Функциональные заболевания органов пищеварения. Синдромы перекреста

Функциональные заболевания органов пищеварения – это группа расстройств, характеризующаяся нарушением взаимодействия между центральным (головной мозг) и периферическим звеном нервной системы, обеспечивающей деятельность органов желудочнокишечного тракта (ЖКТ). Эта патология не связана с выявляемыми стандартными методами диагностики органическими поражениями органов и развивается вследствие повышения проницаемости слизистой оболочки для бактерий и токсинов (СПЭП), нарушений моторной функции ЖКТ на разных уровнях и висцеральной гиперчувствительности [2].

По мнению ведущих международных экспертов [2] в развитии функциональных заболеваний всех уровней ЖКТ определяющее значение имеют психосоциальные факторы, нередко выступающие в роли пускового механизма ФЗОП (табл. 1).

Именно дисфункция ЦНС чаще всего является основополагающей не только в возникновении, но и в прогрессировании функциональных расстройств ЖКТ. Предполагается, что комплексное взаимодействие психосоциальных, физиологических (повышенная висцеральная чувствительность) и средовых факторов с раннего возраста нарушает взаимодействие центральной нервной системы (ЦНС) c периферическим звеном нервной системы, которое обеспечивает деятельность органов ЖКТ (так называемая ось «головной мозг ЖКТ») [1, 2, 3] (рис. 1).

Развившиеся в юном или молодом возрасте функциональные расстройства в последующем приводят к выраженным нарушениям в психоэмоциональной сфере, что сопровождается прогрессирующим нарастанием дисбаланса в работе ЖКТ. При этом эмоциональное состояние больного из-за фиксации на своем болезненном «неизлечимом» состоянии на фоне неэффективного лечения традиционными препаратами прогрессивно ухудшается. В исследованиях показано, что примерно у 75–80% больных синдромом раздраженного кишечника (СРК) выявляются сопутствующие функциональные вегетативные нарушения, аффективные, тревожные, депрессивные или ипохондрические расстройства [4, 5, 6]. В последней редакции европейских рекомендаций по диагностике и лечению ФЗОП (Римский консенсус IV пересмотра, 2016 год) один из главных акцентов вновь сделан на выраженной взаимосвязи данной патологии с нарушениями нервного восприятия, что нашло отражение в обновлении терминологии [2]. Так, определение «функциональное расстройство» заменено на «нарушение церебро-интестинального взаимодействия», а «функциональная абдоминальная боль» теперь трактуется как «нарушение центрального восприятия гастро-интестинальной боли» [2, 3].

Таким образом, ведущим патогенетическим звеном развития ФРОП является нарушение взаимодействия ЖКТ и ЦНС [2, 7, 8].

Известно, что при функциональных расстройствах ЖКТ имеется снижение активности стресслимитирующих систем, обусловленное, в частности, снижением уровня γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) и соответственно, активности ГАМК-ергической системы торможения. В этих условиях начинает преобладать активность стресс-реализующей системы и создаются условия для развития биологически отрицательного стресса (дистресс), а в дальнейшем – для формирования устойчивой патологии (тревожных состояний, депрессии и т.д.). Этим объясняется совокупность развивающихся при функциональных расстройствах ЖКТ симптомов: раздражительность, чувство нервозности, дрожь, мышечное напряжение, головные боли напряжения, потливость, сердцебиение, головокружение в сочетании с дискомфортом в эпигастральной области и симптомами диспепсии [9]. Биопсихосоциальная модель развития ФЗОП наглядно демонстрирует механизмы возникновения дисбаланса между ЦНС и автономной энтеральной нервной системой. При наличии сенсибилизирующего (эпигенетического) фактора любые отклонения функции кишечника вызывают активацию большого числа спинальных нейронов, вызывая синдром спинальной гипервозбудимости, связанный с активацией большого числа молекул оксида азота, и корригирующий рефлекторный ответ воспринимается как болезненный [10, 11].

Генетическая предрасположенность в сочетании с воздействием сенсибилизирующего фактора у некоторых лиц могут способствовать формированию длительной следовой памяти о боли. Поэтому в дальнейшем обычные (не чрезмерные) отклонения вызывают аггравированный болевой ответ, соответствующий воздействию стрессорного сенсибилизирующего фактора. Таким образом, у больных с ФЗОП нарушен процесс нисходящего подавления восприятия боли (центральная антиноцицептивная дисфункция) при отсутствии повреждения нейрональной передачи висцеральной боли [10, 12, 13]. Эти процессы лежат в основе формирования синдрома висцеральной гиперчувствительности (ВГЧ), в котором W. E. Whitehead (2002) выделил 2 типа висцеральной гипералгезии: снижение порога восприятия боли и более интенсивное ощущение боли при нормальном пороге ее восприятия. В многочисленных работах показано, что ВГЧ, являющаяся у больных СРК основным фактором формирования упорного интенсивного и плохо поддающегося традиционному лечению абдоминального болевого синдрома, характеризуется избирательностью в отношении механических стимулов, при этом восприятие электрических, термических и химических воздействий на стенку кишки не отличается от такового у здоровых лиц. Висцеральную гипералгезию принято считать биологическим маркером СРК, а баллонно-дилатационный тест – специфичным (95%) и чувствительным (70%) методом диагностики заболевания [12, 13, 14, 15]. Предиктором формирования ВГЧ является взаимодействие комплекса сенсибилизирующих факторов: кишечной инфекции, психосоциального стресса, физической травмы. Долгое время оставался открытым вопрос тонких механизмов, связывающих дисфункцию ЦНС и ФЗОП. Многочисленные исследования последних лет позволили связать повышение проницаемости слизистой оболочки ЖКТ для бактерий и токсинов и развитие ФЗОП. В числе прочего, получены убедительные данные, что дисфункция работы ЦНС (психоэмоциональный стресс, тревожные состояния, депрессии, и др.) является эндогенным фактором, провоцирующим СПЭП. В последние несколько лет появилось большое количество информации, свидетельствующей о том, что при ФЗОП имеется субклиническое (минимально выраженное) воспаление, наличие которого объясняется повышением проницаемости слизистой оболочки вследствие нарушения защитного слизистого барьера ЖКТ. Описано три уровня защиты слизистой облочки пищеварительного тракта от агрессивных факторов: преэпителиальный (слой слизи и бикарбонатов, покрывающий эпителий), эпителиальный (плотные межклеточные контакты и высокая скорость регенерации эпителия) и постэпителиальный (клеточный иммунитет и хороший кровоток для быстрой регенерации клеток). Помимо дисфункции ЦНС нарушение защиты слизистого барьера обусловлено множественными причинами, среди которых: нарушение микробного пейзажа, перенесенные кишечные инфекции, прием некоторых лекарственных препаратов и т. д. Минимальное (субклиническое) воспаление, которое выявляется на микроскопическом уровне при исследовании слизистой толстой кишки, признано одной из ведущих причин развития ВГЧ. Ряд факторов (питание, нарушение микрофлоры толстой кишки, перенесенные кишечные инфекции) гиперактивируют иммунные клетки кишечника, которые выделяют факторы воспаления, что приводит к нарушению целостности кишечного барьера, воспалению и повреждению чувствительных нервных окончаний кишечника. Поврежденные чувствительные кишечные рецепторы воспринимают минимальные раздражающие стимулы (химические, механические, термические) как интенсивные и передают «неправильный» «гиперинтенсивный» сигнал, который воспринимается структурами головного мозга как боль [3]. Лабораторным маркером повышенной проницаемости кишечного барьера является повышение фекальной концентрация зонулина – белка, который вырабатывается слизистой кишечника в ответ на различные стимулы и регулирует проницаемость кишечного барьера. Связываясь с рецепторами плотных контактов, зонулин вызывает сокращение цитоскелета эпителиоцитов, открывая зоны между клетками эпителия для пассажа веществ, что повышает проницаемость кишечной стенки.

Функциональные заболевания ЖКТ широко распространены. Только СРК и функциональной диспепсией (ФД) страдают 16–26% популяции, при этом преобладают лица в возрасте до 40–41 года, преимущественно женского пола (3ж:1м) [16, 17] Распространенность билиарной дисфункции (БД) оценивается разными авторами в 10–15% [1, 18].

Истинная распространенность симптоматики ФЗОП продемонстрирована недавно опубликованными результатами «Глобального эпидемиологического исследования функциональных расстройств органов пищеварения» (“A global epidemiological study of functional GI disorders”), в котором приняло участие и Научное общество гастроэнтерологов России (НОГР) [19].

Это масштабное исследование было проведено в период 2018–1019 гг. в 33 странах шести континентов – Европы, Азии, Северной и Южной Америки, Африки и Австралии. С помощью интернет-опроса или личного интервьюирования были опрошены 73,076 взрослых респондента (из них 49,5% – женщины), которые должны были ответить на 22 вопроса, касающихся симптоматики ФЗОП по критериям Диагностического опросника IV Римских критериев. Общей целью этого глобального исследования было проведение обширного многонационального эпидемиологического исследования распространенности ФЗОП. Респонденты, соответствовавшие IV Римским критериям ФЗОП, но самостоятельно указавшие при опросе на наличие у них предшествующей гастроинтестинальной патологии или положительно ответившие на дополнительные наводящие вопросы, исключались из констатации случая ФЗОП.

Общий показатель выявления хотя бы одного диагноза ФЗОП в целом был одинаковым для разных стран. При проведении очных опросов ФЗОП выявляли чаще в сельской местности – OR 1,1 (1,0–1,2), нежели в городах, в то время как при интернет-опросе (в России проводился только интернет-опрос) в городах они встречались чаще, нежели в сельской местности OR 0,9 (0,8–0,9). На рисунке 2 представлена суммарная частота встречаемости пяти наиболее распространенных и значимых для клинициста ФЗОП – синдрома раздраженной кишки (СРК), функциональной диспепсии (ФД), функционального запора (ФЗ), функциональной диареи (ФД) и функционального вздутия (растяжения) живота в зависимости от модели интервьюирования.

Суммарная частота встречаемости различных проявлений ФЗОП в различных странах представлена на рисунке 3. Как видно из рисунка, бордово-красным цветом (более 40% опрошенных) окрашена территория Российской Федерации, большинства европейских стран, Северной и Южной Америки.

Функциональные заболевания пищевода. Наиболее распространенным расстройством пищевода при интернети персональных опросах была функциональная дисфагия с совокупными показателями распространенности 3,2% (3,0–3,3%) и 1,2% (1,0–1,3%) соответственно. Частота других симптомов – функциональной изжоги, гиперчувствительности к рефлюксу и болей в грудной клетке была значительно ниже. При обоих методах исследования все заболевания пищевода чаще встречались у женщин. Наблюдались расхождения в результатах с точки зрения возраста: показатели снижались в старших возрастных группах в странах интернет-опроса, но увеличивались с возрастом в странах очного опроса.

Функциональные заболевания гастродуоденальной области. Гастродуоденальные функциональные расстройства (ФД) имели совокупный показатель распространенности в количестве 7,2% (7,1–7,4%) при интернети 4,8% (4,5–5,1%) при очном опросе. При интернет-опросе распределение по подтипам составило – для постпрандиального дистресс-синдрома 66,6%, для эпигастрального болевого синдрома 15,3% и для синдрома их перекреста 18,1%. При очном опросе распределение составило для постпрандиального дистресс-синдрома – 59,5%, для эпигастрального болевого синдрома – 28,1%. Распространенность ФД широко варьировала между странами: от 2,2% в Японии до 12,3% в Египте, от 0,7% в Индии по данным интернет-опроса до 19,4% в Бангладеш при очных опросах. По данным интернет-опросов, средние показатели встречаемости всех форм ФД у женщин были выше, чем у мужчин: суммарно 1,6%, постпрандиальный дистресс-синдром – 1,6%, эпигастральная боль – 1,4%. Оба подтипа ФД были наиболее распространены среди молодых людей и неуклонно снижались на протяжении всей взрослой жизни.

Функциональные кишечные расстройства. Наиболее часто респонденты жаловались на функциональный запор, с совокупными показателями 11,7% для интернет- и 6,6% для личных опросов. Другими распространенными расстройствами были функциональная диарея у 4,7% при интернет- и у 1,2% при очном опросе. Суммарно СРК имелся у 4,1% при интернет- и у 1,5% при очном опросе. Функциональное вздутие живота зафиксировано у 3,5% при интернет- и у 1,2% при очном опросе. Суммарные коэффициенты распространенности СРК были значительно выше у женщин при обоих методах обследования, при этом OR между женщинами и мужчинами составлял 1,8 (1,7–2,0) для Интернет- и 2,0 (1,5–2,5) для очного опроса. При интернет-опросе отмечено снижение распространенности СРК с возрастом в с 5,3% до 3,7% и далее до 1,7%, тогда как при очном опросе был выявлен обратный феномен – повышение распространенности с возрастом – с 1,4% до 1,5% и до 1,9%. Выявлены гендерные различия по структуре СРК: женщины страдают СРК чаще мужчин, при этом среди женщин частота СРК-З выше, чем СРК-Д, тогда как среди мужчин все было наоборот. Региональные показатели растпространенности СРК в соответствии с Римскими критериями IV были одинаковыми в большинстве стран с интернетом-опросом: в 19 из 26 стран этот уровень составлял от 3% до 5%, за исключением Сингапура и Египта (1,3% и 7,6% соответственно). В странах очного опроса распространенность была более изменчивой: от 0,2% в Индии до 4,6% в Бангладеш.

Центральный абдоминальный болевой и билиарный болевой синдромы. Частота центрального болевого абдоминального синдрома составила всего 0,02% (n = 9) для интернет- и 0,05% (n = 9) для очного опроса в домашних условиях. Частота билиарных болей составила соответственно 0,08% (n = 44) и 0,03% (n = 5).

Аноректальные расстройства. При интернет-опросах 7,7% испытуемых соответствовали критериям хотя бы одного аноректального расстройства по сравнению с очными опросами – 2,6%. В обоих случаях наиболее распространенным заболеванием была прокталгия – 5,6% при интернет-опросе и 1,5% при очном опросе.

Бремя ФЗОП. По данным интернет-опросов, люди с ФЗОП значительно чаще, чем другие, обращались за медицинскими консультациями по одному или нескольку раз в месяц по поводу каких-либо проблем со здоровьем [(OR¼1,7 (1,6–1,8)], однако, эта разница не была выявлена при проведении очных опросов [(OR¼1,0 (0,9–1,2)]. По данным ВОЗ, среди ФЗОП часто выявляются перекресты функциональных расстройств: у 42–87% пациентов с СРК – функциональная диспепсия, почти у половины больных с СРК (49%) – нарушения моторики билиарного тракта [20].

В МКБ – 10 нет отдельного кода для функциональных заболеваний ЖКТ, поэтому применяются коды в зависимости от уровня поражения ЖКТ.

Наиболее полная классификация функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта представлена в «Римских критериях IV» [2]:

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии:

Синдром боли (абдоминальная, билиарная, эпигастральная) является критерием диагностики таких ФЗОП, как синдром раздраженного кишечника (СРК), билиарная дисфункция (БД), функциональная диспепсия (ФД).

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии:

Спровоцированные СПЭП нарушения моторики на разных уровнях ЖКТ приводят к развитию разнообразных клинических симптомов: так, ФД диагностируется на основании наличия таких симптомов, как постпрандиальное ощущение переполнения, раннее насыщение, боль и/или жжение в эпигастрии; билиарные дисфункции часто сопровождаются тошнотой и нарушениями стула, при СРК болевой синдром сочетается с симптомами нарушения стула (запор или диарея).

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии:

Комплексное взаимодействие психосоциальных, физиологических (повышенная сенситивность и др.) и средовых факторов формируют нарушения взаимодействия ЦНС c периферическим звеном нервной системы, обеспечивающим деятельность органов ЖКТ (так называемая ось «головной мозг–ЖКТ») [3]. Развившиеся функциональные расстройства, в свою очередь, поддерживают и усугубляют дисбаланс регуляции деятельности ЖКТ и, более того, приводят к выраженным нарушениям в психоэмоциональной сфере. Известно, что КЖ больных с ФЗОП существенно снижено по сравнению с популяцией, а неэффективное лечение традиционными препаратами еще больше утяжеляет эмоциональное состояние больного из-за фиксации на своем болезненном «неизлечимом» состоянии. Например, при тяжелом течении СРК отмечается резистентная к лечению упорная клиническая симптоматика, при этом у всех пациентов прослеживается связь болезни с психоэмоциональными проблемами, а в ряде случаев уже имеются психоэмоциональные нарушения в форме тревоги, депрессии и т. д. В исследованиях сопутствующие функциональные вегетативные нарушения, аффективные и тревожные, депрессивные или ипохондрические расстройства выявляются у 75–80% больных СРК [6].

Легкое течение. Доля пациентов с легкими и нечастыми симптомами составляет примерно 40% от всех больных. Симптоматика часто связана с гастроинтестинальной дисфункцией (тошнота, диарея, запор), интенсивность боли минимальная, у пациентов нет доминирующей психопатологической симптоматики, а качество их жизни обычно не страдает или изменяется незначительно. Они чаще обращаются к врачу первичного звена, чем к гастроэнтерологу, обычно не имеют ухудшения функций или психологического дистресса и ведут обычный образ жизни без каких-либо ограничений.

Течение средней тяжести. Доля таких пациентов несколько меньше (около 30–35%). Они чаще предпочитают наблюдаться у гастроэнтеролога, жалуются на ухудшение КЖ и снижение повседневной активности. Обычно испытывают боль умеренной интенсивности и отмечают психологический дистресс, могут иметь сопуствующие заболевания, включая психопатологические расстройства.

Тяжелое течение. Около 20–25% больных имеют выраженные и часто рефрактерные симптомы. В большинстве случаев у них имеется и чаще всего доминирует психопатологическая симптоматика, что существенно снижает КЖ. Такие больные часто обращаются за консультацией к большому числу врачей вследствие недоверия к каждому из них, проводят большое количество ненужных диагностических исследований, ставят перед собой нереальные цели лечения [2, 21].

Общие признаки ФЗОП:

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии:

При отсутствии тщательного обследования можно пропустить серьезную органическую патологию, которая часто имет похожую на ФЗОП клиническую картину. Российские эксперты сходятся в мнении, что нельзя опираться на молодой возраст пациента и отстутствие «тревожных симптомов» и вследствие этого не проводить эндоскопические и другие инструментальные обследования. В результате неполного обследования могут случиться серьёзные ошибки диагностики, потому чтобольшое число органических заболеваний, например, хронические воспалительные заболевания кишечника, микроскопические колиты, иногда опухоли толстой кишки, могут протекать с СРК-подобной клинической картиной, поэтому диагноз ФЗОП должен быть диагнозом исключения и для его постановки необходимо выполнение целого ряда дополнительных исследований [22].

Симптомы, исключающие функциональный характер жалоб:

Признаки, свидетельствующие в пользу функционального генеза клинических симптомов:

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии:

При сборе анамнеза и интерпретации жалоб необходимо обращать внимание на частоту и длительность наличия симптомов, их интенсивность, связь с приемом пищи, стулом, психоэмоциональным состоянием, стрессами и т.д., оценить характер существования симптомов (прогрессирование, стабильное течение).

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии:

Физикальный осмотр позволит выявить явные признаки органической патологии (изменения кожных покровов, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, инфильтраты и т.д.).

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии:

По результатам анализов проводится необходимое дополнительное обследование.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии:

Выбор инструментального исследования определяется характером жалоб, данными осмотра и результатами предыдущих обследований.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии:

В соответствующих разделах данного документа будут рассмотрены вопросы дополнительного обследования при различных ФЗОП.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии:

Синдром повышенной эпителиальной проницаемости является одним из базовых механизмов разви тия патологии человека, включая ФЗОП, а также связанными с ними через ось «ЦНС-ЖКТ» психические расстройства и заболевания нервной системы. Опубликованные к настоящему времени ряд РКИ и метаанализов позволили определить принципы базисной патогенетической терапии СПЭП с учётом физиологического и анатомического строения барьера СО ЖКТ. Показана эффективность ребамипида при ФЗОП [505, 506].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии:

Максимальную эффективность и безопасность при ФЗОП в многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях и метаанализах продемонстрировали миоторопные спазмолитики: #мебеверин**, #алверина цитрат, #тримебутин. Преимущества миотропных спазмолитиков состоят в их селективности к гладкомышечным клеткам ЖКТ, что приводит к выраженной эффективности и отсутствию системных побочных явлений. Некоторые спазмолитики способны уменьшать ВГЧ, что способствует более выраженному купированию боли. Миотропные спазмолитики рекомендованы ведущими зарубежными и российскими экспертами [2, 23]. В соответствующих разделах данного документа будут представлены подробные данные о механизмах действия и рекомендации по применению этой группы препаратов при различных ФЗОП и их сочетаниях.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии:

Прокинетики (#итоприда гидрохлорид, #домперидон, #метоклопрамид**) в многочисленных РКИ и метаанализах доказали свою эффективность при ФЗОП и, прежде всего, при ФД. Эти препараты способствуют повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера, желудка и 12-ти перстной кишки (ДПК), нормализуют эвауацию содержимого из желудка и ДПК и купируют тягостную для больного симптоматику. Эти препараты рекомендованы ведущими зарубежными и российскими экспертами [1, 2, 24, 25]. Существуют ограничения по дозировкам и срокам лечения данными препаратами. В соответствующих разделах данного документа будут представлены подробные данные о механизмах действия и рекомендации по применению этой группы препаратов при различных ФЗОП и их сочетаниях.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии:

В РКИ и метаанализах наибольшую эффективность при дисфункциях ЖВП показали #урсодезоксихолевая кислота** (УДХК), #гимекромон, #экстракт артишока. Эти препараты рекомендованы ведущими зарубежными и российскими экспертами [1, 2, 18]. В соответствующих разделах данного документа будут представлены подробные данные о механизмах действия и рекомендации по применению этой группы препаратов при различных ФЗОП и их сочетаниях.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии:

Эффективность данных препаратов показана для больных с ФД при наличии синдрома эпигастральной боли, в том числе в сочетании с прокинетиками. Эти препараты рекомендованы ведущими зарубежными и российскими экспертами [1, 2, 24, 25]. В соответствующих разделах данного документа будут представлены подробные данные о механизмах действия и рекомендации по применению этой группы препаратов при различных ФЗОП и их сочетаниях.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии:

#Псиллиум показал свою высокую эффективность в лечении хронического запора в метаанализе и рекомендуется как базовая терапия для восполнения недостатка пищевых волокон. При недостаточной его эффективности рекомендуется дополнить лечение осмотическими слабительными (#макрогол**, #лактулоза**, #лактитол), которые также показали высокую эффективность в отношении увеличения частоты стула и улучшения его консистенции в РКИ и метаанализах. Эти препараты рекомендованы ведущими зарубежными и российскими экспертами [1, 2, 23, 26]. В соответствующих разделах данного документа будут представлены подробные данные о механизмах действия и рекомендации по применению этой группы препаратов при различных ФЗОП и их сочетаниях.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии:

#Лоперамид** рекомендуется для применения только ситуационно для экстренного купирования выраженной диареи. #Смектит диоктаэдрический** при курсовом применении купирует диарею, вздутие и абдоминальный болевой синдром у больных ФЗОП. Эти препараты показали высокую эффективность в РКИ и метаанализах и рекомендованы ведущими зарубежными и российскими экспертами [2, 23, 27]. В соответствующих разделах данного документа будут представлены подробные данные о механизмах действия и рекомендации по применению этой группы препаратов при различных ФЗОП и их сочетаниях.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии:

Частота выявления СИБР при различных ФЗОП изучена в большом количестве исследований. Показано, что СИБР выявляется в большом проценте случаев не только при СРК, но и при ФД и других ФЗОП. #Рифаксимин–альфа показал свою эффективность в коррекции нарушений микробиоты и рекомендован ведущими зарубежными и российскими экспертами [2, 23, 27] для повышения эффективности лечения и снижения частоты рецидивирования симптомов ФЗОП.

В соответствующих разделах данного документа будут представлены подробные данные о механизмах действия и рекомендации по применению этой группы препаратов при различных ФЗОП иихсочетаниях.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии:

Среди штаммов, которые показали эффективность у больных с ФЗОП – преимущественно #лакто**- и #бифидобактерии**. Применение пробиотических штаммов может способствовать купированию абдоминальногго болевого синдрома и нормализации стула у больных с СРК. Пробиотики рекомендуются ведущими зарубежными и российскими экспертами [23, 27, 28] при ФЗОП для повышения эффективности лечения. В соответствующих разделах данного документа будут представлены доступные данные о механизмах действия и рекомендации по применению пробиотиков при различных ФЗОП и их сочетаниях.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии:

В метаанализе показана эффективность трициклических антидепрессантов (#амитриптилин) и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИБЗС) у больных с ФЗОП. Применение препаратов данной группы сопровождалось достоверным снижением выраженности клинических симптомов или полным их купированием. Эти препараты рекомендованы ведущими зарубежными и российскими экспертами [2, 23]. Существуют ограничения по дозировкам и срокам лечения данными препаратами в связи потенциальным развитием зависимости и побочных эффектов. В соответствующих разделах данного документа будут представлены подробные данные о механизмах действия и рекомендации по применению этой группы препаратов при различных ФЗОП и их сочетаниях.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии:

В экперименте исследовано влияние ребамипида, мукопротекторного препарата желудочно-кишечного тракта, на микробиоту кишечника и уровни экспрессии α-дефензина 5, который является специфичным для клеток Панета антимикробным пептидом и важным компонентом для регуляции микробиоты кишечника. Продемонстрирована способность ребамипида модулировать микробиоту кишечника за счет повышения активности α-дефензина 5. Ребамипид увеличивал процентное содержание лактобактерий и снижал процентное содержание бактероидов и клостридий по сравнению с контрольной группой.

Энтеропротективные свойства ребамипида объясняются его модулирующим воздействием на микробиоту. На фоне применения препарата восстановились до нормального уровня концентрации энтерококков и энтеробактерий в слизистой оболочке подвздошной кишки, уменьшилось воспаление за счет супрессии гена, ответственного за экспрессию ФНО-a [507, 508].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии:

Преимуществами препаратов с анксиолитическим действием (#аминофенилмасляная кислота – АФК), в отличие от антидепрессантов, является отсутствие развития зависимости и минимальный риск развития нежелательных явлений. Безопасность препарата подтверждена исследованиями в педиатрии и у больных пожилого возраста. Анксиолитики рекомендуются российскими экспертами для лечения больных ФЗОП [29]. В соответствующих разделах данного документа будут представлены подробные данные о механизмах действия и рекомендации по применению этой группы препаратов при различных ФЗОП и их сочетаниях.

Хирургическое лечение может быть применено при ФЗОП только при патологии ЖВП (папиллосфинктеротомия, холецистэктомия в исключительных случаях).

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии:

Возможно применение таких методов лечения, как: гипноз, аутогенная тренировка, медитация, методы малой психотерапии.

Функциональная изжога (ФИ) – клинически и социально значимое заболевание, которое следует включать в круг дифференциальной диагностики у пациентов с хронической изжогой. Клинические проявления ФИ эквивалентны наиболее характерным симптомам гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), в связи с чем при терапии данного заболевания могут безуспешно применяться длительные курсы антисекреторной терапии и даже выставляться показания к хирургическому лечению, что сопряжено с риском потенциальных осложнений.

В Римских критериях IV пересмотра дано определение функциональной изжоги (ФИ) как ощущения жжения или боли за грудиной, рефрактерного к оптимальной терапии антисекреторными препаратами (удвоенная по сравнению со стандартной доза, принимаемая ежедневно, до первого приема пищи) при отсутствии у пациента патоморфологических изменений слизистой оболочки пищевода, характерных для ГЭРБ, а также структурных и двигательных нарушений пищевода, способных объяснить эти жалобы [30].

Механизмы ФИ и гиперчувствительности пищевода к рефлюксу (ГПР) крайне сложны и до настоящего времени изучены недостаточно. Известно определение ГПР как восприятие неболевых стимулов пищевода как болевых и восприятие менее болезненных стимулов пищевода, как более болезненных [31]. Bruley des Varanness S и соавторы (1996) продемонстрировали, что в группе пациентов с ГПР повышена чувствительность хемо- и механорецепторов к перфузии кислоты и повышению внутриполостного давления при проведении баллонного теста по сравнению со здоровыми добровольцами, пациентами с неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ) и ФИ [32]. Стимулы, способствующие формированию изжоги у пациентов с ФИ, до настоящего времени не выявлены. Активно изучаются такие этиопатогенетические факторы, как: хронический стресс, низкая толерантность к стрессовым воздействиям, нарушения сна [33], в том числе, как факторы, которые способствуют перекресту ФИ с другими функциональными заболеваниями пищеварительной системы [34]. Исследования афферентных нервов слизистой оболочки пищевода показали, что у пациентов с ФИ афферентные окончания располагаются более глубоко по сравнению с поверхностным расположением у пациентов с НЭРБ, что поддерживает гипотезу ноцицептивных патофизиологических механизмов развития заболевания [35]. Исследования с повышением внутриполостного давления с помощью баллончика у пациентов с ФИ выявили сходную степень ВГЧ в пищеводе и прямой кишке, что свидетельствует о генерализованном повышении висцеральной сенситивности [36]. Отмечена высокая частота тревоги и других аффективных расстройств у пациентов с ФИ [37], что свидетельствует о необходимости коррекции психоэмоциального статуса при лечении этих больных.

Эпидемиологические исследования, проведенные во всем мире, свидетельствуют, что у 70% пациентов с рецидивирующей изжогой при проведении эндоскопического исследования выявляют нормальную слизистую оболочку пищевода [38], у половины из них по данным суточной рН-метрии фиксируют патологическое закисление дистального отдела пищевода и диагностируют неэрозивную форму ГЭРБ. У оставшихся 50% обследованных устанавливают диагноз или функциональной изжоги (60%) или гиперчувствительности пищевода к рефлюксу (40%). Распространенность ФИ в популяции трудно определить, но известно, что 21–39% пациентов с изжогой, рефрактерной к терапии ИПП, при проведении рН-импедансометрии, удовлетворяют критериям ФИ [2, 30, 39, 40, 41, 42]. Следует подчеркнуть, что частота ФИ у пациентов с рецидивирующей изжогой, резистентной к терапии ИПП, существенно варьирует по данным различных авторов [43, 44]. Так, Savarino и соавторы (2011) в ретроспективном исследовании продемонстрировали, что 28% подобных пациентов имеют ГПР, а 39% – ФИ. Patel и соавторы (2016) cообщают, что из 266 лиц с рефрактерной изжогой у 29% был выявлен положительный симптом вероятности ассоциации (symptom association probability (SAP)) c кислым и(или) слабокислым рефлюксом. В исследованиях Patel и соавторы (2016), Roman S и соавторы (2015) было продемонстрировано, что ФИ или ГПР встречаются более чем у 90% пациентов с рецидивирующей изжогой, резистентной к стандартной терапии ИПП [44, 45].

Соматоформные расстройства (F45) – группа психических расстройств невротической природы, проявляющихся многочисленными симптомами соматических заболеваний, не подтвержденных объективными клиническими исследованиями. В МКБ-10 в группе соматоформных расстройств выделяют соматоформные дисфункции вегетативной нервной системы (СДВНС) – «органные неврозы» (F45.3), в состав которых входят СДВНС верхней части пищеварительной трубки (F45.31). Ряд авторов считает, что ФИ может быть включена в СДВНС проксимального отдела пищеварительной системы [46]

Согласно IV Римским критериям [2], функциональная изжога является одним клинических проявлений функциональных заболеваний пищевода:

Пациентов с ФИ, помимо непосредственно изжоги, могут беспокоить такие ГЭРБ-подобные симптомы, как регургитация, боли или дискомфорт в грудной клетке, чувство жжения во рту и глотке, отрыжка воздухом, плохой запах изо рта [47].

Диагностические критерии ФИ сформулированы IV Римским консенсусом [30]:

Диагноз выставляется, если у больного в течение 3 последних месяцев при общей продолжительности не менее 6 месяцев выявляются следующие признаки:

Инструментальные исследования у пациентов с изжогой, резистентной к эмпирической терапии ИПП, следует начинать с ЭГДС для исключения других заболеваний пищевода и желудка или их осложнений, таких как эозинофильный, лекарственный эзофагит, пищевод Барретта, стриктуры пищевода, неоплазии слизистой оболочки пищевода и т.д. Следует отметить, что у пациентов с эрозивным эзофагитом резистентность к ИПП встречается достаточно редко (менее 10%) и свидетельствует о недостаточном подавлении желудочной секреции или рефрактерной форме ГЭРБ [48, 49]. Несмотря на то, что частота эозинофильного эзофагита (ЭЭ) не превышает 8% среди лиц с рефрактерной изжогой [49, 50, 51], это заболевание также следует исключить на основании патогистологического исследования слизистой оболочки пищевода.

Поскольку большинство пациентов с рефрактерной к ИПП изжогой не имеют патологических изменений при проведении ЭГДС и взятии биопсий слизистой, суточная рН-импедансометрия является методом выбора для верификации или исключения патологического ГЭР (рис. 4).

Как видно из рисунка 4, пациентам, у которых ранее не было признаков патологического ГЭР (выраженного пептического эзофагита, пищевода Барретта или положительного теста при проведении рН-метрии), следует проводить суточную рН-метрию или рН-импедансометрию в отсутствии антисекторной терапии для выявления исходных показателей ГЭР [52]. Наиболее диагностически значимый показатель суточной рН-метрии – процент времени рН менее 4 в дистальном отделе пищевода. Патологические значения этого показателя фиксируются у 26,3%-72% пациентов с рефрактерной изжогой [52, 53]. Комбинация рН- и импедансомониторирования облегчает характеристику эпизодов рефлюкса, позволяет диагностировать слабо кислые рефлюксы и устанавливать корреляционные взаимосвязи между симптомами и эпизодами рефлюкса. Повышенная экспозиция кислоты в пищеводе свидетельствует о НЭРБ, в то время как связь симптомов с рефлюксами при нормальных показателях кислотности расценивается как гиперчувствительность пищевода к рефлюксу; в остальных случаях выставляется диагноз ФИ (рис. 1). [54].

Исследования, проведенные с использованием 24-часовой рН-импедансометрии, позволяют диагностировать ФИ у 21%-40% пациентов с рефрактерными к антисекреторной терапии симптомами рефлюкса [52, 55, 56]. У пациентов с ранее доказанной ГЭРБ (ранее выявлен эрозивный эзофагит, ПБ, подтверждено патологическое закисление дистального отдела пищевода при рН-метрии) и сохраняющей изжогой суточная рН-импедансометрия должна проводиться на фоне приема стандартной дозировки ИПП (рис. 5). При этих условиях рН-импедансометрия может выявить взаимосвязь между сохраняющимися симптомами и кислым или слабо кислым рефлюксом у 10% и 30–40% пациентов, соответственно [52, 57]. Зарубежные исследователи считают, что ряд больных могут иметь перекрест между ГЭРБ и функциональной изжогой [30]. У таких пациентов с резистентной изжогой и доказанным в базальном периоде (в отсутствии антисекреторной терапии) патологическим закислением дистального отдела пищевода, проведение рН-импедансометрии на фоне приема ИПП не выявляет патологических рефлюксов и связи персистирующей изжоги с рефлюксом (рис. 5).

В ряде случаев прибегают к проведению манометрии высокой степени разрешения с установкой датчика в проксимальном отделе нижнего пищеводного сфинктера для исключения моторных нарушений, которые в своих клинических проявлениях могут включать симптомы изжоги и боли за грудиной [58].

Отсутствие эффекта или частичное облегчение симптомов на фоне оптимальной антисекреторной терапии – важный повод для начала комплекса исследований с целью выявления или исключения ФИ. При этом важно учитывать степень влияния изжоги на КЖ пациентов для принятия решения о проведении достаточно инвазивных и дорогостоящих исследований [59, 60].

Диагноз ФИ достаточно сложен и включает широкий круг дифференциальной диагностики. В проспективном исследовании 366 пациентов с рефрактерной изжогой у 99 (27%) человек была диагностирована ФИ после получения негативных результатов при проведении рН-импенсаметрии в отсутствии приема ИПП, в то время как у 23 (6%) были выявлены заболевания пищевода, отличные от ГЭРБ, у 7 (2%) больных – моторные нарушения пищевода [61].

Рецидивирующая изжога существенно снижает показатели качества жизни пациентов. Цель терапии: уменьшение симптоматики (в идеале, полное разрешение), профилактика рецидивирования симптомов, повышение КЖ.

Коморбидность с другими функциональными заболеваниями пищеварительной системы и изменения психоэмоциального статуса следует учитывать при планировании терапевтических воздействий у пациентов с ФИ [77]. Показано, что с ФИ часто сочетаются с ФД и с СРК [37, 78]; данные сочетания негативно влияют на эффективность терапии [79, 80, 81]. В IV Римских критериях указывается на возможность перекреста ФИ и ГЭРБ, однако, как справледливо указывают российские исследователи [82], это противоречит определению функциональной изжоги, которое в качестве обязательного признака предусматривает отсутствие ГЭРБ.

Высокая степень перекрёста ФЗОП объясняется общим звеном патогенеза у всех этих заболеваний – наличием СПЭП, как фактора, вызывающего висцеральную гиперчувствительность и нарушения моторики.

Как и другие функциональные заболевания пищеварительной системы, ФИ не сопровождается развитием серьезных осложнений, угрожающих жизни пациента, но характеризуется упорным, резистентным к терапии течением, и ассоциирована с существенным снижением КЖ [59].

Диспепсия (первод с англ.) – расстройство пищеваения. Первоначально диспепсия определялась как любые симптомы, относящиеся к верхним отделам ЖКТ [83]. Римские критерии, начало которым было положено в 1988 г., позволили оптимизировать классификационную систему для функциональной гастроэнтерологической патологии и ввели понятие «функциональная диспепсия» (ФД) [83]. В 2016 г. была представлена последняя, четвертая, редакция данного соглашения [84], согласно которой, ФД представляет собой состояние, которое оказывает значимое влияние на повседневную жизнедеятельность пациента и характеризуется одним или более из следующих симптомов: чувство переполнения в эпигастрии после еды, чувство быстрого насыщения, боль в эпигастрии, ощущение жжения в эпигастрии, которые невозможно объяснить после проведения стандартного клинического обследования [84]. В обновленных рекомендациях Американского колледжа гастроэнтерологии и Канадской ассоциации гастроэнтерологов дано определение диспепсии как преобладающей боли в эпигастрии, продолжающейся не менее 1 месяца, которая может быть связана с любым другим симптомом со стороны верхних отделов ЖКТ, например, переполнением в эпигастрии, тошнотой, рвотой или изжогой, при условии, что боль в эпигастрии является основной проблемой для пациента. Функциональная диспепсия определена как подкатегория диспепсии, при которой эндоскопия (и другие исследования) исключили органическую патологию, объясняющую появление симптомов [85].

Национальное определение. Диспепсия включает один или несколько симптомов в различных сочетаниях: боль и чувство жжения в эпигастрии; чувство переполнения в эпигастрии после еды, раннее насыщение; возможны тошнота, отрыжка [86, 87].

Этиопатогенез диспепсии многофакторен и полностью не изучен. Диспепсия чаще встречается у женщин, курильщиков и лиц, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты [84].

Этиологические факторы ФД: нарушение моторики и сенсорной функции ЖКТ, нарушение регуляции оси «кишечник – головной мозг», воспаление и повышенная проницаемость слизистой оболочки [88].

Не определяемое при эндоскопии повышение проницаемости слизистой, провоцирующее воспаление низкой степени активности, с увеличением количества тучных клеток и эозинофилов, подтверждено рядом систематических обзоров.

Наиболее изученными проявлениями СПЭП при ФД являются снижение экспрессии белков плотных контактов активация и дегрануляция тучных клеток в непосредственной близости от нервных волокон в СО, приводящая к повышению висцеральной чувствительности и нарушениям моторики [424, 514].

Нарушение эвакуации из желудка. Замедление эвакуации пищи из желудка встречается у значительной доли (25%–35%) неотобранных пациентов с ФД, в то время как быстрая эвакуация пищи из желудка встречается менее, чем в 5% случаев. Корреляция между эвакуацией из желудка и симптомами диспепсии остается неустановленной [84].

Нарушение аккомодации желудка. Аккомодация желудка контролируется ваго-вагальным рефлексом, который запускается приемом пищи, и опосредована активацией нитроэргических нервных окончаний в стенке желудка [89]. Примерно у одной трети пациентов с ФД замечено снижение релаксационного ответа желудка после приема пищи, и это, по-видимому, более вероятно при диспепсии, развившейся после инфекций. Потенциальная связь между нарушенной аккомодацией желудка и симптомами диспепсии также остается неясной [90].

Повышенная чувствительность желудка и ДПК [91]. У пациентов с ФД часто встречается гиперчувствительность желудка и верхнего отдела тонкой кишки к механической стимуляции и растяжению, к химическим воздействиям (таким, как присутствие кислоты и липидов в просвете желудка), но доказательства, представленные до настоящего времени, не являются убедительными [92].

Психосоциальные факторы. Известно о связи диспепсии и психических расстройств, особенно тревожности, депрессии и невротических состояний [93]. В мета-анализе было доказано, что ФД связана с тревожностью и депрессией [94]. Кроме того, в развитии ФД может играть роль физическое и эмоциональное насилие во взрослой жизни и трудности в борьбе с жизненными проблемами. Встречается ли ФД чаще среди пациентов с психическими расстройствами, остается неясным. Вероятно, существует двунаправленная взаимосвязь между кишечником и психикой, поскольку пациенты с ФЗОП более склонны к развитию психологических проблем, и наоборот [95].

Повышенная проницаемость слизистой оболочки. Воспаление в области ДПК (в том числе субклиническое или легкой степени) может повышать прони цаемость слизистой оболочки к пищевым и другим антигенам. В патогенезе воспаления и нарушения проницаемости слизистой участвуют инфекции, стресс, контакт с кислотами и курение, а также пищевая аллергия [96].

Перенесенные инфекции. Симптомы диспепсии могут возникать из-за предшествующей инфекции (вирусной, бактериальной), а также протозойной инвазии [85]. Острая инфекция может провоцировать возникновение симптомов со стороны верхних отделов ЖКТ примерно у 10–20% инфицированных, при этом особенности возбудителя инфекции и генетическая предрасположенность инфицированных лиц могут определять вероятность развития постинфекционных расстройств [96]. Причиной диспепсии также может быть гастрит, развившийся на фоне инфекции H. Pylori [97].

У каждого третьего пациента ФД ассоциируется с наличием СИБР. По данным мета-анализа 7 исследований с участием 1248 больных обобщенная частота СИБР у пациентов с ФД составила 34,73% (95% ДИ: 24,807–45,383). При исключении из метаанализа исследования, в котором частота СИБР изучалась у пациентов с рефрактерной ФД, обобщенная распространенность составила 38,98% (95% ДИ: 28,964–49,490) [98]. В одном из исследований с применением дыхательного водородного теста с лактулозой было показано, что частота СИБР у больных ФД превышает 50% [99].

Сообщения о частоте диспепсии значительно варьируют в различных популяциях ввиду различных интерпретаций симптомов, применяемых диагностических критериев, внешних факторов и местной распространенности органических расстройств, таких как язвенная болезнь и рак желудка. Среди всех гастроэнтерологических жалоб, с которыми больные обращаются к специалистам, на диспепсию приходится около 20% [84, 85], на долю ФД приходится 5–15% от всех обратившихся по поводу диспепсии [100].

На территории Российской Федерации диагноз выставляется по варианту диспепсии, соответствующему МКБ–10 [101]:

При вторичной диспепсии код выставляется по ведущему заболеванию.

По происхождению диспепсия может быть вторич-ной (органической) и функциональной (идиопатической) [84, 86].

Причинами вторичной (органической) диспепсии чаще всего являются язва желудка и 12-ти п.к.; заболевания желчевыводящих путей; хронический панкреатит; злокачественные опухоли желудка, поджелудочной железы, толстой кишки; прием лекарственных препаратов (нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики, теофиллин, препараты наперстянки, железа и др.); алкоголь; целиакия; беременность; сахарный диабет; гиперили гипотиреоз; гиперпаратиреоз; электролитные нарушения; заболевания соединительной ткани, печени и другая органическая патология. Симптомы поражения верхних отделов ЖКТ наблюдаются также в 2 раза чаще среди пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как атеросклероз, хроническая сердечная недостаточность, нарушениями ритма сердца, в том числе фибрилляцией предсердий. Симптомы диспепсии могут быть продромальными проявлениями острого коронарного синдрома или начальными проявлениями мезентериальной недостаточности. Гастрит, ассоциированный с H. pylori, может являться причиной симптомов диспепсии у некоторых пациентов, в этом случае эрадикация H. pylori обеспечивает долгосрочное облегчение проявлений диспепсии.

Если симптомы не могут быть объяснены после проведения комплексного обследования, используется обобщающий термин «функциональная диспепсия».

Интерпретируя симптомы, врач устанавливает диагноз функционального заболевания в том случае, если симптомы соответствуют существующим диагностическим критериям функционального расстройства, при этом отсутствуют клинико-анамнестические данные, указывающие на наличие структурного заболевания, которым можно объяснить беспокоящие симптомы и которое могло бы дать альтернативное объяснение клинической картине.

Клинические симптомы, укладывающиеся в критерии ФД [84]:

Симптомы (один или несколько одновременно) беспокоят активно в течение 3-х последних месяцев с началом симптомов как минимум за 6 месяцев до постановки диагноза.

В соответствии с ведущими клиническими проявлениями выделяют два подтипа ФД [84]:

Критериями диагностики ППДС являются [84]:

Симптомы (один или оба одновременно) активно беспокоят пациента после приема пищи с частотой не менее 3 дней в неделю в течение 3-х последних месяцев с началом симптомов как минимум за 6 месяцев до постановки диагноза.

Критерии диагностики СЭБ [84]:

Симптомы (один или оба одновременно) активно беспокоят вне четкой связи с приемом пищи по меньшей мере один раз в неделю в течение 3-х последних месяцев с началом симптомов как минимум за 6 месяцев до постановки диагноза.

Возможно развитие смешанного варианта ФД: сочетание ППДС и СЭБ.

Симптомы других ФЗОП (например, БД и СРК) могут сопутствовать ППДС [102, 103]. Симптомы вторичной диспепсии уменьшаются или исчезают по мере стихания или разрешения основного заболевания [84]. Симптомы диспепсии, возникшие на фоне гастрита, вызванного инфекцией H. pylori, купируются при ее эрадикации [84].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии:

Больным рекомендуют дробное (до 6 раз в день) питание небольшими порциями с ограничением потребления жирной и острой пищи, а также кофе. Желателен отказ от курения, чрезмерного употребления алкоголя, по возможности отказ от приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: Данная комбинация в виде инновационной лекарственной формы решила сразу несколько проблем: повысила эффективность, безопасность и комплаентность терапии. Повышение эффективности терапии обеспечивается усилением эффектов представителей двух разных фармакотерапевтических групп. Максимальная комплаентность достигается однократным применением препарата в сутки. Включение прокинетика домперидона с постепенным высвобождением позволяет принимать препарат один раз в день вместо трехразового приема. Концентрации домперидона в крови находятся в пределах терапевтического диапазона у данной лекарственной формы около 12 часов. Безопасность определяется тем, что отсутствуют пиковые значения концентраций домперидона, неизбежные при использовании обычных (конвенционных) лекарственных форм, что снижает вероятность проявления нежелательных дозозависимых явлений. Концентрация домперидона в плазме крови на фоне применения фиксированной комбинации омепразола 20 мг с домперидоном модифицированного высвобождения 30 мг не выходит за пределы однократной дозы 10 мг, что позволяет назначать препарат как короткими, так и длительными курсами [109].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии:

В шести РКИ с участием 4896 пациентов с ФД оценивали эффективность эрадикационной терапии H. pylori по сравнению с плацебо. Отмечено статистически значимое положительное влияние эрадикации H. pylori на симптомы диспепсии. Показатель NNT составил 12,5 (95% ДИ = 10–20) [110, 111, 112, 113, 114, 115]. Два РКИ с участием 563 пациентов с диспепсией, инфицированных H. pylori, показали статистически значимое преимущество эрадикационной терапии H. pylori с NNT = 7 (95% ДИ = 5–14) [116, 117]. В соответствии с рекомендациями «Киотского консенсуса», согласительного совещания «Маастрихт-V», положениями Римского консенсуса (2016), рекомендациями Американского колледжа гастроэнтерологии и Канадской ассоциации гастроэнтерологов эрадикационная терапия H. pylori больных хроническим гастритом с симптомами диспепсии является терапией первой линии у больных с диспепсией, ассоциированной с инфекцией H. pylori [84, 85, 118, 119].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии:

Развитие ФД может быть связано с повышенной чувствительностью к кислоте [84]. Было проведено шесть РКИ, в которых оценивали результаты лечения 2709 пациентов с диспепсией (ИПП с плацебо или ИПП с антацидами). В большинстве исследований сообщалось о статистически значимом влиянии терапии ИПП: симптомы диспепсии присутствовали у 50% в группе ИПП по сравнению с 73% в группе плацебо с NNT = 6 (95% ДИ = 4–11) [120, 121, 122, 123, 124, 125]. Имеются данные о преимущественной эффективности ИПП при СЭБ, а также при сочетании ФД и ГЭРБ [126, 127]. По данным 14 РКИ (5853 пациентов с ФД), которые сравнивали терапию ИПП в стандартной и / или низкой дозе с плацебо, показано, что пациенты с синдромом диспепсии и изжогой, лучше реагируют на терапию ИПП. Не получено доказательств того, что болевой синдром в эпигастрии лучше купируется ИПП, чем вариант постпрандиального дистресс-синдрома. Исследователи не получили данных в пользу увеличения дозы ИПП вдвое при отсутствии эффекта от проводимой терапии в течение 8 недель [128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: Результаты мета-анализа 7 исследований, включавших в общей сложности 3241 больного с ФД, свидетельствовали о достоверно более высокой эффективности ИПП по сравнению с плацебо (соответственно у 33 и 23% больных). При этом показатель NNT составил 7 (уровень доказательности 1А) [126].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3)

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии:

Высокая эффективность ребамипида у пациентов с ФД (в том числе рефрактерным к ИПП) позволяет добиться быстрой регрессии симптомов (отрыжка, боль, вздутие, дискомфорт в эпигастрии) и восстановления клеточной структуры СО желудка.

Имеются экспериментальные и клинические данные о канцеропротективном эффекте ребамипида, который обусловлен его следующими фармакологическими свойствами, такими как нейтрализация свободных радикалов, снижение активности провоспалительных цитокинов, уменьшение процессов атрофии и метаплазии, подавление роста раковых клеток, регуляция воспалительного ответа и другими [515, 480, 516, 517, 481, 518, 519].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии:

Пациенты с ФД часто имеют нарушения моторики желудка. 22 РКИ участием 8 788 пациентов с ФД показали статистически значимый эффект прокинетической терапии в уменьшении общих симптомов ФД с ОР 0,92 (95% ДИ = 0,88–0,97)[142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164].

Клинических испытаний #метоклопрамида** при ФД не проводилось. Семь исследований с участием 263 пациентов с симптомами со стороны верхних отделов ЖКТ, оценивали эффективность #домперидона. В целом наблюдалось статистически значимое положительное влияние на симптомы диспепсии с NNT = 3 (95% ДИ = 2–8) [165, 166, 167, 168, 169, 170, 171]. Некоторые прокинетики имеют риск побочных эффектов [172]. Так, применение #метоклопрамида** может сопровождаться дистонией, паркинсонизмом, #домперидон может вызывать удлинение интервала QT, что, в свою очередь, может повышать риск серьезных аритмий у лиц с существующими заболевания сердца. Учитывая риск потенциальных побочных эффектов прокинетиков, рекомендуется использовать препараты в минимальной эффективной дозе (для домперидона - 30 мг/сутки и менее) и в соответствии с инструкцией. Длительность терапии при каждой форме диспепсии определяется инструкцией к препарату и стандартами лечения.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии:

Кислотосупрессия при синдроме диспепсии с использованием ИПП не всегда целесообразна у детей, в период беременности, при наличии сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы и других лимитирующих факторах. Гипохлоргидрия, развивающаяся при длительном использовании ИПП, приводит к блокаде активизации пепсиногена в пепсин. В результате нарушается начальный этап переваривания белков, что затрудняет дальнейший процесс протеолиза в ДПК. Субстраты с неразрушенными пептидными связями не всасываются и могут служить питательной средой для кишечных бактерий, что способствует формированию СИБР с развитием метеоризма, диареи и т.д. Кроме того, показано, что длительное подавление выработки соляной кислоты оказывает отрицательное влияние не только на желудочную фазу пищеварения, но и способствует развитию гиперплазии париетальных и гистаминпродуцирующих клеток АPUD-системы и как следствие гипергастринемии [173, 174]. Применение препарата местного действия в виде геля на основе #гвайазулена и #диметикона патогенетически обосновано у больных с симптомами диспепсии. #Гвайазулен оказывает выраженное противовоспалительное и антиоксидантное действие, усиливает регенеративные процессы в слизистой оболочке, благодаря ингибирующему эффекту на освобождение гистамина из мастоцитов слизистой желудка, способен тормозить кислотную секрецию. Пеногаститель #диметикон, входящий в состав препарата, способен уменьшать внутрижелудочное и внутрикишечное давление и восстанавливать моторику ЖКТ. Нормализация моторных нарушений способствует уменьшению интенсивности или купированию болевого синдрома. #Диметикон является полимерным гидрофобным поверхностно-активным веществом, механизм действия которого основан на снижении поверхностного натяжения жидкостей, что препятствует формированию пены в просвете кишки, а также приводит к разрыву ее пузырьков и высвобождению газа в кишечнике. Свободный газ в кишке, занимая значительно меньший объем, чем в составе пены, легко всасывается, быстро продвигается по кишечным петлям и выводится естественным путем, что сопровождается падением внутрипросветного давления, купированием болевого синдрома и снижением висцеральной чувствительности.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии:

Препарат местного действия на основе #гвайазулена (4 мг) и #диметикона (3 г), является безопасным и эффективным препаратом для лечения диспепсии, включая неуточненную диспепсию, при курсовом или эпизодическом применении [175]. Клинические исследования лекарственного препарата, содержащего комбинацию в одной форме двух активных субстанций – гвайазулен (guaiazulene, fzunol) и диметикон, при диспепсии показали высокую степень эффективности лекарственного средства в отношении купирования всех оцененных симптомов [176] по Лидскому опроснику [177]. Препарат местного действия на основе #гвайазулена (4 мг) и #диметикона (3 г), является безопасным средством и не обладает тератогенными свойствами [178, 179]. В Японии #гвайазулен включен в третий класс группы безрецептурных лекарственных средств (Third-class OTC drugs), использование которых на протяжении 3–8 лет не сопровождается сообщениями о серьезных нежелательных реакциях/явлениях. По представленным характеристикам #гвайазулен обладает благоприятным действием на слизистую оболочку желудка и является лекарственным средством с высоким профилем безопасности. Лекарственный препарат, содержащий комбинацию в одной форме двух активных субстанций – #гвайазулен и #диметикон включен по инструкции в класс А классификации АТХ и имеет код А03АХ, т. е. отнесен к «другим препаратам для лечения функциональных гастроинтестинальных расстройств» [94].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Персистирующий СИБР у больных ФД может определять рефрактерность к стандартным подходам фармакотерапии. Для коррекции СИБР целесообразно использовать неабсорбируемый антибиотик #рифаксимин-α, эффективно подавляющий избыточный рост бактерий в кишечнике и имеющий ряд выходящих за пределы антибактериальной активности эффектов [180]. #Рифаксимин-α является невсасывающимся (кишечным) антибиотиком. К его преимуществам по сравнению со всасывающимися (системными) антибиотиками относятся: возможность непосредственного воздействия на очаг инфекции, низкая частота системных побочных эффектов, отсутствие лекарственного взаимодействия, а также низкий риск развития резистентных штаммов. #Рифаксимин-α практически не абсорбируется после перорального приема (его абсорбционная способность составляет менее 0,4%). Показано, что #рифаксимин-α снижает бактериальную нагрузку в подвздошной кишке и изменяет микробные сообщества, приводя к доминированию лактобацилл. Эти бактериальные изменения сопровождаются уменьшением воспаления слизистой оболочки и нормализацией висцеральной чувствительности. #Рифаксимин-α не влияет на секрецию соляной кислоты и двигательную функцию желудка и кишечника, а также на параметры сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Анализ результатов его применения у 8,5 млн человек показал, что #рифаксимин-α обладает высоким профилем безопасности. Побочные эффекты (в основном диспептические расстройства и кожные реакции) встречаются редко. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании по применению #рифаксимина-α у пациентов с ФД 86 пациентов с ФД были случайным образом распределены на две группы: 1 группа получала #рифаксимин-α 400 мг 3 раза в сутки, а вторая плацебо на протяжении 2 недель. Период наблюдения за больными составил 8 недель. К этому сроку в группе, принимавшей #рифаксимин-α, количество пациентов, которые отмечали значительное разрешений симптоматики (адекватное облегчение) было статистически выше, чем в группе контроля (78% против 52%, p = 0,02) [181]. Применение #рифаксимина - 400 мг 3 раза в сутки рекомендовано для разрешения симптоматики или ее адекватного облегчения у пациентов с ФД.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии:

В систематическом обзоре предполагается, что лекарственная терапия психотропными препаратами при ФД связана со значимым уменьшением симптоматики по сравнению с плацебо, однако, большинство исследований были небольшими и имели низкое качество (часто применяли сульпирид, обладающий свойствами прокинетика, часто отбор пациентов проводился с психиатрических, а не с гастроэнтерологических позиций) [182]. В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании сравнивали селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и трициклические антидепрессанты (ТЦА): было показано отсутствие эффекта и плохая переносимость первой группы препаратов, тогда как применение низких доз #амитриптилина показало некоторое преимущество по сравнению с плацебо, хотя и ограниченное воздействием на боль в эпигастрии без эффекта при ППДС или у пациентов с замедленной эвакуацией содержимого желудка [174].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии:

При анализе доступных контролируемых исследований отмечена клиническая польза, однако, отсутствуют убедительные доказательства ввиду небольшого размера выборок и плохо соответствующих друг другу групп лечения [84].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии:

В случае отсутствия эффекта от терапии в стандартные сроки или прогрессировании диспепсических жалоб, выставленный ранее диагноз должен быть пересмотрен, в связи с чем пациенту необходимо назначить расширенный план диагностических обследований (компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, колоноскопия и др.), а также при необходимости привлечь для консультации других специалистов [84, 85, 86].

Согласно современным представлениям, синдром раздраженного кишечника (СРК) – это функциональное расстройство ЖКТ, проявляющееся периодической болью в животе, связанной с изменением кратности дефекаций и/или изменением консистенции стула. Нарушение функции кишечника у пациентов с СРК, как правило, сопровождается избыточным газообразованием и вздутием живота.

В соответствии с актуальными Римскими критериями IV пересмотра, для постановки диагноза СРК требуется наличие у пациента рецидивирующих болей в животе, по крайней мере, 1 день в неделю в течение последних 3-х месяцев, ассоциированных с двумя и более следующими критериями:

В качестве базовой концепции развития любого функционального заболевания ЖКТ, в том числе СРК, рассматривается биопсихосоциальная модель, предполагающая мультифакториальность ее происхождения. В детском возрасте генетические, социокультурные и средовые факторы могут оказывать большое влияние на психосоциальное развитие человека, его личностные качества, восприимчивость к стрессам и навыки преодоления трудностей [185, 186]. Эти факторы также во многом определяют предрасположенность к дисфункциональным расстройствам ЖКТ, включая нарушения моторики и сенситивности, альтерацию локальных иммунных свойств слизистой оболочки и состава микробиоты. Именно в рамках этой модели формирования СРК центральное место занимает дисфункция оси «головной мозг – ЖКТ» на сенсорном, моторном и нейроэндокринном уровнях. На текущий момент, этиопатогенез СРК рассматривается как сложный мультифакторный процесс, причинно-следственные связи которого продолжают активно изучаться. Наиболее вероятно, что комбинация ряда физиологических, генетических, экологических и психологических факторов у конкретного пациента ведет к развитию определенных комбинаций моторных нарушений ЖКТ [187] и, как следствие, к проявлению симптомов СРК (Приложение Б1).

В настоящий момент предполагается, что в возникновении СРК и его клинических проявлений играют роль следующие факторы/механизмы:

Вышеперечисленные факторы могут индуцировать повышение проницаемости слизистой оболочки, которое в свою очередь обуславлевает два основных компонента патогенеза СРК: нарушения моторной активности кишечника и формирование феномена висцеральной гиперчувствительности.

Нарушения моторики кишечника у пациентов с СРК, помимо формирования болевого синдрома, находят свое отражение и в изменении частоты и кратности стула. Согласно целому ряду исследований, кишечный транзит, как правило, ускоряется при СРК с диареей (СРК-Д) и замедляется при СРК с запором (СРК-З), однако, сообщения о взаимосвязи и корреляции между перистальтикой толстой кишки и подтипами СРК весьма противоречивы.

Висцеральная гиперчувствительность – это повышенная чувствительность к периферическим стимулам (механическим, термическим, химическим и др.), проявляющаяся возникновением болевых ощущений, моторных и секреторных нарушений в ответ на допороговые стимулы. Феномен ВГЧ был обнаружен в 70-е годы прошлого столетия в результате оценки порога ощущений больных в ответ на ректальное растяжение и сегодня рассматривается как одна из основных гипотез в объяснении болевого синдрома при СРК и даже была предложена в качестве «биологического маркера» этого заболевания [188]. Этот феномен выявляется среди 50–60% пациентов c СРК и достоверно коррелирует с клиническими симптомами. По наиболее распространенной гипотезе формирования ВГЧ при СРК данный патофизиологический механизм индуцируется цепочкой событий, связанных с повышением проницаемости слизистой оболочки кишечника и активацией ряда иммунокомпетентных клеток. Последние, вырабатывая ряд цитокинов, оказывают влияние на чувствительность нервных окончаний слизистой оболочки, тем самым индуцируя возникновение феномена висцеральной гиперсенситивности.

Изменения микробиоты кишечника (дисбиоз толстой кишки). Имеется всё больше доказательств того, что значимые изменения со стороны микробиоты кишечника, выявленные во многих исследованиях, прямо или опосредованно оказывают влияние на моторику кишечника, изменяют характер метаболических процессов в его просвете и способствуют развитию иммунного воспаления в слизистой оболочке кишечника у больных СРК [189, 190, 191]. В тонкие механизмы развития такого воспаления низкой степени активности, обусловленного изменениями микробиоценоза кишечника, вовлечены антифлагеллиновые антибактериальные «аутоантитела», β-дефенсин-2 (HBD-2), Toll-like-рецепторы (TLR2 и TLR4), PPAR-γ и целый ряд провоспалительных цитокинов, в том числе TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17 [192, 193].

В исследованиях доказано, что воспаление является компонентом патогенеза СРК [194, 195], значительную роль в развитии которого играет фактор транскрипции ядерного рецептора гепатоцитов – HNF4α [196, 197]. HNF4-α рассматривается как важный регулятор гомеостаза кишечных эпителиальных клеток и целостности слизистого барьера: поддержание правильной дифференцировки кишечных эпителиальных клеток [198, 199, 200], метаболизма липидов [201, 202] и эпителиальных соединений [200, 203, 204].

Развивающееся воспаление формирует ВГЧ, характеризующуюся как снижением порога восприятия боли, так и более интенсивным ощущением боли. Развивая концепцию сверхорганизма, предложенную нобелевским лауреатом J. Lederberg (2000), многие исследователи используют сегодня понятие оси «микробиота–кишечник–мозг» для объяснения патогенеза СРК и других хронических поражений кишечника [192, 205]. Эта ось включает в себя эндокринные (кортизол), иммунные (цитокины) и нейрогуморальные пути (n. vagus и нервная система кишечника). Кортизол, секреция которого регулируется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осью, влияет на модуляцию иммунного ответа, проницаемость и барьерную функцию кишечника. Короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК) и нейроактивные метаболиты микробиоты, в свою очередь, модулируют ЦНС. В частности, показано, что микробиота достоверно влияет на серотонинэргическую нейротрансмиссию в ЦНС с участием нейрогуморальных механизмов, связанных с метаболизмом триптофана (прекурсора серотонина) [206, 207] (рис. 6).

Наличие дисбиоза кишечника у пациентов с СРК было подтверждено в нескольких систематических обзорах и метаанализах [208, 209, 210].

Фекальная микробиота пациентов с СРК, как правило, характеризуется уменьшенным микробным разнообразием, пониженными уровнями противовоспалительных микроорганизмов – бутират-продуцирующих бактерий (Faecalibacterium prausnitzii и др.), Bifidobacterium spp. и Lactobacillus spp., а также повышенной представленностью провоспалительных бактерий, относящихся к семейству Enterobacteriaceae (филум Proteobacteria), в том числе, Escherichia coli и Enterobacter [209, 210]. Дисбиотические изменения микробиоты кишечника играют патогенетическую роль при СРК, участвуя во всех ключевых звеньях патогенеза заболевания – нарушении моторики желудочно-кишечного тракта, увеличении газообразования в кишечнике, развитии ВГЧ и повышении кишечной проницаемости [211, 212, 213]. Тяжесть симптомов у пациентов с СРК тесно связана с определенными изменениями в составе микробиоты кишечника, в том числе отрицательно связана с микробным разнообразием [214]. Мультиомиксные исследования также подтвердили, что в основе СРК и его симптомов лежат изменения микробиома кишечника и нарушения продукции микробных метаболитов, а тяжесть симптомов связана с функциональными изменениями микробиоты кишечника [215].

Помимо влияния дисбиотически измененной микробиоты кишечника на формирование ведущих клинических симптомов СРК, установлена связь между дисбиозом кишечника и снижением КЖ пациентов с СРК [216].

Тесная связь между дисбиозом кишечника и развитием СРК, а также положительные результаты клинических исследований, позволяют рекомендовать терапию, направленную на восстановление баланса микробиоты толстой кишки (пробиотики, пребиотики, бактериальные метаболиты, невсасывающиеся антибиотики), значительной части пациентов с СРК [213, 217].

Факторы риска развития СРК:

Факторами риска формирования ПИ-СРК являются [218]:

Актуальность СРК в структуре заболеваний гастроэнтерологического профиля подчеркивается не только отчетливым снижением КЖ больных, но и прямыми и косвенными экономическими издержками на диагностические мероприятия, направленными на исключение причин органической патологии. Чрезвычайно важным представляется и тот факт, что СРК преимущественно страдают лица активного трудоспособного возраста и субъективное восприятие тяжести переживаемого страдания приводит к значительному снижению производительности труда, а также частому обращению за предоставлением больничного листа, увеличивая экономическое бремя на систему практического здравоохранения.

Обобщенная глобальная распространенность СРК в зависимости от региона мира варьируется от 10 до 25%. Оценка истинной заболеваемости СРК существенно затрудняется, т.к. согласно накопленному опыту, появление первых симптомов заболевания, как правило, не совпадает с установлением впервые диагноза, поскольку в большинстве случаев обращение к врачу происходит отсрочено. Согласно результатам двух различных популяционных исследований с периодом наблюдения 10–12 лет показатель заболеваемости СРК составляет от 1,35% до 1,5% в год [219, 220]. В то же время, исследования, в которых диагноз СРК устанавливается только врачом, демонстрируют более скромные данные заболеваемости – около 2 на 1000 человек в год [221].

Согласно данным большинства исследований, женщины испытывают симптомы СРК в 1,5–3 раза чаще мужчин, причем это не зависело от используемых диагностических критериев. В целом, в мире общая распространенность СРК у женщин на 67% выше, чем у мужчин (ОШ 1,67; 95% ДИ: 1,53–1,82) [222].

СРК – заболевание, которое встречается во всех возрастных группах, включая детей и стариков, при этом возраст существенно не влияет на частоту распределения подтипов. Но все же более 50% больных СРК сообщают о появлении у них симптомов в возрасте до 35 лет, а данные о распространенности СРК свидетельствуют о значительном ее снижении на 25% в группе лиц старше 50 лет, по сравнению с теми, кто моложе. Эти данные позволяют предположить способность симптомов заболевания угасать и возобновляться со временем, что не соответствует расхожему мнению о том, что СРК – является хроническим пожизненным состоянием. Потому что если бы это было так, распространенность СРК тогда должна оставаться как минимум постоянной, а возможно, и увеличиваться с возрастом. В связи с этим, вероятно, более правильно назвать СРК рецидивирующим состоянием.

Кроме того, пациенты в возрасте старше 50 лет отмечают у себя уменьшение болевого синдрома, тем не менее их общее качество жизни становится хуже. Talley N. в своем исследовании приводит еще одно интересное наблюдение – лица старше 65 лет до обращения за первичной консультацией к врачу имели продолжительность своих симптомов более года, в то время как у тех, кто был моложе 65 лет, продолжительность симптомов была значительно короче. Однако, необходимо отметить, что появление СРК-подобных симптомов у больных старше 60 лет впервые ставит под сомнение диагноз СРК [223]. Таким пациентам следует особенно тщательно исключать органические заболевания, в первую очередь, колоректальный рак, дивертикулярную болезнь, полипоз, ишемический и микроскопический колит.

Обращаемость за медицинской помощью при СРК хорошо иллюстрируется эпидемиологическим феноменом «айсберга». Заключается он в том, что значительная часть больных СРК не ищет консультативной помощи, и в англоязычной литературе эта группа пациентов трактуется как “nonconsulters”, в отечественной литературе – «не-пациенты с СРК» [224]. В мире по данным различных исследований доля пациентов с таким поведением составляет от 10% до 70%. Те же, кто ищет консультативной помощи, отнесены в группу “consulters” или «пациенты с СРК». Так, к помощи первичного звена здравоохранения в Великобритании прибегают 30–50%, в Германии – 10–50%. В Италии 50% консультирующихся, в Нидерландах – 30%, 20% в Бельгии и 10% в Швейцарии, Франции и Испании [225].

По обобщенным данным подавляющее большинство (55% пациентов), впервые обращающихся к врачу общей практики, составляют 12% от всего количества принятых этим специалистом больных за отчетный период. До 25% пациентов с СРК впервые приходят к гастроэнтерологу и составляют 28% наблюдающихся у него больных. Подсчитано, что половина рабочего времени гастроэнтеролога тратится на больных СРК. Примерно 15% больных изначально обращаются к психиатру по поводу той или иной психопатологии, сопровождающей течение СРК, и лишь 5% пациентов попадают к врачам других специальностей – чаще всего к гинекологам, хирургам, эндокринологам [226].

В системе МКБ-10 диагноз «Синдром раздраженного кишечника» кодируется следующим образом:

Сформулированный на сегодняшний день вариант МКБ-11, утвержденный 25 мая 2019 г. странами-участниками Всемирной ассамблеи здравоохранения (ВОЗ), который должен вступить в действие 1 января 2022 г., предлагает более гибкий подход к кодированию диагноза «Синдром раздраженного кишечника», учитывающий все подтипы, выделяемые Римскими критериями IV пересмотра:

Согласно Римским критериям IV пересмотра (2016 г.), СРК подразделяется на 3 основных подтипа в соответствии с преобладающим видом расстройства функции толстой кишки, определяемым по Бристольской шкале формы стула (Приложение Б3) [14]: СРК с запором (СРК-З); СРК с диареей (СРК-Д); смешанный подтип СРК (СРК-С); неклассифицируемый СРК (СРК-Н). Пациенты, которые соответствуют диагностическим критериям СРК, но точное определение одного из трех типов вызывает сложности, должны быть отнесены к категории неклассифицированного СРК. В целом, частота подтипов СРК примерно одинакова, хотя в некоторых исследованиях были получены данные о доминировании СРК-С (рис. 7).

Выделение вариантов течения СРК оправдано с практической точки зрения, так как определяет дальнейший выбор первичного курса лечения. Более того, в зависимости от доминирующего симптома формируется тот или иной план дополнительного обследования больных. Однако, следует отметить, что такое деление весьма условно. У большинства больных выделить ведущий синдром бывает достаточно сложно в связи с тем, что часто отмечается трансформация одной формы в другую, например, при смене запоров диареей и т.д. В последнее время эта особенность течения синдрома нашла патогенетическое обоснование в концепции единства механизмов развития функциональных симптомов. Помимо этого, трудности выбора 1 из 3-х основных подгрупп, к которой относится пациент, могут возникнуть в результате частых изменений диеты и применения различных лекарственных препаратов, влияющих на транзит по желудочно-кишечному тракту.

Клиническая картина СРК складывается из синдрома абдоминальной боли, ассоциирующейся с нарушением эвакуаторной функции кишечника. В зависимости от преобладания того или иного типа нарушения стула выделяют несколько подтипов (вариантов) СРК (табл. 2).

Учитывая эпидемиологические данные, при постановке диагноза СРК специалисту необходимо учитывать следующие факты:

Коморбидные состояния, утяжеляющие течение СРК. Приблизительно у половины больных СРК, почти вдвое чаще, чем в популяции, наблюдаются такие состояния-спутники, как фибромиалгия, синдром хронической усталости, синдром хронической боли в спине, хронической тазовой и головной боли и дисфункция височно-нижнечелюстного сустава [227, 228]. Перечисленные состояния не имеют морфологического подтверждения, их наличие определяется лишь клинически, на основании характерных симптомов, часто перекрещиваются между собой и другими заболеваниями и также остаются малоизученными. И, вероятно, пациенты, имеющие тот или иной набор перекреста этих состояний, должны рассматриваться под единым термином «функционально-соматические синдромы» [229]. В то же время необходимо учитывать, что СРК могут сопутствовать соматические состояния [228], у таких пациентов СРК протекает более тяжело, по сравнению с теми, кто не имеет коморбидных соматических заболеваний. Ну и, конечно же, «соседство» СРК с депрессией или тревогой, которыми страдает более половины этих больных, значительно утяжеляет проявления соматических симптомов [230].

Нередко клиническая картина СРК может ошибочно восприниматься как органическая патология органов ЖКТ или малого таза. Поэтому у пациентов с СРК существует повышенный риск быть подвергнутыми не нужному хирургическому вмешательству. В эпидемиологических исследованиях показано, что больным СРК почти в три раза чаще выполняется ненужная холецистэктомия и в два раза чаще – аппендэктомия или гистерэктомия [231]. Не смотря на то, что СРК – это функциональное состояние, которое значительно снижает КЖ пациентов, часто связанное с депрессией и суицидальными наклонностями, высоким риском подверженности инвазивным процедурам и хирургическим вмешательствам, обобщенные данные исследований показали, что СРК не ассоциирован с повышенной смертностью.

Наиболее крупное исследование, проведенное в США и охватившее более 4000 больных, составивших в сумме более 30000 пациенто-лет с 1101 смертью в исходе, не продемонстрировало повышенную смертность в группе больных СРК по сравнению с таковой в общей популяции (отношение шансов 1.06 [95% ДИ 0.86–1.32]) [232].

Процесс постановки диагноза является результатом анализа разрозненных симптомов, беспокоящих больного в различное время. При встрече с пациентом, предположительно страдающим СРК, на основании анамнестических и клинических данных врач определяет необходимость проведения дифференциальной диагностики с целью установки или исключения диагноза. Обязательно должны приниматься во внимание предшествующие диагнозы. В зависимости от возраста больного и имеющихся клинических симптомов, врач определяет программу дообследования. Часто, уже после первого визита, доктор может дать определенные рекомендации, например, по коррекции образа жизни и питания, и предлагает через некоторое время пройти повторное обследование для подтверждения первоначального диагноза. В этом сложном интегрированном диагностическом процессе должен учитываться целый ряд характеристик: возраст, длительность существования симптомов, периодичность визитов, а также социокультурные факторы.

Очень важен первый контакт и установление доверительных отношений между врачом и пациентом. В идеале не должно существовать ограничения во времени, по крайней мере, при первом знакомстве. Таким образом, при первичном осмотре больного и подозрении на СРК надо учитывать все вышесказанное и помнить, что отличительной особенностью клинической картины при СРК является многообразие жалоб, красочность их описания, связь ухудшения состояния с психоэмоциональными факторами, длительный анамнез заболевания, отсутствие болей и других симптомов в ночные часы. Обычно общее состояние пациентов с СРК страдает мало и не соответствует обилию разнообразных соматических жалоб.

При дальнейшем обязательном физикальном (включая и ректальное пальцевое исследование) и инструментальном обследовании характерно также отсутствие симптомов тревоги, обнаружение каждого из которых делает диагноз СРК маловероятным.

При постановке диагноза необходимо учитывать тот факт, что под маской СРК может скрываться органическая патология, включая опухолевые заболевания ЖКТ, органов малого таза, воспалительные заболевания кишечника и др. Также необходимо учитывать возможность синдрома перекреста как с функциональными (наиболее часто с функциональной диспепсией), так и органическими заболеваниями. В силу вышеизложенного чрезвычайно актуальной представляется своевременная диагностика, выполнение скрининга с целью исключения органических заболеваний и эффективное лечение СРК как социально-значимой патологии.

Процесс диагностики у первичного пациента может быть условно разделен на несколько этапов.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: Алгоритм постановки диагноза у первичного пациента (приложение Б4) основывается на проведении скринингового обследования, даже в случае отсутствия симптомов «тревоги», что позволяет врачу быть более уверенным в установленном диагнозе [23].

Лечение больных СРК является трудной задачей. Это связано с многообразием факторов, приводящих к развитию заболевания, часто возникающими расстройствами психоэмоциональной сферы, наличием в большинстве случаев сопутствующих заболеваний органов пищеварения и, так называемого «синдрома перекреста» функциональных заболеваний, наиболее частым из которых является «перекрест» СРК и функциональной диспепсии, что вызывает необходимость одновременного назначения нескольких лекарственных препаратов. В свою очередь, фармакологические средства могут вызывать побочные реакции и /или нивелировать действие друг друга. Непрекращающиеся до настоящего времени попытки разработать эффективную схему терапии СРК с пролонгированным действием пока не дали результата ни для одного варианта течения заболевания. Очевидно, это связано с тем, что проблема поиска и объективной оценки эффективности того или иного препарата очень непроста из-за сложности и многокомпонентности патофизиологии СРК, отсутствия биологического маркера и достаточно высокого эффекта плацебо у «функциональных» пациентов в целом.

К основным целям терапии пациентов с СРК относят достижение клинической ремиссии, восстановление социальной активности, а также улучшение или нормализацию качества жизни больного. При этом фундаментальная роль в рамках терапии СРК принадлежит установлению доверительных взаимоотношений между врачом и пациентом, позволяющих рассчитывать на достижение наилучшей приверженности больного к назначенному лечению. Дальнейшая терапевтическая тактика состоит из шагов, направленных на подбор немедикаментозного лечения и фармакотерапии.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии:

В недавнем исследовании Алексеевой О.П. и соавт., в котором оценивалась комплаентность пациентов с СРК при помощи универсального валидизированного опросника Мориски-Грин было показано, что более половины (50,9%) больных оказались не комплаентными и лишь 19,3% пациентов строго придерживались терапии [243].

Функциональные расстройства гепатобилиарной зоны, согласно Римским критериям IV – группа расстройств, классифицируемых по желудочно–кишечным симптомам, связанным с любой комбинацией нарушений моторики, висцеральной гиперчувствительности, изменением слизистой оболочки и иммунной функции, микробиоты кишечника и/или центральной нервной системы [39, 285, 286, 287, 288].

Функциональные расстройства билиарного тракта (ФРБТ) – это комплекс клинических симптомов, обусловленных моторно-тонической дисфункцией желчного пузыря (ЖП), желчных протоков и сфинктеров (преимущественно сфинктера Одди (СО)) [289, 290].

По локализации выделяют функциональные расстройства желчного пузыря и сфинктера Одди (СО - фиброзно-мышечный футляр, окружающий конечные участки общего желчного и главного панкреатического протоков, а так же их общий канал в месте прохождения через стенку ДПК) (Приложение Б7).

Функциональные расстройства желчного пузыря (ФРЖП) (син.: дискинезии, дисфункции) с современной точки зрения представляют собой заболевание функциональной природы, развивающееся вследствие нарушений моторики (развитие преходящей функциональной обструкции) и висцеральной чувствительности ЖП, основным проявлением которого являются приступы билиарной боли в отсутствие явного органического поражения ЖП [291].

Дисфункция (син.: дискинезия) СО (ДСО) – функциональное расстройство, проявляющееся нарушением тонуса гладкой мускулатуры сфинктера (спазм, дилатация), приводящим к нарушению пассажа желчи и сопровождается прежде всего болевым синдромом (син.: функциональные нарушения, функциональные расстройства, дисфункции). ДСО включает двигательные нарушения общего желчного или главного панкреатического протока [39, 285, 286, 287, 288]

По мнению экспертов, 2/3 всех случаев ФРБТ – это вторичные заболевания, которые развивается на фоне существующего поражения ЖКТ, в том числе других функциональных гастро-интестинальных расстройств [183, 285, 292].

Существует большой спектр первичных и вторичных причин, которые обуславливают высокую распространенность функциональных расстройств желчевыводящих путей (ЖВП) [287, 293, 294, 295] (табл. 4).

На сегодняшний день описаны множественные дефекты сократимости ЖП, в том числе его спонтанной активности и аномальных реакций, как на нервную стимуляцию, так и на стимуляцию холецистокинином (ХЦК) [303]. При этом большое значение может иметь развитие микролитиаза и субклинического воспаления его стенки, которые приводят к нарушениям чувствительности ЖП к регулирующим гормонам и развитию его гипотонии. Имеются пока только экспериментальные доказательства причастности нескольких молекул (в частности, простагландина Е2), обуславливающих связь воспаления с моторикой ЖП. При этом только в 30% ФРЖП характеризуется его повышенной сократимостью и гипертонусом, что может быть быть связано с выраженной ваготонией, а также воспалительными изменениями, в остальных случаях наблюдается снижение сократительной функции ЖП [285, 304, 305].

Дискинезия сфинктера Одди представляет собой эпизодический спазм и расслабление сфинктера, приводящего к прерывистой обструкции желчевыводящих путей или рецидивирующему острому панкреатиту. Причины спазма СО до конца не изучены. Это явление может быть связано с чрезмерным сокращением гладкой мускулатуры сфинктера на нейрональные или гормональные стимулы или связано с аномальными гормональными или неврологическими стимулами [18, 306, 307, 308, 309].

Кроме накопленных данных о влиянии разрыва холецисто-сфинктерного рефлекса и повышения билиарного давления после холецистэктомии (ХЭ) на возникновение дисфункции сфинктера Одди, и, соответственно, болевого синдрома, в последнем Римском консенсусе отмечается, что этот механизм более сложен. Получены теоретические и экспериментальные доказательства влияния ноцицептивной сенситизации. При холецистите воспаление тканей активизирует ноцицептивные нейроны и меняет чувствительность. У большинства пациентов после ХЭ стимулы устраняются и боль уходит, но у части пациентов чувствительность остается на высоком уровне и даже небольшое повышение билиарного давления (в пределах нормы) может вызывать ноцицептивную активность и ощущение боли (аллодиния) [18, 285, 310, 311]. Кроме этого, установлено, что почти половина сенсорных нейронов поджелудочной железы иннервирует и ДПК, поэтому постоянная сенситизация одного органа может привести к охвату стимулами целого региона [18, 285, 310, 311].

Таким образом, ноцицептивная сенситизация может стать главной причиной боли.

Одной из возможных причин возникновения дискинезии СО у пациентов, перенесших ХЭ, может быть нарушение желчеотделения, вызванного выключением резервуарной функции желчного пузыря [18, 310, 311].

Ряд вопросов этиологии и патогенеза дисфункции СО по–прежнему остаются неясными, что обусловлено, в том числе, недостаточной изученностью физиологии сфинктеров. Циркулярные мышечные волокна СО тесно связаны с мышечным слоем ДПК, вероятно, поэтому функциональные заболевания верхних отделов ЖКТ могут встречаться в сочетании с ДСО [18, 306, 307, 308, 309, 310, 311].

Возможность развития ДСО у лиц с сохраненным желчным пузырем не доказана [18, 310, 311].

У пациентов с идиопатическим рецидивирующим острым панкреатитом в качестве одной из причин следует рассматривать дисфункцию панкреатического СО [18, 310, 311, 312, 313]. В отчете 126 пациентов с необъяснимым острым панкреатитом, которым была проведена эндоскопическая ретроградная панкреатография (ЭРХПГ) с проведением манометрии СО и анализом желчи на микролитиаз, ДСО была диагностирована в трети случаев (33%) [310, 311, 313]. Аналогичные результаты были отмечены в исследовании (n = 90) с необъяснимым острым панкреатитом, в котором у 31% пациентов зарегистрировали повышенное давление панкреатического СО [309, 310].

Факторы риска развития ДСО. Ведущими факторами риска развития ДСО являются [287, 309, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320]:

В результате нарушения оттока желчи из ЖВП может сформироваться целый комплекс расстройств как в пищеварительной системе, так и в организме в целом (табл. 5).

Дискинезии билиарной системы встречаются у 10–20% взрослого населения в экономически развитых странах. В Северо-Западном регионе России каждая 5 женщина и каждый 15 мужчина в возрасте старше 20 лет имеют функциональные билиарные расстройства (ФБР). При этом у подавляющего большинства пациентов имеются ФРЖП – у 85–90% [18]. Распространенность ДСО трудно оценить, поскольку не существует надежного и неинвазивного метода диагностики. Однако, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что, как билиарная, так и панкреатическая дисфункция СО встречаются чаще у женщин, чем у мужчин, что, возможно, обусловлено влиянием эстрогенов на функцию данного сфинктера [18, 286, 287, 288, 309, 310, 311, 314, 315]. Пик заболеваемости приходится на средний возраст (30–35 лет) [18, 286, 309, 310, 311, 314, 315]. По международным оценкам, распространенность ДСО составляет 1,5% в общей популяции и до 72% у больных с идиопатическим рецидивирующим панкреатитом [286, 311, 312, 321].

К82.8.0 – Дискинезия желчного пузыря и желчных путей

K83.4 – Спазм сфинктера Одди

К91.5 – Постхолецистэктомический синдром

К82.8 – Другие уточненные болезни желчного пузыря

K83.8 – Другие уточненные болезни желчевыводящих путей

К87.0 – Поражение желчного пузыря и желчевыводящих путей при болезнях, классифицируемых в других рубриках

В соответствии с IV Римским консенсусом (2016) фунциональные расстройства билиарного тракта выделены в раздел (рубрику) Е и подразделяются на [285]:

В таблице 6 представлены классификации ФРБТ разных лет [18, 285, 286, 287, 310, 311, 318, 321].

Согласно новым Римским критериям IV, при отсутствии четких критериев дисфункции ЖП или СО допустимо установить диагноз функционального расстройства в виде билиарной боли (E1) [285].

Функциональное расстройство СО панкреатического типа в настоящее время не относят к патологии желчных путей, а рассматривают как одну из причин развития острого панкреатита [18, 311].

Главным признаком ФБР, позволяющим заподозрить данную патологию, являются рецидивирующие приступы билиарных болей, длительностью до 30 и более минут, локализующиеся в эпигастральной области и правом подреберье, с иррадиацией в правую лопатку. Боль возникает через 15–20 минут после еды (при гипермоторном варианте) или через 5–2 часа после еды, иногда в середине ночи (при гипомоторном типе) [290].

Функциональная билиарная боль не уменьшается после стула, приема антацидов и перемене положения тела, что отличает ее от болевого синдрома при СРК и язвенной болезни. Продолжительность боли может быть различной, а ее интенсивность способна приводить к госпитализации [18, 322].

В Римских критериях IV на основании результатов анализа обширного клинического материала сформулированы достаточно четкое определение и диагностические критерии функциональных билиарных расстройств [18, 39, 285, 286, 287, 288, 310, 311, 321, 323].

Е1. Критерии билиарной боли включают следующее – боль локализуется в эпигастрии и/или в правом верхнем квадранте живота, возможна иррадиация в нижние грудные позвонки, правую подлопаточную область, и все следующие признаки:

Билиарная боль нередко сопровождается тошнотой, рвотой, которая не приносит облегчения.

Е1а. Диагностические критерии функционального расстройства ЖП:

Е1b. Диагностические критерии функционального расстройства билиарного СО:

Е2. Диагностические критерии функционального расстройства панкреатического СО:

Таким образом, функциональное расстройство панкреатической части СО может быть установлено методом исключения других этиологических причин панкреатита. В данном случае на первое место в понимании причин развития панкреатита выходит спазм панкреатической части СО.

Дополнительно при ФРЖП обнаруживаются признаки билиарной диспепсии, синдром дуоденальной гипертензии (вздутие и дискомфорт в правой половине эпигастральной области, горечь во рту, тошнота и эпизодическая рвота с желчью), СИБР (вздутие, дискомфорт в околопупочной области, эпизоды водянистой диареи секреторного типа), астеновегетативный синдром (раздражительность, повышенная утомляемость, головная боль, повышенная потливость).

В зависимости от типа ФРЖП болевой и диспепсический синдромы могут иметь свои особенности (табл. 7).

Основным клиническим проявлением ДСО, возникшей после ХЭ, также являются приступы билиарной боли, которая нередко сопровождается тошнотой, рвотой, которая не приносит облегчения [18, 285, 286, 310, 311]. Приступы боли при функциональном расстройстве СО билиарного типа сопоставимы с приступами билиарной колики при ЖКБ, так как они связаны с преходящей обструкцией билиарной порции СО [18, 285, 286, 310, 311]. При функциональном расстройстве СО панкреатического типа повышается давление в протоке поджелудочной железы и боль распространяется на участки, где часто локализуется боль при панкреатите.

У многих пациентов нарушается деятельность сфинктерного аппарата пищеварительного тракта в виде дуоденогастрального и гастроэзофагеального рефлюксов, которые сочетаются с заболеваниями пищевода, желудка и ДПК. Все это обусловливает разнообразие и неспецифичность диспепсических проявлений у пациентов с ДСО. Диспепсические проявления ДСО необходимо дифференцировать с клиническими проявлениями других заболеваний ЖКТ [18, 285, 286, 310, 311].

Необходимо отметить, что для постановки диагноза ФРЖВП следует учитывать сроки существования данной симптоматики – продолжительность основных симптомов не менее 3 месяцев на протяжении последнего года, а также частую взаимосвязь психоэмоциональных факторов с рецидивированием приступов боли.

Синдром функциональной абдоминальной боли (СФАБ) (синонимы: хроническая идиопатическая абдоминальная боль, неспецифическая функциональная абдоминальная боль) характеризуется наличием постоянных, почти постоянных или часто рецидивирующих болей в животе [381].

Для того, чтобы подчеркнуть связь функциональных расстройств ЖКТ и СФАБ с дисфункцией ЦНС, авторы новых Римских критериев (2016) предлагают везде, где это возможно, не применять термин «функциональный». Вместо определения «функциональное расстройство» теперь рекомендуется применять определение «нарушение цереброинтестинального взаимодействия» [2, 3], а определение «функциональная абдоминальная боль» рекомендовано заменить на «нарушение центрального восприятия гастроинтестинальной боли».

Диагноз «функциональный абдоминальный болевой синдром» изменен на «центральноопосредованный абдоминальный болевой синдром» как более соответствующий патогенезу этого расстройства, минимизирующий значение термина «функциональный» и отражающий современную информацию о взаимодействии ЖКТ и ЦНС.

В основе развития СФАБ лежит амплификация (усиление) восприятия болевого сигнала корой головного мозга за счет избыточной восходящей афферентной импульсации и недостаточного нисходящего ее подавления. Вносит свою лепту и активация «памяти о боли» под действием эфферентных и когнитивных влияний. Боль существенно усиливается под влиянием многочисленных факторов, связанных с нарушениями эмоционального состояния [2, 3].

Факторы возникновения и усиления восприятия функциональной абдоминальной боли:

Частота диагностики СФАБ в Северной Америке варьирует от 0,5 до 2% и не отличается от значений, полученных в других странах. Напротив, представленность СРК составляет около 10–20%, функциональной диспепсии – 20–30%, функциональных расстройств желчного пузыря и сфинктера Одди – 7,6–20,7%. Нельзя исключить, что часть больных с СФАБ наблюдается как больные с СРК, ФД, билиарными дисфункциями. СФАБ чаще встречается среди женщин: соотношение женщины/мужчины составляет 3:2. Частота заболеваемости достигает максимального значения на четвертой декаде жизни. [287, 382, 383, 384, 385, 386, 387].

R 10 Функциональная абдоминальная боль

Классификация функциональной абдоминальной боли отстутствует.

Основное клиническое проявление СФАБ – упорная, резистентная к проводимой терапии, абдоминальная боль, без четкой локализации.

Имеются характерологические особенности больных с СФАБ:

Абдоминальная боль при СФАБ соответствует определенным диагностическим критериям:

Диагноз функциональной абдоминальной боли очень сложен, поскольку он может быть выставлен после исключения заболеваний не только органов ЖКТ, но и других органов и систем [391]. С целью исключения органической патологии рекомендуется использовать вышеописанные в других главах данных рекомендаций физикальные, лабораторные и инструментальные методы диагностики.

В отечественной литературе для обозначения этой группы страданий, наряду с «Сочетанными функциональными расстройствами желудочнокишечного тракта» (СФР-ЖКТ), используются термины «Синдром перекреста», «Коморбидные функциональные расстройства» [407, 408]. В англоязычных публикациях, например, в Римских критериях IV, применяется термин “Overlap syndrome” [183].

Поскольку общепринятого названия для этой группы расстройств пока нет, как и не существует их международной классификации, мы считаем возможным использовать в практической деятельности все выше названные термины в качестве синонимов.

Можно выделить три группы сочетанных расстройств и заболеваний пищеварительной системы. Наряду с перекрестом нескольких функциональных расстройств ЖКТ, клиницисты нередко встречаются с функционально-органическими коморбидными страданиями. Примерами являются, сочетание ФД с эрозивно-язвенными вариантами ГЭРБ, язвенной болезни с СРК, желчно–каменной болезни с СРК.

Третья группа коморбидных страданий ЖКТ объединяет заболевания, характеризующиеся органической коморбидностью, например, хронический панкреатит и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) или язвенный колит и склерозирующий холангит.

Наряду с внутрисистемной коморбидностью, по мнению ряда авторов, при сочетанных функциональных расстройствах, у большинства пациентов, дополнительно выявляется феномен внесистемной коморбидности в виде признаков социально-психологической дезадаптации. При этом у половины больных первичной является гастроинтестанальная симптоматика, а психологические нарушения появляются позднее [409].

Клиническая значимость сочетанных функциональных расстройств ЖКТ не вызывает сомнений, поскольку, по данным проспективных наблюдений, наличие «синдрома перекреста» является существенным отягощающим фактором, ухудшающим течение заболевания [410, 411].

Так, достижение стойкой ремиссии при естественном течении сочетания ФД и СРК, в ходе длительного (10-летнего) наблюдения, отмечалось только у 12% пациентов. При изолированных ФД и СРК этот процент достигает 33. Кроме того, у больных с СФР-ЖКТ, по сравнению с изолированными функциональными расстройствами, отмечается более выраженные тревожно-депрессивные расстройства и снижение КЖ [412, 413, 414].

Коморбидность функциональных расстройств пищеварительной системы является общепризнанным медицинским фактом, однако истинная распространенность СФР-ЖКТ остается неясной. Это может быть связано с тремя факторами. Вопервых, среди больных с сочетанными функциональными расстройствами велик удельный вес так называемых «не пациентов», то есть лиц, не обращающихся за медицинской помощью и осуществляющих самолечение. Во-вторых, в литературе крайне мало полноценных эпидемиологических исследований, посвященных этой проблематике. И, в-третьих, для СФР-ЖКТ характерен феномен «растворения» или «маскировки» симптоматики коморбидного функционального расстройства, что приводит к частой диагностике только клинически доминирующего функционального расстройства [410, 411].

По данным популяционных исследований и мета-анализов, около 60,3% пациентов с функциональными расстройствами ЖКТ имеют одно заболевание. Синдром перекреста выявляется у 40% больных с функциональными гастроинтестинальными расстройствами. У 31,5% больных диагностируют два функциональных расстройства и у 8,2% – три совпадающих заболевания. Чаще это перекресты неэрозивной рефлюксной болезни, ФД, функциональных расстройств ЖВП и СРК [415, 416].

Наиболее частыми вариантами CФР-ЖКТ являются следующие сочетания функциональных расстройств. Перекрест ФД со всеми вариантами СРК установлен у 64%. При этом, коморбидность констипационного варианта СРК с ФД встречается только в 12%. Пациенты с ФД имеют в 8 раз большую вероятность возникновения СРК по сравнению с общепопуляционными рисками [417].

Перекрест НЭРБ с функциональной диспепсией составляет 25,9%. Достаточно частыми является такие варианты функционально-органического перекреста, как эндоскопически верифицированная ГЭРБ и ФД (12–15%), а также ГЭРБ и СРК (до 74%) [411, 418, 419, 420].

В клинической практике типичным является перекрест ФРБТ с функциональной диспепсией, однако, достоверные эпидемиологические данные о частоте такого сочетания отсутствуют [421]. Следует отметить, что в научной литературе отмечаются значительные различия приводимых данных о частоте синдромов перекреста сочетанных функциональных расстройств ЖКТ [37].

Традиционно развитие как изолированных, так и сочетанных функциональных расстройств ЖКТ, связывают с ролью нервно-психического стресса, висцеральной гиперсенситивностью и сенсорномоторными дисфункциями. Детально эти механизмы рассмотрены в предшествующих разделах Рекомендаций.

У пациентов с синдромом перекреста функциональных расстройств наиболее часто выявляются соматоформные и тревожно-депрессивные нарушения [422].

Висцеральная гиперчувствительность признается одним из ключевых и универсальных патофизиологических механизмов коморбидности функциональных расстройств ЖКТ, во многом определяющим их клинические характеристики [423].

Нарушения моторики также являются облигатным компонентом патогенеза сочетанных функциональных расстройств ЖКТ [424].

При выработке тактики коррекции нарушений моторики следует учитывать их неоднородность при СФР-ФКТ. Признавая важную роль указанных патофизиологических механизмов в возникновении функциональных расстройств, необходимо отметить, что, выявление данных нарушений не объясняет, почему, при их наличии, у одного пациента возникает изолированное функциональное расстройство ЖКТ, а у другого сочетанное.

Как отмечалось ранее, «патофизиологическое наполнение» термина функциональные расстройства ЖКТ, в последние годы претерпело существенные изменения. Недаром в Римских критериях IV пересмотра в качестве альтернативного варианта предлагается термин «нарушения церебральногастроинтестинального взаимодействия». При изучении генеза СФР-ЖКТ, в последние годы, все большее внимание привлекают иные патофизиологические механизмы [425]. Среди них: роль генетических факторов, двунаправленных нарушений функционирования оси «кишечник-мозг», влияние перенесенных инфекций, изменение качественного и количественного состава микробиоты желудочно-кишечного тракта, низкоуровневое воспаление слизистой оболочки (low-grade inflammation) и активация энтеральной иммунной системы, изменение кишечной проницаемости, нарушение метаболизма желчных солей или аномалии активности компонентов энтеральной моноаминэргической системы (в первую очередь, речь идет о нарушениях в серотонинэргическом ее звене) [426, 427, 428, 429].

Возникновение и развитие перекреста ФРОП включают генетическую предрасположенность в виде гомозиготного носительства по С825Таллелю, кодирующему субъединицы β3 Gбелка, полиморфизму гена адренорецепторов ADRB2 (rs1042713, rs1042714)]. Установлено, что полиморфизм гена транспортера серотонина (SERT) и гена G-протеина наиболее тесно ассоциируются с развитием сочетанных ФД и СРК. Однако, по мнению ряда авторов, значимость генетической предрасположенности при СФР-ЖКТ уступает роли фенотипических факторов.

Учитывая роль микробиоты ЖКТ в модуляции физиологических процессов, таких как развитие и функционирование энтеральной иммунной системы, влияние на моторику и секрецию ЖКТ, целостность эпителиального барьера, двунаправленные связи между мозгом и желудочно – кишечным трактом, можно констатировать, что изменение ее качественного и количественного состава (дисбиоз) и транслокация с возникновением синдрома избыточного бактериального роста являются важнейшим компонентом патогенеза СФР-ЖКТ [430].

Предполагается, что проведение в будущем геномных, транскриптомных, метагеномных и метаболомных исследований при сочетанных функциональных расстройствах ЖКТ, позволит выделить «фенотипы, основанные на механизмах» [189, 431]. Важным компонентом патогенеза СФР-ЖКТ признается низкоуровневое воспаление и изменение функции энтеральной иммунной системы. Предлагается даже использовать при сочетанных расстройствах ЖКТ термин «физиологически вос паленная» слизистая [407, 432].

Как при изолированных, так и при сочетанных функциональных расстройствах ЖКТ, обнаружено увеличение количества таких иммуноцитов слизистой оболочки, как тучные клетки и эозинофилы, а также изменение соотношения прои противоспалительных цитокинов [433]. Наличие низкоуровневого воспаления в исследовательских целях может быть оценено количественно [434].

В настоящее время одним из наиболее активно изучаемых патофизиологических механизмов при СФР-ЖКТ является «Синдром повышенной проницаемости слизистых – СППС». В научнопопулярной, а, в последние годы, и в научной литературе используется такой термин как «дырявая кишка – Leaky gut» [435]. Группой экспертов было показано, что данный синдром является частным вариантом более универсального патофизиологического нарушения, обозначаемого как «Синдром повышенной эпителиальной проницаемости – СПЭП» [408]. Развитие СППС при СФР-ЖКТ может происходить под влиянием экзогенных и эндогенных (в том числе стрессогенных) патогенных факторов микробного и немикробного характера. Это приводит к нарушению системы плотных контактов (TJ) и возникновению в субэпителиальной зоне низкоуровневого воспаления [436]. Далее медиаторы воспаления, воздействуя на все уровни защиты, способствуют формированию порочного круга, хронизации и усилению нарушений проницаемости [437].

Слизистая оболочка ЖКТ, как желудка, так и кишечника, обладает тремя естественными уровнями защиты от воздействия агрессивных факторов: преэпителиальный уровень (слой слизи и бикарбонатов, покрывающий эпителий), эпителиальный уровень (плотные межклеточные контакты, высокая скорость регенерации эпителия), субэпителиальный или постэпителиальный уровень (нормальный кровоток для быстрой регенерации клеток). Важнейшую роль в организации всех уровней защиты играют простагландины с цитопротективными свойствами. Установлено, что при СФР-ЖКТ возникают нарушения на всех трех уровнях защиты [438, 439].

Установление универсальных патофизиологических механизмов, лежащих в основе коморбидности функциональных расстройств ЖКТ, привело к существенным изменениям в наших представлениях о механизмах их развития. К основным положениям новой концепции коморбидности ФРОП, которую можно назвать концепцией универсальной многоуровневой защиты, следует отнести:

Представляется, что предложенная концепция дает возможность пересмотреть стратегию терапии коморбидных функциональных расстройств ЖКТ с акцентом на воздействие и усиление активности всех трех уровней защиты.

Диагностика коморбидных функциональных расстройств осуществляется на тех же принципах, что и изолированных функциональных расстройств ЖКТ. В отличие от разработчиков Римских критериев IV, являющихся сторонниками позитивной «симптомной» критериальной диагностики функциональных расстройств ЖКТ, отечественные исследователи последовательно подчеркивают необходимость диагностики исключения. Это особенно актуально для сочетанных функциональных расстройств, поскольку клинические критерии отдельных функциональных расстройств обладают недостаточной специфичностью и могут «перекрывать» друг друга. Например, при эндоскопическом обследовании пациентов с клиническими проявлениями синдрома диспепсии, у 20% больных была обнаружена эрозивная форма ГЭРБ [419]. Другими словами, каждый пациент с по дозрением на функциональную коморбидность нуждается в углубленной дифференциально-диагностической программе.

Не всегда возможно провести полноценную интегральную диагностику СФР-ЖКТ, используя имеющиеся в распоряжении практического врача диагностические ресурсы. В качестве примера можно привести ситуацию с НЭРБ. Обычно, диагностика этого состояния базируется на двух характеристиках: наличие клинических проявлений (например, изжоги) и отсутствии при эндоскопическом исследовании эрозивно-язвенных повреждений в нижней трети пищевода. Однако, в соответствии с последними Консенсусами (Порто-консенсус, Лионский консенсус), описанная клиническая ситуация включает, наряду с истинной НЭРБ, гиперсенситивный пищевод и функциональную изжогу. Для дифференциации этих трех расстройств необходимым является проведение рН-мониторинга или рН-импедансометрии. Столь же сложна для практического здравоохранения диагностика СППС. Так, определение зонулина в кале стало доступным для практического здравоохранения только в последние годы.

Учитывая описанные методологические проблемы, для практических врачей рекомендуется:

Терапия при синдроме перекреста является сложной задачей с трудно прогнозируемыми результатами [407]. Оценка эффективности различных методов лечения СФР-ЖКТ затруднена, поскольку при этих расстройствах отсутствуют «твердые точки» и выражен плацебо-эффект [440]. При проведении открытых исследований и использовании «суррогатных точек» в выводах исследований могут присутствовать элементы субъективизма. В настоящее время отсутствуют рандомизированные двойные «слепые» плацебо контролируемые исследования сравнительной эффективности медикаментозных и немедикаментозных вмешательств при сочетанных функциональных расстройствах ЖКТ, отвечающие критериям «Медицины, основанной на доказательствах» [441].

Именно такие исследования в будущем позволят говорить о преимуществах тех или иных методов терапии СФР-ЖКТ.

Суммируя литературные данные, можно предложить три стратегии курсовой фармакотерапии при СФР-ЖКТ:

Последняя стратегия включает два варианта: фиксированные комбинации лекарственных средств и полипотентные, полиорганные препараты.

Комментарии:

К сожалению, практика пока однозначно не подтвердила достоинства данной стратегии. Примером может служить клиническая ситуация сочетания НЭРБ и H.pylori ассоциированной функциональной диспепсии. Было показано, что эффективная эрадикация у ряда пациентов, может улучшить течение синдрома диспепсии, но не устраняет проявления НЭРБ [443].

Имеются сложности и при проведении одномоментной полиорганной терапии СФР-ЖКТ: во-первых, создаются условия для нежелательных лекарственных взаимодействий, во-вторых, полифармакотерапия всегда чревата снижением приверженности к лечению (комплайнса) [444]. В-третьих, как отмечалось выше, для сочетанных функциональных расстройств характерна гетерогенность моторных расстройств. Примером может служить сочетание постпрандиального дистресс синдрома со спастическими нарушениями моторики толстой кишки в рамках СРК. В связи с синдромом диспепсии целесообразным является назначение прокинетиков (#домперидон, #итоприд), а для устранения спазма применяются спазмолитики (#мебеверин**, #гиосцина бутилбромид**). Их влияние на вторичные мессенджеры и трансмембранные ионные каналы является разнонаправленным. Как результат, конечный фармакодинамический эффект становится неопределенным.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии:

К этой категории препаратов для лечения СФРЖКТ можно отнести фиксированную комбинацию ингибитора протонной помпы и прокинетика, спазмолитики в сочетании с пеногасителем, #тримебутин, пробиотики #STW5, антидепрессанты и #ребамипид.

Фиксированная комбинация ингибитора протонной помпы и прокинетика (DSR – Domperidone in sustained release – домперидон контролируемого высвобождения) – содержит #омепразол** в дозе 20 мг и прокинетик – агонист D2 рецепторов #домперидон в дозе 30 мг. Показана эффективность при коморбидности НЭРБ и ФД. Благодаря пролонгированному высвобождению, концентрация #домперидона в плазме крови не выходит за пределы однократной дозы 10 мг, в связи с чем, судя по инструкции по применению, ограничений по сроку приема препарата нет [446, 447].

Фиксированная комбинация #омепразола** и #домперидона модифицированного высвобождения в единой лекарственной форме решила несколько проблем. Переход режима применения прокинетика с трех раз в день на однократный прием повышает приверженность пациентов к лечению, эффективность и безопасность терапии. Эффективность зависит от времени нахождения концентрации домперидона в крови больного в пределах терапевтического диапазона. Безопасность определяется тем, что отсутствуют пиковые значения концентраций домперидона и, как следствие, вероятность развития нежелательных дозозависимых явлений минимизируется. Проблема возможного отрицательного взаимодействия антисекреторного препарата с прокинетиком решена с помощью применения омепразола в форме MUPs (пелеты омепразола). Тем не менее, как следует из инструкции по применению, использование домперидона в фиксированной комбинации, крайне редко, но может быть связано с повышением риска желудочковых аритмий или внезапной коронарной смерти, что более вероятно для пациентов старше 60 лет. Применение домперидона и прочих препаратов, приводящих к удлинению интервала QT, требует осторожности у пациентов с имеющимися нарушениями проводимости при удлинении QT, выраженном нарушении электролитного баланса или застойной сердечной недостаточности. Препарат принимается утром натощак по 1 капсуле за 20–30 мин до еды (содержимое капсулы нельзя разжевывать), запивая небольшим количеством воды. Длительность инициальной курсовой терапии 4–8 недель [448].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии:

#Алверина цитрат/#симетикон – комбинированный препарат, обладающий доказанными пролонгированными эффектами. Спазмолитик #алверина цитрат – селективный антагонист 5-HT1A-рецепторов серотонина. #Симетикон является пеногасителем, уменьшает газообразование в кишечнике, уменьшая вздутие живота и метеоризм. В данной комбинации #cиметикон снижает повышенную проницаемость кишечного барьера, обеспечивая дополнительный висцеральный анальгетический эффект и потенцируя таким образом действие алверина цитрата [277]. #Алверина цитрат/#симетикон достоверно уменьшает выраженность основных симптомов СРК, действуя в отношении спазма гладкой мускулатуры кишечника, ВГЧ, вздутия живота и метеоризма, купирует симптомы ФД (отрыжка, тошнота и чувство быстрого насыщения), нормализует моторную функцию кишечника, частоту дефекаций и консистенцию стула как при диарее, так и при запоре, что доказано в РКИ [205, 278, 279].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии:

#Тримебутин – неспецифический агонист 3 основных типов эндорфинных рецепторов (μ - мю, κ – каппа и δ – дельта), модулирующий высвобождение пептидов желудочно-кишечного тракта [449]. Препарат обладает тройным клиническим эффектом: спазмолитическим, прокинетическим и анальгетическим действием при боли в животе, за счет нормализации висцеральной чувствительности. #Малеат тримебутина широко используется с конца 1960-х годов для лечения функциональных желудочно-кишечных расстройств, включая СРК. Ранее его эффекты связывали только со спазмолитическим действием, однако, исследования последних лет позволяют его отнести к гармонизирующим моторику мультитаргетным препаратам [414.]. #Тримебутин продемонстрировал высокую эффективность, отвечающую критериям медицины, основанной на доказательствах, в контроле симптомов у пациентов с синдромом перекреста, особенно протекающим и с выраженной ноцицептивной болью и включающем различные сочетания НЭРБ, функциональной диспепсии, билиарных дисфункций и СРК, [450, 451, 452]. По данным наблюдательной программы, у пациентов с сочетанием ФД и СРК, тримебутин более эффективен, чем спазмолитики [453]. С целью повышения приверженности к лечению пациентов с СФЗ-ЖКТ, рекомендуется использовать пролонгированную форму препарата – #тримебутин форте 300 мг два раза в сутки. Обычно длительность курсовой терапии составляет 4 недели. #Тримебутин является безрецептурным лекарственным средством с высоким профилем безопасности.

Применение пробиотиков при СФР-ЖКТ базируется на их следующих эффектах:

Большинство используемых для лечения больных с ФЗОП пробиотических штаммов относятся к группе молочнокислых бактерий (Lactic acid bacteria – LAB) или бифидобактерий, относящихся к типу Actinobacteria [454]. Примером мультиштаммового пробиотика на основе молочнокислых бактерий с доказанным таргетным действием при СРК является комбинация на основе #Lactobacillus plantarum CECT 7484, #Lactobacillus plantarum CECT 7485, #Pediococcus acidilactici CECT 7483 [262];

Другие пробиотики, доступные на отечественном рынке, принадлежат к разным видам бацилл, кишечной палочки, сахаромицетов и, с недавних пор, некоторых бактероидов и штаммов клостридий. В последние годы, активно разрабатываются пробиотики на основе таких анаэробных бактерий, как Akkermansia muciniphila и Faecalibacterium prausnitzii [455, 456].

Несмотря на значительный объем научных данных, свидетельствующих о способности различных штаммов пробиотиков благотворно влиять на ключевые патофизиологические механизмы СФР-ЖКТ, доказательная база исследований на людях остается противоречивой [457].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии:

Наиболее часто пробиотическая терапия проводится при перекресте СРК с такими функциональными расстройствами, как функциональный болевой синдром и ФД [459, 460].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии:

Сравнительная оценка эффективности различных пробиотиков и симбиотиков при СФР-ЖКТ не проводилась.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии:

Показано, что #STW 5, являющийся спиртовым экстрактом из 9 лекарственных трав, c фиксированным количественным составом компонентов, оказывает многоцелевое действие: нормализует нарушенную перистальтику ЖКТ, снижает гиперчувствительность, подавляет воспаление и гиперсекрецию желудка, модулирует состав микробиоты [461]. Действие #STW5 на пищеварительную систему опосредовано серотонинэргическими (5-HT₄, 5-HT₃), мускариновыми (M₃) и опиоидными рецепторами. Контролируемые рандомизированные исследования доказали эффективность STW 5 как при ФД, так и при СРК, с контролем над полным спектром симптомов со стороны верхних и нижних отделов ЖКТ. STW 5 уменьшал сопутствующую изжогу у пациентов с ФД и билиарными дисфункциями. Препарат хорошо переносится пациентами. Высокая эффективность STW 5 в отношении симптомов, сгруппированных в ФД и СРК, а также в отношении отдельных абдоминальных симптомов, продемонстрирована в 5 контролируемых рандомизированных двойных слепых исследованиях на ФД и в одном исследовании, проведенном у пациентов с СРК [462]. Положительный терапевтический эффект STW 5 на течение СФР-ЖКТ и его безопасность были показаны в серии наблюдательных исследований, проведенных с участием нескольких тысяч взрослых пациентов [463]. В соответствии с инструкцией по применению, препарат принимают внутрь, по 20 капель 3 раза/ сут, перед или во время еды, с небольшим количеством воды. Длительность терапии составляет 4 недели. Увеличение продолжительности и проведение повторных курсов лечения возможно по рекомендации врача. Рекомендуется воздержаться от применения STW5 при коморбидности СФЗЖКТ с ХЗП и признаками печеночно-клеточной недостаточности, поскольку описаны единичные случаи гепатотоксичности, которые связывают с наличием в составе препарата чистотела [464].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии:

Целесообразность применения при СФРЖКТ психотропных средств обусловлена наличием при этих страданиях двунаправленных церебро-гастро-интестинальных взаимосвязей. Терапевтические эффекты антидепрессантов у пациентов с сочетанными функциональными расстройствами связаны как с психотропным действием и модуляцией восприятия боли, так и с периферическим воздействием на моторику и секрецию ЖКТ, через влияние на дофаминэргические, серотонинэргические (5-HT₁, 5HT₂, 5-НТ₃, 5-НТ₄, 5-НТ₇) и гистаминовые (H2) рецепторы. Эффективность антидепрессантов, по сравнению с плацебо, при функциональных расстройствах ЖКТ, показана в мета-анализах, опубликованных в 2018 и 2019 годах [465]. NNT для антидепрессантов, при лечении ФРОП, составило 7,4, что свидетельствует о достаточно высокой эффективности этой группы лекарственных средств. Анализ подгрупп показал значимые преимущества ТЦА (например #амитриптилина, #имипрамина) и ИОЗС (например #сертралина и #циталопрама).

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии:

Следует отметить, что нет данных в пользу использования режима дозирования ниже 25 мг/день. Рекомендуемый диапазон доз для #амитриптилина составляет 25–100 мг/сутки.

Показано, что «серотонин позитивные» антидепрессанты, являясь агонистами 5-HT₄ рецепторов, ускоряют орально-анальный транзит. Они более выраженно влияют на моторику ЖКТ, однако, по аналгезирующим эффектам уступают ТЦА.

Наиболее показаны ИОЗС при гипомоторных нарушениях моторики ЖКТ. В то же время, при наличии в структуре СФР-ЖКТ диарейного синдрома, и, при повышенном риске гастро-интестинальных кровотечений, эта группа антидепрессантов не назначается.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии:

Азулены широко распространены в природе, одним из основных их источников являются водоросли. Исследования на животных моделях показали, что азулены обладают антиоксидантной активностью, взаимодействуют с липидами мембран, снижают уровень гистамина и, таким образом, секрецию кислоты в желудке. Они также обладают противовоспалительным [466] и противоотечным действием и увеличивают кровоток в слизистой оболочке [467]. Диметикон и симетикон (полидиметилсилоксан) – пеногасители, сливающие маленькие пузырьки газа в более крупные, которые легче перемещать и устранять. Исследования показали, что симетикон уменьшает симптомы газо-диспепсии и диметикон оказывает гастропротекторное действие [468].

Комбинация #гвайазулен/диметикон сравнивалась с простым антацидным гелем в двойном слепом РКИ с участием 45 пациентов с рефлюксэзофагитом. Тридцать восемь пациентов завершили 8-недельный курс терапии. Оба лечения уменьшили количество болевых ощущений через 4 и 8 недель. В группе гвайазулен/диметикон наблюдалась тенденция к лучшему уменьшению воспаления пищевода [469]. Другое исследование представляло собой двойное слепое РКИ гвайазулена и диметикона по сравнению с плацебо и влияния на КЖ [470]. В исследование были включены 233 пациента с умеренными симптомами ГЭРБ и НЭРБ или эзофагитом 1 степени (классификация СавариМиллера). Пациенты были рандомизированы для приема гвайазулен/диметикон или плацебо после каждого приема пищи в течение 28 дней. Первичной конечной точкой исследования было снижение общей симптоматической оценки на 50%, которое было достигнуто у 54,1% пациентов из группы гвайазулен/диметикон по сравнению с 41,1% пациентов в группе плацебо через 14 дней (p = 0,07). Вторичными конечными точками были: оценка врачами эффективности (гвайазулен/диметикон по сравнению с плацебо через 14 дней – 66,7% против 51,7%, p <0,02); общая эффективность лечения («явное улучшение» у 52% пациентов в группе гвайазулен/диметикон против 37% пациентов в группе плацебо, p <0,05); переносимость и побочные эффекты были сопоставимы между двумя группами. Гвайазулен/диметикон значительно улучшил показатели качества жизни (QoL) по трем параметрам [471]. После 4 недель лечения показатели КЖ в группе гвайазулен/диметикон были аналогичны показателям, наблюдаемым в общей популяции, но оставались значительно ниже в группе плацебо [470]. В открытом исследовании с участием 118 пациентов с диспепсией, включая пациентов с ГЭРБ, лечение комбинацией гвайазулен/диметикон снизило долю пациентов с изжогой с 66% в начале исследования до 14% после одного месяца терапии. Терапевтический эффект этой комбинации был очень быстрым (менее 20 минут) у 82,2% пациентов [472].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии:

Являясь модулятором синтеза эндогенных цитопротективных простагандинов (ПГ), #ребамипид демонстрирует свойства универсального гастроэнтеропротектора [473]. #Ребамипид восстанавливает целостность слизистой на всех трех уровнях защиты и на всем протяжении ЖКТ, обладает противовоспалительным действием, а также снижает адгезию бактерий к слизистой, включая H. pylori [474, 475]. На преэпителиальном уровне #ребамипид повышает синтез гликопротеина слизи. На эпителиальном уровне # ребамипид стимулирует выработку ПГ, вследствие чего активируется эпидермальный фактор роста, повышает уровень антиоксидантов, снижает процессы перекисного окисления в желудке, уменьшает повреждение митохондрий, нормализует апоптоз эпителия ЖКТ, проницаемость эпителиальных клеток, усиливает плотные контакты эпителиоцитов, стимулирует синтез гликозаминогликанов, способствующих репаративным процессам в ЖКТ. На субэпителиальном уровне защиты #ребамипид улучшает кровоснабжение слизистой оболочки ЖКТ за счет активации генов, кодирующих ангиогенные факторы роста.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии:

Клинические исследования эффективности #ребамипида при органических и функциональных заболеваниях ЖКТ осуществляются в течение тридцати лет. Из функциональных расстройств ЖКТ, наибольшее число работ посвящено НЭРБ и ФД [476, 477]. Показано, что монотерапия и комбинированное лечение ИПП + ребамипидом позитивно меняют течение НЭРБ, предотвращают возникновение ее рецидивов [478]. С высокой степенью достоверности и убедительности показана эффективность ребамипида при ФД [479, 480]. В мета-анализе 2018 года были обобщены результаты 17 РКИ с участием свыше 2000 пациентов. Установлена высокая эффективность этого ЛС у пациентов с ФД, даже при проведении монотерапии [481].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3)

В рамках класса антидепрессантов можно выделить следующие группы препаратов, имеющие терапевтическое применение в ФЗОП:

+ Трициклические антидепрессанты (ТЦА) + Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) + Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) + Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (НаССА) + Агонисты мелатонинергических и антагонисты серотониновых рецепторов + Мультимодальные антидепрессанты

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарий:

Трициклические антидепрессанты (#амитриптилин, #имипрамин и др.) относятся к числу первых препаратов, у которых были обнаружены антидепрессивные свойства. Их механизм действия является сложным и, помимо блокады обратного захвата серотонина и норадреналина, связан также с большим числом рецепторных взаимодействий, в числе которых блокада некоторых подтипов серотониновых рецепторов, рецепторов ацетилхолина, гистамина, адренорецепторов и потенциал-зависимых натриевых каналов. Закономерным следствием этого является высокая эффективность ТЦА, наряду с неблагоприятным профилем побочных эффектов и широким спектром соматотропных эффектов. При этом мощный антидепрессивный эффект ТЦА развивается лишь при их применении в высоких дозах (более 100 мг суточно), в то время как прием малых дозировок в большей степени приводит к реализации соматотропных эффектов (в том числе, редукция проявлений ФЗОП), и неспецифическому седативному действию. Многочисленные РКИ, а также их мета-анализы позволяют считать малые дозы (менее 100 мг суточно) ТЦА одним из препаратов выбора при терапии СРК [251]. При этом наиболее отчетливо ТЦА действуют на боль при СРК, а также способствуют редукции диареи [485]. С другой стороны, при назначении ТЦА следует помнить, что за счет мощного холинолитического действия препараты этого класса могут усиливать констипацию и поэтому могут быть нежелательны для применения у пациентов с преобладанием запоров. При использовании ТЦА в клинической практике следует учитывать достаточно неблагоприятный профиль побочных эффектов, свойственный данной группе антидепрессантов. В числе наиболее заметных побочных эффектов следует упомянуть холинолитические эффекты, среди которых наибольшее значение для гастроэнтрологической практики имеет усиление запоров. Также ТЦА оказывают довольно заметное седативное действие и могут снижать давление по ортостатическим механизмам, что повышает риск падения, особенно у лиц пожилого возраста. Наконец, блокада потенциалзависимых натриевых каналов повышает риск жизнеугрожающих желудочковых аритмий. В связи с этим всем пациентам старше 50, а при наличии факторов риска нарушений ритма сердца и более молодым пациентам, перед началом приема ТЦА следует повторить ЭКГ.

Комментарии:

Спектр терапевтической активности ТЦА при ФЗОП не ограничивается СРК. В мета-анализе 8 РКИ было показано, что прием трициклических антидепрессантов приводит к заметному снижению выраженности функциональной диспепсии [486].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии:

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина представляют собой более современную группу антидепрессантов, терапевтический эффект которых реализуется за счет изолированного повышения концентрации серотонина в синаптической щели. В настоящее время СИОЗС рассматриваются в качестве препаратов первой линии для терапии депрессий и тревожных расстройств в соматической практике в связи с оптимальным балансом между эффективностью и переносимостью. В связи с этим применение СИОЗС при ФЗОП интенсивно тестировалось в ряде РКИ, однако, наличие прямого эффекта на боль, моторику и другие гастроэнтрологические параметры доказано не было [251, 487]. При этом СИОЗС закономерным образом оказались высокоэффективны при терапии коморбидных депрессий, тревожных расстройств, и за счет этого существенно улучшали КЖ пациентов с ФЗОП, в первую очередь СРК. С этой целью СИОЗС применяются в дозах, аналогичным психиатрическим [488]. При использовании СИОЗС в гастроэнтерологической практике следует учитывать, что они также не лишены побочных эффектов. Так, в первые дни и недели приема СИОЗС у многих пациентов наблюдается ухудшение гастроэнтерологического статуса за счет появления/усиления тошноты, изжоги, нарушений аппетита и диареи. Способность СИОЗС ускорять моторику ЖКТ у некоторых пациентов привела некоторых экспертов к предположению о том, что они могут быть полезны больным СРК с преобладанием запоров, однако, данный эффект не был продемонстрирован в адекватно выполненных исследованиях. Также в первые дни приема СИОЗС могут усиливать тревогу и провоцировать бессонницу, особенно у пациентов с уже имеющейся тревожной симптоматикой, в связи с чем рекомендуется комбинировать их с более быстродействующими противотревожнысми препаратами. Кроме того, следует учитывать, что прием СИОЗС может повышать риск кровотечений за счет блокады захвата серотонина тромбоцитами, и поэтому с осторожностью должны применяться у пациентов, склонных к кровотечениям. Наконец, большинство СИОЗС являются достаточно мощными ингибиторами цитохромов печени, в связи с чем при их назначении в комбинации с соматотропной терапией требуется рутинно оценивать наличие лекарственных взаимодействий.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии:

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина являются еще одной группой антидепрессантов, которая лишена типичных побочных эффектов ТЦА (холинолитических и др.), однако, также как и ТЦА, способной редуцировать болевую симптоматику. При использовании препаратов этой группы при ФЗОП следует учитывать, что их анальгетические свойства были убедительно показаны на выборках неврологических пациентов с диабетической полинейропатией и другими подобными состояниями, в то время как исследования на гастроэнтерологических выборках до сих пор отсутствуют.

Тем не менее, использование препаратов этого класса при ФЗОП с преобладанием болей рекомендовано рабочей группой Римского Фонда [488]. В связи с отсутствием холинолитических эффектов ИОЗСН менее эффективны при диарее в рамках СРК и даже могут усиливать ее по серотониновым механизмам. Побочные эффекты ИОЗСН аналогичны таковым у СИОЗС. Кроме того, препараты этой группы за счет норадренергических механизмов способны повышать артериальное давление и ЧСС у некоторых пациентов, что лимитирует их использование при гипертонической болезни и нарушениях ритма сердца.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии:

Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты на территории РФ в настоящее время ограничены одним препаратом – #миртазапином. Данный препарат не влияет на обратный захват нейромедиаторов, однако повышает их концентрацию за счет влияния на регуляторные рецепторы серотонина и норадреналина. Особое значение для гастроэнтерологической практики при этом имеет способность #миртазапина блокировать серотониновые рецепторы 3 типа, задействованные в патогенез тошноты и рвоты. В связи с этим #миртазапин продемонстрировал высокую эффективность при терапии ФД, в первую очередь, у пациентов со сниженной массой тела и ранним насыщением (за счет выраженного орексигенного действия). Эффективность #миртазапина при функциональной диспепсии была показана в как минимум двух РКИ [489, 490]. Заслуживающими обсуждения побочными эффектами НаССА являются седация, ортостатическая гипотензия, прибавка массы тела и нарушение уровня глюкозы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии:

В 2021 году в РКИ также была доказана эффективность #миртазапина при терапии СРК с преобладанием диареи – висследовании было показано улучшение всех субъективных симптомов, за исключением вздутия живота [491].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии:

Агонисты рецепторов мелатонина и антагонисты серотониновых рецепторов в настоящее время также представлены одним препаратом, #агомелатином. Данный препарат был протестирован в одном открытом исследовании у пациентов с СРК. В данном исследовании было показано, что прием #агомелатина приводит к существенному улучшению качества жизни [492], что позволяет рассматривать обсуждаемый препарат в качестве альтернативы СИОЗС при их непереносимости некоторыми пациентами. Также следует отметить, что полученные результаты согласуются с представленными в настоящих рекомендациях данными об улучшении КЖ пациентов с СРК, получавших мелатонин. К существенным преимуществам #агомелатина следует отнести хорошую переносимость, минимум побочных эффектов и выраженное положительное влияние на циркадианные ритмы. Однако, в связи с тем, что было описано несколько случаев токсического гепатита на фоне приема #агомелатина, при его назначении следует регулярно мониторировать печеночные трансаминазы.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии:

Мультимодальные антидепрессанты являются группой препаратов, действие которых связано как с ингибированием обратного захвата моноаминов, так и с влиянием на регуляторные рецепторы. При ФЗОП, а именно при СРК, тестировался один представитель этой группы, #вортиоксетин. Важной особенностью данного препарата является способность блокировать серотониновые рецепторы третьего подтипа, за счет чего может реализовываться терапевтическое воздействие на пищеварительную систему. Эффективность #вортиоксетина при СРК была доказана в одном РКИ, результаты которого показали, что #вортиоксетин улучшает состояние пациентов с СРК, причем данный эффект не объяснялся влиянием препарата на психоэмоциональное состояние пациентов [493]. Побочные эффекты #вортиоксетина аналогичны таковым при приеме СИОЗС, однако, выражены в меньшей степени. Кроме того, в отличие от СИОЗС, #вортиоксетин не ингибирует цитохромы печени и обнаруживает меньший потенциал к лекарственным взаимодействиям.

Кардинальным свойством большинства антипсихотиков, за счет которого реализуется их основной терапевтический эффект, является блокада D2-рецепторов, которая также оказывает антиэметическое и прокинетическое действие. В связи с этим, применение антипсихотиков, и родственных им препаратов (например, #метоклопрамида), имеет в гастроэнтерологии длительную историю. Тем не менее, применение в гастроэнтерологии находят в первую очередь антипсихотики из двух химических классов – производные бензамида и дибензодиазепиновые производные, что связано с наличием у них дополнительных фармакологических эффектов, повышающих их эффективность при ФЗОП. В целом, любой антипсихотик в гастроэнтерологии используется в дозах меньших, чем собственно антипсихотические.

Комментарии:

Наиболее известным представителем производных бензамида в РФ является #сульпирид, однако, помимо него, высокой эффективностью в отношении ФЗОП обладают также родственные препараты, в числе которых #тиаприд и #амисульприд. Данная группа антипсихотических препаратов обнаруживает большое сходство с хорошо известным в гастроэнтерологической практике прокинетиком #метоклопрамидом, однако, помимо влияния на пищеварительную систему, также обладает умеренным антидепрессивным и противотревожным действием. Эффективность производных бензамида в купировании тошноты и улучшении моторики желудка была убедительно продемонстрирована в ряде РКИ [494]. Кроме того, препараты из данной группы оказывают умеренное анальгетическое действие, а также улучшают эпителизацию слизистых ЖКТ [495]. Общим свойством производных бензамида является выраженная способность повышения уровня пролактина в сыворотке, что ограничивает применение этих препаратов у пациентов в группе риска злокачественных новообразований, а также при остеопорозе. Тем не менее, практический опыт свидетельствует, что #тиаприд вызывает повышение пролактина с существенно меньшей вероятностью, чем другие производные бензамида. Как и все антипсихотики, замещенные бензамиды, способны вызывать экстрапирамидные побочные эффекты (паркинсонизм, неусидчивость), однако, подобные побочные эффекты обычно развиваются при приеме этих препаратов в дозах, существенно больших, чем применяемые в гастроэнтерологии. В свою очередь, малые дозы обсуждаемых препаратов могут провоцировать тревогу у некоторых пациентов.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии:

Эффективность бензамидных производных при СРК оценивается неоднозначно. Применение препаратов из этой группы, в первую очередь #сульпирида, имеет длительную историю, однако не подтверждено должным образом в РКИ. В связи с чем ряд экспертов стали рассматривать бензамидные производные как препараты, действующие преимущественно на верхнюю часть ЖКТ. Тем не менее, результаты недавнего масштабного исследования показали, что #сульпирид может быть эффективен в терапии СРК, в том числе у пациентов, не ответивших на терапию антидепрессантами [496].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии:

Производные дибензодиазпина являются второй группой антипсихотических препаратов, имеющих большой значение для гастроэнтерологии. Преимущественно в литературе обсуждаются два препарата этой группы – #кветиапин и #оланзапин*. Данные лекарственные препараты сочетают в себе способность блокировать D2 и 5-HT3 рецепторы, что делает их высокоэффективными антиэметиками, применяемыми в том числе для коррекции химиотерапия-индуцированной рвоты [498]. Однако, спектр их терапевтической активности при ФЗОП не ограничивается антиэметическим эффектом. Так, было показано, что #кветиапин в дозах до 100 мг эффективен при резистентных формах СРК, не отвечающих на терапию антидепрессантами [499]. В свою очередь, #оланзапин является антипсихотиком с наиболее хорошо задокументированной противоболевой активностью. Данный эффект был продемонстрирован в двух РКИ – у пациентов с фибромиалгией и головной болью напряжения [500]. В связи с этим атипичные антипсихотики могут рассматриваться в качестве терапевтической опции у пациентов с ФЗОП с выраженной тошнотой, преобладанием болей или при резистентности к другим препаратам. В числе побочных эффектов производных дибензодиазепина следует упомянуть выраженную седацию, ортостатизм и рефлекторную тахикардию в первые дни приема (более выражено у #кветиапина), экстрапирамидные побочные эффекты (более выражено у #оланзапина), а также прибавку массы тела, нарушение метаболизма глюкозы и липидов.

* Третий представитель производных дибензодиазепина, #клозапин, потенциально мог быть наиболее предпочтительным препаратом для гастроэнтерологии за счет мощного холиноблокирующего и противоболевого действия. Но в связи с крайне неблагоприятным профилем побочных эффектов (включая риск токсического агранулоцитоза) он зарезервирован только для применения у резистентных пациентов с шизофренией [497].

В рамках данного класса рассматриваются лекарственные препараты, оказывающее в ЦНС отчетливое противотревожное, но не антидепрессивное действие. При ФЗОП оценивался клинический эффект трех групп противотревожных препаратов – α2δ-лигандов, бензодиазепиновых транквилизаторов и агонистов 5-НТ1А рецепторов.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии:

Aгонисты 5-НТ1А рецепторов представлены в РФ единственным препаратом, #буспироном. Он представляет ценность для гастроэнтерологической практики в связи с доказанным эффектом в отношени ФД. J. Tack и соавторы показали в РКИ, что 4 недели терапии #буспироном приводят к существенной редукции таких симптомов диспепсии, как раннее насыщение, тяжесть в животе после приема пищи и вздутие живота [501]. Кроме того, #буспирон является редким представителем класса анксиолитиков, полностью лишенного седативного эффекта, что может быть полезно при долговременной терапии. Основные недостатки #буспирона связаны с тем, что его действие, аналогично антидепрессантам, развивается медленно, а в первые дни приема возможны типичные серотонинергические побочные эффекты, в числе которых тошнота и усиление тревоги.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии:

α2δ-лиганды (габапентиноиды) представляют собой группу относительно новых лекарственных препаратов, которые изначально разрабатывались как противоэпилептические, однако, затем получили значительно большее применение как противотревожные и противоболевые лекарства. В настоящее время существует два препарата этой группы – #габапентин и #прегабалин, которые отличаются друг от друга лишь фармакокинетически (прегабалин лучше проникает в ЦНС) [502]. В одном РКИ было показано, что прием #габапентина может способствовать уменьшению симптомов ФД у пациентов, резистентных к препаратам других классов [503]. Существенным преимуществом габапентиноидов является практически полное отсутствие фармакокинетических взаимодействий – препараты этой группы не метаболизируются в печени и не влияют сколько-либо значимо на цитахромы системы печени. Наиболее частыми побочными эффектами габапентинодов являются седация и головокружение. Кроме того, габапентиноиды могут вызывать лекарственную зависимость, что привело к переводу прегабалин в контролируемые препараты. Однако, в реальной клинической практике следует учитывать возможность развития зависимости лишь у пациентов высокого риска (уже зависимые от алкоголя или наркотиков, отягощенная наследственность по аддиктивным расстройствам).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии:

Эффективность габапентиноидов при хронической боли, преимущественно неврологического характера, была аналогично ИОЗСН убедительно показана в ряде мета-анализов, что позволяет также использовать их по аналогии при выраженной болевой симптоматике, локализованной в брюшной полости [504].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии:

Бензодиазепиновые транквилизаторы никогда систематически не изучались при ФЗОП, однако, экспериментальные исследования и клинический опыт свидетельствуют, что их кратковременный прием может существенно улучшать самочувствие некоторых пациентов за счет уменьшения секреторной активности и расслабления гладкой мускулатуры пищеварительного тракта [505]. Также, кратковременное (до 2 недель) применение бензодиазепиновых транквилизаторов имеет большое значение на начальных этапах терапии тревожных и депрессивных расстройств при помощи СИОЗС и ИОЗСН. Постоянный прием бензодиазепиновых транквилизаторов сопряжен с риском развития лекарственной зависимости, а у лиц пожилого возраста также существенно повышает риск падений и когнитивного снижения вплоть до деменции. Кроме того, бензодиазепиновые транквилизаторы малодоступны в гастроэнтерологической практике в связи с выпиской на учетных рецептах.