Хроническая ишемическая болезнь сердца. Клиническая фармакология

^♠ - торговое название лекарственного средства

^ρ - лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

^¤ - лекарственное средство в Российской Федерации аннулировано или срок его регистрации истек

AВ - атриовентрикулярная

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АДФ - аденозиндифосфат

АКШ - аортокоронарное шунтирование

АЛТ - аланинаминотрансфераза

апо - аполипопротеин

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

АРА - антагонисты рецепторов ангиотензина II

АСК - ацетилсалициловая кислота

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АТ II - ангиотензин II

АТФ - аденозинтрифосфат

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БКК - блокаторы кальциевых каналов

ВГН - верхняя граница нормы

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

вчСРБ - высокочувствительный С-реактивный белок

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИАПФ - ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

КА - коронарные артерии

КК - клиренс креатинина

Лп(а) - липопротеин а

МВ - медленное высвобождение

МКБ - Международная классификация болезней

MHO - международное нормализованное отношение

МТ - масса тела

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

НПР - неблагоприятные побочные реакции

ОКС - острый коронарный синдром

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ОХС - общий холестерин

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СД - сахарный диабет

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ССС - сердечно-сосудистая смертность

ТГ - триглицериды

УВТ - ударно-волновая терапия сердца

УНКП - усиленная наружная контрпульсация

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ФР - факторы риска

ХБП - хроническая болезнь почек

ХОБЛ - хронические обструктивные болезни легких

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХС - холестерин

ХС ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС ЛОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

ЦОГ - циклооксигеназа

ЧКВ - чрескожные коронарные вмешательства

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

FDA - (Food and Drug Administration) Управление США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств

HbA1C - гликированный гемоглобин

NO - оксид азота

ω-3 ПНЖК - омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты

PPAR-α - α-рецептор активатора пироксисом

Лечение ишемической болезни сердца нередко представляет большие трудности, которые обусловлены как разнообразием клинических форм, стадий болезни, вариантов ее течения, осложнений, так и многочисленностью используемых лекарственных препаратов, длительным их приемом. Необходимость многолетнего (иногда в течение всей жизни) приема значительного количества, зачастую дорогостоящих медикаментов ведет к возникновению ряда побочных эффектов, развитию толерантности (привыкания) к действию препаратов, уменьшению приверженности пациентов к лечению, а значит, к снижению эффективности проводимой терапии. В России многолетняя комбинированная терапия проводится у 76% больных стабильной стенокардией. Однако эффективность лечения остается недостаточной - у 64% больных сохраняется более 5 приступов стенокардии в неделю. Доказано, что при частоте приступов 5 раз в неделю риск развития инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и внезапной смерти в 2 раза выше, чем у пациентов, имеющих 2 приступа стенокардии в неделю. В связи с этим проводятся постоянный поиск и разработка новых, наиболее эффективных способов и методов терапии данного заболевания.

Эпидемиология ишемической болезни сердца

Среди причин смертности населения в России, как и в большинстве развитых стран, ведущее место занимают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), однако показатели сердечно-сосудистой смертности (ССС) в России в 2-4 раза выше, чем в западно-европейских странах, США, Канаде, Австралии. В значительной степени ССС обусловлена ишемической болезнью сердца (ИБС) - на ее долю приходится до 55% всех случаев смерти в структуре общей смертности от ССЗ в нашей стране. С диагнозом ИБС, по данным Росстата, в 2011 г. находились под наблюдением 7 млн 411 тыс. больных. ИБС стала причиной смерти у 568 000 больных, что составляет 397,4 на 100 000 населения, при этом 1/3 умирающих от ИБС моложе 55 лет. По данным российского Регистра острой коронарной смерти у 50% больных первым проявлением ИБС был инфаркт миокарда (ИМ), что свидетельствует о поздней диагностике болезни и отсутствии адекватного лечения.

Наибольшее распространение имеют хронические формы ИБС, в частности стабильная стенокардия напряжения. Распространенность стенокардии напряжения коррелирует с возрастом: в возрастной группе 45-54 года заболевание встречается у 0,5-1% женщин и у 4-7% мужчин; среди лиц старше 65 лет - у 10-12% женщин и у 10-14% мужчин, следовательно, с течением времени гендерные отличия по частоте стенокардии нивелируются.

В нашей стране ИБС продолжает оставаться одной из самых частых причин обращения взрослых в медицинские учреждения (около 2,12 млн пациентов в 2002 г.). Ежегодная смертность больных стабильной стенокардией составляет 2%, причем больные с установленным диагнозом «ИБС» умирают в 2 раза чаще, чем лица без этого заболевания.

Основной стратегией лечения больных стабильной ИБС являются предупреждение прогрессирования, улучшение прогноза и улучшение качества жизни за счет уменьшения частоты и интенсивности ангинозных приступов. Для решения этих задач необходимо проводить фармакотерапию в соответствии с современными рекомендациями, основанными на принципах доказательной медицины.

Определение

ИБС (по определению экспертов Всемирной организации здравоохранения - ВОЗ, 1995) представляет собой острую или хроническую дисфункцию миокарда вследствие относительного или абсолютного уменьшения снабжения миокарда артериальной кровью, чаще всего связанную с патологическим процессом в системе коронарных артерий.

Понятие «ИБС» является групповым, объединяет как острые, так и хронические состояния, которые рассматриваются как самостоятельные нозологические формы. В основе ИБС лежат ишемия и вызванные ею изменения миокарда: некроз, дистрофия, кардиосклероз, но лишь в тех случаях, когда ишемия обусловлена атеросклеротическим сужением просвета коронарных артерий (КА), либо причина несоответствия коронарного кровотока метаболическим потребностям миокарда неизвестна.

Этиология

Этиология ИБС разнообразна. Основной причиной развития является поражение КА, которое бывает органическим (необратимым) и функциональным (преходящим).

Органическое атеросклеротическое поражение КА при ИБС:

Функциональное поражение КА при ИБС:

Факторы риска

Факторы риска (ФР) во многом сходны с ФР риска атеросклероза, поскольку основным звеном патогенеза ИБС является атеросклероз КА. Чаще роль ФР проявляется при их комбинации: чем больше ФР у человека, тем вероятнее развитие коронарного атеросклероза.

Основные модифицируемые факторы риска ИБС (на них можно влиять изменением образа жизни и приемом лекарственных средств):

Немодифицируемые факторы риска ИБС:

Выявлены социальные факторы риска, предрасполагающие к массовому распространению ИБС в развивающихся странах: урбанизация, индустриализация, экономическая отсталость.

В последнее время появились данные, свидетельствующие о роли новых ФР, таких как психосоциальный стресс, воспаление (увеличение содержания провоспалительных цитокинов), нарушения в системе гемостаза (увеличение фибриногена), гипергомоцистеинемия, повышенная частота сердечных сокращений (ЧСС), анемия, гипопротеинемия, повышение содержания кальция и фосфора. Велика роль увеличения концентрации мочевой кислоты, толерантности к инсулину и еще ряда неидентифицированных уремических факторов, которые манифестируют вследствие снижения функции почек.

Классификации ишемической болезни сердца

Для статистической оценки ИБС используют Международную классификацию болезней (МКБ) 10-го пересмотра, которая является стандартным оценочным инструментом в области управления здравоохранением, эпидемиологии, медицины, а также анализа общего состояния здоровья населения, внедрена в Российской Федерации в 1999 г. приказом Минздрава России от 27.05.97 г. №170. Выход в свет нового пересмотра МКБ-11 планируется в 2018 г.

Классификация ишемической болезни сердца по Международной классификации болезней 10-го пересмотра

Класс IX. БОЛЕЗНИ СИСТЕМЫ КРОВООБРАЩЕНИЯ (I00-I99)

Блоки I20-I25 ИБС

До сих пор общепринятой клинической классификации ИБС не существует. Это связано, прежде всего, с быстро меняющимися представлениями о механизмах развития коронарной недостаточности, с наличием общего морфологического субстрата различных форм ИБС и возможностью быстрого и часто непредсказуемого перехода одной клинической формы этого заболевания в другую, а также с существованием у одного и того же больного сразу нескольких форм ИБС (например, постинфарктного кардиосклероза, стенокардии и безболевой ишемии миокарда). Наибольшее распространение в нашей стране получила клиническая классификация, разработанная на основе рекомендаций экспертов ВОЗ (1979).

Клиническая классификация ишемической болезни сердца (Всемирная организация здравоохранения, с дополнениями Всероссийского научного общества кардиологов, 2007)

1. Внезапная коронарная смерть (первичная остановка сердца) - это внезапно развившееся, непредвиденное состояние, в основе которого предположительно лежит электрическая нестабильность миокарда. Под внезапной коронарной смертью понимается мгновенная или наступившая не позднее 6 ч после сердечного приступа смерть в присутствии свидетелей.

1.1. Внезапная коронарная смерть с успешной реанимацией.

1.2. Внезапная коронарная смерть (летальный исход).

2. Стенокардия.

2.1. Стабильная стенокардия напряжения [с указанием функционального класса (ФК) от I до IV] - продолжительностью более 1 мес от начала клинических проявлений. В основе лежат медленно прогрессирующее стенозирование КА, неадекватное расширение венечных сосудов в ответ на увеличение потребности миокарда в кислороде и спазм КА, риск возникновения ИМ и внезапной смерти существенно более низкий, чем при нестабильной стенокардии.

2.2. Нестабильная стенокардия - занимает промежуточное положение между стабильной стенокардией напряжения и ИМ. В основе - формирование тромбоцитарного («белого») тромба, который в большинстве случаев подвергается спонтанному тромболизису. Отличается высоким риском возникновения ИМ и летальностью (10-20% в год по сравнению с 3-4% в год при стабильной стенокардии напряжения). Многие случаи нестабильной стенокардии сопровождаются непродолжительной (в течение нескольких дней) отрицательной динамикой ЭКГ (депрессией сегмента RS-Т, инверсией зубца Т, преходящими нарушениями ритма и проводимости).

2.2.1. Впервые возникшая стенокардия, срок давности которой не превышает 1 мес. Часто впервые возникшая стенокардия с самого начала имеет стабильное течение.

2.2.2. Прогрессирующая стенокардия сопровождается увеличением частоты, тяжести и продолжительности приступов в ответ на обычную для данного больного нагрузку, уменьшение эффективности нитроглицерина; иногда изменениями на ЭКГ.

2.2.3. Ранняя постинфарктная (возвратная) или послеоперационная стенокардия [аортокоронарное шунтирование (АКШ), чрескожная вазодилатация] характеризуется возобновлением или прогрессированием приступов стенокардии от 48 ч от момента развития ИМ/оперативного вмешательства на КА до 28 нед включительно. Развитие ранней постинфарктной/послеоперационной стенокардии увеличивает летальность в течение ближайшего года с 2 до 17-50%.

2.3. Спонтанная (вазоспастическая, вариантная, Принцметала) стенокардия - редкая разновидность стенокардии, обусловленная спазмом КА, сопровождается подъемом сегмента ST. Возникает на фоне начальных стадий атеросклероза, у 75% больных обнаруживаются стенозирующие атеросклеротические бляшки. Характеризуется появлением боли в покое в предутренние или ночные часы. Вариантная стенокардия может возникать при стабильной стенокардии напряжения. Точная распространенность заболевания неизвестна. Затяжные, рефрактерные к терапии приступы спонтанной стенокардии могут быть отнесены к нестабильной стенокардии.

3. Безболевая ишемия миокарда - это преходящее нарушение кровоснабжения миокарда, его метаболизма, функции или электрической активности, которое не сопровождается болевым приступом или его эквивалентом (одышкой, нарушением сердечного ритма и другими неприятными ощущениями), но регистрируется на ЭКГ. Выделяют два вида безболевой ишемии: полную безболевую ишемию миокарда и сочетание первого вида с болевыми эпизодами (это самый распространенный вид, присутствует у пациентов с вариантной, нестабильной и стабильной стенокардией).

Предполагаемые причины безболевого течения ишемии: изменение уровня порога болевых ощущений; СД/злоупотребление алкоголем, при которых поражается вегетативная нервная система; множественное стенозирование главных КА; перенесенный крупноочаговый ИМ, АКIII; АГ; хроническая сердечная недостаточность (ХСН), факторы сердечно-сосудистого риска.

При наличии частых и длительных эпизодов ишемии по данным суточного холтеровского мониторирования ЭКГ, сопровождаемых глубокой депрессией сегмента ST, безболевая ишемия миокарда может быть отнесена к нестабильной стенокардии.

4. Микроваскулярная стенокардия («синдром Х») характеризуется отсутствием типичных атеросклеротических изменений крупных (эпикардиальных) КА и наличием выраженных функциональных и морфологических расстройств дистально расположенных мелких КА (частота 10-15%). В основе - нарушение функции эндотелия КА, которое приводит к повышенной реактивности гладкой мускулатуры стенок сосудов и активизации симпатической нервной системы. ФР являются: дефицит эстрогенов во время пре- и постменопаузы, ожирение, СД, нарушения функции щитовидной железы, атеросклероз, курение.

5. ИМ - развитие ишемического некроза участка миокарда, обусловленного абсолютной или относительной недостаточностью его кровоснабжения.

5.1. ИМ с зубцом Q (крупноочаговый, трансмуральный) развивается при быстрой полной и продолжительной окклюзии тромбоцитарным тромбом >1 ч, после чего формируется фиксированный прочный коронарный тромб, который полностью прекращает коронарный кровоток.

5.2. ИМ без зубца Q (мелкоочаговый) развивается при коронарной окклюзии тромбоцитарным тромбом <1 ч и при наличии колла-тералей.

Понятие «острый коронарный синдром» (ОКС) имеет большое практическое значение, поскольку объединяет ряд вариантов ИБС (нестабильную стенокардию, ИМ без и с зубцом Q, внезапную сердечную смерть, если она обусловлена наличием ИБС), в большинстве случаев имеющих общую морфологическую основу - разрыв или нарушение целостности атеросклеротической бляшки с последующим формированием тромба в области поврежденного эндотелия КА, что подчеркивает возможность трансформации одной клинической формы заболевания (например, нестабильной стенокардии) в другую (ИМ или внезапную смерть).

6. Постинфарктный кардиосклероз. Диагноз устанавливают в следующих случаях: через 2 мес со дня возникновения ИМ; при отсутствии стенокардии и других форм ИБС, но при наличии ЭКГ-признаков рубцовых изменений миокарда, результатов эхокардиографии, сцинтиграфии миокарда, коронарографии; при отсутствии ЭКГ-признаков перенесенного ИМ, но при наличии данных медицинской документации, относящихся к периоду острого ИМ. В диагнозе указывается наличие хронической аневризмы сердца, внутренних разрывов миокарда, дисфункции папиллярных мышц сердца, внутрисердечного тромбоза, нарушений проводимости и сердечного ритма, формы и стадии ХСН.

7. Сердечная недостаточность (с указанием стадии и ФК) - в данной классификации рассматривается как самостоятельный вариант течения ИБС, в основе лежит атеросклеротический диффузный атеросклероз. Диагностируют при отсутствии у больных других клинических проявлений ИБС (стенокардии, ИМ и постинфарктного кардиосклероза) и совокупности клинических проявлений левожелудочковой сердечной недостаточности (приступы одышки, сердечной астмы, отека легкого), ЭКГ-изменений (различные наджелудочковые и желудочковые нарушения ритма, AВ- и внутрижелудочковые блокады), признаков ишемии в пробах с нагрузкой и при холтеровском мониторировании ЭКГ, при наличии атеросклероза по данным коронароангиографии.

8. Нарушения сердечного ритма и проводимости (с указанием формы). Рассматриваются в классификации как самостоятельный вариант течения, диагностируется при отсутствии у больных других клинических проявлений ИБС (стенокардии, ИМ и постинфарктного кардиосклероза), поэтому должна быть доказана их связь именно с коронарной недостаточностью. В основе лежит атеросклеротический кардиосклероз.

В данную классификацию и во все другие классификации пока не вошли новые ишемические синдромы: гибернирующий и оглушенный миокард, феномен ишемического прекондиционирования.

Гибернирующий («спящий») миокард - приспособительная реакция с развитием дисфункции миокарда в покое, обусловленная хронической гипоперфузией. Жизнеспособность миокарда доказывается пробой с добутамином в низких дозах: добутамин восстанавливает сократимость «спящего» миокарда и не влияет на необратимо измененные участки сердечной мышцы. Функция миокарда улучшается после хирургической реваскуляризации, иногда - на фоне адекватной антиангинальной терапии. Длительная и глубокая ишемия гибернирующего миокарда может привести к гибели кардиомиоцитов по механизму апоптоза.

«Оглушенный» миокард - обратимая дисфункция миокарда, возникшая вследствие глубокой ишемии уже после восстановления коронарного кровотока, при раннем тромболизисе в острой фазе ИМ, длительном спазме КА и коронарной окклюзии во время баллонной ангиопластики. Характеризуется замедленным (от нескольких часов до нескольких дней) восстановлением механической функции сердечной мышцы в зоне чрезвычайной ишемии.

Ишемическое прекондиционирование сердечной мышцы («подготовленный» миокард) заключается в лучшей переносимости повторных эпизодов ишемии после кратковременных ишемических воздействий на миокард. Эта форма защиты миокарда проявляется ограничением размеров ИМ, уменьшением тяжести ишемических и реперфузионных аритмий, более быстрым восстановлением функции сердечной мышцы после реперфузии. В острой фазе ИМ часто невозможно разграничить причины механической дисфункции миокарда - некроз, «оглушенность» или гибернация.

Литература

Цели и задачи вторичной профилактики ишемической болезни сердца

Цели вторичной профилактики пациентов с ИБС:

Задачи вторичной профилактики ИБС:

Мероприятия по изменению образа жизни и контролю факторов риска

Медикаментозные методы лечения необходимо сочетать с мерами немедикаментозного воздействия на ФР развития атеросклероза, который в подавляющем большинстве случаев является морфологическим субстратом поражения КА при ИБС.

Основные направления воздействий на факторы риска ИБС

Необходимы модификация устранимых ФР и обучение пациента.

Информирование и обучение пациента - правильно информированный и обученный пациент тщательно выполняет врачебные рекомендации и может самостоятельно принимать важные решения. Необходимо обсудить перспективы медикаментозного и хирургического лечения выявленной у пациента формы ИБС, оговаривают периодичность дальнейших инструментальных и лабораторных исследований.

Пациенту рассказывают о типичных симптомах ИБС, учат правильно принимать плановую и экстренную медикаментозную терапию для профилактики и купирования приступов стенокардии, предупреждают о возможных неблагоприятных побочных реакциях (НПР) назначенных препаратов и возможном лекарственном взаимодействии.

Знакомят с показаниями для экстренного вызова скорой помощи и обращения к врачу поликлиники. Напоминают о необходимости постоянно иметь с собой препарат нитроглицерина быстрого действия (в таблетках или в виде аэрозоля), а также о регулярной замене препаратов с истекшим сроком действия на свежие. Пациент должен хранить дома предыдущие ЭКГ для сравнения с последующими записями, а также копии выписок из стационаров и санаториев, результатов проводившихся исследований и перечень назначавшихся ранее лекарственных средств.

Пациенту следует рассказать о типичных симптомах ОКС и о четких планах действий в данной ситуации:

Прекращение курения - самый эффективный из всех профилактических мер (снижение смертности на 36% после острого ИМ) у пациента с ИБС.

Механизм развития никотиновой зависимости: через 10 с после вдыхания сигаретного дыма никотин достигает головного мозга и связывается с ацетилхолиновыми рецепторами, высвобождается нейромедиатор допамин, являющийся частью «системы вознаграждения» мозга (вызывает чувство удовольствия и удовлетворения). Между эпизодами курения уровень допамина падает, вызывая у курильщика чувство беспокойства, раздражительности и потребности в следующей сигарете. При регулярном курении временные интервалы между сигаретами постепенно сокращаются, а уровень вырабатываемого допамина падает в сравнении с первыми опытами курения. Курильщику требуется все больше и больше сигарет для достижения прежнего уровня удовольствия.

Убедить пациента прекратить курение - одна из задач лечащего врача, простой совет врача во многих случаях помогает пациенту отказаться от курения. Для того чтобы помочь больному справиться с вредной привычкой, врач должен:

При невозможности самостоятельно отказаться от курения пациенту необходимо назначить соответствующую терапию.

Диета и контроль массы тела. Основная цель диетотерапии при ИБС (табл. 1) - снижение избыточной массы тела до индекса массы тела (ИМТ) <25 кг/м² и уровней атерогенных липидов крови.

Строгой диетой можно добиться снижения уровня ОХС плазмы только на 10-15%.

Не рекомендовано употребление крепких спиртных напитков как регулярное, так и эпизодическое, которые могут привести к серьезным осложнениям ССЗ.

Увеличение физической активности. Всем пациентам с диагнозом «ИБС» (с разрешения лечащего врача) рекомендована ежедневная ходьба в среднем темпе 30-40 мин. При наличии в анамнезе ИМ, АКШ, чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), стабильной стенокардии или стабильной ХСН у пациентов должны быть аэробные физические тренировки от умеренной до энергичной степени интенсивности ≥3 раз в неделю и в течение 30 мин за сеанс. Пациента информируют о допустимых физических нагрузках и о пороговой частоте сердечных сокращений во время нагрузочного теста (если он проводился). При наличии стенокардии напряжения рекомендован предварительный прием нитроглицерина перед ожидаемой физической нагрузкой.

Кардиальная реабилитация проводится среди недавно перенесших ИМ или после инвазивных вмешательств. Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что регулярные нагрузочные пробы по программе кардиальной реабилитации как в специализированных центрах, так и в домашних условиях улучшают качество жизни, снижают общую и сердечно-сосудистую смертность, количество госпитализаций. Менее доказаны благоприятное влияние на риск развития ИМ и необходимость проведения процедур реваскуляризации миокарда. Регулярные физические нагрузки помогают предотвратить развитие ожирения и оказывают благоприятное влияние на уровни липопротеинов: снижают уровни ТГ и повышают уровни ХС ЛВП.

Сексуальная активность ассоциируется с нагрузкой на уровне до 6 МЕТ в зависимости от типа активности, сопровождается повышением АД и частоты сердечных сокращений, возможно развитие приступа стенокардии. Необходимо рекомендовать прием нитроглицерина до интимной близости.

Больные эректильной дисфункцией после консультации с врачом могут использовать ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил, варденафил, тадалафил) с учетом толерантности к нагрузке и противопоказаний (прием нитратов в любой форме, низкое АД, низкая толерантность к физической нагрузке, ХСН (NYHA III-IV ФК, рефрактерная стенокардия, недавнее сердечно-сосудистое событие). Пациенты с низким риском осложнений могут получать такое лечение без дополнительной оценки с помощью нагрузочного теста.

Коррекция дислипидемии имеет большое значение для предупреждения осложнений ИБС и коронарной смерти. Наряду с диетой, коррекция дислипидемии осуществляется с помощью гиполипидемических препаратов, из которых наиболее эффективными являются статины. Это было доказано в многочисленных исследованиях у пациентов с различными формами ИБС.

Достижение целевого уровня АД при АГ. Повышенное АД является важнейшим фактором риска развития атеросклероза и осложнений ИБС. При лечении больных ИБС и АГ уровень АД должен быть <140/90 мм рт.ст.

Коррекция нарушений углеводного обмена и СД. Гипергликемия увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у мужчин в 3 раза, у женщин в 5 раз по сравнению с лицами без СД. У этой категории больных контроль основных ФР осуществляется с особой тщательностью:

Психосоциальные факторы. У больных ИБС часто наблюдают тревожно-депрессивные расстройства. Антидепрессивная терапия значительно уменьшает выраженность симптомов и улучшает качество жизни, однако в настоящее время нет строгих доказательств, что такое лечение снижает риск ССО.

Вакцинация против гриппа - ежегодная сезонная - рекомендуется всем больным ИБС, особенно настоятельно пожилого возраста (при отсутствии абсолютных противопоказаний).

Гормонозаместительная терапия в настоящее время не рекомендуется ни для первичной, ни для вторичной профилактики ССЗ. Результаты крупных рандомизированных исследований выявили увеличение риска ССЗ у женщин старше 60 лет. Механизмы до конца не ясны. Применение заместительной гормонотерапии в более раннем возрасте (т.е. в период менопаузы) у женщин с интактным сосудистым эндотелием и несколькими факторами риска ССЗ по-прежнему дискутируется.

Борьба с никотиновой зависимостью

МКБ-10 (ВОЗ) классифицирует никотиновую зависимость как «Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением табака (код F.17)». Диагноз устанавливается в результате неоднократного, длительного курения при наличии ≥3 признаков, отмечавшихся в течение последнего года:

Ключ к тесту: баллы начисляются по следующей схеме: 1А - 3 балла, 1B - 2, 1С - 1; 2А - 1; 3А - 1; 4B - 1, 4С - 2, 4D - 3; 5А - 1; 6А - 1. Максимальная сумма баллов - 10.

Интерпретация результатов теста

От 0 до 3 баллов - низкий уровень зависимости. При решении прекратить курение основное внимание должно быть уделено психологическим факторам.

4-5 баллов - средний уровень зависимости. Пациент силой воли может самостоятельно бросить курить, однако эффект будет выше при использовании препаратов замещения никотина.

6-10 баллов - высокий уровень зависимости. Резкий отказ от курения может вызвать выраженные явления синдрома отмены. Необходимо специальное лечение (табл. 4) в соответствии с Международными клиническими рекомендациями по отказу от курения:

Никотинзаместительная терапия - механизм действия заключается в поступлении медицинского никотина, воздействующего на н-ацетилхолиновые никотиновые рецепторы, без повреждающих компонентов табачного дыма. Вызывает снижение симптомов никотиновой абстиненции (раздражительность, головная боль, снижение концентрации внимания и др.).

До начала терапии пациенту необходимо прийти к твердому решению бросить курить.

Любая попытка курения во время лечения может вызвать рецидив.

Рекомендации ВОЗ по поводу применения никотинзависимой терапии:

Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата. С осторожностью применение у пациентов, перенесших инсульт, ИМ, нестабильную стенокардию, аритмию, АКШ, ангиопластику в течение ближайших 4 нед; имеющих неконтролируемую АГ, умеренные или выраженные нарушения функции печени, тяжелую почечную недостаточность, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, неконтролируемый гипертиреоз, феохромоцитому. Больным СД после прекращение курения может потребоваться снижение доз инсулина.

Побочные эффекты: очень часто - умеренное покраснение и зуд кожи (у 20%); головная боль, боль в горле и во рту, боли в жевательных мышцах, желудочно-кишечный дискомфорт, икота, тошнота; часто - головокружение, рвота; иногда - учащенное сердцебиение. В начале применения никотина в форме жевательной резинки - слабое раздражение горла, усиленное слюноотделение, изжога, икота.

При появлении значимых НПР, не проходящих в течение нескольких дней, следует уменьшить дозу и продолжать лечение в соответствии с этапами.

Бупропион^ρ - атипичный нетрициклический антидепрессант, селективный ингибитор обратного захвата катехоламинов (норадреналина и допамина) при незначительном влиянии на захват индоламинов (серотонина), не ингибирует моноаминоксидазу - является первым препаратом, не заменяющим курение, а именно служащим для лечения зависимости от никотина. Не содержит никотина. Бупропион^ρ воздействует на механизмы головного мозга, отвечающие за получение удовольствия. Используется для лечения невнимательности, биполярной депрессии, синдрома хронической усталости, никотиновой и кокаиновой зависимости, болей в позвоночнике. В США зарегистрирован как антидепрессант под торговым названием Веллбутрин^ρ и как средство для бросающих курить под маркой Зибан^ρ.

Противопоказания: судорожные расстройства, резкая отмена приема алкоголя или седативных средств (включая бензодиазепины); сопутствующее применение других бупропионсодержащих препаратов (дозозависимое развитие судорог); булимия или нервная анорексия в анамнезе (возможно возникновение судорог); сопутствующее применение ингибиторов моноаминоксидазы (возможно применение только через 2 нед после их отмены); возраст до 18 лет. С осторожностью - у пациентов с нарушением функции печени или почек, ССЗ и сниженным порогом судорожной готовности.

Побочные действия: очень часто - бессонница, головная боль, сухость во рту, желудочно-кишечные расстройства, включая тошноту и рвоту; часто - анорексия, ажитация, беспокойство, тремор, головокружение, зрительные нарушения, звон в ушах, повышение АД, «приливы», нарушение вкусовых ощущений, боли в животе, запор, сыпь, кожный зуд, потливость, лихорадка, боль в груди, астения.

Варениклин создан в 1997 г., при разработке были использованы свойства субструктур морфина и структурных элементов других никотиновых агентов растительного происхождения. Обладает высокой проницаемостью гематоэнцефалического барьера, связывается с α₄β₂-никотиновыми рецепторами нейронов, действует как частичный агонист, но с более низкой внутренней силой, чем никотин, облегчает симптомы влечения к никотину и его отмены. В присутствии никотина проявляет свое действие как антагонист, т.е. предотвращает связывание никотина с рецепторами и приводит к снижению стимулирующих эффектов курения.

Одобрен FDA (Food and Drug Administration - Управление США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств) в США в 2005 г., ЕМЕА в Европе - в 2006 г. как препарат для лечения табакокурения, позволяет уменьшить тягу к курению и синдром отмены.

Побочные эффекты: очень часто - легкая тошнота (у 28,6%), головная боль, ненормальные сны, бессонница; частые - сонливость, головокружение, повышение аппетита, рвота, запор, диарея, дискомфорт в желудке, усталость. Оказывает умеренное влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться сложной техникой.

Сравнительная эффективность никотинзависимой терапии, бупропиона^ρ и варениклина в монотерапии и комбинации форм никотин-зависимой терапии для отказа от курения (результаты Кокрейновского обзора и метаанализа, 2013):

Методы контроля эффективности фармакотерапии

Контроль эффективности фармакотерапии у больных стабильной стенокардией осуществляют по динамике стенокардического синдрома (количество приступов стенокардии и потребность в короткодействующих нитратах), по динамике ФК стенокардии.

Антиангинальную терапию считают эффективной, если удается стенокардию устранить полностью или перевести больного в I ФК из более высокого класса при сохранении хорошего качества жизни (табл. 5).

Методы инструментального контроля эффективности и безопасности фармакотерапии

При наличии других проявления и осложнений ИБС (нарушения ритма сердца, ХСН и др.) проводят специфическую терапию этих состояний.

Литература

Препараты, улучшающие прогноз при хронической ишемической болезни сердца

Антитромбоцитарные средства

В основе различных клинических проявлений ИБС лежит общий анатомический субстрат в виде дисфункции эндотелия артерий, хронического воспаления и повреждения покрышки атеросклеротической бляшки, замедления кровотока, формирования внутрисосудистого тромба (атеротромбоза). Тесная взаимосвязь процессов атерогенеза и тромбообразования делает патогенетически оправданным проведение долговременной антитромботической терапии в целях вторичной профилактики ССО. Тромбоциты первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки, запускают коагуляционный каскад и составляют основу формирования артериального тромба. Современные антитромбоцитарные препараты представлены четырьмя классами (табл. 6).

Механизмы действия основных антитромбоцитарных препаратов представлены на рис. 1.

В настоящее время в комплексном лечении ИБС активно используют ограниченный перечень антитромбоцитарных средств: это неселективный ингибитор ЦОГ - АСК; блокаторы АДФ-рецепторов (тиенопиридины) - клопидогрел и тиклопидин, прасугрел, а также антагонисты IIb/IIIа гликопротеиновых рецепторов - асциксимаб^ρ, эптифибатид и тирофибан^ρ для внутривенного введения.

Не рекомендован для широкого применения ряд антитромбоцитарных лекарственных средств из-за отсутствия достоверных доказательств их преимущества перед АСК, вследствие недостаточной эффективности или потенциальной опасности: дипиридамол, сульфинпиразон^ρ, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А₂, антагонисты рецепторов тромбоксана А₂ и ингибиторы рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов для приема внутрь.

Имеющаяся в настоящее время большая доказательная база относительно эффективности и безопасности различных антиагрегантов, а также Европейские и Российские рекомендации по ведению больных стабильной стенокардией, ОКС, фибрилляцией предсердий позволяют утверждать, что из всех антитромбоцитарных лекарственных средств наибольшее распространение имеет АСК. Она применяется как в условиях монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с другими антиагрегантами.

Ацетилсалициловая кислота

АСК в малых дозах является селективным ингибитором ЦОГ₁: ингибирует ЦОГ₁ тромбоцитов и эндотелия сосудов, подавляет образование тромбоксана А₂ (индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции) - продукта метаболизма арахидоновой кислоты, а в больших дозах - синтез простациклина (дезагрегант и вазодилататор). Существуют и другие механизмы действия АСК, которые отличают ее от других антиагрегантов и обусловливают ее уникальность. АСК оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина (FII → FIIa) и функционального состояния фибриногена FI (блокирует лизин в молекулах фибриногена).

Одновременно АСК способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина (рис. 2).

Дезагрегантное действие АСК начинается через 5 мин после приема внутрь, достигает максимума через 30-60 мин (4-6 ч для кишечнорастворимых форм с замедленным высвобождением), остается стабильным на протяжении следующих 24 ч. Блокада ЦОГ₁ тромбоцитов носит необратимый характер и сохраняется в течение всей жизни кровяных пластинок - на протяжении 7-10 дней, что обусловливает значительную длительность эффекта, который сохраняется и после выведения АСК из организма.

В ургентной ситуации для повышения биодоступности и ускорения наступления эффекта первую дозу обычной растворимой формы АСК 150-300 мг разжевывают во рту, что обеспечивает всасывание лекарства в системный кровоток, минуя печень, где АСК метаболизируется с образованием более слабого антиагреганта - салициловой кислоты. Для восстановления функционального состояния тромбоцитов требуется не менее 72 ч после однократного приема малых доз АСК.

С позиций доказательной медицины выявлена несомненная польза назначения АСК у разных категорий больных ИБС, о чем свидетельствуют результаты метаанализа Antithrombotic Trialists' Collaboration (2002). Ее эффективность в снижении риска серьезных ССО представлена в табл. 7.

Показания: все пациенты с различными хроническими формами ИБС (если нет противопоказаний) должны принимать АСК в дозе от 75 до 150 мг/сут. Исследования показали, что дозы АСК <75 мг менее эффективны, дозы >160 мг/сут повышают угрозу кровотечений и риск геморрагических инсультов, дозы >325 мг/сут тормозят продукцию эндотелием простациклина (вазодилататора, антиагреганта) и снижают антитромботический эффект.

Рекомендуемые схемы применения АСК у больных ИБС в различных клинических ситуациях приведены в табл. 8.

Противопоказания: гиперчувствительность, в том числе «аспириновая» триада, «аспириновая» астма; геморрагический диатез (гемофилия, болезнь Виллебранда, телеангиэктазия), расслаивающая аневризма аорты, сердечная недостаточность, острые и рецидивирующие эрозивно-язвенные заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), желудочно-кишечное кровотечение, острая почечная или печеночная недостаточность, исходная гипопротромбинемия, дефицит витамина К, тромбоцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, беременность (I и III триместры), грудное вскармливание. Ограничения к применению: гиперурикемия, нефролитиаз, подагра, язвенная болезнь в анамнезе, тяжелые нарушения функции печени и почек, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), полипоз носа, неконтролируемая АГ.

Побочные реакции, характерные для нестероидных противовоспалительных средств (НПВС): гастропатия (диспепсия, боль в эпигастральной области, изжога, тошнота и рвота, тяжелые кровотечения в ЖКТ), снижение аппетита; тромбоцитопения, анемия, лейкопения; реакции гиперчувствительности (бронхоспазм, отек гортани и крапивница), формирование на основе гаптенового механизма «аспириновой» бронхиальной астмы и «аспириновой» триады (эозинофильный ринит, рецидивирующий полипоз носа, гиперпластический синусит).

Ульцерогенное действие АСК складывается из прямого повреждающего действия кислоты на слизистую оболочку ЖКТ и блокады ЦОГ₁ со снижением синтеза простагландинов. В результате уменьшения выработки простагландина Е₂ (основного защитного барьера слизистой оболочки желудка) снижается нейтрализующее действие пепсина, желчных кислот и соляной кислоты, ухудшается микроциркуляция в стенках ЖКТ, подавляется синтез слизи и бикарбонатов. Ретроспективная оценка частоты возникновения поражений ЖКТ у большой когорты больных (3000), получающих низкие дозы АСК или НПВС, выявили большую частоту развития поражений ЖКТ при применении АСК и составила 2,54 и 0,27% соответственно. Более высокая частота развития эрозивно-язвенных поражений при лечении АСК связана, вероятно, с более высокой степенью подавления синтеза простагландинов Е₂ при лечении даже низкими дозами АСК.

Наиболее высокий риск язвенных кровотечений (45%) наблюдается в начале антитромбоцитарной терапии АСК. Показано, что замена АСК на клопидогрел или другие антитромбоцитарные препараты не снижает риска больших кровотечений.

Сочетанное применение АСК и НПВС существенно увеличивает риск кровотечений из ЖКТ и язвенных осложнений: частота госпитализаций увеличивается до 1,5 в год по сравнению с применением монотерапии АСК в низких дозах (0,6% в год). Комбинация низких доз АСК с антикоагулянтами также приводит к двукратному увеличению риска осложнений.

Инфекция Helicobacter pylori также является значимым фактором, ассоциированным с развитием осложненных и неосложненных язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки: риск кровотечений из верхних отделов ЖКТ возрастает в 4,9 раза как на фоне низких доз АСК, так и на фоне НПВС.

С практической точки зрения выделяют различные группы риска ЖКТ-кровотечений при применении антитромбоцитарных препаратов:

Больные с низким риском кровотечений не требуют специальной профилактики при использовании низких доз АСК; пациентам умеренного или высокого риска необходимы дополнительные профилактические мероприятия.

Анализ безопасности приема разных доз АСК (12 562 больных) показал, что применение дозировок 75-81 мг/сут является более безопасным, чем применение более высоких доз препарата, в то же время антиагрегантный эффект мало зависел от применяемой дозы АСК. Таким образом, предпочтительным является использование низкой дозы АСК 75 мг/сут, которая обладает доказанной эффективностью и лучшим профилем безопасности.

«Защищенные» лекарственные формы АСК. Развитие относительно частых НПР со стороны ЖКТ при длительном применении АСК в качестве антиагреганта при ИБС стали основанием для фармакологических поисков различных «защищенных» лекарственных форм АСК (табл. 9).

При применении простой растворимой формы АСК адсорбируется из желудка путем пассивной диффузии в негидролизованном виде. Условием этого является сохраненная кислая среда желудка, обеспечивающая низкую скорость гидролиза АСК. Это обеспечивает биодоступность АСК около 50%.

Кишечнорастворимая форма не позволяет АСК контактировать со слизистой оболочкой желудка; растворение происходит в дистальных отделах тонкой кишки в щелочной среде, в связи с чем биодоступность несколько хуже, чем у обычной АСК, но это влияет лишь на время наступления эффекта первой дозы препарата. Эту проблему легко решить разжевыванием кишечнорастворимой таблетки АСК или использованием для первого приема обычных форм препарата.

Доказательства более щадящего действия на слизистую оболочку желудка получены в небольшом клиническом исследовании у бессимптомных больных, длительно принимавших АСК: эрозии на слизистой оболочке желудка были отмечены у 90% больных, получавших обычную АСК, и у 60%, принимавших препарат в виде кишечнорастворимой формы АСК. В 5 исследованиях при эндоскопической оценке краткосрочных эффектов (через 5 дней) обычных и кишечнорастворимых форм АСК продемонстрировано преимущество последней.

Однако частота ЖКТ-кровотечений в большинстве исследований по сравнению кишечнорастворимой и простой формой АСК была одинаковой. Использование кишечнорастворимых форм существенно увеличивает частоту развития эрозивных и язвенных поражений тонкой кишки и риск развития анемии по сравнению с простой формой АСК (у 2 и у 0,3% пациентов соответственно).

Принципиально важно, что кишечнорастворимая форма АСК по сравнению с обычной АСК имеет преимущество за счет лучшей субъективной переносимости и меньшей частоты прекращения приема препарата. Доказательством служат результаты крупного, проспективного, эпидемиологического исследования с участием 2726 кардиологических больных, получавших АСК, у которых регистрировали не только кровотечения, но и диспепсические эффекты АСК. Выявлено существенное снижение частоты симптомов диспепсии (изжоги) после замены обычной АСК на кишечнорастворимую форму с 37,6 до 19,1% через 3 мес и до 10,5% через 2 года лечения.

Положительный эффект буферных форм АСК (содержащих антациды, например гидроксид магния), по мнению разработчиков, связан с адсорбцией соляной кислоты и созданием буферных соединений, которые должны уменьшать ульцерогенное действие АСК на слизистую оболочку желудка. В клиническом исследовании с применением больших доз буферной (800 мг) и обычной (500 мг) форм АСК у 24 здоровых волонтеров было выявлено, что гиперемия и эрозирование слизистой оболочки желудка, а также субъективная клиническая картина отмечались реже при использовании буферной формы АСК.

В то же время метаанализ разных форм АСК показал, что относительный риск развития осложнений со стороны ЖКТ при применении обычных, кишечнорастворимых и буферных форм АСК составлял 2,6, 2,4 и 5,3 соответственно. Однако следует учесть, что большинство буферных форм содержит высокие дозы АКС.

Особый интерес представляет собой фармакологическая форма Кардиомагнил^♠, сочетающая малую дозу АСК (75 мг) и невсасывающийся антацид (гидроксид магния). Показано, что такая форма АСК не уступает по влиянию на агрегацию тромбоцитов АСК в незащищенных или кишечнорастворимых формах. Частота геморрагических и язвенных поражений верхних отделов ЖКТ при этом на фоне использования Кардиомагнила^♠ меньше, чем при использовании кишечнорастворимой формы АСК.

Очевидно, что предлагаемые «защищенные» формы АСК в целях гастропротекции не могут свести на нет негативное влияние АСК на слизистую оболочку желудка. Объясняется это тем, что при назначении каждой из этих форм, при поступлении АСК в кровь неизбежно возникают системное ингибирование ЦОГ и следующее за этим ульцерогенное изменение баланса простаноидов слизистой оболочки желудка. Поэтому в большинстве исследований с кишечнорастворимой и буферной формой АСК гастротоксичность оказывалась выше, чем у плацебо, а частота желудочно-кишечных кровотечений была сопоставима с таковой при приеме обычных форм препарата.

Критерием целесообразности применения какой-либо из лекарственных форм АСК могут быть данные о статистически значимом снижении риска развития ИМ, ишемического инсульта, смертности как критерия безопасности. Подобный эффект продемонстрирован при применении кишечнорастворимой формы АСК 162 мг/сут у больных с подозрением на ИМ в исследовании ISIS-2: почти в 2 раза снизилась частота нефатальных рецидивов ИМ и ишемического инсульта, снижение риска смерти оказалось сопоставимым с тромболитической терапией стрептокиназой. Разница в смертности в пользу кишечнорастворимой формы АСК по сравнению с плацебо сохранялась и при 10-летнем наблюдении.

Таким образом, в многочисленной доказательной базе для АСК в качестве антиагрегантного препарата, влияющего на риск ишемических событий, большую часть информации получили из результатов исследований, выполненных с обычной АСК. Выявлены убедительные аргументы в пользу применения кишечнорастворимой формы АСК. У других «улучшенных» форм АСК, включая буферные, растворимые и комбинированные с антацидом, доказательства эффективности подобного уровня отсутствуют. Их предлагают для использования лишь на основании схожести лабораторных эффектов и ожидаемой меньшей гастротоксичности. Косвенным подтверждением нецелесообразности использования комбинации АСК + антацид стал тот факт, что ни один подобный препарат не одобрен для применения американской FDA, имеющей, как известно, строгие критерии регистрации препарата.

Резистентность АСК. При назначении АСК необходимо учитывать возможность развития резистентности больных к АСК, которая снижает эффективность лечения. В широком смысле резистентность означает возникновение сердечно-сосудистых катастроф у пациентов, постоянно принимающих АСК или другое антитромбоцитарное средство.

С фармакодинамической точки зрения резистентность к АСК - это ее неспособность снизить агрегацию тромбоцитов, измеренную различными способами in vivo и in vitro. Единого определения понятия «резистентность» до сих пор не существует в связи с тем, что до настоящего времени не разработан ни один достаточно чувствительный и специфичный тест, позволяющий оценить агрегацию тромбоцитов под влиянием того или иного антиагреганта. По данным различных исследований, количество пациентов, резистентных к АСК, колеблется от 5 до 60%.

В ходе исследования (Tilo Grosser, университет Пенсильвании, США) в целях определения генетически обусловленного механизма развития устойчивости к АСК и специфического фенотипа истинной фармакологической резистентности к АСК не было выявлено ни одного случая истинной лекарственной резистентности. Псевдорезистентность была вызвана исключительно кишечнорастворимой оболочкой таблетки АСК. Выделяют несколько механизмов развития резистентности к АСК (табл. 10).

Надежных тестов для подтверждения резистентности к АСК нет, эффективных методов борьбы с ней до настоящего времени не предложено. У пациентов с высоким риском тромботических осложнений необходимо применять комбинированную терапию АСК с другими антитромбоцитарными средствами (клопидогрел, антагонисты IIв/IIIа гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов).

Клопидогрел

Представитель группы ингибиторов рецепторов к АДФ (тиенопиридинов), блокирует АДФ-индуцируемый путь активации тромбоцитов путем специфического блокирования Р2Y12 рецептора, является мощным антиагрегантом. Клопидогрел обладает дополнительными противовоспалительными плейотропными эффектами за счет ингибирования продукции тромбоцитарных цитокинов и молекул клеточной адгезии (CD40L, Р-селектина), что проявляется снижением уровня СРБ.

Клопидогрел - пролекарство, которое путем окисления печеночным цитохромом Р450 (изоформы CYP3A4 и CYP3A5) превращается в активный метаболит. Стандартная доза клопидогрела приводит к 30-50% уменьшению АДФ-индуцируемой активации тромбоцитов.

Доказательной базой для применения данных лекарств у больных высокого риска (стабильной ИБС, недавно перенесших ИМ, инсульт и страдающих перемежающейся хромотой) послужило исследование CAPRIE. Клопидогрел оказался эффективнее и имел лучший профиль безопасности, чем АСК в дозе 325 мг/сут, в отношении профилактики сосудистых осложнений. Анализ подгрупп показал преимущества клопидогрела только у больных с атеросклеротическим поражением периферических артерий. Поэтому клопидогрел следует считать препаратом второй линии, который назначается при непереносимости АСК или в качестве альтернативы АСК у больных с распространенным атеросклеротическим поражением.

Противопоказания: повышенная индивидуальная чувствительность, тяжелые нарушения функции печени, острые кровотечения.

Клопидогрел принимают перорально независимо от приема пищи. Таблетку глотать целиком, не разжевывая и не измельчая, запивая достаточным количеством воды. Максимальный терапевтический эффект - через 3 мес от начала терапии.

Препараты клопидогрела приведены в табл. 11.

Рекомендуемые схемы применения клопидогрела у больных ИБС в различных клинических ситуациях приведены в табл. 12.

Побочные реакции: часто - развитие кровотечений и кровоизлияний различной локализации; редко - тромбоцитопения, гранулоцитопения, нейтропения, анемия (в том числе апластическая анемия); стоматит, тошнота, рвота, диспепсические расстройства, пептические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки; повышение активности печеночных ферментов и уровня билирубина в крови.

Частота возникновения указанных побочных эффектов при применении клопидогрела ниже, чем при применении тиклопидина.

Резистентность к клопидогрелу чаще называют вариабельностью ответа, встречается у 4-30% пациентов, до сих пор четко не описана и зависит от тестовой системы in vitro. Механизм резистентности к клопидогрелу не изучен, клиническая значимость данного феномена до сих пор не ясна. Двойная резистентность к клопидогрелу и АСК регистрируется у 6%.

Специфичным для развития резистентности к клопидогрелу является носительство однонуклеотидных полиморфизмов, ассоциирующихся со снижением всасывания препарата в кишечнике (ген АВСВ1 C3435T) либо его активации в печени (ген CYP2C19*2). Влияние носительства указанных генетических вариантов на исходы лечения клопидогрелом доказано для больных ОКС, подвергаемых инвазивному лечению. Подобных данных для больных стабильной ИБС нет. Поэтому рутинное исследование фармакогенетики клопидогрела и оценка остаточной реактивности тромбоцитов у больных стабильной ИБС, в том числе подвергаемых плановым ЧКВ, не рекомендованы.

Двойная антитромбоцитарная терапия

Монотерапия другими антитромбоцитарными препаратами; тиклопидином, прасугрелом, тикагрелором, абциксимабом, эбтифибатидом^ρ, тирофибаном^ρ не улучшает прогноз, эффективна только их комбинация с АСК.

Комбинация АСК с клопидогрелом - стандарт лечения больных со стабильной ИБС, подвергаемых плановым ЧКВ, и больных, перенесших ОКС.

В крупном исследовании, включавшем стабильных пациентов с атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов или множественными сердечно-сосудистыми ФР, добавление клопидогрела к АСК дополнительной пользы не принесло. Анализ подгрупп этого исследования обнаружил положительный эффект комбинации АСК и клопидогрела лишь у больных ИБС, перенесших ИМ.

Таким образом, двойная антитромбоцитарная терапия имеет преимущества лишь у отдельных категорий пациентов с высоким риском развития ишемических событий. Рутинное назначение этой терапии больным стабильной ИБС не рекомендовано.

Показания и схемы применения комбинированной терапии АСК и клопидогрела у больных ИБС в различных клинических ситуациях приведены в табл. 13.

Комбинация АСК с тиклопидином. Тиклопидин - представитель тиенопиридинов, тормозит 1-ю и 2-ю фазу агрегации тромбоцитов, вызванных АДФ, способствует началу и усилению дезагрегации, тормозит усиленную агрегацию эритроцитов, вызванную протамина сульфатом, уменьшает деформацию эритроцитов; понижает содержание в крови фактора IV и бета-тромбоглюкина.

Несмотря на то что антиагрегантный эффект тиклопидина сопоставим с эффектом АСК, а по некоторым данным (исследования CATS и TASS), превышает его, тиклопидин редко применяется для длительного лечения больных ИБС в связи с возможными НПР в виде нейтропении, панцитопении и повышения содержания ХС ЛНП и ХС ЛОНП.

Терапевтический эффект, несмотря на применение нагрузочной дозы тиклопидина, наступает медленно через 3-5 дней после начала лечения и сохраняется в течение 10 дней после отмены препарата, поэтому препарат не является средством первой линии для лечения ОКС. Препараты тиклопидина приведены в табл. 14.

Показания и схемы применения монотерапии тиклопидином приведены в табл. 15.

Перед началом лечения и в процессе терапии необходим контроль периферической крови каждые 15 дней в течение первых 3 мес. Препарат отменяют за 1 нед до проведения плановых операций.

Противопоказания: кровотечение, нарушения коагуляции или системы гемостаза, геморрагический диатез, лейкопения, тромбоцитопения или агранулоцитоз, язвенная болезнь; геморрагический инсульт в острой и подострой фазах, внутричерепное кровоизлияние.

Побочные реакции: нейтропения (в первые 3 мес) вплоть до агранулоцитоза, тромбоцитопения, панцитопения, аплазия костного мозга (особенно выражена у пациентов пожилого возраста), геморрагический синдром, тромбоцитопеническая пурпура, кровотечения, гематурия; снижение аппетита, тошнота, гастралгия, диарея, боль в животе, метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз (в первые 1-4 мес), холестатическая желтуха, гипербилирубинемия; головокружение, головная боль, шум в ушах, астения; аллергические реакции, нефрит, гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия.

Комбинация АСК с прасугрелом. Прасугрел - представитель III поколения тиенопиридинов. Создан для преодоления двух больших недостатков клопидогрела: нечувствительности к нему некоторых больных и значительной вариабельностью его эффекта. Является пролекарством, биотрансформация начинается с гидролиза под влиянием эстераз кишечника с превращением в тиолактон, который в печени трансформируется с помощью цитохрома CYP 3A4 в активный метаболит. Однако если основной путь через CYP 3A4 будет заблокирован сопутствующими лекарственными средствами, то цитохромы CYP 2В6, CYP 2С9, CYP2С19, CYP 2D6 способны обеспечить образование активного метаболита.

После нагрузочной дозы прасугрела 60 мг внутрь ингибирование агрегации тромбоцитов происходит через 15-30 мин; максимум действия - через 2-4 ч с ингибированием 70% пула тромбоцитов. После отмены препарата возвращение к исходному уровню наступает через 7-10 дней.

Препарат прасугрел приведен в табл. 16.

Прасугрел принимают строго в дозах, назначенных лечащим врачом. Таблетки нельзя ломать или раздавливать. Прием должен осуществляться каждый день, в одно и то же время, вне зависимости от приема пищи.

Прасугрел имеет более быстрый и более мощный ингибирующий эффект, чем стандартные дозы клопидогрела, и меньшее число пациентов, не отвечающих на терапию. К сожалению, применение прасугрела в клинических исследованиях сопровождалось ростом кровотечений, особенно у пожилых и больных с малой массой тела.

Противопоказания: возраст >75 лет, масса тела <60 кг, при инсульте или транзиторной ишемической атаке в анамнезе, патологических кровотечениях, тяжелой печеночной недостаточности, непереносимости галактозы.

Побочные реакции: усталость, одышка, тошнота, головная боль, гипертензия, анемия, боль в спине, носовое и желудочно-кишечное кровотечения, диарея, лихорадка, периферический отек.

Американская ассоциация кардиологов совместно с Американским колледжем кардиологии одобрили комбинированный прием АСК с прасугрелом для пациентов с ОКС (ИМ) с подъемом сегмента ST, ОКС (ИМ) без подъема сегмента ST, при рестенозе или окклюзии стентов, с сопутствующим СД (табл. 17). Клинических исследований эффективности монотерапии праcугрелом у больных стабильной ИБС не проводилось.

Комбинация АСК с тикагрелором. Тикагрелор - обратимый антагонист P2Y12-рецепторов прямого действия. Представляет собой активное вещество, которое метаболизируется посредством изофермента СYР3А4 с образованием активного метаболита. Степень ингибирования P2Y12-рецепторов определяется, прежде всего, содержанием тикагрелора в плазме и в меньшей степени его активного метаболита.

Тикагрелор по сравнению с клопидогрелом обладает более быстрым началом терапевтического действия, обеспечивает более выраженное и стойкое ингибирование активации тромбоцитов, однако восстановление функции тромбоцитов после отмены тикагрелора происходит быстрее. Это важно при инвазивных вмешательствах, перед предстоящим АКШ. Период полувыведения - 12 ч, в связи с чем препарат назначают 2 раза в сутки.

Препарат тикагрелор приведен в табл. 18.

Тикагрелор принимают вне зависимости от приема пищи. Следует избегать перерывов в терапии. Пациент, пропустивший прием тикагрелора, должен принять только 1 таблетку 90 мг (следующая доза) в намеченное время. При необходимости пациенты, принимающие клопидогрел, могут быть переведены на прием тикагрелора. Прием клопидогрела у больных ОКС с инвазивной или консервативной стратегией возможен только в случаях отсутствия или непереносимости тикагрелора или прасугрела.

У пациентов, находящихся на терапии ингибиторами P2Y12-рецепторов, в случаях планового оперативного вмешательства (включая АКШ) тикагрелор и клопидогрел отменяются за 5 сут, а прасугрел - за 7 сут.

В клиническом исследовании PLATO тикагрелор оказался эффективнее клопидогрела при лечении пациентов с ОКС в отношении снижения частоты развития основных сосудистых событий, без существенного повышения риска кровотечений. При назначении нагрузочной дозы клопидогрела в 600 мг требуется 2-4 ч для достижения 50% ингибирования агрегации тромбоцитов, тот же эффект достигается через 30 мин при приеме 180 мг тикагрелора. Кроме того, существует достаточно большая группа больных с наличием дефективных вариантов аллелей системы цитохрома P450, что ассоциируется с замедлением образования активного метаболита клопидогрела, с недостаточным подавлением функции тромбоцитов, а также с более высоким риском ССО после ОКС.

Терапия тикагрелором не сопровождалась увеличением частоты больших кровотечений, что выгодно отличает его от прасугрела, чей более выраженный антиагрегантный эффект сопровождается увеличением риска больших кровотечений.

Исследование PEGASUS-TIMI 54 показало, что у пациентов с ИМ в анамнезе (более 21 000) комбинированная антитромбоцитарная терапия АСК в низких дозах с тикагрелором 60 и 90 мг снизила риск смерти от сердечно-сосудистых причин, ИМ или инсульта, но риск больших кровотечений был выше в обеих группах тикагрелора по сравнению с плацебо.

Поэтому в рекомендациях Европейского общества кардиологов (2013) рутинное назначение терапии тикагрелором больным стабильной ИБС не показано.

Комбинация АСК с тикагрелором рекомендована в качестве двойной антиагрегантной терапии первого ряда всем больным ОКС, вне зависимости от планируемой стратегии лечения (табл. 19).

Противопоказания: повышенная чувствительность к тикагрелору или к любому из компонентов препарата; активное патологическое кровотечение, внутричерепное кровоизлияние в анамнезе, умеренная или тяжелая печеночная недостаточность, совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром).

Побочные реакции: кровотечения из различных органов, подкожные или кожные геморрагии, синяки; абдоминальная боль, диспепсия, запор.

Комбинация АСК с абциксимабом и инфузией гепарина натрия (Гепарина^♠). Абциксимаб - антиагрегант нового поколения, «химерное» моноклональное антитело, получен биотехнологическим методом путем сочетания FAB-фракций мышиных антител с иммуноглобулином человека. Обладает специфической способностью необратимо связываться с рецепторами IIb/IIIa тромбоцитов (вызывает изменение конформации связывающего аргинин-глицин-аспарагинатного участка рецептора), препятствуя тем самым фиксации на указанных рецепторах фибриногена, фактора Виллебранда и других адгезивных молекул, в результате оказывает мощное антитромботическое действие. Препарат абциксимаб описан в табл. 20.

В отличие от синтетических конкурентных ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов (тирофибана^ρ, ламифибана^ρ и эптифибатида), абциксимаб характеризуется высоким и длительным сродством к указанным выше рецепторам, а также очень коротким периодом полувыведения из крови. В связи с этим при попадании в кровь оказывает немедленное действие, но для поддержания эффекта необходима непрерывная инфузия.

Абциксимаб используется только в условиях стационара по строгим показаниям у пациентов с высоким риском ишемии и тромбоза (табл. 21).

Действие абциксимаба усиливается под влиянием антикоагулянтов, фибринолитиков и других антиагрегантов. Тем не менее при соответствующем наблюдении одновременно с абциксимабом применяют АСК и гепарин в небольших дозах. До и через 12 и 24 ч после начала лечения необходимо определять гематокрит и гемоглобин, через 2-4 и 24 ч - содержание тромбоцитов в крови.

Противопоказания: внутренние кровотечения, геморрагические диатезы, аневризмы, тяжелая АГ, тромбоцитопения, тяжелое поражение почек или печени.

Побочные реакции: кровотечения, артериальная гипотензия, брадикардия, тромбоцитопения, редко - аллергические реакции.

Комбинация АСК с эптифибатидом ^ρ и инфузией гепарина. Эптифибатид - блокатор гликопротеиновых IIв/IIIа рецепторов тромбоцитов из класса RGD-миметиков. Механизм действия сходен с абциксимабом, однако эптифибатид обладает селективностью в отношении к IIв/IIIа рецепторам.

В исследованиях после в/в болюсного введения эптифибатида в дозе 180 мкг/кг действие наступает сразу; при последующей инфузии в дозе 2 мкг/кг в 1 мин наблюдается подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов на 80% у 80% пациентов; через 4 ч после прекращения инфузии функциональная активность тромбоцитов составляет >50% исходного уровня. Препарат не оказывает заметного влияния на протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Препарат эптифибатид описан в табл. 22.

Комбинация АСК с эптифибатидом и инфузией гепарина натрия назначается только в условиях стационара по строгим показаниям пациентам с высоким риском ишемии и тромбоза (табл. 23).

Все пациенты должны быть тщательно обследованы для выявления возможных кровотечений, особенно пациенты с повышенным риском кровотечений: женщины, люди пожилого возраста, пациенты с низкой массой тела. До начала применения для выявления возможных нарушений гемостаза необходимо определение протромбинового времени, АЧТВ, сывороточного креатинина, числа тромбоцитов, уровня гемоглобина, гематокрита. Рекомендовано непрерывно мониторировать число тромбоцитов, уровень гемоглобина и гематокрит в течение 6 ч после начала терапии и затем 1 раз в сутки на протяжении всей терапии (в случае уменьшения показателей - чаще).

Необходим постоянный контроль за участками возможного кровотечения, в том числе за местом введения катетера.

Противопоказания: гиперчувствительность, геморрагический диатез в анамнезе или выраженные кровотечения, выраженная АГ (систолическое АД >200 мм рт.ст. или диастолическое АД >110 мм рт.ст.) на фоне гипотензивной терапии; «большие» хирургические операции в течение предыдущих 6 нед, инсульт в предшествующие 30 дней или геморрагический инсульт в анамнезе, текущее или запланированное применение другого ингибитора рецепторов IIb/IIIa для парентерального введения, зависимость от гемодиализа в связи с почечной недостаточностью.

Побочные реакции: кровотечения, включая угрожающие жизни (желудочно-кишечные и легочные); тромбоцитопения.

Эптифибатид фармацевтически несовместим с фуросемидом (нельзя вводить в одной системе).

Комбинация АСК с тирофибаном^ρ у больных с низким риском ССО менее эффективно, чем эффективность АСК в сочетании с гепарином натрия.

Тирофибан^ρ - непептидный блокатор гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов обратимого действия (блокада рецепторов длится 4-6 ч после прекращения инфузии по сравнению с 10 сут у абциксимаба). В настоящее время тирофибан^ρ (Аграстат^ρ) не нашел широкого применения в клинической практике, так как нет доказательств его преимуществ перед другими антиагрегантами.

Алгоритм выбора антитромбоцитарных средств при различных формах ишемической болезни сердца

Антитромбоцитарные препараты считаются неотъемлемым компонентом долгосрочной фармакотерапии и вторичной медикаментозной профилактики больных с различными проявлениями ИБС. Имеются достоверные доказательства снижения риска смерти и ССО, улучшения прогноза у больных ИБС при проведении им антитромбоцитарной терапии.

Алгоритм выбора антитромбоцитарных препаратов у больных с различными формами ИБС и после интервенционных методов лечения для вторичной профилактики серьезных ССО приведен в табл. 24, который позволит практическим врачам легче ориентироваться при определении тактики ведения пациентов и сделать правильный выбор с учетом конкретной клинической ситуации.

Примечания: + - показано применение препарата. * Пользы больше, чем при применении АСК.

Гиполипидемические препараты статины

Статины являются препаратами первого ряда при лечении пациентов с ИБС (стабильными и нестабильными формами), которые относятся к категории очень высокого риска смерти от CCЗ атеросклеротического генеза (риск смерти в ближайшие 10 лет ≥10%).

Под сердечно-сосудистым риском у пациентов с ИБС понимают вероятность возникновения ишемических событий (ИМ, ОКС, внезапной коронарной смерти, инсульта, ЧКВ, АКШ) в течение ближайших 10 лет. Наличие сопутствующего СД 2-го типа повышает относительный риск развития смерти от ИБС в 5 раз у женщин и в 3 раза у мужчин.

Свидетельства того, что снижение уровней ОХС и ХС ЛНП способствует уменьшению риска развития ССЗ и развития ССС, являются убедительными и основываются на результатах многих рандомизированных контролируемых исследований. Таким образом, в соответствии с Европейскими и Российскими рекомендациями по коррекции дис-липидемий уровень ХС ЛНП продолжает оставаться основной мишенью гиполипидемической терапии и диетических мероприятий, ОХС - ориентировочной мишенью в случае недоступности ХС ЛНП.

У пациентов с ИБС необходимо определять развернутый липидный профиль, который включает в себя ОХС, ТГ, ХС ЛНП, ХС ЛВП и Лп(а).

Рекомендации по значимости определения отдельных показателей липиднoгo профиля крови у больных ИБС до назначения гиполипидемической терапии приведены в табл. 25.

У пациентов с уровнем ТГ ≥2,3 ммоль/л предлагается определять уровень ХС, не связанного с ЛВП (ХС не-ЛВП): ХС не-ЛВП = ОХС - ХС ЛВП. Значение этого показателя принимается во внимание после достижения целевого уровня ХС ЛНП, оправдано у больных ИБС с ги-пертриглицеридемией и сопутствующим метаболическим синдромом и/или СД 2-го типа.

Важными биохимическими параметрами, отражающими состояние атерогенности плазмы, являются: Лп(а), апоВ, соотношение апоВ/ апоАI, Лп-ФЛА2, высокочувствительный СРБ (вчСРБ).

Определение типа гиперлипидемии в соответствии с классификацией ВОЗ (табл. 26) позволяет врачу определить риск развития и прогрессирования атеросклероза и группу гиполипидемических препаратов, наиболее эффективных при данном фенотипе гиперлипидемии. «Атерогенными» являются IIа, IIb и III типы, «относительно атерогенными» - I, IV и V типы. Выраженная гипертриглицеридемия >5 ммоль/л опасна развитием острого панкреатита, поэтому первостепенной задачей служит снижение уровня ТГ.

Цели гиполипидемической терапии. Достижение целевого уровня ХС ЛНП, разработанного на основе результатов проведенных клинических исследований, является первостепенной задачей при коррекции дислипидемии у больных ИБС. Целевые уровни ХС ЛНП и других липидных параметров у больных ИБС представлены в табл. 27, оптимальные значения дополнительных биохимических маркеров - в табл. 28.

Примечание. 1. Уровень ХС ЛНП (ммоль/л) рассчитывается по формуле Фридвальда: ХС ЛНП = ОХС - (ХС ЛВП + ТГ/2,2). Формула Фридвальда дает точный результат, если уровень ТГ не превышает 4,5 ммоль/л. 2. Чем выше уровень ХС ЛВП, тем ниже у пациента риск развития атеросклероза («отрицательный» фактор риска при значении 1,6 ммоль/л).

До начала гиполипидемической терапии важно уточнить причину дислипидемии, так как она может быть вторичной вследствие различных причин (табл. 29).

Выбор тактики ведения пациента в зависимости от уровня ХС ЛНП представлен в табл. 30 в соответствии с Национальными российскими рекомендациями по лечению дислипидемии (2012).

Примечание. У больных ИМ терапия статинами назначается вне зависимости от уровня ХС ЛНП.

Всем больным ИБС должна быть предоставлена информация по изменению образа жизни: диетические рекомендации для снижения ОХС, ХС ЛНП и рекомендации по увеличению физической активности. Больным гиперхолестеринемией необходимо назначить статин, дозу титровать до достижения целевого уровня ХС ЛНП (табл. 31).

Механизм действия статинов заключается в ингибиции активности фермента 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А (ГМГ-Ко А) - редуктазы в клетках печени, снижении синтеза ХС в клетках печени (рис. 3). В результате синтезируется больше белка для рецепторов ЛНП, который раньше подавлялся внутриклеточным ХС. Количество рецепторов значительно увеличивается, что приводит к повышенному извлечению из крови ЛНП и их предшественников - ЛОНП, так как рецепторы распознают апопротеины В и Е, которые присутствуют в обоих липопротеинах.

В настоящее время в России зарегистрировано 6 статинов: ловастатин, флувастатин, правастатин, симвастатин, аторвастатин, розувастатин в виде оригинальных и воспроизведенных препаратов (табл. 32).

Результаты многочисленных рандомизированных клинических исследований показывают, что статины в настоящее время являются наиболее эффективными гипохолестеринемическими средствами. По данным сравнительного исследования STELLAR, они могут снизить ОХС на 20-40%, ХС ЛНП на 20-55%, ТГ - на 8-28%, повысить ХС ЛВП - на 2-10% (табл. 33).

Помимо коррекции уровня липидов, статины обладают плейотропными эффектами, которые заключаются в улучшении функции сосудистого эндотелия, торможении пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, антитромбоцитарном действии, улучшении фибринолиза, противовоспалительном действии.

При длительном применении статины замедляли прогрессирование и даже вызывали регрессию атеросклероза КА по результатам внутрисосудистого ультразвукового исследования. Более выраженный гиполипидемический эффект розувастатина не давал последнему каких-либо значимых преимуществ перед аторвастатином во влиянии на уровень маркеров воспаления, а также на прогрессирование атеросклероза.

Метаанализ результатов 26 рандомизированных клинических исследований с использованием статинов (>170 000 пациентов) указывает на снижение смертности от всех причин на 10%, смертности от ССЗ - на 20%, риска развития патологии коронарных сосудов - на 23%, риска развития инсульта - на 17% на каждый 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) снижения уровня ХС ЛНП. Длительный (свыше 5 лет) прием препаратов приводит к снижению частоты возникновения ИМ на 31-34%; риска смерти от ИБС - на 28-42%.

Именно поэтому статины являются препаратами выбора в коррекции гиперхолестеринемии как в случаях первичной, так и вторичной профилактики (кроме розувастатина для вторичной профилактики) (табл. 34).

Розувастатин оказался эффективным только в одном исследовании JUPITER по первичной профилактике у узкой категории пациентов с повышенным уровнем СРБ, что делает крайне затруднительным использование результатов исследования в реальной клинической практике.

Розувастатин не имеет зарегистрированного показания к применению для вторичной профилактики ССЗ, так как все исследования с розувастатином по вторичной профилактике закончились с отрицательным результатом.

На данный момент аторвастатин имеет самый большой перечень зарегистрированных показаний к применению, включающий как первичную, так и вторичную профилактику ССЗ.

Крупные сравнительные исследования статинов (PROVE IT - TIMI 22, IDEAL) в высоких (агрессивных) дозах доказали существенное снижение риска ССО при относительно хорошей переносимости терапии.

Прием статинов должен быть непрерывным, пожизненным - только так можно получить эффект от их применения. Через 2 нед лечения появляются достоверные признаки восстановления функции эндотелия, через 1-3 мес выявляется эффект в отношении липидов, через 6 мес улучшается течение ИБС. При применении статинов более 1 года наблюдается стабилизация каротидного, более 2 лет - коронарного атеросклероза, более 5 лет - снижение смертности.

Тактика гиполипидемической терапии у больных ИБС:

Назначение высоких доз статинов перед коронарной ангиопластикой снижает риск развития ИМ во время процедуры и в ближайшее время после нее (табл. 37). Достоверные данные получены только в отношении аторвастатина, его «агрессивных доз».

Побочные эффекты, как правило, легкие и преходящие, серьезные НПР развиваются редко. Наиболее частые НПР (>1%): бессонница, головная боль, астенический синдром; тошнота, диарея, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм; миалгия; менее частые НПР (<1%): недомогание, головокружение, рвота, боль в спине, судороги мышц, миозит, миопатия, артралгии, рабдомиолиз; крапивница, повышение уровня сывороточной креатинфосфокиназы, тромбоцитопения, увеличение массы тела.

Вероятность НПР увеличивается у пациентов пожилого возраста, при малой массе тела, у женщин при наличии нарушений функции почек и печени, в послеоперационном периоде, при гипотиреозе, полиорганных заболеваниях и злоупотреблении алкоголем.

Повышение уровня печеночных трансаминаз наблюдается у 0,5-2,0% пациентов, принимающих статины, и носит дозозависимый характер. Значимым повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) считается превышение верхней границы нормы в 3 раза, сохраняющееся при двух последовательных измерениях с коротким интервалом времени между ними (от нескольких дней до нескольких недель). Уменьшение уровня трансаминаз обычно наблюдается при снижении дозы препарата. В случае сохранения повышенного уровня трансаминаз >3 раз выше нормы лечение следует прекратить, далее необходим контроль печеночных ферментов до их нормализации. Развитие печеночной недостаточности наблюдается исключительно редко.

Миопатия - наиболее серьезная НПР, проявляется диффузной миалгией и/или слабостью мышц в сочетании с повышением активности креатинфосфокиназы более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы. Данное состояние может прогрессировать до развития рабдомиолиза (0,07-0,1%), острой почечной недостаточности, обусловленной миоглобинурией, и смерти в особо тяжелых случаях. Повышение уровня креатин-фосфокиназы является лучшим индикатором развития миопатии (встречается без повышения креатинфосфокиназы). Приемлемое повышение уровня креатинфосфокиназы в крови - 5-кратное превышение верхней границы нормы, сохраняющееся при двух измерениях. Терапию следует прекратить. Пациентов необходимо предупредить о том, что при появлении симптомов миопатии им следует немедленно обратиться к врачу.

Миалгия без подъема уровня креатинфосфокиназы развивается у 5-10% пациентов, которые могут продолжать лечение, если миалгия легко переносится. Если симптомы тяжело переносятся или прогрессируют, лечение следует прекратить. После исчезновения клинических проявлений миопатии или миалгии и нормализации креатинфосфокиназы возможно:

Получены сведения об увеличении риска повышения инсулино-резистентности и развития СД 2-го типа на фоне терапии статинами преимущественно в высоких дозах через 4 года лечения (1 случай на 1000 пациентов-лет лечения). Однако абсолютное снижение риска развития ССО у пациентов с ИБС перевешивает незначительное повышение частоты развития СД 2-го типа, поэтому статины остаются препаратами первого выбора для лечения дислипидемий больных ИБС, при необходимости возможно обсуждение применения бигуанидов.

Противопоказания: повышенная чувствительность к активному компоненту, непереносимость лактозы, заболевания печени, находящиеся в активной фазе, при персистирующем повышении активности печеночных трансаминаз в 3 раза выше нормальных показателей, беременность и лактация, дети до 12 лет. С осторожностью - пациентам с хроническим алкоголизмом, заболеваниями печени, острыми тяжелыми инфекциями, выраженными электролитными, метаболическими или эндокринными нарушениями, сразу после тяжелых хирургических вмешательств или травм.

Взаимодействие. Все статины, в меньшей степени правастатин и розувастатин, метаболизируются в печени с участием ферментов цитохрома P450. Основную роль в процессах метаболизма играет изофермент CYP3A, однако такие изоферменты, как CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, также участвуют в метаболизме статинов. Поэтому другие фармакологические субстраты (препараты) этих изоферментов могут оказывать влияние на метаболизм статинов. И наоборот, прием статинов может влиять на катаболизм других лекарственных препаратов, метаболизируемых теми же ферментными системами (табл. 38). Известно, что 45% всех лекарственных средств метаболизируется через систему цитохрома.

Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяется вариабельностью воздействия статинов и ингибиторов/субстратов на изофермент цитохрома CYP3А4.

Глюкуронизация - основной способ элиминации активных метаболитов статинов. Гемфиброзил подвергается интенсивному глюкуронированию с помощью глюкуронилтрансферазы, в частности ее изоформ UGT1A1 и UGT1A3, которые также участвуют в глюкурониpoвaнии статинов. Поэтому наиболее рискованным является сочетание статинов с гемфиброзилом. Именно сочетание церивастатина с гемфиброзилом стало причиной большого количества миотоксических побочных реакций, в результате чего данный статин был запрещен к применению. Другой фибрат: фенофибрат - взаимодействует с двумя другими изоферментами - UGT1A9 и UGT2B7, следовательно, потенциальный риск его взаимодействия со статинами ниже. В целом частота осложнений комбинированного применения статинов с фибратами все же весьма невелика, поэтому для запрета таких комбинаций пока нет оснований. Однако следует помнить о возможности описанного взаимодействия и более тщательно наблюдать за такими больными.

Применение алкоголя на фоне приема статинов должно быть максимально ограничено из-за увеличения риска повреждения печени.

Рекомендации по значимости отдельных показателей липидного профиля в оценке эффективности проводимой терапии приведены в табл. 39.

Другие гиполипидемические препараты при непереносимости или недостаточной эффективности статинов

К средствам, корригирующим нарушения липидного обмена, кроме статинов, относят еще 5 классов препаратов: секвестранты желчных кислот, ингибиторы всасывания ХС в кишечнике (эзетимиб), фибраты (фенофибрат), никотиновая кислота и препараты, содержащие ω-3 ПНЖК.

Эксперты Международного общества по изучению атеросклероза (IAS) признают отсутствие доказательств более эффективного снижения риска при использовании дополнительных гиполипидемических препаратов в монотерапии или в сочетании с высокими дозами статинов, но, учитывая криволинейную взаимосвязь между уровнем ХС ЛНП и риском ИБС, трудно сказать, какой может быть дополнительная польза значительного снижения уровня ХС ЛНП ≤1,5 ммоль/л. Поэтому профилактика конечных «жестких» точек должна проводиться всеми доступными средствами для достижения ХС ЛНП ≤1,5 ммоль/л (58 мг/дл).

Данные клинических исследований гиполипидемических препаратов по эффективности снижения сердечно-сосудистого риска заболеваний атеро-склеротического генеза. Секвестранты желчных кислот снижают частоту событий, связанных с ИБС, у пациентов с очень высокими уровнями ХС ЛНП (Lipid Research Clinics Program, 1984). Данная группа не изучались в комбинации с максимальными дозами статинов.

В клинических исследованиях монотерапия эзетимибом не приводила к снижению риска коронарной смерти и предотвращению коронарных инцидентов.

Комбинация статина (симвастатин в высоких дозах) с эзетимибом (IMPROVE-IT, 2008) снизила общую частоту сердечно-сосудистых событий (ИМ, ишемического инсульта) у пациентов, достигших уровня ХС ЛНП ≤1,63 ммоль/л. Было сделано заключение, что снижение ХС ЛНП является безопасным и прогностически позитивным, независимо от того, с применением какого лекарственного средства это снижение ХС ЛНП достигается.

Комбинация статина и фенофибрата не приводила к дополнительному снижению риска ССЗ в сравнении с терапией только статинами у пациентов, страдающих СД (ACCORD, 2010); однако результаты анализа в подгруппах у пациентов с гипертриглицеридемией и низким уровнем ХС ЛНП выявили снижение риска. Это нашло подтверждение в других исследованиях, в подгруппах с применением фибратов.

Комбинация cтaтинa (в высоких дозах) с ниaцинoм не привела к дополнительному снижению риска ССЗ атеросклеротического генеза (исследования AIM-HIGH и HPS-2 THRIVE), однако оказывала положительный эффект по отношению к субклиническому атеросклерозу.

Добавление к статину ω-3 ПНЖК в рамках вторичной профилактики в исследовании JELIS привело к положительному эффекту. Однако в исследовании ORIGIN ежедневный прием ω-3 ПНЖК 1 г/сут не приводил к снижению частоты событий со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов с высоким риском.

Рекомендации по медикаментозному лечению гиперлипидемии при непереносимости или недостаточной эффективности статинов (табл. 40).

Любая дополнительная терапия гиполипидемическими средствами должна использоваться с пониманием того, что в рандомизированных клинических исследованиях не было подтверждено дополнительное снижение риска. Кроме того, низкие дозы ω-3 ПНЖК, вероятно, не снижают риск в рамках обычной вторичной профилактики.

Секвестранты желчных кислот

Секвестранты желчных кислот (колестерамин, колестипол^ρ, коле-севелам^ρ) представляют собой ионообменные смолы (табл. 41), связывающие желчные кислоты в кишечнике. Желчные кислоты синтезируются в печени из ХС, поступают в просвет кишечника, большее их количество активно всасывается в терминальном отделе подвздошной кишки и возвращается в печень для синтеза эндогенного ХС. К сожалению, в настоящее время в Российской Федерации препараты этой группы не зарегистрированы.

Препараты этой группы присоединяются к желчным кислотам, препятствуют их всасыванию из кишечника и тем самым удаляют их из цикла энтерогепатической рециркуляции. Снижение количества желчных кислот, вернувшихся в печень из кишечника, по механизму обратной регуляции активирует ключевые ферменты, участвующие в синтезе кислот из ХС, в частности фермента CYP7A1. Увеличение катаболизма ХС и его превращения в желчные кислоты ведет к компенсаторному увеличению активности рецепторов ЛНП, связыванию ЛНП из системного кровотока и снижению их уровня в крови. Препараты этой группы также вызывают снижение уровня глюкозы в крови у пациентов, страдающих гипергликемией, хотя механизм такого снижения до конца не ясен.

Многие больные отказываются от приема колестерамина и колестипола^ρ из-за неприятных органолептических свойств порошка. Колесевелам^ρ выпускают в таблетках, что нивелирует неблагоприятный эффект порошковых форм. За счет алкилированных аминов повышает связывающую способность по отношению к солям желчных кислот. Препарат снижает уровень ХС ЛНП, а также улучшает показатели уровня HbA1C у пациентов, страдающих СД 2-го типа.

При оценке гиполипидемической эффективности максимальных доз секвестрантов желчных кислот (колестерамин - 24 г, колестипол^ρ - 20 г, колесевелам^ρ - 4,5 г) наблюдалось снижение уровня ХС ЛНП на 18-25%. Существенного влияния на уровень ХС ЛВП не отмечено, в то время как уровень ТГ мог повышаться у некоторых пациентов, чаще с исходной гипертриглицеридемией.

В исследовании LRC-CPPT (3806 пациентов с гиперхолестеринемией, колестерамин 24 г/сут в течение 7,4 года) было получено снижение уровня ХС ЛНП на 20% и достоверное снижение фатальных и нефатальных ИМ на 19%. Клинические исследования с комбинацией колестипола^ρ с ниацином^♠ (CLAS I, CLAS II, FATS), с ловастатином (FATS) и флувастатином (LCAS) продемонстрировали эффективность таких комбинаций в отношении конечных точек и показана возможность замедления прогрессирования атеросклероза по данным коронарографии.

Побочные эффекты со стороны ЖКТ возникают очень часто даже при применении препаратов в небольших дозах (метеоризм, задержка стула, диспепсия и тошнота), что ограничивает их практическое использование. НПР можно минимизировать, если начинать лечение с низкой дозы и запивать лекарство большим количеством воды. Дозу препарата следует увеличивать постепенно. Препараты снижают всасывание жирорастворимых витаминов. У некоторых пациентов наблюдается повышение уровня ТГ. Колесевелам^ρ имеет меньшее количество НПР со стороны ЖКТ, чем остальные представители секвестрантов желчных кислот.

Противопоказания: полная обструкция желчных путей, фенилкетонурия, III тип семейной гиперлипопротеинемии, при ТГ >5,6 ммоль/л (>500 мг/дл).

Взаимодействие. Секвестранты желчных кислот могут нарушать всасывание других лекарственных препаратов, поэтому их следует принимать за 4 ч до или через 1 ч после приема какого-либо лекарственного средства. Колесевелам^ρ в меньшей степени взаимодействует с другими лекарственными средствами и может использоваться в комбинации со статинами.

Ингибиторы всасывания холестерина

Эзетимиб - это первое лекарственное средство, которое ингибирует всасывание пищевого и билиарного ХС на уровне ворсинчатой каймы кишечника (вероятнее всего, путем взаимодействия с белком NPC1L1), снижает количество ХС, поступающего в печень из хиломикронных ремнантов. В ответ на снижение поступления ХС печень активирует на своей поверхности рецепторы ЛНП, что ведет к увеличению клиренса ЛНП из крови.

В настоящее время ингибиторы всасывания холестерина представлены только оригинальным препаратом эзетимиба Эзетролом^♠ (табл. 42).

В клинических исследованиях монотерапия эзетимибом сопровождалась снижением уровня ХС ЛНП у пациентов с гиперхолестеринемией на 15-22%, однако не приводила к снижению риска коронарной смерти и предотвращению коронарных инцидентов.

Комбинация эзетимиба со статинами обеспечивала дополнительное снижение уровня ХС ЛНП на 15-20%.

Эзетимиб может быть использован в качестве средства терапии второй линии в комбинации со статинами, когда монотерапия статинами не позволяет достичь целевого уровня даже при их назначении в максимальных дозах, а также при непереносимости статинов или наличии противопоказаний к их применению.

Побочные эффекты: головная боль, боль в животе, диарея, редко аллергические реакции, сыпь (>1/10 000); повышение АЛТ и АСТ ≥3 верхних границ нормы у 0,5% пациентов, проходит как при продолжении лечения, так и после отмены препарата.

Противопоказания: любое заболевание печени в остром периоде и стойкое повышение активности печеночных трансаминаз, умеренная (7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью) и тяжелая (>9 баллов по шкале

Чайлда-Пью) степень печеночной недостаточности; одновременное применение вместе с фибратами (в настоящее время эффективность и безопасность не установлены).

Взаимодействие. Эзетимиб можно назначать в комбинации с любым статином в любой дозе.

Ингибиторы протеазы PCSK9

Ингибиторы протеазы PCSK9 (протеин-конвертаза субтилизин/ кексин тип 9) представляют из себя моноклональные человеческие антитела, которые подавляют возникающую при семейной гиперхоле-стеринемии чрезмерную экспрессию протеазы PCSK9, приводящую к разрушению рецептора-ЛНП в эндосоме гепатоцита и к гиперхолестеринемии. Представители этой группы приведены в табл. 43.

По данным рандомизированнных клинических исследований, эволокумаб снизил ЛНП на 55-60% и риск сердечно-сосудистых событий, зарегистрирован и разрешен FDA и ЕС в 2015 г., в России - 07.2016 г.

Эффективность алирокумаба^ρ изучали в пяти рандомизированных клинических исследованиях (2476 пациентов). ХС ЛНП снизился на 36-59%. Разрешен к применению FDA в 2015 г.

Показания: дополнительная терапия к недостаточно эффективным гиполипидемическим средствам у взрослых с первичной, вторичной и смешанной гиперхолестеринемией и ССЗ наряду с диетой.

Опыт применения данных препаратов небольшой. Стоимость лечения очень высокая.

Ингибиторы синтеза апоВ

Механизм действия заключается в снижении продукции белка апоВ, обеспечивающего структурную основу для атерогенных липидов - ЛНП, Lp(a). Мипомерсен одобрен FDA, но ЕМА отклонило заявку на регистрацию из-за побочных реакций. Ломитапид одобрен FDA и Ев-рокомиссией (табл. 44).

Показания: гомозиготная семейная гиперхолестеринемия, в качестве дополнения к терапии гиполипидемическими средствами и диете.

Побочные эффекты: частые - реакции в месте инъекции, гриппо-подобные симптомы; у 8% - стойкое повышение АЛТ, превышающее верхнюю границу нормы в 3 раза, с умеренным повышением жировой фракции в печени, по данным магнитно-резонансной томографии.

Противопоказания: активные заболевания печени, острая почечная недостаточность, протеинурия, пациенты на гемодиализе. В связи с повышенной гепатотоксичностью контроль печеночных ферментов перед и во время лечения.

Фибраты

Фибраты являются активаторами пролиферации пероксисом альфа-рецепторов липопротеинлипазы (PPAR-α), воздействуют на факторы транскрипции, регулируют различные этапы метаболизма липидов и липопротеинов, влияют на различные кофакторы и регулируют экспрессию генов. В итоге фибраты увеличивают метаболизм ЛОНП, эффективно снижают уровень ТГ в крови натощак (на 20-50%), а также постпрандиальный уровень ТГ и концентрацию ремнантных частиц ли-попротеинов, богатых ТГ; повышают уровень ХС ЛВП (на 10-35% превосходят статины). Фибраты повышают активность рецепторов ЛНП, в результате чего снижают уровень ХС ЛНП в крови (на 10-30% менее эффективно, чем статины); снижают фракцию мелких плотных частиц в пользу более крупных, которым трудно попасть под эндотелий артерий (рис. 4).

Группа фибратов представлена фенофибратом, безафибратом, ци-профибратом, гемфиброзилом (табл. 45).

Безафибрат обладает самым слабым гиполипидемическим эффектом среди фибратов из-за особенностей фармакокинетики (период полувыведения в плазме крови ≤2 ч). В исследовании BIP безафибрат ре-тард 400 мг в день снизил уровень ТГ на 21%, ОХС - на 4%, ХС ЛНП - на 6%; уровень ХС ЛВП повысил на 18%.

Фибраты дополнительно улучшают метаболизм глюкозы (повышают инсулиночувствительность и снижают инсулинорезистентность больных), гемостаз, трофику стенки артерии, укрепляют «покрышку» бляшки (за счет уменьшения действия металлопротеиназ) и оказывают противовоспалительное действие (снижают содержание вчСРБ, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-α, 7-интерферона, адгезивных и хемоаттрактивных пептидов). Фенофибрат в отличие от других представителей этой группы снижает уровень фибриногена в крови (что сопровождается улучшением реологических свойств крови, снижением агрегации тромбоцитов), за счет урикозурического эффекта снижает повышенный уровень мочевой кислоты на 10-30% (один из ФР развития атеросклероза).

Из класса фибратов наибольшую доказательную базу имеют препараты гемфиброзил и фенофибрат. Гемфиброзил в исследовании VAHIT у больных с нормальным уровнем ОХС и сниженным уровнем ХС ЛВП достоверно снизил ССС на 22%, при этом уровень ХС ЛНП практически не менялся. Во вторичной профилактике гемфиброзил может быть успешно использован при лечении больных, перенесших операцию АКIII (LOCAT). Прием гемфиброзила снижает риск сердечно-сосудистых инцидентов у мужчин с ИБС в сочетании с низким уровнем ХС ЛВП и СД 2-го типа/инсулинорезистентностью: сердечно-сосудистые события - на 32%, риск коронарной смерти - на 41%. У лиц без СД, но с гиперинсулинемией гемфиброзил снижал вероятность наступления сердечно-сосудистых событий на 35%.

Однако при применении гемфиброзила было зарегистрировано наибольшее количество миопатий и рабдомиолиза, подавляющее число - в США, где гемфиброзил до сих пор самый назначаемый фибрат.

Безафибрат не рекомендовано назначать в монотерапии больным ИБС, так как в исследовании BIP (3090 больных ИБС) безафибрат ретард 400 мг в день наряду с низкой гиполипидемической активностью продемонстрировал «ускользание эффекта» в отношении снижения сердечно-сосудистого риска: с достоверного снижения коронарных событий через 5 лет на 16,3% до недостоверного снижения через 7 лет лечения - до 5,7%. Кроме того, безафибрат запрещен к применению в ряде стран из-за возможности образовывать камни в желчном пузыре и желчных путях, вызывать холестаз.

Ципрофибрат обладает хорошим гиполипидемическим эффектом, снижает фибриноген, мочевую кислоту. В настоящее время отсутствуют данные длительных контролируемых исследований, демонстрирующих эффективность ципрофибрата для первичной или вторичной профилактики осложнений атеросклероза, поэтому препарат не может быть рекомендован для применения у больных ИБС.

Из фибратов III поколения особое внимание заслуживает фенофибрат. Препарат способствует замедлению прогрессирования коронарного атеросклероза, по данным исследования DAIS с повторной коронарной ангиографией. Фенофибрат (Трайкор^♠) стал первым препаратом, который продемонстрировал у больных СД 2-го типа без выраженных нарушений липидного профиля способность замедлять прогрессирование ретинопатии на 79% и на 41% снижать потребность в лазерной терапии по причине отека макулы уже через 8 мес от начала терапии, на 36% снижать риск ампутации стопы. Фенофибрат хорошо сочетается со статинами в комбинированной терапии, так как не является субстратом для CYP3A4, не участвует в микросомальном метаболизме.

Показания для фенофибрата и гемфиброзила у больных ИБС в сочетании: с гиперхолестеринемией без и с гипертриглицеридемией, с гипер-триглицеридемией ≥4,0 ммоль/л, с СД и/или метаболическим синдромом.

Показания для фенофибрата у больных ИБС в сочетании с подагрой или гиперурикемией.

Побочные эффекты. Фибраты хорошо переносятся и обладают умеренными НПР. Диспепсия отмечалась у 5% пациентов, кожная сыпь - у 2%, нечасто - панкреатит, эмболии легочной артерии, повышение уровня креатинфосфокиназы (в ≥5 раз выше верхней границы нормы) и АЛТ (в ≥3 раз выше верхней границы нормы) - у <1%, нечасто - повышение концентрации креатинина и азота мочевины в сыворотке крови, редко миопатии вплоть до рабдомиолиза.

Для фенофибрата, по данным FDA, зарегистрировано наименьшее число миопатий (фенофибрат - 474, ципрофибрат - 911 за 2,5 года в США). Риск развития миопатии выше у пациентов с хронической болезнью почек и при применении гемфиброзила.

Некоторое возрастание уровня гомоцистеина на фоне применения фибратов было признано относительно безопасным, однако это может снизить положительный эффект от повышения уровня ХС ЛВП и апоA1. Высокий уровень гомоцистеина способствует развитию тромбоза, что, возможно, объясняет увеличение частоты развития тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии, которое наблюдалось в исследовании FIELD.

Противопоказания: печеночная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность [клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин], фотосенсибилизация в анамнезе при лечении фибратами или кетопрофеном; заболевания желчного пузыря; врожденная галактоземия, недостаточность лактазы, недостаточность сахарозы-изомальтазы (препарат содержит сахарозу); аллергическая реакция на арахис, соевый лецитин; хронический или острый панкреатит, за исключением обусловленного выраженной гипертриглицеридемией.

Взаимодействие: усиливают эффект пероральных антикоагулянтов, циклоспорина с тяжелым обратимым снижением почечной функции; повышают риск миопатии и рабдомиолиза при одновременном приеме со статинами (в большей степени при комбинации с гемфиброзилом). При одновременном применении фенофибрата и производных тиазолидиндиона (глитазонов) сообщалось о случаях обратимого парадоксального снижения ХС ЛВП.

Никотиновая кислота

Витамин В₃ состоит из ниацина (никотиновой кислоты) и ее амида (ниацинамида). Многочисленные исследования показывают, что ниацин (не ниацинамид) в больших дозах обладает гиполипидемическим действием. Основными точками приложения действия никотиновой кислоты (ниацина) являются печень и жировая ткань. В печени никотиновая кислота ингибирует диацилглицерол ацилтрансферазу-2, что вызывает снижение секреции частиц ЛОНП в печени, ведущее в итоге к снижению концентрации частиц ЛПП и ЛНП. Никотиновая кислота способствует повышению уровня ХС ЛВП и апоA1 преимущественно путем стимуляции продукции апоA1 в печени. Достоверно установлено влияние никотиновой кислоты на процессы липолиза и мобилизации жирных кислот в адипоцитах. Препарат усиливает синтез простагландинов, сопровождаемый покраснением кожи, появлением ощущения жара в результате расширения сосудов кожи, который можно предотвратить предварительным приемом НПВС и АСК, в частности.

Никотиновая кислота в высокой дозе 2-6 г/сут обладает широким спектром действия на липопротеиды: эффективно снижает уровни ТГ на 25-50% и ХС ЛНП - на 15-18%, повышает уровень ХС ЛВП на 15- 35%, улучшает структуру фракций липопротеидов (кроме хиломикрон). Гипохолестеринемический эффект проявляется через несколько дней, снижение ТГ - через несколько часов после приема. Никотиновая кислота является уникальным препаратом, снижающим уровень Лп(а) на 30% при использовании ее в дозе 2 г/сут. Препараты никотиновой кислоты и схемы их применения приведены в табл. 46.

В ходе одного исследования вторичной профилактики при применении ниацина было получено снижение частоты проявлений ИБС и общей смертности. В ходе исследований с визуализацией было дополнительно установлено, что при комбинации со статином ниацин вызывал снижение частоты субклинического атеросклероза. Тем не менее в ходе двух крупных рандомизированных клинических исследований добавление ниацина к терапии статинами в максимальных дозах не приводило к дополнительному снижению частоты проявлений ССЗ атеросклеротического генеза. У пациентов с непереносимостью статинов применение комбинации ниацина и эзетимиба может эффективно снижать уровни ХС ЛНП; такая терапия является альтернативой терапии с применением статинов, однако при ней не было получено подтверждений снижения риска.

Последний обзор показал, что 85% пациентов прекращают прием нативной никотиновой кислоты из-за плохой переносимости в дозе >1 г/ сут. Гиперемия, сопровождаемая зудом и жжением, связана с наличием специфических рецепторов к никотиновой кислоте в адипоцитах и макрофагах кожи (рецепторы 109A и 109B, связанные с G-белком). Медиатором этого явления выступает простагландин D2, образующийся из арахидоновой кислоты.

Никотиновая кислота (Эндурацин^♠) представляет собой новую таблетированную форму никотиновой кислоты на восковой матрице, позволяющей никотиновой кислоте равномерно высвобождаться и всасываться в течение 6-8 ч при прохождении таблетки по ЖКТ, за счет чего возрастает эффективность лекарственного средства и снижается число возможных НПР. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что гиполипидемические свойства нативной (кристаллической) никотиновой кислоты и эндурацина одинаковы.

Аципимокс по химической структуре близок к никотиновой кислоте, обладает схожим гиполипидемическим действием.

В исследованиях FATS и HATS было обнаружено положительное влияние никотиновой кислоты на ангиографические показатели атеросклероза.

В препарате Тредаптив^♠ комбинирование никотиновой кислоты с ларопипрантом (селективным антагонистом действия простагландина D2 на уровне рецепторов) позволило уменьшить побочные эффекты в виде приливов. Однако в клиническом исследовании HPS2-THRIVE на 25 637 пациентах в течение 3,9 года (в США и Китае) были выявлены серьезные НПР со стороны кровеносной и лимфатической систем, ЖКТ, респираторной системы и кожи. В связи с этим препарат был изъят из аптечной сети.

Показания: неэффективность монотерапии статинами у больных ИБС с гиперлипидемией IIa, IIb, III, IV и V типов, особенно при пониженном уровне ХС ЛВП, как альтернатива статинам либо в комбинации со статинами; пациенты с низким уровнем ХС ЛВП (часто встречается при смешанных дислипидемиях, гипертриглицеридемии, наследственной комбинированной гиперлипидемии); больные ИБС со стенозирующим атеросклерозом артерий ног с явлениями хронической сосудистой недостаточности II-III стадии, особенно у пациентов со смешанной дислипидемией.

Побочные эффекты: очень часто - кожные реакции в виде покраснения и чувства жара (нередко делают невозможным повышение дозы препарата до эффективной); часто - парестезии, головокружение, аритмия, ортостатическая гипотензия, диарея, сухость кожи и слизистой оболочки глаз, гипергликемия, гиперурикемия, миалгия, тошнота, рвота, пептическая язва, изнуряющий кожный зуд. При длительном применении - жировая дистрофия печени, снижение толерантности к глюкозе, повышение концентрации в крови АСТ, щелочной фосфатазы, acanthosis nigricans (появление коричневых пятен на коже с бархатистой поверхностью, которые исчезают после отмены препарата). Повышение уровня печеночных ферментов у пациентов, принимающих никотиновую кислоту замедленного высвобождения, встречается реже (<1%), чем при использовании других лекарственных форм.

Противопоказания: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, активный гепатит, мочекаменная болезнь. C осторожностью при геморрагиях, глаукоме, подагре, гиперурикемии, печеночной недостаточности, артериальной гипотензии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки вне стадии обострения.

Взаимодействие: потенцируют действие фибринолитических средств, спазмолитиков и сердечных гликозидов, токсическое действие алкоголя на печень; уменьшают всасывание секвестрантов желчных кислот (необходим интервал в 1,5-2 ч между приемами) и гипогликемический эффект противодиабетических препаратов. Возможно взаимодействие с гипотензивными средствами, АСК, антикоагулянтами.

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты

Полиненасыщенные жирные кислоты класса ω-3-эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты относятся к незаменимым (эссенциальным) жирным кислотам, являются компонентами рыбьего жира, входят в состав продуктов средиземноморской диеты. В лекарственных дозах (>2 г в день) ω-3 ПНЖК задерживают синтез ТГ в печени в результате ингибирования этерификации эйкозопентаеновой и докогексаеновой кислот и увеличения PPAR бета-окисления жирных кислот (уменьшают количество свободных жирных кислот, необходимых для синтеза ТГ), а также снижают содержание ТГ в крови в результате уменьшения концентрации ЛОНП; уменьшают синтез тромбоксана А2 и незначительно повышают время свертываемости крови. Повышение ЛВП очень незначительно и не является постоянным.

При применении рецептурного препарата омега-3 триглицериды (Омакор^♠) среднее снижение уровня ТГ составляет ~30%, эффект носит дозозависимый характер, достигая ~45% у пациентов с исходным уровнем ТГ >5,6 ммоль/л (496 мг/дл), однако его влияние на уровень других липопротеинов незначительно.

Управление США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) одобрило использование рецептурного препарата омега-3 триглицериды (Омакор^♠) в качестве добавки к пище, если уровень ТГ превышает 5,6 ммоль/л (496 мг/дл). Рекомендуемые дозы ω-3 ПНЖК для снижения уровня ТГ колеблются от 2 до 4 г в день (табл. 47).

Результаты наблюдений пациентов в течение 3,5 года, которые после перенесенного острого ИМ получали препарат омега-3 триглицериды (Омакор^♠) по 1 г/сут, показали значительное сокращение комбинированного показателя, включающего смертность от всех причин, а также нефатальные ИМ и инсульт. Клиническая эффективность докозагексаеновой и эйкозадоксаеновой кислот может быть объяснена антиаритмогенным эффектом в отношении желудочковых аритмий (фибрилляции желудочков), часто приводящих к остановке сердца и внезапной смерти.

Показания

Гипертриглицеридемия:

Вторичная профилактика после ИМ (в составе комбинированной терапии в сочетании со статинами, антиагрегантными средствами, β-адреноблокаторами, ИАПФ).

Противопоказания: экзогенная гипертриглицеридемия (гиперхиломикронемии типа 1).

Побочные эффекты: часто - диспепсия, тошнота, вкус рыбы во рту; нечасто - боль в животе, расстройства ЖКТ, гастрит, боль в верхней части живота; редко - нарушения функции печени, у пациентов с гипертриглицеридемией умеренное повышение ACT, AJIT; угри, зудящие высыпания; очень редко - кровотечения из нижних отделов ЖКТ; возможно увеличение времени кровотечения у пациентов с повышенным риском геморрагии (в результате тяжелой травмы, хирургической операции и т.п.).

Взаимодействие. В сочетании с АСК/клопидогрелом, пероральными антикоагулянтами ω-3 жирные кислоты могут увеличивать склонность к кровотечениям.

Комбинированная терапия при гиперхолестеринемии

Комбинированная лекарственная терапия при гиперхолестеринемии может быть назначена пациентам с очень высоким уровнем ХС ЛНП для достижения целевого уровня данного показателя, а также при плохой переносимости статинов в небольшой или только в высокой дозах.

Статины и ингибиторы всасывания холестерина (эзетимиб). Комбинирование статинов с эзетимибом дополнительно снижает уровень ХС ЛНП на 15-20%.

Статины и секвестранты желчных кислот. Назначение секвестрантов желчных кислот вдобавок к статинам способствует дополнительному снижению уровня ХС ЛНП на 10-20%. Данная комбинация по результатам коронарной ангиографии уменьшает выраженность атеросклероза. Возможности проведения терапии данной комбинации в РФ ограничены из-за отсутствия секвестрантов желчных кислот.

Статины и никотиновая кислота. У принимающих статины пациентов с низким уровнем ХС ЛВП никотиновая кислота замедленного высвобождения в высоких дозах через 1 год лечения вызывала по сравнению с плацебо значительное уменьшение площади атеросклеротического поражения стенки сонной артерии при определении этого показателя методом магнитно-резонансной визуализации.

В исследовании ARBITER-6 HALTS (315 пациентов) никотиновая кислота продленного высвобождения более эффективно, чем эзетимиб, снижала толщину комплекса интима-медиа в сонных артериях на фоне применения статинов у пациентов с уровнем ХС ЛНП <2,5 ммоль/л (<100 мг/дл).

Ингибиторы всасывания холестерина (эзетимиб) и никотиновая кислота.

Использование эзетимиба на фоне применения никотиновой кислоты способствует дальнейшему снижению уровня ХС ЛНП, не влияя при этом на способность никотиновой кислоты повышать уровень ХС ЛВП.

Комбинированная терапия при гипертриглицеридемии и комбинированной гиперлипидемии

В отличие от однозначных данных, свидетельствующих о положительном влиянии снижения уровня ХС ЛНП на общий уровень сердечно-сосудистого риска, роль снижения уровня ТГ все еще считается умеренной. Рекомендовано поддерживать этот показатель на уровне <1,7 ммоль/л (<150 мг/дл), хотя основной целью терапии является достижение целевого уровня ХС ЛНП, исходя из уровня общего сердечнососудистого риска.

Вначале необходимо исключить возможные вторичные причины гипертриглицеридемии, среди которых: ожирение, злоупотребление алкоголем, избыточное употребление легкоусвояемых углеводов, заболевания почек, гипотиреоз, беременность (увеличение концентрации ТГ в 2 раза является физиологичным для III триместра), некоторые аутоиммунные заболевания, прием лекарственных препаратов (кортикостероиды, эстрогены, тамоксифен, неселективные β-адреноблокаторы, тиазидные диуретики, ретиноиды, секвестранты желчных кислот, циклоспорины, ингибиторы протеаз, психотропные препараты).

Арсенал гипотриглицеридемических фармакологических средств включает статины, фибраты, никотиновую кислоту и ω-3 ПНЖК. Поскольку статины в значительной степени влияют на смертность и большинство параметров, связанных с коронарными инцидентами, препараты этой группы являются средством первой линии для снижения общего сердечно-сосудистого риска и умеренного снижения уровня ТГ (см. табл. 33).

Статины и никотиновая кислота. Комбинация статинов (аторвастатин, симвастатин) в средних дозах и никотиновой кислоты замедленного высвобождения обеспечивает более выраженное снижение уровня ТГ и повышение уровня ХС ЛВП, чем использование только статинов в высоких дозах или комбинации статинов и эзетимиба. Частота НПР не возрастает.

В исследовании HATS при проведении ангиографии наблюдалась умеренная регрессия атеросклеротических бляшек в КА на фоне приема статинов и никотиновой кислоты по сравнению с прогрессированием атеросклероза при использовании плацебо. Также отмечалось снижение риска развития ССЗ на 90%, хотя и у очень небольшого количества пациентов.

Статины и фибраты. Использование статинов в комбинации с фенофибратом, гемфиброзилом вызывает значительно более выраженное снижение уровня ХС ЛНП и ТГ, а также более выраженное повышение уровня ХС ЛВП, чем использование любого из этих препаратов в режиме монотерапии, особенно у пациентов с СД 2-го типа и метаболическим синдромом.

Однако использование этих комбинаций повышает риск развития миопатии, он увеличивается при применении статинов в высоких дозах. В комбинации статина с гемфиброзилом риск миопатии в 15 раз выше, чем при использовании фенофибрата с любым из пяти часто назначаемых статинов. Возможно, что риск развития миопатии характерен только для гемфиброзила. Рекомендовано избегать назначения гемфиброзила на фоне приема статинов.

Статины и ω-3 ПНЖК. Симвастатин в комбинации с рецептурными ω-3 ПНЖК 4 г/сут способствует более выраженному снижению уровня ТГ и небольшому, но статистически достоверному повышению уровня ХС ЛВП по сравнению с использованием только статинов.

Комбинация правастатина в низких дозах с ω-3 ПНЖК снижала частоту развития коронарных инцидентов, не влияя на риск внезапной коронарной смерти. Эти эффекты достигались без значительного изменения уровня ОХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП и лишь с незначительным снижением уровня ТГ.

Терапия при сниженном уровне липопротеинов высокой плотности

Сниженный уровень ХС ЛВП (<1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин) выступает важным независимым фактором риска преждевременного развития атеросклероза и ССЗ, эта зависимость носит обратный характер. Повышение уровня ХС ЛВП на ≥7,5% и снижение концентрации ХС ЛНП до целевых значений <1,8 ммоль/л (<75 мг/дл) являются необходимым требованием для регрессии атеросклеротических бляшек, что подтверждается результатами метаанализа 4 исследований, в которых проводилось внутрисосудистое ультразвуковое исследование коронарных артерий.

Низкая концентрация ХС ЛВП часто наблюдается при СД 2-го типа, комбинированных дислипидемиях, почечной и печеночной недостаточности и аутоиммунных заболеваниях; характерным также является наличие умеренной или выраженной гипертриглицеридемии. Метаболизм богатых ТГ липопротеинов (преимущественно ЛОНП) тесно связан с метаболизмом ЛВП. Повышение уровня ХС ЛВП на фоне лекарственной терапии положительно влияет на снижение концентрации ХС ЛОНП и ХС ЛНП. Степень увеличения ХС ЛВП оказывается больше у пациентов с более низким исходным значением этого показателя.

Существует мало вариантов воздействия на уровень ХС ЛВП. Изменение образа жизни, включая снижение массы тела, регулярные физические нагрузки, отказ от курения, употребление сухого вина (≤1 бокалу в сутки для женщин и ≤2 бокалам в сутки для мужчин) могут повысить уровень ХС ЛВП на 10%. В настоящее время нет достоверных доказательств того, что повышение уровня ХС ЛВП способствует снижению риска развития ССЗ.

Статины вызывают умеренное повышение уровня ХС ЛВП на 5-8%. Поскольку статины в значительной степени снижают уровень атерогенных липопротеинов, трудно установить степень, в которой небольшое повышение уровня ХС ЛВП влияет на достоверное уменьшение общего риска развития ССЗ. В исследовании TNT повышенный риск развития ССЗ, связанный с низким уровнем ХС ЛВП, лишь частично корректировался на фоне применения статинов.

Фибраты различаются по своей способности модулировать атерогенный липидный профиль путем снижения уровня ТГ (до 50%) и одновременного повышения уровня ХС ЛВП (на 10-15% в краткосрочных исследованиях). В долгосрочных клинических исследованиях с участием больных СД 2-го типа способность фибратов повышать уровень ХС ЛВП была значительно ниже (<5%). Такие результаты можно объяснить различиями в способности препаратов связываться с ядерными рецепторами PPAR.

Никотиновая кислота повышает уровень ХС ЛВП путем частичного снижения катаболизма путем увеличения синтеза апоA1 в печени. Последний эффект считается наиболее важным для функций ЛВП.

Ингибиторы белка-переносчика эфиров холестерина. Наиболее эффективным фармакологическим подходом к повышению уровня ХС ЛВП является прямое ингибирование белка-переносчика эфира ХС (CEPT) с использованием молекулярных ингибиторов, которые могут способствовать повышению уровня ХС ЛВП на ≥100% в зависимости от назначаемой дозы. Из трех оригинальных препаратов (торсетрапиб, дальсетрапиб и анасетрапиб) торсетрапиб был исключен в связи с наблюдаемым увеличением смертности пациентов, получавших этот препарат (ILLUMINATE). Отрицательные эффекты торсетрапиба объяснялись его действием, связанным с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Терапия дислипидемии у отдельных категорий пациентов

Женщины. Метаанализ результатов исследований с участием 8272 женщин с ССЗ, принимавших статины, выявил снижение смертности от ССЗ на 26%, частоты развития ИМ - на 29% и общей частоты развития ССО - на 20%. Вторичная профилактика ССЗ у женщин должна рутинно включать проведение гиполипидемической терапии статинами с теми же рекомендациями и терапевтическими целями, что и у мужчин.

Роль использования других лекарственных препаратов для вторичной профилактики ИБС у женщин остается невыясненной. Никотиновая кислота, эзетимиб и фибраты по отдельности или в комбинации со статинами могут использоваться в зависимости от типа дислипидемии и спектра ожидаемых НПР; хотя в настоящее время нет точных доказательств их кардиопротективного действия у женщин.

Применение липидснижающих препаратов не показано при планировании беременности, во время беременности и в процессе грудного вскармливания.

Пациенты пожилого возраста. В Скандинавском исследовании (4S) установлено, что лечение симвастатином пациентов обоего пола в возрасте ≥60 лет в течение 5 лет снижает общую смертность на 35% и смертность от ССЗ на 42%. В другом исследовании у пациентов пожилого возраста, перенесших ИМ, симвастатин снизил частоту развития коронарной патологии, коронарной смерти и инсульта на 32, 45 и 40% соответственно.

Рекомендации по особенностям проведения гиполипидемической терапии у больных ИБС пожилого возраста приведены в табл. 48.

Безопасность использования и развитие НПР статинов у пациентов пожилого возраста являются предметом пристального внимания, так как пожилые люди обычно имеют сопутствующую патологию и принимают несколько лекарственных препаратов. Лекарственное взаимодействие статинов с другими препаратами прежде всего опасно развитием миалгии, миопатии с повышением уровня креатинфосфокиназы вплоть до рабдомиолиза.

Контроль эффективности и переносимости гиполипидемической терапии

Частота контроля за липидным профилем и безопасностью гиполипидемической терапии приведена в таблице 49.

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (антагонисты рецепторов ангиотензина II)

В современной кардиологии осознание и оценка роли тканевых компонентов РААС и системы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) в поддержании нормальной эндотелиальной функции и физиологического состояния сосудов начинают оказывать влияние на выбор фармакотерапии ССЗ, в том числе и ИБС. Активацию плазменной и в особенности тканевой РААС обнаруживают уже на ранних стадиях атеросклеротического процесса, наибольшую - в микроциркуляторном русле и вокруг атеросклеротической бляшки у больных ИБС. Одним из основных компонентов РААС является АПФ, распределение его в организме представлено следующим образом: 90% тканевого АПФ и 10% плазменного АПФ. Патогенетически обоснованным служат подавление с помощью ингибиторов АПФ (ИАПФ) активности тканевого АПФ, торможение развития дисфункции эндотелия и атеросклеротического процесса, прежде всего путем уменьшения продукции ангиотензина II (АТ II) и разрушения брадикинина. При этом наибольшим эффектом должны обладать ИАПФ с высокой тропностью к тканевой РААС (рис. 5).

Количество ИАПФ в мире увеличивается год от года. Изучение кардиопротективных свойств семи ИАПФ (эналаприл, каптоприл, фозиноприл, лизиноприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл) на 7512 участниках исследования (1996-2000) показали, что терапия периндоприлом и рамиприлом связана с самым низким уровнем смертности от ССЗ. Все ИАПФ могут назначаться для коррекции АГ, ХСН, однако по результатам долгосрочных клинических исследований для лечения стабильной ИБС без сердечной недостаточности рекомендованы только два ИАПФ: периндоприл и рамиприл (табл. 50).

Доказательством этого служат исследования HOPE, EUROPA и PROGRESS, в которых использовали высокоспецифичные тканевые ИАПФ рамиприл и периндоприл, обладающих свойствами липофильности и связывания ферментов. По-видимому, именно эти ингибиторы обеспечивают большее проникновение в атеросклеротическую бляшку и более эффективную блокаду тканевых АПФ. Было получено существенное снижение риска ИМ и смертности от ССЗ по сравнению с плацебо, что подтверждает неодинаковую профилактическую эффективность разных ИАПФ у больных ИБС.

Рамиприл в исследовании НОРЕ (9500 пациентов, продолжительность 4,8 года) с титрацией дозы до 10 мг/сут снижал риск смертельных исходов в результате ССЗ на 22%, риск нефатальных ИМ - на 20% и риск несмертельных инсультов - на 31%. Кроме того, частота вмешательств по поводу реваскуляризации (ЧКВ, АКШ) в группе рамиприла была на 15% ниже; риск развития СД 2-го типа - ниже на 30%. Преимущества рамиприла наблюдались в равной степени в группе пациентов с нормальным АД и у пациентов с АГ. Эффект не зависел от возраста и пола пациентов.

В исследовании EUROPA (12 218 пациентов со стабильной стенокардией) периндоприл третбутиламин добавляли к базовой терапии ИБС (антиагреганты, гиполипидемические средства, антиангинальные средства) в дозе 8 мг/сут. Через 4,2 года было получено снижение риска развития комбинированной точки (ССС, нефатальный ИМ, остановка сердца) на 20%, ИМ - на 24%, прогрессирующей сердечной недостаточности - на 39%, общей смертности - на 11%.

Метаанализ трех клинических исследований EUROPA, PROGRESS и ADVANCE с применением периндоприла подвердил эффективность периндоприла в профилактике ССО и смертности (рис. 6).

Не принесло пользы добавление квинаприла (20-40 мг/сут) к стандартной медикаментозной терапии больным ИБС (QUIET, длительность 3 года): не зарегистрировано достоверной динамики ССС и ангиографических изменений КА. Профилактическая неэффективность добавления к лечению ИБС квинаприла была показана в исследовании IMAGINE на госпитальном периоде после операции АКШ.

Не оказал существенного влияния трандолаприл (4 мг/сут, 8290 пациентов со стабильной стенокардией без ХСН, длительность - 4,8 года) на риск смерти от ССЗ, риск развития ИМ и необходимости хирургической реваскуляризации миокарда в плацебоконтролируемом исследовании PEACE.

Болезнь-модулирующие эффекты ингибирования АПФ рамиприлом и периндоприлом при ИБС включают: эффект, оказываемый на стенку сосуда, функцию эндотелия, стабильность тромбоцитов. Возможные механизмы антиишемической эффективности ИАПФ: снижение пред- и постнагрузки на сердце, увеличение коронарного кровотока, снижение АД, регресс гипертрофии миокарда левого желудочка, антиатеросклеротическое действие (уменьшение формирования неоинтимы), улучшение эндотелиальной функции сосудов, снижение образования свободных радикалов, защита кардиомиоцитов, предупреждение разрыва бляшки, усиление фибринолиза, модуляция нейрогуморальной активации и вазоконстрикции, обусловленной ишемией миокарда; противовоспалительное действие, модуляция цитокинов. Кроме того, исследования показывают, что терапия периндоприлом в течение продолжительного времени сопровождается снижением фактора Виллибранда и D-димера (EUROPA), увеличением плотности капилляров в миокарде.

Преимуществом ИАПФ перед другими классами лекарственных средств являются положительные метаболические эффекты, заключающиеся в улучшении метаболизма глюкозы, повышении чувствительности периферических тканей к инсулину.

Схемы применения периндоприла и рамиприла при стабильной ИБС приведены в табл. 52.

Периндоприл первоначально был представлен солью третбутиламина. В целях улучшения фармакопейных свойств (большая устойчивость соединения по времени) в последние годы создан периндоприла (Периндоприла аргинин) в расфасовке 5 и 10 мг, у которого доказана био- и терапевтическая эквивалентность дозам периндоприла третбутиламина 4 и 8 мг соответственно. В периндоприле (Периндоприле аргинин^♠) компоненты средства дополнены условно-незаменимой аминокислотой, основная роль которой заключается в том, чтобы быть источником NO-синтаз в процессе получения эндогенного оксида азота. Оксид азота (NO) является активным медиатором организма, при ИБС наиболее важны его вазодилатирующие способности и регулирующее влияние на тонус гладких мышц коронарных и периферических сосудов. Следует отметить, что периндо-прил (Периндоприла аргинин) не увеличивает частоту НПР, так как аргинин является частью естественного метаболизма человеческого организма.

Побочные эффекты: сухой кашель - наиболее частые НПР ИАПФ, которые не зависят от дозы. Наименьшая частота кашля отмечается при применении периндоприла, по данным метаанализа 124 рандомизированных клинических исследований с различными ИАПФ (рис. 7).

Кроме того, под влиянием применения периндоприла и рамиприла возможно возникновение гипотонии первой дозы, гиперкалиемии, ангионевротического отека, нарушения вкуса, лейкопении, кожной сыпи, диспепсии.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость, ангионевротический отек в анамнезе на другой ИАПФ, артериальная гипотензия (систолическое АД <90 мм рт.ст.) или состояния с нестабильными показателями гемодинамики; двусторонний гемодинамически значимый стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной почки, тяжелая ХПН (сывороточный креатинин >300 ммоль/л или выраженная гиперкалиемия >5,5 ммоль/л), гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией выходного тракта левого желудочка, гемодинами-чески значимый стеноз аортального или митрального клапанов, констриктивный перикардит, лейкопения (нейтрофилы <1000 в 1 мм³), тяжелая анемия (гемоглобин <70 г/л), первичный гиперальдостеронизм.

Взаимодействие. Повышают риск развития гиперкалиемии совместное применение ИАПФ и алискирена, калийсберегающих диуретиков (триамтерен, амилорид, спиронолактон, эплеренон), триметоприма, антагонистов рецепторов АТ II, НПВС, гепарина натрия, иммунодепрессантов, циклоспорина. С осторожностью применять: с гипотензивными средствами (особенно диуретиками) и препаратами, снижающими АД (нитратами, трициклическими антидепрессантами, снотворными, наркотическими и обезболивающими средствами), так как отмечается потенцирование гипотензивного эффекта; с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками, иммунодепрессантами, системными глюкокортикостероидами - увеличивается риск развития лейкопении; с солями лития - отмечаются повышение сывороточной концентрации лития и усиление кардио- и нейротоксического действия лития; с ги-погликемическими средствами пероральными (производными сульфо-нилмочевины, бигуанидами) и инсулином (уменьшение инсулинорезистентности, возможно усиление гипогликемического эффекта вплоть до развития гипогликемии).

Антагонисты рецепторов АТ II (сартаны) - нет клинических доказательств их эффективности у больных ИБС в предотвращении сердечно-сосудистых инцидентов, сердечной и общей смертности, более того, имеется недостоверная тенденция в сторону их увеличения (рис. 8).

Только кандесартан и валсартан не ухудшают эти показатели и могут быть использованы у больных стабильной ИБС в случае непереносимости периндоприла и рамиприла (табл. 53).

Комбинация ИАПФ и антагонистов рецепторов АТ II не рекомендуется, так как ассоциируется с увеличением НПР без клинических преимуществ.

Противопоказания и побочные эффекты антагонистов рецепторов АТ II схожи с таковыми при применении ИАПФ.

Препараты, улучшающие симптомы заболевания

Алгоритм оптимальной медикаментозной терапии больных стабильной ИБС изложен в рис. 9. Он был внедрен в клиническую практику после проведенного исследования, показавшего конкурентоспособность фармакотерапии по сравнению с инвазивными методами (коронарная ангиопластика) лечения больных ИБС в плане прогноза.

Каждому больному в доступной форме рассказывают о сути ИБС и особенностях выявленной клинической формы заболевания, о модификации устранимых факторов риска. Объясняют, что при должном соблюдении врачебных рекомендаций можно контролировать симптомы болезни, улучшая качество и продолжительность жизни, сохранять трудоспособность.

Для купирования приступа стенокардии нужно использовать нитраты короткого действия.

При хронической ИБС, согласно алгоритму медикаментозной терапии, необходим постоянный прием препаратов, предотвращающих неблагоприятные исходы ИБС, в сочетании с приемом по крайней мере одного препарата для устранения стенокардии/ишемии.

Как уже было изложено в предыдущих главах, в целях профилактики осложнений назначается АСК в низких дозах или клопидогрел (при непереносимости АСК и в ряде других случаев). Прием статинов рекомендован всем больным хронической ИБС (если не противопоказаны) с достижением целевого уровня ХС ЛНП <1,8 ммоль/л. Применение ИАПФ (или блокаторов рецепторов АТ II) наиболее эффективно при сопутствующих заболеваниях (ХСН, АГ, СД).

Перечень антиангинальных препаратов значительно расширился и включает 2 группы. К 1-й группе относятся препараты, оказывающие влияние на развитие ишемии через показатели гемодинамики: β-адреноблокаторы, БКК, ингибиторы If-каналов (ивабрадин), нитраты и нитратоподобные средства. Активаторы калиевых каналов, триметазидин, ранолазин относятся к антиангинальным препаратам 2-й группы, не оказывающим существенного влияния на гемодинамические показатели. Сравнительная характеристика антиангинальных препаратов по механизму действия и гемодинамическим эффектам представлена в табл. 54.

Приоритетными в лечении стенокардии становятся препараты, контролирующие частоту сердечных сокращений, что является новацией в рекомендациях 2013 г. Препараты 2-й линии назначаются тогда, когда неэффективны препараты 1-й линии, либо в случае, когда 1-я линия неприменима. У больных вазоспастической стенокардией иной алгоритм лечения - приоритет отдается БКК или нитратам, а β-адреноблокаторов следует избегать.

У отдельных пациентов с учетом сопутствующей патологии или непереносимости можно использовать препараты 2-й линии в качестве препаратов 1-й линии. У бессимптомных больных с большой областью ишемии (>10%) необходимо назначение β-адреноблокаторов. Рекомендации по лечению пациентов с микрососудистой стенокардией представлены в табл. 55.

Бета-адреноблокаторы

β-Адреноблокаторы являются антиишемическими препаратами 1-й линии в схеме лечения больных ИБС в связи с тем, что они не только устраняют симптомы заболевания (стенокардию), оказывают антиишемическое действие и улучшают качество жизни больного, но и способны улучшить прогноз после перенесенного ИМ, у больных с низкой фракцией выброса (ФВ) левого желудочка и ХСН.

Основное действие - это снижение потребности миокарда в кислороде вследствие снижения частоты сердечных сокращений и АД. Возможные другие механизмы, связанные с пользой применения β-адреноблокаторов у больных, перенесших ИМ, - увеличение периода диастолического наполнения коронарных сосудов; снижение уровня свободных жирных кислот, обладающих аритмогенным действием; перераспределение кровотока в уязвимые субэндокардиальные зоны; снижение адгезивности тромбоцитов; увеличение порога фибрилляции желудочков; снижение риска разрыва миокарда; снижение риска повторного ИМ.

Ахиллесова пята этого класса препаратов - отсутствие данных о достоверном влиянии на прогноз у больных без ИМ и ХСН.

Существует ошибочное мнение, что при правильном дозировании любой β-адреноблокатор может быть эффективен при ИБС. Однако не все β-адреноблокаторы обладают одинаковой клинической эффективностью по предупреждению «конечных точек» при ИБС и АГ, подтвержденной результатами рандомизированных исследований. В первую очередь это объясняется разнородностью β-адреноблокаторов в фармакологическом отношении.

Неселективные β-адреноблокаторы (пропранолол, окспренолол, пиндолол, тимолол и др.) действуют одновременно на β₁-, β₂-адренорецепторы бронхов, периферических сосудов, поджелудочной железы, печени, скелетной мускулатуры, блокада последних связана с возникновением НПР.

Доказано, что кардиоселективные β-адреноблокаторы более эффективны в профилактике ССО при ИБС, АГ. Кардиоселективными (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, небиволол и др.) называют β-адреноблокаторы, избирательно блокирующие β₁-адренорецепторы, локализованные преимущественно в кардиомиоцитах и клетках проводящей системы сердца. Они также способны блокировать β₁-адренорецепторы юкстагломерулярного аппарата почек и жировой ткани. Кардиоселективность не является абсолютной: в больших дозах или при длительном применении кардиоселективные β-адреноблокаторы блокируют и β₂-адренорецепторы.

Особенности действия β-адреноблокаторов зависят от уровня β₁-селективности, наличия внутренней симпатомиметической активности, мембраностабилизирующего действия, фармакокинетических и фармакодинамических особенностей конкретного препарата, что имеет большое клиническое значение при выборе препарата при ИБС (табл. 56).

Небиволол занимает особое место среди кардиоселективных β-адреноблокаторов, так как D-вращающий энантиомер небиволола проявляет свойства селективного конкурентного блокатора β₁-адренорецепторов, а L-вращающий энантиомер - вазодилататора вследствие метаболического взаимодействия с оксидом азота/L-аргинином.

Неселективный β-адреноблокатор карведилол продемонстрировал высокую антиишемическую эффективность у больных стабильной стенокардией, что обусловлено: дополнительной α₁-блокирующей активностью, способствующей дилатации коронарных сосудов и коллатералей постстенотической области, улучшению перфузии миокарда; антиоксидантным эффектом с кардиопротективным действием (захват свободных радикалов, высвобождающихся в период ишемии); блокадой апоптоза (программируемой смерти) кардиомиоцитов в зоне ишемии с сохранением объема функционирующего миокарда. Карведилол эффективен в лечении ишемии миокарда также через ингибирование повреждающего действия свободных радикалов на липиды мембран субклеточных структур кардиомиоцитов. По данным исследований, у больных ИБС с дисфункцией левого желудочка и ХСН карведилол снижал давление наполнения, увеличивал ФВ левого желудочка, улучшал показатели гемодинамики без развития брадикардии.

Доказанным кардиопротективным действием у больных стабильной ИБС, перенесших ИМ, являются липофильные β-адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности, характеризуемые высокой биодоступностью и большим клиническим эффектом. Липофильность β-адреноблокаторов (бетаксолол, метопролол, карведилол, небиволол) обеспечивает быстрое и высокое (>90%) всасывание их в ЖКТ, метаболизирование в печени >80%. Необходимо уменьшать суточные дозы липофильных β-адреноблокаторов у пожилых, у больных циррозом печени или ХСН, при совместном применении с препаратами, тормозящими активность микросомальных ферментов печени. Липофильность β-адреноблокаторов отчасти объясняет клиническую ценность их в профилактике фибрилляции желудочков и внезапной аритмической смерти при остром ИМ и в постинфарктном периоде, так как их ваготропное антифибрилляторное действие имеет центральное происхождение.

Гидрофильный β-адреноблокатор атенолол не обладает доказанным влиянием на прогноз больных стабильной ИБС с ИМ в анамнезе и без него. Он не полностью (30-70%) и неравномерно всасывается в ЖКТ, в незначительной степени (0-20%) метаболизируется в печени, экскретируется почками в неизмененном виде (40-70%) либо в виде метаболитов. Дозы атенолола снижают при сниженной функции печени. Однако фармакокинетика гидрофильного атенолола, в отличие от липофильных β-адреноблокаторов, не изменяется у злостных курильщиков и при совместном применении с барбитуратами, фенитоином и рифампицином.

Амфифильный (жиро-, водорастворимый) β-адреноблокатор бисопролол имеет два основных пути элиминации из организма: печеночный метаболизм и почечную экскрецию. Сбалансированный клиренс обусловливает его большую безопасность у больных ИБС с сопутствующими нарушениями функции печени и почек и низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами (циметидином, хлорпромазином, барбитуратами, фенитоином, рифампицином и др.). Поэтому бисопролол является предпочтительным у пожилых больных, у которых часто имеются скрытые нарушения функции печени и почек и которые нередко принимают разнообразную сопутствующую терапию.

Терапевтические дозы β-адреноблокаторов определяют сила и прочность связывания со специфическим β-адренорецептором: у бисопролола, бетаксолола, небиволола и карведилола дозы ниже, чем у атенолола и метопролола, так как связь их с β-адренорецептором более прочная.

В лечении ИБС необходимо применять β-адреноблокаторы с длительным периодом полувыведения, так как стабильность антиангинального эффекта определяется в первую очередь равномерностью нейрогормональной блокады, отсутствием выраженных колебаний концентрации в крови и длительным периодом полувыведения. Например, при применении разных форм метопролола необходимо отдать предпочтение метопрололу (Метопрололу сукцинату^♠) CR/XL длительного контролируемого высвобождения на протяжении 24 ч, а не метопрололу (Метопрололу тартрату^♠) короткого действия, так как при применении последнего наблюдается феномен «потери кардиоселективности» с образованием пиков концентрации β-адреноблокаторов в крови.

β-Адреноблокаторы имеют преимущества перед БКК в плане устранения бессимптомных (безболевых) эпизодов ишемии миокарда, которые могут отмечаться у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения.

Метаанализ плацебоконтролируемых клинических исследований с длительным применением кардиоселективных β-адреноблокаторов у пациентов, перенесших ИМ, показал достоверное снижение летальности на 22-30%, частоты повторного ИМ - на 27%, частоты внезапной смерти - на 30%.

Летальность после острого ИМ у пациентов с симптомами ХСН, получавших метопролол в Гетеборгском исследовании, снизилась на 50% по сравнению с плацебо. Клиническая эффективность β-адреноблокаторов была установлена как после трансмурального ИМ, так и у пациентов, перенесших ИМ без Q на ЭКГ.

Крупномасштабное исследование CAPRICORN по изучению влияния карведилола в комбинации с ИАПФ на выживаемость при дисфункции левого желудочка после ИМ продемонстрировало снижение общей и ССС, а также частоты повторных нефатальных ИМ.

Результаты контролируемых исследований свидетельствуют о том, что у больных СД 2-го типа применение β-адреноблокаторов более эффективно предупреждает развитие повторного ИМ и внезапной смерти, чем у больных без СД. У пациентов пожилого и старческого возраста, перенесших ИМ, долгосрочное влияние β-адреноблокаторов на прогноз выражено в такой же степени, как и у пациентов молодого и среднего возраста. У лиц старше 65 лет, перенесших ИМ и страдающих СД, назначение β-адреноблокаторов дает возможность снизить смертность в течение года на 40%.

Высокий уровень селективности β₁-адреноблокады β-адреноблокаторов, рекомендованных для лечения стабильных форм ИБС, дает возможность применения их у больных бронхообструктивыми заболеваниями, у курильщиков, за счет менее выраженной реакции на катехоламины; у пациентов с гиперлипидемиями, СД 1-го и 2-го типа, нарушениями периферического кровообращения по сравнению с неселективными и менее селективными β-адреноблокаторами. У больных пожилого возраста, пациентов с СД, ХОБЛ и ХСН снижение риска смерти и повторного ИМ значительно превышает возможный риск развития НПР при применении β-адреноблокаторов (исследование Cooperative Cardiovascular Project). Назначение β-адреноблокаторов больным ИМ при наличии относительных противопоказаний (ХОБЛ и даже бронхиальной астмы, не требующих назначения адреномиметиков) сопровождается таким же снижением смертности, как и у пациентов без заболеваний легких.

Схемы применения β-адреноблокаторов приведены в табл. 57.

Важным условием эффективности β-адреноблокаторов при ИБС является получение наиболее полной β₁-блокады, критерием которой считают достижение частоты сердечных сокращений 56-60 в минуту в покое, при отсутствии отрицательных симптомов, связанных с брадикардией. У каждого конкретного больного следует подбирать индивидуальную дозу, учитывая в первую очередь частоту сердечных сокращений, а также АД и клинический эффект. Начинать лечение необходимо с небольших доз β-адреноблокаторов и далее титровать дозу до максимально эффективной. Более длительное титрование дозы β-адреноблокаторов требуется пациентам с явлениями скрытой недостаточности кровообращения из-за угрозы развития явлений декомпенсации (появление утомляемости, одышки, хрипов в легких, прибавки в массе тела). Необходим ЭКГ-контроль, особенно в случаях более значительного снижения частоты сердечных сокращений (возможно замедление AВ-проводимости).

Не развивается толерантности к β-адреноблокаторам при длительном применении, в отличие от нитратов и некоторых БКК.

Показания для назначения β-адреноблокаторов больным стабильными формами ИБС

Противопоказания: бронхиальная астма (абсолютное противопоказание), ХОБЛ, депрессия, стенозирующее поражение атеросклерозом периферических артерий, синусовая брадикардия, AВ-блокада II- III степени, СД 1-го типа (назначать с осторожностью).

Побочные эффекты: очень часто - брадикардия, часто - усугубление симптомов ХСН, ощущение похолодания или онемения в конечностях, выраженное снижение АД, нарушение AВ-проводимости, головокружение, головная боль, запор; нечасто - депрессия, бессонница, астения, бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или ХОБЛ, мышечная слабость, судороги мышц, повышенная утомляемость; редко - нарушения потенции; могут способствовать обострению псориаза.

β-Адреноблокаторы, обладающие высокой кардиоселективностью (бисопролол, небиволол, бетаксолол), в рекомендованных дозах не вызывают метаболических нарушений, хотя другие β-адреноблокаторы, особенно неселективные, ухудшают липидный профиль, влияют на чувствительность тканей к инсулину.

Длительный прием β-адреноблокаторов способствует увеличению количества β-адренорецепторов, что, с одной стороны, определяет постепенное нарастание эффектов β-адреноблокады, а с другой стороны, в случае внезапной отмены - синдром отмены, т.е. значительно более выраженный симпатомиметический ответ на циркулирующие в крови катехоламины, особенно при применении короткодействующих β-адреноблокаторов. Основными проявлениями синдрома отмены являются обострение стенокардии, развитие нестабильной стенокардии и ИМ, появление отрицательной динамики на ЭКГ, развитие гипертонического криза.

Взаимодействие. Одновременное применение β-адреноблокаторов с антиаритмическими средствами I класса (хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид, пропафенон), БКК (верапамил, дилтиазем) может замедлить AВ-проводимость и снизить сократительную способность сердца; с гипотензивными средствами центрального действия (клонидин, метилдопа, моксонидин, рилменидин) - может привести к урежению частоты сердечных сокращений, снижению сердечного выброса, повышенной вазодилатации; с гипогликемическими средствами - может усилить гипогликемическое действие; со средствами для общей анестезии - повышает риск кардиодепрессивного действия и артериальной гипотензии; с сердечными гликозидами - способствует развитию брадикардии. Снижать гипотензивный эффект β-адреноблокаторов способны НПВС. Усиливают антигипертензивный эффект трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины.

Блокаторы кальциевых каналов

БКК, особенно пульсурежающие пролонгированного действия (верапамил, дилтиазем), переживают своеобразный «ренессанс» - подъем интереса к препаратам этой группы. В последние годы уточнены показания к применению различных БКК у отдельных категорий пациентов с ИБС.

В группу БКК включают препараты, отличающиеся по химическим свойствам, а также по фармакокинетике и фармакодинамике. По химической структуре БКК разделяют на три группы:

Поколения БКК (Т. Toyo-Oka и W. Nayler)

Механизм действия БКК заключается в блокаде медленных кальциевых каналов L-типа, ингибировании транспорта ионов кальция через мембрану кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов, уменьшении накопления кальция внутри клеток (последний регулирует взаимодействие актина и миозина, обеспечивает сократимость миокарда и гладкомышечных клеток). Вследствие этого БКК являются мощными вазодилататорами, снижают потребность миокарда в кислороде, расширяют КА, уменьшают ОПСС, снижают АД и нагрузку на сердце. Наиболее мощным периферическим дилататором артериальной системы (на уровне артериол) является нифедипин (относится к дигидропиридинам), за ним по вазодилатирующим свойствам следует фенилалкиламиновое соединение (производное папаверина) - верапамил, и далее бензотиазепиновое соединение - дилтиазем.

Кроме того, недигидропиридиновые БКК (верапамил, дилтиазем) влияют на пейсмекерную активность клеток синусового узла и проведение импульса по AВ-узлу через ингибицию кальциевых каналов.

Механизм антиангинального действия БКК состоит: в уменьшении постнагрузки на сердце вследствие их периферического вазодилатирующего эффекта и снижения сопротивления системных сосудов; прямого отрицательного инотропного действия на миокард (верапамил и дилтиазем); в улучшении перфузии миокарда при ишемии вследствие купирования и предупреждения спазма коронарных артерий и снижения их сопротивления.

БКК I поколения (нифедипин, верапамил, дилтиазем) постепенно утрачивают свое клиническое значение в связи с непродолжительностью эффекта и неблагоприятным профилем побочных эффектов. Дигидропиридины короткого действия (нифедипин) у больных ИБС могут вызвать быстрое падение АД, рефлекторную тахикардию, чрезмерную активацию симпатической системы и увеличение сократимости миокарда с повышением потребности миокарда в кислороде, а фенилалкиламины (верапамил) и бензотиазепины (дилтиазем) - отрицательные ино- и хронотропные эффекты.

Результаты ретроспективных исследований и метаанализ проспективных исследований показали, что при применении нифедипина короткого действия наблюдается дозозависимое повышение смертности, нефатального ИМ, инсульта и реваскуляризационных вмешательств. Назначение нифедипина I поколения больным нестабильной стенокардией или острым ИМ противопоказано, так как они могут также увеличить смертность. У пациентов с тяжелой ИБС и выраженной обструкцией КА существует риск увеличения частоты, тяжести и продолжительности ишемии миокарда. Другие серьезные НПР: повышение риска геморрагий и неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у больных СД, также отмечались преимущественно при лечении БКК I поколения.

В настоящее время коротко действующий нифедипин используется только для купирования приступов вазоспастической стенокардии и гипертонических кризов.

Из препаратов II поколения БКК рекомендуют только пролонгированные формы нифедипина, верапамила и дилтиазема для длительного лечения больных стабильной ИБС. Они, в отличие от БКК I, обеспечивают постепенный контролируемый рост концентрации действующих веществ в плазме крови и не приводят к активации симпатико-адреналовой системы и РААС.

Нифедипин в таблетках с замедленным высвобождением продемонстрировал высокую эффективность в контролируемых клинических исследованиях в отношении суррогатных критериев лечения стабильной стенокардии напряжения (частоты, продолжительности и интенсивности ангинозных приступов, толерантности к физической нагрузке) по сравнению с плацебо, β-адреноблокаторами и недигидропиридиновыми БКК (верапамил и дилтиазем). По данным исследования ACTION, добавление к терапии больных ИБС нифедипина-ГИТС было безопасным, не отмечено влияние на вероятность развития первичной конечной точки, однако при этом существенно снижалась потребность в проведении коронароангиографии и операции АКШ (вторичные конечные точки).

Верапамил, согласно исследованиям APSIS, обладает такой же анти-ангинальной активностью, что и метопролол. По сравнению с атенололом верапамил в большей степени снижает частоту приступов стенокардии, депрессий и реже вызывает новые случаи СД. Верапамил и дилтиазем эффективны у больных, перенесших первый ИМ, только при отсутствии у них нарушений функции левого желудочка. Дополнительным показанием к назначению этих БКК являются фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, гипертрофическая кардиомиопатия. Результаты клинических исследований VHAS и SLIP могут служить доказательством прямого антиатеросклеротического действия верапамила. Дилтиазем обладает более благоприятным профилем побочных эффектов.

Остальные представители II поколения из группы дигидропиридинов: нисолдипин^ρ, нимодипин, нитрендипин, исрадипин, фелодипин, никардипин^ρ - не имеют показаний для применения при стенокардии, они более специфичны для определенных органов и тканей. Кроме того, по данным клинических исследований, зарегистрировано утяжеление ХСН при приеме никардипина, нисолдипина и фелодипина.

Из БКК III поколения (амлодипин, лацидипин, леркарнидипин) только амлодипин имеет показания для применения при стабильной стенокардии. Он выгодно отличается от представителей I и II поколения БКК сочетанием благоприятных фармакологических и фармакокинетических свойств: высокой избирательностью в отношении сосудов (действие на сосуды в 80 раз превышает таковое в отношении кардио-миоцитов), медленно прогрессирующей фиксацией на кальциевых каналах типа L (снижается вероятность развития рефлекторной тахикардии), длительным периодом полувыведения (35-50 ч) и большой продолжительностью действия (72 ч), что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. Последнее обстоятельство является важным фактором, повышающим приверженность пациентов лечению.

Стабилизация атеросклеротических бляшек и значительное снижение риска тромбоза под влиянием амлодипина продемонстрированы в экспериментальных и клинических исследованиях. Кроме того, этот препарат благоприятно влияет на агрегацию тромбоцитов, нейтрализует сосудосуживающее действие эндотелина-1. Возможно, их проявлению способствуют липофильность и особенность локализации амлодипина на мембране клеток.

Многочисленные клинические исследования показали, что применение амлодипина у больных стабильной стенокардией снижает частоту приступов и потребность в нитроглицерине, суммарную продолжительность ишемии миокарда и частоту ишемических эпизодов при суточном мониторировании ЭКГ, повышает толерантность к физической нагрузке. Способность устранять спазм КА лежит в основе эффективности амлодипина при стенокардии Принцметала. Имеются данные о благоприятном действии при безболевой ишемии миокарда.

Амлодипин по сравнению с плацебо в исследовании CAMELOT у пациентов с ИБС и с нормальным АД снизил частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерть + несмертельный ИМ + коронарная реваскуляризация + госпитализация в связи со стенокардией + госпитализация в связи с сердечной недостаточностью + смертельный или несмертельный инсульт или транзиторная ишемическая атака) на 31%.

Показана эффективность амлодипина у пациентов с застойной ХСН и с синдромом Рейно, что выгодно отличает его от других БКК. В ходе кратковременных клинических исследований наблюдалось ухудшение клинического состояния больных ХСН при применении верапамила, нифедипина и дилтиазема, а длительное лечение приводило к повышению риска прогресса ХСН, развития ИМ и смерти у пациентов с дисфункцией левого желудочка. Амлодипин уменьшает симптоматику ХСН, повышает переносимость физической нагрузки, что, по-видимому, обусловлено его отличиями от других представителей БКК: медленным развитием гипотензивного эффекта, отсутствием значимого стимулирующего эффекта на симпатическую и РААС, отсутствием отрицательного инотропного действия, замедлением прогресса гипертрофии миокарда.

Амлодипин достоверно замедлял прогрессирование атеросклеротического поражения сонных артерий по сравнению с плацебо (PREVENT), однако не оказывал влияния на динамику коронарного атеросклероза, по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования (CAMELOT). Во всех исследованиях с применением БКК после операций реваскуляризации у больных ИБС было продемонстрировано уменьшение числа рестенозов, и величина этого эффекта оказалась сопоставимой.

Дигидропиридины и пульсурежающие БКК метаболически нейтральны.

Таким образом, проведенные в последние годы исследования позволили сделать вывод, что при стабильной стенокардии β-адреноблокаторы и БКК из группы фенилалкиламинов и дигидропиридина пролонгированного действия одинаково эффективны для устранения симптомов и обеспечивают одинаковый отдаленный прогноз. Достаточно часто дигидропиридиновые БКК являются препаратами выбора, поскольку прием других антиангинальных препаратов просто невозможен.

БКК, рекомендованные для применения при стабильной стенокардии, приведены в табл. 58.

В случае сохраняющихся приступов стенокардии на фоне терапии β-адреноблокаторами показана комбинация с дигидропиридинами. Показания для дифференцированного применения БКК при ИБС перечислены в таблице 59.

Противопоказания. Их относительно немного, но они существенно различаются для дигидропиридинов и недигидропиридинов.

Противопоказания к применению недигидропиридиновых БКК: гиперчувствительность, тяжелая артериальная гипотензия, кардиогенный шок, ИМ острый/недавно перенесенный и осложненный явлениями брадикардии, гипотензии, левожелудочковой недостаточностью; ХСН III стадии, AВ-блокада II и III степени, WPW-синдром и синдром слабости синусового узла (если не имплантирован электрокардиостимулятор), синоатриальная блокада, синдром Морганьи-Адамса-Стокса, дигиталисная интоксикация, выраженный стеноз устья аорты.

Противопоказания к применению дигидропиридиновых БКК: повышенная чувствительность к нифедипину или другим компонентам препарата, тяжелая артериальная гипотензия, кардиогенный шок, ИМ острый/ недавно перенесенный, выраженный стеноз аортального клапана, обструктивная кардиомиопатия; порфирия.

Побочные эффекты пролонгированных форм БКК:

Взаимодействие. Комбинация дигидропиридиновых/недигидропиридиновых БКК: с антигипертензивными средствами, диуретиками, нитратами и трициклическими антидепрессантами усиливает гипотензивный эффект; повышает концентрацию дигоксина в крови (в связи с ухудшением его выведения почками), теофиллина, циклоспорина в плазме крови; с рифампицином, фенобарбиталом (индуцируют активность печеночных ферментов) может привести к снижению терапевтического действия нифедипина; с индукторами изофермента 3A4 системы цитохрома P450 (рифампицин) или ингибиторами этого изофермента (ампренавир, индинавир, хинупристин/далфопристин^ρ, противогрибковые препараты из группы азолов) рекомендовано мониторирование пациентов в связи с возможным ослаблением или усилением эффективности препаратов; с карбамазепином и литием увеличивается опасность возникновения нейротоксических эффектов.

Грейпфрутовый сок подавляет метаболизм нифедипина, что провоцирует повышение концентрации последнего в плазме крови и усиление его гипотензивного действия.

Амлодипин редко вступает в клинически значимые лекарственные взаимодействия. К достоинствам амлодипина наряду с терапевтической эффективностью относится и достаточно высокая безопасность, обусловленная как благоприятным профилем побочных реакций, так и низким потенциалом клинически значимых лекарственных взаимодействий.

Комбинация недигидропиридиновых БКК (верапамила, дилтиазема) c антиаритмическими средствами, β-адреноблокаторами и ингаляционными анестетиками приводит к усилению кардиотоксического эффекта: повышается опасность возникновения AВ-блокады, резкого снижения частоты сердечных сокращений и АД, развития сердечной недостаточности.

Нитраты и нитратоnодобные средства

К нитровазодилататорам, применяемым при лечении стенокардии, относят органические нитраты и сиднонимин (молсидомин).

Нитраты многие годы находятся в арсенале антиангинальных препаратов, представляют собой органические соединения, содержащие группы -О-NO₂ Проблемой при их назначении являются непереносимость и развитие толерантности, также нет данных об эффективности этой группы при длительном применении.

Наличие в молекуле молсидомина нескольких атомов азота, схожесть механизма действия дали повод объединить его с нитратами в одну группу, называемую нитровазодилататорами («похожим на нитраты» - nitrate-like-препаратом).

При атеросклерозе артерий возникает эндотелиальная дисфункция с дисбалансом между релаксирующими и сократительными факторами, вырабатываемыми эндотелием при дефиците эндогенного NO. Нитро-вазодилататоры являются донаторами экзогенного NO. Более подробно механизм действия и эффекты нитровазодилататоров изложены в табл. 60.

Классификация нитратов по химической структуре

Нитраты легко проникают через все слизистые оболочки, через кожу, поэтому выпускаются в различных лекарственных формах.

Лекарственные формы нитратов

Ухудшение эндотелиальной дисфункции является потенциальным осложнением длительно действующих нитратов, следовательно, общая практика рутинного использования нитратов длительного действия в последние годы претерпела изменения - их рекомендовано применять только в качестве препаратов второй линии для пациентов со стенокардией напряжения.

Показания для нитровазодилататоров - наличие приступов стенокардии:

Практическим врачам предоставлен большой спектр нитровазодилататоров в различных лекарственных формах и дозировках (табл. 61).

По данным проб с физической нагрузкой, антиангинальный и анти-ишемический эффекты простых форм изорбида динитрата/изосорбида мононитрата при дозе 20-40 мг развиваются через 30-45 мин и сохраняются в течение 6 ч, ретардированной формы - через 60-90 мин и продолжается до 12-24 ч. Действие молсидомина проявляется через 15-20 мин, достигает максимума через 30-60 мин и продолжается от 4 до 6 ч, действие форм ретард по 8-16 мг длится более 12 ч. Сопоставимыми дозами изосорбида динитрата и молсидомина являются 10 и 2 мг соответственно.

Тактика лечения нитровазодилататорами. Антиангинальная эффективность нитратов в отличие от молсидомина имеет значительную индивидуальную вариабельность из-за существенных колебаний эффективных доз нитратов и продолжительности действия одного и того же препарата у разных больных.

В целях купирования и профилактики прогнозируемого приступа стенокардии (быстрая ходьба, предполагаемое воздействие холода на улице, волнение, выступление перед аудиторией, сексуальная активность) используют короткодействующие лекарственные формы нитратов, всасывающихся из полости рта. Нитроглицерин короткого действия (таблетки или спрей) начинает оказывать антиангинальное действие быстро - через несколько секунд, длительность эффекта составляет 30-40 мин. Изосорбида динитрат (5 мг под язык) действует несколько позднее - через 3-4 мин (требуется преобразование в печени до активного метаболита - мононитрата), однако продолжительность эффекта составляет 60 мин.

Для пролонгированного предупреждения приступов стенокардии наибольшей эффективностью обладают ретардированные формы изоорбид мононитрата, изосорбид динитрата, молсидомина. Регулярный прием этих препаратов показан также пациентам с ИБС в сочетании с ХСН, нарушением функции левого желудочка, митральной регургитацией, а также при легочной гипертензии.

Эпизодический прием нитратов или молсидомина (преимущественно 1 раз в сутки) рекомендован для профилактики приступов стенокардии или сердечной астмы, возникающих ночью.

Трансдермальные формы нитратов (пластыри, диски, мази) уже прошли пик своей популярности, так как обладают серьезными недостатками: вариабельной биодоступностью, местным раздражающим действием, дороговизной, отсутствием стабильного эффекта в течение суток и способностью вызывать толерантность вплоть до тахифилаксии (быстрое привыкание через 1-2 применения) к нитратам.

Инъекционные формы нитратов и молсидомина используются для лечения больных нестабильной стенокардией, острым ИМ, тяжелой сердечной недостаточностью.

Нитровазодилататоры следует назначать дифференцированно в зависимости от тяжести ИБС (ФК стенокардии) и особенностей возникновения ишемии миокарда у конкретного больного.

Нитраты во всех случаях, когда это возможно, назначают прерывисто, чтобы в течение дня оставался свободный от нитрата промежуток в 8-12 ч, для предупреждения развития толерантности к препарату. Трансдермальные формы нитроглицерина рекомендовано снимать на ночь. В случае развития толерантности необходимо отменить нитраты на 1-3 сут, заменить их на другие антиангинальные препараты в эквивалентных дозах (например, молсидомин, ингибитор калиевых каналов - никорандил, дигидропиридины).

Молсидомин можно назначать на регулярной основе, без строгого соблюдения свободного периода.

При стенокардии напряжения I ФК (приступы возникают предсказуемо, только при физической нагрузке) нитраты или молсидомин назначают прерывисто, в лекарственных формах короткого или умеренно пролонгированного действия за 5-10 мин до предполагаемой физической нагрузки, вызывающей обычно приступ стенокардии.

При стенокардии напряжения II ФК нитраты/молсидомин также назначают прерывисто перед предполагаемыми физическими нагрузками. Наряду с формами умеренно пролонгированного действия можно использовать формы с коротким эффектом.

При стенокардии III ФК нитраты/молсидомин принимают постоянно в течение дня, для нитратов - обеспечивают безнитратный период минимум 5-6 ч/сут. Все нитровазодилататоры используют в виде пролонгированных лекарственных форм, например изосорбида-мононитрат/молсидомин однократно утром, или обычные лекарственные формы изосорбида динитрата/молсидомина 2-4 раза в сутки.

При стенокардии IV ФК, когда приступы стенокардии могут возникать и в ночное время, нитраты/молсидомин следует назначать так, чтобы обеспечить их круглосуточный эффект и, как правило, в комбинации с другими антиангинальными препаратами, в первую очередь с β-адреноблокаторами. При таком способе назначения нитратов риск развития привыкания к ним особенно высок.

Побочные эффекты чаще возникают при использовании лекарственных форм нитратов короткого действия, реже - при использовании лекарственных форм нитровазодилататоров пролонгированного действия (табл. 62).

Противопоказания для всех нитровазодилататоров: шок, сосудистый коллапс или выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД <100 мм рт.ст.), понижение центрального венозного давления; I триместр беременности; период грудного вскармливания; одновременное использование ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 - силденафил, тадалафил, варденафил - в связи с высоким риском развития артериальной гипотензии; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к нитровазодилататорам.

Дополнительные противопоказания только для нитратов: гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией выходного тракта левого желудочка, констриктивный перикардит; ИМ правого желудочка; выраженный пролапс митрального клапана с регургитацией; геморрагический инсульт; повышение внутричерепного давления; закрытоугольная глаукома; метгемоглобинемия.

С осторожностью применять молсидомин: больным с нарушениями мозгового кровообращения, с повышенным внутричерепным давлением, со склонностью к артериальной гипотензии, пожилым пациентам, больным глаукомой (особенно закрытоугольной).

Взаимодействия с нитровазодилататорами. Усиливает гипотензивный эффект одновременное применение с другими вазодилататорами, антигипертензивными препаратами, β-адреноблокаторами, БКК, антипсихотическими препаратами, трициклическими антидепрессантами, этанолом. Назначение с АСК увеличивает антиагрегантную активность. Противопоказано применение с ингибиторами фосфодиэстеразы 5 (силденафил, тадалафил, варденафил) из-за большого риска развития гипотензии.

Ингибитор If-каналов Ивабрадин

Ивабрадин - первый и единственный представитель нового терапевтического класса препаратов, ингибиторов If-каналов. Он специфически связывается с f-каналами в синоатриальном узле и избирательно подавляет ионный ток If, играющий ключевую роль в развитии спонтанной диастолической деполяризации; не затрагивает время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, не влияет на сократительную способность миокарда.

Основная фармакологическая особенность ивабрадина - его способность дозозависимо снижать частоту сердечных сокращений, при увеличении дозы до 20 мг 2 раза в сутки выявлено достижение плато - отсутствие нарастания терапевтического эффекта, что снижает риск развития плохо переносимой брадикардии (частота сердечных сокращений <40 в минуту). При назначении ивабрадина в рекомендуемых дозах урежение частоты сердечных сокращений составляет ~10 в минуту в покое и при физической нагрузке. В результате снижаются работа сердца и потребность миокарда в кислороде, кроме того, за счет удлинения диастолы происходит увеличение кровоснабжения миокарда через интрамуральные артерии.

Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина была продемонстрирована в 4 двойных слепых рандомизированных исследованиях (3222 пациента со стабильной стенокардией; 2 - плацебо-контролируемых и 2 - сравнительных с атенололом и амлодипином). Ивабрадин в дозе 5-7,5 мг 2 раза в сутки оказывал благоприятное влияние на все показатели нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм ниже изолинии) уже через 3-4 нед терапии; частота приступов стенокардии сократилась на 70%. Эффективность ивабрадина подтверждалась и для больных в возрасте ≥65 лет.

Ивабрадин вызывает физиологическое удлинение интервала QT в результате снижения частоты сердечных сокращений. Во время лечения признаки развития фармакологической толерантности отсутствовали, при прекращении лечения синдрома отмены не отмечалось. Препарат метаболически нейтрален.

Показания:

Схемы применения ингибитора If-каналов ивабрадина при стабильной стенокардии приведены в табл. 63.

Побочное действие. У 4,5% больных наблюдалось появление фотопсий, обусловленных частичной ингибицией If-каналов сетчатки глаза и возникновением временного изменения зрительного восприятия сетчаткой глаза ярких световых стимулов (например, при быстрой смене яркости). Чаще возникали в первые 2 мес лечения, прекращались после уменьшения дозы или после прекращения лечения ивабрадином. Фотопсия была причиной отказа от лечения у 1% больных.

Со стороны сердечно-сосудистой системы часто (>1/100, <1/10) отмечались головная боль, брадикардия (у 3,3%), особенно в первые 2-3 мес терапии, у 0,5% больных - тяжелая брадикардия с частотой сердечных сокращений ≤40 в минуту, головокружение; AВ-блокада I степени, желудочковая экстрасистолия; иногда (>1/1000, <1/100) - сердцебиение, наджелудочковая экстрасистолия.

Со стороны ЖКТ: редко (>1/1000, <1/100) - тошнота, запор, диарея.

Противопоказания:

Лекарственное взаимодействие. Не рекомендовано совместное применение ивабрадина с препаратами, увеличивающими интервал QT: с хинидином, дизопирамидом, бепридилом^ρ, соталолом, ибутилидом^ρ, амиодароном, пимозидом, зипрасидоном, сертиндолом, мефлохином, галофантрином, пентамидином, цизапридом, эритромицином в/в.

Избегать совместного применения ивабрадина с недигидропиридиновыми БКК (верапамил или дилтиазем), так как возрастает риск развития брадикардии и фибрилляции предсердий в результате увеличения концентрации ивабрадина в крови в 2 раза.

Противопоказаны комбинации с сильными ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450 (противогрибковые средства группы азолов - кетоконазол, итраконазол), антибиотики макролиды (кларитромицин, эритромицин пероральный, джозамицин, Телитромицин^♠), ингибиторы ВИЧ-протеаз (нелфинавир, ритонавир), нефазодон, так как повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Не рекомендовано совместное применение ивабрадина с индукторами CYP3A4: рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), грейпфрутовый сок, так как они снижают концентрацию ивабрадина в крови и его эффективность.

Активатор калиевых каналов Никорандил

Никорандил - единственный в настоящее время представитель антиангинальных препаратов из группы активаторов калиевых каналов. Молекула никорандила содержит нитратную группу и остаток амида никотиновой кислоты, поэтому обладает свойствами органических нитратов и активаторов АТФ-зависимых калиевых каналов.

Антиангинальное и антиишемическое действие никорандила обусловлено:

Прием никорандила эффективно уменьшает ишемию миокарда - обеспечивает одновременное снижение после- и преднагрузки на левый желудочек при минимальном влиянии на гемодинамику и не имеет многих недостатков, характерных для стандартных противоишемических средств. Открывая АТФ-зависимые калиевые каналы митохондрий, никорандил полностью воспроизводит защитный эффект ишемического прекондиционирования: способствует энергосбережению в сердечной мышце и предотвращает необратимые клеточные изменения в условиях ишемии и реперфузии. В рекомендуемых дозах никорандил снижает системное АД ≤10%, при длительном приеме оказывает положительное влияние на мозговое кровообращение у больных с ишемическим инсультом, улучшает эректильную функцию у мужчин с ИБС. Препарат не влияет на ЧСС, проводимость и сократимость миокарда, на липидный обмен и метаболизм глюкозы, не вызывает развития толерантности, в том числе перекрестной с органическими нитратами.

Никорандил можно использовать для купирования приступа стенокардии, однако эффект наступает позже, чем при приеме нитратов короткого действия: после приема под язык никорандил уменьшает болевой синдром в течение 4-7 мин и полностью купирует его в течение 12-17 мин.

В проспективном исследовании у больных стабильной ИБС (IONA, 5126 больных, 1,6 года) было показано, что назначение никорандила к стандартной терапии снижало частоту коронарных событий (смерть от ИБС/нефатальный ИМ или внеплановую госпитализацию из-за болей в груди) на 17% (р=0,014), риск развития ОКС на 21% (р=0,028) и все ССО на 15% (р=0,021). В исследовании JCAD (5116 больных ИБС, 2,7 года) частота основной конечной точки (смерть от любых причин) в группе никорандила была достоверно ниже (-35%; р =0,0008) по сравнению с контрольной группой. В группе никорандила отмечалось достоверное снижение частоты дополнительных конечных точек: сердечной смерти (-56%), фатального ИМ (-56%), цереброваскулярной и сосудистой смерти (-71%), застойной сердечной недостаточности (-33%), внебольничной остановки кровообращения и дыхания (-64%).

У пациентов с ОИМ, перенесших экстренное ЧКВ (OACIS, 846 пациентов, 709 дней), было продемонстрировано, что назначение никорандила в дополнение к стандартной терапии при выписке из стационара способствовало снижению риска смерти от любых причин на 50,5% (р=0,0393) вне зависимости от результата проведенного ЧКВ.

Определенный интерес представляют опубликованные результаты экспериментальных работ, свидетельствующие о наличии у никорандила гастропротективного действия, что однако пока не имеет клинического подтверждения.

Никорандил рекомендован Европейским обществом кардиологов (Рекомендации по ведению больных стабильной стенокардией, 2013) в качестве монотерапии при непереносимости или противопоказаниях к БАБ и БКК или как дополнительное лекарственное средство при их недостаточной эффективности (класс IIа, уровень В), для лечения больных микрососудистой стенокардий. Никорандил включен в Российские клинические рекомендации: «Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы: реабилитация и вторичная профилактика» (2014), и «Национальные рекомендации по кардио-васкулярной профилактике» (2011) (класс I, уровень В).

Показания к применению:

Эффективная терапевтическая суточная доза никорандила подбирается индивидуально. При подборе суточной дозы необходимо осуществлять контроль АД и ЭКГ.

Побочное действие: головная боль (обычно носит временный характер, может быть уменьшена титрованием дозы) у 10% пациентов, гиперемия кожных покровов, головокружение, артериальная гипотензия и/ или тахикардия.

Противопоказания: острый ИМ с острой левожелудочковой недостаточностью и низким давлением наполнения (кардиогенный шок, коллапс); левожелудочковая недостаточность с низким давлением наполнения; острый отек легких; гиповолемия; тяжелая гипотония; одновременный прием ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (силденафил, варденафил, тадалафил); одновременный прием стимуляторов растворимой гуанилатциклазы (риоцигуат); гиперчувствительность к никорандилу; возраст до 18 лет (отсутствуют данные по эффективности и безопасности).

Взаимодействие с лекарствами: усиление гипотензивного эффекта при одновременном применении с пролонгированными нитратами, ингибиторами фосфодиэстеразы 5 (комбинация противопоказана); никорандил потенцирует эффекты трициклических антидепрессантов, антигипертензивных средств и других вазодилататоров, а также этанола.

Миокардиальные цитоnротекторы

В последнее время наблюдается заметный интерес к метаболическому направлению в лечении стабильной ИБС.

Триметазидин

Относится к препаратам, прямо влияющим на синтез АТФ в митохондриях кардиомиоцитов в условиях ишемии за счет частичной ингибиции бета-окисления длинноцепочечных жирных кислот.

Ишемия миокарда при ИБС является результатом сложного многофакторного патофизиологического процесса, в котором кроме обструкции коронарных артерий атеросклеротической бляшкой значимую роль играют такие факторы, как повышенная частоты сердечных сокращений, воспаление, тромбоз, спазм коронарных артерий, эндотелиальная, микрососудистая дисфункция и др. В основе клинических, электрофизиологических и функциональных изменений при ишемии миокарда лежит снижение синтеза АТФ. В связи с этим базовым подходом в лечении ИБС является устранение дефицита энергии при ишемии.

При применении триметазидина в условиях ишемии процесс образования АТФ частично переключается с окисления длинноцепочечных жирных кислот на окисление глюкозы с оптимизацией использования кислорода, так как при окислении пирувата расходуется меньше кислорода по сравнению с окислением жирных кислот. Это позволяет кардиомиоцитам продолжать синтезировать АТФ в условиях ишемии с увеличением его на 33%, в результате чего уменьшается выраженность дефицита энергии в клетках миокарда при недостаточном поступлении кислорода. Цитопротекция триметазидина обусловлена также ингибированием активации митохондриальной поры с транзиторной (временной) проницаемостью. Кроме того, триметазидин способствует снижению уровня оксидативного стресса, уменьшению апоптоза кардиомиоцитов, выведению участков миокарда из состояния оглушения и гибернации. Принципиальным отличием триметазидина от других препаратов, частично тормозящих окисление длинноцепочечных жирных кислот, является его способность встраивать недоокисленные жирные кислоты в фосфолипиды клеточных мембран, что способствует увеличению их стабильности и сохранению целостности. Устраняя (или уменьшая) негативные последствия ишемии миокарда на этапе развития метаболических нарушений, триметазидин предотвращает возникновение и более поздних проявлений ишемии в виде снижения сократительной способности миокарда, уменьшения его электрической стабильности и ангинозной боли.

Результаты четырех их метаанализов (266 рандомизированных клинических исследований, включающих 22 955 пациентов с ИБС) позволяют сделать следующие выводы: триметазидин в комбинации с гемодинамическими антиангинальными препаратами отчетливо увеличивает антиангинальную и антиишемическую эффективность терапии, наиболее выраженную в комбинации с β-адреноблокаторами за счет синергичности их действия (увеличивается время до развития ишемических изменений ЭКГ, уменьшается их выраженность, снижается частота приступов стенокардии на 40-70%, независимо от частоты сердечных сокращений и АД в момент назначения препарата); анти-ангинальная и антиишемическая эффективность комбинации триметазидина с β-адреноблокаторами достоверно выше, чем комбинации β-адреноблокаторов с пролонгированными нитратами; комплексная антиангинальная терапия, включающая триметазидин, увеличивает число больных, у которых улучшается ФК стенокардии и/или достигается I ФК стенокардии у каждого пятого (что рассматривается как основная цель лечения пациентов со стенокардией); выраженность антиангинального и противоишемического эффекта триметазидина возрастает по мере увеличения продолжительности лечения (ПЕРСПЕКТИВА).

Триметазидин МВ^♠ улучшает сократимость миокарда, повышая ФВ на 9,1% через 3 мес, при более длительном лечении эффект нарастает.

По данным когортного исследования (700 больных ИБС), при 5-летней комбинированной терапии, включающей Триметазидин МВ^♠, получено снижение общей смертности на 11% и ССС - на 8,5%. Триметазидин МВ^♠ увеличивал выживаемость больных ИБС с дисфункцией миокарда при длительном лечении на 11%.

Отсутствуют данные, подтверждающие целесообразность комбинации триметазидина с ранолазином или никорандилом.

Длительная терапия триметазидином не сопровождается развитием толерантности к препарату. У пациентов в возрасте старше 75 лет с сохранной функцией печени и почек никаких особенностей относительно безопасности препарата по сравнению с общей популяцией не выявлено. Принципиальное отличие триметазидина от других антиангинальных препаратов - его безопасность, связанная с отсутствием значимого влияния на гемодинамические (АД, частота сердечных сокращений), электрофизиологические, метаболические параметры.

Показания (консенсус российских экспертов о месте Триметазидина МВ^♠ в терапии больных хроническими формами ИБС, 2015):

Лечение необходимо проводить с ранних этапов ИБС и неопределенно долгое время, схемы применения приведены в табл. 65.

Триметазидин обычно хорошо переносится, противопоказаний или лекарственной несовместимости нет. НПР возникают очень редко и всегда слабо выражены.

Побочное действие (у 2%): гастроинтестинальные расстройства, головокружение и головная боль, двигательные нарушения (паркинсоноподобный симптом - тремор, акинезия, гипертонус, неустойчивая походка, синдром беспокойных ног).

Противопоказания: двигательные расстройства (болезнь Паркин-сона, эссенциальный тремор, мышечная ригидность и синдром беспокойных ног); тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин); для пожилых пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-60 мл/мин) начальная доза должна быть снижена.

Взаимодействие с лекарствами - сведений нет.

Ранолазин

Механизм действия ранолазина до конца не известен. Антиангинальное и антиишемическое действие оказывает путем ингибирования позднего тока натрия в клетки миокарда, в результате чего уменьшается внутриклеточное накопление натрия и предотвращается избыток внутриклеточных ионов кальция. Таким образом, при ишемии уменьшается внутриклеточный ионный дисбаланс. Снижение избытка внутриклеточного кальция способствует расслаблению миокарда и снижению диастолического напряжения желудочков сердца.

При длительном применении ранолазина отмечено минимальное снижение частоты сердечных сокращений (<2 в минуту) и систолическое АД (<3 мм рт.ст.).

По данным ЭКГ, у пациентов, получавших ранолазин, отмечались удлинение интервала QTc, снижение амплитуды зубца T, двугорбые зубцы T (результат торможения быстрого калиевого тока с удлинением желудочкового потенциала действия и позднего натриевого тока, который укорачивает желудочковый потенциал действия). Популяционный анализ показал среднее удлинение QTc относительно исходного уровня на 2,4 мс на 1000 нг/мл ранолазина в плазме крови. Увеличение этого показателя была выше у пациентов с печеночной недостаточностью пропорционально повышению концентрации препарата в крови.

Многоцентровое двойное слепое исследование CARISA (823 больных стабильной стенокардией тяжелого течения, продолжительность 12 нед) показало, что дополнительное назначение ранолазина по 750-1000 мг 2 раза в сутки к основным антиишемическим средствам (атенолол, амлодипин или дилтиазем) снизило частоту приступов стенокардии на 36,4%, потребление нитроглицерина короткого действия - на 42%, улучшило переносимость физической нагрузки, по данным результатов тредмил-теста. Выявлена высокая эффективность ранолазина у пациентов со стенокардией и высоким уровнем гликированного гемоглобина.

Показания (Рекомендации европейского общества кардиологов по лечению ИБС, 2013):

Ранолазин в лекарственной форме замедленного высвобождения одобрен к использованию в США (с 2006 г.) и странах Евросоюза (с 2009 г.). В нашей стране ранолазин доступен с 2013 г. под торговым названием Ранекса^♠ (табл. 66).

К ранолазину не развивается толерантность, после прекращения приема препарата не наблюдается синдрома отмены. Безопасность при длительном применении не ясна.

Побочное действие чаще развивается в первые 2 нед от начала лечения и характеризуется легкой или средней степенью выраженности. Часто встречаются головокружение, головная боль, запор, тошнота, рвота, астения; иногда (от ≥1/1000 до <1/100) - анорексия, снижение аппетита, тревога, бессонница, спутанность сознания и галлюцинации, заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение, размытость зрения, зрительные расстройства, головокружение, шум в ушах, приливы, артериальная гипотензия, одышка, кашель, носовые кровотечения, боль в животе, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка, боль в конечностях, усталость, повышенный уровень креатинина и мочевины в крови, удлинение скорректированного интервала QT, повышение количества тромбоцитов или белых кровяных клеток, снижение массы тела. Редко - дезориентация, амнезия, похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия, ангионевротический отек, аллергический дерматит, крапивница, эректильная дисфункция, повышенный уровень ферментов печени.

Рекомендовано проводить периодический контроль интервала QT, при увеличении его ≥500 мс ранолазин отменить.

Противопоказания: почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин); печеночная недостаточность средней или тяжелой степени (соответственно 7-9 баллов и ≥9 баллов по классификации Чайлда-Пью); одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, Телитромицин^♠, нефазодон); одновременное применение с антиаритмическими средствами IA или III классов (кроме амиодарона и соталола); повышенная чувствительность к ранолазину. С осторожностью применять у пациентов ≥75 лет (возможно усиление действия ранолазина из-за возрастного снижения функции почек и повышение частоты НПР); у пациентов с массой тела <60 кг (чаще НПР); при ХСН III-IV ФК по NYHA (чаще НПР); одновременно с ингибиторами изофермента CYP3A4 средней силы действия (дилтиазем, флуконазол, эритромицин); одновременно с индукторами активности изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой продырявленный); одновременно с ингибиторами Р-гликопротеина (верапамил, циклоспорин).

Учитывая возможность развития таких НПР, как головокружение, нечеткость зрения, спутанность сознания и галлюцинации, пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Взаимодействие. Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Противопоказано одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в том числе итраконазол, кетоконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, Телитромицин^♠, нефазодон, грейпфрутовый сок). Дилтиазем 180-360 мг 1 раз в сутки (ингибитор изофермента CYP3A4 средней силы действия) вызывает повышение концентрации ранолазина в плазме крови в 1,5-2,4 раза.

Возможно снижение эффективности ранолазина при одновременном применении его с индукторами активности изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой продырявленный).

Ингибиторы P-gp повышают концентрацию ранолазина в плазме крови (например, верапамил - в 2,2 раза), так как ранолазин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). С другой стороны, ранолазин - это ингибитор P-gp средней силы действия и слабый ингибитор изофермента CYP3A4 и может увеличивать концентрацию в плазме крови субстратов P-gp или изофермента CYP3A4. Тканевое распределение лекарственных веществ, которые транспортируются с помощью P-gp, может быть увеличено.

Ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6 - повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1,8 раза, поэтому возможно усиление действия метопролола или других субстратов изофермента CYP2D6 (например, пропафенона и флекаинида, в меньшей степени - трициклических антидепрессантов и нейролептиков), вследствие этого может потребоваться снижение дозы этих лекарственных средств.

При одновременном применении дигоксина и ранолазина повышается концентрация дигоксина в плазме крови в 1,5 раза. Поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и после окончания терапии ранолазином.

Ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что может привести к повышению концентрации субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови и потребовать коррекции дозы чувствительных субстратов изофермента CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин) и субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус).

Повышается риск развития желудочковых аритмий при одновременном применении ранолазина и лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (антигистаминные препараты: терфенадин, астемизол, мизоластин^ρ; противоаритмические средства: хинидин, дизопирамид, прокаинамид; эритромицин и трициклические антидепрессанты: имипрамин, доксепин, амитриптилин).

Комбинированная фармакотерапия ишемической болезни сердца

Современный подход к комбинированной терапии больных хронической ИБС, стабильной стенокардией подразумевает получение преимущества при сочетании антиангинальных, антиишемических препаратов разнонаправленного действия: гемодинамического и цитопротективного.

Комбинированная терапия антиангинальными препаратами больных со стабильной стенокардией проводится по следующим показаниям:

Рациональные комбинации лекарственных средств

Комбинированная терапия β-адреноблокаторов с дигидропиридиновыми БКК сопровождается положительным аддитивным и синергичным действием у большинства больных ИБС и улучшает результаты пробы с физической нагрузкой.

Триметазидин МВ следует назначать в любой комбинации для усиления антиангинальной эффективности на ранних этапах и длительно, это наиболее эффективная синергитическая комбинация с β-адреноблокаторами.

БКК можно сочетать с нитратами пролонгированного действия (табл. 67).

Нерациональные и потенциально опасные сочетания лекарственных средств

Новые технологии в лечении рефрактерной стенокардии

Новые технологии чрезвычайно важны в лечении рефрактерной стенокардии, вызванной клинически установленной обратимой ишемией миокарда при наличии ИБС, которое не может адекватно контролироваться комбинированной медикаментозной терапией, ЧКВ или АКШ.

Инновационный подход в лечении ишемии - это создание «биологического шунтирования» (терапевтического неоангиогенеза) в результате стимуляции эволюционно запрограммированного процесса образования кровеносных сосудов для нормализации кровообращения и сократительной способности миокарда при ИБС. Разработано или находится в стадии изучения несколько методов неоангиогенеза.

Введение рекомбинантных факторов роста или их генов (генного препарата ангиостимулина). Имеются немногочисленные сообщения о первых клинических исследованиях у больных ИБС. Накапливается опыт по интракардиальному введению в периинфарктную зону аллогенных скелетных миобластов и аутологичных клеток-предшественников эндотелиоцитов. Положительное действие выражалось в уменьшении стенокардии, улучшении перфузии миокарда и улучшении региональной сократимости миокарда. Однако окончательное суждение об эффективности и безопасности данной терапии можно сделать только после больших контролируемых испытаний.

Усиленная наружная контрпульсация (УНКП) заняла прочное место в лечении пациентов с рефрактерной ИБС и ХСН. Этот метод, по данным проведенных исследований, облегчает симптомы и улучшает качество жизни, хотя убедительных доказательств в отношении уменьшения ишемии и смертности от ИБС по-прежнему нет.

Это неинвазивный, безопасный и атравматичный метод, позволяющий повысить давление перфузии в коронарных (церебральных, бедренных, мезентериальных, почечных и др.) артериях во время диастолы сердца и снизить сопротивление сердечному выбросу во время систолы. Доказано, что регулярное искусственное увеличение диастолического давления ведет к высвобождению различных факторов роста и стимулирует ангиогенез в коронарном русле.

На ноги пациента накладываются манжеты, в которые во время диастолы сердца, с высокой скоростью по нарастающей от икры к нижней части бедра, а затем к верхней его части и ягодицам нагнетается воздух с субатмосферным давлением (200-280 мм рт.ст.) синхронно с сердечным ритмом (рис. 10).

Это приводит к ретроградному артериальному кровотоку и к увеличению диастолического давления в аорте, что, в свою очередь, ведет к увеличению коронарного перфузионного давления и усилению кровоснабжения миокарда (аналогичные эффекты наблюдаются в бассейнах сонных, мезентериальных, почечных артерий и т.д.). Также происходит увеличение венозного возврата к правым отделам сердца. Мгновенное выкачивание воздуха из манжет в начале сокращения желудочков понижает сосудистое сопротивление и, следовательно, уменьшает работу сердца. Увеличение давления перфузии в диастолу приводит к открытию и формированию коллатералей, к усилению кровоснабжения органов и тканей, стимуляции высвобождения эндотелиальных факторов роста, оксида азота и запуска неоангиогенеза.

В многоцентровом, двойном слепом, плацебоконтролируемом исследовании MUST-EECP (1999) при использовании УНКП для лечения стенокардии были показаны увеличение толерантности к нагрузке, времени возникновения депрессии ST во время тредмил-теста, снижение количества эпизодов стенокардии и дозы принимаемых нитратов, уменьшение ФК стенокардии. Положительного эффекта удается достигнуть у 80-90% пациентов, страдающих ИБС. Это послужило основанием для включения УНКП в качестве альтернативного метода лечения рефрактерной стенокардии в руководство ACC/AHA по лечению пациентов с хронической стабильной стенокардией.

Показания

Кроме того, УНКП показана пациентам с облитерирующим атеросклерозом периферических артерий; АГ; цереброваскулярными ишемическими заболеваниями (ишемический инсульт, транзиторные нарушения мозгового кровообращения, вертебробазилярная ишемия); ишемическими заболеваниями глаз (тромбоз центральной артерии сетчатки глаза, ишемические повреждения зрительного нерва, хориоретинопатии, ретиниты); эректильной дисфункцией сосудистого генеза; спортсменам для увеличения толерантности к физическим нагрузкам.

Противопоказания

Ударно-волновая терапия (УВТ) при ИБС основана на механическом воздействии энергии акустической волны на клетки эндотелия в фокусной зоне, причем мощность акустической волны в 10 раз меньше, чем используется в урологической практике, что обеспечивает безопасность метода. Акустическая волна вызывает «эффект сдвига» в коронарных артериях, увеличивает количество матричной рибонуклеиновой кислоты, кодирующей NO-синтазу; улучшает кровоток в капиллярах, стимулирует выброс эндотелиального фактора роста сосудов, основного фактора роста фибробластов, интерлейкина-8. В эксперименте выброс эндотелиального фактора роста сосудов приводил к достоверному увеличению числа новых капилляров. Рост новых сосудов отмечен уже через 4 нед терапии и сохранялся в течение 12 нед.

Воздействие ударной волной осуществляют на 2-3 зоны миокарда по 100-200 импульсов плотностью энергии 0,05 и 0,1 мДж/мм² 3 раза в неделю на протяжении 1, 5 и 9-й недели, проводятся сеансы с последующим 3-недельным перерывом (рис. 11).

При каждом сеансе лечения ударные волны должны быть направлены на границу зоны ишемии, стимулируя ангиогенез в жизнеспособных тканях. После 12 нед оценивают эффект терапии. Метод безболезненный, отсутствуют кровоизлияния, не происходят изменения жизненно важных параметров организма, не меняются сердечные ферменты, не отмечаются изменения сегмента ST на ЭКГ, не провоцируются аритмии, не происходит изменений локальной сократимости миокарда, т.е. профиль безопасности хороший.

В клинических исследованиях применение ударно-волновой терапии у больных с рефрактерной стенокардией приводило к снижению ФК стенокардии, к двукратному росту толерантности к физической нагрузке по результатам тестов, к снижению потребности в нитратах и улучшению качества жизни, по данным Сиэттлского опросника. Улучшение перфузии миокарда, по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, отмечено у 60% пациентов. УВТ сердца не обладает аритмогенным эффектом (по данным суточного мониторирования ЭКГ), не приводит к повышению в крови уровня тропонина и активности креатинфосфокиназы. В долговременной перспективе (3-6 мес) в зоне, подвергшейся УВТ, отмечается рост новых капилляров. Повторные сеансы лечения увеличивают эффективность данного вида терапии.

Метод занимает промежуточное положение между консервативным лечением, которое в целом ряде случаев оказывается безуспешным, и оперативным вмешательством.

Показания:

Противопоказания:

Нейростимуляция спинного мозга - это метод воздействия слабых электрических импульсов на нервные структуры спинного мозга в целях блокады различных нейрогенных патологических состояний. Относительно давно применяется для лечения спастики и нарушений функции тазовых органов, для подавления хронического болевого синдрома (боли в спине и конечностях, при ревматоидном артрите, при онкологическом и метастатическом поражении и др.), новое направление - применение при стенокардической боли.

Клинические исследования показали, что у пациентов с тяжелой рефрактерной стенокардией и высоким риском развития интра- и послеоперационных осложнений клиническая антиангинальная эффективность АКШ и нейростимуляции спинного мозга практически одинаковы, но ниже частота случаев смерти и нарушений мозгового кровообращения после нейростимуляции спинного мозга по сравнению с данными показателями во время проведения операции АКШ.

Метод нейростимуляции спинного мозга значим и востребован пациентами: ежегодно выполняется около 15 000 операций по поводу имплантации систем для электростимуляции спинного мозга, из которых 5000 выполняется в Европе.

Показания и строгие критерии отбора пациентов:

Противопоказания:

Нейростимуляция осуществляется с помощью небольшого прибора-генератора электрических импульсов, специального электрода, который имплантируется в область спинного мозга над твердой мозговой оболочкой и соединительных микропроводов. Вся система внешне не видна, так как находится под кожей и не стесняет движений пациента. Программатор - это ручной пульт, позволяющий пациенту регулировать стимуляцию по собственному усмотрению (рис. 12).

На основании медицинских показаний пациенту имплантируется система для хронической нейростимуляции. Под рентгеновским контролем по игле или через небольшой разрез мягких тканей имплантируется многоконтактный электрод, который располагается над оболочками спинного мозга, не касаясь самого мозга. Электрод соединяется с подкожным программируемым генератором импульсов с помощью тонкого кабеля-удлинителя. Процедура имплантации нейростимулятора не приводит к повреждению позвоночника и спинного мозга, к нарушению нервной проводимости по спинному мозгу. Операция проводится под местной анестезией.

Главным преимуществом метода нейростимуляции перед всеми существующими в настоящее время методами, помимо ее наибольшей эффективности, являются ее обратимость и отсутствие побочных эффектов и клинически значимых осложнений. Все имплантированные части системы могут быть удалены или полностью отключены, если не достигнуто желаемого эффекта. В отличие от многих лекарственных препаратов, стимуляция спинного мозга не влияет на функцию печени и почек, не вызывает сонливости, потери ориентации или тошноты.

Обычная бытовая техника не влияет на стимулятор (сотовый или радиотелефон, микроволновая печь, компьютер, телевизор и другие бытовые приборы). Следует избегать контакта со сварочным оборудованием, линиями высоковольтных передач, детекторов краж и металлоискателей, которые могут изменить положение с включенного на выключенный и наоборот. Это легко корригируется с помощью пульта, важно, что режим программы стимуляции останется без изменений.

Литература

Микрососудистая стенокардия

Симптоматическое лечение микрососудистой стенокардии считается эмпирическим в связи с недостаточным знанием причин этого состояния. Результаты доступных клинических исследований неубедительны вследствие неодинакового отбора пациентов, малых размеров выборки, неадекватного дизайна и отсутствия подтверждения клинического улучшения микрососудистого заболевания.

Рекомендации при микрососудистой стенокардии (Европейское общество кардиологов - ESC, 2013):

Есть данные об эффективности ивабрадина и ранолазина.

У пациентов с микрососудистой стенокардией восприимчивость симптомов к медикаментозному лечению широко варьирует и для достижения удовлетворительного контроля симптомов требуется пробное назначение разных лекарственных комбинаций.

Вазоспастическая стенокардия

Все пациенты с вазоспастической стенокардией должны исключить факторы риска коронарного вазоспазма: отказаться от курения и наркотиков (кокаина, амфетаминов и др.).

При вазоспастической стенокардии на фоне ангиографически интактных КА рекомендовано:

Не рекомендовано:

При вазоспастической стенокардии на фоне стенозирующего атеросклероза рекомендовано:

При вазоспастической рефрактерной стенокардии (у 10% ограничивается короткими периодами) рекомендовано:

При жизнеугрожающих тахиаритмиях или брадиаритмиях, связанных с вазоспастической ишемией, и при слабом или неопределенном ответе на медикаментозное лечение показана имплантация автоматического кардиодефибриллятора или кардиостимулятора.

Рефрактерная стенокардия

Рефрактерной стенокардией называют хронический ангинальный синдром ишемического генеза на фоне атеросклероза коронарных артерий, который неустраним с помощью комплексной медикаментозной терапии и оперативной реваскуляризации миокарда (ЧКВ или АКШ).

В дополнение к медикаментозной терапии и при неэффективности реваскуляризации таким пациентам можно проводить немедикаментозные вмешательства в целях устранения болевого синдрома:

Трансмиокардиальная реваскуляризация не показана у пациентов с инвалидизирующей стенокардией, рефрактерной к медикаментозной терапии и методам реваскуляризации (класс III, уровень А).

Отдельными направлениями экспериментальных исследований в этой области считают инвазивную и неинвазивную стимуляцию коронарного неоангиогенеза (трансмиокардиальную и чрескожную лазерную терапию), а также регенеративную терапию стволовыми клетками. В настоящее время эти методы проходят доклинические и клинические испытания.

После реваскуляризации миокарда

Стратегия последующих действий после реваскуляризации должна быть направлена на оценку симптомов пациента, функциональный статус и вторичную профилактику, а не только на обнаружение рестеноза или окклюзии шунтов.

Препараты для вторичной профилактики и антиангинальная терапия должны быть начаты во время госпитализации, когда пациенты имеют высокую мотивацию.

Рекомендации по антиагрегантной терапии после реваскуляризации:

Ишемическая болезнь сердца в сочетании с артериальной гипертонией

АГ часто сопутствует ИБС и является независимым фактором риска развития атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений.

Главная задача лечения больных АГ с ИБС - максимальное снижение общего риска осложнений (предупреждение ИМ, мозгового инсульта, поражения органов-мишеней), смертности от этих заболеваний и улучшение прогноза. Целевой уровень АД у больных ИБС <140/90 мм рт.ст. Контроль АД улучшает прогноз ИБС.

Рекомендовано больным ИБС в сочетании с АГ:

Ишемическая болезнь сердца в сочетании с нарушениями ритма

Рекомендовано применять у больных ИБС с сопутствующими желудочковыми и наджелудочковыми нарушениями ритма следующее.

Противопоказаны β-адреноблокаторы у больных с синдромом WPW с эпизодами пароксизмальной тахикардии из-за опасности учащения ритма, гипотензии, остановки сердца.

Ишемическая болезнь сердца в сочетании с хронической сердечной недостаточностью

Основой фармакотерапии ХСН при ИБС являются ИАПФ и β-адреноблокаторы, эффективность и безопасность которых при таком сочетании заболеваний доказана.

Рекомендовано при ИБС в сочетании с ХСН следующее.

Не показано использование статинов для снижения уровня ХС пациентам с ХСН III-IV класса по NYHA (класс III, уровень А).

Ишемическая болезнь сердца в сочетании с заболеваниями легких

У больных ИБС в сочетании с ХOБЛ изменения морфофункциональных показателей сердца и легочной динамики выражены в большей степени, чем при изолированном течении этих заболеваний. Данное сочетание значительно затрудняет подбор долгосрочных терапевтических программ.

Рекомендовано при ИБС в сочетании с заболеваниями легких следующее.

Ишемическая болезнь сердца в сочетании с сахарным диабетом

СД - самостоятельный ФР развития ИБС и независимый предиктор ССО и смерти, особенно при неконтролируемой гипергликемии.

Выявление СД на этапе диагностики переводит пациента в группу очень высокого риска и требует начала профилактических мероприятий.

Рекомендовано при ИБС в сочетании с СД:

Ишемическая болезнь сердца в сочетании с заболеваниями почек

Пациенты с ИБС и ХБП находятся в группе очень высокого риска, и поэтому необходимо проводить специфическое лечение для ограничения ФР и достижения целевых уровней АД и липидов. Назначая медикаментозные средства таким больным, врач обязан учитывать путь выведения активного вещества или его метаболитов и при необходимости своевременно снижать дозы препаратов, чтобы избежать их кумуляции и нежелательного действия на фоне ХПН.

Рекомендовано при ИБС с ХБП:

Ишемическая болезнь сердца у женщин

У женщин ИБС развивается на 5-10 лет позже, чем у мужчин. Симптомы проявления ИБС у женщин отличаются от таковых у мужчин, частично это происходит вследствие того, что в большинстве случаев это женщины пожилого возраста, а с возрастом симптомы становятся менее специфическими.

Лечение женщин должно проходить в соответствии со стратификацией риска и Европейскими и Национальными рекомендациями по лечению стенокардии.

В настоящее время гормонозаместительная терапия не рекомендована для первичной или вторичной профилактики ССЗ.

Ишемическая болезнь сердца у лиц молодого возраста

Стабильная стенокардия у молодых людей встречается в 0,4-1,6% случаев. В половине случаев дебютом заболевания в молодом возрасте является острый ИМ, в подавляющем большинстве случаев он развивается у мужчин (92-95% случаев). Самые частые из «традиционных» факторов риска ИБС у таких больных - это курение и отягощенный семейный анамнез.

Медикаментозную терапию пациентам с доказанной ИБС в возрасте до 45 лет назначают на общих основаниях.

Ишемическая болезнь сердца у лиц пожилого и старческого возраста

Эффективность медикаментозных препаратов, назначаемых при ИБС, с возрастом не изменяется. Активная антиангинальная, антиишемическая, антиагрегантная и гиполипидемическая терапия у пожилых позволяет существенно снизить частоту осложнений ИБС и потребность в повторных госпитализациях.

У пожилых больных и лиц старческого возраста следует соблюдать общепринятые методы немедикаментозного воздействия на ФР и использовать все основные лекарственные препараты, рекомендуемые для лечения ИБС.

Необходим индивидуальный подход к построению программы лечения при ИБС у пациентов пожилого и старческого возраста:

АЛГОРИТМ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ АНТИАНГИНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

При выборе оптимальной схемы назначения антиангинальных препаратов для длительной терапии больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения необходимо учитывать особенности течения ИБС и сопутствующие заболевания у данного больного, с одной стороны, и фармакодинамику и фармакокинетику лекарственных средств, механизмы их антиангинального действия и побочные эффекты, с другой, причем как неблагоприятные, так и полезные (табл. 68, 69).

Примечание. +++ - препарат, дoкaзaннo улучшающий течение сопутствующей патологии, является препаратом выбора; ++ - препарат, положительно влияющий на течение сопутствующей патологии; + - оказывает благоприятное действие, назначение его может быть рассмотрено; - - оказывает неблагоприятное действие, назначение не рекомендуется; 0 - отсутствие существенного эффекта; ? - недостаточно данных или они противоречивы. Только высокоселективные β-адреноблокаторы: нeбивoлoл, бисопролол.

Примечание. +++ - препарат, дoкaзaннo улучшающий течение сопутствующей патологии, является препаратом выбора; ++ - препарат, положительно влияющий на течение сопутствующей патологии; + - оказывает благоприятное действие, назначение его может быть рассмотрено; - - оказывает неблагоприятное действие, назначение не рекомендуется; 0 - отсутствие существенного эффекта; ? - недостаточно данных или они противоречивы. * Высокоселективные β-адреноблокаторы: нeбивoлoл, бисопролол.

Литература

Aмлoдипин (amlodipinum)

Блокатор медленных кальциевых каналов

Показания в кардиологии: АГ (монотерапия или в комбинации с другими гипотензивными препаратами), стенокардия стабильная и вазоспастическая (Принцметала), в том числе у пациентов, резистентных к терапии нитратами или β-адреноблокаторами.

Противопоказания: гиперчувствительность (в том числе к другим дигидропиридинам), артериальная гипотензия (<90 мм рт.ст.), шок, острый ИМ (в том числе в течение 1 мес после него), тяжелый стеноз аортального клапана, обструктивный тип гипертрофической кардиомиопатии.

Способ применения и дозы: при артериальной гипертензии начальная доза - 2,5 мг/сут; при необходимости повышают до 5 мг/сут (у больных СД - до 10 мг/сут). Стенокардия напряжения - по 5 мг/сут, вазоспастическая стенокардия - по 5-15 мг/сут, профилактика безболевой ишемии миокарда: начальную дозу 5 мг/сут повышают до 10 мг/сут. ИБС (ангиографически подтвержденная), в том числе сопровождаемая ХСН или снижением фракции выброса до 40%, чтобы уменьшить риск госпитализации по поводу стенокардии или процедуры реваскуляризации, начальная доза - 5 мг/сут в 1 прием с постепенным увеличением до 10 мг/сут. Применение у детей с артериальной гипертензией в возрасте 1 мес - 12 лет: начинают с дозы 100-200 мкг/кг 1 раз в сутки; при необходимости дозу увеличивают каждые 1-2 нед до 400 мкг/кг 1 раз в сутки; максимальная доза - 10 мг/сут; 12-18 лет: начинают с дозы 5 мг/ сут (однократно), при необходимости дозу увеличивают до 10 мг/сут. Таблетку можно растворить в воде.

Особые указания: мониторинг АД, частоты сердечных сокращений, ЭКГ, функций печени и почек. Блокатор медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда длительного действия. Рацемическая смесь: R-амлодипин более активен. Снижая ОПСС и АД, рефлекторно активирует симпатическую нервную систему. В монотерапии эффективен для снижения систолического АД при АГ. Гипотензивный эффект амлодипина в дозе 5 мг/сут эквивалентен эффекту нифедипина (по 30 мг/сут), фелодипина (по 5 мг/сут), каптоприла (2 раза в день), ирбесартана (по 150 мг). Гипотензивный эффект амлодипина в дозе 2,5-10 мг/сут эквивалентен эффекту атенолола (по 50-100 мг/сут), кaндecapтaнa (по 8-16 мг), гидpoxлopoтиaзидa (по 25-100 мг/сут). Амлодипин в дозе 10 мг/сут coпocтaвим по эффективности с комбинaциeй вaлcapтaн + гидpоxлоpотиaзид (160 мг + 12,5 мг) и нитpeндипин + энaлaпpил (20 мг + 10 мг). По дaнным aмбулaтоpного 24-чacового монитоpингa АД поcлe 8-нeдeльной тepaпии: aмлодипин в дозе 5-10 мг по гипотeнзивному эффeкту пpeвоcxодит фeлодипин в дозe 5-10 мг (peтapд-фоpмa). Амлодипин в дозe 5 мг/cут пpeвоcxодит нифeдипин в дозe 40 мг/cут по aнтиaнгинaльной aктивноcти и болee бeзопaceн по чиcлу побочных эффeктов у больных cтaбильной cтeнокapдиeй нaпpяжeния.

Торговые названия: Амловac^♠, Амлоpуc^♠, Амлотоп^♠, Кaлчeк^♠, Коpди Коp^♠, Ноpвacк^♠.

Амлодипин + валсартан {amlodipinum + valsartanum)

Блокатор медленных кальциевых каналов + антагонист рецепторов ангиотензина II (AT1-подтип)

Показания в кардиологии: АГ (для пaциeнтов, котоpым покaзaнa комбиниpовaннaя тepaпия).

Противопоказания: бepeмeнноcть; повышeннaя чувcтвитeльноcть к компонeнтaм пpeпapaтa. Нe уcтaновлeнa бeзопacноcть пpимeнeния у больныx c одноcтоpонним или двуcтоpонним cтeнозом почeчныx apтepий или cтeнозом apтepии eдинcтвeнной почки, у пaциeнтов поcлe нeдaвно пepeнeceнной тpaнcплaнтaции почки, a тaкжe у дeтeй и подpоcтков до 18 лeт. С оcтоpожноcтью нaзнaчaют пpeпapaт пpи нapушeнияx функции пeчeни (оcобeнно пpи обcтpуктивныx зaболeвaнияx жeлчныx путeй); тяжeлыx нapушeнияx функции почeк (КК <10 мл/ мин); пaциeнтaм c митpaльным или aоpтaльным cтeнозом, гипepтpофичecкой обcтpуктивной кapдиомиопaтиeй; пpи гипepкaлиeмии, дeфицитe в оpгaнизмe нaтpия и/или умeньшeнии объeмa циpкулиpующeй кpови.

Способ применения и дозы: пpeпapaт cлeдуeт пpинимaть внутpь, зaпивaя нeбольшим количecтвом воды, 1 paз в cутки внe зaвиcимоcти от вpeмeни пpиeмa пищи. Рeкомeндуeмaя cуточнaя дозa - 1 тaблeткa в дозe 5/80 мг, или 5/160 мг, или 10/160 мг. Нe тpeбуeтcя измeнeния peжимa дозиpовaния пaциeнтaм пожилого возpacтa, пaциeнтaм c нaчaльными или умepeнными нapушeниями функции почeк (КК >30 мл/мин), c нapушeниями функции пeчeни или пpи зaболeвaнияx пeчeни, c явлeниями xолecтaзa.

Особые указания: следует соблюдать осторожность при назначении пациентам с заболеваниями печени (особенно при обструктивных заболеваниях желчных путей). Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с желчью, в то время как амлодипин интенсивно метаболизируется в печени. Пациентам с начальными и умеренными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Соблюдать осторожность при назначении препарата больным с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <10 мл/мин), так как данные по безопасности применения препарата в таких случаях не получены. Так же как и при применении других вазодилататоров, следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с митральным или аортальным стенозами, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией. При необходимости отмены β-адреноблокаторов перед началом терапии дозу β-адреноблокаторов следует уменьшать постепенно. Поскольку амлодипин не является β-адреноблокатором, применение препарата не предотвращает развитие синдрома отмены, возникающего при резком прекращении лечения β-адреноблокаторами. При одновременном применении препарата с биологически активными добавками, содержащими калий, калий-сберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли, или с другими препаратами, которые могут вызывать повышение концентрации калия в крови (например, с гепарином), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль концентрации калия в крови. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.

Торговые названия: Вамлосет^♠, Эксфорж^♠.

Амлoдипин + валсартан + гидрoхлoрoтиазид (amlodipinum + valsartanum + hydrochlorothiazidum)

Блокатор медленных кальциевых каналов + антагонист рецепторов ангиотензина II (AT₁-подтип) + диуретик

Показания в кардиологии: АГ II и III степени.

Противопоказания: повышенная чувствительность к амлодипину, валсартану, гидрохлоротиазиду, другим производным сульфонамида, производным дигидропиридина и другим вспомогательным компонентам препарата; беременность и период грудного вскармливания; выраженные нарушения функции печени; выраженные нарушения функции почек (КК <30 мл/мин), анурия; рефрактерные к адекватной терапии гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, а также ги-перурикемия с клиническими проявлениями; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). С осторожностью - при одностороннем или двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки; состояниях, сопровождаемых снижением объема циркулирующей крови; нарушениях водно-электролитного баланса (включая гипонатриемию, гиперкалиемию); митральном или аортальном стенозах, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии; легких и умеренных нарушениях функции печени, особенно на фоне обструкции желчевыводящих путей; сахарном диабете; системной красной волчанке. Не установлена безопасность применения препарата у больных после недавно перенесенной трансплантации почки, а также у пациентов с сердечной недостаточностью или ИБС.

Способ применения и дозы: внутрь (желательно утром), запивая небольшим количеством воды, независимо от приема пищи. Рекомендуемые суточные дозы препарата: 5+160+12,5 мг (1 таблетка, содержащая амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в дозах 5+160+12,5 мг); 10+160+12,5 мг (1 таблетка, содержащая амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в дозах 5+160+12,5 мг); 10+320+25 мг (2 таблетки, содержащие амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в дозах 5+160+12,5 мг). Максимальная доза препарата - 10+320+25 мг/сут. У пациентов старше 65 лет коррекция дозы препарата не требуется. Не рекомендовано применять у детей, так как безопасность и эффективность препарата у детей и подростков (младше 18 лет) не установлены. У больных с легкими и умеренными нарушениями функции почек (КК >30 мл/мин) и печени коррекция дозы препарата не требуется.

Особые указания: проводить регулярный контроль содержания креатинина и калия, электролитов плазмы крови. При применении тиазидных диуретиков возможно снижение выведения кальция, приводящее к развитию умеренной гиперкальциемии. Выраженная гиперкальциемия на фоне терапии препаратом может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. При необходимости отмены β-адреноблокаторов перед началом терапии препаратом дозу β-адреноблокаторов следует уменьшать постепенно. Поскольку в состав препарата не входит β-адреноблокатор, применение препарата не предотвращает развитие синдрома отмены, возникающего при резком прекращении терапии β-адреноблокаторами. В контролируемых исследованиях при применeнии пpeпapaтa в мaкcимaльной cуточной дозe (10+320 +25 мг) у пaциeнтов c АГ II и III cтeпeни в 1,7% cлучaeв нaблюдaлоcь выpaжeнноe cнижeниe АД, включaя оpтоcтaтичecкую гипотeнзию (по cpaвнeнию 1,8, 0,4 и 0,2% нa фонe комбиниpовaнной тepaпии вaлcapтaн + гидpоxлоpотиaзид в дозe 320+25 мг, aмлодипин + вaлcapтaн в дозe 10+320 мг и aмлодипин + гидpоxлоpотиaзид в дозe 10+25 мг cоотвeтcтвeнно). Поcлe cтaбилизaции АД лeчeниe пpeпapaтом можeт быть пpодолжeно. Нeкотоpыe побочныe эффeкты пpeпapaтa, в том чиcлe головокpужeниe или зpитeльныe нapушeния, могут отpицaтeльно влиять нa cпоcобноcть упpaвлять aвтотpaнcпоpтом и выполнять потeнциaльно опacныe виды дeятeльноcти, тpeбующиe повышeнной концeнтpaции внимaния и бы-cтpоты пcиxомотоpныx peaкций.

Торговые названия: Ко-Экcфоpж^♠.

Амлодипин + периндоприл {amlodipinum + perindoprilum)

Блокатор медленных кальциевых каналов + ИАПФ

Показания в кардиологии: АГ; ИБС: cтaбильнaя cтeнокapдия нaпpяжeния у пaциeнтов, котоpым тpeбуeтcя тepaпия пepиндопpилом и aмлодипином.

Противопоказания: почeчнaя нeдоcтaточноcть (КК <60 мл/мин); возpacт до 18 лeт (эффeктивноcть и бeзопacноcть нe уcтaновлeны); нacлeдcтвeннaя нeпepeноcимоcть лaктозы, лaктaзнaя нeдоcтaточноcть и cиндpом мaльaбcоpбции глюкозы/гaлaктозы; повышeннaя чувcтвитeльноcть к вcпомогaтeльным вeщecтвaм, вxодящим в cоcтaв пpeпapaтa. С оcтоpожноcтью - пpи cтeнозe почeчной apтepии (в том чиcлe двуcтоpоннeм), eдинcтвeнной функциониpующeй почкe, пeчeночной нeдоcтaточноcти, почeчной нeдоcтaточноcти, cиcтeмныx зaболeвaнияx cоeдинитeльной ткaни (в том чиcлe cиcтeмной кpacной волчaнкe, cклepодepмии), тepaпии иммунодeпpeccaнтaми, aллопуpинолом, пpокaинaмидом (pиcк paзвития нeйтpопeнии, aгpaнулоцитозa), cнижeнном объeмe циpкулиpующeй кpови (пpиeм диуpeтиков, бeccолeвaя диeтa, pвотa, диapeя), aтepоcклepозe, цepeбpовacкуляpныx зaболeвaнияx, peновacкуляpной гипepтeнзии, СД, ХСН, одновpeмeнном пpимeнeнии дaнтpолeнa^ρ, эcтpaмуcтинa, кaлийcбepeгaющиx диуpeтиков, пpeпapaтов кaлия, кaлийcодepжaщиx зaмeнитeлeй пищeвой cоли и пpeпapaтов лития; пpи гипepкaлиeмии, xиpуpгичecком вмeшaтeльcтвe, общeй aнecтeзии, пожилом возpacтe, пpовeдeнии гeмодиaлизa c иcпользовaниeм выcокопpоточныx мeмбpaн (нaпpимep, AN69), дeceнcибилизиpующeй терапии, аферезе ЛНП, аортальном или митральном стенозах, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, применении у пациентов негроидной расы, хронической сердечной недостаточности неишемической этиологии III-IV ФК по классификации NYHA.

Способ применения и дозы: препарат назначают внутрь, по 1 таблетке 1 раз в сутки предпочтительно утром перед приемом пищи. Доза подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов препарата: периндоприла и амлодипина у пациентов с АГ и/или ИБС. При терапевтической необходимости доза препарата может быть изменена или предварительно может быть проведен индивидуальный подбор доз отдельных компонентов: 5 мг периндоприла + 5 мг амлодипина, или 5 мг периндоприла + 10 мг амлодипина, или 10 мг периндоприла + 5 мг амлодипина, или 10 мг периндоприла + 10 мг амлодипина. Выведение периндоприлата у пациентов пожилого возраста и у пациентов с почечной недостаточностью замедлено. Поэтому у таких пациентов необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и калия в плазме крови. Можно назначать пациентам с КК ≥60 мл/мин. Препарат противопоказан пациентам с КК <60 мл/мин. Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор доз периндоприла и амлодипина. Амлодипин, применяемый в эквивалентных дозах, одинаково хорошо переносится пациентами как пожилого возраста, так и более молодыми. Не требуется изменения режима дозирования у пациентов пожилого возраста, однако увеличение дозы следует проводить с осторожностью, что связано с возрастными изменениями и увеличением T_1/2. Фармакокинетика амлодипина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучена. Для таких пациентов прием амлодипина необходимо начать с наименьшей дозы и увеличивать ее постепенно. Не следует назначать детям и подросткам до 18 лет из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения периндоприла и амлодипина у данных групп пациентов, как в виде монотерапии, так и в виде комбинированной терапии.

Особые указания: при приеме входящего в препарат периндоприла в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовых складок и/или гортани, прием препарата должен быть немедленно прекращен. На фоне приема препарата (периндоприла) редко могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. С особой осторожностью следуют применять периндоприл у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, совместно с иммунодепресcaнтaми, aллопуpинолом или пpокaинaмидом, оcобeнно у пaциeнтов c нapушeнной функциeй почeк. Пpexодящaя apтepиaльнaя гипотeнзия нe являeтcя пpeпятcтвиeм для дaльнeйшeго пpиeмa пpeпapaтa. Поcлe воccтaновлeния объeмa циpкулиpующeй кpови и АД лeчeниe можeт быть пpодолжeно. Комплeкcный пpeпapaт из-зa вxодящeго в нeго пepиндопpилa должeн c оcтоpожноcтью нaзнaчaтьcя пaциeнтaм c обcтpукциeй выxодного тpaктa лeвого жeлудочкa (aоpтaльный cтeноз, гипepтpофичecкaя обcтpуктивнaя кapдиомиопaтия), a тaкжe больным митpaльным cтeнозом. Пaциeнтaм c почeчной нeдоcтaточноcтью (КК <60 мл/мин) peкомeндуeтcя индивидуaльный подбоp доз пepиндопpилa и aмлодипинa c peгуляpным контpолeм cодepжaния кaлия и кpeaтининa в cывоpоткe кpови. У пaциeнтов c двуcтоpонним cтeнозом почeчной apтepии или cтeнозом apтepии eдинcтвeнной почки нa фонe тepaпии пepиндопpилом возможно повышeниe cодepжaния мочeвины и кpeaтининa в cывоpоткe кpови, обычно пpоxодящee пpи отмeнe тepaпии. Пepиндопpил можeт вызвaть cуxой кaшeль, котоpый иcчeзaeт поcлe отмeны пpeпapaтa. Пpимeнeниe ИАПФ (пepиндопpилa) у пaциeнтов, подвepгaющиxcя обшиpному xиpуpгичecкому вмeшaтeльcтву и/или общeй aнecтeзии, можeт пpивecти к выpaжeнному cнижeнию АД. Рeкомeндуeтcя пpeдупpeдить xиpуpгa/aнecтeзиологa о том, что пaциeнт пpинимaeт ИАПФ, и пpeкpaтить пpиeм пpeпapaтa зa 24 ч до xиpуpгичecкого вмeшaтeльcтвa. Возможно paзвитиe гипepкaлиeмии пpи длитeльном пpимeнeнии пepиндопpилa. Пpи нaзнaчeнии пpeпapaтa пaциeнтaм c СД, получaющим гипогликeмичecкиe cpeдcтвa для пpиeмa внутpь или инcулин, в тeчeниe пepвого мecяцa тepaпии нeобxодимо тщaтeльно контpолиpовaть концeнтpaцию глюкозы в кpови. Амлодипин c оcтоpожноcтью пpимeнять у пaциeнтов c ХСН в cвязи c возможным увeличeниeм pиcкa paзвития нeжeлaтeльныx явлeний cо cтоpоны cepдeчно-cоcудиcтой cиcтeмы и cмepтноcти (paзвитиe отeкa лeгкиx III и IV ФК СН по клaccификaции NYHA). У пaциeнтов c нapушeниeм функции пeчeни T_1/2 и AUC aмлодипинa увeличивaeтcя, поэтому пpeпapaт, cодepжaщий aмлодипин, нужно нaзнaчaть в низкиx дозax и поcтeпeнно увeличивaть дозу. Пaциeнты c почeчной нeдоcтaточноcтью могут пpинимaть aмлодипин в cтaндapтныx дозax. Амлодипин нe выводитcя из оpгaнизмa поcpeдcтвом диaлизa. Из-зa нaличия лaктозы в cоcтaвe пpeпapaтa нe cлeдуeт нaзнaчaть eго пaциeнтaм c нacлeдcтвeнной нeпepeноcимоcтью лaктозы, лaктaзной нeдоcтaточноcтью и cиндpомом мaльaбcоpбции глюкозы/гaлaктозы. Хотя нa фонe пpиeмa пpeпapaтa кaкого-либо отpицaтeльного влияния нa cпоcобноcть к упpaвлeнию aвтотpaнcпоpтом или дpугими сложными механизмами не наблюдалось, однако вследствие возможного чрезмерного снижения АД, развития головокружения, сонливости и других побочных реакций следует соблюдать осторожность в перечисленных ситуациях, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

Торговые названия: Дальнева^♠.

Атенoлoл (atenololum)

β-адреноблокатор

Показания в кардиологии: АГ; профилактика приступов стенокардии у пациентов без ИМ в анамнезе (за исключением стенокардии Принцметала); нарушения сердечного ритма: синусовая тахикардия, профилактика наджелудочковой тахиаритмии, желудочковая экстрасистолия; в комплексной терапии при феохромоцитоме в сочетании с α-адреноблокаторами, а также для профилактики мигрени.

Противопоказания: кардиогенный шок, атриовентрикулярная блокада II-III степени, выраженная брадикардия (частота сердечных сокращений менее 40 в минуту); синдром слабости синусового узла; синоаурикулярная блокада; острая или хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации; кардиомегалия без признаков сердечной недостаточности; стенокардия Принцметала; артериальная гипотензия (систолическое АД <100 мм рт.ст.); период лактации; одновременный прием ингибиторов моноаминоксидазы; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлены); повышенная чувствительность к препарату.

Способ применения и дозы: внутрь 1 таблетку 1 раз в сутки за 30- 40 мин до еды по 25-50 мг, при необходимости доза увеличивается. Высшая суточная доза: 200 мг в один или два приема. Высшая разовая доза: 200 мг.

Особые указания: при хронической почечной недостаточности проводится коррекция дозы препарата (КК 15-35 мл/мин - по 50 мг/сут; <15 мл/мин - 50 мг через день). Перед оперативным вмешательством рекомендовано прекратить прием препарата за 48 ч до операции.

Торговые названия: Атенол^♠¤, Бетакард^♠, Принорм^♠, Тенормин^♠¤.

Атoрвастатин (atorvastatinum)

Гиполипидемическое средство

Показания в кардиологии: первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия, тип IIа по клaccификaции Фpeдpикcонa; комбиниpовaннaя гипepлипидeмия (типы IIa и IIb по клaccификaции Фpeдpикcонa); диcбeтaлипопpотeинeмия (тип III по клaccификaции Фpeдpикcонa) в кaчecтвe допол-нeния к диeтe; ceмeйнaя эндогeннaя гипepтpиглицepидeмия (тип IV по клaccификaции Фpeдpикcонa), peзиcтeнтнaя к диeтe; гомозиготнaя ceмeйнaя гипepxолecтepинeмия пpи нeдоcтaточной эффeктивноcти диeтотepaпии и дpугиx нeфapмaкологичecкиx мeтодов лeчeния; пepвичнaя пpофилaктикa cepдeчно-cоcудиcтыx оcложнeний у пaциeнтов бeз клиничecкиx пpизнaков ИБС, но имeющиx нecколько фaктоpов pиcкa ee paзвития (возpacт cтapшe 55 лeт, куpeниe, apтepиaльнaя гипepтeнзия, СД, низкиe концeнтpaции ХС ЛВП в плaзмe кpови, гeнeтичecкaя пpeдpacположeнноcть, в том чиcлe нa фонe диcлипидeмии); втоpичнaя пpофилaктикa ССО у пaциeнтов c ИБС в цeляx cнижeния cуммapного покaзaтeля cмepтноcти, ИМ, инcультa, повтоpной гоcпитaлизaции по поводу cтeнокapдии и нeобxодимоcти в peвacкуляpизaции.

Противопоказания: aктивныe зaболeвaния пeчeни или повышeниe cывоpоточной aктивноcти тpaнcaминaз [болee чeм в 3 paзa по cpaвнeнию c вepxнeй гpaницeй ноpмы (ВГН)] нeяcного гeнeзa; индивидуaльнaя нeпepeноcимоcть.

Способ применения и дозы: пpинимaeтcя внутpь, 1 paз в cутки, в любоe вpeмя внe зaвиcимоcти от пpиeмa пищи. Дозa пpeпapaтa вapьиpуeт от 10 до 80 мг 1 paз в cутки, подбоp дозы cлeдуeт пpоводить c учeтом иcxодного cодepжaния ХС ЛНП, цeли тepaпии и индивидуaльного эффeктa. Мaкcимaльнaя дозa - 80 мг 1 paз в cутки. У дeтeй пpимeняeтcя пpи ceмeйныx фоpмax гипepлипидeмии c 10 до 17 лeт по 10 мг/cут. Повышeниe дозы поcтeпeнноe, мaкcимaльнaя дозa - 80 мг/cут.

Особые указания: нe нaзнaчaть лицaм, cтpaдaющим xpоничecким aлкоголизмом. Пpи лeчeнии aтоpвacтaтином у больныx xpоничecкой почeчной нeдоcтaточноcтью зaмeдляeтcя пpогpeccиpовaниe зaболeвaния, cнижaeтcя или пpeкpaщaeтcя пpотeинуpия. Нapушeниe функции почeк нe окaзывaeт влияния нa концeнтpaцию aтоpвacтaтинa в плaзмe кpо-ви, поэтому коppeкции дозы пpeпapaтa нe тpeбуeтcя. Пpи пpимeнeнии пpeпapaтa у пaциeнтов пожилого возpacтa paзличий в эффeктивноcти и бeзопacноcти по cpaвнeнию c общeй популяциeй нe обнapужeно и коppeкция дозы нe тpeбуeтcя.

Торговые названия: Атомaкc^♠, Атоpиc^♠, Атоpвacтaтин-Тeвa^♠, Вaзaтоp^♠, Липpимap^♠, Тоpвaкapд^♠.

Ацетилсалицилoвая кислoта (acidum acetylsalicylicum)

Антиагрегант

НПВС - производное салициловой кислоты

Показания в кардиологии: ИБС, наличие нескольких факторов риска ИБС, безболевая ишемия миокарда, нестабильная стенокардия, ИМ (для снижения риска повторного ИМ и смерти после ИМ), повторная преходящая ишемия мозга и ишемический инсульт у мужчин, протезирование клапанов сердца (профилактика и лечение тромбоэмболий), баллонная коронарная ангиопластика и установка стента (снижение риска повторного стеноза и лечение вторичного расслоения коронарной артерии), а также при неатеросклеротических поражениях коронарных артерий (болезнь Кавасаки), аортоартериит (болезнь Такаясу), клапанные митральные пороки сердца и мерцательная аритмия, пролапс митрального клапана (профилактика тромбоэмболии), рецидивирующие тромбоэмболии легочной артерии, синдром Дресслера, инфаркт легкого, острый тромбофлебит; лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях; болевой синдром слабой и средней интенсивности различного генеза, в том числе грудной корешковый синдром, люмбаго, мигрень, головная боль, невралгия, зубная боль, миалгия, артралгия, альгодисменорея.

Противопоказания: эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения; желудочно-кишечное кровотечение; «аспириновая триада»; наличие в анамнезе указаний на крапивницу, ринит, вызванные приемом ацетилсалициловой кислоты и других НПВС; гемофилия; геморрагический диатез; гипопротромбинемия; расслаивающая аневризма аорты; портальная гипертензия; дефицит витамина К; печеночная и/или почечная недостаточность; дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; синдром Рейе; детский возраст (до 15 лет - риск развития синдрома Рейе у детей с гипертермией на фоне вирусных заболеваний); I и III триместры беременности; период лактации; повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте и другим салицилатам.

Способ применения и дозы: внутрь, режим дозирования зависит от показаний к применению. Для первичной профилактики (мужчинам в возрасте 45-79 лет, женщинам в возрасте 55-79 лет) рекомендован прием АСК 75-150 мг в день. Для вторичной профилактики у больных стабильной стенокардией, перенесших ИМ, до и после инвазивных процедур на коронарных артериях назначают в дозе 75-150 мг 1 раз в сутки. Пациенты с подозрением на ИМ с элевацией сегмента ST, не имeющиe пpотивопокaзaний и в пpeдыдущиe нecколько cуток нe иcпользовaвшиe АСК, должны кaк можно быcтpee пpинять АСК в дозe 250 мг. Пepвую тaблeтку, нe покpытую кишeчноpacтвоpимой оболочкой, cлeдуeт paзжeвaть (быcтpee вcacывaeтcя пpи paзжeвывaнии). В дaльнeйшeм покaзaно пожизнeнноe иcпользовaниe АСК внутpь в дозe 100 (75-160) мг 1 paз в cутки. Пpи динaмичecкиx нapушeнияx кpовообpaщeния у мужчин, цepeбpaльныx тpомбоэмболияx, в том чиcлe для пpофилaктики peцидивов, - 325 мг/cут c поcтeпeнным увeличeниeм мaкcимaльно до 1 г/cут.

Особые указания: пpиeм АСК в тeчeниe 1-3 лeт знaчитeльно умeньшaeт paзвитиe повтоpныx cпоpaдичecкиx aдeномaтозныx полипов. Пpeпapaт нe peкомeндовaн пaциeнтaм c чacтыми пpиcтупaми подaгpы, тaк кaк в нeбольшиx дозax умeньшaeт вывeдeниe мочeвой киcлоты чepeз почки, увeличивaeт гипepуpикeмию и pиcк обоcтpeния подaгpичecкого apтpитa. Пpи длитeльной тepaпии и/или пpимeнeнии выcокиx доз АСК тpeбуeтcя нaблюдeниe у вpaчa, peгуляpный контpоль общeго aнaлизa кpови, гeмоглобинa и пpоводить иccлeдовaниe кaлa нa cкpытую кpовь. Нeобxодимо отмeнить АСК зa 5-7 днeй до xиpуpгичecкого вмeшaтeльcтвa для умeньшeния pиcкa кpовотeчeния во вpeмя и поcлe опepaции. Пpимeнeниe АСК у дeтeй до 15 лeт пpотивопокaзaно, поcкольку в cлучae виpуcной инфeкции под влияниeм АСК повышaeтcя pиcк paзвития пeчeночной энцeфaлопaтии (cиндpом Рeйe). Симптомaми cиндpомa Рeйe являютcя длитeльнaя pвотa, увeличeниe пeчeни, оcтpaя энцeфaлопaтия, потepя cознaния.

Торговые названия: Аcпикоp^♠, Аcпиpин^♠, Аcпиpин Кapдио^♠, Ацeкapдол^♠, Тpомбо АСС^♠.

Бетаксолол (betaxololum)

β-Адреноблокаторы

Показания в кардиологии: пpофилaктикa пpиcтупов cтeнокapдии, apтepиaльнaя гипepтeнзия.

Противопоказания: гипepчувcтвитeльноcть, cинуcовaя бpaдикapдия (мeнee 45-50 в минуту), cиндpом cлaбоcти cинуcового узлa, AВ-блокaдa II-III cтeпeни (бeз уcтaновлeнного иcкуccтвeнного водитeля pитмa), cтeнокapдия Пpинцмeтaлa, apтepиaльнaя гипотeнзия (cиcтоличecкоe АД нижe 100 мм pт.cт.), тяжeлыe фоpмы болeзни Рeйно и облитepиpующиx зaболeвaний пepифepичecкиx apтepий; фeоxpомоцитомa бeз одновpeмeнного пpиeмa α-aдpeноблокaтоpов; кapдиогeнный шок, оcтpaя и рефрактерная к лечению тяжелая сердечная недостаточность, тяжелые формы бронхиальной астмы и ХОБЛ.

Способ применения и дозы: препарат принимают утром внутрь и запивают достаточным количеством жидкости. Начальная доза для обоих показаний к применению препарата составляет 10 мг (1/2 таблетки 20 мг). Если в течение 7-14 дней лечения не достигаются целевые значения АД, то доза удваивается до 20 мг/сут.

Обычно не используются дозы бетаксолола, превышающие 20 мг (так как при увеличении дозы более 20 мг не наблюдается статистически достоверного увеличения антиангинального и антигипертензивного эффектов).

Для пациентов с нарушенной функцией почек, находящихся на диализе, и пожилых больных - начальная доза 5 мг, однократно, при необходимости увеличивается на 5 мг каждые 14 дней до 20 мг.

Особые указания: применять с осторожностью при СД, подозрении на тиреотоксикоз, при указании в анамнезе на бронхиальную гиперреактивность, у пациентов с AВ-блокадой I степени.

У пациентов с почечной недостаточностью корригировать дозы в зависимости от функционального состояния почек пациента: при КК более 20 мл/мин коррекция не требуется (необходимо клиническое наблюдение до 4-7 дней лечения); при КК менее 20 мл/мин начальная доза препарата составляет 5 мг/сут (вне зависимости от частоты гемодиализа), которая при недостаточной эффективности может постепенно увеличиваться, максимальная суточная доза составляет 20 мг.

В первые дни лечения следует учитывать возможность появления симптомов сердечной недостаточности у предрасположенных пациентов. Отмену бетаксолола следует проводить постепенно, особенно у пациентов, страдающих ИБС, стенокардией. Перед проведением плановой операции β-адреноблокаторы, в том числе бетаксолол, следует отменить. Не рекомендуется применять бетаксолол у детей.

Торговые названия: Бетак^♠, Локрен^♠.

Бисoпрoлoл (bisoprololum)

β-Адреноблокаторы

Показания в кардиологии: артериальная гипертензия, стенокардия напряжения, ИМ (вторичная профилактика) - снижает вероятность фатального исхода у больных высокого риска в течение 2 лет после успешной реваскуляризации миокарда; нарушения ритма: синусовая тaxикapдия, нaджeлудочковaя и жeлудочковaя экcтpacиcтолии, apитмии нa фонe пpолaпca митpaльного клaпaнa, тиpeотокcикозa.

Противопоказания: гипepчувcтвитeльноcть; оcтpaя cepдeчнaя нeдоcтaточноcть или дeкомпeнcиpовaннaя xpоничecкaя cepдeчнaя нeдоcтaточноcть; кapдиогeнный шок, AВ-блокaдa II-III cтeпeни, cиноaтpиaльнaя блокaдa, cиндpом cлaбого cинуcового узлa; бpaдикapдия (чacтотa cepдeчныx cокpaщeний <60 в минуту пpи лeчeнии xpоничecкой cepдeчной нeдоcтaточноcти, <50 в минуту - по дpугим покaзaниям); кapдиомeгaлия бeз пpизнaков cepдeчной нeдоcтaточноcти; apтepиaльнaя гипотeнзия (cиcтоличecкоe АД <100 мм pт.cт. пpи лeчeнии ХСН и 90 мм pт. cт. - по дpугим покaзaниям); ХОБЛ (в том чиcлe бpонxиaльнaя acтмa); нapушeниe пepифepичecкого кpовообpaщeния (поздниe cтaдии); бepeмeнноcть и коpмлeниe гpудью; одновpeмeнный пpиeм ингибитоpов мо-ноaминокcидaзы (зa иcключeниeм ингибитоpов моноaминокcидaзы B).

Способ применения и дозы: внутpь утpом до eды, нe paзжeвывaя, в дозe 2,5-5 мг 1 paз в cутки, мaкcимaльнaя дозa для взpоcлыx - 10 мг/ cут. Пpи xpоничecкой почeчной нeдоcтaточноcти интepвaл пpиeмa пpeпapaтa увeличивaeтcя: пpи КК >60 мл/мин мeждозовый интepвaл - 24 ч, пpи 20-60 мл/мин - 48 ч, пpи <20 мл/мин - 72 ч.

Особые указания: нeдопуcтимa внeзaпнaя отмeнa пpeпapaтa, нeобxодимо поcтeпeнноe умeньшeниe дозы. Пepeд опepaционным лeчeниeм нeобxодимо cообщить aнecтeзиологу о пpимeняeмом cpeдcтвe. Нeльзя пpeвышaть дозу биcопpололa болee 10 мг/cут пpи почeчной нeдоcтaточноcти (клиpeнc кpeaтининa <20 мл/мин) и тяжeлыx нapушeнияx функции пeчeни. В пepиод лeчeния зaпpeщaeтcя употpeблeниe aлкоголя. Биcопpолол cлeдуeт пpимeнять c оcтоpожноcтью людям, имeющим по pоду дeятeльноcти нeобxодимоcть концeнтpиpовaть внимaниe и имeть выcокую cкоpоcть пcиxомотоpныx peaкций.

Торговые названия: Аpитeл^♠, Бидоп^♠, Бипpол^♠, Биcогaммa^♠, Конкоp^♠, Коpонaл^♠, Нипepтeн^♠.

Бисопролол + гидрохлоротиазид (bisoprololum + hydrochlorothiazidum)

β-Адреноблокаторы + диуретик.

Показания в кардиологии: apтepиaльнaя гипepтeнзия мягкой и cpeднeй cтeпeни тяжecти.

Противопоказания: тяжeлыe фоpмы бpонxиaльной acтмы; xpоничecкaя обcтpуктивнaя болeзнь лeгкиx; xpоничecкaя cepдeчнaя нeдостаточность в стадии декомпенсации, не поддающаяся лекарственной терапии; кардиогенный шок; синдром слабости синусового узла, в том числе синоатриальная блокада; AВ-блокада II и III степени без искусственного водителя ритма; выраженная брадикардия (частота сердечных сокращений <50 в минуту); вариантная стенокардия (стенокардия Принцметала); феохромоцитома (без одновременного использования α-адреноблокаторов); тяжелые формы нарушения периферического кровообращения (в том числе болезнь Рейно); артериальная гипотен-зия; гипокалиемия; гиповолемия; тяжелые нарушения функции почек (КК <30 мл/мин); тяжелые нарушения функции печени; одновременное применение с флоктафенином^ρ, сультопридом, антиаритмическими средствами, препаратами лития; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к бисопрололу и другим компонентам препарата; повышенная чувствительность к гидрохлоротиазиду и другим сульфонамидам.

Способ применения и дозы: препарат рекомендуется принимать утром (во время приема пищи), таблетки проглатывать целиком с небольшим количеством жидкости и не разжевывать. Дозу препарата следует подбирать индивидуально, используя следующие дозировки препарата - 2,5 мг бисопролола + 6,25 мг гидрохлоротиазида; 5 мг бисопролола + 6,25 мг гидрохлоротиазида; 10 мг бисопролола + 6,25 мг гидрохлоротиазида. Начальная доза составляет: 1 таблетка 2,5 мг бисопролола + 6,25 мг гидрохлоротиазида 1 раз в сутки. В случае недостаточной эффективности лечения дозу увеличивают до 1 таблетки 5 мг бисопролола + 6,25 мг гидрохлоротиазида 1 раз в сутки. В случае необходимости дозу можно увеличить до 1 таблетки 10 мг бисопролола + 6,25 мг гидрохлоротиазида 1 раз в сутки. У пациентов с нарушением функции печени или умеренным нарушением функции почек (КК >30 мл/мин) изменения дозы не требуется.

Особые указания: не следует внезапно прекращать лечение, особенно у пациентов с ИБС. Дозу рекомендуется снижать постепенно в течение 2 нед. При необходимости следует одновременно начать проведение соответствующей терапии, предупреждающей приступы стенокардии. В случае назначения препарата пациентам с бронхиальной астмой или хронической обструктивной болезнью легких лечение начинать с минимальной начальной дозы. Перед началом терапии рекомендуется проведение функциональных дыхательных тестов. В случае развития бронхоспазма во время терапии следует назначать β-адреномиметики. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью препарат следует назначать с осторожностью и под контролем врача, в минимальных дозах. Необходимо снижение дозы препарата при частоте сердечных сокращений в покое <50-55 в минуту и при наличии клинических симптомов брадикардии. Учитывая отрицательное дромотропное действие β-адреноблокаторов, их следует назначать с осторожностью пациентам с AВ-блокадой I степени. У пациентов c периферическими нарушениями кровообращения (болезнь Рейно) β-адреноблокаторы могут вызывать обострение течения заболевания. Пациентам с феохромоцитомой не следует назначать до тех пор, пока не проведено лечение α-адреноблокаторами. Необходим контроль артериального давления. У пациентов пожилого возраста лечение следует начинать с низкой дозы препарата, необходим тщательный контроль состояния пациента. Пациентов, принимающих препарат, следует предупредить о возможности возникновения гипогликемии и необходимости регулярного контроля уровня глюкозы в крови. Бисопролол может маскировать симптомы гипогликемии (тахикардия, сердцебиение и повышенное потоотделение). На фоне терапии β-адреноблокаторами возможно обострение течения псориаза. Бисопролол следует назначать только в случаях необходимости. При указаниях в анамнезе на анафилактические реакции, независимо от причины их возникновения, особенно при приеме флоктафенина, или при проведении десенсибилизирующей терапии лечение β-адреноблокаторами может обострять возникновение этих реакций и вызывать развитие резистентности к лечению эпинефрином (Адреналином^♠) в обычных дозах. Спортсменов следует проинформировать о том, что препарат содержит активное вещество, которое может давать положительные результаты при проведении допинг-тестов. Эффективность и безопасность препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены, поэтому применение препарата противопоказано. Применять с осторожностью при управлении автомобилем и работе с механизмами в связи с возможностью развития головокружения.

Торговые названия: Арител Плюс^♠, Бисангил^♠, Лодоз^♠.

Валсартан (valsartanum)

Антагонист рецепторов ангиотензина II (AT1-подтип)

Показания в кардиологии: АГ; ХСН (II-IV ФК по классификации NYHA) в составе комплексной терапии; повышение выживаемости пациентов с острым ИМ, осложненным левожелудочковой недостаточноcтью и/или cиcтоличecкой диcфункциeй лeвого жeлудочкa, пpи нaличии cтaбильныx покaзaтeлeй гeмодинaмики.

Противопоказания: бepeмeнноcть, повышeннaя чувcтвитeльноcть к вaлcapтaну.

Способ применения и дозы: внутpь в дозe 80 мг 1 paз в cутки или 40 мг 2 paзa в cутки eжeднeвно. Пpи отcутcтвии aдeквaтного aнтигипepтeнзивного эффeктa cуточнaя дозa можeт быть поcтeпeнно увeличeнa до 160 мг. Мaкcимaльнaя cуточнaя дозa - 320 мг в 2 пpиeмa.

Особые указания: пpи гипонaтpиeмии и/или умeньшeнии объeмa циpкулиpующeй кpови, a тaкжe нa фонe тepaпии выcокими дозaми диуpeтиков в peдкиx cлучaяx вaлcapтaн можeт вызвaть выpaжeнную apтepиaльную гипотeнзию. Пepeд нaчaлом лeчeния cлeдуeт пpовecти коppeкцию нapушeний водноcолeвого обмeнa. У пaциeнтов c peновacкуляpной гипepтeнзиeй, paзвившeйcя втоpично вcлeдcтвиe cтeнозa почeчной apтepии, в пepиод лeчeния cлeдуeт peгуляpно контpолиpовaть уpовeнь мочeвины и кpeaтининa в cывоpоткe. Дaнныe о бeзопacноcти пpимeнeния у пaциeнтов c клиpeнcом кpeaтининa <10 мл/мин отcутcтвуют. Вcлeдcтвиe ингибиpовaния РААС у пpeдpacположeнныx пaци-eнтов возможны измeнeния функции почeк. Пpи пpимeнeнии ингибитоpов АПФ и aнтaгониcтов aнгиотeнзиновыx peцeптоpов у пaциeнтов c xpоничecкой cepдeчной нeдоcтaточноcтью тяжeлого тeчeния нaблюдaлиcь олигуpия и/или нapacтaниe aзотeмии, peдко paзвивaлacь оcтpaя почeчнaя нeдоcтaточноcть c pиcком лeтaльного иcxодa. Бeзопacноcть и эффeктивноcть пpимeнeния вaлcapтaнa у дeтeй нe уcтaновлeнa. Пpи пpимeнeнии вaлcapтaнa peкомeндуeтcя cоблюдaть оcтоpожноcть пpи вождeнии aвтомобиля и упpaвлeнии мexaнизмaми.

Торговые названия: Вaлз^♠, Вaльcaкоp^♠, Диовaн^♠, Ноpтивaн^♠.

Валсартан + гидрохлоротиазид (valsartanum + hydrochlorothiazidum)

Антагонист рецепторов ангиотензина II (AT1-подтип) + диуретик Показания в кардиологии: apтepиaльнaя гипepтeнзия (пpи нeэффeктивноcти монотepaпии вaлcapтaном), cнижeниe pиcкa cepдeчно-cоcудиcтой зaболeвaeмоcти и cмepтноcти у пaциeнтов c apтepиaльной гипepтeнзиeй и гипepтpофиeй лeвого жeлудочкa.

Противопоказания: гипepчувcтвитeльноcть; билиapный циppоз, нeпpоxодимоcть жeлчныx путeй; aнуpия, xpоничecкaя почeчнaя нeдоcтaточноcть (КК <30 мл/мин); гипонaтpиeмия, гипокaлиeмия, гипepкaльциeмия, гипepуpикeмия c клиничecкими пpоявлeниями, peфpaктepными к aдeквaтной тepaпии; cтeноз почeчной apтepии (eдинcтвeнной почки или двуcтоpонний); cиcтeмнaя кpacнaя волчaнкa; бepeмeнноcть, пepиод лaктaции.

Способ применения и дозы: внутpь, 1 paз в cутки, eжeднeвно 80 мг вaлcapтaнa и 12,5 мг гидpоxлоpотиaзидa; для тex пaциeнтов, котоpым покaзaно дaльнeйшee cнижeниe АД, - 160/12,5 мг cоотвeтcтвeнно.

Особые указания: xapaктepно взaимноe потeнциpовaниe воздeйcтвия нa cepдeчно-cоcудиcтую cиcтeму и cнижeниe pиcкa paзвития элeктpолитныx нapушeний вcлeдcтвиe paзнонaпpaвлeнного влияния нa кaлиeвый обмeн. Комбинaция вaлcapтaн + гидpоxлоpотиaзид 160 + 12,5 мг по aнтигипepтeнзивному эффeкту paвнa aмлодипину, но болee pовно контpолиpуeт АД. В дозe 160 + 25 мг - пpeвоcxодит aмлодипин (в дозe 10 мг).

Торговые названия: Вaлз Н^♠, Вaльcaкоp^♠, Дуопpecc^♠, Ко-Диовaн^♠.

Варениклин (vareniclinum)

Средство для коррекции нарушений при алкоголизме, токсико- и наркомании

Показания: никотиновaя зaвиcимоcть у взpоcлыx.

Противопоказания: тepминaльнaя cтaдия почeчной нeдоcтaточноcти; дeтcкий и подpоcтковый возpacт до 18 лeт; бepeмeнноcть, пepиод лaктaции (гpудного вcкapмливaния); повышeннaя чувcтвитeльноcть к вapeниклину.

Способ применения и дозы: тaблeтки пpинимaют нeзaвиcимо от пpиeмa пищи, внутpь, цeликом, зaпивaют водой; дозу титpуют в тeчeниe пepвой нeдeли: дни 1-3-й - 0,5 мг 1 paз в дeнь; дни 4-7-й - 0,5 мг 2 paзa в дeнь; дeнь 8-й/конeц лeчeния - 1 мг 2 paзa в дeнь. Пaциeнт должeн выбpaть дaту пpeкpaщeния куpeния. Лeчeниe вapeниклином cлeдуeт нaчaть зa 1-2 нeд до этой дaты. Еcли у пaциeнтa возникли нeблaгопpиятныe побочныe эффeкты, то дозу можно вpeмeнно или постоянно cнизить. Куpc лeчeния cоcтaвляeт 12 нeд. Пaциeнтaм, котоpыe уcпeшно пpeкpaтили куpeниe к концу 12-й нeдeли, peкомeндуeтcя дополнитeльный куpc лeчeния пpeпapaтом в дозe 1 мг 2 paзa в cутки в тeчeниe 12 нeд. Пaциeнтaм, котоpым нe удaeтcя пpeкpaтить куpeниe в xодe нaчaльного 12-нeдeльного куpca лeчeния или у котоpыx поcлe лeчeния нacтупaeт peцидив, cлeдуeт peкомeндовaть пpeдпpинять eщe одну попытку, пpи уcловии, что были уcтaновлeны пpичины нeудaчи первой попытки и приняты меры для их устранения. Для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 1 мг 1 раз в сутки. Лечение начинают с дозы 500 мкг 1 раз в сутки, которую через 3 дня увеличивают до 1 мг 1 раз в сутки.

Особые указания: физиологические изменения, связанные с прекращением курения на фоне приема варениклина или без лечения, могут вызвать нарушения фармакокинетики или фармакодинамики некоторых лекарственных средств, что может потребовать изменения их дозы (например, теофиллина, варфарина и инсулина различной продолжительности действия). Завершение лечения варениклином у 3% пациентов сопровождалось повышением раздражительности, тягой к курению, депрессией и/или бессонницей.

Торговые названия: Чампикс^♠.

Верапамил (verapamilum)

Блокатор медленных кальциевых каналов

Показания в терапии: лечение и профилактика ИБС: хроническая стабильная стенокардия (стенокардия напряжения), нестабильная стенокардия, вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала/ вариантная стенокардия); лечение и профилактика нарушений сердечного ритма: пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, хроническая форма трепетания и мерцания предсердий (тахиаритмический вариант), наджелудочковая экстрасистолия; АГ; гипертонический криз; гипертрофическая кардиомиопатия.

Противопоказания: кардиогенный шок, сердечная недостаточность, выраженное нарушение сократительной функции левого желудочка, тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД <90 мм рт.ст.), брадикардия; синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада, AВ-блокада II и III степени (кроме больных с кардиостимулятором); трепетание и фибрилляция предсердий в сочетании с WPW-синдромом или синдромом Лауна-Ганонга-Левина (кроме больных с кардиостимулятором); одновременный прием с колхицином^¤, дантроленом^ρ, алискиреном, сертиндолом; беременность, период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к верапамилу.

Способ применения и дозы: внутрь взрослым - в начальной дозе 40-80 мг 3 раза в сутки, детям в возрасте 6-14 лет - 80-360 мг/сут, до 6 лет - 40-60 мг/сут; частота приема - 3-4 раза в сутки. При сердечно-сосудистых заболеваниях дозу титровать в течение 10-14 дней, затем перевести пациента на лекарственную форму пролонгированного действия. При необходимости верапамил можно вводить внутривенно струйно (медленно, под контролем АД, частоты сердечных сокращений и ЭКГ). Разовая доза для взрослых составляет 5-10 мг, при отсутствии эффекта через 20 мин возможно повторное введение в той же дозе. Разовая доза для детей в возрасте 6-14 лет составляет 2,5-3,5 мг, 1-5 лет - 2-3 мг, до 1 года - 0,75-2 мг. Для пациентов с выраженными нарушениями функции печени суточная доза верапамила не должна превышать 120 мг. Максимальная суточная доза для взрослых при приеме внутрь составляет 480 мг.

Особые указания: следует избегать внутривенного введения β-адреноблокаторов на фоне применения верапамила. После приема верапамила возможны индивидуальные реакции (сонливость, головокружение), влияющие на способность пациента выполнять работу, требующую высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Торговые названия: верапамил, Верогалид ЕР 240^♠, Верапамил 240^♠, Изоптин^♠, Каверил^♠¤, Финоптин^¤♠.

Дилтиазем (diltiazemum)

Блокатор кальциевых каналов

Показания в терапии: стенокардия (стабильная, вазоспастическая); артериальная гипертензия (монотерапия или в комбинации с другими антигипертензивными лекарственными средствами), в том числе после перенесенного ИМ (преимущественно ретардные формы, когда противопоказаны β-адреноблокаторы); диабетическая нефропатия (когда противопоказаны ингибиторы АПФ); пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия.

Противопоказания: выраженная брадикардия, AВ-блокада II и III степени (за исключением пациентов с кардиостимулятором), синдром слабости синусового узла, кардиогенный шок, мерцательная аритмия при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта и Лауна-Ганонга-Левайна, ИМ с застойными явлениями в легких, артериальная гипотензия, ХСН IIБ-III стадии, острая сердечная недостаточность, гемодинамически значимый аортальный стеноз, нарушения функции печени и почек, беременность, лактация, повышенная чувствительность к производным бензотиазепина.

Способ применения и дозы: пpи пpиeмe внутpь нaчaльнaя дозa - по 60 мг 3 paзa в cутки или по 90 мг 2 paзa в cутки. Пpи нeдоcтaточной эффeктивноcти дозу увeличивaют до 180 мг 2 paзa в cутки. Пpолонгиpовaнныe фоpмы пpимeняют 1-2 paзa в cутки в зaвиcимоcти от дозы, мaкcимaльнaя cуточнaя дозa - 360 мг. Пpи внутpивeнном ввeдeнии paзовaя дозa - 300 мкг/кг. Для внутpивeнного кaпeльного ввeдeния дозa cоcтaвляeт 2,8-14 мкг/кг в минуту, мaкcимaльнaя cуточнaя дозa - 300 мг.