Современные технологии в лечении женского бесплодия

Более 100 лет многочисленные исследования посвящены вопросам патогенеза эндометриоза. Наиболее значимыми являются работы Karl Rokitansky (1860), T.S. Cullen (1896), J.A. Sampson (1921), Gruenwald P. (1942), Batt R. Yen J. (2013): метапластическая, дизонтогенетическая, транслокационная (имплантационная) теории. В дальнейшем были выдвинуты другие гипотезы: гематогенная — объясняет развитие экстрагенитальных форм эндометриоза, иммунологическая — на фоне снижения функции NK-клеток, экспрессии провоспалительных цитокинов — IL 6, 8, 1β, TNFα.

Но ни одна из этих теорий не объясняет механизмов имплантации и превращения эндометриальной клетки в эндометриоидную гетеротопию.

Одна из последних гипотез предполагает наличие белка αΒ-cristallin теплового шока, который предотвращает необратимое скопление денатурированных белков, относится к онкогенным белкам, подавляет апоптоз, стимулирует ангиогенез в опухолевой ткани.

Содержание αΒ-cristallin в крови было в 10 раз выше у пациенток с НГЭ. Полагают, что определение экспрессии αΒ-cristallin является прогностически значимым для наступления беременности.

В 2018 г. Kachn K. предложил новую гипотезу возникновения эндометриоза — бактериальная контаминация. По этой теории важная роль отводится врожденной иммунной системе.

Исследования врожденной иммунной системы показали, что микробные патогены распознаются Toll-подобными рецепторами (TLR). Они экспрессируются на макрофагах, дендритных клетках, нейтрофилах, натуральных киллерах и эпителиальных клетках органов репродуктивного тракта. Лигандами к TLR4 являются эндотоксины и липополисахариды грамотрицательных бактерий. Активация TLR4 способствует экспрессии ряда цитокинов, хемокинов, факторов роста (Kachn K., 2008). Развитие и прогрессирование эндометриоза запускается и поддерживается путем повышения концентрации липополисахаридов, что сопровождается ежемесячной активацией врожденного иммунитета.

Под влиянием генетических и эпигенетических факторов клетки эндометрия, попадая в брюшную полость, развиваются как очаги эндометриоза (Koninckx P., 2018). Современная теория (Koninckx P. и соавт., 2019): эндометриоз запускается совокупностью генетически-эпигенетических инцидентов, кофактором которых является инфекция, усиливающая окислительный стресс и изменяющая иммунные реакции как в эутопическом, так и эктопическом эндометрии.

Одним из механизмов развития эндометриоза может быть рефлюкс менструальной крови с клетками эндометрия, содержащими популяцию взрослых стволовых клеток. Очаги эндометриоза могут иметь клональное происхождение из популяции взрослых стволовых клеток.

Показано, что эндометриоз — эстроген-зависимое заболевание (Bulun et al., 2002). Эстрогены являются мощными стимуляторами ангиогенеза, который осуществляется путем прямого повышения экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста (Hyder et al., 2000; Mueller et al., 2000). Существует несколько путей накопления эстрогенов в эндометриоидной ткани, большинство которых повышают ангиогенез. Важная роль отводится экспрессии ароматазы, которая обусловлена стимуляцией PGE2.

В нормальной эутопической ткани эндометрия два фермента определяют конверсию эстрогенов:

В эндометриоидной ткани экспрессия фермента, который превращает эстрадиол в эстрон, снижена или отсутствует, поэтому уровень эстрадиола выше, чем в эутопическом эндометрии. Локальная гиперэстрогения — дополнительная стимуляция пролиферации эндометриоидных очагов (Balan S.E., 2007).

Сохранение овариального резерва у больных эндометриозом — очень важный аспект проблемы.

Потенциал функции яичников, отражающий количество и качество фолликулов, называют овариальным резервом. Наиболее информативным является определение в сыворотке крови антимюллеровского гормона (АМГ). АМГ продуцируется максимально в клетках гранулезы и малых антральных фолликулах и минимально в конечных стадиях фолликулогенеза. АМГ теснее связан с количеством антральных фолликулов [по ультразвуковому исследованию (УЗИ)] чем с уровнем ингибина Β и фолликостимулирующего гормона (ФСГ). Определение уровня АМГ прогнозирует успех ВРТ, а также является предиктором преждевременной недостаточности яичников.

Хирургические вмешательства повреждают не только кору яичников, но и нарушают кровоток, что приводит к преждевременной недостаточности яичников (Somigliana E. et al., 2006). Даже при 1–2-й стадии эндометриоза у бесплодных женщин отмечено достоверное снижение уровня АМГ по сравнению с женщинами с трубным бесплодием.

В крупном исследовании (313 женщин с диагностированным эндометриозом и контроль — 413) достоверное снижение уровня АМГ отмечено в группе женщин, оперированных по поводу эндометриом яичников (Streuli I. et al., 2012).

Большинство исследователей рекомендуют комбинированное лечение: хирургическое и супрессивную терапию агонистами гонадотропного рилизинг-гормона (аГнРГ) или диеногестом в послеоперационном периоде. Механизмы сохранения овариальных резервов на фоне аГнРГ: прекращение секреции ФСГ, снижение маточно-яичниковой перфузии, подавление антиапоптических молекул (сфингозин-1 фосфат) и протекция недифференцированных стволовых клеток (Del Mastro L. et al., 2011).

Применение аГнРГ в течение 6 мес после удаления эндометриом увеличивало частоту наступления беременности до 57,1% по сравнению с пациентками, не получавшими аГнРГ после хирургического удаления эндометриом яичников, — 36,8% (Yang X.H. et al., 2014).

Одной из теорий возникновения является нарушение рецептивности эндометрия.

Рецептивность эндометрия является необходимым фактором для функциональной полноценности эндометрия в период «имплантанционного окна», что обеспечивает успешную имплантацию бластоцисты удовлетворительного качества (Kliman H.J. et al., 2019).

Полноценность морфологических изменений в эндометрии зависит от количества прогестероновых (ПР) и эстрогеновых рецепторов в строме и железах. Известно, что абсолютное содержание половых стероидов в плазме крови не гарантирует полноценной реализации их биологического действия на эндометрий (Аганезов С.С. и соавт., 2017).

Показано, что при эндометриозе имеет место абсолютная и относительная гиперэстрогения и «прогестерон-резистентность» в результате снижения общего числа ПР. Экспрессия ПР происходит в виде двух функционально различных изоформ: ПР-Α и ПР-Β. ПР-Α являются основными в фертильности и могут ингибировать активность эстрогеновых рецепторов (Marquardt R.M. et al., 2019).

ПР-Β имеют решающее значение для развития молочных желез, морфогенеза во время беременности и могут активировать эстрогеновые рецепторы (Mousazadeh S. et al., 2019).

Таким образом, дисбаланс изоформ ПР также играет важную роль в патофизиологии резистентности к прогестерону.

Известно, что при эндометриозе повышена экспрессия эстрогеновых рецепторов в эпителии и строме эндометрия (Парамонова Н.Б. и соавт., 2018).

Нарушение рецептивности преимущественно вызывает хронический эндометрит (ХЭ), эндометриоз способствует в большей степени функциональным нарушениям.

Механизмы негативного влияния на рецептивность эндометрия обусловлены изменением функций имунных, эпителиальных и стромальных клеток. В основе эндометриальной дисфункции при ХЭ лежит аномальная экспрессия стероидных рецепторов, цитокинов, хемокинов и других факторов. Отмечается также нарушение межклеточных взаимодействий, повреждение экстрацеллюлярного матрикса, изменение ангиоархитектоники тканей, наличие микроорганизмов, что создает невозможные условия для имплантации (Сухих Г.Т., 2013). Успешная имплантация происходит при взаимодействии стероидогенеза, ангиогенеза и иммуногенеза. При ХЭ и сочетании ХЭ с эндометриозом снижается экспрессия рецепторов (Толибова Г.Х., 2019). В эутопическом эндометрии при эндометриозе была выявлена аберрантная экспрессия рецепторов (Rayan M. et al., 2019).

ХЭ при эндометриозе является эстрогениндуцированным воспалением. Высокие уровни эстрогенов способствуют повышенной экспрессии ароматазы и циклооксигеназы-2, поддерживающих синтез эстрадиола и простагландина Е2, который стимулирует экспрессию стероидогенных генов (Оразова М.Р., 2020, Bulun S. et al., 2019). В эутопическом эндометрии формируется резистентность к прогестерону на фоне локальной гиперэстрогении.

ХЭ при эндометриоз-ассоциированном бесплодии может быть как причиной (теория бактериальной контаминации), так и следствием эндометриоза, при котором эстрогениндуцированное воспаление еще больше дисрегулирует местный иммунитет эндометрия. Это приводит к активации условно-патогенной флоры.

Таким образом, изменение микробиоты эндометрия при эндометриозе — важная причина нарушений рецептивности эндометрия и, соответственно, нормальной имплантации и развития эмбриона.

В патогенезе хронического эндометрита (ХЭ) является взаимодействие между микробиотой эндометрия и его иммунитета, а не просто присутствие микроорганизмов в эндометрии.

При эндометриозе имеются особенности бактериальной контаминации эндометрия и брюшной полости, которая становится триггером генетически-эпигенетических модификаций клеток, запуская каскады реакций, нарушающих репродуктивную функцию.

Всемирное общество по эндометриозу (World Endometriosis Society) подготовило первый Консенсус по современному ведению пациенток с эндометриозом после окончания 11-го Всемирного конгресса по эндометриозу (2011). Документ был опубликован в 2013 г. и включал 69 заявлений, отражающих результаты воздействия лечения на пациенток, эффективность и потенциальный вред отдельных методов терапии, их стоимость и доступность.

Совещание по выработке второго Консенсуса World Endometriosis Society по вопросам классификации эндометриоза состоялось в 2014 г. в рамках 12-го Всемирного конгресса по эндометриозу. Работа проведена с участием 55 представителей 29 национальных и международных медицинских и общественных организаций (Johnson N.P., Adamson G.D. et al., 2016).

Длительное время применялась пересмотренная классификация Американского общества по репродуктивной медицине (American Society for Reproductive Medicine. Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis: 1996).

Одним из ее недостатков являлась невозможность оценки степени поражения при глубоком инфильтративном эндометриозе.

Эндометриоз остается загадочной болезнью вследствие невозможности представить поэтапное развитие клинических симптомов по мере прогрессирования заболевания, чтобы повысить эффективность лечения. Разработка легко применимой на практике классификации предпринимается в течение более чем 100 лет и во многом затруднена из-за существования нескольких клинических форм заболевания.

Для описания тяжелых инвазивных форм заболевания в дополнение к r-ASRM хирургами-эндоскопистами была разработана классификация ENZIAN (Keckstein J. et al. 2005).

Показатель ENZIAN (ENZIAN score) позволяет описать локализацию и оценить тяжесть глубокого инвазивного эндометриоза в баллах. Позволяет составить план будущей операции, предположить, потребуется ли частичная или полная резекция участка кишки, а также предсказать ее продолжительность.

Поддержку клиницистов получил также индекс фертильности при эндометриозе, позволяющий прогнозировать вероятность наступления беременности в естественном цикле у больных с хирургически подтвержденным эндометриозом (Chapron et al., 2003).

Американская ассоциация гинекологов-лапароскопистов (American Association of Gynecological Laparoscopists) закончила разработку новой классификации, которая сфокусирована на характеристике боли (Adamson G.D., Pasta D.J., 2010).

Эта классификация сможет в будущем заменить классификацию r-ASRM, поскольку при ее использовании выше корреляция с бесплодием, степенью выраженности боли и трудностями хирургического лечения (Johnson N.P., Adamson G.D. et al., 2016).

В последние годы активно проводятся исследования в области визуализации с использованием биомаркеров, гистологических и генетических методов.

Наши исследования выработали простую классификацию НГЭ по степени тяжести (данные лапароскопии):

Факторы, способствующие развитию заболевания, всем хорошо известны:

Факторы, препятствующие развитию заболевания:

Для НГЭ характерно:

Причины боли при эндометриозе

При эндометриозе брюшины:

При эндометриоидных кистах:

При глубоком тазовом эндометриозе:

Гамма психоэмоциональных симптомов связана с постоянными изнуряющими болями, которые приводят к социальной дезадаптации, конфликтам в семье. Бесплодие также способствует ощущению неполноценности, несостоятельности стать матерью и т.д. Все это приводит к нарушениям функций в центральной нервной системе (ЦНС). В условиях патологического функционирования ЦНС механоволокна замыкаются на телах сенсорных нейронов дорсальных рогов спинного мозга, что приводит к «ошибочному» восприятию таких раздражителей как боль.

Анатомические нарушения

При 3–4-й стадии — обширный спаечный процесс. При 1-й и 2-й стадии — патология фимбриального отдела (Abuzeid M.I., 2007). Может быть формирование гидро-гематосальпинкса. Важная роль принадлежит составу перитонеальной жидкости в патологии труб (Lyons R.A., 2002). Воспалительная перитонеальная жидкость характеризуется экспрессией макрофагов, интерлейкина 6, 8, фактора некроза опухоли α (ФНО-α) (Piva M., 2001). Секреция эстрадиола и прогестерона в гетеротопии активируется экспрессией сосудистого эндотелиального фактора роста. Повышенные концентрации макрофагов способствуют иммобилизации и фагоцитозу сперматозоидов. Оксидантный стресс и апоптоз, посредством которых ФНО-α разрушает ДНК сперматозоидов, и они погибают в проксимальном отделе труб (Reeve L. et al., 2005).

Овариальная микросреда

Фолликулярная жидкость содержит множество провоспалительных цитокинов, экспрессия апоптоза. Поражается ткань яичника, снижается качество ооцита, подавляется овуляция. Отмечены более низкие значения АМГ при эндометриомах и после цистэктомии (Hwu Y.M. et al., 2011).

Рецептивность эндометрия

Одним из факторов функциональной неполноценности эндометрия при эндометриозе является дисбаланс гормональных рецепторов, проявляющийся нарушением соотношения ПР и эстрогеновых рецепторов в середине секреторной фазы, в норме составляющего от 2 до 4.

При эндометриозе снижена рецептивность эндометрия, что нарушает процесс имплантации. Концентрации эстрадиола и прогестерона в норме, но за счет воспаления локально повышается секреция эстрадиола и снижена чувствительность к прогестерону как в эндометрии, так и в миометрии. В норме специфические интегрины стимулируют синтез гомеобокса А 10, который экспрессируется в нормальном эндометрии. У женщин с эндометриозом синтез этого интегрина отсутствует.

К сожалению, несмотря на современные технологии, наблюдается задержка постановки диагноза. Средний возраст при установлении диагноза: 27,2 + 7,5 года, средний возраст начала заболевания: 20,1 + 6,8 года.

Задержка постановки диагноза эндометриоза (David G.D. et al., 2013):

10,4 года — в Германии и Австрии, 8 лет — в Великобритании и Испании, 6,7 года — в Норвегии, 7–10 лет — в Италии, 4–5 лет — в Ирландии и Бельгии, в России?

Возможные причины задержки постановки диагноза эндометриоза:

Девушки-подростки с эндометриозом предъявляют жалобы на: боль внизу живота во время менструации — 100%, циклическую боль — 67%, нециклическую боль — 39%, запоры/диарею — 67%, иррадиирующую боль — 31%.

Существующие на данный момент возможности лечения подходят не всем пациенткам.

Европейские рекомендации клиницистам [European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) Guideline management of women with Endometriosis 2013]. Следует думать о диагнозе эндометриоза в следующих случаях:

Клиницисты должны провести обследование у женщин с подозрением на эндометриоз, хотя влагалищное исследование может быть невозможно у подростков или женщин, не живших половой жизнью. В таких случаях для диагностики эндометриоза следует проводить ректальное исследование.

В диагностике эндометриоза используются следующие методы:

Диагностика эндометриом по трансвагинальному УЗИ — 94%, чувствительность метода — 77%, специфичность — 98% (Sokalska A. еt al., 2009).

Иногда эндометриомы могут трактовать как тератомы, муцинозные цистаденомы, тубоовариальный абсцесс или геморрагические кисты — кисты желтого тела.

Информативность МРТ в диагностике эндометриоидных кист — 90%, чувствительность метода — 98%, специфичность — 96% (Togashi K. et al., 1991).

При ведении пациентки с наружным генитальным эндометриозом нужно учитывать:

На сегодня есть мнение, что только хирургический подход не решает все проблемы. Существует необходимость адъювантной терапии. Вылечить эндометриоз невозможно, изолированно хирургия не является решением проблемы.

У 20–40% женщин хирургия не приводит к значимому улучшению состояния (Leyland N. et al., 2010).

Считают, что невозможно удалить все очаги эндометриоза. Есть риск снижения овариального резерва при удалении эндометриом (Guo S-W., 2009). По нашим данным, все очаги перитонеального эндометриоза можно удалить, что приводит к улучшению здоровья у более 80% женщин. При соблюдении всех правил репродуктивной медицины эффективность лечения бесплодия составляет до 86,8% (наши данные).

Всеобщее убеждение, что лапароскопия необходима для постановки точного диагноза, должно быть подвергнуто сомнению, поскольку нехирургические методы диагностики эндометриоза показали себя высоконадежными (Vercellini P. et al., 2008).

Несмотря на то что для постановки точного диагноза требуется лапароскопия, эмпирическая медикаментозная терапия позволила не только минимизировать/устранить симптомы эндометриоза, но и подтвердить предварительный (клинический) диагноз (Luciano D.E., 2011).

Диагностическая лапароскопия рассматривалась как «золотой стандарт» диагностики хронической тазовой боли. Теперь ее следует рассматривать как вторую линию не только диагностики, но и лечения, если другие методы не дают ответа на поставленный вопрос. Нет гарантии того, что после лапароскопической эксцизии симптомы уменьшатся (Kennedy S., 2006). Это во многом обусловлено тем, что зачастую данные объективного исследования не соответствуют симптоматике. Известно, что у пациенток с НГЭ имеются определенные психоэмоциональные нарушения. Так, при постановке диагноза аденомиоза по УЗИ у пациентки начинается болевой синдром.

По мнению профессора Мюллер и профессора Ремер, диагноз эндометриоза не означает, что следует незамедлительно проводить оперативное вмешательство, — возможна эмпирическая медикаментозная терапия. Для пациенток с бесплодием операция нужна лишь когда беременность будет запланирована (Streuli I. et al.).

По данным Кохрановского исследования, эффективность хирургического лечения противоречива (Jacobson T.Z., 2010).

При 3–4-й стадии, тяжелых формах эндометриоза и бесплодии получены хорошие результаты после хирургического лечения. Частота беременностей варьирует от 30 до 70%. При глубоком тазовом эндометриозе частота беременностей — 35–48% (Darai E., 2011, Ferrero S. et al., 2009). По обобщенным данным литературы, авторы больше склонны к резекции яичников при эндометриомах, в частности хорошие исходы в программе ВРТ (Opoien H.K., 2011).

В 22 исследованиях показано снижение частоты беременностей в программе ВРТ по сравнению с пациентками с трубным фактором бесплодия (Barnhart K. et al., 2002). Показано снижение количества и качества ооцитов, а также числа оплодотворенных яйцеклеток. По данным Opoien H.K., 2002, не было разницы по частоте беременностей и рожденных детей. Полагаем, что причина — в воспалительной перитонеальной жидкости, которая нарушает процесс оплодотворения на всех этапах, приводит к хроническому эндометриту, оказывает эмбриотоксическое действие при переносе эмбриона в полость матки.

Контролируемая овариальная стимуляция с инсеминацией оказалась более эффективной по сравнению со спонтанным зачатием. По нашим данным, увеличение процента рожденных детей до 18,6%. Во многих исследованиях считают процент беременностей, а не рожденных детей.

В 13 исследованиях показано, что 50% женщин с бесплодием страдают эндометриозом (D' Hooghe T.M., 2003). При этом эндометриомы обнаруживаются у 17–44% женщин с эндометриозом (Busacca M., 2003).

Тазовая боль может уменьшать частоту коитусов, особенно в преовуляторный период. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НСПВП) может привести к синдрому ЛНФ. При эндометриомах более 4 см по УЗИ определяется маленькое количество антральных фолликулов. Это также приводит к неэффективности стимуляции овуляции в программе ВРТ. Пункция яйцеклеток затруднена при больших кистах и спаечном процессе. Частота беременностей снижена из-за этих причин (Fujishita et al., 2002), в частности эмбриотоксического действия перитонеальной воспалительной жидкости.

Дискутируется вопрос об объеме хирургического вмешательства. Хирургическое лечение — в объеме цистэктомии или опорожнения кисты с абляцией ложа (Chapron C. et al., 2002). При больших кистах рекомендуют аГнРГ в течение 3 мес перед ЛСК, далее — опорожнение, промывание и коагуляция ложа кисты (Tsolakidis D. et al., 2010) с целью сохранения овариальных резервов (Кохрановское исследование).

По нашим данным, такая тактика нецелесообразна, поскольку приводит к рецидиву заболевания. Цистэктомия снижает частоту повторного хирургического вмешательства, способствует уменьшению тазовой боли и высокой частоте спонтанных беременностей.

По Европейским рекомендациям, цистэктомия показана при размерах кист более 4 см, что снижает частоту инфекции и улучшает качество яйцеклеток при пункции (Kennedy S.P. et al., 2005).

Применение аГнРГ в течение 6 мес после удаления эндометриом увеличивало частоту наступления беременности до 57,1% по сравнению с пациентками, не получавшими аГнРГ после хирургического удаления эндометриом яичников, — 36,8% (Yang X.H. et al., 2014). В другом исследовании (1062 пациентки, получавшие аГнРГ после хирургического лечения) также отмечена более высокая частота беременностей (Shen Y.W. et al., 2015).

По нашим данным, применение у пациенток с эндометриоидными кистами после хирургического лечения аГнРГ в течение 4 мес или диеногеста в течение 6 мес повышает частоту наступления беременности.

Послеоперационное лечение аГнРГ вызывает уменьшение интенсивности болей, а также отсрочку рецидива болевого синдрома более чем на 12 мес, если агонисты применялись в течение 6 мес (ЕSHRE, 2008).

У пациенток, не заинтересованных в беременности, после хирургического удаления эндометриом и супрессивной гормонотерапии применение КГК в течение по крайней мере 24 мес эффективно снижает тяжесть болевого синдрома и частоту рецидивов. 1-а (2010).

Продолжительность лечения зависит от вида лекарственного средства, ответа на лечение и наличия побочных эффектов (RCOG, 2006). Медикаментозное лечение болевого синдрома должно быть эффективным и безопасным, может использоваться до возраста менопаузы или до наступления беременности, если она желательна (SOGS, 2010).

После реализации генеративной функции рекомендуем длительный прием гормональных контрацептивов, иначе закономерен рецидив НГЭ. К сожалению, доминанта забеременеть, несмотря на беседу с пациентками после хирургического лечения о большом риске рецидива, неубедительна.

На основании многочисленных исследований нами разработана эффективная терапия бесплодия у пациенток с наружным генитальным эндометриозом.

После хирургического лечения II этап у пациенток со II–IV НГЭ аГнРГ [бусерелин (Бусерелин-депо^♠ )] 4–6 инъекций или диеногест (Визанна^♠ ) 6 мес, далее — дидрогестерон (Дюфастон^♠ ) на II фазу цикла. Частота и интенсивность кровотечений на фоне диеногеста (Визанны^♠ ) уменьшается при длительном лечении, о чем нужно предупредить пациентку.

Дискутируется вопрос о целесообразности назначения супрессивной терапии после хирургического удаления эндометриоидных кист.

По нашим данным, частота наступления беременности после комбинированной терапии (хирургия и супрессивная терапия) достоверно выше, составляя 76,8% по сравнению с монотерапией (только хирургическое лечение) 47,3%.

У пациенток с I ст. НГЭ сразу после операции планирование беременности на фоне дидрогестерона (Дюфастона^♠ ) приходится на II фазу цикла.

При отсутствии беременности в течение 8–12 мес после лапароскопии у пациенток с НГЭ I ст. контролируемая индукция овуляции (внутриматочная инсеминация) повышает восстановление фертильности на 17,6%.

У пациенток с эндометриомами больших размеров при отсутствии беременности в течение 8–10 мес после комбинированной терапии целесообразно проведение Second look лапароскопии или экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) с учетом возраста и резервов фертильности (уровень ФСГ на 2–3-й день цикла, АМГ).

При рецидиве эндометриоидных кист яичников (ЭКЯ) в течение 12–18 мес планирования беременности рекомендуем ЭКО или повторную лапароскопию, далее аГнРГ или диеногест (Визанна^♠ ).

Применение аГнРГ повышает частоту беременностей и профилактирует спайкообразование после операции.

Гипоэстрогенные побочные эффекты аГнРГ: приливы, деминерализация трабекулярной костной ткани, атрофический вагинит купируются назначением add-back терапии после второй инъекции — дроспинерон + эстрадиол (Анжелик микро^♠ ), дидрогестерон + эстрадиол (Фемостон мини^♠ ), эстрадиол (Дивигель^♠ ) 0,5, эстрадиол (Эстрожель^♠ ), эстрадиол (Климара^♠ ). Эта небольшая доза эстрогенов не оказывает влияние на эндометрий и не снижает эффективность основного лечения.

Рецидив эндометриоза после лапароскопии наблюдается даже у опытных врачей: кумулятивный уровень рецидивов через 5 лет составляет почти 20% (Fedele L. et al., 2004).

Рецидив дисменореи в течение 1 года после лапароскопического вмешательства отмечен почти у каждой третьей пациентки, не получавшей медикаментозного лечения (Redwine D.B., 2001).

Повторная операция в связи с рецидивом симптомов в течение последующих двух лет потребовалась в 20% наблюдений, причем этот показатель находился в прямой зависимости от стадии заболевания: 10%, 20%, 26% и 32% соответственно при 1-й, 2-й, 3-й и 4-й стадиях заболевания (Roman J., 2010).

Частота рецидивов эндометриоидных кист (ЭК) при выжидательной тактике в течение 2–5 лет составляет до 40% (Lee J.H. et al., 2018).

Частота рецидива НГЭ может быть и больше, поскольку некоторые исследователи считают рецидив по клинической симптоматике, не учитывая бессимптомные ЭК.

Рецидив после хирургического лечения ЭК без последующей супрессивной терапии к концу 3-го года возникает у каждой 4-й пациентки и у каждой 2-й — к концу 5-го года. Частоту рецидива снижает длительное постоперационное назначение диеногеста (Гусев Д.В., Прилуцкая В.Ю., Чернуха Г.Е., 2020).

Для профилактики рецидива НГЭ (по нашим данным) после хирургического лечения и супрессивной терапии (аГнРГ 4–6 инъекций или диеногест 12–24 мес) далее рекомендуется длительный прием КОК до возраста естественной менопаузы — 50–52 года. После 45 лет рекомендуем прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК) последнего поколения, содержащих аналоги натурального эстрогена — диеногест + эстрадиола валерат (Клайра^♠ ), номегэстрол + эстрадиол (Зоэли^♠ ).

Пациентка М., 34 года

Обратилась с жалобами на боли внизу живота, по УЗИ эндометриома левого яичника на фоне 3-й инъекции гозерелина (Золадекса^♠ ).

Предъявляет претензии к хирургу, обвиняя его в некачественно проведенной ЛСК.

Лечение аГнРГ начато в марте, через 3 мес после ЛСК, которая была проведена в декабре.

Объем операции — двустороннее удаление эндометриом яичников размером 3 и 5 см в диаметре.

В анамнезе: менструации регулярные, болезненные. Б-0.

Гормональные контрацептивны с целью контрацепции не принимала. Соматически здорова.

Индекс массы тела (ИМТ) — 22.

Диагноз: киста яичника, дифференцировать эндометриому с кистой желтого тела.

Рекомендовано: представить видеозапись ЛСК, анализ крови на АМГ, продолжить аГнРГ до 6 инъекций. Просмотрена видеозапись ЛСК, сомнений в полном удалении кист нет.

При повторном УЗИ кисты нет.

Во время операции использовали монополярную коагуляцию с целью гемостаза.

АМГ — 0,2 нг/мл.

Пациентка информирована о проблемах реализации генеративной функции, возможности рецидива как функциональных кист, так и эндометриом.

После окончания курса аГнРГ прием КОК (с каким режимом?) до планирования беременности.

Причина формирования кисты желтого тела на фоне аГнРГ, а в дальнейшем функциональных?

Причина формирования функциональной кисты желтого тела — снижение овариальных резервов, флюктуирующее повышение секреции ФСГ, наиболее вероятно, киста желтого тела уже была до инъекций гозерелина (Золадекса^♠ ).

В дальнейшем эти же причины будут способствовать формированию рецидивирующих функциональных кист.

Монополярная коагуляция интраканаликулярно поражает здоровую ткань яичников.

Рекомендации: профилактика функциональных кист?

До какого возраста?

КОК последнего поколения до возраста менопаузы. Диено­гест + эстрадиола валерат (Клайра^♠ ) или номегэстрол + эстрадиол (Зоэли^♠ ).

Предпочтительнее номегэстрол + эстрадиол (Зоэли^♠ ), поскольку прогестаген номегэстрола ацетат обладает сильным антигонадотропным эффектом.

Пациентка Б., 36 лет

В анамнезе: в 16 лет — лапаротомия, резекция левого яичника по поводу апоплексии.

В 22 года обратилась в нашу клинику с эндометриомой левого яичника, произведена ЛСК — удаление кисты, аГнРГ 6 инъекций, КОК до планирования беременности. Рекомендации по приему КОК не выполнила.

В 26 лет рецидив НГЭ, киста справа, планирует беременность.

ЛСК — удаление кисты, аГнРГ 4 инъекции.

В 27 лет срочные роды без осложнений, лактация 6 мес.

Далее КОК, рекомендации выполнены.

В 30 лет планирует вторые роды, КОК отменены, гестагены на 2-ю фазу цикла. На этом фоне через год (31 год) — двусторонние эндометриомы.

ЛСК — удаление кист, аГнРГ, год гестагены на 2-ю фазу цикла.Через год (33 года) — рецидив эндометриомы справа.

В 33 года ЛСК — удаление кисты, аГнРГ, на фоне 4-й инъекции небольшая киста справа эндометриоидная по УЗИ.

Продлен курс лечения аГнРГ до 8 инъекций, регресс кисты.

Рекомендовано: гестагены на 2-ю фазу цикла. АМГ <1,0 нг/мл после 5-го вмешательства на яичниках по поводу рецидивирующих эндометриом.

Информирована о возможности ЭКО с донацией яйцеклеток.В 35 лет вторые срочные роды без осложнений. На фоне беременности — бронхит, пневмония.

Какова одна из причин рецидивирования эндометриом?

Какова причина возникновения кисты на фоне аГнРГ после последней ЛСК?

Одна из причин рецидива эндометриом — отмена КОК на период планирования беременности, снижение иммунитета и, возможно, генетические факторы.

Причина возникновения кисты желтого тела — снижение овариальных резервов.

Можно ли было избежать этого?

Да, можно, если с первой инъекции назначить норэтистерон (Норколут^♠ ) или ДГЛ-КОК в непрерывном режиме.

Что рекомендовали бы вы после окончания лактации?

КОК, дидрогестерон (Дюфастон^♠ ), диеногест (Визанна^♠ ), дезогестрел (Чарозетта^♠ ) и до какого возраста?

Пациентка через год после родов пришла с результатом АМГ — 1,75 нг/мл.

В сентябре 2019 г. — дерматит, по рекомендации аллерголога принимала дексаметазон, причина аллергии не установлена. Врач отменила КОК как возможную причину аллергического дерматита.

Прибавка веса и рецидив эндометриомы правого яичника.

В марте 2020 г. — лапароскопия (7-е вхождение), удаление эндометриомы.

Пациентка отказалась от инъекций аГнРГ.

Назначены КОК — номегэстрол + эстрадиол (Зоэли^♠ ) до возраста менопаузы.

Как вы считаете, может быть аллергия на КОК?

Конечно, нет.

Этиология до конца не изучена. Наиболее популярны две теории патогенеза. Первая теория предполагает, что базальные железы эндометрия и строма проникают в нижележащий миометрий. При аденомиозе наблюдаются более выраженные и несинхронные сокращения матки. Эти сокращения могут вызвать микроразрушения на стыке эндометрия и миометрия, что приводит к смещению эндометрия в сторону миометрия, где клетки эндометрия пролиферируют и подвергаются метаплазии, приводя к утолщению миометрия. Травма переходной зоны сопровождается воспалением, гиперэстрогенией, резистентностью к прогестерону, что способствует патологической пролиферации.

Вторая теория предполагает, что аденомиоз является образованием de novo путем метаплазии эмбриональных остатков мюллеровых протоков или взрослых стволовых клеток.

Причины бесплодия при аденомиозе

Аномальный маточно-трубный транспорт за счет анатомической деформации полости матки, нарушение ее перистальтики и, соответственно, транспорта спермы. Повреждение базального слоя эндометрия приводит к дисфункциональной гиперперистальтике и повышенному внутриматочному давлению, нарушению сократительной деятельности матки. В эутопическом эндометрии выявлены значительные молекулярные изменения, нарушающие рецептивность эндометрия. Измененный синтез половых стероидов, повышенные маркеры воспаления и оксидативного стресса, снижение экспрессии маркеров имплантации и молекул адгезии, измененная функция гена эмбрионального развития (гена НОХА 10) вызывает нарушение имплантации.

Патогенетические механизмы акушерских осложнений

Воспаление, повышенная продукция простагландинов в миометрии приводит к:

Клиническая картина:

Аденомиоз на 28% уменьшает вероятность наступления клинической беременности у женщин в программе ЭКО. Риск невынашивания возрастает более чем в 2 раза вне зависимости от качества яйцеклетки или эмбриона. Это обусловлено (Vercellini P. et al., 2014):

Диагноз устанавливается на основании типичной клинической симптоматики, анамнеза (внутриматочные вмешательства, роды; осложнения после абортов, родов и др.) и дополнительных методов обследования. Информативность трансвагинальной эхографии в диагностике аденомиоза до 96–98%. Считаем нецелесообразным с целью диагностики проводить гистероскопию с выскабливанием, если нет патологии эндометрия или АМК, и тем более МРТ или КТ.

2DТВУЗ-признаки аденомиоза:

Чувствительность УЗИ в диагностике аденомиоза составляет 72%, специфичность — 81%.

Еще один ультразвуковой (УЗ) признак был добавлен итальянскими учеными: тело матки с изгибом кзади, дно матки обращено к заднему отделу, а шейка матки направлена фронтально по отношению к мочевому пузырю. Признак названный «вопросительный знак матки», показал высокую чувствительность и специ­фичность — 92 и 75% соответственно. Хирурги знают, как при лапароскопии по поводу бесплодия, чтобы визуализировать брюшину дугласова пространства для выявления очагов наружного эндометриоза, трудно сдвинуть аденомиозную матку, которая как «вколоченная» находится в малом тазу.

Информативность МРТ практически не отличается от УЗИ, не зависит от опыта исследующего, но это дорогостоящее исследование считаем нецелесообразным проводить для диагностики аденомиоза.

Место гистероскопии в диагностике аденомиоза в настоящее время не определено. Гистероскопическая картина характеризуется точечными отверстиями, из которых вытекает темная кровь, деформацией одной из стенок матки, затрудненным расширением цервикального канала. При гистероскопии можно взять биопсию, однако после выскабливания кровоточат поврежденные сосуды, которые могут дать сходную картину. По нашим данным, в течение более 30 лет по гистероскопии не наблюдали лакуны, из которых истекает темная кровь. Поэтому полагаем, что наиболее информативным в диагностике аденомиоза является ТВ УЗИ.

Требует разработки стратегии пожизненного ведения, поскольку это органическое заболевание; терапия направлена на лечение симптомов — оскудение менструаций. Выбор лечения зависит от возраста, репродуктивных планов и клинических симптомов. Применяются нестероидные противовоспалительные препараты, гормональные препараты: прогестины, левоноргестрел-содержащая внутриматочная система, КОК, аГнРГ. Поскольку аденомиоз — это органическое заболевание, консервативная терапия носит симптоматический характер. Часто аденомиоз сочетается с миомой матки. При планировании беременности пациентке рекомендуем супрессивную терапию аГнРГ в течение 6 и более месяцев (при регрессе миомы) на фоне терапии прикрытия. Вторым этапом — прогестерон на 2-ю фазу цикла и планирование беременности. После реализации генеративной функции — длительный прием КОК последнего поколения до возраста естественной менопаузы (52 года), иначе закономерен рецидив симптомов.

При тяжелых формах аденомиоза или противопоказаниях к гормонотерапии рекомендуется хирургическое лечение; объем операции — с учетом возраста. Полагаем, что после 45 лет следует отдать предпочтение пангистерэктомии (риски репродуктивных раков в постменопаузе не уменьшаются) с последующей заместительной гормональной терапии (ЗГТ).

У женщин с нереализованной генеративной функцией при узловатых формах аденомиоза возможно хирургическое лечение в объеме удаления узла аденомиомы. Нет официальных рекомендаций, но при рубцах на матке большой риск разрывов матки во время беременности в III триместре.

Нет рандомизированных исследований по эффективности НПВП и КОК. КОК не входят в рекомендации по лечению эндометриоза в России. АГнРГ эффективны, имеют показания при эндометриозе, однако длительно применяться не могут в связи с эстрогендефицитными побочными эффектами. Однако на первом этапе, особенно при сочетании с миомой, оказывают хороший эффект; далее подбирают индивидульно длительную терапию прогестагенами или КОК.

Левоноргестрел-содержащая внутриматочная система (Мирена^♠ ) очень эффективна. Однако при сочетании с миомой (узлы более 1,5 см) нецелесообразна, поскольку на фоне левоноргестрела (Мирены^♠ ) подавление овуляции только 30–40% и миома может расти под влиянием эндогенного прогестерона.

Последние годы наиболее популярна терапия диеногестом (производное 19-норстероидов) с высокой селективностью к рецепторам прогестерона, оказывает антипролиферативное действие на эндомиометрий.

В 2019 г. на российском рынке появился генерический препарат Алвовизан^♠ , содержащий 2 мг диеногеста. Исследования показали, что воспроизведенный препарат и оригинальное средство идентичны по всем показателям.

Частота до 76–80%. Дистальная непроходимость маточных труб возникает при окклюзии ампулярного отдела, и формируется гидросальпинкс. Нередко гидросальпинкс возникает в программе ЭКО при пункции яйцеклеток или переносе эмбриона, причина неизвестна.

Дистальная непроходимость маточных труб часто возникает в результате спаечного процесса после оперативных вмешательств на органах малого таза. Причем спаечный процесс возникает независимо от доступа — лапаротомный или эндоскопический, что во многом связано со снижением фибринолитического потенциала ткани.

«Золотым стандартом» в диагностике гидросальпинксов считается лапароскопия, но на первом этапе рекомендуют гистеросальпингографию (ГСГ), не гидросонографию.

Реконструктивная хирургия может выполняться при сохраненном эндосальпинксе и гидросальпинксах небольших размеров. Гидросальпинксы больших размеров надо удалять перед ЭКО.

Дискутируется вопрос, что предпочтительнее — хирургическое лечение или ВРТ?

Предпочтительнее ВРТ, так как техника совершенствуется быстрее, частота беременностей по всем центрам более 30%, что значительно больше, чем после сальпинготомии.

В Кохрановском исследовании удаление гидросальпинкса перед ВРТ повышало частоту наступления беременности и рождение детей в 1,75 и 2,13 раза. Содержимое гидросальпинкса оказывает эмбриотоксическое действие (Sutrandell A. et al., 2000) и снижает рецептивность эндометрия (Mukherjii T. et al., 1996).

Мы придерживаемся такого же мнения: если гидросальпинкс диагностирован на этапе амбулаторного обследования, необходимо грамотное консультирование для получения информированного согласия пациентки удалить гидросальпинкс.

Если гидросальпинкс диагностируется интраоперационно, сложно принять решение об удалении трубы без согласия пациентки. Полагаем, что если возраст пациентки до 30 лет, ФСГ менее 10, АМГ более 1,0, при сохраненном эндосальпинксе не удалять, провести сальпингостостомию. Если возраст пациентки старше 30 лет, ФСГ более 10, АМГ менее 1,0, отсутствие эндосальпинкса, трубы удаляем, поскольку гидросальпинксы обычно двусторонние.

По нашим данным, реконструктивные операции при гидросальпинксах при отсутствии беременности в течение года впоследствии повышают результаты ЭКО.

В диагностике проходимости маточных труб используются следующие методики.

Из всех методов наиболее информативна ГСГ.

Трансвагинальная гидролапароскопия (Gordz S., Watrelot A., 1997) имеет ряд преимуществ.

Полагаем, что трансвагинальная гидролапароскопия может проводиться перед внутриматочной инсеминацией при субфертильной спермограмме.

Частота примерно 10–25%. По данным Swart P., 1995, в 20% это спазм маточных углов. По нашим данным, спазм маточных углов как причина проксимальной непроходимости по ГСГ наблюдается у 25% пациенток.

К проксимальной непроходимости относят: фиброзную в результате воспалительного или спаечного процесса, узелковую при перешеечном сальпингите и псевдонепроходимость при гиперплазии эндометрия, полипах эндометрия в устье маточной трубы, миоме матки. Особенно это важно учитывать при проведении лапароскопии, когда пациентка находится в положении Тренделенбурга.

Диагностика — ГСГ, УЗИ с контрастированием, катетеризация под контролем УЗИ и гистероскопии.

1-й этап ГСГ (National Institute for Clinical Excellence 2004). Чувствительность и специфичность метода — 65 и 85% соответственно (Swart P., 1995).

Гистеролапароскопия с хромопертубацией — «золотой стандарт» в диагностике внутриматочной патологии и трубного фактора, места окклюзии и предотвращает спазм труб, цервикальную атрезию.

Введение синьки определяет место окклюзии, в случае спазма — лечебная процедура.

Катетеризация маточных труб проводится при селективной ГСГ (Cobellis L., 2012), лапароскопии (Chung Jacqueline P.W., 2012), гистероскопии или под контролем УЗИ (Rahimunnisa S. et al., 2009).

National Institute of Clinical Excellence рекомендует селективную сальпингографию с катетеризацией труб или гистероскопическую катетеризацию.

При гистероскопической катетеризации — риск перфорации матки (по нашим данным). Эту методику надо проводить совместно с лапароскопией.

Эффективность лапарогистероскопической катетеризации маточных труб от 54,2 до 61,9% (Hou H.Y. et al., 2014). Частота беременностей — 43%, рожденных детей — 35%.

Частота беременности после анастомоза проксимального отдела при ГСК и ЛСК — до 68% (Moon H.S., 2012). По данным других исследователей — до 38% (Ransom M. et al., 1997). Большинство авторов отдают предпочтение ЭКО. Мы придерживаемся того же мнения.

Суммарная эффективность всех методов реканализации проксимальных отделов маточных труб составляет 70%, частота наступления беременностей — 34% и рожденных детей — от 27 до 55%.

Полагаем, что первым этапом лечения бесплодия должна быть лапароскопия, поскольку перитонеальные причины способствуют неэффективности вспомогательных репродуктивных технологий. Перитонеальный воспалительный экссудат снижает качество ооцитов, снижает рецептивность эндометрия, оказывает эмбриотоксическое действие.

Перитубарный спаечный процесс чаще бывает после перенесенных оперативных вмешательств на органах малого таза лапаротомным доступом и даже после эндоскопических операций, особенно проведенных в экстренных случаях по поводу трубной беременности, разрыва кист, чаще — желтого тела, перекрута опухоли.

После операций по поводу трубной беременности кровь скапливается в латеральных карманах брюшной полости, поскольку пациентка находится в положении с приподнятым ножным концом. В послеоперационном периоде кровь скапливается в малом тазу и приводит к спайкообразованию.

На основании большого опыта проведения репродуктивной хирургии нами выработана эффективная профилактика спайкообразования:

Пациентка А., 33 года

Обратилась с жалобами на отсутствие беременности в течение 4 лет.

В анамнезе: менструации регулярные с 11 лет, через 28 дней, безболезненные. Последний год отмечает укорочение длительности цикла до 25–26 дней. Беременность — 2. Мед. аборт — 2. Соматически здорова.

В 28 лет — лапаротомная резекция яичника по поводу апоплексии левого яичника, внутрибрюшного кровотечения. Послеоперационный период — без осложнений. Гормоны крови в норме. УЗИ малого таза: матка нормальных размеров, эндометрий соответствует дню менструального цикла, в правом яичнике желтое тело. Слева гидросальпинкс размерами 4×6 см. Последний год — рецидив функциональной кисты левого яичника (оперированного). Спермограмма мужа фертильна. Проводилось консервативное лечение.

Диагноз: бесплодие вторичное трубно-перитонеальное.

Причины укорочения менструального цикла и рецидива функциональных кист?

Какие дополнительные обследования вы рекомендуете?

Что из данных анамнеза косвенно указывает на снижение овариальных резервов?

Какой метод диагностики проходимости маточных труб наиболее информативен в Европейских рекомендациях и считается «золотым стандартом»?

На снижение овариальных резервов указывает раннее менархе, укорочение длительности менструального цикла.

Причины формирования рецидивирующих функциональных кист в резецированном яичнике — снижение овариальных резервов и, как следствие, флюктуирующие выбросы ФСГ.

«Золотым стандартом» в диагностике проходимости маточных труб является лапароскопия, но на первом этапе рекомендуют ГСГ, не гидросонографию.

Рекомендовано: анализ крови АМГ, ФСГ на 2–3-й день цикла для определения овариального резерва.

*Результаты: * АМГ — 0,8 нг/мл, ФСГ — 9 мМЕ/л.

*Рекомендовано: * удаление гидросальпинкса перед ЭКО.

Надо ли провести гистероскопию и выскабливание?

Обязательно, поскольку гидросальпинкс опорожняется в полость матки и приводит к хроническому эндометриту, и рекомендовать после удаления гидросальпинкса и биопсии эндометрию ЭКО.

Пациентка С., 27 лет

Обратилась с жалобами на отсутствие беременности в течение 5 лет.

В анамнезе: менструации регулярные с 13 лет, через 28 дней, безболезненные. Беременность — 3. Мед. аборт — 2, фармаборт — 1. Соматически здорова. ИМТ — 21.

В 23 года — воспаление придатков, пельвиоперитонит хламидийной этиологии, антибактериальная терапия.

Гормоны крови в норме. Овариальные резервы высокие: АМГ — 2,6 нг/мл.

УЗИ малого таза: матка нормальных размеров, эндометрий соответствует дню менструального цикла, в левом яичнике желтое тело. Спермограмма мужа фертильна.

Диагноз: бесплодие вторичное. Трубно-перитонеальное?

Что вы рекомендуете?

Методы диагностики проходимости маточных труб?

Определение проходимости маточных труб нецелесообразно с учетом анамнеза (УЗИ, аборты).

Рекомендована лапароскопия.

Интраоперационно — двусторонние гидросальпинксы небольших размеров.

При тубоскопии эндосальпинкс маточных труб сохранен.

Что предпочтительнее — стоматопластика или удаление гидросальпинксов?

Учитывая возраст, сохраненные овариальные резервы, рекомендована стоматопластика.

При отсутствии беременности в течение года — ЭКО.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ или СПЯ) — гетерогенное заболевание, характеризующееся овариальной гиперандрогенией, инсулинорезистентностью (ИР) и вариацией следующих признаков:

СПКЯ — одна из наиболее частых причин нарушения менструальной и генеративной функций. Частота составляет от 4 до 6% в популяции, 20–25% среди причин женского бесплодия, 70–75% в структуре ановуляторного бесплодия, 65–70% среди причин андрогензависимых дерматопатий (по нашим данным), по данным Balen — до 80–85%. В России частота СПКЯ составляет около 6,2%.

У некоторых пациенток можно наблюдать абдоминальное ожирение. При этом чрезвычайно важный клинический акцент необходимо сделать на том, что ожирение — частая, но не обязательная составляющая клинической картины СПКЯ, поскольку на сегодня примерно половина пациенток имеют нормальную массу тела. Кроме того, если ранее полагали, что для СПКЯ характерна ановуляция, то в последние годы наблюдаются так называемые овулирующие ПКЯ у женщин с нормальной массой тела.

Этиопатогенез

Врожденная генетическая обусловленность СПКЯ отмечена примерно у 79% женщин, у остальных 21% — эпигенетические, т.е. внешние факторы.

В пользу ведущей роли наследственности свидетельствует семейный характер заболевания. Принципы наследования СПКЯ пока до конца не изучены, по всей видимости, синдром имеет полигенную природу (примерно 241 ген).

На долю эпи- и онтогенетических факторов приходится пятая часть случаев заболевания. Иногда это происходит еще внутриутробно вследствие неблагоприятных экологических факторов, микронутриентного дефицита, в частности дефицита фолатов. Одними из важных эпигенетических факторов риска являются системная воспалительная реакция и висцеральное ожирение.

Эпигенетические факторы способствуют экспрессии генов, которые повышают чувствительность стероидогенных структур яичников к инсулину. В результате тека-клетки фолликулов отвечают повышением ЛГ-зависимого синтеза андрогенов, что приводит к гиперандрогении и висцеральному ожирению.

Со времен классической публикации Штейна и Левенталя (1935) предложено много различных гипотез патогенеза, но ни одна из них не раскрыла до конца причин возникновения сложных эндокринных и метаболических нарушений.

На сегодня изучены следующие механизмы повышенной продукции андрогенов (рис. 1).

Патогенез СПКЯ изучали более 100 лет. Обобщая все имеющиеся теории, можно предложить следующие схемы.

Ученые Dewaly и соавт. в 1992 г. отметили, что раз заболевание манифестирует с возраста менархе, возможно, физиологические особенности периода пубертата играют важную роль в формировании СПКЯ. В самом деле, физиология пубертата характеризуется инсулинорезистентностью. В свою очередь, ИР возникает в результате повышенной секреции гормона роста (ГР). Супрафизиологические концентрации инсулина в пубертатном периоде необходимы для физического развития. Инсулин в норме особой роли в стероидогенезе и фолликулогенезе не играет, но в избыточной концентрации способствует повышению синтеза ЛГ в гонадотрофах передней доли гипофиза и гиперсекреции андрогенов в тека-клетках фолликулов. После окончания периода полового развития продукция ГР снижается, и, соответственно, нормализуется уровень инсулина. При воздействии генетических и эпигенетических (внешних) факторов инсулинорезистентность сохраняется. У пациенток с висцеральным ожирением степень ИР выше, чем у их овулирующих сверстниц. Схематично патогенез СПКЯ представлен на рис. 2.

Сопутствующая надпочечниковая гиперандрогения отмечена многими исследователями примерно у 50% пациенток с СПКЯ. При нормальной массе тела (около 35% пациенток) причина повышенной продукции андрогенов в надпочечниках — наиболее вероятно генетически обусловленная дисрегуляция цитохрома Р450с17. На это косвенно указывает отсутствие нейропсихических симптомов в клинике и частота перенесенных заболеваний не выше, чем в популяции.

У пациенток с ожирением (75–80%) повышенная продукция андрогенов коррелирует с повышенной секрецией кортизола. Клинически на активацию оси «гипоталамус–гипофиз–надпочечники» указывают гамма диэнцефальных симптомов и высокий инфекционный индекс в анамнезе.

Надо отметить, что повышенные уровни 17-гидроксипрогестерона (17-OHP) меньше скрининговых значений при врожденной дисфункции коры надпочечников [НК-ВДКН (2 нг/мл и 2,5 нг/мл)]. Aziz R. и соавт. (2007) предлагают устанавливать диагноз НК-ВДКН при уровне 17-OHP выше 2 нг/мл и проведение пробы с адренокортикотропным гормоном (АКТГ). В наших исследованиях (Манухина Е.И., Геворкян М.А., 2011) предлагаем уровень 17-OHP для СПКЯ менее 2,5 нг/мл. Значение 17-OHP более 2,5 нг/мл характерно для НК-ВДКН.

Механизмы гиперандрогении при синдроме поликистозных яичников

Гиперстимуляция ЛГ нарушает фолликулогенез в яичниках; формируется кистозная атрезия фолликулов с гиперплазией тека-клеток, стромы и увеличением синтеза андрогенов. В результате относительного дефицита ФСГ, необходимого для экспресии цитохрома Р450-арома, активирующего синтез ароматазы для метаболизма андрогенов в эстрогены, происходит накопление андрогенов и дефицит эстрадиола. По механизмам отрицательной обратной связи уменьшение уровня эстрадиола в крови стимулирует синтез и выделение ЛГ, что приводит к повышению базального уровня ЛГ, т.е. к хронической гиперсекреции ЛГ.

Однако повышенные концентрации ЛГ отмечены только у 55–60% пациенток, соотношение ЛГ/ФСГ более 2,5 наблюдается у 65% пациенток с СПКЯ, по нашим данным. По результатам исследований Balen, до 85% при соотношении ЛГ/ФСГ более 2, что, на наш взгляд, более правомерно. Показано, что имеется гиперреакция тека-клеток ПКЯ на нормальные уровни ЛГ, что проявляется гиперпродукцией 17-OHP — предшественника андрогенов.

Одной из причин нарушения синтеза ГнРГ и, соответственно, ЛГ считают действие эндогенных опиатов, в частности β-эндорфина: при СПКЯ содержание этого нейропептида повышено. Нарушение секреции β-эндорфина является одной из причин гиперпролактинемии, часто сопровождающей СПКЯ.

Причины ИР у пациенток с СПКЯ до конца не изучены, но представляются многофакторными. Важная роль отводится генетическим причинам и изменению метаболизма инсулина в печени. Кроме того, андрогены изменяют структуру мышечной ткани в сторону превалирования мышечных волокон II типа, менее чувствительных к инсулину, что обусловливает ИР. Сопутствующее ожирение, чаще висцеральное, усугубляет имеющиеся нарушения чувствительности к инсулину, повышая его уровень и оказывая синергичный эффект. Действие инсулина реализуется не только через инсулиновые рецепторы, но и рецепторы к инсулиноподобному фактору роста (ИФР). Инсулин и ИФР-1 способствуют усилению ЛГ-зависимого синтеза андрогенов в тека-клетках фолликулов. Более 95% тестостерона и эстрадиола связаны с ГСПС. Ранее полагали, что продукция ГСПС регулируется концентрацией в крови эстрадиола — снижение его уровня усиливает клиренс ГСПС в печени, т.е. снижение его концентрации в крови. Однако показано, что именно инсулин в большей степени регулирует продукцию ГСПС. При гиперинсулинемии синтез ГСПС снижается, что приводит к повышению концентраций свободных фракций как тестостерона, так и эстрадиола. Кроме того, инсулин подавляет продукцию протеинов, связывающих ИФР-1 (ИФР-СП), повышая их биологическую активность, следовательно, и синтез андрогенов в яичниках. Влияя непосредственно на гонадотрофы гипофиза, инсулин повышает секрецию ЛГ.

Одной из причин висцерального ожирения является нарушение нейроэндокринного контроля гипоталамических центров, ответственных за пищевое поведение. Те же механизмы ответственны за повышение синтеза кортиколиберина, АКТГ и, как следствие, активацию стероидогенной функции коры надпочечников. В результате повышается продукция не только адренальных андрогенов, но и кортизола, усугубляющего имеющиеся метаболические нарушения, распределение жировой ткани по висцеральному типу, инсулинорезистентность.

Интерес исследователей направлен на изучение роли местных овариальных факторов, регулирующих процесс фолликулогенеза и биосинтеза андрогенов аутопаракринным действием на уровне клеточного метаболизма. В частности, показана роль апоптоза (или программированной гибели клетки) — важного физиологического процесса, необходимого для поддержания постоянного клеточного состава органов и тканей. В физиологии репродуктивной системы благодаря апоптозу происходит постоянный процесс атрезии фолликулов. Полагают, что формирование СПКЯ может быть результатом дисбаланса между процессами пролиферации клеток и апоптозом. Кроме того, имеются убедительные данные о генетически детерминированной дисрегуляции цитохрома Р450с17 — ключевого энзима в биосинтезе овариальных и надпочечниковых андрогенов, что объясняет часто сопутствующую СПКЯ гиперпродукцию андрогенов в надпочечниках. В настоящее время предполагается аутосомно-доминантный тип наследования СПКЯ. Приоритет отдается генам, связанным с фолликуло- и стероидогенезом.

В последние годы много исследований посвящено изучению роли АМГ в репродуктивной функции. Важная роль в патогенезе СПКЯ отводится увеличенной секреции АМГ большим числом незрелых клеток гранулезы в мелких антральных фолликулах, что приводит к подавлению секреции ФСГ. Повышение уровня АМГ коррелирует с увеличением содержания ЛГ, соответственно, тестостерона и тяжестью гиперандрогении. Данный факт подтверждается тем, что после хирургического лечения (разрушения андроген-продуцирующей стромы) снижаются уровни не только тестостерона, ЛГ, но и АМГ; нормализуется соотношение ЛГ/ФСГ и восстанавливается овуляция.

Таким образом, единой гипотезы патогенеза пока нет, а кардинальным признаком СПКЯ является овариальная гиперандрогения.

Напомним основные механизмы стероидогенеза в яичниках. Синтез андрогенов происходит в тека-клетках фолликулов и в строме. Основными регуляторами синтеза андрогенов являются ЛГ, ИФР-1, цитохром Р450с17 — ключевой в биосинтезе андрогенов не только в яичниках, но и в надпочечниках. В метаболизме андрогенов (тестостерона и андростендиона) в эстрогены (эстрадиол и эстрон) — так называемый процесс ароматизации андрогенов — участвует цитохром Р450-арома. Синтез этого энзима регулируется ФСГ.

Таким образом, формируется гиперандрогения функционального яичникового генеза, которая вторично нарушает функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и, соответственно, фолликулогенез и овариальную функцию.

В последние десятилетия интерес исследователей привлекают метаболические нарушения, приводящие к ИР и, как следствие, к гиперинсулинемии в патофизиологии СПКЯ.

Впервые о сочетании гиперандрогении и инсулинорезистентности при СПКЯ было сообщено J. Burghen и др. в 1980 г. Это способствовало развитию гипотезы о том, что ожирение и гиперинсулинемия могут играть основную роль в патогенезе СПКЯ у ИР пациенток. Однако умеренная гиперинсулинемия отмечается также и у пациенток с нормальной массой тела. ИР отмечена у большинства пациенток независимо от массы тела, но не у всех, поэтому считать, что гиперинсулинемия играет решающую роль в патофизиологии СПКЯ, неправомерно.

Важную роль в патогенезе СПКЯ играет абсолютная или относительная гиперинсулинемия: периферическая инсулинорезистентность с нормальной чувствительностью яичников либо нормоинсулинемия с повышенной реакцией овариальных рецепторов на этот гормон. У пациенток с СПКЯ инсулинорезистентность выявляют в 2–3 раза чаще, чем в популяции (40–70%), причем как у женщин с ожирением, так и при нормальной массе тела.

Под влиянием инсулина у больных СПКЯ возрастает выработка тестостерона тека-клетками яичников. По всей видимости, существуют гены, которые под влиянием эпигенетических факторов способствуют повышению чувствительности тека-клеток яичников к инсулину. Инсулин совместно с ЛГ напрямую действует на сверхчувствительные к нему тека-клетки яичников и повышает синтез андрогенов.

Из других факторов, снижающих секрецию ГСПС, является ожирение, а также повышенная секреция глюкокортикоидов и различных факторов роста.

При инсулинорезистентности нарушается утилизация глюкозы периферическими тканями (прежде всего мышцами), что приводит к компенсаторной гиперинсулинемии, которая поддерживает нормальный уровень глюкозы в крови. Если же гиперфункции β-клеток поджелудочной железы не в состоянии поддерживать нормогликемию, возникает состояние относительной недостаточности инсулина, что клинически проявляется гипергликемией, т.е. нарушением толерантности к глюкозе и развитием сахарного диабета (СД) 2-го типа. Поэтому ранним проявлением ИР будет повышение стимулированного глюкозой уровня инсулина. В дальнейшем увеличиваются базальные концентрации инсулина и стимулированные уровни глюкозы через 2 ч после приема 75 г глюкозы (оральный глюкозно-толерантный тест).

Риск венозных тромбоэмболических осложнений у женщин с СПКЯ значительно повышен, что подтверждают результаты крупного исследования, охватившего 90 тыс. пациенток в США: более чем у половины был данный диагноз. Исследования, продолжавшиеся 9 лет, дали возможность убедиться в том, что частота венозных тромбоэмболий у женщин с СПКЯ на 60% выше, чем в контрольной группе. Наряду с другими нарушениями обмена веществ избыточная склонность к тромбообразованию также обусловлена гиперинсулинемией, стимулирующей синтез ингибитора активатора плазминогена-1 (маркера тромбозов), который подавляет фибринолиз.

У пациенток с СПЯ уровень гомоцистеина выше, чем у пациенток без этого заболевания, особенно у женщин с избыточной массой тела. Гипергомоцистеинемия ассоциирована с гиперинсулинемией. Наиболее тяжелые случаи обусловлены гомозиготными дефектами в генах, отвечающих за метаболизм гомоцистеина.

Фолаты играют ключевую роль в обмене гомоцистеина. Действие фолиевой кислоты на уровень гомоцистеина имеет прямой дозозависимый эффект.

Так же, как нет унифицированной схемы патогенеза овариальной гиперандрогении, нет и единого механизма инсулинорезистентности. В норме, как уже указывалось, инсулин не играет особой роли в стероидогенезе. При супафизиологических концентрациях, в частности при ИР, инсулин усиливает ЛГ-зависимый синтез андрогенов в тека-клетках фолликулов. Кроме того, инсулин снижает продукцию ГСПС в печени и, таким образом, повышает биоактивность тестостерона.

Изучены следующие механизмы инсулинорезистентности и, как следствие, гиперинсулинемии.

В норме для передачи инсулинового сигнала в клетку происходит аутофосфорилирование тирозина в структуре инсулинового рецептора. У некоторых пациенток генетически обусловленное аутофосфорилирование серина вместо тирозина нарушает трансдукцию инсулинового сигнала в клетку.

В настоящее время изучаются возможные механизмы нарушения передачи инсулинового сигнала в клетку на пострецепторном уровне.

Таким образом, механизмы инсулинорезистентности:

Нарушение метаболизма инсулина в печени (снижение его клиренса, т.е. выведения) контролируется С-пептидом. Синтез С-пептида, в свою очередь, находится под контролем нейропептида ЦНС β-эндорфина. Возможно, у пациенток с ожирением единые механизмы нарушения нейроэндокринного контроля повышенной секреции ЛГ-зависимого синтеза андрогенов и инсулинорезистентности.

У пациенток с нормальной массой тела наиболее вероятно генетически обусловленное повышение продукции андрогенов при дисрегуляции цитохрома Р450с17 и фосфорилирование серина вместо тирозина в структуре инсулинового рецептора.

Таким образом, взаимосвязь между патологической ИР, гиперинсулинемией и гиперандрогенией схематично представлена на рис. 4.

В последние годы интерес исследователей направлен на роль фолатов в сохранении не только репродуктивного потенциала, но и здоровья человека. Дефицит фолатов в крови и возникающая гипергомоцистеинемия провоцируют эндотелиальную дисфункцию, увеличивая риск сердечно-сосудистых заболеваний, вызывают гибель нейронов, негативно влияют на репродуктивную функцию и развитие плода.

Связь нарушений фолатного цикла и СПКЯ доказана. Исследования показали, что дефект главного фермента фолатного цикла — метилтетрагидрофолатредуктазы — приводит к развитию гипергомоцистеинемии и, как следствие, увеличивает риск СПКЯ в 2 раза. У женщин с диагностированным СПКЯ гетерозиготный полиморфизм гена был выявлен в 3,9 раза чаще по сравнению с популяцией, а гомозиготный — в 4,4 раза чаще.

Хроническая ановуляция (ановуляторное бесплодие)

Механизмы хронической ановуляции до конца не изучены, но можно полагать, что причиной ановуляции является нарушение механизмов селекции доминантного фолликула на этапе малых антральных фолликулов. Рекрутирование («арест») доминантного фолликула происходит под влиянием ФСГ, уровень которого при СПКЯ снижен. Установлено также, что в выборе доминантного фолликула ключевую роль играет ангиогенез в строме и клетках фолликулов, который обеспечивает сосудистый эндотелиальный фактор роста. В ПКЯ повышена экспрессия сосудистого эндотелиального фактора роста, что приводит к нарушению кровоснабжения и проницаемости сосудистой стенки и препятствует селекции доминантного фолликула.

Показано, что экспрессия ингибиторов апоптоза в сыворотке крови у пациенток с СПКЯ повышена, что приводит к торможению апоптоза и подавлению механизмов атрезии малых антральных фолликулов — таковы возможные механизмы хронической ановуляции и, следовательно, первичного бесплодия.

На основании анализа современной литературы и многочисленных исследований, посвященных данной проблеме и проводимых в течение более 20 лет на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова, руководимой профессором, д-ром мед. наук И.Б. Манухиным, можно предположить два варианта патогенеза СПКЯ у пациенток с нормальной массой тела и у инсулинорезистентных пациенток с ожирением (собственные данные).

На одни и те же генетические причины надпочечниковой и яичниковой гиперандрогении у пациенток с нормальной массой тела указывают и данные анамнеза и клиники. Инфекционный индекс у них не выше, чем в популяции. Кроме нарушений менструальной и генеративной функций, их больше ничего не беспокоит. У пациенток с ожирением имеется множество диэнцефальных симптомов, повышена частота инфекционного индекса, что указывает на нарушение нейроэндокринного контроля функции ГГЯС, т.е. центральный генез заболевания.

Физиология пубертата характеризуется инсулинорезистентностью, обусловленной повышенной продукцией гормона роста. Инсулин как важный митогенный гормон необходим в пубертате в повышенных концентрациях для нормального физического развития и созревания органов и тканей репродуктивной системы.

Известно, что примерно у 45–50% пациенток с СПКЯ отмечается надпочечниковая гиперандрогения. Механизмы повышенной продукции андрогенов при нормальной и избыточной массе тела различны. Так, у пациенток с нормальной массой тела наиболее вероятна дисрегуляция цитохрома Р450с17, что приводит к повышенной продукции адренальных и овариальных андрогенов по единому механизму. У пациенток с ожирением активация андрогенной функции надпочечников обусловлена повышенной продукцией кортиколиберина и, соответственно, АКТГ, поэтому увеличивается и синтез кортизола (рис. 5). Гиперкортицизм приводит к формированию висцерального ожирения, инсулинорезистентности. Примерно у 30% девочек с ожирением манифестация клиники СПКЯ происходит в 17–18 лет, в возрасте окончания пубертата. Поэтому правомерно устанавливать диагноз СПКЯ после окончания периода пубертата, т.е. после 18 лет.

Таким образом, патогенез СПКЯ весьма многофакторный, в который вовлечены овариальные, надпочечниковые и экстраовариальные факторы.

Клиническая картина

Отличается многообразием и вариабельностью симптомов. Основными клиническими проявлениями СПКЯ являются нарушение менструального цикла, ановуляторное бесплодие и андрогензависимые дерматопатии (гирсутизм, угревая сыпь и др.) и примерно у 50% — ожирение, возникшее с возраста менархе.

Клиническое обследование включает изучение анамнеза и данных объективного осмотра. При изучении семейного анамнеза обращает на себя внимание отягощенность по нарушениям менструальной и генеративной функций по женской линии родства; ожирение, гипертоническая болезнь; СД 2-го типа могут встречаться и у женщин по мужской линии родства в семьях пациенток с ожирением.

Из перенесенных заболеваний у пациенток с ожирением отмечается увеличение частоты нейроинфекций, операций и травм в пубертатном возрасте. У больных с нормальной массой тела частота перенесенных заболеваний не отличается от популяционных данных, что уже косвенно исключает центральный генез нарушений овариальной функции.

Менструальная и генеративная функции характеризуются свое­временным возрастом менархе — 12–13 лет. Нарушение менструального цикла с возраста менархе по типу олигоменореи — у подавляющего большинства женщин (70%), реже — аномальные маточные кровотечения (7–9%). Вторичная аменорея (до 30%) встречается у нелеченных женщин (не принимавших КОК) старше 30 лет чаще при сопутствующем ожирении. Первичное анову­ляторное бесплодие отмечается у подавляющего большинства пациенток (90%). Примерно у 6–8% больных в анамнезе были беременности без стимуляции овуляции, которые заканчивались у большинства ранними потерями.

В 1963 г. при обследовании 1079 пациенток с СПКЯ частота аменореи составила 51% (Goldzier J.W. et al.). В исследованиях Balen A., 1995, Lobo R., 1997, частота аменореи — 10–20%. По данным Nanette F.S., 2010, частота аменореи при классическом типе — 12%, и 15% у пациенток с нормоандрогенией.

Различия по частоте аменореи можно объяснить использованием различных критериев диагностики.

По нашим данным, сложности связаны с тем, что пациентка при задержке вызывает менструацию прогестагенами. Полагаем, что если задержки менструации до 3 мес, то будут и 6 мес.

Объективное исследование включает определение ИМТ, объема талии (ОТ), морфотипа, степени выраженности гирсутизма, а также обычное гинекологическое исследование.

Морфотип женский, что свидетельствует о достаточном сбалансированном влиянии эстрогенов и андрогенов на физическое развитие в пубертатном периоде. У пациенток с висцеральным ожирением имеются признаки мужского типа телосложения за счет специфического распределения жировой ткани.

Ожирение определяется по ИМТ; нормальные значения ИМТ соответствуют 20–25, избыточным считается ИМТ 26–30, ожирение — при ИМТ свыше 30. В зависимости от характера распределения жировой ткани ожирение может быть женского типа, или гиноидное (равномерное распределение жировой ткани), либо мужского типа (центральное, кушингоидное, андроидное, висцеральное) — с преимущественным отложением жировой ткани в области плечевого пояса, передней стенки живота и мезентерии внутренних органов. Висцеральный тип ожирения чаще сопровождается ИР и наблюдается более чем у 89% пациенток с СПКЯ и избыточной массой тела. Рекомендуется определение не только ИМТ, но и ОТ (в норме — менее 80 см). Напомним, что ОТ более 80 см соответствует висцеральному мужскому типу и является одним из критериев метаболического синдрома.

По данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, у пациенток с нормальной массой тела количество висцерального жира достоверно больше по сравнению с их овулирующими сверстницами.

Состояние кожи характеризуется различной степенью выраженности гирсутизма — избыточного роста терминальных волос на андрогензависимых областях кожи. Поэтому надо обращать внимание на область бакенбард, подбородка, околососковых полей, белой линии живота, внутренней поверхности бедер, грудины и спины. Степень выраженности гирсутизма определяется по шкале Ферримана–Голлвея и, что более целесообразно в клинической практике, по шкале Baron (скудный, умеренный и выраженный гирсутизм). При оценке степени гирсутизма необходимо учитывать цвет и толщину волоса: чем темнее и толще волос, тем более выражена степень гирсутизма.

Угревая сыпь на коже наблюдается нечасто, в основном на лице и спине. Одним из клинических проявлений инсулинорезистентности считается наличие «негроидного акантоза»: участки гиперпигментации кожи в местах трения (паховая, подмышечная область и др.). Следует отметить, что у большинства пациенток с нормальной массой тела гирсутизм скудный или умеренный.

Молочные железы. У каждой третьей женщины имеет место фиброзно-кистозная болезнь, развивающаяся на фоне хронической ановуляции и относительной гиперэстрогении.

При гинекологическом исследовании увеличенные яичники определяются только у пациенток с нормальной массой тела.

Таким образом, для пациенток с СПКЯ характерно:

Гиперандрогения способствует депрессии, эмоциональной неустойчивости, повышенному уровню тревожности и агрессивности, снижению настроения, повышенной утомляемости, отсутствию мотиваций, снижению либидо.

Формируется порочный круг: женщина не удовлетворена своей внешностью, пытается «заедать» свои проблемы. В основе нарушения пищевого поведения лежит не повышение аппетита в ответ на чувство голода, а состояние эмоционального дискомфорта (эмоциогенное пищевое поведение или гиперфагическая реакция на стресс). При эмоциогенном пищевом поведении пациентки предпочитают высокоуглеводную легкоусвояемую пищу (тяга к сладкому). Повышенное поступление углеводов приводит сначала к гипергликемии, а затем к гиперинсулинемии, в условиях которой изменяется проницаемость гематоэнцефалического барьера для аминокислот, в частности для триптофана — предшественника серотонина. Из триптофана в ЦНС синтезируется серотонин, что улучшает эмоциональное состояние. У женщин с такими нарушениями пищевого поведения развивается ожирение, что является новым психотравмирующим фактором. Исходя из этих данных, препарат сибутрамина (Редуксин^♠ ) является патогенетически обоснованным в комплексной метаболической терапии.

Гирсутизм отмечается у 60–75% пациенток с СПКЯ, однако оценка выраженности симптома бывает затруднительной. Клинические рекомендации МЗ РФ (2015) называют в качестве оптимальной оценку выраженности гирсутизма по давно известной шкале Ферримана–Голлвея.

Методика проста: первоначально определяют выраженность роста волос на верхней губе, подбородке, груди, верхней и нижней части спины и живота, предплечьях, бедрах и голенях. Всего необходимо оценить рост волос по 5-балльной шкале на восьми участках тела. Максимально возможное количество баллов — 36. Если сумма баллов превышает 8, можно с уверенностью говорить о гирсутизме.

Акне и алопецию, согласно новым клиническим рекомендациям, считают диагностическими критериями только в сочетании с овуляторной дисфункцией или поликистозной морфологией яичников.

В связи с разнородностью клинической картины выделяют четыре основных фенотипа больных СПКЯ с учетом риска последующих, отсроченных во времени нарушений [согласно обновленным критериям, предложенным Национальным институтом здоровья США (2012), и Российским клиническим рекомендациям (2015)].

Фенотип A — наличие как всех 3 компонентов (поликистоз яичников + гиперандрогения + хроническая ановуляция), так и без одного из трех компонентов синдрома.

Фенотип B — без поликистоза яичников.

Фенотип С — без хронической ановуляции.

Фенотип D — без гиперандрогении.

Еще один важный вывод, который следует из подобного фенотипического подразделения СПКЯ, заключается в том, что в силу внутренних или внешних воздействий один фенотип может преобразовываться в другой, отражая эффективность либо неэффективность тактики ведения пациентки и стратегии долгосрочного снижения метаболических рисков.

Предложенное деление соответствует критериям диагностики Роттердама, 2003 г.:

Наличие двух из перечисленных признаков диагностирует СПКЯ.

Следует отметить, что у молодых пациенток не всегда наблюдается типичная эхографическая картина ПКЯ. Морфологические структуры ПКЯ — такие, как увеличение объема яичников за счет гиперплазированной стромы, утолщение белочной оболочки, прогрессирующий процесс атрезии фолликулов, — зависят от длительности действия на эти структуры андрогенов, т.е. длительности заболевания (отсчет с 18 лет).

На основании анализа критериев диагностики Роттердамского консенсуса были предложены следующие фенотипы:

По рекомендациям АЕS США, этот тип нужно рассматривать отдельно от первых трех (Aziz R. et al., 2006).

Разделение на эти фенотипы, на наш взгляд, нецелесообразно для практикующих врачей.

Мы предлагаем выделять два фенотипа с основными характеристиками СПКЯ.

Фенотип I

Причины, наиболее вероятно, генетические, ИМТ менее 25, морфотип женский, гирсутизм скудный, возраст менархе 14–16 лет, олигоаменорея с возраста менархе, ановуляция у 87% пациенток, часто возникают фолликулярные, текалютеиновые кисты по типу эндогенного СГЯ. УЗИ — диффузное расположение фолликулов, гипоплазия матки и эндометрия — 32%, повышенный уровень 17-OHP у 35% <2,5 нг/мл, ↑ риск СГЯ даже на кломифене [Кломифена цитрате^♠ (КЦ)], ИР у 70–85% по Клемп-методу, высокая частота рецидива после хирургического лечения.

Cледует отметить, что гипоплазия матки и эндометрия связана с ановуляцией, поскольку максимум синтеза эстрадиола происходит в преовуляторном фолликуле диаметром более 18–20 мм, что не происходит в ПКЯ.

Фенотип II

Причины, наиболее вероятно, средовые, ИМТ более 30, морфотип кушингоидный, висцеральное ожирение, «негроидный акантоз», гирсутизм выраженный, возраст менархе 11–12 лет, олигоаменорея с менархе или после 18 лет (30%), ановуляция у 98% пациенток, УЗИ типичные ПКЯ с гиперплазией центральной стромы, гипоплазия матки и эндометрия у 58% пациенток, ↑ 17-OHP у 75% <2,5 нг/мл, ↑ тестостерон (Т), ДГЭА-С , риск СГЯ невысокий, ИР у 98% по Клемп-методу, 67% — по оральному глюкозотолерантному тесту (ОГТТ), рецидив после хирургического лечения — только на фоне повышения массы тела.

Заключение рабочего совещания по СПКЯ (СПЯ), Национальный институт здоровья США, 2012.

В фенотипах преобладают гиперандрогения, ожирение и инсулинорезистентность. Фенотип не является постоянным и может со временем переходить из одного в другой например, при прибавке массы тела усугубляется гиперандрогения.

Критерии диагностики СПКЯ длительное время изменялись.

В соответствии с новыми клиническими рекомендациями МЗ РФ диагностика основывается на клинических и лабораторных признаках гиперандрогении, нарушений менструальной, овуляторной функции и морфологии яичников с помощью УЗИ.

В 1935 г. Stein и M. Leventhal предложили следующие критерии диагностики, которые включали все основные признаки синдрома:

В 1984 г. на одном из заседаний ВОЗ был предложен и утвержден термин «Синдром поликистозных яичников».

В 1990 г. Национальный институт здоровья США предложил следующие критерии:

УЗИ и морфологическое подтверждение как необходимое усло­вие было отвергнуто.

Критерии, предложенные Национальным институтом здоровья США в 2012 г., были пересмотрены. И если согласно первоначальному варианту документа «классический» СПКЯ должен подразумевать обязательное наличие олиго/ановуляции, гиперандрогении и/или гирсутизма, то обновленная версия отдает предпочтение критериям Роттердамского консенсуса (2003) для постановки диагноза. С этим согласны Российские клинические рекомендации (2015), однако с обязательным указанием клинических вариантов.

Затем были предложены Европейские критерии диагностики СПКЯ:

В 2003 г. Европейским обществом фертильности человека и Американским обществом репродуктивной медицины в Роттердаме было предложено устанавливать диагноз СПКЯ на основании обязательного наличия двух из трех предложенных критериев, два из которых устанавливают диагноз СПКЯ:

В 2006 г. Американское общество по гиперандрогении предложило следующие критерии диагностики СПКЯ:

Ricardo Aziz в 2007 г. сделал критические замечания по заключению Роттердамского консенсуса. Так, по критериям Национального института здоровья США частота СПКЯ составляет 4–8%. Сравнение критериев Национального института здоровья США и Роттердамского консенсуса показало, что последний увеличивает процент постановки диагноза СПКЯ женщинам, имеющим гирсутизм или олигоменорею, на 20–60%. По данным УЗИ, частота ПКЯ в общей популяции женщин составила 21–22%. Только у каждой четвертой из них диагностируется симптомокомплекс СПКЯ.

Мы согласны с этим, так как у пациенток с ожирением (МС) имеет место олигоменорея, гирсутизм на стадии функциональных нарушений (до формирования вторичных ПКЯ). После редукции массы тела на фоне комплексной метаболической терапии восстанавливается овуляция и регулярный менструальный цикл.

Методы исследования

Обследование пациенток с СПКЯ основано на рекомендациях Роттердамского консенсуса (2012).

Важнейшим критерием диагностики являются эхографические признаки ПКЯ:

Отличием эхоскопической картины от мультифолликулярных яичников (МФЯ), характерных для раннего пубертата, гипогонадотропной аменореи, синдрома резистентных яичников, является объем МФЯ не более 8 см³ , фолликулы диаметром 8–10 мм расположены диффузно между небольшим количеством стромы со слабым эхосигналом. Важно отметить, что у многих пациенток по УЗИ определяются гипоплазия матки и тонкий эндометрий, что побуждает практикующих врачей к назначению препаратов для ЗГТ (МГТ). Напомним, что атретичные фолликулы при СПКЯ вырабатывают большое количество андрогенов и сниженное количество эстрадиола. Продукция эстрадиола прогрессивно нарастает в доминантном фолликуле и максимальна в преовуляторном диаметром не менее 18 мм. Именно эстрадиол ответственен за пролиферацию эндо- и миометрия. Поэтому только восстановление овуляторных циклов эффективно в нормализации состояния эндо- и миометрия.

На основании эхографических и эндоскопических исследований (Геворкян М.А., 2002) выделено два типа ПКЯ в зависимости от расположения фолликулов по отношению к гиперэхогенной строме:

I тип ПКЯ — диффузное расположение фолликулов по отношению к строме;

II тип ПКЯ — периферическое расположение фолликулов по отношению к строме.

Причем наличие того или иного типа ПКЯ не зависит от длительности ановуляции, что исключает фазность в развитии данных двух типов ПКЯ.

I тип чаще наблюдался у пациенток с нормальной массой тела. У пациенток с ожирением чаще наблюдали классический II тип ПКЯ с гиперплазией стромы, вокруг которой визуализировались мелкие антральные фолликулы.

Необходимо помнить, что у 20–30% женщин с нормальной овуляцией и без гиперандрогении можно обнаружить поликистозные изменения яичников по данным УЗИ. Кроме того, возраст пациентки тоже следует принимать во внимание: почти половина девушек-подростков имеют яичники, которые можно было бы характеризовать как поликистозные, однако никаких клинических проявлений синдрома нет. Ановуляция у подростков является нормальныим этапом становления репродуктивной функции. Поэтому диагноз СПКЯ устанавливать до 18 лет неправомерно.

При гистологическом исследовании ПКЯ II типа отмечена большая толщина белочной оболочки, более выраженная гиперплазия центральной стромы, в которой определяются очаги текоматоза. I тип ПКЯ встречается чаще у пациенток без ожирения, со скудным гирсутизмом и резистентностью к кломифену, характеризуется высоким риском СГЯ при использовании гонадотропинов.

Обследование по тестам функциональной диагностики (УЗ-мониторинг фолликулогенеза), особенно у пациенток с олигоаменореей, целесообразно использовать не для диагностики, а как критерий эффективности проводимого лечения, направленного на восстановление овуляции.

Результаты гормональных исследований рекомендуется использовать только с учетом клинических проявлений и данных УЗИ. Гормональный спектр крови у большинства пациенток с СПКЯ характеризуется, по нашим данным:

Повышенные концентрации 17-OHP и ДГЭА-С — основных андрогенов надпочечников — отмечены у большинства пациенток с висцеральным ожирением и положительно коррелируют с уровнем кортизола, что свидетельствует о центральном генезе активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, повышении продукции АКТГ и, как следствие, 17-OHP, ДГЭА-С и кортизола.

Участие яичников и надпочечников в синтезе тестостерона примерно одинаково и составляет 30–40%. Поэтому повышение концентрации тестостерона не может дифференцировать надпочечниковую и яичниковую гиперандрогению. В связи с этим с целью дифференциальной диагностики можно рекомендовать двукратное определение в крови базальных концентраций 17-OHP (одно из них в преовуляторном периоде или на фоне супрессии гипофиза дезогестрелсодержащими КОК в пролонгированном режиме). Если эти показатели будут ниже 2–2,5 нг/мл, можно исключить НК-ВДКН.

Общество по гиперандрогении СПКЯ и Международное эндокринологическое общество (The Endocrine Society) предлагают определять уровень свободного тестостерона, рассматривая этот показатель как наиболее информативный для диагностики яичниковой гиперандрогении. Он позволяет оценить избыток андрогенов, который возможен даже при нормальных значениях общего тестостерона, поскольку у пациенток с СПКЯ снижен синтез ГСПС в печени. Однако существуют определенные трудности его диагностики методом ИФА, который в основном используют в лабораториях России.

Диагностика метаболических нарушений у женщин с СПКЯ предусматривает в первую очередь выявление инсулинорезистентности. Кроме того, у женщин в возрасте старше 40 лет целесообразно определение липидного спектра крови для выявления дислипидемии, являющейся следствием гиперинсулинемии. Дислипидемия характеризуется повышением факторов атерогенности: триглицеридов, холестерина, липопротеинов низкой и очень низкой плотности и снижением уровня липопротеинов высокой плотности, что клинически манифестирует артериальной гипертонией — последним компонентом метаболического синдрома в классическом понятии «смертельного квартета»: висцеральное ожирение, гиперинсулинемия, дислипидемия, артериальная гипертония. Наиболее информативным является определение в сыворотке крови повышенных концентраций триглицеридов и сниженных — липопротеидов высокой плотности. Эти метаболические нарушения развиваются соответственно возрасту и проявляются после 35 лет.

Наиболее чувствительным тестом для диагностики инсулинорезистентности («золотой стандарт») является гликемический клэмп — метод, основанный на определении количества утилизированной периферическими тканями глюкозы, которая вводится внутривенно параллельно с инсулином. Если имеется резистентность периферических тканей к инсулину, то количество вводимого инсулина, требующегося для поддержания нормогликемии, будет прогрессивно нарастать в зависимости от степени нарушения чувствительности к инсулину. Проведение подобного теста невозможно в широкой клинической практике. Поэтому на основании многочисленных исследований выявлены факторы риска ИР, при наличии которых рекомендуется проведение перорального глюкозотолерантного теста. Определяются глюкоза и инсулин в крови натощак, затем через 2 ч после приема 75 г глюкозы. Если через 2 ч уровень глюкозы в крови приходит к исходным цифрам, а инсулина — нет, это свидетельствует об инсулинорезистентности. Если через 2 ч повышен уровень не только инсулина, но и глюкозы, это свидетельствует о нарушенной толерантности к глюкозе. При этом отмечается повышение базальных концентраций инсулина более 12,2 мМЕ/л. Следующим этапом метаболических нарушений является развитие СД 2-го типа, который тестируется при определении повышенных базальных концентраций глюкозы, инсулина. При этом проведение ОГТТ не рекомендуется (подробно — в разделе «Метаболический синдром»).

Инсулинорезистентность при СПКЯ можно заподозрить при физикальном обследовании, установив наличие «негроидного акантоза» (бурая гиперпигментация с гиперкератозом и папилломатозом в области кожных складок и в местах трения).

Клинические и биохимические критерии инсулинорезистентности:

ИМТ вычисляют по формуле: ИМТ (кг/м² ) = масса тела (кг), деленная на рост (м)² .

Избыточную массу тела диагностируют при ИМТ от 25 до 29,9 кг/м² , ожирение — при превышении указанной границы. Метаболический синдром у женщин можно диагностировать при наличии трех из пяти критериев (см. МС).

Оценка риска сердечно-сосудистых заболеваний. Факторами риска ССЗ у пациенток с СПКЯ являются висцеральное ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия, субклинический атеросклероз, инсулинорезистентность, отягощенный семейный анамнез по ССЗ в возрасте 4–5-й декады жизни.

Биопсия эндометрия показана женщинам с аномальными маточными кровотечениями в связи с большой частотой гиперпластических процессов эндометрия. Несмотря на то, что уровень эстрадиола в крови снижен, создаются условия для относительной гиперэстрогении за счет снижения концентраций ГСПС (высвобождение свободных фракций эстрадиола) и повышенного содержания внегонадного эстрона. Внегонадный тестостерон на уровне эндометрия при экспрессии ароматазы метаболизируется в эстрадиол. Показанием к выскабливанию также являются эхографические признаки гиперплазии эндометрия (М-эхо более 15 мм или гиперэхогенных включений при нормальной толщине эндометрия) даже при отсутствии клинических проявлений.

Лапароскопия долгие годы считалась самым информативным методом диагностики СПКЯ. В настоящее время, с совершенствованием эхографической техники, лапароскопии отводится основная роль в хирургической стимуляции овуляции и выявлении сопутствующих перитонеальных факторов бесплодия.

Дифференциальная диагностика проводится у пациенток при нормальной массе тела с НК-ВДКН, а при ожирении — со вторичными ПКЯ у пациенток с МС (табл. 2, 3).

Лечение пациенток с синдромом поликистозных яичников

Терапия должна учитывать репродуктивные планы пациентки и воздействовать на основные патологические проявления. Основной целью лечения становится восстановление овуляции, регулярности менструального цикла, подавление синтеза андрогенов и инсулина.

Лечение направлено на:

Российские клинические рекомендации в качестве первой линии рекомендуют КОК в режиме монотерапии для регуляции менструального цикла и лечения гирсутизма, акне легкой степени. Их действие направлено на подавление синтеза ЛГ и таким образом овариальных андрогенов. Эстрогенный компонент повышает содержание в крови ГСПС, снижая уровень свободного тестостерона, а антиандрогенный прогестин конкурирует с 5-α-редуктазой на уровне рецепторов. Кроме того, КОК подавляют продукцию АКТГ, снижая выработку андрогенов в надпочечниках. КОК с режимом 24/4 обеспечивают более выраженную супрессию гипофиза и предотвращают ребаунд-эффект в безгормональных промежутках. Однако оскудение менструаций на фоне КОК с режимом 24/4 [дроспиренон + этинилэстрадиол (Джес Плюс^♠ )] является не всегда желательным для пациенток, поэтому можно рекомендовать КОК с режимом 21/7 [дроспиренон + этинилэстрадиол (Ярина Плюс^♠ )].

Препараты предыдущего поколения ципротерон + этинил­эстрадиол (Диане-35^♠ ), содержащие в качестве прогестина ципротерона ацетат, не рекомендуются, поскольку могут усиливать инсулинорезистентность. Известно, что у здоровых женщин, перенесших гестационный диабет, риск сахарного диабета обоих типов на фоне многолетнего приема КОК не возрастает. На основании этого Американская диабетическая ассоциация совместно с Центрами по контролю и профилактике заболеваний делает вывод, что КОК не противопоказаны женщинам с сахарным диабетом, не имеющим сосудистых осложнений.

На ИМТ прием КОК не влияет. Наоборот, если не подавлять секрецию тестостерона, масса тела возрастает, поскольку андрогены являются анаболиками. Для пациенток с СПКЯ предпочтительнее назначать КОК с 30 или 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона в сочетании с активной формой фолатов (левомефолат кальция) — препараты дроспиренон + этинилэстрадиол (Ярина Плюс^♠ ) и дроспиренон + этинилэстрадиол (Джес Плюс^♠ ). Дроспиренон структурно и функционально близок к спиронолактону, вследствие чего обладает не только антиандрогенным, но и антиминералокортикоидным действием. Прием таких КОК предотвращает отеки, нагрубание молочных желез. Установлено, что при приеме в течение 6–12 циклов ДРСП-КОК снижается уровень тестостерона, увеличивается содержание в крови ГСПС, что способствует регрессу акне и гирсутизма.

КОК с дроспиреноном в сочетании с метформином в течение 6 мес способствует уменьшению объема абдоминальной жировой ткани, что особенно важно у пациенток с ожирением и СПКЯ. У женщин с СПКЯ и нормальной или повышенной массой тела комбинация КОК с дроспиреноном и метформина тоже показывает хорошие результаты: клинические и биохимические признаки гиперандрогении уменьшаются, липидный спектр крови улучшается.

Независимо от конечной цели лечения первым этапом являются нормализация массы тела и коррекция метаболических нарушений у пациенток с ожирением.

Комплексная метаболическая терапия, включающая изменение образа жизни (принципы рационального питания) и медикаментозные средства, подробно изложена в разделе «Метаболический синдром».

Изменение образа жизни, физические упражнения помогают пациенткам снизить массу тела, что уменьшает риск ССЗ, СД 2-го типа.Международное эндокринологическое общество рекомендует поведенческую и медикаментозную терапию ожирения и избыточного веса в целом для популяции. Фармакотерапия необходима пациенткам с ИМТ более 30 или 27 кг/м² при наличии хотя бы одного из следующих осложнений: артериальной гипертензии, дислипидемии, сахарного диабета 2-го типа, облитерирующего атеросклероза.

При наличии у пациенток ИР независимо от массы тела рекомендуется терапия метформином. Метформин (Глюкофаж^♠ , Сиофор^♠ , Диаформин ОД^♠ ) приводит к снижению периферической инсулинорезистентности, улучшая утилизацию глюкозы в печени, мышцах и жировой ткани, нормализует липидный профиль крови, снижая уровень триглицеридов и липопротеидов низкой плотности, не влияя на функцию β-клеток поджелудочной железы. Известно, что у значительной части пациенток (до 25%) на фоне приема метформина развиваются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, а у 5–10% интенсивность нежелательных явлений — причина отмены препарата. В целях уменьшения нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта была разработана новая таблетированная форма метформина — Глюкофаж Лонг^♠ . Препарат назначается по 1500–2000 мг/сут под контролем расчета индекса НОМА. Длительность терапии 6 и более месяцев в зависимости от исходной массы тела и темпов ее снижения, в том числе на фоне стимуляции овуляции.

У женщин с ожирением, страдающих СПКЯ, метформин способен восстанавливать нарушенную продукцию нейропептида Υ, что может нормализовать аппетит.

Лечение бесплодия

Исключив другие причины бесплодия (трубно-перитонеальный, мужской фактор и др.), следует стимулировать овуляцию. Основные принципы лечения бесплодия при СПКЯ описаны в консенсусе, опубликованном группой экспертов в 2008 г. Один из ключевых его пунктов — лечение ожирения, гиперандрогении, инсулинорезистентности — должен предшествовать индукции овуляции. В качестве средства первой линии для индукции овуляции используют кломифен (Кломифена цитрат^♠ ).

Стимуляция овуляции у пациенток после нормализации метаболических нарушений с учетом выделенных нами факторов риска СГЯ.

Высокий риск СГЯ:

Пациенткам с высоким риском СГЯ рекомендована терапия аГнРГ [бусерелин (Бусерелин-депо^♠ 3,75 мг)] № 6, что в России непопулярно. Рекомендуем дезогестрелсодержащие КОК (Марвелон^♠ , Регулон^♠ ) в пролонгированном режиме — 4–6 блистеров в зависимости от исходного объема ПКЯ и их уменьшения на фоне супрессивной терапии. Далее — ребаунд-эффект стимуляции овуляции, прогестерон с 18-го по 27-й день цикла (дидрогестерон (Дюфастон^♠ 20 мг), прогестерон (Утрожестан^♠ 200 мг) — 10 дней). Контроль овуляции по УЗИ — на 23-й день цикла по наличию желтого тела. При отсутствии овуляции вторым этапом стимуляция кломифеном 50–100 мг с 5-й по 9-й день цикла также с поддержкой 2-й фазы цикла прогестероном более эффективна (после супрессивной терапии) и меньше риск СГЯ. При отсутствии овуляции и/или беременности рекомендовано хирургическое лечение или ЭКО. Мы отдаем предпочтение хирургическому лечению, так как в программе ЭКО высокий риск СГЯ.

Пациенткам с низким риском СГЯ на первом этапе рекомендуется терапия кломифеном (Кломифена цитратом^♠ ). При отсутствии эффекта от терапии кломифеном рекомендуется назначение гонадотропинов или хирургическая стимуляция овуляции.

Стимуляция овуляции КЦ. Кломифен относится к синтетическим антиэстрогенам — классу селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов. Механизм его действия основан на блокаде рецепторов эстрадиола на всех уровнях репродуктивной системы. После отмены КЦ по механизму обратной связи происходит усиление секреции гонадолиберина, что нормализует выброс ЛГ и ФСГ и, соответственно, овариальный фолликулогенез, овуляцию.

Таким образом, КЦ не стимулирует яичники непосредственно, а оказывает воздействие через гипоталамо-гипофизарную систему. КЦ назначается с 5-го по 9-й день менструального цикла по 50–100 мг/сут. При отсутствии овуляции при максимальной дозе в течение 3 мес пациентку можно считать резистентной к КЦ. Гиперинсулинемия снижает эффективность стимуляции овуляции, поэтому ИР-пациенткам с СПКЯ КЦ назначается на фоне приема метформина, что достоверно повышает частоту наступления овуляции по сравнению с монотерапией КЦ.

Т.А. Назаренко и Т.Н. Чечурова предлагают следующие критерии кломифенрезистентности:

УЗИ проводится также с целью оценки состояния эндометрия, толщина которого должна быть не менее 6 мм, иначе нарушается процесс имплантации. В связи с антиэстрогенным эффектом КЦ может быть недостаточное натяжение цервикальной слизи в преовуляторном периоде, снижение пролиферативных процессов в эндометрии. Поэтому эффект КЦ в индукции овуляции выше, чем в наступлении беременности. На фоне стимуляции овуляции назначают прогестерон во вторую фазу цикла [дидрогестерон (Дюфастон^♠ 20 мг/с), прогестерон (Утрожестан^♠ 200 мг/с)].

Комбинированные схемы стимуляции овуляции

Назначением овуляторной дозы 5000–6000 ME человеческого хорионического гонадотропина [гонадотропин хорионический (Прегнил^♠⊗ , Хорагон^♠ ), лутропин альфа (Луверис^♠ )] можно увеличить вероятность наступления беременности при отсутствии реакции только на КЦ. При этом необходим УЗ-мониторинг растущего фолликула; хорионический гонадотропин человека вводится при диаметре доминантного фолликула не менее 18–20 мм, после чего овуляция отмечается через 34–36 ч. Однако имеется все больше данных о нецелесообразности введения овуляторной дозы человеческого хорионического гонадотропина, поскольку преовуляторный пик ЛГ возникает в результате действия КЦ. Более того, являясь аналогами ЛГ, препараты ХГ повышают риск СГЯ.

Комбинированная терапия КЦ и рекомбинантными гонадотропинами более эффективна. КЦ назначается по 100 мг со 2–3-го по 6–7-й день цикла, далее ежедневно необходимо введение рецептора ФСГ [фоллитропин бета (Пурегон^♠ ), фоллитропин альфа (Гонал-Ф^♠ )] по 50 МЕ/сут под контролем УЗ-мониторинга фолликулогенеза. При диаметре преовуляторного фолликула 18 мм вводится 10 тыс. ME человеческого хорионического гонадотропина. Вторую фазу можно поддержать назначением прогестагенов [дидрогестерон (Дюфастон^♠ ), прогестерон (Утрожестан^♠ )].

Стимуляция овуляции гонадотропинами. Вторым этапом в стимуляции овуляции у кломифенрезистентных пациенток с СПКЯ, планирующих беременность, является назначение гонадотропинов — прямых стимуляторов овуляции. Применяются рекомбинантные препараты чистого ФСГ — фоллитропин бета (Пурегон^♠ ), фоллитропин альфа (Гонал-Ф^♠ ), при применении которых меньше риск развития СГЯ. Новый рекомбинантный препарат ФСГ — корифоллитропин альфа пролонгированного действия (Элонва^♠ ) вводится раз в неделю, т.е. позволяет заменить 7 первых инъекций ежедневно вводимых препаратов ФСГ. В настоящее время созданы рекомбинантные аналоги ЛГ и человеческого хорионического гонадотропина [лутропин альфа (Луверис^♠ )]. Существует множество схем лечения ГТ (подробно описаны в соответствующих руководствах).

Основным принципом лечения ГТ является строгий трансвагинальный УЗ-мониторинг для своевременного прекращения стимуляции, чтобы предотвратить развитие СГЯ. Начинают лечение введением 25–50 ME рецептора ФСГ. Повышение дозы на 50 ME применяется при отсутствии фолликула диаметром более 10 мм на 5–6-й день стимуляции; максимальная доза доводится до 150–200 ME, длительность стимуляции не более 28 дней. Если в яичниках определяются 3–4 фолликула диаметром 13–14 мм, доза препарата снижается на 50 ME или делается перерыв на 1 сут. Основной задачей является доведение фолликулов до размеров преовуляторных, не стимулируя рост остальных фолликулов. Овуляция инициируется путем однократного введения человеческого хорионического гонадотропина в дозе 10 тыс. ЕД, когда имеется хотя бы один фолликул диаметром 18 мм. И все же, несмотря на все эти правила, в преовуляторном периоде яичники могут достигать больших размеров со множеством фолликулов диаметром от 15 до 21 мм. В этой ситуации прекращается программа стимуляции во избежание развития СГЯ.

Применение аГнРГ в протоколах стимуляции овуляции у пациенток с СПКЯ находит широкое применение, поскольку подавляет пики избыточной секреции ЛГ, что улучшает качество ооцитов и снижает риск развития СГЯ. Существует множество различных протоколов с использованием аГнРГ, основной целью которых является десенситизация гипофиза. Одной из модификаций является использование сверхдлинного протокола у пациенток с СПКЯ, при этом аГнРГ вводятся в течение 3 мес до начала стимуляции ГТ.

В последние годы в циклах индукции овуляции стали использовать не агонистов, а антагонистов ГнРГ, которые также относятся к аналогам ГнРГ, но, в отличие от аГнРГ, антагонисты гонадотропного рилизинг-гормона вызывают немедленную супрессию гипоталамо-гипофизарной системы, без стадии активации. Подавление секреции ЛГ происходит уже через 3–4 ч. На сегодня определены следующие преимущества антагонистов гонадотропного рилизинг-гормона по сравнению с аГнРГ: снижение длительности общего лечения на 12–14 дней; уменьшение длительности непосредственной стимуляции ГТ; меньший расход стимуляторов овуляции, в связи с этим снижение стоимости лечения; отсутствие нежелательных побочных эффектов. Однако данные о преимуществах антагонистов гонадотропного рилизинг-гормона достаточно противоречивы.

Хирургический метод стимуляции овуляции (непрямой метод стимуляции овуляции) основан на максимальном разрушении андрогенпродуцирующей стромы ПКЯ (демедуляция). В результате снижается продукция андрогенов и, как следствие, эстрона в жировой ткани, нормализуются чувствительность гипофиза к гонадолиберину и, как следствие, функция гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (ГГЯС). Поэтому каутеризация ПКЯ не отвечает механизму хирургической стимуляции овуляции. Более того, использование монополярной коагуляции повреждает фолликулярный аппарат яичников, не разрушает строму и приводит к спайкообразованию.

При сопутствующей надпочечниковой гиперандрогении у пациенток с нормальной массой тела глюкокортикоиды не показаны, поскольку они способствуют ИР. У больных с ожирением комплексная метаболическая терапия способствует нормализации функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, в результате чего снижаются концентрации не только ДГЭА-С, но и кортизола. При наступлении беременности метформин отменяют. Прогестерон [дидрогестерон (Дюфастон^♠ ) 40 мг, прогестерон (Утрожестан^♠ ) 400 мг в сутки] целесообразно продолжить для профилактики ранних потерь беременности до 14–16 нед гестации.

Несмотря на достаточно высокую эффективность различных методов стимуляции овуляции (до 87%), после реализации генеративной функции отмечается рецидив СПКЯ. В основном рецидив наблюдается у пациенток после консервативных методов лечения. Поэтому после родов необходима профилактика рецидива СПКЯ — комбинированные оральные контрацептивы четвертого поколения, содержащие дроспиренон [дроспиренон + этинил­эстрадиол (Ярина Плюс^♠ ), дроспиренон + этинилэстрадиол (Джес Плюс^♠ )], которые метаболически инертны, обладают антиандрогенным действием. При длительном приеме КОК эффективно уменьшают выработку андрогенов яичниками и уменьшают проявления андрогензависимой дерматопатии. При противопоказаниях к ДРСП-КОК можно рекомендовать контрацептивы последнего поколения, содержащие аналоги натурального эстрадиола, — диеногест + эстрадиола валерат (Клайра^♠ ), номегэстрол + эстрадиол (Зоэли^♠ ).

Давно используемый при СПКЯ ципротерон + этинилэстрадиол (Диане-35^♠ ), в состав которого входит ципротерон ацетат — производное медроксиацетата, обладает глюкокортикоидными эффектами (способствует ИР) и поэтому нежелателен для пациенток с СПКЯ. При плохой переносимости КОК или противопоказаниях к эстрогенам можно рекомендовать чисто прогестагенные ОК — дезогестрел (Чарозетту^♠ ). Эти прогестагены, являясь производными этоногестрела, метаболически инертны и не обладают андрогенными эффектами, по супрессивному действию на гипофиз сравнимы с КОК.

Биологически активные добавки (БАД) к пище в последние годы все больше привлекают внимание исследователей. Установлена их роль как факторов риска возникновения различной патологии (Регистр лекарственных средств. Россия. М., 2002). В нашей стране отношение к БАД противоречиво: от неприязни вплоть до замены ими лекарственных препаратов. Однако в развитых странах БАД очень популярны: в Японии их принимают до 90% населения, в США — до 80%, в Европе — до 60%, а в России только 2–3% принимают их регулярно и до 20% — периодически.

БАД — концентраты натуральных природных и биологически активных веществ, выделенных из животного, растительного сырья или полученные путем химического синтеза. Выделяют две большие группы БАД: нутрицевтики — восполняют в организме вещества, недостаточно поступающие с пищей, и парафармацевтики — влияют на различные функции органов и систем, регулируют метаболизм и могут применяться в составе комплексной терапии или с целью профилактики.

В итальянском рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании показана роль дикирогена (инозитол, фолиевая кислота и др.) в коррекции патологических состояний репродуктивной системы (Gerli S., Papaleo E. et al.).

Полагаем, что БАД можно рекомендовать в пубертатном периоде, когда пациентки не привержены к гормональной терапии. Тем более что (как было указано выше) диагноз СПКЯ до 18 лет устанавливать неправомерно. Пациенткам в репродуктивном возрасте, не планирующим беременность и при противопоказаниях к приему КОК, также можно рекомендовать дикироген в сочетании с метформином при сопутствующем ожирении.

Пациентка Т., 32 года

Направлена в клинику на лапароскопию по поводу СПКЯ, резистентности к кломифену (Кломифена цитрату^♠ ). Масса тела нормальная. Проведена демедуляция ПКЯ (2-го типа), маточные трубы проходимы. Мужской фактор исключен. ОГТТ и индекс НОМА в норме.

Повторное обращение — через год в связи с отсутствием беременности.

За этот период на фоне овуляторных циклов проводили стимуляцию овуляции КЦ, рецептор ФСГ, внутриматочную инсеминацию. Беременность не наступала.

Ваша дальнейшая тактика?

Какие возможные причины отсутствия беременности?

Спаечный процесс? Вряд ли, хотя бы трубная беременность должна была наступить.

Какая наиболее вероятная причина?

Наиболее вероятно ИР, поскольку доступные методы диагностики ИР малоинформативны.

Что делать?

Назначить метформин 1500 мг/сут эмпирически.

Что и было сделано, поскольку эмпирическая терапия не является ятрогенной.

Через 3 мес пациентка забеременела и через 9 мес благополучно родила.

Пациентка К., 26 лет

Обратилась с жалобами на нарушение менструального цикла. Планирует беременность.

В анамнезе: олигоменорея с возраста менархе (14 лет), длительность цикла 3–4 мес. КОК принимала периодически, после отмены самостоятельных менструаций не было. Прогестагены для регуляции цикла получала последний год. Периодически без ОК возникали фолликулярные и текалютеиновые кисты. Врач ж/к рекомендовал отменить ОК как причину рецидивирующих кист.

Соматических заболеваний нет. Инфекционный индекс не выше, чем в популяции. ИМТ — 21.

Гормоны крови: ЛГ 24 ед, ФСГ 5 ед, Пролактин — в норме, 17-OHP — 1,9 нг/мл (выше нормы), эстрадиол ниже нормы, тестостерон — 2,7 нмоль/л (в норме по референсным значениям лаборатории).

УЗИ эндометрий 4–5 мм, гипоплазия матки (причина?) МФЯ, по поводу чего врач ж/к назначал ей дидрогестерон + эстрадиол (Фемостон мини^♠ ) 2/10.

Были ли ошибки в ведении пациентки?

Причина возникновения кист? Что необходимо назначить в плане до обследования? Диагноз? Что вы рекомендуете для стимуляции овуляции?

Диагноз: СПКЯ. Бесплодие первичное.

В плане дообследования: расчет индекса НОМА, для которого нужно определить уровень глюкозы и инсулина.

Ошибки — отмена ОК (это не причина, а профилактика функциональных кист), назначение дидрогестерона + эстрадиола (Фемостон мини^♠ ) 2/10.

Эндометрий тонкий, гипоплазия матки, так как нет доминантного фолликула (пик синтеза эстрадиола в преовуляторном фолликуле).

Стимуляция овуляции — ребаунд-эффект после отмены дезогестрел-ОК в пролонгированном режиме 4–5 блистеров на фоне метформина даже при нормальных показателях индекса НОМА (менее 2,5).

Почему дезогестрел-ОК, а не другие ОК? Нужно ли проводить ГСГ?

ГСГ рекомендовать нецелесообразно.

При отсутствии овуляции — хирургическое лечение эндоскопическим доступом.

Почему нецелесообразно назначение гонадотропинов?

На фоне гонадотропинов — высокий риск СГЯ.

Метаболический синдром (МС) — это комплекс взаимосвязанных и модифицируемых факторов риска развития ССЗ и СД 2-го типа.

У пациенток с МС и ИБС смертность от ССЗ увеличивается в 5 раз (Sprecher D.L. et al., 2000), а от инфаркта миокарда и инсульта — в 3,5 раза (Isomaa B. et al., 2001).

Ожирение — избыточное отложение жира в организме — представляется как быстрорастущая угроза здоровью населения. Так, в России 25–30% трудоспособного населения страдает ожирением, а в США — более 30%. По данным ВОЗ, 1,7 млрд человек на планете имеет избыточную массу тела или ожирение. Смертность среди больных с тяжелыми (морбидными) формами ожирения в возрасте 25–30 лет в 12 раз выше, чем у людей с нормальной массой тела.

Если представить, что ожирения не существует, средняя продолжительность жизни людей на всей Земле возросла бы на 5 лет.

Согласно эпидемиологическим расчетам ВОЗ, к 2025 г. диагноз «ожирение» будет поставлен 60% женщин.

Во многих странах этот феномен уже в течение многих лет считают настоящей неинфекционной пандемией, и свирепствует она не только в развитых, но и в развивающихся странах. Лидером в черном списке стран, население которых страдает ожирением с повышенной частотой, являются США. Но посмотрите: Россия не так уж далека. Частота ожирения в некоторых развитых странах: США — 64%, Россия — 54%, Великобритания — 51%, Германия — 50%, Китай — 15%.

Распространенность ожирения растет с возрастом, при этом год от года отмечают тенденцию к неуклонному омоложению этого диагноза.

У детей ожирение возникает достаточно часто — его регистрируют у каждого 10-го ребенка в мире, тогда как в подростковом возрасте — уже у каждого пятого. При достижении репродуктивного периода ожирение наблюдается у 35–50% женщин, и в постменопаузе частота ожирения максимальна — 75% (Norman R., 2004; Linne Y., 2011).

По данным INTERHEART, МС в среднем имеют 26% взрослого населения планеты; среди лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе частота МС составляет 50%, а при СД 2-го типа — до 80%.

Число больных с МС в 2 раза превышает число пациентов с СД 2-го типа, и в ближайшие 20 лет ожидается увеличение частоты МС на 50% (Гарднер Д., Шобек Д., 2011).

Эксперты ВОЗ так оценили ситуацию: «Мы сталкиваемся с новой пандемией ХXI века, охватывающей индустриально развитые страны. Это может оказаться демографической катастрофой и для развивающихся стран».

Первые научные публикации появились в XX веке.

Предлагались различные термины:

B 1998 г. американский ученый Джеральд Ривен предложил модель развития МС, ключевым фактором возникновения которого был назван феномен ИР.

ИР — снижение реакции инсулинчувствительных тканей на инсулин при его достаточной концентрации, приводящее к хронической компенсаторной гиперинсулинемии.

В основе ИР лежат различные генетические дефекты передачи инсулинового сигнала в клетку (пострецепторные дефекты). В норме происходит аутофосфориляция рецептора при участии тирозинкиназы и последующее его соединение с субстратом инсулинового рецептора. Молекулы субстрата инсулинового рецептора активируют фосфатидилинозитол-3-киназу, стимулирующую транслокацию транспортера глюкозы GLUT-4 через мембрану клетки, что активирует метаболические и митогенные эффекты инсулина. У больных с ИР и СД 2-го типа нарушается транслокация переносчика глюкозы и экспрессия других генов, обеспечивающих метаболизм глюкозы и липидов, включая мутации генов гликогенсинтетазы, липазы ФНО-α и других протеинов. Это можно объяснить теорией «экономного генотипа», выдвинутой профессором Джеймсом Нилом в 1962 г. Согласно этой гипотезе, в ходе эволюции в генотипе закреплялись наиболее целесообразные гены «бережливости», обеспечивающие ИР с целью накопления энергии в виде жира про запас.

Через 10 лет Д. Ривен публикует обновленную версию концепции патогенеза МС (Х синдром), в котором вторым ключевым звеном, помимо ИР, автор называет абдоминальное ожирение.

Было показано, что избыточная жировая ткань обладает аутопаракринной и эндокринной функцией, секретирует большое количество цитокинов и вазоактивных веществ: лептин, адипонектин, ФНО-α, С-реактивный белок, интерлейкины 1, 6, 8. Ключевым в патогенезе МС является активация оси «гипоталамус–гипофиз–надпочечники» с повышением секреции андрогенов, кортизола, снижением продукции гормона роста, повышением синтеза норадреналина и активации симпатического отдела вегетативной нервной системы.

Важная роль отводится эндотелиальной дисфункции — снижение способности эндотелиальных клеток выделять релаксирующие факторы при сохранении или увеличении продукции сосудосуживающих факторов, в частности оксида азота, что является ведущим звеном в развитии атеросклероза и артериальной гипертонии.

Многочисленные исследования выявили патогенетическую связь висцерального ожирения, инсулинорезистентности (как следствия гиперинсулинемии), нарушения липидного обмена, артериальной гипертензии. Этот так называемый смертельный квартет включает в себя наиболее важные компоненты МС.

Клинические и эпидемиологические исследования подтвердили, что наиболее значимыми медицинскими последствиями ожирения являются СД 2-го типа и ССЗ. Больные с абдоминальным типом ожирения часто имеют сочетание нескольких факторов риска ишемической болезни сердца; основной причиной инвалидности и смертности этих больных являются ССЗ. Абдоминальный тип ожирения был признан независимым от степени ожирения фактором риска развития СД 2-го типа и ССЗ.

Отсутствие достаточной доказательной базы привело к тому, что в начале 90-х годов МС был исключен из МКБ-10.

Член Американской диабетологической ассоциации R. Kahn в качестве аргумента против называет «отсутствие доказательной базы, определяющей выбор той или иной комбинации признаков и уровня их пороговых значений в определениях МС».

В экспертном заключении ВОЗ, опубликованном в 2010 г., подчеркивается, что концепция МС является одной из наиболее острых и актуальных проблем современной медицины. При этом МС не может и не должен применяться в качестве клинического диагноза.

Метаболический синдром у женщин репродуктивного возраста ранее практикующие врачи знали как нейрообменно-эндокринный синдром, протекающий по типу легкой формы болезни Иценко–Кушинга. В данном разделе материал будет представлен с позиции гинеколога-эндокринолога.

У женщин репродуктивного возраста МС является одной из наиболее частых причин нарушения репродуктивной функции на фоне прогрессирующего ожирения и диэнцефальной симптоматики. Частота данного заболевания составляет примерно 30–35% в структуре нарушений репродуктивной функции и до 70% среди пациенток с рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия; частота ранних потерь беременности возрастает до 40–50%. Поэтому проблему ожирения и сопутствующих ему заболеваний приходится решать врачам многих специальностей.

В 1970 г. В.Н. Серовым МС (нейрообменно-эндокринный синдром) был выделен в особую форму «послеродового ожирения». Отмечено также сходство клинической симптоматики с легкой формой болезни Иценко–Кушинга. В дальнейших исследованиях было показано, что это заболевание развивается не только после родов и абортов, но и от воздействия различных эпигенетических факторов: нейроинфекций, стрессов, операций, травм и т.д. Данное заболевание было известно в эндокринологии как гипоталамический (диэнцефальный) синдром.

Патогенез

Механизмы развития МС достаточно подробно изучены и представлены в работах В.Н. Серова и др. Первичным является нарушение нейроэндокринной регуляции функции нейросекреторных ядер гипоталамуса. Поэтому отмечается множество диэнцефальных симптомов (нарушение сна, аппетита, жажда, головокружения, головные боли, гипертензия и др.), указывающих на центральный (гипоталамический) генез заболевания. В сложные механизмы патогенеза вовлекается несколько систем: «гипоталамус–гипофиз–надпочечники», «гипоталамус–гипофиз–яичники», аутокринная и эндокринная системы висцеральной жировой ткани. В результате развиваются нарушения углеводного и жирового обмена, способствующие в дальнейшем формированию вторичных ПКЯ и нарушению репродуктивной функции.

В ответ на воздействие различных этиофакторов в экстрагипоталамических структурах мозга происходит нарушение обмена нейромедиаторов, в частности увеличение синтеза и выделения β-эндорфина, и уменьшается продукция допамина. Следствием являются повышение секреции и выделения кортиколиберина, АКТГ, пролактина, нарушается ритм выделения ГнРГ и, соответственно, гонадотропинов в гипофизе. Внегонадно синтезирующийся из тестостерона эстрон повышает чувствительность гипофиза к гонадолиберину, что является еще одним фактором, нарушающим функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы с формированием вторичных поликистозных яичников.

Рассмотрим подробнее ключевые моменты патогенеза МС.

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система

В ответ на избыточную стимуляцию АКТГ в надпочечниках повышается образование всех стероидных гормонов коры надпочечников: глюкокортикоидов (кортизол), минералокортикоидов (альдостерон) и половых гормонов, в основном андрогенов. Гиперфункция коры надпочечников характерна для болезни Иценко–Кушинга, кардинальным признаком которой является гиперплазия коры надпочечников. Однако при МС гиперфункция коры надпочечников не достигает такой степени и функциональные нарушения не переходят в морфологические — гиперплазию коры надпочечников.

Гиперкортицизм способствует специфическому ожирению, так называемому висцеральному (синонимы: центральное, кушингоидное, мужское, андроидное ожирение) с преимущественным отложением жировой ткани в области плечевого пояса, живота и мезентерии внутренних органов. Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализации, богаче иннервирована, имеет более широкую сеть капилляров и непосредственно сообщается с портальной системой. Висцеральные адипоциты имеют высокую плотность адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно низкую плотность β-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности определяют высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую — к антилиполитическому действию инсулина.

Повышенная липолитическая активность в висцеральной жировой ткани приводит к тому, что в портальную систему поступает большое количество свободных жирных кислот (СЖК). Инфильтрация печени жирами приводит к нарушению ее функции, в частности метаболизма инсулина (снижен его клиренс, т.е. выведение). Это сопровождается развитием системной гиперинсулинемии, которая усиливает инсулинорезистентность. Поступление в печень повышенных концентраций СЖК стимулирует синтез и высвобождение богатых триглицеридами липопротеидов очень низкой плотности. Увеличение содержания в крови СЖК способствует резистентности к инсулину скелетной мускулатуры из-за конкуренции между глюкозой и СЖК в цикле «глюкоза — жирные кислоты», т.е. происходит торможение поглощения и утилизации глюкозы мышцами, что способствует развитию гипергликемии. СЖК являются также субстратом для синтеза триглицеридов, приводя к развитию гипертриглицеридемии. СЖК сначала оказывают стимулирующее, а затем липотоксическое действие на β-клетки поджелудочной железы. Избыток СЖК стимулирует глюконеогенез, увеличивая продукцию глюкозы печенью. Из-за периферической резистентности к инсулину понижается активность липопротеинлипазы скелетных мышц и жировой ткани. Липопротеинлипаза отвечает за нормальный метаболизм липопротеидов очень низкой плотности, богатых триглицеридами. Уровни триглицеридов повышаются в результате усиленного образования их в печени в сочетании с уменьшенным периферическим метаболизмом; при этом уровни липопротеидов высокой плотности уменьшаются вследствие понижения активности метаболизма липопротеидов очень низкой плотности. В результате перечисленных выше изменений формируется липидная триада (увеличение концентраций триглицеридов, липопротеидов очень низкой плотности и снижение содержания липопротеидов высокой плотности), способствующая формированию атеросклероза и артериальной гипертонии.

Таким образом, развитие висцерального ожирения формирует и поддерживает порочный круг метаболических нарушений, вызванных гиперинсулинемией и гипертриглицеридемией. В свою очередь, кортизол непосредственно способствует ИР — снижению чувствительности периферических тканей (скелетной мускулатуры) к инсулину. Как следствие ИР развивается гиперинсулинемия в результате гиперфункции β-клеток поджелудочной железы с целью поддержания нормогликемии (рис. 7, см. цв. вклейку).

Следующим этапом, как результат гиперинсулинемии, является нарушение липидного спектра крови (дислипидемия), характеризующееся повышением атерогенных факторов (триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов очень низкой плотности) и снижением уровня липопротеидов высокой плотности, что приводит к атеросклерозу и артериальной гипертонии. Причем последовательность развития метаболических нарушений происходит соответственно длительности заболевания. Поэтому артериальная гипертония — обязательный компонент метаболического синдрома — проявляется, как правило, после 35 лет.

Важная роль в энергообмене отводится лептину — белку из семейства цитокинов. Лептин — цитокин из группы фактора некроза опухоли — участвует в следующих процессах:

Лептин — ключевой медиатор жировой ткани. Большие адипоциты секретируют большое количество лептина, провоспалительных цитокинов, тестостерона.

Лептин изменяет экспрессию многих нейропептидов, что приводит к повышению тонуса симпатической нервной системы, снижению аппетита, повышению расхода энергии, т.е. усилению обменных процессов. Продукция лептина в подкожной жировой ткани выше, чем в висцеральной. При ожирении уровень лептина увеличивается (резистентность тканей к инсулину и лептину), что способствует накоплению жировой ткани.

Висцеральному ожирению также способствует булимия (повышенный аппетит и, как следствие, избыточное потребление пищи), причиной которой является нарушение нейромедиаторного контроля за функцией центров пищевого поведения, которые находятся в гипоталамусе.

Многочисленными исследованиями показано, что висцеральное ожирение имеет гипоталамический генез. Периферической инсулинорезистентности также способствуют надпочечниковые андрогены и тестостерон, продуцирующийся в жировой ткани. Количество внегонадно синтезирующихся андрогенов положительно коррелирует с ИМТ. Кроме того, известно, что андрогены обладают анаболическим действием, что также способствует ожирению. Определенное значение в развитии резистентности к инсулину имеет генетическая предрасположенность, примерно 41%. При воздействии эпигенетических (внешних) факторов (высококалорийное питание с избыточным потреблением жиров, низкая физическая активность, стрессы и др.) происходит экспрессия генов, ответственных за формирование ИР, висцерального ожирения.

Таким образом, результатом активации оси «гипоталамус–гипофиз–надпочечники» является формирование четырех основных компонентов МС: ожирения, ИР (гиперинсулинемии), нарушения липидного обмена, артериальной гипертензии.

Следствием эндокринно-метаболических нарушений является высокий риск развития СД 2-го типа, сердечно-сосудистых заболеваний, аденокарциномы эндометрия, ухудшающих качество жизни женщин в пременопаузальном возрасте.

Как уже было отмечено в предыдущем разделе, роль инсулина в овариальной функции сводится к усилению ЛГ-зависимого синтеза тестостерона. Кроме того, инсулин подавляет продукцию ГСПС в печени, тем самым повышая в крови биологически активные свободные фракции тестостерона и эстрадиола. Гиперинсулинемия повышает биодоступность ИФР, снижая синтез в печени ИФР-СП, который, как и инсулин, усиливает синтез андрогенов в тека-клетках яичников. Все эти механизмы усугубляют гиперандрогению, что клинически проявляется усилением гирсутизма.

Таким образом:

Гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система

У женщин с МС поликистозные яичники формируются не только как следствие метаболических нарушений, но и как следствие первичного нарушения нейромедиаторного контроля за функцией ГнРГ.

Механизмы формирования вторичных ПКЯ упрощенно представлены на рис. 8 (см. цв. вклейку). В результате изменения секреции гонадолиберина нарушается продукция гонадотропинов в сторону повышения уровня ЛГ и относительного снижения синтеза ФСГ. В яичниках нарушается нормальный процесс овуляции: происходит сначала персистенция фолликулов, затем их атрезия. В атретичных фолликулах продуцируется избыток андрогенов, возникает дефицит эстрадиола. По механизмам отрицательной обратной связи снижение концентраций эстрадиола стимулирует избыточную продукцию ЛГ. Яичниковые андрогены усугубляют процесс кистозной атрезии фолликулов, способствуют гиперплазии тека-клеток и стромы, ответственных за образование андрогенов, а также утолщению белочной оболочки яичников.

Избыток андрогенов — первично из надпочечников, а затем из ПКЯ в жировой ткани — увеличивает синтез эстрона. Большие концентрации внегонадного эстрона повышают чувствительность гипофиза к ГнРГ, что приводит к хронической гиперсекреции ЛГ и замыкает порочный круг в формировании вторичных ПКЯ.

Роль жировой ткани сводится к экстрагонадному синтезу тестостерона и эстрона, уровень которых четко коррелирует с ИМТ. Показано, что в первые 5 лет заболевания при повышении ИМТ на единицу уровень тестостерона повышается на 0,06 нмоль/л, следовательно, основным источником тестостерона является жировая ткань. В дальнейшем при формировании вторичных ПКЯ сила этой корреляции ослабевает, что указывает на первостепенную роль яичников в гиперпродукции тестостерона. Внегонадно, в жировой ткани, синтезируемые из андрогенов эстрогены ответственны за развитие гиперпластических процессов в эндометрии и, как было указано выше, формирование вторичных ПКЯ.

Суммируя все ключевые механизмы патогенеза МС, можно выделить следующие основные источники гиперпродукции андрогенов, на которые необходимо воздействовать при выработке комплексной терапии:

Клиническая картина

Кардинальным признаком МС является нарушение менструальной и генеративной функции на фоне прогрессирующей значительной прибавки массы тела на 10–30 кг.

Основными жалобами пациенток являются нарушение менструального цикла, ранние потери беременности, вторичное, реже — первичное бесплодие, избыточное оволосение, ожирение и многообразие диэнцефальных жалоб. Причем избыточную массу тела пациентки связывают с эндокринными нарушениями, а не с алиментарными факторами. Только при тщательно собранном анамнезе можно выявить наличие повышенного аппетита, что является основным фактором формирования ожирения. Пациентки неадекватно относятся к количеству потребляемых калорий. Дискуссии о том, является ли ожирение алиментарным или гипоталамическим, на сегодня прекращены. Что значит алиментарное ожирение, т.е. повышенное потребление пищи? Это значит, что нарушены функции центров пищевого поведения, насыщения, которые находятся в гипоталамусе. Очевидно, что алиментарное ожирение является результатом гипоталамической дисфункции.

Из перенесенных заболеваний отмечается высокий инфекционный индекс, большая частота различных экстрагенитальных заболеваний. Наследственность у большинства пациенток отягощена нарушениями репродуктивной функции, ожирением, СД 2-го типа, ССЗ. У 40–45% пациенток заболевание носит наследственный аутосомно-рецессивный характер. При этом необходимо выявить факторы, способствующие прибавке массы тела, для определения длительности заболевания и вероятности формирования вторичных ПКЯ.

Менструальная и генеративная функции

Возраст менархе не отличается от такового в популяции — 12–13 лет. Отличительным признаком является вторичное нарушение менструального цикла после воздействия различных факторов (роды, аборты, нейроинфекции, операции, травмы, стрессы и т.д.) на фоне прогрессивной прибавки массы тела. Нарушение менструального цикла начинается с увеличения длительности цикла, недостаточности лютеиновой фазы, а затем развиваются олигоаменорея и хроническая ановуляция. Следует отметить большую частоту АМК (до 20%). Поскольку у большинства пациенток в анамнезе были беременности, закончившиеся родами, абортами, нарушение генеративной функции чаще характеризуется вторичным бесплодием или потерями беременности (в начале заболевания).

При объективном исследовании определяется ИМТ, который соответствует ожирению и составляет свыше 30 кг/м² , а также ОТ, значение которого характерно для висцерального типа ожирения (более 80 см) — распределение жировой ткани преимущественно в области плечевого пояса, живота и мезентерии внутренних органов.

По данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии выделяют следующие фенотипы распределения жировой ткани (Чернуха Г.Е., 2007, Tanko et al., 2007):

Важным клиническим признаком является наличие полос растяжения на коже живота, бедер — от бледно-розового до багрового цвета. Часто наблюдаются изменения кожи по типу «негроидного акантоза», проявляющегося в виде шероховатых пигментированных участков кожи в местах трения и складок (паховые, подмышечные области, под молочными железами, на животе). Эти изменения кожи являются клиническим признаком гиперкортизолизма и инсулинорезистентности.

Степень выраженности гирсутизма, угревой сыпи выше, чем у пациенток с СПКЯ, что обусловлено влиянием не только надпочечниковых андрогенов, но и внегонадно синтезируемого тестостерона в большом количестве жировой ткани. При формировании вторичных поликистозных яичников отмечается усиление роста стержневых волос не только по белой линии живота, околососковых полей и внутренней поверхности бедер, но часто и в области подбородка, бакенбард, на грудине, спине, ягодицах, реже — снижение тембра голоса, алопеция (вирильный синдром).

Состояние молочных желез характеризуется их гипертрофией за счет жировой ткани и большой частотой фиброзно-кистозной болезни.

При гинекологическом исследовании необходимо обратить внимание на степень эстрогенной насыщенности по растяжению цервикальной слизи, которое в начале заболевания составляет 10–12 см, что свидетельствует об абсолютной гипер­эстрогении. При формировании вторичных поликистозных яичников — 5–6 см. Кроме того, у этих пациенток «негроидный акантоз» наиболее часто наблюдается в паховых складках.

Диагностика

Диагностика МС основывается на данных клиники, анамнеза и фенотипических особенностей (нарушение менструального цикла на фоне прибавки массы тела, андроидное ожирение и «диэнцефальные» жалобы).

Основные характеристики МС:

Трансвагинальная эхография поможет в выявлении вторичных ПКЯ с утолщенной гиперэхогенной капсулой, которые иногда могут быть увеличены в 2–6 раз. Выявляется множество фолликулов диаметром от 4 до 8 мм, расположенных чаще периферически, чем диффузно, по отношению к увеличенной в объеме гиперэхогенной строме. В начале заболевания определяются МФЯ, которые отличаются нормальным объемом стромы со множеством фолликулов до 10–12 мм в диаметре; периодически по УЗИ выявляются признаки овуляции (желтое тело).

Гормональные исследования характеризуются повышением в крови концентраций АКТГ, кортизола, ПРЛ. Концентрации АКТГ и кортизола определять нецелесообразно. Уровни ЛГ и ФСГ могут быть нормальными, а при формировании вторичных поликистозных яичников повышаются концентрации ЛГ с увеличением соотношения ЛГ/ФСГ до 2. Повышены также уровни инсулина и снижены концентрации ГСПС в сыворотке крови. Кроме того, характерно увеличение содержания 17-OHP, Т и ДГЭА-С в сыворотке крови. Это зачастую приводит к необоснованному назначению дексаметазона, что при активации оси «гипоталамус–гипофиз–надпочечники» является патогенетически необоснованным, поскольку у этих пациенток и так повышены концентрации кортизола. Следует отметить, что гормональные исследования не являются решающими в диагностике МС, поскольку уровни гормонов очень вариабельны в связи с повышением биологически активных фракций тестостерона и эстрадиола за счет снижения продукции ГСПС, индуцированного инсулином.

В эндометрии отмечают большую частоту гиперпластических процессов (до 60%), что, несомненно, связано с выраженными метаболическими нарушениями. Поэтому практикующие врачи должны относиться к этим пациенткам с онкологической настороженностью и рекомендовать раздельное выскабливание при наличии АМК, а также при эхографических признаках гиперплазии эндометрия.

Метаболические нарушения характеризуются инсулинорезистентностью и, как следствие, гиперинсулинемией, дислипидемией (повышение концентраций триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, снижение уровня липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови). Пероральный глюкозотолерантный тест с определением базальных и стимулированных глюкозой [через 2 ч после приема 75 г декстрозы (Глюкозы^♠ )] концентраций инсулина и глюкозы выявляет нарушение толерантности к глюкозе. Пик инсулинемии наблюдается на 60-й минуте, а через 120 мин исследуемые показатели в норме приходят к исходным данным или незначительно превышающим референтные значения показателей инсулина, но не глюкозы.

Кроме того, лабораторными критериями ИР является концентрация базального инсулина 12,2 мМЕ/л и более. Информативным также можно считать определение индекса НОМА (математическая модель), значение которого более 2,5 свидетельствует об ИР. Для подсчета данного индекса необходимы только значения базальных концентраций глюкозы и инсулина, которые перемножаются и делятся на 22,5. Некоторые исследователи полагают, что наличие висцерального ожирения уже указывает на ИР.

Таким образом, можно выделить следующие критерии диагностики МС:

В начале 90-х годов МС был исключен из МКБ-10.

Член Американской диабетологической ассоциации R. Kahn (2005) в качестве аргумента против называет «отсутствие доказательной базы, определяющей выбор той или иной комбинации признаков и уровня их пороговых значений в определениях МС».

Как было отмечено выше в экспертном заключении ВОЗ, подчеркивается, что концепция МС является одной из наиболее острых и актуальных проблем современной медицины (Simmons R.K., Alberti K.G., 2010). При этом МС не может и не должен применяться в качестве клинического диагноза.

Несмотря на это заключение, предлагаются следующие критерии диагностики метаболического синдрома у женщин (Alberty K.G. et al., 2009).

При наличии трех и более признаков устанавливается диагноз МС.

Дифференциальная диагностика проводится прежде всего с болезнью Кушинга. В диагностике необходимо участие общих эндокринологов, для которых данное заболевание не является редкостью. При этом отмечаются высокие уровни АКТГ, кортизола и пролактина и эхографические признаки гиперплазии коры надпочечников.

Дифференциальная диагностика также проводится с особым заболеванием яичников — стромальным текаматозом. Клиническая картина этого заболевания характеризуется ожирением, выраженным вирильным синдромом с «негроидным акантозом» и инсулинорезистентностью. Гормоны крови отличаются значительным повышением уровня андрогенов при нормальном содержании ЛГ и ФСГ, размеры яичников могут быть нормальными. Характерным признаком являются рецидивирующие гиперпластические процессы эндометрия, не поддающиеся гормонотерапии. Единственным лечением стромального текаматоза является хирургическое (клиновидная резекция яичников), которое, однако, малоэффективно для индукции овуляции. При гистологическом исследовании типичным признаком является наличие в строме множественных очагов гиперплазированных и лютеинизированных тека-клеток.

У пациенток с различными диэнцефальными симптомами необходимо исключить гипотиреоз. Из клинических симптомов для гипотиреоза характерны нарушение концентрации внимания, забывчивость, утомляемость, зябкость, запоры, отечность суставов, сухость и пастозность кожи. Из лабораторных методов диагностики наиболее информативно определение уровня в крови ТТГ. При высоких его концентрациях рекомендуется дополнительное исследование свободных фракций тироксина, антител к пероксидазе, тиреоглобулину. Высокий титр антител свидетельствует об аутоиммунном тиреоидите. При высоких уровнях ТТГ и нормальных показателях тиреоидных гормонов — субклинический гипотиреоз, при повышенном ТТГ и снижении концентраций тиреоидных гормонов диагностируется гипотиреоз.

Наиболее часто практикующим врачам приходится проводить дифференциальную диагностику с пациентками с СПКЯ и ожирением. При этом основная роль отводится данным анамнеза (вторичности нарушений менструальной и генеративной функций на фоне МС), поскольку при формировании вторичных поликистозных яичников эхографические, эндокринологические и метаболические характеристики не отличаются от таковых при СПКЯ с ожирением (см. раздел «СПКЯ»).

Лечение

Современный подход к лечению избыточной массы тела должен быть комплексным и включать:

Лечение представляет определенные трудности, поскольку восстановления менструальной и генеративной функций можно добиться только на фоне нормализации метаболических нарушений, массы тела. Наиболее частой ошибкой практикующих врачей является стимуляция овуляции на фоне ожирения. Важным в успехе лечения является раннее выявление заболевания на стадии функциональных нарушений, до формирования ПКЯ. В этом случае снижение массы тела на фоне медикаментозной терапии, направленной на нормализацию нейроэндокринного контроля гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой функции, приводит к восстановлению овуляторных менструальных циклов и фертильности. У 40% пациенток после снижения массы тела с помощью рационального питания (изменения образа жизни) и физических упражнений восстанавливается овуляция.

Таким образом, основная цель лечения — нормализация массы тела как результат восстановления метаболического и гормонального гомеостаза, что способствует не только реализации генеративной функции, но и снижению риска для здоровья, выработке долговременных навыков здорового образа жизни.

При беседе с пациенткой необходимо выяснить:

Важно оценить заинтересованность и мотивацию пациентки, можно задать вопрос: «Что вы думаете о вашем весе?» Это позволит выяснить, сможет ли она соблюдать режим лечения. Следует выяснить характер питания. Лучше рекомендовать ведение пищевого дневника и оценить полученные данные за несколько дней (рабочие и выходные дни). В дневнике необходимо отразить:

При ожирении часто выявляется нарушение пищевого поведения. Существует три типа нарушений пищевого поведения: экстернальное, эмоциогенное, ограничительное.

Рекомендуются следующие принципы рационального питания (изменения образа жизни):

На 1-м этапе необходимо добиться снижения массы тела (МТ) (3–6 мес). На 2-м этапе — удержать достигнутую МТ; на 3-м этапе рекомендуется дальнейшее снижение МТ. Используется тактика умеренного и постепенного снижения МТ, что позволяет уменьшить частоту рецидивов заболевания. Оптимально снижение МТ на 0,5–1 кг в неделю.

Снижение массы тела менее 5% от исходной — недостаточный эффект; 5–10% — удовлетворительный, более 10% — хороший.

Упрощенная методика: пациентке с ожирением для поддержания веса необходимо 22 ккал на 1 кг веса. Для снижения МТ полученную суточную калорийность уменьшают на 700 ккал.

Во избежание появления чувства голода и ухудшения психического состояния первоначальное уменьшение калорийности не должно превышать 500–600 ккал. Нижний порог ограничения калорийности у женщин — 1200 ккал.

Примерный состав рациона

Д.Г. Бессесен, Р. Кушнер дают следующие практические рекомендации.

Достаточно эффективно привлечение специалистов-диетологов.

Медикаментозная терапия

Препараты для лечения ожирения должны обладать следующими свойствами:

Наиболее эффективными препаратами в лечении пациенток с нарушением углеводного обмена и висцеральным ожирением является метформин из класса бигуанидов. Оригинальный препарат метформина — Метформин Лонг^♠ , Глюкофаж^♠ , Сиофор^♠ . Метформин приводит к снижению периферической инсулинорезистентности, улучшая утилизацию глюкозы в печени, мышцах и жировой ткани, нормализует липидный профиль крови, снижая уровень триглицеридов и липопротеидов низкой плотности, не влияя на функцию β-клеток поджелудочной железы.

Метформин из группы бигуанидов применяется для лечения СД 2-го типа с 1953 г. (Аметов А.С., 2013, Banack H.R., 2013):

Метформин благоприятно влияет на систему гемостаза:

В исследовании UKPDS 34 применение метформина (Глюкофажа^♠ ) у больных СД 2-го типа снижало общую смертность на 36%; смертность от СД 2-го типа, инфаркта миокарда и инсульта — на 42%, 39% и 41% соответственно по сравнению с пациентами, получавшими инсулин и препараты сульфомочевины.

Метформин обладает активностью в отношении неалкогольной жировой болезни печени, наблюдающейся у пациенток с ожирением, благодаря способности:

Метформин приводит к снижению уровня аланинаминтрансферазы на 30% (Loomba R. et al., 2009). Данные метаанализа независимых исследований (4S, HPS, ASCOT-LLA, CARDS, 4D) 2005 г. показали снижение риска ИБС на 23% при приеме метформина.

Официально Метформин — не препарат для индукции овуляции. Полагают, что восстановление овуляции на фоне метформина — это его побочный эффект (Sheehan M.T., 2004).

Есть аргументы в пользу применения метформина, коррегирующего ИР, как одного из важнейших патогенетических механизмов развития СПКЯ (Trolle B., Flyvbjerg A. et al., 2007).

Eisenhardt и соавт.: только у ИР пациенток с СПКЯ прием метформина в течение 12 мес способствовал восстановлению овуляции (Eisenhardt S., Schwarzmann N. et al., 2006).

В последние годы для лечения ИР используют росиглитазон (Авандия^♠ ) — препарат из группы тиазолидиндионов, который является селективным лигандом специфических ядерных рецепторов, способных индуцировать синтез белков, ответственных за транспорт глюкозы в клетку. Препарат способствует перераспределению жировой ткани из висцеральной в глютеофеморальную область. Назначается при плохой переносимости метформина по 4–8 мг/сут.

Из препаратов нейромедиаторного действия хорошо себя зарекомендовал сибутрамин (Редуксин^♠ ) — селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина в синапсах ЦНС.

Эффективность препарата сибутрамин (Редуксин^♠ ) достигается благодаря двум активным веществам, входящим в его состав: сибутрамину, который регулирует пищевое поведение, и микрокристаллической целлюлозе — энтеросорбенту, который повышает профиль безопасности препарата (уменьшает всасываемость продуктов распада жиров, который усиливается при снижении массы тела, помогает выводить токсические продукты распада жира из организма, способствует более равномерному распределению сибутрамина в крови).

Основные клинические эффекты сибутрамина являются следствием активации серотониновых и адренергических путей на уровне центральной нервной системы. Вследствие такого двойного воздействия сибутрамин оказывает влияние на обе стороны энергетического баланса — поступление и расход энергии. В первую очередь, сибутрамин (Редуксин^♠ ) позволяет быстрее почувствовать насыщение, что приводит к уменьшению количества съедаемой пищи в среднем на 25%, а также продлевает чувство сытости. Это крайне важно, поскольку уменьшается потребность в еде, облегчается адаптация к здоровому питанию без ущерба для качества жизни, достигается приверженность к лечению. С другой стороны, активация термогенеза повышает потребность в энергии, что в сочетании со снижением поступления калорий повышает эффективность сжигания жировой ткани. Более того, при уменьшении количества съедаемой пищи организм сокращает и «расходы», что может уменьшить темпы снижения веса. Дополнительная потребность в энергии поддерживает скорость основного обмена, интенсифицируя процесс похудения. В результате пациентки, принимающие сибутрамин (Редуксин^♠ ), легче и быстрее теряют лишние килограммы.

Сибутрамин (Редуксин^♠ ) — самая обширная доказательная база по безопасности применения среди всех сибутраминсодержащих препаратов, подтвержденная двумя Всероссийскими программами «Весна» и «ПримаВера», в которых участвовало 130 000 пациентов (Романцова Т.И., 2014).

Эффективность сибутрамина доказана в исследовании STORM (Sibutramin Trial in Obesity Reduction and Maintenance), отмечено снижение уровня триглицеридов на 20% и повышение уровня липопротеидов высокой плотности на 21%.

Метаанализ 18 плацебоконтролируемых исследований по применению сибутрамина в течение 2 мес и более показал достоверно значимую корреляцию между снижением массы тела и уменьшением риска ИБС. На фоне лечения рекомендуется контроль АД.

Препарат назначается по 10–15 мг/сут. Побочные эффекты: сухость во рту, анорексия, бессонница, потливость, запоры.

К препаратам, препятствующим всасыванию жиров, относится орлистат (Ксеникал^♠ ). Орлистат — ингибитор желудочно-кишечных липаз. Не имеет системного действия. Препятствует расщеплению и всасыванию 30% жиров, поступающих с пищей, способствуя снижению массы тела. Оптимальная доза — 360 мг/день. Принимается по 120 мг 3 раза в день во время еды или в течение 1 ч после еды. Побочные эффекты — это проявления механизма действия препарата: жирный стул, учащение дефекации, позывы на дефекацию, метеоризм. При содержании жира в рационе 30% суточной калорийности эти явления минимальны. Препарат эффективен и безопасен, в связи с чем может применяться длительное время до 4 лет, а также у подростков. Применение препарата препятствует всасыванию жирорастворимых витаминов, поэтому на фоне лечения необходимо добавлять комплекс витаминов А, В, D, Е.

В исследование XENical in the рrevention of Diabetes in Obese Subjects было включено 3305 пациентов (30–60 лет) с ожирением с нормальной (79%) или нарушенной (21%) толерантностью к глюкозе, 40% которых имели МС. Применение орлистата в сочетании с изменением образа жизни снижало частоту развития СД 2-го типа в течение 4 лет (Torgesron, 2004). Уменьшение массы тела на 5% — у 69,6%, более 10% — у 42,1%. Отмеченo уменьшение факторов риска ССЗ — гиперинсулинемии, гиперхолестеринемии, уменьшение массы висцерального жира.

К нейротропным препаратам относится также Мастодинон^♠ , прутняка обыкновенного плодов экстракт (Циклодинон^♠ ), которые воздействуют на допаминергический обмен и, таким образом, нормализуют синтез и выделение нейромедиаторов ЦНС.

Реже пациенткам с депрессивными состояниями рекомендуются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам. Препараты эффективны в купировании симптомов паники, тревоги; обладают аналгетическим и анорексигенным эффектом. Длительность применения — не более 3 мес.

Кроме этого, рекомендуются умеренные физические нагрузки, что способствует не только снижению массы тела, но и повышению чувствительности периферических тканей (мышечной) к инсулину.

Эффективно также назначение дроспиренонсодержащих КОК [дроспиренон + этинилэстрадиол (Ярина Плюс^♠ ) и дроспиренон + этинилэстрадиол (Джес Плюс^♠ )], обладающих антиандрогенным, антиминералокортикоидным действием. Препараты назначаются на весь период комплексной метаболической терапии у пациенток, планирующих беременность. Кроме того, КОК на период нормализации массы тела и метаболических нарушений предохраняет от беременности, которая может осложниться гестозом или прерваться на ранних сроках.

У женщин, не заинтересованных в беременности, для длительной профилактики гиперпластических процессов эндомет­рия в дальнейшем можно рекомендовать КОК, содержащие аналоги эндогенного эстрадиола [диеногест + эстрадиола валерат (Клайра^♠ ), номегэстрол + эстрадиол (Зоэли^♠ )]. При плохой пер­оральной переносимости КОК можно рекомендовать вагинальное кольцо НоваРинг, которое содержит минимальную дозу этинилэстрадиола (15 мкг), нет первичного пассажа через печень, не обладает метаболическими и андрогенными эффектами, удобный режим использования (один на месяц), может использоваться длительное время.

У пациенток с противопоказаниями к эстрогенам на фоне проведения комплексной метаболической терапии рекомендуются гестагены [дидрогестерон (Дюфастон^♠ 20 мг), прогестерон (Утрожестан^♠ 200 мг)] в сутки с 16-го по 25-й день цикла или чистопрогестагенный контрацептив дезогестрел (Чарозетта^♠ ).

После снижения массы тела на фоне изменения образа жизни и медикаментозной терапии у части женщин восстанавливаются овуляторный менструальный цикл и фертильность, что свидетельствует о функциональной стадии МС. Ановуляция после нормализации массы тела и метаболических нарушений указывает на формирование вторичных ПКЯ. В этом случае рекомендуется стимуляция овуляции консервативным или хирургическим путем (см. раздел «СПКЯ»). Поскольку в этих случаях бесплодие чаще вторичное, перед проведением стимуляции овуляции обязательно исключение трубного фактора. На фоне беременности метформин и сибутрамин (Редуксин^♠ ) отменяются.

Частой ошибкой практикующих врачей является назначение дексаметазона, который, являясь глюкокортикоидом, усугубляет имеющиеся метаболические нарушения, связанные с повышенной секрецией кортизола при активации оси «гипоталамус–гипофиз–надпочечники».

В лечении гирсутизма, акне, алопеции на фоне комплексной метаболической терапии рекомендуются дроспиренонсодержащие КОК [дроспиренон + этинилэстрадиол (Ярина Плюс^♠ ) и дроспиренон + этинилэстрадиол (Джес Плюс^♠ )] и периферический блокатор антиандрогенных рецепторов флутамид (Флутамид^♠ ) 250 мг в день 6–9 мес до получения удовлетворительных результатов, далее — КОК.

При формировании вторичных поликистозных яичников и прогрессирующем гирсутизме — вирильном синдроме — после метаболической терапии рекомендуется резекция яичников эндоскопическим доступом с максимальным удалением андрогенсекретирующей стромы с последующим назначением КОК — дроспиренон + этинилэстрадиол (Ярина Плюс^♠ ) и дроспиренон + этинилэстрадиол (Джес Плюс^♠ ).

Многофакторный патогенез МС с вовлечением многих систем в организме обусловливает сложность и малую эффективность терапии, основой которой должна быть регуляция нейромедиаторного обмена ЦНС на фоне нормализации массы тела, особенно при формировании вторичных ПКЯ. Своевременная коррекция метаболических нарушений на первой (функциональной) стадии заболевания более эффективна в восстановлении репродуктивного здоровья и профилактике развития ССЗ, СД 2-го типа — последствий метаболического синдрома, ухудшающих качество жизни женщин в пре- и постменопаузе.

Пациентка П., 37 лет

Направлена в клинику для проведения лапароскопии, резекции ПКЯ.

Жалобы на отсутствие менструаций в течение года, снижение тембра голоса (по профессии — учитель в школе).

В анамнезе: менструации с 13 лет, регулярные. Б-4, А-2, Р-2, последняя беременность осложнилась гестозом. После родов прибавка массы тела на 20 кг с последующим нарушением менструального цикла (6 лет длительность заболевания). На этом фоне отмечает избыточное оволосение. Периодически худела, поправлялась. Длительность цикла то укорачивалась, то удлинялась. Последние 2 года без гормональных препаратов менструаций нет, резко усилилось оволосение на теле, выпадение волос на голове, снижение тембра голоса.

Соматически практически здорова. Обследована по поводу лейкоцитоза крови (10–12 тыс.), причина не установлена. Сахарная кривая в норме (из выписки), УЗИ — объем ПКЯ — 24 мл, стромальная гиперплазия. Гормоны крови — повышенный уровень тестостерона, остальные показатели в норме (инсулина нет). ИМТ — 33, висцеральный тип распределения жировой ткани, стрии светлые.

Диагноз? Причина прогрессирования гирсутизма? Что из данных обследования не соответствует имеющимся эндокринно-метаболическим нарушениям? Необходимо ли дополнительное обследование и лечение перед лапароскопией?

Диагноз: метаболический синдром (висцеральное ожирение). Вторичные ПКЯ. Вирильный синдром.

Причина резкого прогрессирования гирсутизма — вторичные ПКЯ, гиперинсулинемия.

Не может быть нормальная сахарная кривая!

Рекомендовано проведение ОГТТ с определением уровня инсулина.

Повторный прием по ОГТТ — СД 2-го типа, что и явилось причиной лейкоцитоза крови.

В пред- и послеоперационном периодах назначен метформин 2000 мг/сут, произведена клиеовидная резекция яичников (КРЯ).

Через 6 мес по тестам функциональной диагностики — регулярный овуляторный цикл, регресс гирсутизма, рост волос на голове, нормализация тембра голоса.

Рекомендовано: ДРСП-ОК и наблюдение эндокринолога.

Пациентка А., 35 лет

Направлена в клинику для проведения гистерэктомии. Планирует третьи роды.

Жалобы на ациклические кровотечения.

В анамнезе: менструации с 12 лет, регулярные. Б-3, А-1, Р-2, после первых родов, лактации прибавка массы тела на 14 кг, после вторых родов — на 17 кг. Нарушение менструального цикла по типу АМК, по поводу которых было 6–7 РДВ за 2,5 года. Лечение: кратковременный прием прогестагенов. Гистологии: ЖГЭ, последняя АГЭ на фоне персистирующего фолликула 37 мм в диаметре, аденомиоз. Других УЗИ не было. Пациентке врачом ж/к рекомендовано хирургическое лечение в объеме гистерэктомии, от которого она отказалась. Соматически — транзиторная гипертензия. ИМТ — 34 кг/м² , висцеральный тип распределения жировой ткани.

Диагноз? Причина АМК и рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия? В чем причина неэффективности гормональной терапии? Согласны ли вы с рекомендацией лечащего врача? Возможна ли менее агрессивная терапия?

Диагноз: метаболический синдром (висцеральное ожирение). АМК. Рецидивирующая гиперплазия эндометрия.

Причина АМК рецидивирующих ГПЭ на фоне ановуляции и метаболических нарушений, а АГЭ — ановуляция на фоне персистенции большого фолликула (абсолютная гиперэстрогения).Причина неэффективности гормонотерапии — метаболический синдром и не было рекомендовано редукции массы тела и хотя бы профилактики АМК приемом КОК (каких?) или прогестагенов (каких?). Если КОК — дезогестрелсодержащие, которые вызывают супрессию гипофиза более выраженно по сравнению с ДРСП-КОК, поскольку по УЗИ персистирующий фолликул 37 мм. Если прогестагены — норэтистерон (Норколут^♠ ), антигонадотропное действие которого сравнимо с ДГЛ-КОК.

Можно воздержаться от хирургического лечения.

Рекомендована комплексная метаболическая терапия с включением метформина, сибутрамина (Редуксина^♠ ) и ДГЛ-ОК.

Повторный прием через 3–6 мес — снижение массы тела на 15–25 кг. ИМТ — 27.

Через год ИМТ — 24, отмена КОК. По тестам функциональной диагностики в течение 6 мес овуляторные циклы.

После реализации генеративной функции рекомендованы ДРСП-ОК.

Частота НК-ВДКН составляет от 0,3 до 3,7% в общей популяции (Дедов И.И. и др., 2002). Более 90% пациенток с ВДКН имеют дефицит 21-гидроксилазы и только 5–8% — дефицит 11-β-гидроксилазы (Гончаров Н.П., Колесникова Г.Г., 2002). 1–10% среди всех форм гиперандрогении (Azziz R. et al., 2007, Moran C. et al., 2000), 11,3% среди основных гиперандрогенных синдромов, которые рассмотрены в данном руководстве (Манухина Е.И., Геворкян М.А., 2011).

Патогенез

ВДКН — аутосомно-рецессивное заболевание, следствие врожденного дефицита фермента 21-гидроксилазы, приводящего к нарушению синтеза стероидов в надпочечниках на этапе превращения 17-OHP в дезоксикортизол.

Дефицит 21-гидроксилазы в подавляющем большинстве случаев не полный (80%), а частичный, поэтому симптоматики дефицита кортизола при ВДКН не наблюдается. Степень дефицита фермента обусловливает уровень гиперандрогении и соответствующую клиническую картину. Выделяют так называемую классическую форму ВДКН, когда дефицит фермента выражен значительно и гиперпродукция андрогенов начинается внутри­утробно с 10–12-й недели эмбриональной жизни, с началом гормональной секреции надпочечников плода, и позднюю форму ВДКН — неклассическую (НК-ВДКН), когда дефицит фермента проявляется в пубертатном или постпубертатном периоде, как правило, после периодов усиления гормональной функции надпочечников (адренархе, стресс, беременность, аборт).

На рис. 11 (см. цв. вклейку) представлены упрощенные этапы синтеза стероидов в сетчатой зоне коры надпочечников при ВДКН. При этом увеличивается синтез 17-OHP и андрогенов (ДГЭА, ДГЭА-С, андростендиона и тестостерона).

Избыточная продукция 17-OHP при блоке фермента 21-гидроксилазы приводит к повышению секреции андрогенов. Супрафизиологические концентрации андрогенов тормозят выделение гонадотропинов, следствием чего является нарушение роста и созревания фолликулов в яичниках.

Классическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников

Гиперпродукция андрогенов начинается внутриутробно, с началом гормональной функции надпочечников плода — с 10–12-й недели внутриутробной жизни (период формирования плаценты). Под влиянием избытка андрогенов нарушается половая дифференцировка плода женского хромосомного пола.

В антенатальном периоде гонады имеют уже четкую половую принадлежность (гонады индифферентны до 5–6 нед гестации), внутренние половые органы также имеют присущее женскому полу строение, а наружные половые органы находятся в стадии формирования. В норме эстрогены не играют никакой роли в формировании женского фенотипа наружных половых органов при кариотипе 46 ХХ, а маскулинизация мужского фенотипа наружных половых органов при кариотипе 46 ХУ происходит под влиянием тестостерона тестикул плода.

У плода женского пола под влиянием избытка тестостерона происходит вирилизация наружных половых органов: половой бугорок увеличивается, превращаясь в пенисообразный клитор, сливаются лабиосакральные складки, приобретая вид мошонки, урогенитальный синус не разделяется на уретру и влагалище, а персистирует и открывается под пенисообразным клитором. Такая вирилизация приводит к неправильному определению пола при рождении ребенка (что в настоящее время наблюдается редко). Поскольку гонады имеют женское строение (яичники), это заболевание получило еще одно название — ложный женский гермафродитизм (несоответствие фенотипа наружных половых признаков гонадному полу).

Гиперпродукция андрогенов во внутриутробном периоде вызывает гиперплазию надпочечников; такую форму ВДКН называют классической врожденной гиперплазией надпочечников, а дети являются пациентами детских эндокринологов. Тактика их ведения и лечения разработана, что позволяет вовремя провести хирургическую коррекцию пола и направить дальнейшее развитие по женскому типу. Контингент гинекологов-эндокринологов составляют поздние НК-ВДКН формы.

Пубертатная форма врожденной дисфункции коры надпочечников

При этой форме ВДКН врожденный дефицит 21-гидроксилазы проявляется в пубертатном периоде, во время физиологической активации гормональной функции коры надпочечников, в так называемый период адренархе — за 2–3 года до наступления менструации. Физиологическое увеличение секреции андрогенов в этом возрасте обеспечивает пубертатный скачок роста и появление полового оволосения.

Клиническая картина характеризуется поздним возрастом менархе, первая менструация приходит в 15–16 лет, тогда как в популяции — в 12–13 лет. Менструальный цикл имеет неустойчивый или нерегулярный характер с тенденцией к олигоменорее, так называемая нестойкая олигоменорея. Интервал между месячными составляет 34–45 дней, реже бывают задержки менструации до месяца. Гирсутизм имеет выраженный характер, рост стержневых волос отмечается по белой линии живота, на верхней губе, околососковых полях, внутренней поверхности бедер. Отмечаются множественные акне в виде нагноившихся волосяных фолликулов и сальных желез, кожа лица жирная, пористая.

Девушки характеризуются высоким ростом, телосложение имеет нерезко выраженные мужские или интерсексуальные черты: широкие плечи, узкий таз. Молочные железы, матка гипопластичны. Напомним, что развитие органов репродуктивной системы начинается с адренархе и заканчивается к 18 годам, т.е. к концу пубертата. Поэтому своевременная диагностика и патогенетическая терапия будут способствовать нормальному развитию органов репродуктивной системы. Основной жалобой, приводящей к врачу, является гирсутизм, угревая сыпь и неустойчивый менструальный цикл. Нарушения менструального цикла врачи часто объясняют пациентке нормой для пубертатного периода.

Постпубертатная неклассическая форма (неклассическая врожденная дисфункция коры надпочечников)

Клинические проявления манифестируют в репродуктивном возрасте, часто после самопроизвольного выкидыша на раннем сроке беременности, неразвивающейся беременности, медицинского аборта и различных эпигенетических факторов (нейроинфекций, стрессовых ситуаций, операций, травм и других).

Пациентки отмечают нарушение менструального цикла по типу удлинения межменструального промежутка, тенденцию к задержкам и оскудению месячных. Поскольку гиперандрогения развивается поздно и имеет невыраженный характер, гирсутизм умеренный или скудный, незначительное оволосение по белой линии живота, околососковых полей, над верхней губой, на голенях. Молочные железы развиты соответственно возрасту, телосложение имеет женский тип. Помимо описанных выше неклассических форм, существует так называемая латентная форма — гетерозиготное носительство мутантного гена, кодирующего экспрессию цитохрома 21-гидроксилазы. При этом в генотипе сосуществуют нормальный и мутантный гены. Нормальный ген полностью компенсирует мутантный, и недостаточность 21-гидроксилазы появляется только при дополнительных нагрузках на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему: беременность, аборт, стресс, пубертатный период (адренархе). Проявления гиперандрогении при латентной форме отсутствуют, и менструальный цикл имеет овуляторный характер. Единственным симптомом может быть невынашивание на ранних сроках беременности, о чем следует помнить у пациенток с потерями беременности.

Диагностика

Помимо анамнестических и фенотипических данных (телосложение, оволосение, состояние кожи, развитие молочных желез), при установлении диагноза решающее значение имеют гормональные исследования. При изучении семейного анамнеза необходимо отметить наличие гирсутизма, ранних потерь беременности у женщин по мужской линии родства.

При ВДКН синтез стероидов нарушен на этапе метаболизма 17-OHP в конечный метаболит кортизол. Следовательно, гормональным критерием диагностики является повышение уровня в крови 17-OHP, а также конечного продукта ДГЭА-С.

Дефицит 21-гидроксилазы приводит к усилению образования андрогенов. Супрафизиологические концентрации в сыворотке крови андрогенов оказывают антигонадотропное действие, т.е. тормозят выделение гонадотропинов, и, опосредованно, нарушается рост и созревание фолликулов. В зависимости от степени дефицита 21-гидроксилазы функция яичников нарушается от анову­ляции до недостаточности лютеиновой фазы цикла. При нарушении нормального фолликулогенеза доминантный фолликул не достигает диаметра 18 мм и, соответственно, недостаточны концентрации эстрадиола для полноценной пролиферации, которая необходима для секреторной трансформации и прегравидарной подготовки эндометрия для имплантации. В случае наступления беременности она прерывается на ранних сроках, поскольку лютеинизация клеток гранулезы фолликула диаметром менее 18 мм приводит к недостаточному синтезу прогестерона и, соответственно, полноценной прегравидарной подготовки эндометрия.

Самым информативным методом диагностики является повышение уровня 17-OHP в сыворотке крови, что используется для дифференциальной диагностики с другими эндокринными нарушениями, проявляющимися клиническими симптомами гиперандрогении. Определение 17-OHP, Т, ДГЭА-С в крови проводится до и после пробы с глюкокортикоидами, например, с дексаметазоном. Снижение уровня указанных стероидов в крови на 70–75% указывает на надпочечниковое происхождение. Как уже было отмечено, сегодня эта проба утратила свое значение. В современной клинике основным диагностическим тестом считается проба с препаратом АКТГ. После определения 17-OHP в 8 ч утра вводится АКТГ и через 30, 60 мин определяют повторно концентрации этих андрогенов. Повышение концентраций этих андрогена в 5 и более раз указывает на дефицит 21-гидроксилазы. Проба с АКТГ является «золотым стандартом» в диагностике НК-ВДКН.

Диагностическое значение имеет и УЗИ. Поскольку при ВДКН имеет место ановуляция, эхоскопически отмечают наличие фолликулов различной степени зрелости, не достигающих преовуляторных размеров, так называемых МФЯ; размеры яичников могут быть несколько больше нормы. Однако, в отличие от яичников при СПКЯ, в них не увеличен объем стромы и нет типичного для этой патологии расположения мелких фолликулов в виде «ожерелья» под капсулой яичника. В некоторых циклах УЗИ за неделю до менструации обнаруживает неполноценное желтое тело. Как уже было отмечено, у пациенток с НК-ВДКН чаще менструальный цикл неустойчивый по типу нестойкой олигоменореи.

Стандартное определение уровня 17-OHP (при его нормальном значении) позволяет исключить ВДКН, но этого недостаточно для исключения неклассических форм ВДКН, поскольку незначительное повышение 17-OHP и ДГЭА-С нередко сопутствует СПКЯ. Напомним, что биосинтез андрогенов в яичниках контролируется цитохромом Р450с17, который также ответственен за продукцию надпочечниковых андрогенов. При двукратном определении базальных концентраций 17-OHP в пределах от 6 (9) до 15 (20) нмоль/л или от 2 до 8 нг/мл проводят тест с АКТГ, который является «золотым стандартом» в диагностике недостаточности С21-гидроксилазы, т.е. НК-ВДКН.

Генетические исследования на выявление мутаций гена CYP21 позволяют уточнить причину ВДКН, однако ничего не меняют в лечебной тактике. Любое сомнение в диагнозе НК-ВДКН должно трактоваться в пользу отказа от назначения глюкокортикоидов (Мельниченко Г.А. и др., 2009). По данным Aziz R. et al. (2007), Moran C. et al. (2000), у 90% пациенток с НК-ВДКН повышены базальные концентрации 17-ОНР — более 2 нг/мл в преовуляторном периоде. Использование пробы с дексаметазоном не применяется для скрининга. Уровень 17-ОНР менее 2 нг/мл исключает ВДКН. Проба с АКТГ — повышение значения 17-OHP в 5–6 раз примерно до 10–12 нг/мл — через 30–60 мин после введения АКТГ диагностирует ВДКН.

По нашим данным, при двукратном определении в крови 17-OHP более 2,5 нг/мл: одно в преовуляторном периоде или, что более информативно, на фоне ДГЛ-КОК в пролонгированном режиме — 3 блистера (на этом фоне подавляется продукция яичниковых андрогенов) устанавливается диагноз НК-ВДКН (Манухина Е.И., Геворкян М.А., 2011).

Дифференциальная диагностика

Проводится с пациентками с СПКЯ при нормальной массе тела, для которых характерны олигоменорея с возраста менархе, хроническая ановуляция, увеличенные в объеме яичники (данные УЗИ) и отрицательные пробы с АКТГ.

Дифференцировать классическую форму ВДКН необходимо также с гормонально активными андрогенпродуцирующими опухолями яичников и надпочечников, что встречается крайне редко. При опухолях клиническая картина характеризуется быстрым нарастанием симптомов вирилизации: огрубение голоса, увеличение клитора, аменорея, атрофические процессы в органах репродуктивной системы (молочных железах и матке). При гинекологическом исследовании, и особенно при УЗИ, определяется одностороннее увеличение яичников или надпочечников. Опухоли малых размеров (до 1 см в диаметре) определяются с помощью КТ или МРТ. На наличие опухоли указывает отрицательная проба с глюкокортикоидами (дексаметазоном). Уровень андрогенов в крови не изменяется, что указывает на их автономную продукцию опухолевой тканью, независимой от стимуляции АКТГ.

Лечение

Первым этапом терапии независимо от конечной цели целесообразно проведение патогенетического лечения — подавление продукции надпочечниковых андрогенов и восстановление овуляторной функции яичников. Подобная терапия была предложена еще в 60-е годы прошлого столетия и не изменялась в течение десятилетий. Она основана на подавлении секреции АКТГ и, как следствие, андрогенной функции надпочечников при применении глюкокортикоидных препаратов. Современная клиника использует дексаметазон, метилпреднизолон (Метипред^♠ ). Терапевтическая доза дексаметазона — 0,75–0,5–0,25 мг/сут в зависимости от формы НК-ВДКН (пубертатная или постпубертатная), метипреда — 2–4 мг/сут, длительность лечения — 6 мес под контролем определения уровня 17-OHP в крови и восстановления овуляторных циклов.

Частыми ошибками практикующих врачей является длительное назначение глюкокортикоидов, что приводит к висцеральному ожирению и, как следствие, инсулинорезистентности и гиперинсулинемии. Как известно, инсулин усиливает биологические эффекты андрогенов. Критерием эффективности терапии являются нормализация менструального цикла, овуляция при УЗ-мониторинге. Таким образом:

1-й этап (4–6 мес) — дексаметазон (0,75–0,5–0,25 мг/сут) под контролем:

2-й этап. При планировании беременности и при указании на недостаточность желтого тела дополнительно назначают препараты прогестерона [дидрогестерон (Дюфастон^♠ по 20 мг/сут), прогестерон (Утрожестан^♠ по 200 мг) с 18-го по 27-й день цикла]. При ановуляции рекомендуется кломифен (Кломифена цитрат^♠ ) по 50 мг/сут с 5–9-го дня цикла на фоне продолжающегося при­ема глюкокортикоидов и гестагенов во второй фазе цикла. Можно проводить контролируемую овариальную стимуляцию: при наличии доминантного фолликула не менее 18 мм ввести 5–6 тыс. хориогонина^℘ и через два дня прогестерон 10 дней.

На фоне задержки менструации более недели анализ крови на β-хорионический гонадотропин человека — 17-OHP и ТТГ, который на фоне беременности должен быть не более 2,5 мМЕ/л. Концентрации 17-OHP на фоне ранних сроков гестации — не более 6 нг/мл. Через 2 нед задержки менструации — УЗИ для подтверждения маточной формы беременности.

3-й этап. При наступлении беременности — во избежание ее прерывания — терапия глюкокортикоидами (дексаметазон или метилпреднизолон) и гестагенами продолжается до 14–16-й недели — срока окончательного формирования плаценты, обеспечивающей защиту и нормальное развитие плода. Профилактическое применение дидрогестерона (Дюфастона^♠ по 20 мг/сут) или прогестерона (Утрожестана^♠ по 200 мг) обосновано. Прогестерон защищает плод, активируя гуморальный иммунитет, подавляет клеточный иммунитет, который способствует отторжению плода как аллотрансплантата. Применение препаратов прогестерона оказывает миорелаксирующий эффект, основанный на антипростагландиновом действии. При появлении признаков (клинических и эхографических) угрозы прерывания беременности доза дидрогестерона (Дюфастона^♠ ) повышается до 60–80 мг или прогестерона (Утрожестана^♠ ) — до 800 мг при включении седативных препаратов, спазмолитиков, витаминов. Напоминаем, что прогестерон (Утрожестан^♠ ) применяется только вагинально и не назначается вместе с дидрогестероном (Дюфастоном^♠ ).

При поздней неклассической форме ВДКН, нерезко выраженных кожных проявлениях гиперандрогении, при неустойчивом цикле, незаинтересованности в беременности гормональная терапия глюкокортикоидами не показана. Им рекомендуются ДРСП-КОК.

Осложнения глюкокортикоидной терапии, по данным Шустиковой Е.Ф., 2011:

Назначение гормональных контрацептивов пациенткам с гиперандрогенией приводит к достоверному увеличению частоты гестозов с 13,3 до 35,2%.

Патогенетически необоснованным является назначение глюкокортикоидов пациенткам с яичниковой и смешанной гиперандрогенией (СПКЯ, МС).

Применение гормональных контрацептивов способствует: прогрессированию эндотелиальной дисфункции; нарушениям в системе гемостаза (подавление фибринолиза; ↑ показатели ПИ, фибриногена, АЧТВ, РФМК).

Эти изменения в системе гемостаза характерны для хронического ДВС-синдрома.

Пациентка А., 28 лет

Обратилась с жалобами на избыточный вес, оволосение на теле, выпадение волос на голове, снижение тембра голоса.

В анамнезе: нарушение менструального цикла, гирсутизм через год после нормальных родов (в 20 лет). В весе после родов не прибавляла. Обратилась в Российский центр эндокринологии. На основании высоких уровней 17-OHP (24,3 нмоль/л) и проведения пробы с тетракозактидом (Синактеном-депо^♠⊗ ) (повышение концентраций 17-OHP до 115,9 нмоль/л) установлен диагноз: НК-ВДКН. При обращении ИМТ — 23. Назначена терапия дексаметазоном 0,5 мг/сут (1 таб).

На фоне лечения отмечала нормализацию цикла, регресс гирсутизма.

Терапию получает до настоящего времени (7 лет).

Через 2–2,5 года лечения — прибавка массы тела, рецидив гирсутизма. Соматически здорова. Беременность не планирует.

Объективно: ИМТ — 34, висцеральный тип распределения жировой ткани. Гирсутизм выраженный, алопеция 2-й степени на андрогензависимых областях.

Диагноз? Причины рецидива гирсутизма? Были ли ошибки в ведении данной пациентки?

Дальнейшая тактика. Какой препарат в комплексной терапии эффективен в лечении дерматопатий?

Диагноз: НК-ВДКН. Метаболический синдром на фоне глюкокортикоидной терапии.

Причины рецидива гирсутизма — висцеральное ожирение (гиперинсулинемия).

Ошибки — длительная терапия глюкокортикоидами. Сколько вы по времени назначаете глюкокортикоиды?

Рекомендовано: отменить дексаметазон. ОГТТ. Терапия.

ДРСП-ОК. Для усиления эффективности лечения дерматопатий добавить флутамид 250 мг/с.

По ОГТТ — НТГ (повышены стимулированные уровни инсулина и глюкозы).

Дальнейшая тактика: терапия метформином.

Через год ИМТ — 25, редукция гирсутизма. Отмена метформина.

Контрольный ОГТТ — без положительной динамики.

До планирования беременности — ДРСП-ОК.

Пациентка А., 26 лет

Обратилась с жалобами на нарушение менструального цикла по типу неустойчивого, избыточное оволосение.

В анамнезе: менструации с 13 лет регулярные. Беременностей не было. Нарушение менструального цикла последние 6–8 мес после стресса — события в Дамаске, где работает при консульстве.

На фоне нарушения менструального цикла прогрессирует избыточное оволосение. Частота перенесенных заболеваний не выше, чем в популяции. Соматически здорова.

Объективно: ИМТ — 23, гирсутизм умеренный, акне легкой степени.

По УЗИ — на 7-й день цикла — МФЯ.

17-OHP при двукратном определении — 44,3 нмоль/л, через 2 нед — 48,6 нмоль/л.

Диагноз? На основании каких клинических симптомов и данных лабораторного исследования? Какую терапию вы назначите и на какое время? Что вы ожидаете на фоне лечения и какие проводите исследования? Что вы рекомендуете до планирования беременности и на фоне беременности? Какие исследования назначите на фоне задержки менструации?

Диагноз: НК-ВДКН на основании анамнеза (нарушение менструального цикла, гирсутизм) и двукратного повышения уровня 17-OHP в крови выше скрининговых значений.

Рекомендовано: терапия глюкокортикоидами 0,5 мг/сут в течение 6 мес под контролем 17-OHP в сыворотке крови.

Критерии оценки эффективности лечения: нормализация менструального цикла, регресс гирсутизма (истончение, осветление волос). Снижение уровней 17-OHP до нормальных значений — 1,7 нг/мл (скрининговые до 2–2,5 нг/мл).

По УЗИ на 23-й день цикла — желтое тело.

До планирования беременности назначены ДРСП-ОК.

При планировании беременности рекомендован дексаметазон до 14 нед под контролем 17-OHP.

На фоне задержки менструации — анализ крови 17-OHP, β-ХГЧ, ТТГ.

Пролактин (ПРЛ) — полипептид, синтезируется клетками аденогипофиза (лактотрофами), биологический период его полураспада составляет 15–20 мин. По химическим и биологическим свойствам близок к гормону роста (ГР) и плацентарному лактогену. ПРЛ контролирует лактацию, обладает различными метаболическими эффектами. В крови ПРЛ циркулирует в трех формах: мономерной(биологически активная молекула, на которую приходится 85% общего содержания гормона в крови); димерной и полимерной. Две последние формы практически не обладают биологической активностью, но являются иммунореактивными, т.е. определяются все вместе при использовании иммунологических методов диагностики.

Гипоталамический контроль в регуляции синтеза ПРЛ проявляется тормозящим эффектом допамина. Рилизингового гормона к ПРЛ до настоящего времени не выделено, но известно, что тиреолиберин стимулирует синтез ПРЛ лактотрофами гипофиза. Синтез и секреция ПРЛ происходят в лактотрофах аденогипофиза, которые составляют около 20% гипофизарных клеток. Число лактотрофов не меняется с возрастом.

Пролактин находится под непосредственным гипоталамическим контролем и не регулируется по механизмам прямой или обратной связи. Гипоталамо-гипофизарная система оказывает как тормозящее, так и стимулирующее влияние на секрецию ПРЛ через нейроэндокринные, аутокринные и паракринные механизмы.

Факторы, участвующие в регуляции секреции ПРЛ, можно разделить на две группы: ПРЛ-ингибирующие факторы, где основным является допамин (ДА), и ПРЛ-стимулирующие, там ведущая роль принадлежит тиреолиберину. Классическим примером, подтверждающим ингибирующую роль ДА в регуляции синтеза ПРЛ, является наличие гиперпролактинемии на фоне приема препаратов фенотиазинового ряда, истощающих запасы ДА.

В последние годы появились данные о вовлечении кортикостероидов в стимуляцию синтеза ПРЛ. Недавно был описан новый ПРЛ — рилизинг пептид (пролактолиберин), вырабатываемый в клетках гипоталамуса, гипофиза и некоторыми аденомами гипофиза, передается их тормозящее действие на периферические влияния ПРЛ. Во время лактации пики секреции ПРЛ связаны с актом сосания, причем зависят от их частоты, а не от продолжительности.

Биологические эффекты пролактина:

В связи с этими метаболическими нарушениями и гипоэстрогенией длительно лактирующие и многорожавшие женщины относятся к группе риска по постменопаузальному остеопорозу.

Влияние периферических гормонов на синтез пролактина

Эстрогены, препараты синтетических эстрогенов и эстрогенсодержащие оральные контрацептивы усиливают секрецию ПРЛ в гипофизе в зависимости от дозы и длительности приема. Последнее поколение КОК (низкодозированные и микродозированные) и содержащие аналоги натурального эстрадиола практически не влияют на синтез пролактина.

Тестостерон вызывает увеличение секреции ПРЛ, но в значительно меньшей степени, чем эстрогены. Этот эффект связан, по-видимому, с метаболизмом тестостерона в эстрадиол. Доказательством тому являются данные об отсутствии стимулирующего эффекта дигидротестостерона, который не метаболизируется в эстрадиол.

Прогестерон и его синтетические аналоги не влияют на секрецию ПРЛ.

Тиреиоидные гормоны снижают реакцию ПРЛ на тиреолиберин на уровне гипофиза. И хотя лакторея часто наблюдается при первичном гипотиреозе, уровни ПРЛ при этом не всегда повышены.

Глюкокортикоиды и дексаметазон подавляют секрецию ПРЛ и его реакцию на тиреолиберин.

Биологическая роль пролактина:

Из других эффектов пролактина интерес представляет его диабетогенное действие, связанное с непосредственным стимулирующим влиянием ПРЛ на β-клетки поджелудочной железы, что может привести к развитию периферической инсулинорезистентности, гипер­инсулинемии, яичниковой гиперандрогении и к формированию ПКЯ. Кроме того, ПРЛ способствует деминерализации костной ткани путем подавления секреции кальцитонина, а также с помощью снижения синтеза эстрогенов в яичниках. Поэтому у женщин с гиперпролактинемией имеется риск развития остеопороза.

Таким образом, пролактин оказывает прямое или опосредованное метаболическое действие на все виды тканей. Даже незначительное повышение уровня ПРЛ в сыворотке крови может быть причиной остеопенических состояний, инсулинорезистентности, гиперандрогении и нарушений репродуктивной функции.

Патологическая гиперпролактинемия развивается в результате анатомических или функциональных нарушений гипоталамо-гипофизарного комплекса.

Анатомические причины:

Функциональные причины:

Более редкие причины:

Ятрогенные причины (после приема лекарственных препаратов):

В основе патогенетических механизмов гиперпролактинемии лежит нарушение ДА-ингибирующего влияния на синтез и выделение ПРЛ. В результате постоянной стимуляции секреции ПРЛ происходит сначала гиперплазия лактотрофов гипофиза, затем возможно формирование микро- и макроаденомы гипофиза. Опухоли и воспалительные процессы в области гипоталамуса могут нарушать синтез и/или выделение ДА из нейронов тубероинфундибулярной области в портальную систему.

Болезнь Кушинга — гиперкортицизм вследствие функциональной или опухолевой гиперсекреции АКТГ.

Синдром Нельсона — хроническая надпочечниковая недостаточность после адреналэктомии, в результате которой развивается опухоль гипофиза — хромоформная аденома, секретирующая АКТГ.

Функциональная гиперпролактинемия нередко наблюдается у женщин с различными гинекологическими заболеваниями:

Механизм функциональной гиперпролактинемии можно объяснить постоянным раздражением интерорецепторов при патологическом процессе и импульсацией в ЦНС — состоянием хронического эндогенного стресса. Этим можно объяснить тот факт, что у женщин с бесплодием отмечается большая частота гиперпролактинемии, а терапия бромокриптином неэффективна.

В последние годы выделяют так называемую транзиторную гиперпролактинемию, часто сопутствующую бесплодию, что проявляется лютеолитическим эффектом ПРЛ на желтое тело. Функциональная гиперпролактинемия у женщин с СПКЯ возникает в результате хронической гиперэстрогении, которая оказывает стимулирующий эффект на синтез ПРЛ. Функциональная гиперпролактинемия отмечается примерно у 27% женщин с СПКЯ, что обусловлено нарушением допаминерического контроля не только синтеза и выделения ГнРГ, но и ПРЛ.

Механизмы нарушения репродуктивной функции при гиперпролактинемии

В гипоталамусе под влиянием ПРЛ уменьшаются синтез и выделение ГнРГ и, соответственно, ЛГ и ФСГ за счет снижения чувствительности гипоталамуса к эстрогенам.

В яичниках ПРЛ тормозит гонадотропин-зависимый синтез стероидов, снижает чувствительность яичников к экзогенным гонадотропинам, снижает секрецию прогестерона желтым телом.

В последние годы показано, что у 30–40% женщин с гиперпролактинемией имеется повышение уровня надпочечниковых андрогенов ДГЭА и ДГЭА-С. Доказано, что их концентрация уменьшается на фоне лечения бромокриптином. В сетчатой зоне коры надпочечников были найдены рецепторы к ПРЛ, кроме того, гиперпродукцию андрогенов можно объяснить общностью гипоталамической регуляции ПРЛ-секретирующей и АКТГ-секретирующей функции гипофиза. Снижение уровня ГСПС объясняют непосредственным влиянием ПРЛ на печень, где они синтезируются.

Клиническая картина

Клинические проявления характеризуются нарушением менструального цикла — чаще по типу олигоменореи и аменореи. В 8% случаев бывает нерегулярный или неустойчивый менструальный цикл. При этом гиперпролактинемия чаще бывает транзиторной. Примерно 70% пациенток нарушение менструального цикла с галактореей или без нее связывают с тяжелыми стрессовыми ситуациями, травмами, оперативными вмешательствами, длительным приемом нейролептиков.

Галакторея(лакторея) от единичных капель молозива до струйного выделения молока наблюдается не у всех женщин (около 67%) с гиперпролактинемией и не коррелирует с уровнем ПРЛ. Галакторея может быть как на фоне ановуляции, так и на фоне овуляторных менструальных циклов. Последнее связано с гиперчувствительностью рецепторов ПРЛ к нормальному его уровню или высокой биологической активностью ПРЛ. Галакторея выявляется почти у всех женщин с аменореей и у каждой второй при олигоменорее. При относительно регулярном ритме менструаций и подтвержденной гиперпролактинемии галакторея выявляется у 15–20% женщин.

По классификации ВОЗ различают три степени галактореи:

Бесплодие, чаще вторичное, наступает после родов или самопроизвольных выкидышей. Иногда транзиторная гиперпролактинемия выявляется у женщин с регулярным менструальным циклом.

Головные боли, чаще по типу мигрени, головокружения, транзиторное повышение АД по типу нейроциркуляторной дистонии отмечаются примерно у половины женщин с гиперпролактинемией при активном опросе. Поскольку пациентки фиксируются на основной жалобе (нарушении менструального цикла и бесплодии), врачам следует задавать наводящие вопросы с целью выявления сопутствующих характерных жалоб. К ним также относятся снижение либидо (полового чувства), нейропсихические реакции в виде депрессии, раздражительности, эмоциональной лабильности.

Для гиперпролактинемии на фоне опухоли гипофиза характерны спонтанная галакторея, нарушение менструального цикла по типу аменореи наблюдается реже. Для макроаденомы гипофиза характерны также офтальмологические симптомы в виде сужения полей зрения в результате сдавления зрительного нерва опухолью.

При гипотиреозе как причине галактореи отмечают характерные для гипофункции щитовидной железы сухость кожи, пастозность кожных покровов, выпадение волос, слабость, утомляемость.

Диагностика

При изучении анамнеза необходимо выявить точку отсчета — время нарушения менструального цикла, что косвенно свидетельствует о длительности гиперпролактинемии.

Молочные железы: как правило, при длительной гиперпролактинемии и аменорее отмечается умеренная гиперплазия молочных желез, нехарактерная для аменореи при эстрогендефицитных состояниях. Этот клинический признак указывает на гиперпролактинемию.

При гинекологическом исследовании обращают на себя внимание гипоэстрогенное состояние вульвы и слизистой влагалища, низкое цервикальное число и гипопластичная матка, что четко коррелирует с длительностью заболевания и уровнем ПРЛ и эстрогенов. Чем выше ПРЛ, тем ниже уровень эстрогенов и выраженнее инволютивные процессы в органах репродуктивной системы.

Основным диагностическим критерием служит определение уровня ПРЛ в сыворотке крови.

Гетерогенность иммуннореактивного ПРЛ. ПРЛ с молекулярной массой 23 кД или мономерный ПРЛ (моноПРЛ), наиболее распространенная форма гормона, составляя 50–90% общего количества, обладает высокой биологической активностью. ПРЛ с молекулярной массой 50–60 кД составляет 5–25% пула ПРЛ. Еще существует макроПРЛ (9–31% общего пула). Высокомолекулярные формы ПРЛ, в частности макроПРЛ, обладают низкой биологической активностью за счет низкого сродства к рецепторам ПРЛ, поэтому нет клинических проявлений заболевания. При его высоком процентном содержании от всего пула ПРЛ говорят о макропролактинемии. Частота макропролактинемии обычно 15–30% и варьирует с возрастом: до 30 лет — 16%, от 30 до 45 лет — 28%, после 45 лет — 42%. Специальной методикой выделяют макроПРЛ от общего пула гормона. Если процент мономерного ПРЛ менее 40%, то говорят о феномене макропролактинемии, если более 40% — истинная гиперпролактинемия. Скрининг на макроПРЛ должен в первую очередь проводиться пациенткам с гиперпролактиенемией без клинической симптоматики. Это позволит избежать неправильной диагностики, лишних дорогостоящих обследований и нерационального лечения агонистами ДА.

Диагностика должна быть направлена на исключение опухоли гипофиза.

Наиболее информативным методом диагностики микроаденом гипофиза является МРТ, особенно с дополнительным контрастированием (используются парамагнитные контрастирующие вещества). При использовании МРТ процент выявления доходит до 87%. К более совершенным методам диагностики можно отнести билатеральную катетеризацию кавернозных синусов с последующим измерением уровня гормона в крови, оттекающей от гипофиза. Еще лучшие результаты в выявлении микроаденом гипофиза получены с внедрением позитронно-эмиссионной томографии.

При помощи этой методики выявляется «пустое» турецкое седло, которое нередко обнаруживается у женщин с галактореей и нарушением менструального цикла. В норме спинномозговая жидкость не попадает в турецкое седло благодаря диафрагме, закрывающей вход в него. Первичное «пустое» турецкое седло формируется при недостаточности диафрагмы или повышении давления спинномозговой жидкости. Вторичное «пустое» турецкое седло возникает при арахноидальных кистах, инфарктах, некрозах гумм и гранулем гипофиза, а также после хирургического и лучевого лечения опухолей гипофиза. «Пустое» турецкое седло диагностируется также при помощи пневмоэнцефалографии и контрастной энцефалографии, при которых полость седла заполняется газом или контрастным веществом.

Пролактиномы гипофиза с клиникой галактореи–аменореи составляют 40% опухолей гипофиза, в основном размером менее 1 см в диаметре. Уровни гонадотропинов ЛГ и ФСГ снижаются прогрессивно нарастанию уровня ПРЛ. Те же закономерности характерны для эстрадиола и тестостерона, т.е. чем выше ПРЛ, тем ниже эстрадиол и тестостерон. При выявленном повышении ПРЛ необходимо исследование тиреоидных гормонов и ТТГ для исключения гипотиреоза, характеризующегося повышенным уровнем ТТГ на фоне снижения Т₃ и Т₄ . Исследование других гормонов крови не играет решающей роли в диагностике гиперпролактинемии.

Во многих руководствах описаны различные функциональные пробы для дифференциальной диагностики функциональной гиперпролактинемии и пролактиномы гипофиза. Однако они потеряли свое значение благодаря более совершенным методам компьютерной диагностики.

Диагностическую ценность имеет проба с бромокриптином (Парлодел^♠⊗ ). Препарат принимают в дозе 5 мг с последующим определением ПРЛ через 4 ч. При функциональной гиперпролактинемии уровень пролактина падает до нормы, при микроаденоме он не изменяется.

Функциональная гиперпролактинемия характеризуется отсутствием изменений турецкого седла при МРТ. Согласно международным практическим рекомендациям базальный уровень ПРЛ до 2 тыс. мМЕ/л (100 нг/мл) характерен для функциональной гиперпролактинемии; до 5 тыс. мЕД/л (250 нг/мл) — для микроаденомы и более 5 тыс. мЕД/л (250 нг/мл) — для макроаденомы гипофиза.

Микроаденома гипофиза характеризуется отсутствием изменений на рентгенограмме и наличием объемного образования в области гипофиза, по данным МРТ. Уровень ПРЛ — до 5 тыс. мМЕ/л, функциональные пробы — отрицательные. Нарушение менструального цикла по типу аменореи — у 80% женщин, олигоменореи — у 20%. Частота галактореи доходит до 70%. Сопутствующие гинекологические заболевания встречаются у 15% пациенток. Эффект терапии бромокриптином — до 85%.

Для макроаденомы гипофиза характерны патологические изменения по МРТ, уровень ПРЛ — более 5 тыс. мМЕ/л. Функциональные пробы — отрицательные. Аменорея — у 100% женщин, галакторея — у 96% пациенток.

При «пустом» турецком седле имеет место несовпадение клинико-рентгенологических и гормональных параметров. При сравнительно невысоком уровне ПРЛ (до 3 тыс. мМЕ/л) турецкое седло на рентгенограмме не изменено, а на компьютерной томограмме видна типичная картина «пустого» турецкого седла. Функциональные пробы — отрицательные, нарушение менструального цикла — от олигоменореи до аменореи с/или без галактореи.

В комплексе обследования женщин с гиперпролактинемией, особенно при наличии олигоаменореи, обязательно исследование глазного дна и полей зрения. Изменение сосудов глазного дна и/или битемпоральное сужение полей зрения на белый, красный, зеленый и синий цвета может указывать на наличие опухоли гипофиза, располагающейся над турецким седлом, супраселлярно.

У женщин с гирсутизмом и гиперпролактинемией исключаются НК-ВДКН и СПКЯ, которые описаны в соответствующих разделах.

Помимо специальных методов диагностики информативна трансвагинальная эхография, которая помогает в дифференциальной диагностике с СПКЯ. Для гиперпролактинемии характерны МФЯ, которые характеризуются нормальными размерами и объемом до 8 см³ , со множеством фолликулов диаметром до 8–10 мм, диффузно расположенных в строме.

Как уже было отмечено, функциональная гиперпролактинемия наблюдается у женщин с различными эндокринными заболеваниями. Поэтому важным этапом диагностики является исключение этого заболевания, которое проводится совместно с другими специалистами. Однако исключить гипотиреоз — задача гинеколога-эндокринолога.

Для гипотиреоза характерно изменение поведенческих реакций (апатия, безразличие, ухудшение памяти), что связано с резким снижением обменных процессов в ЦНС в результате уменьшения концентрации тиреоидных гормонов. Отмечаются также резкая слабость, утомляемость с нарушением трудоспособности, отеки, сухость кожных покровов, ломкость ногтей и волос, запоры. Иногда первым проявлением гипотиреоза является спонтанная галакторея с различными нарушениями менструального цикла, в связи с чем пациентки обращаются к гинекологу. Решающая роль принадлежит исследованию гормонов крови, при котором отмечается повышение ТТГ и снижение тиреоидных гормонов — Т₃ и Т₄ — на фоне повышенного или нормального уровня ПРЛ.

Лечение

Терапия проводится с учетом различных форм гиперпролактинемии. По рекомендациям эндокринологического общества по заболеваниям гипофиза, при выявлении у женщин репродуктивного возраста функциональной гиперпролактинемии или микропролактиномы цель терапии — восстановление овуляторного менструального цикла.

С 1970-х годов в клинической практике широко используются агонисты ДА, совершенствование препаратов которых до настоящего времени актуально в связи с плохой переносимостью (тошнота, падение АД, слабость). Наиболее популярны неселективные агонисты ДА, например, бромокриптин (Парлодел^♠⊗ , Абергин^♠ ).

При функциональной гиперпролактинемии бромокриптин назначается с 0,625 мг/сут во время еды. Затем доза увеличивается 1 раз в 3 дня с 1,25 до 7,5–10 мг/сут под контролем уровня ПРЛ крови до восстановления овуляторных менструальных циклов. Далее дозу можно уменьшить до 2,5 мг/сут в течение 6–8 мес. Овуляция наступает, как правило, на 4–8-й неделе лечения, фертильность восстанавливается в 85–90% случаев. При недостаточности второй фазы цикла можно дополнительно назначить кломифен по 50 мг с 5-го по 9-й день цикла, препараты прогестерона на 2-ю фазу цикла. Отсутствие беременности при восстановлении овуляторных менструальных циклов диктует необходимость исключения перитонеальных факторов бесплодия при лапароскопии. Из побочных эффектов терапии бромокриптином отмечаются слабость, головокружения, обмороки, запоры, заложенность носа, тошнота.

Примерно у 5–17% больных отмечается резистентность к препарату.

К препаратам последнего поколения относятся селективные агонисты допамина пролонгированного действия, например, хинаголид (Норпролак^♠ ); он не относится к препаратам спорыньи, по химической структуре принадлежит к группе октабензохинолинов. Препарат поддерживает нормальный уровень пролактина в течение суток. Стартовая доза — 0,025 мг/сут, через 3 дня — 0,075 мг/сут, с 7-го дня — 0,15 мг/сут, лечебная доза препарата — 0,3–0,45 мг/сут.

Каберголин (Достинекс^♠ ) относится к селективным агонистам допамина, применяется в России с 1997 г.; по химической структуре относится к эрголиновым производным. Каберголин (Достинекс^♠ ) назначается, как правило, по 0,5–1 мг 2 раза в нед. На фоне лечения любым из описанных препаратов проводится контроль уровня пролактина и тестирование овуляции. На фоне беременности препараты отменяются.

По рекомендации Международного эндокринологического общества:

При микроаденомах гипофиза также эффективна терапия бромокриптином и его аналогами. При этом отмечены дистрофические изменения опухоли, ее некроз и уменьшение размеров вплоть до ее исчезновения. Эффективность лечения зависит от степени дифференцировки клеток опухоли: чем она более дифференцированная, тем сильнее эффект. Лечение более длительное, не только до нормализации уровня ПРЛ и восстановления репродуктивной функции, но и продолжается в поддерживающей дозе в процессе диспансерного наблюдения, поскольку рецидивы чаще, чем при функциональной гиперпролактинемии. Установлено, что на фоне беременности применение бромокриптина (Парлодел^♠⊗ ) или других препаратов нецелесообразно, даже у больных с микроаденомой гипофиза. В период беременности обязательно наблюдение невропатолога и окулиста. Риска развития опухоли на фоне беременности можно избежать предварительным лечением бромокриптином (Парлодел^♠⊗ ) в течение 1 года и более. На фоне беременности препараты отменяются.

При макроаденомах гипофиза предпочтение отдают нейрохирургическому вмешательству. В последние годы усовершенствование щадящих методов хирургического вмешательства транссфеноидальным доступом позволило производить селективное удаление аденомы без нарушения секреции других тропных гормонов гипофиза. Подфронтальный доступ при оперативном вмешательстве используется при супраселлярной аденоме с тенденцией роста в сторону височной области. При сдавлении опухолью перекреста зрительного нерва предпочтение отдают риносептальному доступу. При больших размерах опухоли рекомендуется предоперационное лечение бромокриптином (Парлоделом^♠⊗ ), что делает аденому операбельной. Учитывая частые рецидивы опухоли, в послеоперационном периоде рекомендуется длительное назначение агонистов ДА. Положительным эффектом хирургического лечения считают нормализацию уровня ПРЛ уже через 2 ч после операции; в течение 40 дней тестируется овуляция. Частота наступления беременности после хирургического лечения составляет примерно 47%. Следует отметить, что беременность должна протекать под строгим контролем, так как велик риск рецидива аденомы.

Помимо хирургического лечения, при макроаденомах эффективны рентгенотерапия и телегамматерапия. Однако наблюдалось много отрицательных результатов и осложнений, связанных с лучевым воздействием. В настоящее время расширилась возможность применения ионизирующего излучения с использованием высоких энергий. Отмечено, что при супервольтовой терапии возможно облучение гипофиза более высокими дозами, чем при обычной рентгенотерапии, причем без повреждения здоровых тканей. Перспективным является использование излучения протонов, специфически отличающихся от других видов излучения распространением энергии в тканях, что создает возможность точного разрушения только опухоли.

При функциональной гиперпролактинемии на фоне различных гинекологических заболеваний у женщин с бесплодием первоочередным должно быть лечение основного заболевания. После чего при планировании беременности можно назначать небольшие дозы бромокриптина (Парлодела^♠⊗ ) (1,25–2,5 мг в день) под контролем уровня ПРЛ крови и УЗ-мониторинга овуляции. У женщин с СПКЯ терапия бромокриптином (Парлоделом^♠⊗ ) проводится на фоне стимуляции овуляции в дозе 1,25–2,5 мг/сут и отменяется при наступлении беременности.

При транзиторной функциональной гиперпролактинемии рекомендуются фитопрепараты Мастодинон^♠ , прутняка обыкновенного плодов экстракт (Циклодинон^♠ ) по 1 т 2 раза в день на 3–6 мес.

Лечение первичного гипотиреоза проводится совместно с эндокринологом назначением тиреоидных препаратов: тиреоидина^℘ , левотироксина натрия (L-Тироксин^♠ , Эутирокс^♠ или Тиреокомб^♠⊗ ). Лечение, как правило, длительное, под контролем гормонов крови и общего самочувствия пациентки. Появление типичных признаков передозировки препаратов (сердцебиение, возбудимость, плаксивость, раздражительность, тремор и т.д.) требует снижения их дозы. На фоне лечения улучшается общее самочувствие, прекращается лактация и нормализуется овуляторный менструальный цикл. На фоне беременности обязательно продолжение приема тиреоидных препаратов, так как гипотиреоз является одной из причин неразвивающихся беременностей и пороков развития плода.

Достоверных данных о существенном влиянии эстрогенов на развитие гиперпролактинемии не получено, поэтому после нормализации уровней ПРЛ можно рекомендовать низкодозированные гормональные контрацептивы последнего поколения диеногест + эстрадиола валерат (Клайра^♠ ), номегэстрол + эстрадиол (Зоэли^♠ ), в состав которых входят аналоги натурального эстрадиола.

Прогноз при современных методах диагностики и лечения гиперпролактинемии — благоприятный как для здоровья, так и для реализации генеративной функции.

Необходимо диспансерное наблюдение, особенно при пролактиномах гипофиза, для профилактики рецидива заболевания. С этой целью рекомендуют 1 раз в год проводить МРТ, осмотр окулиста, 2 раза в год — определение уровня ПРЛ крови.

Профилактика представляет определенные трудности в связи с гетерогенностью причин возникновения гиперпролактинемии.

Пациентка С., 28 лет

Обратилась с жалобами на отсутствие менструации в течение 1 года, планирует беременность.

В анамнезе: менструации с 14 лет, установились сразу по 4–5 дней через 28–30 дней. Беременность-1 закончилась прерыванием по медицинским показаниям в связи с ухудшением зрения. Осмотр офтальмолога — сужение полей зрения. При КТ — макроаденома гипофиза, по поводу которой ей произведена аденомэктомия и прерывание беременности. После операции получала каберголин (Достинекс^♠ ), менструации прекратились.

При осмотре масса тела нормальная, из молочных желез незначительная лакторея. Гормоны крови: ЛГ — 0,1 мМЕ/л, ФСГ — 2,4 мМЕ/л, ПРЛ — норма, эстрадиол — резко снижен, ТТГ — норма.

Диагноз? Были ли ошибки в ведении пациентки?

Тактика при планировании беременности.

Диагноз: гипогонадотропная аменорея вторичная.

Ошибки: после прерывания беременности нужно было назначить каберголин (Достинекс^♠ ), а потом принимать решение о хирургическом лечении аденомы гипофиза.

Планирование беременности — комбинированные мочевые гонадотропины [менотропины (Менопур^♠ , Меногон^♠ )] до созревания доминантного фолликула диаметром не менее 18 мм, далее — триггер овуляции 10 000 ед гонадотропина (Хорагона^♠ ), через 2 дня — прогестерон на 10 дней. На 2-ю фазу — раз в три дня гонадотропин (Хорагон^♠ ) по 1500 ед.

Пациентка В., 36 лет

Жалобы на отсутствие менструаций в течение 8 мес. Планирует беременность в течение года.

В анамнезе: менструации с 13 лет по 5–6 дней через 30 дней. Б–3, роды — 1 без осложнений, лактация — 1,5 года; мед. аборты — 2.

Соматически: мочекаменная болезнь, 9 мес назад операция по удалению камня нижней трети мочеточника.

Из обследований — только УЗИ: матка гипопластичная, эндометрий 4 мм, МФЯ.

Объективно: ИМТ — 28 кг/м² . Из молочных желез лакторея в виде струйного отделяемого.

Диагноз? Наиболее вероятная причина аменореи?

Диагноз: гиперпролактинемия, аменорея вторичная.

Причина — мочекаменная болезнь.

При дообследовании по гормонам крови — ЛГ — 2,6 мМЕ/л, ФСГ — 4,8 мМЕ/л, пролактин — 1800 мМЕ/л.

Лечение: каберголин (Достинекс^♠ ) до нормализации овуляторных менструальных циклов, планирование беременности с прогестероном на 2-ю фазу цикла. При отсутствии беременности в течение года — лапароскопия для исключения перитонеальных факторов бесплодия с учетом анамнеза.

Сохранение физиологической концентрации тиреоидных гормонов необходимо не только для нормального роста и развития, но и для ряда других важных функций организма. Щитовидная железа — это самый большой эндокринный орган, состоящий из двух долей, располагается в нижней части передней поверхности шеи. Функциональной единицей щитовидной железы является фолликул. Через мембрану фолликула в клетку попадает йод, происходит синтез тиреоглобулина. Далее происходит синтез тиреоидных гормонов: при связывании двух дийодированных остатков тирозина образуется тироксин (Т₄ ), связывание монойодированного и дийодированного остатков тирозина приводит к образованию трийодтиронина (Т₃ ). Тиреоидные гормоны находятся в крови в связанном состоянии в 75% с тиреиодсвязывающим глобулином (ТСГ), 35% — с белками плазмы. Всего 0,04% находится в свободном состоянии.

Регуляция функции щитовидной железы

Секреция гормонов щитовидной железы регулируется гипоталамическим тиреотропинрилизинг-гормоном; тиреостимулирующим гормоном (ТСГ) и тиреотропином гипофиза. ТСГ — гликопротеин, период полураспада 50 мин. Концентрация Т₃ в тиреотрофах — основной фактор, контролирующий синтез ТСГ. Высокие концентрации Т₃ блокируют продукцию ТСГ, а низкие — увеличивают по принципу отрицательной обратной связи.

Нарушения функции щитовидной железы

Делятся на три категории: повышенная активность, сниженная активность и анатомические аномалии. Расстройства функции щитовидной железы чаще возникают у женщин и имеют тенденцию к семейной предрасположенности.

Аутоиммунный тиреоидит, или болезнь Хашимото, — наиболее распространенная причина недостаточности функции щитовидной железы.

Вирусные инфекции, облучение, хирургическое удаление железы также могут привести к ее недостаточности.

При гиперфункции щитовидной железы (аутоиммунный процесс) — болезнь Грейвса — возникают антитела, которые активируют рецептор ТСГ.

Большинство анатомических аномалий возникают как следствие доброкачественных процессов. Рак встречается редко и неагрессивен.

Методы исследования щитовидной железы

Диапазон нормальных значений для Т₄ — 90–141 нмоль/л; для Т₃ — 1,0–2,2 нмоль/л, ТТГ — 1,0–3,5 мМЕ/л.

Факторы, способствующие увеличению уровня связывающих глобулинов (ТСГ):

Факторы, способствующие уменьшению уровня ТСГ:

Тиреотоксикоз

Возникает при гиперпродукции тиреоидных гормонов (гипертиреоидизм), накоплении тиреоидных гормонов в железе или экзогенном введении гормонов.

Этиология

Большинство случаев носит аутоиммунный характер (болезнь Грейвса), узловые формы, воспалительный процесс. Реже — стимуляция рецепторов ТТГ высокими дозами ХГЧ; ТТГ-секретирующая аденома гипофиза, специфическая резистентность к тиреоидным гормонам; Базедова болезнь, врожденный гипертиреоз, функциональная метастатическая карцинома.

Причиной тиреотоксикоза могут быть избыток потребления йода или лекарственные препараты, содержащие йод.

Клиническая симптоматика

Жалобы на сердцебиение, нервозность, слабость, бессонница, нарушение концентрации внимания, раздражительность, тремор, эмоциональная лабильность, повышенный аппетит, выпадение волос и гамма других вегетативно-сосудистых и нейропсихических симптомов.

Одним из типичных признаков является снижение массы тела примерно на 10% исходной, несмотря на повышенный аппетит, что связано с усилением обменных процессов, термогенеза. Отмечается повышение тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы.

При болезни Грейвса наблюдаются офтальмоплегические симптомы, пальпируются узлы щитовидной железы.

Диагностика

Определение в сыворотке крови уровня ТТГ, Т₄ св. или индекс Т₄ , повышенный уровень Т₃ , антитела к ТТГ и тиреоидным гормонам. Из других лабораторных данных характерна средняя лейкопения, нормоцитарная анемия, повышены печеночная фосфатаза, трансаминаза; гиперкальциемия; низкие уровни альбумина, холестерола.

Некоторые препараты допамина, глюкокортикоиды снижают концентрацию ТТГ, что нельзя путать с тиреотоксикозом, при котором повышены уровни Т₄ , Т₃ .

При радиоизотопном исследовании поглощение йода при тиреотоксикозе повышено, как и при тиреоидите.

Из инструментальных методов используется УЗИ.

Лечение

Последствиями не леченного тиреотоксикоза могут быть кардиомиопатии, мерцательная аритмия, остеопороз.

Назначаются стероидные гормоны в качестве противовоспалительной терапии, они предотвращают конверсию Т₄ в Т₃ .

Также рекомендуются препараты группы тионамидов: пропилтиорацил^℘ , метимазол^℘ , карбимазол^℘ . По показаниям применяются хирургическое лечение и радиоактивный йод.

Гипотиреоз

Заболевание возникает при дефиците тиреоидных гормонов. Первичный гипотиреоз возникает при сниженной продукции тиреоидных гормонов в щитовидной железе. Вторичный гипотиреоз возникает при нарушении секреции ТТГ в клетках передней доли гипофиза.

Этиология

Наиболее частые причины: аутоиммунные, после хирургического лечения и радиоактивного воздействия.

Частота первичного гипотиреоза составляет 4–8% в популяции. Заболевание в 10 раз чаще встречается у женщин. Гипотиреоз центрального генеза часто возникает после травмы, опухоли гипофиза и других инфильтративных болезней. Одной из причин гипотиреоза является дефицит йода — субстрата для синтеза тиреоидных гормонов. Некоторые лекарственные средства (литиумсодержащие, интерферон, амиодарон) могут быть причиной гипотиреоза. Редкими причинами гипотиреоза являются: саркоидоз, цистиноз, гемохроматоз, системный склероз, амилоидоз, инфекционные заболевания.

Клиническая симптоматика

Характерные симптомы: слабость, усталость, зябкость, сухость, пастозность, желтизна кожных покровов, выпадение волос на голове, бровях; запоры и нарушение менструального цикла; брадикардия, повышение диастолического давления, гипотермия, бессонница, микседема.

Диагностика

Характерно повышение уровня ТТГ, но бывают и нормальные, даже сниженные при поражении гипоталамических структур. Снижены концентрации Т₄ , Т₃ . Из других лабораторных тестов характерны нормохромная анемия, гипонатриемия, гиперхолестеринемия, повышение уровня креатинфосфокиназы.

Лечение

Стандарт лечения: заместительная гормональная терапия тиреоидными препаратами, в основном левотироксином натрия (L-Тироксином^♠ ). При первичном гипотиреозе — доза препарата до нормализации уровня ТТГ (0,3–3,0 мМЕ/л). Примерная доза препарата — 1,6 мг/кг в день. У пациенток с заболеваниями сердца начинают с минимальной дозы 25 мг/день, постепенно повышая ее до нормализации значений ТТГ. При центральном генезе гипотиреоза доза препарата должна поддерживать средние концентрации ТТГ. Терапия до получения положительных результатов занимает примерно 6–8 нед.

Во время беременности в I триместре дозу препарата увеличивают на 30%. Уровень ТТГ не должен превышать 2,5 мМЕ/л, и рекомендуется его определять каждые 6 нед.

Субклинический гипотиреоз

Эта форма гипотиреоза характеризуется средним повышением уровня ТТГ при нормальных концентрациях свободных фракций Т₄ , Т₃ . Клинические симптомы отсутствуют и проявляются во время скрининга. Частота варьирует от 1 до 10% взрослой популяции.

Субклинический гипотиреоз характеризуется:

Показатели ТТГ выше 10 мМЕ/л или между 5 и 10 мМЕ/л или повышенные уровни антител к пероксидазе являются показанием к лечению левотироксином натрия (L-Тироксином^♠ ). Вопрос о назначении левотироксина натрия (L-Тироксина^♠ ) при наличии антител к пероксидазе дискутируется.

Влияние гормонов щитовидной железы на репродуктивную функцию

Влияние гормонов щитовидной железы прямое — через рецепторы к Т₃ в яичниках и опосредованное — через пролактин, ГнРГ и гонадотропины на:

Носительство антител к щитовидной железе (АТ-ЩЖ):

Уровень ТТГ:

Аутоиммунные тиреопатии:

До настоящего времени в России не созданы единые стандарты диагностики и терапии заболеваний щитовидной железы в практике акушеров-гинекологов. В рутинной клинической практике имеет место либо недооценка значения тиреоидной функции в диагностике репродуктивных расстройств, либо необоснованная терапия женщин с нормальной функцией щитовидной железы. Не внедрена повсеместно индивидуальная йодная профилактика женщин, планирующих беременность; пациенток, страдающих бесплодием и невынашиванием беременности; беременных и кормящих женщин из-за низкой информированности акушеров-гинекологов.

Особенности функционирования щитовидной железы во время беременности

Гиперстимуляция щитовидной железы во время беременности происходит в результате:

Уровень ТТГ во время беременности

Уровень Т₄ (Т₃ ) во время беременности

Антитела к щитовидной железе и репродуктивная функция женщины

Антитела к щитовидной железе (АТ-ЩЖ) — маркеры аутоиммунных тиреопатий

Показано:

Возможная роль АТ-ЩЖ в патогенезе бесплодия и невынашивания беременности

Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению АИТ у взрослых

«Большими» диагностическими признаками, сочетание которых позволяет установить диагноз АИТ, являются:

При отсутствии хотя бы одного из «больших» диагностических признаков диагноз АИТ носит лишь вероятностный характер.

При выявлении гипотиреоза (субклинического или манифестного) диагностика АИТ позволяет установить природу снижения функции ЩЖ, но практически не отражается на тактике лечения — заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов.

Исследование динамики уровня циркулирующих антител к ЩЖ с целью оценки развития и прогрессирования АИТ не имеет диагностического и прогностического значения.

Скрининг на гипотиреоз и АТ-ТПО женщин с бесплодием любого генеза

ТТГ + АТ-ТПО.

Антитела — отрицательные, ТТГ <2,5 мМЕ/л — обычное наблюдение, лечение не показано.

Антитела — положительные, ТТГ <2,5 мМЕ/л — контроль ТТГ и T₄ св. в каждом триместре беременности и через 3–5 мес после родов, тщательное динамическое наблюдение за течением беременности.

Антитела — положительные, ТТГ >2,5 мЕд/л — левотироксин натрия (L-Тироксин^♠ ).

Скрининг нарушений функции ЩЖ во время беременности (Management of Thyroid Dysfunction during Pregnancy and Postpartum: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2007)

Таким образом:

Аутоиммунный тиреоидит и невынашивание беременности

По данным Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС, 2015), ежегодно до 20% беременностей прерываются самопроизвольно, из них большая часть — неразвивающиеся беременности в I триместре. Одной из причин являются аутоиммунные заболевания щитовидной железы, широко распространенные среди женщин репродуктивного возраста.

Частота АИТ среди женщин репродуктивного возраста составляет 10–15%. Повторные ранние потери беременности связаны не только с клиническими проявлениями АИТ, но и с субклиническими формами. В исследованиях Pradhan M. et al. показано, что у беременных с субклиническим АИТ или подтвержденным положительным титром АТ-ТПО повышен риск повторного прерывания беременности. Выявление повышенного титра АТ-ТПО является неблагоприятным маркером самопроизвольного выкидыша в программе ЭКО.

Пациентка Ю., 25 лет (в сопровождении сестры)

Обратилась с жалобами на нарушение менструального цикла по типу АМК (менометроррагии, межменструальные АМК), задержки менструаций — редко.

При беседе с пациенткой обращает на себя внимание нарушение концентрации внимания, в основном говорила сестра.

Планирует беременность, в течение года принимает дидрогестерон (Дюфастон^♠ ) с 16-го по 25-й день цикла.

В анамнезе: менструации с 12 лет, нерегулярные, по поводу АМК принимала КОК, после отмены которых был небольшой период регулярных менструаций (3–4 мес). Соматически здорова, масса тела нормальная, морфотип женский, оволосение по женскому типу.

Из данных обследования УЗИ — ановуляция, матка нормальных размеров, эндометрий 7,5 мм, МФЯ. Гормоны крови: ЛГ, ФСГ, эстрадиол, тестостерон, пролактин в норме.

Диагноз? Лечение. Что рекомендовать в плане дообследования?

Диагноз: аномальные маточные кровотечения.

Рекомендовано: гормональный гемостаз ДГЛ-содержащими КОК.

Анализ крови на ТТГ.

При повторном приеме гормональный гемостаз с положительным эффектом.

ТТГ — 50 мМЕ/л. При УЗИ — гипоплазия щитовидной железы.

После консультации эндокринолога — диагноз: врожденная гипоплазия щитовидной железы. Гипотиреоз. Назначена терапия левотироксином натрия (L-Тироксином^♠ ) до нормализации показателей ТТГ.

Что нетипично для гипотиреоза?

Нетипичны АМК, минимальная клиническая симптоматика, кроме «безразличия». Это можно объяснить адаптацией с рождения к снижению уровня тиреоидных гормонов.

Маточный фактор

Синдром Ашермана — внутриматочные синехии.

Диагностика. Клиническая картина и анамнез — оскудение менструаций или их отсутствие после внутриматочного вмешательства: аборты, выскабливания, резектоскопия субмукозных узлов миомы, роды, осложненные эндометритом с выскабливанием. УЗИ, ГСГ, ГСК.

Лечение — гистероскопия с введением внутриматочного баллонного стена или катетера Фоллея. Частота беременностей по данным March (2013) — до 61,6%.

Введение гиалуроновой кислоты после ГСК.

Введение конъюгированной бовгиалуронидазы — азоксимера (Лонгидаза^♠) снижало частоту рецидивов с 40 до 4,3% (Сулима А.Н. и соавт., 2018).

После рассечения спаек ЗГТ эстрогенами (Myers E., 2012).

Полагаем, что предпочтительнее рекомендовать комбинированные препараты для ЗГТ — дидрогестерон + эстрадиол (Фемостон мини^♠) 2/10 на 3 мес.

Классификация внутриматочных синехий Европейского общества гистероскопии.

Степень 1. Тонкие или пленчатые спайки, легко рассекаются при гистероскопии, не достигают области дна.

Степень 2. Сингулярные тонкие спайки соединяют стенки матки. Возможна визуализация устьев маточных углов. Не могут быть разорваны гистероскопом.

Степень 2А. Плотные спайки только в области внутреннего зева.

Степень 3. Множественные плотные спайки соединяют различные отделы полости матки, односторонняя облитерация устья маточной трубы.

Степень 3А. Выраженные сращения стенок матки в сочетании с аменореей или гипоменструальным синдромом.

Степень 3В. Комбинация стадий 3 и 3А.

Степень 4. Обширные плотные рубцы между стенками матки, скрывающие оба устья маточных труб.

Хронический эндометрит

Инфекционного генеза — 20%, иммунологического — 30%.

Частота хронического эндометрита (ХЭ) при неудачных попытках ЭКО — от 13 до 83,3%, при невынашивании беременности — от 27 до 42%.

Хронический эндометрит характеризуется постоянством нарастания процессов фиброзирования в строме, нарушением трофики слизистой оболочки, изменением состава иммунных клеток стромы, неизбежным нарушением рецептивности эндометрия и децидуализации стромы, что нарушает нормальный процесс имплантации эмбриона.

Важная роль принадлежит полноценной рецептивности эндометрия в период имплантационного окна с 20-го по 24-й день цикла.

Нормальная имплантация эмбриона невозможна без молекул адгезии на поверхности эмбриона и эпителиоцитов эндометрия (интегрины, трофинин, муцин и др.), цитокинов (ИЛ-1, -6, -10, -11, -15), простагландинов, фактора некроза опухоли, гепаринсвязывающего эпидермального фактора роста, фактора роста фибробластов, ИПФР, ХГЧ (выступает в качестве регулятора гестационных процессов роста и дифференцировки), матрикс-металлпротеилаза, экспрессии генов семейства HOXA.

Здоровые эпителиоциты в зоне имплантации секретируют эндометриальный α2-микроглобулин фертильности, обеспечивающий локальную иммуносупрессию и нормальную инвазию бластоцисты.

Децидуализация эндометрия происходит под влиянием эстрадиола и прогестерона, релаксина. В эндометрии в середине второй фазы цикла высокая плотность NK-клеток, высокая экспрессия CD56.

Подобные патологические изменения в эндометрии происходят при миоме, эндометриозе, полипах эндометрия, гидросальпинксе. При всех этих заболеваниях в эндометрии происходит регенераторно-пластическая недостаточность.

При аденомиозе:

Диагностика

Пайпель-биопсия и иммуноморфологическое (гистологическое) исследование эндометрия на 7–9-й день цикла.

Критерии морфологической диагностики

Иммуногистохимическое исследование с определением антигенов CD4, 8, 20, 138 позволит установить, в каком состоянии эндометрий — обострение или ремиссия эндометрита.

На фоне хронического эндометрита часто возникают гиперпластические процессы, что сопровождается повышенной экспрессией маркера пролиферации Ki-67 и других онкогенных цитокинов и факторов роста.

Для оценки рецептивности эндометрия определяют маркеры: интегрин α, β3, муцин-1, лейкоз-ингибирующий фактор, экспрессию гена НОХА10.

Офисная гистероскопия не является «золотым стандартом» диагностики: чувствительность — 40%, специфичность — 80%.

Лечение

Антибиотики — лишь в острой стадии или при обострении хронического эндометрита. По данным Кохрановского исследования, назначение антибиотиков не улучшило исходы беременностей. В остальных случаях — прогестерон на 2-ю фазу цикла.

Патогенетически оправданным является назначение корректоров микроциркуляции (антикоагулянты, антиагреганты, ангиопротекторы), но доказательной базы нет.

Имеются данные об успешном применении конъюгированной гиалуронидазы — бовгиалуронидаза азоксимера (Лонгидаза^♠), стимулирующей обратное развитие фиброза стромы (Царькова М.А., 2014).

Возможна иммуномодулирующая терапия, мелемонтерапия, УФО и лазерное облучение аутокрови, физиотерапия. Эти методы также не имеют доказательной базы.

При биопсии эндометрия раневая поверхность интенсифицирует процессы репарации, экспрессию цитокинов, участвующих в имплантации.

Выскабливание матки при выкидыше очень травматично и нарушает приказ МЗ РФ № 572 и не рекомендуется также Международным обществом акушеров-гинекологов (2006).

Из ИППП доказана роль гонококковой и хламидийной инфекции.

Эти возбудители являются внутриклеточными паразитами и персистируют в цилиндрическом эпителии. На реснитчатый эпителий маточных труб оказывают опосредованное действие через экспрессию ФНО-α, снижение апоптотической активности, что нарушает транспортировку яйцеклетки в сторону матки.

Гонококк вырабатывает белок, иммитирующий ХГЧ, который конкурентно связывается с рецепторами ХГЧ, что приводит к прерыванию беременности.

Хламидии вырабатывают белок теплового шока (hsp60), индуцирующий апоптоз клеток трофобласта. Поражение клеток реснитчатого эпителия труб происходит за счет перекрестного иммунитета: антитела к hsp60 начинают реагировать с человеческим HSP60, повреждая маточную трубу.

Кроме того, хламидийная инфекция увеличивает количество антиспермальных антител у женщин.

Хронический эндометрит у женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием

Хронический эндометрит (ХЭ) занимает лидирующее место среди причин репродуктивных неудач (Kitaya K. et al., 2016).

Частота ХЭ при бесплодии — 2,8–56,8%, повторные неудачи имплантации в программе ЭКО — 14–67,5%, при невынашивании беременности — 9,3– 67,6% (Kimura F., Takebayashi A. et al., 2019).

Важная роль отводится нарушениям гормональных, молекулярно-генетических, эпигенетических механизмов, участвующих в реализации рецептивности эндометрия (Lessey B.A., Kim J.J. et al., 2019).

Риск развития эндометриоза при обследовании 141 460 женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза (ВЗОМТ) — в 3 раза выше (Tai E., 2018).

По данным Takebayashi et al., 2014, эндометриоз ассоциирован с ХЭ в 53% случаев. По данным Талибовой Г.Х. (2017), при ХЭ эндометриоз выявляется в 84% наблюдений.

При ХЭ нарушена эндомиометральная перистальтика, что способствует более активному рефлюксу менструальной крови в брюшную полость, как одному из механизмов развития и рецидивирования наружного генитального эндометриоза (Pinto V. et al., 2015).

Микробиота эндометрия при бесплодии

Методом ПЦР у женщин без симптоматики в 95% наблюдений в эндометрии после гистерэктомии выявили бактерии (C. Mitchell et al., 2014). При этом эндометриальная и вагинальная микробиота не идентичны.

В многочисленных исследованиях показано, что при репродуктивных проблемах в эндометрии выявлена патологическая микробиологическая картина (Mlodzik N. et al., 2020).

У женщин с неудачными попытками ЭКО в эндометрии выявлены Enterobacteriaceae spp., Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Escherichia coli и грамотрицательные бактерии на фоне снижения лактобактерий, которые в норме должны составлять более 90% (Kyono K. et al., 2018).

Микробиота эндометрия при хроническом эндометрите

Методом метагенома удалось выявить большое число бактерий в эндометрии при ХЭ. Наиболее часто выявляются: Enterococcus feacalis, E. coli, Gardnerella vaginalis, Klebsiella pneumoniае, Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Micoplasma, Ureaplasma spp., Candida spp. (Cicinelli E. et al., 2009, 2014).

У 130 женщин проведено иммуногистохимическое исследование маркера ХЭ CD138 и плотности плазматических клеток (ППК) на 7 день после пика ЛГ. При ППК боле 5,15 клеток на 10 мм² диагностировали ХЭ у 12 (9%) из 130 женщин с бесплодием. Далее проводили секвенирование 16S рибосомальной рРНК и выявили 18 бактериальных токсинов (Y. Lyu et al., 2019). Самыми распространенными были Dialister, Bifidobacterium, Prevotella, Anaerococcus, Gardnerella.

В другом исследовании авторы выявили большое количество лактобацилл у женщин с полипами (38,6%) и ХЭ (33,2%) по сравнению со здоровыми (6,2%) (Wang R. et al., 2016).

Таким образом, более значимым является взаимодействие между микробиотой эндометрия и его иммунитетом.

Современные аспекты этиологии и патогенеза хронического эндометрита

В большинстве случаев микроб попадает непосредственно в полость матки и только 5% распространяется гематогенным и лимфогенным путем, например, как при гингивите (Петров Ю.А., 2016).

В нормальном эндометрии популяция В-лимфоцитов составляет только 1% всех лейкоцитов в базальном слое эндометрия. При ХЭ популяция β-лимфоцитов распространена как в базальном, так и в функциональном слое (Resta L., 2012). В секреторной фазе цикла увеличивается популяция Τ-лимфоцитов (Kitaya K., 2018).

Липополисахарид Ε-селектин (из E. coli) способствует экспрессии хемоаттрактанта СХСL13, активируя молекулы адгезии β-лимфоцитов и экспрессию СХСL1. Эти хемокины способствуют миграции лейкоцитов из крови в ткани (Kitaya K., 2016). В такой среде грамотрицательные бактерии вызывают аномальный иммунный ответ с миграцией β-лимфоцитов в строму. Плазмоциты стромы экспрессируют множество иммуноглобулинов (IgM, IgA1, IgG1, IgG2), которые отрицательно влияют на имплантацию эмбриона (Kitaya K., 2014).

При ХЭ выявлена повышенная экспрессия ИФРСП1 и сниженная — ИФР1, что способствует нарушению процесса децидуализации и является неблагоприятным фактором для имплантации (Di Pietro et al., 2013).

Снижение активности ССL4 уменьшает реконструирование NK-клеток и макрофагов, что препятствует инвазии трофобласта (Kitaya K., 2014).

Подавление ВСL2 и CASP8, связанное с повышением регуляции ВАХ, вызывает резистентность клеток эндометрия к апоптозу и нарушает процесс имплантации (Vatansever H. et al., 2005).

Все эти факторы тормозят экспрессию рецепторного аппарата эндометрия.

Инфекционный агент является пусковым механизмом, приводящим к аутоиммунному процессу, субстратом которого являются аутоагрессивные антитела. Антигены хозяина схожи с антигенами условно-патогенной флоры, что способствует аутоиммунной реакции, которая приводит к вторичному иммунодефициту и иммуносупрессии (Амриева Д.Х., 2019).

Микробиота эндометрия при эндометриозе

Исследования Khan K., 2010 показали, что в менструальной крови пациенток с эндометриозом в 4–6 раз выше концентрация E. coli, чем у здоровых женщин. В перитонеальной жидкости больных эндометриозом обнаружены липополисахариды, максимальная концентрация которых была в фазе десквамации.

Два механизма накопления эндотоксина в полости малого таза: транслокация E. coli или ее эндотоксина из кишечника через энтероциты и/или заражением менструальной крови кишечной палочкой каналикулярным, восходящим путем (Оразова Р.М., 2018). При эндометриозе выявили в эндометрии преобладание Enterococcus, Gardnerella, Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Actinomyces, Corynebacterium Fusobacterium, Prevotella, Propionibacterium (Khan K. et al., 2014).

Неизвестно, является ли ХЭ причиной или следствием эндометриоза. Полагаем, что ХЭ является следствием эндометриоза, поскольку очаги эктопического эндометрия характеризуются повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов, гиперпростагландинемией.

Сочетание ХЭ и эндометриоз-ассоциированного бесплодия сопровождается выраженным аутоиммунным характером воспаления (чаще — асептического, при длительном существовании бактериальный агент теряет свою патогенность) и фиброзированием, которое формируется за счет нарушения микрорегуляции, ангиогенеза (Амриева Д.Х., 2019).

Цервикальный фактор бесплодия

Частота — 5–15% в структуре женского бесплодия. Частота патологии цервикального канала — в среднем 36%. При первичном и вторичном бесплодии — 19 и 29% соответственно.

Причины: цервицит, гипоэстрогения, стеноз в результате травмы (послеродовые разрывы, электро- или лазер-эксцизия).

Лечение: при стенозе — внутриматочная инсеминация или ЭКО.

В тех случаях, когда из числа перенесенных эмбрионов имплантируются три и более, оставляют не более двух. Остальных удаляют, отсасывая специальным инструментом, — «редукция» эмбрионов.

Гормональная поддержка лютеиновой фазы [дидрогестерон (Дюфастон^♠ ), прогестерон (Утрожестан^♠ )] до установления диагноза беременности по подъему уровня β-ХГЧ на 16-й день после переноса эмбрионов — так называемая биохимическая беременность. Прием прогестагенов рекомендуется до 14–16 нед беременности, т.е. полноценного развития фетоплацентарного комплекса. Подтверждением состоявшейся имплантации и развивающейся беременности является определение эмбриона в полости матки при УЗИ на 21-й день после переноса эмбриона.

Первым препаратом, использованным для стимуляции овуляции, был кломифен (Кломифена цитрат^♠ ). Этот препарат по механизму действия относится к конкурентным антиэстрогенам. Первым этапом его действия является блокада рецепторов эстрадиола в гипоталамусе, второй этап (после отмены препарата) — подъем образования и выделения ФСГ и ЛГ. Однако с разработкой и получением препаратов гонадотропных гормонов кломифен применяют все реже. Для стимуляции суперовуляции применяют высокоочищенные мочевые препараты ФСГ, ЛГ и ХГ и рекомбинантные препараты, по активности значительно превосходящие мочевые. При так называемом длинном протоколе препараты аГнРГ начинают вводить с начала лютеиновой фазы предыдущего цикла. Очередная менструация наступает вовремя, и с 3-го дня цикла секреция эндогенных гонадотропинов подавляется (десенситизация гипофиза). Это позволяет синхронизировать рост и созревание фолликулов при введении гонадотропных препаратов с 3-го дня цикла.

Контроль роста фолликулов при УЗИ и определении эстрадиола в крови. Овуляторную дозу ХГ вводят при диаметре фолликула 18±2 мм, толщине М-эха не менее 8 мм и содержании эстрадиола не менее 150 нг/мл в расчете на один фолликул диаметром не менее 15 мм. Используют также варианты сверхдлинного, короткого и ультракороткого протокола. Принцип стимуляции остается неизменным: подавление эндогенных гонадотропинов и стимуляция суперовуляции экзогенными гонадотропинами при ультразвуковом и гормональном мониторинге.

Частота многоплодной беременности при ЭКО достигает 12%, что понятно, так как стимулируют суперовуляцию и подсаживают более 2–3 эмбрионов. Частота внематочной беременности достигает 4%. Частота прерывания беременности — до 23%. Причем прерывание нередко происходит на стадии биохимической беременности. Это объясняется отчасти не только дефектами проведения ЭКО, но и здоровьем женщины. Как правило, процедура проводится женщинам, длительно лечившимся по поводу бесплодия, перенесшим различные гинекологические заболевания и оперативные вмешательства на яичниках, матке и трубах, что не может не сказаться на результатах ЭКО.

В литературе (правда, в единичных сообщениях) обсуждался вопрос о влиянии гиперстимуляции яичников на состояние репродуктивной системы в дальнейшей жизни. Поскольку, как правило, ЭКО проводится не один раз, возникал вопрос: не способствует ли стимуляция суперовуляции возникновению рака яичников? По имеющимся в литературе данным, корреляции названных процессов не выявлено.

Основным осложнением ЭКО является развитие синдрома гиперстимуляции яичников.

Данная методика также относится к вспомогательным репродуктивным технологиям и проводится при субфертильной сперме партнера или при расстройствах эякуляторной функции, при анатомических факторах (гипоспадия и др.). Редко — показания со стороны женщины: патология цервикального канала, вагинизм. При этом используется обогащенная нативная сперма или криоконсервированная, например, при планировании беременности после проведения химиолучевой терапии. Донорская инсеминация проводится при заболеваниях мужа с нарушением сперматогенеза или при отсутствии партнера у женщины. Известно, что перенесенный в юношеском возрасте паротит часто приводит к азооспермии. Кроме того, показанием к донорской инсеминации являются наследственные заболевания, которые чаще сцеплены с мужским полом.

Частота наступления беременности после инсеминации, по данным зарубежной литературы, — 10–16,5%. По данным Российской ассоциации репродукции человека, составляет от 15,1 до 19,1% при инсеминации спермой партнера и 20,7–24,7% — при инсеминации спермой донора. Полагаем, что такие низкие результаты связаны с тем, что у женщины также есть причины перитонеального бесплодия. В связи с этим перед проведением инсеминации женщине после 2–3 неудачных попыток показана лапароскопия, что, по нашим данным, повышает частоту наступления беременности. Преимущества инсеминации по сравнению с ЭКО, в первую очередь, экономические и психологические, поскольку женщина считает, что это более естественный метод зачатия.

К противопоказаниям к инсеминации относятся трубный фактор бесплодия, поздний репродуктивный возраст при снижении овариальных резервов, острые ВЗОМТ, врожденные пороки развития органов малого таза, тяжелые соматические заболевания.

После трех неудачных попыток инсеминации рекомендуется интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов или ЭКО. Причинами неэффективности инсеминации наиболее часто является хронический эндометрит как следствие перитонеального фактора бесплодия.

В последние годы многие женщины планируют беременность после 35 лет, что связано с социально-экономическими факторами. Частота наступления беременности резко сокращается к 40 годам. Очевидно, что биологический, календарный и репродуктивный возраст не совпадают. Совершенствование ВРТ позволяет отсрочить планирование беременности, но при этом не учитывается, что ребенка надо вырастить хотя бы до возраста совершеннолетия. В связи с этим во многих странах возраст включения в программу ЭКО ограничен: в США — 39–55 лет, Великобритании — 60 лет, Швеции — 35 лет. В нашей стране и Израиле возрастных ограничений нет.

Нередко на приеме пациентки возмущаются, когда им говорят о снижении овариального резерва и невозможности беременности в 35 лет: как это может быть в XXI веке современных технологий, вот моя бабушка родила в 60 лет. На что я отвечаю: какого по счету, в ответ — да, вы правы: девятого.

Учитывая, что в России непопулярны гормональные методы контрацепции, которые, по многочисленным исследованиям, профилактируют все доброкачественные опухоли репродуктивных органов, контингент пациенток в программе ЭКО имеют различные гинекологические заболевания (миома, эндометриоз и т.д.). Очевидно, что у них частота наступления беременностей в программе ВРТ снижается примерно до 10–13% с донацией ооцитов.

По рекомендации ВОЗ, после 30 лет диагноз первичного бесплодия устанавливают после 6 мес регулярной половой жизни. Ясно, что после 35 лет ожидательная тактика не оправданна. При наличии овуляции и проходимых маточных трубах можно рекомендовать инсеминацию спермой мужа или донора в течение 3 циклов. При отсутствии эффекта рекомендовано ЭКО. Современные технологии позволяют создавать банки спермы, яйцеклеток и даже ткани яичника в случае перенесенных онкологических заболеваний с целью реализации генеративной функции после химиолучевой терапии.

Этот метод ВРТ применяется при мужском факторе бесплодия и заключается в инъекции сперматозоида непосредственно в цитоплазму ооцита. В настоящее время показания к интрацитоплазматической инъекции сперматозоида расширились и проводятся при относительных показаниях: возраст пациентки, средние показатели спермограммы, использование донорской спермы или яйцеклеток, малое число яйцеклеток, полученных при пункции, при анэякуляции, бесплодии неясного генеза. При азооспермии и анэякуляции сперматозоиды получают путем пункции яичек.

По рекомендациям Европейской ассоциации репродукции человека и эмбриологии, методика интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в программе ВРТ должна быть использована при тяжелой аномалии сперматозоидов или неудачной попытке в обычном протоколе ЭКО. Эта процедура не рекомендуется при низком овариальном резерве женщины или маточном факторе бесплодия.

Оценка оплодотворения проводится через 16–18 ч после инъекции. Нормально оплодотворенный ооцит состоит из двух полярных тел в перивителлиновом пространстве и содержит в себе 2 пронуклеуса.

Нормальное оплодотворение — 2 полярных тела и 2 пронуклеуса. Оценка оплодотворения проводится под инвертируемым микроскопом.

Неудачи при проведении интрацитоплазматической инъекции сперматозоида объясняют плохим качеством ооцита, сперматозоида (нарушение морфологии), отсутствием активации ооцита, техникой проведения процедуры.

СГЯ — комплекс патологических симптомов, развивающихся на фоне стимуляции суперовуляции. СГЯ — классический пример ятрогенного нарушения функции яичников, вызванного применением гормональных (гонадотропных) препаратов. Эта патология появилась с внедрением в практику лечения бесплодия с применением ВРТ, а именно ЭКО. Процедура стимуляции суперовуляции является первым этапом ЭКО. Цель ее — добиться развития одновременно нескольких преовуляторных фолликулов. И хотя индукцию суперовуляции называют контролируемым процессом, СГЯ наблюдают только при этой процедуре.

Клиническая картина

СГЯ характеризуется увеличением яичников с образованием фолликулярных кист и кист желтого тела с кровоизлияниями, скоплением жидкости в полостях тела (брюшной, плевральной, околосердечной), гиповолемией и тромбоэмболиями. Эта симптоматика имеет различную степень выраженности. Выделяют легкую, средней тяжести и тяжелую форму. По статистическим данным анализа крупных центров ЭКО, частота легкой формы составляет 19%, средней тяжести — 8%, тяжелой — 1–3%.

Предложена более детальная классификация тяжести СГЯ.

Патогенез

Патогенез до настоящего времени точно не установлен. Возможно, что в развитии скопления жидкости в полостях тела и нарушении внутрисосудистой коагуляции ведущая роль принадлежит вазоактивным пептидам фолликулярной жидкости, количество которых при стимуляции суперовуляции резко возрастает. Наряду с этим резко возрастает содержание эстрадиола и прогестерона, простагландинов, карциноэмбрионального антигена (СА-125) — опухолевого маркера новообразований яичников. Быстрая фильтрация жидкой части крови приводит к гиповолемии и гемоконцентрации. Гиповолемия, в свою очередь, приводит к снижению почечной перфузии, нарушению электролитного баланса, азотемии и гиперкалиемии. Повышение проницаемости сосудов и склонность к отеку тканей способствуют увеличению яичников.

Существуют разные точки зрения для объяснения повышения проницаемости сосудов. Очевидную роль здесь играет повышение секреции эстрадиола, которая более чем в 20 раз превышает его уровень в преовуляторный пик при нормальном менструальном цикле. В то же время в эксперименте вызвать СГЯ введением большой дозы эстрадиола не удается. Определенную роль играет повышение уровня ХГ. Так, отмечены положительная корреляция этого показателя и тяжести СГЯ, а также нарастание тяжести синдрома после введения ХГ — триггера индуцируемой овуляции. В последние годы показана важная роль сосудистого эндотелиального фактора роста: повышение в крови его уровня свидетельствует о риске СГЯ. В настоящее время имеется возможность определения его содержания как маркера СГЯ.

Лечение

При легкой форме показано амбулаторное наблюдение. При средней тяжести желательна госпитализация, при тяжелой форме госпитализация обязательна. При легкой форме, помимо наблюдения, рекомендуются определение содержания эстрадиола и УЗИ размеров яичников в динамике. При СГЯ средней тяжести, помимо наблюдения, показаны глюкокортикоиды, антигистаминные препараты, антипростагландиновые препараты, адсорбенты, высокомолекулярные декстраны. Состояние при подобной терапии, как правило, улучшается, симптоматика исчезает через 3–6 нед полностью, но в случае беременности длится дольше, поскольку СГЯ прогрессирует под влиянием ХГЧ.

При тяжелой форме тактика врача направлена на восстановление объема циркулирующей крови. Показано внутривенное введение растворов, способствующих удержанию жидкости в кровяном русле (плазма, протеин, альбумин). Стимуляция диуреза: введение низкомолекулярных декстранов, способствующих изменению реологических свойств крови (декстран — Реополиглюкин^♠ , повидон — Поливинилпирролидон^♠ ). Для восстановления водно-электролитного баланса показано введение калия хлорид + кальция хлорид + магния хлорид + натрия гидрокарбонат + натрия хлорид + повидон-8 тыс. (Гемодеза^♠ ) и др. Для снижения проницаемости сосудов применяют кортикостероидные, антигистаминные, антипростагландиновые препараты, антикоагулянты. Показанием к хирургическому лечению являются симптомы внутрибрюшного кровотечения, которые появляются при разрывах яичников. Объем оперативного вмешательства — максимально щадящий: ушивание разрыва, остановка кровотечения.

Прогноз

При формах легкой и средней тяжести синдрома — прогноз благоприятный. Симптомы заболевания исчезают через 1 мес после появления. Тяжелая форма угрожает жизни и здоровью женщины. Профилактикой являются индивидуализация доз гонадотропинов при стимуляции суперовуляции с учетом овариальных резервов и строгий контроль во время введения препаратов; обязательное проведение УЗ-мониторинга роста и созревания фолликулов и определение уровня эстрадиола.

Клиническая практика показала, что риск развития СГЯ можно предвидеть.

Факторами риска являются:

Меры профилактики СГЯ сформулированы Е.А. Калининой.

Самым надежным методом профилактики СГЯ явился новый метод экстракорпорального созревания, отличающийся от экстракорпорального оплодотворения — ЭКО (in vitro fertilization), который начали разрабатывать в 1991 г.

Отличием от классического метода является то, что из яичника отбирается незрелая яйцеклетка, ее дозревание перед оплодотворением происходит в специальной среде.

Основным показанием для проведения ЭКО является риск развития СГЯ у пациенток, прежде всего при ПКЯ, и наличие СГЯ в предыдущих программах ЭКО. Метод показан при проведении первых циклов у пациенток до 30 лет, у которых нет нарушений цикла. Метод не показан при низком овариальном резерве, высоком уровне ФСГ (более 15 мМЕ/л на 2–3-й день цикла).

Если проводится стимуляция при высоких овариальных резервах, она должна быть минимальная — начиная со 2-го дня цикла в течение 6 дней. Аспирация ооцитов проводится при размерах фолликула не менее 10 мм в диаметре на 9–12-й день цикла. Разрешающая доза ХГ (триггер овуляции) не назначается. Культивирование созревания ооцитов проходит в специальной среде. Перенос эмбрионов в матку проводят через 66–68 ч после оплодотворения. При этом методе необходима подготовка эндометрия, которую проводят препаратами эстрадиола со дня аспирации фолликулов. На 2-й день после переноса эмбриона назначают гестагены (микронизированный прогестерон). Через 16 дней проводится тест на беременность (определение β-ХГ), при положительном тесте продолжают назначать гестагены до 14–16 нед беременности.

К ВРТ можно отнести также методы, позволяющие преодолеть бесплодие женщинам, у которых отсутствуют яичники (оперативно удалены, не содержат фолликулярного аппарата — при дисгенезии гонад, при преждевременной недостаточности яичников), а также женщинам, у которых удалена матка, или имеется порок развития, препятствующий беременности, или имеются соматические заболевания, несовместимые с беременностью. В подобных случаях с обоюдного согласия и при соблюдении юридических и этических норм проводится донация ооцитов — использование ооцитов донора (родственниц или профессиональных доноров). При отсутствии матки прибегают к суррогатному материнству.

Методы ЭКО постоянно совершенствуются как в плане разработки препаратов для десенситизации гипофиза и стимуляции овуляции, так и для создания оптимальных сред для созревания яйцеклеток. Разработаны методы длительного хранения в замороженном состоянии сперматозоидов, эмбрионов и яйцеклеток. Созданы банки хранения названных зародышевых материалов, которые могут быть востребованы для повторных циклов ЭКО. Есть возможность использовать невостребованные эмбрионы и ооциты для осуществления идеи терапевтического клонирования — получения эмбриональных стволовых клеток для замещения больных тканей и органов.

Пациентка Т., 23 года, направлена для проведения лапароскопии по поводу бесплодия и СПКЯ.

В анамнезе олигоменорея с возраста менархе 14 лет, планировала беременность. Соматически здорова. После проведения ГСГ установлена непроходимость маточных труб и рекомендовано ЭКО. Программа ЭКО осложнилась тяжелой формой СГЯ, лечение проводили в реанимации в полном объеме.

В нашей клинике проведена лапароскопия. Интраоперационно левый яичник с разрывами, примерно треть яичника находилась отдельно, но кровоснабжение было нормальным. Маточные трубы не изменены и проходимы при хромопертубации.

В третьем цикле с поддержкой 2-й фазы прогестероном наступила беременность, которая закончилась срочными родами.

Были ошибки? Конечно, ожидать СГЯ в программе ЭКО закономерно. Известно, что у пациенток с СПКЯ высокий овариальный резерв, их репродуктивный возраст на 10 лет моложе, чем у овулирующих сверстниц.

Кроме того, нет данных анамнеза о наличии трубного фактора, а по ГСГ примерно до 50% — ложноотрицательные данные.

Пациентка П., 50 лет, направлена в клинику для удаления гидросальпинкса перед ЭКО с донацией эмбрионов.

В анамнезе левая маточная труба удалена по поводу трубной беременности.

Менструальная функция не нарушена. После первой попытки ЭКО с донорскими эмбрионами в оставшейся правой трубе сформировался гидросальпинкс больших размеров (выше было указано, что причина неизвестна).

При лапароскопии тело матки — нормальных размеров, правая труба размерами 7×5 см с жидкостью янтарного цвета была удалена.

При гистероскопии картина хронического эндометрита за счет опорожнения гидросальпинкса в матку, произведено выскабливание.

В последующем ЭКО с размороженными эмбрионами прошло успешно.