Трудности клинической диагностики и лечения в пульмонологии

Монография Э.П. Бербенцовой "Трудности клинической диагностики и лечения в пульмонологии'' основана на многолетнем опыте лечения более тысячи пациентов с разными формами бронхолегочных заболеваний.

Две главные идеи заложены в этой книге: 1) в этиопатогенезе бронхолегочных болезней ведущая роль принадлежит вирусной инфекции, в связи с чем на первое место ставится вирусологическая диагностика и антивирусная терапия; 2) применение антибиотиков при бронхолегочных заболеваниях оправдано, только если хорошо доказано участие бактериальной флоры в воспалительном процессе и определена ее чувствительность к тому или иному антибиотику. Безоглядное назначение сульфаниламидов или антибиотиков может явиться причиной хронического заболевания или даже ухудшения течения болезни, что является наиболее частой врачебной ошибкой в широкой врачебной практике.

Оригинальным является детальный анализ иммунных показателей первого уровня и отнесение пациентов к трем формам иммунного реагирования, каждому из которых свойственны особенности легочной патологии.

Несомненно, ценными являются указания на необходимость при анализе иммунного статуса учитывать длительность заболевания, историю предварительного лечения и т.д.

Следует обратить внимание на успешное применение при оценке тяжести заболевания и динамики лечения разработанных академиком Г.И. Марчуком индексов клинической и лабораторной тяжести. Методика и общие принципы определения индексов с учетом "стоимости' каждого показателя, хорошо выверенные клиницистами, детально описаны в обстоятельном приложении и, с моей точки зрения, являются "золотой сердцевиной" всей монографии.

Практикующий врач найдет в книге и описание существующих иммуномодуляторов, а также антивирусных препаратов. При современном широком распространении туберкулеза легких особое значение приобретают материалы, связанные с дифференциальной диагностикой разных форм туберкулеза и пневмоний. К сожалению, в монографии не упоминаются новые способы идентификации вирусов, микобактерий, хламидий и других микроорганизмов с помощью ДНК-анализа (ПЦР-диагностика). ПЦР-диагностика особенно необходима при определении чувствительности, например, микобактерии туберкулеза к тому или иному классу антибиотиков. Думаю, что было бы полезным привести также данные о внутриклеточных инфекциях (Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae и т.п.), столь часто встречающихся при бронхолегочных заболеваниях. Впрочем, прогресс в пульмонологии в последние годы происходит необычайно активно, появились новые формы представления о путях лечения бронхитов, о функциональной диагностике реснитчатого эпителия бронхов, об оценке дыхательной функции легких, о связи внутриклеточных инфекций с ''синдромом хронической усталости'' и пр., и пр.

Данная книга ценна прежде всего тем, что в ней обобщен огромный врачебный опыт, приобретенный за 40 лет практической лечебной работы и который, вне всякого сомнения, будет полезным для широкого круга врачей.

Ю.М. Лопухин, академик РАМН

В улучшении качества клинической диагностики важную роль играет сопоставление диагнозов, установленных на разных стадиях развития болезни и на различных этапах лечения больных (сравнение диагнозов, поставленных при оказании лечебной помощи на дому, в поликлинике, стационаре). Существенное значение играет также сопоставление клинических и анатомических диагнозов.

Обобщение результатов сличения клинических и анатомических диагнозов было у нас в стране начато в г. Москве И.В. Давыдовским, а в г. Ленинграде - В.Г. Гаршиным и С.С. Вайлем. Эта работа проводилась во многих лечебных учреждениях нашей страны и наряду с диспансеризацией сыграла положительную роль в повышении качества ранней диагностики и эффективности лечения. Этому вопросу посвящены ряд сборников и монографий (И.В. Давыдовский, М.К. Даль ?Ошибки клинической диагностики некоторых важнейших болезней?. - М.: Вып. 1, 1939; Вып. 2, 1941; С.С. Вайль ?Ошибки клинической диагностики?. - Л.: Медицина, 1969). В этих работах отмечалось, что сопоставление клинического и анатомического диагнозов - основного заболевания, его осложнений и сопутствующих изменений - позволяет лечащему врачу или подтвердить свои предположения, внеся при необходимости в них свои коррективы, или убедиться в ошибочности своих диагностических предположений. На основании анализа допущенных ошибок клиницист обогащается опытом, позволяющим избежать повторения аналогичных ошибок в будущем; при подтверждении справедливости своих предположений врач сможет ставить правильный диагноз на более ранних стадиях развития болезни и применять эффективное лечение.

Результаты исследований показали, что наиболее частыми причинами ошибок в диагнозе являются следующие:

Развитие и внедрение иммунологии, вирусологии в клиническую практику, внедрение лабораторных методов (позволяющих раскрыть этиологию воспаления), применение современных инструментальных методов (диагностическая фибробронхоскопия, компьютерная и магнитно-резонансная томография, ультразвуковое исследование, сканирование) позволяет до хирургических и патолого анатомических результатов выявить неточности клинической диагностики в пульмонологии.

Применение в современной клинической пульмонологии огромного арсенала антибиотиков (синтезировано не менее 400 препаратов), сульфаниламидов, бактерицидных средств, стероидных гормонов, иммунных препаратов, бронходилятаторов не только позволило расширить возможности лечения различных воспалительных заболеваний, но и привело к проблеме аллергических, токсических и других осложнений. Например, в связи с затрудненным носовым дыханием, вызванным преимущественно ОРВИ и персистентной парагриппозной (Пг) и аденовирусной (Ад) инфекцией в ВДП, бесконтрольное применение в виде закапываний в полость носа сосудосуживающих средств (эфедрина, галазолина, санорина, визина и т. п.) может развиться парез сосудодвигательных нервов слизистых полостей носа, в результате чего при очередном ОРВИ развивается внутричерепная гипертензия с повышением артериального давления вплоть до тяжелых кризисов с непредсказуемым исходом.

На фоне частого и длительного лечения антибиотиками могут развиться аллергические, токсические осложнения, дисбакте-риоз кишечника, грибковое (кандидозное) поражение слизистых полости рта, ВДП, бронхов, кишечника, половой системы вплоть до развития грибкового сепсиса.

Общеизвестна опасность стероидной терапии с развитием осложнений: стероидной зависимости с возникновением вторичных иммунодефицитов с присоединением гнойных осложнений, симптома Иценко-Кушинга, стероидного диабета, артериальной гипертензии, стероидной язвы желудочно-кишечного тракта, остеопорозов, миопатии, отека продолговатого мозга с кровоизлиянием и внезапной смертью.

Каждое из перечисленных осложнений при воспалительных вирусных, бактериальных заболеваниях ВДП, бронхов и легких может явиться причиной крайне тяжелого состояния пациента и даже причиной смерти, не говоря уже о сочетанных осложнениях. В таких клинических ситуациях не основное заболевание, а дефициты, вызванные применением для лечения химиопрепара-тов без своевременного учета их побочного действия, определяют тяжесть состояния пациента.

Причины возникновения ошибок в клинической пульмонологии можно подразделить на следующие.

С развитием лабораторной, клинической иммунологии и созданием иммунных препаратов выявилась новая проблема. Она состоит в следующем.

Фирмы, производящие иммунокоррегирующие средства, рекомендуют применять их пациентам с воспалительными заболеваниями в ВДП, бронхах, особенно при частых ОРВИ. Однако эти назойливые рекомендации не учитывают остроты и тяжести вирусного катарального воспаления, выявленных клинически с проведением ринофаринголарингоскопии и лабораторных исследований. Поэтому результаты применения подобных препаратов были в одинаковой степени как вдохновляющими, так и разочаровывающими. Отрицательные результаты зачастую были связаны с тем, что применение почти всех иммунокоррегирующих препаратов, особенно бактериальных полисахаридов, бактериальных лизатов, требует очень четких показаний - иммунных, клинических, лабораторных (имеется в виду, как минимум, периодический анализ крови). Но такие показания не были и, к сожалению, остаются почти неизвестны терапевтам, пульмонологам, клиническим иммунологам.

При морфологических исследованиях биопсийного и аутоп-сийного материала почти не применяются лабораторные вирусологические методы. Исключение составляют исследования, проведенные в Институте вирусологии им. Д.И. Ивановского и работы А.В. Цинзерлинга (1977 г.). Косвенно на ведущую роль вирусной инфекции указывает наличие в материале лимфоидной инфильтрации и отсутствие морфологических признаков выраженного бактериального воспаления.

Если наступил летальный исход, то постановка окончательного диагноза является уже задачей для патологоанатомов. В книге речь идет о воспалительных заболеваниях, которые всегда имеют этиологию. Своевременный выбор эффективной терапии позволяет не допустить при воспалительных заболеваниях ВЛП, бронхов, легких развития опасных для жизни осложнений. Поэтому уже при постановке предварительного диагноза врач должен высказаться и об этиологии воспаления, так как на этой основе назначается антибактериальное, противовирусное и другое лечение. Одновременно продумывается и обследование, которое может подтвердить предполагаемую этиологию воспалительного заболевания.

На всех стадиях формулирования диагноза в нем должны быть обязательно отражены основное и сопутствующие заболевания, а также возможно более подробная характеристика фонового состояния пациента.

Предположительный, или предварительный, диагноз формируется после первичного обращения к врачу. Формируется он на основе жалоб, анамнеза, осмотра пациента. При постановке предварительного диагноза нужно заподозрить этиологию и оценить тяжесть заболевания и наличие осложнения. Оцененная тяжесть заболевания будет служить основанием для решения вопроса о том, возможно ли лечить пациента на дому или необходима госпитализация. Предполагаемая этиология является основанием для выбора этиотропного лечения - противовирусного, антибактериального или их сочетания.

Основное заболевание - нозологическое понятие, определяемое комплексом факторов: этиологией, патогенезом, клинической картиной, патологической анатомией. Под основным заболеванием следует понимать такое, которое: а) само по себе повлекло смерть (например, крупозная или деструктивная пневмония); б) вызвало другое, генетически с ним связанное заболевание, явившееся непосредственной причиной смерти (например, гнойное воспаление среднего уха, вызвавшее абсцесс мозга); в) не являясь непосредственной причиной смерти, обусловило тяжелое поражение организма, создавшее предрасположение для развития какого-либо иного заболевания, вызвавшего смерть (Вайль, 1969). Аналогичное по смыслу определение основного заболевания изложено в ''Инструкции по сличению клинических и анатомических диагнозов" Министерства здравоохранения СССР.

Основное заболевание - это то, которое изменило здоровье пациента в данный период и послужило основанием для обращения к врачу. В случае пульмонологической практики это чаще всего острые вирусные, вирусно-вирусные, вирусно-бактериальные заболевания ВДП, бронхов и легких, среднетяжелые и тяжелые. Обращаются к врачу пациенты, заболевшие ОРВИ выше средней тяжести, как правило, с осложнениями. Осложнения возникали в среднем после 5-го дня от начала ОРВИ. Примерами осложнений в ВДП могут быть экссудативный максиллит, ангина, ларингит, тубоотит, в бронхах и легких - очаговая или долевая и особенно деструктивная пневмония, обострение хронического обструктивного бронхита, бронхиальной астмы и других заболеваний.

Констатирования наличия основного заболевания в общей форме недостаточно. Диагнозы "ОРВИ", "пневмония", "туберкулез легких" без уточнения этиологии, тяжести заболевания, "рак легкого" без точного определения его локализации, верификации, распространения, даже если они и "совпадают" с анатомическими, лишь формально правильны, так как для эффективного лечения больного такие диагнозы неполноценны. Они не позволяют применить своевременно этиотропное лечение, поставить вовремя вопрос об оперативном и других радикальных методах лечения, в частности при туберкулезе и раке.

Конкурирующее заболевание - это заболевание, которое в результате, например, обострения в связи с ОРВИ, вносит свой вклад в тяжесть основного заболевания (например, ИБС с учащением стенокардии, с изменением ритма, повышением АД, хронический пиелонефрит, гломерулонефрит, порок сердца и т. д.; в таких клинических ситуациях могут возникнуть показания к дополнительной медикаментозной коррекции, без которой этиотропное лечение окажется менее эффективным). На состояние обследуемого пациента могут влиять и такие фоновые факторы, как удаленные миндалины, состояние после операции на верхнечелюстных и других пазухах, пансинуит, хронический обструктивный бронхит с локальной деформацией или стенозом бронхов, бронхолитиазис, пневмоплеврофиброз, состояние после сегментоили лобэктомии, кифосколиоз различной степени и др. У пациентов с подобными фоновыми заболеваниями выявлены вторичные комбинированные иммунодефициты, что способствует возникновению более тяжелого течения ОРВИ. Лечебная тактика будет иная, чем у пациентов без фоновых заболеваний. Осложнения: обморок, коллапс, легочное кровотечение, острая дыхательная недостаточность и недостаточность кровообращения и их стадии. Вторичные иммуноде-фициты, мы полагаем, следует относить к осложнению.

Назначенные лабораторные исследования позволят уточнить наличие вирусных заболеваний, уточнить этиологию и выраженность бактериального воспаления, установить форму нарушения иммунного ответа, от которой зависит не только лечение, но и прогноз.

Инструментальные, рентгенологические исследования, УЗИ позволят окончательно уточнить локализацию вирусного и бактериального воспаления, конкурирующие, фоновые заболевания и осложнения на данном этапе болезни.

В процессе работы над книгой были проведены интересные дискуссии о роли хирургических подходов на ВДΠ в развитии и прогрессировании воспалительных заболеваний ВДП, бронхов и легких с оториноларингологами, профессорами Г.З. Пискуновым, В.Ф. Антониевым, А.И. Крюковым, В.Т. Пальгуном. Выражаю им свою благодарность.

Выражаю благодарность всем сотрудникам ЦКБ, и особенно врачам пульмонологического отделения. Их творческое и ответственное ведение каждого пациента с применением объективного количественного метода оценки тяжести и эффективности терапии позволило мне проанализировать источники диагностических ошибок и показать, какие трудности возникают при постановке диагноза и выборе эффективной этиотропной терапии при воспалительных заболеваниях ВДП, бронхов и легких. Особенную признательность выражаю моим соратникам по научному поиску К.Г. Астаховой, К.И. Агафониковой, Л.А. Говоровой и Т.А. Ахадову.

Выражаю свою искреннюю благодарность Владимиру Владимировичу Беку, благодаря доброжелательному вниманию и финансовой поддержке которого эта книга была подготовлена к печати и выпущена в свет.

Ад - аденовирус

АД - артериальное давление

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСП - антистафилококковая гипериммунная плазма

АСПГ - антисинегнойная гипериммунная плазма

ACT - аспартатаминотрансфераза

БАЛ - бронхоальвеолярный лаваж

БДУ - без дальнейших уточнений

БК - бактерия Коха (микобактерия туберкулеза)

в/в - внутривенно

ВДП - верхние дыхательные пути

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВЧП - верхнечелюстные пазухи

ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр

ГКГ - главный комплекс гистосовместимости

Гр - грипп

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИРИ - индекс регуляции иммунитета

ИФН - интерферон

КТ - компьютерная томография

ЛФК - лечебная физкультура

МИК - минимальная ингибирующая концентрация

МПД - минимальная пирогенная доза

МРТ - магнитно-резонансная томография

НЗЛ - неспецифические заболевания легких

ОДН - острая дыхательная недостаточность

ОЕЛ - общая емкость легких

ООЛ - остаточный объем легких

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ОРЗ - острое респираторное заболевание

Пг - парагрипп

п/з - поле зрения

п/к - подкожно

Пк - показатель клинического индекса тяжести

Пл - показатель лабораторного индекса тяжести

РВ - реакция Вассермана

РНК - рибонуклеиновая кислота

РПГА - реакция пассивной гемагглютинации

PC - респираторно-синцитиальный вирус

РСК - реакция связывания комплемента

РТГА - реакция торможения гемагглютинации

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

Тп - теофиллинрезистентные Т-лимфоциты (характеризуют популяцию клеток-помощников)

Тс - теофиллинчувствительные Т-лимфоциты (характеризуют популяцию клеток-супрессоров)

УЗИ - ультразвуковое исследование

УФО - ультрафиолетовое облучение

ФА - фагоцитарная активность нейтрофилов

ФВД - функции внешнего дыхания

ФИ - фагоцитарный индекс нейтрофилов

ХНЗЛ - хроническое неспецифическое заболевание легких

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦНС - центральная нервная система

ЧД - частота дыхания

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭОС - электрическая ось сердца

ЯМР - ядерномагнитный резонанс

CD4 - поверхностный маркер Т-лимфоцитов-помощников

CD8 - поверхностный маркер Т-лимфоцитов-супрессоров

IgA - иммуноглобулин А

IgE - иммуноглобулин Е

IgG - иммуноглобулин G

IgM - иммуноглобулин М

Th - Т-лимфоциты-хелперы (CD4+)

Ts - Т-лимфоциты-супрессоры (CD8+)

Th/Ts - хелперно-супрессорный коэффициент

Важнейшими задачами клинической пульмонологии при диагностике воспалительных заболеваний ВДΠ, бронхов и легких являются ранний (не позже 5-го дня от начала заболевания) диагноз, который включает: определение этиологии воспалительного процесса, объективную оценку тяжести основного заболевания и установление формы и выраженности иммунодефицита. Πеречисленные данные позволяют выбрать этиологически обоснованное (антибактериальное, противовирусное или иммуностимулирующее) эффективное лечение, обеспечить выздоровление при остром инфекционном процессе и получить ремиссию при обострившемся хроническом воспалительном заболевании. Наши системные исследования основаны на данных, собранных клиническими пульмонологами, оториноларингологами, бронхологами, включающих исследования общего анализа крови и применение биохимических, микробиологических, вирусологических, иммунологических лабораторных методов. За 15 лет работы эти исследования охватили 5 тыс. взрослых пациентов (при этом 50% из них госпитализировались в первые 2 дня от начала заболевания) и показали, что основным заболеванием при воспалительных процессах в ВДП, бронхах и легких не менее чем у 90 % пациентов является ОРВИ. По нашим наблюдениям, ОРВИ вызывались вирусами Гр, Пг, Ад-, PC-вирусами (в порядке убывания частоты). Не менее чем у 40% этих пациентов ОРВИ были связаны с обострением персистентной РС-, Ад-, Пг-вирусной и реже герпес-вирусной и цитомегаловирусной инфекции в ВДП, бронхах и легких.

Через 30 лет широкого и обязательного использования при ОРВИ различных антибиотиков и сульфаниламидов в сочетании с жаропонижающими средствами стало очевидно, что данная лечебная тактика себя не оправдала. На фоне применения этой терапии с детского возраста у пациентов развивались различные осложнения в ВДП: вазомоторные риниты, экссуда-тивные максиллиты (нередко рецидивирующие), полипозные и полипозно-кистозные пансинуиты, хронические тонзиллиты с лекарственной и другой аллергией. Не оправдали себя и такие хирургические методы, как тонзиллэктомия, особенно с детского возраста, вскрытие гайморовых пазух с наложением соустья, повторные полипотомии в связи с рецидивами полипов. Наши исследования показали, что у таких пациентов в сравнении с пациентами с неудаленными миндалинами чаще встречаются комбинированные вторичные иммунодефициты - сниженные процент и абсолютное число В-лимфоцитов и особенно часто снижение концентрации IgA. При этом осталось невыясненным, были ли у данных пациентов подобные изменения в иммунологических показателях крови до тонзиллэктомии. Как правило, у пациентов через 2-5 лет после проведения тонзиллэктомии частые респираторные инфекции начинали осложняться развитием вазомоторных ринитов и полипозных пансинуитов с рецидивирующими экссудативными максиллитами. Кроме перечисленных осложнений в ВДП у них после очередных ОРВИ участились очаговые и деструктивные пневмонии, а также среднетяжелые и тяжелые обострения хронического обструктивного диффузного катарального и катарально-гнойного бронхита (Астахова, 1989; Марчук, Бербенцова, 1989; Бербенцова, 1998). С нашей точки зрения, пришло время, когда в клинической пульмонологии при постановке даже предварительного диагноза необходимо дифференцировать вирусное и бактериальное воспаление, в этом случае будет назначена адекватная этиотропная терапия.

Рассмотрим различия между вирусным и бактериальным воспалением. Вирусы репродуцируют (размножаются) внутри клеток. С момента попадания респираторных вирусов (например, гриппа А) на слизистые оболочки ВДП их численность может увеличиваться в 1000 раз каждые сутки с последующим заражением новых клеток эпителия. Это астрономически быстрый темп.

Бактерии размножаются в жидких средах вне клетки: в секретах ВДΠ, бронхов, плазме крови и т.д. Для достижения патогенной концентрации в зависимости от ослабления локальных защитных механизмов требуется от 2 до 5-6 сут. Это значит, что для применения этиотропного антибактериального лечения у лечащего врача есть время, которое можно использовать для уточнения наличия бактериального воспаления и оценки его выраженности. Очевидно, что и по способу размножения, и по темпу нарастания вирусное инфицирование более опасно, чем бактериальное.

Клинические проявления различий между вирусным и бактериальным воспалением состоят в следующем. Респираторные вирусы вызывают катаральное воспаление (или поражение), сопровождающиеся образованием серозного секрета на слизистых оболочках ВДΠ, бронхов, легких.

В первые 2-3 дня острого вирусного инфицирования на слизистых оболочках полости носа, глотки наблюдается инъекция сосудов, первоначально на слизистой оболочке задней стенки глотки (по типу мазка, словно нанесенного кисточкой), или сосудистая реакция. Затем в интервале 3-5 дней гиперемия распространяется на соседние участки ВДΠ и становится диффузной. Πри-соединяется отек, появляются (чаще при инфицировании Πг) единичные или групповые мелкие (точечные) высыпания - геморрагии - от мелкоточечных до более значительных размеров на слизистой оболочке носа, мягкого, твердого неба, в гортани (чаще на истинных голосовых складках), и реже - герпетические высыпания.

Πри цитологическом исследовании материала катаральной слизистой оболочки как из удаленных кист ВЧП, так и из бронхов при катаральном эндобронхите обнаруживалась лимфоидная инфильтрация, реже - эозинофилы и небольшое количество эритроцитов. Микробная флора из кист и аспирата бронхов при катаральном воспалении не выделялась.

Бактериальное воспаление на фоне ОРВИ или без него (что мы почти не наблюдали) сопровождалось другим типом инфильтративной реакции, в этом случае обнаруживалось большое количество лейкоцитов, нейтрофилов. В случаях активизации бактериальной микрофлоры в первую очередь изменяется секрет в ВДΠ, бронхах. Он становится серозно-гнойным или гнойным: развиваются катарально-гнойные синуиты, экссудативные максиллиты, фолликулярная или лакунарная ангины, локальный гнойный эндобронхит на фоне катарального вирусного, очаговая, сливная или деструктивная пневмонии. Подчеркнем, что вирусная респираторная катаральная инфекция имеет диффузный характер, поражая значительную часть эпителия и лимфоидных образований. Бактериальное воспаление по своему проявлению локальное.

Приведенное описание вирусного и бактериального воспаления основано на клинических признаках, результатах общего анализа крови, лабораторных, биохимических, микробиологических и иммунологических обследований и помогало врачу дифференцировать эти две формы заболеваний в ВДП, бронхах, легких. Следующей задачей является оценивание тяжести заболевания. Для решения этой задачи, с нашей точки зрения, требуется применение методов количественной оценки тяжести - клинического и лабораторного индексов тяжести.

Использование клинического и лабораторного индексов для оценки тяжести воспалительных вирусных и бактериальных заболеваниях показало, что к терапевтам, клиническим пульмонологам обращаются пациенты со среднетяжелым и тяжелым состоянием. Именно при этой тяжести заболевания возникают осложнения. Исследования показали, что у 30-50 % из этих пациентов имеет место острая и обострившаяся персистентная (PC, Пг, Ад или другая) вирусно-вирусная катаральная диффузная инфекция в ВДП, бронхах, легких. Реже на фоне вирусной инфекции присоединяется очаговое бактериальное воспаление. Результаты клинических исследований иммунитета показали, что если у человека нормальная иммунная система, т. е. нет врожденного или приобретенного иммунодефицита или их сочетания, то ОРВИ у него протекает в субклинической или легкой форме. Такие пациенты за врачебной помощью, как правило, не обращаются.

Было обнаружено, что те или иные нарушения в иммунной системе имеются почти у всех пациентов с тяжелым течением ОРВИ, при рецидивирующих респираторных инфекциях, острых пневмониях средней тяжести и тяжелого течения, деструктивных пневмониях, при различных формах хронического бронхита, бронхиальной астме, раке легкого. Эти нарушения, однако, различаются механизмами и своей выраженностью, что является основанием для различных диагнозов и различной иммунокоррегирующей терапии.

Анализ иммунологических данных при воспалительных вирусных, бактериальных заболеваниях ВДΠ, бронхов, легких выявил три различных варианта нарушений в иммунной системе. Так как эти нарушения проявляются при остром инфицировании новыми вирусами или бактериями и при применении бактериальных полисахаридов, то их можно описывать как три формы нарушений иммунного ответа (Марчук, Бербенцова, 1995). Рассмотрим это на примере обследованных пациентов с различными формами хронического бронхита. Πодчеркнем, что интерпретацию иммунологических показателей крови проводили с обязательным учетом дня от начала заболевания или его обострения и начинали с концентрации IgM - антител первого иммунного ответа. Πрименяли иммунологические показатели так называемого первого уровня (это IgM, IgG, IgA, процент Т-лимфоцитов, фагоцитарная активность нейтрофилов, фагоцитарное число).

Опишем первую форму иммунологических изменений в крови у пациентов с хроническим бронхитом. У них в сравнении со здоровыми донорами того же пола и возраста понижены концентрации IgM и IgA (наиболее значительно и часто), реже - концентрация IgG, снижены проценты Т- и В-лимфоцитов (реже), понижен хелперно-супрессорный коэффициент и снижен ФИ. Иммунная система сохраняет способность реагировать повышением концентрации IgM при инфицировании новыми вирусами и микроорганизмами или при проведении лечения бактериальными полисахаридами. За 30 лет наблюдения (10 лет эти пациенты состояли на диспансерном учете и последние 20 лет они системно интегрально обследовались у нас) у них не обнаружено онкологических заболеваний какой-либо локализации. Не выявлена также и бронхиальная астма.

Первая форма иммунологических изменений выявлена у 94,5 % пациентов с обострением различных форм хронического бронхита на фоне вирусно-вирусных, вирусно-бактериальных заболеваний ВДΠ.

Для предупреждения бактериальных осложнений и тяжелого обострения персистентной вирусной инфекции, за которой следует прогрессирование бронхиальной обструкции и аллергическая сенсибилизация, этим пациентам показаны биологические стимуляторы (в основном бактериальные полисахариды) и противовирусная санация. Антибактериальная терапия должна применяться при повышении таких лабораторных показателей, как содержание лейкоцитов в периферической крови и концентрация фибриногена, серомукоида, С-реактивного протеина, палочкоядерный сдвиг и ускорение СОЭ. Уровень этих показателей отражает активность бактериального воспаления (Марчук, Бер-бенцова, 1989, 1995).

Основным условием возможности применения бактериальных полисахаридов и других иммунокорректоров является отсутствие или минимальная выраженность острого вирусного и бактериального воспаления в перечисленных органах, включая отсутствие выпота в ВЧП. По нашему мнению, игнорирование этого требования - главная ошибка при использовании различных иммунокорректоров.

Вторая форма иммунологических нарушений обнаружена у 50 из 1000 больных хроническим бронхитом, что составило 5 % от общего числа обследованных пациентов с хроническим бронхитом.

Для второй формы иммунологических нарушений характерно (по сравнению с донорами того же пола и возраста) снижение в крови концентрации IgM и отсутствие ее подъема в острую стадию (до 10-го дня) при инфицировании новыми вирусами или бактериями при применении бактериальных полисахаридов. Значительно повышена концентрация IgA, понижен процент Т-лимфоцитов, он снижается после применения бактериальных полисахаридов, бактериальных лизатов. В сравнении с нормой повышен процент теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов. Выборочные исследования показали, что когда в процессе диагностической фибробронхоскопии был установлен и верифицирован центральный рак легкого, связанный с персистентной Ад-вирусной инфекцией в бронхах, или периферический, связанный с персистентной PC-вирусной инфекцией (т. е. раки II-III стадии), в крови выявляли повышенный процент и повышенное абсолютное число Т-лимфоцитов-супрессоров (CD8+). У пациентов с хроническим обструктивным катаральным бронхитом при второй форме нарушения иммунного ответа раки легкого развились на фоне персистентной Ад- и PC-вирусной инфекции в бронхах. Эта форма иммунного ответа выявлялась за 2 года до обнаружения рака легкого. Ранее у этих пациентов иммунологические исследования не проводились.

Выборочные исследования иммунологических показателей крови позволили обнаружить, что при раке толстого кишечника, щитовидной железы, раке надпочечника также выявляли вторую форму нарушения иммунного ответа. При локализации рака в других органах мы имеем единичные наблюдения, что не позволяет убедительно утверждать, что у них была также вторая форма нарушений.

У помянутые исследования показали наличие предрасположенности к онкологическим заболеваниям у пациентов со второй формой иммунологических нарушений. К сожалению, эти данные выборочные, поэтому имеют предварительный характер, как и выявленная связь рака легкого с персистентной Ад- и РС-вирусной инфекцией в бронхах. Однако выявление этой формы нарушений может позволить проводить раннюю диагностику опухоли и рекомендовать периодические обследования. Применение бронхоскопии позволяет не только визуально обнаружить центральные раки легкого, но и исследовать цитологически и гистологически биопсийные материалы и пунктаты легких. Периферические раки легкого при использовании современных рентгенологических методов (рентгенограмма и томограмма легких, компьютерная рентгенограмма грудной клетки) поддаются ранней диагностике почти в 50% случаев. Магнитно-резонансная томография позволяет обнаружить опухоль в ВЧП, мозге. Все перечисленные рентгенологические методы не позволяют верифицировать опухоли цитологически и/или гистологически, но под их контролем можно точно брать материалы с помощью пункционной биопсии или через канал гаймороскопа из ВЧП для дальнейшей цитологической или гистологической верификации опухоли. Использование ультразвуковой диагностики щитовидной железы, печени, почек, органов малого таза, радиоизотопного сканирования мозга, костей и других органов также позволяют первично определить или уточнить не только локализацию опухоли и ее размеры, но и распространенность процесса.

Вторая форма нарушения иммунного ответа при наличии в генетическом анамнезе онкологических заболеваний или контакта с радиоактивными веществами служит основанием для повторных исследований с периодичностью 3-6 месяцев. Эта периодичность продиктована обнаруженной связью центральных и периферических раков на фоне хронического бронхита с персистентной Ад- и PC-вирусной инфекциями в бронхах и легких. Каждые 3 месяца повышается заболеваемость ОРВИ, вызванными новыми вирусами, во время которых возможно обнаружение опухоли легкого в связи с отторжением клеток эпителия слизистых оболочек трахеи и бронхов, которые оказались поражены новым вирусом. В этой ситуации трансформированные клетки целесообразно искать в мокроте в первые 10 дней от начала ОРВИ, когда происходит массивное слущивание цилиндрического и многослойного эпителия, пораженного новыми вирусами. Диагностическую бронхоскопию можно проводить не ранее 21-24-го дня от начала ОРВИ. В случае обнаружения зоны более яркой сосудистой гиперемии в ней рекомендуется провести пункционную биопсию. В этом материале и можно обнаружить перерожденные клетки на относительно ранней стадии онкологического заболевания легкого (Бербенцова, 1998).

Третья форма иммунологических нарушений характеризуется высокой концентрацией IgM, пониженной или неизмененной концентрацией IgA, умеренным снижением процента Т-лимфоцитов, теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов, повышенным хелперно-супрессорным коэффициентом, повышенными ФА и ФИ. Эта форма иммунных изменений выявлена при хроническом обструктивном катаральном или катарально-гнойном бронхите с симптомами гиперреактивности бронхов в период обострения на фоне катаральных вирусных (вазомоторных ринитов) и полипозно-гнойных заболеваний ВДП. Заметим, что значения лабораторных показателей, отражающие активность бактериального воспаления, у таких пациентов почти не повышались, т. е. показаний для лечения антибиотиками у них не было. У пациентов с этой формой нарушений в иммунной системе развилась бронхиальная астма.

За 15 лет наблюдений диагноз бронхиальной астмы на фоне хронического катарального обструктивного бронхита установили у 5 пациентов из 1000, что составило 0,5 % от числа наблюдавшихся пациентов с хроническим бронхитом. В бронхах и ВДП установили персистентную РС-, реже Пг-вирусную инфекцию. Первый приступ удушья у 4 пациентов возник на фоне инфицирования вирусом Гр или Пг в процессе антибактериальной терапии, в одном случае - на фоне лечения пирогеналом и антибиотиками.

Заметим, что третья форма иммунологических нарушений у пациентов с катарально-гнойными, катаральными вирусными заболеваниями ВДП, хроническим обструктивным катаральным бронхитом обнаруживается в первые 10 сут после начала обострения, вызванного ОРВИ, до применения стероидной терапии. Применение стероидных гормонов (преднизолона 90-80-60-30 мг ин-фузионно на протяжении 5-7 дней) вызывало снижение в крови концентрации IgM, IgA и процента Т-лимфоцитов до нормы.

Таким образом, у пациентов с воспалительными заболеваниями ВДП, бронхов, легких выделены три формы нарушений иммунного ответа и определены группы риска по раку и бронхиальной астме.

При первой форме нарушения иммунного ответа при очередном инфицировании новыми патогенами следует ожидать развития вирусно-вирусных (обострения персистентной вирусной инфекции в ВДП, бронхах), бактериально-вирусных осложнений с нарастанием бронхиальной обструкции и сенсибилизации. Предупреждение этих осложнений возможно при использовании сочетанной противовирусной и иммунокоррегирующей терапии. При второй форме нарушения иммунного ответа развивался рак легкого, при третьей - бронхиальная астма.

При второй и третьей формах в период ОРВИ, с нашей точки зрения, показана противовирусная терапия. Ее целесообразно использовать комбинированно и сочетанно не менее 10-24 дней, пока не завершится последовательное нарастание трех классов иммуноглобулинов (IgM, IgG и IgA) и иммунная система не станет способна вновь контролировать хроническую вирусную инфекцию.

ОРВИ - это острое инфекционное заболевание. В течение года заболеваемость ОРВИ в разных группах населения достигает 40% (анализ проводился по больничным листам). Это заболевание приводит к самым значительным временным потерям трудоспособности среди взрослого населения. Исследованиями установлено, что существует не менее 140 видов вирусов, способных вызвать респираторные заболевания у людей. Однако вклад разных вирусов в заболеваемость различен, как различны и сами заболевания, их симптоматика, продолжительность и исход. Этиологии ОРВИ посвящено много работ (Жданов, Гайдамович, 1982; Карпухин, 1996). Нам хотелось бы обратить внимание врачей на связь ОРВИ и нарушений иммунного статуса. Наш опыт основывается на результатах исследований 1006 пациентов с ОРВИ. Возраст пациентов от 16 до 60 лет, но преобладали пациенты от 40 до 60 лет (80%), женщины (2/3). Верификацию вирусной инфекции проводили иммунофлуоресцентным методом в клетках цилиндрического эпителия слизистой оболочки носа, а при рецидивирующих ОРВИ - в клетках цилиндрического эпителия бронхов в процессе проведения диагностической фибробронхоскопии (Агафоникова и др., 1982). Обследование проводили в среднем на 5-й день от начала ОРВИ в течение всего года в периоды сезонного повышения частоты простудных заболеваний. У всех пациентов верифицировали из РНК-вирусов вирусы Гр А (H₁ N₁ , H₂ N₂ , H₃ N₂ ), Гр в, вирусы Пг серотипов I, II, III, PC-вирус. Среди ДНК-вирусов устанавливали Ад (из 41 серотипа верифицировали серотипы 6, 7, 21), выборочно простой вирус герпеса, вирусы Эпштейна-Барр, цитомегаловирус ^[1].

Диагностическая фибробронхоскопия проводилась не ранее 21-24-го дня от начала ОРВИ. У 25 % из 1006 пациентов исследовали парные сыворотки крови и по четырехкратному и более приросту титра антител во второй по сравнению с первой парной сывороткой устанавливали острую вирусную инфекцию. Острая чаще всего вызывалась различными серотипами вирусов Гр А (H₁ N₁ ,H₂ N₂ ,H₃ N₂ ), Гр В, Πг серотипов I, II, III и крайне редко у взрослых острую инфекцию вызывали вирусы PC и Ад. Для обострения персистентной РС-, Пг-, Ад-вирусной инфекции в ВДΠ, бронхах оказался характерным повышенный титр антител как в первой, так и во второй сыворотках, наличие специфических антител класса IgG и присутствие вирусных антигенов в культуре тканей, зараженных материалом слизистой оболочки бронхов, полученным с помощью щеточной биопсии после 24-го дня от начала ОРВИ. Одновременно у всех пациентов исследовали на микробную флору с количественным подсчетом микробных колоний в материале мазки из слизистой оболочки полости носа, глотки, мокроты, если она появлялась при ОРВИ, а при экссудативных максиллитах - материал, полученный в процессе пункции ВЧП.

Заболевание обычно развивалось после контакта с остро лихорадящими больными либо после охлаждения (местного или общего). В начале заболевания ОРВИ наблюдаются следующие клинические симптомы: продрома, острое начало, озноб, повышение температуры, головная боль, общая слабость, катаральные явления, часто сопровождающиеся ощущением сухости, заложенности носа, чиханием, насморком, першением и болью в горле, охриплостью голоса, миалгией. При ринофаринголарингоскопии клинические проявления вирусного поражения на слизистых оболочках ВДП обнаруживаются уже на самых ранних стадиях заболевания.

В зависимости от выраженности иммунодефицита и использования жаропонижающих средств могут наблюдаться все известные формы температурной реакции: фебрильная, субфебрильная, волнообразная и т.д. О тяжести ОРВИ терапевт судит по общим клиническим симптомам, отражающим инфекционный процесс, и по результатам осмотра глотки. Другие отделы ВДП, где в зависимости от тропности вируса к ткани будет наиболее выраженно проявляться вирусное воспаление, без помощи специалиста-оториноларинголога недоступны наблюдению. Из-за этого нередко происходит недооценка тяжести ОРВИ, применение неадекватной терапии (антибиотиками, сульфаниламидами, жаропонижающими средствами) и, как следствие, развитие тяжелых форм с осложнениями. Пока не были созданы противовирусные средства, в том числе и селективно подавляющие инфекции отдельными видами вирусов, лечение сводилось к симптоматическому, а затем к применению антибиотиков. В лучшем случае оно включало неспецифическую стимуляцию защитных сил организма и физиопроцедуры. Изучение этиологии ОРВИ имело теоретическое значение. В настоящее время, когда врачам стал доступен определенный и постоянно расширяющийся набор противовирусных средств, возникла потребность в четком клиническом определении каждого вируса, его лабораторной верификации и объективной оценки тяжести поражения ВДП. Это становится особенно важным в период эпидемий, вызванных вирусами Гр, когда к врачам одновременно обращается большое число больных. Объективная оценка тяжести ОРВИ определяет выбор противовирусного лечения. Исследованиями установлено, что вирусное катаральное воспаление является первичным и ведущим не только при ОРВИ, а почти при всех наиболее частых воспалительных заболеваниях ВДП, бронхов и легких (Марчук, Бербенцова, 1989, 1995; Яковлева, 1989; Бербенцова, 1998).

В недооценке тяжести ведущего вирусного острого и обострившегося персистентного катарального воспаления и кроется основная ошибка, а следовательно, и минимальное использование противовирусного лечения.

С учетом результатов верификации ОРВИ К.Г. Астахова (1989) на основе данных ринофаринголарингоскопии в сочетании с данными рентгенографии ВЧП разработала критерии (в баллах) оценки тяжести ОРВИ и бактериальных осложнений в ВДП для легкой, средней и тяжелой форм. О тяжести поражения ВДП при ОРВИ следует судить по двум показателям - по интенсивности и по распространенности воспаления на слизистых оболочках.

Таким образом, при постановке диагноза гриппа, других ОРВИ наряду с оценкой эпидемиологической обстановки, сбором анамнеза и общим исследованием больного важное значение имеют данные осмотра ВДП. Особую значимость визуальное исследование ВДП имеет в тех случаях, когда катаральные симптомы слабо выражены или отсутствуют (это чаще всего наблюдается при инфицировании вирусами Гр). На основе данных визуального осмотра ВДП острые вирусные поражения слизистых оболочек обнаруживаются с первых дней болезни, тогда же можно предварительно дифференцировать принадлежность к рибовирусной или аденовирусной инфекции. Подчеркнем еще раз следующее.

Сложной проблемой, с которой сталкиваются в своей работе практические врачи, является ведение пациентов, часто (каждые 3-4 месяца) болеющих различными респираторными вирусными инфекциями с осложнениями. Очевидно, что существует несколько механизмов, обусловливающих такую заболеваемость. Один из них связан с нарушениями в системе интерферона.

В.М. Жданов (1982 г.) опубликовал данные о том, что в последние годы не менее 25% детей рождается с дефицитом ин-терферонов. Именно эти дети начинают с детства часто болеть ОРВИ. В.М. Жданов и другие исследователи полагают, что выздоровление от ОРВИ в первые 10 сут от начала инфекции обеспечивает система интерферонов. Последовательный синтез трех классов иммуноглобулинов в ответ на ?новое? инфицирование будет закончен не ранее 21-24-го дня от начала ОРВИ (Соловьев, 1963, 1976; Соколов, 1968; Соловьев, Бектимиров, 1970; Соловьев, Баландин, 1973; Яковлева, 1989).

На основе указанных исследований сложилось предположение, что в группе пациентов с рецидивирующими ОРВИ могут оказаться люди не только с дефицитом интерферонов, но и с другими изменениями в иммунном статусе, в частности, со склонностью к сенсибилизации, с формированием аутоиммунных реакций или с повышенным риском развития онкологических заболеваний. Это явилось основанием детально изучить данную группу пациентов с целью разработать для них оптимальную этиотропную терапию. Попытаемся разобрать те условия, которые приводили к развитию рецидивирующих ОРВИ с осложнениями.

Детальное изучение анамнеза пациентов с рецидивирующими ОРВИ, а затем и их родителей, позволило выделить несколько факторов риска, явно связанных с развитием такой патологии у пациентов. Это - наличие вторичных иммунодефицитов у родителей пациента до его рождения (удаление миндалин, аппендикса), злостное курение одним из родителей.

Следует отметить, что по данным амбулаторных карт первые детские ОРВИ пациентов сопровождались повышенной температурой, отсутствовал лейкоцитоз, не повышалась СОЭ, обнаруживали красное горло. Данные об этиологии заболевания в амбулаторных картах отсутствовали. Однако ребенку при ОРВИ с лихорадкой назначали самые разнообразные антибиотики (таблетированные), сульфаниламиды, жаропонижающие средства (аспирин, анальгин и др.). В очередное инфицирование ОРВИ уже выявлялось снижение числа лейкоцитов (в сравнении с первой ОРВИ) вплоть до лейкопении. Но лечебная тактика оставалась прежней. Частота ОРВИ увеличивалась, наблюдалось замедление выздоровления. Далее заболевание развивалось по одному из нескольких типичных сценариев.

У одних наблюдалась длительная заложенность носа с выделением серозного секрета, ребенок начинал дышать ртом. При ринофаринголарингоскопии обнаруживали увеличение аденоидов, а затем и полипозный риносинуит.

У других на фоне заложенности носа и очередного ОРВИ устанавливали экссудативный максиллит. Применяли диагностическую и лечебную пункции с промыванием ВЧП антибиотиками и бактерицидными растворами (растворами фурагина или фурацилина, физиологическим раствором). У них легко возникала осиплость голоса.

У третьих были жалобы на ?слабое? горло. Характерны увеличенные ?красные? миндалины; боль в горле появлялась после употребления холодной воды, мороженого, общего переохлаждения, увеличивались регионарные подчелюстные, шейные лимфоузлы. Если эти пациенты начинали курить, то частота появления описанных симптомов увеличивалась, особенно в горле, и учащались ОРВИ с увеличенной длительностью и тяжестью течения. Им начинали применять хирургические методы лечения на ВДП -аденотомию, полипотомию, неоднократные пункции ВДП, тонзиллэктомию. Мы не имеем вирусологических данных о наших пациентах в детстве, однако Л.Л.Нисевич и др. (1980 г.) у детей с хроническими заболеваниями органов дыхания установила хроническую вирусную инфекцию (Ад, Пг, PC) в ВДП и бронхах.

Среди 1000 пациентов с хроническим бронхитом 60 (т. е. 6 %) указывали на рецидивирующие ОРВИ с обострением хронического бронхита почти каждые 3-6 месяцев. Это оказалась относительно молодая по возрасту группа: 20 % составили лица от 16 до 30 лет, 40% - от 31 до 40 лет и 40% - от 50 до 60 лет. Преобладали женщины (2/3). Курильщики составили 69%, злостные курильщики - 32 %. По клиническим проявлениям, а также по вирусологическим, иммунологическим и рентгенологическим данным эта группа оказалась неоднородной. Для разработки лечебных подходов эти пациенты были обследованы интегрально, т. е. одновременно оториноларингологом, клиническим пульмонологом и бронхологом с применением вирусологических, микробиологических и иммунологических исследований. У 10 пациентов из 60 провели магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга и ВЧП в трех проекциях. Кроме вирусов Гр, Пг, Ад, PC проверяли на наличие вирусов герпеса и цитомегаловирусов. У них же в периферической крови были оценены процентное содержание Т-лимфоцитов-помощников (CD4+) и Т-лимфоцитов-супрессоров (CD8+). Обследование проводилось через 5 лет от начала рецидивирующих ОРВИ и на 18-й день от начала данного обострения. У всех этих пациентов выявили хронические катаральные (вирусные) и катарально-гнойные воспалительные заболевания ВДП: у 90 % (54 пациента) были рецидивирующие экссудативно-гнойные максиллиты, которые с лечебной целью неоднократно пунктировались, у 64 % были удалены миндалины, а у остальных они были атрофически изменены, у 54 % диагностировался катаральный вазомоторный риносинуит, у 20 % - полипозно-гнойные синуиты, у 8 % - неоднократные полипотомии, у 2 % были вскрыты ВЧП с наложением соустья (у одной в том числе вскрыта фронтальная пазуха), у 2 пациентов из 60 наблюдалась рецидивирующая пиодермия.

У 5 пациентов из 60 (т. е. у 8 %) каждое ОРВИ сопровождалось сильной заложенностью носа с выделением обильного серозно-кровянистого секрета, они опорожняли носовые ходы через рот, в основном, когда ложились на спину, и секрет начинал обильно затекать по задней стенке носоглотки. Пациентов беспокоила сильная головная боль пульсирующего характера с повышением АД и такими клиническими симптомами повышения внутричерепного давления, как тошнота, рвота, головокружение.

Первоначально во время ОРВИ всех этих пациентов неоднократно лечили различными антибиотиками или сульфаниламидами в сочетании с жаропонижающими средствами, при затрудненном носовом дыхании в полость носа закапывали сосудосуживающие препараты (эфедрин, нафтизин, атровент и др.), использовали физиотерапию, санаторно-курортное лечение. У половины пациентов проводимое ранее антибактериальное лечение осложнилось лекарственной аллергией. Чаще всего пациенты не переносили препараты пенициллиновой группы и новокаин. У них также была пищевая аллергия и полиноз. ОРВИ продолжали рецидивировать, и в среднем через 5 лет почти каждое ОРВИ начинало сопровождаться клиническими симптомами хронического бронхита. Через 5 лет у 85% установили хронический обструктивный катаральный, и у 15% - обструктивный катарально-гнойный бронхит. Стойкая бронхиальная обструкция не ниже II степени была выявлена у половины пациентов. У всех пациентов не были изменены показатели крови, характеризующие активность бактериального воспаления, при рецидивирующих экссудативно-гнойных максиллитах наблюдались незначительно ускоренная СОЭ (20 мм/ч) и эозинофилия в мокроте и крови (4-8%).

Состав микробной флоры, обнаруженной в мазках из носа, глотки, мокроты, аспирата зависел: 1) от чувствительности пациентов к респираторным вирусам; 2) от частоты и длительности лечения при ОРВИ различными антибиотиками или сульфаниламидами. Чаще всего в мазках, взятых со слизистой оболочки носа и глотки, выделяли S. aureus, реже 5. epidermidis, что косвенно свидетельствовало о перенесенной инфекции вирусом Гр. В мазках из глотки чаще были микробные ассоциации в сочетании с S. viridans, что косвенно указывало на чувствительность к вирусам Пг. В материале, полученном в процессе пункции ВЧП, выделили К. pneumoniae (до этой пункции пациенту неоднократно пунктировали ВЧП, вводили различные антибиотики), у одного пациента в мазках носа обнаружили Р. aeruginosa. Из мокроты у половины пациентов выделили S. pneumoniae (10⁶ микробных тел и более в 1 мл исследуемого материала), у другой половины -N. perflava, N. catarrhalis в непатогенной концентрации.

Из аспирата бронхов, полученного в процессе фибробронхоскопии, при наличии выраженного катарального диффузного эндобронхита у 90 % пациентов роста микрофлоры не получили, у 10 % выделена такая же микробная флора, которую обнаружили в мазках ВДП. Это указывало на аспирационное обсеменение секрета бронхов микробами из очагов инфекции в ВДП.

Применение вирусологических методов показало, что во всех случаях при рецидивирующих ОРВИ обнаружена смешанная вирусно-вирусная инфекция, которая иногда сочеталась с бактериальной инфекцией. Острая вирусная инфекция у половины пациентов вызывалась разными серотипами вирусов Гр, а у другой - вирусов Пг. В бронхах установили обострившуюся персистентную инфекцию PC, Ад, Пг, в ВДП - Ад, Пг другого серотипа. У пациентов на протяжении 3 лет в бронхах и ВДП выявлялись одни и те же вирусы: при полипозных риносинуитах - антигены Ад-вирусов с низким титром антител как в первой, так и во второй сыворотках (1:4, 1:4 или 1:8, 1:8); при вазомоторных рино-синуитах - антигены вируса Пг с постоянно повышенным титром антител как в первой (1:320), так и во второй сыворотке (1:320). У двоих пациентов из 10 обнаружена хроническая инфекция вирусами Эпштейна-Барр (ВЭБ) и цитомегаловирусами.

В 10 из 60 семей были проведены динамические вирусологические, иммунологические и клинические обследования дедушек, бабушек, отцов, матерей, детей, внуков в течение 5 лет. Обнаружена положительная корреляция развития инфекции вирусами PC и Пг между родителями и их потомками при условии совпадения пола у рассматриваемых предка и потомка. Например, если у бабушки в анамнезе после ОРВИ был экссудативный максиллит, то он в сходном возрасте обнаруживался у дочери или внучки. Аналогичную клиническую ситуацию выявили и по мужской линии. Если у отца была чувствительность к вирусам Гр и развился бронхо-бронхиолит, связанный с персистентной PC-вирусной инфекцией, то у сына в этом же возрасте в аналогичной доле легкого также был установлен бронхо-бронхиолит. Комплексные вирусологические исследования позволили установить у отца и сына персистентную РС-, Пг-вирусную инфекции в бронхах и ВДП. На состав микрофлоры пациентов влияли частота и длительность применения при ОРВИ антибиотиков, сульфаниламидов, жаропонижающих средств.

При исследовании иммунологических показателей крови в среднем на 18-й день от начала ОРВИ у данных пациентов обнаруживали три формы нарушений иммунного ответа. Если иммунологические показатели крови исследовали в первые 7 дней от начала ОРВИ, то у 90 % пациентов в сравнении с нормами доноров того же пола и возраста выявляли первую форму нарушений: повышение концентрации IgM, включающих антитела первой фазы иммунного ответа, что указывало на новое инфицирование. Это повышение сочеталось с пониженной концентрацией IgA, сниженным процентом Т- и В-лимфоцитов и незначительным понижением функции фагоцитирующих клеток. У этих пациентов были удалены миндалины, они страдали пансинуитами и в анамнезе у них были операции на ВЧП.

У 10% пациентов с первой формой нарушения иммунного ответа повышенная концентрация IgM сочеталась с повышенной концентрацией IgG, хелперно-супрессорным коэффициентом и пониженным уровнем теофиллин-чувствительных Т-супрессоров. При исследовании количества клеток Т-помощников (CD4⁺ ) и Т-супрессоров (CD8⁺ ) процентное и абсолютное снижение Т-по-мощников обнаружили в одном случае из 10, а в двух случаях -повышенное процентное и абсолютное число Т-супрессоров. В генетическом анамнезе у этих двух пациентов были раки различной локализации.

У 8% из 60 пациентов при остром инфицировании новым вирусом концентрация в крови IgM оставалась низкой в сочетании с повышенными концентрациями IgA и теофиллинчувствительных Т-супрессоров и пониженным процентом Т-лимфоцитов-помощников, т. е. это напоминало вторую форму иммунного ответа, при которой может развиваться рак легкого.

У 2% выявили значительное повышение концентрации IgM, которое сочеталось с повышенной концентрацией IgG, почти нормальной концентрацией IgA, умеренным снижением процента Т-лимфоцитов, повышенным хелперно-супрессорным коэффициентом и высоким процентом фагоцитирующих нейтрофилов и повышенным фагоцитарным числом.

У 10 из 60 пациентов с рецидивирующими ОРВИ в острую стадию заболевания выявили не только различные катаральные симптомы в ВДП, но и повышение АД, с кризисами, головокружениями и симптомами повышения внутричерепного давления. Им была проведена магнитно-резонансная томография ВЧП, головного мозга, которая позволила выявить различные поражения мозга: локальный отек мозга и мозжечка, базальный арахноидит, внутричерепную гипертензию, кисты ВЧП и мозга. Было установлено, что в ВЧП большие кисты, занимающие всю гайморову пазуху или 2/3 ее объема, наполненные серозным вирусным экссудатом, на традиционных рентгенозонограммах не выявляются. Обнаруживался только отек в ВЧП. Диагностические пункции ВЧП, как правило, не содержали материала из этих кист. Проведенное у таких пациентов традиционное лечение рецидивирующих ОРВИ антибиотиками или сульфаниламидами в сочетании с мочегонными, гипотензивными средствами также не приводило к устойчивому улучшению. Рецидивы ОРВИ с описанными симптомами учащались и протекали с нарастающей тяжестью. Такие кисты в ВЧП подлежат хирургическому лечению. В процессе операции в кистах обнаруживался серозный секрет. При гистологическом исследовании были выявлены признаки катарального воспаления с лимфоидной инфильтрацией, что является косвенным симптомом вирусного воспаления. Удаление их целесообразно проводить на фоне противовирусного лечения. Его необходимо продолжать и в послеоперационном лечении не менее 14-21 дня.

Концентрацию интерферонов у пациентов мы не исследовали. По наблюдению К.Г. Астаховой (1989 г.), косвенным клиническим критерием местного иммунодефицита, дефицита интер-феронов является гипертрофированность с детства миндалин, аденоидов, а затем их ранняя атрофия с гипотрофией маленького язычка.

Таким образом, можно сделать следующие выводы.

Гиперреактивность и сенсибилизация бронхов, увеличение риска развития легочной онкологии связаны с персистентной (хронической) РС-, Пг-, Ад-вирусной инфекцией в ВДП, бронхах.

Рассмотрим на клинических примерах наиболее частые ошибки диагностики и лечения рецидивирующих ОРВИ.

Клиническое наблюдение 1. Пациентка К., 33 лет, 1964 г.р., акушерка по профессии. Неоднократно обследуется и лечится в поликлинике, стационаре по поводу вегетативной дистонии. Основной диагноз: церебростения травматического генеза. Сопутствующий диагноз: варикоз нижних конечностей. Обращается по поводу нарастающего ухудшения состояния, из-за чего была вынуждена прекратить работать.

Жалобы на 7-й день ухудшения: постоянная заложенность носа и затрудненное носовое дыхание с затеканием серозного и серозно-гнойного секрета по задней стенке глотки, секрет затекал преимущественно в ночное время; постоянная зябкость, тупые головные боли в висках и затылочной области, головокружение, зевота, тошнота, рвота при повышении АД (140/110 мм рт. ст.). В 7-летнем возрасте - ушиб затылка, якобы с сотрясением мозга. Потери сознания и рвоты не было. Через полтора года - ушиб головы, но без сотрясения мозга. С 1975 г. болела в каждую эпидемию гриппа. Вне эпидемии Гр - каждые 2-3 месяца ОРВИ с затруднением носового дыхания и постоянным отделением серозного секрета по задней стенке глотки. Повышение температуры не отмечалось. С этого же года - периодические локальные справа головные боли, головокружения, тошнота, рвота. В период беременности (1988 г.) повышенное АД расценивали как нефропатию. При ОРВИ неоднократно лечили антибиотиками, сульфаниламидами и закапыванием в полость носа сосудосуживающих препаратов. На фоне постоянного затекания секрета по задней стенке глотки, заложенности носа постепенно присоединились головные боли описанной локализации, головокружение, тошнота, рвота, сердцебиение, рецидивирующая пиодермия на коже справа. В связи с диагностированием вегетативной дистонии, церебростении травматического генеза применяли мочегонные (лазикс, фуросемид, финлепсин) и седативные средства. Фоновое АД 110/70 мм. рт. ст., максимальное - 140/100 мм. рт. ст.

В генетическом анамнезе рак желудка (у бабушки по материнской линии) и гемангиома у родной сестры матери. Пациентка замужем. Имела одну беременность, которая закончилась родами. Дочери 8 лет. При осмотре: состояние средней тяжести. Пациентка испугана, боится преждевременной смерти. Избыточный вес, рост 160 см, вес 80 кг. Кожные покровы бледные. На коже правой половины лица - пиодермия. Варикозное расширение вен голеней. Число дыханий 20 в 1 мин. В легких при перкуссии - легочный звук, дыхание везикулярное. Граница сердца не расширена. Тоны чистые. Пульс 84 уд./мин, равномерный ритм. АД - 130/80 мм. рт. ст. Язык умеренно обложен белым налетом, влажный. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не пальпируются.

Ринофаринголарингоскопия в декабре 1996 г. Нос: носовое дыхание справа затруднено. Обоняние понижено. Слизистая носовой перегородки интенсивно гиперемирована. Справа выделяется зона Киссельбаха. Слизистая оболочка носовой раковины справа отечна, гиперемирована. Секрет скудный, серозный. Глотка: задняя стенка глотки суховатая, небные дужки выражены, умеренно ги-перемированы. Маленький язычок отечный, с сосудистой реакцией. Гортань не изменена. Истинные голосовые складки при фонации смыкаются полностью. Уши: барабанные перепонки слева и справа не изменены.

При исследовании анализов периферической крови в динамике изменения в сравнении с нормой не выявлено: количество лейкоцитов не изменено, СОЭ - 4 мм/ч. Глазное дно не изменено. При исследовании реовазограммы головного мозга (1994 г.) в системе внутренних сонных артерий пульсовое кровенаполнение в пределах нормы. Тонус сосудов малого и среднего калибра повышен. Периферическое сопротивление увеличено. Венозный отток затруднен. В вертебро-базилярной системе отмечается асимметрия пульсового кровенаполнения с увеличением справа. Энцефалограмма: очаговых нарушений биопотенциалов нет. ЭКГ не изменена. Микробиологических и вирусологических исследований материалов из ВДП не проводилось.

Исследование мазков на микрофлору из полости носа и зева: из носа выделен массивный рост S. aureus, из глотки - N. perflava. S. aureus чувствителен к ампициллину, эритромицину, линкоми-цину, тетрациклину, гентамицину, кефзолу, цефамизину, лангоцефу, цифрану; N. perflava чувствительна к последним четырем из перечисленных препаратов.

Проведены вирусологические исследования. В клетках цилиндрического эпителия носа обнаружены антигены вируса Пг и PC-вируса. В крови к вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ) обнаружены антитела к ранним белкам 1:40; IgG - 1:80; IgM не обнаружены, антитела к цитомегаловирусу (ЦМВ) IgM не обнаружены, IgG -1:40. В слюне и моче ЦМВ не обнаружены. Результаты позволяют предположить хроническую вирусную инфекцию ЦМВ, ВЭБ.

Рентгенограммы ВЧП: первая в 1978 г. - затемнение не выявлено. В 1976-1978 гг. проводились диагностические пункции ВЧП справа, содержимого не получено.

Описанная клиническая картина, результаты вирусологических исследований дали основание заподозрить наличие кисты в ВЧП справа, связанной с травмой и хроническими вирусными инфекциями ВЭБ, ЦМВ. Проведена МРТ головного мозга и ВЧП в трех проекциях. На серии МРТ головного мозга дислокации срединных структур не выявлено. Субарахноидальные борозды, желудочки и цистерны мозга не расширены. Структура вещества головного мозга без очаговых изменений. Отмечено снижение пневматизации правой гайморовой пазухи за счет кисты размера 4,3 X 3,3х2,5 см, гипотрофия слизистой. Слизистая левой гайморовой пазухи гипертрофирована, на нижней стенке имеются полипозные изменения. В основной пазухе - те же изменения, что и в левой верхнечелюстной пазухе. Заключение: хронический синуит, киста правой гайморовой пазухи.

С учетом изложенного поставлен основной диагноз: киста правой гайморовой пазухи на фоне рецидивирующих ОРВИ (вирусов Гр, Пг) и обострения персистентных вирусных инфекций ВЭБ, ЦМВ в ВДП + S. aureus, N. perflava. Конкурирующий диагноз: простой хронический бронхит, связанный, вероятно, с теми же вирусами + PC-вирус. Сопутствующий диагноз: хронический аднексит. Варикозная болезнь нижних конечностей. Осложнение: вторичный комбинированный иммунодефицит - первая форма нарушения иммунного ответа.

Способность обнаруженных вирусов ВЭБ формировать карциному носоглотки (Жданов, Гайдамович, 1982; Pennington, 1989), наличие онкологических заболеваний у родственников по женской линии, наличие симптомов внутричерепной гипертензии явились основанием для оперативного лечения данной кисты.

С учетом обнаруженных признаков острой респираторной вирусной инфекции (Пг) и обострившихся хронических инфекций (ВЭБ, ЦМВ) перед операцией впервые проведено противовирусное лечение: 2,4 %-ный раствор эуфиллина, 5 мл инфузионно, 10 %-ный раствор глюконата кальция, 5 мл парентерально, нормальный донорский человеческий иммуноглобулин по 1 дозе парентерально и 5 раз в день в виде орошений через аппарат Naga-chima. В виде орошений использовался 5 %-ный раствор амино-капроновой кислоты, 1 мл + гидрокортизон, 1 мл, лейкоцитарный человеческий интерферон по 2 ампулы, диакарб внутрь. В результате уменьшились почти все симптомы внутричерепной гипертонии, на слизистых оболочках ВДП сохранился отек в средней носовой раковине справа, остаточная гиперемия на слизистой носовой перегородки.

Проведена операция. Гистология кисты из ВЧП справа: многокамерная осумкованная киста местами ворсинчатого вида с уплощенным цилиндрическим эпителием, местами строма с хроническими воспалительными лимфоцитарными инфильтратами. Послеоперационный период протекал без осложнения. Нормализовалось АД, не было головных болей, головокружения, тошноты, рвоты.

Через 2 мес после операции в результате перегрева на солнце и морского купания однократно повышалась температура до 38 °С. Через 8 мес после операции инфицировалась от дочери неустановленными вирусами, вероятно, вирусами Пг нового серотипа. Предположение основывается на том, что в мазках из полости носа выделены S. epidermidis и S. haemolyticus (массивный рост), из полости глотки - массивный рост S. haemolyticus. По нашим исследованиям, бактерии рода Streptococcus выделялись из различных материалов при инфицировании вирусами Пг (Марчук, Бербенцова, 1995). Отмечалось однократное повышение температуры до 37,5 °С, появление локальной болевой точки в области соустья. Ночью имело место головокружение без тошноты и рвоты. Купировалось головокружение применением парентерально 25 %-ного раствора магнезии, 5 мл, внутрь диакарб. Ринофарингоскопия через 8 мес после операции: на слизистой оболочке перегородки носа справа выражена зона Киссельбаха. Слизистая оболочка носовой перегородки умеренно гиперемирована. На нижней поверхности передних носовых раковин слизистая оболочка гиперемирована, носовые ходы свободны. Через соустье зондик прошел с трудом, что указывало на наличие отека. После применения зондика с эмульсией гидрокортизона последний стал проходить через соустье свободно. Соустье функционировало. Имелась сухость слизистых оболочек полости носа, наличие корочек. Глотка: задняя стенка суховата. Маленький язычок: локальная сосудистая реакция. Изложенная картина ринофарингоскопии напоминала инфицирование вирусами Пг (Астахова, 1989).

В виде орошений через аппарат Nagachima в течение 3 дней применены использованные ранее противовирусные средства. Состояние нормализовалось. Головокружения не повторялись. АД в норме. Отмечен регресс гиперемии на слизистой оболочке полости носа, в том числе в зоне Киссельбаха. Соустье функционирует.

Значения иммунологических показателей у пациентки К. впервые определялись через 8 мес. (на 8-й день от начала ОРВИ средней тяжести) и через 3 года после операции. Результаты иммунологических анализов пациентки К. в сравнении с показателями крови доноров того же пола и возраста представлены в табл. 1.

Из табл. 1 видно, что через 8 мес. после операции (на 8-й день от начала ОРВИ) в крови у пациентки в сравнении с донорами того же пола и возраста обнаружено повышение концентрации IgM, содержащих антитела первой фазы иммунного ответа, которое сочеталось с умеренным повышением концентрации IgG (основных антител) и значительным повышением концентрации IgA. Процент и абсолютные количества Т- и В-лимфоцитов, Т-хелперов и Т-супрессоров, хелперно-супрессорный коэффициент, фагоцитоз нейтрофильных клеток не изменены.

Повышение концентрации IgM указывало на инфицирование новым патогеном. Клинически данное ОРВИ напоминало инфицирование вирусом Пг, тем более, что эпидемии Гр не было. До операции в клетках цилиндрического эпителия полости носа им-мунофлуоресцентным методом обнаружили антиген вируса Пг, вероятно, другого серотипа, в персистентном состоянии. Данное новое ОРВИ вызвано, возможно, вирусом Пг другого серотипа, так как в результате инфекции произошло увеличение концентрации IgM.

Описанные изменения иммунологических показателей могут соответствовать первой форме нарушения иммунного ответа, для которой типичны вирусно-вирусные и вирусно-бактериальные заболевания ВДП, бронхов и легких. Однако, как правило, при первой форме нарушения иммунного ответа в крови обнаруживали пониженную концентрацию IgA. Выявленная в крови у пациентки через 8 мес после удаления большой кисты из ВЧП высокая концентрация IgA, возможно, явилась следствием регенерации слизистой оболочки ВЧП, при которой реально повысилась наработка IgA. IgA, как установлено, концентрируется в слизистых оболочках (Reynolds, 1989).

Для второй формы нарушения иммунного ответа, при которой обнаруживали раки легкого, характерна низкая концентрация IgM и высокая концентрация IgA, пониженный процент Т-лимфо-цитов и повышенный Т-супрессоров. У пациентки высокая концентрация IgA сочеталась с повышенной концентрацией IgM и неизмененным процентом Т-лимфоцитов и Т-супрессоров. Поэтому отнести эти изменения ко второй форме нарушения иммунного ответа не было оснований.

Наличие в генетическом анамнезе пациентки по женской линии онкологических заболеваний и повышенная концентрация в крови IgA явились основанием провести дополнительные исследования после операции. Динамическое УЗИ полости малого таза в течение двух лет позволило заподозрить кисту яичника справа, но не на злокачественное образование. Маммография изменений не выявила. При гастроскопии обнаружен поверхностный катаральный гастрит.

В анамнезе в период эпидемий Гр пациентка инфицировалась вирусами Гр. Протекал он с описанными ранее осложнениями. Поэтому для уменьшения тяжести инфицирования вирусами Гр целесообразно применить вакцинацию против Гр, но не ранее, чем через 3 недели после последнего перенесенного ОРВИ. Ринофарин-госкопия показала, что в настоящий момент соустье с ВЧП справа функционирует, промывные воды из ВЧП чистые: на слизистых оболочках ВДП присутствуют остаточные симптомы ОРВИ. С учетом изложенных в табл. 1 иммунологических показателей, с нашей точки зрения, иммунокоррегирующая терапия пациентке не показана.

Не ранее чем через 6 мес, когда может завершиться регенерация эпителия слизистой ВЧП, целесообразно повторить исследования перечисленных иммунологических показателей крови в той же лаборатории, где проведены первые исследования, и вновь оценить результаты иммунологических исследований крови.

Таким образом, операция подтвердила обнаруженное при МРТ наличие многокамерной кисты в ВЧП справа. Киста не обнаруживалась при традиционной рентгенографии ВЧП. Она оказалась выстланной уплощенным цилиндрическим эпителием ворсинчатого типа, что позволяет отнести данную кисту к приобретенной (Стручков и др., 1969).

После операции в течение трех лет носовое дыхание оставалось свободным, нормализовалось АД и почти не возникали клинические проявления внутричерепной гипертензии. Но хроническая вирусная инфекция ВЭБ, ЦМВ сохранилась. Поэтому при ОРВИ выше средней тяжести рекомендовали применять описанные выше противовирусные средства.

Из табл. 1 видно, что через 3 года после операции концентрации IgM (антител первой фазы иммунного ответа) и IgG соответствуют норме доноров. Концентрация IgA, как и предполагалось, понизилась в сравнении с первым исследованием, но остается еще повышенной в сравнении с донорами. Показатели Т-, В-лимфоцитов не изменены, функции фагоцитирующих клеток понижены - это соответствует первой форме нарушения иммунного ответа.

В рассмотренном клиническом наблюдении видно, что недооценка роли рецидивирующих ОРВИ (базисного катарального вирусно-вирусного и вирусно-бактериального воспаления, вызванного ВЭБ, ЦМВ, Пг, отсутствие его верификации) сочеталась с убежденностью, что при наличии заложенности полости носа с постоянным серозным отделяемым традиционная рентгенография ВЧП, тем более в сочетании с диагностической пункцией ВЧП, может выявить все патологические изменения в ВЧП. Все это явилось причиной постановки симптоматического диагноза ?сосудисто-вестибулярный синдром?, а следовательно, не проводилось противовирусное лечение и не было попытки распознать характер поражения в носоглотке, который обеспечивал перечисленные симптомы.

Проведенное комплексное обследование, операция по удалению кисты из ВЧП в сочетании с противовирусной терапией позволили получить значительное клиническое улучшение и восстановить трудоспособность пациентки.

Отметим, что у 5 из 10 пациентов, охваченных МРТ в сочетании с вирусологическими и иммунологическими исследованиями, были обнаружены и прооперированы аналогичные кисты. Во всех случаях были выявлены большие кисты, захватывающие до 2/3 ВЧП. В этих случаях кисты были расположены базально. При рентгенографии ВЧП они не обнаруживались. При гистологическом исследовании во всех пяти случаях в стенке кисты обнаружена лимфоидная инфильтрация, что указывает на связь этих кист с вирусной инфекцией. Рассмотрим следующий пример.

Клиническое наблюдение 2. Пациент М., 11 лет. Мать мальчика обратилась за консультацией в связи с рецидивирующими ОРВИ с осложнениями. Традиционное лечение на протяжении 11 лет сульфаниламидами, антибиотиками с закапыванием в полость носа сосудосуживающих средств, прием антигистаминных препаратов было неэффективным. На 45-й день от начала ухудшения жалобы: познабливание в вечерние часы, повышение температуры до субфебрильной, потливость шеи и головы в ночное время, тупая головная боль в области затылка, постоянная заложенность носа, сниженное обоняние, выделение из носоглотки серозно-гнойного секрета. Примесь гноя в серозном секрете имеет зеленый цвет и соленый привкус. Опорожнение полости носа происходит после закапывания сосудосуживающих средств (галазолина, санорина или нафтизина). Беспокоит также приступообразный стенотический кашель, особенно в ночное время с выделением трудно отделяемой мокроты единичными плевками серозного характера. После приступа кашля иногда возникают эпизоды одышки и дистанционные свистящие хрипы высокого тембра на выдохе.

Была изучена амбулаторная карта мальчика. У матери было кесарево сечение. Грудь сосал активно. Грудное кормление было в течение 6 мес. В январе в квартире отключили отопление. Эпидемии Гр в Москве в тот период зафиксировано не было. В это время у ребенка повысилась температура до 39 °С, был приступообразный кашель. Изучение записей в амбулаторной карте позволило установить, что при осмотре глотки выявлялась умеренная гиперемия слизистой глотки. Клинически описывали бронхо-бронхиолит связанный, по-видимому, с PC-вирусной инфекцией.

В анализе периферической крови: лейкоциты 4,5х10⁹ /л, СОЭ 4 мм/ч. Лечение инъекциями ампициллина, аспирином. Фебрильная, а затем субфебрильная температура сохраняется в течение 10 дней, в эти же дни беспокоит кашель. В легких на фоне пуэрильного дыхания выслушивали мелкопузырчатые и сухие свистящие хрипы. Они перестают прослушиваться после 12-го дня от начала заболевания. Постепенно на протяжении 24 дней мальчик выздоравливает. Но в дальнейшем болеет в каждую эпидемическую вспышку Гр. Отмечали высокую температуру, заложенность носа, кашель с сухими хрипами высокого тембра, хрипами на фоне пуэрильного дыхания. В каждое подобное инфицирование в лечебных целях применяют сульфаниламиды (бисептол), аспирин, и закапывают в полость носа санорин и нафтизин. В более старшем возрасте для улучшения носового дыхания начинает сам бесконтрольно закапывать в полость носа перечисленные сосудосуживающие препараты. Пользуется ими до 4-6 раз в год, продолжительность закапывания 3-5 дней. В анамнезе: в возрасте 1,5 лет переносит коревую краснуху. В 4 года на коже бедер появляются плотные гранулы красного цвета; зуд не отмечается. Это расценивают как гранулит. После исчезновения гранул на коже в области паха появляются участки непигментированной кожи.

В 4,5 года в зимние месяцы было ОРВИ с высокой температурой и заложенностью носа. При проведении ринофаринголарингоскопии не описывается цвет слизистых ВДП, но отмечают отек слизистой средней раковины слева. На рентгенограмме ВЧП в левой гайморовой пазухе обнаруживается отек и понижение пнев-матизации, увеличение аденоидов до III степени. Это расценивают как острый максиллит слева. Используют для лечения ампициллин инъекционно, закапывания в полость носа галазолина, УВЧ на гайморову пазуху. Через 3 недели, по данным ринофарин-голарингоскопии и рентгенографии ВЧП, отек средней раковины слева исчезает, восстанавливается воздушность ВЧП слева, но носовое дыхание затруднено. По общему анализу крови (при нормальных СОЭ и содержании лейкоцитов) устанавливают нейтропению (28%). В мазках из глотки обнаруживают грибы рода Candidae; для лечения используют нистатин внутрь, удаляют аденоиды.

В 7 лет мальчик болел ветряной оспой. С этого времени каждые 3-6 мес болел ОРВИ, сопровождавшейся высокой температурой, которая в последние 2 года переходила в длительную субфебрильную температуру. Постоянно было затруднено носовое дыхание и периодически беспокоила головная боль. Для улучшения носового дыхания бесконтрольно закапывал в полость носа галазолин или визин. После опорожнения носа в серозном секрете появлялась примесь гноя зеленого цвета. Беспокоил приступообразный кашель с трудноотделяемой мокротой серозного характера, периодически с появлением дистанционных сухих хрипов высокого тембра. В летние месяцы чувствовал себя лучше, но носовое дыхание по-прежнему оставалось затрудненным.

В 11 лет родители принимают решение поехать с ребенком для закаливания отдыхать на Красное море. Мальчик сразу начал подолгу купаться, чувствовал себя хорошо. После возвращения в Москву повышается с познабливанием температура до 39 °С, беспокоит тупая головная боль, чаще в затылочной области, усиливается заложенность носа, в серозном секрете вновь появляется примесь гноя зеленого цвета. Появляется приступообразный кашель с выделением серозной мокроты, особенно в ночное время. В анализе периферической крови: число лейкоцитов не изменено, эозинофилы - 1-2%, СОЭ - 4 мм/ч. На фоне лечения сульфаниламидами, затем антибиотиком (ампициллин), приема аспирина, бесконтрольных закапываний в полость носа сосудосуживающих средств описанные клинические симптомы не исчезают. Фебрильная, а затем субфебрильная температура держится в течение почти 40 дней. Ребенка неоднократно консультируют различные специалисты, исключают тифы, высказывают мнение о нейроинфекции, отменяют антибиотики, сульфаниламиды и назначают аскорбиновую кислоту внутрь. В результате самочувствие улучшается, фебрильная температура сменяется субфебрильной, но полного излечения не наступает.

В семейном анамнезе: отец мальчика физик, работает с лазерной установкой. У него лабораторно установлено грибковое поражение кожи стоп, ногтей. У матери отца также установлено грибковое поражение ногтей ног. Брат отца по профессии был физик, умер в 50 лет от рассеянного склероза мозга. Бабушка по линии матери умерла от инсульта. Анамнестически у матери ребенка выявлена тропность к вирусам Гр: во все зарегистрированные эпидемии Гр болела, и чаще всего с субфебрильной температурой. У нее установлено воспаление придатков.

Пациент осмотрен на 45-й день от начала ухудшения. Повышенного питания. Дышит ртом. Слизистая оболочка губ сухая с трещинами, розового цвета. На коже в области паховой складки три участка депигментированной кожи величиной с однокопеечную монету. В покое число дыханий 24. Дистанционные хрипы на выдохе не прослушиваются. При перкуссии - легочный звук над всеми сегментами легкого. Подвижность легочного края по лопаточной линии справа и слева - 4 см. Дыхание везикулярное, хрипы не прослушиваются как на вдохе, так и на выдохе. Граница сердца при перкуссии не расширена. Тоны чистые, акцент II-го тона над легочной артерией. Пульс 82 уд/мин, равномерный ритм. АД 90/60 мм. рт. ст. Язык у корня обложен белым налетом, влажный. Живот мягкий, безболезнен. Печень, селезенка не увеличены, что подтверждено исследованием УЗИ брюшной полости.

В этот день мальчику проведена ринофаринголарингоскопия (к.м.н. Л.А. Говорова). (В Москве в этот период зафиксировано повышение заболеваемости вирусами Гр А(H₃ N₂ ).) Носовое дыхание затруднено, гнойный запах из полости носа. Слизистая оболочка полости носа диффузно отечна с сероватым оттенком.

Носовые ходы сужены из-за отека слизистой оболочки. Носовая перегородка: слева в переднем отделе инъекция сосудов в зоне Киссельбаха. При задней риноскопии выявлено утолщение задних отделов средней носовой раковины. После исследования носовым зондом и орошения раствором аминокапроновой кислоты слизистая оболочка средней носовой раковины сократилась, после чего появился скудный серозный секрет. На слизистой в области основания маленького язычка обнаружены точечные геморрагии. Небные дужки гиперемированы, утолщены, имеются рубцовые спайки с миндалинами. Миндалины на фоне гиперемированных дужек бледные, рыхлые, с щелевидными лакунами, в которых имеется серозно-гнойный секрет. Слизистая оболочка задней стенки глотки гранулезно изменена, суховатая. Гортань: слизистая надгортанника гиперемирована, голосовые складки смыкаются, подвижные. В области черпаловидных хрящей имеется гиперемия слизистой оболочки с наличием серозного секрета в межчерпаловидном пространстве. Уши: барабанные перепонки перламутрового цвета, со всеми опознавательными контурами. Слух сохранен. Впервые из полости носа и миндалин берется мазок на микробную флору. На основе изученного анамнеза и проведенной ринофаринголарингоскопии высказывается предположительный диагноз: остаточные симптомы острой вирусной инфекции, по-видимому, вируса Гр А (в пользу подобной гипотезы указывают геморрагии на маленьком язычке и инъекция сосудов слева в зоне Киссельбаха) и обострение персистентной, вероятно, Ад-, Пг-вирусной инфекции на фоне пареза вазоконстрикторов и вазодилататоров слизистых оболочек полости носа из-за частого использования сосудосуживающих средств. Предложено провести вирусологические исследования, МРТ мозга и ВЧП и оценить иммунный статус. Проводится сочетанная комбинированная санация противовирусными средствами. Через ЛОР-установку Nagachima в виде орошений ВДП и с использованием зондиков применяются: 5 %-ный раствор аминокапроновой кислоты, 1 мл; 10 %-ный раствор спирта (им смачивают ватные тампончики на зондиках); лейкоцитарный человеческий интерферон, 2 дозы (одну дозу в виде орошений, другую вводят в гортань с помощью гортанного шприца, разводят 5 %-ным раствором аминокапроновой кислоты); нормальный иммуноглобулин человека, 2 дозы (одну в виде орошений, другую парентерально); эмульсию гидрокортизона, 2 мл (1 мл для смачивания тампонов на зондиках, остальное -в гортань); иодинол; 10 %-ный раствор глюконата кальция, 3 мл парентерально, N5; УФО полости носа и глотки, N5.

Перечисленную противовирусную терапию проводят трижды, а затем в домашних условиях ее (кроме нормальных иммуноглобулинов человека - их применили 5 доз) проводят с помощью тампонов и орошений из шприца (подчеркнем - без иглы) в полость носа и глотки. Повторная ринофаринголарингоскопия через 14 дней: улучшилось носовое дыхание, слизистая полости носа приобрела розовый цвет, стала влажной; сохранилась инъекция сосудов в зоне Киссельбаха; исчезли геморрагии на маленьком язычке, но гиперемия небных дужек сохранилась; миндалины стали более плотными, в лакунах секрета нет, задняя стенка глотки стала розового цвета, влажной, гранулы сократились; гиперемия надгортанника и в области черпаловидных хрящей сохранилась, но секрета не обнаружено.

В общем анализе крови на 47-й день от начала ухудшения: гемоглобин, эритроциты не изменены, количество лейкоцитов, процентное содержание других форменных элементов крови соответствует норме доноров, СОЭ - 13 мм/ч. На крупнокадровой флюорограмме грудной клетки изменений в легких не обнаружено. В мазках из полости носа выделены Р. aeruginosa в патогенной концентрации, в мазках из глотки микробной флоры не выделено, грибки рода Candidae не обнаружены. Впервые исследуются иммунологические показатели крови на 47-й день от начала ОРВИ. В крови (в сравнении с донорами того же пола и возраста) обнаружены повышение IgM - до 1,92 г/л, снижение IgG - до 8,79 г/л и снижение IgA - до 1,65 г/л (норма доноров: IgM - 1,08±0,105 г/л, IgG - 13,30±0,680 г/л, IgA - 2,35±0,041 г/л); В-лимфоциты, Т-лимфоциты в процентном и абсолютном содержании не изменены; Т-хелперы (CD4+), Т-супрессоры (CD8+) не изменены, хелперно-супрессорный коэффициент понижен (1 ед.), фагоцитарная активность нейтрофилов не изменена. Итак, у пациента в крови обнаружено повышение концентрации IgM, что указывало на инфицирование новым патогеном. Повышение концентрации IgM сочетается с понижением концентраций IgG - основных антител, IgA, и умеренно сниженным хелперно-супрессорным коэффициентом, что указывало на сочетанный гуморальный и Т-клеточный иммунодефицит. В крови обнаружили комбинированный гуморальный и Т-клеточный иммунодефицит - первую форму нарушения иммунного ответа, для которой типичны вирусно-вирусные и вирусно-бактериальные осложнения. Верификация вирусной инфекции не проводилась. Рассеянный склероз в генетическом анамнезе по мужской линии, экссудативный максиллит слева в анамнезе ребенка, головные боли при рецидивах ОРВИ после бесконтрольного применения сосудосуживающих средств в полость носа и обнаруженные при ринофаринголарингоскопии косвенные симптомы пареза вазоконстрикторов и вазодилататоров полости носа, выделение в мазках из носа Р. aeruginosa явились основанием для МРТ мозга и ВЧП, которые были проведены на 47-й день от начала ухудшения.

На серии МР-томограмм головного мозга в трех проекциях дислокации срединных структур не выявлено. Боковые желудочки уменьшены в объеме, уплощены сверху вниз, III-й и IV-й не изменены. Субарахноидальные борозды сглажены. Оболочечное пространство четко дифференцируется в теменных областях. В левой затылочной доле глубинно паравентрикулярно у заднего рога левого бокового желудочка выявляется очаг диаметром 0,6 см с усиленным MPT-сигналом, с четкими контурами. Базальные цистерны не изменены. Гипофиз, турецкое седло в пределах возрастной нормы. Слизистая гайморовых, лобной, основной пазух незначительно утолщена, без усиления MPT-сигнала. По задней стенке носоглотки выявляются мягкотканные образования, суживающие просвет более, чем на 75 %.

Заключение: рубцовые изменения в левой затылочной доле -следствие недостаточности мозгового кровообращения по ишеми-ческому типу в бассейне мелких ветвей левой задней мозговой артерии. Аденоиды III степени. Изменения в гайморовых пазухах вследствие перенесенного гайморита.

На основании данных анамнеза, осмотра и обследования поставлен основной диагноз: рецидивирующие ОРВИ (не верифицированные) с обострением пансинуита на фоне пареза вазоконстрикторов, вазодилататоров слизистых полостей носа, связанных, видимо, с Гр А и обострением персистентной Пг-и Ад-вирусной инфекций (так как присутствует аденоидит III степени) + Р. aeruginosa, хронический тонзиллит, хронический обструктивный, вероятно, катаральный, бронхит. Осложнения: вторичный комбинированный гуморальный и Т-клеточный иммунодефицит.

Рецидивирующие ОРВИ, отсутствие ремиссии и учащение рецидивов ОРВИ после лечения антибиотиками, сульфаниламидами, антигистаминными и сосудосуживающими средствами с возникновением осложнений и выделением в мазках из полости носа Р. aeruginosa, обнаруженный вторичный комбинированный гуморальный и Т-клеточный иммунодефицит были основанием применить лечение иммунокоррегирующим препаратом бронхо-муналом на фоне санации ВДП противовирусными средствами и диоксидином. Р. aeruginosa оказалась чувствительной к диоксидину. Бронхо-мунал (broncho-munal) - лиофилизированный бактериальный лизат, выпускаемый в капсулах. В капсуле содержится 7 мг лиофилизированного бактериального лизата с титром 6 млрд микробных тел каждой из следующих бактерий: S. pneumoniae, Н. influenzae, S. aureus, S. viridans, S. pyogenes, N. catarrhalis, K. pneumoniae, K. azenae. Согласно инструкции его рекомендуют применять по 10 дней на курс. Последующие курсы (их может быть три) рекомендуют повторять через 3-6 мес.

Согласно исследованиям бронхо-мунал и его аналог бронхо-ваксом - поликлональные иммунокоррегирующие препараты, повышающие опсонизацию тех бактерий, из которых они получены (Марчук, Бербенцова, 1989, 1995). В их составе нет Р. aeruginosa. Опсонизацию Р. aeruginosa повышает только пирогенал. Но у детей с формирующимся иммунитетом (полагают, что система регуляции кроветворения и стволовой клетки полностью формируется к 21-24 годам) мощный поликлональный иммуностимулятор - пирогенал, применяемый парентерально, использовать опасно, так как его введение может вызвать иммунный ответ по типу аутоиммунного. В эксперименте у мышей без иммунодефицита описаны подобные реакции на введение пирогена-ла. Кроме того, пирогенал может привести к тяжелому обострению персистентных вирусных инфекций. Поэтому было принято решение использовать бронхомунал, так как повышение опсонизации К. pneumoniae может повысить устойчивость и к роду Pseudomonas.

К лечению бронхо-муналом по 7 мг утром натощак приступили, когда по данным ринофаринголарингоскопии была установлена остаточная гиперемия или остаточные симптомы ОРВИ на слизистых оболочках ВДП, отсутствовал выпот в пазухах (по данным МРТ). По клиническим и лабораторным критериям (формула крови была не изменена, СОЭ - 13 мм/ч) обострение расценивали как легкой степени. После приема лекарства внутрь через 2 ч первой жалобой была тупая головная боль в области затылка, першение в горле и усиление заложенности полости носа и кашля с незначительным отделением серозного секрета из носа и носоглотки. Температура не повышалась. Дома проводили орошение полости носа и глотки при помощи шприца растворами амино-капроновой кислоты, лейкоцитарного человеческого интерферона, иодинола. Через 4 ч после приема бронхо-мунала описанные симптомы исчезали, но оставался влажный кашель, возникающий в связи с затеканием секрета по задней стенке глотки.

На 5-й день лечения бронхо-муналом в сочетании с противовирусной терапией и диоксидином кроме описанных симптомов присоединилось познабливание, повышение температуры через 6 ч после приема бронхо-мунала до 37,4 °С. Из полости носа отделяется большой сгусток секрета зеленого цвета с неприятным запахом. После отхождения данного секрета значительно улучшается носовое дыхание, обоняние; кашель, связанный с раздражением в области гортани и затеканием секрета по задней стенке глотки, продолжает беспокоить пациента, при этом легко откашливается серозная мокрота единичными комочками; на выдохе слышны высокого тембра дистанционные хрипы. Это свидетельствует об обострении персистентной, вероятнее всего, PC-вирусной инфекции в бронхах. К терапии добавляют нормальный иммуноглобулин человека (1 доза), диоксидин (1 мл в виде орошений ВДП при помощи шприца), эуфиллин (1 табл, на ночь), парентерально 10%-ный раствор глюконата кальция (3 мл, N5). На фоне перечисленной противовирусной и противобактериальной терапии продолжается лечение бронхо-му налом. Температура нормализуется, затекание секрета по задней стенке глотки прекращается.

Уменьшается кашель, легко откашливаются комочки серозной мокроты. Кашель не беспокоит по ночам, на выдохе не слышны дистанционные хрипы. На 10-й день прекращается лечение брон-хо-муналом. Появляется шум и боль в ухе слева. Ринофаринго-ларингоскопия после завершения лечения бронхо-муналом в сочетании с противовирусной и бактерицидной терапией: носовое дыхание свободное, восстановилось обоняние. Слизистая оболочка полости носа розового цвета, влажная, носовые ходы свободные. Патологического секрета нет. Сохранилась локальная гиперемия в зоне Киссельбаха. Слизистая оболочка задней стенки глотки ярко-розовая, влажная. Маленький язык ярко-розовый. Небные миндалины рыхлые, лакуны чистые. Спайки с передними дужками остались. Гортань: надгортанник и гортанная поверхность слабо гиперемированы. Вестибулярные и голосовые складки чистые, подвижны при фонации, смыкание полное. Осталась небольшая гиперемия в области черпаловидных хрящей. Ухо: слева барабанная перепонка серого цвета, без опознавательных знаков, втянута, что указывает на тубоотит.

После окончания лечения бронхо-муналом в сочетании с противовирусной терапией и диоксидином в общем анализе крови гемоглобин - 126 г/л (норма 130-160 г/л); лейкоциты - 7,7х10⁹ г/л, нейтрофилы сегментоядерные - 51%, лимфоциты - 40%, моноциты - 9%, СОЭ - 18 мм/ч. Таким образом, восстановилось до нормы количество лейкоцитов и процентное содержание нейтрофилов. Повышения этих показателей, т.е. наличия лейкоцитоза, палочкоядерного сдвига, нейтрофилеза, значительного повышения СОЭ, не обнаружено. Активности бактериального воспаления по результатам общего анализа крови не выявлено. В мазках из полости носа выделен S. epidermidis в непатогенной концентрации, Р. aeruginosa не обнаружена. После завершения курса брон-хо-мунала в лечении антибиотиками пациент не нуждался.

Проводится орошение слизистых ВДП через аппарат Naga-chima теми же противовирусными средствами, слева с помощью зондика с суспензией гидрокортизона, аминокапроновой кислоты восстанавливается проходимость среднего носового хода. В полость левого уха вводится тампон с теплым борным спиртом и рекомендуется дома продолжать закапывание теплым борным спиртом на тампон, не извлекая его из слухового прохода, сухое тепло. Через 5 дней шум и боль в ухе перестали беспокоить.

Объективно: дышит носом, число дыханий в покое - 18, слизистая губ розовая, влажная. Дистанционные хрипы не слышны. В легких при перкуссии: легочный звук, дыхание везикулярное, хрипы не прослушиваются при спокойном и форсированном выдохе. Тоны сердца чистые, акцент II-го тона над легочной артерией. Пульс - 84 уд/мин., равномерный ритм. АД - 90/60 мм. рт. ст. Язык чистый, влажный. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка при пальпации не увеличены. Стул оформлен, обычной консистенции. Мочеиспускание безболезненное.

Впервые на протяжении 9 месяцев мальчик дышит носом, кашель не беспокоит, он активен в играх, чувствует себя хорошо. В середине октября 1998 г. в период повышения заболеваемости вирусом Гр А(H₃ N₂ ) (типа Сидней-97) у пациента появляется боль в горле при глотании, эта боль провоцирует приступообразный кашель без откашливания, носовое дыхание незначительно затруднено, температура максимально повысилась в первые 2 дня до 37,2 °С. У опрошенных и осмотренных параллельно пациентов с верифицированным вирусом Гр А(H₃ N₂ ) (типа Сидней-97) обнаружили аналогичные жалобы. При ринофаринголарингоскопии выявляли выраженную гиперемию на слизистых оболочках задней стенки гортани и в межчерпаловидном пространстве. Слизистые оболочки полости носа почти не поражаются, ринореи не было. Ребенку рекомендовали применить ремантадин 3 дня, орошение носа и глотки 5 %-ным раствором аминокапроновой кислоты + иодинол + лейкоцитарный человеческий интерферон, 1 дозу нормального иммуноглобулина человека. Через 5 дней подобного лечения боль в глотке проходит, кашель прекращается, температура нормальная.

Следовательно, у пациента после проведенной сочетанной комбинированной противовирусной терапии с иммунокоррекцией бронхомуналом восстанавливается носовое дыхание без использования сосудосуживающих средств, из полости носа не выделяется синегнойная палочка, нормализуется температура, восстанавливается хорошее самочувствие. Впервые ремиссия длится 9 месяцев, но чувствительность к вирусам Гр остается, что наблюдалось нами ранее и у других пациентов (Марчук, Бербенцова, 1995). Отмечается различие в период инфицирования вирусом Гр при традиционной терапии и после противовирусного лечения с иммунокоррекцией. При лечении ОРВИ и связанных с ними заболеваний сульфаниламидами, антибиотиками длительно сохранялась повышенная температура, развивались осложнения: пансинуит с экссудативным максиллитом, вазомоторным ринитом, рецидивирующим обструктивным бронхитом. После проведенной противовирусной терапии при инфицировании вирусом Гр А пациент был в состоянии переболеть в легкой форме без осложнений, т.е. без клинических симптомов обострения пансинуита и без рецидива обструктивного бронхита.

Рассмотрим следующее клиническое наблюдение.

Клиническое наблюдение 3. Пациент В., 52 года. Основной диагноз: рецидивирующие ОРВИ - острая инфекция вирусами Гр A(H₁ N₁ , H₂ N₂ , H₃ N₂ ), Гр В и обострившимися персистент-ными Ад, рецидивирующим вирусом простого герпеса, цитоме-галовирусами + микробные ассоциации (5. pneumoniae, S. aureus, S. viridans). Осложнения: обострение вазомоторного ринита, полипоза слизистой оболочки носа на фоне удаленных миндалин. Обострение хронического обструктивного катарального бронхита легкой степени. Конкурирующий диагноз: хронический простатит. Осложнения: комбинированный гуморальный и В-клеточный иммунодефицит с аутоиммунной реакцией - первая форма нарушения иммунного ответа. Поливалентная лекарственная аллергия к антибиотикам, сульфаниламидам, йоду, витаминам группы В, нитрофуранам. Аллергия на перечисленные медикаментозные средства проявлялась головокружением, субфебрильной температурой, кожной зудящей сыпью, или крапивницей, или дерматитом, затруднением дыхания.

Пациент наблюдается диспансерно в течение 20 лет с почти ежегодной госпитализацией в период эпидемий Гр. Госпитализировался в среднем на 5-й день от начала ухудшения и всегда обследовался и лечился с участием оториноларинголога, клинического пульмонолога, бронхолога с микробиологическим, вирусологическим, иммунным и другими исследованиями. Жалобы на познабливание, повышение температуры до субфебрильной, головную боль, миалгию, чувство страха смерти, заложенность носа с выделением серозного секрета, боль и саднение в глотке и трахее, приступообразный кашель, возникающий из-за раздражения в глотке и трахее. С детства у пациента были частые ОРВИ, которые всегда лечили различными антибиотиками или сульфаниламидами. Почти после каждого применения этих препаратов на 610 день лечения развивалась лекарственная аллергия с гиперэозинофилией крови, мокроты. Затем появлялся вазомоторный ринит, полипоз слизистой оболочки носа с длительной субфебрильной температурой. В 30 лет пациенту провели тонзиллэктомию, после чего при ОРВИ возникают кашель с отделением слизистой серозной мокроты единичными плевками, дистанционные хрипы, а затем - рецидивирующие герпетические высыпания на губах. Учащаются ОРВИ, заболевает ими каждые 3 месяца. На фоне лечения антибиотиками и жаропонижающими средствами длительно сохраняется субфебрильная температура, слабость, потливость, стенотический кашель с единичными плевками трудноотделяемой серозной мокротой. Присоединяется мучительный зуд кожи, который интерпретируют как дерматит. В период обострения появляются дистанционные хрипы, эозинофилия крови, мокроты. Впервые пациенту вирусологические и иммунологические исследования провели в 1979 г., т.е. в 49 лет. Они позволили установить высокую чувствительность к различным серотипам вируса Гр. Он инфицировался во все эпидемии и спорадические вспышки повышения заболеваемости Гр. Аденовирусы и вирус герпеса обнаружили в персистентном состоянии. В мазках слизистой оболочки носа, глотки, слюне, мокроте, соке предстательной железы выделяли одни и те же микробные ассоциации S. pneumoniae, S. aureus, S. viridans в непатогенной концентрации. Это указывало на возможность аспирационного, гематогенного и лимфогенного обсеменения микробами бронхов, предстательной железы из очагов инфекции в ВДП. Признаки активности воспаления по лабораторным показателям крови во все обострения отсутствовали, что указывало на вирусную этиологию этих обострений. В крови обнаруживалась гиперэозинофилия - 8-12 %. С этого периода при обострениях применяли противовирусные средства, в том числе специфические противовирусные гамма-глобулины.

Отец пациента страдал тяжелой формой бронхиальной астмы и умер в период приступа. У матери в 76 лет диагностирован рак грудной железы и туберкулез гениталий. У пациента при первом иммунологическом обследовании крови, на 11-й день от начала обострения, обнаружили нормальную концентрацию IgM, значительное снижение концентрации IgA и незначительное процента Т-лимфоцитов, т. е. обнаружен вторичный комбинированный иммунодефицит - первая форма нарушения иммунного ответа.

Дважды проводили коррекцию вторичного приобретенного иммунодефицита пирогеналом (максимальная разовая суточная доза - 200 МПД) и продигиозаном на фоне противовирусного лечения. Продигиозан вводили сочетанно в виде орошений ВДП, парентерально. После коррекции иммунодефицита бактериальными полисахаридами удавалось удлинить ремиссию по хроническому обструктивному катаральному бронхиту на год. Обострения наступали в очередные эпидемические вспышки Гр, но на фоне лечения противовирусными средствами и бактерицидными препаратами длительный субфебрилитет прекратился. Прогрессирования бронхиальной обструкции не наблюдали, она оставалась I степени. Рецидивирующий герпес давал обострения раз в 2 года; они протекали в более легкой форме. Аллергических реакций на противовирусные средства не наблюдали.

В 1987 г. наступило очередное обострение хронического си-нуита, хронического обструктивного бронхита. Обострение заболевания у пациента возникло в период вспышки заболеваемости гриппом A₁ (H₁ N₁ ). Из очагов инфекции ВДП и мокроты выделена в непатогенной концентрации та же микробная флора, что и в предыдущие обострения. По данным исследований функций внешнего дыхания по-прежнему была обструкция бронхов I степени. При наличии выраженной гиперемии и отека на слизистой оболочке полости носа антигены вирусов в клетках цилиндрического эпителия слизистой оболочки носа обнаружить не удалось. Впервые проводилось расширенное исследование иммунологических показателей крови (табл. 2).

Д.о. - День обострения.

На 11-й день обострения выявили пониженную в сравнении с донорами концентрацию IgA, повышенную - IgE, незначительное повышение процента теофиллинчувствительных (Тс), пониженный хелперно-супрессорный коэффициент, т.е. вторичный комбинированный гуморальный и клеточный иммунодефицит с аутоиммунной реакцией. Через 8 лет после первого обследования иммунологических показателей крови расширенные исследования показали, что у пациента сохранилась первая форма нарушения иммунного ответа с аутоиммунной реакцией. Примененные иммунокоррегирующие средства (пирогенал, продигиозан) в сочетании с противовирусными средствами и бактерицидными препаратами позволили удлинить ремиссию до года и не допускать тяжелых и среднетяжелых обострений в период инфицирования вирусами Гр. Эти предположительные выводы были подтверждены объективными критериями - значениями клинического и лабораторного индексов тяжести (см. приложение 1).

На 5-й день обострения клиническая тяжесть и выраженность воспаления соответствовали легкой степени. Оно связано с вирусом Гр A₁ (H₁ N₁ ). Пациенту проводится лечение с применением комбинированных противовирусных средств, вводимых сочетанно: лейкоцитарный человеческий интерферон, 5%-ный раствор аминокапроновой кислоты, противогриппозный гамма-глобулин парентерально по одной дозе в течение 3 дней.

На фоне проведенного лечения на 8-й день заболевания состояния ремиссии достигнуто не было. Частые ОРВИ, персистентная Ад-вирусная инфекция в ВДП и бронхах, рецидивирующий герпес, хроническая цитомегаловирусная инфекция были основанием применить для коррекции иммунодефицита 0,01 %-ный раствор тактивина, (100 мг подкожно, ежедневно, в утренние часы, в течение 5 дней). У пациента после первой инъекции через 2 ч появилось незначительное познабливание, температура повысилась до 37,3 °С; она снизилась в течение 2 ч с испариной и слабостью. После второй инъекции препарата появилось чихание, ринорея ?водичкой?. После третьей и четвертой инъекций тактивина возник стенотический кашель с дистанционными высокими хрипами в груди и труднооткашливаемой единичными плевками серозной мокротой, на фоне везикулярного дыхания стали прослушиваться высокие свистящие диффузные хрипы на выдохе. Лабораторные показатели крови (показатели общего анализа крови, концентрации фибриногена, серомукоида, С-реактивного протеина) не повысились. Проводится пятая инъекция тактивина. Затем он отменяется.

Усиливается противовирусная терапия, интратрахеально применяется 5 %-ный раствор аминокапроновой кислоты, лейкоцитарный человеческий интерферон, дважды инфузионно вводится по 5 мл 2,4 %-ного раствора эуфиллина. На 6-й день от начала лечения тактивином и на 20-й день от начала обострения достигается ремиссия по клиническим и лабораторным показателям.

В этот период (см. табл. 2) повышается концентрация IgG, содержащих основное количество антител. Это был 10-й день от начала парентерального введения донорских IgG - противогриппозного гамма-глобулина. Не исключено, что донорский IgG еще продолжал циркулировать в крови. Сохраняется пониженная концентрация IgA, повышается концентрация IgE, ФА, ФИ.

Согласно схеме лечения тактивином (Чучалин, 1989) через 10 дней применяется второй курс тактивина в той же дозе подкожно на протяжении 5 дней. После первой инъекции 100 мг 0,01 %-ного раствора тактивина реакции клинически не отмечено. После третьей и четвертой инъекций тактивина усиливаются гиперемия и отек слизистых оболочек полости носа, на фоне везикулярного дыхания выслушиваются свистящие сухие диффузные хрипы на выдохе. Отмечается усиление болей в пояснице, бедрах (ранее диагностирован остеохондроз).

После завершения лечения вторым курсом тактивина достигается ремиссия по хроническому обструктивному катаральному бронхиту, хроническому риносинуиту. Это был 36-й день от начала инфицирования, т. е. когда после острого нового инфицирования завершился, в основном, иммунный ответ. Если тактивин не стимулирует гуморальный иммунитет, а гамма-глобулины, введенные парентерально 24 днями ранее, уже распались естественным образом, в крови должен выявиться истинный гуморальный иммунодефицит. Действительно (см. табл. 2), в этот период у пациента снижены концентрации иммуноглобулинов всех трех классов, значительно снижается процент теофиллинчувствительных Тс, повышается хелперно-супрессорный коэффициент до 9 ед., повышен процент ФА и сохраняется эозинофилия крови.

После комбинированного противовирусного лечения в сочетании с иммунокоррегирующим препаратом тактивином пациент находился в ремиссии по хроническому обструктивному бронхиту 2 года. Эти годы были эпидемически неблагоприятные по вирусам Гр (наблюдались эпидемии Гр A(H₁ N₂ ) и Гр А(H₃ N₂ )), но пациент переболел ими в легкой форме с применением ранее использовавшихся противовирусных средств в виде орошений ВДΠ в течение 5 дней. Рецидивов герпеса не было. Беспокоил периодический зуд кожи в области голеней и бедер; местно на кожу в виде втираний применялись гормональные мази, зовиракс.

В 1990 г. в период вспышки Гр А(H₃ N₂ ) наступает обострение пансинуита, вазомоторного ринита, хронического обструктивно-го бронхита. На 12-й день обострения в клетках цилиндрического эпителия слизистой оболочки носа обнаружен антиген РС-вируса. На 24-й день от начала обострения проводится фибробронхоскопия; по-прежнему обнаруживается катаральный эндобронхит с отеком слизистой оболочки в ВХ больше справа. В мазках из слизистой оболочки носа и из мокроты выделяется такая же микробная флора, что и в предыдущие годы; из аспирата бронхов микробная флора не выделена, что подтверждало вирусную этиологию катарального эндобронхита с отеком слизистой оболочки бронхов. Антигены вирусов в клетках цилиндрического эпителия бронхов после проведенной противовирусной терапии не обнаружены (5 %-ный раствор аминокапроновой кислоты, человеческий лейкоцитарный интерферон, нормальный человеческий иммуноглобулин, гидрокортизон) в сочетании с перфузионным введением sol. Euphellini 2,4%, 5 мл + sol. Calcii glyconici 10% 5 мл, в виде орошений ВДΠ, ингаляций и интратрахеального метода введения.

На 12-й день от начала обострения проведены анализы лишь иммуноглобулинов (табл. 2). Концентрация иммуноглобулинов трех классов соответствует данным 1987 г., т.е. сохраняется пониженная концентрация IgM, IgG и особенно IgA. Таким образом, у пациента сохраняется комбинированный гуморальный иммунодефицит, другие иммунологические показатели не исследуются. Иммунокоррекция не применяется. Пациент до 1993 г. находится в ремиссии по хроническому риносинуиту, обструктивному бронхиту, простатиту. Беспокоит в основном зуд кожи.

В 1992 г. установили персистентную цитомегаловирусную инфекцию с поражением кожи (проводили гистологическое исследование кожи). До 1992 г. диагностические сыворотки для цито-мегаловирусов не применялись. С этого времени пациент начинает применять местно в виде втираний в кожу противовирусную мазь - зовиракс, лечится при помощи отваров различных трав, но кожный зуд стихает кратковременно. В 1993 г. в период эпидемии, вызванной Гр В (Панама-45/90) наступает обострение хронического пансинуита, хронического обструктивного бронхита средней тяжести. В иммунном статусе в крови на 6-й день от начала обострения в сравнении с исследованиями в 1990 г. на фоне парентерального применения нормальных иммуноглобулинов человека выявляется умеренное повышение концентраций IgM, IgG; концентрация IgA остается умеренно пониженной, но в сравнении со всеми предыдущими исследованиями она стала выше. Процент Т-, В-лимфоцитов, теофиллинрезистентных Тп не изменен, ФА, ФИ изменены незначительно. После проведения противовирусной сочетанной комбинированной санации достигнута ремиссия почти на 2 года. Очередное обострение наступает в эпидемию Гр A(H₃ N₂ ), легкая степень. Иммунологические показатели крови (см. табл. 2) соответствуют показателям 1993 г., т.е. сохраняется первая форма нарушения иммунного ответа.

Таким образом, в рассмотренном клиническом примере показано, что у пациента с осложненным наследственным анамнезом (бронхиальная астма у отца и онкологическое заболевание у матери) с детства начинают наблюдаться рецидивирующие ОРВИ. По данным общего анализа крови количество лейкоцитов, СОЭ соответствовали норме, палочкоядерного сдвига не наблюдалось, по клиническим и лабораторным данным активность бактериального воспаления отсутствовала. Исследования мазков из ВДП на микробную флору не проводили, вирусная инфекция лабораторно не верифицировалась. Данному пациенту в соответствии с традиционными рекомендациями назначались антибиотики и сульфаниламиды для предупреждения бактериальных осложнений (при ОРВИ), для улучшения дыхания применялись закапывания сосудосуживающих средств в полость носа. Почти всегда после подобного лечения возникала лекарственная аллергия на применяемые антибиотики с эозинофилией крови, устанавливалась длительная субфебрильная температура, учащались ОРВИ - они стали возникать каждые 3-6 мес. Затем присоединились осложнения в ВДП, вазомоторный ринит, затем полипоз слизистых полости носа, хронический тонзиллит, простатит, дерматит, хронический обструктивный бронхит. Проводится тонзиллэктомия; хотя примеси гноя в секрете ВДП, мокроте пациент не отмечал, а секрет и мокрота были серозными. В крови не повышались количество лейкоцитов и СОЭ, однако в каждое новое ОРВИ для лечения назначали ранее не применявшиеся антибиотики, в результате чего развивалась лекарственная аллергия с высокой гиперэозинофилией крови (до 18%), утяжелились осложнения в ВДΠ. После тонзиллэктомии в очередное ОРВИ развивается обострение обструктивного бронхита, присоединяется обострение инфекции вирусом герпеса, дерматит.

В 49 лет, т. е. почти через 20 лет от начала заболевания, при обследовании впервые используют вирусологические и иммунологические методы с бронхоскопией, устанавливают, что ведущим является острое вирусное катаральное воспаление, как правило, вызванное инфекцией вирусов Гр с обострением хронических Ад-вирусной, герпес-вирусной и цитомегаловирусной инфекций. Выявляют вторичный комбинированный иммунодефицит (гуморальный, В-клеточный) с аутоиммунной реакцией. Устанавливается первая форма нарушения иммунного ответа, для которой типичны вирусно-вирусные и вирусно-бактериальные осложнения.

Эти результаты послужили основанием изменить лечебную тактику. Базисной терапией была избрана противовирусная с использованием иммунокоррегирующих средств (бактериальных полисахаридов, тактивина). Иммунокоррекцию проводили, контролируя динамику величин клинического и лабораторного индексов тяжести, представленных графически, периодически проводя исследования иммунологических показателей крови на фоне противовирусной терапии и применения бактерицидных препаратов. Такой системный контроль позволил не только следить за выраженностью и продолжительностью каждого клинического симптома, коррелирующего с тяжестью заболевания, но и проследить в динамике графически за клинической тяжестью и выраженностью бактериального воспаления по лабораторным показателям. Πодобное слежение за клинической тяжестью и выраженностью бактериального воспаления по лабораторным критериям подтвердило, что обострение у пациента было легкой тяжести, отсутствовала активность бактериального воспаления и что противовирусное сочетанное и комбинированное лечение с использованием иммунокоррегирующего препарата тактивина позволило получить ремиссию.

С 1988 г. по 1998 г. у пациента сохранялась ремиссия, если не было эпидемической вспышки Гр. В эти годы он также инфицировался вирусами Гр, но заболеваний выше средней тяжести и осложнений не наблюдалось. Всегда лечили противовирусними средствами сочетанно, комбинированно. При исследовании иммунологических показателей крови по-прежнему обнаруживали первую форму нарушения иммунного ответа с аутоиммунным компонентом.

Приведенные два клинических примера в разных возрастных группах явились иллюстрацией оснований для заключения о необходимости изменения критериев диагностики и лечебных подходов при рецидивирующих ОРВИ. Для практических целей их предварительно можно сформулировать следующим образом.

Рецидивирующие ОРВИ возникали у пациентов родившихся от родителей, в анамнезе которых были признаки генетической предрасположенности к ослабленной резистентности:

Применение вирусологических, лабораторных методов позволило установить, что все эти пациенты имели острые вирусно-вирусные, вирусно-бактериальные инфекции, чаще всего обнаруживали различные серотипы Гр или Пг, обострявшиеся персистентные в ВДП, бронхах РС-, Ад-, Пг-вирусы или рецидивирующие вирусы герпеса или цитомегаловирусы (о наличии последних двух вирусов судили по выборке из 10 пациентов). У всех пациентов выявили вторичные комбинированные иммунодефициты (гуморальный, клеточный) с нарушенной функцией фагоцитирующих клеток, вероятно, сочетающиеся с врожденным дефицитом интерферонов. О подобной возможности сообщал В.М. Жданов (1982г.). Нарушения иммунного статуса оказались различными. Почти у 80% пациентов преобладала первая форма нарушения иммунного ответа, для которой типичны вирусно-вирусные, вирусно-бактериальные осложнения в ВДП, бронхах, легких, почках и других органах. Примененная выборочно магнитно-резонансная томография ВЧП, мозга показала, что у пациентов встречаются не только отек, мелкие и крупные кисты, полипы в ВЧП, решетчатом лабиринте, но и базальные арахноидиты, отек мозжечка, продолговатого мозга и других участков головного мозга. На рентгенограммах ВЧП эти изменения, как правило, не обнаруживали. Активности воспаления по лабораторным критериям не обнаружено, что позволяет рассматривать эти процессы как вирусные.

У 8% из 60 пациентов обнаружили вторую форму нарушений иммунного ответа, для которой более вероятно развитие онкологических заболеваний. У 2% пациентов установили третью форму нарушений иммунного ответа, при которой вероятны аутоиммунные заболевания, в том числе бронхиальная астма. Эти формы нарушений выявляются уже при рецидивирующих ОРВИ, когда рак и аутоиммунные заболевания еще не проявили себя клинически. Именно на этой стадии нужно использовать противовирусное лечение и не применять без четких показаний антибиотики и сульфаниламиды, которые являются иммунодепрессантами (макролиды, тетрациклины, сульфаниламиды) или сенсибилизаторами (как в случае антибиотиков пенициллиновой группы).

Неблагоприятная эпидемическая обстановка в мире по ОРВИ, вспышка заболеваемости СПИДом, увеличение частоты случаев инъекционной наркомании, алкоголизма, ухудшение экологической обстановки (загрязнение атмосферы, вод, земли химическими и радиационными элементами) и вместе с тем неоправданно широкое применение при ОРВИ антибиотиков и сульфаниламидов опровергли, по справедливому замечанию J.E. Pennington (1989г.), все прогнозы об уменьшении общего числа пневмоний и их осложнений. В классификации пневмонии ВОЗ (МКБ-10, 1995 г.) в первую очередь выделяются пневмонии, связанные с ОРВИ (вирусами Гр, Пг, Ад и др.), а затем отдельно очаговые и долевые бактериальные пневмонии. В отдельные группы выделены вирусные и бактериальные пневмонии неустановленной этиологии (БДУ), что свидетельствует о возможных трудностях установления точной этиологической причины пневмонии у части пациентов. Вместе с тем в классификации ВОЗ не описаны пневмонии смешанной этиологии: вирусно-бактериальные, бактериально-вирусные, вирусно-микоплазменные и другие, предложенные еще в 1971 г. в классификации Н.С. Молчанова и В.В. Ставской.

Таким образом, если за основу брать классификацию ВОЗ, то базисной терапией должна быть противовирусная. Однако в публикациях, посвященных лечению пневмоний, применение противовирусных препаратов не рассматривается. Постановка диагноза пневмонии предполагает антибактериальное лечение антибиотиками, сульфаниламидами (Сильвестров, Федотов, 1987; Mattus, 1988; Путов, 1989; Crofton, Douglas, 1989). Это снижает эффективность лечебных мероприятий. А если учесть, что в настоящее время ведущими фармацевтическими фирмами создано не менее 400 антибиотиков, их предлагают и применяют в разных дозах и с различной продолжительностью, то у лечащего врача закономерно возникает вопрос: с какого антибиотика или сульфаниламида начинать лечение, как долго продолжать его использование, сочетать ли антибиотики с противовирусной терапией? Поэтому вопросы диагностики и лечения пневмоний заслуживают в настоящее время не меньше внимания, чем в эпоху до открытия Флеминга. Избежать ошибок в диагностике и выборе метода лечения стало еще труднее. Нередко встречаются ошибки в диагностике пневмоний как самостоятельных болезней и как осложнений различных других заболеваний. Статистический анализ ошибок в диагностике и лечении острых пневмоний не проводится 30 лет. В 1969 г. А.Г.Дембо, Р.Д. Дибнер среди причин ошибок указывали на широкое использование рентгенологического метода исследования, нередко сопровождающегося пренебрежением к данным анамнеза, клиническим методам перкуссии, аускультации. Эти авторы отмечали, что рентгенодиагностика пневмоний имеет важное значение, однако этот метод следует рассматривать как вспомогательный. ?Перед рентгеновским методом исследования надо снять шляпу, но не голову? (Дембо, Дибнер, 1969). С внедрением компьютерной томографии это выражение приобрело еще больший смысл. Какие бы рентгенологические методы клинический пульмонолог ни применил, они не уточняют этиологию пневмоний, а следовательно, не могут помочь в выборе главного лечения - этиотропного. Для этого нужны лабораторные подтверждения.

Проведенные нами системные исследования диспансерно наблюдаемых взрослых пациентов с организацией почти 100 %-ной госпитализации при пневмонии (почти 50 % пациентов госпитализировались в первые 2 дня от начала заболевания) показали, что за последние 20 лет преобладали смешанные очаговые пневмонии: вирусно-вирусные, вирусно-бактериальные, бактериально-вирусные, вирусно-микоплазменные. Они составили 90,8 % из 1000 заболевших пневмонией. При этом 61 % госпитализировались в период эпидемий Гр A(H₁N₁, H₃N₁ , H₁ N₁) и Гр В, а остальные 39% - в период сезонных вспышек заболеваемости ОРВИ. При лечении этих очаговых пневмоний только антибиотиками, сульфаниламидами, отхаркивающими средствами у 25% пациентов в очередное ОРВИ пневмонии рецидивировали дважды, а 8 % из них болели очаговыми пневмониями более трех раз.

Деструктивная, крупозная пневмонии

На долевую, фибринозную плевропневмонию (крупозную пневмонию) пришлось 4,7 % от общего числа случаев заболевания острой пневмонией. Деструктивные пневмонии установлены у 4,5 % из 1000 заболевших острой пневмонией. При определении деструктивной пневмонии использовали описание, данное И.С. Колесниковым, Б.С. Вихриевым (1973 г.). Деструктивная пневмония, или острая инфекционная деструкция легких, - неспецифический воспалительный процесс в легочной паренхиме, протекающий с явлениями некроза, гнойного расплавления тканей с образованием полостей в результате воздействия патогенных микроорганизмов. Такое определение деструкции легких было дано до применения вирусологических методов исследования. ВОЗ (1995 г.) относит деструктивные пневмонии в рубрику ?гнойные и некротические состояния нижних дыхательных путей? (S85-S86) и называет их ?абсцесс легкого?, ?гангрена? или ?некроз легкого?, не уточняя микробную, вирусную и другую этиологию. Результаты обследования пациентов, госпитализированных в ранние сроки заболевания, показали, что абсцесс легкого до появления деструкции проходит стадию инфильтрации легочной ткани. На этом основании мы используем термин ?деструктивная пневмония''. Этот термин подходит также потому, что использование его в клинической практике позволяет еще на стадии инфильтрации применять адекватную интенсивную терапию (антибиотики, противовирусные средства и иммунотерапия в виде пассивных специфических антител), которая может предупредить образование полостей, развитие тяжелых осложнений: эмпиемы плевры, миграции пневмонических инфильтратов, гнойного перикардита, пиопневмоторакса и др. Именно присоединившиеся осложнения чаще всего являются причиной летального исхода.

Долевые пневмококковые пневмонии обнаруживали в любое время года, и их количество не увеличивалось в период эпидемий Гр; правильнее даже сказать, что в эти периоды крупозные пневмонии почти не наблюдались.

Деструктивные пневмонии чаще всего диагностировали в период эпидемий, вызванных вирусами Гр А(H₃ N₂ , H₂ N₂ ), и вирусная инфекция сочеталась с S. aureus, реже - с Р. aeruginosa и К. pneumoniae. Сложилось впечатление, что появление в эпидемию гриппа случаев деструктивной пневмонии свидетельствует о спаде эпидемии.

Таким образом, через 30 лет широкого применения антибиотиков, сульфаниламидов для лечения воспалительных заболеваний ВДП, бронхов, легких долевые и деструктивные пневмонии стали встречаться с одинаковой частотой. Однако если при своевременной (не позже 2 дней от начала заболевания) диагностике и лечении антибиотиками долевые фибринозные пневмонии обычно заканчивается выздоровлением, то деструктивные пневмонии на фоне лишь антибактериального лечения заканчиваются летально почти у 50% пациентов (Колесников, Вихриев, 1973; Путов и др., 1986; Pennington, 1989).

Прежде чем останавливаться на анализе основных ошибок при распознавании и лечении пневмоний, отметим следующее.

Остановимся на анализе основных ошибок распознавания и лечения пневмоний, разделяя их на деструктивные, долевые пневмококковые (крупозные) и очаговые. Начнем с рассмотрения наиболее грозного гнойного воспаления - деструктивной пневмонии.

Анализ позволил выявить основные ошибки, приводящие к поздней диагностике, госпитализации и использованию в начале заболевания неэффективных препаратов. Прежде всего приведем ряд положений, которые могут помочь избежать ошибок в диагностике и лечении пациентов с деструктивной пневмонией.

Перечислим причины поздней диагностики и госпитализации пациентов с деструктивной пневмонией.

Пациентам производилось от 5 до 20 лечебных пункций ВЧП с промыванием и введением в них различных антибиотиков и бактерицидных препаратов.

Были установлены хронические декомпенсированные тонзиллиты с гнойными пробками, хронические неспецифические ката-рально-гнойные заболевания бронхолегочной системы, перенесенные на этом фоне две-три очаговые пневмонии.

При ОРВИ и развившихся осложнениях пациентов неоднократно лечили различными антибиотиками, сульфаниламидами и стероидными гормонами (при бронхиальной астме).

Как фоновые заболевания также отмечались злокачественные опухоли прямой кишки, мозга и перенесенный в прошлом деструктивный туберкулез легких.

Из перечисленных очагов инфекции выделялся S. aureus, что косвенно свидетельствовало о чувствительности пациентов к вирусам Гр. Реже выделялись E. coli, Р. aeruginosa, К pneumoniae.

В разгар деструктивной пневмонии эта же микробная флора выделялась и из мокроты в патогенной концентрации. После уменьшения тяжести деструктивной пневмонии до среднетя-желой и проведения диагностической фибробронхоскопии та же микробная флора, но уже в непатогенной концентрации, могла выделяться из аспирата бронхов. Эти данные указывают на возможность обсеменения микробами мокроты, слизистой оболочки трахеи, бронхов из очагов катарально-гнойной инфекции в вдп.

В имеющихся публикациях отсутствуют четкие рекомендации, когда можно и нужно применять хирургические методы лечения.

Применение одновременно с микробиологическими и вирусологических методов исследования показало, что деструктивные пневмонии могут быть связаны не только с острыми инфекциями вирусами Гр, Ад, но и с обострившейся персистентной Ад-, PC-вирусной инфекцией в бронхах, ВДП и легких. Проведенные иммунологические исследования обнаружили у данных пациентов вторичные комбинированные иммунодефициты, и им в разгар деструктивной пневмонии показано применение внутримышечно, интратрахеально препаратов, содержащих антитела различной специфичности, которые будут способствовать в сочетании с эффективным антибиотиком снижению тяжести заболевания от крайне тяжелой формы до средней тяжести. Но перечисленные противовирусные и иммунные препараты почти не применяются.

После уменьшения тяжести данной пневмонии до среднетяжелой при первой форме нарушения иммунного ответа целесообразно использовать иммунокоррегирующие препараты, преимущественно бактериальные полисахариды, бактериальные лизаты (пирогенал, продигиозан, бронховаксом, бронхомунал, рибомунил и др.). Они вызовут поликлональный иммунный ответ и повысят опсонизацию тех бактерий, которые участвовали в развитии деструкции с гнойными осложнениями. Перед применением иммунокорректоров нужно убедиться, что у пациента нет локального гнойника в гайморовой или других пазухах, недренированной или осумкованной эмпиемы или недренированного абсцесса с секвестром. Рассмотрим клиническое наблюдение.

Клиническое наблюдение 4. Пациент С., 68 лет. Поступил в пульмонологическое отделение в период спада эпидемии вируса Гр K(H₃ N₂) (Бангкок-79) на 10-й день заболевания с диагнозом крупозной пневмонии в нижней доле слева. Жалобы на потрясающие ознобы, длящиеся перманентно с нарастанием выраженности озноба от 5 до 10 ч, повышение температуры до 39 °С, профузную потливость (в течение 4 ч на 13-й день заболевания; на 3-й день пребывания в стационаре пациенту сменили 17 рубашек), резкую слабость, незначительный кашель с откашливанием желтой мокроты с неприятным запахом, сладковатым привкусом, единичным плевками, одышку, боли в грудной клетке слева при дыхании, тянущего характера, отсутствие аппетита, слабость. Пневмониями ранее не болел, курил мало. На промышленных объектах не работал. Другие подробности анамнеза сообщить не мог. Заболел постепенно. Заметил нарастающую слабость, познабливание, повышение температуры до 38 °С, потливость по ночам, незначительный кашель с откашливанием единичными плевками желтой мокроты с неприятным гнойным запахом, тупую боль в грудной клетке слева, связанную с дыханием, одышку, потерю аппетита. По назначению врача принимал сульфаниламиды внутрь, а затем рондомицин, жаропонижающие, отхаркивающие средства. Состояние прогрессивно ухудшалось, на 10-й день был госпитализирован.

Объективно: состояние крайне тяжелое (оценка проведена по клиническим критериям с последующим применением количественных методов - клинического и лабораторного индексов тяжести). В палате ощущается гнойный запах. Пониженного питания. Пациент безразличен, вялый. Лежит с закрытыми глазами, на вопросы отвечает с трудом. Кожа землисто-серого цвета, лихорадящий румянец на левой щеке. Выражен белый носогубный треугольник. Кожа покрыта липким потом с неприятным гнойным запахом. Цианоз губ. Видимые слизистые бледно-розовые. Число дыханий - 30 в 1 мин в покое на фоне температуры 38 °С, в дыхании участвуют крылья носа. Левая половина грудной клетки отстает при дыхании. При перкуссии над язычковым сегментом и нижней долей легкого - значительное притупление; голосовое дрожание не проводится, дыхание жесткое над язычковым сегментом, над нижней долей резко ослаблено. Над сегментами правого легкого при перкуссии отмечен легочный звук, голосовое дрожание проводится, дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. При перкуссии левую границу сердца определить не представилось возможным из-за слияния притупления над нижней долей левого легкого. Правая граница была не смещена. Тоны сердца приглушены. Пульс - 110 уд/мин, равномерный ритм. АД - 110/70 мм. рт. ст. Язык густо обложен коричневым налетом, сухой, изо рта исходит неприятный гнойный запах. Живот умеренно вздут при пальпации, безболезнен. Верхняя граница печени на 6 ребре. Печень выступает из-под реберной дуги на 3 см, мягкая, безболезненна. Селезенка не пальпируется. Диурез резко снижен (не более 500 мл). Стул 1 раз в сутки, оформлен.

Обсуждается основной диагноз: деструктивная пневмония в язычковом сегменте, вероятно, стафилококковой этиологии, осложненная эмпиемой плевры слева, тяжелое течение с непредсказуемым исходом. На данный диагноз указывали и полученные лабораторные показатели: в крови лейкоцитоз (20,0х10⁹ /л), сдвиг палочкоядерных до юных, резкая лимфопения, высокая СОЭ (48 мм/ч), повышение в крови концентрации фибриногена до 70,0 и 90,0 мг/л, серомукоид - 20,12 г/л, С-реактивный белок - 9 крестов. На рентгенограммах (прямой, левой боковой) на 11-й день заболевания в язычковом сегменте обнаружены сливные затенения с участками просветления. В левом плевро-костальном синусе выявлялось интенсивное однородное затенение с дисковидным выбуханием в сторону легкого. Обнаруженная рентгенологическая картина была трактована врачом-рентгенологом как очаговая пневмония в язычковом сегменте, возможно, с участками деструкции на фоне фиброза в плеврально-костальном синусе.

Назначается и проводится следующее лечение: диета, содержащая не менее 1600 кал; инфузионно морфоциклин 1000 мг в сутки; гипериммунная антистафилококковая плазма - 8 переливаний; антистафилококковый гамма-глобулин - 5 инъекций; спирт 30 %-ный, 60 мл - 3 переливания; реополиглюкин, гемодез; парентерально каждые 3 ч применяется 10 %-ный раствор кофеина по 2 мл, водорастворимая камфора по 5 мл. На 14-й день от начала заболевания и на 4-й день пребывания в стационаре при проведении торакоцентеза в IV межреберье по передней аксиллярной линии удалось получить 10 мл желтого гноя с неприятным запахом. В последующие 7 дней при ежедневных пункциях плевральной полости содержимого получить не удалось. Из мокроты, содержимого плевры высеяна культура S. aureus в патогенной концентрации, чувствительного к тетрациклинам, линкомицину, гентамицину, диоксидину, фурагину. Вирусологические лабораторные методы не применяли. Иммунологические показатели ранее не исследовали.

Иммунологические показатели крови на 11-й день заболевания: IgM - 1,00 г/л, IgG - 13,20 г/л, IgA - 3,15 г/л (норма доноров: IgM - 1,71±0,17 г/л, IgG - 14,80±0,80 г/л, IgA - 3,46±0,55 г/л), Т-лимфоциты - 41%, ФА - 41%, ФИ - 7,8 ед., т.е. умеренно снижены концентрации IgM, IgG и значительно - процент Т-лимфоцитов и фагоцитарная активность нейтрофилов. Обнаружен вторичный комбинированный гуморальный и Т-клеточ-ный иммунодефицит с пониженной функцией фагоцитирующих клеток. Подобное понижение гуморальных антител подтвердило правильность применения гамма-глобулинов, плазмы, и данная терапия препаратами, содержащими специфические антитела, продолжалась. Ретроспективная оценка иммунологических показателей крови позволяет предположить, что была выявлена первая форма нарушения иммунного ответа, для которой типичны вирусно-вирусные, бактериально-вирусные осложнения, что и имело место у пациента.

Неудачи при проведении торакоцентеза служили основанием врачу-рентгенологу предполагать наличие фиброза в плевральной полости слева, а не эмпиемы плевры.

Проводятся неоднократные консилиумы. Подсчитанные клинический показатель (Пк) - 5,4 балла - и лабораторный (Пл) -11-12 баллов - указывали на крайне тяжелое течение деструктивной пневмонии с непредсказуемым исходом с наличием резко выраженной активности гнойного бактериального воспаления. В это время возникают другие осложнения - коллапс, эрозивный гастрит. Каждые 2 дня исследуются перечисленные показатели, они остаются без изменений, лабораторный индекс составлял 12 баллов. В крови снижается общий белок с 6,8 до 4,4 г%, нарастает анемия. В подключичную вену поставлен постоянный катетер, и через него продолжают вводить морфоциклин, затем линкомицин парентерально, парентеральное питание (альбумин, реополиглюкин, гемодез, гидролизат казеина).

На 11-й день пребывания в стационаре в VIII межреберье слева в плевральную полость был поставлен постоянный дренаж для отсасывания гноя и ежедневного промывания плевральной полости антисептическими средствами, диоксидином.

Через сутки, когда через дренаж было удалено около 500 мл гноя желтого цвета со зловонным запахом, активность лабораторных показателей снизилась с 12 до 5 баллов за счет снижения лейкоцитоза, уменьшения палочкоядерного сдвига, снижения концентрации фибриногена и особенно серомукоида, уменьшения С-реактивного белка. Клиническая тяжесть по-прежнему составляла 5 баллов, т. е. пациент по клиническим и лабораторным критериям оставался тяжелым. Тоны сердца были по-прежнему приглушены, сохранялась тахикардия до 100 в 1 мин. По данным ЭКГ признаков перикардита не выявлено. Через подключичный катетер продолжали начатую ранее терапию, ежедневные промывания плевральной полости, что позволило на 10-й день лечения нормализовать белковый баланс в крови.

На фоне указанной терапии постепенно снижались и значение клинической тяжести (Пк), и выраженность активности лабораторных показателей (Пл). Подключичный катетер извлечен на 15-й день лечения, когда активность гнойного бактериального воспаления снизилась до 5 баллов, клиническая тяжесть составляла 4,5 балла, т. е. оба индекса согласованно указывали на тяжелое воспаление, при котором можно обходиться парентеральным способом введения лекарств. Осложнения не было.

Дренаж плевральной полости прекращен на 27-й день лечения, когда полость при промывании вмещала не более 10 мл антисептического раствора. Суммарно при плевральных пункциях и дренаже удалено 3910 мл гноя. К этому времени выраженность бактериального воспаления по лабораторным и клиническим критериям составляла по 3 балла и еще соответствовала тяжелому течению. Лечение продолжили с применением третьего антибиотика - кефзола, поливитаминов, ЛФК.

На 35-й день лечения клиническая тяжесть и лабораторная активность снизились согласованно до 0,6 баллов. Это означало, что удалось добиться излечения тяжелой деструктивной пневмонии в язычковом сегменте, осложненной эмпиемой плевры слева, коллапсом, эрозивным гастритом. Излечение подтверждено клинически, лабораторно и рентгенологически, остался плевропнев-мофиброз слева.

Если сравнить результаты иммунологических исследований в разгар заболевания и после излечения, то повысилась концентрация IgM, значительно повысилась концентрация IgG, концентрация IgA осталась на том же уровне, нормализовался процент Т-лимфоцитов и фагоцитирующих нейтрофилов. Значительное повышение концентрации IgG, вероятнее всего, обусловлено введением иммуноглобулинов доноров, так как пациенту применяли антистафилококковый гамма-глобулин и перфузионно переливали донорскую плазму. По нашим исследованиям, при данных значениях иммунологических показателей крови в применении иммунокоррегирующих средств пациент не нуждался. Ему рекомендовали (он и выполнил эти рекомендации) пройти реабилитацию на Черноморском побережье. Высказано предположение, что при таких показателях иммунного статуса пневмонии у него не должны повторяться. Последующее диспансерное наблюдение за больным на протяжении 10 лет показало, что повторных пневмоний не было.

Рассмотрим причины несвоевременной постановки клинического диагноза, за которой последовали поздняя госпитализация и неэффективное лечение. Можно ли было у данного пациента диагностировать крупозное воспаление на амбулаторном этапе? По определению С.П. Боткина и терминологии ВОЗ (1995 г.), термин ?крупозная пневмония? отсутствует. Она интерпретируется как ?долевая пневмококковая плевропневмония?.

Для крупозной пневмонии типичны острое начало, озноб, повышение температуры до фебрильной с румянцем щек, особенно на стороне пневмонии, боль в грудной клетке, связанная с дыханием, кашель с выделением вязкой, плотной, ?ржавой? (у половины пациентов) мокроты, у остальных пациентов в мокроте присутствуют эритроциты; физикальные признаки - притупление перкуторного тона, ограничение подвижности легочного края на стороне пневмонической инфильтрации, усиление голосового дрожания, бронхиальное дыхание (реже - жесткое), крепитация, реже - влажные мелкопузырчатые хрипы. Лабораторно: незначительный лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом, умеренная лимфопения, повышение СОЭ, повышение концентрации фибриногена, С-реактивного белка и незначительное увеличение концентрации серомукоида. Затенение при крупозном воспалении (в среднем на 5-й день заболевания) интенсивное, однородное, с локализацией чаще в нижних долях легкого справа. Иммунологические исследования у больных крупозной пневмонией в остром периоде (с 5-го по 7-й день болезни) на фоне лечения антибактериальными препаратами выявили повышение IgM, содержащих антитела первой фазы иммунного ответа, указывающее на ?новое? инфицирование; другие иммунологические показатели крови (IgG, IgA, процент Т-лимфоцитов, ФА, ФИ) соответствовали норме доноров того же пола и возраста.

Следовательно, крупозная пневмония, или пневмококковая долевая плевропневмония, по клиническим симптомам всегда тяжелее, чем по выраженности лабораторных показателей, указывающих на активное бактериальное воспаление. При исследовании иммунологических показателей первого уровня комбинированных иммунодефицитов не обнаруживали, т. е. пневмония развивалась у пациентов без выраженных иммунодефицитов (это установлено при исследовании тех иммунологических показателей крови, перечень которых изложен выше).

Пациент заболел постепенно, в период стихающей эпидемии вируса Гр А, и ведущим клиническим симптомом были нарастающая интоксикация, которая более типична для гнойного бактериального воспаления. Перкуссия над язычковым сегментом не проводилась, выслушивание дыхания над данными сегментами было недостаточно внимательным. Все это не позволило предположить наличие пневмонии, тем более стафилококковой деструкции. Из-за этого не были проведены общий анализ крови и рентгенологическое исследование грудной клетки. В результате пациент оставался на неэффективном антибактериальном амбулаторном лечении и был доставлен в стационар лишь на 10-й день заболевания уже с тяжелой гнойной стафилококковой деструктивной пневмонией, осложненной эмпиемой плевры. На 10-й день заболевания резко выраженная гнойная интоксикация, обнаруженное слева отставание грудной клетки при дыхании, значительное притупление перкуторного тона над VIII, IX, X сегментами, резко ослабленное голосовое дрожание, непрослушивание дыхания уже не укладывались в физикальные признаки крупозной пневмонии.

По клиническим критериям предположили деструктивную пневмонию слева в язычковом сегменте, осложненную эмпиемой плевры слева. Тем более, что в анализах крови обнаружили выраженный лейкоцитоз со сдвигом вправо, лимфопению, значительно ускоренное СОЭ, высокую концентрацию серомукоида, что косвенно указывало на наличие недренированного гнойника. Одновременно в крови была повышена концентрация фибриногена, С-реактивного белка, т. е. нарастающая гнойная интоксикация коррелировала с очень высокими лабораторными показателями (лабораторный индекс составлял 12 баллов), превосходящими клиническую тяжесть почти на 7 баллов, что указывало на наличие крайне тяжелого гнойного бактериального воспаления с недренированным гнойником. Обнаруженное очаговое затенение в язычковом сегменте было нетипично по локализации для крупозного долевого воспаления, а предположение о наличии фиброза слева было нелогично хотя бы из-за высокого лабораторного индекса. Обнаружение при первом торакоцентезе 10 мл гнойного экссудата, из которого выделили S. aureus, также было основанием повторять торакоцентез до обнаружения осумкованной эмпиемы плевры.

Рассмотренный клинический пример подтвердил, что терапевтам не следует пренебрегать перкуссией, исследованием голосового дрожания, выслушиванием верхушечных сегментов легких: SII, SIII, язычкового сегментов (т. е. над ключицами и под ключицами) и над VI сегментом, где чаще всего локализуются деструктивные очаговые пневмонии. Особенно внимательным следует быть в период эпидемий Гр. Пациентам с такими симптомами необходимо не позднее, чем на 2-й день от начала ухудшения (период репродукции бактерий) назначать общий анализ крови. Лейкоцитоз, палочкоядерный сдвиг, лимфопения и ускоренная СОЭ являются признаками наличия присоединившегося бактериального осложнения. В этом случае следует использовать рентгенографический метод исследования ВЧП, грудной клетки, который позволит обнаружить локализацию этого бактериального воспаления. Следует еще раз заметить, что подозрение на деструктивную пневмонию - это всегда показание для госпитализации.

Подытожим основные положения, которые могут позволить практикующим терапевтам и клиническим пульмонологам избежать ошибок поздней диагностики деструктивных пневмоний.

У всех пациентов с деструктивной пневмонией (в среднем на 8-й день от начала заболевания) преобладала клиническая картина гнойной интоксикации. При перкуссии выявляли незначительное притупление перкуторного тона; аускультация легких показала, что симптомы деструкции были слабо выражены: отсутствовал симптом опорожнения полости, не выслушивался шум ?падающей капли?, амфорическое дыхание прослушивалось у 3 из 24 пациентов с рентгенологически установленными полостями распада.

О тяжести деструктивной пневмонии следует судить по выраженности лабораторных показателей крови. Значение лабораторного индекса, указывающее на выраженность микробного воспаления, могло максимально составлять 12 баллов. При очаговой вирусно-бактериальной, бактериально-вирусной, долевой пневмококковой фибринозной (крупозной) пневмонии (955 пациентов) величина лабораторного индекса Пл не превышала 3,75-4 балла. При деструктивной пневмонии величина лабораторного индекса (характеристика противобактериального воспаления) повышалась за счет следующих показателей: лейкоцитоз, который в среднем составляет 11±1,7х10⁹ /л; палочкоядерный нейтрофи-лез; лимфопения (в среднем 22±5 %); ускорение СОЭ в среднем до 29±5 мм/ч; повышение концентрации фибриногена в крови (6,1±0,3 г/л), серомукоида (6,5±0,3 г/л), появление С-реактивно-го протеина (максимально до 9 крестов). Клиническая тяжесть всегда была ниже, чем по лабораторным показателям, что может приводить к недооценке тяжести этого грозного воспаления.

По данным традиционного рентгенологического исследования установлено, что все деструктивные пневмонии были очаговые. Не обнаружено крупных полостей распада с уровнем жидкости и секвестров. В толще инфильтратов выявлялись мелкие множественные округлые полости, которые были лучше видны на томограммах. Их максимальный диаметр не превышал 3 см.

У всех пациентов с деструктивной пневмонией по результатам анализов, проведенных в среднем на 8-й день от начала заболевания, выявлен резко выраженный вторичный комбинированный (гуморальный, Т- и В-клеточный) иммунодефицит с пониженной функцией фагоцитирующих клеток, а у 2 из 30 пациентов - врожденное отсутствие IgA.

Клиническое наблюдение 5. Пациентка В., 40 лет, 5-й день заболевания. Диагноз: бактериально-вирусная очаговая пневмония в SIV (язычковом) сегменте слева, обусловленная К. pneumoniae и неустановленным вирусным возбудителем на фоне хронического простого катарального вирусного бронхита, катарального ринита.

Осложнение: миграция пневмонической инфильтрации в SVIII, SIX сегменты слева, тяжелое течение с непредсказуемым исходом. На 5-й день заболевания жалобы на познабливание, повышение температуры до 38 °С, незначительную тупую боль в левой половине грудной клетки, связанную с дыханием, незначительный кашель с выделением мокроты желтого цвета с сладковатым привкусом, умеренную потливость, сердцебиение, слабость.

В анамнезе частые ОРВИ, которые всегда лечили применением антибиотиков, жаропонижающих средств. Заболела постепенно, в период повышения заболеваемости Гр A(H₁ N₁ , H₃ N₂ ). Появилось недомогание, потливость, слабость, головная боль, першение в горле и невыраженный кашель с откашливанием единичными комочками мокроты желтого цвета, одышка при ходьбе. Амбулаторно назначили прием сульфаниламидов, жаропонижающих средств. Состояние не улучшалось. На 5-й день заболевания была госпитализирована.

Объективно: температура 38 °С, пониженного питания; кожные покровы бледно-серого цвета; вялая; число дыханий в покое -24 в мин; при перкуссии над язычковым сегментом обнаружено умеренное притупление перкуторного тона, незначительное усиление голосового дрожания, жесткое дыхание и единичные влажные мелкопузырчатые хрипы; пульс - 90 уд. в мин, равномерный ритм; тоны сердца умеренно приглушены, выслушивался систолический шум на верхушке; АД - 110/70 мм. рт. ст; язык обложен белым налетом, влажный; живот мягкий, безболезненный; при пальпации печень и селезенка не увеличены.

Ринофаринголарингоскопия: слизистая оболочка полости носа умеренно гиперемирована; секрет скудный, серозный; миндалины сохранены, не изменены; небные дужки и маленький язычок значительно гиперемированы, слизистая оболочка гортани диффузно гиперемирована, истинные голосовые складки не изменены, смыкаются хорошо. Изложенная картина свидетельствовала о вирусном катаральном воспалении слизистых оболочек ВДП. На традиционных рентгенограммах легких в двух проекциях обнаружено очаговое затенение слева в SIV-V. В общем анализе крови анемии не выявлено, обнаружен умеренный лейкоцитоз, палочкоядерный сдвиг, СОЭ повышена до 30 мм/ч, умеренно повышена концентрация фибриногена, серомукоида и С-реактивного протеина. Без подсчета клинического и лабораторного индексов тяжести по клиническим симптомам пневмонию оценили как крупозную средней тяжести, т.е. предположили пневмококковую этиологию.

Для лечения применили пенициллин 3,0 г парентерально, 10 %-ный раствор кофеина по 1 мл подкожно и водорастворимую камфору по 3 мл парентерально на ночь. На фоне лечения состояние постепенно ухудшилось. Нарастали ознобы, в вечерние часы температура повышалась до 38,5 °С, а на 5-й день лечения и на 10-й день от начала заболевания появилась боль в нижней половине грудной клетки слева, связанная с дыханием, усилилась одышка в покое. При осмотре: температура 37,6 °С, число дыханий в покое - 28 в мин; в дыхании участвуют крылья носа; на фоне бледно-серого цвета лица румянец щеки слева; при перкуссии слева по лопаточной и аксиллярной линиям появилось ограничение подвижности легочного края до 1 см, над SVIII-IX слева выявлено умеренное ослабление голосового дрожания, умеренное притупление перкуторного тона, умеренное ослабление везикулярного дыхания, влажные мелкопузырчатые хрипы; над SIV-V прослушивается ослабленное везикулярное дыхание; при динамическом рентгенологическом исследовании обнаружено, что слева над SIV-V сохраняется очаговая инфильтрация, одновременно обнаружено очаговое затенение и над SVIII-IX. В общем анализе крови в сравнении с исследованием на 5-й день заболевания выявили значительный лейкоцитоз, палочкоядерный сдвиг, увеличение лимфопении, ускорение СОЭ до 40 мм/ч, значительное повышение концентрации фибриногена, серомукоида, С-реактивного протеина. Лабораторный индекс активности бактериального воспаления увеличился с 2,75 до 11,25 баллов, т.е. почти в 5 раз, что указывало на крайне тяжелое течение гнойного воспаления с непредсказуемым исходом. Это означало неэффективность проводимой антибактериальной терапии и возможную миграцию воспаления, гнойную деструкцию легочной ткани и другие осложнения: эмпиему плевры, гнойный перикардит, легочные кровотечения и др. Клинический индекс тяжести оставался на уровне средней тяжести и по-прежнему составлял 2,25 балла. Если бы о тяжести этой пневмонии судили по клиническим симптомам, то произошла бы недооценка тяжести этого грозного воспаления.

По данным динамической ринофарингоскопии увеличилась и стала более яркой диффузная гиперемия на слизистых оболочках ВДП, что указывало на прогрессирование вирусного катарального воспаления в ВДП. Антигены вирусов в клетках цилиндрического эпителия слизистой оболочки носа обнаружить не удалось. Из мокроты выделена К. pneumoniae в патогенной концентрации, которая оказалась нечувствительной к пенициллину и чувствительной к линкомицину, вибрамицину и фурагину. При исследовании иммунологических показателей крови на 6-й день от начала заболевания в сравнении с донорами того же пола и возраста выявили повышение концентрации IgM - антител первой фазы иммунного ответа (1,75 г/л), снижение IgG (10,0 г/л) и IgA (1,23 г/л) (норма доноров IgM - 1,29±0,05 г/л, IgG - 13,20±0,56 г/л, IgA - 2,69±0,16 г/л); процент Т-лимфоцитов не изменен (74 %), ФА нейтрофилов и повышена (90 %), ФИ - 9,9 ед. Это означало, что пациентка инфицировалась новым антигеном, вероятнее всего, вирусом, а тяжелое бактериальное воспаление, связанное с К. pneumoniae, развилось на фоне гуморального иммунодефицита в сочетании с повышенной активностью фагоцитирующих клеток с учетом высокой бактериальной активности, что указывало на крайне тяжелое бактериальное воспаление.

В результате анализа чувствительности К. pneumoniae, установления гуморального иммунодефицита на фоне вирусного поражения ВДΠ была изменена лечебная тактика. Назначен лин-комицин (1,8 г/сут парентерально) в сочетании с инфузионным введением 33 %-ного спирта, разведенного на 5 %-ном растворе глюкозы (по 60-30 мл 3 раза в сутки), и иммунотерапией (гипериммунной антистафилококковой плазмой, антистафилококковым противокоревым гамма-глобулином парентерально). О тяжести пневмонии в динамике судили по величине лабораторного индекса, который медленно снижался и на 11-й день вновь назначенного лечения и на 20-й день от начала заболевания упал до 2,5 балла (средняя тяжесть). Клинический индекс оставался на прежнем уровне и соответствовал средней тяжести.

Лечение продолжено цепорином (3 г/сут парентерально), а затем, когда боль в грудной клетке почти не беспокоила, применили ингаляционно 5 %-ный раствор аминокапроновой кислоты, фурагин в сочетании с орошением слизистых оболочек ВДΠ интерфероном и гипериммунной стафилококковой плазмой через аппарат Nagachima. На 35-й день от начала заболевания и на 30-й день от начала лечения излечили пневмонию клинически, лабораторно, рентгенологически; клиническая тяжесть и выраженность воспаления снизились до 0,2 балла.

Разбор данного клинического наблюдения позволяет сделать следующие выводы. При отсутствии объективной оценки тяжести пневмонии была допущена ошибка в оценке тяжести гнойного воспаления, вызванного К. pneumoniae, его приняли за крупозное воспаление, что привело к назначению неэффективного лечения, за которым при реинфицировании новым вирусом последовала миграция пневмонической инфильтрации. Использованный в дальнейшем объективный метод контроля клинической тяжести и выраженности воспаления с использованием лабораторных показателей с учетом результатов исследования иммунного статуса позволили назначить эффективное этиотропное антибактериальное и противовирусное лечение, что привело к выздоровлению.

Отметим, что при деструктивных пневмониях, вызванных S. aureus, Р. aeruginosa и К. pneumoniae летальность может достигать 50% (Доклады научной группы ВОЗ, 1981; Путов, 1989; Pennington, 1989). Использование в практической работе объективных индексов тяжести имеет особое значение при деструктивной пневмонии, когда клиническая картина нередко малосимптомна и приводит к недооценке тяжести заболевания и применению неэффективных методов лечения, за которыми следуют различные осложнения. Они-то чаще всего и являются причиной летального исхода.

Очаговая пневмония

По частоте возникновения очаговые пневмонии преобладают над деструктивными и долевыми (крупозными) почти в 10 раз. При системном исследовании диспансерной группы пациентов они составили почти 90 % из 1000 больных пневмонией. Характерной особенностью, отличающей их от долевого воспаления, является то, что воспалительный процесс поражает, как правило, не долю или сегмент легкого целиком, а локальный участок, иногда многочисленные участки в сегментах легких. Очаговые пневмонии могут иметь различную этиологию (часто смешанную), а от этиологии заболевания зависят клиника, лабораторные показатели, рентгенологическая локализация и выбор лечения. Закономерным осталось то, что чаще всего очаговые пневмонии вторичные, т.е. они осложняют течение ряда болезней. Чаще всего очаговые пневмонии развиваются в период эпидемий гриппа или при повышении заболеваемости ОРВИ, вызванных другими респираторными вирусами, и, как правило, на фоне вирусно-вирусных, вирусно-бактериальных заболеваний ВДП (катаральных или катарально-гнойных ринитов, экссудативных максиллитов, пансинуитов, кист в ВЧП, хронических тонзиллитов и особенно после неоднократных пункций и вскрытий ВЧП на фоне удаленных миндалин); почти у половины пациентов очаговые пневмонии возникают на фоне хронического бронхита.

Системные бронхоскопические исследования позволили установить, что почти все очаговые пневмонии оказались смешанной этиологии - вирусно-бактериальные или бактериально-вирусные. Для очаговых пневмоний, как и для любого инфекционного заболевания, характерны продрома, симптомы интоксикации, кашель. Для очаговой пневмонии типично выделение небольшого (до 50 мл) количества мокроты. Даже на фоне хронического бронхита возникновение очаговой вирусно-бактериальной или бактериально-вирусной пневмонии не сопровождается увеличением количества выделяемой мокроты, но она становится гнойной, желтого или зеленого цвета.

Базисным, т.е. общим, клиническим признаком как на фоне хронического бронхита, так и без него оказалось диффузное вирусное катаральное поражение слизистых оболочек трахеи и бронхов. Поэтому очаговые пневмонии имеют второе название -бронхопневмонии. Очаговые пневмонии развивались на той стороне, где была выявлена наиболее яркая гиперемия и отек слизистых оболочек бронхов, но чаще на стороне локального гнойного эндобронхита. Он же развивался преимущественно у пациентов с рецидивирующими вирусно-бактериальными пансинуи-тами, и особенно экссудативно-гнойными максиллитами: локальный гнойный эндобронхит был на фоне катаральной (вирусной) слизистой на стороне экссудативно-гнойного максиллита, т.е. если максиллит был справа, то и локальный гнойный эндобронхит обнаруживали в бронхах справа, и очаговая пневмония была тоже справа (Агафоникова и др., 1982).

Так же, как и для долевого воспаления, для смешанных очаговых пневмоний почти у половины пациентов характерно острое начало с высокой лихорадкой и явлениями интоксикации, а также вирусные катаральные поражения ВДП; их локализация и выраженность зависели от чувствительности пациента к различным респираторным вирусам. Подобное начало возникает при инфицировании вирусами Гр или Пг различных серотипов. При повышении температуры кожа лица, конъюнктива гиперемированы, в дыхании участвуют крылья носа. Физикальные симптомы (в среднем на 5-й день заболевания) - притупление перкуторного тона, усиление голосового дрожания, влажные мелкопузырчатые хрипы, измененное дыхание (жесткое и бронхиальное) - выслушивались с одинаковой частотой, были локальными и выявлялись у 98% пациентов над теми сегментами легкого, где при традиционном рентгенографическом обследовании обнаружили инфильтрацию.

Следует обратить внимание на особенности физикальных симптомов при появлении вирусно-бактериальной пневмонии на фоне хронического диффузного катарального или катарально-гнойного (локального) обструктивного бронхита. Наиболее ранним симптомом (в первые 2-3 дня заболевания) следует считать ограничение подвижности нижнего края легких, ослабление голосового дрожания, ослабление везикулярного дыхания.

На 3-5 день над этими сегментами легкого выслушивалось локально жесткое дыхание и влажные мелкопузырчатые хрипы, на выдохе могли прослушиваться единичные свистящие сухие хрипы. В это время при рентгенографическом обследовании в этих сегментах выявляли усиление сосудистого рисунка, на фоне которого обнаруживали очаговую пневмоническую инфильтрацию.

Влажные мелкопузырчатые хрипы, не исчезающие и не изменяющие своего калибра после откашливания мокроты, прослушивались почти у всех пациентов с хроническим обструктив-ным бронхитом, осложненным очаговой вирусно-бактериальной пневмонией. У четверти пациентов они могли прослушиваться над целой долей, часто над нижними долями эти влажные мелкопузырчатые хрипы сочетались с высокими свистящими хрипами, которые выслушивали на форсированном выдохе. При этом пневмоническая инфильтрация была очаговой или мелкоочаговой и могла обнаруживаться не более чем в двух сегментах нижней доли. Иногда выявляли вздутие соседних сегментов (Рабухина и др., 1977). Подобную физикальную симптоматику следует расценивать как бронхо-бронхиолит, осложненный очаговой пневмонией, связанной с вирусно-вирусно-бактериальной инфекцией -острой, вирусом Гр и обострением персистентной РС-вирусной инфекции в бронхах микробная флора.

У пациентов с очаговой пневмонией, осложнившей хронический обструктивный диффузный катаральный или катарально-гнойный бронхит, помимо локальных влажных мелкопузырчатых хрипов выслушивали сухие жужжащие хрипы над долями легкого как на вдохе, так и на выдохе, а также басовые сухие хрипы. Первые (сухие жужжащие хрипы) оказались связаны с обострением персистентной Пг-вирусной инфекции в бронхах, вторые (басовые сухие хрипы) - с персистентной Ад-вирусной инфекцией.

Крепитация при очаговых вирусно-бактериальных, бактериально-вирусных пневмониях выслушивалась редко (у 6 % пациентов), шум трения плевры - еще реже (у 2 %). В публикациях и на конференциях регулярно обсуждался вопрос о том, встречаются ли "атипичные" очаговые пневмонии, не имеющие рентгенологического эквивалента (Дембо, Дибнер, 1969; Чучалин, Пашкова, 1980).

Мы не наблюдали очаговых пневмоний, не говоря уже о долевых или деструктивных пневмониях, без рентгенологического эквивалента. За очаговую пневмонию чаще всего принимаются бронхо-бронхиолиты, связанные с обострением персистентной PC-вирусной инфекции. По данным Н.С. Молчанова, В.В. Ставской (1971г.), так называемые ?немые? (?атипичные?) очаговые вирусно-бактериальные пневмонии встречались, но атипичность относилась к физикальной малосимптомности, но не к отсутствию рентгенологического эквивалента. Главная роль в обнаружении подобных пневмоний принадлежит традиционному рентгенографическому методу. По нашим исследованиям, у 15 % пациентов с очаговой вирусно-бактериальной пневмонией не отмечается озноба, повышения температуры тела; очаговая пневмония проявлялась у них нарастающей слабостью, потливостью шеи и головы в ночное время, сухим кашлем. Первичный осмотр таких пациентов на 9-18-й день после начала заболевания не позволил выслушать физикальные симптомы пневмонии. На традиционных рентгенограммах легких, сделанных в трех проекциях, очаговые затенения могли локализоваться во всех долях. При эффективной этиотропной терапии такие пневмонии излечивались в том числе по рентгенологическим и лабораторным критериям.

В разгар заболевания (в первые 5-7 дней) у пациентов со сред-нетяжелым и тяжелым по клинике течению очаговых вирусно-бактериальных и бактериально-вирусных пневмоний острота воспаления по лабораторным характеристикам была минимальной: в крови наблюдали умеренное повышение концентрации фибриногена, СОЭ (24 мм/ч), присутствие С-реактивного белка, отсутствовали изменения в формуле крови. Только при клинически очень тяжелом течении вирусно-бактериальной пневмонии на фоне хронического обструктивного катарального бронхита, связанного с обострением персистентной Ад-вирусной или PC-вирусной инфекции в бронхах, обнаруживали лимфопению. Для врача в таких случаях важное диагностическое значение имеет обнаружение в мокроте большого количества клеток цилиндрического эпителия, так как эти лабораторные находки могут служить подтверждением вирусного поражения трахеобронхиального дерева (Капрал, 1978).

Состав микробной флоры мокроты врач определит не ранее 5-7-го дня от момента ее направления на исследование. Следовательно, результаты микробиологического анализа становятся известны не ранее 10-го дня от начала заболевания. Эти 10 дней, как правило, пациенты уже получают антибактериальное лечение. На фоне лечения антибиотиками или сульфаниламидами микробная флора мокроты становится разнообразной. Динамические наблюдения за составом микрофлоры (выделенной из очагов инфекции в ВДП, мокроты, а после рассасывания пневмонической инфильтрации - из аспирата бронхов, полученного в процессе диагностической фибробронхоскопии) показали следующее.

В период разгара смешанной пневмонии на фоне выраженной гиперемии слизистых оболочек ВДП, реже - отека, геморрагий и герпетических высыпаний (клинически при ринофаринголаринго-скопии выявляли вирусное катаральное воспаление) в мазках из слизистой оболочки полости носа, глотки и из пунктата ВЧП (если это была первичная пункция при наличии экссудативного мак-силлита) и в мокроте микробную флору не обнаруживали соответственно у 12 %, 12 %, 41 % и 8 % пациентов.

У 75 % пациентов из аспирата бронхов микробная флора не выделялась, у остальных выделена та же микробная флора, что и в мазках носа и глотки, а также материалах пунктата ВЧП. Как правило, это была монокультура S. pneumoniae, 5. aureus или Р. aeruginosa в непатогенной концентрации. Это указывало на аспирационное обсеменение микробами слизистых оболочек тра-хеобронхиального дерева из очагов бактериальной инфекции в носу или в околоносовых пазухах.

В мокроте преобладали S. pneumoniae (у 91 % пациентов -10⁶ микробных тел и более в 1 мл материала), S. aureus в непатогенной концентрации, а также ассоциации условно патогенной и непатогенной микрофлоры. Грибы рода Candidae обнаружили в мокроте в 6 % случаев на фоне лечения препаратами пеницил-линовой группы, и они были в ассоциации с S. aureus, E. coli и Р. aeruginosa.

Если первоначально из перечисленных материалов выделяли S. aureus или S. viridans, то это косвенно свидетельствовало о связи возникновения пневмонии с инфицированием вирусами Гр или Пг. У одного и того же пациента во время очередной ОРВИ, осложненной очаговой пневмонией, могла наблюдаться смена видового состава микробной флоры по сравнению с предыдущими пневмониями. Например, вместо S. viridans могли выделяться E. coli, Р. aeruginosa, К. pneumoniae, Proteus. Появление новых видов микроорганизмов зависело от применения на фоне ОРВИ (без пневмонии или при ее диагностике) различных антибиотиков или сульфаниламидов в разных дозах и с различной продолжительностью. Чем чаще и длительнее пациентам этой группы в период ОРВИ применяли антибиотики или сульфаниламиды, тем раньше у них начинали выделять сначала S. aureus, затем E. coli, Р. aeruginosa, К. pneumoniae, грибы рода Candidae в монокультуре, а затем и в микробных ассоциациях.

Использование лабораторных вирусологических методов даже с применением ограниченного набора диагностических сывороток (определяли вирусы Гр A(H₁ N₁ ), Гр A(H₃ N₂ , H₁ N₁ ), Гр В, Пг I-IV серотипов, Ад-вирусы серотипов 6, 7, 21, PC-вирусы) у пациентов с очаговыми пневмониями позволило установить, что в клетках цилиндрического эпителия носа антигены вирусов в разгар заболевания имеются почти в 70 % случаев. После разрешения пневмонии в клетках цилиндрического эпителия бронхов различные вирусные антигены были обнаружены в 40 % случаев.

Чаще всего в клетках слизистой оболочки носа обнаруживались антигены Пг, PC, Ад (16-18 %), а в клетках цилиндрического эпителия бронхов чаще выявляли антигены PC-вирусов и реже антигены Пг и Ад. На 5-й день заболевания в клетках слизистой оболочки носа у 8 % пациентов обнаруживали антигены вирусов Гр; вирусные миксты выявляли с одинаковой частотой как в клетках цилиндрического эпителия носа, так и в бронхах (около 4 % случаев). Вирусы Гр и один из серотипов Пг были связаны с острыми инфекциями, а PC, Пг (другой серотип) и Ад оказались связаны с хроническими инфекциями и были в персистентном состоянии. У остальных 30 % было выявлено катаральное вирусное воспаление на слизистых оболочках ВДП, но антигены вирусов не были верифицированы из-за ограниченности набора диагностических сывороток. По классификации ВОЗ (1995 г.) подобные случаи относят в отдельную рубрику - пневмонии без уточнения вирусного возбудителя.

По данным традиционных рентгенологических исследований, при смешанных очаговых пневмониях на фоне хронического бронхита и без него в более чем половине случаев пневмонические инфильтраты локализовались в правом легком и, как правило, в нижних долях, и значительно реже - в верхней, средней долях и язычковом сегменте. Как в правом, так и в левом легком инфильтраты преимущественно локализовались в IX и X базальных сегментах. В верхне- и среднедолевых, язычковом сегментах они определялись с равной частотой. У более чем трети пациентов пневмоническая инфильтрация при этой форме сочетанного воспаления захватывала I сегмент (в 39% случаев). Чаще участки инфильтрации распространялись на два (48%), а также на три сегмента (13%). Сливная пневмония выявлена только в 1% случаев.

Мелкоочаговые тени встречались редко (7%), у 6% больных они были двусторонними и в одном сегменте локализовались лишь у 1 % обследованных. Как правило, двусторонние мелкоочаговые инфильтраты наблюдались у больных с сопутствующим хроническим обструктивным катарально-гнойным бронхитом. В тех случаях, когда последний протекал с клиническими проявлениями бронхиолита, связанного с обострением персистентной PC-вирусной инфекции, выявляли мелкоочаговые инфильтраты с зонами эмфизематозного вздутия, что свидетельствовало о закупорке бронхов этой зоны. Экссудативный плеврит был диагностирован редко, у 2 % больных.

Следует выделить тот факт, что в 9,7% случаев инфильтрация выявлена в III сегменте и в 12,9% - в VI сегменте, т.е. в тех сегментах, где локализовалась деструктивная пневмония, она ведь также оказалась очаговой.

Рассмотрим продолжительность клинических, лабораторных, рентгенологических симптомов при смешанных очаговых пневмониях на фоне эффективного лечения.

Анализ продолжительности клинических симптомов на фоне эффективного этиотропного лечения противовирусными, антибактериальными средствами показал, что вирусное поражение слизистых оболочек ВДП сохранялось почти столько же дней, сколько держалось повышение температуры, выделение мокроты, изменение перкуторного звука, дыхания, т.е. не более 10 сут. Самыми длительными симптомами были кашель, выделение мокроты, локальные влажные хрипы, тахикардия (до 23 дней). При этом нужно учитывать, что клиническое обострение хронического обструктивного бронхита могло сохраняться в течение месяца и более. Пневмоническая инфильтрация, вызванная бактериальным воспалением, у 75% пациентов исчезала на 22-й день. По данным рентгенографии, у 12 % после рассасывания пневмонической инфильтрации наблюдался усиленный сосудистый рисунок, а у 13% - явления перибронхита. Последний рентгенологический симптом исчез у 10 % больных через год, а у 3 % сохранялся на протяжении трех лет.

Это означало, что рентгенологические признаки вирусного поражения сосудов легкого и бронхов сохранялись до 30 дней и более, а бактериальное очаговое воспаление, которое нуждается в лечении антибиотиками или сульфаниламидами, завершается в интервале двух недель. Это подтверждено также результатами фибробронхоскопических исследований (Агафоникова и др., 1985). У данных больных в течение двух недель практически нормализовались все лабораторные показатели, отражающие остроту бактериального воспаления, т. е. исчезал лейкоцитоз, палочко-ядерный сдвиг, нормализовались СОЭ, концентрации в крови фибриногена, серомукоида, С-реактивного протеина. В это время, с нашей точки зрения, следует прекращать лечение антибиотиками или сульфаниламидами. Целесообразно продолжать противовирусное лечение в виде орошений ВДП, ингаляций или ин-тратрахеально, так как у пациентов сохраняются клинические симптомы обострения хронического обструктивного катарального или катарально-гнойного (локального) бронхита, чаще всего обусловленные обострением персистентной вирусной инфекции в бронхах: РС-, Пгили Ад-вирусов.

Если при бронхоскопии на фоне диффузного вирусного катарального бронхита установлен локальный гнойный эндобронхит, то его излечение возможно при местном применении таких бактерицидных средств как фурагин, диоксидин и др., но не антибиотиков или сульфаниламидов. В этот период по результатам лабораторных анализов крови уже происходит нормализация состояния.

При посеве аспирата из зоны локального гнойного эндобронхита если и выделяется монокультура бактериальной флоры, то в непатогенной концентрации. Продолжение лечения антибиотиками в этот период способствовало сгущению гнойного секрета, а не его исчезновению, что создавало ложное впечатление о ликвидации гнойного эндобронхита. Нарастали нарушения показателей иммунитета, что готовило пациентов к очередному ОРВИ и возникновению повторной пневмонии на стороне сохранившегося локального гнойного эндобронхита (Агафоникова и др., 1985; Бербенцова, 1998). Для проведения эффективной терапии не менее целесообразна верификация вирусов, так как это позволит не только выбрать показанное противовирусное средство - базисное лечение при смешанных очаговых пневмониях, - но и возможное эффективное (без осложнений) применение антибиотиков или сульфаниламидов. Рассмотрим изложенные рекомендации на конкретном клиническом примере.

Клиническое наблюдение 6. Пациент В., 34 года. Поступил в пульмонологическое отделение на 5-й день заболевания. Диагноз: очаговая вирусно-бактериальная пневмония справа в IX-X сегментах с бронхо-бронхиолитом в нижней доле, связанная с PC-вирусом и S. pneumoniae, тяжелое течение.

Фоновое заболевание: нефроптоз правой почки. Симптоматическая гипертония.

Осложнение: вторичный комбинированный гуморальный иммунодефицит, аллергия на ампициллин в виде крапивницы.

Жалобы на познабливание, повышение температуры до 39 °С, головную боль лобной локализации, осиплость голоса, приступообразный кашель с хрипами в груди на выдохе, который особенно беспокоил ночами, с откашливанием мокроты желтого цвета единичными плевками, светобоязнь, повышение восприятия звуков, боль во всех мышцах, выраженную потливость, сильную слабость. Находился в контакте с больным, у которого отмечали повышенную температуру, першение в горле, небольшой кашель.

Отец страдает бронхиальной астмой, хроническим обструк-тивным катаральным диффузным бронхитом, связанным с персистентной PC-вирусной инфекцией, на фоне рецидивирующих ОРВИ с высокой чувствительностью к вирусам Гр, хроническим экссудативно-гнойным максиллитом. У отца обострения перечисленных заболеваний возникали чаще всего после инфицирования Гр. До развития гормональной зависимости у отца выявляли третью форму нарушения иммунного ответа. У пациента в анамнезе корь. С 18 лет при случайных измерениях выявляли повышенное АД. Последние два года после переутомлений стали беспокоить головные боли, ?тяжелая голова?, при этом АД - 150/100 мм рт. ст. Аллергия на цитрусовые, импортные соки. Медикаментозную аллергию отрицал.

При поступлении температура 38 °С. Кожа лица, конъюнктива гиперемированы. На слизистых оболочках полости носа, глотки яркая разлитая гиперемия, язычок гиперемирован, отечен. Голосовые складки диффузно гиперемированы. Частота дыхания - 20 в минуту. Справа над нижней долей умеренное притупление перкуторного тона, голосовое дрожание не изменено, умеренно ослабленное везикулярное дыхание. Над всей нижней долей справа - влажные мелкопузырчатые хрипы, не исчезающие после кашля, шум трения плевры над базальными сегментами. Тоны сердца не изменены. Пульс - 86 ударов в минуту, ритмичный; АД -160/100 мм рт. ст. Язык незначительно обложен белым налетом. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не пальпируются.

В общем анализе крови незначительное повышение СОЭ; С-реактивный белок - (++). Из мокроты (5-й день заболевания) выделен S.pneumoniae (10⁷ микробных тел в 1 мл), чувствительный к пенициллиновым препаратам, тетрациклинам и другим антибиотикам. В клетках слизистой оболочки носа обнаружен антиген РС-вируса.

На 5-й день заболевания: IgM - 0,56 г/л, IgG - 6,20 г/л, IgA - 2,55 г/л (норма доноров IgM - 1,13±0,05 г/л, IgG -13,00±0,68 г/л, IgA - 2,93±0,15 г/л); Т-лимфоциты - 66%, абс. число 0,99х10⁹ /л, теофиллинчувствительные РОК (Тс) - 28%, абс. число 0,42х10⁹ /л. В сыворотке крови снижены по сравнению с нормой для данного больного IgM, IgG, т. е. обнаружен вторичный комбинированный гуморальный иммунодефицит - первая форма нарушения иммунного ответа, для которой при ОРВИ типичны вирусно-вирусные, бактериально-вирусные осложнения.

На рентгенограмме легких в нижней доле правого легкого усилен легочный рисунок, на фоне которого в IX и X сегментах выявляется очаговая инфильтрация, реакция междолевой плевры.

На 5-й день заболевания по величине клинического индекса тяжести у пациента было установлено тяжелое течение пневмонии (Пк - 3,25 балла), но значение лабораторного индекса Пл соответствовало легкой тяжести (Пл - 1,25 балла). Это указывало на то, что тяжесть смешанной очаговой пневмонии с бронхо-бронхиолитом связана в основном с вирусным процессом, так как выраженность бактериального воспаления минимальная и указывает на легкое течение. PC-вирус, обнаруженный в клетках цилиндрического эпителия носа, не является для больного новым антигеном, он, видимо, находился в персистентном состоянии, так как на 5-й день заболевания концентрация IgM в сыворотке оказалась пониженной. В парных сыворотках крови в реакциях РТГА, РПГА, РСК четырехкратного прироста титра антител к вирусам

Гр, Пг, Ад, PC не обнаружили, что также позволило не связывать эти вирусы с острой инфекцией.

Для персистентной PC-вирусной инфекции в бронхах при хроническом бронхите установили значительную сенсибилизацию с развитием бронхиальной астмы (Марчук, Бербенцова, 1989, 1995). Эти пациенты способны давать различные аллергические реакции на препараты пенициллиновой группы. С учетом того, что клиническую тяжесть у пациента обусловил в основном вирусный процесс (PC-вирус) с гуморальным комбинированным иммунодефицитом, в качестве базисной следовало назначить сочетанную противовирусную терапию с применением препаратов, содержащих специфические гамма-глобулины. Применение препаратов пенициллиновой группы этому пациенту нецелесообразно, даже с учетом чувствительности к ним S. pneumoniae.

Без объективного контроля за клинической тяжестью и выраженностью воспаления по лабораторным критериям врач применил для лечения пациента ампициллин парентерально и минимальную противовирусную терапию - ингаляции интерферона, солутана 10 %-ного, раствор хлористого кальция инфузионно. На фоне терапии на 4-й день лечения наметилось некоторое клиническое улучшение, а затем на 10-й день заболевания и на 5-й день лечения состояние резко ухудшилось до тяжелого: озноб, одышка, повышение температуры до 38 °С, головная боль, усиление кашля с дистанционными хрипами и распространение бронхо-бронхиолита. Ухудшились и лабораторные показатели, они указывали на среднюю тяжесть воспаления. На вторые сутки от момента резкого ухудшения на коже поясницы появилась крапивница. По данным динамической рентгенографии, сохранялось усиление сосудистого рисунка в нижней доле справа, но очаговая инфильтрация в IX-X сегментах уменьшилась в размере. Поэтому резкое ухудшение клинических симптомов и незначительное повышение лабораторных показателей связали с аллергией на ампициллин.

Отменяются инъекции антибиотика, усиливается противовирусная терапия: назначаются орошения слизистых оболочек носа и глотки 5 %-ным раствором аминокапроновой кислоты, интерфероном (доза увеличивается до двух ампул), гидрокортизоном, вводится парентерально противокоревой гамма-глобулин по 1 дозе, трижды внутривенно - преднизолон по 60-30 мг. На фоне данной терапии постепенно улучшаются клинические симптомы, и на 30-й день от начала заболевания и 25-й день лечения клинический и лабораторный индексы снизились до 0,1 балла. В легких над нижней долей справа стало выслушиваться везикулярное дыхание, т. е. симптомы бронхо-бронхиолита исчезли, на рентгенограмме легких пневмоническая инфильтрация не определялась, междолевая плевра была подчеркнута, а сосудистый рисунок нормализовался.

В динамике на 23-й день заболевания и на 18-й день лечения: IgM - 1,60 г/л, IgG - 13,10 г/л, IgA - 2,76 г/л; Т-лимфоциты -73%, абс. число - 1,25х10⁹ /л; В-лимфоциты - 18%, абс. число -0,31х10⁹ /л; теофиллинрезистентные РОК (Тп) - 49%, абс. число - 0,84х10⁹ /л; теофиллинчувствительные РОК (Тс) - 24 %, абс. число - 0,4х10⁹ /л; нормализовалась концентрация IgM, повысилось процентное и абсолютное содержание Т- и В-лимфоцитов.

Проводимое комбинированное лечение не вызвало депрессии иммунологических показателей крови. Такую динамику показателей иммунного статуса удавалось получать в результате этиотропной противовирусной и антибактериальной терапии при первой форме нарушения иммунного ответа (Марчук, Бербенцова, 1995). В слизистой оболочке носа антиген PC-вируса не определялся. Диагностическая бронхоскопия выявила умеренный правосторонний катаральный вирусный эндобронхит, антигены вирусов Гр, Пг, PC, Ад в клетках эпителия бронхов при иммуно-флуоресцентном исследовании не обнаружены, роста микробной флоры из аспирата не получено. Артериальная гипертония расценена как симптоматическая в связи с нефроптозом правой почки.

Таким образом, при традиционном подходе при смешанной очаговой пневмонии на фоне распространенного бронхо-бронхиолита, связанного с персистентной PC-вирусной инфекцией, была переоценена выраженность бактериального (пневмококкового) воспаления, не были учтены возможная аллергическая сенсибилизация при обострении персистентной или острой РС-вирусной инфекции, которая может усугубиться при лечении пенициллиновыми препаратами, а также наличие у пациента комбинированного гуморального иммунодефицита. Ему был назначен ампициллин, а препараты, содержащие противовирусные антитела, не применялись. В ответ на такое лечение развилась крапивница и наступило ухудшение клинического состояния пациента до тяжелого. Изменение лечебной тактики, усиление противовирусной терапии и назначение небольших доз стероидов (трижды инфузи-онно применили преднизолон 60-30-30 мг) позволило купировать крапивницу, разрешить очаговую смешанную пневмонию клинически, рентгенологически, лабораторно.

На 35-й день от начала лечения, когда была разрешена пневмония и закончился последовательный синтез антител, относящихся к трем классам иммуноглобулинов, а введенные донорские иммуноглобулины были израсходованы, повысились концентрации антител первой фазы иммунного ответа (IgM - 1,45 г/л), остались незначительно понижены основные антитела (IgG - 9,20 г/л), нормализовались IgA (2,25 г/л) (норма доноров того же пола и возраста IgM - 1,13±0,05 г/л, IgG - 13,00±0,68 г/л, IgA - 2,93±0,15 г/л). Диспансерное наблюдение на протяжении последующих 10 лет показало, что пациент пневмониями больше не болел. Изложенное позволяет сделать следующие выводы.

Установление диагноза очаговой пневмонии - бронхопневмонии - в ряде клинических ситуаций представляет определенные трудности. Это зависит от расположения и величины пневмонических очагов. Особенно плохо доступны перкуссии, определению голосового дрожания, выслушиванию очаговые пневмонии: а) с локализацией в язычковых сегментах из-за перекрытия одного из них сердцем; б) в средней доле, которая проецируется на уровне соска; особенно трудно получить достоверные результаты перкуссии, аускультации у женщин с большими грудными железами и у мужчин с обильным волосистым покровом; в) при поверхностном или субплевральном расположении очагов инфильтрации или при мелких очагах. (Первые чаще наблюдаются при инфицировании вирусами Пг, вторые - при PC-вирусной инфекции с симптомами бронхо-бронхиолита; эти формы очаговой пневмонии распознаются с помощью рентгеновского исследования.) Мы не наблюдали очаговых пневмоний без рентгенологического эквивалента, поэтому не считаем целесообразным ставить этот диагноз без рентгенологического подтверждения, тем более использовать в лечении антибиотики, сульфаниламиды.

Бывает трудно отличить нежный шум трения плевры от мелкопузырчатых хрипов. По нашим исследованиям, этот аускультационный признак может наблюдаться при инфицировании микоплазмой и, вероятно, при появлении герпетических высыпаний на плевре. Отечественные клиницисты (Вовси, 1940; Мясников, 1952; Дембо, Дибнер, 1969) для дифференциальной диагностики в этих случаях предлагали использовать характеристики различных фаз дыхания, в том числе до и после кашля. Шум трения плевры обычно одинаково слышен как на вдохе, так и на выдохе. После кашля шум трения плевры не меняется. Влажные мелкопузырчатые хрипы выслушиваются только на вдохе. На выдохе могут дополнительно прослушиваться сухие свистящие, жужжащие хрипы. Это особенно типично для очаговых пневмоний на фоне бронхо-бронхиолита, связанного с PC-вирусной инфекцией, не только острой, но и персистентной в период обострения.

Туберкулез легких

Немалые трудности возникают при дифференциальной диагностике между очаговой пневмонией, туберкулезом, раком легкого (особенно периферическим), инфарктом легкого и реже пороками развития легких. Сорокалетний опыт клинического пульмонолога позволил автору заметить, что все перечисленные заболевания первично проходят под диагнозом ?очаговая пневмония?. Критерием дифференциальной диагностики при первичном осмотре не может служить эпидемиологическая обстановка по вирусу Гр, так как острая вирусная инфекция в одинаковой мере может вызывать развитие очаговой пневмонии смешанной этиологии и обострение туберкулеза легких, а также провоцировать развитие рака легкого.

Существуют фундаментальные публикации по дифференциальной диагностике туберкулеза с нетуберкулезными воспалительными заболеваниями легких, в которых указывается, что избежать диагностических ошибок помогает комплексная диагностика: учет анамнестических, физикальных, лабораторных исследований вплоть до использования серологических методов, биологической пробы, рентгенологические данные, особенно внедрение компьютерных методов диагностики и бронхоскопическая диагностика с исследованием на БК аспирата бронхов и цитологические исследования материала аспирата из бронхов. Осталось оправданным выражение ?при туберкулезных процессах много видно, но мало слышно? (Рубинштейн, 1954).

Кратко опишем используемые дифференциальные критерии.

В отличие от очагового смешанного вирусно-бактериального, бактериально-вирусного воспаления, при туберкулезной ?пневмонии? часто наблюдают длительные продромальные явления, а у взрослых процесс развивается на фоне уже имеющихся туберкулезных очагов. Предлагают обращать внимание на локализацию по сегментам, протяженность и форму процесса. При смешанной пневмонии чаще поражаются нижние доли, IX-X сегменты, тогда как для туберкулезного инфильтрата характерна локализация в I-II сегментах верхней доли с образованием четко очерченных, правильной формы (круглых, овальных) очагов. Необходимо иметь в виду, что деструкция легких стафилококковой этиологии также поражает верхнюю долю, но чаще III и VI сегменты, а затенение бывает неправильной формы с нечеткими контурами по периферии, на фоне тяжелой гнойной интоксикации с очень высокой активностью по лабораторным показателям.

При постановке дифференциального диагноза существенное значение имеют данные физикальных исследований: скудные акустические данные при туберкулезных инфильтратах, особенно в начальной стадии заболевания. Перкуссия и голосовое дрожание могут быть не изменены, дыхание ослабленное, мелкопузырчатые незвучные влажные хрипы нередко сопровождаются шумом трения плевры. Для очаговой смешанной пневмонии типично острое начало, часто связанное с эпидемиями вируса Гр, температурная реакция и локальные физикальные симптомы: притупление перкуторного тона, усиленное голосовое дрожание, бронхиальное или жесткое дыхание, влажные мелкопузырчатые хрипы на вдохе с появлением сухих хрипов свистящих или жужжащих на выдохе, они могут выслушиваться диффузно.

Используются также дифференциально-диагностическое значение изменений общего анализа крови и реже - другие показатели (концентрации в крови фибриногена, серомукоида, С-реактивного протеина). Отмечается, что при туберкулезных инфильтратах лейкоцитоз, СОЭ изменены незначительно, на фоне антибактериального не противотуберкулезного лечения, тем более специфического лечения лабораторные показатели достаточно быстро возвращаются к норме несмотря на дальнейшую эволюцию инфильтрата. Во всех спорных случаях решающим диагностическим лабораторным критерием считают обнаружение в мокроте туберкулезных микобактерий. Если их не удается обнаружить в мокроте, то велика вероятность найти их в аспирате при проведении диагностической бронхоскопии. Если в цитологическом и гистологическом материале, полученном с помощью био-псийной щеточки, в процессе проведения диагностической фибро-бронхоскопии удается обнаружить участки казеозного некроза с лимфоцитарной инфильтрацией и формированием эпителиальных бугорков с гигантскими клетками типа Пирогова-Лангханса, то это свидетельствует о туберкулезе легких (Рубинштейн, 1948; Дембо, Дибнер, 1969; Шестерина, 1976; Розенштраух и др., 1978; Хоменко, 1988).

Для дифференциальной диагностики туберкулеза легких со смешанной очаговой пневмонией также целесообразно использовать динамические клинические, лабораторные, рентгенологические наблюдения за результатами лечения и в меньшей степени-данные по локализации очагов затенения по сегментам. Очаговая смешанная пневмония в разгар заболевания, в отличие от туберкулеза легких, сопровождается лейкоцитозом, палочкоядер-ным сдвигом, лимфопенией, ускорением СОЭ, повышением в крови концентраций фибриногена, серомукоида, С-реактивного протеина (от умеренно выраженных до значительных изменений), что по величине лабораторного индекса будет соответствовать средней тяжести или тяжелому течению заболевания. На фоне эффективного противовирусного, антибактериального лечения клинические симптомы могут нормализоваться за 10-12 дней. В эти же сроки нормализуются такие показатели крови, как концентрации фибриногена, серомукоида, С-реактивного протеина. По данным рентгенологического исследования, очаговая пневмоническая инфильтрация рассасывается за 21-24 дня эффективного лечения, к этому же времени нормализуется СОЭ. Туберкулезные же инфильтраты в эти сроки никогда не рассасываются. Для достижения положительной рентгенологической динамики требуется не менее 3-6 месяцев эффективного лечения (Хоменко, 1988).

Все исследователи признают, что в практической работе терапевта, клинического пульмонолога трудности дифференциальной диагностики очаговой пневмонии и туберкулеза сохранились. Если удается сразу обнаружить БК в мокроте, то тогда вопрос об установлении диагноза решается в пользу туберкулеза. Всегда ли этот лабораторный признак сопутствует обнаружению при бактериоскопии мокроты в условиях нетуберкулезных больниц? Увы, нет. Рассмотрим следующее клиническое наблюдение.

Клиническое наблюдение 7. Пациентка П., 25 лет. Поступила на 5-й день ухудшения с диагнозом: обострение хронического обструктивного бронхита, очаговая пневмония справа в верхней доле, средней тяжести, обострение хронического фарингита, хронического тонзиллита. Подозрение на аномалию развития верхней доли справа.

Жалобы на познабливание, особенно в вечернее время, повышение температуры до субфебрильной, умеренную слабость, потливость, першение в глотке, кашель периодически, приступообразный, с откашливанием серозной мокроты до 30 мл за сутки, без запаха, умеренную тупую боль в верхушке правого легкого, связанную с дыханием, незначительную одышку. Больной себя считает в течение года, когда стала беспокоить нарастающая слабость, потливость в ночное время, незначительный кашель с откашливанием единичными плевками серозной мокроты, пониженный аппетит, похудание. В последние 5 дней состояние ухудшилось, после познабливания в вечерние часы стала повышаться температура до 37,8 °С, усилился кашель, периодически становился приступообразным с появлением дистанционных хрипов. Была госпитализирована.

В анамнезе с детства - квартирный контакт с соседом, умершим от прогрессирования туберкулеза легких. С детства положительная реакция Манту. Не вакцинирована. В детстве: ветряная оспа, рецидивирующие ОРВИ, осложненные хроническим фарингитом, хроническим ринитом, хроническим тонзиллитом. В 1986 г., т.е. в 24 года, лечили по поводу первичного бесплодия. Этиологию не установили.

Объективно: пониженного питания. Кожные покровы бледные. Периферические лимфоузлы не увеличены. Число дыханий в покое - 18 в 1 мин, температура 37,2 °С. При перкуссии над сегментами верхней доли справа и над средней долей умеренное притупление перкуторного тона, там же умеренно усилено голосовое дрожание; над другими долями легкого перкуторный тон не изменен. Голосовое дрожание проводится нормально. Над верхней долей и над средней долей прослушивалось ослабленное везикулярное дыхание, единичные мелкопузырчатые влажные хрипы, на выдохе - единичные сухие жужжащие хрипы. Над другими сегментами легких на фоне везикулярного дыхания на форсированном выдохе выслушивались рассеянные сухие жужжащие хрипы. Пульс - 82 уд./мин, равномерный ритм; АД - 110/70 мм рт. ст. Язык обложен белым налетом, влажный. При ринофаринго-ларингоскопии обнаружена умеренная диффузная гиперемия слизистой оболочки задней стенки глотки.

Анализ периферической крови, эритроциты, цветной показатель соответствуют норме доноров; лейкоциты 5,0х10⁹ /л, формула крови не изменена, СОЭ - 29 мм/ч, концентрация фибриногена - 5,0 г/л, серомукоида - 0,14 г/л, С-реактивный протеин -(++). В общем анализе мокроты при бактериоскопии БК не обнаружено. Из мокроты выделен S. aureus 10⁵ /мл, Citrobacter 10⁸ /мл, N. perflava в непатогенной концентрации.

Ретроспективное сравнение врачом-рентгенологом и фтизиатром прямой рентгенограммы легких на 5-й день ухудшения показало уменьшение в объеме верхней доли справа, на фоне усиленного и деформированного легочного рисунка в I и II сегментах выявлена полость размером 1,5x3 см овальной формы с толстыми стенками. На томограммах верхушки правого легкого (высота среза 10 см) подтверждено уменьшение верхней доли справа в объеме. Легочный рисунок этой доли деформирован с подозрением на систему полостей. Межреберные промежутки I-II-III справа сужены и направлены более косо в сравнении с теми же промежутками слева. От верхней доли справа идет дорожка к корню легкого.

На 5-й день ухудшения клиническая тяжесть составляет 2,4, а лабораторный индекс - 1,56 балла. Клинический индекс указывает на среднетяжелое состояние, лабораторный - на активность бактериального воспаления легкой тяжести. Лабораторный индекс повысился за счет повышения в крови концентрации фибриногена, СОЭ, С-реактивного протеина. Иммунологические показатели крови на 21-й день ухудшения: IgM - 2,74 г/л, IgG -21,28 г/л, IgA - 2,0 г/л, IgE - 55 кЕ/л (норма доноров того же пола и возраста IgM - 1,30±0,15 г/л, IgG - 13,00±0,64 г/л, IgA -2,28±0,05 г/л); Е-РОК Т-лимфоциты - 34 %, абс. число 0,62 млрд.; ЕАС-РОК В-лимфоциты 24%, абс. число 0,44 млрд.; теофиллин-резистентные Тп - 28 %, теофиллинчувствительные Тс - 6 %, хелперно-супрессорный коэффициент 4,5 ед.; ФА - 46%; иммунные сывороточные комплексы не повышены. Обнаружено значительное повышение концентрации IgM, IgG и резкое снижение ФА, процента Т-лимфоцитов, теофиллинрезистентных Тп и повышение хелперно-супрессорного коэффициента. Выявлено значительное повышение IgM (антител первой фазы иммунного ответа), что указывало на встречу с новым антигеном, по-видимому, вирусом Гр, и IgG (основных иммуноглобулинов) на фоне резкого снижения Т-лимфоцитов, Тп и фагоцитарной активности нейтрофилов.

Таким образом, в крови выявлен вторичный Т-клеточный иммунодефицит с признаками аутоиммунной агрессии и резким снижением активности фагоцитирующих клеток. Это состояние иммунного ответа можно назвать промежуточным между первой и третьей формой нарушения иммунного ответа, которое нам приходилось наблюдать впервые. В данном случае при наличии вирусно-бактериального осложнения присутствовал значительно выраженный аутоиммунный компонент.

Диагностическая фибробронхоскопия проведена на 22-й день от инфицирования ОРВИ. Выявлен двусторонний резко выраженный катаральный вирусный эндобронхит с отеком слизистой оболочки бронхов. Инфильтративно-язвенная перфорация верхнедолевого бронха справа.

Цитология: браш-биопсия из ВVI-VII; на фоне обилия эритроцитов элементы воспалительного процесса; злокачественных клеток не найдено. Гистология биопсийного материала (из слизистой оболочки ВVI-VII): в исследуемом материале фиброзный экссудат преимущественно с выраженной лейкоцитарной инфильтрацией, отдельные участки слизистой оболочки бронхов с выраженной плоскоклеточной метаплазией покровного эпителия, в глубоких отделах - очаги неспецифического воспаления, крупные участки казеозного некроза с лимфоклеточной инфильтрацией по периферии, с формированием единичных эпителиальных бугорков с гигантскими клетками типа Пирогова-Лангханса. Описанные изменения трактованы как туберкулезное поражение верхнедолевого бронха справа. В аспирате бронхов БК+.

Врачом-фтизиатром (к.м.н. В.П. Дубининой) сформулирован диагноз. Основное заболевание: фиброзно-кавернозный туберкулез верхней доли правого легкого в фазе инфильтрации и обсеменения среднего и нижнедолевого бронхов. Туберкулез бронхов инфильтративно-язвенный SIV-X, на фоне вирусного катарального бронхита, БК+. Фоновые заболевания: первичное бесплодие; хронический фарингит, хронический тонзиллит. Осложнение: вторичный Т-клеточный иммунодефицит с аутоиммунной агрессией и сниженной функцией фагоцитирующих клеток.

На фоне лечения противотуберкулезными препаратами в течение 20 дней (рифампицин, изониазид) клиническая тяжесть оставалась средней степени и не имела тенденции к снижению. Лабораторный индекс снизился в этот период до 1 балла, т.е. на 0,5 балла, за счет снижения СОЭ до 17 мм/ч и понижения концентрации фибриногена; в сравнении с 5-м днем ухудшения активность бактериального воспаления сохранялась. После постановки диагноза пациентка передана для лечения в специализированное туберкулезное отделение.

Таким образом, для активности туберкулезного процесса на фоне резко выраженного вирусного катарального эндобронхита, проявившегося образованием каверны, перфорацией бронха с диссеминацией, появлением БК, оказалось характерным нарастание клинической тяжести и минимальное повышение лабораторного индекса. Этот специфический воспалительный процесс протекал со значительным повышением в крови IgM, IgG, снижением процента Т-лимфоцитов, Тп, функции фагоцитирующих клеток. В специализированном туберкулезном отделении после применения комбинированной туберкулезной терапии в сочетании с эндоброн-хиальным введением этих средств и бронхоскопическими санациями с лазерным облучением через 90 дней интенсивного комбинированного лечения получили рубцевание каверны и перфорированного верхнедолевого бронха, исчезновение БК в мокроте и аспирате бронхов. Пациентка выписана под наблюдение туберкулезного диспансера с рекомендациями продолжения специфической противотуберкулезной химиотерапии под контролем врача-фтизиатра.

Рассмотренный клинический пример показал, что без своевременной консультации с врачом-фтизиатром произошла недооценка анамнестического контакта пациента с детства с больным туберкулезом, не задавался вопрос о проведении ревакцинации и не придавали должного значения постоянно положительной реакции Манту. Постепенное нарастание интоксикации у молодой пациентки, усилившееся в эпидемию вируса Гр, и недостаточно квалифицированная, также без врача-фтизиатра, интерпретация первичной рентгенограммы легких (более ранние флюорограммы не были представлены) были расценены как очаговая пневмония в верхней доле правого легкого. При наличии каверны, перфорации верхнедолевого бронха и обсеменении БК низлежащих бронхов в лаборатории многопрофильной больницы, не имеющей лабораторного опыта фтизиатрических клиник, БК в мокроте не обнаружили, что также дало основание врачу-терапевту предположить наличие очаговой пневмонии. Проведенная диагностическая фибро-бронхоскопия (к.м.н. К.И. Агафоникова) позволила уточнить диагноз активного туберкулеза легких, бронхов, обнаружить в аспирате БК (материал отправили на исследование в лабораторию Института фтизиатрии), а затем направить пациентку в специализированное отделение для стационарного лечения.

За 10 лет в пульмонологическом отделении в результате дифференциальной диагностики у 80 пациентов были установлены первично различные формы активного туберкулеза, в том числе деструктивного туберкулеза легких. Пациенты затем были переданы для лечения в специализированные туберкулезные отделения. Анализ показал, что у этих пациентов наблюдалось нарастание клинической тяжести до средней и тяжелой степени, лабораторная активность воспаления не повышалась выше легкой степени. При такой невысокой активности лабораторных показателей даже при деструктивных формах туберкулеза нецелесообразно применять одновременно 2-3 специфических химиопрепара-та, которые, как правило, являются еще и иммунодепрессантами. Вероятно, возможно последовательное непрерывное применение этих химиопрепаратов (Петров, Манько, 1971).

Рассмотрим клиническое наблюдение.

Клиническое наблюдение 8. Пациент Ч., 67 лет. Поступил в пульмонологическое отделение в период стихающей эпидемии Гр А(H₃ N₂ ) Пекин-32/92, и Гр В, Панама-45/90, на 14-й день заболевания.

Жалобы на познабливание, повышение температуры в вечерние часы до 37,8 °С, сильную слабость, потливость шеи и головы, особенно в ночное время, приступообразный кашель, усиливающийся по ночам, с труднооткашливаемой мокротой единичными плевками слизисто-гнойного (желтого цвета) характера без запаха; кашель провоцировало ощущение скопления мокроты в трахее, после кашля возникали свистящие хрипы, слышные на расстоянии. Приступообразный кашель временно купировался после внутривенного введения 2,4 %-ного раствора эуфиллина, при этом откашливалась серозно-гнойная мокрота единичными плевками, беспокоило понижение аппетита, заложенность носа.

Из анамнеза жизни и заболевания: бабушка умерла от скоротечного ?воспаления легких?. У матери в 1980 г. была деструкция легкого (в верхней доле слева на фоне среднедолевого синдрома и множественных обызвествленных лимфоузлов в корнях легких). БК в мокроте не обнаруживали, деструкцию удалось зарубцевать при длительном лечении рифампицином. В дальнейшем при обострении хронического обструктивного бронхита на фоне периодического лечения короткими курсами рифампицина БК в мокроте не обнаруживали. Отец умер после обморожения и ампутации стопы после инфаркта миокарда.

Пациенту ревакцинацию по туберкулезу не проводили. В детстве болел корью, осложненной двусторонним отитом с перфорацией барабанных перепонок. Затем установили адгезивный отит. В детстве конъюнктивиты. В 1983-1994 гг. - удаление катаракт и замена хрусталиков. С 1980 г. ИБС, стенокардия напряжения. Атеросклеротический кардиосклероз. Язвенная болезнь 12-перстной кишки. Курит сигареты около 50 лет до одной пачки в сутки. В течение 20 лет имеет диагноз хронического обструктивного катарального бронхита, подтвержденный клинически, функционально и бронхоскопически. На фоне хронического обструктивного бронхита ОРВИ 2-3 раза в год. Обострения хронического об-структивного бронхита возникали в эпидемии вирусов Гр, а также в сезонные вспышки вирусных заболеваний, вызванных Пг. Перечисленные вирусные антигены обнаруживали иммунофлуоресцентным методом в клетках цилиндрического эпителия носа. Дважды ОРВИ осложнялись очаговой смешанной пневмонией слева в нижней доле. С 1975 г. по 1990 г. ежегодно делали прививки против Гр, но с содержанием в одной прививочной дозе инактивированных вирусов менее 13 мкг. Обострения хронического обструктивного катарального бронхита возникали после ОРВИ не менее двух раз за год. До 1990 г. в периоды обострения лечился различными антибиотиками и инфузионным применением раствора эуфиллина.

С 1990 г. после интегрального обследования в пульмонологическом отделении и установления вирусной этиологии катарального пансинуита и катарального эндобронхита в период обострения использовали преимущественно противовирусные средства (ремантадин, интерферон, нормальные иммуноглобулины человека, раствор аминокапроновой кислоты, инфузионно раствор эуфиллина, препараты кальция). Противовирусные средства применяли в виде орошений ВДП, ингаляционно, интратрахеально, парентерально. В течение 25 лет в одной и той же поликлинике состоял на диспансерном наблюдении с обязательным динамическим рентгенографическим контролем грудной клетки.

Ухудшение наступило в марте 1996 г., в период стихания эпидемии вируса Гр А(H₃N₂). Слабость нарастала в течение года. В первых числах марта присоединилось познабливание, повышение температуры до 37,6 °С, потливость по ночам, усилился кашель, стал приступообразным с трудноотделяемой мокротой единичными плевками слизисто-гнойного характера, с дистанционными хрипами. После инфузионного введения 2,4 %-ного раствора эуфиллина кашель уменьшался.

На 5-й день ухудшения ринофаринголарингоскопия показала: носовое дыхание умеренно затруднено; слизистая оболочка полости носа, особенно нижних раковин и носовой перегородки, ярко гиперемирована, отечна; в полости носа серозный секрет; небные дужки и маленький язычок ярко гиперемированы, отечны, на мягком небе и язычке имеются единичные кровоизлияния, миндалины сохранные, не изменены; задняя стенка глотки суховатая, ярко гиперемирована; истинные голосовые складки смыкаются полностью, умеренно гиперемированы. Число дыханий в покое - 20 за 1 мин. Астеник. Вес стабильный. Над ключицей справа пальпировался плотный не спаянный с кожей лимфоузел размером 0,5x1 см. Акроцианоз. Пальцы рук в виде умеренно выраженных барабанных палочек. При перкуссии над средней долей умеренное притупление перкуторного тона. Над другими долями легочный звук с коробочным оттенком. Голосовое дрожание не изменено. Над всеми выслушиваемыми долями легкого дыхание жесткое, справа над SIV-V и SVI прослушивались мелкопузырчатые влажные хрипы на вдохе. Тоны сердца не приглушены, ритм правильный. Аппетит понижен. Язык влажный, обложен белым налетом. Живот мягкий, безболезненный при пальпации, печень и селезенка при пальпации не увеличены. Дизурии нет.

Первые 7 дней с учетом эпидемии Гр А(H₃ N₂ ), Пекин-32/92, расценили данное ухудшение как Гр средней тяжести с обострением хронического обструктивного катарального бронхита. Подтверждением инфицированности вирусом послужило обнаружение резко выраженного катарального вирусного воспаления с геморрагиями на слизистых ВДΠ. Пациенту применили сочетанно комбинированно противовирусное лечение: орошение ВДП через аппарат Nagachima и в виде закапываний в полость носа раствор аминокапроновой кислоты, лейкоцитарного человеческого интерферона, гидрокортизона, иодинола; парентерально применили нормальные иммуноглобулины человека по 1 дозе, 10 %-ный раствор глюконата кальция по 5,0 парентерально и инфузионно 2,4 %-ный раствор эуфиллина. На фоне подобной терапии состояние постепенно улучшилось, нормализовалась температура, исчезли геморрагии на слизистых ВДП, уменьшился кашель, но по ночам он по-прежнему был приступообразный с трудноотделяемым серозно-желтым секретом, сохранялась слабость, потливость, сниженный аппетит. С учетом появления примеси желтого секрета в серозной мокроте, свидетельствующей о присоединении бактериального воспаления, к противовирусной терапии добавили сумамед по 250 мг в сутки.

На 10-й день заболевания исследовали общий анализ крови, исследовали рентгенограмму легких в двух проекциях. Формула крови была не изменена, СОЭ - 21 мм/ч. На прямой и правой боковой томограммах легких в нижней доле справа обнаружено очаговое затенение размером около 2 см, трактованное как участок инфильтрации на фоне усиленного и деформированного легочного рисунка.

Пациент госпитализируется на 14-й день от начала заболевания с основным предположительным диагнозом: очаговая вирусно-бактериальная пневмония в нижней доле справа на фоне обострения хронического обструктивного катарального бронхита. Сопутствующие и конкурирующие диагнозы изложены выше. С учетом основного диагноза продолжено лечение сумамедом с бронхолитиками и муколитиками. Общий анализ периферической крови на 14-й день от начала заболевания также не был изменен, нормализовалась СОЭ. Сахар крови, общий холестерин, общий белок, белковые фракции методом электрофореза, мочевина, ACT, АЛТ не изменены. Общий билирубин - 22,3 мкмоль/л, прямой билирубин - 4,3 мкмоль/л, непрямой - 18 мкмоль/л. РВ, микрореакция на сифилис, антитела к ВИЧ отрицательные, НВ,-антиген методом иммунофлуоресцентного анализа отрицательный, группа крови - В(III), резус-фактор положительный. В общем анализе мочи изменений не обнаружено.

В общем анализе мокроты на 16-й день от начала заболевания и лечения выявили незначительное количество лейкоцитов, микобактерии туберкулеза, атипические клетки не найдены. При посеве мокроты на фоне 7-дневного лечения сумамедом выделили зеленящий стрептококк в патогенной концентрации, чувствительный к вильпрофену, таривиду, цефалатину, гентамицину, ампициллину. Эта же микробная флора выделялась из мокроты и в 1990 г. Серология крови: антитела к пневмококку, гемофильной палочке, стрептококку группы А обнаружены в титрах 1:128, т. е. соответствуют норме, к микоплазме пневмонии, хламидиям трихоматис - отрицательные.

На 20-й день заболевания в клетках цилиндрического эпителия полости носа иммунофлуоресцентным методом антигены Гр, Пг, Ад, PC не обнаружены. Серологические методы не применялись. ФВД - нарушение вентиляции легких по обструктивному типу. Значительная обструкция на уровне средних и резкая на уровне мелких бронхов. Бронхолегочное сопротивление 0,28. Проба с ингаляцией одного вдоха беротека слабо положительная. На ЭКГ - ЧСС 70 в 1 мин, ритм синусовый, горизонтальное положение ЭОС (электрической оси сердца). Изменение миокарда гипертрофированного левого желудочка с нарушением внутрижелудоч-ковой проводимости. Признаки перегрузки правого предсердия.

Иммунологические исследования крови впервые проведены в 1990 г. (т.е. через 20 лет от начала курения и через 10 лет от появления клинических признаков хронического обструктивного бронхита), на 16-й день от начала заболевания: IgM - 0,9 г/л, IgG - 11,0 г/л, IgA - 2,34 г/л (норма доноров того же пола и возраста IgM - 1,71±0,17 г/л, IgG - 14,80±0,80 г/л, IgA -3,46±0,55 г/л); Т-лимфоциты - 74%, В-лимфоциты - 26%, теофиллинчувствительные Тс - 18 %, теофиллинрезистентные Тп -66%, хелперно-супрессорный коэффициент 3,6 ед., фагоцитарная активность нейтрофилов - 100 %. В сравнении с донорами того же пола и возраста обнаружили снижение IgM, включающих антитела первой фазы иммунного ответа, и основных IgG с незначительным понижением IgA и умеренным повышением функции фагоцитирующих клеток, т. е. установлена первая форма нарушения иммунного ответа, для которой типичны вирусно-вирусные и бактериально-вирусные осложнения.

Через 6 лет после первичного иммунологического анализа крови, на 16-й день заболевания IgM, IgG и IgA были в такой же концентрации как и в 1990 г.; процент и абсолютное число Т-лимфо-цитов были в пределах нормы; В-лимфоциты снизились в сравнении с 1990 г. с 26 % до 5 %, что соответствует норме доноров. Это означало, что у пациента сохранилась первая форма нарушения иммунного ответа.

На фоне проведенного лечения антибиотиком, бронхолитика-ми самочувствие пациента улучшилось. Общий анализ крови был не изменен. На 24-й день болезни перед переводом на реабилитацию впервые проводится КТ легких. На границе SIV, SVIII правого легкого в латеральном отделе выявляется тень округлой формы размером 18x15x15 мм с небольшой зоной инфильтрации вокруг. В SIV правого легкого определяется небольшой участок уплотнения легочной ткани размером 20x10 и 10x50 мм. В SIX левого легкого имеется округлой формы очаг уплотнения размером до 5 мм. Томография органов грудной клетки: в периферическом отделе SVIII нижней доли правого легкого субплеврально определили фокус уплотнения легочной ткани округлой формы с четкими неровными контурами размером 15x18 мм; легочный рисунок в окружающей ткани деформирован, в средней доле видны обызвествленные очаги, в нижней доле левого легкого определяется очаговая тень средней интенсивности до 5 мм с нечеткими контурами. В корнях обызвествленные лимфоузлы.

На основании результатов томографии легких и органов грудной клетки, консультации врача-фтизиатра высказано предположение, что изменение справа можно трактовать как остаточные явления очаговой пневмонии. Характер очагового уплотнения легочной ткани правого легкого в IV, VIII сегментах остается неясным. Проводится дифференциальная диагностика между периферической опухолью, метастазом в легкое, туберкулемой - реактивацией специфического воспалительного процесса в легких. Серологическая реакция крови на онкомаркеры отрицательная. Проба Манту с двумя туберкулиновыми единицами - реакция отрицательная. Антитела к микобактериям туберкулеза - реакция отрицательная. Применяется превентивная химиотерапия тубер-кулостатическими препаратами: рифампицин 600 мг/сут, изониазид.

Проводится дообследование. На 30-й день от начала заболевания - трахеобронхоскопия: картина двустороннего диффузного катарального умеренно выраженного эндобронхита, пристеночная рубцовая деформация правых сегментарных ветвей верхнедолевого и среднедолевого (BVI) бронхов. Таким образом, как и в 1990 г., выявлен катаральный вирусный эндобронхит, на фоне которого обнаружена рубцовая деформация. Цитологическое исследование биопсийного материала и смывов из бронхов, полученных в процессе бронхоскопии: найдены клетки альвеолярного эпителия, альвеолярные макрофаги, клетки бронхиального эпителия, эритроциты, нейтрофилы, лейкоциты в умеренном количестве. Не найдены клетки с признаками онкологической трансформации и микобактерии. В 1990 г. при исследовании бронхоцитограммы выявили умеренную гиперплазию клеток бронхиального эпителия, клетки опухоли не найдены. Биопсийное исследование материала легочной ткани, взятого при бронхоскопии в 1996 г.: мелкие участки ткани легкого, просветы альвеол спавшиеся, стенки утолщены, склерозированы, сосуды со склерозированными стенками, периваскулярным отложением угольного пигмента. На всех фрагментах очаговые кровоизлияния, т. е. морфологических признаков рака и туберкулеза не обнаружили. При проведении эзофагогастроскопии, колоноскопии, УЗИ брюшной полости, предстательной железы опухоль или очаговые образования не обнаружены.

На 14-й день с момента первой проводится повторная компьютерная томография грудной клетки с одновременной трансторакальной диагностической пункцией обнаруженного периферического образования. При сравнении с предыдущим исследованием динамики периферического образования на границе SIV и SVIII правого легкого не выявлено, контуры его по-прежнему нечеткие, реакции костальной плевры не отмечено. В SIV правого легкого определяется очаг до 2 мм, а также множественные мелкие очаги по ходу сосудистого рисунка. Пунктат периферического образования: в мазках найдены эритроциты, единичные клетки альвеолярного эпителия, альвеолярные макрофаги, нет клеток с признаками онкологической трансформации и нет микобактерий.

По результатам консилиума в составе клинического пульмонолога, рентгенологов, грудного хирурга, фтизиатра высказано подозрение на наличие в SIV, SVIII периферической опухоли и предложена операция - диагностическая торакотомия и резекционная операция. Пациент согласие дал. С учетом анамнеза по линии матери, следов перенесенного туберкулеза и первой формы нарушения иммунного ответа, при которой онкологические заболевания не наблюдались, в качестве конкурирующего высказывалось предположение в пользу туберкулеза.

Через 45 дней от начала ОРВИ и подозрения на периферический рак легкого под наркозом проводится краевая резекция средней доли правого легкого. При гистологическом исследовании установлен туберкулез нижней доли правого легкого - туберкулема. Послеоперационный период протекал гладко. Швы сняты на 10-е сутки. Рана зажила первичным натяжением. При контрольных рентгенологических исследованиях легких признаков инфильтрации в правом легком не отмечено. Имеется умеренная гипервентиляция. Дальнейшая тактика лечения обсуждена совместно с фтизиатром, и в инфекционном отделении продолжили лечение изониазидом (0,9 г в сутки), рифампицином (0,6 г в сутки). Пациент переведен на амбулаторное лечение и наблюдение фтизиатра по месту диспансерного наблюдения.

Рассмотренный клинический пример показал, что даже в очень хорошо оснащенной клинике туберкулема оказалась нераспознанной вплоть до операции. Злостное курение, отрицательные результаты на наличие микобактерий в материале мокроты, аспирате из бронхов, пунктате легких, в гистологическом и цитологическом материале, отсутствие повышенных антител к туберкулезу в серологических реакциях и зафиксированный без положительной динамики по данным рентгенографии и томографии плотный участок затенения были основанием поставить диагноз периферического рака легкого. Заметим, что с 1990 г. у пациента была установлена и сохранилась до 1996 г. первая форма нарушения иммунного ответа, при которой мы за 30 лет наблюдения не обнаруживали рака легкого, что и позволило высказываться в пользу туберкулеза. При компьютерной томографии и рентгенологическом исследовании легких для него был достаточно типичен след перенесенного в детстве туберкулеза и наличие в генетическом анамнезе по женской линии смерти от скоротечной ''пневмонии'', полости распада у матери пациента. Однако нужно согласиться с тем, что операция была показана по всем параметрам, и грудной хирург (академик М.И. Перельман), предложивший и блестяще выполнивший ее, был прав. Даже и потому, что не установленная по лабораторным, бронхоскопическим, цитологическим исследованиям туберкулема без специфического лечения могла в очередное ОРВИ дать обсеменение микобактериями трахеобронхиального дерева, что стало бы не только угрозой для жизни пациента, но и источником инфицирования для его семьи.

Дальнейшее диспансерное наблюдение под контролем фтизиатра с исследованием анализа крови, микобактерий в мокроте, рентгенографии и КТ грудной клетки на фоне проведения курсов туберкулостатической терапии показало отсутствие активного туберкулезного процесса у пациента, в том числе в лимфатических узлах. Через 2 года после операции туберкулостатическая терапия была прекращена. Пациент состоит на диспансерном наблюдении у фтизиатра.

Рак легкого

Широкое распространение курения, изменение экологического и, в частности, радиационного фона, являются важными факторами, обуславливающими увеличение частоты рака легкого. Имеющиеся инструментальные и лабораторные методы не обеспечивают решения задачи ранней диагностики рака, особенно центрального, прогноза и лечения этого заболевания (Berbentsova et al., 1994; Бербенцова, 1998). Поэтому каждый пульмонолог, терапевт, к которым, как правило, первично обращаются пациенты с раком легких, должен быть особо внимателен в поиске и оценке признаков этого заболевания. Представляется обоснованным заострить внимание врачей и клинических пульмонологов на следующих моментах.

Диагностика ранней стадии рака легкого невозможна на основе клинических, особенно физикальных, симптомов, общего анализа крови, поиска атипических клеток в мокроте. Повышенное внимание и поиск диагностических признаков рака легкого должны проводиться у пациентов со следующими особенностями:

При подозрении на рак легкого следует провести:

Обнаружение второй формы нарушения иммунного ответа будет самым серьезным поводом для осуществления перечисленных рентгенологических, инструментальных, лабораторных исследований. При наличии второй формы нарушения иммунного ответа отрицательные цитологические результаты нельзя считать лабораторным признаком отсутствия рака легкого. Цитологические исследования следует повторять каждые 3 месяца в период ОРВИ, в первые 10 дней от начала ОРВИ, когда происходит наиболее интенсивное слущивание пораженных вирусом клеток эпителия бронхов. Именно в этот период ОРВИ наиболее реально обнаружить в мокроте атипичные клетки. Одновременно нужно помнить, что без цитологического, гистологического подтверждения не следует ставить диагноз рака легкого, тем более применять традиционные хирургические методы, химиотерапию и лучевую терапию. Упомянутые лечебные подходы при отсутствии рака легкого сами могут явиться причиной летального исхода. Пациентам с установленным цитологически, гистологически раком легкого или при подозрении на рак легкого с установленной второй формой нарушения иммунного ответа не рекомендуется применять иммуностимулирующую терапию, и особенно поликлональные биологические стимуляторы. На фоне лечения иммуно-корректорами происходит обострение персистентных вирусных инфекций в ВДП, бронхах, снижение процента Т-лимфоцитов, что способствует прогрессированию и распространению злокачественного процесса.

В период ОРВИ, до и после хирургических подходов, лучевой и химиотерапии таким пациентам показана противовирусная терапия. Даже в хорошо оснащенных поликлиниках, где проводилась системная диспансеризация, больные раком легкого первично проходили под диагнозом очаговой пневмонии, обострения хронического обструктивного бронхита.

Рассмотрим клиническое наблюдение.

Клиническое наблюдение 9. Пациент Т., 52 года. Находился на системном диспансерном наблюдении в одной и той же поликлинике у врача-пульмонолога в течение 15 лет с проведением ежегодно рентгенограмм легких в двух или трех проекциях, с исследованием общего анализа мокроты, крови. Чиновник, профессиональной вредности не было.

Поступил в пульмонологическое отделение на 8-й день от начала заболевания с диагнозом очаговой вирусно-бактериальной пневмонии во II сегменте левого легкого на фоне обострения хронического обструктивного бронхита.

Жалобы на умеренный кашель с откашливанием скудной мокроты слизисто-гнойного характера, выраженную потливость, повышенную утомляемость. В течение 30 лет ежедневно выкуривал до 30 сигарет. Много лет отмечал редкий сухой кашель. Пять лет назад якобы переболел очаговой вирусно-бактериальной пневмонией в SVI, SIX, SX правого легкого. Лечили в стационаре антибиотиками с положительной динамикой по данным рентгенографии легких. Бронхоскопическое исследование легких не проводилось. Иммунологические показатели крови не исследовались. С этого времени ежегодно при инфицировании ОРВИ всегда появлялся кашель с откашливанием небольшого количества слизисто-гнойной мокроты.

Заболел остро. Появился озноб, после которого повысилась температура до 38,6 °С, присоединилась боль в глазных яблоках, усилился кашель с откашливанием слизисто-гнойной (желтой) мокроты. Проводилось лечение сульфаниламидами. На 6-й день заболевания при рентгенографии грудной клетки во II сегменте левого легкого обнаружено очаговое затенение с неровными контурами.

При поступлении в пульмонологический стационар на 8-й день заболевания самочувствие казалось удовлетворительным. Кожные покровы бледные с сероватым оттенком. Периферические лимфатические узлы при пальпации не увеличены. Одышки в покое нет. Перкуторно-легочный звук с коробочным оттенком над нижними сегментами обеих легких. Голосовое дрожание не изменено. Над II, III сегментами левого легкого ослабленное везикулярное дыхание, там же на выдохе выслушивались сухие жужжащие хрипы. Тоны сердца приглушены, ритм сердечных сокращений правильный, тахикардии не было. АД - 110/70 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. При перкуссии и пальпации печень и селезенка не увеличены. Ринофаринголарингоскопия на 8-й лень заболевания выявила остаточные явления ОРВИ на слизистых оболочках ВДП. Количество лейкоцитов, СОЭ, концентрации в крови фибриногена, серомукоида не были изменены,

С-реактивный белок отсутствовал, было понижено процентное содержание лимфоцитов. ФВД: обструкция 0-1 степени, не коррегируемая бронхолитиками. На 8-й день заболевания, после лечения сульфаниламидами тяжесть заболевания по величине клинического индекса составила 2,25 балла, лабораторный индекс -1,25 балла, т.е. течение заболевания среднетяжелое, лабораторная активность была минимальной. Из мокроты выделена E. coli в непатогенной концентрации, нечувствительная к пенициллину. До результатов посева мокроты для лечения применяли пенициллин парентерально, сосудистые средства.

После семидневного лечения пенициллином клинический и лабораторный индексы тяжести снизились до 1 балла, что указывало на легкое течение заболевания. Динамическая рентгенография легких показала исчезновение затенения во II сегменте слева. Следовательно, очаговая пневмония разрешилась клинически, рентгенологически. Оставались клинические симптомы хронического обструктивного бронхита и лимфопения. У клиницистов подозрения на опухоль не возникло. Перенесенная в прошлом очаговая пневмония, почти тридцатилетний кашель с мокротой на фоне злостного курения были основанием для проведения диагностической фибробронхоскопии.

Диагностическая бронхоскопия проведена на 14-й день от начала острого заболевания, после лечения сульфаниламидами и пенициллином. Выявлен диффузный вирусный катаральный и локальный гнойный в VI сегментарном бронхе справа эндобронхит со стенозированием устья этого бронха. Шпора его расширена, при инструментальной пальпации мягкая, легко возникало контактное кровотечение. С помощью биопсийной щеточки из слизистой оболочки и из зоны шпоры был взят материал на цитологическое исследование. Признаков злокачественных образований в полученном материале не выявлено. Антигены вирусов в клетках эпителия бронхов не исследовали. Из аспирата выделена E. coli в непатогенной концентрации.

Многолетний хронический диффузный катаральный и локальный гнойный эндобронхит, на фоне которого были две пневмонии, выделение из мокроты и аспирата бронхов кишечной палочки и отсутствие активности воспаления в разгар очаговой пневмонии и после лечения, снижение в крови концентрации IgM, IgG, процента Т-лимфоцитов (результаты оценки иммунного статуса рассмотрены ниже) служили, с нашей точки зрения, показанием для проведения лечения биологическим стимулятором пирогеналом. К моменту принятия решения о применении данного лечебного подхода клиническая тяжесть и лабораторная активность согласованно указывали на легкое течение.

Пирогенал вводили парентерально с 25 МПД, прибавляя ежедневно по 25 МПД в нарастающей дозе. После введения дозы 450 МПД произошло резкое повышение лабораторной активности до 9,4 балла. Это повышение было вызвано значительным нарастанием концентрации серомукоида, С-реактивного протеина. Клиническая же тяжесть составила 2,25 балла. Данная ситуация на фоне лечения пирогеналом выглядела очень нетипично. Обычно первоначально повышался клинический индекс тяжести или происходил его ?всплеск? за счет обострения персистентной вирусной инфекции в ВДП и бронхах. Активность бактериального воспаления повышалась не ранее двух-трех дней после нарастания клинической тяжести. О тяжести воспалительных заболеваний мы судили по максимальному значению одного из индексов тяжести и не допускали на фоне лечения иммунокоррегирующими препаратами повышения обоих индексов выше средней тяжести, т.е. 2,5 баллов. В данном клиническом случае резко возросла лабораторная активность, и она указывала на тяжелое течение с непредсказуемым исходом. Клинические симптомы соответствовали средней тяжести.

Было принято решение купировать обострившийся воспалительный процесс (так нам представлялось) применением вибра-мицина инфузионно, к которому была чувствительна кишечная палочка, выделенная из мокроты и аспирата бронхов. Через 7 дней после лечения вибрамицином лабораторная активность в крови, клинический индекс стали указывать на легкое течение.

Контрольная фибробронхоскопия выявила более выраженный в сравнении с первым исследованием диффузный катаральный вирусный эндобронхит, особенно в бронхах нижних долей; в устье VI сегментарного бронха правого легкого обнаружен слегка кровоточащий участок белесоватого цвета размером 0,8 X 0,4 см с поверхностными некротическими изменениями. Проходимость сегментарного бронха сохранена. При гистологическом исследовании биопсийного материала среди фиброзной ткани обнаружены разрастания опухоли, имеющей строение эпидермоидного рака с ороговением. Следовательно, при первой бронхоскопии в цитологический материал, полученный с помощью щеточковой биопсии из слизистой оболочки, устья и шпоры VI сегментарного бронха злокачественные клетки не попали. Так как у клиницистов не было предположений о наличии злокачественной опухоли в устье VI сегментарного бронха, пункционная биопсия не проводилась. К этому времени у подобной категории пациентов мы, как правило, после курса лечения делали повторные бронхоскопии, чтобы убедиться в излечении гнойного эндобронхита и проследить за состоянием слизистой оболочки бронхов после ликвидации гнойного эндобронхита. Биологическая стимуляция пирогеналом в сочетании с противовоспалительной терапией позволила ликвидировать локальный гнойный эндобронхит в VI сегментарном бронхе, и оказалась доступной осмотру опухоль, с которой и был взят материал на гистологическое исследование. Одновременно заметили, что наступило обострение вирусного катарального бронхита в бронхах.

Выполнена нижняя билобэктомия. При плановом гистологическом исследовании установлена картина эпидермоидного рака с ороговением, метастазов в лимфатических узлах не найдено, и поэтому определили этот раковый процесс как I-II стадии. Послеоперационный период протекал гладко. Через 6 месяцев после операции пациент инфицируется вирусом Пг III серотипа. При незначительном физическом напряжении происходит патологический перелом ребра справа, а через 14 месяцев с момента проведенной операции отмечено прогрессирование онкологического заболевания, которое привело к летальному исходу. Заключительный диагноз: первично множественный эпидермоидный с ороговением рак легкого на фоне хронического обструктивного диффузного катарального и локального гнойного бронхита в BVI справа.

В заключение рассмотрим иммунологические показатели крови. Если это была очаговая пневмония, то она была вызвана не новым антигеном, так как концентрация IgM в разгар заболевания оказалась низкой. Действительно, из мокроты и аспирата бронхов выделили кишечную палочку. Она является постоянным сапрофитом для человека в кишечнике, но в материалах ВДП, бронхов ее выделяют при значительном снижении местной и общей резистентности, т. е. при наличии у пациентов иммунодефицитов.

Представленные на рис. 4 данные показывают, что у пациента в сравнении с нормой доноров данного пола и возраста выявлена низкая концентрация IgM, незначительное снижение IgG, почти нормальная концентрация IgA и пониженный процент Т-лимфоцитов. Таким образом, выявлен комбинированный гуморальный и Т-клеточный иммунодефицит. Подобное изменение иммунологических показателей крови напоминало вторую форму нарушения иммунного ответа, так как концентрация IgA почти соответствовала норме доноров. Такие соотношения IgM, IgG, Т-лимфоцитов мы наблюдали при распространенном не менее III-IV стадии злокачественном процессе. После лечения пенициллином и снижения тяжести заболевания до легкой степени концентрация в крови IgM составила 0,89 г/л, IgG - 15,91 г/л, IgA -2,65 г/л, т.е. повысился уровень IgG, нормализовались IgA, концентрация IgM осталась пониженной.

Ситуация выглядела тем более нетипичной, что после биологической стимуляции пирогеналом вместо ожидаемого повышения в крови концентрации IgM было отмечено ее еще большее снижение. Кроме того, резко уменьшился (до 7%) процент Т-лимфоцитов. Подобное соотношение IgM, Т-лимфоцитов на фоне лечения иммунокорректором бронхо-ваксомом мы наблюдали только при второй форме нарушения иммунного ответа в период нераспознанного, но уже распространенного периферического плоскоклеточного неороговевающего рака легкого на фоне хронического обструктивного катарального бронхита, связанного со злостным курением и персистентной PC-вирусной инфекцией в бронхах и легких (Марчук, Бербенцова, 1995).

После применения антибиотика вибрамицина у пациента Т. уменьшилась острота воспаления в крови (Пл снизился до 0,8 балла), незначительно повышаются концентрации IgM и IgG, нормализуется IgA и значительно повышается, но не достигает нормы процент Т-лимфоцитов. В это время и диагностируется первичный очаг центрального рака легкого. На 20-й день после лобэктомии концентрация IgM в крови остается сниженной, сохраняется повышенная концентрация IgG и концентрация IgA повышается выше нормы, остается пониженным процент Т-лимфоцитов. В этот период второй раковый процесс в легком еще не был распознан.

Через 6 месяцев, на 5-й день острой инфекции, вызванной вирусом Пг III серотипа, в разгар заболевания в крови не происходит повышения концентрации IgM - она остается низкой в сочетании с нормальной концентрацией IgG и IgA. В это время диагностируется вторая злокачественная опухоль в левом легком. Через 14 месяцев от первого обнаружения рака легкого происходит распространение ракового процесса. За 6 дней до летального исхода нормализуется концентрация IgM, IgG и IgA, но процент Т-лимфоцитов остается пониженным.

У данного больного, страдавшего нераспознанной злокачественной первично множественной опухолью легкого, в динамике наблюдалась низкая концентрация IgM и нормальная IgA; отмечалось также уменьшение процента Т-лимфоцитов. На фоне лечения пирогеналом, после операции и при инфицировании новым штаммом вируса Пг концентрация IgM оставалась сниженной. Концентрация IgM в крови возросла только в терминальном состоянии; процент Т-лимфоцитов после лечения пирогеналом резко снизился и достиг нормы только после операции.

Анализ этого клинического случая показывает сложность ранней диагностики центрального первично-множественного рака легкого эпидермоидного с ороговением на фоне злостного курения. Две очаговые пневмонии с интервалом в 5 лет развились в тех сегментах легкого, где в дальнейшем установили локализацию первично-множественного рака легкого III-IV стадий. Можно высказать гипотезу, что, вероятно, первая очаговая пневмония в VI сегменте развилась 5 лет назад на фоне имеющегося центрального рака легкого, но тогда не распознанного рентгенологическими методами. Не заподозрили наличие центрального рака легкого и в период диспансеризации с применением все тех же рентгенологических методов. Не исследовался в этот период и иммунный статус.

Приведенный клинический пример, а также наблюдение за 50 больными раком легких на фоне хронического бронхита позволяют высказать следующие рекомендации.

Выполнение перечисленных рекомендаций может позволить обнаружить более ранние стадии рака легкого. По нашим наблюдениям, радикальным методом лечения рака легкого оказались оперативные методы. Но их, мы полагаем, можно использовать только после верификации рака легкого.

Тромбоэмболии легочных артерий

Тромбоэмболии легочных артерий остались, по-прежнему, грозным заболеванием, которые в острую стадию, особенно при массивной тромбоэмболии, могут закончиться летально. Диагностируются они нередко только на аутопсии. Разработанные подходы к диагностике и лечению тромбоэмболии, а также созданные для этой цели академиком В.С. Савельевым и его учениками тромбоэмболические бригады изменили частоту распознавания и прогноз, но эти успехи в меньшей степени относятся к тромбо-эмболиям крупных легочных артерий с развитием инфарктных пневмоний (Савельев и др., 1990).

Не будем рассматривать тромбоэмболии легочных артерий у хирургических пациентов. Это хирургическая и реанимационная проблема, и клинический пульмонолог может быть не приглашен к участию в диагностике. Этой теме посвящены обширные исследования. Коснемся тех ситуаций, когда тромбоэмболии могут встретиться для первичной диагностики клиническому пульмонологу или терапевту, так как у пациентов подозревают или долевую (крупозную), или очаговую пневмонию. В публикациях сообщается, что наиболее частым источником тромбоэмболий легочных артерий являются тромбозы тазовых вен, тромбофлебиты нижних конечностей. Напомним, что для долевой и очаговой пневмонии смешанной этиологии характерны продрома, озноб, повышение температуры, слабость, апатия, сонливость, а затем плевральная боль или боль в трахее различной интенсивности, кашель с выделением мокроты. Пациенты и с подобными пневмониями и с тромбозом легочных артерий с развитием инфарктной пневмонии - тяжелые пациенты. Они крайне редко сами являются на прием к врачу. Как правило, происходит вызов скорой помощи или врача на дом.

Считается, что для дифференциальной диагностики этих двух заболеваний ценным является наблюдение за субъективным отношением больного к заболеванию. Так, пациенты с тромбоэмболией легочных артерий с развитием инфарктной пневмонии обычно обеспокоены или испуганы, прислушиваются к своему состоянию, активно требуют помощи, в то время как пациенты с долевой или очаговой смешанной пневмонией, особенно пожилые, проявляют пассивность, апатию, теряют способность к активному сопротивлению и активной просьбе о помощи. У больных этими двумя заболеваниями различный habitus. Для тромбоэмболий легочных артерий в первые часы, иногда дни, наиболее характерна потливость, бледность, или цианоз, удушье, беспокойство. При долевых и очаговых пневмониях кожа лица гиперемирована, особенно щеки, выражен белый носогубный треугольник, цианоз губ, одышка в покое, усиливающаяся при движении, но не удушье. Применение ангиографии у пациентов с тромбоэмболиями легочных артерий позволило установить, что считающиеся классическими симптомами этого заболевания кровохарканье и клинообразная форма затемнения на рентгенограммах легких не имеют решающего значения в связи с тем, что эти два признака встречаются только при массивных тромбоэмболиях легочных артерий. Рассмотрим клиническое наблюдение.

Клиническое наблюдение 10. Пациент Ч., 61 года, поступил на 7-й день от начала ОРВИ и в первый день резкого ухудшения состояния с диагнозом очаговая вирусно-бактериальная пневмония в нижней доле справа на фоне хронического обструк-тивного бронхита. Конкурирующий диагноз: ИБС, атеросклеротический кардиосклероз, мерцательная аритмия (постоянная форма) I-II степени.

В анамнезе: три года страдает ИБС с постоянной формой мерцательной аритмии; принимает изоланид, периодически - мочегонные средства. Заболел постепенно. Был в контакте с больным ОРВИ. Появилось недомогание, насморк с выделением серозного секрета, першение в горле, температуру не измерял.

На 6-й день от начала ОРВИ внезапно появилась острая сильная боль колющего характера в правой половине грудной клетки, она усиливалась при вдохе, кашле, иррадпировала в правое плечо, возникло сердцебиение и кратковременное удушье. После приема внутрь анальгина, но-шпы, индерала, парентерального введения растворов папаверина, платифиллина, анальгина боль купировать не удалось. Облегчение наступило после парентерального введения раствора промедола. В пульмонологическое отделение доставлен машиной скорой помощи.

Объективно: пациент испуган, торопится рассказать о своих страданиях, не отпускает от себя врача из-за страха остаться без внимания и помощи. Первоначально состояние оценили как среднетяжелое. Температура - 37,2 °С. Отеков нет. Кожа лица гиперемирована. При проведении ринофаринголарингоскопии на слизистых оболочках обнаружена незначительная диффузная гиперемия, что расценено как остаточные симптомы ОРВИ. В покое число дыханий в минуту - 20. Перкуторно: над обеими нижними долями обнаружено укорочение перкуторного тона, ограничение подвижности легочного края, справа над нижней долей выявлено ослабленное голосовое дрожание; при аускультации ослабленное везикулярное дыхание, влажные мелкопузырчатые хрипы, над нижней долей слева голосовое дрожание не изменено, дыхание жесткое, единичные грубые сухие хрипы на выдохе. Тоны сердца приглушены, мерцательная аритмия. Пульс - 96 ударов в минуту, аритмичен, дефицита пульса не выявили. АД - 120/80 мм рт. ст. Печень и селезенка при перкуссии и пальпации не увеличены.

Анализ крови: содержание эритроцитов, гемоглобина, цветной показатель не изменены, лейкоциты - 8,1 х 10⁹ /л, нейтрофилы палочкоядерные - 20%, нейтрофилы сегментоядерные - 44%, эозинофилы - 3%, лимфоциты - 26%, моноциты - 7%, СОЭ -32 мм/ч. В сыворотке крови концентрация фибриногена 5,11 г/л, серомукоида - 0,41 г/л, С-реактивного белка - (++). У пациента на 6-й день от начала заболевания выявили умеренный лейкоцитоз со значительным палочкоядерным сдвигом, высокую СОЭ, при этом процент лимфоцитов оказался нормальным. Одновременно обнаружили значительное повышение концентрации фибриногена, умеренное - серомукоида. Иммунологические показатели крови исследованы на 7-й день от начала заболевания: IgM - 1,80 г/л, IgG - 15,00 г/л, IgA - 2,01 г/л (норма доноров: IgM - 1,71±0,17 г/л, IgG - 14,80±0,80 г/л, IgA - 3,46±0,55 г/л); Т-лимфоциты - 67 %, абс. число 1,41 X 10⁹ /л; В-лимфоциты - 17 %, абс. число 0,36х10⁹ /л; Тс (теофиллинчувствительные) в процентном и абсолютном содержании не изменены. Все перечисленные иммунологические показатели крови соответствуют норме доноров того же пола и возраста, т. е. иммунодефицит не обнаружен.

Рентгенография грудной клетки на 7-й день заболевания: правый купол диафрагмы поднят до V ребра, нечеткий, левый - на уровне VI ребра. Над правым куполом диафрагмы легочный рисунок усилен, сгущен, имеется перибронхиальная инфильтрация. Корни легких малоструктурны, серединная тень без смещения. Слева над диафрагмой незначительно сгущен легочный рисунок, т. е. очаговое или долевое затенение не обнаружено.

На ЭКГ: тахисистолическая форма мерцания предсердия; неполная блокада правой ветви пучка Гиса; изменение миокарда левого желудочка с недостаточностью кровообращения в переднесептальной и передней стенках. В сравнении с предыдущей ЭКГ отмечено ухудшение снабжения миокарда левого желудочка.

С учетом поставленного первично диагноза очаговая вирусно-бактериальная пневмония средней тяжести проводится лечение раствором вибрамицина инфузионно; сохраняющиеся боли в грудной клетке справа удавалось купировать введением парентерально наркотиков; применяются препараты нитроглицерина, сердечные гликозиды. На фоне проводимого антибактериального лечения в течение 6 дней клинического улучшения и снижения лабораторных показателей не получили. Температура повысилась до 38 °С.

На 7-й день описанного лечения появились сильные ноющие боли в левой икроножной мышце. Голень в объеме не увеличена, кожные покровы обычной окраски. Температура кожи на обеих голенях одинаковая. Пульсация сосудов стоп при пальпации, симметричная непрямая флебография в подколенных артериях: проходимость глубоких вен левой нижней конечности удовлетворительная. Проводится дифференциальная диагностика с тромбоэмболией легочных артерий с развитием инфарктной пневмонии. Исследуются тромбоэластограмма: т (время реакции) - 10 мин, K (время коагуляции) - 8,5 мин, МА (максимальная амплитуда) -42 мм, т.е. все три показателя соответствовали норме. Проводится сцинтиграфия легких: микроциркуляция легких в пределах нормы. Кинетокардиографическое измерение: давление в системе легочной артерии - 27,5 мм рт. ст., соответствует норме. Проведенные исследования не подтвердили флебит глубоких вен голеней и тромбоэмболию легочных артерий. Продолжено ранее назначенное лечение, антикоагулянты не применяются, назначаются покой и на кожу левой голени мазевые повязки с троксевазином.

После завершения лечения на 14-й день от начала заболевания состояние улучшилось: нормализовалась температура, прекратилась боль в грудной клетке, сохранялась небольшая слабость, незначительный кашель с откашливанием слизистой мокроты единичными плевками, справа над нижней долей выслушивалось ослабленное везикулярное дыхание. Почти не беспокоила боль в левой голени. Динамическая рентгенограмма легких: в VIII, IX сегментах справа перибронхиальная инфильтрация не определялась, правый купол диафрагмы стал четким, что давало основание высказаться в пользу того, что выпота в заднем синусе не было. Однако в крови сохранялась повышенная концентрация фибриногена, СОЭ повысилась до 45 мм/ч, С-реактивный белок находился на том же уровне (++); иммунологические показатели крови соответствовали норме доноров и исходным показателям.

На 21-й день от начала заболевания возникла сильная слабость, сердцебиение, потливость, резко снизилось АД. Повторно возникает подозрение на тромбоэмболию легочных артерий, и на консилиуме принимается решение о проведении ангиографичес-кого обследования.

Результаты ангиографического обследования: в левой надколенной вене выявлен тромб размером 3x1 см флотирующего характера, исходящий из глубоких вен голени. На артериопульмо-нограммах имеет место эмболия обеих главных ветвей легочной артерии в основном неокклюзированного, а справа частично ок-клюзированного характера. На 26-й день после первой тромбоэмболии формируется окончательный диагноз. Основное заболевание: тромбофлебит глубоких вен левой голени. Конкурирующее заболевание: ИБС с постоянной формой мерцательной аритмии. Осложнение: повторная эмболия обеих главных ветвей легочных артерий неокклюзированного характера с развитием инфарктной пневмонии в нижних долях легкого, коллапс.

Проведена операция - перевязка левой бедренной вены. Послеоперационный период протекал без осложнений. Выписан в хорошем состоянии. На протяжении 5-летнего диспансерного наблюдения повторных тромбоэмболий не выявляли. Возникает вопрос: могли ли клинические пульмонологи в условиях многопрофильной клиники с наличием тромбоэмболической бригады поставить соответствующий диагноз уже в первые дни поступления или на 6-й день после первой тромбоэмболии, а следовательно, применить хирургическое лечение, которое позволило бы предупредить повторную эмболию легочных артерий? Лечение пациента в стационаре проводилось под контролем количественного метода - оценки клинического и лабораторного индексов тяжести, а также иммунологических показателей крови. Поэтому рассмотрим попутно вопрос о том, помог ли количественный метод для высказывания в пользу тромбоэмболии легочных артерий.

Среди клинических симптомов выделялась обеспокоенность пациента, резкая боль в грудной клетке, которая купировалась только наркотиками, тахисистолическая форма мерцательной аритмии, одышка. Именно они при количественной оценке клинической тяжести оценивались 3 баллами, т. е. как максимально выраженные симптомы. Более того, на рентгенограммах легких не обнаружили типичного для очаговой или долевой пневмонии затенения. При использовании количественного метода (рис. 5) установили, что при поступлении в стационар (на 6-й день заболевания) во время первой тромбоэмболии клиническая тяжесть была 3,14, а лабораторный индекс - 2,95 баллов. Это означало, что при предположении о наличии пневмонии по клиническим и лабораторным критериям имело место тяжелое течение. Вместе с тем нами было установлено (Марчук, Бербенцова, 1989), что все смешанные вирусно-бактериальные, бактериально-вирусные пневмонии тяжелого течения протекали с лимфопенией на фоне вторичного комбинированного гуморального, Т-клеточного иммунодефицита с пониженной функцией фагоцитирующих клеток. Описанных изменений у пациента не обнаружили, у него был нормальный процент Т-лимфоцитов, показатели иммунитета в крови соответствовали норме доноров.

На фоне проведенного антибактериального инфузионного лечения наметилось снижение клинического индекса тяжести до среднетяжелой, степени, но значение лабораторного индекса по-прежнему оставалось высоким - на уровне 2,25 балла. В это же время, т.е. на 14-й день лечения, появляется боль в голени, и тогда возникает подозрение на тромбофлебит голени и тромбоэмболию легочных артерий. Совместно с хирургами проводятся обследования - тромбоэластограмма, непрямая флебография, кинетокардиография, сканирование легких. Эти косвенные лабораторные и инструментальные исследования не позволили выявить тромбоэмболию неокклюзированного характера. Как известно, ангиография - наиболее точный, но небезопасный метод исследования при тромбозах или эмболиях легочных артерий (Савельев и др., 1990), и его решили не применять.

На 26-й день клиническая картина резко ухудшилась: сильная слабость, сердцебиение, потливость, коллапс. Это привело к всплеску клинического индекса тяжести до 2,96 балла, что указывало на тяжелое клиническое состояние, расцененное как повторная тромбоэмболия легочных артерий, в связи с чем назначена ангиография.

Рассмотренный клинический случай подтвердил существующие трудности при первичной дифференциальной диагностике повторных тромбоэмболий с очаговой или долевой пневмонией даже в условиях хорошо оснащенной клиники. Приведенные результаты иллюстрируют возможность использования количественного метода для дифференциальной диагностики пневмонии с тромбоэмболией легочных артерий и определения показаний для проведения ангиографии. Если на фоне беспокойного поведения пациента по данным традиционной рентгенографии долевое или очаговое затенение не подтверждается, клиническая тяжесть и лабораторный индекс указывают на тяжелое течение, отсутствует лимфопения, следует как можно раньше ставить вопрос об ангиографии для обнаружения тромбоэмболии легочных артерий с последующим применением хирургического лечения.

Изложенное позволяет сделать следующие выводы.

Хронический бронхит обуславливает около 80% смертей и свыше 50 % случаев инвалидности, связанных с хроническими обструктивными заболеваниями легких (Путов, 1995). Поэтому проблема бронхитов ежегодно всесторонне обсуждается на десятках конгрессов, посвященных заболеваниям легких. Однако с 1986 г. на них не рассматривалась такая нозологическая форма, как хроническая пневмония. В нашей стране после принятия в 1964 г. на Всесоюзном симпозиуме терапевтов терминологии и классификации ?хронической пневмонии? диагноз ?хронический бронхит? почти исчез из научной и практической пульмонологии. Лишь с 1970 г. начались исследования различных групп населения для оценки частоты неспецифических заболеваний легких, а с 1980 г. - выборочные исследования по хроническому бронхиту. Наибольший вклад в реабилитацию диагноза хронического бронхита внесли исследования сотрудников Государственного научного центра пульмонологии М3 РФ (Путов, 1989).

Нерешенной проблемой является отсутствие точного определения этой нозологической формы, что приводит к трудностям дифференциальной диагностики от других заболеваний. Поэтому доля хронического бронхита среди болезней органов дыхания, если судить по публикациям в нашей стране, колеблется в диапазоне 1,5-46,9%. Нижняя оценка встречалась в тех исследованиях, где продолжали использовать классификацию ?хронической пневмонии?. Лишь в последние годы в связи с бурным развитием клинической иммунологии, вирусологии, диагностической фибро-бронхоскопии представилось возможным ввести более обоснованное определение хронического бронхита. Стало ясно, что течение бронхита и переход его в хроническую форму связаны с состоянием иммунной системы и формированием персистентной вирусной инфекции (Яковлева, 1989; Марчук, Бербенцова, 1995). Как известно, для первичной диагностики хронического бронхита большинство исследователей использует диагностический критерий Флетчера (Fletcher et al., 1976). Согласно этому критерию, под хроническим бронхитом понимают заболевание, характеризуемое рецидивирующим влажным кашлем, которым пациент страдает 3 месяца в году и который возобновляется не реже одного раза в 2 года. При этом необходимо исключить другие заболевания легких: туберкулез, пневмония, бронхоэктазы, пневмокониозы, легочные фиброзы и гранулематозы. Единственным причинным фактором возникновения хронического бронхита на основе эпидемиологических исследований, проведенных Флетчером и подтвержденных другими исследователями, ВОЗ (1980, 1995) признавала курение. Хронические бронхиты с учетом проведенных исследований рассматриваются ВОЗ в группе ?незаразных болезней?.

Вместе с тем и критерий Флетчера, и классификация ВОЗ хронического бронхита были созданы без учета результатов диагностических фибробронхоскопий и, в частности, результатов микробиологических и вирусологических исследований аспирата или биоптата бронхов. На вирусологические исследования берется материал из бронхов (клетки эпителия исследуются иммунофлюоресцентным методом или заражается культура клеток). Результаты этих исследований позволили установить, что, начиная с простого катарального бронхита, аускультативные изменения (дыхание, хрипы) зависят от обострения в бронхах и легких персистентной РС-, Пг-, Ад-вирусной и, вероятно, других вирусных инфекций или их комбинаций. Эта информация проясняет ту неопределенность, которую вносили в клиническую пульмонологию различные определения или различные синонимы хронического обструктивного бронхита: астматический бронхит с гиперреактивностью бронхов, бронхоспастический компонент, астмоидный бронхит, хронический бронхит с атаками бронхоспастического кашля. Эта путаница в определениях отрицательно сказывалась на лечении, так как помимо использования антибиотиков, сульфаниламидов, бронхолитиков начинали при проявлении гиперреактивности или обструкции в бронхах необоснованно применять стероидные гормоны. Их легко назначить, а попробуйте отменить, не сформировав гормональную зависимость!

Наш клинический опыт накапливался в ходе работы специализированного легочного отделения и диспансерного наблюдения 1000 взрослых пациентов с хроническим бронхитом на протяжении 15 лет (с 1977 г. по 1992 г.). Все пациенты систематически осматривались оториноларингологом, проходили диагностическую фибробронхоскопию с применением микробиологических, вирусологических и иммунологических методов исследования и количественного метода оценки тяжести заболевания. Среди больных специализированного пульмонологического отделения пациенты с установленным хроническим бронхитом ежегодно составляли не менее 46%. В группе больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких пациенты с хроническим бронхитом составляли 65-68 %.

Среди обследованных больных с установленным хроническим бронхитом было: мужчин - 630, женщин - 370. При этом количество больных хроническим бронхитом в возрасте до 40 лет составляло 11,8 %, в возрасте 40-59 лет - 66,5 %, 60-69 лет - 15,9 % и старше 70 лет - 5,8%.

Развитию и прогрессированию хронического бронхита в 90 % случаев способствовали острые и хронические катаральные вирусные и катарально-гнойные воспалительные заболевания верхних дыхательных путей. Наследственная предрасположенность к хроническим неспецифическим заболеваниям легких в анамнезе выявлена в 9,8 % случаев.

Курили табак 47 % больных хроническим бронхитом. Из них злостные курильщики составили 29%. Среди злостных курильщиков преобладали мужчины (91%). Средняя продолжительность курения до заболевания составила 10 лет.

Различные проявления аллергии выявлены у 47,5 % больных; преобладала медикаментозная аллергия (19,5%), в основном на антибиотики пенициллиновой группы и сульфаниламиды. Грибковые заболевания ногтей, кожи обнаружены у 14,3 % больных.

Результаты системного интегрального обследования одних и тех же диспансерно наблюдаемых пациентов показали, что на долю диагноза ?хроническая пневмония? не осталось места. Под этим термином чаще всего понимались пациенты с хроническим обструктивным катаральным и катарально-гнойным бронхитом, связанным с персистентной РС-, Пг-, Ад-вирусной инфекцией. У 52 % из 1000 пациентов выявили деформацию и стеноз бронхов, а также трахеобронхиальную дискинезию. Реже (не более 7 % из 1000) была установлена дизонтогенетическая бронхоэктатическая болезнь и еще реже - пороки развития легких.

Данные, накопленные в ходе лечения и исследования этих пациентов, позволили в известной степени дополнить и уточнить определение хронического бронхита. Хронический бронхит - это вирусное диффузное заболевание бронхов и бронхиол, проявляющееся кашлем с выделением бронхиального секрета (мокроты).

Предложенное определение хронического бронхита не исключает использования критерия Флетчера при постановке предварительного диагноза хронического бронхита (кашель в течение 3 месяцев в году, возобновляющийся не реже одного раза в год). Но для уточнения предварительного диагноза хронического бронхита целесообразно выяснить сезонность заболеваемости ОРВИ, локализацию и причину возникновения влажного кашля. В этом плане на первом месте стоят вирусное и вирусно-бактериальное воспаления в ВДП. Следует выяснить: а) не затекает ли секрет по задней стенке глотки, особенно ночью; б) есть ли раздражение на задней поверхности глотки, в гортани, осиплость голоса; в) имеется ли раздражение и ощущение скопления секрета в трахее. Для ранней диагностики простого хронического бронхита типична третья причина возникновения кашля. Сочетание указанных факторов чаще обнаруживается при хроническом обструктивном бронхите.

Исследования позволили выделить три формы хронического бронхита (Бербенцова, Агафоникова, 1995).

Разработанная классификация влекла за собой и изменение этиотропного лечения, так как ведущим процессом признавалось диффузное воспаление вирусной этиологии - катаральное вирусное острое и обострившееся персистентное, на фоне которых происходило инфицирование мокроты, аспирата бронхов бактериями, но не более чем у половины пациентов. Чаще всего (в 90% случаев) происходило аспирационное обсеменение из катарально-бактериальных очагов воспаления в ВДП. Обнаружены были и вторичные комбинированные, редко - врожденные иммунодефицита (врожденное отсутствие в крови IgA - у 2 -х пациентов из 5000). Системные иммунологические обследования пациентов позволили раскрыть три формы нарушений иммунного ответа, с учетом которых и должно проводиться иммунокоррегирующее лечение, формироваться частота осмотра и прогноз.

Рассмотрим на конкретных примерах диагностику и лечение хронического бронхита как основного заболевания (sui generis). Установлено, что хронический бронхит является фоновым для развития других легочных заболеваний: бронхиальной астмы, рака легкого и др. Отметим, что в первые 5 лет нашей работы (1974-1979 гг.) почти все пациенты с хроническим обструктив-ным катаральным бронхитом поступали в пульмонологическое отделение с диагнозом ?хроническая пневмония?.

Клиническое наблюдение 11. Пациент П., 21 год. В пульмонологическое отделение поступил на 5-й день обострения заболевания в январе 1985 г. во время эпидемии Гр A₂ (H₃ N₂ ) с диагнозом обострения хронического обструктивного астмоидного бронхита. В результате обследования в пульмонологическом отделении сформулирован основной диагноз: обострение хронического обструктивного катарального бронхита, связанное с вирусами Гр, Пг I серотипа в персистентном состоянии + микробные ассоциации (S. pneumoniae, Н. influenzae, Р. aeruginosa), средней тяжести. Фоновое заболевание: обострение хронического катарального ринита, связанное с теми же вирусами, на фоне удаленных миндалин. Осложнение: полиноз на запахи различных цветов с проявлением ринита, конъюнктивита; аллергия к домашней пыли, шерсти собак, кошек. Вторичный иммунодефицит - гуморальный, клеточный. Первая форма нарушения иммунного ответа.

Жалобы: повышение температуры до 37,8 °С; после познабливания, выраженная потливость, незначительная слабость; приступообразный кашель с трудно отделяемой мокротой серозно-гнойного характера единичными плевками; затрудненный выдох и дистанционные хрипы; одышка при обычной нагрузке. Кашель уменьшался после приема бронхолитиков ингаляционно, при этом отмечалось облегчение выдоха, происходило откашливание серозно-гнойной мокроты единичными плевками. Отец пациента страдал хроническим обструктивным бронхитом, курил. У пациента с 2 лет часто было ?красное? горло, симптомы расценивали как ангины; якобы неоднократно болел пневмониями. В возрасте 7 лет провели тонзиллэктомию. Все пневмонии, ангины лечили антибиотиками. Высокую температуру понижали посредством приема аспирина, анальгина в таблетках. В период полового созревания на коже лица, грудной клетки появились вульгарные угри, они нагнаивались. Около 8 лет на запахи цветов стало возникать чихание, ринорея с серозным отделением из носа и конъюнктивит. Пациент заметил, что подобные же симптомы возникали в присутствии собак, кошек и от пыли в доме. Провели скарификационные кожные пробы и выявили положительные реакции на шерсть кошек, собак, домашнюю пыль. С 16 лет начал курить, выкуривал в день 2-3, максимально 10 сигарет. В эти же годы заметил, что в период ОРВИ на запахи различных цветов стало возникать затрудненное дыхание с грубыми дистанционными хрипами на выдохе, кашель с откашливанием серозной и серозно-гнойной мокроты. Лечили антибиотиками, реже - сульфаниламидами.

Заболел остро. Родственники в доме и товарищи по институтской группе болели ОРВИ (гриппом). Появился озноб, разбитость, головная боль, повысилась температура до 38 °С, появился приступообразный кашель с затрудненным выдохом и дистанционными грубыми хрипами, с откашливанием серозного, а затем серозно-гнойного бронхиального секрета единичными плевками, чаще откашливаемый секрет заглатывался.

Астеничного телосложения. На коже лица, спины - множественные рубцы от вульгарных угрей. Кожа повышенной влажности. Приросшие мочки ушей. Температура - 37,5 °С. Число дыханий в минуту - 20. При перкуссии и аускультации в легких изменений не обнаружено, на выдохе выслушивались диффузные жужжащие басовые хрипы. Границы сердца не расширены, тоны звонкие, акцент второго тона над легочной артерией. Пульс - 80 ударов в минуту, равномерный, ритмичный. АД - 110/70 мм рт. ст. Ринофаринголарингоскопия: диффузная умеренная гиперемия слизистой оболочки полости носа и носовой перегородки, секрет серозный, миндалины удалены. Слизистая оболочка ротоглотки и гортани незначительно гиперемирована. Язык чистый, влажный.

Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не пальпируются. В общем анализе крови анемия не обнаружена, лейкоциты - 6,7±10⁹ /л, нейтрофилы палочкоядерные - 5 %, лимфоциты - 33%, эозинофилы - 14%, фибриноген в крови - 2,44 г/л, серомукоид - 0,20 г/л, С-реактивный белок отсутствует. В мазках слизистой оболочки носа выделены S. epidermidis, S. viridans, глотки - S. viridans, S. haemolyticus. Промывные воды из трахеи: S. pneumoniae, Н. influenzae (10⁶ в 1 мл исследуемого материала). В клетках цилиндрического эпителия слизистой оболочки носа иммунофлуоресцентным методом на 5-й и 24-й день от начала заболевания антигены Гр, Пг не обнаружены.

В процессе диагностической фибробронхоскопии на 16-й день от начала обострения заболевания выявлен диффузный катаральный эндобронхит с умеренным отеком и набухлостью слизистой оболочки в основном в нижнедолевых бронхах. В клетках цилиндрического эпителия бронхов, полученных с помощью био-псийной щеточки, обнаружили антигены вируса Пг. В парных сыворотках крови в реакции РПГА получили к Пг I серотипа стабильно повышенный титр антител, что позволило Пг I серотипа считать персистентным. Из аспирата бронхов выделены Р. aeruginosa, S. viridans (10⁶ в 1 мл исследуемого материала).

В крови на 16-й день заболевания обнаружили умеренно повышенную концентрацию IgM (1,40 г/л) и сниженную IgA (1,47 г/л) (норма для данного пола и возраста: IgM - 1,08±0,1 г/л; IgG -11,50±0,37 г/л; IgA - 2,35±0,04 г/л). Повышенная концентрация в крови IgM указывала на инфицирование новым вирусом.

На 24-й день заболевания, когда в ответ на инфекцию завершился последовательный синтез трех классов иммуноглобулинов, обнаружили снижение концентрации IgM до нормы, повысилась концентрация IgA до нормальных значений, Т-лимфоцитов - до 74%, абсолютные числа также не понижены, В-лимфоциты были не изменены (8%). Тп (теофиллинрезистентные) - 42 %, умеренно повышены; Тс (теофиллинчувствительные) - 32%, хелперно-суп-рессорный коэффициент понижен до 1,3 ед., что подтверждает Т-клеточный иммунодефицит. Эти результаты позволяли предположить наличие вторичного гуморального и клеточного иммунодефицита - обнаружена первая форма нарушения иммунного ответа.

По данным спирографии и пневмотахометрии обнаружены обструктивные нарушения, соответствующие II степени, и респираторные нарушения I степени, ООЛ в процентном отношении к ОЕЛ не изменен. Обструкция бронхов уменьшалась после ингаляции раствора эфедрина 5 % - 0,3 мл + раствора атропина 0,01 % - 0,3 мл. По данным сцинтиграфии перфузия в легких удовлетворительная. Это исследование выполнено в связи с наличием приросших мочек ушей - косвенного симптома порока развития легких. Рассмотрим этот случай с применением клинического и лабораторного индексов тяжести ^[5].

На 5-й день показатель клинической тяжести - 2,0 балла, лабораторная тяжесть - 0,3 балла, т.е. преобладала клиническая тяжесть, которая указывала на среднюю тяжесть обострения. Лабораторные показатели почти не отличались от нормы. Тяжесть обострения хронического обструктивного катарального бронхита обусловлена вирусно-вирусным процессом, в данном случае Гр A (H₃ N₂ ) и обострившейся инфекцией вируса Пг, длительно персистирующей в бронхах. Для обострения персистентной инфекции вируса Пг характерны различные аллергические реакции с гиперэозинофилией крови, мокроты, что и установили у данного пациента (Смородинцев и др., 1975; Марчук, Бербенцова, 1989; Бербенцова, 1998). Хотя из мокроты и аспирата бронхов выделена патогенная и условно патогенная флора в патогенной концентрации, выраженность бактериального воспаления по лабораторным критериям на 5-16 день инфицирования была 0,3 балла, что указывало на отсутствие в крови признаков активности бактериального воспаления. Антибиотики и сульфаниламиды не применяли.

Пациенту назначили противовирусные средства в следующей комбинации: ингаляционно бронхолитики (раствор эфедрина + раствор атропина), затем через 10 мин ингаляционно применяли лейкоцитарный человеческий интерферон (1 ампула утром). Вечером после ингаляций смеси перечисленных бронхолитиков применяли в ингаляциях гидрокортизон, 25 мг. Сочетали эту терапию с инфузионно вводимым sol. Calcii chlorati, приемом внутрь порошка асмак и применением на ночь эуфиллина в свечах. Из бактерицидных средств выбрали хлоргексидин: к нему были чувствительны S. pneumoniae, Н. influenzae, Р. aeruginosa и S. viridans. Его применяли в виде орошений ВДП через аппарат Nagachima. При данной терапии клиническая тяжесть на 6 -й день лечения и на 11-й день заболевания снизилась до 0,96, а затем -до 0,88 балла и приняла вид горизонтальной линии. Снизить клиническую тяжесть до 0,7 балла с помощью проведенной терапии не удалось.

В течение двух недель клиническая тяжесть не снижалась ниже 0,88 балла. На 21-24-й день от начала обострения острый вирусный процесс должен был закончиться выздоровлением, тем более, что концентрация IgM в крови понизилась до нормальных значений. Сохранившийся катаральный ринит, незначительный кашель с откашливанием скудного серозного бронхиального секрета, обструкция II и рестрикция I степени, катаральный эндобронхит с отеком слизистой бронхов были обусловлены, вероятнее всего, вирусом Пг, длительно персистирующим в бронхах. На 26-й день от начала инфицирования примененная терапия способствовала снижению клинической и лабораторной тяжести до 0,48 и 0,46 балла, т. е. ремиссии хронического обструктивного катарального бронхита. Эозинофилия крови снизилась до 7 %. Наши наблюдения за пациентами с удаленными миндалинами показали, что комбинированная противовирусная и бактерицидная терапия позволяет предупредить развитие бактериальных осложнений, в том числе пневмоний, но удлинить ремиссию после подобной терапии дольше одного года не удавалось. В связи с тем, что у пациента уже в течение 3 лет были эпизоды затрудненного дыхания на запахи цветов, полиноз, гиперэозинофилия крови, впервые выполнены иммунологические исследования крови. В крови обнаружен комбинированный вторичный гуморальный и Т-клеточный иммунодефицит - первая форма нарушения иммунного ответа (сниженная концентрация IgA, сниженный хелперно-супрессорный коэффициент), что является первым условием для решения вопроса о применении биологического стимулятора ^[6] .

Было решено применить биологический стимулятор. Выбор остановили на пирогенале, потому что из мокроты, аспирата бронхов выделили микробные ассоциации, в составе их была P. aeruginosa (10⁶ в 1 мл исследуемого материала). По нашим исследованиям, у подобных пациентов после лечения пирогеналом Р. aeruginosa из материалов не выделяли в течение 5 лет (длительность нашего наблюдения), так как именно пирогенал улучшает опсонизацию Р. aeruginosa, - второе условие при выборе иммунокоррегирующего препарата. Третье условие (нарушение которого является наиболее частой ошибкой практикующих врачей, которые пытаются лечить пациентов иммунокор-регирующими препаратами): клиническая тяжесть и выраженность воспаления по лабораторным показателям не должны превышать легкой степени. У пациента перед применением пироге-нала клиническая тяжесть (Пк - 0,48 балла) и выраженность воспаления по лабораторным критериям (Пл - 0,46 балла) указывали на легкую степень. В ВЧП, по данным рентгенограммы, выпот не обнаружен. При ринофаринголарингоскопии выявили только остаточные симптомы ОРВИ, т.е. выполнено четвертое условие. В процессе лечения иммунокоррегирующими препаратами нецелесообразно допускать обострение вирусной и бактериальной инфекции (оно, как правило, бывает выше средней тяжести, что наблюдалось также и у данного пациента).

Пирогенал применяли, начиная с 25 МПД парентерально, инъекции проводили ежедневно, увеличивая дозу на 25 МПД. На суточной дозе пирогенала 200 МПД, по данным спирографии и пневмотахометрии, обструкции и рестриктивных нарушений не обнаружили, и лечение пирогеналом прекратили. В это время клиническая тяжесть и выраженность воспаления соответствовали легкой тяжести.

В процессе контрольной фибробронхоскопии отек слизистой оболочки бронхов не обнаруживался, но умеренный диффузный катаральный эндобронхит сохранился. На рентгенограмме легких усиление легочного рисунка осталось, клиническая тяжесть снизилась до 0,24 балла, лабораторный критерий тяжести - до 0,50 балла. Наступила ремиссия по хроническому бронхиту. При соблюдении перечисленных четырех необходимых условий для применения иммунокорректоров на фоне комбинированного противовирусного лечения удалось перевести хронический обструктивный катаральный бронхит в простой катаральный. После завершения лечения пирогеналом на фоне противовирусной терапии в крови осталась умеренно пониженная концентрация IgA (1,5 г/л), что объясняется удаленными миндалинами, т. е. осталась первая форма нарушения иммунного ответа, для которой не типичны бронхиальная астма и рак легких. Наши исследования показали, что у пациентов после удаления миндалин не удавалось путем применения иммунокорректоров с противовирусной терапией и антибиотиками восстановить в крови концентрацию IgA, соответствующую норме доноров того же пола и возраста с сохранными миндалинами. Эозинофилия в крови снизилась до 5%. Пациенту предложено прекратить курение. Ремиссия по хроническому простому бронхиту без клинических симптомов гиперреактивности бронхов сохранялась в течение 3 лет - длительности наблюдения.

В рассмотренном клиническом примере показано, что хронический обструктивный катаральный вирусный бронхит, связанный с острой инфекцией вирусом Гр и обострением в бронхах персистентной инфекции вирусом Пг I серотипа на фоне удаленных миндалин и неизмененного везикулярного дыхания, сопровождался жужжащими хрипами и различными проявлениями аллергии. Без результатов диагностической фибробронхоскопии с посевом аспирата бронхов на микробную флору, вирусологических, иммунологических исследований ставился диагноз хронического астмоидного бронхита, т. е. базисным симптомом считали нарушение функции трахеобронхиального дерева - факт, установленный клинически и по исследованию ВДП. Но обнаруженная обструкция ничего не говорит об этиологии и роли иммунных нарушений без применения перечисленных выше исследований. Поэтому противовирусная терапия не проводилась, а при лечении использовались лишь антибиотики и сульфаниламиды, что не позволяло перевести обструктивный вирусный катаральный бронхит в простой катаральный.

Описанный клинический пример типичен в смысле недооценки роли персистентных вирусов в развитии, клинике и течении хронического обструктивного катарального вирусного бронхита, а следовательно, и в выборе лечения. Поэтому еще раз перечислим все особенности клиники, лабораторных показателей, бронхоскопических данных у пациентов с хроническим обструктивным катаральным вирусным бронхитом при персистентной Пг-вирусной инфекции в бронхах и ВДП.

В период обострения персистентной парагриппозной инфекции при хроническом обструктивном катаральном бронхите, хроническом вазомоторном рините, катаральном синуите наблюдается длительная субфебрильная температура с последующей гипотермией, постоянная зябкость, симптомы интоксикации центральной нервной системы (диэнцефальный синдром) с разной степенью выраженности вегетативных расстройств. В период вегетативного криза могли возникать аритмии дыхания - пациенты испытывали чувство нехватки воздуха после обычного вдоха. На фоне спокойного дыхания возникала потребность делать единичные глубокие вдохи по типу вздыханий. В тяжелых случаях дыхательные аритмии носили характер хаотичных дыхательных всплесков различной высоты. Данные формы дыхательных аритмий сопровождались чувством страха смерти, головокружениями. Подобные дыхательные аритмии изучены при записи спирограммы. Возникали они после тяжелой формы острой инфекции вирусом Пг у пациента с обострением хронического обструктивного катарального бронхита, связанного с персистентной инфекцией вирусом Пг II серотипа на фоне вазомоторного ринита и удаленных миндалин. Обструкция бронхов была I-II степени, кислотно-щелочное равновесие не было нарушено. Наблюдалась перемежающаяся осиплость голоса, вазомоторный ринит с постоянной умеренной гиперемией слизистых оболочек носовой перегородки, небных дужек, язычка, его отек, гиперемия слизистой оболочки межчерпаловидного пространства с выделением серозного секрета.

К.Г. Астахова (1989 г.) высказала мнение, что гиперемия дужек (признак Гизе-Преображенского) есть свидетельство персистентной респираторной вирусной инфекции, в том числе и вирусами Пг. У таких пациентов выявляется обструкция бронхов с диффузными жужжащими хрипами на вдохе и выдохе, катаральный эндобронхит, эозинофилия крови, мокроты, снижение концентрации IgM в крови, снижение хелперно-супрессорного коэффициента, повышение концентрации IgE или нормальная концентрация IgG. У пациентов с удаленными миндалинами снижалась концентрация IgA в крови, снижалось процентное содержание В-лимфоцитов, повышались концентрация IgE и хелперно-супрессорный коэффициент. В иммунном статусе чаще обнаруживали первую форму нарушения иммунного ответа, но с аутоиммунной реакцией.

В парных сыворотках крови обнаружен высокий титр антител (как в первой, так и во второй) к одному из серотипов вируса Пг, который находился в персистентном состоянии. В клетках цилиндрического эпителия слизистой оболочки бронхов и в культуре клеток, зараженных этим же материалом, обнаруживали антигены вируса Пг. В период обострения персистентной пара-гриппозной инфекции пациенты плохо чувствовали себя после водных процедур с высокой температурой (баня, сауна, мытье головы горячей водой). Через 1,5-2 ч после этих процедур появлялась гипотермия, слабость различной выраженности, головная боль (локальная, давящего характера), расстройство сна, настроения, наблюдалось умеренное повышение АД, появлялась заложенность носа с выделением серозного секрета, умеренная осиплость голоса. Эти симптомы уменьшались или полностью купировались после перфузионного применения эуфиллина, закапывания в полость носа раствора аминокапроновой кислоты, интерферона. Иногда приходилось использовать нормальные иммуноглобулины, противокоревой гамма-глобулин (не более одной дозы). Описанные симптомы, связанные с горячими процедурами, проходили через 12-24 ч. Если баню и сауну пациенты возобновляли через месяц после стихания обострения, то выраженность симптомов уменьшалась.

Клиническое наблюдение 12. Пациентка Д., 55 лет. Направлена в пульмонологическое отделение с диагнозом обострения хронического обструктивного бронхита. В результате обследования установлен основной диагноз: обострение хронического обструктивного диффузного катарального бронхита, связанного с Гр А₂ (H₂ N₂ ), обострившейся персистентной PC-вирусной инфекцией в бронхах и легких + Ад + S. pneumoniae, средней тяжести. Фоновое заболевание: обострение хронического полипозного катарально-гнойного синуита, хронического тонзиллита, связанного с теми же вирусами и микробными ассоциациями. Осложнение: вторичный комбинированный гуморальный и клеточный иммунодефицит; поливалентная лекарственная аллергия. Состояние интерпретировано как первая форма нарушения иммунного ответа.

В анамнезе: корь, коревая краснуха, ветряная оспа, тропическая лихорадка, три очаговые пневмонии. С детства часто болела респираторными заболеваниями, которые осложнились хроническим экссудативным, а затем - полипозно-гнойным максиллитом. Эти заболевания были диагностированы 20 лет назад. Все обострения хронических катаральных и катарально-гнойных заболеваний ВДП провоцировались ОРВИ.

Для купирования обострения катаральных и катарально-гной-ных заболеваний ВДП назначались различные антибиотики и сульфаниламиды. Проявилась аллергия к принимаемым препаратам: на пенициллин, тетрациклин, левомицетин, новокаин, препараты йода. Последняя острая очаговая пневмония была в 1981 г. Она локализовалась в верхней доле слева и развилась на фоне бронхо-бронхиолита верхней доли и катарального диффузного и локального гнойного эндобронхита слева в этой же доле, протекала с эозинофилией мокроты.

На 5-й день заболевания в сыворотке крови обнаружили сниженную концентрацию IgM, высокую концентрацию IgG, IgA; процент Т-лимфоцитов не изменен. Из мазков слизистой оболочки носа, глотки выделены микробные ассоциации, в составе которых были S. aureus, E. coli, Н. influenzae, грибы рода Candidae, из мокроты - S. pneumoniae с теми же микробными ассоциациями, которые обнаружены в мазках ВДП. В клетках цилиндрического эпителия слизистой оболочки носа обнаружен антиген РС-вируса. Клиническая тяжесть и выраженность воспаления по лабораторным критериям согласованно указывали на тяжелое течение. Это означало, что на смешанное вирусно-бактериальное воспаление в одинаковой степени влияли вирусный и бактериальный процессы.

Проводится комбинированная терапия: антибактериальная, противовирусная. Последняя применяется сочетанно в виде орошений слизистых оболочек ВДП через аппарат Nagachima и ингаляций. На фоне такой терапии клиническая тяжесть и выраженность воспаления по лабораторным критериям снижались параллельно и постепенно. После уменьшения остроты воспаления и снижения клинической тяжести до легкой степени, на 28-й день от начала заболевания, проводится диагностическая фиброброн-хоскопия, выявлен диффузный, катаральный и локальный (левосторонний) гнойный эндобронхит. Очаговая пневмония развилась на стороне гнойного эндобронхита. В клетках цилиндрического эпителия слизистой оболочки бронхов при иммунофлуоресцентном исследовании выявлен антиген PC-вируса. В первой сыворотке к данному вирусу обнаружен высокий титр антител (1:320) с последующим значительным нарастанием титра во второй сыворотке (1:2480). В культуре клеток, зараженных материалами слизистой оболочки бронхов, полученной в процессе бронхоскопии, обнаружен антиген PC-вируса, что расценивается как пер-систентная PC-вирусная инфекция в бронхах и легких. Из аспирата бронхов выделен S. pneumoniae. Выпот в ВЧП по данным рентгенограммы не обнаружен.

Катарально-гнойный эндобронхит, полипозно-гнойный сину-ит с выделением из этих очагов микробных ассоциаций, включающих E. coli, сниженная концентрация IgM были показанием для применения пирогенала, который может повысить опсониза-цию E. coli. При динамическом рентгенологическом исследовании пневмоническая инфильтрация справа в верхней доле не определялась, оставался усиленный сосудистый рисунок. Следовательно, перед применением пирогенала были соблюдены все четыре необходимых условия: установлен гуморальный иммунодефицит, клиническая тяжесть и выраженность воспаления указывали на легкую степень, из очагов инфекции в ВДП, из мокроты выделены микробные ассоциации, среди которых была и E. coli, отсутствовал выпот в ВЧП.

Пирогенал применяли парентерально, начиная с разовой суточной дозы 25 МПД. Максимальная разовая суточная доза составила 275 МПД. Лечение пирогеналом проводили на фоне санации слизистой оболочки ВДП и трахеобронхиального дерева бактерицидными, противовирусными средствами (диоксидин - к нему была чувствительна E. coli, 5 %-ный раствор аминокапроновой кислоты, лейкоцитарный человеческий интерферон). Повторная диагностическая фибробронхоскопия показала, что у пациентки удалось излечить локальный гнойный эндобронхит, но диффузный катаральный эндобронхит сохранился. В клетках цилиндрического эпителия слизистой оболочки бронхов по-прежнему обнаруживались антигены PC-вирусов, что позволило с большой долей уверенности предположить персистенцию этих вирусов в бронхах.

Ремиссия по хроническому синуиту и хроническому обструктивному катаральному бронхиту продолжалась 9 месяцев. Обострение хронического синуита, хронического обструктивного катарального бронхита наступило после инфекции вирусами Ад. Обострение проявлялось длительной субфебрильной температурой, познабливанием, потливостью, приступообразным кашлем, особенно в ночное время, с трудно отделяемым бронхиальным секретом слизисто-гнойного характера, затрудненным выдохом, дистанционными хрипами на выдохе, бронхо-бронхиолитом, эозинофилией крови, мокроты. Лабораторные показатели крови, отражающие бактериальный процесс, почти не изменились. На амбулаторном этапе лечения применили сульфаниламиды, нитрофураны, к которым была чувствительна микробная флора, выделенная из ВДП, мокроты. Улучшения состояния не отмечено.

При поступлении в стационар на 20-й день от начала обострения клиническая тяжесть указывала на среднетяжелое обострение, выраженность воспаления по лабораторным показателям в крови соответствовала легкой форме. В крови на 10-й день обострения выявили повышение концентрации IgM, что указывало на инфицирование новым антигеном; по-прежнему были повышены концентрации IgG, IgA. Процент Т- и В-лимфоцитов не изменен. В мазках слизистой оболочки носа, глотки, мокроте выделены те же микробные ассоциации, которые выделяли из этих материалов в разгар последней очаговой вирусно-бактериальной пневмонии. Из аспирата, полученного в процессе фибробронхоскопии, роста микробной флоры не получено. В клетках слизистой оболочки носа обнаружен антиген Ад. Следовательно, увеличение в сыворотке крови IgM можно объяснить новым инфицированием, и этим новым вирусом, вероятнее всего, явился Ад - один из новых для данной пациентки серотипов.

Таким образом, у пациентки Д. при вирусно-бактериальной очаговой пневмонии в разгар заболевания в клетках слизистой оболочки носа обнаружен антиген PC-вируса. Антиген этого же вируса обнаружен и в клетках слизистой оболочки бронхов после разрешения пневмонии по рентгенологическим, клиническим, лабораторным показателям. Обнаружен высокий титр антител к PC-вирусу в первой сыворотке с последующим значительным нарастанием титра антител во второй сыворотке.

Через 9 месяцев, при очередном инфицировании, вызвавшем обострение хронического полипозно-гнойного обструктивного катарального бронхита, в клетках слизистой оболочки носа обнаружены антигены Ад. В период стихающего обострения хронического бронхита в клетках слизистой оболочки бронхов по-прежнему обнаруживали антигены PC-вируса; выявлен высокий титр антител к этому вирусу в первой (1:2400) и во второй (1:2400) сыворотках и специфические антитела класса IgG. Все эти результаты позволили диагностировать у больной персистентную РС-вирус-ную инфекцию в бронхах.

Аналогичные клинические, лабораторные, бронхоскопические признаки наблюдали при персистентной респираторно-синцитиальной вирусной инфекции еще у 3 пациентов после перенесенной острой очаговой вирусно-бактериальной пневмонии на фоне хронического обструктивного катарального бронхита с симптомами бронхо-бронхиолита, хронического синуита с атрофично измененными миндалинами.

Клиническая картина обострения персистентной РС-вирусной инфекции при хроническом обструктивном катаральном, реже -катарально-гнойном бронхите характеризуется длительной субфебрильной температурой, постоянной зябкостью, в том числе и в ночное время, слабостью, катаральным синуитом. Как правило, у пациентов атрофично изменены или удалены миндалины. В гортани при ринофаринголарингоскопии выявляется слабо выраженная гиперемия на ограниченном участке слизистой оболочки, чаще всего - в межчерпаловидном пространстве, хронический катаральный обструктивный бронхит, в том числе дистальный с отеком слизистой оболочки бронхов, рецидивирующие бронхо-бронхиолиты в различных долях легкого на фоне катарального эндобронхита. В период очередной ОРВИ, но не ранее 5-го дня заболевания, как правило, над одной из долей легких прослушивается ослабленное везикулярное дыхание (голосовое дрожание при перкуссии не изменилось), мелкопузырчатые влажные хрипы, которые не исчезают и не изменяют калибра после кашля и форсированного дыхания, однако при форсированном выдохе на стороне бронхо-бронхиолита выслушивались высокие свистящие хрипы.

Устойчивыми признаками обострения являются эозинофилия мокроты, крови; в крови - умеренное повышение СОЭ, уровня фибриногена, присутствие С-реактивного белка, снижение концентрации IgM, нормальные или умеренное повышение концентрации IgG и IgA, снижение хелперно-супрессорного коэффициента. Если у пациентов были удалены миндалины, то дополнительно отмечались сниженные процент В-лимфоцитов и концентрация IgA, т. е. обнаруживали первую форму нарушения иммунного ответа.

В парных сыворотках крови в реакции РПГА, РТГА обнаруживали высокий титр антител к вирусу, находившемуся в персистентном состоянии. При иммунофлуоресцентном исследовании в клетках цилиндрического эпителия слизистой оболочки бронхов и в культуре клеток, зараженной этим же материалом, выявили антигены PC-вируса, в крови обнаруживали специфические антитела класса IgG к РС-вирусу.

Таким образом, персистентная инфекция PC-вирусами и вирусами Пг формировалась у пациентов с хроническим ринитом, синуитом (вазомоторными, полипозными), с атрофично измененными или удаленными миндалинами. У них же выявлены вторичные иммунодефициты, гиперэозинофилия крови и мокроты. Особенно часто у этих пациентов было отмечено значительное понижение в крови концентрации IgM.

Развитию персистентной вирусной инфекции в бронхах способствовало необоснованно частое применение антибиотиков, сульфаниламидов, стероидных гормонов при острых вирусных инфекциях и обострениях хронических заболеваний ВДП и бронхов и ранняя (в детстве) тонзиллэктомия. Нельзя исключить внутрисемейную (наследственную) передачу персистентных PC- и Пг-вирусов по линии пола. Персистентная респираторная вирусная инфекция у пациентов с хроническим бронхитом обострялась на 5-9-й день после начала ОРВИ. Обострение персистентной инфекции PC-вируса при хроническом обструктивном бронхите проявлялось клинически бронхо-бронхиолитом в той или иной доле легкого с диффузной обструкцией бронхов и дистанционными хрипами высокого тембра. Бронхоскопически обнаруживали диффузное катаральное воспаление трахеобронхиального дерева различной выраженности с выделением небольшого количества серозного секрета и отеком различной интенсивности слизистой оболочки сегментарных, субсегментарных бронхов.

Обострение персистентной инфекции Пг-вируса при хроническом обструктивном бронхите сопровождалось диффузным катаральным эндобронхитом с выделением скудного серозного секрета, жужжащими сухими хрипами на вдохе и выдохе, симптомами хронического ларингита. Отмечались поражения гипоталамичес-кой области с вегетативными расстройствами, могла появляться и аритмия дыхания. Проведенные выборочные исследования у пациентов с подобной клиникой МРТ мозга и ВЧП показали, что описанные клинические симптомы имеют MPT-эквивалент в виде базального арахноидита, внутричерепной гипертензии, иногда с гидроцефалией и умеренным прекапиллярным отеком мозга. Описанные изменения сочетались с пансинуитом и этмоидитом. При обострении хронического обструктивного катарального бронхита, связанном с обострением персистентной инфекции РС-и Пг-вирусов, возникала сенсибилизация с появлением гиперэози-нофилии крови и мокроты. Наиболее часто она развивалась при персистентной Пг-вирусной инфекции. Клинически сенсибилизация проявлялась вазомоторным ринитом и симптомами гиперреактивности бронхов. Наблюдали также симптомы различных аллергических реакций (пыльцевой, пылевой, медикаментозной и др.) немедленного и замедленного типа и аутоиммунные нарушения.

Изучение клиники, применение параллельных микробиологических и вирусологических методов диагностики в сочетании с диагностической фибробронхоскопией и объективной оценкой величин клинического и лабораторного индексов тяжести позволили заметить, что различия в состоянии пациентов (в характере кашля, физикальных симптомов в легких) при обострении простого катарального, обструктивного катарального и катарально-гнойного бронхита зависели от того, какие респираторные вирусы обнаруживались в клетках цилиндрического эпителия бронхов после стихания обострения.

Так, при обострении хронического обструктивного катарального бронхита характер кашля и симптомы бронхо-бронхиолита с высокими свистящими хрипами и появлением жужжащих хрипов на фоне неизмененного дыхания обусловлены обострившейся персистентной респираторно-синцитиальной и парагриппозной вирусной инфекцией в бронхах. Острые вирусные инфекции (Гр, Пг) при хроническом бронхите обусловливали изменение общего состояния пациентов, но они не могли вызвать перечисленные физикальные симптомы в легких. Связано это с тем, что при острой инфекции пораженные новым вирусом клетки опознаются иммунной системой даже при иммунодефиците. Происходит отторжение клеток эпителия слизистых оболочек ВДП и бронхов, зараженных новым вирусом, тем самым персистентные вирусы получают свободу для репродукции. Тем более невозможно объяснить эти физикальные симптомы активизацией в легких бактериального воспаления: откашливаемый и обнаруженный в процессе бронхоскопии бронхиальный секрет имеет серозный характер. Он выделяется на фоне катарального воспаления слизистой оболочки бронхов, ВДП. Роста микрофлоры из аспирата бронхов у большей части пациентов не получено, лабораторные показатели (общий анализ крови, концентрация фибриногена, серомукоида, С-реактивного протеина) не повышены.

Прогноз течения болезни у пациентов с персистентной РС-ви-русной инфекцией в бронхах зависит от состояния иммунной системы. Если миндалины удалены в детстве (как известно, этот хирургический подход превалировал в лечении подобных пациентов в течение 20 лет), часто применялись антибиотики, сульфаниламиды, то обычно формировался обструктивный катаральный бронхит с гиперреактивностью бронхов. В этой клинической ситуации на фоне катарального вирусного эндобронхита нарастал отек слизистой оболочки бронхов, изменялся характер секрета бронхов: он становился вязким, тягучим, стекловидным. В секрете, в мокроте, в крови отмечалась гиперэозинофилия. У 5 подобных пациентов после очередной ОРВИ и в одном случае на фоне лечения пирогеналом развился первый приступ удушья: сформировалась бронхиальная астма с тяжелым течением. Подчеркнем, что у данных пациентов была выявлена третья форма нарушения иммунного ответа, т.е. была высокая концентрация IgM, нормальная IgA (могла быть несколько понижена в случае удаленных миндалин), почти нормальный процент t-лимфоцитов, высокая фагоцитарная активность нейтрофилов и высокий ФИ.

За 15 лет наблюдения мы не обнаружили рака легких на фоне персистентной Пг-вирусной инфекции в бронхах. Наибольшая опасность развития рака легких выявлена у пациентов с хроническим обструктивным бронхитом при персистентной Ад-вирусной инфекции в бронхах (у 45 из 50 пациентов с раком легкого; у 5 оставшихся обнаружен периферический рак легкого на фоне персистентной PC-вирусной инфекции в бронхах). Во всех этих случаях выявили вторую форму нарушения иммунного ответа. Проблема рака легкого на фоне хронического катарального вирусного бронхита рассмотрена в монографиях (Марчук, Бербенцова, 1995; Бербенцова, 1998).

Естественно, у практикующих пульмонологов и терапевтов возникает вопрос: всегда ли при катаральных бронхитах имму-нофлуоресцентным методом в клетках цилиндрического эпителия бронхов обнаруживали антигены вирусов? Нет! Одна из причин -в нашем арсенале имелся лишь ограниченный набор диагностических сывороток (6 - для диагностики серотипов Гр, 4 - для диагностики Пг (серотипов I, II, III, IV), 3 - для диагностики Ад (серотипов 6, 7, 21), а также для PC-вируса). В то же время с воспалительными катаральными заболеваниями ВДП, бронхов и легких ассоциируют не менее 140 респираторных вирусов. При исследовании иммунофлуоресцентным методом материала из бронхов у пациентов с хроническим бронхитом антигены вирусов обнаруживали у 30-47% пациентов. Когда расширили объем лабораторных вирусологических методов (применили иммунофлу-оресцентный метод с клетками цилиндрического эпителия носа, бронхов, культуру тканей, зараженных материалом из бронхов, парные сыворотки в реакции РПГА, РТГА, РСК и определение специфических IgM, IgG), то при том же наборе диагностических сывороток острую и хроническую вирусную инфекцию у пациентов с хроническим обструктивным катаральным и катарально-гнойным бронхитом по выборочным исследованиям обнаружены у 90% пациентов (Агафоникова и др., 1986; Марчук, Бербенцова, 1995).

Эти результаты позволили нам в клинической практике рассматривать катаральное воспаление в ВДП, бронхах, легких с выделением серозного секрета как вирусное воспаление даже без лабораторного подтверждения, а только на основе данных осмотра ВДП и фибробронхоскопии. Это воспаление всегда диффузное. Бактериальное же воспаление в этих органах всегда локальное и сопровождается выделением гнойного секрета.

Приведенные материалы показывают, что для выработки адекватной лечебной тактики при вирусно-бактериальных заболеваниях ВДП, обострении различных форм хронического бронхита нужны такие терапевтические подходы, которые позволили бы с учетом наличия острой и обострившейся персистентной вирусной, присоединившейся бактериальной инфекции, вторичных иммунодефицитов купировать развившееся обострение заболевания. Необходимо было рассмотреть вопросы профилактики очередных обострений заболевания ВДП и бронхов. Поэтому возникла необходимость разработать комбинированную тактику лечения с учетом обострений персистентной вирусной инфекции в ВДП и бронхах.

При базисном вирусном катаральном воспалении основной должна быть противовирусная терапия. Инфицирование секрета ВДП, бронхов бактериями и наличие пневмонии - прямое показание для использования антибиотиков в сочетании с противовирусной терапией.

Проведенные системные динамические интегральные исследования с включением фибробронхоскопии, параллельных микробиологических, вирусологических, иммунологических методов исследований позволили сделать следующие уточнения определения хронического бронхита.

Выделение бактерий у пациентов с воспалением из различных материалов (из мокроты, в мазках, смывах, крови, плевральной жидкости, секционных материалов и др.) опередило обнаружение и выделение респираторных вирусов почти на 100 лет. Это явилось одной из причин того, что синтез и производство различных антибактериальных препаратов - антибиотиков, сульфаниламидов, бактерицидных средств - опередили разработку противовирусных средств. Различные фармакологические фирмы производят не менее 400 антибиотиков (Навашин, Фомина, 1979), а клиническая медицина использует их для лечения уже почти 50 лет. Разработаны стандарты и рекомендации по использованию антибактериальных препаратов.

К сожалению, при лечении антибиотиками, сульфаниламидами накопилось достаточно и отрицательного опыта в получении аллергических, токсических и других осложнений. По справедливому замечанию академика РАМН Ю.М. Лопухина (1989 г.), в лечебной медицине возник ?микробный шовинизм?. Представляется обоснованным высказать пожелание: при использовании антибактериальных и других лекарственных препаратов врач должен не только помнить показания и правила их применения, но в превую очередь - задуматься о побочном действии выбранного им препарата. В процессе лечения необходимо следить за появлением ранних признаков возможных осложнений, чтобы в случае необходимости отменить препарат.

При применении нефротоксических препаратов (к ним относятся сульфаниламиды, аминогликозиды, цефалоспорины, макролиды, оксациллин), гепатотоксических (это - тетрациклины, рифампицины, макролиды) рекомендуют через 2-3 дня после назначения этих препаратов проверять их концентрации в крови и моче. В случаях когда подобные исследования не проводятся, целесообразно с момента применения перечисленных препаратов определять суточное количество мочи, а через 2-3 дня исследовать общий анализ мочи, проверить в крови концентрации мочевины, остаточного азота, креатинина, а при назначении гепатотропных препаратов исследовать уробилин в моче, а также концентрации билирубина, ACT и АЛТ в крови.

С нашей точки зрения, в лечебной тактике не существует ?препарата N1? - это коммерческий термин. Кратко напомним стандарты, которыми должен руководствоваться каждый врач при лечении антибактериальными препаратами: 1) перед применением выяснить анамнестически переносимость препарата. Нужно ли использовать кожные пробы? Мнения полярно противоположны. Половина исследователей убеждена, что это нецелесообразно; 2) учитывать чувствительность выделенной микробной флоры к антибактериальным препаратам; 3) контролировать лечение, отслеживая концентрации антибиотиков и других препаратов в крови и моче, для предупреждения возможных токсических осложнений. У антибиотиков не установлены противовирусные свойства, т. е. они не подавляют размножения вирусов. В существовавших инструкциях их рекомендовали назначать при ОРВИ для предупреждения возникновения бактериальных осложнений. Эти рекомендации себя не оправдали. Но ?рефлекторная? привычка у терапевтов осталась: если есть повышенная температура, значит, нужно назначить лечение антибиотиком или сульфаниламидом.

Противовирусные средства

В последние десятилетия сделан ряд принципиальных открытий, проясняющих механизмы противовирусной защиты организма. Важнейшими из них, на наш взгляд, являются следующие.

Разработка противовирусных средств для лечения вирусного катарального воспаления значительно отстает от разработки антибиотиков и других антимикробных препаратов. Применяемая нами методика применения противовирусных препаратов была разработана с учетом перечисленных выше положений.

Информация у практикующих врачей о имеющихся противовирусных средствах минимальная. К тому же, в коммерческих целях, особенно в периоды подъема заболеваемости ОРВИ, в качестве противовирусных рекламируются препараты, зачастую не имеющие в действительности указанного свойства. Перечислим противовирусные средства, эффективность которых достоверно установлена.

Для эффективного лечения прежде всего гриппа, в меньшей степени других ОРВИ, существуют четыре синтетических хи-миопрепарата: ремантадин, арбидол, виразол (рибавирин), изопринозин.

Ремантадин (Россия) - липотропное вещество. Он действует на процессы проникновения и депротеинизации вируса, а также синтеза РНК. Ремантадин связывается с вирусом и препятствует высвобождению нуклеокапсида, без чего вирус не может начать свою репродукцию в клетке. Существуют данные, что ремантадин, примененный в первые 3 дня после инфицирования гриппом, предупреждает развитие тяжелого Гр различных серотипов и почти не уменьшает репродукцию гриппа и других респираторных вирусов в более поздние сроки (Жданов, Гайдамо-вич, 1982). По наблюдению К.Г. Астаховой (1989 г.), ремантадин оказывает угнетающее действие на вирусы Гр А и Пг и после 3-х дней заболевания. Поэтому при инфицировании Гр А рекомендуем применять ремантадин и после 3 суток от начала инфекции в течение не менее 5 дней: 1-й день - 3 таблетки (0,15 г однократно).

Арбидол (Россия) специфически ингибирует репликацию вирусов Гр А, В, обладает интерферониндуцирующей активностью, стимулирует иммунные реакции. Рекомендуют применять по 200 мг 4 раза в течение трех дней.

Виразол, или рибавирин (Канада, США), -аномальный нуклеозид (аналог гуанина), обладает антиметаболической активностью в отношении РНК- и ДНК-содержащих вирусов. В клинической практике его использовали ингаляцион-но у детей с острыми бронхо-бронхиолитами, вызванными РС-вирусами (Kauffman, 1989; Knight, Gilbert, 1989; Яковлева, 1989).

Сравнительная эффективность противовирусного лечения риба-вирином и другими противовирусными средствами при бронхо-бронхиолитах, вызванных PC-вирусами, в литературе не представлена. В.М. Жданов (1982 г.) сообщал, что препарат виразол (рибавирин) при инфицировании Гр А менее эффективен, чем ремантадин, и, возможно, его нужно применять совместно с ремантадином.

Изопринозин (Германия) - иммуномодулятор с противовирусным действием. Он приводит к увеличению титра циркулирующих противовирусных антител. По экспериментальным данным, изопринозин усиливает Т-клеточный ответ и ускоряет созревание Т-клеток у бестимусных мышей. Его рекомендуют применять при рибовирусной инфекции (Сильвестров, Федотов, 1987), т.е. это препарат, обладающий комбинированным противовирусным и иммуностимулирующим действием, вследствие чего он не может быть рекомендован к использованию в острую стадию ОРВИ.

К противовирусным средствам, изготовленным из крови доноров, относятся: противогриппозный, противокоревой гамма-глобулины, нормальные иммуноглобулины человека, интерферон (α-, β-, γ-разновидности; наиболее широко используется человеческий лейкоцитарный интерферон). Как известно, в настоящее время их получают или из крови человека (доноров), или биотехнологически (это касается прежде всего интерферонов). Вспышка заболеваемости СПИДом во всех странах мира резко ограничила получение этих препаратов из крови. Интерфероны, полученные биотехнологическим методом, не представляют опасности заражения СПИДом. У практикующих врачей информация по показаниям и противопоказаниям использования этих препаратов ограничена, что приводит к отказу от их применения. Роль этих препаратов в лечении и профилактике (особенно иммунокомпро-метированных пациентов) очень важна.

Интерферон - активный белок. Более подробно система интерферона в норме и патологии представлена в монографии Ф.И. Ершова (1996г.), но, к сожалению, при воспалительных заболеваниях хотя и есть рекомендации по применению, но фактический опыт клинического применения не обсуждается. Согласно исследованиям, наиболее мощный лимфоидный аппарат, вырабатывающий в том числе и интерфероны, расположен в глотке. Это глоточное кольцо Пирогова-Вальдейра и отдельные лимфоидные скопления. Лимфоидное глоточное кольцо по существу является "кладовой" интерферонов и первым барьером на пути проникновения вирусов и бактерий в нижние дыхательные пути. Согласно многолетним исследованиям И.Б. Солдатова (1994 г.), Ф.И. Ершова (1996 г.) и других авторов подобные лимфоидные скопления находятся также в верхнем отделе трахеи, пищеводе, желудке и аппендиксе. Поэтому можно предполагать, что в этих органах также происходит интенсивный синтез интерферонов.

Интерферон относится к факторам неспецифического иммунитета. Неспецифический иммунитет отличается от специфического тем, что адаптивные изменения, которые происходят при инфицировании вирусами и бактериями (например, увеличение числа полиморфноядерных лейкоцитов или повышение концентрации сывороточных факторов острой фазы заболевания), являются быстро преходящими после завершения инфекции (Bienenstock et al., 1976; Henney, 1976; Шварцман, Хазенсон, 1978; Warnatz, 1979; Reynolds, 1986, 1989).

Эта информация нужна для практикующих врачей, так как ставить вопрос о тонзиллэктомии по показаниям можно не ранее, чем по достижении пациентами возраста 20-28 лет. К этому времени одновременно с ростом легкого окончательно завершается и формирование лимфоидного глоточного кольца.

Интерфероны участвуют в обеспечении гомеостаза нуклеиновых кислот, блокируя репродукцию вирусной РНК и ДНК. Одна из важнейших функций альфа-интерферона - защита клеток, соседних с вирус-инфицированными, что препятствует размножению вирусов в здоровых клетках. Полагают, что γ-ИФН должен рассматриваться как иммуномодулятор, влияющий на процессы дифференцировки и функциональную активность эффекторных клеток иммунной системы, и прежде всего Т-лимфоцитов и моноцитов (макрофагов), повышающий эффективность иммунного распознавания антигена и усиливающий фагоцитарную и цито-литическую функции, направленные на элиминацию возбудителя или антигенно измененных клеток.

При ОРВИ рекомендуют использовать разовые дозы α-ИФН в зависимости от тяжести (Соловьев, Бектимиров, 1970; Шварцман, Хазенсон, 1978; Жданов, 1982; Ершов, 1996). Наш клинический опыт связан в основном с применением лейкоцитарного человеческого интерферона (α-ИФН) и выборочно - реаферона. Наиболее изучены следующие препараты ИФН.

Созданы также индукторы ИФН, рекомендуемые для клинического использования: синтетические соединения (амиксин, Ка лидон, полудан, полигуацил); природные соединения (мегасин, кагоцел, ларифан, ридостин и др.); традиционные препараты (теофиллин, эуфиллин, дипиридамол, кофеин, папаверин и др.) (Ершов, 1996).

Устойчивость человека к респираторным вирусным инфекциям, согласно опубликованным результатам исследований, обеспечивают интерфероны и взаимосвязанные механизмы специфической иммунной системы. Других механизмов защиты от респираторной вирусной инфекции у человека пока не выявлено.

Что же такое гамма-глобулины или иммуноглобулины?

Большинство используемых форм гамма-глобулинов представляет собой совокупность иммуноглобулинов сыворотки человека, обогащенной специфическими антителами класса IgG (Петров, 1976, 1982).

Лечебное применение гамма-глобулинов (в особенности про-тивокоревого гамма-глобулина), донорской плазмы опередило развитие клинической иммунологии. Большую часть этих иммунопрепаратов применяли, основываясь на оценке клинического состояния больного и лабораторных показателей крови, без предварительного иммунологического обследования пациентов. Более строгое обоснование подобной иммунотерапии стало возможным с развитием клинической иммунологии. Считается, что донорская нативная концентрированная плазма содержит в основном IgA. Позже были получены из крови препараты гипериммунной плазмы со специфической направленностью действия. Это - антистафилококковая гипериммунная плазма (АСП), антисинегнойная гипериммунная плазма (АСПГ). Обогащены они в основном специфическими IgA. Полагают, что в донорской плазме содержатся многие иммунологически активные субстанции крови: лимфоки-ны, монокины, липопротеиды низкой плотности и т. п. Они действуют как иммуностимуляторы (Крохина, 1974; Onsrud, 1982). Наиболее изученным механизмом действия плазмы является повышение концентрации IgA, недостающих в острую стадию тяжелого бактериального воспаления, проводимое с учетом бактериальной этиологии. Данный метод терапии называют пассивной иммунизацией, в отличие от вакцинации, которая называется активной иммунизацией.

У нас в стране производятся антистафилококковый иммуноплацентарный глобулин человека, противогриппозный, про-тивокоревой гамма-глобулины человека, нормальные иммуноглобулины человека. Антистафилококковый иммуноплацентарный глобулин, или антистафилококковый иммуноглобулин человека, рекомендуют использовать парентерально для лечения тяжелого стафилококкового воспаления по 5 мл 1-2 раза в сутки с интервалом в 6-12 ч на протяжении 5-7 суток. Противогриппозный и противокоревой гамма-глобулины при тяжелом течении гриппа и ОРВИ рекомендуют использовать и внутривенно. Применяют не менее трех доз одномоментно (в ампуле в 1 мл содержится одна доза), повторяя введение этих антител каждые 6-12 ч (Злыдников и др., 1979).

Нормальный человеческий иммуноглобулин производится как для внутривенного, так и для парентерального применения. Форма для внутривенного введения содержит 50 г/л белка с низкой антикомплементарной активностью и выпускается во флаконах по 25 и 50 мл. Трансфузии препарата рекомендуют повторять через 48-72 ч, на курс лечения используют от 3 до 10 трансфузий. Для парентерального применения используют 10 %-ный раствор донорских иммуноглобулинов. В одной ампуле препарата содержится одна доза, т.е. 1,5 мл (0,15 г), или две дозы - 3 мл (0,3 г). Ведущие фармакологические фирмы ФРГ, Австрии, Японии производят различные гамма-глобулины: гаммавенин (Behringwerke), иммуноглобулин для внутривенного вливания (Turavenol), иммуноглобулин (Armour), иммуноглобулин человеческий (Pharma), интраглобулин (Biotech), иммуноглобулин человеческий для внутривенного вливания (Schwab), полиглобин (Troponwerke), родиглобин для внутривенного вливания (Poulenc), сандоглобин (Sandoz), альфавеноглобулин (Alpha-Therapeutic) и др.

С иммунологических позиций лечебное действие иммуноглобулинов нельзя считать достаточно изученным. Наиболее распространена точка зрения, что лечебное действие иммуноглобулинов заключается в пассивном замещении специфических основных антител IgG у иммунодефицитных пациентов. В производимых препаратам содержатся IgG всех четырех подклассов, больше всего приходится на IgG_l? Известно, что иммунные функции у разных подклассов IgG разные. Так, IgG₁ -IgG₃ фиксируют комплемент, IgG₃ инактивирует преимущественно бактерии, содержащие полисахариды. Также полагают, что IgG₂ и IgG₄ выполняют специальную роль в защите респираторной системы (Чучалин, 1989). По имеющимся данным (Biorkander, 1989), при дефиците разных субклассов IgG у пациентов с инфекциями респираторного тракта различаются клинические симптомы. Наиболее часто ОРВИ отмечалась у пациентов с дефицитом IgG₄ .

Дейнхарт, Шрамек (Deinhardt, Shramek, 1969) пришли к выводу, что циркулирующие в плазме собственные антитела классов IgM и IgG или вводимые извне при пассивной иммунизации специфические антитела (противогриппозный, противокоревой гамма-глобулины) при многих вирусных инфекциях служат барьером, препятствующим распространению вирусов по организму. Следовательно, они защищают от поражения органы, расположенные вдали от "входных ворот" инфекции. На поражение покровных тканей в месте внедрения вируса (слизистые оболочки ВДП и трахеобронхиального дерева) при инфицировании респираторными вирусами циркулирующие в плазме антитела оказывают малое влияние.

В слизистых оболочках и лимфоидной ткани дыхательных путей ("воротах" вирусной инфекции) на фоне парентерального введения гамма-глобулинов может продолжаться деструкция покровного эпителия, трансформативное и индуктивное действие вирусов на клетку. Вот почему его применяли также и местно, в виде орошений ВДП, ингаляционно, парентерально.

Согласно опубликованным данным, осложнения, связанные с внутривенным применением иммуноглобулинов, наблюдаются редко. Их объясняют массивной активацией комплемента или развитием анафилактической реакции типа сывороточной болезни. В этих случаях наблюдаются следующие симптомы: тошнота, рвота, кишечная колика, психомоторные возбуждения, цианоз и отек лица (Чучалин, 1989).

Лечение гамма-глобулинами, гипериммунной плазмой было применено нами у 1006 пациентов со средней и тяжелой формами ОРВИ, у 600 пациентов с разными формами острой пневмонии и у 1000 пациентов с обострением различных форм хронического бронхита.

Сформулируем основные принципы лечения гамма-глобулинами и гипериммунной плазмой.

Согласно исследованиям, в эти сроки острого инфицирования репродукцию вирусов и бактерий контролируют собственные интерфероны и частично инактивируют антитела первой фазы иммунного ответа, принадлежащие классу IgM. В крови здоровых доноров концентрация иммуноглобулинов класса М не выше 1,7 г/л. Это самые тяжелые и, следовательно, медленно диффундирующие молекулы антител.

В крови обследованных нами больных было обнаружено значительное снижение концентрации IgM. В силу этого IgM не могут нейтрализовать вирусы и бактерии в ВДП, бронхах. Вот почему иммунизация специфическими антителами целесообразна в первые 10 дней острого периода инфицирования (Марчук, Бербенцова, 1989). Метод введения антител, длительность и доза их применения зависят от тяжести заболевания и выраженности иммунодефицита. Введение антител целесообразно назначать одновременно с препаратами, уменьшающими или подавляющими репродукцию вирусов и бактерий, т.е. с интерфероном, РНКазой, ДНКазой, а при Гр - с ремантадином, арбидолом или виразолом, с антибиотиками, сульфаниламидами. Длительность лечения гамма-глобулинами - не более 7 суток. К этому времени, как правило, начинается переключение на выработку основных антител класса IgG. Данные показывают, что у наших пациентов IgG не снижались значительно даже при выраженных комбинированных иммунодефицитах. Как правило, их синтезируется достаточно, чтобы перевести заболевание из тяжелого и крайне тяжелого в среднетяжелое. Для этого только необходимо, чтобы орган, подверженный атаке вирусов и бактерий, не вышел из строя и был еще способен осуществлять свои функции обеспечения жизнедеятельности организма. В этой ситуации пациентам не угрожает летальный исход.

Существуют и другие химиопрепараты антивирусного действия: дейтифарин (обладает антивирусной активностью в отношении Пг типа III), гидролизующие ферменты (ДНКаза, РНКаза), аминокапроновая кислота.

Аминокапроновая кислота имеет многообразные терапевтические свойства: обладает антиаллергической активностью, уменьшает репродукцию вирусов Гр, Пг, снимая воспалительный отек, уменьшает гиперемию и аллергический отек (Парусов, 1981).

Бактерицидные химиопрепараты - уротропин, этиловый спирт - способны проникать внутрь клетки и создавать условия для уменьшения репродукции вирусов. Противовирусное действие уротропина основано на способности разлагаться в кислой среде с образованием формальдегида. Этиловый спирт уменьшает воспалительный вирусный и аллергический отек (Ту-рова, 1974; Машковский, 1978).

Фитонциды - бактерицидные растительные препараты; препараты йода (5%-ный раствор йода, раствор Люголя, йодинол) могут быть использованы как противовирусные и противогрибковые средства (Эйдельштейн, 1967; Морозов и др., 1979; Парусов, 1981; Жданов, Гайдамович, 1982; Соколов, Замотаев, 1985; Чучалин, 1989; Яковлева, 1989, Kaufmann, 1989; Карпухин, 1996).

Для лечения инфекций вирусами простого герпеса, ЦМВ применяется химиопрепарат зовиракс (Zovirax), или ацикловир. Формы выпуска: суспензии для внутривенного применения, таблетки, мазь. Применение согласно инструкции.

Ацикловир - синтетический аналог пиринового нуклеозида, который обладает высокой ингибирующей активностью по отношению к вирусам герпеса человека, включая вирус простого герпеса I и II типов, ветряной оспы, ВЭБ и ЦМВ. В культуре клеток ацикловир обладает наибольшей противовирусной активностью по отношению к вирусу простого герпеса I типа. В порядке убывания активности за ним следуют вирусы простого герпеса II типа, ветряной оспы, ВЭБ и ЦМВ.

Полудан (Россия) - индуктор интерферона. Лиофилизированный порошок. Каждая ампула (100 Ед) разводится раствором дистиллированной воды. Полудан - биосинтетический полирибонуклеотидный комплекс полиадиниловой и полиуридиловой кислот (в эквимолярных соотношениях), в медицинской практике используют в виде бесцветного прозрачного раствора, который готовят из белого гигроскопичного порошка. Применяют у взрослых при вирусных заболеваниях глаз: Ад-вирусных и герпетических конъюнктивитах, кератоконъюнктивитах, кератитах и кератоциклитах (кератоувеитах). Его можно использовать и в виде орошений ВДП, ингаляций.

B Э. П. Бербенцова

Существующие противовирусные препараты следует использовать в зависимости от тяжести ОРВИ и тяжести обострения хронического бронхита, очаговой вирусно-бактериальной пневмонии. Мы рекомендуем комбинировать различные противовирусные средства, так как чаще всего наблюдали вирусно-вирусную инфекцию острую и обострившуюся персистентную вирусную инфекцию. Рекомендуем сочетать несколько методов их применения в виде орошений ВДП, ингаляций, парентерально, внутрь, инфу-зионно и интратрахеально и продолжать лечение вплоть до исчезновения признаков острого вирусного катарального воспаления на слизистых оболочках ВДП. По возможности эту терапию следует продолжать до физиологической нормализации слизистой оболочки ВДП (слизистая оболочка ВДП должна быть розовой с умеренным серозным секретом).

Наши исследования показали, что к врачу обращаются, как правило, те пациенты, у которых ОРВИ, обострение хронического бронхита, пневмония протекают в среднетяжелой и тяжелой степени. Измерение иммунологических показателей крови позволило установить, что все эти пациенты имели приобретенные комбинированные иммунодефициты, которые крайне редко (2 случая из 5000 заболевших) сочетаются с врожденным дефицитом IgA. У них обнаружили одну из трех форм нарушений иммунного ответа, которые также являлись основой для прогноза течения заболевания и выбора соответствующей иммунокоррекции.

Иммунотерапия

В настоящее время существует несколько видов иммунотерапии:

Их следует использовать в острую стадию заболевания, т. е. в первые 10 дней при тяжелом и среднетяжелом течении заболевания с учетом предполагаемой или установленной этиологии;

В настоящее время многие клинические специалисты (педиатры, оториноларингологи, клинические пульмонологи и др.) уже начали применять для лечения иммунокоррегирующие препараты. Смысл их использования состоит в том, чтобы добиться выздоровления или ремиссии путем активации иммунной системы, даже если это сопровождается обострением заболевания. Наиболее понятно для практикующих врачей смысл биологической стимуляции изложил в виде концепции академик Г.И. Марчук (1995г.). Приведем ее полностью.

При длительных воспалительных заболеваниях, при старении и ряде других процессов происходит ослабление защитных свойств иммунной системы. В результате организм человека переходит к новой стратегии иммунного реагирования. Можно предположить, что эта стратегия определяется минимизацией расхода энергетических ресурсов организма на поддержание иммунологической защиты. Оказывается, что из-за устойчивости оформившихся хронических процессов требуется очень сильный ответ иммунной системы, который бы обеспечил полное выведение микроорганизмов. Однако для такого ответа необходимы большие энергетические расходы. Поэтому организму выгоднее ?согласиться? с поддержанием некоторого уровня микроорганизмов в очагах инфекции, блокируя их дальнейшее размножение выработкой относительно небольшого количества антител. При этом регуляция иммунитета перестраивается таким образом, что наличие поражения в локусе является нормой и защитные системы не позволяют очагу инфекции развиваться. Если все же такое увеличение по тем или иным причинам происходит, то немедленно увеличивается синтез специфических антител, которые, уничтожая часть микроорганизмов, восстанавливают их прежнее количество в локусе. Именно это обстоятельство делает антибактериальную терапию сформировавшихся хронических инфекций практически неэффективной.

Так выглядит ситуация при хронических бактериальных заболеваниях.

Что касается хронических вирусных инфекций (персистентной, латентной) (Лурия и др., 1981), то для них локализация инфицированных клеток обычно имеет большую распространенность (например, в носоглотке), а иногда и диффузно-генерализованную, захватывая часть клеток по всему органу, например при бронхите. В этом случае антивирусная терапия, уничтожая внеклеточные вирусы, ?переводит? активно реплицирующиеся вирусы в клетках чувствительного органа в скрытую персистентную форму с учетом полного иммунного контроля с помощью систем интерферона, комплемента и, возможно, других составляющих. Это значит, что иммунная защита от хронических бактериальных очагов инфекции и от хронических вирусных генерализованных (или диффузных) имеет совершенно различные механизмы. И это обстоятельство требует совершенно различных, можно сказать, асимметричных методов лечения.

Так, в случаях вирусного и бактериального хронических процессов имеются принципиально различные подходы к ?мягкой? терапии, когда при обострении мы хотим перевести острую форму заболевания в ремиссию. Еще большие различия существуют при ?жесткой? форме терапии хронических бактериальных и вирусных заболеваний, когда речь идет о попытке полной ликвидации бактериальной или вирусной инфекции в организме человека.

Начнем с хронических воспалительных бактериальных процессов различной этиологии. Как известно, антибиотикотерапия является универсальным средством перевода обострения хронической инфекции в ремиссию, но она не приводит к полному подавлению микроорганизмов в локусах.

Как было отмечено выше, пока нам известен только один способ полного уничтожения бактерий в локусе при хроническом заболевании: это создание условий для мощного специфического иммунного ответа, когда возможно полное выведение бактерий данного вида из организма и перевод гомеостаза иммунитета в свое исходное состояние, когда данные бактерии в организме отсутствуют.

По нашему мнению, такой путь связан с биостимуляцией иммунной системы. Согласно экспериментальным и клиническим исследованиям в этой области (Планельес, 1961; Ермольева, Вайсберг, 1976) повышение уровня микроорганизмов можно имитировать внутримышечным введением бактериальных препаратов, обычно полисахаридов или бактериальных лизатов. Это прежде всего такие препараты, как пирогенал, продигиозан, бронхо-ваксом и др. Организм реагирует на эти препараты как на новую антигенную нагрузку, и против них начинается иммунная реакция, что отвлекает часть ресурсов, необходимых для контроля над очагом хронической инфекции. В результате последовательного повышения количества вводимых полисахаридов - мнимых бактерий - организм все более ослабляет иммунный контроль, предоставляя возможность бактериям очага хронической инфекции размножаться. Если имеются показания для биостимуляции и отрицательных факторов в динамике терапии не отмечается, то уже через 10-20 дней в очаге хронической инфекции накапливается такое количество бактерий, при котором происходит переключение на производство антител, специфичных именно к ним, поскольку они становятся наиболее опасными для организма. Из-за прекращения к этому времени ввода бактериальных полисахаридов в организме оказывается достаточно ресурсов для производства антител. В результате нарабатывается большое количество антител и клеток, которые могут полностью вывести бактерии из хронического локуса. Этому, естественно, помогает антибио-тикотерапия, включенная в разгар обострения очагов хронической бактериальной инфекции. Такова, в общих чертах, ?жесткая? терапия биологическими стимуляторами очагов хронической вялотекущей бактериальной инфекции любой этиологии.

Однако в реальных условиях почти каждый пациент с хронической бактериальной инфекцией имеет ранее сложившиеся очаги вирусной инфекции, особенно в носоглотке, верхних дыхательных путях, бронхах, легких и т.д. (Марчук, Бербенцова, 1989, 1995). Вместе с активацией основного очага хронической бактериальной инфекции может происходить активация вирусной инфекции той или иной локализации. При этом мы должны помнить, что период удвоения бактерий обычно равен 12-24 ч, а период удвоения концентрации вирусов может составлять 10-20 мин. Отсюда следует, что биостимуляция или иммунокоррекция должна проводиться при полном купировании острого вирусного процесса. При активизации вирусной инфекции дозу полисахаридных и других биостимуляторов целесообразно не наращивать или даже прекратить их введение и применять интенсивную противовирусную терапию до полного подавления возникших очагов вирусной активности. Все это требует точного слежения за динамикой клинического состояния и активности бактериального воспаления по лабораторным показателям (величинами индексов Пк и Пл), которые дают ценную информацию о взаимодействии этих процессов. В самом деле, лабораторный индекс (Пл) отражает интенсивность бактериального воспалительного процесса и при биостимуляции растет медленнее (время увеличения его на единицу - не менее двух суток), чем клинический индекс (Пк), отражающий одновременно интенсивность бактериального воспалительного процесса и вирусной инфекции. Дозу биостимулятора в случае быстрого ?всплеска? Пк необходимо или не увеличивать, или отменить на 1-2 дня. В этот период нужно применять антивирусную терапию с целью снижения клинического индекса тяжести до легкой степени. Только в этом случае отпадает угроза резкой интенсификации вирусной инфекции. Это является абсолютно необходимым условием применения биостимулирующей терапии хронического вирусно-бактериального заболевания. В заключение подчеркнем, что возможное повышение интенсивности вирусного заболевания опасно не только из-за повреждения ткани органа-мишени и снижения его функциональных возможностей, но и в связи с возможным воздействием вырабатываемых некоторыми вирусами токсинов (вирусы Гр А) (Смородинцев, 1984), поражающих нервную систему и другие жизненно важные органы.

Теперь переходим к проблеме применения биостимуляции при хронических вирусных заболеваниях. Эта проблема более сложная и требует особой осторожности и внимания. Дело в том, что вирусная инфекция обычно является диффузной или генерализованной, и ее обострение, как правило, связано с диффузным повреждением всего инфицированного органа. Точной концепции биостимуляции при вирусной хронической инфекции еще нет, но наработан достаточно большой клинический опыт, который можно интерпретировать. Прежде всего, необходимо помнить, что при хронической вирусной инфекции вирус локализуется прежде всего внутри клеток органа-мишени. Мы еще не знаем механизма превращения острой вирусной инфекции в персистентную. Возможно, этому процессу способствуют нарушения реакций ин-терфероновой системы и системы комплемента. Но ясно, что в ремиссии заболевания популяция вирусов характеризуется очень низкой концентрацией вирусов в межклеточном пространстве. В этом случае клиническая тяжесть (Пк) обычно имеет величину не выше 0,7, а величина лабораторных показателей крови (Пл) составляет 0,5 балла, оба показателя указывают на легкую тяжесть заболевания.

Применение бактериальных полисахаридов и бактериальных лизатов при хроническом вирусном поражении органов без бактериальных очагов нецелесообразно, поскольку введение липополисахаридов может привести к резкой активизации персистентной вирусной инфекции и в конечном итоге включит цитотоксический киллерный механизм уничтожения клеток с активизировавшимися вирусами. Поэтому в данном случае задача терапии состоит только в продлении срока ремиссии до очередной активизации хронического вирусного очага. Важно отметить, что новые вирусы (штаммы), проникшие в организм, также могут отвлечь защитные компоненты и, следовательно, привести к обострению хронической вирусной инфекции. В результате может возникнуть остро протекающая двойная вирусная инфекция. Чтобы этого избежать, необходимо возможно быстрее активными противовирусными препаратами сначала ослабить действие нового антигена, а в дальнейшем добиться полного его уничтожения, не допуская активизации персистентного вирусного очага. На практике для этого требуется следить за тем, чтобы клиническая тяжесть заболевания не поднялась выше средней. Поскольку инфицирование новым вирусом обычно происходит через ВДП, то интенсивная антивирусная терапия этого органа с кратковременным (не более 3-х дней) применением адекватной дозы гидрокортизона, реже стероидных гормонов обычно приводит к уменьшению скорости размножения вируса и дает организму время для начала массированного синтеза антител, специфичных к этому вирусу. После этого обычно происходит быстрое снижение концентрации новых вирусов в плазме и их полное выведение.

Если же этот новый вирус активизирует хронические бактериальные локусы, о чем свидетельствует повышение лабораторных показателей, то необходимо применение антибиотиков, а затем ?щадящей? биостимулирующей терапии при непрерывном наблюдении за величинами клинической тяжести и выраженности воспаления по лабораторным показателям, не допуская их роста выше средней тяжести.

Наконец, рассмотрим случай хронического обструктивного катарально-гнойного бронхита. Как правило, имеются две хронические инфекции - вирусная и бактериальная. Сравнение величин индексов Пк и Пл показывает, что они примерно совпадают, хотя Пк немного выше Пл. В самом деле, Пл связан только с активным бактериальным воспалительным процессом, а Пк, кроме того, и с вирусным поражением ^[7].

Общие принципы лечения хронических вирусно-бактериальных инфекций в ВДП, бронхах, легких изложены в наших книгах (Марчук, Бербенцова, 1989, 1995; Бербенцова, 1998). Следует отметить, что биостимулирующая терапия вирусно-бактериальных инфекций должна проводиться на фоне антивирусной, чтобы не допустить активизации персистентной инфекции, которая может привести к существенному увеличению клинической тяжести заболевания. Ключом к ведению правильной терапии в этом случае является динамика клинического и лабораторного индексов тяжести. А именно, при применении биостимуляции нужно добиться повышения лабораторных показателей, при котором возникает мощный иммунный ответ и повышается опсонизация бактерий в очагах хронических инфекций, что приводит к выздоровлению пациента. Одновременно следует добиваться того, чтобы клиническая тяжесть за счет антивирусной терапии держалась примерно на одном и том же уровне, возможно, с некоторым повышением, но это повышение не должно быть выше средней тяжести. Этого почти всегда можно добиться, если прекратить на несколько дней увеличивать вводимую дозу биостимуляторов и вводить антивирусные препараты. После снижения клинической тяжести до среднетяжелой можно продолжить введение биостимуляторов с наращиванием суточной дозы. После уничтожения очагов хронической бактериальной инфекции необходимо добиваться снижения клинического индекса до уровня ремиссии (Пк и Пл до уровня 0,5-0,7 балла), когда формируется персистентная форма вирусной инфекции. На этом курс терапии может быть завершен, а реабилитация может сделать ремиссию устойчивой.

При использовании перечисленных приемов иммуностимулирующей терапии мы рекомендуем соблюдать четыре условия.

Каковы же главные типичные ошибки при проведении имму-нокоррегирующей терапии у практикующих врачей?

Для выявления количественных изменений иммунологических показателей пациентов эти показатели сравнивают с нормой доноров того же пола и возраста. В наших исследованиях за норму принимались концентрации в крови IgM, IgG, IgA по данным Г.Т. Холмогоровой, Д.В. Стефани (1975 г.). Эти данные привлекли наше внимание по следующим соображениям: а) они были получены еще до периода относительно массового проведения операций по удалению миндалин, и, вероятно, в них участвовали здоровые доноры с сохранными миндалинами; б) эти нормы, в отличие от остальных, получены раздельно по полу и возрасту, что позволяет более точно выявлять и физиологические, и иммунные нарушения; в) средние нормы концентрации иммуноглобулинов в крови доноров, по Холмогоровой и Стефани, совпадают с данными Барбер (1980 г.). Если Барбер сообщает, что у здоровых людей в крови IgG (основные антитела) могут достигать 20 г/л, то как же можно принимать за норму предлагаемую многими иммунологическими лабораториями концентрацию в крови IgG 8-9 г/л? В предлагаемых нормах также занижены концентрации IgM и IgA. Видимо, донорами оказались ?здоровые? люди с удаленными миндалинами или аппендиксом. В результате пользование заниженными нормами приводит к неверной оценке числа пациентов со сниженной концентрацией гуморальных антител. Нормы процента и абсолютного числа Т- и В-лимфоцитов, показателей фагоцитоза, по данным различных иммунологических лабораторий, практически совпадают. Что касается нормальных значений содержания субпопуляций Т-лимфоцитов (CD3, CD4, CD8), то они требуют уточнений после исследования ?здоровых? доноров.

Таким образом, для обнаружения в крови иммунодефицита, установления формы и выраженности нарушений иммунного ответа необходимо при интерпретации иммунологических показателей сопоставить их с нормами здоровых доноров с учетом дня от начала заболевания. Для получения выраженного иммунного ответа в результате применения иммунокорректоров необходимо добиться обострения заболевания. Первоначально обостряется персистентная вирусная инфекция, а затем, не позже, чем через 2-5 дней, наступает обострение в бактериальных очагах инфекции. Возникает естественный вопрос: если в результате лечения любыми иммунокоррегирующими препаратами закономерно возникает обострение заболевания, то можно ли продолжать их применение в разгар обострения выше средней тяжести? Ответ однозначный: нет, поскольку это усугубляет тяжесть вирусного и бактериального воспалений. Такое недопустимое применение им-мунокорректоров также относится к одной из распространенных ошибок практикующих врачей. Целесообразно, используя этио-тропное лечение, добиться уменьшения тяжести заболевания до легкой степени, а затем ставить вопрос о продолжении применения иммунокоррегирующих препаратов. В процессе лечения иммунокоррегирующими препаратами не следует допускать обострения выше средней тяжести. Для его купирования приходилось вновь использовать антибиотики, а при нарастающей гиперреактивности бронхов - даже применять стероидные гормоны, вновь усугубляющие вторичный иммунодефицит и, следовательно, сокращающие длительность ремиссии.

Следующая распространенная ошибка встречалась преимущественно при использовании иммунокоррегирующих препаратов per os (метилурацила, бронхо-ваксома, бронхомунала, рибомунила и др.), поскольку, согласно приложенным к ним инструкциям, рекомендовалось применять их в течение 5-10 дней без ежедневного осмотра совместно с оториноларингологом и проведения антивирусной терапии.

В заключение еще раз отметим, что применение любых форм активной биостимуляции или иммунокоррегирующих препаратов вместе с применением антибиотиков и антивирусных препаратов недопустимо без ежедневного слежения за динамикой клинической тяжести с визуальной оценкой состояния ВДП. Величины лабораторных показателей необходимо определять каждые 5-7 дней. Только при соблюдении описанных четырех условий применения биостимуляторов или иммунокорректоров удастся получить выраженный иммунный ответ и скоррегировать вторичные иммуно-дефициты, получить полное выздоровление при острой пневмонии и предупредить ее повторное возникновение и развитие деструкций, удлинить ремиссию при хроническом бронхите.

Установлено, что в табачном дыме имеется не менее 9 се-ротипов вирусов табака. По нашим наблюдениям, у злостных курильщиков с хроническим обструктивным катаральным и катарально-гнойным бронхитом на слизистых оболочках мягкого неба и глотки выявляли ?плазменную? гиперемию с наличием по периферии гиперемии черных полосок ?копоти?.

Согласно распространенной точке зрения, вирусы табака не являются тройными для человека, так как у человека якобы нет рецепторов к вирусам табака. Вместе с тем вирусы табака в культуре получают на клетках HeLa, т. е. на тех же клетках, которые используют для культивирования респираторных вирусов человека. У злостных курильщиков в крови выявляется комбинированный вторичный гуморальный, а также Т- и В-клеточный иммунодефицит со стойким снижением IgM - антител первого иммунного ответа.

Гипотеза: не исключена блокада антител первого иммунного ответа IgM фактором, входящим в дым табака (Марчук, Бербенцова, 1995). Поэтому полагаем, что у злостных курильщиков, возможно, возникает чувствительность к отдельным типам вирусов табака. Возможно, у злостных курильщиков на органы дыхания воздействуют не только химические примеси дыма табака, но и вирусы табака. Насколько нам известно, у курящих людей вирусы табака не исследовали. Эту проблему, с нашей точки зрения, следует изучать.

Системные и выборочные 20-летние интегральные исследования с применением при рецидивирующих ОРВИ магнитно-резонансной томографии ВЧП, мозга у пациентов с воспалительными заболеваниями ВДП, трахеобронхиального дерева и легких, в том числе аллергических заболеваний и рака легких позволили выяснить следующее.

При выборе этиотропного лечения желательно выполнение следующих условий.

Частое и длительное применение антибиотиков и сульфаниламидов на фоне вирусно-вирусной инфекции способствует появлению впервые или нарастанию тяжести аутоиммунных нарушений, и при второй форме нарушения иммунного ответа, возможно, увеличению риска онкологических заболеваний в ВДП, бронхо-легочной системе и других органах.

Тяжелые формы ОРВИ с осложнениями развивались у пациентов с иммунодефицитами при всех трех формах нарушения иммунного ответа, но чаще все-таки при второй и третьей формах. При первой форме тяжелое течение ОРВИ с гнойными осложнениями возникали при сочетании выраженных комбинированных иммунодефицитов и удаленных миндалин. Таких пациентов нежелательно оставлять без противовирусной терапии, и нужно учитывать, какие вирусы (РНКили ДНК-содержащие) вызвали острое заболевание или обострение.

В настоящее время созданы противовирусные средства для лечения инфекций, вызванных РНК- и ДНК-вирусами (они рассмотрены в разделе V). Наиболее точно в клинической практике тяжесть заболевания и эффективность терапии, наступление ремиссии и выздоровление позволял оценить количественный метод, в частности, клинический и лабораторный индексы тяжести с периодически определяемыми иммунологическими показателями крови. Чтобы убедиться в эффективности антибактериального лечения, необходимо на фоне лечения выбранным антибиотиком или сульфаниламидом проследить за динамикой клинического и лабораторного индексов в течение не менее 48 ч, т. е. времени, за которое может произойти существенное изменение концентрации бактерий. Если за это время не происходит снижения значений указанных величин, то можно предположить, что выбранное лечение неэффективно. Чаще это происходило, когда при бактериально-вирусном воспалении в ВДП, бронхах, легких не использовали противовирусного лечения. В таких случаях тяжесть вирусно-вирусного воспаления нарастала и продолжалось интенсивное повреждение эпителия бронхов. В мокроте обнаруживали клетки цилиндрического эпителия бронхов, что, с нашей точки зрения, подтверждает высказанную гипотезу. В связи с иммунодепрессивным действием большинства антибиотиков и сульфаниламидов усугублялась тяжесть катарального диффузного вирусно-вирусного воспаления.

Сделаем некоторые замечания о так называемой "злокачественной", или гипертоксической, форме гриппа с летальным исходом. По описанию исследователей (Максимович и др., 1965; Stuart-Harris, 1965; Жданов, 1982), пациенты с таким заболеванием погибали в первые 3-7 дней от начала заболевания Гр А. На аутопсии признаков бактериального воспаления обнаружено не было. Можно предположить, что эти пациенты имели вторичные комбинированные иммунодефициты: дефицит интерферонов, антител и Т-лимфоцитов, возможно, сочетающиеся с врожденным дефицитом тех или иных компонент иммунной защиты. По нашим наблюдениям, при инфицировании вирусом Гр А у всех пациентов с первой и третьей формой нарушений иммунного ответа в первые 5 дней болезни происходило повышение концентрации IgM с последующим повышением концентраций IgG и IgA. При второй форме нарушений иммунного ответа, при раке легкого, когда IgM были стойко понижены, повышения концентрации IgM не происходило. Представляется, что в будущем задачей клинической пульмонологии будет уточнение роли хронической вирусной инфекции в развитии не только воспалительных, но и онкологических и аутоиммунных заболеваний. Для этого необходимо сохранять и углублять связь клинической пульмонологии с оториноларингологией, бронхологией и математикой с применением микробиологических, вирусологических, иммунологических лабораторных методов. При колоссальном наборе лекарственных средств в XX столетии (а в XXI веке этот арсенал, похоже, может еще увеличиться) именно количественные методы могут позволить выбрать рациональное этиотропное лечение и не устраивать нагромождение антибактериальных препаратов, применение которых может привести к развитию тяжелой токсической и лекарственной аллергии. Подобные ошибки мы наблюдали при лечении пациентов с тяжелым течением вирусно-бактериальной очаговой пневмонии и особенно - при деструктивной пневмонии и аутоиммунных заболеваниях.

Агафоникова К. И., Бербенцова Э. П. и др. К методике получения материала из бронхов для выявления антигенов вирусов // Бронхологические методы диагностики и лечения: Тр. Московского научно-исследовательского ин-та туберкулеза. - М., 1982. - С. 123-126.

Агафоникова К. И., Бербенцова Э. П., Муравьева Г. Ф. Некоторые данные о вирусоносительстве при хронических неспецифических заболеваниях легких и особенности лечения при них // Медицинская интраскопия - диспансеризация, диагностика, диапевтика. - М.: Минздрав РСФСР, 1985. - С. 124-182.

Агафоникова К. И., Бербенцова Э. П., Кетиладзе E. С. и др. Роль вирусной инфекции при хронических неспецифических заболеваниях легких // Клин, медицина. - 1986. - Т. 64, N- 6. - С. 6469.

Астахова К. Г. Состояние верхних дыхательных путей при различных формах острой пневмонии: Методика и лечение заболеваний. - Препринт / ОВМ АН СССР. - М., 1989. - N° 209. - 39 с.

Ахадов Т. А., Манелис Г. Б., Субельдина Л. А. Магнитно-резонансная томография при воспалительных заболеваниях челюстно-лицевых пазух // Современная компьютерная и магнитно-резонансная томография в многопрофильной клинике / Под ред. В.Д. Федорова и Г.Г.Кармазановского. - М.: Салон Паганель-принт, 1997.

Барбер Хью Р. К. Иммунобиология для практических врачей. - М.: Медицина, 1980. - 352 с.

Бербенцова Э. П. Пособие по пульмонологии. Иммунология, клиника, диагностика и лечение воспалительных вирусных, бактериальных заболеваний верхних дыхательных путей, бронхов, легких. - М.: Успехи физических наук, 1998. - 624 с.

Вернет Ф. М. Целостность организма и иммунитет. - М.: Мир, 1964.

Боткин С. П. Крупозное воспаление легких (лекции 1885 г.) // Курс клиники внутренних болезней и клинические лекции. - М.: Медгиз, 1950. - С. 412-457.

Вайль С. С. Ошибки клинической диагностики. - Изд. 2-е, перераб. и доп. - Л.: Медицина, 1969. - 292 с.

Вовси М. С. Некоторые вопросы патогенеза и клиники крупозной пневмонии // Терапевт, архив. - 1940. - Т. 18, N- 6. - С. 677-691.

Давыдовский И. В., Даль M. К. Ошибки клинической диагностики некоторых важнейших болезней. Вып. 1. - M., 1939.

Давыдовский И. В., Даль M. К. Ошибки клинической диагностики некоторых важнейших болезней. Вып. 2. - M., 1941.

Дембо А.Г., Дибнер Р.Д. Ошибки диагностики острых пневмоний // Вайль С.С. Ошибки клинической диагностики. - Л.: Медицина, 1969. - С.115-135.

Ермольева 3. В., Вайсберг Г. Е. Стимуляция неспецифической резистентности организма и бактериальные полисахариды. - М.: Медицина, 1976. - 178 с.

Ершов Ф. И. Система интерферона в норме и при патологии. - М.: Медицина, 1996. - 240 с.

Жданов В. M. Актуальные проблемы гриппа // Клин, медицина. -1982. - Т. 60, N° 11. - С. 6-15.

Жданов В. М., Гайдамович С. Я. Общая вирусология. Т. I. - М.: Медицина, 1982. - 492 с.

Жданов В. М., Гайдамович С. Я. Общая вирусология. Т. II. -М.: Медицина, 1982. - 514 с.

Зильбер Л. А. Роль вирусов в патологии человека // Вести. АМН СССР. - 1963. - №- 5. - С. 5-12.

Зильбер Л. А. Вирусогенетическая теория возникновения опухолей. -М.: Медицина, 1968. - 283 с.

Злыдников Д. M., Казанцев А. П., Старшов П. Д. Терапия вирусных болезней. - Л.: Mедицина, 1979. - 312 с.

Канаев Н. Н. Функциональные исследования дыхания в пульмонологической практике // Тр. ВНИИ пульмонологии М3 СССР. - Л., 1976.

Капрал X. А. Экспресс-исследования мокроты (алгоритм, анализ). -Таллин: ТГУ, 1978.

Карпухин Г. И. Острые негриппозные респираторные инфекции. - СПб.: Гиппократ, 1996. Колесников И. С., Вихриев Б. С. Абсцессы легких. - Л.: Медицина, 1973. - 264 с.

Крохина М. А. Получение сухой антистафилококковой плазмы, изучение ее серологических и лечебных свойств: Автореф. дисс. …​ канд. мед. наук. - М., 1974.

Лопухин Ю.М. Первичные иммунодефициты и методы их коррекции // Вестник АМН СССР. - 1979. - N- 1. - С. 43-56.

Лопухин Ю. М. Предисловие // Марчук Г.И., Бербенцова Э.П. Острые пневмонии, иммунология, оценка тяжести, клиника, лечение. - М.: Наука, 1989. - С. 3-6.

Лурия С., Дарнелл Дж. и др. Общая вирусология. - М.: Мир, 1981.

Максимович П. А., Боцман Н. Е., Эмайкина В. П. Патоморфологические изменения при гриппе и цитологическая диагностика. -Киев: Здоровье, 1965.

Марчук Г. И. Индекс поражения функциональной деятельности легких при вирусной пневмонии. - Препринт / ВЦ СО АН СССР. - Новосибирск, 1975. - 16 с.

Марчук Г. И. Математические модели в иммунологии. - М.: Наука, 1980. - 264 с.

Mapчyк Г. И. Математические модели в иммунологии. Вычислительные методы и эксперименты. - М.: Наука, 1991. - 304 с.

Маpчук Г. И., Бербенцова Э. П. Острые пневмонии, иммунология, оценка тяжести, клиника, лечение. - М.: Наука, 1989. - 304 с.

Марчук Г. И., Бербенцова Э. П. Хронический бронхит, иммунология, оценка тяжести, клиника, лечение. - М.: Успехи физических наук, 1995. - 480 с.

Марчук Г. И., Бербенцова Э. П., Астахова К. Г. и др. Роль респираторной вирусной инфекции в развитии обострения хронического бронхита и очаговых пневмоний. - Препринт / ОВМ АН СССР. - М., 1990. - N- 270.

Марчук Г. И., Живодеров В. М., Афанасьев А. Л. и др. Основные принципы медикаментозного лечения ЛОР патологии у больных хроническим бронхитом // Фармацевтический журнал. -1982. - № 2. - С. 38-43.

Марчук Г. И., Живодеров В. М., Бербенцова Э. П. и др. Биологическая стимуляция при хронических неспецифических заболеваниях легких // Терапевт, архив. - 1982. - Т. 54, N- 1. - С. 3137.

Марчук Г. И., Лопухин Ю. М., Немова Л. А. ид р. Профилактическое применение тактивина у больных с рецидивирующими острыми респираторными вирусными инфекциями на фоне хронического обструктивного бронхита. - Препринт / ИВМ РАН. - М., 1992. -N° 287.

Машковский М. Д. Лекарственные средства. Т. 2. - М.: Медицина. 1978. - С. 116-348.

Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем: (МКБ-10): Десятый пересмотр / ВОЗ. - М.: Медицина, 1995. - С. 532-554.

Молчанов Н. С., Ставская В. В. Клиника и лечение острых пневмоний. Л.: Медицина, 1971. - 296 с.

Морозов В. Г., Лепорский Ю. Н. и др. Опыт применения йодинола в хирургической практике // Асептика и антисептика. Сб. трудов МНМОХ. - М., 1979.

Мясников А. Л. Основы диагностики и частной патологии (пропедевтика) внутренних болезней. - М.: Медгиз, 1952. - 680 с.

Навашин С. М., Фомина И. П. Особенности современной антибио-тикотерапии // Клин, медицина,- 1979. - N° 7. - С. 10-22.

Нисевич Л. Л., Лазовская Л. С., Артамонов Р. Г. и др. Вирусология у детей с хроническими заболеваниями органов дыхания // Вопросы охраны материнства и детства. - 1980. - N° 8. - С. 13-16.

Освальд Н.С. Современное состояние учения о хроническом бронхите. -М.: Медгиз, 1963.

Парусов В. Н. Патологическая анатомия, патогенез и экспериментальная терапия тяжелых форм гриппа. - Л.: Медицина, 1981. - 190 с.

Петров Р. В. Иммунология и иммуногенетика. - М.: Медицина, 1976. - 338 с.

Петров Р. В. Иммунология. - М.: Медицина, 1982. - 362 с.

Петров Р.В. Новые возможности иммунодиагностики и иммунотерапии // Тезисы докл. межд. конференции ''Количественные методы в пульмонологии". - М.: Наука, 1989. - С. 87.

Петров Р. В., Борисова А. М., Глазко А.В. и др. Эффективность действия миелопида при иммунодефицитных состояниях // Терапевт, архив. - 1990. - Т. 62. №• 12. - С. 81-87.

Петров Р. В., Манько В. М. Иммунодепрессоры. - М.: Медицина, 1971. - 268 с.

Петров Р. В., Хаитов Р. М. и др. Контроль и регуляция иммунного ответа. - Л.: Медицина, 1981. - 256 с.

Планельес X. X., Будницкая П. 3. Пирогенал. - М.: Медицина, 1965. - 472 с.

Планельес X. X. Теоретические и практические проблемы, связанные с применением пирогенала // Вестник АМН СССР. - 1961. - N- 7. - С. 86-91.

Покровский В. И. и др. Методические рекомендации по диагностике и лечению микоплазма-пневмонии инфекции. - М., 1980.

Путов Н. В. Болезни органов дыхания. Руководство для врачей. Т. I. / Под ред. Н.В. Путова. - М.: Медицина, 1989.

Путов Н. В. Предисловие // Марчук Р.И., Бербенцова Э.П. Хронический бронхит, иммунология, оценка тяжести, клиника, лечение. - М.: Успехи физических наук, 1995. - С. 3-4.

Путов Н. В., Левашов Ю. Н. и др. Использование количественного метода для оценки тяжести и эффективности лечения больных острыми пневмониями и инфекционными деструкциями легких. Основы антибактериальной, противовирусной иммунотерапии (методические рекомендации). - Л.: Минздрав СССР, 1986. - 47 с.

Путов Н. В., Яковлева Н. В., Походзей И. В. и др. Респираторная вирусная инфекция и иммунная реактивность у больных различными формами бронхита // Терапевт, архив. - 1990. - Т. 62, N- 3. - С. 49-52.

Рабухина Н. А., Березина И. Р. и др. Динамика рентгенологических изменений и функциональных показателей внешнего дыхания при острой очаговой пневмонии // Тр. X Всесоюзного конгресса рентгенологов и радиологов. - М., 1977. - С. 90.

Розенштраух Л. С., Рыбакова Н. И., Виннер М. Г. Рентгенодиагностика заболеваний органов дыхания. - М.: Медицина, 1978. - 512 с.

Розенштраух Л. С., Рыбакова Н. И., Виннер М. Г. Рентгенодиагностика заболеваний органов дыхания: Руководство для врачей. - Иэд. 2-е, перераб. и доп. - М.: Медицина, 1987. - 640 с.

Рубинштейн Г. Р. Дифференциальная диагностика заболеваний легких. Т. I. - М.: Медгиз, 1954. - 376 с.

Рубинштейн Г. Р. Туберкулез легких. - М.: Медгиз, 1948. - 228 с.

Руководство по международной статистической классификации болезней, травм и причин смерти. Т. I. - Женева: ВОЗ, 1980. - 757 с.

Савельев В. С., Яблоков Е. Г., Кириенко А. И. Массивная эмболия легочных артерий. - М.: Медицина, 1990. - 336 с.

Сильвестров В. П., Федотов П. И. Пневмония. - М.: Медицина, 1987. - 248 с.

Смородинцев А. А. Грипп и его профилактика. - М.: Медицина, 1984. - 364 с.

Смородинцев А. А., Лузянина Т. Я., Смородинцев Ал. А.

Основы противовирусного иммунитета. - Л.: Медицина, 1975. - 312 с.

Соколов М. И. Острые респираторные вирусные инфекции. - М.: Медицина, 1968. - 256 с.

Соколов С. Я., Замотаев И. П. Чеснок посевной (allium sativum) // Справочник по лекарственным растениям. - М.: Медицина, 1985.

Солдатов И. Б. Диагностика и лечение воспалительных заболеваний глотки // Тезисы VI съезда оториноларингологов РСФСР. Минздрав РСФСР Всероссийского общества оториноларингологов. - Оренбург, 1990. - С. 169-172.

Солдатов И. Б. Лекции по оториноларингологии. - М.: Медицина, 1994. - 288 с.

Соловьев В. Д. Общие закономерности и особенности противовирусного иммунитета // Вестник АМН СССР. - 1963. - №- 5. - С. 27-35.

Соловьев В. Д. Хроническая инфекция и резистентность клеточных культур // Молекулярная биология вирусов. - М.: Медицина, 1976. -С. 118-126.

Соловьев В. Д., Баландин И. Г. Клетка и вирус. - М.: Медицина. 1973. - 192 с.

Соловьев В. Д., Бектимиров Г. А. Интерферон в теории и практике медицины. - М.: Медицина, 1970. - 272 с.

Стручков В. И., Воль-Эпштейн Г. Л. и др. Пороки развития легкого у человека (распознание и лечение). - М.: Медицина, 1969.

Турова А. Д. Лекарственные растения СССР и их применение. - М.: Медицина, 1974. - С. 209-255.

Хаитов Р. М., Борисова А. М. и др. Рибомунил: коррекция иммунной системы у больных хроническим бронхитом // Практикующий врач. Приложение к журн. ?Медицинал маркет?. - 1995. - N- 1. - С. 18-19.

Холмогорова Г. Т., Стефани Д. В. Содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови доноров // Микробиол., эпидемиол. иммунобиол. - 1975. - №• 1. - С. 17-19.

Хоменко А. Г. Туберкулез органов дыхания / Под ред. А.Г. Хоменко. - М.: Медицина, 1988. - 576 с.

Цинэерлинг А. В. Этиология и патологическая анатомия острых респираторных инфекций. - М.: Медицина, 1977. - 146 с.

Чучалин А. Г. Иммунокоррекция в пульмонологии. - М.: Медицина, 1989. - 248 с.

Чучалин А. Г., Пашкова Т. Л. Программа научных исследований по проблеме ?Острые пневмонии? // Тез. Всерос. научн. конференции. -Тула, 1980. - С. 124-127.

Шварцман Я. С., Хазенсон Л. Б. Местный иммунитет. - М.: Медицина, 1978. - 224 с.

Шестерина М. В. Изменение бронхов при туберкулезе легких. - М.: Медицина, 1976. - 168 с.

Эйдельштейн С. И. Основы аэрозольтерапии. - М.: Медицина, 1967. - 320 с.

Яковлева Н. В. Вирусологические методы исследования // Болезни органов дыхания. Т. 1 / Под ред. Н.В.Путова. - М.: Медицина, 1989. - С. 374-379.

Яковлева Н. В. Общие принципы противовирусной терапии / / Болезни органов дыхания. Т. 1 / Под ред. Н.В.Путова. - М.: Медицина, 1989. -С. 475-479.

Яковлева Н. В. Респираторные вирусные инфекции и некоторые закономерности клеточной иммунорегуляции при острой и хронической бронхолегочной патологии // Сб. научн. трудов ВНИИП / Современные проблемы клин, и проф. пульмонологии. - СПб., 1992. - С. 50-56.

Яковлева Н. В. Особенности респираторной вирусной инфекции и клеточного иммунитета при острой и хронической бронхолегочной патологии: Автореф. дисс. …​ докт. мед. наук. - СПб., 1994. - 50 с.

Яковлева Н. В., Походзей И. В. и др. Особенности вирусной инфекции больных хроническим обструктивным бронхитом // Терапевт, архив. - 1987. - Т. 59, №- 3. - С. 47-50.

Berbentsova E. Р., Marchuk G. I. Forms of immune response in blood of patients with chronic bronchitis, correction of secondary immunodeficiences, prognosis // Abstr. ALA/ATS International Conference, 1993 / Am. Rev. Respir. Dis. - 1993. - V. 147, N- 4. - A. 82.

Berbentsova E. P., Marchuk G. I., Agafonikova К. I. The role of respiratory viruses in the development of chronic bronchitis // Abstr. Joint Meeting SEP-SEPCR London. - 1990. - N- 146. - P. 88.

Berbentsova E. P., Marchuk G. L, Perelman M. I. et a1. Lung cancer of patients with chronic bronchitis: diagnostics, early immune changes in blood, treatment // Abstr. 7-th World Conference on Lung Cancer / Lung Cancer. - 1994. - V. 11, N- 1. - P. 289.

Bienenstock Clancy R. L. et al. Bronchus-associated lymphoid tissue (BALT): its relationship to mucosal immunity // Lung Biology in Health and Disease: Immunologic and infectious reactions in the lung / Eds. C.H. Kirkpatrick, H.Y. Reynolds. - N.Y.: Dekker. - 1976. -V.1.- P. 29-58.

Biorkander J. IgG subclasses / / Abstr. 8-th Congress of SEP. - 1989. -N- 51. - P. 639.

Bocharov G. A. Modelling the dynamics of LCMV infection in mice: conventional and exhaustive CTL responses // J. Theor. Biol. - 1998. -V. 192. - P. 283-308.

Crofton Douglas A. Respiratory diseases. - 4-th ed. - Oxford: Blackwell, 1989.

Deinhardt F., Shramek G. J. Immunization against mumps // Prog. Med. Virol. - 1969. - №-11. - P. 126-153.

Fletcher С. M., Petо R., Tinker C., Speizer F. E. The natural history of chronic bronchitis and emphysema. - N.Y.: Oxford University Press, 1976.

Grassi G., Fietta A. Immunological defense in chronic bronchitis // Joint meeting: Immunobiotherapy in bronchial infections. - Paris, 1986. - P. 12-13.

Henney Ch. S. Cell-mediated immune reactions in the lung // Lung Biology in Health and Disease: Immunologic and infectious reactions in the lung / Eds. C.H. Kirkpatrick, H.Y. Reynolds. - N.Y.: Dekker. - 1976. - V. 3. -P. 1-69.

Kauffman R. S. Viral pneumonia // Respiratory infections: diagnosis and management / J.E. Pennington (ed.). - 2-nd ed. - N.Y.: Raven Press, 1989. - Р. 427-442.

Knight V., Gilbert В. E. Specific antiviral therapy of viral bronchiolitis // Abstr. 8-th congress of SEP, Freiburg, 1989. - N° 703. - P. 320.

Lemoine J.M. Pathologie bronchique. Etudes cliniques et endoscopiques // Paris: Doin, 1956. - 216 p.

Mattus H. Pneumologie. - B.: Springer-Verlag, 1988. - 532 p.

Оnsrud M. Enchancement of suppressor cell generation in human mixed lymphocyte cultures by interferon // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. -1982. - V. 67, N° 4. - P. 315-321.

Pennington J. E. Respiratory infections: diagnosis and management. -2-nd ed. - N.Y.: Raven Press, 1989. - 672 p.

Pоd1esкi W. K. Selective inhibition of antibody-dependent allergic autocytotoxidty by OM-89 in patients with bronchial asthma and urticaria having food allergy toward wheat // Int. J. Immunopharmacol. - 1987. - V. 9, N° 3. - P. 349-353.

Resolutions of the World Conference on Lung Health // Presented by ALA/ATS, International Union against tuberculosis and lung disease. - Boston, 1990, May 20-24.

Reynolds H.Y. Lung immunology and its contribution to the immunopatho-genesis of certain respiratory diseases // Joint meeting: Immunobiotherapy in bronchial infections. - Paris, 1986. - P. 9-10.

Reynolds H.Y. Normal and defective respiratory host defenses // Respiratory infections: diagnosis and management / Ed. J.E. Pennington. - 2-nd ed. - N.Y.: Raven Press, 1989. - P. 1-33.

Ribomunyl. Pierre fabre medicament international. 1993. - P. 62.

Stuart-Harris С. H. The role of infection in chronic bronchitis // Med. Thorac. - 1965. - V. 22, №1. - P. 39-47.

Warnatz H. Immunologische Phamomene bei Pneumonien // Atemw-Lungenkr. - 1979. - V. 5, №- 5. - P. 328-331.

Weiss R. А., Кe11am P. Illicit viral DNA // Nature. - 1997. - V. 390, N° 6657. - P. 235-236.

Zinkernagel R. M. Associations between major histocompatibility antigens and susceptibility to disease // Annu. Rev. Microbiol. - 1979. - V. 33. - P. 201-213.

Zinkernagel R. M. H-2 compatibility requirement for virus-specific T-cell-mediated cytolisis. The H-2K structure involved is coded by a single cistron defined by H-2Kb mutant mice // J. Exp. Med. - 1976. - V. 143, N° 2. - P. 437-443.

Zinkernagel R. M., Kelly J. How antigen influences immunity // The Immunologist. - 1997. - V. 5, N° 4. - P. 114-120.