Рациональная фармакотерапия в гематологии

Указатель описаний ЛС

Антитромбин III Фолиевая кислота Пиридоксин

Протеин С человеческий Цианокобаламин

За последние годы практические врачи все чаще сталкиваются с термином «тромбофилия». И нередко тромбофилия трактуется ими как заболевание, для которого характерна постоянная угроза тромбоэмболических проявлений, в связи с чем пациент получает рекомендации о пожизненном применении антитромботических препаратов. Однако это не оправдано, поскольку тромбофилия - не заболевание!

Согласно современному представлению, термин «тромбофилия» означает лишь предрасположенность к тромбозу вследствие генетических или приобретенных нарушений в системе гемостаза. Поскольку этиология тромбоза многофакторна, наличие тромбофилического дефекта следует рассматривать как один из многих факторов, определяющих тромбоэмболический риск.

По происхождению тромбофилии подразделяются на наследственные и приобретенные.

Наследственные (врожденные) тромбофилии

Термин «наследственные (врожденные) тромбофилии» используют для обозначения состояний, при которых генетическая мутация влияет на количество и/или функцию белка коагуляционной системы. Мутации с потерей функциональной активности белка характерны для естественных антикоагулянтов, к которым относят антитромбин, протеин С и протеин S. Мутации с усилением функциональной активности белка характерны для мутации G1691A в гене фактора V (фактор V Лейден) и мутации G20210A в гене фактора II (протромбина).

Этиология и патогенез

Дефицит естественных антикоагулянтов

Дефицит естественных антикоагулянтов - это классическая форма наследственной тромбофилии, впервые обнаруженная в середине XX в. у больных с венозным тромбозом. Ее отличительной особенностью является высокая пенетрантность с заболеванием, что подтверждается частым положительным семейным анамнезом у таких больных. Механизм действия естественных антикоагулянтов заключается в ингибировании определенных активированных форм факторов свертывания крови посредством их частичного протеолиза или ковалентного связывания.

Основными мишенями антитромбина являются тромбин, а также активированные формы факторов IX, X, XI и XII. В 1965 г. O. Egeberg впервые описал дефицит антитромбина как причину тромбофилии в семье с рецидивирующими эпизодами венозного тромбоза. Указанная аномалия гемостаза стала, таким образом, первой известной формой наследственной тромбофилии.

Протеин С - витамин K-зависимый антикоагу-лянтный гликопротеин, который синтезируется в печени. Он активируется на поверхности эндотелия сосудов при помощи тромбин/тромбомодулинового комплекса, превращаясь в активированный протеин С (activated protein С). Активированный протеин С - сериновая протеаза, обладающая мощным антикоагу-лянтным действием, особенно в присутствии протеина S. Действие активированного протеина С связано с инактивацией активированных V и VIII факторов свертывания, что приводит к уменьшению образования тромбина. Активированный протеин С также обладает профибринолитическим действием.

Важным неэнзиматическим кофактором этих реакций служит витамин K-зависимый протеин S. Известно также, что протеин S обладает антикоагулянтной активностью, которая не зависит от протеина С. Вырабатываясь в печени, протеин S поступает в кровяное русло, приблизительно 70% протеина S циркулирует в плазме в связанном состоянии с регуляторным белком комплемента C4b, оставшиеся 30% свободного (несвязанного) протеина S ответственны за его анти-коагулянтное действие. Высокой биологической активностью обладает именно свободная форма белка, которая активирует протеин С, одновременно запуская механизм фибринолиза. Количественное содержание протеина S в организме зависит от возраста человека, половой принадлежности, эффективности работы эндокринной системы, общего гормонального фона. Дефицит протеина С впервые был описан J.H. Griffin и соавт. в 1981 г., а дефицит протеина S -P.C. Comp и соавт. в 1984 г.

В табл. 1-1 обобщены данные ряда авторов о встречаемости наследственной тромбофилии, обусловленной дефицитом антитромбина, протеинов С и S, в общей популяции лиц европеоидной расы и среди больных с венозным тромбозом, а также об относительном риске развития венозного тромбоза при этих аномалиях гемостаза. Как видно из представленных данных, распространенность этих дефектов системы гемостаза у больных с венозным тромбозом невысока - менее 5%, а в общей популяции - в десятки раз ниже. Именно поэтому вплоть до середины

1990-х годов диагностика наследственной тромбофилии была практически не востребована со стороны клиницистов.

Переломным периодом в понимании природы наследственной тромбофилии и ее роли в патологии человека стал 1993 г., когда впервые было установлено, что повышенная склонность к развитию тромбоэмболических заболеваний может быть обусловлена нарушением синтеза не только естественных антикоагулянтов, но и других компонентов системы гемостаза.

Мутация G1691A в гене фактора V и феномен «устойчивости к активированному протеину С»

В 1993 г. группа ученых из города Лейден (Нидерланды) обнаружила, что у некоторых людей добавление к плазме крови активированного протеина С (АПС) не приводит к обычному увеличению активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Такая особенность системы гемостаза получила название «устойчивости к активированному протеину С», или «резистентности к активированному протеину С». Исследования показали, что этот феномен является наиболее частой протромботической аномалией гемостаза и обнаруживается у 20-40% больных c венозным тромбозом. В подавляющем большинстве случаев данный фенотип обусловлен аминокислотной заменой Arg506Gln в факторе V, которая расположена в месте главного сайта его специфического протеолиза под действием активированного протеина С. В результате этой замены активная форма фактора V становится устойчивой к АПС-опосредованной инактивации и сохраняет прокоагулянтные свойства в течение более длительного времени по сравнению со своей нормальной изоформой. Данный вариант фактора V получил в литературе название «фактор V Leiden» (FV Leiden).

Среди лиц европеоидной расы от 2 до 15% населения являются носителями мутации 1691GA в гене FV Leiden, тогда как у коренных жителей Америки, Азии и Африки она практически не встречается. Гетерозиготное носительство указанного дефекта сопряжено с увеличением риска развития тромбоза в венозном русле в 3-8 раз. У гомозиготных носителей мутации FV Leiden эта цифра может варьировать от 50 до 100.

Мутация G20210A в гене фактора II (протромбина)

В 1996 г. S.R. Poort и соавт. при исследовании 28 семей с необычно высокой кластеризацией венозного тромбоза обнаружили мутацию G→A в позиции 20210 3'-нетранслируемой области гена фактора II, ассоциированную с высоким риском венозного тромбоза. Механизм патологического действия данной нуклеотидной замены связан с повышением уровня синтезируемого протромбина.

Доля носителей генетического варианта FII 20210A в различных европейских популяциях варьирует от 1 до 4%, тогда как среди коренных жителей Америки, Азии и Африки этот аллель обнаруживается существенно реже. По данным разных авторов, среди лиц с венозным тромбозом носительство аллеля FII 20210A встречается с частотой 3-18%, а величина относительного риска развития венозного тромбоза варьирует от 2 до 8.

Кроме того, обе мутации: G20210A в гене протромбина и 1691GA в гене фактора V ассоциированы с увеличением риска развития артериальных тромбозов в молодом возрасте.

«Мультигенная» форма наследственной тромбофилии

К началу XXI в. стало очевидно, что наряду с вышеперечисленными аномалиями гемостаза наследственная тромбофилия может быть обусловлена целым спектром протромботических нарушений других плазменных белков гемостаза, однако молекулярные механизмы формирования протромботических сдвигов во многом до сих пор остаются неясными.

Клиническая картина

Наиболее частыми клиническими проявлениями тромбофилии, обусловленной врожденными нарушениями различных компонентов системы гемостаза, являются тромбозы глубоких вен нижних конечностей, иногда осложняющиеся легочной эмболией. Частота этих тромбозов достигает 90% всех тромботических эпизодов. Редко встречаются тромбозы мозговых и мезентериальных вен (<5%), преимущественно у больных с недостаточностью антитромбина, протеинов С и S. У больных с резистентностью к активированному протеину С эта локализация еще реже. Поверхностные тромбофлебиты чаще всего отмечаются у больных с нарушениями протеинов С, S и резистентностью к активированному протеину С. Несмотря на то что установлена роль недостаточности протеина S как фактора риска в развитии артериального тромбоза, пока еще мало доказательств, что этот или какой-либо другой дефект антикоагулянтной системы усиливает риск артериальных тромбозов.

Следует особо подчеркнуть, что генетически детерминированная тенденция к тромбозу при различных формах тромбофилии по-разному реализуется в клинической картине заболевания. Об этом свидетельствуют следующие факты. Так, клинические признаки тромбоза отмечены только у 50-60% лиц с генетическим дефектом антитромбина, протеинов С и S. Причем в 80% наблюдений тромбоз развивается в возрасте до 40 лет и чаще всего у больных с нарушением антитромбина. Напротив, лица с резистентностью к активированному протеину С проявляют меньшую склонность к тромбозу - лишь у 21-31% с этим дефектом развиваются тромботические проявления, и 30% из них имеют тромботические осложнения в возрасте до 40 лет.

Различные по генезу тромбофилии имеют разную степень тромбоопасности, которая в наибольшей мере выражена у гомозиготных носителей мутантных аллелей и в меньшей - у гетерозиготных. Например, гомозиготный дефект антитромбина несовместим с жизнью. Такие дети обычно погибают в первые недели жизни. У гомозигот с дефицитом протеина С тромбозы начинают возникать во внутриутробном периоде, проявляясь сразу после рождения поражениями головного мозга и/или глаз.

Классическим проявлением тяжелого наследственного дефицита протеина С является неонатальный тромбоз в форме молниеносной (фульминантной) пурпуры, которая обычно развивается через 2-12 ч после рождения и проявляется некрозом кожи, диссеминированным внутрисосудистым свертыванием (ДВС) крови и гораздо реже артериальным и венозным тромбозом крупных сосудов (Румянцев А.Г. и др., 2015; Савостьянов К.В., 2019). Из-за обширных некрозов тканей частота ампутаций при фульминантной пурпуре достигает 62,5%. При отсутствии быстро начатой патогенетической терапии летальный исход наблюдается очень часто.

У людей - гомозигот с резистентностью к активированному протеину С, которые встречаются достаточно часто - 1:5000, не описано никаких угрожающих жизни тромбозов в детском возрасте.

Что касается гетерозигот, у большинства из них тромбоз носит эпизодический характер, часто между эпизодами тромбозов может быть продолжительный бессимптомный период. У гетерозигот с наследственным дефицитом антитромбина первый эпизод тромбоза чаще всего развивается до 30 лет. Риск тромбообразо-вания прогрессивно возрастает при снижении активности антитромбина ниже 70% от физиологической нормы. Снижение активности антитромбина до уровня 30-50% сопровождается выраженной тромбинемией, что значимо увеличивает риск образования массивных тромбозов в микро- и макрососудах.

У гетерозигот с наследственным дефицитом протеина С активность антикоагулянта колеблется от 35 до 65% от физиологической нормы. Соответственно, снижение активности протеина С до 65% является критическим уровнем, определяющим риск тромбообразования. Уровень протеина С у здоровых новорожденных значительно ниже, чем у взрослых, - от 17 до 53%, постепенно повышаясь с возрастом.

Уровень свободного протеина S менее 33% от физиологической нормы определяет лиц с повышенным риском развития венозного тромбоза. У новорожденных свободный протеин S, как и протеин С, снижен.

Нельзя забывать о том, что наряду с наследственными формами дефицита естественных антикоагулянтов (антитромбина, протеинов С и S) существуют приобретенные формы их дефицита, которые также оказывают существенное влияние на увеличение опасности тромбообразования.

Причинами приобретенного дефицита антитромбина являются его повышенное потребление, значимая потеря или сниженный синтез антитромбина. Повышенное потребление наблюдается при ДВС-синдроме, преэклампсии, экстракорпоральном кровообращении, гепаринорезистентности, а повышенные потери - при нефротическом синдроме и массивной кровопотере. Сниженный синтез антитромбина имеет место при заболеваниях печени или ятрогенно обусловленных состояниях.

Приобретенный дефицит протеина С отмечается при хронических заболеваниях печени, приеме пероральных (непрямых) антикоагулянтов (дефицит витамина K), тромбозе воротной вены, ДВС-синдроме, менингококковом сепсисе, у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), при лечении аспарагиназой.

Приобретенный дефицит протеина S отмечается при хронических заболеваниях печени, приеме пероральных (непрямых) антикоагулянтов (дефицит витамина K), остром тромбозе, ДВС-синдроме, на фоне приема оральных контрацептивов и во время беременности.

Эпизодическая природа тромбозов у лиц с врожденной/наследственной тром-бофилией означает, что для развития клинических проявлений заболевания должен быть какой-то провоцирующий стимул. К таким факторам, провоцирующим тромбоз, следует отнести оперативные вмешательства, травмы, беременность, прием контрацептивов, иммобилизацию, онкологические заболевания и другие состояния или заболевания, которые сами по себе вызывают развитие гиперкоагуляции. В условиях усиления гемокоагуляционного потенциала крови за счет действия вышеупомянутых факторов внешней и внутренней среды противосвертывающая система крови не справляется с повышенной нагрузкой. В результате усиливается генерация тромбина, и риск тромбоза становится необратимым. Риск тромбоза особенно повышается при сочетании генетического дефекта и приобретенных форм тромбо-филии, которые связывают с наличием антифосфолипидных антител (АФА), гипергомоцистеинемии (ГГЦ), а также приобретенного дефицита естественных антикоагулянтов.

Диагностика врожденной тромбофилии

Диагностика наследственной тромбофилии, обусловленной нарушением компонентов системы гемостаза, представляет определенные трудности, поскольку клинические проявления у больных с различными формами тромбофилии носят однотипный характер. Существенным фактором, осложняющим диагностику, является то, что при обычном исследовании системы гемостаза, принятом в широкой клинической практике, общие коагуляционные тесты, такие как АЧТВ, протромбиновый тест, концентрация фибриногена и тромбиновое время, остаются нормальными при многих формах тромбофилии либо обнаруживают гипокоагуляцию, как в случаях с аномальным фибриногеном и АФА волчаночного типа.

Для диагностики основных врожденных форм тромбофилии наряду с обычными коагуляционными тестами, такими как АЧТВ, протромбиновый тест, концентрация фибриногена, необходимо использовать специальный комплекс исследований, включающий:

Несмотря на то что к настоящему времени полностью расшифрована структура генов, кодирующих антитромбин, протеины С и S, основным препятствием к широкому внедрению генетических тестов для скрининга указанных форм наследственной тромбофилии является чрезвычайно высокая гетерогенность молекулярных повреждений генов естественных антикоагулянтов. В связи с этим по-прежнему рекомендуется использование функциональных и иммунологических методов, направленных на определение активности и уровня этих белков в плазме крови.

Наряду с указанным объемом обследования одновременно необходимо исследовать уровень гомоцистеина (ГЦ), определять наличие волчаночного антикоагулянта и антител к β₂ -гликопротеину 1 и кардиолипину для дифференциальной диагностики с приобретенными формами тромбофилии, такими как ГГЦ и носительство АФА. Точность диагностики тромбофилического состояния зависит от времени проведения исследования. Диагностику не следует назначать во время острого события из-за искажения результатов в связи с самим тромботическим процессом и антикоагулянтной терапией. Идеально проводить тестирование через 4-6 нед после прекращения антикоагулянтной терапии.

Существует определенная очередность направления для диагностики тромбофилии. В первую очередь это пациенты с клиническими проявлениями идиопатического тромбоза, особенно те, у которых первый эпизод венозного тромбоза возник до 45 лет, артериального - до 35 лет, женщины с привычным невынашиванием беременности, все прямые родственники больного с тромбофилией, поскольку врожденная тромбофилия преимущественно передается как доминантный признак.

Лечение и профилактика тромбоэмболических заболеваний

Принципиальных отличий в выборе антитромботических средств для лечения тромбоэмболических заболеваний у пациентов с различными формами наследственной тромбофилии не существует. Однако если тромбоэмболические заболевания развились у больных с дефицитом естественных антикоагулянтов, наряду с известными препаратами антитромботического действия им следует назначить заместительную терапию в виде концентратов антитромбина, концентрата протеина С или свежезамороженную плазму в качестве источника всех естественных антикоагулянтов. Имеются очень интересные данные о том, что введение свежезамороженной плазмы, содержащей нормальный фактор V, больным с мутацией фактора V Лейден, значительно повышает эффективность антитромботической терапии у данной категории пациентов. Это объясняется усилением расщепления фактора VIIIа активированным протеином С в комплексе с нормальной формой фактора V.

Однако существует целый ряд особенностей, которые определяют эффективность терапии тромбоэмболических заболеваний у больных с дефицитом естественных антикоагулянтов. В первую очередь это касается лиц с дефицитом антитромбина. В случае значительного снижения активности антитромбина лечение только препаратами гепарина не будет эффективным, поскольку сам по себе гепарин является кофактором, усилителем антикоагулянтного действия антитромбина. Связываясь с антитромбином, гепарин усиливает активность антитромбина в 2000-5000 раз. Поэтому для полноценного антикоагулянтного действия препаратов гепарина необходимо присутствие достаточного количества антитромбина. Без антитромбина гепарин не действует. Важно также помнить о том, что период полужизни антитромбина резко укорачивается до нескольких часов (в норме до 3 сут) в присутствии лечебных доз гепарина. Этим обусловливается механизм парадоксального тромбообразования, когда продолжение гепаринотерапии приводит не к сдерживанию коагуляции, а к образованию тромбов.

Дефицит антитромбина является основной причиной развития гепаринорезистентности, при лечении которой терапия концентратом антитромбина является терапией первого выбора.

Для лечения больных с дефицитом антитромбина может быть использовано лекарственное средство (ЛС) антитромбин III. Специфическая активность препарата антитромбина III составляет не менее 3 МЕ/мг белка плазмы. 1 МЕ антитромбина III [согласно стандартам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)] соответствует активности антитромбина в 1 мл свежей нормальной плазме. Препарат антитромбин III показан для лечения больных с активностью антитромбина менее 70% от нормальной с целью профилактики и лечения тромботических и тромбо-эмболических осложнений. Дозу препарата следует подбирать индивидуально с учетом исходной активности антитромбина в плазме пациента. Доза и частота введения препарата всегда должны основываться на клинической эффективности и результатах лабораторных исследований в каждом конкретном случае. Расчет необходимой дозы препарата основан на эмпирических данных о том, что 1 МЕ антитромбина, введенная на 1 кг массы тела, повышает активность антитромбина в плазме примерно на 2%. Начальная доза препарата рассчитывается по формуле:

необходимая доза (МЕ) = масса тела (кг) × (целевой уровень - исходный уровень активности, %) × 0,5.

Доза должна определяться и контролироваться на основании лабораторных исследований активности антитромбина в плазме дважды в день, предпочтительно непосредственно перед следующим введением. Следует помнить, что заместительная терапия антитромбином при совместном применении гепарина в терапевтических дозах увеличивает риск кровотечения, поэтому одновременное применение антитромбина и гепарина у пациента с повышенным риском кровотечения должно контролироваться клинически и биохимически.

Заместительная терапия у пациентов с недостаточностью протеина С осуществляется концентратом данного белка, который предназначен для лечения молниеносной пурпуры и кумарин-индуцированного некроза кожи у пациентов с тяжелой врожденной недостаточностью протеина С. ЛС протеин С человеческий выпускается во флаконах, содержащих 500 МЕ протеина С, причем 1 МЕ протеина С соответствует активности данного белка в 1 мл нормальной плазмы. Протеин С человеческий следует использовать только при тяжелом врожденном дефиците протеина С, так как данные об эффективности и безопасности использования препарата при других заболеваниях отсутствуют.

Введение препарата с целью кратковременной профилактики показано пациентам с тяжелой врожденной недостаточностью протеина С в следующих случаях: при неизбежности хирургического или инвазивного вмешательства; в начале курса лечения производными кумарина; при недостаточной эффективности терапии только производными кумарина; при невозможности проведения курса лечения производными кумарина. Терапию острого тяжелого состояния рекомендуется начинать с введения 60-80 МЕ/кг концентрата с целью достижения 100% активности протеина С. После купирования острой симптоматики в процессе дальнейшего лечения активность протеина С в плазме больного рекомендуется поддерживать на уровне, превышающем 25%. Доза, частота введения, длительность терапии концентратом протеина С зависят от степени выраженности недостаточности протеина С, возраста пациента, его клинического состояния и уровня протеина С в плазме крови. Пациенты, проходящие лечение во время острой фазы заболевания, могут демонстрировать гораздо более низкую степень повышения активности протеина С. Серьезные вариации индивидуальных реакций подразумевают регулярную проверку уровня протеина С. В случае острого тромботического заболевания лабораторные измерения активности протеина С должны выполняться каждые 6 ч до стабилизации состояния пациента, затем 2 раза в день, всегда непосредственно перед следующей инъекцией препарата. Необходимо помнить, что период полувыведения протеина C может значительно уменьшаться в определенных клинических состояниях, включая острый тромбоз с молниеносной пурпурой и некрозом кожи. При переводе пациента на постоянную терапию пероральными антикоагулянтами отмену терапии концентратом протеина С следует проводить только при достижении стабильного антикоагулянтного состояния. Более того, начинать терапию пероральным антикоагулянтом рекомендуется не со стандартной нагрузочной дозы, а с низкой дозы с ее постепенным последующим повышением. При применении препарата протеина С человеческого в клинической практике было отмечено несколько случаев кровотечений. Это могло быть связано с сопутствующим применением антикоагулянтов (например, гепарина). Однако нельзя полностью исключить и то, что введение препарата протеина С человеческого дополнительно способствовало возникновению указанных случаев кровотечения.

Гипергомоцистеинемия

Это наиболее часто встречающаяся форма тромбофилии, что отчасти определяется тем, что гипергомоцистеинемия может быть как наследственной, так и приобретенной. Данная форма тромбофилии клинически проявляется как артериальными, так и венозными тромбозами. Особенности физиологической адаптации системы гемостаза к беременности, а также повышенное потребление фолата плодом могут привести к манифестации тромбофилии, вызванной ГГЦ, во время беременности, что может проявиться как акушерскими осложнениями, так и тромбозами.

Этиология и патогенез

ГЦ образуется в организме на промежуточном этапе обмена метионина и фолатов, обеспечивающих ряд важнейших для организма функций: перенос СН₃ -группы, востребованной в реакциях метилирования; образование цистеина, глутатиона, гепарина, гепарансульфата и хондроитинсульфата, а также активных фолатов, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот. Перечисленные обменные процессы происходят внутри клетки и зависят от активности целого ряда ферментов и содержания их кофакторов (витаминов В₁₂ , B₆ , B₂ ). Экскреция ГЦ из клетки в плазму дополняет катаболизм ГЦ путем транссульфурирования. Вместе эти механизмы помогают поддерживать низкие внутриклеточные концентрации этой потенциально цитотоксичной серосодержащей аминокислоты. Исключая почечную недостаточность, повышение содержания ГЦ в плазме указывает на то, что внутриклеточный метаболизм ГЦ в каком-то месте разобщен, а механизм выделения доставляет излишки ГЦ, аккумулированные в клетке, в кровь. Это ограничивает внутриклеточный токсический эффект, но оставляет сосудистую стенку открытой для возможных повреждающих эффектов избытка ГЦ. Особую роль в патологических эффектах ГГЦ играет высокореактивный тиоэфир ГЦ - тиолактон, синтез которого резко нарастает в условиях ГГЦ.

Наиболее значимыми генетическими предпосылками повышения уровня ГЦ являются точечные мутации генов цистатионин-β-синтазы и метилентетраги-дрофолатредуктазы. Фенотипическая экспрессия ге-нотипических особенностей индивида в значительной степени зависит от взаимодействия с другими факторами, среди которых ведущую роль играют плазменные концентрации фолиевой кислоты, витаминов В₆ и В₁₂ . Особенности питания и образа жизни, заболевания, сопровождающиеся повышением потребления или нарушением всасывания витаминов группы В, использование некоторых ЛС доминируют как причины легкой ГГЦ (уровень ГЦ от 13,5 до 25 мкмоль/л). Причинами умеренной ГГЦ (уровень ГЦ от 25 до 50 мкмоль/л) часто являются дефицит фолата в сочетании с носительством аллеля 677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы, а также дефицит кобаламина и почечная недостаточность. К тяжелой ГГЦ (уровень ГЦ >50 мкмоль/л) чаще всего приводит выраженный дефицит фолата в сочетании с генотипом 677ТТ гена метилен-тетрагидрофолатредуктазы и/или гомозиготный дефект в гене цистатионин-β-синтазы.

Универсальным механизмом, опосредующим патологические эффекты ГГЦ, является развитие оксидантного стресса. Процессы тромбообразования при ГГЦ реализуются через развитие эндотели-альной дисфункции, активацию коагуля-ционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, снижение активности естественных антикоагулянтов и фибринолиза.

Протромботические эффекты ГГЦ в большей степени проявляются при сочетании с другими наследственными и/или приобретенными факторами риска. Так, у носителей мутации Лейден при наличии ГГЦ тромбоз манифестирует в среднем на 15 лет раньше, чем при ее отсутствии. При устранении ГГЦ из кластера тромбофилических факторов общий риск развития тромбоза значительно снижается.

Диагностика

Диагностика данной формы тромбофи-лии осуществляется на основании определения уровня ГЦ в плазме крови, для чего используются следующие методы: газохроматографическая спектроскопия; жидкостная хроматография под высоким давлением с последующей детекцией ГЦ флуоресцентным или электрохимическим способом, аминокислотные анализаторы; иммуноферментный анализ с использованием флуоресцентных антител.

Референтным методом определения ГЦ в плазме является жидкостная хроматография под высоким давлением с флуоресцентной детекцией.

Верхней границей нормальных колебаний ГЦ большинство авторов в 1990-х годах считали концентрацию 15 мкмоль/л. Позже было показано, что риск развития сосудистой патологии при ГГЦ зависит от степени повышения уровня ГЦ и отмечается уже при значениях >10 мкмоль/л. В настоящее время для определения допустимых колебаний уровня ГЦ чаще всего используют 95% процентиль, полученный при обследовании подобранной по полу и возрасту контрольной группы. Более точный результат достигается несколькими определениями уровня ГЦ у одного больного. В то же время для установления факта наличия или отсутствия у конкретного пациента тромбофилии, ассоциированной с ГГЦ, в клинической практике допустимо однократное определение уровня ГЦ плазмы. При трактовке результатов анализов следует обязательно учитывать, что нормальные значения ГЦ существенно зависят от возраста и пола. Если в детстве уровень ГЦ составляет примерно 5 мкмоль/л, то в течение жизни его концентрация постепенно повышается, причем у женщин репродуктивного возраста содержание ГЦ в среднем на 20% меньше, чем у мужчин. Отдельную группу составляют беременные, концентрация ГЦ у которых ниже, чем у небеременных и в среднем составляет 5,6 мкмоль/л в I триместре, 4,3 мкмоль/л - во II триместре и 3,3 мкмоль/л - в III.

Генотипирование, несомненно, способствует формированию групп высокого риска развития ГГЦ, однако не может быть использовано вместо определения уровня метаболита.

Лечение

Данная форма тромбофилии, в отличие от большинства известных тромбофили-ческих состояний, имеет патогенетическую терапию - эффективно снижать уровень ГЦ в плазме можно путем назначения витаминных препаратов. Фолиевая кислота и цианокобаламин ускоряют утилизацию ГЦ по пути реметилирования, а активная форма пиридоксина - пиридоксальфосфат повышает утилизацию ГЦ по пути транссульфурирования. Основным компонентом терапии следует считать фолиевую кислоту, которая может использоваться и в качестве монотерапии. Монотерапия оправдана в том случае, если тщательно собранный анамнез и проведенные анализы позволяют исключить не только клинический, но и субклинический дефицит других витаминов группы В либо при наличии у пациента аллергических реакций на пиридоксин и/или цианокобаламин. Фолиевая кислота при назначении в дозах от 1 до 5 мг в день курсом не менее 3 нед снижает исходный уровень ГЦ в среднем на 25%, при этом дозировки >3 мг/сут более эффективны у пациентов с тяжелой ГГЦ и/или сопутствующими неблагоприятными факторами (заболевания, приводящие к нарушению всасывания или повышенному расходу витаминов группы В, прием ЛС, нарушающих метаболизм вводимых витаминов, наличие вредных привычек). Фолиевая кислота в дозировке 0,8-1,0 мг/сут достаточно эффективна при исходных значениях ГЦ <20 мкмоль/л, здоровом образе жизни, сбалансированном питании, отсутствии индукторов ГГЦ. Лицам с ТТ-генотипом гена метилентетрагидрофолатредуктазы показаны пролонгированные курсы терапии фолиевой кислотой и более высокие дозировки препарата, как лечебные, так и поддерживающие. Использование пиридоксина обязательно, если ГГЦ вызвана генетическим дефектом фермента цистатионин-синтазы и/или дефицитом его кофактора - витамина В₆ . Для достижения оптимальных результатов рекомендуется комбинированная терапия, включающая фолиевую кислоту, пири-доксин и цианокобаламин в лечебных дозировках (1-5 мг фолиевой кислоты, 100-600 мкг цианокобаламина и 6-25 мг пиридоксина). В процессе лечения требуется контроль уровня ГЦ.

Антифосфолипидный синдром

Антифосфолипидный синдром (АФС) относится к числу наиболее распространенных форм приобретенной тромбофилии и занимает одно из первых мест по частоте выявления при тромботических заболеваниях. Это мультисистемное невоспалительное аутоиммунное заболевание, впервые описанное в 1983 г. G.R.V. Hughes, которое характеризуется присутствием в крови больного АФА и разнообразными клиническими проявлениями: чаще всего отмечают артериальные и венозные тромбозы, невынашивание беременности, тромбоцитопению, ливедо ретикулярис и неврологические проявления. Описаны и другие, но более редкие осложнения АФС, такие как кардиомиопатия, гепатиты, гемолитическая анемия, геморрагии, васкулиты и почечная недостаточность.

Этиология и патогенез

Установлено, что АФА оказывают патологическое влияние на процесс свертывания крови, сосудистый эндотелий, тромбоциты, нервную ткань и систему комплемента. Это, по-видимому, и определяет столь обширный спектр клинических проявлений АФС. АФА являются специфическими маркерами АФС; они представлены гетерогенной группой антител, распознающих различные отрицательно заряженные анионные фосфолипиды, такие как кардиолипин, фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин и фосфатидилинозитол, составляющие комплекс с рядом белков плазмы.

Исторически АФС связывают со следующими тремя классами АФА: волчаночноподобным антикоагулянтом, антикардиолипиновыми антителами и антителами к β₂ -гликопротеину 1.

Основной мишенью для волчаночноподобного антикоагулянта являются различные коагуляционные белки плазмы, в том числе протромбин, факторы VII, X, V, XI, XII. Волчаночноподобный антикоагулянт оказывает ингибиторное действие на функциональную активность перечисленных факторов свертывания, что проявляется удлинением реакций, зависимых от фосфолипидов: активированного парциального тромбопластинового времени, каолинового времени, теста с разведенным ядом гадюки Рассела. Данные тесты рекомендуются для выявления волчаночноподобного антикоагулянта.

Антикардиолипиновые антитела, открытые в 1983 г., реагируют с мембранными фосфолипидами, такими как кардиолипин и фосфатидилсерин, и определяются радиоиммунологическим методом. С тромбозами в основном ассоциируют IgG-изотип.

Антитела к β2Gp1, открытые в 1990 г., напрямую направлены к β2Gp1, известному как аполипопротеин Н. Это естественная антикоагулянтная субстанция, способная к связыванию с отрицательно заряженными фосфолипидами. Полагают, что именно антитела к β2Gp1 являются основными эффекторами АФС.

Хотя развитие АФС связывают с АФА, до сих пор не ясно, чем являются эти антитела - триггерами данной патологии или сопутствующим признаком заболевания. Эта гипотеза возникла в связи с тем, что АФА в среднем выявляются у 5% здоровых лиц. Наличие АФА у очевидно здоровых людей, без каких-либо признаков или симптомов, свидетельствующих об АФС или другом системном аутоиммунном заболевании, позволило высказать предположение, что антитела, присутствующие у здоровых лиц, по своему патогенетическому потенциалу отличаются от АФА больных очевидным АФС. Точный механизм развития тромбоза при АФС все еще не определен. Выдвигают несколько гипотез о патологической роли АФА в регуляции системы гемостаза: вмешательство АФА в эндогенные антикоагулянтные механизмы, связывание с тромбоцитами с их последующей активацией, взаимодействие с эндотелиальными клетками и их повреждение, индукция экспрессии адгезивных молекул и тканевого фактора, а также активация системы комплемента.

Клиническая картина

Выделяют две основные формы клинического проявления АФС. Первичный АФС описан у людей без предшествующих заболеваний, встречается у 6-7 человек из 10 пациентов с АФС. Вторичный АФС, как правило, ассоциирован с каким-либо заболеванием: с различными аутоиммунными или злокачественными заболеваниями, вирусными и бактериальными инфекциями, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, пернициозной анемией, сахарным диабетом, воспалительными заболеваниями кишечника, но чаще всего с системной красной волчанкой. Также вторичный АФС может развиться в результате приема некоторых ЛС.

Грозным осложнением как первичного, так и вторичного варианта синдрома является катастрофический АФС (syndrome Asherson’s), для которого характерно образование множественных микротромбов в различных сосудах, приводящее к быстрому возникновению мультиорганной недостаточности с массивным тромбоэмболизмом и инфарктами в центральной нервной системе (ЦНС), почках, легких и печени. Среди факторов, вызывающих катастрофический АФС, отмечают инфекции, злокачественные новообразования, хирургические вмешательства, резко прерванное лечение антикоагулянтами, прием оральных контрацептивов.

Диагностика

Для диагностики данной формы тромбофилии предложено использовать комплексное клинико-лабораторное обследование пациента.

Диагноз АФС считают положительным только при сочетании хотя бы одного клинического и лабораторного критерия.

Лечение

Лечение пациентов с АФС и тромботическими проявлениями представляет серьезную проблему, поскольку до сих пор отсутствуют четкие критерии, определяющие интенсивность, продолжительность и безопасность антикоагулянтной терапии. Если антикоагулянтная терапия осложняется развитием кровоточивости, рекомендуется отменить введение антикоагулянта. Интенсивные геморрагические проявления нередко требуют заместительной терапии. Когда кровотечение у больного с АФС ассоциируется с тромбоцитопенией и больной принимает ацетилсалициловую кислоту, может быть показано введение тромбоцитарной взвеси наряду с препаратами, повышающими число тромбоцитов. Прогноз для лиц с АФС четко определяется тяжестью клинических проявлений в начале заболевания, предшествующей историей заболевания (тромбозы в анамнезе), высоким уровнем АФА, надлежащей терапией (использование антикоагулянтов) и наличием злокачественного заболевания в процессе развития АФС.

В заключение следует особо подчеркнуть, что в клинической практике принципиальное значение имеет не просто понимание высокой вероятности тром-бообразования у конкретного пациента, но и возможность использовать патогенетические подходы к лечению и профилактике тромботических осложнений. Успешное лечение, а также адекватная первичная и вторичная профилактика тромбоэмболических заболеваний облегчается, когда в распоряжении клинициста имеется индивидуальный профиль риска пациента, подразумевающий не только выявление совокупности наследственных и приобретенных факторов риска тромбоза, но и научно обоснованную оценку их взаимодействия.

Литература

Указатель описаний ЛС

Дексаметазон Иммуноглобулин человека нормальный

Иммуноглобулин человека антирезус Rho[D]

Метилпреднизолон Преднизолон Ритуксимаб Ромиплостим Транексамовая кислота

Тромбоцитопении - группа патологических состояний, при которых количество тромбоцитов в крови снижается за пределы нижней границы нормы, а именно <150,0×10⁹ /л [1, 6, 12]. Уменьшение количества тромбоцитов в крови обусловлено дисбалансом между их образованием и темпом убыли из крови. Недостаточное образование тромбоцитов в костном мозге - признак гипопродукционных амегакарио-цитарных тромбоцитопений (врожденных и приобретенных) [10]. Сокращение жизни тромбоцитов в циркуляции может быть обусловлено повышенным (ускоренным) разрушением этих клеток при иммунных формах (гетеро-, изо-, алло- и аутоиммунные) тромбоцитопений, интенсивным потреблением тромбоцитов вследствие массивного свертывания крови либо избыточного депонирования в гепатолиенальной системе [6, 11, 12].

Разнообразие механизмов развития тромбоцитопений обуславливает необходимость различных лечебных пособий при этих патологических состояниях. Для выбора оптимальной терапии тромбоцитопении прежде всего необходимо определить патогенез и возможную этиологию гемопоэтических нарушений, оценить степень тяжести геморрагического синдрома и вероятность развития витальных осложнений [9, 13]. Выбор тактики медикаментозной терапии также определяется возрастом пациента и наличием сопутствующих заболеваний [8, 12].

Классификация тромбоцитопений

Выделяют наследственные и приобретенные формы тромбоцитопений [3, 8]. При многих наследственных тромбоцитопениях изменены различные функциональные свойства тромбоцитов, что повышает вероятность развития тяжелых геморрагических осложнений при менее значимом снижении уровня тромбоцитов в периферической крови [1, 5, 11, 12].

Приобретенные формы тромбоцитопенической пурпуры разделяют по генезу повреждения мегакариоцитарно-тромбоцитарного аппарата на [11, 12]:

Иммунные тромбоцитопении можно подразделить на 4 группы [6, 7, 12].

Такое разнообразие этиопатогенетических вариантов тромбоцитопений определяет особенности их медикаментозной терапии.

Первичная иммунная тромбоцитопения

Наиболее четко определены принципы терапии первичной иммунной тромбоцитопении (ИТП), которые изложены в Российских федеральных клинических рекомендациях, разработанных группой экспертов во главе с академиком В.Г. Савченко и профессором А.Л. Меликян [12].

Первичная ИТП - это первичное заболевание кроветворной системы, представляющее собой изолированную иммуноопосредованную тромбоцитопению (количество тромбоцитов в периферической крови <100,0×10⁹ /л), возникающую и/или сохраняющуюся без каких-либо явных причин [6, 12].

Выделяют следующие формы первичной ИТП [2, 12]:

Это разделение обусловлено прежде всего тем, что первые два варианта заболевания могут иметь спонтанные ремиссии. Это позволяет в ряде случаев (невыраженный геморрагический синдром, уровень тромбоцитов в крови >40,0×10⁹ /л) воздержаться от активной медикаментозной терапии.

Для ИТП характерна кровоточивость микроциркуляторного типа, в более выраженных случаях сочетающаяся с обильными менструациями и носовыми кровотечениями. Более редки гематурия и желудочно-кишечные кровотечения. Наибольшую опасность представляют кровоизлияния в мозг, которым обычно предшествуют геморрагии на лице, в склеры глаз и конъюнктивы. Вообще подмечено, чем более высоко на теле у больного располагаются геморрагии, тем больше риск возникновения внутричерепных геморрагий [14].

Лечение первичной ИТП должно быть индивидуализированным в зависимости от степени выраженности геморрагического синдрома, наличия сопутствующих заболеваний (которые могут привести к тяжелым геморрагическим осложнениям, например, на фоне гипертонических кризов или язвенной болезни желудка) и количества тромбоцитов в периферической крови. При уровне тромбоцитов в крови >50,0×10⁹ /л и минимальных проявлениях геморрагического синдрома активная медикаментозная терапия не проводится (но при этом необходимо оценивать риски серьезных геморрагических осложнений - при планировании операций, при выраженной артериальной гипертензии, при травмоопасной работе и т.д.) [6, 12].

В качестве первой линии терапии первичной ИТП используются глюкокортикоиды (ГК) [6, 9, 12]. При этом возможно применение как преднизолона, так и метилпреднизолона, дексаметазона.

Дексаметазон назначают по 40 мг/сут 4-дневными курсами с промежутком 2- 4 нед, возможно проведение до четырех таких курсов. При этом необходимо помнить, что иногда ответ на эту терапию может запаздывать и регистрироваться после 2-3 циклов терапии.

Метилпреднизолон назначают в виде ежедневных внутривенных инфузий из расчета 30 мг/кг массы тела 5 или 7 дней подряд, преднизолон - внутрь от 0,5 до 2 мг/кг массы тела в день на протяжении 3- 4 нед. Если на фоне терапии преднизолоном через 3 нед не отмечается значимого прироста количества тромбоцитов в крови, его достаточно быстро отменяют.

В качестве первой линии терапии, особенно если нет полной уверенности в диагнозе ИТП, можно использовать внутривенные инфузии препаратов иммуноглобулинов класса G (иммуноглобулин человека нормальный) [4, 12, 16]. При этом необходимо обратить внимание на тот факт, что иммуноглобулины, содержащие иммуноглобулины класса М, для лечения ИТП не используются [6, 12]. Механизм действия внутривенных иммуноглобулинов основан на подавлении активности антитромбоцитарных антител. Положительный эффект иммуноглобулинов обусловлен блокадой Fc-рецепторов макрофагов, что уменьшает опсонизацию тромбоцитов и предотвращает их разрушение в кровеносном русле. Он также модулирует иммунный ответ путем усиления функции Т-клеток-супрессоров.

Иммуноглобулин человека нормальный вводят внутривенно капельно медленно в дозе 0,4 г/кг массы тела в сутки 5 дней или 1 г/кг массы тела в сутки 1-2 дня. Эффект от такого лечения развивается от 24 ч до 4-5 сут [12]. Необходим тщательный мониторинг артериального давления (АД) ввиду высокого риска его колебаний и приступов тахикардии во время ин-фузии иммуноглобулинов. В частности, осложнения терапии препаратами иммуноглобулинов могут проявляться в виде нейтропении, гипертермии и ознобов.

Иммуноглобулины анти-D могут быть альтернативным методом лечения ИТП у больных с положительным Rh-фактором, которым не проводилась спленэктомия [12, 21].

В России зарегистрирован иммуноглобулин человека антирезус Rho[D]. Международное наименование - иммуноглобулин человека антирезус Rho[D] (Immune globulin human antirhesus Rh0[D]). В основном этот препарат используется для профилактики гемолитической болезни новорожденных у резус-отрицательных женщин [14].

Терапия анти-D-иммуноглобулином как метод лечения тромбоцитопений базируется на конкуренции кровяных пластинок с эритроцитами [21]. Известно, что и эритроциты, и тромбоциты секвестрируются в системе фагоцитирующих макрофагов. Под действием анти-D-иммуноглобулина эритроциты больного активируются и интенсивно разрушаются. Секвестрации тромбоцитов не происходит, так как макрофаги перегружены активированными эритроцитами. Это приводит к невостребованности кровяных пластинок. Последние остаются циркулировать в крови, что удлиняет продолжительность их жизни и приводит к увеличению численности тромбоцитов, так как костный мозг находится в состоянии гиперплазии. До начала введения ампулы с препаратом выдерживают в течение 2 ч при комнатной температуре (18-22 °С). Во избежание образования пены препарат набирают в шприц иглой с широким просветом. Препарат во вскрытом флаконе хранению не подлежит. Вводят подкожно 1 дозу (1 доза - 300 мкг при титре 1:2000 или 600 мкг при титре 1:1000) [12].

Анти-D Ig может применяться и быть эффективным, однако его применение ограничено [12, 21]. Основным побочным эффектом применения анти-D-иммуноглобулина является транзиторная гемолитическая анемия. Учитывая, что это такой же чужеродный белок, как и внутривенные иммуноглобулины, при его введении возможны аллергические реакции (вплоть до анафилактического шока) [14, 21].

В качестве второй линии терапии используют спленэктомию [12, 17], целесообразно использовать эндоскопический метод оперативного лечения.

Перед спленэктомией необходимо выполнить компьютерную томографию (КТ) или гепатосцинтиграфию для выявления возможной добавочной доли селезенки. Если в ходе операции не будет удалена добавочная доля селезенки, через 1-1,5 мес заболевание вновь будет прогрессировать за счет развития так называемой рабочей гипертрофии добавочной доли селезенки, в которой вновь начнут разрушаться тромбоциты [14, 17].

Через несколько часов после удаления селезенки возможно развитие гипертромбоцитоза. После спленэктомии уровень тромбоцитов в крови оценивают каждые 6 ч. При развитии гипертромбоцитоза назначают антиагреганты, при этом необходимо оценивать агрегационную функцию тромбоцитов. Если агрегационная функция тромбоцитов снижена или нормальная, необходимо решить вопрос о назначении антикоагулянтов [преимущественно низкомолекулярные гепарины (НМГ)] [14].

Учитывая высокий риск развития инфекционных осложнений после спленэктомии, прежде всего обусловленных Streptococcus pneumoniae, перед операцией выполняется плановая вакцинация [6, 12].

В настоящее время в качестве альтернативы спленэктомии во второй или в третьей линии терапии ИТП (при неэффективности ГК и спленэктомии) широко используются агонисты тромбопо-этиновых рецепторов [12, 19, 20, 22]. Из них Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило два препарата: ромиплостим и элтромбопаг. Оба эти препарата зарегистрированы в России.

Ромиплостим представляет собой Fc-пептидилированный белок (пептидное антитело), участвующий в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами тромбопоэтина, также известный как cMpl, и индуцирующий увеличение образования тромбоцитов [9, 12, 19]. Ромиплостим эффективен в среднем у 95% больных, у 88-97% пациентов до спленэктомии и у 79-90% - после [20, 22].

Ромиплостим выпускается во флаконах, содержащих 250 мкг препарата. После разведения конечный объем 0,5 мл раствора содержит 250 мкг ромиплости-ма (500 мкг/мл). Начальная доза роми-плостима - 1 мкг/кг массы тела, максимальная - 10 мкг/кг массы тела. Время ожидаемого ответа - минимум 2 нед. При двукратном последовательном количестве тромбоцитов <50,0×10⁹ /л доза ромиплостима повышается до 2 мкг/кг при еженедельном контроле общего анализа крови. При достижении количества тромбоцитов от 50,0×10⁹ /л до 200,0×10⁹ /л доза ромиплостима не меняется. При двукратном (в течение 2 нед) количестве тромбоцитов 200,0×10⁹ /л и однократном от 200,0×10⁹ /л до 400,0×10⁹ /л доза снижается на 1 мкг/кг до стабилизации тромбоцитов в интервале от 50,0×10⁹ /л до 200,0×10⁹ /л. При повышении тромбоцитов >400,0×10⁹ /л делается перерыв в лечении до момента снижения тромбоцитов <200,0×10⁹ /л. В дальнейшем лечение продолжается со снижением дозы на 1 мкг/кг [12, 20].

При сочетанной терапии (ГК и ромиплостим) при достижении показателей тромбоцитов в интервале от 100,0×10⁹ /л до 200,0×10⁹ /л первоначально отменяются ГК при стабильной дозе ромиплостима, а затем отрабатывают индивидуальную дозу ромиплостима [16]. После отмены ГК следует ожидать снижения количества тромбоцитов.

Другой агонист тромбопоэтиновых рецепторов, зарегистрированный в России, - элтромбопаг, представленный в форме таблеток 25 и 50 мг [9, 12].

Элтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора тромбопоэтина и инициирует каскад передачи сигнала, напоминающий таковой для эндогенного тромбопоэтина, что индукцирует пролиферацию и дифференцировку мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга.

Элтромбопаг отличается от тромбопоэтина с точки зрения эффектов на агрегацию тромбоцитов. В отличие от тромбопоэтина, воздействие элтромбопага на тромбоциты здорового человека не усиливает агрегацию под действием аденозиндифосфата (АДФ) и не стимулирует экспрессию Р-селектина. Элтромбопаг не препятствует агрегации тромбоцитов под действием АДФ или коллагена [12].

Показания к назначению элтромбопага: тромбоцитопения у пациентов с хронической ИТП, у которых отмечался недостаточный ответ на ГК, иммуноглобулины и/или спленэктомию [12, 14].

Доза препарата подбирается индивидуально в зависимости от количества тромбоцитов в периферической крови. Для поддержания необходимого с клинической точки зрения количества тромбоцитов используют минимально эффективную дозу препарата. У большинства пациентов повышение количества тромбоцитов происходит через 1-2 нед от начала терапии элтромбопагом [12].

Начальная рекомендуемая доза для взрослых пациентов составляет 50 мг 1 раз в сутки. Если через 2-3 нед приема элтромбопага количество тромбоцитов не достигает уровня, необходимого с клинической точки зрения (т.е. 50×10⁹ /л), дозу препарата можно увеличить до максимальной - 75 мг 1 раз в сутки. После любой коррекции дозы препарата количество тромбоцитов следует контролировать по меньшей мере еженедельно на протяжении 2-3 нед.

Элтромбопаг, как и ромиплостим, может повышать риск образования или разрастания ретикулиновых волокон в костном мозге [14]. Перед началом лечения элтромбопагом следует оценить мазки периферической крови для определения исходного уровня морфологических изменений клеток. После достижения стабильной дозы элтромбопага ежемесячно выполняют общий клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. Особого внимания требует выявление незрелых или диспластических клеток, появление новых либо усиление существующих морфологических изменений эритроцитов, выявление цитопении. В таких случаях следует прекратить лечение агонистами тромбопоэтиновых рецепторов и рассмотреть вопрос о биопсии костного мозга.

К препаратам третьей линии терапии ИТП относятся ритуксимаб и иные препараты с иммуносупрессивным действием. В настоящее время ритуксимаб не зарегистрирован для лечения ИТП, однако он может использоваться по жизненным показаниям по решению врачебной комиссии и при наличии информированного согласия пациента [12, 13, 14].

Показания к назначению ритуксимаба [9, 12, 14]:

Противопоказание - наличие хронического вирусного гепатита В.

Разовая доза ритуксимаба составляет 375 мг/м² , имеются сообщения о снижении дозы до 100-200 мг, что связано с уже редуцированным плацдармом В-лимфоцитов вследствие предшествующего лечения. Частота введения составляет 1 раз в неделю; выполняют до 4 введений. Возможно поддерживающее лечение, при котором препарат вводится 1 раз в месяц на протяжении 1-2 лет.

Достаточно актуальной и сложной проблемой является ведение беременности у пациенток с ИТП. Алгоритм разработан НМИЦ гематологии под руководством В.Г. Савченко [12] (рис. 2-1).

Используя глюкокортикоиды (ГК) у беременных с ИТП, необходимо помнить о тщательном мониторинге АД. Обычно во второй половине беременности отмечается стабилизация уровня тромбоцитов в крови, что позволяет снизить суточную дозу ГК. Необоснованно длительное назначение ГК в средних и высоких дозах во время беременности может привести к развитию надпочечниковой недостаточности у новорожденного. При уровне тромбоцитов в крови беременной >100,0×10⁹ /л целесообразно оставить прием преднизолона в суточной дозе 5-2,5 мг [14]. В отличие от полной отмены ГК, продолжение приема беременной малых доз ГК снижет риск развития у новорожденного иммуно-опосредованной тромбоцитопении.

Необходимо помнить, что наличие у новорожденного иммуноопосредованной тромбоцитопении может привести к витальным геморрагическим осложнениям при прохождении через родовые пути. При этом нет зависимости между уровнем тромбоцитов в крови матери и степенью выраженности тромбоцитопении у новорожденного.

После рождения ребенка у матери, страдающей тромбоцитопенией, необходимо сразу определить уровень тромбоцитов в пуповинной крови (пункция пуповинной вены, не берется для этого кровь самотеком из плаценты). Исследование содержания тромбоцитов в крови новорожденного необходимо повторять ежедневно на протяжении первых 5 дней от рождения (развитие тромбоцитопении наиболее часто регистрируется на 2-5-е сутки). С целью коррекции тромбоцито-пении проводят инфузии препаратов иммуноглобулинов G [12, 14].

Лекарственные тромбоцитопении

В клинической практике достаточно часто встречаются тромбоцитопении, индуцированные приемом ЛС.

В основе патогенеза этих патологических состояний лежит выработка антител к тромбоцитам, индуцированная ЛС. Выработка антител происходит из-за того, что ряд ЛС могут изменять структуру мембран тромбоцитов, а это закономерно приводит к реакции иммунной системы. Однако при многих лекарственно-опосредованных тромбоцитопениях антитела к тромбоцитам в сыворотке крови не определяются (наиболее часто это отмечается при развитии тромбоцитопении на фоне приема Н₂ -гистаминобло-каторов) [14].

В настоящее время известно более 100 ЛС, прием которых может привести к развитию острой иммуноопосредованной тромбоцитопении. Прежде всего это антибиотики, сульфаниламиды, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), противотуберкулезные ЛС, антимикотические препараты. Тромбоцитопатия может индуцироваться ацетилсалициловой кислотой, пиразолоновыми производными, бутазолидинами, НПВС (ибупрофеном), β-адреноблокаторами, большими дозами папаверина, антибиотиками (карбенициллином, пенициллином), транквилизирующими средствами, мочегонными, нитрофуранами, антигистаминными препаратами, цитостатиками, антагонистами кальция, ингибиторами фосфодиэстеразы, психотропными средствами, α-блокаторами, декстраном [ср. мол. масса 30 000-40 000] и др. [10, 14].

Значительно реже отмечается непосредственное токсическое воздействие ЛС на тромбоциты и/или мегакариоциты. Это более характерно для тиазидных мочегонных, препаратов хины, фенилбутазона и др. Основными отличительными признаками таких тромбоцитопений от антитело-ассоциированных медикаментозных тромбоцитопений являются резкое снижение количества тромбоцитов в крови и развитие геморрагического синдрома в течение нескольких часов после приема медикамента [14].

Лечение лекарственных тромбоцитопений прежде всего заключается в отмене препарата, вызвавшего снижение уровня тромбоцитов в крови. При критической тромбоцитопении и развитии геморрагического синдрома показаны трансфузии тромбоконцентрата [10, 12, 14]. Отмена ЛС, вызвавших тромбоцитопению, приводит к нормализации количества тромбоцитов в крови примерно через 2 нед. Это также характерно для гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ).

Особое место среди лекарственно-ассоциированных тромбоцитопений занимает ГИТ [14].

В настоящее время в клинической практике для профилактики и лечения артериальных и венозных тромбозов широко используются нефракционированные гепарины (НФГ), НМГ, прямые ингибиторы тромбина, антагонисты витамина K.

Выделяют ГИТ I типа и ГИТ II типа [6, 14].

ГИТ I - тромбоцитопения, обусловленная иммунными процессами. ГИТ I развивается у 10-30% больных в первые дни или даже в первые часы после введения первой дозы НФГ. Она является результатом прямого взаимодействия НФГ с тромбоцитами, включая активацию, агрегацию и удаление тромбоцитов ретикулоэндотелиальной системой [10, 14]. Способность гепарина усиливать небольшую активность тромбоцитов через специфические рецепторы P2Y12 и IIb/IIIa ведет к гиперагрегации тромбоцитов, особенно выраженной в случае предшествующей активации тромбоцитов у пациентов с коморбидными состояниями.

ГИТ II (истинная) наблюдается у 0,33% пациентов, получающих НФГ более 4 дней. У 1-5% больных на фоне НФГ и до 1% на фоне НМГ отмечается снижение количества тромбоцитов на 50% исходного уровня в течение 5 сут и более (до 15), в среднем на 10-й день [14]. В этом случае гепарин-индуцированные антитела направлены против комплекса гепарин-тромбоцитарный фактор 4. ГИТ-антитела индуцируют нейтрофильное и моноцитарное взаимодействие с тромбоцитами, активируют моноциты, что также приводит к освобождению тканевого фактора и повышению экспрессии интерлейкина (ИЛ)-8, отмечается повышение циркулирующих цитокинов и других воспалительных цитокинов у пациентов с ГИТ [10, 14]. Эти процессы при ГИТ II типа ведут к увеличению генерации тромбина и определяют склонность к тромбозам [2, 7].

При ГИТ II важно, что в основе терапии лежит полное прекращение введения гепарина, включая использование покрытых гепарином центральных венозных катетеров [14]. Не рекомендуется назначение НМГ, так как в 80-100% случаев происходит перекрестная реакция [14].

Подавление образования тромбина при тромбозах при ГИТ может быть достигнуто прямыми ингибиторами тромбина, которые непосредственно нейтрализуют образовавшийся тромбин и не нуждаются в кофакторах. Единственным препаратом этой группы, зарегистрированным в Российской Федерации, является бивалирудин, имеющий в своей основе структуру гирудина.

Также эффективен фондапаринукс натрия [7, 14] - синтетический ингибитор активированного фактора X (Ха). Антитромботическая активность этого препарата является результатом селективного угнетения фактора Ха, опосредованного антитромбином III. Нейтрализация фактора Ха прерывает цепочку коагуляции и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Фондапаринукс натрия не инактивирует тромбин (активированный фактор IIа) и не обладает антиагрегационным действием в отношении тромбоцитов.

В лечении ГИТ используется плазмаферез, позволяющий удалить из кровотока ГИТ-антитела и иммунные комплексы.

Несмотря на глубокую тромбоцитопению, спонтанные кровотечения при ГИТ не возникают, поэтому рутинное применение трансфузий тромбоцитов не рекомендуется [14]. У пациентов с ГИТ и критической тромбоцитопенией применение трансфузий тромбоцитов показано только при кровотечении или при инвазивных процедурах с высоким риском кровотечений.

Посттрансфузионная тромбоцитопения - редко встречаемое осложнение заместительной гемотрансфузионной терапии [10, 14], которое развивается преимущественно не у пациентов, получавших многократные гемотрансфузии, а у женщин, имевших в анамнезе многократные роды и аборты. Причиной развития этих тромбоцитопений является образование у реципиента аллоантител к тромбоцитам донора. Через 5-8 дней после переливания любых компонентов крови (чаще после трансфузии эритроцитсодержащих компонентов) остро развивается геморрагический синдром за счет тромбо-цитопении.

Симптоматическая терапия

Симптоматическая терапия занимает важное место в лечение тромбоцитопений, особенно врожденных.

Для купирования геморрагического синдрома возможно системное введение антифибринолитических средств (транексамовая кислота, аминокапроновая кислота), активированного рекомбинантного фактора свертывания крови VII [9, 12, 14].

Антифибринолитические препараты ингибируют действие активатора плазмина и плазминогена, имеют противоаллергический и противовоспалительный эффекты за счет подавления образования кининов и других активных пептидов [14].

Транексамовая кислота обладает в 8 раз большей антифибринолитической активностью, нежели аминокапроновая кислота. Доза транексамовой кислоты составляет 15-25 мг/кг (1000-1500 мг) перорально 2- 3 раза в день или 10 мг/кг внутривенно 3-4 раза в день; можно использовать для полоскания рта в случае десневых кровотечений (по 10 мл 5% раствора 4-6 раз в день), для приема внутрь эквивалентная доза составляет 500 мг. В зависимости от клинической ситуации продолжительность терапии варьирует от 3- 4 до 12-14 дней, более длительный прием не рекомендуется. Необходимо помнить, что антифибринолитики противопоказаны при гематурии из-за опасности развития острой почечной недостаточности [14].

Рекомбинантный активированный фактор свертываемости крови VII используется для лечения и профилактики нарушений свертывания крови, вызванных изолированной наследственной недостаточностью фактора VII. Фактор свертываемости крови VII является эффективным гемостатическим средством у детей и взрослых с диагнозом «тромбоцитопатия», но может также использоваться при развитии тяжелых кровотечений на фоне тромбоцитопении. Активированный фактор свертываемости крови VII напрямую, независимо от тканевого фактора, активирует фактор X на поверхности активированных тромбоцитов, локализованных в зоне повреждения. Это приводит к образованию из протромбина тромбина в большом количестве независимо от тканевого фактора [3]. Другими словами, фармакодинамический эффект фактора VIIa заключается в усиленном местном образовании фактора Ха, тромбина и фибрина. Активированный фактор свертываемости крови VII является препаратом выбора у больных с рефрактерностью к трансфузиям тромбоцитов. Стартовая доза составляет 90 мкг/ кг с повторным введением каждые 2-3 ч до момента остановки кровотечения.

Трансфузии тромбоцитов являются краеугольным камнем в терапии наследственных и приобретенных тромбоцитопений с угрожающими жизни кровотечениями и кровоизлияниями. Рефрактерность к трансфузиям тромбоконцентрата заключается в быстром удалении перелитых тромбоцитов из кровотока и отсутствии терапевтического эффекта. Британские специалисты (United Kingdom Hemophilia Center Doctor’s Organization) рекомендуют проводить трансфузии тромбоцитов, совместимых по HLA, с целью снижения риска развития аллоиммунизации. Однако это не всегда возможно, особенно в случае острого развития жизнеугорожающего геморрагического синдрома [14].

Литература

Указатель описаний ЛС

Гидроксокобаламин

Железа глюконат

Железа [III] гидроксид декстран

Железа [III] гидроксид олигоизомальтозат

Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс

Железа карбоксимальтозат

Железа протеин сукцинилат

Железа сульфат

Железа фумарат

Фолиевая кислота

Цианокобаламин

Железодефицитная анемия

Железодефицитная анемия

Железодефицитная анемия (ЖДА) -

клинико-гематологический синдром, характеризующийся нарушением синтеза гемоглобина в результате дефицита железа, развивающегося на фоне различных состояний, и проявляющийся признаками анемии и сидеропении. При ЖДА снижается содержание железа в сыворотке крови, костном мозге и депо.

Распространенность

ЖДА является самым распространенным анемическим синдромом и составляет приблизительно 8085% всех анемий. Наиболее часто ЖДА наблюдается у женщин репродуктивного возраста, беременных и кормящих женщин, у детей от 6 мес жизни до 2 лет, подростков и людей пожилого возраста.

По данным ВОЗ, распространенность ЖДА колеблется между 55 и 60% в развивающихся странах, а в развитых странах составляет примерно 18%. Наиболее высокое распространение ЖДА отмечается в странах Юго-Восточной Азии, где до 75% беременных женщин страдают анемией. В развитых странах Европы и на территории России около 10-12% женщин детородного возраста страдают ЖДА, а у 20% женщин наблюдается скрытый дефицит железа. Частота железодефицитных состояний в виде скрытого дефицита железа в некоторых регионах России (Север, Восточная Сибирь, Северный Кавказ) достигает 50-60%. Распространенность ЖДА у детей в России и в развитых европейских странах составляет около 50%. Ежегодно от 20 до 40% случаев материнской смертности в мире ассоциируется с ЖДА.

Этиология

Общее количество железа в организме здорового человека составляет 3-5 г у мужчин и 3-4 г - у женщин. Физиологическое всасывание железа из пищи ограничено. Обычно в сутки мужчины получают с пищей около 18 мг железа, из которых может всасываться 1 - 1,5 мг; женщины получают с пищей 12-15 мг железа, из которых всасывается 1-1,3 мг. При повышенных потребностях организма в железе из пищи может всосаться максимум 2-2,5 мг.

Основными причинами развития ЖДА являются хронические кровопотери, исходно низкий уровень железа (врожденная ЖДА), нарушение всасывания в кишечнике, повышенная потребность в железе, нарушение его транспорта, алиментарная недостаточность.

Хронические кровопотери занимают основное место среди причин ЖДА. Кровопотери из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) являются наиболее частой причиной ЖДА у мужчин и неменструирующих женщин, они могут возникать при различных заболеваниях на всем протяжении ЖКТ: кровотечения из десен; эрозивный эзофагит, эрозивный гастрит; варикозные вены пищевода; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; злокачественные опухоли желудка и кишечника; дивертикул Меккеля; болезнь Крона; неспецифический язвенный колит; кровоточащий геморрой. Маточные кровопотери являются основной причиной ЖДА у женщин детородного возраста. При продолжительности менструации более 5 дней и при менструальной кровопотере более 60 мл риск развития ЖДА значительно повышается. При кровопотере в замкнутые пространства (эндометриоз, гломические опухоли, изолированный легочный сидероз) излившееся с кровью железо повторно не используется для эритропоэза и формируется дефицит железа. Постоянные носовые кровотечения и кровопотери из мочевых путей тоже приводят к развитию ЖДА. ЖДА, связанная с недостаточным исходным уровнем железа, может иметь место у детей, рожденных от матерей, страдающих ЖДА.

Всасывание железа происходит в двенадцатиперстной и проксимальных отделах тонкой кишки, поэтому все патологические процессы в этих отделах кишечника могут приводить к развитию дефицита железа: энтериты различной этиологии с развитием синдрома недостаточности всасывания; резекция тонкой кишки по поводу различных заболеваний (непроходимость, опухоли и др.); резекция желудка по методу Бильрот II (конец в бок), когда происходит выключение части двенадцатиперстной кишки.

Повышенная потребность или повышенный расход железа наблюдается при беременности, лактации, в период интенсивного роста у девушек и подростков. ЖДА, связанные с нарушением транспорта железа, возникают при снижении в крови уровня трансферрина. Подобные состояния могут возникать при гипопротеи-немиях различного генеза (нефротический синдром, нарушение белково-синтетиче-ской функции печени, синдром нарушенного всасывания, алиментарная недостаточность), при которых снижается уровень не только альбумина, но и глобулинов, к которым относится трансферрин. Выраженное снижение концентрации трансферрина может носить генетический характер. ЖДА может возникать при недостаточном поступлении железа с пищевыми продуктами, а также низком потреблении белка, так называемой алиментарной недостаточности. К развитию ЖДА могут приводить ятрогенные причины, в частности частые заборы крови для исследований, кровопускания у больных с полицитемией и симптоматическим эритроцитозом, кровопотери во время процедуры гемодиализа у больных с хронической почечной недостаточностью. Кроме того, возможно развитие ЖДА у доноров, особенно при наличии других факторов риска (меноррагии, хронические инфекции и др.).

Классификация железодефицитной анемии

Л.И. Идельсон (1981) предлагает делить ЖДА на 5 подгрупп.

Клиническая картина

Клиническая картина ЖДА складывается из анемического, сидеропенического синдрома и поражения ЖКТ.

Анемический синдром проявляется неспецифическими симптомами: бледность кожных покровов, слабость, головокружение, шум в ушах, мелькание мушек перед глазами, одышка, сердцебиение, обмороки и др. Анемический синдром неспецифичен, он наблюдается и при других формах малокровия.

Клинические проявления сидеропенического синдрома обусловлены тканевым дефицитом железа. Отмечаются сухость кожи, нарушение целостности эпидермиса, ломкость ногтей, волос. Ногти становятся плоскими, иногда принимают вогнутую ложкообразную форму (койлонихии). В углах рта появляются изъязвления, трещины с воспалительным валом (ангулярный стоматит). Может наблюдаться чувство жжения языка, извращение вкуса в виде неукротимого желания есть мел, зубную пасту, землю, сырую крупу, а также пристрастие к некоторым запахам (ацетон, бензин). Одним из признаков дефицита железа является затруднение глотания сухой и твердой пищи (сидеропеническая дисфагия), что вынуждает врача подозревать опухолевое поражение пищевода. У девочек, реже у взрослых женщин возможны дизурические расстройства, иногда недержание мочи при кашле, смехе, у детей могут наблюдаться симптомы ночного энуреза. К симптомам, связанным с дефицитом железа, относится мышечная слабость, наблюдающаяся у большинства больных ЖДА и связанная не только с анемией, но и с дефицитом железосодержащих ферментов.

Для дефицита железа характерно поражение ЖКТ. ЖДА приводит к ахлоргидрии и атрофическому гастриту.

Диагностика

Наиболее информативные показатели, определение которых позволяет оценивать состояние эритрона, обмена железа и проводить дифференциальную диагностику различных видов анемий: эритроциты, средний объем эритроцита, среднее содержание гемоглобина в эритроците, средняя концентрация гемоглобина в эритроците, ширина распределения эритроцитов по объему (показатель анизоцитоза), уровень сывороточного железа, трансферрина, общей железосвязывающей способности сыворотки крови ферритина сыворотки, расчет коэффициента насыщения трансферрина железом:

Коэффициент насыщения трансферрина = [сывороточное железо : общая железосвязывающая способность сыворотки] × 100%.

Наличие трех клинических синдромов: анемического, сидеропенического, поражения ЖКТ и наиболее характерного лабораторного признака - гипохромной анемии - позволяет диагностировать ЖДА. Основными лабораторными критериями ЖДА являются: низкий цветовой показатель или среднее содержание гемоглобина в эритроците <24 пг; гипохромия эритроцитов при просмотре мазков периферической крови; микроцитоз; снижение уровня сывороточного железа; снижение коэффициента насыщения трансферрина; повышение общей железосвязывающей способности сыворотки; снижение содержания ферритина сыворотки. Содержание лейкоцитов при ЖДА имеет тенденцию к снижению. Количество тромбоцитов - в пределах нормы.

В костном мозге отмечается снижение количества сидеробластов - эритрокариоцитов, содержащих гранулы железа (в норме их содержится 20-40%).

Показатели обмена железа в норме у мужчин и женщин представлены в табл. 3-1.

При оценке результатов определения содержания железа в сыворотке необходимо учитывать следующее: исследование должно проводиться до начала лечения препаратами железа. Если препараты железа были назначены, то исследование показателей феррокинетики (сывороточного железа, общей железос-вязывающей способности сыворотки, ферритина сыворотки) может проводиться не ранее чем через 7 дней после их отмены. Для исследования сыворотки на содержание железа должны использоваться специальные пробирки, дважды промытые дистиллированной водой. Для высушивания пробирок не следует использовать сушильные шкафы.

Кровь для анализа следует брать в утренние часы, так как имеют место суточные колебания концентрации железа в сыворотке (в утренние часы уровень железа выше). На показатели содержания железа в сыворотке оказывает влияние целый ряд факторов. Так, перед менструацией и во время нее, в первые недели беременности, при приеме оральных контрацептивов, при гепатитах и циррозах печени уровень сывороточного железа повышается.

Лечение

При коррекции анемии железодефицитного генеза необходимо учитывать следующие принципы.

Основное лечение ЖДА направлено на устранение причины анемии (если это возможно, например оперативное лечение опухоли желудка, кишечника, энтерита, коррекция алиментарной недостаточности и др.). При невозможности устранения причины анемии основное значение приобретает патогенетическая терапия железосодержащими ЛС. При наличии ЖДА невозможно осуществить коррекцию гемоглобина диетой. Основные группы ЛС железа представлены в табл. 3-2.

Из препаратов солей железа (пероральных) железо всасывается в двухвалентной форме, в последующем превращается в трехвалентное, которое связывается с трансферрином и используется для построения молекулы гемоглобина. В препаратах железосодержащих комплексов железо находится в трехвалентной форме. Всасывание железа из препаратов солей железа происходит главным образом в виде пассивной диффузии, согласно градиенту концентрации, и в меньшей степени активно, в то время как абсорбция железа из препаратов железосодержащих комплексов является активным процессом в виде конкурентного обмена. Это приводит к различному уровню железа в сыворотке, объему распределения, константам элиминации после абсорбции. Всасывание железа из препаратов железосодержащих комплексов и нарастание его концентрации в сыворотке происходит медленно, но оно быстро поступает в запасы. При применении препаратов солей железа возникает «оксидативный стресс» вследствие превращения ионов двухвалентного железа в трехвалентное, в результате которого образуются свободные радикалы, последние вызывают клеточные повреждения. В отличие от препаратов солей железа, препараты железосодержащих комплексов не вызывают «оксидативного стресса», поскольку ионы железа не меняют свою валентность в процессе всасывания. Сравнительная характеристика препаратов солей железа и препаратов железосодержащих комплексов дана в табл. 3-3.

Выбор препарата железа и оптимального режима его дозирования должен определяться количеством и биодоступностью содержащегося в нем железа и переносимостью. Кроме того, необходимо иметь в виду, что адекватный прирост показателей гемоглобина у больных ЖДА может быть обеспечен поступлением в организм от 30 до 100 мг элементарного железа. Учитывая, что при развитии ЖДА всасывание железа увеличивается по сравнению с нормой и составляет 25-30%, необходимо назначать от 100 до 300 мг элементарного железа в сутки. С учетом этого при выборе препарата железа необходимо ориентироваться не на содержание в нем общего количества соединения железа, а на количество элементарного железа (табл. 3-4).

При лечении препаратами железа ретикулоцитарный криз наступает на 9-12-й день от начала лечения. Лечение ЖДА осуществляется в несколько этапов: I этап - до нормализации уровня гемоглобина с использованием суточной дозы 200-300 мг элементарного железа; II этап - насыщение запасов железа (до нормализации уровня сывороточного железа и/или ферритина сыворотки и/ или коэффициента насыщения трансферрина) с использованием 100-150 мг элементарного железа в сутки; III этап - поддерживающая терапия (например, при меноррагиях в течение 5-7 дней после очередной менструации в дозе 200 мг элементарного железа в сутки). Наиболее эффективными препаратами двухвалентного железа являются сульфаты железа: железа сульфат + аскорбиновая кислота (Сорбифер Дурулес^♠ ), железа сульфат (Тардиферон^♠ ). Сорбифер Дурулес^♠ - препарат железа для перорального применения; в одной таблетке содержится 100 мг Fe²⁺ и 60 мг аскорбиновой кислоты. Аскорбиновая кислота способствует всасыванию и усвоению железа. Преимуществом железа сульфата + аскорбиновой кислоты (Сорбифер Дурулес^♠ ) является технология его создания, суть которой заключается в том, что медленное высвобождение ионов Fe²⁺ во время прохождения через ЖКТ на протяжении 6 ч предотвращает развитие патологически высоких местных концентраций железа, что позволяет избежать повреждения слизистой оболочки. В таблетке железа сульфата (Тардиферона^♠ ) содержится 80 мг Fe²⁺ . Специальная нейтральная оболочка таблеток обеспечивает всасывание активных компонентов, главным образом в дистальном отделе тонкой кишки, в связи с чем отсутствует местное раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, что способствует хорошей переносимости препарата со стороны ЖКТ. К препаратам Fe²⁺ относятся железа фумарат [железа фумарат + фолиевая кислота (Ферретаб комп.^♠ ), и др.] и железа глюконат + марганца глюконат + меди глюконат (Тотема^♠ ). Фер-ретаб комп.^♠ - препарат содержит 50 мг железа и фолиевую кислоту (препарат показан для лечения и профилактики ЖДА у беременных и при кормлении грудью). В каждой капсуле Ферретаб^® комп. содержатся три минитаблетки железа фумарата пролонгированного высвобождения (эквивалентно 50 мг железа) и одна мини-таблетка фолиевой кислоты немедленного высвобождения (500 мкг). Минитаблетка фолиевой кислоты растворяется в течение нескольких минут и быстро всасывается в тощей кишке. Железо встроено в инертный матрикс минитаблетки, что позволяет избежать высоких концентраций при высвобождении и препятствует раздражению слизистой. Всасывание железа происходит непосредственно в двенадцатиперстной кишке и верхних отделах тощей кишки. В процессе пассажа минитаблетки железа через кишечник происходит непрерывное высвобождение и всасывание Fe, обеспечивает пролонгированное действие препарата [4].

Фумарат железа (Ферретаб^® ) крайне редко вызывает нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и тошноту в силу хорошей переносимости беременными. Из 473 беременных, вошедших в метаанализ, отмечено всего 16 (3,38%) эпизодов побочных эффектов со стороны ЖКТ - 6 (1,2%) случаев тошноты, которая прошла самостоятельно, без отмены препарата, 4 (0,84%) случая однократной рвоты при приеме натощак, 2 (0,42%) случая диареи, 4 (0,84%) случая запора, не потребовавшие отмены препарата [13].

В состав препарата Тотема^♠ входит железа глюконат (50 мг железа), марганца глюконат, меди глюконат. Особенностью препарата является возможность его использования у детей с 3-месячного возраста, а также у беременных при ЖДА.

Из препаратов трехвалентного железа для перорального применения хорошо зарекомендовал себя железа [III] гидроксид декстран. Препарат можно использовать в виде жевательных таблеток у взрослых (в одной таблетке содержится 100 мг железа) и в виде сиропа (у детей). К пероральным препаратам Fe³⁺ относится Ферлатум^♠ в растворе (15 мл содержат 40 мг железа), целесообразно использовать у детей или для профилактики ЖДА у детей и взрослых.

Основными показаниями для парентерального введения препаратов железа являются: патологии кишечника с нарушением всасывания (различные энтериты, синдром недостаточности всасывания); резекция тонкой кишки; резекция желудка по Бильрот II с формированием «слепой петли»; эрозивно-язвенные процессы в желудке (обострение язвенной болезни и др.); непереносимость препаратов железа для приема внутрь. На фоне парентерального лечения препаратами железа нередко возникают аллергические реакции в виде крапивницы, лихорадки, анафилактического шока. Кроме того, при внутримышечном введении препаратов железа может возникать потемнение кожи в местах инъекций, инфильтраты, абсцессы. Если препараты железа для парентерального введения назначают больным гипохромной анемией, не связанной с дефицитом железа, имеется повышенный риск возникновения тяжелых нарушений из-за «перегрузки» железом различных органов и тканей (печень, поджелудочная железа и др.) с развитием гемосидероза. В табл 3-5 представлены различные группы препаратов, используемых для парентерального применения.

Как видно из табл. 3-5, из препаратов Fe³⁺ обращает на себя внимание препарат железа карбоксимальтозат, максимальная доза которого может быть введена за 15 мин без использования тестовой дозы. Данный препарат показан при лечении ЖДА, когда требуется быстрое восстановление гемоглобина (подготовка к родам, оперативным вмешательствам). В то же время при лечении дефицита железа у пациентов, например, находящихся на хроническом гемодиализе, необходимо медленное повышение гемоглобина во избежание риска тромбозов, поэтому в этой группе пациентов целесообразно использование препаратов из группы железа [III] гидроксида сахарозного комплекса или низкомолекулярного декстрана железа.

Дифференциальная диагностика

В табл. 3-6 представлены основные гипохромные анемии, с которыми следует проводить дифференциальную диагностику ЖДА.

Анемии, связанные с нарушением синтеза гема, возникающие в результате угнетения активности некоторых ферментов (в частности, гемсинтетазы), обеспечивающих включение железа в молекулу гема. Этот ферментный дефект может иметь наследственную природу (наследственные сидеробластные анемии) или возникать в результате воздействия некоторых медикаментов (изониазид, ами-носалициловая кислота и др.), хронической алкогольной интоксикации, контакта со свинцом и др.

Талассемия относится к группе наследственных гемолитических анемий, связанных с нарушением синтеза глобина - белковой части гемоглобина. Заболевание имеет несколько вариантов и характеризуется признаками гемолиза (ретикулоцитоз, повышение уровня непрямого билирубина), высоким содержанием железа в сыворотке и в депо, гипохромной анемией.

Анемии, связанные с хроническими заболеваниями. Это группа анемий, возникающих у больных на фоне различных заболеваний, чаще всего воспалительного характера (инфекционных и неинфекционных). Примером могут служить анемии при нагноительных заболеваниях различной локализации (легкие, брюшная полость, остеомиелит), сепсисе, туберкулезе, инфекционном эндокардите, ревматоидном артрите, злокачественных опухолях при отсутствии хронических кровопотерь. Одним из патогенетических механизмов анемии в данных ситуациях является перераспределение железа в клетки макрофагальной системы, активирующейся при воспалительных и опухолевых процессах.

Витамин В₁₂ -дефицитная анемия

В результате дефицита витамина В₁₂ развивается анемия. Витамин В₁₂ содержится только в пище животного происхождения: в печени, почках, мясе, яйцах, молоке и молочных продуктах. В печени и почках содержание витамина В₁₂ составляет 100 мкг/100 г продукта, в мясе - 0,5-2 мкг/100 г продукта. В яйцах и молоке витамина В₁₂ содержится значительно меньше. Некоторое количество витамина В₁₂ синтезируется в тонком кишечнике. Запасов витамина В₁₂ (при прекращении его всасывания) хватает на 3-5 лет.

Обмен витамина В₁₂

Внутренний фактор - это гликопротеин, который секретируется париетальными клетками желудка. Он необходим для всасывания витамина В₁₂ (внешний фактор).

В желудке витамин В₁₂ связывается с R-протеином и проходит в двенадцатиперстную кишку, куда также поступает внутренний фактор в несвязанном виде. В двенадцатиперстной кишке R-протеин расщепляется трипсином. Освободившийся от R-протеина витамин В₁₂ в двенадцатиперстной кишке связывается с внутренним фактором, образуя комплекс, который продвигается по тонкой кишке и связывается со специальным рецептором внутреннего фактора кубули-ном. После этого начинается проникновение витамина В₁₂ в клетку слизистой оболочки тонкой кишки. После всасывания витамина В₁₂ комплекс распадается и внутренний фактор разрушается. Необходимо отметить, что с желчью в кишечник попадает значительное количество витамина В₁₂ , связанного с белком кобалафилином. Под влиянием протеолитических ферментов белок кобалафилин разрушается, витамин В₁₂ связывается с внутренним фактором, имеющимся в двенадцатиперстной кишке. В результате 65-75% выделившегося с желчью витамина В₁₂ повторно всасывается. После всасывания в венах портальной системы витамин В₁₂ связывается с белком транско-баламином. Комплекс «транскобаламин I - витамин В₁₂ » обеспечивает поступление витамина В₁₂ в желчь. Транскобаламин II доставляет витамин В₁₂ костному мозгу и в места, где витамин В₁₂ откладывается.

Этиология

Причины дефицита витамина В₁₂ : нарушение всасывания витамина В₁₂ , прием медикаментов (аминосалициловая кислота, колхицин, неомицин, большие дозы калия хлорида), наследственный недостаток транскобала-мина II. Всасывание витамина В₁₂ может нарушаться при отсутствии секреции внутреннего фактора, поражении тонкой кишки и конкурентном поглощении большого количества витамина В₁₂ в тонком кишечнике.

При наличии атрофии слизистой желудка, а также после гастрэктомии отсутствует секреция хлористоводородной кислоты, пепсина и внутреннего фактора (фактора Castle), что приводит к нарушению всасывания витамина В₁₂ . Вторая по частоте причина дефицита витамина В₁₂ - нарушение его всасывания в кишечнике (резекция значительной части тощей кишки, тяжелый хронический энтерит, целиакия, тропический спру, терминальный илеит, лимфомы кишечника, радиационное поражение кишечника, гипотиреоз, синдром Имерслунд-Гресбека). Конкурентный расход витамина В₁₂ наблюдается при инвазии широким лентецом, синдроме «слепой петли», синдроме Золлингера-Эллисона.

Патогенез

Кофермент витамина В₁₂ - метилкобаламин - участвует в образовании тетрагидрофолиевой кислоты. Для этой реакции необходим фермент метионинсинтаза. Тетрагидрофолиевая кислота вступает в реакцию с серином, в результате чего образуется 5, 10-метиленте-трагидрофолиевая кислота, необходимая для синтеза тимидинмонофосфата. Последний включается в дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК). Эта реакция обеспечивает нормальное кроветворение и размножение эпителиальных клеток ЖКТ.

Вторая реакция, в которой участвует витамин В₁₂ , - распад и синтез некоторых жирных кислот. Кофермент витамина В₁₂ - дезоксиаденозилкобаламин необходим для образования янтарной кислоты из метилмалоновой кислоты, последняя токсична для нервной клетки.

Клиническая картина

Клиническая картина витамин В₁₂ -дефицитной анемии складывается из синдромов поражения кроветворной ткани, пищеварительной и нервной систем.

Анемический синдром, как и при ЖДА, проявляется неспецифическими симптомами: бледность кожных покровов, слабость, головокружение, шум в ушах, мелькание мушек перед глазами, одышка, сердцебиение, обмороки и др. У больных отмечается желтушность кожных покровов и видимых слизистых оболочек.

При витамин В₁₂ -дефицитной анемии в 10% случаев развивается глоссит (на языке обнаруживают участки воспаления, атрофию сосочков). У некоторых больных отмечаются гепато- и спленомегалия.

Поражение нервной системы (фунику-лярный миелоз) - характерный признак дефицита витамина В₁₂ . У больных отмечаются парестезии, нарушения чувствительности с постоянными легкими болевыми ощущениями, напоминающими покалывание булавками, ощущение холода, «ватных ног», «ползания мурашек», онемение в конечностях. Возможно появление мышечной слабости и атрофии. При вовлечении спинного мозга нижние конечности поражаются в первую очередь, чаще симметрично. При прогрессирова-нии процесса нарушаются поверхностная чувствительность, способность отличать холодное от горячего, снижается болевая чувствительность. В тяжелых случаях нарушается вибрационная и глубокая чувствительность. Верхние конечности поражаются реже. У некоторых больных теряются обоняние и слух, нарушается вкус. Иногда появляются психические отклонения, бред, слуховые и зрительные галлюцинации, описаны эпилептические припадки. В самых тяжелых случаях наблюдаются стойкие параличи нижних конечностей.

Диагностика

Основными лабораторными критериями витамин В₁₂ -дефицитной анемии являются: гиперхромия эритроцитов, макроцитоз; снижение уровня ретикулоцитов; содержание лейкоцитов чаще снижено за счет нейтрофилов (характерны гиперсегментация ядер нейтрофилов); количество тромбоцитов снижено, но функция их не нарушена, и кровоточивость бывает крайне редко.

В костном мозге отмечается мегалобластический тип кроветворения: раздражение красного ростка, наличие мегалобластов; увеличение в размерах клеток миелоидного ряда (метамиелоцитов, палочкоядерных, сегментоядерных нейтрофилов); в тяжелых случаях может быть уменьшено количество мегакариоцитов, наблюдаются изменения в их ядрах, напоминающие изменения в мегалобластах.

У больных отмечается повышение билирубина за счет непрямой фракции, обусловленное внутрикостномозговым распадом эритрокариоцитов, в меньшей степени - распадом эритроцитов в периферической крови.

В настоящее время проводят определение витамина В₁₂ в сыворотке крови (в норме 200-1000 пг/мл).

После того как установлено, что у больного имеется витамин В₁₂ -дефицитная анемия, необходимо выяснить причину этого дефицита. Выполняется исследование желудка, кишечника, проводится тест Шиллинга (витамин В₁₂ , меченный кобальтом, дается внутрь в дозе 1000 γ, затем исследуется радиоактивность суточной мочи). Для В₁₂ -дефицитной анемии характерна низкая радиоактивность суточной мочи.

Лечение

Нельзя начинать лечение витамином В₁₂ до установления точного диагноза. Основной метод лечения - парентеральное введение витамина В₁₂ (цианокобаламин, гидроксокобаламин). В случае анемии тяжелой степени цианокобаламин назначают по 1000 мкг внутримышечно в течение 3-4 дней, после чего наблюдается увеличение ретикулоцитов, максимальный подъем которых имеет место на 5-8-й день (ретикулоцитарный криз), затем дозу В₁₂ снижают до 500 мкг/сут.

После проведения курса лечения в течение 1-1,5 мес (до нормализации гемоглобина) назначают курс поддерживающей терапии, если причина витамин-В₁₂ -дефицитной анемии не устранена: 10-15 инъекций витамина В₁₂ по 500 мкг/ сут ежегодно. Существует и другая схема введения цианокобаламина на этапе поддерживающей терапии: в течение 2 мес цианокобаламин вводят по 500 мкг еженедельно, а затем пожизненно по 500 мкг 1 раз в месяц.

Гидроксокобаламин достаточно вводить через день по 1000 мкг в течение 4 нед (до нормализации гемоглобина). В период поддерживающей терапии гидроксокобаламин вводят в течение первых 2 мес по 1 разу в 10 дней по 500 мкг, а затем пожизненно (при невозможности устранить причину витамин-В₁₂ -дефицитной анемии) по 500 мкг ежемесячно.

В случае инвазии широким лентецом необходимо провести дегельминтизацию.

При фуникулярном миелозе возможно назначение высоких доз витамина В₁₂ (до 2000 мкг ежедневно).

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика проводится с аутоиммунной панцитопенией, пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ), дефицитом фолиевой кислоты, эритромиелозом, АА. Общим признаком является - панцитопения в анализах периферической крови.

Различие заключается в том, что при витамин В₁₂ -дефицитной анемии в стернальном пунктате имеет место мегалобластический тип кроветворения. В то время как при аутоиммунной панцитопении костный мозг без изменений (если антитела образуются к зрелым клеткам периферической крови). При ПНГ картина костного мозга зависит от фазы заболевания. На первом этапе болезни отмечается богатый и полиморфный костный мозг с отчетливой гиперплазией красного ростка, затем появляются очаги опустошения, и, наконец, наступает диффузная гипоплазия. Современная диагностика ПНГ основана на выявлении популяций клеток крови с дефицитом экспрессии GPI-связанных белков при помощи моноклональных антител (МКАТ) и диагностикума FLAER методом проточной цитометрии. Для дифференциальной диагностики дефицита витамина В₁₂ и фолиевой кислоты Kass (1976) предложил окраску костного мозга ализарином красным, которым окрашиваются мегалобласты, образовавшиеся вследствие дефицита витамина В₁₂ , а не фолиевой кислоты, кроме того, возможно определение фолиевой кислоты в сыворотке крови. При эритромиелозе в костном мозге отмечается повышение содержания бластных клеток, при АА - трехростковое опустошение вследствие сужения плацдарма кроветворения, а в трепанобиоптате подвздошной кости - преобладание жирового костного мозга.

Анемия, связанная с дефицитом фолиевой кислоты

При недостатке фолиевой кислоты тоже развивается анемия. Фолиевая кислота содержится в продуктах как животного, так и растительного происхождения. Много фолиевой кислоты содержится в помидорах, шпинате, бананах, авокадо, луке, грибах, мясе, печени. При варке фолиевая кислота разрушается. Запасов фолиевой кислоты (при прекращении ее всасывания) хватает на 4-6 мес.

Обмен фолиевой кислоты

Фолиевая кислота всасывается в начальном отделе тощей кишки, затем превращается в 5-метилтетрагидрофолиевую кислоту. После проникновения в клетки к 5-метилтетрагидрофолиевой кислоте присоединяются 6 или 7 остатков глутаминовой кислоты. Эта связь способствует сохранению фолиевой кислоты в клетках. Фолиевая кислота участвует в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований. Вместе с коферментом витамина В₁₂ , метилкобаламином, фолиевая кислота включается в синтезе тимидинмонофосфата, необходимого для синтеза ДНК.

Этиология

Дефицит фолиевой кислоты может быть связан с недостаточным употреблением в пищу фолиевой кислоты, нарушением ее всасывания в кишечнике и повышенными потребностями в фолиевой кислоте. Дефицит фолиевой кислоты наблюдается у взрослых, не употребляющих в пищу свежих овощей и фруктов, а также у детей, питающихся только козьим молоком. Всасывание фолиевой кислоты нарушено у лиц, перенесших резекцию части тонкой кишки, особенно тощей, при тропическом спру, целиакии, болезни Уиппла, тяжелых и длительных бактериальных кишечных инфекциях, при синдроме «слепой петли». Кроме того, всасывание фолиевой кислоты нарушается при приеме ЛС (дифенин, фенобарбитал) и алкоголя. Повышенная потребность в фолиевой кислоте наблюдается при беременности, гемолитических анемиях, в том числе талассемии, хронических миелопролифе-ративных заболеваниях.

Патогенез

Вместе с коферментом витамина В₁₂ метилкобаламином фолиевая кислота включается в синтез тимидинмонофосфата, необходимого для синтеза ДНК. В результате происходят нормальное деление и дифференцировка клеток костного мозга и размножение эпителиальных клеток ЖКТ.

Клиническая картина

Клиническая картина при дефиците фолиевой кислоты соответствует таковой при витамин В₁₂ -дефицитной анемии с той лишь разницей, что при дефиците фолиевой кислоты не наблюдается поражения нервной системы. Следует особо отметить, что при дефиците фолиевой кислоты наблюдается повышение содержания ГЦ в сыворотке крови, что является фактором риска венозных тромбозов.

Диагностика

Лабораторными критериями анемии при дефиците фолиевой кислоты являются: гиперхромия эритроцитов, макроцитоз; снижение уровня ретикулоцитов; содержание лейкоцитов чаще снижено за счет нейтрофилов (характерны гиперсегментация ядер нейтрофилов); количество тромбоцитов снижено.

В костном мозге отмечается мегалобластический тип кроветворения: раздражение красного ростка, наличие мегалобластов; увеличение в размерах клеток миелоидного ряда (метамиелоцитов, палочкоядерных, сегментоядерных нейтрофилов); в тяжелых случаях могут наблюдаться уменьшение количества мегакариоцитов, изменения в их ядрах, напоминающие изменения в мегалобластах.

У больных отмечается повышение билирубина за счет непрямой фракции, обусловленное внутрикостномозговым распадом эритрокариоцитов, в меньшей степени - распадом эритроцитов в периферической крови.

В настоящее время проводят определение фолиевой кислоты в сыворотке крови (в норме - 3-9 нг/мл). Более точный индикатор запасов фолиевой кислоты - ее содержание в эритроцитах (в норме - 100-425 нг/мл).

Лечение

У больных с доказанным дефицитом фолиевой кислоты используют препараты фолиевой кислоты в дозе 5-15 мг/сут. При беременности и в период лактации женщинам с дефицитом фолиевой кислоты назначают препараты фолиевой кислоты в дозе 5 мг/ сут, а после нормализации показателей гемоглобина - 1 мг/сут.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику проводят с витамин В₁₂ -дефицитной анемией, а также с заболеваниями, сопровождающимися панцитопенией (см. дифференциальная диагностика витамин В₁₂ -дефицитной анемии).

Литература

Указатель описаний ЛС

Дарбэпоэтин альфа

Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс

Железа изомальтозат ^ρ

Железа карбоксимальтозат

Эпоэтин альфа

Эпоэтин бета

Эпоэтин тета

Актуальность, распространенность и особенности патогенеза

Анемия хронических заболеваний (АХЗ), также называемая анемией хронического воспаления, - наиболее распространенный вид анемии у госпитализированных пациентов: он занимает второе место по распространенности после ЖДА [2, 4]. По некоторым оценкам, до 40% анемий в мире относятся к АХЗ или ее сочетанию с другими видами анемий. Частота АХЗ увеличивается с возрастом, данная патология затрагивает до 77% пожилых людей. АХЗ можно подозревать при наличии у пациента длительно текущего инфекционно-воспалительного, опухолевого или аутоиммунного процесса.

Анемия существенно утяжеляет течение заболеваний, с которыми сочетается, снижает работоспособность, функциональную активность, когнитивную функцию и в конечном счете приводит к увеличению летальности. Лечение АХЗ ускоряет нормализацию состояния больного и положительно влияет на эффективность лечения других заболеваний. АХЗ имеет сложный и мультифакторный патогенез, в основе которого лежат нарушения в метаболизме железа, уменьшение синтеза эритропоэтина и чувствительности к нему клеток-предшественников эритропоэза, гиперпродукция факторов, угнетающих эритропоэз (провоспалительные цитокины) [2].

Основные моменты патогенеза анемии хронических заболеваний

Обмен железа

Железо является важнейшим компонентом митохондриальной дыхательной цепи и играет центральную роль в связывании и транспорте кислорода. В то же время свободное железо образует опасные гидроксильные радикалы, приводящие к гибели клеток. В свободном виде железо практически не встречается, связываясь на конкретном этапе циркулирования в организме с определенным белком. Среди белков, участвующих в обмене железа, наиболее важными являются ферритин, трансферрин и трансферриновый рецептор. Ферритин необходим для накопления и хранения запасов железа. В физиологических условиях (но далеко не всегда у больных АХЗ!) количество ферритина соотносится с количеством железа в организме (чем больше ферритина, тем больше железа). Трансферрин осуществляет транспортировку железа в ткани, испытывающие в нем потребность, синтезируется в клетках печени в соответствии с количеством железа в организме (чем меньше железа, тем больше синтезируется трансферрина). Трансферрин переносит железо, как попавшее в организм с пищей, так и высвобожденное из депо (макрофагов). Для транспортировки железа в клетку из его комплекса с трансферрином необходим трансферрино-вый рецептор, связывающий трансферрин. После этого связывания комплекс «трансферрин - трансферриновый рецептор» погружается в клетку, где при низком рН из него высвобождается железо. Белки (трансферрин и трансферриновый рецептор) не разрушаются, а входят в процесс рециркуляции. Синтезируемый печенью гормон гепцидин - основной циркулирующий в крови регулятор всасывания железа и распределения его в тканях [1, 2]. Гепцидин контролирует основные пути поступления железа в плазму, вызывая деградацию белка ферропортина - транспортера железа в энтероцитах, утилизацию железа макрофагами и стимуляцию высвобождения железа, хранящегося в гепатоцитах. Его концентрация негативно коррелирует с доступностью железа для клеток организма (чем больше экспрессия гепцидина, тем железо менее доступно) [2]. Гепцидин регулирует содержание железа в плазме, но верно и обратное: экспрессия гепцидина регулируется количеством железа в организме, а вернее, потребностью в нем. Уровень гепцидина также регулируется гормоном эритроферроном, членом суперсемейства фактора некроза опухоли альфа (ФНОα), синтезируемым созревающими эритробластами. Эритроферон ингибирует продукцию гепцидина при повышенной потребности в железе для синтеза гемоглобина [2]. Повышенный уровень гепцидина приводит к недостатку железа для синтеза гемоглобина у пациентов с различными типами анемий. Необходимо отметить, что с физиологической точки зрения увеличение уровня гепцидина следует расценивать как защитный механизм, так как уменьшается концентрация железа - металла, необходимого для роста патогенных бактерий и раковых клеток. Исключительная важность взаимодействия в комплексе гепцидин-ферропортин стала причиной выделения нового патофизиологического феномена, который был назван «осью гепцидин-ферропортин». Это стало поводом к выделению целой группы заболеваний, связанных с осью гепцидин-ферропортин. Насколько оправдано такое выделение, покажет время.

Нарушение пролиферации и дифференцировки клеток эритропоэза

Нарушение пролиферации и дифференцировки клеток эритропоэза - следующий (за нарушениями обмена железа) важнейший фактор развития АХЗ. Микробная инвазия, злокачественные новообразования и аутоиммунные расстройства активируют CD3 T-лимфоциты и макрофаги, которые секретируют цитокины - интерферон (ИФН )-γ из Т-клеток, ФНОα, ИЛ-1 и ИЛ-6 из моноцитов [1]. ИФН-γ, ФНОα, ИЛ-1 обладают проапоптотическими эффектами в отношении клеток-предшественников эритропоэза - эритроидных бурстобразующих и колониеобразующих единиц. Кроме того, эти же цитокины вызывают снижение экспрессии рецептора к эритропоэтину, а также нарушают синтез эритропоэтина, тем самым ингибируя его активность. Эти процессы, происходящие на фоне ограниченной доступности железа для эритропоэза, приводят к ингибиции пролиферации эритроидных предшественников. Предполагается, что ИЛ-6 является наиболее важным цито-кином, опосредующим патогенез АХЗ [3]. ИЛ-6 - мощный ингибитор ФНОα и индуктор транскрипции ферритина, что приводит к удержанию и хранению железа в пределах ретикулоэндотелиальных клеток. ИЛ-6 также ингибирует эритропоэз через другие пути, не участвующие в ингибировании абсорбции и усвоения железа. Он подавляет экспрессию гена SLC4a1 в поздних эритроидных предшественниках и тем самым уменьшает синтез гемоглобина. Кроме того, ИЛ-6, так же как ИЛ-22 и активин В, увеличивают экспрессию гепцидина [3].

Белки острой фазы воспаления могут эффективно связывать трансферрин и ингибировать опосредованный трансферрином захват железа эритроидными предшественниками. Таким образом, блокируется их пролиферация и дифференцировка. Антипролиферативный эффект в отношении эритропоэза описан и для ферритина; механизм эффекта не вполне ясен, но это может быть связано с доступностью железа для эритроидных предшественников. Кроме того, у больных с АХЗ может развиваться дефицит кобаламина и фолиевой кислоты, что приводит к нарушению пролиферации эритроидных предшественников. И наконец, радио- и химиотерапевтическое лечение у онкологических больных усугубляет анемию посредством прямого токсического действия на костный мозг.

Уменьшение синтеза и биологической активности эритропоэтина

Уменьшение синтеза и биологической активности эритропоэтина - третий фактор развития АХЗ. Как правило, уровень эндогенного эритропоэтина неадекватен степени анемии у больных АХЗ. К тому же биологический ответ на гипоксию у больных АХЗ искажен. Это лишь косвенно связано с изменениями в гомеостазе железа. Основной причиной является способность цитокинов, бактериальных полисахаридов, ИФН-γ индуцировать образование оксида азота и свободных радикалов кислорода, которые уменьшают экспрессию эритропоэтина. Образующиеся активные формы кислорода ингибируют факторы транскрипции, индуцирующие эритропоэтин, а также повреждают клетки, продуцирующие эритропоэтин. Этот механизм, приводящий к уменьшению синтеза эритропоэтина, подтвержден в экспериментальных исследованиях. Ответ эритроидных предшественников на эритропоэтин коррелирует с количеством циркулирующих цитокинов: так, в присутствии высоких концентраций ИФН-γ и ФНОα требуется повышенное количество эритропоэтина для образования эритроидных колоний [4].

Предложен рабочий вариант классификации АХЗ с выделением основного патогенетического фактора анемии [3]:

Данная классификация в дальнейшем позволит упростить подход к индивидуальному лечению АХЗ. Требуются дальнейшие исследования для уточнения как патогенеза и классификации АХЗ, так и повышения эффективности ее лечения.

Диагностика анемии хронических заболеваний

Диагноз АХЗ устанавливается при концентрации гемоглобина у мужчин <130 г/л, у женщин <120 г/л. Диагностика АХЗ, а также ее дифференциальная диагностика с ЖДА основывается на исследовании параметров обмена железа, а также биохимических и клинических признаков воспаления. Также необходимо оценить вклад в развитие анемии таких факторов, как кровопотеря, недостаток витаминов (кобаламин, фолиевая кислота, витамин D), гемолиз, наличие ожирения (способствует увеличению концентрации гепцидина), терапия эстрогеном/тестостероном (регуляторы концентрации гепцидина), гормонами щитовидной железы (уменьшают пролиферацию эритроидных предшественников), НПВС, антитромботическими препаратами, гепаринами, а также наличие хронической инфекции. Весьма непростой задачей является диагностика сочетания АХЗ с сопутствующим абсолютным дефицитом железа. Чаще всего такая ситуация наблюдается при наличии эпизодов желудочно-кишечного или урогенитального кровотечения, ятрогенной потери крови (заборы крови для лабораторного исследования) или при гемодиализе. У больных с сочетанием АХЗ+ЖДА менее выражены микроцитоз и гипохро-мия в сравнении с ЖДА.

В табл. 4-1 представлены основные и наиболее изученные лабораторные параметры для дифференциальной диагностики АХЗ, ЖДА и их сочетания.

Лечение анемии у больных с солидными злокачественными новообразованиями

Основными целями лечения анемии у больных со злокачественными новообразованиями считаются устранение причины анемии и повышение концентрации гемоглобина до уровня, при котором симптомы анемии будут минимальными. Конечной целью лечения анемии у таких больных считается создание возможности для устранения злокачественного новообразования. Необходима тщательная клиническая оценка каждого пациента для выявления всех возможных причин анемии, которые могут быть устранены [38, 39].

В табл. 4-2 представлены основные известные на сегодняшний день причины анемии у больных со злокачественными новообразованиями.

Гемотрансфузии

Гемотрансфузия - наиболее старый и доступный метод лечения анемии. Переливание крови позволяет быстро повысить концентрацию гемоглобина, что, в свою очередь, приводит к улучшению качества жизни пациента и способствует быстрому устранению симптомов, связанных с анемией. Считается, что одна перелитая доза эритроцитарной массы повышает концентрацию гемоглобина в среднем на 10 г/л и содержит в себе около 200-250 мкг железа. Повторные переливания донорской крови несут в себе риск развития перегрузки железом в связи с отсутствием физиологического механизма утилизации развивающегося избытка железа. Трансфузии показаны пациентам с выраженными клиническими проявлениями анемии и факторами риска плохой переносимости анемии, каковыми являются возраст более 65 лет и сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой или дыхательной системы. В настоящее время нет четких рекомендаций, при какой концентрации гемоглобина следует начинать трансфузии. Некоторые исследователи критической точкой считают концентрацию гемоглобина 100 г/л, а некоторые - даже 90 г/л [2, 32]. Применение трансфузий связано с рядом осложнений, хотя с улучшением лабораторной техники, лучшим скринингом доноров риск передачи инфекций, в частности вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и вирусных гепатитов В и С, значительно уменьшился. Серьезными возможными осложнениями остаются анафилактические реакции, повреждение легких и почек, перегрузка системы кровообращения после трансфузии [32, 37].

Большинство исследователей рекомендуют использовать трансфузии только при неотложных состояниях при тяжелой анемии, сопровождающейся клинически нестабильным состоянием пациента, которому необходима быстрая коррекция концентрации гемоглобина [18, 31]. Для коррекции анемии у стабильных больных с нетяжелой анемией выбор должен проводиться между эритропоэзстимулирующими агентами (ЭСА) и препаратами (ЭПСП) железа.

Терапия эритропоэзстимулирующими агентами

Целесообразность и безопасность применения ЭСА для коррекции анемии у больных со злокачественными новообразованиями до сих пор активно обсуждается и остается довольно спорным вопросом. Дискутабельным остается вопрос повышения риска развития венозных эмболий и влияние ЭСА на прогрессирование роста опухоли, что может увеличить смертность больных. В некоторых исследованиях показано уменьшение выживаемости и увеличение смертности на фоне терапии ЭСА [13, 38, 39]. Спорным остается клиническое значение ЭСА для коррекции анемии, так как, в отличие от трансфузий, ответ на терапию ЭСА развивается медленно - от нескольких недель до месяцев. Основными преимуществами назначения ЭСА считается увеличение концентрации гемоглобина с уменьшением потребности в трансфузиях и улучшением качества жизни пациента. Также назначение ЭСА ассоциировано с улучшением когнитивных функций и активности пациента.

Доступны к применению в клинической практике три препарата эритропоэтина: эпоэтин альфа, эпоэтин бета, дарбэпоэтин альфа. Эпоэтин и дарбэпоэтин альфа имеют схожую аминокислотную последовательность, но отличаются по паттернам гликозилирования. Дарбэпоэтин альфа имеет более длительный период полувыведения. Различий в безопасности и эффективности между различными препаратами эритропоэтина не выявлено. Назначение препаратов эритропоэтина является альтернативным вариантом лечения пациентов, для которых трансфузии неприемлемы по религиозным или личным причинам. Профилактическое назначение ЭСА для лечения анемии не рекомендуется [14, 36, 38].

Согласно рекомендациям Европейского общества медицинской онкологии (European Society for Medical Oncology) и Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology), терапию ЭСА у больных, получающих химиотерапию, следует начинать при концентрации гемоглобина <100 г/л. Цель терапии - профилактика дальнейшего прогрессирования анемии и повышение концентрации гемоглобина на 20 г/л [36]. В этих рекомендациях отсутствуют указания на применение ЭСА у пациентов, не получающих химиотерапию.

Крупное исследование, оценившее риск развития тромбоэмболических осложнений, было выполнено в 2008 г. Bennett и соавт. В метаанализ были включены 8172 пациента из 38 исследований, получавших химиотерапию или ЛТ. Более высокий риск тромбоэмболических осложнений был отмечен у пациентов, получавших ЭСА, - относительный риск 1,57 (95% доверительный интервал 1,31-1,87). В то же время статистически значимого увеличения смертности не отмечалось [2].

В двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях - BEST (The Breast Cancer Erythropoetin Survival Trial study) и PREPARE (PReoperative Erythropoeitin Paclitaxel ARansEp) - оценивалось влияние терапии ЭСА на смертность у больных раком молочной железы, получавших химиотерапию. В обоих исследованиях показано увеличение смертности у пациентов, получавших ЭСА для профилактики развития анемии [29, 44]. В двух крупных исследованиях - ENHANCE (The Erythopoeitin in Head And Neck Cancer study) и DAHANCA-10 (Danish Head and Neck Study 10) - изучалось влияние ЭСА на скорость роста опухолей головы и шеи. В обоих исследованиях показано ускорение локального роста данных опухолей при применении ЭСА, а в исследовании ENHANCE также показано уменьшение выживаемости пациентов при применении ЭСА [26, 33].

В трех крупных исследованиях, выполненных Bennett, Bohlius и Tonelli [2, 11, 43], подтверждено увеличение смертности пациентов, получавших ЭСА. Необходимо отметить, что в этих исследованиях целевая концентрация гемоглобина составляла 120 г/л. В метаанализе, выполненном Glaspy и соавт., целевая концентрация гемоглобина при терапии ЭСА была <120 г/л, и различий в уровне смертности у пациентов, получавших ЭСА и плацебо, не наблюдалось [23].

Таким образом, выбор ЭСА для коррекции анемии у онкологических больных не всегда очевиден и прост. С одной стороны, их применение уменьшает потребность в трансфузиях, улучшает качество жизни, но с другой - увеличивает риск тромбоэмболий и летального исхода вследствие прогрессирования роста опухоли.

Мы считаем целесообразным обязательное определение уровня эндогенного эритропоэтина перед началом терапии, учет всех возможных механизмов развития анемии у конкретного пациента, корректную оценку результатов лечения ЭСА. Учитывая риск негативного воздействия ЭСА, можно рекомендовать подбор минимальной эффективной дозы препаратов. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения молекулярных механизмов действия ЭСА и их влияния на опухолевую прогрессию.

В табл. 4-3 представлены рекомендации Европейского общества медицинской онкологии по дозировкам и кратности введения разрешенных стимуляторов эритропоэза для коррекции анемии у больных со злокачественными новообразованиями [5]. В связи с отсутствием клинических рекомендаций по коррекции анемии при других заболеваниях можно считать применимыми данные режимы назначения ЭСА для всех групп АХЗ.

Терапия препаратами железа

На сегодняшний день выполнено много исследований, посвященных изучению лечения анемии у больных со злокачественными новообразованиями комбинацией препаратов железа и ЭСА. Установлено, что такая комбинация в сравнении с использованием только ЭСА имеет множество преимуществ с точки зрения гематологического ответа (увеличение концентрации гемоглобина) [2, 24], улучшения качества жизни больных [2], уменьшения потребности в гемотрансфузиях [8], уменьшения дозы ЭСА [24].

Эффективность терапии внутривенными препаратами железа как в качестве монотерапии, так и в сочетании с ЭСА была подтверждена результатами мета-анализа 11 исследований, включавших более 1600 больных раком [22]. В частности, было показано, что внутривенные препараты железа значительно ускоряли достижение гематологического ответа и уменьшали потребность в гемотранс-фузиях как при монотерапии железом, так и в комбинации с ЭСА. Независимо от исходной концентрации железа доказано увеличение частоты ответа на лечение при увеличении дозировки вводимого железа. Важно, что другой метаанализ продемонстрировал неэффективность перорального приема препаратов железа у онкологических больных [34].

Появляется все больше доказательств эффективности монотерапии железом, особенно при использовании более новых препаратов III поколения. Изначально три небольших исследования показали уменьшение потребности в гемотрансфузиях у больных со злокачественными новообразованиями женской половой сферы, получавших химиотерапию, на фоне внутривенного введения железа [III] гидроксида сахарозного комплекса [2, 18, 28]. В крупном исследовании, включавшем более 600 пациентов с активными злокачественными новообразованиями, раковой анемией и/или анемией индуцированной химиотерапией, был показан схожий гематологический ответ на терапию железа карбоксимальтоза-том внутривенно (средняя доза 1000 мг) в сравнении с комбинацией с ЭСА [42]. Более выраженный эффект от лечения показан у пациентов с исходно более низким гемоглобином (<100 г/л в сравнении с >100 г/л) и у пациентов с концентрацией ферритина <100 нг/мл. У пациентов с ферритином до 500 нг/мл, но низким коэффициентом насыщения трансферрина железом также показана эффективность монотерапии внутривенными препаратами железа карбоксимальтозата. Необходимо обращать внимание на то, что многие препараты химиотерапии оказывают нефротоксическое воздействие. Железа карбоксимальтозат необходимо применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью*. Такая особенность отсутствует у железа гидроксид сахарозного комплекса**.

Таким образом, эти лекарственные формы можно использовать даже при наличии функционального дефицита железа у больных со злокачественными новообразованиями [42]. Для подтверждения этого факта было выполнено небольшое рандомизированное исследование, в котором изучалась эффективность железа карбоксимальтозата без ЭСА для коррекции анемии у пациентов с лимфомой и функциональным дефицитом железа (определялся при коэффициенте насыщения трансферрина железом <20% и ферритина >40 нг/мл у мужчин и >30 нг/мл у женщин). В группе пациентов, получавших железа карбоксимальтозат, уже к 8-й неделе среднее увеличение концентрации гемоглобина было значительно выше, чем в контрольной группе [25]. Применение железа карбоксимальтозата также оказалось эффективно у пациентов со злокачественными новообразованиями ЖКТ [46] и способствовало улучшению качества жизни при применении у пациентов с различной локализацией опухоли [17].

* Инструкция по медицинскому применению препарата Феринжект. ** Инструкция по медицинскому применению препарата Ликферр.

В 2018 г. опубликованы обновленные клинические и практические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии по лечению анемии и дефицита железа у больных раком [1]. Констатируется, что внутривенное введение железа до или после введения ЭСА показано больным с анемией, у которых концентрация гемоглобина <110 г/л и есть абсолютный (определяется при концентрации ферритина <100 нг/мл) или функциональный дефицит железа (определяется при концентрации ферритина >100 нг/мл и коэффициенте насыщения трансферрина железом <20%). Определение функционального дефицита железа в настоящее время не до конца понятно, так как до сих пор не установлена максимальная концентрация ферритина. У пациентов с коэффициентом насыщения трансферрина <20% и ферритином >500 нг/мл решение о внутривенном использовании железа должно приниматься на основании оценки пользы и вреда у каждого конкретного больного. Лечение должно быть остановлено при повышении концентрации ферритина >800 нг/мл [30]. В руководстве Национальной онкологической сети (National Comprehensive Cancer Network - NCCN) также предполагается использование внутривенного железа при концентрации ферритина <800 нг/мл. Необходимо отметить, что все представленные выше рекомендации сформулированы только для больных, получающих химиотерапию [2]. Причина ограниченного применения железа на фоне проведения химиотерапии обусловлена отсутствием исследований по оценке долгосрочного прогноза. Исключение из этого правила составляют пациенты перед оперативным лечением. У этой группы больных основной целью является не облегчение симптомов, вызванных анемией, а достижение концентрации гемоглобина, которая в дальнейшем минимизирует риск операции. Таким образом, даже анемия легкой степени, например ~110 г/л у мужчины, больного раком, требует коррекции вне зависимости от наличия анемического симптомокомплекса. Также перед оперативным вмешательством следует с осторожностью использовать ЭСА из-за повышения риска тромбоэмболий на фоне самой операции. В табл. 4-4 представлены рекомендации Европейского общества медицинской онкологии по дозировкам препаратов железа для коррекции анемии у больных со злокачественными новообразованиями [5]. Поскольку клинические рекомендации по коррекции анемии при других заболеваниях отсутствуют, данные режимы назначения препаратов железа можно использовать для всех групп АХЗ.

На рис. 4-1 и 4-2. представлены алгоритмы диагностики и лечения анемии у пациентов со злокачественными новообразованиями перед оперативным вмешательством и перед химиотерапией [5].

Лечение анемии у больных с хроническими заболеваниями почек

Хроническая болезнь почек (ХБП) - состояние, сопровождающееся постепенным ухудшением функции почек вследствие уменьшения скорости клубочковой фильтрации. Анемия для этой категории больных имеет большое клиническое значение, так как вызывает ухудшение качества жизни и когнитивных функций, увеличивает частоту госпитализаций и летальных исходов. Прогрессирование анемии приводит к развитию ряда изнуряющих пациента симптомов: к повышенной утомляемости, мышечной слабости, еще больше нарушает функцию почек. Все это в итоге приводит к высокой распространенности артериальной гипертензии, гипертрофии миокарда левого желудочка и сердечной недостаточности, которые часто являются причиной летальных исходов у больных ХБП.

Наиболее важными причинами развития анемии у больных ХБП являются недостаточный синтез и уменьшение биодоступности эндогенного эритропоэтина. Скорость клубочковой фильтрации - предиктор развития анемии у этой категории больных [21]. Несмотря на ключевое значение эритропоэтина, необходимо отметить, что анемия у больных ХБП имеет мультифакторный патогенез, характерный для АХЗ и описанный нами выше.

Лечение препаратами железа

Лечение препаратами железа должно быть назначено до терапии ЭСА при выявлении у больного абсолютного дефицита железа. При наличии функционального дефицита железа препараты железа назначаются как до, так и во время терапии ЭСА.

У больных с ХБП в преддиализном периоде, а также у пациентов на перитонеальном диализе, получающих ЭСА, возможна терапия пероральными препаратами железа.

Выбор между пероральными и внутривенными препаратами железа у больных с ХБП, не нуждающихся в диализе, осуществляется на основании тяжести дефицита железа, предыдущего ответа на терапию железом, переносимости препаратов, наличии венозного доступа и необходимости начала терапии ЭСА.

Большинству пациентов на диализе необходимо только внутривенное введение железа. Уровень сывороточного ферритина на фоне терапии препаратами железа не должен превышать 800 нг/мл, а при достижении концентрации ферритина >500 нг/мл схема терапии должна быть пересмотрена.

Состояния обмена железа у пациентов, получающих железо внутривенно, следует контролировать каждые 1-3 мес. Повышение концентрации сывороточного ферритина >800 нг/мл при отсутствии признаков воспаления (нормальная концентрация С-реактивного белка) свидетельствует о перегрузке железом. Следует избегать внутривенного введения железа при наличии острой инфекции. Дозирование препаратов железа у больных ХБП может осуществляться в соответствии с табл. 4-4.

Лечение эритропоэзстимулирующими

агентами

Лечение ЭСА способствует улучшению качества жизни, уменьшению потребности в гемотрансфузиях. Целевой концентрацией гемоглобина у пациентов с ХБП, получающих терапию ЭСА, следует считать 100-120 г/л. Важно отметить, что указанный целевой диапазон применим только к терапии ЭСА, но не к терапии препаратами железа.

Начальная доза ЭСА определяется исходя из исходной и целевой концентрации гемоглобина, скорости ответа на терапию и сопутствующих клинических обстоятельств. Корректировка дозировки ЭСА проводится при достижении концентрации гемоглобина <105 г/л и >115 г/л.

В преддиализном периоде предпочтителен подкожный путь введения ЭСА, а у пациентов на диализе - внутривенный. Режим введения ЭСА зависит от тяжести ХБП, условий лечения и класса ЭСА. Пациентам, находящимся на диализе, предпочтительно назначать длительно действующие стимуляторы эритропоэза.

Лечение стимуляторами эритропоэза ЭСА-зависимых больных ХБП должно продолжаться на фоне острого заболевания, оперативного вмешательства. Ограничением для продолжения терапии ЭСА является наличие явных противопоказаний, таких как артериальная гипер-тензия. Необходимо проявлять осторожность при назначении ЭСА пациентам, перенесшим инсульт или имеющим злокачественные новообразования, особенно на фоне их активной терапии.

Контролировать концентрацию гемоглобина необходимо каждые 2-4 нед в начале лечения и каждые 1-3 мес на фоне поддерживающей терапии. Пациент считается резистентным к терапии ЭСА, если невозможно достичь целевой концентрации гемоглобина на фоне подкожного введения эпоэтина >300 МЕ/кг/нед или дарбэпоэтина >1,5 мкг/кг/нед. Пациенты, резистентные к терапии ЭСА с нормальной концентрацией железа, должны быть обследованы на наличие других причин анемии. Дозирование ЭСА у больных ХБП может осуществляться в соответствии с табл. 4-3.

Лечение анемии у больных смешанными заболеваниями соединительной ткани

Достижение ремиссии основного заболевания является основой лечения анемии при системном ревматическом заболевании. В крупном ретроспективном исследовании, выполненном M.K. Doyle и соавт. в 2009 г., изучалось влияние ингибиторов ФНОα на концентрацию гемоглобина у больных ревматоидным артритом. Установлено, что после 22 нед использования комбинации ингибиторов ФНОα и метотрексата у 50% больных начальная концентрация гемоглобина увеличивалась на 10 г/л. Лечение только метотрексатом приводило к повышению концентрации гемоглобина за тот же временной промежуток только у 20% больных [20]. С одной стороны, в этом исследовании показано важное значение ФНОα в патогенезе АХЗ у ревматических больных, а с другой - подтвержден тот факт, что у большого числа пациентов сохраняется анемия даже на фоне комбинированной иммуносупрессивной терапии (ИСТ). Применение антител к рецептору ИЛ-6 (тоцилизумаб) у больных ревматоидным артритом также позволяло корригировать анемию [35].

Несмотря на положительные результаты представленных выше исследований, у многих пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями не удается достичь полной ремиссии (ПР), при этом сохраняется и анемия. В настоящее время нет общепринятых рекомендаций по лечению анемии у ревматических больных.

Гемотрансфузии

Гемотрансфузии эффективно используются для быстрого повышения концентрации гемоглобина у ревматических больных с тяжелой, угрожающей жизни анемией, часто - при неотложных состояниях. Гемотрансфузии могут быть необходимы больным с системными заболеваниями во время операции протезирования сустава. Однако не до конца изучена долгосрочная безопасность применения гемотрансфузий.

Терапия эритропоэзстимулирующими агентами

Доказана эффективность использования ЭСА для коррекции анемии у больных системными воспалительными заболеваниями [47], но частота ответа на их использование существенно варьирует в зависимости от заболевания, его стадии и активности, наличия дефицита железа и других сопутствующих факторов анемии [15, 47]. Терапия ЭСА способствует улучшению качества жизни и уменьшению потребности в гемотрансфузиях [15]. Необходимо помнить, что терапия ЭСА может приводить к развитию дефицита железа вследствие стимуляции эритропоэза, поэтому мониторинг концентрации железа обязателен. Режимы терапии ЭСА у больных смешанными заболеваниями соединительной ткани соответствуют режимам, представленным в табл. 4-3.

Терапия препаратами железа

Как и при других типах АХЗ, у ревматических больных возможно использование препаратов железа перорально и внутривенно. Однако из-за снижения абсорбции железа в двенадцатиперстной кишке под влиянием гепцидина и ФНОα использование пероральных препаратов железа у этой группы больных ограничено. Также считается, что пероральная терапия железом может провоцировать обострение основного заболевания. В то же время не выявлено эпизодов обострения ревматического заболевания на фоне терапии внутривенными препаратами железа [16]. Дозирование препаратов железа у больных ревматического профиля может осуществляться в соответствии с табл. 4-4.

Перспективные направления терапии анемии хронических заболеваний

Новые подходы к коррекции АХЗ основаны на воздействии на ключевые звенья патогенеза: провоспалительные цитокины и ось гепцидинферропортин. В 1993 г. впервые было показано, что использование мышиных антител к ИЛ-6 в лечении почечно-клеточного рака положительно воздействовало на концентрацию гемоглобина [10]. В 2007 г. были опубликованы результаты исследования H. Kawabata и соавт., свидетельствующие, что назначение МКАТ к рецептору ИЛ-6 тоцилизумаба у пациентов с болезнью Кастельмана приводит к быстрому уменьшению сывороточной концентрации гепцидина и увеличению уровня гемоглобина [27]. Аналогичные данные были получены S.N. Song и соавт. в 2010 г. Назначение тоцилизума-ба приводило не только к уменьшению концентрации гепцидина, но и к нормализации концентрации гемоглобина, сывороточного железа, ферритина, эритроцитов, среднего объема эритроцитов [40]. Выявлено положительное влияние тоцилизумаба на концентрацию гемоглобина при лечении больных ревматоидным артритом [41]. Также у пациентов с болезнью Кастельмана и анемией показано положительное влияние на концентрацию гемоглобина назначения химерных антител к ИЛ-6 (силтуксимаб^ρ) [45].

Активно исследуются молекулы, действующие на ось гепцидин-ферропортин. Это блокаторы синтеза или активности гепцидина, антитела к гепцидину и ферропортину. Большая часть исследований молекул, влияющих на провоспалительные цитокины и ось гепцидин-ферропортин с целью коррекции анемии, находится на стадии доклинических исследований. В табл. 4-5 представлены основные изучаемые сейчас вещества для коррекции АХЗ.

Заключение

В последние годы значительно расширились наше знание и понимание механизмов развития АХЗ. Накапливается все больше данных об эффективности коррекции анемии с помощью как известных методов (гемотрансфузии, препараты железа, стимуляторы эритропоэза), так и совершенно новых терапевтических подходов. Однако необходимы дальнейшие исследования для определения оптимальных точек начала и окончания терапии и усовершенствования чувствительности и специфичности биомаркеров для дифференциальной диагностики АХЗ и ЖДА. Необходима более точная оценка влияния лечения АХЗ на течение основного заболевания.

Литература

Указатель описаний ЛС

Иммуноглобулин антитимоцитарный

Аргинатагем ^ρ

Гидроксикарбамид

Дарбэпоэтин альфа

Деферазирокс

Дефероксамин

Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс

Железа карбоксимальтозат

Метилпреднизолон

Ритуксимаб

Циклоспорин

Экулизумаб

Элтромбопаг

Эпоэтин альфа

Эпоэтин бета

Эпоэтин тета

Анемический синдром является частым и закономерным проявлением большинства болезней системы крови и может быть как ведущим клиническим признаком самостоятельного заболевания, так и одним из множества проявлений болезни. Почему мы сочли необходимым посвятить отдельную главу именно анемии? Во-первых, во многих случаях именно снижение содержания гемоглобина и связанные с ним симптомы заставляют пациента обратиться к врачу и запускают диагностический поиск. Во-вторых, анемия весьма существенно ухудшает качество жизни больного, и успех терапии во многом зависит от успешной коррекции анемии. В данном разделе описаны весьма разнородные патологические состояния, но объединяет их то, что именно эти анемии представляют собой непростую диагностическую и лечебную задачу.

Анемии при гематологических заболеваниях можно разделить на следующие группы:

Возможны ситуации, при которых анемия не может быть в полной мере отнесена к одной из обозначенных групп. Например, анемия при гемобластозах может быть связана не только с нарастанием объема опухолевой массы и вытеснением нормального кроветворения, но также иметь черты АХЗ или сопровождаться гемолитическим компонентом. Известно, что лимфо-пролиферативные заболевания нередко сопровождаются аутоиммунными процессами. В частности, при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) гемолитическая анемия выявляется у 10-35% больных [1]. Редкое гематологическое заболевание - ПНГ, традиционно относящаяся к группе приобретенных комплемент-обусловленных гемолитических анемий, в то же время является патологией стволовой кроветворной клетки и сопровождается костномозговой недостаточностью [2].

В то же время необходимо помнить, что при болезнях системы крови не исключаются развивающиеся на фоне гематологической патологии или предсуществующие ЖДА и В₁₂ -фолиеводефицитная анемия. Дефицит железа нередко развивается при геморрагическом синдроме в случаях тромбоцитопений и коагулопатий, сопровождающих многие заболевания данной группы, в том числе как возможное побочное действие проводимой терапии. Дефицит фолиевой кислоты при отсутствии поддерживающей терапии закономерно возникает у больных с хроническими гемолитическими анемиями и при назначении цитостатических препаратов, являющихся антагонистами фолатов.

Какова бы ни была причина анемии, для улучшения состояния больного, снижения числа осложнений и повышения эффективности терапии в целом важна ее своевременная и адекватная коррекция, учитывающая патогенетические особенности анемического синдрома.

Анемии, связанные с костномозговой недостаточностью

К анемиям, обусловленным костномозговой недостаточностью, относятся состояния, в основе которых лежат нарушения эритропоэза вследствие уменьшения гемопоэтических клеток в костном мозге или развития так называемого неэффективного эритропоэза за счет избыточного апоптоза клеток эритрона.

К этой группе в первую очередь относят АА, парциальную красноклеточную аплазию, врожденную патологию эритрона с гипоплазией костного мозга (синдром Блекфен-Даймонда, анемия Фанкони). В данной группе пациентов может наблюдаться значительное снижение уровня гемоглобина с клиническими проявлениями анемического синдрома как ведущего симптома болезни.

АА - заболевание системы крови, характеризующееся панцитопенией в периферической крови вследствие депрессии костномозгового кроветворения с замещением деятельной кроветворной ткани жировой тканью.

Этиологический фактор более чем в половине случаев неизвестен (идиопатические формы), а в остальных возникновение заболевания связывают с воздействием различных химических и физических факторов, инфекциями (постгепатитные, ассоциированные с цитомегаловирусной, парвовирусной, герпетической инфекциями варианты АА). Современная концепция патогенеза предполагает снижение пролиферативной активности полипотентных стволовых клеток при нарушении регуляции гемопоэза иммунокомпетентными лимфоидными клетками и развитии цитокин-опосредованной супрессии кроветворения. Не исключается патогенетическая роль гемопоэтического микроокружения и определенная генетическая предрасположенность.

Диагноз АА - в значительной степени диагноз исключения, поскольку костномозговая недостаточность с панцитопенией может наблюдаться при ряде гематологических (лейкозы, МДС) и негематологических (туберкулез, вирусные инфекции, системные аутоиммунные заболевания, метастазы опухолей в костный мозг) заболеваний. Основа диагностики - гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга, которое выявляет сокращение плацдарма кроветворения с гипоклеточным (вплоть до полной аплазии) костным мозгом и замещением деятельной кроветворной ткани жировой тканью без признаков опухолевой трансформации, ретикулинового или коллагенового фиброза.

Генетически обусловленным заболеванием с гиперчувствительностью к ДНК-повреждающим воздействиям является врожденная АА - анемия Фанкони. Для врожденных форм характерны хромосомные нарушения в виде разрывов хроматид, наличия дицентриков, полиплоидных клеток, а также прогрессирующее течение и повышенная склонность к развитию опухолевых заболеваний. У значительной части больных выявляются аномалии развития костной системы, участки гиперпигментации кожи, аномалии внутренних органов (добавочные хорды клапанов сердца, удвоение почечных чашечек и лоханок, гипогонадизм, микроофтальмия и т.д.). Для выявления анемии Фанкони проводятся исследования, направленные на выявление нестабильности генетического аппарата клеток крови. Одним из наиболее значимых является тест спонтанной и индуцированной нестабильности хромосом, в котором в качестве индукторов хромосомных поломок используют митомицин или диэпоксибутан^ρ.

Анемия при АА чаще нормохромная нормоцитарная и гипорегенераторная со значительным снижением количества ретикулоцитов и индекса продукции ретикулоцитов. Для врожденных форм более характерен макроцитоз.

Парциальная красноклеточная аплазия обычно расценивается как аутоиммунное заболевание, и у ряда пациентов обнаруживаются антитела к антигенам эритроидных клеток костного мозга. Нередко парциальная красноклеточная аплазия ассоциирована с опухолями тимуса (тимомами). Острая форма парциальной красноклеточной аплазии описана у пациентов с наследственными гемолитическими анемиями после перенесенных вирусных инфекций.

К группе анемий с костномозговой недостаточностью можно отнести также сидеробластные анемии, врожденную дизэритропоэтическую анемию. Врожденные дизэритропоэтические, сидеробластные анемии представляют собой гетерогенную группу заболеваний, проявляющихся рефрактерной анемией и накоплением железа в тканях. Для них характерны изменения в костном мозге в виде неэффективного эритропоэза с наличием морфологически измененных многоядерных эритроидных предшественников, сидеробластов (предшественников эритроцитов с отложениями железа в митохондриях) [3].

Неэффективный эритропоэз характерен для МДС. Но учитывая, что МДС рассматривается как клональное заболевание гемопоэтической стволовой клетки, характеризующееся рядом черт миелоидных неоплазий, данная патология рассматривается в разделе, посвященном гемобластозам.

Лечение анемий, связанных с костномозговой недостаточностью

Общие принципы

Основа терапии - лечение заболевания, которым обусловлена костномозговая недостаточность. При заболеваниях, в патогенезе которых значимую роль играют иммунные нарушения, применяются средства иммунотерапии, оказывающие действие на определенное звено иммунитета. Глубокая аплазия костномозгового кроветворения у пациентов молодого возраста может служить показанием к проведению трансплантации гемопоэтических стволовых кроветворных клеток. При врожденных нарушениях трансплантация является единственным эффективным методом терапии, хотя ее проведение не всегда возможно из-за сложностей подбора совместимого донора и состояния больного.

Основным методом симптоматической терапии при костномозговой недостаточности являются трансфузии донорских эритроцитов, цель которой - поддержание гемоглобина на уровне 80-100 г/л. При множественных трансфузиях у пациентов с костномозговой недостаточностью важными аспектами терапии являются профилактика и лечение посттрансфузионной перегрузки железом. Хелаторная терапия проводится по общим принципам и контролируется определением уровня ферритина. Как правило, назначение хелаторов железа рекомендуется при уровне сывороточного ферритина ≥1000 нг/мл. Наиболее часто применяемым в настоящее время средством хелаторной терапии является деферазирокс, дозировка которого может варьировать в зависимости от конкретной клинической ситуации.

Особенности лечения отдельных заболеваний

Методом выбора в терапии тяжелых форм заболевания при АА является трансплантация костного мозга (ТКМ). Сужают возможности использования трансплантации сложность самого метода, трудность подбора совместимых доноров, ограничения, связанные с возрастом больных и числом гемотрансфузий в анамнезе.

Более доступны и сравнимы по эффективности методы ИСТ, при которой возраст больных не имеет значения. Метод основан на супрессии деструктивных иммунологических процессов у больных АА с восстановлением процессов пролиферации и дифференцировки клеток костного мозга. Основными средствами ИСТ являются антитимоцитарный глобулин (АТГ) и циклоспорин. Наиболее эффективной считается сочетанная терапия циклоспорином и АТГ. Обычно при проведении комбинированной терапии курс лечения начинается с внутривенных введений АТГ, затем терапия продолжается с использованием перорального циклоспорина. Стандартные схемы предусматривают введение лошадиного АТГ в дозе 10-20 мг/кг массы тела в течение 5 дней. В настоящее время более эффективными считаются режимы с введением АТГ в дозе 40 мг/кг в течение 4 дней. Раствор препарата в 500 мл изотонического раствора натрия хлорида вводится внутривенно 1 раз в сутки путем длительной инфузии - в течение 6-8 ч. АТГ вводится в сочетании с метилпреднизолоном (в средних дозах ~2 мг/кг). Пациентам с глубокой нейтропенией и высоким риском инфекционных осложнений на период лечения профилактически назначаются антибиотики и антимикотические средства. Из побочных действий могут наблюдаться аллергические реакции и сывороточная болезнь. Продолжается терапия назначением циклоспорина в стартовых дозах от 5 до 10 мг/кг в сутки. Коррекция дозы проводится с учетом биохимических показателей и концентрации препарата в крови. Как правило, при длительной терапии суточная доза циклоспорина составляет 5-7 мг/кг [4-7]. Наиболее часто встречающимся осложнением является нефротоксичность, иногда диктующая необходимость значительного снижения дозы или перерывов в терапии.

Эффективность терапии на современном этапе достаточно высока: достижение до 80% и более ремиссий и долговременной выживаемости больных АА. Результаты лечения оцениваются через 3-6 мес от начала терапии. К ранним предикторам ответа на ИСТ относят ней-трофильный и ретикулоцитарный ответ. Наличие ПНГ-клона малого размера у больных АА считается фактором благоприятного прогноза [6-8].

Имеется риск рецидивов, требующих проведения повторных курсов ИСТ у определенной части больных. В целях снижения частоты ранних рецидивов рекомендуется продолжать терапию циклоспорином не менее полугода после достижения максимального эффекта с последующей постепенной отменой препарата.

Использование эритропоэтинов при данной патологии считается неэффективным и нецелесообразным. Препараты гранулоцитарно-колониестимулирую-щего фактора (КСФ; Г-КСФ) не влияют непосредственно на полноту ремиссий и темпы восстановления костномозгового кроветворения, но позволяют снизить раннюю смертность при тяжелой и особенно сверхтяжелой АА. В связи с этим препараты данного ряда могут быть назначены на начальных этапах ИСТ в виде короткого курса. При фебрильных эпизодах или инфекционных осложнениях у пациентов с абсолютным числом гра-нулоцитов <0,5×10⁹ /л также возможно дополнительное назначение препаратов Г-КСФ в стандартных дозах продолжительностью до 30 дней [6-8].

В последние годы в практику лечения пациентов с АА, на сегодняшний день как терапия второй линии, вошли агонисты рецепторов тромбопоэтина. Использование препаратов данного ряда значительно повышает эффективность терапии, способствуя не только повышению уровня тромбоцитов, но и восстановлению костномозгового кроветворения в целом. Рекомендуется назначение элтромбопа-га в дозе 50 мг 1 раз в сутки (пациентам азиатской расы 25 мг/сут), в ходе терапии необходим контроль функции печени. Доза препарата корректируется в зависимости от количества тромбоцитов и печеночных тестов. Возможно повышение суточной дозы при недостаточном эффекте терапии на 50 мг каждые 2 нед до максимальной дозы 150 мг/сут для достижения целевого уровня тромбоцитов ≥50×10⁹ /л.

В лечении парциальной красноклеточ-ной аплазии применяются препараты иммуносупрессивного действия, поскольку в патогенезе заболевания участвуют иммунные механизмы. К таким средствам терапии относятся ГК, АТГ, ритуксимаб. Как дополнительный метод терапии предлагается плазмаферез. Если выявлен этиологический фактор (вирусная инфекция, опухоли), то показано соответствующее лечение. При аплазии эритроидного ростка, обусловленной наличием тимомы, применяется хирургическое лечение (Гусева; Maschan, 2002; Мерск).

Единственным эффективным методом терапии врожденной анемии Фанкони является аллогенная ТКМ или периферических гемопоэтических клеток. В ряде случаев при тяжелом течении этого заболевания пациенты зависимы от гемотрансфузий.

Имеются данные о положительных результатах терапии цитокинами (эритропоэтин, Г-КСФ и т.д.) при их длительном применении. Возможно назначение андрогенов для улучшения состояния эритропоэза. Использование глюкокортикоидов не только нецелесообразно, но и приводит к усугублению эндокринных и иммунных нарушений.

Терапия сидеробластных анемий симптоматическая. Как поддерживающее лечение, имеющее определенный положительный эффект, назначается пиридоксин в дозе 10 мг/сут перорально [3].

Гемолитические анемии

Гемолитические анемии представлены как самостоятельными нозологическими формами, так и возможными проявлениями других гематологических заболеваний.

Для установления диагноза в первую очередь необходимо выявить и подтвердить наличие гемолиза. К клиническим признакам гемолиза относятся желтушность кожи и склер, потемнение мочи, гепатоспленомегалия, симптомы клеточного распада (повышение температуры тела, астенический синдром, абдоминальные боли и боли в поясничной области), особенно ярко проявляющиеся при кризовом течении.

Лабораторные признаки гемолиза можно разделить:

В целях уточнения характера гемолиза проводятся тесты на определение уровня в крови лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гаптоглобина, связывающего свободный гемоглобин, гемосидерина в моче. Данные тесты являются индикаторами внутрисосудистого гемолиза.

Мазки крови могут показать полихромазию, макроцитоз, сфероцитоз, эллиптоцитоз, фрагментированные или серповидные клетки, ядросодержащие эритроциты, что позволяет определить дальнейшее направление диагностического поиска. При сочетании анемии с другими цитопениями возникает подозрение на системные иммунные нарушения или наличие костномозговой недостаточности.

При внимательном осмотре больных могут выявляться нарушения, свойственные той или иной патологии. Так, при тяжелых формах наследственных гемолитических анемий у больных могут определяться деформации скелета: башенный череп, микрофтальмия, высокое твердое нёбо («готическое»), аномалии расположения зубов, укорочение мизинцев. В случаях микроциркуляторных нарушений вследствие изменения формы эритроцитов при некоторых вариантах патологии мембраны клеток или нарушения структуры гемоглобина с его полимеризацией в определенных условиях возникают трофические язвы на ногах, могут развиваться микроциркуляторные нарушения в головках крупных костей, внутренних органах с соответствующей симптоматикой.

Из специальных лабораторных тестов для дифференциальной диагностики гемолитических анемий используются тесты на осмотическую стойкость эритроцитов, при подозрениях на дефицит ферментов в эритроцитах - определение их содержания в клетках. Для выявления специфических мутаций используются молекулярно-биологические методы. Один из основных тестов, проводимых при дифференциальной диагностике, - антиглобулиновый тест Кумбса. Тест может проводиться в двух вариантах: так называемый прямой тест Кумбса, определяющий фиксацию антител и комплемента на поверхности эритроцитов, и непрямой, выявляющий антитела в сыворотке крови. Положительный прямой тест Кумбса обычно указывает на иммунную причину гемолиза.

Иммунный гемолиз обусловлен выработкой антител к эритроцитарным антигенам с последующим разрушением эритроцитов вследствие фагоцитоза или активации комплемента и может носить характер внесосудистого, внутрисосуди-стого и смешанного. Эффекторами внесосудистого иммунного гемолиза являются макрофаги и антитела, обычно тепловые, которые наиболее активно связываются с эритроцитарными антигенами при 37 °С. Эффекторами внутрисосудистого иммунного гемолиза в большинстве случаев являются антитела IgM, а также формирующийся в результате активации системы комплемента мембран-атакующий комплекс. Антитела при таком варианте в большинстве случаев относятся к холодовым, наиболее активно связывающимся с антигенами эритроцитов при 4 °С.

Аутоиммунная гемолитическая анемия

АИГА чаще является вторичной, сопутствующей другой патологии (ВИЧ-инфекции, лимфопролиферативным заболеваниям, системной красной волчанке, хроническому активному гепатиту, неспецифическому язвенному колиту, ревматоидному полиартриту), может развиваться после перенесенной острой инфекции (грипп, ангина), а также быть лекарственно-индуцированной. Описаны варианты, ассоциированные с имплантированными металлоконструкциями, зубными имплантами. Но АИГА может быть и самостоятельным заболеванием.

Особенности различных форм АИГА определяются типом аутоантител, которые могут быть полными и неполными, агглютининами или гемолизинами и относиться к различным классам иммуноглобулинов (IgG, IgА, IgМ).

Наиболее распространенной формой является АИГА с неполными тепловыми агглютининами. Механизм гемолиза эритроцитов при наличии иммуноглобулин-G-антител может быть реализован либо путем иммунной адгезии эритроцитов к макрофагам, опосредованной самими антителами или компонентами комплемента, адсорбированными на мембране эритроцита, либо посредством активации комплемента, завершающего повреждение мембраны эритроцита [4, 5].

При болезни холодовых агглютининов, представляющих собой иммуноглобулины, которые связываются с эритроцитарными антигенами при температуре ниже 37,0 °С, может выявляться повышенная холодовая чувствительность: акроцианоз, синдром Рейно, окклюзионные поражения, ассоциированные с холодом. Прямая проба Кумбса с антителами к иммуноглобулинам обычно отрицательна, с антителами к комплементу может быть положительной.

Анемия при АИГА может сопровождаться тромбоцитопенией и/или лейкопенией (синдром Эванса-Фишера). При интенсивном гемолизе возможен реактивный лейкоцитоз с омоложением лейкоцитарной формулы.

Врожденные гемолитические анемии, обусловленные патологией мембраны эритроцитов (мембранопатии), - это группа наследственных гемолитических анемий с генетическими аномалиями, приводящими к дефектам белков цитоскелета эритроцитов и характеризующимися изменением формы эритроцитов, нарушением их физико-химических свойств. Эритроцитам при данной патологии свойственны изменения кислотоустойчивости, снижение способности к деформации при прохождении через микрососуды, что приводит к повышенному разрушению этих клеток в паренхиме селезенки.

К мембранопатиям относятся наследственный микросфероцитоз, наследственный овалоцитоз, наследственный стоматоцитоз. Характерными клиническими проявлениями при этой группе заболеваний являются анемия, желтуха, спленомегалия. Из-за высокого содержания билирубина в желчи часто уже молодом возрасте образуются пигментные желчные камни. Заболевание может протекать в малосимптомной скрытой форме. Интенсивность гемолиза может увеличиваться при системных инфекциях, физической нагрузке. При тяжелых формах наследственного микросфероцитоза у больных встречаются скелетные деформации (башенный череп, микрофтальмия, высокое «готическое» верхнее нёбо, укорочение мизинцев). Иногда за счет микроциркуляторных нарушений появляются трофические язвы на ногах.

Диагноз устанавливается на основании выявления характерных морфологических особенностей эритроцитов, хотя сфероцитоз эритроцитов встречается также при АИГА с неполными тепловыми агглютининами, при наследственных дизэритропоэтических анемиях. Учитывается семейный анамнез и снижение осмотической стойкости эритроцитов.

Гемоглобинопатии - гетерогенная группа генетически обусловленных (наследственных) заболеваний, в основе которых лежат качественные (аномальные гемоглобины) или количественные (талассемии) нарушения синтеза глобиновых цепей и образования гемоглобина, ведущие к развитию анемии. Традиционные зоны распространения данной патологии - страны Средиземноморья, Юго-Восточной Азии, Африки, Ближнего и Среднего Востока, южные республики бывшего СССР (Азербайджан, Армения, Грузия, Таджикистан, Узбекистан), в Российской Федерации - Дагестан и Поволжье. Однако глобальная миграция приводит к распространению гемоглобинопатий в новые географические зоны. Более того, такая форма, как β-талассемия, считается одним из самых часто встречающихся генетических заболеваний [9].

Большинство симптомов проявляется у гомозигот. Клиническая картина весьма разнообразна: от бессимптомных форм до тяжелых гемолитических анемий. В период острой инфекции (особенно вирусной) возможно развитие апластических кризов, проявляющихся острой эритро-бластопенией и глубокой анемией. При серповидноклеточной анемии периодически развиваются кризы, сопровождаемые болевым синдромом, как следствие окклюзии капилляров серповидными эритроцитами и ишемии внутренних органов. Инфекционные осложнения, аплазия костного мозга, легочные осложнения (острый респираторный синдром) могут характеризоваться острым развитием и летальным исходом. Среди других осложнений следует отметить аваскулярный некроз головки бедренной кости, нарушение функции почек с развитием почечной недостаточности и фиброз легких.

При выявлении гемоглобинопатий важны данные семейного анамнеза, оценка морфологических особенностей эритроцитов. Для анализов периферической крови при талассемии характерны гипохромная анемия, мишеневидные эритроциты. Серповидные эритроциты выявляются при проведении проб на гипоксию. Диагноз помогают подтвердить исследования по определению недостающей цепи гемоглобина (электрофорез гемоглобина, оценка соотношения содержания гемоглобина А и других гемоглобинов), выявление специфических мутаций.

Наиболее частые варианты ферментных нарушений в эритроцитах (ферментопатий) - дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и пируваткиназы. Заболевания обычно встречаются среди населения определенных областей, чаще так называемого малярийного пояса: района Средиземноморья, Индии, Ирана, Таиланда, а также среди коренного африканского населения.

Клиническая картина полиморфна, болезнь может протекать без манифестного гемолиза или проявляться в виде гемолитических кризов, провоцируемых метаболическим ацидозом, гипогликемией, приемом ЛС, вирусной инфекцией, нарушениями диеты. Возможно развитие гемолитической анемии вскоре после рождения. В тяжелых случаях наряду с желтушностью кожных покровов и склер, гепато- и спленомегалией наблюдаются одышка, рвота, диарея, артериальная гипотензия, гемоглобинурия с появлением мочи черного или бурого цвета, развивается глубокая анемия. В мазках периферической крови могут появляться фрагменты эритроцитов. Тяжелый гемолитический криз может сопровождаться ДВС-синдромом.

Диагноз основывается на характерной клинической картине и исследовании ферментов эритроцитов.

ПНГ - приобретенная форма гемолитической анемии из группы редких (орфанных) заболеваний. Характеризуется появлением патологического клона эритроцитов, имеющих мембранные дефекты в виде сниженной экспрессии якорных белков, с помощью которых на поверхности клеток фиксируются защищающие клетки крови от воздействия терминальных компонентов системы комплемента белковые структуры. Основными клиническими синдромами, характерными для данной патологии, являются гемолитический, тромботический и цитопенический, которые присутствуют у пациентов с ПНГ в различных сочетаниях. Для этого заболевания характерны клинические и лабораторные признаки внутрисосудистого гемолиза и костномозговая недостаточность, особенно при ассоциированных с АА формах (АА/ПНГ) [11, 12]. Анемия встречается у больных ПНГ с частотой до 89% [13].

Стандартом диагностики в настоящее время является обнаружение ПНГ-клона (клеток с ПНГ-фенотипом) методом высокочувствительной проточной цитометрии.

Среди неиммунных гемолитических анемий выделяют группу микроангиопатических гемолитических анемий или тромботических микроангиопатий, при которых ведущую роль в развитии гемолиза играет механическое повреждение и разрушение эритроцитов при прохождении сквозь нити фибрина, сформировавшиеся на стенках артериол. При этом характерны сочетание гемолитической анемии с фрагментацией эритроцитов, повышением уровня ЛДГ и снижением уровня гаптоглобина, тромбоцитопения и признаки повреждения почек. В эту группу входят тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром, патология сосудистой стенки различного генеза (гипертонический криз, эклампсия, отторжение трансплантированной почки, диссеминированные злокачественные опухоли, гемангиомы, геморрагический васкулит). Все тромботические микроангиопатии, независимо от их патогенеза, имеют сходные клинико-лабораторные проявления и общую гистологическую картину. При проведении дифференциальной диагностики необходимо исключить заболевания и состояния, при которых возможно развитие вторичных тромботических микроангиопатий, связанных с беременностью и родами (включая HELLP-синдром), системными заболеваниями, злокачественными новообразованиями, ВИЧ-инфекцией, сепсисом, злокачественной артериальной гипертензией, лекарственной терапией, ДВС-синдромом. Причиной развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры является дефицит металлопротеиназы, расщепляющей мультимеры фактора Виллебранда (ADAMTS-13), и для диагностики заболевания проводится определение активности ADAMTS-13 до начала плазмотерапии. Дифференцировать тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру с системными васкулитами позволяют нормальные уровни IgG и комплемента, отрицательная прямая проба Кумбса и выявление клинико-лабораторных изменений, типичных для системных заболеваний. При постановке диагноза гемолитико-уремического синдрома важно выделить формы, ассоциированные с инфекциями (шига- и веротоксин-продуцирующими бактериями) и генетически обусловленный атипичный гемолитико-уремический синдром. Поскольку типичный гемолитико-уремический синдром чаще всего этиологически связан с кишечной инфекцией, продуцирующими штаммами энтерогеморрагической E. coli или S. dys-enteriae, его началу обычно предшествует гастроэнтерит с диареей. Диагноз атипичного гемолитико-уремического синдрома ставится при исключении других тромботических микроангиопатий, рецидивирующем течении [14, 15].

Анемии могут наблюдаться при некоторых видах порфирий - наследственных заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования, в основе которых лежит нарушение биосинтеза гема, приводящее к избыточному накоплению в организме порфиринов и их предшественников. Накопление в токсических концентрациях метаболитов приводит к патологическим кожным, неврологическим, психическим, кардиоваскулярным и другим клиническим проявлениям. В зависимости от основного места нарушения синтеза гема порфирии делятся на эритропоэтические и печеночные, а по клиническому течению - на острые формы и формы с хроническим течением и поражением кожных покровов. Преимущественно страдают участки кожных покровов, попадающие под прямые солнечные лучи. Типичные признаки гемолитической анемии, протекающей с внутриклеточным гемолизом, отмечаются при врожденной эритропоэтической порфирии (болезни Гюнтера). У пациентов с такой патологией изменяется уровень копропорфиринов, уропорфиринов в моче, эритроцитах и плазме больных. Выявление данных нарушений является основой диагностики порфирий.

Лечение гемолитических анемий

Общие принципы

Лечебные мероприятия при гемолитических анемиях направлены на купирование гемолиза и блокирование патогенетических механизмов разрушения эритроцитов и зависят от специфического механизма гемолиза.

При лекарственно-индуцированной гемолитической анемии необходима отмена ЛС. В терапии иммуноопосредованных форм, как правило, используются ГК. В некоторых ситуациях показано выполнение спленэктомии, особенно если основная причина гемолиза - разрушение эритроцитов в селезенке. За 2 нед до спленэктомии показано проведение иммунизации вакцинами против пневмококка, гемофильной палочки и менингококка.

Единственным радикальным средством лечения тяжелых наследственных анемий является ТКМ, но ограничивает применение метода проблема подбора гисто-совместимого донора и наличие осложнений у больного. В связи с этим большинство пациентов получают поддерживающую симптоматическую терапию.

В случаях развития гемолитических кризов могут применяться методы экстракорпоральной детоксикации, а при иммунной природе гемолиза проводится пульс-терапия ГК. Лечение тяжелых гемолитических кризов включает купирование желтухи с проведением инфузионной терапии, фототерапии для предотвращения гипербилирубинемической энцефалопатии и переливание эритромассы в случае тяжелой симптоматической анемии.

Поскольку хроническое течение гемолитических анемий и длительно существующий гемолиз закономерно приводят к дефициту витаминов, участвующих в процессе кроветворения (в первую очередь фолатов), пациентам назначается заместительная терапия препаратами фолиевой кислоты, а при признаках дефицита - цианокобаламин и препараты железа. Фолиевая кислота в качестве поддерживающей терапии назначается по 0,001 г/сут ежедневно. При признаках дефицита фолатов, активном гемолизе, кризовом течении болезни применяются более высокие дозы.

Особенности лечения различных вариантов гемолитических анемий

При анемии, обусловленной патологией мембраны эритроцитов (наследственный микросфероцитоз и др.), больным с клинически компенсированным гемолизом обычно активной терапии не требуется. При тяжелом течении эффективна спленэктомия. Оперативное лечение показано при декомпенсации заболевания с развитием тяжелой анемии, кризовом течении, значительной гипербилирубинемии, прогрессирующей желчнокаменной болезни. Следует отметить, что спленэктомия устраняет анемию, но не морфологический дефект эритроцитов. Возможным осложнением спленэктомии является значительное повышение уровня тромбоцитов с развитием тромботических эпизодов. В связи с этим необходимы контроль динамики уровня тромбоцитов и профилактическое назначение гепаринов и дезагрегантов [16].

Для пациентов с АИГА важно устранение патологического состояния, вызывающего гемолиз, подавление образования аутоантител и деструкции эритроцитов в ретикулоэндотелиальной системе селезенки и печени. Тактика лечения при АИГА зависит от серологического типа, однако при всех вариантах в первой линии терапии проводится курсовое лечение ГК. Применяются различные препараты ГК в дозах, соответствующих дозе преднизолона 1-1,5 мг/кг массы тела в сутки. Увеличение дозы не всегда приводит к более выраженному эффекту и сопряжено с более высоким числом осложнений. Снижение дозы ГК по достижении положительного результата проводится медленно, во избежание рецидива. Рекомендуется начальное снижение дозы на 5-10 мг в 2-3 дня. Начиная с дозы 2530 мг/сут темп снижения дозы замедляется до 2,5 мг за 5-7 дней [5]. При АИГА, обусловленной антителами класса IgG, эффективность высоких доз ГК >70%. Однако стойкая ремиссия достигается только у 7-22% пациентов [17]. Рецидивы, особенно среди взрослых пациентов, очень часты. Хуже результаты при IgM-обусловленной анемии. Для терапии острых и резистентных форм АИГА специалистами НМИЦ гематологии предлагается программа, предусматривающая 2 курса пульс-терапии метилпреднизолоном в дозе от 500 до 1000 мг на введение с учетом конкретной клинической ситуации на протяжении 3-4-5 дней с интервалом 5-10 дней и дальнейшим лечением, которое определяется полученным эффектом. При купировании гемолиза проводится 4-6 аналогичных курсов с последовательно увеличивающимися до 2-3-4 нед интервалами. Критериями ремиссии служат нормализация уровня гемоглобина, снижение числа ретикулоцитов, нормальный уровень непрямого билирубина и активности ЛДГ в течение ≥2 мес [5].

При проведении ГК-терапии дополнительно назначаются препараты для профилактики осложнений: препараты калия, гастропротекторы. Проводится коррекция принимаемых при сопутствующей патологии гипотензивных и сахароснижающих препаратов.

В случае неэффективности ГК-терапии или при рецидивах после отмены ГК у пациентов с гемолитической анемией, обусловленной тепловыми антителами, выполняется спленэктомия, которая приводит к стойкому ответу на лечение в 1/3-1/2 случаев. При развитии аспле-нического тромбоцитоза после оперативного лечения в целях профилактики тромбозов назначаются НМГ, дезагреганты.

При неконтролируемом гемолизе положительный эффект может наблюдаться при проведении инфузии иммуноглобулинов, действие которых связывают с блокированием активности макрофагов и подавлением антителообразования. Терапевтической дозой внутривенных иммуноглобулинов при АИГА считается 1 мг/кг массы тела на введение. Обычно курс лечения длительностью 4-5 дней проводится в комбинации с ГК. Если терапия ГК и спленэктомия оказались неэффективны, назначается терапия различными альтернативными иммуносупрессантами: длительная терапия циклоспорином, введение ритуксимаба, в отдельных случаях - цитостатики (циклофосфамид, винкристин). В целях ингибиции функциональной активности макрофагов и купирования гемолиза может назначаться синтетический андроген - даназол [10, 16].

Гемотрансфузий необходимо по возможности избегать, поскольку при их проведении нередко образуются алло-антитела, потенцирующие действие уже существующих аутоантител, только усиливая гемолиз.

Пациентам с болезнью холодовых антител рекомендуется избегать пониженных температур. Успешное лечение заболеваний, лежащих в основе развития болезни холодовых агглютининов (корь, сифилис и другие инфекции, лимфомы), обычно обеспечивает контроль анемии. Спленэктомия и ИСТ малоэффективны. Ге-мотрансфузии при наличии строгих показаний проводятся с предварительным нагреванием крови. Иногда предлагается использовать терапию циклоспорином.

Для снижения уровня циркулирующих антител при АИГА иногда проводятся плазмаферез и плазмообмен. Эти методы должны использоваться параллельно с ИСТ, чтобы избежать нарастания титра антител после процедуры.

Показания к лечению пациентов с гемоглобинопатиями определяются вариантом гемоглобинопатии и степенью тяжести заболевания. Больным с малой α- и β-талассемией лечения обычно не требуется. При вариантах заболевания с тяжелым течением, выраженной спленомегалией и явлениями гиперспленизма может быть целесообразна спленэктомия для снижения потребности в гемотрансфузиях и улучшения качества жизни пациентов.

В перспективе с учетом данных клинических исследований рассматривается возможность применения препарата луспатерцепта^ρ у больных с β-талассемией, требующих регулярных трансфузий донорских эритроцитов. Этот препарат влияет на дифференцировку ранних предшественников эритропоэза и уменьшает потребность в гемотрансфузиях [18]. При наличии показаний к трансплантации стволовых кроветворных клеток (ТСКК), но отсутствии совместимого донора разрабатываются программы генной терапии, в частности использование аутологичных генно-модифицированных CD34⁺ -клеток больного [19].

Лечение симптоматическими средствами включает фолаты для компенсации их повышенного потребления, желчегонные средства. Заместительные гемотрансфузии в состоянии клинической компенсации проводят, как правило, при снижении уровня гемоглобина <70 г/л в связи с высоким риском посттрансфузионной перегрузки железом.

При тяжелом течении серповидно-клеточной анемии, когда значительная часть гемоглобина представлена патологическим гемоглобином S, могут назначаться препараты, способствующие синтезу фетального гемоглобина, не подвергающегося полимеризации. За счет этого снижается количество серповидных эритроцитов, уменьшается на 50% частота болевых кризов и острого торакального синдрома, а также потребность в гемотрансфузиях. К таким препаратам относится гидроксикарбамид. Дозу препарата следует медленно повышать до уровня, при котором начинает прогрессировать цитопения. Рекомендованная максимальная доза составляет 10-20 мг/кг/ сут. Учитывая вероятные побочные явления и возможное тератогенное действие, гидроксикарбамид не рекомендуется назначать женщинам детородного возраста. Более эффективной может быть комбинация с эритропоэтином (40 00060 000 МЕ/нед), хотя обычно использование эритропоэтинов у данной категории пациентов не рекомендуется, поскольку оно ассоциировано с повышением частоты венозных тромбоэмболий и сердечно-легочных осложнений. ТГСК выполняется редко, в связи с высоким риском осложнений и летального исхода (5-10%). Спленэктомия неэффективна.

При вазоокклюзионном болевом кризе назначаются анальгетики, включая опиоидные, и внутривенная регидратация. Не показано применение меперидина. Гемо-трансфузии обычно выполняются только при тяжелой анемии с декомпенсацией, и предпочтение отдается не стандартному переливанию компонентов крови, а частичным обменным гемотрансфузиям, минимизирующим аккумулирование железа и повышение вязкости крови. Гематокрит необходимо поддерживать <46%, гемоглобин S - <60% [10].

Необходимы ранняя диагностика и лечение тяжелых бактериальных инфекций, поскольку при данном заболевании наблюдаются частые инфекционные осложнения вследствие функциональной асплении, тромбоваскулярных осложнений. При подозрении на наличие бактериальной инфекции, а также больным с острым торакальным синдромом показано экстренное назначение антибиотиков широкого спектра действия.

Важно избегать ситуаций, способствующих полимеризации патологического гемоглобина, включая авиаперелеты, применение ЛС, обладающих оксидант-ными свойствами.

В случаях ферментопатий пациентам в первую очередь рекомендуется избегать ЛС и других веществ, способных вызывать гемолиз. Среди них - сульфаниламиды, нитрофураны и др. У большей части больных гемолиз проходит самостоятельно и специального лечения не требует. В редких случаях при критическом снижении гемоглобина проводятся гемотрансфузии. При тяжелом гемолитическом кризе показаны проведение форсированного диуреза, профилактика и лечение ДВС-синдрома. Для удаления токсических продуктов гемолиза проводится плазмаферез [4, 10].

Тактику лечения ПНГ определяют вариант патологии, степень активности заболевания и наличие факторов высокого риска жизнеугрожающих осложнений. При выявлении у больного ПНГ, связанной с другими синдромами костномозговой недостаточности (больные с АА/ ПНГ), необходимо оценить степень аплазии. В случае ведущей роли аплазии в патогенезе анемии лечение проводится по программам терапии основного заболевания (АА). Если ПНГ является самостоятельной патологией при отсутствии дефинитивных признаков других гематологических заболеваний, необходимо выделить группу пациентов с высокой активностью гемолиза и повышенным риском жизнеугрожающих осложнений. В отношении таких пациентов рассматривается вопрос о назначении длительной (возможно пожизненной) терапии ингибиторами активации комплемента.

Единственным радикальным методом лечения является ТКМ, но трансплантация связана со значительными осложнениями и смертностью и может быть рекомендована пациентам с тяжелой аплазией костного мозга или клональной трансформацией [2, 4].

Компенсировать анемию при ПНГ позволяют трансфузии эритроцит-содержащих компонентов. Риск вторичной перегрузки железом относительно низкий вследствие хронической потери железа за счет гемоглобинурии и хронической гемосидеринурии. Когда у больного развивается гемолитический криз, актуально проведение инфузионной дезинтоксикационной терапии, а в некоторых случаях применение методов экстракорпоральной детоксикации, вплоть до гемодиализа при острой почечной недостаточности. Комплексная поддерживающая терапия при гемолитической ПНГ облегчает состояние пациентов и позволяет сохранять уровень гемоглобина на достаточном уровне, но мало влияет на развитие жизнеугрожающих осложнений и прогноз заболевания, поскольку она не направлена на хроническую неконтролируемую активацию комплемента. Препаратом таргетной терапии, влияющим на патогенез заболевания и подавляющим хронический внутрисосудистый гемолиз, является блокирующее механизм терминальной активации комплемента МКАТ экулизу-маб. Экулизумаб представляет собой гуманизированное МКАТ, связывающееся с С5-компонентом комплемента. Препарат уменьшает интенсивность гемолиза, стабилизирует уровень гемоглобина, контролирует осложнения и позволяет значительно улучшить качество жизни и выживаемость пациентов с ПНГ [2, 4, 11]. Стандартная схема терапии экули-зумабом включает 5-недельный начальный цикл с внутривенными введениями раствора 600 мг препарата 1 раз в неделю в течение 4 нед и 900 мг на 5-й неделе.

В последующую поддерживающую фазу вводится по 900 мг экулизумаба каждые 14±2 дней. Схема введения с сокращением интервалов введения или повышением разовой дозы препарата рассматривается при недостаточном эффекте у отдельных больных с развитием так называемого прорывного гемолиза. Всем больным необходимо проводить вакцинацию против менингококка за 2 нед до начала применения препарата, а также ревакцинацию в плановые сроки. Основным маркером успешности таргетной терапии является снижение уровня ЛДГ <1,5 ВГН [2, 4].

Субоптимальный ответ с сохранением анемии и потребности в гемотрансфузиях у части пациентов может быть обусловлен костномозговой недостаточностью, особенно при ассоциированных с АА вариантах заболевания, или C3-опосредованным экстраваскулярным гемолизом. Возможна также различная эффективность терапии экулизумабом за счет генетически обусловленных индивидуальных особенностей фармакокинетики и фармакодинамики препарата у отдельных больных, что приводит к развитию прорывного гемолиза при лечении по стандартным программам [2, 4, 11].

В случаях выявления тромботиче-ской микроангиопатии важно определить вариант патологии для проведения неотложной терапии и устранения провоцирующих факторов.

При тяжелой тромботической тромбоцитопенической пурпуре проводятся обменные переливания плазмы, плазмаферез в объеме 2-2,5 л с заменой плазмы больного свежезамороженной плазмой. Может проводиться иммуноадсорбция плазмы больного на обменных колонках в целях сорбирования иммунных комплексов и мультимеров фактора Виллебранда. В лечении больных с волнообразным течением тромботической тромбоцитопенической пурпуры, кожной пурпурой с наличием некротических элементов, упорным абдоминальным синдромом, нефритом используются ГК (преднизолон в средней дозе 1 мг/кг, метилпреднизолон в дозе 2 мг/кг внутривенно или пульс-терапия - 1 г в течение 3 дней). Гормонотерапию продолжают до получения полного ответа с последующим постепенным снижением дозы до полной отмены препарата. Лечение ГК проводят в комбинации с НМГ. Имеются сообщения об успешном лечении тромботической тромбоцитопенической пурпуры винкристином, циклофосфамидом, ритуксимабом [4, 10].

При атипичном гемолитико-уремическом синдроме средством патогенетической терапии является МКАТ против фактора комплемента С5 - экулизумаб. Взрослым пациентам с атипичным гемолитико-уремическим синдромом экулизумаб в фазе индукции вводится в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю в дозе 900 мг в течение 4 нед. На 5-й неделе терапии внутривенно вводится 1200 мг препарата и далее переходят на поддерживающую фазу терапии, которая начинается через 2 нед после 5-й инфузии препарата, во время которой экулизумаб вводится в дозе 1200 мг 1 раз в 2 нед. С целью предотвращения менингококко-вой инфекции за 2 нед до начала терапии проводится вакцинация. При показаниях к срочному началу лечения и отсутствии возможности предшествующей вакцинации пациенту необходима антибиотикопрофилактика ципрофлоксацином (500 мг дважды в день), пенициллином или амоксициллином. Прием антибиотиков продолжается не менее 2 нед в случаях если вакцинацию проводят в день 1-й инфузии экулизумаба и может быть продлен до нескольких месяцев в зависимости от времени вакцинации [4, 15].

В случаях развития тяжелой почечной недостаточности при тромботической тромбоцитопенической пурпуре и гемолитико-уремическом синдроме возникает необходимость применения диализных методов лечения, гемофильтрации и плазмотерапии. Необходима коррекция волемических расстройств, электролитного баланса, кислотно-щелочного равновесия, судорожного синдрома, артериальной гипертензии, анемии и гипоксии. При лечении артериальной гипертензии у пациентов с протеинурией предпочтение отдается ингибиторам ангиотензин-превращающего фермента или блокаторам ангиотензиновых рецепторов. При переливании свежезамороженной плазмы объем инфузий определяется состоянием сердечно-легочной деятельности. Неврологические нарушения и анурия служат показанием для плазмообме-на. Пациентам, имеющим выраженную микроангиопатическую гемолитическую анемию с уровнем гемоглобина <75 г/л, необходима коррекция анемии трансфузиями эритроцитной массы и/или ЭПСП вне острого периода. Средства, стимулирующие эритропоэз, короткого действия в дозе 100-150 МЕ/кг рекомендуется использовать в периоде разрешения типичного гемолитико-уремического синдрома при сохраняющейся анемии, не связанной с гемолизом.

Пациентам с эритропоэтической порфирией возможны проведение ТКМ, трансфузионная терапия эритроцитарной массой. Определенный эффект, особенно в детском возрасте, оказывает спленэктомия, которая позволяет уменьшить гемолиз и степень фотосенсибилизации кожи. Из медикаментозных препаратов используются высокие дозы активированного угля (60 г 3 раза в сутки), рекомендуются препараты β-каротина. После пубертатного периода в целях подавления собственного эритропоэза у пациентов с тяжелым течением заболевания может использоваться гидроксимочевина^ρ в дозе 1 г/сут. Уменьшает экскрецию порфиринов с мочой и калом применение аргинатагема^ρ, но значительного клинического улучшения, в отличие от результатов лечения печеночных порфирий, обычно не наблюдается. Больным необходимо максимально защищать кожные покровы от солнечного света [3, 10].

Анемии при онкогематологических заболеваниях (гемобластозах)

Злокачественные новообразования кроветворной ткани проявляются разнообразной симптоматикой - от бессимптомного течения до тяжелого состояния с совокупностью различных синдромов, включающих пролиферативный, цитопенический, интоксикационный, бактериально-септический, ДВС-синдром и т.д., вплоть до синдрома полиорганной недостаточности. Частым проявлением заболевания у таких пациентов является анемический синдром. Нередко при установленном диагнозе гемобластоза, в частности при индолентных формах лимфопролиферативных заболеваний, анемия выступает индикатором назначения противоопухолевого лечения [1, 5, 20]. Во многих случаях анемия считается неблагоприятным прогностическим фактором, отрицательно влияющим на общую и бессобытийную выживаемость. Причиной этого обстоятельства служит не только более глубокая фаза заболевания, сопровождающаяся анемией, но и связанная с низким содержанием гемоглобина отсрочка проведения противоопухолевого лечения [20].

Развитие анемии у амбулаторного пациента с гемобластозом, не получающего агрессивной терапии, заставляет гематолога ответить на главный вопрос: является ли снижение уровня гемоглобина признаком прогрессирования заболевания, требующим пересмотра врачебной тактики? Или же анемия - признак какого-либо сопутствующего заболевания, имевшегося ранее или возникшего de novo, либо нежелательный эффект проводимой терапии? Следует помнить, что пациенты с ХЛЛ, со множественной миеломой (ММ), получающие иммуномодуляторы, имеют повышенный риск развития вторых опухолей.

Частота анемии у пациентов с гемобластозами широко варьирует, и при заболеваниях немиелоидной природы составляет порядка 20-45%, в то время как миелоидной - от 30 до 80% [1, 20]. На увеличение частоты анемии влияют не только прогрессирование заболевания, но и проводимая ЛТ, химиотерапия или оперативное лечение. В частности, при установлении диагноза лимфомы Ходжкина (ЛХ) анемия выявляется у 22% пациентов, в процессе химиотерапии ее частота возрастает до 54,5%; при неходжкинских лимфомах частота анемии увеличивается с 34,9 до 73,7%, при ХЛЛ - с 30,1 до 72,9%, при ММ - с 56 до 77,4%.

Анемия наблюдается у 68-83% больных с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназ, при первичном миелофиброзе (ПМФ) анемия присутствует в зависимости от фазы заболевания и наблюдается у 38% пациентов [21-23]. Еще чаще выявляется нормохромная анемия при острых лейкозах: 50-80% случаев на момент диагностики, а на фоне индукционного лечения - до 100% [4].

Патогенез

Анемия при гемобластозах развивается под воздействием ряда факторов, ассоциированных с прогрессией заболевания, а также с его лечением. Основными причинами анемии у данной категории пациентов являются:

Как правило, мы наблюдаем сочетание нескольких механизмов снижения содержания гемоглобина в каждом случае, соответственно, лечебные мероприятия должны быть направлены на максимально возможный спектр причин анемии.

Например, недостаточное увеличение уровня эндогенного эритропоэтина отмечается у 58% пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. В то же время у 42% больных выявляется повышенная концентрация эритропоэтина в крови, хотя при этом констатируется анемия [24]. Это обусловлено тем, что синтез эндогенного эритропоэтина компенсаторно увеличивается в ответ на гипоксию почек, а эритроидный росток не воспринимает стимулирующий сигнал эритропоэтина вследствие низкой чувствительности эритропоэтиновых рецепторов, которые угнетаются провоспалительными цитокинами [20]. Кроме того, существенное повышение содержания в крови таких цитокинов, как ИЛ-1 , ИЛ-6, приводит к значительному усилению экспрессии гормона гепсидина, играющего существенную роль в обратной регуляции содержания железа в организме [25].

Противоопухолевое лечение с использованием не только химиопрепаратов, но и таргетных средств также может приводить к анемии. Так, например, флударабин приводит к глубокой миелосупрессии с развитием анемии, использование цисплатина осложняется Кумбсположительной гемолитической анемией за счет аутоиммунного компонента, метотрексат нарушает метаболизм фолатов и приводит к развитию фолиеводефицитной анемии. Даже применение средств иммунотерапии - ритуксимаба, даратумумаба - может привести к развитию цитопении с анемическим синдромом; назначение таргетных препаратов - ингибиторов тирозинкиназ (иматиниб, дазатиниб) вызывает анемию различной степени тяжести у 40-83% больных ХМЛ, что связано с блокадой киназ, участвующих в пролиферации эритроидных предшественников [1, 20].

Лечение анемии при гемобластозах

Общие принципы

Поскольку развитие анемии обусловлено наличием опухолевого заболевания крови, его успешная терапия является необходимым условием для стойкой нормализации показателей красной крови. Понимание механизмов, участвующих в патогенезе анемии, позволит врачу-клиницисту подобрать наиболее эффективную патогенетическую или заместительную терапию. Среди патогенетических методов коррекции анемии при гемобла-стозах широко применяются препараты рекомбинантного эритропоэтина, внутривенного железа, а также при хроническом гемолизе или при использовании метотрексата и нарушении фолатного цикла - фолиевая кислота. Назначение заместительной терапии в виде переливаний эритроцитсодержащих компонентов крови показано пациенту в том случае, если у него констатирована тяжелая анемия, угрожающая жизни, или нет эффекта от патогенетического лечения.

Эритропоэзстимулирующие препараты в коррекции анемии

Существует несколько видов препаратов рекомбинантного эритропоэтина. Широкое распространение получили препараты эпоэтина альфа, эпоэтина бета, эпоэтина тета, относящиеся к I поколению, и дарбэпоэтин альфа - препарат II поколения с выраженным пролонгированным действием. Различие между ними заключается прежде всего в периоде полувыведения (Т_1/2 ). При подкожном введении Т_1/2 эпоэтина альфа составляет 24 ч, эпоэтина бета - 28 ч, дарбэпоэтина альфа - 73 ч. Это дает возможность назначать препараты рекомбинантного эритропоэтина в разных режимах, что детально описано при рассмотрении терапии у больных лимфопролифератив-ными заболеваниями, МДС.

Обычно показанием для назначения рекомбинантного эритропоэтина у онкогематологических пациентов служит анемия, индуцированная противоопухолевой терапией, с уровнем гемоглобина <100 г/л. Эффективность терапии оценивают по ежемесячному приросту концентрации гемоглобина на ≥10 г/л. Целевой уровень гемоглобина - 110-120 г/л, не более, в связи с увеличением риска тромбообразования [26, 27].

Эффективность лечения может зависеть от нозологической формы заболевания, исходного уровня эндогенного эритропоэтина, степени поражения костного мозга (опухолевая инфильтрация), гиперэкспрессии провоспалительных цитокинов, а также наличия или отсутствия функционального дефицита железа. При лимфомах, ХЛЛ, ММ положительный ответ обычно констатируют у 60-70%, при МДС - до 35% [20, 28]. Если врач оценивает предикторы ответа на терапию эри-тропоэтином, например уровень эндогенного эритропоэтина, то индивидуальный отбор позволяет увеличить эффективность лечения. Не менее ценным предиктором необходимо считать быстрое увеличение содержания ретикулоцитов в ответ на стимулирующую терапию. На фоне терапии эритропоэтином за счет ускорения эритропоэза увеличивается потребность в железе и возможен его дефицит, что требует назначения препаратов железа.

Среди побочных эффектов и осложнений терапии эритропоэтином выделяют:

Коррекция анемии препаратами железа

В развитии анемии при злокачественных новообразованиях большую роль играет увеличение концентрации обратного регулятора железа - гепсидина - в организме, что приводит к нарушению всасывания железа в энтероците и нарушению выхода железа из депо. Развивается функциональный дефицит железа [25]. Решение проблемы такой анемии с помощью препаратов энтерального железа неэффективно - нарушены всасывание и транспорт в энтероците, поэтому требуется назначение железа парентерально. Чаще используются железа [III] гидроксид сахарозный комплекс и железа карбоксимальтозат, эффективность их сопоставима.

Трансфузии эритроцитов - заместительный метод коррекции анемии

В тех случаях, когда основной причиной развития анемии являются тотальная опухолевая инфильтрация костного мозга, выраженный миелофиброз и/или гипоплазия кроветворения, методом лечения анемии служит противоопухолевая терапия, но коррекцию проводят с помощью трансфузий эритроцитов. Заместительная терапия с использованием переносчиков газов крови (донорские эритроциты) и в настоящее время остается методом быстрой коррекции, не имеющим альтернативы, особенно в экстренных случаях при анемии, угрожающей жизни больного [20].

Для трансфузий могут применяться различные эритроцитсодержащие среды: эритроцитная масса, эритроцитная взвесь фильтрованная, отмытые эритроциты, размороженная и отмытая эритроцитная масса. Показанием для переливаний донорских эритроцитов служит анемия с уровнем гемоглобина <70-80 г/л, гематокритом <25% и не поддающаяся коррекции патогенетическими методами лечения [29]. В силу нестабильности течения опухолевого процесса и применения цитостатической терапии, увеличивающей тяжесть анемии, тактика коррекции анемии у пациентов с гемобластозами отличается от принятой у соматических больных с относительно стабильным течением анемии. Кроме того, у пациентов пожилого возраста с сопутствующей сердечной, легочной недостаточностью, а также при хроническом геморрагическом синдроме (тромбоцитопения), костномозговой недостаточности (миелофиброз, МДС) показания для трансфузий расширяются, таким больным целесообразно переливать эритроциты и при более высоких значениях гемоглобина.

Обоснованием расширения показаний для трансфузий эритроцитов («либеральная» тактика) для клинициста служит оценка газотранспортной функции крови - исследование сатурации крови, полученной из периферической или центральной вены (из центрального венозного катетера). Обычно у пациента в стабильном состоянии без признаков анемического синдрома или при легкой степени тяжести анемии содержание кислорода в венозной крови составляет >60%, а в центральной вене - >70% [30]. Важно отметить, что низкое содержание кислорода в крови может быть связано с пожилым возрастом больного (старше 65 лет), неблагоприятным коморбидным фоном (сопутствующая сердечная или легочная недостаточность), а также с проводимой противоопухолевой химиотерапией. Поэтому больным, у которых сохраняется низкая сатурация венозной крови (<60%), необходимо продолжить переливание эритроцитов, увеличив порог уровня гемоглобина до 100 г/л, как показано на рис. 5-1.

Важно отметить, что больные онкогематологического профиля нередко нуждаются в повторных переливаниях даже более 40-80 доз эритроцитов, что приводит к перегрузке организма железом и гемосидерозу внутренних органов с поражением печени, миокарда, эндокринных желез. Выявить таких больных позволяют данные анамнеза о ранее проводимых трансфузиях эритроцитов (>20 единиц крови), исследование концентрации фер-ритина в крови (>1000 нг/мл), определение насыщения трансферрина, изучение пунктата костного мозга при специфической окраске (по Перлсу), результаты взвешенной магнитно-резонансной томографии (МРТ) печени и сердца. Эффективной терапией перегрузки железом является назначение хелаторов железа.

Особенности лечения анемии при отдельных заболеваниях

Индолентные формы лимфопролиферативных заболеваний. Для коррекции анемии патогенетическими методами лечения при лимфопролиферативных заболеваниях в основном применяются препараты рекомбинантного эритропоэтина. У этой категории больных часто имеет место недостаточная продукция эндогенного эритропоэтина, поэтому в 60-70% случаев наблюдается положительный эффект от назначения эритропоэзстимулирующей терапии. Основным показанием для препаратов эритропоэтина служит анемия, индуцированная противоопухолевой терапией, с уровнем гемоглобина <100 г/л.

Перед назначением терапии необходимо исключить дефицит железа и исследовать кровь на содержание эндогенного эритропоэтина, так как при его уровне >500 мМЕ/мл эритропоэзстимулирующую терапию назначать не рекомендовано в связи с очень малой вероятностью ответа и необоснованной тратой средств [20]. Так, положительный ответ наблюдается у 80% больных лимфопролиферативными заболеваниями с концентрацией эритропоэтина <130 мМЕ/мл, в то время как при уровне эритропоэтина >500 мМЕ/мл - лишь у 25% [28].

Назначают эпоэтин пациентам со стандартной дозы - 150 МЕ/кг (10 000 МЕ) эпоэтина альфа или эпоэтина бета 3 раза в неделю в течение 4 нед. Если гемоглобин повысился на 10 г/л, терапию продолжают до достижения целевого уровня гемоглобина, если же гемоглобин повысился менее чем на 10 г/л, дозу ре-комбинантного эритропоэтина удваивают - 300 МЕ/ кг (по 20 000 МЕ) на введение. Возможно введение препарата в большей дозе - по 40 000 МЕ (для эпоэтина альфа) или 30 000 МЕ (для эпоэтина бета) 1 раз в неделю подкожно, а при отсутствии повышения гемоглобина на 10 г/л в течение 4 нед дозу увеличивают до 80 000 МЕ или 60 000 МЕ соответственно. Доза дарбэ-поэтина альфа составляет 2,25 мкг/кг (150 мкг) 1 раз в неделю с возможной эскалацией дозы в 2 раза (300 мкг на введение). Дарбэпоэтин альфа в дозе 6,75 мкг/кг (500 мкг) вводится 1 раз в 3 нед, эскалация дозы не предусмотрена. Длительность терапии определяется достижением целевого уровня гемоглобина - обычно 110-120 г/л. Эпоэтины длительного действия удобны для синхронизации их назначения с циклами химиотерапии, так как очередные курсы противоопухолевого лечения (VD, R-CHOP-14, R-CHOP-21, R-FC и др.) повторяются через 10, 14, 21 или 28 дней [20].

Важно подчеркнуть, что лечение рекомбинантным эритропоэтином нередко сопровождается снижением содержания железа в сыворотке крови, поэтому таким пациентам требуется контроль уровня сывороточного железа и ферритина, а также своевременное назначение препаратов железа внутрь или (лучше) внутривенно.

МДС представляет собой группу гетерогенных клональных заболеваний, проявляющихся цитопенией в периферической крови, дисплазией в костном мозге и риском трансформации в острый лейкоз. При этой патологии наблюдается нарушение процессов дифференцировки и созревания клеточных элементов, изменение сигнальных путей и ускоренный апоптоз клеток костного мозга. Следствием этого является анемия, встречающаяся у больных МДС с частотой около 80% [4].

Подход к лечению пациентов с МДС зависит от нозологической формы, группы риска, определяемой по международным прогностическим шкалам, а также возраста и состояния пациента. Современные требования к обследованию больных, методы оценки прогноза и выбора способа лечения подробно описаны в главе, посвященной МДС, здесь же мы коснемся только применения ЭПСП. Назначение препаратов рекомбинантного эритропоэтина оправдано у больных МДС низкого и промежуточного риска по шкале IPSS. Частота ответа на терапию без предварительного исследования содержания эндогенного эритропоэтина и его учета для селекции у данной категории пациентов обычно не превышает 20-25%. Однако при уровне эндогенного эритро-поэтина <500 мМЕ/мл эффективность терапии может достигать 35,7%, а при уровне эритропоэтина в сыворотке крови >500 мМЕ/мл эффекта не наблюдается [28, 31, 32].

Рекомендуемые стартовые дозы препаратов эритропоэтина составляют: для эпоэтина альфа - 150 ЕД/кг 3 раза в неделю или 40 000 ЕД 1 раз в неделю; для эпоэтина бета - 150 ЕД/кг 3 раза в неделю или 30 000 ЕД 1 раз в неделю; для дарбэпоэтина альфа - 150 мкг (2,25 мкг/кг) 1 раз в неделю или 500 мкг (6,75 мкг/кг) 1 раз в 3 нед. Коррекция дозы проводится через 6-8 нед с определением эффекта, оцениваемого как повышение уровня гемоглобина на ≥10 г/л и/или снижение зависимости от гемотрансфузий. В случае отсутствия ответа доза эритропоэтина повышается или к терапии добавляются Г-КСФ. При отсутствии ответа в течение 6-8 нед скорректированной терапии препараты эпоэтина отменяют. Целевой уровень гемоглобина, по достижении которого эритропоэтины отменяют при успешной терапии, составляет 120 г/л.

В случае неэффективности или нецелесообразности терапии эритропоэтинами больным МДС с анемией требуются трансфузии эритроцитной массы. Показанием для переливаний служит уровень гемоглобина <80 г/л. Учитывая необходимость повторных трансфузий каждые 1-2 мес, целевым уровнем гемоглобина у данной категории больных считается 90-100 г/л.

В связи с повышенным риском посттрансфузионной перегрузки железом при проведении заместительных гемотрансфузий эти пациенты являются кандидатами на хелаторную терапию. При определении показаний к терапии хелаторами железа желательно учитывать не только уровень ферритина (>1000 нг/мл), но и степень насыщения трансферрина железом, превышающую 80%, а также результаты МРТ Т2*, выявляющей накопление железа в тканях, в первую очередь в миокарде, а также суммарное количество перелитых доз эритроцитной массы (>20, что составляет >2 объемов циркулирующей крови) [4].

Хронический миелолейкоз

Вопрос о терапии анемического синдрома больных ХМЛ на сегодняшний день остается неоднозначным. В хронической фазе (ХФ) заболевания анемия встречается очень редко (не более 4-5%), чаще - в фазе акселерации (ФА) или бластного криза (БК). При тяжелом анемическом синдроме с уровнем гемоглобина <7080 г/л больным показано переливание эритроцитов. Однако если в ХФ ХМЛ на фоне лечения ингибиторами тирозинкиназ при наличии оптимального ответа на терапию выявляется анемия, для продолжения непрерывного приема препарата могут быть назначены стимуляторы эритропоэза в стандартных дозах. Важно подчеркнуть, что у этой категории пациентов стимуляторы эритропоэза могут назначаться лишь при анемии, обусловленной токсическим эффектом препаратов, а не прогрессированием основного заболевания. Обычно восстановление содержания гемоглобина наступает в течение 1,5-2 мес; хотя при отмене эпоэтина анемия может рецидивировать в связи с тем, что сохраняется токсический эффект противоопухолевого препарата. Поэтому при рецидивах анемии, особенно требующей ее коррекции, может быть рассмотрен вопрос о целесообразности смены таргетного препарата, например, на ингибиторы тирозинкиназ II поколения.

Первичный миелофиброз

Основные аспекты патогенеза анемии у больных с ПМФ, а также способы ее коррекции подробно описаны в главе, посвященной Ph-негативным миелоидным неоплазиям. Здесь мы упомянем некоторые особенности применения препаратов рекомбинантного эритропоэтина у этих пациентов. Эффективность терапии препаратами рекомбинантного эритропоэтина достигает 40-50%, лучшие результаты наблюдаются при исходно низком уровне эндогенного эритропоэтина (<130 мМЕ/ мл). Препараты назначаются в стандартных дозах. Использование препаратов рекомбинантного эритропоэтина у больных ПМФ продлевает период без трансфузий эритроцитов до 6-12 мес. Необходимо помнить, что эта группа больных имеет повышенную склонность к тромбозам, а назначение эритропоэтина еще больше увеличивает риск тромбоэмбо-лизма. Поэтому таким пациентам необходим тщательный контроль состояния гемостаза, они должны получать анти-агрегантную терапию, а в некоторых случаях и антикоагулянты. Назначение препаратов рекомбинантного эритропоэтина не рекомендуется больным с лейкоцитозом >15×10⁹ /л, высоким тромбоцитозом, наличием тромбозов в анамнезе, а также лицам пожилого возраста.

Таргетная терапия ингибитором JAK2-киназы (руксолитиниб) хоть и приводит к снижению риска тромбообразования, к уменьшению конституциональных симптомов и спленомегалии, не всегда улучшает течение цитопении. В то же время применение, например, даназола или иммуномодулирующих препаратов (помалидомид) позволяет уменьшить степень выраженности анемии, особенно в сочетании с руксолитинибом [33].

При тяжелой анемии этим пациентам необходимы трансфузии эритроцитов по показаниям, аналогичным таковым при МДС. У больных ПМФ анемия постепенно нарастает, и потребность в переливаниях донорских эритроцитов у них обычно повышается по мере прогрессирования основного заболевания.

Острые миелоидные и лимфобластные лейкозы, агрессивные формы лимфопролиферативных заболеваний

При большинстве агрессивных форм лимфопролиферативных заболеваний и миелоидных лейкозах уже при постановке диагноза часто выявляют анемию. Эти гемобластозы характеризуются высокой агрессивностью опухолевых клеток и в большинстве случаев требуют интенсивных циклов противоопухолевой терапии, которая, в свою очередь, может ухудшить течение анемии. Основным методом коррекции анемического синдрома является назначение заместительных трансфузий эритроцитными компонентами крови.

Показанием для переливаний эритро-цитной массы служит уровень гемоглобина <80 г/л у молодых больных, без существенной сердечной недостаточности. У пожилых пациентов, а также у больных с сердечной недостаточностью и выраженными проявлениями анемического синдрома трансфузии необходимо назначать и при более высоком уровне гемоглобина (80-95 г/л). При выборе компонента крови важно учитывать перспективу алло-ТГСК. Пациентам-кандидатам на алло-ТГСК целесообразно переливать облученные эритроциты, размороженную и отмытую эритроцитную массу, что позволит в дальнейшем снизить риск реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ).

Таким образом, коррекция анемии у пациентов с гемобластозами занимает одно из ключевых мест в сопроводительной терапии. Своевременная оценка причины и патогенеза анемии при онкогематологических заболеваниях существенно улучшает результаты лечения.

Литература

Указатель описаний ЛС

Азацитидин

Амсакрин

Бозутиниб

Венетоклакс

Виндезин

Винкристин

Гемтузумаб озогамицин ^ρ

Гидроксикарбамид

Гласдегиб ^ρ

Дазатиниб

Даунорубицин

Даунорубицин липосомный ^ρ

Дексаметазон

Децитабин

Доксорубицин

Ивосидениб ^ρ

Идарубицин

Иматиниб

Ифосфамид

Кальция фолинат

Кладрибин

Клофарабин

Аспарагиназа

Медроксипрогестерон

Метотрексат

Меркаптопурин

Месна

Мидостаурин

Митоксантрон

Мышьяка триоксид (arsenic trioxide - ATO)

Нилотиниб

Преднизолон

ПЭГ-L-аспарагиназа ^ρ

Понатиниб ^ρ

Ритуксимаб

Тиогуанин

Третиноин

Филграстим

Флударабин

Циклофосфамид

Цитарабин

Этопозид

Энасидениб ^ρ

Острые лейкозы: общие понятия, классификация, группы риска

Острые лейкозы - гетерогенная группа клональных опухолевых заболеваний кроветворной ткани, характеризующихся неконтролируемой пролиферацией, нарушением дифференцировки и накоплением в костном мозге и периферической крови незрелых гемопоэтических клеток. Эти злокачественные клетки, именуемые бластными клетками, постепенно замещают нормальные гемопоэтические предшественники, ингибируют их рост и созревание, а благодаря способности к миграции инфильтрируют разные органы и ткани.

Многообразие форм острых лейкозов нашло отражение в классификации ВОЗ 2016 г., которая включает более 40 форм заболевания [8]. Основные формы острых лейкозов представлены в табл. 6-1.

Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) позволяет выделять только основные морфологические группы заболевания. В связи с этим при формулировке и кодировании диагноза острого лейкоза клиницисты обычно используют классификацию ВОЗ и основные рубрики МКБ-10:

Учитывая специфику химиотерапии, все острые лейкозы можно разделить на 3 большие группы.

Представления об остром лейкозе как о нозологической форме складывались более 100 лет. Впервые термин «лейкемия» был предложен Р. Вирховым еще в 1856 г., а термин «острая лейкемия» - В. Эбштейном в 1889 г. Последующие почти 100 лет происходила детализация форм заболевания на основании морфологических и цитохимических характеристик бластных клеток, что в конечном итоге в 1976 г. вылилось в FAB-классификацию острого лейкоза, предложенную франко-американо-британской рабочей группой. В 1981, 1985, 1987 гг. в классификацию вносились дополнения. В 1997 г. рабочей группой специалистов ВОЗ была предложена новая классификация, которая была построена на выделении подгрупп заболевания на основе их клонального происхождения и прогноза, но и она не вместила все многообразие форм заболевания. Эта классификация дополнялась в 2001, 2008, 2016 гг. и в настоящее время используется большинством гематологов во всем мире (см. табл. 6-1).

Учитывая, что в последнее десятилетие на основе молекулярно-генетических исследований очерчены основные прогностические группы острых лейкозов, разработаны подходы к специализированному таргетному лечению, некоторые авторы без учета морфологических характеристик выделяют молекулярно-генетические формы острых лейкозов [81]. Определены 14 молекулярно-генетических вариантов ОМЛ, характеризующихся определенным прогнозом и возможностями применения таргетной терапии (табл. 6-2).

Однако до сих пор не совсем ясна роль дополнительных молекулярно-генетических нарушений, встречающихся у пациентов с данными формами острых лейкозов. Например, при ОМЛ с NPM1-мутацией, характеризующейся благоприятным прогнозом, возможны дополнительные генетические мутации, такие как DNMT3A, FLT3-ITD, NRAS, TET2, PTPN11, которые могут менять прогноз заболевания в худшую сторону.

Широкое использование иммунофенотипирования бластных клеток с помощью проточной цитометрии позволяет не только ускорить уточнение группы острого лейкоза (ОЛЛ или острый нелимфобластный лейкоз), но и выделить подгруппу острых лейкозов с неопределенной линией дифференцировки, когда бластные клетки несут на себе маркеры миелоидных (гранулоцитов или моноцитов) и лимфоидных клеток (Т- или В-лимфоцитов), т.е. смешанный фенотип.

Если четверть века назад большая часть больных острыми лейкозами погибала в течение первых месяцев заболевания, в настоящее время от 4 до 90% больных (в зависимости от возраста, формы заболевания, группы риска) могут рассчитывать на длительную выживаемость и выздоровление. В связи с этим важное клиническое значение имеет определение стадии заболевания и формулировка основных понятий, используемых для оценки эффективности лечения и выбора тактики терапии.

Первично-активная стадия острого лейкоза - промежуток времени между первыми клиническими проявлениями заболевания, установлением диагноза и достижением первой полной ремиссии (ПР). Эта стадия характеризуется увеличением числа бластных клеток в крови или костном мозге ≥20%, клиническими проявлениями болезни, связанными с замещением патологическим клоном нормальных ростков кроветворения, инфильтрацией опухолевыми клетками внутренних органов, опухолевой интоксикацией. Следует отметить, что в случае обнаружения характерных (патогномоничных) для острых лейкозов транслокаций: t(15;17)(q22;q12;q11-12); PML-RAR α, или inv(16)(p13.1;q22); или t(16;16) (p13.1;q22); CBFP-MYH11, или t(8;21) (q22; q22) AML/ETO, или t(1;22), допускается подтверждение диагноза острого лейкоза и при меньшем количестве бластов.

В случае достижения ПР, варианты которой мы рассмотрим чуть ниже, говорят о первой полной клинико-гематологической ремиссии. Теоретически полных ремиссий, как и рецидивов у больного, может быть несколько. В таком случае говорят о второй или третьей ПР заболевания или втором или третьем рецидиве заболевания. Рассмотрим более подробно современные критерии оценки ответа на терапию индукции ремиссии.

В соответствии с клиническими рекомендациями «Острые миелоидные лейкозы у взрослых» МЗ РФ от 2017 г, полной ремиссией ОМЛ принято называть то состояние кроветворной ткани, при котором в пунктате костного мозга обнаруживается ≤5% бластных клеток при нормальном соотношении всех ростков кроветворения, при количестве нейтрофилов в периферической крови >1,0×10⁹ /л, при количестве тромбоцитов ≥100,0×10⁹ /л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемиче-ского роста. Указанные показатели должны сохраняться в стабильном состоянии в течение ≥1 мес и более. В реальной клинической практике существует большее разнообразие ответов на терапию. Да и трудно себе представить сохранение высокого уровня тромбоцитов и нейтрофилов на фоне непрерывной высокодозной химиотерапии (ВДХТ) в течение месяца и более. По рекомендации Европейской кооперативной группы (Европейская организация по лечению лейкозов, 2017), целесообразно выделять следующие ответы на терапию индукции ремиссии ОМЛ [33].

Пункты 8и9 отражают показатель ранней смерти. Ранняя смерть - смерть больного в период индукционной терапии.

Предложенные выше критерии ответа на терапию ОМЛ в полной мере могут использоваться и при оценке эффективности лечения ОЛЛ. В случае сохраняющегося повышенного количества бластов в крови или костном мозге после одного курса индукции у больных ОЛЛ или двух курсов индукции ремиссии у больных ОМЛ говорят о первично-активной стадии острого лейкоза с первичной рефрактерностью к химиотерапии или о первично-рефрактерном заболевании [33]. В качестве альтернативы термину «первичная рефрактерность» может использоваться понятие «первично-множественная лекарственная резистентность». Некоторые авторы говорят о первичной рефрактерности острого лейкоза в более ранний период: при отсутствии ПР в течение 28 дней индукции ремиссии [128].

В случае появления у больного с ПР бластов в крови и/или ≥5% бластов в костном мозге (при исключении лейке-моидной реакции) и/или появления экстрамедуллярных очагов (кожа, мягкие ткани, лимфоузлы, головной мозг) констатируют рецидив заболевания. Иначе говоря, рецидив заболевания может быть костномозговым и внекостномозговым.

Если у пациента на фоне полной клинико-гематологической ремиссии без MRD с помощью молекулярно-генетических исследований или многопараметрной проточной цитометрии выявляется первичный лейкозный клон, говорят о молекулярно-генетическом рецидиве заболевания.

Если рецидив заболевания возникает после первой ремиссии, он считается первым, если после второй ремиссии - вторым и т.д. Прогностически более неблагоприятен ранний рецидив, возникающий в течение 1-го года ремиссии. Поздний рецидив (рецидив через год и более после достижения ремиссии) прогностически более благоприятен и лучше поддается лечению. В педиатрической практике многие гематологи используют 6 мес в качестве границы раннего и позднего рецидива. При неэффективности многочисленных курсов химиотерапии, иммунотерапии, схем второй и третьей линии терапии, при развитии полиорганной недостаточности и неуклонной прогрессии опухолевого роста иногда можно выделить терминальную стадию острого лейкоза, подразумевая невозможность достижения ремиссии с помощью существующего на сегодняшний день арсенала методов лечения.

Как правило, в начале полной клинико-гематологической ремиссии в организме больного остается большое количество резидуальных (остаточных) лейкозных клеток (10⁶ -10¹⁰ ), которые не выявляются обычными морфологическими методами исследования, но могут быть идентифицированы с помощью молекулярно-генетических и иммунологических методов [52]. Поэтому в настоящее время можно выделить стадию минимальной остаточной (резидуальной) болезни (Minimal residual disease - MRD, или МОБ) острого лейкоза. Кроме термина «MRD», в последнее время также используется термин «измеряемая (определяемая) MRD» [46].

Постремиссионная терапия острых лейкозов, по сути, направлена на полную элиминацию остаточных лейкозных клеток, т.е. на лечение MRD. Определение количества резидуальных клеток после этапов индукции и консолидации ремиссии в настоящее время используется в качестве прогностического критерия и определяет тактику лечения. Иллюстрацией к значимости определения MRD после одного курса индукции ремиссии могут быть данные, представленные M.J. Borowitz и соавт. (2015). 5-летняя бессобытийная выживаемость больных ОЛЛ детского и юношеского возраста, достигших полной клинико-гематологической ремиссии и имевших уровень MRD <0,01% на 29-й день, составила 87±1%. У пациентов с уровнем MRD 0,01-0,1% этот показатель был 74±4%, у больных, имевших MRD 0,1-1%, - 63±4%. 5-летняя бессобытийная выживаемость составила 44% для пациентов с MRD от 1-10% и всего 26% для больных с MRD ≥10% по данным проточной цитометрии [14]. Эти данные указывают на принципиальное значение эффективности терапии индукции ремиссии и интенсификации лечения на постремиссионном этапе в отношении циторедукции лейкозного клона.

Выявление MRD перед ТКМ также определяет эффективность этого метода лечения и прогноз.

В связи с большим клиническим значением определения MRD у больных острыми лейкозами остановимся на основных методах ее определения.

Наиболее удобным для клинициста и быстрым методом определения MRD в настоящее время остается метод много-параметрной проточной цитометрии. Для детекции MRD у больных ОМЛ предложены следующие принципы и иммунофенотипические маркеры [46].

Для оценки измеряемой остаточной болезни у больных ОМЛ методом проточной многоканальной цитометрии могут быть рекомендованы следующий алгоритм и следующая комбинация маркеров, предложенные W. Zeijlemaker и соавт. (2019) (табл. 6-3, 6-4) [133].

При ОЛЛ панель МКАТ для оценки

MRD определяется В- или Т-линейностью дифференцировки лейкозных клеток. Для выявления В-клеточных предшественников больных ОЛЛ предлагается EuroFlow BCP-ALL MRD панель, которая позволяет идентифицировать MRD у 93% больных В-ОЛЛ при условии исследования более 4×10⁶ клеток (табл. 6-5) [120].

Для выявления предшественников В-клеток и диагностики MRD наиболее информативны панели МКАТ под номерами 2, 4, 5. Выбор алгоритма диагностики в конечном итоге определяется первичным фенотипом лейкозных клеток у больных В-ОЛЛ. Чувствительность предложенной методики составляет ≥10^-5 , что по чувствительности не уступает методам количественной ПЦР. Следует рекомендовать использовать для диагностики MRD оба метода, так как они взаимно дополняют друг друга. При одновременном использовании методов 8-канальной проточной цитометрии и метода количественной ПЦР с обратной транскрипцией однонаправленные результаты получают в 98% случаев [120]. Временные точки диагностики MRD В-ОЛЛ определяются особенностями и длительностью протоколов лечения. При проведении педиатрических протоколов лечения пробы костного мозга берут в момент установления диагноза, в день +15 (раннее промежуточное исследование для определения чувствительности к химиотерапии и первичной резистентности), +29 или +33 (после 1-го этапа индукции ремиссии), +78 (после этапа индукции/консолидации ремиссии).

Для Т-ОЛЛ предложены следующие EuroFlow-панели антител [31] (табл. 6-6).

Sm - поверхностные/мембранные; Nu - ядерные; Су - цитоплазматические.

Европейская рабочая группа по изучению MRD в 2018 г. сформулировала основные требования к применению методов RT-qPCR для выявления MRD у больных ОМЛ [46, 102]:

У больных ОЛЛ метод количественной ПЦР с обратной транскрипцией позволяет выявлять лейкозную клетку среди 10 000-1 000 000 клеток (чувствительность 10^-4 -10^-6 ). Однако при использовании в качестве мишеней хромосомных аберраций и сцепленных генов, выявляемых исходно в лейкозном клоне, этот метод применим только у 25-40% больных В-ОЛЛ и 10-15% больных Т-ОЛЛ. Если в качестве мишеней используются гены, ответственные за синтез цепей иммуноглобулинов или Т-клеточных рецепторов, метод применим у 95% больных В-ОЛЛ и 90-95% больных Т-ОЛЛ. Но большим недостатком в этом случае является малое количество лабораторий, способных выполнять данные исследования, что ограничивает применение метода в широкой клинической практике. Также существенными недостатками являются низкая стандартизация, недостаточная стабильность результатов и относительно высокая стоимость [32].

При невозможности выявления лейкозных клеток с помощью цитогенетических и молекулярно-генетических методов исследования говорят о полной цитогенетической или молекулярно-генетической ремиссии заболевания. При сохранении полной молекулярно-генетической ремиссии в течение 5 лет можно условно говорить о гематологическом выздоровлении от острого лейкоза, так как через 5 лет после достижения ремиссии рецидивы заболевания крайне редки и кривая общей выживаемости (ОВ) больных выходит на плато.

Для оценки эффективности того или иного метода лечения острого лейкоза на этапе индукции ремиссии используется определение частоты достижения ПР, резистентности, ранней смерти. На последующих этапах лечения определяют методом Каплана-Майера ОВ, бессобытийную и безрецидивную выживаемость, частоту и вероятность развития рецидива заболевания за определенный отрезок времени (например, за 3, 5, 10, 30 лет). При расчете ОВ оценивается общее число больных, которым начато лечение, и фактом выбытия считается смерть больного. При расчете бессобытийной выживаемости учитываются больные, которым полностью проведен курс индукции ремиссии и достигнута ремиссия заболевания, а фактом выбытия считается рецидив или смерть больного от любой причины. При расчете безрецидивной выживаемости учитываются больные, достигшие ремиссии, а фактом выбытия считается только рецидив. Таким образом, ОВ отражает эффективность лечения на всех этапах терапии, без учета достижения ремиссии, безрецидивная выживаемость - в большей степени на постремиссионном этапе. Учитывая тот факт, что не все больные острым лейкозом достигают ремиссии, а часть пациентов даже без достижения ПР, при адекватной терапии поддержки могут рассчитывать на довольно длительную продолжительность жизни, оценка эффективности лечения должна проводиться комплексно, с использованием всех перечисленных выше критериев.

Эффективность лечения больных острыми лейкозами определяется совокупностью многих факторов. На основании сопоставления клинических, молекулярно-генетических факторов с выживаемостью пациентов на фоне стандартной химиотерапии (без аллогенной ТКМ) сформированы группы риска: стандартного (благоприятный прогноз), промежуточного и высокого (неблагоприятный прогноз). В связи с постоянным совершенствованием методов лечения острых лейкозов факторы риска до сих пор окончательно не сформулированы, поэтому многие кооперативные группы исследователей представляют свою комбинацию факторов, на основании которых формируются группы риска для ОЛЛ, ОМЛ, ОПЛ. Для этого используют комбинацию демографических (прежде всего возраст), клинических факторов (лейкоцитоз, наличие экстрамедуллярных очагов, чувствительность к ГК и цитостатическим препаратам, определение MRD на этапах индукции и консолидации ремиссии, а также перед ТКМ, соматический статус, коморбидность), фенотипические, цитогенетические, молекулярно-генетические особенности.

Больные ОЛЛ могут быть отнесены к группе стандартного (благоприятного) риска при наличии следующих факторов.

Больные ОЛЛ могут быть отнесены к группе промежуточного риска при наличии следующих факторов.

Больные ОЛЛ могут быть отнесены к группе высокого риска при наличии следующих факторов.

К прогностически неблагоприятным факторам также относится возраст старше 40 лет, особенно старше 60 лет. К группе высокого риска можно отнести также пациентов c транслокацией t(17;19)(q23;p13), нарушениями 17p 13q, реаранжировкой генов CRLF2, EPOR, ID4, CCAAT, мутацией или делецией генов ТР53, CREBBP, NT5C3, IKZF1, делецией генов CDKN2A, CDKN2B, PAX5 или PAR1 при отсутствии делеции ERG. Наибольшее независимое влияние на прогноз оказывают реаранжировки гена MLL и делеции гена IKZF1 при В-клеточном ОЛЛ и NOTCH1/FBXW7/RAS/PTEN нарушения при T-клеточном ОЛЛ.

Что дает клиницисту стратификация риска больных ОЛЛ? Прежде всего представление о возможной эффективности лечения c помощью того или иного протокола терапии и возможности излечения острого лейкоза. Так, показатели 10-летней ОВ больных ОЛЛ детского возраста в группах стандартного и высокого риска составляют соответственно 77-89 и 40-52%, взрослых пациентов - соответственно 57 и 21%, а больных пожилого и старческого возраста - ≤10% [10, 12, 17, 18, 58, 67, 75-78, 86, 99].

Группы риска больных ОМЛ в настоящее время формируются на основе выявляемых цитогенетических и молекулярно-генетических нарушений (рекомендации Американского общества клинических онкологов и Европейской кооперативной группы European Leukemia Net) [33]. Цитогенетические маркеры групп риска ОМЛ представлены в табл. 6-7.

Независимыми прогностически неблагоприятными факторами являются также возраст старше 60 лет и плохой ответ на терапию индукции ремиссии (количество бластов в костном мозге >5-10% на 15-й день лечения и отсутствие ПР после 1-го курса индукции ремиссии), сохранение MRD после курсов индукции ремиссии, лейкоцитоз >100×10⁹ /л у больных с нормальным кариотипом. К группе высокого риска относят также больных с мутациями генов ASXL1, с-KIT, c-Fms, NRAS, KRAS, рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста, р53, а также c высокой экспрессией WT, BCL2, EVI1, сосудистого эндотелиального фактора роста, BAALC, и высокой активностью теломеразы.

Следует отметить, что группы риска формировались на основе результатов, полученных в многоцентровых исследованиях эффективности терапии по программам стандартной химиотерапии. Например, исследование 1213 больных ОМЛ, проведенное группой CALGB, показало, что 5-летняя выживаемость больных в группах благоприятного прогноза (стандартного риска), промежуточного и плохого прогноза (высокого риска) составила соответственно 55, 24 и 5%. К факторам высокого риска при ОМЛ у детей некоторые авторы относят также транслокации t(7;12) (MNX-ETV6), t(5;11) (NUP98-NSD1), inv(16)(p13.3q24.3) (CBFA2T3-GLIS2) и некоторые другие [35, 47, 50, 105, 111].

Включение в программы лечения таргетных препаратов, активное применение аллогенной ТКМ на ранних этапах существенно нивелирует негативное влияние различных факторов и улучшает выживаемость больных. Убедительным примером этого служит использование ингибиторов тирозинкиназы (иматиниба, дазатиниба, нилотиниба) при прогностически неблагоприятном Ph+ ОЛЛ или раннее проведение аллогенной ТКМ больным с MLL-реаранжировкой и FLT3-ITD, позволяющее обеспечить 5-летнюю ОВ в среднем у 50% больных.

Отдельного обсуждения заслуживает группа больных с рецидивом ОМЛ, эффективность лечения которых также определяется наличием факторов риска. Группа европейских экспертов в 2005 г. предложила использовать Европейский прогностический индекс для больных ОМЛ в первом рецидиве, который рассчитывается суммированием ранжированных по значимости факторов риска:

Прогностически благоприятной группой считали больного c Международным прогностическим индексом <7 (общая 5-летняя выживаемость - 46%), к промежуточной группе риска относили больного с Международным прогностическим индексом от 7 до 9 (общая 5-летняя выживаемость - 18%), к группе высокого риска относили больного с Международным прогностическим индексом 10-14 (общая 5-летняя выживаемость - 4%).

Формулировка диагноза. Таким образом, формулировка диагноза острого лейкоза отражает вариант заболевания, стадию, группу риска. Например, острый миеломонобластный лейкоз c t(3;3)(q21;q26.2), первично-активная стадия, группа высокого риска, или острый В-лимфобластный лейкоз c t(9;22) (q34;q11.2); BCR-ABL1, группа высокого риска, полная клинико-гематологическая ремиссия от такого-то числа, полная молекулярно-генетическая ремиссия от такого-то числа. При формулировке диагноза обязательно отражаются имеющиеся в данный момент осложнения заболевания или лечения (например, панцитопения, анемия, тромбоцитопения c геморрагическим, синдромом, фебриль-ная нейтропения и т.д.) и сопутствующие заболевания (например, ишемиче-ская болезнь сердца, острый инфаркт миокарда от такого-то числа, парок-сизмальная мерцательная аритмия от такого-то числа). Правильно поставленный и правильно сформулированный диагноз острого лейкоза - залог успешного лечения и выздоровления больного.

Основные подходы к терапии острых лейкозов

Успехи химиотерапии больных острым лейкозом, достигнутые в последние годы, позволяют добиваться ПР у 33-97% больных острыми нелимфобластными лейкозами и у 70-95% больных ОЛЛ. Однако у 30-85% больных, достигших ПР, развивается рецидив заболевания, что обусловлено сохранением резистентного к проводимой химиотерапии лейкозного клона и развитием вторичной резистентности бластных клеток к цитостатическому воздействию. ПР не достигается у 30-50% больных ОМЛ и у 7-32% больных ОЛЛ после проведения стандартной терапии индукции ремиссии. Ранняя смерть, вызванная токсическими осложнениями химиотерапии и осложнениями, связанными c лейкозным процессом, констатируется у 2-30% пациентов. У 4-28% больных наблюдается резистентность бластных клеток к химиопрепаратам, поэтому совершенствование терапии острых лейкозов в последнее время направлено на интенсификацию и оптимизацию химиотерапии на этапе индукции ремиссии и постремиссионного лечения, направленной на преодоление первичной резистентности бластных клеток и профилактику развития вторичной резистентности, а также на улучшение терапии поддержки, обеспечивающей снижение показателя ранней смерти. В последние годы также активно разрабатываются методы иммунотерапии. При ОМЛ с CD33⁺ -блаcтными клетками предлагается комбинировать химиотерапию и анти-CD33-антителo миелотарг. При В-ОЛЛ обнадеживающие результаты дает применение блинатумумаба и CAR-T-клеток.

Установлена прямая зависимость между количеством резидуальных лейкозных клеток в костном мозге после достижения гематологической ремиссии и последующим развитием рецидива. При применении ВДХТ, ТСК количество резидуальных бластных клеток в организме больного может снижаться до уровня <10^-4 , что дает возможность последующего иммунного контроля над лейкозным процессом. В связи c этим в последнее время активно изучаются возможности более широкого применения алло-ТКМ с немиелоаблативными режимами кондиционирования и посттрансплантационной иммуномодулирующей терапии резидуальной болезни, направленной на усиление РТПХ.

Интенсификация химиотерапии лимитирована риском развития необратимой миелотоксичности, поэтому в лечении острых лейкозов активно используется трансплантация аутологичных или аллогенных гемопоэтических клеток костного мозга и периферической крови, которая позволяет использовать летальные и сублетальные дозы химиотерапии и ЛТ без развития необратимой аплазии. Применение в процессе проведения ВДХТ гранулоцитарных колониестимулирующих факторов - пэгфилграстим, эмпэгфилграстим, филграстим, ленограстим - позволяет сократить период постцитостатического агранулоцитоза и за счет этого уменьшить частоту инфекционных осложнений. Принципиальное значение для эффективного лечения острых лейкозов имеет программное лечение, т.е. проведение поэтапной полихимиотерапии с соблюдением доз и интервалов введения химиопрепаратов.

Лечение острых лейкозов должно включать следующие этапы: индукция ремиссии, консолидация ремиссии и/или интенсификация лечения, терапия поддержания ремиссии, ТКМ.

Для успешного проведения химиотерапии, индукции ремиссии и снижения риска ранней смерти больной острым лейкозом должен быть подготовлен к началу терапии в течение 1-7 сут. Основными направлениями такой подготовки являются:

Проведение активной инфузионной терапии глюкозо-солевыми растворами (в случае сахарного диабета только солевыми растворами) направлено на профилактику почечной недостаточности, синдрома лизиса опухоли, снижение интоксикации, вызванной продуктами клеточного распада. Инфузионная терапия должна обеспечивать диурез в объеме >100 мл/ч. Мы рекомендуем инфузион-ную терапию в среднем объеме 2,5 л/м² в сутки в режиме форсированного диуреза под контролем диуреза (почасовым) и центрального венозного давления. У больных с сердечной недостаточностью и у лиц старше 60 лет объем инфузион-ной терапии уменьшается до 1-1,5 л/м² в сутки, а у пациентов с гиперлейкоцитозом (>50×10⁹ /л) и моложе 60 лет - увеличивается до 3-4 л/м² /сут. Невозможно полноценное лечение больных острым лейкозом без постановки центрального венозного катетера, поэтому всем больным после коррекции коагулопатии осуществляется катетеризация центральной вены. Инфузионная терапия должна проводиться под тщательным контролем электролитов (калия, натрия, хлоридов, кальция, магния, фосфатов), креатинина, мочевой кислоты сыворотки крови, показателей кислотно-щелочного состояния. При нарастании гиперкалиемии, уровня креатинина сыворотки, недостаточном диурезе показано раннее проведение процедуры гемодиализа и ультрафильтрации. Для профилактики мочекислой нефропатии при наличии гиперурике-мии назначают аллопуринол по 300 мг (150 мг/м² ) 2 раза в день в течение 1-2 дней, затем по 300 мг/сут однократно до развития постцитостатической ци-топении (обычно 10-14 дней). Использование бикарбонатов для ощелачивания мочи снижает риск развития мочекислой нефропатии, но увеличивает риск отложения фосфатов в почках у больных с гиперфосфатемией. Альтернативой аллопуринолу у больных с гиперурикемией может быть применение расбуриказы^ρ в дозе 3 мг/сут (до 0,15 мг/кг) в течение 3-5 дней.

Нарушение гемостаза у больных острыми лейкозами до начала химиотерапии может быть обусловлено тромбоцитопенией, ДВС, первичным гиперфибринолизом, печеночной недостаточностью с дефицитом факторов свертывания, потреблением факторов свертывания на фоне множественных тромбозов мелких сосудов, обусловленных гиперлейкоцитозом и лейкостазом. Наиболее опасна коагулопатия потребления у больных ОПЛ, поэтому коррекция нарушения свертывания у данной категории больных до начала химиотерапии, раннее назначение препаратов трансретиноевой кислоты имеет первостепенное значение. Раннее использование препаратов трансретиноевой кислоты, вызывающих дифференцировку опухолевых клеток, часто предотвращает развитие клинически значимого ДВС-синдрома. При выраженном геморрагическом синдроме показано применение больших доз свежезамороженной плазмы, препаратов антитромбина III, факторов свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [протромбинового комплекса], малых доз гепарина, переливание концентрата тромбоцитов. При остром промиелоцитарном лейкозе рекомендуется поддержание уровня тромбоцитов >30×10⁹ /л, фибриногена >1,5 г/л, международного нормализованного отношения (МНО) <1,5 [97].

При других вариантах острых лейкозов трансфузии лечебных доз концентрата тромбоцитов требуются при уровне тромбоцитов в крови <10×10⁹ /л, а при геморрагическом синдроме или высоком риске кровотечения - при уровне тромбоцитов <20×10⁹ /л. Коррекция анемии до начала химиотерапии необходима при наличии симптомов анемии, гипоксемии или при уровне гемоглобина <80 г/л у пациентов моложе 60 лет и <90 г/л у больных старше 60 лет. Следует отметить необходимость лейкофильтрации всех компонентов крови для тех больных острым лейкозом, которым потенциально может быть выполнена аллогенная ТКМ. Это необходимо для снижения риска аллоимму-низации пациента и инфицирования ци-томегаловирусом (ЦМВ) и другими гер-песвирусными инфекциями. Кроме того, это уменьшает риск развития рефрактерности к трансфузиям тромбоцитов за счет снижения аллоиммунизации к HLA-антигенам и снижает риск фебрильных негемолитических посттрансфузионных реакций, которые увеличивают вероятность геморрагических осложнений.

В частности, первыми клиническими проявлениями острого лейкоза часто бывают инфекционные осложнения. Начало химиотерапии на фоне текущей инфекции сопряжено с высоким риском фатальных осложнений. В связи с этим больным с фебрильной нейтропенией или явной инфекцией максимально рано назначаются антибактериальные препараты, противогрибковая терапия, а при необходимости - противовирусные средства. По возможности, до начала химиотерапии необходимо установить контроль над инфекционным процессом и стабилизировать состояние больного. В дальнейшем химиотерапия проводится на фоне антибактериальной, противогрибковой, противовирусной терапии до восстановления гематологических показателей и выхода из агранулоцитоза. Для снижения риска меноррагий женщинам назначают медроксипрогестерон по 10 мг 2 раза в день за 5-7 дней до начала ожидаемой менструации.

Большая часть больных острым лейкозом нуждается в психотерапии, поскольку до заболевания эти пациенты считали себя здоровыми, и они впервые сталкиваются с жизнеугрожающей ситуацией. Этот компонент лечения очень важен, так как психологическая настроенность больного на длительное лечение в особых условиях гематологического стационара, нацеленность на успех лечения, на максимальную помощь врачу - важные факторы эффективности терапии острых лейкозов.

Лечение больных острым лейкозом

проводится дифференцированно с разделением на 2 основные группы: ОМЛ и ОЛЛ, каждая из них подразделяется на подгруппы с учетом возраста, переносимости стандартной и ВДХТ, группы риска, молекулярно-генетических характеристик лейкозного клона.

Учитывая влияние на прогноз и специфику лечения возраста и наличия транслокации t(9;22), взрослые больные ОЛЛ при планировании химиотерапии делятся на 4 основные группы:

Отдельно рассматривается группа больных, которым невозможно проведение стандартной терапии из-за тяжести состояния.

На этапе индукции ремиссии при планировании дифференцированного лечения ОМЛ условно можно выделить 4 основные группы:

Граница возраста 60 лет для ОМЛ и 40 лет для ОЛЛ при делении на группы выбрана условно, она может сдвигаться выше и ниже, так как прежде всего определяется переносимостью стандартной и ВДХТ.

Отдельного рассмотрения заслуживают больные ОМЛ с потенциальными мишенями для таргетной терапии: FLT3 ITD⁺ , IDH1/IDH2⁺ , CD33⁺ .

Химиотерапия больных острыми миелоидными лейкозами

Использование таргетной дифференцирующей терапии трансретиноевой кислотой - третиноином и ATO в комбинации или без антрациклиновых антибиотиков в настоящее время позволяет добиться фантастических результатов в лечении больных ОПЛ с рекуррентными хромосомными нарушениями t(15;17) и транскриптом PML-RARA. Частота достижения ремиссии при этой форме острого лейкоза составляет 95-97% у детей и 88-97% у взрослых, а риск фатальных геморрагических осложнений, уносивших ранее жизни 30-40% больных, снизился до 3-5% [3, 20, 55, 97, 98].

Больные ОПЛ с t(15;17), составляющие ~95% пациентов с данным заболеванием, на этапе индукции ремиссии делятся на 2 подгруппы:

Объединение групп промежуточного и стандартного рисков обусловлено схожими показателями безрецидивной выживаемости по сравнению с группой высокого риска: 98, 91 и 77% соответственно [88, 96]. Основываясь на этих данных, Международная группа экспертов рекомендует разделение больных ОПЛ на группу высокого риска (количество лейкоцитов >10×10⁹ /л) и группу стандартного (низкого) риска (количество лейкоцитов ≤10×10⁹ /л) [97].

Первая подгруппа больных ОПЛ (группа высокого риска) на этапе индукции ремиссии может получать следующие сопоставимые по эффективности варианты лечения (частота полных ремиссий 89-97% в зависимости от факторов риска и возраста).

В качестве альтернативного варианта комбинации ATRA + ATO может применяться режим, предложенный Y. Abaza и соавт. в 2016 г.:

ATRA 45 мг/м²/сут per os в 2 приема до достижения ПР; ATO 0,15 мг/кг внутривенно в день до достижения ПР. При лейкоцитозе >10×10⁹/л в качестве циторедуктивной терапии в день 1-й предлагается введение гемтузумаба озогамицинаρ в дозе 9 мг/м² или идарубицина 12 мг/м². Уровень доказательности/уровень рекомендаций Ib-A [3].

В качестве циторедуктивной терапии дополнительно к вышеперечисленным программам больным группы высокого риска в первый день рекомендуется также введение иммуноконъюгированного анти-CD33-антитела - гемтузумаба озогамицина^ρ (gemtuzumab ozogamicin) (6-9 мг/м² внутривенно). Больным ОПЛ группы высокого риска в качестве цито-редукции перед проведением программы ATRA+ATO может быть рекомендована терапия гидроксикарбамидом в дозе 2 г/м² или идарубицином в дозе 12 мг/м² . Следует помнить, что ATRA-синдром реже возникает у больных с уровнем лейкоцитов <5,0×10⁹ /л, поэтому при гиперлейкоцитозе терапию лучше начинать с антрациклиновых антибиотиков. Больным моложе 20 лет дозу ATRA рекомендуется уменьшать до 25 мг/м² . Для профилактики ATRA-синдрома применяется преднизолон в дозе 1 мг/кг в сутки с 1-го по 10-й дни курса индукции ремиссии или до момента снижения уровня лейкоцитов в крови <1,0×10⁹ /л. В отличие от других форм ОМЛ, терапия цитарабином на этапе индукции ремиссии ОПЛ достоверно не увеличивает частоту достижения ПР. Однако такое лечение может быть оправдано в первые дни терапии у пациентов c гипогранулярным вариантом ОПЛ до тех пор, пока не получены результаты цитогенетического или молекулярно-генетического исследования, подтверждающего наличие PML-RARА-позитивного клона, а также у пациентов с атипичными хромосомными нарушениями.

Больные ОПЛ c транслокацией t(11;17) (q23;q21) и сцепленным геном ZBTB16-RARA, а также c der(17) и сцепленным геном STAT5b-RARA и t(3;17)(q26;q21) и сцепленным геном TBLR1-RARA резистентны к дифференцирующей терапии ATRA + ATO [97]. Поэтому для пациентов c этими молекулярно-генетическими вариантами предпочтительны программы лечения c включением антрациклинов и, возможно, цитарабина (1-й и 3-й варианты индукции ремиссии). У больных ОПЛ с транслокациями t(5;17)(q35;q21) и NPM-RARA, t(11;17)(q13;q21) и NuMA-RARA, t(17;17) (q21;q24) и PRKAR1A-RARA, del(17) (q21;q24) и PRKAR1A-RARA, t(4;17) (q12;q21) и FIP1L1-RARA, t(X;17)(p11;q21) и BCoR-RARA, t(2;17)(q32;q21) и OBFC2A-RARA, t(7;17)(q11;q21) и GTF2I-RARA, t(1;17)(q42;q21) и IRF2BP2-RARA, t(1;17) (q42;q21) и FNDC3B-RARA чувствительность к дифференцирующей терапии сохранена, поэтому может использоваться любой вариант индукции ремиссии.

При первом варианте индукционной терапии и достижении полной молекулярно-генетической ремиссии в качестве консолидации ремиссии используют 3 курса химиотерапии в сочетании c ATRA.

В качестве терапии поддержания ремиссии, которая начинается через 3-4 нед после 3-го курса консолидации и продолжается 2 года, используют 8 курсов ATRA + метотрексат + меркаптопурин:

третиноин (ATRA) 45 мг/м² день 1-14-й;

метотрексат 5-15 мг/м² /неделю per os (доза зависит от показателей крови: нейтропения не более II степени, тромбоцитопения не более III степени) - дни 15-90-й;

меркаптопурин 50-90 мг/м² /день (доза зависит от показателей крови: нейтропения не более II степени, тромбоцитопения не более III степени) - дни 15-90-й.

При втором варианте индукционной терапии без использования химиотерапии после достижения полной гематологической ремиссии проводится либо 2 курса консолидации ремиссии сочетанием ATRA и ATO (в этом случае продолжается терапия поддержания ремиссии в течение 2 лет сочетанием ATRA, мето-трексата и меркаптопурина, как описано выше), либо 4 курса консолидации ремиссии:

третиноин (ATRA) в дозе 45 мг/ м² /сут (у детей 25 мг/м² /сут) в течение 2 нед с перерывом 2 нед в течение 28 нед (1-14-й дни, 28-42-й дни и т.д.);

ATO 0,15 мг/кг/сут внутривенно 5 дней в неделю в 1-4, 9-12, 17-20, и 25-28-ю недели.

При лечении ОПЛ комбинацией ATRA+ATO без химиотерапии полной гематологической ремиссии достигают 96% больных независимо от группы риска, а общая 5-летняя выживаемость составляет 89%. Для достижения полной гематологической ремиссии требуется от 17 до 80 дней, молекулярно-генетической ремиссии - от 20 до 277 дней [3].

Резистентности к третьему варианту индукционной терапии не отмечено. После курса индукции ремиссии 95% больных достигают полной гематологической ремиссии и 71% больных - молекулярно-генетической ремиссии. Проведение дополнительно через 3-4 нед двух курсов консолидации ремиссии позволяет достичь молекулярно-генетической ремиссии в 100% случаев. В качестве первого курса консолидации ремиссии используется 4-недельный цикл:

третиноин (ATRA) 45 мг/м² per os 1-28-й день; ATO в дозе 0,15 мг/кг внутривенно в виде 2-часовой инфузии 1-28-й день. Через 3-4 нед проводится второй курс консолидации ремиссии:

третиноин (ATRA) 45 мг/м² per os дни 1-7, 15-21, 29-35-й; ATO 0,15 мг/кг внутривенно в виде 2-часовой инфузии дни 1-5, 8-12, 15-19, 22-26, 29-33-й. В качестве терапии поддержания ремиссии, которая начинается через 3-4 нед после второго курса консолидации и продолжается 2 года, используют 8 стандартных курсов ATRA + метотрексат + меркаптопурин (см. выше) [54, 55].

Следует отметить необходимость проведения курсов консолидации и длительной терапии поддержания ремиссии даже в случае раннего достижения молекулярно-генетической ремиссии на этапе индукции ремиссии, что, по-видимому, обеспечивает низкую частоту рецидивов и высокие показатели общей и безрецидивной выживаемости.

В соответствии c действующими рекомендациями международной рабочей группы по изучению ОПЛ, больные группы низкого риска (количество лейкоцитов ≤10×10⁹ /л) должны получать лечение ATRA + ATO без применения химиотерапии. Оправданы 2 варианта индукционной терапии:

При лейкоцитозе >10×10⁹ /л в качестве циторедуктивной терапии в день 1-й предлагается введение гемтузумаба озогамицина^ρ в дозе 9 мг/м² или идарубицина 12 мг/м² (уровень доказательности/уровень рекомендаций Ib-A). После достижения полной гематологической ремиссии рекомендовано проведение четырех курсов консолидации ремиссии [3, 97]:

третиноин (ATRA) в дозе 45 мг/ м² /сут (у детей 25 мг/м² /сут) применяется в течение 2 нед с перерывом 2 нед в течение 28 нед (1-14-й дни, 28-42-й дни и т.д.); ATO 0,15 мг/кг/сут внутривенно 5 дней в неделю в 1-4, 9-12, 17-20-ю и 25-28-ю недели. У больных ОПЛ низкого риска применение ATO в сочетании c ATRA на этапах индукции ремиссии и постремиссионного лечения значительно увеличивает общую и безрецидивную выживаемость по сравнению c группой больных, получающих ATRA+химиотерапию [85].

Лечение больных ОПЛ t(15;17), связанным с проводимым ранее лечением, проводится так же, как и больных ОПЛ de novo. Больные ОПЛ c такими факторами риска, как вторичные хромосомные нарушения, наличие FLT3-ITD, экспрессия CD56, наличие BCR3 RARА-изoфoрм, получают стандартную терапию. Мониторирование MRD в костном мозге у больных ОПЛ рекомендовано начинать после 15-го дня курса индукции ремиссии c интервалом 2-4 нед до получения полной молекулярно-генетической ремиссии, затем каждые 3 мес до 3 лет в группе высокого риска. В группе низкого риска после достижения молекулярно-генетической ремиссии отсутствие MRD подтверждается по окончании курсов консолидации и в последующем может не проводиться. Профилактика нейролейкоза у больных ОПЛ проводится на этапе консолидации ремиссии только больным с гиперлейкоцитозом, у которых наблюдалось нарушение мозгового кровообращения в первично-активной фазе заболевания. В первично-активной фазе заболевания выполнение люмбальной пункции не рекомендуется.

В случае рецидива заболевания проводится терапия со сменой проводившегося ранее индукционного режима. Например, использование комбинации ATRA+ATO у больных, которым индукция ремиссии проводилась сочетанием ATRA+химиотерапия, позволяет достичь второй ПР у 80% больных (уровень доказательности - категория 2А). После подтверждения отсутствия нейролейкоза тактика лечения определяется наличием молекулярно-генетической ремиссии. При наличии полной молекулярно-генетической ремиссии, подтвержденной методом ПЦР, и при отсутствии противопоказаний выполняется аутологичная ТКМ, при наличии противопоказаний - 6 4-недельных курсов терапии ATO. При отсутствии молекулярно-генетической ремиссии показана аллогенная ТКМ (уровень доказательности - категория 2А).

Принцип лечения ОМЛ у детей и подростков в возрасте 1 года-17 лет (кроме ОПЛ) основан на применении комбинации стандартных доз цитарабина и антрациклиновых антибиотиков (как и взрослых пациентов) на этапе индукции ремиссии, ранней интенсификации средними и большими дозами цитарабина с учетом молекулярно-генетических прогностических факторов (см. табл. 6-7). Только одно многоцентровое исследование - AML08 показало возможность терапии больных ОМЛ без применения антрациклиновых антибиотиков на этапе индукции ремиссии [93].

AIEOP - Italian Association for Pediatric Hematology and Oncology; BFM - Berlin-Frankfurt-Munster group; COG - Children’s Oncology Group; БВ - бессобытийная выживаемость; EORTC-CLG - European Organization for Research and Treatment of Cancer-Children Leukemia Group; JPLSG - Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group; MRC - Medical Research Council; NOPHO - Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology; SJCRH - St. Jude Children’s Research Hospital.

Результаты многоцентровых исследований эффективности лечения больных ОМЛ детского и подросткового возраста, проведенных в течение последних 25 лет, показывают, что от 84 до 97,4% пациентов достигают полной гематологической ремиссии, но только 47-57% больных имеют длительную бессобытийную выживаемость. Причем существенного прогресса в лечении ОМЛ детского возраста за это время не произошло (табл. 6-8).

Рассмотрим современные подходы к химиотерапии ОМЛ детского возраста.

Наилучшие результаты на этапе индукции ремиссии получены при использовании протоколов лечения, предложенных NOPHO (Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology) в 2004 г. (NOPHO AML2004), BFM (Berlin-Frankfurt-Munster group) в 2004 г. (BFM AML2004), MRC (Medical Research Council) (MRC AML12).

Протокол NOPHO AML2004 предусматривает проведение тройной индукции ремиссии с использованием схем AIET, AM, FLAG и позволяет достичь полной гематологической ремиссии у 97% больных.

Схема AIET:

цитарабин 200 мг/м² в виде 24-часовой инфузии день 1-4-й; идарубицин 12 мг/м² в виде 4-часовой внутривенной инфузии день 2, 4, 6-й;

этопозид 100 мг/м² 24-часовая внутривенная инфузия день 1-4-й; тиогуанин 100 мг/м² per os каждые 12 ч день 1-4-й.

На 15-й день оценивается количество бластов в костном мозге. Если их количество ≥5%, начинается 2-й курс индукции ремиссии АМ: схема АМ:

цитарабин 100 мг/м² в виде 24-часовой инфузии день 1-5-й; митоксантрон 10 мг/м² в виде 30-минутной внутривенной инфузии день 1-3-й.

Если количество бластов на 15-й день <5% в костном мозге, то второй курс индукции ремиссии проводится после восстановления показателей крови. При отсутствии ПР после курсов AIET-АМ в качестве третьего индукционного курса проводится терапия по схеме FLAG: флударабин 30 мг/м² день 2-6-й в виде 30-минутной внутривенной инфузии;

цитарабин 2 г/м² в виде 4-часовой внутривенной инфузии день 2-6-й; Г-КСФ (филграстим) по 400 мкг/м² с 1- го дня курса до восстановления количества гранулоцитов в крови.

Если ребенку меньше 1 года или его масса тела меньше 10 кг, пересчет дозы химиопрепаратов производится в расчете на массу тела (30 кг=1 м² ). После проведения схемы AIET 70% больных достигают ремиссии, 92% достигают ПР после лечения по программе AIET-AM, 97% - по программе AIET-AM-FLAG. Показатель ранней смерти составил только 1,3%, хотя следует отметить выраженную гематологическую токсичность и высокую частоту инфекционных осложнений данного протокола.

Постремиссионная терапия больных по протоколу NOPHO AML2004 проводится с учетом групп риска.

Группа стандартного риска (благоприятный прогноз), которая включает больных:

цитарабин 1 г/м² каждые 12 ч в виде 2- часовой инфузии день 1-3-й; митоксантрон 10 мг/м² в виде получасовой внутривенной инфузии день 3- 5-й.

Второй и четвертый курс:

цитарабин 2 г/м² каждые 12 ч в виде 4-часовой внутривенной инфузии дни 1- 3-й;

этопозид 100 мг/м² внутривенно дни 2- 5-й.

Третий курс химиотерапии:

цитарабин 3 г/м² каждые 12 ч внутривенно в виде 4-часовой инфузии дни 1-3-й.

После окончания лечения в течение 5 лет осуществляется только наблюдение за больными. 5-летняя бессобытийная выживаемость больных составляет 73% (уровень доказательности - 2В).

Всем больным группы высокого риска, к которой относили больных:

Принципиальное значение для показателя ОВ больных ОМЛ детского возраста имеет значение MRD на 15-й день и перед курсом консолидации. При количестве остаточных бластных клеток, определяемых методом иммунофенотипирования, менее 0,1% на 15-й день показатель общей и бессобытийной 5-летней выживаемости составил 77 и 65%, в то время как при уровне MRD ≥0,1% - 51 и 22% соответственно. Показатель MRD перед курсом консолидации ремиссии также имеет ключевое прогностическое значение. При количестве остаточных бластных клеток <0,1% перед курсом консолидации ремиссии показатели общей и бессобытийной 5-летней выживаемости составили 78 и 57%, в то время как при уровне MRD ≥0,1% - 28 и 11% соответственно [124].

Основываясь на этих данных, группа NOPHO-DBH AML 2012 предложила усилить первый курс индукции ремиссии путем увеличения курсовой дозы ци-тарабина и этопозида в виде программы МЕС или DxEC и, соответственно, перенести начало 2-го курса индукции на 22-й день.

В качестве профилактики нейролейкоза на 6-й день эндолюмбально вводится метотрексат в дозе 6-12 мг в зависимости от возраста пациента: менее 1 года - 6 мг, 1-2 года - 8 мг, 2-3 года - 10 мг, ≥3 лет - 12 мг. В случае диагностики нейролейкоза терапия проводится триплетом препаратов c пересчетом дозы в зависимости от возраста больного:

менее 1 года - метотрексат 6 мг, цитарабин 16 мг, преднизолон 4 мг; 1-2 года - метотрексат 8 мг, цитарабин 20 мг, преднизолон 6 мг; 2-3 года - метотрексат 10 мг, цитарабин 26 мг, преднизолон 8 мг; ≥3 лет - метотрексат 12 мг, цитарабин 30 мг, преднизолон 10 мг.

Применение этопозида в виде префазы перед комбинацией цитарабина и антрациклиновых антибиотиков направлено на циторедукцию и снижение риска синдрома лизиса опухоли и мочекислой нефро-патии. Следует отметить, что дауноксом в рутинной практике можно заменить эквивалентной дозой даунорубицина.

В качестве второго курса индукции ремиссии авторы этого протокола предлагают на 22-й день использовать программу ADxE или FLADx (в случае количества бластных клеток в костном мозге <5% и отсутствии восстановления гематологических показателей начало 2-го курса может быть отсрочено).

Для профилактики нейролейкоза в 1-й день эндолюмбально вводится метотрек-сат в указанных выше дозах.

Консолидация ремиссии проводится в зависимости от группы риска. Группа стандартного риска (кроме inv16) получает 1 курс средних доз цитарабина с митоксантроном (HAM), 1 курс больших доз цитарабина с этопозидом (HA₃ E), 1 курс больших доз цитарабина с флударабином (FLA). Терапия поддержания ремиссии не проводится. Больным с inv16 проводится 2 курса консолидации ремиссии HA₃E и FLA.

Больным группы высокого риска в качестве консолидации ремиссии проводится 1 курс HAM с последующим выполнением аллогенной ТКМ.

цитарабин 1,0 г/м² в виде 2-часовой внутривенной инфузии каждые 12 ч день 1-3-й (6 доз) (33 мг/кг для возраста <1 года, и массы тела <10 кг);

митоксантрон 10 мг/м² - 1-часовая инфузия день 3-5-й (0,33 мг/ кг для возраста <1 года или массы тела <10 кг).

цитарабин 3,0 г/м² 3-часовая внутривенная инфузия каждые 12 ч день 1-3-й (6 доз) (100 мг/кг для возраста <1 года и массы тела <10 кг);

этопозид 100 мг/м² 1-часовая внутривенная инфузия день 1-5 (3,3 мг/кг для возраста <1 года и массы тела <10 кг).

флударабин 30 мг/м² - 30-минутная внутривенная инфузия день 1-5-й (1 мг/кг для возраста <1 года или масса тела <10 кг); цитарабин 2,0 г/м² - 3-часовая внутривенная инфузия, начатая через 4 ч после флударабина, день 1-5 (67 мг/кг для возраста <1 года или массы тела <10 кг).

Широкое применение аллогенной ТКМ в первой ремиссии ОМЛ детского возраста часто ограничено отсутствием HLA-совместимого донора и высокими значениями смертности, связанной с трансплантацией (transplant related mortality) [63]. В связи c этим продолжаются поиски оптимальных программ химиотерапии без использования ТКМ. Одним из последних таких протоколов стал датско-бельгийский протокол DB AML-01, разработанный на основе протокола NOPHO AML 2012, включающий двойную индукцию AIET+AM и тройную консолидацию (HA₂ E+HA₃ +HA₂ E). Данный протокол позволяет достичь ПР у 93,5% пациентов и обеспечить 3-летнюю общую и бессобытийную выживаемость соответственно 74 и 52% пациентов. Предварительные результаты указывают на эффективность данного протокола у детей моложе 10 лет, у больных без гиперлейкоцитоза и имеющих inv16 хромосомы, т.е. в группе c благоприятным прогнозом. Протокол непригоден для больных группы высокого риска c FLT3-ITD/NPM1-WT [27].

Многоцентровое исследование BFM АМL 2004 показало, что на этапе индукции ремиссии ОМЛ детского возраста оптимальным является проведение двух программ химиотерапии - AIE и HAM [для группы высокого риска, а также для больных группы благоприятного прогноза c t(8;21) и inv(16) (p13.1;q22) или t(16;16)(p13.1;q22)], или схемы AI (для группы благоприятного прогноза). Кроме молекулярно-гене-тических характеристик, при выборе HAM или AI также используется оценка количества бластов на 15-й день. ПР достигается у 89% больных, показатель ранней смерти - 3%. Общая 5-летняя выживаемость 74% в случае проведения двух курсов консолидации ремиссии и интенсификации (HAM+HAE) в группе благоприятного прогноза. В группе неблагоприятного прогноза для достижения такого же результата требуется провести курс консолидации AI и два курса интенсификации (HAM+HAE).

цитарабин в дозе 100 мг/м² в виде непрерывной внутривенной инфузии 1-8-й дни;

идарубицин 12 мг/м² внутривенно в течение 30 мин день 3, 4, 5-й;

этопозид 150 мг/м² день 6, 7, 8-й;

цитарабин 30 мг/м² интратекально, день 0-й и 8-й.

цитарабин по 3,0 г/м² каждые 12 ч день 1-3-й;

митоксантрон 10 мг/м² внутривенно день 4-й и 5-й; цитарабин интратекально 30 мг/м² день 6-й.

цитарабин 0,5 г/м² 2 раза в день 1-6-й; идарубицин 8 мг/м² день 2, 3, 4-й.

цитарабин 1,0 г/м² каждые 12 ч в виде 3-часовой внутривенной инфузии день 1-3-й;

митоксантрон 10 мг/м² в виде 60-минутной внутривенной инфузии дни 3, 4-й.

цитарабин 3,0 г/м² каждые 12 ч в виде 3-часовой внутривенной инфузии день 1-3-й; этопозид 125 мг/м² в виде 2-часовой внутривенной инфузии дни 2-5-й.

В течение года больные стандартного риска получали терапию поддержания ремиссии комбинацией цитарабина и тиогуанина. Всем больным группы высокого риска была выполнена аллогенная ТКМ вместо терапии поддержания ремиссии. Общая и бессобытийная 5-летняя выживаемость больных ОМЛ, леченных по протоколу BFM AML2004, составляет соответственно 74 и 55% (категория доказательности - 2А) [22-25].

Идея двойной индукции ремиссии в режиме «интенсивного тайминга» (ADE+HAM) с ранним выполнением аллогенной ТКМ в группе высокого риска ОМЛ реализована и в протоколе ОМЛ-ММ (Москва-Минск) 2006, позволяющем обеспечить 8-летнюю бессобытийную выживаемость у 47,6% больных ОМЛ [1].

Протокол MRC AML12 используется как для больных ОМЛ детского возраста (1-14 лет), так и для взрослых больных ОМЛ (15-59 лет и старше). В настоящее время эффективность лечения ОМЛ по данному протоколу имеет самую высокую доказательную базу - 3459 больных (категория доказательности - IIA). Поэтому данный протокол лечения может быть рекомендован как в педиатрической практике, так и в практике лечения взрослых пациентов.

Для индукции ремиссии наиболее эффективны программы ADE (2 курса) или MAE (2 курса). Частота достижения ПР - 92%.

цитарабин 100 мг/м² каждые 12 ч 1-10-й дни; даунорубицин 50 мг/м² день 1, 3, 5-й;

этопозид 100 мг/м² день 1-5-й.

цитарабин 100 мг/м² каждые 12 ч 1-8-й дни; даунорубицин 50 мг/м² день 1, 3, 5-й;

этопозид 100 мг/м² день 1-5-й.

цитарабин 100 мг/м² каждые 12 ч 1-10-й дни; митоксантрон 12 мг/м² день 1, 3, 5-й;

этопозид 100 мг/м² день 1-5-й.

цитарабин 100 мг/м² каждые 12 ч день 1-8-й;

митоксантрон 12 мг/м² день 1, 3, 5-й;

этопозид 100 мг/м² день 1-5-й.

В качестве курса консолидации ремиссии используется программа MACE:

амсакрин 100 мг/м² день 1-5-й; цитарабин по 200 мг/м² в виде постоянной 24-часовой инфузии день 1-5-й; этопозид 100 мг/м² день 1-5-й.

Дальнейшее лечение осуществляется с учетом групп риска. В группе высокого риска выполняется аллогенная ТКМ, больные группы стандартного риска получают курс ICE и MidAC. Терапия поддержания ремиссии не проводится.

Общая и безрецидивная 10-летняя выживаемость больных ОМЛ составляет соответственно 64 и 53% [21, 44].

идарубицин 10 мг/м² день 1-3-й; цитарабин 100 мг/м² каждые 12 ч день 1-5-й;

этопозид 100 мг/м² день 1-5-й.

цитарабин по 1,0 г/м² через 12 ч 1-5-й дни; митоксантрон 10 мг/м² 1-3-й дни.

Добавление к программам индукции и консолидации ремиссии больных ОМЛ детского возраста гемтузумаба озогамицина^ρ, изучаемое в рамках протокола AML15, пока не дало улучшения 5-летней общей и бессобытийной выживаемости по сравнению с другими протоколами лечения [63].

Учитывая достаточно большую кумулятивную дозу антрациклиновых антибиотиков в протоколах лечения ОМЛ детского возраста, разрабатываются программы индукции ремиссии без антрациклиновых антибиотиков или с редукцией их дозы. Так, протокол AML8 предусматривает использование в качестве индукции ремиссии высокодозную программу ADE:

большие дозы цитарабина - 3,0 г/м² каждые 12 ч день 1, 3, 5-й; даунорубицин 50 мг/м² день 2-й, 4-й, 6-й;

этопозид 100 мг/м² день 2-6-й

или

цитарабин 1 г/м² день 1-5-й; клофарабин 52 мг/м² день 1-5-й.

Частота достижения ПР в обеих группах - 93%. На 22-й день MRD (>0,1%) была выявлена соответственно у 35 и 47% больных и начата 2-я фаза индукции - низкодозная программа ADE:

цитарабин 100 мг/м² каждые 12 ч день 1-8-й;

даунорубицин 50 мг/м² день 2, 4, 6-й;

этопозид 100 мг/м² день 2-6-й.

Группа высокого риска с FLT3-ITD дополнительно получала сорафениб 400 мг/м² в дни 9-28-й (21 доза), группа высокого риска без FLT3-ITD дополнительно получала вориностат 300 мг/м² 1, 0-й дни.

Консолидация ремиссии в группе высокого риска проводилась по программе МА с последующей аллогенной ТКМ. В группе стандартного риска использовались программы МА, АА, АЕ. 3-летняя бессобытийная выживаемость и ОВ в группе клофарабин+цитарабин составили соответственно 52,9 и 74,8%, а в группе высокодозной ADE - 52,4 и 64,6%. Таким образом, достоверных различий между группами не оказалось [93].

митоксантрон 12 мг/м² день 3-5-й; цитарабин 1,0 г/м² каждые 12 ч день 1-4-й.

цитарабин 3,0 г/м² день каждые 12 ч день 1, 2, 8, 9-й; аспарагиназа 6000 ед/м² через 3 ч после 4 и 8-й дозы цитарабина.

цитарабин 1,0 г/м² каждые 12 ч день 1-5-й;

этопозид 150 мг/м² день 1-5-й.

Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению ОМЛ (Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева Минздрава России, Румянцев А.Г., Масчан А.А., 2014) в качестве профилактики нейролейкоза предусмотрено 5-кратное интратекальное введение цитарабина во время курсов индукции и консолидации ремиссии и 2 дополнительных интратекальных введения с интервалом 1 мес. Профилактическое краниальное облучение в дозе 12 Грей проводится только пациентам c inv(16), имеющим высокий риск нейролейкоза. Два последних введения цитарабина пациентам этой группы должны быть проведены во время облучения c интервалом 2 нед. В качестве профилактики нейролейкоза может также применяться интратекальное введение метотрексата в указанных выше возрастных дозировках.

Терапия нейролейкоза при исходном поражении ЦНС проводится триплетом (цитарабин, метотрексат, преднизолон с учетом возрастных дозировок) 1 раз в неделю до тех пор, пока ликвор не будет санирован, но не менее 3 раз. Затем введения цитарабина в спинномозговой канал продолжаются по такой же схеме, как при профилактическом лечении, т.е. в начале каждого блока химиотерапии, а после окончания последнего блока и восстановления гемопоэза - еще 2 введения c интервалом в 1 мес. Краниальное облучение при первичном поражении ЦНС проводится, только если отсутствует санация ликвора после 3 интратекальных введений химиопрепаратов. Доза облучения в этом случае составляет 18 Грей. Терапевтическое краниальное облучение проводится только детям старше 3 лет, при этом спинальное облучение не проводится.

Отдельного рассмотрения заслуживает лечение больных ОМЛ с синдромом Дауна. При лечении этих пациентов обычно используются меньшие дозы антрациклиновых антибиотиков, цитарабина и этопозида. В качестве рабочего протокола в таком случае можно использовать протокол ML DS 2006, предложенный международной кооперативной группой по лечению ОМЛ у детей c синдромом Дауна. Индукцию ремиссии проводят с помощью программы AIE, консолидацию - программ AI, hAM, HA, причем обращаем внимание читателей на то, что дозы и длительность введения препаратов отличаются от таковых, представленных выше.

цитарабин 100 мг/м² в виде постоянной инфузии день 1-2-й, затем по 100 мг/м² каждые 12 ч внутривенно день 3-8-й;

идарубицин 8 мг/м² день 3, 5, 7-й;

этопозид 150 мг/м² день 6, 7, 8-й;

цитарабин интратекально день 1-й.

Первый курс консолидации ремиссии - программа AI:

цитарабин 500 мг/м² день 1-4-й;

идарубицин 5 мг/м² день 3, 5-й;

цитарабин интратекально день 1-й. Второй курс - программа HAM:

цитарабин 1 г/м² каждые 12 ч день 1-3-й;

митоксантрон 7 мг/м² день 3, 4-й; цитарабин интратекально день 1-й.

Третий курс консолидации ремиссии - HA:

цитарабин 3 г/м² каждые 12 ч день 1-3-й.

Терапия поддержания ремиссии не проводится, но следует выполнять стернальную пункцию перед каждым курсом и отслеживать MRD в 1, 28, 42-56, 88-й дни. Все больные должны быть обследованы на GATA-1 мутацию. Использование данного протокола обеспечивает 5-летнюю общую и бессобытийную выживаемость 89 и 87% соответственно [126].

Терапия больных ОМЛ взрослого возраста строится на различных комбинациях цитарабина и антрациклиновых антибиотиков [2]. Основные программы индукции ремиссии ОМЛ взрослого возраста представлены в табл. 6-9.

В случае проведения двух курсов индукции ремиссии, затем 2-4 курсов консолидации ремиссии/интенсификации лечения и терапии поддержания ремиссии в течение 1-3 лет от 4 до 74% больных могут рассчитывать на длительную общую и безрецидивную выживаемость. В настоящее время лечение взрослых больных ОМЛ (кроме ОПЛ) проводится c учетом возраста, соматического статуса, коморбидности, группы риска, наличия потенциальных мишеней для таргетной терапии [33, 119]. Искусственное деление пациентов на группы моложе (молодой и средний возраст) и старше 60 лет (пожилой и старческий возраст), предлагаемое последним гайдлайном NCCN и некоторыми авторами для выбора тактики лечения, на наш взгляд, не совсем правильно, так как биологический возраст (состояние здоровья и возможности организма) не всегда соответствует паспортному возрасту [119].

Основная задача гематолога или онколога перед выбором протокола лечения на этапе индукции ремиссии - это разделить взрослых больных ОМЛ, независимо от возраста и группы риска, на 2 большие группы:

Ко второй группе в различных протоколах лечения могут быть отнесены пациенты и старше 45 лет, и 55, и 60 (пожилой возраст), и 65, и 75 лет (старческий возраст). Что необходимо учитывать при отнесении пациента к указанным группам? Прежде всего обстоятельства, определяющие выживаемость больных в период индукции ремиссии. Факторами риска ранней смерти больных ОМЛ являются возраст старше 60 лет, особенно старше 80 лет, индекс коморбидности 5, наличие инвазивного микоза, сепсиса, тяжелой пневмонии, госпитализация в маленький немногопрофильный стационар, отсутствие стерильных палат [48]. Однозначно к группе больных ОМЛ, которым невозможно проводить стандартную терапию, можно отнести только пациентов в возрасте старше 75 лет (старческий возраст), имеющих плохой соматический статус (шкала ECOG ≥3, статус Карновского <30%), поражение внутренних органов и коморбидность ≥4. Жизнеугрожающие осложнения, требующие реанимационного пособия в процессе химиотерапии, встречаются у 58-73% больных этой группы [61]. Выбор адекватной тактики лечения для конкретного больного определяется квалификацией врача и возможностями онкогематологического отделения. Правильный выбор тактики лечения на этапе индукции ремиссии - залог успеха в лечении больных ОМЛ.

Группу больных с возможностью проведения стандартной (интенсивной) терапии (условно моложе 60 лет) желательно разделить на 3 подгруппы:

Рассмотрим последовательно лечение этих подгрупп.

Больные ОМЛ группы стандартного риска (благоприятный прогноз), у которых возможно проведение стандартной (интенсивной) терапии, получают в качестве индукции ремиссии комбинацию цитарабина и антрациклиновых антибиотиков, а именно один из вариантов классической программы «7+3», приведенных в табл. 6.9 (категория доказательности IA). На 7-й день цикла рекомендуется выполнение стернальной пункции c определением количества бластных клеток в миелограмме. В случае количества бластных клеток >5% введение цитарабина продолжается еще 3 дня, т.е. программа приобретает вид «10+3». Для определения эффективности лечения в 14-15-й день и/или 21-22-й от начала лечения выполняется костномозговая пункция c определением клеточности костного мозга, количества бластных клеток цитологическим методом и методом иммунофенотипирования (оценка MRD).

На основании результатов гемограммы и миелограммы осуществляется оценка ответа на 1-й курс индукции ремиссии, и для последующего лечения выделяют 3 группы пациентов. I. Больные, достигшие ПР (MRD-, MRD+) или ПРн (без полного гематологического восстановления). II. Больные с морфологическим состоянием без лейкоза или частичной ремиссией.

III. Больные, рефрактерные к терапии индукции ремиссии - уменьшение бластных клеток менее чем на 50% или прогрессия заболевания.

Следует отметить большое прогностическое значение для оценки риска рецидива заболевания количества бластных клеток с «лейкозным» иммунофенотипом на + 15-й день >0,1%, что необходимо учитывать при планировании дальнейшего лечения в направлении его интенсификации.

В случае достижения ПР (MRD-) в дальнейшем проводится 3 курса консолидации ремиссии средними дозами цитарабина (1-1,5 г/м² ) внутривенно в течение 3 ч каждые 12 ч день 1-3-й или 1-4-й. Возможно использовать режим цитарабин 1-1,5 г/м² внутривенно в течение 3 ч день 1-6. Терапия консолидации начинается на день +22 c момента начала лечения. В первый день каждого курса консолидации ремиссии осуществляется контроль MRD для подтверждения ПР. Больные ОМЛ в возрасте моложе 45 лет c inv16, но без KIT мутации получают 3-4 курса консолидации ремиссии большими дозами цитарабина (3 г/м² ) внутривенно в течение 3 ч каждые 12 ч день 1-3-й или 1-й, 3-й, 5-й. Больные ОМЛ в возрасте старше 45 лет c inv16, но без KIT мутации получают 4 курса консолидации ремиссии средними дозами цитарабина (1-1,5 г/м² ) внутривенно в течение 3 ч каждые 12 ч день 1-4-й. Второй курс индукции ремиссии (реиндукции), терапия поддержания ремиссии в данной группе не проводится.

В случае достижения ПР (MRD+) проводится курс реиндукции ремиссии по программе «7+3» c последующими 3 курсами терапии большими дозами цитарабина или сразу проводится терапия большими дозами цитарабина:

цитарабин 3,0 г/м² внутривенно в течение 3 ч каждые 12 ч день 1-3-й или 1, 3, 5-й;

даунорубицин 60 мг/м² или идарубицин 12 мг/м² день 1-й с последующими 2 курсами консолидации большими дозами цитарабин .

Больным старше 45 лет вместо больших доз цитарабина проводится 4 3-дневных программы терапии средними дозами цитарабина (1-1,5 г/м² внутривенно в течение 3 ч каждые 12 ч день 1-3-й или 1-4-й).

Группа больных c морфологическим состоянием без лейкоза или частичной ремиссией после 1-го индукционного курса получает курс реиндукции ремиссии (2-й индукционный курс) по программе «7+3». У больных с морфологическим состоянием без лейкоза курс начинается после восстановления гемопоэза. В случае отсутствия ПР больные относятся к группе резистентных форм ОМЛ. В случае достижения ПР проводится консолидация ремиссии тремя курсами больших доз цитарабина. Причем 1-й и 2-й курсы проводятся в сочетании с антрациклиновыми антибиотиками (см. табл. 6-9, программы HidAC).

цитарабин 3,0 г/м² внутривенно в течение 3 ч каждые 12 ч день 1-3-й или 1, 3, 5-й;

даунорубицин 60 мг/м² или идарубицин 12 мг/м² день 1-й.

цитарабин 3,0 г/м² внутривенно в течение 3 ч каждые 12 ч день 1-3-й или 1, 3, 5-й;

даунорубицин 60 мг/м² или идарубицин 12 мг/м² день 1-й и 2-й.

цитарабин 3,0 г/м² внутривенно в течение 3 ч каждые 12 ч день 1-3-й или 1, 3, 5-й.

Больные ОМЛ, резистентные к терапии индукции ремиссии (уменьшение бластных клеток менее чем на 50% или прогрессия заболевания) нуждаются в проведении высокодозной полихимиотерапии с использованием схем лечения рефрактерных форм ОМЛ. В таком случае проведение 2-го курса реиндукции по программе «7+3» нецелесообразно.

У взрослых больных молодого возраста (<45 лет) групп низкого и промежуточного риска допустимо в качестве программ индукции и консолидации ремиссии использовать протоколы лечения ОМЛ детского и подросткового возраста с применением схем химиотерапии AIE, MAE, ADE, DAT.

Плохой прогноз имеют:

Первый курс индукции ремиссии проводится:

флударабин 30 мг/м² внутривенно день 2-6-й;

цитарабин 2 г/м² в виде 4-часовой внутривенной инфузии через 4 ч после введения флударабина день 2-6-й;

идарубицин 8 мг/м² внутривенно день 4-6-й; гранулоцитарный колониестимулиру-ющий фактор (филграстим) подкожно день 1-7-й.

Оценка эффективности лечения проводится на 14-21-й день от начала лечения при использовании стандартных доз цитарабина и на 21-28-й день при использовании больших доз цитарабина. В случае применения стандартных доз цитарабина и получения ПР (MRD- и MRD+) проводится 2-й курс реиндукции ремиссии «7+3» или, в случае большого содержания остаточных бластных клеток на день +15-й, терапия средними или большими дозами цитарабина (цитарабин 1,5-3 г/м² каждые 12 ч день 1-3-й).

Если у пациента развивается аплазия костного мозга после применения стандартных доз цитарабина, решение о дальнейшем лечении откладывается до восстановления гемопоэза. В случае достижения ПР после применения больших доз цитарабина в качестве консолидации ремиссии выполняется аллогенная ТКМ или (при отсутствии HLA-совместимого донора) последовательно в зависимости от возраста пациента (более или менее 45 лет) проводится 3-4 курса терапии средними или большими дозами цитара-бина (1,5-3,0 г/м² в виде 3-часовой инфузии каждые 12 ч день 1-3-й или 1-й, 3-й, 5-й дни) или средними дозами цитарабина в сочетании с антрациклиновыми антибиотиками:

цитарабин 1,0 г/м² внутривенно каждые 12 ч день 1-4-й; даунорубицин 60 мг/м² день 1-й 1-го цикла и день 1-2-й 2-го цикла.

Наилучшие показатели длительной безрецидивной выживаемости после аллогенной ТКМ достигаются в случае выполнения трансплантации на фоне отсутствия резидуальных опухолевых клеток (MRD <10^-4 ), поэтому в качестве пред-трансплантационной подготовки оправдана консолидирующая терапия средними или большими дозами цитарабина (уровень доказательности - 2В).

Программы индукции ремиссии «7+3» и «7+3+кладрибин» обеспечивают достижение ПР соответственно у 56 и 67,5% пациентов ОМЛ промежуточного и высокого риска, а показателя трехлетней ОВ - 33 и 45%. У больных старше 50 лет, имеющих цитогенетическую группу высокого риска и лейкоцитоз >50×10⁹ /л, частота достижения ПР не превышает 42%, а риск рецидива заболевания - 67% [51].

Большая эффективность высоких доз цитарабина в терапии индукции ремиссии ОМЛ группы высокого риска по сравнению со стандартной программой «7+3» была показана в многоцентровом исследовании (EORTC-GIMEMA AML-12 trial). ПР удалось получить у 78,4 и 72% больных соответственно, а общая 6-летняя выживаемость составила соответственно 42,5 и 38,7%. Наиболее эффективны большие дозы цитарабина у лиц молодого возраста (моложе 46 лет): ПР у данной категории пациентов была получена в 82,4% случаев, а показатель 6-летней ОВ составил 74,8% (уровень доказательности - 2А) [130].

Группа больных с возможностью проведения стандартной (интенсивной) терапии промежуточного или высокого риска, имеющих потенциальные молекулярно-генетические мишени для таргетной терапии, включает пациентов с мутацией NPM1 с FLT3-ITD high, «диким» типом NPM1 с FLT3-ITDlow, «диким» типом NPM1 с FLT3-ITDhigh, с мутацией IDH1 и IDH2, KIT-мутацией ОМЛ с CBF. Использование новых таргетных препаратов в этой группе пока носит клинико-эксперимен-тальный характер и не может иметь широкое применение в клинической практике (уровень доказательности - 3В).

Больные ОМЛ с FLT3 ITD мутацией на этапе индукции ремиссии получают стандартную программу «7+3» в сочетании с приемом (начиная с 8-го дня) мидостаурина в дозе 50 мг per os 2 раза в день до 21-го дня. При достижении ПР проводится 4 28-дневных курса консолидации ремиссии большими дозами цитарабина в сочетании с мидостаурином:

цитарабин 3 г/м² в виде 3-часовых инфузий каждые 12 ч в день 1, 3, 5-й; мидостаурин по 50 мг 2 раза в день per os день 8-21-й.

В качестве терапии поддержания ремиссии проводится 12 циклов терапии мидостаурином, продолжительностью 28 дней каждый. Данная программа позволяет достичь ПР у 58,9% больных (в контрольной группе без мидостаурина - у 53,5% больных) и обеспечить 4-летнюю бессобытийную выживаемость у 28,2% больных (в контрольной группе без мидостаурина - у 20,8%). В случае выполнения на этапе консолидации ремиссии аллогенной ТКМ общая 4-летняя выживаемость составила 63,7% [115].

В настоящее время активно изучается эффективность ингибиторов тирозинкиназ II поколения в лечении ОМЛ. Применение гилтеритиниба^ρ, креноланиба^ρ, кризотиниба в сочетании с программой «7+3» позволяет достичь ПР соответственно у 90, 72 и 74% больных. Показатели выживаемости больных пока не изучены.

У больных ОМЛ FLT-ITD терапевтический эффект может быть достигнут также при комбинации средних доз цитарабина и клофарабина:

цитарабин 1,0 г/м² день 1-5-й; клофарабин 40 мг/м² день 1-й или средних доз цитарабина с миток-сантроном и этопозидом (уровень доказательности - 3С): цитарабин 0,5 г/м² в виде 24-часовой инфузии день 1-5-й; митоксантрон 12 мг/м² день 1-3-й; этопозид 100 мг/м² день 1-5-й. При наличии IDH1- и IDH2 -мутаций у больных ОМЛ терапию индукции и консолидации ремиссии проводят на фоне приема ингибиторов киназ ивосидениба ^ρ по 500 мг/сут (при IDH1-мутации) или энасидениба^ρ по 100 мг/сут (при IDH2-мутации). Предварительные результаты исследований эффективности этих препаратов были доложены на конгрессе Американского общества гематологов в 2018 г.: ПР и ПР с неполным восстановлением гемопоэза получены соответственно у 80 и 72% больных. Также активно изучается эффективность добавления к программе «7+3» гемтузумаба озогамицина^ρ

в дозе 3 мг/м² в 1-й день у больных с наличием на бластных клетках CD33⁺ . Предварительно отмечено улучшение показателя длительной бессобытийной выживаемости при отсутствии влияния на частоту достижения ремиссии, но частота осложнений терапии увеличивается [117].

Острые миелобластные лейкозы c миелодисплазией или предшествующим МДС , а также острые миелобластные лейкозы, связанные c проводимым ранее лечением, имеют худший ответ на стандартную интенсивную химиотерапию, основанную на комбинации стандартных доз цитарабина и антрациклиновых антибиотиков. Частота достижений ремиссии в этом случае варьирует от 32 до 55%, а длительная безрецидивная выживаемость не превышает 19%. Оптимальная терапия для этой группы пациентов до сих пор не разработана. Поэтому перспективным можно считать применение нового комбинированного липосомального препарата CPX 351 (инкапсулированных дауноруби-цина 44 мг/м² и цитарабина 100 мг/м² ), который вводится внутривенно в виде 90-минутной инфузии в 1-й и 3-й день циклов индукции и реиндукции вместо стандартной комбинации «7+3». Применение CPX 351 позволяет достичь ПР у 47,7% больных данной категории (сравнительно с 33% больных, получающих лечение по программе «7+3») и обеспечить общую 2-летнюю выживаемость на уровне 30% [65].

Предварительные результаты лечения больных ОМЛ c CBF- и KIT -мутацией дазатинибом в сочетании со стандартной терапией на этапах индукции и консолидаии, а затем в течение года в качестве поддерживающей терапии показали достаточно высокую эффективность данного подхода к терапии: ПР достигается у 94% больных и 4-летняя ОВ составляет 74,7%. Следует отметить высокую гематологическую и гепатологическую токсичность данного режима.

Терапия поддержания ремиссии при ОМЛ (не ОПЛ) в случае стандартной (интенсивной) терапии индукции и консолидации ремиссии в настоящее время практически не проводится. Результаты кооперированного исследования группы по изучению лейкозов (Leukemia Study Group AML 97 Study) показали, что проведение терапии поддержания ремиссии после окончания 4 курсов консолидации ремиссии/интенсификации лечения не влияет на показатели выживаемости больных.

Лечение больных ОМЛ (не ОПЛ) c невозможностью проведения стандартной (интенсивной) терапии не разработано. Чаще всего в эту группу попадают больные старше 60 лет (пожилого и старческого возраста). По сути, все больные старше 60 лет относятся к прогностически неблагоприятной группе, так как к этому возрасту накапливаются про-онкогенные и онкогенные молекулярно-генетические нарушения, а также значительно чаще встречаются прогностически неблагоприятные хромосомные аберрации. Выбор метода лечения прежде всего определяется опытом врача, возможностями проведения специфической противоопухолевой и сопроводительной терапии, социальной адаптацией пациента. Наиболее эффективными программами химиотерапевтического лечения этой категории больных на этапе индукции ремиссии можно считать следующие:

Применение венетоклакса в дозе 400 мг 1 раз в сутки в сочетании с гипометилирующими препаратами (децитабином или азацитидином) позволяет добиваться ПР или ПРн в среднем у 68% больных ОМЛ, причем у 29% больных достигается ПР MRD- после 1-го или 2-го курса индукции ремиссии. Больные группы низкого риска с NPM1-мутацией достигают ПР или ПРн в 91% случаев, больные высокого риска с TP51-мутацией - в 47% случаев. К сожалению, длительный прием венетоклакса в сочетании с гипометилирующими препаратами часто сопровождается токсическими осложнениями, что в 48-70% случаев приводит к прерыванию или прекращению лечения. В случае развития гематологической токсичности (нейтропения III-IV степени, сохраняющаяся на фоне Г-КСФ более недели, тромбоцитопения IV степени) терапию венетоклаксом проводят в течение 21 дня или 14 дней. Доза децитабина или азацитидина также может быть редуцирована. Дозу венетоклакса рекомендовано редуцировать на 50-75% при одновременном использовании препаратов, ингибирующих цитохром CYP3A4: блокаторов кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем), азоловых противогрибковых препаратов, антибактериальных препаратов (ципрофлоксацина, эритромицина, кларитромицина) и некоторых других. Обнадеживающим моментом при лечении венетоклаксом является возможность подготовки части пожилых больных (12%) к аллогенной ТКМ в качестве консолидации ремиссии [30, 89].

Применение венетоклакса в дозе 600 мг 1 раз в сутки в сочетании с малыми дозами цитарабина позволяет достигать ПР или ПРн у 71% больных, а ПР MRD- - у 32% больных. Наилучшие показатели отмечены при использовании данной программы у больных с NPM- и IDH1/IDH2-мутациями: ПР или ПРн достигнуты соответственно у 89 и 72% больных. У больных с вторичным ОМЛ, ОМЛ с TP53-мутацией и ОМЛ FLT3 ITD ПР или ПРн достигнуты у 35, 30 и 44% пациентов соответственно. Для достижения ПР требуется проведение одного или двух подобных курсов. Постремиссионное лечение больных, получающих данный вид лечения, не разработано. Результаты по оценке длительной общей и безрецидивной выживаемости больных пока отсутствуют [131].

Применение гипометилирующих препаратов (азацитидин, децитабин) в последние годы стало обыденным в лечении больных ОМЛ пожилого и старческого возраста и пациентов с вторичным ОМЛ. На монотерапию азацитидином отвечают 47% больных (ПР, ПРн, морфологически состояние без лейкоза, частичная ремиссия), при этом ПР получают у 16-25% больных ОМЛ, а общую 2-летнюю выживаемость - у 56% пациентов, 3-летнюю - у 11% больных. Наилучшие результаты в лечении получены у больных высокого цитогенетического риска и у больных ОМЛ, ассоциированным с предшествующим лечением [38, 64, 74].

Монотерапия децитабином в дозе 20 мг/м² /день в течение 1-3, 1-5, 1-10 дней каждые 28 дней позволяет достичь ПР или ПРн в среднем у 58% больных (по данным разных авторов, от 13 до 70%).

Увеличение дозировки децитабина до 25 и 35 мг/м² в день не сопровождается увеличением частоты ПР. Комбинация децитабина 15 мг/м² в 1-3-й день c малыми дозами цитарабина, эпирубицина и Г-КСФ (CAG+децитабин) также не увеличивает частоты ПР. Складывается впечатление, что пролонгация курса децитабина 20 мг/ м² в день до 10 дней увеличивает частоту ПР и более предпочтительна [15, 70]. Следует отметить, что в случае использования азацитидина или децитабина ремиссия достигается, как правило, после проведения трех или четырех курсов лечения (уровень доказательности - 2В). После достижения ремиссии ежемесячные курсы поддержания ремиссии продолжают до прогрессии заболевания. Длительность ремиссии, как правило, колеблется от 6 до 13 мес. Терапия малыми дозами цитарабина больных ОМЛ используется более 30 лет и обеспечивает достижение ПР в среднем у 7-15% больных, а 2-летней ОВ - у 12-31% больных [38].

У больных ОМЛ пожилого возраста, особенно c FLT3-ITD⁺ , эффективным режимом терапии является сочетание клофарабина по 30 мг/м² в 1-5-й день в комбинации c малыми дозами цитарабина (20 мг/м² подкожно в 1-14-й дни). ПР достигается у 57% больных после проведения двух курсов лечения. Постремиссионная терапия включает 12 курсов клофарабина и цитарабина:

клофарабин 30 мг/м² день 1-3-й; цитарабин 20 мг/м² подкожно день 1-7-й раз в 4 нед. Длительность ремиссии в среднем 12 мес, 3-летняя ОВ - 20% [116].

Хорошо себя зарекомендовала схема кладрибин+малые дозы цитарабина: кладрибин по 5 мг/м² внутривенно в виде 2-часовой инфузии день 1-5-й; цитарабин по 20 мг подкожно 2 раза в день 1-10-й, причем введение цитарабин через 3-6 ч после начала введения кладрибин . Если на 15-й день по данным миело-граммы и гемограммы не достигается ПР, то на 22-й день (через 3 нед) курс индукции ремиссии повторяется, если на 15-й и 28-й день подтверждается ПР или ПРн, на 29-й день проводится курс консолидации ремиссии:

кладрибин по 5 мг/м² внутривенно в виде 2-часовой инфузии день 1-3-й;

цитарабин по 20 мг подкожно 2 раза в день 1-10-й. В последующем по мере восстановления гемопоэза и купирования осложнений химиотерапии каждые 4-7 нед проводятся двухступенчатые курсы постремиссионной химиотерапии по ротирующей схеме. Эта схема состоит из 2 курсов децитабина (3-й и 4-й курсы), 2 курсов малых доз цитарабина+кладрибина (5-й, 6-й курсы), 2 курсов децитабина (7-й и 8-й курсы) и так 18 курсов непрерывного лечения. Децитабин вводится по 20 мг/м² внутривенно в течение 1-2 ч в 1-5-й день. При отсутствии достижения ПР или ПРн после 2 курсов индукции ремиссии эта схема лечения может использоваться в качестве сдерживающей паллиативной терапии. Данная программа позволяет достичь ПР и ПРн у 68% пациентов, длительность ПР в среднем составляет 14 мес. Здесь уместно сказать, что отказ от химиотерапии и проведение симптоматического лечения приводит к смерти 100% больных ОМЛ старше 60 лет в течение 6 мес [59].

Одним из новых препаратов для лечения больных пожилого и старческого возраста является гласдегиб^ρ (ингибитор трансмембранного белка SMO и Hedgehog pathway сигнального пути):

гласдегиб^ρ в дозе 100 мг день 3-28-й per os;

цитарабин 20 мг подкожно каждые 12 ч день 1-10-й

или

децитабин 20 мг/м² день 1-5-й 28-дневного цикла.

Комбинация с малыми дозами цитарабина приводила к ПР только 5% больных ОМЛ пожилого и старческого возраста. В то же время комбинация c децитабином оказалась более эффективной, и 40% больных достигали ПР или ПРн. Даже в отсутствие ПР и ПРн у многих больных отмечается частичная ремиссия и стабилизация заболевания без потребности в постоянной заместительной гемокомпонентной терапии [100].

Энасидениб^ρ по 100 мг/день per os до получения ПР или прогрессии используется у больных с IDH2-мутацией. Общий ответ на терапию ингибитором патологического белка мутированного гена IDH2 энасиденибом^ρ фиксируется у 38% больных, причем ПР отмечена у 28% больных. У 11% больных на 7-12-й день лечения развивается синдром повышенной дифференцировки клеток, по типу ATRA синдрома, требующий назначения дексаметазона и, в случае, гиперлейкоцитоза - гидроксикарбамида. Прогрессия заболевания на фоне лечения отмечена у 5% больных, стабилизация заболевания - у 48% больных [36].

Ивосидениб ^ρ - новый препарат для лечения больных ОМЛ пожилого возраста, которым невозможно проведение стандартной (интенсивной) терапии. Механизм действия препарата - ингибирование патологического белка мутантного гена IDH1 . Поэтому препарат показан больным ОМЛ с IDH1-мутацией. Монотерапия ивосиденибом^ρ в дозе 500 мг/сут в виде однократного приема per os позволяет достичь ПР и ПРн у 42,4% больных и сохранить ее более года у 77,8% пациентов. Данных о длительной общей и безрецидивной выживаемости пациентов, получающих ивосидениб^ρ, пока не получено. Препарат эффективен у больных как с ОМЛ de novo, так и у больных с вторичным ОМЛ. Из побочных эффектов лечения описаны диарея, тошнота, слабость. У 18% больных развивается синдром повышенной дифференцировки клеток по типу ATRA-синдрома [90].

В качестве альтернативы химиотерапии у больных ОМЛ старше 60 лет некоторые авторы рассматривают хорошую терапию поддержки, включающую гемокомпонентную терапию, профилактику инфекционных и геморрагических осложнений, применение колониестимулирующих факторов. Обсервационное исследование E. Ma и соавт. (2016), включавшее 2200 больных ОМЛ ≥60 лет, показало большую эффективность хорошей сопроводительной терапии по сравнению с низкоинтенсивной терапией (азацитидин, децитабин, малые дозы цитарабина) в отношении показателей 1-, 2-, 5-летней ОВ при отсутствии необходимости проведения циторедуктивной терапии гидрок-сикарбамидом. Медиана ОВ в группах больных, получающих низкоинтенсивную терапию, хорошую сопроводительную терапию + гидроксимочевину^ρ и хорошую сопроводительную терапию без гидроксикарбамида составила 12, 7 и 49 мес [71]. Наверное, можно согласиться с авторами и отказаться от применения химиотерапии у небольшой части больных с высокой коморбидностью, плохим соматическим статусом и у пациентов старческого возраста (>75 лет) или у долгожителей (>90 лет).

Ниже рассматриваются особенности подходов к лечению некоторых редких форм ОМЛ.

Лечение больных миелоидной саркомой проводится с использованием тех же схем лечения, что и ОМЛ c характерными цитогенетическими нарушениями и ОМЛ, никак более не категоризованным. Миело-идной саркоме присущи NPM1-мутация и транслокации t(8;21)(q22;q22), inv(16) (p13;q22), но могут встречаться транслокации t(9;11), del(16q), t(8;17), t(8;16), и t(1;11) и различные изменения 4, 7, 8 или 11-й хромосом. Иными словами, больные миелоидной саркомой могут относиться к различным прогностическим группам. Вовлечение костного мозга у больных ми-елоидной саркомой ухудшает прогноз заболевания. Дополнительное хирургическое вмешательство, ЛТ, как правило, не улучшают отдаленный прогноз и в случае их применения без химиотерапии не предотвращают рецидив заболевания. Для индукции ремиссии применяют как стандартную программу «7+3», так и программы с высокодозным цитарабином (например, FLAG, CAT-G). Частота достижения ПР составляет 65%. Добавление к программам химиотерапии гемтузумаба озогамицина (анти-CD33-антитела) улучшает эффективность лечения. В случае выполнения аллогенной ТКМ в качестве консолидации ремиссии показатель общей 5-летней выживаемости составляет 48% [5].

Лечение бластной плазмоцитоидной неоплазмы из дендритных клеток не разработано. Наиболее часто для индукции ремиссии используются схемы лечения, применяемые при ОЛЛ/лимфомах, но может применяться и комбинация цитарабина (в стандартных и больших дозах) с антрациклиновыми антибиотиками. На сегодняшний день используется 5 подходов к лечению:

Выбор химиотерапевтического лечения определяется широким полиморфизмом кластеров дифференцировки на клетках (преобладание лимфоидных, миелоид-ных, NK-клеточных маркеров) и хромо-сомных/молекулярно-генетических нарушений [40].

Лечение больных острыми лейкозами неопределенной линии дифферен-цировки разработано недостаточно. Используются как программы для лечения ОМЛ, так и программы для лечения ОЛЛ. Причем вторые предпочтительны, так как частота ПР при использовании протоколов лечения ОЛЛ у больных детского возраста составляет 72-100% и 17-69% при использовании протоколов лечения ОМЛ. 5-летняя ОВ у больных, достигших ремиссии, составляет 51-84% в случае выполнения аллогенной ТКМ и 33-77% в случае консолидации ремиссии с помощью химиотерапии [80].

Лечение острого лейкоза со смешанным фенотипом с t(9;22)(q34;q11.2) BCR-ABL1 не разработано. Для индукции ремиссии используются как схемы лечения ОМЛ, никак более не категоризованных, в комбинации с ингибиторами тирозинки-наз, так и схемы лечения Ph+ОЛЛ. Выбор тактики лечения определяется превалированием миелоидных или лимфоидных маркеров на бластных клетках, наличием диспластических изменений в клетках костного мозга или комплексных нарушений кариотипа. При преобладании лим-фоидных маркеров, на наш взгляд, предпочтение следует отдать программе лечения ОЛЛ «ВРП-пролонг+аспарагиназа», предложенной Ch.A. Linker и соавт. в 1987 г. [69], в основе которой лежит раннее применение больших курсовых доз антрациклиновых антибиотиков. Лечение сопровождается постоянным приемом иматиниба в дозе 400 мг/сут или да-затиниба по 100-140 мг/сут. Схема химиотерапии выглядит следующим образом:

даунорубицин 50 м г/м² внутривенно день 1-3-й;

винкристин 2 мг внутривенно день 1, 8, 15, 22-й;

преднизолон 60 мг/м² per os день 1-28-й;

аспарагиназа 6000 ед/м² день 17-28-й.

Если в костном мозге на день 14-й количество бластов >5%:

даунорубицин 50 м г/м² внутривенно день 15-й.

Если в костном мозге на день 28-й количество бластов >5%:

даунорубицин 50 м г/м² внутривенно день 29, 30-й; винкристин 2 мг внутривенно день 29, 36-й;

преднизолон 60 мг/м² per os день 29-42-й; аспарагиназа 6000 ед/м² день 29-35-й.

В качестве консолидации ремиссии применяются большие дозы цитарабина или аллогенная ТКМ.

Исследование EORTC/GIMEMA AML8 впервые убедительно показало, что использование ТСК, как аллогенной, так и аутологичной, достоверно увеличивает показатели общей и безрецидивной выживаемости у больных ОМЛ в сравнении с интенсификацией большими дозами цитарабина (курсовая доза 16-18 г/м² ). Так, 4-летняя ОВ больных ОМЛ, получивших химиотерапию, аутологичную ТСК и аллогенную ТСК, составила соответственно 46, 56 и 59%, а безрецидивная выживаемость - 30, 48 и 46%. Дальнейшие исследования этой группы (EORTC/GIMEMA AML10) убедительно показали преимущество аллогенной ТСК по сравнению c аутологичной ТСК, особенно для больных ОМЛ группы высокого риска. Безрецидивная выживаемость пациентов при использовании на постремиссионном этапе ВДХТ и аллогенной ТСК была соответственно 19 и 43,2%. Кооперированная группа (SWOG, CALGB, ECOG) продемонстрировала недостаточную эффективность использования средних доз и больших доз цитарабина на этапе консолидации ремиссии и ранней интенсификации для профилактики рецидивов заболевания. Рецидив заболевания развился у 61% больных, получивших только химиотерапию, у 48% больных, получивших аутологичную ТСК, и у 29% больных после аллогенной ТСК. Вместе с тем авторами отмечено, что смерть, связанная c проведением аллогенной ТСК (25%), была достоверно выше, чем смерть, связанная c проведением аутологичной ТСК (14%) или ВДХТ (3%). Исследование продемонстрировало принципиальное преимущество ТСК перед химиотерапией в плане лечения резидуальной болезни при ОМЛ. Эти данные легли в основу последних рекомендаций по лечению ОМЛ, считающих аллогенную ТКМ обязательным компонентом лечения больных промежуточного и высокого риска на этапе консолидации [33, 79, 119].

Профилактика нейролейкоза проводится в обязательном порядке на этапах индукции и консолидации ремиссии:

При проведении каждого курса химиотерапии обязательно эндолюмбальное введение метотрексата 15 мг, цитарабина 30 мг/м² , дексаметазона 4 мг или предни-золона 10-30 мг (у детей дозы препаратов определяются c учетом возраста). Больным ОПЛ профилактику нейролейкоза начинают после достижения полного ответа для уменьшения риска геморрагических осложнений, при этом используется метотрексат и ГК.

При резистентности к проводимой терапии индукции ремиссии или развитии рецидива заболевания наиболее эффективны программы химиотерапии, основанные на применении больших или средних доз цитарабина и таких препаратов, как митоксантрон, идарубицин, флударабин, кладрибин, клофарабин. Применение этих программ химиотерапии позволяет достигать ПР у 30-61% больных с рефрактерными формами ОМЛ (в зависимости от возраста, соматического статуса, факторов риска). В случае достижения ПР, учитывая высокий риск раннего рецидива заболевания у этой категории больных, наиболее эффективно для сохранения ремиссии выполнение аллогенной ТСК, которая оказывает иммунотерапевтическое воздействие за счет реакции трансплантат против лейкоза. Особенно перспективным методом лечения можно считать использование аллогенных стволовых клеток после немиелоаблативных (иммуносупрессивных) режимов кондиционирования с последующей терапией донорскими лимфоцитами.

Для лечения рефрактерных форм ОМЛ (а также в случае рецидива) используют следующие схемы химиотерапии [2, 9, 112, 129]:

В случае поздних рецидивов ОМЛ (>12 мес ПР-1) для индукции ремиссии могут быть использованы стандартные дозы цитарабина в комбинации c антрациклиновыми антибиотиками, но предпочтительны схемы резерва, так как каждый последующий рецидив более химио-резистентен.

Для лечения рефрактерных форм ОМЛ и рецидивов заболевания используется также монотерапия новыми таргетными препаратами. У больных рефрактерными формами ОМЛ FLT3⁺ применение ингибитора тирозинкиназ гилтеритиниба^ρ в дозе 120 мг/сут в виде 28-дневного цикла позволяет получить клинический ответ у 58% больных, а у 34% больных достичь ПР или ПРн [73, 83].

У больных ОМЛ IDH1⁺ , рефрактерных к стандартной терапии, применение ивоседениба в монорежиме по 500 мг/сут курсами по 28 дней позволяет добиться ПР у 28-33% больных и ОВ 8-9 мес.

Предварительные результаты применения венетоклакса в комбинации c малыми дозами цитарабина или гипометилирующими препаратами (азацитидина или децитабина) указывают на возможность достижения ПР у 19-75% больных и общей 12-месячной выживаемости у 87,6% больных с рефрактерными формами ОМЛ, ответивших на терапию. Продолжаются клинические исследования (II-III фаза) эффективности применения при рефрактерных формах ОМЛ комбинированного препарата CPX351 (виксеоса ^ρ), возароксина^ρ, селинексора^ρ, сорафениба, мидостаурина, креноланиба^ρ, кризотиниба, гипометилирующего препарата гуадецитабина^ρ, гемтузумаба озогамицина^ρ, ниволумаба [16].

В случае рецидива ОМЛ после аллогенной ТКМ тактика определяется количеством бластных клеток в костном мозге. Если количество бластных клеток варьирует от 5 до 20%, может быть оправдана попытка терапии донорскими лимфоцитами на фоне отмены ИСТ. Если количество бластных клеток ≥20%, проводится либо терапия азацитидином, либо схема химиотерапии FLAG или FLAG-Ida с последующей терапией донорскими лимфоцитами, либо повторная аллогенная трансплантация [103].

Подводя итог вышесказанному, успех лечения больных ОМЛ в настоящее время возможен за счет дифференцированной терапии в зависимости от возраста, молекулярно-генетической группы риска; усиления стандартной комбинации цитозин-арабинозид^ρ + антрациклино-вые антибиотики дополнительными химиопрепаратами на этапе индукции ремиссии и применение принципа двойной или тройной индукции ремиссии; интенсификации постремиссионной химиотерапии у лиц моложе 60 лет за счет раннего применения больших и средних доз цитозин-арабинозида^ρ и активного использования аллогенной ТГСК в группах промежуточного и высокого риска.

Химиотерапия больных острыми лимфобластными лейкозами

Химиотерапия больных ОЛЛ строится на поэтапном проведении курсов индукции, консолидации ремиссии, интенсификации лечения, терапии поддержания ремиссии, профилактики нейролейкоза.

Терапия индукции ремисси и обычно основана на комбинации винкристина, преднизолона, циклофосфамида, доксорубицина или даунорубицина и аспарагиназы, которые используются в виде пролонгированной терапии в течение 4-6 нед. Некоторые протоколы лечения включают цитарабин, меркаптопурин, этопозид и его аналоги, метотрексат. Ключевую роль в терапии ОЛЛ на этапе индукции ремиссии имеет не сверхинтенсивное химиоте-рапевтическое воздействие, а проведение пролонгированного непрерывного лечения, т.е. длительное воздействие на лейкозный клон комбинацией преднизолона, даунорубицина, винкристина, что убедительно продемонстрировали D. Hoelzer и соавт. еще в 1978 г. Минимальная длительность индукционного курса при ОЛЛ Ph- должна быть не меньше 28-35 дней.

В протоколе лечения группы BFM (BFM 2002) длительность индукционной терапии составляет 64 дня, а классическая программа HyperCVAD вся состоит из повторяющихся интенсивных индукционных курсов.

Оптимальная комбинация перечисленных выше цитостатических препаратов и их доз до сих пор не определена, в результате чего для лечения ОЛЛ используется большое количество схем и программ лечения.

На этапе консолидации ремиссии/интенсификации лечения последнее время широко используется аллогенная ТСК, заменяющая высокодозную консолидирующую химиотерапию и длительную терапию поддержания ремиссии. Причем аллогенная ТКМ (алло-ТКМ) от HLA-совместимого донора показала свою эффективность как в детском и подростковом возрасте (в группах промежуточного и высокого риска, в группе медленного ответа на химиотерапию и особенно в группе с отсутствием ПР MRD- после курса индукции ремиссии), так и у больных взрослого (молодого и зрелого) возраста. Более активное применение алло-ТКМ в последнее время обусловлено снижением посттрансплантационной летальности в среднем до 16-25%, что ниже, чем частота рецидивов при проведении стандартной химиотерапии (в среднем 30-45%). Показаниями к выполнению алло-ТКМ является MRD >10^-3 после курса индукции ремиссии, группа высокого риска и наличие IKZF1 делеции [29].

Вместе с тем существует мнение, что у больных ОЛЛ старше 40 лет результаты длительной ОВ после ВДХТ и аллогенной ТКМ сопоставимы и составляют около 40% [132].

Наиболее эффективна алло-ТКМ у больных с отсутствием признаков MRD после курса индукции ремиссии, в крайнем случае - после курса консолидации ремиссии. Это указывает на необходимость достаточно интенсивной программы химиотерапии на этапе индукции ремиссии. В связи с этим принципиальное значение приобретает отбор пациентов, способных перенести «стандартную» интенсивную химиотерапию для обеспечения максимальной терапевтической эффективности. При отсутствии потенциального HLA-совместимого донора больные получают терапию большими или средними дозами метотрексата и/или цитарабина, а на этапе поддержания ремиссии - комбинацию меркаптопурина, метотрексата, винкристина, преднизолона. У больных с Ph⁺ ОЛЛ используются ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) (дазатиниб, иматиниб, нилотиниб, понатиниб^ρ) в комбинации с химиотерапией, а при CD20⁺ B-клеточном ОЛЛ (при условии экспрессии на бласт-ных клетках >20% CD20⁺ ) применяется ритуксимаб. Таргетная терапия позволяет обеспечить 5-летнюю ОВ взрослых больных в среднем на уровне 50%, а больных детского возраста - на уровне 75-80%.

Учитывая влияние на прогноз и специфику лечения возраста, соматического статуса, коморбидности и наличия транслокации t(9;22), взрослые больные ОЛЛ при планировании терапии делятся на 5 основных групп:

Для лечения Ph- ОЛЛ молодого возраста (<40 лет) в настоящее время используются протоколы, применяемые в педиатрической практике: GRAAL-2003, GRAALL2005, COGAALL-0434, COG-AALL0031, PETHEMA ALL, CALGB 8811, CALGB10403, DFCI ALL, ALL-BM2002, ALL-BM2008, BFM2006, Hyper-CVAD±rituximab и некоторые другие, обеспечивающие достижение ремиссии у 84-99% больных и общую 5-летнюю выживаемость на уровне 45-84% в зависимости от возраста, клинических и молекулярно-генетических факторов риска [6, 26, 94, 110, 114, 122].

Примером высокой эффективности программ химиотерапии детского возраста могут быть данные кооперированной группы COG (The Children’s Cancer Group), объединяющей 9 гематологических центров США, представленные в табл. 6-10. Результаты анализа лечения 13 292 больных ОЛЛ в возрасте <21 года в 1983-2002 гг. показывают эффективность и долгосрочный прогноз при использовании детских протоколов химиотерапии COG/CCG-BFM/ABFM [42].

Детские протоколы COG, например COG-AALL0031, активно используются при лечении и взрослых больных молодого возраста (≤40 лет). Аналогичную эффективность лечения демонстрируют и другие детские протоколы лечения: ССG-BFM, CCG/ABFM. Наименее токсичны и эффективны протоколы BFM2006 и ALL-BM2008, обеспечивающие 5-летнюю безрецидивную выживаемость в группе стандартного риска у 82-91% больных.

Протокол BFM2006 наиболее эффективен у больных группы стандартного риска c пре-В-ОЛЛ и Т-ОЛЛ в возрасте 12-21 года (но применяется и для больных ОЛЛ в возрасте до 40 лет) с быстрым ответом на терапию (достижением ПР на день 14-15-й, отсутствием MRD на день 29-30-33-й). Общая 5-летняя выживаемость в этой группе составляет 84%, а 5-летняя бессобытийная выживаемость - 81%. Отличительной особенностью данного протокола лечения является применение больших доз ПЭГ-L-аспарагиназы и винкристина на всех этапах лечения, использование невысоких доз антрациклиновых антибиотиков, исключение из протокола этопозида как фактора риска вторичных миелоидных лейкозов. Протокол не предусматривает применение этапов интенсификации лечения большими дозами метотрексата и цитарабина и профилактическое облучение головы, что снижает общую токсичность лечения, частоту поздних осложнений без снижения эффективности. Приводим протокол BFM 2006.

Индукция ремиссии (4 нед) включает:

даунорубицин 25 мг/м² внутривенно день 1, 8, 15, 22-й;

винкристин 1,3 мг/м² (но не более 2 мг) внутривенно день 1, 8, 15, 22-й;

преднизолон 60 мг/м² (но не более 120 мг) per os день 1-28-й;

ПЭГ-L-аспарагиназа ^ρ 2500 ед/м² внутривенно день 2-й или 3-й первой недели;

цитарабин 50 мг/м² интратекально день 0-й;

метотрексат 12 мг интратекально день 8-й и 29-й.

При количестве бластов в костном мозге на 14-й или 15-й день более 5%, но менее 25% (т.е. при медленном ответе на терапию) проводят 2-й этап индукции ремиссии, при количестве бластов менее 5% (ПР или ПРн, что оценивают как быстрый ответ на терапию) проводят 1-й этап консолидации ремиссии, при количестве бластов более 25% последующую терапию проводят c помощью резервных схем терапии рефрактерных форм ОЛЛ.

Второй этап индукции ремиссии (2 нед) включает: