Инциденталомы гипофиза

Инциденталома гипофиза – объемное образование, случайно выявленное при магнитно-резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ), не сопровождающееся явными клиническими симптомами нарушения гормональной секреции.

Наиболее частыми причинами проведения КТ/МРТ головного мозга при инциденталомах гипофиза являются головная боль, различная неврологическая симптоматика, черепно-мозговые травмы. Исходя из определения, диагностический поиск в большинстве случаев не обусловлен специфическими нарушениями, такими как признаки гормональной гиперсекреции, а также сужением полей зрения и гипопитуитаризмом различной степени выраженности, в основе которых лежит масс-эффект опухолевой ткани [1-7]. В разных исследованиях имеются противоречия в определении понятия инциденталомы. Одни исследователи включают в него только те образования, которые соответствуют радиологическим критериям аденомы гипофиза, исключая другие образования [2, 3], другие учитывают любые поражения области «турецкого седла», например, краниофарингиомы, кисты кармана Ратке и др. [4, 5, 7].

Инциденталомы могут иметь признаки солидной, кистозной или геморрагической структур, или сочетание указанных характеристик [2, 3, 7]. Результаты исследований пациентов с инциденталомами гипофиза, подвергшихся хирургическому лечению, свидетельствуют о том, что до 90% образований составляют аденомы гипофиза, и лишь 10% приходится на образования экстра-гипофизарного происхождения. Наиболее часто встречаются кисты кармана Ратке, краниофарингиомы и менингиомы. Однако, в рамках дифференциального диагноза может рассматриваться множество других селлярных и параселлярных образований, таких как глиомы, дермоидные и эпидермоидные кисты, эпендимомы и лимфомы, лимфоцитарный гипофизит, аневризмы, метастазы рака легкого и молочной железы.

Краниофарингиома – доброкачественная эпителиальная опухоль головного мозга, развитие которой обусловлено нарушением эмбриональной дифференцировки клеток кармана Ратке. Краниофарингиома делится на два гистологических типа: адамантиноматозную (наиболее часто встречается у детей) и папиллярную. У 70% пациентов с краниофарингиомами адамантиноматозного типа выявляется мутация в гене β-катенина, которая не определяется при папиллярной форме [8].

Киста кармана Ратке – это доброкачественное образование, представляющее собой выстланную эпителием кисту овальной, округлой или гантелевидной формы. Киста кармана Ратке формируется в результате аномальной инволюции кармана Ратке с развитием кист или кистозных остатков между адено- и нейрогипофизом.

Менингиомы относятся к медленнорастущим, чаще доброкачественным опухолям, происходящим из клеток паутинной оболочки головного мозга. Менингиомы могут располагаться супратенториально: на конвекситальной (18–31%), базальной поверхности мозга (20%), парасаггитально (21–40%), а также субтенториально (15%). По степени злокачественности менингиомы делят на доброкачественные (типические, Grade I по ВОЗ), атипические (Grade II по ВОЗ) и анапластические (Grade III по ВОЗ). В соответствии со степенью злокачественности в гистологической классификации менингиом выделяют: доброкачественные или типические (1-я степень по ВОЗ), атипические (2-я степень по ВОЗ) и анапластические менингеальные опухоли (3-я степень по ВОЗ). Наиболее часто встречающимися видами являются менинготелиоматозная, фибробластическая и смешанная. По данным литературы, рост менингиомы может быть обусловлен инактивацией одного или нескольких белков из семейства 4.1, включая продукт гена нейрофиброматоза 2-го типа, белок 4.1В (DAL-1) и белок 4.1R. Генетические изменения в атипичных менингиомах включают потери в областях 1p, 6q, 10, 14q и 18q, однако точный патогенетический механизм до сих пор не известен. Для анапластических менингиом описаны мутации в генах онкосупрессоров CDKN2A, p14ARF и CDKN2B, а также амплификация генов в области 17q23.

Аденомы гипофиза – как правило доброкачественные, эпителиальные новообразования. В большинстве случаев опухоли гипофиза носят спорадический характер, однако молекулярные механизмы их развития до сих пор остаются малоизученными, но предполагается роль моноклональных соматических мутаций [9, 10]. Онкогенные события, ответственные за развитие спорадических аденом гипофиза, в частности гормонально-неактивных аденом гипофиза (НАГ), включают множественные одновременные или последовательные нарушения в регуляции клеточного цикла. Активация клеточных протоонкогенов или ингибирование генов-онкосупрессоров приводит к образованию аномальной гипофизарной клетки, дающей моноклональный рост опухоли [10]. В качестве факторов инициации клеточной трансформации предполагается влияние гормонов гипоталамуса и нейротрансмиттеров, факторов роста (фактор роста фибробластов FGF, фактор роста эндотелия сосудов VEGF и др.), протеолитических

ферментов (матриксные металлопротеиназы MMP) [11]. Результаты немногочисленных исследований, в которых использовалась методика полногеномного секвенирования, выявили соматические мутации в генах PDGF (тромбоцитарный фактор роста), ZAK (киназа домена лейциновой молнии) и NDRG4 (N-MYC регулирующий ген 4), однако их вклад в патогенез аденом остается неизвестным [12]. Обсуждается роль мутаций в гене трансформирующего опухоль гипофиза (PTTG1), регулирующего разделение сестринских хроматид и ДНК-восстановительные актины [13].

Приблизительно в 5% случаев аденомы гипофиза развиваются в рамках наследственных синдромов, таких как синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН 1), обусловленный инактивирующими мутациями в гене-супрессоре опухолевого роста (MEN1), синдром множественных эндокринных неоплазий 4-го типа (МЭН 4) вследствие мутации в гене CDKN1B, кодирующем циклин-зависимый ингибитор клеточного цикла р27, Карни комплекс (Carney complex, CNC), развивающийся в результате инактивирующих мутаций в регуляторной субъединице 1-α протеинкиназы-А (PRKARA1), и семейные изолированные аденомы гипофиза (Familiar Isolated Pituitary Adenomas, FIPA) вследствие функциональных мутаций в гене AIP, кодирующем белок, взаимодействующий с арилуглеводородным рецептором [14-16]. В отличие от функционально активных образований, НАГ значительно реже наблюдаются при наследственных синдромах. Данные многоцентрового европейского исследования демонстрируют, что среди 324 случаев МЭН-1, у 136 пациентов диагностированы аденомы гипофиза, из которых только 20 (14,7%) были НАГ [17]. Среди семей с FIPA гормонально- неактивные опухоли гипофиза встречаются менее чем в 10% наблюдений [18].

Для НАГ характерно отсутствие секреторного потенциала или его слабая выраженность, недостаточная для определения в крови патологического уровня тропных гормонов аденогипофиза и развития специфической клинической картины [19]. В то же время, они способны продуцировать тропные гормоны гипофиза и другие биологически активные вещества, что подтверждается результатами иммуногистохимических исследований (ИГХ).

Ранее морфологическая классификация НАГ основывалась только на иммунореактивности к гормонам аденогипофиза [20]. В 2017 году ВОЗ проведен пересмотр классификации опухолей эндокринных органов (4-е издание), согласно которой можно выделить 8 подтипов аденом гипофиза (табл. 1). Принципиально новым подходом стало разделение аденом гипофиза на основании не только ИГХ экспрессии тропных гормонов, но и факторов транскрипции аденогипофиза. Иммуноэкспрессия транскрипционных факторов позволяет определить клеточную линию и происхождение опухолевых клеток, и, следовательно, морфологически более точно дифференцировать аденому. Рекомендуется использование АТ к Pit-1 (участвует в дифференцировке соматотрофных, лактотрофных и тиреотрофных клеток, включая плюригормональные аденомы); SF-1 (участвует в дифференцировке гонадотрофов); T-Pit (участвует в транскрипции проопиомеланокортина - предшественника АКТГ и является маркером дифференцировки кортикотрофа). В отдельных случаях могут потребоваться дополнительные АТ к рецептору эстрогена α (ERα) и GATA-2, участвующих в дифференцировке гонадо-, лакто- и тиреотрофов. Для каждого типа «немых» аденом характерны различные биологическая активность, секреторные характеристики, склонность к инвазивному росту и прогнозы в послеоперационном периоде. К потенциально агрессивным аденомам относят «немую» плюригормональную низкодифференцированную Pit-1 аденому, редко гранулированную соматотропиному, кортикотропиному [19].

Сведения о распространенности инциденталом гипофиза основываются на данных аутопсий, а также КТ/МРТ исследований, проводимых по поводу другого заболевания. По результатам аутопсий распространенность инциденталом гипофиза без клинических признаков эндокринных нарушений варьирует от 1,5 до 31%, составляя в среднем 10,7% [21-23]. Большинство из них представляли собой микроинциденталомы, при этом распространенность макроинциденталом не превышала 1% [21-23]. Количество выявляемых образований одинаково часто встречались как среди мужчин, так и среди женщин, при этом не было выявлено достоверных различий по возрастным группам. Однако в отдельных исследованиях было продемонстрировано незначительное увеличение распространённости инциденталом гипофиза среди пожилых людей [24, 25]. К настоящему времени достоверные данные о распространенности инциденталом среди детей отсутствуют.

Широкое внедрение методов визуализации гипоталамо-гипофизарной области позволило значимо повысить выявляемость инциденталом гипофиза. Среди пациентов старше 18 лет, которым проводилось КТ/МРТ головного мозга по различным причинам, не связанным с патологией гипофиза, микроинциденталомы обнаружены в 4–20% случаев на КТ и в 10–38% – на МРТ [26]. Макроинциденталомы встречались в 0,2% [27] и в 0,16% соответственно [28].

При выполнении хирургического вмешательства по поводу образований в области турецкого седла, в 91% случаев было выявлено наличие аденомы и в 9% – образование негипофизарного происхождения, чаще краниофарингиома [29]. Кистозные поражения, как правило, являются кистами кармана Ратке и диагностируются случайно [30, 31]. В группе из 29 пациентов с инциденталомами, подвергшихся хирургическому лечению, 23 имели аденому гипофиза, 4 – кисту кармана Ратке, 2 – краниофарингиому [4, 6, 7]. При обследовании 20 пациентов с аденомами50% образований являлись гормонально неактивными, 20% – плюригормональными, 15% представляли гонадотропиному, 10% – соматотропиному [4, 6, 7].

По данным крупного мета-анализа, распространенность аденом гипофиза при проведении вскрытия и рентгенологических исследований достигает 16,7% и 22,5% соответственно [32], при этом в большинстве случаев выявлялись гормонально-неактивные микроаденомы. Скорректированный по возрасту коэффициент заболеваемости аденомами гипофиза составил 3,4 случая на 100000 жителей в год [32].

НАГ составляют около 30% от общего объема гипофизарных образований. По результатам эпидемиологических исследований, проведенных в различных странах, распространенность НАГ, включая микро- и макроаденомы, составляет 7–41,3 случаев на 100 000 населения [33].

Новообразование неопределенного или неизвестного характера эндокринных желез (D44):

D44.3 – Гипофиза.

Доброкачественное новообразование других и неуточненных эндокринных желез (D35):

D35.2 – Гипофиза.

Существует большое количество различных взаимодополняющих классификаций аденом гипофиза по гистологической природе, размерам, локализации, гормональной активности опухолей. Ниже представлены основные клинические классификации аденом гипофиза, наиболее удобные во врачебной практике, являющиеся основной построения клинического диагноза.

Классификация аденом гипофиза по размеру:

Топографо-анатомическая классификация аденом гипофиза:

В зависимости от распространения опухоли выделяют:

Классификация аденом гипофиза в зависимости от взаимоотношения опухоли и кавернозного сегмента внутренней сонной артерии (Knosp Scale):

Исходя из определения, диагностический поиск не обусловлен специфическими нарушениями, такими как признаки гормональной гиперсекреции, а также сужением полей зрения и гипопитуитаризмом различной степени выраженности, в основе которых лежит масс-эффект опухолевой ткани.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии:

Исходя из определения инциденталомы гипофиза (образование гипофиза, не сопровождаемое явными клиническими симптомами нарушения гормональной секреции), следует большее внимание уделить активному расспросу пациента с целью выявления возможных скрытых клинических проявлений (симптомы повышения гормональной активности, зрительные и неврологические нарушения). В редких случаях первыми симптомами могут быть жажда и/или ликворея.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии:

Проведение гормональных анализов у пациентов с инциденталомами гипофиза необходимо для выявления признаков синдромов гормональной гиперсекреции. В течение длительного времени избыточная продукция гормонов аденогипофиза может протекать субклинически и не вызывать специфической симптоматики. Диагностика гиперсекреции гормонов аденогипофиза включает в себя определение следующих параметров: пролактина (при необходимости определение биоактивного пролактина); концентрации ИФР-1 (в случае повышения - оценка подавления СТГ в рамках перорального глюкозотолерантного теста); ночной подавляющий тест с 1 мг дексаметазона и определение кортизола в вечерней слюне или экскреции свободного кортизола в суточной моче; ТТГ, св. Т4.

При обследовании пациентов с инциденталомами гипофиза уровень пролактина может иметь решающее значение для определения дальнейшей лечебной тактики. Необходимо различать гиперпролактинемию вследствие продукции пролактина опухолью, для которой консервативное лечение агонистами дофамина представляет собой терапию первой линии, и гиперпролактинемию при компрессии ножки гипофиза (вторичная гиперпролактинемия), особенно в случае супраселлярного роста и наличии показаний к хирургическому лечению. Частота гиперпролактинемии у пациентов с гистологически подтвержденными диагнозом НАГ вариабельна и может составлять от 25% до 65% [35-39]. По результатам крупных ретроспективных исследований средний уровень пролактина у пациентов с НАГ находился в диапазоне 18–53 нг/мл (382–1127 мкМЕ/мл)[35, 38, 40], тогда как в случае пролактином он как правило превышает 94–100 нг/мл (2000–2130 мкМЕ/мл)[38, 41]. Однако не существует единого консенсуса относительно точки разделения (cut-off point) для вторичной гиперпролактинемии. У пациентов с макроинциденталомами более 30 мм в диаметре при необходимости может проводиться повторное измерение пролактина в разведенной сыворотке 1:100 для исключения ложноотрицательных результатов. Противоречие между значительными размерами опухоли и умеренным повышением уровня пролактина может быть обусловлено сдавлением гипофизарной ножки объемным образованием селлярной области или несовершенством лабораторной диагностики – hook-эффектом [47]. В настоящее время данный феномен встречается крайне редко в связи с внедрением более совершенных анализаторов.

Для оценки соматотропной функции в качестве скрининга рекомендуется определение уровня ИФР-1, а в случае его повышения показано исследование уровня СТГ в рамках перорального глюкозотолерантного теста. «Немые» соматотропиномы составляют около 10% НАГ [43]. По данным одного из проспективных исследований у 1 из 11 пациентов с макроинциденталомами выявлено асимптоматическое повышение уровня соматотропного гормона и ИФР-1 [6], у 2 из 13 прооперированных больных инциденталомы имели положительную ИГХ реакцию на СТГ [5]. Ретроспективное наблюдательное исследование 37 пациентов с НАГ продемонстрировало положительную иммуноэкспрессию СТГ в 45,9% случаев, при этом в 8,1% отмечался повышенный уровень ИФР-1 [42]. По результатам ретроспективного клиникоморфологического анализа 100 аденом гипофиза соматотропиномы определялись в 24% случаев, среди них классическое течение акромегалии отмечено в 45,8%, субклинический вариант с умеренным повышением СТГ, ИФР-1 и отсутствием классических проявлений заболевания – в 16,7%, «немые» соматотропиномы с изолированным повышением ИФР-1 – в 33,3% и без гормональных нарушений – в 4,2% [43].

Пациентам с инциденталомами не рекомендуется рутинное измерение уровня АКТГ. Наиболее чувствительными тестами являются ночной подавляющий тест с 1 мг дексаметазона, определение свободного кортизола в суточной моче, кортизола в вечерней слюне [48-50]. Повышение уровня кортизола в вечерней слюне при диагностике эндогенного гиперкортицизма обладает специфичностью и чувствительностью более чем 93% [51]. «Немые» кортикотропиномы составляют около 15% НАГ, представляя таким образом вторую по распространенности группу после неактивных гонадотропином. Положительная экспрессия АКТГ встречается в 1–37% случаев макроинциденталом гипофиза [21]. «Немые» кортикотропиномы рассматриваются как агрессивные опухоли, что связано с большей вероятностью инвазивного роста (около 43% по данным МРТ гипофиза), апоплексией (25% против 8%) и рецидивом в более короткие сроки после операции (63% против 38%) по отношению к другим неактивным аденомам [44-46]. В литературе представлены клинические случаи трансформации «немой» кортикотропиномы в гормонально-активную опухоль с развитием болезни Иценко-Кушинга, однако патогенетические механизмы этого феномена остаются неизвестными. Несмотря на то, что хромогранин А широко не используется, его также оценивают как потенциальный биомаркер для НАГ. В проспективном исследовании «случай-контроль» у 3 из 27 пациентов с НАГ отмечалось повышение уровня хромогранина А в сыворотке крови [52]. Полученные результаты не позволяют широко использовать данный маркер для лабораторной диагностики НАГ, требуются дальнейшие исследования. Необходимо отметить, что для НАГ характерна высокая экспрессия хромогранина А (83%) в ткани опухоли и в зависимости от уровня экспрессии она может рассматриваться в качестве неблагоприятного прогностического фактора для инвазивного роста [53].

У пациентов с подозрением на синдром МЭН-1 и отягощенной наследственностью (наличие у членов семьи первичного гиперпаратиреоза, аденом гипофиза, образований желудочно-кишечного тракта) необходимо проведение дополнительных лабораторно-инструментальных обследований.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии:

Компрессия или разрушение неизмененных аденогипофизарных клеток, а также ножки гипофиза, сопровождающиеся нарушением доставки гипоталамических рилизинг-гормонов, считаются основными патогенетическими факторами развития вторичного гипопитуитаризма. Необходимость диагностики гипопитуитаризма среди пациентов с инциденталомами гипофиза основывается на результатах небольших наблюдательных исследований, по данным которых заболевание различной степени выраженности было диагностировано у 7% и 19% пациентов с микро-и макроинциденталомами соответственно [2, 5, 6]. При этом в исследование включались как НАГ, так и другие образования хиазмально-селлярной области. Наиболее часто определялся гипогонадотропный гипогонадизм (не связанный с гиперпролактинемий) – у 30% больных, вторичный гипокортицизм – у 18% [5, 6], вторичный гипотиреоз – у 28% [5, 6], недостаточность гормона роста – у 8% [2]. При выделении изолированной группы НАГ, как наиболее частых инциденталом гипофиза, общая распространённость гипопитуитаризма может составлять от 37 до 85% [54-59]. Пангипопитуитаризм встречается реже, примерно у 6–29% пациентов [62, 63]. Согласно проводимым исследованиям, наиболее часто нарушается гипоталамо-гипофизарная регуляция секреции СТГ (61–100%) и гонадотропинов (ЛГ и ФСГ, 36%–96%), вторичный гипокортицизм и гипотиреоз развиваются в среднем у четверти пациентов [35, 39, 40, 54-61]. Центральный несахарный диабет у пациентов с НАГ считается редким клиническим проявлением и диагностируется в 7% случаев [61].

Имеются данные о зависимости риска развития гипофизарной недостаточности от размера образования. Этот критерий может быть использован при решении вопроса о необходимости диагностики гипопитуитаризма. Как правило, микроинциденталомы не сопровождаются снижением функциональной активности гипофиза. Однако, диагностический поиск гипопитуитаризма целесообразен у пациентов с микроинциденталомами более 6-9 мм в диаметре и макроинциденталомами, а также в случае отрицательной динамики роста образований [2, 5, 6]. Рутинный поиск при микроинциденталомах меньших размеров при отсутствии клинической симптоматики не обязателен, так как риск развития гипопитуитаризма среди таких пациентов остается низким [2, 6, 7].

Существуют различные методики диагностики гипопитуитаризма. В качестве скрининга рекомендуется исследование уровней св.Т4, ТТГ, ЛГ, ФСГ, ИФР-1, а также эстрадиола у женщин и тестостерона у мужчин. Свидетельствовать о гипопитуитаризме могут низкие уровни гонадотропинов у мужчин (за исключением пациентов с исходным первичным гипогонадизмом) и у женщин в постменопаузе. Центральный генез гипотиреоза подтверждается нормальным или низким уровнем ТТГ при сниженном свободном Т4. При выявлении гипопитуитаризма при первичном скрининге, необходимо дальнейшее проведение стимуляционных проб.

При наличии жалоб на полидипсию и полиурию необходимо проведение исследований с целью исключения или верификации центрального несахарного диабета, которые включают в себя определение осмоляльности крови и мочи, при необходимости проведение уточняющих тестов с сухоедением и пробы с десмопрессином.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии:

МРТ является методом выбора для оценки инциденталом, поскольку позволяет получить многоплоскостные высококонтрастные изображения гипофиза и окружающих турецкое седло структур [64-67]. Для лучшей визуализации хиазмально-селлярной области должны использоваться как коронарные, так и сагиттальные срезы толщиной менее 3 мм. На T1-взвешенных томограммах микроаденомы визуализируются чаще как гипоинтенсивные образования, но могут быть изо- или гиперинтенсивными на T2-взвешенных изображениях. Учитывая сложность визуализации микроаденом ввиду их размера и возможной неоднородности аденогипофиза, необходимо проведение МРТ с контрастом. Принимая во внимание потенциальную нефротоксичность контрастного вещества (чаще гадолиний), перед его введением целесообразна оценка почечной функции. Макроаденомы по сравнению с микроаденомами визуализируются лучше, как правило, являются изоинтенсивными на T1- и T2-взвешенных изображениях и медленно накапливают контраст после его введения. Кровоизлияние в опухоль на изображениях без контраста определяется как гиперинтенсивный очаг. Другие образования селлярной области (например менингиомы) более неоднородны, быстрее и интенсивнее накапливают контрастное вещество по сравнению с аденомами гипофиза [68].

Инциденталомы гипофиза хуже визуализируются на КТ и выглядят как гиподенсные образования. Скорость и интенсивность контрастирования может быть различной. КТ больше подходит для оценки состояния костных структур и кальцификации [69]. В отдельных случаях может потребоваться проведение КТ-ангиограмм и артериограмм с целью дифференциальной диагностики с аневризамами в хиазмально-селлярной области [70].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии:

Развитие зрительных нарушений, проявляющихся снижением остроты и ограничением полей зрения (чаще по типу битемпоральной гемианопсии), обусловлено супраселлярным ростом образования и компрессией хиазмы зрительных нервов. Длительное сдавление зрительного перекреста приводит к атрофии диска зрительных нервов, что способствует необратимым нарушениям зрения [6, 71-74].

Базовое исследование полей зрения рекомендуется для всех пациентов с инциденталомами гипофиза, располагающимися вблизи зрительных нервов и хиазмы или компримирующих их, даже при отсутствии клинической симптоматики. По результатам одного из проспективных исследований из 11 пациентов с макроинциденталомами у 1 отмечались нарушения полей зрения, у 2 – компрессия хиазмы зрительных нервов [6]. Среди 11 пациентов с НАГ и отсутствием жалоб на зрительную функцию, в 3-х случаях компьютерная периметрия подтверждала наличие зрительных нарушений, при этом МР-картина соответствовала компрессии хиазмы 2 и 3 степени [71]. В другом исследовании у 88 пациентов (94,6%) диагностированы нарушения полей зрения, при этом типичные изменения – битемпоральная гемианопсия – выявлялась у 69 (74,2%) больных. Тяжелые дефекты полей зрения с поражением трех и более квадрантов были диагностированы у 25,8% больных. Выявлена положительная корреляция между тяжестью нарушения полей зрения и размером инциденталом [74].

По данным ретроспективного исследования зрительные нарушения развиваются у 64% пациентов с аденомой гипофиза в возрасте старше 65 лет, но только 39% из них имеют специфические жалобы [75]. В другой работе было показано, что пожилой возраст (старше 60 лет) ассоциирован с отсрочкой в постановке диагноза инциденталомы гипофиза у пациентов с нарушениями зрения. Прежде всего это обусловлено тем, что зрительные нарушения рассматриваются в контексте других заболеваний, характерных для пожилого возраста. При этом, обратимость зрительных дефектов вследствие компрессии хиазмы напрямую зависит от своевременной ранней диагностики и лечения [76].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии:

Как правило, вторичная гиперпролактинемия вследствие сдавления ножки гипофиза развивается в случае макроинциденталом, когда имеются показания к хирургическому лечению. Таким образом, нормализация уровня пролактина может быть достигнута после операции. При отсутствии абсолютных показаний к нейрохирургическому лечению у пациентов с макроаденомами может быть рекомендована консервативная терапия агонистами дофамина в антипролиферативных дозах [80-83].

Большинство НАГ имеют дофаминовые рецепторы, особенно 2-го типа (DR2), что подтверждается различными исследованиями с применением радиолигандного анализа [84], гибридизации in situ [85] и полимеразной цепной реакции [82], таким образом имеется теоретическая основа для назначения агонистов дофамина пациентам с данным типом опухоли. Однако, в отличие от пролактином, указанные препараты не предназначены для уменьшения размеров неактивных аденом, которые редко подвергаются обратному развитию, что, вероятно, обусловлено относительно низкой плотностью дофаминовых рецепторов в опухолевой ткани [84]. В ряде работ проводилась оценка эффективности агонистов дофамина в отношении стабилизации размеров образования у пациентов с НАГ. Критерием эффективности медикаментозной терапии считалось уменьшение размеров опухолевой ткани более чем на 25-30% [82]. На фоне приема агонистов дофамина – каберголин или бромокриптин** – уменьшение объемов образования наблюдалось в течение 1 года в 10-21,2% случаев [80-82]. В крупном исследовании от 2016 года продемонстрирована эффективность агонистов дофамина в стабилизации продолженного роста опухоли. В группе превентивной терапии размер опухоли уменьшался в 38% случаев, оставался стабильным в 49% и увеличивался в 13% наблюдений (в контрольной группе 0,53 и 47% соответственно) [83]. Противоречивые результаты могут быть обусловлены применением различных препаратов и доз агонистов дофамина, а также наличием или отсутствием дофаминовых рецепторов в ткани опухоли.

Изучалась возможность применения аналогов соматостатина в лечении НАГ, так как рецепторы соматостатина присутствуют во многих НАГ (преимущественно 2 типа). При назначении препарата в течение 1 года уменьшение размеров опухоли наблюдалось в 5-25%, увеличение – в 12%, стабилизация – в 83% [86-89]. Предпринимались попытки назначения комбинированной терапии агонистами дофамина и аналогами соматостатина. При применении сочетанной терапии октреотидом** и каберголином у 60% пациентов наблюдалось уменьшение размеров опухоли на 10%. В другом исследовании, в которое было включено 10 пациентов, перенесших нейрохирургическое лечение без положительного эффекта, использовались пролонгированные формы октреотида** и каберголин по 0,5 мг в день в течение 6 месяцев. Отмечалось значимое уменьшение размеров образования (более 30%), сопровождавшееся улучшением зрительной функции [90].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии:

Повышение уровня пролактина не всегда является патологическим. Учитывая большое количество этиологических факторов, следует исключить возможные причины симптоматической гиперпролактинемии путем тщательного сбора анамнеза, в том числе целенаправленного расспроса пациента о текущей или проводимой ранее лекарственной терапии, проведения дополнительных лабораторных исследований для исключения хронической болезни почек и патологии печени, определения уровня ТТГ для исключения заболеваний щитовидной железы. Функциональная (физиологическая) гиперпролактинемия наблюдается при беременности, кормлении грудью, при раздражении соска молочной железы, стрессе, физической нагрузке, во время полового акта. Кроме того, дифференциальный диагноз должен включать в себя лекарственно-индуцированную (фармакологическую) гиперпролактинемию. Гиперпролактинемия нередко наблюдается при приеме нейролептиков, трициклических антидепрессантов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, антиконвульсантов, блокаторов дофаминовых рецепторов, ингибиторов синтеза дофамина, блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов, антагонистов кальция, эстрогенов, комбинированных оральных контрацептивов, опиоидных анальгетиков, агонистов холинергических рецепторов. В случае подозрения на лекарственно-индуцированную гиперпролактинемию рекомендуется временное прекращение приема препарата и повторное определение уровня пролактина. Однако, при принятии подобного решения необходимо оценить со специалистом, назначившим лекарственный препарат, возможную пользу от данного действия и его потенциальные риски, а также обсудить возможность замены альтернативным лекарственным средством, не вызывающим повышение уровня пролактина.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии:

Важным аспектом в диагностике гиперпролактинемии является исключение феномена макропролактинемии – состояния, при котором избыточное количество пролактина секретируется в виде полимеризованных или связанных с иммуноглобулином класса G макромолекул с низкой биологической активностью. Клинически это проявляется отсутствием симптомов гиперпролактинемии у женщин или мужчин со стойким повышением уровня пролактина в сыворотке крови. Оценить присутствие макропролактина можно, используя осаждение иммунных комплексов с помощью полиэтиленгликоля.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии:

Для пациентов с гипопитуитаризмом характерно повышение общей смертности, что подтверждается результатами крупных мета-анализов [91, 92]. К группам риска относятся пациенты женского пола и лица, у которых гипопитуитаризм был диагностирован в молодом возрасте. Стандартизованный коэффициент смертности при наличии гипопитуитаризма составляет 1,8–1,9, что сравнимо с аналогичным показателем у пациентов с ожирением - 1,6 и подтверждает негативное влияние гормонального дефицита на ожидаемую продолжительность жизни [92].

Гипопитуитаризм следует рассматривать в качестве дополнительного критерия при принятии положительного решения о хирургическом лечении, так как в ряде случаев отмечается регресс гипопитуитаризма в послеоперационном периоде. С другой стороны, сохраняется риск усугубления уже имеющихся гормональных нарушений или присоединения новых видов недостаточности аденогипофиза после удаления опухоли [40, 93].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии:

Решение о проведении оперативного вмешательства пациентам с инциденталомой гипофиза должно приниматься индивидуально. Наличие офтальмологических или неврологических нарушений, вызванных компрессией зрительного нерва или хиазмы опухолью, является абсолютным показанием для оперативного вмешательства [3, 57, 63, 94-100]. Несмотря на то, что успех операции при инциденталомах, располагающихся близко к хиазме, но не дающих клинической симптоматики, не гарантирован, в случае роста образования существует высокая вероятность развития зрительных расстройств в дальнейшем, что также является основанием для оперативного лечения. Важным критерием считается возраст пациента. Как правило, пожилые пациенты имеют более длительный анамнез заболевания, и, соответственно, период времени, в течение которого инциденталома не увеличивалась Кроме того, у пожилых пациентов значительно выше риск, обусловленный самой операцией [106]. Сложные случаи по возможности должны разбираться на консилиумах специалистов разных направлений.

Пациентам с апоплексией и зрительными нарушениями также рекомендуется хирургическое лечение [98, 100-102]. По данным ретроспективного исследования 30 пациентов с апоплексией существенных различий в развитии гипопитуитаризма в группе оперированных и неоперированных больных не наблюдалось [102]. Таким образом, пациенты с апоплексией гипофиза без нарушения зрительных функций могут оставаться под наблюдением, однако необходим динамический контроль с проведением МРТ/КТ и гормональных тестов.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии:

В литературе не представлено достоверных данных, свидетельствующих в пользу или против проведения хирургического лечения при росте инциденталом. Оперативное вмешательство показано при инциденталомах, рост которых определяется по данным МРТ и сопровождается развитием клинической симптоматики. Как правило, если выявленная отрицательная динамика размеров инциденталомы сохраняется при динамическом наблюдении, наиболее эффективной тактикой остается нейрохирургическая операция [3, 107]. Для определения показаний к оперативному лечению при увеличении размеров образования прежде всего должно учитываться направление роста. Увеличение на 5 мм интраселлярной инциденталомы размером 10 мм по клинической значимости не будет соответствовать такому же росту инциденталомы, располагающейся на расстоянии 3 мм от зрительного перекреста.

Пациентам с прогностически неблагоприятным ростом инциденталомы (супраселлярное распространение опухоли в течение 1-2 лет) рекомендуется оперативное лечение с целью предупреждения зрительных нарушений вследствие компрессии хиазмы. При принятии решения в пользу хирургической тактики учитываются индивидуальные особенности пациента, возраст, операционный риск.

Вопрос о проведении хирургического лечения в случае развития гипопитуитаризма остается спорным. Несмотря на результаты исследований, демонстрирующих улучшение функции гипофиза после оперативного лечения [35, 56, 62], развитие гипопитуитаризма не может рассматриваться в качестве абсолютного показания к оперативному вмешательству. Проведение адекватной заместительной терапии не зависит от выбранной тактики ведения [91, 92].

Хирургическое лечение целесообразно при планировании беременности в случае инциденталом, граничащих со зрительным перекрестом или хиазмой. Размер гипофиза во время беременности увеличивается в среднем на 120% за счет гипертрофии лактотрофов, что значительно увеличивает риск зрительных нарушений вплоть до потери зрения. Оперативное лечение на этапе планирования позволяет снизить риски зрительных нарушений во время беременности [108].

В некоторых случаях оперативное лечение приводит к уменьшению головных болей, поэтому постоянные головные боли, трудно купируемые приемом анальгетиков, также можно рассматривать как относительное показание к операции, хотя достаточной доказательной базы по этому вопросу не представлено [109, 110].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии:

За последние десятилетия показания к эндоназальному удалению инциденталом гипофиза претерпели множество изменений. Использование эндоскопической техники позволило проводить транссфеноидальную резекцию опухолей гипофиза при крупных образованиях, при наличии вторичных безкапсульных узлов, при значимом отклонении супраселлярного компонента образования от входа в турецкое седло, при инвазии в кавернозные синусы и др., то есть в тех случаях, когда еще совсем недавно использовался только транскраниальный подход [103, 111-113].

Необходимо отметить, что успех операций по поводу инциденталом гипофиза, во многом зависит от профессионализма, опыта хирурга и операционной бригады. Эндоскопические эндоназальные операции должны проводиться в специализированных клиниках, имеющих эндоскопическую операционную, укомплектованную эндоскопическим эндоназальным оборудованием, и выполняться опытными нейрохирургами [114]. По данным ретроспективного анализа 446 процедур трансназальной аденомэктомии серьезные послеоперационные осложнения встречаются редко, общая частота составляет около 7%. К основным послеоперационным осложнениям относят ликворею (4,7%), ухудшение зрительной функции и нарушение полей зрения (2%), менингит (2%). Транзиторный несахарный диабет встречается не более чем у 15% пациентов, стойкие нарушения отмечаются значительно реже и не превышают 5% случаев [115].

Транскраниальные операции сохраняют свою актуальность в случае, когда технически невозможно выполнить транссфеноидальный доступ, опухоль имеет гигантские размеры и распространяется далеко за пределы турецкого седла. Показатели смертности при операциях по поводу гигантских аденом гипофиза могут достигать 10% по сравнению с 0,6% при макроаденомах (<4 см в диаметре)[114].