Системная противоопухолевая терапия в лечении ранних стадий рака толстой кишки

В 1999 г. были опубликованы результаты совокупного анализа 5 рандомизированных исследований по применению адъювантной химиотерапии — кальция фолината и фторурацила при раке толстой кишки (International Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials, IMPACT B2), который включил данные 841 пациента со II стадией. Отмечено статистически незначимое увеличение беcсобытийной выживаемости в группе адъювантной ХТ — 76 против 73% в группе наблюдения; показатели пятилетней общей выживаемости также не различались — 82 и 80% соответственно (р =0,57) [7].

В 2004 г. данная группа обновила результаты, включив данные уже 7 исследований (число больных со II–III стадией составило 3302). В группе со II стадией болезни (n=1440) было отмечено 4% статистически значимое улучшение показателей выживаемости без признаков болезни в группе адъювантной ХТ — 76 против 72% (р =0,049). Однако показатели 5-летней общей выживаемости статистически не различались: 81% против 76% (р =0,113) [8].

В этом же году группа исследователей из Канады представила результаты подгруппового анализа 37 исследований и 11 метаанализов (n=4187) по эффективности адъювантной ХТ с включением фторурацила при II стадии рака толстой кишки (Cancer Care Ontario Program). Авторы работы выявили улучшение пятилетней выживаемости без признаков болезни на 5% в пользу адъювантной ХТ (статистическая значимость не представлена), но снова без улучшения показателей общей выживаемости (ОР 0,87, 95% ДИ 0,75–1,01, р =0,07) [9].

В 2007 г. опубликованы результаты исследования QUASAR, целью которого было изучение эффективности адъювантного назначения кальция фолината и фторурацила именно у пациентов со II стадией болезни. Были рандомизированы 3239 пациентов (71% — рак ободочной кишки и 29% — рак прямой кишки). Несмотря на определенный критерий включения, в исследование были включены 8% больных с III стадией и 0,5% с I стадией болезни. Только 58% больных получили запланированное лечение. Отмечено значимое снижение относительного риска случаев прогрессирования (ОР 0,78, р =0,001) и смерти от рака толстой кишки (ОР 0,81, р =0,01). В группе пациентов именно со II стадией относительный риск прогрессирования составил 0,78, р =0,004. Однако абсолютный выигрыш в показателях пятилетней общей выживаемости находился на уровне всего 3,6% (95% ДИ 1,0–6,0). Авторы исследования не проводили поданализ по эффективности терапии среди пациентов с высоким риском прогрессирования. Однако посчитали, что показатели пятилетнего риска смерти в группе без адъювантной ХТ с и без факторов риска составили 30 и 20% соответственно. Основываясь на этих данных, исследователи предположили, что абсолютный выигрыш в общей выживаемости составит 5,4 и 3,6% в группах с факторами риска прогрессирования и без них при проведении ХТ [10]. Возможно, такой выигрыш обусловлен неправильным стадированием заболевания в ранних исследованиях, и такая миграция стадии определила ложноположительный эффект адъювантной химиотерапии при II стадии болезни. Это доказывается увеличением изученных лимфоузлов со временем [11].

В исследовании SACURA авторов из Японии 1982 больных раком толстой кишки II стадии (IIA — 84%, IIB — 13%, IIC — 3%) после хирургического лечения были рандомизированы на 2 группы: наблюдения или год приема UFT (500 или 600 мг в сутки в зависимости от площади поверхности тела в 1–5-й дни, 1 нед перерыв, до 1 года приема). Авторы исследования планировали снизить риск прогрессирования заболевания на 27,1%, при á=0,05, â=0,1. При медиане наблюдения 69,5 мес пятилетний показатель выживаемости без признаков болезни составил 78,4% в группе наблюдения и 80,2% в группе UFT (ОР 0,91, 95% ДИ 0,75–1,1, р =0,31). У 9% больных развились вторые опухоли, что составило 40,7% всех событий выживаемости без признаков болезни. Тем не менее безрецидивная и общая выживаемость также не различались между группами: ОР 0,82, 95% ДИ 0,65–1,04 и ОР 0,93, 95% ДИ 0,66–1,31 соответственно. Интересно, что в группе с факторами риска проведение адъювантного лечения UFT также оказалось неэффективным. Даже наоборот, UFT был эффективнее в группе с T3 и без венозной инвазии [12].

В 2004 г. в рекомендациях ASCO было предложено, основываясь на различных поданализах проспективных и ретроспективных исследований, а в первую очередь на рекомендациях Американского общества патологов от 1999 г. рассматривать следующие факторы риска прогрессирования болезни при II стадии для назначения адъювантной ХТ: изучение менее 13 лимфоузлов, непроходимость или перфорация стенки кишки в месте локализации опухоли, низкая степень дифференцировки, лимфоваскулярная инвазия. Дополнительно в рекомендациях патологов отмечено прогностическое значение уровня РЭА перед операцией более 5 нг/мл, Т4, R1-резекции [13]. При этом создатели рекомендаций подчеркнули, что эти факторы являются прогностическими, а их предикторное значение в отношении эффективности адъювантной ХТ проспективно не изучалось [14].

Был проведен ряд рандомизированных исследований, посвященных изучению эффективности добавления оксалиплатина к фторпиримидинам в адъювантном режиме лечения рака толстой кишки [15–17]. Применялись режимы FLOX, FOLFOX, CAPOX. В исследования MOSAIC и NSABP C-07 включали пациентов с II и III стадией, в исследование XELOXA — только с III стадией. В общей группе больных (II и III стадии суммарно) исследования MOSAIC 6 мес адъювантной терапии по схеме FOLFOX или FLOX в исследовании NSABP C-07 значимо улучшало и выживаемость без признаков болезни, и общую выживаемость в сравнении с комбинацией фторурацила и кальция фолината. Однако при поданализе в исследовании MOSAIC данный выигрыш был ограничен пациентами только с III стадией болезни, а при II стадии только в группе с факторами риска удалось увеличить выживаемость без признаков болезни (ОР 0,72, 95% ДИ 0,51–1,01), время до рецидива (ОР 0,62, 95% ДИ 0,41–0,92), но не общую выживаемость (ОР 0,91, 95% ДИ 0,61–1,36) [18].

По обновленным данным 2015 г., показатели 10-летней общей выживаемости среди пациентов со II стадией составили 79,5% в группе LV5FU2 и 78,4% в группе FOLFOX (ОР 1,0, р =0,98); в группе высокого риска — 71,7 и 75,4% соответственно (ОР 0,895, 95% ДИ 0,606–1,323, р =0,578). Возможно, не хватило мощности исследования, чтобы доказать абсолютный выигрыш в 3,7%. Авторы отметили улучшение показателей выживаемости без признаков болезни и общей выживаемости независимо от статуса микросателлитной нестабильности и мутационного статуса гена BRAF в опухоли, но на всей группе пациентов, без разделения в зависимости от стадии болезни [19]. В исследовании NSABP C-07 в группе со II стадией также не отмечено улучшения от добавления к струйному введению кальция фолината и фторурацила, оксалиплатина ни в общей выживаемости (ОР 1,04, 95% ДИ 0,72–1,5, р =0,84), ни в выживаемости без признаков болезни (ОР 0,94, 95% ДИ 0,7–1,26, р =0,67) [16].

Рассматривая различия в токсичности, стоит отметить, что добавление оксалиплатина в первую очередь приводит к развитию нейропатии. По результатам исследования MOSAIC, 3-я степень нейротоксичности отмечена у 12%, исследования NSABP C-07 2–4-й степени — у 30,4%. Также отмечается увеличение частоты возникновения тошноты, рвоты и диареи. Нужно понимать, что сочетание оксалиплатина и болюсного введения фторурацила и кальция фолината в режиме FLOX (исследование NSABP C-07) определяет развитие относительно большего числа энтеропатий [20].

Таким образом, до настоящего времени адъювантная ХТ при II стадии болезни была ограничена пациентами с факторами риска прогрессирования и включала монотерапию фторпиримидинами в течение 6 мес. При этом предполагались к применению или инфузионные формы фторурацила в модифицированном режиме de Gramont, или пероральные формы фторпиримидинов, что было менее токсично в сравнении с болюсным введением кальция фолината и фторурацила [21–24].

Опухоли с микросателлитной нестабильностью из-за особенностей канцерогенеза, фенотипических свойств необходимо выделять в отдельную группу.

Канцерогенез рака толстой кишки характеризуется накоплением мутаций в генах, контролирующих рост и дифференцировку эпителиальных клеток, что приводит к их генетической нестабильности. Описано два независимых патогенетических пути развития генетической нестабильности. Первый путь выявлен в большинстве злокачественных опухолей и называется хромосомной нестабильностью, которая проявляется хромосомными амплификациями, трансформациями, анеуплоидией и потерей гетерозиготности. Опухоли, развивающиеся вследствие активации второго пути, характеризуются нарушением механизма репарации неспаренных оснований ДНК. Это приводит к тому, что мутации накапливаются со значительно большей скоростью в геноме клетки, чем в нормальном состоянии. Эта неспособность к репарации неспаренных оснований ДНК может быть легко выявлена по длине микросателлитов ДНК.

Система репарации неспаренных оснований ДНК (mismatch repair system — MMR) ответственна за распознавание и удаление неправильно спаренных оснований, образованных в результате ошибок в процессе репликации ДНК. На первом этапе белковый комплекс MSH распознает неправильно спаренные основания, что инициирует присоединение к комплексу белков MLH1/PMS2 и MLH1/MLH3. Они, в свою очередь, привлекают к участию в процессе устранения ошибок экзо- и эндонуклеазы, осуществляющие удаление измененного участка ДНК. В дальнейшем рекрутируются факторы репликации, которые восстанавливают нуклеотидную последовательность цепи ДНК.

Наряду с ошибками в процессе репликации данная репаративная система устраняет последствия экзогенного химического повреждения ДНК, например при действии препаратов платины. В клетках с недостаточностью данной системы репарации отмечена более высокая частота мутаций в сравнении с нормальными клетками. Генетическим биомаркером описанных нарушений репаративной системы является микросателлитная нестабильность.

За работу системы репарации неспаренных оснований ДНК отвечают 6 генов: MSH2 , MLH1 , PMS2 , MSH3 , MSH6 и MLH3 . Наличие герминальных мутаций в этих генах приводит к развитию синдрома наследственного неполипозного колоректального рака (HNPCC) (синдрома Линча) [28]. Частота наследственных мутаций в генах системы репарации составляет 2–4% среди больных раком толстой кишки, однако более 15% всех пациентов имеют высокий уровень микросателлитной нестабильности в опухолях [29]. Таким образом, наличие фенотипа с высоким уровнем микросателлитной нестабильности чаще определяется не мутацией в соответствующих генах, а метилированием промотора гена MLH1 . Нарушения в системе репарации неспаренных оснований ДНК приводят к образованию мутаций со сдвигом рамки считывания, что характеризуется ранним появлением стоп-кодона и инактивацией гена [30–32].

Несмотря на различные механизмы повреждения генома при опухолях с микросателлитной нестабильностью и стабильностью, в итоге нарушается работа одних и тех же генов и сигнальных путей. К примеру, спорадический микросателлитно-стабильный рак толстой кишки развивается в результате комбинации мутаций и потери гетерозиготности, что приводит к биаллельной инактивации гена АРС . Тогда как значительная часть опухолей с микросателлитной нестабильностью имеет неизмененный ген АРС , но зато выявляются мутации в генах сигнального пути WNT-â-catenin, что делает невозможным взаимодействие â-catenin и белка АРС, при этом последний подвергается деградации — биологический эквивалент отсутствия белка АРС вследствие мутации гена АРС [33, 34].

Как было отмечено выше, генетическим биомаркером описанных нарушений репаративной системы является микросателлитная нестабильность. Микросателлитные повторы ДНК — полиморфные последовательности длиной в 1–5 пар оснований, которые могут повторяться 15–30 раз, распределенные по всему геному. Длина таких повторов при раке толстой кишки различается между опухолевыми клетками и нормальными клетками толстой кишки у одного и того же пациента [35]. В настоящее время для определения уровня микросателлитной нестабильности наиболее часто применяются следующие методы: полимеразная цепная реакция (ПЦР) и иммуногистохимический (ИГХ) метод.

ПЦР амплифицирует микросателлитные повторы в ДНК, и путем сравнения длины микросателлитных повторов между опухолевыми и нормальными клетками может быть определен уровень нестабильности генома. Применяемая референсная модель в 5–10 микросателлитов позволяет выделить три варианта микросателлитной нестабильности (MSI): MSI-Н — высокий уровень — 30% используемых маркеров нестабильны; MSI-L — нестабильны 10–30% маркеров; MSS — микросателлитная стабильность [36]. Альтернативой может служить ИГХ-метод — определяется уровень белков системы репарации неспаренных оснований ДНК. В случае дефицита белков данной репаративной системы диагностируется микросателлитная нестабильность [37].

Пациенты с опухолями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности имеют отличающие их фенотипические характеристики: проксимальную локализацию первичной опухоли, низкую дифференцировку, муцинозный гистологический тип, выраженную лимфоцитарную инфильтрацию опухоли, большую частоту диплоидий и редкость потери гетерозиготности длинного плеча 18-й хромосомы [38]. И хотя данный фенотип подтвержден не во всех исследованиях [39, 40], тем не менее данные признаки могут быть полезны в качестве диагностических маркеров. Кроме этого, опухоли с высоким уровнем микросателлитной нестабильности и с микросателлитной стабильностью имеют различный прогноз течения болезни и, возможно, обладают разной чувствительностью к ХТ [41].

Выявлены и молекулярные особенности опухолей с микросателлитной нестабильностью. По неясным пока причинам, мутации гена BRAF часто (до 50%) обнаруживаются в спорадических опухолях толстой кишки с микросателлитной нестабильностью, тогда как в опухолях у больных с синдромом Линча, для которого свойственна микросателлитная нестабильность, мутации в гене BRAF описаны казуистически редко [42–44]. Выделяют два варианта аденокарцином толстой кишки с микросателлитной нестабильностью: наследственный и спорадический рак толстой кишки. Среди наследственных форм наиболее частый вариант — синдром Линча.

Синдром Линча — это наследственное заболевание, вызванное наличием инактивирующих герминальных мутаций в генах, кодирующих белки системы репарации неспаренных оснований ДНК [45]. Наследуется по аутосомно-доминантному типу, риск возникновения рака толстой кишки составляет 80%. В настоящее время описаны мутации в 5 генах системы репарации. В 80–90% случаев при синдроме Линча поражаются гены MLH1 и MSH2 , реже выявляются мутации в гене MSH6 и очень редко — в гене PMS2 . В оставшихся трех генах герминальные мутации выявляются крайне редко — PMS1 или вообще не описаны — MSH3 и MLH3 [46–52]. В 35% опухолей выявляется мутация гена KRAS , но никогда — гена BRAF . Кроме этого, в некоторых случаях синдрома Линча не обнаружено мутаций в генах системы репарации, но отмечается микросателлитная нестабильность. Это вызвано эпигенетической инактивацией генов в результате метилирования промоторов. Эти события описываются как герминальные — конституциональные эпимутации. Они отражают аберрантное подавление экспрессии гена, который в норме активен в соматических тканях при отсутствии мутации в этом гене. Такие конституциональные эпимутации в семьях с синдромом Линча были выявлены в генах MLH1 [53] и MSH2 [54, 55]. Подобно герминальным мутациям, эпимутации в MSH2 показывают классический аутосомно-доминантный тип наследования с 50% риском передачи последующему поколению [56].

Кроме характерных признаков микросателлитных опухолей (проксимальная локализация, муцинозный вариант, низкая степень дифференцировки), у пациентов с синдромом Линча нередко отмечается первично-множественный характер поражения, включая опухолевое поражение толстой кишки, эндометрия, желудка, яичников, мочевыводящих путей, тонкой кишки и других органов, но без увеличения частоты рака легкого, молочной или предстательной железы [57].

В 1991 г. были разработаны Амстердамские критерии для диагностирования данного синдрома [58]. Они включают следующие признаки:

В 1999 г. были представлены обновленные критерии — Амстердамские критерии II, в которые добавили наличие опухолей внекишечной локализации [59]. Также с 1996 г. в клинической практике применяются рекомендации Bethesda, в которых в качестве дополнения к Амстердамским критериям введены новые признаки: низкая дифференцировка опухоли и опухоли внекишечной локализации [60].

Несмотря на строгость Амстердамских критериев, 40–60% семей, подходящих по данным критериям, не имеют герминальных мутаций в генах системы репарации, и в опухолях не была выявлена микросателлитная нестабильность [61, 62]. Такой синдром получил название «семейный колоректальный рак, тип Х» [63]. Эти семьи характеризуются микросателлитно-стабильными опухолями с относительно более низким риском развития рака толстой кишки, редким метастазированием и более поздним появлением новообразований. Генетического обоснования такого синдрома в настоящее время не предложено.

В настоящее время определение функции системы репарации неспаренных оснований ДНК рекомендовано Национальной комплексной сетью по борьбе с раком (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) в США у всех пациентов с впервые диагностированным раком толстой кишки или при отягощенном семейном анамнезе для исключения синдрома Линча.

При диагностировании синдрома Линча без клинических проявлений рекомендовано тщательное наблюдение за пациентами. Показано, что выполнение колоноскопии, начиная с возраста 20–25 лет и до 80 лет, 1 раз в 2–3 года снижает риск рака толстой кишки на 63% и значимо редуцирует смертность от этого заболевания. Для пациентов с синдромом Линча и диагностированным раком толстой кишки сообщается об увеличении продолжительности жизни и снижении риска развития второй опухоли в толстой кишке при выполнении субтотальной колэктомии. Но, учитывая значимое снижение качества жизни после такой операции, данный объем оперативного вмешательства должен обсуждаться с пациентом [64].

Большинство опухолей толстой кишки с микросателлитной нестабильностью являются спорадическими. Спорадические опухоли с микросателлитной нестабильностью характеризуются отсутствием семейного онкологического анамнеза, биаллельным метилированием промотора гена MLH1 [65, 66], отсутствием белков MLH1 и PMS2 и частым (до 50%) наличием мутации в гене BRAF (обычно V600E) [67]. В 74% случаев опухолевые клетки диплоидные, а пациенты со спорадическим раком толстой кишки и микросателлитной нестабильностью имеют более благоприятный прогноз, чем пациенты с микросателлитно-стабильными опухолями [68]. Также отмечено, что негативная ассоциация наличия мутации в гене KRAS проявляется в сочетании с микросателлитной стабильностью или низким уровнем микросателлитной нестабильности в опухоли. Тогда как при микросателлитной нестабильности высокого уровня данное негативное воздействие нивелируется [69]. С возрастом частота потери экспрессии гена MLH1 встречается чаще. У пациентов старше 90 лет в 50% опухолей толстой кишки отмечается потеря функции этого гена [70].

При II стадии рака толстой кишки микросателлитная нестабильность выявляется в 22% случаев, при III стадии — в 12%, при IV — в 2% случаев [71]. Эти данные доказывают, что опухоли с высоким уровнем микросателлитной нестабильности не склонны к метастазированию и имеют благоприятный прогноз. Также в большинстве ретроспективных исследований высокий уровень микросателлитной нестабильности ассоциирован с более высокими показателями выживаемости при раке толстой кишки ранних стадий [72, 73]. Эти находки были подтверждены результатами метаанализа 32 исследований, доказавших прогностическое значение уровня микросателлитной нестабильности у 7642 больных [74]. При этом в исследовании PETACC-3 данное прогностическое значение было выше у больных со II, чем с III стадией заболевания [75]. При многофакторном анализе признаков, влияющих на риск развития рецидива, в исследовании QUASAR только отсутствие микросателлитной нестабильности и показатель Т4 имели независимое негативное прогностическое значение [76].

Если уровень микросателлитной нестабильности имеет доказанное прогностическое значение, то его предикторная роль пока не полностью ясна. Система репарации неспаренных оснований ДНК эффективно распознает и устраняет нарушения в ДНК, вызванные действием алкилирующих химиопрепаратов. Таким образом, теоретически опухолевые клетки с нормально функционирующей системой репарации неспаренных оснований должны обладать химиорезистентностью. И, наоборот, при дефектах в системе репарации опухолевые клетки должны быть более чувствительны к химиотерапии [77].

Встраивание метаболитов FU в цепь ДНК приводит к формированию «неправильной» пары азотистых оснований FU/G, что определяет механизм, с помощью которого препарат и оказывает свое противоопухолевое действие. Эти нарушения в цепи ДНК распознаются и устраняются с помощью системы репарации неспаренных оснований [78, 79]. В первых исследованиях было показано, что пациенты с III стадией и высоким уровнем микросателлитной нестабильности лучше отвечают на адъювантную терапию фторурацилом [80]. Однако при накоплении данных оказалось, что пациенты с микросателлитной нестабильностью не имеют преимуществ от терапии фторурацилом по сравнению с пациентами с микросателлитной стабильностью [81]. При II стадии пациенты с высоким уровнем микросателлитной нестабильности в опухоли имели только 3% выигрыш в общей выживаемости при проведении адъювантной терапии фторурацилом [82].

В метаанализе 2010 г., включившем данные по 3690 больным раком толстой кишки (810 — со II стадией, 2444 — с III стадией болезни), выделено 454 случая микросателлитной нестабильности [83]. Из всех больных 39% проводилась адъювантная химиотерапия фторурацилом. У пациентов с микросателлитной нестабильностью в опухоли не отмечено выигрыша от назначения адъювантной химиотерапии. Тогда как у пациентов с микросателлитно-стабильными опухолями применение FU в адъювантном режиме привело к статистически значимому увеличению выживаемости. В другом метаанализе, включившем данные 7 исследований (2863 больных), выявлено 396 случаев микросателлитно-нестабильных опухолей. Только пациенты с микросателлитной стабильностью имели более продолжительную общую выживаемость при назначении FU (OР=0,52; 95% ДИ 0,4 — 0,6; р <0,0001) [84].

При метастатическом раке толстой кишки у пациентов с микросателлитной нестабильностью, в отличие от ранних стадий болезни, отмечается ответ на химиотерапию FU [85, 86]. Однако прогноз течения болезни таких пациентов крайне неблагоприятный [87].

По данным предклинических и клинических исследований, микросателлитная нестабильность не снижает эффективности оксалиплатина [88–90]. Выявлено, что система репарации неспаренных оснований ДНК способна распознавать повреждения, вызванные цисплатином, карбоплатином, но не оксалиплатином [91]. Известно, что только последний эффективен при раке толстой кишки. Также резистентность к оксалиплатину не связана с нарушениями в системе репарации неспаренных оснований ДНК.

При ретроспективном анализе результатов адъювантной терапии режимом FOLFOX 135 больных не отмечено различий в их безрецидивной выживаемости и продолжительности жизни в зависимости от статуса системы репарации неспаренных оснований ДНК [92]. В другом исследовании трехлетняя безрецидивная выживаемость была статистически значимо выше у пациентов с III стадией болезни и микросателлитной нестабильностью в опухоли, получавших режим FOLFOX, в сравнении с пациентами, кому проводилась терапия FU с кальция фолинатом (р =0,01) [93].

Прогностическая роль при III стадии болезни была оценена при анализе базы данных пациентов 12 рандомизированных исследований адъювантной терапии рака толстой кишки. Всего в анализ были включены 5457 пациентов с известным статусом MSI: 609 (11,2%) и 4848 (88,8%) с MSS фенотипом. Добавление оксалиплатина к фторпиримидинам значимо улучшало общую выживаемость в когорте пациентов с MSI (ОР 0,52, 95% ДИ 0,28–0,93). При изучении прогноза течения заболевания в отношении общей выживаемости наличие MSI в опухоли улучшало прогноз только в группе N1 (ОР 0,66, 95% ДИ 0,46–0,95), но не при N2 (ОР 1,13, 95% ДИ 0,86–1,48, р for interaction 0,029). В группе пациентов с MSI независимыми негативными факторами прогноза явились только индекс T4 (ОР 3,57, 95% ДИ 1,29–3,38) и N2 (ОР 3,57, 95% ДИ 2,32–5,48). Аналогичные тенденции выявлены и в отношении выживаемости без признаков болезни [94].

Таким образом, опухоли с микросателлитной нестабильностью из-за своих особенностей канцерогенеза, фенотипических свойств необходимо выделять в отдельную группу. В первую очередь определение микросателлитной нестабильности показано при подозрении на синдром Линча у пациентов со 2-й стадией болезни, а также при свойственных для микросателлитной нестабильности клинико-патологических характеристиках (проксимальная локализация первичной опухоли, муцинозный гистотип, низкодифференцированные опухоли, лимфоцитарная инфильтрация опухоли).

Кроме этого на ASCO 2022 были представлены тезисы авторов из США, в которых были собраны 9634 пациента со второй стадией рака толстой кишки и MSI, клинические факторы риска прогрессирования выявлены у 2538 пациентов (26%), среди них у 505 больных выявлены 2 и более факторов риска. При многофакторном анализе подтверждено отсутствие негативного влияния на прогноз при MSI лимфоваскулярной инвазии и низкой степени дифференцировки. Однако периневральная инвазия, изучение менее 12 лимфоузлов, R1 резекция и стадия T4N0M0 сохраняли независимое отрицательное влияние. Более того, 5-летняя общая выживаемость составила: при отсутствии факторов риска 77%, при 1 факторе риска 66%, 2 фактора риска 54%. При этом на всей популяции пациентов химиотерапия увеличивала ОВ (HR 0,76, p <0,0001), хотя у пациентов моложе 60 лет проведение адъювантной химиотерапии ухудшало ОВ (HR 1,4, p = 0,0156) [100]. Все это говорит о том, что в случае T4N0M0, периневральной инвазии, изучения менее 12 лимфоузлов, R1 резекции или наличии 2 и более факторов риска следует рассматривать адъювантную химиотерапию при II стадии болезни и микросателлитно нестабильном фенотипе опухоли в объеме 4 курсов режима XELOX, но с другой стороны, показывает ориентировочную популяцию пациентов для исследований адъювантной иммунотерапии при раке ободочной кишки.

Источником циркулирующей в крови опухолевой ДНК (цДНК) являются погибшие клетки опухоли вследствие некроза, фагоцитоза или апоптоза [96]. Основными методами выделения опухолевой цДНК в крови являются определение мутаций и метилирование участков ДНК, свойственных опухолевым клеткам рака толстой кишки в ДНК плазмы крови. Соответственно было выдвинуто предположение, что если после радикальной операции при ранних стадиях болезни в крови будет выявляться цДНК, у таких пациентов опухолевая ткань еще представлена в организме и она явится источником прогрессирования. При проведении проспективных исследований данная теория наиболее ярко подтвердилась именно при II стадии заболевания. Так, было проспективно оценено прогностическое значение мутационных изменений опухолевой цДНК, взятой через 4–10 нед после операции у 250 больных раком толстой кишки II стадии. При этом у 175 пациентов удалось взять образцы цДНК еще и через 3 мес после хирургического лечения. Хотя бы одна мутация была обнаружена у всех больных. У 7 из 9 (77,8%) больных с позитивной цДНК после оперативного лечения развилось прогрессирование заболевания, тогда как в случае отсутствия цДНК в плазме крови после хирургического вмешательства прогрессирование заболевания развилось лишь у 7 из 103 (6,8%) больных.

Данная закономерность выявлялась независимо от степени инвазии опухолью стенки кишки (показатель T). При этом у половины из прогрессировавших пациентов опухолевая цДНК выявлялась в процессе наблюдения после операции. Также наличие опухолевой цДНК было значимо ассоциировано с короткой безрецидивной выживаемостью (ОР 25,7, p <0,001). При этом в группе больных, которым проводилась адъювантная химиотерапия, выживаемость больных, позитивных по цДНК, в послеоперационном периоде увеличилась, тогда как в группе отрицательных по цДНК не менялась в сравнении с пациентами, которым адъювантная химиотерапии не проводилась. Авторы работы сделали вывод о возможности оценки уровня опухолевой цДНК в крови пациента в процессе наблюдения за развитием рецидива болезни [97].

В 2019 г. доложены предварительные результаты по оценке цДНК с помощью маркеров метилирования генов WIF1 и NPY в популяции больных с III стадией болезни, принимавших участие во французской части программы IDEA (сравнение 3 и 6 мес адъювантной химиотерапии). В работу включены 805 пациентов, у 696 (86,46%) цДНК после операции не выявлялась, у 109 (13, 54%) тест был положительным. В последней группе превалировали молодые пациенты с низкой степенью дифференцировки опухоли и наличием перфорации. Двухгодичная выживаемость без признаков болезни в группе цДНК (+) составила 64,12 против 82,39% в группе цДНК(–) (ОР 1,85, 95% ДИ 1,31–2,61, p <0,001). Интересно, что именно в группе благоприятного прогноза pT1–3N1M0 проведение 6 мес адъювантного лечения положительно сказывалось на выживаемости больных при наличии цДНК в послеоперационном периоде в сравнении с 3 мес терапии комбинацией фторпиримидинов и оксалиплатина (р =0,07). В случае цДНК(-) достаточным было проведение всего 3 мес адъювантного лечения. В группе неблагоприятного прогноза pT4N1M0 или Т1–4N2M0 6 мес терапии было эффективнее независимо от наличия цДНК в плазме крови [98]. Таким образом, есть все предпосылки для того, чтобы в будущем произошло внедрение нового маркера для отбора пациентов с ранними стадиями на адъювантное лечение по данным наличия цДНК в плазме крови.

Запущены большие рандомизированные исследования по возможности деэскалации или наоборот эскалации адъювантного лечения в зависимости от наличия или отсутствия (табл. 2-3). И именно группе авторов из Австралии, которые одними из первых сообщили о возможности клинического применения цДНК с целью выявления минимальной резидуальной болезни при II стадии выпала честь первыми завершить и опубликовать в этом году результаты рандомизированного исследования.

В исследовании DYNAMIC 441 пациент со II стадией рака толстой кишки были рандомизированы в отношении 1:2 в группы стандартного назначения адъювантной химиотерапии по наличию клинических факторов негативного прогноза и исследовательского подхода в случае отсутствия цДНК на 4 и 7 неделе после операции динамическое наблюдение, в случае наличия цДНК в одном из 2 заборов крови проведение адъювантной химиотерапии. Основными целями исследования были доказать, что исследовательский подход не менее эффективен в отношении 2-летней безрецидивной выживаемости (границы неменьшей эффективности 8,5%), но при этом позволит уменьшить число пациентов, которым проводится адъювантная химиотерапия (с 30% до 10%). Выбор режима адъювантной химиотерапии был дан на откуп врачам-исследователя. В итоге, в контрольной группе химиотерапия была назначена 28% из них в 90% фторпиримидинами в монорежиме; в исследуемой группе послеоперационное лечение назначалось значимо реже — только 15% пациентам (p =0,0017), в большинстве своем комбинацией оксалиплатина и фторпиримидинов. При этом в группе клинически низкого риска шанс назначения адъювантной химиотерапии между группа был одинаков (RR 1,2, 95% ДИ 0,57–2,5), а в группе высокого риска значимо ниже (RR 2,14, 95% ДИ 1,48–3,21). Показатели безрецидивной выживаемости не различались, и на сроках наблюдения 2 года неменьшая эффективность была доказана 93,5% в группе биомаркерного выбора терапии и 92,4% в контрольной группе (95% ДИ для различий в 1,1% от –4,1% до 6,2%). Исследователи не представили данных по сравнению обоих подходов по выживаемости в отдельных прогностических подгруппах [101]. Тем не менее, это первое проспективное рандомизированное позитивное исследование в онкологии такого масштаба, доказывающее клиническую применимость цДНК не только как прогностического маркера, но и как маркера выбора адъювантного лечения.

Метаанализ 21 рандомизированного исследования адъювантной ХТ при раке прямой кишки, проведенный группой Cochrane, показал, что она значимо (на 17%) снижает риск прогрессирования у больных раком прямой кишки, которым не проводилось предоперационное лечение. Однако в последнее десятилетие все шире стала применяться предоперационная ХЛТ. Роль адъювантной ХТ после проведенного предоперационного лечения оставалась неопределенной: лишь в одном исследовании были группы для подобного сравнения [8]. Два рандомизированных исследования, основной целью которых было определение эффективности добавления адъювантной ХТ при раке прямой кишки, были досрочно закрыты вследствие медленного набора больных (исследования National Cancer Gastrointestinal Intergroup E3201 и E5204).

Одним из наиболее цитируемых исследований по оценке роли предоперационной ХЛТ и адъювантной ХТ является исследование EORTC 22921. В исследовании были рандомизированы 1011 больных раком толстой кишки Т3–4N любое M0: в 1-й группе проводилась предоперационная лучевая терапия (ЛТ), во 2-й — предоперационная ХЛТ, в 3-й — предоперационная ЛТ и адъювантная ХТ и в 4-й — предоперационная ХЛТ и адъювантная ХТ. Адъювантная ХТ включала в себя 4 курса лечения препаратами кальция фолинат и фторурацил. Было показано, что применение ХЛТ значимо увеличивает число случаев лечебного патоморфоза и уменьшает частоту местных рецидивов, но не приводит к статистически значимому увеличению времени без прогрессирования и общей выживаемости. Применение адъювантной ХТ позволило незначимо увеличить пятилетнюю общую выживаемость с 63,2 до 67,2% (р =0,12, ОР=0,85) и выживаемость без прогрессирования с 52,2 до 58,2% (р =0,13, ОР=0,87) [9, 10]. В дальнейшем авторы провели дополнительный анализ роли адъювантной ХТ на данных 785 больных, у которых не развилось прогрессирование в процессе предоперационного лечения и кому была выполнена радикальная (R0) операция. Был выявлен некоторый дисбаланс в прогностических характеристиках — в группе с адъювантной ХТ преобладали пациенты с метастазами в лимфоузлах (ypN+) и реже встречались пациенты со снижением показателя Т (ypT0–2). Тем не менее статистически значимо проведение адъювантной ХТ приводило к увеличению выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости в группах:

В группе больных, не ответивших на предоперационное лечение (ypT3–4), адъювантная ХТ была неэффективна.

Так как при низко расположенных опухолях чаще выполняется брюшно-промежностная экстирпация, авторы в дальнейшем анализе учитывали только признак расположения опухоли. Наибольший выигрыш от назначения адъювантной химиотерапии отмечен у пациентов с опухолями, расположенными >5 см от ануса и с ответом на предоперационное лечение (ypT0-2) (ОР=0,45) [11]. И хотя в исследование были включены пациенты как с лучевой, так и с химиолучевой предоперационной терапией, тем не менее авторы предполагали, что если опухоль чувствительна к лечению, то назначение адъювантной химиотерапии приведет к улучшению выживаемости больных. При нечувствительных опухолях (с отсутствием лечебного патоморфоза и положительными краями резекции или наличием метастазов в лимфоузлах по данным гистологического исследования) применение адъювантной химиотерапии фторурацилом и кальция фолинатом неэффективно. Отметим, что в более ранней публикации авторы данного исследования показали, что проведение адъювантной терапии более эффективно в группе с предоперационной лучевой терапией, чем в группе с предоперационной химиолучевой терапией [12].

В 2014 г. в журнале Lancet были опубликованы обновленные данные исследования EORTC 22921 с медианой наблюдения 10 лет. Не подтвердились ранее доложенные находки об эффективности адъювантной химиотерапии при снижении показателя T (ОР=0,89). Это, как считают авторы, связано с увеличением числа смертей, не связанных с раком прямой кишки [13]. Кроме этого, применялся субоптимальный режим адъювантной химиотерапии — 4 курса по схеме фторурацил + кальция фолинат, и только 43% больных сумели закончить послеоперационное лечение. Более четверти больных не начали адъювантную химиотерапию в связи с послеоперационными осложнениями, прогрессированием заболевания, невозможностью удаления первичной опухоли или отказавшись от ее проведения [9].

К настоящему времени проведено еще 3 рандомизированных исследования по оценке роли фторурацил-содержащей адъювантной ХТ после предшествующей предоперационной лучевой или химиолучевой терапии. В исследовании итальянских авторов были рандомизированы 665 больных местнораспространенным раком прямой кишки в группы с или без адъювантной ХТ после проведенного предоперационного химиолучевого лечения. Адъювантная ХТ включала в себя 6 курсов лечения с включением кальция фолинатом и фторурацила. Только 55% больных получили более половины запланированного послеоперационного лечения, а четверть больных так и не начали адъювантную терапию. Медиана наблюдения за больными составила 10 лет. Авторы показали отсутствие различий в 10-летней общей выживаемости между группами сравнения (63,4 и 63%, с и без адъювантной ХТ соответственно) [14].

В многоцентровое рандомизированное исследование PROCTOR/SCRIPT были включены 470 больных раком прямой кишки II или III стадии, 238 из которых проведена адъювантная химиотерапия с включением фторурацила и кальция фолината или капецитабина; оставшиеся пациенты были оставлены под динамическим наблюдением. Предоперационное лечение включало ХЛТ или короткий курс только ЛТ. И хотя показатели пятилетней общей выживаемости не различались (75,9 и 74,4% без и с адъювантной ХТ соответственно), показатели 10-летней общей выживаемости были практически на 10% выше в группе с адъювантной ХТ (55,8 и 65,1%). Наилучшие показатели выживаемости от добавления адъювантной ХТ были в группе с локализацией опухоли выше 10 см (ОР=0,568, р =0,045) [15]. Отметим высокое в сравнении с аналогичными исследованиями число больных, завершивших адъювантное лечение, — 77,1%. Однако исследование было досрочно завершено в связи с низкими темпами набора больных. Планировалось включить в исследование 840 больных. Таким образом, возможно, полученные тенденции к увеличению выживаемости при назначении адъювантной ХТ при большем количестве больных реализовались бы в статистически значимые различия.

Таким образом, анализируя в совокупности данные рандомизированных исследований, можно прийти к выводу, что одной из основных проблем, связанных с проведением адъювантной химиотерапии, является низкий показатель соблюдения больными необходимой схемы послеоперационного лечения. Только 43–77% завершают необходимое лечение. Также отмечено, что уменьшение длительности предоперационной лучевой терапии не приводит к улучшению соблюдения режима адъювантной химиотерапии [16, 17]. Другой подход в виде интенсификации предоперационного лечения также ассоциирован со снижением соблюдения пациентами режима адъювантной химиотерапии. Так, в исследовании CAO/ARO/A10-04 добавление оксалиплатина к химиолучевой терапии привело к тому, что относительная интенсивность дозового режима адъювантной ХТ составила 44%, тогда как в группе с фторурацилом — 65% [18]. Обсуждается подход переноса системного (адъювантного) лечения на период до операции. Так, в настоящее время одновременно идет несколько исследований (ряд из них уже завершены), в которых наряду с химиолучевым воздействием проводится несколько курсов химиотерапии с последующим оперативным лечением (например, исследования Rapido, Prospect, Prodige 23, Copernicus, Bacchus, Polish Colorectal Cancer Study Group).

Также необходимо отметить возможные различия между высоко- и низкорасположенными опухолями в прямой кишке, что, по-видимому, объясняет неодинаковый ответ на адъювантную ХТ в ряде исследований [18].

Оценка роли оксалиплатин-содержащей адъювантной ХТ была проведена в рандомизированном исследовании CRONICLE. В исследование были включены 113 больных местнораспространенным раком прямой кишки, которым на первом этапе проводилась ХЛТ с последующей рандомизацией в зависимости от послеоперационного лечения. Половина пациентов дальнейшего лечения не получала, тогда как остальным проводилось 6 курсов режимом XELOX (капецитабин и оксалиплатин). В исследование планировалось включить 800 больных, однако в связи с медленным набором исследование было досрочно завершено. Только 48% больных удалось завершить послеоперационное лечение. Трехлетние показатели выживаемости без прогрессирования были недостоверно выше в группе с адъювантной ХТ: 78 и 71%, ОР=0,8. Трехлетние показатели общей выживаемости практически не различались: 89 и 88%, ОР=1,1 [19]. Небольшое количество больных в исследовании и недостаточное время наблюдения не позволяют делать однозначные выводы об эффективности адъювантной ХТ.

В южно-корейском исследовании II фазы 320 больных раком прямой кишки со стадией II (ypT3–4/ypN0) или III (любая ypT/ypN1–2) после предоперационного химиолучевого лечения были рандомизированы на две группы: 8 курсов адъювантной ХТ по схеме FOLFOX либо 8 курсов адъювантной ХТ режимом кальция фолинат и фторурацил. Двухлетняя выживаемость без прогрессирования в группе FOLFOX составила 89,7 против 78,1% в группе кальция фолинат/фторурацил (ОР=0,46, р =0,002). При этом эффект назначения режима FOLFOX сохранялся вне зависимости от стадии болезни [21].

В небольшом проспективном исследовании II фазы 41 больному раком прямой кишки T1–4N+M0 после предоперационной ХЛТ и хирургического лечения проводилось 8 курсов адъювантного лечения по схеме FOLFOX. Только 44% больных завершили все 8 курсов лечения. Но, тем не менее, только у 9% больных развилось прогрессирование болезни [22].

Данные рассмотренных выше небольших исследований показывают возможную значимость назначения оксалиплатин-содержащих режимов ХТ в адъювантной терапии больных раком прямой кишки. Хотя при этом требуется проведение рандомизированных проверочных исследований.

Таким образом, низкое число больных, соблюдающих курс послеоперационного лечения в исследовании EORTC, в исследованиях итальянских авторов и CRONICLE не позволяют адекватно оценить роль послеоперационной ХТ. Другим возможным объяснением недостаточных различий в выживаемости являются сроки начала адъювантной ХТ.

В отличие от рака ободочной кишки, где сразу после хирургического лечения начинается адъювантная ХТ, при раке прямой кишки после 5–6 нед предоперационной ХЛТ пройдет еще 6–8 нед до выполнения оперативного вмешательства и еще в среднем 1 мес до начала адъювантной ХТ. Ряд авторов считают, что за это время опухолевые клетки приспосабливаются к химиотерапевтическому воздействию и повторное назначение только фторпиримидинов не дает положительного результата. Косвенно подтверждают это результаты ретроспективного исследования канадских авторов, в котором проанализированы данные 327 больных местнораспространенным раком прямой кишки, кому проводилось химиолучевое лечение с последующей адъювантной ХТ. Было показано, что начало адъювантной ХТ в сроки до 6 нед с момента операции ассоциировано с лучшими показателями выживаемости по сравнению с ее отсрочкой до 6–8 нед с момента операции [23].

В ретроспективном исследовании Fietkau и соавт. 95 больным местнораспространенным раком прямой кишки проводилась ХЛТ, в дальнейшем после операции 65 больным проводилась адъювантная ХТ фторурацилом ± кальция фолинатом. Единственным фактором благоприятным прогноза явилось отсутствие метастазов в лимфоузлах при гистологическом исследовании (ypN0). Проведение адъювантной ХТ в этой группе, как и в группе ypN+, не приводило к улучшению результатов лечения [26]. Однако отметим небольшое число больных в исследовании и ретроспективный характер работы.

Ravi и соавт. провели ретроспективный анализ данных 128 больных местнораспространенным раком прямой кишки, кому проводилась ХЛТ и в гистологическом заключении послеоперационного материала не были выявлены метастазы в лимфоузлах (ypN0). Из них 58 больным была проведена адъювантная химиотерапия. Исследователи отметили схожие показатели выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости в группах с и без адъювантной ХТ [27]. Дальнейший подгрупповой анализ больных с ypN0, выполненный J.W. Huh и соавт., показал, что адъювантная ХТ не приводит к увеличению выживаемости у пациентов и в группе ypT0–2N0. Эффективность адъювантной терапии при T3–4N0 авторами не приведена [28]. Несмотря на ретроспективный одноцентровой дизайн исследования, авторы делают вывод о возможности отказа от проведения адъювантной ХТ у пациентов с полным лечебным патоморфозом и отсутствием метастазов в лимфоузлах после химиолучевого лечения. Аналогичные результаты были получены при анализе результатов лечения 324 пациентов с ypN0 после химиолучевой терапии и хирургического лечения в исследовании Govindarajan и соавт. Применение адъювантной химиотерапии не привело к увеличению пятилетней выживаемости без прогрессирования [29].

Тем не менее в ряде ретроспективных анализов показано преимущество адъювантной ХТ в группе с ypN+. Так, в исследовании Sing-Ying Wu и соавт. из 110 больных с местнораспространенным раком прямой кишки, получивших предоперационную ХЛТ, 71 пациенту проводилась адъювантная ХТ. Несмотря на более молодой возраст больных и превалирование показателя ypN+ в группе с адъювантным лечением, проведение послеоперационной ХТ было ассоциировано с более высокими показателями медианы продолжительности жизни: 72,6 против 36,4 мес в группе без адъювантного лечения [30].

В ретроспективной работе Kai-yun You и соавт. проведен анализ результатов лечения 160 больных с местнораспространенным раком прямой кишки с ypN0 после ХЛТ и хирургического лечения. Для всех пациентов применение адъювантной ХТ привело к увеличению пятилетней общей выживаемости: 85,5 против 67,4% (р =0,052). Отмечено, что в группе ypT0–2N0 5-летние показатели выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости не различались между пациентами с и без адъювантной ХТ (пятилетняя общая выживаемость: 93,7 против 83,7%, р =0,4). В группе с плохим ответом на предоперационное лечение (ypT3–4N0) добавление адъювантной ХТ было ассоциировано с более высокими показателями выживаемости в сравнении с наблюдением (пятилетняя общая выживаемость: 81,1 против 49,3%, р =0,026) [31].

При ретроспективном анализе опыта лечения 177 больных местно-распространенным раком прямой кишки (Т3N0 или N1) с предоперационной химиолучевой терапией в клинике MD Anderson были выделены 63 больных, кому проводилась адъювантная ХТ (фторурацил и кальция фолинат 4–6 курсов). Среди пациентов со снижением стадии опухоли после проведенного предоперационного лечения трехлетняя выживаемость без прогрессирования при применении адъювантной ХТ составила 87 против 74% в группе без адъювантной химиотерапии (р <0,03) [32].

Результаты довольно крупного ретроспективного исследования были доложены Американскому обществу клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology, ASCO) в 2011 г. Проведен анализ данных 1363 больных местнораспространенным раком прямой кишки, кому проводилась предоперационная химиолучевая терапия. Из них 565 (41,5%) больным проводилась адъювантная ХТ. Медина наблюдения составила 53 мес. При проведении адъювантной ХТ во всей группе больных отмечалась тенденция к более высоким показателям общей выживаемости (р=0,1). При подгрупповом анализе было выявлено улучшение выживаемости от назначения адъювантной ХТ в группах с ypN+ (пятилетняя ОВ 46 против 27%, р <0,001), нежели в группе с ypN0 (пятилетняя ОВ 71 против 63%, р =0,058).

Отсутствовал эффект от назначения адъювантного лечения при стадии ypT1–2N0: пятилетняя ОВ 72 против 75% в группе с адъювантным лечением и без него соответственно, р =0,63. В группе больных со II и III стадиями болезни по рекомендациям Американского объединенного комитета по раку (American Joint Committee on Cancer, AJCC) (рестадирование после химиолучевой терапии) наблюдался наибольший выигрыш от проведения адъювантной ХТ: пятилетняя ОВ 64 против 55% при II стадии и 52 против 35% при III стадии, в группе с адъювантным лечением и без него соответственно, р =0,016 и 0,0002 [33].

Таким образом, дифференцированный подход к назначению адъювантной ХТ по результатам предоперационного лечения в отношении наличия метастазов в лимфоузлы показывает обнадеживающие данные, но все же требует проспективной валидации. Кроме этого, следует отметить, что в большинстве приведенных выше исследований в качестве адъювантной ХТ назначались фторпиримидины и не оценивалась роль оксалиплатина. Однако последний, возможно, будет эффективен у пациентов с метастазами в лимфоузлы после проведенного предоперационного химиолучевого лечения с фторпиримидинами. Для подтверждения этого тезиса можно привести результаты исследования из США.

Исследователи из клиники MD Anderson проанализировали данные 725 пациентов, кому проводилась химиолучевая терапия по поводу местнораспространенного рака прямой кишки. Большинству (611 больных) проводилась адъювантная химиотерапия: 447 — фторпиримидинами и 139 — комбинацией оксалиплатина и фторпиримидинов. Медиана наблюдения составила 69 мес. Авторы сделали вывод, что назначение адъювантной ХТ эффективно только в группе с промежуточным ответом на предоперационное лечение (ypT1–2N0) — ОР=0,28, р =0,04. В группе с полным патоморфологическим ответом адъювантная ХТ не улучшила результаты пятилетней выживаемости без прогрессирования (ОР=0,91). В группе с отсутствием эффекта (ypT3–4 или N+) на предоперационную ХЛТ назначение адъювантного лечения также было безрезультативным. Однако авторы отметили повышение выживаемости в группе ypT3–4 или N+ при назначении оксалиплатин-содержащих режимов в адъюванте (ОР=0,53) [34]. Подтверждением последней находки служат результаты небольшого проспективного исследования, когда после ХЛТ и оперативного лечения 25 больным раком прямой кишки с ypN+ проводилась адъювантная ХТ комбинацией оксалиплатина и фторпиримидинов, а 37 больным также с ypN+ проводилась адъювантная монотерапия фторпиримидинами. Трехлетняя выживаемость без прогрессирования была выше в группе с оксалиплатином: 76 против 51%, ОР=0,4, р =0,05 [35].

Остается открытым вопрос о необходимости проведения адъювантной ХТ при полном лечебном патоморфозе опухоли вследствие проведенного предоперационного химиолучевого лечения. Ряд исследователей сообщают о выраженном благоприятном прогнозе таких пациентов [26, 36]. К примеру, в исследовании Pereira и соавт. среди 167 больных местнораспространенным раком прямой кишки у 16% удалось достичь полного исчезновения опухоли после проведенной предоперационной ХЛТ. В дальнейшем этим пациентам адъювантная ХТ не проводилась. Пятилетняя общая выживаемость этих больных составила 100%, а выживаемость без прогрессирования — 96% [36]. В аналогичном исследовании Govindarajan и соавт. частота прогрессирования болезни среди 73 больных с ypT0N0 составила всего 2,7%, тогда как при ypT1–2N0 — уже 12,3%, при ypT3–4N0 — 24,2% [29].

Один из наиболее крупных ретроспективных анализов результатов лечения больных с ypT0N0 был проведен итальянскими авторами. Работа включила данные по 566 больным раком прямой кишки с полным ответом на предоперационную лучевую (ЛТ) или ХЛТ. Только 22% больным проводилась в дальнейшем адъювантная ХТ. Последняя не приводила к улучшению показателей выживаемости, более того, была отмечена тенденция к ухудшению выживаемости в этой группе больных [37]. Также и в исследовании Park и соавт. было показано отсутствие эффекта от проведения адъювантной ХТ в группе с полным лечебным ответом (ypT0N0) (ОР=0,91) [38]. Похожие результаты были получены в исследовании Beets и соавт. На данных 2724 больных раком прямой кишки исследователи показали, что применение адъювантной ХТ не улучшало отдаленные результаты в группе ypT0N0 (ОР=0,94) [39]. В других исследованиях получены противоречивые результаты. Таким образом, по совокупности данных возможно отказаться от проведения адъювантного лечения или после беседы с пациентом ее рекомендовать. Однако, принимая во внимание результаты исследования IDEA, о которых говорилось выше, несмотря на то что в анализ не включались пациенты, которым проводилась предоперационная ХЛТ, в ситуациях неудовлетворительной переносимости лечения возможно при данной стадии ограничиться проведением 3 мес химиотерапевтического лечения по схеме XELOX. Обнаруженная микросателлитная нестабильность опухоли при II стадии свидетельствует о хорошем прогнозе, и проведение химиотерапии, как правило, не требуется при отсутствии pT4N0.

Другим пограничным значением эффекта предоперационного лечения является отсутствие лечебного патоморфоза. В Канадское ретроспективное исследование результатов адъювантной ХТ больных после предоперационного химиолучевого лечения были включены 156 больных с опухолями прямой кишки cT3–4. Отмечено, что среди 71 пациента, которым проводилась адъювантная ХТ, показатели пятилетней выживаемости без прогрессирования были выше: 74 против 48%, р =0,0008), а общая выживаемость составила 84 против 52% в группе без адъювантной химиотерапии. Выявлена тенденция к более высоким показателям выживаемости в группе больных с адъювантной ХТ и недостаточным эффектом на предоперационное химиолучевое лечение [40].

Ретроспективный анализ большого клинического материала был выполнен исследователями из Великобритании. На данных 2724 больных раком прямой кишки, кому проводилась предоперационная ХЛТ, дальнейшее назначение адъювантной ХТ (41% больных) было эффективно в группах с послеоперационной стадией болезни — ypT1–2 (ОР=0,61). В то же время при отсутствии эффекта от ХЛТ (ypT3–4) эффект от адъювантной ХТ не отмечался (ОР=0,97). Поражение лимфоузлов в операционном материале также являлось предиктором эффективности адъювантной ХТ: ОР в группе ypT1–2N0 составило 0,45, тогда как в группе ypT1–2N+ — 0,79. В группе с ypT3–4 наличие метастазов в лимфоузлах на эффективность адъювантного лечения влияния не оказывало [39].

Принимая во внимание противоречивость получаемых в исследованиях данных, было сделано предположение, что адъювантная ХТ наименее эффективна как при полном ответе опухоли, так и при отсутствии лечебного патоморфоза после химиолучевого лечения. Тогда как наибольший выигрыш от назначения адъювантной ХТ отмечен в группе с промежуточным ответом опухоли — ypT1–2N0 (табл. 3-1).

*ОР – отношение рисков.

Учитывая отсутствие полноценных данных, доказывающих или опровергающих необходимость проведения адъювантной ХТ после завершения химиолучевого лечения местнораспространенного рака прямой кишки, необходимо определять тактику лечения индивидуально для каждого больного на мультидисциплинарных заседаниях с участием хирургов, лучевых терапевтов, химиотерапевтов, представителей диагностических служб и сотрудников отделения морфологии. Основываясь на данных нескольких ретроспективных анализов, можно предложить дифференцированный подход к назначению адъювантной ХТ в данной категории больных, основываясь на результатах эффективности предоперационной ХЛТ. При полном патоморфологическом ответе опухоли существует больше данных за отсутствие эффективности от назначения адъювантной ХТ. В группе с промежуточным ответом (снижение стадии, но при сохраняющейся жизнеспособной опухоли — ypT1–2N0) возможно назначение адъювантной ХТ фторпиримидинами. При отсутствии эффекта от предоперационного лечения (ypT3–4 или при наличии метастазов в лимфоузлах) возможно рассмотреть назначение комбинации оксалиплатина и фторпиримидинов. Если по каким-либо причинам пациенту с местнораспространенной опухолью прямой кишки не проводилось предоперационное лечение, необходимо назначение адъювантной ХТ, основываясь на критериях, используемых при раке ободочной кишки.