Герб

Клинические рекомендации

Болезнь Гоше

Клинические рекомендации Министерства Здравоохранения. Болезнь Гоше. 2022 г.

Кодирование по Международной статистической
классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: E75.2

Возрастная категория: дети, взрослые

ID: КР124

Год утверждения:

Профессиональные некоммерческие медицинские организации-разработчики:

  • Ассоциация содействия развитию гематологии и трансплантации костного мозга «Национальное гематологическое общество»
    Председатель ассоциации, д.м.н. Е.Н. Паровичникова

  • Национальное общество детских гематологов и онкологов
    Президент общества, д.м.н. С.Р. Варфоломеева

Ключевые слова

  • Болезнь Гоше

  • Заместительная ферментная терапия

  • β -D-глюкоцереброзидаза

  • Энзимодиагностика

  • Гепатомегалия

  • Спленомегалия

  • Цитопения

  • Асептический некроз

  • Поражение костей

Список сокращений

АЧТВ

активированное частичное тромбопластиновое время

БГ

болезнь Гоше

ЗФТ

заместительная ферментная терапия

КТ

компьютерная томография

МРТ

магнитно-резонансная томография

СРТ

субстратредуцирующая терапия

УЗИ

ультразвуковое исследование

АЛТ

аланинаминотрансфераза

АСТ

аспартатаминотрансфераза

Термины и определения

Β-D-глюкоцереброзидаза (β-глюкозидаза) — лизосомный фермент, участвующий в деградации продуктов клеточного метаболизма

Клетки Гоше – перегруженные липидами макрофаги, диаметр около 70-80 мкм, овальной или полигональной формы с бледной пенистой цитоплазмой.

Колбы Эрленмейера - колбообразная деформация дистальных отделов бедренных костей, выявляемая при рентгенографии

Энзимодиагностика - методы диагностики болезней, патологических состояний и процессов, основанные на определении активности энзимов (ферментов) в биологических жидкостях.

Заместительная ферментная терапия (enzyme replacement therapy) – метод лечения генетических заболеваний, являющихся результатом биохимической дисфункции вследствие снижения активности фермента.

Субстратредуцирующая терапия — это метод лечения лизосомных болезней накопления, направленный на подавление продукции субстрата — глюкоцереброзида (в случае болезни Гоше), откладывающегося в цитоплазме макрофагов.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Болезнь Гоше – наиболее частая форма из редких наследственных ферментопатий, объединенных в группу лизосомных болезней накопления

1.2 Этиология и патогенез заболеваний или состояния (группы заболеваний или состояний)

В основе заболевания лежит наследственный дефицит активности β-D-глюкоцереброзидазы (β-глюкозидазы) — лизосомного фермента, участвующего в деградации продуктов клеточного метаболизма [1–5]. Болезнь Гоше наследуется по аутосомно-рецессивному механизму. В основе заболевания лежат мутации гена β-D-глюкоцереброзидазы, в хромосомной области 1q22 [3,4]. Присутствие биаллельных патогенных вариантов гена GBA сопровождается снижением (<30%) каталитической активности глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов и образованию характерных клеток накопления (клеток Гоше) – перегруженных липидами макрофагов. Следствием данного метаболического дефекта являются:

  1. Хроническая активация макрофагальной системы;

  2. Аутокринная стимуляция моноцитопоэза и увеличение абсолютного количества макрофагов в местах «физиологического дома»: селезенка, печень, костный мозг, следствием чего являются спленомегалия, гепатомегалия, инфильтрация костного мозга;

  3. Нарушение регуляторных функций макрофагов, что, предположительно, лежит в основе цитопенического синдрома и поражения костно-суставной системы [4,6].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Болезнь Гоше встречается с частотой от 1:40 000 до 1:100 000 у представителей всех этнических групп; в популяции евреев-ашкенази частота заболевания достигает 1:450 [4]. Распространенность болезни Гоше среди взрослого населения России в 2019 году составила 1: 360 000 [7], распространенность заболевания среди детского населения в 2015 году составила 0,32 : 100 000 детского населения [8].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Рубрика E75.2 – Другие сфинголипидозы.

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В соответствии с наличием или отсутствием поражения ЦНС и его особенностями выделяют три типа болезни Гоше:

  • тип I — без неврологических проявлений, наиболее частый вариант заболевания, наблюдается у 94% пациентов с БГ [9];

  • тип II (острый нейронопатический) — встречается у детей раннего возраста, отличается прогрессирующим течением и тяжелым поражением ЦНС, ведущим к летальному исходу (больные редко доживают до возраста 2 лет);

  • тип III (хронический нейронопатический) — объединяет более разнородную группу пациентов, у которых неврологические осложнения могут проявляться как в раннем, так и в подростковом возрасте.

Тип I является наиболее частым клиническим вариантом БГ и встречается как у детей, так и у взрослых. Средний возраст больных в момент манифестации заболевания составляет от 30 до 40 лет. Спектр клинических проявлений очень широкий: на одном конце — «бессимптомные» пациенты (10—25%), на другом — больные с тяжелым течением: массивной гепато- и спленомегалией, глубокой анемией и тромбоцитопенией, выраженным истощением и тяжелыми, угрожающими жизни осложнениями (геморрагии, инфаркты селезенки, деструкция костей). В промежутке между этими полярными клиническими группами находятся больные с умеренной гепатоспленомегалией и почти нормальным составом крови, с поражением костей или без него. У детей наблюдается отставание в физическом и половом развитии; характерна своеобразная гиперпигментация кожных покровов в области коленных и локтевых суставов [4].

При болезни Гоше II типа основные симптомы появляются в первые 6 месяцев жизни. Выделяют два клинических варианта БГ II типа – IIa или перинатально-летальная форма и IIb или ранняя младенческая форма.

При перинатально-летальной форме БГ II типа беременность матери обычно осложняется внутриутробной водянкой плода и его антенатальной смертью, либо преждевременными родами и смертью новорожденного в ближайшие сутки после рождения. В случае доношенной беременности, ребенок погибает в первые 3 месяца от респираторного дистресс-синдрома (РДС) на фоне тяжелых бульбарных нарушений. Часто у новорожденных выявляется ихтиоз, наиболее выраженный на ступнях, ладонях и в местах кожных складок. Для данного фенотипа характерны неврологические и висцеральные нарушения, дисморфологические изменения лица [10].

Ранняя младенческая форма БГ II типа дебютирует в первые 6 месяцев жизни в виде клинического симптомокомплекса, включающего признаки поражения ЦНС и внутренних органов: выраженная гепатоспленомегалия; бульбарный синдром (дисфония, дисфагия, дизартрия); тризм; билатеральное фиксированное косоглазие; прогрессирующие пирамидные нарушения (тетрапарез, гиперрефлексия, спастичность мышц с ретракцией шеи, положительный симптом Бабинского и другие патологические рефлексы); прогрессирующая задержка психомоторного развития и потеря ранее приобретенных навыков; тонико-клонические и другие типы судорожных приступов, резистентных к терапии антиконвульсантами [11–13].

В последнее время выделяют промежуточный тип БГ (между II и III типами) с тяжелой неврологической симптоматикой в более позднем возрасте и поражением внутренних органов. Эпилептические приступы, возникающие у таких пациентов резистентны к противосудорожной терапии. Средний возраст манифестации клинических проявлений у данной группы пациентов составил примерно 1,5 года. Быстрое прогрессирование заболевания приводит к смерти пациентов в возрасте 2-7 лет в результате поражения ствола головного мозга и аспирационной пневмонии [14]. Возраст гибели пациентов варьирует от раннего неонатального периода до 4 лет, в среднем составляя 9 месяцев [15–17].

При болезни Гоше III типа неврологические симптомы возникают позднее, как правило, в возрасте 6—15 лет. Характерным симптомом служит парез мышц, иннервируемых глазодвигательным нервом. Могут наблюдаться миоклонические и генерализованные тонико-клонические судороги, появляются и прогрессируют экстрапирамидная ригидность, снижение интеллекта, тризм, лицевые гримасы, дисфагия, ларингоспазм. Степень интеллектуальных нарушений варьирует от незначительных изменений личности до тяжелой деменции. Могут наблюдаться мозжечковые нарушения, расстройства речи и письма, поведенческие изменения, эпизоды психоза. В большинстве случаев течение заболевания – медленно прогрессирующее.

При БГ III типа принято выделять следующие подтипы [18]:

Подтип IIIa характеризуется легкими висцеральными проявлениями, но часто тяжелыми и быстро прогрессирующими неврологическими проявлениями, такими как окуломоторная апраксия, мозжечковая атаксия, спастичность, прогрессирующая миоклоническая эпилепсия и деменция. Прогноз болезни Гоше подтипа 3а неблагоприятный, и пациенты умирают в течение первых двух десятилетий после постановки диагноза, но скорость прогрессирования заболевания может сильно различаться у пациентов с этим подтипом.

Подтип IIIb характеризуется тяжелым висцеральным поражением, включая гепатоспленомегалию, задержку роста, поражение костей и скелетные аномалии. Неврологические проблемы обычно менее выражены и прогрессируют медленно. Горизонтальный надъядерный паралич взора является основным неврологическим симптомом при этом подтипе.

Подтип IIIс представляет собой атипичный редкий вариант, который характеризуется прогрессирующей кальцификацией сердечных клапанов, а также кальцификацией или фиброзом аорты. Другие симптомы включают надъядерный паралич взора или неспособность видеть в определенном положении, вертикальном или горизонтальном; умеренное увеличение селезенки и печени; помутнение роговицы; гидроцефалия; скелетные аномалии, которые включают боль в костях, остеопению и переломы.

Норрботнийский подтип характеризуется ранним увеличением печени и селезенки (гепатоспленомегалия проявляется уже в возрасте 1 года), прогрессирующим кифозом, умеренными когнитивными нарушениями, анемией, тромбоцитопенией и поражением костей (боль в костях, остеопения, острые костные кризы и переломы). Неврологические симптомы включают горизонтальный надъядерный паралич взора, атаксию, легкую спастичность в ногах, миоклонические или комплексные парциальные эпилептические припадки и ухудшение когнитивных функций, которое может привести к деменции. Для этого подтипа характерен определенный генотип – гомозиготность по мутации L444P.

Летальный исход наступает вследствие тяжелого поражения легких и печени. Продолжительность жизни пациентов с БГ III типа может достигать 12—17 лет, в единичных случаях — 30—40 лет.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Основные клинические проявления БГ включают спленомегалию, гепатомегалию, цитопению и поражение костей.

Спленомегалия — селезенка может быть увеличена в 5—80 раз по сравнению с нормой. По мере прогрессирования спленомегалии в селезенке могут развиваться инфаркты, которые, как правило, не имеют клинических проявлений [19–21].

Гепатомегалия — размеры печени обычно увеличиваются в 2—4 раза. При УЗИ могут выявляться очаговые поражения печени, которые, предположительно, являются следствием ишемии и фиброза. Функция печени, как правило, не страдает, однако у 30—50% больных отмечается небольшое повышение активности сывороточных аминотрансфераз, обычно не более чем в 2 раза, изредка — в 7—8 раз [4,19,20].

Цитопенический синдром - наиболее ранним и характерным проявлением служит тромбоцитопения со спонтанным геморрагическим синдромом в виде подкожных гематом, кровоточивости слизистых оболочек или длительными кровотечениями после малых оперативных вмешательств. В дальнейшем развиваются анемия и лейкопения с относительным лимфоцитозом и абсолютной нейтропенией, однако очевидного повышения частоты инфекционных заболеваний у пациентов не наблюдается [4,19,20,22].

Поражение костей варьирует от бессимптомной остеопении и колбообразной деформации дистальных отделов бедренных костей (колбы Эрленмейера) до тяжелейшего остеопороза и ишемических (аваскулярных) некрозов с развитием вторичных остеоартрозов. Поражение костно-суставной системы может проявляться острыми или хроническими болями, патологическими переломами и развитием необратимых ортопедических дефектов, требующих оперативного лечения (эндопротезирования суставов). Для детей и молодых взрослых характерно развитие, так называемых, костных кризов — эпизодов сильнейших оссалгий, сопровождающихся лихорадкой и местными островоспалительными симптомами (отек, покраснение), симулирующими картину остеомиелита. Фактором риска развития костных кризов и тяжелого поражения костно-суставной системы является спленэктомия, предрасполагающая к развитию гиперкоагуляционного синдрома и ишемическому поражению костей (остеонекрозы), лежащему в основе костных кризов [4,23,24]. Поражение костно-суставной системы, как правило, является основной клинической проблемой при БГ I типа, определяет тяжесть течения заболевания и качество жизни пациентов [20,25]. У пациентов БГ III типа костная патология проявляется в виде деформаций грудной клетки и выраженного кифосколиоза с наличием или отсутствием костных болей и костных кризов [18,26,27].

Симптомы поражения ЦНС наблюдаются только при нейронопатических типах БГ у детей (типы II и III) и могут включать глазодвигательную апраксию или сходящееся косоглазие, атаксию, нарушения чувствительности и прогрессирующую потерю интеллекта миоклонические и генерализованные тонико-клонические судороги, экстрапирамидную ригидность, снижение интеллекта, тризм, лицевые гримасы, дисфагия, ларингоспазм. Степень интеллектуальных нарушений варьирует от незначительных изменений личности до тяжелой деменции, поведенческие изменения, эпизоды психоза [4,20].

Поражение легких встречается у 1—2% пациентов, при БГ I типа при длительном отсутствии специфического лечения, преимущественно, у перенесших спленэктомию, при БГ II и III типов вне зависимости от размеров селезенки в дебюте заболевания, и проявляется как интерстициальное поражение легких или поражение легочных сосудов с развитием симптомов легочной гипертензии [4,20].

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Предварительный диагноз болезни Гоше устанавливается на основании характерной клинической картины (спленомегалия и/или гепатомегалия, 1-3 ростковая цитопения, признаки вовлечения костно-суставной системы, см. раздел 1.6) и обнаружения многочисленных клеток Гоше в цитологических и/или гистологических препаратах костного мозга. Окончательный диагноз БГ верифицируется результатами энзимодиагностики - определения активности кислой β-D-глюкоцереброзидазы и/или результатами молекулярного анализа, выявляющего биаллельную мутацию гена глюкоцереброзидазы (GBA) [4,20].

2.1 Лабораторные диагностические исследования

Рекомендуется всем пациентам с подозрением на БГ для верификации диагноза проведение:

  • энзимодиагностики - определение активности β-D-глюкоцереброзидазы в лейкоцитах крови, сухих пятнах крови или в культивируемых фибробластах, полученных из биоптата кожи [4,24];

  • молекулярно-генетического исследования – поиск патогенных вариантов в гене GBA [4,20].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1а)

Комментарии: энзимодиагностика – диагноз БГ подтверждается при снижении активности фермента ниже 30% от нормального значения (категория А). Степень снижения активности фермента не коррелирует с тяжестью клинических проявлений и течением заболевания.

Молекулярно-генетический анализ позволяет верифицировать диагноз БГ в случае выявления биаллельных патогенных вариантов гена GBA.

Морфологическое исследование костного мозга (костномозговая пункция и/или трепанобиопсия костного мозга) позволяет выявить патогномоничные для болезни Гоше многочисленные макрофаги, перегруженные липидами - клетки Гоше. Однако наличие или отсутствие клеток Гоше в препаратах костного мозга не является критерием подтверждения или исключения диагноза болезни Гоше. Изредка единичные клетки с аналогичной морфологией (псевдо-Гоше клетки) встречаются при других заболеваниях, сопровождающихся повышенной деструкцией клеток, например, при хроническом миелолейкозе и лимфопролиферативных заболеваниях и отражают перегрузку макрофагальной системы продуктами деградации клеток лейкемического клона. Вместе с тем, отсутствие клеток Гоше в препаратах костного мозга может отражать технические особенности приготовления мазка: клетки Гоше легко разрушаются и/или присутствуют на периферии мазка – в зонах, обычно не подвергающихся просмотру.

У взрослых пациентов с подозрением на БГ исследование костного мозга проводится, как правило, до энзимодиагностики поскольку имеет целью исключить диагноз гемобластоза или неопухолевых заболеваний системы крови, характеризующихся сходной клинической симптоматикой (гепатоспленомегалия и цитопения) и встречающихся в общей популяции населения гораздо чаще, чем БГ. У детей, напротив, болезненное исследование костного мозга целесообразно проводить только после получения результатов энзимодиагностики, выявивших нормальную активность глюкоцереброзидазы и, таким образом, исключивших диагноз БГ, частота которой в детской популяции выше, чем частота гемобластозов [28].

Рекомендуется: проведение всем пациентам с впервые установленным диагнозом БГ для определения степени тяжести БГ и выявления сопутствующей патологии, влияющей на характер клинических проявлений и тяжесть течения БГ, следующих рутинных исследований:

  • общий (клинический) анализ крови, развернутый с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула) [20,21,29];

  • общий (клинический) анализ мочи [30–33];

  • анализ крови биохимический [34–36]:

  • билирубин общий и прямой; активность аланин- и аспартатаминотрансфераз, щелочной фосфатазы, γ-глютамилтранспептидазы, лактатдегидрогеназы; мочевина, креатинин, холестерин, триглицериды, липопротеиды высокой и низкой плотности, глюкоза, общий белок, альбумин, электрофорез глобулинов;

  • сывороточные показатели метаболизма железа (железо, общая железосвязывающая способность сыворотки, ферритин, трансферрин) [37];

  • сывороточное содержание витамина В12 и фолатов [38];

  • коагулограмма (АЧТВ, протромбин, фибриноген, агрегация тромбоцитов) для исключения сопутствующей коагулопатиии и тромбоцитопатии [39,40];

  • определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови;

  • определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови;

  • определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови [41];

  • определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) в нетрепонемных тестах (RPR, РМП) (качественное и полуколичественное исследование) в сыворотке крови;

  • иммунохимическое исследование белков сыворотки с определением иммуноглобулинов классов G, A, M и парапротеинов [42].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

2.2 Инструментальные диагностические исследования

Рекомендуется: всем пациентам для определения степени тяжести БГ и выявления сопутствующей патологии, влияющей на характер клинических проявлений и тяжесть течения БГ проведение следующих инструментальных исследований:

  • УЗИ органов брюшной полости и почек с определением исходных размеров органов [43];

  • рентгенография или КТ бедренных костей (с захватом коленных и тазобедренных суставов) [44];

  • МРТ бедренных костей (с захватом коленных и тазобедренных суставов) [43,45]

  • МРТ или КТ печени и селезенки с определением объемов органов [43,45]

  • регистрация электрокардиограммы [46,47]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: у пациентов детского возраста необходимо проведение рентгенографии костей кистей для определения костного возраста, на основании которого по данным денситометрии поясничного отдела позвоночника рассчитывается минеральная плотность костей. При проведении МРТ/КТ исследования детям может потребоваться анестезиологическое пособие.

2.3 Консультации специалистов

Рекомендуется: всем пациентам с впервые установленным диагнозом БГ проведение консультаций специалистов для диагностики возможной сопутствующей патологии, влияющей на характер клинических проявлений и тяжесть течения БГ: гематолога и гастроэнтеролога (при цитопеническом, геморрагическом и гепатолиенальном синдромах); ортопеда и ревматолога (при наличии симптомов поражения костно-суставной системы – оссалгии, артралгии, костные кризы, рентгенологические изменения костей); невролога и офтальмолога (для уточнения типа болезни Гоше, при наличии неврологической симптоматики и специфических мутаций/генотипов); генетика (при подозрении на другую наследственную патологию и для медико-генетического консультирования семьи); оториноларинголога (при частых носовых кровотечениях); эндокринолога (при задержке физического и полового развития) [44–51].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

2.4 Дополнительные исследования

Рекомендуется пациентам по показаниям проведение дополнительных исследований для определения сопутствующей патологии, которые включают:

  • Допплер-эхокардиография — у пациентов, перенесших спленэктомию, и при подозрении на БГ III типа.

  • Эзофагогастродуоденоскопия — при наличии диспепсии, болей в животе или признаков портальной гипертензии.

  • Рентгенография других отделов костно-суставной системы при наличии болей или опорно-двигательных нарушений в этих отделах.

  • Денситометрия костей скелета - обязательное исследование при наличии патологических переломов костей в анамнезе (стандарт — поясничный отдел позвоночника и шейка бедренной кости). У пациентов детского возраста проводится в обязательном порядке с 5-летнего возраста.

  • Компьютерная томография костей скелета и органов грудной клетки – для исключения очагово-инфильтративных изменений бронхолегочной системы, значительного увеличения внутригрудных лимфатических узлов и определения степени деформации костей у детей с нейронопатическими формами болезни Гоше.

  • Определение концентрации высокоспецифичного биомаркера болезни Гоше – гликозилсфингозина (lyso-Gb1) [52–55].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: гликозилсфингозин (lyso-Gb1) – биомаркер, представляющий собой деацилированную форму глюкозилцерамида. Концентрация lyso-Gb1 в плазме пациентов с болезнью Гоше коррелирует с клиническими показателями тяжести заболевания, объемом селезенки и печени, фактом спленэктомии (выше у спленэктомированных больных), наличием неврологических проявлений (значительно выше у пациентов с нейронопатическими формами). Концентрация lyso-Gb1, как правило, снижается в ответ на проведение патогенетической терапии и, обычно, достигает плато через 3-4 года лечения. В отличии от хитотриозидазы и хемокина CLL18, гликозилсфингозин характеризуется 100% чувствительностью и специфичностью в отношении болезни Гоше, повышение его концентрации выше отрезной точки не описано при других заболеваниях, в том числе из группы лизосомных болезней накопления. Значение концентрации гликозилсфингозина может использоваться в качестве дополнительного показателя в индивидуальной программе комплексной оценки активности болезни Гоше, особенно у спленэктомированных пациентов [52–55].

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Болезнь Гоше – первая наследственная ферментопатия, для которой была разработана высокоэффективная ЗФТ [4, 20, 48]. К настоящему времени мировой опыт лечения болезни Гоше рекомбинантной глюкоцереброзидазой составляет около 30 лет и служит «золотым стандартом» лечения данного заболевания. Многолетний зарубежный и отечественный опыт применения ЗФТ при БГ позволяет говорить о ее исключительной эффективности и высокой безопасности. В 2013 г. был опубликован анализ эффективности ЗФТ, который включил более 750 пациентов, получавших терапию имиглюцеразой в течение 10 лет. Было показано, что подавляющее большинство пациентов достигают целей лечения БГ: у 90% больных нормализуется концентрация гемоглобина; более 90% пациентов, имеющих исходную глубокую тромбоцитопению, демонстрируют значительное повышение количества тромбоцитов (количество тромбоцитов <60×109/л через 10 лет терапии зарегистрировано только у 1% больных); у 97% пациентов регистрируется уменьшение размеров селезенки (в среднем в 4 раза) [56].

В Российской Федерации ЗФТ предоставляется пациентам с болезнью Гоше в рамках государственной программы «7-14 высокозатратных нозологий» с 2007 г.

При оценке эффективности патогенетической терапии ориентируются на цели лечения болезни БГ, которые включают [57]:

  • стабильное повышение концентрации гемоглобина (> 120 г/л у мужчин,> 110 г/л у женщин);

  • повышение количества тромбоцитов (до нормальных значений у спленэктомированных больных и до количества, достаточного для профилактики геморрагического синдрома, у неспленэктомированных больных);

  • уменьшение размеров селезенки до объема, не превышающего 8 норм; уменьшение размеров печени на 30-40% от исходного;

  • прекращение болей в костях, предупреждение развития остеонекрозов и повышение минеральной плотности костей;

Согласно данным международного регистра болезни Гоше (ICGG) через 4 года ЗФТ 41% пациентов достигают всех целей лечения болезни Гоше и 77% пациентов - всех целей, за исключением одной (чаще, размеров селезенки) [58].

Показаниями к началу заместительной ферментной терапии у взрослых пациентов служат:

  • клинически значимая, стойкая цитопения; при этом требуют исключения цитопении, обусловленные другими заболеваниями, например, тромбоцитопения, ассоциированная с хроническими вирусными инфекциями и/или циррозом печени, анемии, обусловленные дефицитом витамина B12 и фолиевой кислоты;

  • клинические и радиологические признаки поражения костей; жалобы на оссалгии и/или артралгии должны быть подтверждены радиологической и/или МРТ-картиной, типичной для БГ (инфильтрация костного мозга, некрозы, патологические переломы); колбы Эрленмейера не являются основанием для назначения заместительной ферментной терапии;

  • клинически значимая спленомегалия и/или гепатомегалия (у спленэктомированных пациентов);

  • симптомы поражения легких и других жизненно важных органов в отсутствие других очевидных причин их поражения [9,19].

Показаниями к началу заместительной ферментной терапии у пациентов детского возраста служат:

  • клинически значимая, стойкая цитопения; при этом требуют исключения цитопении, обусловленные другими заболеваниями, например, тромбоцитопения, ассоциированная с хроническими вирусными инфекциями и/или циррозом печени, анемии, обусловленные дефицитом витамина B12 и фолиевой кислоты;

  • наличие прогностически неблагоприятных («тяжелых») патогенных вариантов (p.L483P (L444P) или p.D448H (D409H)), выявленных при проведении молекулярно-генетического анализа гена GBA;

  • клинически значимые признаки: поражение костей (костные кризы и некроз); задержка роста, снижение скорости роста и/или замедление роста; задержка пубертатного развития; Z-score ниже -2,0 (по данным денситометрии поясничного отдела позвоночника); увеличение объема селезенки (более чем 2-кратное превышение нормальных значений), объема печени (более чем 2-кратное превышение нормальных значений, по данным УЗИ и/или МРТ).

  • симптомы поражения легких и других жизненно важных органов в отсутствии других очевидных причин их поражения [59–61].

В РФ зарегистрированы 4 лекарственных препарата рекомбинантной глюкоцереброзидазы:

  • имиглюцераза** - синтезируется клеточной линией, полученной из яичников китайских хомяков (Церезим® производства Джензайм, компания Санофи, США, и Глуразим - АО «ГЕНЕРИУМ», РФ);

  • велаглюцераза альфа** – производится клеточной линией HT-1080 фибробластов человека (Вприв® производства Такеда, Япония);

  • талиглюцераза альфа** – синтезируется генетически модифицированными растительными клетками (Элисо® производства Пфайзер, США).

3.1 Консервативное лечение

Рекомендуется всем пациентам, при наличии показаний, пожизненная заместительная ферментная терапия препаратами рекомбинантной глюкоцереброзидазы (имиглюцераза**, велаглюцераза альфа**, талиглюцераза альфа**).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: имиглюцераза**, велаглюцераза альфа** и талиглюцераза альфа** предоставляются пациентам в рамках государственной программы «14 высокозатратных нозологий». Препараты вводятся внутривенно капельно каждые 2 недели (2 раза в месяц). Форма выпуска лекарственных препаратов имиглюцеразы** и велаглюцеразы альфа** – флаконы по 400 Ед, талиглюцеразы альфа -200 Ед. Содержимое каждого флакона растворяют водой для инъекций и аккуратно перемешивают, не допуская образования пузырьков. Весь приготовленный раствор собирают в одном флаконе и разводят 0,9% раствором хлорида натрия для внутривенных инъекций до общего объема 100—200 мл. Препарат вводится внутривенно капельно в течение 1-2 часов. Не следует вводить препарат одновременно с другими лекарственными средствами. Лечение характеризуется отличной переносимостью и высокой клинической эффективностью у пациентов с болезнью Гоше 1 и 3 типов.

Стартовая доза рекомбинантной глюкоцереброзидазы** является предметом дискуссии и в разных странах варьирует от 10 до 60 Ед/кг массы тела с частотой введения - каждые 2 недели (2 раза в месяц). При определении дозы учитывают возраст пациента, характер и тяжесть клинических проявлений, прогноз течения болезни, наличие осложнений, сопутствующих заболеваний. В странах, предоставляющих ЗФТ в рамках государственной программы бесплатно, существуют экспертные советы по болезни Гоше, в функции которых входит назначение и мониторинг эффективности ЗФТ.

Рекомендуется взрослым пациентам с тяжелыми проявлениями болезни Гоше I типа начальная доза имиглюцеразы**/велаглюцеразы альфа**/талиглюцеразы альфа**, составляющая 30 Ед/кг массы тела, в виде внутривенной капельной инфузии 2 раза в месяц [29,62].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Рекомендуется пациентам детского возраста с болезнью Гоше 1 и 3 типов назначение ЗФТ в стартовых дозах 30-60 Ед/кг каждые 2 недели (2 раза в месяц) в зависимости от выраженности (тяжести) проявлений болезни Гоше [5,13,26,29,30,59-62].

При болезни Гоше 2 типа ЗФТ не назначается, вследствие ее неэффективности [61].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: в отдельных случаях (тяжелый остеопороз с повторными патологическими переломами трубчатых костей; поражение легких с развитием легочной гипертензии или гепатопульмонарного синдрома) стартовая доза рекомбинантной глюкоцереброзидазы** у взрослых пациентов может повышаться до 60 Ед/кг на одно введение, однако решение об этом принимает Экспертный совет, созданный 01.04.2009 г. при поддержке Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

Решение о модификации дозы (повышение или снижение) или о смене препарата (неэффективность или непереносимость) пациентам любого возраста, получающим ЗФТ, принимается Экспертным советом, созданным 01.04.2009 г. при поддержке Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

Рекомендуется взрослым пациентам с болезнью Гоше I типа, достигшим целей лечения, переход на поддерживающую дозу заместительной ферментной терапии (7,5-15 Ед/кг 2 раза в месяц) или на поддерживающий режим заместительной ферментной терапии (15-20 Ед/кг х 1 раз в месяц).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: режим и доза поддерживающей терапии определяется индивидуально на основании анализа совокупности клинических (исходная тяжесть БГ, достижение целей лечения, наличие и характер сопутствующих заболеваний) и социальных факторов (возраст, трудовая деятельность, приверженность к лечению и др.). Эффективность и безопасность поддерживающего режима заместительной ферментной терапии показаны в рамках протокола клинической апробации (№ 18-1, 2015 г.): увеличение интервалов между инфузиями рекомбинантного фермента до 4 недель у пациентов, достигших целей лечения, не привело к клинически значимому ухудшению лабораторных и инструментальных показателей, ассоциированных с активностью БГ, на протяжении последующих 12-36 месяцев наблюдения [63].

Рекомендуется взрослым пациентам с легкой и умеренно тяжелой формой БГ, как альтернативный способ лечения ** – субстратредуцирующая терапия (СРТ), направленная на подавление продукции субстрата — глюкоцереброзида, откладывающегося в цитоплазме макрофагов [64–67].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: преимуществом СРТ является прием таблетированных препаратов внутрь, вместо в/в инфузий рекомбинантного фермента при ЗФТ. С 2006 по 2015 гг. прошли клинические исследования (2—3 фазы) нового лекарственного препарата СРТ — элиглустата, которые показали его высокую эффективность, хорошую переносимость и долгосрочную (8 лет) безопасность применения, сопоставимые с таковыми при ЗФТ.

В 2014—2015 гг. элиглустат был зарегистрирован в США и ЕС как препарат первой линии для лечения взрослых пациентов с болезнью Гоше I типа. В 2016 г. элиглустат был зарегистрирован в РФ. НМИЦ гематологии располагает 15-летним опытом применения элиглустата у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формой болезни Гоше без клинически значимой сопутствующей патологии, в том числе патологии сердца. По нашим наблюдениям, элиглустат является эффективным, хорошо переносимым и безопасным методом лечения болезни Гоше I типа у взрослых.

3.2 Хирургическое лечение

Рекомендуется пациентам проведение хирургического ортопедического лечения при наличии необратимых поражений и хронических инфекций костно-суставной системы [68,69].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Показания к проведению хирургического ортопедического лечения определяются хирургами-ортопедами, имеющими опыт наблюдения и лечения пациентов с БГ, при участии гематологов, радиологов и, при необходимости, других специалистов, участвующих в ведении данного пациента. Плановые ортопедические операции целесообразно проводить в медицинских учреждениях, специализирующихся на диагностике и лечение орфанных заболеваний, располагающих опытом хирургического лечения пациентов с болезнью Гоше и возможностями заместительной терапии компонентами крови в случае развития геморрагических осложнений (для взрослых пациентов – отделение орфанных заболеваний ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ; для пациентов детского возраста – ФГАУ “НМИЦ здоровья детей” Минздрава России и ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Н.Н. Приорова).

Не рекомендуется пациентам с БГ проведение спленэктомии [24].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: при установленном диагнозе БГ проведение спленэктомии возможно только по абсолютным показаниям (например, травматический разрыв селезенки). При необходимости проведения лечебно-диагностической спленэктомии у пациентов молодого возраста с неясной спленомегалией и цитопенией, целесообразно предварительно провести энзимодиагностику для исключения БГ.

Рекомендуется пациентам с болезнью Гоше II типа проведение трахеостомии для обеспечения достаточной вентиляции и санации нижних отделов дыхательной системы с использованием ИВЛ [13].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинский реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

Рекомендуется пациентам с БГ с поражением костно-суставной системы и/или после эндопротезирования суставов реабилитация в санаториях ортопедического профиля, ЛФК, кинезиотерапия [70].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Профилактики БГ, как наследственного метаболического заболевания, не существует.

Рекомендуется проведение пациентам с БГ:

  1. Медико-генетическое консультирование семей с детьми, страдающими болезнью Гоше, и взрослых пациентов с БГ при планировании семьи и рождения детей [71]

  2. Пренатальная диагностика БГ II и III типов для своевременного решения вопроса о прерывании беременности у женщин, имевших ранее детей с БГ II-III типов [72].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Мониторинг течения болезни Гоше и оценка эффективности ЗФТ

Рекомендуется всем пациентам с БГ динамическое наблюдение, включающее периодические осмотры специалистов, лабораторные (общий и биохимический анализы крови, активность биомаркеров (lyso-GB1)) и инструментальные исследования, частота которых зависит от возраста пациентов, длительности и режима ЗФТ и СРТ (Табл. 1 и Табл. 2).

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: для оценки эффективности лечения и коррекции дозы рекомбинантной глюкоцереброзидазы 1 раз в 1-3 года проводится контрольное обследование пациентов с оценкой результатов проведенных исследований специалистами разного профиля: терапевт, педиатр, гематолог, радиолог, ортопед, невролог, кардиолог, имеющих опыт диагностики и лечения болезни Гоше.

Таблица 1. Схема мониторинга взрослых пациентов с болезнью Гоше

Пациенты, не получающие ЗФТ

Пациенты, получающие ЗФТ

Цели лечения не достигнуты

Цели лечения достигнуты

В период изменения дозы или развития клинических осложнений

Каждые 12 мес.

Каждые 12-24 мес.

Каждые 3-6 мес.

Каждые 12 мес.

Каждые 12 -24 мес.

Осмотр

Х

Х

Х

Х

Анализ крови

Х

Х

Х

Х

Биохимия

Х

Х

Х

Х

Обмен железа + фолаты+вит.В12

Х

Х

Объем и/или линейные размеры селезенки (УЗИ и/или МРТ)

Х

Х

Х

Х

Объем или линейные размеры печени (УЗИ и/или МРТ)

Х

Х

Х

Х

МРТ бедренных костей

Х

Х

Х

Х

Биомаркер lyso-GB1

Х

Х

Х
Таблица 2. Схема мониторинга детей с болезнью Гоше

Больные не получающие ЗФТ

Больные, получающие ЗФТ

Первый год наблюдения

После года наблюдения

В период изменения дозы или развития клинических осложнений

Каждые 12 мес

Каждый месяц

Каждые 3—4 мес

Каждые 12 мес

Каждые 3—4 мес

Каждые 6 мес

Каждые 12 мес

Осмотр гематолога

Х

Х

Х

Х

Общий (клинический) анализ крови развернутый

Х

Х

Х

Х

Анализ крови биохимический общетерапевтический

Х

Х

Х

Х

Обмен железа

Х

Х

Х

Х

Объем селезенки (МРТ или КТ)

Х

Х

Х

Х

Объем печени

Х

Х

Х

Х

Рентгенография костей

X

Денситометрия костей

Х

X

Х

Биомаркер lyso-GB1

Х

Х

Х

Х

6. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

6.1 Прогноз

При болезни Гоше I типа – прогноз благоприятный в случае своевременного назначения ЗФТ. При развитии необратимых поражений костно-суставной системы показано хирургическое ортопедическое лечение для коррекции ортопедических дефектов. При поражении жизненно важных внутренних органов прогноз определяется степенью дисфункции пораженных органов и развитием осложнений (например, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка у больных с циррозом печени и портальной гипертензией; дыхательная недостаточность у больных с поражением легких) [1–3,21,24,29].

При болезни Гоше II и III типов – прогноз неблагоприятный [17].

6.2 Ошибки и необоснованные назначения

  1. Повторные пункции костного мозга и другие инвазивные диагностические мероприятия (биопсия печени, селезенки) при доказанном диагнозе болезни Гоше не нужны [20,24,29].

  2. Оперативное лечение костных кризов, которые ошибочно рассматриваются как проявления остеомиелита [20,24,29].

  3. Назначение глюкокортикостероидов с целью купирования цитопенического синдрома [20,24,29].

  4. Назначение препаратов железа нелеченым пациентам с болезнью Гоше, так как анемия в этих случаях носит характер «анемии воспаления» [20,24,29].

  5. Проведение спленэктомии [20,24,29].

6.3 Болезнь Гоше и беременность

Болезнь Гоше не является противопоказанием для наступления беременности. Планировать беременность целесообразно после достижения целей лечения БГ. Вопрос о продолжении ЗФТ во время беременности и грудного вскармливания решается в индивидуальном порядке с учетом состояния пациентки и ее приверженности к лечению. Ведение беременности проводится опытными акушерами-гинекологами совместно с гематологом. Способ родоразрешения определяется акушерскими показаниями с учетом наличия цитопении и состояния системы гемостаза [73].

7. Организация медицинской помощи

Заместительную ферментную терапию пациенты с БГ получают амбулаторно. Обеспечение препаратами происходит в рамках реализации постановления Правительства Российской Федерации от 26.11.2018 № 1416 «О порядке организации обеспечения лекарственными препаратами лиц, больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственной им тканей, рассеянным склерозом, гемолитико-уремическим синдромом, юношеским артритом с системным началом, мукополисахаридозом I, II и IV типов, апластической анемией неуточненной, наследственным дефицитом факторов II (фибриногена), VII (лабильного), X (Стюарта-Пауэра), лиц после трансплантации органов и (или) тканей».

Показания для плановой госпитализации:

  • Оценка эффективности лечения и коррекция дозы рекомбинантной глюкоцереброзидазы 1 раз в 1-3 года;

  • Необходимость ортопедического лечения;

  • Необходимость хирургических вмешательств;

  • Наличие отягощающих состояние больного сопутствующих заболеваний.

Показания для экстренной госпитализации:

  • Необходимость оказания экстренной помощи при острой хирургической патологии и травмах;

  • Срочное начало заместительной ферментной терапии

Показания к выписке пациента из стационара:

  • Улучшение состояния больного

  • Окончание контрольного обследования

Для достижения максимального эффекта в отношении всех клинических проявлений заболевания необходима разработка индивидуализированного плана лечения, который базируется на экспертной оценке тяжести течения болезни Гоше и предполагает обследование пациента в специализированном медицинском учреждении, располагающем специалистами разного профиля, имеющими значительный опыт диагностики и лечения данного заболевания. В РФ обследование взрослых пациентов для оценки тяжести болезни Гоше и определения стартовой дозы ЗФТ проводится в Центре Гоше на базе отделения орфанных заболеваний ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России; первичное обследование детей – в ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России или ФГБУ _«Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» _ Минздрава России.

Критерии оценки качества медицинской помощи

№ Критерии качества Уровень достоверности доказательств Уровень убедительности рекомендаций

1

Выполнено определение активности β-D-глюкозцереброзидазы в лейкоцитах и/или пятнах высушенной крови и/или молекулярно-генетическое исследование (выявление мутаций в гене GBА, кодирующем β-D-глюкоцереброзидазу) при постановке диагноза

1а

А

2

Выполнен клинический анализ крови

1а

А

3

Выполнено определение размеров печени и селезенки по данным УЗИ или МРТ органов брюшной полости

2a

C

4

Проведена консультация ортопеда при наличии костной патологии

2

B

5

Проведена МРТ бедренных костей, если не проводилась в предшествующие 12-24 месяца

1а

А

6

Проведен биохимический анализ крови (общий белок, креатинин, АЛТ, АСТ, общий и прямой билирубин, холестерин, триглицериды, ЛДГ), если не проводился в предшествующие 12 месяцев

1а

А

Проведено лечение препаратами заместительной ферментной терапии (по показаниям)

Список литературы

  1. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. T. 2. М.: Ньюдиамед, 2003. 202–205 p.

  2. К.Д. Краснопольская. Наследственные болезни обмена веществ. 2005. 20–22 p.

  3. Horowitz M. et al. The human glucocerebrosidase gene and pseudogene: Structure and evolution // Genomics. 1989.

  4. Futerman A.H., Zimran A. Gaucher disease // Gaucher Disease. 2006.

  5. Pastores G.M. et al. Therapeutic goals in the treatment of Gaucher disease // Semin. Hematol. 2004.

  6. Boven L.A. et al. Gaucher cells demonstrate a distinct macrophage phenotype and resemble alternatively activated macrophages // Am. J. Clin. Pathol. 2004.

  7. Р.В. Пономарев. Динамика лабораторных показателей, отражающих активность макрофагальной системы, у пациентов с болезнью Гоше на фоне патогенетической терапии. Дис. канд. мед. наук. 2020. 105 p.

  8. Movsisyan G.B. et al. Demographic, Clinical and Genetic Characteristics of Child Gaucher Disease Patients in Russia: Pediatric Register Data // Pediatr. Pharmacol. 2016.

  9. Mikosch P. Editorial: Gaucher disease // Wiener Medizinische Wochenschrift. 2010.

  10. Stone D.L. et al. Type 2 Gaucher disease: The collodion baby phenotype revisited // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2000.

  11. Gupta N. et al. Type 2 Gaucher disease: Phenotypic variation and genotypic heterogeneity // Blood Cells, Molecules, and Diseases. 2011.

  12. Huang W.J., Zhang X., Chen W.W. Gaucher disease: A lysosomal neurodegenerative disorder // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2015.

  13. Weiss K. et al. The clinical management of type 2 Gaucher disease // Molecular Genetics and Metabolism. 2015.

  14. Goker-Alpan O. et al. Phenotypic continuum in neuronopathic Gaucher disease: An intermediate phenotype between type 2 and type 3 // J. Pediatr. 2003.

  15. Nagral A. Gaucher disease // Journal of Clinical and Experimental Hepatology. 2014.

  16. Rosenbloom B.E., Weinreb N.J. Gaucher disease: A comprehensive review // Crit. Rev. Oncog. 2013.

  17. Weinthal J.A. Prognosis of patients with Gaucher disease // Clin. Adv. Hematol. Oncol. 2012.

  18. Tylki-Szymańska A. et al. Neuronopathic Gaucher disease: Demographic and clinical features of 131 patients enrolled in the International Collaborative Gaucher Group Neurological Outcomes Subregistry // J. Inherit. Metab. Dis. 2010.

  19. Mankin H.J., Rosenthal D.I., Xavier R. Current concepts review gaucher disease: New approaches to an ancient disease: New approaches to an ancient disease // Journal of Bone and Joint Surgery - Series A. 2001.

  20. Е.А. Лукина. Болезнь Гоше. М.: Литерра, 2011. 54 p.

  21. Zimran A. et al. Gaucher disease: Clinical, laboratory, radiologic, and genetic features of 53 patients // Med. (United States). 1992.

  22. Stein P. et al. Hyperferritinemia and iron overload in type 1 Gaucher disease // Am. J. Hematol. 2010. Vol. 85, № 7. P. 472–476.

  23. Wenstrup R.J. et al. Skeletal aspects of Gaucher disease: A review // British Journal of Radiology. 2002.

  24. Лукина К.А. Клинические и молекулярные факторы, ассоциированные с поражением костно-суставной системы при болезни Гоше I типа: дис. канд. мед. наук. 2013. 142 p.

  25. Cox T.M., Schofield J.P. Gaucher’s disease: Clinical features and natural history // Baillieres. Clin. Haematol. 1997.

  26. Erikson A. Gaucher disease—​Norrbottnian type (III). Neuropaediatric and neurobiological aspects of clinical patterns and treatment. // Acta Paediatr. Scand. Suppl. 1986.

  27. Grabowski G.A., Zimran A., Ida H. Gaucher disease types 1 and 3: Phenotypic characterization of large populations from the ICGG Gaucher Registry // American Journal of Hematology. 2015.

  28. Mariani S. et al. Gaucher Disease and Myelofibrosis: A Combined Disease or a Misdiagnosis // Acta Haematol. 2018.

  29. Zimran A. How I treat Gaucher disease // Blood. 2011.

  30. Santoro D., Rosenbloom B.E., Cohen A.H. Gaucher disease with nephrotic syndrome: response to enzyme replacement therapy. // Am. J. Kidney Dis. 2002.

  31. Becker-Cohen R. et al. A comprehensive assessment of renal function in patients with Gaucher disease // Am. J. Kidney Dis. 2005.

  32. Morimura Y. et al. Gaucher’s disease, type I (adult type), with massive involvement of the kidneys and lungs // Virchows Arch. 1994.

  33. Chander P.N., Nurse H.M., Pirani C.L. Renal involvement in adult Gaucher’s disease after splenectomy // Arch. Pathol. Lab. Med. 1979.

  34. Delpre G., Stark P., Niv Y. B12 deficiency: Not an uncommon genetic-related disorder [7] // British Journal of Haematology. 2002.

  35. Regenboog M. et al. Hyperferritinemia and iron metabolism in Gaucher disease: Potential pathophysiological implications // Blood Rev. Elsevier Ltd, 2016. Vol. 30, № 6. P. 431–437.

  36. Deegan P.B. et al. Clinical evaluation of chemokine and enzymatic biomarkers of Gaucher disease // Blood Cells, Mol. Dis. 2005.

  37. Stein P. et al. Hyperferritinemia and iron overload in type 1 Gaucher disease // Am. J. Hematol. 2010.

  38. Biegstraaten M. et al. Peripheral neuropathy in adult type 1 Gaucher disease: A 2-year prospective observational study // Brain. 2010.

  39. Deghady A. et al. Coagulation abnormalities in type 1 Gaucher disease in children // Pediatr. Hematol. Oncol. 2006.

  40. Öztürk G. et al. Coagulopathy in Gaucher disease. // Indian journal of pediatrics. 1998.

  41. Kurokawa T., Ohkohchi N. Platelets in liver disease, cancer and regeneration // World J. Gastroenterol. 2017.

  42. Arends M. et al. Malignancies and monoclonal gammopathy in Gaucher disease; a systematic review of the literature // Br. J. Haematol. 2013.

  43. Ivanova M. et al. Gaucheromas: When macrophages promote tumor formation and dissemination // Blood Cells, Mol. Dis. 2018.

  44. Baldini M. et al. Skeletal involvement in type 1 Gaucher disease: Not just bone mineral density // Blood Cells, Mol. Dis. 2018.

  45. Andrade-Campos M. et al. The utility of magnetic resonance imaging for bone involvement in Gaucher disease. Assessing more than bone crises // Blood Cells, Mol. Dis. 2018.

  46. Ponomarev R. V. et al. Progressive pulmonary hypertension in a patient with type 1 Gaucher disease // Ter. Arkh. 2017.

  47. Solanich X. et al. Myocardial infiltration in Gaucher’s disease detected by cardiac MRI // Int. J. Cardiol. 2012.

  48. Mikosch P., Hughes D. An overview on bone manifestations in Gaucher disease // Wiener Medizinische Wochenschrift. 2010.

  49. Mullin S. et al. Neurological effects of glucocerebrosidase gene mutations // European Journal of Neurology. 2019.

  50. Simchen M.J. et al. Impaired platelet function and peripartum bleeding in women with Gaucher disease // Thromb. Haemost. 2011.

  51. Geens S., Kestelyn P., Claerhout I. Corneal manifestations and in vivo confocal microscopy of gaucher disease // Cornea. 2013.

  52. Hurvitz N. et al. Glucosylsphingosine (Lyso-gb1) as a biomarker for monitoring treated and untreated children with gaucher disease // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20, № 12. P. 1–9.

  53. Rolfs A. et al. Glucosylsphingosine is a highly sensitive and specific biomarker for primary diagnostic and follow-up monitoring in gaucher disease in a non-jewish, caucasian cohort of gaucher disease patients // PLoS One. 2013.

  54. Murugesan V. et al. Glucosylsphingosine is a key biomarker of Gaucher disease // Am. J. Hematol. 2016. Vol. 91, № 11. P. 1082–1089.

  55. Savostyanov K. et al. Glucosylfingosine (Lyso-GL1) may be the primary biomarker for screening Gaucher disease in Russian patients // Mol. Genet. Metab. 2019.

  56. Starzyk K. et al. The long-term international safety experience of imiglucerase therapy for Gaucher disease // Mol. Genet. Metab. 2007. Vol. 90, № 2. P. 157–163.

  57. Biegstraaten M. et al. Management goals for type 1 Gaucher disease: An expert consensus document from the European working group on Gaucher disease // Blood Cells, Mol. Dis. 2018.

  58. Serratrice C. et al. Imiglucerase in the management of Gaucher disease type 1: An evidence-based review of its place in therapy // Core Evid. 2016. Vol. 11. P. 37–47.

  59. Grabowski G.A. et al. Pediatric non-neuronopathic Gaucher disease: Presentation, diagnosis and assessment. Consensus statements // European Journal of Pediatrics. 2004.

  60. Kaplan P. et al. Revised recommendations for the management of Gaucher disease in children // European Journal of Pediatrics. 2013.

  61. Movsisyan G.B. et al. Russian pediatric experience on assessing the effectiveness of imiglucerase for long-term enzyme replacement therapy of gaucher disease type 1 in children // Vestn. Ross. Akad. Meditsinskikh Nauk. 2017.

  62. Cox T.M. Recommendations for treating patients with Gaucher disease with emerging enzyme products // Blood Cells, Molecules, and Diseases. 2010.

  63. Ponomarev R. V. et al. REDUCED DOSING REGIMEN OF ENZYME REPLACEMENT THERAPY IN ADULT PATIENTS WITH TYPE I GAUCHER DISEASE: PRELIMINARY RESULTS // Russ. J. Hematol. transfusiology. 2019.

  64. Lukina E. et al. A phase 2 study of eliglustat tartrate (Genz-112638), an oral substrate reduction therapy for Gaucher disease type 1 // Blood. 2010.

  65. Lukina E. et al. Improvement in hematological, visceral, and skeletal manifestations of Gaucher disease type 1 with oral eliglustat tartrate (Genz-112638) treatment: 2-Year results of a phase 2 study // Blood. 2010.

  66. Cox T.M. et al. Eliglustat maintains long-term clinical stability in patients with Gaucher disease type 1 stabilized on enzyme therapy // Blood. 2017.

  67. Mistry P.K. et al. Outcomes after 18 months of eliglustat therapy in treatment-naïve adults with Gaucher disease type 1: The phase 3 ENGAGE trial // Am. J. Hematol. 2017.

  68. Soloveva A.A. et al. Differential radiological diagnosis of tuberculous sacroiliitis and bone involvement in Gaucher disease: A clinical case // Ter. Arkh. 2019.

  69. Lukina A.E. et al. Tuberculous sacroiliitis in a patient with Gaucher disease // Ter. Arkh. 2013.

  70. Samuels N. et al. Acupuncture for symptoms of Gaucher disease // Complement. Ther. Med. 2012.

  71. Altarescu G. Prevention is the Best Therapy: The Geneticist’s Approach // Pediatr. Endocrinol. Rev. 2016.

  72. Yoshida S. et al. Prenatal diagnosis of Gaucher disease using next-generation sequencing // Pediatr. Int. 2016.

  73. Lau H. et al. Reported outcomes of 453 pregnancies in patients with Gaucher disease: An analysis from the Gaucher outcome survey // Blood Cells, Mol. Dis. 2018.

Приложение А1. Состав рабочей группы

  1. Паровичникова Е.Н.[1], д.м.н., генеральный директор

  2. Лукина Е.А.[1], д.м.н., профессор, зав. отделением орфанных заболеваний

  3. Пономарев Р.В.[1], к.м.н., врач-гематолог отделения орфанных заболеваний

  4. Сысоева Е.П.[1], к.м.н., ведущий научный сотрудник отделения орфанных заболеваний

  5. Чавынчак Р.Б.[1], врач-гематолог отделения орфанных заболеваний

  6. Мамонов В.Е.[1], к.м.н., зав. отделением гематологической ортопедии

  7. Яцык Г.А.[1], к.м.н., зав. отделением МРТ и УЗИ

  8. Костина И.Э.[1], к.м.н., зав. отделением рентгенологии и компьютерной томографии

  9. Фисенко Андрей Петрович[2], д.м.н. профессор, директор

  10. Мовсисян Г.Б.[2], к.м.н., врач-педиатр, гастроэнтеролог гастроэнтерологического отделения с гепатологической группой

  11. Савостьянов К.В.[2], д.б.н., начальник Медико-генетического центра

  12. Пушков Александр Алексеевич[2], к.б.н., ведущий научный сотрудник

  13. Сметанина Н.С.[3], д.м.н., гематолог, профессор, заместитель директора

Конфликт интересов: авторы не имеют конфликта интересов.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

  1. Врачи-гематологи;

  2. Врачи-педиатры;

  3. Врачи-терапевты;

  4. Врачи-гастроэнтерологи/гепатологи;

  5. Врачи-инфекционисты;

  6. Врачи-травматологи-ортопеды;

  7. Врачи-генетики;

  8. Врачи-психоневрологи.

Методология сбора доказательств

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором > 0.3;

Поиск в электронных базах данных.

Базы данных, использованных для сбора/селекции доказательств:

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет.

Методы, использованные для анализа доказательств:

  • Обзоры опубликованных мета-анализов;

  • Систематические обзоры с таблицами доказательств.

Методы, использованные для качества и силы доказательств:

  • Консенсус экспертов;

  • Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл. П1).

Таблица П1. Рейтинговая схема для оценки уровня достоверности доказательств
Уровни достоверности доказательств Описание

1++

Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), или РКИ с очень низким риском систематических ошибок

1+

Качественно проведенные мета-анализы, систематические обзоры или РКИ

1-

Мета-анализы, систематические обзоры или РКИ с высоким риском систематических ошибок

2++

Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с отсутствием или очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и высокой вероятностью причинной взаимосвязи

2+

Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи

2-

Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи

3

Не аналитические исследования (описания случаев, серий случаев)

4

Мнение экспертов

Описание методики анализа доказательств и разработки рекомендаций

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучалась для того, чтобы убедиться в ее соответствии принципам доказательной медицины. Результат изучения влиял на уровень доказательности, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение фокусировалось на особенностях дизайна исследования, которые оказывали существенное влияние на качество результатов и выводов.

С целью исключения влияния субъективных факторов каждое исследование оценивалось независимо, как минимум двумя независимыми членами авторского коллектива. Различия в оценке обсуждались на совещаниях рабочей группы авторского коллектива данных рекомендаций.

На основании анализа доказательств последовательно были разработаны разделы клинических рекомендаций с оценкой силы в соответствии с рейтинговой схемой рекомендаций (табл. П2).

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

  • Консенсус экспертов;

  • Оценка значимости рекомендаций в соответствии с рейтинговой схемой (табл. П2)

Методы валидизации рекомендаций:

  • внутренняя экспертная оценка;

  • внешняя экспертная оценка.

Уровни доказательств.

Уровень А. Доказательства основаны на данных многих рандомизированных клинических исследований или мета-анализов, систематических обзорах.

Уровень В. Доказательства основаны на данных одного рандомизированного клинического исследования или многих нерандомизированных исследований.

Уровень С. Согласованные мнения экспертов и (или) немногочисленные исследования, ретроспективные исследования, регистры.

Уровень D. Мнение экспертов.

Самый высокий уровень рекомендаций – А.

Таблица П2. Достоверность доказательств
Достоверность рекомендаций Уровень достоверности Мероприятие

A

1а

Систематический обзор РКИ

1b

РКИ

B

2а

Систематический обзор когортных исследований

2b

Когортное исследование

3а

Систематический обзор "случай-контроль" исследований

3b

Исследование "случай-контроль"

C

4

Серия случаев

D

5

Мнение экспертов

Индикаторы доброкачественной клинической практики (Good Practice Points – GPPs):

Доброкачественная практика рекомендаций основывается на квалификации и клиническом опыте авторского коллектива.

Методология валидизации рекомендаций

Методы валидизации рекомендаций:

  • Внешняя экспертная оценка;

  • Внутренняя экспертная оценка.

Описание методики валидизации рекомендаций:

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, насколько качественно интерпретированы доказательства и разработаны рекомендации. Также была проведена экспертная оценка изложения рекомендаций и их доступности для понимания.

Предварительная версия рекомендаций представлялась и обсуждалась на заседании Экспертного Совета по проблемам БГ и научных конференциях Национального гематологического общества.

Рекомендации обсуждены и одобрены ведущими специалистами профильных Федеральных центров РФ и практическими врачами.

Окончательная редакция:

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами авторского коллектива, которые пришли к заключению, что все существенные замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке сведен к минимуму.

Проект клинических рекомендаций рассмотрен … 2022 г. на заседании Экспертной группы по Редким заболеваниям отделения Орфанных заболеваний ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России на заседании Профильной комиссии по специальности «Гематология» …. 2022 г., утвержден на заседании Профильной комиссии по специальности «Гематология» …. 2022 г.

Порядок обновления клинических рекомендаций.

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года или при появлении новой информации о тактике ведения пациентов с данным заболеванием. Решение об обновлении принимает МЗ РФ на основе предложений, представленных медицинскими некоммерческими профессиональными организациями. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Алгоритм ведения пациента с болезнью Гоше

image

Приложение В. Информация для пациентов

В основе болезни Гоше лежит наследственный дефицит активности фермента β-глюкоцереброзидазы, участвующего в переработке продуктов клеточного метаболизма (обмена веществ). В результате недостаточной активности этого фермента в клетках - «мусорщиках» (макрофагах) накапливаются непереработанные «отходы» метаболизма, и клетки принимают характерный вид клеток Гоше или «клеток накопления». Клетки, переполненные «отходами производства» накапливаются, как на складе, во внутренних органах, сначала в селезенке, затем в печени, костях скелета, костном мозге, легких (отсюда термин - «болезнь накопления»). Болезнь Гоше встречается с частотой от 1: 40 000 до 1: 60 000 у представителей всех этнических групп; в популяции евреев Ашкенази частота этого заболевания достигает 1:450.

Основные проявления болезни Гоше обусловлены накоплением клеток, перегруженных «шлаками», и нарушением функции этих клеток. Накопление клеток в различных органах приводит к увеличению их размеров (селезенка, печень) и/или нарушению структуры и функции (кости, костный мозг, легкие). Нарушение работы клеток (макрофагов), перегруженных шлаками, имеет следствием развитие малокровия, кровоточивости, истощения, хрупкости костей, болевых кризов. Это связано с тем, что круг «профессиональных обязанностей» макрофагов в организме человека очень широкий и включает регуляцию многих жизненно важных процессов: кроветворения, свертывания крови, обмена костной ткани и др. Наиболее типичными проявлениями болезни Гоше служат увеличение размеров селезенки и печени, развитие анемии, тромбоцитопении, хронические боли в костях или развитие внезапных приступов сильнейших болей в костях (костные кризы). Последние сопровождаются лихорадкой и местными островоспалительными явлениями (отек, покраснение), напоминающими картину остеомиелита. Реже болезнь может впервые проявиться переломом кости вследствие незначительной травмы. Поражение костей зачастую представляет основную клиническую проблему и может привести к тяжелой инвалидизации (обездвиженность вследствие многочисленных патологических переломов, деформации костей и суставов, необходимость замены разрушенных тазобедренных или плечевых суставов).

Диагноз болезни Гоше устанавливается на основании биохимического анализа активности маркерного активности β-D-глюкоцереброзидазы в лейкоцитах крови. Снижение фермента менее 30% от нормального уровня подтверждает диагноз.

Также диагноз болезни Гоше можно установить с помощью молекулярного анализа гена глюкоцереброзидазы.

Лечение болезни Гоше заключается в назначении заместительной терапии ферментами, полученными с помощью генно-инженерных технологий.

Цели лечения – предупреждение необратимого поражения костно-суставной системы и других жизненно важных органов (печень, легкие, почки); регресс или ослабление цитопенического синдрома, сокращение размеров селезенки и печени. При достижении поставленных целей назначается поддерживающее лечение в дозе 7,5-15 Ед/кг/инфузия (пожизненно). Заместительная ферментная терапия болезни Гоше – исключительно дорогостоящее лечение, которое во всех развитых странах мира обеспечивается специальными государственными программами. Пациенты получают лечение бесплатно. В Российской Федерации бесплатная заместительная ферментная терапия болезни Гоше стала доступной с 2007 года в рамках программы «7 нозологий».

Контакты:

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России

Научно-клиническое отделение орфанных заболеваний

Тел: 8 (495) 612-4332

8 (495) 612 -4402

8 (903)719-9933

ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России

Гастроэнтерологическое отделение с гепатологической группой

Тел: 8 (499) 134-15-82

Пациентские организации:

Межрегиональная благотворительная общественная организация инвалидов «Союз пациентов и пациентских организаций по редким заболеваниям»

Рабочая группа по болезни Гоше:

Колыханов Алексей Борисович:

Тел 8(917) 325-1777,

веб-сайт http://spiporz.ru/

+7 499 270-35-20

1. Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва
2. Федеральное государственное автономное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва.
3. Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва.