Клиническая биология непсихотических психических расстройств

Важнейшим показателем психической дезадаптации при НПР является нехватка «степеней свободы» адекватного и целенаправленного реагирования человека в психотравмирующей ситуации. Можно допустить, что это происходит вследствие прорыва строго индивидуального для каждого человека функционально-динамического образования — так называемого адаптационного барьера. Этот барьер как бы вбирает в себя все особенности психического склада и возможности реагирования человека. Он базируется на двух (расчленяемых лишь схематически) основах — биологической и социально-психологической. Не будучи анатомическим образованием, он по существу является их единым интегрированным функционально-динамическим выражением (рис. 1-1). При этом следует учитывать, что биологические процессы реализуются многими неспецифическими механизмами. В отличие от этого, психологические преобразования значительно более индивидуальны и зависят как от биологической базы, так и от социального влияния ^[4].

В их интеграции наиболее полно проявляется диалектическое единство биологического и социального, обеспечивающее формирование личности человека, его индивидуальной психической адаптации и создание возможностей для переработки психотравмирующего воздействия.

В литературе имеются указания на три уровня биологических и психических автоматизмов, обеспечивающих активную функциональную адаптацию человека к изменяющимся условиям жизнедеятельности. Первый из них — общебиологический уровень саморегуляции, который обеспечивает динамическое постоянство внутренней среды организма, выработанное в процессе филогенеза и поддерживающее автономность основных жизненных процессов. Второй, более высокий уровень, обеспечивая генетически унаследованные системные общебиологические автоматизмы, определяет тем самым инстинктивные формы поведения, являющиеся функцией спинальных, стволовых и подкорковых отделов ЦНС. Третий, высший уровень автоматизма — парциальный гностический автоматизм, развивающийся в течение жизни человека под влиянием его личностных потребностей и волевой активности и связанный с корковой деятельностью головного мозга. Есть основания допустить, что эти три уровня находятся в тесной функциональной связи, нарушение которой, как и дезинтеграция деятельности каждого из них в отдельности, неизбежно ведет к изменению активности барьера психической адаптации.

Большинство биологических механизмов, участвующих в формировании указанных уровней автоматизмов и поддерживающих адаптационные возможности реагирования человека на окружающее, — результат генетического и конституционально-детерминированного развития. Генотип определяет потенциал развития биологической базы барьера психической адаптации. Формирование основных параметров гомеостатических механизмов у человека заканчивается, как известно, в период постнатального онтогенеза. В последующем они не имеют тенденции к резким изменениям, хотя в критические возрастные периоды (половое созревание, инволюция) возможны достаточно выраженные сдвиги в сформированной функциональной активности.

Индивидуальные варианты постоянства гомеостатических реакций во многом предопределяют особенности функционирования биологических механизмов, формирующих темперамент человека, в том числе и его патологические варианты. Говоря о гомеостазе, мы имеем в виду учение C. Bernard (1939) о защитных реакциях, направленных на восстановление нарушенного равновесия внутренней среды организма, который в своей книге «Мудрость тела» термином «гомеостаз» обозначил совокупность механизмов, поддерживающих постоянство условий внутренней среды организма и противодействующих нарушающим их влияниям. К этим условиям он относил температуру тела, уровень сахара и кальция в крови, артериальное давление и другие, более сложные биологические показатели.

Механизмы психической адаптации зависят от гомеостатической основы, они ориентируют человека не только в отношении внутренней, но и главным образом внешней среды (являющейся для человека социально детерминированной), с которой «мудрость тела» не справляется. Одной из наиболее общих характеристик живого, на каком бы уровне ее ни рассматривать (от организма в целом до субклеточных структур), считается принцип неравномерности. Он заключается в том, что организм человека постоянно поддерживает состояние, препятствующее уравниванию биологических и других процессов жизнедеятельности с окружающей средой. Жизнь прекращается тогда, когда заканчивается «неравновесное состояние» и наступает полное равновесие с окружающей природой. По аналогии с этой общебиологической закономерностью можно провести параллель между возможностями психической деятельности здорового человека и широтой диапазона функциональных возможностей его барьера психической адаптации. По мере сужения диапазона снижается и психическая активность человека.

Биологическая основа адаптационного барьера создает лишь чисто природные возможности для его функциональной активности. Барьер не может формироваться и существовать у человека без социально-психологической основы. В этом смысле можно говорить о биосоциальной природе человека, развивающейся под общим влиянием биологического начала и социального воздействия. Социальная среда, опираясь на биологические особенности человека, формирует его сознание, определяет социально-психологическое своеобразие, создает неповторимые личностные особенности. Личность человека всегда целостная, отражающая, по словам Д.Н. Узнадзе, «упорядоченное единство» всех биологических и психологических функций. Он отмечал, в частности, что в активные отношения с действительностью вступает непосредственно сам субъект, а не отдельные акты его психической деятельности.

Модельное представление о барьере адаптации и составляющих его механизмах может содействовать более четкому, интегрированному представлению о психической деятельности. При этом необходимо учитывать, что любая модель никогда не представляет реальность. Модель барьера психической адаптации не основывается на изученных конкретных нейрофизиологических параметрах. В барьере психической адаптации как бы сосредоточиваются все потенциальные возможности адекватной и целенаправленной психической деятельности. В нем «функционируют» системно объединенные три составляющие: генетическая предуготовленность, индивидуально приобретенные особенности и актуально в определенном временном отрезке физическое и психологическое состояние человека.

Барьер психической адаптации динамичен, он определяет границу между «порядком» и «беспорядком» в системной деятельности. При этом функциональные возможности адаптационного барьера под влиянием биологических и социальных факторов постоянно трансформируются.

При психическом напряжении, обусловленном разнообразными причинами (в первую очередь объективной значимостью воздействующих на человека природных и социальных факторов), барьер адаптированного психического реагирования приближается к индивидуальной критической величине. При этом под воздействием медленно возрастающей нагрузки система психической адаптации постепенно эволюционирует, сохраняя все свои основные свойства. Однако существует предельная величина нагрузки, по достижении которой линейный ход развития нарушается и адаптационная система переходит в качественно иное состояние. Появляется новая стабильность — новое «квазистабильное» состояние. В этих случаях человек может использовать все резервные возможности и осуществлять особенно сложную деятельность, полностью контролируя свои поступки и не испытывая выраженной тревоги, страха и растерянности, препятствующих адекватному поведению. Однако в ряде случаев происходящие нарушения функциональных возможностей индивидуального барьера психической адаптации определяют развитие стрессовых расстройств и соответствующих им на клиническом уровне психических нарушений.

Односторонние суждения о стрессорных влияниях как безусловно отрицательных факторах, по-видимому, неверны. Под влиянием усиленных нагрузок постепенно расширяются возможности индивидуального барьера психической адаптации. Вероятно, функциональные возможности психической деятельности человека не увеличивались бы без экстремальных воздействий и обязательного в этих случаях эмоционального напряжения. Отсутствие периодов напряженной деятельности ведет к снижению способностей человека преодолевать возникающие трудности. Если стрессорные реакции относительно кратковременны и не сопровождаются стабильными психопатологическими или психосоматическими проявлениями, их весьма условно можно считать патогенным началом тех или иных психогенных расстройств.

Длительное и особенно резкое напряжение функциональной активности барьера психической адаптации приводит, как правило, к его перенапряжению. Это проявляется в виде предболезненных (так называемых предневротических) состояний с отдельными и незначительными (наиболее легкими) нарушениями (повышенная чувствительность к обычным раздражителям, незначительная тревожная напряженность, беспокойство, элементы заторможенности или суетливости в поведении, бессонница и др.). Они носят временный и парциальный характер, не вызывают изменений целенаправленности поведения человека и адекватности его аффекта.

Если давление на барьер психической адаптации усиливается и все его резервные возможности оказываются исчерпанными, то происходит «надрыв» барьера — функциональная деятельность в целом хотя и продолжает определяться прежними (нормальными) показателями, но возникают отдельные проявления сужения рамок приспособительной адаптированной психической деятельности, а в ряде случаев появляются качественно и количественно новые формы приспособительных и защитных реакций. В частности, наблюдается неорганизованное и одновременное использование многих степеней свободы действия, что ведет к сокращению границ адекватного и целенаправленного результата в поведении человека. В клинической практике это выражается в появлении НПР. С клинической, социальной и философской позиций они представляют собой предболезненные проявления. Ключ к их пониманию лежит в широкой и индивидуально изменчивой приспособительной («организационной», «распорядительной») деятельности нервной системы (Давыдовский И.В.). При этом следует иметь в виду, что множество «вредностей», способствующих нарушению барьера психической адаптации, вызывает ограниченное число универсальных и неспецифических клинических проявлений (с этим связано известное правило Карла Бонгеффера: только по клинической картине невозможно судить об определенной вредности).

Основу дезадаптации психической деятельности при НПР определяет сниженная активность ее системной деятельности. При возникновении большинства психотических, так называемых продуктивных психопатологических проявлений барьер психической адаптации далеко не всегда ослаблен. В этих случаях психическая деятельность имеет извращенную либо пораженную (частично или тотально) активность, определяемую новыми или достаточно стабильными качественными характеристиками. Однако в любом случае проявления ослабления, извращения или поражения психической деятельности во многом зависят от темпа, интенсивности и глубины патогенного воздействия на систему психической адаптации.

Исходя из системного представления о патогенетических механизмах состояний психической дезадаптации, сопровождающихся невротическими расстройствами, можно представить, что они образуют некий заколдованный круг, отдельные звенья которого дополняют и поддерживают друг друга (рис. 1-2).

Они могут компенсировать какие-либо недостатки функциональной активности соседних звеньев. В этих случаях следует учитывать влияние основных факторов, формирующих психофизическое состояние человека. К их числу относятся функциональное физическое состояние, генетическая предрасположенность, психологические (личностные) особенности, комплекс социальных факторов и др.

Исходя из анализа невротических и сходных с ними НПР, а также основываясь в известной мере на логически умозрительных позициях, хотя и имея в виду клиническую и нейрофизиологическую реальность, можно представить, что ведущее положение в иерархии звеньев психической адаптации принадлежит подсистемам, обеспечивающим поиск, восприятие и переработку информации (основа познавательной деятельности); эмоциональное реагирование, создающее, в частности, личностное отношение к получаемой информации и являющееся наиболее интегрированной формой активности; социально-психологические контакты; бодрствование и сон; эндокринно-гуморальную регуляцию. Каждая из указанных подсистем, в свою очередь, состоит из собственных звеньев, имеющих относительно самостоятельное значение в ее функциональной активности. Отдельные подсистемы единой системы психической адаптации и их звенья в схематическом виде представлены на рис. 1-3. Они могут компенсировать какие-либо недостатки функциональной активности соседних звеньев. В этих случаях следует учитывать влияние основных факторов, формирующих психофизическое состояние человека. К их числу относятся функциональное физическое состояние, генетическая предрасположенность, психологические (личностные) особенности, комплекс социальных факторов и др.

Хотя названные подсистемы (и их звенья) в той или иной мере связаны между собой и принимают непосредственное участие в любом психическом акте человека, они не покрываются друг другом и в осуществлении адаптированной психической деятельности имеют собственное функциональное значение. Наряду с обеспечением специфической деятельности их активность подчинена единой задаче, общему целому — поддержанию у человека состояния психической адаптации (являющегося системообразующим фактором системы психической адаптации). Эта активность базируется на устойчивой в определенном отрезке времени целостной структуре нейрофизиологических процессов.

Понимание нейрофизиологических и социально-психологических механизмов психической деятельности как сложнейшей функциональной системы предложено в отечественной науке П.К. Анохиным и его учениками. Единство исходной задачи, механизмов афферентного синтеза, принятия решения, сопоставления эффекта с исходным намерением («акцептор результатов действия») — основа любой саморегулирующейся функциональной системы. С позиций этого единства становится ясно, что встречающаяся в литературе оценка состояний психической дезадаптации, сопровождающихся невротическими расстройствами, как болезни, определяемой тем или иным фактором (действием информации, личностными конфликтами, эмоциональными нарушениями, расстройством в деятельности системы «сон–бодрствование», дисфункцией эндокринно-гуморальной регуляции и т.д.), не дает полного представления о неврозах и других пограничных формах психических расстройств. Однобокое возведение в ранг ведущего того или иного биологического, социально-психологического, личностного фактора лишает понимание единства основы психической деятельности (прослеживаемого как в норме, так и при патологии).

Возникновение состояния психической дезадаптации, сопровождающегося пограничными психическими расстройствами, возможно не при дезорганизации отдельных определяющих адаптированную психическую активность подсистем, а только при нарушении функциональных возможностей всей адаптационной системы в целом (в частности, не каждая информация в количественном отношении патогенна, а только значимая для данной личности). Иными словами, при любом невротическом и неврозоподобном состоянии дезадаптированное реагирование человека обусловливается не столько изолированным патогенным вторжением в ту или иную часть биологической основы психической деятельности или нарушением конкретных социально-психологических взаимоотношений личности, сколько дезинтеграцией определяемой ими функциональной системы адаптированного поведения.

Система психической адаптации динамична, всегда находится в развитии. При этом проявляется общая закономерность системной деятельности: в тех случаях, когда сформировалась постоянная стабильность и система «стоит на месте», приостанавливается развитие ее функциональных возможностей, что ведет в конечном счете к деградации и органной атрофии. Следствием этого является невозможность участия системы в обеспечении процесса адаптации. Активность ведущих и второстепенных подсистем и звеньев адаптационной системы у человека изменяется ввиду нестабильности определяющей ее не только биологической, но и социально-психологической основы, в том числе как следствие временных или достаточно стойких изменений темперамента, способностей человека, его личностной направленности, совокупности потребностей, моральных качеств, волевых и эмоциональных свойств. В этом отношении следует отметить, что как на протяжении тысячелетий человеческой истории, так и в течение жизни каждого человека трудовая деятельность, развитие общества оказывают постоянное воздействие на биологическую базу, обеспечивающую психическую адаптацию человека. В результате происходит опосредование биологического социальным. Это находит свое отражение и в «межфункциональной» переорганизации структуры психической деятельности в процессе онтогенеза, вследствие чего меняются и возможности ее адаптированной активности.

Неспецифические стереотипы поведенческих реакций, возникшие когда-то у человека на основе инстинктивных реакций на раздражители, в процессе развития человеческого общества заменяются все более сложными психическими актами, позволяющими в повторяющихся ситуациях изменять способы реагирования на раздражители окружающей среды. А.Р. Лурия отмечал, что если на первых этапах развития психическая деятельность имеет относительно элементарную основу и зависит от базальной функции, то в последующем она усложняется и начинает осуществляться при участии более высоких по своей структуре форм деятельности.

Что касается социального развития человека, то оно происходит постоянно. K. Cherry полагает, что каждый акт общения людей между собой, каждое восприятие что-то добавляет к их опыту и человек непрерывно становится иным. Весь опыт является частью непрерывного процесса. Обучение постоянно нарушает относительное постоянство. У простейших организмов способность к обучению крайне ограниченна, вследствие чего, как правило, наблюдаются постоянные характеристики их поведения при одинаковых условиях. На более высоких ступенях эволюции поведение становится более разнообразным, а значит, и менее предсказуемым.

Большое значение для развития психической деятельности отдельного человека и целых поколений людей имеет развитие производительных сил общества и общественных отношений. Естественно-исторический процесс развития человечества происходит главным образом не в плане наследственной эволюции, а путем передачи от одного поколения людей к другому социально накопленных знаний, образа жизни, культуры. Каждый человек, общаясь в течение жизни с другими людьми, постоянно присваивает материальные и духовные ценности, накопленные человечеством. Изменяющиеся благодаря этому функциональные возможности адаптированной психической активности личности неразрывно связаны с содержанием деятельности человека и динамикой его личностного своеобразия.

Ведущие и второстепенные подсистемы и звенья системы психической адаптации не только обеспечивают эволюцию деятельности друг друга, но и постоянно дополняют возможности их активности. В этом проявляется общая закономерность функциональной деятельности различных систем: стабильная адаптированная активность системы в целом изменяется в меньшей степени, чем активность составляющих ее подсистем.

На разных этапах субневротического (субдезадаптированного) состояния биологические и социально-психологические компоненты психической адаптации взаимно компенсируют возможные нарушения каждой из них. Это обеспечивается интегративными связями между ними, создающими широкие возможности пластичности, приспособления к меняющимся условиям жизнедеятельности.

Это общее положение достаточно хорошо объясняет известную врачам легкость возникновения неспецифических неврозоподобных расстройств при соматических заболеваниях. Она может быть объяснена тремя причинами. Во-первых, астенизацией больных и наступающими вследствие этого повышенной утомляемостью, психологической напряженностью и невозможностью адекватно реагировать на психогенные воздействия (особенно разноплановые). Во-вторых, дополнительной реакцией на болезненное соматическое состояние. В-третьих, тем, что в подобных случаях неблагоприятное воздействие испытывают различные звенья (социально-психологические и биологические), формирующие функциональную активность единого барьера психической адаптации, и это снижает их компенсаторные возможности при повышенной нагрузке на каждое из звеньев в отдельности.

Вероятно, одним из универсальных биологических механизмов, трансформирующих различные функциональные состояния организма и создающих базу для формирования психической адаптации, является реактивность, понимаемая как способность организма в целом (а также его органов и клеток) «отвечать изменением жизнедеятельности на воздействие окружающей среды» (Адо А.Д.). Она определяет механизм устойчивости (резистентности) к повреждающим влияниям. Когда эта устойчивость уменьшается, теряется пластичность, что ведет к надлому системы.

К числу общих реакций на повреждение А.Д. Адо относил невроз, а также лихорадку, стресс, шок и др. В отличие от этого, имеются местные реакции, прежде всего воспаление.

Индивидуальная реактивность, зависящая от наследственности, конституции, пола, возраста, влияния среды, может носить как физиологический, так и патологический характер, причем последний определяется специфическими или неспецифическими механизмами. В значительной мере это обусловливает иммунную защиту (реактивность) человека.

Не забывая об известной условности рассмотрения конкретных механизмов возникновения НПР и понимания адаптации человека к психотравмирующим воздействиям как результата сложной системной деятельности, целесообразно оценивать психическую дезадаптацию как основу формирования различных как специфических, так и неспецифических психопатологических проявлений. При этом, имея в виду, что адаптированная активность осуществляется комплексом взаимодействующих подсистем, можно думать, что поражение каждой из них ведет к нарушениям деятельности всей функциональной системы, то есть к состоянию психической дезадаптации, выражающемуся, в частности, различными психопатологическими проявлениями.

Достаточно наглядно это прослеживается при анализе функциональной активности всех упомянутых подсистем, и в первую очередь подсистемы, обеспечивающей поиск и переработку информации. Она вносит, вероятно, наиболее существенный вклад в возможность адаптированного поведения. При этом следует в полной мере согласиться с исследователями, подчеркивающими положение о том, что сущность информации так или иначе не отделима от таких философских категорий, как «отражение», «знание», «идеальное», которые характеризуют психическую активность человека. Специфика информационного процесса, принимающего участие в формировании психической адаптации человека, определяется наличием в системе адаптации «антиэнтропийной защиты», делающей эту систему самоорганизующейся и открытой, благодаря чему поддерживаются целостность ее активности и целесообразность деятельности.

Одним из важнейших условий возникновения психических расстройств является несоответствие имеющихся у человека социальных и биологических возможностей для переработки информации, скорости ее поступления и количества, которое в этих случаях может быть как избыточным, так и недостаточным. Это несоответствие нередко служит непосредственной причиной разнообразных нарушений упорядоченных коммуникационных отношений человека, выражающихся в виде невротических расстройств. На этом основании некоторые исследователи считают невроз болезнью, обусловленной действием информации.

Функциональная активность подсистемы восприятия и переработки информации определяется рядом ведущих звеньев, обычно включающих:

По данным С.Л. Рубинштейн, «воспринимает не изолированный глаз, не ухо само по себе, а конкретный живой человек, его отношение к воспринимаемому, его потребности, интересы, стремления, желания и чувства». Любой акт познания человеком окружающего возможен лишь благодаря сложной психической деятельности, способствующей слиянию новой информации с уже усвоенной.

При изучении в клинической практике пациентов с невротическими расстройствами во многих случаях достаточно четко видны зависимость адаптированной деятельности от полноты имеющейся у человека информации и, соответственно, зависимость психической дезадаптации от ее недостатка. В этом находит отражение общая закономерность всех стабильно функционирующих информационных систем: чем избыточнее объем информации, возможности контроля ее достоверности и использования, тем больше оснований для нормального, адаптированного осуществления функциональной деятельности системы, в том числе и в особых, экстремальных условиях. Отсюда следует, что чем меньше у человека в силу тех или иных причин объем информации по какому-либо вопросу (это может быть связано с недостаточным использованием возможностей ее нахождения, восприятия, анализа, синтеза, хранения и применения), тем больше вероятность того, что в случае необходимости решения этого вопроса в ограниченное время произойдут нарушение адаптированного состояния и развитие нервно-психического расстройства.

Причинами отсутствия необходимой информации или невозможности ее использования, приводящей к психической дезадаптации человека, могут являться различные факторы — как биологические (в частности, очаговые поражения головного мозга), так и социально-психологические.

Под влиянием этих факторов все звенья, обусловливающие функциональные возможности переработки информации (ее поиск, восприятие, анализ, синтез, хранение и использование), могут разрушаться, функционировать извращенно или на сниженном уровне (ослабленно). Различные сочетания нарушенной деятельности этих звеньев определяют варианты психических расстройств, возникающих вследствие изменения функциональных возможностей восприятия и переработки информации.

Социально-психологические причины, обусловливающие, наряду с органическими расстройствами, изменение возможностей поиска, восприятия, анализа, синтеза, хранения и использования информации, чрезвычайно многообразны. Характер развития индивидуальных способностей к восприятию различного рода информации, возможности тренировки памяти, направленность интересов личности, своеобразие эмоционально-волевых качеств, объем и глубина полученных знаний и т.д. — все это значительно увеличивает число вариантов восприятия и, главным образом, переработки информации. Некоторые из них определяют клинические патологические состояния, возникающие в индивидуально значимых экстремальных условиях и характеризующиеся в большинстве случаев ослаблением функциональных возможностей переработки информации.

Следует также отметить, что для направленного поиска информации и ее анализа информативные сведения должны содержать элементы новизны и быть хотя бы в небольшой мере прагматически неопределенными. Именно это во многом предопределяет активность человека в той или иной ситуации. В условиях лишенной новизны, монотонной и однообразной деятельности наблюдается как бы пресыщение ею, функциональная активность барьера психической адаптации падает ниже уровня, обеспечивающего напряжение, и усиливается «автоматизированная» психическая активность. Для поддержания этого уровня в любой деятельности должны существовать новизна и непредсказуемость значения поступающей информации. Здесь в известной мере заключен некий парадокс. С одной стороны, человек стремится к относительному адаптированному покою, а с другой — для его активной жизнедеятельности необходимо постоянное нарушение достигнутого уравновешенного спокойствия. Стимулом, будоражащим психическую активность человека и нарушающим психологическую идиллию спокойствия, помимо видимых внешних признаков, является внутренняя потребность в получении новой информации. В ее основе лежат постоянно нарушающие адаптированное психическое состояние (и делающие его динамичным) противоречия между стремлениями человека и реальными возможностями их осуществления, между ожидаемым и фактическим результатом того или иного действия.

Уравновешивание тенденций в разносторонней психической деятельности человека всегда относительно, полная стабилизация здесь невозможна. Именно это и порождает стремление к осознанному поиску новой информации. Усвоение же ее, в свою очередь, приводит к новым столкновениям субъективного мироощущения с объективной реальностью, что требует новых адаптационных усилий. В этом, вероятно, и заключен постоянный источник развития психической деятельности человека, неразрывно связанный с возможностью получения информативных данных и необходимостью их анализа ^[5].

Важнейшее значение подсистемы эмоционального реагирования и формирования адаптированной деятельности общеизвестно. Разнообразие эмоциональных состояний во многом формирует поведение человека, его чувства и настроение, создающие своеобразие, субъективное отношение к действительности, в том числе индивидуальную личностную оценку получаемой информации. На этом фоне облегчается или, наоборот, усложняется та или иная деятельность, включающая разработку мотивов различных поступков, выбор путей их реализации и, наконец, осуществление намеченного плана действия.

Согласно биологической теории эмоций П.К. Анохина, положительное эмоциональное состояние при удовлетворении какой-либо потребности возникает лишь в том случае, когда обратная информация о результате совершенного действия полностью совпадает с заранее смоделированными параметрами акцептора результатов действия. Эмоцией удовлетворения закрепляется не только правильность любого функционального проявления, но и адаптированная полноценность полученного результата. Несовпадение данных обратной афферентации с результатом, заложенным в акцепторе результатов действия, ведет не к закреплению функционального действия, а к поискам новых путей, необходимых для достижения оптимального результата, который вызвал бы полноценную эмоцию удовлетворения. Затягивание этого поиска может породить новые и усилить существовавшие ранее нарушения функциональных возможностей психической адаптации и явиться, таким образом, причиной возникновения невротического состояния.

Эмоциональное состояние не только оказывает влияние на деятельность человека, но и находится в зависимости от нее. По мнению А.Н. Леонтьева, собственно эмоции носят отчетливо выраженный идеаторный характер. В этом проявляются единство и неразрывность различных, лишь искусственно расчленяемых механизмов психической деятельности человека и составных частей барьера его адаптированной функциональной активности.

Как свидетельствуют многочисленные клинические наблюдения, рассогласование между имеющимися у человека стремлениями, представлениями, возможностями действия нередко приводит к появлению различных стенических и астенических эмоциональных расстройств. Наиболее часто отмечаются при этом страх, тоска, лабильность настроения, депрессия.

В подсистеме социальных контактов человека раскрывается все многообразие его личностных отношений, социально-психологических оценок и устремлений, формирующих психическую адаптацию. Эта подсистема целиком основывается на приобретенных человеком в течение жизни знаниях, общественных интересах, социальном положении, личностных позициях. Именно она делает возможным самовыражение человека, определяет его человеческую сущность. Л. Фейербах отмечал, что отдельный человек «как нечто обособленное» не может заключать в себе человеческую сущность «ни как существо моральное, ни как мыслящее»; она «налицо только в общении, в единстве человека с человеком…» ^[6]

Человек, формируясь как личность в общении с другими людьми, постоянно нуждается в социальных контактах, сопереживании, удовлетворении потребности в общении. Т. Ярошевский обращает внимание на то, что «каждая личность интерпретирует идентичные раздражители в идентичных ситуациях обычно несколько иначе, чем другие личности, и гибко, различным образом, творчески определяет свое отношение к тем же самым раздражителям, если они повторяются» ^[7]. Динамичность и строгая индивидуальность функциональных особенностей подсистемы социальных контактов человека формирует неповторимую основу индивидуально-личностного адаптационного барьера, обеспечивающего состояние психического здоровья. При этом, как отмечал Д.Н. Узнадзе, в каждый данный момент в психику человека проникает из окружающей среды и переживается с достаточной ясностью лишь то, что имеет место в русле его актуальной установки. В случае же нарушения психической адаптации наблюдаются различная по качеству и степени выраженности дезорганизация социальных контактов человека, снижение возможностей необходимого прогнозирования результатов своих поступков, усиление эгоцентрических устремлений и т.д.

Важнейшим звеном подсистемы социальных контактов человека, в значительной мере определяющим возможность компенсации ослабления функциональной активности психической адаптации, является его отношение к своему состоянию.

Любая болезнь нарушает привычные контакты человека с окружающим, снижает возможности трудовой деятельности или вообще делает невозможным ее продолжение, нередко лишает человека прежних реальных перспектив и вызывает необходимость перестройки всей личностной ориентации. Все это подвергает серьезным испытаниям систему адаптированной психической деятельности, наносит дополнительный удар по барьеру психической адаптации заболевшего человека. При этом затрагиваются не только сенситивный, но и интеллектуальный уровень внутренней картины болезни, включающий размышления самого больного о болезни, его самооценку и реакцию на возникшее состояние. В зависимости от особенностей личности больного реальный ущерб, привнесенный болезнью в его жизнь, может им либо преуменьшаться, либо преувеличиваться. В каждом из этих случаев, как правило, удается прослеживать выраженное в разной степени и отмечаемое временное или достаточно стойкое изменение социальных связей заболевшего человека. Учет этого имеет большое значение как при постановке диагноза, так и при определении наиболее адекватного плана лечебно- и социально-компенсирующих мероприятий.

Подсистема системы психической адаптации, обеспечивающая различный уровень бодрствования и сна, «блок регуляции тонуса и бодрствования», по А.Р. Лурии, выделяется на основании функционального единства механизмов активной деятельности человека и сна. Эта подсистема имеет первостепенное значение в создании условий для психической адаптации, так как от нее зависят ритмическое и последовательное повышение и снижение в течение суток психической активности, что определяет различные возможности для человеческой деятельности. Организм каждого отдельного человека имеет свой индивидуальный ритм активности жизненных процессов, прежде всего сна и бодрствования. Некоторые авторы предлагали даже выделять в качестве самостоятельной нозологической формы «невроз ритма». Степень бодрствования во многом формирует функциональную активность барьера психической адаптации. Одними из самых ранних клинических признаков ослабленной деятельности барьера психической адаптации являются различные пресомнические, интрасомнические и постсомнические расстройства.

Звенья подсистемы эндокринно-гуморальной регуляции включают различные эндокринные и биохимические механизмы ^[8]. Все стадии напряжения барьера психической адаптации и его прорыва сопровождаются общими и неспецифическими для травмирующего воздействия биологическими изменениями, широко известными в настоящее время как проявления общего адаптационного синдрома, возникающего в ответ на стрессовое воздействие. Их динамика представлена на рис. 1-4.

Деятельность рассмотренных подсистем восприятия и переработки информации, эмоционального реагирования, социально-психологических контактов, сна и бодрствования, эндокринно-гуморальной регуляции, а также ряда других неразрывно связана. Она формирует активность всех сторон психической деятельности — внимания, воли, памяти, мышления, речи, эмоций, а также особенности идейных установок человека, его социальных контактов и т.д. Имея важнейшее значение в организации психической деятельности и в возникновении психопатологических проявлений, каждая из указанных подсистем является лишь частью большей по биологической и социальной значимости всей функциональной системы психической адаптации человека.

Материальным субстратом, обеспечивающим деятельность как отдельных подсистем, так и всей системы психической адаптации в целом, являются не отдельные корковые или нижележащие участки ЦНС, нервно-мышечные образования и эндокринные железы, а их синхронно функционирующие области, названные А.Л. Ухтомским, а в последующем и А.Н. Леонтьевым «функциональными органами». Они формируются в процессе жизнедеятельности человека, приобретая под влиянием различных внешних и внутренних факторов сложные межфункциональные связи, основывающиеся на совместной работе разных систем корковых зон головного мозга и других частей ЦНС. В связи с тем, что после рождения человека число нейронов не увеличивается, формирование психической деятельности и межсистемных связей, обеспечивающих функционирование ее механизмов, происходит в отрыве от анатомического роста основных элементов нервной системы. Увеличивается лишь число прямых и опосредованных нейрональных соединений (линий, полей, волн), что определяет «перекодирование» процессов возбуждения, торможения, ориентации той или иной функциональной системы, участвующей в формировании механизмов психической адаптации.

Входящие в систему психической адаптации подсистемы в своей функциональной деятельности нередко базируются на общих морфологических звеньях. Можно допустить, что следствием этого является отсутствие строго изолированных психопатологических проявлений, обусловленных дисфункцией той или иной подсистемы (или ее звена) системы психической адаптации, возникшей, в свою очередь, в результате поражения определенного участка головного мозга. Болезненные нарушения функциональной активности адаптационной системы всегда проявляются в полиморфных патологических образованиях (выраженность которых неодинакова), отражающих «захваченность» различных ее частей. Высшие психические функции как сложные функциональные системы не могут быть локализованы в узких зонах мозговой коры или в изолированных клеточных группах, а должны охватывать сложные системы совместно работающих зон. В этом проявляется функциональный принцип выборочной мобилизации отдельных мозговых структур, которые вовлекаются в функциональную систему, необходимую для получения запрограммированного результата. Современная теория мультифункциональности структур предполагает участие тех или иных образований мозга в реализации не одного, а многих видов деятельности. Мозг в настоящее время рассматривается как система с изменчивыми пространственными и временными характеристиками. Участие различных его структур в обеспечении определенной функции не стабильно, а зависит от предыдущего опыта, потребности организма, интенсивности раздражителя и многих других условий. Это согласуется с представлением о том, что нарушение одних и тех же видов психической деятельности может наблюдаться при повреждении различных звеньев отдельных функциональных подсистем и участков мозга.

Биологические и социально-психологические факторы имеют разное значение для развития отдельных видов состояния психической дезадаптации, наблюдаемых при пограничных формах психических расстройств. Каждый из этих факторов может стать толчком к началу невротической реакции и декомпенсации патологических черт личности, однако возможность возникновения пограничного состояния и особенности его течения будут определяться всей системой психической адаптации. Клинические наблюдения достаточно убедительно свидетельствуют о том, что психогенной ситуацией (социально-психологическими факторами) определяется прежде всего факт возникновения невротического расстройства; его же тип и форма во многом зависят от достаточно стабильного личностного своеобразия человека и других экзогенных и эндогенных механизмов, обеспечивающих нервно-психическую деятельность. «Механический казуализм» в этих случаях недооценивает роль условий, в которых действует основная причина болезненного состояния, и может привести к игнорированию комплекса опосредующих биологических и социальных факторов, требующих устранения или лечения.

Александровский Ю.А. Катастрофы и психическое здоровье. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2020. С. 56–66. Из конспекта лекций, прочитанных на юбилейной научной сессии РАН, посвященной 100-летию присуждения Нобелевской премии И.П. Павлову (Санкт-Петербург, 24 ноября 2004 г.), и IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», проходившем в Москве в апреле 1999 г. В лекциях использованы исследования, проводившиеся совместно с А.В. Вальдманом и опубликованные вместе с ним в монографии «Психофармакотерапия невротических расстройств» (Москва: Медицина, 1987).

Эмоциональный стресс можно характеризовать как обусловленное психологической угрозой переживание, которое лишает человека возможности достаточно эффективно осуществлять свою деятельность. В этом контексте между биологической эмоцией и эмоционально-стрессовой реакцией нет принципиального отличия. Острый эмоциональный стресс, то есть немедленная психологическая реакция на конфликтную ситуацию, в своей основе имеет эмоциональное возбуждение, выступающее в качестве дезорганизатора адекватной деятельности, особенно тогда, когда содержание эмоции противоречит целям и задачам деятельности. Это составляет традиционную и хорошо изученную в психологии проблему влияния эмоций на осуществление мотивационно-поведенческих реакций. Возникающие при функциональных нарушениях мозга психопатологические проявления И.П. Павлов расценивал как признаки нарушения адаптации к окружающему миру. Он видел в этом нарушение связей, соотношений между мозгом и внешней средой. Если нарушение условного рефлекса отражает изменение ранее адекватной реакции на внешний сигнал (то есть нарушение ранее выработанной и закрепленной центральной интеграции), то такую же нейрофизиологическую ситуацию отражает и нарушение адекватности поведения.

Развитие невротических и эмоционально-стрессовых состояний у человека, как отмечалось в разделе 1.1, связано с нарушением функциональной активности барьера психической адаптации. Это проявляется функциональной неполноценностью процессов восприятия, поиска и переработки информации, нарушением личностного отношения к получаемой информации (то есть эмоциональным реагированием), изменением социально-психологических контактов. Не только у человека, но и у животных при развитии невротизации на стадиях, переходных между нормой и патологией, раньше всего обнаруживаются изменения наиболее сложных форм приспособительного поведения и нарушение относительно стабильного стереотипа реакций на окружающую ситуацию. Именно такие проявления могут расцениваться как психическая дезадаптация. Более резкое выявление нарушений происходит в эмоционально значимой ситуации, в обстановке, требующей нестандартного решения.

Многие проявления нарушений высшей нервной деятельности и поведения, отдельные психопатологические синдромы, возникающие при повторной психотравматизации, имеют в своей основе адаптивный характер, отражают гомеостатические процессы, направленные на выравнивание патологических проявлений. Если психотравмирующее воздействие непрерывно прогрессирует, то нарастает и объем компенсаторных гомеостатических реакций, то есть процесс имеет определенную динамику. Общие патологические нарушения в узком смысле и физиологические меры защиты, которые сосуществуют в комплексе внешних поведенческих проявлений, обычно не различаются. И те и другие привычно рассматриваются обобщенно как патологическое явление, что хотя и неправильно, но обусловлено недостаточной изученностью проблемы.

Все сказанное определяет потребность детальной характеристики динамики поведенческих проявлений в условиях хронического эмоционального стресса в зависимости от типа индивидуального реагирования.

Развитие и становление невротической и эмоционально-стрессовой реакций на психогенные стимулы имеет определенную этапность. Отдельные фазы этих процессов следует расценивать с позиций динамики многообразных гомеостатических и адаптационных реакций организма, обусловленных психотравмирующим воздействием. Сущность всех адаптационных реакций организма, в том числе и при хроническом психоэмоциональном напряжении и перенапряжении, состоит в активации целого ряда биологических процессов — как специфических, так и неспецифических. При этом неспецифические процессы в значительной мере обусловливают энергетическое обеспечение первых.

Саморегуляция внутренней жизнедеятельности, гомеостатические процессы тканевого и клеточного уровня относятся к филогенетически наиболее древним и генетически закрепленным функциям живых организмов. Однако любая физиологическая функция является не обособленной деятельностью каких-то автономных ее элементов, а интеграцией жизнедеятельности всего организма. Живые системы — это открытые системы, способные функционировать только в постоянных потоках свободной энергии. Они характеризуются, как уже отмечалось, как информационным типом взаимодействия отдельных элементов друг с другом, так и системы в целом со средой. Тонкое сопряжение и специфическая интеграция информационно-регуляторных и энергетических (метаболических) процессов осуществляется, вероятно, по принципу функциональной системы.

Проблема соотнесения в ней информационных и энергетических процессов может быть рассмотрена на двух уровнях: а) целого организма — в аспекте уравновешивания его с окружающей средой как соотнесение информационных сигналов внешнего мира и деятельности и как обеспечение принципа активности и самовыражения живой системы; б) на уровне самого носителя нейродинамических систем центрального управления, то есть на тканевом уровне применительно к мозговой ткани и ее структурным элементам.

Первый аспект проблемы отражается изменением поведения организма и комплексом сопутствующих физиологических процессов при восприятии эмоционально значимых сигналов. В основе приспособления, «уравновешивания» организмов с окружающими условиями, по И.П. Павлову, лежат рефлекторные процессы. Нервная система, которая усложнялась и совершенствовалась на протяжении миллионов лет эволюции живых существ, является главным организатором всех изменений, происходящих как во внутренних средах организма, так и при его взаимодействии с внешней средой. Она осуществляет иерархическое регулирование многочисленных, относительно автономных гомеостатических контуров, чем обеспечивается диалектическое единство двух противоположных процессов: процесса саморегуляции, основанного на принципе обратной связи и направленного на поддержание постоянства внутренней среды (системный, зональный гомеостаз), и процесса приспособительного изменения констант физиологического регулирования соответственно изменяющимся условиям внешней среды в сопряжении с формой доминирующей деятельности (гомеостаз организменного уровня). Биологический смысл этих адаптационных процессов, по П.Д. Горизонтову, заключается в поддержании определенных уровней стационарного состояния, в координации комплексных процессов для устранения или ограничения действия вредоносных факторов, в выработке или сохранении оптимальных форм взаимодействия организма и среды при изменяющихся условиях существования.

Говоря о проблеме воздействия психического на соматическое, следует отметить особое значение влияния эмоционально насыщенных сигналов, являющихся информацией для данной личности и включаемой ею в цикл информационно-управляющих процессов. Одним из механизмов, определяющих усвоение информации в субъективно-личностной форме, является механизм эмоций. Он включает оценочные системы мозга, связанные с системами положительного и отрицательного подкрепления. Субъективным эквивалентом такой филогенетически более древней формы отображения действительности является необразное, эмоциональное отражение, при котором объективная действительность выступает для индивида сразу в мотивационной форме в качестве потребности и целей деятельности.

Второй аспект рассматриваемой проблемы имеет более непосредственное отношение к пониманию сущности психической дезадаптации. Взаимодействие информационных и энергетических процессов имеет место и в отдельных элементах (нейронах) мозга. Именно поэтому адекватное функционирование центральных систем управления зависит от полноценности гомеостатических и адаптационных реакций, обеспечивающих самосохранение функционального уровня клеточных структур различных отделов мозга. Решение жизненно важной задачи по выводу организма из «аварийной» стрессовой ситуации может быть успешно реализовано при адекватном функционировании центральных систем управления организмом. Но это, в свою очередь, зависит от соотношения информационных и энергетических процессов, протекающих в нервных элементах.

Влияние нервного импульса, несущего конкретную информацию к тому или иному нейрону (или системе нейронов) как нейродинамическому преобразователю поступающей извне информации, находит свое конкретное выражение через преобразование внутриклеточных механизмов метаболизма и энергии. Свободная энергия трансформируется либо в связанную энергию новых структурных связей (например, пластические преобразования в нейрональных элементах мозга), либо на производство внешней работы (поддержание градиента ионной концентрации, накопление и высвобождение нейромедиаторов и др.).

В последние годы благодаря успехам молекулярной биологии и появлению технических возможностей структурного анализа прижизненных изменений в головном мозге [позитронно-эмиссионная томография, магнитно-резонансная томография (МРТ)] открылись новые аспекты изучения состояния нервных элементов мозга, их нейроанатомических, нейрохимических и рецепторных функций. Выявлена большая пластичность синаптических процессов, обусловленная подвижностью супрамолекулярной организации отдельных субъединиц рецепторов. Показано, что функциональные характеристики рецепторов меняются в зависимости от концентрации нейромедиатора (лиганда) в постсинаптической области. Рецепторные комплексы функционируют как элементы трансформации химического сигнала (нейромедиатор) во внутринейрональный метаболический стимул. Компоненты постсинаптического рецептора, прежде всего осуществляющие усиление стимула, локализованы в липидном матриксе нейрональной мембраны. Именно поэтому флюидность микроокружения рецептора (то есть физико-химическое состояние липидов, их состав, степень пероксидации и др.) отражается на эффективности синаптических процессов и функции нейрональных элементов мозга.

Доминировавшее представление о невротических расстройствах как функциональных психогенных заболеваниях, при которых в мозговых структурах отсутствуют какие-то морфологические изменения, в последние годы подвергалось существенному пересмотру. На субмикроскопическом уровне выделены церебральные изменения, сопутствующие изменениям высшей нервной деятельности при неврозах: дезинтеграция и деструкция мембранного шипикового аппарата, уменьшение числа рибосом, расширение цистерн эндоплазматического ретикулума. Отмечены проявления, свидетельствующие о нарушении метаболизма кортикальных синаптосом, дегенерации отдельных клеток гиппокампа при экспериментальном неврозе, сосудистые и глионевральные нарушения, свидетельствующие о гипоксии. Субмикроскопические изменения в корковом представительстве анализаторов при информационном неврозе у собак проявляются в гиперсинапсии, дегенерации нервных окончаний, отмечается повышение концентрации синаптических везикул у пресинаптических мембран, а размер их увеличивается. Субсинаптические мембраны утрачивают свою форму и приобретают гомогенный вид. Нейроны, сохраняющиеся в мозговой ткани после гибели других вследствие экспериментальных воздействий, отличаются более высоким содержанием ферментов и нуклеиновых кислот и могут рассматриваться как клетки, энергетически высокозаряженные. Общими ультрамикроскопическими проявлениями адаптационных процессов в нейронах мозга считаются увеличение массы ядерного аппарата, гиперплазия митохондрий, интенсивное нарастание числа рибосом, гиперплазия различных мембранных структур. Имеют значение (с позиции метаболической резистентности мозговой ткани) временные характеристики адаптационных процессов, которые должны точно соответствовать силе и частоте действия патогенного фактора. С позиций проблемы психической дезадаптации важно, что не сам по себе уровень воздействия, опосредуемый мозговыми системами, не объем информации, соотнесенный с временными параметрами, не реальная стрессогенность стимулов вызывают напряженность метаболических адаптационных процессов мозговых нейронов, а эмоционально значимая для данной личности информация, которая благодаря своему информационно-усилительному характеру вызывает перенапряжение энергетического гомеостаза.

Биологическая организация систем саморегуляции организма такова, что они носят адаптивный характер. Если первоначальное состояние системы не является предпочтительным, то она будет далее действовать таким образом, чтобы в конце концов достигнуть какого-то предпочтительного состояния. Это и происходит в патологическом синдроме. В периферических системах нарушение или выпадение функции какого-либо элемента включает усиленное новообразование клеточных элементов как механизм компенсации. При нарушении функции отдельных элементов мозга приспособление происходит не путем восполнения пораженных структурных звеньев из резервов мозга, а за счет формирования нового, устойчивого патологического состояния (Н.П. Бехтерева). Это один из механизмов перехода физиологически обоснованной адаптационной реакции в патологическую. При этом в дальнейшем теми же механизмами, которыми поддерживается физиологический гомеостаз, системы организма оказываются направленными на фиксацию и поддержание этого компенсаторного патологического гомеостаза.

Проявления психической дезадаптации в своей основе являются комплексом гомеостатических и адаптационных реакций, динамично развивающихся при воздействии психотравмирующей ситуации, где личностная информация, воспринимаемая как негативная, сопровождается резкой активацией энергетических и соответствующих ультраструктурных адаптационных процессов. Дезинтеграция метаболических реакций в нервных элементах мозга, понижение общей энергии биосистемы приводят к снижению меры ее упорядоченности, к нарастанию энтропии. Включение механизмов структурного гомеостаза направлено на поддержание постоянной степени упорядоченности биосистемы за счет образования нового равновесного состояния. Его внешнее выражение при этом может существенно отличаться от исходного. Психическая дезадаптация на разных уровнях биосистемы целостного организма имеет свое выражение: на субклеточном — нарушение биоэнергетических и других молекулярно-биологических процессов; на клеточном — структурные адаптационные изменения мембран и органелл; на системном — изменение констант равновесного состояния ряда физиологических систем (гемодинамики, секреции, газообмена и др.); на организменном — изменение индивидуального поведения и эмоциональной реактивности.

Многие представленные «находки» причин неврозов и противоневротических средств, как правило, заходят в тупик после определенного периода сенсационности главным образом из-за того, что им приписывается абсолютная причинно-следственная значимость для выявления невротического расстройства и его лечения. Биологические маркеры невротических расстройств — лишь патогенетическое, а не причинное отражение происходящих в организме на клиническом уровне изменений. Эмоциональное напряжение и невротическое состояние — результирующее проявление физиологических процессов, переходящих в патофизиологические. Оно отражает уже происшедший динамический этап, идущий в направлении от функциональной стабильности барьера психической адаптации к ее нарушению.

Перечень как биологических, так и психологических показателей патогенеза НПР достаточно широк. Они многое дают для квалификации невротического состояния, а не первопричины, приведшей к его возникновению. Причина любого невротического расстройства глубже, чем та или иная обнаруженная психологическая или биологическая вредность. Она всегда носит сложный многозвеньевой характер и зависит не только от воздействующих факторов, но и от нарушенных компенсаторных процессов организма.

В клинической практике при разных заболеваниях можно легко обнаружить непсихотические, достаточно стереотипные психические нарушения, в значительной мере являющиеся универсальными проявлениями состояния психической дезадаптации. В отделе пограничной психиатрии Центра им. В.П. Сербского на протяжении многих лет специальное внимание уделяется изучению общих и особенных (специфических и неспецифических) непсихотических расстройств, возникающих под влиянием психогенных, соматогенных, экзогенных и эндогенных факторов. Полученные данные являются исходным научным клиническим материалом для рассмотрения общих закономерностей проявления предболезненных расстройств, сопровождаемых психической дезадаптацией и их трансформацией в клинически оформленные формы и варианты невротических и других состояний, рассматриваемых в группе пограничных психических расстройств. Проведенные наблюдения послужили основанием для анализа патогенетических механизмов развития неспецифических НПР и обоснования новых подходов к их профилактике и лечению.

К числу основных вариантов невротических расстройств относятся, как известно, реакции (аффективно-шоковые, невротические), неврозы (состояния), невротические развития личности. Многообразие их клинических проявлений достаточно хорошо описано в отечественной и зарубежной литературе. Однако из поля зрения многих авторов обычно выпадают так называемые неспецифические непатологические невротические проявления, характеризующие различные этапы ситуационно обусловленного психоэмоционального перенапряжения человека, сопровождающего в силу своей универсальности любое состояние психической дезадаптации.

Сотрудники отдела пограничной психиатрии Центра специально изучали начальные проявления невротических расстройств в территориальных поликлиниках, а также при диспансерном обследовании рабочих и служащих крупного промышленного предприятия (при медицинском осмотре в физкультурно-оздоровительном комплексе предприятия и непосредственно на рабочих местах) ^[9]. Всего обследовано более 3000 человек. Наряду с этим изучены группы специалистов, выполнявших свои служебные обязанности в крайне осложненных экстремальных условиях, а также жители районов, пострадавших от стихийных бедствий и катастроф (2326 человек).

Сведения о состоянии каждого обследуемого собирали на основе специально разработанных методических рекомендаций по изучению пограничных психических расстройств (Методические рекомендации по изучению пограничных нервно-психических расстройств. М.: МЗ СССР). В соответствии с этими рекомендациями исследование было комплексным, сопровождалось изучением социально-гигиенических, психологических, а в случае необходимости — клинико-диагностических характеристик состояния, а также терапевтической эффективности. Из числа обследованных отобраны 2620 человек, у которых при расспросе, клиническом, клинико-психологическом и психофизиологическом обследовании были выявлены невротические феномены. В дальнейшем из этого числа были исключены больные с установленным ранее (или ретроспективно по данным анамнеза) диагнозом «невроз», «психопатия», «патологическое развитие личности», «эндогенное психическое заболевание», страдающие алкоголизмом, наркоманией, с признаками текущего органического заболевания нервной системы или выраженными остаточными явлениями перенесенных соматических и неврологических заболеваний. Оставшиеся 1517 человек были разделены на две группы.

В первую группу вошли 874 человека (57,6%) с непатологическими невротическими проявлениями, протекавшими по типу неспецифических астеноневротических нарушений, обычно не описываемых в рамках сформированных невротических расстройств и сходных с ними пограничных форм психических расстройств, и оцениваемыми специалистами как расстройства адаптации (код F43.2 по МКБ-10). По формальным показателям обследуемые этой группы не являлись больными, никто из них активно за медицинской помощью не обращался.

Во вторую группу вошли 643 больных (42,4%) с начальными проявлениями основных форм невротических расстройств, выраженными соматоформными нарушениями, личностными декомпенсациями и некоторыми другими расстройствами.

Обследованных первой группы объединяло наличие таких невротических проявлений, как повышенная утомляемость и раздражительность, эмоциональная напряженность, аффективные расстройства, колебания ночного сна, головная боль, вегетативные дисфункции, психосоматические нарушения. Указанные проявления имели свою динамику. Они возникали не одномоментно, формировались в тесной связи с вызывавшими и поддерживающими их факторами иразвивались от эпизодических проявлений в форме кратковременной реакции к феноменологическому усложнению и стабилизации. Непатологические невротические проявления обычно возникали на фоне относительно продолжительного эмоционального перенапряжения, непосредственно связанного как с индивидуально значимыми психотравмирующими обстоятельствами, так и с особенностями профессиональной деятельности в осложненных условиях.

На фоне общеневротических проявлений, а в ряде случаев и до них отмечалось некоторое кратковременное повышение или, наоборот, снижение мышечного тонуса, двигательной активности, ускорение ассоциативных процессов, улучшение памяти. Это отражало привлечение всех скрытых резервов психической деятельности и обеспечивающих ее возможностей физиологической регуляции. В результате на фоне, как правило, заострения личностно-типологических черт проявлялось умение человека ориентироваться в сложной ситуации, преодолевать трудности или, наоборот, уходить от решения стоящих перед ним вопросов, иначе говоря, определенным образом приспосабливаться к складывающейся ситуации. Однако даже относительная стабилизация общеневротических и соматовегетативных расстройств неизбежно вела к снижению качества жизни и трудоспособности.

С точки зрения феноменологии рассматриваемую группу непатологических невротических проявлений определяли главным образом наименее сложные по структуре неспецифические общеневротические проявления. Их отличительными особенностями являлись временный характер, нестабильность, парциальность и фрагментарность, критическое отношение к ним, возможность быстрой и полной коррекции под влиянием благоприятно изменившейся ситуации. На высоте состояния экспериментально-психологические и психодиагностические исследования выявляли эмоциональную напряженность двух видов. Первый проявлялся как результат осознания имеющихся проблем и находился в непосредственной связи с объективными причинами, вызвавшими состояние психической дезадаптации. Показатели стандартизированного многофакторного исследования личности в этих случаях не выявляли существенных нарушений. Не обнаруживалось типичных для больных неврозами и другими пограничными состояниями признаков выраженной тревоги и глубокого внутриличностного конфликта. Связь с психотравмирующими факторами (если она и отмечалась) не была прямой и осознанной, в то время как при неврозах отношение больных к психической травме всегда бывает однозначно отрицательным.

Таким образом, эмоциональная напряженность у лиц с непатологическими невротическими проявлениями может рассматриваться в значительной мере как адаптивная форма реагирования на неблагоприятные средовые влияния. При этом, за исключением тревожной напряженности, характерной для пограничных психических расстройств, выраженной тревоги и страха не наблюдалось. Это являлось основным отличием непатологических проявлений от инициальных и стертых невротических расстройств при нозологических формах, описываемых в группе собственно пограничных психических заболеваний.

Невротические проявления были близки к привычным для обследуемых в различных сложных жизненных ситуациях и лишь изредка субъективно оценивались как отклонение от обычной для них нормы.

Динамическое развитие невротических расстройств находилось в непосредственной зависимости от индивидуальной значимости и продолжительности обстоятельств, осложняющих жизнь и трудовую деятельность. При их длительном сохранении отмечалась тенденция к стабилизации и формированию на базе наметившихся невротических феноменов соответствующих клинических форм и вариантов невротических расстройств и неврозоподобных состояний. Лишь в этих случаях были основания оценивать имевшиеся нарушения не как непатологические (предболезненные, донозологические) невротические проявления, а как начальные невротические расстройства. При достаточно быстрой ликвидации психогенных и физиогенных (соматогенных) влияний, приведших к развитию невротических проявлений, происходила их полная и стойкая редукция. Возникновение новых осложняющих факторов обычно вело к рецидивам невротических феноменов, напоминавшим по своим проявлениям предыдущее невротическое состояние (по типу клише).

Многократное возобновление рецидивов способствовало стабилизации невротических состояний и формированию неврозов, невротического развития личности и психосоматических заболеваний.

Исходя из концепции об индивидуальном барьере психической адаптации, рассматриваемые непатологические предболезненные проявления можно отнести к клиническому выражению напряженной функциональной деятельности адаптационного барьера. Они отражают субпороговую активность системы механизмов, обеспечивающих психическую адаптацию в пределах функциональной стабильности, и компенсирующее взаимодействие различных биологических и социально-психологических факторов, формирующих психическую адаптацию в стрессовых условиях. Напряженная деятельность барьера психической адаптации не является патологическим процессом, она протекает в рамках адаптивных механизмов. В соответствии с этим выражающие ее отдельные феномены изменившейся психической активности принципиально не являются патологическими состояниями. Они служат маркерами, особенно на первых этапах возникновения адаптивных реакций физиологического (а не патофизиологического) характера, направленных на сохранение так называемого психического гомеостаза и на формирование наиболее целесообразных программ поведения и деятельности в осложненных условиях. Эти реакции — еще не начальные проявления болезни (невроза), не мягкие ее формы. Они выражают охранительно-приспособительную функцию во время напряжения (перенапряжения) активности барьера психической адаптации и в значительной мере способствуют его, условно говоря, тренировке и развитию. Это дает основание рассматривать наблюдаемые в различных ситуациях психоэмоционального напряжения непатологические невротические проявления в рамках адаптационных реакций, не относя последние к числу болезненных состояний, наблюдаемых при собственно психических заболеваниях.

Вторую группу клинически оформленных невротических расстройств составили пациенты с невротическими расстройствами, лица с декомпенсацией психопатических расстройств, другими нарушениями, описываемыми при пограничных психических расстройствах. Наряду с общеневротическими нарушениями, характерными для непатологических проявлений, у них имелись относительно сформированные и стабилизированные психопатологические расстройства невротического уровня. В соответствии с динамической оценкой в этой группе можно было наблюдать на фоне общеневротических симптомов не только возникновение и формирование сложных невротических синдромов, но и достаточно выраженное динамическое развитие личностно-типологических (в том числе и патохарактерологических) особенностей. Клиническая характеристика наблюдавшихся расстройств отличалась широким диапазоном проявлений, которые достаточно хорошо описаны в литературе как формы и варианты неврозов, психопатий и других пограничных состояний.

Возникновение рассматриваемых во второй группе больных невротических (психопатических) расстройств определяется ослаблением и нарушением (а не напряжением, как в первой группе) функциональной активности и целостности индивидуального барьера психической адаптации. С учетом этого клинически оформившиеся состояния, в отличие от непатологических, могут быть отнесены не к адаптивным, а к собственно патологическим (болезненным) проявлениям.

В первой группе у 216 обследованных проведено повторное исследование через 1,5–2,0 мес. При этом в 134 случаях (62%) не обнаружено наблюдавшихся ранее невротических проявлений. Как правило, последние сохранялись с тенденцией к стабилизации и усложнению лишь при продолжающемся воздействии психотравмирующих обстоятельств. Во второй группе выявлявшихся ранее нарушений не было отмечено у 38 больных (18,6%) из 204 повторно обследованных. Данные сравнения показывают серьезное прогностическое отличие непатологических предболезненных проявлений от собственно болезненных. В связи с этим возникает вопрос о дифференциации внешне порой достаточно сходных феноменологических состояний невротического уровня.

При этом для прогнозирования возможностей развития состояний психической дезадаптации, в том числе и сопровождаемых психопатологическими проявлениями, важно знать индивидуально-психологические особенности обследуемых. Это необходимо не только для проведения профилактических мероприятий, но и для учета развития предболезненных состояний и различных вариантов невротических расстройств. Как свидетельствует клинический опыт, на самых первых этапах формирования состояния психической дезадаптации отмечается не возникновение каких-либо новых психологических (патологических) феноменов, а заострение и декомпенсация имевшихся личностных особенностей, в большинстве случаев носящих предболезненный характер. Лишь в дальнейшем, при усложнении структуры психологических состояний и их стабилизации, может наблюдаться образование собственно патологических нарушений.

Несмотря на отличия в клинических проявлениях и динамике развития невротических расстройств, обусловленных индивидуально значимыми для человека обстоятельствами, проведенные исследования дали возможность обратить внимание на следующее.

Печатается по тексту главы в книге: Психиатрия. Национальное руководство (краткое содержание). Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2013. C. 122–139.

Понятие «пограничные состояния» вошло в разговорную речь психиатров и других врачей, в той или иной мере связанных с психиатрией, и достаточно часто встречается на страницах научных публикаций ^[10]. Оно используется для обозначения нерезко выраженных НПР, граничащих с состоянием здоровья и отделяющих их от психотических нарушений. Пограничные состояния составляют особую группу психопатологических проявлений, имеющих в клиническом выражении свои характерные начало, динамику и исход, зависящие от формы или вида болезненного процесса.

В обобщенном виде пограничные психические расстройства в 1909 г. описал C. Pelman в монографии «Психические пограничные состояния». Издание этой книги в значительной мере способствовало появлению нового терминологического обозначения в психиатрической практике, хотя содержание понятия «пограничные состояния» с течением времени изменялось.

Клиническая характеристика пограничных психических расстройств определяется.

При пограничных психических расстройствах отсутствует психотическая симптоматика, характерная для эндогенных психических заболеваний. Их течение может быть разным: ограничиваться кратковременной реакцией, носить относительно продолжительный или хронический характер.

В лечебной практике выделяют различные формы и варианты пограничных психических расстройств, формирующих клинические особенности непсихотической психиатрии, и используют их нозологическую, синдромальную, симптоматическую оценку, а также проводят анализ течения пограничного состояния, оценку его остроты и динамической взаимосвязи различных проявлений.

С учетом многообразия этиологических и патогенетических факторов, особенностей проявления и течения к пограничным психическим расстройствам относят различные клинические формы и варианты невротических реакций и состояний, неврозы, варианты патологического развития личности, декомпенсации, психопатии, а также широкий круг неврозо- и психопатоподобных расстройств при соматических, неврологических и других заболеваниях.

Пациентам с разными формами пограничных психических расстройств показаны во многом сходные лечебно-реабилитационные мероприятия. Эти больные, как правило, не представляют социальной опасности для окружающих, поэтому комплексное лечение (психотерапия, биологические средства терапии, медико-социальная коррекция и др.) можно проводить вне психиатрического стационара. С одной стороны, это объединяет разных пациентов с пограничными состояниями, а с другой — отделяет их от больных эндогенными психозами с психотическими нарушениями.

Сказанное свидетельствует о том, что пограничные психические расстройства составляют группу непсихотических расстройств с достаточно общими психопатологическими проявлениями и сходностью тенденций развития. Часть больных находится под наблюдением психиатров или психотерапевтов, а большинство не получают специализированной квалифицированной помощи. В ряде случаев пациенты с пограничными состояниями, сопровождающимися психосоматическими расстройствами, обращаются к врачам-интернистам, как правило, не имеющим специального опыта в их дифференциальной диагностике, лечении и реабилитации.

Многие лица с невротическими и психопатическими расстройствами вообще не предъявляют врачам соответствующих жалоб вследствие непонимания болезненного происхождения нарушений или из-за страха перед обращением в психоневрологический диспансер.

Один из основных признаков, объединяющих все пограничные состояния, — преобладание симптоматики так называемого невротического уровня.

В 1920 г. Э. Крепелин сравнил симптомокомплексы при психических заболеваниях с «регистрами своеобразного органа», поскольку приведение их в действие зависит только от силы или распространенности болезненных изменений и совсем не связано с конкретными причинами заболевания. Он считал, что клиническую картину нарушений определяют «предпочтительные синдромы», отражающие «предуготовленный характер реагирования головного мозга» в зависимости от степени его поражения. «Вредоносные факторы» не создают, а включают симптомокомплексы психических расстройств.

По-видимому, для полиэтиологических психопатологических проявлений, которые возникают при пограничных формах психических расстройств, такое представление сохраняет значение до настоящего времени. Невротические (прежде всего, неврастенические и субдепрессивные) расстройства могут возникать в рамках различных видов нарушений психической деятельности, что свидетельствует об их незначительной избирательности и специфичности по сравнению с другими психопатологическими проявлениями.

Катамнестические наблюдения пациентов с непсихотическими расстройствами свидетельствуют о редкости перехода патологического процесса с невротического уровня на психотический. Например, О. Брэтфос, изучив 16-летний катамнез 3485 больных (2251 — с невротическими состояниями, 919 — с психопатией, 315 — с неврозо- и психопатоподобными состояниями), поступавших в психиатрическую клинику Осло в течение 10 лет, пришел к выводу, что переход в психотическое состояние (патология иного уровня) наступает у них лишь несколько чаще, чем в контрольных группах исходно здоровых лиц, у которых развились аналогичные психотические нарушения. В случаях «бесспорного невроза» трансформация клинической картины в «психоз» не происходила. Об этом же свидетельствуют наблюдения других исследователей, специально изучавших катамнез пациентов с пограничными состояниями. Сказанное подтверждает мнение М.О. Гуревича, отмечавшего, что пограничные состояния не следует рассматривать как переход между состоянием болезни (то есть психозом) и здоровьем, они составляют своеобразную группу патологических форм sui generis.

Современные классификации психических расстройств отказались от традиционного в прошлом деления психических заболеваний на психозы и неврозы. В МКБ-10 и Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам термин «невроз» отсутствует.

Категории диагностики и классификации в психиатрии близки, но не идентичны. Диагностику рассматривают как по возможности точное определение и идентификацию болезни. Цель диагностики — постановка индивидуального диагноза для выбора лечебной тактики и определения прогноза болезни.

Цель классификации — достижение в первую очередь достоверной статистической расшифровки болезней для использования при составлении документации в психиатрических учреждениях и для проведения эпидемиологических исследований. Для этого достаточно стандартизованной классификации диагнозов, чтобы проводить исследования и сопоставлять состояние больных, в том числе достичь международного взаимопонимания. При этом классификация не ставит цель стать каталогом нормативов или полноценным учением о болезнях. Можно сказать, что классификация — не наука, а ее инструмент.

Диагностика исходит от отдельного больного, действует многомерно. При этом диагнозы формулируют подробно; они состоят из многих частей, учитывающих нозологическую принадлежность (где это возможно), основной синдром, факультативные синдромы, характер течения болезни, состояние, обусловившее необходимость обращения за психиатрической помощью, преморбидные (в том числе конституциональные личностные особенности), сопутствующие соматические заболевания и т.д.

Классификация исходит из обобщенного опыта, ограничивается относительно легко определяемыми признаками, оперирует категориями, которые выражают часто одним словом или числом. Если диагностика — первый шаг в оценке больного и ее основная цель — определение показаний к терапии, то классификация — завершение диагностического процесса и основа для статистических и научных исследований.

Четкую границу, как между состоянием здоровья и пограничными психическими расстройствами, так и между ними и психозами в клинической психиатрии, не всегда легко обосновать. При дифференциальной диагностике в этих случаях наиболее верный методический подход (как свидетельствует богатый опыт отечественной и зарубежной психиатрии) — динамическая оценка развития того или иного симптомокомплекса и его связь с личностно-типологическими особенностями больного и другими психическими нарушениями, соматическими и неврологическими расстройствами.

Невротические расстройства и некоторые другие пограничные формы психических расстройств отождествляют с психогенными нарушениями. На первое место выдвигают видимую, психологически понятную, а также не осознаваемую пациентом причину развития болезненного состояния. Причину болезни в соответствии с житейским представлением о заболевании часто считают как бы внедряющейся со стороны.

Непосредственную связь психогении и развития психических нарушений наблюдают прежде всего при реактивных состояниях, которые могут быть как психотическими (реактивные психозы), так и непсихотическими (невротические реакции, личностные декомпенсации). Однако пограничные психические расстройства охватывают гораздо большее число болезненных нарушений, чем реактивные состояния, в развитии которых, как уже отмечалось, имеют значение соматогенные, интоксикационные и другие факторы.

Границы отдельных клинических форм и вариантов пограничных состояний во многих случаях четко не определены. История их изучения богата различными тенденциями в понимании сущности патологического состояния.

Современное понимание пограничных состояний отражает не столько исчерпанность описательного метода, сколько тенденцию к дроблению вариантов их течения.

Симптоматическая (описательная) дифференцировка пограничных психических состояний, вероятно, была завершена еще в 30-х гг. XX в. В настоящее время она пополняется новыми терминологическими обозначениями. Очевидно, что сочетание симптоматической оценки и учет особенностей течения болезни могут стать основой современной клинико-нозологической группировки пограничных состояний. Вместе с тем окончательная, патогенетически обоснованная их классификация, по-видимому, еще ждет своего появления.

В настоящее время с некоторыми оговорками патологические проявления при психогениях и других пограничных психических состояниях в отечественной литературе принято рассматривать преимущественно в рамках невротических, психопатических («Расстройства зрелой личности и поведения у взрослых» по МКБ-10) и психосоматических (соматопсихических) расстройств. К ним примыкают кратковременные невротические реакции, носящие ситуационный характер (реакция испуга, астеническая реакция, реакция приспособления к новой обстановке и другие реакции, не имеющие выраженного патологического характера, рассмотрение которых возможно в рамках психологически понятного ослабления личностных адаптационных возможностей), а также случаи патологического развития личности и акцентуированные, аномальные личности. В описании последних особо выделяли различные типы заострений характера (черты личности, особенности стремлений) и темперамента (темп, качество, сила, глубина аффективных реакций). Акцентуированные личности, по мнению этих авторов, занимают промежуточное положение между состоянием психического здоровья и типичными психопатическими расстройствами.

Неврозоподобные (псевдоневротические) и психопатоподобные (псевдопсихопатические) состояния, которые описывают в рамках различных заболеваний как продром, сопутствующий синдром, исход болезненного процесса, в силу своего многообразия практически не поддаются классификационному учету. Это указывает, в частности, на универсализм механизма невротических реакций при нарушении психологического и биологического гомеостаза.

К числу основных факторов, имеющих значение в проявлении невротических нарушений и личностных (психопатических) декомпенсаций, можно отнести следующие.

Исторически психические процессы обычно относят к одной из трех обширных категорий: 1) когнитивной или познавательной (то, как мы познаем мир); 2) аффективной или эмоциональной (то, как мы ощущаем его); 3) волевой (то, как мы управляем своим поведением).

Термин «когнитивные функции» ^[11] (от лат. cognitio — познание) имеет множество близких по смыслу и структуре определений (табл. 4-1). Наиболее часто дефиниции либо включают перечень психических процессов, связанных с восприятием, обработкой, запоминанием и использованием информации, либо обозначают способность к умственному восприятию и переработке внешней информации. Вместе с тем в большинстве определений не содержится четких критериев, отделяющих когнитивные функции от других психических процессов, а некоторые руководства по психофизиологии и когнитивной психологии избегают давать определение когнитивным функциям, сосредоточиваясь на описаниях отдельных психических процессов.

Еще более затруднительной задачей представляется определение термина «эмоции». Большинство авторов придерживаются традиционной точки зрения, согласно которой эмоции вовлечены в сознательную (бессознательную) субъективную оценку событий (Arnold M.B., 1969). Некоторые исследователи используют дефиницию (см. табл. 4-1), объединяющую концепции побуждения и мотивации. По их мнению, эмоции — это состояния, вызванные либо поощрением, либо наказанием (Rolls E.T., 2016). Трактовка эмоций может быть в рамках узкого подхода, когда рассматриваются только базовые состояния, например страх или гнев (Ekman P., 1992), а может быть более широкой и включать также эмоции, связанные с моралью и нравственностью, например гордость или зависть (Moll J. et al., 2005). Телесные, физиологические, мимические и поведенческие проявления эмоций еще больше расширяют границы определения понятия (Rainville P. et al., 2006; Nummenmaa L. et al., 2014).

Со времен античной философии считалось, что аффективные и когнитивные процессы в корне отличаются или даже противостоят друг другу при функционировании человеческой психики. Несмотря на то что классическая концепция локализационизма подверглась существенной критике и пересмотру и никто из исследователей не станет всерьез утверждать о единственных мозговых центрах каких-либо психических функций, понятия «эмоциональный мозг» и «когнитивный мозг» встречаются и по сей день, как и убежденность в существовании между ними своего рода фундаментальных и, что особенно важно, материальных отличий. При этом исследователям, придерживающимся такой позиции, приходится руководствоваться синтетическим подходом, утверждая, что аффективные и когнитивные функции взаимодействуют друг с другом (Storbeck J., Clore G.L., 2007). Когнитивные процессы могут оказывать влияние на аффективное состояние или способствовать выработке определенного поведения, а изменения настроения, в свою очередь, модулируют когнитивные функции. Другие авторы утверждают, что аффективная составляющая является неотъемлемой частью восприятия и переработки информации даже в том случае, если сами люди этого не осознают, поэтому невозможно существование ничего подобного тому, что традиционно описывалось как «мысль, лишенная аффекта» (Duncan S., Barrett L.F., 2007). Тем самым их позиция ближе к холистическому подходу, рассматривающему психические функции как проявления системной активности не только целого мозга, но и организма в целом.

Вопрос, в какой мере границы между аффективными и когнитивными функциями являются онтологическими, а в какой — феноменологическими, то есть возникшими в процессе трактовки исследователями своих наблюдений, активно обсуждается. Не отрицая педагогической и пропедевтической ценности классификации психических процессов, сторонники как интегративного, так и холистического подходов приводят в пользу своих точек зрения все больше данных нейронаук.

Одним из способов определить, насколько аффективные и когнитивные процессы можно отделить друг от друга, является оценка того, как ответственные за их формирование структуры распределены в пределах человеческого мозга. Традиционная точка зрения в этом вопросе опирается как на первоначальные работы J.W. Papez (1937) и P.D. MacLean (1949), закрепившие концепцию «лимбической системы», так и на последующие данные (LeDoux J., 1996). Изложенная в них позиция состоит в том, что аффективные процессы формируются в тех частях мозга, которые никак не пересекаются с зонами когнитивного контроля и находятся в подкорковых областях. В упрощенном виде подобные воззрения можно описать так: положительный и отрицательный аффект формируются в прилежащем ядре (nucleus accumbens) и амигдале соответственно, обе эти подкорковые структуры получают сенсорную информацию из таламических ядер и сенсорной коры, а сами, в свою очередь, иннервируют ствол мозга. В рамках такого взгляда считалось, что когнитивные функции обладают способностью действовать на аффект лишь постфактум, посредством ингибирующих проекций из префронтальной коры на упомянутые выше подкорковые структуры. Нетрудно убедиться, что при таком подходе когнитивные и аффективные функции оказываются разделенными даже с морфологической точки зрения.

Несмотря на то что термин «лимбическая система» продолжает широко использоваться по настоящее время, он не в состоянии представить точное описание структур мозга, связанных с формированием эмоций. Первоначальная система отделов, предложенная P.D. MacLean (1949), включала множество областей, которые больше не рассматриваются как напрямую связанные с аффектом, например гиппокамп ^[12]. Наоборот, большинство отделов, которые не были первоначально включены в лимбическую систему, в настоящее время принято считать важными для аффективных функций. Например, префронтальная кора, традиционно рассматриваемая в когнитивном аспекте, на самом деле не является гомогенной структурой и может быть разделена на несколько участков в зависимости от их функциональной специализации, цитоархитектоники и взаимосвязей. Более того, основные отделы префронтальной коры вовлечены в формирование эмоций: передняя часть поясной извилины, особенно ее передняя и субгенуальная области; орбитофронтальная кора; вентромедиальная префронтальная кора и нижняя лобная извилина, примыкающая к передней островковой доле. Следовательно, аффективные переживания формируются за счет активности как типично «аффективных» подкорковых зон мозга, так и передних корковых областей, ранее относящихся исключительно к «когнитивным», которые принимают в этом процессе непосредственное участие, а не только модулируют аффект уже после того, как тот сформировался. Аналогичным образом отделы мозга, традиционно считавшиеся «аффективными» (амигдала и ствол мозга), также участвуют в формировании когнитивных функций, таких как обработка сенсорной информации и поддержание уровня сознания.

Таким образом, имеющиеся данные об организации работы головного мозга демонстрируют признаки как структурно-функциональной специализации отдельных областей, так и целостности мозга как диссипативной самоорганизующейся системы. С одной стороны, имеются мозговые структуры, в большей степени связанные с аффективными (например, амигдала) или когнитивными (например, гиппокамп) процессами. С другой — высшие психические функции всегда являются результатом системной работы целого мозга, заключающейся в саморегуляции и самоорганизации последовательных и параллельных взаимодействий между специализированными модулями. Интерпретируя одни и те же данные нейробиологических, нейровизуализационных и нейропсихологических исследований, сторонники синтетического подхода говорят о такой степени интеграции эмоциональных и когнитивных процессов, при которой граница между ними практически стирается, а приверженцы холистического подхода признают лишь феноменологическое разделение аффективных и когнитивных функций, отрицая наличие какой-либо онтологической разницы между ними.

Развитие психологических наук, в особенности когнитивной, и нейропсихологии открыли новые подходы к изучению когнитивных функций. Благодаря более чем 30-летней истории когнитивистских исследований стало возможным понять очень многое из того, что характеризует когнитивное функционирование депрессивных больных. Разработка и внедрение в практику психодиагностических и нейропсихологических методов исследования, соответствующих парадигме нейрокогнитивных доменов, позволили оценивать такие когнитивные процессы, как память, внимание, психомоторная реакция, исполнительные функции и социальное познание (Лурия А.Р., 2013; Хомская Е.Д., 2011; Lezak M.D. et al., 2012; Sachdev P.S. et al., 2014; Harvey P.D., 2019).

В результате сложилось представление о многоуровневой иерархии когнитивных функций (Wang Y., 2011; Diamond A., 2013; Coulacoglou C., Saklofske D.H., 2017; Tiego J., 2018). Общий взгляд на конфигурацию когнитивных процессов состоит в том, что базовый уровень когнитивной системы составляет способность к сохранению в течение определенного времени информации (память), получаемой с помощью рецепторов и анализаторов. Выше находятся процессы внимания и сенсомоторной реакции. На еще более высоком уровне расположены исполнительные функции. Наконец, самый высокий уровень занимают высшие когнитивные функции, такие как анализ, абстрактное мышление, принятие решения, планирование и т.д. (рис. 4-1). Считается, что чем выше уровень когнитивного домена в иерархической модели, тем он пластичнее и больше поддается сознательному контролю.

Несмотря на формальное отсутствие расхождений между психологами, психиатрами и неврологами в определении термина «когнитивные функции» (см. табл. 4.1), подходы к дефиниции и пониманию когнитивных нарушений существенно отличаются в разных научных дисциплинах, прежде всего, за счет разницы объектов, предметов и методов исследования. Представление о когнитивных нарушениях как об отклонениях любого из когнитивных процессов от нормы приемлемо в когнитивной психологии, но затруднительно в психиатрии, где нарушения восприятия, мышления, интеллекта, речи, памяти, сознания и поведения рассматриваются как отдельные симптомы и синдромы психических расстройств, а не как частные проявления когнитивных нарушений. Когнитивные нарушения в психиатрии изучались преимущественно в рамках деменции, в связи с чем под ними понимают, прежде всего, нарушения «ряда высших корковых функций, включая память, мышление, ориентировку, понимание, счет, способность к обучению, язык и суждения» (МКБ-10, 1994; Захаров В.В., 2015).

Вместе с тем рассмотрение когнитивных нарушений в связи с эмоциональными расстройствами имеет давнюю историю. В частности, во многих из известных с древних времен до нового времени описаний меланхолии упоминались симптомы, касающиеся когнитивных процессов в их современном понимании [например, Burton R. (1621). The Anatomy of Melancholy (Radden J., 2000)]. Клинико-психопатологическая структуризация депрессивного синдрома, представленная в классических психиатрических работах (Каннабих Ю.В., 1914; Kraepelin E., 1912), подразумевает выделение идеаторного компонента депрессивной триады, включающего, прежде всего, заторможенность мышления (Gedankenhemmung). При этом в них подчеркивается тесная связь идеаторных симптомов с депрессивным аффектом. Дальнейшая систематизация нарушений идеаторной сферы при депрессиях позволила выделить две группы симптомов. В первую входят так называемые нарушения мышления по форме, проявляющиеся замедлением мыслительного процесса, во вторую — расстройства мышления по содержанию, включающие различные депрессивные идеи, способные при развитии и утяжелении депрессивного состояния достигать уровня бреда (табл. 4-2). Традиционные представления клиницистов базировались на тезисе, согласно которому депрессии, в особенности непсихотического уровня, не вызывают стойких и выраженных интеллектуально-мнестических нарушений, подобных наблюдаемым при шизофрении или деменции, следовательно, выявляемые идеаторные симптомы полностью зависят от аффекта и являются обратимыми и вторичными.

Данные о распространенности когнитивной дисфункции при ДР весьма неоднородные, по-видимому, из-за отсутствия единообразия среди исследуемых групп пациентов (по тяжести депрессии, клиническим вариантам депрессивного симптома, коморбидности) и используемых когнитивных тестов.

Большинство исследователей сходятся во мнении, что объективные когнитивные нарушения присутствуют при эпизодах ДР и сохраняются в периоды ремиссии (McIntyre R.S. et al., 2013; Aker M. et al., 2016; Peters A.T. et al., 2017; Semkovska M. et al., 2019). У пожилых пациентов обычно наблюдается более выраженный когнитивный дефицит, однако и у пациентов среднего возраста нередко встречается объективное снижение исполнительных функций, внимания и скорости обработки информации при острой депрессии, а также легкое или умеренное снижение когнитивных функций при эутимии (Hasselbalch B.J., Knorr U., Kessing L.V., 2011; Bora E. et al., 2013; Rock P.L. et al., 2014). Кроме того, некоторая часть взрослых пациентов может проявлять когнитивные нарушения в пределах двух стандартных отклонений от нормативного среднего, соответствующего возрасту и полу. В исследовании 285 пациентов с ДР у 108 (38%) были выявлены дисфункции в одном из когнитивных доменов, а у 57 (20%) — в двух или более доменах на основе этих критериев (Gualtieri C.T., Morgan D.W., 2008).

Субъективные когнитивные жалобы также широко распространены при ДР. Около 90% пациентов с острой депрессией испытывают трудности с концентрацией и вниманием, о которых они сообщают сами (Hollon S.D. et al., 2006; Gaynes B.N. et al., 2007), а в период ремиссии у пациентов появляются постоянные проблемы с плохой концентрацией в 44% случаев (Conradi H.J., Ormel J., de Jonge P., 2011).

По нашим данным, когнитивные нарушения выявляются у значительного числа пациентов с депрессией как за счет активно предъявляемых жалоб (в 42% случаев), так и в результате комплексного психодиагностического обследования (99,5% случаев). При этом более чем у половины пациентов (53,6%) определяется от шести до восьми сниженных когнитивных показателей. Случаи нарушения большего числа когнитивных параметров при непсихотических депрессиях встречаются крайне редко — не более 5% (Ахапкин Р.В., 2021).

Все большее распространение приобретает концептуальный взгляд на депрессию как на расстройство «аффективного познания», при котором происходит искажение процессов восприятия, обработки и синтеза аффективной информации, в результате чего затрудняется взаимодействие человека с окружающим миром. Под аффективным познанием исследователи понимают взаимодействие между когнитивными функциями и эмоциями, включающее обработку эмоционально значимой информации в контекстах, требующих когнитивной оценки для выработки соответствующего ответа (Elliott R. et al., 2011).

Изучение особенностей аффективного познания, в том числе при ДР, проводится методами, направленными на выявление так называемых горячих когнитивных процессов. Несмотря на спорную теоретическую значимость ^[13], деление когнитивных функций на «горячие» и «холодные» может иметь важное прикладное значение в том случае, если речь идет не столько об особых когнитивных феноменах, сколько об определенных условиях и методах их экспериментального изучения. Принято считать, что задания, в которых стимулы формально являются эмоционально нейтральными, а исход теста мотивационно иррелевантен, оценивают так называемые «холодные» когнитивные функции. Напротив, методики, в которых ожидаются прямые или косвенные реакции испытуемых на предъявляемые эмоционально значимые раздражители (например, изображения или слова), выявляют «горячие» когнитивные функции. Следует заметить, что практически любой «холодный» тест можно легко превратить в «горячий» путем введения какого-либо мотивационного влияния (подкрепления).

В настоящее время идет активный поиск оптимальной экспериментальной модели выявления когнитивных нарушений при ДР, при котором апробируются как «холодные», так и «горячие» методы исследования. Относительная жесткость и воспроизводимость условий проведения когнитивных тестов (в случае выявления характерных или даже специфических для ДР отклонений) позволили бы использовать тестирование для выявления диагностических маркеров, а также определения целей и предикторов для психологических и фармакологических методов лечения. Кроме того, рассогласованность когнитивно-эмоционального взаимодействия, выявляемое у пациентов в периоды ремиссии ДР, а также у их ближайших родственников, может стать диагностически значимым предрасполагающим фактором, позволяющим выявлять людей с высоким риском развития депрессии.

Депрессия и подавленное настроение связаны с искажениями процессов внимания и восприятия, изучаемых в «горячих» методиках. Например, при использовании эмоциональной версии теста Струпа было подтверждено, что депрессивные больные обращают больше внимания на негативное содержание слов, чем на нейтральное или позитивное, в то время как люди, не находящиеся в депрессии, больше проявляют внимания к позитивному контенту (Epp A.M. et al., 2012). Также было обнаружено, что пациенты с депрессией испытывают трудности с распознаванием эмоциональных выражений лиц (Михайлова Е.С., Цуцульковская М.Я., Олейчик И.В., 2000; Suslow T. et al., 2001).

Следует отметить, что выявляемые особенности не всегда подтверждаются, а иногда даже входят в противоречие с результатами других исследований. В частности, было установлено, что людям в целом свойственно быстрее распознавать грустные лица, чем радостные, среди множества нейтральных лиц (Suslow T. et al., 2001).

Также было высказано мнение, что нарушения эмоционального познания при депрессии могут быть связаны не с повышенной восприимчивостью к негативной информации, а со снижением или искажением процессов распознавания позитивной информации (Gotlib I.H., Joormann J., 2010).

Последняя точка зрения согласуется с результатами нашего исследования, в котором пациенты с ДР распознавали мимические проявления основных эмоций по фотографиям лиц. При этом у пациентов с депрессией не столько была изменена скорость распознавания негативных эмоций, сколько замедлена идентификация положительных. Увеличенное по сравнению с контролем время распознавания радостных лиц являлось также единственным параметром, имевшим положительную динамику в процессе терапии АД.

Сведения об изменениях внимания при ДР достаточно противоречивы. Так, в одних исследованиях были показаны нарушения внимания (Cohen R. et al., 2001). Другие исследователи сообщают, что пациенты c ДР в большей степени испытывают трудности с направленным вниманием (избирательным, а также касающимся речевой функции), в то время как непроизвольное внимание остается интактным (Hammar A. et al., 2003). В третью группу можно отнести исследования, в которых не было выявлено достоверных различий между пациентами с депрессией и здоровыми участниками в оценках внимания (Keller A.S. et al., 2020).

По нашим данным, показатели внимания были снижены у 18,5–36,0% пациентов с ДР, а средние величины определяемых параметров достоверно не отличались от значений в контрольной группе здоровых лиц.

Дефицит функции памяти также был выявлен в достаточном количестве исследований. В первую очередь были описаны такие проявления, как замедление вербальной памяти (Vythilingam M. et al., 2004), затем зрительно-пространственной (Porter R.J. et al., 2003), кратковременной и долговременной вербальной памяти (Landro N.I. et al., 2001), а также оперативной памяти (Tavares T.J.V. et al., 2007). Поскольку для перечисленных исследований были характерны существенные методологические отличия, например по возрасту испытуемых, длительности заболевания, количеству депрессивных эпизодов в анамнезе, наличию коморбидных расстройств и т.д., а в некоторых исследованиях наличие дефицита памяти не подтвердилось (Wang P.S. et al., 2004), можно предположить, что когнитивный дефицит в домене памяти может наблюдаться лишь у определенной когорты пациентов с ДР.

Когнитивные нарушения при ДР чаще всего касаются так называемых исполнительных функций. Дефицит был выявлен при выполнении тестов на сдерживание (ингибирование) иррелевантных стимулов (Gohier B. et al., 2009), решение проблем и планирование (Naismith S.L. et al., 2003), когнитивную гибкость (Airaksinen E. et al., 2004), беглость речи и принятие решений (Reischies F.M., Neu P., 2000). В целом же нарушение когнитивной гибкости среди прочих когнитивных дисфункций оказалось наиболее распространенным у пациентов с ДР (Austin M.P. et al., 2001).

Обобщение всех исходных средних показателей когнитивных функций позволяет построить усредненный когнитивный профиль пациента с ДР (рис. 4-2), который, по сравнению с контрольной группой, характеризуется следующими особенностями: сниженными показателями кратковременной памяти — как вербальной, так и образной; сходным уровнем внимания; замедлением сенсомоторной реакции; нарушением таких исполнительных функций, как оперативная (рабочая) память, сдерживающий (ингибирующий) контроль и когнитивная гибкость (пластичность). В эмоционально-стрессовых условиях исполнительные функции пациентов с ДР значительно отличались более низкими показателями, в то время как качественные нарушения мыслительных процессов не были характерны для этой категории больных.

До сих пор неясно, являются ли когнитивные нарушения фактором, влияющим на ключевые проявления депрессии, или же он представляет собой отдельную дименсию, характеризующуюся самостоятельным патогенезом, прогнозом и влиянием на функциональное состояние пациента. Определить, какой из вариантов верный, не представляется возможным во время острой фазы депрессии, поскольку в таком случае аффективные и когнитивные нарушения переплетаются. Тем не менее в нескольких лонгитюдных исследованиях, проведенных в течение последних десятилетий, было показано, что существуют пациенты с ДР, характеризующиеся когнитивными нарушениями, особенно часто проявляющимися в области внимания, вербального научения, памяти и исполнительных функций, которые сохраняются и после разрешения собственно аффективной фазы (Majer M. et al., 2004; Paelecke-Habermann Y. et al., 2005; Fava M. et al., 2006). Эти данные имеют большое значение для разработки новых терапевтических стратегий, так как персистирующий когнитивный дефицит у депрессивных больных связан с худшим психосоциальным прогнозом.

Примечание: * — достоверность различий по сравнению с контрольной группой по U-критерию Манна–Уитни на уровне менее 0,05; ПС — память на слова; ПЛ — память на лица; ИВ — избирательность внимания; ОЧ — отыскивание чисел; СМР — сенсомоторная реакция; АС — арифметический счет; ФПНП — функциональная подвижность нервных процессов; ДН — динамичность; БНП — баланс нервных процессов; Струп — тест Струпа; Стресс — стресс-тест; ИС — исключение слова

Свидетельства взаимосвязи когнитивных и эмоциональных нарушений при ДР, с одной стороны, подтверждают зависимость степени выраженности когнитивной дисфункции от тяжести, числа эпизодов и длительности ДР, а с другой — выявляют в межприступный период достаточно отчетливые когнитивные отклонения, ранее считавшиеся характерными исключительно для депрессивных эпизодов. Данные современных нейропсихологических исследований дополняют классическую когнитивную теорию депрессии, согласно которой мысли, поведение и привычки людей, а также то, как они интерпретируют события окружающего мира и оценивают свое прошлое, могут не только искажаться вслед за эмоциональными нарушениями, но и являться предпосылкой для развития как первого эпизода депрессии, так и рецидива депрессивного заболевания (Beck A.T., 1976; Rock P.L. et al., 2014).

Краеугольным камнем стал вопрос о соотношении когнитивных искажений и когнитивного дефицита при ДР. Так, для пациентов с депрессиями весьма характерны общие трудности, связанные с концентрацией внимания и памятью (Burt D.B. et al., 1995). Однако вопреки упомянутым выше расстройствам, депрессивные пациенты легко фиксируются на негативных мыслях, касающихся их жизни, и без затруднений воспроизводят конгруэнтные аффекту (то есть негативные) воспоминания (Mathews A., MacLeod C., 2005). По всей видимости, представление об общем дефиците когнитивного функционирования, связанном с депрессией и проявляющемся трудностями концентрации, отвлекаемостью и нарушениями памяти, сформировалось в результате исследований, проводимых без учета негативного эмоционально значимого контекста.

Согласно гипотезе распределения ресурсов, общий когнитивный резерв является ограниченным, и в случае депрессии часть его занимается либо блокируется процессами, связанными с негативными эмоциональными переживаниями, а не направляется на решение заданных когнитивных задач. В итоге когнитивный дефицит становится особенно очевидным в случае задач, требующих концентрации усилий. Когнитивный дефицит памяти должен определяться в задачах, требующих воспроизведения большого количества воспоминаний, но не в заданиях, которые требуют автоматизированного вспоминания (Gotlib I.H., Joormann J., 2010).

Гипотеза аффективного вмешательства постулирует, что пациенты с депрессией способны выполнять задания, в которых требуется переработка эмоционально значимого материала, так как они фиксированы на переработке негативного, эмоционально значимого материала, однако, когда требуется решать задания, для успешной реализации которых необходимо игнорировать эмоциональные импульсы, когнитивный дефицит становится очевиден в полной мере (Siegle G.J. et al., 2002). Например, в том случае, если пациентам в состоянии депрессии необходимо определить аффективную значимость того или иного слова, их избыточная склонность перерабатывать эмоциональное содержание будет помогать им. В обратной ситуации, когда необходимо отстраниться от эмоционального значения слова и сосредоточиться лишь на его семантике, фиксация на переработке эмоционального содержания будет лишь мешать выполнять это задание, за счет чего результаты будут ниже, чем в норме.

В целом на большом материале было показано, что депрессия связана с патологией памяти в следующих аспектах: а) когда внимание не связывается условиями задания (Hertel P.T., Rude S.S., 1991); б) требуются выраженные когнитивные усилия (Hartlage S. et al., 1993); в) внимание легко отвлекается на личностные проблемы и другие вопросы, не имеющие отношения собственно к задаче теста (Ellis H.C., Ashbrook P.W., 1988). При этом важно, что депрессивные нарушения когнитивного функционирования можно редуцировать, фиксируя участников исследования на выполнении задания и давая им инструкции, исключающие появление нежелательных и не относящихся к делу мыслей. Эти результаты свидетельствуют о том, что по меньшей мере в отношении дефицита памяти пациенты в состоянии депрессии могут справляться с тестами на уровне лиц без депрессии, если им дать структурированные задания, однако у них появляются трудности, когда они вынуждены выполнять неструктурированные задания. Более того, на основании данных исследований можно предположить, что при условиях, ограничивающих депрессивных пациентов в их склонности к руминациям, у них значительно улучшается способность выполнять тесты на память. И наоборот, показатели памяти депрессивных больных снижаются в условиях заданий, подразумевающих свободное и нерегламентированное выполнение. Задания со свободными условиями требуют когнитивной гибкости, а также когнитивного контроля, в первую очередь в форме фокального внимания, позволяющего выделять релевантные стимулы и отклонять нерелевантные. Таким образом, дефицит памяти у части депрессивных пациентов, по-видимому, отражает не реальное снижение ресурсов памяти, а депрессивно-опосредованные трудности ингибирования нерелевантной информации.

Важно также отметить, что было получено на удивление мало сведений в пользу выраженного когнитивного дефицита у пациентов с депрессией. Когнитивный дефицит вполне может быть характерен для пожилых пациентов с депрессиями или же для более тяжелых депрессивных больных, особенно с психотическими симптомами. Немаловажно помнить и о том, что в исследованиях часто затруднительно отличить истинные когнитивные расстройства от снижения мотивации, которое часто наблюдается у пациентов в состоянии депрессии. В любом случае большое число исследований указывает скорее на нарушение внимания у пациентов с депрессией, нежели на реальное снижение общего когнитивного функционирования. Когда внимание депрессивного больного находится под твердым контролем условий теста и нет возможностей для руминативного мышления, депрессивного дефицита практически не обнаруживается. Таким образом, данные исследований свидетельствуют о верности гипотезы аффективного вмешательства и предположения, что депрессивные пациенты в большей степени страдают от сниженного когнитивного контроля, чем от когнитивного дефицита.

Когнитивные нарушения при ДР не связаны со всеми аспектами обработки информации, как это предполагалось ранее, однако когнитивное функционирование при депрессии имеет специфические и тонкие отличия по сравнению с таковым у здоровых людей.

Основными нарушениями процессов обработки информации, тесно связанными с эмоциональной дерегуляцией при депрессии, по всей видимости, являются: 1) искажение сдерживающих (ингибирующих) процессов и дефицит оперативной памяти (Joormann J., Gotlib I.H., 2010); 2) руминативный ответ на негативные эмоциональные состояния и неблагоприятные жизненные обстоятельства (Nolen-Hoeksema S., 2000); 3) неспособность использовать положительные подкрепляющие стимулы для регуляции патологически сниженного настроения (Joormann J. et al., 2007). Показано, что депрессивные пациенты не ориентируются автоматически на негативную информацию в окружающей среде, но, обратив внимание на негативный стимул, они испытывают значительные трудности в избавлении от него, а ингибирование его обработки происходит значительно медленнее, чем у здорового человека (Алфимова М.В., Мельникова Т.С., 2012). Эта специфическая трудность, по всей вероятности, имеет большое значение в поддержании патологически сниженного настроения и является связкой, соединяющей когнитивные функции и эмоциональное состояние при данном расстройстве.

Достижения в области методов нейровизуализации стали причиной вновь возросшего интереса к выявлению структурно-функциональных нарушений в работе головного мозга у лиц, страдающих ДР (Шамрей В.К. и др., 2013; Graham J. et al., 2013). Эти достижения обеспечивают перспективные возможности для понимания основных патофизиологических процессов при ДР и поиска новых терапевтических мишеней как для традиционной биологической терапии, так и для инновационных технологий.

В последнее время стремительно растет число функциональных нейровизуализационных исследований, в частности, с использованием позитронно-эмиссионной томографии и функциональной МРТ, в которых выявляются особенности нейрональной активности в различных регионах головного мозга у пациентов с ДР и здоровых добровольцев (Palmer S.M. et al., 2015). Полученные данные в целом согласуются с гипотезой о том, что униполярная депрессия характеризуется нарушениями деятельности множества участков мозга, вовлеченных в процессы формирования и контроля эмоций. Дискуссионным остается вопрос о конкретных областях, задействованных в этом процессе. За последнее десятилетие были описаны по меньшей мере три нейробиологические модели ДР: лимбико-кортикальная, кортико-стриарная и сеть пассивного режима работы мозга ^[14].

Первой была обоснована лимбико-кортикальная модель, которая предполагает, что депрессия связана с чрезмерной активностью в традиционно связываемых с формированием эмоций лимбических структурах, вызванной недостаточностью ингибирующего влияния префронтальной коры. Эта модель включает латеральную и медиальную префронтальную кору, орбитофронтальную кору, переднюю поясную кору, гиппокамп, таламус и миндалину (амигдалу) (Mayberg H.S., 1997).

Позднее сформировавшаяся кортико-стриарная модель подчер-кивает роль подкорковых структур кортико-стриарно-паллидо-таламической петли в обработке информации, акцентируя внимание на дисфункции полосатого тела (стриатума), приводящей к таким симптомам, как психомоторная заторможенность (Bora E. et al., 2012).

Связь доминирования сети пассивного режима работы мозга с симптомами депрессии была обнаружена относительно недавно (Sheline Y.I. et al., 2009; Hamilton J.P. et al., 2011). По мнению авторов, она выявляется у пациентов с депрессивными руминациями и непродуктивной, пессимистически окрашенной рефлексией.

Представленные модели и их скорее взаимодополняющие, чем взаимоисключающие принципы обусловлены в том числе методологическими подходами к функциональным томографическим исследованиям нейрональной активности у пациентов с ДР, которые в зависимости от условий эксперимента можно классифицировать по трем группам. К первой группе относятся исследования, в которых испытуемым предъявляют эмоционально заряженные («горячие») задания, требующие от субъекта прямых или косвенных реакций на эмоциональные раздражители (например, лица или слова), представленные визуально или в устной форме, при невысоком уровне когнитивных требований. Во второй группе работ применяются более сложные, но эмоционально нейтральные («холодные») когнитивные тесты с участием кратковременной, долговременной или рабочей памяти (например, арифметический счет). Третья группа исследований оценивает активность областей головного мозга у пациентов, находящихся в покое.

Кроме того, исходя из целей, функциональные нейровизуализационные исследования могут проводиться как в состоянии клинически выраженной депрессии, так и в период ремиссии/интермиссии, а также на фоне проводимой терапии или без нее. В любом случае наибольшую научно-исследовательскую ценность представляют те исследования, в которых полученные результаты сопоставлялись с показателями контрольной группы здоровых лиц.

Структуры и области мозга, отличающиеся по своей активности у больных, страдающих ДР, по сравнению со здоровыми лицами, могут существенно варьировать в зависимости от методики и условий проведения нейровизуализации.

Недавно проведенный метаанализ томографических исследований, использующих эмоционально значимые («горячие») стимульные методики, показал повышение активности преимущественно слева в областях таламуса, парагиппокампальной коры, амигдалы и бледного шара и относительное снижение справа, в зонах передней поясной коры, скорлупы и амигдалы у лиц с ДР по сравнению с контрольной группой (Palmer S.M. et al., 2015). Активность правого островка также отличалась. Полученные данные подчеркивают заинтересованность как лимбических, так и стриарных структур в патофизиологии депрессии, объединяя, таким образом, лимбико-кортикальную и кортико-стриарную модели. Вовлеченность правой передней части поясной извилины поля Бродмана 25 (ПБ 25), скорлупы и левой амигдалы согласуются с результатами ранее проведенного метаанализа нейровизуализационных исследований при выполнении «горячих» методик пациентами с ДР (Fitzgerald P.B. et al., 2008). Те же области головного мозга отличались по своей активности у депрессивных больных по данным систематического обзора томографических исследований с использованием фотографий людей с различными выражениями лица. Авторы сообщают о гиперактивации в ответ на эмоционально негативные стимулы и гипоактивации — на позитивные, особенно в амигдале, парагиппокампальной и веретенообразной извилинах, скорлупе и островке (Stuhrmann A. et al., 2011). Интенсификация сигнала в левой и снижение в правой амигдале могут быть объяснены дифференциацией реакций на положительные и отрицательные эмоциональные стимулы, а также полушарной специализацией, в соответствии с данными о том, что стимуляция правой амигдалы вызывает отрицательные эмоции, а левой — может индуцировать и положительные, и отрицательные переживания (Lanteaume L. et al., 2007). Методом воксельной морфометрии ^[15] были показаны снижение объема правой дорсальной передней островковой коры у пациентов с текущей депрессией и снижение объема левой дорсальной передней островковой коры как во время эпизода, так и в период ремиссии, что указывает на вероятную вовлеченность островка в патофизиологию ДР (Liu C.-H. et al., 2014).

Как показали многочисленные метаанализы нейровизуализационных исследований, сопровождавшихся выполнением «холодных» когнитивных тестов, у пациентов с ДР при этом наибольшие отклонения возникали в лобных участках коры головного мозга. Вовлеченность лобных структур при депрессии неудивительна, потому что многие из этих областей, например верхние, нижние и медиальные лобные извилины, как известно, участвуют в комплексной когнитивной обработке информации и у здоровых лиц. Ряд заданий, проводимых в исследованиях (например, тест «Башня Лондона»), требовали участия сложных когнитивных процессов, таких как оперативная память, антиципация и исполнительные функции. В результате у пациентов с депрессией было выявлено повышение ответа в средних и медиальных областях лобной коры, в то время как для нижней зоны лобной коры было характерно относительное уменьшение активации. P.B. Fitzgerald и соавт. (2008) предположили, что больным депрессией требуется интенсификация активности префронтальной коры для выполнения когнитивных задач. Гиперактивация определенных участков лобной коры по сравнению с исследованиями в контрольной группе, например левой медиальной лобной (ПБ 32) и правой средней лобной зоны (ПБ 10), свидетельствует в поддержку так называемой гипотезы нейронной эффективности, согласно которой успешное решение тестовых заданий происходит за счет локальной активации специализированных нейронных сетей. Уменьшение ответа правой нижней лобной области согласуется с пониженным корковым торможением, описанным в лимбико-кортикальной модели (Aron A.R. et al., 2008). Стриатуму и таламусу также уделяется внимание в метаанализах исследований когнитивных функций в связи с участием этих регионов в лимбико-кортикальной и кортико-стриарной моделях депрессии. Для этих регионов были характерны как увеличение активации (левая скорлупа, правый таламус), так и ее снижение (левый таламус). Несмотря на то что при выполнении когнитивных заданий чаще обращают внимание на активность корковых зон, двусторонняя вовлеченность таламуса, выявляемая у пациентов с депрессией, согласуется с его ролью важнейшего компонента кортико-стриарно-таламической цепи. Эта цепь обеспечивает процессы мотивации, планирования и когнитивного анализа при формировании и осуществлении целенаправленного поведения. Чрезмерная активность в левой скорлупе и правом таламусе соответствует роли лимбических структур в лимбико-кортикальной модели депрессии.

Новые данные о связи между депрессией и когнитивным функционированием могут дать генетические исследования, если ответят на вопрос, как связаны гены, ответственные за развитие депрессии и за когнитивные функции. В нескольких исследованиях была показана роль полиморфизма короткой аллели функционального промотора гена транспортера серотонина (5-HTTLPR) в развитии депрессий, особенно в контексте стрессовых событий (Risch N. et al., 2009; Lau J.Y.F., Eley T.C., 2010). Исследователи уже начали изучать связь 5-HTTLPR с когнитивными нарушениями при депрессии. C.G. Beevers и соавт. (2007), например, показали связь между 5-HTTLPR и систематическими ошибками внимания на выборке стационированных пациентов психиатрических больниц. E. Hayden и соавт. (2008) также показали связь между 5-HTTLPR и систематическими ошибками воспоминаний на выборке девушек, находящихся в группе риска развития депрессии. Подобные исследования позволяют интегрировать данные о паттернах нейрональной активации, генетике и когнитивных процессах, что в перспективе может дать комплексное понимание того, как психологические и биологические факторы, взаимодействуя, порождают депрессию, способствуют ее поддержанию и определяют течение.

Проявления когнитивных нарушений у пациентов с ДР варьируют в зависимости не только от клинических характеристик аффективного заболевания, но и от разнообразных индивидуальных факторов, включая биологические, личностно-психологические, экзогенные и социальные причины.

Исследование предикторов когнитивных нарушений у пациентов с ДР показало, что ведущую роль в их возникновении играют клинические характеристики депрессии. К ним относятся диагноз, общая продолжительность и возраст начала ДР, число депрессивных эпизодов в анамнезе и их длительность, синдромальный вариант депрессии, ее тяжесть, а также выраженность отдельных симптомов, в частности гипотимии, нарушения концентрации внимания и снижения аппетита (Ахапкин Р.В., 2021).

В других исследованиях было показано, что выраженность когнитивного дефицита пропорциональна частоте депрессивных эпизодов и продолжительности заболевания (Gorwood P. et al., 2008; McIntyre R.S. et al., 2013). Пациенты с большей степенью выраженности депрессивных симптомов чаще имели когнитивные нарушения по сравнению с пациентами с более легкой степенью тяжести заболевания (McIntyre R.S. et al., 2013). Систематический обзор, оценивавший клиническое прогрессирование аффективных расстройств, включая ДР, показал, что когнитивные функции связаны с продолжительностью и количеством предшествующих эпизодов (Kessing L.V., Andersen P.K., 2017). В исследованиях была показана значимость для когнитивного функционирования пациентов с ДР таких факторов, как возраст начала заболевания (Herrmann L.L., Le Masurier M., Ebmeier K.P., 2007), а также клинический тип депрессии (Withall A., Harris L.M., Cumming S.R., 2010). Кроме того, в когортном лонгитюдном исследовании, оценивавшем динамику депрессивных симптомов у участников с рождения, было установлено, что депрессия связана с нарушениями развития нервной системы, приводящими также к когнитивным отклонениям (Simons C.J.P. et al., 2009).

Наличие коморбидных соматических и/или психических расстройств может оказывать непосредственное влияние на когнитивные функции. Метаболические сопутствующие заболевания, такие как ожирение, связаны с когнитивными нарушениями и нередко наблюдаются у больных депрессией. В частности, исследования показали, что ожирение связано со значительным дефицитом исполнительных функций, таких как рабочая память, планирование и исполнительный контроль (Mansur R.B. et al., 2014).

Когнитивные способности человека на популяционном уровне характеризуются значительной изменчивостью, а на индивидуальном имеют определенную возрастную динамику. Согласно концепции R.B. Cattell (1971), интеллект можно условно разделить на подвижный (fluid intelligence ) — способность мыслить логически, анализировать и решать задачи независимо от предыдущего опыта, и кристаллизовавшийся (crystallized intelligence ) — накопленный опыт и способность использовать усвоенные знания и навыки. Подвижный интеллект включает способность к обучению, индуктивному, дедуктивному и абстрактному мышлению, распознаванию связей и закономерностей. Подвижный интеллект использует оперативную память, и часто его уровень у человека тесно связывают с ее размером. Подвижный интеллект человека возрастает примерно до 30–40 лет, после чего начинается его снижение. Кристаллизовавшийся интеллект отвечает за извлечение знаний и навыков из долговременной памяти и применение их в привычных условиях, где не требуется включения подвижного интеллекта. Кристаллизовавшийся интеллект определяется объемом и глубиной накопленных знаний, словарным запасом, он включает вербальные способности и часто измеряется именно по уровню вербальных способностей. Обычно уровень кристаллизовавшегося интеллекта человека в различных жизненных областях разный. Кристаллизовавшийся интеллект человека возрастает до наступления старости, после чего обычно начинается его снижение.

Сопоставление динамики когнитивного развития с динамикой ДР показывает, что оба процесса оказывают взаимопроникающее влияние. При этом имеются данные, говорящие как в пользу увеличения риска развития депрессии позднего возраста при нарастающем дефиците исполнительных функций (Marazziti D. et al., 2010), так и наоборот — депрессия часто указывается среди значимых, прогностически неблагоприятных факторов развития деменции (Weisenbach S.L. et al., 2012). В связи с этим проведение проспективных сравнительных исследований в сопоставимых по социально-демографическим показателям выборках могло бы продемонстрировать отличительный вклад ДР в зависимости от их тяжести и длительности течения в развитие когнитивных нарушений с возрастом по сравнению с естественной динамикой. В настоящее время таких исследований недостаточно.

Если в систему взаимоотношений познавательных функций и депрессии, помимо возраста, вносится дополнительный фактор риска или коморбидное состояние в виде органического психического или соматического заболевания, дифференциальный анализ причинности выявляемых когнитивных нарушений становится еще более затруднительным.

По мнению некоторых авторов, также существует разница, связанная с полом, поскольку женщины в состоянии депрессии, по-видимому, значительно хуже справляются с тестами когнитивного порога и тестами на зрительную память по сравнению с депрессивными мужчинами (Sbrosi et al., 2008).

Обобщая данные о предикторах когнитивных нарушений у пациентов с ДР, можно сделать несколько выводов. Во-первых, клинические характеристики ДР имеют достоверное прогностическое значение для ухудшения определенных когнитивных функций, что свидетельствует о ведущей роли депрессии в возникновении когнитивного дефицита.

Во-вторых, среди факторов, имеющих прогностическое значение для когнитивных нарушений, но непосредственно не относящихся к ДР, были выявлены пол, возраст, наличие соматической отягощенности и экзогенных вредностей, в особенности курения и употребления алкоголя. Все эти факторы либо имеют преимущественно биологическую природу, либо оказывают значительное влияние на нее.

Таким образом, когнитивные нарушения при ДР формируются в индивидуальном нейробиологическом контексте, определяемом предрасположенной уязвимостью и отрицательными средовыми воздействиями — тем, что в сочетании может формировать так называемую патологически измененную почву, по С.Г. Жислину (1965), а также клиническими и патогенетическими особенностями депрессии. Предлагаемая концептуальная нейробиологическая модель когнитивных нарушений при ДР предполагает зависимость выраженности когнитивного дефицита от совокупности нейробиологических отклонений, обусловленных конституциональной предрасположенностью, экзогенными провокациями и патофизиологическими процессами при аффективном расстройстве (рис. 4-3).

В случае отсутствия значимой уязвимости когнитивного функционирования и негативных средовых воздействий когнитивные нарушения будут определяться преимущественно клиническими и патогенетическими особенностями ДР и могут не проявляться при легких депрессиях. Справедливо и другое: в случае имеющихся к моменту развития аффективной патологии выраженной предрасположенности и/или отклонений вследствие негативных средовых воздействий даже нетяжелые депрессивные состояния могут сопровождаться выраженными когнитивными нарушениями.

Таким образом, даже в пределах одной средневозрастной группы когнитивный профиль пациентов с непсихотическими ДР (с относительно стабильными интеллектуально-мнестическими способностями) может существенно различаться, что подтверждается нашими исследованиями, в которых кластерный анализ параметров памяти, внимания, нейродинамической координации, исполнительных функций и вегетативного тонуса позволил выделить несколько групп пациентов с ДР, имеющих разные когнитивные профили (Файзуллоев А.З., Ахапкин Р.В., 2012; Ахапкин Р.В., 2021).

Первый, самый многочисленный кластер включал 51,7% пациентов, для которых было характерно сочетание замедления сенсомоторной реакции с нарушениями психодинамических исполнительных функций — сдерживающего контроля и когнитивной гибкости (рис. 4-4). Нарушения оперативной памяти выявлялись в половине наблюдений. Внимание практически не страдало у пациентов этой группы, а нарушения кратковременной памяти — как вербальной, так и образной — выявлялись у 1/3 больных.

Второй по величине кластер включал 30,3% пациентов. Больным этой группы также были свойственны преимущественно нарушения психодинамических исполнительных функций, но, в отличие от пациентов первого кластера, для них не было характерно замедление сенсомоторной реакции. Оперативная память была снижена у 1/3 пациентов. Кроме того, у них чаще страдала образная кратковременная память, чем вербальная. Нарушения внимания отмечались несколько чаще, чем у пациентов первой группы, однако они также не доминировали по встречаемости. В целом второй тип профиля когнитивных нарушений был более благоприятным, чем первый.

Особенностью пациентов третьего кластера, доля которых составила 10,9%, являлась редкая встречаемость нарушений психодинамических исполнительных функций, за исключением скорости выработки новых навыков в тесте «Динамичность». Вместе с тем для них было весьма характерно снижение оперативной памяти. Внимание было затронуто менее, чем у 1/4 пациентов с третьим вариантом когнитивного профиля.

Самым неблагополучным в отношении когнитивных функций стал четвертый кластер. Он был самым малочисленным по сравнению с другими тремя группами больных — 7,1%. Пациенты с четвертым типом профиля когнитивных нарушений характеризовались, с одной стороны, наличием дефицита в большинстве когнитивных доменов, но с другой — своеобразной неравномерностью таких нарушений. Многие когнитивные показатели, в особенности относящиеся к исполнительным функциям, оперативной памяти и сенсомоторной реакции, были у них худшими по сравнению с больными трех других кластеров. В то же время показатели исполнительных методик «Стоп-сигнал» и «Стресс-тест» в среднем были лучшими в этом кластере по сравнению с другими и достоверно не отличались от контрольных значений. Все пациенты четвертого кластера характеризовались истероидными чертами личности разной степени выраженности — от акцентуированного до психопатического уровня. Данные факты позволяют расценивать проявления когнитивного дефицита у больных, вошедших в четвертый кластер, как близкие по своей природе к псевдодеменции.

Многие исследователи рассматривают когнитивные функции как предиктор социального функционирования пациентов с психическими расстройствами. Например, при шизофрении когнитивная дисфункция является более значимым фактором для социальной адаптации, чем продуктивная и негативная симптоматика (Гурович И.Я. и др., 2012; Velligan D.I., Miller A.L., 1999). Эти данные позволяют предположить, что при ДР возможна близкая картина, и когнитивные нарушения, даже при малой их выраженности, способны препятствовать нормальному социальному функционированию.

Показатели социального функционирования наряду с клиническими данными рассматриваются в качестве диагностических критериев и мер эффективности терапии ДР. В диагностических руководствах (МКБ-10 и Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам 5-го издания) предлагается учитывать степень затруднения социального функционирования при определении тяжести депрессивного эпизода. В Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам впервые рекомендована оценка функциональных показателей для психических расстройств в 1980 г., а затем добавлена специальная шкала глобального функционирования в 1994 г.

Значительное число пациентов с ДР, успешно достигших симптоматической ремиссии, не возвращается к преморбидному уровню функционирования. В литературе все чаще используются понятия «функциональное восстановление», «функциональная ремиссия», определяемые как восстановление доболезненного уровня функционирования в различных социальных сферах (например, восстановление независимого проживания, профессионального статуса и др.) (Аведисова А.С., 2008; Мосолов С.Н. и др., 2011; Марута Н.А., 2013). Некоторые шкалы для оценки выраженности депрессии содержат пункты, характеризующие социальную активность пациентов. К ним относится широко используемая шкала депрессии Гамильтона (Hamilton M., 1960).

В то же время стандарты оценки социального функционирования при ДР остаются неразработанными. Отсутствие унифицированного метода определения степени нарушения социальных функций у пациентов с ДР объясняется многомерностью и многокомпонентностью явления.

Наиболее часто используемые для оценки социального функционирования инструменты позволяют оценить либо объективный социальный статус больного на момент обследования (наличие семьи, работы, социальных контактов и т.д.), либо его субъективную удовлетворенность своим социальным статусом и/или функционированием. Последнее во многом пересекается с оценкой качества жизни. К объективным шкалам относятся Global Assessment of Functioning Scale, Strategium Personal Score, Social and Occupational Functioning Assessment Scale и другие опросники, заполняемые исследователем. К субъективным методикам относятся SASS, Short Form-36, Quality of life enjoyment and satisfaction questionnaire и другие самоопросники.

Пациенты с депрессией отличаются существенной вариабельностью показателей социального функционирования. Очевидно, что наличие депрессивной симптоматики в остром периоде аффективного расстройства резко снижает социальное функционирование и его уровень соразмерен степени тяжести депрессивного эпизода. Однако имеющиеся многочисленные сведения о сохраняющихся и нарастающих нарушениях социализации в межприступном периоде на фоне стойкой или частичной ремиссии не позволяют считать депрессивную симптоматику единственной причиной затруднения социального функционирования у пациентов с ДР (Godard J. et al., 2012; Ishak W.W. et al., 2013).

По нашим данным, депрессия и когнитивные нарушения оказывают негативное влияние на уровень социального функционирования пациентов с ДР. Так, низкой субъективной оценке способствовали высокий уровень образования, тревожный вариант депрессивного синдрома, более высокий уровень возбуждения при реакции на движущийся объект и худшие показатели понятийно-логического мышления. Снижению объективной оценки социального статуса способствовали: выраженное внутреннее напряжение по шкале Montgomery–Asberg Depression Rating Scale, большая длительность депрессивного эпизода, отсутствие трудовой занятости, низкая способность к освоению нового навыка («Динамичность») и низкая скорость распределения внимания («Отыскивание чисел»). Не было продемонстрировано явной взаимосвязи между исходным уровнем социального функционирования и нозологическим диагнозом, а также тяжестью депрессии, оцениваемой по общему баллу Montgomery–Asberg Depression Rating Scale (Ахапкин Р.В.).

Наличие остаточной депрессивной симптоматики и степень ее выраженности оказывают наибольшее влияние на социальное функционирование в период ремиссии (Федоров Н.В., 2011; Wingo A.P. et al., 2010). С отсутствием восстановления доболезненного уровня функционирования связано наличие даже умеренно выраженных депрессивных симптомов (7–14 баллов по шкале Montgomery–Asberg Depression Rating Scale).

Однако имеются указания на отсутствие полного соответствия между выраженностью симптомов в структуре ремиссии и уровнем функционирования пациентов. В проведенном M. Zimmerman и соавт. исследовании (2012), с одной стороны, пациенты без остаточной симптоматики редко сообщали о нарушениях социального функционирования, а с другой — у 1/4 пациентов из группы с остаточной депрессивной симптоматикой также наблюдался хороший уровень социального функционирования. Причем, несмотря на наличие симптоматики, половина из этих больных рассматривали себя как вылечившихся от депрессии.

В данном контексте особого внимания заслуживают другие факторы, опосредующие нарушение социального функционирования при ДР, в особенности это касается когнитивного дефицита (Knight M.J., Air T., Baune B.T., 2018; Sumiyoshi T. et al., 2019; Knight M.J., Lyrtzis E., Baune B.T., 2020). Влияние когнитивных нарушений на социальное функционирование связывают с выраженной неспособностью пациентов решать ежедневные проблемы, что, вероятно, обусловлено нарушениями исполнительных функций, отвечающих за процессы постановки целей, планирования, антиципации, торможения и контроля поведения, гибкой смены когнитивных установок, поддержания деятельности, подавления влияния интерферирующих воздействий, коррекции ошибок, распределения ресурсов внимания (Snyder H.R., 2013). Сохранность исполнительных функций позволяет человеку вести независимую и продуктивную жизнь, а их нарушение повышает риск развития дезадаптивного поведения.

Именно поэтому все большее распространение получает несколько иной подход к изучению социального функционирования у пациентов с ДР, основывающийся на оценке социальной приспособляемости (social adaptability) — способности, тесно связанной с такими понятиями, как социальный интеллект, эмоциональный интеллект и упоминавшееся выше эмоциональное (аффективное) познание (Billeke P., Boardman S., Doraiswamy P.M., 2013; Knight M.J., Baune B.T., 2017).

Социальное познание относится к восприятию, идентификации и интерпретации социальной информации при межличностном взаимодействии (Weightman M.J., Air T.M., Baune B.T., 2014). Поддержание функции в этой области включает информацию из ряда социальных сигналов, включая просодию, выражение лица, язык тела, вербальное содержание и теорию разума. Исследования показали, что у людей с депрессией может быть нарушено социальное познание, хотя социальный когнитивный дефицит менее серьезен, чем при других психических заболеваниях (например, шизофрении) (Holdnack J., Goldstein G., Drozdick L., 2011; Kandalaft M.R. et al., 2012). Однако не следует упускать из виду дефицит социального познания при депрессии, поскольку проблемы социального взаимодействия связаны с суицидальностью и тяжестью симптомов депрессии.

Учитывая сложность социальных взаимодействий, логично предположить, что когнитивные функции (например, внимание, скорость обработки информации) имеют решающее значение для поддержания гибкости адаптивных социальных способностей. Нарушение распознавания эмоций может вызвать неправильную или предвзятую оценку социального взаимодействия, что способно усугубить депрессивное настроение и привести к дальнейшим негативным социальным последствиям. В свою очередь, негативный социальный опыт может привести к последующему избеганию межличностных взаимодействий, еще больше усиливая чувство изоляции и ухудшенное настроение. Социальное познание обычно оценивается по способности распознавать мимические проявления эмоций. У людей в состоянии депрессии часто нарушается распознавание выражений лиц, отчасти из-за тенденции отрицательно интерпретировать лицевые эмоции (Bourke C., Douglas K., Porter R., 2010). Поскольку использование только синтаксической или только визуальной информации недостаточно для выявления нюансов социальных взаимодействий (например, сарказма), социальное познание также можно измерять с помощью просодических заданий, в которых несколько синтаксически идентичных предложений представлены с разными эмоциональными интонациями (Knight M.J., Baune B.T., 2017).

Одной из целей исследования когнитивных нарушений при ДР является определение возможности прямого воздействия антидепрессивной терапии на механизмы, обеспечивающие социальное функционирование больных, или косвенного влияния наблюдаемого при редукции депрессивной симптоматики.

Согласно результатам нашего исследования, в процессе антидепрессивной терапии происходит статистически достоверное улучшение социального функционирования как по данным шкалы Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire — Short Form, так и по данным шкалы PSP, что является безусловным доказательством положительного влияния терапии тимоаналептиками на социальный статус депрессивных больных (рис. 4.5). Влияние антидепрессивной терапии было более выраженным в отношении субъективного восприятия социального функционирования. Общий балл шкалы Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire — Short Form улучшался как в группе респондеров, так и в группе нонреспондеров, однако в группе респондеров прирост был достоверно большим. Менее значительное улучшение объективно оцениваемого по шкале PSP социального функционирования не зависело от наличия терапевтического ответа и, вероятно, объяснялось другими причинами (участие в терапевтическом процессе, активация, расширение круга общения за счет посещения врача и общения с другими пациентами и т.д.). Аналогичные результаты были получены при сравнении участников группы контроля с пациентами, разделенными на достигших и не достигших симптоматической ремиссии. Подобный результат выступает в качестве существенного свидетельства того, что объективное улучшение социального функционирования не совпадает по времени с клиническим улучшением.

Более выраженной положительной динамике балла по Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire — Short Form в ходе антидепрессивной терапии способствовали высокий уровень образования, большая редукция общего балла по Montgomery–Asberg Depression Rating Scale, лучшая точность исполнительных функций в условиях эмоционального напряжения («Стресс-тест») и большая поленезависимость в тесте Струпа, в то время как наличие нарушений концентрации внимания, оцениваемое по Montgomery–Asberg Depression Rating Scale, выступало в качестве предиктора худшей динамики.

Предикторами улучшения объективного социального функционирования, оцениваемого по шкале PSP, в ответ на терапию АД являлись: более молодой возраст больных, отсутствие трудовой занятости на момент включения в исследование, лучшая способность формирования новых навыков («Динамичность»), а также левополушарность в тесте Струпа (Ахапкин Р.В., 2021).

В целом ряде исследований показана эффективность психотерапевтических методов, использовавшихся для улучшения психосоциального функционирования (Motter J.N. et al., 2016; Knight M.J., Baune B.T., 2017; Hofmann S.G. et al., 2017).

В поддержку точки зрения о различности нейробиологических субстратов, лежащих в основе когнитивных и аффективных процессов, говорит способность некоторых препаратов проявлять в их отношении избирательные эффекты. Так, АД, селективно повышающие уровень серотонина (СИОЗС), слабо влияют на показатели познавательных функций, а центральные холиномиметики (ингибиторы холинэстеразы) преимущественно активны в отношении когнитивных параметров. В то же время наличие опосредованных через рецепторы взаимовлияний между основными нейромодуляторными системами (серотонина, норадреналина, дофамина и ацетилхолина), распространяющимися на все основные структуры мозга, предполагает, что вещество, влияющее на активность одного нейромодулятора, опосредованно воздействует и на другие системы, проявляя, таким образом, широкий спектр психофармакологических эффектов, неизбежно затрагивающий и когнитивные, и аффективные сферы.

Принимая во внимание, что проблемы нейробиологического обоснования высших психических функций далеки от окончательного решения, все же можно констатировать, что потенциальные биологические мишени для воздействия на когнитивные процессы у пациентов с депрессиями существуют (Мосолов С.Н., 2012).

Еще одним важным вопросом является влияние антидепрессивной психофармакотерапии как наиболее доступного и распространенного метода лечения аффективной патологии на когнитивные нарушения при ДР. В настоящее время при лечении депрессий широко используются несколько классов АД: классические трициклические АД, ингибиторы моноаминоксидазы, СИОЗС, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина и ряд других препаратов. Предварительный анализ клинических исследований выявил противоречие в оценках влияния тимоаналептиков на когнитивные функции пациентов с непсихотическими ДР. По данным одних авторов, несмотря на высокую эффективность и в целом хорошую переносимость, спектр фармакологической активности АД включает эффекты, проявляющиеся замедлением психомоторных реакций, нарушением когнитивных функций (Goldstein B.J., Goodnick P.J., 1998). Другие авторы приводят свидетельства об отсутствии значимого влияния тимоаналептиков на когнитивные дисфункции (Hyttel J., 1994; Montgomery S.A., Kasper S., 1995).

Существует и противоположная точка зрения, что под влиянием терапии АД происходит редукция ДР и наблюдается вторичное улучшение памяти, внимания, моторных реакций (Аведисова А.С., Спасова С.А., 2000; Biringer E. et al., 2005). Активно исследуется наличие у некоторых АД (например, обладающих норадренергическим действием или сродством к серотониновым рецепторам) не только опосредованного, но и прямого влияния на биологические механизмы, участвующие в когнитивном функционировании (Millan M.J. et al., 2012). Вместе с тем многие исследователи подчеркивают, что улучшение когнитивных функций на фоне антидепрессивной терапии часто имеет неполный характер, даже у пациентов, достигших ремиссии после депрессивного эпизода (Rock P.L. et al., 2014).

Очевидно, что клинические эффекты препаратов предопределяются в первую очередь их фармакологическим профилем действия. В связи с этим можно предположить, что негативное влияние тимоаналептиков на когнитивные функции будет зависеть от их антихолинергических, антигистаминергических и антиадренергических воздействий, так как холинергическая система участвует в механизмах формирования памяти, а гистаминергическая и адренергическая — поддержания уровня бодрствования. Наибольшее внимание при этом придается функциональной активности холинергических структур лимбической системы, обеспечивающих пластичность информационной составляющей процесса обучения и определяющих воспроизведение и формирование следов памяти.

Данный тезис находит подтверждение в том, что многие трициклические АД, характеризующиеся блокирующим действием на гистаминовые, ацетилхолиновые и адренергические рецепторы, проявляют наибольшее отрицательное влияние на когнитивные функции по сравнению с другими классами АД (Краснов В.Н., 2002; Allain H. et al., 1992).

В отличие от трициклических АД, СИОЗС демонстрируют более щадящее влияние на параметры внимания, памяти и обучения. Так, результаты исследований показали, что, например, циталопрам (Fairweather D.B. et al., 1997) и флувоксамин (Fairweather D.B. et al., 1996), вне зависимости от применяемых доз, не оказывали отрицательного действия на психомоторные и когнитивные функции в отличие от дотиепина℘. Более того, имеются публикации, в которых описано улучшение памяти и внимания у депрессивных пациентов, принимавших такие СИОЗС, как флуоксетин или пароксетин (Cassano G.B. et al., 2002). В исследовании I. Herrera-Guzmán и соавт. (2008) утверждается, что АД бупропион, усиливающий норадренергическую и дофаминергическую нейропередачу, улучшает память и скорость обработки информации у пациентов с ДР.

Влияние АД разных классов на когнитивные функции у пациентов с непсихотическими ДР соотносится как с различиями в механизмах фармакологической активности, так и с особенностями исходного когнитивного состояния больных (Файзуллоев А.З., Ахапкин Р.В., 2012; Cullen K.R., 2016).

Сопоставление действия различных АД на когнитивные функции у пациентов с ДР имеет ряд методологических проблем, связанных с трудностями анализа действия большого числа препаратов на значительное число когнитивных параметров. Чаще всего исследователи выбирают один из двух путей решения проблемы — либо парные сравнения АД между собой или с плацебо по степени воздействия на широкий спектр когнитивных функций, либо множественное сравнение эффектов различных тимоаналептиков в одном, максимум в двух когнитивных тестах.

Результаты последних метаанализов подтверждают, что многие АД улучшают когнитивные функции у пациентов с ДР, однако некоторые тимоаналептики могут оказывать меньшее влияние на познавательные функции, чем плацебо (McIntyre R.S. et al., 2016; Rosenblat J.D., Kakar R., McIntyre R.S., 2016; Baune B.T., Brignone M., Larsen K.G., 2018).

Анализ предикторов динамики когнитивных нарушений в ходе тимоаналептической терапии, построенный на модели множественной линейной регрессии, отвел важную роль выбору антидепрессивной терапии, при которой он имеет наибольшее значение для положительной динамики когнитивных нарушений.

Второй по значимости группой предикторов оказалась типология профилей когнитивных нарушений. Восстановление эффективности исполнительных функций при эмоциональном стрессе происходило полнее у пациентов первых двух типов профилей когнитивных нарушений. Третий тип профиля когнитивных нарушений, затрагивавший преимущественно оперативную память, оказался самым неблагоприятным в плане их восстановления в ответ на антидепрессивную терапию. Четвертый тип когнитивного профиля (с чертами псевдодеменции) являлся благоприятным для улучшения большинства когнитивных нарушений, кроме исполнительных функций в условиях эмоционального напряжения.

Третья по значимости группа предикторов включала факторы, относящиеся к ДР. В нее вошли варианты депрессивного синдрома, исходная величина общего балла по Montgomery–Asberg Depression Rating Scale, а также степень его редукции, число эпизодов, общая продолжительность и возраст начала ДР.

Четвертая группа наименее значимых предикторов терапевтической динамики когнитивного дефицита включала такие факторы, как пол, уровень образования, постоянная трудовая занятость и курение.

Выделение когнитивных нарушений как отдельной дименсии, не всегда напрямую связанной с аффектом, заставляет также задуматься и о специфических терапевтических стратегиях, направленных на коррекцию когнитивного дефицита.

Существует два способа прицельного воздействия на когнитивные функции. Во-первых, можно скорректировать патологические процессы, являющиеся причиной когнитивного дефицита. Во-вторых, можно использовать прокогнитивные механизмы, не зависящие от этиологии заболевания, вызвавшего дефицит ^[16].

Несмотря на концептуальную привлекательность, патофизиологически обоснованные подходы имеют свои ограничения. Данная стратегия применима лишь к тем категориям расстройств или популяциям больных, для которых ясны молекулярные субстраты, обусловливающие развитие когнитивной дисфункции. Кроме того, неизвестно, в какой мере можно повлиять на патологические когнитивные процессы, сформировавшиеся на этапах раннего развития, так как синаптическая архитектура и нейрональные сети закладываются еще в детстве.

Существующие стратегии симптоматической терапии, по-видимому, неспособны скорректировать глубокие нарушения, однако они могут способствовать активизации параллельных компенсаторных прокогнитивных функций. Так, не существует экспериментальных подтверждений гиперфункции серотониновых рецепторов 6-го типа или гистаминовых рецепторов 3-го типа при ДР, однако их антагонисты демонстрируют многообещающие эффекты в отношении коррекции когнитивного дефицита в том числе и при депрессии (Raddatz R. et al., 2010; Codony X. et al., 2011). Механизмы, не связанные напрямую с развитием заболевания, скорее всего, имеют более широкий спектр применения. Наконец, некоторые из таких лекарственных средств могут не только улучшать когнитивную функцию, но и воздействовать на другие симптомы заболевания.

Еще одним важным вопросом является специфичность коррекции когнитивных функций, то есть как препарат действует на разные когнитивные домены — одновременно на все или лишь на один определенный. Логично, что ответ на этот вопрос напрямую связан с механизмом действия каждого конкретного препарата. От патогенетической терапии следует ожидать кардинального улучшения если не во всех, то во многих когнитивных доменах. Однако в случае полиэтиологических, гетерогенных расстройств, примером которых являются ДР, одномоментная нормализация всех когнитивных функций у всех без исключения пациентов является маловероятной.

Тем не менее разрабатываются определенные способы нормализации деятельности отдельных когнитивных доменов, эффективные при разных заболеваниях. Например, агонисты окситоцина теоретически способны улучшать социальные когниции в разных ситуациях (Meyer-Lindenberg A. et al., 2011), а агонисты никотиновых ацетилхолиновых рецепторов таким же образом улучшают внимание и оперативную память (Sarter M. et al., 2009). Хотя появление психофармакологических средств, улучшающих все когнитивные функции, является маловероятным, мультимодальные препараты, оказывающие влияние на множественные медиаторные пути, могут обладать более оптимальным профилем действия.

В заключение стоит отметить, что, несмотря на целый ряд представленных выше теоретических и практических сложностей, существующие на сегодняшний день исследования убедительно показывают, что когнитивные симптомы выявляются у большого числа пациентов с униполярной депрессией. К наиболее характерным из них относят нарушения скорости психомоторных реакций, исполнительных функций и оперативной памяти. Указанные симптомы присутствуют уже на ранних стадиях заболевания и даже могут предшествовать его дебюту. Некоторые АД, особенно обладающие мультимодальным действием, способны улучшить когнитивные функции у пациентов с ДР. Тем не менее определенные нарушения являются, по-видимому, достаточно стойкими и могут сохраняться даже после достижения симптоматической ремиссии. В результате когнитивные симптомы существенно влияют на функциональное восстановление, требуя внедрения более совершенных, направленных на преодоление когнитивных затруднений способов лечения.

Список литературы

BDNF — наиболее изученный член семейства нейротрофинов (NeuroTrophin — NT), выполняет такие важнейшие функции в ЦНС, как выживание нейронов, образование и дифференцировка новых нейронов и синапсов в развивающемся и взрослом мозге. BDNF был выделен из мозга свиней и идентифицирован как фактор выживания нейронов в 1982 г. (Barde Y.A., Edgar D., Thoenen H., 1982), примерно через 30 лет после открытия фактора роста нервов (nerve growth factor ). В последующие три десятилетия в мозге млекопитающих были обнаружены нейротрофины 3 и 4, также участвующие в процессах выживания нейронов, роста нейритов и синаптической пластичности. Установлено, что все нейротрофины имеют аффинность к рецептору p75NTR и специфическим рецепторам тропомиозинсвязанной киназы (Trk), из которых подтип TrkA является рецептором для фактора роста нервов, TrkB ― для BDNF и нейротрофинов 4, а TrkC ― для нейротрофинов 3 (Фоминова У.Н., Гурина О.И., Шепелева И.И., Попова Т.Н., Кекелидзе З.И., Чехонин В.П.). Все нейротрофины синтезируются путем расщепления белков-прекурсоров, называемых пронейротрофинами. Зрелые нейротрофины связываются с Trk-рецепторами с высоким сродством, тогда как пронейротрофины преимущественно связываются с p75NTR.

Ген BDNF находится на реверсивной цепи хромосомы 11p13 и имеет около 30 SNP. BDNF синтезируется в эндоплазматическом ретикулуме нейрональных и глиальных клеток из пептида-предшественника preproBDNF, который преобразуется в сигнальный пептид proBDNF, транспортируемый в терминали. В свою очередь, proBDNF (~32 кДа) расщепляется до зрелого BDNF (~13 кДа) и BDNF-пропептида (~17 кДа) ― N-концевой фрагмент proBDNF. Наряду со зрелой формой BDNF в процессах синаптической пластичности в пре- и постнатальном периоде развития также непосредственно участвуют preproBDNF, proBDNF и пропептид BDNF. Секреция BDNF является потенциалозависимой и происходит как в пресинаптических, так и в постсинаптических терминалях в зависимости от интенсивности стимуляции.

Функции BDNF осуществляются главным образом посредством сигнальных путей, активируемых рецепторами TrkB (тирозинкиназный рецептор B). Связывание димера BDNF с TrkB индуцирует димеризацию рецептора и аутофосфорилирование остатков тирозина, создавая дополнительные сайты для связывания с белками, содержащими домены pleckstrin homology domain (домен гомологии плекстрина) и Src homology 2 («сарк» гомологии 2), такими как адаптерные белки Shc (Src homology 2-containing protein — «сарк»-гомологии 2 связывающий белок), growth factor receptor-bound protein 2 (белок 2, связанный с рецептором фактора роста), fibroblast growth factor receptor substrate 2 (субстрат 2 рецептора фактора роста фибробластов) и фермент фосфолипаза Cã (гамма-изоформа фософолипазы С). Данные взаимодействия инициируют активацию различных перекрывающихся сигнальных каскадов.

Основными тремя внутриклеточными сигнальными каскадами, активируемыми рецепторами TrkВ, являются путь митогенактивируемой протеинкиназы, путь фосфатидилинозитол-3-киназы (phosphoinositide 3-kinases) и путь фосфолипазы Cã (phospholipase Cã). В каскаде митогенактивируемой протеинкиназы задействовано семейство малых белков Ras (так называемых малых ГТФаз ^[17]), которые посредством фосфорилирования центрального фермента данного пути Extracellular Signal-regulated Kinase активируют факторы транскрипции, в частности белок CREB, обеспечивающие транскрипцию основных генов клеточного выживания, роста и пролиферации нейронов и предотвращения апоптоза. В активации сигнального пути фосфатидилинозитол-3-киназы участвуют протеинкиназы B и мишень рапамицина млекопитающих mTOR (mammalian Target Of Rapamycin ); функции данного пути связаны с BDNF-опосредованной активацией синтеза белка, способствующей росту, пролиферации клеток и повышению синаптической пластичности. В сигнальном пути фосфолипазы Cã активированная форма данного фермента гидролизует фосфатидилинозитолдифосфат с образованием инозитолтрифосфата и диацилглицерина. Инозитолтрифосфат способствует высвобождению Ca²⁺ из эндоплазматического ретикулума, что приводит к активации Ca²⁺ -зависимых ферментов, таких как протеинкиназа C. Передача сигналов по данному пути регулирует экспрессию многих белков, включая факторы транскрипции, активность ионных каналов, рост и пролиферацию клеток, а также играет важную роль в TrkB-опосредованной долговременной потенциации в синапсах гиппокампа.

Результаты нейробиологических и молекулярно-генетических исследований свидетельствуют о том, что BDNF и его предшественники вовлечены в патогенез многих психических расстройств, в частности аффективных и стрессовых. Сообщения о негативном влиянии стресса на экспрессию BDNF в мозге появились более двух десятилетий назад (Nibuya M., Takahashi M., Russell D.S., Duman R.S., 1999). В работах последних лет было показано, что длительное воздействие стресса, приводящее к депрессивноподобному поведению у грызунов, сопровождается снижением экспрессии BDNF в области зубчатой извилины и субполях cornu Ammonis гиппокампа и префронтальной коры и ее повышением в области прилежащего ядра (Qiao H., An S.C., Xu C., Ma X.M., 2017). Сообщалось также, что уровень белков-предшественников (preproBDNF и proBDNF) и пропептида BDNF, напротив, увеличивается в неокортикальных и гиппокампальных областях в условиях хронического стресса (Yang B., Yang C., Ren Q. et al., 2016). Предполагается, что эффекты белков-предшественников во многом противоположны эффектам зрелой молекулы BDNF.

Снижение экспрессии генов BDNF и TrkB наблюдается в различных областях мозга, в частности в гиппокампе, префронтальной коре людей и передней поясной коре, у больных депрессией, а также у лиц, совершивших суицид. У пациентов, не получавших терапию, определяются более низкие уровни BDNF в периферической крови по сравнению со здоровыми лицами (Molendijk M.L., Bus B.A., Spinhoven P. et al., 2010).

В метаанализе M. Polyakova и соавт. (Polyakova M., Stuke K., Schuemberg K. et al., 2015) по результатам 38 сравнительных исследований, включавших 2447 пациентов с депрессией и 2147 здоровых лиц, было установлено, что уровень BDNF в плазме и сыворотке крови в группе пациентов во время острой фазы депрессии значительно ниже, чем в группе контроля. Концентрация BDNF у больных в состоянии эутимии не отличалась от таковой у здоровых лиц в сыворотке и была несколько выше в плазме. Авторы отметили также, что у пациентов в остром состоянии не отмечалось существенных различий между показателями BDNF в плазме и сыворотке (р = 0,91), в то время как у пациентов в состоянии эутимии наблюдалась тенденция к повышению BDNF в плазме по сравнению с сывороткой (р = 0,07).

Степень снижения периферического уровня BDNF может быть ассоциирована с клиническими особенностями депрессии, однако данные в этом вопросе противоречивы. В работе M. Molendijk и соавт. (Molendijk M.L., Bus B.A., Spinhoven P. et al., 2010) не было выявлено определенной связи этого показателя с такими клиническими характеристиками состояния, как тяжесть депрессивных симптомов и количество депрессивных эпизодов в анамнезе. При этом уровень BDNF нормализовался в период ремиссии независимо от того, являлась ли она спонтанной или терапевтической. В другом исследовании (Lee B.H., Kim H., Park S.H., Kim Y.K., 2007) было показано, что плазменный уровень BDNF значительно ниже при рекуррентном течении заболевания, чем при первичном эпизоде, при котором он почти соответствовал нормальным значениям. Кроме того, плазменный уровень BDNF у пациентов с депрессией с суицидальным поведением был значительно ниже, чем у пациентов с депрессией, не проявляющих суицидального поведения. Интересно, что он также был значительно ниже у пациентов с непсихотическими вариантами большого ДР, чем с психотическими.

По мнению B. Bus и соавт. (Bus B.A., Molendijk M.L., Tendolkar I. et al., 2015), проведших лонгитюдное двухлетнее натуралистическое исследование, низкий уровень BDNF является следствием хронически текущего ДР, а не фактором, способствующим его манифестации. Авторы не обнаружили корреляции между снижением концентрации BDNF и фазой болезни, а именно уровень BDNF значительно не снижался при переходе из состояния здоровья или ремиссии в состояние депрессии и не увеличивался в обратной ситуации, когда депрессивная фаза переходила в ремиссионную. Вместе с тем у пациентов с рекуррентным и особенно хроническим течением депрессии выявлялся более низкий уровень BDNF по сравнению с пациентами с дебютным эпизодом или здоровыми лицами. Эти наблюдения соответствуют результатам нейровизуализационных морфометрических исследований, показывающим, что при рекуррентной депрессии наблюдаются более низкие объемы гиппокампа, чем при первичном эпизоде, и степень гипотрофии гиппокампа коррелирует с длительностью течения болезни (McKinnon M.C., Yucel K., Nazarov A., MacQueen G.M., 2009).

В ряде исследований было показано, что введение BDNF в некоторые отделы мозга у животных с депрессивноподобными состояниями вызывает повышение активности моноаминергических систем и дает антидепрессивный эффект, сходный с таковым при системном введении АД. J. Siuciak и соавт. вводили этот белок непосредственно в средний мозг крыс, у которых предварительно были смоделированы депрессивноподобные состояния под воздействием неконтролируемого стресса в соответствии с концепцией выученной беспомощности (Siuciak J.A., Lewis D.R., Wiegand S.J., Lindsay R.M., 1997). После инфузии у крыс редуцировались поведенческие нарушения, в частности нормализовались реакции бегства и активного избегания без увеличения общей локомоторной активности, что, по мнению авторов, свидетельствует о специфичности антидепрессивного действия.

В другой работе со сходным дизайном было выявлено, что однократной двусторонней инфузии низкой дозы BDNF в определенные области гиппокампа (зубчатой извилины и субполе cornu Ammonis 3) было достаточно для формирования антидепрессивного эффекта в течение последующих 3 дней (Shirayama Y., Chen A.C., Nakagawa S. et al., 2002). Пиковые концентрации BDNF были зарегистрированы через 2 ч после инфузии и сохранялись до 24 ч; через 72 ч экзогенный BDNF в области инфузии уже не определялся. Поскольку диффузия BDNF с места инфузии была незначительной (~0,5 мм), авторы предположили, что дополнительные инфузии в другие области могут приводить к более выраженному антидепрессивному эффекту. Однако двусторонние инфузии в область зубчатой извилины на трех разных уровнях вдоль рострокаудальной оси не приводили к значительно большему эффекту, чем на одном уровне. После инфузии антидепрессивный эффект сохранялся в течение 10 дней ― срока, значительно превышающего временные рамки деградации белка, что, по мнению авторов, указывает на обеспечивающую долгосрочность действия способность BDNF устойчиво инициировать механизмы нейрональной пластичности. Кроме того, в данном исследовании было показано, что при инфузии BDNF в область зубчатой извилины уровни фосфорилированной Extracellular Signal-regulated Kinase и транскрипционного фактора c-Fos повышались не только локально, но также в субполях cornu Ammonis 3 и cornu Ammonis 1, что может быть связано с обширной ветвистостью дендритных полей пирамидальных нейронов в этих областях. Данные результаты подтверждают, что экзогенное введение BDNF вызывает повышение функциональной активности сигнального пути митогенактивируемой протеинкиназы.

Помимо интрамезенцефального и интрагиппокампального способа введения BDNF, антидепрессивное действие было продемонстрировано при его однократной интравентрикулярной (в область боковых желудочков) инфузии, после которой эффект сохранялся не менее 6 дней (Hoshaw B.A., Malberg J.E., Lucki I., 2005). Кроме того, при периферическом введении BDNF наблюдаются эффекты, сходные с таковыми при его центральном введении: в частности, сообщалось о повышении его концентрации в гиппокампе и увеличении уровня фосфорилированных Extracellular Signal-regulated Kinase и CREB (Schmidt H.D., Duman R.S., 2010). Периферические подкожные инъекции BDNF вызывают антидепрессивно- и анксиолитикоподобные эффекты у грызунов, предотвращают депрессогенное действие хронического стресса и повышают выживаемость клеток в гиппокампе и префронтальной коре. Вместе с тем механизм этих эффектов остается неясным, поскольку BDNF быстро подвергается деградации в периферической крови и слабо проникает через гематоэнцефалический барьер, хотя подтверждения этому были получены в некоторых экспериментальных исследованиях (Pan W., Banks W.A., Fasold M.B., Bluth J. et al., 1998).

Необходимость присутствия в мозге эндогенного белка BDNF для возникновения эффектов АД была изучена в молекулярно-генетических исследованиях с применением метода нокаута гена. Грызуны с полным нокаутом гена BDNF умирают в раннем постнатальном периоде, что исключает возможность их использования в исследованиях поведенческих моделей депрессии и действия АД. Гетерозиготные мыши с одним нокаутным аллелем гена BDNF не демонстрируют депрессивноподобных изменений в поведении, из чего следует, что снижение уровня BDNF на 50% не оказывает депрессогенного действия. В то же время при моделировании депрессивноподобных состояний у таких мышей введение имипрамина не давало антидепрессивного эффекта в поведенческих тестах, в отличие от мышей с двумя активными аллелями.

В исследовании C. Altar и соавт. (Altar C.A., Whitehead R.E., et al., 2003) изучалось влияние электросудорожной терапии и АД на концентрацию белка BDNF у гетерозиготных мышей с одним нокаутным аллелем (± BDNF ). При применении электросудорожной терапии отмечалось постепенное и значительное увеличение содержания белка BDNF во всех исследованных областях (в теменной, лобной и энторинальной коре, гиппокампе, неостриатуме и перегородке). В то же время при длительном применении флуоксетина и дезипрамина ни в одной из областей мозга содержание BDNF не увеличивалось, и лишь при введении неселективного ингибитора моноаминоксидазы транилципромина наблюдалось некоторое увеличение BDNF в лобной коре и неостриатуме. По мнению авторов, результаты данной экспериментальной работы можно экстраполировать на модель депрессии, резистентной к лекарственным средствам и поддающейся воздействию электросудорожной терапии.

Для более подробного изучения участия BDNF в опосредовании эффектов АД исследователи избирательно подавляли активность гена BDNF в различных областях мозга грызунов. В исследовании L. Monteggia и соавт. (Monteggia L.M., Barrot M., Powell C.M. et al., 2004) ген BDNF был инактивирован в области переднего мозга, и, хотя данное вмешательство не сопровождалось возникновением депрессивноподобных изменений в поведении мышей, при моделировании таких состояний путем воздействия длительного стресса у животных наблюдался ослабленный ответ на введение АД дезипрамина. Другие авторы (Adachi M., Barrot M., Autry A.E. et al., 2007) избирательно удаляли ген BDNF с помощью метода вирусно-опосредованного переноса генов в субрегионах гиппокампа (зубчатой извилине и субполе cornu Ammonis 1) у мышей: как и в предыдущей работе, данное вмешательство само по себе не вызывало изменений в поведении животных. Однако при моделировании у них депрессивноподобных состояний удаление BDNF избирательно в области зубчатой извилины, но не в субполе cornu Ammonis 1 негативно влияло на возникновение эффекта трициклических АД и СИОЗС. Эти результаты наглядно демонстрируют необходимость присутствия BDNF в мозге для реализации эффектов традиционных АД.

Роль гена BDNF , а также генов рецепторов TRKB и p75NTR в формировании клинического эффекта АД у больных депрессией была рассмотрена во многих фармакогенетических исследованиях, в которых изучалась ассоциация различных SNP этих генов с уровнем терапевтического респонса и ремиссий. В 2015 г. R. Colle и соавт. (Colle R., Deflesselle E., Martin S., 2015) опубликовали обширный обзор литературы по данному вопросу, в котором проанализировали результаты пяти исследований типа полногеномного поиска ассоциаций (Genome-Wide Association Studies — GWAS) и 30 исследований ассоциаций. Авторы сообщили, что лишь для одного SNP гена BDNF (rs6265) положительные результаты были получены и воспроизведены более чем в одном исследовании. В отношении других SNP (BDNF: rs7103411, rs7124442, rs908867, rs2049046, rs61888800, rs10501087, rs1491850; TRKB: rs10868223, rs11140778, rs1565445, rs1659412; P75NTR: rs2072446) положительные ассоциации с эффективностью фармакотерапии АД наблюдались лишь в единичных исследованиях и не подтверждались в других.

SNP rs6265, обозначаемый также как Val66Met, является наиболее изученным полиморфизмом гена BDNF . Предположительно, данный полиморфизм ассоциирован с уровнем экспрессии BDNF и влияет на формирование фенотипов памяти и интеллекта у людей, а также на риск возникновения многих нейропсихиатрических расстройств, включая депрессию. В доклинических исследованиях было выявлено, что у трансгенных мышей с генотипом BDNF Met/Met снижена восприимчивость к длительному введению флуоксетина (Chen Z.Y., Jing D., Bath K.G. et al., 2006). В последующих экспериментах было показано, что снижение эффекта СИОЗС у мышей с данным генотипом связано с нарушением механизмов синаптической пластичности, вызванным подавлением долговременной потенциации и снижением выживаемости новорожденных нейронов в гиппокампе, а также дефицитом синаптической передачи в префронтальной коре (Pattwell S.S., Bath K.G., Perez-Castro R. et al., 2012).

Хотя, как отмечалось выше, в нескольких исследованиях была показана положительная ассоциация между полиморфизмом Val66Met и эффективностью АД у больных депрессией, особенности данной ассоциации остаются неясными. R. Colle и соавт. (Colle R., Deflesselle E., Martin S., 2015) отметили, что частота аллеля Met значительно различается в европейской (16–28%) и азиатской (35–54%) популяции, и его функциональность тоже может различаться в этих популяциях. Также сообщалось, что у азиатских пациентов аллель Met ассоциируется с более высокой эффективностью АД, чем аллель Val, тогда как у европеоидных пациентов с разными аллелями различий в показателях ответа и ремиссии не наблюдалось. Лишь в небольшом числе исследований была изучена ассоциация полиморфизма Val66Met с эффективностью отдельных АД. J. Licinio и соавт. (Licinio J., Dong C., Wong M.L., 2009) не обнаружили такой ассоциации в отношении флуоксетина (n = 97) и дезипрамина (n = 103). G. Xu и соавт. (Xu G., Lin K., Rao D. et al., 2012) выявили более высокую эффективность СИОЗС среди носителей аллеля Met по сравнению с Val (n = 104), чего не отмечалось при использовании венлафаксина (n = 55). В исследовании R. Colle и соавт. (Colle R., Gressier F., Verstuyft C. et al., 2015) были получены противоположные результаты: при применении СИОЗС у пациентов с генотипом Val/Val наблюдалась более высокая частота респонса, чем у пациентов — носителей аллеля Met. Однако при применении ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина и трициклических АД у пациентов с генотипом Val/Val частота ремиссий была ниже, чем у гетерозиготных пациентов. В дальнейших фармакогенетических исследованиях может быть изучена роль SNP Val66Met в предикции результативности антидепрессивной фармакотерапии у пациентов с разной этнической принадлежностью.

Результаты многочисленных исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о наличии реципрокных связей между BDNF и моноаминергическими системами, прежде всего серотониновой (Björkholm C., Monteggia L.M., 2015). BDNF увеличивает экспрессию генов 5-HT-системы, защищает серотониновые нейроны от повреждения, вызванного нейротоксинами, стимулирует рост аксонов, повышает функциональную активность серотониновых рецепторов разных типов в гиппокампе и некоторых других областях мозга. В свою очередь, серотонинергическая система также оказывает регулирующее влияние на экспрессию генов BDNF и TrkB-рецепторов и, соответственно, на процессы нейрогенеза и синаптической пластичности. Взаимосвязи между BDNF и серотонином являются одной из мишеней действия конвенциональных АД и объясняют отсроченное наступление их клинического эффекта. Известно, что АД оказывают почти немедленное (уже после однократного введения) повышение серотониновой нейротрансмиссии, однако антидепрессивное действие возникает обычно через несколько недель при условии их регулярного применения. Данный парадокс объясняется тем, что только длительное увеличение серотониновой нейротрансмиссии может вызвать повышение экспрессии BDNF и, следовательно, активацию механизмов нейропластичности.

Молекулярные механизмы действия моноаминергических АД в настоящее время, по крайне мере частично, связываются с влиянием на экспрессию BDNF и его рецептора TrkB. В одном из первых доклинических исследований, изучавших роль BDNF в возникновении терапевтических эффектов АД, а также электросудорожной терапии, было выявлено, что при длительном применении этих методов у крыс в области гиппокампа повышается экспрессия мРНК BDNF, его рецептора TrkB и белка CREB (Nibuya M., Morinobu S., Duman R.S., 1995). Значительное увеличение экспрессии мРНК BDNF и TrkB происходило к 21-му дню введения транилципромина^℘ , сертралина и дезипрамина; при введении миансерина повышалась только экспрессия мРНК BDNF. Данные эффекты не наблюдались при однократной инфузии АД, а также при кратко- или долговременном применении психотропных веществ некоторых других классов (в частности, морфина, кокаина и галоперидола). Кроме того, длительное применение АД полностью устраняло снижение уровня экспрессии мРНК BDNF в гиппокампе, вызванное у животных стрессом.

Результаты дальнейших исследований подтвердили, что только длительное, а не краткосрочное введение АД различных классов оказывает влияние на экспрессию мРНК BDNF и TrkB в гиппокампе и коре головного мозга (Björkholm C., Monteggia L.M., 2015). Аналогичное увеличение мРНК BDNF и фосфорилирования TrkB наблюдалось после однократного введения экспериментального АД быстрого действия кетамина (Lepack A.E., Fuchikami M., Dwyer J.M. et al., 2014). В постмортальных исследованиях также было обнаружено увеличение экспрессии мРНК BDNF в мозге пациентов с депрессией, получавших АД на момент смерти, по сравнению с пациентами, не получавшими лечения (Björkholm C., Monteggia L.M., 2015).

Важным аспектом механизмов действия АД является быстрое индуцирование ими фосфорилирования и активации рецепторов TrkB в коре и гиппокампе. Эта лиганднезависимая (BDNF-независимая) активация TrkB вызывает синтез BDNF в мозге посредством фосфорилирования CREB, что, в свою очередь, приводит к BDNF-зависимому фосфорилированию TrkB после длительного введения АД (Rantamäki T., Vesa L., Antila H. et al., 2011). Необходимость активации TrkB для возникновения действия АД была продемонстрирована в некоторых работах, показавших, что инъекции антагонистов TrkB-рецепторов полностью блокируют эффекты АД при их длительном введении грызунам с депрессивноподобными состояниями.

Механизмы лиганднезависимой (BDNF-независимой) активации TrkB АД полностью не изучены. T. Rantamaki и соавт. (Rantamäki T., Vesa L., Antila H. et al., 2011) было показано, что быстрая активация TrkB АД различных классов in vivo не требует участия не только BDNF, но и моноаминов 5-HT и NE или их транспортеров, то есть она может являться BDNF- и моноаминнезависимой. Накопленные данные свидетельствуют о том, что АД могут опосредованно влиять на TrkB-BDNF-сигнализацию через некоторые дополнительные мишени, такие как рецепторы нейротрансмиттеров, Sigma-1-рецепторы, аденозиновые рецепторы и др. (Levy M.J.F., Boulle F., Steinbusch H.W., 2018).

Как отмечалось выше, снижение периферического уровня BDNF при депрессии широко документировано. Наряду с этим рассматривались вопросы о том, влияет ли лечение различными АД на периферический уровень BDNF и в какой степени данный показатель коррелирует с терапевтической динамикой. В большинстве публикаций по данной теме сообщалось, что снижение уровня BDNF в сыворотке крови, наблюдаемое при депрессии, устраняется фармакотерапией АД разных классов (главным образом СИОЗС, СИОЗС и норадреналина, трициклических АД) или электросудорожной терапией (Polyakova M., Stuke K., Schuemberg K. et al., 2015). Вместе с тем в отдельных исследованиях при применении некоторых АД были получены противоречивые или отрицательные результаты. Так, в одной работе (Matrisciano F., Bonaccorso S., Ricciardi A. et al., 2008) было выявлено повышение уровня BDNF при применении сертралина и венлафаксина, но не эсциталопрама, а в другой (Başterzi A.D., Yazici K., Aslan E. et al., 2009) ― при применении флуоксетина, но не венлафаксина. Авторы более крупного исследования (Molendijk M.L., Bus B.A., Spinhoven P. et al., 2018) сообщили, что уровень BDNF в сыворотке крови при применении АД возрастает только во время терапии острой фазы депрессии, но не в период поддерживающей терапии после установления ремиссии. Увеличение BDNF было значительным только при использовании СИОЗС и зверобоя, слабовыраженным ― при использовании СИОЗС и норэпинефрина (Норадреналина^♠ ), а также трициклических АД и практически не регистрировалось при применении миртазапина. По мнению авторов, эти результаты отражают способность АД разных классов повышать внесинаптическую концентрацию серотонина, стимулирующего экспрессию BDNF.

В метаанализе, проведенном C. Zhou и соавт. (Zhou C., Zhong J., Zou B. et al., 2017), были задействованы результаты 20 исследований, в которых проводилось сравнение средних уровней BDNF до и после 4–12-недельного курса лечения АД разных классов. Увеличение сывороточного (но не плазменного) уровня BDNF было отмечено не только при применении СИОЗС, но и СИОЗС и норэпинефрина (Норадреналина^♠ ), причем при терапии сертралином оно оказалось более выраженным, чем при терапии венлафаксином, пароксетином и эсциталопрамом. Авторы отметили, что в рамках данной работы было затруднительно достоверно оценить влияние других препаратов (флуоксетина, дулоксетина, миртазапина, амитриптилина и милнаципрана) на уровень BDNF, так как каждый из них был использован только в одном исследовании. Ограничениями данного метаанализа явились также широкий диапазон применяемых доз препаратов и недостаточная продолжительность некоторых исследований, поскольку наиболее значительное влияние АД на концентрацию BDNF регистрировалось после 8-й недели лечения.

Некоторые исследователи изучали связь между исходными и регистрируемыми во время терапии показателями BDNF и результатами лечения депрессии. A. Piccinni и соавт. (Piccinni A., Del Debbio A., Medda P. et al., 2009) обнаружили значительное снижение уровня BDNF в плазме крови у больных депрессией, резистентной к фармакотерапии АД. После проведения этим пациентам электросудорожной терапии уровень BDNF возрастал пропорционально редукции общего балла по шкале депрессии Гамильтона. Выяснилось также, что у пациентов, достигших ремиссии после электросудорожной терапии, исходный уровень BDNF был выше, чем у пациентов-нонреспондеров. Таким образом, концентрация BDNF в плазме крови является потенциально полезным прогностическим маркером терапевтического ответа и ремиссии при применении электросудорожной терапии у пациентов с депрессией, резистентной к терапии АД.

Вопрос соотношения динамики периферических показателей BDNF и эффективности лечения АД был рассмотрен в метаанализе M. Polyakova и соавт. (Polyakova M., Stuke K., Schuemberg K. et al., 2015), в котором изучались результаты 21 исследования продолжительностью от 2 до 8 нед (в среднем 6 нед) с 553 включенными пациентами. Уровни BDNF в сыворотке и в плазме оставались неизменными у больных, невосприимчивых к действию АД, и значительно повышались у больных, достигших терапевтического ответа или ремиссии. Важно отметить, что для плазменного уровня BDNF степень достоверности выявленной связи была ниже, чем для сывороточного. Кроме того, предполагается, что увеличение уровня BDNF в сыворотке и плазме коррелирует как с ранним клиническим улучшением, так и с последующим терапевтическим респонсом (Dreimüller N., Schlicht K.F., Wagner S. et al., 2012).

Таким образом, уровень BDNF в сыворотке может рассматриваться в качестве нейробиологического предиктора эффективности фармакотерапии депрессии, и необходимо проведение дальнейших исследований, направленных на определение оптимальных временных точек для измерений концентрации BDNF.

Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что, несмотря на широкий и давний интерес ученых к изучению роли BDNF в патогенезе депрессии и механизмах возникновения терапевтического действия АД, все еще существует большое количество нерешенных проблем, требующих дальнейшего исследования. В частности, неясно, является ли снижение экспрессии BDNF этиологическим фактором, приводящим к появлению депрессии, или же оно возникает вторично вследствие других нейробиологических нарушений, наблюдаемых при этом расстройстве. Не менее дискуссионным остается и вопрос о том, влияет ли снижение активности BDNF у пациентов с депрессией на эффективность проводимой антидепрессивной психофармакотерапии.

Хотя периферические показатели BDNF, возможно, являются ценными маркерами диагностики депрессии и предикции терапевтического ответа, они лишь в некоторой степени отражают его центральную активность, поскольку многие периферические ткани продуцируют этот нейротрофин. Например, основным источником BDNF в плазме и сыворотке крови являются тромбоциты. Раннее увеличение сывороточного уровня BDNF при применении АД может быть связано со стимуляцией ими высвобождения BDNF из тромбоцитов, степень которой варьирует в зависимости от АД. Кроме того, раннее повышение уровня BDNF отражает, по-видимому, лишь быстрые посттранскрипционные механизмы, в то время как увеличение экспрессии мРНК BDNF происходит позднее и также зависит от используемого АД. Таким образом, влияния АД на активность BDNF являются дифференцированными, то есть результаты, полученные при использовании одного препарата, нельзя экстраполировать на другой препарат, даже относящийся к тому же фармакологическому классу.

Существуют также некоторые внешние факторы, которые могут влиять на уровень BDNF. Концентрации BDNF в сыворотке систематически меняются в течение года: значительно уменьшаются в осенне-зимний период (с января по май) и увеличиваются в весенне-летний. На уровень BDNF могут повлиять и такие факторы, как особенности питания, курение и употребление алкоголя, масса тела, физическая и сексуальная активность, фаза менструального цикла у женщин фертильного возраста, сопутствующие заболевания, условия забора и хранения крови и др. Все эти факторы, которым до сих пор в большинстве работ не уделялось должного внимания, необходимо учитывать в дальнейшем при планировании и проведении исследований.

Список литературы

К сотрясению головного мозга относят такие виды его травматического повреждения, при которых отсутствуют макроскопически и светооптически выявляемые очаги разрушения (деструкции) мозгового вещества. Оно характеризуется комплексом взаимосвязанных деструктивных, реактивных и компенсаторно-приспособительных процессов, протекающих на ультраструктурном уровне в синаптическом аппарате, нейронах, клетках глии.

Ранняя ультраструктурная реакция мозга на сотрясение проявляется повреждением мембран синаптического аппарата коры полушарий большого мозга, подкорковых ядер в виде деструкции части активных зон аксодендритных синапсов, лизиса микротрубочек, а также перераспределением тканевой жидкости, что приводит к набуханию отростков и тел глиальных клеток, расширению межклеточных пространств.

В первые сутки после ЧМТ отмечается относительное однообразие реакции в коре и стволе мозга, приобретающей в дальнейшем разнонаправленный характер. Тенденция к нормализации ультраструктурной организации мозга выявляется в коре уже через 24 ч после травмы, и к 14-м суткам кора приобретает нормальную структуру. В диэнцефально-стволовых отделах мозга первые признаки нормализации выявляются позже — спустя 10–14 сут. Изменения нервной ткани могут обнаруживаться в диэнцефальной и мезенцефальной областях мозга даже через 1–4 мес после травмы и представлять собой субстрат для формирования в отдаленном периоде ЧМТ клинических синдромов церебровисцеральной патологии.

Сотрясение головного мозга характеризуется мозаичным повреждением плазматических и клеточных мембран и межклеточных контактов нервных клеток. Непосредственно после травмы отмечается интенсификация обменных процессов. Изменяется активность регуляторных нейромедиаторных систем мозга (супрахиазмальных ядер, эпифиза, ретикулярной формации). Происходит перераспределение жидкости между внутри- и внеклеточным пространством, а также деструкция мембранных структур. Возникают разобщение окислительного фосфорилирования, лактат-ацидоз, накопление супероксидных радикалов, что способствует развитию процессов клеточной интоксикации и быстрому истощению запасов аденозинтрифосфорной кислоты нервной клетки.

При сотрясении головного мозга в дальнейшем отмечаются частичное восстановление обменных процессов в больших полушариях и стойкие нарушения в диэнцефальных отделах мозга.

Способность компенсировать эти нарушения в значительной мере определяется анатомо-физиологическими особенностями организма, теми сопутствующими соматическими заболеваниями, на фоне которых возникает ЧМТ.

Ушиб головного мозга характеризуется наличием в веществе мозга и его оболочках макроскопически видимых очагов деструкции и кровоизлияний. Ушибы мозга часто локализуются на выпуклых его областях, которые вплотную прилегают к внутренней поверхности черепа. Типичны ушибы полюсно-базальных отделов лобной и височной долей. Ушибы ствола мозга наблюдаются редко. Чаще обнаруживают ушибы стенок водопровода мозга, III и IV желудочков (паравентрикулярные повреждения Дюре).

Макроскопически очаг ушиба — сочетание первичного травматического локального некроза мозговой ткани и кровоизлияний. В ряде случаев на месте повреждения определяют только кровоизлияние, некроз ткани отмечается через некоторое время. По внешнему виду очаг ушиба представляет участок геморрагического размягчения, который спустя 4–5 сут приобретает темно-бурую окраску, с течением времени становится коричневого, ржавого цвета.

Ушиб мозга легкой степени характеризуется анатомической сохранностью ткани мозга и мягких мозговых оболочек при наличии небольших очаговых или групп сливных точечных кровоизлияний на поверхности одной или нескольких извилин.

Ушиб мозга средней степени — мелкоочаговые кровоизлияния в зоне ушиба или умеренное геморрагическое пропитывание мозговой ткани без грубой ее деструкции. В большинстве случаев между очагами кровоизлияния разной величины обнаруживаются участки коры, сохранившие свою анатомическую целостность. Зона поражения включает одну или несколько извилин с вовлечением коры, прилежащего белого вещества и базальных отделов мозга, сопровождается субарахноидальным кровоизлиянием, нередко наблюдаются переломы костей свода и основания черепа. Во всех случаях имеет место локальный отек мозга, порой развивается долевой и полушарный отек.

Ушиб мозга тяжелой степени — грубая деструкция коры и прилежащего белого вещества, достигающая в некоторых случаях подкорковых узлов и стенок желудочков. Как правило, сопровождается переломом костей свода и основания черепа, разрывом мягких оболочек, массивным субарахноидальным кровоизлиянием. В очаге размозжения (полного разрушения вещества мозга в виде обрывков его тканей и сосудов) соответственно калибру и числу поврежденных сосудов обнаруживаются гематомы различной величины. Нередко развиваются распространенный отек мозга или выраженная гиперемия.

При тяжелых, проникающих ранениях встречается разрыв мозга, представляющий собой щелевидные участки размягчения ткани мозга, отходящие в стороны от раневого канала.

Микроскопическая характеристика очагов ушиба различается в зоне непосредственного разрушения ткани мозга с кровоизлияниями (первичный травматический некроз) и в пограничной зоне (вторичный посттравматический некроз). Уже через сутки после травмы отмечается увеличение зоны первичного некроза за счет гибели грубо измененных нейронов в пограничной зоне, вызванных тканевой гипоксией и нарушением микроциркуляции. Это приводит также к ангионекротическим (кольцевидным) кровоизлияниям.

Первые реактивные изменения мозговой ткани обнаруживаются уже через 4–5 ч в виде краевого стояния лейкоцитов и выхода их в поврежденную ткань. Через 8 ч в пограничной зоне появляются кольцевидные, а также диапедезные кровоизлияния вокруг расширенных мелких вен. Через 18–24 ч в очаге повреждения появляются зернистые шары, к 5–7-м суткам они окружают в виде широкого вала очаг повреждения, при небольших очагах пронизывают всю массу тканевого распада. Пролиферативные процессы в пограничной зоне протекают параллельно с процессами резорбции (очищения). Через 2 сут отмечается пролиферативная реакция астроцитов, что хорошо определяется к концу первой недели, более отчетливо в коре по сравнению с белым веществом. К 3–5-м суткам отмечается гиперплазия эндотелия мелких сосудов с формированием эндотелиальных выростов и новообразованием сосудов.

Излившаяся кровь претерпевает изменения. Единичные макрофаги с гемосидерином встречаются в пограничной зоне уже через 4–5 ч после травмы. С начала 2-х суток происходит выщелачивание из эритроцитов красящего вещества, которое диффузно проникает в окружающую ткань. Впоследствии гемоглобин подвергается распаду и выявляется в форме гемосидерина и гематоидина. Глыбки и зерна гемосидерина могут сохраняться на месте повреждения более 10–12 лет.

Длительность и характер заживления зависят главным образом от величины очага ушиба.

Исходом мелких очагов ушиба через 1–2 мес являются различной формы пигментированные корковые рубчики, чаще всего глиальные, содержащие глыбки и зерна гемосидерина.

На месте крупных очагов ушиба образуются гладкостенные кисты с ржаво-пигментированными стенками.

Строение мозгового рубца (глиальный, аргирофильный, коллагеновый) зависит от объема и глубины повреждения мозга, размера кровоизлияния, осложненного или неосложненного течения заживления, возраста больного и состояния организма в целом.

На протяжении длительного времени происходят сложные процессы перестройки рубца. По его периферии обнаруживается почти полное разрушение нервных волокон и замещение этих участков глией. Продолжаются процессы восходящей и нисходящей дегенерации нервных волокон, приводящие к атрофии различных отделов коры, подкорковых образований. Развиваются атрофические и некробиотические процессы стенок мозговых сосудов. Процессы деструкции и репарации в ткани мозга происходят одновременно, но с преобладанием одного из них в разные периоды после ЧМТ.

В отдаленном периоде ЧМТ отмечаются репаративные процессы, направленные на усиленное функционирование, взамен погибших отдельных элементов ткани мозга (нейронов, глиальных клеток нервных волокон) и отдельных образований, таких как поля или слои коры. В основе репаративных процессов элементов ткани мозга лежит процесс внутриклеточной регенерации.

Любой из механизмов ЧМТ (травма ускорения, импрессионная, компрессионная) приводит к возникновению контузии мозга. Контузионные очаги могут быть одиночными и множественными. Одиночные чаще всего локализуются в височной доле (30%), реже — в лобной (12%), теменной (5%) и затылочной (3%). Множественные очаги ушибов мозга наблюдаются в 50% случаев, среди них превалируют поражения височно- и лобно-базальных отделов. В половине наблюдений множественные ушибы бывают двусторонними. Локализация и распространенность очагов ушибов мозга в значительной степени зависят от характера травмы, особенностей топографии черепа, места приложения травмирующего агента, силы и направления ударной волны. Очаги травматического повреждения вызывают цепь патологических реакций. Основное место занимают нарушения гемо- и ликвороциркуляции, метаболизма, отек и набухание, дислокация мозга со сдавлением его стволовых отделов. Накопление в очаге ушиба билирубина, серотонина, ацетилхолина, биогенных аминов и других токсических веществ, связанное с гемолизом излившейся крови, распадом размозженного мозгового вещества, вызывает или поддерживает отек и набухание мозга, нарушение микроциркуляции. Характерно высвобождение большого количества кининов. Последние, действуя на сосуды, нервные элементы, болевые рецепторы, также способствуют развитию отека и набухания мозга. Изменяются местный и общий мозговой кровоток, реактивность сосудов, что приводит к нарастанию гипоксии мозга, нарушению энергетического метаболизма мозга с переключением его на анаэробный (гликолитический) путь обмена, образованием недоокисленных продуктов и развитием метаболического ацидоза. Грубые изменения мозгового метаболизма способствуют нарушению процессов секреции и резорбции спинномозговой жидкости, что ведет к повышению внутричерепного давления. Дислокация мозга при массивных и множественных очагах ушиба развивается на 3–5-й день после травмы. Наиболее часто наблюдается височно-тенториальное вклинение, особенно при локализации очагов ушиба в височной доле. При этом компрессии подвергаются медиальные отделы гиппокамповой извилины, внедряющиеся между краем намета мозжечка и стволом мозга. Ствол деформируется и смещается в противоположную сторону, сдавливая контралатеральную ножку мозга. При массивных ушибах, преимущественно лобно-базальной локализации, выраженном отеке и набухании полушария большого мозга отмечается вклинение как поясной извилины под большой серповидный отросток, так и миндаликов мозжечка в затылочно-шейную дуральную воронку. Дислокация мозга создает механическое препятствие для циркуляции ликвора, что способствует дальнейшему повышению внутричерепного давления. Деформация и сдавление ствола приводят к гемодинамическим нарушениям, развитию ишемии и гипоксии, а в конечном счете — к необратимым процессам в стволовых отделах мозга и гибели больных. Ушибы головного мозга вызывают и общие изменения в организме различной степени выраженности. Отмечается повышение количества сахара в крови, снижение холестерина, понижение содержания альбуминов и увеличение содержания глобулинов (преимущественно áá-2- и ãã-фракций) в сыворотке крови. Выявляются увеличение скорости оседания эритроцитов, нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, лимфо- и эозинопения. Нарастает остаточный азот в крови. В ликворе повышается содержание лактата, пирувата, фенолов, сульфгидрильных групп.

Диффузное аксональное повреждение мозга при макроскопическом исследовании выглядит неизмененным. Гистологическое изучение обнаруживает множественные утолщенные концы разорванных аксонов (аксональные шары), неравномерность, набухание самих аксонов. Осевые цилиндры имеют извитой вид, варикозные расширения. В различных отделах мозга выявляются сосудистые повреждения в виде мелких кровоизлияний, геморрагических размягчений. К концу 1-й недели аксоны распадаются на отдельные фрагменты, появляются множественные гранулы дегенерирующего миелина, зернистые шары. Спустя 1 мес не удается обнаружить аксональные шары и фрагменты поврежденных аксонов, зона повреждения аксонов обнаруживается по очаговым скоплениям макрофагов. Признаки вторичной дегенерации обнаруживаются уже со 2-й недели по ходу волокон, в конечном счете приводя к ретроградной дегенерации нейронов коры, подкорковых образований и атрофии мозга. У пострадавших со средним периодом выживания (от 2 нед до 2 мес) определяется большое количество микроглиальных звезд (кластеров) в белом веществе больших полушарий, мозжечке, стволе мозга. В более поздние сроки (после 2 мес) обнаруживается дегенерация белого вещества мозга, особенно в области ствола, медиальной петли, пирамидных путей спинного мозга.

Диффузное аксональное повреждение мозга является самостоятельной формой ЧМТ с характерными макро- и микроскопическими изменениями, отличными от очаговых форм мозговых поражений. Оно наблюдается преимущественно у пострадавших молодого и среднего возраста при дорожно-транспортной травме, множественных ударах по голове, падении с большой высоты.

Наиболее вероятным механизмом возникновения диффузного аксонального повреждения является ротация ствола мозга во время травмы головы.

Сдавление мозга возникает при генерализованном отеке. Регионарная компрессия наиболее часто наблюдается при внутричерепных кровоизлияниях, особенно субдуральных и эпидуральных, при вдавленных переломах свода черепа. В этих случаях первично происходит местное сдавление мозга, которое впоследствии, под влиянием усиливающихся циркуляторных расстройств, венозного застоя, отека мозга, может привести к общему сдавлению мозга с дислокациями и вторичными кровоизлияниями в стволе.

Патоморфологическая картина компрессии мозга представляется довольно сложной, так как нередко сочетается с ушибами мозга. При вдавленных переломах развивается очаг геморрагического размягчения, как и при ушибе мозга, реже обнаруживается первичный травматический некроз без геморрагии. При медленном нарастании компрессии наблюдаются дистрофические процессы в нейронах, нарушение микроциркуляции, развитие тканевой гипоксии.

При хронических гематомах, длительное время оказывающих локальное сдавление мозговой ткани, в соответствующих участках коры обнаруживаются очаги неполного некроза, характеризующиеся гибелью нейронов и замещением их пролиферирующими астроцитами. При этом форма коры может сохраняться, несмотря на нарушенную архитектонику, за счет очагов выпадения нервных клеток.

Сдавление головного мозга при ЧМТ возникает в большинстве наблюдений на фоне ушибов мозга различной степени тяжести, и лишь при хронической субдуральной гематоме считается, что компрессия мозга происходит без сопутствующего ушиба.

При открытой проникающей ЧМТ различают пять клинико-морфологических периодов травматической болезни мозга.

Первый — начальный, острый период, охватывает первые 3 сут после ранения. В ране наблюдаются изменения, связанные с действием ранящего объекта, которые выражаются в размозжении, разрыве, некрозе мозговой ткани, размягчении по ходу раневого канала. Эти нарушения часто захватывают обширные участки мозга. В первые дни после ранения нередко выявляются оболочечные и внутримозговые гематомы, очаги геморрагического размягчения, обусловленные повреждением стенок сосудов, повышенной их проницаемостью, развиваются отек и набухание мозгового вещества.

Второй — период ранних реакций и осложнений, начинается с 3-х суток после ранения и продолжается около 1 мес. Для этого периода характерны реактивные изменения со стороны оболочек мозга, его вещества, возникающие как в области травматического повреждения, так и в отдалении от него. В этот период наблюдается самоочищение раневого канала от излившейся крови, размозженного мозгового вещества и продуктов его распада. Нередко отмечаются очаговый или диффузный гнойный менингит и энцефалит.

Третий — период ликвидации ранних осложнений и ограничения инфекционного очага. Средняя продолжительность его примерно 4 мес. Для этого периода характерны преобладание процессов замещения тканевого дефекта над процессами самоочищения, ограничение и ликвидация инфекционных процессов.

Четвертый — период поздних осложнений, начинается через 3–4 мес после травмы. Длительность периода — до 2–3 лет. При благоприятном течении происходит окончательное формирование рубца и ликвидация осложнений предыдущих периодов. У некоторых больных возможны вспышки инфекции с нагноением оболочечно-мозгового рубца или с образованием абсцесса мозга.

Пятый — период отдаленных последствий, начинается через 2–3 года после перенесенной травмы и обычно продолжается много лет. Он характеризуется процессами восходящей и нисходящей дегенерации нервных волокон, наличием очагового или диффузного слипчивого арахноидита, арахноэнцефалита, изменениями психики, наличием дефектов костей черепа, интракраниальных инородных тел, кист, водянки головного мозга.

Синдромы угнетения-выключения сознания при ЧМТ выделяются с учетом клинико-электроэнцефалографических и клинико-синдромологических признаков.

Вегетативный статус. Под обратимым вегетативным статусом понимается состояние относительной стабилизации висцеровегетативных функций, начинающееся после комы с первого открывания глаз, возможности бодрствования и завершающееся попыткой фиксации взора и слежения. Это состояние описано E. Kretschmer (1940) как «апаллический синдром», однако более точно его клиническую сущность отражает понятие «вегетативный статус». Его можно дифференцировать от комы. В этом случае важно отказаться от негативной характеристики состояния, распространенной в специальной литературе. Например, в исследовании отмечено, что больной «окружающих предметов не фиксирует; на обращения, зов, прикосновения и оптические раздражители не реагирует; привлечь внимание больного невозможно, эмоциональные реакции отсутствуют; больной неспособен говорить или выполнять целенаправленные действия; больные остаются полностью бесконтактными, не фиксируют взора, невозможно обнаружение никаких высших психических функций». Более точна в этих случаях позитивная характеристика, даже если речь идет лишь о предикторах возобновления психической жизни (нормализация висцеровегетативных процессов, цикла «сон–бодрствование», затем — фиксация взора, реакции слежения глазами и др.). К концу стадии вегетативного состояния у больных появляются спонтанные движения без признаков их произвольности. Последняя свидетельствует о том, что движение становится психомоторным актом (психический компонент в этом случае выражается в побуждении к совершению движения, его программировании, осознании и достижении цели, предвидении результатов движений).

В клинической картине вегетативного статуса особенно важно выявить и начало эмоциональных реакций. Первыми замечаются гримасы боли или очень слабое подобие улыбки (широко раскрытый рот с малоподвижными языком, губами при невыразительности взгляда, мимики лица). В последующем выражение лица становится все больше соответствующим переживаниям больного: значительную роль играют взгляд, движения окологлазных мышц, губ.

В обратном развитии вегетативного состояния можно выделить несколько стадий.

Стадия разрозненных реакций с краткими периодами бодрствования, когда больной лежит с открытыми глазами. Смена периодов бодрствования и сна не всегда совпадает со временем суток, хотя бодрствование чаще наблюдается днем. Глазные яблоки неподвижны или совершают плавающие движения. Децеребрационная поза переходит в декортикационную: руки больных согнуты, приведены к туловищу, ноги разогнуты. Отмечается разрозненность висцеральных, вегетативных, моторных и сенсорных реакций. Возможны экстрапирамидные явления, жевательные, сосательные, глотательные движения. Мочеиспускание и дефекация наступают в разное время суток без предшествующих изменений в состоянии больного.

Как благоприятные признаки можно оценивать любые изменения: усиление и учащение жевательных движений при прикосновении к больному, появление в ответ на боль сначала хаотических движений, затем — направленных к месту боли. Это означает, что больные ощущают боль, то есть оживляется чувственное восприятие, которое побуждает движение, — формируется простейший сенсомоторный акт. Последний условно можно считать завершением I стадии вегетативного состояния.

Стадия реинтеграции простейших сенсорных и моторных реакций характеризуется удлинением периодов бодрствования. Более отчетливо соответствие ритма сна и бодрствования дневному и ночному времени суток. Бодрствование можно поддерживать поворачиваниями больного, процедурой туалета, кормлением, повторными к больному обращениями. Становятся постоянными направленные к месту боли движения. Появляются и едва заметные реакции больного в ответ на обращения к нему и поглаживающие движения близких людей: гиперемия лица, учащение сердцебиения и дыхания, усиление жевательных, сосательных движений, иногда даже мимолетная гримаса страдания на лице, затем элементарная вокализация (типа мычания). Наблюдается также некоторое двигательное беспокойство перед мочеиспусканием — сгибание и разгибание конечностей, напряжение мимики. Постепенно такое беспокойство становится правилом, и по нему обслуживающие больного лица, особенно родственники, догадываются о необходимости обеспечить мочеиспускание. Сразу после этого больные успокаиваются. Аналогичное изменение поведения отмечается при необходимости опорожнить кишечник. Постепенно оживляются и ощущения, позволяющие реагировать на позывы к мочеиспусканию, голоса и прикосновения близких (при этом у пациентов проявляется способность к элементарной дифференциации знакомых и незнакомых людей). Одновременно с описанными изменениями возвращаются некоторые спонтанные движения, иногда стереотипные (например, больной много раз проводит рукой по животу).

Условным признаком завершения этой стадии можно считать мимические, двигательные реакции больных на голос и тактильные стимуляции близких больному людей, а также появление спонтанных движений.

Стадия реинтеграции простейших психомоторных и психосенсорных реакций. На этом этапе дневное бодрствование становится более продолжительным. Наблюдаются стойкое оживление перед мочеиспусканием и стулом и успокоение после них, а также мимические компоненты страдания и реакций на звуки. Возможным становится и вызывание определенных движений (при массировании, надавливании на определенные участки лица или рук). Например, больной начинает поднимать постоянно опущенную голову, когда потирают, надавливают или собирают в складку и разжимают мышцы в области между верхней губой и носом. Больной открывает рот при прикосновении ложкой к губам. Это движение, как и глотание, быстрее возникает при кормлении пищей, любимой пациентом раньше. При неприятной больному пище реакция становится иной: появляется гримаса, напоминающая отвращение, которая иногда сочетается с мычанием. Проявляются постепенно и первые признаки дифференциации запахов и вкуса. Больного в этой стадии уже можно побуждать к совершению необходимых для еды движений (например, вложить в руку кусок хлеба и поднести ее ко рту) и, повторяя их, добиться того, что сам больной может совершать аналогичные движения. Постепенно пациент начинает различать съедобные и несъедобные предметы, сопровождая соответствующие реакции двигательными актами. Становятся более разнообразными спонтанные движения, постепенно приобретающие свойство произвольности. Так, больной подносит руку к щеке, носу и совершает движения, как бы потирающие или что-то снимающие с лица, носа. Возникают подрагивания глазных яблок, гиперемия лица, учащение сердцебиения, а также элементарные мимические реакции, когда больной слышит голос близкого человека.

Завершением последней стадии вегетативного статуса можно считать первую фиксацию взора. Она мимолетна. Взгляд фиксируется обычно на близком человеке, когда еще невозможна фиксация взора на обращающемся к больному незнакомом человеке, но он быстро истощается и становится неуправляемым. В дальнейшем эпизоды фиксации взора учащаются и удлиняются. Взгляд больного останавливается уже и на незнакомом человеке. Позднее восстанавливается слежение взором. Особенно убедительны в конце вегетативного состояния признаки оживления чувственного восприятия: различение близких и незнакомых людей. Ранее разрозненные висцеровегетативные, сенсорные, двигательные реакции интегрируются в целостные психосенсорно-психомоторные акты, где намечается собственно психический компонент. Хотя к этому времени ритм сна и бодрствования уже может полностью совпадать с дневным и ночным временем суток, но качество бодрствования еще далеко от нормального, так как нет произвольной активности, далека от нормальной и структура сна.

Акинетический мутизм является, по существу, одним из вариантов мутизма. Под акинетическим мутизмом подразумевается преходящее состояние, характеризующееся акинезией и мутизмом при возможности фиксации взора и слежения, завершающееся восстановлением двигательной активности, понимания речи и собственной речевой деятельности или выявлением афазии.

Термин «акинетический мутизм» перенесен в нейротравматологию из нейрохирургии. Он отмечается при опухолях III желудочка. От последнего травматический акинетический мутизм резко отличается проявлением после долгого отсутствия психических процессов, он менее дифференцирован, но его появление прогностически благоприятно для дальнейшего психического восстановления.

Условно можно выделить две стадии акинетического мутизма — восстановления понимания речи и восстановления собственно речи.

Стадия восстановления понимания речи. Больные лежат с открытыми глазами, поворачивают голову в сторону звука или света. У них постоянны и устойчивы фиксация взора и слежение. Завершается стадия первым проявлением понимания речи. Свидетельствами того, что больной понял обращенные к нему слова, являются изменения мимики, соответствующие содержанию услышанного и понятого, выполнение просьбы, выраженной в словах, например пожатие руки врача. Но в первый раз эта просьба выполняется только в облегченных условиях: если врач поднесет свою руку к руке больного и вложит ладонь в его руку. Затем выполнение заданий происходит все более быстро и без облегчающих условий. Становится доступным выполнение и более сложных команд, более быстрых движений. Восстановление понимания обращенной речи говорит об отсутствии сенсорной афазии.

Стадия восстановления собственной речи. Больные могут совершить все более разнообразные движения. Завершается стадия первым произнесением слов. Оно редко бывает спонтанным, чаще следует в ответ на просьбу врача сказать слово. Первое произнесение нечетко. Лишь по косвенным признакам можно догадаться, какой звук больной произнес или какое слово сказал. Далее эпизоды произнесения звуков и слов учащаются, больные начинают говорить спонтанно, без стимулирующих воздействий. Становится возможной фразовая речь. В итоге с больным устанавливается речевой контакт, делающий возможной объективную оценку состояния его сознания. Вместе с восстановлением речевой деятельности расширяются формы произвольной двигательной активности. Двигательное поведение становится близким к упорядоченному. В случае поражения левой лобно-височной области дифференцируется афазия.

Помимо акинетического, на той же стадии может возникать и гиперкинетический мутизм. Речь в этом случае идет о состоянии, характеризующемся сочетанием мутизма и гиперкинезии (двигательного возбуждения). Это чаще наблюдается при преимущественном поражении правого полушария мозга.

Двигательное возбуждение стереотипно и выражается в повторении одних и тех же движений десятки и сотни раз. Так, больной приподнимает голову и верхнюю часть туловища над подушкой, падает на нее, спускает голову вниз по краю кровати и поднимает ее вновь. Приподнятой головой больные совершают круговые движения. Такое возбуждение изматывает больного. Обессиленный и бледный, он лежит некоторое время неподвижно. После короткой паузы вновь повторяет те же движения. Недоступны корригирующие речевые воздействия на больного. Характерной остается инверсия цикла «бодрствование–сон». Возбуждение особо усиливается в вечерние и ночные часы (утром и днем больные спокойны).

При гиперкинетическом мутизме, как и при акинетическом, выделяют две стадии: восстановления понимания речи и восстановления собственной речи. Первая стадия начинается с эпизода, когда больной понял словесное обращение к нему и пытается выполнить просьбу. Обычно вместе с восстановлением понимания речи ослабевает двигательное возбуждение, поведение больного становится более управляемым, близким к упорядоченному. Начало второй стадии относится к первым попыткам произнесения звуков и слов в ответ на просьбы врача, далее эти попытки спонтанны. При отсутствии афазии попытки к речевой деятельности учащаются, появляется фразовая речь. Нередко начало первой и второй стадий совпадает.

Завершение акинетического и гиперкинетического мутизма означает исчезновение акинезии или гиперкинезии и мутизма. По их миновании обнаруживаются синдромы дезинтеграции и реинтеграции сознания.

Говоря о синдромах дезинтеграции сознания в современной нейротравматологии, учитывают расстройства, возникающие после оглушения или сопора в остром периоде ЧМТ легкой и средней степени тяжести.

Термин «реинтеграция» используется для обозначения состояний сознания, восстанавливающегося после долгой его утраты из-за длительной комы. Реинтеграция начинается с состояний спутанности сознания, поэтому появление последней прогностически благоприятно. Вслед за ней становится реальным более или менее полное восстановление сознания.

Синдромы спутанности сознания представляют собой состояния, обусловленные выпадением разных психических процессов (например, речевая спутанность при выпадении речи, амнестическая спутанность при выпадении способности запоминания текущих событий) или, напротив, добавлением продуктивных симптомов — двигательного беспокойства, конфабуляций и др. Комбинация соответствующих явлений определяет особенности отдельных (по существу, смешанных) синдромов.

Амнестическая спутанность. Этот синдром обычно проявляется на фоне восстановившегося речевого общения с больным и характеризуется выпадением запоминания текущих событий, то есть фиксационной амнезией. Главная особенность последней состоит в отсутствии знаний о событиях в виде чувственных их образов всех модальностей. Такие образы не формируются либо являются дефектными, особенно в отношении пространственной и временной соотнесенности событий. Именно поэтому невозможно запоминание, где и когда происходили события. Фиксационная амнезия является глобальной, определяя грубую дезориентировку больных. Они могут назвать свое имя, путают возраст, личную ситуацию, место и время своего пребывания.

Динамика синдрома выражается в психопатологическом оформлении этого состояния ретроградной амнезией, конфабуляциями, эйфорией, анозогнозией. Этот синдром часто сочетается с левосторонними гемипарезом, гемигипестезией и гемианопсией.

Амнестико-конфабуляторный синдром отличается от вышеописанного состояния наличием ретроградной амнезии и конфабуляций. Ретроградная амнезия в этих случаях характеризуется нечеткой очерченностью ее границ, о которых косвенно можно судить по содержанию конфабуляций.

Корсаковский синдром отличается от предыдущего большей структурной дифференцировкой. Он складывается из амнезий (фиксационной, кон-, ретро- и антероградной) и грубой дезориентировки (в личной и окружающей ситуации, месте, времени), а также конфабуляций, анозогнозии, нарушений восприятия пространства и времени, затруднения в узнавании лиц (в незнакомых видят лица своих знакомых). Вследствие невозможности запомнить происходящее больные оказываются грубо дезориентированными. Они не могут сказать, что с ними случилось, где находятся, кто их окружает, и не пытаются уяснить место и время своего пребывания, не замечая дезориентировки. Не осознается ими и бросающаяся в глаза всем окружающим абсолютная их беспомощность.

Ретроградная амнезия охватывает дни, недели, месяцы, а иногда и годы, предшествовавшие ЧМТ. Ее границы особенно четки у больных зрелого возраста и трудноопределимы у детей и лиц пожилого возраста. По мере регресса синдрома охваченный амнезией период сокращается в соответствии со следующей закономерностью: первыми оживляются пережитые больным события из наиболее отдаленного прошлого (в рамках периода амнезии), все последующие события оживляются в их естественной временной последовательности — от более далеких к близким, случившимся непосредственно перед ЧМТ. Для всех видов дезориентировки характерно то, что больной идентифицирует себя не с тем, каков он есть в момент конкретного осмотра, а с тем самим собой, каким был в том или ином отрезке своей прошлой жизни до охваченного амнезией периода. Например, будучи уже инженером, больной может сказать, что учится в институте.

Конфабуляции — обязательный элемент типичного корсаковского синдрома. Они по содержанию обыденны и очень редко фантастичны. Чаще выявляются не спонтанно, а в ответ на вопрос врача. В ответах больного обычно фигурируют события прошлой жизни, то есть проявляется феномен ухода в прошлое. Давность упоминаемых в конфабуляциях событий из прошлой жизни больного определяется длительностью ретроградной амнезии (если забыты события, происходившие в течение 6 мес, предшествовавших травме, то в конфабуляциях фигурируют события, происшедшие раньше — до этого периода). Происходит не осознаваемый больным перенос события из прошлого времени в настоящее.

Анозогнозия выражается в незнании и игнорировании больным столь очевидной для окружающих его беспомощности. Больной расслаблен, благодушен, даже эйфоричен, многоречив. В связи с выраженными нарушениями восприятия пространства и времени поведение больного резко изменено (он не находит своей палаты, ложится на чужие кровати, не может попасть в туалет — направляется в противоположную от него сторону, не может определить времени суток, длительность тех или иных событий, ошибаясь, как правило, в сторону удлинения). Утром больной может сказать, что идет послеобеденное время, а пятиминутную беседу оценивает как продолжающуюся полчаса и более. Для больных как бы не очерчен смысл слов «теперь» и «здесь», «тогда» и «там». В окружающих лицах пациенты нередко «узнают» своих знакомых.

При благоприятном течении заболевания постепенно восстанавливается запоминание текущих событий, суживаются границы ретроградной амнезии, восстанавливается ориентировка в собственной личности и ситуации, месте и, в последнюю очередь, во времени, а также постепенно исчезают конфабуляции, и, наконец, после ослабления эйфории появляется адекватная эмоциональность с оттенком страдания.

При корсаковском синдроме с левосторонними гемипарезом, гемианопсией, нарушениями взора влево развивается и левосторонняя пространственная агнозия, которая связана с очаговой патологией правой теменно-височно-затылочной области. Главное расстройство — нарушение восприятия левой половины пространства в процессе деятельности и повседневного поведения. В таких случаях особенно выраженными, даже грубыми бывают эмоционально-личностные изменения — анозогнозия, эйфория. Словесное общение полное. Речь больных монотонна, эмоционально-интонационно невыразительна, лицо — без признаков обеспокоенности.

Корсаковский синдром и левосторонняя пространственная агнозия при ЧМТ могут рассматриваться как промежуточные между нарушенным и ясным сознанием. Ими может завершаться восстановление сознания после комы.

Речевая спутанность может проявиться вслед за выходом из кратковременной комы или после регресса, если кома была более длительной. В последнем случае этот синдром может длиться и больше. Клиническая картина этого состояния обусловлена частичной или полной афазией (сенсорной, моторной или амнестической).

В ответ на заданные врачом и не понятые больным вопросы при сенсорной афазии у него появляются суетливость, тревога, растерянность, утрированная жестикуляция и «словесная окрошка». При моторной афазии, когда аспонтанность прерывается эпизодическим беспокойством, больные пытаются непрерывно говорить, при этом их речь изобилует стереотипным повторением искаженных слогов, неправильно построенных фраз. При амнестической афазии словесное общение с больным может быть резко ограничено из-за неудач в воспроизведении нужных слов, что вызывает у больного досаду и сожаление. При тотальной афазии из-за выпадения или резкого ограничения речевого общения нельзя выяснить, ориентирован или дезориентирован больной в собственной личности, окружающей ситуации, месте и времени. Эта спутанность часто сочетается с правосторонним гемипарезом.

Синдром речедвигательного возбуждения обычно наблюдается при тяжелой ЧМТ с внутричерепными кровоизлияниями. Ранее спокойные, чуть даже вялые больные становятся беспокойными, мечутся, стискивают руками голову, жалуясь на нарастающую головную боль; на лице — выражение страдания. Если такое возбуждение постепенно ослабевает и наступает угнетение сознания (вплоть до комы), то это обычно свидетельствует о нарастании объема внутричерепного кровоизлияния.

Синдромы помрачения сознания при ЧМТ встречаются относительно редко, преимущественно у больных зрелого возраста, редко — у пожилых и отсутствуют у стариков и детей первых лет жизни. Однако тем не менее они встречаются при травме всех степеней тяжести, особенно с ушибом мозга и внутричерепными кровоизлияниями. Иногда такие синдромы возникают пароксизмально. Клинические особенности определяются стороной и локализацией очага повреждения мозга. Они более разнообразны у пациентов с повреждением правого полушария. В этих случаях встречаются онейроид, состояния дереализации и деперсонализации и др. Меньшая их вариабельность отмечается при поражении левого полушария (преимущественно разные варианты сумеречных состояний сознания и делирий).

Онейроид характеризуется переживаниями нереального мира и сенсомоторной диссоциацией. При обилии чувственных представлений больной обездвижен, лицо застывшее, при этом его выражение редко соответствует содержанию болезненных переживаний. При ЧМТ онейроид обычно бывает кратковременным и больной быстро возвращается в мир реальных событий. После этого он способен подробно рассказать о пережитом. Онейроидное помрачение сознания наблюдается при ЧМТ редко. Обычно оно возникает у пациентов с хорошо восстановленной психической деятельностью в промежуточном или даже в отдаленном периоде травмы.

Дереализационно-деперсонализационные состояния выражаются в измененном восприятии мира и собственного «я». Например, изменяются окраска («мир делается более зеленым»), сокращаются или увеличиваются пространственные характеристики окружающего и течение времени. Плоское может представиться больному объемным, и наоборот, объемное воспринимается плоским, неподвижное — двигающимся. Подобные состояния в психопатологии ЧМТ редки и, так же как и онейроид, преимущественно отмечаются при почти полном восстановлении психической деятельности.

«Вспышка пережитого в прошлом» — своеобразное состояние, когда больной, переставая воспринимать реальную действительность, как бы возвращается в прошлую жизнь. В его сознании оживляются и будто повторно переживаются события отдаленного периода (подросткового и юношеского возраста и т.п.). Больной идентифицирует себя не с настоящим самим собой, а с тем, каким был во внезапно ожившем отрезке его прошлой жизни.

В таких состояниях некоторые больные продолжают воспринимать и внешние события. Можно поэтому сказать о своего рода двухколейности сознания, когда один ряд переживаний — это прошлое, образы и события которого оживляются в той точной последовательности, в какой они происходили, второй — продолжающееся восприятие реального сейчас внешнего мира. Этот феномен, как и предыдущие, при травме очень редок.

Сумеречное состояние сознания характеризуется внезапными началом и завершением, сохранностью последовательной психомоторной деятельности и невозможностью корригирующего воздействия окружающих на поведение больного. На период этого состояния у больного наступает полная амнезия. Сумеречное изменение сознания наблюдается во всех периодах ЧМТ, преимущественно при травме с очаговым повреждением передних отделов левого полушария мозга.

Делирий при ЧМТ характеризуется наплывами парейдолических иллюзий (ошибочных зрительных, слуховых и иных восприятий реальных событий и предметов) и сценоподобными зрительными галлюцинациями, возможны слуховые и осязательные галлюцинации. Последним определяется эмоциональное и двигательное поведение больного. Делирий может возникать при травме любой степени тяжести. Наиболее часто наблюдается у больных, страдающих хроническим алкоголизмом, на 2-3-й день после ЧМТ на фоне вынужденного воздержания от алкоголя. Достаточно часто при травме развивается и мусситирующий (бормочущий), или профессиональный, делирий, когда больные, будучи дезориентированными, представляют себя находящимися в привычной рабочей обстановке (они как бы подметают пол, стирают и т.д.). Характерны двигательное беспокойство, тремор, симптом обирания.

Транзиторная глобальная амнезия может быть одним из первых клинических проявлений легкой и среднетяжелой ЧМТ. Больные забывают все, включая собственное имя, возраст, место работы, место жительства, социальный и семейный статус, а также время и место нахождения. Это и определило наличие слова «глобальная» в обозначении данного синдрома. Следующий главный признак — транзиторность, что также отражено в названии. Истинной транзиторной глобальной называют амнезию, продолжающуюся до 24 ч. Она наступает иногда после короткой (на секунды или минуты) комы, отмечается при сотрясении, ушибах мозга легкой и средней степени тяжести.

В момент наибольшей выраженности синдрома больные абсолютно беспомощны, недоумевающе повторяют: «Кто я? Где я? Что со мной случилось?» Эти вопросы обращены ко всем окружающим: людям, оказавшимся на месте происшествия, врачам скорой помощи, везущим их в лечебное учреждение, персоналу отделения и др.

Синдромы аффективных нарушений у больных после ЧМТ, особенно сопровождавшейся длительной комой, оказываются обедненными, суженными, исчезает свойственное больным в преморбиде разнообразие эмоциональных переживаний и искажается их биполярность. Преобладает благодушный фон настроения. И вместе с тем могут появляться новые для больного аффекты — злобы и гнева, сопровождающиеся агрессивностью. Но и эти проявления можно считать прогностически благоприятными, так как они приходят на смену безэмоциональности. Проявления эмоциональных нарушений зависят от преимущественного повреждения разных отделов мозга. Наиболее грубые изменения эмоциональной сферы наблюдаются при ушибах и гематомах лобных отделов полушарий мозга. Биполярность аффекта отмечается при поражении правого полушария.

Эмоциональный паралич в синдроме аспонтанности наблюдается при тяжелой ЧМТ с внутримозговыми кровоизлияниями в левую лобную область. Он характеризуется отсутствием спонтанных побуждений к любой форме психической деятельности. Для того чтобы побудить больного к деятельности и удержать ее, необходима постоянная стимуляция. Будучи же предоставленными самим себе, больные ко всему безразличны, не произносят ни слова по собственной инициативе, ничего не делают; могут мочиться в постели и лежать в ней, не прося близких сменить белье и не смущаясь случившимся.

Этот синдром может продолжаться недели и месяцы. При благоприятном его развитии вначале становится возможным несколько активизировать больного и побудить его к общению. Односложные ответы больного постепенно становятся более развернутыми, со временем проявляется и первая эмоциональная реакция — обычно это раздражение в ответ на настойчивые расспросы врача или близких. Эпизоды раздражения затем учащаются, удлиняются. После этого появляется и реакция смущения (если, например, застают больного в постели мокрым). Он уже по собственной инициативе обращается к персоналу, близким с той или иной просьбой. Ранее малоподвижный, он становится живее и многообразнее в двигательном поведении в пределах постели, поворачивается, чтобы принять удобную позу, берет с тумбочки кружку с водой, сам ест. Затем он предпринимает первые попытки встать, одеться, при легких стимуляциях включается во все более разнообразные формы деятельности (просмотр телевизионных передач, общение с окружающими, в дальнейшем — чтение книг). Периоды активного поведения удлиняются. Появляется редкая улыбка на фоне безразличия, приступов раздражения или злобы.

Синдром эйфории с расторможенностью особенно часто наблюдается при ушибах лобно-базальных отделов мозга. Он непродолжителен после кратковременной утраты сознания (на несколько минут) и может быть затянутым, если наблюдается на этапе восстановления после длительной комы. Для этого синдрома характерна эйфория с беспечностью, психической и двигательной расторможенностью, анозогнозией. Больные подвижны, многоречивы, смеются, шутят. Не соблюдают дистанции при беседах с врачами. За кажущейся деловитостью лежит грубое снижение психической деятельности без дифференцированных эмоций и целенаправленности поведения. Этот синдром обычно полностью обратим с появлением осознания болезненности своего состояния и поведения. В переходный к норме период могут быть раздражительность и гневливость.

Синдром гневливой мании обычно наблюдается при двустороннем поражении (ушибах) лобно-височных отделов. Он характеризуется сочетанием эйфории с приступообразными аффектами гнева, злобы с агрессивностью, несоблюдением постельного режима (больные пытаются встать, часто встают, ходят нагими по палате). Наиболее выражен у больных зрелого возраста в остром периоде ЧМТ. Продолжается несколько дней или недель. После его исчезновения больные обычно остаются «упрощенными» в эмоционально-личностных проявлениях.

Дисфорический синдром характеризует отдаленный период ЧМТ, отличаясь фазностью течения и напряженным тоскливо-злобным аффектом. Периоды дисфории обычно кратковременны: от нескольких часов до нескольких дней, возможно вечернее ухудшение настроения.

Гипоманиакальный синдром в нейротравматологии наблюдается редко. Он может развиваться в остром периоде сотрясения мозга или в отдаленном периоде травмы (ушиб, гематома в задних отделах правого полушария мозга). Наиболее ярко он протекает после восстановления кратковременно утраченного (на 2–5 мин) сознания. Гипомания в этих случаях кратковременна, однако удалось установить, что она проявляется (по данным ЭЭГ) на фоне признаков активации стволовых структур.

Тоскливая депрессия типична для промежуточных и отдаленных периодов ушиба правого полушария (височного отдела) легкой или средней тяжести. Она характеризуется тоской, замедлением речи и двигательных реакций, часто сочетается с нарушениями памяти, внимания и астенией.

Тревожная депрессия возникает обычно у правшей зрелого возраста при легкой и среднетяжелой ЧМТ (чаще при ушибах височного отдела левого полушария), характеризуясь тревогой, двигательным беспокойством (иногда до степени возбуждения), нетерпеливостью, тревожными высказываниями, отражающими опасения, что с больными или их близкими что-то случится. Больные мечутся, вздыхают, охают, растерянно озираются по сторонам. Эта депрессия может сочетаться с легкими нарушениями речи, особенно ее понимания.

Депрессия апатическая отмечается при травмах с преимущественным поражением (ушибом) передних отделов полушарий. Она отличается безразличием с оттенком грусти. Больные пассивны, однотонны, не обнаруживают интереса к окружающим, самим себе, общению с врачом; резко снижены побуждения к любой форме деятельности. При самых разных ситуациях в окружении больного он остается одинаковым — вялым, безразличным, безучастным.

Синдромы НПР наблюдаются во всех периодах и при всех видах ЧМТ. Они могут быть кратковременными и затянувшимися. Если утрата сознания при относительно легкой травме была кратковременной, то такие синдромы могут быть и единственным проявлением болезни.

Астенический синдром характеризуется типичной для него повышенной утомляемостью и истощаемостью, ослаблением или даже преходящей утратой способности к продолжительному умственному и физическому напряжению. Он занимает ведущее место в клинической картине во всех периодах ЧМТ. При сотрясении и ушибах мозга легкой и средней тяжести выделяются простой и сложный синдромы астении, в рамках каждого из них — гипостенический и гиперстенический варианты.

В остром периоде наиболее часто наблюдается сложный астенический синдром. Собственно астенические явления (общая слабость, утомляемость, истощаемость, вялость, дневная сонливость, адинамия) сочетаются с головными болями, головокружением, тошнотой, речевыми и мнестическими затруднениями. В более чистом виде астенический синдром выступает в отдаленном периоде, выражаясь в простой астении — психической и физической истощаемости, резком снижении эффективности психической деятельности, нарушении сна (бессонница, прерывистый сон, резкое учащение сновидений — цветных, кошмарных). У пожилых больных может быть нарушен цикл «сон–бодрствование», когда ночной и дневной сон перемежается с периодами вялого бодрствования.

Гипостенический вариант астении может проявиться сразу после выхода из кратковременной комы. При этом преобладают ощущения слабости, вялости, а также резко повышенная утомляемость, истощаемость, дневная сонливость. Гиперстенический вариант астении отличается от гипостенического повышенной раздражительностью, аффективной лабильностью, гиперестезией, выступающими на фоне истинно астенических признаков. Он проявляется чаще в промежуточном и отдаленном периодах ЧМТ. Динамика астенического синдрома благоприятна, когда сложный его тип сменяется простым, а гипостенический вариант — гиперстеническим.

Обсессивно-фобический синдром характеризуется сочетанием навязчивостей и страха. Навязчивыми могут быть мысли, желания, чувства, влечения, действия, сомнения. Больной понимает болезненность навязчивых состояний, относится к ним критически, но неспособен по собственной воле освободиться от них. Могут быть навязчивые страхи улиц, больших площадей, закрытых помещений и т.д.

Навязчивости могут входить и в структуру более сложных психопатологических симптомокомплексов, особенно в отдаленном периоде тяжелой травмы.

Истероподобные синдромы в остром периоде ЧМТ бывают редко. Речь идет, прежде всего, о псевдодеменции при травме легкой и средней тяжести. Такая псевдодеменция выражается нелепым поведением, дурашливостью, кажущейся бестолковостью, неустойчивостью настроения и его зависимостью от конкретной ситуации (особенно касающейся состояния больного), элементами демонстративного поведения и т.д. Но истероподобное поведение без псевдодеменции может наблюдаться и в отдаленном периоде травмы, особенно в связи с определенными ситуациями (например, требующими реализации рентных и иных выгодных для пациента установок).

Псевдологический синдром часто встречался после травмы в годы войны, особенно при ушибах мозга. Он характеризуется сочетанием благодушного или даже эйфоричного настроения с многоречивостью, склонностью ко лжи, хвастовству — преувеличению собственной роли, своего общественного положения и личных качеств. В преморбиде — своеобразная психическая незрелость, инфантильная эмоциональность, внушаемость.

Паранойяльный синдром развивается редко и, как правило, в отдаленном периоде ЧМТ любой степени тяжести, чаще — легкой или средней, с ушибами или внутричерепными кровоизлияниями. Проявления его в этих случаях не имеют каких-либо отличий от описанных в психиатрии. Можно лишь отметить, что он сопровождается активацией стволовых структур (гиперрефлексия экспериментального нистагма, двустороннее повышение сухожильных рефлексов).

Ипохондрический синдром наблюдается обычно в отдаленном периоде у пациентов с преморбидно усиленным вниманием к своему состоянию. Он выражается в постоянной фиксированности пациента на проявлениях болезни и склонности к преувеличению значимости каждого симптома. Иногда сочетается с навязчивостями, депрессией.

Синдромы снижения психической деятельности в отдаленном периоде ЧМТ могут развиваться на фоне ясного сознания.

Травматическая деменция характеризуется ослаблением познавательных, мнестических процессов, обеднением и упрощением эмоциональных, личностных особенностей больного. У больных, переживших длительную кому, вегетативный статус и акинетический мутизм, слабоумие становятся очевидными по мере восстановления формальных признаков ясного сознания. Это выражается в крайней слабости всех психических процессов. У пациентов с преимущественным поражением левого полушария больше страдает словесная память: они забывают названия предметов, но способны описать их форму, назначение и т.д. У них замедляется осмысление текущей ситуации, но есть осознание собственной беспомощности и соответствующая эмоциональная реакция, что способствует формированию приемов компенсации (например, ведение записей в дневниках с напоминаниями о предстоящих встречах, действиях и т.д.). У пациентов с преимущественным поражением правого полушария грубее эмоционально-личностные изменения (благодушие вплоть до эйфории, снижение критики — до анозогнозии), больше нарушается память на чувственные образы всех модальностей. Эти больные быстро забывают только что испытанное, увиденное и услышанное.

Расстройства памяти выражаются разными видами амнезии. Конградная амнезия характеризуется выпадением воспоминаний о событиях, происходивших в тот отрезок времени, когда у больного было нарушено сознание. Эта амнезия бывает полной (тотальной) или частичной (парциальной). Первая приходится обычно на период комы и сопора, вторая — на те прошлые отрезки времени, когда больной находился в состоянии оглушения, спутанности, смешанных нарушений и некоторых форм помрачения сознания, например в делириозном состоянии. Полная конградная амнезия, как правило, сохраняется: события, пришедшиеся на этот отрезок времени, никогда не могут быть оживлены в сознании больного.

Ретроградная амнезия — отсутствие воспоминаний о событиях, предшествовавших ЧМТ и воспринимавшихся им в ясном сознании. Особо длительной такая амнезия бывает при травме, сопровождающейся комой, длящейся несколько суток и более. Часто ретроградная амнезия наблюдается у больных, перенесших легкую травму в состоянии алкогольного опьянения. Всегда затруднительно уточнение длительности амнезий вообще и ретроградной в частности. Здесь недостаточны самоотчет и самооценка больного. Важнее данные расспросов, направленных на установление того последнего (перед провалом в памяти) события, о котором у больного есть его собственное воспоминание.

Антероградная амнезия представляет собой отсутствие (исчезновение) воспоминаний о событиях, происходивших после того, как были отмечены признаки возврата ясного сознания. Такая амнезия обычно устанавливается при очередном осмотре больного (например, через 2 нед после первого обследования), когда больной не узнает беседовавшего с ним ранее врача, не помнит не только содержания, но и самого факта предыдущего разговора. Однако здесь легкие напоминания врача о частностях той беседы могут способствовать вспоминанию больным других деталей. Полное воспроизведение всех событий все же недоступно. Именно поэтому эта амнезия возникает чаще, чем выявляется. Она бывает частичной (парциальной). Ее формированию способствует резкая астения.

Снижение инициативы и произвольности поведения — одно из частых проявлений снижения психической деятельности и ее эффективности. Оно не доходит до степени аспонтанности — полного отсутствия побуждений к деятельности. Требуется постоянное участие близких, подсказывающих необходимость совершения определенных действий, доведения их до конца, чтобы добиться нужных результатов. Эти больные невыразительны в общем поведении, небрежны в одежде, они односложно отвечают на вопросы и сами их не задают, пассивны и малообщительны. Такие изменения особенно заметны у тех больных, которые до ЧМТ были участливыми, сопереживающими, получавшими удовольствие и радость от общения с близкими и друзьями.

Эпилептический синдром представляет собой одно из частых последствий ЧМТ, приводящих больных к инвалидизации. Эпилептические припадки возникают при ЧМТ самой разной степени тяжести, чаще проявляются при ушибах мозга, субдуральных и внутримозговых гематомах, в отдаленном периоде могут быть обусловлены травматическим абсцессом, хронической субдуральной гематомой, рубцово-спаечными образованиями и т.д. Отмечено более частое проявление эпилептических припадков у лиц с наследственной отягощенностью: наличием у близких родственников эпилепсии, мигрени, дипсомании, циркулярного психоза, хронического алкоголизма.

Описаны различные типы эпилептических припадков, хотя у одного больного они обычно однотипны и реже полиморфны.

Структура припадка определяется, прежде всего, травматическим очагом. Наиболее часты генерализованные судорожные припадки с утратой сознания, но и в этих случаях может быть начало, отражающее очаговость мозгового поражения, например поворот головы и глаз вправо-вверх или влево-вверх при преимущественном поражении передних отделов левого или правого полушария. У детей часты атонические припадки, снохождения, сноговорения. Нередки абсансы, психомоторные припадки, приступы висцеровегетативных нарушений, каталепсии. Часты, особенно у взрослых, припадки с разнообразными психопатологическими слагаемыми, различными при повреждении разных структур мозга и поэтому имеющими дифференциально-диагностическое значение. При преимущественном поражении левого полушария мозга наряду с генерализованными судорожными припадками возможны сумеречные состояния сознания, абсансы, психомоторные припадки, преходящие моторная или сенсорная афазия, приступы насильственных мыслей или воспоминаний; часты серийные припадки. При преимущественном поражении правого полушария наряду с судорожными припадками возможны приступы обонятельных и вкусовых галлюцинаций, пароксизмальные явления дереализации и деперсонализации и ощущения измененного течения времени.

В межпароксизмальном периоде у одних больных может не быть грубых психических расстройств и наблюдаются только астенические явления, у других же возможны грубые мнестико-интеллектуальные нарушения, включая афазии.

Время появления припадков после травмы различно — чаще от 6 мес до 1 года. В эти сроки припадки возникают у 72% пациентов с посттравматическим эпилептическим синдромом. У остальных пациентов припадки появляются в сроки от 1 до 9 лет после травмы.

Несмотря на частоту припадков, сопутствующие им эпилептоидные изменения личности отмечаются относительно редко и маловыражены. Они наблюдаются обычно у лиц, получивших травму в детском или подростковом возрасте, и выражаются в типичной ригидности и обстоятельности мышления, подчеркнутой аккуратности и обязательности. В отдельных случаях возможны периодически возникающие дисфории.

Возрастные особенности клинических проявлений при ЧМТ прогностически неблагоприятны. Они характеризуются меньшей по сравнению со зрелым возрастом степенью функциональной асимметрии мозга. Это в большой мере определяет особенности структуры психопатологической картины ЧМТ у детей, пожилых лиц и стариков.

В крайних возрастных группах есть как общие особенности, так и различия. Прежде всего, у пожилых и стариков степень тяжести травмы не соответствует силе механического удара. Значительное поражение мозга может быть при легком ударе (например, при падении на ровном месте). Почти в 50% случаев легкая травма сопровождается развитием внутричерепных кровоизлияний. Особенно часто наблюдается субарахноидальное кровоизлияние (из-за повышенной ранимости мозговой ткани и сосудов). У пожилых людей трудна дифференциация ушибов мозга средней и тяжелой степени. Любая ЧМТ может сопровождаться тяжелым общим состоянием больного, обостряя церебро- и кардиоваскулярные нарушения; нередко развивается паркинсонизм. У детей реже, чем у взрослых, возникают субарахноидальные кровоизлияния, эпидуральные и внутримозговые гематомы, но субдуральная гематома в 80% случаев сопровождается ликворной гипертензией. Клиническая картина травмы у детей часто малосимптомна, и легкой может выглядеть даже тяжелая травма, например ушиб мозга. Но у детей, как правило, бывает больше выражен отек мозга. Сразу вслед за получением травмы у детей развивается угнетение сознания вплоть до комы, которая может длиться 30 сут и более, а последующий вегетативный статус — до 180 дней. Не всегда соблюдается описанная для взрослых последовательность стадий восстановления сознания: понимание речи может проявиться до открывания глаз и фиксации взора. Синдромы помрачения сознания более элементарны, и в их структуре часто отмечаются различные виды возбуждения: двигательное — у детей до 3 лет; громкий плач, повторение отдельных слов — в 4–7-летнем возрасте; речедвигательное возбуждение — с 7–8-летнего возраста; психомоторное беспокойство — с 8–9 лет. С того же возраста возможны также тревога, раздражительность, суетливость. С 9–10 лет могут наблюдаться также галлюцинаторно-бредовые, с 12 лет — дереализационно-деперсонализационные явления. У пациентов старше 11 лет с преимущественным поражением правого полушария может отмечаться корсаковский синдром.

У пожилых людей и стариков кома наступает редко. Если она возникает, то длится не более 3 сут. Чаще наблюдаются оглушение, состояния амнестической и амнестико-конфабуляторной спутанности. Нередко возникают двигательное и речевое беспокойство, речедвигательное возбуждение, в единичных случаях — кратковременные галлюцинаторно-бредовые переживания. Спутанность сознания у стариков усиливается к вечеру, на фоне нарушений ритма сна и бодрствования.

Различия между крайними возрастными группами состоят в том, что преобладание разных форм нарушения сознания у детей, в том числе длительной комы и вегетативного статуса, резко контрастирует с малой продолжительностью нарушения сознания у пожилых и стариков; дифференцированность нарушений сознания по мере увеличения возраста нарастает у детей и снижается у пожилых и стариков; у последних практически не бывает помрачения сознания в строгом смысле слова, а характерны состояния спутанности сознания, которые становятся с возрастом менее дифференцированными; отдаленные от момента ЧМТ нарушения сознания часты у пожилых и стариков с хроническими субдуральными гематомами; восстановление сознания происходит быстрее у детей, чем у пожилых больных. Сходство же клинической картины ЧМТ крайних возрастных групп определяется преобладанием дефицитарных симптомов над продуктивными, малым влиянием стороны преимущественного поражения мозга на клиническую структуру и обратное развитие нарушений сознания.

Исходы ЧМТ необходимо учитывать при изучении прогноза не только выживания больных, но и восстановления психической деятельности, включая социальное функционирование. Именно поэтому столь распространенными стали шкалы оценки состояния пациентов с учетом этого показателя. Среди таких шкал пользуется наибольшей популярностью благодаря своей простоте и воспроизводимости шкала исходов Глазго. К сожалению, в ней, а также в более поздней ее модификации недостаточно отражен психиатрический аспект патологии. С помощью этих шкал невозможно объяснить, какие именно дефекты лежат в основе снижения социального функционирования больных.

При определении социального вида исхода главным критерием, наряду с уровнем самообслуживания, для взрослых пациентов является степень трудоспособности, для детей — достижения в учебе, для пожилых и стариков — уровень общения.

Лучшим вариантом исхода является восстановление преморбидной психической и социальной адаптации. К этой категории исхода относятся наблюдения с отсутствием в отдаленные сроки после травмы сколько-нибудь заметных расстройств психической деятельности.

Стойкий неврозоподобный синдром с характерной для него непереносимостью умственных и физических нагрузок обусловливает трудности приспособления больных к напряженной повседневной жизни и к резким изменениям жизненного стереотипа. При этом отмечается относительная сохранность преморбидных свойств личности и типа эмоционального реагирования. Больные, как правило, остаются на прежней работе, иногда — в условиях неполной нагрузки. Эмоционально-личностный дефект в рамках психопатоподобного синдрома, естественно, препятствует адаптации больных в коллективе, в семье, затрудняя выполнение различных видов труда, и часто приводит к смене работы. Расстройства психической деятельности при умеренном интеллектуально-мнестическом дефекте обычно не мешают деятельности пациента в быту и повседневной жизни, но затрудняют его активность в необычных для больного или требующих интеллектуальных усилий ситуациях. Именно поэтому больные обычно трудятся в индивидуально созданных условиях или ведут домашнее хозяйство. Слабоумие с ориентировкой обусловливает социальную адаптацию только в пределах семьи, причем больные в лучшем случае могут помогать по хозяйству. Слабоумие с дезориентировкой обусловливает ограничения в самообслуживании и зачастую необходимость в опеке окружающих. При слабоумии с распадом речи больные полностью зависимы от постороннего ухода, хотя не исключено восстановление у них некоторых навыков самообслуживания. При хроническом вегетативном статусе жизнь больных полностью зависит от постороннего ухода.

Сочетание клинических и социальных характеристик в данном подходе позволяет использовать его при междисциплинарных исследованиях как клиницистами (не только психиатрами, но и невропатологами), так и социальными работниками и реабилитологами.

Лечение, реабилитация и организация помощи пациентам с ЧМТ проводятся обычно в специализированных учреждениях под наблюдением нейрохирурга и невролога. При возникновении опасных для жизни нарушений больной должен проходить лечение в отделениях реанимации.

В случаях психических нарушений при ЧМТ используются психофармакологические средства и нелекарственные методы лечения.

Психофармакотерапия осуществляется с учетом следующих особенностей действия препаратов и реакций больных, перенесших ЧМТ: 1) используемые препараты могут преимущественно влиять на те или иные мозговые структуры (стволовые, подкорковые или корковые, правое или левое полушарие мозга); 2) при последствиях травм часто оказываются достаточными малые дозы седативных препаратов, у них чаще и быстрее проявляются побочные эффекты (особенно экстрапирамидные и холинолитические); 3) психофармакологические препараты могут давать в отношении основного травматического процесса как благоприятные, так и неблагоприятные эффекты.

Характер психофармакологического лечения определяется основными психопатологическими синдромами. При дефицитарных нарушениях (транзиторное слабоумие, интеллектуально-мнестическое снижение, аспонтанность, корсаковский, дисмнестический и другие синдромы) лечение проводится непрерывно чередующимися курсами. Используют ноотропные, метаболические и цереброваскулярные препараты, дополняя их в случае необходимости психостимуляторами или нейропротекторами.

Применяется также ряд препаратов, оказывающих влияние на мозговое кровообращение, — винпоцетин (Кавинтон^♠), ницерголин (Сермион^♠), циннаризин, гинкго двулопастного листьев экстракт (Танакан^♠).

Психостимуляторы повышают двигательную и интеллектуальную активность, увеличивают скорость психических актов. Они применяются при аспонтанности и адинамии, апатоабулических и ступорозных состояниях, ускоряют мышление, устраняют чувство усталости и сонливости.

Нейропротекторы благотворно влияют на течение психических процессов, облегчают концентрацию внимания и, обладая тропностью к определенным функциям разных полушарий, активизируют психомоторную или психосенсорную сферы. К этой группе относится ипидакрин (Амиридин^♠), который предпочтительнее применять в случаях преобладания дисфункции левого полушария (особенно при аспонтанности, речевых и идеаторных выпадениях). Этилтиобензимидазол (Бемитил^♠) чаще используют при нарушениях функции правого полушария (особенно при нарушении пространственно-временного гнозиса). Однако возможны побочные эффекты: холиномиметический, повышение судорожной готовности и мышечного тонуса, появление раздражительности [при приеме ипидакрина (Амиридина^♠)]; возбудимость, нарастание эйфории и появление конфабуляций [при приеме этилтиобензимидазола (Бемитила^♠)].

При продуктивных психопатологических нарушениях психофармакологические средства применяют с учетом характера синдрома.

Основным методом лечения при различных видах возбуждения (хаотическое, сумеречное, делириозное, маниакальное, психопатоподобное, тревожное и т.д.) являются нейролептики с преимущественно седативным действием. Для купирования возбуждения можно использовать также транквилизаторы, барбитураты, седативные АД.

При галлюцинаторных и бредовых расстройствах рекомендуется назначение нейролептиков с преимущественным антипсихотическим действием.

Эмоциональные нарушения корригируются различными препаратами. При маниакальных состояниях показаны нейролептики (преимущественно седативные) и транквилизаторы, при дисфориях — транквилизаторы и противосудорожные средства, при депрессиях — АД. Для лечения пациентов с депрессией, сопровождающейся заторможенностью, апатией, используются АД с преимущественно стимулирующим действием. При тревожной депрессии они могут вызвать как некоторое успокоение, так и усугубление тревоги. При тревожной депрессии, безотчетном беспокойстве, угрюмой раздражительности показаны АД преимущественно с седативным действием. Акцент при распределении суточной дозы должен приходиться на вечерние и ночные часы.

Лечебное воздействие при пограничных расстройствах также зависит от их клинических особенностей. Психопатоподобные нарушения корригируются малыми нейролептиками, в основном «корректорами поведения» [перициазином (Неулептилом^♠), тиоридазином (Сонапаксом^♠)]. При неврозоподобных нарушениях (астении, обсессиях, истерии, ипохондрии) терапия чаще осуществляется транквилизаторами. Препараты этой группы, обладающие выраженным седативным действием, уменьшают страх, напряжение, раздражительность, способствуют успокоению, засыпанию. Однако в некоторых случаях они вследствие снятия тревожного компонента переживаний могут вызвать и легкую стимуляцию. Наибольшая часть суточной дозы этих препаратов должна приходиться на вечерние часы. Основным нежелательным побочным эффектом практически всех препаратов этой группы является чрезмерная седация с ослаблением сосредоточенности, памяти, познавательных и психомоторных процессов.

При наличии тревожно-депрессивного аффекта возможно применение седативных АД.

Пациентам с эпилептическим синдромом необходимо назначать противосудорожные препараты. В соответствии с общими принципами антиэпилептического лечения выбор препаратов осуществляется с учетом структуры припадков.

Рост числа пациентов с тяжелой ЧМТ, переживающих длительную кому и нередко становящихся глубокими инвалидами из-за неполного психического и социального восстановления, обусловливает необходимость разработки критериев прогноза. В остром периоде — в первые дни и недели после ЧМТ — должна иметься возможность предсказания не только выживания, но и его качества, то есть полноты восстановления психической деятельности, личностных и эмоциональных особенностей больного. Психиатрический прогноз должен включать и предсказание структуры и выраженности возможного в будущем дефекта психики, рекомендации адекватных воздействий на больного еще в остром периоде для предотвращения предполагаемого дефекта.

В психиатрическом прогнозе имеют большое значение основные характеристики ЧМТ, индивидуальные особенности больного и фактор лечения.

Фактор травмы и ситуация ее получения. Учет этих факторов имеет особое значение в условиях массового поражения населения при экологических и антропогенных катастрофах. Так, при землетрясении чаще всего отмечаются удар, сдавление тела и головы падающими частями строений, гипоксия; при взрывах — первичные повреждения от непосредственного воздействия ударной волны. Нередко возникает закрытая ЧМТ (в виде сотрясения и ушибов головного мозга с повреждениями спинного мозга, органов слуха с разрывом барабанной перепонки), травмы брюшной, грудной полости, кровоизлияния в лобную и параназальную пазухи. Наблюдаются также вторичные повреждения от воздействия осколков, летящих от разрушенных строений (возможны проникающие ЧМТ, ранения тела, глаз, ушибы мягких частей тела) и третичные повреждения тела, головы от удара предметов, отбрасываемых ударной волной.

Прогностическое значение, естественно, имеет и длительность действия повреждающих факторов. Затянутое действие наблюдается при землетрясениях (при невозможности быстрого извлечения пострадавших из-под развалин) и сравнительно короткое — при взрывах.

Имеют значение масштабы и массовость поражения населения. При взрывах наиболее тяжелые повреждения получают люди, находившиеся на открытой местности, и менее опасные — лежавшие на земле. Травматическое повреждение мозга при взрыве характеризуется преобладанием относительно легкой травмы (сотрясение и ушибы мозга), ее сочетанием с рвано-ушибленными ранами мягких частей тела, а также кратковременностью потери сознания с последующим развитием страхов, астенических явлений, сумеречных состояний сознания, психомоторного возбуждения, депрессии и др.; положительным влиянием на состояние больных своевременно полученной информации о случившемся и о происходящем в данный момент.

Полное восстановление психической деятельности возможно практически при любой тяжести травмы. Приведем усредненные сроки восстановления психической деятельности больных в возрасте от 20 до 40 лет: 20–25 сут — при сотрясении мозга с утратой сознания на 1–10 мин; 30–35 сут — при среднетяжелом ушибе мозга с утратой сознания на период от нескольких минут до 2 ч; 30–300 сут — при тяжелой ЧМТ с утратой сознания на сроки от 3 ч до 15 сут. Переломы костей черепа, субарахноидальное кровоизлияние удлиняют период комы. При тяжелой ЧМТ с внутричерепными кровоизлияниями для прогноза имеют значение сроки удаления гематомы.

Психиатрический прогноз лучше при очаговом, хуже при диффузном повреждении мозга. После тяжелой ЧМТ с очаговым повреждением мозга (при еще заметном эмоционально-личностном дефекте) возвращается к прежнему труду 21% больных. Наибольшую группу инвалидов, нуждающихся в постоянном уходе, среди переживших длительную кому составили пациенты с диффузным аксональным поражением и тяжелой травмой с внутричерепными кровоизлияниями.

Грубо выраженные и трудно восстановимые психические нарушения наступают при поражении лобных долей полушарий мозга.

Психические нарушения более выражены при повреждении правой лобной доли. Особенно неблагоприятными признаками являются аспонтанность с отсутствием побуждений к какой-либо деятельности при повреждении левой лобной доли и благодушно-эйфорическое настроение с резким снижением критики, стереотипиями при повреждении правой лобной области.

При сравнении сроков и качества восстановления психической деятельности при трех уровнях преимущественного повреждения — корково-подкорковом, подкорковом и подкорково-диэнцефально-стволовом — выявляются учащение случаев хронического вегетативного статуса и уменьшающаяся возможность достижения психической и социальной адаптации от первого к третьему из перечисленных уровней.

Полное восстановление психической деятельности достижимо после первичной травмы, особенно после травмы легкой и средней степени тяжести. Повторная травма проявляется обычно более грубыми нарушениями психики, неполной достижимостью преморбидных эмоционально-личностных особенностей больного.

Психическое восстановление зависит от глубины и длительности начального угнетения сознания. Выздоровление с восстановлением прежних эмоциональных и личностных особенностей отмечено у 95% больных без нарушений сознания; хорошее восстановление с астеническими явлениями — у 88% пациентов с угнетением сознания до умеренного оглушения, у 55% — при глубоком оглушении, у 49% — в случаях сопора. Хорошее восстановление может быть у перенесших кратковременную кому I (46%), кому II (16%) и даже кому III.

Некоторые исследователи утверждают, что длительность комы не может быть использована в качестве прогностического фактора. Однако с этим трудно согласиться. Уровень восстановления психической деятельности тем хуже, чем длительнее была кома. Имеет значение и динамика коматозного состояния. Еще в конце 1940-х гг. А.С. Шмарьян писал, что «…​по динамике бессознательного состояния можно в известной мере ставить прогноз». Он отмечал, что «тяжелая кома с бульбарной симптоматикой, то есть первично-стволовой тип расстройств сознания, всегда дает плохой прогноз. Другой прогноз дают бессознательные состояния при первично-корковых поражениях — кома и сопор сменяются оглушением с резкой заторможенностью, апатией, адинамией с глубокой дезориентировкой, расстройствами мышления, усвоения и памяти». Это было полностью подтверждено в дальнейшем. Имеются наблюдения, что любые изменения состояния больного, даже находящегося в коме, в сторону проявлений активности являются прогностически благоприятными, и, соответственно, долгое пребывание больных в одном и том же состоянии прогностически неблагоприятно.

Прогностически неблагоприятны любые последствия и осложнения травмы. Иногда возникновение того или иного осложнения возвращает больного на ранее пройденную стадию. Одним из последствий, резко ухудшающих прогноз, является посттравматическая гидроцефалия. При окклюзионной ее форме своевременное осуществление операций по установлению шунтирующих систем способствует быстрому прояснению сознания.

Индивидуальные особенности больного. Среди них наиболее важны возраст, правшество/левшество, преморбидное психическое и соматическое здоровье и состояние больного в момент получения травмы. Прогностическая значимость большинства перечисленных признаков прямо или косвенно определяется функциональной асимметрией полушарий мозга в обеспечении психической деятельности каждого пострадавшего. Именно поэтому можно сказать, что предсказание полноты и качества восстановления психической деятельности пострадавшего в остром периоде травмы оказывается, по существу, прогнозированием того, станет ли в отдаленном периоде ЧМТ достижимым возвращение прежних степени выраженности и типа асимметрии мозга.

Варианты функциональной асимметрии мозга у левшей определяют их отличия от правшей. Отмечается вообще большая частота ЧМТ у левшей по сравнению с правшами. Левши-водители в 2 раза чаще, чем правши, оказываются участниками дорожно-транспортных происшествий. Однако вместе с тем у левшей наблюдаются более благоприятное течение травмы, более быстрое прохождение стадий восстановления психической деятельности после длительной комы, более тонкая дифференцировка психопатологической симптоматики (например, возникновение явлений дереализации и деперсонализации после длительной комы) и более высокое качество восстановления психической деятельности и социального статуса.

Возраст больного, получившего травму, считается одним из самых важных прогностических критериев. Возможность полного выздоровления с восстановлением психической деятельности более вероятна в возрасте 20–30 лет и менее вероятна в возрасте до 10 лет и после 40 лет.

Преморбидные особенности личности больного также в той или иной степени предопределяют качество и полноту восстановления психической деятельности. Благоприятны полное преморбидное психическое и соматическое здоровье и такие черты, как разумно внимательное отношение к своему здоровью и владение приемами его регулирования. После получения травмы такие больные более строго соблюдают режим лечения и точно выполняют все рекомендации врачей. Напротив, восстановление психической деятельности достигается труднее у лиц, злоупотреблявших алкоголем и особенно у страдающих хроническим алкоголизмом. При алкогольном опьянении утрата сознания после травмы наступает даже при легком повреждении и может быть затянутой. В этих случаях быстрее формируются и амнезии.

Что касается влияния психотических (галлюцинаторно-бредовых, депрессий и др.) состояний, то здесь следует иметь в виду, что больные могут получать травмы, спасаясь от мнимых преследователей либо в ходе суицидальных попыток (могут, например, выброситься в окно с высокого этажа). Тяжесть ЧМТ, полученной на фоне психического расстройства иного генеза, может быть значительно большей.

Прогноз восстановления психической деятельности в значительной степени зависит от осуществления вышеизложенных лечебных и реабилитационных мер.

Список литературы

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является основной ингибиторной системой мозга. Существует ряд доказательств, свидетельствующих о ее важной роли в патогенезе и терапии тревожных расстройств (Nutt D.J., Malizia A.L., 2001). Так, первыми эффективными анксиолитиками стали с момента их открытия в 1960-х гг. препараты бензодиазепинового ряда, первым из которых был синтезирован хлордиазепоксид (либриум). Механизм их действия был выяснен в конце 1970-х гг., уже после их активного введения в медицинскую практику. Было установлено, что бензодиазепиновые транквилизаторы являются агонистами ГАМК-А-рецепторов, как и многие из известных ранее противотревожных субстанций (алкоголь, барбитураты). Идея навсегда избавиться от страха выглядела очень привлекательной, что привело к созданию 100 новых соединений подобного типа, часть из которых активно применялась в клинической практике. Однако эйфория постепенно проходила с накоплением сведений о серьезных нежелательных эффектах этих препаратов при их курсовом назначении. К их числу относятся седация, нарушения памяти, развитие зависимости (Бородин В.И., 2000). К тому же долгое время считалось, что бензодиазепиновые транквилизаторы оказывают преимущественное влияние на тревогу ожидания при отсутствии эффекта в отношении пароксизмальной тревожности. Сдержанное и даже отрицательное отношение к бензодиазепиновым производным при лечении панических состояний изменилось с появлением алпразолама, который оказывает купирующее влияние и при панических состояниях, и при тревоге ожидания первых дней терапии и обладает тимолептическим действием, что выгодно отличает его от других транквилизаторов (Вейн А.М., Дюкова Г.М., Воробьева О.В., Данилов А.Б., 1997). В настоящее время препараты этого ряда прочно заняли терапевтическую нишу в купировании тревожных расстройств, не требующих длительных курсов терапии.

Тем не менее сохраняется потребность в поиске путей, позволяющих сохранить эффективность этих препаратов, лишив их при этом нежеланных эффектов.

В связи с этим существенный интерес представляет структура ГАМК-рецепторов. Есть доказательства, что рецепторы ГАМК-А, содержащие разные подтипы, имеют различное распределение в мозге, что приводит к разным физиологическим эффектам при их активации. Генетические опыты показали, что седативные и амнестические свойства бензодиазепиновых транквилизаторов передаются рецепторами ГАМК-А, содержащими подтипы á₁ , а собственно анксиолитический эффект потенциально связывают с подтипами á₂ (Rudolph U., Mohler H., 2004). Седативные свойства рецепторов ГАМК-А, содержащих подтипы á₁ , подтверждены клиническим использованием золпидема (имидазопиридина, селективного агониста подтипа á₁ ), применяемого для купирования инсомнии.

Взаимодействием преимущественно с подтипами â₂ или â₃ ГАМК-А-рецептора объясняется эффект небензодиазепинового анксиолитика этифоксина (Стрезама^♠ ). В исследованиях in vitro и in vivo на крысах и мышах было показано, что его анксиолитическая активность обусловлена двойным механизмом действия на ГАМК-А-рецепторы, улучшающим ГАМК-эргическую передачу импульса. При прямом воздействии этифоксин связывается преимущественно с субъединицами â₂ или â₃ ГАМК-А-рецептора (исследования показали, что связывание происходит на участках, отличных от мест связывания бензодиазепинов) и вызывает аллостерическую модуляцию ГАМК-А-рецептора. Непрямое действие обеспечивается посредством увеличения синтеза нейростероидов, таких как аллопрегнанолон, который также является положительным аллостерическим модулятором ГАМК-А-рецепторов (Александровский Ю.А., Ромасенко Л.В., Краснов В.Н., 2010). глюкокортикоиды, связываясь с нейростероидным участком ГАМК-А-рецептора, подобно бензодиазепинам, повышают приток ионов хлора внутрь нейрона, снижая возбудимость.

Уже давно клиницистами было замечено, что многие антиконвульсанты, помимо своего основного действия, способствуют снижению тревоги у пациентов, что также связано с их взаимодействием с ГАМК-системой. Так, антиконвульсант тиагабин является ингибитором обратного захвата ГАМК, предназначенным для дополнительного лечения парциальных припадков. Предварительное лечение тиагабином показало предотвращение панических атак, вызванных холецистокинином тетрапептидом (ССК-4) (Zwanzger P., Eser D., Padberg F. et al., 2003). Он также подал некоторую надежду в коротком открытом исследовании социального тревожного расстройства (Dunlop B.W., Papp L., Garlow S.J. et al., 2007). Другой антиконвульсант, сходный по строению с ГАМК, — прегабалин показал хорошую эффективность при лечении генерализованного тревожного расстройства (Сюняков Т.С., Сюняков С.А., Морозов П.В., 2013).

В отличие от ГАМК, глутамат является основным нейромедиатором мозга, оказывающим возбуждающее действие. Глутаматергические нейроны оказывают активирующее действие на области мозга, задействованные в формировании тревожности и страха, особенно на миндалевидное тело. Это предполагает, что рецепторы глутамата могут быть важным объектом изучения тревожных расстройств с фобическими компонентами (Bergink V., van Megen H.J., Westenberg H.G., 2004). Существует два основных класса рецепторов глутамата — ионотропные и метаботропные. Ионотропные рецепторы напрямую передают синаптическую возбудимость и состоят из рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), á-амино-3-гидрокси-5-метилисоксазол-4-пропионата и каинитовых рецепторов. Рецепторы NMDA имеют несколько модуляторных узлов, из которых возбудительные узлы включают глицин, полиамид и цинк. Ингибиторные узлы включают фенилциклидин и магний, которые в состоянии покоя блокируют ионный канал, препятствуя притоку Ca²⁺ и Na⁺ в клетку. Рецепторы á-амино-3-гидрокси-5-метилисоксазол-4-пропионата и каинитовые рецепторы обычно сгруппированы с рецепторами NMDA и взаимно усиливают передачу, опосредованную NMDA. Метаботропные рецепторы делятся на три группы: рецепторы группы I (mGlu1 + mGlu5) — постсинаптические, активирующие (Shigemoto R., Kinoshita A., Wada E. et al., 1997) и ингибиторные рецепторы групп II (mGlu2 + mGlu3) и III (mGlu4, mGlu6, mGlu7 и mGlu8).

Доклинические тестирования антагонистов рецепторов NMDA демонстрируют убедительные анксиолитические свойства конкурентных (АР-7) либо неконкурентных (МК-801) антагонистов (Plaznik A., Palejko W., Nazar M., Jessa M., 1994). Антагонисты глицинового узла, такие как L-701, L-324, также являются анксиолитическими (Kotlinska J., Liljequist S.A., 1998). В то же время в работах нашего отдела установлено, что глицин — коагонист, необходимый для активации модуляторных узлов NMDA-рецепторов, снижает уровень тревоги при расстройствах адаптации (Григорова О.В., Ромасенко Л.В., Вазагаева Т.И. и др., 2012). Частичный агонист глицинового узла циклосерин (D-циклосерин^♠ ) также обнаружил анксиолитический эффект в некоторых доклинических моделях. Возможно, циклосерин (D-циклосерин^♠ ) эффективно действует как антагонист в некоторых тестовых ситуациях, или его свойства, как и свойства глицина, усиливающие когнитивную функцию, являются благоприятными в коррекции некоторых составляющих тревожности, например повышают способность к обучению при социальном тревожном расстройстве (Guastella A.J., Richardson R., Lovibond P.F. et al., 2008). К сожалению, применение прямых антагонистов NMDA в некоторых случаях сопровождалось серьезными побочными эффектами, такими как седация, ухудшение памяти и даже развитие психотических состояний.

Проблема побочных эффектов при прямой активации рецепторов NMDA привела к повышенному интересу в отношении рецепторов á-амино-3-гидрокси-5-метилисоксазол-4-пропионата и каинитовых рецепторов в надежде совместить потенциальную клиническую эффективность с хорошей переносимостью. Антагонисты, селективно действующие на á-амино-3-гидрокси-5-метилисоксазол-4-пропионат, такие как LY326325, на каинитовые рецепторы (LY382884) или на оба вида рецепторов (LY293558) (Alt A., Weiss B., Ogden A.M., 2006), также дали анксиолитический эффект в доклинических исследованиях. Однако, по крайней мере в случае с LY382884, низкая биодоступность может ограничить его использование.

Недавняя разработка селективных лигандов для метаботропных рецепторов глутамата (mGlu) привела к стремительному повышению интереса в этой области. Антагонисты рецептора mGlu группы I показывают анксиолитическую активность в доклинических исследованиях (Varty G.B., Grilli M., Forlani A. et al., 2005). Из них антагонисты рецептора mGlu5 дают наиболее широкий диапазон анксиолитической активности. Однако существует проблема низкой биодоступности и наличие нежелательных эффектов при использовании данных препаратов. Сравнительно меньше известно о рецепторах mGlu группы III. Существуют предварительные данные, что эти рецепторы могут влиять на тревожность и регуляцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (НРА) системы (Turner J.P., Salt T.E., 2003).

Моноаминергическая гипотеза, связывающая патогенетические механизмы депрессии и тревоги с дефицитом серотонина и норадреналина в структурах головного мозга, получила широкое распространение и какое-то время была доминирующей. Рассмотрим роль различных моноаминергических систем (норадреналина, серотонина, дофамина, гистамина ) в процессах анксиогенеза и анксиолизиса.

Дофаминовая система долгое время получала относительно мало внимания применительно к тревожности. Исследования по использованию нейролептиков (таких как флюпентиксол^℘ , хлорпротиксен, сульпирид, левомепромазин, трифлуоперазин, рисперидон, кветиапин) при лечении тревоги долгое время были малочисленны. Однако препараты использовались для оптимизации классических схем терапии тревоги анксиолитиками или АД, показывая свою эффективность в том числе при резистентных к этой терапии состояниях.

И только уже в последние годы на основании экспериментальных данных, обобщенных K. Fuxe в 2007 г., стало возможным заключить, что дофамин напрямую играет важную роль в модуляции страха и тревоги, преимущественно вмешиваясь во взаимодействие миндалины и медиальной префронтальной коры. На поведенческом уровне введение D1-агонистов в амигдалу приводит к анксиогенным эффектам, что позволяет предположить анксиогенную роль D1-дофаминовых рецепторов в амигдале. Анализ эффектов D2-агонистов и антагонистов показал, что в зависимости от природы угрозы, которую испытывает животное в конкретной модели тревоги, можно получить как анксиогенный, так и анксиолитический эффект. На этом основании был сделан вывод, что D1- и D2-дофаминовые рецепторы в амигдале могут играть разную роль в модуляции тревоги. Вероятнее всего, D1-дофаминовые рецепторы участвуют в распознавании угрозы, облегчая ассоциации между условными и безусловными стимулами за счет избирательного выделения аффективных свойств безусловных стимулов. D1-дофаминовые рецепторы также задействованы в контроле прохождения импульсов между медиальной префронтальной корой, базолатеральным амигдалярным комплексом и центральным ядром амигдалы. D2-дофаминовые рецепторы играют роль в активации адаптивных ответов, направленных на защиту от воздействия аверсивных средовых стимулов.

Молекулярные подходы (тройная иммунопреципитация рецепторных белков и анализ их расположения с помощью иммуноцитохимии и конфокальной и электронной микроскопии), методы ауторадиографии позволяют изучить мозаику типов дофаминовых D1- и D2-рецепторов в различных амигдалярных нейрональных центрах, лучше понять рецепторные взаимодействия. Использование метода нокаута/нокина генов (то есть удаления или добавления определенного гена или генов в геном организма) мышей также помогает продвинуться в понимании роли дофаминовых рецепторов в обусловленной этой рецепторной амигдалярной мозаикой модуляции тревоги и страха. Это может позволить определить, как каждый из типов дофаминовых рецепторов взаимодействует на уровне каскадов передачи информации в клетке с другими нейротрансмиттерными рецепторными системами (например, NMDA-рецепторами и метаботропными рецепторами глутамата) и в итоге вызывает изменения нейрональной пластичности, связанной с распознанием опасности, восприятием страха и его подавлением.

В связи с вышеописанным возникает вопрос о возможности создания дофаминергических препаратов, структура которых отлична от имеющихся на современном фармацевтическом рынке, с возможностью проникновения через гематоэнцефалический барьер и небольшим количеством побочных эффектов: в этом направлении ведутся исследования. Так, в ходе изучения влияния нового аналога дофамина, его аминокислотного производного ИЭМ-2122, на поведенческие аспекты с использованием теста «Приподнятый крестообразный лабиринт» было установлено, что его хроническое введение в дозе 0,1–10,0 мг/кг дает выраженный анксиолитический эффект, причем при введении препарата в низкой и средней дозе выраженность противотревожного действия ИЭМ-2122 была сравнима по эффективности с действием диазепама (Баришполец В.В., 2008).

Моноамин гистамин оказывает свое действие посредством связывания с сопряженными с G-белком гистаминовыми рецепторами, обозначаемыми H1–H4.

Начиная с конца 1930-х гг. в процессе поиска антигистаминных препаратов среди производных фенотиазина были замечены их транквилизирующие свойства. С 1960-х гг. в ряде клинических исследований были выявлены анксиолитические свойства антигистаминного препарата гидроксизина. К его особенностям относят быстрое начало действия, сопоставимое с таковым у БД, увеличение длительности сна и фазы быстрого движения глаз, уменьшение уровня стресса и связанной с ним тревоги. Гидроксизин, блокируя Н₁ -рецепторы, расслабляет скелетную мускулатуру и дает бронходилатирующий эффект, снижая выраженность соматического компонента тревоги. Стимуляция гистаминовых нейронов повышает уровень бодрствования и ухудшает сон (Hantouche E.G., Ferreri M., 2000). А антагонисты блокатора H₁ -рецептора, которые пересекают гематоэнцефалический барьер, часто вызывают сонливость. Ингибирование синтеза гистамина, как и разрушение высвобождающих гистамин нейронов, приводит к ослаблению способности пациента поддерживать активность. Новейшие разработанные антигистаминные препараты не поступают в головной мозг и, таким образом, не обладают седативными свойствами, что при этом лишает их способности оказывать и анксиолитическое действие. В то время как гистамин оказывает стимулирующее действие на нейроны, он также обладает и подавляющим действием, которое защищает от предрасположенности к судорогам, чувствительности к препаратам, денервации сверхчувствительности, ишемических повреждений и стресса. Было обнаружено, что гистамин контролирует механизмы, посредством которых забываются воспоминания и знания (Alvarez E.O., 2009). Выявлено, что, кроме угнетающего влияния на высвобождение гистамина, пресинаптические Н3-рецепторы участвуют в регуляции продукции других медиаторов (ацетилхолина, ГАМК, дофамина, глутамина, серотонина, норадреналина) и в конечном счете повышают уровень бодрствования.

Таким образом, подводя итоги анализа участия системы моноаминов в регуляции процессов анксиолизиса-анксиогенеза, трудно переоценить ее роль в формировании и разрешении тревожного аффекта. Множество хорошо зарекомендовавших себя препаратов для борьбы с тревогой так или иначе затрагивают эту систему. Однако далеко не все возможности фармакологического воздействия на систему моноаминов в целом и отдельные ее звенья изучены и реализуются в настоящий момент, что дает нам надежду на новые открытия в области терапии тревожных расстройств, столь значимых в современном социуме.

Как уже упоминалось, исследования в области фармакологии служат не только для выявления свойств изучаемых препаратов: нередко сам процесс их проведения дает толчок для новых открытий. Так, например, используемые в моделировании тревожных состояний субстанции дали повод задуматься, какое место они занимают в патогенетической цепи развития тревожных состояний и как можно их использовать. Так, например, пептид ССК-4, селективный агонист рецептора ССК-2, какое-то время использовался при клиническом исследовании тревожности, вызывая панику у здоровых добровольцев, а затем сам стал предметом пристального изучения в качестве новой самостоятельной мишени анксиолитической терапии. В настоящее время ведутся исследования и в отношении других пептидов, называемых нейропептидами, — биологически активных веществ, являющихся наиболее древними нейромедиаторами и содержащихся, прежде всего, в сформированных на ранних этапах эволюции структурах мозга (средний и промежуточный мозг, базальные ганглии, древняя кора) (Кост Н.В., 2010). Благодаря своему широкому химическому и функциональному разнообразию нейропептиды образуют так называемый функциональный континуум, перекрывающий все области жизнедеятельности организма (Ашмарин И.П., Стукалова П.В., Ещенко Н.Д., 1999), в частности, формирование реакции на стресс и развитие тревоги. Помимо холецистокинина (ССК), это нейрокинины, CRF, нейропептид Y (NPY), опиоидные пептиды.

Социодемографические показатели изучены наиболее подробно, поскольку их гораздо легче собирать и оценивать, нежели биомаркеры или даже шкалы для оценки состояния, проводимой врачом. Так, пожилой возраст связан с высокой вероятностью невосприимчивости к АД, при этом отмечается лучший ответ на трициклические АД, чем на СИОЗС. Этническая принадлежность в некоторых исследованиях являлась важной при прогнозировании ответа, например европеоидная раса оказалась менее чувствительна к циталопраму и флувоксамину, в то время как монголоидная раса к ним более чувствительна. Хотя эти данные могут быть связаны с большим количеством других генетических факторов, в некоторых ситуациях врач может назначать лечение исходя из этнических соображений. Точно так же и пол, хотя он сам по себе не может служить предиктором ответа на АД, но обнаруживается различие в терапевтическом ответе на определенные классы препаратов. Например, у мужчин чаще отмечается лучший ответ на трициклические АД, а у женщин — лучшие результаты при использовании ингибиторов моноаминоксидазы и СИОЗС или венлафаксина (Gibiino S., 2014). Высокий уровень социальной поддержки, проживание с супругом или партнером чаще соотносятся с хорошим ответом на АД, хотя жизнь с супругами и/или детьми с симптомами психических расстройств связана с худшим ответом на лечение. Перенесенное насилие в детстве достоверно коррелирует с низкой реакцией на АД. А у пациентов с наличием аффективных расстройств в семейном анамнезе повышен риск развития резистентной к терапии депрессии. Курение сигарет также снижает ответ на лечение АД, а употребление алкоголя является прогностическим фактором отсутствия ответа на флуоксетин (El-Hage W., 2013). Социально-экономические факторы, такие как занятость, высокий уровень дохода и высокий уровень образования, связаны с благоприятным прогнозом при лечении АД.

Множество исследований указывают на различия в прогнозе лечения в зависимости от первичного ответа на препарат. Чаще всего улучшение при приеме АД проявляется в течение 1–2 недель. Среднее время до улучшения у пациентов, получавших АД, составляет приблизительно 13 дней. Улучшение при ранних сроках лечения может служить предиктором становления ремиссии и в целом прогнозировать отдаленные результаты лечения. В одном из исследований, в котором изучалось время ответа на разные АД (амитриптилин, оксапротилин⊗, имипрамин, моклобемид), было обнаружено существенное различие между активным лекарственным средством и плацебо после 5 дней лечения, и эффект продолжал усиливаться в течение первых 2 нед. Последующий анализ показал, что раннее улучшение в ответ на имипрамин или моклобемид в течение этого периода являлось предиктором улучшения в конечной точке исследования. Другое исследование также показало, что пациенты, демонстрирующие устойчивый антидепрессивный ответ после 10 дней лечения, с большей вероятностью достигали улучшения спустя 1 мес. Эти результаты позволяют предположить, что ранние поведенческие изменения, происходящие в течение первых 2 нед лечения, могут предсказать дальнейший эффект от терапии (Katz M.M., 2010). В исследовании A. Szegedi и соавт. также отмечалось, что ответ в первые 2 нед у пациентов, получавших миртазапин или пароксетин, предсказывал эффект после 6 нед лечения (Szegedi A., 2003). Аналогичные результаты были получены в другом исследовании, в котором отмечалось последовательное снижение симптомов депрессии после 3 дней лечения и в дальнейшем наблюдалась отчетливая разница между респондерами и нереспондентами за период лечения. Объединенный анализ 41 рандомизированного исследования показал, что раннее улучшение являлось предиктором ремиссии (87–100% в зависимости от конкретного препарата). Таким образом, эти данные подтверждают гипотезу о том, что более ранний ответ на АД может коррелировать с лучшим кратко- и долгосрочным прогнозом.

Использование различных биомаркеров в качестве возможных предикторов ответа также представляет интерес для изучения в связи с их практической значимостью и сравнительно высокой доступностью, например маркеры периферической крови могут быть получены через анализы мочи, крови, слюны и/или спинномозговой жидкости. Наиболее изучены в этом плане предикторы, связанные с иммунной системой. Повышенное внимание к иммунной гипотезе депрессии, которая предполагает взаимосвязь между дисфункцией иммунной системы и этиопатогенезом ДР, привело к исследованию новых терапевтических схем, например использование противовоспалительных препаратов для аугментации классической фармакотерапии. Наиболее интересными для прогнозирования ответа оказались уровни провоспалительных цитокинов (включая IL-1â, IL-6 и фактор некроза опухоли-á), их повышение часто было связано с низкой эффективностью АД (Fabbri C., 2017), хотя некоторые результаты не подтверждают это положение (Barnes J., 2017).

Уровень С-реактивного белка является прогностическим для ответа на антидепрессивную терапию, при этом направленность этой связи зависит от конкретного препарата. Высокий исходный показатель С-реактивного белка по-разному влияет на ответ при использовании различных лекарственных средств, что позволяет предположить: скрининг на воспаление перед началом терапии может помочь выбрать препарат на начальном этапе (Strawbridge R., 2017). Например, низкий показатель С-реактивного белка в сыворотке крови (менее 1 мг/л) предсказывает лучший ответ на лечение эсциталопрамом в сравнении с нортриптилином, в то время как высокий показатель С-реактивного белка прогнозирует лучший ответ на лечение нортриптилином по сравнению с эсциталопрамом. Это свидетельствует о том, что у пациентов с повышенными маркерами воспаления на исходном уровне низкий шанс ответа на терапию с использованием СИОЗС. В свою очередь, воспалительные реакции могут быть ассоциированы со стрессом, который долгое время рассматривался как элемент патогенеза депрессии, поэтому неудивительно, что уровень кортизола также коррелирует с антидепрессивным ответом. Повышенный уровень кортизола в одних исследованиях был связан с отсутствием ответа на лечение и с улучшенным ответом в других исследованиях (Jani B.D., 2015). Возможно, такая противоречивость результатов связана с различиями в том, где именно исследовался кортизол (в плазме, сыворотке крови или слюне), и времени забора пробы с учетом суточных ритмов. Неспособность подавлять секрецию кортизола после проведения дексаметазонового теста указывает на отсутствие реакции на отрицательную обратную связь по гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, что может рассматриваться в качестве предиктора антидепрессивной реакции. Некоторые авторы отмечают, что повышение уровня BDNF в сыворотке крови после начала лечения предсказывает отдаленный ответ. С другой стороны, отсутствие изменений BDNF после 14 дней лечения предсказывает отсутствие ответа и ремиссии. Кроме того, люди с более высоким исходным уровнем триглицеридов и холестерина с большей вероятностью будут устойчивы к лечению и в целом имеют худшие результаты. Измерение концентраций метаболитов нейротрансмиттеров, таких как метоксигидроксифенилгликоль, гомованилиновая (HVA) и 5-гидроксииндолуксусная (5-HIAA) кислоты, оказалось полезным для прогнозирования результатов терапии. Более низкие уровни метоксигидроксифенилгликоля в моче на исходном уровне связаны с повышенным ответом на дезипрамин или флуоксетин и другие СИОЗС.

В последние годы множество работ направлено на выявление генетических факторов, вовлеченных в прогнозирование результата лечения АД (а также различия в профиле побочных эффектов). Немного спорные, но положительные результаты в исследовании предикторов ответа были обобщены в обзоре, посвященном полиморфизму в гене SLC6A4 , который кодирует переносчик серотонина, в частности 5-HTLLPR. По их данным, европеоидные носители аллеля S 5-HTTLPR хуже отвечают на АД. Считается, что другие полиморфизмы способны влиять на биологические функции, включая иммунный ответ, например IL-1â, IL-6, IL-11, фактор некроза опухоли-á; реакцию на стресс, например FKBP5, CRHR1, CRHR2 и NR3C1; нейротрансмиссию, например SLC6A4, GRIK1, GRIK4, TPH1, TPH2, SLC6A2, SLC6A3, HTR1A, HTR1B, HTR2A, HTR3A, HTR3B, COMT, OPRM1, CNR2 и OPRM1; нейрогенез, например BDNF (Lett T.A., 2016); проницаемость гематоэнцефалического барьера, например ABCB1; и на метаболизм лекарственных средств, например CYP2D6 и CYP2C19 (Reynolds K.K., 2016) и др. Недавно появилось много новых данных о роли мРНК и особенно экспрессии микроРНК в качестве предиктора ответа на лечение АД (Belzeaux R., 2017). Такое большое множество генетических факторов, описанных выше, позволяет предположить, что реакция на антидепрессивную терапию в некоторой степени является наследственной, о чем также свидетельствуют данные о том, что пациенты с большей вероятностью реагируют на АД, если есть данные о положительном опыте лечения у другого родственника этим же препаратом.

Растет число нейрофизиологических исследований, где пытаются обнаружить структурные и функциональные показатели мозга, служащие предикторами или модераторами реакции при лечении ДР (Ball T.M., 2014). Существует несколько способов исследования таких предикторов, в том числе МРТ и диффузионно-тензорная томография для оценки структурной целостности головного мозга и связи между участками; функциональная МРТ, позитронно-эмиссионная томография, однофотонная эмиссионная компьютерная томография, магнитно-резонансная спектроскопия для выявления различий в функциональной активности мозга; ЭЭГ для количественной оценки временных свойств электрической активности мозга. Поскольку различные методы исследуют разные показатели структуры и функции мозга, интеграция информации между изображениями может быть наиболее эффективным подходом для определения реакции отдельных пациентов на терапию.