Нейропсихиатрия: когнитивные нарушения : руководство для врачей

Стандартные нейропсихологические тесты

Стандартными считаются тесты с количественной оценкой результатов и с установленными нормативными данными. В настоящее время разработано большое количество таких тестов, каждый из которых оценивает какую-то когнитивную функцию. В распоряжении нейропсихологов имеются также стандартные батареи, то есть наборы стандартных тестов, которые могут оценивать как каждую когнитивную функцию, так и общее состояние когнитивных способностей в целом. Преимуществом стандартных тестов является наличие количественной оценки результатов, что позволяет оценить тяжесть нарушений и проследить их динамику на фоне проводимой терапии. Однако при этом, как правило, не учитываются качественные характеристики ошибок, совершаемых пациентом, что затрудняет установление топического диагноза.

Скрининговые нейропсихологические шкалы

Скрининговые нейропсихологические шкалы были специально разработаны для широкого применения в клинической практике без обязательного привлечения нейропсихолога. Они просты в применении и интерпретации, в большинстве случаев достаточны для установления синдромального диагноза и не требуют специального реквизита. Они также имеют количественную оценку, что позволяет использовать их для динамического наблюдения за пациентом. Однако скрининговые шкалы не позволяют провести тонкий анализ качественных особенностей когнитивных нарушений, они также могут быть недостаточно чувствительны при легкой и умеренной выраженности когнитивных нарушений.

В большинстве случаев для первичной синдромальной диагностики когнитивных нарушений достаточно применения скрининговых нейропсихологических шкал (см. приложение):

Наиболее хорошо зарекомендовавшей себя скрининговой шкалой, которая используется уже более 30 лет неврологами и психиатрами большинства стран мира для диагностики деменции, является краткая шкала оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE). Данная шкала представляет собой набор из 11 тестов, оценивающих ориентировку во времени и месте, повторение слов, счет, слухоречевую память, называние предметов по показу. На результат выполнения краткой шкалы оценки психического статуса оказывает влияние уровень образования. Одним из основных условий диагностики когнитивных нарушений является наличие до болезни более высокого уровня когнитивных способностей. Важно отметить, что недостатком краткой шкалы оценки психического статуса является ее низкая чувствительность в отношении когнитивных нарушений лобного характера.

Более чувствительной в отношении данного вида когнитивных расстройств является батарея тестов на лобную дисфункцию (БТЛД), предложенная французским неврологом B. Dubois в 1999 г. Тест рисования часов является одной из самых простых и одновременно высокочувствительных методик, позволяющих выявить клинически значимые когнитивные нарушения.

Большое значение в диагностике и дифференциальной диагностике когнитивных нарушений в пожилом возрасте имеет анализ характера мнестических расстройств. Так, болезнь Альцгеймера характеризуется специфическим типом мнестических расстройств, при этом определяется значительная разница между результатами непосредственного и отсроченного от предъявления материала воспроизведения, а подсказки при воспроизведении неэффективны. При сосудистой деменции, заболеваниях с преимущественным поражением подкорковых базальных ганглиев и нормальном старении нарушения памяти носят принципиально иной характер: непосредственное и отсроченное воспроизведения различаются незначительно, подсказка семантической категории при воспроизведении помогает вспомнить слово. В связи с этим для скрининга болезни Альцгеймера разработан метод, который в упрощенной модификации B. Dubois (тест «5 слов») широко применяют европейские клиницисты.

В исследованиях когнитивных функций стараются использовать тесты, чувствительные к когнитивным нарушениям нейродинамического характера. Примерами таких тестов могут служить тест вербальных ассоциаций и проба Шульте (см. приложение).

Применение нейропсихологических методов исследования позволяет верифицировать когнитивные нарушения. Однако в психогеронтологии жалобы пациента на снижение памяти и умственной работоспособности не всегда подтверждаются с помощью объективных методов исследования (Захаров В.В., Яхно Н.Н.) Следует также иметь в виду, что нейропсихологические тесты могут дать ложноотрицательный результат при очень легких (субклинических) когнитивных нарушениях. Именно поэтому за пациентами с когнитивными нарушениями преимущественно субъективного характера необходимо осуществлять динамическое наблюдение с повторными, с интервалом в 3–6 мес, клинико-психологическими исследованиями (Дамулин И.В.).

В том случае, если нейропсихологическое тестирование подтверждает наличие у больного когнитивных нарушений, следует оценить их тяжесть. При этом помимо количественных показателей скрининговых шкал следует учитывать влияние когнитивных расстройств на повседневную жизнь. Основным критерием диагноза деменции является профессиональная и социально-бытовая дезадаптация пациента вследствие имеющихся когнитивных расстройств. Для оценки влияния когнитивных нарушений на повседневную активность следует выяснить, продолжает ли пациент свою профессиональную деятельность, способен ли он самостоятельно выполнять финансовые операции, путешествовать без постороннего сопровождения, пользоваться бытовой техникой, выполнять домашнюю работу, обслуживать себя и др.

Для оценки тяжести когнитивных расстройств в мировой неврологической практике широко используются клинические когнитивные и функциональные шкалы. Наиболее популярная — клиническая рейтинговая шкала деменции. Она представляет собой описание пяти стадий когнитивных нарушений от нормы до тяжелой деменции. Для каждой из стадий описана характерная клиническая картина в шести сферах: память, ориентировка, мышление, взаимодействие в обществе, поведение дома, самообслуживание.

Другой весьма распространенной оценочной клинической шкалой является шкала общих нарушений (англ. Global Deterioration Scale, GDS). Шкала общих нарушений описывает семь последовательных стадий когнитивных нарушений, начиная от очень легких и заканчивая тяжелой деменцией. По общему мнению, вторая стадия данной шкалы соответствует легким или умеренным когнитивным нарушениям, третья стадия — умеренным когнитивным нарушениям или легкой деменции, а четвертая–седьмая стадии — деменции разной степени выраженности. Недостатком данной шкалы является ее жесткая привязанность к клиническим проявлениям болезни Альцгеймера (см. приложение).

С учетом влияния на когнитивное функционирование аффективных расстройств старшего возраста целесообразно проводить скрининг депрессии в пожилом возрасте. Для этого можно использовать гериатрическую шкалу депрессии, состоящую из 30 вопросов (см. приложение).

Субтест «Шифровка» — невербальный субтест методики Векслера. В данном задании обследуемому необходимо проставить соответствующие цифры под каждым из символов на предоставляемом бланке в соответствии с образцом в течение 90 с. Методика позволяет оценить внимание и скорость обработки информации. Анализируются также факторы функциональной асимметрии внимания, для чего подсчитывают количество ошибочно зачеркнутых или пропущенных цифр в правой и левой половинах таблицы (Вассерман Л.И. и др.) (см. приложение).

Способы оценки когнитивных нарушений при шизофрении можно разделить на следующие группы:

С целью оценки познавательных функций было разработано огромное число тестовых заданий, ряд из которых были объединены в батареи, используемые в популяции пациентов с шизофренией. Наиболее подходящей батареей тестов для определенного исследования может послужить та, что будет отвечать поставленным задачам, имеющимся ресурсам, условиям проведения исследования. Объемные шкалы, содержащие большое количество заданий, имеют недостатки, выражающиеся в том числе в том, что чаще при их использовании будет отсутствовать необходимый ряд данных. В большей части случаев именно пациенты с более выраженными нарушениями могут не справиться с объемной батареей, что повлияет на общие результаты. Расширенные батареи тестов являются также более затратными по времени и могут требовать больших ресурсов персонала. В то же время такого рода батареи могут позволить оценить большее число когнитивных функций. В случае, когда изучается вопрос влияния терапии на улучшение когнитивных функций, композитное значение небольшой батареи может быть достаточным, что позволит обследовать большее число пациентов с наименьшим использованием ресурсов персонала. Если исследовательской целью будет являться более точное определение вклада нарушения той или иной функции, могут потребоваться батареи с тщательной оценкой каждой функции. Если исследовательский вопрос первоначально заключается в изучении определенной функции, достаточными могут оказаться короткие варианты батарей, нацеленные именно на оценку определенного показателя.

К таким методикам можно отнести методику «Краткая оценка когнитивных функций при шизофрении» (Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia, BACS). Она позволяет оценить исполнительные функции, речевую беглость, рабочую и вербальную память, моторные навыки (Keefe R.S.). Методика требует лишь 30 мин для проведения исследования и рекомендуется как инструмент, легкий в применении и оценке. Шкала BACS подходит для рутинной клинической практики, когда существует необходимость в быстрой оценке статуса познавательных функций. Перед применением шкалы важным является формирование выборки для получения популяционных норм по выполнению тестовых заданий для того, чтобы иметь возможность проводить сравнение показателей определенной группы лиц (например, пациентов) с демографически сопоставимой группой здоровых лиц. Шкала включает альтернативные формы заданий, позволяющие исключить эффект обучения при повторном обследовании. В шкалу входят задания для оценки функции программирования и контроля, речевой беглости, рабочей памяти, моторных навыков. Ее достоверность, валидность и сравнимость альтернативных форм были установлены эмпирически разработчиками батареи. Было показано, что композитное значение шкалы BACS чувствительно по отношению к когнитивному дефициту при шизофрении так же, как значение батареи, требующей более длительного периода времени для обследования. BACS имеет также четкую функциональную значимость, так как коррелирует с такими показателями, как навыки независимого проживания, показатель общего функционирования и когнитивного статуса на основании интервьюирования пациентов с шизофренией (Keefe R.S.). Шкала «Краткая оценка когнитивных функций у пациентов с шизофренией» была разработана как альтернативный вариант оценки познавательной деятельности для сопоставления ее показателей в динамике в процессе терапии у пациентов с шизофренией и нашла широкое применение в международной клинической практике. Данная относительно короткая шкала позволяет оценить когнитивные функции, наиболее нарушенные у пациентов с шизофренией и коррелирующие с функциональным исходом. Это дает возможность рассматривать данную шкалу в качестве удобного инструмента для применения в клинической и исследовательской деятельности, в том числе в связи с тем, что возможно ее повторное использование у одного и того же испытуемого. Последнее нашло отражение в высокой частоте применения шкалы в ходе клинических испытаний различных лекарственных средств, оказывающих влияние на когнитивные функции.

Тест «Комплексная фигура Рея–Остеррита» (Rey–Osterrieth Complex Figure, ROCF) с использованием Бостонской системы качественной оценки для изучения конструктивных способностей, зрительно-моторной памяти и исполнительных функций (Вассерман Л.И., Чередникова Т.В.) представляет собой инструмент многомерной нейропсихологической диагностики, способный выявлять нарушения зрительно-пространственной перцепции, зрительной памяти, зрительно-моторных, зрительно-конструктивных, а также управляющих и исполнительных функций когнитивной деятельности, психического развития и некоторых стоpон невербального интеллекта. Тест включает копирование сложной графической фигуры с предоставленного образца (условие копирования) и последующее воспроизведение этой фигуры по памяти (условия вспоминания: немедленного — сразу после копирования, отставленного — повторно, спустя 20–30 мин). Существует множество различных систем оценивания теста «Комплексная фигура Рея–Остеррита» (Bigler E.D.; Chervinsky). В большинстве из них предлагаются критерии для оценки точности копирования и воспоминания, а также организации как фронтальной нейрокогнитивной функции. Отдельные системы, например, Бостонская, дополняют эти оценки возможностью измерить и качественные особенности рисунка (Stern R.A.). Кроме точности, оценивается и объем сохранения или забывания зрительной информации для условий воспоминания. Среди качественных особенностей рисунка чаще всего выделяют параметры стиля (фрагментация), организации (последовательность рисования). Бостонский вариант оценки к тесту Рея (БСКО) является наиболее многомерным, детально разработанным и строго стандартизованным среди всех имеющихся систем оценивания количественных и качественных параметров теста «Комплексная фигура Рея–Остеррита». Он включает шесть суммарных оценок (для точности копирования и воспроизведения фигуры, объема кратковременной памяти, отставленного вспоминания и организации), а также шкалу количественной оценки для 17 различных качественных особенностей рисования и вспоминания фигуры. Анализ отдельных параметров рисунка в различных условиях теста позволяет судить о топике поражения. Так, пациенты с теменно-затылочными поражениями мозга имеют большие трудности с пространственной организацией рисунка, в то время как фронтальные повреждения вызывают с большей вероятностью трудности планирования при копировании (Lezak M.D.).

Цифровая корректурная проба в модификации Л.И. Вассермана (Вассерман Л.И., Дорофеева С.А., Меерсон Я.А.) является преемником известной пробы В.Н. Аматуни, разработанной в лаборатории психологии НИПНИ им. В.М. Бехтерева для оценки эффективности проводимой терапии. По сравнению с оригиналом в ней сокращен «алфавит» символов (цифр): всего 800 цифр — по 400 в верхней и нижней, правой и левой половинах таблицы, разделенной линиями на 4 равных квадранта. Сами цифры для удобства испытуемого увеличены в размерах (порядок их следования по сравнению с оригиналом не изменен). Результаты пробы оцениваются по нескольким параметрам: время выполнения верхней половины таблицы, общее время выполнения, путем вычета, время выполнения нижней половины таблицы, общее количество допущенных ошибок, количество ошибок в верхней и нижней половине таблице. По результатам полученных данных оценивают показатель асимметрии внимания и индекс утомляемости.

Нейровизуализация — общее название нескольких методов, позволяющих визуализировать структуру, функции и биохимические характеристики мозга. Нейровизуализация помогает выяснить, какие нарушения происходят в головном мозге при различных психических расстройствах, способствует совершенствованию диагностики и контролю эффективности лечения.

Выделяют три основных типа нейровизуализации:

Нейровизуализация включает две обширные категории:

Функциональная нейровизуализация

Основными показаниями к проведению функциональной нейровизуализации являются:

Применение методов нейровизуализации в изучении психической сферы имеет давнюю историю. В 1918 г. американский нейрохирург У.Э. Денди впервые использовал технику вентрикулографии. Рентгеновские снимки желудочков головного мозга осуществлялись после инъекций фильтрованного воздуха непосредственно в боковой желудочек головного мозга. У.Э. Денди наблюдал, как воздух, введенный в субарахноидальное пространство через люмбальную пункцию, может войти в желудочки головного мозга, и демонстрировал участки ликвора у основания и на поверхности мозга. Метод исследования назвали пневмоэнцефалографией. В 1927 г. Э. Мониш ввел в практику церебральную ангиографию. В начале 1970-х годов А.М. Кормак и Г.Н. Хаунсфилд, применили в медицинских целях КТ. Примерно тогда же П. Мэнсфилдом и П.К. Лотербуром была создана МРТ.

Цель когнитивной науки — установить, каким образом нейрофизиологические механизмы производят когнитивные события или каким образом психологическое событие выступает в качестве функции нейрофизиологических механизмов, то есть определить их взаимно однозначное соответствие. Устройства для визуального исследования мозга значительно облегчили изучение связи функций мозга с такими формами поведения, как мышление или воображение. Эти методы включают МРТ, ПЭТ, КТ и магнитоэнцефалографию. ПЭТ и МРТ измеряют не нейронную активность, а кровоток. Электроэнцефалография (ЭЭГ), показатели кровотока и кровенаполнения, обмена веществ, баланса кислот и оснований, химических реагентов рецепторов и медиаторного обмена (transmitter metabolism) часто используют в сочетании с методами визуализации.

Методы когнитивной нейронауки предполагают манипулирование когнитивными событиями и изучение соответствующих нейронных событий (neural events) либо манипулирование нейронными событиями и изучение их влияния на когнитивные события. Методики ПЭТ и МРТ показывают функциональную анатомию, а записи электрической активности регистрируют последовательность нейронных событий. Используя сочетание этих методов, можно получить информацию об активности различных областей мозга и последовательности их активизации в процессе речи, решения задач, воображения или о характеристиках активности мозга при поведенческих отклонениях.

Сочетанное применение функциональной нейровизуализации и экспериментальной нейропсихологии со специально подобранными когнитивными заданиями, активирующими интересующие исследователя области мозга, позволило констатировать наличие у больных шизофренией нарушения нейрофункциональных связей между определенными структурами мозга, которое связывают с объяснением ряда феноменологических проявлений болезненного состояния (гипотеза «нарушенных связей»). В частности, клинико-нейрофизиологические параллели прослеживаются между дефицитарностью стратегии запоминания у больных шизофренией и нарушением функциональных связей дорсолатеральных префронтальных и височно-лимбических структур, между замедленной реакцией обработки сенсорной информации и нарушением активации в таламусе справа, правой дорсолатеральной ПФК, левой височной области и теменных областях, между существенным ограничением социального функционирования и нарушениями мозговой активности в нижних орбитофронтальных, передних височных областях и амигдале, между расстройствами мышления и функциональной дисфункцией срединных структур.

Характеристика основных методов нейровизуализации

Компьютерная морфометрия. Магнитно-резонансная томография

Метод оценки объемных показателей серого и белого вещества головного мозга. К компьютерно-томографическим и магнитно-резонансным феноменам патологических изменений мозговых структур, имеющих наибольшее значение в клинике психических заболеваний, относятся мозговая атрофия, а также снижение плотности мозговой ткани.

Мозговая атрофия проявляется увеличением размеров желудочковой системы (центральная или преимущественно подкорковая атрофия) и субарахноидальных пространств больших полушарий (преимущественно корковая атрофия). В зависимости от характера заболевания возможна региональная акцентуация мозговой атрофии.

К разновидностям снижения мозговой плотности, часто встречающимся при различных формах психических заболеваний, в первую очередь относится феномен лейкоареоз (от греч. leukos — белый и araiosis — разряженный). Он характеризуется снижением плотности белого вещества в перивентрикулярной области или в семиовальном центре на изображениях срезов мозга при рентгеновской КТ и повышением интенсивности Т2-сигнала перивентрикулярно или в глубоком белом веществе при магнитно-резонансном обследовании. Выделенный первоначально при сосудистой деменции лейкоареоз, как оказалось, является морфологически весьма гетерогенным и может встречаться при самых различных органических и так называемых функциональных и психических заболеваниях, а также у психически здоровых лиц старческого возраста. Другим феноменом снижения мозговой плотности, встречающимся у лиц с психической патологией (главным образом позднего возраста), являются крупные, средней величины и мелкие (лакунарные) очаги ишемического характера.

На начальных стадиях болезни Альцгеймера первичный нейродегенеративный процесс наблюдается в сером веществе, прежде всего теменных долей и медиобазальных отделов височных долей. Вторично происходит дегенерация ассоциативных и комиссуральных волокон теменно-височных отделов коры, что наиболее ярко представлено снижением плотности белого вещества в мозолистом теле. Локализация атрофического процесса преимущественно в лобных и височных долях головного мозга более характерна для фронтотемпоральных дегенераций. Деменция с тельцами Леви может проявляться более выраженной атрофией среднего мозга, гипоталамуса, затылочных долей при относительной «сохранности» гиппокампа и теменно-височной коры. Наиболее информативны методы структурной нейровизуализации при сосудистых когнитивных нарушениях. В этих случаях МРТ позволяет точнее выявлять изменения белого и подкоркового серого вещества головного мозга. Отсутствие признаков цереброваскулярного повреждения по данным структурной нейровизуализации исключает сосудистый генез когнитивных нарушений. Нейровизуализационная картина при сосудистых когнитивных нарушениях характеризуется наличием либо множественных корковых или подкорковых ишемических очагов (мультиинфарктная деменция), либо единичных постишемических очагов, расположенных в областях мозга, особо значимых для мнестико-интеллектуальной деятельности, или так называемых стратегических зонах (таламус, базальные ганглии, медиобазальные отделы лобных и височных долей, угловая извилина). Однако наиболее частой причиной сосудистой деменции является поражение мелких сосудов, приводящее к развитию распространенного лейкоареоза, часто сочетающегося с лакунарными инфарктами и постгеморрагическими мелкими очагами в подкорковой области. Изменения белого вещества и лакуны рассматриваются как главные проявления патологии мелких сосудов при МРТ. Часто обнаруживаемый при сосудистой деменции лейкоареоз является морфологически весьма гетерогенным и может встречаться при самых различных органических, психических заболеваниях, а также у здоровых лиц пожилого возраста. Важно, что при сахарном диабете выраженность лейкоареоза более значительна, он может локализоваться как в перивентрикулярных, так и в субкортикальных отделах. Развитие сахарного диабета определяется тремя факторами: диффузным поражением белого вещества, множественными лакунарными очагами в подкорковом белом и сером веществе и расширением боковых желудочков. Выраженность когнитивных нарушений зависит от распространенности и локализации лейкоареоза (лобные и теменные доли), локализации лакунарных очагов и степени расширения желудочковой системы мозга. Важным прогностическим фактором является оценка динамики изменений белого вещества и лакун как маркеров прогрессирования болезни мелких сосудов. Данные о связи когнитивных нарушений с прогрессированием болезни мелких сосудов опубликованы относительно недавно. Пациенты с точечными изменениями белого вещества при МРТ имеют низкий риск прогрессирования когнитивных нарушений, в то время как у лиц с ранними «сливными» изменениями этот риск существенно выше. В среднем объем поврежденного белого вещества у пациентов со «сливными» очагами увеличивается на четверть в год. Помимо основных клинико-патоморфологических вариантов сосудистых когнитивных нарушений, выявляются признаки церебральной атрофии в виде расширения желудочков мозга и субарахноидальных пространств, которые могут отражать как прогрессирование сосудистого процесса, так и сопутствующие нейродегенеративные изменения. В этих случаях диагностические возможности структурных методов нейровизуализации ограничены, а более чувствительными и специфичными являются функциональные исследования, среди которых наиболее изучены позитронно-эмиссионная и однофотонная эмиссионная КТ.

Компьютерная томография

Метод неразрушающего послойного исследования внутренней структуры объекта основан на измерении и сложной компьютерной обработке разности ослабления рентгеновского излучения различными по плотности тканями. КТ в широком смысле синоним термина «томография» (так как все современные томографические методы реализуются с помощью компьютерной техники); в узком смысле (в котором употребляется значительно чаще) — синоним термина «рентгеновская компьютерная томография», так как именно этот метод положил начало современной томографии.

Наиболее современным методом КТ является многослойная («мультиспиральная», «мультисрезовая» компьютерная томография, МСКТ). Данный метод был впервые представлен в 1992 г. Принципиальное отличие МСК-томографов от спиральных томографов предыдущих поколений в том, что по окружности гентри расположены не один, а два и более рядов детекторов. Для того чтобы рентгеновское излучение могло одновременно приниматься детекторами, расположенными на разных рядах, была разработана новая — объемная — геометрическая форма пучка. В 1992 г. появились первые двухсрезовые (двухспиральные) МСК-томографы с двумя рядами детекторов, а в 1998 г. — четырехсрезовые (четырехспиральные) с четырьмя рядами детекторов соответственно. Было увеличено количество оборотов рентгеновской трубки с одного до двух в секунду. Таким образом, четырехспиральные МСК-томографы пятого поколения на сегодняшний день в восемь раз быстрее, чем обычные спиральные компьютерные томографы четвертого поколения. В 2004–2005 гг. были представлены 32, 64 и 128-срезовые МСК-томографы, в том числе с двумя рентгеновскими трубками. Сегодня уже имеются 320-срезовые компьютерные томографы, которые являются новым витком эволюции рентгеновской КТ. Они позволяют не только получать изображения, но и дают возможность наблюдать почти «в реальном» времени физиологические процессы, происходящие в головном мозге. Особенностью подобной системы является возможность сканирования целого органа (головной мозг) за один оборот рентгеновской трубки, что значительно сокращает время обследования.

Метод КТ высокоинформативен в диагностике многих мозговых опухолей, прогрессирующих дегенеративных и атрофических заболеваний ЦНС, особенно болезни Альцгеймера, позволяет обнаружить атрофию мозга при шизофрении.

Преимущества МРТ перед КТ: радиационная безопасность, изображение во всех плоскостях, включая сагиттальную, венечную, дополнительно к поперечному срезу; более высокая разрешающая способность при изображении структуры ткани; четкое разграничение белого и серого вещества мозга; более четкое изображение повреждений при демиелинизирующих заболеваниях (рассеянный склероз); отличное изображение гипофизарной области и задней черепной ямки.

Позитронно-эмиссионная томография

Метод прижизненного изучения обменных процессов в ткани головного мозга с возможностью одновременного получения данных о мозговом кровотоке. Он основывается на использовании феномена позитронной эмиссии, происходящей во введенном в организм меченном радиоизотопами веществе при его распределении и накоплении в мозговых структурах. Для изучения мозгового метаболизма применяют следующие изотопы: ¹⁸F, ^ПС, ¹³N или ¹⁵О (чаще всего используется радиоактивно меченная Глюкоза^♠). Для исследования регионального мозгового кровотока чаще применяют ¹⁵О (маркированная вода) или инертный газ ¹⁸F — флюорметан. Соответствующее вещество, введенное в организм, с током крови достигает мозга и излучаемые им позитроны улавливаются детекторами (ПЭТ-камерами), которые расположены кольцеобразно вокруг головы. Изотопы накапливаются, прежде всего, в сером веществе, где плотность нейронов наиболее высокая — в коре, базальных ганглиях, таламусе и мозжечке. Изменения в накоплении изотопов в какой-либо области мозга позволяют предполагать нарушение нейрональной активности. Подобным образом могут прослеживаться пути лигандов нейрорецепторов, белков обратного захвата (reuptake proteins), лекарственных препаратов.

ПЭТ обеспечивает изображение функционального состояния мозга и является особенно многообещающим методом при исследовании нейротрансмиттерных систем. Химические элементы (кислород, углерод и азот) с коротким периодом полураспада и излучающие позитроны, используются в качестве метки органических соединений (например, глюкозы, аминокислот и нейромедиаторов). Затем картируется распределение этого вещества в разных отделах мозга. С помощью ПЭТ можно визуализировать картину мозгового кровотока, выявлять определенные нейротрансмиттерные системы головного мозга, in vivo оценивать характер мозгового метаболизма (например, глюкозы). Существенным преимуществом этого метода является его способность обнаруживать мозговую патологию на функциональном уровне до этапа грубых органических нарушений. При проведении ПЭТ нередко используются психологические тесты, позволяющие определить особенности функционирования различных областей мозга. Комбинация ПЭТ с МРТ дает возможность уточнить анатомическую локализацию региональных функциональных параметров мозга, что имеет существенное значение для углубления знаний о функционально-морфологических связях.

С помощью ПЭТ выявлено снижение функциональной активности лобных долей при шизофрении. Обнаружено, что ПФК некоторых больных шизофренией меньше по размерам и менее активна, чем у нормальных индивидов. ПФК является наиболее крупным участком мозга у людей, составляя около 30% всей коры головного мозга. ПФК связана со всеми остальными кортикальными зонами, с лимбической системой, ответственной за эмоции и когнитивную деятельность, а также с базальными ганглиями, ответственными за моторные движения. ПФК играет важную роль в возникновении речи, выражении эмоций; планировании и формировании новых идей, а также в опосредовании социальных взаимодействий. Таким образом, логично предположить, что у людей со значительно уменьшенной в размерах или менее активной ПФК могут встречаться различные нарушения в когнитивной, эмоциональной и социальной сфере, как это имеет место у лиц, страдающих шизофренией (Аткинсон Р.Л.).

В настоящее время ПЭТ рассматривается как один из маркеров раннего выявления болезни Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера характеризуется снижением церебрального метаболизма преимущественно в неокортикальных ассоциативных областях (задняя поясная, височная и теменная кора), причем изменения выражены больше в доминантном полушарии. В то же время относительно сохранными остаются базальные ганглии, таламус, мозжечок и кора, отвечающая за первичные сенсорные и моторные функции. При фронтотемпоральной деменции выявляют снижение метаболизма в лобной коре, передних и медиальных отделах височной коры. У пациентов с деменцией с тельцами Леви отмечается билатеральный височно-теменной дефицит метаболизма, напоминающий изменения при болезни Альцгеймера, но при этом часто вовлекаются затылочная кора и мозжечок.

У пациентов с сосудистыми когнитивными расстройствами обычно обнаруживаются локальные, несимметричные участки снижения метаболизма в белом веществе и коре, преимущественно в лобных областях, включая поясную и верхнюю лобную извилины, также часто поражаются и мозжечок, и субкортикальные структуры.

При постинсультных когнитивных нарушениях определяются один или несколько обширных участков резкого снижения метаболизма, соответствующих зонам структурных изменений. Как правило, по периметру зоны дополнительно определяется область гипометаболизма. Пациенты с субкортикальной артериолосклеротической энцефалопатией имеют паттерны метаболических нарушений, включающие сочетания множественных асимметричных участков гипометаболизма в подкорковых, корковых областях, поясной извилине, которые можно охарактеризовать как «пятнистые» или «мозаичные».

Перспективно использование ПЭТ для уточнения патогенеза формирования сосудистых когнитивных нарушений. При патологии субкортикального белого вещества в лобных и теменных долях головного мозга отмечается гипометаболизм в лобной коре, в то время как повреждение субкортикального белого вещества в височных и теменных отделах не приводит к выраженным изменениям метаболизма. Интересные результаты получены при оценке метаболизма у пациентов с лакунарными субкортикальными инфарктами. Показано, что общее снижение метаболизма коррелирует с тяжестью когнитивных нарушений, причем наиболее существенные изменения наблюдаются в правой лобной доле. Кроме того, у пациентов с субкортикальными лакунарными инфарктами описан билатеральный и правосторонний дорсолатеральный фронтальный гипометаболизм, который может рассматриваться как предиктор когнитивных нарушений.

Для ранней диагностики болезни Альцгеймера на додементном и даже на доклиническом этапе предложено использовать ПЭТ с различными лигандами амилоида, что позволяет выявлять патофизиологические признаки альцгеймеровской патологии с высокой чувствительностью и специфичностью. В качестве лиганда амилоида наиболее часто применяют так называемое питтсбургское вещество (PIB). В аутопсийных исследованиях была выявлена сильная корреляция между степенью связывания PIB с амилоидом по данным прижизненной ПЭТ и гистологически верифицированным амилоидным белком. Исследование в динамике у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями показало, что количество связываемого PIB амилоида по мере развития заболевания прогрессивно повышается. Все это позволяет рассматривать ПЭТ с PIB в качестве метода ранней, доклинической, диагностики болезни Альцгеймера.

Однофотонная эмиссионная компьютерная томография

Доступный метод, позволяющий косвенно оценивать функциональное состояние клеток мозга и получать представление о регионарной мозговой перфузии. При исследовании в кровь вводят испускающие фотоны радионуклиды, которые после их прохождения через гематоэнцефалический барьер обнаруживаются вращающейся вокруг головы гамма-камерой либо кольцевыми детекторами. В качестве изотопов используют радиоактивные газы криптон (85Kr) или ксенон (133Xe), а в последнее время — гексаметил-пропиленаминоксин (ГМПАО), маркированный по "Тс. Локализация введенных радиоизотопов в заданном поперечном слое мозга определяется в первую очередь мозговым кровотоком. Этим методом можно оценивать изменения кровотока в тех или иных областях (корковых и глубинных) мозга в норме и при различных патологических состояниях, в том числе и при функциональной нагрузке, например, в условиях психологического эксперимента. Он уступает ПЭТ по своей информативности, но гораздо экономичнее и может использоваться в клинической практике.

Болезнь Альцгеймера характеризуется билатеральным снижением перфузии в височных и теменных областях, при этом двигательная и чувствительная кора остаются относительно сохранными. По мере развития заболевания присоединяются изменения перфузии в лобной коре, подтверждающие, что функциональные изменения распространяются от задних отделов мозга к передним. В развернутых стадиях заболевания наблюдается диффузная кортикальная гипоперфузия. При деменции с тельцами Леви дополнительно может определяться выраженная гипоперфузия в затылочных областях; фронтотемпоральная деменция характеризуется достаточно избирательным снижением перфузии в лобных и височных областях.

Изменения перфузии при сосудистых когнитивных нарушениях носят разнообразный характер, что преимущественно определяется выраженностью и характером цереброваскулярного повреждения головного мозга. При постинсультных нарушениях выявляются крупные зоны снижения перфузии в корковых и подкорковых отделах, вплоть до полного ее отсутствия, в том числе сочетающиеся с перифокальным и гомолатеральным снижением перфузии всего полушария.

Субкортикальная артериолосклеротическая энцефалопатия проявляется множественными мелкоочаговыми асимметричными зонами гипоперфузии в корковых и подкорковых отделах; сочетанием гипоперфузии в проекции базальных ганглиев со снижением перфузии в лобной и теменной коре; диффузным снижением перфузии в корковых отделах полушарий мозга.

Высокоинформативным прогностическим показателем развития и прогрессирования когнитивных нарушений при цереброваскулярной патологии является снижение перфузии в базальных ганглиях, таламусе и лобной коре, что позволяет рассматривать данный признак в качестве раннего маркера сосудистых когнитивных нарушений. Наличие очаговых изменений в подкорковых областях может сопровождаться гипоперфузией в близлежащих корковых зонах, что объясняется синдромом разобщения подкорко-корковых образований.

Участки головного мозга, получающие недостаточную афферентную импульсацию, становятся гипофункционирующими, соответственно в них уменьшается метаболизм, что проявляется при однофотонной эмиссионной КТ зонами с уменьшенным захватом радиофармпрепаратов и позволяет использовать методику при различных состояниях. Применение этого метода способствует лучшему пониманию патогенеза и закономерностей формирования сосудистых когнитивных нарушений в зависимости от характера, локализации и выраженности ишемических изменений.

Магнитно-резонансная спектроскопия

Суть метода заключается в спектральном анализе резонансных сигналов (резонансных частот) ряда атомов [таких как фосфор (³¹Р), натрий (²³Na), углерод (¹³С) и др.], входящих в состав соединений, осуществляющих важнейшие мозговые функции. С помощью МРС можно получать количественную информацию о фундаментальных аспектах мозгового метаболизма и судить о характере нейрохимических процессов в той или иной области мозга. Протонная lH-МР-спектроскопия (англ. Proton MR spectroscopy, 1H-MRS) основана на «химическом сдвиге» — изменении резонансной частоты протонов, входящих в состав различных химических соединений. С помощью протонной МРС можно неинвазивно количественно оценивать уровень метаболитов в различных отделах мозга. Особый интерес представляет оценка метаболизма N-ацетиласпартата (NAA), который в основном отражает состояние нейронального пула. Уровень NAA уменьшается при потере нейронов или функциональных повреждениях, еще не вернувшихся к нормальному уровню. Повышение концентрации миоинозитола может отражать глиоз, мембранную дисфункцию, нарушения цитоскелета, повышение уровня холина — клеточную пролиферацию, а также потерю миелина.

Анализ изменения соотношения различных метаболитов позволил сделать вывод, что уменьшение коэффициента NAA/креатин характеризует утрату нейронов, увеличение значения коэффициента миоинозитол/креатин — признак глиоза, а повышение коэффициента холин/креатин — глубокого холинергического дефицита. Важно отметить, что повышение концентрации миоинозитола определяется уже на стадии умеренных когнитивных нарушений, а в продвинутых стадиях количество метаболитов коррелирует со степенью когнитивных нарушений, что может быть использовано для мониторинга течения болезни и оценки эффективности лечения.

В ряде исследований было показано, что сокращение количества NAA в префронтальном кортексе при хронической шизофрении связано со снижением когнитивных способностей, большей продолжительностью болезни и ухудшением негативной клинической картины. NAA считается маркером нейронального здоровья, и снижение его уровня происходит в областях мозга, претерпевающих потерю нейронов. Падение уровней NAA также может свидетельствовать об ослаблении нейронального метаболизма или о нарушении процесса миелинизации нервных волокон. Обе эти патологии могут быть причиной обнаруживаемых при шизофрении нарушений работы ПФК (Mondino M.).

У пациентов с болезнью Альцгеймера обнаруживаются уменьшение уровня NAA в теменной и височной долях, повышение уровня миоинозитола в задней поясной извилине, снижение уровня холина, отношения NAA/креатин в левом и правом гиппокампе.

У пациентов с субкортикальной артериолосклеротической энцефалопатией в зонах перивентрикулярного лейкоареоза определяется снижение коэффициентов NAA/креатин и NAA/холин. В целом нарушение концентрации метаболитов при сахарном диабете наиболее выражено в белом веществе, в то время как при болезни Альцгеймера — в сером. В то же время у пациентов с лакунами и лейкоареозом определяются изменения метаболизма в корковых, преимущественно фронтальных отделах, по-видимому, вследствие разрыва корково-подкорковых связей, что может рассматриваться в качестве предиктора развития когнитивных расстройств при ранних стадиях сосудистого процесса.

Магнитно-резонансная трактография

Метод, позволяющий оценить функциональное состояние подкорково-корковых связей и не только визуализировать повреждение проводящих путей белого вещества, но и количественно оценить их сохранность при помощи вычисления коэффициента фракционной анизотропии (КФА). При сахарном диабете преобладает снижение КФА белого вещества лобных долей, мозолистого тела, таламуса, в то время как при болезни Альцгеймера наиболее существенно страдают fasciculus longitudinalis inferior, соединяющий височную и затылочную кору, и зрительная лучистость.

Функциональная магнитно-резонансная томография

Механизм фМРТ основан на том, что при колебании уровня кислорода в крови происходит изменение магнитно-резонансного сигнала, которое можно оценить с помощью специальной аппаратуры. Этот феномен в литературе получил название blood oxygenation level dependent contrast (BOLD-contrast) — контраст, зависящий от степени насыщения крови кислородом. Усиление активности групп нейронов приводит к значительному повышению их метаболизма, вследствие чего наблюдается резкое повышение потребления ими кислорода из крови. Таким образом, предъявляемый при исследовании специфический стимульный материал способствует активизации определенных групп нейронов, «детерминированных» под данный стимул. При этом, оценивая регионарное изменение магнитно-резонансного сигнала, можно путем статистической обработки данных составить карты активизации и на их основе сделать вывод об анатомической локализации и степени заинтересованности в работе определенных центров головного мозга. В настоящее время в мировой практике фМРТ все шире применяют как для комплексного обследования, так и для уточнения патогенеза заболеваний, сопровождающихся когнитивными нарушениями. У пациентов с нетяжелой болезнью Альцгеймера при использовании парадигмы на ассоциативную память выявлено достоверное снижение активности в области правого гиппокампа. Другие исследователи обнаружили снижение нейрональной активности в области первичной зрительной коры и островка. При болезни Альцгеймера также отмечают уменьшение уровня активности в теменной и затылочной областях и ухудшение функциональных связей между фронтальными и каудальными регионами головного мозга. При сосудистых когнитивных нарушениях выявлено снижение активности по сравнению со здоровыми добровольцами в левой теменной доле, передней области левой поясной извилины, левой и правой средних лобных извилинах, правом хвостатом ядре (Одинак М.М.).

Биомаркеры — это поддающиеся измерению показатели биологических процессов, встречающихся в норме и при патологии, или ответа на терапию (Biomarkers Definitions Working Group, 2001).

В связи с меньшей инвазивностью, отсутствием риска головной боли, а также более высоким уровнем комплаенса использование крови в качестве источника биомаркеров является предпочтительным по сравнению со спинномозговой жидкостью (Teunissen C.E.).

В то время как биомаркеры играют важную роль в диагностике неврологических расстройств [например, уровни белков семейства 14-3-3 и агрегированных прионных белков позволяют подтвердить диагноз спорадической формы болезни Крейтцфельда–Якоба (Zerr I.), а наличие олигоклональных IgG — рассеянного склероза (Thompson A.J.)]. Сейчас разрабатываются диагностические рекомендации для болезни Альцгеймера, в которые могут быть включены уровни амилоида Aβ42 и тау-протеинов tTau и pTau, которые начинают снижаться задолго до первых клинических проявлений (Bateman R.J.). Соотношение Aβ42/Aβ40 применяется для дифференциальной диагностики деменции при болезни Альцгеймера от деменции с тельцами Леви (Bousiges O.). Одним из прошедших валидацию инструментов диагностики болезни Альцгеймера, в том числе продемонстрировавший умеренную предиктивную способность в отношении конверсии в деменцию на стадии умеренного когнитивного расстройства, является тест на обоняние, составленный из 10 запахов из набора Пенсильванского теста (University of Pennsylvania Smell Identification Test, UPSIT) (Woodward M.R.).

Полногеномный анализ ассоциаций позволил создать большую базу данных по генетическим характеристикам психических расстройств, однако практическое применение для этих результатов пока что было найдено практически только в отношении ответа на терапию (Sethi S., Brietzke E., 2016). Tsuang M.T. и соавт. продемонстрировали возможности применения полимеразной цепной реакции в режиме реального времени для дифференциальной диагностики шизофрении, БАР и отсутствия психического заболевания с помощью набора из восьми генов (APOBEC3B, ADSS, ATM, CLC, CTBP1, DATF1, CXCL1, S100A9) с точностью 95–97% (Tsuang M.T.). В то же время, к примеру, наследственность играет роль лишь в 31–42% случаях рекуррентного депрессивного расстройства, и, вследствие этого, генетический анализ при данном расстройстве может играть лишь предсказательную роль, но не диагностическую (Bilello J.A.).

Делаются также попытки выделить диагностически значимый набор генов с помощью технологии высокоплотных микрочипов, которая используется для определения их экспрессии (Sethi S., Brietzke E.). В исследовании 2012 г. была продемонстрирована точность диагностики шизофрении 89,3 и 70% среди пациентов и здорового контроля соответственно (Maschietto M.).

Можно заключить, что геномные исследования при всей их успешности с точки зрения фундаментальной науки пока что не смогли поспособствовать диагностике психических расстройств в клинической практике, а также развитию психофармакологии. Некоторые авторы считают вовсе бесполезным традиционный поиск отдельных биомаркеров, связанных с конкретными путями, за которые отвечают гены-мишени.

В то же время есть мнение, что в большей степени можно делать ставку на изучение белков с помощью масс-спектрометрии, что может позволить выявить изменения в путях передачи сигналов и взаимодействиях на уровне протеинов (Hünnerkopf R.). Среди подобных биомаркеров крови D. Martins-de-Souza и соавт. в своем исследовании смогли выделить из 190 молекул 20, изменения экспрессии которых характерны для будущих больных шизофренией, и 14 — БАР. Эта группа исследователей обнаружила также свойственное больным шизофренией снижение экспрессии белка CD5L, константных участков цепей μ-иммуноглобулинов, фактора коагуляции XIII B, трансферрина, a-2-HS гликопротеина и аполипопротеинов A1, A2, A4, C1 и D (Martins-de-Souza D.). В результате был разработан первый способствующий диагностике шизофрении тест, основанный на применении маркеров крови; он был запатентован в США как VeriPsych™ (Myriad/Rules Based Medicine, Austin, TX, USA).

Эпигенетическая регуляция является важным механизмом психических расстройств, и она осуществляется в первую очередь микроРНК (мРНК), изменение экспрессии которых влияет в том числе и на синаптическую пластичность. Существуют неоднозначные данные касательно измененного уровня экспрессии мРНК при шизофрении и БАР. К примеру, при шизофрении в различных посмертных и клинических исследованиях обнаруживают повышение уровня экспрессии miR9, miR-29, miR-106B, miR-125A, miR-125B, miR-181B, miR-30E, miR-34A, miR-346, miR-7 и других мРНК в головном мозге, а некоторых — и в плазме крови больных (Gibbons A.). Предположительно, достаточный для диагностического использования уровень достоверности мог бы быть достигнут при валидации такого метода с применением полноценной панели показателей, однако пока что такие исследования не были проведены.

Методы метаболомики позволили предположить, что в генезе БАР играют роль циклы лимонной и мочевой кислоты, а также аминокислот, при депрессии нарушена пуринергическая передача сигнала, а при шизофрении — метаболизм пироглютамовой кислоты, сорбитола и токоферола (Lozupone M.).

Первым лабораторным методом, помогающим в диагностике депрессии, стал тест подавления секреции кортикотропина дексаметазоном, что у здоровых приводит к снижению уровня кортизола. Как показывают исследования, тест работает (уровень кортизола не снижается) не только при тяжелой депрессии, но также и при мании, остром психозе (со специфичностью 87%), дистимии (77%), что ограничивает его диагностическую ценность (Bilello J.A.). Более объективными и ценными методами можно считать наборы маркеров. Например, в 2009 г. был предложен вероятностный тест, включающий измерение нейротрофических, метаболических, воспалительных, гормональных маркеров, отобранных из сотни претендентов: á₁-антитрипсина, аполипопротеина CIII, BDNF, кортизола, эпидермального фактора роста, миелопероксидазы, пролактина, резистина, растворимого ФНОα II типа, тиреотропного гормона (Smith K.M.). В транскриптомных исследованиях при депрессии было показано, что лимфоциты могут служить удобным источником информации; были получены данные по возможным биомаркерам среди показателей экспрессии генов, в том числе ADCY3, DGKA, FAM46A, IGSF4A/CADM1, KIAA1539, MARCKS, PSME1, RAPH1 и TLR7, с помощью которых можно не только относительно надежно отделять больных депрессией от здоровых, но и определять пациентов, вышедших в ремиссию, устанавливать наличие терапевтического ответа (Bilello J.A., 2016; Redei E.E., Mehta N.S.). Впрочем, пока что не существует ни одного маркера рекуррентного депрессивного расстройства, чувствительность и специфичность которого достигала бы уровня, достойного применения в диагностических целях или для определения терапевтического ответа (Bilello J.A.).

Воксель-базированная морфометрия, в соответствии с данными Кокрановского обзора, пока что не может быть использована в диагностике шизофрении на этапе первого эпизода (Palaniyappan L.), а диагностическая (предсказательная) ценность морфометрии серого вещества составляет 75% для шизофрении против контрольной группы, 63% для БАР против здоровых и 62% для шизофрении против БАР в срезовом исследовании (Salvador R.).

Для ПТСР пока что не определены диагностические биомаркеры, что связано со сложной природой данного расстройства, однако предложены несколько маркеров предрасположенности к нему.

Среди характеристик ПТСР — повышение тонуса симпатического отдела нервной системы и уровня катехоламинов (Southwick S.M.). Повышенный уровень норадреналина связывают со снижением уровня его транспортера в голубом пятне головного мозга (Pietrzak R.H.). ПТСР также ассоциировано со снижением экспрессии периферического á₂-адренергического рецептора (Perry B.D.). В целом повышенная активность симпатического отдела является неспецифической характеристикой всех фобических и тревожных расстройств (Michopoulos V.).

Свойственные пациентам с ПТСР снижение уровня транспортера серотонина, его экспрессии в миндалевидном теле ассоциированы с симптомами депрессии и тревоги. У них повышена плотность серотониновых рецепторов 1А-подтипа и снижена — 1В-подтипа, что описано также при депрессии (Michopoulos V.).

Однозначных данных относительно характерного для лиц с ПТСР уровня кортизола нет, зато существуют более убедительные данные касательно изменения его уровня в ответ на стресс. Риск развития ПТСР выше у лиц с меньшей его реактивностью (Galatzer-Levy I.R.).

В то время как при ПТСР выявляются признаки хронического воспаления, также они характерны и для депрессии (Raison C.L.). В связи с этим, а также с частотой коморбидных заболеваний, иммунологические показатели, как и полиморфизмы генов, связанных с нейроэндокринной регуляцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, не могут применяться для диагностики конкретных психических расстройств (в частности, ПТСР и депрессии). Впрочем, они могут использоваться как маркеры связанных со стрессом расстройств и их общей симптоматики.

В качестве психофизиологических методов подтверждения диагноза ПТСР используют тест на повышение частоты сердечных сокращений в ответ на громкий звуковой сигнал (Orr S.P.).

Нарушение функционирования тормозных систем головного мозга находит отражение в таких маркерах фМРТ, как повышенная активация нейронов миндалевидного тела, что связывают с недостатком тормозных влияний медиальной ПФК (Michopoulos V.). Было показано, что снижение активности дорсальной и ростральной передней поясной коры, а также вентромедиальной ПФК (областей, отвечающих за испытывание и регуляцию эмоций) характерно сугубо для ПТСР, но не социального тревожного расстройства и фобий (Etkin A., Wager T.).

Несмотря на значительные успехи в исследовании тонких механизмов суицидального риска, остается проблема выделения путей, специфичных именно для суицидального риска, а не иной, зачастую сопутствующей психопатологии — депрессии, агрессивного поведения. Дополнительные сложности привносят комплексность понятия суицидального поведения (мысли, попытки, завершенные суициды) и усиление суицидального поведения в ответ на применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Хотя есть отдельные работы, посвященные генетическим особенностям данного феномена, четкого ответа пока что не существует. Учитывая относительно высокую распространенность суицидальных мыслей по сравнению с попытками и завершенными суицидами, достоверные показатели прогрессирования данной симптоматики имели бы явную клиническую пользу.

Было обнаружено более 200 генов, связанных с суицидальными попытками или завершенным суицидом. Исследованию подвергались гены, отвечающие за скорость синтеза серотонина, снижение серотонинергической нейротрансмиссии, нейротрофические факторы, а результаты были гетерогенны. В последние годы стали проводить исследования полногеномного поиска ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS), которые используют менее предвзятый подход, основанный на открытии генов, однако требуют огромного числа образцов. В проведенных GWAS не было обнаружено достоверных ассоциаций, что может объясняться недостаточными объемами выборок, но были найдены отдельные мишени для будущих исследований. Среди них — пути, отвечающие за клеточную адгезию и миграцию, малые гуанозинтрифосфатазы и передачу сигналов с помощью рецепторов к тирозинкиназе. Гены нейротрофического фактора головного мозга и NTRK2 оказались независимо от других психических расстройств связаны с суицидальным поведением. Неблагополучное детство, подразумевающее отсутствие заботы или физическое или сексуальное насилие в раннем возрасте, оказывает глубокое и долгосрочное воздействие на развитие психологических и когнитивных характеристик, связанных с повышенным риском суицидального поведения. Механизмами таких изменений являются изменения метилирования ДНК и модификации гистонов, которые изменяются в течение жизни и могут менять курс течения патологии. Было показано, что суицид связан с широко распространенными изменениями метилирования нейротрофических и нейропротекторных факторов в гиппокампе и ПФК, а также с повышением экспрессии GRIN2B, GRIK3 и GRM2 в дорсолатеральной ПФК, а также звеньев глутаматергической системы в передней поясной извилине (что характерно именно для суицидального поведения, а не депрессии). Многое можно сказать об эпигенетических сдвигах у лиц с депрессией и психическими расстройствами: за последние годы было собрано множество разрозненных свидетельств таких изменений, однако специфических для суицидального поведения найдено не было. Несмотря на значительные успехи в исследовании тонких механизмов суицидального риска, остается проблема выделения путей, специфичных именно для суицидального риска, а не иной, зачастую сопутствующей психопатологии — депрессии, агрессивного поведения (Lutz P.-E.).

Можно заключить, что специфичности и чувствительности вышеописанных тестов недостаточно для их самостоятельного независимого использования в диагностических целях (Pitman R.K.).

Проблема разработки психотропных лекарственных средств связана в числе прочего и с недостаточным пониманием механизмов психических расстройств, а оно, в свою очередь — с их сложной природой, ведь большинство диагностических единиц в психиатрии представляются не едиными структурами, а комплексами неопределенных частей (дименсий) (Sethi S., Brietzke E.). В связи с тем, что большинство психических расстройств манифестируют в результате взаимодействия многих генетических и средовых факторов, их природа чрезвычайно гетерогенна, и не следует ожидать появления простых диагностических тестов.

В целом не следует надеяться на появление биомаркеров, специфичных для конкретных нозологий; их сфера применения — скорее подтверждение диагноза, получение информации о характере патофизиологии и помощи в выборе терапии (Dean B.).

Вместо поиска биомаркеров ныне выделяемых на основании клинических симптомов расстройств, вероятно, следует рассмотреть возможность создания новой альтернативной биологической классификации на основе молекулярных маркеров. Подобные идеи сейчас воплощает программа Research Domain Criteria (RDoC, http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/rdoc/index.shtml), которая посвящена выделению отдельных нарушений когнитивных, эмоциональных, социальных функций при психических расстройствах и изучению их биологической природы. С этой точки зрения, например, шизофрения представляется более тяжелой формой нарушения функционирования нейронных сетей в таламокортикальной области, чем БАР, и при этом имеет специфический уровень «шума» в активности коры (Wang X.-J., Krystal J.H.).

Список литературы

Аткинсон Р.Л, Аткинсон Р.С, Смит Э.Е, Бем Д. Дж. и др. Введение в психологию : учебник для студентов университетов : пер. с англ. / под общ. ред. В.П. Зинченко [и др.]. 14-е изд., междунар. Санкт-Петербург : Прайм-ЕВРОЗНАК : Москва : Изд. дом Нева, 2003 (Москва : ПФ Красный пролетарий). 672 с.

Вассерман Л.И., Чередникова Т.В. Психологическая диагностика нейрокогнитивного дефицита: рестандартизация и апробация методики «Комплексная фигура Рея — Остеррица» : методические рекомердации. Санкт-Петербург : [б. и.], 2011. 68 с.

Вассерман Л.И., Дорофеева С.А., Меерсон Я.А. Методы нейропсихологической диагностики : практическое руководство. Санкт-Петербург : Стройлеспечать, 1997. 360 с.

Дамулин И.В. Сосудистые когнитивные нарушения у пожилых // РМЖ. 2009. № 11. С. 721.

Емелин А.Ю., Одинак М.М., Лобзин В.Ю., Киселев В.Н. Современные возможности нейровизуализации в дифференциальной диагностике когнитивных нарушений // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2012. № 2. С. 51–55.

Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2003. 160 с.

Bateman R.J., Xiong C., Benzinger T.L., Fagan A.M., Goate A., Fox N.C. et al. Clinical and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer’s disease // N. Engl. J. Med. 2012. N 367. P. 795–804. DOI: 10.1056/NEJMoa1202753.

Bilello J.A. Seeking an objective diagnosis of depression // Biomark. Med. 2016. Vol. 10, N 8. P. 861–875. DOI: 10.2217/bmm-2016-0076.

Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework // Clin. Pharmacol. Ther. 2001. Vol. 69, N 3. P. 89–95.

Bousiges O., Cretin B., Lavaux T., Philippi N., Jung B., Hezard S. et al. Diagnostic value of cerebrospinal fluid biomarkers (phospho-Tau181, total-Tau, Abeta42, and Abeta40) in prodromal stage of Alzheimer’s disease and dementia with Lewy bodies // J. Alzheimers Dis. 2016. N 51. P. 1069–1083. DOI: 10.3233/JAD-150731.

Dean B. Dissecting the syndrome of schizophrenia: progress toward clinically useful biomarkers // Schizophr. Res. Treatment. 2011. N 2011. P. 614730.

Etkin A., Wager T. Functional neuroimaging of anxiety: a meta-analysis of emotional processing in PTSD, social anxiety disorder, and specific phobia // Am. J. Psychiatry. 2007. Vol. 164, P. 10. P. 1476–1488.

Galatzer-Levy I.R., Steenkamp M.M., Brown A.D., Qian M., Inslicht S., Henn-Haase C. et al. Cortisol response to an experimental stress paradigm prospectively predicts long-term distress and resilience trajectories in response to active police service // J. Psychiatr. Res. 2014. N 56. P. 36–42.

Gibbons A., Udawela M., Dean B. Non-coding RNA as novel players in the pathophysiology of schizophrenia // Non-Coding RNA. 2018. Vol. 4, N 2. P. 11. DOI: 10.3390/ncrna4020011.

Hünnerkopf R., Grassl J., Thome J. Proteomics: biomarker research in psychiatry // Fortschr. Neurol. Psychiatr. 2007. N 75. P. 579–586.

Keefe R.S., Goldberg T.E., Harvey P.D., Gold J.M., Poe M.P., Coughenour L. The brief assessment of cognition in schizophrenia: reliability, sensitivity, and comparison with a standard neurocognitive battery // Schizophr. Res. 2004. Vol. 68, N 2–3. P. 283–297.

Keefe R.S., Poe M., Walker T.M., Kang J.W., Harvey P.D. The Schizophrenia Cognition Rating Scale: an interview based assessment and its relationship to cognition, real world functioning, and functional capacity // Am. J. Psychiatry. 2006. Vol. 163, N 3. P. 426–432.

Lozupone M., Seripa D., Stella E., La Montagna M., Solfrizzi V., Quaranta N. et al. Innovative biomarkers in psychiatric disorders: a major clinical challenge in psychiatry // Expert Rev. Proteomics. 2017. Vol. 14, N 9. P. 809–824.

Lutz P.-E., Mechawar N., Turecki G. Neuropathology of suicide: recent findings and future directions // Mol. Psychiatry. 2017. Vol. 22, N 10. P. 1395–1412.

Martins-de-Souza D., Guest P.C., Rahmoune H., Bahn S. Proteomic approaches to unravel the complexity of schizophrenia // Expert Rev Proteomics. 2012. Vol. 9, N 1. P. 97–108. DOI: 10.1586/epr.11.70.

Maschietto M., Silva A.R., Puga R.D., Lima L., Pereira C.B., Nakano E.Y. et al. Gene expression of peripheral blood lymphocytes may discriminate patients with schizophrenia from controls // Psychiatry Res. 2012. N 200. P. 1018–1021.

Meyers J.E., Bayless J.D., Meyers K.R. Rey complex figure: memory error patterns and functional abilities // Appl. Neuropsychol. 1996. Vol. 3, N 2. P. 89–92.

Michopoulos V., Norrholm S.D., Jovanovic T. Diagnostic biomarkers for posttraumatic stress disorder (PTSD): promising horizons from translational neuroscience research // Biol. Psychiatry. 2015. Vol. 78, N 5. P. 344–353. DOI: 10.1016/j.biopsych.2015.01.005.

Mondino M., Brunelin J., Saoud M. N-Acetyl-Aspartate level is decreased in the prefrontal cortex in subjects at-risk for schizophrenia // Front Psychiatry. 2013. N 4. P. 99.

Orr S.P., Metzger L.J., Miller M.W., Kaloupek D.G. Psychophysiological assessment of PTSD / J.P. Wilson, T.M. Keane (eds.). Assessing psychological trauma and PTSD: a handbook for practicioners. 2nd ed. New York : Guilford Publications; 2004. P. 289–343.

Palaniyappan L., Maayan N., Bergman H., Davenport C., Adams C.E., Soares-Weiser K. Voxel-based morphometry for separation of schizophrenia from other types of psychosis in first episode psychosis // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. N 8. P. CD011021. DOI: 10.1002/14651858.CD011021. pub2.

Perry B.D., Giller E.L., Jr, Southwick S.M. Altered platelet alpha 2-adrenergic binding sites in posttraumatic stress disorder // Am. J. Psychiatry. 1987. Vol. 144, N 11. P. 1511–1512.

Pietrzak R.H., Gallezot J.D., Ding Y.S., Henry S., Potenza M.N., Southwick S.M. et al. Association of posttraumatic stress disorder with reduced in vivo norepinephrine transporter availability in the locus coeruleus // JAMA Psychiatry. 2013. Vol. 70, N 11. P. 1199–1205.

Pitman R.K., Rasmusson A.M., Koenen K.C., Shin L.M., Orr S.P., Gilbertson M.W. et al. Biological studies of posttraumatic stress disorder // Nat. Rev. Neurosci. 2012. Vol. 13, N 11. P. 769–787. DOI: 10.1038/nrn3339.

Raison C.L., Capuron L., Miller A.H. Cytokines sing the blues: inflammation and the pathogenesis of depression // Trends Immunol. 2006. Vol. 27, N 1. P. 24–31.

Redei E.E., Mehta N.S. Blood transcriptomic markers for major depression: from animal models to clinical settings // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2015. Vol. 1344, N 1. P. 37–49.

Salvador R., Radua J., Canales-Rodríguez E.J., Solanes A., Sarró S., Goikolea J.M. et al. Evaluation of machine learning algorithms and structural features for optimal MRI-based diagnostic prediction in psychosis // PLoS ONE. 2017. Vol. 12, N 4. P. e0175683. DOI: 10.1371/journal.pone.0175683.

Sethi S., Brietzke E. Omics-based biomarkers: application of metabolomics in neuropsychiatric disorders // Int. J. Neuropsychopharmacol. 2016. Vol. 19, N 3. P. pyv096. DOI: 10.1093/ijnp/pyv096.

Smith K.M., Renshaw P.F., Bilello J. The diagnosis of depression: current and emerging methods // Compr. Psychiatry. 2013. Vol. 54, N 1. P. 1–6. DOI: 10.1016/j.comppsych.2012.06.006.

Southwick S.M., Bremner J.D., Rasmusson A., Morgan C.A., 3rd, Arnsten A., Charney D.S. Role of norepinephrine in the pathophysiology and treatment of posttraumatic stress disorder // Biol. Psychiatry. 1999. Vol. 46, N 9. P. 1192–1204.

Teunissen C.E., Otto M., Engelborghs S., Herukka S.-K., Lehmann S., Lewczuk P. et al. White paper by the society for CSF analysis and clinical neurochemistry: overcoming barriers in biomarker development and clinical translation // Alzheimers Res.Ther. 2018. Vol. 10, N 1. P. 30. DOI: 10.1186/s13195-018-0359-x.

Thompson A.J., Banwell B.L., Barkhof F., Carroll W.M., Coetzee T., Co-mi G. et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria // Lancet Neurol. 2018. Vol. 17, N 2. P. 162–173.

Tsuang M.T., Nossova N., Yager T., Tsuang M.M., Guo S.C., Shyu K.G. et al. Assessing the validity of blood-based gene expression profiles for the classification of schizophrenia and bipolar disorder: a preliminary report // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. 2005. Vol. 133B, N 1. P. 1–5.

Wang X.-J., Krystal J.H. Computational psychiatry // Neuron. 2014. Vol. 84, N 3. P. 638–654. DOI: 10.1016/j.neuron.2014.10.018.

Woodward M.R., Hafeez M.U., Qi Q., Riaz A., Benedict R.H.B., Yan L. et al. Odorant item specific olfactory identification deficit may differentiate Alzheimer disease from aging // Am. J. Geriatr. Psychiatry. 2018. Vol. 26, N 8. P. 835–846. DOI: 10.1016/j.jagp.2018.02.008.

Zerr I., Zafar S., Schmitz M., Llorens F. Cerebrospinal fluid in Creutzfeldt-Jakob disease // Handb. Clin. Neurol. 2017. N 146. P. 115–124. DOI: 10.1016/B978-0-12-804279-3.00008-3.

В настоящее время исследования патофизиологических механизмов шизофрении сфокусированы в нескольких областях: поиск нейроанатомических и функциональных нарушений головного мозга; генов, повышающих вероятность заболевания; факторов риска окружающей среды; изучение синаптических и иммунных нарушений; нейропсихологических расстройств и механизмов действия препаратов, положительно влияющих на симптоматику заболевания (Orellana G., Slachevsky A.).

Появилась нейробиологическая концепция развития шизофрении, на основе которой были разработаны новые классификации заболевания: выделение «позитивной» и «негативной» шизофрении (по ведущей симптоматике) (Andreasen N.C., Olsen S.), трехсиндромная модель, включающая и когнитивные расстройства (Liddle P.F.).

Изучению когнитивного дефицита при шизофрении уделяется много внимания. В Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам 5-го пересмотра [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders» (DSM-5)] отмечено клиническое значение когнитивных расстройств для верификации диагноза, а в специальной секции, посвященной оценке тяжести выявляемого дефицита, приведена градация выраженности когнитивных нарушений (American Psychiatric Association, 2013). Рассматривалась возможность включения когнитивных нарушений в число диагностических признаков шизофрении, что, однако, было отклонено в связи с отсутствием достаточных данных, позволяющих дифференцировать когнитивную дисфункцию при шизофрении и ряде других расстройств (Шмуклер А.Б.).

Классифицируя психические расстройства, Э. Крепелин ввел понятие dementia praecox. Э. Блейлер отмечал высокую значимость нарушений в когнитивной сфере, в особенности такого показателя, как внимание. Несмотря на согласие в выделении когнитивных нарушений как одной из основных характеристик болезни, авторы расходились в оценке их динамики. Если Э. Блейлер считал их «стабильным дефектом», то Э. Крепелин — прогрессирующими. В дальнейшем значимость когнитивных симптомов как неотъемлемой составляющей болезни была «перекрыта» продуктивными симптомами как более очевидными, и продуктивная симптоматика в рамках симптомов первого ранга по К. Шнайдеру была положена в основу диагностики заболевания.

Имеются данные о том, что шизофрения ассоциирована с нарушениями многих когнитивных функций, в том числе активного и пассивного внимания, рабочей памяти, скорости работоспособности, исполнительных функций и социального когнитивного функционирования (Green M.F.).

В рамках выполнения проекта Национального института психического здоровья США MATRICS (Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia) выявлено семь когнитивных доменов, включая рабочую память и внимание, в качестве наиболее фундаментально нарушенных при шизофрении (Nuechterlein K.H.).

В 1993 г. Дж. Голд и П. Харви предложили типичный «когнитивный профиль» больных шизофренией, включающий усредненные показатели различных нейрокогнитивных тестов. Согласно этому профилю, больным шизофренией свойственны нормальный или близкий к норме результат теста на чтение, результаты тестов, оценивающих простые сенсорные, речевые и моторные функции, на нижней границе нормы, снижение на 10 баллов от нормы интеллектуального коэффициента по методике Векслера (IQ), снижение на 1,5–3 стандартных отклонения показателей тестов по оценке памяти и более сложных моторных, пространственных и лингвистических заданий, крайне низкие результаты тестов на внимание (особенно снижена устойчивость внимания) и тестов, оценивающих проблемно-решающее поведение (Аведисова А.С., Вериго Н.Н.; Gold J.M., Harvey P.D.).

В ряде исследований указывается на то, что когнитивные нарушения появляются в преморбидный период течения болезни, встречаются у здоровых родственников первой степени родства, которые демонстрируют менее выраженные, но стабильные нарушения в сфере исполнительной функции, скорости обработки информации, внимания, памяти и др. (Аведисова А.С., Вериго Н.Н.; Saykin A.J.). Показано, что снижение когнитивных функций предшествует развитию психотических проявлений. Эти данные свидетельствуют в пользу генетической гипотезы шизофрении. Предполагается, что когнитивный дефицит нарастает в течение продромального периода вместе с морфологическими и функциональными мозговыми изменениями, что в конечном итоге приводит к развитию психоза (Янушко М.Г.).

Когнитивные нарушения присутствуют с детства; при различных состояниях высокого риска, в том числе генетического, стабильно персистируют на протяжении болезни (Lesh T.A.) от продромальной фазы (Hawkins K.A.) до позднего возраста (Bergh S.). Нейрокогнитивный дефицит появляется уже на ранних стадиях заболевания и сохраняется в ремиссии (Cannon T.), в значительной степени определяя социальное функционирование и психосоциальную адаптацию больных шизофренией, включая самообслуживание, профессиональную деятельность, возможность независимого проживания (Bowie C.R.; Fujii D.; McKibbin C.L.; Milev P.; Prouteau A.; Vauth R.).

До сих пор остаются неразрешенными многие вопросы, например, является ли когнитивный дефицит при шизофрении тотальным (Dickinson D.) или затрагивает лишь отдельные домены познавательной деятельности (Nuechterlein K.H.), каковы взаимосвязи когнитивных функций с особенностями клинической картины, демографическими показателями и различными биологическими маркерами, которые могли бы пролить свет на патогенез когнитивных нарушений при шизофрении. На данном этапе не достигнут консенсус относительно механизмов развития когнитивных нарушений при шизофрении: связаны ли они с одним механизмом, множеством систем или с незначительным дефицитом перцепции (Orellana G., Slachevsky A.).

Высказано мнение, что когнитивные расстройства гетерогенны, порой селективны, манифестируют различным образом, взаимосвязанно и нет (Kuperberg G., Heckers S.).

По нашим данным, у подавляющего числа (94,7%) больных параноидной шизофренией вне обострения нарушены когнитивные функции, в том числе слухоречевая, рабочая память, скорость обработки информации. Моторные навыки страдают почти у половины пациентов, проблемно-решающее поведение — у 28,9% (Дорофейкова М.В.).

Ряд исследователей считают, что нейропсихологические нарушения ассоциированы с психосоциальной дисфункцией, но не связаны с психопатологическими симптомами и интеллектом (Addington J., Addington D.; Badcock; Goldberg T., Green M.F.; Green; Kopald; Orella-na G., Slachevsky A.).

Установлена связь между когнитивной дисфункцией и нарушением мотивации у больных: последнее заключается в ослаблении произвольной регуляции психических функций (память, внимание, мышление), что обусловливает снижение психической и, как следствие, социальной активности больных шизофренией (Холмогорова А.Б.).

По мнению ряда исследователей, степень когнитивного дефицита находится в прямой зависимости от выраженности симптоматики после клинической стабилизации больных (Зайцева Ю.С., Корсакова Н.К.; Lieberman J.). В то же время снижение интеллекта (общего когнитивного функционирования) присутствует у пациентов с шизофренией и не является результатом психоза или перехода заболевания в хроническую форму, а также влияния лекарственных средств (Янушко М.Г.). Определяется прямая зависимость структуры и выраженности когнитивных расстройств от продолжительности заболевания (Исаева Е.Р., Лебедева Г.Г.; Braw Y.). Однако некоторые исследователи придерживаются представления о шизофрении как о «статической энцефалопатии» (Carlsson R.; O’Carroll R.). Значимой корреляции между нейрокогнитивным дефицитом и клинической картиной заболевания (за исключением негативных расстройств), по мнению большинства исследователей, нет (Магомедова М.В.).

М.А. Сидорова (2005), исследуя структуру нейрокогнитивного дефицита и его динамику в период лечения у больных юношеской приступообразной шизофренией, установила, что у них наблюдались дефицит произвольной регуляции деятельности и ее нейродинамических аспектов (лобные доли головного мозга и ретикуло-фронтальный комплекс в целом), расстройство динамического компонента в двигательной, интеллектуальной и мнестической сферах психики (премоторные отделы головного мозга с акцентом на левую гемисферу), нарушение слухоречевой памяти (медиобазальные отделы лобных и височных долей мозга), недостаточность пространственных и квазипространственных представлений (билатеральная дисфункция теменно-затылочных областей с акцентом на правую гемисферу), незначительные отклонения в сфере слуховых и тактильных гностических процессов (теменные доли, височная доля правого полушария), трудности в моторной, тактильной и зрительных областях (передние и задние отделы мозолистого тела). На фоне редукции психопатологической симптоматики под влиянием лечения у больных шизофренией происходили наиболее значимые положительные изменения в произвольной регуляции, менее в динамическом звене психической деятельности, улучшение слухоречевой памяти и зрительно-пространственной сферы, нормализация слухового и тактильного гнозиса (Сидорова М.А.).

Ю.С. Зайцева и Н.К. Корсакова в течение пяти лет изучали особенности когнитивного функционирования больных данной группой заболеваний с благоприятным (1-я группа) и неблагоприятным (2-я группа) течением и пришли к выводу, что когнитивные функции больных с различной степенью прогредиентности шизофрении имеют близкий по форме «когнитивный профиль», но различные степень вовлеченности структур головного мозга в патологический процесс и динамику расстройства познавательных функций с течением болезни. На начальном этапе заболевания когнитивные нарушения в обеих группах больных формируют «ядро» дефицита, представленное снижением произвольной регуляции и ослаблением нейродинамических параметров психической активности и приводящее к социальной дезадаптации. Нейропсихологическое обследование пациентов с благоприятным течением может служить диагностическим методом приближающегося рецидива. У больных же с неблагоприятным течением шизофрении и расстройств шизофренического спектра наблюдается основное нейрокогнитивное снижение (слухоречевая память, произвольная регуляция и нейродинамика, внимание, квазипространственный анализ и синтез, вербальное и невербальное мышление, вербальный и тактильный гнозис) в течение первых двух лет болезни. На третьем году образуется «плато» дефицита, но в то же время отдельные нейропсихологические функции продолжают прогрессивно снижаться (зрительная память, зрительный гнозис) (Зайцева Ю.С., Корсакова Н.К.).

По свидетельству других исследователей, когнитивные нарушения, в первую очередь нарушения исполнительных функций, ассоциированы с негативной симптоматикой и симптомами дезорганизации, включая структурные расстройства мышления (Addington J., Addington D.; Dibben C.R.; Greenwood K.E.; Lesh T.A.; MacDonald S.; Yoon E.J.). Было показано, что улучшение когнитивного функционирования связано с редукцией именно негативных, но не позитивных симптомов (Lesh T.A.).

M.N. Hartmann-Riemer и соавт. (2015) отметили, что снижение эмоциональной экспрессии (diminished expression), в отличие от апатии, значимо связано с нейрокогнитивными нарушениями. Исследователями не было выявлено влияние доз лекарств (количества хлорпромазиновых эквивалентов), позитивных и депрессивных симптомов на когнитивные функции.

Ставится вопрос о том, насколько независимы нарушения памяти и исполнительных функций (Leeson V.C.). Кодирование и извлечение информации из памяти предполагают участие процессов, затрагивающих функции планирования, применения стратегий и фильтрации отвлекающих стимулов (Ranganath C.). Leeson V.C. и соавт. (2009) поддерживают точку зрения Cirillo M.A. и Seidman L.J. (2003) о том, что уже на начальных стадиях шизофрении существует небольшое, но значимое нарушение как кодирования, так и сохранения информации.

По мнению M.F. Green и соавт. (2013), генерализованного когнитивного дефицита при шизофрении не существует. В то же время в других исследованиях показано, что пациенты демонстрируют значимые нарушения во всех доменах когнитивных функций по сравнению со здоровыми испытуемыми, то есть когнитивная дисфункция носит генерализованный характер (Dickinson D.). Гетерогенность результатов исследований связана, вероятно, с неравноценностью выборок по возрасту, полу, объему, клиническим характеристикам заболевания и вариантам программ исследования (Bergh S.; Fioravanti M., Bianchi V., Cinti M.E.).

Нами в 2016 г. было устанолено, что начало заболевания в более зрелом возрасте связано с большей сохранностью рабочей памяти. Показатели зрительно-моторной памяти лучше у больных с меньшей выраженностью психопатологической симптоматики в целом. Нарушения таких когнитивных функций, как способность к планированию, зрительно-моторная память, опосредуются выраженностью резидуальных позитивных симптомов. У больных с более тяжелыми структурными нарушениями мышления ниже показатели когнитивных функций в целом и, в частности, речевой беглости и темпа работоспособности. У больных с первым эпизодом и хронической шизофренией имеются достоверные различия нейрокогнитивного дефицита по персеверативным и конфабуляторным дополнениям, отражающим идеаторные и парамнестические нарушения. По нашим данным, негативная и аффективная симптоматика при параноидной шизофрении значимо не связана с когнитивным функционированием, что может свидетельствовать об изолированности когнитивного и негативного доменов (Петрова Н.Н.).

Наследственный характер когнитивных нарушений в семьях больных шизофренией был продемонстрирован, в первую очередь, в сферах памяти, внимания и исполнительных функций (Gur R.E., Calkins M.E., Gur R.C.). Здоровые близкие родственники больных шизофренией демонстрируют устойчивые, хотя и менее выраженные, когнитивные нарушения в сфере лексической памяти, произвольной регуляции деятельности, обработки зрительных и слуховых стимулов (Kee K.S., Ho- ran W.P., Mintz J., Green M.F.). Результаты наших исследований подтверждают прямую зависимость между степенью нарушений способности к планированию и наследственной предрасположенностью к шизофрении (Дорофейкова М.В.).

Данные эпидемиологических исследований говорят о том, что нарушения вербальной памяти ассоциированы с более ранним началом заболевания и не связаны с наследственной предрасположенностью (Tuulio-Henriksson A.). Это позволяет предполагать, что в нарушении слухоречевой памяти играет роль некий фактор риска окружающей среды, определяющий раннюю манифестацию психоза (Joyce E.M.). МРТ-исследования больных шизофренией свидетельствуют о значимом уменьшении объема левой медиальной височной доли (Wright I.C.; Honea R.). Это наблюдение можно связать с гипоксией плода, которая, как известно, оказывает нейротоксическое воздействие на гиппокамп и также является фактором риска более раннего развития психоза (Cannon T.D.; Leeson V.C.; Rosso I.M.).

Существует несколько моделей когнитивных нарушений при шизофрении, в частности, предложенная в 2011 г. модель нарушения когнитивного контроля (Lesh T.A., Niendam T.A., Minzenberg M.J., Carter C.S.), которая может объяснить определенную часть когнитивных расстройств. Когнитивный контроль регулирует широкий спектр различных познавательных систем и не ограничивается конкретным когнитивным доменом. В качестве патофизиологической основы снижения когнитивного контроля рассматриваются такие механизмы, как уменьшение синхронизация нейронной активности из-за функциональных нарушений ГАМК-эргических интернейронов определенного подтипа (chandelier subtype) в дорсолатеральных отделах ПФК, что приводит к префронтальной дисфункции (Lewis D.A.). Впрочем, считая дисфункцию ПФК ведущим фактором в патогенезе когнитивных расстройств при шизофрении, авторы признают и вклад других структур в формирование нейрокогнитивного дефицита: морфометрические исследования и работы с применением фМРТ указывают на изменения в гиппокампе, таламусе, верхней височной извилине и зрительной коре (Ellison-Wright I.; Lesh T.A., Niendam T.A., Minzenberg M.J., Carter C.S.).

В нескольких метаанализах когнитивные нарушения были описаны как комплексное взаимодействие гипо- и гиперактивности в коре и подкорковых областях, включая фронтальную, париетальную доли и лимбические структуры. Их связывают, в том числе, с дисфункцией нейронных сетей, обеспечивающих внимание, когнитивный контроль и рабочую память. Отмечено повышение активности, особенно в ПФК, срединных корковых структурах, коре, париетальной, височных и центральной долях, миндалевидном теле, которое может отражать как компенсаторные когнитивные ответы, так и активность, связанную не с когнитивным дефицитом, а, например, с различиями эмоционального реагирования или с нарушениями обработки информации (Thorsen A.L., Johansson K., Løberg E.-M.).

Обнаружено, что все исследованные когнитивные функции, за исключением хранения вербальной информации, зависят от одного фактора, в то время как у здоровых показатели вербальной памяти и исполнительных функций отдельны. Это свидетельствует в пользу общего нарушения обработки информации ПФК при шизофрении, а не специфических нарушений в различных когнитивных доменах (Leeson V.C.). Исключением стало нарушение ретенции вербальной информации, патогенез которого, возможно, связан с функционированием медиальной височной доли (Alvarez P., Squire L.R.).

Другой взгляд на когнитивные нарушения при шизофрении заключается в том, что каждое из них является независимым и связано с дисфункцией конкретной нейронной системы, а совместно они составляют синдром когнитивного дефицита. Подход «множественного эндофенотипа» подкрепляется данными о том, что отдельные морфометрические показатели (например, размер гиппокампа) и когнитивные функции (например, вербальная декларативная память) могут быть связаны с конкретным геном, отвечающим за предрасположенность к заболеванию (Cannon T.D., Keller M.C.; van Erp T.G.). В числе предложенных когнитивных эндофенотипов — особенности обработки сенсорных стимулов (препульсное торможение и другие — mismatch negativity, prepulse inhibition, sensory gating), нарушение исполнительных и речевых функций (Bertisch H.; Lesh T.A., Niendam T.A., Minzenberg M.J., Carter C.S.). Взаимосвязи между перцепцией и высшими когнитивными функциями остаются неизученными.

По мнению исследователей, причина когнитивного дефицита при эндогенных психозах лежит в сопутствующих им структурных нарушениях определенных отделов головного мозга, связанных с обеспечением познавательных функций. К последним относятся гиппокамп, миндалина, ПФК, верхняя височная извилина, передняя поясная извилина и ряд других (Hopkins R., Lewis S., 2000; Shenton M.; Velakoulis D.). При этом установлена различная степень чувствительности отдельных групп когнитивных нарушений к особенностям функционирования дофаминовой и серотониновой нейротрансмиттерных систем (Алфимова М.В.). Высказывают мнение, что одну из ключевых ролей в обеспечении когнитивных функций, в частности, рабочей памяти, извлечения и пополнения долговременной памяти, играет синхронность нейронной активности в неокортексе. Фазовое синаптическое торможение обеспечивается специфическими подтипами ГАМК-эргических нейронов коры, которые нарушаются при шизофрении. Предполагается, что некоторые изменения в неокортексе являются компенсаторными, но неэффективными (Gonzalez-Burgos G.).

Изучение нами биомаркеров ЦНС показало, что уровни NSE и протеина S100B в крови больных параноидной шизофренией не превышают границ нормы, что свидетельствует против предположения о роли гибели нервных клеток в развитии шизофренического процесса. 21,4% пациентов вне обострения имеют признаки системной воспалительной реакции организма, что говорит о возможной роли активации воспалительного ответа в развитии шизофрении. Нарушения мышления в большей степени выражены у пациентов с более высокими уровнями CRP и NSE. У пациентов с бóльшим числом госпитализаций достоверно выше уровни NSE и протеина S100B, что свидетельствует о большей проницаемости мембран нейронов в этих случаях. Концентрация высокочувствительного CRP достоверно выше в крови пациентов с большей остротой психоза и с нарушенной в большей степени кратковременной памятью. Для больных параноидной шизофренией с низкими концентрациями BDNF характерны низкие темп работоспособности и скорость выработки навыка (Dorofeikova M.).

По данным T. Beblo (2004), от 0,5 до 0,8% населения страдают шизоаффективным расстройством (ШАР). При этом диагностические критерии его остаются различными в Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ) и DSM, что способствует продолжению дебатов на тему оправданности его существования, начавшихся с момента описания его в 1930-х годах (Kasanin J.). Изначально ШАР было описано как расстройство, в одинаковой степени и одновременно представленное аффективной и психотической симптоматикой, и рассматривалось как подтип шизофрении с «хорошим исходом» (American Psychiatric Association, 1952, 1968). Вследствие дальнейшего изменения взглядов психиатров на ШАР и его критерии, оно зачастую рассматривалось как «диагноз исключения» (Craddock N.).

J.E. Schwartz и соавт. (2000) определили, что, в то время как диагнозы шизофрении и БАР не изменяются в первые два года после первого психотического эпизода в 91,72 и 82,98% случаев, соответственно, пациенты с ШАР сохраняют свой диагноз лишь в 36,36% случаев. У 42,24% больных с изначально установленным диагнозом «шизоаффективное расстройство» за два года болезни диагноз меняют на шизофрению, а у 21,21% — на аффективное расстройство. Это указывает на значительную нестабильность данной диагностической категории.

В лонгитюдных исследованиях первых эпизодов психозов было показано, что когнитивное снижение на ранних этапах эндогенных психозов, в том числе ШАР, предсказывает конверсию его в шизофрению, а не в БАР (Fuller R.; Reichenberg A.; Davidson M.; Brewer W.J.).

В исследовании, проведенном М.А. Сидоровой (2005), было выявлено, что для больных ШАР характерны расстройство произвольной регуляции и динамического звена психической деятельности, изменения нейродинамических параметров активности (симметричная билатеральная дисфункция лобных отделов и неспецифических структур мозга), нарушение слухоречевой памяти (медиобазальные отделы лобных и височных долей мозга), дефицит пространственных и квазипространственных представлений (двусторонняя дисфункция теменно-затылочных отделов). На фоне редукции психопатологической симптоматики под влиянием лечения наибольшие изменения произошли в динамическом компоненте психической деятельности, наблюдались улучшения бимануального кинетического праксиса и параметров зрительно-пространственной области.

Высказано мнение, что на когнитивные особенности пациентов с ШАР оказывают влияние возраст (на показатель когнитивной гибкости), прием нормотимиков и антипсихотиков (на внимание и психомоторную подвижность) (Studentkowski G.).

Относительно шизофрении и ШАР длительное время идут обсуждения, являются ли они патофизиологически едиными, представляют ли собой отдельные расстройства или единое заболевание (Mathalon D.H.).

По некоторым электрофизиологическим данным и исследованиям когнитивных функций определили сходство выявленных нарушений (Fiszdon J.M.; Hooper S.R.; Mathalon D.H.). В других работах были найдены существенные различия в нейрокогнитивных нарушениях (Mathalon D.H.; Stip E.). К примеру, в задаче определения эмоций нарушения их распознавания не были характерны больным ШАР, в отличие от больных шизофренией (Chen Y.). При изучении с помощью электроэнцефалографии связанных с событием вызванных потенциалов Р300, которые редуцированы и отсрочены при шизофрении, было показано, что для больных ШАР характерно лишь нарушение временных показателей, но не амплитуды вызванных слуховыми и визуальными сигналами потенциалов. Складывается впечатление, что лишь часть нейрокогнитивных нарушений, а, соответственно, и их патофизиологических путей, у больных ШАР схожи с таковыми у больных шизофренией (Mathalon D.H.).

По результатам метаанализа 2009 г. было показано, что когнитивное функционирование больных ШАР отличается в лучшую сторону по сравнению с больными шизофренией в 6 из 12 когнитивных доменов (вербальная память, общий уровень интеллекта, скорость мышления). Однако имеющиеся результаты гетерогенны, и различия не являются безусловными, что связано с преобладанием лиц мужского пола, с более тяжелыми негативными симптомами, более ранним началом заболевания в группе больных шизофренией. В заданиях на зрительную и пространственную память, внимание различий найдено не было (Bora E.).

В своей работе Reichenberg A. и соавт. (2009) указали, что для больных ШАР характерно нарушение вербальной, зрительной памяти, исполнительных функций, скорости выработки навыка и внимания. В данной работе были продемонстрированы количественные, но не качественные различия когнитивных нарушений у больных ШАР и шизофренией. Среди значимо различающихся у больных шизофренией и ШАР доменов когнитивного функционирования в предыдущих работах выделялись темп зрительно-моторной координации, невербальная и рабочая память (Birindelli N.).

В работе Ю.С. Зайцева и соавт. (2011) было показано, что нарушения когнитивных функций при ШАР, как и при шизофрении, не являются диффузными; для больных с ШАР была выявлена большая доля нарушений в правом полушарии.

По нашим данным, у больных ШАР по сравнению с больными параноидной шизофренией когнитивные нарушения встречаются реже и меньше выражены (43% пациентов имеют сохранные функции в сфере организации, зрительно-моторной памяти, конструктивного праксиса); им не свойственны персеверативные дополнения, которые отражают расстройства мышления, и снижение способности к планированию. В то же время имеется прямая связь между выраженностью депрессивной симптоматики и нарушениями конструктивного праксиса при ШАР (Дорофейкова М.В.).

Общепринято, что традиционная психофармакотерапия шизофрении не способна полностью устранить нейрокогнитивный дефицит; кроме того, за счет ряда факторов (высокая антидофаминергическая активность нейролептиков первого поколения, экстрапирамидные расстройства, антихолинергические свойства препаратов-корректоров) она может привести к ухудшению состояния больных (Green M.F., Harvey P.D.). В двух масштабных исследованиях эффективности клинической антипсихотической интервенции: The Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness, CATIE и Европейском исследовании первого эпизода шизофрении (European First Episode Schizophrenia Trial, EUFEST) было продемонстрировано улучшение от слабой до умеренной степени на фоне лечения антипсихотическими средствами второго поколения длительно текущей шизофрении или первом ее эпизоде и шизофреноформном расстройстве соответственно.

Исследования влияния атипичных антипсихотиков на когнитивное функционирование больных в основном демонстрируют их преимущества по сравнению с типичными нейролептиками (Harvey P.D.; Keefe R.S., Seidman L.J., Christensen B.K.). Однако есть мнение, что масштаб и качество проведенных сравнительных исследований оставляют желать лучшего, в них имело место несоответствие доз препаратов, которые были относительно более высокими у традиционных нейролептиков, а полученные результаты были неоднородны (Green M.F., Harvey P.D.). Убедительность свидетельств о большей эффективности антипсихотиков второй генерации в отношении когнитивных нарушений по сравнению с нейролептиками первого поколения ставят под сомнения (Juckel G., de Bartolomeis A., Gorwood P.). Высказана точка зрения, что большинство антипсихотиков, преимущественно второй генерации, в лучшем случае приводят к небольшому улучшению когнитивного функционирования, а специфическое воздействие на его отдельные домены отсутствует (Johnsen E., Jørgensen H.A., Kroken R.A., Løberg E.-M.).

Тем не менее в настоящее время имеются данные доказательных исследований о достоверном улучшении когнитивных показателей при терапии луразидоном, в том числе в сравнении с зипрасидоном (Harvey P.D.) и кветиапином XR (Harvey P.D., Siu C.O., Hsu J.). Был сделан вывод, что нейрокогнитивное функционирование ассоциировано со всеми дозами луразидона (от 40 до 160 мг/сут) (Harvey P.D.).

Отмечено, что экстрапирамидный синдром (ЭПС), развивающийся при терапии антипсихотиками, значительно нарушает когнитивные функции (Kim J.H., Byun H.J.). С другой стороны, прием антихолинергических средств в качестве корректоров нейролептических ЭПС также ухудшает когнитивное функционирование, в том числе кратковременную память и обучаемость (Kitabatake Y., Hikida T., Watanabe D.). Это связывают с тем, что холинергические интернейроны полосатого тела, активность которых снижают корректоры, участвуют в обеспечении долговременной потенциации и, тем самым, процессов синаптической пластичности, приспособления и обучения, и играют важную роль в процедурной памяти (Ogino S., Miyamoto S., Tenjin T.). Рекомендовано избегать длительного применения антихолинергических средств, а их отмена может привести к уменьшению симптомов поздней дискинезии и улучшению когнитивного функционирования больных (Desmarais J.E., Beauclair L., Margolese H.C.).

Нарушение когнитивных функций оказывает значительное влияние на социальный и терапевтический прогноз заболевания, часто приводит к социальной и трудовой дезадаптации больных, так как данные расстройства определяют качество выполнения повседневных бытовых действий, социальных и профессиональных обязанностей (Gold J.M., Harvey P.D.; Velligan D.I.). Ранее в лечении и реабилитации больных коррекция нарушений когнитивного функционирования имела второстепенное значение (Магомедова М.В.). Результаты исследований последнего десятилетия показывают, что неадекватное лечение в течение более одного года после первых психотических проявлений обусловливает снижение социально-трудового функционирования и качество жизни больных, усиление бремени болезни (Мовина Л.Г.), частые госпитализации (Гурович И.Я., Сторожакова Я.А.; Гурович И.Я.; Lieberman J., Fenton W.) и, как следствие, увеличение затрат на оказание психиатрической помощи. Существует представление о «биологической токсичности» первых лет заболевания (Зайцева Ю.С., Корсакова Н.К.; Krishnadas R.; Milev P.). При этом комплексное лечение шизофрении длительностью 5 лет от начала заболевания оказывает нейропротекторное действие, о чем свидетельствует не только улучшение когнитивного функционирования больных, но и положительные изменения в головном мозге на структурном уровне, подтвержденные новейшими нейровизуализационными методами (Софронов А.Г., Спикина А.А., Савельев А.П.).

В многочисленных исследованиях первых психотических эпизодов шизофрении и расстройств шизофренического спектра демонстрируются улучшения клинических и функциональных исходов в результате применения интегративного подхода в лечении и реабилитации данной группы больных. Фармакотерапия, используемая при данных заболеваниях, не способна полностью устранить нейрокогнитивный дефицит; кроме того, за счет ряда эффектов (экстрапирамидные побочные симптомы нейролептиков, антихолинергические свойства препаратов-корректоров, высокая антидофаминергическая активность традиционных нейролептиков) она может привести к ухудшению состояния больных (Галхофер Б.). В метаанализе 2002 г. было показано, что непрерывная терапия нейролептиками вне зависимости от класса приводит к улучшению вербальных, исполнительных функций, зрительной и вербальной памяти, а принимавшие атипичные антипсихотики пациенты не продемонстрировали более существенного улучшения когнитивных функций по сравнению с теми, кто получал терапию традиционными нейролептиками (Мосолов С.Н.). В наше время проводятся многочисленные исследования по влиянию различных атипичных антипсихотиков на когнитивное функционирование, демонстрирующие их преимущества по сравнению с типичными и сравнивающие их эффективность в сфере когнитивных расстройств (Иванов М.В.; Панина А.Н.; Пардон С.Е.; Янушко М.Г.). Антипсихотики, разработанные в последние годы (луразидон, брекспипразол, карипразин), пока не смогли продемонстрировать свои преимущества в отношении коррекции когнитивных расстройств у пациентов; требуются дополнительные исследования (Corponi F.).

Наиболее эффективным методом восстановления когнитивных функций следует признать комплексную психофармакологическую и психосоциальную помощь. Последняя может быть представлена, в частности, нейрокогнитивными тренингами (Софронов А.Г.; Sato S.) или тренингами когнитивно-социального функционирования (Исаева Е.Р., Лебедева Г.Г., 2008; Lindenmayer J.P.), доказавшими свою эффективность в рамках клинических исследований. В зарубежной психиатрии с целью восстановления познавательных функций используют интегративную психологическую терапевтическую программу (IPT program) и ее модификации (Софронов А.Г.).

Когнитивная ремедиация (реабилитация), поведенческий тренинг, направленный на улучшение когнитивных функций, приводит к повышению нейропластичности на хроническом этапе течения шизофрении, а на ранних этапах оказывает защитное действие в отношении объема серого вещества в медиально-височных областях (то есть в гиппокампе, парагиппокампе, миндалине) и таламусе, в то время как функциональные изменения затронули в основном дорсолатеральную префронтальную и островковую кору, что приводит с улучшению когнитивных функций и регуляции эмоций (Bellani M.).

Физические тренировки также зарекомендовали себя как относительно эффективный способ улучшения рабочей памяти, внимания и социальных когнитивных функций, что связывают с повышением уровня BDNF и увеличением объема гиппокампа (Girdler S.J., Confino J.E., Woesner M.E.).

Результаты наших исследований продемонстрировали, что терапия антипсихотиками первого поколения сопряжена с более частым нарушением мелкой моторики, а прием тригексифенидила при ЭПС — со снижением аккуратности. В отличие от этого, терапия антипсихотиками второго поколения ассоциирована с наличием более высоких показателей аккуратности, рабочей памяти и речевой беглости. Антипсихотическая полипрагмазия не является значимым фактором когнитивных расстройств. Для пациентов с более высоким уровнем комплаенса характерна большая сохранность когнитивных функций, причем в первую очередь таких, как исполнительные функции и речевая беглость. Наибольшее влияние на персональное и социальное функционирование больных шизофренией, сниженное почти в два раза, оказывает сохранность исполнительных функций (планирования и проблемнорешающего поведения) и моторных навыков (Дорофейкова М.В.).

Список литературы

Аведисова А.С., Вериго Н.Н. Шизофрения и когнитивный дефицит // Психиатрия и психофармакология. 2001. Т. 3, № 6. С. 5.

Алфимова М.В. Наследственные факторы в познавательных нарушениях при шизофрении : автореф. дис. …​ д-ра психол. наук. Москва, 2006. 46 c.

Алфимова М.В. Семантическая вербальная беглость: нормативные данные и особенности выполнения задания больными шизофренией // Социальная и клиническая психиатрия. 2010. Т. 20, № 3. С. 20–25.

Бомов П.О. Дефицитарные расстройства у больных шизофренией с дебютом в позднем возрасте (клинико-нейропсихологический и реабилитационный аспекты) : автореф. …​ канд. мед. наук. Оренбург, 2007. 24 c.

Бомов П.О. Дефицитарные расстройства у больных шизофренией с дебютом в позднем возрасте (клинико-нейропсихологический и реабилитационный аспекты) : дисс. …​ канд. мед. наук. Оренбург, 2007. 201 c.

Бурова В.А. Нейрокогниции и социальные когниции у пациентов, страдающих шизофренией // Социальная и клиническая психиатрия. 2012. Т. 22, № 2. С. 86–93.

Гимоян Л.Г., Силванян Г.Г. Нарушение когнитивных функций: актуальность проблемы, факторы риска, возможности профилактики и лечения // Архивъ внутренней медицины. 2013. № 2. С. 35–40.

Голимбет В.Е. Молекулярно-генетические исследования познавательных нарушений при шизофрении // Молекулярная биология. 2008. Т. 42, № 5. С. 830–839.

Гурович И.Я., Шмуклер А.Б., Зайцева Ю.С. Динамика нейрокогнитивного функционирования больных на начальных этапах развития шизофрении и расстройств шизофренического спектра // Журнал неврологии и психиатрии им. С. Корсакова. 2012. Т. 112, № 8. С. 7–14.

Гурович И.Я., Шмуклер А.Б., Зайцева Ю.С. Нейрокогнитивный дефицит у больных шизофренией // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2012. № 2. С. 75–78.

Гурович И.Я., Шмуклер А.Б., Магомедова М.В. Соотношение нейрокогнитивного дефицита и социального функционирования у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством на различных этапах заболевания // Социальная и клиническая психиатрия. 2001. № 4. С. 31–35.

Дорофейкова М.В. Структура и факторы развития когнитивных расстройств у больных шизофренией : автореф. …​ канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 2017. 26 c.

Дорофейкова М.В., Петрова Н.Н. Корректоры нейролептической экстрапирамидной симптоматики и когнитивные расстройства при шизофрении // Современная терапия психических расстройств. 2015. № 2. С. 19–22.

Дорофейкова М.В., Петрова Н.Н. Нарушения когнитивных функций при шизофрении и их коррекция // Современная терапия психических расстройств. 2015. № 1. С. 2–8.

Дорофейкова М.В., Петрова Н.Н. Сравнительные характеристики когнитивного статуса больных шизоаффективным расстройством и шизофренией // Обозрение психиатрии и медицинской психологии. 2015. № 4. С. 56–62.

Ершов Б.Б., Лебедева Г.Г., Тагильцева А.В. Структура и методы оценки когнитивного дефицита при шизофрении: нейропсихологический подход (обзор литературы) // Вестник СПбГУ. Сер. 12. 2014. № 3. С. 79–89.

Ершов Б.Б., Тагильцева А.В., Петров М.В. Современные исследования когнитивного дефицита при аффективных расстройствах: нейропсихологический подход (обзор литературы) // Вестник ЮУрГУ. Сер.: психология. 2015. № 3. С. 65–76.

Зайцева Ю.С. Первый психотический эпизод. Пятилетний катамнез. Клиниконейропсихологическое исследование : дисс. …​ канд. мед. наук. Москва, 2010. 198 c.

Зайцева Ю.С., Корсакова Н.К. Динамика нейрокогнитивного дефицита у пациентов с различной степенью прогредиентности шизофрении при первых приступах и в течение 5-летнего катамнеза // Социальная и клиническая психиатрия. 2008. Т. 18, № 2. С. 15–25.

Зайцева Ю.С., Саркисян Г.Р., Саркисян В.В., Сторожакова Я.А. Сравнительное исследование нейрокогнитивного профиля больных параноидной шизофренией и шизоаффективным расстройством с первыми психотическими эпизодами // Социальная и клиническая психиатрия. 2011. Т. 21, № 2. С. 5–11.

Иванов М.В., Незнанов Н.Г. Негативные и когнитивные расстройства при эндогенных психозах: диагностика, клиника, терапия. Санкт-Петербург : Изд-во НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 2008. C. 36–40.

Лебедева Г.Г., Исаева Е.Р., Степанова А.В. Когнитивный дефицит при параноидной шизофрении и шизотипическом расстройстве: сравнительное исследование когнитивных нарушений // Вестник ТГПУ. 2013. Т. 5, № 133. № 155–160.

Лоскутова В.А. Социальные когнитивные функции при шизофрении и способы терапевтического воздействия // Социальная и клиническая психиатрия. 2009. Т. 19, № 4. С. 92–104.

Магомедова М.В. О нейрокогнитивном дефиците и его связи с уровнем социальной компетентности у больных шизофренией // Социальная и клиническая психиатрия. 2000. № 1. С. 92–98.

Петрова Н.Н., Дорофейкова М.В., Воинкова Е.Е. Когнитивные нарушения у больных шизофренией на разных этапах течения заболевания // Журнал неврологии и психиатрии им. С. Корсакова. 2016. Т. 116, № 4. С. 10–15.

Попов М.Ю., Козловский В.Л. Стратегии фармакологической коррекции когнитивных нарушений у пациентов с параноидной шизофренией, принимающих галоперидол // Социальная и клиническая психиатрия. 2012. Т. 22, № 3. С. 81–88.

Пуговкина О.Д. Когнитивное функционирование и его динамика у больных терапевтически резистентными депрессиями при электросудорожной терапии и транскраниальной магнитной стимуляции // Социальная и клиническая психиатрия. 2009. Т. 19, № 1. С. 29–34.

Руденко С.Л., Рычкова О.В. Нарушения социального интеллекта и социального функционирования при шизофрении // Социальная и клиническая психиатрия. 2013. Т. 23, № 1. С. 27–33.

Рычкова О.В., Федорова А.П., Приймак М.А. Нарушения социального интеллекта и клиническая симптоматика при шизофрении // Социальная и клиническая психиатрия. 2011. Т. 21, № 3. С. 10–21.

Семенова Н.Д. Повышение уровня мотивации при шизофрении: использование внутренних подкрепляющих свойств когнитивной стимуляции // Социальная и клиническая психиатрия. 2012. Т. 22, № 1. С. 80–87.

Сидорова М.А. Нейрокогнитивные расстройства и их динамика в процессе лечения у больных юношеской приступообразной шизофренией и шизоаффективным психозом : дисс. …​ канд. мед. наук. М., 2005. 156 c.

Софронов А.Г., Спикина А.А., Савельев А.П. Нейрокогнитивный дефицит и социальное функционирование при шизофрении: комплексная оценка и возможная коррекция // Социальная и клиническая психиатрия. 2012. Т. 22, № 1. С. 33–37.

Ткаченко С.В., Бочаров А.В. Нейропсихологический анализ дефекта при шизофрении и аффективных психозах. Шизофренический дефект (диагностика, патогенез, лечение). Санкт-Петербург : Изд-во НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 2008. С. 95–124.

Янушко М.Г., Иванов М.В., Сорокина А.В. Когнитивные нарушения при эндогенных психозах: современные представления в свете дименсионального подхода // Социальная и клиническая психиатрия. 2014. Т. 24, № 1. С. 90–95.

Arts B., Jabben N., Krabbendam L., Van Os J.. Meta-analyses of cognitive functioning in euthymic bipolar patients and their first-degree relatives // Psychol. Medicine. 2008. Vol. 38, N 6. P. 771–785.

Austin M.P., Mitchell P., Goodwin G.M. Cognitive deficits in depression: possible implications for functional neuropathology // Br. J. Psychiatry. 2001. N 178. P. 200–206.

Baune B.T., McAfoose J., Leach G., Quirk F., Mitchell D. Impact of psychiatric and medical comorbidity on cognitive function in depression // Psychiatry Clin. Neurosci. 2009. Vol. 63, N 3. P. 392–400.

Beblo T. Neuropsychologie affektiver Störungen / Neuropsychologie psychischer Störungen S. Lautenbacher, S. Gaugel (ed.). Berlin Heidelberg : Springer, 2004. P. 489–504.

Beblo T., Sinnamon G., Baune B.T., Beblo T. Specifying the neuropsychology of affective disorders: clinical, demographic and neurobiological factors // Neuropsychol. Rev. 2011. Vol. 21, N 4. P. 337–359.

Bell M.D., Tsang H.W., Greig T.C., Bryson G.J. Neurocognition, social cognition, perceived social discomfort, and vocational outcomes in schizophrenia // Schizophrenia Bull. 2009. N 35. P. 738–747.

Bellani M., Ricciardi C., Rossetti M.G., Zovetti N., Perlini C., Brambilla P. Cognitive remediation in schizophrenia: the earlier the better? // Epidemiol. Psychiatr Sci. 2019 Sep 26. N 29. P. e57. DOI: 10.1017/S2045796019000532.

Bilder R.M. The neuropsychology of schizophrenia circa 2009 // Neuropsychol. Rev. 2009. N 19. P. 277–279.

Bonne O., Louzoun Y., Aharon I. Cerebral blood flow in depressed patients: a methodological comparison of statistical parametric mapping and region of interest analyses // Psychiatr. Res. 2003. Vol. 122, N 1. P. 49–57.

Bora E., Vahip S., Gonul A.S., Akdeniz F., Alkan M., Ogut M. et al. Evidence for theory of mind deficits in euthymic patients with bipolar disorder // Acta Psychiatr. Scand. 2005. Vol. 112, N 2. P. 110–116.

Bora E., Yucel M., Fornito A., Berk M., Pantelis C. et al. Major psychoses with mixed psychotic and mood symptoms: are mixed psychoses associated with different neurobiological markers? // Acta Psychiatr. Scand. 2008. Vol. 118, N 3. P. 172–187.

Buchanan R.W., Javitt D.C., Marder S.R., Schooler N.R., Gold J.M., McMahon R.P. et al. The Cognitive and Negative Symptoms in Schizophrenia Trial(CONSIST): the effi cacy of glutamatergic agents for negative symptoms and cognitive impairments // Am. J. Psychiatry. 2007. Vol. 164, N 10. P. 1593–1602.

Cannon T.D., Rosso M., Hollister J.M., Bearden C.E., Sanchez L.E., Had- ley T. A prospective cohort study of genetic and perinatal influences in the etiology of schizophrenia // Schizophr. Bull. 2000. Vol. 26, N 2. P. 351–366.

Chen C.H., Suckling J., Ooi C. Functional coupling of the amygdala in depressed patients treated with antidepressant medication // Neuropsychopharmacol. 2008. Vol. 33, N 8. P. 1909–1918.

Corponi F., Fabbri C., Bitter I., Montgomery S., Vieta E., Kasper S., Pallanti S., Serretti A. Novel antipsychotics specificity profile: a clinically oriented review of lurasidone, brexpiprazole, cariprazine and lumateperone // Eur Neuropsychopharmacol. 2019. Vol. 29, N 9. P. 971–985. DOI: 10.1016/ j.euroneuro.2019.06.008.

Cosway R., Byrne M., Clafferty R., Hodges A., Grant E., Abukmeil S.S. et al. Neuropsychological change in young people at high risk for schizophrenia: results from the first two neuropsychological assessments of the Edinburgh High Risk Study // Psychol. Med. 2000. Vol. 30, N 5. P. 1111–1121.

Crow T. Nature of the genetic contribution to psychotic illness — a continuum view point // Acta Psychiatr. Scand. 1990. Vol. 81, N 5. P. 401–408.

Davidson R.J., Irwin W., Anderle M.J. The neural substrates of affective processing in depressed patients treated with venlafaxine / Americ. J. Psychiatr. 2003. Vol. 160, N 1. P. 64–75.

Dorofeikova M., Neznanov N., Petrova N. Cognitive deficit in patients with paranoid schizophrenia: its clinical and laboratory correlates // Psychiatry Research. 2018. N 262. P. 542–548. DOI: 10.1016/j.psychres.2017.09.041.

Drevets W.C., Price J.L., Furey M.L. Brain structural and functional abnormalities in mood disorders: implications for neurocircuitry models of depression // Brain Struct. Funct. 2008. Vol. 213, N 1–2. P. 93–118.

Girdler S.J., Confino J.E., Woesner M.E. Exercise as a treatment for schizophrenia: a review // Psychopharmacol. Bull. 2019. Vol. 49, N 1. P. 56–69.

Goff D., Hill M., Barch D. The treatment of cognitive impairment in schizophrenia // Pharmacol. Biochem. Behav. 2011. Vol. 99, N 2. P. 245–253.

Green M.F. Cognition, drug treatment, and functional outcome in schizophrenia: a tale of two transitions // Am. J. Psychiatry. 2007. Vol. 164, N 6. P. 992–994.

Gruber O.A., Zilles D., Kennel J. A systematic experimental neuropsychological investigation of the functional integrity of working memory circuits in major depression // Europ. Arch. Psychiatr. Clin. Neurosci. 2010. Vol. 261, N 3. P. 179–184.

Hammar A., Lund A., Hugdahl K. Selective impairment in effortful information processing in major depression // J. Int. Neuropsychol. Soc. 2003. Vol. 9, N 6. P. 954–959.

Harms M.P., Wang L., Campanella C., Aldridge K., Moffitt A.J., Kuelper J. et al. Structural abnormalities in gyri of the prefrontal cortex in individuals with schizophrenia and their unaff ected siblings // Brit. J. Psychiatry. 2010. Vol. 196, N 2. P. 150–157.

Harvey P.D., Docherty N.M., Serper M.R., Rasmussen M. Cognitive deficits and thought disorder: an 8 month follow-up study // Schizophr. Bull. 1990. Vol. 16, N 1. P. 147–156.

Harvey P.D., Keefe R.S.E. Clinical neuropsychology of schizophrenia. Neuropsychological assessment of neuropsychiatric and neuromedical disorders / I. Grant, K.M. Adams (eds). N.Y. : Oxford University Press, 2009. P. 507–522.

Harvey P.D., Ogasa M., Cucchiaro J., Loebel A., Keefe R.S. Performance and interview-based assessments of cognitive change in a randomized, double-blind comparison of lurasidone vs. ziprasidone // Schizophr Res. 2011 Apr. Vol. 127, N 1–3. P. 188–94. DOI: 10.1016/j.schres.2011.01.004.

Harvey P.D., Siu C.O., Hsu J., Cucchiaro J., Maruff P., Loebel A. Effect of lurasidone on neurocognitive performance in patients with schizophrenia: a short-term placebo- and active-controlled study followed by a 6-month double-blind extension // Eur. Neuropsychopharmacol. 2013 Nov. Vol. 23, N 11. P. 1373–82. DOI: 10.1016/j.euroneuro.2013.08.003.

Harvey P.D., Siu С.О., Ogasa М., Loebel А. Effect of lurasidone dose on cognition in patients with schizophrenia: post-hoc analysis of a long-term, double-blind continuation study // Schizophr. Res. 2015. Vol. 166, N 1–3. P. 334–338.

Hill S.K., Reilly J.L., Harris M.S.H., Rosen C., Marvin R.W., Deleon O. et al. A comparison of neuropsychological dysfunction in first-episode psychosis patients with unipolar depression, bipolar disorder, and schizophrenia // Schizophr. Res. 2009. Vol. 113, N 2–3. P. 167–175.

Hill S.K., Reilly J.L., Keefe R.S.E., Gold J.M., Bishop J.R., Gershon E.S. et al. Neuropsychological impairments in schizophrenia and psychotic bipolar disorder: findings from the bipolar-schizophrenia network on intermediate phenotypes (B-SNIP) study // Am. J. Psychiatry. 2013. Vol. 170, N 11. P. 1275–1284.

Iosifescu D.V. The relation between mood, cognition and psychosocial functioning in psychiatric disorders // Europ. Neuropsychopharm. 2010. Vol. 22, N 3. P. 499–504.

Jenkins W.M., Merzeenich M.M., Ochs M.T., Allard R., Guig-Robles E. Functional reorganization of primary somatosensory cortex in adult owl monkeys after behaviourally controlled tactile stimulation // J. Neurophysiol. 1990. Vol. 63, N 1. P. 82–104.

Kalkstein S., Hurford I., Gur R.C. Neurocognition in schizophrenia // Curr. Top. Behav. Neurosci. 2010. N 4. P. 373–390.

Keefe R.S., Seidman L.J., Christensen B.K., Hamer R.M., Sharma T., Sitskoorn M.M. et al. Comparative effect of atypical and conventional antipsychotic drugs on neurocognition in first-episode psychosis: a randomized, double-blind trial of olanzapine versus low doses of haloperidol // Am. J. Psychiatry. 2004. Vol. 161, N 6. P. 985–995.

Keefe R.S.E. Cognitive deficits in patients with schizophrenia: effects and treatment // J. Clin. Psychiatry. 2007. N 68. Suppl. 14. P. 8–13.

Keri S., Kelemen O., Benedek G. Different trait markers for schizophrenia and bipolar disorder: a neurocognitive approach // Psychol. Med. 2001. Vol. 31, N 5. P. 915–922.

Kraepelin E. Dementia Praecox and Paraphrenia. Edinburgh, Scotland : E & S Livingston, 1919.

Kuperberg G., Heckers S. Schizophrenia and cognitive function // Curr. Opin. Neurobiol. 2000. Vol. 10. P. 205–210.

Lesh T.A., Niendam T.A., Minzenberg M.J., Carter C.S. Cognitive Cont- rol Deficits in Schizophrenia: Mechanisms and Meaning//Neuropsychopharmacology. 2011. 36(1). P. 316–338.

Leuchter A.F., Morgan M., Cook I. Pretreatment neurophysiological and clinical characteristics of placebo responders in treatment trials for major depression // Psychopharmacol. 2004. Vol. 177, N 1–2. P. 15–22.

Levin R.L., Heller W., Mohanty A., Herrington J.D. Cognitive defi cits in depression and functional specifi city of regional brain activity // Cogn. Ther. Res. 2007. Vol. 31, N 1. P. 211–233.

Lyoo I.K., Renshaw P.F. Functional magnetic resonance imaging, diffusion tensor imaging, and magnetic resonance spectroscopy in bipolar disorder / L. N. Yatham, M. Maj (eds). Bipolar disorder: clinical and neurobiological foundations. Wiley, 2010. P. 133–199. DOI: 10.1002/9780470661277.ch14.

Malhi G.S., Lagopoulos J., Ward P.B. Cognitive generation of affect in bipolar depression: an fMRI study // Eur. J. Neurosci. 2004. Vol. 49, N 4. P. 741–754.

Marazziti D., Consoli G., Picchetti M. Cognitive impairment in major depression // Europ. J. Pharm. 2010. Vol. 626, N 1. P. 83–86.

Martinez-Aran A., Scott J., Colom F. Treatment nonadherence and neurocognitive impairment in bipolar disorder // J. Clin. Psych. 2009. Vol. 70, N 7. P. 1017–1023.

Martinez-Aran A., Vieta E., Reinares M. Cognitive function across manic or hypomanic, depressed, and euthymic states in bipolar disorder // Am. J. Psych. 2004. Vol. 161, N 2. P. 262–270.

Mayberg H.S., Brannan S.K., Tekell J.L. Regional metabolic effects of fluoxetine in major depression: serial changes and relationship to clinical response // Biol. Psychiatr. 2000. Vol. 48, N 8. P. 830–843.

McClintock S.M., Husein M.M., Greer T.L. Association between depression severity and neurocognitive function in major depressive disorder: a review and synthesis // Neuropsychol. 2010. Vol. 24, N 1. P. 9–34.

MacDonald S. Introducing the model of cognitive-communication competence: A model to guide evidence-based communication interventions after brain injury // Brain. Inj. 2017. Vol. 31, N 13–14. P. 1760–1780. DOI: 10.1080/02699052.2017.1379613. Epub 2017 Oct 24. PMID: 29064304.

McGlashan T.H., Hoffman R.E. Schizophrenia as a disorder of developmentally reduced synaptic connectivity // Arch. Gen. Psychiatry. 2000. Vol. 57, N 7. P. 637–648.

Michopoulos I., Zervas I.M., Pantelis C. Neuropsychological and hypothalamic-pituitary-axis function in female patients with melancholic and non-melancholic depression // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2008. Vol. 258, N 4. P. 217–225.

Miller E.K. The prefrontal cortex and cognitive control // Nat. Rev. Neurosci. 2000. Vol. 1, N 1. P. 59–65.

Miller E.K., Cohen J.D. An integrative theory of prefrontal cortex function // Annu. Rev. Neurosci. 2001. N 24. P. 167–202.

Niendam T.A., Bearden C.E., Zinberg A., Johnson J.K., O’Brien M., Cannon T.D. The course of neurocognition and social functioning in individuals at ultra high risk for psychosis // Schizophr. Bull. 2007. Vol. 33, N 3. P. 772–781.

Okada G., Okamoto Y., Yamashita H. Attenuated prefrontal activation during a verbal fluency task in remitted major depression // Psychiatr. Clin. Neurosc. 2009. Vol. 63, N 3. P. 423–425.

Pantelis C., Wood S.J., Maruff P. Schizophrenia. Cognitive deficits in brain disorders / J.E. Harrison, A.M. Owen. Martin Dunitz (eds). Neurodevelopment and Schizophrenia. Cambridge : Cambridge University Press, 2002. P. 217–248.

Post R.M., Kauer-Sant´Anna M. An introduction to the neurobiology of bipolar Illness onset, recurrence and progression / L.N. Yatham, M.Maj (eds). Bipolar disorder: clinical and neurobiological foundations. John Wiley & Sons, 2010. P. 96–109.

Reichenberg A., Harvey P.D., Bowie C.R., Mojtabai R., Rabinowitz J., Heaton R.K. et al. Neuropsychological function and dysfunction in schizophrenia and psychotic affective disorders // Schizophr. Bull. 2009. Vol. 35, N 5. P. 1022–1029.

Rigucci S., Serafini G., Pompili M. Anatomical and functional correlates in major depressive disorder: the contribution of neuroimaging studies // World J. Biol. Psychiatr. 2010. Vol. 11, N 2. P. 165–180.

Schatzberg A.F., Posener J.A., DeBattista C. Neuropsychological deficits in psychotic versus nonpsychotic Major Depression and no mental illness // Am. J. Psychiatry. 2000. Vol. 157, N 7. P. 1095–1100.

Scheurich A., Fellgiebel A., Schermuly I., Bauer S., Wölfges R., Müller M.J. Experimental evidence for a motivational origin of cognitive impairment in major depression // Psychol. Med. 2008. Vol. 38, N 2. P. 237–246.

Stip E., Lussier I. The effect of Risperidone on cognition in patient with schizophrenia // Can. J. Psychiatry. 2006. Vol. 41. Suppl. 2. P. 35–40.

Sweeney J.A., Kmiec J.A., Kupfer D.J. Neuropsychologic impairments in bipolar and unipolar mood disorders on the CANTAB neurocognitive battery // Biol. Psychiatry. 2000. Vol. 48, N 7. P. 674–684.

Szoke A., Meary A., Trandafir A., Bellivier F., Roy I., Schurhoff F. et al. Executive deficits in psychotic and bipolar disorders: implications for our understanding of schizoaffective disorder // Eur. Psychiatry. 2008. Vol. 23, N 1. P. 20–25.

Van Gorp W.G., Altshuler L., Theberge D.C., Dixon W. Cognitive impairment in euthymic patients with and without prior alcohol dependence // Arch. Gen. Psychiatry. 1988. Vol. 55, N 1. P. 41–46.

Van Haren N.E.M., Cahn W., Hulsshoff Pol H.E., Kahn R.S. Schizophrenia as a progressive brain disease // Eur. Psych. 2008 Vol. 24, N 4. P. 245–254.

Withall A., Harris L.M., Cumming S.R. A longitudinal study of cognitive function in melancholic and non-melancholic subtypes of major depressive disorder // J. Affect. Disord. 2010. Vol. 123, N 1–3. P. 150–157.

Yarkoni T., Gray J.R., Chrastil E.R., Barch D.M., Green L., Braver T.S. Sustained neural activity associated with cognitive control during temporally extended decision making // Brain Res. Cogn. Brain. Res. 2005. Vol. 23, N 1. P. 71–84.

Zakzanis K.K., Leach L., Kaplan E. Neuropsychological differential diagnosis. Netherlands : Krips, b. v. Meppel. 1999. 272 p.

Zanelli J., Reichenberg F., Morgan R., Fearon P., Kravariti E., Dazzan P. et al. Specific and generalized neuropsychological deficits: a comparison of patients with various first-episode psychosis presentations // Am. J. Psychiatry. 2010. Vol. 167, N 1. P. 78–85.

Взаимосвязь депрессии и когнитивных функций является актуальным направлением исследований в последние годы (Culpepper L.). Это находит отражение в современных систематизациях психических расстройств. Так, когнитивные нарушения выделены как критерий депрессивного эпизода в DSM-5 и МКБ-11. Среди когнитивных признаков большого депрессивного расстройства в DSM-5 приведены нарушения принятия решений, управления вниманием и удержания информации в оперативной памяти (American Psychiatric Association, 2013). Критерии депрессивного эпизода по МКБ-11 включают когнитивно-поведенческий кластер, в который войдут снижение способности концентрировать и удерживать внимание, заметная нерешительность (Chakrabarti S.). Нейропсихологический подход, концептуализирующий процессы познания в парадигме когнитивных доменов и поддоменов (Harvey P.D.), нашел отражение в исследовательском проекте RDoC (Research Domain criteria), направленном на создание принципиально нового подхода к классификации психических расстройств с переходом от критериев, основанных исключительно на клиническом наблюдении, к поиску биологических и нейропсихологических маркеров, выделяя когнитивную систему, включающую ряд конструктов, аналогичных нейропсихологическим когнитивным доменам (Cuthbert B.N.).

До сих пор не существует единого мнения о нейропсихологическом профиле, характеризующем аффективные психозы. Различия в результатах исследований могут объясняться различными методологическими подходами, такими как включение в исследование пациентов с разной степенью тяжести депрессии, разными клиническими подтипами изучавшихся состояний. Коморбидные психические, соматические и неврологические расстройства также могут влиять на результат изучения когнитивных функций (Baune B.T., McAfoose J., Leach G.), в особенности, если это коморбидная тревога (Янушко М.Г. Иванов М.В., Сороки-на А.В.). Когда все эти факторы взаимодействуют между собой, становится трудным вычленить ядерные когнитивные нарушения в структуре депрессии. A. Scheurich и соавт. (2008) высказали точку зрения, что на когнитивные нарушения при депрессии также влияет мотивационный аспект.

Тем не менее в настоящее время не вызывает сомнений, что когнитивные нарушения часто встречаются у больных с аффективными расстройствами. Они отмечены в 58,3% случаев рекуррентной депрессии с психотическими симптомами и у 57,7% больных с психотическими симптомами в рамках биполярного расстройства (Reichenberg A., Harvey P.D., Bowie C.R.).

У всех пациентов с депрессией, как в рамках биполярного, так и рекуррентного депрессивного расстройства, было выявлено нарушение психомоторной скорости и зрительно-моторной координации (Петрова Н.Н., Янченко М.А.), что соответствует данным J.P Roiser и B.J Sahakian (2013). В нашем исследовании у пациентов с рекуррентной депрессией нарушения скорости психомоторной реакции были выражены достоверно больше, чем у пациентов с биполярным расстройством. Выявлена зависимость между уровнем депрессии по шкале Монтгомери–Асберг (MADRS) и нарушениями рабочей памяти, психомоторной активности, вербальной беглости и регуляторных функций, планирования (тест «Башня Лондона»), что подтверждает предположение о параллелизме между тяжестью депрессивной симптоматики и выраженностью когнитивных нарушений (McDermott L.M., Ebmeier K.P.).

Клинико-психометрические свидетельства взаимосвязи когнитивных и эмоциональных нарушений при депрессии с одной стороны подтверждают зависимость степени выраженности когнитивной дисфункции от длительности депрессивного расстройства и числа эпизодов (Gorwood P.), а с другой — обнаруживают в межприступный период достаточно отчетливые когнитивные отклонения, ранее считавшиеся характерными исключительно для депрессивных эпизодов (Bora E., Harrison B.J., Yucel M.; Peters A., McEwen B.S., Friston K.).

Считается, что нарушения скорости психических процессов, исполнительных функций и рабочей памяти характерны для больных рекуррентной депрессией (LeMoult J.). Однако противоречивость получаемых данных не позволяет однозначно охарактеризовать когнитивный дефицит у данной категории больных. Например, у пациентов, никогда не получавших лечения депрессии, было выявлено только снижение скорости психических процессов в виде моторной и идеаторной заторможенности, в то время как исполнительные функции и рабочая память не отличались от нормы (Albert K.M.). По мнению автора, результат свидетельствует о том, что снижение когнитивной скорости является базовой характеристикой для больных. Однако это противоречит ранее полученным данным о том, что ухудшение торможения ответа (компонент исполнительных функций) прямо связано с актуальной депрессивной симптоматикой (Bredemeier K.). Неоднозначность результатов продемонстрирована и в сравнительных исследованиях. Так, в работе B.D. Daniel и соавт. (2013) для полной ремиссии продемонстрировано снижение исполнительных функций, рабочей памяти по сравнению с нормой, что не находит подтверждения в работе другого исследовательского коллектива во главе с Т.М. Grützner.

Противоречивость получаемых результатов осложняется явлением влияния аффекта (аффективный сдвиг) на когнитивные функции пациентов. В норме существуют «холодные» когнитивные функции, которые вовлечены в обработку информации без учета эмоционального компонента. При их измерении предполагается, что нейтральные стимулы (цифры, эмоционально неокрашенные слова) у испытуемого не вызывают эмоциональной реакции и результат зависит только от сохранности когнитивных способностей. Присоединение эмоциональных стимулов во время выполнения задания позволяет оценить «горячие» когнитивные функции (Roiser J.P., Sahakian B.J.).

В качестве примера можно привести улучшение запоминания негативной информации у больных с рекуррентной депрессией (Fossati P.). Поскольку существует ассоциация между снижением внимания, памяти, функцией подавления с одной стороны, и с другой — руминацией, снижением самооценки, фиксацией на негативной информации (Joormann J., Stanton C.H.), возможно изменение работы «холодных» функций под воздействием малоадаптивных стратегий. Например, в работе E.H. Ronold и соавт. (2019) продемонстрировано негативное влияние руминации и предвзятых оценок на функционирование рабочей памяти у пациентов в состоянии ремиссии. Наличие руминации в ремиссии также увеличивало риск обострения в 1,16 раза. Сохранение повышенной эмоциональной реактивности даже в фазе ремиссии может изменять результаты выполнения нейропсихологических тестов, так как обследуемый не освобожден от собственных эмоций и размышлений. Данная реактивность проявляется в разной структуре связи между социальными когнитивными функциями и когнитивными функциями на разных этапах заболевания (Förster K.).

Дефицит исполнительных функций проявляется нарушениями планирования и решения проблем, когнитивной гибкости, речевой беглости (Austin M.P., Mitchell P., Goodwin G.M.). Выраженные нарушения кратковременной вербальной памяти и нарушения концентрации внимания считаются типичными для больных депрессией (Ершов Б.Б., Тагильцева А.В., Петров М.В.). Депрессия также характеризуется наличием негативных автоматических мыслей (Mathews A., MacLeod C.). Это согласуется с данными о том, что когнитивные нарушения при депрессии ассоциированы с риском суицида, особенно в молодом возрасте (18–49 лет) (Laraa E., Olayaa B., Garina N.).

Есть мнение, что для когнитивных нарушений при депрессии характерна автономность, и достижение удовлетворительного уровня повседневного функционирования невозможно без восстановления когнитивных функций, то есть без терапевтического воздействия на когнитивную составляющую болезни (Conradi H.J., Ormel J., de Jonge P.).

Последние исследования подтверждают, что когнитивные нарушения не являются вторичным по отношению к аффективному состоянию или лекарственной терапии эпифеноменом, а представляют его сущность, будучи стойким компонентом болезни (McIntyre R.S.). Согласно точке зрения А. Hammar и соавт. (2003), когнитивные нарушения существуют независимо от клинических проявлений депрессии.

Противоположную точку зрения высказывают J.A. Sweeney и соавт. (2000). В метаанализе было подтверждено, что у пациентов с психотической депрессией больше проявлений когнитивного дефицита, чем у больных депрессией без психотических симптомов, а повторные депрессивные эпизоды ухудшают состояние когнитивных функций (Sweeney J.A., Kmiec J.A., Kupfer D.J.). В некоторых исследованиях имеются данные о том, что тяжесть когнитивных нарушений в определенной степени зависит от клинических подтипов и особенностей клинической картины заболевания. Так, пациенты с меланхолической симптоматикой в рамках депрессивного расстройства демонстрируют более выраженные когнитивные нарушения по сравнению с пациентами без меланхолической депрессии (McClintock S.M., Husein M.M., Greer T.L.). У больных меланхолической депрессией в остром периоде заболевания наблюдаются самые низкие результаты во время тестирования когнитивной функции, когнитивный дефицит у них более устойчив, хуже поддается лечению и компенсации (Withall A., Harris L.M. Cumming S.R.).

В исследовании STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) приблизительно 85% депрессивных больных жаловались на инсомнию, наличие которой положительно коррелировало со степенью тяжести депрессивного эпизода, тревогой и выраженностью психомоторных и когнитивных нарушений. Известно, что инсомния любого генеза способна вызывать снижение когнитивных функций, ухудшение памяти и внимания, а улучшение сна оказывает независимое от течения основного заболевания благоприятное влияние на память и другие когнитивные функции больных с разными психическими расстройствами, в том числе депрессиями (Беккер Р.А., Быков Ю.В.).

Когнитивный дефицит может не только наблюдаться в рамках депрессивного эпизода, в том числе первого, но и предшествовать развитию депрессии, и сохраняться в период ремиссии (Airaksinen E., Wahlin A., Forsell Y.; Conradi H.J., Ormel J., de Jonge P.). В ряде работ показано, что в период ремиссии после антидепрессивной терапии у больных депрессией часто выявляются резидуальные когнитивные расстройства в виде нарушения концентрации внимания, памяти, сложности поиска слов, замедленности мышления, умеренных или выраженных нарушений исполнительных функций, процессов вербального научения, скорости психических процессов (Marazziti D., Consoli G., Picchetti M.; McClintock S.M., Husein M.M., Greer T.L.; Schatzberg A.F., Posener J.A., DeBattista C.; Zajecka J.). В исследовании, включавшем 117 пациентов в ремиссии депрессии, более чем у 30% больных были выявлены нарушения внимания, памяти, сложности в подборе слов, замедленное мышление, причем преобладали нарушения памяти (53% случаев когнитивных нарушений) (Fava M., Graves L.M., Benazzi F.).

Когнитивные нарушения при депрессии носят как объективный, так и преимущественно субъективный характер. Объективными считаются когнитивные расстройства, выявляемые с помощью нейропсихологических тестов. Субъективные когнитивные нарушения констатируются по жалобам пациентов на невозможность сосредоточиться, забывчивость при нормальных для данного возраста и уровня образования результатах нейропсихологического обследования. Субъективные когнитивные нарушения отражаются на качестве жизни и эффективности интеллектуальной работы и могут быть обусловлены высоким преморбидным интеллектуальным уровнем пациента или наличием коморбидной тревоги (Svendsen A.M., Kessing L.V., Munkholm K.). В качестве ограничения исследований связи когнитивного и социального функционирования больных выступает разделение когнитивных функций на субъективные и объективные. Существующая доказательная база, связывающая объективные когнитивные функции и социальное функционирование, ограничена. Влияние субъективных когнитивных нарушений на повседневную деятельность опосредовано искажением оценки собственных возможностей (Lam R.W.).

Жалобы пациентов на свою интеллектуальную несостоятельность, несмотря на субъективность, являются важным предиктором социальной дезадаптации пациентов в ремиссии. Выявлена ассоциация между субъективно оцениваемыми когнитивными нарушениями и трудоспособностью пациентов. Более 25% потерь трудовой продуктивности были обусловлены когнитивными нарушениями в виде снижения концентрации внимания, затруднения воспринимать и понимать чужую речь (Buist-Bouwman M.A.). В ходе двухлетнего наблюдения L. Hammer-Helmich и соавт. (2018) также выявили факт негативного влияния субъективных когнитивных нарушений на трудоспособность и социальное функционирование вне зависимости от резидуальной симптоматики.

Сохраняющиеся в период эутимии когнитивные нарушения в виде ухудшения концентрации внимания и снижения способности принимать решения затрудняют психосоциальное функционирование, негативно отражаются на семейной адаптации, трудоспособности, обучении больных (Evans V.C., Iverson G.L., Yatham L.N., Lam R.W.).

В период эутимии рекуррентной депрессии когнитивный дефицит в виде снижения скорости обработки информации и вербальной памяти больше выражен у пациентов с первым эпизодом депрессии в пожилом возрасте по сравнению с пациентами, у которых депрессия развилась в более молодом возрасте. Высказано предположение, что кардиоваскулярная патология не только играет определенную роль в развитии когнитивной симптоматики депрессии, но и ответственна за тяжесть депрессии позднего возраста. Вербальная память и, в меньшей степени, психомоторная память наиболее чувствительны к изменениям настроения независимо от возраста. Темп психомоторных реакций в большей степени зависит от изменения настроения у пожилых испытуемых, а внимание и исполнительные функции менее чувствительны к положительной динамике настроения в любом возрасте (Bora E., Harrison B.J., Yucel M.).

Наличие резидуальных расстройств памяти у пациентов с рекуррентной депрессией повышает риск рецидива расстройства (Maeshima H., Baba H., Satomura E.). Следует отметить, что сниженные результаты тестов на внимание и темп зрительно-моторной деятельности выявляют независимо от длительности ремиссии депрессии (Hasselbalch B.J., Knorr U., Hasselbalch S.G.).

Когнитивные симптомы депрессии ассоциированы с большей длительностью депрессивного эпизода, осложняют терапию депрессивных расстройств и негативно сказываются на функциональном выздоровлении (Papakostas G.I., 2014; 2015). Считают, что именно длительный когнитивный дефицит при депрессии ухудшает социальное функционирование пациента, поэтому клиницисты должны выявлять и лечить когнитивные симптомы для улучшения функционального исхода терапии депрессии (Godard J., Baruch P., Grondin S.; McIntyre R.S., Cha D.S., Soczynska J.K.).

Динамика когнитивных нарушений рассматривается как возможный прогностический фактор терапии депрессии. Например, выраженные когнитивные нарушения ассоциированы с недостаточным терапевтическим ответом, а их ранняя положительная динамика, прежде всего «горячей когниции», может быть предиктором хорошего ответа на антидепрессивную терапию (Олейчик И.В., Шишковская Т.И., Баранов П.А.).

Таким образом, когнитивная дисфункция не только является актуальной составляющей клинической картины депрессии, но и одним из наиболее распространенных резидуальных симптомов депрессивного расстройства, усугубляющего социальные последствия заболевания.

Гипотезы когнитивных нарушений при аффективных психозах

В настоящее время существуют три основные гипотезы когнитивных нарушений при аффективных психозах. «Диффузная» гипотеза полагает, что больные с депрессивным расстройством страдают от глобального или диффузного когнитивного снижения (Bora E., Yucel M., Fornito A.). Во второй гипотезе описано специфическое когнитивное снижение, предполагается, что депрессивное расстройство тесно связано с выраженным снижением специфических когнитивных параметров (преимущественно исполнительной функции и памяти) (Austin M.P., Mitchell P., Goodwin G.M.). Третья гипотеза исходит из того, что у пациентов в состоянии депрессии нередко наблюдаются выраженные нарушения внимания, памяти и исполнительных функций, которые обнаруживаются при выполнении комплексных заданий, требующих осознанных и целенаправленных усилий. При выполнении более простых заданий, ориентированных на автоматизированные навыки, когнитивный дефицит может и не обнаруживаться (Iosifescu D.V.). Автоматическое когнитивное функционирование подразумевает реакцию в ответ на стимул, в то время как задачи, требующие когнитивного напряжения, включают функции внимания и когнитивные способности в целом в ответ на предъявляемые задачи (Gruber O.A., Zilles D., Kennel J.).

Когнитивные нарушения в виде расстройств памяти и способности к принятию решения сопровождаются структурными изменениями в гиппокампе и ПФК (Trivedi M.H., Greer T.L.). Наиболее известный нейроанатомический маркер при депрессивном расстройстве — это уменьшение метаболизма в ПФК (в особенности в вентральных и дорсальных областях) (Bonne O., Louzoun Y., Aharon I.; Rigucci S., Serafini G., Pompili M.). Снижение активности в префронтальной, орбитофронтальной и медиальной областях при депрессивном расстройстве часто сочетается с аномальным повышением активности в лимбической системе (Davidson M.; Drevets W.C., Price J.L., Furey M.L.). Отмечается нарушение функциональных отношений с фронтальными областями (Chen C.H., Suckling J., Ooi C.).

Биомаркеры когнитивных нарушений при аффективных расстройствах

Когнитивные нарушения в виде расстройств памяти и способности к принятию решения сопровождаются структурными изменениями в гиппокампе и ПФК (Trivedi M.H., Greer T.L.). Наиболее известный нейроанатомический маркер при депрессивном расстройстве — это уменьшение метаболизма в ПФК (в особенности в вентральных и дорсальных областях) (Bonne O., Louzoun Y., Aharon I.; Rigucci S., Serafini G., Pompili M.). Снижение активности в префронтальной, орбитофронтальной и медиальной областях при депрессивном расстройстве часто сочетается с аномальным повышением активности в лимбической системе (Drevets W.C., Price J.L., Furey M.L.). Отмечается нарушение функциональных отношений с фронтальными областями (Chen C.H., Suckling J., Ooi C.). По данным нейровизуализации, для пациентов с биполярным расстройством характерно сочетание снижения активности в ПФК с повышением активности в миндалине на фоне часто аномально увеличенных размеров этой области (Okada G., Okamoto Y., Yamashita H.), или же, по другой интерпретации, снижение активности дорсально-когнитивной нейронной сети наблюдается в сочетании с повышенной активностью вентрально-лимбической системы (Levin R.L., Heller W., Mohanty A. et al.). Согласно исследованиям A. Martinez-Aran и соавт. (2004), в острый период заболевания (при депрессивной или гипоманиакальной фазах заболевания) на первый план выступают нарушения кратковременной и долговременной вербальной памяти, а также долговременного зрительного запоминания.

Вопрос существования нейрокогнитивных изменений при БАР в течение длительного времени оставался дискуссионным. Открыт вопрос о сроках развития и характеристиках когнитивных нарушений при БАР, их зависимости от психического состояния больных.

Высказано мнение, что нарушения внимания, рабочей и вербальной памяти являются наиболее распространенными когнитивными нарушениями у пациентов, страдающих биполярным расстройством (Veeh J., Kopf J., Kittel-Schneider S.). Когнитивные нарушения у пациентов с БАР часто сочетаются с трудностями контроля поведения (Bonnin C.M., Sanchez-Moreno J., Martinez-Aran A.).

Нейрокогнитивный дефицит у пациентов с БАР характеризуется снижением скорости психических процессов, умеренно выраженными нарушениями устойчивости и избирательности внимания, процессов вербального научения и исполнительных функций при большей выраженности нейрокогнитивных нарушений в период обострения. Согласно исследованиям A. Martinez-Aran и соавт. (2004), в острый период заболевания (при депрессивной или гипоманиакальной фазах заболевания) на первый план выступают нарушения кратковременной и долговременной вербальной памяти, а также долговременного зрительного запоминания.

Паттерны когнитивных нарушений в аффективных фазах сопоставимы с таковыми в периоде эутимии, хотя и являются более выраженными. Дефицит вербальной беглости, словесного запоминания и моторных навыков обнаруживается как в ремиссии, так и в период обострения. Ряд метаанализов свидетельствует об ухудшении результатов нейропсихологических тестов на вербальное обучение и память в периоды эутимии (Tsitsipa Е., Fountoulakis K.N.). В метаанализе, включающем 31 источник, в котором оцениваются сравнительные параметры по четырем специфическим тестам (тест вербального обучения, тест связи чисел, цифровой ряд, Висконсинский тест сортировки карточек), был продемонстрирован устойчивый когнитивный дефицит у больных БАР в состоянии ремиссии с поправкой на возраст, пол и показатель IQ.

Частота когнитивных нарушений у пациентов с БАР в ремиссии достигает 40–50% случаев, а связь когнитивных нарушений с острым эпизодом или аффективными симптомами выявляется не всегда (Rosa A.R., Bonnin C.M., Vazquez G.H.). По нашим данным, наиболее выраженными когнитивными нарушениями у пациентов с БАР в ремиссионном периоде является снижение внимания, рабочей памяти, скорости психических процессов (Чумаков Е.М., Петрова Н.Н., Лиманкин О.В., Ашенбреннер Ю.В.). Показано, что даже легкие когнитивные нарушения у пациентов с БАР в ремиссии могут обусловить снижение качества жизни пациентов (Toyoshima K., Kako Y., Toyomaki A.). Важно отметить, что когнитивные нарушения ассоциированы с плохой приверженностью противорецидивной терапии у пациентов с БАР в период эутимии (Fuentes I., Rizo-Mendez A., Jarne-Esparcia A.).

Снижение социального функционирования у пациентов с БАР проявляется не только в период обострения, но и во время стойкой ремиссии (Петрова Н.Н., Ашенбреннер Ю.В.; Ашенбреннер Ю.В., Чумаков Е.М., Петрова Н.Н.). Как одна из возможных причин ухудшения социального функционирования пациентов рассматриваются именно когнитивные нарушения (Volkert J., Schiele M.A., Kazmaier J.), в том числе сохраняющиеся в период ремиссии (Solé B., Jimenez E., Torrent C.; Konstantakopoulos G., Ioannidi N., Typaldou M., Sakkas D., Oulis P.). Улучшение когнитивного функционирования у пациентов с БАР приводит к повышению уровня качества жизни и психосоциального функционирования в большей степени, чем успешное лечение других резидуальных симптомов (Goodwin G.M.).

В период мании или смешанного состояния превалируют нарушения внимания, вербального научения, свободного воспроизведения слов, скорости распознавания букв, семантической беглости, исполнительных функций (Ryan K., Vederman A., McFadden E.), а в период депрессии обнаруживаются преимущественно нарушения внимания, вербальной памяти, фонетической беглости и исполнительных функций (Lopez-Jaramillo C., Lopera-Vasquez J., Gallo A.). У пациентов в любой фазе заболевания отмечаются нарушения определенного спектра исполнительных функций (речевая беглость, когнитивная гибкость и адаптивное торможение) и, кроме того, некоторые нарушения внимания (устойчивости и избирательности).

Когнитивные нарушения выявляют уже в дебюте расстройств аффективного регистра, они связаны преимущественно с общим дефицитом психической активности, а их тяжесть нарастает с увеличением длительности заболевания (Chumakov E.M., Petrova N.N., Limankin O.V.). Однако нет единого мнения, являются ли когнитивные нарушения при БАР стабильными во времени или больше связаны с актуальным состоянием (Volkert J., Schiele M.A., Kazmaier J.). В сравнении с предыдущими исследованиями метаанализ, посвященный исследованиям взрослых больных в первой аффективной фазе, демонстрирует более умеренный уровень когнитивных нарушений, что, по-видимому, отражает тенденцию к постепенному ухудшению когнитивных функций по мере прогрессирования заболевания (Bourne C., Bilderbeck A., Drennan R., Atkinson L.). Получены данные, свидетельствующие, что ухудшение показателей вербальной памяти непосредственно связано с количеством предшествующих маниакальных эпизодов и длительностью заболевания в целом (Reinares M., Martinez-Aran M., Colom F.).

Наличие психотической симптоматики в анамнезе предполагает существенное ухудшение когнитивного функционирования, в особенности это касается параметров исполнительных функций, вербальной и пространственной памяти (Krabbendam L., Honig A., Weisman J.). С другой стороны, есть данные, что разница в показателях внимания и визуальной памяти между больными БАР с психотическими эпизодами в анамнезе и без них была незначительной (Bearden C., Glahn D., Monkul S.). Возможно, различия когнитивных показателей у пациентов с психотическим и непсихотическим БАР также зависят от возраста начала болезни и особенностей психофармакотерапии, а не от наличия собственно психоза (Конорева А.Е., Мосолов С.Н.).

Когнитивные нарушения у пациентов с биполярным аффективным расстройством I и II типов

По данным исследования пациентов с БАР I типа выявлено, что маниакальный/гипоманиакальный период заболевания ассоциируется в первую очередь с ограничением объема вербальной и, в некоторых случаях, зрительной памяти, для депрессивной фазы характерны снижение скорости психических процессов и речевой беглости (Malhi G.S., Lagopoulos J., Ward P.B.).

По нашим данным, у 45,3% пациентов с БАР I типа и 38,1% пациентов с БАР II типа согласно результатам обследования по методике КНОКС (Краткое нейропсихологическое обследование когнитивной сферы) имеется легкий когнитивный дефицит (Чумаков Е.М., Петрова Н.Н., Лиманкин О.В., Ашенбреннер Ю.В.). Профили когнитивных нарушений пациентов с БАР I типа и БАР II типа не имели статистически значимых различий. Выявлена ассоциированность общего показателя когнитивного функционирования с возрастом пациентов, длительностью заболевания, уровнем депрессии по шкале Гамильтона и показателем шкалы мании Янга. Больные БАР с когнитивными нарушениями и пациенты без когнитивных нарушений не различались по полу, однако средний возраст пациентов с когнитивными нарушениями был значимо больше. Когнитивные нарушения коррелировали с выраженностью резидуальной депрессивной симптоматики в ремиссии БАР. Результаты исследования согласуются с данными литературы о негативном влиянии резидуальных симптомов на внимание и скорость психических процессов у пациентов с БАР в ремиссии (Cipriani G., Danti S., Carlesi C.), а также с мнением об общем нейропсихологическом профиле когнитивного дефицита у пациентов с аффективными нарушениями (Szmulewicz A.G., Valerio M.P., Smith J.M.).

Гипотезы когнитивных нарушений при биполярном аффективном расстройстве

Высказываются противоречивые мнения о том, являются ли когнитивные нарушения у больных БАР в ремиссии одним из проявлений резидуальных симптомов заболевания (Samalin L., Bellivier F., Giordana B.) или самостоятельным психопатологическим доменом БАР (Roux P., Raust A., Cannavo A.-S.). В пользу того, что когнитивные нарушения могут быть одним из проявлений резидуальных симптомов, свидетельствуют данные о том, что и резидуальные симптомы, и нарушение когнитивного функционирования, связанные с БАР, являются факторами ухудшения профессионального функционирования пациентов в ремиссии (Post F., Pardeller S., Frajo-Apor B.). С другой стороны, есть указания, что наличие резидуальных симптомов депрессии негативно влияет на внимание и вербальную память, скорость психических процессов (Cipriani G., Danti S., Carlesi C.).

Остается неясным, являются ли когнитивные нарушения следствием структурных дегенеративных изменений головного мозга, нейроонтогенетическими особенностями или же они вторичны по отношению к фазным изменениям настроения (Savitz J., Solms M., Ramesar R.). Высказываются предположения об общем патогенезе эмоциональных и когнитивных нарушений, исходя из нейроанатомического, нейропсихологического, электрофизиологического и нейровизуализационного анализов конкретных клинических случаев (Volkert J., Schiele M.A., Kazmaier J.). В пользу противоположной точки зрения свидетельствует то, что нейрокогнитивный дефицит, ассоциированный с БАР, не только сохраняется у пациентов в ремиссии, но и может нарастать по мере увеличения количества перенесенных эпизодов (Martínez-Arán A., Vieta E., Colom F.).

Наиболее вероятное объяснение когнитивного дефицита заключается в наличии нейробиологической дисфункции, а также нарушений естественного развития функций мозга. Когнитивный дефицит у больных БАР является не просто следствием аффективной симптоматики или медикаментозной терапии, но и отражает преморбидные особенности развития (Holmes M., Erickson K., Luckenbaugh D. A.). В поддержку этой гипотезы свидетельствуют данные ряда близнецовых исследований. Эмоциональные и когнитивные нарушения при БАР могут быть результатом длительных функциональных изменений в нейрональных сетях, участвующих в процессе формирования эмоций и когнитивных функций (Quraishi S., Frangou S.). Эти функциональные нарушения имеют нейроонтогенетическую и, вероятно, генетическую этиологию.

Обнаружение у близких родственников пациентов сходных по картине нарушений позволяет рассматривать их как обусловленные генетической уязвимостью (Arts B., Jabben N., Krabbendam L., van Os J.).

Нарушения исполнительных функций, в том числе рабочей памяти, рассматриваются как важные компоненты эндофенотипа когнитивного функционирования при БАР, так как они сохраняются в ремиссии и имеют признаки наследственных (Glahn D.C., Almasy L., Barguil M.). Рабочая память предложена в качестве еще одного потенциального компонента нейрокогнитивного эндофенотипа у пациентов с БАР в ремиссии (Volkert J., Schiele M.A., Kazmaier J.).

Когнитивные нарушения при аффективных расстройствах и расстройствах шизофренического спектра

Многими авторами подчеркивается общность профиля когнитивных нарушений при расстройствах шизофренического и аффективного спектра (Bora E.; Parellada M., Gomez-Vallejo S., Burdeus M., Arango C.). Можно проследить нарастание выраженности нейрокогнитивного дефицита от биполярного расстройства к ШАР биполярного типа, далее к ШАР депрессивного типа и к шизофрении (Szoke A., Meary A., Tranda-fir A.; Lynham A.J., Hubbard L., Tansey K.E.), что согласуется с теорией «психотического континуума» между шизофренией, биполярным расстройством и рекуррентной депрессией, концепцией спектра психозов.

Психотические симптомы в структуре БАР усугубляют когнитивные функции пациентов, и выраженность нейрокогнитивного дефицита может стать сопоставима с таковой при шизофрении (Lopez-Jaramillo C., Lopera-Vasquez J., Gallo A.). Параметры памяти и исполнительных функций страдают в периоды психотических состояний как при БАР, так и при шизофрении примерно в одинаковой степени и могут частично восстановиться после редукции психотической симптоматики (Bora E.).

Коррекция когнитивных нарушений при аффективных расстройства

Когнитивные нарушения у пациентов с БАР, рекуррентной депрессией являются значимой терапевтической мишенью (Martínez-Arán A., Vieta E.; Riedel P., Smolka M.N., Bauer M.).

Согласно R.S. Mclntyre с соавт. (2013), эффективность антидепрессивной терапии проявляется редукцией депрессивного расстройства, улучшением показателей памяти, внимания, скорости психомоторной реакции. С другой стороны, на примере сравнения трех антидепрессантов (эсциталопрам, сертралин и Венлафаксин-XR ^℘) показано, что депрессия связана с нарушением когнитивных функций, которые сохраняются независимо от изменения клинической симптоматики в ходе восьминедельного лечения в острую фазу заболевания (Shilyansky С., Williams L.M., Gyurak A.). M.E. Culang-Reinlieb и соавт. (2012), сравнивая применение сертралина и нортриптилина в течение 12 нед у 63 взрослых пациентов, не обнаружили в обеих группах пациентов улучшения когнитивных функций, несмотря на нивелирование депрессии в целом.

R. Keefe и соавт. (2014) осуществили анализ 43 англоязычных публикаций, посвященных оценке когнитивных функций при депрессии в условиях фармакологической монотерапии или аугментации терапии большой депрессии. Было установлено, что имеющиеся исследования значительно различаются по размеру (в среднем 50 участников; межквартильный диапазон составляет 21–143 участников), длительности терапии (от 6 до 12 нед, в среднем 8 нед), виду нейрокогнитивной оценки. Большинство исследований свидетельствуют о положительном воздействии на когнитивные функции фармакотерапии депрессии, но какая-либо закономерность изменений в конкретных областях когнитивного функционирования не прослеживается. Только в 12% исследованиях сопоставлялись результаты активного лечения с плацебо или контрольной группой здоровых людей. В плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что только вербальная память улучшается при монотерапии, в то время как наибольший эффект лечения с применением аугментации отмечен для зрительной памяти. Авторы делают вывод, что не доказан положительный эффект лечения депрессии на когнитивные нарушения.

Вместе с тем коррекция когнитивных нарушений представляется перспективным подходом повышения эффективности антидепрессивной терапии в целом (Perini G.). Например, выявлена взаимосвязь нарушений вербальной памяти и погрешностей приема поддерживающей терапии (Kuppili P.P., Menon V., Chandrasekaran V., Navin K.). С другой стороны, выраженное когнитивное снижение выступает в качестве предиктора худшего ответа на терапию антидепрессантами вне зависимости от тяжести собственно симптомов депрессии (Groves S.J., Douglas K.M., Porter R.J.).

В 2015 г. G.I. Papakostas представил метаанализ плацебо-контролируемых исследований эффективности антидепрессантов в отношении когнитивных нарушений при депрессии. Продемонстрировано, что в настоящее время практически отсутствуют плацебо-контролируемые исследования эффективности большинства одобренных американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) антидепрессантов в лечении когнитивной дисфункции у больных депрессией. Доказательные исследования влияния на когнитивные функции при депрессии осуществлены в отношении таких препаратов, как циталопрам, дулоксетин и вортиоксетин, и лишь последний был изучен у пациентов в возрасте 18–65 лет. И дулоксетин, и вортиоксетин оказались эффективнее плацебо в воздействии на нарушения немедленной и отсроченной памяти. Автор делает выводы о том, что когнитивные симптомы должны учитываться при выборе препарата для терапии депрессивного расстройства, поскольку когнитивное функционирование является предиктором результативности терапии, и необходимо знать влияние различных антидепрессантов на когнитивные функции, причем подчеркивается целесообразность использования шкальной оценки.

В метаанализе C.E.Prado с соавт. 2018 г. обобщались данные по влиянию антидепрессантов на когнитивные функции у пациентов с депрессивным расстройством и участников группы контроля без выявленных психических расстройств. В контрольной группе антидепрессанты не влияли на когнитивные функции и не продемонстрировали прямого прокогнитивного действия, а у пациентов с депрессией наблюдалось улучшение показателей внимания, исполнительных функций, кратковременной памяти, скорости обработки информации. По сравнению с другими препаратами было продемонстрировано некоторое преимущество антидепрессантов из группы СИОЗС.

Данные о характере влияния различных антидепрессантов на когнитивные функции больных депрессией неоднозначны. Имеются свидетельства, что когнитивные нарушения при депрессии, особенно исполнительных функций, плохо поддаются лечению традиционными антидепрессантами (Keefe R.S.E., McClintock S.M., Roth R.M.). Антихолинергические эффекты трициклических антидепрессантов (ТЦА) могут проявляться в ухудшении долговременной памяти в связи с блокадой холинергических рецепторов гиппокампа (Campbell S., MacQueen G.). В сравнительном исследовании монотерапии амитриптилином, флуоксетином, мапротилином было выявлено заметно более выраженное ухудшение некоторых когнитивных функций как при однократном, так и при курсовом применении амитриптилина (Файзуллоев А.З., Ахапкин Р.В.). Отмечено, что терапия ТЦА усугубляет нарушения концентрации внимания, в то время как на фоне лечении СИОЗС функция внимания, параметры нейродинамической активности, исполнительного функционирования претерпевали положительную динамику. Терапия ТЦА позитивно воздействовала на исполнительное функционирование (вероятно, за счет влияния на аффективный компонент), но негативно на динамические показатели когнитивного функционирования (Ахапкин Р.В., Маслова М.А., Файзуллоев А.З.).

Нами была проведена сравнительная характеристика влияния терапии препаратами групп ТЦА, СИОЗС и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) на когнитивные функции больных депрессией (Петрова Н.Н., Янченко М.А.). В процессе антидепрессивной терапии все пациенты достигли ремиссии депрессивного расстройства, а когнитивные функции претерпели положительную динамику. В процессе терапии препаратами группы ТЦА было выявлено умеренно выраженное негативное действие на вербальную память у 62,5% больных. Положительная динамика когнитивных нарушений в процессе терапии ТЦА не столь значительна, как в группе СИОЗС, которые оказали позитивное влияние на все исследуемые когнитивные функции больных депрессией. Есть мнение, что по сравнению с СИОЗС антидепрессанты, способные воздействовать на разные моноаминергические системы, лучше устраняют когнитивные нарушения (Беккер Р.А., Быков Ю.В.). По нашим данным, в сравнении с группой СИОЗСН и ТЦА, препараты СИОЗС имеют большее положительное влияние на рабочую память, регуляторные функции, способность к решению задач. В то же время наибольшее позитивное влияние на когнитивный компонент депрессии (вербальную память и вербальное обучение, вербальную беглость, скорость психомоторной реакции, планирование) было обнаружено у СИОЗСН. Не выявлено зависимости динамики когнитивных расстройств от дозы препарата. Полученные результаты позволяют предположить, что современные антидепрессанты предпочтительны для коррекции когнитивных расстройств при депрессии в рамках как биполярного аффективного, так и рекуррентного депрессивного расстройства.

Седативный и антихолинергический эффекты препаратов следует рассматривать как относительные противопоказания к применению у пациентов с уже имеющимися когнитивными нарушениями. В этих случаях предпочтение рекомендуют отдавать препаратам группы СИОЗС. По сравнению с ТЦА у СИОЗС выявлено менее агрессивное воздействие на показатели внимания, обучения и памяти. Некоторые антидепрессанты из группы СИОЗС повышают скорость реакции (флувоксамин, циталопрам), а также могут улучшать воспроизведение материала и распознавание стимулов (циталопрам).

Прокогнитивные эффекты флувоксамина связывают с его влиянием на ó₁-рецепторы. Значение ó₁-рецепторов в регуляции функциональной активности нейронов не вызывает сомнения. В различных экспериментах обнаруживается, что активизация таких рецепторов может оказывать влияние на сознание, приводить к улучшению памяти и других когнитивных функций. Регуляторные функции ó₁-рецепторов, расположенных на мембранах эндоплазматического ретикулума нейронов, связаны с восстановлением пространственной конфигурации белковых макромолекул, модуляцией функциональной активности многих ионных и метаботропных рецепторов. ó₁-Рецепторы также активизируют вторичные мессенджеры (протеинкиназы и нейротрофические факторы), передающие сигнал от мембраны нейрона к ядру и митохондриям и улучшающие взаимодействие клеточных органелл. Они также участвуют в ликвидации последствий оксидативного стресса и обеспечивают нейропластичность. Флувоксамин — самый мощный агонист ó₁-рецепторов, имеющий самый высокий к ним аффинитет среди всех клинически доступных антидепрессантов, и в частности среди СИОЗС. Препарат дозозависимо усиливает рост аксонов, вызванный фктором роста нервов (NGF) (Nishimura T., Ishima T., Iyo M., Hashimo-to K.). Флувоксамин способствует восстановлению нейронов в участках головного мозга, подвергшихся нейродегенеративным изменениям, потенциально с признаками атрофии (Hayashi T., Su T.P.). Флувоксамин в эксперименте восстановил когнитивный дефицит, вызванный фенциклидином (Ishima T., Fujita Y., Kohno M.). Благодаря одновременной активации ó₁-рецепторов и 5-HT1A флувоксамин, в отличие от других СИОЗС, не снижает, а напротив, повышает концентрацию дофамина, норадреналина и ацетилхолина в ПФК, что способствует прокогнитивному действию (Hasebe S., Ago Y., Watabe Y.). Кроме высокого сродства к ó₁-рецепторам флувоксамин обладает уникальной среди СИОЗС способностью тормозить биотрансформацию мелатонина и ряда нейростероидов и повышать их концентрации в крови (Беккер Р.А., Быков Ю.В.), что также способствует прокогнитивному эффекту (Stahl S.; Ханнанова А.Н.). В основе специфического прокогнитивного действия флувоксамина также лежит торможение апоптоза нейронов, повышение биосинтеза и секреции мозгового нейротрофического фактора (BDNF) и фактора роста нервных окончаний (NGF) (Иванов М.В., Сорокина А.В.). Таким образом, благодаря своему взаимодействию с ó₁-рецепторами, а также способности тормозить катаболизм мелатонина и нейростероидов, флувоксамин оказывает выраженное нейропротективное, нейротрофическое, антиапоптотическое, противовоспалительное действие на ЦНС и улучшает когнитивное функционирование пациентов с депрессивными расстройствами. Следует отметить, что в России флувоксамин представлен препаратом отечественного производства Рокона^♠ (Rokona), характеризуемым высокой эффективностью и хорошей переносимостью.

Положительным влиянием на когнитивные функции могут обладать и антидепрессанты из группы СИОЗСН (Бобров А.Е., Краснослободцева Л.А., Мутных Е.М., Курсаков А.А.). Установлено улучшение способности к концентрации внимания, скорости психомоторной реакции, зрительной памяти, скорости реакции в ответ на эмоционально окрашенную информацию и вербальное распознавание параллельно с уменьшением интенсивности аффективного компонента депрессивного расстройства через 12 нед приема дулоксетина (Tracy L.G, Sunderajan P., Grannemann B.D., Kurian B.T., 2014). Ребоксетин — представитель СИОЗН без антихолинергического эффекта. В исследованиях на животных было выявлено, что данный препарат повышает уровень ацетилхолина в гиппокампе, тем самым улучшая показатели памяти (Tzavara E., Bymaster F., Overshiner C.). На группе здоровых волонтеров установлено улучшение времени реакции и лучший отклик на позитивно эмоционально окрашенный материал относительно стимула с негативным контентом в ответ на применение ребоксетина, возможно, за счет норадренергической активности препарата (Harmer C., Shelley N., Cowen P., Goodwin G., 2004). Однако нейропсихологические исследования ребоксетина у пациентов с депрессией выявили отсутствие влияния на когнитивные функции (Ferguson J., Wesnes K., Schwartz G., 2003).

В обзоре De Diego-Adeliño (2021) осуществлен анализ разнообразных данных о прокогнитивном действии вортиоксетина, то есть о воздействии препарата на такие нарушения когнитивного функционирования у депрессивных больных, как трудности концентрации и запоминания, ухудшение исполнительных функций, замедление скорости психомоторных реакций. Одновременно препарат улучшает социально-трудовое функционирование депрессивных больных. Важно, что вор-тиоксетин продемонстрировал прямой прокогнитивный эффект как у пожилых, так и у молодых пациентов с депрессией, а также у пациентов с болезнью Альцгеймера, ишемическим инсультом и депрессией легкой и средней степеней тяжести. В основе прокогнитивного эффекта вортиоксетина лежат особенности механизма действия препарата. Модуляция потока нескольких нейротрансмиттеров, таких как дофамин, норадреналин, ацетилхолин или гистамин в медиальной лобной коре, а также усиление нейрогенеза и нейротрофических процессов в гиппокампе, могут быть механизмами, обусловливающими прокогнитивный эффект вортиоксетина. Ключевым элементом, по данным ряда биологических исследований, является блокада 5-НТ₃-рецепторов, которая приводит к усилению глутаматергической передачи с последующим воздействием на другие нейротрансмиттерные системы, в результате чего повышается уровень дофамина, норадреналина, ацетилхолина, то есть медиаторов, участвующих в регуляции когнитивного функционирования.

Показано, что когнитивные функции при депрессии может улучшать мемантин (Strzelecki D., Tabaszewska A., Barszcz Z.), особенно актуально его применение в комбинации с антидепрессантами при депрессиях пожилого возраста (Pelton G.H., Harper O.L., Roose S.P.).

Если депрессия не является единственной или основной причиной когнитивных расстройств (например, у пациентов с начинающейся болезнью Альцгеймера или хронической цереброваскулярной патологией), параллельно рекомендуется назначать антидепрессанты и ацетилхолинергические и/или глутаматергические препараты. Если же когнитивная дисфункция связана преимущественно с депрессией, то необходимости в одновременном назначении антидепрессанта и препаратов, улучшающих когнитивные функции, не видят. Текущие рекомендации по лечению депрессий не предписывают врачу жесткого и однозначного алгоритма действий при недостаточном ответе пациента на текущий антидепрессант (в том числе при сохраняющихся на фоне его приема когнитивных нарушений). В качестве возможных терапевтических стратегий рассматриваются перевод пациента на другой антидепрессант того же фармакологического класса (например, с одного селективного ингибитора обратного захвата серотонина — СИОЗС или селективного ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина — СИОЗСН на другой), антидепрессант из другого фармакологического класса, комбинирование антидепрессантов, добавление тех или иных потенцирующих агентов. Отмечено, что использование в качестве аугментации терапии депрессии некоторых препаратов (эритропоэтин, инсулин, противодиабетические средства, ингибиторы АПФ, альфа-липоевая кислота, омега-3 жирные кислоты, мелатонин, галантамин и др.) также может облегчить когнитивную дисфункцию (Bortolato B., Miskowiak K.W., Köhler C.A.).

Эффективность когнитивной ремедиации в отношении аффективных расстройств и ШАР была продемонстрирована в метаанализе 10-летней давности (Anaya С.), а также показала себя полезной при депрессии пожилого возраста для улучшения исполнительных функций и депрессивной симптоматики (Alexopoulos G.S.), как в компьютеризированном формате, так и в форме индивидуальных или групповых занятий (Porter R.J.).

Негативные побочные когнитивные эффекты психотропных препаратов, применяемых в терапии аффективных расстройств

Нормотимики, соли лития и бензодиазепины оказывают негативное влияние на когнитивные функции пациентов. В метаанализе, посвященном влиянию препаратов лития на когнитивные функции пациентов с аффективными расстройствами, было выявлено снижение способности к запоминанию и вербальному научению, творческих способностей (Wingo A.P., Wingo T.S., Harvey P.D., Baldessarini R.J.). Сравнение результатов применения ламотриджина, вальпроатов, карбамазепина и окскарбазепина, топирамата и зонисамида при биполярной депрессии выявило, что наиболее благоприятный профиль побочных действий в отношении когнитивного функционирования имеет ламотриджин (Strzelecki D., Tabaszewska A., Barszcz Z.). Длительный прием бензодиазепинов или Z-лекарств сопряжен с неблагоприятным влиянием на когнитивные функции больных, в частности со снижением памяти и концентрации внимания, замедлением скорости психомоторных реакций. Вследствие многих негативных последствий длительной терапии бензодиазепинами, в том числе их негативного влияния на когнитивные функции пациентов, их применение в течение длительного времени считается потенциально опасным видом лечения и не рекомендуется. Прием бензодиазепинов на ночь нередко ассоциируется со снижением интеллектуальной продуктивности, способности к запоминанию и концентрации внимания на следующий день. Отрицательное воздействие длительного лечения бензодиазепинами на память и когнитивные процессы известно, в связи с чем, а также с другими побочными эффектами и риском развития толерантности и зависимости, применение бензодиазепинов сокращается (Беккер Р.А., Быков Ю.В.). Центральные холинолитики негативно воздействуют на когнитивные функции. A. Sambeth и соавт. показали, что бипериден оказывает негативное влияние на память и когнитивные функции у здоровых добровольцев (Sambeth A., Riedel W.J., Klinkenberg I.). Более того, показано, что центральные холинолитики, и в частности бипериден, оказывают более сильное негативное влияние на память и когнитивные функции у больных депрессиями, чем у здоровых добровольцев. Когнитивные нарушения, индуцированные приемом центральных холинолитиков, могут сохраняться после их отмены длительно и даже быть необратимыми.

Таким образом, пациенты с аффективными расстройствами часто обнаруживают дефицит по целому ряду когнитивных доменов, который может сохраняться в период ремиссии. Редукция аффективной симптоматики зачастую не сопровождается равноценным улучшением когнитивного функционирования. Управление когнитивной дисфункцией является актуальной потребностью, и выделение когнитивных нарушений как самостоятельной мишени терапии аффективных расстройств представляется перспективным. Терапевтические стратегии, которые будут включать когнитивные симптомы наряду с симптомами расстройства настроения, необходимы для улучшения долгосрочных исходов терапии (Trivedi M.H., Greer T.L.). В настоящее время перспективу функционального восстановления при аффективных расстройствах связывают с мерами, прицельно направленными на улучшение когнитивных функций. Выделение новых терапевтических целей будет способствовать формированию «когнитивной ремиссии», которая откроет новые возможности для реадаптации больных.

Список литературы

Ахапкин Р.В., Маслова М.А., Файзуллоев А.З. Влияние антидепрессивной терапии на когнитивные нарушения у больных с депрессивными расстройствами // Российский психиатрический журнал. 2015ю № 4. С. 80–83.

Ашенбреннер Ю.В., Чумаков Е.М., Петрова Н.Н. Резидуальные симптомы и социальное функционирование у пациентов с биполярным аффективным расстройством в ремиссии // Неврологический вестник. 2019. Т. LI, вып. 2. С. 66–72.

Беккер Р.А., Быков Ю.В. Когнитивные нарушения при депрессиях: клиническое значение и современные возможности терапии // Психиатрия и психофармакотерапия. 2015. Т. 17, № 4. С. 40–45.

Беккер Р.А., Быков Ю.В. Флувоксамин: антидепрессант широкого спектра с рядом особенностей и преимуществ (обзор литературы) // Психиатрия и психофармакотерапия. 2019. Т. 21, № 1. С. 11–26.

Бобров А.Е., Краснослободцева Л.А., Мутных Е.М., Курсаков А.А. Когнитивные нарушения при депрессии и перспективы применения антидепрессантов с прокогнитивным эффектом // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014. Т. 114, № 11–2. С. 10–14. DOI: 10.17116/jnevro201411411210-14.

Ершов Б.Б., Тагильцева А.В., Петров М.В. Современные исследования когнитивного дефицита при аффективных расстройствах: нейропсихологический подход (обзор литературы) // Вестник ЮУрГУ. Сер.: Психология. 2015. № 3. С. 65–76.

Иванов М.В., Сорокина А.В. Влияние фармакотерапии антидепрессантами на когнитивные функции при депрессивных расстройствах: возможности применения флувоксамина // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М.Бехтерева. 2014. № 3. С. 22–127.

Конорева А.Е., Мосолов С.Н. Когнитивные нарушения при биполярном аффективном расстройстве// Современная терапия психических расстройств. 2017. № 4. С. 11–18. DOI: 10.21265/PSYPH.2017.43.8416.

Олейчик И.В., Шишковская Т.И., Баранов П.А. Современные методы коррекции когнитивных расстройств при эндогенных депрессиях // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. 2020. № 4. С. 82–93. DOI: 10.31363/2313-7053-2020-4-82-93.

Петрова Н.Н., Ашенбреннер Ю.В. Биполярное аффективное расстройство первого типа и психосоциальное функционирование больных // Социальная и клиническая психиатрия. 2018. Т. 28, вып. 1. С. 10–14.

Петрова Н.Н., Янченко М.А. Депрессия и когнитивные нарушения // Неврологический вестник им. В.М. Бехтерева. 2017. Т. XLIX, № 4. С. 21–29.

Файзуллоев А.З., Ахапкин Р.В. Особенности психофизиологических эффектов антидепрессантов // Фарматека. 2012. № 19. С. 62–65.

Ханнанова А.Н., Быков Ю.В., Беккер Р.А. Перспективы применения мелатонина в терапии различных психических расстройств (обзор литературы) // В мире научных открытий. 2017. Т. 1, № 9. С. 131–49.

Чумаков Е.М., Петрова Н.Н., Лиманкин О.В., Ашенбреннер Ю.В. Когнитивные нарушения у пациентов с биполярным аффективным расстройством в ремиссии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021. Т. 121, № 4. С. 12–18.

Янушко М.Г., Иванов М.В., Сорокина А.В. Когнитивные нарушения при эндогенных психозах: современные представления в свете дименсионального подхода // Социальная и клиническая психиатрия. 2014. № 1. С. 90–95.

Airaksinen E., Wahlin A., Forsell Y., Larsson M.. Low episodic memory performance as a premorbid marker of depression: evidence from a 3-year follow-up // Acta Psychiatr. Scand. 2007. Vol. 115, N 6. P. 458–465.

Albert K.M., Potter G.G., McQuoid D.R., Taylor W.D. Cognitive performance in antidepressant-free recurrent major depressive disorder // Depress. Anxiety. 2018. Vol. 35, N 8. P. 694–699.

Alexopoulos G.S. Mechanisms and treatment of late-life depression // Transl Psychiatry. 2019. Vol. 9, N 1. P. 188.

Anaya C., Martinez Aran A., Ayuso-Mateos J.L., Wykes T., Vieta E., Scott J. A systematic review of cognitive remediation for schizo-affective and affective disorders // J. Affect. Disord. 2012. Vol. 142, N 1–3. P. 13–21.

Arts B., Jabben N., Krabbendam L., van Os J. Meta-analyses of cognitive functioning in euthymic bipolar patients and their first-degree relatives // Psychol. Med. 2008. Vol. 38, N 6. P. 771–785.

Austin M.P., Mitchell P., Goodwin G.M. Cognitive deficits in depression: possible implications for functional neuropathology // Br. J. Psychiatry. 2001. N 178. P. 200–206.

Baune B.T., McAfoose J., Leach G. et al. Impact of psychiatric and medical comorbidity on cognitive function in depression // Psychiatry Clin. Neurosci. 2009. Vol. 63, N 3. P. 392–400.

Bearden C., Glahn D., Monkul S. Sources of declarative memory impairment in bipolar disorder: mnemonic processes and clinical features // J. Psychiat.r Res. 2006. Vol. 40, N 1. P. 47–58.

Bonne O., Louzoun Y., Aharon I. Cerebral blood flow in depressed patients: a methodological comparison of statistical parametric mapping and region of interest analyses // Psychiatr. Res. 2003. Vol. 122, N 1. P. 49–57.

Bonnín C.M., Sánchez-Moreno J., Martínez-Arán A., Solé B., Reinares M., Rosa A.R. et al. Subthreshold symptoms in bipolar disorder: impact on neurocognition, quality of life and disability // J. Affect Disord. 2012 Feb. Vol. 136, N 3. P. 650–659. DOI: 10.1016/j.jad.2011.10.012.

Bora E. Developmental trajectory of cognitive impairment in bipolar disorder: comparison with schizophrenia // Eur. Neuropsychopharmacol. 2015 Feb. Vol. 25, N 2. P. 158–68. DOI: 10.1016/j.euroneuro.2014.09.007. Epub 2014 Sep 16. PMID: 25261263.

Bora E. Differences in cognitive impairment between schizophrenia and bipolar disorder: Considering the role of heterogeneity // Psychiatry Clin. Neurosci. 2016 Oct. Vol. 70, N 10. P. 424–433. DOI: 10.1111/pcn.12410. Epub 2016 Jul 6. PMID: 27233969.

Bora E., Harrison B.J., Yucel M., Pantelis C. Cognitive impairment in euthymic major depressive disorder: a meta-analysis // Psychol. Med. 2013. Vol. 43, N 10. P. 2017–2720.

Bora E., Vahip S., Gonul A.S., Akdeniz F., Alkan M., Ogut M. et al. Evidence for theory of mind deficits in euthymic patients with bipolar disorder // Acta Psychiatr. Scand. 2005. Vol. 112, N 2. P. 110–116.

Bora E., Yucel M., Fornito A., Pantelis C. Major psychoses with mixed psychotic and mood symptoms: are mixed psychoses associated with different neurobiological markers? // Acta Psychiatr. Scand. 2008. Vol. 118, N 3. P. 172–187.

Bortolato B., Miskowiak K.W., Köhler C.A., Maes M., Fernandes B.S., Berk M. et al. Cognitive remission: a novel objective for the treatment of major depression? // BMC Medicine. 2016. N 14. P. 9.

Bourne C., Bilderbeck A., Drennan R., Atkinson L., Price J., Geddes J.R., Goodwin G.M. Verbal learning impairment in euthymic bipolar disorder: BDI v BDII // J. Affect. Disord. 2015 Aug 15. N 182. P. 95–100. DOI: 10.1016/j.jad.2015.04.021. Epub 2015 Apr 20. PMID: 25983304; PMCID: PMC4459713.

Bredemeier K., Warren S.L., Berenbaum H., Miller G.A., Heller W. Executive function deficits associated with current and past major depressive symptoms // J. Affect. Disord. 2016. N 204. P. 226–233.

Buist-Bouwman M.A., Ormel J., de Graaf R., van Sonderen E., Alonso J., Bruffaerts R. et al. Mediators of the association between depression and role functioning // Acta Psychiatr. Scand. 2008. Vol. 118, N 6. P. 451–458. DOI: 10.1111/j.1600-0447.2008.01285.x.

Campbell S., MacQueen G. The role of the hippocampus in the pathophysiology of depression // J. Psychiatry Neurosci. 2004. Vol. 29, N 6. P. 417–426.

Chakrabarti S. Mood disorders in the international classification of Diseases-11: similarities and differences with the diagnostic and statistical manual of mental Disorders 5 and the international classification of Diseases-10 // Indian J. Social. Psychiatry. 2018. Vol. 34, N 5. P. 17–22. DOI: 10.4103/ijsp.ijsp_19_18.

Chen C.H., Suckling J., Ooi C. Functional coupling of the amygdala in depressed patients treated with antidepressant medication // Neuropsychopharmacology. 2008. Vol. 33, N 8. P. 1909–1918.

Chumakov E.M., Petrova, N.N., Limankin, O.V., Ashenbrenner Yu.V. Cognitive impairments in patients with bipolar affective disorder in remission // Neurosci. Behav. Physi. 2022. N 52. P. 45–51. DOI: 10.1007/s11055-022-01206-6.

Cipriani G., Danti S., Carlesi C., Cammisuli D.M., Di Fiorino M. Bipolar disorder and cognitive dysfunction: a complex link // J. Nerv. Ment. Dis. 2017 Oct. Vol. 205, N 10. P. 743–756. DOI: 10.1097/NMD.0000000000000720. PMID: 28961594.

Conradi H.J., Ormel J., de Jonge P. Presence of individual (residual) symptoms during depressive episodes and periods of remission: a 3-year prospective study // Psychol. Med. 2011. Vol. 41, N 6. P. 1165–1174.

Culang-Reinleib M.E., Sneed J.R., Keilp J.G. et al. Change in cognitive functioning in depressed older adults following treatment with sertraline or nortriptyline // Int. J. Geriatr. Psychiatry. 2012. Vol. 27, N 8. P. 777–784.

Culpepper L. Impact of untreated major depressive disorder on cognition and daily function // J. Clin. Psychiatry. 2015. Vol. 76, N 7. P. e901.

Cuthbert B.N. The RDoC framework: facilitating transition from ICD/DSM to dimensional approaches that integrate neuroscience and psychopathology // World Psychiatry. 2014 Feb. Vol. 13, N 1. P. 28–35. DOI: 10.1002/wps.20087.

Daniel B.D., Montali A., Gerra M.L., Innamorati M., Girardi P., Pompili M. et al. Cognitive impairment and its associations with the path of illness in affective disorders: a comparison between patients with bipolar and unipolar depression in remission // J. Psychiatr. Pract. 2013. Vol. 19, N 4. P. 275–287.

Davidson R.J., Irwin W., Anderle M.J. The neural substrates of affective processing in depressed patients treated with venlafaxine // Am. J. of Psychiatr. 2003. Vol. 160, N 1. P. 64–75.

De Diego-Adeliño J., Crespo J.M., Mora F., Neyra A., Iborra P., Gutiérrez-Rojas L. et al. Vortioxetine in major depressive disorder: from mechanisms of action to clinical studies. An updated review // Expert Opin. Drug. Saf. 2022. Vol. 21, N 5. P. 673–690. DOI: 10.1080/14740338.2022.2019705. Epub ahead of print. PMID: 34964415.

Dias V.V., Balanza-Martinez V., Soeiro-de-Souza M.G., Moreno R.A., Figueira M.L., Machado-Vieira R. et al. Pharmacological approaches in bipolar disorders and the impact on cognition:a critical overview // Acta Psychiatr. Scand. 2012. Vol. 126, N 5. P. 315–331. DOI:10.1111/j.1600-0447.2012.01910х.

Doraiswamy P., Krishnan K., Oxman T., et al. Does antidepressant therapy improve cognition in elderly depressed patients? // J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2003 Dec. Vol. 58, N 12. P. M1137–M1144.

Drevets W.C., Price J.L., Furey M.L. Brain structural and functional abnormalities in mood disorders: implications for neurocircuitry models of depression // Brain Struct. Funct. 2008. Vol. 213, N 1–2. P. 93–118.

Evans V.C., Iverson G.L., Yatham L.N., Lam R.W. The relationship between neurocognitive and psychosocial functioning in major depressive disorder: a systematic review // J. Clin. Psychiatry. 2014. Vol. 75, N 12. P. 1359–1370.

Fava M., Graves L.M., Benazzi F., Scalia M.J., Iosifescu D.V., Alpert J.E. et al. A cross-sectional study of the prevalence of cognitive and physical symptoms during long-term antidepressant treatment // J. Clin. Psychiatry. 2006. Vol. 67, N 11. P. 1754–1758.

Ferguson J., Wesnes K., Schwartz G. Reboxetine versus paroxetine versus placebo: effects on cognitive functioning in depressed patients // Int. Clin Psychopharmacol. 2003 Vol. 18, N 1. P. 9–14.

Finkel S., Richter E., Clary C., Batzar E. Comparative Efficacy of Sertraline vs. Fluoxetine in patients age 70 or over with major depression // Am. J. Geriatr. Psychiatry. 1999. Vol. 7, N 3. P. 221–227.

Förster K., Jörgens S., Air T.M., Bürger C., Enneking V., Redlich R. et al. The relationship between social cognition and executive function in Major Depressive Disorder in high-functioning adolescents and young adults // Psychiatry Res. 2018. N 263. P. 139–146.

Fossati P. Is major depression a cognitive disorder? // Rev. Neurol. (Paris). 2018. Vol. 174, N 4. P. 212–215.

Fuentes I., Rizo-Méndez A., Jarne-Esparcia A. Low compliance to pharmacological treatment is linked to cognitive impairment in euthymic phase of bipolar disorder // J. Affect. Disord. 2016 May. N 195. P. 215–220. DOI: 10.1016/j.jad.2016.02.005. Epub 2016 Feb 9. PMID: 26897294.

Furlan P., Kallan M., Ten T., Pollock B.G., Katz I., Lucki I. Cognitive and psychomotor effects of Paroxetine and Sertraline on healthy elderly volunteers // Am. J. Geriatr. Psychiatry. 2001. Vol. 9, N 4. P. 429–437.

Glahn D.C., Almasy L., Barguil M., Hare E., Peralta J.M., Kent J.W. Jr. et al. Neurocognitive endophenotypes for bipolar disorder identified in multiplex multigenerational families // Arch. Gen. Psychiatry. 2010 Feb. Vol. 67, N 2. P. 168–77. DOI: 10.1001/archgenpsychiatry.2009.184.

Godard J., Baruch P., Grondin S., Lafleur M.F. Psychosocial and neurocognitive functioning in unipolar and bipolar depression: a 12-month prospective study // Psychiatry Res. 2012. Vol. 196, N 1. P. 145–153.

Goldstein B.J., Goodnick P.J. Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of affective disorders-III. Tolerability, safety and pharmacoeconomics // J. Psychopharmacol. 1998. Vol. 12, N 3. Suppl. B. P. 55–87.

Goodwin G.M., Martinez-Aran A., Glahn D.C., Vieta E. Cognitive impairment in bipolar disorder: neurodevelopment or neurodegeneration? An ECNP expert meeting report // Eur. Neuropsychopharmacol. 2008 Nov. Vol. 18, N 11. P. 787–93. DOI: 10.1016/j.euroneuro.2008.07.005. Epub 2008 Aug 24. PMID: 18725178.

Gorwood P., Corruble E., Falissard B., Goodwin G.M. Toxic effects of depression on brain function: impairment of delayed recall and the cumulative length of depressive disorder in a large sample of depressed outpatients // Am. J. Psychiatry. 2008 Jun. Vol. 165, N 6. P. 731–739. DOI: 10.1176/appi.ajp.2008.07040574. Epub 2008 Apr 1. PMID: 18381906.

Greer T.L., Sunderajan P., Grannemann B.D., Kurian B.T., Trivedi M.H. Does duloxetine improve cognitive function independently of its antidepressant effect in patients with major depressive disorder and subjective reports of cognitive dysfunction? // Depress. Res. Treat. 2014. N 2014. P. 627863.

Groves S.J., Douglas K.M., Porter R.J. A systematic review of cognitive predictors of treatment outcome in major depression / Front Psychiatry. 2018 Aug 28. N 9. P. 382. DOI: 10.3389/fpsyt.2018.00382.

Gruber O.A., Zilles D., Kennel J. A systematic experimental neuropsychological investigation of the functional integrity of working memory circuits in major depression // Eur. Arch. Psychiatr. Clin. Neurosci. 2010. Vol. 261, N 3. P. 179–184.

Grützner T.M., Sharma A., Listunova L., Bartolovic M., Weisbrod M., Roesch-Ely D. Neurocognitive performance in patients with depression compared to healthy controls: association of clinical variables and remission state // Psychiatry Research. 2019. N 271. P. 343–350.

Hale A., Pinninti N. Critical flicker fusion threshold and anticholinergic effects of chronic antidepressant treatment in remitted depressives // J. Psychopharmacol. 1995. Vol. 9, N 3. P. 258–266.

Hammar A., Lund A., Hugdahl K. Selective impairment in effortful information processing in major depression // J. Int. Neuropsychol. Soc. 2003. N 9. P. 954–959.

Hammer-Helmich L., Haro J.M., Jönsson B., Tanguy Melac A., Di Nicola S., Chollet J. et al. Functional impairment in patients with major depressive disorder: the 2-year PERFORM study // Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2018. N 14. P. 239–249.

Harmer C., Shelley N., Cowen P., Goodwin G. Increased positive versus negative affective perception and memory in healthy volunteers following selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibition // Am. J. Psychiatry. 2004. Vol. 161, N 7. P. 1256–1263.

Harvey P.D. Domains of cognition and their assessment // Dialogues Clin. Neurosci. 2019 Sep. Vol. 21, N 3. P. 227–237. DOI: 10.31887/DCNS. 2019.21.3/pharvey.

Hasebe S., Ago Y., Watabe Y., Oka S., Hiramatsu N., Tanaka T. et al. Anti-anhedonic effect of selective serotonin reuptake inhibitors with affinity for sigma-1 receptors in picrotoxin-treated mice // Br. J. Pharmacol. 2017. Vol. 174, N 4. P. 314–327.

Hasselbalch B.J., Knorr U., Hasselbalch S.G., Gade A., Kessing L.V. Cognitive deficits in the remitted state of unipolar depressive disorder // Neuropsychology. 2012. Vol. 26, N 5. P. 642–651.

Hayashi T., Su T.P. An update on the development of drugs for neuropsychiatric disorders: focusing on the sigma 1 receptor ligand // Expert. Opin. Ther. Targets. 2008. N 12. P. 45–58. DOI: 10.1517/14728222.12.1.45.

Hindmarch I. The behavioural toxicity of antidepressants: effects on cognition and sexual function // Int. Clin. Psychopharmacol. 1998. N 13. Suppl. 6. P. 5–8.

Holmes M.K., Erickson K., Luckenbaugh D.A., Drevets W.C., Bain E.E., Cannon D.M. et al. A comparison of cognitive functioning in medicated and unmedicated subjects with bipolar depression // Bipolar. Disord. 2008 Nov. Vol. 10, N 7. P. 806–815. DOI: 10.1111/j.1399-5618.2008.00628.x.

Iosifescu D.V. The relation between mood, cognition and psychosocial functioning in psychiatric disorders // Europ. Neuropsychopharm. 2010. Vol. 22, N 3. P. 499–504.

Ishima T., Fujita Y., Kohno M., Kunitachi S., Horio M., Takatsu Y. et al. Improvement of phencyclidine-induced cognitive deficits in mice by subsequent subchronic administration of fluvoxamine, but not sertraline // Open Clin. Chem J. 2009. N 2. P. 7–11.

Joormann J., Stanton C.H. Examining emotion regulation in depression: a review and future directions // Behav. Res. Ther. 2016. N 86. P. 35–49.

Keefe R.S., McClintock S.M., Roth R.M., Doraiswamy P.M., Tiger S., Madhoo M. Cognitive effects of pharmacotherapy for major depressive disorder: a systematic review // J. Clin. Psychiatry. 2014. Vol. 75, N 8. P. 864–876.

Konstantakopoulos G., Ioannidi N., Typaldou M., Sakkas D., Oulis P. Clinical and cognitive factors affecting psychosocial functioning in remitted patients with bipolar disorder // Psychiatriki. 2016 Jul-Sep. Vol. 27, N 3. P. 182–191. DOI: 10.22365/jpsych.2016.273.182. PMID: 27837572.

Krabbendam L., Honig A., Weisman J., Vuurman E.F., Hofman P.A., Derix M.M. et al. Cognitive dysfunctions and white matter lesions in patients with bipolar disorder in remission // Acta Psychiatr. Scand. 2000. Vol. 101, N 4. P. 274–280.

Kuppili P.P., Menon V., Chandrasekaran V., Navin K. Biological rhythm impairment in bipolar disorder: A state or trait marker? // Indian J. Psychiatry. 2018 Oct-Dec. Vol. 60, N 4. P. 404–409. DOI: 10.4103/psychiatry.IndianJPsychiatry_110_18.

Lam R.W., Kennedy S.H., Mclntyre R.S., Khullar A. Cognitive dysfunction in major depressive disorder: effects on psychosocial functioning and implications for treatment // Can. J. Psychiatry. Revue Canadienne de Psychiatrie. 2014. Vol. 59, N 12. P. 649–654.

Laraa E., Olayaa B., Garina N., Ayuso-Mateos J.L., Miret M., Moneta V. et al. Is cognitive impairment associated with suicidality? A population-based study // Eur. Neuropsychopharmacol. 2015. Vol. 25, N 2. P. 203–213.

LeMoult J., Gotlib I.H. Depression: a cognitive perspective // Clin. Psychol. Rev. 2019. N 69. P. 51–66.

Leuchter A.F., Morgan M., Cook I., Dunkin J., Abrams M., Witte E. Pretreatment neurophysiological and clinical characteristics of placebo responders in treatment trials for major depression // Psychopharmacology (Berl.). 2004. Vol. 177, N 1–2. P. 15–22.

Levin R.L., Heller W., Mohanty A., Herrington J.D. Cognitive deficits in depression and functional specificity of regional brain activity // Cogn. Ther. Res. 2007. Vol. 31, N 2. P. 211–233.

López-Jaramillo C., Lopera-Vásquez J., Gallo A., Ospina-Duque J., Bell V., Torrent C. et al. Effects of recurrence on the cognitive performance of patients with bipolar I disorder: implications for relapse prevention and treatment adherence // Bipolar. Disord. 2010 Aug. Vol. 12, N 5. P. 557–567. DOI: 10.1111/j.1399-5618.2010.00835.x. PMID: 20712758.

Lynham A.J., Hubbard L., Tansey K.E., Hamshere M.L., Legge S.E., Owen M.J. et al. Examining cognition across the bipolar/schizophrenia diagnostic spectrum // J. Psychiatry Neurosci. 2018 Jul. Vol. 43, N 4. P. 245–253. DOI: 10.1503/jpn.170076.

Maeshima H., Baba H., Satomura E., et al. Residual memory impairment in remitted depression may Be a predictive factor for recurrence // J. Clin. Psychiatry. 2016. Vol. 77, N 2. P. 247–251.

Malhi G.S., Lagopoulos J., Ward P.B., Kumari V., Mitchell P.B., Parker G.P. Cognitive generation of affect in bipolar depression: an fMRI study // Eur. J. Neurosci. 2004. Vol. 49, N 4. P. 741–754.

Marazziti D., Consoli G., Picchetti M., Carlini M., Faravelli L. Cognitive impairment in major depression // Eur. J. Pharm. 2010. Vol. 626, N 1. P. 83–86.

Martinez-Aran A, Vieta E. Cognition as a target in schizophrenia, bipolar disorder and depression // Eur. Neuropsychopharmacol. 2015 Feb. Vol. 25, N 2. P. 151–157. DOI: 10.1016/j.euroneuro.2015.01.007. Epub 2015 Jan 19. PMID: 25661911.

Martinez-Aran A., Vieta E., Reinares M., Colom F., Torrent C., Sánchez-Moreno J. et al. Cognitive function across manic or hypomanic, depressed, and euthymic states in bipolar disorder // Am. J. Psych. 2004. Vol. 161, N 2. P. 262–270. DOI: 10.1111/j.1399-5618.2004.00111.x.

Mathews A., MacLeod C. Cognitive vulnerability to emotional disorders // Annu. Rev. Clin. Psychol. 2005. N 1. P. 167–195.

McClintock S.M., Husein M.M., Greer T.L., Cullum C.M. Association between depression severity and neurocognitive function in major depressive disorder: a review and synthesis // Neuropsychology. 2010. Vol. 24, N 1. P. 9–34.

McDermott L.M., Ebmeier K.P. A meta-analysis of depression severity and cognitive function // J. Affect. Disord. 2009. Vol. 119, N 1–3. P. 1–8.

McIntyre R.S., Cha D.S., Soczynska J.K., Woldeyohannes H.O., Galla-ugher L.A., Kudlow P. et al. Cognitive deficits and functional outcomes in major depressive disorder: determinants, substrates, and treatment interventions // Depress. Anxiety. 2013. Vol. 30, N 6. P. 515–527.

McIntyre R.S., Lee Y. Cognition in major depressive disorder: a ‘Systemically Important Functional Index’ (SIFI) // Curr. Opin. Psychiatry. 2016. Vol. 29, N 1. P. 48–55.

McIntyre R.S., Xiao H.X., Syeda K., Vinberg M., Carvalho A.F., Mansur R.B. et al. The prevalence, measurement, and treatment of the cognitive dimension/domain in major depressive disorder // CNS Drugs. 2015. Vol. 29, N 7. P. 577–89. DOI: 10.1007/s40263-015-0263-x. PMID: 26290264.

Nishimura T., Ishima T., Iyo M., Hashimoto K. Potentiation of nerve growth factor-induced neurite outgrowth by fluvoxamine: role of sigma-1 receptors, IP3 receptors and cellular signaling pathways // PLoS One. 2008. Vol. 3, N 7. P. e2558. Published 2008 Jul 2. DOI: 10.1371/journal.pone.0002558.

Okada G., Okamoto Y., Yamashita H., Ueda K., Takami H., Yamawaki S. Attenuated prefrontal activation during a verbal fluency task in remitted major depression // Psychiatr. Clin. Neurosc. 2009. Vol. 63, N 3. P. 423–425.

Papakostas G.I. Antidepressants and their effect on cognition in major depressive disorder // J. Clin. Psychiatry. 2015. Vol. 76, N 8. P. e1046.

Papakostas G.I. Cognitive symptoms in patients with major depressive disorder and their implications for clinical practice (review article) // J. Clin. Psychiatry. 2014. Vol. 75, N 1. P. 8–14.

Papakostas G.I., Culpepper L. Understanding and Managing Cognition in the Depressed Patient (CME Academic Highlights) // J. Clin. Psychiatry. 2015. Vol. 76, N 4. P. 418–425.

Parellada M., Gomez-Vallejo S., Burdeus M., Arango C. Developmental differences between schizophrenia and bipolar disorder // Schizophr Bull. 2017 Oct 21. Vol. 43, N 6. P. 1176–1189. DOI: 10.1093/schbul/sbx126. PMID: 29045744. PMCID: PMC5737496.

Pelton G.H., Harper O.L., Roose S.P., Marder K., D’Antonio K., Devan-and D.P. Combined treatment with memantine/escitalopram for older depressed patients with cognitive impairment: a pilot study // Int. J. Geriatr. Psychiatry. 2016. Vol. 31, N 6. P. 648–655. DOI:10.1002/gps.4375.

Peters A., McEwen B.S., Friston K. Uncertainty and stress: Why it causes diseases and how it is mastered by the brain // Prog. Neurobiol. 2017 Sep. N 156. P. 164–188. DOI: 10.1016/j.pneurobio.2017.05.004. Epub 2017 May 30. PMID: 28576664.

Porter R.J., Hammar Å., Beevers C.G., Bowie C.R., Nodtvedt Ø.O., Peckham A.D. et al. Cognitive and affective remediation training for mood disorders // Aust. N. Z. J. Psychiatry. 2017. Vol. 51, N 4. P. 317–319.

Post F., Pardeller S., Frajo-Apor B., Kemmler G., Sondermann C., Hausmann A. et al. Quality of life in stabilized outpatients with bipolar I disorder: Associations with resilience, internalized stigma, and residual symptoms // J. Affect. Disord. 2018 Oct 1. N 238. P. 399–404. DOI: 10.1016/ j.jad.2018.05.055. Epub 2018 May 29. PMID: 29909303.

Practice guideline for the treatment of patients with Alzheimer’s disease and other dementias of late life. American Psychiatric Association // Am. J. Psychiatry. 1997. N 154. Suppl. 5. P. 1–39.

Prado C.E., Watt S., Crowe S.F. A meta-analysis of the effects of antidepressants on cognitive functioning in depressed and non-depressed samples // Neuropsychol. Review. 2018. Vol. 28, N 1. P. 32–72. DOI: 10.1007/s11065-018-9369-5.

Quraishi S., Frangou S. Neuropsychology of bipolar disorder: a review // J. Affect. Disord. 2002. Vol. 72, N 3. P. 209–226. DOI: 10.1016/s0165-0327(02)00091-5. PMID: 12450638.

Reichenberg A., Harvey P.D., Bowie C.R., Mojtabai R., Rabinowitz J., Heaton R.K. et al. Neuropsychological function and dysfunction in schizophrenia and psychotic affective disorders // Schizophr. Bull. 2009. Vol. 35, N 5. P. 1022–1029.

Reinares M., MartinezQAran M., Colom F., Benabarre A., Salamero M., Vieta F. [LongQterm effects of the treatment with risperidone versus conventional neuroleptics on the neuropsychological performance of euthymic bipolar patients] // Actas. Esp. Psiquiatr. 2000. Vol. 28, N 4. P. 231–238.

Riedel P., Smolka M.N., Bauer M. Schizophrenie und bipolare Störung : Behandlung kognitiver Beeinträchtigungen [Schizophrenia and bipolar disorder : treatment of cognitive impairments] // Nervenarzt. 2018. Vol. 89. N 7. P. 784–795. DOI: 10.1007/s00115-018-0500-x.

Rigucci S., Serafini G., Pompili M., Kotzalidis G.D., Tatarelli R. Anatomical and functional correlates in major depressive disorder: the contribution of neuroimaging studies // World J. Biol. Psychiatr. 2010. Vol. 11, N 2. P. 165–180.

Rocca P., Calvarese P., Faggiano F., Marchiaro L., Mathis F., Rivoira E. et al. Citalopram versus sertraline in late-life nonmajor clinically significant depression: a 1-year follow-up clinical trial // J. Clin. Psychiatry. 2005. Vol. 66, N 3. P. 360–369.

Roiser J.P., Sahakian B.J. Hot and cold cognition in depression // CNS Spectrums. 2013. Vol. 18, N 3. P. 139–149.

Ronold E.H., Joormann J., Hammar Å. Facing recovery: emotional bias in working memory, rumination, relapse, and recurrence of major depression; an experimental paradigm conducted five years after first episode of major depression // Appl. Neuropsychol. Adult. 2020. Vol. 27, N 4. P. 299–310.

Rosa A.R., Bonnín C.M., Vázquez G.H., Reinares M., Solé B., Tabarés-Seisdedos R. et al. Functional impairment in bipolar II disorder: is it as disabling as bipolar I? // J. Affect. Disord. 2010. Vol. 127, N 1–3. P. 71–76. DOI: 10.1016/j.jad.2010.05.014. Epub 2010 Jun 9. PMID: 20538343.

Roux P., Raust A., Cannavo A.S., Aubin V., Aouizerate B., Azorin J.M. et al. Cognitive profiles in euthymic patients with bipolar disorders: results from the FACE-BD cohort // Bipolar. Disord. 2017. Vol. 19, N 2. P. 146–153. DOI: 10.1111/bdi.12485. Epub 2017 Apr 19. PMID: 28421717.

Ryan K.A., Vederman A.C., McFadden E.M., Weldon A.L., Kamali M., Langenecker S.A. et al. Differential executive functioning performance by phase of bipolar disorder // Bipolar. Disord. 2012. Vol. 14, N 5. P. 527–36. DOI: 10.1111/j.1399–5618.2012.01032.x.

Samalin L., Bellivier F., Giordana B., Yon L., Milhiet V., El-Hage W. et al. Patients’ perspectives on residual symptoms in bipolar disorder: a focus group study // J. Nerv. Ment. Dis. 2014. Vol. 202, N 7. P. 550–555. DOI: 10.1097/NMD.0000000000000157.

Sambeth A., Riedel W.J., Klinkenberg I., Kähkönen S., Blokland A. Biperiden selectively induces memory impairment in healthy volunteers: no interaction with citalopram // Psychopharmacology (Berl). 2015. Vol. 232, N 11. P. 1887–1897.

Savitz J., Solms M., Ramesar R. Neuropsychological dysfunction in bipolar affective disorder: a critical opinion // Bipolar. Disord. 2005. Vol. 7, N 3. P. 216–35. DOI: 10.1111/j.1399-5618.2005.00203.x.

Schatzberg A.F., Posener J.A., DeBattista C., Kalehzan B.M., Rothschild A.J., Shear P.K. Neuropsychological deficits in psychotic versus nonpsychotic major depression and no mental illness // Am. J. Psychiatry. 2000. Vol. 157, N 7. P. 1095–1100.

Scheurich A., Fellgiebel A., Schermuly I., Bauer S., Wölfges R., Müller M.J. Experimental evidence for a motivational origin of cognitive impairment in major depression // Psychol. Med. 2008. Vol. 38, N 2. P. 237–246.

Shilyansky С., Williams L.M., Gyurak A., Harris A., Usherwood T., Etkin A. Effect of antidepressant treatment on cognitive impairments associated with depression: a randomised longitudinal study // Lancet Psychiatry. 2016. Vol. 3, N 5. P. 425–435.

Solé B., Jiménez E., Torrent C., Reinares M., Bonnin C.D.M., Torres I. et al. Cognitive impairment in bipolar disorder: treatment and prevention strategies // Int. J. Neuropsychopharmacol. 2017. Vol. 20, N 8. P. 670–680. DOI: 10.1093/ijnp/pyx032.

Stahl S.M. Stahl’s essential psychopharmacology. Neuroscientific basis and practical applications. 4th ed. Cambridge : Cambridge University Press, 2013. 1117 p.

Strzelecki D., Tabaszewska A., Barszcz Z., Jozefowicz O., Kropiwnicki P., Rabe-Jabłońska J. A 10-week memantine treatment in bipolar depression: a case report. Focus on depressive symptomatology, cognitive parameters and quality of life // Psychiatry Investig. 2013. Vol. 10, N 4. P. 421–424. DOI: 10.4306/pi.2013.10.4.421.

Svendsen A.M., Kessing L.V., Munkholm K., Vinberg M., Miskowiak K.W. Is there an association between subjective and objective measures of cognitive function in patients with affective disorders? // Nord. J. Psychiatry. 2012. Vol. 66, N 4. P. 248–253.

Sweeney J.A., Kmiec J.A., Kupfer D.J. Neuropsychologic impairments in bipolar and unipolar mood disorders on the CANTAB neurocognitive battery // Biol. Psychiatry. 2000. Vol. 48, N 7. P. 674–684.

Szmulewicz A.G., Valerio M.P., Smith J.M., Samamé C., Martino D.J., Strejilevich S.A. Neuropsychological profiles of major depressive disorder and bipolar disorder during euthymia. A systematic literature review of comparative studies // Psychiatry Res. 2017. Vol. 248. P. 127–133. DOI: 10.1016/ j.psychres.2016.12.031. Epub 2016 Dec 24. PMID: 28040657.

Szoke A., Meary A., Trandafir A., Bellivier F., Roy I., Schurhoff F. Executive deficits in psychotic and bipolar disorders: implications for our understanding of schizoaffective disorder // Eur. Psychiatry. 2008. Vol. 23, N 1. P. 20–25.

Toyoshima K., Kako Y., Toyomaki A., Shimizu Y., Tanaka T., Nakagawa S. et al. Associations between cognitive impairment and quality of life in euthymic bipolar patients // Psychiatry Res. 2019. N 271. P. 510–515. DOI: 10.1016/j.psychres.2018.11.061. Epub 2018 Nov 26. PMID: 30551083.

Tracy L.G, Sunderajan P., Grannemann B.D, Kurian B.T., Trivedi M.H. Does duloxetine improve cognitive function independently of its antidepressant effect in patients with major depressive disorder and subjective reports of cognitive dysfunction? // Depress. Res. Treat. 2014. 2014. P. 627863. DOI: 10.1155/2014/627863. Epub 2014 Jan 19.

Trivedi M.H., Greer T.L. Cognitive dysfunction in unipolar depression: implications for treatment // J. Affect. Disord. 2014 Jan. N 152–154. P. 19–27. DOI: 10.1016/j.jad.2013.09.012. Epub 2013 Sep 25.

Tsitsipa E., Fountoulakis K.N. The neurocognitive functioning in bipolar disorder: a systematic review of data // Ann. Gen. Psychiatry. 2015 Dec 1. N 14. P. 42. DOI: 10.1186/s12991-015-0081-z.

Tzavara E., Bymaster F., Overshiner C., Davis R.J., Perry K.W., Wolff M. et al. Procholinergic and memory enhancing properties of the selective norepinephrine uptake inhibitor atomoxetine // Mol. Psychiatry. 2006. Vol. 11, N 2. P. 187–195.

Veeh J., Kopf J., Kittel-Schneider S., Deckert J., Reif A. Cognitive remediation for bipolar patients with objective cognitive impairment: a naturalistic study // Int. J. Bipolar. Disord. 2017 Dec. Vol. 5, N 1. P. 8. DOI: 10.1186/s40345-017-0079-3. Epub 2017 Apr 13.

Volkert J., Schiele M.A., Kazmaier J., Glaser F., Zierhut K.C., Kopf J. et al. Cognitive deficits in bipolar disorder: from acute episode to remission // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2016. Vol. 266, N 3. P. 225–237. DOI: 10.1007/s00406-015-0657-2. Epub 2015 Nov 26.

Wadsworth E., Moss S., Simpson S., Smith A. SSRIs and cognitive performance in a working sample // Hum. Psychopharmacol. 2005. Vol. 20, N 8. P. 561–572.

Wingo A.P., Wingo T.S., Harvey P.D., Baldessarini R.J. Effects of lithium on cognitive performance: a meta-analysis // J. Clin. Psychiatry. 2009. Vol. 70, N 11. P. 1588–1597. DOI: 10.4088/JCP.08r04972. Epub 2009 Aug 11.

Withall A., Harris L.M. Cumming S.R. A longitudinal study of cognitive function in melancholic and non-melancholic subtypes of major depressive disorder // J. Affect. Disord. 2010. Vol. 123, N 1–3. P. 150–157.

Zajecka J. Residual symptoms in major depressive disorder: prevalence, effects, and management (academic highlights) // J. Clin. Psychiatry. 2013. Vol. 74, N 4. P. 407–414.

Диагностика деменции включает клинический, нейропсихологический, лабораторный и инструментальные методы, то есть является комплексной. Она может быть структурной и функциональной.

Клинико-анамнестическое обследование следует начинать со сбора жалоб и анамнеза как у самих пациентов, так и у сопровождающих их лиц (информантов) для объективизации информации. Необходимо провести опрос ухаживающего лица или родственника с целью выяснения состояния когнитивных функций (памяти, внимания), повседневной активности, настроения, сенсорных и моторных функций пациента. Необходимо получить сведения о наличии и характере медикаментозной терапии с целью исключения ее негативного влияния на когнитивное функционирование. Следует уточнить наличие наследственной предрасположенности к деменции, а именно прогрессирующее ухудшение памяти у родственников первой и второй линии. Важно уточнить наличие цереброваскулярной патологии. Во время осмотра пациентов надо обращать внимание на их внешний вид (пациенты с болезнью Альцгеймера обычно выглядят достаточно опрятными), речь и поведение в присутствии/отсутствие родственников.

Во время опроса выявляют амнестический синдром (снижение памяти на текущие события), афатические нарушения (трудности в подборе слов, жалобы на забывчивость), зрительно-пространственные расстройства (нарушение топографической ориентировки), акалькулию/аграфию, а также психотические и поведенческие расстройства. У пациентов с подозрением на нарушение речи для качественной оценки рекомендовано выстраивать разговор в форме диалога, когда возможны развернутые ответы на вопросы.

К ранним проявлениям деменции относят потерю памяти, изменения настроения, сложности с подбором слов, апатию, дезориентацию в пространстве и времени, персеверацию, трудности с выполнением бытовых задач, пониманием информации, сложности с адаптацией к изменениям. Субъективные проявления деменции представлены в табл. 3-1.

В практических рекомендациях по клинической и лабораторной оценке пациентов с умеренными когнитивными нарушениями и с деменцией указано, что пациентам с жалобами на ухудшение памяти показано скрининговое нейропсихологическое исследование, а пациентам с атипичным или быстро прогрессирующим течением когнитивных нарушений — многоуровневая оценка когнитивных функций. Для постановки диагноза деменции учитываются объективные данные (табл. 3-2).

При диагностике деменции важна оценка индивидуальных факторов риска. Необходимо учитывать возраст, уровень образования, культурные и языковые особенности, выполнять общие физикальные и неврологические исследования. Обязательно нейропсихологическое исследование, которое должно оценить все высшие когнитивные функции пациента, то есть должно носить мультимодальный характер. Для подтверждения диагноза используют клинико-шкальную оценку: краткое исследование психического статуса (MMSE), Монреальская шкала оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment, МоСА-тест), тест «Вербальные ассоциации», тест «5 слов» (адаптированный тест Гробура и Бушке), тест рисования часов, Mini-Cog-тест (см. главу 2).

В целях уточнения нозологического диагноза, в том числе для исключения потенциально обратимых причин деменции, используются методы лабораторной и инструментальной диагностики. Лабораторная диагностика позволяет верифицировать сосудистые факторы риска (липидограмма, гомоцистеин, глюкоза, гемоглобин), исключить вторичные когнитивные расстройства (тиреотропный гормон, витамины В₉ и В₁₂, креатинин), провести генетическое исследование (генотип аполипопротеина Е) и ликворологическую диагностику, чтобы подтвердить диагноз нейродегенеративного заболевания, в частности болезни Альцгеймера. «Золотым стандартом» ранней диагностики с помощью функциональной нейровизуализации является ПЭТ с Глюкозой^♠. При оценке результатов МРТ особое внимание уделяют медиобазальным отделам височных долей.

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера — самое частое нейродегенеративное заболевание, характеризуемое прогрессивной потерей синапсов и нейронов с накоплением амилоидных бляшек и клубочков нейрофибрилл, значительным холинергическим дефицитом. Чаще всего заболевание диагностируют в 80–90 лет, возможно и раннее начало заболевания в возрасте 50 лет. Средняя продолжительность жизни после начала заболевания составляет примерно 10 лет, но эти параметры варьируют в зависимости от возраста начала, тяжести когнитивных расстройств, наличия коморбидных заболеваний и т.д.

Для постановки диагноза болезни Альцгеймера необходимо минимум два нарушения в разных когнитивных доменах, один из которых — память. Когнитивное расстройство начинается незаметно и прогрессирует. Как правило, сначала развиваются нарушения памяти и исполнительных функций, потом присоединяются расстройства других когнитивных функций. Возможны случаи развития деменции без расстройств памяти.

Ранние симптомы болезни Альцгеймера включают следующие когнитивные нарушения:

Депрессия и апатия могут развиться в любой период заболевания, на более поздних стадиях могут появиться раздражительность, возбуждение, враждебность, нарушения походки, дисфагия, недержание мочи и кала, миоклонусы и судороги.

Сосудистая деменция

Сосудистая деменция часто встречается в сочетании с болезнью Альцгеймера (смешанная деменция). Сосудистая деменция может развиться при поражении и больших и мелких сосудов, причем локация поражения важнее, чем его объем. Клинические проявления и течение могут заметно различаться. Прогрессирование деменции может быть острым ступенчатым или постепенным. Для диагностики сосудистой деменции необходимо наличие либо доказанного инсульта, либо транзиторной ишемической атаки с временным расстройством когнитивных функций, либо неврологического дефицита как осложнения предыдущих инсультов.

Типично нарушение концентрации внимания и исполнительных функций (планирование и суждение). Характерны замедленная реакция на ситуации и сложности подбора подходящих слов. Нарушения походки, изменения личности, лабильность настроения — частые сопутствующие явления. Депрессия позднего возраста, связанная с сосудистой деменцией, часто сопровождается психомоторной заторможенностью и нарушением исполнительной функции.

Лобно-височная деменция

Деменция, характеризуемая атрофией лобной и височных долей с преобладанием нейропатологического белка, состоящего из включений гиперфосфорилированного тау-белка или убиквитина. Повреждения нейронов, связанные с лобно-височной деменцией, ведут к потере функций этих областей, что приводит к нарушению поведения, изменениям личности и проблемам речи. Начало заболевания — 60 лет, но в 20–25% случаев — старше 65 лет. Средняя продолжительность жизни 6–11 лет после появления симптомов и 3–4 года после постановки диагноза. Характерны незаметное начало и постепенное прогрессирование.

Выделяют клинические подтипы (поведенческий и языковой) лобно-височной деменции, соответствующие специфическим зонам атрофии. Для поведенческого подтипа характерны изменения личности и поведения с потерей интересов и ответственности, социальной изоляцией, а также нарушения личной гигиены. Развиваются персеверация, компульсивное поведение, навязчивое желание помещать различные предметы в рот (гиперорализм), изменения рациона питания. Такие пациенты часто наблюдаются в психиатрических службах, нередко с диагнозами аффективных расстройств. Языковой подтип подразделяют на три формы.

Деменция с тельцами Леви

Определяется в 30% случаев всех деменцией. Является второй по частоте среди нейродегенеративных заболеваний. Заболевание связано с нарушением конфигурации α-синуклеина и его агрегацией — тельца Леви. Возраст начала заболевания 60–90 лет, выживаемость 5–7 лет. Характерны незаметное начало и постепенное прогрессирование.

Тельца Леви — патогномоничный признак этого заболевания, но они также встречаются при болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера.

Основные диагностические критерии деменции с тельцами Леви:

К дополнительным признакам относят:

Характерна значительная потеря памяти, но меньшей выраженности, чем при болезни Альцгеймера.

Главное различие деменции с тельцами Леви и деменции при болезни Паркинсона основано на последовательности расстройств когнитивных функций и моторных нарушений. При деменции с тельцами Леви когнитивные расстройства предшествуют паркинсонизму, а при болезни Паркинсона когнитивные расстройства начинаются при уже установленном диагнозе.

К дополнительным проявлениям относят повторяющиеся синкопе, транзиторные или необъяснимые потери сознания, тяжелую вегетативную дисфункцию, другие виды галлюцинаций, бред и депрессию.

Деменция при болезни Паркинсона

Снижение когнитивных функций развивается при болезни Паркинсона как минимум через год после начала заболевания. Когнитивные нарушения вариабельны, но чаще всего встречаются нарушения памяти, внимания, суждения, трудности с обработкой визуальной информации, замедленная речь.

Из нонкогнитивных нарушений наблюдаются визуальные галлюцинации, бред, депрессия, тревога, изменения личности, нарушения сна, включающие расстройства REM-фазы сна и дневную сонливость.

Деменция при болезни Гентингтона

Болезнь Гентингтона — это нейродегенеративное заболевание, вызванное умножением кодона CAG в гене HTT. Белок НТТ начинает повреждать стриатум, затем весь мозг.

Манифестирует заболевание в возрасте 40–50 лет, средняя продолжительность жизни после начала заболевания составляет 15–20 лет. У пациентов без наследственной отягощенности возможно более позднее манифестирование болезни. Прогрессирующее нарушение когнитивных функций вследствие развития деменции неизбежно. Хотя когнитивные нарушения (снижение мышления, умения рассуждать, нарушения памяти, концентрации внимания, суждения, способности планировать) и поведенческие симптомы (депрессия, апатия, тревога, ОКР, психозы) часто возникают перед моторными нарушениями (брадикинезия, хорея), диагноз редко ставят только на основании когнитивных симптомов. Семейный анамнез должен насторожить врача. Для постановки диагноза необходимо провести генетическое исследование на мутацию НТТ.

Деменция при прионных болезнях

Прионные болезни — это группа нейрокогнитивных расстройств, относящаяся к трансимиссивным губчатым энцефалопатиям, вызванным прионами. Заболевание, как правило, диагностируют в возрасте 70–80 лет, продолжительность жизни после постановки диагноза — 1 год. Диагноз устанавливают только на основании биопсии.

Деменция, связанная с прионными болезнями, как правило, быстро прогрессирует. Резко нарастают дезориентация, проблемы с памятью, мышлением, планированием и суждением.

Сопутствующие симптомы включают депрессию, возбуждение, апатию, трудности при ходьбе, мышечную ригидность, подергивания и непроизвольные резкие движения.

Основные принципы ведения пациентов с деменцией включают установление приоритетных целей терапии, своевременность назначения противодементных препаратов, индивидуализацию лечения, преемственность, динамичность, коррекцию некогнитивных психических и поведенческих нарушений.

В то время как на данный момент не существует методов терапии, способных обратить течение нейродегенеративных заболеваний, сопровождающихся деменцией, есть вмешательства, приостанавливающие их развитие (влияющие на продукцию, клиренс и токсичность амилоида и тау-протеина, влияющие на воспаление головного мозга). Помимо них существуют симптом-модифицирующие вмешательства, направленные на коррекцию когнитивных функций, аффективной симптоматики, психомоторного возбуждения. Основные направления медикаментозного лечения когнитивных нарушений включают коррекцию факторов риска с возможным устранением артериальной гипертензии, гипергликемии и гиперлипидемии, воздействие на нейромедиаторные системы, в частности холинергическую и глутаматергическую, применение антиоксидантной, нейропротективной и нейротрофической терапии, улучшение церебральной перфузии.

Таким образом, лечение когнитивных нарушений при деменции включает:

У всех пациентов с деменцией вне зависимости от ее этиологии рекомендуется применение немедикаментозных методов лечения для улучшения повседневной активности и уменьшения выраженности некогнитивных симптомов (Na R., Yang J.H., Yeom Y.).

В терапию деменций входят методы минимизации ущерба/вреда, то есть адаптация жилищных условий, охрана от насилия и изоляции, ограничение пациента, к примеру, в отношении вождения.

35% риска болезни Альцгеймера поддаются модификации: к примеру, значение имеют школьный уровень образования, коррекция уровня давления и отсутствие ожирения до 65 лет, а в более позднем возрасте — избегание курения, изоляции, физическая активность.

В то время как валидизированных психосоциальных методов замедления прогрессирования деменции нет, тем не менее, в рекомендации входят соблюдение диеты и физическая активность, модификация факторов риска, предотвращение делирия с помощью регулярной реориентации пациента, неизменной рутины и режима, поддержания цикла сна–бодрствования и социализации, избегания холинолитиков и бензодиазепинов.

В основе базовой терапии деменции лежит воздействие на холинергическую и глутаматергическую системы:

В Клинических рекомендациях «Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста» (2020) указано, что данные препараты не только влияют на ключевые проявления деменции, но также способствуют улучшению общего функционального статуса пациента, качества жизни как самого пациента, так и окружающих его людей, а соотношение выгоды и возможного вреда терапии варьирует в зависимости от конкретной нозологической формы. Положительное действие базисных препаратов выражается во временном улучшении или стабилизации нарушений памяти и других когнитивных функций, снижении зависимости пациентов от окружающих, уменьшении выраженности нагрузки на ухаживающих за пациентом лиц.

ИХЭ широко используются при любой нозологической форме деменции, но их применение сопровождается развитием побочных эффектов, таких как нарушение сердечной проводимости, брадикардия, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, диссомния. Препаратом выбора признан мемантин в силу более высокой эффективности и безопасности. Это единственный представитель препаратов для лечения деменции, в основе действия которого лежит селективное блокирование глутаматных NMDA-рецепторов, и первый препарат, не относящийся к группе ИХЭ, применение которого продемонстрировало регресс и замедление когнитивного и функционального снижения пациентов с болезнью Альцгеймера.

Акатинол Мемантин^♠ имеет доказанный нейропротективный эффект. Препарат влияет на все звенья нейродегенеративного и сосудистого процесса. Он ингибирует продукцию, агрегацию растворимых форм β-амилоида и способствует распаду уже агрегированных фибрилл, блокирует фосфорилирование тау-белка, оказывает противовоспалительный эффект, снижая уровень интерлейкина-1β во фронтальной коре и гиппокампе и ФНОα в гиппокампе. На фоне длительного применения мемантина снижается нейрональная потеря в гиппокампе. Нейропротективный эффект Акатинола мемантина^♠ при легкой и умеренной степенях болезни Альцгеймера подтвержден результатами мультимодального нейровизуализационного исследования R. Schmidt и соавт. (2008).

В отличие от антихолинэстеразных препаратов использование Акатинола Мемантина^♠ отмечено низким уровнем побочных эффектов и их выраженности — менее 5% (Alzheimer’s Disease Facts and Figures, 2012). Акатинол Мемантит^♠ не оказывает влияния на частоту сердечных сокращений, может применяться у пациентов с патологией печени и почек (Shi X., Lin X., Hu R.).

Когнитивные нарушения при деменции часто сопровождаются некогнитивными расстройствами. У всех пациентов с деменцией вне зависимости от ее этиологии рекомендуют применение немедикаментозных методов лечения для улучшения повседневной активности и уменьшения выраженности некогнитивных симптомов (Na R., Yang J.H., Yeom Y.). Следует подчеркнуть, что в лечении поведенческих и психических расстройств у пациентов с деменцией большую роль отводят базисной противодементной терапии: ИХЭ и мемантину (Kishi T., Matsunaga S., Oya K.).

Нейропсихиатрические симптомы следует лечить симптоматически, как немедикаментозными мерами, так и лекарственными препаратами, включая мемантин (Chen A., Copeli F., Metzger E.) В работе T. Kratz (2017) было показано, что когнитивный тренинг, эрготерапия, музыкальная терапия, физические упражнения эффективны наряду с противодементными препаратами: галантамин, донепезил, ривастигмин и, в большей степени, мемантин эффективны в лечении психических и поведенческих нарушений при деменции.

На основании многочисленных рандомизированных контролируемых исследований терапии Акатинолом Мемантином^♠, обобщенных в метаанализах и Кокрановских обзорах (44 исследования, включавших 10 тыс. пациентов с разной деменцией и 29 исследований, включавших 7885 пациентов с болезнью Альцгеймера, преимущественно умеренной и тяжелой степени), продемонстрировано не только улучшение когнитивных функций пациентов, но и повышение способности вести повседневную деятельность, уменьшение выраженности поведенческих и аффективных нарушений (McShane R., Westby M.J., Roberts E.). Применение Акатинола Мемантина^♠ связано с уменьшением агрессии у пациентов с деменцией, снижением нагрузки на лиц, осуществляющих уход (Nakamura Y., Kitamura S., Homma A.).

Применение Акатинола Мемантина^♠ для коррекции нейропсихиатрических симптомов при деменции позволяет снизить психотропную нагрузку у пациентов. Эта стратегия представляется особенно важной с учетом того, что реализация инициатив, направленных на сокращение использования антипсихотических препаратов у пациентов с деменцией, стала международным приоритетом (Banerjee S.; Valiyeva E., Herrmann N., Rochon P.A.), а в различных метаанализах терапии депрессии у пациентов с деменцией эффективность применения антидепрессантов пока не нашла подтверждения (Lyketsos C.G., Olin J.).

В 2003 г. были зарегистрированы показания к применению мемантина при всех видах деменции на территории ЕС, а в 2004 г. FDA одобрило регистрацию препарата на территории США. В настоящее время показания для применения мемантина включают деменцию альцгеймеровского типа, сосудистую деменцию и смешанную деменцию. Акатинол Мемантин^♠ демонстрирует достоверную клиническую эффективность и благоприятный профиль безопасности при широком спектре когнитивных нарушений всех степеней тяжести. Стабильная эффективность препарата достигается титрацией дозы препарата до оптимальной (20 мг/сут) и длительностью лечения.

В клинических рекомендациях, посвященных когнитивным расстройствам у лиц пожилого и старческого возраста, сказано, что в терапии деменций сосудистого генеза на первом месте должны быть лечение основного сосудистого заболевания и профилактика повторных сердечно-сосудистых событий, например, эпизодов острого нарушения мозгового кровообращения и инфарктов миокарда.

При лобно-височной деменции наиболее эффективны немедикаментозные методы лечения, такие как логопедический тренинг, оккупационная терапия и психотерапия, к примеру, возвращение пациента к прежним увлечениям, «переключение» внимания для уменьшения несоответствующего и неподходящего ситуации поведения (https://psychiatr.ru/download/5142).

Список литературы

Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте : методическое пособие для врачей. Москва : [б. и.], 2005. 36 с.

Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста : клинические рекомендации [Электронный ресурс] // Минздрав России. Рубрикатор клинических рекомендаций : [сайт]. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/617_1 (дата обращения: 01.06.2022).

Alzheimer’s association : [site]. URL: https://www.alz.org/ (date of access: 01.06.2022). Text : electronic.

Alzheimer’s Association. 2012 Alzheimer’s disease facts and figures // Alzheimers Dement. 2012. Vol. 8, N 2. P. 131–168. DOI: 10.1016/j.jalz. 2012.02.001. PMID: 22404854.

American Psychiatry Association. Diagnostic and statistical manual disorders. 5th ed. Washington : American Psychiatry Association. 2013. 992 p.

Banerjee S. The use of anitpsychotic medication for people with dementia: time for action. London, UK : Department of Health, 2009. 64 p.

Chen A., Copeli F., Metzger E., Cloutier A., Osser D.N. The psychopharmacology algorithm project at the harvard south shore program: an update on management of behavioral and psychological symptoms in dementia // Psychiatry Res. 2021. N 295. P. 113641. DOI: 10.1016/j.psychres.2020.113641.

Hugo J., Ganguli M. Dementia and cognitive impairment: epidemiology, diagnosis, and treatment // Clin. Geriatr. Med. 2014. Vol. 30, N 3. P. 421–442. DOI: 10.1016/j.cger.2014.04.001.

Katon W., Pedersen H.S., Ribe A.R., Fenger-Grøn M., Davydow D., Waldorff F.B. et al. Effect of depression and diabetes mellitus on the risk for dementia: a national population-based cohort study // JAMA Psychiatry. 2015. Vol. 72, N 6. P. 612–619.

Kaup A.R., Byers A.L., Falvey C., Simonsick E.M., Satterfield S., Ayona-yon H.N. et al. Trajectories of depressive symptoms in older adults and risk of dementia // JAMA Psychiatry. 2016. Vol. 73, N 5. P. 525–531.

Kishi T., Matsunaga S., Oya K., Nomura I., Ikuta T., Iwata N. Memantine for Alzheimer’s disease: an updated systematic review and meta-analysis // J. Alzheimers Dis. 2017. Vol. 60, N 2. P. 401–425. DOI: 10.3233/JAD-170424.

Kratz T. The diagnosis and treatment of behavioral disorders in dementia // Dtsch Arztebl Int. 2017. Vol. 114, N 26. P. 447–454. DOI: 10.3238/arztebl.2017.0447.

Livingston G., Huntley J., Sommerlad A., Ames D., Ballard C., Banerjee S. et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission // Lancet. 2020. Vol. 396, N 10248. P. 413–446.

Lyketsos C.G., Olin J. Depression in Alzheimer’s disease: overview and treatment // Biol. Psychiatr. 2002. Vol. 52, N 3. P. 243–252. DOI: 10.1016/S0006-3223(02)01348-3.

McShane R., Westby M.J., Roberts E., Minakaran N., Schneider L., Farrimond L.E. et al. Memantine for dementia // Cochrane Database Syst. Rev. 2019 Mar 20. Vol. 3, N 3. P. CD003154. DOI: 10.1002/14651858.CD003154.pub6.

Na R., Yang J.H., Yeom Y., Kim Y.J., Byun S., Kim K. et al. A systematic review and meta-analysis of nonpharmacological interventions for moderate to severe dementia // Psychiatry Invest. 2019. Vol. 16, N 5. P. 325–335. DOI: 10.30773/pi.2019.02.11.2.

Nakamura Y., Kitamura S., Homma A., Shiosakai K., Matsui D. Efficacy and safety of memantine in patients with moderate-to-severe Alzheimer’s disease: results of a pooled analysis of two randomized, double-blind, placebo-controlled trials in Japan // Expert. Opin. Pharmacother. 2014. Vol. 15, N 7. P. 913–925. DOI: 10.1517/14656566.2014.902446. Epub 2014 Mar 27.

Schmidt R., Ropele S., Pendl B., Ofner P., Enzinger C., Schmidt H. et al. Longitudinal multimodal imaging in mild to moderate Alzheimer disease: a pilot study with memantine // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2008. Vol. 79, N 12. P. 1312–1317. DOI: 10.1136/jnnp.2007.141648. Epub 2008 Jun 27.

Shi X., Lin X., Hu R., Sun N., Hao J., Gao C. Toxicological differences between NMDA receptor antagonists and cholinesterase inhibitors // Am. J. Alzheimers Dis. Other Demen. 2016 Aug. Vol. 31, N 5. P. 405–412. DOI: 10.1177/1533317515622283. Epub 2016 Jan 14.

Silverberg N.B., Ryan L.M., Carrillo M.C., Sperling R., Petersen R.C., Posner H.B. et al. Assessment of cognition in early dementia // Alzheimers Dement. 2011 May 1. Vol. 7, N 3. P. e60–e76. DOI: 10.1016/j.jalz.2011.05.001.

Tisher A., Salardini A. A comprehensive update on treatment of dementia // Semin Neurol. 2019. Vol. 39, N 2. P. 167–178. DOI: 10.1055/s-0039-1683408.

Valiyeva E., Herrmann N., Rochon P.A., Gill S.S., Anderson G.M. Effect of regulatory warnings on antipsychotic prescription rates among elderly patients with dementia: a population-based time-series analysis // CMAJ. 2008. Vol. 179, N 5. P. 438–446. DOI: 10.1503/cmaj.071540.

Van Dyk K., Towns S., Tatarina O., Yeung P., Dorrejo J., Zahodne L.B., Stern Y. Assessing fluctuating cognition in dementia diagnosis: interrater reliability of the clinician assessment of fluctuation // Am. J. Alzheimers. Dis. Other Demen. 2016. Vol. 31. N 2. P. 137–143.

Спонтанные модели деменции делят на модели, связанные с обычным и ускоренным старением.

Возрастная деменция. Стареющие животные широко используются в исследованиях, посвященных возрастному когнитивному снижению и разработке соответствующих лекарственных средств, поскольку они демонстрируют не только типичные для людей изменения нейрохимии и морфологии головного мозга, но и снижение холинергической передачи, что является одним из проявлений болезни Альцгеймера. Такая модель природна и не требует вмешательств, что является ее преимуществом. Собаки, кошки, медведи и нечеловекообразные обезьяны также могут служить хорошими моделями деменции, однако этические нормы препятствуют их широкому использованию, и чаще всего в исследованиях применяются грызуны.

Модели ускоренного старения. Линия мышей SAMP8 (senescence-accelerated prone 8) появилась в 1980-х годах с помощью фенотипического отбора мышей линии AKR/J. Для нее характерны нарушения памяти и обучаемости при низкой частоте других проявлений старения.

Основой данных моделей является воздействие на нейронные пути и уровень нейротрансмиттеров с помощью химических веществ.

Скополаминовая модель нарушений памяти

Скополамин является препаратом, блокирующим центры связывания мускариновых рецепторов в коре головного мозга, что вызывает избыточный выброс ацетилхолина и повреждение гиппокампа. Снижение холинергической активности у людей приводит к развитию таких проявлений деменции, как потеря памяти и дезориентация, которые характерны для болезни Альцгеймера. Применение скополамина у мышей дозозависимо вызывает нарушения памяти и обучаемости. Данная модель активно применяется, поскольку требует лишь системного (внутрибрюшинного) введения препарата без иных сложных процедур.

Модель деменции, вызванной внутрижелудочковым введением стрептозотоцина

Производное нитрозомочевины, стрептозоцин обладает цитостатическим действием. На животных он широко изучался как препарат, вызывающий диабет, а в конце 1990-х годов была создана модель деменции на грызунах, достигаемая с помощью локального двукратного введения его в субдиабетогенной дозе в желудочки головного мозга с интервалом в 48 ч. В результате данной манипуляции у грызунов развивается прогрессивное снижение памяти вследствие оксидативного стресса, гиперфосфорилирования тау-белка, накопления β-амилоида, снижения активности ферментов гликолиза, что приводит к снижению уровня аденозинтрифосфата и креатинфосфата (нарушению энергетического обмена в головном мозге) и др. В результате апоптоза, нарушения функционирования митохондрий, воспаления нервной ткани и оксидативного стресса нарастает атрофия. Несомненным преимуществом данной модели является воспроизведение ряда патофизиологических проявлений болезни Альцгеймера, а недостатком — большое требуемое количество животных из-за высокой смертности.

Нарушения памяти в результате воздействия алкоголя

Высокие дозы этанола способны приводить к ретроградной амнезии и нарушениям всех этапов памяти (кодирования, хранения, консолидации и вспоминания), что связывают с нарушениями внимания, сенсомоторных функций, а также мотивации. Среди острых эффектов этанола — повышение синтеза оксида азота в ПФК, амигдале и гиппокампе, которые обеспечивают когнитивное функционирование, нарушение глутаматергической передачи и др. При потреблении беременной крысой алкоголя с 11-го дня беременности по 22-й у ее потомства наблюдается сниженная обучаемость во взрослом возрасте. Острое (0,5–1 г/кг) и хроническое (2 г/кг перорально в течение 24 дней) введение этанола крысам также вызывает у них нарушения памяти.

Нарушения памяти, связанные с воздействием β-амилоида

Острое введение и хронические инфузии β-амилоида в головной мозг вызывают нейродегенерацию и нарушения обучаемости и памяти, напоминающие таковые при болезни Альцгеймера. Введение β-амилоида на протяжении 14 дней в третий желудочек крысы приводит к накоплению его в различных структурах, включая гиппокамп и кору головного мозга. Данную модель применяют для скрининга потенциальных лекарств для болезни Альцгеймера.

Деменция, вызванная введением L-метионина

Хроническое введение L-метионина ведет к гипергомоцистеинемии и, соответственно, эндотелиальной дисфункции, накоплению β-амилоида, гиперфосфорилированию тау-белка и когнитивным нарушениям. Уже 4 нед перорального приема крысами L-метионина в дозе 1,7 г/кг приводят к значительным нарушениям обучаемости и памяти.

Деменция, вызванная введением колхицина

Колхицин имеет нейротоксические свойства, связанные с гибелью холинергических нейронов, потерей соответствующих путей и снижением холинергической передачи преимущественно в гиппокампе. Нарушения памяти при введении колхицина также связаны со снижением уровней дофамина, норадреналина и серотонина в коре, хвостатом ядре и гиппокампе, повышением экспрессии циклооксигеназ, оксидативным стрессом, избыточной активацией N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов. Через 2 нед после введения колхицина в желудочки головного мозга грызунов наблюдают выраженные нарушения памяти. Преимуществом данной модели в том, что она воспроизводит некоторые характерные для деменции альцгеймеровского типа изменения — в поведении и биохимических показателях, а также их временные характеристики, а недостатками являются временные затраты, высокая смертность животных, снижение аппетита и ряд других побочных эффектов, включая сниженный болевой порог, повышенную агрессивность, миоклонические подергивания и т.д.

Нарушения памяти, связанные с воздействием окадаиковой кислоты

Одним из механизмов развития болезни Альцгеймера является нарушение баланса между фосфорилированием и дефосфорилированием тау-белка. Окадаиковая кислота вызывает нарушения памяти в результате усиления фосфорилирования тау-белка и отложения β-амилоида. Ее вводят в дорсальную часть гиппокампа в течение 14 дней взрослым крысам, в результате чего у них появляются когнитивные нарушения, сопровождающиеся характерными изменениями, включающими гиперфосфорилирование тау-белка и оксидативный стресс. Данную модель часто используют при исследовании противодементных препаратов, потому что она воспроизводит ряд проявлений, типичных для болезни Альцгеймера.

Нарушения памяти, связанные с воздействием эксайтотоксинов, нейротоксинов и холинотоксинов

Эксайтотоксичность, возникающая в результате чрезмерной стимуляции глутаматных рецепторов и избытка поступления ионов кальция в клетки, это одна из важнейших причин гибели нейронов при ряде психоневрологических заболеваний, включая болезнь Альцгеймера и эпилепсию. NMDA-агонисты — представители группы эксайтотоксинов, в частности, иботеновая кислота, которая способна повреждать холинергические нейроны в базальном ядре Мейнерта, что является валидированной моделью болезни Альцгеймера. Одностороннее введение иботеновой кислоты в базальное ядро приводит к значимым нарушениям памяти. К веществам, обладающим холино- и нейротоксичностью, способным привести к гибели нейронов, также относятся каиновая, хинолиновая кислоты, NMDA-антагонист дизоцилпин, альфа-аминометилизоксазолпропионовая кислота (АМРА) и агонисты АМРА-рецепторов.

Деменция, связанная с воздействием бензодиазепинов

Бензодиазепины способны вызывать амнезию в связи с подавлением долговременной потенциации, клеточного механизма обучения и памяти. Наблюдения показывают, что применение различных бензодиазепинов приводит к нарушениям памяти. Интраперитонеальное введение диазепама (0,5–3 мг/кг) или лоразепама (0,06–0,5 мг/кг) за 30 мин до обучающей сессии вызывает антероградную амнезию. Было показано, что трибензодиазепины (алпразолам, триазолам) способны индуцировать антеро- и ретроградную амнезию у мышей.

Деменция, связанная с воздействием тяжелых металлов

Такие металлы, как железо, медь, хром, кобальт, алюминий и цинк, могут способствовать повышенному образованию активных форм кислорода, что приводит к развитию деменции (как альцгеймеровского типа, так и других). Кадмий, мышьяк и свинец оказывают токсическое воздействие через связывание сульфгидрильных групп белков и снижение уровня антиоксиданта глутатиона. Цинк, вовлеченный в развитие и прогрессирование болезни Альцгеймера, способствует димеризации β-амилоида. Избыток алюминия в питьевой воде вызывает болезнь Альцгеймера, поскольку нарушает метаболизм β-амилоида, взаимодействуя с инсулин-разрушающим ферментом (insulin degrading enzyme, IDE), перерабатывающим в том числе β-амилоид. Введение алюминия приводит к накоплению тау-белка, апоптозу и, соответственно, нарушению функционирования нейронов. При преодолении им желудочно-кишечного и гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) алюминий накапливается в пирамидальных нейронах гиппокампа, которые являются одной из основных мишеней болезни Альцгеймера.

Деменция, связанная с воздействием азида натрия

Данная модель позволяет воспроизвести характерную для болезни Альцгеймера митохондриальную дисфункцию, достигаемую за счет ингибирования азидом натрия дыхательной цепи (части окислительного фосфорилирования), образования свободных радикалов, снижения аэробного метаболизма и эксайтотоксичности. В результате формируются нарушения обучаемости и памяти, напоминающие таковые при болезни Альцгеймера. Для получения данной модели азид натрия хронически вводят крысам в течение месяца (подкожно или локально) либо интраперитонеально на протяжении 2 нед.

Другие фармакологические модели

Существуют данные о том, что липидный медиатор лизофосфатидная кислота способен вызывать втягивание (ретракцию) отростков нейронов, что приводит к патологии, свойственной болезни Альцгеймера, в частности, фосфорилированию тау-белка. Было показано, что оксид азота (NO) важен для обучения и памяти, а его ингибиторы (например, NG-нитро-L-аргинин) вызывают их нарушения через генерацию активных форм азота. Другими веществами, способными вызывать нарушения памяти, являются клонидин, клозапин, лигнокаин^℘, фенитоин.

Модели, связанные с β-амилоидом

Изначальные трансгенные модели болезни Альцгеймера на крысах позволяли получить накопление β-амилоида внутри клеток, но не образование сенильных бляшек. Экспрессия у животных человеческих генов белка-предшественника амилоида (amyloid precursor protein, APP), мутации в котором приводят к семейным формам болезни Альцгеймера, позволила сильно повысить качество и создать целый ряд различных моделей.

Первая такая модель болезни Альцгеймера на мышах, PDAPP, появилась в 1995 г. с помощью доставки гена АРР с мутацией V717F, вызывающей семейную форму болезни Альцгеймера, промотором тромбоцитарного фактора роста бета (ТФРâ). Такие мыши демонстрируют внеклеточные отложения β-амилоида, сенильные бляшки, потерю синапсов, микроглиоз и астроцитоз. Амилоидные бляшки обнаруживаются у них в возрасте 6–9 мес.

Мыши линии Tg2576 представляют собой одну из наиболее активно используемых моделей болезни Альцгеймера с экспрессией человеческого APP695. Двойная мутация K670N/M671L приводит к гибели нейронов в регионе гиппокампа CA1 и нарушениям обучаемости, а также глиозу и дистрофии отростков нейронов — эффектам, схожим с таковыми у PDAPP-мышей. У Tg-мышей амилоидные отложения, связанные с удвоенной экспрессией АРР, появляются к 8-му месяцу жизни.

В 2000 г. появилась схожая модель, несущая двойную мутацию, —APP23. Амилоидные бляшки в коре головного мозга и гиппокампе, окруженные дистрофическими отростками нейронов, появляются у этих животных в возрасте 6 мес. По сравнению с предыдущими двумя линиями, у данных мышей существенно снижается количество пирамидальных нейронов в области CA1 гиппокампа, которое обратно коррелирует с наличием бляшек в данной части мозга.

Модели, связанные с нейрофибриллярными клубочками и тау-белком

Для воспроизведения нейрофибриллярных клубочков, характерных для болезни Альцгеймера, была создана линия мышей, у которых происходит экспрессия мутированной формы человеческого тау-белка и наблюдается его гиперфосфорилирование. Среди них — мыши с мутациями тау-белка JNLP3 (у таких мышей появляются нейрофибриллярные клубочки и астроглиоз в стволе головного мозга и спинном мозге, но не гиппокампе и коре головного мозга), R406W (наблюдается нарушение ассоциативной памяти), «трижды трансгенные мыши» 3 × Tg-AD, несущие трансгены PS1M146V, APPSwe и TauP301L (у них наблюдаются отложения амилоида с 6-месячного возраста и патология, связанная с тау-белком, с 10–12-го месяца, которая начинает появляться в гиппокампе и распространяется в область коры головного мозга).

Модели, связанные с аполипопротеином Е (ApoE)

Как известно, аллель ε4 гена ApoE , который участвует в накоплении и переработке β-амилоида, является одним из важнейших факторов риска болезни Альцгеймера. У мышей Tg2576 × ApoE не появляются амилоидные бляшки, зато β-амилоид откладывается в паренхиме мозга, в процессе чего содержание АроЕ в их мозге вырастает на 60% по сравнению с контрольными животными, что дополнительно ведет к образованию нейритических бляшек; мыши Pdapp × ApoE демонстрируют отложения амилоида в коре лобных долей.

Модели, связанные с геном секретазы

На мышах были разработаны генетические модели болезни Альцгеймера с помощью модификации активности секретаз бета и гамма, что приводит к отложению β-амилоида и нарушениям памяти.

Модели, связанные с геном пресенилина

Мутация в гене пресенилина 1, находящемся в хромосоме 14, — одна из основных причин семейной формы болезни Альцгеймера. Соответствующие трансгенные мыши демонстрируют образование бляшек, нарушение функционирования синапсов и нарушения памяти — характерные проявления болезни Альцгеймера.

Модели, связанные с нарушением аксонального транспорта

У мышей линии Klc+/− наблюдаются нарушения аксонального транспорта, связанные с недостатком легких цепей кинезина, а также образование амилоида в связи с нарушением переработки белка-предшественника амилоида при скрещивании с трансгенными мышами АРР.

Помимо трансгенных животных, которые демонстрируют такие типичные для болезни Альцгеймера проявления, как избыток β-амилоида и гиперфосфорилирование тау-белка, для моделирования болезни Альцгеймера используют также животных с отсутствием некоторых генов. В их числе мыши Htau, результат скрещивания животных, экспрессирующих человеческий тау-белок, и нокаутов по гену тау-белка, у которых гиперфосфорилированный тау-белок накапливается в телах и дендритах нейронов в гиппокампе и коре головного мозга; мыши с нокаутированным геном неприлизина, фермента, участвующего в переработке β-амилоида; мыши с нокаутированным геном инсулиндеградирующего фермента, для которых характерно накопление β-амилоида. Предполагается, что этот фермент вовлечен в патогенез болезни Альцгеймера с поздним началом, поскольку способен расщеплять предшественник амилоида.

Модели, связанные с мутированным человеческим β-синуклеином

Трансгенным мышам, у которых происходит экспрессия обычного или мутантного человеческого β-синуклеина, свойственны такие схожие с болезнью Альцгеймера проявления, как нейродегенеративные изменения с нарушениями моторных функций и разрушение аксонов.

Мыши с излишней экспрессией человеческой циклооксигеназы-2

Трансгенные мыши, у которых происходит оверэкспрессия циклооксигеназы (ЦОГ-2) под контролем промотора Thy-1 в нейронах гиппокампа, коры и миндалевидных тел, демонстрируют постепенно нарастающий с возрастом когнитивный дефицит.

Мыши с недостатком фактора роста нервов

Известно, что хронический недостаток фактора роста нервов ведет к дефициту холинергической передачи и нейродегенерации, которые схожи с наблюдаемыми при болезни Альцгеймера. У взрослых мышей линии AD11 происходят нейродегенеративные изменения, сопровождающиеся нарушениями когнитивных функций, проявляющихся в тестах на пространственную память, что связано со снижением холинергической передачи, гибелью нейронов, гиперфосфорилированием и нерастворимостью тау-белка, изменениями цитоскелета нейронов, появлением β-амилоидных бляшек и нарушением синаптической пластичности в коре головного мозга.

Было показано, что у животных с высоким уровнем холестерина развивается не только атеросклероз, но и нарушения памяти, а также повышается риск развития болезни Альцгеймера. Трансгенные мыши, содержащиеся в условиях диеты с высоким содержанием холестерина, демонстрируют повышенное отложение β-амилоида. Деменцию у крыс можно вызвать с помощью кормления их в течение 3 мес пищей с высоким содержанием жиров, в том числе сала и холестерина, поскольку холестерин в головном мозге играет важную роль в переработке и отложении амилоида, а его уровень зависит от такового в крови. Повышенное потребление холестерина приводит к росту производства и накопления амилоида, который вызывает воспалительную реакцию, оксидативный и нитрозативный стрессы. Преимуществом данной модели является то, что она позволяет воспроизвести характерные для болезни Альцгеймера когнитивные нарушения и важную роль холестерина в ее патофизиологии, а недостатком — времязатратность.

Таким образом, существует множество животных моделей когнитивных нарушений, отражающих разные патофизиологические пути. В то время как химические модели широко применяются в исследованиях патогенеза и терапии деменций на протяжении многих лет, более современные, обладающие своими преимуществами трансгенные модели становятся все более популярными в последние годы. Сейчас не существует модели, которая бы сочетала в себе все когнитивные, поведенческие, биохимические и гистологические нарушения, характерные для болезни Альцгеймера, однако разнообразие модельных животных открывает широкое поле для доклинических исследований (Sodhi N.R.K., Jaggi A.S., Singh N.).

Известно, что травмирование таких областей головного мозга, как промежуточный мозг или медиальная височная доля, приводит к нарушениям памяти. Такие модели не требуют сложных хирургических вмешательств, что является их преимуществом. Повреждение базального крупноклеточного ядра (Мейнерта) приводит к нарушениям памяти, сходным с таковыми при болезни Альцгеймера. Для прицельного повреждения структур головного мозга пользуются, к примеру, нагреванием стереотаксически имплантированного электрода. С целью воспроизведения сотрясения на голову мыши с высоты 25 см сбрасывают груз диаметром 10 мм и массой 21 г; при этом не происходит повреждение черепа, а через 1–3 нед развиваются нарушения памяти. Воздействие электрошока приводит к ретроградной и антероградной амнезии вследствие снижения количества мускариновых холинергических рецепторов (Neha, Sodhi R.K., Jaggi A.S., Singh N.).

Дефицит тиамина характерен для хронического воздействия алкоголя и, соответственно, связан с развитием корсаковского синдрома. При содержании мышей в течение 3–4 нед в условиях диеты с недостатком тиамина происходит гибель холинергических нейронов в переднем мозге и холинергических волокон, иннервирующих гиппокамп, что проявляется нарушениями памяти. Механизм связан со снижением активности ферментов, зависимых от тиамина, что приводит к гибели нейронов, активации глии, воспалению, нарушению окислительных процессов и дегенерации отростков нейронов в определенных частях таламуса. Недостаточность витамина В₁ также вызывают с помощью применения пиритиамина, ингибитора абсорбции и метаболизма тиамина, одновременно с диетой с недостатком витамина; данную модель используют уже больше 40 лет для изучения молекулярных основ и поведенческих проявлений корсаковского синдрома, индуцированного дефицитом тиамина. Основным механизмом гибели нейронов при данной модели является глутаматная эксайтотоксичность (Sodhi N.R.K., Jaggi A.S., Singh N.).

Среди когнитивных функций, нарушения которых характерны для больных шизофренией, — внимание, рабочая память, проблемно-решающее поведение (исполнительные функции), скорость обработки информации, зрительные и вербальные обучаемость и память, а также социальные когнитивные функции. В то время как для людей были определены тесты для оценки данных когнитивных функций в клинических исследованиях (MATRICS Consensus Cognitive Battery), аналогичные батареи тестов были предложены для доклинических исследований потенциальных средств улучшения когнитивных функций при шизофрении, к примеру, инициативой CINTRICS, the Cognitive Neuroscience Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia.

Подходы к моделированию шизофрении можно разделить на фармакологические, связанные с развитием, осуществляемые с помощью разрушения структур, и генетические. Среди первых наиболее важную роль играют методы, основанные на блокаде глутаматергических NMDA-рецепторов. Острое, повторное или раннее постнатальное введение NMDA-антагонистов (фенциклидина, кетамина, дизоцилпина) приводит к развитию у грызунов шизофреноподобной клинической картины, включая когнитивные нарушения. Модели шизофрении, связанные с развитием, достигаются с помощью введения митотоксина, метилазоксиметанолацетата (МАМ) во время беременности или разрушения в неонатальном периоде вентральной части гиппокампа. Эпидемиологические исследования указывают на связь инфекций во время беременности и шизофрении, и, соответственно, у грызунов используются такие модели материнских инфекций, как введение липополисахарида для вызова иммунной реакции по типу ответа на бактериальную инфекцию и введение синтетической двуцепочечной РНК — на вирусную инфекцию. Среди моделей, связанных с развитием, также есть включающие стресс в раннем возрасте, например, разлучение с матерью или социальная изоляция после периода материнского вскармливания. Учитывая значение генетических факторов в развитии шизофрении, также используются и соответствующие ее модели, преимущественно основанные на нарушении дофаминергической и глутаматергической передачи. К примеру, катехол-о-метилтрансфераза (catechol-o-methyltransferase, COMT) является ферментом, который отвечает за разрушение дофамина, а полиморфизм его гена (вариант с валином вместо метионина в 158-м кодоне) приводит к повышению его активности и снижению уровня дофамина в ПФК, что проявляется в когнитивных нарушениях у мышей с соответствующей мутацией. Помимо этой модели, были созданы линии мышей с чрезмерной экспрессией D₂ -рецепторов в стриатуме и недостатком отдельных субъединиц NMDA-рецепторов (NR1, NR2A или NR2B) (Nikiforuk A.).

Некоторые фармакологические, связанные с развитием, осуществляемые с помощью разрушения структур методы моделирования шизофрении у грызунов рассматриваются ниже.

Введение MAM на 17-е сутки беременности. МАМ избирательно нарушает пролиферацию нейробластов ЦНС, при этом не влияя на иные органы, количество крысят в помете или их массу тела. У крыс пик нейрогенеза приходится на 15-е сутки гестации, поэтому введение МАМ в это время приводит к особенно выраженным изменениям головного мозга (микроцефалии, снижению объема коры до 70%). Для моделирования же более мягкой патологии, отражающей таковую при шизофрении, вводят МАМ на 17-е сутки беременности, когда пролиферация нейронов коры снижается. В результате удается получить более ограниченное и избирательное снижение объема неокортекса и частей лимбической системы, включая ПФК, энторинальную, затылочную кору, гиппокамп (снижается количество нейронов в CA2 и изменяется морфология клеток в других его зонах), но не расширение желудочков, свойственное больным шизофренией (Matricon J.). Нарушения поведения меняются в соответствии со временем введения МАМ: при применении его на 14-е сутки гестации у потомства усиливается исследовательское поведение, на 15-е — появляется ночная гиперактивность, а на 16–17-е — снижается активность (разрушение холинергических нейронов полосатого тела сменяется гибелью дофаминергических нейронов). У крыс, получивших МАМ на 17-е сутки внутриутробного развития, наблюдаются повышение спонтанной электрической активности дофаминергических нейронов вентральной области покрышки и дополнительное усиление двигательной активности в ответ на введение амфетамина, которые можно обратить с помощью инактивации вентральной части гиппокампа. Повышенная активность последней может быть связана с тем, что введение МАМ приводит к потере ГАМК-эргических парвальбуминсодержащих интернейронов, что характерно для больных шизофренией. У данных животных в пубертатном возрасте появляется спонтанная гиперактивность при помещении их в новую обстановку, происходит нарушение препульсного торможения и повышается чувствительность к локомоторным эффектам NMDA-антагонистов.

Социальная изоляция после периода материнского вскармливания. Социальная депривация крысят в раннем возрасте приводит к нарушению развития мозга и поведенческим изменениям во взрослом возрасте, включая гиперактивность, которая связана с повышением активности мезолимбических дофаминергических нейронов (аналог позитивной симптоматики шизофрении), усиление страха перед новым, тревожных реакций и агрессии, нарушения фильтрации сенсорной информации и когнитивные нарушения. Среди нейробиологических изменений у данных животных, аналогичных наблюдаемым при шизофрении, — уменьшение объема ПФК, снижение плотности шипиков дендритов, нарушение морфологии цитоскелета, снижение количества ГАМК-эргических интернейронов (клеток-канделябров) гиппокампа и ПФК, снижение плотности дофаминовых рецепторов 1-го подтипа. При несомненной простоте и доступности данной модели основным ее недостатком является вероятность обратимости поведенческих эффектов в результате повторного тактильного контакта с людьми и избытка тестов на этапе развития.

Амфетаминовая модель шизофрении. Хроническое введение амфетамина у грызунов приводит к сенситизации к его активирующему эффекту и нарушению когнитивных функций, связанных с ПФК (когнитивная гибкость, внимание), однако не позволяет получить аналог негативной симптоматики — снижение интереса к социальному взаимодействию — или нарушение пространственной зрительной памяти, то есть функционирования гиппокампа. В целом данная модель преимущественно предполагает манипуляции с дофаминергической системой и хороша для воспроизведения позитивной симптоматики, но не когнитивных нарушений.

Фенциклидиновая модель шизофрении. Введение фенциклидина здоровым добровольцам вызывает психотические симптомы, сопровождающиеся также отстраненностью, бедностью речи и когнитивными нарушениями, что говорит о роли глутамата в патофизиологии шизофрении. У грызунов острое введение фенциклидина вызывает моторное возбуждение, социальную отстраненность и нарушения когнитивных функций, однако субхроническое или повторное его введение (к примеру, 2 раза в сутки в течение 7 дней, после чего следуют 7 дней без применения фенциклидина) имеет большую трансляционную ценность, поскольку предполагает восстановление моторики и мотивации, а также воспроизводится у обезьян. Оно вызывает нарушения рабочей памяти, внимания и скорости обработки информации [в тесте 5-CSRTT (five-choice serial reaction-time task, тест на время ответа при слежении за пятью стимулами)], зрительной памяти (в тесте распознавания объекта) и проблемно-решающего поведения (в лабиринтах, задачах на когнитивную гибкость), то есть дефицит как минимум в пяти из семи основных доменов когнитивного функционирования (Neill J.C.). Среди патологических изменений, сходных с наблюдаемыми при шизофрении, — снижение уровней дофамина и глутамата в ПФК, количества парвальбуминсодержащих нейронов коры и гиппокампа, снижение экспрессии дофаминовых рецепторов 1-го подтипа в стриатуме и связывания NMDA-рецепторов в ряде структур (гиппокампе, прилежащем ядре, дорсальной части полосатого тела, таламусе и коре головного мозга), повышение экспрессии серотониновых рецепторов 1А-подтипа в медиальной ПФК и дорсолатеральной части коры лобной доли, изменение содержания ГАМК в коре лобной доли, гиппокампе и полосатом теле. К сожалению, предсказательная валидность данной модели в отношении терапии когнитивных нарушений оставляет желать лучшего: у животных они обратимы под влиянием антипсихотиков второго поколения, что противоречит результатам клинических исследований. С целью повышения валидности модели были предложены ее модификации с повторным введением фенциклидина в постнатальном периоде вместо использования взрослых животных. Данные касательно возникающих в результате таких манипуляций долгосрочных когнитивных нарушений, в том числе и социального распознавания, разнятся. В механизмах возникающих нарушений задействована регуляция генов, отвечающих за апоптоз, — проявление нейротоксического влияния NMDA-антагонистов преимущественно на лобную кору, а также снижение объема гиппокампа и дисфункция синапсов.

Разрушение вентральной части гиппокампа в неонатальном периоде

Разрушение вентральной части гиппокампа крыс, которая соответствует передней части гиппокампа у людей, на 7-й день жизни с помощью двусторонних инъекций иботеновой кислоты в данную область, приводит к поведенческим нарушениям в постпубертатном периоде, связанным с нарушениями развития медиальной ПФК и прилежащего ядра, которые в норме получают выраженную иннервацию от вентральной части гиппокампа (Tseng K.Y.). Нарушения пространственной и рабочей памяти возникают приблизительно на 25-й день жизни, снижение социальной активности и повышение уровня агрессии — на 35-й, полный же спектр симптоматики, включающий повышенную локомоторную активность в ответ на стресс, повышенную чувствительность системы подкрепления (которая не соответствует проявлениям шизофрении), а также к агонистам дофаминовых и NMDA-рецепторов и других, появляется примерно на 56-е сутки. Было показано, что дефицит пространственной памяти у данных крыс связан с нарушением функционирования связей между гиппокампом и ПФК, но не гиппокампом и прилежащим ядром. Снижение когнитивной гибкости, внимания и обработки зрительной информации также связано с дисфункцией ПФК. К недостаткам данного метода стоит отнести смертность, которая достигает 15%, а также достижение лишь одностороннего разрушения гиппокампа порой в 30–33% случаев.

Следует отметить применение сочетанных методов моделирования шизофрении, к примеру, комбинацию разрушения вентральной части гиппокампа и ранней социальной изоляции, которая ведет к более выраженному укорочению дендритов и снижению плотности дендритных шипиков нейронов ПФК и прилежащего ядра, а также повышению содержания дофамина в ПФК, которое не наблюдается при изолированном разрушении вентральной части гиппокампа. Дополнительное повторное введение фенциклидина взрослым крысам, которым в неонатальном периоде была проведена данная процедура (разрушения), приводит к повышению уровня дофамина в полосатом ядре и гиперактивности (Jones C.A., Watson D.J., Fone K.C.).

Избранные генетические модели

Ген DISC1 (disrupted-in-schizophrenia 1, нарушенный-при-шизофрении-1). Ген DISC1 , кодирующий синаптический белок, который необходим для успешного формирования нейронов в пре- и постнатальном периоде и участвует в появлении синапсов, миграции нейронов и синаптической пластичности, был одним из первых генов, которые рассматривались в качестве причин развития шизофрении. Было создано семь линий трансгенных мышей с нарушениями его функционирования (Jaaro-Peled H.), которые характеризуются расширением боковых желудочков, снижением толщины коры головного мозга и его объема, а некоторые из них — нарушениями структуры дендритов в гиппокампе. Данные о поведенческих отклонениях этих мышей разнятся, однако есть свидетельства нарушений у них рабочей памяти и исполнительных функций при сохранности пространственной памяти и успешном распознавании новых объектов.

Ген, кодирующий белок дисбиндин. Дисбиндин — синаптический белок, регулирующий экзоцитоз, в том числе выброс возбуждающих нейромедиаторов. Его ген рассматривается в качестве одного из генов-кандидатов, связанных с развитием шизофрении, и в дорсолатеральной ПФК и гиппокампе пациентов обнаруживается снижение его экспрессии. Мыши, гомо- и гетерозиготные по гену, кодирующему дисбиндин, демонстрируют некоторые проявления, напоминающие симптомы шизофрении. В числе поведенческих изменений — гиперактивность, усиление реакции испуга, нарушение фильтрации сенсорной информации, рабочей и пространственной памяти, снижение интереса к социальному взаимодействию (Jones C.A., Watson D.J., Fone K.C.).

Ген, кодирующий белок рилин. Рилин участвует в формировании синапсов и пластичности ЦНС, а его экспрессия снижена в мозжечке, гиппокампе и коре лобных долей больных шизофренией. В то время как гомозиготные по данному гену мыши-нокауты демонстрируют очень значительные нарушения функционирования, спонтанно мутировавшие гетерозиготы имеют признаки, позволяющие рассматривать их как модель шизофрении, в том числе, к примеру, снижение плотности дендритных шипиков в коре лобных долей и гиппокампе; неожиданно наблюдать при этом, что у данных животных не нарушены когнитивные функции, связанные с ПФК (когнитивная гибкость, пространственная и рабочая память, внимание) (Krueger D.).

Методы оценки когнитивных функций и их нарушение при различных способах моделирования шизофрении

1. Внимание.

Наиболее распространенным методом оценки внимания у грызунов является тест, заключающийся в том, что животное должно реагировать на появление светового сигнала в одном из пяти отверстий и отвечать на него помещением в это отверстие носа для получения пищевого подкрепления (тест 5-CSRTT). Помимо внимания, данный тест позволяет оценить степень импульсивности по количеству ответов до появления сигнала и компульсивное поведение по количеству повторных ответов. Модификацией данной задачи является тест на поддержание постоянной производительности при слежении за пятью стимулами (five-choice continuous performance test, 5C-CPT), который дополнительно включает попытки без какого-либо светового сигнала, во время которых животное не должно реагировать. Хорошо изучены эффекты NMDA-антагонистов в отношении внимания: их острое однократное введение снижает аккуратность исполнения 5-CSRTT, а повторное ведет к ухудшению результатов теста 5C-CPT, но не 5-CSRTT. Повреждение вентральной части гиппокампа также ведет к ухудшению внимания, которое может быть дополнительно нарушено при использовании фенциклидина. Ранняя социальная изоляция (после периода материнского вскармливания), а также пренатальное введение МАМ не влияют на выполнение 5-CSRTT. Мыши с чрезмерной экспрессией COMT дольше обучаются выполнению этого теста, но после стабилизации результатов они не отличаются от обычных. Внимание не нарушается при делеции NR1-субъединицы NMDA-рецептора в ПФК или гиппокампе.

2. Рабочая память.

Простейшим методом оценки рабочей памяти у грызунов является тест в Т- или Y-образном лабиринте, основанный на тенденции их к чередованию выбора разных отсеков, однако стоит отметить, что, помимо памяти, в результаты этого теста также вносит свой вклад интерес к новому. Более сложным, рекомендованным CINTRICS (Cognitive Neuroscience Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia) методом является оперантный тест отсроченного подбора соответствующего положения (delayed non-match-to-position, DNMTP; delayed match-to-position, DMTP), в котором животному предоставляется выбор между двумя рычагами (левым и правым), с помощью нажатия на которые в верной последовательности они получают пищевое подкрепление (необходимо чередовать нажатия на разные рычаги или, наоборот, все время нажимать на один и тот же, в зависимости от теста) (Moore H., Geyer M.A., Carter C.S., Barch D.M.). Существует также тест в восьмилучевом лабиринте, в котором пищевое вознаграждение располагается в ранее (на предварительном этапе) не посещенных отсеках. Таким образом, задачи для оценки рабочей памяти обычно предполагают запоминание информации о пространстве для получения вознаграждения. Для оценки объема рабочей памяти разработан тест на запоминание диапазона запахов (odour span task), в котором при каждой новой попытке появляется новая емкость, помеченная новым запахом, и крысы должны находить спрятанную награду с помощью выявления этих новых емкостей.Вызываемые однократным введением NMDA-антагонистов нарушения рабочей памяти выявляются в задаче DNMTP, повторными инъекциями фенциклидина — в тесте с постоянным чередованием, пренатальным введением МАМ и разрушением вентральной части гиппокампа — в тесте в восьмилучевом лабиринте и задаче спонтанного чередования. Активация иммунной системы матери сказывается на выполнении DNMTP взрослых крыс. Нарушения рабочей памяти происходят также у трансгенных мышей с полиморфизмом COMT-Val, мутацией в гене дисбиндина и избыточной экспрессией D₂ -рецепторов в стриатуме. Снижение объема рабочей памяти выявляют у грызунов после введения NMDA-антагонистов и в иммунологических моделях.

3. Проблемно-решающее поведение.

Проблемно-решающее поведение отражает исполнительные функции, необходимые для контроля поведения и его координации, и одной из исполнительных функций является когнитивная гибкость, которая позволяет корректировать поведение в соответствии с изменяющимися внешними условиями и таким образом обеспечивает адаптацию. Для больных шизофренией характерен недостаток когнитивной гибкости, что проявляется, к примеру, в персеверациях в задаче сортирования карточек — Висконсинском тесте. У грызунов когнитивную гибкость оценивают с помощью теста на переключение внимания (attentional set-shifting task, ASST), в котором животные должны переключаться между двумя характеристиками (к примеру, запах и структура материала, которым покрыта содержащая пищу кормушка) для осуществления верного выбора места расположения награды и получения пищевого подкрепления. Как у человека, так и у крысы, когнитивная гибкость обеспечивается ПФК, и подобная оценка позволяет получать ценную, четкую информацию с точки зрения трансляционных исследований. Помимо вышеописанного теста, в качестве метода оценки исполнительных функций у грызунов также используют задачу обратного обучения (reversal learning), у которой существует множество модификаций, включая тесты на выбор отсека в лабиринте или тесты в автоматизированных оперантных камерах.

Нарушения когнитивной гибкости были продемонстрированы на многих моделях шизофрении, в том числе при остром, повторном и постнатальном введениях кетамина или фенциклидина мышам и крысам, на моделях, связанных с развитием, включая метод ранней социальной изоляции, генетических моделях (мышах с полиморфизмом COMT-Val, делецией NR2A-субъединицы NMDA-рецептора).

4. Скорость обработки информации.

Скорость обработки информации — одна из базовых характеристик когнитивного функционирования, которая часто нарушается при шизофрении. Данная функция может быть оценена у грызунов с помощью задач на время реакции, которые требуют от них оперантного ответа — нажатия на педаль или помещения носа в отверстие (чаще для крыс и мышей соответственно). К примеру, 5-CSRTT позволяет оценить быстроту правильного ответа, которая снижается в результате однократного или повторного введения NMDA-антагонистов, повреждения вентральной части гиппокампа, но не в моделях изоляции и при применении МАМ.

5. Зрительные обучение и память.

В то время как для оценки зрительной памяти у людей применяют различные задания с воспроизведением сложных геометрических фигур или набора отдельных фигур, аналогом для грызунов служит тест распознавания новых объектов (novel object recognition test), который основан на врожденном интересе этих животных к новому. В данном тесте на первом, подготовительном, этапе животным предоставляют возможность изучать два объекта, а на втором этапе один из этих объектов заменяют на альтернативный, новый, который в норме привлекает больше внимания. Среди преимуществ этого метода — отсутствие необходимости в длительном обучении и стресса, а из недостатков — то, что многие потенциальные лекарства демонстрируют в нем свою эффективность у грызунов, но она не наблюдается у людей на этапе клинических исследований. Для большего сходства задачи с оценкой кратковременной памяти у людей были предложены модификации с использованием пространственных подсказок, с заменой не объекта, а его местонахождения, демонстрацией объектов, оба из которых были ранее продемонстрированы, но в разное время (более давно изученный должен быть более активно изучаемым) и т.д. По инициативе CINTRICS в качестве наиболее валидного метода оценки долговременной зрительной памяти была выделена задача на ассоциативное запоминание пар объектов и местоположений (touchscreen object-location paired-associate learning, PAL).

Одним из наиболее распространенных методов скрининга эффективности соединений в отношении когнитивного дефицита при шизофрении является их применение при нарушении распознавания новых объектов в результате введения NMDA-антагонистов. Узнавание также ухудшается после неонатального разрушения вентральной части гиппокампа, активации иммунного ответа у матери, ранней социальной изоляции и в генетических моделях.

6. Социальные когнитивные функции.

Нарушение социальных когнитивных функций значимо предопределяет функциональный исход шизофрении и отражает степень повседневного функционирования. Обработку эмоциональной информации у людей оценивают с помощью теста распознавания эмоций, в котором испытуемым демонстрируют изображения с различными выражениями лиц. У крыс же проводят тесты социального взаимодействия, к примеру, измеряя время повторной коммуникации или сравнивая длительность ее с двумя другими крысами — ранее знакомой и встречаемой впервые. Социальную активность также можно оценивать, предоставляя крысе выбор между нахождением в отсеках с доступом к другому животному или без него («трехкомнатный тест», three-chamber test). От социальных ситуаций зависят звуковые сигналы крыс, которые можно делить на негативно окрашенные (22 кГц, более низкочастотные звуки, которые могут издаваться при встрече с хищником или агрессивных взаимодействиях между самцами) и положительно окрашенные высокочастотные сигналы (50 кГц).

Нарушения социального функционирования были продемонстрированы в моделях острого и повторного введения NMDA-антагонистов, при воздействии фенциклидина в неонатальном периоде. Недостаток социального взаимодействия характерен и для других дизонтогенетических моделей (Moser P.), а также ряда трансгенных мышей (Nikiforuk A.).

Список литературы

Al Dahhan N.Z., De Felice F.G., Munoz D.P. Potentials and pitfalls of cross-translational models of cognitive impairment // Front. Behav. Neurosci. 2019. N 13. P. 48.

Gooch J., Wilcock D.M. Animal models of vascular cognitive impairment and dementia (VCID) // Cell Mol. Neurobiol. 2016. Vol. 36, N 2. P. 233–239. DOI: 10.1007/s10571-015-0286-3.

Jaaro-Peled H. Gene models of schizophrenia: DISC1 mouse models // Prog. Brain Res. 2009. N 179. P. 75–86.

Jones C.A., Watson D.J., Fone K.C. Animal models of schizophrenia // Br. J. Pharmacol. 2011. Vol. 164, N 4. P. 1162–1194.

Krueger D., Howell J., Hebert B., Olausson P., Taylor J., Nairn A. Assessment of cognitive function in the heterozygous reeler mouse // Psychopharmacology (Berl). 2006. Vol. 189, N 1. P. 95–104.

Matricon J., Bellon A., Frieling H., Kebir O., Le Pen G., Beuvon F. et al. Neuropathological and reelin deficiencies in the hippocampal formation of rats exposed to MAM; differences and similarities with schizophrenia // PLoS ONE. 2010. Vol. 5, N 4. P. e10291.

Moore H., Geyer M.A., Carter C.S., Barch D.M. Harnessing cognitive neuroscience to develop new treatments for improving cognition in schizophrenia: CNTRICS selected cognitive paradigms for animal models // Neurosci. Biobehav. Rev. 2013. Vol. 37, N9/Pt B. P. 2087–2091.

Moser P. Evaluating negative-symptom-like behavioural changes in developmental models of schizophrenia // Eur. Neuropsychopharmacol. 2014. Vol. 24, N 5. P. 774–787.

Neha, Sodhi R.K, Jaggi A.S., Singh N. Animal models of dementia and cognitive dysfunction // Life Sci. 2014 Jul 30. Vol. 109, N 2. P. 73–86. DOI: 10.1016/j.lfs.2014.05.017. Epub 2014 Jun 2. PMID: 25066372.

Neill J.C., Barnes S., Cook S., Grayson B., Idris N.F., McLean S.L. et al. Animal models of cognitive dysfunction and negative symptoms of schizophrenia: focus on NMDA receptor antagonism // Pharmacol. Ther. 2010. Vol. 128, N 3. P. 419–432.

Nikiforuk A. Assessment of cognitive functions in animal models of schizophrenia // Pharmacol. Rep. 2018. Vol. 70, N 4. P. 639–649. DOI: 10.1016/j.pharep.2018.01.009.

Sodhi N.R.K., Jaggi A.S., Singh N. Animal models of dementia and cognitive dysfunction // Life Sci. 2014 Jul 30. Vol. 109, N 2. P. 73–86. DOI: 10.1016/j.lfs.2014.05.017. Epub 2014 Jun 2.

Tseng K.Y., Chambers R.A., Lipska B.K. The neonatal ventral hippocampal lesion as a heuristic neurodevelopmental model of schizophrenia // Behav. Brain Res. 2009. Vol. 204, N 2. P. 295–305.