Хроническая болезнь почек. Избранные главы нефрологии

Томилина Наталья Аркадьевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделом нефрологических проблем трансплантации почки ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова» Минздрава России, заведующая кафедрой нефрологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Волгина Галина Владимировна - доктор медицинских наук, профессор кафедры нефрологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Бикбов Борис Тахирович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры нефрологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, старший научный сотрудник отдела нефрологических проблем трансплантации почки ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова» Минздрава России

Гаджикулиева Мадина Маратовна - доктор медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Зубкин Михаил Леонидович - доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии и неотложных состояний ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России (филиал, Москва), руководитель клинико-диагностического отдела ФБУН «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского» Роспотребнадзора

Червинко Валерий Иванович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии и неотложных состояний ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России (филиал, Москва)

Столяревич Екатерина Сергеевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры нефрологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, старший научный сотрудник отдела нефрологических проблем трансплантации почки ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова» Минздрава России

Ющук Николай Дмитриевич - доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, президент и заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологическийуниверситетим.А.И.Евдокимова» Минздрава России

* - торговое название лекарственного средства

^р - лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

¤ - лекарственное средство в Российской Федерации аннулировано или срок его регистрации истек

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АНФ - антинуклеарный фактор

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АРВП - антиретровирусные препараты

АРВТ - антиретровирусная терапия

АСТ - аспартатаминотрансфераза

БКК - блокаторы кальциевых каналов

БМК - базальные мембраны капилляров

БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина II

БФС - бромфеноловый синий

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВИЧ-АН - ВИЧ-ассоциированная нефропатия

ВН - вирусная нагрузка

ГБМ - гломерулярная базальная мембрана

ГД - гемодиализ

ГЛПС - геморрагическая лихорадка с почечным синдромом

ГН - гломерулонефрит

ГУС - гемолитико-уремический синдром

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЗПТ - заместительная почечная терапия

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИК - иммунные комплексы

ИКГН - иммунокомплексный гломерулонефрит

иКН - ингибиторы кальцинейрина

ИП - ингибиторы протеазы

ИТПЖ - изолированная трансплантация поджелудочной железы

ИФ - иммунофлюоресценция

КГВ - криоглобулинемический васкулит

КИН - контраст-индуцированная нефропатия

КПГ - конечные продукты гликозилирования

КС - кортикостероиды

КТ - компьютерная томография

КФ - клубочковый фильтр

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛП - лекарственные препараты

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

МАУ - микроальбуминурия

МДН - масса действующих нефронов

ММФ - микофенолата мофетил

МПГН - мембранопролиферативный гломерулонефрит

МРТ - магнитно-резонансная томография

НИОТ - нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

ННИОТ - ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

НПФ - Национальный почечный фонд

ОИН - острый интерстициальный нефрит

ОПП - острое почечное повреждение

ПАПД - постоянный амбулаторный перитонеальный диализ

ПД - перитонеальный диализ

ПЖ - поджелудочная железа

ППД - прямое противовирусное действие

ПТК - перитубулярные капилляры

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РАС - ренин-ангиотензинная система

РАТ - ренальный аллотрансплантат

РДО - Российское диализное общество

РКС - рентгеноконтрастное средство

РНК - рибонуклеиновая кислота

РПТ - реципиенты почечного трансплантата

РФ - ревматоидный фактор

СД - сахарный диабет

СКВ - системная красная волчанка

СКГ - смешанная криоглобулинемия

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита

ТМА - тромботическая микроангиопатия

ТП - трансплантация почки

ТППЖ -трансплантация почки и поджелудочной железы

тХПН - терминальная хроническая почечная недостаточность

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФНО-α - фактор некроза опухоли α

ФСГС - фокальный и сегментарный гломерулосклероз

ХБП - хроническая болезнь почек

ХОТ - хроническое отторжение трансплантата

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ЦП - цирроз печени

ЧЛС - чашечно-лоханочная система

ЧТКА - чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика

ЭПО - эритропоэтин

AASLD - Американская ассоциация по изучению болезней печени

ADMA - асимметричный диметиларгинин

AII - ангиотензин II

ANCA - антинейтрофильные цитоплазматические антитела

c-ANCA - антинейтрофильные цитоплазматические антитела к протеиназе-3

CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Formula) - формула для расчёта СКФ

CTGF - соединительнотканный фактор роста

DTPA - диэтилентриаминпентауксусная кислота

EASL - Европейская ассоциация по изучению печени

EDTA - этилендиаминотетрауксусная кислота

ERA-EDTA - Европейская почечная ассоциация, Европейская ассоциация диализа и трансплантации

FDА - Federal Drug Administration (Федеральная администрация СШАпо использованию лекарств)

FDG - флюорин-18-флюородеоксиглюкоза

HbA_1c - гликозилированный гемоглобин

HBV - вирус гепатита В

HCV - вирус гепатита С

Ig - иммуноглобулин

IL - интерлейкин

MAG3 - меркаптоацетилтриглицин

NAC - N-ацетилцистеин

NO - оксид азота

OIH - ортойодгиппурат

PAI-1 - ингибитор активатора плазминогена

p-ANCA - антинейтрофильные цитоплазматические антитела к миелопероксидазе

PDGF - тромбоцитарный фактор роста

Peg-IFN - пегилированный интерферон

RAGE - рецептор конечных продуктов гликозилирования

RBV - рибавирин*

TGF-β - трансформирующий фактор роста β

USRDS - почечная база данных Соединенных Штатов Америки

VEGF - сосудистый эндотелиальный фактор роста

На протяжении последних десятилетий непрерывно возрастает доля поражений почек в общей структуре заболеваемости и смертности населения. Результаты крупного международного эпидемиологического исследования «Глобальное бремя болезней», которое проводится с участием как Всемирной организации здравоохранения, так и ряда общественных медицинских организаций и университетов США, Великобритании, Японии, не оставляют сомнения в том, что хроническая болезнь почек (ХБП) становится в настоящее время одной из наиболее важных причин смертности в глобальном масштабе. В 2013 г. она являлась причиной 956 тыс. смертей во всем мире, и одна из 57 смертей была напрямую обусловлена именно ХБП [1].

Эти данные о смертности, однако, отражают лишь вершину айсберга, основание которого образовано широким спектром разнообразных скрыто протекающих заболеваний почек на их более ранних стадиях. И в последние годы в контексте общемировых тенденций старения населения, увеличения числа лиц с ожирением, роста заболеваемости сахарным диабетом (СД), артериальной гипертонией (АГ) и распространенным атеросклерозом доминирующую роль среди почечных поражений приобретают нефро-патии сосудистой природы. Возникая в рамках системной метаболической и (или) кардиоваскулярной патологии и протекая, как правило, совершенно латентно, они усугубляют течение сердечно-сосудистых заболеваний, внося тем самым значимый вклад в сердечно-сосудистую смертность населения. И сегодня можно считать аксиомой, что хронические болезни почек несут в себе, помимо неотвратимости уремии, а следовательно, и потребности в заместительной почечной терапии (ЗПТ), и прямую угрозу сердечно-сосудистой смерти, чаще всего от инфаркта миокарда. Поэтому проблема пандемии хронических заболеваний почек, утверждение о нарастании которой все чаще звучит в современной мировой литературе, не может не стоять в одном ряду с проблемой сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности населения.

Данные о латентном течении большинства поражений почек, неизбежности их прогрессирования и исхода в терминальную хроническую почечную недостаточность (тХПН), как и об их связи с тяжелыми, подчас фатальными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, стимулировали ряд популяционных исследований в США, странах Европы, в Японии,

Австралии. Их результаты не только подтвердили широкую распространенность патологии почек, особенно среди пожилых лиц, и ее взаимосвязь с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью, но и убедительно продемонстрировали важное значение расширения эпидемиологических и скрининговых обследований населения, конечной целью которых должно быть раннее выявление почечной патологии и широкое внедрение в практику здравоохранения методов современной нефропротекции [2-7]. Были установлены также существенные различия в спектре, распространенности и клинических особенностях хронических заболеваний почек в отдельных странах, что может быть объяснено как недостаточной представительностью проведенных эпидемиологических исследований и различиями в использованных авторами методологических и диагностических подходах, так и демографическими, этническими и расовыми особенностями обследованных популяций. И на сегодня очевидна задача дальнейшего углубленного изучения эпидемиологии болезней почек, что предполагает создание и практическое внедрение широких программ скрининга с целью их раннего выявления и своевременного применения воздействий, направленных на торможение прогрессирования. Необходимость таких программ тем более очевидна в свете неуклонного роста числа больных с тХПН и связанного с этим непрерывного увеличения значительных затрат на ЗПТ, острая нехватка которой все еще сохраняется в большинстве регионов мира, в том числе и в Российской Федерации. Успешная реализация этих программ, однако, как и корректный анализ результатов эпидемиологических исследований в разных регионах мира, поставили задачи унификации терминологии и разработки единых критериев выявления почечной патологии.

Термин «хроническая болезнь почек» и его обоснование

На рубеже XX и XXI вв. перед группой экспертов Национального почечного фонда (НПФ) США была поставлена задача - разработать клинические практические рекомендации по хроническим болезням почек (K/DOQI), в процессе решения которой они столкнулись с чрезвычайным разнообразием терминологии, обозначающей почечное поражение и его тяжесть. В частности хроническая почечная недостаточность (ХПН) могла обозначаться произвольно как chronic renal insufficiency (недостаточность) или chronic renal failure (несостоятельность), а иногда и как end stage renal disease (конечная стадия болезни почек), хотя два последних термина и применялись чаще всего в случаях тХПН, а первый - при додиализной ХПН любой степени тяжести. В целях унификации этой терминологии как необходимой предпосылки разработки единой стратегии и тактики лечения авторами

K/DOQI был предложен термин «хроническая болезнь почек», что означает не более чем констатацию факта любого поражения почек, каким бы оно ни было по своей природе, а для обозначения его тяжести были выделены пять стадий болезни (см. ниже) [8].

Таким образом, термин ХБП является наднозологическим понятием, констатирующим наличие у пациента патологии почек и уточняющим его стадию, но отнюдь не исключающим нозологический диагноз. Именно поэтому при формулировке диагноза во всех случаях, где это возможно, следует сначала обозначать нозологическую форму болезни, а далее - после аббревиатуры ХБП - ее стадию соответственно принятым градациям тяжести (см. главу 2).

Главным обоснованием правомочности введения нового термина стала современная концепция неспецифичности и единства основных механизмов прогрессирования хронических заболеваний почек, определяющих развитие нефросклероза независимо от его причины, и общности закономерностей течения любой почечной патологии с неизбежным исходом в тХПН. Другим, не менее значимым аргументом была бесспорная действенность основанных на этой концепции методов нефропротекции, уже доказавших к тому времени свою бесспорную эффективность при разных по своей природе заболеваниях почек [9-17].

Необходимость же внедрения концепции ХБП в широкую клиническую практику обосновывалась прежде всего уже упомянутым выше повсеместным неуклонным ростом числа больных с ХПН при непрерывном увеличении затрат на ЗПТ.

При этом значимый и возрастающий удельный вес среди этих больных, страдающих скрыто протекающими поражениями почек, чаще всего сосудистой природы [18], единственным действенным лечением которых является нефропротективное воздействие, определил как одну из важнейших задач современной нефрологии и в целом практического здравоохранения раннее выявление субклинической патологии почек. Бесспорно, что в рамках решения этой проблемы такая патология, как почечные васкулопатии, в частности гипертонические и атеросклеротические нефропатии, точная верификация морфологического субстрата которых нередко представляет значительные трудности, может быть обозначена объединяющим термином «хроническая болезнь почек».

Таким образом, особое значение этот термин приобретает при проведении популяционных скрининговых обследований населения, когда выявляющаяся весьма скудная симптоматика свидетельствует лишь о повреждении почек, а его точная нозологическая верификация весьма затруднена, а подчас невозможна, что тем не менее не препятствует проведению эффективной нефропротективной терапии. Нам представляется, что в таких случаях и особенно в ситуациях, когда хроническая дисфункция почек развивается в рамках системной кардиоваскулярной патологии, термин ХБП нередко может приобретать значение самостоятельного диагноза.

В настоящее время термин ХБП повсеместно принят мировым нефрологическим сообществом как отражающий современные представления об общих закономерностях развития и течения всякого хронического заболевания почек. VI съезд Научного общества нефрологов России, состоявшийся 14-17 ноября 2005 г. в Москве, поддержал необходимость широкого внедрения концепции ХБП в практику отечественного здравоохранения, и с этого времени термин ХБП получил широкое распространение и в отечественном здравоохранении. К настоящему времени опубликованы национальные рекомендации по этому вопросу, излагающие современный взгляд на проблему и одновременно обобщающие опыт отечественных нефрологов [19].

Хроническая болезнь почек: определение, критерии диагностики

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

ХБП определяется как повреждение почек любой природы, которое прослеживается в течение 3 мес и более и выявляется нарушениями структуры и (или) функции почек [8, 20].

Это определение, первоначально предложенное рабочей группой НПФ США K/DOQI в 2002 г., по истечении 10 лет, в 2012 г., после тщательного и многостороннего изучения вопроса было полностью сохранено и поддержано наиболее авторитетной группой международных экспертов, именуемой «улучшение глобальных исходов болезней почек» (KDIGO-2012). Эта группа лишь уточнила и расширила спектр маркеров повреждения почек, оставив как важнейший из них снижение функции почек, оцененной по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), и предложив как весьма значимый альбуминурию («скорее чем протеинурию»). Последнее мотивировалось тем, что альбуминурия является наиболее ранним признаком и главным компонентом белка в моче при большинстве болезней почек, и ее уровень тесно коррелирует как с прогрессированием ХБП, так и с развитием любых ее осложнений, в частности кардиоваскулярных.

Таким образом, согласно современному определению, ХБП представляет собой прослеживаемое в течение 3 мес и более повреждение почек, маркерами которого являются, с одной стороны, показатель функции почек, а с другой - такие признаки нефропатии, как альбуминурия ≥30 мг/сут (≥30 мг/г, или ≥3 мг/ммоль, креатинина), отклонения в осадке мочи (гематурия, эри-троцитарные, лейкоцитарные или гранулярные цилиндры, присутствие ту-булярного эпителия), дисэлектролитемия или другие биохимические сдвиги, связанные с тубулярной дисфункцией, а также гистоморфологические изменения почек или отклонения в их структуре по данным визуализирующих методов исследования. Проявления ХБП включают ренальный тубулярный ацидоз, нефрогенный инсипидарный диабет, калий- и (или) магнийтеряющую почку, синдром Фанкони, неальбуминурические протеинурии, цистинурию. Все реципиенты аллогенной почки также рассматриваются как страдающие ХБП.

Важнейшую роль в диагностике ХБП авторы как K/DOQI, так и KDIGO придают интегральной оценке состояния функции почек, в качестве которой, как было упомянуто выше, они рассматривают показатель СКФ, что объясняется, в частности, тесной корреляцией последнего с состоянием других почечных функций и в целом с состоянием пациента. Действительно, с физиологической точки зрения при хронических болезнях почек показатель СКФ непосредственно отражает сохранность массы действующих нефронов (МДН), то есть массы функционирующей паренхимы органа (см. ниже), что и определяет его роль как надежного мерила интегральной функции почек. И в клинических рекомендациях K/DOQI впервые постулируется значение снижения СКФ ниже 60 мл/мин как важнейшего и подчас единственного признака ХБП. Такого же мнения придерживаются и авторы KDIGO. На основании анализа обширной литературы обе группы авторов рекомендаций пришли к заключению, что изолированное снижение этого показателя, бесспорно, указывает на ХБП даже при отсутствии изменений в моче и любых других симптомов заболевания почек.

Ниже подробно рассматривается диагностическое значение отдельных признаков ХБП.

ДИАГНОСТИКА ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК

Соответственно определению, диагностические критерии ХБП могут быть разделены на две группы, одна из них объединяет разнообразную клинико-лабораторную симптоматику, а вторая характеризует функциональное состояние почек (табл. 1-1).

Важнейшими клинико-лабораторными указаниями на заболевание почек являются мочевой синдром и, особенно, протеинурия. Стойкое повышение экскреции белка с мочой рассматривается авторами K/DOQI как важнейший симптом ХБП (см. ниже). При этом они отметили и такой ранний признак последней, как микроальбуминурия (МАУ), то есть повышенная экскреция с мочой альбумина, причем в количестве, не выявляемом обычными тестами на протеинурию (в диапазоне 30-300 мг/сут). Спустя 10 лет на основании дальнейшего углубленного изучения этого вопроса эксперты KDIGO сделали, как упомянуто выше, основной акцент на альбуминурии, мотивируя это тем, что усиление экскреции альбумина до 30 мг/сут и более (≥30 мг/г, или ≥3 мг/ммоль, креатинина), то есть в количестве, трехкратно и более превышающем нормальную величину альбуминурии, является важнейшим признаком усиления гломерулярной проницаемости для сывороточного белка и наиболее ранним симптомом большинства поражений почек, в том числе при СД, когда умеренная альбуминурия опережает снижение СКФ, или при гипертензивном нефросклерозе, при котором усиление альбуминурии и снижение СКФ совпадают по времени.

Примечание. КЩС - кислотно-щелочное состояние.

Бесспорными указаниями на поражение почек являются и изменения, выявляемые при визуализации почек и мочевой системы с помощью УЗИ или радиоизотопных либо рентгеноконтрастных методов. Важнейшими критериями паренхиматозных и прежде всего гломерулярных заболеваний почек являются патоморфологические изменения в почечных биоптатах.

Артериальная гипертония

Особое отношение авторами K/DOQI сформулировано к АГ. АГ является весьма частым симптомом поражения почек, особенно в стадии снижения почечной функции, когда она наблюдается в 60-100% случаев [21, 22]. Ее частота достигает максимума (100%) при сосудистых поражениях почек, равна 85-87% при поликистозе и гломерулярных болезнях почек и составляет 62% при тубулоинтерстициальных заболеваниях [23].

Повышение артериального давления (АД), независимо от его причин и патофизиологических механизмов, является одним из признанных факторов прогрессирования ХБП (см. главу 3). В то же время, по мнению экспертов - авторов клинических рекомендаций K/DOQI, АГ, будучи как причиной, так и следствием поражения почек, не может считаться бесспорным признаком ХБП и должна рассматриваться в общем контексте всей остальной симптоматики заболевания (см. главы 3 и 4) [8].

Протеинурия и альбуминурия

В норме экскреция белка с мочой чаще всего варьирует от 30 до 130 мг/сут, и ее верхняя граница соответствует 150 мг, хотя иногда у детей и молодых людей она может достигать 200-250 мг/сут [24].

Протеины мочи в норме представлены белком Тамма-Хорсфалла (Tamm-Horsfall), содержание которого составляет 50% от общего белка мочи, на 10-40% (в зависимости от общей экскреции белка) - альбумином, на 5-10% - иммуноглобулинами (Ig) и на 5% - легкими цепями [24].

Верхняя граница нормальной экскреции альбумина равна 30 мг/сут. При этом ее значения до 10 мг/сут (до 10 мг/г, или 1,0 мг/ммоль, креатинина) соответствуют нормальному уровню, определяемому у здорового взрослого в молодом возрасте, и трактуются как оптимальные, а уровень ≥10-29 мг/сут (≥10-29 мг/г, или ≥1,0-2,9 мг/ммоль, креатинина) оценивается как высоконормальный. Экскреция альбумина с мочой в диапазоне от 30 до 299 мг/сут (30-299 мг/г, или 3-29 мг/ммоль, креатинина) определяется как МАУ, или, что то же самое, как умеренно усиленная альбуминурия, причем этому второму термину в последнее время все чаще отдается предпочтение перед термином «микроальбуминурия» (подробнее см. ниже) [19].

Небольшое количество белка, содержащегося в нормальной моче, является в основном продуктом его физиологической канальцевой секреции. В частности белок Tamm-Horsfall представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 23х10⁶ дальтон (Да), который образуется на люминальной поверхности эпителия толстого восходящего колена петли Генле и начального дистального канальца и экскретируется с мочой в количестве около 100 мг/сут. Как один из ингибиторов камнеобразования он тормозит агрегацию в канальцевой жидкости кристаллов оксалата кальция. Кроме того, он известен также как уромодулин, который связывает и инактивирует цитокины - интерлейкин-1 (IL-1) и фактор некроза опухоли α (ФНО-α). Другие белки нормальной мочи, за исключением минимального содержания профильтровавшегося альбумина и ничтожных количеств низкомолекулярных белков плазмы крови, представлены малыми количествами IgА, урокиназы и ряда протеинов, ингибирующих процессы камнеобразования, также секретируемыми почечными канальцами. Кроме того, в моче могут содержаться и минимальные количества белков - компонентов простатического и влагалищного отделяемого, увеличение содержания которых является причиной псевдопротеинурии.

Появление в моче белка в количествах, превышающих его нормальное содержание (протеинурия), является одним из наиболее значимых симптомов поражения почек.

Физиология экскреции белка и механизмы протеинурии

В норме пассаж белков из крови в мочу весьма ограничен. Барьером на этом пути является клубочковый фильтр (КФ), представленный стенкой гломерулярного капилляра и образованный эндотелием капилляра, подлежащей базальной мембраной и покровным висцеральным эпителием капсулы Шумлянского-Боумена (подоцитами). Будучи избирательно проницаемым для молекул, различных по размеру, заряду и конфигурации, КФ свободно пропускает в мочевое пространство только белки с молекулярной массой менее 20 000 Да и задерживает более крупные молекулы [25, 26].

С точки зрения современных представлений о физиологических механизмах обработки белка в нефроне, содержание белка в моче определяется тремя факторами: количеством белка, поступающего с кровью в капилляры клубочка, его фильтрацией, что прямо зависит от проницаемости КФ (фильтрационный заряд белка), и эффективностью проксимальной канальцевой реабсорбции профильтрованных белков.

При клинически наиболее значимых протеинурических синдромах в основе массивной протеинурии лежит нарушение гломерулярной проницаемости для белков крови (гломерулярная протеинурия). Ее степень зависит от структурного и функционального состояния КФ, характеристик белковых молекул, преодолевающих гломерулярный барьер, а также от гемодинамических факторов.

При повреждении или дисфункции проксимального канальцевого эпителия возникает тубулярная протеинурия, которая является следствием нарушения проксимальной реабсорбции белка и характеризуется экскрецией с мочой главным образом повышенных количеств низкомолекулярных глобулинов.

Третьей причиной повышенной экскреции белка с мочой может быть гиперпродукция нормальных или патологических протеинов, фильтрующихся в клубочках и поступающих в проксимальные канальцы в количествах, превосходящих их реабсорбционную способность. Экскреция таких белков особенно высока, если они невелики по размеру или заряжены положительно.

Теоретически возможна также (хотя на практике это бывает крайне редко) повышенная экскреция белка с мочой вследствие его избыточной продукции эпителием канальцев.

Структура и функция клубочкового фильтра

КФ состоит из трех слоев. Один из них образован фенестрированным эндотелием, покрытым гликокаликсом, в состав которого входят отрицательно заряженные протеогликаны и гликозаминогликаны.

Второй слой образован гломерулярной базальной мембраной (ГБМ), которая представляет собой ацеллюлярный матрикс толщиной 300-350 нм, в состав которого входят неполярные коллагеноподобные компоненты и более полярная неколлагеновая фракция аспарагин-связанных полисаха-ридных единиц. Гломерулярные эпителиальные клетки способны синтезировать все главные компоненты ГБМ.

Интегральные компоненты ГБМ включают коллаген IV типа, состоящий из цепей α-3, α-4 и α-5 в равном соотношении (1 : 1 : 1), ламинин, энтактин/ нидоген и различные протеогликаны, в том числе полианионы - хондро-итинсульфат протеогликан и гепарансульфат протеогликан. Поперечные связи коллагена IV типа обеспечивают прочность мембраны, но не имеют значения для ее заряд- и размер-избирательной проницаемости, а следовательно, как признается в настоящее время, не играют роли в механизме протеинурии [26]. Это, в частности, подтверждается отсутствием значительной протеинурии при синдроме Альпорта, в основе которого лежит генетически обусловленный структурный дефект коллагена IV типа ГБМ. Известно, что основным мочевым симптомом этого синдрома является микрогематурия. Ламинины представляют собой крупные гетеротримерные белки, важные для клеточной адгезии и дифференциации. Выполняя также структурные функции, они участвуют в механизме фильтрации макромолекул. Это, в частности, относится к изоформе ламинин-11, мутации гена которой (ген цепи β2 ламинина) приводят к развитию синдрома Пирсона - ранней летальной формы врожденного нефротического синдрома.

Отрицательный заряд ГБМ связан главным образом с хондроитинсульфатом и гепарансульфатом, и именно они участвуют в обеспечении заряд-селективной проницаемости КФ. Однако, как показывают экспериментальные данные, заряд ГБМ сам по себе может не иметь решающего значения для этого свойства КФ. В экспериментах на специальных линиях мышей, созданных методами генной инженерии, показано, что протеинурия не возникает и при отсутствии в составе ГБМ гепарансульфата. В таких случаях она появляется только после перегрузки экспериментальных животных альбумином [26]. В настоящее время полагают, что полианионы в составе ГБМ, создавая отрицательный заряд в местах их локализации, предупреждают закупорку пор мембраны, то есть адсорбцию на мембране белков плазмы, что обеспечивает процесс ультрафильтрации [25, 26].

Третий слой ГБМ образован эпителиальными клетками - подоцитами и вставленной между ними щелевой диафрагмой. Давние наблюдения связи структурных изменений подоцитов с массивной протеинурией стимулировали на рубеже XX-XXI столетий специальные исследования с использованием новейших технологий. Их результатом стали открытия, заставившие пересмотреть существовавшую ранее гипотезу о доминирующей роли ГБМ как барьера на пути транспорта белков из плазмы крови в мочу и прийти к новому пониманию биологии фильтрационного барьера и механизмов протеинурии, выдвинув на первый план значение подоцитов и щелевой диафрагмы [25].

Важнейшая роль подоцитов в регуляции проницаемости КФ для макромолекул была продемонстрирована специальными исследованиями, выполненными с использованием микропункционных, иммунофлюоресцентных (в том числе in vivo) и электронно-микроскопических методик. При этом была доказана связь между прямым повреждением подоцитов, их отслойкой от ГБМ или апоптозом и повышением проницаемости КФ для белка [27].

Функция подоцитов неразрывно связана со структурной и функциональной организацией щелевой диафрагмы. Роль щелевой диафрагмы в механизмах протеинурии привлекла к себе специальное внимание с открытием в 1998 г. генетических механизмов нефротического синдрома финского типа, характеризующегося врожденной протеинурией и отсутствием щелевой диафрагмы. Дальнейшие специальные электронно-микроскопические исследования позволили установить, что щелевая диафрагма представляет собой упорядоченную структуру, организованную по типу застежки-«молнии» с порами, диаметр которых меньше размера молекулы альбумина или равен ему. В ее состав входят несколько трансмембранных белков, и главными из них являются нефрин и структурно с ним связанные Neph1 и Neph2. Внеклеточные домены этих белков, располагаясь между соседними малыми отростками подоцитов и взаимодействуя друг с другом, образуют основу щелевой диафрагмы [26]. Мутации гена NHPS1, кодирующего синтез нефрина, приводят к отсутствию функционального нефрина и, как следствие, к отсутствию или нарушению функции щелевой диафрагмы с утратой ее размер-селективной проницаемости, что и лежит в основе аутосомно-рецессивного врожденного нефротического синдрома финского типа.

В состав щелевой диафрагмы входят и другие белки, такие как FAT1, FAT2, P-кадгерин и некоторые другие, которые также могут играть роль в регуляции фильтрации белков плазмы крови. Их функции в настоящее время изучаются. В экспериментах на мышах показано, что отсутствие FAT1 приводит к утрате щелевой диафрагмы и развитию протеинурии и что эти дефекты ассоциируются с патологией глаза и переднего мозга со смертью в перинатальном периоде. В то же время отсутствие FAT2 приводит только к протеинурии [26].

Нефрин и Neph1 взаимодействуют с внутриклеточными адаптерными молекулами подоцина, CD2AP, ZO-1 (Zona Occludens - 1), соединяющими щелевую диафрагму с актиновым скелетом малых отростков подоцитов. Адаптерные молекулы, со своей стороны, усиливают сигнальные функции нефрина и Neph1. Дисрегуляция этих молекул и нарушение их взаимодействия, как полагают, играет важнейшую роль в механизмах протеинурии и является предметом активного изучения [25].

Подоцин представляет собой интегральный мембранный белок, имеющий форму шпильки, оба конца которой направлены во внутриклеточное пространство. Мутации гена NHPS2, кодирующего подоцин, ответственны за развитие семейного аутосомно-рецессивного кортикоидрезистентного нефротического синдрома, спорадического стероидрезистентного нефро-тического синдрома, некоторых форм врожденного нефротического синдрома, семейного с поздним началом фокального сегментарного гломеруло-склероза. И в целом мутации этого гена ответственны за все формы нефропатий, резистентных к кортикостероидной терапии [26, 28].

CD2AP, известный как Т-лимфоцит CD2 адаптерный протеин, является внутриклеточным белком, также играющим важную роль в механизме проницаемости КФ. Он взаимодействует с нефрином и подоцином, участвует в передаче сигнала в щелевой диафрагме и, кроме того, ассоциируется с эндоцитозом. У мышей, лишенных гена, кодирующего CD2AP, развивается нефротический синдром, и в возрасте 6-7 нед они умирают. У людей полиморфизм гена, кодирующего этот белок, ассоциируется с развитием гломерулонефрита (ГН) и гломерулосклероза [26, 28].

Мутации генов, кодирующих ряд других белков, участвующих в нормальной структурной организации и функции подоцитов, приводят к развитию аутосомно-доминантных форм фокального сегментарного гломерулосклероза. В частности мутации гена ACTN4, кодирующего а-актинин-4, относящийся к семейству структурообразующих белков актининов, лежат в основе фокального сегментарного гломерулосклероза 1-го типа. Полагают, что заболевание развивается вследствие увеличения сродства а-актинина-4 к филаментам F-актинового цитоскелета подоцитов, что препятствует его нормальной организации и функции.

Мутации гена, кодирующего белок TRPC6 из семейства белков неселективных катионовых каналов, участвующий в передаче сигналов в щелевой диафрагме, ассоциируются, как полагают, с развитием семейного аутосомно-доминантного фокального сегментарного гломерулосклероза 2-го типа [26, 28].

Таким образом, в настоящее время щелевая диафрагма рассматривается как истинный размер-селективный фильтр, и в этой связи объектом специальных исследований является вопрос, что защищает этот фильтр от закупоривания. Полагают, что это обеспечивается отрицательным зарядом гликозоаминогликанов в составе ГБМ и на поверхности подоцитов, отражающих белки от щелевой диафрагмы.

В этом аспекте в последние годы специальное внимание привлечено также к значению эндотелиальных клеток и их поверхностного покрытия (глико-каликса). Как упомянуто выше, важнейшими компонентами гликокаликса являются отрицательно заряженные протеогликаны и гликозаминоглика-ны, синтез которых, как показано в ряде экспериментальных исследований, подавляется при повреждении эндотелия, что ставит по-новому вопрос о роли эндотелия в функционировании КФ и, в частности, в предупреждении фильтрации плазменных белков [25].

Среди других факторов, влияющих на прохождение макромолекул через КФ, следует отметить также изменения внутриклубочковой гемодинамики.

Таким образом, благодаря особым свойствам проницаемости КФ, ограничивающим транспорт через него плазменных белков в зависимости от размера и заряда их молекул, в канальцы почки попадает лишь незначительная часть крупномолекулярных белков. Только белки с молекулярной массой меньше 20 000 Да свободно преодолевают этот барьер. Однако, поскольку их концентрация в плазме существенно ниже, чем альбумина и глобулинов, фильтрационный заряд низкомолекулярных белков невелик. Более того, они полностью реабсорбируются в проксимальном канальце. Поэтому такие белки, как α-микроглобулин, апопротеины, ферменты и пептидные гормоны, в норме экскретируются в ничтожных количествах.

Проксимальная канальцевая реабсорбция белков

Альбумин в нормальной почке фильтруется в довольно значительных количествах, но благодаря его последующей деградации в проксимальном канальце в норме с конечной мочой экскретируется не более 30 мг альбумина в сутки. Процесс деградации осуществляется посредством лизосомальной и эндосомальной активности и состоит в лизосомальном поглощении белка из канальцевой жидкости и последующем экзоцитозе пептидных продуктов обратно в мочу.

В настоящее время установлено, что профильтровавшийся в клубочке альбумин реабсорбируется далее в проксимальном канальце посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза. Рецепторное распознавание альбумина, по крайней мере двумя, по-видимому, кооперирующими друг с другом белками - кубулином и мегалином, было открыто на рубеже XX и XXI вв., и в настоящее время ему придается важное значение. Экспериментально показано, что в отсутствие мегалина или кубулина протеинурия заметно возрастает [25, 29].

После связывания с рецепторами комплекс «рецептор-альбумин» направляется в расположенные на люминальной поверхности эпителия проксимального канальца и покрытые клатрином углубления (инвагинации) для эндоцитоза. Оказавшись таким образом в пузырьках для эндоцитоза, после ацидификации содержимого последних комплекс диссоциирует, после чего альбумин транспортируется в лизосомальное пространство, где происходит его деградация с образованием аминокислот, поступающих далее в циркуляцию. Высвободившиеся при этом рецепторы рециркулируют, направляясь обратно к апикальной плазматической мембране через плотные апикальные трубочки.

В настоящее время полагают, что с мочой может экскретироваться и значительное количество фрагментов альбумина, также образовавшихся в результате деградации, а некоторое количество альбумина может избежать деградации при его повышенной фильтрации и (или) нарушении реабсорбционной функции канальцев.

Методические подходы к оценке протеинурии

Уровень протеинурии может быть измерен в случайной порции мочи, а также в ее образце, собранном за определенный промежуток времени, например за ночные часы или (чаще) за сутки.

Определение белка в моче можно разделить на качественное, полуколичественное и количественное. Качественные методы основаны на способности белка к денатурации под влиянием различных физических и химических воздействий. При наличии белка в исследуемом образце мочи либо появляется помутнение, либо выпадает хлопьевидный осадок, которые обнаруживается на черном фоне в проходящем свете. К качественным методам относятся кольцевая проба Геллера, проба с 15-20% сульфосалициловой кислотой. Эти пробы положительны даже при минимальной концентрации белка (0,03 г/л). Пробы используются в качестве скрининга и не дают надежных и воспроизводимых результатов.

К полуколичественным методам определения концентрации белка относятся метод Брандберга-Робертса-Стольникова (с разведением) и диагностические тест-полоски. В основе первого метода лежит кольцевая проба Геллера. При помощи этого метода можно определять большое количество белка, но, как и качественные методы, он не дает надежных воспроизводимых результатов.

В последние годы в мире достаточно широкое распространение получили полуколичественные методы оценки протеинурии с помощью тест-полосок. Как правило, они основаны на использовании полосок, импрегнированных реагентами, содержащими рН-чувствительный индикатор, изменяющий свой цвет при связывании с отрицательно заряженными белками мочи. Именно поэтому этим методом преимущественно определяется альбумин, а присутствие в моче даже в значительных количествах положительно заряженных белков, к примеру легких цепей Ig, может остаться невыявлен-ным [30]. Отрицательный результат определения белка тест-полосками не исключает присутствия в моче глобулинов, гемоглобина, уромукоида, белка Бенс-Джонса и других парапротеинов.

Чаще всего в качестве индикатора на полосках используется краситель бромфеноловый синий (БФС) в цитратном буфере. По интенсивности сине-зеленой окраски реактогенной зоны после ее контакта с мочой судят о содержании белка в образце мочи. Основным условием надежного результата при этом является стабильный рН, что обеспечивает связывание белка и индикатора в стандартных условиях. При высоком рН мочи (>7,0) емкость буферного раствора может оказаться недостаточной для поддержания рН в зоне реакции, и это приведет к ложноположительному результату. Ложно-положительный результат возможен также, если тест-полосками на белок исследуется моча, содержащая примесь крови или хлопья слизи с высоким содержанием гликопротеидов.

Недостатком тест-полосок является их чувствительность к малым концентрациям белка в моче (нижняя граница распознавания - 10-20 мг/дл). Как следствие, они могут дать ложноположительный результат, прореагировав, например, с белком Тамма-Хорсфалла, что отнюдь не отражает повреждение почек. Последнее особенно вероятно при низком диурезе, когда концентрация белков в моче возрастает. В то же время при значительном диурезе в силу разведения белка возможна существенная недооценка уровня протеинурии, даже если она составляет около 1,0 г/сут. К примеру, при таком уровне экскреции белка и суточном диурезе 10 л концентрация белка составит 10 мг/дл, то есть будет ниже уровня чувствительности большинства реагентов, используемых в тест-полосках.

Повышение или снижение относительной плотности мочи может изменять чувствительность тест-полосок. Высокое содержание в моче солей занижает результаты.

Кроме того, воспроизводимость результата при повторном исследовании тест-полосками одной и той же порции мочи, как и его точность, весьма невысоки. Так, частота несовпадений при оценке протеинурии в одной и той же порции мочи разными лаборантами составляет 19-56% от числа определений, если концентрация белка в моче находится в диапазоне 6-39 мг/дл, и 19-44%, если она несколько выше (196-328 мг/дл). Частота несовпадений при этом зависит как от типа использованного в полоске реагента, так и от опыта лица, выполняющего исследование [30].

Кроме того, специальное сравнение результатов полуколичественного определения протеинурии тест-полосками и более точного количественного исследования показало, что при концентрации в моче белка в пределах 20-25 мг/дл чувствительность равна лишь 32-46% при специфичности 97-100%. Это означает, что использование таких тест-полосок при скрининге в популяциях с низкой распространенностью поражений почек чревато их существенным недовыявлением.

«Золотым стандартом» точной оценки уровня протеинурии является ее количественное измерение. С этой целью могут применяться турбидиметрические или колориметрические методы.

Турбидиметрические методы основаны на преципитации белка мочи различными реагентами - сульфосалициловой кислотой, трихлоруксусной кислотой, бензетоний-хлоридом [31-33]. В основе этих методов лежит оценка изменения светопропускания реакционной смеси (фотометрирование), обусловленного образованием мутности вследствие денатурации молекул белков мочи в кислой среде и их перехода из компактной, глобулярной формы в нитчатую с образованием конгломератов (реакция преципитации). Однако турбидиметрические методы обладают рядом недостатков, важнейшими из них являются большая вероятность в определенных ситуациях ложноположительных (дают положительный результат не только с сывороточным белком, но и с альбумозой, протеозой) или ложноотрицательных результатов, возможность значительного занижения результата в связи с тем, что избыток сульфосалициловой кислоты может привести к растворению белка, вследствие чего проба из положительной становится отрицательной, и относительно высокая ошибка определения в зависимости от белкового состава мочи. Именно поэтому эти методы в настоящее время уступили свое место колориметрическим.

Колориметрические методы включают метод Лоури, биуретовый и методы, основанные на связывании белка с органическими красителями, причем в настоящее время благодаря простоте, быстроте исполнения и высокой чувствительности наибольшее распространение получили последние. Особую популярность при этом приобрел метод, основанный на связывании белка с пирогаллоловым красным в кислой среде. Его достоинствами являются высокая воспроизводимость результатов при концентрации белка в моче в диапазоне 0,09-3,0 г/л, достаточная точность определения не только альбумина, но и глобулинов, и высокая чувствительность. Пирогаллоловый метод более точен по сравнению с другими количественными методами, так как за счет большей кратности разведения пробы мочи в реакционной смеси значительно уменьшается влияние состава мочи на результат измерения. Кроме того, реакция протекает в сукцинатном буфере, то есть при стабильном рН. Молибдат натрия и краситель пирогаллоловый красный образуют комплекс с молекулой белка. Это приводит к тому, что молекулы красителя, в свободном состоянии не поглощающие свет при длине волны 600 нм, в комплексе с белком свет поглощают. Таким образом, изменение оптической плотности реакционной смеси при длине волны 600 нм однозначно связано с содержанием белка в моче. Перечисленные характеристики сделали метод оценки протеинурии с использованием пирогаллолового красного наиболее предпочтительным [31-33].

При количественной оценке экскреции белка за определенный временной интервал, особенно за сутки, следует иметь в виду возможную ошибку в связи с неточностью сбора мочи. С целью устранения этой погрешности могут быть рекомендованы одновременное измерение экскреции креатинина за тот же период времени и сравнение полученной величины с показателем экскреции креатинина за предыдущие сутки. Совпадение этих двух выполненных подряд измерений суточной экскреции креатинина указывает на правильность сбора суточной мочи для оценки протеинурии. Очевидно, однако, что такой контроль корректности исследования достаточно громоздок. Поэтому количество экскретированного креатинина, однократно измеренное у пациента при сборе суточной мочи на белок, может быть просто сопоставлено с ожидаемым для данного пола и возраста. Так, в условиях стационара для мужчины в возрасте от 20 до 50 лет оно равно 18,5-25,0 мг/кг в сутки, для женщины того же возраста - 16,5-22,4 мг/кг в сутки. С возрастом эти показатели снижаются: у мужчины 50-70 лет они составляют 15,7-20,2 мг/кг в сутки, а у женщины того же возраста - 11,8-16,1 мг/кг в сутки. При синдроме недостаточности питания или снижении мышечной массы другой природы следует ожидать более низких значений этого показателя [30].

Недостатком оценки уровня протеинурии по суточной экскреции белка является известная громоздкость этого исследования, что делает его практически невозможным при массовых скрининговых обследованиях населения. В связи с этим в последние годы предложено определение концентрации белка и креатинина в одной и той же случайной порции мочи с последующим вычислением их соотношения [8].

Важным достоинством такой методики является отсутствие необходимости сбора мочи за 24 ч, часто, как уже отмечено выше, весьма неточного и практически невыполнимого в амбулаторных условиях, особенно при массовых обследованиях населения.

Физиологическим обоснованием этого подхода являются следующие соображения: в стабильных условиях и при стабильной функции почек экскреция креатинина с мочой есть величина относительно постоянная, и его концентрация в моче зависит только от объема диуреза, который, в свою очередь, зависит от потребления большего или меньшего количества жидкости. Потребление жидкости и, соответственно, величина диуреза так же и в такой же степени влияют и на концентрацию в моче белка, так что ее отношение к концентрации креатинина в одной и той же порции мочи остается постоянным при любом объеме диуреза. Таким образом, расчет отношения «белок-креатинин» в одной и той же порции мочи позволяет корректно оценить почечную экскрецию белка без измерения диуреза за определенный промежуток времени.

При различных заболеваниях почек установлена тесная корреляция (коэффициент корреляции 0,97) между измеренной суточной экскрецией белка и отношением «белок-креатинин» в случайной порции мочи [34, 35]. При этом показано, что значения отношения «белок-креатинин» более 3,0-3,5 или менее 0,2 мг/г соответствуют экскреции белка выше 3,0-3,5 или ниже 0,2 г/сут соответственно [35]. Установлено также, что суточную экскрецию белка наиболее адекватно характеризует отношение «белок-креатинин» во второй утренней порции мочи, ибо в первой утренней порции оно может быть несколько сниженно в связи с влиянием физиологического ночного снижения протеинурии [36]. В норме значения этого показателя не превышают 150-200 мг/г креатинина, при тубулоинтерстициальных поражениях почек они находятся в диапазоне от >200 до <1000, а при гломерулярных заболеваниях превышают 1000 мг/г.

Описанный подход к оценке протеинурии, однако, имеет известные ограничения. Они обусловлены связью между мышечной массой организма и экскрецией креатинина. Известно, что креатинин является продуктом метаболизма содержащихся в мышцах креатина и фосфокреатина, и его образование, а следовательно, и уровень в крови, и экскреция, зависят от величины мышечной массы. При уменьшении последней (женщины, пожилые люди) выделение креатинина почками ниже, чем при ее хорошем развитии (молодые мужчины). Поэтому отношение «белок-креатинин» может занижать или завышать истинную экскрецию белка у лиц, имеющих высокую или низкую мышечную массу соответственно. Наконец источником ошибки может быть сложение лабораторных погрешностей, возможных при определении как белка, так и креатинина мочи.

Тем не менее оценка экскреции белка с мочой по величине отношения его концентрации к концентрации креатинина в утренней порции мочи получила в настоящее время бесспорное признание и особенно рекомендуется в случаях, когда сбор суточной мочи не представляется возможным.

Его диагностическое значение как при диабетических, так и при недиабетических заболеваниях почек было продемонстрировано во многих исследованиях, хотя оно и менее очевидно при обследовании популяций с низкой вероятностью поражения почек [30]. По данным P. Ruggenenti и соавт., основанным на материалах наблюдений 177 больных с недиабетическими нефропатиями, были установлены, во-первых, значимая корреляция между суточной экскрецией белка и величиной отношения «белок-креатинин» в утренней порции мочи и, во-вторых, значение последнего для прогноза снижения функции почек [37]. Значимая корреляция последнего с суточной экскрецией белка продемонстрирована также у реципиентов аллогенной почки [38]. Согласно KDIGO-2012 [39], оценка протеинурии методически должна проводиться в следующем порядке: наиболее предпочтительным и информативным является определение соотношения уровней альбумина и креатинина в случайной порции мочи (см. ниже), вторым по информативности является отношение общего белка мочи к креатинину в случайной порции мочи, и лишь далее по степени информативности следует определение общего белка мочи с помощью тест-полосок с автоматизированием либо, что менее желательно, ручным распознаванием.

Если протеинурия является очевидным признаком клинически манифестной ХБП, то наиболее точным маркером скрыто протекающего почечного поражения в настоящее время признается альбуминурия, если она превышает нормальный уровень, то есть достигает 30 мг/сут и более (30 мг/г креатинина), и именно она является важнейшим объектом скрининговых исследований.

Альбуминурия

Альбуминурия является основной, важнейшей составляющей гломерулярной протеинурии. Количественно она может быть оценена в порции мочи, собранной за определенный интервал времени (как правило, за сутки) или, что удобнее и потому предпочтительнее, по отношению «альбумин-креатинин» в случайной порции мочи.

В 1950-х гг. R. Yalow и S.A. Berson разработали технику радиоиммунного исследования, позволявшую точно измерять содержание в биологических жидкостях минимальных количеств белков и гормонов. В 1960 г. H. Keen и соавт., применив эту технику с целью выявления малых количеств альбумина в моче больных сахарным диабетом (СД) [40], получили данные, позволившие им сформулировать гипотезу, согласно которой при СД экскреция альбумина в малых количествах (не выявляемых обычными методами оценки протеинурии) может рассматриваться как важная стадия развития диабетической нефропатии (см. также главу 5 «Диабетическая нефропатия»). В 1982 г. G.C. Viberti и соавт., изучая течение инсулинозависимого СД, подтвердили связь между небольшим усилением экскреции с мочой альбумина (в диапазоне от 30 до 140 мкг/мин) и последующим развитием выраженной альбуминурии. Авторы установили также, что клинически значимая альбуминурия не развивается, если на ранней стадии болезни экскреция альбумина не достигает 30 мкг/мин [41]. Эта повышенная, но субклиническая, не распознаваемая обычными методами экскреция альбумина получила название микроальбуминурии (МАУ). Последующие исследования подтвердили важнейшее значение МАУ как предиктора диабетической нефропатии при СД как 1-го, так и 2-го типа [42, 43], а также ее связь с прогрессирующим снижением функции почек при гипертоническом нефросклерозе и других почечных васкулопати-ях (см. ниже). В настоящее время в соответствии с повсеместно международно признанными рекомендациями KDIGO и большинством национальных рекомендаций, в том числе отечественных, экскреция с мочой альбумина в количестве 30 мг/сут и более, что эквивалентно отношению «альбумин-креатинин» в случайной порции мочи ≥30 мг/г (≥3 мг/ммоль) креатинина, является важнейшим критерием диагностики ХБП [19, 39, 44-47]. При этом в настоящее время, как уже отмечено выше, все более популярен отказ от терминов «микроальбуминурия» и «макроальбуминурия» с заменой их количественными градациями альбуминурии.

Диагностическое значение отношения «альбумин-креатинин» в случайной порции мочи при оценке альбуминурии было предметом специальных исследований у больных СД 1-го и 2-го типов. Сравнение его показателей с суточной экскрецией альбумина продемонстрировало достаточную чувствительность и специфичность этого методического подхода [48]. И в настоящее время определение отношения «альбумин-креатинин» в случайной порции мочи рассматривается как информативный тест при скрининге на предмет латентных поражений почек в популяциях, в которых можно предполагать высокую частоту нефропатий, например среди больных СД [30]. По мнению авторов K/DOQI, повышенную альбуминурию следует констатировать при показателе «альбумин-креатинин» ≥17 мг/г у мужчин и ≥25 мг/г у женщин, а соответственно рекомендациям по ХБП Великобритании - при его уровне ≥30 мг/ммоль [49, 50]. Такое же значение этого показателя предлагается в качестве диагностического критерия ХБП и в международно признанных в настоящее время рекомендациях KDIGO [39].

Однако следует иметь в виду, что оценка альбуминурии по отношению «альбумин-креатинин» имеет те же ограничения, что и обозначенные в предыдущем разделе для отношения «белок-креатинин»: они связаны со сниженной продукцией креатинина при снижении мышечной массы. Кроме того, на точность результата определения экскреции альбумина, особенно когда речь идет о ее минимальном уровне, влияет длительность хранения образца мочи до выполнения анализа, и поэтому следует стремиться к максимальному сокращению этого срока [51].

Для количественной оценки альбуминурии могут быть использованы разные, главным образом иммунологические методы, включающие радиоиммунные, иммунотурбидиметрические, с использованием специфических антител или иммуносорбции (ELISA), а также жидкостная хроматография. В практическом здравоохранении получили распространение турбодиметрический и иммунотурбодиметрический методы.

Для качественной или полуколичественной оценки альбуминурии достаточно широко используются тест-полоски. При этом следует иметь в виду, что полоски Albusticks (Bayer Diagnostick, Munich, Germani) выявляют альбумин в концентрациях от 50 до 200 мг/л, и это является их существенным недостатком, ибо они оставляют нераспознанным уровень альбуминурии в диапазоне от 30 до 50 мг/л (то есть в начальной части диапазона альбуминурии, см. ниже). Кроме того, примерно в 50% случаев эти полоски могут давать ложноотрицательные результаты.

Более высокой чувствительностью при достаточной специфичности обладают иммунометрические полоски Micral-Test (Boehringer Mannheim, Mannheim, Germany) и тест Micro-Bumintest, в котором используются таблетки с реагентом, содержащим индикаторный краситель бромфеноловый синий. Оба этих метода дают достаточно воспроизводимые результаты, одновременно обладая необходимыми чувствительностью и специфичностью. Хотя и эти методы в определенной доле измерений могут давать ложноположительные результаты, тем не менее специальные исследования продемонстрировали их бесспорное диагностическое значение при выявлении умеренной МАУ [30, 52].

Альбуминурия, даже впервые случайно выявленная, если она значительно повышена и характеризуется показателем «альбумин-креатинин» мочи у мужчин >250 мг/г, а у женщин - >350 мг/г, носит, как правило, стойкий характер, и ее подтверждение, в отличие от случаев более низкой экскреции альбумина, не требует повторного определения [53].

В современной клинической практике анализы мочи, в которых содержание альбумина не достигает 30 мг/сут (<30 мг/г, или <3 мг/ммоль, креатини-на), характеризуются как нормальные. С точки зрения Российских национальных рекомендаций по ХБП это относится и к минимальной экскреции альбумина <10 мг/сут (<10 мг/г, или <1,0 мг/ммоль, креатинина), и к слегка повышенной, именуемой высоконормальной (≥10-29 мг/сут, ≥10-29 мг/г креатинина, ≥1,0-2,9 мг/ммоль креатинина). Экскреция альбумина с мочой в диапазоне от 30 до 299 мг/сут (30-299 мг/г, или 3-29 мг/ммоль, креатинина) характеризуется как умеренное усиление альбуминурии, что соответствует устаревшему термину «микроальбуминурия». Экскреция альбумина, превышающая 300 мг/сут (300 мг/г, или 30 мг/ммоль, креатинина) рассматривается как значительная альбуминурия, а если она превышает 2000 мг/сут - как нефротическая (табл. 1-2) [19, 20, 39].

Хотя принято считать, что величина показателя «альбумин-креатинин» в случайной порции мочи примерно одинакова для мужчин и женщин, тем не менее ряд авторов, имея в виду связь экскреции креатинина с мышечной массой, считают необходимым различать нормальные значения альбуминурии для мужчин и женщин и предлагают констатировать усиление экскреции альбумина с мочой у мужчин при величине отношения «альбумин-креатинин» в диапазоне 20-200 мг/г, а у женщин - при уровне 30-400 мг/г [54]. Одним из аргументов в пользу такой точки зрения являются данные, полученные у лиц без СД, согласно которым отношение концентраций «альбумин-креатинин» от 17 до 250 мкг/мг у мужчин и от 25 до 355 мкг/мг у женщин соответствует экскреции альбумина от 30 до 300 мкг/мин [21]. Таким образом, разграничение нормального уровня альбуминурии в зависимости от пола имеет известные основания.

Случайное однократное выявление альбуминурии, превышающей нормальный уровень, требует повторного исследования. Это мотивируется как относительно высокой частотой ложноположительных результатов при использовании тест-полосок, так и возможностью транзиторной альбуминурии, связанной с лихорадочным состоянием, физическими нагрузками, застойной сердечной недостаточностью либо с ее ортостатической природой. По данным выборочного массового обследования населения США в рамках так называемого исследования национального здоровья и питания (NHANES III), альбуминурия, выявленная при первом определении, при повторном исследовании подтвердилась только у 63% обследованных. Поэтому в настоящее время альбуминурию принято констатировать лишь в случаях, если она определяется 2-3 раза в течение 3-6 мес. При этом рекомендуется оценивать экскрецию альбумина в первой утренней порции мочи (в средней ее части), поскольку переход в вертикальное положение, физические нагрузки и курение могут ее усиливать.

Патофизиологическое и клиническое значение альбуминурии

Альбуминурия рассматривается в настоящее время как предиктор или ранний признак ХБП и одновременно как маркер дисфункции эндотелия и связанной с этим генерализованной патологии сосудистой системы [21].

Разнообразными исследованиями продемонстрирована ее связь с развитием ХБП и снижением функции почек при СД, эссенциальной артериальной гипертензии и ряде других заболеваний, сопровождаемых генерализованной эндотелиальной дисфункцией [55-57].

Будучи проявлением дисфункции эндотелия капилляров клубочка как компонента системного повреждения сосудистой системы организма, повышенная экскреция альбумина с мочой, как полагают, является одновременно и признаком повышения внутриклубочкового давления, стимулирующего формирование гломерулосклероза [21, 58, 59]. Прогрессирование последнего закономерно сопровождается нарастанием протеинурии с развитием тубулоинтерстициального склероза (см. главу 4 «Механизмы про-грессирования хронической болезни почек и принципы нефропротекции»). Возникающий таким образом нефросклероз приводит к постепенному снижению функции почек, что, в свою очередь, способствует дальнейшему ускоренному прогрессированию генерализованной сосудистой патологии с повышением риска кардиоваскулярной смерти.

Гипотеза о значении повышенного интрагломерулярного давления как механизма усиления пассажа альбумина через КФ подтверждается данными о положительной независимой связи альбуминурии с увеличением СКФ. Такая связь, в частности, была установлена в одном из популяционных исследований, включающем наблюдения над 7728 чел. без СД. В то же время при значительной альбуминурии (>300 мг/сут), напротив, наблюдалось усиление риска снижения СКФ в сравнении с таковым у лиц с нормальной (<15 мг/сут) экскрецией альбумина [60].

Значение альбуминурии как предиктора прогрессирования ХБП было убедительно показано в исследовании HOPE (Heart Outcome and Prevention Evaluation study). У включенных в него пациентов-недиабетиков с сердечнососудистыми заболеваниями вероятность появления манифестной протеи-нурии за время наблюдения (медиана срока - 4,5 года) была в 19 раз выше, если к началу наблюдения у них выявлялась повышенная экскреция альбумина по сравнению с такими же больными, имевшими нормальную исходную экскрецию альбумина [61]. В другом исследовании, включавшем 7-летние наблюдения 141 пациента с АГ без терминальных органных повреждений, альбуминурия ассоциировалась с более быстрым, чем при ее отсутствии, снижением СКФ [62]. Правда, серьезными ограничениями доказательности этих данных являются различные режимы гипотензивной терапии в группах пациентов с альбуминурией и без нее, а также относительно небольшая численность наблюдений. Тем не менее в специальном метаанали-зе было показано, что при каждом уровне расчетной СКФ в диапазоне от 30 до 120 мл/мин имеется значимая, не зависящая от функции почек связь между уровнем альбуминурии, с одной стороны, и прогрессированием ХБП, а также летальностью как от всех причин, так и от кардиоваскулярной - с другой [63].

О связи альбуминурии с дисфункцией эндотелия свидетельствует ряд специальных, хотя пока и ограниченных исследований, в которых выявлена связь между повышением в крови уровня таких признанных индикаторов дисфункции эндотелия, как фактор Виллебранда, межклеточные молекулы адгезии I (ICAM-I), эндотелиальный селектин (E-selectin), и увеличением экскреции с мочой альбумина. По данным одного из них, базирующегося на наблюдениях группы 64 практически здоровых лиц в возрасте от 40 до 65 лет, повышение в крови уровня фактора Виллебран-да ассоциируется с появлением спустя 4 года альбуминурии [64]. В другом наблюдении, включавшем 191 больного СД 2-го типа, риск развития МАУ в течение 9 лет возрастал в 2 раза при уровне Е-селектина в крови более 79 мкг/л по сравнению с таковым при значениях этого показателя не выше 58 мкг/л [65].

Хотя приведенные данные и не нашли подтверждения в исследованиях на более представительных выборках, тем не менее клинические наблюдения с очевидностью демонстрируют значение альбуминурии как фактора риска развития макро- и микроваскулярной патологии (поражения коронарных и периферических артерий, сосудов сетчатки и клубочков почек) [66-70]. Установлена ее независимая связь с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний: с уровнями в крови холестерина и С-реактивного белка, АГ и инсулинорезистентностью (Campese V.M. et al., 1999; Bianchi S. et al., 1995; Festo et al., 2000). Более того, значение умеренной альбуминурии как независимого предиктора сердечно-сосудистых событий оказалось даже более весомым, нежели уровень холестерина крови и АГ [71-73]. Показано также, что у больных с альбуминурией такого уровня вероятность развития субклинической кардиоваскулярной патологии - утолщения интимы-медии и увеличения массы миокарда левого желудочка - значимо выше, чем у лиц с нормальной экскрецией альбумина [56, 74]. В одном из специальных исследований, включавшем 11 000 лиц без СД, но страдавших АГ, МАУ, именуемая в настоящее время как умеренная альбуминурия, ассоциировалась с повышением частоты гипертрофии левого желудочка, ишемической болезни сердца (ИБС), инфарктов миокарда, гиперлипидемии и болезни периферических артерий [75].

Наконец популяционные исследования, выполненные в США и Норвегии, продемонстрировали связь МАУ с повышением риска смерти как от любых причин, так и кардиоваскулярной [71, 76]. Еще более убедительно это продемонстрировано в уже упомянутом выше исследовании HOPE. Среди включенных в это исследование лиц без СД риск серьезных кардио-васкулярных событий, таких как острый инфаркт миокарда, инсульт или сердечно-сосудистая смерть, оказался на 61% выше в случаях, когда к началу наблюдения выявлялась умеренная альбуминурия (МАУ), в сравнении с таковым в клинически сопоставимой группе, но с нормальной исходной экскрецией альбумина [72].

Таким образом, значимость выявления альбуминурии, в том числе в небольших количествах (>30-299 мг/сут), не ограничивается ее ролью в раннем распознавании ХБП, но определяется и тем, что она является предиктором повышенного риска прогрессирующей сердечно-сосудистой патологии [77] . В настоящее время можно считать общепризнанным, что обнаружение альбуминурии такового уровня является показанием для начала как нефро-, так и кардиопротективного лечения.

Заключение

Таким образом, протеинурия, то есть экскреция белка в количестве 200 мг/сут и более (эквивалентно показателю отношения «белок-креати-нин» >200 мг/г в случайной порции мочи), и альбуминурия в количестве 300 мг/сут и более (эквивалентно показателю отношения «альбумин-креатинин» в случайной порции мочи ≥300 мг/г креaтинина) являются очевидными признаками ХБП. Что касается экскреции альбумина в диапазоне от 30 до 300 мг/сут, то она является ранним признаком развития диабетической, гипертонической или других сосудистых нефропатий, особенно если определяется не менее 2-3 раз в течение 3-6 мес [78].

Изменения осадка мочи

Изменения осадка мочи имеют значение не только для диагностики ХБП, но и, особенно, для распознавания причины либо характера поражения почек и выяснения нозологического диагноза заболевания (табл. 1-3).

Осадок мочи рекомендуется исследовать в первой утренней порции, так как форменные элементы легче идентифицируются в концентрированной моче с низким рН. Концентрация мочи, как и ее рН, существенно влияют на содержание в ней форменных элементов, и это основные причины, по которым разные подходы к оценке скорости экскреции с мочой форменных элементов, предлагавшиеся на протяжении ХХ столетия, не получили широкого признания в мировой практике. Подсчету подлежат эритроциты, лейкоциты и цилиндры. Последние формируются в почечных канальцах и состоят главным образом (за редким исключением) из белка Тамма-Хорс-фалла, иногда c примесью клеток (эритроцитов, лейкоцитов, канальцевого эпителия), клеточного детрита, кристаллов, жира.

В норме моча практически не содержит форменных элементов (см. табл. 1-3).

При выявлении микрогематурии необходимо повторное исследование для исключения ее транзиторного характера в связи с физическими нагрузками или случайной примеси крови в связи с менструацией или травмированием уретры при половых сношениях.

Гематурия в сочетании с протеинурией и эритроцитарными цилиндрами указывает на ГН, а персистирование выраженной гематурии в рамках острого нефритического синдрома является признаком активности заболевания, и этот симптомокомплекс может стать показанием к пункционной биопсии почки. О гломерулярной природе заболевания свидетельствует присутствие в моче дисморфичных эритроцитов, особенно если они обнаруживаются на фоне снижения функции почек и (или) протеинурии. На это же указывает и присутствие в моче эритроцитарных цилиндров, тогда как нормальная морфология эритроцитов, особенно если гематурия не сопровождается протеинурией, дает основание предполагать, что эритроциты происходят из нижнего мочевого тракта.

Причинами гематурии может быть широкий спектр заболеваний, среди которых - не только гломерулярные, но и сосудистые, интерстициальные и урологические (табл. 1-4).

Лейкоцитурия также может сопутствовать гломерулярным заболеваниям, но чаще она указывает на инфекцию и воспалительный процесс в мочевых путях либо является признаком пиелонефрита или тубулоинтерстициального нефрита.

Функциональное состояние почек

Как следует из определения, функциональное состояние почек является одним из важнейших диагностических критериев ХБП. При этом экспертами НПФ - авторами концепции ХБП предложено оценивать его по интегральному показателю, характеризующему степень сохранности/утраты МДН.

Подходы к оценке МДН были предложены еще в первой половине прошлого века классиком физиологии почек Homer Smith [79], а в отечественной нефрологии они развивались далее А.Г. Гинецинским [80] и М.Я. Рат-нер [81]. Их основной посылкой стало допущение, что, поскольку МДН не может быть измерена непосредственно, о ее величине можно судить косвенно по показателю такой функции, которая при заболеваниях почек не повреждается избирательно и, оставаясь сохранной в каждом действующем нефроне, зависит только от их числа, или массы.

Было доказано, что при хронических заболеваниях почек среди многих осуществляемых почкой процессов такой функцией является клубочковая фильтрация. Этот процесс при хронических нефропатиях не снижается избирательно, и конечная, определяемая в клинических условиях СКФ, будучи суммой СКФ в работающих нефронах, зависит только от их числа, то есть от МДН [80, 81]. Именно поэтому показатель СКФ уже давно используется в нефрологии для интегральной оценки функционального состояния почек, то есть степени сохранности/убыли МДН.

Определение скорости клубочковой фильтрации

Величина клубочковой фильтрации в клинике может быть измерена по клиренсу вещества, которое экскретируется из организма только посредством фильтрации в клубочках и далее, по мере прохождения по нефрону, не подвергается ни канальцевой секреции, ни реабсорбции [79, 82]. Идеальный маркер клубочковой фильтрации должен, не связываясь с белками крови, легко фильтроваться в клубочках почки, и затем экскретироваться в неизмененном виде, не подвергаясь ни канальцевой секреции, ни реаб-сорбции.

Почечный клиренс вещества определяется как условный объем плазмы крови, который при прохождении через почку за единицу времени полностью очищается от конкретного вещества. Он рассчитывается по формуле:

U x V / P,

где U - концентрация вещества в моче; V - величина минутного диуреза; Р - концентрация вещества в плазме крови.

Для оценки СКФ может быть использовано определение клиренса ряда маркеров, как экзогенных, так и эндогенных, экскретируемых исключительно посредством клубочковой фильтрации и не подвергающихся ни каналь-цевой секреции, ни реабсорбции. При этом важным условием такого исследования является стабильность концентрации маркера в плазме крови, в связи с чем при использовании ряда экзогенных маркеров возникает необходимость их внутривенной инфузии.

Экзогенные маркеры для определения скорости клубочковой фильтрации

Инулин

Инулин представляет собой инертный полимер фруктозы растительного происхождения с молекулярной массой 5200 Да. Он не связывается с белками плазмы, свободно фильтруется в клубочках почки, не повергаясь далее по мере прохождения по нефрону ни канальцевой реабсорбции, ни секреции. Таким образом, он полностью отвечает указанным выше требованиям и поэтому является идеальным экзогенным маркером для измерения СКФ. Определение клиренса инулина для измерения СКФ было впервые разработано Гомером Смитом и сейчас считается самым надежным способом оценить этот показатель. Однако методика определения клиренса инулина требует продолжительной внутривенной инфузии это-

го вещества, катетеризации мочевого пузыря и в целом весьма громоздка и трудоемка, что существенно ограничивает возможности ее практического использования.

¹²⁵ I-йоталамат

¹²⁵ I-йоталамат является другим экзогенным маркером, по клиренсу которого СКФ также может быть оценена достаточно точно. Правда, величина СКФ при этом оказывается несколько завышенной, поскольку 7% этого вещества секретируется почечными канальцами. В то же время достоинством использования этого маркера является возможность его подкожного введения, и потому использование ¹²⁵ I-йоталамата имеет даже известное преимущество перед применением инулина.

Йоталамат натрия является производным трийодобензойной кислоты и представляет собой высокоосмолярное радиоконтрастное вещество с молекулярной массой 614 Да, слабо связывающееся с белками плазмы. Из организма он экскретируется главным образом почками, и лишь небольшое его количество подвергается внепочечному метаболизму и выводится печенью, билиарным трактом и тонким кишечником. Известное значение эти пути выведения приобретают только при снижении функции почек.

В целом определение клиренса ¹²⁵ I-йоталамата могло бы быть рекомендовано как вполне доступное и для клинических, и для научных исследований, однако оно требует значительных финансовых затрат и соблюдения всех правил работы с радиоактивными субстанциями, что существенно ограничивает возможности его широкого практического использования.

⁵¹ Cr-EDTA

В европейских странах достаточное распространение получил метод оценки СКФ по клиренсу ⁵¹ Cr-EDTA (меченная по ⁵¹ Cr- этилендиаминте-трауксусная кислота), имеющего молекулярную массу 292 Да, также экскретирующегося только посредством клубочковой фильтрации и не подвергающегося далее обработке в канальцах. Он лишь слегка связывается с белками, и только 10% его подвергаются экстраренальному метаболизму. Между клиренсами ⁵¹ Cr-EDTA (после его однократного введения) и инулина было установлено хорошее совпадение, однако позднее было показано, что почечный клиренс ⁵¹ Cr-EDTA ниже, а клиренс плазмы, который предпочтителен при оценке СКФ, - выше клиренса инулина. Несмотря на эти недостатки, точность метода достаточно высока, но его практическое применение ограничивается большой трудоемкостью и требованиями, в целом предъявляемыми к работе с радиоактивными веществами.

Йохексол (iohexol)

Еще одним экзогенным маркером, который может применяться для определения СКФ, является йохексол (iohexol) - низкоосмолярный неионный радиоконтрастный агент. При нормальной функции почек его клиренс может быть рассчитан через 3 ч после однократного внутривенного введения.

По точности измерения он практически не уступает клиренсу инулина, однако методика определения отличается большой трудоемкостью и требует современного новейшего лабораторного оборудования, в том числе применения жидкостной хроматографии (HPLC), что делает его малоприемлемым для широкой клинической практики.

Эндогенные маркеры функции почек

Среди эндогенных маркеров состояния функции почек наибольшее распространение получили мочевина и креатинин, большими достоинствами и преимуществами которых перед экзогенными маркерами является их безопасность. Однако и их использование для оценки функции почек имеет известные ограничения.

Мочевина крови

Мочевина была одним из первых эндогенных индикаторов, использованных для измерения СКФ. Однако в основном она не обладает необходимыми для этого свойствами и не может рассматриваться как надежный индикатор величины СКФ.

Уровень мочевины в крови зависит от ее образования в организме, экскреции почками и распада под влиянием кишечных бактерий. Генерация мочевины весьма вариабельна и в значительной степени зависит от поступления в организм белка.

Хотя почти четверть продуцируемой в организме мочевины метаболи-зируется в кишечнике, образованный при этом аммиак реконвертируется в мочевину. Имея молекулярную массу 60 Да, мочевина свободно фильтруется в клубочках, но далее она легко реабсорбируется в канальцах, причем объем ее канальцевой реабсорбции весьма вариабелен и зависит от состояния гидратации организма. Это связано с тем, что в медуллярных собирательных трубочках реабсорбция мочевины функционально связана с реабсорбцией воды, так что в условиях низкой активности вазопрессина (состояние гидратации) этот отдел нефрона относительно непроницаем для мочевины. В то же время в состояниях дегидратации, при снижении эффективного внеклеточного объема, когда снижается скорость тока канальцевой жидкости и возрастает активность вазопрессина, реабсорбция мочевины существенно возрастает. Таким образом, гиповолемия, как и функционально с ней связанные введение диуретиков и ограничение натрия, способствуют повышению концентрации мочевины в плазме крови. По такому же механизму, видимо, возрастает мочевина крови и при застойной сердечной недостаточности.

На уровень мочевины в крови влияют также многие экстраренальные факторы, и важнейшими из них являются состояния гиперкатаболизма, в том числе в случаях лихорадки или голодания. При сохранной функции почек уровень мочевины может возрастать и при избыточном потреблении белков. В то же время при поражениях печени или снижении мышечной массы у пожилых лиц, особенно страдающих хроническими заболеваниями, образование мочевины может быть снижено, и в таких случаях уровень мочевины в крови может быть нормальным даже при нарушении функции почек, что маскирует их имеющееся поражение.

Ряд веществ влияет на результаты лабораторного определения мочевины крови. Ложноположительные, завышающие уровень мочевины крови данные дают ацетогексамид, аллантоин, аминосалициловая кислота, билирубин (при его очень высоком уровне), хлорал гидрат, декстран, свободный гемоглобин, дериваты гидонтаина, липиды (при липемии), сульфонамиды, тетрациклин, тиомочевина, мочевая кислота. Ложноотрицательный, заниженный результат дают аскорбиновая кислота и стрептомицин [30, 83].

Реабсорбция мочевины является главным фактором, занижающим показатель СКФ, измеренный по клиренсу мочевины. Последний составляет лишь половину или даже меньше величины СКФ, измеренной другими методами, и в значительной мере, как было указано выше, зависит от состояния гидратации организма. Правда, зависимость клиренса мочевины от уровня гидратации уменьшается при значительном снижении функции почек. И это в совокупности с данными о канальцевой секреции креатинина (см. ниже) дало ряду авторов основание предложить использовать для оценки СКФ среднюю величину суммы клиренсов креатинина и мочевины, по крайней мере у больных с выраженным снижением почечной функции. При этом предполагается, что завышение величины СКФ в связи с секрецией креатинина уравновешивается ее занижением вследствие реабсорбции мочевины. Однако на секрецию креатинина и реабсорбцию мочевины влияют разные, часто не совпадающие по действию факторы, что может приводить к значительной ошибке при такой оценке СКФ. Кроме того, определение клиренса мочевины требует сбора мочи за определенный, точно измеренный промежуток времени (чаще за сутки), что подчас весьма затруднительно, с одной стороны, и чревато ошибками - с другой.

Поэтому определение мочевины крови, как и ее клиренса, лишь с большими ограничениями может рассматриваться для оценки почечной функции.

Креатинин сыворотки крови

Креатинин сыворотки крови (молекулярная масса 113 Да) является продуктом метаболизма креатина и фосфокреатина, которые относятся к группе гуанидинов и содержатся почти исключительно в мышечной ткани. Именно это определяет зависимость продукции креатинина от мышечной массы организма, в частности гендерные, возрастные и расовые различия его генерации и концентрации в крови (см. ниже).

Экскреция креатинина в основном зависит от функции почек, и, следовательно, его уровень в крови при стабильной мышечной массе определяется почти исключительно функцией почек, оставаясь в течение длительных периодов времени постоянным. Именно поэтому показатель «концентрация креатинина» в сыворотке крови давно традиционно используется в широкой клинической практике для интегральной оценки функционального состояния почек [84-86]. Как основной критерий тяжести почечного поражения он был положен в основу различных классификаций ХПН, в том числе в отечественной нефрологии [87-89]. Однако в последние годы появились данные, ограничивающие надежность использования показателя креатинина крови с этой целью. Во-первых, установлено, что, хотя состав пищи лишь в малой степени влияет на экскрецию креатинина, тем не менее, поскольку при потреблении мяса содержащийся в нем креатин превращается в креатинин, большие количества мясной пищи могут влиять на его уровень в крови и повышать его экскрецию, иногда весьма значительно (до 30%). Превращение креатина в креатинин возможно при приготовлении пищи, который далее легко абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, что может приводить к быстрому повышению его уровня в крови. Таким образом, разное содержание мяса в пище может быть одним из факторов вариабельности уровня креатинина в плазме крови.

Во-первых, исследования последних десятилетий хотя и подтвердили тесную обратную нелинейную зависимость уровня креатинина крови от СКФ, они одновременно выдвинули на первый план и важное влияние на его показатели генерации креатинина в организме. Уже отмеченная выше зависимость его концентрации в сыворотке крови от мышечной массы определила новый подход к ее оценке с учетом пола и возраста пациента. Продемонстрировано, что при одинаковом нормальном показателе креатинина крови функция почки может быть действительно нормальной у здорового молодого мужчины, но она оказывается существенно сниженной у пожилого человека с малой мышечной массой [8, 48]. Именно это определяет различия в принятой в настоящее время норме концентрации креатинина в сыворотке крови у мужчин и женщин, а также влияние на нее расы. Особое значение приобретает влияние сниженной генерации креатинина на его уровень в крови при нарушении функции почек, когда развивается весьма характерная для этого состояния белково-энергетическая недостаточность и связанная с этим потеря мышечной массы. Именно это и объясняет главным образом возможность псевдонормального уровня креатинина крови у больных со значительным снижением функции почек.

Кроме того, у таких больных возрастает экстраренальная экскреция кре-атинина посредством его бактериальной деградации в тонком кишечнике, что также может маскировать фактическое прогрессирование ренальной дисфункции, если оценивать его только по уровню креатинина в плазме крови [8, 90].

Вследствие всех перечисленных влияний, как уже было отмечено выше, в ряде случаев уровень креатинина в крови может оставаться нормальным или лишь слегка повышенным даже при значительном нарушении функции почек (см. ниже). Более надежная оценка тяжести почечного поражения достигается только определением СКФ.

Клиренс эндогенного креатинина

В сыворотке крови креатинин не связан с белками и как низкомолекулярное вещество легко фильтруется в клубочках почки. Правда, уже давно известно, что частично креатинин секретируется в проксимальном отделе почечных канальцев. Канальцевая секреция представляет собой насыщаемый процесс, который может блокироваться рядом медикаментов (цимети-дин®, триметоприм, пириметамин, дасон), и даже в ее присутствии, если она остается постоянной, изменения клиренса креатинина могут трактоваться как изменения именно СКФ.

Оценка СКФ по клиренсу эндогенного креатинина (Ccr) уже в течение нескольких десятилетий с успехом широко используется в клинической практике. И величина этого показателя, измеренного за определенный (обычно часовой или суточный) промежуток времени, хотя и с только что отмеченными допущениями, повсеместно принималась за примерную величину СКФ. При этом принималось во внимание, что в условиях диуреза менее 1 мл/мин Ccr занижает СКФ в связи с возрастающим влиянием на его показатель так называемого вредного пространства, то есть недооценки истинного объема диуреза из-за недоучета количества мочи, остающейся в мочевых путях. При ХПН, напротив, допускали завышение СКФ, оцененной по клиренсу креатинина, что связывали с возрастанием вклада его ка-нальцевой секреции тяжело поврежденными нефронами [88].

Однако к настоящему времени получены данные о значительной интра-и интериндивидуальной вариабельности канальцевой секреции креатини-на и, особенно, о ее значимом вкладе в клиренс эндогенного креатинина при снижении функции почек. Установлено, что даже в норме канальцевая секреция креатинина варьирует от 10 до 40% от величины его почечного клиренса (Ccr). В патологии же эта величина еще более возрастает и трудно предсказуема [8]. Таким образом, очевидно, что истинная величина СКФ при ее оценке по Ссr неизбежно оказывается завышенной.

Специальными исследованиями было показано, что секреция креати-нина возрастает уже при небольшом снижении функции почек, когда СКФ снижается <80 мл/мин [91]. Более того, оказалось, что у части больных в диапазоне измеренной по клиренсу инулина низкой СКФ не только концентрация креатинина в сыворотке крови, но и клиренс креатинина могут быть нормальными [92]. Искажения истинной величины СКФ при ее оценке по измеренному Ссr еще более усугубляются неточностями сбора мочи, особенно вероятными, если она собирается за сутки. Кроме того, клиренс креатинина, измеренный за сутки, часто может занижать показатель СКФ вследствие недостаточной величины минутного диуреза. Для устранения этого недостатка рекомендуется его определение за одноили двухчасовой промежуток времени, в утренние часы, после умеренной водной нагрузки (10,0-15,0 мл/кг массы тела). Как показали наши собственные исследования, в этих условиях, если обеспечивается диурез 1,5-2,0 мл/мин, показатели клиренса креатинина и инулина в значительной степени совпадают [93]. Этот подход, однако, зачастую малоприемлем у больных с низкой функцией почек. Наконец для устранения влияния на Ссr канальцевой секреции кре-атинина в случаях легкого или умеренного нарушения функции почек рекомендуется ее блокада циметидином® (1200 мг/сут). Имеются данные, демонстрирующие, что таким образом можно добиться существенного повышения точности и приближения значений клиренса креатинина к клиренсу инулина [94, 95]. Эта методика, однако, непроста в исполнении, ибо требует строгого соблюдения времени введения циметидина® и определения креатинина.

Расчетные методы оценки скорости клубочковой фильтрации

Изложенные данные стимулировали изменение старых подходов к оценке МДН по уровню креатинина в крови и его клиренсу и поиски так называемых расчетных методов определения СКФ, основанных на данных о креатинине сыворотке крови, но учитывающих одновременно и его генерацию в организме.

Первоначально было предложено довольно много уравнений для расчета СКФ, эмпирически подобранных с учетом данных о различиях продукции креатинина в зависимости от мышечной массы в связи с полом, возрастом и расой индивидуума. Анализ их пригодности, однако, привел авторов концепции ХБП к заключению, что наиболее приемлемыми для этой цели являются предложенная в 1976 г. формула Кокрофта-Голта (Cockcroft-Gault) и, в еще большей степени, так называемое уравнение MDRD, выведенное в 1999 г. по итогам многоцентрового исследования «Модификация диеты при болезнях почек» (Modification of Diet in Renal Disease) [8]. В 2009 г. была предложена формула CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), получившая в настоящее время наибольшее распространение [20].

При использовании формулы Кокрофта-Голта клиренс эндогенного кре-атинина рассчитывается как:

Ccr = (140 - Вз) x (МТ) / (72 x Scr),

где Ccr - клиренс креатинина; Вз - возраст, годы; МТ - масса тела в кг; Scr - концентрация креатинина в сыворотке крови в мг/дл. Для женщин результат умножается на 0,85. Если концентрация креатинина в сыворотке крови выражена в мкмоль/л, ее следует пересчитать в мг/дл, для чего ее величину следует умножить на 0,0113.

Эта формула была выведена методом регрессионного анализа данных, полученных у 249 пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови от 0,99 до 1,78 мг/дл (87-158 мкмоль/л), то есть у больных с относительно незначительными нарушениями функции почек. Однако ее последующая апробация в разных популяциях больных: страдающих СД, больных в критическом состоянии и др., у которых показатели СКФ находились в диапазоне от 20 до 100 мл/мин, продемонстрировала более высокую точность такого расчета в сравнении с определением суточного клиренса креатинина [94].

Как видно из приведенного уравнения, формула Кокрофта-Голта при расчете СКФ принимает во внимание не только концентрацию креатинина в сыворотке крови, но и пол и возраст обследуемого, хотя при этом и не учитываются возможные различия в генерации креатинина у лиц одного и того же возраста и пола, как и возможные со временем изменения в его продукции у одного и того же индивидуума. Показано, что ее применение дает завышенные показатели СКФ при ожирении и отеках. Кроме того, она не принимает во внимание экстраренальное выделение креатинина, его обработку в канальцах, а также возможные лабораторные неточности его определения [30].

Тем не менее доступность используемых параметров, простота и приемлемость в подавляющем большинстве клинических ситуаций сделали формулу Кокрофта-Голта весьма популярной. В настоящее время оценка СКФ по формуле Кокрофта-Голта получила повсеместное признание. Следует лишь иметь в виду, что полученный результат может несколько завышать истинные значения СКФ, особенно при СКФ ниже 30 мл/мин, когда предпочтительнее использовать формулу MDRD.

Уравнение MDRD было выведено на основе демографических (пол, возраст, раса) и биохимических данных, полученных при обследовании большой, но случайной выборки пациентов (1070 чел.) с ХБП и разной степенью нарушения функции почек. Методической особенностью этой работы стали подбор коэффициентов в уравнении по данным лишь ограниченной части указанной выборки (512 чел.) и далее их тестирование в остальной части обследованной популяции больных (558 чел.). Рассчитанные по этому уравнению величины СКФ существенно не отличались от результатов их измерения референтным методом - по клиренсу ¹²⁵ I-йоталамата. При этом они также оказались наиболее близкими к референтным значениям по сравнению с показателями, рассчитанными по другим формулам, в том числе по формуле Кокрофта-Голта [96, 97].

Как видно из приведенного ниже уравнения, формула MDRD учитывает не только концентрацию креатинина в сыворотке крови и демографические характеристики пациента, но и такие показатели, как уровень мочевины и альбумина плазмы. Согласно этой формуле,

где Scr - концентрация креатинина в сыворотке крови, мкмоль/л; Вз - возраст, годы; Sur - концентрация мочевины в сыворотке крови, ммоль/л; АЛ - концентрация альбумина в сыворотке крови, г/дл.

У женщин полученную величину следует умножить на 0,762, у афро-американцев - на 1,18.

Разработана и более краткая формула, также основанная на данных MDRD и также продемонстрировавшая достаточную точность, но учитывающая только концентрацию креатинина крови, возраст, пол и расу:

где Scr - концентрация креатинина в сыворотке крови, мг/100 мл, что равно Scr, выраженная в мкмоль/л, деленная на 88,4; Вз - возраст, годы; _ж - женщины; _аа - афроамериканцы.

В специальных исследованиях с использованием корреляционного анализа была изучена корреляция между СКФ, измеренной по клиренсу одного из классических экзогенных маркеров, и ее величиной, рассчитанной по формуле Кокрофта-Голта, с одной стороны, либо по уравнению MDRD - с другой. У пациентов с ХБП они продемонстрировали тесную корреляцию (r=0,89-0,91) между СКФ, рассчитанной по каждой из этих формул, и ее референтным значением. У доноров почки, однако, эта связь оказалась слабой [98, 99]. Как при ХБП в целом, так и у больных СД выявилось занижение СКФ при использовании уравнения MDRD и ее завышение при расчете по Кокрофту-Голту, причем особенно заметными эти отклонения были при СКФ выше 60 мл/мин [98, 100, 101]. Однако в целом эти отклонения от референтных значений при использовании формулы MDRD были менее значительными при ХБП как недиабетической, так и диабетической природы, и общим выводом сравнительных исследований была несколько более высокая точность этого уравнения в сравнении с формулой Кокрофта-Голта [98-102]. Таким образом, расчет СКФ по MDRD получил широкое признание и практически повсеместное распространение.

Формула MDRD, однако, также имеет известные ограничения. Прежде всего ее надежность не была достаточно оценена в таких популяциях, как пожилые лица, больные СД или страдающие заболеваниями печени. Уравнение было выведено применительно к стабильному состоянию, и поэтому его не рекомендуется применять в условиях изменяющейся функции почек.

Оценка СКФ по этой формуле особенно ненадежна при нормальной функции почек и приводит к занижению показателей СКФ, если они превышают ≥60 мл/мин/1,73м² [99, 101, 103-105]. Отсюда возникает опасность искажения данных об эпидемиологии ХБП. Так, по данным исследований, в которых СКФ рассчитывалась по формуле CKD-EPI (см. ниже), более точной в диапазоне СКФ >60 мл/мин, распространенность ХБП в США оказалась ниже, чем это предполагалось по данным, полученным с применением формулы MDRD (11,5 против 13,1% от числа взрослого населения) [106]. Такого же рода расхождения выявились и при исследованиях, выполненных в Индии и Китае, причем в китайской популяции продемонстрировано завышение СКФ на 10-12 мл/мин, если она рассчитывалась по формуле MDRD [107-109].

Таким образом, если формула MDRD достаточно надежна у больных с заболеваниями почек, при широких эпидемиологических исследованиях она может быть применена лишь с известными ограничениями, поскольку в области нормы она дает систематическое занижение показателя СКФ в сравнении с измеренным одним из референтных методов [110], что может приводить к завышению истинной частоты ХБП при проведении эпидемиологических популяционных исследований [106, 111, 112]. Это стимулировало поиски новых формул, также основанных на данных об уровне креатинина в сыворотке крови, но позволяющих точнее, чем формула MDRD, оценить величину СКФ, если она превышает 60 мл/мин. В результате исследовательской группой при Национальном институте диабета, болезней почек и пищеварения было предложено новое уравнение, получившее название «формула CKD-EPI». Оно было разработано на выборке из 8254 чел., разделенных на две группы - 5504 чел., по результатом обследования которых уравнение разрабатывалось, и 2750 чел., на которых оно далее тестировалось [106]. Состав обеих групп был примерно одинаковым: доля женщин равнялась 43 и 44%, афроамериканцев - 32 и 31%, представителей азиатской расы - по 1%, доноров почки - 12 и 13%, реципиентов почечного трансплантата (РПТ) - по 4%, больных СД - 29 и 30%. Однако и в этих группах, как и в группе, на которой было разработано уравнение MDRD, доля пожилых лиц была невелика. Число обследованных в возрасте до 40 лет составляло в каждой группе по 37%, от 41 года до 65 лет - 50 и 51%, старше 65 лет - лишь 9 и 8%, а старше 70 лет - только 3 и 2%. Уровень креатинина в сыворотке крови в среднем в этих группах составлял 146 и 148 ммоль/л. Величина СКФ по клиренсу йоталамата, который использовался как референс-метод, находилась в диапазоне от 2,0 до 190 мл/мин и в среднем была равна 68 и 67 мл/мин. Полученное уравнение было протестировано также на другой, так называемой внешней выборке, то есть на группе из 3875 пациентов, обследованных в других центрах, удовлетворявших условиям проведения исследования. По составу она существенно не отличалась от двух основных групп: доля лиц старше 65 лет была равна только 15%, больных СД - 15%, доноров почки - 16%, но удельный вес РПТ был выше и достигал 29%. Во всех группах преобладали лица белой расы.

В соответствии с уравнением CKD-EPI в его общем виде:

где Scr - концентрация креатинина в сыворотке крови; κ = 0,7 для женщин и 0,9 для мужчин; α = -0,329 для женщин и -0,411 для мужчин; мин. - минимальная величина Scr/κ или 1; макс. - максимальная величина Scr/κ или 1. Для женщин результат умножают на 1,018, для афроамериканцев - на 1,159.

Для расчета СКФ в конкретных ситуациях предлагаются частные уравнения - соответственно уровню креатинина в сыворотке крови, расе, полу и возрасту, различающиеся коэффициентами, полученными применительно к следующим частным случаям.

Для белых или других рас, за исключением афроамериканцев

Женщины:

при уровне креатинина в сыворотке ≤62 мкмоль/л (≤0,7 мг/дл)

при уровне креатинина в сыворотке >62 мкмоль/л (≥0,7 мг/дл)

Мужчины:

при уровне креатинина в сыворотке ≤80 мкмоль/л (≤0,9 мг/дл)

при уровне креатинина в сыворотке >80 мкмоль/л (≥0,9 мг/дл)

При сравнении с показателями СКФ, рассчитанными по формуле MDRD, точность предложенного уравнения оказалась выше, причем особенно в диапазоне нормальной или близкой к нормальной функции почек. Медиана отклонения от референтных значений СКФ, определенной по клиренсу йоталамита, при расчете по формуле CKD-EPI составила 3,5, а по уравнению MDRD - 10,6 мл/мин, если СКФ была равна или превышала 60 мл/мин. В то же время эта разница была незначительной (2,1 против 3,4 мл/мин) при СКФ ниже 60 мл/мин. Таким образом, использование формулы CKD-EPI, безусловно, повышает точность оценки функции почек и поэтому имеет бесспорные преимущества по сравнению с уравнением MDRD при проведении широких эпидемиологических исследований, так как снижает число ложноположительной диагностики ХБП в случаях, когда ее единственным проявлением является снижение СКФ до уровня, близкого к 60 мл/мин. И именно эта формула рекомендуется KDIGO-2012 как первоочередная при оценке состояния функции почек у взрослых. В Российских национальных рекомендациях ей также отдается предпочтение при оценке функции почек в амбулаторно-поликлинической практике.

Однако и эта формула имеет известные ограничения. Прежде всего они связаны с относительно недостаточной репрезентативностью использованной для ее разработки выборки, что обусловлено, во-первых, ее относительной расовой однородностью (в основном представители белой расы и афроамериканцы), недостаточно значительной долей пожилых (старше 70 лет), малой долей лиц с высокой СКФ, а также больных СД либо получающих иммуносупрессию после трансплантации почки (ТП) или пациентов, клинический статус которых может влиять на уровень креатинина в плазме крови независимо от СКФ.

Следует отметить также, что, как следует из приведенных выше уравнений, расчет СКФ как по формуле MDRD, так и по уравнению CKD-EPI требует оснащения лабораторий специальными системами для их расчета.

У детей для расчета величины СКФ предложены уравнения Schwartz (1) и Counahan-Barrat (2), причем наибольшее распространение получило первое из них:

где Ccr - клиренс креатинина; Scr - концентрация креатинина в сыворотке крови.

При оценке уровня креатинина сыворотки крови в мг/дл в уравнении Schwartz константа у детей в возрасте до 1 года равна 0,45; у детей любого пола в возрасте от 2 до 12 лет и у девочек в возрасте от 13 до 21 года - 0,55, а у мальчиков в возрасте от 13 до 21 года - 0,7. При оценке в мкмоль/л значения константы равны соответственно 29 в возрасте менее 1 года, 40 - в возрасте более 1 года, 49 - в возрасте от 2 до 13 лет, 62 - у мальчиков в возрасте от 13 до 21 года, 49 - у девочек того же возраста.

Все приведенные выше формулы эмпирически подобраны для типичных, стандартных ситуаций, и в ряде случаев их использование неприемлемо.

В таких случаях клиренс креатинина следует определять по общепринятой методике на основании измерения концентрации креатинина в крови и в порции мочи, собранной за определенный промежуток времени. К таким ситуациям относятся соблюдение пациентом вегетарианской диеты, потребление пищевых добавок, содержащих креатинин, необычная мышечная масса (заболевания скелетной мускулатуры), параплегия и квадрипле-гия, выраженные истощение или ожирение, нестандартные размеры тела (пациенты с ампутированными конечностями), беременность, очень пожилой возраст (старше 80 лет), быстрое изменение функционального состояния почек [острое почечное повреждение (ОПП)], контроль функции почек перед назначением нефротоксичных препаратов. Не рекомендуется также использовать приведенные формулы для оценки СКФ у лиц с нормальной или близкой к нормальной функцией почек, в частности у доноров почки, у которых предпочтительно определение клиренса йоталамата или радиоактивных маркеров СКФ [104, 113].

Вызывает также сомнение корректность использования расчетных формул при оценке СКФ в трансплантированной почке. C этой целью наряду с формулами Кокрофта-Голта и MDRD были предложено также использование других формул, в частности формулы Nankivel [114-116]. Однако, по данным специальных исследований, в которых показатели, полученные путем расчета по этим формулам, были сопоставлены с результатами измерения референтными методами (по клиренсу инулина или радиоконтрастных маркеров), расчетная величина СКФ часто весьма существенно отличается от ее истинного показателя в трансплантированной почке. При этом наименьшие отклонения от истинных значений отмечены при использовании формулы Jelliffe (Ccr = 98-16 x [(возраст - 20)/20] (для женщин результат умножают на 0,90) и MDRD, тогда как все остальные, в том числе и формула Кокрофта-Голта, не давали надежных результатов [117-119].

В заключение следует еще раз подчеркнуть, что современные формулы расчета СКФ, как правило, основаны на определении уровня креатинина в сыворотке крови, лабораторная техника оценки которого должна отвечать современным требованиям и проводиться с использованием референтных стандартов. Это связано с тем, что определение креатинина в крови основано на реакции Яффе, дающей одинаковое окрашивание не только с креатинином, но и с присутствующими в сыворотке крови другими хромогенами. При этом влияние последних на интенсивность окрашивания тем больше, чем ниже уровень в сыворотке крови креатинина. Лабораторная методика, таким образом, неминуемо влияет и на расчетную величину СКФ, отклонение которой от референтного показателя становится особенно значительным в диапазоне нормальной концентрации креатинина крови [30, 97, 103, 111]. Этому вопросу уделяется особое внимание в ряде национальных клинических рекомендаций по ХБП, последовавших за K/DOQI, а некоторые из них даже предлагают вместе с величиной расчетной СКФ отмечать и референтный метод определения креатинина крови [100, 120-124].

Влияние возраста и пола на величину клубочковой фильтрации

Возраст, как и беременность и потребление белка, существенно влияет на величину показателя СКФ. Последний снижен в младенчестве и достигает уровня взрослых примерно к 2 годам. Далее примерно до 4-5-й декады жизни величина СКФ остается стабильной, но затем по мере увеличения возраста она снижается. Так, в одном из специальных исследований по этому поводу, выполненном у 72 здоровых мужчин, было установлено, что показатель СКФ по клиренсу йоталамата составляет в среднем 128 мл/мин/1,73 м² в возрасте 20-29 лет, но снижен до 58 мл/мин/1,73 м² в возрасте 80-89 лет (K/DOQI 2002). По данным другого исследования, в котором также определялся клиренс йоталамата, продемонстрировано снижение СКФ за каждые 10 лет, начиная примерно с 20-30-летнего возраста, на 4,6 мл/мин у мужчин и на 7,1 мл/мин у женщин [125]. Прогрессирующее с возрастом снижение СКФ подтверждается также данными, базирующимися на определении клиренса инулина у 159 здоровых лиц [126], согласно которым нижняя граница СКФ у здоровых лиц в возрасте 60-85 лет равна примерно 60 мл/мин/1,73 м² , тогда как в возрасте от 20 до 35 лет она на 15-20 мл/мин выше и составляет около 75-80 мл/мин/1,73 м² .

Эти данные полностью согласуются с результатами аутопсийных исследований, выявляющих снижение веса и размеров почки между 5-й и 9-й декадами жизни, что связано преимущественно с потерей коркового вещества почек. Последнее, в свою очередь, обусловлено коллапсом капилляров клубочка, их гиалинозом с развитием гломерулосклероза, распространенность которого линейно возрастает после пятого десятилетия жизни, достигая 10-40% у лиц старше 60 лет [126-128]. Гломерулосклероз сопровождается облитерацией артериол и в конечном счете исчезновением стареющих клубочков со снижением их числа в среднем примерно с 695x1000 у лиц моложе 55 лет до 560x1000 в более старшей возрастной группе [129]. Вопрос об интерпретации этих данных остается открытым. В частности не ясно, чем являются описанные возрастные изменения: следствием естественных физиологических процессов или скрыто протекающей патологии почек (подробнее см. разделы «Возраст», «Структурные изменения», «Медиаторы, патогенетические механизмы и возможные модуляторы возрастного нефрофиброза»). Тем не менее эти данные приобретают специальное значение при использовании почечных трансплантатов от пожилых лиц.

У женщин СКФ часто ниже, чем у мужчин. В среднем с учетом коррекции на поверхность тела разница составляет примерно 8%. При этом интересно, что частота тХПН у женщин, по международным данным, несколько ниже, чем у мужчин, а в экспериментальных моделях у особей женского пола выявляется замедленное в сравнении с мужскими прогрессирование поражения почек.

Беременность сопровождается повышением СКФ, так что ко II триместру ее уровень достигает 140-165% по сравнению с величиной до беременности. После 36-й недели величина этого показателя снижается, но может оставаться повышенной вплоть до родов и даже в течение нескольких недель послеродового периода. Эти сдвиги могут создавать определенные трудности для диагностики болезни почек во время беременности.

Значение оценки функции почек по СКФ, рассчитанной по формулам с учетом пола и возраста пациента, может быть проиллюстрировано следующими примерами.

Пример 1. У женщины 65 лет весом 60 кг уровень креатинина в сыворотке крови составляет 350 мкмоль/л, что соответствует СКФ при расчете по MDRD 11,2 мл/мин, а по формуле CKD-EPI - 12,15 мл/мин. В то же время у мужчины 20 лет весом 85 кг при таком же уровне креатини-на в сыворотке крови 350 мкмоль/л СКФ, рассчитанная по MDRD, равна 20,4 мл/мин, по CKD-EPI - 20,7 мл/мин. Из этого следует разная лечебная тактика в этих двух случаях: если женщина нуждается в безотлагательном лечении диализом, то мужчине следует продолжать нефропротекцию и планировать подготовку к диализу.

Пример 2. У женщины 65 лет и у мужчины 25 лет концентрация креатинина в сыворотке крови одинакова и равна 250 мкмоль/л. При этом вес женщины составляет 59 кг, а вес мужчины - 82 кг. Соответственно СКФ у женщин при расчете по MDRD составляет 17,8 мл/мин, а по формуле CKD-EPI - 16,8 мл/мин, что требует подготовки человека к началу диализа. У мужчины же она равна 29,2 мл/мин, и он должен продолжать нефропротективную терапию.

Пример 3. Женщина 68 лет 15 лет назад, в 53 года, перенесла правостороннюю нефрэктомию по поводу травмы почки. При выписке после операции уровень креатинина в плазме крови составлял 180 мкмоль/л. Вес при этом был равен 72 кг. СКФ при расчете как по формуле MDRD, так и по CKD-EPI была равна 31 мл/мин. В анализах мочи определялись следы белка при нормальном осадке мочи. АД было нормальным. В дальнейшем АГ отсутствовала, анализы мочи оставались практически нормальными, за исключением транзиторной минимальной протеинурии. Биохимические анализы крови были повторены лишь спустя 8 лет после выписки из хирургического стационара. К этому времени уровень креатинина плазмы крови оставался на том же уровне - 200 мкмоль/л. Вес больной, однако, снизился до 65 кг, и с учетом этого и возраста 61 год СКФ снизилась до 25 мл/мин. Примерно с того же времени больная стала отмечать слабость, повышенную утомляемость, снижение аппетита. В течение последующих 7 лет она постепенно потеряла в весе около 10 кг и обратилась на этот раз в связи с резким ухудшением самочувствия, нарастанием слабости, тошнотой и эпизодической рвотой по утрам. Концентрация креатинина крови при этом мало отличалась от данных 7-летней давности и составляла 255 мкмоль/л. Таким образом, динамика этого показателя хотя и свидетельствовала о прогрессирующем снижении функции почек, не позволяла объяснить этим клиническую симптоматику заболевания. В то же время при расчете СКФ по MDRD выявилось ее снижение до 17 мл/мин (по CKD-EPI - 16 мл/мин) (с учетом возраста 68 лет и снижением веса до 55 кг), что означает развитие практически терминальной ХПН и полностью соответствует жалобам пациентки.

Цистатин С сыворотки крови как эндогенный маркер состояния функции почек

В течение последних лет получены многочисленные доказательства того, что цистатин С является высокочувствительным и специфичным маркером изменений СКФ, поскольку в сравнении с креатинином менее подвержен экстраренальным влияниям и таким образом может превосходить последний при оценке функции почек при острых и хронических их повреждениях [130, 131].

Использование цистатина С как маркера функции почек было впервые предложено в 1985 г., когда была продемонстрирована корреляция его реципрокного уровня в крови и СКФ, измеренной по ⁵¹ Cr-EDTA [132]. Последующие за этим исследования подтвердили высокую надежность этого показателя как эндогенного маркера СКФ.

Цистатин С является низкомолекулярным белком - основным белком суперсемейства ингибиторов цистеиновых протеиназ с положительным зарядом при физиологическом рН и молекулярной массой 13 кДа. В организме он образуется всеми ядерными клетками, причем с постоянной скоростью, выводится из организма исключительно путем клубочковой фильтрации, не подвергаясь канальцевой секреции, и таким образом полностью удовлетворяет критериям, предъявляемым к эндогенным маркерам СКФ. Как показано во многих исследованиях, на его продукцию не влияют ни мышечная масса, ни пол, ни диета, ни процессы воспаления [30, 133]. Правда, опубликованы отдельные данные, согласно которым воспаление и иммуносупрессия могут все-таки влиять на его уровень в крови.

Концентрация цистатина С в крови бывает максимальной в первые дни жизни и быстро снижается в течение первых 4 мес, что, как полагают, связано с созреванием процесса клубочковой фильтрации. Начиная с 1 года жизни концентрация цистатина С стабилизируется и приближается к таковой у взрослых.

Имея положительный заряд и низкую молекулярную массу, цистатин С свободно фильтруется в клубочках почки и далее полностью реабсорбируется и катализируется в проксимальных канальцах, так что в моче он практически отсутствует. В связи с этим высказываются даже предположения, что определение его в моче могло бы быть одним из подходов к диагностике канальцевой дисфункции [134].

Важным преимуществом цистатина С перед креатинином крови признается продемонстрированная во многих исследованиях его более высокая точность как маркера снижения почечной функции и в целом более высокая чувствительность и специфичность, особенно при диагностике начального снижения СКФ. Так было показано, в частности, что уровень цистатина С в крови возрастает уже при снижении СКФ до 88 мл/мин/1,73 м² , тогда как кре-атинин крови повышается только при ее падении до 75 мл/мин/1,73 м² [135]. В другом исследовании, включавшем 164 пациента с ХБП II и III стадий, то есть с СКФ в диапазоне 30-89 мл/мин, выявилась более значительная в сравнении с креатинином точность определения СКФ по цистатину С в случаях, когда СКФ была ниже 60 мл/мин/1,73 м² . Однако это преимущество было констатировано только у женщин [136]. У больных с кардиоваскулярными заболеваниями летальность более тесно коррелировала с уровнем циста-тина С, а не с креатинином сыворотки крови [137]. Это же подтвердилось и в специальном популяционном исследовании, продемонстрировавшем более тесную связь, причем особенно выраженную в популяции пожилых лиц, исхода сердечно-сосудистого заболевания с уровнем цистатина С в плазме крови, чем с концентрацией сывороточного креатинина [130, 138].

К настоящему времени установлено, что определение цистатина С как маркера функции почек имеет бесспорные преимущества перед креатинином сыворотки крови у пожилых лиц, у которых генерация последнего снижена. Это преимущество цистатина С приобретает особое значение при диагностике ХБП, протекающей лишь с незначительной дисфункцией (в отличие от ситуаций умеренного или выраженного снижения СКФ). Соответственно в рекомендациях KDIGO-2012 предлагается определять СКФ по цистатину С специально в случаях, когда последняя при ее расчете по формуле CKD-EPI находится в диапазоне 45-59 мл/мин и при этом отсутствуют другие маркеры почечного повреждения. В таких ситуациях значения СКФ по цистатину С ниже 60 мл/мин позволяют утверждать ХБП, а если они превышают этот уровень, то предположение о ХБП может быть отвергнуто.

Для расчета СКФ по цистатину С в KDIGO-2012 в общем виде предлагается следующая формула:

где цис. С сыв. - цистатин С сыворотки крови, мин. - минимум цис. С сыв. / 0,8 или 1, макс. - максимум цис. С сыв. / 0,8 или 1. Для женщин результат умножается на 0,932.

Для расчета в зависимости от уровня цистатина С сыворотки крови предлагаются также следующие упрощенные формулы.

Женщины или мужчины при уровне цистатина С ≤0,8 мг/л:

Для женщин результат умножается на 0,932.

Женщины или мужчины при уровне цистатина С >0,8 мг/л:

Кроме того, рекомендации KDIGO-2012 предлагают также использовать расчет СКФ исходя одновременно из показателей сывороточного креатинина и цистатина С. Для женщин результат умножается на 0,932.

С этой целью в общем виде предлагается следующее уравнение:

где Scr - креатинин сыворотки крови; SCys C - цистатин С сыворотки крови; κ - 0,7 для женщин, 0,9 для мужчин; α - (-0,248) для женщин, (-0,207) для мужчин; min (Scr/k,1) - минимальный креатинин сыворотки или 1; max (Scr/k,1) - максимальный креатинин сыворотки или 1; min (SCysC/0,8,1) - минимальный цистатин C сыворотки или 1; max (SCysC/0,8,1) - максимальный цистатин C сыворотки или 1.

Кроме того, в соответствии с уровнями креатинина и цистатина С предлагаются и следующие упрощенные формулы (табл. 1-5).

Определение цистатина С может иметь известные преимущества у детей, особенно в возрасте старше 4 лет, когда его уровень сопоставим с таковым у взрослых, в отличие от креатинина сыворотки крови, более низкого у детей в силу малой мышечной массы. То же самое относится и к оценке функции почек у больных с циррозом печени (ЦП), повреждениями спинного мозга, страдающих ревматоидным артритом, а также, как было отмечено выше, у пожилых лиц, то есть в ситуациях, когда мышечная масса и, соответственно, концентрация креатинина крови могут быть снижены, что затрудняет диагностику снижения функции почек.

В ряде исследований показано высокое диагностическое и прогностическое значение определения уровня цистатина С при ОПП. Так, на разных популяциях больных в критическом состоянии показано, что диагностика ОПП по этому показателю опережает таковую по уровню креатинина в сыворотке крови. Особенно демонстративно это выявилось при диагностике ОПП, индуцированного рентгеноконтрастными веществами [139-141].

В то же время данные о значении цистатина С при оценке функции трансплантированной почки неоднозначны. Наряду с сообщениями о его более высокой чувствительности в этом отношении в сравнении с креатинином крови показано также, что СКФ в почечном трансплантате при оценке по цистатину С может быть заниженной. В то же время кортикостероиды (КС), в том числе применяемые у РПТ, способствуют повышению уровня цистатина С в крови [142].

Противоречивость литературных данных в значительной мере может быть связана с относительно небольшими выборками исследованных популяций пациентов, а также с разными методическими подходами при проведении исследований. Метаанализ 54 публикаций по этому поводу выявил преимущества реципрокного уровня цистатина С над реципрокным уровнем креатинина в сыворотке крови при оценке СКФ. В результате этого анализа выяснились также преимущества нефелометрической методики определения цистатина С в крови [143].

Однако несколько позднее было показано, что его определение имеет преимущества перед оценкой СКФ только по измеренному клиренсу креатинина, но они исчезают, если СКФ рассчитывается с учетом возраста, пола и веса [144]. Более того, если первоначально считалось, что уровень цистатина С в крови не зависит от возраста, пола и веса тела, то исследования, выполненные у 8058 чел., показали, что независимыми факторами, повышающими уровень цистатина С, являются пожилой возраст, мужской пол, рост, вес, курение и повышение С-реактивного белка крови [144].

Таким образом, к настоящему времени продемонстрированы преимущества цистатина С перед креатинином сыворотки крови как маркера функции почек при раннем распознавании ХБП. Однако что касается отдельных клинических ситуаций, в том числе у детей, больных с ЦП, онкологических больных, особенно получающих химиотерапию, РПТ и ряда других, его значение в этом отношении продолжает изучаться.

Наконец, стоимость исследования цистатина С в сыворотке крови, как и его отнюдь не абсолютная доступность и потенциально высокая интра-индивидуальная вариабельность, являются в настоящее время факторами, ограничивающими использование этого метода как маркера ХБП.

Визуализирующие методы диагностики хронической болезни почек

Визуализирующие методы диагностики ХБП получили свое развитие в XX столетии, особенно благодаря огромному технологическому прогрессу в течение последних десятилетий. Если на заре их развития они позволяли получить только примерные данные об анатомическом строении почек и мочевыводящих путей, то современные технологии дают достаточно точное представление не только о структуре почек, но и об их кровоснабжении, функции и даже в определенной степени о метаболизме. С целью диагностики ХБП может использоваться широкий спектр инструментальных исследований - от обзорной рентгенограммы до современных инвазивных и неинвазивных методов визуализации органов, таких как мультиспиральная компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), различные варианты ультрасонографии, радионуклидные методы и пр. Они позволяют оценить состояние как паренхимы и кровеносной системы почек, так и мочевых путей. Показания к применению современных визуализирующих методов и их диагностические возможности при разных вариантах патологии почек представлены в табл. 1-6, 1-7 и 1-9.

УЗИ - ультразвуковое исследование; МРТ - магнитно-резонансная томография; КТ - компьютерная томография; DTPA - диэтилентриаминпентауксусная кислота.

Ультразвуковое исследование

В практическом здравоохранении наиболее широкое распространение получили методы ультразвуковой диагностики как весьма доступные и достаточно информативные. Они позволяют составить представление прежде всего о таких анатомических особенностях почек, как их размеры, положение, форма и структура паренхимы. Кроме того, использование допплеро-сонографии с получением цветного изображения позволяет также оценить состояние кровоснабжения почек - общего почечного кровотока и периферической артериальной резистентности.

Бесспорные достоинства УЗИ делают его первоочередным исследованием во всех случаях, когда заболевание почек длительно протекает совершенно латентно, иногда даже практически без мочевого синдрома, что возможно на ранних стадиях поликистоза, гипоплазии и опухолей почек, диагностируемых подчас просто при случайном УЗИ. Точно так же УЗИ почек наряду с исследованием анализов мочи и биохимического состава крови является обязательным у больных, имеющих факторы риска ХБП, особенно страдающих АГ, распространенным атеросклерозом и другими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

При УЗИ изображения почек обычно анализируются в продольной и поперечной проекциях. При этом, как уже было отмечено, оцениваются их размеры, форма, характер контура (ровный/неровный), эхогенность паренхимы, состояние коркового и мозгового слоев, кортикомедулляр-ная дифференциация и состояние чашечно-лоханочной системы (ЧЛС) [145-147].

Размеры почек

В норме продольный размер правой почки составляет 11±1 см, левой - 11,5±1,5 см. Изменение размеров может быть симметричным (двусторонним) или асимметричным, и при интерпретации этих изменений одновременно принимается во внимание и другая информация, прежде всего форма и характер контура почек.

Нормальные почки имеют ровные контуры, хотя иногда может быть видна легкая дольчатость. Неровность контура, как правило, односторонняя, характерна для кист и опухолей почки. В то же время при поликистозе изменяется контур обеих почек.

Двустороннее и симметричное уменьшение размеров почек при сохранности их ровного контура свойственно далеко зашедшим хроническим паренхиматозным заболеваниям почек, и УЗИ является методом выбора в случаях, когда необходима дифференциальная диагностика между острым и хроническим заболеванием почек, как и при оценке стадии последнего. При этом важными дифференциально-диагностическими критериями наряду с размерами почек являются также их эхогенность, толщина паренхимы, четкость или стертость кортикомедуллярной дифференциации.

При гипоплазии или стенозах почечной артерии уменьшение размеров почек может быть как дву-, так и односторонним. Точно так же и при туберкулезе почек возможно одностороннее либо двустороннее уменьшение размеров почек, отличающееся, однако, от гипоплазии изменениями их контура. И в таких, как и во многих других случаях, дальнейшее уточнение диагноза требует КТ или МРТ. Наиболее частые причины увеличения и уменьшения размеров почек приведены в табл. 1-7.

Эхогенность

Кора почек в норме гипоэхогенна по отношению к содержащему жировую ткань центрально расположенному почечному синусу. При этом по отношению к эхогенности нормальной печени и селезенки она гипоили изо-эхогенна у взрослых и гиперэхогенна у детей. Почечные пирамиды, особенно у детей, гипоэхогенны, и их треугольная форма указывает направление к почечному синусу. Столбики (колонны) Бертена (column of Bertin), образованные кортикальной тканью, пенетрирующей в медуллярный отдел почки, видны при УЗИ в центральном почечном синусе как массы ткани, равные по эхогенности корковому веществу. Иногда они имеют значительные размеры и в таких случаях могут восприниматься как избыточная почечная масса (псевдотумор), идентичная по эхогенности корковому веществу.

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека.

Кора почек отделена от мозгового вещества анэхогенной зоной, образованной дуговыми артериями, проходящими вдоль кортикомедуллярного соединения.

У взрослых усиление эхогенности коркового вещества почек является чувствительным, хотя и неспецифичным маркером паренхиматозных заболеваний почек. Оно носит двусторонний характер и наблюдается как при острых, так и при хронических болезнях почек, независимо от их природы. При этом повышение кортикальной эхогенности при хронических заболеваниях почек обычно связывают с нефрофиброзом, в частности с тубулоин-терстициальным склерозом и атрофией канальцевого аппарата. Маленькие гиперэхогенные почки со стертой кортикомедуллярной дифференциацией весьма характерны для тХПН.

При остром пиелонефрите и остром тромбозе почечной вены, напротив, может выявляться снижение кортикальной эхогенности, как правило, асимметричное, причем при пиелонефрите оно может носить гетерогенный характер.

При отсутствии почки в типичном месте следует выполнить расширенное УЗИ в поисках ее эктопической локализации. При этом ее следует искать как ниже места обычного расположения, так и в области таза и даже на противоположной стороне, где она может быть соединена с контралатеральной.

Чашечки и собирательная система почек в норме анэхогенны. При отсутствии обструкции лоханка и мочеточники анэхогенны. При экстраренальной локализации лоханка находится вне почечного хилуса. Об обструкции мочевой системы свидетельствует выявляемый при УЗИ гидронефроз, которому может сопутствовать расширение верхних отделов мочеточников, если препятствие оттоку мочи локализуется дистальнее.

УЗИ почек и мочевых путей стоит в ряду первых инструментальных методов диагностики поражений почек в случаях, когда они дебютируют внезапной почечной недостаточностью. Дилатация ЧЛС в таких случаях является важным указанием на постренальную природу ОПП/острой почечной недостаточности. Точность УЗ-диагностики расширения собирательной системы и почечных лоханок превышает 95%. В то же время чувствительность этого метода при выявлении конкрементов составляет лишь 24% при специфичности 90% [148, 149]. Поэтому выяснение причин гидронефроза, как правило, требует дальнейшей КТ или (реже) МРТ. Тем не менее в ряде случаев, когда применение рентгеновских методов исследования у пациента должно быть ограничено в связи с опасностью воздействия радиации (дети, беременные), УЗИ остается главным методом диагностики.

Важнейшую роль УЗИ играет и при идентификации кистозных или солидных образований в почке.

Кисты почек могут быть идентифицированы как анэхогенные образования и часто бывают случайной находкой при УЗИ. Они классифицируются как простые и сложные.

Простые кисты представляют собой анэхогенные тонкостенные образования. Сложные кисты содержат кальцификаты, перегородки и муральные узлы. В отличие от анэхогенных простых кист, их содержимое может быть геморрагическим, гнойным или белковым. Они могут быть доброкачественными или злокачественными, и признаком злокачественного характера является их васкуляризация. При подозрении на такие кисты необходима последующая КТ с контрастированием и верификацией васкуляризации. Диагностические возможности УЗИ иллюстрируют рис. 1-1 - 1-5.

Ультразвуковое исследование мочевого пузыря

Мочевой пузырь виден при УЗИ как расположенная в тазовой области наполненная жидкостью акустически прозрачная структура. Устья мочеточников могут быть видны при цветной допплерографии. При этом оценивается перистальтическое поступление мочи в мочевой пузырь, видимое благодаря тому, что удельный вес поступающей мочи выше удельного веса мочи, в нем уже находившейся. В норме это поступление должно быть двусторонним. Отсутствие таких перистальтических волн может указывать на обструкцию мочеточника.

Кровоснабжение почки оценивается методом цветной допплеросоногра-фии. У большинства больных она позволяет оценить состояние магистральных (главных) почечных артерий, что имеет важное значение в качестве первого подхода при выяснении причин АГ, исключении ее вазоренальной природы, а также при скрининге на предмет ишемической болезни почек. Данные допплерографии позволяют рассчитать индексы резистентности (resistive indices) главной, интерлобарной и дуговой почечных артерий. Однако более точная диагностика состояния магистрального кровоснабжения почек при вазоренальной гипертонии в силу многих разнообразных ограничений ультразвуковых методов требует мультиспиральной КТ или МРТ.

Для оценки интрапаренхиматозного почечного кровотока используется power -допплерография, которая имеет бесспорную ценность при диагностике кортикальных инфарктов почки. Этот метод, однако, в отличие от цветной допплерографии, не информативен в отношении оценки направления кровотока и формы сосудистой волны.

В заключение следует подчеркнуть, что при бесспорной диагностической ценности УЗИ этот визуализирующий метод в большинстве случаев является лишь первой ступенью диагностики заболеваний почек и мочевых путей, за которой должны следовать другие, уточняющие характер заболевания методы, и прежде всего КТ, а при паренхиматозных болезнях почек - пункционная биопсия. Кроме того, многие лимитирующие возможности УЗИ ставят его результаты в значительную зависимость от опыта и квалификации специалиста, его выполняющего.

Рентгеновские методы исследования

Рентгеновские методы исследования включают обзорную рентгенограмму почек и мочевых путей, экскреторную (внутривенную) урографию, ретроградную пиелографию и КТ.

Обзорная рентгенография в течение многих лет используется как начальный этап оценки анатомического состояния почек, мочеточников, мочевого пузыря и брюшной полости. Она выполняется как первый шаг экскреторной (внутривенной) урографии. Однако информативность ее весьма невысока.

Обзорная рентгенограмма позволяет составить представление о размерах и контурах почки, если они при этом достаточно визуализируются, выявить рентгенопозитивные конкременты почек и нефрокальциноз, который может быть кортикальным или медуллярным, локальным или диффузным. Но более точная информация обеспечивается только рентгеноконтрастным исследованием, для выполнения которого используются йодсодержащие контрастные вещества.

Йодсодержащие контрастные вещества

Все рентгеноконтрастные вещества содержат йод и подразделяются в зависимости от их физико-химических свойств и химической структуры на ионные и неионные, мономеры и димеры. В зависимости от осмолярности по отношению к осмолярности плазмы крови они разделяются также на высокоосмолярные, низкоосмолярные и изоосмолярные. При этом высо-коосмолярные вещества (осмолярность 1530-1843 мосм/кг) представляют собой ионные мономеры, низкоосмолярные являются ионными димерами (осмолярность 580 мосм/кг) или неионными мономерами (осмолярность 616 мосм/кг), а изоосмолярные - ионными или неионными димерами-мо-номерами с осмолярностью 300-320 мосм/кг.

Высокоосмолярные контрастные вещества с успехом используются при выполнении разнообразных рентгеновских исследований уже на протяжении 50 лет. Однако к середине 2000-х гг. их почти полностью вытеснили низко- и изоосмолярные, введенные в клиническую практику соответственно в середине 1980-х и в 1990-х гг. [149].

Современные рентгеноконтрастные средства подвергаются фильтрации в клубочках почек и далее в почечных канальцах практические не реабсор-бируются и не секретируются. При внутрисосудистом применении в условиях нормальной функции почек период их полувыведения составляет около 2 ч, так что в течение 4 ч экскретируется 75%, а в течение 24 ч - 98% примененной дозы. Приблизительно через 150 мин после введения концентрация контрастного вещества стремительно снижается, однако при выраженном нарушении функции почек эта фаза отсрочена, и физико-химические свойства введенного вещества имеют ключевое значение для понимания физиологических и побочных эффектов этих препаратов. При почечной недостаточности контрастное вещество может экскретироваться также экс-траренально - через билиарную систему или желудочно-кишечный тракт. Все йодсодержащие контрастные вещества диализуются. У больных, получающих диализ, период полувыведения составляет 2-4 ч.

Количество контрастного материала, поступающего в собирательную систему почек и далее в чашечки, лоханку и мочеточники, а следовательно, и качество контрастирования определяются объемом введенного контрастного вещества, его концентрацией в плазме крови и СКФ. Таким образом, при нормальной функции почек концентрация йодсодержащего контраста в плазме крови является главным детерминантом качества исследования. Наряду с этим, однако, определенную роль играют и другие факторы, и прежде всего состояние гидратации организма. В частности изменения уровня гидратации и связанные с этим изменения реабсорбции канальцевой жидкости и воды в нефроне влияют на концентрацию йодистого вещества в почечных канальцах и в конечной моче, что неизбежно сказывается на визуализации чашечек, лоханки и мочеточников [149].

Все высокоосмолярные контрастные вещества являются ионными и разделяются на диатризоаты, йоталаматы и метризоаты. В отличие от низко-осмолярных, они не связываются с белками плазмы крови, диссоциируют в воде и представляют собой водорастворимые растворы солей с осмо-лярностью, в 5-8 раз превышающей осмоляльность плазмы крови (около 2000 мосм/кг Н₂ О).

Большинство низкоосмолярных контрастных веществ представляют собой неионные соединения, не диссоциирующие в растворе. Их главными представителями являются Iohexol, Iopamid, Ioversol. Хотя осмоляль-ность этих веществ ниже, чем высокоосмолярных, она все-таки в 2-3 раза превышает таковую плазмы крови и в среднем, как указано выше, равна примерно 600 мосм/кг Н₂ О. Эти вещества фильтруются в почечных клубочках так же, как и высокоосмолярные, но при этом создается их более высокая концентрация в канальцевой системе, что обеспечивает лучшее качество изображения при более слабом осмотическом повреждении канальцев.

Изотонические контрастные вещества представляют собой неионные ди-меры - Iodixanol и Iotrol. Они изотоничны плазме крови и обрабатываются почкой так же, как и высоко- и низкоосмолярные контрасты, то есть подвергаются клубочковой фильтрации, далее не реабсорбируясь и не секретируясь. В связи с высокой стоимостью они реже используются для визуализирующих исследований в нефрологии и применяются преимущественно в кардиологии.

Реакции на контрастные вещества

Любые контрастные вещества могут вызывать побочные реакции. Их общая частота в целом составляет 3,1-4,7%. При этом реакции на высокоосмолярные ионные контрастные вещества возникают несколько чаще (примерно в 5-6% случаев), чем на низко- и изоосмолярные [150, 151]. У больных с аллергическими явлениями в анамнезе частота реакций на контраст возрастает до 10-12%, а среди тех, у кого такая реакция уже возникала ранее, - до 15-20%.

Реакции на контраст могут быть разделены на две категории - анафилактоидные и хемотаксические. Первые мимикрируют аллергический ответ, вторые опосредуются прямым токсическим эффектом контраста.

Точный механизм реакций на контрастные вещества неизвестен. Предполагается их многофакторная природа. Обсуждается роль образования комплексов «антиген-антитело», активации комплемента, белкового связывания, высвобождения гистамина.

В большинстве случаев эти реакции протекают нетяжело, но возможно и крайне тяжелое течение, вплоть до смертельного исхода. Как правило, они проявляются «приливами», тошнотой, рвотой и не требуют специального лечения. Возможны также кожные реакции в виде крапивницы. При более тяжелом течении, что бывает существенно реже и, безусловно, требует лечения, возникают бронхоспазм, отек гортани, судороги, аритмии, синкопальное состояние, и возможна даже остановка сердца.

С введением новых контрастов риск смерти снизился примерно в 10 раз: с 1 на 8000-12 000 при введении высокоосмолярных веществ до 1 на 75 000100 000 на введение низкоили изоосмолярных веществ [152]. Предварительная проба на чувствительность к контрасту малоинформативна. Развитие реакции не зависит ни от дозы, ни от скорости введения контрастного вещества. У больных с указаниями на слабые реакции на контраст в прошлом рекомендуется премедикация антигистаминными препаратами. В случаях, когда выполнение контрастного исследования необходимо, но в прошлом была реакция на контраст, предлагается использовать КС в комбинации с Н₁ - и Н₂ -блокаторами. Однако эффективность этих рекомендаций специально не оценивалась.

Контраст-индуцированная нефропатия

Контраст-индуцированная нефропатия (КИН) является серьезным осложнением рентгеноконтрастных исследований и может развиваться при использовании любых типов контрастных веществ. Этим термином обозначается ОПП, которое регистрируется в течение 48-72 ч после внутрисосуди-стого введения рентгеноконтрастного средства (РКС) и характеризуется повышением уровня креатинина сыворотки крови более чем на 44,2 мкмоль/л (≥0,5 мг/дл) или более чем на 25% от исходного уровня, если этот функциональный сдвиг не может быть объяснен другими причинами [153-155].

По данным специальных исследований КИН, именуемая также КИ-ОПП (контраст-индуцированное ОПП), чаще осложняет введение ионных, высокоосмолярных контрастных веществ, нежели низкоили изоосмолярных, и эти различия особенно присущи больным СД и почечной недостаточностью [156]. В то же время вероятность КИН при применении низко- и изо-осмолярных контрастов примерно одинакова [157], хотя и имеются данные, согласно которым у пациентов группы риска (то есть при почечной недостаточности у больных СД или без него) при применении изоосмолярных препаратов она развивается существенно реже, чем при введении низкоос-молярных [158-160].

Высокая осмолярность контрастного вещества играет важную роль в механизме нефротоксичности, ибо приводит к увеличению вязкости канальцевой жидкости и тем самым к повышению сопротивления ее току. Кроме того, высокоосмолярные контрастные вещества уменьшают деформируемость эритроцитов, увеличивая жесткость клеток, что сопровождается затруднением тока крови через капилляры. В экспериментальных исследованиях показано, что при этом клетки крови плотно упакованы в почечных капиллярах вплоть до прекращения в них кровотока. Деформация эритроцитов, системная вазодилатация, внутрипочечная вазоконстрикция, как и прямой нефротоксический эффект с повреждением эпителия почечных канальцев, являются характерными последствиями действия рентгеноконтрастных средств с осмолярностью выше осмолярности плазмы крови.

Низкоосмолярные рентгеноконтрастные препараты, как уже было отмечено выше, вызывают меньше побочных реакций, менее нефротоксичны и широко используются в клинической практике. Различные побочные реакции отмечены у 1-3% больных с неотягощенным анамнезом и достигают 16% у пациентов группы риска.

Рентгеноконтрастные средства третьей генерации, или изоосмолярные неионные димеры (например, йодиксанол), в отличие от высокоили низкоосмолярных, не вызывают значительного осмотического диуреза и, соответственно, меньше влияют на эффективный внутрисосудистый объем, однако их вязкость, как было уже отмечено, значительно превышает вязкость плазмы, и их введение так же, как и применение других типов контрастных веществ, сопряжено с повышением вязкости канальцевой жидкости [161, 162].

Данные о частоте КИН широко варьируют в зависимости от конкретной когорты пациентов и присущих им факторов риска, критериев диагностики КИН и стратегий ее профилактики [163, 164]. В общей популяции она оценивается в 1-2%, в то время как среди госпитализированных пациентов достигает 8-14%, являясь третьей по частоте причиной внутрибольничного ОПП (после гипотензии и хирургических вмешательств) [165-167].

Риск КИН оценивается как низкий при нормальной функции почек и нормальном уровне гидратации. Однако ее частота возрастает до 25-30% при снижении расчетного показателя СКФ (рСКФ) ниже 60 мл/мин/1,73м² , особенно если пациент страдает диабетической нефропатией, застойной сердечной недостаточностью, острым коронарным синдромом или при сочетании нескольких факторов риска (см. табл. 1-7). Вероятность развития КИН увеличивается уже при повышении креатинина в сыворотке крови до 135 мкмоль/л, при уровне выше 180 мкмоль/л ее частота составляет около 20%, а при повышении до 450 мкмоль/л - достигает 50% [168].

Наряду с повреждением почек общепризнанными факторами риска КИН являются уже отмеченный выше СД, особенно если он осложнен почечной недостаточностью. Факторами риска являются также гиповолемия, дегидратация, введение диуретиков, в частности фуросемида, пожилой возраст, застойная сердечная недостаточность, лечение нефротоксичными препаратами, использование нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), болезнь периферических артерий, ЦП и печеночная недостаточность (табл. 1-7). Множественная миелома также рассматривается как фактор риска КИН, хотя это и не находит однозначного подтверждения. Риск КИН возрастает и при повторном в течение 48-72 ч введении контрастного препарата или при его использовании в высокой дозе [169].

Очевидно, что вероятность развития КИН может определяться взаимодействием обеих групп приведенных выше факторов риска, то есть зависящих от характеристик рентгеноконтрастного вещества, с одной стороны, и от состояния пациента - с другой. Так, было показано, что если при нормальной функции почек частота КИН при введении низкоили изоосмо-лярных препаратов не различается, то при повышении креатинина крови выше 1,8 мг/дл ее вероятность возрастает лишь при применении низкоос-молярных контрастных средств. Эти данные, в частности факт нефротоксичности низкоосмолярных препаратов только при нарушении функции почек, подтверждены рядом исследований, причем одно из них проводилось в течение 10 лет и включало 20 242 пациента [170-172].

Патофизиологические механизмы КИН до настоящего времени не вполне ясны. Предполагают, что в ее патогенезе участвуют как нарушения внутри-почечной гемодинамики, приводящие к гипоксии мозгового слоя почек, так и прямое токсическое повреждение канальцев.

В основе нарушений гемодинамики лежит дисбаланс между внутрипочеч-ными вазоконстрикторами и вазодилататорами с преобладанием вазокон-стрикции, обусловленной активацией ренин-ангиотензинной и симпатической систем, повышенной продукцией эндотелина и аденозина. Ингибиция оксида азота (NO) и действие НПВС, угнетающих синтез простагландинов, могут еще более усугублять гемодинамические сдвиги.

Изменения внутрипочечной гемодинамики характеризуются кратковременной (в течение нескольких секунд) вазодилатацией, сменяющейся далее пролонгированной вазоконстрикцией с гипоксией медуллы. Последняя может усугубляться также осмотическим диурезом, при котором увеличение доставки натрия к толстому восходящему колену петли Генле приводит к усилению его канальцевой реабсорбции, неизбежно сопряженной с возрастанием потребности в кислороде. Кроме того, повышенная доставка хлорида натрия к плотному пятну активирует механизм обратной канальцево-клубочковой связи и через активацию продукции аденозина, ренина и ангиотензина II (AII) приводит к падению клубочковой фильтрации подобно тому, как это происходит при развитии ишемического ОПП любой природы [173].

Прямое повреждение канальцевого эпителия рентгеноконтрастными веществами продемонстрировано в опытах in vitro. В клинических исследованиях при их воздействии описано появление низкомолекулярной протеинурии, что позволяет предполагать повреждение проксимальных канальцев, которое, как полагают, по крайней мере частично, связано с действием свободных кислородных радикалов.

Течение КИН, как правило, бессимптомное. Снижение функции почек не сопровождается олигурией и носит транзиторный характер. Уровень креатинина крови достигает максимума (пика) к 3-5-му дню и снижается до исходного уровня к 10-14-му дням. Олигурия при этом развивается относительно редко, и в таких случаях уровень креатинина в крови достигает максимума на 5-10-й день и далее снижается в течение 2-3 нед. В редких случаях (менее 1%) возникает потребность в кратковременном, а иногда и в продолжительном гемодиализе (ГД).

Профилактика КИН состоит в учете всех факторов риска, своевременной (за 3-4 дня до исследования) отмене всех нефротоксичных препаратов и в проведении необходимой гидратации. С этой целью необходимо восполнение внеклеточного объема, а в случаях, когда нет угрозы перегрузки жидкостью, предлагается увеличить уровень гидратации путем внутривенного введения физиологического раствора хлорида натрия или натрия гидрокарбоната (Натрия бикарбоната*).

Полагают, что расширение внутрисосудистого объема может предотвратить нарушения внутрипочечной гемодинамики и прямое токсическое повреждение канальцев за счет разведения рентгеноконтрастного препарата, особенно в сегментах канальцев, расположенных в мозговом веществе, и снижения вязкости внутриканальцевой жидкости. Кроме того, объемная экспансия подавляет секрецию вазопрессина, ингибирует ренин-ангиотен-зин-альдостероновую систему (РААС), уменьшает контраст-индуцированную гипоксию мозгового вещества почек, повышает синтез почечных про-стагландинов, обладающих сосудорасширяющим действием [174]. При этом внутривенная гидратация имеет явные преимущества перед пероральным назначением [175-180].

Вопрос об оптимальной длительности гидратации окончательно не решен, она варьирует от 1 до 12 ч до рентгеноконтрастной процедуры и 3-24 ч после ее проведения. Полагают, что инфузионная терапия должна обеспечивать темп диуреза не менее 100-150 мл/ч, что достигается при скорости инфузии 1,0-1,5 мл/кг в час в течение 3-6 ч до и 6-12 ч после применения контраста. Альтернативным и даже, по данным ряда исследований, более эффективным является введение в таком же режиме не хлорида, а натрия гидрокарбоната (Натрия бикарбоната*) [181-184]. Предлагается также болюсная инфузия раствора натрия гидрокарбоната (Натрия бикарбоната* ) в дозе 3 мл/кг в течение 1 ч перед назначением контраста с последующим введением бикарбоната в дозе 1 мл/кг в час в течение 6 ч после процедуры [185].

К настоящему времени несомненную популярность получил подход к профилактике КИН с использованием N-ацетилцистеина (NAC), обладающего, как полагают, с одной стороны, вазодилатирующим эффектом на сосуды почек, а с другой - действующим как антиоксидант [153, 186, 187].

Положительный эффект этого препарата на жизнеспособность эмбриональных почечных клеток, подвергнутых действию рентгеноконтрастных веществ, был продемонстрирован экспериментально [188]. Результаты клинических исследований по этому поводу, однако, противоречивы. В то время как одни авторы не видят заметного защитного эффекта NAC в отношении КИН, другие констатируют его существенное положительное влияние [189-192]. В частности данные 12 метаанализов, включавшие результаты 29 рандомизированных клинических исследований, продемонстрировали эффективность терапии NAC для снижения частоты КИН, хотя значение препарата в отношении летальности или потребности в ЗПТ показать не удалось [193, 194].

К настоящему времени в клинических практических рекомендациях предлагается использовать пероральную терапию NAC в сочетании с внутривенным введением изотонических растворов кристаллоидов в случаях повышенного риска развития КИН [155].

NAC быстро метаболизируется печенью и имеет период полувыведения от 6 до 40 мин [195]. Он применяется в дозах от 200 до 1200 мг 2 раза в сутки за 24 ч до и в течение 24 ч после рентгеноконтрастной процедуры, причем чаще всего назначается в дозе по 600 мг 2 раза в сутки.

У больных с уровнем креатинина в плазме крови выше 200-250 мкмоль/л продемонстрирована достаточно высокая профилактическая эффективность гемофильтрации, применявшейся за 4-8 ч до контрастного исследования и продолжавшейся в течение 18-24 ч после него [196, 197]. Эти данные, однако, как и положительное действие стандартного ГД для снижения риска развития КИН, подтверждаются не всеми авторами [198, 199]. В целом, несмотря на факты снижения частоты КИН при проведении превентивного ГД или ге-мофильтрации у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, применение этих методов в рутинной клинической практике не рекомендуется [200].

Экскреторная урография

Экскреторная урография (внутривенная пиелография), будучи следующим за обзорной рентгенографией диагностическим шагом, используется для оценки состояния почек и мочевыводящих путей уже на протяжении нескольких десятилетий.

С этой целью непосредственно после обзорной рентгенограммы внутривенно вводится 25,0-40,0 г йодсодержащего контрастного вещества (обычно 75,0-150 мл). При этом, с учетом сказанного выше, для получения четкого изображения предпочтительно болюсное введение контраста, обеспечивающее необходимый пик его содержания в плазме крови.

Первый снимок должен выполняться практически немедленно после введения контраста - в течение 30-60 с. В течение этого времени при нормальной функции почек контраст поступает в канальцевую систему, что и обеспечивает визуализацию органа (нефрограмма). По нефрограмме оцениваются как наличие обеих почек и их локализация, так и размеры, форма, контуры и плотность контрастирования каждой почки. Последняя при нормальном кровоснабжении и функции почек должна быть одинаковой с обеих сторон. Асимметрия контрастирования к этому моменту исследования позволяет заподозрить стеноз почечной артерии.

В норме обе почки расположены в верхнем отделе забрюшинного пространства и направлены верхними полюсами медиально, а нижними - латерально. Они симметричны по общему виду и плотности, имеют ровный контур, допустимы лишь легкая остаточная эмбриональная дольчатость или так называемый «верблюжий горб» по латеральному краю в области верхнего полюса левой почки. Неровный контур почек позволяет заподозрить кортикальные рубцы или выходящие за контур внутрипочечные образования.

При эктопическом расположении почки могут находиться в области таза и даже в грудной клетке, что, впрочем, бывает редко.

Размеры нормальных почек могут варьировать, но, как правило, они примерно соответствуют протяженности тел III-IV поясничных позвонков. По плотности нормальные почки гомогенны. Гетерогенность плотности может быть связана с присутствием кист или участков плотных масс.

К 3-5-й минуте после введения контрастное вещество поступает в систему чашечек, и наилучшая визуализация ЧЛС достигается на рентгенограмме, выполняемой через 5-10 мин, чаще через 7 мин после начала исследования.

Мочеточники визуализируются в норме через 10-15 мин после введения контрастного вещества (экскреторная фаза), которое далее поступает в мочевой пузырь.

Таким образом, экскреторная урография позволяет составить представление о строении почек, ЧЛС и мочеточников, выявить анатомические отклонения от нормы, в частности разные варианты нарушения пассажа мочи. Кроме того, по плотности, симметрии и срокам контрастирования она позволяет также оценить функцию почек, в том числе выявить одностороннее нарушение функции.

Компьютерная томография

За 45 лет, прошедших со времени создания в 1970 г. сэром Godfrey Hounsfield первого компьютерного сканера и внедрения в начале 1970-х гг. КТ в клиническую практику, она стала важнейшим методом инструментальной диагностики, широко используемым во всех областях медицины, том числе в нефрологии. С ее совершенствованием и появлением в 1990-х гг. техники мультиспиральной КТ этот метод практически вытеснил экскреторную урографию и применяется в настоящее время для диагностики внутрипочечных и ретроперитонеальных образований, почечнокаменной болезни, сосудистой патологии почек, а также для выявления эктопически локализованных почек, оценки вовлечения почечной паренхимы в острый инфекционно-воспалительный процесс и ряда других целей.

На компьютерных томограммах почки видны ретроперитонеально, в так называемом периренальном пространстве, их окружает периренальная фасция Gerota. Справа от них в передневерхнем направлении расположена печень, слева - селезенка. Позвоночник, аорта и нижняя полая вена находятся к центру от каждой почки. Кпереди от периренального, в так называемом переднем параренальном пространстве, видны двенадцатиперстная кишка, поджелудочная железа (ПЖ), восходящий и нисходящий отделы толстого кишечника. Надпочечники расположены над верхними полюсами почки.

Относительная плотность тканей при КТ измеряется в единицах Hounsfield (HU). При этом плотность простых кист находится в диапазоне от -20 до +20 HU, мягких тканей - от 30 до 80, кости - от 400 до 1000, жировой ткани - от -80 до -100 HU, а плотность воздуха равна -1000 HU.

КТ может выполняться без контрастирования или после внутривенного введения контраста. Исследование без контрастирования позволяет выявить внутрипочечные отложения кальция и гематомы, то есть изменения, плохо различимые после введения контраста.

При этом при диагностике нефрокальциноза КТ имеет несомненные преимущества перед обзорной рентгенографией, также выявляющей отложения солей кальция в почках и мочевых путях, ибо благодаря большой четкости изображения она позволяет надежнее оценить характер и локализацию отложений кальция, что подчас имеет важное значение для диагностики заболевания почек. Так, при нефролитиазе видны конкременты с отложениями кальция в ЧЛС, а при паренхиматозных заболеваниях почек, протекающих с гиперкальциемией или гиперкальциурией, он откладывается в корковом или мозговом веществе. При ряде заболеваний кальцифицируются отдельные участки коркового или мозгового вещества соответственно областям специальных патологических процессов (кальциноз некротизированных сосочков при аналгетической нефропатии, медуллярная кальцификация посттуберкулезных изменений).

Нефрокальциноз может иметь диффузный или точечный характер и обычно бывает двусторонним. Иногда он может сочетаться и с нефролитиазом. Кальцификации могут подвергаться и сосуды, особенно при СД и распространенном атеросклерозе (рис. 1-9, 1-19).

Кортикальная кальцификация чаще всего является следствием кортикального некроза. К другим ее причинам относятся гипероксалурия, синдром Альпорта, в редких случаях она возможна и при хроническом ГН. При этом при гипероксалурии пунктирная кальцификация выявляется как в корковом, так и в мозговом веществе, а при синдроме Альпорта отложепоказано во многих исследованиях, на его продукцию не влияют ни мышечная масса, ни пол, ни диета, ни процессы воспаления [30, 133]. Правда, опубликованы отдельные данные, согласно которым воспаление и иммуносупрессия могут все-таки влиять на его уровень в крови. ния кальция могут обнаруживаться только в корковой зоне. Медуллярный нефрокальциноз выявляется чаще кортикального, и наиболее частой его причиной является первичный гиперпаратиреоз, при котором отложения кальция выявляются в области пирамид и могут быть как очаговыми, так и диффузными, одноили двусторонними. К другим причинам медуллярного нефрокальциноза относятся такие заболевания, также протекающие с гиперкальциемией и гиперкальциурией, как гипертиреоз, саркоидоз, гипервитаминоз D, длительная иммобилизация, множественная миелома. Во всех этих случаях кальцификация выглядит как точечная, не имеет специфических черт.

В отличие от этого, для ренального тубулярного ацидоза характерна единообразная двусторонняя кальцификация пирамид, выявляемая в 70-75% случаев этого заболевания.

КТ без контрастирования является методом выбора при диагностике/ дифференциальной диагностике почечной колики и подозрении на нефро-литиаз, превосходя экскреторную урографию по чувствительности и специфичности (соответственно 94-100% против 64-97% и 92-100% против 92-94%) [148, 201]. Показано, что в 9-29% случаев острой боли, подозрительной на почечную колику, этот диагноз был отвергнут именно благодаря КТ без контрастирования [202]. Важно, что наряду с выявлением конкремента, ставшего причиной колики, этот метод позволяет также оценить общее количество конкрементов в мочевой системе и их величину.

В большинстве случаев за неконтрастным исследованием выполняется КТ с контрастированием. Именно это исследование позволяет детально оценить структуру почек и мочевых путей и их сосудистую систему.

В течение артериальной и венозной фаз сканирования визуализируются почечные артерии, расположенные обычно кзади от венозных структур. Правая почечная артерия находится позади нижней полой вены. Левая почечная вена проходит кпереди от аорты, правая обычно наискось входит в нижнюю полую вену. В венозной фазе видно разделение коры и мозгового вещества, что позволяет легко оценить толщину кортикального слоя и строение мозгового вещества. В норме в нефрографической фазе (как правило, через 80-120 с после введения контраста) видны обе почки одинаковой величины и плотности. Любая гетерогенность или асимметрия плотности требуют дальнейшего исследования (могут быть обусловлены острым пиелонефритом или инфарктом почки). Через 7-10 мин после введения контраста в экскреторной фазе четко визуализируется ЧЛС. В этой же фазе визуализируются и мочеточники на всем их протяжении - от лоханки до мочевого пузыря. Объемное трехмерное преобразование изображения позволяет еще более уточнить все особенности анатомического строения.

Высокая чувствительность метода и связанная с этим четкость изображения ЧЛС сделала КТ предпочтительной при диагностике односторонней мочевой обструкции. В отличие от менее чувствительной экскреторной урографии, она позволяет выявить даже небольшую асимметрию изображения, свидетельствующую об одностороннем, хотя и умеренном, нарушении функции почки. Одновременно при этом выявляются/уточняются локализация и причина обструкции, которая может быть как интра-, так и экстра-уретеральной.

При остром пиелонефрите КТ не выявляет заметных отклонений, если заболевание протекает без осложнений. В то же время КТ без контраста и затем с контрастированием имеет важное значение при тяжелом остром пиелонефрите для оценки степени вовлечения в воспалительный процесс почечной паренхимы и диагностики таких его осложнений, как абсцесс или распространение воспаления на паранефральную клетчатку.

Наконец, КТ является «золотым стандартом» при диагностике кист и опухолей почки. В сравнении с этим методом экскреторная урография выявляет только 10% объемных паренхиматозных образований размером менее 1 см, 21% - если они имеют величину от 1 до 2 см, 52% - при их размере 2-3 см и 85% - в случаях, когда их величина превышает 3 см. Точность УЗИ несколько выше, но и оно выявляет только 26% объемных образований почки при их размерах менее 1 см, 60%, если их величина составляет от 1 до 2 см, и 85% при размере последних более 3 см [149, 203]. Бесспорным достоинством КТ при этом является возможность подробной характеристики и верификации природы внутрипочечных образований.

Мультиспиральная компьютерная ангиография, будучи методом менее инвазивным, но не уступающим по информативности, в значительной степени вытеснила традиционную ангиографию. Она широко используется для оценки состояния магистрального почечного кровотока и строения артериальной системы почки как при диагностике причин АГ, в частности стенозов почечной артерии, так и при решении вопросов о донорстве почки.

*При выявлении кист далее необходимы КТ или МРТ.

Магнитно-резонансная томография

Как и КТ, МРТ представляет собой компьютерный метод многопроекционной визуализации разных органов, отличающийся от КТ использованием не ионизирующего, а электромагнитного излучения. Клиническая МРТ основана на взаимодействии мобильных протонов тканей организма и радиочастотных волн в присутствии сильного магнитного поля. В ряду инструментальных методов диагностики патологии почек и мочевых путей этот метод только в редких случаях используется как первый и применяется обычно для уточнения данных, полученных при УЗИ или рентгеновских исследованиях. Исключение составляют случаи, когда необходимо ограничить воздействие ионизирующей радиации, как, например, при обследовании детей или беременных. Кроме того, МРТ может быть применена у больных, не переносящих йодистые препараты, а также в случаях высокого риска КИН. МРТ имеет также определенное преимущество перед КТ, обеспечивая непосредственное получение изображения в разных проекциях, в то время как при КТ брюшной полости и забрюшинного пространства две проекции (фронтальная и сагиттальная) реконструируются из аксиальной, что подчас чревато частичной потерей информации [147, 149]. Однако МРТ не следует выполнять пациентам, которым имплантированы электрокардиостимулятор, ферромагнитные клипсы и т.п.

При МРТ почек может использоваться контрастное усиление изображения, для чего внутривенно вводятся хелаты гадолиниума (Gadolinium-helates) - парамагнитные вещества, влияющие на интенсивность сигнала и тем самым повышающие четкость изображения. Фармакокинетика гадолиниума и эффект усиления изображения при его использовании аналогичны свойственным йодсодержащим контрастам. Однако от последних он отличается нелинейным характером связи между интенсивностью контрастирования и дозой введенного вещества. Интенсивность сигнала повышается при низких концентрациях гадолиниума и снижается при его высоком уровне, что определяет яркость изображения собирательной системы почек, мочеточников и мочевого пузыря в начале исследования и их темное изображение к его концу, по мере накопления в собирательной системе контрастного вещества.

Препараты гадолиниума хорошо переносятся и могут применяться у пациентов с непереносимостью йодсодержащих веществ, а также у больных с почечной недостаточностью. Тяжелые реакции на контраст, как и нефротоксичность, наблюдаются редко [204]. Последняя описана лишь у больных с умеренным или тяжелым почечным повреждением [205, 206]. Как и йод-содержащие контрастные вещества, гадолиниум хорошо диализуется, и поэтому больным с почечной недостаточностью после исследования рекомендуется проведение ГД.

Однако по мере накопления опыта выяснилось, что и это вещество имеет серьезный побочный эффект. В частности появились сообщения о развитии у ряда больных после его применения нефрогенного системного фиброза - редкого фиброзирующего заболевания, наблюдаемого преимущественно у диализных пациентов [207, 208]. Показано, что после введения высоких доз гадодиамида - одного из пяти препаратов гадолиниума, одобренных для применения в США, это осложнение развивается у диализных больных, а также имеющих низкую СКФ (<30 мл/мин) либо страдающих острым гепаторенальным синдромом. В связи с этим в настоящее время предлагается отказаться от введения гадодиамида и применять хе-латы гадолиниума только в одобренных или даже более низких дозах, причем у пациентов перечисленных категорий (группа риска) использовать их только в тех случаях, когда МРТ с контрастным усилением необходима для непосредственного решения вопросов лечения. Кроме того, диализным больным после исследования с использованием гадолиниума рекомендуется провести ГД [149].

При МРТ с контрастным усилением изображения примерно через 20 с после болюсного введения гадолиниума (кортикомедуллярная/артериаль-ная фаза) оценивается состояние артериальных структур и кортикомедуллярная дифференциация. В нефрографической фазе (70-90 с после введения контраста) достигается наилучшая визуализация опухолей, выявляются почечные вены и окружающие структуры. Далее визуализируются мочевые пути (магнитно-резонансная урография).

В целом МРТ отвечает на те же вопросы, что и КТ, и она является альтернативным методом, когда КТ нежелательна или не может быть выполнена в связи с противопоказаниями (необходимость исключения ионизирующей радиации, высокий риск КИН, почечная недостаточность). Кроме того, МРТ дает более четкое, чем КТ, изображение внутрипочечных или периренальных гематом, а также структуры сложных кист и их содержимого, что имеет важное значение при дифференциальной диагностике с опухолями. И в целом МРТ имеет бесспорное значение в диагностике опухолей почек, обеспечивая в ряде случаев более точную, чем КТ, информацию. Это относится, в частности, к вопросам диагностики ангиомиолипомы, стадий почечноклеточного рака и оценки вовлечения в опухолевый процесс почечной и нижней полой вены, что имеет важное значение при решении вопросов хирургического лечения. Наконец при почечной недостаточности у больных, длительно получающих терапию препаратами лития, МРТ обеспечивает возможность неинвазивной диагностики нефротоксичности, выявляя микрокисты в почечной паренхиме. Диагностические возможности КТ и МРТ иллюстрируют рис. 1-6 - 1-19 (рис. 1-7, 1-11; см. цв. вклейку).

Радиоизотопные методы

В отличие от других визуализирующих методов, радиоизотопные методы позволяют получить как качественную, так и количественную информацию о почке. С этой целью в клинике давно используются радиоизотопная ренография и сцинтиграфия. Дальнейшее развитие этого направления привело к созданию в последние годы позитронно-эмиссионной томографии и гибридных структурно-функциональных систем изображения, таких как позитронно-эмиссионная томография и КТ, еще более расширяющих возможности количественной оценки изображения почек.

Современные радиофармпрепараты различаются путями их выведения почкой и могут быть разделены на три класса: экскретируемые посредством клубочковой фильтрации, канальцевой секреции или подвергающиеся задержке в канальцах.

Технеций-99m диэтилентриаминпентауксусная кислота (Tc-99m DTPA) выделяется исключительно клубочковой фильтрацией. Правда, в определенной, и притом вариабельной, степени этот препарат связывается с белками крови, что отличает его от идеального маркера клубочковой фильтрации инулина.

Йод-131 ортойодгиппурат (I-131 OIH), выделяясь исключительно почками (без участия гепатобилиарной экскреции), на 20% фильтруется, а на 80% секретируется канальцами. По его клиренсу, таким образом, может оцениваться эффективный почечный плазмоток, что является приемлемой альтернативой клиренсу парааминогиппурата, но клиренс I-131 OIH на 15% ниже клиренса последнего. Ортойодгиппурат может быть помечен также по йоду-123, и это обеспечивает не только эквивалентную I-131 OIH мочевую кинетику, но и лучшее качество изображения.

Технеций-99т меркаптоацетилтриглицин (Tc-99m MAG3) по своим свойствам подобен ортойодгиппурату, но при этом он обеспечивает лучшее качество изображения при меньшей радиационной экспозиции. Канальцевая экстракция MAG3 ниже, чем ортойодгиппурата, и составляет около 60-70%. Этот препарат подвергается также гепатобилиарной экскреции, которая при нормальной функции почек составляет 3%, а при почечной недостаточности возрастает. Но, несмотря на это, MAG3 обычно используется для сцинтиграфической оценки функции почек.

Технеций-99т димеркаптосукцинат (Тс-99т DMSA) связывается с проксимальным канальцевым эпителием и таким образом аккумулируется в высокой концентрации в корковом веществе почки (в течение часа около 50% введенной дозы), медленно выделяясь с мочой. Поэтому он используется для визуализации почечной паренхимы.

Другим задерживающимся в канальцевом эпителии веществом является Технеций-99m глюкогептонат (GH), который также дает хорошее изображение коркового вещества почки и может быть использован при подозрении на сморщивание почек или псевдотумор.

Флюорин-18-флюородеоксиглюкоза (FDG) используется обычно при позитронной эмиссионной томографии. Это вещество представляет собой модифицированную форму глюкозы, в которой гидроксильная группа в 2-м положении замещена позитронным излучателем F-18. Аккумуляция FDG в клетках пропорциональна метаболизму глюкозы. Мембранные транспортеры глюкозы обеспечивают трансмембранный транспорт как глюкозы, так и FDG. И глюкоза, и FDG фосфорилируются гексокиназой в 6-м положении, а обратная конверсия глюкозо-6-фосфата или FDG 6-фосфата в глюкозу или FDG соответственно осуществляется с участием фермента фосфатазы. При свойственной большинству тканей организма низкой активности последней конверсии FDG-6-фосфата не происходит, и он захватывается клетками. FDG экскретируется из организма с мочой.

Изображения почек обеспечиваются гамма-камерой, и при их нормальной функции обычно используется DTPA, а при снижении функции предпочтительны MAG3 и OIH.

При радиоизотопной ренографии могут использоваться DTPA, MAG3 и OIH. Первый компонент ренографической кривой (в течение 0-1 мин после введения изотопа) характеризует состояние кровотока в почечных артериях раздельно каждой почки. Второй компонент характеризует поглощение и экскрецию каждой почкой радиофармпрепарата. В норме его пик регистрируется через 3-5 мин после введения изотопа.

При подозрении на обструктивную уропатию может быть выполнено исследование с петлевыми диуретиками, которые вводятся внутривенно в момент, когда изотоп регистрируется в почечной лоханке. При этом в случаях истинной обструкции накопление изотопа в почке продолжается и после введения диуретика, в то время как при ее отсутствии он быстро вымывается.

При подозрении на стеноз почечной артерии может быть выполнена проба с каптоприлом, основанная на кратковременном снижении под влиянием этого препарата фильтрационного давления и, таким образом, падении клубочковой фильтрации, что и отражается на характере ренографической кривой. Исследование в таких случаях состоит из двух этапов. На первом этапе после отмены иАПФ и диуретиков за несколько дней до исследования выполняется исходная ренография с использованием DTPA или MAG3, после чего вводится ингибитор АПФ, обычно каптоприл. При положительном результате пробы регистрируются задержка времени достижения максимума радиоактивности, ретенция изотопа в корковом веществе и снижение СКФ на стороне поражения. Чувствительность пробы снижается при почечной недостаточности. Она неинформативна при двустороннем сморщивании почек. Однако в случаях, когда имеется одна нефункционирующая почка, ренография с каптоприлом может помочь в оценке состояния контралатеральной почки.

Изображение коркового вещества почки обеспечивается наилучшим образом при использовании Тс-99т DMSA и Тс-99т глюкогептоната (GH) и выполняется обычно с целью диагностики сморщивания или псевдотумора, заподозренного при УЗИ. При этом также может быть раздельно оценена функция почек.

Радиоизотопные методы имеют значение также при диагностике везикоуретерального рефлюкса, когда после стандартной цистографии необходимо уточнить диагноз. Их применение позволяет снизить у ребенка дозу иррадиации и количественно оценить состояние мочевого пузыря. Точно так же они имеют бесспорное значение для оценки состояния кровотока и функции трансплантированной почки.

Наконец в диагностике почечноклеточного рака, при оценке его стадий и их динамики, массы опухоли и выявлении костных и некостных метастазов, важную роль играет позитронная эмиссионная томография, хотя, по последним данным, по чувствительности она все же несколько уступает КТ. Для периоперативной оценки опухоли показатель чувствительности позитронной эмиссионной томографии составляет 60% против 91,7% для КТ при специфичности 100% для обоих методов [146]. При диагностике метастазов этой опухоли любой локализации чувствительность этого метода равна примерно 75%, притом что при КТ она находится в диапазоне 79-100% [209].

Биопсия почки

П.А. Томилина, Е.С. Столяревич

Направлена не на первичное выявление поражения почек, чему служат лабораторные и в значительной степени визуализирующие методы, а на верификацию характера паренхиматозного и прежде всего гломерулярного заболевания почек, играя, таким образом, важнейшую роль в нозологической диагностике. Она была введена в клиническую практику в 1950-е гг., после того как P. Iversen и C. Brun в Копенгагене применили с этой целью аспира-ционную иглу. Дальнейшее совершенствование методики, в частности создание современных биопсийных игл и внедрение ультразвукового контроля визуализации биопсируемой почки и пути прохождения иглы, способствовало широкому внедрению пункционной биопсии в практику клинической нефрологии.

Данные пункционной биопсии внесли неоценимый вклад в развитие учения о гломерулярных заболеваниях почки, открыв широкие возможности для их углубленного изучения. Патоморфологическая характеристика ГН легла в основу международной классификации этих заболеваний.

Биопсия почки показана при нефротическом синдроме, системных заболеваниях, во многих случаях острого нефритического синдрома, ОПП неясной природы и играет важнейшую диагностическую роль после ТП. В ряде случаев она должна выполняться и при отсутствии протеинурии нефротического уровня, при гематурии и даже при ХПН.

При нефротическом синдроме биопсия почки диктуется необходимостью верификации диагноза и определения лечебной тактики. Исключение составляют случаи нефротического синдрома у детей, когда по клиническим данным можно предполагать болезнь минимальных изменений, по поводу которой назначается терапия КС, а биопсия выполняется только при резистентности заболевания к ним. Другим исключением являются случаи не-фротического синдрома при СД при условии типичного течения последнего, о котором свидетельствуют сочетание нефропатии с другими признаками микроангиопатии, в частности с ретинопатией, постепенное нарастание протеинурии до нефротического уровня на фоне снижения функции почек при отсутствии изменений осадка мочи и (или) отклонений со стороны почек при УЗИ. При атипичном течении СД верификация характера поражения почек требует пункционной биопсии (подробно см. в главе 5 «Диабетическая нефропатия»).

Острый нефритический синдром также является показанием к биопсии, особенно в случаях, когда он развивается у взрослых и сочетается с персистирующей или прогрессирующей почечной недостаточностью.

Системные заболевания, при которых необходима патоморфологическая верификация диагноза, включают как системные заболевания соединительной ткани и васкулиты, так и амилоидоз, множественную миелому, саркоидоз, лекарственные поражения почек и многие другие. Следует подчеркнуть, что в таких случаях, прежде всего при системной красной волчанке (СКВ), биопсия позволяет не только диагностировать заболевание, но и оценить его активность, что имеет значение для оптимальной лечебной тактики.

При ОПП (острой почечной недостаточности), когда его причины клинически очевидны (преренальное, ишемическое или постренальное ОПП), необходимость в биопсии отсутствует. В то же время морфологическая верификация диагноза необходима при неясной природе ОПП, когда оно может быть обусловлено быстропрогрессирующим нефритом в рамках системного васкулита, ГН при септическом эндокардите, острым интерстициальным нефритом (ОИН), в том числе гранулематозным, и даже развитием лимфомы.

При протеинурии, не достигающей уровня нефротической, но превышающей 1 г/сут, также часто необходима морфологическая верификация диагноза. Экскреция белка такого уровня, бесспорно, является фактором прогрессирования любой нефропатии [210]. Однако при этом, часто сопровождаясь гематурией, она может быть проявлением разных гломерулярных заболеваний, подчас требующих наряду с нефропротективной активной патогенетической терапии. Это, в частности, относится к IgA-нефропатии, морфологическая верификация которой с оценкой активности болезни является необходимым условием назначения патогенетического лечения.

После ТП биопсия является важнейшим методом оценки состояния трансплантата, разнообразная патология которого имеет весьма сходную клинико-лабораторную симптоматику (см. главу 8 «Болезни трансплантированной почки»). В то же время ее точная верификация имеет принципиальное значение для решения вопросов о терапии, которая может быть направлена как на усиление иммуносупрессии (при активном отторжении), так и на ее ослабление [нефротоксичность, индуцированная ингибиторами кальцинейрина (иКН), полиомавирусная нефропатия]. В последние годы получила распространение также так называемая протокольная биопсия пересаженной почки, выполняемая при стабильном течении через определенные промежутки после трансплантации с целью регулярного контроля состояния трансплантата, в частности выявления возможного субклинического отторжения.

Адекватность биопсии. При оценке результатов почечной биопсии важное значение принадлежит адекватности материала, взятого для исследования. Нефробиоптат признается диагностически достаточным, если полученный кусочек ткани содержит не менее 10 клубочков для нативной почки и 7 клубочков + 1 артерию для почечного трансплантата, кроме того, выполнение световой микроскопии обязательно дополняется иммуногисто-химическим исследованием [иммунофлюоресценцией (ИФ) замороженных срезов или иммунопероксидазным методом], а также выполнением в необходимых случаях электронной микроскопии.

Подготовка к биопсии включает оценку всех факторов, которые могут привести к осложнениям биопсии. С этой целью должно быть выполнено УЗИ, задача которого - установить наличие у пациента двух почек, отсутствие изменений их размеров, формы и нарушений оттока, а также выявить кисты/поликистоз. Должна быть устранена высокая АГ, и диастолическое АД должно быть ниже 95 мм рт.ст. Посев мочи перед биопсией должен быть стерильным.

Противопоказания к биопсии (табл. 1-10). Абсолютно обязательным условием выполнения биопсии почки являются нормальные показатели коагуляции. Они включают число тромбоцитов (должно быть более 100х10⁹ ), активированное частичное тромбопластиновое время (должно составлять не более 1,2 раза от контрольного), протромбиновое время (не более в 1,2 раза от контрольного). Время кровотечения следует определять при повышении мочевины крови более 20 ммоль/л, и оно не должно превышать 10 мин [211].

Цифры АД выше 160/95 мм рт.ст. являются относительным противопоказанием к выполнению биопсии. Биопсия почки противопоказана при неконтролируемой АГ, неконтролируемом геморрагическом синдроме, тяжелой уремии, ожирении и психологических особенностях пациента, осложняющих контакт с ним медицинского персонала. С осторожностью следует решать вопрос о биопсии при наличии у пациента единственной почки. Противопоказаниями к биопсии являются также множественные или соли-тарные кисты в почках в связи с создаваемыми ими техническими проблемами, острый пиелонефрит и (или) паранефрит, новообразования в почке. В нашей собственной практике (Городская клиническая больница № 52 г. Москвы) мы воздерживаемся от биопсии при тяжелой анемии, когда гемоглобин крови ниже 80 г/л. Большинство перечисленных противопоказаний носит, скорее, относительный характер, они могут быть преодолены при ургентных показаниях, когда от биопсии зависит назначение жизненно важной патогенетической терапии. Лишь одно противопоказание является абсолютным - неконтролируемый геморрагический синдром.

После биопсии в течение 6-8 ч рекомендуется строгий постельный режим и контроль уровня АД и гемоглобина крови. В нашей собственной практике также принят динамический УЗ-контроль. Наблюдение должно продолжаться в течение 24 ч.

Осложнения биопсии почки включают гематомы, макрогематурию, образование артериовенозной, реже - каликоперитонеальной фистулы; в редких случаях возможны гемоторакс, перфорация толстой кишки, а также пункция печени или селезенки [212-214].

Гематомы, распознаваемые при УЗИ, наблюдаются в 33% случаев, хотя незначительные околопочечные гематомы могут возникать практически после любой биопсии. Выраженная гематурия и значительные гематомы, сопровождающиеся болевым синдромом, при этом возможны в 1-2% случаев [215, 216]. Снижение гемоглобина крови в среднем после биопсии составляет 10 г/л [215], около 1% больных могут нуждаться в гемотрансфузии. Иногда тяжелая гематурия в связи с образованием сгустка крови может быть причиной почечной колики и даже транзиторной обструкции мочевых путей. При тяжелом и длительном кровотечении показана ангиография с целью идентификации его источника и эмболизации, что позволяет избежать нефрэктомии. Иногда, исключительно редко, может возникать субкапсулярная гематома с компрессией и ишемией почки с развитием ренинной гипертензии, и в таких случаях может потребоваться декомпрессия [217].

Как причина смерти биопсия была зарегистрирована в 0,12% случаев по данным 14 492 биопсий за 1952-1977 гг., и это относилось к пациентам групп высокого риска [218].

Артериовенозная фистула после биопсии обычно не имеет клинических проявлений и выявляется примерно у 10% больных, если после биопсии им выполняется цветовая допплерография. В большинстве случаев она разрешается спонтанно, редко ассоциируется со стойкой гематурией, артериальной гипертензией и нарушением функции почек. В таких случаях показана эмболизация.

Диагностическое значение биопсии почек было предметом дискуссии на протяжении почти всего времени ее использования в нефрологической практике. Одним из аргументов против ее необходимости было утверждение, что она мало влияет на выбор лечения, которое чаще бывает эмпирическим. Однако специальные исследования по этому поводу показали, что примерно у половины больных морфологический диагноз расходится с поставленным на основании клинических данных, что в 20-50% ведет к изменениям лечебной тактики, и это особенно относится к случаям нефротического синдрома или ОПП [219-222]. Эти данные, как и значительный прогресс в понимании закономерностей течения и механизмов развития гломерулярных болезней почек, достигнутый в значительной степени благодаря морфологическим исследованиям, положил конец этой дискуссии и привел к общему признанию биопсии как абсолютно необходимого метода диагностики большинства паренхиматозных заболеваний почек.

Диагностическое значение пункционной биопсии почек может быть продемонстрировано следующими клиническими примерами.

Больной В., 15 лет, поступил в нефрологическое отделение с жалобами на боли в животе, недомогание, учащенное мочеиспускание. Считает себя больным в течение недели, когда было отмечено уменьшение количества мочи и появление отеков на ногах. При обследовании выявлены изменения в анализах мочи и крови, повышение креатинина сыворотки крови до 0,21 ммоль/л, мочевины - до 14,0 ммоль/л. Госпитализирован. При поступлении температура тела нормальная. Отеки ног. Кожных высыпаний нет. АД 110/60 мм рт.ст. По органам физикально без существенных особенностей. В общем анализе крови гемоглобин 99 г/л, лейкоциты 4400. В общем анализе мочи белок 6,0 г/л, лейкоциты и эритроциты покрывают все поля зрения. Суточная протеинурия 2,5-0,38 г. С-реактивный белок в пределах нормы. Креатинин сыворотки крови 0,21-0,26 ммоль/л.

При пункционной биопсии почки (рис. 1-20, 1-21; см. цв. вклейку): в препарате 13 клубочков. Во всех клубочках выраженная эндокапиллярная пролиферация с задержкой большого числа лимфоцитов с примесью нейтрофилов в просвете капиллярных петель и явлениями кариорексиса. В трех из них имеется также экстракапиллярная реакция с образованием сегментарных клеточных полулуний, в этих клубочках определяются дефекты капсулы Боумена с выраженной перигломерулярной инфильтрацией интерстиция. Стенки капиллярных петель резко утолщены, в том числе по типу проволочных петель, в одном клубочке - интралюминальные крупные депозиты (гиалиновые тромбы). Диффузно-очаговая инфильтрация интерстиция лимфоцитами с примесью нейтрофилов. Артерии и артериолы без особенностей.

При ИФ свечение IgG по периферии капиллярных петель и в мезангии круп-ногранулярно 1+, IgA - то же, что IgG++, IgM - то же, что IgG++, C1q -

то же, что IgG+++, C3 - то же, что IgG+++, Kappa - то же, что IgG+++, Lambda то же, что IgG+++.

Заключение: диффузный пролиферативный иммунокомплексный ГН (ИКГН) с 23% преимущественно клеточных полулуний. Изменения характерны для волчаночного нефрита IV класса.

По данным серологического исследования титр АНФ 1/1280, антитела к дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) в пределах нормальных значений.

На фоне патогенетической терапии развилась полная ремиссия заболевания.

Больная Б., 26 лет. Поступила в нефрологическое отделение для обследования и диагностики заболевания почек. Из анамнеза известно, что в детстве жажды и полиурии не было. Впервые изменения в анализах мочи выявлены 2 года назад и характеризовались минимальной протеинурией (0,099 г/л) при отсутствии изменений в осадке мочи. В последующие 1,5 года анализы мочи не контролировала. В январе 2012 г. во время стационарного лечения по поводу аппендицита выявлена протеинурия 2,4 г/л. Спустя несколько месяцев на фоне беременности появились отеки ног, лица, отмечено прогрессирова-ние протеинурии до 3 г/л. Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) 64 мм/ч. АД не повышалось. Беременность закончилась выкидышем на сроке 19 нед, после чего обследована в стационаре. Определялась протеинурия 1,8 г/л при нормальном осадке мочи и сохранной азотовыделительной функции почек. Рекомендована госпитализация в нефрологический стационар для выполнения пункционной биопсии почки и решения вопроса о терапии.

При поступлении: состояние удовлетворительное, температура тела 36,7 °С. Кожные покровы бледные. Отеков нет. Со стороны внутренних органов физикально без особенностей, АД 130/80 мм рт.ст. Лабораторно: в общем анализе мочи белок 1 г/л, лейкоциты 1-2 в поле зрения, эритроциты 40 в поле зрения. Суточная протеинурия 2,4 г/сут. В общем анализе крови: гемоглобин 86 г/л, лейкоциты 6500, СОЭ 57 мм/ч. Креатинин сыворотки крови 0,08 ммоль/л, мочевина 5 ммоль/л.

Учитывая выкидыш в анамнезе, анемию, увеличение СОЭ, больную обследовали в отношении СКВ и антифосфолипидного синдрома - результаты отрицательные. Электрокардиография и рентгенография органов грудной клетки без патологии. УЗИ органов брюшной полости без особенностей. При УЗИ почки нормальных размеров: левая почка: 120x53 мм, паренхима 14,4 мм; правая почка: 105x44 мм, паренхима 15,7 мм. ЧЛС не расширена.

При биопсии почки получено 16 клубочков, в одном из них определяется крупный участок склероза капиллярных петель с адгезией к капсуле Боу-мена. Оставшиеся клубочки увеличены в размерах, в большинстве из них отмечается гипертрофия и мелковакуольная дистрофия висцерального эпителия (рис. 1-22; см. цв. вклейку). Интерстиций не изменен. Артерии и артериолы без особенностей.

ИФ негативная.

Заключение: фокальный и сегментарный гломерулосклероз (ФСГС).

Комментарий: морфологическая картина наиболее характерна для вторичного ФСГС на фоне лизосомальной болезни накопления (болезнь Фабри?). Для подтверждения диагноза и уточнения характера энзимопатии необходимо электронно-микроскопическое исследование и генетическое обследование.

Методом прямого автоматического секвенирования проведен полный анализ гена GLA. В 5-м экзоне обнаружена мутация с.679 С>Т (Arg2277 Term) в гетерозиготном состоянии, описанная в международной базе данных (СМ930329).

Таким образом, окончательный диагноз - болезнь Фабри. Вторичный фокально-сегментарный гломерулосклероз. Пациентке рекомендована ферментная заместительная терапия.

Список литературы

Современная классификация хронической болезни почек

Как уже обсуждалось в главе 1, ХБП определяется как повреждение почек любой природы, которое прослеживается в течение 3 мес и более, выявляется нарушениями структуры и (или) функции почек и сопряжено с отрицательными последствиями для здоровья пациента [1].

Это определение непосредственно связано с классификацией стадий ХБП. И первым важнейшим условием подтверждения хронического процесса является его длительность. В настоящее время болезни почек предлагается разделять в зависимости от длительности на три группы: ОПП (длительность патологического процесса - от 2-7 дней до 2-3 нед), острая болезнь почек (длительность менее 3 мес) и ХБП (длительность 3 мес и более) [2]. Именно поэтому о ХБП можно говорить лишь при повторном подтверждении признаков поражения почек на протяжении 3 мес и более. Причем при впервые выявленных отклонениях в маркерах ХБП для подтверждения хронического процесса и исключения острого поражения почек определение уровня креатинина в сыворотке крови с расчетом СКФ и оценка альбуминурии/протеинурии должны быть выполнены как минимум 3 раза в течение 3 мес (первый анализ выявляет первоначальные отклонения в маркерах почечного повреждения, второй проводится через неделю, главным образом для исключения острого повреждения, и третий - в оставшееся время). И только если два или все три выполненных после первого выявления маркеров ХБП исследования выявляют патологические отклонения, можно с уверенностью утверждать, что процесс хронический.

Современная классификация учитывает разнообразные нарушения структуры и функции почек (подробнее см. главу 1), и два маркера этих нарушений (СКФ и альбуминурия) положены в основу градации ХБП. Эти градации обязательны в указании диагноза ХБП в медицинской документации наряду с собственно диагнозом ХБП.

Как обсуждалось в главе 1, СКФ отражает степень сохранности или убыли МДН и в клинической практике рассчитывается по эмпирически подобранным формулам, которые учитывают не только концентрацию кре-атинина в сыворотке крови, но и особенности его генерации. У взрослых с этой целью в настоящее время как наиболее точная используется формула CKD-EPI [тогда как формулы MDRD и, тем более, Кокрофта-Голта не рекомендуются), у детей - формула Шварца (c-м. главу 1)]. В зависимости от величины показателя СКФ (табл. 2-1) выделяется шесть градаций (или категорий): категория С1 - более 90 мл/мин/1,73 м² поверхности тела; С2 - от 60 до 89 мл/мин/1,73 м² ; С3а - от 45 до 59 мл/мин/1,73 м² ; С3б - от 30 до 44 мл/мин/1,73 м² ; С4 - от 15 до 29 мл/мин/1,73 м² ; С5 - менее 15 мл/мин/1,73 м² .

По уровню альбуминурии в международной классификации [1] предлагается три градации (табл. 2-2): градация А1 - если суточная экскреция альбумина меньше 30 мг; А2 - если величина альбуминурии варьирует от 30 до 300 мг; и градация А3 - если экскреции альбумина превышает 300 мг/ сут. При этом градация А3 включает и нефротический уровень протеинурии, при котором суточная экскреция белка превышает 3500 мг, что соответствует альбуминурии >2200 мг/сут (>2200 мг/г, или >220 мг/ммоль, креатинина). В Российских национальных рекомендациях предложено выделять пять градаций альбуминурии: оптимальная (при уровне альбумина <10 мг/г), высоконормальная (10-29 мг/г), высокая (30-299 мг/г), очень высокая (300-1999 мг/г) и нефротическая (>2000 мг/г). Если определение альбуминурии невозможно из-за технических причин, для выставления градации А используется протеинурия. Следует отметить, что для диагностики ХБП ценность определения альбуминурии выше, чем протеинурии, а исследование в случайной порции мочи отношения «альбумин-креатинин» или «белок-креатинин» более точно, чем обычный анализ мочи или применение тест-полосок (см. главу 1). В случаях существенной разницы между уровнем альбуминурии и протеинурии у одного и того же пациента для дальнейшего диагностического поиска необходимо определить специфические белки в анализе мочи - α₁ -микроглобулин, β₂ -макроглобулин, моноклональные тяжелые или легкие цепи Ig (подробнее см. главу 1).

Другие возможные изменения мочевого осадка (гематурия, лейкоци-турия, цилиндрурия) не указываются в классификации ХБП и не имеют специально выделенных градаций, однако при их хроническом выявлении также можно говорить о повреждении почек и диагнозе ХБП. Нарушения структуры почек, выявляемые при инструментальных методах обследования (УЗИ, КТ, МРТ, изотопные методы исследования), тоже не имеют градаций в рамках классификации ХБП, но эти нарушения также позволяют установить диагноз ХБП. Если описанные изменения выявляются у пациентов без снижения СКФ или без патологической альбуминурии или протеи-нурии, то даже в этом случае после установления диагноза ХБП необходимо указывать градации С и А, - в данной ситуации это будет «С1 А1».

Как уже было отмечено в главе 1, термин «хроническая болезнь почек» является наднозологическим понятием, и классификация ХБП отнюдь не отменяет и не заменяет современную нозологическую классификацию болезней почек, выделяющую их отдельные классы соответственно первичной морфологической мишени повреждения. Задачей обсуждаемой классификации стадий ХБП является унификация функциональной диагностики хронических заболеваний почек, независимо от их природы, а также их стратификация по степени нарушения функции, что, учитывая неспецифичность и единство основных механизмов прогрессирования всех нефропатий (см. главу 3), позволяет унифицировать также лечебную стратегию и тактику (табл. 2-3).

Таким образом, общим правилом при диагностике ХБП будет вынесение в диагноз следующих положений.

Исходя из вышеизложенного, приведем несколько примеров формулировки диагноза.

У больного СД с уровнем альбуминурии 150 мг/г и СКФ 40 мл/мин/1,73 м² диагностическое заключение должно быть представлено как «Сахарный диабет. Диабетическая нефропатия. ХБП С3б А2».

У больного идиопатическим фокальным сегментарным гломерулосклерозом, имеющего нефротический синдром при СКФ 85 мл/мин/1,73 м² , указывается морфологический диагноз заболевания, далее ставится «ХБП С2 А3».

Ишемическая нефропатия с СКФ 20 мл/мин/1,73 м² и альбуминурией 100 мг/сут обозначается как «Ишемическая болезнь почек, ХБП С4 А2».

Реципиентов аллогенной почки, согласно концепции ХБП, следует рассматривать как имеющих ХБП, и классифицировать ее также по градациям СКФ и альбуминурии. И только при СКФ <15 мл/мин/1,73 м² они классифицируются как имеющие ХБП V стадии. Единственным отличием для реципиентов трансплантированной почки является добавление после номера градации СКФ буквы «Т» (трансплантация). Для больных на диализе после градации СКФ ХБП С5 добавляется буква «Д» (диализ).

Следует сказать о соотнесении терминов ХБП и ХПН. В современной классификации ХБП отсутствуют какие-либо градации ХПН, однако сам термин ХПН может употребляться в отношении пациентов, у которых СКФ составляет <60 мл/мин/1,73 м² . Термин тХПН употребляется в отношении V стадии ХБП, то есть у пациентов с СКФ менее 15 мл/мин/1,73 м² .

История развития классификации хронической болезни почек, критика классификации

Современной классификации ХБП предшествовала градация, разработанная в 2002 г. авторами K/DOQI, в которой соответственно величине расчетной СКФ были выделены пять стадий ХБП (табл. 2-3). При этом, как и в современной классификации, I стадию предложено констатировать при нормальной функции почек, за нижнюю границу которой принят показатель СКФ 90 мл/мин Эта стадия диагностируется при условии выявления таких очевидных признаков почечного поражения, как стойкая (персистирующая) протеинурия или стойкая альбуминурия в количестве 30 мг/сут и более (≥30 мг/г креатинина, ≥3 мг/ммоль креатинина), гематурия и (или) изменения структуры, выявляемые визуализирующими либо морфологическими методами. Эти же критерии относятся и к II стадии ХБП, которая отличается от I стадии лишь легким снижением СКФ - не более чем до 60 мл/ мин. Таким образом, I и II стадии ХБП в целом могут быть отнесены к функционально-компенсированному периоду заболевания; III, IV и V стадии, как только что было отмечено выше, охватывают период почечной недостаточности и различаются лишь тяжестью снижения функции почек. Однако если в I и II стадиях необходимыми критериями диагностики ХБП являются не функциональные, а перечисленные выше клинико-лабораторные и (или) визуальные признаки поражения почек, то начиная с III стадии основным диагностическим критерием становится показатель СКФ. При этом ХБП констатируется при снижении величины последнего ниже 60 мл/мин, независимо от наличия или отсутствия других признаков заболевания почек. Таким образом, в отличие от существовавшего в XX в. традиционного подхода к диагностике болезней почек, концепция ХБП предложила констатацию патологии почек при снижении СКФ ниже 60 мл/мин, даже если при этом отсутствуют изменения в анализах мочи или какие-либо другие клинико-лабораторные либо инструментальные признаки нефропатии, то есть при совершенно бессимптомном ее течении. Этот новый подход мотивировался данными о широкой распространенности такого изолированного снижения функции и представлениями о неизбежности его прогрессирования в направлении терминальной ХПН, при том что уже была доказана возможность остановить такое прогрессирование методами нефропротекции [3].

АГ, хотя она и является весьма характерным симптомом заболевания почек и может быть как причиной, инициирующей формирование и прогрес-сирование нефропатий, так и следствием ХБП (см. главу 3), авторы K/DOQI не рассматривали как один из ключевых критериев диагностики ХБП и полагали рассматривать повышение АД в общем контексте течения заболевания. Подходы к диагностике стадий ХБП при АГ представлены в табл. 2-4.

Классификация K/DOQI в известной мере эквивалентна существовавшим до относительно недавнего времени классификациям ХПН, в том числе и отечественным. В то же время она имеет и определенные от них отличия. Принципиальным отличием классификации K/DOQI от всех существовавших ранее является изменение критерия градации тяжести почечного поражения. Вместо общепринятого ранее критерия - показателя креатинина сыворотки крови - исходя из данных современной физиологии был введен новый критерий - расчетная величина СКФ. Этот показатель хотя и требует определения концентрации креатинина в крови, он учитывает влияние не только его почечной экскреции, но и генерации, что существенно повышает точность оценки степени сохранности/утраты МДН (см. главу 1).

Особенностью классификации K/DOQI было также выделение отдельной строкой факторов риска ХБП (табл. 2-3), выявление которых при отсутствии перечисленных выше очевидных признаков поражения почек не дает оснований для диагностики последнего, но должно настораживать в отношении высокой вероятности его развития при отсутствии соответствующего лечения (см. главу 3).

Важным отличием классификации K/DOQI от предшествующих стало также выделение двух первых стадий заболевания, когда функция органа сохранена (I стадия) или нарушена лишь незначительно (II стадия), что означает разделение периода функциональной компенсации почечного поражения на два этапа/стадии. Это, безусловно, повышает информативность диагноза в части, относящейся к функциональному состоянию почек, и способствует унификации лечебной тактики. Но это же одновременно стало слабым местом классификации и объектом ее критики [4, 5]. В частности, в свете данных о широком диапазоне и вариабельности показателей СКФ при нормальном уровне креатинина сыворотки крови были высказаны сомнения в надежности предлагаемой градации на I и II стадии. В связи с этим предлагалось даже вообще отказаться от разделения на эти две стадии и сохранить градации лишь на III, IV и V стадии ХБП, обозначив их соответственно как стадии умеренного, тяжелого повреждения почек и стадии, когда необходима ЗПТ (C. Bauer, M.L. Melamed, T.H. Hostetter, JASN 2008) [4, 6].

Высказаны также сомнения о правомочности диагностики ХБП I и II стадий на основании МАУ, если она не сопровождается другими указаниями на заболевание почек и выявляется в отсутствие таких значимых факторов риска ХБП, как СД и (или) артериальная гипертензия [4, 6]. Полагают, что МАУ в таких случаях скорее следует рассматривать как фактор риска кардиоваскулярной патологии [7].

Тем не менее в новой классификации ХБП, предложенной в 2012 г. группой экспертов KDIGO, которая по существу является итогом дальнейшего развития и углубления концепции ХБП, в целом сохраняется та же градация тяжести последней по стадиям. Признавая известную уязвимость разделения I и II стадий ХБП, авторы KDIGO все же полагают целесообразным сохранить эти градации, ибо прогноз заболевания, по их мнению, не может не различаться в случаях нормальной или даже высокой СКФ и при ее легком снижении. А сомнения в надежности расчета СКФ в значительной степени рассеялись после относительно недавнего введения формулы CКD-EPI, применение которой существенно повысило точность определения этого показателя в зоне нормальных или близких к нормальным значений (см. главу 1) и тем самым увеличило надежность разделения ХБП на I и II стадии [5].

Озабоченность критиков классификации K/DOQI вызвала также, казалось бы, произвольная, но одновременно и весьма жесткая нижняя граница стадии функциональной компенсации по уровню СКФ 60 мл/мин, тогда как с учетом колеблемости этого показателя в области его пограничных значений иногда возможно и более значительное транзиторное снижение, к примеру до 50 мл/мин [4, 6].

Однако правомочность разделения двух первых и III стадии ХБП по величине СКФ 60 мл/мин, бесспорно, доказана данными о пороговом прогностическом значении именно этого уровня функции, полученными в исследованиях как в общей популяции, так и в группах больных с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями (см. главу 3) [8-15].

С точки зрения критиков классификации предложенные в K/DOQI абсолютные границы нормы без учета биологической вариабельности показателя СКФ в зависимости от возрастных, гендерных и этнических особенностей могут привести к ошибочным выводам из эпидемиологических исследований, особенно если принять как единственный критерий диагностики III стадии ХБП только снижение СКФ ниже 60 мл/мин. Обоснованность этих замечаний была подтверждена, в частности, рядом данных, полученных уже после публикации классификации K/DOQI [6]. К примеру, в одном из популяционных исследований в США расчетная СКФ у большинства обследованных, за исключением молодых мужчин, оказалась ниже 90 мл/мин, причем среди лиц старше 60 лет она была нормальной лишь в меньшинстве случаев, а в группе старше 70 лет у 25% была ниже 60 мл/мин [16, 17]. Подобное снижение, по мнению критиков классификации, в отсутствие СД или артериальной гипертензии либо таких очевидных признаков поражения почек, как протеинурия, может быть обусловлено отнюдь не патологией почек, но процессами их естественного старения (см. главы 1 и 4), при том что возраст при градации по K/DOQI вообще не принимается во внимание [6, 18-22]. Значение этого замечания, однако, нивелируется тем фактом, что при таких заболеваниях, как СД, АГ, распространенный атеросклероз, возрастное снижение функции почек и сосудистые изменения могут сочетаться. И в целом, как показывают результаты специальных исследований, решающее значение для прогноза имеет не причина, а тяжесть дисфункции почек. В одном из них в течение 4,5 лет была прослежена судьба 19 945 больных с ХБП и попарно подобранных по полу и возрасту лиц без признаков поражения почек [12]. Обследованные были разделены на возрастные группы до 60, 75 и 90 лет. Оказалось, что относительный риск смерти от любых причин в этих группах был примерно сопоставим, если СКФ была выше 55 мл/мин, значимо возрастал при снижении последней, достигая максимума при ее падении ниже 30 мл/мин. При этом наиболее высоким риск смерти оказался среди лиц моложе 60 лет. В другом исследовании оказалось, что, хотя при каждом уровне расчетной СКФ риск смерти от любых причин прямо зависит от возраста, при снижении СКФ до 50-59 мл/мин он возрастает, причем в группе лиц моложе 65 лет [23]. Таким образом, имеются веские основания не учитывать возраст при градации стадий ХБП.

Одним из наиболее уязвимых мест классификации K/DOQI оказался слишком широкий диапазон снижения СКФ в III стадии ХБП - от 30 до 59 мл/мин, причем к этой категории отнесены пациенты как с бессимптомным течением заболевания при весьма умеренном снижении функции (СКФ 45-59 мл/мин), так и с гомеостатическими расстройствами при более значительной убыли МДН (СКФ 30-45 мл/мин) [6]. В то же время в специальных исследованиях было продемонстрировано ступенеобразное, резкое повышении риска смерти от любых причин при СКФ ниже 45 мл/мин. Если при ХБП недиабетической природы уменьшение СКФ до 45-59 мл/мин сопровождается повышением этого риска примерно на 20-30%, то при ее дальнейшем снижении до 30-45 мл/мин последний возрастает до 180-190% [9, 11, 12]. Подобная ступенеобразная связь прослеживается и для сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [11, 12, 14]. Именно эта закономерность - многократное повышение риска смерти как от любых причин, так и от кардиоваскулярной, а также столь же значительное повышение риска сердечно-сосудистой коморбидно-сти при снижении СКФ с 45-59 до 30-44 мл/мин - стала основанием для разделения III стадии на подстадии «а» и «б». И только этот пункт отличает повсеместно принятую современную классификацию KDIGO-2012 от предлагавшейся ранее K/DOQI(табл. 2-3). Таким образом, в настоящее время III стадия ХБП разделена на две: стадию ША, при которой СКФ находится в диапазоне 45-59 мл/мин, и ПГБ, когда она снижена значительнее - до 30-44 мл/мин [24-27].

Серьезные возражения вызвали также рекомендации K/DOQI в связи с данными эпидемиологических исследований, проведенных после их публикации в 2002 г. В этих исследованиях привлекла к себе особое внимание 10-20-кратная разница в распространенности III стадии ХБП в сравнении с ее IV и V стадиями (соответственно 4,2 против 0,2-0,4% взрослого населения США, см. ниже) [28-31]. В качестве одного из объяснений этого факта рассматривалась гетерогенность ХБП в III стадии, связанная в значительной степени c присутствием или отсутствием протеинурии как весьма значимого фактора прогрессирования любых нефропатий и маркера вероятного развития сердечно-сосудистых осложнений [4, 6, 25, 32-37]. Углубленное изучение этого вопроса и обширные данные, базирующиеся, в частности, на метаанализе более 1,5 млн наблюдений, показали, что риски смерти как от любых причин, так и от кардиоваскулярной, а также скорость прогрессирования ХБП, вероятность развития терминальной ХПН, как и ОПП и сердечно-сосудистых событий, тесно и независимо от СКФ коррелируют с уровнем альбуминурии [38]. Именно эти данные послужили основанием для дополнения классификации ХБП стратификацией не только по показателю СКФ, но и по степени альбуминурии. И в настоящее время, характеризуя ХБП, недостаточно только указать ее стадию по уровню СКФ, следует также одновременно обозначить и уровень (градацию) по альбуминурии.

Наконец, несомненно уязвимым местом классификации K/DOQI ряд авторов считали отсутствие в ней должного внимания к вопросам клинического течения ХБП [6, 39]. Известный шаг в этом направлении сделан группой экспертов KDIGO, в одной из первых рекомендаций которых предлагается оценить причину ХБП и далее классифицировать заболевание соответственно категориям СКФ и альбуминурии.

В заключение следует подчеркнуть, что концепция ХБП знаменует собой принципиально новый подход к проблеме болезней почек. Первоначально сформулированная в 2002 г. свое развитие она получила в течение последующего десятилетия. И современная классификация ХБП KDIGO-2012, базируясь на громадном массиве данных о закономерностях течения болезней почек, предлагает для широкой клинической практики новую методологию интегральной оценки тяжести поражения почек исходя из двух важнейших диагностических и прогностических параметров - показателей СКФ и альбуминурии, причем каждый из них независимо друг от друга определяет прогноз и исходы заболевания.

Эпидемиология хронической болезни почек

Проблема распространенности ХБП привлекла к себе внимание с конца XX столетия, когда стало очевидно повсеместное непрерывное увеличение числа больных, получающих ЗПТ. Вслед за этим интенсивному изучению подверглась эпидемиология более ранних стадий ХБП. Масштабное эпидемиологическое исследование «Глобальное бремя болезней» показало, что ХБП является одной из важных причин в структуре смертности во всем мире. Причем это влияние проявляется как напрямую - за счет смерти собственно от нефрологических заболеваний, так и опосредованно - за счет развития зависящих от ХБП сердечно-сосудистых осложнений.

В 2013 г. ХБП напрямую была причиной 956 тыс. смертей во всем мире, обусловливая одну из каждых 57 смертей [40]. Сравнительный анализ с другими причинами смертности показывает, что от ХБП в последнее время умирает больше людей, чем от убийств, врожденных аномалий, недостаточности питания и самоубийств. Более того, показатели смертности от ХБП сопоставимы с числом смертей от таких причин, как туберкулез, СД и ВИЧ/синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), каждая из которых во всем мире ежегодно обусловливает 1,3 млн смертей. И особенно обращает на себя внимание тот факт, что если показатели смертности от сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, скорректированные по возрасту и полу, с 1990 по 2013 г. снизились на 22 и 14% соответственно, то число смертей от ХБП за тот же период увеличилось на 36,9%, и этот интенсивный рост обгоняет даже динамику смертности от СД (+14,4%) [40]. Как следствие, ХБП заняла 13-е место среди всех причин смерти в мире. При этом было установлено, что хронический ГН обусловливает во всем мире 116,3 тыс. летальных исходов в течение года, диабетическая нефропатия - 173,1 тыс. смертей, гипертензивный нефросклероз - 275,7 тыс. смертей, а наибольшее число смертей от ХБП - 391,2 тыс. - обусловлено ее другими нозологическими формами или нефропатиями неясного генеза.

Не менее важна роль ХБП в смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В 2013 г. сниженная СКФ обусловила 1,2 млн кардиоваскулярных смертей, что составляет 7,0% от их общего числа [41]. Эта колоссальная цифра даже превосходит число смертей собственно от нефрологических заболеваний и указывает на необходимость нефропротекции для снижения смертности от сердечно-сосудистой патологии. Немаловажно, что ХБП играет огромную роль не только в летальности, но и в заболеваемости и инвалидизации населения. Согласно данным исследования «Глобальное бремя болезней», в масштабах всего мира только за 2013 г. ХБП обусловила 12,3 млн лет, прожитых с заболеванием [42]. Суммарные потери здоровья от ХБП вследствие как преждевременной смертности населения, так и заболеваемости в течение года составили 33,2 млн лет, что поставило ее на 20-е место среди более чем 300 заболеваний [43].

Масштабы влияния ХБП на глобальное здоровье однозначно говорят как о необходимости включения ее в программы раннего выявления во всех странах мира, так и о крайне насущной потребности в преподавании адекватных знаний о заболеваниях почек врачам всех медицинских специальностей. Насущную потребность в проведении программ раннего выявления ХБП подтверждает также низкий процент больных, знающих о своем заболевании до проведения скрининга. В США осведомленность пациентов с СКФ более 45 мл/мин/1,73 м² об имеющейся у них ХБП ниже 5%, причем в этой группе пациентов осведомленность не превышает 10% даже у больных с выраженной альбуминурией градации А3. Осведомленность об имеющейся ХБП увеличивается среди пациентов с СКФ 30-44 мл/мин/1,73 м² , но даже среди этих больных с высокими рисками развития осложнений 72% не знают о своей патологии, а значит, не получают никакого лечения. Так, даже среди пациентов с СКФ менее 44 мл/мин/1,73 м² и высокой альбуминурией градации А3 только половина знала о своем заболевании до проведения скрининга [44]. Столь же низкая осведомленность отмечается и в развивающихся странах, где при проведении скрининга в общей популяции было установлено, что только 6% знали об имеющейся ХБП. Более того, значительная часть обследованных не знала о выявленных у них факторах риска развития и прогрессирования ХБП: среди больных с подтвержденным диагнозом «артериальная гипертензия» до скрининга о нем не знали 44%, а с диагнозом СД - 31% [45].

Несмотря на столь внушительные цифры заболеваемости и смертности от ХБП, ее эпидемиология во многих странах практически не изучается или исследуется крайне фрагментарно. В то же время сведения о ЗПТ известны более подробно - прежде всего благодаря возможности точного учета получающих ее пациентов. Число больных на ЗПТ ежегодно по всему миру в среднем увеличивается на 6%, притом что население земного шара ежегодно увеличивается примерно на 1%. В 2013 г. число больных, получающих ЗПТ, суммарно достигло 3,2 млн чел., из них 70,3% (2,25 млн чел.) находились на ГД, 8,5% (272 тыс. чел.) получали них диализ (ПД), и жизнь 676 тыс. чел. (21,2%) обеспечивалась функционирующей трансплантированной почкой. Описанная динамика, естественно, отражает, с одной стороны, фактическое ежегодное увеличение количества больных, нуждающихся в начале ЗПТ, как это происходит в странах со 100% обеспеченностью ею, таких как США, Канада, страны Западной Европы, Япония, Австралия, а с другой стороны, она определяется также ростом обеспеченности ЗПТ, что наблюдается во многих странах мира, в том числе в нашей стране. Дополнительную роль играют также как значительный прогресс ЗПТ и резкое ограничение спектра противопоказаний к ней, так и увеличение продолжительности жизни больных в условиях этой терапии.

Как было отмечено выше, значительные финансовые затраты, связанные с непрерывно растущей потребностью в ЗПТ, стимулировали изучение распространенности ХБП. Проведенное впервые в рамках III Национального исследования состояния здоровья и питания населения (National Health and Nutrition Examination Study, NHANES III) в США в 1988-1994 гг., оно продемонстрировало неожиданно высокую частоту ХБП среди взрослого населения этой страны - около 12% [Почечная база данных США (USRDS) - 2009], что соответствовало примерно 20 млн чел. (K/DOQI-2002). В последующие годы (NHANES 1999-2004) этот показатель повысился до 13,1% (около 26,3 млн населения), а по данным NHANES 2005-2010 гг. он достиг 14% [46, 47].

Данные о высокой распространенности ХБП были подтверждены далее эпидемиологическими исследованиями в разных регионах мира, проведенными в Австралии, ряде стран Европы, в Японии, Китае и др. При этом в Австралии частота ХБП в целом оказалась еще более высокой и составила 16,2%, в Европе - от 10,2% в Норвегии до 12,7% в Испании и 17,6% в Нидерландах, в Японии - 18,7%, в Китае она зависела от региона и находилась в диапазоне от 6,5% в Пекине до 11,8% в Шанхае [48-51]. Обобщение результатов различных эпидемиологических исследований позволило заключить, что число лиц с таким бесспорным признаком ХБП, как уровень СКФ ниже 60 мл/мин, в Европе и США существенно не различается и равно примерно 4,7% от численности взрослого населения. В Австралии оно оказалось приблизительно в 2 раза выше (11,2%) [52]. Экстраполяция этих данных на все регионы мира позволяет предположить, что в целом около 5% взрослого населения Земли в настоящее время страдают ХБП в стадии снижения функции почек [53].

Данные о распространенности ХБП в нашей стране весьма малочисленны. Она изучалась лишь в отдельных регионах и только на ограниченных выборках [54, 55]. В какой-то, хотя и весьма ограниченной мере ее отражением могут быть данные региональных регистров, в которых анализируется обращаемость в нефрологическую службу региона. По данным Московского городского регистра, обращаемость по поводу ХБП в нефрологическую службу города в 2013 г. составила 3015,7 чел. на 1 млн населения. При этом среди общего числа обратившихся примерно 61% имели ранние, I и II стадии ХБП, тогда как 39% страдали ХПН, то есть ХБП III-V стадий, причем 8,4% - в ее терминальной стадии. Однако не вызывает сомнения, что регистрация больных по обращаемости не отражает истинной распространенности ХБП, которая нуждается в специальном изучении. Весьма вероятно, что данные, полученные во многих других странах, могут быть экстраполированы и на нашу страну, однако очевидно, что выяснение этого вопроса требует организации достаточно репрезентативных эпидемиологических исследований.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ СТАДИЙ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК

Сведения об эпидемиологии ХБП были получены в разные временные периоды, и многие исследования были проведены еще до публикации современной классификации KDIGO, которая выделяет не стадии ХБП, а градации СКФ и альбуминурии. В связи с этим в части исследований используется предыдущая классификация K/DOQI, разделяющая ХБП на стадии, а для III-V стадий ХБП в классификации K/DOQI не было разделения на больных, имеющих нормальную или повышенную альбуминурию или протеинурию, что следует иметь в виду при оценке данных исследований, выполненных в течение 10-летнего периода действия классификации K/DOQI. Условно можно принять, что в K/DOQI термин «I-II стадия ХБП» в KDIGO соответствует термину «градации С1-С2 при наличии градаций А2-А3», а эквивалентом для стадий ХБП по K/DOQI от III до V в KDIGO будут «градации от III до V СКФ, вне зависимости от градации А».

Данные о распространенности первых двух начальных стадий ХБП к настоящему времени все еще остаются ограниченными. Первые данные по этому поводу были получены в исследовании NHANES III (1988-1994). Они показали, что частота I стадии ХБП, в качестве основного критерия которой рассматривались протеинурия или постоянная альбуминурия, превышающая 30 мг/г креатинина, при нормальной функции почек, составляет 3,6% от числа взрослого населения США. В двух следующих сериях исследования NHANES, выполненных в 1999-2002 и 2003-2006 гг., величина этого показателя практически не изменилась, оставаясь на уровне 3,4 и 3,1% соответственно, но по данным обследования 2005-2010 гг. частота двух первых стадий ХБП возросла до 7,3% [31, 56]. Примерно такая же небольшая частота начальных стадий ХБП была установлена в исследованиях, проведенных в Великобритании (2,1%), Норвегии (2,7%) и Испании (3,5%) [7, 48, 57]. В этих исследованиях в качестве критерия диагностики I стадии ХБП рассматривалась стойкая альбуминурия >30 мг/г креатинина, что вполне правомочно лишь при диагностике диабетической нефропатии или гипертонических поражений почек, но требует осторожности при интерпретации данных в отсутствие этих патологий [7]. Так, в Австралии, где критериями ранних стадий ХБП были только протеинурия (>0,2 мг/г креатинина) и (или) гематурия, частота I стадии ХБП оказалась в 2-3 раза ниже и составила 0,9% [52].

ХБП II стадии, по данным приведенных выше исследований, в разных странах выявляется примерно c такой же частотой, как и ХБП I стадии, - у 2-4% взрослого населения [7, 46, 48]. При этом частота как I, так и II стадий у мужчин и женщин существенно не различается. Значимая связь этого показателя с возрастом также не выявляется. Правда, по данным NHANES, II стадия ХБП выявляется несколько чаще в группе лиц старше 60 лет [56].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ III-IV СТАДИЙ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК

ХБП III стадии существенно отличается от первых двух как по распространенности, так и по гендерному и возрастному составу. Первые данные о ее распространенности были получены в исследовании NHANES III в 1988-1994 гг., охватившем обследование 15 488 жителей США в возрасте старше 20 лет, среди них особый акцент был сделан на молодых и пожилых лицах, а также на этнических меньшинствах. Экстраполяция полученных данных на всю взрослую популяцию населения США привела к неожиданному результату. Оказалось, что ХБП III стадии, если за ее критерий принять снижение СКФ, рассчитанной по формуле MDRD, ниже 60 мл/мин, предположительно страдает 12,3% взрослого населения США. Однако выполненная далее коррекция установленного при обследовании уровня креатинина крови на основании его калибрования по лаборатории MDRD выявила существенное завышение истинной распространенности этой стадии ХБП. По уточненным данным, ее частота составила 5,5% [56, 58], и это красноречиво подчеркивает особое значение лабораторной оценки уровня креатининемии. Исследование NHANES, продолженное в 1999-2002 и 2003-2006 гг., выявило тенденцию к увеличению этого показателя - до 7,9 и 7,6% соответственно.

Вслед за NHANES в разных регионах мира начались эпидемиологические исследования, как широкие популяционные, так и скрининговые, в случайных или специальных субпопуляциях населения. Из их результатов следует, что частота III стадии ХБП находится в диапазоне от 4,2% (Норвегия) - 8,1% (Мексика) до 40% (Япония) [48, 59, 60]. По данным популяционного исследования Австралии, в которое были включены 11 247 взрослых, частота этой стадии ХБП была оценена как равная 10,9%, в Испании - 5%, в Исландии - 8,3% [50, 52, 57]. В Великобритании было проведено несколько эпидемиологических исследований, позволяющих предполагать III стадию ХБП примерно у 5% населения [7]. В Китае ее распространенность находится в диапазоне 2,5-4,9% от числа взрослого населения [61, 62].

Следует отметить, однако, что наиболее высокие показатели распространенности этой стадии ХБП, полученные в Японии, Австралии, Мексике, Исландии, стали результатом исследований, в которых СКФ рассчитывалась по формуле Кокрофта-Голта, а если применялся расчет по MDRD, то он проводился без калибровки оценки уровня креатинина по лаборатории MDRD. В то же время частота этой стадии в Испании, Китае, Норвегии, равная примерно 4-5%, была установлена в исследованиях, в которых оценка креатинина плазмы крови калибровалась по лаборатории MDRD, что позволяет рассматривать эти данные как более точные, хотя и следует иметь в виду, что при СКФ, близкой к 60 мл/мин, уравнение MDRD может занижать ее величину и оптимальным в этих условиях является расчет по формуле CKD-EPI.

Независимо от методики оценки, во всех перечисленных выше исследованиях выявлена тесная связь частоты III стадии ХБП с возрастом и превалирование ее у женщин. Так, соотношение «мужчины-женщины» в разных сериях исследования NHANES составило 0,62-0,64, по данным разных территорий Великобритании, оно равно в среднем 0,45, находясь в диапазоне 0,64-0,45 [7].

Значение возраста с очевидностью демонстрируют данные как о числе впервые ежегодно выявляемых случаев ХБП III стадии, так и о ее распространенности в целом. Так, по данным одного из исследований Великобритании, годичная выявляемость этой стадии равна 0,01% среди лиц в возрасте 20-29 лет, но она возрастает почти в 100 раз (до 1,2%) среди лиц старше 80 лет. В исследовании NEOERICA, в котором была проанализирована база данных первичной медицинской помощи ряда территорий Великобритании, повышение креатинина крови было выявлено в целом в 26% случаев, но в подгруппе лиц в возрасте 75-85 лет оно наблюдалось у 62% обследованных. По данным NHANES, частота ХБП III стадии составляет 0,3% среди лиц в возрасте 20-39 лет, повышается почти в 10 раз (до 3,8%) в возрастной группе 40-59 лет и достигает 26,4% в более старшей субпопуляции [56].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ V СТАДИИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК/ТЕРМИНАЛЬНОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

V стадия ХБП развивается лишь у относительно небольшой части больных с поражениями почек, что объясняется их высокой смертностью от других причин, и прежде всего от сердечно-сосудистых заболеваний, еще до развития терминальной ХПН, а также весьма медленным, на протяжении многих лет, прогрессированием заболевания, особенно в его III стадии, у значительной части пациентов [29, 30, 63]. Результаты уже упомянутого первого и наиболее значимого исследования распространенности ХБП - III Национального исследования состояния здоровья и питания населения (National Health and Nutrition Examination Study, NHANES III), проведенного в США в 1988-1994 гг., показали, что объединенная группа больных с IV и V стадиями ХБП составляет 0,3% от общего числа взрослого населения, а по данным этого же исследования за 1999-2002 гг. и 2003-2006 гг. - 0,5% [28, 56, 64-66]. В популяционных исследованиях, проведенных в других странах - Австралии, Японии и Мексике, охватывающих соответственно 11 247, 95 255 и 3564 чел. в возрасте старше 18-25 лет, - частота V стадии ХБП оказалась несколько ниже: 0,003% у населения Австралии, 0,1% в Японии и 0,11% в Мексике [52, 59, 60].

Распространенность ХБП IV и V стадий в нашей стране изучалась чрезвычайно мало. Тем не менее, по данным исследования, проведенного с участием сотрудников Института нефрологии Санкт-Петербургского ГМУ им. И.П. Павлова в Вологодской области, показатель числа новых случаев этих стадий ХБП в этом регионе составлял 135 чел/млн населения, что было близко к его величине в ряде стран Европы [54, 55].

Как следует из определения, V стадия ХБП диагностируется, по существу, при явлениях терминальной ХПН, когда СКФ <15 мл/мин и больной нуждается в ЗПТ. Поэтому естественно, что она представлена в основном диализной популяцией больных, а следовательно, ее распространенность, как и гендерная, возрастная, этническая и нозологическая структура, достаточно надежно может оцениваться по данным национальных регистров ЗПТ. Последние ведутся в настоящее время во многих странах мира, но корректные сведения об истинной частоте V стадии ХБП могут быть получены только из регистров регионов со стабильным и полным обеспечением потребности в ЗПТ. При этом особый интерес вызывают сведения о больных, ежегодно впервые начинающих ЗПТ, основной составляющей которой является диализ и лишь редко додиализная ТП, ибо они отражают истинную динамику как количественных, так и качественных параметров V стадии ХБП.

Данные регистров стран, где ЗПТ пока не полностью обеспечивает существующую потребность, число больных с ХБП V стадии определяется не ее истинной частотой, а главным образом возможными объемами помощи. Тем не менее они также представляют значительный интерес, причем не только для оценки тенденций развития ЗПТ, но и для анализа количественных и качественных изменений состава больных, ее получающих.

Данные регистров стран, уже давно полностью обеспечивающих потребность своего населения в ЗПТ, демонстрируют неуклонную тенденцию к росту ежегодного числа новых случаев терминальной ХПН во многих регионах мира на протяжении 1990-2000-х гг. Так, в США [56] ежегодное количество больных, начинающих ЗПТ, за 1988-2007 гг. возросло примерно в 2,6 раза: с 41 262 в 1988 г. до 107 644 чел. в 2007 г., что в пересчете на 1 млн населения соответствует увеличению с 188,3 до 361 чел. Правда, темп этого прироста в течение 2000-х гг. отчетливо снизился - с 8-10% на протяжении 1990-х гг. до 2% в 2005 г. и 0,85% в 2007 г. - и далее даже практически приостановился, что связано с широким внедрением в этой стране методов нефропротекции. В других странах, также полностью обеспеченных ЗПТ, таких как Канада, Австрия, Австралия, Япония, Бельгия, Германия и ряд других, ежегодное число новых больных, нуждающихся в начале ЗПТ, в пересчете на 1 млн населения с 1999 по 2006 г. увеличилось на 10-30%, а в Бельгии и Германии даже на 40% [56]. И по данным на конец 2007 г., число начинающих диализ в таких странах в пересчете на 1 млн населения находилось в диапазоне от 106-110-129 чел. (Великобритания, Австралия, Швеция) до 415-361 чел. (Тайвань, США). В то же время, по данным отчета регистра ERA-EDTA, обобщающего сведения по 72 933 больным, представленные 49 национальными регистрами из 54 европейских стран, в том числе стран Восточной Европы, увеличение числа так называемых новых больных, то есть начинающих ЗПТ, в пересчете на 1 млн населения с 2004 г. в среднем по Европе приостановилось, что может быть связано с влиянием показателей стран Восточной Европы. В целом по всем указанным 54 странам число начинающих ЗПТ в 2013 г. в среднем составляло 112 чел/млн населения, тогда как по странам Западной Европы оно находилось в диапазоне от 84 (Финляндия) до 116-146 (Испания), 159 (Франция), 172 (Голландия), 193 (Бельгия)[67].

В нашей стране, как и в других странах с развивающейся ЗПТ, динамика числа больных, ежегодно начинающих диализное лечение, в основном определяется увеличением доступности этого вида помощи. Показатель прироста ЗПТ в Российской Федерации в целом примерно в 2 раза и даже более опережает среднемировой темп (около 13-14,5% против 6% в год), и с 1998 по 2013 г. количество больных, ежегодно начинающих ЗПТ в России, возросло примерно в 3 раза - с 2472 до 7376 чел., что в пересчете на 1 млн населения составляет увеличение с 16,8 до 51,3 чел. (рис. 2-1, 2-2) [68].

В современном мире лидерами как по абсолютному количеству больных, получающих ЗПТ, так и по показателю обеспеченности ею в пересчете на 1 млн населения являются США и Япония, в которых в 2010 г. ЗПТ получали соответственно 593 086 чел. (1752 на 1 млн населения) и 289 415 чел. (2260 на 1 млн населения). Высокий уровень обеспеченности ЗПТ обращает на себя внимание также на Тайване - 59 856 чел (2584 чел./млн), в Южной Корее - 58 860 (1144 чел./млн), Гонконге - 7857 (1106 чел./млн), Испании - 47 632 (1046 чел./млн), Канаде - 39 056 (1144 чел./млн), Франции - 67 271 (1060 чел./млн). В Австралии число больных, получавших ЗПТ, в пересчете на 1 млн населения в 2010 г. составляло 849, в Израиле - 1102, в регионах Латинской Америки (соответственно в Аргентине и Чили) - 795 и 1161, в Мексике - 1402 чел./млн (USRDS-2012). В странах Западной Европы в 2013 г. этот показатель находился в диапазоне от 685 (Исландия) до 1019 (Великобритания) и 1223-1269 (Бельгия), в странах Центральной и Восточной Европы - от 572 (Эстония) до 816,9, 1008,3, 1034 (Румыния, Словения и Чехия соответственно) [69]. В Российской Федерации количество больных, получавших ЗПТ на конец 2013 г., по данным регистра Российского диализного общества (РДО), составляло 35 305 чел., что соответствует показателю обеспеченности 245,7 чел/млн, и темп прироста этого показателя опережает среднемировые значения, так что разрыв в уровне обеспеченности ЗПТ населения России и населения других стран за 1998-2013 гг. существенно сократился (рис. 2-3) [67, 68].

Если в глобальном масштабе наибольшее число больных на ЗПТ получают лечение диализом (79%) и число пациентов с функционирующим трансплантатом почти в 4 раза меньше (21%), то в отдельных странах это соотношение существенно отличается. Так, в европейских странах в 2013 г. ГД составлял только 49,1% в структуре ЗПТ, и его получали 501 чел./млн населения, ПД лечились лишь 5,6% превалентных пациентов (57,5 чел./млн), а жизнь 45% пациентов обеспечивалась трансплантированной почкой, число которых составило 459,3 в пересчете на 1 млн населения [67]. В нашей стране к концу 2014 г. диализом лечились всего 31 905 чел. (80,5% от общего числа получавших ЗПТ), из них программным ГД лечились 29 724 чел., ПД - 2181 чел. (75 и 5,5% соответственно). Доля реципиентов с функционирующей трансплантированной почкой в общей структуре ЗПТ при этом была равна 19,4% (7707 чел.) (рис. 2-4, 2-5; см. цв. вклейку).

Надо отметить, что удельный вес ТП в ЗПТ в разных регионах мира значительно варьирует. Так, в Японии она не играет сколь-нибудь существенной роли в обеспеченности ЗПТ, а в странах Европы доля пациентов с функционирующей трансплантированной почкой варьирует от 12,5% в Болгарии до 51,5% в Испании [69]. Ежегодное число трансплантаций почки в пересчете на 1 млн населения находится в широком диапазоне - от 0,6 (Бангладеш) до 57,5 (США) - 63,2 (Мексика), составляя в большинстве стран от 20 до 50 операций/млн. Количество реципиентов с функционирующим трансплантатом варьирует в разных странах от 40 (Румыния) до 608 (Норвегия) в пересчете на 1 млн населения [46]. В России величина этого показателя, по данным регистра РДО, в 2014 г. была равна 52,7 чел./млн, и их доля в общем числе пациентов, получающих ЗПТ, как указано выше, составляла 19,4%.

Данные о гендерном и возрастном составе ХБП V стадии подробно анализируются в ежегодных отчетах USRDS и регистра ERA-EDTA. Из них следует, что среди начинавших диализ на протяжении 2000-2013 гг. доля мужчин чаще всего примерно на 10% превышала долю женщин или была примерно равна последней. При этом в США почти половина больных (48,3%) были в возрасте старше 65 лет, а возраст 25,5% пациентов превышал 75 лет. Лица в возрасте 45-64 лет составляли 38%, в возрасте 20-44 лет - 12,5%, а еще более молодые - лишь 1,2%. Гендерный и возрастной состав общей диализной популяции США, так называемых превалентных больных, существенно не отличался. Показатель числа диализных больных в пересчете на 1 млн населения той же возрастной группы тесно коррелировал с возрастом. Если для больных возраста 20-44 лет в пересчете на 1 млн населения той же возрастной группы он составлял 126 чел., то для возраста от 45 до 64 лет повышался до 611 чел., для лиц от 65 до 74 лет - до 1424 чел., а для еще более старшей группы достигал 1735 чел/млн. Подобная связь с возрастом прослеживается и в других регионах мира со 100% обеспеченностью диализом [56]. Так, в странах Европы в 2013 г. доля больных старше 65 лет превышала 50%, и медиана возраста больных, начинающих ЗПТ, находилась в диапазоне 62,4 (Румыния) - 73,3 года (Бельгия). При этом в популяции мужчин эти значения варьировали от 62,0 до 72,8 года, а в популяции женщин - от 62,8 до 74,2 года [69]. Эти данные красноречиво свидетельствуют о преобладании пожилых лиц среди больных с ХБП V стадии, что резко контрастирует с гендерным составом российской популяции пациентов на ЗПТ (рис. 2-6) [70].

С приведенными данными согласуется и нозологический состав больных, начинавших диализ. Так, в США 44% из них страдали СД, осложненным ХБП V стадии, 27,6% - АГ. Таким образом, среди причин этой стадии ХБП и соответственно терминальной ХПН более ² /₃ (71,6%) составляют сосудистые поражения почек. Доля ГН среди начинавших диализ равна лишь 6,8%, что несколько меньше, чем в когорте превалентных больных (15,5%). Несколько меньше и удельный вес кистозной болезни почек: соответственно 2,4 и 4,7%. Примерно у 4% больных причина ХБП осталась неизвестной [56]. В странах Европы доля СД в структуре причин ХБП V стадии не столь значительна, как в США, и находилась в диапазоне от 16,5% (Голландия) до 33,8% (Испания), составляя в среднем 22,4%. В структуре причин тХПН в европейских странах близким к этому показателю оказался удельный вес гипертонического нефроангиосклероза и реноваскулярной болезни (в среднем суммарно 18,1%). В то же время доля ГН в этих странах составляла в среднем 11,5%, поликистоза почек - 6%, пиелонефрита - 5,3%. [69]. Приведенные данные убедительно показывают, что среди причин терминальной стадии ХБП практически повсеместно на первый план выходят СД и гипертензивные, сосудистые поражения почек, тогда как ГН и другие нефропатии отступают на второй план.

В то же время в регионах с пока еще недостаточной обеспеченностью диализом как возрастной, так и нозологический состав больных с ХБП V стадии имеет значительные отличия, хотя по мере развития ЗПТ они постепенно нивелируются. Об этом, в частности, красноречиво свидетельствует динамика нозологического состава отечественной диализной популяции. Так, за время существования регистра ЗПТ РДО (с 1998 по 2013 г.) среди пациентов, впервые начинающих лечение диализом, доля диабетического нефроскле-роза возросла до 19,1%, гипертонического нефроангиосклероза - до 10,5%, притом что удельный вес ГН снизился до 27%. Тем не менее недостаточная обеспеченность ряда территорий диализом все еще сказывается на снижении доли среди диализных больных лиц пожилого возраста. В Российской Федерации на конец 2013 г. самыми многочисленными были возрастные группы 55-64 года (30,0%) и 45-54 года (23,1%), которые в совокупности с более молодыми пациентами составили почти 80% от общего числа получавших диализ (см. рис. 2-6) [70]. При этом выявляется, хотя и не для всех регионов, связь между уровнем обеспеченности диализом и средним возрастом диализных пациентов (табл. 2-5). К примеру, в Москве, занимающей одно из лидирующих в стране мест по развитию диализа (237,5 чел./млн населения), доля больных старше 65 лет на конец 2013 г. составляла 31%, тогда как в наименее обеспеченном диализом федеральном округе (Дальневосточном) их доля составляла около 11%.

Одной из причин, хотя и не единственной, столь существенных отличий приведенных данных от отчетов регистров стран со 100% обеспеченностью ЗПТ являются отмеченные выше ограничения ее доступности. Другой, не менее важной причиной может быть неполноценная диагностика ХБП, включая ее поздние стадии. Весьма вероятно, что в совокупности эти два фактора определяют отличия структуры ХБП V стадии в Москве, где в последние годы для диагностики широко используются биопсия почки, компьютерная ангиография и пр., от общероссийских данных. Так, по данным Московского городского регистра, на начало 2013 г. распространенность ХБП V стадии составила 353,4 чел./млн, тогда как всей ХПН (то есть ХБП III-V стадий) - 1134,3 чел./млн, и в целом всей ХБП - 3015,7 чел./млн. Хотя эти цифры существенно превышают показатели многих российских регионов, следует отметить, что Московский регистр учитывает только активно обратившихся к нефрологу пациентов, а не истинную заболеваемость и распространенность ХБП среди всего населения. Именно поэтому сведения о распространенности ХБП в Москве (3015,7 чел./млн эквивалентно 0,3% всего населения) столь сильно отличаются от данных о распространенности ХБП (10-13% взрослого населения), полученных в результате сплошного скрининга (см. выше).

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ

Эпидемиология ХБП у детей изучена в намного меньшей степени, чем у взрослых. Тем не менее эта задача является крайне актуальной, поскольку именно в процессе внутриутробного развития и в детском возрасте могут закладываться основы развития последующего заболевания почек у взрослых. Так, в настоящее время доказано, что малое число нефронов при рождении является фактором риска развития в старших возрастных группах как ХБП и ОПП, так и артериальной гипертензии, ожирения, нарушенной толерантности к глюкозе и СД (см. главу 3). Уменьшение числа нефронов при внутриутробном развитии связано с недостаточным поступлением калорий, белка, витамина А, а также употреблением во время беременности кофеина, курением, приемом потенциально нефротоксичных лекарственных препаратов (ЛП) [71]. Известно, что малое число нефронов при рождении чаще отмечается у детей с низким весом при рождении или у недоношенных детей, а с этими состояниями ежегодно рождается почти 43 млн младенцев [72]. У людей с малым весом при рождении относительный риск развития терминальной ХПН в течение первых 40 лет жизни повышен на 60% по сравнению с таковым у родившихся с нормальной массой тела [73]. В настоящее время не существует неинвазивного теста для определения в клинической практике малого числа нефронов при рождении, и сведения об эпидемиологии ХБП у детей также основаны на результатах измерения СКФ и альбуминурии/протеинурии. Применительно к детям старше 2 лет рекомендуется использовать те же самые градации СКФ, что и у взрослых. Однако многие исследования были проведены или начали проводиться еще до разработки классификаций K/DOQI и KDIGO, и в качестве границы снижения СКФ в них установлено значение 75 мл/мин/1,73 м² , что может приводить к некоторому завышению данных о числе больных с ХБП.

Одним из наиболее масштабных эпидемиологических исследований у детей является проводимое в Италии c 1990 г. проспективное общенациональное исследование ItalKid, которое включает всех пациентов вплоть до 20-летнего возраста [74]. В нем было установлено, что ежегодно число случаев впервые выявленного снижения СКФ ниже 75 мл/мин/1,73 м² составляет 12,1 в пересчете на 1 млн детского населения, а распространенность на конец года - 74,7 на 1 млн детского населения. Схожие сведения о впервые выявленной СКФ менее 75 мл/мин/1,73 м² получены турецкими исследователями - 11,9 случая на 1 млн детского населения младше 19 лет [75]. При анализе эпидемиологии более поздних стадий ХБП в Швеции (включены дети от 6 мес до 16 лет) [76] и Франции (включены дети от 0 до 16 лет) [77] установлено, что градации СКФ С4 и С5 (в исследованиях учитывался клиренс креатинина) были впервые выявлены в течение года у 7,7 и 10,5 больных в пересчете на 1 млн детского населения, а распространенность на конец года составила 21,0 и 66,0 чел./млн соответственно.

Сведений о ЗПТ у детей существенно больше. В США [78] обеспеченность ЗПТ детского населения на конец 2013 г. достигла 86,3 чел./млн (при этом 71,5% из них имеют функционирующий почечный трансплантат), а средний показатель по странам Европы [69] составлял 57,2 чел./млн (при этом в большинстве стран более 80% из них имеют функционирующий почечный трансплантат). В России обеспеченность ЗПТ в 2013 г. составила 18.0 чел./млн детского населения (из них 50,5% имели функционирующий почечный трансплантат) [68]. Средняя обеспеченность ЗПТ детей до 14 лет в странах Западной, Центральной и Восточной Европы составила в 2013 г.

33.1 чел./млн населения, тогда как в России - 15,6 чел./млн [79]. Различия в обеспеченности отдельных групп детей также достигают почти двукратных величин: для детей 0-4 лет эти показатели составляют 14,8 чел./млн в Европе и 6,4 чел./млн в России, для детей 5-9 лет - соответственно 32,3 чел./млн и 14,5 чел./млн, для детей 10-14 лет - 53,7 чел./млн и 27,9 чел./млн. Кроме того, среди получающих ЗПТ детей от 0 до 14 лет в Европе почечный трансплантат имеют 66,7%, а в России - только 47,7% [79].

Список литературы

Как уже было отмечено в предыдущей главе, в мире повсеместно увеличивается число больных с поражениями почек, что обусловлено как фактическим учащением, так и расширением спектра этих заболеваний. Дополнительную роль играют также значительный прогресс ЗПТ и связанные с этим рост ее доступности, с одной стороны, и увеличение продолжительности жизни в условиях ЗПТ - с другой.

Повышение нефрологической заболеваемости, в свою очередь, обусловлено действием ряда факторов, и важнейшим из них является вовлечение почек в патологический процесс при широком спектре болезней внутренних органов и систем, в первую очередь при сердечно-сосудистых заболеваниях. Парадоксально, но успехи современной медицинской науки и практики, которые привели к увеличению продолжительности жизни и снижению летальности при болезнях сердечно-сосудистой системы, одновременно сопровождаются повышением риска развития сосудистых поражений почек. Это относится, в частности, к таким заболеваниям, как СД, АГ и атеросклероз, рост заболеваемости которыми констатируется в большинстве стран мира. Так, если в 2000 г. в мире от СД страдали около 170 млн чел., то к 2013 г. их число возросло более чем вдвое - до 382 млн, а к 2030 г. прогнозируется дальнейший рост - до 552 млн [1, 2]. При этом примерно у 25-35% из этих больных можно ожидать развития диабетической нефропатии. Перечисленные заболевания, как и общее старение населения Земли, изменяющиеся условия и стиль жизни, растущая распространенность ожирения и метаболического синдрома, неминуемо приводят к развитию генерализованной сосудистой патологии, одним из компонентов которой нередко является поражение сосудистой системы почек. Как следствие, в настоящее время в структуре нефрологической заболеваемости констатируется неуклонное увеличение удельного веса так называемых ренальных васкулопатий.

Рост числа больных с поражениями почек и связанное с этим увеличение потребности в дорогостоящих заместительных методах лечения, с одной стороны, и высокий риск ускоренного на фоне ХПН развития кардио-васкулярных заболеваний и повышения сердечно-сосудистой смертности, с другой стороны [3], определяют высокую социальную и медицинскую значимость проблемы ХБП и интегрированного подхода к ее предупреждению, ранней диагностике и торможению прогрессирования. Очевидно, что ключевую роль в решении этой проблемы играет идентификация факторов риска ХБП.

Факторы риска хронической болезни почек

Факторы риска ХБП могут быть разделены на четыре группы. К первой относятся предрасполагающие к развитию ХБП факторы, ко второй - факторы, непосредственно ее инициирующие; третья группа включает факторы, определяющие прогрессирование ХБП, а четвертая - влияющие на исход терминальной стадии болезни [4, 5].

Предрасполагающие факторы включают возраст, наследственную предрасположенность (на нее могут указывать заболевания почек у родственников), низкий вес при рождении, расовые или этнические особенности, а также низкий доход и (или) уровень образования. Инициирующие факторы отличаются от предрасполагающих тем, что они могут непосредственно вызывать поражение почек, особенно у лиц, к ним предрасположенных. К этим факторам относятся СД, АГ, аутоиммунные заболевания, системные инфекции, а также инфекции и конкременты мочевого тракта, обструкция нижних мочевых путей, лекарственные и (или) токсические воздействия. Под факторами прогрессирования понимают нарушения, усугубляющие течение уже развившейся ХБП и способствующие прогрессирующему снижению функции почек, такие как протеинурия, высокий уровень АД, плохой гликемический контроль при СД, курение. Разделение между этой группой факторов и факторов инициирующих в известной мере условно, поскольку часть из них, такие как АГ, гипергликемия, курение, дислипидемия и некоторые другие, могут как инициировать развитие, так и ускорять про-грессирование ХБП. В то же время основной мишенью действия перечисленных факторов является сердечно-сосудистая система в целом, и поражение почек, как только что отмечено, развивается в рамках этого общего воздействия. В связи с этим ниже эти факторы объединены в одну группу и рассматриваются как факторы риска ХБП, ассоциированные с сердечнососудистой патологией.

Наконец, группа факторов, влияющих на исход финальной стадии заболевания, то есть на морбидность и летальность в стадии почечной недостаточности, включает неадекватный диализ, проблемы сосудистого доступа, анемию, гипоальбуминемию, нарушения минерального гомеостаза, а также позднее начало лечения диализом [4].

ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ

Как обсуждалось в предыдущих главах, понятие ХБП является наднозологическим, констатирующим наличие того или иного (любого) поражения почек. Поэтому этология ХБП разнообразна и включает все причины, вызывающие патологию почек, от врожденных или наследственных дефектов до аутоиммунных, метаболических и ятрогенных.

Среди различных этиологических факторов, однако, специально выделяется уже упомянутая выше группа воздействий, таких как гипергликемия, АГ, гиперурикемия, дислипидемия, ожирение и ряд других, индуцирующих генерализованную патологию сердечно-сосудистой системы, с одной стороны, и развитие ХБП как ее компонента - с другой. К группе возникающих таким образом сосудистых нефропатий относятся диабетическая нефропатия и поражения почек гипертензивной [гипертензивный нефросклероз, тромботическая микроангиопатия (ТМА) при злокачественной АГ] и (или) атеросклеротической природы (нефроангиосклероз, ишемическая болезнь почек, атероэмболическое поражение почек). Важной особенностью таких нефропатий является их выявление на фоне уже существующей патологии сердечно-сосудистой системы либо одновременно с ее развитием и прогрессированием. При этом сосуществование почечной и кардиоваскулярной патологии неизбежно сопряжено с их взаимовлиянием, суть которого состоит во взаимоуcкоряющем прогрессировании как сердечно-сосудистого заболевания, с одной стороны, так и ХБП - с другой, то есть с феноменом, получившим название «кардиова-скулярный и ренальный», или «кардиоренальный континуум» [6-9]. Как уже отмечалось в предыдущих главах, именно сосудистая природа ХБП все больше привлекает к себе внимание в последние годы, что продиктовано результатами специальных популяционных исследований, демонстрирующих значительную распространенность латентно протекающих поражений почек, особенно среди лиц пожилого возраста. И именно эти заболевания главным образом и определяют как отмеченную выше тенденцию к расширению спектра болезней почек, так и значимую роль ХБП в кардиоваскулярной летальности населения. Связь между сердечно-сосудистыми заболеваниями и поражениями почек в настоящее время не вызывает сомнений. Ниже мы рассматриваем значение факторов риска и механизмов, участвующих в патогенезе как ХБП, так и сердечно-сосудистой патологии.

Артериальная гипертония

АГ, определяемая, согласно Всемирной организации здравоохранения, как повышение систолического АД до ≥140 и диастолического до ≥90 мм рт.ст., является признанным симптомом поражения почек и одновременно фактором риска развития и прогрессирования ХБП как диабетической, так и недиабетической природы [10]. Как уже было отмечено в главе 1, она наблюдается практически у всех больных с диабетической нефропатией, а при недиабетических заболеваниях почек ее частота, по данным разных исследований, находится в диапазоне от 50 до 100% и зависит как от природы болезни почек, так и от ее стадии. В частности артериальная гипертензия развивается практически у всех больных с сосудистыми поражениями почек, у подавляющего большинства (около 85%) страдающих гломерулопатиями, у 87% пациентов с поликистозом почек и примерно у 60% - при тубулоин-терстициальных заболеваниях [10-16]. В исследовании AIPRI (Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition Study in Progressive Renal Insuffuciency) частота артериальной гипертензии составила 92% [17]), а в исследовании REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy) - 84% [18].

Наиболее характерна АГ для больных с ХБП III-V стадий, у которых ее частота находится в диапазоне от 50 до 90%, достигая максимума (90%) уже в III-IV стадиях болезни [13]. При этом ее главным механизмом в таких случаях является первичная ретенция натрия почками вследствие снижения их функции, что определяет объемзависимый характер повышения АД. Лишь при реноваскулярной гипертензии, обусловленной стенозом почечной артерии (в пожилом возрасте, как правило, атеросклеротическим), в механизме повышения АД основную роль играет гиперпродукция ренина (рис. 1-15).

При ХБП стадий АГ наблюдается несколько реже, но и в этих случаях ее частота примерно равна 63% [13].

Роль АГ как этиологического фактора ХБП в клинической практике, особенно при позднем обращении пациента, подчас бывает трудно верифицировать, тем более если принять во внимание ее значение как симптома заболевания почек и мощного промотора ее прогрессирования [19-21]. Тем не менее эта ее роль все более привлекает к себе внимание, особенно в странах с полной обеспеченностью населения ЗПТ, то есть с полной ее доступностью для всех категорий больных. Так, в США, как указано в предыдущей главе, АГ занимает второе (после СД) место среди причин ХБП в популяции пациентов с впервые выявляемой тХПН. Число больных с гипертензивным нефросклерозом, ежегодно начинающих ЗПТ, с 1990 по 2001 г. возросло в этой стране почти на 50% и в 2001 г. составило 89, а в 2010 г. - около 100 в пересчете на 1 млн населения. Величина этого показателя коррелирует с возрастом и расой и достигает максимума среди пожилых лиц и афроа-мериканцев. В странах Европы распространенность гипертензивных почечных васкулопатий не так значительна, как в США, но и в этом регионе также может быть отмечен рост удельного веса этой патологии среди начинающих ЗПТ, что относится в основном к лицам старше 65 лет. В пересчете на 1 млн населения число таких больных в европейских странах значительно варьирует от 5,3-6,7 в Финляндии и Великобритании до 40,6 в Бельгии, составляя чаще всего от 15 до 23. По данным регистра ERA-EDTA, среди больных, начавших ЗПТ в 2013 г., удельный вес гипертензивного нефросклероза и вазо-ренальной гипертонии в среднем был равен 18,1% (20,6 чел./млн населения), причем у пациентов моложе 65 лет величина этого показателя была равна 10,7%, тогда как у лиц старше 65 лет она достигала 24% [21-23].

В Российской Федерации, где среди больных, обеспеченных ЗПТ, преобладают лица молодого и среднего возраста, роль АГ в структуре причин впервые выявляемой тХПН незначительна (10,2%) [24]. В то же время в Москве за 2004-2010 гг. по мере увеличения доступности нефрологической помощи наблюдался трехкратный рост числа больных с ХБП, обусловленной гипертоническим нефросклерозом, - с 104,1 до 344,4 больного в пересчете на 1 млн населения [25].

В многочисленных и разнообразных клинических исследованиях, как наблюдательных, так и проспективных, доказана роль АГ как фактора прогрессирования нефропатий, что связывают главным образом с трансмиссией системной гипертензии на капиллярное русло клубочка с развитием внутригломерулярной гипертензии и формированием гломерулосклероза [12, 14, 19, 26-28]. Другим эффектом является формирование гипертен-зивного нефросклероза, индуцируемого хронической ишемией почечной паренхимы, возникающей как следствие гипертонического поражения почечных артерий и артериол (рис. 3-1; см. цв. вклейку) (см. также главу 4). Продемонстрирована тесная связь между уровнем АД и скоростью снижения функции почек, а также сроками развития почечной недостаточности. При этом установлен более сильный промоторный эффект систолического АД по сравнению с диастолическим [29-33].

Одним из объяснений возрастания частоты тХПН вследствие гипертен-зивных почечных васкулопатий является старение населения. В то же время, как это ни парадоксально, это может быть связано и со снижением летальности при острых инфарктах миокарда и инсультах. Дальнейшее прогрессирование атеросклероза после этих заболеваний может манифестировать развитием ХБП вследствие атеросклеротического и (или) гипертонического поражения почек. Следует отметить, однако, что специальное изучение этого вопроса за 1978-1991 гг. выявило весьма умеренное (на 4,8%) увеличение числа новых случаев тХПН гипертензивной природы, обусловленное именно этим фактором - повышением выживаемости больных после инфарктов и инсультов. Тем не менее роль прогрессирования атеросклероза и эндова-скулярных вмешательств, выполняемых по этому поводу, продолжает обсуждаться в литературе как одно из объяснений возрастающего значения АГ в структуре причин тХПН [21, 34, 35].

Роль АГ как причины и фактора прогрессирования ХБП определяет важнейшее значение ее коррекции в нефропротективной терапии (см. главу 4). И хотя необходимость гипотензивной терапии со всех точек зрения очевидна, тем не менее этому вопросу, как и диагностике АГ, на практике все еще не уделяется должного, действенного внимания. В этом аспекте весьма интересны данные NHANES. Среди 80% гипертоников, обследованных в рамках этого исследования и имевших ХБП III-IV стадий, только 20% получали адекватную и эффективную гипотензивную терапию, тогда как 25% вообще не знали о повышении у них АД, а 55% хотя и были осведомлены, либо не лечились вовсе, либо получали недостаточное и малоэффективное лечение [36].

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Нарушение метаболизма глюкозы является ключевым фактором риска и патогенетическим механизмом диабетического поражения почек. Связь между уровнем гликемии и риском развития нефропатии, как и значение коррекции углеводного обмена для профилактики ХБП и торможения ее прогрессирования, доказана многочисленными и разнообразными исследованиями (см. главу 5 «Диабетическая нефропатия»). В одном из них - Шведском популяционном когортном исследовании - продемонстрировано снижение кумулятивной заболеваемости диабетической нефропатией при улучшении контроля гликемии [37]. В другом, проспективном исследовании показано, что главным детерминантом появления МАУ как раннего, субклинического признака нефропатии является плохой гликемиче-ский контроль [38]. Наконец, в специальном рандомизированном клиническом исследовании, в котором на протяжении 6,5 лет прослежено течение СД 1-го типа у 1441 больного, установлено снижение частоты МАУ на 39% и альбуминурии на 54% в условиях интенсивного (в сравнении с обычным) контроля гликемии [39].

Как уже было отмечено в начале главы, распространение СД в мире, и прежде всего диабета 2-го типа, к настоящему времени приобрело характер эпидемии [14, 40-42 и др.]. К примеру, в США прирост числа таких больных с 1997 по 2000 г. составил 27%, к середине 2000-х гг. он повысился до 61%, и к 2010 г. количество больных СД возросло более чем в 2 раза [43, 44]. В целом в настоящее время число больных СД на Земле превышает 382 млн чел., а к 2025 г., по прогнозу Всемирной организации здравоохранения, оно увеличится не менее чем в 1,5 раза [1, 2].

С ростом заболеваемости диабетом, естественно, возрастает и число больных с диабетической нефропатией, возникающей как компонент системной микроваскулопатии, обусловленной нарушением углеводного обмена (см. главу 5 «Диабетическая нефропатия»). Она развивается примерно у 25-40% больных, причем в равной мере при СД как 1-го, так и 2-го типа. Исследование NHANES III, опубликованное в 2002 г., выявило микроили макроальбуминурию примерно у ¹ /₃ американской популяции больных СД [45]. По данным специального исследования, проведенного в Великобритании (United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS), через 10 лет после начала диабета частота МАУ составляет 25%, макроальбуминурии - 5,3%, а повышение креатина плазмы крови наблюдается в 0,8% случаев [46]. По результатам скрининга диабетических осложнений у 11 240 больных СД, проведенного в 2003-2007 гг. в 20 регионах Российской Федерации в рамках подпрограммы «Сахарный диабет» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с заболеваниями социального характера», распространенность диабетической нефропатии в нашей стране при СД 1-го типа находилась в диапазоне 28-48% (чаще 35-45%), а при СД 2-го типа - в пределах 30-50% [47].

Заболеваемость диабетической нефропатией, то есть число впервые ежегодно выявляемых случаев этого заболевания, составляет в США, по данным 2006 г., 159 чел./млн в год (USRDS-2006). И в настоящее время как в этой стране, так и в странах Западной Европы поражение почек вследствие СД, главным образом 2-го типа, занимает первое место среди причин впервые выявляемой тХПН. Доля диабетиков среди начинающих диализную терапию в США достигла 44% [48-50], в странах Европы, однако, она заметно ниже, хотя и составляет 24% среди больных, начинающих ЗПТ, что соответствует в среднем 112 чел./млн населения [23].

Следует отметить, однако, что только у 60% больных СД, поступающих для начала ЗПТ, ХБП проявляется классической клинической симптоматикой диабетической нефропатии с протеинурией более 1 г/cyт. При этом если у 27% больных можно говорить о сосуществовании СД и другого, предсуществовавшего заболевания почек, к примеру поликистоза, ГН и пр., то в 13% случаев ХБП при СД может протекать клинически как ишемиче-ская нефропатия [51, 52]. И это дает основания полагать, что в части случаев гипергликемия как фактор риска нефропатии ассоциируется с действием других, проатерогенных факторов, и конечным результатом их действия при СД 2-го типа является формирование ХБП, отличной от классической диабетической нефропатии, свойственной в основном СД 1-го типа [53].

КУРЕНИЕ

Курение является признанным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. В то же время к настоящему времени получено много данных, доказывающих его повреждающее действие на почки [54].

Изучение его гемодинамических эффектов показало, что у здоровых некурящих добровольцев острое воздействие никотина повышает почечное сосудистое сопротивление и снижает СКФ [55, 56]. Примерно то же самое отмечено и у добровольцев-курильщиков, которым после 48-часового перерыва в курении предлагалось выкурить две сигареты. В этих случаях в течение 10 мин после возобновления курения снижались эффективный почечный кровоток и СКФ, что сопровождалось повышением среднего АД и почечного сосудистого сопротивления [55]. Правда, в другом исследовании, проведенном также у курильщиков, снижение СКФ не подтвердилось, хотя и наблюдалось значимое уменьшение (в сравнении с некурящими) эффективного почечного плазмотока, сопровождавшееся повышением уровня в крови эндотелина-1 [57].

Роль курения в инициации и прогрессировании ХБП была продемонстрирована в популяционных исследованиях. В одном из них, включавшем 1567 чел., было показано двукратное учащение МАУ у курящих в сравнении с некурящими [58]. В другом популяционном исследовании по результатам обследования 28 409 чел. было установлено трехкратное повышение риска развития протеинурии у курильщиков (как в настоящем, так и в прошлом) [59]. Близкие данные получены и в Австралийском популяционном исследовании, включавшем более 11 000 чел. [60]. Это исследование выявило также снижение СКФ у курильщиков, коррелирующее с интенсивностью курения.

Значение курения как предиктора МАУ и снижения СКФ нашло убедительное подтверждение в проспективном когортном исследовании PREVEND (Prevention of Renal and Vascular End Stage Disease Study). В сравнении с некурящими у курильщиков риск МАУ возрастал в 2 раза, а снижения СКФ - на 58%, причем степень риска коррелировала с числом потребляемых сигарет. В этом исследовании был также установлен независимый характер связи между курением и риском развития МАУ, с одной стороны, и снижения СКФ - с другой [61]. Такие же эффекты курения отмечены и в исследовании, продолжающем Фремингемское [62].

Отрицательное влияние курения на функцию почек подтвердило и Европейское многоцентровое исследование, выполненное как «случай-контроль» у мужчин, лечившихся диализом. В сравнении с некурящими у курильщиков оказался повышенным риск развития почечной недостаточности [63].

Снижение функции почек в условиях курения продемонстрировано также при диабетической нефропатии и при гипертензивном нефросклерозе [64, 65].

Наконец, в специальном 2-летнем проспективном исследовании было выявлено замедление прогрессирования ХБП и отдаление сроков развития почечной недостаточности после прекращения курения [66].

Приведенные данные, таким образом, позволяют считать, что курение может не только индуцировать, но и усиливать повреждение почек, особенно в совокупности с другими предрасполагающими или инициирующими факторами. Полагают, что в основе этого эффекта прежде всего лежит вызываемая никотином активация симпатической нервной системы, которая неизбежно приводит к повышению уровня циркулирующих катехоламинов и эндотелина-1 с последующей активацией ренин-ангиотензинной системы (РАС) - ключевого механизма процессов нефросклероза [67] (см. главу 4). Кроме того, артериальная гипертензия, также индуцированная хронической экспозицией никотина, может приводить к системному повреждению арте-риол, в том числе почечных [68-70], что, в свою очередь, чревато хронической гипоксией тубулоинтерстиция и формированием нефросклероза [71]. Дополнительную роль в этом может играть вызываемое курением усиление тромбогенеза с интракапиллярным тромбозом и последующим повреждением эндотелия [72, 73]. Не исключается также прямой нефротоксический эффект курения [5].

Однако, несмотря на все более очевидную роль курения как фактора риска ХБП, подтверждающуюся все возрастающим числом данных, прекращению курения как важному нефропротективному подходу до настоящего времени, к сожалению, должного внимания не уделяется [74].

ДИСЛИПИДЕМИЯ

Нарушения метаболизма липидов весьма характерны для многих заболеваний почек, и дислипидемия при ХБП наблюдается чаще, чем в общей популяции [75]. Эти данные, как и присутствие в почках при различных гломерулопатиях нагруженных липидами макрофагов (пенистых клеток) и липидных депозитов, послужили основанием для гипотезы о роли дислипидемии в развитии и прогрессировании ХБП [76, 77]. Эта гипотеза нашла подтверждение главным образом в экспериментальных исследованиях. У разных животных было отмечено усиление гломерулосклероза в условиях питания, богатого липидами. Гиполипидемическая терапия, примененная у крыс после субтотальной нефрэктомии, способствовала уменьшению у них гломерулосклероза и альбуминурии [78-80].

Что касается результатов клинических исследований, они в этом отношении неоднозначны, хотя и получен ряд весьма убедительных данных о значении дислипидемии как фактора риска развития и прогрессирования ХБП [4, 81, 82]. Так, в исследовании ARIC (Atherosclerosis Risk in Community Study) в когорте здоровых лиц среднего возраста в течение 3 лет была прослежена связь между уровнем липидов крови и изменениями концентрации креатинина сыворотки [83]. После коррекции результатов на возраст, пол, расу и уровень АД такая связь выявилась только для триглицеридов и липопротеинов высокой плотности. Исходное снижение последних, как и повышение триглицеридов к началу наблюдения, ассоциировалось с повышением за время наблюдения уровня креатинина крови на 0,4 мг%. При более глубоком анализе этих данных, однако, оказалось, что статистическая значимость этой связи исчезает после коррекции результатов на уровень инсулина в крови, что указывает на роль инсулинорезистентности как опосредующего фактора. Сходные данные были получены и в исследовании Helsinki Heart Study - 5-летнем рандомизированном исследовании эффекта гемфиброзила (в сравнении с плацебо) у здоровых мужчин среднего возраста с гиперлипидемией. Они также не подтвердили значения гипертриглице-ридемии и уровня липидов высокой плотности как предикторов снижения функции почек. Вместе с тем в этом исследовании было обращено внимание на связь между соотношением липидов высокой и низкой плотности с повышением креатинина сыворотки крови у лиц с АГ [84].

Отсутствие значимого влияния дислипидемии на функцию почек в упомянутых исследованиях в известной степени может быть объяснено относительной непродолжительностью последних. Поэтому особый интерес вызывают результаты гораздо более длительного исследования, в котором у 4000 исходно здоровых мужчин в течение 14 лет были прослежены уровни в крови липидов и креатинина [85]. В результате были получены данные, согласно которым при исходном уровне холестерина в плазме крови 240 мг% и выше риск повышения креатинина крови возрастает на 77%, а снижение липопротеинов высокой плотности ниже 40 мг% ассоциируется с двукратным усилением этого риска. Сходными оказались результаты и другого когортного исследования, основанного на 5-летнем наблюдении амбулаторных больных без СД в одной из университетских клиник [86]. В этих случаях риск развития ХБП, диагностируемой по снижению СКФ ниже 60 мл/мин, возрастал в 4 раза при уровне холестерина крови выше 350 мг% в сравнении с холестеринемией ниже 250 мг%. Наконец, в исследовании, продолжающем Фремингемское, продемонстрировано значение снижения холестерина ли-попротеинов высокой плотности как независимого фактора риска развития ХБП, диагностируемой по снижению СКФ ниже 60 мл/мин [62]. В другом исследовании выявлена значимая роль гиперхолестеринемии в развитии ХБП, диагностируемой по тому же критерию, при эссенциальной артериальной гипертензии [62, 87].

Изучению влияния дислипидемии на темпы прогрессирования ХБП посвящено лишь небольшое число исследований. В одном из них, включавшем 44 больных без СД с уровнем СКФ ниже 40 мл/мин, выявлена значимая и весьма тесная корреляция между уровнем в крови аполипопротеин В-содержащих липопротеиновых частиц и скоростью снижения функции почек [88]. В исследовании MDRD по материалам наблюдений 840 пациентов с ХБП различной природы отмечена независимая связь между уровнем липопротеинов высокой плотности и снижением СКФ. Эта связь, однако, ограничивалась лишь группой больных с СКФ выше 25 мл/мин [89].

Влияние препаратов, снижающих уровень холестеринемии, на скорость прогрессирования ХБП также оценивалось лишь в немногочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях, данные которых противоречивы. Так, в рамках рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования CARE (Cholesterol and Reccurent Events Study), в котором изучалась эффективность правастатина в сравнении с плацебо у больных с общим холестерином крови выше 240, перенесших инфаркт миокарда, была выделена подгруппа из 690 больных с СКФ ниже 60 мл/мин. Post hoc анализ в этой подгруппе выявил замедление темпа снижения почечной функции под влиянием правастатина [90]. Однако в другом рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании - VA-HIT (Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial), в котором изучался эффект уже упомянутого выше гемфиброзила, post hoc анализ в группе из 399 больных с коронарной болезнью и СКФ 30-60 мл/мин не выявил положительного влияния этого препарата на прогрессирование ХБП [91]. Тем не менее метаанализ 13 проспективных контролируемых исследований позволил заключить, что коррекция гиперлипидемии при ХБП может способствовать замедлению скорости снижения функции почек и снижению про-теинурии [92].

Таким образом, хотя вопрос о роли дислипидемии - важного фактора формирования сердечно-сосудистой патологии - в развитии и прогрес-сировании ХБП в настоящее время еще не имеет однозначного ответа, получено много доказательств в пользу ее возможного значения в этом отношении.

ОЖИРЕНИЕ

Распространение ожирения в мире все более приобретает эпидемический характер и становится одной из серьезных проблем современности. Его распространенность среди населения ряда регионов земного шара достигла примерно 30%.

Специальное изучение влияния ожирения на состояние почек выявило его роль как в развитии, так и в прогрессировании ХБП [4, 93-96 и др.]. Весьма любопытны в этом отношении данные одного проспективного исследования, в котором в небольшой группе больных, перенесших одностороннюю нефрэктомию, была отмечена связь между исходным (предоперационным) ожирением (индекс массы тела более 30 кг/м² ) и появлением в послеоперационном периоде протеинурии и дисфункции почки [97]. Значительный интерес представляют также данные Японского ретроспективного популяционного исследования, установившего прямую корреляцию исходного индекса массы тела с риском развития почечной недостаточности [98]. В другом крупном популяционном, также ретроспективном исследовании по материалам обследования 320 252 чел. без признаков ХБП было продемонстрировано повышение в 3,57 раза риска развития тХПН при индексе массы тела 30-34,9 кг/м² в сравнении с таковым при индексе 18,5-24,9 кг/м² [99]. Роль ожирения как фактора риска ХБП установлена и в других популяционных исследованиях [62, 100]. Заслуживают внимания в этом отношении сообщения о нефропротективном эффекте потери веса [101, 102].

Патология почки при ожирении имеет много сходства с морфологической картиной ранней стадии диабетической нефропатии, и наиболее характерным морфологическим проявлением почечного эффекта ожирения признается фокальный сегментарный гломерулосклероз [51, 103]. Эти изменения могут быть самостоятельными либо наслаиваться на другие заболевания почек, ухудшая их прогноз. В частности ускорение прогрессирования болезни, не зависящее от АГ, описано при IgA-нефропатии при увеличении индекса массы тела пациентов до 25 кг/м² [104].

Формирование фокального сегментарного гломерулосклероза при ожирении, как полагают, является следствием внутрипочечных гемодинамических сдвигов, приводящих к гиперперфузии, внутригломерулярной гипертензии и гиперфильтрации, что ассоциируется с увеличением размеров почек, гломеруломегалией и может сопровождаться МАУ [42]. Указанные гемодинамические сдвиги подтверждены результатами как микропункций [105, 106], так и клинических исследований. У пациентов с тяжелым ожирением установлены усиление почечного плазмотока, гиперфильтрация и альбуминурия, которые при потере веса могут регрессировать [101].

Полагают, что обусловленные ожирением внутрипочечные гемодинамические сдвиги, инициирующие процессы гломерулосклероза (см. также главу 4), обусловлены действием адипокинов - медиаторов, продуцируемых адипоцитами, таких как AII, ФНО-α, лептин. Особая роль при этом придается лептину [81, 107-109], который реализует свой эффект через действие на гипоталамус, вызывая снижение аппетита, активацию симпатической нервной системы и повышение АД. Свойственная ожирению резистентность к лептину сопровождается его гиперпродукцией, что ассоциируется с развитием ожирения, с одной стороны, и активацией симпатической стимуляции как почек, так и периферических сосудов - с другой [109-111]. Последняя неизбежно сопровождается активацией РАС, в том числе почечной, что играет важную роль в указанных выше гемодинамических сдвигах и формировании гломерулосклероза.

Дополнительным фактором, способствующим повреждению почек при ожирении, является АГ, в механизме которой играют роль почечная ретенция натрия почками, стимулируемая активацией почечной симпатической нервной системы, с увеличением внеклеточного объема, и активация внутрипочечной РАС с гиперпродукцией ее компонентов, в частности AII [112].

Эпизоды ночного апноэ, весьма характерные для лиц с ожирением, и вызываемая ими гипоксия также могут участвовать в повреждении почки [113].

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Ожирение (абдоминальное) является одним из компонентов метаболического синдрома, который включает также дислипидемию, артериальную гипертензию, нарушение толерантности к глюкозе с гипергликемией натощак; резистентность к инсулину сопровождается протромботическими и провоспалительными сдвигами. Метаболический синдром диагностируется при выявлении по крайней мере трех из пяти его признаков. Последние включают увеличение окружности талии (более 102 см у мужчин и более 88 см у женщин), повышение уровня в крови триглицеридов, снижение уровня липопротеинов высокой плотности, повышение АД и глюкозы крови натощак [52].

Значение метаболического синдрома как фактора риска ХБП относительно недавно привлекло к себе внимание [114]. Тем не менее к настоящему времени по этому поводу уже получены многочисленные данные. Важное место среди них принадлежит уже упоминавшемуся в предыдущих разделах исследованию NHANES III [115]. Многофакторный анализ его результатов, полученных при обследовании 6217 чел., позволил сделать заключение о роли метаболического синдрома как сильного независимого предиктора ХБП, повышающего риск поражения почек в 2,6 раза. Была выявлена также связь между развитием ХБП и числом компонентов метаболического синдрома. Так, ХБП и МАУ выявлялись чаще у лиц с двумя компонентами или более в сравнении с имевшими только один компонент или теми, у кого метаболический синдром отсутствовал вовсе.

В другом, также упоминавшемся выше исследовании ARIC по результатам анализа материалов проспективных наблюдений 10 096 лиц без СД было установлено, что метаболический синдром (после коррекции данных на возможные взаимодействия) повышает риск развития ХБП на 43% [116].

Основными механизмами, инициирующими почечное поражение при метаболическом синдроме, как и его маркерами, предполагаются повышение интрагломерулярного давления и гиперфильтрация, которые могут индуцироваться ожирением, гипергликемией, АГ [42, 117].

ГИПЕРУРИКЕМИЯ

По современным представлениям, гиперурикемия является фактором, ассоциированным с системной АГ, сердечно-сосудистыми заболеваниями и ХБП [118-121]. При этом артериальная гипертензия и поражение почек могут развиваться через стимуляцию РАС по механизму, не зависящему от отложения уратов [52, 122]. Полагают, что мочевая кислота индуцирует эндотелиальную дисфункцию и активирует локальную и системную РАС, альдостерон, а также, возможно, активирует симпатическую нервную систему. Ее действие при этом реализуется через стимуляцию митоген-активированных киназ (p38 и ERK) и ядерных факторов транскрипции (NF-kB и активатор протеина 1), что приводит к PDGF-зависимой пролиферации, а также зависимой от циклооксигеназы продукции тромбоксана А2, к синтезу MCP-1 и С-реактивного белка и стимуляции AII в клетках почек [123].

Получены данные, согласно которым нарушение обмена мочевой кислоты не только приводит к формированию уратной нефропатии, но и может играть роль в формировании диабетической нефропатии на ранних стадиях СД 1-го типа [124]. Экспериментально индуцированная гипер-урикемия вызывает также артериальную гипертензию с поражением афферентных артериол и тубулоинтерстициальным воспалением подобно тому, как это наблюдается при действии других вазоконстрикторов [125].

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КАК ФАКТОР РИСКА ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК

Лишь небольшое число исследований посвящено специальному изучению роли сердечно-сосудистых заболеваний как независимого фактора риска развития и прогрессирования ХБП и почечной недостаточности. К таким заболеваниям относятся тяжелая сердечная недостаточность, при которой ХБП развивается вследствие хронического снижения перфузии почек, что в последние годы определяется как кардиоренальный синдром II типа, или хронический кардиоренальный синдром [126-130] с формированием гипоксического нефрофиброза и развитием ХПН, а также распространенный атеросклероз, при котором ИБС нередко ассоциируется с атеросклеротической ренова-скулярной болезнью, приводящей к развитию прогрессирующей ХБП [131]. Это подтверждается, в частности, результатами одного из исследований, выполненного в США, которое показало, что среди больных, госпитализированных по поводу сердечной недостаточности или инфаркта миокарда, более половины страдают ХБП III или IV стадии [130], и такое сочетание увеличивает число повторных госпитализаций, смертей и развития ХПН.

В Канадском когортном исследовании больных с разными стадиями ХБП было установлено, что сочетание поражения почек с сердечно-сосудистым заболеванием ускоряет прогрессирование ХБП на 50% [132]. О том же свидетельствуют и другие публикации. Так, в большой когорте мужчин-гипертоников было отмечено, что развитие инфаркта миокарда удваивает риск почечной недостаточности, а сердечная недостаточность повышает его пятикратно [34].

В качестве иллюстраций развития ХБП вследствие патологии сердечно-сосудистой системы приводим два клинических наблюдения.

Первое из них демонстрирует развитие ХБП на фоне хронической сердечной недостаточности.

Больной К., 67 лет. Страдает ревматическим пороком сердца с детского возраста. В возрасте 22 лет было выполнено протезирование митрального клапана. В течение последующих 30 лет чувствовал себя удовлетворительно, однако через 33 года после операции (2003) в связи с явлениями сердечной недостаточности был повторно оперирован - выполнены протезирование аортального и митрального клапана, пластика трикуспидального клапана.

Послеоперационное течение осложнилось эпизодами фибрилляции предсердий. Дальнейшее течение характеризовалось явлениями застойной сердечной недостаточности. С 2012 г. отмечено повышение уровня креатинина в плазме крови до 170-200 мкмоль/л, снижение СКФ до 41 мл/мин. Общий анализ мочи без патологии. Суточная протеинурия - 90 мг.

В настоящее время (2016) при эхокардиографии определяется расширение всех полостей сердца: дилатация левого предсердия (5,6 см), правого предсердия (4,6x5,2 см), правого желудочка (3,4 см), конечный диастолический размер 6,0 см; умеренная симметричная гипертрофия миокарда левого желудочка (толщина межжелудочковой перегородки 1,4 см, толщина задней стенки 1,3 см); снижение общей систолической функции миокарда левого желудочка диффузного характера (фракция выброса по Симпсону 40%); умеренная легочная гипертензия (систолическое давление в легочной артерии 45 мм рт.ст.). Механические протезы в аортальной и митральной позициях без признаков дисфункции (рис. 3-2).

По данным УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства имеется умеренная гепатомегалия. Со стороны других органов брюшной полости без особенностей. Почки: топография обычная, размеры - правая 98x47 мм, толщина паренхимы до 13 мм, структура неоднородная, эхоген-ность повышена; левая 95x48 мм, толщина паренхимы до 13 мм, структура неоднородная, эхогенность повышена. Кортикомедуллярная дифференциация сглажена. ЧЛС без особенностей.

Таким образом, приведенное наблюдение иллюстрирует развитие кардио-ренального синдрома 2-го типа - многолетнее течение хронической сердечной недостаточности у больного с ревматическим пороком сердца неизбежно привело к развитию хронической ишемии почек и формированию ХБП стадии ШБ, протекающей с медленным прогрессированием и не сопровождающейся сколь-нибудь значимой протеинурией (ХБП С3Б А1).

Другое наблюдение демонстрирует иной путь формирования ХБП у больного с сердечно-сосудистой патологией.

Пациент Х., 72 года. В течение 14-15 лет страдает АГ, по поводу которой регулярно не лечился. Около 12 лет назад диагностирован сахарный диабет, в связи с чем получал сахароснижающие препараты, в последние годы - инсулин. Анализы мочи и функция почек регулярно не контролировались. В 2006 г., 10 лет назад, развилась подагра с эпизодами артрита. С 2013 г. диагностирована ИБС, в связи с которой в 2015 г. выполнена коронароангиография с ангиопластикой и стентированием передней межжелудочковой ветви. Тогда же, накануне ангиографии, при первом измерении выявлено повышение креатинина сыворотки крови до 277 мкмоль/л. В анализе мочи при этом патология отсутствовала. При осмотре глазного дна диагностирован гипертонический ангиосклероз сосудов сетчатки. Спустя 2 года (2016) уровень креатинина в плазме крови остается повышенным (211 мкмоль/л), что соответствует снижению СКФ до 26 мл/мин (CKD-EPI). Суточная протеинурия составляет 160 мг. При УЗИ почек определяется некоторое уменьшение их размеров (правая - 89x42, левая - 86x39 мм), толщина паренхимы с обеих сторон - 12 мм. Кортикомедуллярная дифференциация сглажена. Эхогенность усилена. При пункционной биопсии почек, выполненной с целью уточнения природы поражения почек, выявлена картина диффузного глобального гломерулосклероза и гипертонического нефроангиосклероза (рис. 3-3; см. цв. вклейку). Из восьми клубочков, имеющихся в препарате, семь полностью склерозированы. Оставшийся клубочек выглядит ишеми-зированным. Диффузно-очаговый склероз интерстиция и атрофия канальцев, занимающие около 25-30% площади паренхимы. Неспецифическая инфильтрация интерстиция воспалительными клетками в зонах склероза. Артерии - выраженный артериосклероз. Гипертрофия мышечного слоя. Артериолы - инсудативные изменения, артериолосклероз.

Таким образом, это наблюдение иллюстрирует развитие ХБП IV стадии, так же как и в предыдущем случае, протекающей с медленным прогресси-рованием без сопутствующей заметной протеинурии, то есть соответствующей диагнозу ХБП С4 А2. Однако морфологическим субстратом ХБП в этом случае, в отличие от предыдущего, является нефроангиосклероз, развившийся у больного с распространенным атеросклерозом и длительной АГ.

ДРУГИЕ ФАКТОРЫ РИСКА ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК

Наследственность

Наследственные факторы относятся к категориям, предрасполагающим или инициирующим ХБП.

Действие инициирующих факторов ограничивается спектром генетически обусловленных заболеваний почек, таких как поликистоз, первичная гипероксалурия, синдром Альпорта, болезнь Фабри и ряд других, возникающих вследствие мутаций определенных генов.

Большинство болезней почек не ассоциировано с определенными генетическими дефектами, и тем не менее, будучи полигенными по своей природе, они могут развиваться на фоне генетической предрасположенности. Это подтверждается наблюдениями семей, несколько членов которых страдают разными почечными заболеваниями либо имеют факторы риска ХБП, такие как АГ, СД, гиперлипидемия, метаболический синдром и пр. [133 и др.]. Еще более убедительны в этом отношении данные о более высокой распространенности скрыто протекающей ХБП среди членов семей больных с тХПН в сравнении с таковой в общей популяции [134]. В одном из специальных исследований по этому поводу частота заболеваний почек у родственников первой линии 681 больного с впервые выявленной почечной недостаточностью ненаследственной природы была сопоставлена с распространенностью ХБП у 361 чел. общей популяции. После коррекции результатов на социодемографические факторы, данные о СД и АГ у членов семей обследованных оказалось, что у лиц, два родственника или более первой линии которых имели поражения почек, вероятность почечной недостаточности возрастает десятикратно [135]. В другом исследовании 20% из 4365 больных, начинающих диализ, сообщили о почечной недостаточности у их родственников первой или второй линии [136].

Значительный интерес представляют также данные об экскреции альбумина у больных СД 2-го типа и их сиблингов. После коррекции данных на возраст, гипертонический анамнез и его длительность уровень гликозилированного гемоглобина (НbА_1с ), длительность диабета, индекс массы тела, курение и употребление алкоголя вероятность повышенной экскреции альбумина у сиблингов диабетиков с альбуминурией оказалась в 4 раза выше, чем среди сиблингов пациентов без альбуминурии. Более того, экскреция альбумина с мочой была высоконормального уровня (см. главу 1, раздел «Альбуминурия») у сиблингов тех диабетиков, которые имели альбуминурию, в отличие от таковой у сиблингов больных без альбуминурии [137].

Имеющиеся данные, таким образом, позволяют говорить о возможной генетической предрасположенности к заболеванию почек либо о роли наследственных факторов в инициации или прогрессировании заболевания (усиленная ранимость почки к повреждающим воздействиям).

Низкий вес при рождении

К настоящему времени доказана тесная связь между низким весом при рождении и развитием во взрослом возрасте как сердечно-сосудистых заболеваний, АГ, нарушения толерантности к глюкозе, так и ХБП [138-141].

Низкий вес при рождении, определяемый Всемирной организацией здравоохранения как вес меньше 2500 г, признается в настоящее время суррогатным маркером внутриутробных отрицательных влияний.

Многочисленными и разнообразными исследованиями - как экспериментальными, так и у человека - продемонстрирована тесная корреляция веса при рождении с массой/числом действующих нефронов и объемом клубочков, причем для МДН эта связь прямая, а для объема клубочков - обратная [142, 143].

Точный подсчет числа нефронов у человека представляет значительные трудности. Тем не менее с учетом возможностей современных методов считается, что их количество у здорового человека варьирует от 617 000 до 1 429 000 [144-146].

Известно, что у людей с серьезным врожденным дефицитом числа нефронов, как это имеет место при односторонней агенезии почки, двусторонней гипоплазии почек, олигомеганефронии, со временем развиваются и прогрессируют протеинурия и дисфункция почек, ассоциированные с гломерулосклерозом [143]. Эти наблюдения легли в основу гипотезы, согласно которой при снижении числа нефронов при рождении ниже медианы их нормального количества возможно повышение чувствительности почки к отрицательным воздействиям жизни. Поэтому можно было бы допустить, что у значительной доли человеческой популяции повышен риск развития болезней почек и артериальной гипертензии. Тем более что повышение АД наблюдается у 30% взрослого населения мира [147]. Это допущение, однако, вступает в противоречие с другими наблюдениями. Так, известно, что хирургическое уменьшение МДН, будь то экспериментальное или в клинике (после резекции почки) далеко не всегда ведет к АГ, хотя повышение АД, как и протеинурия, при этом все же возможны. В то же время, если экспериментальная односторонняя нефрэктомия выполняется в первый постна-тальный день или внутриутробно, то есть при еще незавершенном нефро-генезе, у взрослого животного формируется АГ [148, 149]. Эти данные, как и ряд других, стали отправной точкой для другой гипотезы, согласно которой внутриутробное или врожденное уменьшение МДН, то есть на этапе, когда не завершен нефрогенез, может быть ассоциировано с компенсаторными механизмами (или их снижением), отличными от тех, которые развиваются в ответ на позднюю потерю нефронов в зрелом возрасте. Именно нарушения эмбриогенеза, как полагают, и приводят к повышению риска АГ и повреждения почек во взрослом возрасте [143].

Связь между весом при рождении и последующей функцией почки была изучена в ряде проспективных исследований. В одном из них по материалам обследования 422 молодых людей, родившихся в срок до 32 нед беременности, была установлена корреляция функции почек и веса при рождении - положительная с величиной СКФ и отрицательная с уровнем креатинина в сыворотке крови [150]. В эпидемиологических исследованиях, выполненных в популяциях индейцев и австралийских аборигенов, продемонстрирована связь между низким весом при рождении и последующими альбуминурией и повреждением почки. В другом исследовании при анализе диализной популяции, включавшей 1230 больных, было установлено, что риск тХПН у родившихся с весом менее 2500 г на 40% выше, чем у рожденных с нормальным весом [151]. Наконец, систематический обзор и метаанализ 32 наблюдательных исследований, в которых анализировалась связь между весом при рождении и признаками ХБП, оцененными в возрасте старше 12 мес по таким признакам, как мочевой синдром, альбуминурия, состояние функции и развитие тХПН, позволил установить, что относительный риск развития ХБП в случаях рождения с низким весом составляет 1,73 (доверительный интервал 1,44-2,08) [152].

Почка формируется в интервале примерно с 9-й до 36-й недели беременности [153]. При этом около ² /₃ нефронов развиваются в течение III триместра, что делает этот период особенно уязвимым для нефрогенеза, хотя и более ранние воздействия также могут иметь значение [143, 154]. Общепризнано, что после рождения новые нефроны у человека не появляются. Как и развитие других органов, формирование почки определяется процессами программированного эмбриогенеза. Уменьшенное число нефронов при рождении, особенно если оно связано не с преждевременными родами, когда формирование почки может просто соответствовать сроку прервавшейся беременности, а с истинной задержкой развития плода, является следствием нарушения этих процессов.

Формирование почки представляет собой сложный процесс, включающий жестко контролируемую экспрессию многих генов и постоянное ремоделирование. Факторы, вовлеченные в этот процесс и на него влияющие, изучались в разнообразных экспериментальных моделях, в которых разными путями достигалось уменьшение МДН, часто ассоциированное с низким весом при рождении, а в ряде ситуаций - и с развитием в дальнейшем АГ. Молекулярные механизмы программированного нефрогенеза в настоящее время изучаются, и установлен ряд факторов, его нарушающих. Важную роль среди них играет недостаточное питание матери, в частности ограничение белковой пищи. При этом предполагается особое значение дефицита в пище таких аминокислот, как глицин и метионин. Отрицательно влияют на нефрогенез, вес и МДН при рождении дефицит железа и витамина А, гипергликемия, курение, алкоголь, а также введение во время беременности глюкокортикоидов (дексаметазона) и ряда других ЛП (гентамицин, β-лактамные антибиотики, ампициллин и другие пенициллины).

Почка играет важнейшую роль в регуляции АД, и роль врожденного уменьшения МДН в развитии АГ в дальнейшем представляется естественной. Однако механизм связи последней с нефрогенезом до сих пор неясен. В качестве одного из патогенетических факторов рассматривается задержка натрия вследствие уменьшения фильтрующей поверхности при снижении МДН, но данные по этому поводу неоднозначны. Другим механизмом, как полагают, является усиление активности транспортеров натрия в эпителии почечных канальцев [143, 155]. Кроме того, в различных экспериментальных моделях нарушения программированного эмбриогенеза установлены повышение почечного сосудистого сопротивления и реактивности сосудов почек на β-адренергическую стимуляцию. Обсуждается также роль РАС [156, 157].

Таким образом, связь между отрицательными воздействиями на плод и развитием в дальнейшей жизни АГ и поражения почек в настоящее время не вызывает сомнений. Полагают, что по крайней мере частично она опосредуется нарушением нефрогенеза. Его следствием является гипертрофия клубочков, обусловленная их недостаточным числом, с развитием внутри-гломерулярной гипертензии и последующим формированием гломеруло-склероза с дальнейшей потерей части нефронов. Сопутствующая АГ, важным механизмом которой является отмеченная выше усиленная экспрессия транспортеров натрия в канальцевом эпителии, также обусловленная нарушением программированного нефрогенеза, усугубляет внутриклубочковую гипертензию и процессы гломеруло- и нефросклероза. Прогрессирование последнего, в свою очередь, ведет к усилению АГ и дисфункции почек (рис. 3-4). Кроме того, почка с уменьшенным числом нефронов уязвима и для других воздействий, ибо имеет сниженный резерв адаптации и (или) компенсации ее повреждений.

Пол

Пол является одним из важных демографических факторов, играющих роль в развитии и прогрессировании болезней почек.

В разных экспериментальных моделях показано, что поражения почек у животных-самцов имеют более тяжелый прогноз, чем у самок [5, 158]. Эти данные полностью согласуются с клиническими наблюдениями, демонстрирующими более медленное прогрессирование заболеваний почек у женщин в сравнении с мужчинами [159, 160]. Так, у мужчин описано более тяжелое течение мембранозной нефропатии, IgA-нефропатии и аутосомно-доминантного поликистоза почек. Данные о влиянии пола на заболеваемость и течение диабетической нефропатии, развитие которой в значительной мере зависит также от расы и возраста, неоднозначны. Однако показано, что прогноз нефропатии при СД 1-го типа у мужчин хуже, чем у женщин. При СД 2-го типа, однако, такая связь не установлена [158].

О связи между полом и скоростью прогрессирования ХБП свидетельствует также ряд данных о преобладании мужчин среди больных, начинающих диализ. К примеру, об этом свидетельствует Почечная база данных США [161]. В Европе, однако, это преобладание не столь очевидно. В Российской Федерации среди больных, начинающих диализ, также, хотя и слегка, преобладают мужчины. По данным регистра РДО, число мужчин, получавших лечение диализом в 2013 г., составило 53,2% [24].

Гендерная диспропорция характерна для СКВ, которая наиболее часто развивается у молодых женщин, что частично объясняется иммуномодули-рующей активностью половых гормонов и усилением иммунореактивности под влиянием эстрогенов, тогда как андрогены, напротив, обладают иммуносупрессивным действием [158]. В то же время нефрит среди больных СКВ развивается несколько чаще у мужчин, причем он протекает у них тяжелее, чем у женщин [162].

В специальных исследованиях было показано, что связь между полом и скоростью прогрессирования заболеваний почек опосредуется через механизмы, связанные с различиями в действии половых гормонов. Тестостерон способствует ускорению, а эстрогены - замедлению прогрессирования ХБП [163, 164]. Известно, что половые гормоны имеют прямой эффект на синтез и активность ряда цитокинов и вазоактивных веществ, уровень в сыворотке крови липидов и состояние их окисления, генерацию и деградацию компонентов матрикса. Все эти факторы могут влиять на тяжесть заболевания почек, и взаимодействие между ними и эстрогенами может играть роль в естественной нефропротекции, наблюдаемой у женщин [158]. Одним из эффектов эстрогенов может быть изменение продукции NO, что играет важную роль в развитии и прогрессировании повреждения почек. В эксперименте на культуре эндотелиальных клеток показано, что эстрогены в физиологических концентрациях вызывают быстрое высвобождение NO из эндотелия через эстрогеновый рецептор α. Самки крыс экспрессируют более высокий уровень эндотелиальной NO-синтазы, чем самцы, и этот эффект прекращается после овариэктомии [165, 166]. Кроме того, эстрадиол повышает также локальную продукцию простагландина Е₂ и простациклина, которые, в свою очередь, также активируют NO-синтазу.

Половые гормоны разнонаправленно действуют также на РАС. Эстрогены повышают экспрессию ангиотензиногена и рецепторов к ангиотензину II типа (ATII-рецепторов) и подавляют экспрессию ренина, АПФ и ATI-рецепторов. В противоположность этому тестостерон активирует РАС [167].

Эстрогены обладают также рядом других прямых эффектов, которые могут играть роль в нефропротекции. В частности они угнетают синтез коллагена I и IV типов в культуре мезангиальных клеток, повышают регуляцию металлопротеиназ 2 и 9, являются антагонистами действия трансформирующего фактора роста β (TGF-β), ингибируя его профиброзирующий эффект и угнетая индуцированный им апоптоз мезангиальных клеток.

Наконец, гендерные влияния на течение ХБП могут быть связаны с действием других факторов. Одним из них является повышенное потребление мужчинами белков и калорий, что может прямо влиять на внутрипочечную гемодинамику, способствуя внутригломерулярной гипертензии и гиперфильтрации (подробнее см. главу 4 «Механизмы прогрессирования хронической болезни почек и принципы нефропротекции»).

Раса

По мнению ряда авторов, в настоящее время раса может рассматриваться как фактор, предрасполагающий к развитию и ускоренному прогрессирова-нию ХБП. Данные в пользу такой точки зрения получены главным образом на американской популяции. Трехкратное повышение риска почечной недостаточности или смерти для афроамериканцев в сравнении с белыми было установлено в 10-летнем проспективном исследовании NHANES II, включавшем данные обследования 9802 взрослых, в котором установлено, что лишь наполовину это повышение могло быть объяснено социодемографическими факторами и различиями в образе жизни, а в остальном связано с расовой предрасположенностью [168]. Эффект расы на развитие ХБП был продемонстрирован и в другом, когортном исследовании, включавшем лиц в возрасте от 18 до 30 лет. В этом исследовании, однако, влияние расы независимо от пола выявилось только в однофакторном анализе, тогда как в многофакторном оно подтвердилось только для мужчин [169]. В популяциях афро-и латиноамериканцев США продемонстрировано также повышение заболеваемости диабетическими и гипертоническими поражениями почек [168].

Механизмы, опосредующие эффект расы, изучаются. Обсуждается роль расовых и генетических факторов, значение свойственного афроа-мериканцам снижения МДН, повышенной предрасположенности к соль-чувствительной артериальной гипертензии, а также роль факторов окружающей среды, влияния как социоэкономических различий, так и образа жизни.

Возраст

С возрастом в почке постепенно развиваются определенные структурные изменения, влекущие за собой снижение ее функции (см. также главу 1). Стареющая почка, однако, сохраняет способность поддерживать постоянство гомеостаза, хотя ее адаптивные возможности и способность к репарации при этом ограничены. И именно это ограничение адаптивных способностей делает почку в пожилом возрасте весьма уязвимой для разных повреждающих воздействий, в том числе токсических, в частности лекарственных, как и для действия АГ или СД. В то же время показано, что снижение СКФ в пожилом возрасте не неизбежно, и это ставит вопрос о необходимости различать нарушение функции почек, связанное с патологией, и нормальное возрастное [170]. Независимо от ответа на этот вопрос, однако, повышенная частота ХБП у пожилых в остальном здоровых людей, у которых снижение функции почек ассоциировано главным образом с гломерулосклерозом, не вызывает сомнения [171, 172].

Возрастные структурные изменения в почках

Характерным возрастным изменением почки является уменьшение МДН, что сопровождается уменьшением веса, размеров и объема почек. Если у молодого взрослого человека почки весят 250-270 г, то к 90 годам их вес уменьшается до 200 г [173]. Это снижение, однако, не приводит к существенным последствиям, ибо происходит на фоне возрастного уменьшения поверхности тела и метаболических потребностей организма, так что почка и с уменьшенной МДН продолжает обеспечивать постоянство гомеостаза.

Одной из важнейших характеристик стареющей почки является артериосклероз с поражением преимущественно интерлобулярных и дуговых артерий. Его развитие, как следует из данных биопсий донорских почек пожилых лиц, не зависит от артериальной гипертензии и скорее даже ей предшествует [174]. Более того, получены данные, позволяющие полагать, что повышение АД в пожилом возрасте может в значительной мере объясняться именно этими изменениями артерий [175, 176]. В то же время очевидно, что АГ, обусловленная как этими изменениями, так и другими причинами и весьма характерная для пожилого возраста, неизбежно усугубляет повреждение почек и снижение их функции [177]. Срезы кортикальных артерий почек, исследованных в возрасте от 6 до 70 лет, выявляют прогрессирующий артерионефросклероз с возрастным усилением фиброинтимальных изменений и склероза медии.

Сосудистые изменения сопровождаются гломерулосклерозом и тубуло-интерстициальным фиброзом, которые и определяют, по-видимому, возрастное снижение размеров и веса почек. К 70 годам жизни число кортикальных клубочков уменьшается на 30-50%, что обусловлено их хронической ишемией. Эти изменения в современной литературе обозначаются чаще всего как возрастной гломерулосклероз, который морфологически весьма сходен с гломерулосклерозом при патологических процессах. Для стареющих клубочков характерны потеря дольчатости, редукция числа капиллярных петель, расширение мезангия, коллапс и облитерация капилляров. Базальная мембрана клубочков выглядит утолщенной и складчатой. В резидуальных клубочках возможны гиалиновые депозиты.

В стареющей почке наряду с глобально склерозированными обнаруживаются и сохранные, и гипертрофированные клубочки с неизмененными или расширенными, хотя и гиалинизированными приносящими артериолами. В части клубочков развивается вторичный фокальный сегментарный гломерулосклероз, ассоциированный с гиалинозом приносящих артериол. Другая часть клубочков изменена по ишемическому типу, то есть характеризуется спавшимися, почти не имеющими просвета капиллярными петлями [178].

Дегенерация кортикальных клубочков сопровождается атрофией афферентной и эфферентной артериол с исходом в глобальный гломерулосклероз [170]. В отличие от этого, в юкстамедуллярной области гломерулосклероз сопровождается прямым соединением афферентной и эфферентной артериол с образованием агломерулярных артериол, не свойственных здоровым почкам в молодом возрасте.

В стареющей почке снижается плотность как гломерулярных, так и перитубулярных капилляров, что связывают со снижением концентрации про-ангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и с повышением экспрессии антиангиогенного фактора тромбоспондина-1 [173].

Снижение плотности перитубулярной капиллярной сети сопровождается атрофией канальцев с уменьшением их размеров и числа. При этом возможно образование дистальных дивертикулов, с которыми связывают образование почечных кист в пожилом возрасте [174, 178-180]. Описанные изменения канальцевого аппарата могут предрасполагать к инфекциям и пиелонефриту.

B целом тубулоинтерстициальный фиброз весьма характерен для стареющей почки, он может предшествовать формированию очагового гломеруло-склероза и атрофии канальцев [173].

Медиаторы, патогенетические механизмы и возможные модуляторы возрастного нефрофиброза

Возрастной нефросклероз, в основе которого лежит артериосклероз, и прежде всего интимальный фиброз интерлобулярных артерий с вторичными гломерулосклерозом, атрофией канальцев и фиброзом интерстиция [181], представляет собой комплексный многофакторный процесс, механизмы развития и медиаторы которого во многом сходны с механизмами прогрессирования ХБП (см. главу 4). Они включают действие AII и ключевого фактора фиброза TGF-β, дефицит NO, накопление конечных продуктов гликозилирования (КПГ), оксидативный стресс и действие липидов, роль и эффект которых в отдельных случаях могут существенно варьировать [173]. Именно индивидуальными различиями в участии отдельных факторов и может объясняться довольно широкий диапазон значений СКФ у пожилых лиц - от субнормальных и даже нормальных значений (примерно у ¹ /₃ здоровых пожилых людей) до весьма низкого уровня [182, 183]. И эта вариабельность дает основание предполагать, что модификация эффекта перечисленных факторов может способствовать торможению прогрессирования возрастного снижения почечной функции.

Ангиотензин II

Возрастное уменьшение числа функционирующих нефронов индуцирует прогрессирующий гломерулосклероз, во-первых, посредством гемодинамических адаптивных механизмов интрагломерулярной гипертензии и гиперфильтрации, важнейшим медиатором которых является AII [184-187], и, во-вторых, через негемодинамические эффекты последнего, которые включают усиление проксимальной реабсорбции натрия и воды, стимуляцию процессов гипертрофии клубочков и канальцев, снижение синтеза NO, индукцию факторов роста (прежде всего TGF-β), аккумуляцию белков внеклеточного матрикса посредством стимуляции продукции ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) и инициацию тубулоинтерстициального склероза как через непосредственное действие на процессы фиброза, так и через формирование тубулоинтерстициального воспаления с последующим склерозированием интерстиция [188, 189].

Интересно отметить, что хотя системные сдвиги активности ренина и АПФ с возрастом не очевидны и их внутрипочечное содержание в стареющей почке снижено, тем не менее имеются бесспорные экспериментальные доказательства положительного влияния иАПФ и блокаторов рецепторов AII (БРА) на процессы возрастного нефросклероза. Фармакологическая ингиби-ция внутрипочечной РАС в разных экспериментальных моделях приводит к замедлению скорости снижения СКФ и развития гломерулосклероза, уменьшению сопутствующей последнему протеинурии, а также к торможению формирования тубулоинтерстициального склероза [190, 191]. Более того, у экспериментальных животных под влиянием антагонистов AII наблюдалась регрессия возрастного гломеруло- и артериосклероза. Кроме того, эти препараты предупреждали также возрастное снижение продукции энергии в митохондриях путем ослабления накопления митохондриальных оксидантов. Получены данные, демонстрирующие положительное влияние БРА на экспрессию гена klotho, продуцируемого главным образом в почке. Полагают, что экспрессия этого гена, играющего важную роль в предупреждении преждевременного старения и артериосклероза, подавляется AII [173].

Трансформирующий фактор роста β

Наряду с AII в качестве другого важнейшего медиатора возрастного нефросклероза рассматривается уже упомянутый выше TGF-β. Последний, по современным представлениям, играет важнейшую роль в механизме как нормальной, так и патологической репарации тканей, и этот его эффект неизбежно ассоциирован с развитием склероза. Индуцируемые TGF-β транскрипция генов и продукция матричных белков коллагена III, IV, I типов, фибронектина, остеонектина, остеопонтина, тромбоспондина, матричных гликозоаминогликанов, с одной стороны, и ингибиция процессов деградации белков соединительнотканного матрикса, с другой стороны, приводят к избыточной аккумуляции соединительной ткани и развитию нефросклероза.

Продукция и (или) активация TGF-β могут стимулироваться действием разных факторов, в том числе AII, тромбоцитарным фактором роста (PDGF), нарушением метаболизма глюкозы, гипоксическим или оксидант-ным стрессом, механическим напряжением, повышением уровня КПГ.

Как показывают экспериментальные данные, экспрессия TGF-β в стареющей почке усилена, а ее подавление антагонистами AII приводит к ослаблению склерозирования интерстиция. Хотя эти данные и дают основание предполагать роль TGF-β в процессах возрастного нефросклероза, все же прямых доказательств его участия в этом процессе пока не получено [173].

Оксид азота

Физиологическое значение NO не ограничивается исключительно его действием на сосудистую реактивность. Этот медиатор угнетает также процессы фиброза через ингибицию семейства факторов транскрипции NF-kB, стимулирующего в присутствии свободных кислородных радикалов моно-цитарный хемоаттрактант-1 (MCP-1) и моноцитарно-макрофагальную инфильтрацию ткани, приводящую к ее воспалению и повреждению [173].

NO играет важную роль в поддержании перфузии стареющей почки. Установлено, что с возрастом его содержание в почке снижается, и это ассоциируется с ослаблением индуцируемой ацетилхолином вазодилатации. При этом как у экспериментальных животных, так и у человека уменьшается содержание субстрата NO L-аргинина и возрастает уровень ингибитора NO-синтазы N(G')-асимметричного диметиларгинина (ADMA). Эти сдвиги, как полагают, могут приводить к снижению синтеза NO эндотелием и нарушению эндотелиозависимой вазодилатации. У здоровых пожилых лиц в сравнении с молодыми был отмечен более высокий уровень ADMA, что ассоциировалось с повышением внутрипочечного сосудистого сопротивления и снижением почечного кровотока. Еще более высокий уровень ADMA обнаружен у пожилых людей с артериальной гипертензией, что позволило предположить значение ингибиции NO-тантазы не только в возрастном снижении почечной перфузии, но и в повышении АД [192, 193]. Снижение экспрессии эндотелиальной NO-синтазы в перитубулярных капиллярах может приводить также к хронической ишемии и фиброзу тубуло-интерстиция. Показано, что введение пищевой добавки L-аргинин в рацион стареющих крыс приводит к повышению почечного кровотока и СКФ, что сопровождается снижением протеинурии и ослаблением гломерулосклероза [194]. Такая же добавка снижает накопление в почке коллагена [195].

Предполагается, что возрастное снижение эндотелиальной NO-синтазы индуцируется повышенной активностью внутрипочечного AII, увеличенным уровнем КПГ, гипоксией, оксидантным стрессом и избыточным потреблением белка с пищей [196-198]. Так, было показано, что антагонисты AII и диетическое ограничение белка способствуют повышению и нормализации экскреции с мочой NO [173].

Конечные продукты гдикозидирования

По мере старения в сосудистой стенке и почечных структурах накапливаются перекрестные связи гликозилированных белков, липидов и нуклеиновых кислот (конечные продукты гликозилирования - КПГ). Они ответственны за снижение эластичности сосудистой стенки, повышение проницаемости эндотелия и усиление моноцитарной хемотаксической активности через связывание с лигандом КПГ-рецептора, стимулирующего активацию макрофагов и секрецию цитокинов и факторов роста. Накопление КПГ в сосудистой стенке и базальной мембране лежит в основе нарушения вазодилатации в ответ на действие NO, характерного для СД и возрастной васкулопатии, что, как полагают, может быть связано с химической инактивацией эндотелиального релаксирующего фактора.

Как показано в эксперименте, уровень КПГ (Advanced glycosilation Products/AGE) и их растворимого рецептора (RAGE) в стареющей почке возрастает [199]. И это ассоциируется с накоплением мезангиального матрикса, утолщением базальной мембраны, повышением сосудистой проницаемости и усилением продукции PDGF и TGF-β, что в конечном счете приводит к гломерулосклерозу и тубулоинтерстициальному фиброзу. Накопление КПГ усиливается по мере снижения СКФ и нарастания оксидантного стресса, усиливающего оксидативные модификации гликозилированных белков, а также под влиянием возрастной инсулинорезистентности с неизбежным нарушением метаболизма глюкозы. Недавно было показано также, что длительное питание КПГ-богатыми продуктами и курение также способствуют их более высокой аккумуляции в тканях.

В то же время в экспериментальных моделях на крысах и кроликах показано, что ингибитор гликозилирования аминогуанидин*⁹ и ограничение калорийности пищи снижают накопление КПГ в стареющей почке. Его применение приводит к уменьшению гломерулосклероза и протеинурии, реверсии КПГ-ассоциированных отклонений сосудистой проницаемости, восстановлению вазодилатации в ответ на ацетилхолин*⁹ и нитроглицерин, а также к ослаблению возрастной ригидности сосудистой стенки и гипертрофии миокарда [173, 200].

Оксидантный стресс

Возрастное повреждение почек может быть связано также с оксидантным стрессом, то есть с накоплением в организме свободных кислородных радикалов вследствие их избыточной продукции и (или) дефицита антиоксидантных систем. Оксидантный стресс и накопление продуктов перекисного окисления липидов в стареющей почке продемонстрировано в разных экспериментальных моделях. Показано также, что оксидантный стресс снижает экспрессию уже упомянутого выше гена klotho, что позволяет предполагать иной возможный механизм старения почки.

По экспериментальным данным, уменьшению оксидантного стресса с повышением почечного плазмотока и СКФ и ослаблением гломерулосклероза могут способствовать питание, богатое антиоксидантами (витамином Е), ограничение калорийности пищи, а также антагонисты AII. Показано, что иАПФ могут повышать антиоксидантную активность ферментных систем и блокировать индукцию TGF-β свободными кислородными радикалами [173].

Липиды

В качестве одного из факторов, способствующих возрастному гломерулосклерозу и протеинурии, рассматривается наблюдаемое с возрастом накопление в почке холестерина и триглицеридов. В экспериментах на крысах показана ассоциация их повышенного синтеза и аккумуляции в почке с действием ключевых регуляторов синтеза жирных кислот и холестерина SREBP-1 SREBP-2. Кроме того, установлено, что с возрастом увеличивается уровень лептина в сыворотке крови. Оксидативный стресс и возрастное повышение уровня КПГ могут приводить к повышению уровня модифицированных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеина (а), которые в ассоциации с повышенным образованием свободных кислородных радикалов, усиленной экспрессией факторов роста PDGF и TGF-β, ингибицией синтеза NO и действием других упомянутых выше факторов могут усиливать возрастные изменения почки.

Ограничение калорийности питания продемонстрировало не только снижение накопления в почках стареющих крыс внеклеточного матрикса с ослаблением экспрессии факторов роста, но и уменьшение аккумуляции в них триглицеридов и холестерина. Обнадеживающие данные в отношении снижения протеинурии и улучшения функции почек получены также в наблюдениях на больных с диабетической и недиабетической ХБП, длительно леченных ингибитором 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А редуктазы. Однако роль липидов в механизме возрастных изменений почек пока находится в стадии изучения [173].

Возрастные изменения почечных функций

Почечный кровоток

Соответственно описанным выше анатомическим изменениям с возрастом в почке развиваются определенные сдвиги в гемодинамике и сосудистой реактивности. Эффективный почечный плазмоток, измеряемый по клиренсу парааминогиппурата, начинает снижаться с третьей декады жизни примерно на 10% каждые 10 лет. При этом уменьшается преимущественно кортикальный кровоток, в то время как медуллярный остается относительно сохранным. С этим изменяется ответ сосудистой системы почки на различные вазодилатирующие стимулы. В частности в сравнении с молодыми у пожилых здоровых лиц в ответ на инфузию аминокислот или допамина слабее снижается почечное сосудистое сопротивление, а усиление эффективного почечного кровотока отстает от повышения СКФ, так что фильтрационная фракция возрастает значительнее [177, 201]. В стареющей почке, как полагают, нарушена вазорелаксация, и более значительную роль приобретает ангиотензин-опосредованная вазоконстрикция.

В целом для почки в пожилом возрасте характерны снижение эффективного почечного кровотока и повышение фильтрационной фракции, причем сохранность медуллярного кровотока при преимущественном снижении кортикального позволяет предполагать более высокую фильтрационную фракцию в юкстамедуллярных нефронах в сравнении с кортикальными.

Клубочковая фильтрация

Как уже отмечалось выше, одним из наиболее характерных проявлений возрастной дисфункции почек является снижение СКФ. При этом темп ее снижения может значительно варьировать в зависимости от расы, пола, генетических особенностей, а также от эффекта факторов риска развития или прогрессирования ХБП. Предполагается более медленное снижение СКФ у женщин, хотя этот вопрос остается пока открытым. Генетические и расовые особенности, как полагают, играют важную роль в более быстром возрастном снижении СКФ у афроамериканцев и лиц японского происхождения. Бесспорно, ускоряют возрастное снижение СКФ артериальная гипертензия, нарушение толерантности к глюкозе, не говоря уже об очевидном СД, нарушение метаболизма липидов и системный атеросклероз. Таким же образом действует и характерный для пожилого возраста артериосклероз, лежащий в основе возрастной потери эластичности сосудистой стенки и развития ее ригидности. Признаки этой сосудистой патологии - повышение пульсового давления и увеличение скорости пульсовой волны - обратно коррелируют с темпом возрастного снижения СКФ. Установлено также, что микроваскулярная патология сетчатки, отражающая системную микроваскулопатию, также ассоциируется с ускоренным возрастным падением СКФ [202, 203].

Данные о скорости возрастного падения СКФ в определенной мере зависят и от метода оценки этого показателя. При измерении СКФ по клиренсу йогексола (iohexol) она снижается в среднем со скоростью 1 мл/мин/1,73 м² в год. При оценке по измеренному клиренсу креатинина у лиц в возрасте от 40 до 80 лет этот показатель равен 0,8 мл/мин/1,73 м² в год [204]. Однако каким бы методом СКФ ни измерялась, закономерность ее снижения в стареющей почке сомнений не вызывает. И в то же время подробное изучение этого вопроса показало, что величина СКФ, оцененная по измеренному клиренсу креатинина, зависит от нутритивного статуса индивидуума. У пожилых лиц, потребляющих более 1 г/кг белка в день, этот показатель находится в диапазоне 90-100 мл/мин/1,73м² в год, но он гораздо ниже при ограниченном потреблении белка [205]. С другой стороны, в ряде исследований было показано, что, хотя снижение СКФ весьма характерно для пожилого возраста, оно, как уже упоминалось выше, не абсолютно неизбежно. Так, в Балтиморском исследовании, длительность наблюдения в котором в ряде случаев превышала 30 лет, при средней скорости возрастного снижения измеренного клиренса креатинина в целом по группе 0,75 мл/мин/1,73 м² в год у 92 из 254 включенных в исследование лиц показатель СКФ за время наблюдения существенно не изменился, а в некоторых случаях он даже повысился [206]. С этими данными согласуются результаты другого наблюдения, в котором вообще не выявлено снижение СКФ в возрастном интервале от 70 до 79 лет, хотя креатинин плазмы у обследованных при этом и возрастал с 91 до 96 мкмоль/л у женщин и с 100 до 107 мкмоль/л у мужчин [207]. Приведенные данные, с одной стороны, демонстрируют отсутствие абсолютной неизбежности возрастного снижения СКФ, а с другой стороны, настораживают в отношении ненадежности ее оценки по величине измеренного клиренса креатинина.

В этой связи специального внимания заслуживает тот факт, что закономерное возрастное снижение клиренса креатинина у практически здоровых пожилых лиц не сопровождается заметным повышением уровня креатини-на в плазме крови. В возрастном диапазоне от 20 до 80 лет его показатели примерно одинаковы, что может быть следствием ненадежности уровня креатинина в сыворотке крови как маркера величины СКФ в пожилом возрасте. Завышение СКФ при ее оценке по уровню сывороточного креатинина обусловлено в таких случаях прежде всего снижением генерации креатинина и, возможно, его значительной канальцевой секрецией (см. главу 1). Поэтому следует иметь в виду, что умеренное повышение уровня креатинина в плазме крови у пожилых лиц отражает существенно более тяжелое поражение почек, чем у молодых. Отсюда же вытекает и необходимость использовать расчетную СКФ при оценке почечной функции в пожилом возрасте. Хотя все предложенные для этой цели формулы, в том числе получившие наибольшее распространение формулы Кокрофта-Голта, MDRD, CRD-EPI у пожилых лиц могут как завышать, так и занижать истинную величину СКФ, тем не менее они, а особенно две последние, в настоящее время рассматриваются как наиболее надежный метод оценки состояния функции почек в этом возрасте. И наиболее точные показатели дают формулы MDRD и CKD-EPI. Весьма обнадеживающие данные получены также при использовании методики с определением цистатина С [183].

Сказанное выше может быть проиллюстрировано одним из наших собственных наблюдений. Больная, 72 года. В возрасте 60 лет, 12 лет назад, после травмы в связи с разрывом почки перенесла одностороннюю нефрэктомию. При выписке из стационара уровень креатинина в сыворотке крови у нее составлял 180 мкмоль/л, что соответствовало расчетной величине СКФ 26 мл/мин (расчет по формуле CКD-EPI). За пять последующих лет пациентка потеряла в весе 3 кг и к концу этого срока при контрольном обследовании имела концентрацию сывороточного креатинина несколько более высокую, чем ранее (210 мкмоль/л). Хотя это повышение и представляется незначительным, при расчете по той же формуле СКФ оказалась ниже и составляла 20,8 мл/мин. Еще через 7 лет пациентка отметила нарастающую слабость, снижение аппетита, по утрам появились тошнота и рвота. К этому времени она потеряла в весе еще около 11 кг. Уровень сывороточного креатинина при этом несколько повысился (до 278 мкмоль/л), но представлялось сомнительным, что именно этим может объясняться состояние больной. Клиническая картина, однако, соответствовала уремической интоксикации, чему, казалось бы, противоречила весьма умеренная креатининемия. Однако, как указано выше, к этому времени пациентка значительно потеряла в весе, и при оценке динамики расчетной СКФ (формула CKD-EPI) последняя составляла 14 мл/мин. Таким образом, стало очевидно, что за период, прошедший с момента односторонней нефрэктомии, произошло существенное снижение функции почек и пациентка нуждается в начале диализной терапии. Уровень креатинина в сыворотке крови при этом, оставаясь относительно невысоким в силу прогрессирующей потери веса и мышечной массы, маскирует истинное падение функции. Следует подчеркнуть, что в таких случаях прогрессирующая со снижением функции почек уремическая интоксикация стимулирует дальнейшее похудение, означающее еще более значительное снижение генерации креатинина, что, в свою очередь, будет еще более усугублять диспропорцию между уровнем креатинина сыворотки крови и величиной СКФ.

Состояние канальцевых функций

Эффективность консервации натрия с возрастом снижается. Время, необходимое для снижения экскреции натрия в ответ на ограничение его поступления в организм в пожилом возрасте, увеличивается почти вдвое и составляет около 31 ч у лиц старше 60 лет в сравнении с 17,6 ч у здоровых людей моложе 30 лет [173]. Это изменение может быть обусловлено как усилением медуллярного кровотока с вымыванием осмотического градиента, так и с повышенной осмотической загрузкой функционирующих нефронов в связи с возрастным уменьшением МДН. Кроме того, с возрастом снижается содержание в крови и изменяется регуляция ренина и альдостерона, определяющих как проксимальную, так и дистальную реабсорбцию натрия. При нормальном уровне субстрата ренина его базальный уровень в пожилом возрасте на 30-50% ниже, чем в молодом, и это отличие сохраняется в условиях стимуляции продукции ренина. В экспериментальных моделях продемонстрировано, что в почке стареющих крыс содержание ренина, АПФ и рецепторов к AII снижено. Уровень ренина в крови при пре- и постгеморрагическом состоянии у 15-месячных крыс также значительно ниже, чем у 3-месячных животных, а депривация натрия с падением АД у пожилых крыс сопровождается притупленным ответом на активацию РАС с отсроченной задержкой экскреции натрия [208, 209]. Снижение уровня альдостерона в плазме крови в пожилом возрасте также составляет 30-50% и не зависит от функции надпочечников, но определяется снижением активности РАС.

Экскреция натрия в пожилом возрасте также замедляется. Так, нагрузка 2000,0 мл физиологического раствора экскретируется лицами старше 40 лет в сравнении с молодыми значительно медленнее и больше в ночное время. Это изменение циркадного ритма в определенной мере может объяснять высокую частоту никтурии в популяции пожилых лиц.

Получены данные, свидетельствующие об ослабленном ответе почки пожилых лиц на атриальный натриопептид, который, как известно, является важнейшим фактором, контролирующим экскрецию натрия. Действуя через специфические рецепторы на поверхности клеток микрососудистой системы и канальцевого эпителия почки, атриальный натриопептид повышает клубочковую фильтрацию и ингибирует канальцевую реабсорбцию натрия. Базальное содержание атриального натриопептида в крови в пожилом возрасте в 3-5 раз выше, чем в молодом. Это повышение, как полагают, с одной стороны, обусловлено нарушением его метаболизма в связи с замедленной деградацией эндопептидазами на щеточной кайме проксимальных канальцев, содержание которых у пожилых лиц может снижаться. С другой стороны, предполагается адаптивное значение повышения уровня атриального натриопептида в ответ на снижение чувствительности к нему стареющей почки.

Способность к осмотическому концентрированию мочи также с возрастом нарушается. Это может быть обусловлено рядом факторов, которые включают как уменьшение МДН и связанные с этим увеличение осмотической загрузки действующих нефронов и усиление медуллярного кровотока с вымыванием осмотического градиента, так и неадекватный ответ эпителия собирательных трубочек на аргинин-вазопрессин. На роль последнего указывают снижение экспрессии на эпителии собирательных трубочек аквапорина-2, аквапорина-3 и V₂ -рецепторов к вазопрессину, а также ряд других нарушений (таких как снижение экспрессии транспортеров мочевины UT-A1 и UT-B-1 co снижением осмолярности области сосочка), что в целом, по-видимому, может быть поставлено в связь с процессами возрастного тубулоинтерстициального склероза.

Способность к осмотическому разведению мочи в пожилом возрасте также несколько нарушается. Минимальная осмолярность мочи в условиях гипергидратации, достигаемой водной нагрузкой в объеме 20 мл/кг веса тела, у людей старше 70 лет составляет 92 мосм/л, тогда как у лиц моложе 40 лет она равна 52 мосм/л. Клиренс осмотически свободной воды в пожилом возрасте снижен до 6,0±0,6 мл/мин в сравнении с 10±0,8 мл/мин в молодом возрасте. Механизмы этого снижения, которое не зависит от величины СКФ, изучаются [173].

Кислотовыделительная функция

Хотя для пожилых лиц в целом нарушения кислотно-щелочного состояния не характерны, тем не менее специальные нагрузочные тесты в пожилом возрасте выявляют снижение способности к экскреции кислот, которое коррелирует со снижением МДН, что указывает на решающее значение этого фактора в снижении кислотовыделительной функции. Однако в условиях нагрузки хлористым аммонием в пожилом возрасте может быть снижена не только экскреция аммония, но и способность к подкислению мочи, что указывает на нарушение в таких случаях функции канальцевого аппарата по ацидификации мочи [173, 210]. Из этого следует важный вывод, что даже у практически здоровых лиц старшего возраста в условиях потребления пищи с высоким содержанием кислот, то есть с резким преобладанием белковых продуктов, может возникать некоторый ацидоз. При этом его вероятность прямо коррелирует с возрастом. А ацидоз, даже весьма умеренный, неизбежно способствует деминерализации скелета, степень которой зависит от его длительности и интенсивности потребления высокобелковой пищи. В свою очередь, этот фактор неизбежно способствует развитию возрастного остеопороза и учащению переломов [173, 211].

Баланс электролитов

Общее содержание калия в организме с возрастом, по мере потери мышечной массы, снижается, причем в большей степени у женщин, нежели у мужчин. Параллельно с этим снижаются отмеченные выше уровни ренина и альдостерона в плазме крови. Таким образом, в пожилом возрасте возникает гипоальдостеронизм, предрасполагающий к развитию гиперкалиемии. При этом в экспериментах на крысах установлен притупленный ответ стареющего организма на нагрузки калием с нарушением способности снижать его уровень в плазме крови. Это нарушение в совокупности со снижением способности к ацидификации мочи может способствовать более частому развитию в пожилом возрасте ренального тубулярного ацидоза 4-го типа или синдрома гипоренинемического гипоальдостеронизма. Это следует иметь в виду при назначении ЛП, влияющих на РААС, в том числе иАПФ, гепарина натрия (Гепарина*), циклоспорина, такролимуса, β-блокаторов, спиронолактонов и НПВС, применение которых в пожилом возрасте сопряжено с повышенным риском гиперкалиемии. Кроме того, следует иметь в виду также, что такие блокаторы натриевых каналов, как триметоприм, пентамидин, амилорид, триамтерен могут усиливать уже имеющееся в пожилом возрасте нарушение способности к экскреции калия [173].

Метаболизм кальция с возрастом нарушается, но не вследствие отклонений в экскреции или реабсорбции кальция, а вследствие нарушения его всасывания в кишечнике, что, в свою очередь, определяется снижением активности 1α-гидроксилазы и продукции 1,25-дигидроксихолекальциферола (1,25(ОН)₂ D₃ ) с вторичным повышением продукции паратиреоидного гормона [212, 213].

Способность к реабсорбции фосфатов с возрастом снижается, о чем свидетельствуют данные, полученные как у человека, так и в эксперименте. В частности у стареющих крыс выявлено снижение способности к максимальной реабсорбции неорганических фосфатов. В исследованиях на культуре канальцевых клеток крыс разного возраста установлено снижение максимальной скорости натрийзависимого транспорта фосфатов (Na/Pi-котранспорта) и способности канальцевых клеток к адаптации к среде с низким содержанием фосфатов. Последнее, как полагают, может быть связано с изменением липидного состава мембраны щеточной каймы эпителия проксимальных канальцев [214, 215]. В качестве другого механизма нарушения транспорта фосфатов рассматривается дефицит витамина D (1,25(ОН)₂ D₃ ), который представляется тем более вероятным, если учесть, что возрастное нарушение канальцевой реабсорбции фосфатов сочетается с возрастным снижением кишечной абсорбции фосфатов и оба этих дефекта могут устраняться коррекцией дефицита D в организме.

Нарушения осмотического гомеостаза

У любых больных пожилого возраста нередко наблюдается гипонатри-емия. Как и всякая гипонатриемия, она может быть обусловлена, с одной стороны, усиленным действием и (или) неадекватной продукцией (гиперпродукцией) вазопрессина, а с другой - нарушением способности к осмотическому разведению мочи [216, 217]. Ее частому развитию в пожилом возрасте способствует применение ряда медикаментов, и среди них важная роль принадлежит тиазидовым диуретикам, усугубляющим дефект осмотического разведения мочи, и НПВС, потенцирующим действие вазопрессина на уровне собирательных трубочек. Таким же эффектом на периферическое действие вазопрессина обладают толбутамид и хлорпропамид®. Другая группа ЛП, таких как винкристин, эпинефрин, циклофосфамид, ангиотензин, морфин (в высоких дозах), приводят к неадекватной секреции вазо-прессина. Таким образом, гипонатриемия, тяжелым осложнением которой является отек мозга, обусловлена не возрастными изменениями, а ятроген-ными воздействиями.

Предрасположенность к гипернатриемии также иногда может иметь ятрогенную природу. В частности в пожилом возрасте, особенно у больных с неврологическими нарушениями, следует с осторожностью использовать осмотические диуретики, парентеральное питание с высоким содержанием белка или глюкозы, а также ЛП, угнетающие действие вазопрессина на уровне собирательных трубочек (петлевые диуретики, литий, винбластин, колхицин®, демеклоциклин*⁹ и ряд других).

Существенную роль в предупреждении гипернатриемии играет механизм жажды, который в пожилом возрасте часто нарушен, особенно при лихорадочных, инфекционных и неврологических заболеваниях, а также у лиц с расстройствами психики.

Возраст и болезни почек

Болезни почек в пожилом возрасте играют важную роль в наблюдаемом почти повсеместно увеличении числа больных, нуждающихся в начале ЗПТ (см. главу 2). Если среди лиц моложе 45 лет число случаев так называемой новой тХПН в большинстве стран относительно стабильно, то для возрастной группы от 45 до 64 лет их годовой прирост составляет 2,2%, а для возраста 65-74 года - 7%. К 1998-1999 гг. количество больных старше 75 лет, начинавших лечение диализом, достигало в разных странах 140,9-540 чел/млн. При этом каждое десятилетие оно утраивалось, и это ассоциировалось с ростом в структуре тХПН таких весьма характерных для пожилого возраста заболеваний, как СД, АГ и другие васкулопатии [218, 219]. Таким образом, последние должны рассматриваться не просто как факторы риска ХБП, ибо в совокупности с анатомо-функциональными изменениями стареющей почки они являются причиной учащения ХБП в пожилом возрасте.

Однако очевидно, что количество больных с тХПН составляет лишь малую толику от общего числа лиц с дисфункцией почек. И хотя дискуссия о природе последней в пожилом возрасте, в частности о том, означает ли она ХБП или просто является следствием естественного старения почки, продолжается, тем не менее потеря МДН с возрастом, как это обсуждалось в предыдущем разделе, сомнения не вызывает. По данным NНANES III от 2002 г., функция почек у 25% американцев в возрасте 75 лет и старше умеренно или значительно снижена [171]. Почти экспоненциальный рост больных с ХБП по мере увеличения возраста продемонстрирован и в европейских странах. Так, во Франции при обследовании городского населения выяснилось, что число ежегодно выявляемых случаев ХБП у лиц старше 75 лет в 7 раз выше, чем в возрастной группе 20-39 лет (619 против 92 чел./млн населения) [220]. В Англии число новых случаев тХПН составляет 282, 503 и 588 на 1 млн населения того же возраста в возрастных группах 60-69, 70-79 и старше 80 лет соответственно [221]. C международными данными согласуются данные Московского городского регистра, согласно которому доля больных старше 65 лет с ХБП III-V стадий с 1996 по 2010 г. увеличилась более чем в 2 раза, а показатель распространенности ХБП в целом для этой возрастной категории превысил 1200 в пересчете на 1 млн населения того же возраста [25].

Течение ХБП в пожилом возрасте имеет определенные особенности. Во-первых, с возрастом она чаще сочетается с сердечно-сосудистыми заболеваниями, инициирующими или осложняющими поражение почек. Во-вторых, особенностью ХБП у пожилых является более частая белково-энергетическая недостаточность и ассоциированный с ней синдром хронического воспаления. Наконец ХБП нередко усугубляет возрастной остеопороз и связанные с ним проблемы. Совокупная патология, таким образом, может существенно ухудшать прогноз жизни пожилых пациентов на программном диализе, и это требует особого внимания к его адекватности. По данным отчета ERA-EDTA 2005 г., продолжительность жизни на диализе пациентов в возрасте старше 60-64 лет составляла лишь 4,9 года, в возрасте 65-69 лет - 4,3, в возрасте 70-74 лет - 3,8, а в возрасте 75-79 лет - 3,3 года (ERA-EDTA Annual Report 2005).

Спектр ХБП, как и клиническое течение отдельных заболеваний, в пожилом возрасте также имеет определенные особенности, основные из них рассматриваются ниже.

Острое почечное повреждение

Термин «острое почечное повреждение» пришел на смену термину «острая почечная недостаточность» в 2003 г., когда международной рабочей группой Инициативы качества острого диализа (ADQI) в составе лидеров-экспертов в области острой почечной недостаточности c целью унификации терминологии и стратификации тяжести остро возникающей почечной дисфункции были предложены новые критерии диагностики острого повреждения почек. При этом было дано новое, уточненное определение последнего с разделением его на пять стадий, и выделение первых трех (риск R/risk, повреждение I/injury, недостаточность F/Failure) базировалось на тяжести нарушения функции почек, а четвертая и пятая (потеря Loss/L и терминальная ХПН ESRD) - на его длительности. Предложенная классификация получила название RIFLE (по первым буквам каждой выделенной стадии), была далее успешно апробирована в клинике и получила международное одобрение [222, 223]. Однако спустя несколько лет расширенной международной экспертной группой AKIN (Acute Kidney Injury Network) эта классификация была несколько упрощена и еще более адаптирована к повседневной лечебной практике. Свое завершение эта работа нашла в рекомендациях KDIGO, в которых ОПП определяется как повышение креатинина сыворотки крови на 26,5 мкмоль/л или более в течение 48 ч или повышение этого показателя более чем в 1,5 раза в сравнении с его известным или предполагаемым уровнем за предшествующие 7 дней либо снижение диуреза (развитие олигурии с диурезом менее 0,5 мл/кг в час) в течение 6 ч [224, 225].

Истинную распространенность ОПП как в целом в популяции, так и среди пожилых лиц оценить весьма затруднительно. Имеющиеся к настоящему времени данные по этому поводу весьма ограничены и разноречивы, что зависит, во-первых, от состава изучаемого контингента, а во-вторых, от применявшихся ранее на протяжении многих лет неоднозначных критериев диагностики ОПП. С возрастом частота ОПП повышается, и среди лиц возрастной группы 80-89 лет она достигает примерно 950 случаев в год в пересчете на 1 млн населения того же возраста [226].

Причины ОПП по своей природе могут быть объединены в три группы [225, 227]. Первая группа причин вызывает так называемое бытовое («коммунальное») ОПП, которое включает как его спорадические случаи в связи с различными, в том числе, с токсическими воздействиями, так и массовые поражения при землетрясениях или других катастрофах, в том числе техногенных. В развитых странах в общей популяции ежегодное число случаев так называемого бытового («коммунального») ОПП с повышением кре-атинина крови до 500,0 мкмоль/л и более среди взрослого населения равно в среднем 172 чел/млн в год, хотя в разных регионах этот показатель значительно различается. Госпитальное ОПП обусловлено действием факторов, связанных с пребыванием в стационаре. Его частота в несколько раз выше и варьирует от 0,15 до 7,2%, а возможно и более, от общего числа госпитальных больных [228]. При этом с развитием новых медицинских технологий и в целом с общим прогрессом медицинской науки и практики число случаев госпитального ОПП возрастает, немалую долю среди них составляют пожилые лица, что обусловлено как общим старением населения Земли, так и характером патологии, свойственной этому возрасту. К примеру, в США, по данным USRDS, количество случаев госпитального ОПП с 1979 до 2002 г. возросло примерно в 18 раз - с 35 000 до более чем 650 000, что соответствует годовому приросту 13%. К особой категории относится ОПП у больных в критическом состоянии, развивающееся чаще всего как компонент мультиорганной дисфункции/недостаточности при сепсисе или синдроме системного воспалительного ответа, при шоке, в том числе кар-диогенном, после тяжелых, особенно кардиохирургических операций. Частота этого варианта ОПП, по данным Многонационального многоцентрового исследования, включающего 29 269 больных в критическом состоянии, составляет 5,5-6% от общего числа таких больных [229], а более поздний анализ этого вопроса показал, что частота ОПП, диагностируемого по критериям RIFLE, в отделениях интенсивной терапии может достигать 22-67%.

Повышенная склонность к ОПП пожилых и старых лиц определяется действием ряда факторов, которые условно могут быть разделены на реналь-ные и экстраренальные. Ренальные факторы включают уже рассмотренные в предыдущем разделе развивающиеся по мере старения гистологические и функциональные изменения в почках. Важнейшими из них, предрасполагающими к ОПП, являются снижение почечного кровотока и нарушение его ауторегуляции, уменьшение МДН, причем как количества функционирующих клубочков, так и числа гломерулярных капилляров, дисфункция канальцев, прежде всего снижение реабсорбции гломерулярного фильтрата и нарушение функции осмотического концентрирования мочи, определяющие склонность к солепотере и дегидратации. Экстраренальные факторы включают влияние на почку и водно-солевой гомеостаз ряда свойственных пожилому возрасту заболеваний и осложнений, часто ятрогенных. Очевидно, что патология пожилых лиц нередко диктует необходимость применения многих медикаментов и их сочетаний, притом что метаболизм ряда из них с возрастом может замедляться и часть из них обладает нефротоксиче-ским эффектом. Последнее требует особого внимания к дозировке ЛП по функции почек, которая во избежание ОПП должна оцениваться по расчетной СКФ, но не по уровню измеренного сывороточного креатинина. Ибо завышенное представление о СКФ, проистекающее из оценки функции почек просто по показателю креатинина сыворотки крови без учета свойственного пожилым лицам снижения мышечной массы, чревато завышением дозировки лекарственного препарата, а с этим и повышением риска его нефротоксического эффекта. Угрозу лекарственной нефротоксичности у пожилых лиц усугубляет опасность неточного выполнения ими медицинских предписаний в связи с когнитивными расстройствами, нарушениями зрения и слуха. Частые в пожилом возрасте разнообразная хирургическая патология, предрасположенность к инфекциям, склонность к дегидратации вследствие как избыточного применения диуретиков, так и других потерь жидкости при свойственной этому возрасту гиподипсии, также способствуют развитию ОПП. Наконец ОПП в пожилом возрасте нередко осложняет такие системные заболевания, как СД, АГ, распространенный атеросклероз, сердечная недостаточность. В последние годы по мере старения населения все чаще наблюдаются больные пожилого возраста с ОПП вследствие быстропрогрессирующего ГН в рамках системных васкулитов.

Острая азотемия у 30-50% пожилых больных имеет преренальную природу [230]. Наиболее часто ее причинами являются водно-электролитные расстройства, обусловленные главным образом гиподипсией, гастроинтестинальными потерями жидкости, высокой лихорадкой и полиурией вследствие глюкозурии или действия диуретиков. Частыми причинами преренальной азотемии у пожилых лиц являются также кровотечения, сердечная недостаточность, сепсис, реноваскулярная патология, ЦП, а также фармакологически обусловленные гемодинамические сдвиги.

Как отмечалось выше, для пожилого возраста характерно не только снижение МДН и почечного кровотока, но и нарушение механизмов его ауторегуляции. Как следствие, применение у пожилых лиц ряда ЛП, влияющих на ауторегуляцию почечного кровотока или внутрипочечную вазодилатацию, может способствовать развитию у них острой преренальной азотемии. К этим препаратам относятся прежде всего НПВС, угнетающие синтез про-стагландинов, и антагонисты ангиотензина АН (иАПФ и БРА).

Даже при весьма умеренном повреждающем воздействии преренальная острая почечная недостаточность в пожилом возрасте легко сменяется острым тубулонекрозом. Если в молодом возрасте это происходит в 15% случаев, то в пожилом - в 23% [231]. Следует подчеркнуть также, что возможности функциональной диагностики такой эволюции по показателю фильтрационной фракции натрия у больных пожилого возраста весьма ограничены. Как указывалось выше, с возрастом снижается способность почки к консервации натрия, и поэтому при преренальной острой почечной недостаточности фильтрационная фракция у пожилых и старых лиц в силу предсуществующего канальцевого дефекта может не падать ниже 1,0.

Функциональная слабость канальцевого аппарата является основным фактором, определяющим более высокую склонность стареющей почки к развитию тубулонекроза. Канальцевый эпителий такой почки более раним к воздействию ишемии, что обусловлено главным образом накоплением избытка свободных кислородных радикалов вследствие ослабления процессов клеточной антиоксидантной защиты. Оксидативное повреждение эпителия, таким образом, может играть критическую роль в механизме ишемической острой почечной недостаточности в пожилом возрасте. Экспериментально показано, что окклюзия почечной артерии у старых крыс приводит к более тяжелому, чем у молодых животных, повреждению функции почки и более медленному ее восстановлению, что, как полагают, связано не столько с возрастным гломерулосклерозом, сколько с гемодинамическими сдвигами и склонностью к вазоконстрикции. Получены данные, демонстрирующие более значительное повышение почечного сосудистого сопротивления в ответ на пережатие почечной артерии у пожилых крыс в сравнении с молодыми [173]. Повышенная склонность к вазоконстрикции может усиливать также предрасположенность стареющей почки к токсическим воздействиям, а восстановление возникающего при этом повреждения канальцевого эпителия происходит замедленно. Как следствие, потребность в лечении диализом таких больных затягивается на более продолжительный срок, чем в молодом возрасте, когда он обычно составляет около 2 нед [232].

Ишемический и токсический тубулонекроз является самой частой причиной ОПП в пожилом возрасте. При этом важная роль в этиологии ишемического тубулонекроза наряду с васкулитами принадлежит острому тромбозу почечной артерии и атероэмболической болезни почек. Последняя обусловлена холестериновой эмболией внутрипочечных сосудов и может быть спонтанной, но чаще она осложняет разного рода вмешательства на аорте и крупных артериях (хирургические или рентгеноангиографические). Около ¹ /₃ всех случаев ренального ОПП у пожилых лиц связаны с септическими осложнениями, чаще всего послеоперационными. При этом важную роль в их развитии играют как гемодинамическая нестабильность с внутрипочечной вазоконстрикцией, так и нефротоксический эффект ряда лекарственных веществ, особенно гентамицина, амфотерицина В и пр.

Известно, что серьезное место среди причин ОПП занимает ОИН, инфекционный, возникающий как реактивный при системных инфекциях, или иммуноопосредованный, прежде всего обусловленный действием медикаментов. При этом в настоящее время в развитых странах преобладает лекарственно-опосредованная природа этого заболевания. Развиваясь по механизму гиперчувствительности, главным образом замедленного типа, ОИН может возникать при действии любого медикамента, но чаще всего антибиотиков или аналгезирующих препаратов, среди которых центральная роль принадлежит НПВС. И отличительной чертой интерстициального нефрита при действии последних, особенно у пожилых лиц, является ассоциация ОПП с нефротическим синдромом. Последний развивается примерно в 10-12% случаев лечения НПВС и является клиническим проявлением сопутствующей интерстициальному нефриту болезни минимальных изменений или (реже) мембранозной нефропатии. Более того, в 9% случаев болезни минимальных изменений у взрослых она обусловлена именно лечением НПВС. Протеинурия в таких случаях исчезает через несколько недель после прекращения их применения. По данным США, интерстициальный нефрит может возникать примерно у 1% получающих НПВС, и его частота в структуре ОПП составляет 6,8%. Пожилой возраст наряду с дегидратацией является фактором риска его развития [233].

Однако следует подчеркнуть, что, хотя риск развития ОПП в пожилом возрасте, бесспорно, повышен и функция почек у таких больных восстанавливается медленнее, чем у молодых, возраст сам по себе не имеет самостоятельного прогностического значения. Лечение пожилых и старых людей с ОПП может быть не менее успешным, чем молодых.

Реноваскулярная болезнь

Реноваскулярная болезнь присуща пожилому возрасту и имеет в таких случаях атеросклеротическую природу. Ее морфологическим субстратом является атеросклеротическое поражение магистральных и внутрипочеч-ных артерий, иногда с холестериновой эмболией последних. Она может развиваться у лиц старше 50 лет, преимущественно у мужчин, и ее распространенность в возрасте старше 65 лет составляет 6,8%.

Это заболевание чаще всего развивается на фоне распространенного атеросклероза и особенно часто в сочетании с атеросклерозом периферических артерий. Клинически оно характеризуется реноваскулярной АГ, обусловленной атеросклеротическим стенозом почечных артерий (одноили двусторонним), чаще всего их проксимальных отделов с вовлечением аорты. Этому сопутствуют и значительные изменения внутрипочечных артерий, а иногда и уже отмеченная выше атероматозная эмболия. Клинически заболевание выявляется острым развитием АГ или ее внезапным существенным усилением, причем развившаяся гипертензия отличается рефрактерностью к терапии. Во многих случаях этому сопутствует появление или усиление почечной недостаточности.

Повышение АД или нарастание уже бывшей ранее АГ характерно как для одно-, так и для двустороннего стеноза почечных артерий, хотя механизм этого феномена в этих случаях различается. Если при одностороннем стенозе главным пусковым механизмом является активация РАС с последующими активацией симпатической нервной системы и повышением чувствительности к ангиотензину АII, то при двустороннем стенозе повышение АД обусловлено главным образом увеличением объема циркулирующей крови вследствие ретенции натрия почками на фоне формирующейся ишемиче-ской нефропатии. Последняя развивается, когда почечная перфузия падает ниже уровня, поддерживаемого механизмами ауторегуляции, что происходит при стенозе артерии более 70-75%. Морфологически ишемическая нефропатия характеризуется коллабирующими изменениями клубочков, атрофией канальцев, склерозом интерстиция.

Атеросклеротическая реноваскулярная болезнь характеризуется прогрессирующим течением. Примерно в 15% случаев стеноз почечной артерии, особенно если он составляет 75%, приводит к ее полной окклюзии. Данные о частоте тХПН в исходе этого заболевания весьма противоречивы. В то время как одни авторы считают такой исход редким, по мнению других, при неблагоприятном течении он весьма вероятен. Так, при двустороннем стенозировании почечных артерий тХПН может развиваться у 30% больных. В диализной популяции США частота атеросклеротической реноваскулярной болезни, по разным данным, находится в диапазоне от 2,1 до 15% [234-238].

Диагностика атеросклеротической реноваскулярной болезни базируется на комплексе функциональных и визуализирующих рентгено- и радиологических методов. Заболевание должно быть заподозрено при повышении уровня креатинина в сыворотке крови после назначения антагонистов AII - иАПФ или БРА. Следует отметить, что такое повышение не означает повреждения почки, но является признаком преренальной азотемии, обусловленной подавлением ауторегуляторной констрикции эфферентных артериол, необходимой для поддержания клубочковой фильтрации в условиях сниженного притока крови по стенозированной почечной артерии.

На этом же эффекте иАПФ основано и ренографическое исследование почек с каптоприлом, вызывающим острое падение СКФ на стороне поражения. Для диагностики стеноза почечных артерий могут использоваться допплерография, контрастные рентгеноангиографические методы, а также МРТ. Но «золотым стандартом» диагностики остается контрастная ангиография, выявляющая изменения не только магистральных, но и дистальных отделов внутрипочечных артерий и микрососудов, которые также могут приводить к артериальной гипертензии и ишемической почечной недостаточности.

В качестве примера атеросклеротической реноваскулярной болезни почек с исходом в ишемическую болезнь почек приводим следующее наблюдение (рис. 3-5).

Пациентка К., 62 года. В возрасте 54 лет случайно была выявлена АГ, по поводу которой не обследовалась и регулярно не лечилась. За 1,5 мес до описываемых событий лечилась в стационаре по поводу пневмонии, где при обследовании на фоне АГ было обнаружено повышение креатинина сыворотки крови до 200 мкмоль/л. После выписки рекомендовано лечение эналаприлом. Однако в течение последующего месяца за время пребывания дома состояние резко ухудшилось, появились явления уремической интоксикации. В связи с этим в тяжелом состоянии была экстренно госпитализирована. При поступлении определялись развернутая клиническая картина уремии, оли-гоанурия. Уровень креатинина сыворотки крови достигал 1100 мкмоль/л, мочевины - 48 ммоль/л. Калий плазмы был повышен до 7,0 ммоль/л. Энала-прил отменен, начат экстренный ГД, после нескольких сеансов которого восстановился диурез. Функция почек повысилась - СКФ достигла 31 мл/мин (CKD-EPI). С целью уточнения диагноза выполнена КТ-ангиография, при которой обнаружены окклюзия правой почечной артерии и 50% стеноз левой почечной артерии.

Таким образом больная страдает атеросклеротической ишемической болезнью почек, начало которой, по всей вероятности, было инициировано атеросклеротической окклюзией правой почечной артерии с развитием реноваскулярной гипертензии с последующим формированием как гипертонического нефроангиосклероза в контралатеральной почке, о чем свидетельствует гиперкреатининемия до начала терапии эналаприлом, так и стенозирующего процесса в магистральной артерии контралатеральной почки (см. рис. 3-5). Назначение иАПФ или БРА в таких случаях противопоказано в связи с падением под влиянием этих препаратов фильтрационного давления, и без того сниженного в условиях нарушения магистрального почечного кровотока. Следствием этих гемодинамических нарушений является преренальная почечная недостаточность, как это и было в приведенном случае.

С развитием ангиохирургических методов лечения все шире обсуждается вопрос о чрескожной ангиопластике или хирургической реваскуляризации почек при тяжелой атеросклеротической реноваскулярной болезни, целью которых является сохранение функции почек и улучшение контроля АГ. Однако мнения об эффективности этих вмешательств и показаниях к ним неоднозначны и скорее негативны.

Гломерулонефриты

Острый нефритический синдром у пожилых лиц может быть проявлением острого постстрептококкового нефрита, частота которого в возрасте старше 55 лет достигает 22,6%, либо быстропрогрессирующего ГН. При этом возможны все три иммунопатогенетических варианта быстропро-грессирующего ГН: иммунокомплексный, пауцииммунный и вызванный антителами к гломерулярной базальной мембране, причем первые два типа у пожилых лиц наблюдаются чаще.

Среди идиопатических хронических ГН в пожилом возрасте на первом месте стоит мембранозная нефропатия. Ее частота, по данным 549 биопсий, выполненных у пожилых больных с хроническими ГН с нефротиче-ским синдромом или с протеинурией нефротического уровня, составляет 54%. Болезнь минимальных изменений наблюдается в 12% случаев, мезан-гиально-пролиферативный ГН - в 9% и мембранопролиферативный ГН (МПГН) - также в 9% биоптатов [173].

Нефротический синдром

Не вызывает сомнения, что нефротический синдром в пожилом возрасте может быть обусловлен различными паранеопластическими поражениями почек, поэтому выявление мембранозной нефропатии у пожилых больных требует исключения прежде всего ее опухолевой природы. Нефротический синдром при болезни минимальных изменений в пожилом возрасте, как отмечено выше, в 9% случаев может развиваться в ассоциации с тубулоинтер-стициальным нефритом, обусловленным действием НПВС.

Важной причиной нефротического синдрома в пожилом возрасте является AL-амилоидоз. При этом у 40-68% больных он обусловлен парапротеине-мией, и исключать это заболевание необходимо абсолютно во всех случаях нефротического синдрома неясной природы в пожилом возрасте [173].

Приобретенные кисты почек

С возрастом в почках появляются приобретенные кисты, которые, как правило, относятся к категории простых кист. Простые кисты выявляются у 24% лиц старше 40 лет, которым в порядке обследования выполняется КТ брюшной полости. Если в возрастной группе от 15 до 20 лет при УЗИ простые кисты почек не выявляются, то в возрасте 70 лет и старше они обнаруживаются у 22% обследуемых [173]. По материалам аутопсий установлено, что более 50% лиц старше 50 лет имеют в почечной паренхиме по крайней мере одну кисту, а в возрасте более 90 лет одна киста или более обнаруживаются в 100% случаев.

Механизм образования приобретенных кист и формирования аутосомно-доминантного поликистоза почек различается. По данным микродиссекции дистальных канальцев почек взрослых, в возрасте старше 50 лет, в сравнении с 20-летним возрастом, увеличивается эктазия канальцев с образованием дивертикулов и микрокист. При этом кисты, как полагают, образуются вследствие прогрессирующей дилатации канальцевых дивертикулов с сужением их шеек, что в конечном счете приводит к их отделению от канальца. Важную роль в этом может играть прогрессирующий с возрастом тубулоинтерстициальный склероз [239].

Приобретенные кисты, как правило, имеют бессимптомное течение и нередко выявляются случайно при обследовании, часто при УЗИ, которое выполняется по другому поводу. В подавляющем большинстве случаев они визуализируются как простые кисты с гладкими стенками и ан-эхогенным содержимым, и их диагностика сомнений не вызывает. В сомнительных случаях или при выявлении сложных кист необходима КТ с контрастированием. Накопление в полости кисты контраста требует дальнейшего обследования на предмет опухоли почки. При множественных двусторонних приобретенных кистах может возникнуть необходимость дифференциальной диагностики с аутосомно-доминантным поликистозом почек. В отличие от последнего, для которого характерно увеличение размеров почек, приобретенные кисты выявляются в почках уменьшенных размеров. Они не сопровождаются также кистозными изменениями печени.

Приобретенные кисты чаще локализуются в нижнем полюсе, несколько реже - в верхнем и еще реже - в среднем сегменте почки. При больших размерах киста может вызывать чувство дискомфорта, тяжести в боку или тупой боли. Чаще, однако, боли связаны с другими причинами, например с нефролитиазом. Поэтому выявление кисты не является основанием для прекращения обследования и выяснения истинных причин боли. Описаны случаи макрогематурии вследствие аррозии сосуда в больших кистах, однако такие ситуации весьма редки, и чаще речь идет о сочетании гематурии, обусловленной другой причиной, и простой кисты почки.

При парапельвикальной локализации кисты иногда могут вызывать некоторое нарушение оттока из ЧЛС почки, что, как правило, выявляется при УЗИ или экскреторной урографии, но не сказывается на функции почек. В редких случаях простые кисты могут быть причиной ренинзависимой АГ, возникающей вследствие сегментарной ишемии почки в связи со сдавлением внутри-почечной артерии. Ренинзависимый характер гипертензии в таких случаях доказывается повышением активности ренина в венозной крови, оттекающей от почки. Удаление кисты приводит к нормализации АД. Другим редким, но весьма серьезным осложнением является инфицирование кисты, признаками которого являются лихорадка, боли и чувствительность при пальпации, часто в сочетании с реактивным плевральным выпотом. В таких случаях дифференциальный диагноз проводится с абсцессом почки [239].

Список литературы

На всякое повреждение почка отвечает адаптивными изменениями, эволюция которых может заканчиваться излечением с полным структурным и функциональным восстановлением органа либо формированием ХБП с прогрессирующим нефросклерозом и постепенным прекращением почечной функции. Механизмы прогрессирования ХБП были предметом интенсивных исследований второй половины XX в. Их итогом стал значительный прогресс в понимании путей, приводящих к излечению с восстановлением почечной функции либо к развитию нефросклероза. Правда, детерминанты, определяющие тот или иной путь эволюции почечного поражения, пока остаются неясными.

Излечение характеризуется восстановлением нормальной структуры и функции почки и присуще острым повреждениям, в первую очередь острому тубулонекрозу, при котором тяжело поврежденный канальцевый эпителий полностью замещается вновь образованным с восстановлением как целостности канальцевой стенки, так и ее функции. Излечение возможно и при ОПП вследствие ОИН или острого ГН. Развитие же прогрессирующей ХБП с неизбежным исходом в нефросклероз и тХПН является следствием хронических воздействий, как это имеет место при СД, артериальной гипертензии, хронических ГН, хронической нефротоксичности и других хронических повреждениях почек. Стадийность такого течения нашла отражение в современных классификациях ХБП. В настоящей главе изложены современные представления о механизмах, лежащих в основе прогрессирующего нефросклероза, и современные подходы к нефропротекции.

Структурная и функциональная адаптация почки к уменьшению массы действующих нефронов

В настоящее время не вызывает сомнения, что прогрессирование любых хронических заболеваний почек, независимо от их природы, определяется действием совокупности одних и тех же клеточных и молекулярных механизмов, которые с биологической точки зрения представляют комплекс процессов, направленных на репарацию тканей организма в ответ на их повреждение [1-3].

Отправной точкой для изучения этих механизмов стали клинические наблюдения, демонстрирующие неизбежность исхода любого заболевания почек в тХПН после уменьшении СКФ ниже некоторого критического уровня, даже если начальная активность болезни была подавлена. Особенно показательны в этом отношении случаи тяжелого ОПП, когда, казалось бы, достигается полная клинико-лабораторная ремиссия, которая, однако, спустя 5 лет и более сменяется развитием ХПН, при том, что какие-либо клинические признаки продолжавшегося повреждения почек отсутствовали [4, 5]. Это относится как к острому тубулонекрозу, так и к острому гломерулонеф-риту и ряду других заболеваний, особенностью которых является особая тяжесть первичного повреждения, приводящая к утрате части функционирующих нефронов, в то время как структура и функция остальных, сохранившихся нефронов полностью восстанавливается, так что с клинической точки зрения развивается полная ремиссия. И тем не менее состоявшаяся потеря части МДН запускает механизмы, следствием субклинического действия которых и является ХПН.

Клинические наблюдения 1970-х гг. показали также, что скорость падения почечной функции, оцениваемая по наклону прямой «величина, обратная креатинину сыворотки крови, - длительность болезни», не зависит от характера нефропатии, а определяется индивидуальными особенностями пациента и при отсутствии дополнительных событий в каждом конкретном случае индивидуальна и постоянна [6].

Клинические данные, таким образом, стали отправной точкой гипотезы, согласно которой в основе прогрессирования разных заболеваний почек лежат общие механизмы, не зависящие от первичной природы болезни. Именно это и легло в основу унифицирующей гипотезы, сформулированной B.M. Brenner и соавт., согласно которой прогрессирование любых заболеваний почек объясняется действием единых механизмов физиологической адаптации к уменьшению массы почечной паренхимы. Центральным положением этой гипотезы стало утверждение общего пути прогрессирования всех заболеваний почек через утрату части нефронов и адаптивный ответ оставшихся функционирующих нефронов, направленный на компенсацию потери МДН. Этот ответ, однако, приводит в конечном счете к гломеруло-склерозу и атрофии канальцев, следствием которых является дальнейшее уменьшение МДН, что еще более усугубляет и ускоряет процессы склерозирования с развитием терминальной уремии [7, 8].

Значение уменьшения МДН в инициации нефросклероза было доказано исследованиями 1970-1980-х гг., выполненных главным образом на животных после удаления части почечной паренхимы. Было установлено, что у крыс после односторонней нефрэктомии быстро повышается функция оставшейся единственной почки, так что через 2-3 нед после операции она достигает 70-85% уровня, который в предоперационном периоде обеспечивался двумя почками. Поскольку у взрослых грызунов образования новых нефронов не происходит, этот эффект мог рассматриваться только как результат усиления СКФ в оставшихся после нефрэктомии нефронах. Дальнейшее изучение этого вопроса с использованием микропункций и измерением внутригломе-рулярного давления показало, что выявленное компенсаторное увеличение СКФ отражает ее повышение в среднем на 83% в отдельных действующих нефронах, и это обусловлено увеличением скорости гломерулярного кровотока вследствие дилатации афферентной и эфферентной артериол. Возникающая таким образом гиперперфузия приводит к значимому повышению гидравлического давления в капиллярах клубочка и увеличению транскапиллярного градиента давления, которые обеспечивают 25-процентное увеличение СКФ в действующих нефронах. Коэффициент ультрафильтрации в этих условиях остается прежним, хотя позднее он может возрастать [9, 10].

В следующей серии экспериментов было показано, что удаление более значительной части почечной паренхимы приводит к еще более выраженному компенсаторному усилению СКФ в действующих нефронах. В частности после субтотальной нефрэктомии, то есть удаления ⁵ /₆ почечной ткани, СКФ в оставшихся нефронах возрастает более чем в 2 раза, что сопровождается значительным усилением интрагломерулярного плазмотока и существенным повышением внутриклубочкового давления. Артериолярная резистентность при этом снижается в 2 раза и даже более, причем преобладает дилатация афферентной артериолы [11]. Сравнение интенсивности выявленных гемодинамических сдвигов в разных моделях абляции почечной паренхимы позволило установить, что при одинаковом удалении ⁵ /₆ почечной паренхимы внутриклубочковое давление повышается значительнее, если уменьшение МДН сопровождается развитием системной артериальной гипертензии. Таким образом, был сделан вывод о роли трансмиссии высокого системного АД в повышении интрагломерулярного давления [12]. Что касается коэффициента ультрафильтрации, его изменения зависели от срока, прошедшего со времени операции, так что ко 2-й неделе он снижался, а далее, к 4-й неделе, возрастал. Повышение СКФ в действующих нефронах после удаления части почечной паренхимы получило название гломерулярной гиперфильтрации, а повышение внутриклубочкового давления - гло-мерулярной гипертензии.

У человека физиологический эффект уменьшения МДН мог быть оценен главным образом у здоровых доноров почки. Еще на ранних этапах развития клинической ТП было установлено, что СКФ по клиренсу инулина в оставшейся почке уже на 1-й неделе после односторонней нефрэктомии достигает 65-70% уровня, определявшегося у донора за 1 нед до операции. Эти данные были подтверждены и более поздними исследованиями. Так, метаанализ 48 исследований, включавших суммарно 2988 живых доноров почки, показал, что после изъятия почки расчетная СКФ в оставшейся единственной почке донора снижается в среднем только на 17 мл/мин, что позволяет полагать увеличение СКФ в ее действующих нефронах примерно на 30-40% [13].

Механизмы гемодинамически обусловленного повреждения почки

Адаптивное усиление гломерулярной перфузии с повышением внутри-клубочкового давления неизбежно сопряжено с напряжением и растяжением стенки гломерулярных капилляров, а тем самым и с растяжением, нарушением функции и повреждением всех трех основных типов клубочковых клеток - эндотелия, мезангиоцитов и подоцитов, что индуцирует комплекс клеточных и молекулярных механизмов, приводящих к гломерулосклерозу.

Эндотелий капилляров клубочка, как и в целом сосудистый эндотелий, выполняет ряд важных физиологических функций, образуя динамический барьер для клеток и белков крови, секретируя вазоактивные факторы (про-стациклин, NO, эндотелин), конвертируя ангиотензин I в ангиотензин II (AII) и экспрессируя молекулы клеточной адгезии. Эндотелий является тем первым слоем КФ, на который воздействуют механические силы, обусловленные гиперперфузией, что приводит к повреждению или активации эндотелиальных клеток с их отслойкой и оголением базальной мембраны. Последнее, в свою очередь, может индуцировать агрегацию тромбоцитов, отложение фибрина и интрагломерулярное образование тромбов [11, 14]. Формирующийся при этом сегментарный гломерулосклероз ранее связывали с очаговой облитерацией капиллярных петель, а интерстициальный фиброз - с потерей перитубулярных капилляров [3]. К настоящему времени, однако, установлено, что уменьшение числа капилляров в остаточной почке ассоциируется со снижением пролиферации эндотелиальных клеток и ограниченной экспрессией VEGF подоцитами и канальцевыми клетками, а также повышенной экспрессией почечным интерстицием антиангиогенно-го фактора тромбоспондина-1 [15]. По современным представлениям VEGF имеет важное значение для ангиогенеза, а также для выживания и трофики эндотелия. И снижение его экспрессии в остаточной почке позволяет объяснить, по крайней мере частично, уменьшение числа капилляров в остаточной почке недостаточностью восстановления гемодинамически поврежденного эндотелия. Это предположение нашло подтверждение на модели субтотальной нефрэктомии у крыс, у которых кратковременное введение VEGF способствовало ослаблению потери капилляров в остаточной почке [16].

Сохранение капилляров при этом ассоциировалось с тенденцией к ослаблению гломерулосклероза и существенному уменьшению депозиции в почечный интерстиций коллагена III типа, а также к улучшению почечной функции.

Эндотелиальные клетки несут на себе множество различных рецепторов, распознающих и отвечающих на сигналы, связанные с механическими воздействиями. В связи с этим полагают, что гиперперфузия может индуцировать изменения экспрессии генов, вовлеченных в воспаление, контроль клеточного цикла, апоптоз, тромбоз и оксидативный стресс [17-19]. Этот вопрос, однако, находится в стадии изучения.

Мезангиальные клетки тесно связаны с капиллярами клубочка и поэтому также подвергаются механическому воздействию. В опытах in vitro было доказано, что их ответ на изменения таких воздействий может способствовать воспалению и фиброзу. Их растяжение или напряжение индуцирует пролиферацию и синтез компонентов внеклеточного матрикса [20, 21]. Циклическое растяжение мезангиальных клеток стимулирует также синтез межклеточных молекул адгезии (ICAM-1), моноцитарного хемоаттрактантного протеина (MCP-1), TGF-β и его рецептора, а также соединительнотканного фактора роста (CTGF) [22, 23]. Циклическое растяжение активирует также РАС в культуре мезангиальных клеток, а AII может, в свою очередь, индуцировать синтез TGF-β [24]. Мезангиальные клетки, культивируемые в среде под давлением 50-60 мм рт.ст., что соответствует уровню гломеру-лярной гипертензии, более интенсивно синтезируют и секретируют внеклеточный матрикс в сравнении с культурой клеток при нормальном гломеру-лярном давлении 40-50 мм рт.ст. Воздействие давления на мезангиальные клетки стимулирует экспрессию ряда цитокинов, среди которых PDGF-B и MCP-1 [25].

Подоциты, по современным представлениям, играют важную роль в патогенезе разных заболеваний почек и в механизме прогрессирования ХБП [26]. Образуя наружный слой гломерулярного фильтра, они неизбежно подвержены воздействию гломерулярной гипертензии, развивающейся при уменьшении МДН. И к настоящему времени получены разнообразные данные, позволяющие рассматривать индуцируемое растяжением повреждение подоцитов как важный механизм, посредством которого адаптивные гемодинамические сдвиги при уменьшении МДН приводят к развитию нефросклероза.

Ответ подоцитов на гемодинамические воздействия был изучен в экспериментах in vitro. Так, растяжение подоцитарной клеточной мембраны приводило к активации вольтажзависимых калиевых каналов, а постоянное воздействие напряжения на культуру подоцитов тормозило их пролиферацию. Циклическое растяжение подоцитов, воспроизводящее физиологическое гемодинамическое воздействие на клубочек, вызывало реорганизацию актинового скелета подоцитов, их гипертрофию, а также усиление экспрессии ряда биологически важных медиаторов [3]. В других экспериментах с применением такого же воздействия было выявлено сопряженное с ним повышение продукции AII и TGF-β, а также усиление экспрессии 1-го субтипа рецепторов ангиотензина, что приводило к усилению AII-зависимого апоптоза [27].

К настоящему времени получен ряд убедительных данных о связи между уменьшением числа подоцитов и развитием гломерулосклероза. Признаки их повреждения выявляются уже через неделю после удаления ⁵ /₆ почечной паренхимы и через 6 мес после односторонней нефрэктомии [11, 28]. Показано также, что и у больных с ХБП, и в эксперименте после удаления ⁵ /₆ почечной паренхимы повышается количество подоцитов в моче, причем после субтотальной нефрэктомии их количество коррелирует с уровнем протеинурии и АД [26, 29]. На модели ⁵ /₆ нефрэктомии у крыс было показано также, что уменьшение тяжести повреждения клубочков, наблюдаемое на фоне введения 1,25-дигидроксивитамина D₃ , ассоциируется с сохранением числа подоцитов и с предупреждением их повреждения и гипертрофии [30].

Данные о связи между уменьшением числа подоцитов и развитием гломерулосклероза легли в основу гипотезы, согласно которой их прогрессирующая потеря приводит к образованию адгезий между оголенной базальной мембраной и париетальным эпителием, что, в свою очередь, может способствовать попаданию богатого белком гломерулярного фильтрата в окружающий почечный интерстиций с развитием интерстициального воспаления, еще более усиливающего уменьшение МДН [31, 32].

Клеточная инфильтрация остаточной почки как часть адаптивного ответа на уменьшение массы действующих нефронов

В остаточной почке после удаления ⁵ /₆ паренхимы при отсутствии очевидных иммунных стимулов выявляется клеточная инфильтрация, главным образом макрофагальная и, в меньшей степени, лимфоцитарная [33, 34]. Полагают, что она может быть следствием воздействия механических сил на эндотелиальные и мезангиальные клетки. Так, усиленная экспрессия молекул адгезии может способствовать выходу лейкоцитов из циркулятор-ного русла в мезангий, где они могут участвовать в механизме дальнейшего повреждения. Образованные таким образом клеточные инфильтраты могут становиться богатым источником различных цитокинов, которые, в свою очередь, влияют на другие инфильтрирующие лейкоциты, дендритные и почечные клетки, стимулируя их пролиферацию, продукцию компонентов внеклеточного матрикса и усиливая адгезивность эндотелия. В пользу такого предположения свидетельствует ряд данных, полученных как in vivo, так и in vitro. В частности, на модели реноваскулярной гипертензии было показано, что повышенная экспрессия молекул адгезии и TGF-β, а также клеточная инфильтрация наблюдаются только в почке, артерия которой не пережата, то есть в подвергающейся повышенному перфузионному давлению [35]. На модели субтотальной нефрэктомии выяснилось, что согласованное усиление экспрессии различных молекул адгезии, цитокинов, факторов роста в сочетании с макрофагальной инфильтрацией предшествует гломеруло-склерозу. Более того, оказалось, что нефропротекция с использованием иАПФ и БРА в этой модели ассоциируется с ингибицией повышенной экспрессии цитокинов и предупреждением макрофагальной инфильтрации почки [36].

Получены данные, доказывающие, что возникающая таким образом клеточная инфильтрация не является следствием повреждения почки, а участвует в механизме последнего. Так, в одном из исследований по этому поводу в многофакторном линейном регрессионном анализе была установлена роль макрофагальной гломерулярной инфильтрации остаточной почки как главного детерминанта расширения мезангиального матрикса и образования сращений между боуменовой капсулой и капиллярным клубочком [33]. Более того, у крыс лейкопения, индуцированная иррадиацией, тормозила начало повреждения клубочков после удаления почечной паренхимы. В таком же направлении действовала у экспериментальных животных и терапия иммуносупрессантами, в частности ММФ [3, 37].

Макрофагальная инфильтрация остаточной почки локализуется как в клубочках, так и в тубулоинтерстиции, причем тубулоинтерстициальная инфильтрация резко преобладает, что указывает на ее роль в формировании тубулоинтерстициального склероза [33]. Полагают, что инфильтрация интерстиция может быть следствием активации канальцевых и интерстици-альных клеток под влиянием цитокинов, высвобождающихся из клубочков, по мере их прохождения через канальцевую систему. Другим механизмом может быть привлечение в почечный интерстиций макрофагов и лимфоцитов вследствие стимуляции экспрессии канальцевым эпителием молекул адгезии и хемоаттрактантов, обусловленной усиленной канальцевой реабсорбцией профильтрованного белка [38]. Значение повышенной экспрессии канальцевым эпителием цитокинов было доказано в специальных экспериментальных исследованиях с использованием разного рода их антагонистов, а также противовоспалительных цитокинов [3].

Другой механизм формирования тубулоинтерстициального фиброза связан, как полагают, с трансдифференциацией канальцевого эпителия в миофибробласты [39].

Таким образом, к настоящему времени получено много разнообразных данных, согласно которым прямое повреждение клубочков, возникающее в результате гемодинамической адаптации к уменьшению МДН, индуцирует комплекс провоспалительных и профиброзирующих реакций, усугубляющих дальнейшее повреждение почки.

Негемодинамические механизмы прогрессирования хронической болезни почек

Центральная роль гемодинамической адаптации к повреждению почки в механизме прогрессирования ХБП не исключает значения других разнообразных факторов, прямо не связанных со сдвигами внутрипочечной гемодинамики. Специальное изучение этого вопроса показало, что важнейшую пусковую роль в развитии склероза как клубочков, так и тубулоинтерсти-ция и сосудов играет рассмотренное выше повреждение клеток, образующих эти почечные структуры. Это повреждение может индуцироваться не только обсуждавшимися в предыдущем разделе механизмами гемодинамической адаптации, но и другими, в частности воспалительными воздействиями, как это происходит при ГН, или нарушением метаболизма (например, при СД). Следствием таких воздействий, как и при уменьшении МДН, является усиление апоптоза и нарушение функции клеток с повышенной продукцией различных цитокинов и факторов роста, конечным результатом действия которых является формирование нефрофиброза [32].

В качестве одного из альтернативных механизмов стимуляции фиброзирующих факторов роста и цитокинов обсуждается гипоксия, стимулирующее действие которой на продукцию профиброзирующих цитокинов и факторов роста было показано в культуре клеток канальцевого эпителия и мезангиоцитов. На основании этих данных была предложена так называемая унифицирующая гипоксическая гипотеза, согласно которой основным фактором, определяющим процессы фиброгенеза в почке, является хроническая ишемия, которая неизбежно сопутствует гибели части почечной паренхимы и является следствием запустения и атрофии канальцев и перитубулярного капиллярного русла. По мнению авторов этой гипотезы, ишемия наряду с гиперперфузией и гиперфильтрацией непосредственно стимулирует процессы фиброза как в интерстиции, так и в клубочках. Более того, предполагается, что возникающая при уменьшении МДН внутри-клубочковая гипертензия играет важную роль не только через инициацию гиперфильтрации, но и через трансмиссию повышенного гломерулярного давления на эфферентные артериолы и далее на интерстиций, что ведет к дальнейшему повреждению и гибели оставшихся нефронов [40].

Высказывается также мысль, что гломерулосклероз может быть mal-адаптивным ответом на уменьшение МДН, который приводит к избыточной мезангиальной пролиферации и гиперпродукции соединительнотканного матрикса.

ГИПЕРТРОФИЯ

Наблюдения закономерного развития гипертрофии почки и специально гипертрофии клубочков после уменьшения массы почечной паренхимы инициировали специальные исследования, направленные на выяснение роли в прогрессировании болезней почек процессов, вовлеченных в развитие гипертрофии [41]. Веским основанием для углубленного изучения этого вопроса стали экспериментальные данные о прямой связи между размерами клубочков и развитием гломерулосклероза в остаточной почке, а также ряд клинических наблюдений. Так, отмечено, что гипертрофия клубочков предшествует развитию диабетического гломерулосклероза. Для такого редкого врожденного заболевания почек, как олигомеганефрония, которое проявляется появлением во взрослом возрасте протеинурии и почечной недостаточности, характерно уменьшение числа нефронов до 25% и более с гипертрофией клубочков и развитием фокального и сегментарного гломерулосклероза [3]. Изучение нефробиоптатов при идиопатиче-ском нефротическом синдроме у детей показало, что размеры клубочков при ФСГС существенно больше, чем при болезни минимальных изменений. Сходные особенности были обнаружены и у взрослых, у которых гломерулосклероз также закономерно ассоциировался с увеличением размеров клубочка [42-44].

Для более глубокого изучения этого вопроса были проведены сравнительные исследования на двух экспериментальных моделях уменьшения МДН. Одна из них представляла собой субтотальную нефрэктомию, для которой характерна гипертрофия остаточной почки. В другой модели, которая создавалась дренированием правого мочеточника в брюшную полость в сочетании с инфарцированием ² /₃ левой почки, несмотря на снижение почечной функции, гипертрофия почки не развивалась. При этом, хотя повышение гломерулярного давления и СКФ в действующих нефро-нах в обеих моделях были примерно одинаковыми, размеры клубочков и индекс склероза во второй модели оказались значимо меньше, чем после субтотальной нефрэктомии. Гломерулосклероз развивался только в модели с удалением ⁵ /₆ почечной паренхимы, причем он ассоциировался со значимой гипертрофией клубочка. В то же время во второй модели при той же степени интрагломерулярной гипертензии эти изменения были минимальными. Таким образом, была установлена связь между гипертрофией клубочка и его склерозом. Эта связь подтвердилась и в других экспериментах, в которых ингибиция гипертрофии клубочков после удаления ⁵ /₆ почечной паренхимы достигалась ограничением натрия в диете [3]. Приведенные данные легли в основу представления о более важном значении гломерулярной гипертрофии, нежели гломерулярной гипертен-зии, в механизме прогрессирования повреждения клубочков и развития гломерулосклероза [45-48].

Связь между гипертрофией клубочка и его склерозированием стала основанием для гипотезы, согласно которой увеличение размера клубочка является признаком действия факторов роста, стимулирующих, с одной стороны, его гипертрофию, а с другой - повышенное накопление в нем внеклеточного матрикса как субстрата гломерулосклероза [43, 46]. Растяжение капиллярной стенки, свойственное как увеличению объема и размеров клубочка при гипертрофии, так и адаптивной внутриклубочковой гипертензии в ответ на уменьшение МДН, неизбежно сопряжено с описанной выше реакцией эндотелиальных, мезангиальных и эпителиальных клеток и гиперпродукцией ими цитокинов и факторов роста, индуцирующих процессы гломерулосклероза (см. выше).

В завершение следует заключить, что совокупность накопленных к настоящему времени данных позволяет считать, что наряду с центральным пусковым механизмом гломерулосклероза, коим является гломерулярная гипертензия, гипертрофия клубочка и сопряженные с ней процессы во взаимодействии с другими факторами также имеют важное значение в патогенезе прогрессирующего поражения клубочков при ХБП [3]. Схематический механизм прогрессирования нефросклероза при ХПБ иллюстрирует рис. 4-1 (см. цв. вклейку)

Факторы и медиаторы прогрессирующего нефрофиброза

В настоящее время не вызывает сомнения, что независимо от первичных пусковых механизмов повышенная продукция ряда медиаторов клеточного ответа, цитокинов и факторов роста, таких как TGF-β1 PDGF, фактор роста фибробластов, инсулиноподобный фактор роста 1 и некоторых других, лежит в основе формирования гломерулосклероза и тубулоинтерстициаль-ного фиброза. И центральная роль в цепи событий, инициирующих и поддерживающих процессы нефросклероза, принадлежит AII [3, 32, 49-57].

АНГИОТЕНЗИН II

AII - основной эффектор РАС - продуцируется системно и локально в различных тканях, включая почки, сердце и стенки кровеносных сосудов, и играет центральную роль в гемодинамической адаптации к уменьшению МДН. Свое действие он осуществляет через рецепторы 1-го и 2-го субтипов (AT1 и AT2). Активация AT1-рецепторов приводит к вазоконстрик-ции, стимуляции роста и активации фибробластов и миоцитов. Через AT2-рецепторы АН вызывает вазодилатацию и антипролиферативный ответ, а также увеличивает апоптоз. Большинство повреждающих эффектов АН опосредовано через AT1-рецепторы. Последние представлены на многих клетках почки, в частности на мезангиоцитах, клубочковом и канальцевом эпителии, эндотелии, гладкомышечных клетках почечных сосудов, что предполагает его множественные внутрипочечные потенциальные эффекты [3, 58]. Внутрипочечная концентрация АН в тысячи раз больше, чем уровень циркулирующего II [53].

Известно, что при заболеваниях почек и ХПН внутрипочечная продукция AII усиливается. При этом наряду с давно известным действием на почечную гемодинамику он индуцирует и другие эффекты, непосредственно связанные с формированием нефросклероза [54, 56, 57, 59-61].

Гемодинамический эффект AII через действие на сосудистый тонус, в частности на модуляцию тонуса приносящей и выносящей артериол, способствует поддержанию клубочковой фильтрации в нефроне, а при уменьшении МДН - развитию внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации. В то же время, негемодинамические эффекты обеспечивают действие AII как мощного индуктора факторов роста.

Так, в экспериментах на изолированной перфузируемой почке было показано, что инфузия AII приводит к потере КФ избирательной проницаемости и вызывает протеинурию, которая может быть обусловлена сочетанием гемодинамического действия AII, приводящего к повышению внутриклу-бочкового давления, и прямым его влиянием на проницаемость КФ [62]. В опытах на трансгенных крысах без артериальной гипертензии выяснилось, что повышенная экспрессия на подоцитах AT1-рецепторов сопровождается альбуминурией и фокальным сегментарным гломерулосклерозом [63].

В опытах in vitro была продемонстрирована индукция AII пролиферации мезангиальных клеток и экспрессии ими TGF-β, что стимулировало синтез внеклеточного матрикса [64]. Этот фиброзирующий эффект AII был подтвержден экспериментами in vivo, в которых было установлено, что трансфекция в почку крысы генов ренина и ангиотензина человека в течение 7 дней приводит к гломерулярной экспансии экстрацеллюлярного матрикса [65].

Аккумуляция внеклеточного матрикса под влиянием AII еще более усиливается стимулируемой им продукцией эндотелиальными и гладкомышечными клетками PAI-1, что приводит к ингибиции металлопротеиназ и, таким образом, к угнетению деградации соединительнотканного матрикса [66].

Показано также, что AII может прямо индуцировать транскрипцию различных молекул адгезии и цитокинов, а также стимулировать активацию моноцитов непосредственно или через активацию ядерного фактора транскрипции NF-kB. Регулирующий транскрипцию многочисленных генов во многих тканях, в том числе в почках, NF-kB содержится в клеточной цитоплазме в неактивной форме. Его активация может прямо или опосредованно приводить к фиброзу. При этом прямой эффект состоит в стимуляции пролиферации фибробластов (непосредственно или опосредованно через факторы роста) с их последующей дифференциацией в миофибробласты, а непрямой - в индукции продукции канальцевым эпителием хемоаттрактантов (RANTES, MCP-1) и белков адгезии и связанной с этим моноцитарной и макрофагальной воспалительной инфильтрацией интерстиция c пoследующим формированием фиброза [67-69]. Наконец AII может осуществлять свой фиброгенный эффект через минералокортикоиды.

Следует отметить, что AII может оказывать и антифиброзирующий эффект, который реализуется через AT2-рецепторы. У трансгенных мышей усиленная экспрессия этих рецепторов сопровождалась снижением протеи-нурии и экспрессии TGF-β в клубочках почки, обычно наблюдаемых после удаления ⁵ /₆ почечной паренхимы [70, 71].

ТРАНСФОРМИРУЮЩИЙ ФАКТОР РОСТА β

В настоящее время не вызывает сомнения, что фиброз - это патологический процесс, приводящий к дисфункции и недостаточности органа. В основе его формирования лежит дисбаланс между чрезмерным накоплением внеклеточного матрикса и недостаточной его деградацией.

Накопление внеклеточного матрикса связано с продукцией уже упомянутых выше профибротических цитокинов, среди которых важнейшая роль в настоящее время придается TGF-β [54, 72-74]. Продуцируемый под влиянием NF-kB и Ang II TGF-β является мощным фиброгенным фактором, усиливающим синтез и подавляющим деградацию соединительнотканного матрикса. Установлено, что он прямо стимулирует синтез большинства молекул матрикса, в том числе фибронектина, коллагена III и IV типов, протеогликанов. Одновременно он блокирует деградацию матрикса, тормозя синтез протеаз и способствуя выработке их ингибиторов, индуцируя, в частности, продукцию PAI-1. Увеличение продукции TGF-β в почках продемонстрировано в разных экспериментальных моделях заболеваний почек, в частности при диабетической нефропатии и экспериментальном ГН, хронической трансплантационной нефропатии, а также при таких заболеваниях человека, как ГН, ВИЧ-нефропатия, хроническая трансплантационная нефропатия, диабетическая нефропатия [75-78].

Роль TGF-β в формировании фиброза весьма демонстративно выступает в экспериментах с трансфекцией гена TGF-β в почечную артерию, приводившей к фиброзу ипсилатеральной почки [79].

На модели субтотальной нефрэктомии показано 2-3-кратное повышение в остаточной почке уровня mRNA TGF-β, причем оно наблюдалось как в клубочках, так и в канальцах и в почечном интерстиции. Лечение иАПФ или БРА AT1 в таких случаях оказывало нефропротективный эффект, что сопровождалось снижением экспрессии TGF-β [36, 80]. Более того, у крыс, леченных иАПФ и БРА, степень гломерулосклероза тесно коррелировала с уровнем mRNA TGF-β [81].

Наконец разного рода вмешательства на экспериментальных животных и у человека, направленные на ингибицию эффектов TGF-β, обладали ренопротективным действием, снижая протеинурию и предупреждая АГ, а также уменьшая продукцию белков соединительнотканного матрикса и степень гломеруло- и интерстициального фиброза и в целом замедляя прогрессирование почечного поражения [82-85]. Получены также данные, позволяющие полагать, что частично TGF-β реализует свои эффекты через индукцию другого профибротического фактора - CTGF, повышенная экспрессия которого выявлена в почечных биоптатах при различных заболеваниях почек. На роль TGF-β в активации этого фактора указывают данные, демонстрирующие усиление его экспрессии на мезангиальных клетках и фибробластах под влиянием экзогенного TGF-β и ингибицию этого эффекта введением анти-TGF-β -антител [86].

АЛЬДОСТЕРОН

К настоящему времени накоплен ряд данных, позволяющих предполагать роль альдостерона в механизме нефросклероза. Указания на это были получены в ряде экспериментальных исследований. Так, на модели остаточной почки были отмечены гипертрофия надпочечников и гипер-альдостеронемия. Более того, было установлено, что введение животным с субтотальной нефрэктомией экзогенного альдостерона на фоне ингибиции РАС комбинацией иАПФ и блокаторов А^-рецепторов отменяет ренопротективный эффект последних [87]. Еще демонстративнее значение альдостерона было показано на животных, которым после субтотальной нефрэктомии удалялись надпочечники, после чего они получали заместительную терапию только глюкортикоидами. Лишение их таким образом минералокортикоидов сопровождалось менее тяжелыми изменениями остаточной почки в сравнении с наблюдавшимися у контрольных животных с интактными надпочечниками [88, 89]. Наконец на различных экспериментальных моделях: субтотальной нефрэктомии, диабетической нефропатии, радиационного нефрита и гипертонического нефросклероза, - было продемонстрировано торможение прогрессирования и даже регресс гломерулосклероза под влиянием спиронолактонов, применявшихся изолированно или в комбинации с ингибицией РАС [87, 90-93]. Ренопротективное значение антагонистов альдостерона, обычно в комбинации с иАПФ, отмечено и в некоторых весьма немногочисленных клинических исследованиях [94]. При этом использование блокатора рецепторов альдостерона эплеренона (eplerenone) при СД 2-го типа с МАУ приводило к более значительному снижению экскреции альбумина, чем применение иАПФ (62% против 45%), а максимальный антипротеину-рический эффект (74%) достигался при введении комбинации последних с эплереноном [95].

Полагают, что альдостерон может реализовать свой фиброзирующий эффект на почку посредством разных механизмов, которые включают гемодинамическое действие и способствуют пролиферации мезангиальных клеток, повышенной продукции свободных кислородных радикалов, а также PAI-1, TGF-β и CNGF [90, 91, 96].

Артериальная гипертония как фактор прогрессирования хронической болезни почек

Как уже обсуждалось в предыдущих главах, АГ является одновременно одним из весьма характерных признаков заболевания почек и фактором, повреждающим почечную паренхиму. Хорошо известно, что злокачественная АГ может приводить к тХПН вследствие гипертензивного нефросклероза или (реже) ТМА, но значение менее тяжелых форм АГ как причины ХБП пока остается предметом дискуссии.

Тем не менее еще в эпоху, предшествовавшую появлению современной эффективной гипотензивной терапии, было отмечено, что примерно у 40% больных с эссенциальной гипертонией может развиваться протеинурия, а примерно в 18% таких случаев возможна почечная недостаточность [97]. Связь между повышением АД и риском развития прогрессирующей почечной недостаточности с очевидностью продемонстрирована в ряде популя-ционных исследований [98-101]. В частности в одном из них, весьма демонстративном, она была подтверждена материалами 15-17-летних наблюдений 332 544 мужчин. Правда, данные этого исследования не позволяют с точностью судить о том, в какой мере повышение АД инициировало ХБП, а может быть, оно лишь ускорило течение уже предсуществовавшего заболевания почек. И все же в популяционных исследованиях было отмечено повышение уровня креатинина сыворотки крови у 10-20% пациентов с плохо контролируемой артериальной гипертензией, причем риск поражения почек был выше у афроамериканцев, у пожилых лиц и при систолическом АД выше 160 мм рт.ст. Именно такой уровень систолического давления сопровождался развитием почечной недостаточности у 2-5% пациентов в течение 10-15 лет. В то же время было продемонстрировано существенное уменьшение риска тХПН при снижении систолического АД на 20 мм рт. ст. [102]. Было показано также, что даже небольшое превышение порога АД, c которого диагностируется АГ, сопровождается повышением риска развития тХПН, в том числе и у лиц, у которых ранее указания на заболевание почек отсутствовали [98, 99, 103]. Роль артериальной гипертензии как фактора риска развития альбуминурии и дисфункции почек продемонстрирована также при СД 2-го типа [104].

Главной мишенью поражения при повышении АД в начальной стадии формирования гипертензивного нефросклероза являются почечные артерии и артериолы. При этом в артериях в условиях АГ развиваются склероз интимы и гипертрофия медии с сужением просвета сосуда, а в стенках артериол возникают инсудативные изменения с формированием гиалиноза, также приводящего к сужению просвета артериолы. Возникающая таким образом ишемия сама по себе стимулирует процессы фиброгенеза [40], в частности развитие гломерулосклероза, сменяющего ишемическое сморщивание коллапс капилляров клубочка. Следствием ишемии являются также и атрофия канальцев со склерозом интерстиция. Конечным результатом этих процессов является нефрофиброз с уменьшением МДН, что, в свою очередь, инициирует механизмы гемодинамической адаптации с развитием внутриклубочковой гипертензии и гипертрофии нефронов, усугубляющих и усиливающих гломерулосклероз [105].

Если при злокачественной артериальной гипертензии значение описанного механизма в формировании гипертензивного нефросклероза не вызывает сомнения, то его роль в инициации такого рода повреждения почек и в целом в инициации ХБП при менее тяжелых вариантах АГ пока окончательно не выяснена. В то же время не вызывает сомнения значение повышения АД в ускорении прогрессирования ХБП, что, как полагают, связано также, и даже в первую очередь, с трансмиссией системной гипертензии на капиллярное русло клубочка с развитием/усугублением внутригломерулярной гипертензии и формированием гломерулосклероза [7]. Значение такого механизма, в частности, может быть проиллюстрировано клиническими наблюдениями, в которых односторонний стеноз почечной артерии сочетался с развитием диабетического или ФСГС. Последний в таких случаях развивался только в нестенозированной почке и отсутствовал на стороне стеноза, защищавшего почку от интрагломерулярной гипертензии [106].

Таким образом, если роль АГ как фактора, инициирующего ХБП, во многом еще требует уточнения, то значение повышения АД в механизме прогрессирования нефропатий в настоящее время сомнения не вызывает. К настоящему времени общепризнано, что эффективная гипотензивная терапия способствует торможению прогрессирующего снижения функции почек как при диабетических, так и при недиабетических их поражениях [3, 107-115]. Следует отметить, однако, что оптимальный уровень АД, обеспечивающий наиболее высокую степень нефропротекции, в значительной мере зависит от взаимодействия между повреждающими эффектами АГ и протеинурии [3]. В специальных исследованиях, направленных на выяснение целевого уровня АД при проведении гипотензивной нефропротектив-ной терапии, было установлено, что торможение прогрессирования ХБП в условиях гипотензивной терапии зависит от уровня наблюдаемой при этом протеинурии. Так, в исследовании MDRD выяснилось, что замедление скорости прогрессирования ХБП, протекавшей с экскрецией белка ниже 3,0 г/сут, достигалось при целевом среднем АД ниже 98 мм рт.ст. (эквивалентно <130/85 мм рт.ст.), тогда как при протеинурии более 3,0 г/cут среднее целевое АД должно было быть ниже 92 мм рт.ст. (эквивалентно <125/75 мм рт.ст.) [116]. Эти данные, как и обобщение ряда других, привели к принятому в настоящему времени заключению, согласно которому у больных с выраженной протеинурией нефропротекция тем эффективнее, чем значительнее достигнутый у них гипотензивный эффект. Во всех случаях ХБП целевое АД рекомендуется поддерживать ниже 130/80 мм рт.ст., а при протеинурии более 1,0 г/сут предлагается даже его уровень ниже 125/75 мм рт.ст. [116, 117] (см. также ниже раздел «Нефропротективная терапия»).

Протеинурия и прогрессирование хронической болезни почек

Протеинурия является основным проявлением заболеваний почек, прежде всего гломерулярных. В течение многих лет она рассматривалась просто как маркер тяжести повреждения почек. И хотя уже давно внимание клиницистов привлекала связь между величиной экскреции белка и темпом прогрессирования заболеваний почек, лишь к концу XX столетия эта связь стала предметом специальных клинических и экспериментальных исследований. В настоящее время можно считать доказанным, что протеинурия, как и АГ, с одной стороны, является характерным проявлением ХБП, причем как ее симптомом, так и предиктором исхода, а с другой стороны, фактором, стимулирующим процессы нефросклероза. При этом доказано, что снижение экскреции белка с мочой способствует торможению прогрессирования нефропатий любой природы [3, 38, 118-122].

Связь между протеинурией и скоростью прогрессирования ХБП была с очевидностью показана в уже упоминавшемся выше исследовании MDRD, опубликованном в 1995 г. По данным этого исследования, уровень экскреции белка коррелирует со скоростью снижения функции почек, а уменьшение протеинурии ассоциируется с замедлением прогрессирования ХБП, причем этот эффект не зависит от понижения АД [116]. В 1996 г. опубликован метаанализ 17 клинических исследований, в которых была выявлена положительная корреляция между величиной протеинурии и степенью гло-мерулосклероза[123].

Значение тяжести протеинурии как важнейшего независимого предиктора исхода заболевания почек было продемонстрировано и в рандомизированных исследованиях, изучавших эффект иАПФ или БРА на течение ХБП как диабетической, так и недиабетической природы [124-126]. В результате этих исследований выяснилось, что степень снижения протеинурии к 4-6-му месяцу лечения, как и ее абсолютный уровень к этому сроку, является значимым и независимым предиктором дальнейшей динамики СКФ при любых нефропатиях [124, 127, 128]. При этом было установлено, что на каждый 1,0 г снижения экскреции белка темп падения СКФ замедляется на 1,0-2,0 мл/мин в год. Эти данные были подтверждены результатами метаанализа, обобщившего результаты наблюдений 1860 пациентов с недиабетической ХБП, согласно которым в условиях адекватной и эффективной гипотензивной терапии величина протеинурии является мощным и независимым предиктором исхода заболевания. Относительный риск двукратного повышения уровня креатинина сыворотки крови или развития тХПН составлял 5,6 на каждый 1 г cуточной экскреции белка [129]. Ряд отечественных исследований полностью согласуется с зарубежными результатами. Так, под руководством И.Е. Тареевой была выполнена серия исследований, с очевидностью демонстрирующих значение протеину-рии как предиктора прогрессирования хронических ГН и диабетической нефропатии [50-52].

Специальные исследования механизма повреждающего почку эффекта протеинурии были начаты с 1980-х гг., но и сегодня этот вопрос остается предметом углубленного изучения.

На первых этапах значение повышения проницаемости КФ для сывороточных белков в инициации гломеруло- и тубулоинтерстициального склероза было изучено в разнообразных экспериментах in vivo и in vitro. На модели значительной убыли МДН (после ⁵ /₆ нефрэктомии), когда гибель значительной части нефронов приводит к адаптивным гемодинамическим сдвигам с развитием интрагломерулярной гипертензии и гиперфильтрации, направленным на компенсацию части утраченной почечной функции, было продемонстрировано, что закономерно возникающая при этом протеинурия обусловлена как увеличением радиуса пор, то есть повреждением размер-селективной функции КФ, так и нарушением его заряд-селективной проницаемости. На ультраструктурном уровне этим нарушениям соответствуют вакуолизация подоцитов и оголение базальной мембраны вследствие отслойки от нее как подоцитов, так и клубочкового эндотелия. Отсюда был сделан вывод, что потеря селективной проницаемости КФ в остаточной почке связана, с одной стороны, со слущиванием подоцитов и эндотелия, оголением базальной мембраны и увеличением ее контакта с макромолекулами сыворотки крови, а с другой - с потерей анионных участков в lamina rara externa [3]. При этом важным медиатором нарушения селективной проницаемости КФ оказался AII, эффект которого зависел не столько от его действия на гемодинамику и увеличения фильтрационной фракции, сколько от прямого влияния на КФ [62].

Результаты других экспериментов позволили заключить, что транссудация белков плазмы крови в гломерулярный эндотелий и субэндотелиальное пространство может инициировать гиалиноз капилляров клубочка [130] с сужением их просвета вплоть до окклюзии. Метаанализ 57 экспериментальных исследований подтвердил положительную корреляцию между выраженностью протеинурии и степенью гломерулосклероза [3, 131].

На моделях протеинурических поражений почек было установлено, что накопление фильтрующихся сывороточных белков в мезангии приводит к активации мезангиальных клеток и стимуляции выработки ими белков соединительнотканного матрикса. При этом важная роль среди этих белков принадлежит липопротеинам и, особенно, ЛПНП, аккумуляция которых стимулирует мезангиальную пролиферацию, повышенную экспрессию ряда цитокинов и хемоаттрактантов (MCP-1, PDGF), а также синтез белка внеклеточного матрикса фибронектина [3]. Кроме того, выяснилось, что активация мезангиальных клеток, обусловленная прохождением макромолекул в мезангий, сопровождается гиперпродукцией свободных кислородных радикалов с индукцией провоспалительных и профиброзирующих механизмов [132]. Так, следствием оксидантного стресса является активация, с одной стороны, ядерного фактора транскрипции NF-kB мезангиоцитов, что индуцирует повышенную продукцию широкого спектра провоспалительных цитокинов, а с другой - TGF-β, индуцирующего усиленный синтез внеклеточного матрикса. Таким образом, накопление сывороточных белков в мезангии может стимулировать различные механизмы гломерулосклероза. А обусловленное этим дальнейшее повышение проницаемости КФ для белка может сопровождаться усугублением патологии клубочков, в частности структурным и функциональным повреждением подоцитов, что, в свою очередь, может еще более усиливать пассаж макромолекул через гломерулярный фильтр [120].

Следует отметить, однако, что прoтеинурия не может рассматриваться как главная или единственная детерминанта прогрессирующего гломерулосклероза. Так, оказалось, что в ряде экспериментальных моделей массивная протеинурия не сопровождается формированием гломеруло-склероза, тогда как в других он развивается и при отсутствии значительной альбуминурии [120]. Кроме того, экспериментально было установлено, что некоторые диетические и фармакологические воздействия могут приводить к снижению протеинурии, не влияя на прогрессирование склеротических изменений клубочков. В то же время применение липостатинов при пуромициновом нефротическом синдроме способствует коррекции гиперлипидемии и уменьшению гломерулосклероза, но не действует на протеинурию [120]. Таким образом, в настоящее время протеинурия не рассматривается однозначно как патогенетический фактор гломерулосклероза и признается в основном как маркер тяжести поражения клубочков.

В то же время можно считать доказанной роль протеинурии в формировании тубулоинтерстициального склероза [133, 134].

Связь между поражением тубулоинтерстиция и экскрецией белка уже многие годы привлекала внимание исследователей. Однако предметом пристального изучения она стала с 1970-1980-х гг., когда была продемонстрирована закономерность поражения кортикального тубулоинтерстиция при тяжелых гломерулопатиях [135-137]. В нашей стране это направление исследований развивали М.Я. Ратнер и В.В. Серов [137], по данным которых так называемый тубулоинтерстициальный компонент хронических ГН наиболее характерен для прогностически тяжелых нефротических и нефротически-гипертонических клинических вариантов этих заболеваний.

Была установлена закономерная связь между лимфомоноцитарной инфильтрацией кортикального интерстиция с последующим формированием тубулоинтерстициального склероза и тяжелым повреждением КФ, манифестирующего неселективной протеинурией. При этом обратил на себя внимание одинаковый клеточный состав кортикальных интерстициальных инфильтратов, который не зависел от характера гломерулярного заболевания. Эти данные послужили отправной точкой для первоначальной гипотезы, согласно которой поражение интерстиция при гломерулярных заболеваниях почек инициируется повышенной загрузкой нефрона профильтрованными белками крови и последующей перегрузкой реабсорбирующего их канальцевого эпителия [38]. Эта гипотеза нашла убедительные экспериментальные подтверждения и получила свое дальнейшее развитие благодаря специальным исследованиям, выявившим ряд механизмов, посредством которых протеинурия инициирует повреждение тубулоинтерстиция.

Изучение биоптатов почек крыс с доксирубициновым нефрозом и возрастной протеинурией выявило накопление профильтрованных белков в цитоплазме проксимального канальцевого эпителия с разрывами базальных мембран проксимальных канальцев и экстравазацией их содержимого в интерстиций, вслед за чем развивалось воспаление с повреждением тубулоинтерстиция и клубочков [38]. Закономерное развитие ОИН, интенсивность которого коррелировала с тяжестью протеинурии, была продемонстрирована также на моделях аминонуклеозидного нефротического синдрома [38] и перегрузочной протеинурии у крыс после односторонней нефрэктомии. При этом макрофагальная и лимфоцитарная инфильтрация выявлялась уже через 1 нед после начала альбуминовой перегрузки и значительно усиливалась к 4-й неделе [138].

В исследованиях in vitro было показано, что культивирование эпителия проксимальных канальцев в среде с возрастающим содержанием альбумина, IgG или трансферрина приводит к дозозависимому усилению секреции эндотелина-1, MCP-1, RANTES, IL-8 и фракталина [139-143]. Выяснилось также, что эта реакция эпителия сопровождается активацией ядерного фактора транскрипции NF-кВ, коррелирующей с концентрацией белка в культивирующей среде [141]. Кроме того, было установлено, что перечисленные медиаторы продуцируются базолатеральной мембраной канальцевого эпителия, и это позволило сделать вывод об их секреции под влиянием белковой нагрузки в тубулоинтерстиций со стимуляцией таким образом тубулоинтерстициального воспаления и фиброза [38]. Выяснилось, что контакт альбумина с канальцевыми клетками приводит к повышению внутриклеточного уровня свободных кислородных радикалов и активации различных клеточных ответов, в том числе пролиферации, а также индукции цитокинов и факторов роста. Получены также данные, позволяющие предполагать усиление апоптоза канальцевых клеток в условиях их экспозиции в среде с альбумином, хотя в других исследованиях таким влиянием на апоптоз обладали только высокомолекулярные, а отнюдь не низкомолекулярные белки плазмы крови [3]. Интерпретация приведенных выше данных, однако, встретила ряд возражений, главные из них сводятся к сомнениям в правомочности экстраполирования результатов не вполне физиологичных исследований in vitro на физиологическую ситуацию in vivo, а также к вопросу об идентификации профильтрованных белков плазмы, участвующих в почечном повреждении.

В разных сериях экспериментов было продемонстрировано, что таким эффектом могут обладать не только альбумин и Ig, но и связанные с альбумином свободные жирные кислоты, провоцирующие воспалительный ответ и индуцирующие апоптоз канальцевого эпителия, а также окисленные ЛПНП, а контакт канальцевых клеток с липопротеинами высокой плотности может индуцировать синтез этими клетками эндотелина-1 [144]. Рассматривалось и возможное действие на канальцевый эпителий и его профиброзирующий ответ таких факторов, как инсулиноподобный фактор роста-1, гепатоцитарный фактор роста и TGF-β, которые при протеинурии могут подвергаться ультрафильтрации в клубочках и далее оказывать свое действие на канальцевый эпителий. Наконец цитокины, образующиеся в процессе воспаления в клубочках, по мере их пассажа по нефрону также могут индуцировать воспалительный эффект [3, 75].

Продемонстрирована роль комплемента в механизме развития тубуло-интерстициальных изменений, ассоциированных с протеинурией. Так, на моделях перегрузочной протеинурии и аминонуклеозидного нефроза показано, что фильтрация компонентов комплемента C3 и C5b-9 в клубочках ассоциируется с повреждением тубулоинтерстиция. Оказалось, что его степень существенно уменьшается, если до развития протеинурии ингибирует-ся активация комплемента [145].

Результаты исследований in vitro полностью согласуются с данными, полученными in vivo. В модели перегрузочной протеинурии уже через 1 нед после повышения экскреции белка было установлено значительное увеличение содержания TGF-β в интерстиции и в проксимальном канальцевом эпителии, что ассоциировалось с усилением кортикального синтеза хемо-аттрактанта MCP-1 и модулятора воспаления остеопонтина [138]. Через 2 нед эксперимента выявлялся заметный нефрофиброз, сопровождавший дисрегуляцию белков почечного соединительнотканного матрикса с повышением уровня важнейших ингибиторов металлопротеиназ - PAI-1 и тканевого ингибитора протеиназ-1 (TIMP-1). В других экспериментах, в том числе на модели ⁵ /₆ нефрэктомии и нефрита Heymann, продемонстрировано, что накопление альбумина и IgG в проксимальном канальцевом эпителии предшествует лимфомоноцитарной инфильтрации интерстиция, причем инфильтраты локализуются в зонах проксимальных канальцев, аккумулирующих IgG, или вблизи интралюминальных белковых цилиндров, а проксимальные канальцевые клетки с позитивной окраской на IgG продуцируют остеопонтин [146].

Приведенные данные, таким образом, подтверждают гипотезу, согласно которой сывороточные белки, избыточно прошедшие через КФ и попадающие в канальцевую жидкость, подвергаясь далее усиленной канальцевой реабсорбции, инициируют тубулоинтерстициальное повреждение. По современным представлениям, реабсорбция белков начинается с рецептор-опосредованного эндоцитоза с кластеризацией лиганд-рецепторного комплекса в покрытые клатрином углубления на апикальной мембране проксимального канальцевого эпителия, дающие начало эндоцитарным пузырькам или эндосомам. Дальнейший процесс включает эндосомальную ацидификацию, необходимую для диссоциации рецепторов и реабсорбирующихся белков и лизосомальной деградации последних. При этом в реабсорбции больших количеств белка, в том числе транспортных белков, необходимых для реабсорбции витаминов и липидов, участвует взаимодействие тандема эндоцитарных рецепторов - мегалина и кубулина, обильно экспрессированных в щеточной кайме проксимальных канальцев. Белковая перегрузка проксимального канальцевого эпителия приводит к его активации и изменению фенотипа, который приобретает характер провоспалительного и начинает продуцировать цитоки-ны и хемокины, инициирующие тубулоинтерстициальное воспаление с последующим фиброзом интерстиция. Эти процессы осуществляются с участием свободных кислородных радикалов, активацией ядерного фактора транскрипции NF-kB и митоген-активируемой протеинкиназы [38, 121] (рис. 4-2).

Другими эффектами, сопряженными с нарушением проницаемости гломерулярного фильтра для белка, являются апоптоз канальцевых клеток и ультрафильтрация ряда цитокинов и факторов роста, которые также в определенной степени могут стимулировать процессы склероза интерстиция. Полагают также, что тубулоинтерстициальное повреждение может вызываться фильтрацией связанных с белками жирных кислот и окислительно-модифицированных ЛПНП.

Избыточный синтез этих или других вазоактивных или воспалительных субстанций вносит вклад в пролиферацию фибробластов и развитие интерстициального воспаления, что в конечном счете приводит к синтезу внеклеточного матрикса и рубцеванию органа. Существующее одновременно в связи с повреждением почки и снижением массы действующих нефронов усиление внутрипочечной продукции ангиотензина II ведет к усилению экспрессии в канальцевых клетках гена TGG-β1, индуцируя увеличение синтеза коллагена IV типа, то есть приводя к фиброгенезу

Тубулоинтерстициальный склероз и прогрессирование хронической болезни почек

В настоящее время можно считать доказанным, что не гломерулоскле-роз, а именно тубулоинтерстициальный фиброз играет решающую роль в механизме формирования и прогрессирования дисфункции почек и таким образом определяет развитие и прогрессирование ХПН [147, 148]. Связь тубулоинтерстициальных изменений с дисфункцией почек привлекала внимание ряда авторов еще в 1950-1960-х гг. [149, 150]. Однако она стала очевидной только после серии морфометрических исследований A. Bohle и соавт., выполненных на протяжении 1980-х гг. и доказавших, что при различных гломерулопатиях, в том числе при разных ГН, диабетической нефропатии, амилоидозе уровень сывороточного креатинина плазмы крови остается нормальным, если патологический процесс ограничивается лишь поражением клубочков, даже весьма тяжелым [135]. A. Bohle и соавт. установили, что при любых гломерулярных заболеваниях функция почек, оцениваемая по уровню креатинина сыворотки крови, клиренсу креатинина или инулина либо по величине эффективного почечного кровотока (клиренсу парааминогиппурата), тесно коррелирует со степенью склероза интерстиция и атрофии канальцев, возникающих в исходе воспаления тубулоинтерстиция. При этом между площадью кортикального интерстиция и уровнем креатинина в сыворотке крови имеется тесная положительная корреляция, а между тяжестью интерстициального фиброза и площадью поперечного сечения интертубулярных капилляров - значимая отрицательная корреляция, которая, по мнению авторов, отражает уменьшение числа интратубулярных капилляров по мере склерозирования интерстиция. Последнее, по мнению этих авторов, приводит к нарушению оттока крови из клубочков и развитию интрагломерулярной гипертензии с вторичным гломерулосклерозом [151].

Вопрос о механизмах нарушения функции почек при тубулоинтерстициальном склерозе до настоящего времени остается не вполне понятым. Наряду с изложенной выше гипотезой A. Bohle и соавт. обсуждаются также значение ишемии, обусловленной запустением капиллярного русла и стимулирующей процессы нефросклероза, обструкция канальцев с неизбежным при этом повышением интратубулярного давления и снижением клубочковой фильтрации, а также формирование так называемых атубулярных клубочков, возникающих вследствие их отсоединения от склерозирующихся и подвергающихся атрофии канальцев. Далее такие клубочки также атрофируются. Определенное значение придают возникающим при тубулоин-терстициальном фиброзе нарушению ауторегуляции почечного кровотока и снижению чувствительности механизма обратной канальцево-клубочковой связи [121].

Таким образом, в основе связи между протеинурией и прогрессированием ХБП лежит повреждающий эффект повышенного пассажа белков сыворотки через КФ с вторичным повреждением тубулоинтерстиция и исходом в тубулоинтерстициальный фиброз. Механизм последнего, однако, может не ограничиваться только процессами, инициируемыми усиленной канальцевой реабсорбцией избыточно фильтрующихся белков крови, и включать также другие патогенетические факторы. К последним относятся нарушения внутрипочечной гемодинамики, причем повреждать нефрон могут не только внутриклубочковая гипертензия, но и гипоперфузия клубочков, приводящая к снижению постгломерулярного кровотока и к ишемии канальцевого эпителия, стимулирующей тубулоинтерстициальный фиброз. Иммунологические механизмы повреждения клубочков могут вовлекать в патологический процесс также канальцевый аппарат. В определенных ситуациях медиаторы воспаления могут просачиваться из клубочков в мочевое пространство или проходить через мезангий в интерстиций, куда также могут мигрировать лейкоциты. Наконец деструкция клубочков с прилежащими канальцами может приводить к адаптивным изменениям сохранившихся нефронов с развитием свойственного такому процессу ту-булоинтерстициального повреждения [121].

Торможение прогрессирования хронической болезни почек, нефропротективная терапия

Терминальная ХПН может возникать вследствие прямого действия механизмов первичного почечного повреждения или быть обусловлена так называемым естественным прогрессированием ХБП с исходом в нефросклероз, что весьма характерно для большинства случаев хронической болезни почек, независимо от их этиологии. Естественное прогрессирование характеризуется постепенным и неуклонным уменьшением МДН, на что указывает снижение показателя СКФ, часто ассоциированное с усилением протеинурии, пороговый уровень которой при этом превышает 500 мг/сут. Следует отметить, однако, если снижение СКФ при ХБП является абсолютным и бесспорным признаком прогрессирования хронического заболевания почек, то протеинурия при некоторых прогрессирующих нефропатиях может отсутствовать, и в таких случаях признаком повреждения почки и его прогрессирования является стойкая умеренная альбуминурия, традиционно именуемая как МАУ. К этим заболеваниям, как показано в табл. 4-1, относятся диабетическая нефропатия в ранней стадии, в частности при СД 2-го типа, гипертонический нефросклероз, аутосомно-доминантный поли-кистоз почек, нефропатия, вызванная хроническим длительным применением нестероидных противовоспалительных препаратов, обструктивная нефропатия, большинство случаев de novo патологии трансплантированной почки [152].

В соответствии с современной концепцией первостепенного значения утраты МДН как фактора, инициирующего прогрессирующий нефросклероз (см. предыдущий раздел), естественное прогрессирование ХБП возникает только при значительном, более чем на 50% уменьшении массы функционирующей паренхимы почек, тогда как при менее тяжелом почечном повреждении и отсутствии факторов риска инициации или прогрессирования нефропатии (см. выше) оно не развивается. Так, односторонняя нефрэктомия у здоровых живых доноров почки обычно не ведет к прогрессирующему поражению оставшейся единственной почки. В то же время оно возможно у лиц, родившихся с единственной почкой или перенесших одностороннюю нефрэктомию в раннем возрасте, когда можно предполагать также сопутствующее повреждение функционирующей единственной почки. Точно так же естественное прогрессирование ХБП возможно в случаях, когда у пациента с единственной почкой развиваются артериальная гипертензия, гиперлипидемия, СД [152-154]. На связь между степенью убыли МДН и естественным прогрессированием ХБП указывают также результаты ряда эпидемиологических исследований, согласно которым при всей вариабельности скорости прогрессирования нефропатии в рамках одной и той же ее стадии исход в тХПН наиболее характерен именно для больных с Шб и IV стадиями болезни, когда СКФ снижена до 45 мл/мин и более [32].

НЕФРОПРОТЕКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ

Для торможения естественного прогрессирования ХБП применяется нефропротективное лечение, повсеместное внедрение которого является одной из важнейших задач современного здравоохранения. Отдаляя сроки наступления тХПН и продлевая тем самым жизнь пациента без ЗПТ, это лечение имеет существенное медицинское и социальное значение. Последнее определяется прежде всего тем, что наблюдаемый в течение последних 20 лет неуклонный рост числа больных с тХПН (см. главу 2, раздел «Эпидемиология хронической болезни почек») неизбежно сопряжен со значительными и непрерывно возрастающими расходами на ЗПТ. Так, по имеющимся прогнозам, затраты на ЗПТ в США к 2030 г. могут превысить 52 млрд долларов.

В Великобритании в настоящее время они составляют около 2% всего бюджета здравоохранения. А по предварительным расчетам, в 2010 г. в целом в мире расходы на ЗПТ нуждающихся в ней к этому времени более 2 млн чел. превысят 1 трлн долларов [32, 155].

Современная нефропротективная терапия основана на концепции универсальности патогенетических механизмов прогрессирования нефроскле-роза, независимо от его природы. А учитывая доказанную связь между снижением функции почек и сердечно-сосудистыми заболеваниями, она одновременно оказывает и кардиопротективный эффект.

Применение нефропротекции ни в коей мере не отменяет необходимости патогенетической или этиотропной терапии, если к таковым есть показания. Но если патогенетическая терапия показана главным образом при ХБП I и II стадий и определяется характером заболевания, то нефропротективное лечение, направленное на торможение естественного прогрессирования нефропатии, является основным подходом к терапии практически любой ХБП, начиная с ее III стадии. Правда, в аспекте накопленных к настоящему времени данных о значительных межиндивидуальных различиях в скорости прогрессирования этой стадии ХБП, ряд авторов считает возможным воздержаться от нефропротективной терапии даже в III стадии у пациентов с низким риском развития тХПН. Это относится к лицам с нормально функционирующей единственной почкой при отсутствии факторов риска ее повреждения, к больным с наследственным нефритом или болезнью тонких мембран, если заболевание у них проявляется только микрогематурией и не сопровождается АГ, а также к пожилым лицам с уровнем креатинина в сыворотке крови от 115 до 170 мкмоль/л при весьма умеренной протеинурии (менее 1,0 г/cут) и отсутствии других факторов риска прогрессирования (см. выше), притом что функция почек у таких пациентов остается стабильной по крайней мере в течение 1 года [152].

Как обсуждалось в предыдущем разделе, по современным представлениям важнейшие модифицируемые механизмы (факторы риска) естественного прогрессирования ХБП реализуются через АГ и протеинурию. Поэтому первостепенными составляющими нефропротективной терапии являются воздействия, направленные на контроль АД и уменьшение про-теинурии, причем важнейшую роль в этом играет фармакологическая блокада внутрипочечной РАС, активация которой имеет непосредственное и ключевое значение в механизме формирования нефросклероза (см. выше). Таким образом, нефропротективная терапия предполагает обязательное использование иАПФ и (или) блокаторов рецепторов к AII (БРА) и нацелена на максимально возможное снижение протеинурии (идеально до уровня ниже 500 мг/сут) и замедление скорости снижения СКФ (идеально до величины около 1 мл/мин в год, что соответствует темп возрастного снижения СКФ). В табл. 4-2 перечислены рекомендации, нацеленные на торможение прогрессирования ХБП, разделенные в зависимости от их доказанности на два уровня. К первому уровню отнесены рекомендации, нефропротективная действенность которых бесспорно доказана в одном или нескольких рандомизированных клинических исследованиях. В перечень рекомендаций второго уровня включены те из них, которые базируются на вторичном анализе рандомизированных исследований первого уровня или ситуациях, в которых рандомизированные клинические исследования продемонстрировали влияние на протеинурию, но не на снижение СКФ, либо рандомизированные клинические исследования, послужившие основанием для соответствующего вывода, отличаясь высоким качеством, недостаточны по объему исследования [152].

Контроль артериального давления

АГ, как уже отмечалось выше (см. главы 1 и 3), характерна для большинства случаев ХБП, причем ее частота значимо возрастает по мере утяжеления стадии болезни. Значение контроля АГ для замедления прогрессирования ХБП, как и для предупреждения осложняющих ее кардиоваскулярных заболеваний, к настоящему времени бесспорно доказано разнообразными,

в том числе рандомизированными клиническими исследованиями [3, 154, 156, 157]. Их результатом стал вывод, согласно которому оптимальным, а следовательно, целевым для торможения прогрессирования ХБП и профилактики кардиоваскулярных осложнений является уровень АД не выше 130/80 мм рт.ст. (при измерении в положении сидя). При этом основное значение придается показателю систолического АД, величина которого, в отличие от диастолического, тесно коррелирует с темпом снижения СКФ. В то же время некоторые авторы, также исходя из результатов ряда рандомизированных исследований, считают оптимальным более низкое значение целевого АД, при котором систолическое давление не превышает 120 мм рт. ст., при условии, что такое снижение хорошо переносится пациентом и не сопровождается появлением слабости, неприятных ощущений в голове, тахикардии, снижением функции почек [152].

Уровень АД 120 мм рт.ст. и ниже имеет особое значение у пациентов с умеренной или выраженной протеинурией, поскольку, как обсуждалось в предыдущем разделе настоящей главы, нефропротективный эффект контроля АД тем заметнее, чем значительнее экскреция белка. Соответственно при протеинурии более 1 г/сут рекомендуемый целевой уровень АД, по мнению большинства авторов, не превышает 125/75 мм рт.ст.

Для достижения целевого АД может использоваться достаточно широкий спектр современных антигипертензивных препаратов, причем следует иметь в виду, что, как правило, это требует их комбинации, ибо монотерапия АГ при ХБП чаще всего не дает необходимого гипотензивного эффекта. Для решения этой задачи приходится применять комбинацию из двух и более ЛП, причем с разными механизмами действия, и важную роль в такой комбинации играют диуретики (см. ниже).

Фармакологическая ингибиция внутрипочечной ренин-ангиотензинной системы

Фармакологическая ингибиция внутрипочечной РАС рекомендуется в настоящее время как терапия первого ряда у всех больных с ХБП, ибо она не только обеспечивает гипотензивный эффект, но и действует непосредственно на клеточные и молекулярные механизмы нефро- и ангиосклероза (см. выше). Именно поэтому иАПФ и блокаторы ATI-рецепторов AII (БРА) должны назначаться при ХБП даже при отсутствии АГ. Их нефропротек-тивный эффект был доказан разнообразными контролируемыми многоцентровыми исследованиями, выполненными на разных популяциях больных с диабетическими и недиабетическими поражениями почек (EUCLID, REIN, CAPTOPRIL, MICROHOPE AIPRI, RENAAL, IDNT, IRMA-2, NIDDM и др.), скорость прогрессирования которых в условиях ингибиции внутрипочечной РАС снижалась на 20-48%, что ассоциировалось со снижением риска сердечно-сосудистых осложнений.

Важным компонентом действия иАПФ и БРА, неизбежно сопряженным с рено- и кардиопротективным эффектом, является обратимое снижение СКФ в действующих нефронах, что обусловлено вызываемым этими препаратами снижением тонуса преимущественно эфферентной артериолы с падением фильтрационного давления в клубочке и ослаблением таким образом одного из важнейших механизмов гломерулосклероза - гиперфильтрации (рис. 4-3; см. цв. вклейку). Соответственно при назначении иАПФ или БРА показатель СКФ может временно (до достижения гемодинамической адаптации) снижаться (максимально примерно на 30%) с последующим восстановлением до исходного уровня в течение максимально примерно 1 мес. Этот эффект, хотя и транзиторный, ограничивает применение этих препаратов у ряда реципиентов трансплантированной почки, а также у больных с ХБП IV стадии, когда их назначение может способствовать хотя и обратимому, но иногда клинически весьма значимому снижению функции почек, как это описано в предыдущей главе у пациентки с атеросклеротической реноваскулярной болезнью почек. Вследствие снижения функции почек, а также вызываемого иАПФ и БРА гипоренинемического гипоальдостеронизма у упомянутых пациентов усиливается риск гиперкалиемии, а иногда даже возникает необходимость преждевременного диализа. Именно поэтому в таких случаях необходим строгий контроль динамики состояния пациента, СКФ, уровней калия плазмы и креатинина сыворотки крови, а лечение иАПФ или БРА следует начинать с их минимальных доз с последующим повышением последних до терапевтических (титрование дозы) под контролем динамики креатинина и калия крови. Для предупреждения гиперкалиемии рекомендуются ограничение калия в диете и назначение диуретиков. С этой же целью при отсутствии АГ может назначаться натрия гидрокарбонат (Натрия бикарбонат*).

Серьезным осложнением терапии иАПФ и БРА является острая почечная недостаточность, вплоть до развития анурии, возникающая при двустороннем гемодинамически значимом стенозе магистральных почечных артерий (одностороннем в случаях трансплантированной почки). Развиваясь по тому же, только что описанному выше, механизму, в случаях запоздалой диагностики и (или) при наличии предрасполагающих факторов она может привести к развитию тХПН, что резко ухудшает состояние больных и прогноз заболевания. Именно поэтому при ишемической болезни почек или подозрении на нее иАПФ и БРА противопоказаны, а учитывая часто совершенно латентное течение атеросклеротического поражения почечных артерий, вследствие чего оно длительно остается нераспознанным, всем пожилым пациентам с распространенным атеросклерозом и (или) СД 2-го типа эти препараты должны назначаться с осторожностью, с обязательным регулярным контролем (не реже 1 раза в 7-10 дней) уровня калия и креатинина крови.

Препаратами первой линии при нефропротекции и гипотензивной терапии практически у всех больных с ХБП как диабетической, так и недиабетической природы являются иАПФ. При этом ряд авторов предпочитают иАПФ как препараты, обладающие более значительным по сравнению с БРА кардиопротективным эффектом [152].

Как уже было отмечено выше, нефропротективный эффект иАПФ оказывается существенно заметнее при снижении систолического АД до 120 мм рт.ст. и ниже. Кроме того, он может быть усилен применением диеты со сниженным содержанием белка (см. ниже) и ограничением поваренной соли, причем последнее вообще является важным условием эффекта гипотензивной терапии у подавляющего большинства больных с ХБП. Комбинация с диуретиками и статинами также усиливает нефропротективное действие иАПФ.

Могут применяться в любой стадии ХБП, но бесспорно показаны начиная с III стадии иАПФ. При этом в IV стадии ХБП, то есть при снижении СКФ до 15-29 мл/мин, они должны применяться с изложенными выше предосторожностями.

Одним из вопросов, нередко возникающих в практике при назначении иАПФ, является выбор конкретного лекарственного препарата. В связи с этим следует сказать, что в настоящее время отсутствуют убедительные доказательства преимуществ ренопротективной или гипотензивной эффективности одного определенного иАПФ перед другими. Ряд авторов, однако, полагает, что известное предпочтение может быть отдано рамиприлу и беназеприлу как имеющим относительно продолжительный период полувыведения и обладающим значительной ингибицией тканевого АПФ - наиболее важного компонента локальной РАС [152].

Важным аспектом применения иАПФ является их дозирование. Показано, что повышение дозы этих препаратов до максимально переносимой усиливает их антипротеинурический эффект (см. ниже) и снижает вероятность «ускользания» от альдостерона (повышения уровня альдостерона плазмы крови на фоне терапии иАПФ), снижающего нефропротективное действие иАПФ [158].

Наибольший эффект иАПФ может быть достигнут у гомозигот с I-поли-морфизмом гена АПФ [159].

Блокаторы рецепторов к ангиотензину (БРА) как нефропротективная и гипотензивная терапия первой линии при ХБП рекомендуется большинством авторов лишь в случаях плохой переносимости иАПФ. Кроме того, они предпочтительнее при угрозе гиперкалиемии, риск которой при применении БРА несколько ниже, чем в условиях действия иАПФ.

Максимально переносимая доза БРА рекомендуется для достижения максимального антипротеинурического эффекта и для оптимизации регрессии гипертрофии левого желудочка [158].

Наибольший эффект БРА может быть достигнут у гомозигот с D-деле-цией - гена АПФ.

Комбинация ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II

Вопрос о целесообразности сочетанного использования иАПФ и БРА до настоящего времени не имеет однозначного решения. Тем не менее все большую популярность приобретает точка зрения, согласно которой такая комбинация в сравнении с изолированным их применением дает более значительный антипротеинурический эффект. Это было продемонстрировано в ряде публикаций [160] и доказано, правда, лишь в единственном по этому вопросу длительном рандомизированном исследовании COOPERATE [161].

С другой стороны, заслуживают внимания данные другого исследования (ONTARGET), согласно которым комбинация иАПФ и БРА, хотя и дает более значительный гипотензивный эффект в сравнении с их изолированным применением, усиливает риск прогрессирования ХБП, оцененный по достижении почечной конечной точки. Этот эффект, как полагают, может быть следствием неблагоприятного действия избыточного снижения АД при тяжелой атеросклеротической реноваскулярной болезни. Таким образом, хотя сочетанное применение иАПФ и БРА может давать более заметный не-фропротективный эффект, снижая протеинурию значительнее, чем при их изолированном использовании, тем не менее назначение такой комбинации больным с признаками распространенного атеросклеротического процесса требует большой осторожности (см. выше).

Ингибиторы ренина

Прямой ингибитор ренина алискирен относится к числу препаратов, хорошо переносимых и весьма перспективных для нефропротекции. В специальном исследовании «Алискирен в оценке протеинурии при диабете» (AVOID) было установлено, что его комбинация с лозартаном дает более значительный и независимый от гипотензивного антипротеинурический эффект в сравнении с изолированным применением лозартана.

Блокаторы кальциевых каналов

БКК не являются препаратами первой линии при нефропротекции и могут применяться только как дополнение к иАПФ при отсутствии достаточного гипотензивного эффекта. Имеющиеся на сегодня данные позволяют считать, что торможение прогрессирования нефропатий возможно только при использовании недигидропиридиновых БКК (верапамил, дилтиазем), тогда как показания к применению дигидропиридиновых БКК (нифедипина пролонгированного действия, амлодипина, нитрендипина, фелодипина и др.) определяются лишь необходимостью усиления гипотензивного эффекта, не достигаемого иным путем. Этот вывод мотивируется данными, демонстрирующими, что хотя дигидропиридиновые БКК и снижают АД значительнее, чем иАПФ или β-блокаторы, тем не менее их применение при гипертоническом нефросклерозе сопровождается ускоренным снижением показателя СКФ, что способствует сокращению срока до удвоения уровня креатинина сыворотки крови и (или) развития тХПН. Очевидные доказательства отсутствия нефропротективного действия дигидропиридиновых БКК получены в исследовании REIN-2, в котором больных с недиабетическими болезнями почек, протекавшими с протеинурией, рандомизировали в зависимости от уровня целевого АД (обычного или сниженного), причем низкое АД достигалось применением дигидропиридинового БКК фелодипина. Оказалось, что в условиях достигнутого таким образом низкого АД темп снижения СКФ и уровень протеинурии не отличались от таковых от наблюдавшихся у больных с обычным целевым уровнем АД, что можно было объяснить дилатацией в условиях действия фелодипина афферентных артериол и, следовательно, отсутствием снижения внутриклубочковой гипертензии. Таким образом, при проведении нефропротективной терапии рекомендуется избегать дигидропиридиновых БКК, и в то же время, учитывая их высокую гипотензивную эффективность, они должны назначаться у больных с высоким АД, если оно не поддается иной коррекции, что имеет важное значение для снижения кардиоваскулярного риска [158].

Антипротеинурическая терапия

Основным подходом к снижению протеинурии в рамках нефропротективной терапии при любой ХБП является фармакологическая ингибиция внутрипочечной РАС [127, 162]. Однако изолированное применение только иАПФ или БРА редко дает должный антипротеинурический эффект. Для его усиления требуются более высокие, чем при гипотензивной терапии, дозы этих препаратов, причем их антипротеинурический эффект может быть еще более усилен назначением диеты с ограничением поваренной соли и (или) добавлением диуретиков [163-165]. И в настоящее время многие авторы, как было отмечено выше, разделяют точку зрения, согласно которой более полный антипротеинурический эффект достигается комбинацией иАПФ и БРА, и этот эффект не зависит от их гипотензивного действия [160, 166].

Данные о важной роли протеинурии в механизме прогрессирующего нефросклероза (см. выше), с одной стороны, и представления о бесспорной эффективности лечения ряда непочечных заболеваний путем комбинации различных воздействий, направленных на одну и ту же цель, с другой стороны, послужили отправной точкой для идеи максимальной нефропротекции при ХБП, протекающей с выраженной протеинурией. С этой целью предложен мультимодальный подход, который предполагает использование комбинации различных классов препаратов, способных уменьшать про-теинурию. Помимо иАПФ и БРА, такими препаратами являются недигидропиридиновые БКК и гидроксиметил-глютарил-CoA-ингибиторы (ста-тины), способные уменьшать экскрецию белка независимо от их основных эффектов - соответственно антигипертензивного и гиполипидемического [167, 168]. Идея такого мультимодального подхода, сформулированная в начале 2000-х гг. G. Remuzzi и его коллегами и обозначенная ими как программа Remission Clinic (клиника ремиссии), была подсказана отдельными клиническими наблюдениями, подтверждена в эксперименте [169] и далее оценена в специальном клиническом исследовании, включавшем 56 больных с диабетическими и недиабетическими заболеваниями почек, прослеженных в течение 6 лет. При этом пациенты, имевшие показания к патогенетической терапии или у которых можно было ожидать спонтанную ремиссию заболевания, в исследование не включались. Возраст больных в среднем составил 53,6±15,2 года. К началу исследования суточная экскреция белка у всех 56 больных достигала 3,0 г и более, притом что все они к началу исследования в течение не менее 6 мес получали иАПФ или БРА. Систолическое АД в среднем составляло 144±22 мм рт.ст., диастолическое - 85±11,8 мм рт.ст. СКФ, рассчитанная по формуле Кокрофта-Голта, находилась в диапазоне 60-87 мл/мин и в среднем была равна 72,7±32,3 мл/мин. У всех больных был применен мультимодальный подход, включавший последовательное назначение антипротеинурических препаратов путем постепенного добавления каждого нового класса и титрования дозы. Лечение во всех случаях начиналась с рамиприла в дозе 5 мг/cут, который назначался после отмены любых других препаратов иАПФ или БРА. Точно так же к началу лечения отменялись антагонисты альдостерона или другие калийсбе-регающие диуретики. При нормальной переносимости рамиприла его доза повышалась до 10 мг/сут, а через месяц после начала терапии добавлялся лозартан в начальной дозе 50 мг/сут с последующим повышением дозы (при отсутствии побочных эффектов) вдвое - до 100 мг/сут. Комбинированная (двойная) блокада РАС проводилась затем постоянно под контролем переносимости, и доза рамиприла варьировала при этом от 2,5 до 20 мг/сут, а доза лозартана - от 50 до 200 мг/сут. С самого начала всем больным назначалась диета с ограничением поваренной соли и белка (0,8 г на 1 кг массы тела). К 3 мес лечения пациентам, не имевшим брадикардии (частота пульса >60 в минуту) и не получавшим β-блокаторы, назначался недигидропири-диновый антагонист Са-каналов верапамил в начальной дозе 80 мг, которая при хорошей переносимости препарата повышалась до 120 мг/сут. Спустя еще 3 мес назначался аторвастатин в дозе 10 мг/сут, которая при хорошей переносимости препарата повышалась до 20 мг/сут.

Целевым считали АД не выше 120/80 мм рт.ст. при условии, что низкое АД не имело клинической симптоматики. Для достижения целевого АД на протяжении всего срока наблюдения применялись диуретики, эффективные также для предупреждения гиперкалиемии и (или) контроля отеков.

При этом при уровне креатинина в сыворотке крови ниже 124 мкмоль/л назначался гидрохлортиазид, а при более высоких его значениях - петлевые диуретики. В качестве второй линии гипотензивной терапии применялись антиадренергические препараты. Дигидропиридиновые БКК назначались только в случаях, когда на фоне всей остальной терапии АД превышало 130/90 мм рт.ст. Миноксидил применяли только как терапию спасения.

Условием проведения описанной терапии было отсутствие гиперкалие-мии (К плазмы менее 6,0 ммоль/л). Динамику состояния пациентов оценивали через 1, 2 мес после начала программы лечения и далее каждые 3-6 мес. Кроме того, дополнительные обследования назначались через 7-10 дней после каждого нового назначения. Лечение аторвастатином контролировалось ежемесячно по уровню в крови аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланин-аминотрансферазы (АЛТ) и креатинфосфокиназы.

Наряду с уже отмеченным выше целевым АД ниже 120/80 мм рт.ст. в качестве целевых параметров рассматривались также суточная протеинурия 0,3 г, уровень гликозилированного гемоглобина (HbA_1c ) при СД - <7,5%, общий холестерин крови - <200 мг%.

В группу сравнения были включены также 56 больных (исторический контроль), подобранных как «случай-контроль» (соответственно методике match-cohort study) из числа пациентов, участвовавших ранее в исследованиях REIN и REIN-2 и получавших лишь рамиприл и обычную терапию, направленную на достижение целевого АД, причем стремились к уровню диастолического давления ниже 90 мм рт.ст. Исходные характеристики этой группы были полностью сопоставимыми с таковыми в основной группе.

Анализ результатов показал, что темп снижения СКФ в группе пациентов, получавших мультимодальную терапию, был значимо ниже, чем в группе сравнения. При медиане длительности наблюдения 4 года она составляла соответственно -0,17 и -0,56 мл/мин на 1,73 м² (р <0,0001). Кумулятивная частота тХПН при этом оказалась равной 3,6% против 30,4% в группе сравнения. Уровень АД, холестерина крови и экскреции белка у лечившихся по программе Remission Clinic также был значимо ниже, чем в группе сравнения. При этом у половины больных из числа тех, у кого на обычной терапии следовало ожидать исхода в тХПН, удалось достигнуть ремиссии или регрессии заболевания. Важным аспектом эффекта терапии было снижение протеинурии, которое оказалось независимым предиктором замедления падения СКФ и исхода в тХПН. Хотя ответ на терапию у больных с СД, особенно 2-го типа, оказался более слабым, чем у пациентов с недиабетическими нефропатиями, авторы отметили успех терапии и у этой сложной категории больных, у которых, по их мнению, нефропротективный подход должен применяться как можно раньше.

Малобелковая диета

Малобелковая диета, в основе которой лежит умеренное снижение содержания белка в пище (с 1,0-1,5 г на 1 кг веса в сутки у здорового человека до 0,6-0,8 г/кг), способствует замедлению темпов снижения СКФ, особенно при протеинурии более 1,0 г/сут. Кроме того, такое ограничение потребления белка тормозит прогрессирование протеинурии, причем даже у пациентов с небольшой экскрецией белка, но особые преимущества оно дает у больных с гломерулярными заболеваниями почек [128, 170-178]. Уменьшению про-теинурии также способствует замена белка животного происхождения на содержащийся в сое, одним из объяснений чему может быть меньшее усиление гиперфильтрации под влиянием соевых белков в сравнении с животными белками [158, 171]. Ряд авторов отмечают несомненный положительный эффект добавления в пищу в условиях малобелковой диеты белка из сои (соевого изолята)[175].

В литературе уже в течение ряда лет обсуждается вопрос, когда следует назначать в условиях сниженного потребления белка кетоаналоги незаменимых аминокислот (Кетостерил*) с целью сохранения нутритивного статуса у больных ХБП. В то время как одни авторы утверждают, что применение этих препаратов уже необходимо в сочетании с малобелковой диетой (0,6-0,8 г белка на 1 кг веса), другие рекомендуют кетоаналоги аминокислот только в условиях более значительного ограничения белка (низкобелковая диета) [174, 175, 179, 180].

В то же время диета со значительным ограничением содержания белка в пище (0,6 г/кг и ниже), в том числе низкобелковая диета (0,3-0,4 г/кг), в широкой практике требует консультаций диетолога, специального обучения пациентов, их приверженности в соблюдении диеты для торможения прогрессирования и коррекции метаболических нарушений при сохранении нутритивного статуса. При малобелковой диете очень важна высокая калорийность рациона (30-35 ккал/кг).

Ограничение потребления поваренной соли и диуретическая терапия

Ограничение натрия в пище является важным условием контроля АД, отеков, а также эффективности нефропротекции. Оно необходимо практически при любой ХБП, за исключением редких случаев сольтеряющих не-фропатий. В то время как здоровый человек в среднем за сутки получает с пищей около 170 ммоль хлористого натрия, что соответствует 3,9 г натрия, или 9,9 г поваренной соли, при ХБП его суточное потребление должно быть снижено до 80-120 ммоль, то есть до 2,0-3,0 г поваренной соли. Значительное же потребление натрия с пищей (к примеру, 200 ммоль хлористого натрия в день, что соответствует 4,6 г натрия, или 11,6 г поваренной соли) может полностью нивелировать антипротеинурический эффект иАПФ, БРА или недигидропиридиновых БКК.

Потребление натрия с пищей рекомендуется регулярно, примерно 1 раз в 4-6 мес, мониторировать, оценивая его суточную экскрецию с мочой. Последняя при соблюдении указанного выше ограничения содержания поваренной соли в пище должна находиться в диапазоне от 80 до 120 ммоль.

Применение диуретиков, как уже отмечалось выше, способствует повышению эффективности гипотензивной терапии и устранению/предупреждению отеков. Кроме того, у пациентов, получающих иАПФ и (или) БРА, диуретики способствуют также снижению протеинурии. При нормальной функции почек достаточно эффективны тиазидовые диуретики, а при повышении уровня креатинина в сыворотке крови выше 170 ммоль/л или снижении СКФ ниже 60 мл/мин предпочтение должно отдаваться фуросемиду.

При применении диуретиков следует также иметь в виду и их возможный отрицательный эффект, в частности вероятность развития множественной метаболической дисфункции, включающей гипокалиемию, гипергликемию, гиперлипидемию, гиперурикемию, а также стимуляцию РААС, что сопряжено с повышенным кардиоваскулярным риском. Правда, эти отрицательные эффекты в значительной мере смягчаются, если диуретическая терапия проводится на фоне фармакологической ингибиции РАС.

Нагрузки жидкостью при ХБП не рекомендуются, ибо в условиях ограничения функции почек они чреваты объемной перегрузкой кровообращения, что, в свою очередь, может приводить к падению СКФ и повышению кардио-васкулярного риска [152, 158].

Другие нефропротективные воздействия

Коррекция компонентов метаболического синдрома

Метаболический синдром является признанным фактором риска ХБП (см. главу 3). Он диагностируется при выявлении трех любых нарушений из пяти, перечисленных в табл. 4-3.

При этом каждый компонент метаболического синдрома является самостоятельным фактором риска прогрессирования ХБП, а вероятность ее развития, как и частота МАУ, возрастают по мере увеличения числа этих компонентов. Они корригируются в соответствии с существующими в настоящее время рекомендациями, разработанными как для больных с ХБП, так и для общей популяции, и это имеет существенное значение в общей стратегии нефропротекции.

Дислипидемия, как обсуждалось в главе 3, может играть определенную роль в прогрессировании ХБП, однако главным показанием к ее коррекции является угроза сердечно-сосудистых осложнений, в частности коронарной смерти [182-184].

При этом основой гиполипидемической терапии при ХБП являются ста-тины, которые могут применяться в комбинации с эзетимибом. Вопрос о показаниях к их назначению решается в зависимости от возраста, состояния функции почек и риска коронарной смерти или нефатального инфаркта миокарда, тогда как абсолютный уровень ЛПНП при ХБП, в отличие от общей популяции, не является достаточно надежным критерием при определении показаний к гиполипидемической терапии. Так, отношение шансов развития инфаркта миокарда на каждый 1 ммоль/л ЛПНП зависит от состояния функции почек, будучи максимальным [1,61 (1,50, 1,73)] при СКФ ≥90 мл/мин и минимальным [1,33 (1,21, 1,46)] при СКФ <60 мл/мин [185]. С другой стороны, общепризнано, что ХБП сама по себе является фактором риска ИБС, и частота коронарной смерти или инфаркта миокарда при ХБП, определяемой по снижению СКФ в диапазоне 15-59,9 мл/мин/1,73 м² или по наличию выраженной протеинурии, равна таковой (или даже превышает ее) при СД [186]. Однако это влияние ХБП зависит от возраста пациента, и частота коронарной смерти или инфаркта миокарда повышена у всех больных старше 50 лет, причем особенно значительна она у страдающих СД или перенесших в прошлом инфаркт миокарда. В то же время величина этого показателя существенно ниже у лиц моложе 40 лет, особенно если у них нет СД или инфаркта миокарда в анамнезе, хотя и у этой категории больных ХБП она все же выше, чем у лиц без поражения почек [182].

С учетом этих факторов группа KDIGO (2013) рекомендует применение статинов (изолированно или в комбинации с эзетимибом) у всех больных с ХБП в возрасте 50 лет и старше в III, IV и V (но недиализной) стадии заболевания. Лечение статинами в этой возрастной группе предлагается также в I и II стадиях ХБП. У пациентов в возрасте от 18 до 49 лет на протяжении I-V недиализной стадий болезни применение статинов предлагается только в случаях, если доказана ИБС, указаниями на которую являются перенесенные инфаркт или реваскуляризация миокарда, при наличии СД, ишемического инсульта в анамнезе, а также при более чем 10-процентной вероятности развития в течение 10 лет нефатального инфаркта миокарда или коронарной смерти. У диализных пациентов рекомендуется продолжать лечение статинами, в том числе в комбинации с эзетимибом, в случаях, когда это лечение было начато на додиализной стадии. В то же время назначение этих препаратов во время лечения диализом не рекомендуется в связи с их сложным взаимодействием с нарушениями липидного обмена, связанными с нередко наблюдаемыми у диализных пациентов синдромами белково-энергетической недостаточности и системного воспалительного ответа [182]. В то же время они рекомендуются всем реципиентам трансплантированной почки.

Учитывая потенциальную токсичность статинов и риск их побочных эффектов, а также опираясь на результаты специальных рандомизированных исследований, авторы KDIGO рекомендуют применять статины при ХБП I и II стадий в тех же дозах, что в общей популяции, а в III-V стадиях дозы несколько снижаются. Коррекция дозы по уровню ЛПНП не требуется. При этом группа KDIGO рекомендует применение статинов в дозах, которые показали себя как наиболее эффективные в специальных рандомизированных исследованиях. Соответственно для случаев ХБП III-V стадий предлагаются следующие дозы: для флувастатина - 80 мг, для аторвастатина - 20 мг, для розувастатина - 10 мг, для симвастатина 40 мг изолированно или 20 мг в комбинации с эзетимибом 10 мг, для правастатина - 40 мг, для питавастатина - 2 мг. Побочные действия статинов при ХБП не отличаются от таковых в общей популяции, при отсутствии связанной с ними клинической симптоматики контроль уровня креатинкиназы или печеночных ферментов не требуется.

Ожирение, как уже обсуждалось в главе 3, является доказанным фактором риска развития ХБП и ассоциируется с гломеруломегалией, ФСГС. Следствием и проявлением последнего является прогрессирующая протеинурия, которая, однако, может уменьшаться даже при умеренном уменьшении ожирения. Так, было показано, что в группе больных с ХБП и умеренным ожирением (индекс массы тела в среднем 32 кг/м² ), имевших экскрецию белка в среднем 2,8 г/сут, протеинурия снизилась на 31% при уменьшении веса тела только на 4% [158].

Терапия антагонистами альдостерона

Спиронолактоны и антагонист альдостерона с более селективным действием эплеренон, даже если они применяются в низких дозах (к примеру, спиронолактон в дозе 25 мг/сут), обладают существенным антигипертензивным, кардиопротективным и антипротеинурическим действием при их комбинации с иАПФ или БРА [187]. Эти эффекты могут опосредоваться через блокаду действия альдостерона на эндотелий и ингибицию его про-фибротического влияния. Поэтому эти препараты могут использоваться для достижения целевых уровней АД и протеинурии в случаях, когда другая применяемая с этой целью терапия оказывается недостаточной. Правда, по этому вопросу специальные доказательные исследования с оценкой сроков наступления тХПН до настоящего времени отсутствуют. Тем не менее именно такой подход с успехом применен в описанном выше исследовании Remission Clinic.

Применение антагонистов альдостерона как изолированно, так и, особенно, в комбинации с иАПФ или БРА при снижении функции почек требует особой осторожности в связи с высоким риском гиперкалиемии. В таких случаях необходим особенно строгий контроля уровня калия в плазме крови. И в целом эти препараты не рекомендуются при СКФ ниже 30 мл/мин [187].

Терапияβ-блокаторами

Замедлению темпов снижения СКФ и уменьшению протеинурии могут способствовать β-блокаторы. Тем не менее при ХБП они рекомендуются главным образом по поводу сердечно-сосудистой патологии и не должны применяться как терапия первой линии в целях антигипертонического и антипротеинурического воздействий. Следует также иметь в виду, что эти препараты повышают вероятность развития СД, а при АГ их применение в качестве монотерапии или в комбинации с диуретиками сильнее повышает риск смерти, чем комбинация иАПФ в сочетании с диуретиками [188]. Карведилол, обладающий свойствами как β-, так и α₁ -блокатора, лучше переносится, чем метопролол, если используется в комбинации с иАПФ [158].

Прекращение курения

Курение является признанным фактором риска не только развития, но и прогрессирования ХБП (см. главу 3). Его прекращение может способствовать замедлению ее прогрессирования.

Терапия аллопуринолом

В двух плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что терапия аллопуринолом способствует заметному замедлению прогрессирования ХБП, причем в одном из них отмечен также одновременный положительный эффект на АД [158, 189]. Эти данные полностью согласуются с представлением о роли гиперурикемии в механизме развития кардиоваскулярной патологии и повреждения почек (см. главу 3). Однако в целом вопрос о показаниях к его применению при бессимптомном повышении уровня мочевой кислоты в крови остается открытым. В связи с риском токсических побочных явлений, в том числе серьезных аллергических реакций, ряд авторов воздерживаются от его применения в таких случаях [190].

В настоящее время получен новый ингибитор ксантиноксидазы фебуксостат, но данные по его использованию пока весьма ограниченны.

Список литературы

Определение

Диабетическая нефропатия представляет собой поражение почек, которое развивается как компонент обусловленной СД микроваскулопатии, ассоциирующейся с макроваскулопатией.

Она может развиваться при СД любой природы, будь то диабет 1-го типа, чаще возникающий в детском либо молодом возрасте как аутоиммунное заболевание вследствие антителоили клеточно-опосредованной деструкции островков ПЖ, или диабет 2-го типа, обусловленный дефицитом инсулина и (или) резистентностью к нему, более характерный для пожилого возраста, но в последние годы описанный даже у подростков. Диабетическая нефропатия может осложнять также другие формы СД: вторичный диабет вследствие метаболических расстройств, пубертатный, гестационный, стероидный и посттрансплантационный СД (рис. 5-1, 5-25.1, 5.2; см. цв. вклейку).

Эпидемиология

Повсеместный рост заболеваемости СД в течение последних десятилетий является общепризнанным фактом [1-5]. Его распространенность среди взрослого населения в современном мире неуклонно возрастает, и эта тенденция, по имеющимся прогнозам, сохранится и на протяжении грядущих десятилетий. Согласно имеющимся прогнозам, общее число больных СД увеличится с 366 млн чел. в 2011 г. до 552 млн чел. в 2030 г. [6, 7]. Это относится главным образом к СД 2-го типа, рост которого прогнозируется в основном за счет увеличения заболеваемости в развивающихся странах, где число страдающих СД возрастет примерно на 69% в сравнении с 20% в развитых странах [8, 9]. В Российской Федерации, как и повсеместно, заболеваемость СД с резким преобладанием диабета 2-го типа также неуклонно возрастает. По данным Российского национального регистра СД, общее число страдающих этим заболеванием с 1 января 2010 г. по 1 января 2015 г. увеличилось более чем на 800 000 чел. - с 3 163 387 в 2010 г. до 4 045 564 к 1 января 2011 г., причем этот прирост объясняется главным образом увеличением числа больных диабетом 2-го типа, количество которых составило на начало 2015 г. 3 705 102 чел. в сравнении с 2 869 130 чел. в 2010 г.

Следствием неуклонного и значительного роста заболеваемости СД является значительное увеличение распространенности диабетического поражения почек. Так, по данным USRDS, в 2006 г. диабетическая нефропатия главным образом при СД 2-го типа, стала преобладающей патологией почек, составив 159 случаев в пересчете на 1 млн населения. В Австралии частота ежегодно впервые выявляемой альбуминурии в общей популяции равна 0,83%, но среди больных СД она достигает 3,1%. И в целом в современном западном мире диабетическая нефропатия стала в настоящее время главной причиной тХПН в популяции больных, начинающих лечение диализом [4]. В США доля таких больных среди поступающих на диализ за последние 20 лет удвоилась и к 2005-2006 гг. достигла примерно 40%, а к 2020 г. прогнозируется ее рост до 50%. В Австралии и Новой Зеландии удельный вес больных с диабетической нефропатией среди общего числа диализных больных, по данным регистров 2005-2006 гг., достигал 32 и 37% соответственно [10]. Однако в Великобритании в те же годы доля диабетиков составила только 22% среди новых и лишь 13% среди превалентных диализных больных. В России, по данным регистра РДО, доля больных с диабетической нефропа-тией в общей популяции получающих диализ также относительно невелика и составляла в 2013 г. около 14%, но среди начинающих диализное лечение в последние годы выявилась отчетливая тенденция к ее увеличению. Если в 2005 г. она составляла только примерно 14%, то в 2008-2010 гг. возросла до 18%, а в 2013 г. достигла 19,1% и стала, как и во многих странах Европы, второй после ГН причиной начала диализа [11]. При этом следует отметить, что приведенные по России данные с высокой долей вероятности занижают истинные показатели распространенности диабетической нефропатии среди больных с тХПН, что связано с все еще недостаточной, отстающей от существующей потребности обеспеченностью населения нашей страны диализной помощью.

При очевидном возрастании удельного веса диабетической нефропатии в структуре причин терминальной ХПН следует отметить, однако, что классическая клиническая картина этого заболевания при поступлении на диализ наблюдается далеко не во всех случаях. Так, по данным ряда стран Западной Европы, притом что 49% больных, поступающих для ЗПТ, страдают СД, характерные для диабетической нефропатии значительная (>1,0 г/cyт) протеинурия при больших размерах почек в ассоциации с ретинопатией наблюдаются лишь у 60% из них, тогда как у 13% поражение почек не имеет характерной для диабетической нефропатии симптоматики и клинически более соответствует ишемической нефропатии, а у 27% даже можно предполагать другое первичное почечное заболевание с сосуществованием либо наслоением на него СД (см. ниже, в разделе «Патоморфология диабетической нефропатии») [4]. С этими данными согласуются и результаты наших собственных наблюдений, согласно которым, по данным пункционных биопсий почек, выполненных с диагностической целью у 103 больных СД, морфологическая картина диабетической нефропатии была диагностирована в 72% случаев, причем у 52 из них (50%) в нефробиоптате определялись изменения, присущие только диабетической нефропатии (см. ниже), а у 23 (22%) диабетическая нефропатия сочеталась с другой патологией (рис. 5-3, 5-4; см. цв. вклейку). У 28% пациентов на фоне СД выявлялась только недиабетическая патология (рис. 5-5; см. цв. вклейку). Среди последней преобладали гломерулонефриты, чаще всего ФСГС, мембранозная нефропатия, IgA-нефропатия и экстракапиллярный ГН [12].

При оценке эпидемиологии диабетической нефропатии и ее роли в структуре тХПН следует иметь в виду, что в последние годы все чаще наблюдаются случаи, когда диабетическое поражение почек выявляется впервые острой, но необратимой почечной недостаточностью, обусловленной чаще всего КИН, тяжелой кардиальной патологией с застойной сердечной недостаточностью или септицемией. Наконец в ряде случаев СД как причина тХПН может быть нераспознанным, что связано с выявлением нефропатии уже на стадии уремии на фоне уремической анорексии (так называемая диабетическая нефропатия без диабета), и это, с одной стороны, ведет к ошибочной диагностике, а с другой - объясняет так называемый диабет de novo, диагностируемый вскоре после начала диализа [13].

Рост заболеваемости диабетической нефропатией и ее определяющая роль в увеличении потребности в ЗПТ играют важнейшую роль в увеличении расходов на ЗПТ, а сердечно-сосудистая заболеваемость, свойственная этим больным, особенно при СД 2-го типа, делает затраты на лечение этой категории больных еще более значительными. В частности в США затраты на лечение тХПН у больных СД 2-го типа в 1998 г. достигали 16,74 млрд долларов, а к 2010 г. они возросли более чем в 2 раза.

Наряду с ростом заболеваемости СД другой важной причиной увеличения частоты диабетической нефропатии является фактическое учащение случаев поражения почек при этом заболевании, что, как это ни парадоксально, в какой-то степени связано с успехами в лечении таких характерных для СД (особенно 2-го типа) осложнений, как АГ и ИБС. Достигаемое таким образом увеличение продолжительности жизни этой категории больных сопряжено с ростом вероятности развития у них со временем диабетического поражения почек (см. ниже).

Патогенез диабетической нефропатии

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ

Диабетическая нефропатия развивается в равной мере при СД как 1-го, так и 2-го типа, но не у всех, а лишь примерно у 30-35% больных, и уже это является одним из указаний на генетическую предрасположенность к поражению почек при СД, которое, по современным представлениям, имеет не моногенную, но полигенную природу [14].

Генетические факторы среди прочих играют определенную роль в разной предрасположенности к развитию нефропатии в отдельных расовых и этнических группах, в частности они определяют более высокую, чем среди представителей белой расы, частоту поражения почек при СД у афроамериканцев США, аборигенов Австралии, коренных жителей Америки, мексиканских американцев, жителей Полинезии и индо-азиатских иммигрантов в Великобритании. Несомненное значение имеет также семейная предрасположенность, которая не зависит от расовой принадлежности и прослеживается при СД как 1-го, так и 2-го типа. Так, у больных СД 1-го типа риск развития нефропатии составляет 83%, если среди родственников первой линии имеются страдающие диабетической нефропатией. Однако он снижается до 17%, если диабет у родственников первой линии протекает без поражения почек [15]. При СД 2-го типа семейная предрасположенность к поражению почек доказана у индейцев группы пима, живущих на территориях штатов Аризона (США) и Сонора (Мексика). На семейную предрасположенность к развитию нефропатии при диабете 2-го типа могут указывать также наблюдения повышенной альбуминурии у потомков больных СД 2-го типа с поражением почек. При этом риск такой альбуминурии особенно высок, если у матери во время беременности была гипергликемия, которая, как полагают, может способствовать нарушению нефрогенеза и рождению ребенка с недостаточной МДН [13, 16]. Полагают, что низкий вес при рождении и связанное с этим врожденное снижение МДН (см. главу 3), инициируя компенсаторную гипертрофию клубочков и усиление СКФ в действующих нефро-нах (гиперфильтрацию), могут усиливать диабетическое повреждение клубочков [4].

Несмотря на веские основания говорить о генетической предрасположенности к развитию диабетической нефропатии, именно ее мультигенная природа создает значительные трудности в изучении этой проблемы, и исследования генетических локусов, ответственных за предрасположенность к этому заболеванию, пока далеки от завершения. К настоящему времени идентифицировано несколько из них, но эти данные требуют уточнения и в целом находятся на стадии интенсивного изучения.

Генетический полиморфизм также может играть определенную роль в семейной кластеризации диабетической нефропатии. В частности это относится к полиморфизму гена карнозиназы, функцией которого является аккумуляция карнозина с антиоксидантными свойствами [17]. Обсуждается также роль в прогрессировании нефропатии полиморфизма гена АПФ и ряда других [17-20].

КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

Диабетическая нефропатия является следствием совокупного эффекта различных взаимодействующих механизмов, объединяемых в две группы - метаболические и гемодинамические, эффекты которых реализуется в условиях определенной генетической предрасположенности и разнообразных воздействий окружающей среды [21, 22] (рис. 5-6; см. цв. вклейку).

Соответственно условно могут быть выделены два тесно между собой связанных пути развития диабетической нефропатии - метаболический и гемодинамический, пусковым фактором которых является гипергликемия, а конечным эффектом - диабетический гломеруло- и нефросклероз, ассоциирующиеся с микро- и макроваскулярной патологией другой локализации.

Метаболический путь

Значение гипергликемии как главного фактора развития микроваску-лярной патологии при СД, и в частности диабетической нефропатии, доказано разнообразными экспериментальными и клиническими исследованиями. В одном из них, опубликованном в 1995 г., было продемонстрировано, что при СД 1-го типа в условиях строгого контроля гликемии и стабилизации уровня HbA_1c около 7,0% за 25 лет болезни тХПН развивается только у 9% больных, тогда как в когорте «исторического» контроля - у 40% [23]. В другом клиническом исследовании (по контролю диабета и осложнений, DCCT), также включавшем больных СД 1-го типа, показано, что жесткий гликемический контроль способствует торможению прогрессирования нормоальбуминурии в МАУ, как и развитию других микрососудистых осложнений, и специально ретинопатии. Более того, при этом наблюдается положительный эффект на кардиоваскулярную патологию, особенностью которого является его персистирование и после ослабления воздействия на гипергликемию [24]. Наконец в 1998 г. P. Fioretto и соавт. опубликовали наблюдения, демонстрирующие регрессию диабетического гломерулосклероза у больных СД 1-го типа через 10 лет после успешной изолированной трансплантации поджелудочной железы и полной нормализации углеводного обмена [25].

При СД 2-го типа также получены данные, хотя и менее однозначные, но тем не менее демонстрирующие связь между уровнем гипергликемии и риском развития микроваскулярной патологии. Так, в одном из крупных клинических исследований в Великобритании (United Kingdom Diabetes Prospective Study, UKPDS), опубликованном в 1998 г., было показано снижение риска развития микроваскулярной патологии, и в том числе нефропа-тии, при снижении уровня HbA_1c примерно на 0,9% [26]. Такой же эффект положительного влияния контроля гликемии на развитие микроваскулярной патологии был подтвержден и позднее в исследованиях ACCORD, VADT,

ADVANCE. Так, в последнем и наиболее многочисленном из них (исследование ADVANCE), включавшем 11 140 пациентов с СД 2-го типа, интенсивный контроль гликемии, при котором к пяти годам наблюдения уровень HbA_1c составлял 6,5%, сопровождался значительным снижением «почечных событий» и частоты впервые выявляемой МАУ в сравнении с группой больных, получавших стандартное лечение и имевших показатель HbA_1c 7,3% [27].

Механизм, посредством которого гипергликемия индуцирует диабетическую нефропатию и другие микроваскулярные осложнения СД, обусловлен рядом внутриклеточных глюкозотоксических эффектов в определенных органах и тканях, а именно в сосудистом эндотелии и прежде всего в эндотелии сосудов сетчатки, а также в мезангиальных клетках почечных клубочков и в нейронах и шванновских клетках периферических нервов. Общим свойством этих клеток, делающим их специально ранимыми к действию гипергликемии и отличающим их от других клеток организма, является отсутствие в них механизма стабилизации внутриклеточного уровня глюкозы в условиях повышения ее концентрации в окружающей внеклеточной жидкости. Большинство клеток организма обладает механизмом регуляции транспорта глюкозы, благодаря которому концентрация в них глюкозы остается постоянной, несмотря на ее повышение во внеклеточной жидкости. В отличие от этого эндотелий, нейроны мезангиальные и шванновские клетки периферических нервов не обладают таким механизмом защиты и, будучи неспособными эффективно и быстро ограничивать транспорт глюкозы, избирательно повреждаются при СД [21, 28, 29].

Патобиология повреждения этих тканей-мишеней при гипергликемии была предметом глубокого, многолетнего изучения, ознаменовавшегося на протяжении 1960-1990-х гг. открытием четырех внутриклеточных глю-козотоксических механизмов. Исторически первым из них был открыт по-лиоловый путь внутриклеточного метаболизма глюкозы, опубликованный K.H. Gabbay, L.O. Merola и R.A. Field в журнале «Science» в 1966 г. [30]. Спустя 10 лет, в конце 1970-х гг., последовало открытие другого механизма - повышенного образования КПГ. В конце 1980-х - начале 1990-х гг. был открыт еще один важный эффект гипергликемии - активация протеинкиназы С (PKC), а конец 1990-х гг. ознаменовался четвертым открытием - гексозаминового пути метаболизма глюкозы. И несколько позднее, в 2001 г., M. Brownlee сформулировал интегрирующую гипотезу, согласно которой все эти четыре молекулярных механизма микрососудистого повреждения при СД индуцируются единым обусловленным гипергликемией процессом гиперпродукции мито-хондриальной электронно-транспортной цепью супероксида-аниона [28]. И именно эта гипотеза открыла пути для дальнейших исследований и поисков принципиально новых путей лечения осложнений СД.

Полиоловый путь внутриклеточного метаболизма глюкозы состоит в индуцируемом гипергликемией внутриклеточном превращении глюкозы в сорбитол с участием фермента альдозоредуктазы. В нормальных условиях альдозоредуктаза инактивирует токсичные альдегиды, превращая их в неактивные алкоголи (рис. 5-7). При повышении же внутриклеточного содержания глюкозы этот фермент начинает также превращать глюкозу в сорбитол, который затем окисляется до фруктозы. Реакция образования сорбитола идет с участием кофактора никотинамидаденозиндинуклеотид-фосфата (NADPH), следствием потребления которого является снижение его содержания в клетке. В то же время NADPH необходим для регенерации важнейшего внутриклеточного антиоксиданта глютатиона. Поглощение NADPH при образовании сорбитола неизбежно сопряжено, таким образом, со снижением уровня в клетке глютатиона, что, в свою очередь, приводит к окислительно-восстановительному дисбалансу со сдвигом в сторону преобладания внутриклеточных оксидантов и повышению предрасположенности к внутриклеточному оксидантному стрессу [21, 29, 31]. Кроме того, снижение содержания NADPH в клетке может приводить к уменьшению продукции NO.

Изучение значения полиолового пути метаболизма глюкозы в развитии диабетической микроваскулопатии с применением ингибиторов альдозоредуктазы (сорбинила, толрестата и поналрестата - sorbinil, tolrestat и ponalrestat) выявило его роль в механизме диабетической полинейропатии. В частности применение указанных ингибиторов на модели СД у собак предупреждало развитие нарушений нервной проводимости. Восстановление скорости проведения импульса по нервному волокну под влиянием этих препаратов отмечено также при полинейропатии у больных СД. Правда, этот эффект заметно не сказывался на клинической симптоматике, что, как полагают, могло объясняться недостаточной дозировкой препаратов, ограниченной в связи с их побочными эффектами. Ингибиция альдозоредуктазы на модели СД у грызунов положительно влияла и на формирование ретинопатии и нефропатии, но у больных СД, как и на модели у собак, это действие не подтвердилось [21, 29, 31]. Обещающие данные были получены также в отношении предупреждения диабетической катаракты. Кроме того, ингибиторы альдозоредуктазы ослабляли гиперфильтрацию и несколько снижали альбуминурию. Однако в целом их применение в клинике оказалось неудовлетворяющим, тем более что оно сопровождалось реакциями гиперчувствительности и нарушениями функции печени [4].

Внутриклеточное образование КПГ является другим важнейшим механизмом повреждения органов и тканей при гипергликемии. КПГ представляют собой группу химически гетерогенных соединений, которые образуются в результате неферментативной реакции гликозилирования белков, липидов и нуклеиновых кислот (Maillard-реакция) с образованием на первом этапе обратимых КПГ (основание Шиффа), а затем стойких (слабообратимых) соединений, именуемых «продукты Амадори» (к примеру, HbA_1c ). Дальнейшая дегидратация, окисление, перестройка и фрагментация последних ведет к образованию КПГ, которые в физиологических условиях с возрастом постепенно накапливаются в долго живущих структурах, таких как белки внеклеточного матрикса. Накопление КПГ происходит также при почечной недостаточности, что обусловлено прежде всего их ретенцией в связи со снижением МДН.

В отличие от упомянутых состояний, при СД, то есть в условиях перси-стирующей гипергликемии и связанного с этим высокого внутриклеточного содержания глюкозы и, главное, ее дериватов - продуктов аутоокисления (глиоксала, метилглиоксала и 3-деоксиглюказона), что ассоциируется с дислипидемией и оксидантным стрессом, происходит ускоренное и избыточное внутриклеточное образование КПГ.

Их повреждающий эффект определяется действием трех механизмов. Первый из них связан с вызываемой КПГ модификацией и изменением функции внутриклеточных белков, в том числе, что особенно важно, белков, вовлеченных в транскрипцию генов.

Второй механизм обусловлен выходом КПГ из клетки во внеклеточное пространство и вызываемой ими модификацией белков близлежащего внеклеточного матрикса, что приводит к нарушению его сигнальной связи с клетками, к дисфункции последних с нарушениями их роста и дифференциации, а также к накоплению внеклеточного матрикса с изменениями его состава и структуры. Как следствие усиливается жесткость коллагена, изменяются проницаемость и заряд внеклеточного матрикса, что приводит к отложению в нем макромолекул и в конечном итоге к формированию характерного для диабетической васкулопатии гиалиноза сосудистой стенки.

Третий механизм повреждающего эффекта КПГ связан с тем, что, диффундируя из клетки, они модифицируют циркулирующие белки (к примеру, альбумин). Последние, будучи модифицированными, могут связываться с КПГ-рецепторами на различных типах клеток, в частности на эндотелии, мезангиальных клетках и макрофагах, индуцируя рецептор-опосредованную продукцию свободных кислородных радикалов и активируя плеотропную транскрипцию ядерного фактора транскрипции NF-kB, вызывая продукцию воспалительных цитокинов и факторов роста, которые, в свою очередь, играют важную роль в формировании сосудистой патологии. Эффекты КПГ включают также экспрессию молекул адгезии, клеточную гипертрофию, синтез внеклеточного матрикса, эпителиально-мезенхимальную трансдифференциацию и ингибицию синтеза NO. Кроме того, они могут индуцировать гипертрофию подоцитов с их последующим апоптозом и подавлением синтеза нефрина.

Среди рецепторов к КПГ важнейшую роль играет рецептор, именуемый RAGE (то есть рецептор к AGE - английское сокращение КПГ), который представляет собой мультилигандный рецептор, активируемый не только КПГ, но и рядом других биологических субстанций. В почках он локализуется на канальцевом эпителии и подоцитах, причем на подоцитах его экспрессия стимулируется ангиотензином II, что, однако, опосредуется через AT2-рецепторы и не блокируется сартанами. Под влиянием RAGE в почечных клетках активируются протеинкиназа С (см. ниже) и ядерный фактор транскрипции NF-kB, усиливается продукция воспалительных и фиброгенных факторов роста и цитокинов, в том числе TGF-β и CTGF. Показано, что, введенные in vivo КПГ индуцируют альбуминурию и гломерулосклероз, причем накопление гломерулярного матрикса опосредуется именно через активацию RAGE. Последняя приводит также к накоплению в почках свободных кислородных радикалов и, индуцируя TGF-β и CTGF, играет важную роль в эпителиально-мезенхимальной трансдифференциации канальцевых клеток, способствуя развитию тубулоинтерстициального склероза [32]. Антагонистом RAGE, ослабляющим, как показали специальные эксперименты, его почечные эффекты, является растворимый RAGE (sRAGE), который представляет собой образовавшийся в результате протеолиза растворимый и циркулирующий в крови внеклеточный домен этого рецептора [4].

Значение КПГ в механизме повреждения тканей при СД было продемонстрировано на экспериментальных моделях СД, в которых было показано, что разные ингибиторы КПГ могут частично предупреждать функциональные и структурные проявления диабетической микроваскулопатии в сетчатке, почках и периферических нервах. Более того, в большом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у больных СД 1-го типа с клинически манифестной нефропатией было отмечено уменьшение протеинурии и замедление прогрессирования нефропатии под влиянием ингибитора образования КПГ аминогуанидина*⁹ [28, 29]. Правда, убедительность этих данных в отношении именно эффекта ингибиции гликозилирования разделяется не всеми авторами, поскольку аминогуанидин*⁹ обладает и другими биологическими эффектами, в частности ингибицией индуцибельной NO-синтазы и оксидантов [31]. В целом большие клинические исследования с применением аминогуанидина*⁹ (пимагедина*⁹ ) при СД 1-го и 2-го типов (ACTION 1, ACTION 2) не дали ожидаемого результата и были прерваны в связи с сомнениями в отношении безопасности и эффективности. В настоящее время продолжаются поиски новых, более эффективных ингибиторов гликозилирования, а также препаратов, способных расщеплять необратимые КПГ и образуемые ими поперечные связи (cross-link-breakers), представителем которых является фенацилтиа золбромид [4, 32].

Активация протеинкиназы С (РКС) является третьим в череде открытий механизмом развития микроваскулярной патологии при СД.

РКС является представителем серинтреониновых киназ, регулирующих различные сосудистые функции, и на экспериментальных моделях СД было продемонстрировано повышение ее активности в сетчатке, сердце и почечных клубочках.

Активация РКС при СД связана с усилением в условиях повышенного внутриклеточного содержания глюкозы синтеза диацилглицерола - критического активирующего кофактора классических изоформ РКС. Будучи активированной, РКС влияет на экспрессию разных генов, что в конечном счете пагубно влияет на сосудистую систему (рис. 5-8). Так, активация РКС приводит к ингибиции эндотелиального синтеза NO и одновременно к повышению продукции эндотелина-1. Она индуцирует гиперпродукцию VEGF, что способствует как повышению сосудистой проницаемости, так и неоангиогенезу, стимулирует усиленное образования ключевого фактора фиброза TGF-β и связанное с этим усиление синтеза коллагена и фибронектина, гиперпродукцию PAI-1 и ослабление фибринолиза, а также активацию ядерного фактора транскрипции NF-kB, следствием которой, как упоминалось выше, является продукция провоспалительных цитокинов. И наконец, активация РСК приводит к гиперпродукции свободных кислородных радикалов с вызываемыми ими множественными токсическими эффектами.

Примечание. eNOS - эндотелиальная NO-синтаза; ET-1 - эндотелин-1; VEGF - сосудистый эндотелиальный фактор роста; TGF-β - трансформирующий фактор роста β; PAI-1 - ингибитор плаз-миногена 1; NF-kB - ядерный фактор транскрипции kB; ROS - свободные кислородные радикалы

Значение этого пути формирования микрососудистой патологии, как и других, описанных выше, также было доказано на экспериментальных моделях СД. Селективная ингибиция РКС предупреждала ранние изменения в сетчатке и в почке, в частности приводила к уменьшению гиперфильтрации и альбуминурии, а также к снижению повышенной экспрессии TGF-β и накопления внеклеточного матрикса, что позволяет рассматривать активацию РКС как одну из возможных мишеней воздействия при диабетической нефропатии.

Гексозаминный путь метаболизма глюкозы является четвертым по хронологии в ряду открытий механизмов индуцируемого гипергликемией повреждения тканей. При повышении содержания в клетке глюкозы большая ее часть метаболизируется посредством гликолиза, превращаясь сначала в глюкозо-6-фосфат, затем во фруктозо-6-фосфат, который подвергается дальнейшим процессам гликолиза. Однако часть фруктозо-6-фосфата под влиянием фермента GFAT (глютамин: фруктозо-6-фосфат-аминотрансфераза) конвертируется в глюкозамин-6-фосфат и затем в уридиндифосфат-N-ацетилглюкозамин, образование которого приводит к модификации определенных факторов транскрипции, в том числе к усилению транскрипции ключевых медиаторов фиброза TGF-β и PAI-I, а также к снижению экспрессии эндотелиальной NO-синтазы и усилению апоптоза клеток.

Унифицирующая гипотеза

Дальнейшие исследования патобиологии микроваскулярной патологии при СД были направлены на поиск связи между описанными выше механизмами глюкозотоксичности, тем более что значение каждого из них в отдельности, доказанное экспериментально, не подтвердилось с очевидностью в клинических исследованиях. Одновременно выяснилось, что общей особенностью всех повреждаемых при гипергликемии типов клеток, отличающей их от других клеток организма, является повышенная продукция свободных кислородных радикалов. Изучение механизма этого нарушения привело к разработке уже упомянутой выше современной гипотезы, согласно которой механизмом, объединяющим все описанные выше четыре глюкозотоксических эффекта, является оксидантный стресс, то есть избыточная, превышающая возможности существующей антиоксидантной защиты продукция свободных кислородных радикалов. В разнообразных исследованиях, выполненных как на клеточных культурах, так и на экспериментальных моделях СД и даже по материалам наблюдений больных СД, были получены данные, которые позволили утверждать, что все четыре описанные выше глюкозотоксических эффекта являются отражением, а точнее, следствием единого индуцируемого гипергликемией процесса - гиперпродукции супероксид-аниона (О₂*) митохондриальной электронно-транспортной цепью (рис. 5-9). Итогом указанных исследований и стала современная гипотеза унифицирующего механизма развития диабетической микроваскулопатии, согласно которой повышение внутриклеточного содержания глюкозы стимулирует ее окисление в цикле трикарбоновых кислот с увеличением присутствия донаторов электронов (NADH, FADH) в электронно-транспортной сети, то есть по достижению определенного порога выявляется митохондриальная гиперпродукции супероксид-аниона (О₂ *). Вызываемое последним повреждение ядерной ДНК активирует поли(АДФ-рибоза)-полимеразу (PARP), следствием чего являются модификация и ингибиция ключевого гликолитического фермента глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDH). Именно подавление активности последнего приводит в действие все четыре описанных глюко-зотоксических эффекта, причем два из них: образование внутриклеточных КПГ и активация РКС, - являются прямым следствием угнетения активности GAPDH, а гексозаминовый и полиоловый пути запускаются связанным с этим угнетением повышением уровня более ранних метаболитов глюкозы [21, 28, 33].

Унифицирующая гипотеза открыла принципиально новые возможности предупреждения и лечения микроваскулярной патологии при СД. Одна из них предполагает создание препаратов, способных блокировать сразу все четыре метаболических механизма повреждения тканей, в частности посредством ингибиции PARP, и первые успешные шаги в этом направлении уже сделаны. Вторая возможность базируется на создании эффективных и принципиально новых антиоксидантов.

Гемодинамический путь

Для СД любой природы на ранней стадии, когда еще не подобрана сахароснижающая терапия, а также для периодов недостаточного метаболического контроля характерно повышение СКФ, что связано непосредственно с гипергликемией и устраняется в течение дней или недель после ее коррекции. Снижение концентрации глюкозы в крови до уровня, близкого к нормальному, приводит к стабилизации СКФ в пределах нормальных или слегка повышенных значений. В основе этих сдвигов лежат изменения внутрипочечной гемодинамики, индуцируемые гипергликемией. Они характеризуются дилатацией артериол, главным образом афферентных, с повышением эффективного почечного кровотока (гиперперфузией) и развитием внутриклубочковой гипертензии, что приводит к внутринефронному усилению клубочковой фильтрации (гиперфильтрации) [21, 34-38]. Эти гемодинамические сдвиги опосредуются действием широкого ряда вазоак-тивных медиаторов, таких как инсулиноподобный фактор роста 1, TGF-β, VEGF, NO, простагландины, глюкагон. Центральную роль в повышении внутриклубочкового давления и гиперфильтрации, а также в дальнейшем формировании нефропатии играет AII (см. ниже).

Гиперфильтрация сопровождается усилением проксимальной реабсорб-ции натрия, что обусловлено, с одной стороны, повышением коллоидно-осмотического давления в постгломерулярных капиллярах вследствие внутринефронного усиления клубочковой фильтрации, а с другой стороны, прямой активацией в условиях гипергликемии и глюкозурии глюкозонатриевого котранспортера эпителия проксимальных канальцев. Проксимальная реабсорбция натрия возрастает также вследствие гиперпродукции AII, который одновременно стимулирует гипертрофию проксимальных канальцев.

Гипертрофия почки

Увеличение размеров почек при СД может достигать нескольких сантиметров. Оно выявляется уже на ранних стадиях заболевания и обусловлено гипертрофией как клубочков, так и канальцевого аппарата. При этом клетки клубочка подвергаются гипертрофии, а канальцевый эпителий - наряду с гипертрофией и пролиферации. Увеличение размеров клубочков сопровождается также ростом числа мезангиальных клеток и капиллярных петель, что приводит к увеличению площади фильтрующей поверхности.

Стимулом к гипертрофии, как уже было отмечено выше, является гипергликемия, индуцирующая повышенную экспрессию в почке таких факторов, как инсулиноподобный фактор роста 1, эпидермальный фактор роста, подо-цитарный фактор роста (PDGF), cосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), TGF-β и AII. На молекулярном уровне механизм гипертрофии при СД включает индукцию ингибиторов клеточного цикла. В частности эффект стимуляции синтеза белка при торможении пролиферации и деления клеток показаны для TGF-β, гиперпродукция которого мезангиальными клетками, подоцитами и канальцевым эпителием под влиянием гипергликемии, КПГ и AII выявлена как при экспериментальном СД, так и при заболевании человека [4]. Как следует из экспериментальных данных, уменьшение гипертрофии почек и накопления в ней внеклеточного матрикса может быть достигнуто введением антител к TGF-β, что, однако, не влияет на протеинурию. В отличие от этого ингибиция другого фактора роста - VEGF - также предупреждает гипертрофию, снижая одновременно альбуминурию.

Ренин-ангиотензинная система и диабетическая нефропатия

Активация внутрипочечной РАС характерна для СД. Она индуцируется непосредственно гипергликемией и играет центральную роль в последующем формировании и прогрессировании гломерулосклероза, подобно тому, как это происходит и при ХБП недиабетической природы [21, 39] (см. также главу 4 «Механизмы прогрессирования хронической болезни почек и принципы нефропротекции»), о чем, в частности, свидетельствует бесспорная ренопротективная эффективность фармакологической ингибиции РАС, не зависящая от гипотензивного действия последней (см. ниже).

Следует особо подчеркнуть, что гипергликемия активирует именно внутрипочечную РАС, тогда как активность циркулирующих компонентов этой системы, в частности активность ренина в плазме крови в условиях гипергликемии и связанного с этим расширения внеклеточного объема, может быть даже снижена. В физиологических условиях все компоненты РАС присутствуют в почечных клетках. Специальными исследованиями установлено, что проксимальный канальцевый эпителий обладает способностью синтезировать ангиотензиноген и продуцировать ренин. Ангиотензиноген превращается в ангиотензин I, секретируясь в просвет проксимального канальца, в щеточной кайме которого присутствует АПФ. Таким образом, в проксимальных канальцах имеются все условия для образования AII, и в дополнение к этому классическому пути активация и генерация AII в почках происходит также другим путем (при участии химазы и рецепторов к проренину). Кроме того, проксимальные канальцы через AT1-рецепторы активно захватывают и перерабатывают (internalized) циркулирующий AII [4, 40].

При СД, как указано выше, внутрипочечная РАС активируется, причем признаки этой активации выявляются в разных структурах почки - как в клубочках, в которых это наблюдается в подоцитах, мезангиальных клетках и эндотелии, так и в почечных сосудах и в канальцах. При очевидности значения гипергликемии как индуктора активации внутрипочечной РАС механизмы гиперпродукции AII при ее воздействии во многом еще остаются предметом изучения. В качестве фактора, стимулирующего экспрессию ангиотензиногена и ренина, рассматривается оксидантный стресс, вызываемый как самой гипергликемией, так и связанной с ней гиперпродукцией КПГ. В канальцах продукция AII индуцируется также протеинурией (см. главу 4 «Механизмы прогрессирования хронической болезни почек и принципы нефропротекции»). В последние годы выявлена также прямая стимуляция гипергликемией высвобождения ренина через активацию специфически почечного G-протеин-связанного метаболического рецептора GPR91. При ожирении источником AII являются также адипоциты. Относительно недавно были получены данные о важной роли во внутрипочечной гиперпродукции AII при диабетической нефропатии усиления синтеза в почках проренина. Связывание специфических прорениновых рецепторов с лигандами приводит к неэнзиматической активации проренина с усилением активности ренина и локальной гиперпродукции AII. При этом и проренин, и ренин могут прямо связываться со специфическими рецепторами на мезангиальных и канальцевых клетках, индуцируя продукцию провоспалительных и профиброзирующих цитокинов. Наконец эффект AII усиливается снижением активности в почках при СД АПФ-2, генерирующего анги-отензин 1-7, действие которого противостоит AII. Следует отметить также, что при далеко зашедшей диабетической нефропатии одним из факторов активации РАС является дефицит витамина D. Так, 1,25-дигидроксивитамин D₃ снижает активность ренина и ангиотензиногена в мезангиальных клетках и подоцитах, и ренопротективный эффект витамина D и его аналогов обусловлен блокадой NF-KB-опосредованного пути стимулированной гипергликемией гиперэкспрессии ангиотензиногена [4, 40].

Таким образом, AII наряду с гемодинамическими обладает многими негемодинамическими эффектами, опосредующими клеточную пролиферацию, синтез внеклеточного матрикса и продукцию ряда провоспалительных и профиброгенных цитокинов, участвующих в формировании диабетической нефропатии (см. также главу 4 «Механизмы прогрессирования хронической болезни почек и принципы нефропротекции»). Важная роль среди последних принадлежит ключевому фактору фиброза TGF-β, гиперпродукция которого почечными клетками стимулируется либо непосредственно глюкозой, либо через AII.

Среди негемодинамических эффектов AII в настоящее время внимание исследователей привлечено к его действию на подоциты, которые, по современным представлениям, играют основную роль в механизме проте-инурии (см. Главу 1, раздел «Физиология экскреции белка и механизмы протеинурии»).

К настоящему времени получены данные, согласно которым появление альбуминурии, знаменующей собой клиническую манифестацию диабетической нефропатии, сопряжено с подоцитопатией, морфологическими характеристиками которой являются гипертрофия подоцитов, сглаживание их малых отростков, отслойка от базальной мембраны и апоптоз, а также эпителиально-фибробластическая трансдифференциация.

В последние годы показано, что в нормальных, физиологических условиях подоциты экспрессируют в основном продукты деградации AII, ангиотензин 1-7, противодействующий провоспалительным эффектам AII, и ангиотензин 1-9. Образование ангиотензина 1-7 происходит при участии АПФ-2, который, как полагают, буферирует повреждающие эффекты AII. В связи с этим высказывается мнение об особой роли подоцитов в поддержании интрагломерулярного баланса РАС в нормальных, физиологических условиях [40]. При диабетической нефропатии подоциты подвергаются воздействию, во-первых, механического стресса, обусловленного гиперперфузией и повышением внутриклубочкового давления, и, во-вторых, гипергликемии. Такое сочетание, как показали исследования in vitro, действуя синергично, сопровождается активацией подоцитарной РАС, о чем свидетельствует усиленная экспрессия гена ангиотензиногена, проренина и рецепторов AT1 к AII. И эти условия играют ключевую роль в индукции апоптоза подоцитов и синтеза TGF-β, то есть главных факторов развития гломерулосклероза. Основным медиатором повышенного пассажа белка через КФ рассматривается VEGF, экспрессия которого при этом также возрастает. В то же время AII, действуя на актиновый цитоскелет подоцита, способствует снижению экспрессии нефрина. Альбуминурия, в свою очередь, может индуцировать в канальцевом эпителии генетическую программу, ведущую к развитию тубулоинтерстициального воспаления с последующим фиброзом (см. главу 4 «Механизмы прогрессирования хронической болезни почек и принципы нефропротекции»), причем при СД дополнительную роль в изменении фенотипа проксимального канальцевого эпителия и эпителиально-мезенхимальной трансдифференциации играют также высокий уровень глюкозы в канальцевой жидкости, КПГ и их метаболиты и, по-видимому, гликозилированный альбумин [40-44].

Альдостерон и другие вазоактивные агенты, в том числе эндотелин, синтезируемый системно или интраренально, NO, каликреинкининовая система и натриопептиды также могут играть определенную роль в развитии и прогрессировании диабетической нефропатии. Особое значение в настоящее время придается альдостерону (см. ниже), синтез которого при диабетической нефропатии возрастает. Его уровень в плазме крови примерно у 40-50% больных может быть повышен, несмотря на применение иАПФ или БРА (феномен «ускользания» альдостерона, aldosterone escape or aldosterone breakthrough). Это повышение наряду с ренальной ретенцией натрия и потерей калия и магния способствует развитию воспаления и фиброза, стимулируя независимо от AII синтез провоспалительных и профиброгенных цитокинов (MCP-1, TGF-β). Опубликованы данные, согласно которым темп снижения СКФ у пациентов c феноменом «ускользания» примерно в 2 раза выше, чем при нормальном уровне альдостерона в плазме крови. Блокада альдостерона, независимо от блокады РАС, способствует снижению проте-инурии и торможению прогрессирования нефропатии, что дает основание использовать ингибиторы альдостерона для усиления антипротеинурического эффекта у больных, плохо отвечающих на иАПФ/БРА.

В заключение раздела о патогенезе диабетической нефропатии следует еще раз подчеркнуть, что гемодинамический и метаболический пути ее развития и прогрессирования тесно взаимодействуют. Так, индуцируемые гипергликемией гемодинамические сдвиги (гиперфильтрация и связанное с этим напряжение стенки капилляров клубочка с развитием напряжения сдвига - shear stress) приводят одновременно к увеличению транспорта глюкозы в мезангиальные клетки через усиление экспрессии специфического транспортера глюкозы, что влечет за собой усиление глюкозотоксических эффектов. Кроме того, гемодинамически обусловленные напряжение сдвига и механическое растяжение стимулируют также аутокринное и паракрин-ное высвобождение в клубочке вазоактивных медиаторов, важнейшими из которых являются AII и ряд провоспалительных цитокинов и факторов роста, что и определяет формирование и прогрессирование диабетической нефропатии.

Патоморфология диабетической нефропатии

Со времени классического описания P. Kimmelstiel и C. Wilson в 1936 г. диффузного мезангиального склероза (узлы P. Kimmelstiel и C. Wilson), обнаруженного ими при аутопсии группы больных, умерших при ярких клинических проявлениях диабетической нефропатии, патология почек при СД подробно изучена. Сформулированы четкие представления об особенностях ее эволюции по мере течения заболевания, и в целом современные представления о формировании и особенностях патологии почек при диабетической нефропатии нашли отражение в ее классификации, предложенной в 2010 г. Международным обществом почечных патологов [45].

По общему признанию, для клинически развернутой стадии диабетической нефропатии с характерной высокой протеинурией, АГ и сниженной функцией почек, особенно типичной для СД 1-го типа, характерны три основных типа изменений: утолщение базальных мембран капилляров клубочка (БМК), расширение мезангия преимущественно за счет увеличения мезангиального матрикса (диффузный гломерулосклероз) и гиалиноз афферентных и эфферентных артериол. Этим изменениям сопутствуют утолщение базальных мембран канальцев и увеличение объема интерстиция с преобладанием в нем соединительнотканного матрикса. Нередко выявляются нодулярный гломерулосклероз (узлы Киммельстиля-Вильсона), глобальный или фокально-сегментарный гломерулосклероз, а также атубулярные клубочки (см. рис. 5-2, 5-3; см. цв. вклейку). При ИФ определяется линейное гомогенное отложение IgG и альбумина в гломерулярной и тубулярной ба-зальной мембране, а также в капсуле Боумена, не сопровождающееся, однако, сопутствующим отложением комплемента и выявлением депозитов при электронной микроскопии, что является аргументом против иммунной природы повреждения [41, 46, 47].

К настоящему времени установлена определенная последовательность развития описанной патологии. В наиболее ранней стадии диабетической нефропатии световая микроскопия выявляет только гипертрофию клубочков, хотя они могут иметь и нормальные размеры. В течение 2 лет после начала болезни появляется утолщение БМК, диагностируемое по электронной микроскопии и обусловленное накоплением внеклеточного матрикса. Эти изменения классифицируются как I стадия диабетической нефропатии и не распознаются при световой микроскопии [45]. С увеличением длительности заболевания утолщение БМК прогрессирует, причем эта зависимость носит линейный характер. Первые заметные изменения при световой микроскопии характеризуются расширением мезангия, что классифицируется как II стадия патологии при диабетической нефропатии [45]. Расширение ме-зангия носит глобальный и диффузный характер, обусловлено накоплением мезангиального матрикса и, как и утолщение БМК, является отличительным признаком диабетической нефропатии. У подростков эти изменения могут наблюдаться достаточно рано - уже через 4-5 лет после начала СД. Типично расширение мезангия без гиперклеточности, которая, правда, иногда все же возможна, но лишь на поздних стадиях. С увеличением длительности болезни диффузный мезангиальный склероз прогрессирует, но связь между темпами прогрессирования и продолжительностью болезни носит нелинейный характер, и его нарастание наблюдается обычно по истечении 15 лет СД. В эти сроки и позднее, в далеко зашедшей стадии нефропатии, у 25% больных появляются бесклеточные узлы Киммельстиля-Вильсона (нодулярный гломерулосклероз). В основе формирования узлов, как полагают, лежат мезангиолиз и образование микроаневризм капилляров клубочка, что сопровождается коллапсом капилляров и интенсивными процессами репарации и завершается нодулярным гломерулосклерозом (см. рис. 5-3; см. цв. вклейку). Следует отметить, однако, что последний не патогномоничен для диабетической нефропатии и может наблюдаться также при болезни отложения легких цепей и в некоторых случаях МПГН, дифференциальный диагноз с которыми требует электронной микроскопии.

При далеко зашедшей диабетической нефропатии электронная микроскопия выявляет значительное, нередко более чем двукратное утолщение lamina densa БМК, а также значительное сглаживание малых отростков подоцитов и сегментарное оголение базальной мембраны. У подростков с СД 1-го типа изменения подоцитов, в частности сглаживание их отростков как наиболее ранний структурный признак подоцитопатии, может выявляться довольно рано, даже при нормоальбуминурии. Но в большинстве случаев эти изменения появляются позднее, и в целом при этом заболевании ширина малых отростков подоцитов тесно коррелирует с экскрецией альбумина [48]. Поврежденные подоциты могут отслаиваться от БМК, а также подвергаться апоптозу, что подтверждено специальными морфометрическими исследованиями, которые выявили селективную потерю подоцитов, обусловленную этими двумя процессами. Оголение БМК развивается параллельно с другими изменениями, свойственными диабетической нефропатии, и его степень прямо коррелирует с величиной альбуминурии, что, как полагают, является значимым аргументом в пользу уже обсуждавшейся выше центральной роли летального и сублетального повреждения подоцитов в развитии протеинурии при СД. В то же время потеря подо-цитов как клеток с весьма ограниченной регенераторной способностью в настоящее время рассматривается как главный фактор формирования и прогрессирования гломерулосклероза [41, 48].

Как уже было отмечено выше, в 2010 г. Международным обществом почечных патологов предложена классификация, стратифицирующая тяжесть патологии почек при СД как 1-го, так и 2-го типа. Она предполагает выделение четырех классов диабетической нефропатии. К I классу отнесены изменения, которые проявляются только утолщением БМК и выявляются только при электронной микроскопии, II класс включает расширение мезангия (от легкого до тяжелого), III класс характеризуется нодулярным гломеруло-склерозом, а IV класс - всеми предшествующими изменениями с глобальным склерозом более 50% клубочков [49].

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СООТНОШЕНИЯ

По данным клинико-морфологических исследований, мезангиальная экспансия является главным фактором снижения функции почек при диабетической нефропатии. При этом, как показано при СД 1-го типа, показатель СКФ коррелирует с площадью фильтрующей поверхности на протяжении всего заболевания - от стадии гиперфильтрации до стадии ХПН, а снижение фильтрующей поверхности прямо зависит от фракционного объема мезангия (отношение объема мезангия к объему клубочка). Установлена также связь между протеинурией и АГ, с одной стороны, и фракционным объемом мезангия, а также, хотя и в меньшей степени, с утолщением ГБМ - с другой.

Наконец, как и при других ХБП, снижение СКФ на поздних стадиях диабетической нефропатии тесно коррелирует с распространенностью тубулоинтерстициального склероза. Эта связь, по современным представлениям, определяется разрастанием в интерстиции фиброзной соединительной ткани, что приводит к нарушению как нормального пассажа тубулярной жидкости по нефрону, так и перитубулярного кровотока и в конечном счете завершается прекращением функции части действующих нефронов (см. также главу 4 «Механизмы прогрессирования хронической болезни почек и принципы нефропротекции»). О значении указанного механизма свидетельствуют атубулярные клубочки, число которых достигает 17% в протеинурической стадии диабетической нефропатии при диабете 1-го типа. Образование атубулярных клубочков, как полагают, обусловлено локализацией сегментарного гломерулосклероза преимущественно в области гломерулотубулярного соединения, следствием чего является рассоединение клубочка и канальцевого аппарата. Именно последним ряд авторов объясняют ускоренное снижение СКФ при выраженной протеинурии [50].

Особенности изменений почек при СД 2-го типа изучены меньше, чем при диабете 1-го типа, и данные литературы по этому вопросу не вполне однозначны. В то время как одни авторы констатируют полное сходство патологии почек при СД 1-го и 2-го типов, большинство, опираясь на данные пункционных биопсий, в последние годы все более склоняются к мнению о более значительной гетерогенности изменений почек при СД 2-го типа.

Более того, отмечена меньшая тяжесть гломерулярных изменений при сопоставимом уровне альбуминурии при СД 2-го типа в сравнении с 1-м типом. Согласно накопленным к настоящему времени данным, примерно у 40% пациентов с СД 2-го типа выявляется атипичная патология почек, причем часто она не сопровождается диабетической ретинопатией, ассоциируясь с высокой массой тела, нарушениями, присущими метаболическому синдрому либо АГ и (или) атеросклерозу. Наряду с этим, как уже упоминалось выше, примерно у 25-30% больных с диабетом 2-го типа биопсия, выполненная по поводу протеинурии, может выявить другое, недиабетическое, поражение почек, в том числе разные варианты ГН.

Значительный интерес в этом отношении представляет исследование V. Gambara, G. Remuzzi и T. Bertani, опубликованное в 1994 г., целью которого было выяснение природы морфологических изменений в почках при клинически манифестной диабетической нефропатии у больных с СД 2-го типа [51]. У 52 пациентов с длительностью СД от 6 до 384 мес, имевших протеинурию в диапазоне от 0,9 до 9,2 г/сут и уровень креатинина сыворотки крови от 0,9 до 9,0 мг/%, были выполнены гистологическое, иммунофлюоресцентное, электронно-микроскопическое и морфометрическое исследования нефробиоптатов. На основании полученных данных авторы выделили три класса изменений. Первый из них констатирован у 19 (37%) больных и проявлялся изменениями, характерными для типичной диабетической нефропатии, о которой свидетельствовали гипертрофия клубочков, выраженный гломерулосклероз и коррелировавший с последним гиалиноз артериол. Ко второму классу отнесены 16 пациентов, имевших хронические, но неспецифические изменения в виде менее значительных гломерулосклероза и артериологиалиноза при более тяжелых ишемических изменениях клубочков и более выраженном артериосклерозе. В третий класс включены пациенты, у которых недиабетические гломерулярные изменения наслаивались на диабетический гломерулоскле-роз. Полученные данные позволили авторам не только продемонстрировать гетерогенность патологии почек при СД 2-го типа, но и высказать мысль об артериосклеротической природе ишемических изменений у пациентов второго класса, что может настораживать в отношении применения в таких случаях иАПФ и позволяет ставить вопрос о показаниях к биопсии почки по крайней мере при атипичном течении СД 2-го типа (см. ниже).

Эти предположения нашли свое дальнейшее подтверждение в исследовании Р. Fioretto и соавт., опубликованном в 2008 г. и выполненном по материалам нефробиопсий 52 больных с СД 2-го типа, имевших МАУ или протеинурию. Авторы выделили три категории изменений. Первую, при которой изменения в нефробиоптате практически отсутствовали, они констатировали у 35% больных с МАУ и у 10% с протеинурией. Ко второй категории была отнесена ¹ /₃ больных (30% с МАУ и 55% с протеинурией), имевших изменения, подобные наблюдаемым при СД 1-го типа. Нефробиоптаты третьей категории (также примерно ¹ /₃ больных) характеризовались диспропорционально выраженным тубулоинтерстициальным фиброзом, гиалинозом артериол, артериосклерозом и глобальным гломерулосклерозом при лишь легких явлениях гломерулопа-тии [52]. По мнению авторов, эти изменения могут быть трактованы как иной тип патологии почек, присущей тем не менее СД 2-го типа. С другой стороны, они не исключают возрастную либо атеросклеротическую или гипертоническую природу этой морфологической картины. В этой связи представляет интерес корреляция характера изменений почек при каждой выделенной категории с некоторыми клиническими особенностями. Так, у больных второй категории диабет был более продолжительным, протекал в условиях плохого гликемического контроля и отличался наиболее быстрым падением СКФ. Все эти больные, в отличие от пациентов двух других категорий, имели диабетическую ретинопатию. В наблюдениях других авторов также отмечена связь между диабетической ретинопатией и выявлением в нефробиоптатах типичной морфологической картины диабетической нефропатии [46].

Уже упомянутые выше наши собственные данные, базирующиеся на ретроспективном анализе морфологической картины в почках у 103 больных, страдавших СД 2-го типа в течение 36-560 мес [медиана 96 (36;180) мес] и имевших протеинурию более 1,0 г/сут [медиана 4 (2,4;6,6) г/сут] и АГ при медиане уровня креатинина сыворотки крови 173 (120,5;300) мкмоль/л, также полностью согласуются с представлением о гетерогенности природы патологии почек при этом заболевании. Однако в отличие от исследований, изложенных выше, мы выполняли биопсию лишь при атипичном клиническом течении заболевания с целью его верификации. Соответственно в нашем материале примерно половину составили случаи, когда диабетический гломерулосклероз сочетался с другими заболеваниями почек, в большинстве случаев с ГН (22,3%, 23 больных), либо вообще отсутствовал и выявлялись лишь признаки других гломерулопатий (27%, 28 больных) (рис. 5-4, 5-5; см. цв. вклейку). Структура наблюдавшейся при этом недиабетической патологии представлена на рис. 5-10 (см. цв. вклейку). Фокальный и сегментарный гломерулосклероз - 12 случаев (29%), иммуноглобулин-А-нефропатия (IgA) - 7 отучаев (17%), экстракапиллярный гломерулонефрит (ЭКГН) - 6 случаев (14%), мембранозная нефропатия (МН) - 6 случаев (14%), по 2 случая (5%): болезнь минимальных изменений (БМИ), криоглобулинемический васкулит (крио), тубулоинтерстициальный нефрит (ТИН), острый тубулонекроз (ОКН), вол-чаночный нефрит (ВН), по 1 случаю (2%): амилоидоз почки и лимфома [12] (Т.Р. Жилинская, Е.С. Столярович, Н.А. Томилина. Нефрология и диализ. 2016. Т. 18. № 3. С. 273-287.) И только 50,5% больных (52 чел.) имели в нефробиоптате изменения, присущие исключительно классической морфологической картине диабетической нефропатии. Важно подчеркнуть при этом, что какие-либо различия в демографических и клинико-лабораторных проявлениях заболевания между упомянутыми тремя группами отсутствовали, что свидетельствует в пользу необходимости морфологической верификации нефропатии во всех случаях атипичного течения СД 2-го типа [12].

В заключение следует отметить, что вопрос об истинном соотношении разных типов морфологических изменений при СД 2-го типа остается открытым. Ответ на этот вопрос может быть получен по данным биопсий, выполненных с научной целью, тогда как в обычной клинической практике диагноз «диабетическая нефропатия», как правило, не требует биопсии, и лишь подозрение на иное заболевание почек в настоящее время является практическим показанием к биопсии при СД. Конкретными показаниями при этом являются: 1) отсутствие ретинопатии у больных с СД 1-го типа, имеющих протеинурию или умеренное нарушение функции почек (отсутствие ретинопатии при диабете 2-го типа не исключает возможности диабетической нефропатии); 2) внезапное и быстрое развитие протеинурии, особенно при диабете 1-го типа, если он продолжается менее 5 лет или протекает атипично, то есть не имеет типичной стадийности, в частности в случаях развития нефротического синдрома, минуя стадию МАУ; 3) выявление макрогематурии или активного мочевого синдрома, свойственного острому нефритическому синдрому; 4) стремительное снижение функции почек или выявление дисфункции в отсутствие значимой протеинурии (при условии исключения реноваскулярной болезни почек). Биопсия не показана в случаях уменьшения или асимметрии размеров почек (Compr. Clin. Nephrol. 2010. P. 374)(табл. 5-1).

Клиническая картина и естественное течение

С клинической точки зрения диабетическая нефропатия может быть определена как заболевание почек, обусловленное СД, которое характеризуется протеинурией, прогрессирующим снижением функции почек, АГ и повышенной кардиоваскулярной заболеваемостью и смертностью [4].

Стойкая альбуминурия более 300 мг/сут является главным признаком, знаменующим клиническую манифестацию диабетической нефропатии. Диагноз «диабетическая нефропатия», однако, может быть с уверенностью поставлен, если у пациента одновременно имеется также диабетическая ретинопатия и отсутствуют клинические или лабораторные признаки других болезней почек или мочевого тракта [46].

Клинической манифестации диабетической нефропатии предшествует доклинический период, характерным проявлением которого является стойкая (персистирующая) МАУ, то есть экскреция альбумина в диапазоне от 30 до 300 мг/сут (20-200 мг/мин), не выявляемая при обычных, но обнаруживающаяся лишь при специальных исследованиях мочи. При этом такой уровень альбуминурии, именуемый в настоящее время как умеренная альбуминурия [53], признается персистирующим, если выявляется по крайней мере дважды в трех последовательных анализах на протяжении 6 мес. МАУ отражает увеличенный пассаж через КФ сывороточного альбумина, что, как полагают, обусловлено как изменениями внутрипочечной гемодинамики, в частности повышением интрагломерулярного давления с гиперфильтрацией и увеличением фильтрационной фракции, так и нарушением заряд-селективности КФ в связи со снижением его отрицательного заряда, возможно, за счет уменьшения содержания сиаловых кислот и гепарансульфата. Обсуждается также возможная роль нарушения функции подоцитов [46].

Феномен МАУ при СД был открыт в 1960 г. H. Keen и соавт. и опубликован в 1963 г. [54]. На протяжении последующих двух десятилетий по мере развития методологических возможностей он стал предметом интенсивного изучения, так что в 1980-х гг. появилась серия публикаций о значимой связи МАУ с последующим развитием выраженной протеинурии. В специальных многолетних проспективных исследованиях было установлено, что МАУ сопряжена с высокой (60-85%) вероятностью манифестации в течение последующих 6-14 лет клинически развернутой нефропатии. При этом ее риск у больных СД 1-го типа возрастает в среднем примерно в 21 раз, а при СД 2-го типа находится в диапазоне от 4,4 до 21 с медианой 8,5 [55-58]. Эти данные легли в основу современного представления о весьма серьезном прогностическом значении МАУ как фактора высокого риска развития клинически манифестной диабетической нефропатии и стали предпосылкой для выделения ее доклинической и клинической манифестной стадий. Общепризнанная в настоящее время концепция стадийности течения диабетического поражения почек, сформулированная в свое время C.E. Mogensen [59], предполагает развитие нефропатии через эволюцию нормоальбуминурии (экскреция альбумина менее 30 мг/сут) в начальную, доклиническую стадию, признаком которой является персистирующая МАУ, сменяющуюся затем стадией протеинурии, что означает клиническую манифестацию болезни. Для последней характерно прогрессирующее течение с нарастанием экскреции белка вплоть до развития нефротического синдрома и неуклонным снижением функции почек с исходом в ХПН (Шестакова М.В., Дедов И.И., 2009) [4, 46, 58, 60]. В соответствии с этим отечественная классификация диабетической нефропатии выделяет ее начальную стадию - МАУ, стадию протеинурии с сохранной функцией почек и стадию ХПН [61].

За последние годы стало очевидно, однако, что клиническое течение диабетической нефропатии значительно многообразнее, чем это представлялось ранее. В частности было показано, что эволюция стадии МАУ в протеинурическую не является абсолютно неизбежной, более того, примерно в половине случаев в условиях современной терапии МАУ может регрессировать до нормоальбуминурии. Так, B.A. Perkins и соавт. (2003) за 6-летний период наблюдения 386 больных СД 1-го типа в стадии МАУ констатировали появление протеинурии только у 19% пациентов, тогда как у 59% наблюдалась регрессия МАУ и ее смена нормоальбуминурией. Заслуживает внимания при этом тот факт, что в таких случаях обеспечивались строгий контроль гликемии (MbA_1c ≤8%), уровень систолического АД ниже 115 мм рт.ст. и нормализация общего холестерина и липидов крови [62]. Представляют также интерес результаты одного относительно недавно опубликованного исследования, в котором прослежено 19-летнее течение вновь выявленного СД 1-го типа у 1439 больных. За этот период СКФ оказалась ниже 60 мл/мин лишь у 11,4% больных, причем только у ² /₃ из них этому снижению предшествовала выраженная альбуминурия, а у 16% оно произошло на фоне МАУ, хотя темп снижения СКФ у них был в 3 раза ниже, чем при макроальбуминурии [63].

В настоящее время получает распространение точка зрения, согласно которой описанный выше классический, так называемый альбуминурический путь развития диабетической нефропатии весьма характерен для СД 1-го типа и заметно реже наблюдается при диабете 2-го типа. В то же время привлекает к себе внимание развитие диабетического поражения почек иным, по определению ряда авторов, неальбуминурическим путем, когда функция почек снижается на фоне МАУ, персистирующей или даже регрессирующей до нормоальбуминурии [3, 35, 64]. Такое течение иногда возможно и при диабете 1-го типа [65], но в основном присуще СД 2-го типа и наблюдается преимущественно у пожилых лиц. Так, в исследовании NHANES у 30% больных СД 2-го типа отмечено снижение СКФ ниже 60 мл/мин при отсутствии альбуминурии и ретинопатии, а в когорте диабетиков 2-го типа в Австралии доля таких пациентов составила 55% [66, 67]. Эти данные заставляют предполагать иные, пока не изученные механизмы развития диабетического поражения почек, но с практической точки зрения они диктуют необходимость модификации существующей классификации с оценкой стадии заболевания не только по характеристике альбуминурии, но и по уровню СКФ соответственно современным критериям [53].

СТАДИЯ МИКРОАЛЬБУМИНУРИИ (УМЕРЕННОЙ АЛЬБУМИНУРИИ)

При СД 1-го типа, для которого характерен классический путь развития нефропатии, МАУ или умеренное повышение альбуминурии, наблюдается, как правило, не ранее чем через 5 лет после начала диабета, и при отсутствии адекватного лечения частота этого феномена нарастает примерно на 20% в год, что отражает прогрессирование заболевания, так что спустя 8-10 лет развивается протеинурическая стадия болезни [46]. Срок ее развития коррелирует с исходными значениями МАУ, но в первую очередь зависит от адекватности гликемического контроля (см. выше), значение которого уже отмечено выше и многократно продемонстрировано многими авторами [23, 24, 26, 27, 68]. Так, в ретроспективном исследовании, выполненном в Эндокринологическом научном центре (ЭНЦ) РАМН, было показано, что относительный риск развития МАУ при уровне HbA_1c >8,1% возрастает в 3,1 раза у больных СД 1-го типа и в 2,7 раза при СД 2-го типа, а относительный риск прогрессирования МАУ в протеинурическую стадию составляет при этом соответственно 4,4 и 3,4 [68, 69].

Среди других факторов прогрессирования МАУ важную роль играют гиперфильтрация и, особенно, АГ, возникающая в части случаев уже на этой, доклинической стадии [68, 70-72]. По данным уже упомянутого выше исследования ЭНЦ РАН, АГ наблюдалась на стадии МАУ у 20% больных с СД 1-го типа, и уровень АД выше 130/80 мм рт.ст. был сопряжен с повышением риска прогрессирования МАУ в протеинурическую стадию в 3,4 раза при диабете 1-го типа и в 3,1 раза - при диабете 2-го типа [68]. В других наблюдениях частота АГ в доклинической стадии диабетической нефропа-тии была еще выше, достигая примерно 40% при СД 1-го типа и 70% при диабете 2-го типа (см. ниже, следующий раздел), причем у ряда больных СД 1-го типа она могла даже опережать развитие МАУ и выявляться уже на фоне нормоальбуминурии [73, 74].

Определенная роль в механизме прогрессирования МАУ принадлежит также таким факторам, как курение, мужской пол, развитие заболевания в возрасте до 20 лет, семейная и этническая предрасположенность.

На стадии МАУ, как уже отмечено выше, неизбежно возрастает риск развития сердечно-сосудистой патологии, что, в свою очередь, сопряжено с угрозой кардиоваскулярной смерти. Полагают, что связь между МАУ и сердечно-сосудистой заболеваемостью при этом опосредуется через генерализованную эндотелиальную дисфункцию, которая, с одной стороны, играет важнейшую роль в формировании атеросклероза, а с другой - является одним из важных механизмов развития МАУ. Кроме того, имеет значение нередкое сочетание МАУ с другими присущими СД факторами риска кардиоваскулярных заболеваний: АГ, дислипопротеинемией, повышением агрегации тромбоцитов, резистентностью к инсулину. Следствием совокупного действия перечисленных факторов является высокая вероятность развития ИБС, особенностью которой при СД является безболевое течение. Фактором, предрасполагающим к ИБС, выступает также гипертрофия миокарда левого желудочка, выявляемая при СД как 1-го, так и 2-го типа на стадии МАУ. ГЛЖ является также причиной аритмий, сердечной недостаточности и внезапной смерти, которая может быть обусловлена автономной нейропатией [46, 75-78].

КЛИНИЧЕСКИ МАНИФЕСТНАЯ СТАДИЯ

В течение первых 10 лет СД 1-го типа нефропатия клинически манифестирует редко. Ее пик приходится главным образом на второе десятилетие (в среднем 15 лет) болезни. По истечении 20 лет она развивается существенно реже, и при давности диабета 30 лет и более вероятность ее возникновения невысока. В отличие от этого, при СД 2-го типа клинически манифестная нефропатия может выявляться рано, так что примерно у 3% больных она может быть обнаружена уже на стадии первичной диагностики диабета.

Кумулятивная частота клинически манифестной нефропатии составляет около 32% при 25-летней длительности диабета и 35-40% - при его 40-летней продолжительности [3, 79]. Хотя в целом величина этого показателя примерно одинакова при обоих типах диабета, однако при диабете 2-го типа диапазон его значений несколько шире, что, как полагают, может объясняться этническими особенностями. Наиболее часто нефропатия развивается у аборигенов Америки, несколько реже у лиц азиатского происхождения, за ними следуют мексиканские американцы, афроамериканцы и лишь затем европейцы. Отмечен также так называемый календарный эффект заболеваемости диабетической нефропатией. Так, если у заболевших до 1942 г. ее частота через 25-30 лет после начала СД достигала примерно 40-50%, то среди заболевших после 1953 г. этот показатель снизился до 15-30%, что связывают с улучшением гликемического контроля и в целом с повышением качества лечения [80-82]. В то же время в эпидемиологическом исследовании, выполненном в когорте заболевших СД позднее (с 1950 до 1980 г.), эти данные не подтвердились, и заболеваемость диабетической нефропатией в группах больных, разделенных по дате начала СД 1-го типа, оказалась примерно одинаковой, составив в целом за время наблюдения 32% [79].

Клиническая картина, течение, прогноз

Хотя первым признаком клинической манифестации диабетической нефропатии является альбуминурия, ее первым клиническим симптомом оказываются отеки, возникающие при небольшом снижении уровня альбумина в плазме крови и связанные в основном с повышением капиллярной проницаемости [46].

Раз возникнув, протеинурия постепенно прогрессирует, нередко нарастая до нефротического или субнефротического уровня. Изменения осадка мочи для диабетической нефропатии нехарактерны, и если они выявляются, диагноз поражения почек требует морфологической верификации (см. выше). Дифференциальный диагноз в таких случаях следует проводить с хроническими ГН, из которых, как по данным литературы, так и по нашим собственным данным, преобладает ФСГС, несколько реже наблюдаются болезнь минимальных изменений, мембранозная нефропатия, IgA-нефропатия. Почти в каждом восьмом случае возможен ANCA-ассоциированный ГН [12, 83].

Другой важный клинический симптом диабетической нефропатии - АГ (АД ≥140/90 мм рт.ст.). Как упомянуто выше, она нередко возникает уже на ранних стадиях почечного поражения при диабете как 1-го, так и 2-го типа. Более того, иногда она даже может предшествовать развитию МАУ, в том числе и при диабете 1-го типа [74]. В других случаях на самых ранних стадиях нефропатии на фоне нормоальбуминурии наблюдается нарушение циркадного ритма АД с его недостаточным снижением в ночные часы (nondipping), и даже при нормальном АД у больных СД выявляется тенденция к усиленному гипертензивному ответу на физическую нагрузку [84].

При СД 1-го типа у взрослых частота АГ может достигать 42% еще на стадии нормоальбуминурии, 52% - на стадии МАУ и 79% - в протеину-рической стадии. При СД 2-го типа артериальная гипертензия наблюдается еще чаще, достигая в тех же стадиях соответственно 71, 90 и 93% при среднем возрасте пациентов 60 лет [73, 74]. При этом у пациентов с диабетом 2-го типа АГ, будучи проявлением метаболического синдрома или генетической предрасположенности, часто на годы и даже на десятилетия может опережать развитие СД. Как следствие, к моменту диагностики диабета 2-го типа примерно у 80% больных АД оказывается повышенным либо нарушен его циркадный ритм. Предсуществующая АГ повышает риск развития нефропатии, на фоне развившейся нефропатии уровень АД возрастает еще значительнее, хотя взаимосвязь между АГ и нефропатией при СД 2-го типа менее тесная, чем при диабете 1-го типа.

При СД 1-го типа АГ в основном имеет паренхиматозную природу и обусловлена главным образом ретенцией почками натрия и воды (объемзависимая АГ) и в меньшей степени - активацией РААС [85]. Обсуждается также вопрос о значении при этом типе диабета, если он протекает с нефропатией, генетической предрасположенности к АГ, хотя однозначное мнение по этому поводу отсутствует [86]. При этом в пользу генетической предрасположенности рассматриваются данные амбулаторного суточного мониторирования АД в большой группе родителей больных СД 1-го типа, согласно которым кумулятивная частота АГ в подгруппе родителей больных с протеинурией оказалась выше таковой в подгруппе родителей, дети которых страдали тем же типом диабета, но не имели нефропатии. И повышение АД в первой из упомянутых подгрупп приходилось на более молодой возраст. Однако эти различия не были очевидными при анализе различий показателей офисного АД [87]. Следует отметить также, что в последнее время в связи с прогрессом в лечении СД и удлинением жизни этой категории больных наблюдаются случаи диабета 1-го типа в пожилом возрасте, в которых АГ развивается в отсутствие нефропатии и, как полагают, носит первичный характер [88].

При СД 2-го типа механизм АГ более сложный. Он включает не только и не столько ретенцию натрия и воды поврежденными почками, сколько действие других факторов, среди которых важную роль играют активация РААС и симпатической нервной системы, а также весьма характерная для этого типа заболевания макроваскулярная патология [89]. Определенная роль при этом, как полагают, может принадлежать и генетически обусловленной предрасположенности, во-первых, к диабету, а во-вторых - к АГ. В таких случаях сосуществование обоих типов предрасположенности может приводить к параллельному развитию у одного и того же пациента СД, с одной стороны, и эссенциальной гипертонии - с другой. В то же время АГ при СД 2-го типа, даже если она изначально генетически обусловлена, далее поддерживается взаимодействием комплекса патогенетических механизмов. Один из них - симпатическая активация, ассоциированная с инсулинорезистентностью и гиперлептинемией, в том числе в связи с часто сопутствующим диабету ожирением. Другой - стимулируемая гипергликемией активация РАС и связанное с этим формирование микроваскулярной патологии с поражением почек с объемзависимым повышением АД вследствие реналь-ной ретенции натрия и воды. Наконец, характерная для СД 2-го типа дислипидемия является важным фактором формирования макроваскулярной патологии с потерей эластичности и усилением ригидности артериальной сосудистой стенки, то есть с нарушением демпфирующей функции артерий эластического типа, что в конечном счете приводит к повышению систолического и снижению диастолического давления с повышением пульсового давления (рис. 5-11). Изолированная систолическая гипертензия, весьма характерная для СД 2-го типа, способствует прогрессированию нефропатии (см. ниже), а снижение диастолического АД - снижению коронарной перфузии, являясь фактором риска так называемых коронарных событий [88].

Естественное течение протеинурической стадии диабетической нефропатии характеризуется прогрессированием с неуклонным, часто почти линейным снижением функции почек и неизбежным исходом в ХПН. Скорость падения почечной функции, однако, оцененная по динамике показателя СКФ, характеризуется значительными интериндивидуальными различиями в диапазоне от 2 до 20 мл/мин в год и в среднем составляет 12 мл/мин в год [72, 90, 91]. Следует специально подчеркнуть, что снижение показателя СКФ в данном случае отражает не состояние процесса клубочковой фильтрации в действующих нефронах, в которых, напротив, клубочковая фильтрация возрастает (см. ниже), а, как и при любых других хронических заболеваниях почек, характеризует степень утраты МДН, обусловленной прогрессирующим гломеруло- и тубулоинтерстициальным склерозом.

Важнейшим фактором, определяющим скорость прогрессирования диабетической нефропатии, является АГ. Повышение АД при этом, как и при ХБП недиабетической природы (см. главу 4 «Механизмы прогрессирования хронической болезни почек и принципы нефропротекции»), ассоциировано с нарушением ауторегуляции внутрипочечной гемодинамики и реализует свой эффект через трансмиссию системной гипертензии на интрагломеру-лярный кровоток, что приводит к его усилению (гиперперфузии) и к повышению внутриклубочкового давления [92-94]. Наряду с этим нарушение ауторегуляции клубочковой фильтрации и почечного кровотока сопровождается повышением ранимости гломерулярных капилляров к действию повышенного давления [95, 96].

Тесная прямая корреляция между уровнем АД и темпом снижения СКФ при диабетической нефропатии к настоящему времени бесспорно доказана. Она была продемонстрирована при СД как 1-го, так и 2-го типа в многочисленных клинических исследованиях [69, 97-105]. Более того, установлено, что даже нарушение циркадного ритма АД с недостаточным его ночным снижением также является независимым фактором, способствующим прогрессированию диабетической нефропатии. Так, на основании данных круглосуточного амбулаторного мониторирования АД было установлено, что скорость прогрессирования нефропатии при диабете 2-го типа значимо возрастает, если отношение ночного диастолического давления к дневному превышает 85%, а медиана пульсового давления при этом равна 57,5% и более. В то же время темп падения СКФ минимален в случаях, когда эти показатели не достигают 85 и 57,5% соответственно [106].

Другим, не менее значимым, чем АГ, фактором прогрессирования диабетической нефропатии является протеинурия. По современным представлениям, повышенный пассаж сывороточных белков, главным образом альбумина, через КФ сопровождается их усиленной проксимальной реабсорбцией, что приводит к изменению фенотипа тубулярного эпителия и активации локализованной в этом отделе РАС и генов, кодирующих продукцию вазоактивных и провоспалительных субстанций. Конечным эффектом этих процессов является тубулоинтерстициальное воспаление с исходом в тубулоинтерстициальный фиброз, распространенность которого является важнейшим детерминантом утраты МДН (см. главу 4 «Механизмы прогрессирования хронической болезни почек и принципы нефропротекции» и раздел «Ренин-ангиотензинная система и диабетическая нефропатия») [107-109]. При диабетической нефропатии, как и при протеинурических ХБП недиабетической природы, доказана прямая связь между снижением СКФ и экскрецией белка с мочой. При этом при диабетической нефропатии уже на стадии МАУ риск развития тХПН повышается в 3-4 раза в сравнении с таковым при неосложненном течении, а на фоне клинической манифестации поражения почек он возрастает еще в 2 раза [110, 111]. В различных наблюдательных и клинических контролируемых исследованиях было показано, что максимальная скорость прогрессирования и самый плохой прогноз характерны для нефропатии, протекающей с протеинурией нефротического или субнефротического уровня [99, 103, 112, 113].

Гликемический контроль до недавнего времени не рассматривался как имеющий важное значение для торможения прогрессирования диабетической нефропатии в протеинурической стадии, поскольку последняя признавалась точкой невозврата патологии, свойственной этой далеко зашедшей стадии почечного поражения. Однако в середине 1990-х гг. появились сообщения, опровергающие такое представление. Так, на больших группах пациентов с СД 1-го типа был показан благоприятный эффект жесткого контроля гликемии на течение нефропатии и в этой ее стадии [103, 105, 113]. Правда, при СД 2-го типа такой эффект подтвердить не удалось.

Важнейшим медиатором почечного повреждения, посредством которого перечисленные факторы реализуют свой эффект, является активация РААС. В настоящее время можно считать доказанной важную роль активации внутрипочечной РАС в инициации и прогрессировании диабетической нефропатии (см. также раздел «Ренин-ангиотензинная система и диабетическая нефропатия»). Главным аргументом в пользу этого является очевидный нефропротективный эффект фармакологической ингибиции внутрипочеч-ной РАС, доказанный в клинических контролируемых исследованиях с использованием иАПФ или БРА (см. ниже, раздел «Профилактика и лечение диабетической нефропатии»).

В различных исследованиях как в клинике, так и в эксперименте, в том числе in vivo, были продемонстрированы индуцируемый гипергликемией усиленный синтез AII и повышенная экспрессия других компонентов РАС как в гломерулярных клетках, так и в канальцевом эпителии. Было показано, что внутрипочечная гиперпродукция AII, с одной стороны, играет центральную роль в механизме гломерулярной гемодинамической адаптации, а с другой - стимулирует усиленный синтез провоспалительных и про-фиброзирующих цитокинов и факторов роста. Взаимодействие этих обоих патогенетических путей в конечном счете приводит к формированию и прогрессированию нефросклероза, признаком которого является неуклонное снижение СКФ (см. также раздел «Ренин-ангиотензинная система и диабетическая нефропатия») [21, 40]. Установлено также, что активация подоцитарной РАС, обусловленная синергическим взаимодействием эффекта гипергликемии и механического растяжения капиллярной стенки вследствие внутриклубочковой гипертензии, лежит в основе тяжелого повреждения подоцитов и связанного с этим формирования гломерулосклероза [40]. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что наряду с усилением синтеза AII глюкоза индуцирует повышенную экспрессию рецептора проренина и лиганд-проренина и ренина в мезангиальных клетках [114]. На экспериментальной модели СД показано усиление экспрессии гена ангио-тензиногена и АПФ в канальцевом эпителии как важного звена в индукции альбуминурией тубулоинтерстициального воспаления и последующего фиброза интерстиция [40, 115, 116]. Наконец, важным подтверждением экспериментальных данных являются результаты исследований нефробиоптатов больных СД, которые выявили повышение при диабетической нефропатии внутрипочечной активности АПФ при снижении экспрессии АПФ-2 в сравнении с наблюдавшейся в нормальных почках или при другой их патологии [117].

Альдостерон, будучи другим важным компонентом РААС, также играет важную роль в механизме прогрессировании диабетической нефропатии.

К настоящему времени установлено, что наряду с его значением в регуляции водно-солевого гомеостаза он обладает также геномными и негеномными эффектами как в почках, так и в сердце, сосудах и в центральной нервной системе. Эти эффекты включают активацию таких профиброзирующих факторов, как TGF-β и PAI-1. Кроме того, в почках альдостерон стимулирует также макрофагальную инфильтрацию, которая далее приводит к не-фрофиброзу [118-121]. В ряде наблюдательных исследований, включавших гетерогенные группы пациентов, в том числе больных СД 1-го и 2-го типов с МАУ, была продемонстрирована самостоятельная, независимая роль систолической артериальной гипертензии, гиперангиотензинемии и гипер-альдостеронизма в механизме ускоренного снижения функции почек, измеренной по величине, обратной концентрации креатинина в сыворотке крови. Кроме того, в другом исследовании на фоне длительной терапии ло-зартаном обнаружена связь между повышением уровня альдостерона крови и быстрым снижением СКФ [122, 123].

Среди факторов инициации и прогрессирования диабетической нефропатии рассматривается также полиморфизм генов, кодирующих вазоактивные субстанции и компоненты РАС [21]. При этом к настоящему времени наиболее изучено значение двухаллельного полиморфизма типа вставка/ отсутствие (insertion/deletion) гена АПФ. Последний представляет собой обычный аллельный вариант, который характеризуется (that reflect) вставкой (insertion, генотип I) или отсутствием (deletion, генотип D) 282-нуклеотидного элемента в последовательности гена АПФ (ACE) человека (ACE/ID). Результаты многочисленных исследований продемонстрировали тесную корреляцию этого полиморфизма с уровнем циркулирующего в крови АПФ. В частности было показано, что у гомозигот - носителей генотипа DD концентрация АПФ в крови в два раза превышает таковую у II-гомозигот, а при генотипе ID она имеет промежуточные значения [124].

В клинических исследованиях была продемонстрирована связь между ACE/ID-полиморфизмом и развитием и прогрессированием диабетической нефропатии [14, 18, 40, 125]. Их результаты привели к однозначному заключению об ассоциации аллеля D и гомозиготного генотипа DD с повышенным риском развития и быстрого прогрессирования диабетической нефропатии. В то же время аллель I, как и носительство II генотипа, признаны характерными для более благоприятного, не осложненного нефропатией течения СД, что позволило высказаться в пользу их нефропротективного значения [20, 126, 127-131]. Так, результаты 10-летнего наблюдения 168 больных СД 2-го типа показали, что при носительстве генотипа DD тХПН развивается в 95% случаев, и более того, эти больные отличаются повышенной летальностью после начала ГД [126].

Показано также, что при СД 2-го типа генотип DD ассоциировался с более тяжелыми изменениями клубочков, причем как при формировании, так и прогрессировании нефропатии [132]. Наконец, по материалам повторных биопсий, выполненных у больных диабетом 1-го типа на стадии МАУ с интервалом 24-48 мес, у носителей аллеля D отмечены более значительные изменения клубочков, что указывало на более высокую скорость развития гломерулопатии [133].

Заслуживают специального внимания данные о связи между АПФ-полиморфизмом и ответом на действие препаратов, обеспечивающих фармакологическую ингибицию РАС. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ренопротективной эффективности лозартана в протеи-нурической стадии СД 2-го типа Parving и соавт. показали, что у больных с генотипом DD, ассоциированным с повышением вероятности развития композитной конечной точки (срока удвоения сывороточного креатинина, развития тХПН или смерти), благоприятный эффект лозартана оказывается максимальным, значительно превышающим ответ, наблюдаемый у лиц с ID-генотипом АПФ [134]. Эти данные позволили авторам поставить вопрос о количественном взаимодействии между генотипом АПФ и нефропротектив-ным лечением, которое может влиять на эффективность последнего. В других исследованиях было продемонстрировано, что иАПФ наиболее эффективны при II генотипе АПФ у больных с диабетом как 1-го, так и 2-го типа при их применении в стадии нормоальбуминурии или МАУ [40]. И в целом вопрос о значении взаимодействия нефропротективной терапии и АПФ генетического полиморфизма является предметом специального изучения [19].

В литературе обсуждается также вопрос о значении в механизме как развития, так и прогрессирования диабетической нефропатии полиморфизма генов, кодирующих другие компоненты РАС, а также ряд других вазоактивных субстанций, однако полученные данные не позволяют сделать по этим вопросам однозначных выводов [14].

Наконец, в последние годы внимание исследователей привлечено к роли эндотелина-1 в формировании и прогрессировании диабетической нефропатии. Получены данные, согласно которым гипергликемия индуцирует усиленную продукцию в почке этого вазоконстриктора, который в совокупности с гипергликемией играет важную роль в повреждении актинового цитоскелета подоцитов, потери ими нефрина, апоптоза и развития подоцитопении. Эти изменения, в свою очередь, как полагают, играют центральную роль в развитии альбуминурии и, возможно, в целом гломерулосклероза, в настоящее время интенсивно разрабатываются новые подходы к лечению диабетической нефропатии путем применения селективных антагонистов А-рецепторов эндотелина-1 (ERA). Ограничением к широкому клиническому внедрению этих препаратов являются их побочные действия, главный из которых - задержка жидкости [135].

Из других факторов, способствующих прогрессированию диабетической нефропатии, рассматриваются гипердислипидемия, анемия, курение, ожирение. Последнее, однако, следует скорее рассматривать как независимую патологию, усугубляющую течение диабетической нефропатии, поскольку, с одной стороны, ожирение является весьма частым компонентом СД 2-го типа, а другой - обладает независимым от диабета повреждающим почку действием, индуцируя гиперфильтрацию и внутриклубочковую гипертензию (см. главу 3).

Корреляция между прогрессированием диабетической нефропатии и гиперхолестеринемией в однофакторном анализе констатирована многими авторами, но в многофакторном анализе чаще всего самостоятельное значение этого фактора не подтвердилось [85].

Анемия при диабетическом поражении почек появляется раньше, чем при ХБП недиабетической природы, еще при умеренном снижении СКФ [136138]. При этом она часто бывает тяжелее, чем при ХБП недиабетической природы [136, 139, 140]. Более того, иногда у больных СД она может возникать даже при сохранной функции почек, а при СКФ в диапазоне от 30 до 60 мл/мин выявляется у 20% больных [141]. Если принять за границу анемии значения гемоглобина крови от 110 г/л, частота последней среди больных с диабетической нефропатией, соответствующей ХБП III стадии, составляет 20-30%, при СКФ ниже 50 мл/мин она возрастает до 27-42%, а при СКФ менее 30 мл/мин анемия может наблюдаться у половины больных [136, 141].

По данным метаанализа нескольких популяционных исследований, анемия является фактором риска, усугубляющим течение кардиоваскулярной патологии, а также смерти от всех причин больных с диабетической нефропатией [142]. При этом показано, что анемия и поражение почек, выступая как факторы риска коронарного синдрома и инсульта, обладают синергизмом действия. Полагают, что свойственные диабету микроваскулярная патология в совокупности с атеросклеротическим поражением коронарного кровообращения и (или) гипертрофией миокарда левого желудочка могут усиливать чувствительность к ишемии, индуцируемой анемией [143].

Степень анемии, как показали специальные исследования, является независимым фактором снижения функции почек при СД 2-го типа [102, 103]. Однако в исследовании TREAT, в котором изучалось влияние дарбэпоэтина на кардиоваскулярные события, коррекция анемии не оказывала положительного влияния на прогноз у больных с диабетической нефропатией, если у них выявлялись умеренное снижение СКФ и легкая анемия.

Экстраренальная микро- и макроваскулярная патология, ассоциированная с диабетической нефропатией

Одним из компонентов свойственной СД экстраренальной микроваску-лярной патологии, ассоциированной с диабетической нефропатией, является диабетическая ретинопатия. Ее частота возрастает с развитием поражения почек, а тяжесть коррелирует с его прогрессированием [144-146].

Слепота вследствие диабетической пролиферативной ретинопатии или макулопатии при СД обоих типов в случаях, протекающих с нефропатией, развивается в 5 раз чаще, чем при отсутствии последней [73]. При СД 1-го типа диабетическая ретинопатия сопровождает клинически манифестную не-фропатию у всех пациентов, а у части из них она развивается уже в доклинической стадии, на фоне МАУ [147]. В то же время при СД 2-го типа даже в протеинурической стадии диабетическая ретинопатия выявляется только у 50-60% больных, и ее отсутствие, таким образом, не исключает диагноз «диабетическая нефропатия» [73, 148, 149].

Полинейропатия - другой компонент экстраренальной микроваскуляр-ной патологии, также ассоциирующийся с диабетической нефропатией. Сенсорная полинейропатия, возможно в комбинации с ангиопатией, является важным аспектом развития синдрома диабетической стопы, частота которого коррелирует со стадией диабетической нефропатии. По данным одномоментного сплошного исследования ЭНЦ РАН, включавшего 370 больных СД 1-го типа и диабетической нефропатией (медиана возраста 60 лет, длительности диабета - 14 лет), на стадии МАУ синдром диабетической стопы наблюдался в 31,5%, на стадии протеинурии - в 60,8%, на стадии ХПН - в 54,2% случаев. Такая же закономерность отмечена и при СД 2-го типа, при котором синдром диабетической стопы констатирован примерно у ¹ /₃ больных на стадии МАУ и у 60,4 и 54% - на стадиях протеинурии и ХПН соответственно [150]. В другом исследовании, охватывающем только наблюдения протеинурической стадии диабетической нефропатии, продемонстрирована обратная связь между показателем СКФ и частотой синдрома диабетической стопы. При этом в подгруппе пациентов СД 1-го типа, имевших нефропатию, соответствующую ХБП IV стадии (СКФ ≤30-15 мл/мин), число язвенных и гангренозных поражений было максимальным и наблюдалось примерно у каждого третьего больного. При СД 2-го типа эта патология чаще всего констатирована в V стадии ХБП, при СКФ ниже 15 мл/мин [151].

Сенсорная и моторная полинейропатия могут быть причиной арефлек-сии, мышечной слабости, а также парестезий, гипестезии, снижения болевой и тактильной чувствительности.

Более значимой с клинической точки зрения является автономная полинейропатия. Одним из ее клинически наиболее значимых последствий является безболевое течение ИБС и инфаркта миокарда, а также повышенный риск внезапной смерти при СД, другим - нарушение интестинальной иннервации с развитием гастрапареза и дисфункции желудочно-кишечного тракта, что проявляется задержкой эвакуации в кишечник желудочного содержимого, диареей и запорами, часто между собой чередующимися. Третьим, не менее серьезным проявлением автономной полинейропатии являются урогенитальные расстройства, в частности эректильная дисфункция у мужчин, а также дисфункция мочевого пузыря с нарушениями его опорожнения.

Экстраренальные макроваскулярные осложнения весьма характерны для диабетической нефропатии. Они включают инсульты, ИБС, а также болезнь периферических сосудов, частота которых при диабетической нефропатии в 2-5 раз выше, чем у лиц без СД [73, 152].

Выживаемость, прогноз

Развитие диабетической нефропатии существенно повышает летальность при СД как 1-го, так и 2-го типа. Так, если при СД 1-го типа, протекающем без протеинурии, она повышена в сравнении с общей популяцией в 2-3 раза, то в случаях с протеинурией показатели летальности могут возрастать в 20-200 раз [153].

Главной причиной смерти при этом на современном этапе, когда диализ обеспечивает продолжение жизни больным с тХПН, являются кардиоваску-лярные осложнения. И это относится к больным СД как 2-го, так и 1-го типа, несмотря на относительно молодой возраст последних. Так, по материалам наблюдений 2890 пациентов с СД 1-го типа было показано, что смерть от сердечно-сосудистых причин в группе пациентов с протеинурией в 37 раз выше ее значений в общей популяции [154]. При СД 2-го типа, как показывают результаты ряда крупных специальных исследований, риск кардиоваскулярной смерти больных с МАУ примерно в 2 раза выше, чем в группах пациентов, сопоставимых по традиционным факторам риска, но не имеющих признаков нефропатии. В протеинурической стадии диабетической нефропатии этот риск возрастает еще значительнее - до 3,7 [145, 146, 155].

Среди факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений и связанной с этим кардиоваскулярной смерти важная роль принадлежит как традиционным, так и нетрадиционным механизмам, специально присущим ХБП любой природы и особенно проявляющим свое действие при снижении функции почек [156]. При этом доказанным предиктором кардиоваску-лярных событий является МАУ, которая в настоящее время рассматривается как общепризнанный маркер генерализованной дисфункции эндотелия как важного фактора формирования атеросклероза. Риск сердечно-сосудистых осложнений при диабетической нефропатии значимо возрастает на стадии МАУ и еще более увеличивается в протеинурической стадии [153, 157]. А по результатам исследования PREVEND было показано, что кардио-васкулярная заболеваемость и смертность повышаются даже при нормо-альбуминурии, когда она соответствует верхнему диапазону нормального уровня, превышая 16,2 мг/сут [158]. Прямая связь между уровнем экскреции альбумина с мочой при диабетической нефропатии и развитием не только тХПН, но и сердечно-сосудистых заболеваний отмечена и в других исследованиях. Так, по данным ЭНЦ РАМН, среди больных СД 1-го типа в возрасте 20-30 лет, у которых была диагностирована ИБС, в 13% случаев она наблюдалась на стадии МАУ, в 33% - в протеинурической стадии и в 53% - на стадии ХПН [157]. Эти данные демонстрируют также значение другого важного фактора риска кардиоваскулярных осложнений - снижения функции почек, инициирующего действие специальных, присущих ему механизмов. Среди них не только АГ, дислипидемия, гиперфосфатемия и другие нарушения минерального метаболизма, но и повышение уровня ADMA (асимметричного диметиларгинина), синдром системного воспалительного ответа, оксидантный стресс. Признанным фактором риска при диабетической нефропатии является также гипертрофия миокарда левого желудочка с ранним формированием диастолической дисфункции. При СД 1-го типа обсуждается роль такого предиктора кардиоваскулярных событий, как автономная полинейропатия, а при диабете 2-го типа - значение гипергомоцистеинемии. Кроме того, при СД 1-го типа, осложненном диабетической нефропатией, продемонстрировано также значение семейной предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям [85].

Профилактика и лечение диабетической нефропатии

Стратегия профилактики и лечения диабетической нефропатии нацелена на предупреждение развития диабетического поражения почек (первичная профилактика), а если оно состоялось - на максимальное торможение его прогрессирования (вторичная профилактика) (табл. 5-2). Именно поэтому исходя из основных патогенетических механизмов диабетической не-фропатии комплекс лечебных мероприятий включает гликемический контроль, особенно важный на доклинических стадиях этого заболевания (то есть на стадиях нормомикроальбуминурии), антигипертензивную терапию, коррекцию дислипидемии и ограничение потребления белков. При этом особую роль играет фармакологическая блокада внутрипочечной РАС как действенный инструмент нефропротективного воздействия, нацеленный одновременно на устранение внутрипочечных гемодинамических сдвигов, АГ и снижение/минимизацию альбуминурии, что в конечном счете обеспечивает ослабление процессов формирования нефросклероза. Несомненные успехи широкого внедрения ренопротекции на протяжении двух последних десятилетий уже привели в ряде стран, в частности в США, к снижению прироста и стабилизации числа новых случаев тХПН вследствие диабетической нефропатии [159]. Перечисленные воздействия, особенно при СД 2-го типа, должны сочетаться с комплексом кардиопротективных мер, направленных на минимизацию риска макроваскулярых осложнений заболевания, в первую очередь таких, как ИБС и болезнь периферических артерий, а также на ослабление других клинически значимых осложнений СД, коими являются диабетическая ретинопатия и полинейропатия, особенно автономная.

*Мероприятия, обозначенные в таблице, могут в равной мере применяться при СД как 1-го, так и 2-го типа, с той лишь разницей, что при диабете 2-го типа следует сделать особый акцент на факторах риска кардиоваскулярных осложнений. СКФ - скорость клубочковой фильтрации; иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; БРА - блокаторы рецепторов AII [160].

ПРОФИЛАКТИКА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ

Как указано выше, ключевое значение для первичной профилактики диабетической нефропатии имеют контроль АГ и гликемии, которые, особенно при диабете 2-го типа, должны сочетаться с коррекцией дислипидемии. Важными элементами профилактических мероприятий, в том числе способствующих минимизации риска кардиоваскулярных осложнений, являются также достаточная физическая активность, устранение избыточного веса тела и прекращение курения.

Гликемический контроль

Жесткий контроль метаболизма глюкозы, как показано в экспериментальных исследованиях, приводит к устранению гиперфильтрации и гиперперфузии, что сопровождается нормализацией интрагломерулярного гидростатического давления и снижению пассажа альбумина через КФ и в целом к торможению развития диабетической гломерулопатии. Такое же влияние на функцию почки краткосрочного снижения уровня глюкозы крови до почти нормальных показателей отмечено и у больных СД 1-го типа [161].

Уже первые проспективные наблюдательные исследования 1980-х гг. показали, что высокий уровень гликемии является предиктором развития МАУ. Метаанализ, выполненный по результатам этих исследований, полностью подтвердил эти впечатления: было установлено, что интенсивный контроль уровня гликемии значимо снижает риск как развития, так и прогрессиро-вания альбуминурии. Отношение шансов прогрессирования нормоальбу-минурии в МАУ, по данным длительного, продолжавшегося от 8 до 60 мес жесткого контроля гликемии при СД 1-го типа, находилось в диапазоне от 0,22 до 0,4 [162]. Далее специальному изучению этого вопроса было посвящено многоцентровое рандомизированное клиническое исследование DCCT (контроль диабета и осложнений, Diabetes Control and Complications Trial), в котором проанализированы материалы 9-летних наблюдений 1441 больного СД 1-го типа. Наблюдавшиеся пациенты были разделены на две группы - получавшие интенсивную противогликемическую терапию, при которой уровень HbA_1c составлял в среднем 7,2%, и леченные традиционно и имевшие HbA_1c в среднем 9,1% (контрольная группа). Оказалось, что у больных, получавших интенсивную противогликемическую терапию, риск развития МАУ за время наблюдения был снижен на 35-45%. Интересно, что достигнутый нефропротективный эффект сохранялся даже после перехода на менее жесткую противогликемическую терапию. Так, 1349 больных - участников этого исследования были включены далее в исследование EDIC. Его результаты показали, что спустя 7-8 лет разница в состоянии метаболизма глюкозы сгладилась, так что в течение 6 лет уровень HbA_1c в обеих группах составлял около 8%, число случаев появления МАУ в группе предшествующего жесткого гликемического контроля было равно 6,8% против 15,8% в контрольной группе, что соответствовало снижению относительного риска развития МАУ на 59% [163, 164].

Подобные исследования были проведены и при СД 2-го типа. Они также убедительно продемонстрировали значение контроля гликемии для предупреждения развития МАУ. В исследовании Kumamoto, аналогичном упомянутому выше DCCT, в группе относительно молодых пациентов с СД 2-го типа без ожирения гликемический контроль, обеспечивавший уровень HbA_1c - 7,1%, сопровождался снижением частоты МАУ на 60% в сравнении с наблюдаемым у таких же пациентов, но с более высокими значениями HbA_1c (9,4%) [165]. В проспективном исследовании диабета, выполненном в Великобритании (U.К. Prospektive Diabetes Study, UKPDS), 5102 больных с вновь выявленным СД 2-го типа были рандомизированы в группу, получавшую интенсивную противогликемическую терапию с использованием сульфонилмочевины или инсулина, что обеспечивало показатель HbA_1c - 7,0%, и группу, получавшую обычную, причем только диетическую терапию (HbA_1c - 7,9%). В течение 9-летнего срока наблюдения снижение относительного риска развития МАУ в группе медикаментозной терапии составило 24% [26]. В целом в этом исследовании было установлено, что на каждый 1% повышения HbA_1c риск связанной с диабетом смерти от всех причин возрастает на 21%, риск инфаркта миокарда - на 14%, риск микроваскулярной патологии - на 37% [166]. Интересно, что при этом, как и в исследовании DCCT, наблюдался тот же феномен последействия. За последующие 10 лет наблюдения различия в уровнях HbA_1c между группами сгладились, однако 24-процентное снижение риска микроваскулярной патологии и 15-процентное снижение риска инфаркта миокарда сохранялось. Летальность от любых причин в группе медикаментозного лечения также оказалась ниже на 13%.

Из результатов приведенного исследования следует, таким образом, важное значение гликемического контроля на ранних стадиях СД для предупреждения развития как микро-, так и макроваскулярной патологии, свойственной этому заболеванию. Полученные данные позволили высказать предположение о развитии так называемой гликемической памяти, то есть устойчивого благоприятного эффекта хорошего контроля гликемии на ранней стадии болезни, что, по мнению авторов, может объясняться продолжительной модификацией транскрипции генов, участвующих в патогенезе сосудистых осложнений СД.

Оценке значения гликемического контроля для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний при СД 2-го типа посвящены три основных исследования. В одном и наиболее крупном из них - исследовании ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease, Perindopril and Indapamide Controlled Evaluation - контролируемая оценка действия периндоприла и индапамида при диабете и сосудистых болезнях) проанализированы материалы длительных (медиана 5 лет) наблюдений 11 140 больных, рандомизированных в группы интенсивного гликемического контроля (HbA_1c - 6,5%) и стандартной терапии (HbA_1c - 7,3%). Результаты оценивались по развитию композитного исхода, в качестве которого рассматривались все так называемые сосудистые события, как макро-, так и микроваскулярные. При этом макроваскулярные события регистрировались в случаях сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта, а микроваскулярные - по возникновению или усугублению тяжести нефро-патии или ретинопатии. В группе интенсивного гликемического контроля риск развития композитной конечной точки в целом оказался сниженным по сравнению с таковым в группе традиционной терапии на 10%. При этом риск развития микроваскулопатии в условиях усиленной противогликемической терапии был на 14% ниже, чем в контрольной группе, что было связано главным образом с уменьшением на 21% риска развития нефропатии [167]. Однако в другом, также весьма крупном исследовании - ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes - меры по контролю кардиоваскулярного риска при диабете), включавшем более 10 000 больных СД 2-го типа, значимых различий в летальности от всех причин, как и в частоте смертей от сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности противогликемической терапии, не выявлено. Более того, было установлено, что жесткий гликемический контроль (медиана HbA_1c - 6,4%) ассоциировался с повышением летальности и риска смерти на 22% в сравнении с наблюдавшимися в контрольной группе (HbA_1c - 7,5%) [168-170]. С этими данными в известной мере согласуются и результаты третьего крупного исследования, также посвященного изучению влияния жесткого гликемического контроля на частоту сердечно-сосудистых осложнений при СД 2-го типа, причем специально у лиц пожилого возраста. В этом исследовании, именуемом VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial), в течение 7,5 лет наблюдения не удалось установить значимого снижения сердечно-сосудистой летальности в группе пациентов интенсивной противогликемической терапии (медиана HbA_1c - 6,9%) в сравнении с группой пациентов, получавших стандартное лечение (медиана HbA_1c - 8,4%) [171, 172]. В то же время частота развития МАУ в этих группах разнилась примерно в 2 раза, составляя к 2 годам наблюдения 17% в группе интенсивного гликемического контроля (HbA_1c - 7,1%) и 35% в контрольной группе (HbA_1c - 9,2%).

Таким образом, существующие данные однозначно демонстрируют значение жесткого контроля гликемии для первичной профилактики диабетического поражения почек. Согласно рекомендациям KDOQI, рекомендуемый уровень гемоглобина при СД как 1-го, так и 2-го типа должен быть ниже 7,0%, что является важным условием первичной профилактики развития диабетического поражения почек [173].

Гипотензивная терапия

АГ, как обсуждалось выше (см. раздел «Клиническая картина и естественное течение»), является весьма характерным симптомом клинически развернутой стадии диабетической нефропатии, а примерно у 40% больных диабетом 1-го типа и 79% больных диабетом 2-го типа она выявляется гораздо раньше - еще на стадии нормоальбуминурии [74]. При этом при каждом данном конкретном уровне СКФ АД при диабетическом поражении почек выше, чем при ХБП недиабетической природы.

К настоящему времени доказано, что повышение АД является серьезным фактором, способствующим как формированию диабетического поражения почек, так и его прогрессированию, и, кроме того, играет важную роль в формировании сердечно-сосудистой патологии при СД [34, 174]. Соответственно, гипотензивная терапия имеет первостепенное значение для первичной и вторичной профилактики этих осложнений СД, и рекомендуемым целевым уровнем АД при этом являются значения, не превышающие 130/80 мм рт.ст. [35, 173, 175, 176]. Иногда, однако, торможение прогрессирования достигается при более низком уровне (120/80 мм рт.ст.), что обычно обеспечивается комбинацией трех или даже четырех лекарственных препаратов.

При назначении антигипертензивной терапии следует исходить из основных патогенетических механизмов повышения АД при СД. Прежде всего это ретенция натрия и воды почками, приводящая к гиперволемии и объемзависимой артериальной гипертензии. Важно подчеркнуть при этом, что указанный механизм может быть инициирован даже при отсутствии заметного снижения функции почек в силу свойственной гипергликемии активации внутрипочечной РАС и связанной с этим ренальной ретенцией натрия и воды. Именно это определяет алгоритм назначения антигипертензивной терапии при СД, когда первой мерой является ограничение потребления с пищей поваренной соли.

Из лекарственных средств препаратами первого ряда являются иАПФ или БРА, обеспечивающие фармакологическую ингибицию активированной внутрипочечной РАС. При этом следует иметь в виду, что важным условием успеха такой ингибиции является устранение возможной при СД гиперволемии, что достигается только что упомянутыми ограничением потребления поваренной соли и использованием диуретиков. Назначение последних следует за иАПФ или БРА.

Свойственная СД активация симпатической нервной системы определяет показания к назначению β-блокаторов, причем с учетом их возможного влияния на метаболизм в последние годы предпочтение отдается препаратам более селективного действия, представителем которых является карведилол. Далее следуют антагонисты кальция или прямые ингибиторы ренина (см. ниже).

Как уже было отмечено в начале настоящего раздела, целевой уровень АД при СД рекомендуется поддерживать в пределах до 130/80 мм рт.ст. [35, 175, 177].

Ингибиция ренин-ангиотензинной системы

Вопрос о целесообразности блокады внутрипочечной РАС с целью первичной профилактики, то есть предупреждения развития диабетического поражения почек, не имеет однозначного ответа и решается скорее отрицательно, если диабет протекает с нормоальбуминурией и без АГ. Одним из серьезных аргументов против ингибиции РАС в таких случаях является тот факт, что СД вообще осложняется нефропатией далеко не у всех, а лишь у 30-35% больных, а применение иАПФ либо БРА без особых к тому показаний, в частности при отсутствии АГ, может быть чревато неблагоприятными побочными эффектами.

Результаты клинических исследований по этому поводу противоречивы. Если в одних плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях, включавших больных диабетом обоих типов с нормоальбуминурией и нормотензией, констатирован благоприятный, тормозящий развитие нефропатии эффект иАПФ [178, 179], то в других, также рандомизированных исследованиях заметного влияния этих препаратов у подобных же больных не выявлено. Более того, было даже показано, что при СД 2-го типа и АГ предупреждение развития нефропатии под влиянием гипотензивной терапии не зависит от класса гипотензивных препаратов и оказывается сопоставимым при использовании как иАПФ, так и антагонистов кальциевых каналов или β-блокаторов [180-182]. В плацебо-контролируемом исследовании DIRECT (Diabetic Retinopathy Candesartan Trials), включавшем больных диабетом 1-го типа с нормоальбуминурией и без АГ, не выявлено положительного влияния на частоту развития МАУ препарата класса БРА кандесартана, хотя последний при этом снижал частоту появления ретинопатии. При диабете 2-го типа кандесартан, примененный при нормоальбуминурии, также не влиял на частоту развития нефропатии, хотя АД при этом могло быть повышенным [183].

В то же время особое значение для первичной профилактики диабетического поражения почек приобретает фармакологическая ингибиция РАС в случаях, когда СД протекает с АГ. Физиологическое обоснование такого подхода было впервые представлено в экспериментах на модели стрептозотоцинового диабета у крыс. В 1989 г. R. Zatz и соавт. опубликовали данные, согласно которым иАПФ предупреждают развитие диабетического гломе-рулосклероза, устраняя внутриклубочковую гипертензию [184, 185]. Было показано также, что такой упреждающий эффект не обеспечивается просто снижением системного АД, но требует обязательной ингибиции внутрипо-чечной РАС и нормализации внутриклубочкового давления [185, 186].

В настоящее время не вызывает сомнения, что в случаях, когда СД сопровождается АГ, назначение иАПФ или БРА с целью профилактики развития нефропатии является терапией первого ряда (см. выше). Так, в рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании BENEDICT (The Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial - исследование нефрологических осложнений диабета в Бергамо) было убедительно показано, что иАПФ трандолаприл, примененный изолированно или в комбинации с верапамилом у больных СД 2-го типа, приводит к уменьшению частоты развития МАУ, в то время как изолированное применение верапамила такого эффекта не давало [187]. В одном относительно недавнем исследовании ADVANCE (оно уже было упомянуто выше), включавшем больных СД 2-го типа, комбинация периндоприла и индапамида приводила как к снижению АД, так и к уменьшению на 21% числа случаев впервые выявляемой МАУ [188]. Сходное действие других ингибиторов РАС, хотя и на меньшем материале клинических наблюдений, констатировали другие авторы [189].

В заключение настоящего раздела следует еще раз подчеркнуть, что фармакологическая блокада РАС способствует снижению частоты развития МАУ у нормоальбуминурических пациентов, если при этом они страдают АГ, тогда как при нормальном АД она не оказывает заметного профилактического эффекта. Согласно рекомендациям Американской ассоциации диабета, использование иАПФ или других антигипертензивных препаратов для первичной профилактики диабетической нефропатии у пациентов с нормо-альбуминурией и нормальным АД не рекомендуется [190].

Коррекция дислипидемии

Значение коррекции дислипидемии для первичной профилактики, то есть предупреждения развития диабетической нефропатии, изучено мало. Лишь в одном клиническом исследовании (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, DAIS), в котором на протяжении 3-летнего срока наблюдения оценивался эффект фенофибрата, было отмечено замедление под влиянием этого препарата прогрессирования нормоальбуминурии в МАУ [191]. В то же время СД сопряжен с повышенным риском кардиоваскулярных заболеваний, и это определяет показания к назначению в таких случаях статинов соответственно существующим в настоящее время рекомендациям для популяции пациентов высокого сердечно-сосудистого риска. В соответствии с существующими в настоящее время рекомендациями при СД в целом уровень ЛПНП не должен превышать 2,57 ммоль/л (100 мг/дл), а в случаях сопутствующих диабету сердечно-сосудистых заболеваний он должен быть еще ниже - не более 1,81 ммоль/л (70 мг/дл) [177, 192-194].

Нефармакологические профилактические воздействия, как уже отмечено выше, включают любые изменения образа жизни, направленные на снижение риска кардиоваскулярных осложнений. Наряду с диетой с ограничением поваренной соли и насыщенных жирных кислот в краткосрочных исследованиях показано также благоприятное влияние ограничения потребления белка до 0,6-0,8 г/кг в сутки. Последнее способствует снижению альбуминурии и гиперфильтрации независимо от изменений уровня глюкозы крови и АД [195].

Благоприятное значение имеют также меры по снижению избыточного веса тела, увеличение физической активности и прекращение курения. Последнее рассматривается в настоящее время как независимый фактор риска развития нефропатии при СД 2-го типа и ассоциируется с ускоренным темпом снижения функции почек [196, 197].

ЛЕЧЕНИЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ НА ДОКЛИНИЧЕСКОЙ И КЛИНИЧЕСКИ РАЗВЕРНУТОЙ СТАДИЯХ

Лечение диабетической нефропатии как на доклинической стадии (стадии МАУ), так и на стадии выраженной протеинурии включает комплекс мер, направленных на торможение скорости прогрессирования поражения почек и минимизацию риска развития сердечно-сосудистых заболеваний/ осложнений. Это, в свою очередь, предполагает сочетание всех перечисленных выше мер нефармакологического воздействия с интенсивной гипотензивной и антипротеинурической терапией, в первом ряду которых стоит фармакологическая ингибиция внутрипочечной РАС в сочетании с коррекцией дислипидемии и гипергликемии. Именно такой комплексный подход был применен на протяжении 7,7 лет в специальном клиническом исследовании STENO, включавшем контроль гипергликемии и артериальной гипертензии в сочетании с применением иАПФ, статинов и ацетилсалициловой кислоты (Аспирина*), а также легких/умеренных физических нагрузок на фоне диеты с ограничением поваренной соли и прекращения курения. Результаты этого исследования с очевидностью продемонстрировали заметное снижение риска как макроваскулопатии, то есть сердечно-сосудистых заболеваний, так и микроваскулопатии в виде снижения частоты развития нефропатии, ретинопатии и автономной полинейропатии, что в конечном счете привело к снижению летальности [76, 198].

В целом все больные с развившейся диабетической нефропатией, как правило, нуждаются в комплексной многокомпонентной терапии, направленной на устранение/ослабление всех факторов риска прогрессирования диабетического поражения почек и его осложнений. Такой подход предполагает многокомпонентную гипотензивную терапию, включающую препараты первого ряда иАПФ или БРА, интенсивную инсулинотерапию (при СД 1-го типа) или применение по крайней мере двух сахароснижающих препаратов (при СД 2-го типа), а также липостатинов и ацетилсалициловой кислоты (Аспирина*), назначаемых с целью кардиоваскулярной протекции. Целевой диапазон значений показателя массы тела должен соответствовать его норме, то есть масса тела должна находиться в границах от 18,5 до 24,9 кг/м² . Конечным критерием оценки эффекта терапии при этом является динамика альбуминурии и функции почек [177, 199].

Антигипертензивная терапия

АГ, в основе которой лежат уже упомянутые выше солечувствительность и гиперволемия, характерна для всех больных с клинически развернутой диабетической нефропатией при СД как 1-го, так и 2-го типа. Более того, нормальный уровень АД у таких больных, если они не получают гипотензивную терапию, должен настораживать в отношении возможного заболевания сердца. В то же время плохо корригируемая артериальная гипертензия ассоциируется с быстрым прогрессированием диабетической нефропатии и чревата развитием серьезных сердечно-сосудистых осложнений, что в совокупности определяет важнейшее значение ее устранения [174, 200, 201].

В 1982 г. C.E. Mogensen описал торможение прогрессирования нефропатии у пяти больных СД 1-го типа под влиянием длительной гипотензивной терапии [202]. Другое исследование этого вопроса, предпринятое примерно в те же годы и продолжавшееся более 9 лет, было проведено H.-H. Parving и соавт. Его выводом было заключение, что рано начатая агрессивная гипотензивная терапия у молодых больных СД 1-го типа приводит к снижению альбуминурии и торможению падения СКФ [203, 204]. Регрессия диабетического поражения почек под влиянием интенсивной гипотензивной терапии была подтверждена многими другими исследованиями.

В настоящее время можно считать доказанным, что устранение АГ, каким бы образом оно ни было достигнуто, приводит к снижению альбуминурии, торможению прогрессирования нефропатии и отдалению сроков развития ХПН, а также повышению показателей выживаемости больных при диабете как 1-го, так и 2-го типа [205].

Гипотензивная терапия, таким образом, по общему признанию, играет важнейшую роль в лечении клинически манифестной стадии диабетической нефропатии. Ее алгоритм при этом не отличается от изложенного в предыдущем разделе. Первое условие - ограничение потребления поваренной соли, при необходимости - комбинация с диуретиками, на фоне которых в качестве гипотензивных препаратов первого ряда назначаются иАПФ или БРА. В большинстве случаев последние должны комбинироваться с β-блокаторами и (или) антагонистами кальциевых каналов (предпочтительно недигидропиридиновыми), и лишь при рефрактерности к этой терапии могут назначаться дигидропиридиновые антагонисты кальция, а также препараты центрального действия.

Как уже отмечено выше, в современных рекомендациях в качестве целевого АД при диабетической нефропатии обозначен уровень 130/80 мм рт.ст. [177, 193, 206, 207], хотя получены данные, согласно которым и более значительное снижение АД оказывается еще благоприятнее. Так, анализ материалов исследования IDNT (ирбесартан при диабетической нефропатии) показал, что снижение систолического АД до 120 мм рт.ст. ассоциируется с повышением как почечной выживаемости, так и выживаемости больных, причем этот эффект не зависит от исходного состояния функции почек [208]. Правда, дальнейшее снижение систолического АД в этом исследовании сопровождалось повышением летальности. Что касается диастолического АД, при его снижении ниже 70 мм рт.ст. последняя также повышалась, и при этом увеличивалась частота инфарктов миокарда, по крайней мере у больных с ИБС. В связи с этим в рекомендациях ERBP (European Renal Best Practice), посвященных вопросам ведения больных диабетом с ХБП Шб стадии и более, то есть имеющих СКФ <45 мл/мин, специально подчеркивается необходимость взвешенного подхода к определению оптимального уровня АД у пожилых лиц с диабетом 2-го типа с учетом их возраста, сопутствующей патологии и применяемых для ее лечения ЛП, с особым вниманием к возможным побочным эффектам гипотензивной терапии (ортостатическая гипотензия, острое снижение функции почек, побочные эффекты применяемых медикаментов) [199].

Нефропротективный эффект фармакологической ингибиции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при диабетической нефропатии

Как отмечено выше, основная роль во вторичной профилактике диабетического поражения почек, то есть в торможении его прогрессирования начиная со стадии МАУ принадлежит фармакологической ингибиции внутрипочечной РАС, которая обеспечивает нефропротекцию как через гипотензивный эффект, так и посредством угнетения других, прямых фиброзирующих эффектов AII.

Снижение альбуминурии, сопровождавшееся замедлением снижения СКФ и отдалением сроков развития ХПН под влиянием каптоприла в сравнении с плацебо у больных с клинически манифестной диабетической нефропатией, было продемонстрировано еще в 1993 г. [209]. К настоящему времени не вызывает сомнения, что при СД 1-го типа иАПФ при назначении их на стадии МАУ снижают риск развития клинически манифестной нефропатии [178, 210]. Особенно ярко этот эффект проявился при метаанализе 12 плацебо-контролируемых исследований, охватывающих материалы наблюдений 698 больных СД 1-го типа, имевших МАУ при нормальном уровне АД. Длительное, в большинстве случаев не менее 2 лет, применение иАПФ привело к 60-процентному торможению у этих больных развития макроальбуминурии и трехкратному регрессированию МАУ до нормоальбуминурии, причем наблюдавшийся эффект не мог быть поставлен в связь с изменениями АД [211]. Эти данные нашли свое подтверждение и в морфологических исследованиях, согласно которым иАПФ оказывают благоприятный эффект на структурные изменения клубочков на ранней стадии гломерулопатии при СД как 1-го, так и 2-го типа [212214]. Таким образом, в настоящее время общепризнано, что снижение альбуминурии, достигаемое фармакологической ингибицией внутрипочечной РАС, - главный подход к торможению прогрессирования диабетического поражения почек, и это утверждение легло в основу рекомендаций KDOQI (2007), согласно которым основные усилия лечения больного на стадии макроальбуминурии должны быть направлены на ее снижение. Исходя из этого все пациенты с нормальным АД, но с макроальбуминурией должны получать иАПФ или БРА. Такой же подход может рассматриваться и у больных с МАУ [177].

Хотя данных об эффективности применения с той же целью БРА при диабете 1-го типа недостаточно, общность механизмов действия иАПФ и БРА в этом отношении дает основание допустить их сопоставимую эффективность, тем более что имеющиеся к настоящему времени сведения по этому поводу при СД 2-го типа полностью с этим согласуются. Так, 2-летнее применение препарата класса БРА ирбесартана на стадии МАУ при диабете 2-го типа, протекавшем с АГ (исследование IRMA-2), выявило замедление на 70% перехода этой доклинической стадии в клинически выраженную [215]. Важно подчеркнуть при этом, что специальный анализ в подгруппах пациентов с уровнем АД около 141-144/83 мм рт.ст. позволил установить независимость нефропротективного эффекта ирбесартана от его гипотензивного действия [216].

В исследовании MARVAL другой препарат БРА - валсартан при применении его в дозе 80 мг/сут приводил к более значительному снижению альбуминурии, чем амлодипин, причем при одинаковой степени гипотензивного эффекта, что позволяет рассматривать наблюдаемый антипротеинурический эффект как не зависящий от изменения АД [217].

Эффективности БРА при клинически манифестной диабетической не-фропатии на стадии снижения функции почек при диабете 2-го типа посвящены два крупных рандомизированных контролируемых исследования - IDNT и RENAAL c применением ирбесартана и лозартана соответственно. В обоих исследованиях была продемонстрирована эффективность БРА для снижения протеинурии и относительного риска достижения композитной конечной точки, в качестве которой рассматривались смерть пациента, начало диализа («почечная» смерть) и удвоение уровня креатинина сыворотки крови [218, 219]. Правда, следует отметить, что снижение риска достижения композитной конечной точки в этих исследованиях составляло только 18-20%, то есть было не столь значительным, как при СД 1-го типа в условиях действия каптоприла. Кроме того, в этих исследованиях БРА не приводили к уменьшению кардиоваскулярной летальности, хотя и снижали частоту сердечной недостаточности. Тем не менее вывод, сделанный из обоих исследований, состоит в том, что БРА могут безопасно использоваться при СД 2-го типа, причем и ирбесартан, и лозартан благоприятно действуют на течение нефропатии, оказывая нефропротективный эффект, независимый от гипотензивного. Что касается эффективности иАПФ при СД 2-го типа, данные по этому поводу менее убедительные, прежде всего в связи с немногочисленностью и короткими сроками наблюдения. Тем не менее они позволяют утверждать эффективность последних и у этой категории больных.

Исследования, в которых была бы оценена сравнительная эффективность БРА и иАПФ, весьма немногочисленны. В одном из них, контролируемом и рандомизированном, в течение 5 лет были прослежены больные на ранней стадии диабетической нефропатии при СД 2-го типа, получавшие телмисартан либо эналаприл. Эффект обоих препаратов был сопоставим [220]. Другие исследования также не выявили существенных различий в антипротеинурическом и антигипертоническом эффектах между этими двумя классами препаратов, что естественно, поскольку в обоих случаях речь идет об ингибиции РАС.

Комбинированная терапия иАПФ и БРА при диабете как 1-го, так и 2-го типа изучалась лишь в единичных исследованиях, результаты которых позволили предполагать, что такая комбинация может быть более эффективной, чем изолированное применение только одного класса этих препаратов, причем для снижения как АД, так и протеинурии [221, 222].

Однако нефропротективный эффект такой комбинированной терапии, то есть ее влияние на скорость прогрессирования нефропатии, в этих работах не прослежен. В то же время в исследовании ONTARGET, в которое были включены как больные с недиабетическими поражениями почек, так и с СД, у большинства из которых, однако, отсутствовали признаки прогрессирующей нефропатии, благоприятного влияния комбинации телмисартана с лизиноприлом на кардиоваскулярной риск отметить не удалось. Более того, в этих работах обратила на себя внимание тенденция к учащению тХПН и летальности в условиях такой терапии [223]. И в целом, по мнению ряда авторов, результаты этой работы, не нацеленной специально на выяснение нефропротективного действия комбинации телмисартана и лизиноприла, представляют значительные трудности для интерпретации прежде всего в связи с особенностями методологии исследования.

Блокада альдостерона, прямая ингибиция ренина

Как следует из изложенного выше, терапия клинически развернутой стадии диабетической нефропатии направлена на торможение прогрессирования поражения почек посредством фармакологической блокады внутрипочечной РАС, что и определяет применение иАПФ или БРА в максимально переносимых дозах не только с целью снижения АД, но и - независимо от его уровня - с целью ослабления процессов нефросклероза. В то же время в настоящее время изучаются подходы к лечению, основанные на сочетании иАПФ или БРА с применением антагонистов альдостерона, а также прямого ингибитора ренина алискирена [224, 225].

К настоящему времени установлено, что альдостерон, помимо своего основного действия в дистальном отделе нефрона - регуляции дистальной реабсорбции натрия в обмен на калий и экскрецию магния, обладает еще провоспалительными и профиброзирующими эффектами, отрицательно воздействующими на сосудистую систему, сердце и почки [121, 226, 227]. Показано, что у части больных в условиях терапии иАПФ или БРА уровень альдостерона в плазме крови может возрастать (феномен «ускользания» альдостерона). И за 10-12 мес применения иАПФ или БРА частота такого «ускользания» может достигать 40-53%, что может нивелировать нефропротективный эффект иАПФ или БРА [228, 229]. Это, в частности, подтверждается данными, хотя и немногочисленными, демонстрирующими более быстрое снижение СКФ у больных с эффектом «ускользания» альдостерона в сравнении с теми, у которых он не развивался. Таким образом, становится оправдано применение блокады альдостерона в сочетании с иАПФ или БРА, по крайней мере в случаях, когда введение последних не дает ожидаемого антипротеинурического эффекта. Краткосрочные исследования у больных СД 1-го и 2-го типов продемонстрировали положительное влияние такой комбинации на альбуминурию и АД. Селективная блокада альдостерона эплереноном в комбинации с ингибитором АПФ приводила к снижению альбуминурии на 48% у больных диабетом 2-го типа, экскреция альбумина у которых превышала 50 мг/г [224, 230, 231].

В последние годы внимание исследователей привлечено также к применению прямого ингибитора ренина алискирену. Последний одобрен для лечения артериальной гипертензии, и в то же время, блокируя первое звено в каскаде РААС, имеет все основания для применения с целью фармакологической блокады РАС и нефропротекции. Его нефропротективный эффект подтвержден экспериментально, а также в отдельных клинических исследованиях. Так, было показано, что алискирен и ирбесартан оказывают сопоставимый антипротеинурический эффект, который, однако, заметно возрастает при сочетании этих препаратов. В этой связи заслуживает специального внимания исследование AVOID, в котором 599 пациентов СД 2-го типа и нефропатией на фоне стандартной терапии, включавшей лозартан, были рандомизированы на получавших алискирен и группу плацебо, остававшуюся только на стандартной терапии с лозартаном. К 6-му месяцу в группе алискирена констатировано 20% снижение альбуминурии в сравнении с группой на стандартной терапии. Эти данные, таким образом, выявляют возможность потенцирования антипротеинурического эффекта при добавлении к БРА алискирена [225].

Алгоритм назначения, дозирование и побочные действия ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина ii

Как было отмечено выше, антипротеинурический эффект иАПФ и БРА, по крайней мере отчасти, не зависит от их гипотензивного действия, а снижение протеинурии при этом требует более высоких доз этих препаратов, чем необходимо для устранения АГ [232]. Вместе с тем применение максимальных доз этих препаратов может быть ограничено их побочными эффектами, такими как гиперкалиемия, гипотензия и снижение СКФ [233] Следует также иметь в виду, что у женщин в детородном возрасте при планировании беременности они должны быть отменены.

Терапию иАПФ или БРА рекомендуется начинать с минимальных доз с дальнейшим постепенным повышением дозировки (так называемое титрование дозы) под контролем уровня калия и креатинина крови. У больных со сниженной функцией почек после назначения этих препаратов возможно повышение уровня креатинина в сыворотке крови на 10-30%, что в общем нацелено на долгосрочную нефропротекцию и поэтому не является показанием к обязательной отмене препаратов. Однако более значительное падение почечной функции, превышающее 30%, является указанием на возможный стеноз почечных артерий, что требует диагностического уточнения. Кроме того, применение высоких доз иАПФ или БРА, особенно когда они применяются в сочетании с диуретиком или на фоне массивного диуреза, может привести к развитию ОПП. Хотя при далеко зашедшей ХБП эти препараты не противопоказаны, их применение, особенно в высоких дозах, может стать причиной развития диализпотребной ХПН, что следует иметь в виду при их назначении у такой категории больных.

В целом лечение иАПФ или БРА не может проводиться при остром повышении уровня креатинина в сыворотке крови на 50% и более, двустороннем стенозе почечных артерий, гиповолемии, а также гиперкалиемии, резистентной к корригирующей терапии, включающей применение петлевых диуретиков, ограничение потребления калия с пищей и (или) коррекцию метаболического ацидоза. Однако, как это было показано в исследовании IDNT (исследование ирбесартана при диабетической нефропатии), если у больного, длительно и без осложнений получавшего иАПФ или БРА, постепенно развивается тХПН, применение этих препаратов может быть продолжено вплоть до начала диализа [160].

Другая медикаментозная терапия при диабетической нефропатии

Диуретики

Антипротеинурический эффект фармакологической блокады РАС усиливается ограничением натрия, и это определяет необходимость резкого ограничения потребления поваренной соли (до 2,0 г/сут и менее) во время лечения иАПФ или БРА. Гипотензивный эффект этих препаратов усиливается также их комбинацией с тиазидовыми или петлевыми диуретиками. Cелективные антагонисты рецепторов альдостерона (спиронолактоны, эплеренон) могут также снижать протеинурию, особенно если они используются в комбинации с иАПФ или БРА [224], причем блокада альдостерона особенно эффективна в случаях, когда имеет место феномен «ускользания». В то же время такое применение антагонистов рецепторов альдостерона и иАПФ или БРА часто ограничивается риском гиперкалиемии.

Блокаторы кальциевых каналов

Недигидропиридиновые БКК (дилтиазем, верапамил) могут обладать антипротеинурическим эффектом [234]. В то же время было показано, что при СД 2-го типа, протекающем с нормоальбуминурией, эти препараты не снижают частоту развития МАУ в сравнении с плацебо. Точно так же они не усиливают предупреждающий МАУ эффект иАПФ [187].

В исследовании ABCD (контроль АД при диабете), в котором у 470 больных СД 2-го типа был изучен гипотензивный эффект пролонгированного антагониста кальция нисолдипина*⁹ в сравнении с эналаприлом, было показано, что на фоне нисолдипина*⁹ в течение 5 лет наблюдения частота фатального и нефатального инфаркта миокарда выше в сравнении с эналаприлом [235]. Кроме того, при метаанализе выяснилось, что у больных диабетом, леченных дигидропиридиновыми БКК, наблюдается более значительная протеинурия и функция почек снижается быстрее, чем у леченных другими гипотензивными препаратами [236].

β-БЛОКАТОРЫ

В лечении кардиальной патологии, в частности сердечной недостаточности, важная роль принадлежит β-блокаторам. Вопрос о месте этих препаратов в лечении диабетической нефропатии специально не изучался. Однако H.U. Wu и соавт. в обзоре, опубликованном в 2013 г. и анализирующем влияние разных гипотензивных препаратов при СД, показали, что добавление β-блокаторов к другой гипотензивной терапии способствовало повышению выживаемости больных в сравнении с таковой в группе, не получавших β-блокаторы [237]. Принимая во внимание эти данные, а также отсутствие каких-либо указаний на отрицательные эффекты β-блокаторов при диабете в сравнении с таковыми у пациентов без диабета, рабочая группа ERBP рекомендует эти препараты с целью профилактики внезапной смерти у больных СД с ХБП и снижением СКФ ниже 45 мл/мин [199].

С другой стороны, высказывается также точка зрения, что классические β-блокаторы нежелательны при СД в связи с их неблагоприятным метаболическим эффектом, но это не относится к современным препаратам карведилолу и небивололу, применение которых часто необходимо вследствие высокого сердечно-сосудистого риска у этой категории больных [233].

Гликемический контроль

Если значение жесткого контроля уровня гликемии для первичной профилактики диабетической нефропатии, то есть на стадии нормоальбуминурии, как обсуждалось выше, можно считать доказанным, то данные о роли интенсивной противогликемической терапии для торможения прогрессирования развившегося диабетического поражения почек неоднозначны. Это, однако, может в известной мере объясняться относительной непродолжительностью опубликованных наблюдений, о чем, в частности, свидетельствуют результаты обсуждавшегося выше (см. раздел «Первичная профилактика и лечение диабетической нефропатии») исследования UKPD, в котором благоприятный эффект на развитие протеинурии и удвоение показателя креатинина в сыворотке крови удалось установить на основании данных 15-летнего наблюдения. И тем не менее значение жесткого контроля гликемии для торможения прогрессирования протеинурии и дисфункции почек показано при СД 1-го типа и на стадии клинически манифестной диабетической нефропатии [238, 239]. С этим же согласуются результаты морфологического исследования почек больных с тяжелой диабетической нефропатией, согласно которым после 10-летнего периода нормогликемии, обеспеченной успешной трансплантацией поджелудочной железы (ПЖ), диабетические изменения в почках практически полностью регрессируют [240].

Что касается СД 2-го типа, клиническое значение жесткого гликемического контроля на стадии клинически манифестной диабетической нефропатии менее очевидно. При том что контроль гликемии может способствовать некоторой нефропротекции, это тем не менее не предупреждает развития макроваскулярных осложнений (см. выше). По данным обсуждавшегося выше исследования Kumamoto, в группе больных с HbA_1c - 7,1% переход микро- в макроальбуминурию происходил медленнее, чем в условиях обычной терапии (HbA_1c - 9,4%) [165]. Сходные данные получены и в исследовании ADVANCE, в котором МАУ или клинически манифестная нефропатия реже развивались у больных, имевших уровень HbA_lc - 6,5%, чем у тех, у кого он составлял 7,3% [167]. В то же время, как уже обсуждалось выше (см. раздел «Первичная профилактика и лечение диабетической нефропатии»), в доказательных исследованиях не удалось показать значения гликемического контроля при СД 2-го типа для предупреждения его кардиоваскулярных осложнений. Более того, по данным исследования ACCORD, летальность в группе больных с кардиоваскулярными заболеваниями или с факторами риска развития последних при интенсивном гликемическом контроле даже возрастает[168].

В заключение следует подчеркнуть, что если существующие данные однозначно демонстрируют значение жесткого контроля гликемии для профилактики диабетического поражения почек, а также его роль для предупреждения и торможения прогрессирования диабетической нефропатии, особенно при СД 1-го типа, то положительное влияние этого фактора на формирование и течение макроваскулярной патологии при СД вызывает сомнение. В связи с этим в настоящее время высказывается точка зрения, согласно которой противогликемическая терапия при СД 2-го типа должна проводиться с учетом индивидуальных особенностей пациента, длительности диабета, отягощенности сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями и риска микроваскулярной патологии, а также настороженности в отношении возможной гипогликемии. У относительно молодых пациентов с не- давно выявленным СД и отсутствием в анамнезе серьезных сердечно-сосудистых заболеваний жесткий контроль гликемии может способствовать снижению риска микроваскулопатии, в том числе нефропатии. Однако такой подход менее оправдан в случаях длительного заболевания, особенно у пожилых лиц, страдающих также серьезными кардиоваскулярными заболеваниями.

В целом наиболее приемлемый уровень HbA_1c для больных с диабетической нефропатией при диабете 2-го типа, особенно если при этом они страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями, составляет 7,0%. В то же время, если иметь в виду только формирование нефропатии, следует стремиться к его более низкому уровню. При уже развившейся диабетической нефропатии, если она соответствует III или IV стадиям ХБП, рекомендуемый уровень целевого HbA_1c находится в диапазоне от 6,5 до 7,5%, а в V стадии - от 7,0 до 8,0%, причем в этой последней стадии в качестве сахароснижающего препарата рекомендуется только инсулин [177, 241], доза которого у больных на диализе часто снижается примерно на 30%. Таким образом, оптимальный уровень HbA_1c при СД 2-го типа следует индивидуализировать в каждом конкретном случае, стремясь к более агрессивному гликемическому контролю у молодых пациентов с короткой длительностью диабета при достаточной ожидаемой продолжительности жизни и низком риске гипогликемии, но соблюдая известную осторожность у лиц пожилого возраста с длительным диабетическим анамнезом, особенно имеющих сердечно-сосудистые заболевания и предрасположенность к гипогликемии, имея в виду, что снижение СКФ сопряжено со сниженным клиренсом как инсулина, так и оральных сахароснижающих препаратов (табл. 5-3).

Выбор гипогликемического препарата при этом определяется стадией нефропатии и риском гипогликемии, причем следует иметь в виду, что метформин в III стадии болезни, то есть при СКФ в диапазоне от 60 до 30 мл/мин, следует применять в сниженных дозах (табл. 5-3), а при более низких значениях СКФ этот препарат не назначается в связи с угрозой его кумуляции и риска развития лактат-ацидоза.

Лечение дислипидемии

Дислипидемия, свойственная большинству больных с диабетической нефропатией, является одним из важных факторов развития и прогрессирования, с одной стороны, макроваскулярной патологии, а с другой - гломерулосклероза [104, 243]. Нарушение липидного метаболизма при диабетическом поражении почек характеризуется низким уровнем в плазме крови липопротеинов высокой плотности в сочетании с более высоким, чем при ХБП недиабетической природы, уровнем триглицеридов и ЛПНП [244].

Следует отметить, однако, что, как показали специальные исследования, кардиоваскулярный риск при СД определяется не только ЛПНП. В частности было установлено, что снижения этой липидной фракции недостаточно для уменьшения частоты кардиоваскулярных осложнений, и при достижении ее целевого уровня риск последних у диабетиков не снижается в той же мере, как у пациентов без СД. Так называемый остаточный кардиоваскулярный риск, как полагают, определяется в целом атерогенной дислипидемией, в том числе повышением триглицеридов, аполипопротеина β, аполипо-протеина С-III, а также снижением липопротеинов высокой плотности [58]. В связи с этим вопрос об оптимальной противолипидемической терапии при СД 2-го типа до настоящего времени является предметом изучения.

Согласно современным рекомендациям, для больных СД в целом в качестве целевого уровня для ЛПНП предлагаются значения 2,57 ммоль/л, а для случаев, осложненных сердечно-сосудистыми заболеваниями, - не выше 1,81 ммоль/л [177, 192]. В то же время следует отметить, что рекомендации KDIGO по ведению дислипидемии при ХБП любой природы, учитывая, что абсолютная польза от лечения статинами скорее пропорциональна исходному риску коронарных событий, нежели исходному уровню ЛПНП, с одной стороны, и принимая во внимание данные о повышении этого риска при ХБП у лиц старше 50 лет, c другой стороны, предлагают назначение статинов (изолированно или в комбинации с эзетимибом) всем взрослым больным с ХБП любой природы и при любом уровне СКФ, за исключением диализных пациентов, если им 50 лет и больше. У более молодых пациентов (возраст 18-49 лет) лечение статинами предлагается в случаях, если они имеют указания на коронарную патологию или ишемический инсульт в анамнезе, более чем 10% 10-летнюю вероятность коронарной смерти или нефатального инфаркта миокарда либо страдают СД. Исключение составляют лишь пациенты на диализе, которым назначение терапии статинами не рекомендуется [245]. Таким образом, рабочая группа KDIGO фактически рекомендует назначение статинов всем больным, страдающим диабетическим поражением почек, за исключением получающих диализ.

Применение статинов на додиализной стадии диабетической нефропатии безусловно эффективно и способствует предупреждению кардиоваскуляр-ных осложнений. В частности в одном рандомизированном плацебо-кон-тролируемом исследовании (the Heart Protection Study) под влиянием симвастатина у таких больных констатировано 23-процентное снижение риска и 80-процентное абсолютное сокращение частоты кардиоваскулярных событий [246]. В другом исследовании, CARE (Cholesterol and Reccurrent Events - холестерол и возвратные события), риск коронарных событий у больных с СКФ не более 75 мл/мин под влиянием статинов снижался в одинаковой степени при диабетической и недиабетической ХБП [247, 248]. И в целом анализ результатов разных исследований демонстрирует снижение риска кардиоваскулярных осложнений под влиянием статинов при их применении на ранних стадиях диабетической нефропатии.

В то же время эти препараты мало действенны при далеко зашедшем диабетическом поражении почек, на стадии тХПН [248, 249]. Так, показано, что у ГД-больных с СД 2-го типа терапия аторвастатином в дозе 20 мг/сут не влияла на кардиоваскулярную летальность, частоту нефатального инфаркта миокарда или инсульта, притом что уровень ЛПНП снижался на 40% [250]. Правда, ряд наблюдательных исследований все же дает основания полагать, что применение статинов у диализных больных может способствовать снижению общей и кардиоваскулярной летальности [251]. Эти данные, однако, нуждаются в дальнейшем уточнении, и рабочая группа KDIGO не рекомендует назначать статины у больных СД на диализе.

При назначении статинов и подборе их дозировки следует учитывать особенности метаболизма этих препаратов, в частности возможность их кумуляции при снижении функции почек (табл. 5-4). Так, розувастатин, как и правастатин, не должны назначаться в дозе более 10 мг/сут при СКФ ниже 30 мл/мин, тогда как симвастатин может безопасно применяться и в III стадии ХБП в дозах 20-40 мг/сут. Аторвастатин у больных на диализе может назначаться в дозах до 80 мг/сут. В такой же дозе, 80 мг/сут, может назначаться флувастатин.

*ОП - соответствует рекомендуемой в общей популяции.

Диабетическая нефропатия в стадии терминальной хронической почечной недостаточности

Как это уже обсуждалось в начале главы, диабетическая нефропатия в западных странах заняла первое место среди причин тХПН. К 2006 г. в США число впервые выявленной тХПН диабетической природы составляло 159, а в Европе - 117 в пересчете на 1 млн населения. Количество случаев диабетического нефросклероза среди превалентных диализных больных в 2010 г. достигало в США 656 на 1 млн населения, и отрадно, что как в США, так и в некоторых странах Европы в последние годы наблюдается тенденция к прекращению роста этого показателя [252-256]. Среди больных, поступающих для ЗПТ в этих странах, как и в общей популяции пациентов СД, преобладают страдающие диабетом 2-го типа. В России число больных с тХПН диабетической природы, получающих ЗПТ, существенно меньше. По данным регистра РДО, доля страдающих диабетическим нефроскле-розом в общей диализной популяции в нашей стране к началу 2014 г. составила 13,8%. В то же время среди причин тХПН в популяции больных, начинающих лечение диализом, СД занял 2-е место, уступив лишь ГН (см. главу 2), и доля диабетиков среди «инцидентных» диализных больных к концу 2013 г. достигла 19,1%. При этом в российской популяции диализных больных, в отличие от большинства стран, среди начинающих диализ преобладают страдающие диабетом 1-го типа, что может отражать пока еще сохраняющуюся недостаточную доступность диализной помощи, ограничивающую возможность диализной терапии в популяции пожилых лиц [257].

Анализ ряда публикаций позволяет полагать, что данные регистров ЗПТ подчас не отражают истинную частоту СД у больных, начинающих лечение диализом. Так, V. Schwenger и соавт. показали, что не менее чем у 48,9% больных, поступающих для ЗПТ, имеет место СД как коморбидное состояние, и при этом 90% из них страдают СД 2-го типа [258]. По данным этих же авторов, у поступающих для ЗПТ больных СД классическая картина болезни Киммельстиля-Вильсона, основными характеристиками которой являются высокая протеинурия и большие размеры почек, обнаруживается только в 60% случаев. В 13% выявляется атипичная клиническая картина, соответствующая ишемической нефропатии с уменьшением размеров почек при отсутствии значительной протеинурии, и в 27% случаев причиной тХПН является другое заболевание почек (поликистоз, любая первичная или вторичная гломерулопатия и т.п.), на которое наслоился СД. У 11% больных при поступлении на диализ СД может быть не диагностирован в связи с псевдонормализацией гликемии вследствие уремической анорексии. После устранения последней в таких случаях, с началом диализа и восстановлением нормальной калорийности питания, выявляется гипергликемия, ошибочно трактующаяся как впервые начавшийся СД [259].

В качестве ЗПТ при диабетической нефропатии могут использоваться все ее разновидности - ГД, ПД и ТП, изолированная или в комплексе с ПЖ. При этом если ГД и ПД примерно равноэффективны, обеспечивая в странах Европы к 5-му году лечения лишь 45-50% выживаемость, то ТП, особенно если она сочетается с пересадкой ПЖ, по общему признанию, является оптимальным путем реабилитации этой категории пациентов с 5-летней выживаемостью реципиентов около 80-90% и трансплантатов примерно 65-80% [199, 260-262].

ВЕДЕНИЕ БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ НА СТАДИИ ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Больные с диабетической нефропатией на стадии прогрессирующей почечной недостаточности отличаются от страдающих диабетом без нефропа-тии или имеющих раннюю стадию диабетического поражения почек более тяжелой микро- и макроваскулопатией и связанной с этим значительной соматической отягощенностью.

Как правило, они имеют тяжелую ретинопатию и полинейропатию, в том числе автономную полинейропатию с явлениями гастропареза, дисфункцией кишечника (чередование диареи и запоров), безболевой ишемией миокарда, эректильной дисфункцией, а также артериальной гипертензией в положении лежа при ортостатической гипотонии. Эта микрососудистая патология сочетается с макроваскулопатией, проявлениями которой являются ИБС, гипертрофия миокарда левого желудочка, застойная сердечная недостаточность, а также цереброваскулярные осложнения (в том числе инсульт) и болезнь периферических сосудов. Тяжелым осложнением диабета является также диабетическая стопа, в основе которой лежит смешанный механизм, связанный как с полинейропатией, так и с макрососу-дистой патологией. Именно поэтому, учитывая серьезное значение всей перечисленной патологии, больных в этой стадии заболевания нужно регулярно контролировать, даже если они не имеют очевидной клинической симптоматики, с целью своевременного выявления указанных выше осложнений.

Артериальная гипертония

Как уже было отмечено выше, при одинаковом снижении СКФ АГ при диабетической нефропатии, как правило, выше, чем при ХБП недиабетической природы. Принципы ее лечения ничем не отличаются от рекомендуемых на более ранних стадиях заболевания и описаны в предыдущем разделе (см. разделы «Лечение диабетической нефропатии…​», «Антигипертензивная терапия»). При этом следует специально подчеркнуть, что, принимая во внимание благоприятный эффект иАПФ или БРА одновременно как в отношении кардиоваскулярной патологии, так и в отношении прогрессирования поражения почек, назначение этих препаратов обязательно, если ограничения или противопоказания к их назначению отсутствуют (см. разделы «Лечение диабетической нефропатии.», «Алгоритм назначения, дозирование и побочные действия ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и блокаторов рецептора ангиотензина»). При их применении следует иметь в виду, что 10-20-процентное повышение уровня креатинина сыворотки крови под влиянием этих препаратов ожидаемо и допустимо и не требует их отмены. Однако если функция почек соответствует ХБП V стадии, эти препараты могут остро снизить функцию до такой степени, что становится срочно необходимым диализ. В такой ситуации иАПФ и БРА не могут рассматриваться как препараты первого выбора. С другой стороны, если больной длительно получает эти препараты и прогрессирование ХПН до тХПН произошло на их фоне, их отменять не следует.

При назначении β-блокаторов следует иметь в виду их способность подавлять симптомы гипогликемии, что приобретает особое значение при склонности больных на стадии ХПН к гипогликемии (см. ниже).

Особенностью артериальной гипертензии на стадии почечной недостаточности является ее высокая амплитуда, отражающая снижение эластичности сосудистой стенки, а также ослабление ночного снижения АД, что в совокупности повышает риск развития кардиоваскулярных осложнений и способствует прогрессированию почечного поражения.

Тяжесть АГ при диабетической нефропатии на стадии ХПН диктует необходимость многокомпонентной гипотензивной терапии, включающей от трех до пяти антигипертензивных препаратов, в том числе применение диуретиков.

Ограничение потребления поваренной соли и терапия диуретиками на этой стадии заболевания могут быть особенно актуальными, так как прогрессирующее снижение функции почек приводит к значительной ретенции натрия, что определяет развитие гиперволемии и отеков, особенно значительных при сопутствующей патологии миокарда [263]. При назначении диуретической терапии следует иметь в виду, что при СКФ ниже 30-50 мл/мин должны назначаться петлевые диуретики, ибо тиазидовые препараты при таком снижении функции почек неэффективны.

Контроль гликемии

В стадии ХПН уровень глюкозы крови у больного СД находится под влиянием нескольких противоположно направленных факторов. С одной стороны, для ХПН уже на ранних стадиях характерны инсулинорезистентность и нарушение толерантности к глюкозе как следствие аккумуляции циркулирующих факторов, препятствующих действию инсулина, и эти нарушения способствуют гипергликемии. С началом диализа эта тенденция устраняется в связи с удалением указанных ингибиторов и ослаблением инсулинорезистентности. С другой стороны, со снижением функции почек удлиняется период полувыведения инсулина, что в совокупности с нарушением ренального глюконеогенеза повышает склонность к гипогликемии. Риск последней усугубляется характерной для уремии анорексией, а также аккумуляцией, причем не только инсулина, но и препаратов, стимулирующих его секрецию, или их метаболитов, что особенно относится к большинству соединений сульфонилмочевины, за исключением гликвидона или глимепирида [264]. Правда, риск гипогликемии несколько уменьшается после начала диализа и устранения уремической анорексии, что способствует повышению калорийности питания пациента. Таким образом, в силу одновременного действия нескольких разнонаправленных факторов и высокого риска гипогликемии контроль гликемии у больных с ХПН является непростой задачей, и терапия должна подбираться индивидуально при тщательном частом контроле уровня глюкозы крови.

При выборе сахароснижающих препаратов следует иметь в виду, что, как уже было отмечено выше, метформин при СКФ, соответствующей ХБП С3, должен применяться в сниженных дозах (табл. 5-1), а при СКФ ниже 30 мл/мин использовать его не следует во избежание развития лактат-ацидоза. Препараты, стимулирующие секрецию инсулина (сульфонилмочевина и меглитиниды), в 10-35% случаев могут сопровождаться гипогликемией, которая при этом может быть весьма тяжелой и продолжительной. Ингибиторы глюкозодазы при почечной недостаточности противопоказаны. Тиазолидиндионы могут вызывать прибавку веса, частично за счет задержки жидкости и образования отеков. При риске сердечной недостаточности их назначать не следует.

Обычно на диализе используется инсулин, доза которого нередко снижается на 30%, причем оптимальным является использование инсулина короткого действия или применение пролонгированной инфузии. У пациентов на перитонеальном диализе с физиологической точки зрения считается предпочтительным введение инсулина интраперитонеально, причем следует иметь в виду, что в такой ситуации потребность в инсулине возрастает на 200-300% [241, 265].

Как было указано в разделе «Лечение диабетической нефропатии…​», соответственно клиническим рекомендациям KDOQI при снижении функции почек до уровня III или IV стадии ХБП рекомендуемый уровень целевого HbA_1c находится в диапазоне от 6,5 до 7,5%, а в V стадии - от 7,0 до 8,0%, причем в этой последней стадии в качестве сахароснижающего препарата рекомендуется только инсулин [177, 241].

Белково-энергетическая недостаточность

Больные СД на стадии ХПН часто могут находиться в состоянии тяжелого катаболизма в связи с анорексией, особенно при сочетании уремической интоксикации с явлениями диабетического гастропареза или дисфункции кишечника. Катаболические процессы особенно усиливаются при интер-куррентных заболеваниях, а в ряде случаев - вследствие недоедания при соблюдении некорректных диетических рекомендаций. Приводя к быстрой и значительной потере веса, эти сдвиги чреваты развитием белково-энергетической недостаточности, которая, как известно, является независимым предиктором смерти, и в ряде случаев именно она является причиной раннего начала ЗПТ.

Кроме того, быстрая потеря веса, в том числе мышечной массы, приводит к диссоциации между уровнем креатинина крови и истинным состоянием функции почек, когда при фактическом значительном снижении СКФ уровень креатинина сыворотки крови повышен лишь весьма умеренно. В таких случаях ориентация только на уровень креатининемии неизбежно приводит к недооценке стадии ХБП и ошибке в определении показаний к ЗПТ. Поэтому в подобных ситуациях функция почек должна оцениваться не по креатинину сыворотки крови, а по расчетной СКФ, оптимально с использованием формулы MDRD или CKD-EPI.

Наконец, анорексия может быть причиной снижения до нормального уровня показателей глюкозы крови, причем взятой как натощак, так и после нагрузки. Это создает иллюзию выздоровления или вообще приводит к отрицанию диагноза СД. Последний в таких случаях может быть диагностирован по изменениям глазного дна (ретинопатия) или, как исключение, по биопсии почки.

Контроль дислипидемии

В предыдущем разделе (см. раздел «Лечение диабетической нефропа-тии…​») уже было отмечено, что при диабетической нефропатии на стадии начальной ХПН для коррекции дислипидемии и снижения кардиоваскулярного риска с успехом могут применяться статины. В то же время при тХПН на стадии диализа эти препараты малоэффективны. Как было отмечено выше, применение аторвастатина в дозе 20 мг/сут не снижает кардиоваску-лярную летальность, частоту нефатального инфаркта миокарда или инсульта, притом что уровень холестерина в таких случаях снижается на 40% [250], хотя в отдельных наблюдательных исследованиях положительный эффект статинов все же был отмечен. По общему признанию, лечение статинами показано во всех случаях диабетической нефропатии, соответствующей I-IV стадиям ХБП, однако больным на диализе они не назначаются, если на то нет специальных кардиоваскулярных показаний [177, 199, 245].

Коррекция анемии

Анемия при диабетической нефропатии наблюдается чаще и бывает более тяжелой, чем при таком же снижении функции почек при ХБП недиабетической природы [266]. Ведущим звеном в ее патогенезе, как и нефрогенной анемии любой природы, является склероз тубулоинтерстиция, что приводит к недостаточной продукции эритропоэтина (ЭПО) почками. Опережающее развитие анемии при СД в сравнении с недиабетическими ХБП, как полагают, может быть связано с более тяжелым повреждением ЭПО-синтезирующих клеток почечного интерстиция при диабете [136].

Для лечения анемии используются эритропоэз-стимулирующие препараты, наиболее часто препараты рекомбинантного человеческого ЭПО, которые должны применяться соответственно существующим рекомендациям по лечению нефрогенной анемии [267, 268]. В литературе высказывались опасения по поводу того, что коррекция анемии этими препаратами может ускорять скорость снижения функции почек, но эти сомнения не подтвердились. Хотя ЭПО рассматривается как ретинальный проангиогенный фактор, в наблюдательных исследованиях была отмечена положительная динамика диабетической нефропатии после ЭПО-терапии, что согласуется с экспериментальными данными о протективной роли ЭПО при ишемии сетчатки и нейропатии [269, 270].

ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ПОЧЕЧНАЯ ТЕРАПИЯ

ЗПТ проводится в V стадии ХБП любой природы, то есть при снижении СКФ до 15 мл/мин и ниже. Начиная с этого уровня функции почек все больные подлежат тщательному динамическому наблюдению для решения вопроса о конкретном времени начала диализа, которое определяется степенью снижения функции почек, с одной стороны, и появлением симптоматики уремии и ее клинически значимых синдромов - с другой. Показатели СКФ, с которыми пациенты поступают на диализ в разных странах, чаще всего находятся в диапазоне 8,0-10,0 мл/мин [271]. В России, по данным регистра РДО, показатели СКФ к началу диализного лечения в 2013 г. варьировали в более широком диапазоне: от менее 10,0 (у 53% больных) до более 15 мл/мин (в 17,7% случаев) [257].

Вопрос о сроках начала диализа, как и о выборе оптимальной модальности ЗПТ у больных СД, явился предметом специального изучения Европейской рабочей группы (ERBP) при разработке специальных рекомендаций по ведению больных с диабетом и ХБП стадии Шб (рСКФ <45 мл/мин). Анализ существующих литературных данных позволил авторам сделать важный вывод об отсутствии специальных преимуществ для больных СД в отношении как летальности, так и качества жизни раннего начала диализа, ориентированного только на показатели функции почек при отсутствии уремической клинической симптоматики в сравнении с началом ЗПТ на фоне развернутой картины уремии. Отсюда была сформулирована рекомендация, согласно которой при определении времени начала диализа у больных СД следует руководствоваться теми же критериями, что и при ХБП недиабетической природы [199].

При этом следует отметить, что нередки случаи диабетической нефропатии, при которых показания к диализу возникают уже при СКФ около 15 мл/мин, а иногда и выше, что связано с более значительной соматической отягощенностью этих больных. Так, к V стадии ХБП у большинства из них имеет место гиперволемия, которая проявляется высокой, плохо контролируемой артериальной гипертензией, отеками и сердечной недостаточностью, в генезе которых наряду с уремией важную роль играет сопряженная с диабетом патология сердечно-сосудистой системы. Тяжесть состояния больных усугубляется также явлениями автономной полинейропатии, наслоение которой на уремическую анорексию лежит в основе упорной рвоты, практически не поддающейся никаким воздействиям, за исключением диализа. Гиперволе-мия может приводить к гипоренинемическому гипоальдостеронизму, который лежит в основе повышенной склонности этих больных к гиперкалиемии. Наконец уремия в сочетании с обусловленной диабетической нефропатией дисфункцией желудочно-кишечного тракта может приводить к значительной потере веса и развитию белково-энергетической недостаточности. Все эти факторы являются причиной более раннего, чем при ХБП недиабетической природы, начала диализа при диабетической нефропатии.

Выбор метода диализа - ГД или ПД - определяется совокупностью факторов, включающих как оценку состояния больного и функции почек, так и ряд других медико-социальных факторов, описанных в специальных руководствах [271, 272]. Анализ литературы по этому вопросу, представленный упомянутой выше рабочей группой ERBP, не выявил убедительных доказательств преимуществ одного вида диализа перед другим, и это позволило ей рекомендовать выбор любого из них в зависимости от состояния пациента и его предпочтений [199]. Тем не менее наш собственный опыт, накопленный в Московском городском нефрологическом центре ГКБ № 52 на протяжении 1995-2014 гг. и базирующийся на материалах наблюдений 1214 ГД-пациентов и 944 ПД-пациентов, не вполне с этим согласуется. Как и другие авторы, в целом во всей когорте мы не наблюдали различий в 6-летней выживаемости больных в зависимости от вида диализа (рис. 5-12). Однако эти различия выявляются при анализе эффективности ГД и ПД в зависимости от возраста пациента к началу диализа. Показатели выживаемости на ПД оказались значимо ниже у больных в возрасте 65 лет и старше (рис. 5-13; см. цв. вклейку), что, как мы полагаем, может быть объяснено значительной долей среди этих пациентов пожилых лиц, страдающих СД 2-го типа. Вопрос о сравнительной эффективности ГД и ПД специально у больных СД был предметом специальных исследований. Так, E.F. Vonesh и J. Moran [273] показали, что риск смерти больных c диабетической нефропатией на ПД ниже, чем на ГД, при условии, что возраст этих больных не превышает 50 лет. Однако это соотношение меняется при анализе результатов лечения больных диабетом старше 50 лет, для которых риск смерти на фоне ПД превышает таковой в условиях ГД. С этими данными полностью согласуются результаты наших собственных исследований. В частности при разделении наблюдавшихся нами больных с диабетическим нефросклеро-зом на две группы - моложе и старше 55 лет - выяснилось, если в группе более молодых диабетиков эффективность ПД была достаточно высокой, так что их 5-летняя выживаемость даже превосходила таковую на ГД, то в более старшей возрастной группе, напротив, выживаемость ПД-больных значительно уступала таковой на ГД (рис. 5-14; см. цв. вклейку) [274-276].

При выборе начала ЗПТ с ГД рабочая группа ERBP отдает предпочтение высокопоточному ГД [199].

Очевидно, что необходимым условием свободного выбора диализной модальности является своевременное обращение пациента к нефрологу, который наряду с его динамическим наблюдением определяет время наложения диализного доступа.

Гемодиализ

Как уже было отмечено выше, выживаемость больных СД на ГД до настоящего времени существенно уступает таковой при ХБП недиабетической природы, составляя к 5-летнему сроку лечения около 50% [277], хотя в разных странах она варьирует, что может быть связано как с организацией системы медицинской помощи, так и с различиями в распространенности кардиоваскулярной заболеваемости в целом в общих популяциях населения разных стран.

Сосудистый доступ

При плановом начале ГД, при котором общепризнанным оптимальным доступом является нативная артериовенозная фистула, вопрос о ее наложении больному с СД следует рассмотреть не менее чем за 1 мес до предполагаемого срока начала ГД. При ее формировании у этой категории больных следует иметь в виду не только возможные и присущие всем больным с тХПН проблемы с венозным оттоком (окклюзии вен вследствие предшествующих венепункций и инфузий, гипоплазия вен, особенно у страдающих диабетом пожилых женщин), но и с обеспечением артериального притока крови, прежде всего в связи с распространенным артерио- и атеросклерозом. Именно вследствие этой патологии наиболее частой причиной дисфункции артериовенозной фистулы у больных СД является низкий приток крови по артерии [278]. И это часто требует формирования проксимальных, высоких артериовенозных фистул или применения даже более изощренных подходов [279-282]. Более того, склерозирующее поражение артерий руки может быть также причиной феномена «обкрадывания» и потенциального риска развития гангрены пальцев или ишемической контрактуры [283].

Интрадиализное и междиализное изменения артериального давления

Как и вне диализа, во время лечения ГД больные СД имеют тенденцию к более высокой, чем пациенты с тХПН другой этиологии, АГ. Последняя при этом имеет почти исключительно объемзависимую природу, но коррекция ее на диализе часто затруднена в связи со склонностью многих больных к развитию интрадиализной гипотензии, что весьма осложняет проведение ультрафильтрации и достижение «сухого веса». Ограничение потребления поваренной соли, удлиненный диализ с пролонгацией ультрафильтрации могут способствовать некоторому ослаблению артериальной гипертензии, но, тем не менее, практически все больные СД нуждаются в медикаментозной гипотензивной терапии (см. выше).

Главными причинами интрадиализной гипотензии являются, во-первых, автономная полинейропатия с нарушением ауторегуляции сосудистого тонуса и отсутствием его должного повышения в ответ на уменьшение объема циркулирующей крови при ультрафильтрации, а во-вторых, нарушение комплайентности левого желудочка, вследствие чего при возникающем в результате ультрафильтрации снижении давления наполнения левого желудочка сердечный выброс резко падает [284].

Интрадиализная гипотензия является фактором риска внезапной смерти [285]. Кроме того, она предрасполагает к ишемии миокарда и аритмиям, а также к отрицательной динамике макулопатии и нетромботическим мезентериальным инфарктам.

Для предупреждения эпизодов интрадиализной гипотензии следует использовать три основных подхода: удлинение процедуры ГД, отмену непосредственно перед началом сеанса ГД приема гипотензивных препаратов и контролируемую ультрафильтрацию. При отсутствии эффекта этих подходов может быть рассмотрен вопрос о замене ГД постоянным амбулаторным ПД (ПАПД).

Кардиоваскулярные осложнения

Для всех больных с диабетической нефропатией на стадии тХПН еще в додиализном периоде характерен высокий риск развития cердечно-сосудистого заболевания (отношение шансов - 5,35) [286]. Более того, по данным исследования, проведенного в США, частота застойной сердечной недостаточности среди поступающих на ЗПТ в популяции больных СД значительно превышает таковую в подгруппе пациентов без диабета [287]. И не удивительно в связи с этим, что высокая кардиоваскулярная летальность больных СД на диализе является главной причиной их более низкой в сравнении с пациентами без диабета выживаемости.

Частота ИБС в популяции диабетических больных на ГД также значительно выше, чем среди ГД-пациентов без СД [286-288]. При этом прогноз ИБС у больных диабетом на диализе гораздо серьезнее, чем у всех других ГД-пациентов. Притом что и краткосрочная, и отдаленная выживаемость после инфаркта миокарда в целом у всех больных на ГД невысока, наиболее низкая она все же у больных СД. Так, летальность через 1 год после инфаркта миокарда среди диабетиков составляет 62%, через 5 лет - 93,3%, а среди больных без диабета эти показатели примерно на 7% ниже и равны соответственно 55,4 и 86,9% [289]. Кроме того, у больных СД чаще возникает внезапная смерть как во время сеанса ГД, так и в междиализном интервале [290].

Степень кальцификации коронарных артерий у ГД-больных СД выше, чем у других ГД-пациентов, но клиническое значение этой патологии остается не вполне ясным. Высокая летальность этих больных не может быть полностью объяснена стенозирующим коронарным атеросклерозом. Полагают, что влияние ИБС может усиливаться другой, свойственной больным с диабетом кардиальной патологией, такой как гипертрофия миокарда левого желудочка, застойная сердечная недостаточность, а также нарушениями симпатической иннервации [291, 292]. Могут иметь значение также фиброз миокарда и его микрососудистая патология со снижением коронарного резерва и нарушением метаболизма кардиомиоцитов [293]. Такого рода отклонения, в частности недостаточность NO-зависимой вазодилатации в совокупности с нарушениями симпатической иннервации, обнаружены уже на ранних стадиях диабета, но особенно часты они у больных СД на диализе [294].

Целью терапевтических воздействий при диабетической нефропатии на стадии ЗПТ является предупреждение и лечение возможных кардиоваску-лярных осложнений. В этом аспекте очень важны уменьшающая постнагрузку на миокард левого желудочка эффективная гипотензивная терапия и коррекция объемного статуса с устранением гиперволемии, что является условием уменьшения преднагрузки левого желудочка. Статины в этой стадии заболевания, как уже обсуждалось выше, неэффективны. Так, в исследовании 4D (Немецкое исследование диабета на диализе) у ГД-больных с диабетом 2-го типа не удалось выявить положительного влияния аторва-статина на кардиальную композитную конечную точку [250].

Вопрос о показаниях к применению фармакологической ингибиции РААС у больных СД на диализе не имеет в настоящее время однозначного решения в связи с ограниченностью исследований по этому поводу и вариабельностью их данных. В большинстве из них летальность в группах больных, получавших эту терапию, была сопоставима с таковой в контрольной группе [199, 295]. Хотя теоретически, исходя из физиологических и патофизиологических представлений, можно предполагать определенную эффективность для сердечно-сосудистой системы иАПФ или БРА, убедительные данные по этому поводу в литературе практически отсутствуют. Более того, при метаа-нализе в группе больных СД не отмечено существенных отличий в достижении композитной конечной точки (кардиоваскулярная смерть, нефатальный инфаркт миокарда или инсульт) в условиях ингибиции РААС по сравнении с контрольной группой. Известный эффект наблюдался лишь у больных, получавших максимально переносимые дозы иАПФ, но не их умеренные дозы или БРА [296, 297]. Анализ существующей литературы, таким образом, привел экспертов ERBP к заключению, согласно которому больным СД на стадии диализа при наличии у них кардиоваскулярных показаний (сердечная недостаточность, АГ, ИБС) рекомендуется лечение иАПФ в максимально переносимых дозах. В то же время при непереносимости последних применение у этой категории больных БРА не оправдано, как не показана также комбинация иАПФ с БРА или прямыми ингибиторами ренина [199].

В ряде наблюдательных исследований продемонстрировано увеличение выживаемости при применении β-блокаторов. Показано также ее увеличение у больных с сердечной недостаточностью под влиянием карведилола [298, 299].

На небольшой группе пациентов с СД и клиникой ИБС было продемонстрировано преимущество активных вмешательств - реваскуляризации миокарда методами чрескожной транссосудистой коронарной ангиопластики (ЧТКА) и аортокоронарного шунтирования - перед медикаментозным лечением [300]. Однако в другой серии наблюдений эти данные не подтвердились. Только 15% больных пережили кардиоваскулярную конечную точку через 8,4 мес после вмешательства, тогда как в группе, получавшей медикаментозную терапию, этот показатель к тому же сроку составлял 77% [301]. Рабочая группа ERBP, изучив существующие по этому вопросу литературные данные, рекомендует у больных СД при снижении СКФ до 45 мл/мин и ниже, в том числе у получающих диализное лечение, не отказываться от коронарной ангиографии только из опасения развития КИН; при стабильной стенокардии, если нет указаний на распространенную зону ишемии миокарда, отдавать предпочтение оптимальной медикаментозной терапии; при решении вопроса о реваскуляризации миокарда иметь в виду, что аортокоронарное шунтирование предпочтительнее ЧТКА при мультикоронарном характере поражения [199].

В целом же вопрос о сравнительной эффективности ЧТКА и аортокоронарного шунтирования остается открытым. В ряде ретроспективных исследований показана более низкая результативность обоих методов при СД в сравнении с их применением у больных без диабета [301-303]. Частота реокклюзий после ЧТКА на ранних этапах развития этого метода была чрезвычайно высокой и даже у больных с ХБП без диабета достигала в ряде наблюдений 70% к сроку 1 год после вмешательства. В последние годы, особенно в связи с развитием ЧТКА со стентированием, результаты заметно улучшились, однако высокая частота распространенного коронарного атеросклероза с поражением многих коронарных артерий и высокой степенью их кальцификации создает большие трудности для применения этого метода [304, 305]. В общем, имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о неудовлетворительной эффективности в терминальной стадии диабетического поражения почек ЧТКА со стентированием и более высокой результативности аортокоронарного шунтирования с использованием маммарной артерии [303].

В связи с безболевым течением ИБС при СД и диагностической недостаточностью существующих скрининг-тестов в случаях подозрения на коронарный атеросклероз следует выполнять коронарографию. Последняя рекомендуется в обязательном порядке у всех больных СД при введении их в лист ожидания ТП. Использование МРТ с гадолиниумом в стадии тХПН противопоказано.

Гликемический контроль

Как обсуждалось выше, на фоне диализа резистентность к инсулину уменьшается, так что потребность в нем в сравнении с преддиализным периодом снижается. И на фоне стабильного ГД даже больные с СД 1-го типа могут иногда утрачивать потребность в инсулине, по крайней мере эпизодически. У других пациентов, однако, потребность в инсулине, напротив, возрастает, что связано с улучшением аппетита, более полноценным питанием и усвоением пищи. В диализате обычно у больных СД используется декстроза (Глюкоза*) в количестве 200 мг/мл, что позволяет использовать инсулин по обычному расписанию, снижает риск как гипер-, так и гипогликемических состояний и способствует уменьшению риска эпизодов гипотонии.

Адекватный контроль гликемии у больных СД на диализе имеет важное значение со многих точек зрения. Гипергликемия вызывает жажду и тем самым стимулирует повышенное потребление жидкости. Кроме того, она приводит к осмотическому перемещению воды и калия из внутриклеточного во внеклеточное пространство. Все это в целом является причиной перегрузки циркуляции и гиперкалиемии.

Плохой гликемический контроль у таких больных является также фактором, предрасполагающим к инфекциям. В ряде наблюдательных исследований было показано, что хороший гликемический контроль при СД на диализе способствует снижению общей и кардиоваскулярной летальности [306, 307].

Мониторирование контроля гликемии по уровню HbA_1c имеет определенные недостатки. Величина этого показателя может занижаться в связи укорочением периода полужизни эритроцитов и применением ЭПО. Хотя определение гликозилированного альбумина имеет определенные преимущества перед контролем HbA_1c , этот метод, однако, в обычной клинической практике не применяется. Показано, что оптимальная выживаемость больных с диабетической нефропатией на диализе достигается при уровне HbA_1c около 7,3%, и, как было указано выше, рекомендуемый диапазон значений этого показателя на диализе составляет от 7 до 8%.

Питание на диализе должно быть полноценным. Ограничения касаются лишь потребления поваренной соли. Калорийность пищи должна соответствовать потреблению 30-35 ккал/кг в сутки. Рекомендуемое содержание белка в пище - 1,3 г/кг в сутки.

Перитонеальный диализ

ПД при диабетической нефропатии может рассматриваться как оптимальный метод для начала ЗПТ. Его применение избавляет от проблем сосудистого доступа, обеспечивает более плавное удаление уремических токсинов с постепенной нормализацией электролитного состава плазмы крови, а также стабильный уровень ультрафильтрации, не вызывающий колебаний гемодинамики, что способствует более продолжительному в сравнении с ГД сохранению остаточной функции почек. Выживаемость больных к концу первых двух лет его применения, как показал ряд исследований, в том числе и наши собственные, оказывается выше, чем выживаемость к этому же сроку гемодиализных больных (см. рис. 5-13; см. цв. вклейку) [272, 275]. Показано, что долгосрочная выживаемость больных, начавших ЗПТ с ПД и переведенных далее, с прекращением остаточной функции почек, на ГД, выше, чем тех из них, кто на протяжении всего срока тХПН лечился только ГД [308, 309]. В качестве одного из возможных объяснений этого феномена рассматривалась меньшая соматическая отягощенность ПД-больных, поскольку диализ в таких случаях обычно начинается раньше, при относительно сохранной остаточной функции почек и до развития тяжелой уремии. Однако эта точка зрения в настоящее время вызывает большие сомнения, поскольку в специальных исследованиях не удалось подтвердить преимуществ раннего начала диализа в сравнении с общепринятым. Более того, ПД утрачивает свое преимущество перед ГД, начиная с 4-летнего срока его использования, когда выживаемость ГД-больных начинает превышать таковую на ПД, что обусловлено, как полагают, постепенно формирующейся недостаточностью этого метода на фоне прекращения остаточной функция почек.

Исходя из вышесказанного, в настоящее время получила распространение точка зрения, согласно которой ЗПТ предпочтительно начинать с ПД, который затем может быть заменен ГД, а в случаях, когда возможна ТП, с диализа по возможности раньше пациент должен быть направлен на ТП. Такой подход правомочен и полностью себя оправдал в равной мере как при диабетической нефропатии, так и при недиабетических поражениях почек [272].

Серьезной проблемой ПД, в значительной мере объясняющей ряд его недостатков и ограничивающей его долговременное использование, является применение перитонеальных растворов, содержащих высокую концентрацию декстрозы (Глюкозы*), необходимых для создания осмотического градиента и удаления из организма избытка жидкости. Суточная абсорбция декстрозы (Глюкозы*) в условиях ПД составляет 100-150 г, а в течение года ПАПД-больной подвергается экспозиции от 3 до 7 тонн жидкости, содержащей 50-175 кг декстрозы (Глюкозы*).

У больных СД предпочтительно введение инсулина интраперитонеально, причем, как уже отмечено выше, потребность в инсулине у них возрастает на 200-300% [241, 265].

Значительная экспозиция декстрозы (Глюкозы*) может вызывать прибавку в весе и даже развитие ожирения. Имеются все основания рассматривать ее как серьезный фактор, формирующий или усугубляющий развитие атеросклероза. И именно это может быть одной из причин неудовлетворяющих результатов лечения пожилых больных СД, в подавляющем большинстве страдающих диабетом 2-го типа.

Использование глюкозосодержащих растворов при ПД создает и другую, не менее серьезную проблему. Тепловая стерилизация этих растворов неизбежно сопряжена с образованием высокореактивных продуктов деградации глюкозы, таких как глиоксал, метилглиоксал, формальдегид, 3-деокси-глюказон и 3,4-дидеоксиглюкозон-триен [310], которые не только обладают цитотоксическим эффектом, но и являются причиной образования КПГ и в конечном счете играют важную роль в повреждении брюшины. В условиях ПД даже у больных без СД на перитонеальной мембране обнаруживаются депозиты КПГ. Последние являются триггером фиброгенеза и нео-ангиогенеза, предположительно через взаимодействие со своим растворимым рецептором (RAGE). Предполагают также, что, поступая в системную циркуляцию, КПГ играют роль также в механизме развития микровоспаления [311]. Все эти факторы, по-видимому, и лежат в основе формирующейся со временем недостаточности метода. Совершенствование стерилизации растворов, как и создание новых диализных растворов, и специально нового раствора Icodextrin, который в качестве основного ингредиента содержит полимер глюкозы, обеспечивающий коллоидный осмотический поток при минимальной абсорбции глюкозы, способствовали значительному прогрессу ПД и повышению его эффективности [272].

По нашему опыту, ПД является оптимальным методом начала ЗПТ у больных с диабетической нефропатией на стадии тХПН в возрасте до 55 лет, особенно тех, кто может рассматриваться как потенциальный реципиент трансплантированной почки. При невозможности выполнения трансплантации следует продолжать ПАПД до момента развития недостаточности/дисфункции брюшины, после чего пациент нуждается в переводе на ГД. Для больных СД старше 55 лет предпочтительным методом ЗПТ является ГД [272].

Трансплантация

Как было отмечено выше, диабетическая нефропатия в западных странах в последние годы стала главной причиной тХПН среди больных, поступающих для ЗПТ. Составляя до 40% от общего числа больных, начинающих лечение диализом, диабетическая нефропатия имеет также весомую долю в листе ожидания трансплантации, особенно значительную (до 30%) в США.

По общему признанию, ТП является оптимальным методом лечения тХПН как с медицинской, так и c социальной и экономической точек зрения, обеспечивая реципиентам более продолжительную и более высокого качества жизнь в сравнении с диализом.

По данным USRDS, в 2009 г. скорректированный показатель летальности на 1000 пациенто-дней составил для ГД 197, для ПД - 150, а для ТП - 33,3. 5-летняя выживаемость во всей популяции больных на ЗПТ в целом в США в 2010 г. была равна 73% для реципиентов аллогенной почки, 40% - для получающих ПД и 34% - для леченных ГД. С этими данными согласуются и результаты наших собственных исследований, согласно которым выживаемость реципиентов почки по истечении 5 лет после трансплантации равна 82,7%, в то время как для больных на ГД к такому же сроку лечения она составила 53,8%, а для ПД-больных - 42,8% (рис. 5.15). Такие же различия сохраняются и при анализе данных в подгруппе больных диабетической нефропатией. 5-летняя выживаемость последних в наших наблюдениях составила 78% для реципиентов аллогенной почки и около 28% как среди ГД-пациентов, так и среди ПД-пациентов (рис. 5-16) [275].

Еще более очевидными эти различия становятся после коррекции данных в соответствии с факторами, влияющими на исходы лечения. В этом отношении заслуживают особого внимания исследования R.A. Wolfe и со-авт. [260], согласно которым летальность среди реципиентов в отдаленные сроки после ТП на 48-82% ниже, чем среди больных, состоящих к тому же сроку в листе ожидания, сопоставимых по соматическому статусу к моменту ТП. Скорректированный относительный риск смерти для реципиентов почки в сравнении с таковым для больных, оставшихся в листе ожидания трансплантации, по данным этих авторов, составил в подгруппе СД 0,27 (в подгруппе ГН 0,39).

Большинство пациентов с диабетической нефропатией, подлежащих ТП, страдают СД 1-го типа, в то время как в силу пожилого возраста, сердечнососудистой патологии и в целом отягощенного соматического статуса только незначительная часть больных диабетом 2-го типа может стать реципиентами почки. Принимая во внимание широкую распространенность среди больных диабетом безболевой ИБС, при решении вопроса о трансплантации, как уже было отмечено выше, во всех случаях должна выполняться коронарография. В ряде случаев (по показаниям) может потребоваться и ангиография с целью оценки состояния подвздошных артерий.

Современные трансплантационные стратегии при диабетической нефропатии

С целью лечения тХПН при диабетическом поражении почек в настоящее время применяется несколько трансплантационных стратегий. Они включают как изолированную ТП, так и одномоментную пересадку комплекса «почка и ПЖ» (ТП + ПЖ), а также последовательную трансплантацию ПЖ (ТППЖ) вслед за почкой и изолированную трансплантацию ПЖ (ИТПЖ), применяемую у больных с тяжелым течением диабета и нефропа-тией на стадии, когда потребность в диализе еще отсутствует. Кроме того, ТП может выполняться также последовательно, после пересадки ПЖ. При одномоментной ТП + ПЖ в качестве трансплантатов используются органы одного и того же донора, в подавляющем большинстве случаев трупного. При раздельных операциях могут использоваться также родственные доноры [312].

Соответственно перечисленным стратегиям все потенциальные реципиенты могут быть разделены на две категории - больные с диабетической нефропатией в терминальной стадии, нуждающиеся в трансплантации и почки, и ПЖ, и страдающие СД, но не нуждающиеся в ЗПТ, которым может быть предложена трансплантация только ПЖ. При этом ТП, независимо от того, как она применяется: изолированно или с ПЖ, обеспечивает радикальное лечение тХПН, а успешная пересадка ПЖ приводит к полной нормализации углеводного обмена. Именно поэтому изолированная трансплантация ПЖ показана больным с особенно тяжелым, лабильным течением СД, характеризующимся частыми эпизодами как гипер-, так и гипогликемии. Критерии отбора на ТП + ПЖ мало отличаются от таковых при направлении на ИТП с той лишь разницей, что при пересадке почки с ПЖ более жестко соблюдаются возрастные ограничения и следует уделить дополнительное специальное внимание состоянию сосудистой системы потенциального реципиента.

Со времени первой одномоментной успешной трансплантации ПЖ и почки, выполненной в 1966 г. W.D. Kelly и R.C. Lillehai в клинике Университета Миннесоты [313], число таких операций увеличивалось постепенно, и лишь по истечении 30 лет, к середине 1990-х гг., их ежегодное количество превысило 1500. В течение последующего десятилетия, с прогрессом в области техники и хирургической методологии этой операции, а также иммуносупрессии, она получила более широкое распространение, и к 2005 г., по данным Международного регистра трансплантации панкреас (IPTR), в мире было сделано 25 000 таких трансплантаций, причем 18 000 из них - в США. При этом наиболее частой трансплантационной стратегией является одномоментная пересадка почки и ПЖ. Так, в США, по данным UNOS, в 2005 г. было выполнено всего 1367 трансплантаций ПЖ, из них в 896 случаях (66%) это была одномоментная ТП + ПЖ, в 25% ПЖ трансплантировалась после почки, в 10% пересаживалась только ПЖ. При этом при второй из упомянутых стратегий (ТППЖ) существенно возросло (с 37% в 1988-1989 гг. до 70% в 2004-2005 гг.) использование для пересадки почки трансплантатов от живых доноров. Другой тенденцией является повышение возраста реципиентов и повышение доли среди них лиц 40 лет, хотя удельный вес больных СД 2-го типа среди реципиентов одномоментной ТП + ПЖ в США составил в 2005 г. 7%. В качестве общей тенденции при трансплантации ПЖ отмечается также тенденция к увеличению доли пар «донор-реципиент» со значительной степенью тканевой несовместимости: в 2005 г. при любых стратегиях трансплантации ПЖ почти в половине случаев имела место несовместимость по четырем-пяти антигенам HLA локусов A, B и DR. Специальный анализ показал, что результаты HLA-типирования не влияют фактически на результаты одномоментной трансплантации почки и ПЖ, но подбор пар «донор-реципиент» по совпадению по антигенам I класса имеет значение для пересадки ПЖ после почки и изолированной трансплантации ПЖ [312].

Иммуносупрессия при любой стратегии трансплантации ПЖ принципиально не отличается от применяемой при пересадке других солидных органов с минимизацией или отменой КС. Так, в США при трансплантациях 2000-2005 гг. кортикостероиды были отменены более чем у половины реципиентов, независимо от варианта выполнявшейся трансплантации. При этом у меньшинства (от 12 до 27% при ТППЖ и ИТПЖ соответственно) они отменялись при выписке больного из центра трансплантации, а в большинстве случаев (30, 45 и 52% соответственно при ТППЖ, ИТПЖ, ТП + ПЖ) - к 12-му месяцу после трансплантации. В качестве базисной поддерживающей иммуносупрессии используется комбинация ингибиторов кальциней-рина (чаще всего такролимуса) с антипролиферативными агентами (мико-фенолатами или ингибиторами пролиферативного сигнала). Индукционная терапия применяется в 80% случаев, для чего используются общепринятые анти-Т-клеточные режимы [314]. На протяжении 2000-х гг. в США в ² /₃ случаев, независимо от стратегии трансплантации, применяется такролимус в комбинации с ММФ в сочетании с КС или без них. Однолетняя выживаемость трансплантатов при этом равна 90% при одномоментной ТП + ПЖ, 84% - при пересадке поджелудочной железы после почки и 82% - при изолированной трансплантации ПЖ.

Результаты трансплантации

Результаты изолированной ТП при диабетической нефропатии несколько, хотя и несущественно, уступают таковым при ХБП недиабетической природы. 5-летняя выживаемость реципиентов при этом при трансплантации трупной почки составляет 63-76%, трансплантатов - 60-64%. При использовании трансплантатов от родственного донора эти показатели составляют соответственно 79-80-85% и 64-72% [315-318]. Наши собственные данные несколько превышают эти показатели (см. рис. 5-17), что может быть связано, с одной стороны, с относительно небольшим числом трансплантаций почки больным СД, выполненных в нашем центре, c другой стороны, с некоторым завышением показателей выживаемости, так как при их расчетах за 100% мы принимали число реципиентов, поступивших под наше наблюдение с 3-го месяца после трансплантации.

Что касается трансплантации ПЖ во всех трех вариантах - одномоментно с почкой, вслед за ТП либо изолированно, то ее результаты за 2000-2005 гг. обобщены и подробно проанализированы UNOS. В анализ вошли данные 7500 операций, из которых более 5300 были одномоментными трансплантациями почки и поджелудочной железы (ТП + ПЖ), 1600 - пересадкой последней после ТП (ТППЖ), более 600 - изолированными трансплантациями ПЖ (ИТПЖ). Однолетняя выживаемость больных при этом была 94,9% для случаев ТП + ПЖ, 95,6% - для ТППЖ и 96,9% - для ИТПЖ. К 3-м годам после операции величина этих показателей составляла соответственно 90,8, 90,2 и 93,4%. Как видно из приведенных данных, максимальная выживаемость реципиентов наблюдалась при изолированной трансплантации ПЖ, что весьма ожидаемо, если учесть, что эти пациенты не страдали тХПН и, следовательно, могли не иметь столь же далеко зашедших осложнений диабета. Выживаемость почечного трансплантата к концу первого года после операции достигала 84,7% при одномоментной ТП + ПЖ, 78% - в случаях ТППЖ и 75,9% - при ИТПЖ. 3-летняя выживаемость при этом составила соответственно 77,7, 65,6 и 59,9% [314]. 5-летняя выживаемость при одномоментной пересадке почки и ПЖ достигала для реципиентов 87-89%, для почечных трансплантатов находилась в диапазоне 75-78% [315-322]. При одномоментной ТП и ПЖ выживаемость трансплантата последней оказывается наиболее высокой, что, как полагают, может быть связано с возможностью лучшего мониторирования и диагностики отторжения, поскольку при этой операции трансплантаты почки и панкреас используются от одного и того же донора, и контроль динамики уровня креатинина в сыворотке крови позволяет раньше заподозрить отторжение. В то же время при других вариантах пересадки ПЖ распознавание ее отторжения сложнее, ибо возможно только по биохимическим тестам, отражающим ее функцию (уровень амилазы и липазы крови, падение амилазы мочи на 50% и более).

Частота отторжения ПЖ на первом году после трансплантации к 2000-м гг. заметно снизилась в сравнении с предыдущим периодом и была равна в 2005 г. 5,4% в случаях ТППЖ, 11% - при ИТПЖ и лишь 2-4% - при ТП + ПЖ. При этом отмечена тенденция к учащению отторжения в молодом возрасте. Она выступает особенно явно при изолированной пересадке ПЖ, в течение первого года после которой в группе реципиентов моложе 20 лет частота эпизодов отторжения достигала 50%, но она снижалась до 13% у пациентов в возрасте 20-29 лет и до 4-6% - у тех, кто был старше 30 лет. В то же время при одномоментной трансплантации почки и панкреас, как уже отмечено выше, частота отторжения находилась в пределах 2-4% в разных возрастных группах старше 20 лет, но оно не наблюдалось ни разу в более младшей возрастной группе. Эти данные, таким образом, с одной стороны, хотя и демонстрируют роль возраста в предрасположенности к развитию отторжения, но с другой стороны, в еще большей степени свидетельствуют о высокой иммунной реактивности молодых больных СД, не имеющих уремии.

Число потерь трансплантата ПЖ по техническим причинам за 20002005 гг. составило 8%, из них 5% приходятся на тромбозы.

С целью оценки значения трансплантации ПЖ для прогноза жизни больных СД был выполнен специальный анализ одногодичной вероятностной выживаемости больных после пересадки ПЖ с использованием всех трех стратегий (ТП + ПЖ, ТППЖ, ИТПЖ) в сравнении с течением болезни в течение 1 года у тех пациентов, кто остался в листе ожидания трансплантации. Оказалось, что, начиная с 100-го дня после операции, то есть по истечении трех первых послеоперационных месяцев, риск смерти в группе оперированных больных, независимо от того, какая стратегия у них была применена, снижался, и наиболее значительным это снижение было у реципиентов после одномоментной ТП + ПЖ [314].

Приведенные данные полностью согласуются с результатами оценки состояния метаболизма и эволюции микрососудистой патологии, характерной для СД, после трансплантации ПЖ. Тщательное исследование метаболизма глюкозы после трансплантации панкреас позволило констатировать его полную нормализацию. На этом фоне была прослежена динамика изменений глазного дна и эволюции диабетической ретинопатии. Оказалось, что к двум годам после успешной пересадки ПЖ частота ухудшения и развития более тяжелой стадии ретинопатии в сравнении с наблюдаемой у неоперированных больных не изменилась. Однако спустя еще 1 год, то есть через 3 года после трансплантации ПЖ, прогрессирование ретинопатии прекратилось [323].

Что касается диабетической нефропатии, при изолированной ТП она может рецидивировать в трансплантате, причем частота рецидива достигает почти 50% [324]. В то же время при изучении биоптатов почечного трансплантата у больных, которым трансплантация ПЖ выполнялась после пересадки почки, были получены доказательства возможности регрессии диабетических изменений в почке. R.W. Bilious и соавт. первыми показали, что изменения, свойственные диабетической нефропатии и наблюдавшиеся ими в трансплантированной почке к моменту трансплантации панкреас, регрессируют в среднем спустя 4,5 года после последней [325]. И наиболее ярко это было показано в работе P. Fioretto, продемонстрировавшей практически полную регрессию диабетических изменений в почках больных СД 1-го типа, которым была выполнена изолированная трансплантация ПЖ. При этом выяснилось, что регрессия диабетической нефропатии возможна, но она требует не менее 10 лет нормального метаболизма глюкозы, что и обеспечивается функционирующей трансплантированной поджелудочной железой [25].

Наконец изучение динамики диабетической полинейропатии также выявило ее положительную динамику, что наблюдалось спустя 1-4 года после трансплантации ПЖ. Десятилетние наблюдения реципиентов с нормально функционирующей ПЖ еще более подтвердили эту динамику, в том числе регрессию автономной полинейропатии, что сопровождалось и снижением летальности этих больных в отличие от пациентов с утраченной функцией ПЖ [326, 327].

Список литературы