Фармакотерапия во время беременности

Одной из наиболее часто назначаемых беременным групп лекарственных препаратов являются антибиотики. Так, например, в США из пяти наиболее часто назначаемых препаратов женщинам во время беременности три - это антибиотики. Основным фактором, определяющим возможность лечебного применения антибактериальных препаратов во время беременности, является отсутствие неблагоприятного действия на плод и организм беременной [1].

Рациональное и эффективное применение антибиотиков во время беременности предполагает выполнение следующих условий [2]:

Во время беременности высокая концентрация препарата увеличивает риск тератогенного и токсического действия на плод. С другой стороны, лечение субтерапевтическими дозами может не дать лечебного эффекта. Поэтому изучение фармакокинетики препаратов во время беременности необходимо для эффективной терапии гнойно-воспалительных заболеваний у беременных и внутриутробной инфекции плода [3].

В организме женщин во время беременности происходит ряд физиологических изменений: увеличивается объем жидкостей тела, усиливается сердечная деятельность, повышается выделительная функция почек за счет увеличения клубочковой фильтрации и почечного кровотока. Отмечается уменьшение тонуса и подвижности желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) под влиянием смещения увеличенной матки, повышается печеночный метаболизм, изменяются и некоторые другие обменные процессы. В течение беременности значительно уменьшается концентрация протеинов в крови, преимущественно за счет снижения альбуминовой фракции [4].

Все это оказывает существенное влияние на фармакокинетику антибактериальных веществ у беременных, воздействуя на процессы адсорбции, распределения в крови и органах, элиминации из организма. Наиболее существенным в фармакокинетике антибактериальных препаратов в организме беременных является их переход через плаценту от матери к плоду.

Во время беременности уменьшается адсорбция антибиотиков из ЖКТ. Это происходит вследствие увеличения времени эвакуации содержимого желудка, снижения подвижности кишечника, сдавливаемого беременной маткой, релаксации гладкой мускулатуры. Замедленное прохождение антибактериальных препаратов по ЖКТ повышает их биодоступность и приводит к более быстрому разрушению секретами пищеварительных органов [5].

Одним из важных факторов, влияющих на фармакокинетику антибиотиков во время беременности, является уменьшение альбуминовой фракции крови. Большинство антибиотиков связывается белками крови, при этом степень связывания различных препаратов существенно различается даже в пределах одной группы. Так, среди антибиотиков группы пенициллина величина связывания колеблется в пределах 10-15% для ампициллина, достигая 90% для диклоксациллина^ρ. В группе цефалоспоринов наряду с препаратами, связывающимися белками крови на 15-20% (цефалексин), имеются антибиотики, величина связывания которых достигает 80-90% (цефазолин).

Степень связывания антибиотиков протеинами крови в значительной мере определяет их циркуляцию в организме, уровень в крови, диффузию в органы и ткани, метаболизм, скорость выведения из организма. Антибактериальной активностью и способностью к диффузии обладает лишь не связанная с протеинами фракция антибиотика. При этом имеет значение не только величина связывания, но и его характер, т.е. способность комплекса к диссоциации [6].

Существует прямая зависимость между антибактериальной активностью препарата и степенью связывания его белками: чем больше препарата находится в связанном состоянии, тем меньше его антибактериальная активность.

Уменьшение связывания антибиотиков белками крови приводит к повышению уровня свободной фракции, которая легче диффундирует из кровеносного русла в ткани и быстрее выводится из организма. Антибиотики с высокой степенью связывания протеинами имеют больший период полувыведения, медленнее проникают в ткани и дольше там сохраняются. Так, цефазолин связывается протеинами на 90%, максимального уровня в тканях он достигает через 30-40 мин, период его полувыведения равен 2 ч. Снижение концентрации протеинов в сыворотке крови беременных приводит к меньшему связыванию антибиотиков, в результате чего создается более низкий уровень их в крови, наблюдается более быстрое выведение из организма [7].

У беременных происходит более интенсивное разрушение антибиотиков в печени. Это определяется большим накоплением в ней препаратов за счет лучшей диффузии свободной, не связанной с протеинами, фракции, а также увеличением метаболической активности печени в результате стимуляции ее энзимов прогестероном, уровень которого во время беременности повышается.

Выведение почками - основной способ элиминации антибиотиков из организма. Во время беременности выделительная функция почек повышается за счет ускорения клубочковой фильтрации почти на 60% в первые 15 нед. Возрастание диффузии свободной фракции антибиотиков в почечную ткань также ускоряет их выведение [8].

Существенное влияние на содержание антибиотиков в организме беременных оказывает их переход через плаценту к плоду. Этот фактор не играет заметной роли в ранние сроки беременности, когда масса матки невелика, а диффузия препаратов ограничена. Однако по мере увеличения срока беременности к плоду переходит возрастающее количество препарата, что и влияет на содержание антибиотиков в организме матери. Со второй половины беременности распределение лекарственных препаратов осуществляется в системе «мать-плацента-плод-амниотическая жидкость». Переход лекарственного препарата и его метаболитов из организма беременной к плоду и наоборот может происходить либо трансплацентарно, либо параплацентарно (через плодные оболочки). Существенным фактором, определяющим влияние лекарственных препаратов на плод, является их трансплацентарный переход. Чем больше степень перехода фармакологического агента через плацентарный барьер, тем больше шансов его неблагоприятного воздействия на плод. Большое значение для трансплацентарного перехода лекарственных препаратов имеют: молекулярная масса лекарственного препарата, интенсивность маточно-плацентарного кровообращения, морфофункциональная зрелость плаценты, способность препарата к ионизации и растворению в липидах, степень связывания с белками плазмы. Метаболизм лекарственных препаратов в плаценте человека, равно как и в печени, включает четыре основных процесса: окисление, восстановление, конъюгацию и гидролиз. В результате этих превращений в ряде случаев могут возникать промежуточные продукты обмена химического вещества, являющиеся токсичными для плода [9]. Таким образом, физиологические изменения, развивающиеся у беременных женщин, как правило, способствуют уменьшению концентрации антибактериальных веществ в крови и органах по сравнению с небеременными; более всего это проявляется в III триместре беременности. Индивидуальные особенности организма, а также свойства препарата оказывают выраженное воздействие на особенности фармакокинетики антибиотиков во время беременности [10].

Антибактериальные препараты по изменению уровня концентрации в плазме крови беременных женщин могут быть разделены на следующие группы:

Снижение уровня антибиотиков в организме беременных женщин имеет важное клиническое значение. Чаще всего концентрация препаратов в крови, особенно тех, уровень которых снижается во время беременности, превышает их минимальную бактериостатическую концентрацию для возбудителей заболевания. Однако в некоторых случаях среднетерапевтические концентрации антибиотиков при лечении инфекций у беременных могут оказаться неэффективными, в связи с чем возникает необходимость в увеличении дозы.

Без риска выраженных побочных реакций можно применять большие дозы антибиотиков, имеющих широкий диапазон между терапевтическим и токсическим действием, таких как пенициллины, цефалоспорины. Если указанный диапазон невелик, например, у аминогликозидов, препараты назначают только в среднетерапевтической дозе. Фармакокинетика антибиотиков у беременных женщин с инфекционными процессами несколько отличается от таковой у здоровых беременных. Так, у беременных, страдающих пиелонефритом, уменьшается скорость элиминации из организма цефуроксима и ампициллина.

В послеродовом периоде фармакокинетика антибиотиков существенно не изменяется. В раннем послеродовом периоде отмечается увеличение времени полувыведения некоторых антибактериальных препаратов (цефалексин, цефоперазон) по сравнению с данными исследования через 4 мес после родов; объем распределения и почечный клиренс этих антибиотиков повышаются. У родильниц антибиотики обнаруживаются в лохиях и молоке. Так, в лохиях максимальная концентрация ампициллина выявлена через 1 ч после введения, затем уровень постепенно снижается, и через 12 ч имеются лишь его следы. В молоке содержание ампициллина выше, чем в лохиях, но ниже, чем в крови.

Наиболее хорошо изучена фармакокинетика β-лактамных антибиотиков, что объясняется их более частым применением во время беременности [11].

При тяжелых поздних гестозах беременности, а также при ряде экстрагенитальных заболеваний (гипертония, сахарный диабет и др.) диффузия лекарственных препаратов значительно замедляется. Этому способствуют также дистрофические и некробиотические процессы в плаценте, сопутствующие этим заболеваниям.

Среди факторов, влияющих на мембранные свойства плаценты, определенное значение имеет гипоксическое состояние материнского организма. В эксперименте острая гипоксия сопровождается значительным повышением проницаемости плаценты для ряда антибиотиков. Хроническая гипоксия, наблюдающаяся у беременных с разными формами порока сердца и явлениями ацидоза, не оказывает существенного влияния на проницаемость плацентарного барьера для антибактериальных препаратов. Нарушения функции печени и почек, приводящие к увеличению концентрации антибиотиков в крови матери, повышают риск токсического действия препаратов на плод [12].

Несмотря на определенные различия в переходе через плаценту антибиотиков, относящихся к разным группам, в целом этот процесс имеет общие закономерности. Абсолютное количество антибиотика, переходящее к плоду, пропорционально его концентрации в крови матери. Наивысшего уровня в крови плода антибиотики достигают через 30-60 мин после создания максимальной концентрации в крови матери, затем их уровень снижается по экспоненте.

Для антибиотиков с низкой степенью связывания протеинами крови величина отношения максимальной концентрации в сыворотке крови плода к таковой у матери находится в пределах 0,3-0,9 (ампициллин, карбенициллин, клиндамицин, аминогликозиды), в то время как для антибиотиков с высокой степенью связывания белками крови (оксациллин, диклоксациллин^ρ и др.) переход через плаценту ограничен и величина соотношения их содержания в крови плода и матери значительно ниже (0,1 и менее). Из этого следует, что последние теоретически более пригодны для лечения заболеваний матери. Препараты с низкой степенью связывания белками крови, т.е. хорошо проникающие через плаценту, целесообразнее использовать при внутриутробной инфекции плода [13].

Распределение препаратов в плодовой части плаценты, в крови и в органах плода определяется фетальной гемодинамикой. Так как характер гемоциркуляции у плода в различные сроки беременности изменяется, существенно меняется и распределение различных антимикробных препаратов.

Антибиотики, прошедшие через плацентарный барьер, отчасти подвергаются метаболическим превращениям в органах и тканях плода. Печень плода обладает некоторыми метаболическими способностями взрослого органа и в небольшой степени способна инактивировать препараты. Преобладающая часть препарата выводится из организма плода почками. Вследствие незрелости систем элиминации это осуществляется значительно медленнее, чем из организма матери. В результате антибактериальные препараты могут накапливаться в тканях; при этом их уровень в сыворотке крови и тканях плода увеличивается при повторном введении антибиотиков матери. Такая возможность особенно велика, если интервалы между введениями непродолжительны для самостоятельного освобождения плода от активного препарата. Если уровень антибиотика в крови и тканях плода превышает его содержание в крови матери, возможна обратная диффузия, в результате чего устанавливается определенное равновесие между содержанием антибактериального препарата в организме матери и плода.

Слишком высокие дозы, вводимые матери, могут привести к созданию токсического уровня антибиотиков у плода, что особенно опасно для препаратов с малым диапазоном между токсическим и терапевтическим действием. Имеются заметные различия между связыванием одного и того же препарата протеинами крови плода и матери. Количество антибактериального препарата, связывающееся протеинами крови плода, существенно ниже, чем у матери. Это также может способствовать усилению токсического действия антибиотиков на плод вследствие более полного проникновения в его органы и ткани части препарата, не связанной белком.

Содержание антибактериальных веществ в амниотической жидкости при введении их матери характеризуется рядом особенностей. Практически все антибиотики проникают в амниотическую жидкость, однако их накопление там происходит значительно медленнее и в меньшем количестве, чем в крови плода. Концентрация лекарственных препаратов в амниотической жидкости в начале беременности ниже, чем к моменту родов, когда их содержание может превышать уровень в крови плода. Это объясняется тем, что в поздние сроки беременности начинает функционировать выделительная система плода, и антибиотики попадают в амниотическую жидкость с мочой. Было показано, что через 6-8 ч после введения ампициллина и гентамицина женщинам в III триместре беременности их концентрация в амниотической жидкости превышает уровень в сыворотке крови матери. При этом однократное введение большой дозы создает в околоплодных водах более высокую концентрацию, чем продолжительная инфузия [14].

Ряд органов и систем плода, особенно ЖКТ, непосредственно сообщаются с амниотической полостью и наполняющей ее жидкостью, поэтому присутствующие в ней лекарственные вещества могут попадать обратно к плоду. Особенности циркуляции антибиотиков в амниотической жидкости следует учитывать при лечении хориоамнионита: только при живом плоде в амниотической жидкости создаются терапевтические концентрации препарата за счет выделения его в амниотическую полость с мочой плода.

Не исключается возможность параплацентарного перехода антибиотика к плоду, о чем свидетельствует наблюдавшееся в ряде случаев накопление антибиотиков в околоплодных водах в ранние сроки беременности, когда плацента обладает выраженными барьерными свойствами. Так, степень перехода цефтазидима в кровь плода во II триместре беременности была почти одинаковой со степенью его перехода в амниотическую жидкость в конце беременности (19,1 и 14,6%). Как известно, почки плода во II триместре еще не обладают функциональной зрелостью, в связи с чем относительно высокую концентрацию антибиотика в амниотической жидкости можно объяснить только его параплацентарным поступлением через плодные оболочки [15].

Антибиотики группы пенициллина. Несмотря на широкое применение пенициллина во время беременности, исследования его фармако-кинетики в этот период немногочисленны. Как показали A. Heikkila и R. Erkkoea (1994), при однократном введении 600 мг феноксиметил-пенициллина группе беременных и небеременных женщин у первых период полужизни препарата был короче, объем распределения меньше, почечный и плазменный клиренс выше. Уровень антибиотика в плазме был ниже, что можно объяснить увеличением объема плазмы и жидкостей тела во время беременности.

Сравнительные исследования фармакокинетики ампициллина у беременных женщин с инфекцией нижних отделов мочевых путей и у тех же женщин вне беременности свидетельствуют о том, что уровень антибиотика во время беременности в сыворотке крови ниже на 50%. Объем распределения препарата и почечный клиренс, напротив, у беременных женщин выше, чем вне беременности. Аналогичные закономерности наблюдаются и в отношении новых пенициллинов.

Фармакокинетика пиперациллина была изучена у 8 беременных, получавших 4 г препарата внутривенно до операции кесарева сечения, и у 5 небеременных женщин, получавших ту же дозу антибиотика при гинекологических операциях. Фармакокинетические параметры свидетельствуют о более низкой концентрации пиперациллина, более широком объеме распределения и повышенной элиминации антибиотика в течение беременности.

Таким образом, концентрация практически всех антибиотиков группы пенициллина в организме беременных женщин ниже, чем вне беременности. Чтобы достичь эффективной концентрации у беременных женщин, антибиотики группы пенициллина следует вводить в дозе не ниже среднетерапевтической.

Цефалоспорины. Во время беременности отмечается уменьшение их уровня в крови и тканях. При введении 1 г цефалексина во время беременности наблюдается более медленное накопление препарата в сыворотке крови, т.е. всасывание происходит не столь активно, средний уровень в крови ниже, период полувыведения короче, а объем распределения больше, чем у небеременных. Аналогичные результаты отмечаются и для других антибиотиков этой группы. Следовательно, при лечении тяжелых инфекционных процессов у беременных цефалоспорины необходимо вводить в среднетерапевтических или максимальных дозах.

Аминогликозиды. Фармакокинетика аминогликозидов во время беременности изучена недостаточно в связи с их ограниченным применением в гестационном периоде. Имеющиеся немногочисленные исследования свидетельствуют о том, что уровень гентамицина, канамицина, амикацина и тобрамицина в сыворотке крови беременных женщин существенно ниже, чем у женщин вне беременности и у мужчин. В то же время величина периода полувыведения для гентамицина заметно не изменяется, для амикацина и тобрамицина - у беременных становится короче.

Линкозамиды. После однократного введения клиндамицина во время кесарева сечения и во время аборта его уровень в сыворотке крови такой же, как и у небеременных женщин, в то время как период полувыведения оказывается короче.

Макролиды. У беременных женщин отмечено снижение уровня эритромицина в сыворотке крови.

При лечении беременных женщин антибиотиками возникает проблема, связанная с возможностью их неблагоприятного воздействия на плод.

Различают прямое и опосредованное действие антибактериальных препаратов на плод. Выделяют следующие виды повреждения плода:

Реакция эмбриона и плода на воздействие фармакологических препаратов, в том числе и антибиотиков, определяется скоростью и степенью их трансплацентарного перехода, стадией эмбриогенеза в момент введения препарата, химической структурой ЛС, а также особенностями метаболизма матери, плода и плаценты.

Изучение перехода антибиотиков от матери к плоду, определение их содержания в плаценте, органах плода и околоплодной жидкости необходимы для оценки потенциальной токсичности этих препаратов, возможности их лечебного использования во время беременности [16].

Основной путь - простая диффузия через плаценту. Она осуществляется вследствие разницы концентрации препарата в сыворотке крови матери и плода и определяется теми же факторами, которые регулируют диффузию лекарственных веществ через другие биологические мембраны. К ним относятся физиологические характеристики системы «мать-плацента-плод» и физико-химические свойства препаратов. Среди физиологических факторов имеют значение гемодинамические изменения в организме матери и плода, толщина и степень зрелости плаценты, уровень метаболической активности плацентарной ткани.

Скорость диффузии через плацентарный барьер прямо пропорциональна градиенту концентрации вещества в системе «мать-плод», величине поверхности плаценты и обратно пропорциональна ее толщине. Трансплацентарно лучше диффундируют препараты с низкой молекулярной массой (при ее значении более 1000 ограничивается переход лекарственных веществ), хорошо растворимые в липидах, с низкой степенью ионизации. Большое значение имеет степень связывания препарата белками крови, так как диффундирует только свободная (несвязанная) часть препарата. Поэтому антибиотики, мало связывающиеся белками крови, например ампициллин (20% связывания), проходят через плаценту лучше, чем препараты с высокой степенью связывания, например диклоксациллин^ρ (90% связывания).

На степень диффузии антибиотиков через плаценту оказывает влияние срок беременности. Это обусловлено прогрессивным увеличением числа вновь образуемых ворсин хориона, увеличением поверхности плацентарной мембраны, усилением кровообращения по обе ее стороны, изменением ее толщины. В начале беременности плацентарная мембрана имеет относительно большую толщину, которая по мере развития беременности постепенно уменьшается. В последнем триместре отмечается выраженное уменьшение эпителиального слоя трофобласта.

Существенную роль играет также интенсивность материнского кровотока. Как известно, во время беременности кровоток в матке значительно возрастает. Общая площадь поперечного сечения спиральных артерий увеличивается в 30 раз. Перфузионное давление, обеспечивающее обмен в межворсинчатом пространстве, с увеличением срока беременности возрастает, что способствует лучшему трансплацентарному переходу лекарственных веществ, особенно к концу беременности.

Зависимость степени диффузии через плаценту от срока беременности отмечается для антибиотиков практически всех групп. Антибиотики группы цефалоспоринов (цефазолин, цефотаксим и др.) в значительно больших количествах переходят к плоду в III триместре беременности, чем в I и во II. Исследования, проведенные в эксперименте на белых крысах в ранние и поздние сроки беременности и в разные триместры беременности у женщин, показали, что с увеличением гестационного срока степень перехода цефтазидима (цефалоспоринового антибиотика III поколения) к плоду увеличивается. Такие же данные получены для пенициллинов, аминогликозидов, макролидов. Изучение действия антибиотиков на плод, проведенное на эмбрионах, культивируемых in vitro, а также в условиях целостного организма, показали, что они не обладают тератогенным действием. Вместе с тем некоторые антибиотики могут оказывать эмбриотоксическое действие, осуществляющееся прямым и косвенным путем. Так, аминогликозиды повреждают VIII пару черепно-мозговых нервов, что влечет за собой нарушение развития органа слуха: они могут также оказывать нефротоксическое действие. Тетрациклины откладываются в костной ткани, нарушают развитие зубной ткани и рост плода; хлорамфеникол (Левомицетин^♠) может вызвать апластическую анемию и так называемый «грей-синдром» (цианоз, желудочно-кишечные расстройства, рвота, нарушение дыхания, гипотермия, острые поражения легких). Косвенным путем антибиотики могут оказывать эмбриотоксическое действие за счет уменьшения кислородонесущей способности крови матери, индукции гипо- и гипергликемии, уменьшения проницаемости плаценты для витаминов и других питательных веществ, а также в результате нарушений, приводящих к гипотрофии плода и замедлению его развития.

Чувствительность плода к антибактериальным препаратам различна в разные стадии эмбриогенеза. Во время беременности имеются 5 принципиально важных периодов, определяющих чувствительность эмбриона, плода и новорожденного к антибактериальным препаратам: 1-й - до оплодотворения или в период имплантации; 2-й - пост-имплантационный период или период органогенеза, соответствующий I триместру беременности; 3-й период развития плода, соответствующий II и III триместрам беременности; 4-й период - роды; 5-й - послеродовой период и кормление грудью.

Плод наиболее чувствителен к антибиотикам в постимплантационном периоде, т.е. в I триместре беременности, когда начинается дифференциация эмбриона. Во II и III триместрах риск повреждения меньше, так как на этой стадии развития большинство органов и систем плода уже дифференцированы и менее подвержены повреждающему воздействию лекарственных веществ. Было показано, что эмбрионы предымплантационного периода развития оказались менее чувствительными к действию антибиотиков по сравнению с эмбрионами периода органогенеза и плацентации. Под влиянием тетрациклина и фузидина натрия в этот период отмечалось повышение показателей постимплантационной гибели, возникновение гипотрофии плода, недоразвитие плаценты [17].

Лекарственные вещества по степени их токсического действия на плод разделены на 5 категорий (категории риска применения лекарств при беременности разработаны Американской администрацией по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами - FDA).

По классификации FDA все антибиотики группы пенициллина, цефалоспорины, эритромицин, азитромицин, метронидазол, меропенем, нитрофураны, а также противогрибковые препараты (нистатин, амфотерицин B) относятся к категории В, тобрамицин, амикацин, канамицин, стрептомицин - к категории D. Известно, что аминогликозиды могут оказывать ото- и нефротоксическое действие на плод. При использовании гентамицина и амикацина этот эффект встречается редко (только при длительном применении больших доз препаратов).

Хлорамфеникол относится к категории С. Также к категории С относятся триметоприм, ванкомицин и фторхинолоны. Из антимикотических препаратов к этой же категории принадлежит гризеофульвин. Тетрациклин относится к категории D.

Для рационального использования антибактериальных препаратов во время беременности с учетом нежелательного действия на мать, плод и новорожденного антибиотики разделены на 3 группы (табл. 2.1).

Группа I включает антибиотики, применение которых во время беременности противопоказано. В нее входят хлорамфеникол, тетрациклин, триметоприм, т.е. вещества, оказывающие эмбриотоксическое действие. В эту же группу включены фторхинолоны, у которых в эксперименте обнаружено действие на хрящевую ткань суставов. Однако действие их на плод человека мало изучено.

К группе II относятся антибиотики, которые во время беременности следует применять с осторожностью: аминогликозиды, сульфаниламиды (в связи с возможностью желтухи), нитрофураны (в связи с возможностью гемолиза), а также ряд антибактериальных препаратов, действие которых на плод недостаточно изучено. Препараты этой группы назначают беременным только по строгим показаниям при тяжелых заболеваниях, возбудители которых устойчивы к другим антибиотикам, или в случаях, когда проводимое лечение неэффективно.

В группу III входят препараты, не оказывающие эмбриотоксического действия: пенициллины, цефалоспорины, эритромицин (основание). Эти антибиотики можно считать препаратами выбора при лечении инфекционной патологии у беременных.

Пенициллины. Степень перехода через плаценту от матери к плоду препаратов этой группы определяется уровнем связывания белками крови. Бензилпенициллин, ампициллин, метициллин мало связываются белками крови; они обнаруживаются в крови и тканях плода в более высокой концентрации, чем оксациллин и диклоксациллин^ρ, обладающие высокой степенью связывания.

При переходе бензилпенициллина через плаценту его концентрация составляет от 10 до 50% уровня в материнской крови. Из крови плода препарат достаточно быстро проникает в его органы и ткани. Терапевтическая концентрация антибиотика обнаруживается в печени, легких и почках плода. В конце беременности степень перехода бензил-пенициллина через плаценту повышается.

Максимальное содержание ампициллина в сыворотке крови плода определяется через 2 ч после внутримышечного введения и составляет 20% концентрации в крови матери. Его количество в околоплодных водах нарастает медленнее, чем в крови матери и плода, но удерживается более длительный срок в терапевтически активной концентрации. Препараты группы пенициллина не обладают тератогенным и эмбриотоксическим действием. Возможно аллергизирующее воздействие на плод.

В настоящее время представляет интерес переход через плаценту так называемых защищенных пенициллинов - комбинаций пенициллинов с клавулановой кислотой и сульбактамом, наиболее часто применяющихся для лечения воспалительных процессов. Действие этих комбинаций на плод изучено еще недостаточно. Известно, что ампициллин + сульбактам быстро проникает через плаценту в невысоких концентрациях. При применении этого антибиотика отмечено снижение уровня эстриола в плазме крови и выделение его с мочой. Определение эстриола в моче используется в качестве теста и при оценке состояния фетоплацентарной системы. Снижение его уровня может являться признаком развития дистресс-синдрома.

Амоксициллин + клавулановая кислота, так же как сам амоксициллин, хорошо проникает через плаценту и создает в тканях плода высокие концентрации. Данные о повреждающих действиях этого антибиотика и его комбинации с клавулановой кислотой отсутствуют. Однако в связи с недостаточной изученностью этого вопроса, отсутствием контролируемых исследований применение защищенных пенициллинов в I триместре беременности не рекомендуется, во II и III триместрах применять их следует с осторожностью.

Пиперациллин также легко проходит через плаценту: через 30 мин после введения антибиотика матери он определяется в тканях плода в терапевтически активной концентрации. Антибиотик проходит и в амниотическую жидкость, где его уровень достигает минимальной подавляющей концентрации. Карбапенемы (имипенем, меропенем) обладают способностью накапливаться в амниотической жидкости, и их концентрация в ней выше таковой в сыворотке крови матери на 47%. Эту особенность следует учитывать при повторном введении антибиотиков [18].

Цефалоспорины. Антибиотики этой группы также хорошо переходят через плацентарный барьер. Степень трансплацентарного перехода цефалоспоринов в значительной мере определяется сроком беременности: в первые месяцы она невысока и возрастает к концу беременности. Эта закономерность относится к цефалоспоринам разных поколений. Так, сравнение кинетики цефрадина в I и III триместрах беременности после внутривенной инфузии 2 г препарата показало, что содержание антибиотика в тканях плода, пуповинной крови, плодных оболочках и в околоплодных водах существенно выше в поздние сроки. Степень трансплацентарного перехода цефтазидима у женщин в III триместре возрастает почти в 3 раза. Аналогичные закономерности отмечены и в отношении других цефалоспоринов разных поколений.

При введении беременным терапевтических доз цефалоспоринов в крови плода, в околоплодных водах создается концентрация препаратов, которая выше минимально подавляющей для возбудителей внутриутробной инфекции. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют об отсутствии тератогенных и эмбриотоксических свойств у цефалоспоринов I и II, а также у некоторых препаратов III поколения.

Аминогликозиды. Переход аминогликозидов через плаценту и их действие на плод изучены недостаточно в связи с ограниченным применением этих препаратов при беременности из-за возможного токсического действия. Немногочисленные исследования свидетельствуют о хорошем проникновении антибиотиков этой группы через плацентарный барьер; после их введения беременной концентрация в пуповинной крови достигает 30-50% от уровня в крови матери. В плаценте аминогликозиды также накапливаются в значительном количестве, приближающемся к уровню в пуповинной крови. Гентамицин проникает через плаценту в средних концентрациях. В амниотической жидкости он появляется позже, чем в пуповинной крови, однако и в крови плода, и в околоплодных водах уровень антибиотика при введении матери терапевтических доз превышает его минимальную подавляющую концентрацию для ряда возбудителей инфекций. Его применение во время беременности не рекомендуется из-за риска ототоксичности. Нетилмицин отличается от других антибиотиков группы аминогликозидов большей степенью клинической безопасности, более высоким терапевтическим индексом. Он проникает через плаценту в высоких концентрациях и создает терапевтически активные концентрации в пуповинной крови и амниотической жидкости. Однако его безопасность при беременности изучена недостаточно, поэтому рекомендуется его применение с осторожностью только в случае крайней необходимости, так же как и других аминогликозидов.

Из других антибиотиков группы аминогликозидов относительно хорошо изучен трансплацентарный переход канамицина; концентрация антибиотика в крови плода после его внутримышечного введения составляет 50% уровня в крови матери. Содержание канамицина в органах плода несколько ниже - 30-50%, в околоплодную жидкость он проникает в ограниченных количествах.

Существенное влияние на переход аминогликозидов через плаценту оказывает срок беременности. Отмечено уменьшение проницаемости плаценты для гентамицина в поздние сроки беременности. Возможно, это связано с более низкой концентрацией антибиотика в крови матери именно в этот период. Переход других аминогликозидов по мере увеличения срока беременности возрастает. Исследования, проведенные на животных, а также данные, полученные в клинической практике, свидетельствуют об отсутствии тератогенного влияния антибиотиков этой группы.

Введение стрептомицина и дигидрострептомицина беременным женщинам может вызвать у новорожденных детей ототоксический эффект. Другие аминогликозиды редко обусловливают поражение слухового нерва. Тем не менее эти препараты во время беременности применять не следует. Исключение составляют тяжело протекающие инфекционные процессы при отсутствии альтернативного метода лечения; в подобной ситуации их назначают короткими курсами или однократно суточную дозу [19].

Хлорамфеникол. Быстро переходит через плацентарный барьер, концентрация антибиотика в крови плода достигает 30-70% уровня в крови матери. Хлорамфеникол запрещено применять во время беременности из-за его способности вызывать тяжелые осложнения у матери и токсические поражения у плода. У новорожденных, родившихся у женщин, леченных во время беременности этим препаратом, может развиться так называемый «грей-синдром». Синдром обусловлен неспособностью печени и почек новорожденного к метаболизму и выведению антибиотика. Летальность при нем достигает 40%.

Тетрациклины. Тетрациклины свободно переходят через плацентарный барьер, их концентрация в крови плода колеблется в пределах 25-75% уровня в крови матери. Концентрация антибиотика в амниотической жидкости не превышает 20-30% уровня в крови плода. Препараты группы тетрациклина оказывают выраженное эмбриотоксическое действие, проявляющееся в нарушении развития скелета плода и зубной ткани. Механизм действия тетрациклина на плод связан с его интерференцией с синтезом протеинов, взаимодействием с кальцием и другими катионами, принимающими участие в процессе минерализации костей скелета. Возможной точкой приложения влияния тетрациклина являются митохондрии клеток, участвующих в этих процессах. Действие тетрациклина на рост скелета начинает проявляться во II триместре беременности, когда возникают центры окостенения. В связи с выраженной эмбриотоксичностью тетрациклины во время беременности применять не рекомендуется [20].

Макролиды. Антибиотики этой группы проходят через плацентарный барьер, но уровень их в фетальной крови невысок, так же как в амниотической жидкости. Неблагоприятного действия на мать и плод макролиды не оказывают. Препараты рекомендуется применять во время беременности (при аллергии к пенициллинам и цефалоспоринам) для лечения гнойно-воспалительных процессов.

Что касается эритромицина, то данные об увеличении частоты врожденных аномалий развития плода после его приема отсутствуют. Антибиотик проникает через плаценту в низких концентрациях. Во время беременности противопоказано применение эритромицина эстолата.

Для лечения хламидийной инфекции широко используется азитромицин. Длительное время его не рекомендовали применять во время беременности из-за отсутствия данных о влиянии антибиотика на плод. В последнее время появились исследования, свидетельствующие об отсутствии неблагоприятного действия. Получены также данные о возможности применения его для лечения хламидийной инфекции у беременных.

Действие других макролидов на плод (кларитромицина, спирамицина, рокситромицина, джозамицина) практически не изучено, вследствие чего их применение во время беременности не рекомендуется.

Из гликопептидов ванкомицин проникает через плаценту в сравнительно высоких концентрациях. Имеются сообщения о нарушении слуха у новорожденных при лечении матери ванкомицином. В I триместре беременности применение этого антибиотика запрещено, во II и III триместрах применять его следует с осторожностью (по жизненным показаниям) [21].

Метронидазол. Препарат быстро проходит через плаценту и создает в крови плода концентрации, приближающиеся к уровню в крови матери. В амниотической жидкости его содержание также сравнительно высокое (50-75% от уровня в крови плода). Сообщения о неблагоприятном влиянии метронидазола на плод отсутствуют, однако в связи с имеющимися данными о канцерогенном действии на грызунов и мутагенном действии на бактерии, акушеры воздерживаются применять препарат внутрь и парентерально во время беременности (особенно в I триместре).

Клиндамицин и линкомицин хорошо проникают через плаценту к плоду при введении их женщинам как в первую половину беременности, так и в конце ее. При этом в органах плода - печени, почках, легких создается концентрация препарата более высокая, чем в фетальной крови. Однако информация о действии препаратов на плод недостаточная, вследствие чего во время беременности их используют с осторожностью.

Сульфаниламиды также легко проникают через плаценту, проходят в кровь и ткани плода, в амниотическую жидкость. Прямого токсического действия препаратов этой группы на плод не установлено. Однако сульфаниламиды конкурируют с билирубином за место связи с белками, вследствие чего уровень свободного билирубина в сыворотке крови новорожденного может повышаться, в связи с чем увеличивается риск развития желтухи.

Фторхинолоны проникают через плаценту в высоких концентрациях. Не обладают ни тератогенным, ни эмбриотоксическим действием. Не обнаружено также их мутагенного действия. Имеются экспериментальные данные об отрицательном влиянии фторхинолонов на рост и развитие хрящевой ткани у неполовозрелых животных. Подобного действия на хрящевую ткань у людей не отмечено, тем не менее вследствие недостаточного изучения влияния фторхинолонов на плод применение этих препаратов во время беременности и кормления грудью не рекомендуется [22].

При выделении антибиотиков с женским молоком они попадают в организм ребенка и могут оказывать на него неблагоприятное действие, которое, в свою очередь, проявляется в виде токсических и аллергических реакций. Весьма существенные изменения может претерпевать нормальная микрофлора организма ребенка.

Неблагоприятному воздействию антибиотиков, попавших в организм новорожденного с молоком матери, способствует незрелость печени и почек, свойственная этому периоду развития. У новорожденных отмечается замедленное всасывание препаратов из ЖКТ, более медленный метаболизм по сравнению со взрослым организмом, главным образом за счет снижения метаболической активности печени, более медленное выведение препаратов почками.

Низкое связывание антибиотиков белками сыворотки крови, отмечающееся у новорожденных по сравнению с кровью взрослых, приводит к более полной диффузии их из крови в ткани, где создается высокий уровень препаратов. Указанные особенности циркуляции антибиотиков у новорожденных приводят к более длительному их пребыванию в организме, обусловливают кумуляцию препаратов и таким образом повышают возможность вредного воздействия на организм ребенка.

Практически все антибактериальные препараты, вводимые лактирующей женщине, проникают в молоко. Однако степень их перехода существенно отличается для препаратов разных групп. Одни антибиотики легко проникают в молоко и создают в нем сравнительно высокий уровень, другие переходят в молоко в малых количествах и не представляют реальной опасности для ребенка. Антибиотики попадают в молоко преимущественно путем диффузии, определяющейся такими же факторами, что и диффузия через плацентарный барьер и другие биологические мембраны. На степень диффузии в молоко влияют молекулярная масса препарата, степень ионизации, связывание белками крови, растворимость в липидах. По сравнению с плазмой крови молоко имеет более низкий рН (7,4 и 6,8 соответственно), вследствие чего препараты с кислотными характеристиками проходят в молоко труднее, чем со щелочными. Для оценки степени диффузии лекарственных веществ в молоко предложен индекс М/П, представляющий собой соотношение концентрации препарата в молоке и плазме крови. Величина индекса меньше 1 свидетельствует о низкой степени перехода вещества в молоко, индекс больше 1 характеризует высокую степень перехода [23].

Ниже приведены сведения о переходе в грудное молоко антибактериальных препаратов, наиболее часто используемых при лечении послеродовых инфекций.

Пенициллины. Антибиотики этой группы в ограниченном количестве переходят в молоко при введении кормящим родильницам. Бензилпенициллин содержится в грудном молоке в концентрации, в 20-30 раз меньшей по сравнению с уровнем его в сыворотке крови при введении женщинам терапевтических доз. Такая же закономерность отмечается и для полусинтетических пенициллинов. Максимальная концентрация метициллина в молоке здоровых родильниц составляет 0,45 мкг/мл, что в 12-13 раз ниже максимальной концентрации в сыворотке крови. Содержание оксациллина в молоке в 19 раз ниже, чем в крови. При воспалительном процессе молочной железы переход этих антибиотиков в молоко уменьшается. При этом оксациллин переходит в грудное молоко женщин в большем количестве, чем метициллин, что свидетельствует о более высокой способности этого антибиотика проникать в очаг воспаления.

Сравнительно низкая степень перехода в молоко характерна и для пенициллинов широкого спектра действия (ампициллин, амоксициллин, пиперациллин и др.). Низкая экскреция пенициллинов с молоком связана с высокой степенью их связывания белками плазмы крови (кроме ампициллина) и интенсивным выведением почками. Индекс М/П для пенициллинов существенно меньше 1.

Цефалоспорины. Ряд данных свидетельствует об ограниченном переходе в молоко цефалоспориновых антибиотиков. Так, максимальная концентрация цефуроксима в молоке здоровых родильниц наблюдается через 1 ч после его введения и составляет 2,6% максимального уровня в крови. При воспалительном процессе в молочной железе отмечается увеличение перехода антибиотика в молоко по сравнению со здоровыми родильницами.

Имеются сведения о плохом выделении с молоком цефалоспоринов II и III поколений. Так, при внутривенном введении цефотаксима концентрация его в молоке была минимальна: концентрационный градиент составлял всего 0,035.

Таким образом, цефалоспориновые антибиотики, как и пенициллины, плохо проникают в молоко. Соотношения М/П для этих препаратов ниже 1. Однако их максимальная концентрация в молоке несколько выше, чем для пенициллинов.

Макролиды. Проникают в грудное молоко в сравнительно высоких концентрациях, достигая в среднем 50% уровня в крови матери. Наиболее низкие концентрации отмечаются при введении эритромицина. Такие антибиотики, как кларитромицин, спирамицин создают в молоке высокие концентрации. Что касается азитромицина, то до настоящего времени нет достоверных данных о его уровне в грудном молоке. Отрицательного влияния на ребенка, получающего молоко матери, леченной макролидами, не отмечается. Поэтому при необходимости эти препараты могут быть использованы для лечения женщины во время лактации.

Аминогликозиды. Большинство антибиотиков этой группы проникает в грудное молоко в низких концентрациях. Однако адекватных и строго контролируемых исследований не проводилось, так как аминогликозиды не рекомендуется применять во время беременности и лактации из-за их ото- и нефротокcичности. Известно, что максимальная концентрация гентамицина составляет 30% от его уровня в крови матери и создается через 1 ч после введения антибиотика. Амикацин, тобрамицин, канамицин, стрептомицин проникают в молоко в низких концентрациях. Возможен ототоксический эффект и влияние на микрофлору кишечника новорожденных.

Тетрациклины. Тетрациклины (доксициклин, тетрациклин) хорошо проникают в грудное молоко. Их уровень составляет 50-70% уровня в крови матери. Индекс проницаемости составляет 1,2-1,6. Тетрациклины вызывают нарушение развития зубных зачатков, роста костей, образуя комплексные соединения с кальцием. Вследствие этого тетрациклины при грудном вскармливании применять не рекомендуется.

Клиндамицин, линкомицин. Клиндамицин обнаруживается в молоке в сравнительно небольшой концентрации. Применять его в период лактации не рекомендуется из-за возможности развития псевдомем-бранозного колита. Линкомицин проникает в молоко в большом количестве: его концентрация составляет 50-90% уровня в крови матери. Применение препарата во время лактации запрещено из-за возможности изменения кишечной микрофлоры ребенка и его сенсибилизации.

Фторхинолоны. Известно, что все фторхинолоны проникают в грудное молоко. Наиболее высокие концентрации отмечены у ципрофлоксацина. Но адекватных и строго контролируемых исследований не проводилось. Применять препараты этой группы во время лактации не рекомендуется из-за высокого риска артротоксичности [24].

Сведений о проникновении в молоко других антибиотиков недостаточно, и они часто противоречивы.

Основными ЛС, которые используются в настоящее время для лечения АГ в период беременности, являются метилдопа (препарат первой линии), α-β-адреноблокатор лабеталол, антагонисты кальция (нифедипин) и β-адреноблокаторы, а также некоторые вазодилататоры миотропного действия.

Метилдопа в большинстве стран является препаратом первой линии при лечении АГ беременных. Метилдопа хорошо всасывается при приеме внутрь. Период полувыведения составляет 2 ч. Независимо от пути введения препарат начинает действовать через 60-90 мин, эффект сохраняется примерно в течение 10-12 ч. Метилдопа проникает через плаценту. Метилдопа - пока единственный антигипертензивный препарат, использующийся во время беременности, при применении которого изучались отдаленные последствия в отношении развития детей (242 ребенка, время наблюдения - 7,5 года), неблагоприятного влияния препарата на постнатальное физическое и интеллектуальное развитие выявлено не было [17].

Наиболее изученным препаратом группы антагонистов кальция является представитель дигидропиридиновой группы - нифедипин. В настоящее время на российском рынке имеется несколько форм выпуска нифедипина: нифедипин таблетки пролонгированного действия и нифедипин таблетки с модифицируемым высвобождением, которые могут быть использованы при терапии АГ у беременных.

Амлодипин должен рассматриваться в качестве препарата резерва, так как имеющиеся данные недостаточны для оценки безопасности. Может использоваться только в отсутствие эффекта или плохой переносимости лечения нифедипином и другими основными ЛС. Препаратом выбора при АГ у беременных из группы β-адреноблокаторов большинство рекомендаций называют метопролол.

В случае сочетания АГ с почечной или сердечной недостаточностью с отечным синдромом можно рассмотреть назначение фуросемида. Однако следует помнить, что фуросемид проникает через плацентарный барьер. При необходимости назначения фуросемида при беременности следует оценить соотношение пользы применения препарата для матери к риску для плода! Препарат применяют в дозе 20-80 мг/сут.

ЛС (дозы, противопоказания, побочные эффекты), применяемые для планового лечения АГ, представлены в табл. 4.4.

При проведении активной антигипертензивной терапии следует опасаться чрезмерного снижения уровня АД, способного вызвать нарушение перфузии плаценты и ухудшение состояния плода. Одновременно с мероприятиями по оказанию неотложной помощи необходимо начинать плановую антигипертензивную терапию пролонгированными препаратами для предотвращения повторного повышения АД.

Комбинированная антигипертензивная терапия проводится при неэффективности монотерапии в максимальной дозе [12]. Рациональной является комбинация нифедипина длительного действия + β-адреноблокатор. Также возможной комбинацией является комбинация метилдопы с нифедипином. Комбинация метилдопы с β-адреноблокатором может быть использована при непереносимости/ неэффективности других схем антигипертензивной терапии.

Течение АГ может осложниться гипертоническим кризом. Гипертонический криз может быть спровоцирован дополнительной как физической, так и психической нагрузкой, приемом большого количества соли, жидкости, отменой медикаментозного лечения. Повышение АД ≥170/110 мм рт.ст. требует неотложной госпитализации, желательно в отделение интенсивной терапии с целью постоянного мониторинга АД, и медикаментозной терапии [5].

Уровень АД ≥160/110 мм рт.ст. у беременной рассматривается как неотложная ситуация. Для терапии применяется нифедипин внутрь. При неэффективности возможно применение метилдопы. Для лечения ПЭ с отеком легких препаратом выбора является нитроглицерин.

Одновременно с мероприятиями по оказанию неотложной помощи должна быть начата плановая антигипертензивная терапия с целью предотвращения повторного повышения АД.

Магния сульфат не является собственно антигипертензивным препаратом, однако при тяжелой ПЭ необходимо его введение для профилактики судорожного синдрома.

ЛС для быстрого снижения уровня АД при тяжелой АГ в период беременности представлены в табл. 4.5.

Для быстрого снижения АД при тяжелой АГ в период беременности ранее использовали клонидин, однако в проекте российских рекомендаций по лечению сердечно-сосудистых заболеваний у беременных 2018 г. этот препарат исключен из списка рекомендуемых ЛС. Для снижения АД при тяжелой АГ клонидин следует применять в условиях стационара под контролем параметров гемодинамики беременной и кардиотокографии.

АД необходимо снижать на 25% исходного уровня в течение первых 2 ч и до полной нормализации уровня в последующие 2-6 ч [5].

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) (в I триместре - С; II и III триместры - D категории безопасности применения во время беременности по рекомендации FDA). Ингибиторы АПФ противопоказаны в течение всей беременности. Свидетельства тератогенного действия при использовании на ранних сроках беременности отсутствуют, хотя имеются данные, что применение иАПФ в I триместре ассоциировано с увеличением частоты врожденных пороков развития сердечно-сосудистой и центральной нервной системы (ЦНС) с 3% до 7% (анализ данных 29 096 женщин, 209 из которых принимали иАПФ в течение I триместра). Тем не менее применение иАПФ в I триместре беременности не является основанием для прерывания беременности. Рекомендуются отмена препарата (коррекция антигипертензивной терапии - замена на рекомендованные антигипертензивные средства) и ультразвуковое исследование плода в плановом порядке (в 19-22 нед) с детальным исследованием структур плода, особенно сердца. Применение препаратов из группы иАПФ во II-III триместрах беременности ассоциировано с уменьшением кровоснабжения почек, острой почечной недостаточности у плода/новорожденного, развитием фетопатии, включающей дисгенезию почек, олигогидрамнион в результате олигоурии у плода, костные дисплазии с нарушением оссификации свода черепа и контрактурами конечностей, а также гипоплазию легких (с последующим развитием респираторного дистресс-синдрома новорожденных), высоким риском задержки развития плода, гибелью плода или новорожденного [19].

Антигистаминными препаратами принято называть средства, блокирующие гистаминовые рецепторы. Существует несколько классификаций антигистаминных препаратов (Н₁-гистаминоблокаторов), хотя ни одна из них не является общепринятой. Согласно одной из наиболее распространенных классификаций, антигистаминные препараты по времени создания подразделяют на препараты I и II поколения. Препараты I поколения принято также называть седативными (по их доминирующему побочному эффекту) в отличие от неседативных препаратов II генерации.

К антигистаминным препаратам I поколения относят дифенгидрамин, прометазин, клемастин, хлоропирамин, мебгидролин. Антигистаминными препаратами II поколения являются: терфенадин, астемизол, цетиризин, лоратадин, эбастин, ципрогептадин, азеластин, мебгидролин, диметинден. В настоящее время принято выделять и III поколение: к нему относятся принципиально новые средства - активные метаболиты, обнаруживающие, помимо высокой антигистаминной активности, отсутствие седативного эффекта и характерного для препаратов II поколения кардиотоксического действия. К III поколению антигистаминных препаратов относится фексофенадин, дезлоратадин.

По химическому строению антигистаминные препараты подразделяют на несколько групп: этаноламины, этилендиамины, алкиламины, производные альфакарболина, хинуклидина, фенотиазина, пиперазина и пиперидина [1, 2].

Можно выделить следующие клинико-фармакологические особенности Н₁-гистаминоблокаторов I поколения.

Лечебный эффект наступает сравнительно быстро, через 30-60 мин, но продолжается кратковременно (действует препарат в среднем в течение 4-5 ч).

Антигистаминные ЛС I поколения входят в состав комбинированных препаратов, применяющихся при простуде, укачивании, в составе успокаивающих, снотворных препаратов.

Антигистаминные ЛС II поколения более гидрофильны, поэтому они не проникают через гематоэнцефалический барьер, не вызывают седативного действия. К препаратам I поколения относятся терфенадин, астемизол, цетиризин, лоратадин, эбастин. К III поколению блокаторов Н₁-гистаминовых рецепторов относится фексофенадин.

Можно выделить следующие клинико-фармакологические особенности Н₁-гистаминоблокаторов II и III поколения.

Говоря о применении антигистаминных препаратов во время лактации, стоит отметить, что в грудном молоке [28, 29] обнаруживается минимальное количество этих препаратов. Данные по этому вопросу в литературе ограничены. В ходе исследования Motherisk, проведенного с применением телефонного опроса, 10% матерей, принимавших антигистаминные препараты, сообщили о симптомах раздраженного кишечника и кишечных коликах у их детей, сонливость была зарегистрирована у 1,6% младенцев. Ни одна из реакций не потребовала медицинской помощи [30]. Таким образом, краткосрочное или однократное использование антигистаминных препаратов I поколения во время грудного вскармливания является безопасным.

Среди H₁ блокаторов II поколения данные о концентрации ЛС в грудном молоке доступны для лоратадина, дезлоратадина и фексофенадина. Фармакокинетику лоратадина и его метаболита дезлоратадина в грудном молоке изучали у 6 лактирующих женщин после однократной пероральной дозы 40 мг лоратадина [31], что в 4 раза превышает стандартную терапевтическую дозу. Предполагая, что количество грудного молока, потребляемое младенцем в сутки, составляет 150 мл/кг в день, максимальная доза лоратадина при расчете по самой высокой концентрации лоратадина и дезлоратадина в грудном молоке составляет 7,3 мкг/кг в день, что соответствует 1,1% суточной дозы препарата, получаемого матерью (в мг/кг).

Фармакокинетику фексофенадина в грудном молоке изучали у 4 лактирующих женщин, принимавших 60 мг терфенадина каждые 12 ч [32]. Максимальная детская доза фексофенадина, рассчитанная по максимальной концентрации фексофенадина в грудном молоке, составляет 9 мкг/кг в день, что соответствует 0,45% суточной дозы препарата, получаемой матерью (в мг/кг).

Принимая во внимание минимальную экскрецию препаратов через грудное молоко, использование лоратадина, дезлоратадина или фексофенадина в стандартной терапевтической дозе женщинами во время лактации считается совместимым с грудным вскармливанием и безопасным для ребенка.

Подводя итоги, стоит отметить, что крупномасштабные исследования опровергли мнение о возможности тератогенного действия на организм человека давно применяемых антигистаминных препаратов [33].

Для лечения аллергических реакций во время беременности можно использовать антигистаминные препараты - блокаторы H₁-рецепторов. Использование «старых» ЛС, прошедших проверку временем, например, клемастина и диметиндена, является безопасным [34]. Из новых антигистаминных препаратов, не обладающих седативным эффектом, следует предпочесть лоратадин и цетиризин. Прием менее изученных антигистаминных ЛС не является основанием ни для прерывания беременности по показаниям риска, ни для проведения дополнительной инвазивной диагностики.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Физиологическая функция прогестинов у женщин заключается в основном в обеспечении возможности наступления и затем в поддержании беременности (гестации) - откуда и название.

Прогестины способствуют образованию нормального секреторного эндометрия у женщин. Вызывают переход слизистой оболочки матки из фазы пролиферации в секреторную фазу, а после оплодотворения способствуют ее переходу в состояние, необходимое для развития оплодотворенной яйцеклетки.

Прогестины стимулируют развитие концевых элементов молочной железы, дифференцировку долек и протоков и способствуют завершению созревания молочных желез у девочек. Одновременно прогестины понижают экспрессию эстрогенных рецепторов в ткани молочной железы и профилактируют развитие гиперплазии молочных желез, мастопатии и кистозно-фиброзных поражений молочной железы при воздействии эстрогенов.

Прогестины понижают возбудимость и сократимость мускулатуры матки и маточных труб несколькими разными механизмами. Они повышают активность специфических ферментов, расщепляющих окситоцин и вазопрессин, - окситоциназы и вазопрессиназы. Кроме того, прогестины понижают чувствительность мускулатуры матки к эстрогенам, окситоцину и вазопрессину, снижая экспрессию соответствующих рецепторов в миометрии. Также прогестины понижают содержание простагландинов в миометрии, уменьшая их синтез и повышая активность ферментов, ответственных за их распад. Прогестины понижают чувствительность миометрия к сократительному действию серотонина, гистамина и одновременно увеличивают экспрессию β-адренорецепторов в миометрии, обладающих «тормозным», маточно-расслабляющим эффектом.

Прогестины обладают антиандрогенной активностью за счет снижения активности 5α-редуктазы и уменьшения образования активного метаболита тестостерона, 5α-дигидротестостерона, а также за счет повышения в крови уровня глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС). Они также понижают экспрессию андрогенных рецепторов в тканях и, следовательно, чувствительность тканей к андрогенам.

Также прогестины способствует увеличению диуреза за счет анти-альдостеронового действия, уменьшают канальцевую реабсорбцию катионов натрия, анионов хлора и воды (табл. 6.1) [1, 2].

В рамках менструального цикла прогестерон секретируется желтым телом и способствует переходу пролиферативного эндометрия в секреторный, который характеризуется подавлением пролиферации эндометрия, вызванной действием эстрогенов. Под действием прогестерона железы эндометрия и кровеносные сосуды становятся более извилистыми. В вакуолях железистых клеток накапливается гликоген, в результате чего в полость эндометрия секретируются гликопротеины и белки. Строма становится отечной, и прогестерон способствует трансформации стромальных клеток в децидуальные клетки, что сопровождается инфильтрацией естественными киллерными (NK) клетками, Т-клетками и макрофагами. В период «окна имплантации» формирование пиноподий сопровождается повышением уровней прогестерона. Пиноподии могут извлекать жидкость из матки, что способствует более тесному контакту между бластоцистой и эндометрием. Прогестерон повышает синтез остеопонтина (лиганд секреции интегрина a_v p₃), молекула которого является связующим звеном между эмбрионом и эндометрием. В середине лютеиновой фазы увеличивается синтез фактора, ингибирующего лейкемию (LIF, цитокин, необходимый для имплантации у мышей). Фактически применение антипрогестинов приводит к снижению экспрессии матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) гена LIF. Эстрогены и прогестерон стимулируют гены HOXA-10 и -11. HOXA-10 опосредует вовлечение интегрина во взаимодействие эмбриона и эндометрия на ранних этапах, а экспрессия мРНК гена HOXA-10 необходима для формирования пиноподий у мышей.

В результате иммуномодулирующего действия прогестагенов изменяется баланс между Th1- и Th2-цитокинами. Происходит активация Th2 и регуляторных Т-клеток, которые, как было показано, способствуют дальнейшему развитию беременности. Имеются данные о том, что в активированных прогестероном клетках синтезируется прогестерон-индуцируемый блокирующий фактор (PIBF), который опосредует ответ NK-клеток на трофобласт. Помимо этого, PIBF также ингибирует Th1-цитокины [например, фактор некроза опухоли α (ФНО-α), который индуцирует цитотоксические и воспалительные реакции] и повышает продукцию Th2-цитокинов (например, интерлейкина-10, который подавляет тромбообразование). Было показано, что низкий уровень PIBF является прогностическим фактором выкидыша.

Прогестагены влияют на активность NK-клеток в фето-материнском пространстве. Прогестагены подавляют высвобождение арахидоновой кислоты и способствуют продукции асимметричных, защитных в отношении беременности антител. Сообщалось, что внутримышечное введение прогестерона восстанавливает уровни растворимых ФНО-рецепторов до нормальных показателей у женщин с привычным невынашиванием беременности.

Оксид азота, образующийся в матке во время беременности, поддерживает расслабление матки. Прогестерон увеличивает продукцию оксида азота в эндометрии. Клетки миометрия контактируют за счет «щелевых контактов». Щелевые контакты создают электрическую синхронность в миометрии, что влияет на координацию сокращений. Эстрогены повышают синтез коннексина, что способствует повышению формирования щелевых контактов. Прогестерон противодействует влиянию эстрогенов на развитие щелевых контактов, тем самым предотвращая сократимость миометрия и раскрытие шейки матки, которые имеют место при преждевременной родовой деятельности и родах.

Кроме того, прогестерон значимо снижает индекс пульсации и индекс резистентности в спиральных артериях, тем самым повышая маточно-плацентарный кровоток [3].

Концентрация эндогенного прогестерона не может быть показанием к назначению препарата прогестина, так как синтез и выброс гормона эндогенного происхождения в кровь носят неравномерный характер (импульсный). В большинстве клинических ситуаций препараты полусинтетических гестагенов назначаются не при абсолютной, а при относительной недостаточности прогестерона. Однако существуют исследования, которые показали, что у женщин с привычным выкидышем содержание прогестерона статистически значимо ниже и в эндометрии, и в плазме крови по сравнению с фертильными женщинами. Количество в эндометрии рецепторов эстрадиола и прогестерона (и ядерных, и цито-плазматических) также статистически значимо меньше в группе женщин с привычным выкидышем по сравнению с фертильными женщинами [3].

Прогестагенные средства применяют для предотвращения потерь беременности. Прогестагены влияют на имплантацию, баланс цитокинов, активность NK-клеток, высвобождение арахидоновой кислоты и сократимость миометрия. Поэтому прогестагены используются на всех этапах беременности, включая поддержку лютеиновой фазы до наступления беременности, угрожающий выкидыш, привычное невынашивание и профилактику преждевременных родов.

Полусинтетические гестагены в виде монотерапии широко используются при прогестероновой недостаточности, в том числе и с целью сохранения беременности. Название полусинтетические гестагены получили в связи с тем, что источником их получения является лекарственное растительное сырье - диоскорея (ямс). Американский химик Р. Маркер в сороковые годы прошлого столетия запатентовал синтез прогестерона из экстракта диосгенина дикого ямса (dioscorea spp.), в его честь названа реакция, которая лежит в основе промышленного получения полусинтетических гестагенов - деградация (распад) Маркера (реакция Маркера) (рис. 6.1).

Применяемые сегодня в практике гестагены различаются по активности, биодоступности, метаболизму, профилю безопасности, метаболической активности. Кроме этого, существуют отличия в фармако-динамической эффективности и профиле безопасности. В основном различия между гестагенами определяются избирательностью и силой связывания со стероидными рецепторами (табл. 6.2).

PR - рецептор прогестерона; AR - андрогеновый рецептор; ER - эстрогеновый рецептор; GR - глюкокортикоидный рецептор; MR - минералокортикоидный рецептор; CBG - кортикостероидсвязывающий глобулин; SHBG - секс-гормон-связывающий глобулин.

Данные исследований показали, что прогестерон оказывает действие, связываясь не только с рецепторами прогестерона, но также путем взаимодействия с другими рецепторами стероидных гормонов, такими как рецепторы андрогенов, глюкокортикоидов и минерало-кортикоидов [22, 23], что и обусловливает наличие у прогестерона ряда нежелательных эффектов, которыми не обладает дидрогестерон, в связи с селективностью действия (т.е. связыванием только с рецепторами прогестерона). Антиандрогенная биологическая активность может привести к снижению либидо, антигонадотропная - к овуляторной дисфункции, глюкокортикоидная - к набору веса и отекам. С точки зрения безопасности фармакотерапии предпочтение следует отдавать селективным лекарственным препаратам [22, 23].

Сила связывания дидрогестерона с прогестероновыми рецепторами в 1,5 раза выше, чем сила связывания прогестерона (соответственно 75 и 50 ЕД). Учитывая, что гестагены, как правило, назначаются в ситуации относительной недостаточности прогестерона, которая обусловлена нарушениями в функционировании рецепторного аппарата, это может дать определенные преимущества с клинической точки зрения [22, 23].

Парентеральный путь введения препаратов железа у большинства беременных без специальных показаний считается нецелесообразным. К парентеральному введению препаратов железа у беременных прибегают в случае, если диагностирована подлинная непереносимость перорального приема препаратов железа и при выраженном отрицательном воздействии этих препаратов на функцию ЖКТ. Парентеральный способ введения применяют при тяжелой форме ЖДА, за несколько недель до родов при необходимости быстрой нормализации гематологических показателей или при нарушении всасывания, связанном с патологией ЖКТ (энтериты, резекция тонкого кишечника, резекция желудка по Бильрот II, при обострении язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки).

В указанных случаях назначают внутривенное введение препаратов железа. Начиная с 2000 г. парентеральное введение железа стали шире практиковать за рубежом для лечения анемии у беременных женщин (табл. 7.6) [17, 51].

Основание для такого подхода - быстрое повышение концентрации гемоглобина и пополнение запасов железа в организме, исключение гемотрансфузий из комплексного лечения тяжелой анемии [52]. По мнению большинства авторов, основными показаниями к внутривенному введению препаратов железа являются:

Парентеральное применение препаратов железа у беременных показано при выраженной анемии и может рассматриваться как альтернатива трансфузионной терапии.

В отличие от препаратов железа для приема внутрь в инъекционных препаратах железо всегда находится в трехвалентной форме (табл. 7.7).

При назначении парентерального введения препаратов железа суммарную дозу можно рассчитать по формуле:

Суммарная доза железа (в мг) = 250 мг × (14 г% - фактическая концентрация гемоглобина в г%).

Каждый 1 г гемоглобина ниже нормы требует для возмещения 250 мг основного железа. К рассчитанной суммарной дозе следует добавить еще 500 мг, чтобы компенсировать среднюю величину физиологических потерь, связанных с нормально развивающейся беременностью.

В последние годы в литературе интенсивно обсуждают вопросы патогенеза анемического синдрома у беременных. Многие авторы полагают, что формы анемии, резистентные к препаратам железа, связаны с хроническими заболеваниями. Их патогенез сходен с патогенезом анемического синдрома у больных хронической почечной недостаточностью, т.е. происходит депонирование железа в ретикуло-эндотелиальной системе. В результате снижается количество железа, доступного для эритропоэза, приобретающего гипопролиферативный характер.

При анемическом синдроме у некоторых беременных отмечены прочная связь между концентрацией гепсидина и сывороточного ферритина и отсутствие какой-либо связи между содержанием гепсидина, гемоглобина, С-реактивного белка и эритропоэтина. Полагают, что усиленная продукция гепсидина у беременных может быть связана с хронической инфекцией, заболеваниями аутоиммунного характера.

Выделяют несколько патогенетических форм анемического синдрома у беременных:

Снижение концентрации сывороточного железа при нормальных показателях насыщения трансферрина позволяет заподозрить анемию хронических болезней [58]. Для диагностики дефицита железа в организме главным показателем является снижение концентрации сывороточного ферритина. При сочетании дефицита железа с хроническими воспалительными и аутоиммунными заболеваниями необходима оценка процента насыщения трансферрина железом и концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови.

Истинная ЖДА при беременности характеризуется снижением гемоглобина (<110 г/л), снижением процента насыщения трансферрина (<20%) и низкой концентрацией ферритина (<12 нг/мл). Средний объем эритроцитов (MCV <27) является более информативным показателем анемии, чем количество гемоглобина в эритроците (MCH).

При анемии хронических болезней, наряду со снижением гемоглобина (<110 г/л), отмечается повышение концентрации С-реактивного белка, снижение насыщения трансферрина железом (<20), характерны колебания в содержании сывороточного ферритина (<50> нг/л). У пациенток, страдающих смешанными формами анемии (анемией хронических болезней и ЖДА), отмечают высокие концентрации С-реактивного белка, снижение концентрации гемоглобина <110 г/л, снижение процента насыщения трансферрина (<20%), колебания концентрации ферритина (15-50 нг/мл). Целесообразна оценка количества гемоглобина в ретикулоците и числа гипохромных эритроцитов [57].

Выбор способа введения препаратов железа (пероральный, внутривенный) определяется причиной анемического синдрома. В случаях анемии воспалительных заболеваний наиболее эффективно парентеральное введение препаратов железа. Терапия пероральными формами железа недостаточно эффективна при анемии воспалительных заболеваний. Основным показанием для терапии является резистентность к пероральным препаратам железа.

Различают общие (резорбтивные) и местные побочные эффекты. Нежелательные эффекты по тяжести подразделяют на:

Различают часто (у 5% и выше) и редко встречающиеся побочные эффекты.

Частые: прилив крови к лицу, тошнота, головокружение, незначительная головная боль, вялость, разбитость, неинтенсивные сдавливающие боли за грудиной, болезненность и инфильтраты в месте инъекции. Вероятность развития побочных эффектов существенно повышается при внутривенном введении препарата, особенно методом «тотальной дозы» (т.е. при введении всей лечебной дозы одной инфузией).

По времени возникновения различают ранние (в первые 10-30 мин после инъекции) и поздние (через 1-24 ч) побочные эффекты. К поздним побочным эффектам относят лихорадку, сыпь, болевые синдромы, артралгию, генерализованные лимфаденопатии, лейкоцитоз (вплоть до лейкемоидной реакции), гемолиз. Анафилактический шок и летальный исход встречают 1 раз на 4 млн инъекций [59].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Вследствие того, что плацента содержит более 100 Mg-зависимых белков и является одним из центров энергетического метаболизма (который также зависит от магния), магний имеет фундаментальное значение для функционирования плаценты и, следовательно, для развития плода.

Система мать-плацента-плод формируется и функционирует с самых ранних сроков беременности вплоть до рождения ребенка. Среди тканей человеческого организма плацента характеризуется одним из самых высоких уровней содержания магния. Плацентарные Mg-зависимые белки контролируют: 1) энергетический метаболизм и обмен веществ в плаценте, 2) состояние мышечной, иммунной, соединительнотканной систем, 3) пролиферацию (деление) и апоптоз клеток.

Энергетический метаболизм. Чем менее интенсивен перенос энергии и питательных веществ к растущему плоду через плаценту, тем более вероятными будут гипотрофия и незрелость плода. Дефицит магния негативно сказывается на функционировании Mg-зависимых белков метаболизма углеводов (в частности, белков гликолиза) и жирных кислот. Например, гликолитические ферменты енолазы (ENO1, ENO2), фосфоглюкомутазы (PGM1, PGM2, PGM3) и 6-фосфофруктокиназа (PFKP) были найдены в значительных количествах в тканях плаценты. Все эти три ключевых фермента гликолиза требуют магния в качестве кофактора.

Магний и белки иммунной системы. Уровни магния влияют на специфический и неспецифический иммунный ответ. Не менее 20 Mg-зависимых плацентарных белков непосредственно задействованы в функционировании сигнальных путей в иммунной системе, в частности, через передачу сигнала от цитокина ФНО («опухолевого фактора некроза») и регулировку уровней аденозина. Недостаточность магния будет препятствовать передаче сигнала, тем самым ослабляя интенсивность иммунного ответа.

Плацентарные белки и апоптоз. Нормальный рост тканей плаценты и плода является результатом тонкой балансировки между клеточной пролиферацией (делением) и клеточным апоптозом (программированной смертью клеток). Нарушение этого баланса приведет к патологии плаценты, низкому весу при рождении и дефектам развития эмбриона. Являясь ключевым кофактором более 25 Mg-зависимых белков апоптоза/клеточного выживания (таких как активин-рецепторы, серин-треонинкинаы, митогенактивируемые протеинкиназы и др.), магний способствует поддержанию баланса между этими двумя фундаментальными клеточными процессами.

Таким образом, магний абсолютно необходим для поддержания биологических функций плаценты. Дефицит магния приводит к уменьшению его общего количества в плаценте в комплексах как с АТФ, так и с белками. Снижение активности Mg-зависимых плацентарных белков вызывает неполноценное функционирование плаценты [21].

Обсуждается вопрос о взаимосвязи дефицита магния с избыточной прибавкой массы тела во время беременности, метаболическим синдромом в послеродовом периоде и гестационным диабетом. Известно, что нормальное потребление пищевого магния обратно пропорционально риску развития артериальной гипертонии и гестационного диабета у беременных. Анализ 608 случаев метаболического синдрома у женщин показал, что выраженность тех или иных проявлений этого синдрома, в том числе уровня инсулина, обратно пропорциональна уровню потребления магния с пищей. У молодых женщин с достаточным потреблением магния риск развития метаболического синдрома понижен. Уровень магния в сыворотке крови у женщин с диабетом отрицательно коррелирует с содержанием липидов в крови и жировой массой пациентки. Диабет у беременных сопровождается клеточным и внеклеточным истощением магния. Эпидемиологическими исследованиями убедительно подтверждено наличие гипомагнезиемии у беременных с диабетом. Ассоциации с диабетом вполне понятны, так как магний - кофактор ряда ключевых ферментов, участвующих в метаболизме глюкозы. Кроме того, магний необходим для функционирования инсулин-рецепторов в различных тканях. Магний требуется для адекватного использования глюкозы и передачи сигналов инсулину. Предполагается, что одним из механизмов данной патологии является тот факт, что недостаточное количество магния не в состоянии активизировать тирозинкиназу, которая является рецептором инсулина [9, 22, 23].

Экспериментальный дефицит магния через несколько дней вызывает клинически выраженный воспалительный ответ, характеризующийся лейкоцитозом, активацией макрофагов, выделением воспалительных цитокинов, белков острой фазы воспаления и чрезмерным производством свободных радикалов. Воспаление вносит вклад в проатерогенные изменения в метаболизме липопротеинов, в эндотелиальную дисфункцию и тромбообразование. Таким образом, дефицит магния ухудшает процессы метаболизма, создавая условия для формирования клинически выраженного метаболического синдрома. В результате проведенных исследований было подтверждено известное положение о том, что гипомагниемия характерна для метаболического синдрома с ожирением [9, 24, 25].

Существуют группы женщин, нуждающиеся в обязательной дополнительной терапии магнием. Это пациентки с невынашиванием беременности (ранние выкидыши, преждевременные роды) и гестозом в анамнезе. Кроме того, в данную группу входят женщины с многоплодной беременностью, анатомическими аномалиями матки, состоянием после хирургической коррекции истмикоцервикальной недостаточности, дефицитом магния, который проявляется клинически, а также пациентки с экстрагенитальной патологией - ГБ, заболеваниями сердца, гипертиреозом, почечной патологией, синдромами мальабсорбции и спастическими запорами.

Необходимость профилактического использования препаратов магния также подтверждена рядом исследований. Метаанализ 5 плацебо-контролируемых исследований с участием 352 женщин (при использовании солей магния, лактата и цитрата, в суточной дозе 300 мг) доказал безопасность и эффективность этих препаратов для профилактики магниевого дефицита и ликвидации судорог ног. К тому же другой метаанализ, обобщивший результаты 6 исследований, в которых участвовали 2637 беременных женщин, показал благоприятное влияние магния на течение беременности и развитие плода. В сравнении с плацебо пероральное применение препаратов магния начиная с 25-й недели беременности приводило к значительному снижению частоты преждевременных родов. В исследовании 856 беременных ежедневно и до 16 нед беременности принимали 360 мг магния. В результате было отмечено достоверное снижение частоты преждевременных родов, задержки развития плода, ПЭ в группе, принимавшей магний.

В метаанализе (7 исследований, 2689 пациентов), представленном в Кохрейновской базе данных доказательных исследований (Cochrane Database), была показана эффективность перорального применения органических солей магния для профилактики осложнений беременности. Установлено, что прием органических солей магния до 25-й недели беременности достоверно (по сравнению с плацебо) снижает риск преждевременных родов на 27% (ОШ 0,73; 95% ДИ 0,57-0,94), угрозы прерывания беременности - на 62% (ОР 0,38; 95% ДИ 0,16-0,90) и рождения детей с низкой массой тела - на 33% (ОШ 0,67; 95% ДИ 0,46-0,96). Более того, женщины, получавшие магний, были реже госпитализированы (ОР 0,66; 95% ДИ 0,49-0,89), у них реже наблюдались дородовые кровотечения (ОР 0,38; 95% ДИ 0,16-0,90) [26].

В связи с вышеизложенным, в последнее время в акушерской практике уделяется особое внимание пероральному использованию препаратов органических солей магния с целью профилактики плацентарной недостаточности и раннего прерывания беременности.

Препаратами выбора для лечения хронического дефицита магния и долговременной профилактики осложнений беременности являются лекарственные формы для приема внутрь.

К первому поколению препаратов магния принято относить неорганические композиции: магния оксид, сульфат, хлорид и т.д.; ко второму - органические соединения: магния лактат, пидолат, оротат, глицинат, аспарагинат, цитрат, аскорбинат. Биодоступность органических солей магния почти на порядок выше, чем неорганических. Так, биодоступность лактата, цитрата и оротата в несколько раз (в 5-6) превышает таковую у магния сульфата. Магния пидолат, цитрат, глюконат, аспартат обладают и более высокой экскреторной способностью (с мочой), чем неорганические соли. Неорганические соли магния хуже переносятся и чаще дают диспептические осложнения (диарея, рвота, рези в животе). Применяемые в медицинской практике соединения магния представлены в табл. 8.3 [9, 27].

Магния цитрат - магниевая соль лимонной кислоты. Лимонная кислота является главным промежуточным продуктом метаболического цикла трикарбоновых кислот. Играет важную роль в системе биохимических реакций клеточного дыхания. В водном растворе образует хелатные комплексы с ионами кальция, магния, меди, железа и др. При приеме внутрь в небольших дозах активирует цикл Кребса, что способствует ускорению метаболизма.

Магния аспарагинат (аспартат) - магниевая соль аспарагиновой кислоты. Аминоянтарная кислота - одна из 20 протеиногенных аминокислот организма. Играет важную роль в обмене азотистых веществ, участвует в образовании пиримидиновых оснований и мочевины. Аспарагиновая кислота и аспарагин являются критически важными для роста и размножения лейкозных клеток при некоторых видах лимфолейкоза.

Пиридоксин, молочная кислота, аспарагиновая кислота, оротовая кислота, молоко и некоторые молочные продукты, содержащие казеин (возможно, в связи с большим содержанием оротовой кислоты), повышают всасывание магния.

Пиридоксин является магнезиофиксатором, улучшает биодоступность магния: магний образует комплексы с витамином, которые всасываются лучше, чем сам магний. Витамин В₆ способствует проникновению магния в клетки и его сохранению внутри клеток. Кроме того, дефициты витамина В₆ и магния часто сочетаются друг с другом, дефицит витамина В₆ сопровождается клиническими симптомами, которые часто наблюдаются при недостаточности магния.

Оротовая кислота улучшает всасывание Mg²⁺ в кишечнике, способствует доставке Mg²⁺ в клетку, фиксации Mg²⁺ на АТФ и стимулирует зависимые от Mg²⁺ энергетические процессы. Оротовая кислота оказывает самостоятельное метаболическое действие: улучшает энергетический статус гипоксических клеток, стимулирует пластические процессы, связанные с образованием пиримидиновых нуклеотидов, оказывает защитное действие на ЦНС при гипоксии, интоксикации, травме, радиационном поражении. Рекомендуемые среднесуточные нормы потребления магния женщинами в период беременности и лактации представлены в табл. 8.4.

Данные литературы содержат достаточно информации об эффективности применения пероральных форм различных соединений магния у беременных [28].

На основании результатов рандомизированных клинических исследований проанализированы ассоциации между приемом магния оротата (Магнерота^®) и риском 20 патологических состояний у беременных. Установлены достоверные ассоциации между приемом препарата и снижением риска таких состояний, как повышенный тонус матки - на 68% (ОР=0,32; 95% ДИ 0,19-0,54; р =0,00019), ощущение слабости и астенический синдром - на 67% (ОР=0,33; 95% ДИ 0,17-0,60; р =0,0051), головная боль - на 76% (ОР=0,24; 95% ДИ 0,14-0,41;р =3,3×10^-6). Наиболее часто головная боль у беременных ассоциирована с головной болью напряжения или синдромом вегетативной дистонии (СВД) (диагноз G90.9 по Международной классификации болезней 10-го пересмотра). СВД, ощущение слабости, астения ассоциированы со слабостью и дискоординацией родовой деятельности. В III триместре головная боль у беременной должна настораживать врача, так как она часто сопутствует АГ беременных и ПЭ.

Метаанализ показал, что прием магния оротата (Магнерота^®) ассоциирован со снижением: САД в среднем на 7,05±3,5 мм рт.ст. (р =0,012), ДАД - на 4,85±3,5 мм рт.ст. (р =0,005). Таким образом, магния оротат (Магнерот^®) в несколько большей степени нормализует повышенное систолическое давление, чем диастолическое. В ходе проведения метаанализа был установлен достоверный дозозависимый эффект воздействия оротата магния на снижение ДАД. Аппроксимация зависимости между суммарной дозой магния оротата (Магнерота^®) и снижением ДАД логарифмической кривой была достоверной (р =0,047, тест Стьюдента) и показала высокое значение коэффициента корреляции (r =+0,92). Снижение повышенного ДАД является значительно более сложной задачей, чем снижение САД. Поэтому вполне закономерно, что с увеличением суммарной дозы (что приводит к насыщению тканей организма ионами магния) снижение ДАД является более выраженным. Прием оротата магния был достоверно ассоциирован со снижением повышенной ЧСС в среднем на 10±5 в 1 мин (р =0,029). Повышенная ЧСС - один из «классических» признаков вегето-сосудистой дистонии, возникающей на фоне дефицита магния. Следует отметить, что описанные выше положительные терапевтические эффекты, ассоциированные с приемом магния оротата (Магнерот^®) беременными (воздействие на повышенный тонус матки, ощущение слабости, головная боль, показатели АД и ЧСС), являлись наиболее исследованными.

В вошедших в метаанализ исследованиях не было зарегистрировано побочных эффектов, связанных с применением препарата. Суммарная доза магния оротата (Магнерот^®) достигала 70-100 г на курс, продолжительность курса - 1-2 мес. Несмотря на сравнительно короткий срок приема магния оротата (Магнерот^®), в цитируемых исследованиях по акушерству были достигнуты достоверно положительные результаты терапии. Для сравнения: кардиологические эффекты магния оротата (Магнерот^®) (снижение риска непереносимости физической нагрузки, синдрома сосудистых нарушений, пролапса митрального клапана, экстрасистол и тахикардии) достигались при приеме средней суммарной дозы 230-420 г магния оротата (Магнерот^®) [29], продолжительность курса 3-6 мес.

В ряде исследований отмечены позитивные эффекты магния оро-тата (Магнерот^®) на риск ПЭ, преждевременных родов, маточно-плацентарный кровоток, зрелость шейки матки, мастодинию/масталгию, отеки, кардиалгии, респираторный синдром, депрессивные состояния, раздражительность, нарушения терморегуляции и сна. К сожалению, данные результаты были получены только в отдельных исследованиях, и выполнить метаанализы по каждому из этих весьма важных показателей здоровья беременных не было возможности.

В литературе описаны результаты применения препарата Магне В₆^® у 200 женщин с угрозой прерывания беременности. У всех пациенток в анамнезе - от 2 до 12 самопроизвольных прерываний беременности, в среднем - 3,4. Полиэтиологичная природа невынашивания беременности: гиперандрогения - 27%, антифосфолипидный синдром и сенсибилизация к хорионическому гонадотропину человека - 42%, истмико-цервикальная недостаточность - 32%, совместимость по системе HLA - 5,9%, особенности кариотипа супругов - 7%. В результате лечения препаратом Магне В₆^® произошло уменьшение сроков пребывания в стационаре с 14,5 до 9,1 койко-дня, снижение случаев задержки развития плода - на 10%, не было отмечено тяжелого гесто-за, у 85% женщин наблюдалась нормализация сна, снижение тревоги, беспокойства, у 65% - быстрая нормализация тонуса матки, а также хорошая работа кишечника отмечалась у всех пациенток.

В работе по исследованию эффективности Магне В₆ ^® у беременных на ранних сроках [13] было обследовано 120 супружеских пар с 2 ранними выкидышами в анамнезе и более. Средний возраст пациенток составил 32,1±1,8 лет. В анамнезе от 2 до 8 самопроизвольных прерываний беременности, в среднем - 3,4. С момента установления беременности (в сроке 5-6 нед), помимо коррекции причинных факторов, назначалась терапия препаратом Магне В₆^® в дозе 4 таблетки в сутки (восполнение суточной потребности в магнии). Длительно, как минимум до 20 нед беременности в непрерывном режиме.

Причинами привычного невынашивания беременности стали: антифосфолипидный синдром и сенсибилизация к хорионическому гонадотропину человека у 40%, совместимость по системе HLA - у 18,3%, гормональные нарушения - у 36,6%, пороки развития матки - у 5,1%.

Результаты вышеуказанного исследования в I триместре показали у 83% женщин быструю нормализацию тонуса матки, в 79,2% случаев наблюдались нормализация сна, снижение тревоги, беспокойства. Отмечено снижение частоты образования гематом в полости матки в I триместре - 17,5% в основной группе по сравнению с 29,2% в группе контроля; снижение потребности в назначении антиагрегантной терапии с 37,5% до 19,2%. Кроме того, назначение антикоагулянтов потребовалось почти с одинаковой частотой в группах, принимающих и не принимающих магний, - 27,5% и 29,2% соответственно.

Результаты лечения во II и III триместрах беременности показали отсутствие тяжелого гестоза, гестоз легкой и средней тяжести встречался в 2 раза реже в группе, получавшей в I триместре Магне В₆^® - 3,3% и 6,6% соответственно. Частота возникновения угрозы позднего выкидыша и преждевременных родов была у 18,3% и 30% соответственно, то есть значительно реже в группе пациенток, принимавших магний. Задержка развития плода - 9,2% в группе принимавших магний и 15% - в группе без магнезиальной терапии. Процент вынашивания беременностей составил 96,7% [32].

Таким образом, применение препарата Магне В₆^® при осложненной беременности доказало свою клиническую эффективность.

Нутрициальную коррекцию органическими препаратами магния необходимо рассматривать как самостоятельный вид метаболической заместительной терапии, который показан следующим группам пациенток:

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

С момента открытия фолатов в 1940-х гг. и по настоящее время идет накопление информации об их роли в формировании здоровья человека. Особенное место отводится фолатам в поддержании здоровья женщин репродуктивного возраста и в профилактике пороков развития плода. Название «фолиевая кислота» связано с тем, что активное вещество впервые было выделено из листьев шпината. В настоящее время этот термин объединяет группу соединений на основе птероилглутаминовой кислоты. Соединения, содержащие ядро птероевой кислоты, объединены термином «фолаты», соединения, обладающие действием, подобным тетрагидроптероилглутаминовой кислоте, - термином «фолацин» [7, 8].

Фолаты, как группа соединений, химически неоднородны, они различаются наличием одноуглеродного заместителя, количеством полиглутаматных остатков и состоянием окисления химической структуры (природные фолаты находятся в восстановленной форме) [7].

Фолиевая кислота (витамин B₉) является водорастворимым витамином группы B, который участвует в одноуглеродном обмене, функционируя как акцептор или донор одноуглеродных групп. Метилтетрагидрофолат [5-метилТТФ, (6S)-5-метилтетрагидрофолат или 1-5-метилтетрагидрофолат] - наиболее распространенная форма фолатов в растениях [3], в плазме [4] и цельной крови человека. В сыворотке крови или в эритроцитах фолат содержится на 95-98% в форме 5-МТГФ [9].

Фолиевая кислота представляет собой синтетическую окисленную форму витамина, которая не встречается в свежей натуральной пище. Фолиевая кислота не имеет физиологической функции в организме, т.е. не является метаболически активным соединением. Химически синтезированная фолиевая кислота претерпевает в организме следующие изменения: восстановление до дигидрофолата (DHF). Последний встраивается в фолатный цикл и функционирует как сопутствующий кофактор и источник метильных групп в клетке. В отличие от естественных форм фолатов в рационе, фолиевая кислота более устойчива при воздействии температуры, что и обусловливает ее широкое использование в составе биологически активных добавок и для обогащения пищевых продуктов [10].

Метафолин^® - синтетическое производное, созданное на базе 5-МТГФ. Единственное различие между метафолином и 5-МТГФ - присутствие иона кальция. Метафолин представляет собой кальциевую соль 5-МТГФ, которая в организме полностью диссоциирует на ионы кальция и 5-МТГФ. В связи с тем, что 5-МТГФ является биологически активной формой, при дополнительном экзогенном поступлении он легко абсорбируется и утилизируется организмом [11]. Для этого вещества не установлен верхний допустимый уровень потребления [10].

Для оценки обеспеченности организма фолиевой кислотой применяются два показателя - концентрация фолатов в крови и концентрация фолатов в эритроцитах. Первый показатель является зависимым от недавнего потребления фолатов, которое может колебаться при изменении диеты, поэтому он относится к краткосрочным индикаторам.

Концентрация фолата в эритроцитах является долгосрочным индикатором в связи с тем, что эритроциты, продолжительность жизни которых составляет 120 дней, накапливают фолат только в процессе эритропоэза [12]. По данным ВОЗ, дефицит фолата, может определяться по концентрации в сыворотке/плазме и соответствует уровню <10 нмоль/л в плазме или уровню в эритроцитах <340 нмоль/л. Также фактором, подтверждающим дефицит фолатов, может быть высокая концентрация гомоцистеина.

Проведены исследования по изучению зависимости доза-эффект между потреблением фолатов (диетические фолаты плюс фолиевая кислота и уровнями биомаркеров фолатного статуса у женщин репродуктивного возраста, женщин во время беременности и кормления [13]. По данным Wald и соавт. [14] у женщин в возрасте 20-35 лет увеличение потребления фолатов (пищевых плюс фолиевая кислота) на 100 мкг/день статистически значимо увеличивает концентрацию фолатов в сыворотке на 0,94 мкг/л. По данным Lame и соавт. [15] добавление 100 мкг 5-МТГФ к рациону в течение 24 нед приводит к повышению содержания фолата в плазме крови на 9,6 нмоль/л. Удвоение общего потребления фолатов (пищевых плюс фолиевая кислота) увеличивает концентрацию фолата в сыворотке и эритроцитах на 47% и 23% соответственно и снижает концентрацию гомоцистеина в плазме на 7% [13]. Таким образом, по результатам вышеприведенных исследований, прием 5-МТГФ дает более значимый прирост сывороточной концентрации фолатов.

Витаминный статус матери является основным детерминантом витаминного статуса новорожденного. 5-МТГФ является основной формой фолата в пуповинной крови (в среднем 89,4 общего фолата), концентрация которого примерно в два раза выше, чем в материнской сыворотке (средняя 35,8 против 15,6 нмоль/л).

Предполагается, что экзогенное дополнительное поступление в организм матери именно 5-МТГФ во время беременности, может стать непосредственным источником фолата, который транспортируется к плоду [16].

В процессе метаболизма фолатов важную роль играет полиморфизм генов. В организме каждой второй женщины из-за ограниченной активности ферментов фолиевая кислота не может полностью превратиться в биологически активную форму - 5-МТГФ.

Фермент 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза (МТГФР) катализирует восстановление 5,10-метилентетрагидрофолата до 5-МТГФ, что необходимо для превращения гомоцистеина в метионин за счет присоединения углеродного остатка. Существует вариант гена МТГФР, в котором цитозин в положении 677 заменен на тимин (полиморфизм 677Ц→Т), в результате чего аминокислота аланин замещается валином. Среди европейцев с полиморфизмом данного гена 12% составляют гомозиготы (ТТ), 43% - гетерозиготы (СТ), а 45% - аллели «дикого типа» (СС). В условиях in vitro активность фермента в случае генотипа ТТ снижена на 75% по сравнению с аллелем «дикого типа» СС, что ассоциировано с повышением сывороточного уровня гомоцистеина как следствие подавления синтеза 5-МТГФ (это становится особенно заметным при низком содержании в крови фолиевой кислоты). Более того, установлено, что вариант гена МТГФР 677Ц→Т служит генетическим фактором риска ДНТ, вызывая до 19% случаев этой разновидности пороков развития [17, 18].

В ходе недавно завершенных клинических испытаний было показано, что 5-МТГФ не менее эффективен по сравнению с фолиевой кислотой с точки зрения содержания фолатов в крови и эритроцитах; он также снижает уровень гомоцистеина как у клинически здоровых лиц, так и при наличии какой-либо патологии. Ранее при проведении исследований не принималось во внимание существование мутантного генотипа МТГФР (677Ц→Т), генотип ТТ исключался, или же работа велась в небольших группах пациентов с гомозиготным генотипом, которым назначали разное лечение. Таким образом, до последнего времени данные о влиянии [6S]-5-МТГФ и фолиевой кислоты на содержание фолатов в крови у лиц с генотипом ТТ были ограничены.

В отличие от [6S]-5-МТГФ, фолиевая кислота должна быть восстановлена путем замены одного углеродного остатка. Этот процесс катализирует МТГФР. Затем продукт метаболизма в виде 5-МТГФ поступает в системный кровоток. Следовательно, в случае снижения активности МТГФР (что характерно для генотипа ТТ) эффект фолие-вой кислоты относительно сывороточного уровня фолатов выражен в меньшей степени по сравнению с [6S]-5-МТГФ.

Из баз данных предыдущих исследований, проводимых Институтом питания (Университет Бонна, Германия), были отобраны клинически здоровые женщины репродуктивного возраста с мутацией гена МТГФР 677Ц→Т по генотипу ТТ или СС, индексом массы тела 17-25 кг/м², нормальными показателями общего и биохимического анализов крови, соответствующим содержанием фолатов (>6,8 нМ в плазме крови и >317 нМ в эритроцитах) и витамина В₁₂ (>110 рМ в плазме крови). Испытуемые придерживались стандартного режима питания в течение 4 нед до начала исследования и на протяжении всего срока его проведения, избегая при этом дополнительного приема витаминов или употребления пищи, обогащенной фолатами.

В соответствии с дизайном было проведено рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование. Клиническая часть заняла три дня (скрининг, день 1-й и день 2-й), причем скрининг выполнялся за 12 дней до первого дня исследования. День 1-й и день 2-й были разделены промежутком в 6 сут (период отмывки). Испытуемым назначали таблетки немедленного высвобождения, покрытые пленочной оболочкой, которые содержали 400 мкг фолиевой кислоты или 416 мкг [6S]-5-МТГФ. Женщин подвергали рандомизации для выбора одной из схем назначения исследуемых препаратов - [6S]-5-МТГФ в 1-й день и фолиевая кислота во 2-й день или фолиевая кислота в 1-й день и [6S]-5-МТГФ во 2-й день. Рандомизацию стратифицировали в соответствии с полиморфизмом гена МТГФР 677Ц→Т, чтобы обеспечить одинаковое распределение генотипов ТТ и СС в обеих группах назначения препаратов. Утром 1-го и 2-го дней исследования у пациенток брали кровь натощак (после 12-часового перерыва в приеме пищи). Сразу после взятия анализа крови испытуемые однократно принимали фолиевую кислоту или [6S]-5-МТГФ и запивали таблетку 200 мл воды. Затем кровь повторно брали на анализ в течение 8 ч после приема таблетки (через 30, 60, 90, 120, 180, 240, 360 и 480 мин).

В группе лиц с генотипом ТТ средняя AUC и C_max для общей концентрации фолатов в крови оказались статистически достоверно выше (в 2 раза) после приема [6S]-5-МТГФ по сравнению с фолиевой кислотой (p <0,0001). Среднее t_max было статистически достоверно меньше для [6S]-5-МТГФ по сравнению с фолиевой кислотой.

Аналогичная картина наблюдалась и у испытуемых с генотипом СС (табл. 9.1). Это было справедливо как для средних AUC и C_max (p <0,005), так и t_max (p <0,05).

Статистически достоверные различия по фармакокинетике между генотипами ТТ и СС были выявлены только для t_max на фоне применения фолиевой кислоты (среднее t_max оказалось выше в группе ТТ по сравнению с группой СС).

Результаты исследования показали, что вне зависимости от генотипа [6S]-5-МТГФ в однократной дозировке обладает большей биодоступностью, чем фолиевая кислота в такой же дозировке. Об этом можно судить по соотношениям значений AUC (для ТТ 200,95% при 95% ДИ 169,61-232,3%; для СС 159,2% при 95% ДИ 126,54-191,87%) (табл. 9.1).

Полученные в ходе настоящего исследования данные свидетельствуют о том, что при назначении на непродолжительный срок в физиологической дозировке [6S]-5-МТГФ в большей степени, чем фолиевая кислота, способствует повышению уровня фолатов в плазме крови, причем вне зависимости от генотипа мутации 677Ц→Т гена МТГФР. Поскольку о наличии у [6S]-5-МТГФ серьезных побочных эффектов ничего неизвестно, препараты на основе этой природной биологически активной формы фолатов могут выступать в качестве более эффективной альтернативы добавкам с фолиевой кислотой.

Доза, форма и продолжительность приема фолатов для профилактики ДНТ являются предметом дискуссии в течение нескольких лет.

Активно развивается медицинское применение оральных контрацептивов в сочетании с 5-МТГФ. Такая лекарственная форма, в том числе, снижает риск развития ДНТ у детей, рожденных женщинами, забеременевшими вскоре после отмены контрацептива [19].

Проведено сравнительное изучение динамики содержания фолатов в плазме и эритроцитах у пациенток при дополнительном экзогенном добавлении в рацион в течение 16 нед различных экзогенных форм фолатов: 453 нмоль/день диетического фолата, или эквимолярной дозы экзогенной фолиевой кислоты, или биологически активного 5-МТГФ. Увеличение концентрации фолиевой кислоты в плазме и эритроцитах, наблюдаемое на фоне повышения экзогенного поступления диетического фолата, было меньше, чем на фоне приема фолиевой кислоты в виде препарата или 5-МТГФ. Именно 5-МТГФ, а не фолиевая кислота, рекомендуется в качестве эталона для оценки биодоступности диетических (пищевых) фолатов [20].

Lamers и соавт. [21] провели сравнительное исследование 144 молодых женщин с назначением в сутки 400 мкг фолиевой кислоты, 416 мкг 5-МТГФ, 208 мкг 5-МТГФ или плацебо в течение 24 нед. Концентрации гомоцистеина плазмы и фолиевой кислоты измеряли через 4-недельные интервалы. Увеличение общего уровня фолатов и снижение уровня гомоцистеина в плазме наблюдалось через 4 нед после начала исследования. Плазменный уровень фолата через 8 нед продемонстрировал дальнейший рост, при этом уровень гомоцистеина не снижался. Величина снижения уровня гомоцистеина в плазме в группах, получавших 208 мкг 5-МТГФ или 400 мкг фолиевой кислоты, была сопоставимой. Снижение уровня гомоцистеина на фоне применения 400 мкг фолиевой кислоты и 416 мкг 5-МТГФ относительно группы плацебо после корректировки по базовой концентрации составило соответственно 15% и 19% (p >0,05).

Особый интерес представляет исследование, проводившееся в течение 16 нед у лактирующих женщин, которым назначался 5-МТГФ в дозе 416 мкг/день, или фолиевая кислота в дозе 400 мкг/день, или плацебо. Средняя концентрация фолиевой кислоты в эритроцитах на фоне приема 5-МТГФ (2178 нмоль/л) была выше, чем при приеме собственно фолиевой кислоты (1967 нмоль/л, p <0,05) или плацебо (1390 нмоль/л, p <0,002). После родов все женщины во всех трех группах находились в стадии истощения фолатного статуса, который измерялся по содержанию фолиевой кислоты в эритроцитах. Установлено, что в группе приема 5-МТГФ определялись более высокие концентрации фолата в плазме [22], что способствовало улучшению фолатного статуса в организме после родов.

Таким образом, по результатам фармакокинетических исследований 5-МТГФ обладает большей биодоступностью по сравнению с фолиевой кислотой, поскольку является природным веществом, которое не нуждается в дополнительном метаболическом превращении для активации и функционирования в организме.

Метаболизм гомоцистеина - промежуточного звена в обмене серосодержащих аминокислот представляет собой пример взаимосвязи питательных веществ, необходимых для оптимального физиологического функционирования организма человека. У здоровых людей работают два различных пути метаболизма гомоцистеина. Один путь синтезирует метионин из гомоцистеина и зависит от фолатных коферментов и витамин B₁₂-зависимого фермента. Другой путь - преобразование гомоцистеина в аминокислоту цистеин требует двух витамин B₆-зависимых ферментов. Таким образом, количество гомоцистеина в крови регулируется тремя витаминами: фолиевой кислотой, витамином B₁₂, витамином B₆ [7].

Ранние стадии дефицита фолиевой кислоты могут протекать бессимптомно, однако уровень гомоцистеина в плазме крови может увеличиваться. Быстро делящиеся клетки наиболее уязвимы к воздействию дефицита фолиевой кислоты, поэтому, в случае снижения поступления фолиевой кислоты в костный мозг, снижается выработка эритроцитов, при этом они компенсаторно увеличиваются в объеме. Такой тип анемии называется мегалобластной или макроцитарной, вследствие увеличенных, но незрелых эритроцитов. Нейтрофилы (белые кровяные клетки) становятся гиперсегментированными, что определяется при исследовании образца крови под микроскопом. В связи с тем, что нормальные эритроциты имеют время жизни в кровотоке около 4 мес, манифестация симптомов мегалобластной анемии у лиц с дефицитом фолиевой кислоты, обычно занимает несколько месяцев. Прогрессирование такой анемии приводит к снижению кислородной емкости крови, в конечном итоге, развиваются такие симптомы, как усталость, слабость, затрудненное дыхание [23]. Важно отметить, что мегалобластная анемия, возникшая в результате дефицита фолиевой кислоты, лабораторно идентична мегалобластной анемии, возникшей в результате дефицита витамина В₁₂, поэтому требуется дальнейшее клиническое обследование, чтобы диагностировать истинную причину мегалобластной анемии.

Основными источниками фолата в пищевом рационе являются зеленые листовые растения. Суточная доза потребления фолиевой кислоты для женщин репродуктивного возраста, для беременных с неотягощенным акушерским анамнезом, находится в интервале от 400 до 600 мкг в сутки; для кормящих женщин доза составляет 500 мкг. Беременные и кормящие женщины имеют более высокую суточную потребность в фолиевой кислоте за счет активного транспорта фолатов ребенку (через плаценту или молоко). Верхний физиологический допустимый уровень потребления - 1000 мкг/сут. Уточненная физиологическая потребность для взрослых - 400 мкг/сут по данным НИИ питания РАН [24]. В соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ от 1 ноября 2012 г. №572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "акушерство и гинекология" (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)», в процессе ведения беременности при ее физиологическом течении рекомендуется прием не более 400 мкг/сут фолиевой кислоты на протяжении I триместра беременности [25].

Линейка витаминов Элевит разработана с учетом изменяющихся физиологических потребностей во время преконцепции, разных сроков беременности и в период лактации. Элевит планироване и I триместр содержит Метафолин (в форме кальция L-метилфолата), 400 мкг в пересчете на фолиевую кислоту; Элевит Пронаталь^® содержит 800 мкг фолатов; Элевит кормление - 200 мкг фолиевой кислоты.

Фолиевая кислота напрямую участвует в формировании сосудистого русла плаценты. Нарушения ангиогенеза в этой области ассоциированы с патогенезом ПЭ и фетоплацентарной недостаточности, в том числе с задержкой роста и антенатальной гибелью плода [32].

В ряде исследований показано, что адекватное потребление фолиевой кислоты способствует предотвращению возникновения некоторых видов врожденных пороков, в том числе пороков сердца и недоразвития конечностей. Адекватная обеспеченность организма матери фолатами приводит к снижению частоты рождения детей с орофациальными расщелинами. Например, частота тяжелых врожденных пороков сердца снизилась на 6,2% в год после начала программы по повышению фолатного статуса женщин детородного возраста в Канаде [33]. Однако не все исследования выявили связь между снижением риска орофациальных расщелин (расщелиной губой и расщепленным небом) и дополнительным применением фолиевой кислоты женщинами в период беременности [34]. Предупреждение орофациальных расщелин может иметь дозозависимый характер, поскольку исследования с использованием более высоких доз фолиевой кислоты (5-10 мг) обнаружили профилактический эффект [35], тогда как исследования с использованием более низких доз такого эффекта не выявили [36]. Также выявлена значимая дозозависимая взаимосвязь между потреблением фолиевой кислоты и профилактикой рождения маловесных детей [37]. Повышенная концентрация в плазме крови гомоцистеина коррелировала с низкой концентрацией фолатов во время беременности и ассоциировалась с преждевременными родами и низким весом детей при рождении, а также с осложнениями беременности, спонтанным абортом [38]. В ряде исследований продемонстрировано, что дополнительный прием фолиевой кислоты положительно связан с весом ребенка при рождении и, в случае наступления преждевременных родов, недоношенные дети могут рождаться с большим весом [7].

Кроме того, низкий уровень потребления фолатов во время беременности ассоциируется с повышенной частотой преждевременных родов. Существует мнение, что повышенное содержание в крови гомоцистеина является индикатором функциональной фолатной недостаточности и ассоциируется с повышенным риском выкидыша и такими осложнениями беременности, как эклампсия и преждевременная отслойка плаценты [39].

Дефицит фолиевой кислоты приводит к реализации наиболее неблагоприятных звеньев патогенеза АГ у беременных - к тотальной ангиопатии, микротромбозам, нарастанию инсулинорезистентности. Для изучения влияния дефицита фолиевой кислоты и ассоциированной гипергомоцистеинемии на формирование плаценты был проведен систематический обзор литературных данных за 1966-1999 гг. Выяснилось, что фолатный дефицит и полиморфизм МТГФР связаны с отслойкой или инфарктами плаценты, спонтанными абортами, привычным невынашиванием вследствие распространенных дефектов формирования и созревания элементов трофобласта и плацентарного сосудистого русла, а также и ПЭ [39].

Таким образом, обоснованным является продолжение дополнительного потребления фолиевой кислоты в течение всей беременности, даже после закрытия нервной трубки, чтобы уменьшить риск других возможных осложнений.

В недавно завершившемся ретроспективном исследовании CHARGE (Childhood Autism Risks from Genetics and Environment) установлена корреляция между потреблением матерью фолиевой кислоты во время беременности и риском аутизма у детей. Среднее потребление фолиевой кислоты было достоверно ниже среди матерей, родивших детей с аутизмом. При этом прием матерью 800 мкг вещества в сутки снижает риск аутизма у ребенка на 38% (ОР=0,62; 95% ДИ 0,42-0,92; p= 0,02) [39].

Недостаток фолиевой кислоты и/или витамина B₁₂ приводит к торможению биотрансформации гомоцистеина и его накоплению в плазме крови. Ряд исследований подтверждает взаимосвязь между гипергомоцистеинемией и риском гестационного сахарного диабета. У 61 беременной (44 с гестационным сахарным диабетом и 17 с нормальной толерантностью к глюкозе) содержание гомоцистеина сыворотки было обратно пропорционально содержанию витамина B₁₂ (коэффициент корреляцииr =-0,7; p <0,01) и уровням фолатов (r =-0,1; p <0,001)

[18]. Среди 304 женщин на 24-28-й неделе беременности у пациенток с гестационным сахарным диабетом наблюдались более высокие уровни гомоцистеина [40].

Гипергомоцистеинемия - фактор риска гипертензии. Фолиевая кислота в составе витаминов нормализует фолатный метаболизм, устраняет гипергомоцистеинемию и снижает риск гипертонии. В когорте из 2100 женщин 204 сообщили об АГ после 20-й недели беременности. Риск развития гипертонии у беременных был ниже на фоне приема фолиевой кислоты (ОШ 0,55; 95% ДИ 0,39-0,79) [19, 20].

Использование физиологических доз фолиевой кислоты - необходимый компонент фармакологической поддержки беременности. С вниманием следует относиться к назначению терапевтических доз фолиевой кислоты (более 1000 мкг/сут).

При экзогенном поступлении высоких доз возрастает количество неметаболизированной фолиевой кислоты в плазме крови, которая снижает цитотоксичность NK-клеток [41]. NK-клетки считаются первой линией защиты при профилактике канцерогенеза и вирусных инфекций.

В исследованиях по изучению концентрации неметаболизированной фолиевой кислоты у женщин, принимающих более высокие дозы фолиевой кислоты (4-5 мг/день) для профилактики повторных ДНТ, фиксировались и более высокие концентрации неметаболизированной фолиевой кислоты в пуповинной крови. Появления неметаболизированной фолиевой кислоты в пуповинной крови можно избежать, применяя не фолиевую кислоту, а 5-МТГФ.

Серьезной опасностью при применении высоких доз фолиевой кислоты является маскировка дефицита витамина B₁₂, что вызвано наличием общих метаболических путей этих микронутриентов. Затруднение диагностики дефицита B₁₂ отдаляет постановку диагноза, тем самым повышая риск развития неврологических осложнений.

Лонгитудинальные наблюдения за детьми до 6 лет, рожденными от матерей, имевших разные рационы питания и витаминотерапии, указывают на связь между уровнями фолатов в крови беременной и показателями физического развития потомства. Так, повышенные уровни фолатов, соответствующие избыточному потреблению синтетической фолиевой кислоты, коррелируют с увеличением риска развития ожирения у детей [42]. Исследование показало, что общая масса жира была выше у детей, родившихся от матерей, которые во время беременности имели более высокие уровни фолатов плазмы. Повышенная масса жира соответствует увеличению риска развития инсулинорезистентности в более позднем возрасте.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Как уже отмечалось выше, растения обладают широким спектром действия и, по сравнению с синтетическими ЛС, действуют мягче, легче переносятся, но им свойственны и противопоказания, и нежелательные реакции, о которых необходимо помнить при проведении фармакотерапии [12].

Согласно данным литературы, наиболее часто лекарственные растения вызывают аллергические реакции (около 50 лекарственных растений). Достаточно распространенной нежелательной лекарственной реакцией является способность оказывать раздражающее действие на слизистые ЖКТ и кожные покровы (описано более 40 лекарственных растений) [14].

Часто развитие нежелательных реакций связано с передозировкой действующего начала. Например, повышение АД, нарушение засыпания, возбуждение ЦНС у лекарственных растений со стимулирующим типом действия. Такого типа нежелательные реакции развиваются достаточно быстро, имеют характерную клиническую картину и не представляют опасности для здоровья пациентов, так как достаточно быстро купируются при отмене или изменении дозы.

В ряде случаев лекарственные растения могут вызывать тяжелые нежелательные реакции, которые развиваются медленно или отсроченно, и могут угрожать жизни. К таким реакциям относятся: гепатотоксические, нефротоксические, нарушение функционирования гормональной системы, абортифицирующее действие, нарушение функционирования свертывающей системы крови [15].

Наиболее подробно изучено гепатотоксическое действие лекарственных растений, содержащих пирролизидиновые алкалоиды. Среди лекарственных растений выраженной токсичностью, связанной с высоким содержанием пирролизидиновых алкалоидов, обладают растения семейства бурачниковых и астровых: алканна красильная (Alkanna tinctoria), бурачник лекарственный (Borago officinalis), воловик лекарственный (Anchusa officinalis), воробейник лекарственный (Lithospermum officinale), гелиотроп древовидный (Heliotropum arborescens), окопник, 6 видов (sp. Symphytum), чернокорень аптечный (Cynoglossum officinale); белокопытник, 2 вида (sp. Petasites), крестовник, 6 видов (sp. Senecio), мать-и-мачеха (Tussilago farfara), посконник коноплевидный (Eupatorium cannabinum), эмилия осотолистная (Emilia sonchifolia).

Выраженное гепатотоксическое действие оказывают препараты на основе экстракта кавы-кавы (перец опьяняющий - Piper methysticum). В литературе описано гепатотоксическое действие чистотела (Chelidonium maius), цимицифуги кистевидной (Cimicifuga racemosa), центеллы азиатской (Centella asiatica), шлемника бокоцветкового (Scutellaria lateriflora), ларреи трехзубчатой (Larrea tridentate). Во всех случаях развитие гепатита подтверждено лабораторными показателями (ферменты печени), а у ряда больных - пункционной биопсией печени [16].

Существует группа лекарственных растений, содержащих вещества с широким спектром токсического воздействия на организм человека, в том числе и гепатотоксическим. К таким веществам относятся: сафлор, выделенный из сассафраса беловатого (Sassafras albidum), β-азарон из аира болотного (Acorus calamus); пулегон, содержащийся в мяте блошиной (Mentha pulegium) [17, 18].

Учитывая данные о нефротоксическом и канцерогенном эффектах аристолохиевых кислот, введен запрет на применение у человека лекарственных растений семейства Aristolochiaceae. К этому семейству относятся растущие в РФ несколько видов клематиса (ломоноса), которые в народной медицине считаются лекарственными растениями, а также несколько видов кирказона.

Антикоагулянтным действием обладают: черника обыкновенная (Vaccínium myrtíllus), чеснок посевной (Allium sativum), женьшень настоящий (Panax ginseng), солодка голая (Glycyrrhiza glabra), гинкго двулопастный (Ginkgo biloba). При совместном назначении с аллопатическими ЛС, обладающими антикоагулянтной активностью, частота кровотечений может усиливаться [19, 20].

В табл. 10.2 приведены лекарственные растения, обладающие гормональной активностью [14, 21, 22].

Комиссия экспертов Е включила 8 лекарственных растений в перечень не рекомендуемых для медицинского применения вследствие их выраженных нежелательных реакций (в том числе и абортифицирующего действия) [14, 23]:

Термин «абортифицирующее действие» практически не встречается в отечественной медицинской литературе. В Европейских странах и США термины abortificient и abortive agent используются в основных справочниках по лекарственным растениям для врачей [14]. Комиссия Е считает абортом прекращение беременности. Одним из основных симптомов аборта является маточное кровотечение [23].

В табл. 10.3 приведен перечень растений, противопоказанных к приему внутрь во время беременности в связи с тератогенным, фетотоксическим или абортифицирующим действиями [14, 23-25].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ