Психофармакотерапия в детской психиатрии

Термин употребляется в медицинской литературе с 1894 г., но только с середины XX в. плацебо-эффект стал выделяться как самостоятельный и выходящий за пределы спонтанных изменений в результате естественного течения болезни. В слепых плацебо-контролируемых исследованиях психотропных препаратов количество пациентов, положительно реагирующих на плацебо, колеблется от 13,6 до 47%.

С современных позиций плацебо - это любой компонент лечения, который намеренно используют ввиду его неспецифического, психологического или психофизиологического действия или который используют ради его ожидаемого, но неизвестного больному и врачующему направленного неспецифического влияния на больного, симптом или болезнь.

Плацебо может быть инертным (вещество не вызывает фармакологического эффекта) или активным (имеет фармакологическое действие, но оно не распространяется на состояние, при котором применяется).

Плацебо-эффект является важным фактором, влияющим на результаты лечения и при назначении эффективного препарата. Так, положительные изменения в состоянии уже после 1-2 доз препарата обычно связаны с плацебо-реактивностью. Описано длительное сохранение плацебо-эффекта.

Среди условий, способствующих плацебо-эффекту, называют длительность и прочность взаимоотношений врача и пациента, степень уверенности пациента, авторитетность врача, инвазивность терапии.

Механизмы плацебо-эффекта:

Внутренняя картина болезни и комплайенс

Построение дезадаптивной внутренней картины болезни («уход в болезнь», игнорирование факта наличия заболевания) может значительно ухудшать течение и прогноз заболевания или патологического состояния. У детей влияние семейного и социального окружения на построение внутренней картины заболевания и уровень комплайенса является гораздо более значимым, чем у взрослых.

Факторы, влияющие на построение внутренней картины заболевания:

Особенности реагирования детей на заболевание и медицинские вмешательства:

Под комплайенсом понимается склонность пациента к выполнению врачебных рекомендаций и назначений.

Неполное соблюдение режима терапии - проблема, особенно касающаяся пациентов, которые требуют длительного медикаментозного лечения. Комплайенс среди пациентов оценивается не больше 50- 55%. Сам по себе перевод на препараты с лучшим профилем безопасности не приводит к повышению комплайенса.

Основные причины низкого комплайенса

Преодоление низкого комплайенса является достаточно трудной задачей. Традиционно существовавшая в медицине патерналистская система отношений между врачом и пациентом, предусматривающая формулирование врачом предписаний в директивном тоне, не способствует формированию терапевтического альянса. С середины XX в. все большее распространение получает демократическая модель взаимоотношений, при которой врач предоставляет пациенту информацию о его заболевании, методах лечебного воздействия, а пациент имеет право выбрать план лечения, представляющийся ему оптимальным. Сложности при следовании такой модели взаимоотношений могут возникнуть как у врача, так и у пациента. Однако в этом случае резко повышается степень сотрудничества и взаимопонимания и, следовательно, успех терапии. В психиатрии, вероятно, директивность врача в отношении пациента всегда будет выше, чем в других медицинских специальностях. Тем не менее при наличии малейших шансов следует стремиться разъяснить пациенту и/или его законному представителю цели вмешательства. Факторы, влияющие на комплайенс, отражены в табл. 1.1.

Важнейшим фактором для повышения комплайенса являются мероприятия по психопросвещению (psycho-education), которые предполагают предоставление пациенту и/или его законному представителю информации о заболевании, возможных методах лечения, действии медикаментов и возможных побочных эффектах, выгоде поддерживающей терапии.

Проблема резистентности. Депонированные препараты

При отсутствии ответа на два антипсихотика, назначенных в адекватной дозе и применяемых в течение достаточного времени, следует пересмотреть диагноз и проверить соблюдение терапевтического режима. Целесообразно учесть скрытое злоупотребление психоактивными веществами как возможный значимый фактор. В случае если соблюдение графика приема препарата вызывает сомнения, а меры, направленные на улучшение графика приема лекарственных препаратов, неэффективны, следует рассмотреть вопрос о назначении пролонгированного препарата, несмотря на больший риск развития побочных эффектов. Если же состояние действительно является резистентным, следующим шагом может быть лечение клозапином.

50-80% больных шизофренией не принимают препаратов. В связи с этим преимущество депо-нейролептиков очевидно и связано с удобством назначения (один раз в 2-4 нед), гарантированным поступлением лекарства в организм больного, снижением риска передозировки при самостоятельном приеме.

Применение депо-препаратов обеспечивает более стабильный уровень действующего средства в сыворотке крови и более предсказуемый антипсихотический эффект. Отсутствие необходимости регулярного приема лекарства способствует социализации пациентов. Снижение общей дозы препарата из-за отсутствия фазы печеночного метаболизма снижает риск побочных эффектов.

Недостатками депонированных препаратов являются невозможность быстрой отмены, более высокий риск злокачественного нейролептического синдрома и поздней дискинезии.

Появление пролонгированной формы рисперидона открывает возможности лечения пролонгом, имеющим низкий риск развития экстрапирамидных нарушений (ЭПН).

Качество жизни

Целью любого медицинского вмешательства в конечном итоге является повышение уровня функционирования, продолжительности и качества жизни пациента. К 60-70-м гг. ХХ в. достижения медицины привели к созданию препаратов, которые при их высокой эффективности имели выраженные побочные действия, следствием чего стала постановка вопросов: «Не является ли лечение худшим выбором по сравнению с заболеванием?», «Что лучше - иметь побочные эффекты сейчас или рецидив завтра?». Вопросы качества жизни наиболее остро стоят при лечении хронических заболеваний, требующих длительного приема лекарственных средств (онкология, психиатрия и т.д.). Большинство людей, имеющих психическое расстройство (и не только в нашей стране), оказываются в «вилке»: возможность получить социальную поддержку и полноценную медицинскую помощь связана с необходимостью стигматизации, которая препятствует автономности, а автономность недостижима без адекватной помощи.

Дополнительным усложняющим фактором является невозможность применения критериев качества жизни, принятых в соматической медицине (сугубо субъективная оценка пациента), ввиду наличия у психически больных когнитивных расстройств и психопатологической симптоматики, которые препятствуют адекватной оценке.

Критерии оценки качества жизни в психиатрии

Наиболее распространенной является химическая классификация нейролептиков (табл. 3.1). При этом имеется известная зависимость спектра психотропного действия от химического строения препарата. Группы производных фенотиазина с алифатическим и пиперидиновым радикалом и клозапинов являются препаратами преимущественно седативного действия со слабым антипсихотическим эффектом. Бутирофеноны и пиперазиновые фенотиазины проявляют большую селективную антипсихотическую активность и чаще вызывают ЭПН. Существует параллелизм между антипсихотическим действием и риском ЭПН. Атипичные нейролептики (нейролептики второго поколения) в целом обладают лучшим профилем переносимости при сопоставимой с типичными антипсихотическими препаратами эффективности (общие свойства нейролептиков см. в табл. 3.2).

В табл. 3.2 даны виды фармакологического действия нейролептиков. Нейролептики относятся к группе психолептиков (веществ, угнетающих деятельность ЦНС).

Действие нейролептика распадается на несколько закономерных этапов (табл. 3.3).

Быстрое непосредственное действие. Первыми фармакологическими эффектами, которые проявляются спустя несколько часов/недель после начала лечения, являются седативное (может наступать сразу после введения), тимолептическое, стимулирующее и тимостабилизирующее. Результатом быстрых эффектов, наступающих на первой стадии действия нейролептика, является дезингибирующий (антиаутистический) эффект. При остром течении заболевания и массированной терапии может происходить критический выход из психоза.

Медленное непосредственное действие. Проявляется в процессе длительного лечения. Выходит за рамки симптоматического эффекта и может, воздействуя на патогенетические звенья, приводить к изменению структуры патологического состояния, а иногда к изменению формы течения заболевания.

Опосредованные (непрямые) эффекты. Возникают сразу же за появлением прямых эффектов, но особенно рельефно разворачиваются после проявления дезингибирующего действия. Продуктивная симптоматика теряет актуальность, расслаивается, фрагментируется, появляется разная степень критики к патологическим переживаниям. При благоприятном течении заболевания и адекватной терапии продуктивная симптоматика может исчезать. Большое разнообразие наблюдаемых при этом картин зависит также от включения в них различных проявлений компенсации и декомпенсации, в том числе психологических защит и копинг-механизмов.

Некоторые общие особенности побочных эффектов нейролептиков

Экстрапирамидные нарушения:

Метаболические расстройства:

Токсико-аллергические реакции:

Клинически значимые изменения сердечного ритма:

Изменения картины крови:

Противопоказания для применения нейролептиков

Абсолютные противопоказания для применения нейролептиков:

Относительные противопоказания для применения нейролептиков:

Применение не запрещено, но требуется осторожность и тщательный мониторинг безопасности. При применении пролонгов необходимо удостовериться в переносимости препарата.

Локализация рецепторов в ЦНС и их вероятные функции отражены в табл. 3.4.

Особенности клинического действия нейролептиков обусловлены их общими нейрохимическими свойствами, заключающимися в способности избирательно блокировать в первую очередь дофаминовые D₂-рецепторы различных отделов мозга (полосатое тело, прилежащее ядро, кора мозга). В последнее время большое значение придается воздействию на 5-НТ_2А-серотониновые рецепторы, к которым имеют значительное сродство атипичные нейролептики.

Мозг можно классифицировать как большую информационную систему. Одним из важных свойств этого класса систем является отсутствие однозначной связи между действующим на входе стимулом и результирующим ответом. При воздействии различных факторов (в том числе и психотропной терапии) на головной мозг возникают сложные изменения, в результате которых система стабилизируется на новом уровне. С этим связаны общие особенности фармакологического действия препаратов.

Психотропную активность нейролептиков не всегда можно напрямую увязать с блокадой определенного типа рецепторов. Взаимодействие с рецептором происходит практически мгновенно, в то время как развитие фармакологического действия растянуто во времени. Исключение составляет седативный эффект, реализующийся через гистаминергические системы. И поэтому при парентеральном введении нейролептиков специфические фармакологические эффекты (за исключением седативного) наступают не раньше, чем при пероральном способе введения, но реже встречаются ЭПН и дисфория.

Парентеральное введение нейролептиков (за исключением депонированных препаратов) оправдано при состояниях психомоторного возбуждения, стойком отказе от приема лекарств, затруднении глотания или нарушении функции желудочно-кишечного тракта, приводящем к нарушению всасывания препарата.

Отсутствует прямая зависимость фармакологического действия и от сродства препарата к определенным типам рецепторов, хотя можно говорить о связи блокады D₁/D₂-дофаминовых рецепторов с характерными для нейролептиков психотропными эффектами и экстрапирамидными нарушениями.

Общие особенности традиционных нейролептиков

Традиционные нейролептики до сих пор являются основным методом психофармакотерапии. Механизм их действия связывают, в первую очередь, с влиянием на дофаминергические нейроны мезолимбической и нигростриарной областей.

Традиционные нейролептики эффективны как при купировании острых приступов, так и при длительной поддерживающей терапии, что выражается в снижении количества рецидивов, увеличении времени и качества ремиссии, повышении уровня социальной компетентности. Применение этих препаратов позволило находиться дома многим больным, которые раньше были обречены на длительное, порой многолетнее пребывание в психиатрической больнице. По данным контролируемых исследований при приеме типичных нейролептиков полная ремиссия (иногда с остаточной симптоматикой) развивалась в 60% случаев, тогда как при применении плацебо - только в 20%. Ухудшение или отсутствие улучшения при приеме нейролептиков отмечалось в 8% случаев, тогда как при приеме плацебо - почти у половины больных.

Одним из значимых преимуществ препаратов этой группы является их невысокая стоимость.

Эффективность связана, в первую очередь, с воздействием на продуктивную симптоматику. Антидефицитарное действие, проявляющееся в снижении вялости и заторможенности, повышении психической активности, определяется активирующим и растормаживающим эффектами.

В то же время лечение типичными нейролептиками связано со значительными трудностями. Высока частота лекарственной резистентности (порядка 20-30% впервые заболевших). Часто непредсказуемый характер терапевтического эффекта фактически заставляет использовать метод «проб и ошибок». В свою очередь, способствуя редукции негативной симптоматики, они сами способны вызывать негативные изменения, мало отличимые феноменологически от шизофренического дефекта.

Одной из главных проблем во время применения типичных нейролептиков является риск развития экстрапирамидных нарушений, в том числе таких тяжелых, как поздняя дискинезия и злокачественный нейролептический синдром. Гиперпролактинемия, часто встречающаяся при применении традиционных нейролептиков, может приводить к галакторее, гинекомастии, нарушениям менструального цикла, импотенции, остеопорозу и водной интоксикации. Частым побочным эффектом является повышение массы тела.

Сравнение негативных влияний психофармакотерапии и других психопатологических состояний с дефицитарной симптоматикой отражено в табл. 3.5.

Общие особенности атипичных нейролептиков

Своеобразной вехой в истории психофармакотерапии стало появление на фармацевтическом рынке клозапина (Лепонекс^♠, Азалептин^♠), который, не вызывая традиционных неврологических побочных эффектов, позволял добиться улучшения у резистентных больных и воздействовал на негативную симптоматику.

Общие свойства атипичных нейролептиков:

Особенности фармакологического действия связываются с избирательным сродством к мезолимбической и мезокортикальной дофаминергической системе мозга. Менее выраженное влияние на дофаминовые рецепторы нигростриарной зоны в сочетании со способностью блокировать 5-НТ₂-серотониновые рецепторы приводит к уменьшению риска возникновения нежелательных явлений и первичному противодефицитарному действию. В отличие от традиционных нейролептиков, противодефицитарный эффект атипичных не сводится к повышению активности, а проявляется в улучшении коммуникативных и, возможно, когнитивных способностей, хотя сведения о таком эффекте противоречивы.

Являясь сопоставимыми по эффективности с традиционными препаратами, атипичные нейролептики имеют значительно лучший профиль безопасности. Если, например, у галоперидола антипсихотическое действие наступает одновременно с экстрапирамидными нарушениями, то у рисперидона дозы, на которых наступает антипсихотическое действие и экстрапирамидные нарушения, «разведены». Некоторые препараты, например клозапин, считаются практически лишенными риска ЭПН. Анализ контролируемых исследований рисперидона, оланзапина, кветиапина, амисульприда, зипрасидона позволяет предполагать, что при лечении этими препаратами риск возникновения поздней дискинезии меньше.

Повышение переносимости позволяет шире назначать лечение амбулаторно, создает условия для улучшения комплайенса и терапевтического альянса, повышает качество жизни больных и их доступность для социализирующих вмешательств. Это способствует более эффективному лечению и улучшению общего прогноза.

Атипичные нейролептики, наряду с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), все шире используются в детской практике в связи с лучшим профилем эффективности и безопасности. Из включенных в анализ 83 039 детей и подростков младше 17 лет в США в 2000 г. психотропные препараты получали 62,3%, причем 46,7% приходилось на метилфенидат, рисперидон и сертралин. Из включенных в анализ 380 госпитализированных пациентов младше 18 лет в 1997-2000 гг. в США 23% получали атипичные нейролептики (68% рисперидон, 27% кветиапин, 5% оланзапин).

Несмотря на то что распространенность ЭПН при применении атипичных нейролептиков у детей значительно ниже, следует помнить о сохраняющемся риске ЭПН и злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС).

Долгосрочное применение атипичных нейролептиков экономически выгодно, несмотря на их высокую стоимость, что связано со снижением расходов на лечение и реабилитацию вследствие повышения социальной компетентности пациентов и снижения потребности в госпитализации.

К сохраняющимся проблемам всей группы следует отнести изменение картины крови (особенно для клозапина), повышение уровня пролактина, изменение липидного спектра сыворотки крови, повышение массы тела. Однако активное обсуждение этих нежелательных явлений свидетельствует о повышении уровня безопасности, так как значительно уменьшилась актуальность тяжелых, а порой калечащих экстрапирамидных нарушений. Возможно, риск негативного влияния на обмен глюкозы у атипичных нейролептиков выше, чем у традиционных препаратов. В табл. 3.6 приведены две основные группы атипичных антипсихотиков.

Таблица 3.6. Группы атипичных антипсихотиков

Существующий в настоящее время недостаток пролонгов атипичных нейролептиков сужает возможности лечения пациентов с ограниченным комплайенсом.

Показания к применению:

Особенностью группы является преобладание в структуре психотропного действия седативного компонента при слабой представленности общего и селективного антипсихотического действия. Антипсихотическое действие тесно связано с седативным. Обладая низким сродством к дофаминовым рецепторам, редко вызывают экстрапирамидные нарушения, но чаще ортостатическую гипотензию, тахикардию, проблемы, связанные с антихолинергическим и антиадренергическим действием.

К препаратам преимущественно седативного действия относятся производные фенотиазина с алифатической и пиперидиновой боковой цепью, часть тиокасентенов (хлорпротиксен), значительную седативную активность может проявлять клозапин.

Могут применяться в сочетании с нейролептиками, обладающими выраженным антипсихотическим и активирующим действием. Ввиду значительного холинолитического компонента действия способны в определенной степени нивелировать экстрапирамидные нарушения, вызываемые более мощными антипсихотиками, хотя не исключено развитие ЭПН на фоне их приема. Сочетание этой группы препаратов с холинолитическими корректорами, как правило, нецелесообразно и может приводить, в том числе, к развитию холинолитического делирия, атонии кишечника (вплоть до паралитической кишечной непроходимости) и мочевого пузыря. Сочетание с седативными, наркотическими препаратами и анальгетиками может вызвать сопорозные и даже коматозные состояния вследствие аддитивного эффекта.

Алимемазин

МНН и действующее вещество: алимемазина тартрат

Торговое наименование: Тералиджен^♠

Химическая группа: производное фенотиазина с алифатическим радикалом.

Особенности фармакологического действия. Антипсихотическое и седативное действие выражено слабее, чем у других алифатических фенотиазинов.

Особенности применения. Препарат выбора у ослабленных больных, детей при психосоматических расстройствах, невыраженных фобиях, сенестопатиях и навязчивостях преимущественно на фоне резидуально-органического поражения головного мозга и соматогенного происхождения. Может использоваться у детей для купирования психомоторного возбуждения.

Кратность перорального приема: 3-4 раза в сутки.

Побочные эффекты общие для группы алифатических фенотиазинов, но возникают реже и выражены меньше.

Рекомендуемые дозы алимемазина у детей

Форма выпуска: таблетки по 5 мг; капли 4% раствора (1 капля = = 1 мг); 0,5% раствор в ампулах по 5 мл (25 мг в ампуле).

Левомепромазин

МНН и действующее вещество: левомепромазин

Торговое наименование: Тизерцин^♠

Химическая группа: препарат из группы фенотиазиновых производных с алифатической боковой цепью.

Фармакокинетика. После приема внутрь максимальная концентрация достигается через 1-3 ч, после внутримышечного введения - через 0,5-1,5 ч. Активно метаболизируется в печени. Активный метаболит (N-дезметиломоно-метотримепразин) образуется в результате деметилирования, остальные метаболиты неактивны. Период полувыведения неизмененного вещества 15-30 ч. Выводится с мочой и калом, преимущественно в виде метаболитов.

Особенности фармакологического действия. Похож по спектру действия на хлорпромазин, но отличается от него выраженным сомнолентным действием. Превосходит хлорпромазин по выраженности седативного и противотревожного действия, лишен депрессогенного эффекта. С выраженной адренолитической активностью связан высокий риск гипотензии. Холинолитическое и противорвотное действие значительно меньше, чем у хлорпромазина.

Особенности применения. Широко применяется для купирования состояний психомоторного возбуждения в рамках психотических расстройств с тревогой, страхом, онейроидно-кататоническим возбуждением. Может применяться при тревожных и дисфорических состояниях органического и эпилептического генеза. Эффективность тем выше, чем больше представлены в клинической картине аффективные расстройства (тревога, страх).

С 2006 года левомепромазин противопоказан у детей до 12 лет.

В настоящее время препарат находится на предметно-количественном учете, хотя сведений об употреблении его с немедицинскими целями не найдено.

Кратность перорального приема: 2-3 раза в сутки.

Основные проблемы. В целом менее токсичен, чем хлорпромазин. Экстрапирамидные нарушения возникают редко. Основной проблемой является ортостатическая гипотензия, которая требует контроля АД. После парентерального введения необходимо постараться обеспечить соблюдение пациентом постельного режима в течение часа.

Рекомендуемые дозы левомепромазина у детей

Форма выпуска: таблетки (драже) по 25 мг; 2,5% раствор в ампулах по 1 мл (25 мг в 1 мл).

Перициазин

МНН и действующее вещество: перициазин

Торговое наименование: Неулептил^♠

Химическая группа: производное фенотиазина с пиперидиновым радикалом.

Особенности фармакологического действия. Мягкое седативное действие (между хлорпромазином и тиоридазином) и слабое антипсихотическое действие не позволяют использовать препарат для купирования психомоторного возбуждения. Особенностью является способность корригировать поведение при его нарушениях, «социализация», редуцирование злобности, агрессивности, эксплозивности. С первых дней лечения уменьшается двигательная расторможенность, аффективная возбудимость, в дальнейшем - редуцируются нарушения мышления и нормализуется весь рисунок поведения. Обладает адренолитической и холинолитической активностью.

Особенности применения. Нарушения поведения в структуре расстройств личности, резидуально-органического поражения, умственной отсталости (преимущественно легкой и умеренной). Может быть полезен при психопатоподобной форме шизофрении.

Кратность перорального приема: 3-4 раза в сутки.

Основные проблемы. Экстрапирамидные нарушения, преимущественно в виде орофациальной дискинезии или окулогирного криза являются частой проблемой при применении перициазина у детей, как правило, требуют снижения дозы препарата или назначения корректоров. Обоснованным представляется мнение о том, что вероятность ЭПН тем выше, чем младше ребенок. Значительный риск ортостатической гипотензии. Встречались случаи появления у детей и подростков с поведенческими нарушениями на фоне терапии перициазином депрессивных переживаний с идеями самообвинения, которые купировались после отмены препарата.

Рекомендуемые дозы перициазина у детей

Форма выпуска: капсулы, содержащие 10 мг перициазина; 4% раствор для приема внутрь (дозирование осуществляется мерной пипеткой).

Тиоридазин

МНН и действующее вещество: тиоридазин

Торговые наименования: Меллерил^♠; Сонапакс^♠; Тисон^♠; Тиорил^♠

Химическая группа: производное фенотиазина с пиперидиновой боковой цепью.

Фармакодинамика. Быстро и достаточно полно всасывается. Биодоступность 25-35% (эффект «первого прохождения» через печень). Биотрансформация в печени с образованием активных метаболитов (мезоридазин, сульфоридазин). Период полувыведения варьирует от 6 до 40 ч. Экскреция преимущественно почками.

Особенности фармакологического действия. Общее антипсихотическое действие слабое. В спектре действия преобладает мягкое седативное действие с транквилизирующим компонентом. При лечении малыми и средними дозами на первый план выступает легкое транквилизирующее действие с активирующим компонентом, при наращивании дозы усиливается седативное. Редко вызывает значительно выраженную заторможенность.

Особенности применения. Препарат выбора для тревожных, ипохондрических, неврозоподобных и поведенческих расстройств с суетливостью и нерезко выраженной расторможенностью. Широко используется как седативное средство при применении препаратов с выраженным антипсихотическим и активирующим действием. Может быть полезен при синдроме дефицита внимания.

Применение тиоридазина противопоказано у детей младше 6 лет.

Кратность перорального приема: 3-5 раз в сутки. Пролонгированная форма - 1 раз в сутки.

Основные проблемы. Возможно удлинение интервала Q-T уже при лечении низкими дозами. Описано развитие желудочковых аритмий при передозировке. У некоторых детей, особенно младшего возраста, может давать парадоксальные реакции в виде усиления двигательной расторможенности. Редко вызывает гиперпигментацию кожи. У взрослых, особенно при применении высоких доз, описаны пигментная ретинопатия и помутнение роговицы. При одновременном применении с препаратами, имеющими значимое холинолитическое действие, возможно повышение риска соответствующих побочных эффектов. Экстрапирамидные нарушения крайне редко, но встречаются.

Особенности наблюдения. Перед началом лечения рекомендуется проведение ЭКГ и определение уровня калия в сыворотке крови. Контроль ЭКГ при изменении дозы препарата и одновременном назначении препаратов, способных удлинять интервал Q-T. При удлинении интервала Q-T более чем 500 мс препарат должен быть отменен. Целесообразно не реже 1 раза в 2 года проводить осмотры окулиста.

Рекомендуемые дозы тиоридазина у детей

Форма выпуска: таблетки 10, 25 и 100 мг; 0,2% суспензия (2 мг в 1 мл). Пролонгированная форма. Меллерил-ретард^♠, таблетки 200 мг.

Хлорпромазин

МНН и действующее вещество: хлорпромазин

Торговые наименования: Аминазин^♠, Ларгактил^♠

Химическая группа: производное фенотиазина с алифатическим радикалом. Первый препарат из группы нейролептиков.

Фармакокинетика. Всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) не полностью. Значительная часть подвергается биотрансформации в печени, в связи с чем концентрация в плазме крови после перорального приема ниже, чем после внутримышечного введения. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-4 ч. Интенсивно метаболизируется в печени с образованием большого количества активных и неактивных метаболитов. Период полувыведения составляет около 30 ч, но элиминация метаболитов может быть более длительной. Выводится с мочой и желчью в виде метаболитов. У одного и того же пациента фармакокинетические параметры могут значительно варьировать. Отсутствует прямая корреляция между концентрацией хлорпромазина в плазме крови и терапевтическим эффектом.

Особенности фармакологического действия. Выраженное седативное действие с довольно слабым антипсихотическим. Дополнительные значимые фармакологические эффекты - холинолитическое, антигистаминное, противорвотное и гипотермическое действия.

Особенности применения. В настоящее время теряет актуальность ввиду появления более безопасных препаратов. Применение ограничивается купированием состояния психомоторного возбуждения, психопатоподобных состояний с агрессией и дисфорией, маниакальных состояний. Редко является препаратом первого выбора. Иногда (особенно в сочетании с карбамазепином) неплохо купирует злобный аффект при эпилепсии или выраженных эпилептоидных чертах личности. При психотических состояниях применение оправдано для купирования психомоторного возбуждения, лечения онейроидной кататонии (в сочетании с галоперидолом), гебоидного синдрома (с трифлуоперазином). Сохраняет ведущую роль для терапии фебрильной шизофрении.

Кратность перорального приема: 3-4 раза в сутки. Соотношение доз при введении внутривенно/внутримышечно/перорально = 1/2/4.

Основные проблемы. Риск развития асептического абсцесса при внутримышечном введении хлорпромазина нередко требует превентивного назначения физиотерапии. У персонала, работающего с препаратом, нередки контактные дерматиты. С применением хлорпромазина связана значительная часть случаев развития агранулоцитоза. Возможны гипохромная анемия, лейкопения (до 10% пациентов), агранулоцитоз (0,32% пациентов). Другой опасностью является развитие холестатического или (редко) паренхиматозно-некротического гепатита. Часто проявляется депрессогенное действие. Обычной является ортостатическая гипотензия. Возможно увеличение интервала Q-T. Пациентам, принимающим хлорпромазин, рекомендовано ограничить пребывание на солнце ввиду фотосенсибилизации. У взрослых на фоне лечения хлорпромазином описаны пигментная ретинопатия и помутнение роговицы. У детей риск экстрапирамидных нарушений выше, чем у взрослых.

Особенности наблюдения. Необходимо проводить контроль ЭКГ до начала и в процессе терапии. Контроль АД, особенно в первую неделю приема. Контроль гемограммы (гранулоциты, эозинофилы). Контроль функции печени. Осмотр окулиста 1 раз в 2 года. После парентерального введения необходимо постараться обеспечить соблюдение пациентом постельного режима в течение часа.

Рекомендуемые дозы хлорпромазина у детей

Форма выпуска: драже 25, 50 и 100 мг; раствор в ампулах 2,5% (25 мг в 1 мл) 1, 2, 5 и 10 мл.

Хлорпротиксен

МНН и действующее вещество: хлорпротиксен

Торговые наименования: Хлорпротиксен^♠, Труксал^♠

Химическая группа: относится к группе тиоксантенов. По структуре напоминает хлорпромазин.

Фармакокинетика. При приеме внутрь быстро всасывается. Подвергается пресистемному метаболизму в стенках кишечника и в печени. Из-за эффекта «первого прохождения» через печень концентрация всегда ниже, чем при внутримышечном введении. Выводится почками и кишечником, прежде всего в виде метаболитов (хлорпротиксена сульфоксид). Период полувыведения 8-12 ч.

Фармакологическое действие. Преобладает седативное действие с выраженным противотревожным и умеренным антидепрессивным эффектом, которое не сопровождается чувством подавленности, «тумана в голове», выраженной сонливостью. Антипсихотическое действие тесно связано с седативным и противотревожным. Умеренный антидепрессивный эффект. Умеренная адренолитическая активность (риск развития ортостатической гипотензии не слишком велик). По антипсихотическому эффекту приближается к хлорпромазину, по противотревожному - к левомепромазину. За счет относительно сильного холинолитического действия может корригировать ЭПН, вызываемые другими нейролептиками.

Особенности применения. Значительное седативное действие в сочетании с противотревожным компонентом позволяет эффективно применять препарат при состояниях психомоторного возбуждения, сопровождающихся тревогой, страхом, агрессией, маниакальными или маниаформными расстройствами. Эффективен для снятия психомоторного возбуждения, особенно тревожно-боязливого. Наиболее чувствительными являются тревожно-депрессивные состояния. Парентеральная форма у детей, как правило, не применяется.

Кратность перорального приема: 3-4 раза в сутки. Назначается до еды.

Основные проблемы. Как правило, хорошо переносится. Малотоксичен. Побочные эффекты связаны в основном с холинолитической активностью. Экстрапирамидные нарушения маловероятны.

Рекомендуемые дозы хлорпротиксена у детей

Форма выпуска: таблетки 15 и 50 мг; раствор в ампулах 2,5% - 1 мл (25 мг в 1 мл).

Особенность группы - преобладание антипсихотического действия. Седативный эффект выражен относительно меньше и нарастает с повышением дозы препарата. При применении малых или средних доз выражено активирующее и растормаживающее действие. Риск развития экстрапирамидных нарушений коррелирует с силой антипсихотического действия. У некоторых препаратов (например, галоперидола) антипсихотическое действие в большинстве случаев наступает одновременно с ЭПН.

Амисульприд

МНН и действующее вещество: амисульприд

Торговое наименование: Солиан^♠ Применяется во Франции с 1986 года.

Антагонист D₂-D₃-рецепторов с лимбической избирательностью.

Скорость проявления эффекта аналогичная с галоперидолом, но меньше седативный эффект. В начале лечения может требоваться сочетание с седативными препаратами. Не вызывает антихолинергических, антиадренергических и седативных эффектов. Низкий уровень риска ЭПН. Вызывает незначительное повышение массы тела.

Начало лечения (у взрослых) с 400 мг/сут, с ежедневным повышением по 200 мг до эффективной дозы (обычно 800 мг/сут, может быть повышена до 1200 мг/сут). При отсутствии продуктивной симптоматики доза снижается до поддерживающей, которая составляет обычно 400 мг/сут. При преобладании в структуре состояния негативной симптоматики применяются дозы в диапазоне 100-300 мг/сут.

Существует небольшое количество статей, в которых высказывается мнение о полезности амисульприда при аутизме, синдроме Туретта, агрессии и ажитации, задержке психического развития, маниакальных расстройствах, детской шизофрении. Говорится о возможно более низком риске поздней дискинезии.

Рекомендаций по применению у детей не найдено.

Амисульприд противопоказан в возрасте до 14 лет.

Форма выпуска: таблетки по 100, 200 и 400 мг.

Галоперидол

МНН и действующее вещество: галоперидол

Торговое наименование: Сенорм^♠. Пролонгированная форма: Галоперидола деканоат^♠

Химическая группа: бутирофеноны.

Препарат с доказанной эффективностью. «Золотой стандарт» при проведении контролируемых исследований.

Первый нейролептик, который подтвердил эффективность у детей в контролируемом исследовании по сравнению с плацебо (1968, 1984) и литием (1984). Эффективность у детей доказана в контролируемых исследованиях при синдроме Туретта, расстройствах поведения, аутистических расстройствах, умственной отсталости с нарушениями поведения.

Фармакокинетика. При пероральном приеме всасывается около 60% препарата. Максимальная концентрация достигается через 3-6 ч при пероральном приеме, через 10-20 мин - при внутримышечном введении. Период полувыведения составляет около 21 (внутримышечное введение) или 24 ч (пероральный прием). Метаболизируется в печени, подвергается печеночной рециркуляции. После перорального введения концентрация в плазме ниже, чем после внутримышечного, может варьировать в широких пределах. Строгой взаимосвязи между концентрацией в плазме и эффективностью не установлено. Период полувыведения 13-40 ч. Активно метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP2D6, CYP3A3, CYP3A5, CYP3A7. Является ингибитором изофермента CYP2D6. Активных метаболитов нет. Выводится с мочой (около 40%), с желчью через кишечник (около 15%).

Пролонгированная форма. После высвобождения из депо концентрация в плазме постепенно растет, достигая максимума через 6 дней после инъекции, затем снижается. Период полувыведения 3 нед. Равновесная концентрация в плазме крови достигается после 3-4 инъекций.

Особенности фармакологического действия. Механизм действия связывается, в первую очередь, с блокадой пресинаптических D₂-дофаминовых рецепторов. Практически отсутствует холинолитическое действие. В малых дозах преобладает стимулирующее и растормаживающее действие. С повышением - нарастает антипсихотическое с избирательным влиянием на галлюцинации и бред. Непосредственное седативное действие отсутствует.

Особенности применения. Эффективен при купировании психомоторного возбуждения (лучше в сочетании с седативным нейролептиком). С успехом может применяться для купирования ауто- и гетеро-агрессии, психомоторного возбуждения и стойкого психопатоподобного поведения при различных степенях умственной отсталости, органических расстройствах личности и поведения, эпилепсии. При шизофрении более эффективен при преобладании в структуре психотического состояния обманов восприятия, дурашливой расторможенности. Препарат первого эшелона при развернутом параноидном синдроме. У больных с дефицитарной симптоматикой применение небольших доз галоперидола может приводить к повышению активности, снижению вялости, индифферентности.

Способствует уменьшению расторможенности и повышению социальной компетентности при непрогредиентном аутизме. Показано улучшение обучаемости у детей с аутизмом на фоне терапии галоперидолом. Малые дозы могут быть эффективны при тиках, гиперкинезах, выраженном заикании, фобиях, тошноте, рвоте, психосоматических расстройствах. Может применяться при тяжелом синдроме дефицита внимания с гиперактивностью при условии отсутствия ответа на другие нейролептики.

Кратность перорального приема: 3-4 раза в сутки.

Основные проблемы. ЭПН возникают часто и обычно требуют назначения корректоров. Риск ЗНС (особенно в сочетании с хлорпромазином). Депрессогенное действие. Гиперпролактинемия. Повышение массы тела. Кожные реакции. Фотосенсибилизация.

Особенности противопоказаний. Депрессивные состояния (кроме ажитированных депрессий). Имеются сообщения о появлении симптомов несахарного диабета на фоне терапии галоперидолом. Галоперидол противопоказан детям до 3 лет, не рекомендуется парентеральное применение галоперидола у детей.

Особенности применения различных лекарственных форм. У детей младшего возраста и при отказе от приема лекарств предпочтительно применять раствор для перорального приема, который легко дозируется и не имеет вкуса. Детям после 12 лет обычно вводится 50 мг (1 мл) Галоперидола деканоата^♠ 1 раз в 2-3 нед. С учетом появления более безопасных депонированных препаратов (Флюанксол депо^♠, Рисполепт конста^♠) применение депонированной формы галоперидола, вероятно, будет ограничено.

Переход с орального галоперидола на депонированный. У взрослых - суточная доза орального галоперидола умножается на 15-20, максимальная доза не должна превышать 300 мг в месяц, но предпочтительно, чтобы доза была ниже. Во избежание кумулятивного эффекта доза депонированного препарата должна снижаться на 25% в месяц до достижения минимальной эффективной дозы. Средняя доза составляет около 200 мг каждые 4 нед. Сопутствующий прием орального препарата должен быть ограничен начальным периодом введения депо и периодами обострения.

Рекомендуемые дозы галоперидола у детей

Форма выпуска: таблетки 1,5 и 5 мг; ампулы 0,5% раствор по 1 мл (1 мл =5 мг); раствор во флаконах для перорального приема, 10 мл (10 капель = 1 мг). Галоперидол деканоат^♠ масляный раствор в ампулах, 1 мл, 50 мг/мл.

Зуклопентиксол

МНН и действующее вещество: зуклопентиксол

Торговые наименования: Клопиксол^♠, Клопиксол депо^♠, Клопиксол акуфаз^♠

Химическая группа: производное тиоксантена. Наличие трех лекарственных форм создает предпосылки для проведения монотерапии на разных этапах заболевания.

Фармакокинетика. Биодоступность зуклопентиксола при пероральном приеме около 44%. Максимальная концентрация достигается примерно через 4 ч. Период полувыведения около 20 ч. Метаболиты не обладают нейролептической активностью и выводятся в основном с калом, частично с мочой. После внутримышечного введения подвергается ферментативному расщеплению на зуклопентиксол и декановую кислоту. Максимальная концентрация достигается через 1 нед. Период полувыведения - около 19 дней, связан со скоростью высвобождения из депо. Фармакокинетически доза Клопиксола депо^♠ 200 мг 1 раз в 2 нед эквивалентна дневной пероральной дозе 25 мг таблетированного Клопиксола^♠ в течение 2 нед. Неспецифический седативный эффект проявляется через 2 ч, достигает максимума примерно через 8 ч, после чего значительно уменьшается и остается слабым при повторных инъекциях. Продолжительность действия препарата 2-3 дня. Максимальная концентрация через 36 ч. Период полувыведения около 32 ч.

Особенности фармакологического действия. Основные эффекты - мощное седативное, общее антипсихотическое, антиманиакальное. Антиагрессивное действие связано с антипсихотическим. К седативному эффекту, выраженному в начале лечения, быстро развивается толерантность; сонливость и выраженная заторможенность, часто проявляющиеся в начале лечения, могут проходить через несколько дней (таблетированный препарат) или недель (депо) без снижения дозы. Таблетированный Клопиксол^♠ показал эффективность, сопоставимую с хлорпромазином. Клопиксол акуфаз^♠ по мощности седативного и антиманиакального действия превосходит галоперидол, но реже вызывает ЭПН у взрослых.

Показания к применению. Психотические состояния с бредом и галлюцинациями, сопровождающиеся ажитацией и враждебностью. Маниакальные состояния. Ажитация при умственной отсталости и слабоумии. Клопиксол депо^♠ - хронические психические расстройства с повышенным беспокойством, враждебностью и агрессивностью, особенно при отказе от лечения. Клопиксол акуфаз^♠ - первый острый приступ шизофрении, обострение в рамках приступообразной шизофрении, маниакальная фаза маниакально-депрессивного психоза (МДП).

Кратность введения: пероральный прием 2-3 раза в сутки. Клопиксол депо^♠ 1 раз в 2-4 нед. Клопиксол акуфаз^♠ обычно 1-3 инъекции с интервалами от 24 до 96 ч.

Особенности дозирования. У взрослых лечение начинают с 5-10 мг в сутки. Суточные дозы, в зависимости от эффекта, достигают 40 мг/сут при ажитации у умственно отсталых и при хронических психозах, до 75 мг и более при остром приступе шизофрении, маниакальных расстройствах, выраженной ажитации. У пожилых рекомендуется не превышать 20 мг/сут.

Применение у детей. Данные ограничены. В стационаре ЦВЛ «Детская психиатрия» зуклопентиксол применяется с 1998 года. Таблетированная форма нередко эффективна при расторможенности и выраженной агрессии у детей с умственной отсталостью, органическим поражением головного мозга и эпилепсией. Как правило, применялись дозы до 15 мг/сут, но при необходимости доза может повышаться у подростков до 30-45 мг/сут. Складывается впечатление о меньшей выраженности ЭПН (преобладает паркинсонизм), чем при применении галоперидола. Применение Клопиксола акуфаз^♠ следует признать неудачным ввиду малой эффективности и высокого риска ЗНС.

Основные проблемы. Гиперседация, особенно в начале лечения. Сухость во рту, нарушение аккомодации, задержка мочи, запор, тахикардия, ортостатическая гипотензия и головокружение. Редко отмечаются незначительные преходящие изменения в печеночных пробах. Есть риск ЗНС. Реже требует применения корректоров, чем галоперидол. Клопиксол акуфаз^♠ у детей следует применять с крайней осторожностью ввиду риска ЗНС.

Переход между формами. Переход от перорального Клопиксола^♠ на Клопиксол депо^♠ внутримышечно. Пероральная суточная доза Клопиксола^♠ (мг) х 8 = Клопиксол депо^♠ (мг) внутримышечно через 2 нед. Пациентам следует продолжать принимать Клопиксол^♠ перорально во время первой недели после первой инъекции, но в уменьшенной дозе. Фармакокинетически доза Клопиксола депо^♠ 200 мг за 2 нед эквивалентна пероральной дозе 25 мг Клопиксола^♠ в течение 2 нед.

Переход от Клопиксола акуфаз^♠ внутримышечно на Клопиксол депо^♠ внутримышечно: одновременно с последней инъекцией Клопиксола акуфаз^♠ следует назначить внутримышечно 200-400 мг (1-2 мл) Клопиксола депо^♠. Повторные инъекции Клопиксола депо^♠ проводят 1 раз в 2 нед. При необходимости могут быть использованы более высокие дозы или более короткие интервалы между инъекциями.

Форма выпуска: таблетки 2, 10, 25 мг; Клопиксол депо^♠ - ампулы для инъекций по 1 мл, 200 и 500 мг в 1 мл; Клопиксол акуфаз^♠ - ампулы 1 и 2 мл, содержащие 50 мг/мл.

Перфеназин

МНН и действующее вещество: перфеназин

Торговое наименование: Этаперазин^♠

Слабое антипсихотическое действие в сочетании со стимулирующим. Антихолинергическая активность и седативный эффект могут проявляться от слабой до умеренной степени. Гипотензивное действие выражено мало. Указана избирательность при расстройствах, сопровождающихся заторможенностью (субступор, апатоабулические) и вербальным галлюцинозом. Может использоваться при неврозоподобных расстройствах, тиках, гиперкинезах. Риск ЭПН невысок. Малотоксичен. Рекомендации по применению перфеназина у детей до 12 лет не установлены.

Рекомендуемые дозы перфеназина у детей

Форма выпуска: таблетки 4, 6 и 10 мг.

Сульпирид

МНН и действующее вещество: сульпирид

Торговые наименования: Эглонил^♠, Эглек^♠, Просульпин^♠

Химическая группа: родоначальник группы бензамидов. Появился в 1966 году.

Фармакокинетика. При приеме внутрь быстро и полно всасывается. Биодоступность не превышает 25-35% (эффект «первого прохождения» через печень). На 40% связывается с белками крови. Легко проходит гистогематические барьеры и проникает во все ткани организма. При парентеральном введении максимальная концентрация достигается через 30 мин, при пероральном через 4,5 ч. Выводится в основном почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации (92%). Общий клиренс, как правило, равен почечному. Период полувыведения около 7 ч. Фармакокинетическое действие не связано с ферментативной системой печени. Выводится почками, что изначально предполагает отсутствие взаимодействия через систему цитохромов P450.

Особенности фармакологического действия и применения. В малых дозах связывается преимущественно с D₃-дофаминовыми рецепторами, вызывая повышение концентрации дофамина в синаптической щели. С повышением дозы усиливается связывание с D₂-рецепторами.

У взрослых описано бимодальное действие сульпирида - в дозе 200-400 мг/сут. У взрослых при применении 300-400 мг/сут на первый план выступает стимулирующий эффект, что позволяет назначать препарат при заторможенности, вялости, апатии. Дозы 400-1000 мг/сут способны снижать враждебность, агрессию, ажитацию. Более высокие дозы начинают устранять галлюцинаторную и бредовую симптоматику. Активизирующее и противотревожное действие, способность воздействовать на ипохондрическую симптоматику, вегетативные дисфункции, сенестопатии и сенестоалгии определяют широкое использование сульпирида в пограничной психиатрии и при психосоматических расстройствах.

У детей может применяться при апатии, абулии, психомоторной заторможенности, депрессиях различного генеза (в сочетании с антидепрессантами). Не следует применять препарат у возбужденных больных. Применение сульпирида у детей до 14 лет противопоказано.

Кратность перорального приема: 3-4 раза в сутки.

Основные проблемы. В дозах от 100 до 400 мг/сут частота побочных эффектов сульпирида не превышает 4-5%. Практически не вызывает ЭПН при использовании доз ниже 400 мг/сут у взрослых. У детей ЭПН чаще встречаются при внутримышечном введении. Редко встречаются незначительная сонливость, заторможенность, повышение тревоги, раздражительности, увеличение массы тела.

Рекомендуемые дозы сульпирида у детей

Форма выпуска: таблетки 200 мг; капсулы 50 мг; 0,5% раствор во флаконах по 200 мл для перорального приема (5 мг в 1 мл); 5% раствор в ампулах по 2,0 мг (50 мг в 1 мл).

Тиаприд

МНН и действующее вещество: тиаприд

Торговые наименования: Тиаприд^♠, Тиапридал^♠

Химическая группа: атипичный нейролептик из группы однозамещенных бензамидов. По структуре близок к сульпириду.

Фармакокинетика. С белками плазмы не связывается. После внутримышечной инъекции 200 мг тиаприда максимальная концентрация в плазме достигается в течение 30 мин, после приема внутрь через 1 ч. Период полувыведения 2,9-3,6 ч. Через сутки почти полностью выводится в неизмененном виде. Прием препарата до еды повышает его абсорбцию. Проникает через плацентарный и гематоэнцефалический барьеры. Выведение в основном через почки.

Особенности фармакологического действия. Избирательно блокирует D₂ -рецепторы мезолимбических структур, особенно находящихся в состоянии гиперчувствительности. В малых дозах преобладает стимулирующее действие, по мере наращивания дозы усиливается седативное. Антипсихотический эффект слабый. Описано улучшение когнитивных функций на фоне терапии тиапридом. Выраженное аналгезирующее действие. Способен уменьшать выраженность ЭПН, но может и вызывать их.

Широко применяется при гиперкинетических и дискинетических нарушениях (хорея, нервные тики, психомоторные нарушения, оральные гиперкинезы, синдром Жиля де ля Туретта, хорея Гентингтона, различные виды дискинезий). Эффективность препарата возрастает при генерализованных тиках. Может применяться при агрессии, особенно на фоне алкоголизма и наркомании, при абстинентном синдроме и алкогольных психозах, упорном болевом синдроме.

У детей описаны случаи успешного применения при дискинезиях (11,4 мг/кг в сутки), острой хорее, экстрапирамидном гиперкинезе. На основании опыта применения тиаприда в стационаре ЦВЛ «Детская психиатрия» можно говорить о безопасности применения тиаприда в дозе 100-150 мг/сут у детей до 7 лет и 200-300 мг/сут у детей более старшего возраста.

Кратность перорального приема: 3-4 раза в сутки.

Основные проблемы. Как правило, препарат хорошо переносится. Гиперседация возникает редко, обычно - в начале терапии. Нередким нежелательным эффектом является ЭПН, обычно в виде дистонии, требующей снижения дозы или отмены препарата. Следует учитывать риск повышения активности и обострения продуктивной симптоматики.

Рекомендуемые дозы тиаприда у детей

Форма выпуска: таблетки по 100 мг; 10% раствор в ампулах по 2 мл (200 мг в ампуле).

Тиопроперазин

МНН и действующее вещество: тиопроперазил

Торговое наименование: Мажептил^♠

Особенности фармакологического действия и применения. Один из наиболее мощных традиционных антипсихотиков с очень высоким риском ЭПН и ЗНС. Антипсихотическое действие носит обрывающий характер, по силе сопоставимо с инсулинокоматозной терапией. Не проявляя избирательного действия на определенную группу расстройств, способствует общей редукции полиморфной симптоматики. Выраженный растормаживающий эффект может приводить к моторной гиперактивности, расторможенности влечений. Эффективность повышается с увеличением полиморфности симптоматики и злокачественности процесса. Мишенью действия являются кататоно-гебефренические расстройства. При отсутствии в клинической картине психоза ступорозных и апатоабулических проявлений, наличии психомоторного возбуждения, галлюцинаторно-параноидного синдрома эффективность невысока. По соматотропной активности достаточно безопасен. Из-за крайне высокого риска ЭПН требует обязательного назначения корректоров. Начало терапии тиопроперазином целесообразно проводить исключительно в условиях стационара.

Кратность перорального приема: 3-4 раза в сутки.

Рекомендуемые дозы тиопроперазина у детей

Форма выпуска: таблетки 1 и 10 мг; 1% раствор в ампулах по 1 мл (10 мг/мл).

Трифлуоперазин

МНН и действующее вещество: трифлуопиразин

Торговое наименование: Трифтазин^♠

Химическая группа: производное фенотиазина с пиперазиновым боковым радикалом.

Фармакокинетика. При приеме внутрь всасывается не полностью. Максимальная концентрация через 2-4 ч, при внутримышечном введении 1-2 ч. Связывается с белками плазмы на 99%. Проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Метаболизируется в печени. Период полувыведения 15-30 ч. Выводится почками в основном в виде метаболитов.

Особенности фармакологического действия. Один из наиболее активных антипсихотиков. Селективное антипсихотическое действие с умеренным активирующим эффектом. По мере наращивания дозы усиливается седативное действие. Отличительной особенностью препарата является меньшая выраженность слабости, безразличия по сравнению с хлорпромазином. Больные часто становятся более активными, легче вовлекаются в деятельность. Небольшая выраженность адренолитической активности приводит к редкости ортостатической гипотензии. Не обладает противогистаминной, спазмолитической и противосудорожной активностью.

Особенности применения. У детей и подростков традиционно применяется при параноидных и галлюцинаторно-параноидных синдромах. Успешно может быть применен при патологическом фантазировании, бредовых, ипохондрически-сенестопатических расстройствах, дисморфофобическом синдроме. Отмечается упорядочение мышления, больные говорят о том, что «стало легче думать». При применении стимулирующих доз (5-7,5 мг/сут) оживляется мимика, моторика, побуждение к деятельности, улучшается настроение. Может быть использован при умственной отсталости с эксплозивно-дистимическим и мориоподобным синдромом. Неэффективен при маниакальных состояниях, кататоническом возбуждении, может вызывать усиление психомоторного возбуждения при наличии резидуально-органического поражения головного мозга.

Кратность перорального приема: 3-4 раза в сутки.

Основные проблемы. Все проблемы, свойственные типичным нейролептикам. Как правило, переносится лучше, чем галоперидол. ЭПН чаще проявляются в виде паркинсонизма. Риск поздней дискинезии. Сонливость часто, особенно в начале лечения. Сухость ротовой полости. Возможно повышение судорожной готовности.

Рекомендуемые дозы трифлуоперазина у детей

Форма выпуска: таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, по 1,5 и 10 мг; 0,2% раствор в ампулах по 1 мл в (2 мг в 1 мл).

Флупентиксол

МНН и действующее вещество: флупентиксол

Торговое наименование: Флюанксол^♠

Химическая группа: типичный нейролептик из группы тиоксантенов.

Фармакокинетика. Биодоступность при пероральном приеме составляет около 40%. Максимальная концентрация достигается через 3-6 ч. Период полувыведения около 35 ч. Не имеет активных метаболитов. Выделяется преимущественно с калом, частично с мочой. Депонированная форма. После инъекции подвергается ферментативному расщеплению с образованием флупентиксола и декановой кислоты. Максимальная концентрация препарата после введения достигается к концу первой недели. Период полувыведения около 3 нед.

Особенности фармакологического действия. Более выраженное активирующее и антиаутистическое действие, наличие антидепрессивного компонента и меньший риск возникновения ЭПН по сравнению с другими типичными нейролептиками связывают с большим сродством к 5-НТ₂-серотониновым рецепторам. При применении антипсихотических доз эффекта в виде редукции параноидной симптоматики, выравнивания настроения и уменьшения тревоги следует ожидать через 1-2 нед после начала терапии. Дезингибирующее действие в виде повышения активности, коммуникабельности.

У взрослых. Мишенью для малых доз (до 3 мг/сут) является дефицитарная симптоматика, невротические, психосоматические расстройства и обсессии, ассоциированные с тревожными и депрессивными симптомами. Антиаутистическое действие связывают в первую очередь с активирующим и растормаживающим. Повышение коммуникабельности, инициативности, улучшение социальной адаптации происходит за счет повышения активности больных, не затрагивая когнитивные процессы. При повышении доз до средних (25-30 мг/сут) выраженность активирующего и антидепрессивного действия уменьшается при нарастании антипсихотического с сохранением анксиолитического. Дезингибирующее действие в этом случае связано с антипсихотическим и зависит от степени редукции психотической симптоматики. Высокие дозы (выше 40 мг/сут) вызывают значительный седативный эффект и используются для острых психотических расстройств с психомоторным (в том числе маниакальным) возбуждением.

Кратность введения: таблетированная форма 1-3 раза в сутки, Флюанксол депо^♠ 1 раз в 2-4 нед.

Данные о применении флупентиксола у детей. Ограничены. Обнаружена одна публикация, посвященная использованию флупентиксола у детей 5-15 лет с поведенческими расстройствами, агрессией и психотическими симптомами. Использовались дозы 0,4-2 мг/сут. Отмеченные изменения: улучшение сна, прекращение ночных кошмаров, уменьшение агрессивности, уменьшение частоты энуреза, повышение поведенческой компетентности. Не наблюдалось сонливости и ЭПН, но отмечено повышение массы тела у 2 из 24 детей.

Флупентиксол применялся в ЦВЛ «Детская психиатрия» в основном в период с 1998 по 2001 год. По результатам ретроспективного изучения эффективности и безопасности в условиях стационара ЦВЛ «Детская психиатрия» в 1999-2001 гг. флупентиксол был более эффективным по сравнению с трифлуоперазином и галоперидолом. Использовались преимущественно активирующие (до 3 мг/сут) дозы. При острых психотических состояниях применялись более высокие дозы - до 12 мг/сут (и до 21 мг/сут при развернутом параноидном синдроме). В этих случаях, после купирования психотической симптоматики, доза снижалась до поддерживающей и составляла обычно 1-3 мг/сут. Побочные эффекты возникали редко и преимущественно в форме острой дистонии, исчезавшей при уменьшении дозы или присоединении корректоров. Не выявлено повышения риска ЭПН с увеличением дозы. Антипсихотическое действие препарата, проявлявшееся уже при использовании малых доз, сохранялось и усиливалось при их наращивании. Противодефицитарное - имело тенденцию уменьшаться с повышением дозы. Препарат был более эффективным в группе детей в возрасте от 10 до 12 лет с приступообразным течением заболевания при малых и средних сроках заболевания с преобладанием в клинической картине расстройств бредового регистра.

Основные проблемы. Сохраняются все проблемы, присущие традиционным нейролептикам, но выражены несколько меньше. ЭПН встречаются реже, чем при применении других традиционных нейролептиков, реже требуют корректоров, хотя опасность ЭПН, как и ЗНС, сохраняется. Имеется риск повышения расторможенности, усиления тревоги и нарушения сна при применении малых доз, особенно если пациент переведен с седативного нейролептика. Возможно обострение психотической симптоматики при применении малых доз.

Рекомендуемые дозы флупентиксола у детей. По результатам применения флупентиксола в стационаре ЦВЛ «Детская психиатрия» использование препарата у детей до 8 лет в дозе 1,5 мг в сутки, у детей до 12 лет в дозе до 6 мг в сутки и у подростков старше 12 лет в дозе до 15-20 мг/сут не является опасным. В настоящее время использование флупентиксола в детском возрасте противопоказано.

Особенности применения депонированной формы (Флюанксол депо^♠).

Кратность введения - 1 раз в 2-4 нед. Пероральная суточная доза Флюанксола^♠ (мг) х 4 = Флюанксол депо^♠ (мг) внутримышечно каждые 2 нед. В течение первой недели следует продолжать пероральный прием Флюанксола^♠, но в уменьшенной дозе. Флюанксол депо^♠ не должен смешиваться с другими жидкостями для инъекций.

Форма выпуска: таблетки 0,5 мг; 1 мг; 5 мг; капли для приема внутрь 100 мг/мл (1 капля - 4 мг флупентиксола), флаконы по 10 мл. Маслянистая жидкость для внутримышечных инъекций. Флюанксол депо^♠ 20 и 100 мг/мл. Упаковка: стеклянные ампулы в картонной упаковке. Флюанксол депо^♠ 20 мг/мл по 1 или 10 ампул в картонной упаковке. Флюанксол депо^♠ 100 мг/мл по 1 или 10 ампул в картонной упаковке.

Флуфеназин

МНН и действующее вещество: флуфеназин

Торговые наименования: Флуфеназин^♠, Модитен^♠. Пролонгированная форма: Флуфеназин деканоат^♠, Модитен депо^♠

Фармакологическое действие и применение. Выраженное антипсихотическое действие сочетается с активирующим. Седативное проявляется на более высоких дозах. Эффективнее трифлуоперазина при бредовых и галлюцинаторных расстройствах. Считается особенно эффективным при злокачественных формах (гебефренической, кататонической), некоторых видах приступообразно-прогредиентной шизофрении.

Может применяться при параноидных, кататонических, гебефренических состояниях, депрессивно-апатических расстройствах, стойких навязчивостях и психопатоподобном синдроме. Максимальная выраженность ЭПН на 2-6-й день, обычно требует добавления корректора.

Кратность введения пролонгированной формы: 1 раз в 2-3 нед.

Рекомендуемые дозы Модитена депо^♠ у детей

Форма выпуска: пролонгированная форма - ампулы по 1 мл масляного раствора, 25 мг/1 мл.

Арипипразол

МНН и действующее вещество: арипипразол

Торговое наименование: Абилифай^♠

Фармакодинамика и фармакокинетика. Высокое сродство к D₂ - и D₃-дофаминовым, 5-HT_1A- и 5-НТ_2А-серотониновым рецепторам. Умеренное - к D4 5-HT_2C5-НТ₇. Не обладает значительным сродством к м-холинорецепторам. Частичный антагонизм (агонизм/антагонизм) в отношении D₂-дофаминовых, 5-НТ_1А-рецепторов. Адренолитическое действие. Активность определяется действием исходного вещества и основного метаболита дегидроарипипразола, имеющего сходное фармакологическое действие.

Биодоступность при пероральном приеме около 87%. Максимальная концентрация через 3-5 ч после приема. Метаболизируется изоферментами системы цитохрома P450 CYP2D6 и CYP3A4. Период полувыведения 44-74 ч для арипипразола и около 94 ч для активного метаболита (дегидроарипипразола), что дает возможность однократного применения. Выводится преимущественно с желчью. Может применяться независимо от приема пищи.

В клинических исследованиях II и III фазы установлена эффективность при шизофрении при применении 10-30 мг/сут. При сравнении с галоперидолом арипипразол демонстрировал равную галоперидолу эффективность, но превосходил галоперидол по способности уменьшать негативную симптоматику. Указывается на снижение риска частоты обострений шизофрении.

Экстрапирамидные нарушения на уровне плацебо. Не выявлено клинически значимых различий с группой плацебо в содержании пролактина, глюкозы, триглицеридов, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), общего холестерина. Статистически достоверное повышение массы тела (8 и 3%).

Тенденция к укорочению скоординированного интервала (Q-Tc). Увеличение частоты сердечных сокращений.

Применение у детей. Применяется у детей 2,5-17 лет в дозе 3,5- 30 мг/сут. Основными побочными эффектами являются сонливость, рвота, повышение аппетита, головная боль и диспепсия.

Рекомендуемые дозы арипипразола у детей

Форма выпуска: таблетки 5, 10, 15, 20, 30 мг.

Зипрасидон

МНН и действующее вещество: зипрасидон

Торговые наименования: Зипсила^♠, Зелдокс^♠

Одобрен FDA в феврале 2001 года. По спектру рецепторной активности похож на рисперидон. Считается, что преимуществом препарата является низкий риск повышения массы тела.

Применение у детей. Был исследован у 28 детей 7-17 лет с синдромом Жиля де ля Туретта. Пациенты получали препарат в начальной дозе 5 мг/сут с повышением до максимальной 40 мг/сут. Средняя эффективная доза препарата была 28,2+9,6 мг/сут. Отмечена положительная динамика при невысоком риске нежелательных явлений, самым частым из которых была умеренная сонливость. У одного пациента развилась атаксия. Отсутствовало повышение массы тела.

Основные проблемы и особенности наблюдения. При применении зипрасидона возможно увеличение интервала Q-T, которое требует контроля ЭКГ. Сохраняется риск ЭПН и гиперпролактинемии.

Рекомендации по применению и дозированию. Рекомендации МЗ РФ по применению препарата отсутствуют. Техасский департамент здравоохранения и социальных служб (Texas Department of State Health Services), 2005: дети - нет данных, подростки - до 180 мг/сут. В инструкции по применению зипрасидона в списке противопоказаний детский возраст отсутствует. Указывается на отсутствие данных об эффективности и безопасности у детей и подростков до 18 лет.

Форма выпуска: капсулы 20, 40, 60 и 80 мг.

Кветиапин

МНН и действующее вещество: кветиапин

Торговое наименование: Сероквель^♠

Химическая группа: атипичный нейролептик из группы дибензодиазепинов.

Фармакокинетика. При пероральном применении хорошо всасывается и активно метаболизируется. Основные метаболиты, находящиеся в плазме, не обладают выраженной фармакологической активностью. Прием пищи существенно не влияет на биодоступность. Период полувыведения около 7 ч. Приблизительно 83% кветиапина связывается с белками плазмы. Воздействие кветиапина на рецепторы 5-НТ₂ и D2 продолжается до 12 ч после приема препарата, что подтверждается данными позитронной эмиссионной томографии. Приблизительно 73% радиоактивной метки выводится с мочой и 21% с фекалиями. В клинических исследованиях показана эффективность кветиапина при двукратном приеме. Метаболизируется преимущественно изоферментом цитохрома CYP3A4. Слабо ингибирует изоферменты Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4, но только при концентрации в 10-50 раз выше, чем при концентрации, наблюдаемой при дозе 300-450 мг/сут у человека.

Особенности фармакологического действия и применения. Производное бензодиазепина. По строению похож на клозапин. Отличается мультицентровым взаимодействием с различными видами рецепторов. Максимальная выраженность антигистаминного действия. Высокое сродство к α₁- и α₂-адренергическим, 5-НТ_2А-серотонинергическим рецепторам. Слабая способность связываться с D₁- и D₂-дофаминовыми, 5-НТ_1А-серотониновыми рецепторами. Практически не связывается с м-холинорецепторами.

Обладает седативным и антиагрессивным действием, сопоставимым с хлорпромазином и галоперидолом. Устраняет аффективную симптоматику, включающую депрессию, тревогу, растерянность и манию при условии их наличия в структуре более сложных патологических синдромов. Является препаратом выбора для лечения больных шизофренией с депрессивной симптоматикой. Превосходит галоперидол по влиянию на такие негативные признаки, как притупленность аффекта, эмоциональный аутизм, отсутствие спонтанности в беседе, стереотипное мышление и снижение речевого контакта. Положительно влияет на когнитивные функции. У взрослых эффективность препарата становится значимой при суточной дозе не ниже 250 мг/сут. Для достижения влияния на негативную симптоматику должен использоваться в дозе 250-600 мг/сут.

Применение у детей. Информация о применении кветиапина у детей на сегодняшний день недостаточна. Данные исследований противоречивы. Имеются публикации о высокой эффективности при биполярном расстройстве у 32 детей 10,8±3,9 лет, 14 из которых получали монотерапию кветиапином (78,6% респондентов). В рандомизированном двойном слепом исследовании сочетание кветиапина (до 450 мг/сут) с вальпроатом (20 мг/кг в сутки) было более эффективным, чем в группе вальпроат+плацебо (87% против 53%). Описано удачное применение кветиапина в дозе 150 мг/сут при тиках и синдроме Жиля де ля Туретта. При лечении детей и подростков 7-17 лет с аутизмом (100-750 мг/сут) эффективность кветиапина была невысока.

В отечественном исследовании кветиапина у подростков (средний возраст 16,8 лет) с первым психотическим приступом, сопровождавшимся бредовыми идеями, обманами восприятия, эпизодами психомоторного возбуждения и агрессией, терапию начинали с 50 мг/сут, повышая ее в течение четырех дней до 300 мг/сут с возможным повышением до 600-700 мг/сут. Длительность терапии составляла 8 нед. К концу 1-й недели лечения отмечена существенная редукция эпизодов психомоторного возбуждения, агрессивности, аффективной напряженности. К концу 2-й недели существенной редукции подвергались бредовые и галлюцинаторные расстройства. В течение 4-6-й недели лечения отмечалась полная редукция симптомов бреда, обманов восприятия, явлений психического автоматизма. Отсутствовали ЭПН.

При исследовании эффективности кветиапина в открытом исследовании у детей 9-15 лет (использовались дозы от 100 до 800 мг/сут) уже с 7-го дня лечения почти у половины пациентов (10 человек) отмечалось незначительное и существенное улучшение состояния. К завершению 6-й недели у 8 (38,8%) пациентов отмечалось значительное улучшение, у 3 (14,3%) - существенное улучшение, у 6 (28,6%) - незначительное улучшение. В трех случаях (14,3%) изменений в состоянии не наблюдалось. Один пациент выбыл из исследования к концу 2-й недели из-за усиления двигательной активности с выраженным возбуждением. Отмечено положительное воздействие препарата на психотические расстройства (начиная со 2-й недели терапии), враждебность, негативизм, раздражительность, взрывчатость, гиперактивность, редукция тревоги и связанного с ней беспокойства, отчетливое воздействие на депрессивную симптоматику, неврозоподобные нарушения (соматические жалобы, обсессивно-компульсивные расстройства, тики). К 3-4-й неделе отмечалось улучшение контакта, с 4- 5-й недели - уменьшение выраженности нарушений мышления. В то же время такие расстройства, как дурашливый аффект, речевой напор, эйфория, повышенная экспрессивность, не претерпевали значительных изменений. Побочные эффекты были выражены слабо и умеренно, носили транзиторный характер. Наиболее распространенными побочными эффектами были сонливость (38%), сухость слизистой оболочки рта (23,3%), бессонница (28,6%), возбуждение (14,3%), повышение двигательной активности (14,3%), слабо выраженный тремор (14,3%). Другими побочными эффектами были снижение настроения, тошнота, запоры, преходящие явления гипотензии и головокружения. Отсутствовали изменения на ЭКГ, повышение аппетита и массы тела. Возникшее ЭПН (тремор) не потребовало назначения корректоров.

Неудачный опыт применения кветиапина у трех подростков ЦВЛ «Детская психиатрия» (простая и параноидная формы шизофрении), возможно, объясняется недостаточно высокой дозой (до 300 мг/сут) и/или неудачным выбором мишени для действия препарата.

В настоящее время в списке противопоказаний для применения кветиапина детский возраст отсутствует. Указывается на отсутствие данных о безопасности и эффективности кветиапина у детей и подростков.

Кратность перорального приема: 2-3 раза в сутки.

Основные проблемы. Низкий риск ЭПН. Возможны ортостатическая гипотензия, тахикардия, головокружение или гипертензия. Нарастание тревоги. Сонливость. Изменения печеночных проб обычно не имеют клинической значимости. Повышение массы тела является сохраняющейся проблемой. С учетом сведений о возможности гипергликемии и кетоацидоза требуется контроль уровня глюкозы крови.

Передозировка кветиапина у 11-летней девочки (1300 мг) вызвала первоначальную заторможенность, перешедшую в ажитацию, потребовавшую введения лоразепама. Отсутствовали кардиотоксические эффекты или лабораторные отклонения.

Рекомендуемые дозы кветиапина у детей

Рекомендации по применению кветиапина у детей. Отечественные рекомендации отсутствуют. Начальная доза обычно составляет 25 мг/сут при двукратном приеме с ежедневным повышением на 25-50 мг/сут. Обычной суточной дозой является 300-400 мг/сут. Дальнейшее увеличение дозы, до 800 мг/сут, должно базироваться на клиническом ответе.

Форма выпуска: таблетки 25, 200, 700 мг.

Клозапин

МНН и действующее вещество: клозапин

Торговые наименования: Азалептин^♠, Лепонекс^♠

Химическая группа: атипичный нейролептик из группы дибенздиазепина.

Фармакокинетика. Скорость и степень абсорбции мало зависят от приема пищи. При приеме внутрь всасывается быстро и почти полностью (90-95%). Через 1-4 ч после приема внутрь достигается пик концентрации в плазме крови. Биодоступность препарата 50-60%. Равновесная концентрация достигается через 8-10 дней. Длительность действия 4-12 ч. Интенсивно метаболизируется в печени, главным образом цитохромом P450 IA2, а также IIc19, IID6 и IIIA4. Вещества, индуцирующие цитохром P450 IA2, и отказ от курения могут существенно влиять на уровень препарата в крови. Единственный активный метаболит (дезметил-производное) слабее и действует менее продолжительно. Период полувыведения 6-26 ч. Около 50% величины использованной дозы препарата выделяется в виде метаболитов с мочой и 30% - с калом.

Особенности фармакологического действия и применения. Из-за слабого и обратимого влияния на D₂-рецепторы нигростриарной и тубероинфундибулярной областей и антисеротонинергического действия мало влияет на уровень пролактина и обладает способностью корригировать негативную симптоматику. С выраженным холинолитическим действием связывается почти полное отсутствие риска ЭПН. Обладает выраженным адренолитическим и антигистаминным действием.

Мощное антипсихотическое действие особенно выражено при преобладании в картине психоза страха, растерянности, лабильности аффекта, мало систематизированных бредовых идей, иллюзорного галлюциноза, психомоторного возбуждения. Препарат выбора у больных с высоким риском ЭПН. Может быть эффективен при возбуждении в рамках психопатии. Седативный эффект отличается отсутствием выраженного угнетения, как при действии хлорпромазина и других алифатических фенотиазинов.

В большинстве слепых рандомизированных исследований показано преимущество клозапина над типичными нейролептиками для лечения шизофрении, снижения риска суицида, снижения агрессии и враждебности, резистентных к другим препаратам. Противоречивые результаты, полученные при сравнении клозапина с другими атипичными антипсихотиками, должны быть приняты с осторожностью, так как использовались низкие дозы клозапина.

Рассматривается как препарат, который следует использовать в первую очередь при резистентности, высокой суицидальной готовности и агрессии.

Единственный антипсихотик с доказанной эффективностью при резистентных формах. Длительный прием клозапина уменьшает суицидальный риск у больных шизофренией.

В двух открытых исследованиях у подростков и одном у детей подтверждена целесообразность применения клозапина при лечении ранней детской шизофрении, несмотря на риск гематологических побочных эффектов и повышения судорожной готовности. В слепом рандомизированном исследовании при сравнении с галоперидолом прием клозапина сопровождался более выраженной, чем в группе галоперидола, редукцией симптомов. Однако треть пациентов, получавших клозапин, вынуждена была прекратить лечение из-за побочных эффектов.

Может применяться у детей при аффективно-бредовых, аффективно-кататонических состояниях, полиморфных синдромах с наличием кататоно-гебефренического возбуждения, при нарушениях поведения, сопровождающихся агрессией, возбудимостью, психомоторной расторможенностью при олигофрениях, психопатиях, психопатоподобном поведении органического генеза.

Выделяют 4 этапа фармакологического действия клозапина у детей:

В соответствии с рекомендациями зарубежных авторов применение клозапина у детей, как правило, начинается с 6,25 мг/сут с ежедневным повышением дозы на 6,25 мг/сут до достижения клинически эффективной дозы, которая обычно располагается в пределах от 50 до 300 мг/сут. Дозы клозапина, применяемые в стационаре ЦВЛ «Детская психиатрия», несколько ниже описанных и, как правило, не превышают 125 мг/сут. Скорость увеличения дозы клозапина не должна превышать 25-50 мг/сут.

Применение клозапина противопоказано у детей до 5 лет. Отмечается, что безопасность и эффективность клозапина у детей и подростков до 16 лет не установлены.

Кратность перорального приема: 3-4 раза в сутки.

Побочные действия. Преимуществом препарата является практическое отсутствие ЭПН (риск акатизии составляет около 2%) и влияния на уровень пролактина, хотя у детей описано повышение уровня пролактина во время лечения клозапином.

Применение ограничено, в первую очередь, в связи с серьезностью гранулоцитопении (3%) и агранулоцитоза (0,7-1,3%). Сообщалось о 17 случаях агранулоцитоза среди 1743 пациентов. В 1986 г. в США отмечено 149 случаев агранулоцитоза, из которых 48 (32%) закончились фатально. Между 1989 и 1997 г. в США зарегистрировано 585 случаев агранулоцитоза у больных, получавших клозапин, из которых смертью закончилось всего 9. В большинстве случаев (около 85%) гематологические осложнения развиваются в первые 18 нед лечения. Во время лечения клозапином требуется постоянный гематологический контроль (табл. 4.1). Следует избегать совместного назначения клозапина с препаратами, повышающими риск агранулоцитоза (например, карбамазепином).

Другими значимыми нежелательными явлениями являются ажитация (до 25%), головокружение или сонливость (4-20%), головная боль и бессонница (2-20%), тахикардия (3-7%), запоры (7-14%), сухость во рту (6-7%) или повышенное слюноотделение с отделением вязкой желтой слюны, ортостатическая гипотензия (5-7%). При сочетании клозапина с бензодиазепинами, другими психотропными препаратами или гипотензивными средствами возможна тяжелая ортостатическая гипотензия, приводящая к остановке дыхания.

Риск возникновения эпилептических припадков оценивается (у взрослых) в 1% на низких дозах (<300 мг/сут), 2,7% на средних (300-599 мг/сут), 4,4% на высоких (больше 599 мг/сут), увеличивается при быстром наращивании дозы. Повышение судорожной готовности требует контроля ЭЭГ до начала лечения и после достижения эффективной дозы.

Возможны тошнота, рвота, запоры, повышение активности ферментов печени, редкие случаи холестаза, недержание мочи или задержка мочеиспускания. При клинически значимом повышении печеночных проб или появлении желтухи лечение должно быть прекращено до нормализации показателей. В табл. 4.1 представлены данные по гематологическому контролю при лечении клозапином.

В первые 2 нед лечения возможна лихорадка (до гипертермии), которая обычно носит доброкачественный характер и может контролироваться симптоматической терапией, но требует исключения ЗНС, агранулоцитоза, кардиомиопатии и активизации очагов латентной инфекции.

Риск делирия возрастает при комбинировании с препаратами, имеющими холинолитическую активность.

Повышение массы тела и серотониновый синдром наблюдаются у 2-6% пациентов.

На ЭКГ могут быть сокращение интервала P-Q, уплощение, реже инверсия зубца Т в отведениях I, II, V₃, V₅. Эти изменения носят функциональный характер и клиническими признаками, помимо тахикардии, не сопровождаются. Риск миокардита с развитием кардиомиопатии и сердечной недостаточности с летальным исходом оценивается от 1:500 до 1:10 000. Развивается преимущественно в первые месяцы лечения, в дальнейшем опасность снижается. Предполагается иммунный механизм осложнения с участием IgE.

Перед применением клозапина необходимо исключить наличие факторов риска развития сахарного диабета. Перед началом лечения, через 4 мес после начала приема и ежегодно в дальнейшем - определение уровня глюкозы крови натощак и/или уровня гликозилированного гемоглобина ввиду высокого риска нарушения толерантности к глюкозе.

При совместном применении с бензодиазепинами и другими психоактивными препаратами описаны случаи остановки дыхания и кровообращения, поэтому использовать такие сочетания следует с осторожностью.

Рекомендуемые дозы клозапина у детей

Форма выпуска: таблетки 25 и 100 мг, раствор для инъекций в ампуле 2 мл (50 мг).

Переход к клозапину. В идеале перед началом применения клозапина должна быть отменена вся предыдущая терапия. Среди возможных аддитивных эффектов наибольшее значение имеют гиперседация и гипотензия, что требует постепенной титрации дозы и тщательного наблюдения за пациентом, особенно при переходе с производных фенотиазина. При замене депонированной формы рисперидона на клозапин возможно снижение клиренса рисперидона. Может потребоваться коррекция дозы оральных контрацептивов.

Переход от клозапина к другому антипсихотику. Может быть достаточно проблематичным. Имеется высокий риск рецидива и симптомов отмены, которые могут быть серьезнее, чем при замене другого препарата. Повышение дозы другого антипсихотика проводится одновременно с постепенной отменой клозапина.

Оланзапин

МНН и действующее вещество: оланзапин

Торговое наименование: Зипрекса^♠

Химическая группа: атипичный нейролептик из группы дибензодиазепинов. Одобрен FDA в сентябре 1996 года.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается из ЖКТ, прием пищи не влияет на скорость и полноту абсорбции. Биодоступность уменьшается на 40% вследствие эффекта «первого прохождения» через печень. Максимальная концентрация достигается через 5-8 ч. Равновесная концентрация достигается через 1 нед после ежедневного приема и вдвое превышает концентрацию после однократного приема. Плазменная концентрация в диапазоне доз 1-20 мг изменяется линейно и пропорционально дозе. Связывание с белками плазмы 93%. Проходит через гистогематические барьеры, включая ГЭБ. Объем распределения около 1000 л. Трансформируется в печени при участии изоферментов CYP1A2 и CYP2D6 до двух неактивных метаболитов. Влияние на активность изоферментов цитохрома P450 незначительно. Период полувыведения зависит от возраста и составляет 49-55 ч у пациентов старше 65 лет и 29-39 ч моложе 65 лет. Выводится почками (7% в неизмененном виде, 57% в виде метаболитов) и кишечником (30%).

Применение у детей. Данные об эффективности оланзапина у детей противоречивы. Обнаружены сообщения о применении и данные небольших открытых исследований. Описано использование оланзапина у детей при шизофрении, аутистических расстройствах и психозах, синдроме Жиля де ля Туретта, аутистических расстройствах, биполярном расстройстве, нарушениях пищевого поведения. Препарат рассматривается как возможная замена клозапину при резистентной шизофрении у подростков. Говорится о возможности получения эффекта у детей при лечении низкими дозами (5-10 мг/сут).

В открытом исследовании 12 детей с аутизмом оланзапин (7,9±2,5 мг/сут) превосходил по эффективности галоперидол (1,4±0,7 мг/сут). В слепом сравнительном исследовании с рисперидоном препараты были сопоставимы по уровню безопасности, влиянию на расстройства мышления и агрессию, но рисперидон эффективнее уменьшал негативные симптомы, тревогу, депрессию и вызывал менее значительное повышение массы тела.

У детей и подростков оланзапин рекомендуется назначать в начальной дозе от 2,5 до 5 мг/сут с еженедельным повышением на 2,5-5 мг/сут до 10-20 мг/сут.

В настоящее время в списке противопоказаний для применения оланзапина детский возраст отсутствует. Указывается на отсутствие опыта применения оланзапина у пациентов младше 18 лет.

Кратность перорального приема: 1-2 раза в сутки.

Основные проблемы. Риск развития ЭПН низок, в том числе при длительном применении оланзапина. Частым нежелательным эффектом является седация, нарушение толерантности к глюкозе. Повышение уровня пролактина, возможно, коррелирует с концентрацией препарата в крови. Повышение массы тела при применении оланзапина было выше, чем на рисперидоне и кветиапине. Совместное применение оланзапина и вальпроата вызывало повышение уровня печеночных ферментов у 42% больных.

Рекомендуемые дозы оланзапина у детей

Форма выпуска: таблетки по 5 мг, 7,5 мг и 10 мг; 7 штук. Порошок для приготовления раствора для внутримышечного введения, 10 мг во флаконе.

Рисперидон

МНН и действующее вещество: рисперидон

Торговые наименования: Рисполепт^♠, Рисполепт конста^♠, Сперидан^♠, Риссет^♠

Введен в практику с начала 90-х годов XX века.

Особенности фармакологического действия. Обладает высокой афинностью к серотонинергическим 5-НТ и дофаминергическим D₂-рецепторам, меньшей - к адренергическим рецепторам. Плохо связывается с Н₁-гистаминергическими рецепторами, практически не взаимодействует с холинергическими. Несмотря на мощное воздействие на продуктивную симптоматику вызывает меньшее подавление моторной активности, чем классические нейролептики. Сбалансированный антагонизм к серотонину и дофамину обусловливает снижение риска ЭПН и предрасполагает к первичному воздействию на негативную симптоматику, положительному влиянию на когнитивные процессы. Разработана пролонгированная форма (Рисполепт конста^♠).

Особенности применения. У взрослых оптимальная доза обычно находится в пределах 4-8 мг/сут 1-2 раза в сутки. Повышение дозы выше 10 мг/сут не приводит к повышению клинической эффективности, но значительно увеличивает риск ЭПН. Увеличение дозы выше 16 мг/сут не рекомендовано из-за отсутствия достаточных сведений о безопасности.

В настоящее время в списке противопоказаний для применения рисперидона детский возраст отсутствует. В инструкции по применению препарата указывается на отсутствие данных о безопасности и эффективности применения рисперидона у детей младше 15 лет.

Фармакокинетика. Рисперидон после перорального приема полностью абсорбируется, достигая пиковых концентраций в плазме за 1-2 ч. Пища не оказывает влияния на абсорбцию препарата. Биодоступность около 70%. Частично метаболизируется до 9-гидроксирисперидона, который обладает аналогичным рисперидону фармакологическим действием и образует с неизмененным препаратом антипсихотическую фракцию. Дальнейший метаболизм происходит с образованием неактивных продуктов. Быстро распределяется в организме. В плазме крови связывается с белками на 88%, активный метаболит - на 77%. Равновесная концентрация достигается в течение одних суток у рисперидона и в течение 4-5 сут у 9-гидроксирисперидона. Через неделю после приема препарата 70% дозы выводится с мочой, 14% - с калом. В моче рисперидон плюс 9-дигидроксирисперидон составляют 35-45% дозы. Остальное количество составляют неактивные метаболиты.

Период полувыведения собственно рисперидона составляет около 3 ч, однако 24-часовой период полувыведения 9-гидроксирисперидона дает возможность одноили двукратного приема. Метаболизируется в печени при участии изофермента цитрохома P450 IID6.

Рисполепт конста^♠ - микросферы в биодеградирующем полимере, содержащие рисперидон.

Равновесная концентрация достигается через 8 нед терапии (4 инъекции). Инъекции делаются с кратностью 1 раз в 2 нед.

Особенности применения различных лекарственных форм. Таблетированная форма - в начала лечения целесообразен 2-3-кратный прием, при назначении поддерживающей дозы может применяться 1 раз в сутки.

Раствор рисперидона для перорального приема расширяет возможности применения за счет легкости дозирования. Хорошо совместим с молоком, кофе, апельсиновым соком. Несовместим с чаем и напитками на основе колы. Может применяться 1 раз в сутки. Описана эффективность раствора рисперидона для купирования состояний психомоторного возбуждения. В табл. 4.2 приведены фармакокинетические особенности Рисполепта конста^♠.

Пролонгированная форма. Первый атипичный нейролептик пролонгированного действия. При введении 1 раз в 2 нед в течение 8 нед достигается равновесная концентрация в плазме крови. В связи с тем, что концентрация препарата в крови практически постоянна, снижается риск нежелательных явлений, связанных с пиковыми концентрациями. Реже возникают ЭПН вскоре после инъекции, связанные с выделением свободной фракции препарата непосредственно в организм пациента. Ввиду того что раствор имеет водную основу, инъекции менее болезненны.

Начальная рекомендованная доза (у взрослых) - 25 мг каждые 2 нед. В большинстве случаев целесообразно предварительное лечение непролонгированной формой для уточнения эффективности и безопасности препарата у данного больного. В связи с особенностями высвобождения при переходе с перорального приема целесообразно продолжение приема недепонированной формы в течение 2-3 нед.

С учетом того, что пролонгированный рисперидон реже вызывает ЭПН, а в ряде случаев может уменьшать их, профилактическое назначение корректоров нецелесообразно. Длительность их приема при переводе с перорального препарата или типичного нейролептика определяется наличием ЭПН.

При необходимости повышение дозы проводится с шагом 12,5 мг. После повышения дозы следует выждать 3 нед для оценки эффективности, то есть пациент должен получить не менее двух инъекций пролонга в одинаковой дозе.

При обострении возможно дополнительное назначение перорального рисперидона. Указывается на то, что у взрослых добавление 1-3 мг перорального рисперидона на 2-3 нед может быть достаточным для стабилизации пациента.

При необходимости препарат может применяться совместно с препаратами лития или седативными препаратами. При необходимости сочетания с СИОЗС более предпочтительными являются сертралин, циталопрам и эсциталопрам, так как флуоксетин или пароксетин могут повышать концентрацию рисперидона в крови.

Недостатком является высокая стоимость пролонгированной формы рисперидона, препятствующая его широкому применению.

Правила перевода пациента на рисперидон и с рисперидона на другие препараты^[7]

Переход с другого антипсихотика на оральный рисперидон. Ввиду возможности гипотензии рекомендуется постепенная титрация дозы рисперидона до 4 мг/сут в течение 3 нед. Гипотензия вследствие аддитивного гипотензивного действия возможна при переходе с низкопотентных нейролептиков. Быстрый переход (на фоне постепенной отмены корректоров) может быть успешно проведен у 60% пациентов, однако в этом случае предпочтительно постепенное повышение дозы^[8]. Обзоры по замене рисперидона рекомендуют несколько снизить дозу отменяемого нейролептика перед назначением рисперидона, прежде чем полностью отменить прежнюю терапию. При замене клозапина на рисперидон может быть полезен способ полного перекрытия, когда рисперидон назначается, прежде чем начинается медленная отмена клозапина.

Переход с рисперидона на другой антипсихотик. Отмена или замена рисперидона обычно не представляет большой проблемы. Следует учитывать риск ЗНС, наблюдать за возможными симптомами гипер-пролактинемии и возможными ЭПН при переходе на фенотиазины и D₂-блокаторы.

Особенности применения у детей. Первые обнаруженные данные о применении рисперидона у детей относятся к 1995 году. Рисперидон применялся при шизофрении, общих (первазивных) расстройствах развития, в том числе резистентных к предшествующему лечению, синдроме Аспергера, дезинтегративном расстройстве развития, аутистических расстройствах, биполярном расстройстве, резистентном к предшествующему лечению, маниакальном расстройстве, деструктивном расстройстве поведения, в том числе на фоне задержки психического развития, и умственной отсталости (IQ от 36 до 84), синдроме гиперактивности с дефицитом внимания, синдроме Жиля де ля Туретта (синдроме Туретта), состояниях психомоторного возбуждения с нарушением концентрации, тиках, агрессии. Описано применение рисперидона при эпилептическом психозе.

На 2004 г. количество детей, включенных в клинические исследования и описанных в клинических наблюдениях, составило не менее 1000 человек (в том числе 504 в течение года и 45 в течение 3 лет). 280 детей были включены в 5 контролируемых исследований относительно эффективности и безопасности рисперидона. Это позволяет говорить о том, что на сегодняшний день рисперидон является самым изученным нейролептиком из тех, которые применяются у детей и подростков. Из зарегистрированных в Medline 176 отчетов об использовании атипичных нейролептиков у детей за 1974-2003 гг. 43% касаются использования рисперидона.

Количество респондентов в исследованиях составляло 50-92,8%, в контролируемых - 65-69%. Данные относительно длительного (до 3 лет) применения рисперидона говорят о хорошей переносимости препарата.

При шизофрении у детей и подростков в возрасте 11-18 лет лечение обычно начиналось с 2 мг/сут с наращиванием дозы на 1 мг/сут каждые 2 дня до достижения максимальной (4-10 мг/сут, в среднем 6,6 мг/сут). Отмечалось статистически достоверное улучшение при хорошей переносимости препарата. Высказывается мнение о том, что наиболее чувствительными к препарату являются обсессивно-компульсивные нарушения, депрессия, психомоторное возбуждение и агрессивность.

При аутизме у детей и подростков 2,1-18 лет рисперидон использовался в дозе 0,5-3,5 мг/сут, в том числе в длительном открытом (3 года) и контролируемом исследовании. Эффективность препарата оценивалась как высокая (80% в открытых исследованиях, 69% в контролируемом). Отмечено уменьшение поведенческих нарушений, улучшение уровня социальной активности, повышение склонности к сотрудничеству, улучшение развития. Эффективность сохранялась при 12-месячной длительности терапии.

Агрессия. В сообщениях, открытых, в том числе длительных (48 нед и 1 год), ретроспективных и контролируемых исследованиях указывается на эффективность рисперидона при выраженной агрессии на фоне биполярного расстройства, интеллектуального недоразвития, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (в том числе с сопутствующими тиками). Препарат применялся как в монотерапии, так и в сочетании с нормотимиками (литий, карбамазепин, вальпроаты), психостимуляторами, клонидином. Обычные дозы составляли 0,25-4 мг/сут у детей старше 5 лет, многие из которых были резистентны к предшествующему лечению. Респондентами были от 54 до 75%. Отмечено снижение агрессии клинически и по клиническим шкалам, статистически отличное от плацебо.

Синдром Жиля де ля Туретта. При синдроме Туретта рисперидон рассматривается как альтернатива галоперидолу. Будучи безусловно эффективными, они нередко вызывают ЭПН, когнитивный дефицит и повышение массы тела. Рисперидон показывал эффективность как в открытых исследованиях, так и в контролируемом при использовании в дозе 1,5-2,5 мг/сут.

Биполярное расстройство детского возраста. Все чаще диагностируется на Западе. Особенностями расстройства являются наличие смешанных состояний, быстрая смена фаз, большее распространение поведенческих нарушений, которые сопутствуют или предшествуют клинически очерченным аффективным расстройствам. В открытых и ретроспективных исследованиях показана эффективность рисперидона в дозе 0,75-3 мг/сут у детей и подростков 5,5-16 лет при монотерапии и в сочетании с нормотимиками. Американская академия детской и подростковой психиатрии (American Academy of Child and Adolescent Psychiatry) рассматривает рисперидон как препарат второй линии после двух неудачных курсов лечения нормотимиками.

Эпилепсия с ажитацией, психотическими расстройствами и ауто-агрессией. 21 пациент с эпилепсией (12 - парциальные припадки, 6 - генерализованные, 1 - неотанатальные, 1 - миоклонические, 1 - неклассифицированные) до 19 лет получали рисперидон 2,4±3,5 мг/сут для лечения агрессии, ажитации, психотических расстройств и самоповреждающего поведения. Ни у одного не наступило учащения припадков.

Нежелательные эффекты, зарегистрированные у детей. Как в открытых, так и в контролируемых исследованиях отмечена хорошая переносимость рисперидона.

Наиболее часто упоминаемые проблемы

Передозировка. Исследован 31 случай передозировки рисперидона (29 взрослых и подростков, 2 ребенка) в Филадельфии (1-180 мг/сут). В 15 случаях симптомы отравления только рисперидоном включали вялость, спазм/дистонию, гипотензию, тахикардию, аритмию. В 16 случаях рисперидон принимался в сочетании с бензодиазепинами, СИОЗС, этиловым спиртом, трициклическими антидепрессантами (ТЦА), литием, противосудорожными препаратами, ибупрофеном и холинергическими препаратами. Наблюдались вялость, кома, припадки, тахикардия, брадикардия, гипотензия, мышечные спазмы, потливость и лихорадка. Лечение включало антиаритмические препараты, противосудорожное средство, сосудосуживающие, интубирование/искусственную вентиляцию легких и поддерживающую терапию. Погиб один пациент, принявший рисперидон с имизином. У других пациентов симптомы отравления проходили в течение 24-72 ч без последствий.

Рекомендуемые дозы рисперидона у детей

Форма выпуска: таблетки, содержащие 1, 2, 3 или 4 мг препарата; раствор во флаконах для перорального приема, 1 мг в 1 мл. Пролонгированная форма: Рисполепт конста^♠. Порошок во флаконах 25 мг, 37,5 мг и 50 мг со специальным растворителем (хранение при температуре 4-8 °С, разводить непосредственно перед инъекцией специальным водным растворителем!).

Исходя из опыта применения рисперидона в ЦВЛ «Детская психиатрия» им. С.С. Мнухина, как правило, дозы ниже 0,5 мг/сут не используются даже у детей младшей возрастной группы ввиду их неэффективности, поэтому к публикациям о применении очень низких доз следует отнестись с осторожностью. У детей до 8 лет достаточно безопасным можно считать применение дозы до 2 мг/сут. У детей 12-15 лет, в зависимости от состояния, дозы 1-6 мг/сут являются обычными и, как правило, хорошо переносятся. В ряде случаев форсированное повышение дозы целесообразно даже при простой форме шизофрении, так как в этом случае может происходить достаточно быстрое облегчение аутизации и сопутствующей ей психопатоподобной симптоматики. Эффект часто сохраняется после снижения дозы. Поддерживающая доза составляет обычно 1-3 мг/сут.

При переводе пациента с раствора для перорального применения на таблетки может потребоваться повышение дозы рисперидона.

С бензодиазепиновыми транквилизаторами рисперидон, как правило, не комбинируется ввиду риска развития зависимости от транквилизаторов, хотя это возможно при уверенности, что такая терапия не будет длительной. При необходимости возможно сочетание с левомепромазином, хлорпротиксеном, тиоридазином, производными вальпроевой кислоты, карбамазепином. Комбинация с плегирующими нейролептиками является нецелесообразной ввиду необоснованности и повышения риска ЭПН, однако в случае грубых поведенческих нарушений у резистентных пациентов иногда удается стабилизировать состояние при применении сочетания галоперидола и рисперидона.

Складывается впечатление, что эффективность препарата уменьшается с углублением интеллектуального дефекта и увеличивается с повышением выраженности аутистической и шизоформной симптоматики. Неудачным был опыт применения рисперидона у подростков с люцидной кататонией и кататоноподобными расстройствами.

ЭПН (обычно в виде дистонии), если и встречаются, редко требуют применения корректоров. Возникающее у части детей в начале лечения рисперидоном недержание мочи обычно является преходящим. Редко наблюдавшаяся головная боль, как правило, не приводила к отказу от лечения. У некоторых больных, получавших рисперидон в домашних условиях, наблюдались тошнота и рвота, для купирования которых было достаточно рекомендации принимать препарат после еды. При нарастании возбудимости и агрессии в начале лечения рисперидоном целесообразно присоединение седативного нейролептика. Обострение психотической симптоматики требует форсированного повышения дозы или смены препарата.

Одновременное использование психотропных препаратов различных групп позволяет более эффективно воздействовать на полиморфную симптоматику и добиваться клинического улучшения в резистентных случаях. Психически больным с сопутствующей соматической патологией приходится комбинировать психотропные и соматотропные препараты. В этих случаях необходимо учитывать лекарственное взаимодействие. Следует иметь в виду, что при назначении более трех любых системно действующих препаратов лекарственные взаимодействия просчитать сложно, а при назначении пяти и более препаратов - практически невозможно.

Под взаимодействием лекарственных препаратов подразумеваются такие явления, когда одновременное назначение двух или более лекарственных веществ дает эффект, отличающийся от эффекта, наблюдаемого при применении каждого из них в отдельности, то есть происходит изменение терапевтических и токсических свойств одного препарата под влиянием другого. Непредвиденное взаимодействие может привести к тяжелым осложнениям вплоть до смертельного исхода (табл. 5.1).

Механизмы взаимодействия лекарственных средств очень разнообразны и не всегда понятны. Поскольку данные о взаимодействии получены в течение последних десятилетий, они отличаются в ряде случаев противоречивостью.

Взаимодействия, приводящие к повышению концентрации препарата в плазме крови, имеют важное значение для лекарственных средств с узким терапевтическим индексом при близости терапевтического и токсического уровней концентрации в плазме крови. Нейролептики имеют широкий терапевтический диапазон, причем не существует жесткой корреляции между концентрацией препарата в крови, клинической эффективностью и уровнем безопасности (в диапазоне терапевтических доз). И поэтому изменение концентрации нейролептика под влиянием другого препарата имеет меньшее влияние, чем при применении психотропных препаратов с узким терапевтическим индексом, к которым относятся трициклические антидепрессанты, соли лития и вальпроевой кислоты, а также карбамазепин.

Взаимодействие лекарственных веществ наиболее предсказуемо, когда механизмы их действия независимы.

Виды лекарственного взаимодействия

Распределение лекарственных препаратов в организме

Целью введения препарата в организм человека является получение фармакологического эффекта. Для этого он должен достичь точки своего приложения (в случае психотропных препаратов - рецептора), то есть:

Кроме того, любое вещество, введенное в организм:

Механизмы проникновения лекарственных веществ через биологические барьеры

Особенности проникновения препаратов в головной мозг

Определяются, в первую очередь, их способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. ГЭБ наряду с плацентарным^[9] является одним из самых мощных барьеров организма. Проникать через него способны:

Транспорт лекарственных веществ в ткань мозга значительно увеличивается при воспалении.

Связывание с белками плазмы крови

После проникновения в кровеносное русло часть препарата связывается с белками крови, из которых существенное значение для фармакокинетики имеют альбумин, кислый а₁-гликопротеин и липопротеины.

После начала приема препарата, пока концентрация невысока, значительная его часть оказывается связанной с белками плазмы (т. е. фармакологически неактивной). По мере поступления лекарственного вещества в организм увеличивается свободная фракция препарата и, соответственно, фармакологический эффект.

Психотропные препараты, как правило, слабо связываются с белками крови, или, как имипрамин, в терапевтических концентрациях не насыщают связывающих центров.

Увеличение свободной фракции препарата, и, соответственно, повышение фармакологической активности может происходить:

Для группы нейролептиков риск увеличения свободной фракции в плазме крови не имеет большого значения в силу того, что они слабо связываются с белками плазмы, имеют большой диапазон терапевтических концентраций.

Проникновение в липидные депо

Препараты, хорошо растворимые в липидах, могут легко накапливаться в жировых тканях. Поскольку кровоснабжение жировых тканей мало, равновесная концентрация между содержанием препарата в крови и в депо достигается очень медленно. В силу этого длительное время после окончания приема препарата продолжается его выделение из депо в системный кровоток, что может приводить к неожиданным эффектам. Так, при отравлении тиопенталом при нормализации состояния на фоне диализа пациент может вновь уснуть после его прекращения вследствие выхода тиопентала из депо в кровь.

Ввиду липофильности нейролептиков следует учитывать возможность длительного их высвобождения из депо при просчитывании лекарственных взаимодействий.

Биологическая трансформация лекарственных веществ

Биологическая трансформация лекарственных средств приведена в табл. 5.2.

После попадания в организм препарат подвергается физико-химическим и биохимическим превращениям, которые обозначают термином биологическая трансформация (биотрансформация). В результате образуются активные и неактивные метаболиты.

Некоторые препараты (пролекарства), сами не являясь фармакологически активными, трансформируются в организме с образованием активных молекул (например, Бензонал^♠). Для большинства веществ реакции биологической трансформации являются инактивацией и подготовкой для удаления из организма.

Наиболее интенсивно биотрансформация протекает в плазме крови, слизистой оболочке ЖКТ и печени.

Взаимодействие в системе изоферментов цитохрома P450

В последнее время большое внимание уделяется окислению препаратов в системе цитохромов P446-P455 (их нередко объединяют под названием P450 по названию первого обнаруженного фермента), которые являются ключевым звеном биотрансформации многих препаратов (табл. 5.3).

Вещества, разрушающие ферменты цитохрома P₄₅₀: Ксикаин^♠, Индерал^♠

Данные об изоферментах цитохрома P450 и метаболизм некоторых лекарственных препаратов отражены в табл. 5.4.

Факторы, способные значимо влиять на скорость биотрансформации (соответственно, на концентрацию лекарственного вещества в плазме крови):

Информация о том, какие препараты являются субстратами, индукторами и ингибиторами изоферментов цитохрома Р450, может помочь врачам предвидеть возможные неблагоприятные лекарственные взаимодействия, предупредить нежелательные побочные эффекты и выбрать оптимальную терапевтическую тактику. По этой причине в последние годы The United States Food and Drug Administration (FDA) требует от производителей лекарств указывать, какие основные изоферменты цитохрома Р450 участвуют в метаболизме препарата. Следует избегать совместного назначения препаратов, которые метаболизируются одним типом изофермента цитохрома Р450.

Взаимодействие нейролептиков с психотропными препаратами

Нейролептики. У препаратов этого класса (производных фенотиазина, бутирофенона и др.), как правило, широкий терапевтический диапазон, так что изменение их метаболизма обычно не приводит ни к снижению терапевтического эффекта, ни к нарастанию токсического. Однако при очень высоких и очень низких дозах значимым может стать любой фактор, способный изменить сывороточную концентрацию. Некоторые нейролептики влияют на метаболизм других препаратов (трициклических антидепрессантов, фенитоина). Могут снижать порог судорожной готовности и, таким образом, выступать в качестве антагонистов противосудорожных препаратов.

Кветиапин способен повышать клиренс тиоридазина и лоразепама, но не влияет на фармакокинетику рисперидона и галоперидола.

Клозапин может уменьшать клиренс рисперидона. Совместное применение клозапина с другими нейролептиками повышает риск развития коллапса.

Противопаркинсонические средства. Противопаркинсонические средства из группы центральных м-холинолитиков (бензатропин, бипериден, тригексифенидил) назначаются с целью снижения вероятности или уменьшения тяжести экстрапирамидных нарушений при лечении нейролептиками. При совместном применении с относительно слабыми антипсихотиками (хлорпромазин, тиоридазин и др.), суммация м-холиноблокирующих эффектов может привести к интоксикации (делирий, паралитическая непроходимость кишечника). Скорее всего, м-холиноблокаторы не влияют на эффективность нейролептиков, хотя это до конца не ясно. Не исключено, что применение холинолитических корректоров повышает риск развития поздней дискинезии.

Противосудорожные нормотимические средства. Карбамазепин и барбитураты, вызывая индукцию микросомальных ферментов печени, снижают сывороточную концентрацию нейролептиков. Высказывается мнение, что прямого влияния на эффективность нейролептиков они не оказывают, хотя она может понизиться. Важное значение имеет доза нейролептика, наличие у него активных метаболитов, характер заболевания, сопутствующая терапия.

Вальпроевая кислота замедляет метаболизм хлорпромазина, но не влияет на метаболизм галоперидола. Хлорпромазин, прохлорперазин и тиоридазин могут замедлять метаболизм фенитоина. Галоперидол не влияет на сывороточную концентрацию фенитоина, однако фенитоин может снизить сывороточную концентрацию галоперидола, кветиапина и клозапина. Применение вальпроатов в низких дозах может снижать побочные эффекты нейролептиков.

Барбитураты и карбамазепин способны снижать плазменные концентрации большинства препаратов, метаболизм которых происходит с участием изоферментов цитохрома P450.

Антидепрессанты - необратимые ингибиторы МАО. Несмотря на то что практически не используются, традиционно упоминается о недопустимости совместного применения с другими психотропными препаратами. Перерыв между лечением ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) и другими психотропными препаратами должен составлять не менее 2 нед.

Трициклические антидепрессанты и флуоксетин повышают сывороточную концентрацию некоторых нейролептиков. Имипрамин и нортриптилин повышают сывороточную концентрацию хлорпромазина. Флуоксетин замедляет метаболизм галоперидола и, вероятно, других нейролептиков, поскольку все они метаболизируются по окислительному пути. Кроме того, флуоксетин через непрямые механизмы может угнетать дофаминергическую передачу, на которую и действуют нейролептики (непрямой синергизм); это усиливает экстрапирамидные побочные эффекты.

Галоперидол, хлорпромазин, перфеназин и флуоксетин ингибируют метаболизм имипрамина, дезипрамина и нортриптилина. Повышение уровня трициклических антидепрессантов может сопровождаться м-холиноблокирующими эффектами (запоры, паралитическая кишечная непроходимость, удлинение интервалов P-Q и Q-T на ЭКГ), поэтому желательно следить за уровнем антидепрессантов в крови. Нейролептики, как правило, имеют широкий терапевтический диапазон, поэтому повышение их уровня не так опасно. Исключение составляет флуоксетин, с которым нейролептики могут взаимодействовать на фармакодинамическом уровне.

Циметидин может повышать концентрацию клозапина в плазме крови.

Транквилизаторы. Сочетание нейролептиков с бензодиазепиновыми транквилизаторами, как правило, безопасно. Следует учитывать взаимное усиление угнетающего влияния на ЦНС. При сочетании алпразалама с галоперидолом может повышаться концентрация обоих препаратов в сыворотке крови. Самое опасное осложнение одновременного применения нейролептиков (особенно клозапина) и бензодиазепинов - это угнетение дыхания.

Буспирон может вызывать повышение сывороточной концентрации галоперидола.

Снотворные, центральные и местные анестетики, наркотические анальгетики. Взаимное усиление угнетающего влияния на ЦНС.

Этанол усиливает седативный эффект некоторых нейролептиков, иногда усугубляет экстрапирамидную симптоматику.

Психостимуляторы. Пролонгирование хлорпромазином повышенной двигательной активности, вызванной фенамином, связано с увеличением его концентрации в мозге. Действие других психостимуляторов ослабляется. При сочетании нейролептиков с психостимуляторами возможно обострение шизофрении.

Соли лития. При сочетании с нейролептиками возможна энцефалопатия - сонливость, гипертермия, спутанность сознания, экстрапирамидная и мозжечковая симптоматика. В большинстве известных случаев энцефалопатия развивалась при сочетании препаратов лития с галоперидолом, но возможна и при сочетании с тиоридазином, перфеназином. Большое количество сообщений об энцефалопатии при комбинации солей лития с галоперидолом, возможно, связано с тем, что именно эта комбинация используется чаще других. Несмотря на то что многие больные хорошо переносят это сочетание, рекомендуется осторожность. Препараты лития и фенотиазиновые нейролептики способны увеличивать экскрецию с мочой друг друга. Обязателен контроль уровня лития в крови.

Взаимодействие нейролептиков с соматотропными препаратами

Гипотензивные средства. Описано два типа осложнений, обусловленных взаимодействием нейролептиков и гипотензивных средств: острая спутанность сознания и усиление либо подавление гипотензивного действия. Хлорпромазин - мощный блокатор α₁-адренорецепторов - может усилить гипотензивный эффект каптоприла [вероятно, и других ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ)], пропранолола и метилдофы. При взаимодействии галоперидола с пропранололом тоже возможна выраженная артериальная гипотензия. При сочетании хлорпромазина и метилдофы возможна как гипотензия, так и гипертензия. При введении хлорпромазина может уменьшаться гипотензивный эффект гуанетидина, так как хлорпромазин блокирует обратный захват норадреналина. У галоперидола этот эффект выражен меньше.

Бета-адреноблокаторы. Устраняют негативные изменения показателей ЭКГ, вызванные производными фенотиазина. Фенотиазины и тиоксантены усиливают нежелательные эффекты β-адреноблокаторов. Сами β-адреноблокаторы усиливают угнетающее действие нейролептиков на ЦНС. Сочетать следует с осторожностью. Фенотиазины и пропранолол взаимно замедляют метаболизм друг друга, что приводит к повышению и того, и другого в крови.

Альфа-адреноблокаторы. Усиление действия α-адреноблокаторов в связи с тем, что некоторые нейролептики обладают способностью блокировать α-адреноблокаторы.

Адреномиметики (Адреналин^♠, Норадреналин^♠, Мезатон^♠, эфедрин). Снижение прессорного эффекта симпатомиметиков. Адреналин^♠ и Норадреналин^♠ могут усиливать гипотензию.

Клофелин^♠. Уменьшение антигипертензивного действия Клофелина^♠ и усиление его угнетающего влияния на ЦНС. При парентеральном введении нейролептиков больным, принимающим Клофелин^♠, возможно развитие гипертонического криза, который можно предупредить или ослабить α-адреноблокаторами.

Антацидные средства, циметидин, противодиарейные средства могут ухудшить всасывание нейролептиков в ЖКТ. Циметидин снижает метаболизм клозапина и кветиапина.

При одновременном приеме с оральными контрацептивами может происходить повышение уровня фенотиазинов в крови и снижение эффективности контрацептивов.

Галоперидол может снижать, а фенотиазины усиливать эффективность непрямых антикоагулянтов.

Парацетамол, циметидин, Тетурам^♠, фуразолидон способны угнетать метаболизм фенотиазинов, что вызывает повышение их концентрации с усилением основного и побочного действий.

Антигистаминные средства. Усиление угнетающего действия на ЦНС. Усиление холинолитических эффектов.

Н- и м-холиноблокаторы. Суммация холинолитического действия.

М-холиномиметики, антихолинэстеразные препараты. Наблюдается двусторонний антагонизм, проявляющийся уменьшением под влиянием нейролептиков эффектов м-холиномиметиков и антихолинэстеразных препаратов. Уменьшается холинолитическое действие нейролептиков.

Диуретики. Усиление гипотензивного и кардиотоксического действия тиазидных диуретиков. Существует вероятность развития гипергидропексического синдрома.

Сердечные гликозиды. Ряд нейролептиков (тиоридазин и др.) оказывает хинидиноподобное действие и может снижать положительное ионотропное действие сердечных гликозидов.

Антибиотики. Тетрациклины могут увеличить риск токсического поражения печени. Эритромицин в сочетании с нейролептиком повышает риск развития «пируэтной» тахикардии. При введении галоперидола пациенту, получающему карбапенемы, - риск снижения АД.

Наиболее характерными проявлениями побочных эффектов использования антипсихотиков (нейролептиков) являются:

Побочные эффекты разделяются и по времени их возникновения:

Уровень риска возникновения побочных эффектов нейролептиков оценивается следующим образом.

Основные варианты побочных эффектов нейролептиков отражены в табл. 7.1.

Зависимость побочных эффектов от фармакодинамики психотропных препаратов отражена в табл. 7.2.

Тератогенность

Тератогенность психотропных препаратов в ряде случаев должна учитываться при их назначении (табл. 7.3).

Структурный тератогенез. Прямое повреждающее действие на плод. Риск зависит от времени, когда эмбрион подвергается химическому воздействию (максимальный - 8-я неделя беременности). Среди применяемых психотропных препаратов отсутствуют средства с доказанной тератогенностью. Возможно, существует несколько повышенный риск возникновения врожденных уродств при применении антихолинергических препаратов в I триместре беременности.

Поведенческий тератогенез. Возникновение нарушений поведения или психоневрологических симптомов после химического воздействия. Отсутствие убедительных данных о подобном воздействии у психотропных препаратов связано с трудностью отделения поведенческого тератогенеза от последствий психических расстройств у матери.

Перинатальные синдромы. В некоторых случаях установлена связь между приемом во время беременности бензодиазепинов и развитием сонливости и гипотензии у новорожденных. Описаны кратковременно продолжавшиеся моторное беспокойство, тремор, трудности при вскармливании, дистония и паркинсонизм после рождения, если мать принимала антипсихотические препараты. В большинстве случаев невозможно установить разницу между последствиями фармакологического вмешательства, недостаточного питания или аутистических расстройств.

Неврологические побочные эффекты

Являются обычными при использовании типичных нейролептиков.

Механизм действия связан с блокадой дофаминовых рецепторов подкорковых образований мозга (черная субстанция, полосатое тело, бугорная, межлимбическая и мезокортикальная субстанция).

Риск ЭПН возрастает при повышении дозы или отмене нейролептика, длительном приеме нейролептика, отмене бензодиазепинов, применении мощных блокаторов дофаминовых рецепторов с низкой холинолитической активностью (бутирофеноны, производные фенотиазина с пиперазиновой боковой цепью, перициазин).

Нейролептики со значительно выраженным холинолитическим действием (тиоридазин, хлорпротиксен) не только очень редко вызывают ЭПН, но и способны корригировать его проявления на фоне других нейролептиков.

Риск возникновения ЭПН минимален при использовании сульпирида и атипичных нейролептиков, особенно производных дибензодиазепина.

Профилактика ЭПН:

Лекарственная дистония^[10]

Критерии диагностики острой дистонии (острой дискинезии), вызванной приемом нейролептиков, по DSM-IV

Клинические особенности

Риск выше при применении очень высоких и низких доз, во время лечения производными фенотиазина и бутирофенонами. У детей чаще, чем у взрослых встречаются генерализованные дистонии. Состояние возникает остро, в первые дни или часы после начала лечения или после отмены препарата. Проявления болезненны, нередко сопровождаются тревогой и страхом, которые могут вызывать утяжеление дистонии. Симптомы дискинезии могут напоминать эпилептические пароксизмы, столбняк.

Нередко ассоциируется с последующим нонкомплайенсом.

Состояние необходимо дифференцировать от истерических проявлений или симуляций с целью получения дополнительной дозы корректоров, способных вызывать эйфорию.

Варианты

С вовлечением мышц головы и шеи

С вовлечением аксиальной мускулатуры туловища

Профилактика и помощь

Лекарственная акатизия^[11]

Критерии диагностики острой акатизии, вызванной приемом нейролептиков, по DSM-IV

Степени тяжести:

Клинические особенности

Возникает в течение нескольких дней после начала лечения или повышения дозы. Нередко начинается с ощущения тревоги, страха. Сопровождается беспокойством и чувством напряженности. Нередко усиливается к вечеру. Может сопровождаться обострением психотической симптоматики. Стереотипная двигательная активность может сопровождаться ощущением «ползания мурашек», вибрации, тепла. Нередко предшествует развитию паркинсонизма.

Помощь

Возможна спонтанная ремиссия. Необходима отмена нейролептика, замена его на более безопасный или снижение дозы. Повышение дозы может привести к улучшению состояния, но ухудшает прогноз.

Лекарственный паркинсонизм

Критерии диагностики паркинсонизма, вызванного приемом нейролептиков, по DSM-IV

Клинические особенности

Развитие подострое, спустя 2-12 нед после начала терапии, увеличения дозы антипсихотика или отмены корректора. Риск выше при лечении средними дозами. Проявления носят симметричный характер. При асимметрии высока вероятность того, что нейролептик выявил уже существовавший латентный дегенеративный процесс в substantia nigra. Может сочетаться с дистонией или акатизией. Нередко сопровождается гиперпролактинемией. Типичен тремор типа «скатывания пилюль», «счета монет». Состояние является стигматизирующим, препятствует проведению реабилитационных мероприятий и психосоциальному функционированию.

Варианты

Помощь

Поздняя дискинезия

Развивается на фоне длительного приема препарата и стойко сохраняется по крайней мере в течение одного месяца.

Критерии диагностики нейролептической поздней дискинезии по DSM-IV

Типы течения

Клинические особенности

Поздняя дискинезия развивается у 20-30% больных, принимающих классические нейролептики. Риск выше у пожилых больных с аффективными расстройствами и сахарным диабетом, перенесших ЗНС. У детей чаще обратимые гиперкинезы в виде гемибаллизма, хореи, атетоза и атаксии. Не установлено связи между риском развития поздней дискинезии, общей длительностью терапии и суммарной дозой нейролептика. Применение корректоров не только не предупреждает развитие поздней дискинезии, но, возможно, приближает ее дебют, хотя не является доказанным фактором риска. В ряде случаев пациенты могут активно не предъявлять жалоб, но состояние является стигматизирующим и препятствует реабилитации.

Варианты

Классический

Хореиформная оро-букко-лингвальная (букко-лингво-мастикарная) дискинезия. Наиболее частый вариант. Высовывание языка, облизывание губ, сосательные и жевательные движения, открывание рта, гримасничание. Может сопровождаться блефароспазмом, стереотипными движениями бровей, отведением глазных яблок. При вовлечении дыхательных мышц возникают эпизоды тахипноэ, нарушения ритма дыхания или вокализации. В тяжелых случаях могут наблюдаться нарушения речи и глотания. При генерализации и вовлечении мышц конечностей и туловища дискинезия приобретает хореиформный характер. Больной может совершать раскачивающиеся или закручивающиеся движения туловищем или конечностями, иногда это сопровождается характерными движениями таза (копуляторная дискинезия). В отличие от хореи движения носят более стереотипный и регулярный характер. Изредка поздняя дискинезия протекает без вовлечения мышц лица.

Поздняя дистония

Клинические особенности

Состояние возникает постепенно, спустя несколько месяцев от начала лечения, на фоне приема стабильной дозы нейролептика. Часто сопровождается стереотипиями и акатизией.

Варианты

Фокальная дистония:

Сегментарная или генерализованная (значительно реже):

Атипичные варианты поздней дискинезии:

Профилактика

Возможные действия при поздней дискинезии

Пароксизмальный синдром

Препараты повышенного риска: клозапин (1% при приеме до 300 мг, 3% при суточной дозе до 600 мг, 5% при более высоких дозах), хлорпромазин (от 0,2-1,2 до 10% при применении высоких доз). Другие типичные нейролептики при применении в обычных дозах вызывают пароксизмы не более чем в 1% случаев, хотя у больных с припадками в анамнезе риск несколько повышен. Описано понижение порога судорожной готовности при применении трифлуоперазина, рисперидона и других нейролептиков.

Факторами риска являются быстрое повышение дозы, церебральная патология, наличие в прошлом эпилептических припадков, водная интоксикация, использование продуктов, повышающих судорожную готовность, тепловой удар.

Предупреждение и лечение

Постепенное повышение дозы. Избегать одновременного приема продуктов, способных повышать судорожную готовность. Снижение дозы при возникновении пароксизмов. Смена антипсихотика. Присоединение антиконвульсантов (вальпроаты с клозапином).

Злокачественный нейролептический синдром

Критерии ЗНС (DSM-IV)

Клинические особенности

Является редким, но чрезвычайно опасным осложнением. Риск развития ЗНС оценивается в 0,03-0,04% числа лечившихся нейролептиками. Смертность достигает 15-38%.

Наиболее опасными являются хлорпромазин, галоперидол, их сочетание, тиопроперазин, трифлуперидол. Описано возникновение ЗНС при лечении трифлуоперазином, Модитеном депо^♠, Пипортилом^♠, тиоридазином, сульпиридом, клозапином.

Группа риска - больные шубообразной формой шизофрении и шизоаффективным психозом. Риск усиливает предшествующая церебральная органическая недостаточность.

Риск ЗНС не связан с дозой нейролептика, но может быть связан с быстрым наращиванием доз, присоединением второго препарата, или состояние развивается после отмены нейролептика. Чаще появляется на 2-3-й неделе лечения.

Инициальный период

Появление выраженной экстрапирамидной симптоматики с одновременным обострением психоза при преобладании кататонических расстройств.

Развернутый период ЗНС

Психические нарушения

В начале развития состояния возможно (но не обязательно) возникновение кататонического возбуждения, которое сменяется заторможенностью с повышением мышечного тонуса и явлениями каталепсии. Может развиться мутизм, который на короткое время может сменяться речевым возбуждением с эхолалиями, вербигерацией, двигательными и речевыми стереотипиями на фоне сохраняющейся мышечной ригидности. Одновременно с появлением кататонической симптоматики могут наблюдаться иллюзорно-фантастические расстройства или онейроидное помрачение сознания.

Ступор с восковой гибкостью сменяется ступором с негативизмом.

Исчезновение каталепсии, негативизма, смена спастического ступора на вялый являются неблагоприятными признаками. Данные изменения происходят на фоне нарастания соматовегетативных нарушений, гипертермии, утяжеления расстройств сознания до аментивного и сопорокоматозного.

Неврологические расстройства

Постоянно существующие экстрапирамидные расстройства могут дополняться другой неврологической симптоматикой (недостаточность конвергенции, нистагм, оживление и неравномерность сухожильных рефлексов), которая не является стойкой и не обнаруживает тенденции к дальнейшему развитию.

Иногда наблюдается повышение ликворного давления, что может быть связано с отеком мозга.

Соматические нарушения

Осложнения

Дифференциальная диагностика

Особенности клинической картины ЗНС приведены в табл. 7.4.

Принципы лечения

Серотониновый синдром

Является следствием гиперстимуляции серотониновых рецепторов. Может возникать при применении серотониномиметических препаратов (трициклические и тетрациклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина и др.), особенно при их комбинировании с препаратами, усиливающими действие серотонина (ингибиторы МАО, препараты лития, бромокриптин, пентазоцин). Риск серотонинового синдрома имеется при применении атипичных нейролептиков группы дибензодиазепинов, особенно клозапина (2-6%).

Критерии Стернбаха (Н. Sternbach) для диагностики серотонинового синдрома

Другие возможные симптомы: тошнота, рвота, гипертензия, судороги, полиорганная недостаточность.

Как правило, развивается в течение нескольких часов или дней после начала лечения серотониномиметическим препаратом или повышения его дозы. Началу развернутого серотонинового синдрома могут предшествовать отдельные симптомы, проявляющиеся в легкой степени. Клиническая картина включает миоклонии, тремор, ригидность, оживление рефлексов, особенно в ногах, клонус стоп, атаксию, которые обычно сопровождаются возбуждением, спутанностью сознания и вегетативными нарушениями (субфебрильной температурой, тошнотой, диареей, головной болью, гиперемией лица, ознобом, профузным потоотделением, учащением дыхания и пульса, колебаниями АД, расширением зрачков). Развернутый серотониновый синдром может напоминать ЗНС (повышение активности серотонинергической системы приводит к торможению дофаминергических нейронов). В тяжелых случаях возможны высокая лихорадка, судороги, опистотонус, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, миоглобинурия, почечная недостаточность, кома.

Обычно проходит самостоятельно в течение нескольких часов или дней после отмены серотониномиметического препарата, однако описаны случаи с летальным исходом.

Профилактика

Лечение

Психические нарушения, обусловленные терапией нейролептиками

Избыточная седация

Может быть минимизирована постепенным подъемом дозы или ее снижением. В редких случаях требуется отмена препарата. Нередко проходит по мере адаптации к препарату.

Нейролептическая депрессия

Наиболее часто отмечается при применении хлорпромазина. У детей может быть вызвана перициазином. На фоне приема пиперазиновых производных фенотиазина и бутирофенонов депрессии возникают реже. В большинстве случаев имеются экстрапирамидные расстройства в виде легкого паркинсонизма.

Варианты нейролептической депрессии (по И.Я. Гуровичу):

Помощь

Состояния пассивности и психической индифферентности

Чаще вызываются нейролептиками с седативным действием, особенно хлорпромазином. Снижение активности, апатия, гипокинезия. В отличие от дефицитарной шизофренической симптоматики ощущаются как чуждые, имеются элементы психоорганического синдрома.

Помощь

Фармакогенный делирий

Обусловлен холинолитическим эффектом. Наиболее часто встречается при быстром повышении доз клозапина или его сочетании с препаратами, имеющими холинолитическую активность. Развитию предшествует и сопутствует сухость слизистых оболочек, повышенное потоотделение. Может быть задержка мочи.

Лечение

Отмена препарата. Выжидательная тактика. При длительности более суток обычно возникает пневмония.

Панические атаки (панические реакции)

Часто обусловлены резидуально-органическим поражением головного мозга (недостаточность стволовых структур), а нейролептиками выявляются.

Возможные действия:

Нарушения сна

Деперсонализация сна. Ощущение, что ночью не спал, а лежал с открытыми глазами. Апатические состояния, сменяющиеся злобностью, раздражительностью (дисфории). Лечение - Феназепам^♠, другие бензодиазепины, клозапин.

Поверхностный сон. Частая смена сновидений. Может предшествовать фармакогенному делирию.

Психоорганические синдромы, вызванные нейролептиками

Нейролептический психоорганический синдром

Развивается при лечении тиопроперазином. После периода выраженного паркинсонизма и состояния, похожего на корсаковский синдром (мнестические расстройства, снижение уровня суждений, благодушие, эйфория), наблюдаются парасомния, мутизм, синдром децеребрационной ригидности, «бодрствующая кома». Больные бодрствуют, но недоступны контакту, «путают день и ночь». Полное отсутствие эмоциональных реакций, выраженная экстензия конечностей и туловища, спонтанные маятникообразные движения глазных яблок, нарушения координации, примитивные моторные автоматизмы (хватательный рефлекс), нарушения вегетатики, полная аспонтанность (лежат в постели, не реагируют на звуки и тактильные раздражители). Характерен блуждающий взгляд.

Лечение отсутствует. Состояние нужно предупреждать на стадии паркинсонизма.

Фармацевтическая энцефалопатия Гуревича

В преморбиде энцефалопатия. Снижение памяти, недержание аффекта, ослабление внимания, интеллектуально-мнестические нарушения, неустойчивость внимания, ослабление понимания, неустойчивость аффекта, гиперестезия, тревожность, монотонность моторной деятельности (паркинсонизм), хореоатетозы.

Синдром Делея-Деникера (Delay-Denicker)

Развивается в начале терапии плегирующими нейролептиками. Акатизия, тасикинезия, повышение мышечного тонуса, замкнутость, снижение настроения, нарушения засыпания, поверхностный сон, монотонность психических процессов, брадифрения.

Полная отмена или снижение доз. Подключение корректоров не дает результата.

Соматические нежелательные явления

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (табл. 7.5).

Влияние нейролептиков на артериальное давление

Ортостатическая гипотензия

Блокада α₁-адренорецепторов приводит к вазодилатации, которая вызывает снижение АД в покое и при нагрузке и рефлекторную тахикардию. Может наблюдаться и при интактной сердечно-сосудистой системе, но особой группой являются пожилые пациенты и пациенты с предшествующей патологией сердечно-сосудистой системы. Гипотензия, особенно при ИБС, может способствовать манифестации приступов стенокардии, острому инфаркту миокарда (ОИМ) и даже приводить к внезапной смерти.

К нейролептикам, при применении которых может развиваться гипотензия, относятся производные фенотиазина, галоперидол, клозапин (7%). Гипотензия часто развивается при применении фенотиазиновых производных с алифатической боковой цепью, особенно левомепромазина (обладает самым мощным адреноблокирующим действием), тиоридазина (в дозе выше 300 мг/сут), клозапина (около 7% пациентов, получающих препарат).

Ортостатические реакции могут наблюдаться, особенно в начале лечения, у пациентов, принимающих рисперидон. Другие атипичные нейролептики (оланзапин, кветиапин) практически не приводят к изменению АД.

Профилактика и лечение ортостатической гипотензии

Гипертензия на фоне терапии антипсихотиками встречается в структуре ЗНС.

Нарушения сердечного ритма

Синусовая тахикардия

Синусовая тахикардия (СТ) - повышение частоты сердечных сокращений до 100-180-200 уд./мин, при котором определяются синусовые зубцы P на ЭКГ. Описано два механизма возникновения синусовой тахикардии при лечении антипсихотиками:

Удлинение интервала Q-T

Интервал Q-T^[13] (QRST), называемый электрической систолой, отражает процесс проведения возбуждения по миокарду желудочков.

Механизм развития нежелательного действия связан с хининоподобным действием нейролептиков и проявляется в увеличении продолжительности потенциала действия, эффективного рефрактерного периода, снижении скорости предсердно-желудочкового проведения, укорочении рефрактерного периода предсердно-желудочкового узла и повышении автоматизма синоатриального узла. Возможно, что в механизме развития нежелательного явления участвует гипокалиемия, наблюдающаяся у 7,6% больных, принимающих психотропные препараты.

Приводим основные соматотропные побочные эффекты антипсихотиков (табл. 7.6).

Опасность нежелательного явления связана с риском развития «пируэтной» тахикардии и электромеханической диссоциации, которые впрямую угрожают жизни пациента.

Нежелательное действие в наибольшей степени присуще зипрасидону и тиоридазину. Показано, например, что на фоне приема тиоридазина продолжительность интервала Q-T c увеличивается в среднем на 35,6 мс, зипрасидона - на 20,3 мс. Аналогичный показатель для таких нейролептиков, как рисперидон, кветиапин и галоперидол, не превышает 15 мс. На фоне приема оланзапина удлинение интервала Q-T встречается крайне редко.

Остается неясным, является ли это нежелательное явление дозозависимым, но, вероятно, для каждого антипсихотика существует своя доза, которая приводит к значимым изменениям ЭКГ. При применении тиоридазина удлинение интервала Q-T обнаруживается уже под воздействием небольших доз. Лорпромазин вызывает удлинение интервала Q-T только при приеме токсических (2000 мг и выше) доз.

В табл. 7.7 приведены препараты, способные удлинять интервал Q-T.

Развитие «пируэтной» тахикардии (torsade de pointes)

Может развиваться и без предшествующего удлинения интервала Q-T. Характерна типичная синусоидальная картина ЭКГ, при которой группы из двух и более широких полиморфных желудочковых комплексов с одним направлением сменяются группами комплексов с противоположным направлением. Причем полный поворот на 360° происходит за 5-20 последовательных комплексов. Частота сердечных сокращений (ЧСС), как правило, достигает 150-250 уд./мин. Несмотря на кратковременность, приступы «пируэтной» тахикардии крайне опасны, так как сопровождаются резким снижением насосной функции сердца и могут приводить к острой недостаточности кровообращения, фибрилляции желудочков и внезапной смерти.

Риск развития нежелательного явления выше при сопутствующей кардиомиопатии (в том числе алкогольной) и врожденных пороках проводящей системы с удлинением интервала Q-T, хотя следует учитывать, что в 28% случаев жизнеопасная аритмия, спровоцированная галоперидолом или дроперидолом, развивалась при отсутствии предшествующей сердечно-сосудистой патологии. Риск повышается при парентеральном введении препарата, особенно внутривенном, даже при отсутствии патологии сердечно-сосудистой системы у молодых пациентов. С большой вероятностью имеется дозозависимость (35 мг/сут и более галоперидола у взрослых).

Возможно, развитию патологического состояния способствует гипокалиемия.

Электромеханическая диссоциация

Отсутствие механической активности сердца при наличии электрической, отличной от фибрилляции желудочков или желудочковой тахикардии. Описано единичное наблюдение, в котором у женщины 34 лет, не страдавшей заболеваниями сердца, принимавшей 4 мг/сут рисперидона, на 5-й день лечения отмечено удлинение интервала Q-T до 480 мс, после чего развилась остановка сердца, сопряженная с электромеханической диссоциацией, завершившаяся летальным исходом.

Клинически малозначимые нарушения ЭКГ, требующие дифференциальной диагностики

Другие изменения сердечного ритма и проводимости не сопровождаются серьезными осложнениями и не требуют пересмотра терапии, однако могут приводить к гипердиагностике кардиальной патологии и/или маскировать ее проявления. Каждый раз при выявлении этих изменений ЭКГ следует уточнить их происхождение.

Вызванное антипсихотиками удлинение интервала P-Q^[14], расширение комплекса QRS^[15] могут расцениваться как нарушения проводимости (синоатриальная и атриовентрикулярная блокада, нарушение внутрижелудочковой проводимости, в частности, блокады ножек пучка Гиса).

Во время лечения нейролептиками может наблюдаться отклонение сегмента ST от изоэлектрической оси. Элевация сегмента ST, описанная на фоне приема клозапина, может послужить причиной гипердиагностики ИБС и, в частности, ОИМ. При этом безосновательно назначенная терапия сама по себе чревата осложнениями.

Может наблюдаться расширение или электрическая альтернация^[16] комплекса QRS (хлорпромазин, рисперидон).

При лечении фенотиазинами нередко отмечается преходящая блокада правой ножки пучка Гиса.

Длительная терапия хлорпромазином в дозе 100 мг и более может приводить к альтернации зубцов T^[17]. Также на фоне лечения хлорпромазином описано появление зубца U^[18].

На фоне терапии тиоридазином - уплощение и инверсия зубцов T, коррелирующая с концентрацией препарата в плазме крови.

Профилактика и лечение

Профилактика нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы

Терапевтическая тактика при удлинении интервала Q-T

При повышении интервала Q-T: на 25% нормы необходимо под контролем ЭКГ прекратить терапию или снизить дозу нейролептика. Как правило, это приводит к нормализации ЭКГ, хотя иногда, особенно при одновременном приеме хинолоновых антибиотиков, изменения могут сохраняться. В этом случае рекомендуется: пересмотреть лечение или назначить синтетические катехоламины, избирательно активирующие β-адренорецепторы миокарда и сосудов, что приводит к улучшению АВ-проводимости и укорочению интервала Q-T.

Лечение «пируэтной» тахикардии

Для лечения вызванной нейролептиками «пируэтной» тахикардии применяют магния сульфат, который эффективен даже при нормальном уровне магния крови. Если «пируэтная» тахикардия возникает на фоне брадикардии, то необходимо повысить ЧСС до 100-120 уд./мин с помощью изопротеренола или временной кардиостимуляции. При нарушениях гемодинамики показана электрическая кардиоверсия.

Токсико-аллергическое воздействие на миокард

Имеются единичные сообщения о развитии токсико-аллергического миокардита на фоне терапии нейролептиками. Механизм связан с эозинофилией, сопряженной с развитием эозинофильной кардиомиопатии. Токсико-аллергическое воздействие на миокард в наибольшей степени присуще клозапину, описаны казуистические случаи развития кардиомиопатии на фоне лечения флуфеназином и рисперидоном, миокардита у принимавших галоперидол, кардиомиопатии во время терапии хлорпромазином. Не отмечалось случаев токсико-аллергического поражения миокарда у больных, получавших оланзапин и трифлуоперазин. В связи с редкостью такого осложнения специальные мероприятия по профилактике не требуются, но необходимо внимательно отслеживать наличие эозинофилии, особенно в начале лечения.

Токсические поражения печени и поджелудочной железы

Возникают редко и наблюдаются в основном на фоне лечения хлорпромазином. Транзиторное повышение печеночных ферментов описано у 25-60% пациентов в первые месяцы лечения хлорпромазином. Пиперазиновые и пиперидиновые производные фенотиазина вызывают патологию печени редко.

Развитие гепатитов связывают с изменениями аллергического характера в желчных канальцах, вызывающих закупорку желчных ходов с нарушением оттока желчи, разрывом мелких желчных канальцев, что приводит к некрозу гепатоцитов из-за токсического действия желчи. Фактором риска является наличие нарушений функции печени в анамнезе.

В некоторых случаях поражение печени протекает без клинических симптомов и проявляется только в изменении лабораторных показателей (повышение билирубина и трансаминаз).

Случаи острого панкреатита описаны во время лечения клозапином.

Холестатические гепатиты

Возникают у 1-2% пациентов в первые недели лечения хлорпромазином. Протекают относительно благоприятно. Проявляются появлением желтухи на фоне субфебрилитета, снижением аппетита и общим недомоганием. Частым признаком является кожный зуд. Возможны диспепсические расстройства. Отмечается разной степени повышение уровня билирубина, увеличение активности трансаминаз, как правило, умеренно, щелочной фосфатазы, эозинофилия. Длительность заболевания 2-3 нед с последующим полным выздоровлением. Как правило, требуется отмена вызвавшего осложнение препарата. Следует учитывать, что нейролептики вызывают это осложнение довольно редко, и проводить поиск других возможных причин.

Аминазиновые гепатиты с паренхиматозно-некротическим поражением печени

Возникают в 0,2-1% случаев применения хлорпромазина. Протекают тяжело. Поражение печени возникает в результате тяжелой токсико-аллергической реакции. Заболевание протекает с высокой лихорадкой, нарушением гемодинамики. Характерны кожные проявления - от единичных мелкоточечных высыпаний до сливной генерализованной пятнисто-папулезной сыпи, сопровождающейся зудом. В крови нейтрофильный лейкоцитоз с токсической зернистостью лейкоцитов. Печень нормальных размеров или слегка увеличена. Характерная для гепатитов желтуха не является постоянным признаком.

Лечение

Побочные эффекты, связанные с антихолинергической активностью

Основные симптомы:

Факторами риска являются: пожилой возраст, наличие подобных расстройств в прошлом, одновременное использование нескольких препаратов с антихолинергической активностью. Среди нейролептиков препаратами со значительной холинолитической активностью являются фенотиазины (хлорпромазин, левомепромазин, перициазин, тиоридазин), тиоксантены (хлорпротиксен, зуклопентиксол, флупентиксол), клозапин.

Предупреждение и помощь