Влияние лекарственных средств на мужскую фертильность

^♠ - торговое название лекарственного средства

^ρ - лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

^¤ - лекарственное средство в Российской Федерации аннулировано, или срок его регистрации истек

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

ГнРГ - гонадотропин-рилизинг гормон

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЛГ - лютеинизирующий гормон

МАО - моноаминт оксидаза

СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

СМ - сперматогенез

ФДЭ - фосфодиэстераза

ФНО-α - фактор некроза опухоли α

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

ЦОГ - циклооксигеназа

ЦНС - центральная нервная система

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

ЭД - эректильная дисфункция

CoQ10 - коэнзим Q10

PHGPx - фосфолипид-гидропероксид-глутатионпероксидаза

Побочные эффекты лекарственных препаратов на мужскую репродуктивную функцию часто остаются вне поля зрения врачей, их недооценивают и адекватно не изучают. Это может препятствовать паре в достижении ее репродуктивных целей, и (или) отсрочить их достижение, или привести к использованию потенциально ненужных и дорогостоящих вспомогательных репродуктивных технологий. Следовательно, влияние лекарственных препаратов на мужскую фер-тильность - актуальная тема для изучения.

Мужчина способен производить сперму от полового созревания до смерти. Лечащий врач, независимо от возраста пациента, должен при сборе анамнеза узнать у мужчины о его возможных намерениях по зачатию детей перед назначением некоторых лекарственных препаратов. Проведенные центрами по контролю и профилактике заболеваний в США исследования установили, что 74% мужчин - отцов двоих детей зачинают первого ребенка в возрасте от 18 до 40 лет, 25% мужчин - после 40 лет. 68% мужчин в США в возрасте 18-44 лет принимали лекарства (назначенные врачом или в процессе самолечения). С возрастом (45-64 года) процент мужчин, принимающих лекарства, возрастает до 81%, как и число принимаемых препаратов [2].

Кроме того, отмечают рост использования лекарств детьми и подростками, в том числе на постоянной основе. В связи с этим возможны отсроченные эффекты влияния лекарственных препаратов на репродуктивную функцию. Лечение у детей и подростков таких заболеваний, как артериальная гипертензия (β-блокаторы, диуретики), ожирение (препараты, снижающие холестерин), диабет, психические заболевания (антидепрессанты), бронхиальная астма, может привести к нарушению репродуктивной способности при достижении фер-тильного возраста.

Центр по изучению и оценке лекарств США (US Center for Drug Evaluation and Research) выпустил руководство, которое регламентирует, что проводимые доклинические исследования новых лекарственных препаратов должны включать изучение их влияния на мужскую репродуктивную функцию: изучение возможности прямого токсического повреждения репродуктивных органов; возможных изменений в эндокринной системе регулирования созревания и высвобождения гамет; снижения параметров спермы; аберрантного брачного поведения и общего снижения фертильности [4]. В настоящее время при проведении клинических исследований нет регламентированных требований управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США относительно изучения влияния лекарственных средств на мужскую фертильность. Изредка протоколы клинических исследований предусматривают изучение параметров спермы и общей фертильности.

Некоторые нежелательные эффекты лекарственных препаратов, особенно редко встречаемых, практически невозможно установить в ходе клинических исследований, но их выявляют после выхода препарата на рынок и начала его массового применения в клинической практике. Целый ряд факторов приводит к сложностям в определении влияния медикаментов на мужскую фертильность. Например, от начала применения сульфасалазина в клинической практике при язвенном колите и ревматоидном артрите у молодых мужчин до установления его гонадотоксического эффекта прошло почти 40 лет [5].

Мужская фертильность - способность сперматозоидов участвовать в оплодотворении и воспроизведении потомства. С точки зрения вклада в процесс деторождения фертильность мужчины можно рассматривать как производство качественной спермы в нужном количестве и доставку семенной жидкости в верхний отдел влагалища, как можно ближе к шейке матки. В связи с этим можно выделить следующие основные механизмы нарушения мужской фертильности под действием лекарственных средств.

В данном издании приведена информация о лекарственных препаратах, прием которых негативно влияет на мужскую фертильность.

Руководство «Влияние лекарственных средств на мужскую фер-тильность» описывает методику изучения на доклиническом этапе повреждающего действия фармакологических веществ на генеративную функцию.

Задача этого этапа исследований - выявление возможного отрицательного действия фармакологического вещества на стадии проге-неза (формирование мужских и женских гамет), нарушений полового поведения и транспорта продуктов зачатия.

Изучать необходимо все новые оригинальные фармакологические вещества. Исключение может быть сделано для веществ с противоопухолевой активностью, если их применение ограничено только онкологической практикой, и для веществ, рекомендуемых по жизненным показаниям.

Кроме того, исследуют вспомогательные вещества, входящие в состав лекарственного средства, которые ранее не были разрешены для медицинского применения.

К моменту начала тестирования влияния лекарственного средства на стадии прогенеза необходимо располагать сведениями о физико-химических свойствах вещества; дозах (летальной, эффективной, рекомендуемой для клинических испытаний); признаках интоксикации, специфических для данного вещества; рекомендуемых способах введения; профиле фармакологической активности; планируемых показаниях к медицинскому применению и схемах назначения препарата в клинической практике. Желательно также иметь данные по основным фармакокинетическим параметрам для изучаемого фармакологического вещества.

Изучение может быть проведено как с лекарственной формой, так и с активной субстанцией, из которой лекарственное средство произведено.

Когда использование субстанции не обеспечивает преимущества перед лекарственной формой в отношении возможности применения широкого диапазона доз и удобства введения препарата экспериментальным животным, целесообразно проводить изучение репродуктивной токсичности готовой лекарственной формы. При комбинации нескольких лекарственных веществ в одной лекарственной форме следует изучить комбинацию в целом только в том случае, если репродуктивная токсичность одного из компонентов не изучена.

При проведении исследования изучаемое вещество необходимо вводить тем способом, который предусмотрен в инструкции по медицинскому применению препарата. При пероральном способе применения вещество следует вводить зондом. Желательно предусмотреть дополнительную группу животных для выяснения обратимости эффекта в случае его обнаружения.

Исследование может быть проведено как на линейных, так и на нелинейных крысах. Вещество испытывают не менее чем в 2-3 дозах. Дозы тестируемого вещества рассчитывают на единицу массы тела. В качестве высшей дозы используют максимальную, при которой не отмечено выраженного токсического действия на животных. Эту дозу определяют, учитывая токсикологическую характеристику вещества (летальная доза 50, кумулятивные свойства и др.). В большинстве случаев в качестве максимальной дозы можно использовать высшую дозу, принятую в опытах по изучению хронической токсичности. Исключение составляют вещества, изменяющие характер своего действия при беременности. Низшая доза близка к терапевтической, рекомендуемой для клинических испытаний. Эту дозу устанавливают путем пересчета дозы, применяемой в доклинических исследованиях, с животных на человека.

Самцам препарат вводят в течение 60 дней, самкам - 15 дней. Затем животных спаривают с интактными самками и самцами, формируя 3 группы, включая интактных животных.

Рекомендуют иметь в каждой группе к началу спаривания не менее 15-20 самцов и 20-30 самок, у которых перед началом опыта проверен астральный цикл. Самок подсаживают к самцам в соотношении 2:1 сроком на 2 астральных цикла. Оплодотворение регистрируют с помощью вагинальных мазков. Половину ссаженных самок подвергают эвтаназии на IT - 21 день беременности, на вскрытии подсчитывают количество желтых тел в яичниках, мест имплантаций в матке и количество живых и погибших плодов. На основании этих данных определяют уровень пред- и постимплантационной смертности зародышей.

Другую половину самок оставляют до родов и наблюдают за физическим развитием потомства до окончания вскармливания (выживаемость, масса тела). Предимплантационную смертность определяют по разности между количеством желтых тел в яичниках и количеством мест имплантации в матке; постимлантационную смертность определяют по разности между количеством мест имплантаций и количеством живых плодов. Для оценки способности к оплодотворению и зачатию вычисляют индекс, характеризующий отношение числа беременных животных к числу ссаженных в процентах.

Необходимо иметь в виду, что подавление репродуктивной функции при длительном введении некоторых фармакологических веществ может быть обусловлено не только нарушениями гаметогенеза, но и многими другими причинами (изменение эндокринной функции половых желез, гипофиза, надпочечников; поражение гипоталамуса, центров головного мозга и т.п.). Поэтому, если под влиянием тестируемого вещества возникают нарушения плодовитости животных, необходимо выяснить, зависит ли это от патологии сперматоили оогенеза либо от других причин, путем использования других существующих методов выявления повреждающего действия фармакологических веществ на спермато- и оогенез. Выбор конкретных методов исследования проводит экспериментатор. Ряд рекомендуемых методов приведен в приложении.

Для ряда препаратов достаточна оценка фертильности, проведенная на грызунах. Большая часть данных, на основании которых мы делаем выводы о влиянии лекарств на параметры спермы и репродуктивную функцию, получена на животных моделях, в ряде случаев результаты не могут быть экстраполированы на человека. Сперматогенез (СМ) - динамический процесс развития мужских половых клеток, состоящий под строгим генетическим и гормональным контролем, подчиненный пространственно-временным закономерностям. Он включает в себя такие процессы-явления, как самообновление и коммитация сперматогониальных стволовых клеток, пролиферация и апоптоз, дифференцировка и мейоз, репарация и регенерация. Кульминация сперматогенного процесса - образование большого числа мобильных гамет, способных к автономному существованию и переносу отцовского генома в яйцеклетку. СМ возник в результате длительного эволюционного процесса и охватил практически весь мир эукариотических организмов (Захидов С.Т., 2010). Например, у грызунов количество продуцируемых сперматозоидов выше, а сперматогенный путь гораздо более эффективен (протекает с большей скоростью), чем у человека [1], что приводит к потенциально различной и (или) пониженной чувствительности к влиянию лекарственных препаратов. Следовательно, экстраполировать эффекты препарата, который был протестирован исключительно на этой видовой группе, на человека трудно. В рамках требований государственных систем регистрации лекарственных средств разных стран проведение токсикологических исследований по влиянию на репродуктивную функцию необходимо выполнять как минимум на двух видах животных [2].

При условии фармакологической уместности изучение репродуктивной токсичности может быть проведено на животных других групп, дизайн исследования может быть соответствующим образом скорректирован с учетом ряда обстоятельств, например, механизма фармакологического действия препарата и его потенциальной им-муногенности (см. Руководство ICH S5). Исследования на приматах проводят в том случае, если они - единственный подходящий биологический вид.

В отсутствие достаточной информации, полученной на этапе доклинического исследования, риск для пациентов определяют в рамках процедур ведения клинических исследований, при получении информированного согласия и при помощи соответствующей маркировки продукта ^[1].

Сбор спермы в исследованиях на животных - тоже сложная задача. Возможные решения варьируют от применения искусственной вагины для эякуляции спермы до прямой экстракции спермы из придатка яичка (эпидидимиса). Такие параметры спермы, как концентрация, моторика, морфология и объем эякулята, как правило, используют в качестве маркеров для определения эффекта лекарств на мужскую фертильность. При этом необходимо учитывать существование возможных исходных различий в параметрах спермы исследуемых особей. Кроме того, влияние препаратов на параметры спермы in vivo и in vitro различно. И наконец, возможно, что влияние лекарства на СМ может не коррелировать с каким-либо воздействием на плодовитость или тератогенез. Хотя плодовитость - значимый маркер неблагоприятного воздействия препарата на мужскую фер-тильность, при его оценке необходимо учитывать и роль женского фактора. Необходимо проведение испытания по спариванию особей, чтобы обнаружить влияние препаратов на плодовитость, однако они не входят в стандартную схему доклинического исследования препаратов [3].

Литература

ПУТЬ НЕЙРОРЕГУЛЯЦИИ СПЕРМАТОГЕНЕЗА. ИНИЦИАЦИЯ СПЕРМАТОГЕНЕЗА

Инициацию СМ осуществляют посредством секреции гипоталамусом гонадотропин-релизинг гормона (ГнРГ), который в свою очередь при воздействии на переднюю долю гипофиза вызывает выброс в кровь лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов. ЛГ способствует стероидогенезу через стимуляцию клеток Лейдига интерстиция, а ФСГ в свою очередь стимулирует клетки Сер-толи, которые сопровождают стадии пролиферации и развития сперматозоидов. Помимо ФСГ и ЛГ, аденогипофиз также вырабатывает адренокортикотропный гормон, пролактин, гормон роста и тирео-тропин, которые играют важную роль на протяжении всего СМ. ФСГ и ЛГ ответственны за инициацию СМ внутри яичек - центрального органа репродуктивной оси (гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось) (рис. 2-1; см. цв. вклейку) [1].

Разделяют суточный и сезонный ритмы секреции ГнРГ. Сезонность ритма обусловлена наибольшей продукцией ГнРГ весной. Суточный ритм характеризуется циркадностью (ежедневная секреция, преимущественно утром) и носит импульсный характер (повышение концентрации гормона в крови в среднем происходит каждые 90-120 мин).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МЕЖДУ ГУМОРАЛЬНЫМ И НЕЙРОРЕГУЛЯТОРНЫМ ЗВЕНОМ

Андрогены - неотъемлемая часть СМ. Дигидротестостерон образуется в результате метаболизма тестостерона ферментом 5-α-редуктазой. И тестостерон, и дигидротестостерон регулируют экспрессию различных генов. Эстрогены тоже важны для СМ [2]. Во время дифференциации клеток Сертоли уровень эстрогенов в крови снижен до минимума. Во время препубертатного периода эстрогены инактивируют продукцию андрогенов клетками Лейдига. Тиреотропин играет ключевую роль в процессе СМ, отвечая за пролиферацию и развитие клеток Сертоли. Все эти гормоны за счет перекрестного взаимодействия между собой, с интерстицием яичек и клетками Лейдига активируют СМ. В дополнение к гормонам клетки Сертоли секретируют факторы роста, которые тоже играют роль в СМ. Трансформирующийся (α и β), инсулиноподобный и β-фибробластный факторы роста способствуют миграции клеток герментативного эпителия во время эмбрионального развития, пролиферации, регуляции мейоза и дифференциации клеток.

СТРОЕНИЕ И ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ЯИЧКА

Яички имеют эллипсоидную форму: длина - 4,5-5,1 см [3], ширина - 2,5-4 см, объем - 15-25 мл [4]. Они окружены соединительнотканной капсулой (tunica albugenea). СМ происходит преимущественно при температуре, которая на 2-4 °C ниже, чем общая температура тела (температура ядра). По заднему краю яички сочленены с придатками яичек, в которых берет начало семенной канатик. Яички выполняют 2 основные функции: синтез и секрецию гормонов (в основном тестостерона) и продукцию мужских гамет (сперматозоидов) (рис. 2-2; см. цв. вклейку) [5].

Клетки Лейдига

Клетки Лейдига занимают 5-12% объема яичек, постоянно, в зависимости от стадии СМ, меняют свою форму. Клетки Лейдига имеют зернистую цитоплазму, расположены по отдельности или объединены в группы посредством соединительной ткани. Клетки Лейдига - основной источник тестостерона. Воздействие ЛГ стимулирует клетки Лейдига к продукции и секреции тестостерона. Этот процесс по принципу отрицательной обратной связи подавляет или, наоборот, усиливает секрецию ЛГ аденогипофизом [6].

Основные функции тестостерона

Извитые семенные канальцы и клетки Сертоли

Стенки извитого семенного канальца (рис. 2-3; см. цв. вклейку) состоят из 3 слоев: 1) адвентиция - внешний слой представлен соединительной тканью; 2) средний слой - состоит из миоцитов; 3) перитубулярный слой - представлен собственной пластинкой, состоящей из коллагена. Изнутри извитые семенные канальцы покрыты клетками Сертоли, расположенными на базальной мембране и имеющими выросты цитоплазмы в просвет канальца. Около 40% объема яичка составляют клетки Сертоли, и примерно 40% из этой массы клеток Сертоли соединены контактами со сперматидами. Каждая клетка Сертоли образует контакты с 5 другими клетками Сертоли и контакты с 40-50 герментативными клетками на различных стадиях развития и дифференцировки.

Клетки Сертоли обеспечивают структурную, функциональную и метаболическую поддержку герментативным клеткам. Во время СМ сперматозоиды, находящиеся на более ранних стадиях развития, расположены ближе к базальной мембране и по мере созревания мигрируют в сторону просвета.

Клетки Сертоли работают как вспомогательные клетки для СМ: поставляют нутриенты для герментативных клеток во время их развития и участвуют в фагоцитозе герментативных клеток. Множественные контакты между клетками Сертоли и развивающимися герментативными клетками имеют большое значение для поддержки СМ при наличии соответствующей гормональной среды. ФСГ связывается с рецепторами на клетках Сертоли, результат этой стимуляции - секреция клетками Сертоли андроген-связывающего белка. Андроген - связывающий белок, при связи с тестостероном или дигидротестостероном повышает их активность, что способствует проникновению тестостерона в сперматиды, тем самым стимулируя СМ. Кроме того, клетки Сертоли секретируют ингибин, принимающий участие в регуляции секреции ФСГ аденогипофизом.

Сперматозоиды начинают вырабатываться во время пубертатного периода. Гистогематический барьер позволяет обеспечить микросреду для СМ в целях предотвращения иммунологической реакции в отношении семенников, так как сперматозоиды обладают антигенами, неизвестными для иммунной системы. Гистогематический барьер состоит из 2 отделов: базальный отдел, расположенный рядом с базальной мембраной извитых семенных канальцев, и адлюминальный отдел - ближе к просвету извитых семенных канальцев. Базальный отдел - место СМ для сперматогоний и сперматоцитов первого порядка, в то время как в адлюминальном отделе формируются сперматоциты второго порядка и сперматиды. Гистогематический барьер имеет 3 уровня: 1) контакты запирательного типа между клетками Сертоли, которые помогают отделить премейотические сперматогонии от остальных герментативных клеток; 2) эндотелиальные клетки капилляров; 3) перитубулярные миоциты. Гистогематический барьер яичек позволяет предотвратить автоагрессию иммунной системы в отношении сперматозоидов, сперматид и сперматоцитов, так как на их поверхности во время пубертатного периода формируются специальные антигены, неизвестные иммунной системе в первый год жизни [8-10, 15].

СПЕРМАТОГЕНЕЗ

Процесс дифференцировки диплоидных сперматогоний в сперма-тиды называют СМ. Это сложный процесс, во время которого тотипо-тентные стволовые клетки посредством деления либо образуют новые стволовые тотипотентные клетки (клетка, способная дифференцироваться в любой тип клеток), либо преобразуются в сперматозоиды. Этот процесс включает в себя как митотическое, так и мейотическое деление, а также процессы ремоделирования. СМ можно разделить на 3 фазы: 1) пролиферация и дифференцировка сперматогоний; 2) мейоз и 3) спермиогенез - сложный процесс, во время которого круглые сперматиды преобразуются в сперматозоиды посредством мейоза. Процесс СМ у мужчин дебютирует в пубертатном периоде и идет на протяжении всей жизни (рис. 2-4; см. цв. вклейку).

Герментативные клетки в извитых семенных канальцах расположены в высоко упорядоченной последовательности по направлению от базальной мембраны к просвету канальца. Сперматогонии лежат непосредственно на базальной мембране, по направлению к просвету, и по степени их созревания расположены сперматоциты первого и второго порядка. Барьер, сформированный за счет контактов запира-тельного типа клеток Сертоли, удерживает сперматогонии и ранние сперматоциты в базальном отделе, а все последующие клетки в адлюминальном отделе.

СПЕРМАЦИТОГЕНЕЗ

Спермацитогенез состоит из мейотической фазы, во время которой в результате мейоза сперматоциты первого порядка становятся гаплоидными сперматидами. Данный процесс происходит в базаль-ном отделе. Сперматоциты первого порядка после прохождения первого митотического деления образуют сперматоциты. Профаза первого митотического деления - наиболее продолжительная часть всего спермацитогенеза, соответственно, сперматоциты первого порядка имеют наибольшую продолжительность жизни. Сперматоциты второго порядка имеют короткую жизнь (1-2 дня) и, подвергнувшись второму митотическому делению, преобразуются в сперматиды [11].

СПЕРМИОГЕНЕЗ

Спермиогенез - это процесс, во время которого сперматиды дифференцируются в сперматозоиды, содержащие хроматин. Спермиогенез имеет 6 стадий, во время которых происходит созревание сперматид. В начале развития в сперматидах образуются аппарат Гольджи и митохондрии, возникают акросомальный пузырек, проксимальная центриоль и аксиальный филамент, далее формируется акросома, средняя часть сперматозоида и начинает развиваться хвостик. В конце этапа спермиогенеза происходит окончательное формирование сперматозоида [11].

СПЕРМИАЦИЯ

Созревший сперматид освобождается от клеток Сертоли и выходит в просвет извитых семенных канальцев, с этого момента его считают сперматозоидом. Этот процесс называют спермиацией. Сперматиды, развившиеся из одного сперматогония, связаны между собой посредством мостиков, через которые идет транспорт цито-плазматических продуктов. Клетки Сертоли тоже участвуют в спермиации, продвигая сперматиды по направлению к просвету извитого семенного канальца. Созревшие сперматиды размыкают контакты, отделяясь друг от друга и от герментативного эпителия, выходят в просвет семенных канальцев, в результате которого становятся сперматозоидами. Далее происходит окончательный процесс созревания, называемый капацитация, после которого сперматозоид способен к оплодотворению [9].

ОКОНЧАТЕЛЬНОЕ СОЗРЕВАНИЕ СПЕРМАТОЦИТОВ В ПРИДАТКЕ. КАПАЦИТАЦИЯ

Сперматозоиды из извитых семенных канальцев следуют в прямые семенные канальцы, где собираются в сеть яичка. В сети яичка происходят окончательные процессы созревания, и сперматозоиды выходят в семявыносящий проток. Эпителий придатков андрогензависим, выполняет секреторную и абсорбтивную функции. Придаток подразделяют на 3 функциональных отдела: головка, тело и хвост. Большую часть семенной жидкости, перенесенной сперматозоидами, всасывает эпителий головки придатка, что позволяет повысить концентрацию сперматозоидов в семенной жидкости в 10-100 раз. Больше половины сперматозоидов погибает, распадается и всасывается эпителием придатка. Остальные зрелые сперматозоиды расположены в хвосте придатка, который сужается в дистальном отделе, поэтому сперматозоиды могут быть подвижны в течение нескольких дней. После длительного полового воздержания сперматозоиды в хвосте придатка яичка сначала теряют способность к оплодотворению вследствие снижения их подвижности, а затем теряют и жизнеспособность. Но большая часть сперматозоидов в придатках яичек не способна к оплодотворению, так как еще не произошел финальный процесс СМ. Капацитация - заключительный шаг, необходимый для оплодотворения, эволюционное следствие развития системы хранения неактивных сперматозоидов в хвосте придатка. Сохранение оптимальной жизнеспособности и подвижности сперматозоидов требует достаточного количества тестостерона. Во время капацитации со сперматозоидом происходят ультраструктурные изменения: удаление с поверхности сперматозоида защитных факторов семенной жидкости; изменение организации акросомной мембраны сперматозоида за счет интеграции в нее гликопротеинов и различных липидов; увеличение внутриклеточного уровня кальция. В результате этих процессов сперматозоид получает способность к акросомальной реакции [12].

ПУТИ РЕГУЛЯЦИИ СПЕРМАТОГЕНЕЗА

Внутренний путь регуляции

Тестостерон, нейроэндокринные субстанции и факторы роста, секретируемые клетками Лейдига, воздействуют на: 1) рядом лежащие клетки Лейдига и клетки Сертоли; 2) кровеносные сосуды; 3) собственную пластинку извитых семенных канальцев. Кроме того, клетки Лейдига регулируют кровоток в микрососудах межтубулярного пространства. Клетки Лейдига поставляют нутриенты клеткам Сертоли, а также к тканям, лежащим вокруг извитых семенных канальцев, оказывая влияние на миофибробласты и перистальтику извитых семенных канальцев. Клетки Сертоли осуществляют транспорт факторов роста и стволовых клеток, при этом влияют на развитие стволовых клеток. Совокупность данных факторов называют независимой системой регуляции СМ в яичках [13].

Внешний путь регуляции

Гипоталамо-гипофизарная система контролирует СМ за счет импульсной секреции ГнРГ и выброса ЛГ. Клетки Лейдига вырабатывают тестостерон, который по механизму отрицательной обратной связи влияет на гипофиз, тем самым регулируя свою активность. Воздействие ФСГ на клетки Сертоли важно для созревания герментативных клеток. ФСГ и ЛГ необходимы для осуществления физиологического СМ. Функция яичек регулируется за счет взаимодействия как пара-кринных, так и эндокринных механизмов. Ингибин, секретируемый клетками Сертоли, после стимуляции ФСГ также по механизму обратной отрицательной связи воздействует на гипофиз. Ингибин - маркер нарушений СМ, который хорошо коррелирует со степенью его нарушения [14].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Яички - иммунологически привилегированный орган, так как гистогематический барьер создает микросреду, в которой происходит СМ. Процесс дифференцировки сперматогоний в сперматиды называют СМ, он происходит в извитых семенных канальцах. Во время СМ идет митоз и мейоз, а также ремоделирование сперматозоидов. СМ носит непрерывный характер. Сперматозоиды - высокоорганизованные специализированные клетки. СМ регулируется различными путями, как внутренними, так и внешними. Сперматозоиды претерпевают серию различных процессов, таких как капацитация и акросомальная реакция, до того как станут способны к оплодотворению. Придатки отвечают за хранение сперматозоидов. Воздействие лекарственных средств, гормонов и их метаболитов, повышение температуры в мошонке, токсины и радиация приводят к различным нарушениям в процессах СМ.

Литература

ЭКЗОГЕННЫЙ ТЕСТОСТЕРОН

За последние 15 лет заместительная гормональная терапия тестостероном стала одним из самых быстрорастущих рынков в мире с увеличением расходов в 4,5 раза [1], увеличением назначений на 90% и троекратным увеличением количества лиц, применяющих тестостерон [2, 3].

Так, в США уровень применения тестостерона резко вырос в период с 2000 по 2011 г., особенно в период с 2008 по 2011 г. [9, 10]. Между 2000 и 2008 гг. годовое назначение увеличено с 20,2 на 10 тыс. человеко-лет ^[2] до 41 на 10 тыс. человеко-лет, а в период между 2008 и 2011 гг. отмечено дальнейшее резкое увеличение назначений до 75,7 на 10 тыс. человеко-лет [4]. Кроме того, в США в 2011 г. большая часть мужчин, начавших терапию тестостероном, были в репродуктивном возрасте: 12,4% в возрасте 18-39 лет и 74% - 40-64 лет [4].

Используемые в медицинской практике виды терапии препаратами тестостерона

Применяют парентеральные препараты тестостерона в виде инъекций и трансдермальных лекарственных форм (гели, мази, кремы, пластыри), а также пероральные лекарственные формы в виде таблеток и капсул (табл. 3-1).

Способы введения тестостерона в организм выбирают, как правило, в зависимости от цели назначения препарата. Для заместительной гормональной терапии используют пероральные и трансдермальные формы, в то время как для повышения спортивных достижений с целью получения более высоких уровней гормона в крови целесообразно использовать инъекционные формы препарата.

Экзогенный тестостерон значительно ухудшает СМ, ингибируя гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось путем снижения уровня ФСГ, ЛГ и интратестикулярного тестостерона [5]. Считают, что этот эффект более распространен и сильнее выражен при использовании инъекционных форм по сравнению с топическими формами [6].

Большая часть мужчин репродуктивного возраста, которые принимают тестостерон, ошибочно считают, что тестостерон повышает фертильность, не зная о его контрацептивных эффектах. Это недоразумение не ограничено только пациентами и врачами неурологического профиля - 25% урологов сообщают, что они планируют использовать тестостерон для эмпирического лечения мужского бесплодия [6]. В США и Канаде провели исследование по изучению фертильности у 1540 мужчин, из них 7% применяли тестостерон [7], при этом в Канаде уровень назначения тестостерона составил 1,3% [8]. Следует отметить, что некоторые из этих мужчин могли страдать от недиагностированной тестикулярной недостаточности или генетических аномалий до начала терапии тестостероном, поэтому СМ мог не восстановиться после прекращения терапии тестостероном [6]. Следует иметь в виду, что тестостерон повышает потенцию, но обладает контрацептивным действием.

* Гепатоксичны и в ряде стран запрещены. ** В России не зарегистрированы. *** Снят с производства.

По данным исследований по мужской контрацепции, у большинства мужчин производство спермы восстановлено после прекращения терапии тестостероном [8, 9]. Наиболее продолжительные и обширные исследования в этой области показали, что после внутримышечного введения тестостерона в течение 30 мес медиана времени восстановления до исходного производства спермы после прекращения использования тестостерона составила 182 дня у всех 729 мужчин, за исключением 2 человек, у которых СМ восстановился лишь через 15 мес. У одного из этих двух мужчин параметры спермы восстановились до олигоспермии (концентрация сперматозоидов 13×10⁶ /мл), у другого пациента сохранялась тяжелая олигоспермия из-за обструкции эпидидимиса [9].

Liu [10] и соавт. проанализировали 30 исследований по оценке скорости, степени и особенностей восстановления СМ после использования тестостерона в качестве контрацептива. Восстановление концентрации сперматозоидов более 20×10⁶ /мл произошла у 90%, 96% и 100% мужчин через 12 мес, 16 мес и 24 мес соответственно. Благоприятные прогностические факторы для восстановления СМ включали пожилой возраст, азиатскую национальность, небольшую продолжительность лечения, применение короткодействующих препаратов тестостерона и исходно высокие фоновые концентрации спермы [10].

По данным исследований, в большинстве случаев азооспермия или тяжелая степень олигоспермии проходит через 4-12 мес после прекращения применения тестостерона или других анаболических стероидов [11, 12]. Задержка в восстановлении СМ может быть причиной того, что некоторые пары вынуждены прибегать к вспомогательным репродуктивным технологиям, таким как экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), которое сопряжено с медицинскими рисками и финансовыми затратами. Возможность других медицинских методов лечения, в том числе применение селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов [например, кломифен (Кломифен цитрат^♠ )], ингибиторов ароматазы и гонадотропина хорионического человека, для восстановления СМ не изучена [4, 7, 11-13].

Литература

ИНГИБИТОРЫ 5-АЛЬФА-РЕДУКТАЗЫ

Ингибиторы 5-α-редуктазы в организме человека блокируют превращение тестостерона в дигидротестостерон [1]. Эти препараты используют для лечения доброкачественной гиперплазии простаты (стандартная доза 5 мг в сутки), алопеции по мужскому типу (стандартная доза 1 мг ежедневно) [2] и в последнее время для профилактики рака предстательной железы, что вызывает споры среди специалистов в связи с противоречивыми данными [3]. Известны 2 первичные изоформы 5-α-редуктазы [4]. Финастерид ингибирует тип II 5-α-редуктазы, тогда как дутастерид ингибирует как тип I, так и тип II 5-α-редуктазы (табл. 3-2). Использование 5 мг финастерида ежедневно снижает сывороточный уровень дигидротестостерона приблизительно на 70%, а использование 0,5 мг дутастерида в сутки снижает уровень сывороточного дигидротестостерона на 90-95% [5, 6].

Воздействие на сперматогенез

Получены противоречивые результаты исследований по изучению влияния ингибиторов 5-α-редуктазы на СМ; но в целом у большинства мужчин эти препараты оказывают минимальное воздействие. В одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у мужчин с нормоспермией сравнивали использование дутастерида (0,5 мг в сутки), финастерида (5 мг в сутки) и плацебо в течение 1 года [7]. Общее количество сперматозоидов уменьшилось во время лечения на 34,4% в группе финастерида и на 28,6% в группе дутастерида с последующим возвратом к исходным значениям после прекращения терапии. Это снижение было статистически значимым; тем не менее, повлияло ли оно на фертильность, остается неясным.

Подгруппа приблизительно из 5% мужчин была более чувствительной к применению этих препаратов. Это проявилось уменьшением общего количества сперматозоидов менее 10% базовых уровней, что может привести к снижению фертильности.

Таким образом, считают, что ингибиторы 5-α-редуктазы могут снижать фертильность у некоторых мужчин [7].

Возросло число мужчин репродуктивного возраста, принимающих ингибиторы 5-α-редуктазы, поскольку финастерид был одобрен в дозе 1 мг в сутки для лечения мужчин с андрогенной алопецией. В двойном слепом 48-недельном плацебо-контролируемом исследовании по изучению влияния ежедневного приема 1 мг финастери-да на параметры спермы у фертильных мужчин было показано, что лечение не оказывало существенного влияния на объемы спермы, концентрацию сперматозоидов, общее количество и подвижность сперматозоидов или их морфологию [8].

Тем не менее существует подгруппа мужчин с возможно повышенной чувствительностью к воздействию финастерида на СМ. В исследовании у некоторых мужчин, получавших 1 мг финастерида в сутки в течение 57 мес, возникло бесплодие, однако после прекращения приема препарата среднее количество сперматозоидов выросло в 11,6 раза [9].

Этот факт позволяет предположить, что более длительное использование препарата может оказать значимое отрицательное воздействие на параметры спермы и что некоторые мужчины имеют повышенную чувствительность к изменению соотношения тесто-стерон/дигидротестостерон, вызываемого лечением ингибиторами 5-α-редуктазы. Однако убедительных доказательств для подтверждения этой гипотезы в настоящее время не существует. В одном из клинических случаев было описано увеличение индекса фрагментации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в сперме при терапии фи-настеридом [10]. В целом у большинства мужчин влияние на СМ при приеме ингибиторов 5-α-редуктазы минимально и обратимо.

Влияние на сексуальную функцию

Кроме воздействия на параметры спермы, у мужчин, принимающих ингибиторы 5-α-редуктазы, есть повышенный риск развития сексуальной дисфункции, в том числе эректильной дисфункции (ЭД), снижения сексуального желания и эякуляторной дисфункции (пост-финастеридный синдром) [11-13]. Данные о сексуальной дисфункции, вызванные ингибиторами 5-α-редуктазы и другими лекарственными средствами, имеют прямое отношение к дискуссии о бесплодии, что не принимают во внимание врачи [14]. Важно отметить, что ингибиторы 5-α-редуктазы часто используют молодые люди для профилактики выпадения волос, и все большее количество литературы предполагает их назначение для предотвращения рака простаты. Вопросы о сексуальной дисфункции - важная часть изучения причины любого бесплодия.

Считают, что расстройства в сексуальной сфере вследствие приема ингибиторов 5-α-редуктазы вызваны изменениями нейростероид-ных уровней в спинномозговой жидкости у мужчин, принимающих финастерид [15, 16]. Эти результаты подтверждены рядом крупных рандомизированных исследований. В двух годовых исследованиях мужчины, принимающие 1 мг финастерида ежедневно, имели больше сексуальных побочных эффектов, чем мужчины в группе плацебо (4,2% против 2,2%); сексуальное желание было снижено у 1,9% против 1,3%; 1,2% по сравнению с 0,7% имели эякуляционную дисфункцию и 1,4% в сравнении с 0,9% имели ЭД соответственно.

Аналогичные результаты получены при приеме финастерида в дозе 5 мг ежедневно. Четырехлетнее рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по долгосрочной эффективности и безопасности проскара (PLESS) обнаружило, что ежедневный прием 5 мг финастерида у 3040 мужчин с аденомой предстательной железы приводит к побочным эффектам в сексуальной сфере в 15% случаев [17].

В другом исследовании у 2342 мужчин, принимающих финастерид в дозе 5 мг в сутки или плацебо в течение 1 года, в группе финастерида отмечены снижение полового влечения (3,1% против 1,2%), ЭД (6,8% в сравнении с 3,2%) и эякуляторная дисфункция (2,3% по сравнению с 0,5%), которые регистрировали чаще, чем у мужчин в группе плацебо [18]. Аналогичным образом в канадском двухлетнем исследовании по изучению безопасности и эффективности проскара (PROSPECT) с участием 472 мужчин ежедневная терапия финастеридом в дозе 5 мг привела к снижению сексуального желания (10% против 6,4%), ЭД (15,8% по сравнению с 6,3%) и эякуляторной дисфункции (7,7% против 1,7%) по сравнению с группой плацебо [19].

В шестилетнем рандомизированном контролируемом исследовании изъятия препарата вследствие неблагоприятного сексуального события составили 0,2% для плацебо, 0,7% для финастерида 1 мг в сут и 1,3% для финастерида 5 мг в сут [20]. Аналогичным образом в исследовании PLESS отмены препарата вследствие неблагоприятных событий сексуального характера составили 2% в группе плацебо и 4% в группе финастерида [17].

Большую озабоченность вызывает факт сохранения половой дисфункции у некоторых мужчин даже после прекращения использования ингибиторов 5-α-редуктазы. В исследовании PLESS постоянная сексуальная дисфункция сохранена у 50% пострадавших пациентов после прекращения терапии финастеридом [17]. Средняя продолжительность дисфункции половой сферы составила 40 мес, а 20% заболевших мужчин отмечали продолжение негативных сексуальных эффектов более 6 лет [24].

Для дутастерида были выявлены аналогичные неблагоприятные эффекты, как и у финастерида, включая снижение сексуального желания, эякуляторную дисфункцию и гинекомастию [5, 12, 25-27]. Данные по безопасности и переносимости, полученные в нескольких больших слепых плацебо-контролируемых исследованиях дута-стерида по сравнению с плацебо, показали, что снижение полового желания, эякуляторная дисфункции и ЭД возникали более часто в группе дутастерида, чем в группе плацебо (4% по сравнению с 2%, 2% по сравнению с 1% и 7% против 4% соответственно) [12].

Литература

АЛЬФА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Блокаторы α-адренорецепторов, как правило, используют для лечения симптомов нижних мочевых путей или доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Эти лекарства эволюционировали от неспецифических α-адреноблокаторов, используемых для лечения гипертензии, к более селективным блокаторам α-1-адренергических рецепторов. α₁ - Адреноблокаторы ингибируют эффекты симпатической иннервации гладкой мускулатуры дистального мочеточника, внутреннего сфинктера шейки мочевого пузыря и мужского репродуктивного тракта, а также предстательной железы. Существуют 3 подтипа α-1-адренорецепторов: α-1A, α-1B и α-1D.

Нарушение фертильности при применении α-адреноблокаторов происходит вследствие эякуляторной дисфункции, начиная от ретроградного семяизвержения далее к снижению эякуляторного объема и (или) нарушению силы семяизвержения. Традиционно считают, что ретроградная эякуляция вызвана ингибированием α-1A-рецепторов.

Было показано, что механизм связан с торможением высвобождения семени из семенных канатиков и ингибированием α-1A-рецепторов семявыносящего протока и эпидидимальных α-1A-рецепторов, что приводит к снижению сократительной способности обеих структур [1-3]. В рандомизированном трехстороннем перекрестном исследовании у здоровых мужчин лечение высокими дозами тамсулозина (0,8 мг), ал-фузозина (10 мг) или плацебо показало, что уменьшение объема эякулята более чем на 20% (не вызванного ретроградной эякуляцией) было значительно чаще для применения тамсулозина (89,6%) по сравнению с альфузозином (20,8%) или плацебо (12,5%) [4]. Кроме того, у 35% мужчин тамсулозин привел к полной анэякуляции по сравнению с отсутствием таковой в группах альфузозина и плацебо [4]. По-видимому, эти различия существуют потому, что тамсулозин избирателен для α-1A-адренергического рецептора, в то время как алфузозин неселективен в отношении подтипов α-1-рецепторов в шейке мочевого пузыря.

Степень специфичности по отношению к α-1A-рецепторам и доза препарата оказывают влияние на степень эякуляторной дисфункции [5]. Метаанализ специально исследовал сексуальные неблагоприятные эффекты α-адреноблокаторов. Нарушение эякуляции более распространено у мужчин, получавших α-адреноблокаторы, в целом по сравнению с плацебо (отношение рисков 5,88); лечение тамсулозином имело отношение шансов 8,58 (p=0,006) по сравнению с 32,5 для силодозина (p <0,0001). Доксазозин и теразозин были связаны с риском эякуляторной дисфункции не выше, чем при приеме плацебо [6]. Увеличение побочных эффектов дозозависимо и тоже связано с повышенной селективностью к α-адренорецепторам; сило-дозин наиболее селективен в отношении α-1A-рецепторов [6, 7]. Для большинства других α-адреноблокаторов эякуляторную дисфункцию встречают в 0,1-1,5% случаев [7, 8]. Воздействие на объем эякулята обратимо, объем восстанавливается после отмены препарата [3].

Применение α-адреноблокаторов может привести к снижению либидо у 1-2% мужчин, особенно при приеме тамсулозина 0,8 мг [8]. Кроме того, у 3,8% мужчин, принимающих тамсулозин, возможна ЭД [8]. Исследования по оценке частоты ЭД и изменения либидо у мужчин, принимающих другие α-адреноблокаторы, отсутствуют.

Был продемонстрирован отрицательный эффект α-адреноблокаторов на параметры спермы. У здоровых мужчин, принимающих тамсулозин 0,8 мг ежедневно или альфузозин 10 мг в сут, изменилось количество сперматозоидов (снижение на 54,6×10⁶ с тамсулозином и увеличение на 46,2×10⁶ с альфузозином), а также произошло снижение подвижности сперматозоидов на обоих препаратах (13,8% для тамсулозина и 0,4% для альфузозина); объем эякулята уменьшился на 2,4 мл на тамсулозине и возрос на 0,3 мл на альфузозине. Постэякуляторная концентрация спермы в моче не изменена в обеих группах [8]. Эти результаты трудно экстраполировать на другие α-адреноблокаторы, поскольку сродство к различным α-1-рецепторам может соответствовать различным эффектам на параметры семенной жидкости.

Литература

ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ

Циклические нуклеотидные ФДЭ-ферменты выборочно катализируют гидролиз циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и (или) циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Ингибиторы ФДЭ широко используют в урологии, чтобы способствовать повышению цАМФ и цГМФ, для инициирования эндоваскулярного расслабления гладких мышц, что необходимо при лечении ЭД. СМ регулируют путем цАМФ-зависимого механизма с экспрессией аденилатциклазы сперматогониями, которая достигает пика в начале раннего мейоза [1].

Примечание. http://medi.ru/doc/260142.htm

Семейство ФДЭ состоит из 11 изоформ, известно, что некоторые из них экспрессирует сперма [58]. ФДЭ-5 человека в основном локализована в жгутиках сперматозоидов, регулируя уровни цГМФ и модулируя мобильность спермы [3]. Считают, что ФДЭ-5 вызывает индукцию акросомной реакции спермиев через увеличение цГМФ [60]. ФДЭ присутствуют в гипофизе, предстательной железе, клетках Лейдига и развивающихся зародышевых клетках в яичках и участвуют в капацитации спермы [5, 6].

Было исследовано влияние различных ингибиторов ФДЭ на СМ и мужскую фертильность. В результате исследования, проведенного со спермой 30 субфертильных мужчин путем инкубации сперматозоидов, показано, что при инкубации сперматозоидов с ингибитором ФДЭ-4 подвижность сперматозоидов возрастала, в то время как инкубация сперматозоидов с ингибитором ФДЭ-1 не оказала никакого влияния на подвижность сперматозоидов. Ингибирование ФДЭ-1 активирует рецепторы андрогена, что не отмечено при ингибировании ФДЭ-4 [2].

Пероральное введение 100 мг силденафила, селективного ингибитора ФДЭ-5, привело к появлению препарата в эякуляте в концентрации 0,1-0,3 ммоль/л у человека [64], что указывает на возможное влияние ингибиторов ФДЭ-5 на выработку спермы и ее функции. Lefièvre и соавт. [7] показали, что силденафил in vitro стимулирует подвижность человеческой спермы и капацитацию, но не акросомальную реакцию. Тем не менее Burger и соавт. [8] продемонстрировали, что инкубация в пробирке человеческой спермы как фертильных, так и бесплодных мужчин с силденафилом не оказала существенного влияния на моторику, жизнеспособность, целостность спермы или способность к пенетрации ооцитов хомяков.

В 2007 г. Glenn и соавт. [4] продемонстрировали рост подвижности человеческой спермы и преждевременную акросомальную реакцию в исследованиях in vitro с силденафилом. Другие исследования у людей показали противоречивые результаты: два проспективных рандомизированных контролируемых исследования применения разовой дозы силденафила мужчинами не показали никаких изменений в параметрах семенной жидкости [14, 15]; однако два других исследования показали увеличение подвижности сперматозоидов и линейной скорости [11].

Варденафил, селективный ингибитор ФДЭ-5, определяют в эякуляте здоровых мужчин в течение 90 мин после приема в дозе 20 мг. Уровни концентрации варденафила и его первичного метаболита в семенной жидкости соответствуют 49% и 71% их плазменной концентрации [16]. В 2007 г. Jarvi и соавт. [16] выполнили двойное слепое плацебо-контролируемое с параллельными группами мультицентровое исследование у 200 человек, рандомизированных для ежедневного приема силденафила 100 мг, варденафила 20 мг или плацебо в течение 6 мес. В итоге исследователи не обнаружили различий в параметрах семенной жидкости или репродуктивных гормонов между группами.

Вышеприведенные данные указывают на противоречивость полученных результатов в отношении влияния ингибиторов ФДЭ-5 на параметры спермы человека по данным исследований in vivo и in vitro [17, 18].

Тадалафил, ингибитор ФДЭ с пролонгированной активностью, по сравнению с силденафилом и варденафилом ингибирует ФДЭ-11 и ФДЭ-5, что может привести к аддитивным эффектам. В одном из первых исследований у собак ежедневный прием тадалафила в течение 12 мес привел к атрофии семенного эпителия у 20-100% собак и олигоспермии у 40-75% собак [19].

Для дальнейшего изучения этих эффектов были проведены исследования на экспериментальной модели нокаутных ФДЭ-11 мышей. У мышей, лишенных экспрессии ФДЭ-11, отмечали 24% снижение продукции спермы по сравнению с продукцией спермы от дикого типа мышей [9]. Нокаутные мыши ^[3] тоже имели пониженную концентрацию спермы и жизнеспособность сперматозоидов.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном Хеллстром и соавт. [20], опубликованном в 2003 г., здоровые мужчины с нормальными параметрами спермы принимали либо плацебо, либо тадалафил в дозе 10 мг или 20 мг в сут в течение 6 мес. Не было выявлено различий в параметрах спермы или уровне половых гормонов между группами [20].

В противоположность этому последующее небольшое проспективное рандомизированное двойное слепое перекрестное клиническое исследование, в котором 18 бесплодных мужчин (более молодых, чем мужчины в исследовании Хеллстрома и соавт.) получали 50 мг силде-нафила либо 20 мг тадалафила, показало, что лечение силденафилом привело к увеличению подвижности спермы (в среднем 37,0% против 28,5%), тогда как прием тадалафила привел к уменьшению подвижности (в среднем на 21,5% против 28,5%) по сравнению с базовыми значениями [21]. Эти данные свидетельствуют о другой реакции спермы на прием тадалафила бесплодными и более молодыми мужчинами по сравнению с исследованиями, проведенными Хеллстромом и соавт. [20] и Ярви и соавт. [16], которые включили в исследование 70 здоровых добровольцев с нормальными показателями спермограммы. Результаты могут также отражать различные эффекты, полученные от ингибирования различных форм диэстеразы: например, ингибирования ФДЭ-11 в сравнении с ингибированием ФДЭ-5.

Нокаутные мыши - важные модели для исследования генов животных, которые были секвенированы, но функция которых неизвестна. Инактивируя специфический ген у мыши и изучая изменения ее фенотипа (поведения, внешнего вида), исследователи часто могут сделать выводы о функции данного гена.

Мышь - ближайший к человеку модельный организм, к которому можно применять подобную методику исследования, даже для крыс ее применение гораздо сложнее. Поэтому мышей широко используют в исследованиях, касающихся физиологии человека.

Литература

ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Психотропные препараты используют во всех возрастных группах. Они, как известно, влияют на либидо, эректильную и эякуляторную функции. Наиболее широко применяют в клинической практике 2 типа психотропных препаратов: трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина (серотонина). Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) и лекарства для лечения биполярных расстройств, такие как литий, тоже широко назначают. Многие из этих препаратов имеют антихолинергические ^[4], α-блокирующие и (или) дофаминергические свойства.

Психотропные вещества влияют на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось на нескольких уровнях: блокируют дофаминовые рецепторы, а также ингибируют захват дофамина и (или) увеличивают содержание дофамина и пролактин-рилизинг-фактора, что приводит к гиперпролактинемии и подавлению гипоталамо-гипофизарно-го-надной оси, а также ведет к снижению уровня тестостерона и нарушению связывания ЛГ клетками Лейдига [1, 2].

Увеличение уровня дофамина, кроме того, может подавлять высвобождение ГнРГ гипоталамусом, в результате этого снижаются уровни ФСГ и ЛГ.

Психотропные препараты могут также изменять уровни гормон-связывающих белков, которые влияют на биодоступность половых стероидных гормонов. И наконец, психотропные лекарственные средства могут влиять на фертильность путем ингибирования высвобождения холинергических и α-адренорецепторных нейротрансмит-теров из тазовых нервов, что также оказывает негативное воздействие на либидо вследствие их седативных свойств.

Лечение с помощью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) увеличивает серотонин-опосредованную секрецию пролактина, хотя степень влияния различна среди препаратов в этом классе. У мужчин СИОЗС часто используют урологи для лечения преждевременной эякуляции или для уменьшения тревоги, связанной с ЭД. Однако продолжительное применение этой группы препаратов может привести к возникновению в 50-60% случаев ЭД и задержке эякуляции или ее полному отсутствию [3]. Использование пароксетина оказывает наибольшее влияние на эякуляцию, далее следует флуоксетин и сертралин.

Было показано в исследованиях in vitro, что СИОЗС также имеют прямой спермицидный эффект. Предположительно, он вызван окислительным фосфорилированием митохрондрий или воздействием на мембраны сперматозоидов [4].

В 2007 г. Tanrikut и соавт. [5] в исследовании обнаружили повышение фрагментации ДНК спермы при приеме СИОЗС.

Это было подтверждено в 2008 г. Safarinejad и соавт. [6], которые показали, что при использовании СИОЗС возрастает повреждение ДНК и ограничивается подвижность сперматозоидов независимо от того, какой конкретно препарат этой группы применяли. Кроме того, исследователями была выявлена корреляция повреждения ДНК и снижения подвижности сперматозоидов с продолжительностью лечения.

Tanrikut и соавт. [7] в проспективном исследовании у 35 мужчин, принимавших пароксетин в течение 5 нед, показали повышение фрагментации ДНК во время лечения по сравнению с исходным состоянием (30,3% против 13,8%). При приеме пароксетина отношение шансов к фрагментации ДНК в сперме составило 9,33. При этом в данном исследовании не были выявлены механизмы, лежащие в основе увеличения фрагментации ДНК.

Небольшие исследования показали, что трициклические антидепрессанты оказывают сходные с СИОЗС эффекты на сперму, уменьшая объем эякулята и подвижность сперматозоидов [8]. Было показано, что трициклические антидепрессанты in vitro снижают подвижность сперматозоидов в зависимости от дозы [9].

Фенотиазины, трициклические соединения с антипсихотическими и антигистаминными свойствами (например, хлорпромазин и прометазин), тоже через гиперпролактинемию оказывают влияние на сексуальные функции [1, 3, 4, 11], а ингибиторы МАО могут привести к анэякуляции [10].

Лития карбонат снижает либидо и вызывает ЭД путем уменьшения уровней дофамина в центральной нервной системе (ЦНС) [11]. Было показано, что снижение уровня дофамина в ЦНС приводит к снижению половых рефлексов и сексуальной мотивации [13]. У крыс введение лития приводило к дозозависимому снижению концентрации сперматозоидов, их подвижности и нарушению морфологии, а также к снижению способности к деторождению [14, 15]. Гистологический анализ семенников животных, обработанных литием, показал существенные морфологические изменения зародышевых клеток животных по сравнению с контрольной группой, включая потерю клеточной адгезии. В исследованиях in vitro было показано, что литий уменьшает жизнеспособность сперматозоидов [10].

Литература

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Использование большинства антигипертензивных средств связано с сексуальной дисфункцией, которая нарушает фертильность [2]. Как известно, β-адреноблокаторы вызывают сексуальную дисфункцию вследствие их влияния на симпатическую иннервацию.

Количественный обзор показал, что частота сексуальной дисфункции у мужчин, принимающих β-адреноблокаторы, составила 21,6% по сравнению с 17,4% в группе плацебо. Также прием β-адреноблокаторов был связан со значительно повышенным риском развития ЭД (отношение рисков 1,22) [2]. Аналогичные результаты были получены и в других исследованиях [3].

Некоторые животные модели позволяют предположить, что β-адреноблокаторы могут также оказывать сперматотоксические эффекты и воздействовать на развитие гонад, хотя механизмы, лежащие в основе этих выводов, не изучены [4]. По сравнению с группой контроля у мышей, получавших пропранолол, уменьшился эпиди-димис, простата и вес семенных пузырьков и снизились уровни тестостерона, ФСГ и ЛГ [4]. Мыши, которые в эксперименте получали пропранолол, имели меньшее количество первичных сперматоцитов, вторичных сперматоцитов и сперматид, низкую плотность и подвижность спермы, а также имели большую частоту резорбции плода, что привело к снижению числа потомков по сравнению с контрольными мышами [4].

С предыдущим исследованием согласованы результаты, полученные исследователями у крыс, получавших β-адреноблокаторы. У животных были зарегистрированы более низкая масса половых органов, более низкая подвижность, измененная морфология спермы и снижение уровня тестостерона. Установлено, что эти эффекты были обратимыми. Полное восстановление отмечено через 60 дней после отмены β-адреноблокатора [5]. Два исследования in vitro показали, что пропранолол может ингибировать подвижность сперматозоидов у человека в лабораторных условиях [6, 7]. Подобные клинические исследования не проводили.

Кроме того, диуретики потенциально могут влиять на половую функцию за счет воздействия на симпатическую иннервацию кровеносных сосудов, подобно β-адреноблокаторам. Гидрохлоротиазид уменьшает приток крови в половом члене, а спиронолактон обладает антиандрогенной активностью за счет ингибирования процесса С17 гидроксилирования, снижения продукции тестостерона, увеличения преобразования тестостерона в эстрогены и ослабления связывания дигидротестостерона с андрогенными рецепторами [8]. Эти эффекты могут привести к снижению либидо и эректильной функции. У крыс, получавших спиронолактон, было отмечено снижение содержания сперматозоидов в эякуляте, при этом не снизилась плодовитость [9].

У людей спиронолактон может вызвать гинекомастию, снижение подвижности сперматозоидов и плотности спермы [10, 11]. Механизмы, лежащие в основе неблагоприятного влияния диуретиков на концентрацию спермы и ее функциональные свойства, не изучены.

Среди антигипертензивных препаратов ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) имеют, возможно, самые разнообразные эффекты на физиологию человека. АПФ - это экто-протеины, обнаруживаемые повсеместно в тканях млекопитающих. В последнее время активно изучают роль АПФ в мужской фертильности. Была обнаружена специфическая тестикулярная форма АПФ, присутствующая исключительно в мужских зародышевых клетках после мейоза [12]. Мыши, которые не экспрессируют тестикулярную форму АПФ, имеют нормальные параметры спермы, но при этом у них выявлен дефект связывания спермы с ооцитами в zona pellucida [13].

В гене АПФ обнаружен инсерционно-делеционный полиморфизм, связанный с инсерцией (I) или делецией (D) Alu повтора, размером 287 п.н. в интроне 16 гена АПФ.

Мужчины, имеющие в гене AПФ вариант, характеризуемый D/D или I/D, имеют снижение общего количества сперматозоидов, их подвижности, количества нормальных форм, индекса активности акрозина, гипоосмотического теста и более высокие маркеры окислительного стресса семени по сравнению с мужчинами с генотипом АПФ I/I [14]. Ученые считают, что тестикулярный АПФ имеет решающее значение для фертилизации и может отсутствовать в сперме бесплодных пациентов.

Несмотря на то что вышеупомянутые данные свидетельствуют о клинически негативном влиянии ингибиторов АПФ на мужскую фертильность, в целом данные противоречивы. В одном исследовании на крысах установлено, что лечение лизиноприлом привело к увеличению количества сперматозоидов и повышению их моторики [16], но другое исследование показало снижение плотности спермы, подвижности и акросомальной реакции [17]. Одно из немногих исследований по изучению человеческой спермы обнаружило, что инкубация в пробирке спермы 12 фертильных мужчин с каптопри-лом привела к снижению подвижности спермы [18]. В целом хотя роль тестикулярных АПФ в мужской фертильности все более очевидна, еще предстоит в будущем оценить эффект препаратов, которые ингибируют АПФ.

Ионы кальция играют ключевую роль для функционирования спермы, ее моторики, капацитации и акросомной реакции [19]. Как полагают, во время капацитации возрастает уровень кальция в семенной жидкости, чтобы уменьшить отток холестерола; холестерол тоже становится частью плазматической мембраны, высвобождая углеводы (маннозу), блокирующие рецепторы головки спермия, вовлеченной в акросомную реакцию [19].

Тем не менее клинический эффект блокаторов кальциевых каналов на параметры и функцию спермы не ясен. Исследования на крысах показали, что лечение нимодипином приводит к снижению плотности и подвижности спермы, акросомальной реакции и пенетрации zona pellucida. Аналогичные исследования были проведены с нифедипином, верапамилом и дилтиаземом, которые подтвердили эти выводы, кроме того, в дополнение было отмечено снижение размеров приплода [19].

По аналогии у мышей, получавших нифедипин, уменьшились размер семенников и производство спермы, которое было связано с приостановкой СМ. Наконец, инкубация спермы хомяков с верапамилом привела к снижению акросомной реакции, а инкубация сперматозоидов человека с нифедипином привела к уменьшению подвижности спермы. Тем не менее у людей при приеме блокаторов кальциевых каналов никаких изменений в скорости оплодотворения в циклах ЭКО или фертильности в парах, желающих забеременеть естественным образом, не было замечено, что, по-видимому, противоречит результатам экспериментальных исследований на животных [19].

Литература

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ВАЗОДИЛАТАТОРЫ

Пентоксифилин - периферический вазодилататор, улучшающий микроциркуляцию, обладающий сосудорасширяющими, анги-опротективными, антиагрегационными свойствами. Пентоксифилин повышает внутриклеточный уровень цАМФ в сперматозоидах. В экспериментах in vitro пентоксифилин повышает подвижность сперматозоидов и улучшает акросомальную реакцию [1]. На основе данных наблюдений проводили исследования in vivo, результаты которых не подтвердили гипотезу [2, 3]. Хотя некоторые исследования на малочисленных группах показали улучшение параметров сперматозоидов (подвижности и количества) после приема пентоксифилина [4], данные, подтверждающие эти результаты в рандомизированных клинических исследованиях, в настоящий момент отсутствуют. Уровень доказательности «D».

Литература

АНТИБИОТИКИ

Интерпретация воздействия антибиотиков на мужскую фертиль-ность затруднена вследствие того, что лежащее в основе инфекции воспаление может также негативно влиять на мужскую фертильность.

Было обнаружено, что некоторые антибиотики сперматотоксичны, при этом следует отметить, что большинство знаний было получено из ранних исследований, проведенных при отсутствии современных научных методов. Для этих антибиотиков механизм, лежащий в основе сперматотоксических эффектов, неизвестен.

Несмотря на то что большинство данных не окончательны, обсуждаемые ниже препараты следует использовать с осторожностью у мужчин, партнерши которых хотят достичь беременности.

В нескольких исследованиях изучали эффекты цефалоспоринов и (или) пенициллинов на мужскую фертильность. Эти препараты ингибируют синтез клеточной стенки бактерий и не воздействуют на клетки млекопитающих.

В исследованиях in vitro, проведенных с 1998 г., антибиотики, в том числе амоксициллин, культивировали в течение 24 ч со спермой нормоспермических мужчин [6]. Для амоксициллина было показано, что он не влияет на характер спермы, хотя в высоких дозах препарат ухудшал ее жизнеспособность [6]. При инкубации спермы с производным пенициллина, пеницилламином, который не имеет антибиотической функции, было показано, что он инициирует капацитацию ^[5] [7]. В одном из исследований показано, что терапевтические дозы бензилпенициллина (Пенициллина G натриевая соль^♠ ) приводят к прекращению СМ у крыс после лечения в течение 8 дней [8].

Ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм] снижает способность некоторых бактерий использовать фолиевую кислоту. В исследовании in vitro, опубликованном в 1998 г., показано, что высокие концентрации ко-тримоксазола [сульфаметоксазол + триметоприм] привели к уменьшению подвижности сперматозоидов на 34% [6]. В нескольких исследованиях оценивали эффекты этого комбинированного препарата в организме человека. В одном исследовании 40 бесплодных мужчин с бактериологически положительной спермой пролечивали ко-тримоксазолом [сульфаметоксазол + триметоприм] в течение 14-17 дней, что привело к различным результатам: у части мужчин количество сперматозоидов уменьшилось на 37%, а у другой части возросло на 42% [9].

В противоположность этому в другом исследовании не было обнаружено никаких изменений в параметрах семенной жидкости после 1 мес лечения ко-тримоксазолом [сульфаметоксазол + триметоприм] у мужчин с бактериологически положительной спермой [10].

Было показано, что нитрофурантоин приводит к блокированию СМ, снижает количество сперматозоидов и подвижность спермы при высоких концентрациях. Вероятно, этот эффект был связан с неспособностью клеток семенников метаболизировать углеводы и кислород [11, 12].

В исследовании, проведенном в 1957 г., показано, что введение нитрофурантоина в дозе 10 мг/кг в сут приводило к временной приостановке СМ у 19% мужчин и снижению количества сперматозоидов у 17% мужчин [14]. Тем не менее этим эффектом не обладали более низкие дозы, которые обычно используют в терапевтических целях.

Тетрациклин и эритромицин - макролидные антибиотики, которые связываются с бактериальными рибосомными субъединицами. Проведенные исследования привели к противоречивым результатам. Несколько исследований показали негативное воздействие этих препаратов на мужскую фертильность. Одно двойное слепое контролируемое испытание у 78 мужчин с астеноспермией показало, что эритромицин не оказывает никакого влияния на параметры спермы [15].

И наоборот, в исследованиях in vitro 1998 г. было установлено, что тетрациклин при таких низких концентрациях, как 2,5 мкг/мл, приводил к ингибированию подвижности сперматозоидов, и при приеме в дозе 50 мкг/мл все сперматозоиды были статичны. Эритромицин затрагивал подвижность сперматозоидов при концентрациях >100 мкг/ мл [7]. Аналогичные результаты были получены в более раннем исследовании, которое показало, что при высоких дозах эритромицин обратимо нарушал подвижность сперматозоидов или обладал спермицидным эффектом [16].

Доксициклин. Во многих работах указано на положительное влияние доксициклина на мужскую фертильность. Причем это влияние не всегда связано с антибактериальными свойствами препарата.

Инфекционные и воспалительные заболевания составляют примерно 15% всех причин мужского бесплодия, и ведущая нозология среди них - хронический простатит/синдром хронической тазовой боли. Инфекционные агенты обнаруживают при бесплодии крайне часто, и среди практикующих врачей существует тенденция к частому назначению антибиотиков вне зависимости от результатов (и их наличия) бактериального посева секрета простаты. Доксициклин - представитель тетрациклиновых антибиотиков с широким спектром антимикробной активности и один из рекомендованных урологическими сообществами антибиотиков для лечения бактериального простатита. Доксициклин успешно применяют в клинической практике, и по его влиянию на параметры качества сперматозоидов (количество, подвижность, морфология) накоплен достаточно большой объем данных.

При астенозооспермии, ассоциированной с уреаплазменной инфекцией, лечение доксициклином ассоциировано с увеличением живых и подвижных сперматозоидов, нормализацией спермограммы [17]. Применение доксициклина также благоприятно отражено в тесте на пенетрацию яйцеклетки, приводя к улучшению пенетрации. В дальнейшем улучшение подтверждали последующей успешной беременностью партнерши. Доксициклин также улучшал показатели качества спермы в двойном слепом проспективном исследовании при эпидидимопростатовезикулите у бесплодных мужчин. В другом исследовании доксициклин в дозе 100 мг в сут на протяжении 14 дней улучшал показатели качества спермы при простатовезикулоэпидидимите, простатите, простатовезикулите. Влияние доксициклина на сперматозоиды после их криоконсервации и оттаивания выражено в снижении их гиперактивации (гиперактивацию оценивали по интенсивности движения, большой амплитуде латерального смещения головки, высокой криволинейной скорости, линейному и нелинейному перемещению). Положительное действие доксициклина на показатели фертильности связано, в частности, с его выраженной антиоксидантной активностью и снижением синтеза провоспалительных цитокинов интерлейкин-2 и интерлейкин-8 [18]. В исследованиях на животных (мыши, режим приема доксициклина - 2,5 мг/кг каждый второй день в течение 28 дней) показано, что доксициклин проявляет протективные свойства как антиоксидант и защищает сперматоциты от оксидативного стресса. Существует очень небольшое количество исследований, в которых был продемонстрирован неблагоприятный эффект доксициклина в отношении СМ. Так, в одной из работ использовали крыс в качестве модели. В течение 10 дней животным вводили ряд антибиотиков, в том числе доксициклин в дозе 3 мг/кг/сут, и на 11 сут наблюдали снижение относительного количества гаплоидных клеток методом проточной цитометрии. При исследовании на 56 сут наблюдали обратимость эффекта. Во втором исследовании в качестве модели применяли самцов мышей, которым с питьевой водой ad libitum вводили доксициклин в 3 расчетных дозах - 1,4, 2,8 и 5,6 мг/ кг/сут либо тетрациклин. Авторы отмечают негативные изменения в репродуктивной системе животных по сравнению с контрольной группой [19].

Сульфасалазин, препарат, используемый для лечения неспецифического язвенного колита и ревматоидного артрита, обладает противовоспалительным действием, но, кроме того, также имеет антибиотические свойства из-за сульфаниламидного компонента. Было показано, что этот препарат обладает сперматотоксическими эффектами и вызывает уменьшение количества сперматозоидов, снижение их подвижности и морфологии, а также снижение уровня сывороточного тестостерона.

Точный механизм действия неизвестен, однако в исследовании, проведенном у животных в 2009 г., было показано, что лечение сульфа-салазином привело к повышению уровня активных форм кислорода в семенниках, что указывало на потенциальную роль окислительного стресса в повреждении спермы при приеме сульфасалазина.

Сульфасалазин может также влиять на акросомную реакцию, воздействуя на мембраны спермы во время их созревания при прохождении через придатки путем эпидидимальной (но не тестикулярной) экспрессии генов; однако эти эффекты были продемонстрированы только на крысиной модели [21].

Аминогликозиды, включая неомицин и гентамицин, отрицательно влияют на СМ. Назначение этих антибиотиков перед операцией на простате привело к прекращению мейоза первого порядка спермато-цитов и увеличению количества форм с аномальной морфологией [9]. Аналогичным образом лечение хронических урологических воспалительных состояний неомицином отрицательно влияло на количество сперматозоидов, их концентрацию и подвижность [13]. Эти данные были подтверждены также на животных моделях [13].

В 2008 г. было показано, что антимикробный пептид субтилозин ^ρ обладает антимикробной активностью по отношению к Gardnerella - признанному этиологическому фактору развития бактериального вагиноза. У мужчин субтилозин^ρ ухудшает производство спермы в зависимости от дозы [22].

Литература

АНТИМИКОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Кетоконазол - антифунгальный препарат, подавляющий продукцию стерола грибами, негативно влияет на мужскую фертильность. В моделях доклинических экспериментальных исследований на мышах было установлено, что кетоконазол ингибирует синтез тестостерона клетками Лейдига [1]. Более того, кетоконазол уменьшает плотность хвоста придатка яичка и подвижность сперматозоидов, приводя к снижению фертильности у мышей [2]. 129 исследований у грызунов показали, что при длительном применении снижается подвижность спермы [8, 9]. In vitro кетоконазол вызывает снижение подвижности сперматозоидов. В клинических исследованиях установлена достоверная связь между приемом кетоконазола и снижением уровня тестостерона [3-5]. У других антимикотиков (итраконазол, флукона-зол) подобных эффектов в экспериментальных и клинических исследованиях не выявлено [4-7]. Потенциальным отцам, планирующим зачатие ребенка, рекомендуют прекратить прием кетоконазола. Уровень доказательности «В».

Литература

ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

Циметидин - блокатор гистаминовых Н₂ -рецепторов I поколения. Негативный эффект на СМ связан с прямым токсическим действием на сперматозоиды посредством прямого воздействия на Ca²⁺ каналы, дальнейшего повышения внутриклеточной концентрации Ca²⁺ и гибели сперматозоидов [1]. Кроме того, циметидин оказывает ингибирующее действие на репродуктивную ось по механизму обратной отрицательной связи: в связи с наличием в фармакологическом механизме действия препарата конкурентного ингибирования андрогенных рецепторов ди-гидротестостерона, что ведет к повышению ЛГ в крови [2]. По данным литературы [2-5], во время лечения циметидином у мужчин происходит снижение концентрации тестостерона, возрастание гонадотропина и уменьшение количества сперматозоидов в сперме. При этом следует отметить, что фертильность сперматозоидов не снижена.

В противоположность циметидину ранитидин - блокатор гиста-миновых Н₂ -рецепторов II поколения [6], фамотидин - блокатор гистаминовых Н₂ -рецепторов III поколения [7], ингибиторы Н⁺ /К⁺ -АТФазы пантопразол [8] и лансопразол [9] не продемонстрировали подобных эффектов негативного влияния.

Уровень доказательности «B».

Литература

ПРОТИВОРВОТНЫЕ СРЕДСТВА

Метоклопрамид - противорвотное средство центрального действия, блокирует дофаминовые рецепторы. Существует несколько [1-3] нерандомизированных исследований 1980-х гг., показывающих влияние метоклопрамида на репродуктивную функцию у мужчин. Полученные результаты описывают снижение уровня тестостерона и усиление ответа на стимуляцию ЛГ. Однако эти данные оставляют вопрос о негативном воздействии метоклопрамида на мужскую фер-тильтность открытым. Нет данных, позволяющих сделать рекомендацию для прекращения приема препарата потенциальным отцам.

Уровень доказательности «C».

Литература

ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Метформин - гипогликемический препарат, повышающий чувствительность тканей к инсулину. В клинических исследованиях метформин провоцировал снижение уровня тестостерона у мужчин с сахарным диабетом [1]. В то же время в экспериментах на мышах при применении метформина наблюдали уменьшение объема яичек, просвета извитых семенных канальцев и количества клеток Сертоли [2-4]. Кроме того, данные, опубликованные в последнее время, говорят о наличии эпигенетического эффекта метформина у животных [5]. Эпигенетика - область науки, изучающая механизмы наследственности, не связанные с последовательностью ДНК. Эпигенетические механизмы приводят к изменениям в работе генов, которые наследуют в ряду клеточных делений. При этом две разные клетки с одинаковым геномом могут быть различны только из-за разного эпигенетического статуса. Любой сложный многоклеточный организм существует за счет действия эпигенетики. Например, геном клеток человеческого тела одинаков, но клетки разных тканей друг от друга отличны. Эти отличия существуют, поскольку в них по-разному работают гены.

Необходимо отметить наличие и противоположных данных в отношении метформина - за протективное действие метформина на репродуктивную ось у мышей, имеющих ожирение. В эксперименте наблюдали улучшение СМ, повышение качества сперматозоидов, нормализацию уровней ФСГ, ЛГ, тестостерона и прекращение клеточного апоптоза [6]. Однако отсутствие рандомизированных клинических исследований и метаанализа не позволяет нам достоверно утверждать о влиянии метформина на СМ.

Уровень доказательности «C».

Литература

СТАТИНЫ

На основании проведенных рандомизированных клинических исследований большинство статинов (симвастатин, правастатин, ло-вастатин) не оказывает влияния на репродуктивную систему [1-3]. Но в ряде исследований показано, что применение аторвастатина на протяжении 3 мес приводит к снижению общего количества сперматозоидов, их жизнеспособности, подвижности и кинетики акросо-мальной реакции. В некоторых исследованиях подтверждено наличие у статинов повреждающего действия в отношении простаты [4].

Уровень доказательности безопасности применения симвастатина, правастатина и ловастатина «А».

Литература

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Нестероидные противовоспалительные препараты - группа лекарств, ингибирующих циклооксигеназы (ЦОГ) 1 и 2, ответственные за синтез простагландинов, тромбоксана и простациклинов, обладающих анальгезирующим, жаропонижающим, противовоспалительным и антиагрегационными свойствами. На основании избирательности ингибирования ЦОГ 1 и ЦОГ 2 выделяют 2 группы нестероидных противовоспалительных средств: избирательные - имеющие больший аффинитет к ЦОГ 2 (также ингибируют ЦОГ 1, но в меньшей степени), и неизбирательные, имеющие практически одинаковый аффинитет к ЦОГ 1 и ЦОГ 2. Известно, что ЦОГ и простагландины играют важную роль в регуляции женской репродуктивной системы [1]. В исследованиях in vitro (напроксена и мелоксикама) было показано снижение продукции тестостерона и инсулиноподобного белка клетками Лейдига, а также уменьшение секреции ингибина клетками Сертоли [2]. В экспериментальных исследованиях на животных моделях было показано уменьшение размеров яичек [3], снижение активности клеток Лейдига и Сертоли, уменьшение количества сперматид при воздействии ацетилсалициловой кислоты [4, 5]. В многочисленных клинических исследованиях у мужчин была достоверно установлена связь между приемом ацетилсалициловой кислоты и снижением активности клеток Лейдига и уровней тестостерона, ЛГ и ГнРГ, что в конечном счете привело к снижению количества сперматозоидов и их подвижности [6-8]. На основании приведенных данных потенциальным отцам, планирующим зачатие, следует прекратить прием ацетилсалициловой кислоты (Аспирина^♠).

Уровень доказательности побочных эффектов ацетилсалициловой кислоты (Аспирина^♠) «B».

Литература

АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Антигистаминные препараты - средства, блокирующие H₁ -рецеп-торы гистамина, тем самым угнетая его эффект. Используют для лечения аллергических реакций, возникающих под действием иммуноглобулинов E, индуцированного выброса гистамина базофилами.

В экспериментах на мышах было показано протективное действие антигистаминных препаратов (кетотифена) на СМ, нарушенный пролиферацией тучных клеток в интерстиции яичек [1]. Кроме того, в экспериментах in vitro было показано, что гистамин обладает спермицидной активностью посредством воздействия на H₁ -рецепторы и данные эффекты блокируются при применении антигистаминных препаратов [2].

В литературе есть сообщения о том, что антигистаминные препараты вызывают гинекомастию, снижение подвижности сперматозоидов и снижение способности сперматозоидов к оплодотворению. Данные эффекты носили транзиторный характер и исчезали при отмене препаратов [3, 4]. В то же время другие сообщения информируют об увеличении подвижности сперматозоидов и повышении фертильности у мужчин, принимавших антигистаминные препараты [5-7].

Необходимо отметить, что есть данные об увеличении присутствия тучных клеток при гистологическом исследовании яичка у мужчин, страдающих бесплодием [8]. В связи с этим было выдвинуто предположение о том, что применение антигистаминных препаратов может стать одним из способов, улучшающих репродуктивную функцию. Однако данная гипотеза не подтвердилась в клинических исследованиях, проведенных с применением различных антигиста-минных препаратов: кетотифена [9], эбастина [10], фексофенадина [5]. В связи с отсутствием рандомизированных клинических исследований и метаанализа о нарушениях СМ вследствие применения анти-гистаминных препаратов в настоящее время не стоит отменять прием антигистаминных препаратов у потенциальных отцов.

Уровень доказательности отсутствия побочных эффектов «C».

Литература

ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Левоноргестрел, медроксипрогестерон, этоногестрел и дезогестрел применяют для контрацепции женщины. Эти лекарственные средства также обладают контрацептивным эффектом и при пероральном приеме мужчинами: ингибируют СМ посредством подавления секреции тестостерона клетками Лейдига, что и было продемонстрировано в большинстве рандомизированных клинических исследований.

В комбинации с тестостероном пероральные контрацептивы в 93% случаев вызывали азооспермию и случаи тяжелой олигозооспер-мии. Данный метод контрацепции не используют у мужчин [1-5].

Уровень доказательности «B».

Литература

ИЗОТРЕТИНОИН

Изотретиноин относят к группе синтетических ретиноидов, производных витамина А. В экспериментах на животных моделях изотретиноин вызывал различные виды нарушения СМ. В высоких дозах изотретиноин вызывал тестикулярную дегенерацию у мелких (мышей) [1] и крупных (собак) животных [2]. Однако этот эффект выявляли не во всех экспериментальных исследованиях, проведенных на мышах [3]. Наличие амбивалентных результатов исследований не дает однозначного понимания действия изотретиноина на репродуктивную систему мужчин. Но необходимо отметить, что есть достоверные данные о наличии тератогенного действия препарата на плод [4]: сообщения о пороках развития у детей, чьи матери принимали изотретиноин во время беременности, поступили производителю (инструкция по медицинскому применению препарата Аккутан Роше^ρ ).

Концентрация изотретиноина, попадающая в женский репродуктивный тракт от мужчины, принимающего препарат, примерно в 40 млн раз ниже, чем в крови у мужчины (инструкция по медицинскому применению препарата Аккутан Роше^ρ ), однако, несмотря на это, препарат противопоказан к применению у потенциальных отцов, планирующих зачатие. В клинических исследованиях у мужчин изо-третиноин показал даже положительное влияние на репродуктивную ось, увеличивая количество сперматозоидов, а также их подвижность [5-9].

Уровень доказательности побочных явлений «D».

Литература

ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА

Согласно клиническим рекомендациям по лечению туберкулеза, изониазид - препарат первой линии, а рифампицин используют в основном в сочетании с изониазидом при лекарственной устойчивости микобактерий. Туберкулез встречают у пациентов разного возраста, терапия длительная (среднем от 4-6 мес), поэтому вопрос о влиянии данных препаратов на СМ стоит довольно остро [1]. В экспериментах in vitro было показано, что воздействие изониазида приводит к появлению хромосомных аберраций [2, 3]. В экспериментах, проведенных на животных моделях, установлено, что изониазид вызывает повышение активности CYP2E1. Это в свою очередь стимулирует продукцию реакционных форм кислорода, которые и повреждают ДНК сперматозоидов и снижают фертильность у мышей [4]. Исследований на модели людей не проводили. Однако, по данным литературы, изониазид [3] и рифампицин [5] не влияют на СМ у человека. Уровень доказательности действия на СМ «D».

Литература

ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ α

В группу ингибиторов фактора некроза опухоли α (ФНО-α) входят адалимумаб, этанерцепт и инфликсимаб - моноклональные антитела к ФНО-α, используемые для лечения аутоиммунных заболеваний, в частности болезни Крона, неспецифического язвенного колита, аутоиммунного спондилоартроза и псориаза [9]. Считают, что ФНО-α подавляет стероидогенез в клетках Лейдига и поэтому негативно влияет на СМ, имеются также данные, подтверждающие нарушение целостности мембраны и снижение подвижности сперматозоидов под действием ФНО-α [1-3]. Исследования, проведенные in vitro, показали, что ФНО-α способствует улучшению выживания предшественников сперматозоидов во время СМ и данный эффект может быть заблокирован при помощи инфликсимаба [4]. В исследовании in vitro ФНО-α оказывал влияние на подвижность сперматозоидов, а также вызывал усиление апоптоза за счет повреждения ДНК и хроматина [5-8]. Кроме того, в экспериментах in vitro, где сперматозоиды подвергали воздействию токсической концентрации лекарственного средства, было продемонстрировано снижение функциональной способности сперматозоидов к оплодотворению (снижение подвижности, нарушение акросомной реакции) и увеличение количества случаев фрагментации ДНК [9]. На данный момент отсутствуют рандомизированные клинические исследования и метаанализ, показывающие влияние антагонистов ФНО-α на СМ. Опубликованы результаты всего нескольких ретроспективных исследований. Анализ данных по пациентам показал, что антагонисты ФНО-α не оказывают никакого отрицательного эффекта на СМ у мужчин. Не выявлено и пороков развития у детей, рожденных от отцов, прошедших курс лечения лекарственными средствами из группы антагонистов ФНО-α [69]. Использование антагонистов ФНО-α не противопоказано для потенциальных отцов. Уровень доказательности «C».

Литература

МЕТОТРЕКСАТ

Метотрексат - ингибитор дигидрофолатредуктазы, фермента, необходимого для синтеза ДНК и рибонуклеиновой кислоты. На экспериментальной животных моделях, у мышей препарат вызывает дегенерацию сперматоцитов, клеток Лейдига и Сертоли [1]. Есть сообщения о случаях олигоспермии [2, 3] и обратимой потери фертильности [2, 3, 4, 5] у мужчин. Однако при проведении клинических исследований данные о негативном влиянии на СМ не подтверждены [6, 7]. Стоит отметить, что метаболиты метотрексата могут несколько месяцев после окончания приема препарата присутствовать в тканях, что чревато олигоспермией и другими негативными эффектами для репродуктивной оси, что описано в многочисленных сообщениях [8].

К сожалению, в настоящее время нет результатов рандомизированных клинических исследований о воздействии метотрексата на мужскую репродуктивную систему, есть только лишь несколько исследований, в которых рандомизация была произведена в зависимости от вида лечения.

Следует прекратить прием метотрексата как минимум за 3 мес до зачатия [9-11].

Уровень доказательности «С».

Литература

ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ

Проведение онкологической химиотерапии (как применение монотерапии, так и использование комбинированных схем лечения) может привести к временному или постоянному мужскому бесплодию. Токсичность зависит от типа препарата, введенной дозы, размера дозировки (доза/м² ), дозирующего интервала, типа рака и наличия одновременно используемых агентов (например, иммунодепрессантов). Одна из целей комбинированной лекарственной терапии (полихимиотерапии) - сведение к минимуму неблагоприятных последствий отдельных препаратов за счет уменьшения дозы каждого.

Процент влияния каждого отдельного препарата на делящиеся клетки определить достаточно трудно, учитывая распространенность применения множественных комбинаций [1].

Нежелательные последствия действия химиотерапевтических агентов на мужскую фертильность могут быть вызваны повреждением сперматогенных стволовых клеток, клеток Сертоли или Лейдига [2]. В дополнение к острым эффектам повреждение сперматогониальных стволовых клеток может привести к появлению генетически аномальных предшественников сперматозоидов. Индуцированную химиотерапией диплопию спермы (двойной набор хромосом вместо одинарного) наблюдают у мужчин, получающих сочетание блеомицина, этопозида и цисплатина (BEP) для лечения рака яичка на протяжении 2 лет после завершения лечения, что предполагает прямое химиотерапевтическое воздействие на сперму в виде генетического повреждения [3-5]. Поэтому рекомендуют контрацепцию или воздержание во время и после химиотерапии на протяжении 2 лет [5, 6].

В медицинской литературе химиотерапевтические препараты обычно рассматривают в соответствии с их гонадотоксическим риском.

Схемы, которые наиболее часто вызывают азооспермию, включают в себя производные азотистого иприта (бусульфан, мелфалан), алкилирующие агенты (циклофосфамид, хлорамбуцил, мустин^ρ , ифосфамид), хлорметин^ρ , прокарбазин, дакарбазин, хлорметин^ρ и комбинацию азотистого иприта, винкристина, прокарбазина и преднизолона, так называемый МОРР режим (мустарген^ρ , онковин^ρ , прокарбазин, преднизолон) [7-9].

Схемы лечения и лекарственные препараты, которые обладают умеренным риском, включают цисплатин, карбоплатин, доксорубицин, BEP (блеомицин, этопозид, цисплатин) и схему ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин). Антиметаболиты, ингибиторы топоизомеразы, алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин), метотрексат, дактиномицин, дакарбазин, меркаптопурин и блеомицин каждый в отдельности в обычных дозах не приводят к постоянному снижению количества сперматозоидов [7, 8, 9]. Однако существует мнение, что ни одно из химиотерапевтических средств нельзя считать абсолютно безопасным, независимо от того, наблюдают воздействие на параметры семенной жидкости или нет.

Алкилирующие агенты способствуют формированию ковалент-ных связей между нитями ДНК и таким образом блокируют деление клеток. Эти препараты - одни из самых гонадотоксических агентов. Алкилирующий препарат цисплатин - основа в лечении тестикулярного рака и, как было показано, обладает непосредственным повреждающим действием на клетки Лейдига и Сертоли [2, 11]. В 2012 г. опубликованы результаты исследования 1191 пациентов, выживших от рака яичек и наблюдаемых в течение 11 лет. У мужчин, получивших только хирургическое лечение, концентрация спермы была 30×10⁶ /мл по сравнению с 18×10⁶ /мл у мужчин, которые наряду с хирургическим пособием прошли курс химиотерапии, содержащий цисплатин в дозе ≤850 мг/м² , и 1×10⁶ /мл у мужчин, получавших химиотерапию, содержащую цисплатин в дозе >850 мг/м² (p=0,001) [13].

Рождаемость после лечения также различна между группами и составила 80% для получивших только хирургическое вмешательство, 73% в группе цисплатина в дозе ≤850 мг/м² и 42% в группе цисплатина в дозе >850 мг/м² (p =0,001) [13]. Считают, что зародышевый эпителий обладает большей чувствительностью к воздействию цитостатиков, чем клетки Лейдига, у некоторых мужчин единственным проявлением может быть изменение уровней гонадотропина или тестостерона. В середине срока наблюдения у 10-34% излеченных от тестикуляр-ного рака, получавших цисплатин, выявлены более низкие уровни тестостерона в сыворотке крови, чем у пациентов, которым была сделана только операция [13, 14].

Эти измененные гормональные уровни могут во вторую очередь влиять на мужскую фертильность путем изменения либидо, эрек-тильной функции и сексуального удовлетворения [10, 13]. Около 40% мужчин, которые получали химиотерапию на основе цисплатина для лечения рака яичка, сообщили об ЭД в специальном опроснике [13].

Неходжкинскую лимфому, как правило, лечат сочетанием цикло-фосфамида, доксорубицина, винкристина и преднизолона (CHOP) или R-CHOP (ритуксимаб плюс^ρ СHOP). Лимфому Ходжкина лечат ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин) и облучением. Воздействие этих схем на функции половых желез постоянно, и изменения терапии были вызваны попыткой снизить гонадотоксичность [8, 9].

Как известно, режим МОРР с >3 циклами приводит к долгосрочной азооспермии практически у всех пациентов [14]. Вследствие этого был разработан режим ABVD для лечения лимфомы Ходжкина. Многоцентровое проспективное исследование оценило воздействие лечения лим-фомы на параметры спермы в течение 2 лет после его окончания [14].

В течение 1 года у большинства мужчин, получавших ABVD, произошло восстановление количества сперматозоидов до исходных значений. Мужчины, получавшие режим СHOP, не восстановили количество сперматозоидов до исходного уровня. Через 24 мес, по оценке Каплана-Майера, предполагают, что >90% пациентов восстановят нормальную сперму после режима ABVD по сравнению с 61% пациентов, которых лечили в режиме CHOP [15].

Как правило, у пациентов, получавших химиотерапию, был выше уровень фрагментации ДНК спермы по сравнению со здоровыми из группы контроля [16]. Доказан факт, что новые химиотерапевтические препараты (в основном входящие в схему ABVD) обладают меньшим токсическим действием на гонады, чем лекарственные средства, которые использовали в более старых режимах, таких как CHOP или МОРР [16].

Влияние монопрепаратов сложно установить вследствие использования комбинированной терапии. Для режима CHOP единственный компонент, который обладает подтвержденной гонадотоксичностью, - циклофосфамид, те же эффекты других препаратов минимизированы благодаря снижению дозы [17].

Метаанализ историй болезни 116 мужчин с различными злокачественными заболеваниями, получавших циклофосфамид, показал, что 45% мужчин имеют признаки тестикулярной дисфункции в результате терапии [18]. Заболеваемость гонадной дисфункцией коррелирует с общей дозой циклофосфамида: 20%, 50%, 80% и 100% половозрелых мужчин, получающих <200 мг/кг, 200-300 мг/кг, 300- 400 мг/кг и ≤500 мг/кг соответственно.

В целом кумулятивная доза циклофосфамида, необходимая для возникновения длительной азооспермии, составляет приблизительно 19 г/м² при однократном введении [19], доза циклофосфамида в CHOP или R-CHOP, вводимого для лечения лимфомы, намного ниже (как правило, 9,5-12 мг/м² ). Предполагают, значимость аддитивного токсического эффекта этих химиотерапевтических агентов [16].

В случае лечения саркомы антрациклиновый доксорубицин может быть гонадотоксичным компонентом комбинированных режимов [1].

Отсутствуют препараты для смягчения гонадотоксического эффекта химиотерапии. Положительные данные по введению яичек в состояние покоя при приеме агонистов ГнРГ, таких как лейпрорелин или даже тестостерон, до начала химиотерапии недостоверны [20, 21].

Отстроченные негативные эффекты химиотерапии на СМ наблюдают у взрослых, которые получили химиотерапию в детстве. Проводят исследования по выделению и криоконсервации тестикулярных стволовых клеток из удаленных тканей яичка от препубертатных мальчиков для последующего выращивания клеточной культуры с целью получения зрелых сперматозоидов [22, 23].

Кроме того, на стадии доклинических испытаний изучают возможность ретроградной трансплантации стволовых клеток в яички мужчин с азооспермией после химиотерапии [24, 25]. Безусловно, лучший способ смягчения последствий химиотерапии на СМ - криоконсер-вация спермы у постпубертатных мужчин до начала лечения. Иногда может быть использовано проведение электроэякуляции семени из тестикул или эпидидимальная биопсия у ослабленных пациентов [6].

Таргетная терапия

Биологическую, или таргетную, терапию все чаще используют в онкологии. Этот класс препаратов включает в себя ингибиторы тирозинкиназы, антиангиогенные средства, которые связываются или блокируют сосудистые факторы роста, ретиноиды, иммуномодули-рующие агенты, а также опухоль-специфические моноклональные антитела. Учитывая возрастание роли таргентной терапии и расширение ее применения, актуально изучение влияния этих лекарственных средств на мужскую фертильность [1].

Иматиниб - ингибитор тирозинкиназы. Исследование его влияния на СМ у животных привело к получению противоречивых результатов. В одном исследовании у крыс назначение иматиниба не оказало никакого влияния на СМ, в то время как в другом исследовании [26] на мышах продемонстрировано уменьшение потомства и повышение уровня гонадотропинов после лечения иматинибом [27].

Дети, рожденные от мужчин, которые принимали иматиниб в момент зачатия, относительно здоровы, в то время как некоторые дети, рожденные женщинами, принимавшими иматиниб во время беременности, имеют врожденные мальформации [28]. Дальнейшие наблюдения подтвердили, что после завершения лечения иматинибом в результате беременности от мужчин, которые принимали иматиниб, рождались нормальные и здоровые дети [29, 30].

Тем не менее данные о здоровье детей в последующие годы ограничены. Существуют опасения по поводу возможного увеличения количества детей с врожденными дефектами после воздействия таких таргетных препаратов, как иматиниб.

Несмотря на то что у большинства мужчин сохраняется СМ во время и после лечения иматинибом, у некоторых мужчин отмечают гонадотропные нарушения. Этот негативный эффект проявляется в развитии гинекомастии примерно у 20% мужчин и ассоциирован с низким уровнем тестостерона, что, вероятно, будет вызывать снижение количества клеток Лейдига.

В ряде исследований показано, что ингибиторы тирозинкиназы, такие как дазатиниб [32, 37] и сунитиниб [33], вызывают гинекомастию, но данные по влиянию на СМ или потомство [1] приведены в очень небольшом количестве исследований. В одном исследовании на мышах при изучении переменной дозы сунитиниба было выявлено, что прием дозы ≤10 мг/кг ежедневно не влияет на мужскую репродуктивную способность (совокупление, фертильность и индекс зачатия). На морфологию спермы, концентрацию и моторику сперматозоидов сунитиниб не влияет при назначении в любой дозе [34].

Не проведены исследования по влиянию дазатиниба на параметры семенной жидкости. Существуют клинические данные о мужчинах, которые стали отцами здоровых детей при приеме дазатиниба [35, 36].

Литература

АЛКОГОЛЬ

Длительное потребление больших доз алкоголя ослабляет СМ, а также нарушает метаболизм тестостерона. У мужчин, систематически принимающих алкоголь, наблюдают повышение активности печеночных ферментов, в частности, ароматазы, что приводит к ускоренному метаболизму тестостерона с образованием из него эстрогенов, как следствие - снижение концентрации тестостерона [1]. Далее вступает механизм отрицательной обратной связи, и повышение эстрогенов блокирует через репродуктивную ось синтез тестостерона [1, 2]. При длительном злоупотреблении алкоголем возможно прямое повреждение нейронов спинного мозга, что приводит к ЭД [1-3].

В клинических исследованиях было установлено, что наиболее выраженные нарушения СМ характерны для мужчин с глутатион-S-трансфераза-М1 (GSTM) генотипом по сравнению с мужчинами с цитохромным генотипом [4]. Данная гипотеза была подтверждена при исследовании биопсий, взятых у мужчин, умерших от алкогольной болезни [5]. С другой стороны, данные, полученные в некоторых исследованиях, показывают, что у мужчин, злоупотребляющих алкоголем, не наблюдали статистически значимого нарушения параметров семенной жидкости [5-7]. Различия в результатах исследований можно объяснить отличием доз алкоголя, которые потребляли испытуемые. Анализ итогов клинических исследований [8-12] показал следующее: если доза алкоголя, потребляемого мужчиной (в пересчете на чистый спирт), ниже 160 г в нед, то отрицательного эффекта на СМ выявлено не было; если же доза употребляемого алкоголя более 160 г в день, то наблюдают нарушения параметров спермы. Таким образом, на основании представленных данных можно сделать вывод, что влияние алкоголя на СМ дозозависимо. В связи с этим мужчинам, собирающимся стать отцами, рекомендуют воздержание от приема алкоголя.

Уровень доказательности повреждающего действия алкоголя на СМ «В».

Литература

КОКАИН

Кокаин - психостимулятор, эффект которого обусловлен ингибированием обратного захвата пресинаптической мембраной норэпинефрина, серотонина и допамина, что приводит к усилению действия на постсинаптическую мембрану данных трех нейротрансмиттеров. Кокаин действует преимущественно на центральную нервную систему, вызывая ощущение прилива сил, эйфорию, повышение концентрации внимания, снижение аппетита. Действуя на сердечнососудистую систему, кокаин вызывает тахикардию, сужение сосудов, мидриаз и гипертермию. Кроме того, кокаин при местном применении вызывает локальную анестезию [1].

В исследованиях на модели животных были выявлены уменьшение количества герментативных клеток [2], увеличение количества апоптотических герментативных клеток [3], сужение просвета и дегенерация извитых семенных канальцев [2]. Кроме того, были получены данные, указывающие на усиление оксидативного стресса за счет снижения антиоксидативной защиты и усиления перекисного окисления липидов в яичках, вызванного снижением внутриклеточного глутатиона и глутатионпероксидазы [4]. Все эти эффекты, вероятнее всего, были обусловлены снижением кровотока в яичках за счет ангиоспастического действия кокаина [5]. В клинических исследованиях было показано, что кокаин может повышать риск снижения количества сперматозоидов [6] в сперме, а также вызывать повышение уровня ЛГ, снижение уровня пролактина и тестостерона [7-10]. В настоящее время отсутствуют рандомизированные клинические исследования и метаанализ по данному вопросу.

Уровень доказательности воздействия кокаина на СМ «B».

Уровень доказательности воздействия кокаина на гормональный уровень «C».

Литература

КУРЕНИЕ

В исследованиях на модели животных было показано, что курение вызывает атрофию яичек, ухудшение параметров спермы и ухудшение СМ в целом за счет прямого повреждающего действия никотина на функцию клеток Лейдига [1, 2]. Кроме того, были получены данные, что курение повышает уровень эстрадиола и про-лактина в плазме крови [4]. Дальнейшие эксперименты на модели животных показали, что курение снижает способность сперматозоидов к акросомальной реакции и проникающую способность сперматозоидов [3, 4]. Нежелательные эффекты от курения связаны не только с прямым действием никотина. В большом количестве исследований, проведенных для изучения влияния никотина на СМ, продемонстрировано, что нет различий между параметрами спермы, количеством повреждений ДНК сперматозоидов у курильщиков, бывших курильщиков и некурящих [5-12]. Однако было показано, что количество разрывов ДНК и частоту появления анеуплоидии в сперматозоидах у курящих встречают гораздо чаще, чем у некурящих [13, 14]. В некоторых исследованиях было показано, что курение снижает количество сперматозоидов, их подвижность и жизнеспособность. В то же время была замечена отрицательная корреляция между нарушениями СМ и количеством потребления табака (индекс пачка-день) [15]. В частности, подвижность сперматозоидов довольно чувствительна к токсинам, входящим в состав дыма от сгорания табака. Данный эффект демонстрировали в исследованиях, проведенных in vitro, при экспозиции сперматозоидов некурящих мужчин семенной плазмой курильщиков [19]. Стоит также отметить, что наблюдают увеличение количества лейкоцитов и реактивных форм кислорода в сперме курильщиков по сравнению с некурящими. Но в то же время показатели мужской фертильности не имеют статистически значимого различия между группами курящих и некурящих мужчин [16-19]. Метаанализ подтверждает также, что эффект воздействия курения на СМ незначительный [20, 21].

Уровень доказательности эффекта воздействия курения на СМ «А».

Литература

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Все большее число пациентов вынуждены длительно принимать препараты в молодом возрасте, и врачи в связи с этим при назначении лекарственной терапии должны учитывать репродуктивные планы пациентов. Для многих из вышеприведенных препаратов сведения о воздействии на мужскую фертильность не бесспорны по различным причинам: малый размер выборки, противоречивые результаты и др. Тем не менее разумно было бы обсуждать альтернативные методы лечения в случае подозрения, что препарат влияет на мужскую фертильность, а пара хочет инициировать беременность.

В дополнение к нарушениям, выявленным при анализе спермы, лекарственные средства могут вызвать повреждение ДНК, увеличить частоту выкидышей и, возможно, влиять на возникновение врожденных дефектов, особенно противоопухолевые препараты в раннем периоде после лечения. Кроме того, препараты могут ухудшить сексуальную функцию и удовлетворение, половое влечение, эректильную функцию и семяизвержение. Большинство неблагоприятных эффектов, связанных с нарушением репродуктивной функции на фоне лечения лекарственными средствами, может быть нивелировано при отмене лечения, однако при возможности необходимо учитывать наличие альтернативных схем лекарственной терапии.

Данные литературы по истинному воздействию многих лекарств на фертильность у человека не всегда доказательны. На данный момент мы не всегда можем определить истинную частоту мужского фактора бесплодия или наличие достоверной взаимосвязи между приемом лекарств и исходами беременностей. Необходимо проведение специально спланированных экспериментальных доклинических и клинических исследований, чтобы определить, какие лекарства считать независимыми факторами бесплодия. По результатам проводимых клинических испытаний I, II и III фазы в связи со сравнительно короткой их продолжительностью трудно прогнозировать последствия длительного применения изучаемого лекарственного средства на репродуктивную функцию мужчин. Для подтверждения полной безопасности необходимо активизировать постмаркетинговый мониторинг лекарственных препаратов, выходящих на рынок.

Спермограмма - метод лабораторной диагностики, состоящий в описании общих свойств и микроскопии нативных препаратов эякулята, в ряде случаев дополняемый бактериологическими, биохимическими, иммуноферментными, цитогенетическими методами исследований.

Основная составляющая часть спермограммы - микроскопический анализ эякулята, при котором определяют характеристики клеточных элементов спермы, а именно: количество сперматозоидов, подвижность сперматозоидов, морфологические характеристики сперматозоидов, количество и типы лейкоцитов, количество и типы незрелых клеток СМ и пр. Кроме того, обязательно фиксируют макроскопические параметры эякулята: объем спермы, цвет, время разжижения и вязкость эякулята, pH. Иногда дополнительно проводят биохимический анализ эякулята, при котором наиболее часто исследуют содержание в сперме фруктозы, цинка, α-глюкозидазы, L-карнитина. Исследование эякулята - одно из самых субъективных лабораторных исследований. Результат - спермограмма во многом зависит от уровня квалификации спермиолога. В некоторых организациях для исследования эякулята широко применяют специальные приборы - спермоанализаторы.

Объем эякулята в норме составляет не менее 2 мл. Семенная жидкость, кроме сперматозоидов, содержит различные сахара, питающие спермии; простагландины, которые стимулируют сокращение матки и маточных труб; щелочи, защищающие сперматозоиды от кислой среды влагалища, а также холестерин, витамин С, цинк и воду. Недостаточный объем эякулята (олигоспермия) приводит к тому, что сперматозоиды, попав во влагалище, погибают в течение 2-3 ч, так как не имеют необходимой защиты. Маленькое количество эякулята даже при большом количестве спермий может стать причиной мужского бесплодия. Следует отметить, что ни один из нормативных показателей эякулята не указывает минимальных значений, при которых возможно наступление беременности. Иногда оплодотворение (беременность) наступает и при очень значительных отклонениях.

Техника и условия для получения эякулята включают воздержание от:

Если нужно проведение серии спермограмм, то повторное исследование проводят не ранее чем через 7 дней. Однако желательно следующее исследование провести через 2 мес. Сбор материала осуществляют путем мастурбации. Использование презервативов исключают, поскольку они обработаны спермицидами. Перед исследованием необходимо помочиться. Возможна доставка материала в лабораторию из дома в течение часа при температуре тела (36,6 °С). Полученный эякулят следует сразу же начать исследовать.

Исследование включает в себя несколько этапов:

ИНДЕКС ФЕРТИЛЬНОСТИ

Для анализа фертильности у мужчин предназначен метод Фарриса и индекс Крюгера (морфологический индекс), вычисляемый по данным спермограммы. Получение информации по индексу фертильности дает возможность определить вероятность зачатия во время одного полового акта.

Индекс, предложенный Фаррисом в середине прошлого века, используют во многих странах СНГ, в том числе и в России. Его рассчитывают по следующей формуле:

FI=V×N×M/100,

где V - объем полученной спермы (мл); N - количество сперматозоидов в 1 мл семенной жидкости (млн); M - подвижность мужских половых клеток, выраженная в процентах.

Значение индекса в норме - от 20 до 25. Если показатель меньше 20, то фертильность мужчины считают низкой. Из-за этого беременность у партнерши может не наступать. Способность к оплодотворению будет очень хорошей, если индекс Фарриса больше 25.

Еще один критерий предложил Крюгер. Его показатель также называют морфологическим индексом. При определении фертильности специалисты оценивают размеры хвостиков, шеек и головок мужских половых клеток.

Результат расчета получают в процентах. Фертильность будет оценена как низкая, если показатель меньше 30%. У тех мужчин, у которых индекс Крюгера выше 30%, способность к оплодотворению довольно хорошая. В таких случаях прогноз наступления беременности у партнерш весьма благоприятный.

АЛГОРИТМ ДАЛЬНЕЙШЕГО ОБСЛЕДОВАНИЯ ПРИ ОТКЛОНЕНИИ СПЕРМОГРАММЫ ОТ НОРМЫ

При отклонениях спермограммы от нормы (см. выше) необходимо дальнейшее обследование:

ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ СПЕРМЫ

Эякулят, соответствующий принятым нормативным значениям, называют нормальным, и состояние этого эякулята обозначают термином «нормоспермия», или «нормозооспермия».

Всемирная организация здравоохранения предлагает следующие термины для описания патологических состояний эякулята.

Различают необструктивную (секреторную) азооспермию, при которой в яичках не формируются сперматозоиды, и обструктив-ную (экскреторную) азооспермию, при которой сперматозоиды не попадают в эякулят из-за непроходимости семявыводящих путей. Возможна также сочетанная азооспермия, связанная одновременно с гипофункцией яичек и нарушением проходимости семявыводящих путей. Обструктивная азооспермия (экскреторное бесплодие) значительно лучше поддается лечению.

Аспермия - отсутствие эякулята (в таком значении соответствует термину «анэякуляция», но некоторые специалисты используют термин «аспермия» для описания эякулята, в котором отсутствуют не только сперматозоиды, но и незрелые клетки СМ).

Термины «олигозооспермия», «астенозооспермия» и «тератозо-оспермия» при наличии соответствующих отклонений в эякуляте могут быть объединены в одно слово, например «олигоастенотерато-зооспермия», «астенотератозооспермия» и т.п.

Кроме того, распространены следующие термины.

Иногда можно встретить следующие термины.

КЛАССИФИКАЦИЯ ФЕРТИЛЬНОСТИ СПЕРМЫ ЧЕЛОВЕКА

В настоящее время классификации фертильности спермы имеют определенные недостатки. В лабораторной части приведено 4-6 показателей микроскопического исследования спермы, а в клинических диагнозах патологическое состояние определяют в зависимости от отдельно взятых признаков, а не комплексно, с учетом коррелятивной связи, что не оправданно в научном и практическом отношении. Нередко лабораторные показатели представлены в крайних величинах (от - до, менее, более) без статистической обработки, что не соответствует современным требованиям и неубедительно. Не доказана достоверность различия при группировке лабораторных показателей, не представлены данные биохимических исследований спермы.

Необходимость классификации с оптимальным охватом клинико-лабораторных данных определила целесообразность проведения поиска в этом направлении.

Предложен современный стандарт классификации, где дана комплексная клинико-лабораторная характеристика фертильности спермы человека и в которой применены новые и усовершенствованные методы микроскопических и биохимических исследований при нормальной фертильности спермы и при различных видах патологии в пределах доверительного интервала (M±3m). Это более точно характеризует как величину каждого отдельного показателя, так и весь эякулят комплексно и создает условия для более полной сопоставимости полученных результатов.

Классификация фертильности спермы человека

В группу «Инфертильная сперма (группа А)» отнесены эякуля-ты при концентрации сперматозоидов менее 2 млн в 1 мл спермы и основных показателях спермограммы (количество и соотношение активно подвижных, слабоподвижных и неподвижных сперматозоидов, живых и погибших, нормальных по форме и деформированных сперматозоидов, клеток СМ) ниже минимальной границы доверительного интервала для субфертильной спермы III степени, а также эякуляты, в которых при отсутствии сперматозоидов были клетки СМ. В группу «Инфертильная сперма (группа 0)» отнесены патологические эякуляты, в которых отмечено полное отсутствие сперматозоидов и клеток СМ.

Литература

КОЭНЗИМ Q10 (УБИХИНОН)

Ученые обнаружили коэнзим Q10 [(CoQ10) также часто называют убихинон] в достаточных количествах в семенной жидкости человека. Предположительно, он имеет важные метаболические и антиоксидантные эффекты. При этом концентрации CoQ10 в сперме напрямую коррелируют с такими ее параметрами, как количество и подвижность сперматозоидов. В исследованиях было показано, что снижение содержания CoQ10 в сперме можно встретить при таких состояниях, связанных с мужским бесплодием, как астенозооспер-мия и варикоцеле. Физиологическая роль CoQ10 была дополнительно изучена путем исследования изменения его концентрации, вызванного различными медицинскими или хирургическими процедурами, используемыми при лечении мужского бесплодия. Balercia и соавт. (2009) оценивали концентрацию и распределение CoQ10 между семенной жидкостью и сперматозоидами у пациентов с варикоцеле до и после хирургического лечения и у бесплодных пациентов после терапии рекомбинантным ФСР. Эффект влияния CoQ10 на подвижность сперматозоидов и функции был изучен в исследованиях in vitro. Ученые провели 2 различных исследования, в которые были включены соответственно 22 и 60 пациентов, страдающих идиопатической астенозооспермией. Было показано, что содержание CoQ10 и его восстановленной формы убихинола значительно увеличено как в семенной жидкости, так и в клетках спермы после лечения, при этом повышена подвижность сперматозоидов. Пациенты с более низкими исходными значениями моторики спермы и уровнем CoQ10 имели статистически достоверно более высокую вероятность успешного лечения. По результатам проведенного исследования авторы делают вывод о том, что дополнительное экзогенное введение CoQ10 повышает содержание уровней убихинона и убихинола в сперме и может быть рекомендовано как эффективное средство с целью улучшения кинетических параметров спермы у пациентов, страдающих от идиопатической астенозооспермии [1].

Другое двойное слепое контролируемое исследование, проведенное Safarinejad и соавт. (2009) у 228 мужчин с бесплодием с нарушениями концентрации спермы, подвижности и морфологии сперматозоидов, показало, что назначение 28-дневного курса Убихинона^♠ привело к улучшению плотности спермы, повышению подвижности и нормализации морфологии сперматозоидов в группе пациентов, принимавших Убихинон^♠, по сравнению с контрольной группой пациентов [2].

Nadjarzadeh и соавт. (2014) провели двойное слепое плацебо-кон-тролируемое клиническое исследование у 47 бесплодных мужчин с олигоастенотератоспермией. Пациенты были рандомизированы на группы: первая группа получала 200 мг CoQ10 в день, вторая группа - плацебо в течение 16 нед. Исследование не выявило существенных изменений в параметрах семенной жидкости, таких как плотность, подвижность или морфология, в группе назначения CoQ10, в то время как общая антиоксидантная способность значительно (р <0,05) [3] возросла. В другом исследовании ученые показали, что трехмесячный прием CoQ10 увеличил каталазную и супероксиддисмутазную активность в семенной жидкости мужчин с олигоастенотератоспермией в группе лечения по сравнению с контрольной группой. Была выявлена статистически значимая положительная корреляция между концентрацией CoQ10 и нормальной морфологией сперматозоидов, а также концентрацией каталазы и супероксиддисмутазы и нормальной морфологией сперматозоидов [4].

Таким образом, было обнаружено, что концентрация CoQ10 коррелирует с такими ключевыми параметрами спермы, как концентрация, подвижность и морфология сперматозоидов, за счет улучшения общей антиоксидантной способности. Thakur (2005) определил, что ежедневное введение 150 мг CoQ10 улучшает показатели спермы у бесплодных мужчин [5]. Метаанализ показал, что дополнительный прием бесплодными мужчинами CoQ10 не приводит к увеличению частоты наступления беременностей, но статистически значимо улучшает такие фундаментальные параметры, как концентрация спермы и подвижность сперматозоидов, а также повышает содержание CoQ10 в семенной жидкости [6].

Поливитамины и микроэлементы и коэнзим Q10 (убихинон)

Singh и соавт. (2010) провели исследование с целью оценки эффективности применения поливитаминов и микроэлементов у 35 пациентов с азооспермией вследствие блока созревания сперматозоидов, которая была выявлена в результате биопсии яичка. Пациенты были разделены на 2 группы. Группа контроля (n=11) без какого-либо лечения и вторая группа (n=24), в которой пациентам были назначены мультивитамины, микронутриенты и CoQ10. Концентрация спермы, подвижность и морфология были оценены в месячном интервале. Результаты показали уменьшение времени разжижения и снижение относительной вязкости спермы в группе, получавшей лечение. Кроме того, во второй группе при анализе семенной жидкости были обнаружены спермии (4,0 млн/мл), характеризующиеся прогрессивной моторикой (7%) и нормальной морфологией (6%), даже при первом контрольном визите. Количество сперматозоидов, их подвижность и нормальная морфология значительно увеличивались при последующих визитах. В течение 3 мес (3 посещения) было зарегистрировано 2 беременности у партнерш данных пациентов. Эти наблюдения указывают на то, что поливитамины и добавки микроэлементов способны улучшить качественные и количественные параметры спермо-граммы у пациентов с азооспермией при наличии блока созревания сперматозоидов [7].

ТАМОКСИФЕН В СОЧЕТАНИИ С ФОЛАТОМ

Boonyarangkul A. и др. провели сравнительное рандомизированное контролируемое исследование эффектов тамоксифена (Та-моксифена цитрата^♠) и фолата на качество спермы 68 бесплодных мужчин с азооспермией. Все пациенты были разделены на 4 группы:

1-я группа - плацебо (контроль); 2-я группа - тамоксифен (Тамок-сифена цитрат ^♠) 20 мг/сут; 3-я группа - фолат 5 мг/сут; 4-я группа - тамоксифен (Тамоксифена цитрат^♠) плюс фолат непрерывно в течение 3 мес. Оценивали следующие параметры и тесты: экспресс-анализ связываемости сперматозоидов с гиалуроновой кислотой в нативном эякуляте; тест на гипоосмотическое набухание сперматозоидов; исследование на повреждения ДНК проводили до начала приема препаратов, в конце курса применения лекарственных средств (3 мес) и в 3-месячный срок после прекращения лечения (через 6 мес после начала терапии). Назначение тамоксифена в качестве монотерапии вызвало значительное увеличение концентрации сперматозоидов, в то время как назначение тамоксифена совместно с фолатами значительно увеличило как концентрацию спермы, так и подвижность сперматозоидов спустя 3 мес после лечения. Монотерапия фолатом и назначение тамоксифена плюс фолата привело к снижению повреждения ДНК сперматозоидов как через 3, так и через 6 мес после начала лечения, в то время как тамоксифен в виде монотерапии не вызывал заметного изменения длины хвоста ДНК. Таким образом, данное исследование показало, что назначение фолата в сочетании с тамоксифеном (Тамоксифена цитратом^♠) может улучшить качество спермы, включая такие параметры спермы, как целостность ДНК [8].

АДЕНОЗИНТРИФОСФАТ

Нормальная подвижность сперматозоидов в эякуляте - основа мужской фертильности. Поскольку аденозинтрифосфат обеспечивает химико-механическое сцепление, катализируемое динеинами (специфическими АТФазами жгутика), известно, что как гликолиз, так и окислительное фосфорилирование необходимы для оптимальной подвижности сперматозоидов [9]. Таким образом, можно предположить, что ослабленная подвижность сперматозоидов наряду с другими причинами может быть следствием биоэнергетического дефицита. Митохондрии - основные источники аденозинтрифосфата в сперматозоидах млекопитающих, покрыты ороговевшей структурой, называемой капсулой, основной компонент которой - селеноэнзим фосфолипид-гидропероксид-глутатионпероксидаза (PHGPx) [10, 11]. Показано, что этот мономерный член семейства глутатионпероксидаз [15, 16] специфически экспрессируется в семенниках [19] и играет решающую роль в СМ, участвуя в создании митохондриальной капсулы сперматозоида [11]. Как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях каталитическая активность PHGPx служила биомаркером дефекта структуры и функции капсулы и, таким образом, «слабости» митохондрий [13]. Кроме того, снижение активности PHGPx связывают с более быстрой прогрессирующей потерей подвижности сперматозоидов in vitro во время инкубации [15].

КАРНИТИН

Карнитин нужен для транспортировки и окисления длинноце-почечных жирных кислот. L-карнитин (LC) в основном находится в матриксе митохондрий, где расположены ферменты, отвечающие за β-окисление длинноцепочечных жирных кислот. LC играет ключевую роль в β-окислении длинноцепочечных жирных кислот в митохондриях [16]. LC регулирует поступление ацильных групп, транспортируя свободные жирные кислоты и производные ацетил-кофермента А внутри митохондрий, и тем самым регулирует энергетический метаболизм. LC обнаруживается в высоких концентрациях в тканях придатка яичка, семенной плазме и сперматозоидах. Он играет ключевую роль в процессах жизнеобеспечения сперматозоидов, обеспечивая доступность энергии, используемой сперматозоидами для подвижности, созревания и процесса СМ. Также LC является антиоксидантом и защищает сперматозоиды от окислительного стресса. Эти свойства обеспечиваются его участием в удалении токсичного внутриклеточного ацетил-кофермента А и/или замене жирных кислот в мембранах [62]. Терапевтическая роль LC подтверждена многочисленными наблюдениями, зафиксированными в литературе [17, 57, 62-68]. У мужчин с олигоастенозооспермией понижена концентрация левокарнитина [69, 71] и L-ацетил-карнитина (ALC) [70] по сравнению с фертильными мужчинами. Существует достоверная положительная корреляция между уровнем LC и количеством сперматозоидов, а также их подвижностью [71]. Антиоксидантные свойства карнитина могут быть использованы для эффективной терапии при увеличении концентрации реактивных форм кислорода у пациентов с рецидивирующим или хроническим абактериальным воспалением полового тракта/придаточной железы. Терапевтический эффект был описан в работах группы Vicari и соавт. [60, 71]. У бесплодных пациентов с абактериальным простатовезиколоэпидидимитом, получавших LC и ALC в течение 3-4 мес, было отмечено снижение концентрации реактивных форм кислорода и увеличение подвижности сперматозоидов [62]. Эти наблюдения вместе с доказанной ролью LC и ALC в производстве энергии сперматозоидами создают научное обоснование для применения LC и/или ALC в терапии мужского бесплодия различного генеза.

Garolla и соавт. (2005), используя анализ уровней PHGPx в сперматозоидах в качестве маркера правильной структуры и функции митохондриальной капсулы, исследовали вопрос об эффективности приема карнитина для улучшения подвижности сперматозоидов у астенозооспермичных пациентов [10]. В слепое клиническое исследование были включены 30 пациентов с астенозооспермией, разделенных на 2 группы в зависимости от уровня PHGPx. Пациенты принимали сначала плацебо в течение 3 мес, а затем пероральный левокарнитин (L-карнитин^♠ ) (2 г/сут) в течение 3 мес. Образцы спермы отбирали на исходном уровне, затем после трехмесячного приема плацебо и трехмесячного приема карнитина, и еще раз спустя 3 мес без каких-либо лекарственных средств. Во всех точках исследования измеряли параметры спермы и уровни PHGPx. Ученые наблюдали повышение подвижности сперматозоидов только в группе пациентов с исходно нормальным уровнем активности PHGPx. Таким образом, PHGPx играет важную роль в обеспечении мужской фертильности [10], а назначение карнитина повышает подвижность сперматозоидов только в условиях нормальной митохондриальной функции, что согласовано с ранее проведенными исследованиями [17-20], в которых также повышенную концентрацию карнитина в сперме вследствие терапии связывали с улучшением подвижности сперматозоидов.

Препарат Карнитон^♠ , являясь источником L-карнитина, оказывает стимулирующее влияние на репродуктивную функцию мужчин, улучшая качественные и количественные показатели спермограммы: увеличивает подвижность и концентрацию сперматозоидов, объем эякулята. Как показали проведенные исследования, применение Карнитона^♠ способствовало значительному улучшению результатов комплексной терапии: так, у больных, оперированных по поводу варикоцеле, включение Карнитона^♠ в схему повысило эффективность лечения с 66,7 до 91%, у пациентов с идиопатическим бесплодием эффективность лечения при добавлении Карнитона^♠ возросла с 25 до 40%.

Целесообразно включение Карнитона^♠ в комплексную терапию всех видов мужского бесплодия, сопровождающихся патоспермией.

Карнитон^♠ при мужском бесплодии применяется по схеме: 2 таблетки 500 мг 3 раза в день (3 г в сутки) в течение 3 мес.

Созревание сперматозоидов длится 74 дня, и в течение всего этого времени важно не прерывать поступление карнитина.

На правах рекламы

ЛЕВОКАРНИТИН (L-КАРНИТИН^♠) И МИКРОНУТРИЕНТЫ

Lenzi и соавт. (2004) провели двойное слепое контролируемое клиническое исследование, чтобы оценить влияние левокарнитина (L-карнитин ^♠) на мужское бесплодие. В общей сложности 60 бесплодных мужчин с олигоастенозооспремией были разделены на 2 группы. Группа лечения получала левокарнитин левокарнитин в дозе 2 г/сут (L-карнитин^♠) и левокарнитин в дозе 1 г/сут (Ацетил-L-карнитин^♠ ) в течение 6 мес терапии, вторая группа - плацебо. Наблюдали положительное влияние назначения левокарнитина (L-карнитина^♠ ) и левокарнитина (Ацетил-L-карнитина^♠ ) на подвижность сперматозоидов у бесплодных мужчин, особенно у мужчин с более низкой исходной подвижностью сперматозоидов [45].

Balercia и соавт. (2005) оценивали влияние монотерапии левокарнитином (L-карнитином ^♠) либо левокарнитином (Ацетил-L-карнитин^♠) или комбинированного назначения левокарнитина (L-карнитина^♠) и левокарнитина (Ацетил-L-карнитина ^♠) на кинетику движения спермы и общую антиоксидантную емкость. В двойное слепое рандомизированное исследование были включены 60 мужчин с идиопати-ческой астенотератоспермией. Дополнительный прием левокарнитина (L-карнитина^♠) и левокарнитина (Ацетил-L-карнитина^♠) в течение 6 мес увеличил подвижность сперматозоидов и общую антиоксидантную емкость у мужчин с астенотератоспермией. Во время проведения лечения наступило 9 беременностей в группе назначения карнитина, 5 из которых возникли на фоне комбинированного лечения [46]. Wu и со-авт. (2012) обнаружили, что кратковременное введение левокарнитина (L-карнитина^♠ ) может положительно повлиять на количество сперматозоидов и приводит к успешной беременности с помощью ЭКО [47].

Lipovac и соавт. (2016) сравнили краткосрочные эффекты комбинации из 8 микронутриентов, включая левокарнитин (L-карнитин ^♠ ), и назначение левокарнитина (L-карнитина^♠ ) в качестве монотерапии на параметры спермы. Проведено проспективное нерандомизированное исследование, включающее субфертильных мужчин (от 20 до 60 лет), которых наблюдали в течение года по поводу отклонений в спермограмме. В течение 3 мес им была назначена схема лечения либо монотерапия [500 мг левокарнитина (L-карнитин^♠) 2 раза в сут, n=156] или комбинированный витаминно-минеральный комплекс [440 мг левокарнитин (L-карнитин^♠ ) + 250 мг аргинин (L-аргинин^♠ ) + 40 мг цинка + 120 мг витамина Е + 80 мг глутатиона^ρ + 60 мкг селена^♠ + 15 мг кофермента Q10^♠ + 800 мкг фолиевой кислоты 1 раз в сут, n=143]. Параметры спермы были проанализированы до и после лечения. В результате исследования такие параметры спермы, как объем, плотность, общая прогрессивная подвижность (в том числе медленная и быстрая моторики) и процент сперматозоидов с нормальной морфологией, улучшились после 3 мес приема в обеих группах по сравнению с исходным уровнем. Однако эффект влияния на плотность и подвижность сперматозоидов был значительно выше в группе пациентов, получавших комбинацию микронутриентов, по сравнению с группой монотерапии левокарнитином (L-карнитином^♠ ). Авторы рекомендуют проведение дополнительных исследований с целью получения результатов более длительного применения комбинации микронутриентов с левокарнитином (L-карнитином^♠ ) [21].

МИКРОНУТРИЕНТЫ С АНТИОКСИДАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Результаты исследований показывают снижение качества спермы за последние несколько десятилетий [22, 23], что может быть результатом дефицита питательных веществ, неблагоприятных экологических факторов и образа жизни [24, 25]. Различные микроэлементы [26-29] прямо или косвенно участвуют в метаболизме спермы; недостаток питательных веществ может привести к нарушению качества спермы [30, 31]. Ионизирующее излучение, генитальные инфекции, злоупотребление алкоголем, сигаретами или употребление наркотиков могут привести к бесплодию. Основной причиной идиопатиче-ского бесплодия было признано отрицательное влияние активных форм кислорода [32, 33]. Свободные радикалы повреждают ДНК сперматозоидов и митохондриальную генетическую информацию [34]. Таким образом, нарушается подвижность и морфология сперматозоидов через перекисное окисление липидов цитоплазматической мембраны, что ставит под угрозу взаимодействие сперматозоидов и ооцита [35].

В обзоре Кохрейна сообщали, что дополнительный прием анти-оксидантов у субфертильных мужчин может увеличить частоту наступления беременностей и живорождений у пары, прибегнувшей к циклам вспомогательных репродуктивных технологий [36]. Предполагают, что эффект улучшения качества спермы возникает вследствие уменьшения дефицита питательных веществ, а также снижения окислительного стресса [37]. Аддитивный эффект приводит к более высокой вероятности наступления беременности, правильному внутриутробному развитию плода и дополнительной защите новорожденного [22, 30-34, 37].

Аскорбиновая кислота (Витамин С^♠)

Akmal и соавт. (2006) провели исследование с целью мониторинга эффекта применения пероральных добавок аскорбиновой кислоты (Витамина С^♠ ) на различные параметры семенной жидкости у 13 бесплодных мужчин (25-35 лет без генитальной инфекции и ва-рикоцеле) с олигоспермией в сравнении с группой здоровых людей.

Аскорбиновую кислоту назначали в дозе 1000 мг 2 раза в сутки в течение 2 мес. Изучали различные параметры спермы, включая подвижность, количество, морфологию сперматозоидов, до и после лечения аскорбиновой кислотой (Витамином С ^♠). Двухмесячный прием аскорбиновой кислоты (Витамина С^♠) привел к статистически значимому возрастанию количества сперматозоидов в семенной жидкости до 32,8±10,3×10⁶ спермиев/мл (р <0,001), значительному увеличению подвижности сперматозоидов до 60,1±8,47% (р <0,001) и увеличению процента сперматозоидов с нормальной морфологией до 66,7±4,77% (р <0,001). Таким образом, это исследование показало, что прием аскорбиновой кислоты (Витамина С^♠) у бесплодных мужчин может улучшить количество спермы, подвижность и морфологию сперматозоидов и может быть рекомендован в период преконцепции [38].

Витамин Е и Селен ^♠

В другом рандомизированном исследовании, в которое были включены 54 бесплодных мужчины, изучали влияние витамина Е и Селена ^♠ на перекисное окисление липидов и параметры спермы. Применяли методики спектрофотометрического измерения маркера перекисного окисления липидов малонового диальдегида, и в полученных образцах крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии определяли сывороточные уровни витамина Е. Двадцать восемь бесплодных мужчин дополнительно ежедневно принимали витамин Е в дозе 400 мг и Селена^♠ в дозе 225 мкг в течение 3 мес. Остальные 26 пациентов получали витамины группы В в дозе 4,5 г/сут в течение того же периода времени. В отличие от приема витаминов группы В, прием витамина Е и Селена^♠ привел к значительному снижению концентрации малонового диальдегида и улучшению подвижности сперматозоидов. Таким образом, полученные результаты подтвердили, что дополнительный прием витамина Е и Селена^♠ улучшает качество спермы и может быть рекомендован при лечении мужского бесплодия [39, 40].

Moslemi и соавт. (2011) изучали параметры спермы у 690 бесплодных мужчин с идиопатической астенотератоспермией, которые ежедневно получали Селен^♠ в дозе 200 мкг в сочетании с витамином Е в дозе 400 МЕ в течение не менее 100 дней. На фоне лечения у 52,6% (362 случая) улучшились либо общая подвижность, либо морфология сперматозоидов, либо оба параметра. В 75 случаях (10,8%) у партнеров наступила спонтанная беременность, что статистически значимо превысило процент наступления спонтанных беременностей по сравнению с группой без лечения [43].

Витамин Е и аскорбиновая кислота (Витамин С^♠)

Greco и соавт. (2005) провели интервенционное исследование по изучению влияния приема 1000 мг витамина Е и 1000 мг аскорбиновой кислоты (Витамина С ^♠) на качество спермы бесплодных мужчин. Через 2 мес было обнаружено снижение повреждений ДНК в группе лечения (р <0,001). Тем не менее не было выявлено никаких существенных изменений под влиянием витамина Е и аскорбиновой кислоты (Витамин С^♠) в таких параметрах спермы, как подвижность и концентрация [41]. Ученые обнаружили, что более высокая степень повреждения ДНК напрямую связана с более низкой рождаемостью и более высоким процентом бесплодия. Авторы считают, что двухмесячное лечение витамином Е и аскорбиновой кислотой (Витамин С^♠) (1000 мг) уменьшили показатели повреждения ДНК сперматозоидов, а значит, повысили шансы на зачатие [42].

Селен и ацетилцистеин (N-ацетил-цистеин^♠)

Селен^♠ - незаменимый микроэлемент при формировании спермы и биосинтезе тестостерона [54]. По меньшей мере 25 селенопротеинов были идентифицированы у человека и животных. Селенопротеины помогают поддерживать нормальную целостность структуры спермы. Ацетилцистеин (N-ацетил-цистеин^♠) - природное соединение, синтезированное из аминокислоты L-цистеина, предшественник глутатионпероксидазы [55]. Плацебо-контролируемые клинические исследования, проведенные в Иране и Тунисе, показали, что дополнительный прием Селена^♠ увеличивает количество сперматозоидов, их концентрацию и подвижность, улучшает морфологию, а также повышает концентрацию спермы у мужчин с бесплодием [39, 56].

Safarinejad и соавт. (2009) изучали влияние дополнительного приема Селена^♠ и ацетилцистеина (N-ацетил-цистеина^♠) у 468 бесплодных мужчин с идиопатической олигоастенотератоспермией в течение 30 недель лечения. В ответ на лечение сывороточный уровень ФСГ снизился, а уровень тестостерона и ингибина B возрос. Кроме того, все параметры спермы значительно улучшились на фоне дополнительного приема Селена^♠ и ацетилцистеина (N-ацетил-цистеина^♠)

Galatioto и соавт. (2008) провели исследование с целью определения эффективности влияния антиоксидантной терапии на параметры семенной жидкости и частоту наступления естественных беременностей у супруг мужчин с персистирующей олигоспермией (5- 20 млн/мл) через 6 мес после ретроградной эмболизации. 20 мужчин с варикоцеле получали антиоксидантную терапию: ацетилцистеином (N-ацетил-цистеином ^♠) и витаминно-минеральный комплекс [аскорбиновая кислота (Витамин С^♠), витамин Е, ретинол (Витамин А^♠), тиамин, рибофлавин, Биотин^♠, цианокобаламин (Витамин В₁₂ ^♠), магний, марганец, медь, цинк]. После проведенного курса терапии было выявлено статистически значимое повышение количества сперматозоидов. Однако достоверного влияния проведенного курса терапии на такие параметры спермы, как моторика и морфология сперматозоидов, в данном исследовании обнаружено не было. Не наступило ни одной спонтанной беременности после 12 месяцев терапии [56].

Аbad и соавт. (2013) также провели исследование с целью определения влияния перорального приема антиоксидантов на динамику фрагментации ДНК спермы в когорте 20 бесплодных пациентов с диагнозом «астенотератозооспермия». Все пациенты получали 1500 мг левокарнитина (L-карнитина ^♠ ), 60 мг аскорбиновой кислоты (Витамин С^♠ ), 20 мг CoQ10, 10 мг витамина Е, 10 мг цинка, 200 мкг фолиевой кислоты, 50 мкг Селена^♠ и 1 мкг цианокобаламина (Витамина В₁₂ ^♠ ) в течение 3 мес. Результаты показали, что деградация ДНК спермы была значительно снижена, и данные спермограммы выявили значительное увеличение таких параметров, как концентрация, подвижность, жизнеспособность и морфология. Результаты этого исследования позволяют предположить, что антиоксидантная терапия не только улучшает качество спермы с точки зрения ключевых параметров и повреждения ДНК, но и помогает поддерживать целостность ДНК. Таким образом, назначение антиоксидантов может быть весьма эффективным в составе комплексной терапии мужского бесплодия [57, 59].

Gopinath и соавт. (2007) в своем исследовании также подтвердили, что дополнительный прием антиоксидантов в течение 90 дней у мужчин с олигоастенотератозооспермией приводит к значительному улучшению количества сперматозоидов и повышению общей подвижности сперматозоидов по сравнению с группой плацебо [59].

Tremellen и соавт. (2013) провели проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у 60 пар с тяжелым мужским фактором бесплодия. Участники были рандомизированы на 2 группы. Первая группа принимала комплекс, содержащий 6 мг Ликопина ^♠ , 400 МЕ витамина Е, 60 мг аскорбиновой кислоты (Витамин С^♠ ), 25 мг цинка, 26 мкг Селена^♠ , 5 мг фолиевой кислоты и 1000 мг чеснока; вторая группа принимала плацебо в течение 3 мес до назначения цикла ЭКО цикла ИКСИ (от англ. ICSI - IntraCytoplasmic Sperm Injection, букв. введение сперматозоида в цитоплазму, интрацитоплазматическая инъекция). В группе назначения антиоксидантов было зафиксировано статистически значимое улучшение жизнеспособных показателей беременности (38,5%) по сравнению с контрольной группой (16%). Никаких существенных изменений в способности к оплодотворению ооцитов или качестве эмбрионов не было обнаружено между группой приема антиоксидантов и плацебо-группой [60].

Цинк

Цинк - второй наиболее распространенный металл в организме после железа. Было показано, что прием цинка способствует защите сперматозоидов от бактерий, а также предотвращает повреждение хромосом. Цинк играет важную роль в развитии тестикул и созревании сперматозоидов [48].

Дефицит цинка приводит к мужскому гипогонадизму и неполному развитию половых признаков у человека. При снижении уровня цинка в сперме снижается способность сперматозоидов к оплодотворению [49].

Ebisch и соавт. (2006, 2007) сообщили, что назначение 5 мг фоли-евой кислоты и 66 мг цинка на 26 нед применения приводит к повышению концентрации спермы, при этом другие параметры спермы не меняются. Авторы отмечают наличие положительной корреляции между содержанием цинка в сыворотке крови, концентрацией спермы и подвижностью сперматозоидов [49, 50].

Hadwan и соавт. (2014) исследовали влияние приема цинка на количественные и качественные характеристики спермы у мужчин с aстенотератоспермией. В общей сложности 37 фертильных мужчин и 37 мужчин, страдающих бесплодием, получали 440 мг цинка сульфат в сут в течение 3 мес. Результаты исследования показали, что дополнительный прием цинка привел к увеличению объема спермы, увеличению процента прогрессивной подвижности сперматозоидов и увеличению концентрации спермы. Цинк в семенной жидкости связывается с 3 типами белков (лигандами с низкой молекулярной массой, лигандами со средней молекулярной массой и лигандами с высокой молекулярной массой). В этом исследовании процент лиган-дов с высокой молекулярной массой в сперме у фертильных мужчин был выше, чем у мужчин, страдающих бесплодием. Дополнительный прием цинка увеличил процент лигандов с высокой молекулярной массой у мужчин с астенотератоспермией и привел к повышению содержания лигандов с низкой молекулярной массой выше физиологического уровня [51].

Однако в исследовании, проведенном Raigani и соавт. (2014), не было выявлено изменений в концентрации сперматозоидов, их подвижности и морфологии на фоне дополнительного приема фолиевой кислоты, цинка и их комбинации в течение 16 нед [52].

Hadwan и cоавт. (2014) также исследовали влияние дополнительного приема цинка на уровни пероксинитрита, активность аргиназы и синтазы оксида азота (NO) в семенной жидкости у мужчин с асте-носпермией. В исследовании показано, что уровни пероксинитрита и NO-синтазы были значительно выше у пациентов с бесплодием по сравнению с группой фертильных мужчин. На фоне терапии цинка сульфатом уровни пероксинитрита, активность аргиназы и NO-синтазы у бесплодных пациентов были снижены до физиологических значений фертильных мужчин [53].

Таким образом, большинство рассмотренных исследований показали значимую связь между дополнительным приемом антиоксидантов и улучшением ряда параметров спермы. Дополнительное комплексное назначение левокарнитина (L-карнитин ^♠), Селена^♠, аскорбиновой кислоты (Витамин С^♠) и витамина Е может привести к повышению концентрации спермы, улучшению подвижности, нормализации морфологии сперматозоидов и способствовать сохранению целостности ДНК.

Литература