Регионарная терапия раковых заболеваний

Ким ГовертсК. Говертс Ziehenhuis Oost Limberg, отделение хирургической онкологии, Генк, Лимберг, Бельгия., Курт Ван дер СпитенК. Ван дер Спитен Больница в Ост-Лимбурге (Ziehenhuis Oost Limberg), отделение хирургической онкологии, Генк, Лимберг, Бельгия. Университет Хасселта, кафедра естественных наук, Исследовательский институт BIOMED, Хасселт, Бельгия., Лана БиеличЛ. Биелич Медицинский факультет Университета Содружества Вирджинии, Медицинский кампус Инова Фэйрфакс, отделение хирургии, Фолс-Черч, Вирджиния, США. и Хесус ЭскивельХ. Эскивель Мемориальный госпиталь города Фредерика, кафедра хирургии, отделение хирургической онкологии, Фредерик, Мэриленд, США.

Основные вопросы регионарной терапии

Поверхность брюшины — частая область нарушений при большинстве желудочно-кишечных и гинекологических злокачественных новообразований, что является сильным стимулом для изучения регионарных подходов при проведении химиотерапии. Относительная доступность брюшной полости — еще одна причина, по которой внутрибрюшинная химиотерапия (ВБХ) либо в качестве части циторедуктивной хирургии (ЦРХ) с гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией (HIPEC), либо в виде повторных инстилляций через катетер является наиболее часто изучаемой формой регионарной терапии.

Перитонеальный плазменный барьер

Химиотерапевтические препараты, вводимые внутрибрюшинно, попадают в большой круг кровообращения либо путем диффузии в сосудистую часть, либо путем абсорбции через перитонеальные лимфатические сосуды.

Обоснованием этого способа введения является представление, что перитонеальная мембрана действует как относительный транспортный барьер между брюшной полостью и большим кругом кровообращения. Вопреки интуитивному пониманию, резекция мезотелиальной выстилки, которую делают во время перитонэктомии в ЦРХ, по-видимому, не влияет на перемещение лекарственных средств между брюшной полостью и большим кругом кровообращения. Это было показано Flessner и соавт. в 2003 г., которые продемонстрировали, что в модели на грызунах ни удаление застойного слоя перитонеальной жидкости, ни резекция мезотелиальной выстилки не влияли на коэффициент массопередачи [1]. Подобным образом у людей степень перитонэктомии па­рие­тальной брюшины, по-видимому, не влияет на фармакокинетику ВБХ [2–5]. Это объясняется тем фактом, что основной барьер для выведения растворенных веществ из брюшной полости состоит из стенок субмезотелиальных кровеносных капилляров и внеклеточного микроокружения ECM (extracellular microenvironment), а не из мезотелиальной выстилки.

Компартментная модель внутрибрюшинной доставки лекарственных средств

Ткань, выстилающая брюшную полость, может поглощать почти все средства [6, 7]. Подбрюшинные ткани опосредуют перенос в брюшной полости жидкости и растворенных веществ через лимфатические или кровеносные сосуды в большой круг кровообращения. Даже если вся поверхность брюшины в течение 24 ч будет контактировать с вводимым внутрибрюшинно раствором, в любой отдельный момент времени в контакте обычно находится только часть (приблизительно 30%) поверхности. Объем раствора, спайки, размер пациента и положение пациента — все это влияет на зону контакта с брюшиной. В фармакологических исследованиях ВБХ эта сложная клиническая ситуация обычно упрощается, и брюшную полость рассматривают как единый отсек, эффективно отделенный барьерным слоем (брюшиной) от другого отсека, плазмы [8]. К трансперитонеальному транспорту можно применить закон диффузии Фика. Перенос препарата из брюшины в кровеносную систему происходит через перитонеальную мембрану, что определяется площадью проницаемости (PA). Последнюю рассчитывают путем измерения скорости исчезновения препарата из брюшной полости, разделенной на общую разницу концентраций в брюшной полости и плазме крови.

Скорость массопередачи = PA (CP — CB) (concentration plasma — concentration blood).

Это подчеркивает важность эффективной контактной площади, но ее значение в отношении фактической передачи через мембрану в этой модели не определяется.

Диффузионная модель Дедрика

Фармакокинетическое обоснование ВБХ основано на увеличении дозы, достигаемой за счет перитонеального плазменного барьера [9]. Дедрик (Dedrick) и соавт. на основании исследования перитонеального диализа пришли к выводу, что перитонеальная проницаемость ряда гидрофильных лекарственных средств может быть значительно меньше их плазматического клиренса [10]. После внутрибрюшинного (ВБ) введения перитонеальный клиренс обратно пропорционален квадратному корню из молекулярной массы препарата. Как только лекарственное средство попадает в системное кровообращение, оно быстро метаболизируется, что ограничивает его системную токсичность. В результате в брюшной полости концентрация лекарственного средства становится значительно более высокой по сравнению с плазмой крови. В упрощенном виде это означает, что когда строят график зависимости концентрации от времени для вводимого внутрибрюшинно лекарственного средства во ВБ-растворе, площадь под кривой (AUC) дает представление об эффективности лечения. С другой стороны, когда делают график зависимости внутривенной концентрации от времени после ВБ-введения препаратов химиотерапии, AUC дает представление о токсичности лечения. Разницу в концентрации лекарственного средства в брюшной полости и большом круге кровообращения, обусловленную барьером между брюшиной и плазмой крови, называют фармакокинетическим преимуществом. Это увеличение дозы выражается как отношение AUC ВБ-концентрации к концентрации в плазме крови (внутривенной). Практически это означает, что после ЦРХ эта разница концентраций позволяет подвергать остаточные опухолевые клетки воздействию высоких доз химиотерапевтических средств, тогда как пониженные системные концентрации ограничивают системную токсичность. Однако при рассмотрении этой упрощенной модели необходимо учитывать два важных фактора. Во-первых, воздействие на остаточные опухолевые клетки повышенных уровней лекарственного средства за счет увеличения концентрации лекарственного средства на их поверхности (что достигается изменением фармакокинетических переменных) не обязательно приводит к увеличению поглощения и, следовательно, к высокой концентрации внутри опухоли. Идеальный препарат для ВБ-введения должен не только оставаться в брюшной полости в течение длительного периода, но и иметь возможность проникать в высоких концентрациях в опухолевую ткань.

Во-вторых, недавние публикации указывают на то, что на соотношение AUC могут влиять, помимо системной абсорбции, другие факторы, такие как время последнего измерения AUC в плазме, время инстилляции и степень распределения препарата в организме (распределение препарата в периферическом компартменте) [11]. Последнее также было показано Lemoine и соавт., которые наблюдали дополнительный пик в плазме AUC с удлинением измерений после ВБ-инстилляции из-за повторной мобилизации препарата из периферического компартмента.

Карциноматоз брюшины: измененные барьеры

Злокачественное поражение брюшины часто вызывает по крайней мере частичное разрушение нормальной брюшины. Это приводит к недостаточности мезотелиального слоя над опухолью, изменениям в интерстиции, гиперпроницаемости капилляров и отсутствию лимфатических сосудов, что может оказать влияние на ВБХ.

Опухоли в брюшине

Недостаток мезотелиальных клеток в брюшине с опухолью приводит к исчезновению гладкой и скользящей поверхности брюшины, способствует образованию спаек и снижает функционирование иммунной системы. Кроме того, из-за этого макромолекулы могут проходить через барьер, что демонстрирует способность вирусных векторов, содержащих антисмысловую рибонуклеиновую кислоту (РНК), проникать через брюшину со злокачественной опухолью, но не через нормальную брюшину [12].

Лимфатические сосуды

При перитонеальном карциноматозе (ПК) поддиафрагмальные, а также висцеральные лимфатические сосуды могут быть заблокированы, что приводит к нарушению клиренса белка и асциту [13, 14]. Наддиафрагмальные лимфатические узлы могут быть переполнены опухолевыми клетками, что обеспечивает путь, по которым метастазы проникают в системное кровообращение. Однако, если этот путь все еще функционирует во время ВБ-терапии, он может обеспечить прямое поступление лекарственного средства в системное кровообращение (особенно в случае, если молекулярная масса лекарственного средства выше, чем у альбумина).

Микроокружение опухоли

Микроокружение опухоли состоит из двух компонентов: внеклеточных жидкостей (кровь, лимфа, интерстициальная жидкость) и твердых веществ (белки соединительной ткани и мукополисахариды). Жидкости подразделяются на жидкости во внутрисосудистом и интерстициальном пространствах, которые разделены сосудистой стенкой. Таким образом, опухоль можно рассматривать как трехкомпартментную модель, состоящую из злокачественных клеток, сосудов и интерстициального пространства, заполненного жидкостью.

Микроваскуляризация

Нормальная стенка капилляров состоит из эндотелия, выстланного гликокаликсом, который более выражен на уровне межэндотелиальных щелей и обеспечивает прохождение только небольших молекул (например, инсулина 5500 Да). В других участках есть ограниченное количество промежутков с менее плотным гликокаликсом, который позволяет проникновение белка [15]. Именно окружающий эндотелий гликокаликс обеспечивает основную долю барьерной функции при переносе растворенных веществ. Деградацию гликокаликса могут вызвать воспаление и некоторые лекарственные средства, повысив тем самым проницаемость капилляров [16]. Кроме того, неоангиогенез, который сопровождает злокачественное новообразование, приводит к образованию сосудов, которые не содержат или содержат минимальное количество гликокаликса и распределены неравномерно [17]. Хотя такие новообразованные капилляры с проницаемыми стенками могут обеспечить быстрый клиренс лекарственных средств из системы кровообращения в опухоль, эффективное проникновение лекарственных средств ограничено высоким интерстициальным давлением.

Интерстициальная ткань

Перемена интерстициального давления изменяет пространство с межклеточной жидкостью и, следовательно, доступную для транспорта растворенных веществ ткань [18]. Показано, что злокачественная интерстициальная ткань заметно расширена по сравнению с межклеточным жидкостным пространством нормальной ткани [17, 19]. Несмотря на это, представляется, что злокачественная интерстициальная ткань более устойчива к переносу молекул по сравнению с нормальной интерстициальной тканью. Кроме того, увеличение межклеточного пространства с жидкостью подразумевает расширение расстояния между сосудами и опухолевыми клетками, что способствует «метаболической смерти» и затрудняет доступ химиотерапевтического ВБ-препарата к злокачественным клеткам. Давление в злокачественном интерстиции может достигать 45 мм рт.ст., при этом повышенное давление наличествует в первом миллиметре опухолевой ткани под перитонеальной поверхностью, что ограничивает конвекцию ВБ-препаратов [15–20]. Верхний предел ВБ-давления, которое в состоянии переносить амбулаторный пациент, составляет 8–10 мм рт. ст. Пациенты, находящиеся под наркозом и на механической вентиляции, могут переносить более высокое ВБ-давление; тем не менее значения, превышающие 15 мм рт.ст., могут нарушать портальное кровообращение или дыхание [17, 20–22]. В заключение следует сказать, что на способность ВБ-препаратов достигать злокачественных клеток и проникать в них может влиять множество характеристик опухолевой интерстициальной ткани.

Фармакология

Фармакологию ВБХ можно подразделить на фармакокинетику и фармакодинамику.

Фармакокинетика оценивает, что происходит с лекарственным средством в организме, анализируя события между моментом введения ВБ-препарата и появлением лекарственного средства на уровне опухолевого узла. Фармакодинамические исследования направлены на повышение эффективности доставки химиотерапевтических средств на уровень опухолевого узла. Для иллюстрации фармакокинетических характеристик используются графики зависимости концентрации лекарственных средств от времени. Фармакодинамика описывает, как лекарственное средство воздействует на организм. Фармакодинамика изучает эффект, который химиотерапия действительно оказывает на опухоль, что иллюстрируется графиками зависимости эффекта лекарственных средств от концентрации. В табл. 1-1 приведена сводка наиболее важных фармакокинетических и фармакодинамических показателей, характеризующих фармакологию ВБХ.

Фармакокинетика

Доза на основе расчета площади поверхности тела и на основе концентрации

Поскольку в мире есть множество центров периоперационной терапии рака, разработаны различные терапевтические режимы химиотерапевтических средств, концентраций и доз. Текущие режимы дозирования ВБХ можно разделить на режимы, основанные на площади поверхности тела (ППТ), и режимы на основе концентрации.

Большинство групп используют дозу препарата, основанную на расчетной ППТ (мг/м² ) по аналогии с режимами системной химиотерапии. В этих режимах ППТ используют как меру эффективной площади перитонеального контакта. Однако Rubin и соавт. продемонстрировали, что корреляция между фактической площадью перитонеальной поверхности и расчетной ППТ является неточной [23]. Кроме того, у женщин поверхность брюшины на 10% больше по сравнению с размером их тела, что, вероятно, влияет на абсорбцию. ВБХ на основе ППТ даст в результате разбавление фиксированной дозы (на основе ППТ) в различных объемах перфузата, что включает разные концентрации. Из формулы Дедрика нам известно, что движущей силой диффузии является перитонеальная концентрация, а не перитонеальная доза. Важность этого открытия обсуждалась Elias и соавт. в клиническом исследовании, в котором вводили 2, 4 и 6 л химиотерапевтического раствора с постоянной дозой [24]. ВБХ с более разбавленной концентрацией замедляла клиренс химиотерапии и приводила к уменьшению системной токсичности [25]. Таким образом, благодаря диффузионной модели можно предположить, что менее концентрированная химиотерапия будет в меньшей степени проникать в раковые узлы и нормальные ткани. Для того чтобы повысить точность прогнозирования системной токсичности препарата, объем химиотерапевтического раствора также должен определяться на основе ППТ, что даст постоянство химиотерапевтической дозы и концентрации.

Некоторые группы используют дозиметрический режим, основанный на концентрации. Общий объем химиотерапевтических препаратов смешивается с большим объемом несущего раствора. Этот режим предлагает более предсказуемое воздействие на опухолевые узелки ВБХ за счет поддержания постоянной диффузионной силы и, следовательно, цитотоксичности. К сожалению, это также приводит к непредсказуемым химиотерапевтическим уровням в плазме крови и, следовательно, к непредсказуемой токсичности [11].

В настоящее время проводится рандомизированное исследование по оценке фармакологии и клинических осложнений в ходе обоих методов дозирования под названием «Периоперационная ВБХ на основе концентрации и ППТ после оптимального циторедуктивного хирургического вмешательства при лечении колоректального ПК: рандомизированное немаскированное клиническое исследование фазы II» (исследование COBOX, NCT03028155).

Объем

Таргетные поражения или остаточные микроскопические злокачественные клетки могут присутствовать на поверхности брюшины где угодно, и в идеале во время HIPEС химиотерапевтический раствор должен их достигать. Однако существуют сильные различия не только в составе тела пациентов, но и в методах введения HIPEC (открытый или закрытый методы), а также в определении объема перфузата (выбранный произвольно, на основе ППТ, стандартные 2, 4 или 6 л). Как описано в предыдущем абзаце, введение в целях увеличения площади контакта различных объемов вплоть до заполнения брюшной полости не рекомендуется из-за риска передозировки или недостаточной дозировки, что приводит к непредсказуемой системной токсичности.

Продолжительность

После ВБ-введения препарата гибель опухолевых клеток во время инстилляции будет увеличиваться до тех пор, пока в определенный момент не достигнет своего максимального эффекта, после чего продление экспозиции препарата не принесет дальнейшего цитотоксического преимущества. Gardner и соавт. создали математическую модель кривых «доза–реакция» и их зависимости от времени экспозиции препарата [26]. Поскольку при уничтожении опухолевых клеток плато достигается за определенное время, следует соблюдать осторожность при определении наиболее благоприятного времени экспозиции ВБХ с учетом сопутствующей системной токсичности. Исходя из вышесказанного, продолжительность HIPEC составляет от 30 до 120 мин в зависимости от применяемого препарата. Однако продолжительность ВБХ следует определять не произвольно, а на основе фармакологических данных.

Несущий раствор

Выбор несущего раствора для доставки ВБХ влияет на его эффективность и токсичность. Были исследованы гипотонические, изотонические и гипертонические растворы с использованием как низкомолекулярных, так и высокомолекулярных химиотерапевтических молекул. Идеальный несущий раствор должен обеспечивать следующее: усиленное воздействие на поверхность брюшины, длительный высокий ВБ-объем, медленный клиренс из брюшной полости и отсутствие неблагоприятных воздействий на перитонеальные мембраны [27]. Это особенно важно в условиях ранней послеоперационной ВБХ (EPIC), когда поддержание большого объема химиотерапевтического раствора в течение длительного периода времени улучшает распределение препарата и эффективность лечения [28]. Mohamed и соавт. показали, что изотонический раствор высокомолекулярной декстрозы продлевает поддержание внутри брюшины искусственного асцита [29]. Несколько исследований <em>in vitro</em> и на животных показали фармакокинетическое преимущество несущих растворов с гипотоническим действием в условиях HIPEC [30, 31]. Elias и соавт. изучали фармакокинетику нагретого оксалиплатина с несущими носителями с повышенной гипотоничностью у пациентов с КРР в стадии ПК [32]. Их данные показали отсутствие существенных различий в абсорбции и внутриопухолевом оксалиплатине, но очень высокую частоту необъяснимых послеоперационных кровотечений (50%) и необычайно тяжелую тромбоцитопению у пациентов, получавших растворы гипотонических носителей. Кроме того, оксалиплатин первоначально считался нестабильным в хлоридсодержащих средах, что привело к использованию в качестве несущего раствора 5% декстрозы. Это было основано на экстраполяции данных системной химиотерапии. Однако экспозиция брюшины в 5% декстрозе во время перфузии продолжительностью 30–90 мин связана с тяжелой гипергликемией и нарушением электролитного баланса, что ведет к значительной добавленной постоперационной заболеваемости и смертности. Последующие данные, относящиеся к HIPEC, не демонстрируют такой нестабильности [33]. Кроме того, такой распад оксалиплатина в изотоническом растворе натрия хлорида составляет <10% от общего количества за 30 мин, как при применении во время HIPEC. Помимо того, разложение оксалиплатина было связано с образованием его активной лекарственной формы [33, 34].

Давление

Повышение ВБ-давления вызывает увеличение внеклеточного пространства в интерстициальной ткани брюшины, что приводит к увеличению эффективной диффузии тканей [1, 8]. Это можно вывести из формулы Dedrick и соавт., в которой постулируется, что глубина проникновения лекарственного средства равна квадратному корню из отношения коэффициента диффузии ткани к константе скорости удаления лекарственного средства из ткани, а также из данных Flessner и соавт., которые описывают увеличение внеклеточного пространства при повышении ВБ-давления. Несколько животных моделей подтвердили эти данные об увеличении накопления внутри опухоли и цитотоксичности таких препаратов, как цисплатин, оксалиплатин и доксорубицин [8, 35–37]. Однако польза применения повышенного внутрибрюшного давления ограничена респираторной и гемодинамической непереносимостью. Сторонники метода закрытой доставки HIPEC используют повышенное давление при введении как одно из преимуществ перед открытым методом (не считая меньшей теплопотери и меньшей вероятности возникновения проблем с безопасностью). В настоящее время существует два клинических применения введения ВБ-химиопрепаратов при повышенном ВБ-давлении: лапароскопическая HIPEC (при 12–15 мм рт.ст.) и химиотерапия ВБ-аэрозолем под давлением (PIPAC).

Сосудистые препараты

Значительный интерес вызывает использование для регуляции перитонеального и опухолевого кровотока сосудистых препаратов [8, 38–43]. Сосудосуживающие средства могут способствовать замедлению клиренса ВБХ, поскольку известно, что кровоток через (суб)перитонеальную сеть играет важную роль в движении жидкостей и растворенных веществ сквозь перитонеальный барьер. Duvillard и соавт. наблюдали лучшую выживаемость на крысиной модели у животных, получавших (ВБ) эпинефрин (Адреналин^♠ ) и цисплатин, по сравнению с животными, получавшими только цисплатин [44]. Loucon-Chabrot и соавт. продемонстрировали безопасность ВБ-комбинации эпинефрина (Адреналина^♠ ) у 18 пациентов [43]. Кроме того, Facy и соавт. показали на крысиной модели, что эпинефрин (Адреналин^♠ ) более эффективен, чем гипертермия, в отношении повышения внутриопухолевой концентрации цисплатина [40]. Lidner и соавт. наблюдали фармакокинетическое преимущество добавления внутривенного введения вазопрессина к ВБ карбоплатину и этопозиду, но не к фторурацилу (5-Фторурацилу-Эбеве^♠ ) [42]. Принимая во внимание очень ограниченный клинический опыт, перед началом применения в стандартной терапии необходимы дальнейшие исследования стандартного использования этих средств вместе с ВБХ в качестве попытки повышения эффективности.

Сроки проведения внутрибрюшинной химиотерапии в связи с хирургическим вмешательством

Наиболее часто используемым методом периоперационной интраперитонеальной химиотерапии является HIPEC. Однако в клинической практике ВБХ может применяться на четырех разных временных точках, что может оказывать на ее эффект некоторое влияние.

Индукционная или неоадъювантная внутрибрюшинная химиотерапия

Для того чтобы попробовать снизить бремя ВБ-заболевания и проверить потенциальную реакцию на химиотерапевтическое средство, можно перед проведением радикальной хирургической циторедукции вводить ВБ-химиопрепарат. Теоретически это может облегчить операцию или увеличить вероятность полной циторедукции. Есть данные о радиологических и клинических ответах на неоадъювантную ВБХ и системную химиотерапию (NIPS) при раке желудка (РЖ) [45–47]. Возможные недостатки такого метода могут включать спайки, обширный фиброзный ответ на ВБХ и повышенную заболеваемость в ходе циторедукции и HIPEC из-за предыдущего прямого химиотерапевтического воздействия. Необходимы дальнейшие исследования эффективности NIPS при раке толстой кишки.

Интраоперационный метод

HIPEC — это наиболее распространенный адаптированный метод, при котором ВБ-химиопрепарат вводится в горячем виде сразу после хирургической циторедукции. Преимущество этого метода заключается в том, что опухолевая нагрузка и спайки сводятся к минимуму, что увеличивает вероятность равномерного распределения и воздействия ВБХ.

Один из подтипов HIPEC — проведение двунаправленной ВБХ. Впервые добавление внутривенной химиотерапии к ВБХ в целях повышения цитотоксической эффективности описали Elias и соавт. [33]. Внутривенную химиотерапию [фторурацил (5-Фторурацил-Эбеве^♠ )] проводят одновременно с HIPEC или непосредственно перед ней (за 15, 30 или 60 мин). Перитонеальная жидкость насыщается фторурацилом (5-Фторурацилом-Эбеве^♠ ) в течение приблизительно 20 мин, что известно как феномен фармакологического поглощения. Впоследствии этот препарат может покинуть перитонеальное пространство только путем обратной диффузии. Вследствие быстрого метаболизма, который идет только в печени и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, концентрации в брюшной полости и в плазме становятся различными, что делает фторурацил (5-Фторурацил-Эбеве^♠ ) идеальным препаратом для ВБ-введения с ограниченным системным действием [48, 49].

Ранняя послеоперационная внутрибрюшинная химиотерапия

После ЦРХ с HIPEC или без нее в брюшной полости остаются четыре дренажа и один катетер Тенкхоффа. В течение первых 3–5 дней после операции брюшная полость остается свободной от спаек, поэтому нормотермическую химиотерапевтическую инфузию можно производить непосредственно в брюшную полость в течение 23 ч. При лечении колоректального рака (CRC) и муцинозных новообразований аппендикса наиболее часто для этой цели используют фторурацил (5-Фторурацил-Эбеве^♠ ) из-за его фармакокинетических преимуществ. С учетом того что его активность зависит от клеточного цикла, этот препарат идеален для многократного воздействия. Кроме того, это молекула с небольшой молекулярной массой, которая быстро перемещается из брюшной полости в плазму, где она еще быстрее метаболизируется ферментом, который присутствует только в печени и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, что снижает системную токсичность. Фармакологический профиль и механизм действия паклитаксела благоприятны для EPIC, и этот препарат используют при раке яичников и мезотелиоме [50].

Фармакодинамика

До недавнего времени фармакологическую эффективность ВБХ оценивали по фармакокинетике ВБ и внутривенного введения [51, 52]. Однако Van der Speeten и соавт. в 2009 г. продемонстрировали повышенную внутриопухолевую концентрацию доксорубицина, которую можно было предсказать с помощью простой фармакокинетики ВБ/внутривенно [53]. Проникновение цитотоксических препаратов в целевые опухолевые узлы в брюшине — сложный, многоэтапный процесс, зависящий от множества факторов.

Плотность опухолевых узлов

В 2009 г. доктор Ван дер Спитен и соавт. отметили, что количество доксорубицина, измеренное при менее плотном диффузном перитонеальном аденомуцинозе (DPAM) подтипа муцинозных новообразований аппендикса, было статистически ниже, чем при более плотных узелках перитонеального муцинозного карциноматоза (PMCA), несмотря на одинаковое воздействие ВБ-препарата [53].

Размер опухолевых узлов

Результаты экспериментов с многоклеточными моделями показали, что прямое проникновение в ткань большинства цитотоксических средств очень ограничено в пространстве: от четырех до шести слоев клеток для доксорубицина, 0,5 мм для фторурацила (5-Фторурацила-Эбеве^♠ ) и максимально 2–5 мм для митомицина (Митомицина С^♠ ) [52]. Следовательно, эффективность ВБХ будет ограничена опухолевыми узлами очень небольшого размера. Поскольку известно, что человеческие раковые опухоли подчиняются так называемой кинетике роста Гомперца, наличие небольших опухолевых узлов дает дополнительное преимущество, связанное с популяционной кинетикой роста опухоли. Эта кинетика роста подразумевает, что вместо непрерывного экспоненциального роста достигается плато, когда питательные вещества и кислород перестают попадать в достаточном количестве, что приводит к замедлению роста при увеличении размера опухоли. Маленькие опухолевые узлы будут иметь самую большую фракцию роста, и, следовательно, фракционное уничтожение химиотерапией будет намного выше, чем на более поздних стадиях болезни [51].

Гипертермия

Было высказано предположение, что добавление гипертермии к ВБХ повышает ее эффективность за счет нескольких механизмов. Во-первых, есть данные о том, что тепло дает прямой противоопухолевый эффект из-за повышенной гибели клеток. Слабая гипертермия, по-видимому, избирательно цитотоксична для злокачественных клеток из-за нарушения репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), денатурации белков и ингибирования окислительного метаболизма в микроокружении злокачественных клеток, что приводит к повышению кислотности, активации лизосом и усилению апоптоза [54, 55]. Во-вторых, тепло, по-видимому, действует синергетически с выбранными лекарственными средствами [доксорубицин, митомицин (Митомицин С^♠ ), мелфалан, производные платины, доцетаксел, гемцитабин, иринотекан], усиливая их цитотоксический эффект за счет ингибирования путей внутриклеточной детоксикации, нарушения механизмов репарации ДНК и повреждения транспортеров аденозинмонофосфата, что приводит к накоплению лекарственных средств. [56]. Наконец, гипертермия может увеличить проникновение химиотерапевтических средств как в нормальные, так и в злокачественные ткани [57].

Роль нагревания различных химиотерапевтических ВБ-средств изучалась в многочисленных экспериментальных исследованиях. Piché и соавт. изучили влияние тепла на введенный внутрибрюшинно оксалиплатин у крыс линии Спрег-Доули. Помимо того что концентрация препарата в плазме повышается пропорционально вводимой внутрибрюшинно дозе, они показали, что тепло не только увеличивает концентрацию в ткани брюшины, но также снижает ее системное всасывание [58]. Что касается влияния гипертермии на вводимые внутрибрюшинно таксаны (паклитаксел и доцетаксел), Muller и соавт. провели исследование in vitro на клеточных линиях карциномы яичников человека, но не обнаружили какого-либо положительного эффекта от нагревания этих средств. Поскольку другие публикации о горячих таксанах показали противоречивые результаты, по этому вопросу необходимы дополнительные исследования [59]. Данных недостаточно и в отношении горячего внутрибрюшинного митомицина (Митомицина С^♠ ). Klaver и соавт. произвольно выполняли ЦРХ, ЦРХ/HIPEC, ЦРХ с нормотермической химиотерапией и ЦРХ с горячим изотоническим раствором натрия хлорида на крысах линии WAG/Rij. Они продемонстрировали эффективность введения ВБ-химиопрепарата (нормальная или гипертермическая), но не показали какого-либо положительного эффекта гипертермии [60]. Однако было показано, что гипертермия, превышающая 42 °C, оказывает прямое цитотоксическое действие как на нормальные, так и на опухолевые клетки [61, 62]. Соренсен (Sorensen) пришел к такому же выводу после исследования разницы между нормотермическим и гипертермическим ВБ-введением митомицина (Митомицина С^♠ ) на крысиной модели [63]. Прежде чем исключить эту часть процедуры, необходимо провести дополнительные исследования в этой области. Однако, поскольку гипертермия может быть логистической причиной, затрудняющей широкое использование ВБХ во многих частях мира, предполагаемое повышение цитотоксичности за счет добавления гипертермии к ВБХ, наблюдаемое в фундаментальной науке, требует срочного подтверждения в клинических исследованиях.

Лекарственная устойчивость

Для того чтобы химиотерапевтические средства эффективно убивали злокачественные клетки, они должны сначала достичь своей мишени. Неспособность лекарственного средства достичь мишени является основным механизмом лекарственной устойчивости, что влияет как на средства, вводимые внутривенно, так и на средства, вводимые внутрибрюшинно. Для мишеней на поверхности брюшины ВБ-введение позволяет интенсифицировать дозу, обеспечивая высокие концентрации терапевтического средства прямо на уровне опухоли, что облегчает достижение мишени.

Однако, как обсуждалось ранее, высокая концентрация лекарственного средства на поверхности брюшины и само соотношение AUC не могут напрямую приводить к увеличению проникновения на клеточный уровень опухоли, и поэтому необходим анализ, специфичный для самой опухолевой ткани. Это подчеркивают результаты следующего эксперимента: при сравнении кривых AUC различных химиотерапевтических средств, используемых при лечении ПК, в плазме, брюшине и опухолевых узлах наблюдались различия в концентрации доксорубицина, цисплатина или мелфалана, хотя кривые перитонеальной AUC при этом были одинаковыми (рис. 1-1). Кроме того, Van der Speeten и соавт. наблюдали повышенную внутриопухолевую концентрацию доксорубицина, которую можно было предсказать с помощью простой фармакокинетики ВБ/внутривенно [53] (рис. 1-2).

Еще одна причина использовать опухолевый узел в качестве фармакологической конечной точки — то, что Van der Speeten и соавт. в ходе своего анализа HPLC плазмы, мочи и перитонеальной жидкости обнаружили 145 пациентов с ПК, которые получали митомицин (Митомицин С^♠ ) [5]. Митомицин (Митомицин С^♠ ) не является пролекарством, но модифицируется до активного состояния после попадания в опухолевую клетку. У шести из этих 145 пациентов (4%) на хроматограмме ВЭЖХ не было показано наличия метаболитов митомицина (Митомицина С^♠ ), что позволяет предположить, что митомицин (Митомицин С^♠ ) у этих пациентов не метаболизируется. Клинические и хирургические обстоятельства у этих пациентов были такими же, что и у других 139 пациентов, и генетическая или метаболическая причина этого явления до сих пор неизвестна. Это может быть примером абсолютной лекарственной устойчивости.

Как выбрать правильный внутрибрюшинный препарат

Традиционно выбор препаратов для ВБ-введения основывался на полезных фармакокинетических и фармакодинамических параметрах, хорошем профиле переносимости и доказанной эффективности при системном введении, что описано в предыдущих разделах. Однако, по всей видимости, эти параметры имеют ограниченное значение для прогнозирования того, какая концентрация лекарственного средства будет достигнута на уровне опухолевых клеток. Кроме того, в будущем потребуется более конкретный и персонализированный анализ потенциальной химиочувствительности, направленный на повышение эффективности и ограничение токсичности.

Индивидуализированная и таргетная терапия

In vitro : Тестирование химиочувствительности

Тестирование химиочувствительности — это способ определить ex vivo влияние противоопухолевых препаратов на выживаемость раковых клеток (конечной точкой может быть цитотоксическое действие, цитостатическое действие или индукция апоптоза) [64]. Клиническая применимость анализа химиочувствительности для выбора персонализированного режима HIPEC в значительной степени неизвестна. В 2013 г. в Уппсальском университете продемонстрировали, что вариабельность чувствительности к лекарственным средствам ex vivo в подгруппе метастатического колоректального рака (мКРР) была большой — от практически полного отсутствия чувствительности до полной гибели клеток [65]. В 2014 г. исследователи из этого университета показали, что тесты на лекарственную чувствительность in vitro на образцах, полученных до операции, имеют клиническое значение при эпителиальном раке яичников. Кроме того, они изучали лекарственную чувствительность ex vivo на образцах, полученных во время ЦРХ и HIPEC у пациентов с псевдомиксомой брюшины (ПМБ), и показали, что ВБХ может оказывать влияние на выживаемость без прогрессирования (ВБП), но не на общую выживаемость (ОВ) [66].

Трехмерная культура

Ответ на лечение in vivo связан не только со свойствами, присущими отдельным злокачественным клеткам-мишеням, но также и с межклеточными взаимодействиями и внеклеточными компонентами. По этой причине сохраненные трехмерные структуры «опухоль–строма» из фрагментов биопсии могут стать более точной моделью для прогнозирования лечебного эффекта [67]. Тем не менее у этого подхода также существуют многочисленные ограничения: резекция опухоли, транспортировка и обработка клеток для последующего культивирования (путем либо механического, либо ферментативного разделения) нарушают ткань, экстрацеллюлярное микроокружение (ECM) опухолевых клеток, а также может начаться избирательный рост клеточных субпопуляций. Скорость роста in vitro обычно намного выше, чем in vivo , что приводит к потенциальной переоценке химиочувствительности.

In vivo : модели на животных с опухолями

Стандартно в качестве модели с опухолью используют мышей (бестимусных, с тяжелым комбинированным иммунодефицитом или с тройным дефицитом) [64]. Человеческие опухоли можно выращивать подкожно в виде ксенотрансплантатов, и их рост можно изучать путем измерения размеров в целях построения кривых роста и оценки изменений, вызванных терапией различными химиотерапевтическими средствами. К сожалению, наблюдаемая у пациентов корреляция с терапевтическими эффектами сильно варьировала, что ограничивало применимость этого подхода в клинической практике.

Молекулярные основы химиочувствительности и устойчивости

Текущий подход «одно лечение для всех» к схемам химиотерапии, системным или местно-регионарным, не принимает во внимание вариабельность, связанную с опухолью или пациентом, что, вероятно, оказывает большое влияние на экономическую целесообразность. Исследования, направленные на понимание молекулярных основ лекарственной эффективности/устойчивости на уровне генов, а также на уровне белков, сыграли решающую роль в разработке таргетных методов лечения. Важно отметить, что лекарственная устойчивость, имеющая молекулярную основу, может существовать в самом начале заболевания или приобретаться после воздействия химиотерапии путем развития соответствующих механизмов избегания. Кроме того, известно, что опухоли являются генетически динамичными, и по мере развития в них появляется все больше генетических изменений, что приводит к потенциальным различиям в химиочувствительности между первичной опухолью и метастазами, что, по крайней мере частично, объясняет феномен гетерогенного ответа на лечение [68]. В настоящее время при изучении прогнозирования терапевтического эффекта используются два молекулярных подхода [69].

Геномный подход

В ходе изучения экспрессии генов было выявлено, что клетки, внешне похожие по своим гистологическим характеристикам, обладают большой гетерогенностью [70, 71]. Целью фармакогеномики является точное прогнозирование реакции пациента на лекарственное средство, что позволяет сделать лечение индивидуальным и сосредоточить внимание на генах, влияющих на метаболизм лекарственного средства [72].

Геномика рака относится к анализу генома опухоли в целях выявления определенных генетических локусов, которые при определенных типах рака рекуррентно изменяются. Хотя показано, что многие мутации коррелируют с клиническим прогнозом, существует несколько примеров характерных признаков, которые также являются прогностическими факторами, предсказывающими исход лечения существующими методами терапии [73].

В случае некоторых лекарственных средств химиочувствительность может регулироваться механизмами, которые нелегко выявить на уровне транскрипции, такими как посттранскрипционная регуляция, посттрансляционная модификация, функция протеасом или взаимодействия между белками. В таких случаях точность прогноза может повысить протеомный метод [72].

Протеомный метод

В этом анализе для прогнозирования ответа на противораковые препараты используются белковые маркеры, которые с большей вероятностью отражают эпигенетические влияния, а также полиморфизм генов. Добавление этих исследований (к геномным) еще больше упростит задачу априорной дифференцировки чувствительных опухолей от устойчивых. Можно использовать простой ИГХ-анализ залитой парафином ткани, такой как определение статуса MSI при КРР, и его связи с ответом на иммунотерапию.

Литература

Ульрих М. Лауэр, Джулия БейлУ.М. Лауэр , Дж. Бейл Университетская клиника Тюбингена, отделение онкологии и пульмонологии, Тюбинген, Германия. Университетская клиника Тюбингена, партнерская площадка DKFZ, Немецкий онкологический консорциум (DKTK), Тюбинген, Германия. E-mail: ulrich.lauer@uni-tuebingen.de. и Кан ЮрттасК. Юрттас Университетская клиника Тюбингена, отделение общей, висцеральной и трансплантологической хирургии, Тюбинген, Германия.

Карциноматоз брюшины: история вопроса и существующие на данный момент варианты лечения

Карциноматоз брюшины (или ПК) — это редкий тип рака, который возникает в брюшине, тонком слое ткани, покрывающем органы брюшной полости и окружающем брюшную полость. Некоторые желудочно-кишечные и гинекологические злокачественные новообразования, а также первичные злокачественные новообразования брюшины могут распространяться и разрастаться в брюшной полости. Такое состояние часто связано с прогрессированием заболевания (ПЗ), тяжелыми абдоминальными симптомами и плохим прогнозом.

Несмотря на то что в целом терапия метастатического рака становится более совершенной, лечение пациентов с ПК остается серьезной проблемой [1]. В течение многих лет пациенты с ПК получали внутривенную химиотерапию и/или ЦРХ, потенциально лечебную процедуру, выполняемую для удаления всех видимых опухолей в брюшной полости. Напротив, системная химиотерапия показала лишь ограниченную эффективность и традиционно считалась паллиативной терапией [2].

За последние два десятилетия онкологические хирурги совершили прорыв в лечении ПК благодаря комбинации ЦРХ и HIPEC, которая теперь стала «золотым стандартом» для многих случаев ПК [3–6]. Было признано, что эта комбинация хирургической резекции метастазов в брюшине и последующей ВБХ значительно увеличивает продолжительность жизни пациентов и улучшает качество их жизни [7–9]. Помимо этого, ВБХ была недавно модифицирована благодаря разработке новой процедуры PIPAC, которая представляет собой многообещающее движение в сторону минимально инвазивной, безопасной и оптимизированной регионарной доставке лекарственных средств [10–13]. Эти методы были усовершенствованы благодаря многоцентровым и клиническим исследованиям, в результате которых пришли к важным выводам и решениям.

Что касается контроля симптомов, катумаксомаб, представляющий собой трифункциональное антитело, был одобрен для лечения злокачественного асцита у пациентов с ПК, вызванным карциномой желудочно-кишечного тракта [14–16]. Однако из-за высокого содержания мышиного компонента катумаксомаб является высокоиммуногенным, и поэтому его можно использовать только в одном цикле лечения, что сильно ограничивает его клиническое применение [14]. Как бы то ни было, катумаксомаб по коммерческим причинам был добровольно снят с рынка США в 2013 г. и с рынка ЕС в 2017 г.

В связи с этим существует острая потребность в новых вариантах лечения ПК, которые помогли бы повысить ранее ограниченный успех в паллиативном лечении этих проявлений ракового заболевания и, кроме того, открыть новые потенциальные перспективы лечения.

Альтернативное лечение перитонеального карциноматоза

Регионарная доставка лекарственных средств

За последние десятилетия были изучены различные терапевтические подходы, повышающие эффективность лечения карциноматоза брюшины. В частности, для достижения повышенных локальных концентраций и увеличения периода полувыведения лекарственных средств в брюшной полости в целях повышения их противораковой эффективности можно использовать ВБ-путь введения. Однако химиотерапевтические препараты, вводимые внутрибрюшинно, находятся в перитонеальном пространстве лишь короткое время и обычно не действуют на опухоль избирательно. Идеальный препарат для ВБ-введения должен оставаться активным в брюшной полости в течение длительного периода времени, чтобы избежать системной абсорбции и, следовательно, системной токсичности. Кроме того, такие препараты должны избирательно действовать на опухолевые клетки, растущие на слизистой оболочке брюшины, глубоко проникая в опухолевые узлы [17]. До сих пор в большинстве процедур HIPEC и PIPAC использовались внутривенные лекарственные формы, содержащие стандартные химиотерапевтические средства. Однако большинство методов, разработанных за последнее время, было основано на наномедицине, в частности на наночастицах.

Недавний прогресс в области нанотехнологий показал, что наночастицы (структуры размером <100 нм по меньшей мере в одном измерении) имеют большой потенциал в качестве носителей лекарственных средств. Вследствие своих малых размеров наноструктуры проявляют уникальные физико-химические и биологические свойства (например, увеличенную реактивную площадь, а также способность преодолевать клеточные и тканевые барьеры), что делает их подходящими средствами доставки для доступных в настоящее время биоактивных соединений [18]. Если углубляться в детали, наноструктуры, включая липосомы, полимеры, дендримеры, кремний или углеродные материалы и магнитные наночастицы, уже были протестированы в качестве носителей в системах доставки лекарственных средств [19]. Клеточно-специфичного таргетирования можно достигнуть путем создания носителей с различными формами прикрепления лекарственных средств.

Что касается лечения ПК, в настоящее время как в доклинических, так и в клинических исследованиях изучают множество конъюгатов наноносителей, например, с химиотерапевтическими, иммунотерапевтическими средствами, адресно взаимодействующими с опухолью пептидами и антителами.

Один из важных примеров — Abraxane^® , связанный с альбумином паклитаксел в виде наночастиц (наб-паклитаксел^℘ ), который уже получил одобрение для внутривенного лечения метастатического рака молочной железы и местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого и показан для первой линии терапии пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы [20–22]. Было продемонстрировано, что Abraxane^® вызывает токсичность значительно реже, чем стандартный паклитаксел в эквитоксической дозе, поэтому также проводят исследование этой лекарственной формы с наночастицами, стабилизированной альбумином, при лечении других типов рака, например ПК.

В настоящее время в клинических исследованиях оценивается применение ВБ-введения конъюгатов наноносителей без индукции гипертермических состояний. Например, в исследовании фазы I изучают побочные эффекты и оптимальную дозировку ВБ лекарственной формы с наночастицами паклитаксела, стабилизированными альбумином (Abraxane^® ), при лечении пациентов с распространенным раком брюшной полости (NCT00825201). Кроме того, в дальнейшем исследовании фазы I оценивали безопасность, переносимость, фармакокинетику и предварительную реакцию опухоли на препарат паклитаксела в виде наночастиц под названием Nanotax^® , который готовится с помощью особого непрерывного процесса в сверхкритической жидкости и который вводится внутрибрюшинно в течение нескольких циклов лечения пациентам с солидными опухолями, преимущественно ограниченными перитонеальной полостью (NCT00666991). Данные этого исследования подтверждают предположение, что по сравнению с внутривенным введением паклитаксела ВБ-введение Nanotax^® обеспечивает более высокие и пролонгированные уровни паклитаксела в перитонеальной области с минимальным системным воздействием и сниженной токсичностью [23].

Если смотреть в будущее, то можно сказать, что комбинация нанотерапии с гипертермической внутрибрюшинной (HIPEC) и/или химиотерапией внутрибрюшинным аэрозолем под давлением (PIPAC) потенциально еще больше улучшает лечение рака и представляет собой важный шаг в эволюции лечения ПК [24]. С этой точки зрения исследование PIPAC с наб-паклитакселом, в котором в настоящее время набирают пациентов (NCT03304210), предназначено для изучения максимально переносимой дозы наночастиц паклитаксела, связанных с альбумином (наб-паклитаксел, Abraxane^® ), вводимых с повторной PIPAC пациентам с ПК в рамках многоцентрового международного исследования фазы I.

Биологические методы лечения рака: иммунотерапия

В целом биологические методы лечения включают использование живых организмов, веществ, полученных из живых организмов, или лабораторных версий таких веществ для лечения всех видов заболеваний. Говоря более конкретно, биологические методы лечения рака используются при лечении многих типов опухолей для предотвращения или замедления роста опухоли, а также для предотвращения распространения злокачественных клеток. Следует отметить, что биологические методы лечения рака часто вызывают меньше токсических побочных эффектов, чем другие, например химиотерапевтические, режимы, потому что они часто по своей природе негенотоксичны и направлены лишь на стимуляцию иммунной системы организма, действуя таким образом против раковых клеток. В большинстве случаев такой метод переносится достаточно хорошо даже на поздних стадиях злокачественного процесса. Однако эти виды биологической терапии не нацелены напрямую на раковые клетки. Другие же биологические методы лечения, такие как антитела, напрямую нацелены на раковые клетки, и иммунная система активируется лишь вследствие их работы. Все эти биологические методы лечения рака с участием иммунной системы в совокупности называются иммунотерапией.

ВБ-иммунотерапия представляет собой новую стратегию лечения ПК. В настоящее время внимание привлекает широкий спектр противоопухолевых иммунотерапевтических стратегий, от токсинов Коули до ингибиторов иммунных контрольных точек (иИКТ), целью которых является борьба с регионарными заболеваниями брюшной полости. Сейчас проводят множество предварительных клинических исследований с иммуномодулирующими средствами, моноклональными антителами (мАт) и иИКТ, в которых получены многообещающие данные о возможности контроля перитонеального распространения и индукции длительного противоракового иммунитета (табл. 2-1).

В качестве примера иммуномодулирующих средств следует упомянуть IMP321. IMP321 — растворимая версия молекулы иммунной контрольной точки LAG3, которая является очень мощным активатором антигенпрезентирующих клеток [25]. До сих пор IMP321 вводился исключительно подкожно, и основным показанием к применению этого препарата был метастатический рак молочной железы. В фазе I исследования изучается возможное усиление иммуноактивирующего воздействия IMP321 за счет новых способов введения. Среди других способов применения исследователи изучают, представляет ли ВБ-терапия реальную альтернативу благодаря возможности доставки высокой концентрации лекарственного средства непосредственно к опухолям, расположенным в брюшной полости (NCT03252938).

Применение мАт в терапии рака основано на идее избирательного воздействия на опухолевые клетки, которые экспрессируют ассоциированные с опухолью антигены. Первым страдающим раком пациентом, который получал терапию мАт, стал пациент с неходжкинской лимфомой [26].

С тех пор был достигнут значительный прогресс. Различные мАт к раково-ассоциированным антигенам были исследованы в доклинических и клинических исследованиях, и мАт стали одним из самых больших классов новых лекарственных средств, одобренных для лечения рака. Кроме того, в настоящее время в нескольких клинических исследованиях интенсивно изучаются уже одобренные мАт бевацизумаб (Авастин^♠ ) и цетуксимаб (Эрбитукс^♠ ) с акцентом на лечение ПК в виде монотерапии или в сочетании с химиотерапией. Например, в исследовании фазы I изучается лекарственная комбинация оксалиплатина и паклитаксела, вводимая внутрибрюшинно, плюс паклитаксел и бевацизумаб внутривенно у пациентов с распространенным ПК (NCT00491855). В этом исследовании токсичности были определены максимально переносимые дозы оксалиплатина и паклитаксела, вводимых внутрибрюшинно, и стабилизацию заболевания (СЗ) через 2 мес можно было наблюдать у семи (58%) из 12 пациентов [27].

Терапия с использованием иИКТ в настоящее время представляет собой наиболее многообещающий метод лечения рака. На его разработку направлено множество доклинических и клинических исследований. Для того чтобы понять, за счет чего иИКТ работают эффективно, нужно сначала более внимательно изучить сложные онкоиммунологические механизмы. Опухолевые клетки в солидной опухоли встроены в строму опухоли вместе с микрососудами и иммунными клетками. Иммуноклеточный компонент частично состоит из смеси типов клеток, которые подавляют иммунную активность по отношению к опухоли, а частично — из цитотоксических Т-лимфоцитов, которые могут атаковать опухолевые клетки. Белки иммунных контрольных точек, такие как цитотоксический белок 4, связанный с Т-лимфоцитами (CTLA-4), и белок 1 запрограммированной гибели клеток (PD-1), составляют рецепторы, которые экспрессируются на поверхности цитотоксических Т-лимфоцитов и взаимодействуют со своими лигандами, например, с лигандом белка 1 запрограммированной гибели клеток PDL-1 на антигенпрезентирующей клетке, что помогает раковой клетке избежать клеточной гибели, опосредованной Т-клетками. Ингибиторы иммунных контрольных точек предотвращают связывание рецепторов и лигандов друг с другом, тем самым нарушая иммунную передачу сигналов; таким образом, иИКТ отпускают «тормоза» иммунной системы, и Т-лимфоциты теперь могут убивать раковые клетки [28–30]. Ипилимумаб (анти-CTLA-4), ниволумаб (анти-PD-1) и пембролизумаб (анти-PD-1) — модулирующие иИКТ, которые уже одобрены для внутривенной инъекции в качестве монотерапии или в сочетании с другими терапевтическими вмешательствами при многих различных иммуногенных опухолевых образованиях, таких как злокачественная меланома, метастатический немелкоклеточный рак легкого, почечноклеточная карцинома и многие другие опухолевые образования [31]. Для того чтобы изучить безопасность и эффективность этих иИКТ для ВБ-применения, в настоящее время начата фаза I исследования, в котором комбинация ипилимумаба и ниволумаба вводится внутрибрюшинно пациентам с рецидивирующим или высокой степени злокачественности гинекологическим раком с метастатическим ПК (NCT03508570).

Сфера иммунотерапии рака чрезвычайно разнообразна, и новые терапевтические методы шаг за шагом разрабатываются и проверяются в большом количестве клинических исследований. Тем не менее каждая тактика лечения имеет свои препятствия и ограничения, которые необходимо преодолеть. С одной стороны, с этим можно справиться с помощью стратегии продуманного комбинирования с уже одобренными методами лечения рака, но, с другой стороны, по-прежнему остается необходимость в разработке новых лекарственных средств, которые преодолевают либо обходят эти ограничения, возможно, благодаря неоднородному механизму действия.

Новые биологические методы лечения рака: онколитическая виротерапия

Перспективными кандидатами на роль новых биологических терапевтических средств являются онколитические вирусы. Идея использовать вирусы для лечения рака основана на наблюдениях, сделанных в начале XIX в., которые в отдельных случаях документально подтвердили регрессию опухолей одновременно со случайным возникновением у онкологических больных естественной вирусной инфекции [32]. Однако из-за зачастую тяжелой патогенности природных вирусов и связанной с ними токсичности первые терапевтические испытания у онкологических больных таких естественных вирусов, кроме которых в то время никаких подходящих вариантов у исследователей не было, пришлось быстро остановить. Недавние открытия в области генной инженерии и молекулярной вирусологии, благодаря которым теперь возможна целенаправленная модификация вирусов, позволяющая ослабить их вирулентность и обеспечить тем самым безопасность, а также повысить их противоопухолевую эффективность, сделали виротерапию возможной [32].

В ходе продолжающегося процесса трансформации опухолевые клетки неизбежно должны накапливать мутации, которые препятствуют их обнаружению и контролю со стороны иммунной системы и делают их «невидимыми» для иммунных клеток. Такое свойство опухолевых клеток отличает их от здоровых, немутировавших клеток организма, а также «непреднамеренно» создает наилучшие условия для неограниченной репликации онколитических вирусов, что приводит к истощению вирусных опухолевых клеток и, следовательно, к последующему массовому онколизу [33]. Например, мутации в сигнальном пути интерферона опухолевых клеток приводят к значительному ослаблению противоопухолевого иммунного ответа. Однако из-за этого недостатка интерферона в опухолевых клетках также исчезают механизмы противовирусной защиты [34]. Кроме того, сверхэкспрессия вирусных рецепторов на раковых клетках (например, рецептора CD46 к вирусам, находящимся в вакцине против кори) также может играть важную роль в природной избирательности действия онколитических вирусов на опухоль [33]. В настоящее время существует множество методов генетической модификации онколитических вирусов, которые дополнительно повышают их избирательность в отношении опухолевых клеток, а также их онколитическую эффективность [35]. Ярким примером этого является генетически модифицированный вирус простого герпеса (T-VEC), который кодирует и экспрессирует колониестимулирующий фактор гранулоцитарных макрофагов человека.

В 2015 г. T-VEC на основании успешного исследования фазы III получил одобрение в США и Европе как первый в мире вирусный препарат (Imlygic^® ) для вирусной иммунотерапии пациентов с неоперабельной, местной или распространенной метастатической меланомой [36].

Противоопухолевый эффект онколитических вирусов опосредуется как прямым, так и косвенным механизмом действия. После того как онколитический вирус заражает опухолевую клетку, он обычно полностью захватывает управление аппаратом транскрипции и трансляции опухолевой клетки с единственной целью — произвести как можно большее количество вирусных частиц, являющихся его потомками. Если вирусная нагрузка в клетке слишком велика, это вызывает нарушение метаболизма и последующий онколиз, что приводит к массовому высвобождению свежеобразованных инфекционных вирусных частиц. В то же время в результате разрушения опухолевых клеток также высвобождаются антигены, ассоциированные с опухолевыми клетками, вирусные антигены и различные воспалительные факторы. Этот процесс называют иммуногенной клеточной гибелью [37]. Пока высвободившиеся вирусные частицы в свою очередь инфицируют новые, до тех пор неинфицированные соседние опухолевые клетки, в воспалительной микросреде опухоли запускается опухолевый антиген-специфичный иммунный ответ, который затем опосредует таргетное разрушение оставшихся неинфицированных опухолевых клеток по всему организму [38]. Таким образом виротерапевтические лекарственные средства можно рассматривать как биологические адъюванты, которые могут усиливать до сих пор недостаточный противоопухолевый иммунный ответ (так называемое превращение холодных опухолей в горячие), что приводит к устойчивой системной терапии опухолей, опосредованной Т-клетками.

В настоящее время ведутся разработки клинически полезных вирусных терапевтических препаратов на основе более 10 различных типов онколитических вирусов. Среди наиболее изученных вирусов — аденовирусы, реовирусы, вирусы болезни Ньюкасла, вирусы простого герпеса (ВПГ), вирусы осповакцины и вакцины от кори (MV) [35, 39, 40].

Онколитическая виротерапия при карциноматозе брюшины

Онколитическая виротерапия — весьма многообещающая концепция лечения ПК. Вследствие своей изначально высокой избирательности по отношению к опухоли, прямой цитолитической активности и сильных иммуностимулирующих эффектов онколитические вирусы представляют собой оптимальную систему для атаки опухолевых узлов в брюшной полости, особенно после прямого ВБ-применения. В настоящее время несколько онколитических вирусов проходят клинические испытания на предмет их активности в отношении ПК (табл. 2-2).

Например, в фазе I исследований с участием пациенток с рецидивирующим раком яичников были протестированы два различных вакцинных штамма MV Эдмонстон. MV-РЭА [41] [MV, сконструированный для экспрессии ракового эмбрионального антигена (РЭА)] и MV-NIS [42] [MV, сконструированный для экспрессии гена натрий-йодидного симпортера (NIS)] вводили внутрибрюшинно каждые 4 нед, сделав до шести циклов. В обоих исследованиях терапия с помощью MV переносилась хорошо и была связана с хорошими показателями медианы ОВ у пациенток с тяжелым раком яичников, ранее подвергавшимся лечению. Кроме того, не наблюдалось дозолимитирующей токсичности. Помимо всего прочего, иммунный мониторинг после лечения MV-NIS показал повышение числа эффекторных Т-клеток, распознающих опухолевые антигены. Это дает возможность предположить, что за наблюдаемые противоопухолевые эффекты может отвечать иммунный механизм [42].

В другом комбинированном клиническом исследовании фазы I/II определяли безопасность и переносимость внутривенного и ВБ-введения реовируса дикого типа (РЕОЛИЗИН^® ) у пациентов с метастатическим эпителиальным раком яичников, первичным раком брюшины или раком маточной трубы (NCT00602277). В этом исследовании пациенты получают реовирус внутривенно в течение 60 мин в 1–5-й дни первого курса, после чего следует введение с помощью ВБ-доступа. Начиная со второго курса пациенты получают реовирус внутривенно в течение 60 мин в 1–5-й дни и реовирус внутрибрюшинно в течение 10 мин в 1-й и 2-й дни. Терапия по обоим путям введения повторяется каждые 28 дней при отсутствии ПЗ или неприемлемой токсичности. На данный момент исследователи пришли к выводу, что есть доказательства избирательного проникновения реовируса в опухоли брюшины и что до сих пор не наблюдалось дозолимитирующей токсичности (дистанционная лучевая терапия) [43].

Онколитический вирус осповакцины представляет собой еще один многообещающий штамм вируса для лечения ПК. В недавнем клиническом исследовании фазы I GL-ONC1 препарат онколитического вируса осповакцины GLV-1 h68 [44] класса GMP впервые протестировали у девяти пациентов с ПК в поздней стадии или с распространенной мезотелиомой брюшины. Виротерапию проводили путем прямой ВБ-инфузии GL-ONC1 через постоянный катетер каждые 4 нед в течение четырех циклов и менее с тремя различными дозами (10⁷ , 10⁸ и 10⁹ инфекционных вирусных частиц). Постоянный катетер использовали также для повторных анализов «жидких биопсий» путем получения перитонеальных жидкостей в установленном порядке. Результаты этого исследования были недавно опубликованы [45]. Вкратце: ВБ-введение виротерапевтического GL-ONC1 хорошо переносилось всеми пациентами, и нежелательные явления были ограничены степенями I–III, включая преходящие гриппоподобные симптомы и усиление боли в животе в результате вызванного лечением вирусного перитонита. Дистанционная лучевая терапия не была зарегистрирована, и максимальная переносимая доза достигнута не была. Кроме того, не наблюдалось никаких признаков выделения вируса. Важно отметить, что у восьми из девяти исследованных пациентов в первом терапевтическом цикле были продемонстрированы эффективное развитие ВБ-инфекции, репликация GL-ONC1, а также последующий онколиз. У всех пациентов была отмечена нейтрализующая противовирусная активность в отношении GL-ONC1 [45]. На основании этих результатов в госпитале Института рака во Флориде и в Ассоциации гинекологических онкологов (Ньюпорт-Бич, Калифорния) начали исследование фазы Ib/II, в котором GL-ONC1 теперь вводят внутрибрюшинно в нескольких дозах, особенно пациенткам с ПК, берущим начало из рака яичников (NCT02759588).

Дальнейшие перспективы онколитических вирусов: комбинированная терапия

Как и в случае с другими видами лечения рака, в клинических исследованиях онколитических вирусов также были выявлены различные препятствия и ограничения, которые необходимо преодолеть, чтобы добиться успешной и устойчивой иммуновиротерапии и, следовательно, в будущем получить клинически одобренные разнообразные вирусные терапевтические средства для широкого спектра показаний при опухолях. Примером одного такого препятствия является преждевременная элиминация вирусных терапевтических средств уже существующими антителами (например, после вакцинации в раннем детстве) или вирусоспецифичными антителами (образовавшимися сразу после первого виротерапевтического применения) и направленными против вирусов Т-клетками [46]. Кроме того, появляется все больше доказательств, что онколитические вирусы также могут быть в значительной степени инактивированы компонентами системы комплемента или в ходе неспецифической гемагглютинации [47].

На сегодняшний день предпринимается множество попыток найти или создать «идеальный» онколитический вирус, который преодолеет все эти известные на данный момент препятствия. Однако следует предположить, что монотерапия онколитическими вирусами, скорее всего, недостаточна для адекватного преодоления сложных стратегий защиты различных типов опухолей, а также иммуносупрессивных компонентов иммунных систем соответствующих пациентов с опухолями.

Таким образом, более современный подход состоит в том, чтобы комбинировать виротерапию с хорошо зарекомендовавшими себя стандартными способами лечения, такими как химиотерапия, лучевая терапия и недавно появившиеся иммунотерапевтические методы на основе антител. Очевидные преимущества таких комбинаций — это хорошо задокументированная к настоящему времени переносимость и стандартные пути введения таких партнерских комбинаций. Кроме того, можно в значительной степени исключить перекрестную резистентность с совершенно разными биологическими принципами виротерапии [48]. В настоящее время наиболее перспективной комбинированной терапией при лечении рака является комбинированное использование виротерапии с иИКТ. Первые клинические данные демонстрируют, что онколитические вирусы могут нарушать первичную резистентность опухолевых клеток к терапии антителами иИКТ, тем самым способствуя значительному повышению их противоопухолевой эффективности даже при неэффективности первичной терапии иИКТ. Это можно предположить по сдвигу количественного и качественного профиля инфильтрирующих опухоль лимфоцитов, а также по индукции устойчивого противоопухолевого Т-клеточного ответа [49]. В качестве весьма многообещающего примера можно привести недавно опубликованное исследование фазы Ib, в котором вирусный препарат T-VEC (Imlygic^® ) вводили внутрь опухоли в сочетании с внутривенным введением анти-PD-1 иИКТ-антитела пембролизумаба пациентам с метастатической меланомой. Частота общего ответа (ЧОО) на комбинацию «терапия Viro–иИКТ» составила 62%, и полный ответ (ПО) наблюдался у одной трети пациентов, получавших в качестве лечения рака такую комбинацию. Эта частота ответа значительно выше, чем можно было бы ожидать от любой монотерапии с иИКТ при лечении по данному показанию (~35–40%) [50].

Что касается лечения ПК, срочно необходимо провести дальнейшие клинические исследования, посвященные изучению стратегии комбинированной терапии «Viro–иИКТ». Кроме того, необходимо исследовать, окажет ли сочетание комбинированной терапии «Viro–иИКТ» с предшествующей циторедуктивной операцией дополнительное положительное влияние на терапевтическую эффективность у пациентов, страдающих ПК.

Подведение итогов и выводы

Карциноматоз брюшины часто встречается на поздних стадиях или при рецидивах при многих типах опухолей. Поскольку существующие методы лечения в большинстве своем не эффективны, необходимы новые терапевтические подходы. Один из основных уроков, извлеченных из текущих исследований с использованием новых биологических подходов, таких как онколитическая виротерапия, применяемая непосредственно в брюшной полости, заключается в том, что вмешательство следует проводить достаточно рано, предпочтительно уже в условиях терапии первой или второй линии и при довольно низком уровне опухолевой нагрузки, чтобы оставалось достаточное количество времени для того, чтобы эти средства смогли в полной мере раскрыть свой противоопухолевый потенциал. Кроме того, для пациентов с ПК адъювантные виротерапевтические вмешательства представляются также возможными после агрессивного уменьшения опухолевой массы, достигаемого ЦРХ в сочетании с химиотерапией HIPEC, благодаря чему будет соблюдено требование низкой либо очень низкой массы опухоли во время виротерапевтического вмешательства.

Литература

Сеза А. ГулецС.A. Гулец Флоридский международный университет им. Герберта Вертхайма. Медицинский колледж, больница Авентура и медицинский центр, отделение хирургии, Авентура, Флорида, США. Центр исследования рака в Майами, Майами, Флорида, США. E-mail: sgulec@fiu.edu.

Принципы радиотерапии микросферами иттрия-90

Y-90 RMT(радиотерапия микросферами иттрия-90) относится к внутрипеченочному артериальному введению радиомикросфер Y-90. Иттрий-90 представляет собой радиоизотоп, излучающий высокоэнергетические β-частицы. Он заключен в биосовместимые микросферы размером 30–40 микрон. С научной точки зрения радиотерапия микросферами Y-90 основана на том, что при артериальном введении в печень микросферы распределяются так, что их концентрация в опухолевом компартменте будет намного выше, чем в нормальной паренхиме печени. Эта избирательность обусловлена тем фактом, что кровоснабжение опухоли идет преимущественно из печеночной артерии, поскольку в ходе ангиогенеза новая сосудистая сеть образуется из ветвей печеночной артерии. Вводимые внутрь печени через артерию микросферы Y-90 захватываются микроциркуляторным руслом и испускают β-излучение (максимум энергии — 2,27 МэВ, среднее значение — 0,9367 МэВ) со средним диапазоном проникновения в ткани 2,5 мм и максимальным диапазоном проникновения 11 мм. Физический период полураспада Y-90 в организме составляет 64,2 ч (2,67 дня). При терапевтическом применении 94% излучения доставляется в течение 11 дней. Высокое соотношение концентраций радиомикросфер Y-90 в опухоли и печени приводит к получению эффективной противоопухолевой поглощенной дозы излучения при ограниченном лучевом поражении нормальной ткани печени. В неопухолевой паренхиме печени распределение микросфер ограничено зоной портального кровообращения. Вследствие этого уникального паттерна локализации микросфер значительная часть поглощенной дозы доставляется в зону портального кровообращения, даже с учетом того, что максимальный диапазон β-частиц в печени составляет примерно 11 мм (в 5–10 раз больше ширины доли печени). Такой паттерн поглощения дозы объясняет разницу между RILD, связанным с внешним лучом, и RMILD, связанным с RMT, в пользу последнего. Функциональный анализ радиационной дозы и сферическое моделирование методом Монте-Карло продемонстрировали в геометрической модели доли печени по методу Монте-Карло на решетке быстрое падение поглощенной дозы на небольшом расстоянии от микросферы (рис. 3-1) [1].

Первый отчет о лечении микросферами Y-90 пациентов с метастазами КРР в печени (CRCLM) был опубликован в 1964 г. Ариэлем, хирургом из Нью-Йорка, который одним из первых применил радиоизотопные методы в клинической диагностике и терапии [1]. Керамические или полимерные микросферы Y-90 вводили в аорту на уровне чревного ствола с помощью трансфеморального доступа с использованием катетера или в печеночную артерию путем ретроградной катетеризации желудочно-сальниковой артерии с помощью прямого хирургического доступа. Селективная внутренняя лучевая терапия, проводимая с сопутствующей химиотерапией, привела к лучшим объективным и субъективным ответам, чем любая терапия по отдельности. Группа Ариэля позже опубликовала два последующих исследования, в которых сообщалось о комбинированном применении селективной внутренней лучевой терапии (SIRT) с фторурацилом (5-Фторурацилом-Эбеве^♠ ) у симптомных и бессимптомных пациентов с CRCLM. Средняя введенная активность в этих исследованиях составляла 3,7 ГБк, что хорошо переносилось печенью. SIRT c химиотерапией утроила продолжительность жизни пациентов с бессимптомными метастазами до 28 мес по сравнению с историческим контролем [2].

Второй этап развития технологии микросфер Y-90 включает систематические экспериментальные исследования с дизайном, разработанным Gray и соавт., изучение кинетики распределения внутри печени и внутри опухоли микросфер разных размеров и в разной концентрации. Исследования на животных показали, что в опухолевой ткани концентрация вводимых через артерии микросфер диаметром 15–35 мкм была в 3 раза выше, чем в нормальной ткани печени. Напротив, у микросфер диаметром 50 мкм или более концентрации в опухолевой ткани были ниже, чем в нормальной ткани печени. С другой стороны, распределение с увеличением диаметра становится более однородным. На основании этих наблюдений оптимальный размер терапевтических микросфер был определен как приблизительно 30–35 мкм. Микросферы такого размера распределяются в сосудистом русле более однородно, но обеспечивают более высокую концентрацию в опухолевой ткани. Дальнейшие эксперименты на животных показали, что для достижения максимальной однородности распределения требовалось 4000 микросфер на 1 г ткани печени. Gray и соавт. также изучали дозу облучения, направленную на опухоль и паренхиму печени пациентов, которые получали терапию микросферами Y-90, используя интраоперационный твердотельный датчик радиации. Радиобиологические последствия оценивали с помощью функциональных тестов печени и гистологических изменений в образцах биопсии печени [3–5].

В настоящее время на рынке США есть два продукта на основе радиомикросфер Y-90: стеклянные микросферы (Thera-Sphere; MDS Nordion, Оттава, Онтарио, Канада) и микросферы из смолы (SIR-Spheres; Sirtex Medical, Сидней, Австралия). И те и другие микросферы имеют относительно постоянный размер, находящийся в диапазоне от 20 до 40 мк, и ни одна из них не метаболизируется и не выводится — они остаются в печени навсегда. Основные их различия заключаются в плотности (г/см³ ) и удельной активности (активность/сфера). Стеклянные микросферы в 3 раза тяжелее на единицу объема и несут в 50 раз большую активность на единицу веса, чем микросферы из смолы. В США микросферы из смолы одобрены Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) по показаниям CRCLM с 2002 г. Микросферы из стекла в настоящее время используются в соответствии с протоколом об исключении для медицинских изделий по гуманитарным соображениям.

Оценка перед терапией

Оценка функции/резерва печени

Резерв печени может быть (и часто так и происходит) затронут из-за замены опухолевой ткани на неопластическую и из-за предшествующего гепатотоксичного лечения. Аланинаминотрансфераза/аспартатаминотрансфераза и щелочная фосфатаза/гамма-глутаминтрансфераза(GGT) являются маркерами острого и подострого повреждения клеток печени и желчных каналов соответственно. Оценить реальный функциональный объем в анатомически неповрежденной(-ых) области (-ях) печени сложнее. Билирубин — составной маркер резерва печени. Его широко используют во многих классификационных системах как прогностический показатель. При отсутствии корректируемой обструктивной этиологии уровень билирубина >2 мг/дл исключает RMT [6].

Многофазное сканирование печени: компьютерная ангиография и позитронно-эмиссионная томография с фтордезоксиглюкозой (FDG)/компьютерная томография

В настоящее время оптимальным протоколом визуализации при работе с радиомикросферами Y-90 являются комбинированная компьютерная томография (КТ) и КТ с контрастированием. Полный протокол включает FDG-позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ)/КТ, где FDG служит «метаболическим контрастом», и трехфазную (артериальная, портальная, равновесная фазы) КТ с контрастированием. Традиционная оценка метастазов при КРР, включая отбор пациентов для хирургического лечения или системной химиотерапии, в значительной степени основана на критериях перекрестной визуализации. Эти критерии включают определение количества и размера поражений и характеристики их анатомического распределения. ПЭТ-визуализация с использованием ¹⁸ F-FDG стала незаменимым методом определения стадии КРР. ¹⁸ F-FDG облегчает детекцию метастатических поражений, что приводит к более полной оценке степени заболевания. Роль ¹⁸ F-FDG в оценке пациентов с КРР не сводится только к определению распространенности заболевания. В рутинной клинической практике количественную оценку поглощения ¹⁸ F-FDG проводят с помощью определения SUV. Более информативными параметрами, которые можно включить в функциональную оценку опухолей, являются FTV и TLG. FTV относится к размеру опухоли(-ей), у которой(-ых) поглощение ¹⁸ F-FDG выше, чем поглощение в окружающей нормальной ткани. TLG определяют как произведение функционального объема и среднего или максимального SUV опухоли. Уровни FTV и TLG до начала терапии позволяют прогнозировать выживаемость. Изменения FTV и TLG являются ранними предикторами изменений анатомического объема опухоли. Метаболический ответ опухолей очевиден уже через 4 нед после начала терапии. Ранний (четырехнедельный) метаболический ответ, документально подтвержденный оценкой ПЭТ/КТ, является функцией уменьшения объема жизнеспособных опухолевых клеток, а не временного подавления метаболизма, а разница в TLG является прогностическим фактором выживаемости [7].

Ангиография

Ангиография имеет первостепенное значение при планировании и проведении RМТ. Все пациенты проходят стандартную мезентеральную ангиографию, которая включает абдоминальную аортограмму, ангиограмму верхней брыжеечной артерии и ангиограмму брюшной полости с последующей общей ангиограммой печени. Этот первоначальный этап позволяет оценить анатомические вариации первого и второго порядка. Второй этап ангиографии включает избирательную катетеризацию левой и правой ветвей печеночной артерии. Затем оценивают кровообращение в сегментарных сосудах и анатомию сосудов третьего порядка, идентифицируя некрупные ветви желудочно-кишечного тракта, такие как печеночная артерия серповидной связки, диафрагмальная, правая или добавочная желудочная артерии и наддуоденальная, ретродуоденальная, ретропортальная и желчепузырная артерии. Перед терапией настоятельно рекомендуется провести интенсивную профилактическую эмболизацию сосудов, чтобы все без исключения печеночно-кишечные артериальные соединения были полностью исключены. Вливание радиомикросфер Y-90 в неидентифицированные коллатеральные сосуды вызывает клиническую токсичность, если не соблюдать надлежащие ангиографические протоколы. Токсичность может включать язвы желудочно-кишечного тракта, панкреатит, холецистит, эзофагит и раздражение кожи.

TC-99 M MAA Сцинтиграфия печени

Макроагрегатный альбумин (МАА) — это альбумин в виде частиц со средним размером 20–40 микрон. Его плотность близка к плотности микросфер из смолы, а количество частиц в единице объема можно регулировать в желаемом диапазоне. MAA с меткой Tc-99 m представляет собой подходящий суррогатный диагностический радиофармацевтический препарат для моделирования распределения радиомикросфер Y-90 при введении в печеночную артерию. MAA с Tc-99 m вводят через печеночный артериальный катетер после висцеральной ангиографии. Вскоре после введения получают антериорно-постериорные плоские изображения органов грудной клетки и живота и SPECT-изображения печени. Исследование Tc-99 MAA преследует три цели. Прежде всего это обнаружение и количественное определение внутрипеченочного анастомоза, которое может привести к тому, что радиоактивные частицы перетекут в легкие. С внутрипеченочным артериовенозным анастомозом могут быть связаны гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) и гиперваскулярные метастазы. К счастью, частота и степень анастомозов составляют <5%, при этом у большинства пациентов шунтирования нет. Долю анастомозов определяют анализом ROI на плоских визуализациях ^99m Tc MAA. Второй целью визуализации ^99m Tc MAA является идентификация внепеченочного поглощения желудочно-кишечного тракта, которое может быть вызвано неидентифицированным гепатофугальным сосудистым оттоком. Если такое явление обнаружено, то оно вне зависимости от своего масштаба может помешать дальнейшей терапии радиомикросферами Y-90, если не составить план безопасного хирургического вмешательства для предотвращения внепеченочного оттока. Третье применение сцинтиграфии печени Tc-99 m MAA — это определение соотношения кровотока между опухолью и нормальной паренхимой печени, что является основным определяющим фактором степени «селективности» RMT [6] (рис. 3-2). Имеющиеся на рынке частицы MAA были успешно помечены ⁶⁸ Ga для количественной визуализации и дозиметрии ПЭТ/КТ и ожидают клинических исследований [8].

Методика терапии

Введение радиомикросфер Y-90 проводят в ангиографическом кабинете. Катетер обычно устанавливают в положение, определяемое выбором режима лечения (вся печень, доля печени или сегментарно). Оба варианта радиомикросфер Y-90 имеют свое особое специальное устройство, предназначенное для облегчения введения. Поскольку микросферы из смолы содержат гораздо большее количество микросфер на единицу дозы, возможно возникновение эмболии, особенно на последних стадиях введения, которое проводят вручную под контролем ангиофлюороскопии. Если наблюдается увеличение рефлюкса, оно говорит повышенном риске гепатофугального оттока, поэтому это может указывать на необходимость прекращения введения. Строгое соблюдение правил радиационной безопасности критически важно для безопасности пациентов и персонала [9].

Оценку введения микросфер из смолы Y-90 через печеночный артериальный насос оценили in vitro и продемонстрировали его осуществимость. Однако опыт его клинического применения ограничен [10].

Терапия радиомикросферами Y-90 обычно проводится в амбулаторных условиях. Пациенты с умеренным эмболическим синдромом могут быть госпитализированы на срок до 24 ч. При боли или тошноте может быть показано симптоматическое лечение. Не показано стандартное профилактическое использование антибиотиков, ингибиторов протонной помпы или стероидов. При выписке пациентам выдаются инструкции по радиационной безопасности.

Осложнения RМТ

Примерно у одной трети пациентов введение RMT вызывает легкую кратковременную боль в животе, требующую наркотической анальгезии. Этот побочный эффект чаще встречается при увеличении количества вводимых микросфер. Вялость после лечения RМТ также является распространенным симптомом, который может длиться до 10 дней и потребовать приема лекарственных средств. У большинства пациентов в течение нескольких дней после приема RMT развивается легкая лихорадка, не требующая лечения. Отдаленные органы не подвергаются β-излучению из-за малого радиуса действия β-частиц. Маловероятно, что половые железы получат радиационную дозу, учитывая расстояние до печени и очень короткий радиус действия β-частиц Y-90. Наиболее серьезными осложнениями являются язва желудка/двенадцатиперстной кишки, возникающая в результате рефлюкса радиомикросфер Y-90 в сосудистое русло желудочно-кишечного тракта, и лучевой гепатит в результате передозировки радиации в нормальной паренхиме печени.

Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта

Наиболее частыми осложнениями со стороны желудочно-кишечного тракта являются гастродуоденит и гастродуоденальные язвы (5%). Это связано с рефлюксом радиомикросфер в гепатофугальные ветви, прежде всего в гастродуоденальную артерию (ГДА) и правую желудочную артерию. Рефлюкс может произойти и в желчепузырную артерию. Субклинический холецистит, вероятно, встречается чаще, чем полагают, но тяжелый холецистит, требующий хирургического лечения, встречается редко. В список возможных осложнений внесен панкреатит, но он встречается даже реже, чем холецистит.

Заболевание печени, вызванное RМТ

В патогенезе лучевого поражения печени (ПП) вследствие стандартной дистанционной лучевой терапии преобладает повреждение сосудов в области центральной вены. Первые изменения в центральной вене, вызванные дистанционной лучевой терапией, представляют собой повреждение интимы, которое приводит к эксцентрическому утолщению стенки. Этот процесс, когда он диффузный и прогрессирующий, приводит к клинической веноокклюзионной болезни, характеризующейся развитием портальной гипертензии, асцита и ухудшением функции печени [11]. Лучевое поражение, связанное с RМТ, имеет другую картину. Излучение из микросфер остается в основном в области портальной триады и вдали от центральной вены. Таким образом, картина повреждения, наблюдаемая при лучевом гепатите из-за дистанционных источников облучения, сводится к минимуму [3]. Макроскопически наблюдаются постинфарктный некроз и фиброз с образованием узлов и отвердением. Микроскопически RMTILD-облучение регионарных лимфатических узлов характеризуется микроинфарктами и хроническим воспалительным инфильтратом, преобладающим в портальных областях. Доза облучения здоровой паренхимы печени определяется количеством присутствующих микросфер, расстоянием, на котором они находятся друг от друга, и совокупной активностью имплантированных микросфер. Микросферы попадают преимущественно в растущий край опухоли, так как ее центр по мере увеличения размера опухоли может стать некротическим и лишенным сосудов. Самая высокая доза облучения приходится на зону, непосредственно окружающую опухоль. Повреждение этой области паренхимы неизбежно. Остальная часть печени получает меньше излучения, чем можно было бы спрогнозировать, если предположить однородное распределение дозы излучения по паренхиме. Клиническая веноокклюзионная болезнь при RMT встречается редко.

Лучевой пневмонит

Второй вызывающий беспокойство орган — это легкие, поскольку часть микросфер может попасть через печень в легкие. Важно следить за тем, чтобы доза облучения легких поддерживалась на допустимом уровне, и ее можно рассчитать на основе печеночной сцинтиграфии макроагрегатного альбумина. Есть данные, что лучевой пневмонит возникает при расчетном уровне дозы в легких 30 Гр [12].

Роль RMT в современном лечении метастазов колоректального рака в печени

Прогноз метастатического поражения печени при естественном течении без лечения неблагоприятен. Данные 1960-х и 1970-х гг. показывают, что средняя выживаемость пациентов, не получавших терапии, колеблется от 3 до 12 мес с общей средней выживаемостью 7 мес [13, 14]. При правильном отборе пациентов наиболее благоприятные результаты дает резекция печени. С развитием хирургической, анестезиологической и периоперационной помощи, а также медицинской визуализации, которая позволила улучшить отбор пациентов и планирование хирургических вмешательств, резекции печени стали стандартным терапевтическим вариантом [15]. Все чаще выполняются масштабные резекции с операционной летальностью <5%. В настоящее время во многих медицинских центрах более чем две трети от всех резекций представляют собой процедуры масштабной гепатэктомии. Хотя резекция печени была признана единственным методом лечения, дающим пациентам с CRCLM шанс на долгосрочную выживаемость, частота резектабельности метастазов на момент постановки диагноза была низкой, что объясняет низкую долю пациентов, которым может помочь хирургический подход. До недавнего времени пациентов, изначально считавшихся неоперабельными, лечили паллиативной химиотерапией с низким уровнем ответа и, очевидно, малыми шансами на пятилетнюю выживаемость. Химиотерапия как средство первой линии терапии мКРР за последнее десятилетие претерпела сильные изменения. Комбинированные схемы на основе оксалиплатина и иринотекана не только повысили эффективность системного лечения, что позволило увеличить выживаемость пациентов в ситуации паллиативной помощи, но также предоставили возможность излечения ранее неоперабельным пациентам благодаря операции на печени после уменьшения размера опухоли [16–18]. Переосмыслив исходную неоперабельность пациентов, которые показывают выраженный ответ на химиотерапию, Adam и соавт. показали, что у значительной части пациентов, у которых иначе был бы неблагоприятный исход, выживаемости можно добиться с помощью резекции печени [19]. Эта научная группа проанализировала последовательную серию из 1439 пациентов с метастазами рака толстой кишки (CRLM), получавших терапию в одном медицинском центре в течение 11-летнего периода (1988–1999). Установили, что по данным первичного обращения резекция метастатического заболевания была возможна у 335 (23%) пациентов. Оставшиеся 1104 пациента (77%) прошли курс химиотерапии с использованием протоколов нового поколения. Среди 1104 неоперабельных пациентов 138 (12,5%) пациентам провели вторичную резекцию печени в среднем после 10 курсов химиотерапии. В 75% случаев процедуры представляли собой масштабные гепатэктомии. В качестве дополнительных методов широко использовались портальная эмболизация и абляционная терапия. В настоящее время средняя пятилетняя ОВ составляет 33%, что достигается за счет широкого использования повторных гепатэктомий и экстрапеченочных резекций. Эти результаты указывают на то, что мультимодальный подход с интенсивными хирургическими и нехирургическими вмешательствами может быть оправдан с точки зрения увеличения выживаемости пациентов с CRCLM. Кроме того, у значительного количества пациентов можно провести потенциально излечивающую резекцию, уменьшающую объем опухоли, при условии, что возможно использовать успешную неоадъювантную стратегию. В настоящее время системное лечение неоперабельной CRCLM включает схемы химиотерапии на основе оксалиплатина и иринотекана в сочетании с таргетной терапией, такой как бевацизумаб (Авастин^♠ ) и цетуксимаб (Эрбитукс^♠ ). Лучевая терапия традиционно не считается конкурентоспособным методом лечения из-за своей неприемлемо высокой токсичности для печени и давней догмы о том, что химиолучевая терапия не может быть онкологической стратегией при заболевании на IV стадии. Селективная внутренняя лучевая терапия радиомикросферами Y-90 стала эффективной терапией, направленной на печень, с благоприятным терапевтическим соотношением. С момента первых клинических испытаний она демонстрировала улучшенную степень ответа при использовании в сочетании с системной или регионарной химиотерапией.

Клинические исследования по лечению колоректального рака с использованием иттрия-90 RMT

Избирательное использование метастазов в качестве мишеней с помощью RMT вызывает существенные объективные ответы, измеряемые по уменьшению функционального (с помощью ПЭТ с фтордезоксиглюкозой/КТ) и анатомического [с помощью КТ с контрастом или магнитно-резонансной томографии (МРТ)] объема опухоли в печени, и значительно увеличивает время до начала прогрессирования, ВБП и ОВ. RMT при CRCLM можно применять как отдельный терапевтический метод в условиях паллиативной терапии или можно вводить в сочетании с системной химиотерапией. Эффективность лечения была продемонстрирована в обоих случаях.

Химио-RMT

Был проведен ряд структурированных клинических исследований RMT с использованием микросфер смолы Y-90. Исследования полностью завершены, и опубликованы итоговые аналитические отчеты. К ним относится рандомизированное исследование фазы III с использованием химиотерапии печеночной артерии с флоксуридином^℘ , рандомизированное исследование фазы II, сравнивающее системную химиотерапию с фторурацилом (5-Фторурацилом-Эбеве^♠ )/кальция фолинатом (Лейковорином^♠ ) с SIR-Spheres™ или без SIR-Spheres™, исследование фазы I/II повышения дозы с оксалиплатином, исследование фазы I/II повышения дозы с иринотеканом и исследование фазы II с режимом FOLFOX-6 или FOLFIRI [20–24]. Сообщены результаты основных исследований фазы III, в которых сравнивали исключительно химиотерапию и химиотерапию в сочетании с Y-90 RMT (SIRFLOX, FOXFIRE, FOXFIRE-Global), с оценкой клинических исходов [25–27].

В первом рандомизированном исследовании фазы III с участием 74 пациентов с метастазами КРР в печени сравнивали RMT (2–3 ГБк активности Y-90) в комплексе с внутриартериальной химиотерапией в печеночную артерию (флоксуридин^℘ по 0,3 мг/кг в сутки в течение 12 дней, повторяют каждые 4 нед в течение 18 мес), с монотерапией в печеночную артерию (флоксуридин^℘ по 0,3 мг/кг в сутки в течение 12 дней, повторяют каждые 4 нед в течение 18 мес). Анализ результатов показал, что добавление RMT к системной химиотерапии привело к значительному улучшению. Данные о токсичности не показали различий в токсичности III или IV степени между двумя терапевтическими группами. Наблюдалось статистически значимое увеличение частоты полного и частичного ответа (ЧО) (c 17,6 до 44%; p =0,01) и увеличение времени до ПЗ (с 9,7 до 15,9 мес; p =0,001) в печени у пациентов, получавших комбинированную терапию. Хотя дизайн исследования не обладал достаточной статистической мощностью, позволяющей выявить различия в выживаемости, в группе комбинированной терапии наблюдалась тенденция к повышению выживаемости [20].

Второе исследование, в котором RMT комбинировалась с системной химиотерапией, было разработано как рандомизированное исследование фазы II/III. RМТ в нем применяли в сочетании с системной химиотерапией с использованием фторурацила (5-Фторурацила-Эбеве^♠ ) и кальция фолината (Лейковорина^♠ ). В этом исследовании участвовал 21 пациент, и оно было преждевременно закрыто из-за смены парадигмы в системной терапии мКРР, которая включала химиотерапевтические средства нового поколения. У пациентов, получавших комбинированную терапию, профиль токсичности был выше, хотя изменение дозы RMT снизило профиль токсичности до приемлемого уровня. Кроме того, в этом небольшом исследовании фазы II наблюдалась высокая частота объективного ответа у пациентов, получавших комбинацию RMT + фторурацил (5-Фторурацил-Эбеве^♠ )/кальция фолинат (Лейковорин^♠ ). ВБП в группе комбинированной терапии составила 18,6 мес по сравнению с 3,4 мес в группе, получавшей только химиотерапию (p <0,0005). Медиана ОВ составила 29,4 мес в группе комбинированной терапии по сравнению с 12,8 мес в группе, получавшей только химиотерапию (p =0,02) [21].

Недавно было завершено исследование фазы I/II повышения дозы системной химиотерапии с использованием FOLFOX-4 + RMT. В исследование вошли 20 пациентов из Австралии и Великобритании. В исследуемую популяцию вошли пациенты с неоперабельной метастатической колоректальной аденокарциномой с доминированием в печени, которые ранее не получали химиотерапию. В этом исследовании доза была успешно поднята до стандартной дозы оксалиплатина FOLFOX-4 (85 мг/м² ), и был продемонстрирован профиль безопасности, очень похожий на профиль безопасности, наблюдаемый в других исследованиях фазы III с монотерапией FOLFOX-4. Общая частота ответов по критериям оценки ответа в солидных опухолях (RECIST) в исследовании составила 90% (ЧО + ПО), у остальных пациентов (10%) заболевание было стабильным. Важным является тот факт, что у двух из 20 пациентов в этом исследовании стадия заболевания до такой степени снизилась, что опухолевые очаги в печени впоследствии были удалены хирургическим путем [22].

Вторая фаза исследования повышения дозы I/II системной химиотерапии проводилась с использованием иринотекана + RMT. В исследовании приняли участие 25 пациентов, которые не прошли предыдущую химиотерапию. Иринотекан давали еженедельно 2 раза каждые 3 нед, начиная за 1 день до RMT, в течение максимум девяти циклов. Доза иринотекана была увеличена с 50 до 100 мг/м² , что хорошо переносили пациенты. ЧО наблюдались у девяти из 17 пациентов, среднее время до ПЗ печени составило 7,5 мес, а медиана выживаемости — 12 мес [23].

В исследовании фазы II, в котором комбинировали RMT с FOLFOX-6 или FOLFIRI в условиях терапии первой линии, приняли участие 20 пациентов. Пациенты получали RMT в одной из двух долей печени через 24 ч после начала химиотерапии. Это исследование провели для демонстрации относительной эффективности химиотерапии и химиотерапии в комбинации с терапией радиомикросферами Y-90. Благодаря своему дизайну, в котором сравнивались правая и левая доли печени, к которым у отдельных пациентов применялось различное лечение, исследование предоставило ясные данные в отношении объективных ответов (рис. 3-3). Оценка объективного ответа на лечение в этом исследовании включала точные измерения функциональных и анатомических изменений объема опухоли. Восемнадцать пациентов получали лечение химиотерапией FOLFOX-6 в качестве терапии первой линии, а два пациента получали лечение химиотерапией FOLFIRI в качестве терапии второй линии. Уменьшение функционального объема опухоли на ПЭТ с фтордезоксиглюкозой/КТ-изображениях наблюдалось у всех пациентов, кроме одного. Среднее снижение функциональных значений опухоли в опухолях, получавших химиотерапию+SIRT и только химиотерапию, составило 80,47±25,67 и 41,32±58,46% (p <0,01), 90,67±17,01 и 46,67±60,59% (p <0,01), 82,22±38,85 и 56,00±28,93% (p <0,08) через 4 нед, 2–4 и 6–8 мес после лечения соответственно. Исследование продемонстрировало, что при почти идентичных условиях с точки зрения характеристик пациента и опухоли комбинация химио-РМТ в условиях терапии первой линии у пациентов с CRCLM давала лучшие объективные ответы по сравнению с одной химиотерапией (рис. 3-4) [24].

FOXFIRE, SIRFLOX и FOXFIRE-Global представляли собой рандомизированные исследования фазы III, которые проводились в больницах и медицинских центрах, специализирующихся на болезнях печени, в 14 странах мира (Австралия, Бельгия, Франция, Германия, Израиль, Италия, Новая Зеландия,

Португалия, Южная Корея, Сингапур, Испания, Тайвань, Великобритания и США). Не получавшие химиотерапию пациенты с мКРР (статус Всемирной организации здравоохранения 0 или 1) с метастазами в печени, не подходящими для излечивающей резекции или абляции, были случайным образом распределены (1:1) в группу химиотерапии на основе оксалиплатина [FOLFOX: кальция фолинат (Лейковорином^♠ ), фторурацил и оксалиплатин] либо в группу FOLFOX в комбинации с однократной SIRT одновременно с одним или двумя курсами химиотерапии. В FOXFIRE (регистрационный номер ISRCTN, ISRCTN83867919) химиотерапия FOLFOX представляла собой OxMdG (оксалиплатин, модифицированная по де Грамону химиотерапия; 85 мг/м² оксалиплатин — инфузия в течение 2 ч, L-лейковорин^℘ 175 мг или D, L-лейковорин^℘ 350 мг — инфузия в течение 2 ч, 400 мг/м² боболюса фторурацила с последующей 2400 мг/м² инфузией фторурацила в течение 46 ч). В SIRFLOX (зарегистрированном в ClinicalTrials.gov, номер NCT00724503) и FOXFIRE-Global (зарегистрированном в ClinicalTrials.gov, номер NCT01721954) химиотерапия FOLFOX была модифицирована на FOLFOX-6 [оксалиплатин 85 мг/м² инфузионно в течение 2 ч, 200 мг кальция фолината (Лейковорина^♠ ) и 400 мг/м² болюсное введение фторурацила с последующей непрерывной инфузией фторурацила 2400 мг/м² в течение 46 ч]. Рандомизация проводилась путем централизованной минимизации по четырем факторам: наличие внепеченочных метастазов, опухолевое ПП, планируемое использование биологического агента и исследовательский центр. Терапия не была замаскирована для участников и исследователей. Первичной конечной точкой была ОВ, проанализированная в популяции пациентов, которым было назначено лечение, с использованием двухэтапного метаанализа объединенных данных отдельных пациентов (рис. 3-5). Во всех трех исследованиях было 2 года последующего наблюдения.

В период с 11 октября 2006 г. по 23 декабря 2014 г. 549 пациентов были случайным образом распределены в группу только FOLFOX, а 554 пациента были распределены в группу FOLFOX плюс SIRT. Медиана наблюдения составила 43,3 мес (IМКИ — 31,6–58,4). Было 411 (75%) случаев смерти из 549 пациентов в группе только FOLFOX и 433 (78%) случаев смерти из 554 пациентов в группе FOLFOX плюс SIRT. Различий в ОВ не было [отношение рисков (ОР) — 1,04; 95% доверительный интервал (ДИ) — 0,90–1,19; p =0,61]. Медиана выживаемости в группе FOLFOX плюс SIRT составила 22,6 мес (95% ДИ — 21,0–24,5) по сравнению с 23,3 мес (95% ДИ —21,8–24,7) в группе только FOLFOX. В выборке по оценке безопасности, состоявшей из пациентов, которые получили по меньшей мере одну дозу исследуемого препарата, наиболее частым нежелательным явлением III–IV степени была нейтропения [137 (24%) из 571 пациента, получавшего только FOLFOX, по сравнению со 186 (37%) из 507 пациентов, получавших FOLFOX плюс SIRT]. Серьезные нежелательные явления любой степени имели место у 244 (43%) из 571 пациента, получавшего только FOLFOX, и у 274 (54%) из 507 пациентов, получавших FOLFOX плюс SIRT. Десять пациентов в группе FOLFOX плюс SIRT и 11 пациентов в группе только FOLFOX умерли из-за нежелательного явления, восемь смертей, связанных с лечением, наблюдалось в группе FOLFOX плюс SIRT, и три смерти, связанные с лечением, наблюдались в группе только FOLFOX.

Был сделан вывод, что добавление SIRT к химиотерапии FOLFOX первой линии у пациентов с мКРР с поражением только печени и печеночно-доминантным мКРР не улучшило ОВ по сравнению с таковой для монотерапии FOLFOX [25–27].

Совместное с RMT лечение капецитабином

Капецитабин — это пролекарство, которое в организме, благодаря работе ферментов, превращается во фторурацил (5-Фторурацил-Эбеве^♠ ), стандартно использующееся при лечении пациентов с CRCLM. В настоящее время сочетанное лечение капецитабином с RMT противопоказано из-за первых эпизодических сообщений о токсичности этой комбинации. В Австралии в 1990-х гг. у одного пациента, получавшего радиоэмболизацию с сочетанной терапией капецитабином, развилась печеночная недостаточность и наступила смерть. Хотя о других случаях токсического действия на печень и смерти при применении комбинации не сообщалось, сопутствующий прием капецитабина остается противопоказанием к RMT. Однако, приняв во внимание важность капецитабина в современном ведении пациентов с раком желудочно-кишечного тракта и его потенциальную роль в качестве радиосенсибилизатора, провели официальное исследование фазы I капецитабина и радиоэмболизации с целью задокументировать максимальную переносимую дозу и дозоограничивающую токсичность этой комбинации и определить рекомендуемую дозу для дальнейшего изучения в фазе II.

В этом проспективном одноцентровом исследовании фазы I пациенты с распространенным неоперабельным раком печени были включены в испытание по схеме 3+3 с возрастающими дозами капецитабина (375–1000 мг/м² 2 раза в сутки) в течение 14 дней с повтором через каждый 21 день. RMT с микросферами из смолы Y-90 вводили с использованием метода последовательного введения по долям печени с двумя циклами капецитабина. В исследование вошло 24 пациента (17 пациентов с КРР). Максимально переносимая доза достигнута не была. Гематологические явления в целом были легкими. Часто встречавшаяся печеночная токсичность I–II степени включала транзиторное повышение функции трансаминаз/повышение уровня щелочной фосфатазы [9 (37,5%) пациентов]. Исследователи пришли к выводу, что этот комбинированный метод лечения в целом хорошо переносился и продемонстрировал впечатляющее клиническое действие. Капецитабин по 1000 мг/м² 2 раза в сутки был рекомендован для исследования фазы II с последовательной радиоэмболизацией по долям печени. При интерпретации этих конкретных данных по безопасности очень важно принимать во внимание то, что пациенты с заболеванием в обеих долях печени получали последовательную терапию по долям, а не терапию всей печени. Безопасность сочетания капецитабина с радиоэмболизацией по всей печени в этом исследовании не рассматривалась [28].

Монотерапия RMT

Монотерапию RMT обычно назначают в условиях паллиативной терапии пациентов с устойчивостью к химиотерапии. В крупном многоцентровом ретроспективном обзоре с участием 208 пациентов с неоперабельным заболеванием, большинство из которых получили, по крайней мере, три линии предшествующей химиотерапии, а также не прошли местную регионарную терапию, RMT дала объективные ответы на КТ у 35,5% пациентов и СЗ у еще 55% пациентов через 3 мес последующего наблюдения. Ответ на ПЭТ наблюдался у 85% пациентов. Ответ на терапию RMT был хорошо прогнозируемым в отношении увеличения выживаемости с медианой выживаемости 10,5 мес среди пациентов, продемонстрировавших ответ на терапию, по сравнению с 4,5 мес среди пациентов, у которых ответа не было, или в контрольной группе (p <0,000 1) [29].

В проспективном многоцентровом коллаборационном исследовании фазы II с участием 50 пациентов с высокой устойчивостью к химиотерапии не ответивших на лечение режимами на основе оксалиплатина и иринотекана, ЧОО после однократного введения RMT составила 24% (диапазон — 12,2–35,8%), а еще у 24% пациентов была зарегистрирована СЗ. У двух пациентов размер опухоли уменьшился достаточно для проведения хирургической резекции. Медианное значение ОВ по методу Каплана–Мейера составило 13 мес (диапазон — от 7 до 18 мес) с двухлетней выживаемостью 19,6%. Как и в первом исследовании, ответ на лечение с помощью RMT был хорошо прогнозируемым в отношении продолжительной выживаемости со средней выживаемостью 16 мес (диапазон — 13–19 мес) среди пациентов, давших ответ на терапию, по сравнению с 8 мес (диапазон — 4–12 мес) среди пациентов, не ответивших на терапию (p <0,000 6) [30].

Ретроспективное исследование с участием 41 пациента с устойчивостью к химиотерапии CRCLM также показало аналогичные результаты, а именно после RMT объективная частота ответа, измеренная с помощью RECIST, составила 17%, а медианная ОВ — 10,5 мес [31].

RMT для предоперационного уменьшения размера опухоли и увеличения объема бущущего остатка печени

Степень резекции метастазов в печени ограничивается объемом будущего остатка печени. Есть различные стратегии увеличения объема будущего остатка печени, но наибольшее распространение среди них получила эмболизация воротной вены. Индукция гиперплазии здоровой части печени снижает риск печеночной недостаточности и связанных с ней осложнений после резекции. Клинически адекватная компенсаторная гиперплазия возникает примерно через 2–3 нед после индукции. При будущем остатке печени >20% у пациентов с нормальной печенью, >30% у пациентов, получавших обширную химиотерапию, и >40% у пациентов с фиброзом/циррозом печени рекомендуется безопасная обширная резекция печени. По данным метаанализа пришли к выводу, что ПВЭ является безопасной и эффективной процедурой индукции гиперплазии печени, предотвращающей пострезекционную печеночную недостаточность из-за недостаточного объема остатка печени. Однако остается нерешенным вопрос о возможности прогрессирования опухоли в неэмболизированных (а также в эмболизированных) сегментах во время индукционного периода. В качестве альтернативного нового способа эффективного контроля роста опухоли была предложена RMT с соответствующим масштабированием поглощенной дозы радиации в микрососудистом ложе воротной вены в доле печени, что вызывает гиперплазию противоположной доли печени. Одновременное обеспечение контроля над опухолью и увеличения будущего остатка печени может дать лучший терапевтический профиль по сравнению с эмболизацией воротной вены [32]. Оценка ПЭТ/КТ после применения этой стратегии и интраоперационного исследования демонстрирует значительно уменьшенную опухоль с рубцеванием и большой гиперплазией левой доли (рис. 3-6). Клинические показания, критерии отбора пациентов и дозиметрия при этом терапевтическом вмешательстве нуждаются в дальнейшем уточнении.

Текущее состояние (2019) и будущие направления исследований

Многоцентровые рандомизированные исследования фазы III, FOXFIRE, SIRFLOX и FOXFIRE-Global не показали улучшения выживаемости при сочетании Y-90 RMT с химиотерапией первой линии. В настоящее время пациентов направляют на RMT на поздних стадиях заболевания, особенно когда у них наблюдается прогрессирование в печени при получении второй, третьей или последующих режимов химиотерапии. RMT рекомендуется при устойчивости к химиотерапии или при консервативной терапии. Следовательно, важно определить и описать прогностические факторы в этих ситуациях. Группа MSKCC проанализировала факторы, влияющие на онкологические исходы Y-90 RMT у пациентов с метастазами рака толстой кишки и печени, которым ранее проводили массированную терапию. Медиана локальной выживаемости без прогрессирования(ЛВБП) составила 4 мес. Шестимесячная и одногодичная ЛВБП составили 27 и 9% соответственно. Все повышенные метаболические параметры поглощения опухолью наиболее метаболически активной опухоли (SUV_max , SUV_peak , SUV_mean , FTV, TLG) в пределах области предполагаемой терапии были значительно связаны со снижением ОВ. ПЭТ/КТ с 18F-фтордезоксиглюкозой/КТ оказался полезным методом для оценки ответа на лечение, и это установленный прогностический инструмент у пациентов с колоректальными метастазами в печени, проходящих RMT, с полуколичественными метаболическими показателями (такими как FTV и TLG), коррелирующими с выживаемостью лучше, чем критерии RECIST. Именно поэтому перед RMT рекомендуется всегда выполнять метаболическую визуализацию ПЭТ с фтордезоксиглюкозой/КТ [33].

Другим значимым биологическим параметром, коррелирующим с ответом на лечение, помимо метаболического профиля опухолей, как по объективным критериям, так и по ОВ, является средняя поглощенная доза (D), рассчитанная постфактум (пост-RMT) с использованием дозиметрии на основе Y-90-ПЭТ/КТ. Средняя поглощенная доза излучения (среднее D) коррелирует с метаболическим ответом, оцениваемым по снижению TLG. Для прогнозирования неметаболического ответа (снижение TLG менее чем на 15%) и высокого метаболического ответа (снижение TLG более чем на 50%) были определены два пороговых значения средней поглощенной дозы опухоли — 39 и 60 Гр. У пациентов со средним D >39 Гр ОВ улучшилась. ОВ пациентов, у которых все поражения имели среднее D выше и ниже 39 Гр, составила 13 по сравнению с 5 мес соответственно [34].

Оценивавшие изображения SIRFLOX гепатобилиарные хирурги, которые не знали об исследуемой группе, временной точке и клинических характеристиках, пришли к выводу, что добавление SIRT привело к увеличению количества пациентов с операбельным заболеванием. Таким образом, потенциально при более масштабном подходе к резекции печени с помощью добавления RMT у пациентов с RSP можно достичь усиления влияния на выживаемость. Низкая частота резекции при SIRFLOX может также отражать высокую долю пациентов (40%) с внепеченочными метастазами и требование, чтобы все пациенты были обследованы мультидисциплинарной комиссией на предмет резектабельности [35].

Клиническая ценность RMT с точки зрения выживаемости все еще изучается с использованием баз данных медицинских и государственных реестров. Большое проспективное исследование на основе реестров, цель которого — изучение выживаемости пациентов с неоперабельными, устойчивыми к химиотерапии мКРР, получавших терапию RMT, проводится в настоящее время в Великобритании. Хотя отсутствие группы одновременного сравнения и известные недостатки формата реестра ограничивают интерпретацию данных, клинические выводы, полученные из таких регистрационных данных, по-прежнему полезны при принятии решений о лечении, которые в повседневной практике достигаются между лечащими врачами и пациентами. По этим регистрационным данным определены важные подгруппы. У пациентов без внепеченочных метастазов, имевших менее шести опухолей и отношение объема опухоли к печени <25%, предполагалось достижение лучших результатов с помощью RMT. Данные подтверждают, что RMT безопасна и хорошо переносится пациентами, которые ранее получали несколько линий химиотерапии, и показывают, что RMT в этой популяции приводит к ОВ, ВБП и ЛВБП, которые неизменно благоприятны [36].

Терапия радиомикросферами относится к введению радиоактивных микросфер в печеночную артерию. Обычно в США такая терапия подразумевает микросферы Y-90, поскольку существующие продукты, получившие одобрение или находящиеся под контролем FDA, являются конструкциями Y-90. В более широком смысле много различных продуктов могут быть/были/будут спроектированы и разработаны. Микросферы полимолочной кислоты с гольмием-166 (¹⁶⁶ Ho) диаметром 30±5 мкм (QuiremSpheres^® ) получили европейский знак CE за качество и безопасность в 2015 г., и в фазе I исследования (исследование HEPAR) у пациентов с неоперабельными и устойчивыми к химиотерапии метастазами в печени получены многообещающие результаты [37]. ¹⁶⁶ Ho излучает γ-фотоны с энергией 80 кэВ и β-частицы с энергией 666 кэВ с периодом полураспада 26,8 ч. Он обладает парамагнитными свойствами, что позволяет проводить дозиметрическую оценку с использованием однофотонной эмиссионной КТ и МРТ. ¹⁶⁶ Ho RMT, по полученным данным, представляет собой осуществимый и безопасный терапевтический вариант без значительной гепатотоксичности при лечении ГЦК [38]. Для того чтобы надлежащим образом совместить ¹⁶⁶ Ho полимолочной кислоты с RMT при CRCLM, требуются дальнейшие клинические исследования.

Литература

Хуан К. Камачо и Энн М. КовиХ.К. Камачо, Э.M. Кови Онкологический центр им. Слоуна-Кеттеринга/Медицинский колледж Вайля Корнелла, отделение радиологии, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США. E-mail: coveya@mskcc.org.

Введение

Абляция под визуальным контролем — это общепринятый метод лечения некоторых доброкачественных и злокачественных опухолей многих органов. Доступны многочисленные методы абляции, которые в числе прочего включают радиочастотную абляцию (РЧА), микроволновую абляцию, криоабляцию, лазерную абляцию, необратимую электропорацию и химическую абляцию. В этой главе основное внимание уделяется принципам, лежащим в основе обычно используемых методов абляции. Количество доступных методов абляции и быстрые изменения в технологии требуют, чтобы пользователь понимал механизмы, лежащие в основе каждого устройства, так как это позволит операторам выбрать подходящий для конкретной ситуации метод.

В этой главе кратко описываются механизмы действия общих методов абляции. Отдельное внимание уделено преимуществам, недостаткам и ограничениям, встречающимся в клинической практике. Базовое понимание основных физических процессов является обязательным для определения метода, который будет использован в любом возможном клиническом сценарии. Приведены также сводные данные о клинической эффективности абляции печени.

Химическая абляция

Внутриопухолевое введение химических веществ — старейший доступный метод чрескожной абляции, особенно при лечении ГЦК [1–4]. К преимуществам перед другими методами можно отнести невысокую стоимость и относительно простое оборудование. Проблемой остается достижение однородного распределения вещества по опухоли и возможность обработки края ткани, окружающей поражение. Именно поэтому химическая абляция в значительной степени была заменена методами на основе физических излучений и теперь применяется для опухолей, которые трудно поддаются лечению другими терапевтическими методами (например, из-за непосредственной близости к критически важным органам), или в качестве единственного метода при лечении небольших поражений [5].

Принцип инъекции этанола основан на двух следующих механизмах: 1) немедленная дегидратация цитоплазмы клеток и последующая денатурация белка с последующим коагуляционным некрозом; 2) ишемический некроз, когда кровообращение в опухолевых кровеносных сосудах из-за разрушения эндотелия сосудов приводит к агрегации тромбоцитов, тромбозу и ишемии [6]. Этанол часто применяют при ГЦК, потому что это мягкая опухоль, которая обычно возникает при циррозе. Циррозная печень действует как опухолевая псевдокапсула, ограничивая распространение химического вещества из опухоли в паренхиму. С другой стороны, метастазы в печени, как правило, бывают фиброзными и возникают в сравнительно мягкой печени, что обеспечивает диффузию инъекционного вещества, такого как этанол, в нормальные ткани [7]. Это основная причина, почему для химической абляции используют другие альтернативные вещества, такие как уксусная кислота. Механизмы некроза, по сути, такие же, однако уксусная кислота лучше проникает в фиброзную ткань, что при лечении метастатического заболевания теоретически имеет преимущества [6, 7].

Термическая абляция — метод на основе физических излучений

Криоабляция (гипотермическая абляция)

Принцип криоабляции — эффект Джоуля–Томсона. Эффект основан на изменении температуры газа, происходящем в результате его сжатия или расширения. Аргон, наиболее распространенный газ, который используют в системах криоабляции, доступных в клинической практике, представляет собой газ, который охлаждается во время расширения в камере на конце криозонда. При периодическом замораживании и оттаивании (которое может быть пассивным или активным с использованием гелия) до температуры ниже 20 °C смерть клеток вызывается образованием внутриклеточных кристаллов льда, что приводит к повреждению плазматических мембран и органелл [8]. Во время оттаивания кристаллы льда продолжают расти, что максимально увеличивает гибель клеток [9]. Реакция опухоли зависит от скорости охлаждения, глубины гипотермии, скорости оттаивания, количества циклов замораживания-оттаивания и отсроченных эффектов ишемии после оттаивания. Повторные циклы замораживания-оттаивания могут повысить эффективность.

Криоабляция в печени используется редко из-за большого диаметра доступных в настоящее время зондов, частой необходимости использования нескольких зондов, а также риска криошока, клинического синдрома, характеризующегося почечной недостаточностью, диссеминированной интраваскулярной коагуляцией и синдромом острой дыхательной недостаточности у взрослых [10].

Гипертермическая абляция

Имеется описание, что необратимое клеточное повреждение происходит, когда клетки нагреваются до 46 °C в течение 60 мин, и между повышением температуры и гибелью клеток существует прямая корреляция [11]. Высокие температуры могут вызвать немедленное повреждение, вызывая коагуляцию цитозоля, митохондриальных ферментов и комплексов «нуклеиновая кислота–гистон–белок» [12–14]. Затем эта реакция запускает гибель клеток. Это основная причина, по которой гистопатологические исследования [12–15] продемонстрировали, что ткани, обработанные термической абляцией (ТА), в ближайшем послеоперационном периоде все еще могут иметь жизнеспособную морфологию и что коагуляционный некроз развивается как отсроченное последствие.

Радиочастотная абляция

При РЧА используют электрический ток от генератора, который осциллирует между электродами через ионные каналы, имеющиеся в большинстве биологических тканей. Присущее биологическим тканям электрическое сопротивление вызывает ионное трение и последующее тепловыделение (эффект Джоуля). В областях, ближайших к электроду, нагрев происходит быстро, а более периферийные области пассивно нагреваются за счет теплопроводности [16, 17].

Большинство систем РЧА работают в монополярном режиме с использованием одного электрода в зонде и рассеивающих электродов на поверхности кожи (т.е. заземляющих электродов). Таким образом, электрод зонда передает тепло, генерирующее энергию, и заземляющий электрод замыкает электрическую цепь, уменьшая вероятность повреждения кожи.

Электроды с внутренним охлаждением были разработаны для минимизации появления ожога в ткани, прилегающей к электроду. В этих устройствах жидкость циркулирует внутри электродного зонда в целях снижения температуры на границе раздела «электрод–ткань». Это сводит к минимуму ожог тканей и позволяет вкладывать больше энергии, тем самым увеличивая размер зоны абляции [18, 19]. Другие конструктивные разработки включали зонд с несколькими зубцами, что должно было способствовать пространственному распределению энергии [20] для создания большей зоны абляции [17–19].

Также были разработаны биполярные системы, в которых ток колебался между двумя зондами, что устраняло необходимость в заземляющих электродах [21, 22]. Биполярный метод ограничивает движение тока в области между электродами, уменьшая охлаждение, опосредованное перфузией этой области (эффект теплоотвода), что приводит к более быстрому и очаговому нагреву между электродами. Следовательно, в биполярных системах размещение электродов становится критически важным для создания единой зоны некроза [22].

Микроволновая абляция

Микроволновая абляция относится к электромагнитной энергии, работающей на частоте 915 МГц или 2,45 ГГц. Нагревание тканей происходит в результате явления «диэлектрического гистерезиса», заключающегося в том, что, когда электромагнитная энергия воздействует на ткань, она заставляет молекулы воды, имеющие собственный дипольный момент, непрерывно вращаться и перестраиваться. Такое непрерывное вращение молекул увеличивает кинетическую энергию и приводит к повышению температуры [23, 24]. Микроволны могут проникать через биологические материалы, включая ткани с низкой проводимостью, и, не приводя к обезвоживанию или ожогу, вызывают чрезвычайно высокие температуры (>150 °C), улучшая проводимость в окружающих тканях [25]. Это повышает эффективность выработки тепла вследствие воздействия микроволновой энергии. Микроволны также не требуют заземляющих электродов, и одновременно может работать несколько зондов [26], что увеличивает объем ткани, которую можно удалить.

Современные микроволновые системы также содержат охлаждающий контур, чтобы предотвратить потенциальные ожоги кожи, поскольку тепло может передаваться на стержень зонда и даже на соединения антенны [27]. Наличие охлаждающего контура также увеличивает количество энергии, которое может безопасно передаваться в опухоль [25].

Лазерная абляция

Лазерные источники излучают световую энергию с длиной волны приблизительно 600–1000 нм [28], которая вызывает электромагнитный нагрев. Одним из основных преимуществ использования энергии лазера является его совместимость с МРТ. Кроме того, относительное отсутствие металла во всей системе и малый диаметр большинства аппликаторов эффективно устраняют артефакты изображения на КТ и МРТ, позволяя контролировать температурные карты в реальном времени [29].

Помимо прочего, лазерный свет может крайне точно нагревать ткань. Поскольку любая ткань очень быстро поглощает свет, можно создать зоны абляции малого размера (диаметром 1–2 см), что делает лазер идеальной платформой для нежных или небольших органов (головной мозг, щитовидная железа, простата) [30]. Свет не проникает через обожженные или иссушенные ткани. Именно поэтому для улучшения профиля нагрева используются диффузоры, но при использовании более высоких мощностей оптоволокно необходимо охлаждать, чтобы избежать ожогов кожи или выхода из строя датчика [31]. Механизмы охлаждения увеличивают диаметр аппликатора, и, когда желательно охватить более крупные зоны абляции, можно использовать несколько и работать с ними независимо друг от друга или одновременно [28].

Нетепловая абляция на основе физических излучений

Необратимая электропорация

Необратимая электропорация использует для индукции гибели клеток импульсные электрические поля. При определенном пороге электрического потенциала в липидном бислое клеточной мембраны появляется очень много пор. Это изменение при низком токе обратимо, но по мере увеличения напряженности электрического поля становится постоянным и приводит к гибели клеток [32]. Устройства необратимой электропорации могут подавать до 3000 В и 50 А через однополярные или биполярные игольчатые электроды. На размер зоны абляции могут влиять количество электродов, длина кончика электрода, расстояние между электродами, количество импульсов, продолжительность импульсов и приложенное напряжение [33]. На электрические поля сильно влияет проводимость окружающей среды, которая зависит от гетерогенности тканей и наличия металла, например, билиарного стента. Поскольку необратимая электропорация не зависит от нагрева или охлаждения тканей-мишеней, методика не ограничивается эффектом теплоотвода при абляции опухолей вблизи крупных кровеносных сосудов [34] и, по-видимому, не оказывает вредного воздействия на соседние нормальные ткани. включая нервы и желчные протоки [35, 36].

Современные устройства необратимой электропорации имеют определенные недостатки. В их число входит генерация потенциально опасных электрических гармоник, которые могут стимулировать сокращение мышц или сердечную аритмию. Следовательно, метод требует общей анестезии и паралитической индукции. Кроме того, даже при проведении абляции на не очень большом участке требуется точно разместить несколько игл. Отсутствие коагуляции вокруг точек входа иглы теоретически может увеличивать риск кровотечения.

Клиническое применение чрезкожной абляции метастазов в печени

По сравнению с хирургической резекцией и лучевой терапией чрескожная абляция является относительно новой технологией. Таким образом, показания к применению видоизменяются и варьируют в зависимости от практики. Подходящую опухоль можно вылечить с помощью абляции за один амбулаторный сеанс, при этом абляция даст меньшее количество серьезных осложнений, чем резекция печени. Другие преимущества абляции заключаются в том, что есть возможность выполнения дополнительных абляций, когда это необходимо для лечения местного рецидива или новых поражений, а также в том, что этот метод позволяет сохранить паренхиму, и, наконец, в том, что абляция обычно не требует длительного прерывания сопутствующей терапии.

Однако существуют ограничения, основанные на размере, геометрии и расположении поражения в печени (рис. 4-1). Кроме того, метод в большинстве случаев требует седации или анестезии и является более инвазивным, чем лучевая терапия. Методику чрескожной абляции можно использовать для многих органов, от кости до щитовидной железы, но большинство данных получено при абляции опухолей в печени.

Первичные опухоли печени

У большинства пациентов, у которых развивается ГЦК, это происходит на фоне известного фактора риска, обычно вирусного гепатита и все чаще на фоне неалкогольной жировой болезни печени. Несмотря на делавшиеся ранее прогнозы, заболеваемость ГЦК в США продолжает расти, и ГЦК является ведущей причиной смерти от рака во всем мире [37, 38]. Для того чтобы повысить частоту обнаружения на ранней стадии, медицинские общества, в том числе AASLD и Национальная сеть многопрофильных онкологических учреждений (мы перечислили только некоторые), одобрили стандартную процедуру скрининга пациентов из группы риска для выявления небольших опухолей, поддающихся лечению [38].

До того как стали широко доступны методы ТА, для лечения небольших ГЦК обычно использовалась химическая абляция. Большинство пациентов с ГЦК страдают циррозом, а ГЦК — сравнительно мягкая опухоль. Таким образом, инъекции химического вещества непосредственно в опухоль в значительной степени препятствует окружающая ее фиброзная паренхима. Химическая абляция достигается введением прямой или многозубчатой иглы в опухоль и поэтапными инъекциями небольших аликвот этанола или уксусной кислоты под визуальным контролем. Этанол имеет такую же плотность, что и жир, и поэтому КТ особенно информативна, если планируются большие дозы инъекционного препарата, поскольку можно легко увидеть его распределение внутри опухоли (а не в других структурах, таких как сосудистые структуры) (рис. 4-2). При использовании ультразвукового контроля инъекции обычно проводят поэтапно, используя малые дозы этанола.

РЧА была внедрена в начале 1990-х гг., а в 1999 г. Livrhagi и соавт. опубликовали проспективное исследование при ГЦК ≤3 см, рандомизированное для лечения инъекциями этанола или РЧА [39]. Обнаружили, что РЧА чаще приводила к полному некрозу и требовала меньшего количества сеансов, чем лечение инъекциями этанола. Через несколько лет Lencioni и соавт. опубликовали данные о проспективном рандомизированном сравнении РЧА с лечением инъекциями этанола у пациентов с ГЦК, опираясь на Миланские критерии [40]. При среднем периоде наблюдения, длившегося почти 2 года, ОВ в группе РЧА составила 100 и 98%, а полный некроз наблюдался в 91% опухолей. Это было статистически значимо лучше, чем при использовании лечения инъекциями этанола, и, более того, сопоставимо с результатами после резекции печени. Эти данные послужили убедительным аргументом в пользу проспективных рандомизированных исследований в целях сравнения результатов РЧА и резекции печени.

В период с 2006 по 2017 г. в Китае провели четыре проспективных рандомизированных исследования, в которых сравнивали РЧА и резекцию печени при некрупных ГЦК [41–44]. Критерии включения в каждое исследование несколько различались, но все вошедшие в исследования поражения были ≤5 см.

Данные этих трех исследований хорошо обобщены в метаанализе, опубликованном в PlusOne, в котором скомпилированные данные проспективных исследований не показали разницы в выживаемости между пациентами, подвергавшимися РЧА или ЧСС, на сроке до 4 лет [45]. Однако при оценке ретроспективных исследований при сравнении резекции печени с РЧА было выявлено значительное преимущество в отношении выживаемости, что, вероятно, отражает статистическое смещение при отборе пациентов из-за того, что РЧА подвергали тех пациентов, кто не подходил для хирургического вмешательства.

Абляцию при ГЦК можно проводить в сочетании с прямой артериальной терапией. Elnekave и соавт. опубликовали данные о ретроспективном исследовании пациентов, которым провели резекцию печени и комбинированную эмболизацию/абляцию по поводу одиночной ГЦК ≤7 см [46]. При медианном последующем наблюдении >11 лет у пациентов с одинаковой стадией по классификационной системе Окуда (Okuda), которые подверглись резекции печени или РЧА, ОВ не показала статистически значимой разницы. Peng и соавт. случайным образом распределили пациентов с рецидивирующей ГЦК ≤5 см либо в группу только РЧА, либо в группу РЧА в комбинации с трансартериальной химиоэмболизацией (TACE) [47]. ОВ в течение 5 лет показала лучшие значения у пациентов, прошедших комбинированное лечение, но только среди тех, у кого опухоли имели размер 3,1–5,0 см. У пациентов с опухолями ≤3 см добавление TACE результаты не улучшило.

Три сантиметра — это своего рода магическое число для абляции, поскольку опухоли размером >3 см сложно полностью излечить с помощью одной только абляции. Долгое время считалось, что это связано с размером участка абляции, которого можно достичь с помощью одного зонда, при крупных опухолях, когда для достижения адекватного запаса по краям обрабатываемых зон необходимо их перекрытие. Идеально расположить несколько одновременно или последовательно размещаемых зондов просто в теории, но сложно на практике.

Обработка края окружающей паренхимы имеет решающее значение для адекватного лечения опухоли микроскопического размера. Исследовав 100 подвергнутых резекции одиночных ГЦК, Sasaki и соавт. с помощью световой микроскопии обнаружили, что из 100 подвергнутых резекции опухолей 46 (или почти половина) имели микросателлиты жизнеспособной опухоли [48]. Если микросателлиты находили у опухолей размером <3 см, они почти всегда находились в пределах нескольких миллиметров от основной опухоли. Однако у опухолей размером >3 см микросателлиты статистически значимо встречались чаще и находились на большем расстоянии от основной опухоли, при этом опухолевые клетки обнаруживались на расстоянии до 3 см. Основываясь на этих данных, можно легко заметить, что при удалении опухоли 3,5 см, когда есть возможность появления микросателлитов на расстоянии до 3 см от опухоли, ожидается высокая частота местных рецидивов.

На сегодняшний день в большинстве проспективных клинических исследований, посвященных чрескожной ТА при ГЦК, изучалась также и РЧА. С появлением новых методик, включая микроволновые технологии и необратимую электропорацию, возможно, что более крупные опухоли (микроволновые) и опухоли, прилегающие к структурам, чувствительным к термическому повреждению (необратимая электропорация), увеличат долю кандидатов, подходящих для абляции.

Метастазы в печени

Данные об удалении метастазов в печени менее надежны, чем о ГЦК.

Рак толстой кишки

Рак толстой кишки отличается от других солидных опухолей тем, что, когда он метастазирует в печень, печень примерно в половине случаев является единственным местом заболевания. Хотя проспективных рандомизированных исследований в поддержку метастазэктомии не проводилось, первые хирургические серии предполагали улучшение выживаемости после резекции CRLM [49, 50]. Когда появились абляционные методы лечения, стало понятно, что, если абляция способна полностью уничтожить жизнеспособную опухоль, она также будет приемлемым методом для лечения удовлетворяющих критериям пациентов, особенно тех, у кого поражения расположены в труднодоступных для резекции местах.

Систематический обзор 75 ретроспективных исследований выявил, что частота местных рецидивов составила 12–39% при одно-, трех- и пятилетней выживаемости 84, 37 и 17% соответственно, что выше, чем обычно сообщалось в отношении только лишь системной химиотерапии, хотя в обзор вошли исследования с высокой частотой местных рецидивов [51]. Вероятно, что высокая частота местных рецидивов в первых исследованиях по этой теме была в значительной степени связана с недостаточным лечением. По мере накопления опыта абляции было продемонстрировано, что решающее значение для обеспечения долгосрочного успеха лечения имеет достижение границы ≥5 мм и в идеале 10 мм вокруг метастаза колоректального рака в печени (CRLM) (рис. 4-3, 4-4) [52].

Одним из немногих проспективных исследований абляции при CRLM было исследование фазы II, в котором пациенты с неоперабельными CRLM случайным образом распределялись в группы системного лечения с РЧА или без РЧА [53]. При медианной продолжительности последующего наблюдения 9,7 года результаты были значительно лучше в группе комбинированной терапии: через 8 лет выжило 35,9% пациентов по сравнению с 8,9% пациентов, получавших только системную химиотерапию.

К сожалению, сейчас нет возможности точно предсказать, каким именно пациентам с метастатическими CRLM может помочь местная терапия. Модифицированная оценка клинического риска абляции была описана Shady и соавт. Они основывались на шкале Фонга (Fong), используемой при хирургической резекции [54]. Основываясь на исследовании с участием 162 пациентов, они описывают пять факторов, связанных с плохой выживаемостью: первичная опухоль с положительным лимфатическим узлом, промежуток без рецидивов <12 мес, множественные опухоли, размер самой крупной опухоли >3 см и РЭА >30 нг/мл.

Другой подход к определению идентификации пациентов с хорошей биологией заболевания — это «проверка временем», описанная Livrhagi и соавт. [55]. В этом исследовании наблюдали 88 пациентов с операбельными CRLM с РЧА в течение медианного периода наблюдения, составившего 28 мес после абляции. У 23 (26%) пациентов заболевания не наблюдалось, а еще у 44 (50%) появились новые поражения, в результате которых резекция у них стала невозможной. Другими словами, 67 из 88 пациентов (76%) не стали проводить хирургическое вмешательство, от которого они вряд ли получили бы пользу. Авторы пришли к выводу, что абляция может сократить количество резекций без отрицательного влияния на клинический результат.

Рак молочной железы

Метастатический рак молочной железы является системным заболеванием, но существует подгруппа пациентов, у которых в течение многих лет может быть только олигометастатическое заболевание, и эти пациенты являются хорошими кандидатами на применение регионарных методов лечения, включая абляцию, резекцию и лучевую терапию. К сожалению, олигометастатический рак молочной железы имеет гетерогенный фенотип, и трудно сделать заблаговременный прогноз о том, какие именно субпопуляции получат пользу от этого вида терапии.

Как и в случае с CRLM, интерес к местной терапии метастазов рака молочной железы в печени основан на литературных данных по хирургии, описывающих преимущества в отношении выживаемости, которые дает метастазэктомия в печени [56, 57].

Проспективных исследований, в которых бы оценивались результаты абляции при метастазах рака молочной железы в печени, не существует, а варианты системной терапии ко времени, когда абляция стала клинически доступной, драматически изменились, что сделало измеряемые результаты постоянно меняющейся целью. В исследовании «Микротерапия рака молочной железы и интервенционные подходы» (MAMMA MIA), проведенном в Германии, ретроспективно изучили 59 больных раком молочной железы, прошедших РЧА, брахитерапию или радиоэмболизацию при метастазах рака молочной железы в печени, с целью охарактеризовать пациентов, которым местная терапия принесла пользу [58]. Для исследователей не стало неожиданностью то, что, как выяснилось, независимыми предикторами улучшения выживаемости стали максимальный диаметр опухоли <4 см и менее трех предыдущих линий системной терапии в анамнезе. Это подтверждается ретроспективным исследованием Barral и соавт., по данным которого абляция обеспечивает эффективный местный контроль и улучшает выживаемость без признаков заболевания (ВБПЗ) у пациентов с олигометастазами рака молочной железы <4 см в легких и костях, а также с метастазами рака молочной железы в печени [59].

Заключение

Техники чрескожной абляции хорошо известны как основной инструмент местного контроля при лечении очаговых злокачественных новообразований. За последние два десятилетия в многочисленных исследованиях были описаны основные принципы абляционной терапии. Осознание этих базовых принципов позволяет врачу на основе преимуществ и недостатков каждого метода понять выбор пациента/очага поражения, а также способы улучшения результатов. Является также очевидным, что имеющиеся данные более убедительны в отношении абляции первичных злокачественных новообразований печени; однако в сценарии метастатического заболевания и с учетом размера поражения эффект от абляции сравним с эффектом метастазэктомии. Комбинированная терапия продолжает оставаться развивающейся областью, и вполне возможно, что абляция может стать актуальным методом и при лечении опухолей, размер которых превышает традиционные критерии.

Ключевые вопросы.

Свою роль при лечении центрально расположенных опухолей или опухолей вблизи от критических важных органов может играть необратимая электропорация.

Литература

Леонид ЧеркасскийЛ. Черкасский Онкологический центр им. Слоуна-Кеттеринга, служба хирургической онкологии отделение хирургии, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США., Рэйчел ГроссерР. Гроссер Онкологический центр им. Слоуна-Кеттеринга, торакальная служба, отделение хирургии, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США. и Прасад С. АдусумиллиП.С. Адусумилли Онкологический центр им. Слоуна-Кеттеринга, торакальная служба, отделение хирургии, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США. Центр клеточной терапии, программа по мезотелиоме, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США. E-mail: adusumip@mskcc.org.

Введение в генотерапию рака

Генотерапия — это высокоэффективный метод, который открывает большие перспективы для лечения рака. При разработке генной терапии было изучено множество стратегий, в том числе исправление мутантных генов, стимуляция иммунитета, активация пролекарств, вмешательство в экспрессию онкогенов, клеточная терапия и использование онколитических вирусов. Одним из основных препятствий, ограничивающих эти терапевтические методы, был неэффективный перенос генов с последующей плохой экспрессией. Достижение эффективной экспрессии генов стало неотъемлемой частью недавно опубликованных успешных результатов терапевтических методов с использованием Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR) и онколитических вирусов.

Эти терапевтические методы подробно рассматриваются в следующих разделах. Мы начнем с CAR-Т-клеток и затем перейдем к онколитическим вирусам. Мы отметим принципы и сложности, связанные с этими методами лечения, уделив при этом особое внимание тому, как именно каждый вид терапии способен уникальным образом оптимизировать ключевые преимущества метода регионарной доставки. Среди этих преимуществ необходимо отметить следующие: улучшение доставки терапевтических средств к месту опухоли; повышение направленности действия на раковые клетки, что ограничивает токсичность для нормальных тканей; и, наконец, формирование как местного, так и системного иммунного ответа, который может быть направлен на метастатическое заболевание и может потенциально предотвращать рецидив опухоли. Данные основных литературных источников по этим научным исследованиям покажут сильный потенциал этих генных методов таргетной терапии рака. Для каждой терапевтической стратегии мы обсудим клинические исследования, в которых использовался метод регионарной доставки.

Т-клеточная терапия с химерным антигенным рецептором

Принципы и применение к солидным опухолям

Для того чтобы перенаправить Т-клетки на раковые антигены, можно использовать технологию генной инженерии. Т-клетка является идеальной клеткой-хозяином: она быстро делится, что облегчает интеграцию вируса, имеет транскрипционный аппарат, который способствует высокоуровневой экспрессии трансгена с вирусных промоторов, и она может поддерживать память для длительной экспрессии трансгена. Кроме того, это полноценная противоопухолевая эффекторная клетка: сигнальные элементы, активируемые при распознавании опухолевого антигена, запускают лизис опухоли, а также пролиферацию Т-клеток и секрецию цитокинов.

CAR-Т-клетки представляют собой опухолеспецифичные Т-клетки, которые получены путем переноса генов, кодирующих рецепторы, чьей мишенью является рак (рис. 5-1) [1–4]. Ретровирусы, кодирующие эти CAR и другие клеточные структуры, служат системой доставки для интеграции в геном и последующей экспрессии. Термин «химерный» относится к гибридизации двух отдельных белковых доменов; CAR соединяют антигенсвязывающий элемент c высокой авидностью к опухоли, полученный из моноклонального антитела (который обеспечивает распознавание раковых клеток) с внутриклеточным сигнальным доменом CD3ζ (который дает сигнал к активации Т-клеток). Такая тандемная гибридизация приводит к эффективному связыванию с высокой авидностью, что затем ведет к фосфорилированию внутриклеточной сигнальной части рецептора, которое, в свою очередь, обеспечивает активацию Т-клеток [5–10]. Для того чтобы оптимизировать функцию, проводят дополнительную генетическую модификацию. Для обеспечения обоих сигналов, необходимых для оптимизации пролиферации и выживания Т-клеток, сигнальные элементы включают костимулирующие домены, такие как CD28 и 4–1BB. В многочисленных исследованиях было установлено, что обеспечение костимуляции, закодированной генетически в CAR, крайне важно для противоопухолевой активности адаптивно перенесенных Т-клеток, поскольку усиливает как персистентность Т-клеток, так и их функцию [5–10]. Появление так называемых CAR II поколения, в которых объединены активирующие и костимулирующие сигнальные домены, привело к успешному использованию и последующему одобрению FDA двух CAR-Т-клеточных иммунотерапевтических средств, чьей мишенью является CD19 [11–13].

Однако лечение солидных опухолей сталкивается со множеством препятствий — достижение эффективной Т-клеточной инфильтрации солидной опухоли, которая является в высокой степени иммуносупрессивной, требует генетических модификаций и способов доставки, которые выходят за рамки исходного дизайна CAR. В этой главе основное внимание уделяется лечению солидных опухолей. Мы обрисуем, каким образом регионарная доставка, с помощью которой можно эффективно доставлять Т-клетки к месту первичной опухоли и преодолевать опосредованное опухолью иммунное ингибирование, может стать оптимальным методом терапии CAR-Т-клетками. Кроме того, как и в случае терапии онколитическими вирусами, терапевтический эффект регионарной доставки CAR-Т-клеток выходит за пределы локальной области доставки. Возникновение местного иммунного ответа может привести к системному «иммунному надзору», у которого есть потенциал устранения метастазов и предотвращения рецидива опухоли.

Оптимизация Т-клеточной терапии с химерным антигенным рецептором с помощью регионарной доставки

Солидные злокачественные новообразования представляют собой особую помеху для Т-клеточной терапии. В отличие от гематологических злокачественных новообразований, которые находятся в том же периферическом компартменте, куда доставляются вводимые внутривенно клетки, твердые опухолевые массы находятся внутри иммуносупрессивного компартмента, проникнуть в который может быть затруднительно. Регионарная терапия может преодолевать ограничения системного введения, увеличивая инфильтрацию опухоли и преодолевая подавление иммунитета (рис. 5-2).

Недавно мы продемонстрировали преимущества регионарного введения мезотелин-специфичных CAR-Т-клеток в клинически значимой модели мезотелиомы плевры. При регионарном введении, по сравнению с системным введением, CAR-Т-клетки демонстрировали быстрое и устойчивое размножение и активацию Т-клеток одновременно с элиминацией первичной опухоли [14]. Регионарное введение привело к попаданию в кровеносную систему CAR-Т-клеток, которые сохранили свою функциональную активность, приобрели Т-клеточную память и способность к долгосрочному системному «иммунному надзору», ликвидирующему диссеминированные очаги опухоли. Однократная доза регионарной терапии CAR-Т-клетками обеспечила эффективную защиту от повторного появления опухоли в течение вплоть до 200 дней после первоначального введения Т-клеток; такая стойкость коррелировала с эффективностью лечения и предотвращением рецидива опухоли по данным нескольких доклинических моделей и клинических исследований. На основании этих результатов внутриплевральное введение CAR-Т-клеток теперь перевели в фазу I клинических исследований при мезотелиоме плевры и первичных опухолях молочной железы и легких, метастазирующих в плевру (NCT02414269 и NCT02792114).

Эти результаты демонстрируют, что регионарное введение имеет преимущества, выходящие за рамки лечения первичной опухоли. Способность вводимых интраплеврально Т-клеток попадать в систему кровообращения и сохраняться на периферии открывает новые возможности лечения других метастатических раковых опухолей с доступными опухолевыми участками, которые могут служить «регионарными центрами загрузки и распределения» при CAR-Т-клеточной терапии; по сути, терапия самого доступного участка опухоли может привести к устойчивым ответам в более недоступных опухолях. Примеры раковых заболеваний, которые могут получить пользу от такой терапевтической стратегии лечения, включают заболевания, метастазирующие в плевральную полость (например, рак легкого и рак молочной железы), заболевания, метастазирующие в брюшную полость (КРР и рак яичников), а также в печень (КРР, РЖ и рак поджелудочной железы).

Доклинические данные, поддерживающие метод регионарной доставки Т-клеток с химерным антигенным рецептором

При использовании этого метода в доклинических исследованиях внутричерепной, ВБ и внутрипеченочной доставки терапии CAR-Т-клетками были получены многообещающие результаты.

Наша группа из центра им. Слоуна-Кеттеринга показала, что внутриплеврально вводимые CAR-Т-клетки демонстрируют повышенную противоопухолевую эффективность на модели ортотопической мезотелиомы даже в сниженной дозе по сравнению с системно вводимыми CAR-T-клетками, и этой повышенной эффективности способствует пролиферация CD4-зависимых CD8-T-клеток [15]. Группа из Медицинского центра Роджера Уильямса продемонстрировала, что ВБ-введение CAR-Т-клеток, мишенью которых является РЭА, в животной модели КРР с ПК имеет преимущество по сравнению с внутривенным введением и способствует регрессу экстраперитонеальных очагов опухоли [16]. Другие группы аналогичным образом показали устойчивую противоопухолевую активность после ВБ-введения CAR-Т-клеток [17]. Группа из института Слоуна-Кеттеринга показала, что ВБ-введение ИЛ-12-секретирующих CAR-Т-клеток было эффективным в модели связанного с яичниками ПК с экспрессией эпителиального муцина 16. Секреция ИЛ-12 была генетически закодирована в том же вирусном векторе, который использовался для трансдукции CAR, что упрощало доставку генов и оптимизировало функцию CD8⁺ -Т-клеток [18]. Еще одно многообещающее направление регионарного введения — инфузия сосудов печени — было продемонстрировано группой из Медицинского центра Роджера Уильямса. Исследователи ввели CAR-Т-клетки в воротную вену на модели колоректальных метастазов в печени с экспрессией РЭА [19]. Несмотря на хорошие доклинические результаты, лечение солидных опухолей еще сталкивается с препятствиями. В клиническом исследовании, направленном на глиобластому, Т-клетки отсутствовали через 2 нед после первоначального введения. Это дает возможность предположить, что даже при устойчивой инфильтрации Т-лимфоцитами, достигаемой с помощью регионарной доставки, CAR-Т-клетки могут не справиться со всеми проблемами, которые имеются при солидных опухолях [20]. Появляется все больше доклинических и клинических данных, продемонстрировавших, насколько важно преодолеть опосредованное опухолью подавление иммунитета, которому посвящен следующий раздел.

Генная инженерия, повышающая эффективность, — разработка Т-клеток, несущих не только химерный антигенный рецептор, с акцентом на преодоление подавления иммунитета

Проблема иммуносупрессии, с которой сталкиваются CAR-T-клетки, привела к осознанию того, что для лечения крупных, давно развившихся солидных опухолей необходимы CAR-T-клетки с расширенными возможностями, выходящими за рамки распознавания CAR и передачи сигналов. Хотя регионарно доставляемые Т-клетки могут проникать в опухолевую массу более эффективно, чем Т-клетки, доставляемые системно, после доставки их по-прежнему подавляет иммуносупрессивное окружение опухоли. Различные группы воспользовались гибкостью, которую предоставляют вирусные векторы, в целях дополнительного усиления функции CAR-Т-клеток, создав Т-клетки с оптимизированнным метаболизмом [6, 9], запрограммированным паттерном экспрессии, подобным паттерну экспрессии стволовых клеток, который увеличивает выживаемость и самообновление [20, 21], и экспрессией цитокинов и рецепторов к цитокинам, которые оптимизируют функцию [1, 22]. Одна из наиболее убедительных стратегий — создание Т-клеток, преодолевающих опосредованное опухолью подавление иммунитета. Для того чтобы уничтожить опухолевые клетки, Т-клетки должны не только сохраняться, но и функционировать в среде, богатой подавляющими сигналами. Успешное применение антител, чьей мишенью являются иммунные контрольные точки, такие как PD-1 и цитотоксический T-лимфоцит-ассоциированный белок 4 (CTLA-4), говорит в пользу того, что противодействие подавлению иммунитета имеет терапевтический потенциал [23–25]. Поскольку адаптивно перенесенные Т-клетки чувствительны к ингибированию, провели исследование стратегий, сочетающих адаптивную терапию Т-клетками с блокадой контрольных точек [26–28]. При адаптивной иммунорезистентности [29] опухолевые клетки после воздействия секретируемых Т-клетками цитокинов Th1 вырабатывают противоиммунную защиту, экспрессируя коингибиторные лиганды, такие как лиганд PD-1 [30–32].

Наши собственные доклинические данные показали, что CAR-Т-клетки человека, даже в сочетании с костимулирующей передачей сигналов с 4–1BB или CD28, подвержены ингибированию. С помощью модели плевральной мезотелиомы мы продемонстрировали, что истощение Т-клеток можно обратить вспять, вмешавшись в путь PD-1 либо посредством блокады антител, либо посредством генной инженерии CAR-Т-клеток в целях сверхэкспрессии доминантно-негативного рецептора PD-1 (который служит в качестве рецептора-ловушки, предотвращающего передачу сигналов через нативный рецептор PD-1) или нацеленного на shРНК рецептора PD-1 (который подавляет PD-1). Хотя оба пути блокады контрольных точек являются действенными, стратегия генной инженерии может быть более предпочтительной из-за своей эффективности и простоты, поскольку она сводит на нет необходимость повторного введения антител. Другие группы также разработали стратегии, помогающие преодолеть ингибирование CAR-Т-клеток в солидных опухолях [32, 33]. Примеры включают использование ИЛ-12-секретирующих CAR-Т-клеток в целях преодоления PD-1-опосредованного ингибирования [34], PD1CD28-«переключающий рецептор», который переводит связывание ингибирующего лиганда в костимулирующую передачу сигналов [35], CRISPR/Cas9-редактирование гена в целях создания PD-1-дефицитных CAR-Т-клеток [36] и конструирование Т-клеток, которые секретируют антитело к PD-1 [37].

Техника безопасности при Т-клеточной терапии с химерным антигенным рецептором

При терапии CAR-Т-клетками для доставки генетической последовательности, кодирующей CAR, используются преимущественно ретровирусы. Генетические последовательности доставляются в виде РНК, которая затем переписывается в ДНК в целях постоянной интеграции в геном клеток пациента. Хотя интеграция обеспечивает высокую точность и длительную экспрессию, она несет в себе также потенциал инсерционного мутагенеза и злокачественной трансформации. Лентивирусные векторы имеют более безопасный профиль сайта интеграции, чем γ-ретровирусные векторы [38]; однако и те и другие показали свою безопасность при использовании в крупных медицинских центрах США, первыми начавших применять технологии CAR [39, 40]

Хотя Т-клетки CD19 CAR продемонстрировали впечатляющую эффективность при лечении лейкозов, этот успех сопровождался значительными и иногда опасными для жизни побочными эффектами из-за высвобождения Т-клеточных цитокинов, приводящих к системной воспалительной реакции, которая проявлялась в виде лихорадки, гипотензии и неврологической дисфункции.

В большинстве случаев синдром высвобождения цитокинов можно лечить глюкокортикоидами и антителами, нацеленными на ИЛ-6, с периодической необходимостью поддержки органов-мишеней в отделении интенсивной терапии. Для того чтобы повысить безопасность, при сохранении побочных эффектов для ускорения выведения Т-клеток после введения пролекарства или антитела можно использовать «суицидные гены», такие как iCaspase-9 [41], мутацию рецептора эпидермального фактора роста [42] и тимидинкиназу ВПГ [43].

Большинство CAR, чьей мишенью являются солидные опухоли, нацелены на антигены, имеющиеся и в нормальных тканей, и, следовательно, несут риск «таргетной токсичности вне опухолей» [44, 45]. Это можно компенсировать, продуманно выбирая антиген-мишень. Оптимальной мишенью является та, экспрессия которой ограничена расходуемыми клетками или, еще лучше, только опухолевыми клетками. Примеры подходящих мишеней включают мезотелин (в рамках нашего продолжающегося клинического исследования фазы I мы не обнаружили какой-либо токсичности вне опухоли), мутированную форму рецептора эпидермального фактора роста, которая экспрессируется на мультиформных глиобластомах [46, 47], и гликозилированную форму эпителиального муцина 1, которая является уникальной для опухолевых клеток [48, 49]. Активно исследуются также генетические стратегии, ограничивающие токсичность в нормальных тканях [50, 51]

Клинические исследования Т-клеток с использованием стратегий регионарной доставки

Сейчас появились первые фазы клинических исследований, в которых используется регионарная доставка. В качестве метода доставки нацеленных на РЭА CAR-Т-клеток для лечения метастазов КРР в печени исследовали инфузию печеночной артерии, которой достигали через чрескожный доступ к артериальной системе с использованием ангиографических катетеров. Инфузия печеночной артерии была хорошо переносимой (NCT01373047) [52]; внутривенная доставка, напротив, была связана с дозолимитирующим колитом (NCT00923806) [53]. У всех пациентов, кроме одного, в исследовании HAI в ткани метастазов печени наблюдалось больше CAR-T-клеток по сравнению со здоровой тканью печени, в том числе у одного пациента, у которого наблюдалось стойкое присутствие CAR-T-клеток через 12 нед после первоначального введения. Кроме того, CAR-Т-клетки в образцах периферической крови были обнаружены только у двух из восьми пациентов. Хотя инфузия печеночной артерии может привести к снижению токсичности, сформированный ограниченный системный иммунитет может в конечном итоге ограничить эффективность, особенно при внепеченочных заболеваниях. Мы и другие авторы продемонстрировали в доклинических исследованиях, что более оптимальным подходом, обеспечивающим как эффективность, так и безопасность, может стать системный Т-клеточный иммунитет, направленный на более безопасную цель, чем РЭА [15]. Авторы исследования HAI оценивали ответ на лечение, отслеживая уровни РЭА, поскольку визуализирующие исследования часто неадекватно отражают ответ на иммунотерапию. Хотя у семи из восьми пациентов в этом исследовании наблюдалось некоторое снижение уровня РЭА, на момент публикации исследования все, кроме одного, умерли, и медианная ОВ составила 15 нед.

В исследовании Национального медицинского центра «Город надежды» (NCT00730613) [54] CAR, чьей мишенью были IL13Rα[alpha]2, ввели трем пациентам с опухолями головного мозга с использованием системы катетер/резервуар. Лечение было хорошо переносимым и показало некоторую противоопухолевую активность: у одного пациента была снижена экспрессия целевого антигена, а у другого по данным МРТ наблюдалось усиление некроза. Во второй публикации этой группы [55] описан пациент с рецидивом мультифокальной глиобластомы, включая множественные метастазы в головном и спинном мозге, которого первоначально лечили CAR-Т-клетками, введенными непосредственно в место резекции опухоли головного мозга с помощью инфузии через катетер. Хотя в месте резекции после инфузии рецидива не было, другие поражения прогрессировали. Прекрасный ответ наблюдался после того, как Т-клетки ввели в спинномозговую жидкость путем доступа к боковому желудочку, этот метод доставки вызвал полное рентгенографическое исчезновение спинальных метастазов и хороший ответ метастазов в головном мозге. Этот ответ сохранялся до 7,5 мес, и измеряемые Т-клетки вместе с цитокинами присутствовали в спинномозговой жидкости в течение по меньшей мере 7 дней после каждой инфузии в желудочек.

Продолжающееся исследование, проводимое нашей группой в онкологическом центре им. Слоуна-Кеттеринга, продемонстрировало безопасность и представляющую интерес противоопухолевую активность введенных внутриплеврально CAR-Т-клеток, направленных на мезотелин, который экспрессируется на раковых клетках. Хотя признаки эффективности регионарной доставки CAR-T-клеток были ясно видимы, клинические исследования, изучающие такой метод, до сих пор проводились с ограниченным числом пациентов (табл. 5-1). Именно поэтому мы ожидаем дальнейших результатов, которые помогут дополнительно прояснить эффективность регионарной доставки CAR-T-клеточной терапии.

Предпосылки онколитической вирусной терапии, вирусные технологии и регионарная доставка в солидные опухоли

Онколитические вирусы являются многоцелевыми, способны к прямому лизису опухоли и могут доставлять трансгены, повышающие эффективность и снижающие токсичность. Поскольку одним из механизмов онколитической эффективности является лизис опухолевых клеток, специально отбираются репликативно-компетентные вирусы, обладающие способностью к самовоспроизведению и повторному заражению. Опыт использования онколитических вирусов при лечении рака показал, что они не только индуцируют лизис опухолевых клеток, но и вызывают противоопухолевый иммунитет. И то и другое способствует терапевтическому эффекту. Кроме того, как и в случае с CAR-Т-клетками, онколитические вирусы можно генетически сконструировать для экспрессии терапевтических трансгенов, которые дополнительно усиливают противоопухолевую активность.

Преимущества регионарной доставки онколитических вирусов аналогичны преимуществам CAR-Т-клеток (см. рис. 5-2). Исследователи из Массачусетской больницы общего профиля продемонстрировали, что ВБ-введение онколитического вируса простого герпеса при ПМ (первичного КРР) обеспечивает лучший лизис опухоли, чем системная доставка. Добавочная польза регионарной доставки заключалась в уменьшении токсичности в нормальных тканях [56], что позволяло использовать более высокие дозы. Другие примеры регионарной доставки онколитических вирусов в доклинических условиях включают портальную инфузию ВПГ на модели метастазов КРР в печени [57], инфузию ВПГ в сонную артерию при лечении плоскоклеточного рака головы и шеи [58], внутриплевральное введение ВПГ при лечении поражения плевры при раке легкого [59, 60] и ВБ-введение вируса осповакцины для лечения злокачественной мезотелиомы брюшины (ЗМБ) [61].

Онколитические вирусы вызывают как местный, так и системный иммунный ответ

Хотя лечение онколитическими вирусами классифицируется как местное вмешательство, лечение онколитическими вирусами может вызывать системный противоопухолевый иммунный ответ, выступая в качестве вакцины in vivo , которая генерирует местный врожденный и адаптивный иммунный ответ с потенциалом установления системного иммунитета.

Переход от местного иммунного ответа к системному «иммунному надзору» соответствует типичной иммунологической последовательности запуска врожденного иммунитета с последующей активацией адаптивного иммунитета. Онколитические вирусы вызывают в высокой степени иммуногенную гибель клеток, в результате чего лизис опухолевых клеток приводит к местному эффлюксу опухолевых антигенов и сигналов опасности, запускающих антиген-специфичный иммунитет: дендритные клетки привлекаются для поглощения антигена (и активируются продуктами распада клеток) и мигрируют в лимфатические узлы, где активируют адаптивную иммунную систему. Конечным эффектором является активная Т-клетка, которая опосредует противоопухолевый эффект через лизис опухоли и секрецию цитокинов. Ответ, индуцированный Т-клетками, может быть особенно устойчивым, если доступны в высшей степени иммуногенные опухолевые антигены. Доступность этих антигенов (называемых неоантигенами) зависит от частоты мутаций, обнаруженных в опухоли. Важность этих неоантигенов подчеркнули исследования, продемонстрировавшие, что с помощью уникальных мутаций, идентифицированных при секвенировании опухолей, можно выявить пациентов, которые с высокой вероятностью дадут ответ на иммунотерапию [62, 63]. Фактически онколитические вирусы представляют собой вакцины in vivo , которые генерируют системный иммунитет, способный вызывать регрессию отдаленных неинфицированных опухолей [64]. В других доклинических исследованиях мыши, ранее избавленные от опухолей с помощью онколитического вируса, остались без опухолей после повторного заражения опухолевыми клетками, что согласуется с установлением иммунологической памяти и говорит о том, что онколитические вирусы могут играть свою роль в предотвращении рецидива [65, 66]. Такие результаты согласуются с нашими наблюдениями о том, что регионарная доставка CAR-Т-клеточной терапии вызывает системный ответ за счет установления Т-клеточной памяти в системе кровообращения.

Способность онколитических вирусов вызывать эндогенный иммунный ответ de novo говорит в пользу использования обоснованных комбинаций онколитических вирусов и средств, блокирующих иммунные контрольные точки. Поскольку эффективность блокировки иммунных контрольных точек зависит от активации ранее существовавшего иммунного ответа [23, 67–69], доставку онколитического вируса можно использовать для превращения «холодной» опухоли в «горячую» опухоль с провоспалительным/иммуногенным окружением, за чем может следовать блокирование иммунных контрольных точек, снимающее «тормоза» с противоопухолевого Т-клеточного иммунного ответа [70, 71]. Доклинические исследования продемонстрировали, что инъекция онколитического вируса внутрь очага поражения может вызвать инфильтрацию Т-клеток и повысить эффективность блокады CTLA-4 в опухолях меланомы; комбинация онколитического вируса, вводимого внутрь очага поражения, и блокады CTLA-4 усиливала регресс как метастазов в месте инъекции, так и отдаленных метастазов [64, 72].

Техника безопасности для онколитических вирусов — повышение тропизма к опухоли в целях избирательной репликации в опухолевых клетках

Как мы продемонстрировали на примере CAR-Т-клеток, клинические перспективы онколитических вирусных терапевтических средств зависят не только от эффективности, но и от безопасности. В случае онколитических вирусов особую озабоченность вызывает безопасность, поскольку эти вирусы являются инфекционными патогенами, которые могут вызывать заболевание. С помощью регуляции жизненного цикла онколитических вирусов, а именно манипулируя прикреплением, входом в клеточный цикл и репликацией вируса, эти вирусы можно оптимизировать для избирательного воздействия на опухолевые клетки.

С помощью генетической модификации можно изменять вирусный капсид, усиливая связывание с рецепторами входа в клетку, предпочтительно экспрессируемыми на опухолевых клетках [73], и даже заменять типичные эпитопы капсида на вариабельные фрагменты одноцепочечной цепи L, которые по выбору направляют вирус на рецептор поверхности опухолевой клетки [74]. Другой способ предпочтительного лизиса опухолевых клеток — это избегать нормальной ткани; делеция генов вирулентности, таких как тимидинкиназа, может привести к селективной репликации только в пределах быстро делящихся опухолевых клеток, у которых есть достаточный транскрипционный аппарат для поддержки репликации вируса [75]. Единственная одобренная FDA терапия онколитическим вирусом, а именно T-VEC, представляет собой модифицированный вирус простого герпеса типа 1 с инактивацией ICP34.5, который останавливает репликацию и приводит к апоптозу инфицированных нормальных клеток [65, 76]. Другая стратегия делеции состоит в том, чтобы поставить гены вирулентности под контроль опухолевых тканеспецифичных промоутеров [77–79].

Генная инженерия для экспрессии терапевтических генов

Онколитические вирусы являются крайне универсальными терапевтическими средствами, поскольку их можно генетически модифицировать, добавив элементы, которые усиливают два основных механизма их действия: литическую функцию и стимуляцию противоопухолевого иммунитета. Выступая в качестве вектора для доставки терапевтических генов, T-VEC секретирует гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), который рекрутирует и активирует дендритные клетки для оптимальной презентации антигена Т-клеткам. Другие стратегии, направленные на усиление иммунного ответа, включают доставку цитокинов [ИЛ-2, ИЛ-12, фактора некроза опухоли (TNF)] [80, 81], экспрессию ассоциированных с опухолью антигенов [74] и добавление костимулирующего сигнального пути [72, 82]. Для того чтобы усилить лизис опухоли, были включены трансгены для активации химиотерапевтических пролекарств [83–85] и экспрессии тимидинкиназы (которая превращает введенный ганцикловир в токсичный монофосфат ганцикловира) [86].

Клинические исследования онколитических вирусов с использованием стратегий регионарной доставки

На сегодняшний день только один онколитический вирус — T-VEC, аттенуированный ВПГ-1 и сконструированный для экспрессии ГМ-КСФ, — получил одобрение FDA в качестве средства для лечения рака, особенно распространенной меланомы. Первые многообещающие клинические результаты привели к первому рандомизированному контролируемому исследованию (РКИ): OPTIM (ключевое исследование по меланоме OncovexGM-CSF) [87–89]. У пациентов с меланомой стадии IIIb, IIIc или IV с неоперабельными, но доступными поражениями терапия с помощью T-VEC привела к усилению устойчивого объективного ответа (16,3 по сравнению с 2,1%; p <0,001) и общего ответа (26,4 по сравнению с 5,7%; p <0,001) в сравнении с рекомбинантным ГМ-КСФ. Регрессия наблюдалась как в поражениях, в которые делали инъекции, так и в очагах без инъекций, что подтверждает роль онколитических вирусов в создании системного иммунитета [90]. После получения таких результатов FDA одобрило T-VEC как средство для лечения неоперабельной, доступной для инъекций кожной, подкожной и узловой меланомы с ограниченным поражением внутренних органов. Доставленный местно внутрь очага поражения T-VEC вызывал противоопухолевый иммунный ответ; поражения после инъекции накапливали MART-1-специфические CD8⁺ Т-клетки с ассоциированным снижением CD4⁺ FoxP3⁺ -регуляторных Т-клеток и миелоидных супрессорных клеток [90, 91].

Многие доклинические исследования, в которых изучалась комбинированная терапия онколитическим вирусом и средством, блокирующим иммунные контрольные точки, в настоящее время переведены в клинические исследования (табл. 5.2). Применение T-VEC внутри очага поражения с последующим введением ипилимумаба (антитела к CTLA-4) у пациентов с распространенной меланомой [92] привело к объективному ответу, составившему 50%, при этом у 44% пациентов устойчивый ответ продолжался >6 мес. В проведенном затем РКИ (куда вошло 198 пациентов с неоперабельной меланомой IIIB–IV стадии) провели сравнение T-VEC в комбинации с ипилимумабом и T-VEC без ипилимумаба и обнаружили значительную разницу по частоте ответа (39 по сравнению 18%; p =0,002); при изучении корреляции у пациентов, получавших T-VEC с ипилимумабом, были обнаружены повышенные уровни Т-клеток [93]. Использование пембролизумаба, антитела к PD-1, может быть даже более эффективным: в исследовании фазы I с участием 21 пациента с меланомой пембролизумаб дал 62% объективного ответа и впечатляющую частоту ПО — 33% (NCT02263508) [94].

В доклинических и клинических исследованиях изучались другие методы доставки онколитической вирусной терапии, включая плевральную и перитонеальную доставку и инфузию в печеночную артерию (ИПА). Эти методы комбинировали с системной терапией, включая химиотерапию и блокирование иммунных контрольных точек. ВБ-доставка может использоваться для первичных опухолей, похожих на карциноматоз. В первоначальных исследованиях была продемонстрирована безопасность и возможность ВБ-доставки. Пациентам с раком яичников или первичным раком брюшины провели ВБ-доставку аденовируса (NCT00002960) посредством катетеров Hickman, Tenckhoff или PortaCath. Авторы наблюдали контролируемую токсичность и обнаружили экспрессию трансгена как в асцитической жидкости, так и в биоптатах опухолей. С помощью КТ не удалось выявить достоверного влияния на заболевание, поскольку исследователи столкнулись с теми же трудностями, что и при попытке оценить поражение поверхности брюшины во время предоперационной оценки пациента, и с учетом этого лучшим способом оценить ответ на лечение может стать измерение уровней CA-125. Наилучшие результаты дало лечение в комбинации с химиотерапией, при котором наблюдался дозозависимый эффект. Регионарная терапия также показала перспективные результаты при злокачественной мезотелиоме плевры. В начальной фазе клинических исследований успешно использовали внутриплевральную доставку (посредством плеврального катетера) аденовируса с интерфероном гамма человеческим рекомбинантным (NCT01119664) и аденовируса с интерфероном-α (NCT01212367). У одного пациента из последнего исследования наблюдался статистически значимый ответ в поражениях как внутри, так и вне грудной клетки, что указывает на формирование системного иммунитета. Потенциальным методом регионарной доставки при первичных и метастатических поражениях печени является ИПА. В исследовании NCT00012155 пациенты получали внутриартериальную инъекцию NV1020 (ВПГ) в печеночную артерию в качестве лечения метастазов КРР в печени.

Заключение

По мере углубления нашего понимания иммунологии солидных опухолей и дальнейшего развития технологий генной инженерии регионарные генные методы лечения становятся эффективными терапевтическими вариантами при лечении рака. Первым важным шагом на пути к достижению стойких ответов при солидных опухолях может стать регионарная генная терапия. Самым многообещающим свойством этих методов лечения является способность вызывать как местный, так и системный противоопухолевый иммунитет. Решения, позволяющие избежать токсичности в нормальных тканях, рассматривались в доклинических исследованиях и уже были внедрены в клиническую практику. Повышению эффективности будут способствовать комбинированные терапевтические стратегии, включающие химиотерапию, лучевую терапию и иммунотерапию.

Литература

Пол Х. ШугарбейкерП.Х. Шугарбейкер Больничный центр MedStar в Вашингтоне. Программа по онкологии перитонеальной поверхности, Вашингтон, округ Колумбия, США. E-mail: paul.Sugarbaker@medstar.net.

Введение

Значительное усиление интенсивности дозы признавалось перспективным направлением с самого начала клинического и фармакологического исследования применения химиотерапии в брюшной полости. Дедрик и Флеснер (Dedrick и Flessner) показали, что воздействие на раковые узлы на поверхности брюшной полости можно увеличить по сравнению с внутривенной доставкой лекарственных препаратов в логарифмической прогрессии, если инстиллировать препараты химиотерапии непосредственно в брюшную полость [1]. Лекарственные препараты с большой молекулярной массой будут оставаться в перитонеальном пространстве в течение длительного периода времени, из-за чего отношение концентрации, умноженной на время, ко времени для препарата в интраперитонеальном пространстве будет значительно выше, чем в плазме крови. Отношение AUC ВБ и внутривенной экспозиции на поверхности брюшины долгое время использовалось для выбора средств для ВБ-введения. Speyer и соавт. продемонстрировали заметные различия в активности фторурацила (5-Фторурацила-Эбеве^♠ ), если лекарственный препарат доставляли путем непрерывной инфузии, болюсной внутривенной инъекции [2] либо же ВБ-введения. Метаболизм препарата в компартменте организма всегда идет быстрее, чем его выведение из перитонеального пространства. Это приводит к тому, что на длительном временном отрезке ВБ-концентрация лекарственного препарата сильно отличается от внутривенной концентрации. Такое явление показано на рис. 6-1.

Интенсивность дозы химиотерапии при перитонеальных метастазах при внутрибрюшинном введении

Sugarbaker и соавт. составили таблицу химиотерапевтических средств, которые можно использовать для ВБ-инстилляции. Было показано, что максимальное соотношение AUC для паклитаксела и пегилированного липосомального доксорубицина составляет приблизительно 1000. Некоторые препараты, в том числе доксорубицин, фторурацил (5-Фторурацил-Эбеве^♠ ), гемцитабин и митоксантрон, показывают соотношение AUC от 100 до 200. При использовании флоксуридина^℘ , мелфалана и пеметрекседа наблюдается перитонеальная экспозиция с отношением AUC <100. У митомицина, который часто используют для ВБ-введения, отношение AUC составляет 27. Некоторые препараты выходят из перитонеального пространства за 20 мин или меньше. В число таких препаратов входят карбоплатин, цисплатин и оксалиплатин. Очевидно, что интенсивность дозы при ВБ-введении препарата будет сильно зависеть от выбора химиотерапевтического средства [3].

Ограниченное внутрибрюшинное проникновение лекарственного средства в ткани брюшной полости и таза

Химиотерапевтические средства, вводимые внутривенно, быстро распределяются по всем тканям организма, исключением из-за гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) являются головной и спинной мозг. В противоположность этому лекарственные средства, вводимые непосредственно в брюшное пространство, поступают к тканям брюшной полости и таза в очень ограниченном количестве. Проникновение лекарственного препарата возможно лишь путем простой диффузии. Скорость диффузии в ткани в значительной степени зависит от концентрации лекарственного средства внутри брюшной полости [4]. Ozols и соавт. изучали проникновение доксорубицина в поверхность брюшной стенки. По их оценкам, воздействию повышенных концентраций ВБ-препарата подверглись 6–8 слоев клеток [5]. Los и соавт. изучали цисплатин и карбоплатин при ВБ-введении. Они обнаружили, что цисплатин проникал значительно лучше, чем карбоплатин. Расстояние, на которое проникал лекарственный препарат, измерялось в микромиллиметрах [6].

Проникновение лекарственного средства ограничено не только диффузией. Препарат, который достигает богатой подбрюшинной лимфатической и капиллярной сети, быстро выводится в компартмент организма. Химиотерапевтическое средство, все же проникшее в ткани, быстро распространяется по широкой сети кровеносных и лимфатических сосудов, выстилающих брюшину. С учетом данных этих наблюдений первые клинические исследования ВБХ включали предотвращение ПМ. Sugarbaker и соавт. изучали это у пациентов с КРР [7]. Koga и соавт. изучали профилактику ПМ РЖ [8].

Преимущества и недостатки применения гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии

Нет сомнений в том, что HIPEC изобрел Джон Спратт (John Spratt) [9]. В 1990 г. в Луисвиллском университете он провел курс лечения одного пациента препаратом «Тиотепа», применяемом внутрибрюшинно в условиях гипертермии, а затем повторил курс лечения, использовав внутрибрюшинно гипертермический метотрексат. Он назвал свой аппарат HIPEC «система фильтрации с термической инфузией». По его словам, фармакологическое обоснование изобретенного им терапевтического способа принадлежит Роберту Дедрику. До этого Shiu и Fortner опубликовали данные о преимуществах гипертермической ВБ-перфузии, полученные на крысиной модели [10]. В США изобретение не было оценено по достоинству, но Кога (Koga) из Университета Тоттори в Йонаго, Япония, начал лабораторную работу, которая подтвердила концепцию комбинированной гипертермии и ВБХ [11]. В 1984 г. он опубликовал сделанную на базе лаборатории работу, в которой было показано, что оптимальный контроль ПМ достигается не с помощью одного нагрева или с помощью одного митомицина (Митомицина С^♠ ), а благодаря комбинации гипертермии и химиотерапии митомицином (Митомицином С^♠ ). Следующими японскими исследователями, опубликовавшими свои результаты этого нового варианта лечения для предотвращения ПМ РЖ и лечения установленного заболевания, стали Фудзимото (Fujimoto) в Тибе, Япония [12], и Йонемура (Yonemura) в Канадзаве [13].

Применять HIPEC по всему миру у пациентов с ПМ из самых разных первичных локализаций стали в течение последнего десятилетия. Серьезные доводы в пользу комбинации ВБХ рака с нагревом заключаются в том, что под действием тепла усиливается цитотоксичность химиотерапии рака и увеличивается проникновение лекарственного средства в ткани, а продолжительный умеренный нагрев в перитонеальном пространстве до переносимой температуры сам по себе может оказывать разрушительное воздействие на опухолевые узлы [14].

Наиболее успешно HIPEC применяют в операционных блоках. Такую химиотерапию используют после максимального хирургического удаления ПМ. Значительные преимущества в отношении увеличения выживаемости при ЦРХ и HIPEC наблюдаются только у тех пациентов, которым полностью удалили с поверхности брюшины видимые раковые клетки. Кроме того, HIPEC помогает также устранить проблему распределения лекарственного средства. Перед началом HIPEC проводится хирургическое разделение всех поверхностей брюшины, которые могут удерживаться вместе рубцовой тканью. Благодаря этому интраоперационному применению внутриполостной химиотерапии возможно равномерное распределение нагрева и химиотерапевтического раствора.

Эти процедуры проводятся в операционном боксе, и время, отведенное на процедуры HIPEC, ограничено. Время воздействия горячей химиотерапии в перитонеальном пространстве варьирует от 30 мин до 3 ч [3]. Затрачиваемое на HIPEC время зависит от скорости, с которой химиотерапевтическое средство выводится из перитонеального пространства. Следует использовать только те химиотерапевтические средства, которые оказывают действие за короткий промежуток времени. Подходящими препаратами для HIPEC являются доксорубицин, мелфалан, митомицин (Митомицин С^♠ ), цисплатин и оксалиплатин. Лекарственные средства, для действия которых требуется вхождение в процессы метаболизма, такие как фторурацил (5-Фторурацил-Эбеве^♠ ) и паклитаксел, не подходят для кратковременного перитонеального воздействия [3]. Конечно, еще одним требованием к лекарственным средствам, используемым для HIPEC, является усиление их действия под влиянием тепла. Доксорубицин, мелфалан, митомицин (Митомицин С^♠ ) и цисплатин — все эти средства усиливают свое действие при нагревании.

Недостатком HIPEC является необходимость иметь в операционном блоке тепловой насос для рециркуляции химиотерапевтического раствора. Стоимость, необходимость наличия опыта работы и недоступность оборудования ограничивают использование HIPEC центрами, специализирующимися на лечении ПМ.

Преимущества и недостатки раннего начала послеоперационной интраперитонеальной химиотерапии

Первая зарегистрированная серия пациентов, получивших лечение EPIC, была зарегистрирована в 1995 г. Шугарбейкер и Яблонски (Sugarbaker, Jablonski) проводили терапию 51 пациенту с КРР и 130 пациентам с раком аппендикса с ПМ [15]. Их лечили митомицином (Митомицином С^♠ ), который применяли в первый послеоперационный день, а затем фторурацилом (5-Фторурацилом-Эбеве^♠ ), который применяли в послеоперационные 2–6-й дни.

Применение EPIC в сочетании с полной циторедукцией показало, что результаты при лечении злокачественной опухоли аппендикса всегда лучше, чем при лечении КРР. Прогноз развития заболевания в значительной степени зависел от гистопатологических данных, а также от того, насколько полной была циторедукция, от наличия лимфатических узлов по сравнению с пациентами без лимфатических узлов, а также от объема ПМ, измеренных с помощью индекса перитонеального канцероматоза [16]. Когда в Институте Гюстава Русси была начата терапия ПМ на платформе Elias, использовали метод EPIC [17]. На сегодняшний день EPIC используют в отделении ПМ в Бейзинстоке, Великобритания [18].

Интраперитонеальная химиотерапия, которую проводят в начале послеоперационного периода, инстиллируется в перитонеальное пространство либо сразу после завершения хирургической процедуры, либо в первые 1–5 дней после операции. Преимущество EPIC перед HIPEC заключается в том, что для введения не нужен тепловой насос. Кроме того, в методе EPIC можно использовать те препараты, которые перед началом своего действия должны метаболизироваться. В число таких препаратов входят паклитаксел, фторурацил (5-Фторурацил-Эбеве^♠ ) и флоксуридин^℘ . Все три этих препарата являются крупными молекулами с высоким соотношением AUC. Третьим препаратом, в настоящее время разрабатываемым для EPIC, является пегилированный липосомальный доксорубицин (доксил^℘ ). Если ПМ, вызванные злокачественной опухолью, отвечают на паклитаксел, этот препарат может идеально подходить для инстилляции в начале послеоперационного периода. AUC паклитаксела составляет 1000 или более. Его время воздействия в брюшной полости составляет до 24 ч (рис. 6-2). Кроме того, его проникновение в поверхность брюшины может быть выше, чем у других химиотерапевтических средств. Паклитаксел использовали в методе EPIC при раке яичников и при РЖ [19, 20]. В последнее время интерес представляет использование внутриперитонеальных наночастиц. Этот химиотерапевтический препарат имеет длительное время воздействия в перитонеальном пространстве из-за своего большого размера. Его время воздействия очень сходно с паклитакселом, а в некоторых случаях даже выше. На рис. 6-3 показаны концентрации в зависимости от времени в течение 24-часового периода воздействия этого препарата при инстилляции в операционном боксе после закрытия брюшной полости. Препарат инстиллировали в 2 л жидкости, пока пациент находился в хирургическом отделении интенсивной терапии после циторедуктивной операции. Действие этого препарата продолжается около 24 ч. Используется примерно 70–90% препарата, и он остается на поверхности брюшины в течение 24 ч.

Было высказано предположение, что EPIC связан с большей частотой нежелательных явлений, если этот метод используют после ЦРХ совместно с HIPEC. Возможно, это верно для первый попытки применять HIPEC и EPIC, описанной в многоцентровом исследовании Glehen [21]. Впоследствии оказалось, что с помощью EPIC с фторурацилом (5-Фторурацилом-Эбеве^♠ ), используемым для лечения рака желудочно-кишечного тракта, особенно первичного КРР, можно создать периоперационный химиотерапевтический режим типа FOLFOX. В операционном боксе используют оксалиплатин в высоких дозах по методу HIPEC с внутривенным введением фторурацила (5-Фторурацила-Эбеве^♠ ) (режим платформы Elias). Затем следует 2 дня интраперитонеального введения фторурацила (5-Фторурацила-Эбеве^♠ ) (по EPIC), целью чего является максимальное усиление эффекта периоперационного лечения. Однократной внутривенной дозы фторурацила (5-Фторурацила-Эбеве^♠ ) с нагретым оксалиплатином недостаточно для максимального повышения активности оксалиплатина.

Преимущества и недостатки нормотермической внутрибрюшинной химиотерапии, вводимой через перитонеальную порт-систему

Первые исследования NIPEC были проведены в отделении хирургии Национального института здоровья. Sugarbaker и соавт. провели РКИ, в котором сравнивалось внутривенное введение фторурацила (5-Фторурацила-Эбеве^♠ ) и ВБ-введение фторурацила (5-Фторурацила-Эбеве^♠ ) в качестве адъювантного лечения у пациентов с раком толстой или прямой кишки с неблагоприятным прогнозом, которым была сделана успешная резекция по поводу основного заболевания. Хотя выживаемость в этих двух группах не различалась: перитонеальная диссеминация развилась у 10 из 11 пациентов, получавших фторурацил (5-Фторурацил-Эбеве^♠ ) внутривенно, и у двух из 10 пациентов, получавших терапию внутрибрюшинно. Эти данные были собраны во время повторной операции [22].

Другие важные исследования NIPEC касались рака яичников. Следует упомянуть новаторскую работу Alberts, в которой сравнивалось внутривенное и ВБ-введение цисплатина у пациенток с раком яичников [23]. Кроме того, Markman и Armstrong продемонстрировали положительные результаты ВБХ в рамках РКИ [24, 25]. Впоследствии Sugarbaker и соавт. показали, что пеметрексед по методу NIPEC у пациентов с ЗМБ ведет к более продолжительной выживаемости по сравнению с контрольной группой пациентов, получавших пеметрексед внутривенно [26].

Основным изъяном и причиной недостаточной эффективности HIPEC и EPIC может быть невозможность ввести повторные дозы противоопухолевой химиотерапии. Однократная большая доза химиотерапии может помочь остановить злокачественный процесс на перитонеальных поверхностях, но, чтобы можно было достичь его ликвидации с помощью разовой терапии, ее мишень должна быть очень маленькой, возможно, даже состоять только из одной раковой клетки. Большим преимуществом портальной терапии является возможность повторного введения противоопухолевых лекарственных средств. Кроме того, ВБ-введение препарата можно комбинировать с внутривенной химиотерапией, тем самым обеспечивая двунаправленное лечение. Безусловно, химиотерапевтические препараты можно вводить одновременно внутривенно и внутрибрюшинно, чтобы достигнуть максимального ответа. Для лечения ПМ при раке яичников можно рекомендовать паклитаксел (Таксол^♠ ) и системный цисплатин [27]. Кроме того, предполагают, что при ЗМБ может оказаться полезным ВБ-введение пеметрекседа и системного цисплатина. Согласно данным РКИ при раке яичников, в качестве оптимального плана лечения при оптимальной циторедукции рака яичников настоятельно рекомендуется ВБХ с использованием паклитаксела (Таксола^♠ ) [25].

NIPEC посредством перитонеальной порт-системы имеет некоторые логистические и технологические недостатки. Возможно, лучший момент для установки порт-системы — ЦРХ. Если порт-система не была установлена в операционном боксе, ее достаточно безопасно может имплантировать интервенционный радиолог. Некоторые врачи предлагают размещение порта с помощью лапароскопии. Однако многие пациенты, которым нужен NIPEC, ранее перенесли обширные хирургические операции, и лапароскопия может иметь побочные эффекты. Пожалуй, наиболее важным аспектом порт-терапии является выбор химиотерапевтического средства, не оказывающего склерозирующего воздействия в перитонеальном пространстве. Лекарственные средства, вызывающие фиброз, такие как доксорубицин и митомицин (Митомицин С^♠ ), не следует использовать для повторных ВБ-инстилляций через порт-систему. Однако это не означает, что подобные препараты нельзя использовать для однократной ВБ-инстилляции, такой как HIPEC или EPIC. В число лекарственных средств, которые настоятельно рекомендуются для лечения NIPEC, включают фторурацил (5-Фторурацил-Эбеве^♠ ), пеметрексед, паклитаксел или доцетаксел. Эти препараты не обладают склерозирующим действием и демонстрируют высокое соотношение AUC в перитонеальном пространстве. Кроме того, эти препараты, идеально подходящие для длительного медикаментозного ВБ-лечения, могут содержать системные химиотерапевтические средства, которые значительно усиливают контроль за метастатическим заболеванием брюшины (ЗБ). Следует упомянуть недавнее рандомизированное исследование с использованием NIPEC фторурацила (5-Фторурацила-Эбеве^♠ ) при метастазах в печени рака толстой кишки [28].

Эффективное лечение ПМ — новая и сложная часть онкологии. Требуются совместные усилия хирурга для удаления всех видимых ПМ и химиотерапевта для наблюдения за комбинированной ВБХ и системной химиотерапией, которая может искоренить этот компонент прогрессирования рака. Высокая интенсивность дозы, которая возможна при ВБ-лечении, предполагает большую пользу от этого способа введения препаратов химиотерапии. Вследствие ограниченного проникновения ВБХ в ткани необходимо тщательно отбирать для лечения пациентов, у которых метастатический процесс на перитонеальной поверхности распространился в незначительной степени. У HIPEC, EPIC и NIPEC есть свои преимущества и недостатки. Не следует считать, что эти методы лечения имеют какие-то преимущества в отношении контроля ПМ. Их следует рассматривать как дополнительные. HIPEC можно использовать совместно с EPIC у одного и того же пациента после адекватной циторедукции. Перитонеальную порт-систему можно установить после завершения ЦРХ, подготавливающей пациента к длительному лечению NIPEC. У всех трех из этих потенциальных методов лечения продолжают оставаться технические и логистические сложности, но с течением времени и с увеличением опыта они становятся менее проблематичными. Потенциальная польза химиотерапевтических средств для HIPEC, EPIC и NIPEC в значительной степени зависит от правильного выбора подходящих средств.

Литература

Джулиа ВирапонгДж. Вирапонг Университет Калифорнии, Сан-Диего, кафедра хирургии, отделение хирургической онкологии, Ла-Хойя, Калифорния, США. и Эндрю М. ЛоуиА.М. Лоуи Калифорнийский медицинский университет в Сан-Диего, кафедра хирургии, отделение хирургической онкологии, Ла-Хойя, Калифорния, США. E-mail: alowy@ucsd.edu.

Введение

ВБХ в сочетании с гипертермией является общепризнанным дополнением к ЦРХ при лечении определенных типов злокачественных новообразований на поверхности брюшины, возникающих из выстилки полости живота и таза или распространяющихся на нее. Гипертермия долгое время использовалась как средство для повышения эффективности уничтожения опухолей, поскольку она обладает избирательной цитотоксичностью для злокачественных клеток в диапазоне 41–43 °C из-за ингибирования окислительного метаболизма, что приводит к понижению pH микроокружения в злокачественных клетках и повышению активности лизосом [1]. Этот метод используют отдельно, в сочетании с системной химиотерапией или в сочетании с лучевой терапией. Если гипертермию применяют совместно с ВБХ, результатом является улучшение терапевтического индекса и эффективности средства [2]. За последние несколько десятилетий HIPEC стала методом, обычно используемым в момент ЦРХ при злокачественных новообразованиях на поверхности брюшины. Хотя основой терапии является удаление во время операции всех видимых злокачественных новообразований, обоснование прямой инстилляции HIPEC основано на теоретическом заключении о том, что добавление HIPEC обеспечит аддитивный или синергетический противораковый эффект на микроскопическом или клеточном уровне, при этом избегая системной токсичности. Комбинированный подход к совместному использованию ЦРХ и HIPEC продемонстрировал в клинических условиях свое влияние на ВБП и ОВ при нескольких патологических процессах, таких как рак аппендикса и яичников [3, 4]. Однако трудно разделить индивидуальный вклад этих методов, поскольку в большинстве клинических исследований ЦРХ и HIPEC рассматриваются как единый комплекс. Более того, практическое применение ЦРХ и HIPEC весьма неоднородно, поскольку нет единого мнения о методе доставки препаратов при процедуре HIPEC, продолжительности ВБХ, температуре гипертермии или используемом химиотерапевтическом средстве. Научная основа для использования HIPEC в процессе операции базируется в основном на фармакологических исследованиях, данные которых, как правило, подтверждают улучшение проникновения/проницаемости лекарственных препаратов или повышенную цитотоксичность. Фармакокинетика и фармакологические характеристики химиотерапевтических средств рассматриваются в других частях данной книги. В этой главе рассматривается молекулярное и генетическое обоснование использования HIPEC.

Карциноматоз

Молекулярная биология перитонеального метастатического каскада

Полностью понять биологическую природу диссеминации в перитонеальной опухоли сложно. Понимание молекулярных изменений при карциноматозе важно для создания терапии, которая станет одновременно эффективной и лишенной необязательной токсичности. Карциноматоз можно рассматривать как непрерывную и взаимозависимую серию событий, образующих перитонеальный метастатический каскад [7]. Это многоступенчатый процесс, для которого требуется адаптация первичной опухоли, а также механизмы, обеспечивающие адгезию и рост опухоли [8]. Lemoine и соавт. описали ряд четко очерченных этапов перитонеального метастатического каскада КРР, толчок которому дает взаимодействие на молекулярном уровне между опухолевыми клетками и их микроокружением. Вначале от первичной опухоли отделяется отдельная клетка или скопление клеток. Затем отслоившиеся клетки подвергаются влиянию перитонеального транспорта, который обычно движется по часовой стрелке в результате перистальтики кишечника, изменений внутрибрюшного давления при колебаниях дыхания, а также силы тяжести. Эти клетки прикрепляются к перитонеальным поверхностям, удаленным от первичного участка. После прикрепления клетки входят в подбрюшинное пространство. В конечном итоге начинается ангиогенез с последующей пролиферацией. Молекулярные события и молекулярные пути обобщены в табл. 7-1 [9].

По материалам Lemoine и соавт. [9], используется с разрешения.

Примечания : E-кадгерин — эпителиальный кадгерин; N-кадгерин — нейрональный кадгерин; ЭМП — эпителиально-мезенхимальный переход; PC — полицистин; ICAM-1 — молекула межклеточной адгезии; PECAM-1 — молекула адгезии тромбоцитов к эндотелиальным клеткам; VCAM-1 — молекула сосудистой адгезии-1; TNF-α — фактор некроза опухоли-α; D43 — сиалофорин C; HGF — фактор роста гепатоцитов; SF — рассеивающий фактор; MMP — матриксные металлопротеиназы; TIMP — тканевый ингибитор металлопротеиназ; uPA — урокиназный активатор плазминогена; uPAR — рецептор урокиназного активатора плазминогена; EGFR — рецептор эпидермального фактора роста; EGF — эпидермальный фактор роста; TGF-α — фактор роста опухоли; IGF-1 — инсулиноподобный фактор роста-1; HIF — фактор; индуцируемый гипоксией; VEGF — фактор роста эндотелия сосудов; VEGFR — рецептор фактора роста эндотелия сосудов

Микроокружение опухоли при карциноматозе

В качестве первой линии защиты при карциноматозе часто рассматривается брюшина, которая состоит из монослоя мезотелиальных клеток, поддерживаемых базальной мембраной на соединительной ткани [10]. Seebauer и соавт. изучили влияние микросреды опухоли на онкогенез при карциноматозе КРР, описав пролиферацию, старение и неоваскуляризацию в первичных опухолевых клетках и метастатических клетках. Интересно отметить, что метастатические раковые клетки продемонстрировали более низкую пролиферацию (Ki-67, PCNA, Cyclin D1) и более высокую скорость старения (H3K9me3, p21Cip1, CDKN2A), чем первичные раковые клетки. Это отчасти может объяснять более высокую устойчивость метастатических раковых клеток к системной химиотерапии. Было обнаружено, что в микроокружении опухоли при ПК есть много естественных клеток-киллеров, которые играют определенную роль в росте, распространении и рецидиве опухоли. Кроме того, показано, что микроокружение богато медиаторами ангиогенеза, такими как фактор роста эндотелия сосудов А 11].

Генетическая экспрессия при перитонеальных метастазах

Экспрессию генов при мКРР изучали с помощью ДНК-микрочипов. Kleivi и соавт. обнаружили, что при ПК часто встречается удлинение хромосомного плеча 5p. Наблюдалась сверхэкспрессия нескольких генов-кандидатов (PTGER4 , SKP2 и ZNF662 ), картируемых в этой области [12]. Если подтип и степень гистопатологии у пациентов с карциноматозом могут дать прогностическую информацию, то биологические характеристики злокачественных новообразований на поверхности брюшины, связанные с прогнозом заболевания, изучены плохо. Levine и соавт. выполнили геномный анализ метастазов в брюшине при раке аппендикса и КРР низкой степени злокачественности (грэйд), продемонстрировав три фенотипических кластера с разными характеристиками при раке аппендикса низкой и высокой степени злокачественности и КРР высокой степени злокачественности. Эти характеристики не только служили прогностическими факторами выживаемости, но также говорили об отличительных биологических свойствах рака аппендикса по сравнению с КРР [13]. Та же исследовательская группа совсем недавно сообщила о панели экспрессии 139 генов, по которой были выделены два молекулярных подтипа диссеминированных муцинозных новообразований в аппендиксе со статистически значимыми различиями по выживаемости. В валидационной когорте панель из 139 генов воспроизводимо разделила опухоли, которые лечили ЦРХ либо HIPEC, на подтипы со значительными различиями в выживаемости.

Эти данные интересны, и, хотя они требуют дальнейшей независимой проверки, они говорят о возможности включения в будущем геномных анализов в процесс отбора пациентов для ЦРХ и HIPEC [14].

Молекулярные и генетические аспекты гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии

Общепризнано, что синергизм гипертермии и ВБХ может быть частично обусловлен повышенной проницаемостью клеток и улучшенным мембранным транспортом [1]. Однако о влиянии HIPEC на молекулярном и генетическом уровне известно на удивление мало. Такая информация может быть очень ценной для разработки целевых стратегий лечения. Предполагаемый эффект HIPEC часто выводится из влияния гипертермии на подавление ангиогенеза, индукцию апоптоза, денатурацию белков клеточной мембраны и воздействие на репарацию ДНК [15].

В табл. 7-2 приведены некоторые клеточные эффекты гипертермии [16]. Эта часть главы посвящена данным, касающимся комбинации гипертермии и ВБХ.

Примечание . По материалам Goodman и соавт. [16], используется с их разрешения

Гистологические изменения

Группа из Питтсбурга исследовала гистологические изменения в образцах перитонеальной опухоли и неопухолевых перитонеальных тканей у пациентов, перенесших ЦРХ/HIPEC по поводу карциноматоза, вызванного раком аппендикса или КРР. Стандартный гистологический анализ показал после HIPEC обширный субэндотелиальный воспалительный инфильтрат, активацию эндотелия, мезотелиальный кариолиз и поверхностное отложение фибрина. Было обнаружено, что при ЦРХ и HIPEC повышаются иммуногистохимические маркеры раннего повреждения ДНК (мезотелиальный ядерный γH2AX) и раннего некроза (белок группы 1 с высокой подвижностью ). H2AX представляет собой компонент октамера гистонов в нуклеосомах, он фосфорилируется в ответ на разрывы в двухцепочечной ДНК, что является начальным этапом привлечения белков репарации ДНК. Белок группы 1 с высокой подвижностью представляет собой ДНК-связывающий ядерный белок, который при выходе во внеклеточную среду может стимулировать последующие воспалительные эффекты, и его присутствие может служить индикатором раннего некроза [17]. Pelz и соавт. изучал эффекты, оказываемые HIPEC с митомицином (Митомицином С^♠ ), на крысиной модели карциноматоза толстой кишки. Клетки опухоли продемонстрировали явную потерю объема и частичную потерю контакта, наличие тромбозов в более крупном соседнем сосуде на границе «опухоль–мышца» и макрофагальную инфильтрацию. Все вышеперечисленные признаки считаются индикаторами необратимого повреждения клеток [18].

Оценка опухолевой нагрузки после гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии

Свободные ВБ-клетки могут быть результатом спонтанного отслоения раковых клеток от первичной опухоли или ятрогенного распространения во время ЦРХ. Ji и соавт. изучили влияние HIPEC на свободные ВБ-клетки путем изучения мРНК карциноэмбрионального антигена и цитокератина-20 с помощью стандартной и количественной RT-PCR в режиме реального времени в перитонеальной жидкости у 50 пациентов, перенесших ЦРХ/HIPEC по поводу РЖ, эпителиального рака яичников, КРР или рака аппендикса. Частота встречаемости положительной цитологии составила 22% после HIPEC по сравнению со 100% до HIPEC. Частота обнаружения мРНК карциноэмбрионального антигена и CK20 до и после HIPEC с помощью стандартной RT-PCR составила 100 по сравнению с 86% (p =0,012) и 100 по сравнению с 96% (p =0,495) соответственно. Однако по данным количественной RT-PCR оказалось, что относительная экспрессия мРНК карциноэмбрионального антигена (36% пациентов) и CK20 (34% пациентов) после HIPEC была значительно понижена. В этом исследовании авторы пришли к выводу, что HIPEC может не только уничтожить свободные ВБ-клетки, но также привести к частичному цитологическому излечению [19]. Хотя механизмы действия HIPEC неясны, они могут включать эмболизацию микрососудов опухоли на тканевом уровне, нарушения клеточного гомеостаза и энергетического метаболизма, а также нарушение целостности клеточной мембраны [20]. Baratti и соавт. исследовали прогностическое значение опухолевых маркеров у пациентов с ПМБ. У пациентов, подвергнутых ЦРХ/HIPEC, были получены исходные и серийные данные о карциноэмбриональном антигене, CA 19–9, CA-125 и CA 15.3. Нормальный CA-125 коррелирует с вероятностью достижения полной циторедукции, что, в свою очередь, является прогностическим фактором при ПМБ. Исходное повышение CA 19–9 было независимым фактором худшей ВБП после ЦРХ/HIPEC [21]. Группа из Питтсбурга получила данные о карциноэмбриональном антигене, CA 19–9 и CA-125 на исходном уровне до ЦРХ/HIPEC. По меньшей мере один опухолевый маркер был повышен у 70% пациентов до ЦРХ/HIPEC, что позволяет провести анализ. CA 19–9 оказался маркером ПЗ, а CA-125 был связан с менее продолжительной выживаемостью [22].

Экспрессия генов

МикроРНК представляет собой небольшие некодирующие последовательности РНК, содержащие около 22 нуклеотидов. Они участвуют в подавлении экспрессии РНК и посттрансляционной регуляции экспрессии генов. Сверхрегуляция или отрицательная регуляция определенных микроРНК связана с развитием рака. Zhang и соавт. продемонстрировали, что микроРНК-218 (miR-218) в сыворотке крови пациентов с распространенным РЖ повышается более чем в 8 раз после прохождения ЦРХ/HIPEC. Кроме того, miR-218 увеличивает химиочувствительность к цисплатину in vitro и in vivo , что приводит к апоптозу [23]. Было также показано, что в развитии и прогрессировании рака участвуют длинные некодирующие РНК, определяемые как транскрипты длиной >200 нуклеотидов. Zeng и соавт. идентифицировали в сыворотке больных РЖ две важные РНК — lncRNAs, BC031243 и RP11–356I2.2, которые дифференциально экспрессировались до и после ЦРХ/HIPEC [24]. Требуются дальнейшие исследования, чтобы понять биологическое значение этих небольших молекул и полезность их воздействия для предотвращения прогрессирования рака.

Реакция на повреждение дезоксирибонуклеиновой кислоты при гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии

Имеется множество литературных данных, свидетельствующих о том, что гипертермия увеличивает чувствительность клеток к средствам, повреждающим ДНК (таким как цитотоксичные химиотерапевтические средства), а также ряд исследований, указывающих на то, что гипертермия напрямую вызывает повреждение ДНК. Последнее обнаружить сложнее, поскольку результаты исследований, в которых изучали умеренную гипертермию (41–43 °C), используемую во время HIPEC, очень сильно отличаются от результатов изучения более сильной гипертермии (>43 °C). В недавних исследованиях, проведенных с помощью самых технически сложных на сегодняшний день методик, было показано, что гипертермия, по-видимому, ингибирует механизмы репарации ДНК и, таким образом, может действовать синергетически с цитотоксичными средствами. Например, несколько исследований продемонстрировали, что умеренная гипертермия подавляет репарацию ДНК при гомологичной рекомбинации, которая идет после двухцепочечных разрывов, произошедших из-за повреждения ДНК. Репарация идет во время S- и G2-фазы клеточного цикла в ходе каскада, для которого необходимы белки RPA, RAD51 и BRCA2. Было обнаружено, что гипертермия при температуре выше 40 °C ингибирует накопление RAD51 на участках, где произошло повреждение ДНК, посредством ведущего к протеасомной деградации воздействия на BRCA2. Schaaf и соавт. изучили эффекты гипертермии в сочетании с химиотерапией и отметили, что гипертермия задерживает восстановление повреждений ДНК, вызванных цисплатином или доксорубицином. Свое действие гипертермия оказывает выше нескольких репаративных путей, блокируя полиАДФ-рибозилирование гистонов. На эту модификацию гистонов, которая необходима для репарации ДНК, похожим образом нацелены и ингибиторы PARP. Не стало неожиданностью то, что, по данным исследователей, полученным в моделях рака яичников и толстой кишки, гипертермия и ингибиторы PARP оказывают сходное влияние на цитотоксичность клеток и функцию репарации ДНК. Важно отметить, что эти исследования были выполнены на BRCA-компетентных клетках. Эти клетки входят в большинство злокачественных новообразований, вызывающих ПМ, которые лечат с помощью ЦРХ и HIPEC [25]. Наконец, в недавнем исследовании были получены данные, показавшие, что при 42 °C гипертермия индуцировала деградацию BRCA2 в клеточных линиях и в опухолях человека, получавших лечение ex vivo . Это говорит о возможном терапевтическом синергизме гипертермии и ингибировании PARP [26]. В этих исследованиях поднимаются неоднозначные вопросы, которые касаются как потенциального повышения эффективности ЦРХ/HIPEC с помощью выбора конкретных химиотерапевтических средств, так и их комбинации с ингибиторами репарации повреждений ДНК.

Экспрессия белков теплового шока

Белки теплового шока (БТШ) действуют внутри клеток как молекулярные шапероны и защищают от клеточных стрессовых факторов, таких как ишемия, тепловой и окислительный стресс. В исследовании Pelz и соавт. была создана модель гипертермии in vitro , в которой использовали линию клеток карциномы толстой кишки HT-29, обработанную HIPEC при температуре от 39 до 43 °C. Сверхрегуляцию мРНК БТШ27, БТШ72 и БТШ90 обнаружили при температуре 41 и 43 °C. Повышенную экспрессию белка БТШ70/72 продемонстрировали с помощью вестерн-блоттинга через 30 мин после воздействия HIPEC, а повышенная экспрессия белков БТШ27 и БТШ70/72 наблюдалась через 12 ч. Экспрессия гена БТШ была проанализирована в образцах опухолей с различными гистопатологическими подтипами (рак аппендикса, диффузная злокачественная мезотелиома, РЖ, рак яичников, рак поджелудочной железы и карциноид аппендикса), взятых у получавших терапию ЦРХ/HIPEC пациентов. Различные уровни сверхрегуляции мРНК БТШ70/72 и БТШ90 обнаружили с помощью количественной ОТ-ПЦР. Исходя из этих данных можно утверждать, что использование БТШ во время процедуры HIPEC в качестве мишени может стать многообещающей терапевтической стратегией [27]. Tu и соавт. подвергали клетки РЖ SGC7901 воздействию HIPEC и обнаружили, что это повышает экспрессию мРНК и белков HSP70 и HSP90. В сыворотке крови у пациентов, перенесших ЦРХ/HIPEC по поводу РЖ, провели анализ уровней HSP70 и HSP90. Концентрация в сыворотке достигла пика через 12 и 18 ч после HIPEC соответственно и вернулась к нормальным уровням через 24 ч. Авторы выступают за необходимость проведения второго курса HIPEC в течение по меньшей мере 24 ч после первоначального лечения, чтобы минимизировать любую потенциальную термо- или химиорезистентность опухолевых клеток [28]. Поскольку сейчас несколько ингибиторов БТШ проходят первую фазу клинических испытаний, будет очень интересно изучить их активность в контексте ЦРХ/HIPEC.

Молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждениями

Молекулы молекулярного паттерна, ассоциированного с повреждениями, — это эндогенные молекулы, которые высвобождаются при повреждении ткани. Они могут вызывать системную воспалительную реакцию и иммунодепрессивное состояние, что приводит к повышенной восприимчивости к внутрибольничной инфекции. Leitje и соавт. в своем исследовании собрали образцы крови на различных временных точках у 20 пациентов, перенесших ЦРХ/HIPEC.

Провели измерение уровней молекулярного паттерна, ассоциированного с повреждениями (табл. 7-3), и цитокинов [TNF-α, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 в кровотоке, а также макрофагального воспалительного белка-1α, макрофагального воспалительного белка-1β, MCP-1], и все они после ЦРХ/HIPEC были значительно повышены. Увеличение белка группы 1 с высокой подвижностью коррелирует со снижением экспрессии HLA-DR, что может повысить уязвимость к сепсису из-за нарушения оптимальной презентации микробных антигенов Т-клеткам [29]. Обнаружили, что в подмножестве из пяти пациентов, у которых развились раневые инфекции, пиковые концентрации белка группы 1 с высокой подвижностью были значительно выше [30]. Последствия этого заключаются в том, что высвобождение молекулярного паттерна, ассоциированного с повреждениями, после HIPEC может нарушить иммунные реакции, которые приводят к избавлению от опухолевых клеток. Исследования, в которых изучаются эта гипотеза и потенциальная терапевтическая ценность терапии, направленной на молекулярный паттерн, ассоциированный с повреждениями, представляют безусловный интерес.

Соматические мутации как прогностические факторы результатов циторедуктивной хирургии с гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией

По мере того как секвенирование следующего поколения стало широко доступным, в нескольких исследованиях были охарактеризованы соматические мутации в редких злокачественных новообразованиях в поверхности брюшины путем описания их биологических свойств в надежде обнаружить, какие именно изменения оказывают значимое влияние. Эти данные изучались в нескольких исследованиях в контексте прогноза развития заболевания у пациента. Singhi и соавт. проанализировали прогностические последствия мутаций у 86 пациентов со злокачественной мезотелиомой брюшной полости. Они отметили, что утрата экспрессии опухолевых супрессоров CDKN2A и NF2 в обоих случаях служила прогностическим фактором, свидетельствующим о плохих показателях выживаемости. Кроме того, потеря функций обоих генов (из-за мутации или эпигенетического подавления экспрессии) привела к ОР смерти, равному 4,4, что является более значительным показателем, чем даже индекс перитонеального карциноматоза (ИПК) или степень циторедукции [31]. Самым распространенным мутационным событием при мезотелиоме брюшины является ген BAP1 . Генеративная мутация BAP1 связана с повышенным риском развития мезотелиомы как плевры, так и брюшины. Интересно отметить, что в исследовании Baumann и соавт. было показано, что 23 пациента с мезотелиомой с наследственными мутациями BAP1 имели благоприятный прогноз по сравнению с выживаемостью пациентов с мезотелиомой, зарегистрированной в базе данных программы SEER (течение, распространенность и исходы злокачественных новообразований) [32].

Davison и соавт. показали, что потеря экспрессии опухолевого супрессора SMAD4 связана с высокой степенью злокачественности опухоли и плохим прогнозом у пациентов с муцинозными новообразованиями аппендикса, большинство из которых получали терапию ЦРХ/HIPEC [33]. Мутации в гене GNAS являются одними из самых распространенных при муцинозных опухолях аппендикса. Влияние мутаций GNAS на прогноз заболевания остается неясным, поскольку исследования продемонстрировали несколько противоречивые результаты. Alakus и соавт. описали мутации в ПМ из муцинозных новообразований аппендикса с низкой и высокой степенью злокачественности и обнаружили, что GNAS чаще встречается в опухолях с низкой степенью злокачественности [34]. Напротив, Singhi и соавт. обнаружили, что мутации GNAS преобладают в опухолях как с низкой, так и с высокой степенью злокачественности, но прогностической значимости при этом не имеют [31]. Проведенное затем исследование пациентов с рецидивирующей ПМБ, получавших лечение капецитабином и бевацизумабом, показало, что мутации GNAS являются прогностическим фактором более низкой выживаемости. Наконец, Ang и соавт. в исследовании подтипов опухолей аппендикса отметили, что в опухолях с низкой степенью злокачественности было много мутаций GNAS, а в опухолях с высокой степенью злокачественности было много мутаций p53. Интересно, что одновременное наличие мутаций GNAS и p53 давало более благоприятный прогноз, чем мутация p53 в отдельности [35]. Очевидно, что для дальнейшего исследования прогностического значения генетических мутаций при злокачественных новообразованиях на поверхности брюшины и того, как они могут влиять на ответ на ЦРХ/HIPEC и системную терапию, необходимы дополнительные исследования.

Подведение итогов

Комбинация гипертермии и ВБХ во многих исследованиях in vivo и in vitro продемонстрировала синергетический противоопухолевый эффект. Считается, что этот эффект частично связан с прямым цитотоксическим влиянием химиотерапевтического средства, которое в основном обусловлено его фармакокинетическими свойствами. Однако показано, что HIPEC вызывает гистологические изменения и клеточный стресс на молекулярном уровне. Ответом на клеточный стресс может стать избирательная экспрессия генов, которая может предоставить потенциальные цели для терапии или прогностическую информацию о заболеваемости или выживаемости. Влияние HIPEC на молекулярном и генетическом уровнях является чрезвычайно сложным и для полного выяснения требует дальнейшего изучения.

Литература

Джоэл М. Баумгартнер и Кейтлин Дж. КеллиДж. М. Баумгартнер, Кей Дж. Келли Калифорнийский университет в Сан-Диего/Онкологический центр Мурса, кафедра хирургии, отделение хирургической онкологии, Ла-Хойя, Калифорния, США. E-mail: k6kelly@ucsd.edu.

Введение

ПМБ — это состояние при муцинозном асците и c узлами в брюшине, обычно возникающее из-за муцинозной опухоли аппендикса. Исторически ПМБ различные авторы определяли по-разному. Однако в настоящее время в отношении стандартизированной классификации с четко очерченными патологическими критериями намечается консенсус [1]. В соответствии с вышеупомянутой классификацией, ПМБ может включать муцинозные ПМ с низкой степенью злокачественности, часто известные как диффузный перитонеальный аденомуциноз, или муцинозную карциному брюшины с низкой степенью злокачественности, которые возникают из муцинозных новообразований аппендикса (LAMN) с низкой степенью злокачественности (рис. 8-1). Кроме того, в состав ПМБ также могут входить неопластические клетки с высокой степенью злокачественности, известные как муцинозный карциноматоз брюшины, или же муцинозная карцинома брюшины с высокой степенью злокачественности, которые обычно возникают из муцинозного новообразования аппендикса с высокой степенью злокачественности. Другие варианты ПМБ включают бесклеточный муцин из опухолей аппендикса с низкой или высокой степенью злокачественности, муцинозные опухоли брюшины с перстневидными клетками и муцинозную аденокарциному.

Карциноматоз, вызванный немуцинозными опухолями аппендикса, к ПМБ не причисляют. Для этих опухолей характерны твердые инвазивные перитонеальные врастания, которые при визуализационном исследовании часто выглядят как области утолщения и увеличения брюшины и связаны с серозным асцитом (рис. 8-2). Немуцинозная аденокарцинома аппендикса может возникнуть de novo или в бокаловидноклеточных нейроэндокринных опухолях аппендикса, являющихся смесью компонентов нейроэндокринной карциномы/аденокарциномы. Если карциноматоз развивается из этих опухолей, то обычно это тот компонент аденокарциномы, который вызывает ЗБ. Цель этой главы — обобщить существующие данные о ЦРХ совместно с HIPEC для новообразований в аппендиксе с перитонеальной диссеминацией, включая как ПМБ, происходящую от муцинозных новообразований, так и карциноматоз, происходящий от аденокарциномы аппендикса.

Внутрибрюшинная гипертермическая химиотерапия: доклинические данные

Давно известно, что гипертермия более цитотоксична для опухолевых клеток, чем для неопухолевых клеток [2, 3]. Механизм этой цитотоксичности может включать нарушение репарации поврежденной ДНК, потенциально повышающую чувствительность опухолевых клеток к алкилирующим средствам [4]. ВБ-введение позволяет использовать более высокие дозы химиотерапии с теоретически меньшими системными эффектами, чем при системной химиотерапии. Для того чтобы продемонстрировать техническую осуществимость и безопасность HIPEC, была использована модель на собаках [5].

Клинические данные циторедуктивной хирургии/гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии при псевдомиксоме брюшины

Данные фазы I

Было проведено три исследования фазы I стандартных средств HIPEC у пациентов с опухолями аппендикса. В первом исследовали возрастающие дозы цисплатина с TNF при гипертермии в течение 90 мин после частичного удаления опухоли и определили максимально переносимую дозу цисплатина, равную 250 мг/м² [6]. Во втором исследовали возрастающие дозы оксалиплатина при гипертермии в течение 120 мин обнаружили, что максимально переносимая доза составляет 200 мг/м² [7]. В это исследование вошли пациенты с КРР и раком аппендикса, но у большинства пациентов (у 12 из 15) был рак аппендикса. В самом последнем исследовании оценивалось использование введения внутрибрюшинно иринотекана, или СРТ-11, в сочетании с фиксированной дозой митомицина (Митомицина С^♠ ), вводимой методом закрытой перфузии. Максимальная переносимая доза иринотекана при ВБ-введении составила 100 мг/м² [8].

Клинические случаи и небольшие клинические серии

ПМБ лечат с помощью обширной резекции массивных опухолей брюшины (ЦРХ) с 1970-х гг., когда было признано, что ПМБ показывает низкую тенденцию к экстраперитонеальному распространению. В серии из 38 пациентов с ПМБ, перенесших хирургическую резекцию с облучением брюшной полости или без нее и системной химиотерапией, которую провели на базе одного медицинского центра, была зафиксирована 54% пятилетняя выживаемость по данным страховой компании [9]. В другую серию ЦРХ без HIPEC, проведенную в онкологическом центре им. Слоуна-Кеттеринга, вошло 97 пациентов, 50 (52%) из которых имели заболевание низкой степени тяжести. В среднем у них было 2,2 циторедукции [только 1,2 (55%) из которых были полными массивными циторедукциями], а средняя ОВ составила 9,8 года [10]. В отчете о клиническом случае описывается первый человек, получивший HIPEC. Это был 35-летний мужчина с ПМБ аппендикулярного происхождения. Ему провели терапию в 1979 г., и он получал препарат «Тиотепа» внутрибрюшинно [11].

В последующие годы протоколы HIPEC и системы перфузии были оптимизированы для пациентов с раком яичников, аппендикса, КРР и РЖ. Sugarbaker и соавт. ввели в практику использование ЦРХ с HIPEC при ПМБ в Северной Америке. Множественные исследования, проведенные в конце 1980-х и начале 1990-х гг., продемонстрировали благоприятные технические результаты и показатели контроля за заболеванием на ранней стадии [12, 13]. В 2008 г. в Милане, Италия, прошел V Международный семинар по злокачественным новообразованиям на поверхности брюшины. По результатам семинара были сделаны несколько согласованных заявлений о том, что ЦРХ и HIPEC стали стандартом лечения новообразований аппендикса. В число средств для HIPEC, считающихся подходящими для стандартного клинического использования при этом заболевании без необходимости дальнейших клинических исследований, вошли митомицин (Митомицин С^♠ ) и цисплатин [14–16].

В исследовании Сарди (Sardi) и соавт. изучалось использование мелфалана в качестве альтернативного средства для терапии HIPEC у пациентов с ПК при лечении агрессивных первичных опухолей. В общей сложности 25 пациентов перенесли 31 ЦРХ с помощью процедуры HIPEC, при этом 19 процедур были повторными. У 17 пациентов была первичная аденокарцинома аппендикса. В этом исследовании у большинства пациентов ИПК был >20. Частота полной ЦРХ составила 88%. У пациентов с первичным раком аппендикса пятилетняя ОВ после HIPEC с мелфаланом составила 32,1%. Лечение было относительно хорошо переносимым, частота послеоперационных осложнений III/IV степени составила 22%. Самым частым осложнением была миелосупрессия. Авторы пришли к выводу, что мелфалан — эффективное средство для ВБ-терапии пациентов с агрессивным и рецидивирующим перитонеальным заболеванием [17].

В другом недавнем исследовании оценивалась роль ЦРХ в комбинации с HIPEC у пациентов с раком аппендикса высокой степени злокачественности и слабовыраженным перитонеальным заболеванием. В исследовании были идентифицированы пациенты, у которых патологию случайно диагностировали после аппендэктомии [18]. В общей сложности в исследование вошло 62 пациента, и у 35 (57%) из них на момент последующего обследования по вопросу проведения ЦРХ с HIPEC было обширное ЗБ. Средний ИПК у этих пациентов составил 5. Всем пациентам в рамках процедуры ЦРХ была выполнена правосторонняя гемиколэктомия, а также была проведена HIPEC. Показатели пятилетней ВБПЗ и ОВ у этих пациентов были великолепными — 83,2 и 76,0% соответственно. Проведенные затем небольшие дополнительные серии исследований были сосредоточены на ЦРХ в комплексе с HIPEC у уникальных популяций пациентов, таких как пожилые пациенты и пациенты с определенными сопутствующими заболеваниями, в том числе ожирением и циррозом [19]. Эти исследования показали, что ЦРХ с HIPEC осуществима и может безопасно выполняться у отдельных пациентов с этими состояниями.

Большие ретроспективные серии

Наиболее убедительные данные о ЦРХ в комплексе с HIPEC при новообразованиях аппендикса получены из крупных ретроспективных исследований. В табл. 8-1 приведены самые крупные (каждая более чем с 200 пациентами) опубликованные серии ЦРХ с HIPEC при опухолях аппендикса. В каждую из этих серий вошла комбинация пациентов с гистологическими показателями, свидетельствующими о низкой и высокой степени злокачественности, а соответствие с современной общепринятой классификацией патологий было различным. Послеоперационная летальность варьировала от 0 до 3%, а послеоперационная основная заболеваемость — от 15 до 34%. Общая пятилетняя выживаемость составила 53–87% и варьировала в зависимости от степени злокачественности: у пациентов с низкой степенью злокачественности пятилетняя выживаемость составила 81–83%, а у пациентов с высокой степенью злокачественности пятилетняя выживаемость была значительно более низкой — 41–59%.

В дополнение к данным о выживаемости эти ретроспективные исследования также выявили факторы, связанные с рецидивом и смертностью после ЦРХ с HIPEC при новообразованиях аппендикса. В табл. 8-2 обобщены данные исследований, в которых особо обращалось внимание на независимые прогностические факторы ПЗ и/или смертности после ЦРХ с HIPEC при новообразованиях аппендикса низкой и высокой степени злокачественности. Систематически выявляемые прогностические факторы ПЗ после ЦРХ в комплексе с HIPEC при низкой степени злокачественности включают неполную циторедукцию и повышенный предоперационный уровень РЭА в сыворотке крови. Прогностические факторы ПЗ высокой степени злокачественности включают положительные лимфатические узлы, немуцинозную гистологию и повышение ИПК. Выявленные прогностические факторы смертности являются в различных исследованиях более вариабельными, но те, которые последовательно выявляются при заболеваниях низкой и высокой степени злокачественности, включают неполную циторедукцию, пожилой возраст, повышение ИПК, неполную циторедукцию и получение системной терапии до операции.

Примечания : НС — низкая степень; ВС — высокая степень; ВБП — выживаемость без прогрессирования; ОВ — общая выживаемость; НД — нет данных.

^a Баллы по шкале Клавьена–Диндо III и IV стадий.

^b Те, кто получил терапию HIPEC, из 2298 пациентов.

^c Включая остаточное заболевание <5 мм.

^d 60-дневная смертность.

^e Среди всех 960 ЦРХ/HIPEC

Примечания : РЭА — раковый эмбриональный антиген; СС-баллы — оценка по шкале полноты циторедукции; ИПК — индекс перитонеального карциноматоза.

^a В отличие от положительных результатов цитологического исследования только перитонеальной жидкости.

Проспективные исследования

В настоящее время проспективные данные о ЦРХ в комплексе с HIPEC при новообразованиях аппендикса отсутствуют. Вероятно, это связано с общей низкой встречаемостью таких заболеваний, что усугубляется биологической гетерогенностью различных гистологических подтипов. Нет РКИ, в которых бы сравнивалась монотерапия ЦРХ по сравнению с терапией ЦРХ в комплексе с HIPEC при новообразованиях аппендикса. Было проведено одно РКИ ЦРХ в комплексе с HIPEC с применением митомицина (Митомицина С^♠ ) в сравнении с системной терапией с паллиативным частичным удалением опухоли или без него. У большинства пациентов в этом исследовании были первичные колоректальные опухоли, но у 21% (n =11) наблюдалась первичная аденокарцинома аппендикса [20]. В этом исследовании ЦРХ в комплексе с HIPEC с применением митомицина (Митомицина С^♠ ) сравнивали с системной терапией фторурацилом (5-Фторурацилом-Эбеве^♠ ), и было показано, что при ЦРХ в комплексе с HIPEC наблюдалось улучшение выживаемости. Медианное значение ОВ для группы ЦРХ в комплексе с HIPEC составило 22,3 по сравнению с 12,6 мес в группе системной терапии. Было проведено одно РКИ ЦРХ в комплексе с HIPEC с применением митомицина (Митомицина С^♠ ), что сравнивали с применением оксалиплатина у 126 пациентов с муцинозными новообразованиями аппендикса с перитонеальной диссеминацией [21]. В этом многоцентровом исследовании изучалась гематологическая токсичность двух лекарственных средств, и было обнаружено, что митомицин (Митомицин С^♠ ) приводил к снижению количества лейкоцитов с 5-го по 10-й день после операции, а применение оксалиплатина приводило к незначительному снижению количества тромбоцитов на 5–6-й день после операции. Различия между группами по частоте осложнений по классификации Клавьена–Диндо не наблюдались. В настоящее время проводится рандомизированное исследование фазы II, в котором сравнивают полную ЦРХ в комплексе с HIPEC с применением митомицина (Митомицина С^♠ ) и ЦРХ с EPIC с флоксуридином^℘ и кальция фолинатом (Лейковорином^♠ ), в которое вошли пациенты с аденокарциномой аппендикса. Это многоцентровое исследование, в которое сейчас идет активный набор участников (URL: https: // Clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01815359).

Выводы

Существует много ретроспективных данных в поддержку использования ЦРХ в комплексе с HIPEC при лечении новообразований аппендикса с перитонеальной диссеминацией, в которых показаны благоприятные результаты более чем у 4500 пациентов. Проспективных исследований, в которых бы сравнивались ЦРХ в виде монотерапии и ЦРХ в комплексе с HIPEC при этом заболевании, не проводилось, что отчасти связано с низкой частотой заболеваемости и гистологической и биологической гетерогенностью. Это затрудняет проведение проспективного исследования. ЦРХ в комплексе HIPEC в настоящее время является стандартом лечения, при этом митомицин (Митомицин С^♠ ) и цисплатин являются наиболее широко применяемыми и исследуемыми средствами для ВБ-перфузии.

Решающее значение для благоприятных исходов имеет отбор пациентов. У пациентов с заболеванием низкой степени злокачественности полная циторедукция может привести к пятилетней выживаемости >80%. У пациентов с заболеванием высокой степени злокачественности долгосрочные результаты хуже, и пятилетняя выживаемость составляет порядка 40–60% у пациентов с обширным поражением брюшины. Данные свидетельствуют о том, что у тех пациентов с высокой степенью злокачественности, у которых была проведена ранняя диагностика и обнаружено cлабовыраженное или нераспространенное ЗБ, долгосрочные результаты могут быть лучше. Обоснование применения тех средств HIPEC, которые широко используются в настоящее время, основано на благоприятных фармакокинетических профилях в отношении ВБ-доставки, а не на факторах, специфичных для опухолей аппендикса. Необходимо лучше понять патогенез и молекулярные аберрации при этом гетерогенном заболевании, а также разработать более эффективные и потенциально целевые ВБ-средства.

Литература

Виктория Авесон и Гарретт М. Нэш

Введение

ПК — частое следствие ПЗ при естественном течении КРР. На момент постановки диагноза ПК присутствует у 4–7% пациентов [1]. Однако у 20% пациентов, у которых развиваются метахронные метастазы, разовьется и ПК, и из этих пациентов у 25% метастазы будут ограничены брюшной полостью [2]. Исторически ПК при КРР связывали с плохим прогнозом заболевания. Во время монотерапии фторурацилом медианное значение выживаемости составляло 5,2–7,0 мес, а заболеваемость была значительной [3].

Даже в эпоху современной химиотерапии ПК у пациентов с распространенным раком толстой кишки связан с менее длительной ОВ. В объединенном анализе за 2016 г. у 10 533 пациентов, участвовавших в исследованиях фазы III системной химиотерапии мКРР, обнаружили, что изолированный перитонеальный карциноматоз был связан с худшей средней выживаемостью, чем изолированные метастазы в любом другом месте (16,3 по сравнению с 20 мес), и отметили примерно такой же средний показатель выживаемости, как и при мультифокальных неперитонеальных метастазах (16,3 по сравнению с 15,7 мес) [4]. При проведении второго объединенного анализа пациентов в двух исследованиях фазы III системной химиотерапии у пациентов с мКРР были получены подобные результаты ОВ у пациентов с ПК была хуже по сравнению с другими метастатическими поражениями (12,7 по сравнению с 17,6 мес), и при стратификации на основе химиотерапевтического режима лечения этот перитонеальный карциноматоз также был связан с худшей выживаемостью [5].

Данные об увеличении выживаемости при использовании гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии

Когда в 1990-х гг. впервые была предложена регионарная терапия вызванного КРР ПК посредством ЦРХ и ВБХ, в нескольких малых сериях клинических случаев данные свидетельствовали о возможном продлении выживаемости благодаря ЦРХ в комплексе с ВБХ или HIPEC [6]. Однако из-за новизны и сложности процедуры она проводилась только в небольшом количестве экспертных центров, и набор пациентов для контролируемых исследований был сложной задачей. В последнее десятилетие, когда все больше центров начали проводить регионарную терапию, результаты, полученные при использовании такого подхода в исследованиях с внутренним контролем и крупномасштабных исследованиях на базе нескольких организаций, оказались лучше.

На сегодняшний день завершены только два РКИ, в которых системная химиотерапия сравнивалась с ЦРХ и ВБХ. Между 1998 и 2001 г. Verwaal и соавт. случайным образом разделили 105 пациентов в группы циторедуктивной терапии и митомицина (Митомицина С^♠ ) HIPEC либо получения стандартной системной химиотерапии [фторурацил с кальция фолинатом (Лейковорином^♠ )] с паллиативной операцией, показанием к которой была непроходимость кишечника. ОВ в экспериментальной группе составила 22,3 по сравнению с 12,6 мес в стандартной группе. Кроме того, у пациентов без признаков остаточного заболевания после операции средняя выживаемость составила 48 мес [7]. Одним из основных критических замечаний по поводу исследования является то, что пациенты из контрольной группы получали фторурацил и кальция фолинат (Лейковорин^♠ ), стандарт лечения в то время, что в настоящее время уже не является химиотерапией первой линии. Достижения в современной системной химиотерапии значительно улучшили ОВ пациентов с распространенным КРР. В недавно проведенном РКИ, сравнивавшем хирургическое вмешательство в комплексе с ВБХ с лечением только с помощью современной системной химиотерапии, были воспроизведены результаты Verwaal и соавт. и продемонстрировано, что применение хирургии в комплексе с ВБХ дает преимущество в отношении выживаемости по сравнению с системной химиотерапией.

Сорок восемь пациентов с подтвержденным КРР или раком аппендикса, распространившимся на два перитонеальных участка или более без экстраабдоминальных метастазов, были случайным образом разделены по группам либо проведения резекции и ЦРХ с последующей EPIC с фторурацилом (5-Фторурацилом-Эбеве^♠ ) и кальция фолинатом (Лейковорином^♠ ) через 3 ч после операции, а затем каждые 4–5 нед (в общей сложности провели шесть процедур в течение 6 мес), либо получения системной химиотерапии по схеме FOLFOX (фолиновая кислота, фторурацил и оксалиплатин) в течение 6 мес. Исследование закончилось преждевременно из-за медленного набора участников, но мощность его была достаточной, чтобы сделать важные выводы. Выживаемость была лучше в группе хирургического вмешательства, чем в группе системной химиотерапии: двухлетняя выживаемость составила 54 по сравнению с 38%, а пятилетняя выживаемость — 33 по сравнению с 4%. С помощью многофакторного анализа обнаружили, что единственным фактором, влияющим на выживаемость, была возможность проведения хирургической резекции, а медианное значение среди пациентов с операбельной болезнью составило 40 мес, при этом пятилетняя выживаемость составила 40% [8].

Затем провели два нерандомизированных исследования, в которых результаты у пациентов, получавших ЦРХ в комплексе с HIPEC, сравнивались с результатами у пациентов, получавших только современную системную химиотерапию, и была продемонстрирована значительная разница по выживаемости у пациентов, которые получали ЦРХ и HIPEC.

Элиас и соавт. сравнили 48 получивших проспективную оценку пациентов с ПК, возникшим из-за КРР, которых подвергли ЦРХ и HIPEC, с 48 ретроспективно подобранными контрольными пациентами, которые получали только системную химиотерапию. Экспериментальная группа получала индукционную терапию, полную резекцию (CCR0 или CCR1) и HIPEC с оксалиплатином с внутривенным потенцированием фторурацилом (5-Фторурацилом-Эбеве^♠ ). Обе группы получили в среднем по 2,3 линии современной химиотерапии. Медианное значение выживаемости в группе HIPEC была значительно выше, чем в группе, получавшей только системную терапию: 62,7 по сравнению с 23,9 мес. Следует отметить, что эти медианные значения выживаемости показали довольно значительную продолжительность по сравнению с другими исследованиями, и пациенты в обеих группах были тщательно отобраны по возрасту (<65 лет), низкой опухолевой нагрузке и отсутствию симптомов [9].

В 2010 г. Franko и соавт. опубликовали исследование методом «случай–контроль», куда вошло 105 пациентов медицинского центра при Университете Питтсбурга. Шестьдесят семь пациентов из экспериментальной группы были подвергнуты ЦРХ и HIPEC с митомицином (Митомицином С^♠ ) в двух тесно сотрудничавших медицинских учреждениях с одним и тем же врачебным составом. Этих пациентов сравнили с 38 контрольными пациентами с подтвержденным ПК, происходящим от КРР, которые либо отказались от ЦРХ и HIPEC, либо не смогли получить такую терапию по логистическим причинам. Пациенты в обеих группах получали фторурацил (5-Фторурацил-Эбеве^♠ ) и иринотекан. Медианное значение выживаемости было больше у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство и HIPEC: 34,7 по сравнению с 16,8 мес у тех, кто получал только системную химиотерапию. Как и в предыдущих исследованиях, группы не анализировались по признаку полноты резекции, но было отмечено, что у шести пациентов, включенных в анализ экспериментальной группы, была резекция R2 [10].

В середине 2000-х гг. во Франции провели два крупных проспективных исследования с участием нескольких институтов. Эти крупномасштабные многоцентровые исследования представляют широкий спектр методик, ВБ и системные химиотерапевтические схемы, а также использование опыта отдельных медицинских организаций.

В 2004 г. Glehen и соавт. опубликовали ретроспективное когортное исследование по типу мирового турне, в котором оценивались исходы у 506 пациентов с ПК вследствие КРР и отсутствие экстраабдоминальных метастазов у пациентов, перенесших ЦРХ и HIPEC либо EPIC в 28 медицинских центрах на континентах в период с 1987 по 2002 г. Данные медицинских центров отличались по объему и опыту работы центров, при этом вклад более чем половины центров составил 25 клинических случаев или менее. Медианная ОВ составила 19,2 мес, выживаемость пациентов с полной резекцией — 32,4 мес, а выживаемость пациентов, у которых полная резекция была невозможна, составила 8,4 мес [11]. Пять лет спустя Elias и соавт. опубликовали еще одно ретроспективное когортное исследование, куда вошло 523 пациента согласно тем же критериям отбора, а именно пациенты, перенесшие ЦРХ и периоперационную ВБХ в период с 1990 по 2007 г. В этом исследовании медианное значение ОВ составило 30,1 мес, а медианное значение выживаемости после полной резекции составило 33 по сравнению с 7 мес у тех пациентов, у которых полная резекция была невозможна [12].

Заболеваемость и смертность

ЦРХ с HIPEC традиционно связана с высокой заболеваемостью и периоперационной смертностью. Обширный характер хирургической циторедукции и воздействие на свежие хирургические участки, включая анастомозы кишечника, концентрированными химиотерапевтическими средствами может делать эту процедуру сложной и связанной с высоким риском осложнений. Наиболее частые осложнения включают свищ желудочно-кишечного тракта, несостоятельность анастомоза и гематологическую токсичность.

В систематическом обзоре заболеваемости и смертности, проведенном в 2006 г. по 10 исследованиям за почти два десятилетия с числом пациентов от 18 до 506, говорится о заболеваемости от 23 до 44% и смертности от 0 до 12% [13]. Метаанализ 76 исследований HIPEC при КРР, опубликованных между 1993 и 2016 г., показал, что средняя заболеваемость составляет 25–34%, а средняя смертность — 2,8% [14].

В двух недавних крупных многоцентровых исследованиях, проведенных за пределами Франции, смертность и заболеваемость составляли 3–4 и 23–31% соответственно. Элиас и соавт. также обнаружили, что у большого количества получивших лечение пациентов уровень заболеваемости и смертности ниже [11, 12].

Было установлено, что в случае некоторых сложных хирургических процедур при распространенных формах рака объем опыта медицинского центра значительно коррелирует с заболеваемостью и выживаемостью [15]; это также может быть верно для ЦРХ и ВБХ при ПК в случае КРР. Проведенный по нескольким отдельным медицинским центрам анализ результатов ЦРХ и HIPEC при ПК желудочно-кишечного происхождения продемонстрировал, что увеличение опыта проведения таких процедур дает понижение частоты осложнений и улучшение выживаемости. Одно исследование оценило плато кривой обучения примерно после 130 клинических случаев [16, 17].

Данные о гипертермии

Даже по данным исследований на животных остается неясным, дает ли гипертермия преимущество при ВБХ КРР. Гипертермию добавили к режимам ВБХ на основании исследований на животных, которые свидетельствовали об улучшении проникновения химиотерапевтических средств в опухоль и термотоксичности адъюванта [18–20]. Однако позднейшие исследования на животных не продемонстрировали того, что гипертермия, добавленная к ЦРХ или ВБХ, увеличивала бы выживаемость [21].

Завершенных клинических исследований, в которых непосредственно изучалось бы влияние гипертермии, не существует. Было проведено несколько исследований, сравнивающих HIPEC с другими формами ВБХ, данные которых свидетельствуют об отсутствии эффекта или незначительном благоприятном влиянии гипертермии; однако из-за различий того, что между гипертермической и нормотермической группами есть различия по химиотерапевтическим средствам и методам лечения, прийти к определенным выводам затруднительно (табл. 9-1).

В ретроспективном когортном исследовании Cashin и соавт. обследовали 126 пациентов, у которых было выявлено поражение брюшины вследствие КРР. Из них 69 пациентам провели ЦРХ совместно с HIPEC с митомицином (Митомицином С^♠ ), оксалиплатином или оксалиплатином и иринотеканом, а 57 пациентам провели ЦРХ, за которой следовала ВБХ с фторурацилом (5-Фторурацилом-Эбеве^♠ ). Смертность за 90 дней в двух группах оказалась одинаковой. Группа HIPEC показала более высокую медианную ОВ и пятилетнюю выживаемость (34 мес и 40%) по сравнению с группой последующей ВБХ (25 мес и 18% соответственно).

Многофакторный анализ показал, что тип ВБХ является независимым прогностическим фактором, при этом лучшие результаты наблюдались у пациентов, получавших HIPEC. Однако у пациентов с резекциями CR0 значительных различий по средней выживаемости между группой HIPEC и группой последующей ВБХ отмечено не было (39 по сравнению с 32 мес; p =0,3) [22].

В проведенном Elias и соавт. ретроспективном исследовании по методу «случай–контроль» с участием 46 пациентов сравнивались 23 пациента с КРР, перенесшие ЦРХ и HIPEC с оксалиплатином и внутривенным фторурацилом (5-Фторурацилом-Эбеве^♠ ), с 23 пациентами с КРР, перенесшими ЦРХ с нормотермическим ВБ митомицином (Митомицином С^♠ ) и фторурацилом (5-Фторурацилом-Эбеве^♠ ) EPIC на 4-й день после операции. Статистически значимых различий между группами по смертности или выживаемости выявлено не было. Перитонеальный рецидив в группе HIPEC встречался значительно реже (26 по сравнению с 57%; p =0,03) [23]. В последующем многоцентровом исследовании с участием 523 пациентов, которое провели Elias и соавт., различий по выживаемости между пациентами, перенесшими HIPEC, и теми, кто прошел нормотермическую EPIC, выявлено не было [12].

Для того чтобы оценить опасения, что гипертермия может усилить периоперационные осложнения, Gremonprez и соавт. провели недавно опубликованное исследование с псевдорандомизацией, в котором сравнивали ЦРХ с последующим ВБ-введением оксалиплатина при нормотермии (38 °C) или гипертермии (40 °C) у 146 пациентов, и не обнаружили существенных различий в смертности, основной заболеваемости или несостоятельности анастомоза [24].

Выбор внутрибрюшных химиотерапевтических средств

На сегодняшний день неизвестно, какое средство или комбинация средств оптимальны для ВБХ КРР. Экспертные центры опубликовали исследования, в которых применение митомицина (Митомицина С^♠ ), иринотекана, оксалиплатина и доксорубицина показало очевидную эффективность. Выбор средства определяется предпочтениями врача, стоимостью, доступностью и предшествующим контактом с пациентом, но рандомизированных исследований, сравнивающих схемы лечения КРР, не проводилось.

Было проведено четыре нерандомизированных исследования, в которых сравнивали ВБХ с оксалиплатином или митомицином (Митомицином С^♠ ) у пациентов с ПК вследствие КРР, которые получали ЦРХ в комплексе с HIPEC. Данные не продемонстрировали четкого соответствия (табл. 9-2). В двух исследованиях значимых различий между группами по безрецидивной или общей выживаемости обнаружено не было, одно исследование показало, что у пациентов с невыраженными проявлениями болезни и благоприятной гистологией лучшие результаты наблюдались при использовании митомицина (Митомицина С^♠ ), а в последнем исследовании была продемонстрирована лучшая выживаемость при применении оксалиплатина [25–27].

Самое крупное исследование осуществило Американское общество по лечению злокачественных новообразований на поверхности брюшины, в котором результаты HIPEC с митомицином (Митомицином С^♠ ) сравнивались с результатами применения оксалиплатина у 539 пациентов, которым была проведена полная циторедукция ПК, связанного с КРР. Медианное значение выживаемости было одинаковым в обеих группах, но при стратификации на основе шкалы тяжести перитонеального поверхностного поражения (PSDSS), а также оценки тяжести симптомов заболевания и гистологии было обнаружено, что у пациентов с низкой степенью тяжести (по шкале тяжести перитонеального поверхностного поражения I/II) в целом показатели выживаемости при использовании митомицина (Митомицина С^♠ ) по сравнению с оксалиплатином были лучше (54,3 по сравнению с 28,2 мес; p =0,012) [28].

Было проведено два нерандомизированных исследования, в которых сделали сравнение оксалиплатина и иринотекана. Quenet и соавт. провели проспективное исследование с участием 146 пациентов, перенесших ЦРХ и HIPEC по поводу КРР: 43 пациента получали монотерапию оксалиплатином, а 103 пациента получали оксалиплатин и иринотекан. В остальном лечение было одинаковым. Отличий по показателям госпитальной смертности, ВБПЗ или ОВ обнаружено не было; значительная разница по заболеваемости была отмечена в группе приема иринотекана по сравнению с монотерапией оксалиплатином (52,4 по сравнению с 34,9%; p =0,05) [29]. Glockzin и соавт. сравнивали результаты применения оксалиплатина и иринотекана у 32 пациентов с КРР или раком аппендикса, которые перенесли ЦРХ и HIPEC вместе с резекциями CCR0/1. Периоперационной смертности и заболеваемости не было, а трехлетняя выживаемость не показала значимого различия между группами [30]. Эти ограниченные по масштабу исследования показывают, что усиление HIPEC оксалиплатином может увеличить осложнения без дополнительной пользы, и нет оснований для рекомендации предпочтения одного из агентов на выживаемость, но показано не так много, чтобы рекомендовать одно средство в ущерб другому.

Данные о внутрибрюшинной химиотерапии в качестве добавления к циторедуктивной хирургии при колоректальном раке

Обоснование применения ВБХ после резекции обширного поражения брюшины заключается в том, что химиотерапия направлена на остаточные микроскопические очаги, уменьшая тем самым число рецидивов и улучшая выживаемость. Большинство исследований продемонстрировали более хорошие результаты, связанные с полнотой циторедукции, не показав при этом дополнительную пользу от ВБХ. Рандомизированное исследование на крысах показало более хорошие результаты при использовании ВБХ совместно с ЦРХ по сравнению с только одной ЦРХ [21]. Было проведено два РКИ с участием людей. Одно закончилось преждевременно из-за недостаточного набора участников, а в ходе другого обнаружили, что добавление HIPEC к ЦРХ увеличивало частоту поздних послеоперационных осложнений, не повышая при этом выживаемость.

Рандомизированное исследование, начатое Elias и соавт., было преждевременно прекращено из-за недостаточного набора участников и отказа пациентов от случайного распределения в группу без ВБХ. Было набрано 35 из 90 пациентов, из которых 16 были путем рандомизации распределены в группу ЦРХ с немедленным ВБ митомицином (Митомицином С^♠ ) и послеоперационным ВБ фторурацилом (5-Фторурацилом-Эбеве^♠ ), а 19 были таким же образом распределены в группу ЦРХ только с системной химиотерапией. Двухлетняя выживаемость в обеих группах составила 60%; однако в группе EPIC было отмечено три послеоперационных летальных исхода, более обширное перитонеальное поражение и более высокая частота сопутствующей гепатэктомии. В свете ограниченных размеров и преждевременного окончания по результатам этого исследования нельзя сделать никаких окончательных выводов [31].

В исследование PRODIGE 7 были включены пациенты с КРР и ПК с метастазами, ограниченными брюшной полостью. Все вошедшие в исследование пациенты перенесли ЦРХ, а из пациентов с резекцией с остаточной опухолью ≤1 мм 133 были рандомизированно распределены в группу получения HIPEC с оксалиплатином, потенцированным фторурацилом (5-Фторурацилом-Эбеве^♠ ), а 132 были распределены в группу, не получавшую ВБХ. Послеоперационная смертность и 30-дневная заболеваемость в этих группах были одинаковыми, но 60-дневная заболеваемость в группе, получавшей HIPEC, была выше по сравнению с группой, получавшей только ЦРХ (24,1 по сравнению с 13,6%). ОВ и выживаемость без рецидивов в группах были идентичными [32], что указывает на то, что HIPEC с оксалиплатином не является эффективной терапией колоректального карциноматоза. Однако медиана ОВ, которая в обеих группах составила почти 4 года, позволяет предположить, что хирургическое вмешательство у отобранной группы пациентов дало благоприятные результаты.

Дальнейшие направления исследований: проактивная гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия, повторное хирургическое вмешательство и химиотерапия внутрибрюшинным аэрозолем под давлением

Даже у пациентов с КРР, у которых заболевание не было распространенным, ПК был зарегистрирован у 2–19% пациентов после излечивающего хирургического вмешательства и на вскрытии у 36–40% пациентов, перенесших хирургическое вмешательство и умерших вследствие своего заболевания [33]. У пациентов с рецидивом после излечивающего хирургического вмешательства карциноматоз брюшины у 25% пациентов является единственным очагом заболевания [34].

Многие исследователи выдвигают гипотезу, что ЦРХ и HIPEC наиболее эффективны у пациентов с ограниченным заболеванием, когда возможна полная резекция [35]. Ограниченные перитонеальные проявления болезни, определяемые по шкале ИПК, также связаны с более низкой периоперационной заболеваемостью и смертностью [12]. Следовательно, ранняя диагностика и вмешательство у пациентов с ПК могут улучшить долгосрочные результаты, и в случае пациентов с распространенным и неоперабельным процессом нужны новые местно-регионарные методы лечения. Это побудило исследователей рассмотреть вопрос об адъювантной HIPEC во время операции или запланированной повторной операции с HIPEC или без нее для отдельных пациентов с высоким риском рецидивов метастазирования по брюшине, а также исследовать PIPAC у пациентов с неоперабельным ПК.

Идентификация пациентов с высоким риском развития ПК после радикальной резекции основана на ретроспективном анализе результатов. В ретроспективном анализе 8044 пациентов, перенесших резекцию колоректальных опухолей, Segelmen обнаружил, что экстренная операция, резекция без R0 и pT4 и pN2 с лимфаденэктомией связаны с повышенным риском рецидива ПК [36]. Систематический обзор рецидива ПК после резекции КРР был проведен в 2013 г. Доказательства во всех доступных исследованиях имели низкую достоверность, но было выявлено 16 информативных нерандомизированных клинических исследований, в которых приняло участие в общей сложности 598 пациентов. Как вероятные факторы риска развития ПК были идентифицированы синхронный ПК, синхронные изолированные метастазы в яичниках и перфорация первичной опухоли, но никаких других значимых выводов сделать не удалось [37].

Для того чтобы оценить полезность адъювантной ВБХ, Noura и соавт. предоставили данные нерандомизированного сравнительного исследования 52 пациентов с положительной цитологией при перитонеальном смыве, но без макроскопических доказательств наличия ПК. Тридцать одному из 52 пациентов во время резекции вводили митомицин (Митомицин С^♠ ) внутрибрюшинно. У пациентов, получавших ВБХ, пятилетняя выживаемость была значительно лучше по сравнению с теми, кто получал традиционное лечение (54,3 по сравнению с 9,5%), и значительно более низкие показатели рецидивов в брюшине (12 по сравнению с 59,9%) [38].

Sammartino и соавт. также провели нерандомизированное исследование, в котором сравнивались результаты у 25 пациентов с раком толстой кишки T3/T4 без макроскопических доказательств наличия ПК, которые во время первичной резекции получали адъювантную HIPEC с оксалиплатином, с 50 хорошо сопоставимыми контрольными пациентами, которые получали только традиционную терапию. Вновь было обнаружено, что показатели ОВ и ВБПЗ были лучше, а также значительно снизилось количество местно-регионарных рецидивов (4 против 28%) [39].

Основываясь на предварительных данных этих ограниченных сравнительных исследований, в настоящее время проводятся два РКИ по оценке адъювантной HIPEC у пациентов с повышенным риском перитонеального рецидива. Исследование HIPECT4 было зарегистрировано в Испании. Целью ставилось набрать 200 пациентов с опухолями стадии cT4NxM0 колоректального происхождения для интраоперационной рандомизации в группы получения адъювантной HIPEC с митомицином (Митомицином С^♠ ) или же традиционного лечения только с помощью системной химиотерапии. Первичный исход — это местно-регионарный контроль через 3 года наблюдения [40]. COLOPEC — это голландское исследование, в котором планируется рандомизированно распределить 176 пациентов с T4 или КРР с интраабдоминальной перфорацией в группы получения адъювантной HIPEC с оксалиплатином и системной химиотерапией или только системной химиотерапии. Пациенты будут наблюдаться в течение 18 мес, после чего в каждой группе проведут диагностическую лапароскопию для оценки ВБПЗ [41].

Альтернативный адъювантный подход сочетает HIPEC с запланированной повторной операцией у пациентов, у которых во время первичной операции наличествовали факторы риска рецидива ПК. Было показано, что предоперационная КТ дает неудовлетворительную детекцию ПК, причем наблюдается большая вариабельность в зависимости от наблюдателя, особенно в случаях ПК с небольшими опухолевыми образованиями [42]. Это наблюдение подтвердили предварительные исследования вторичного хирургического вмешательства, в ходе которых ПК неизменно обнаруживался более чем у 50% пациентов из группы высокого риска, не имевших рентгенологических признаков ПК. Эта альтернатива открывает возможность для проспективного рандомизированного исследования HIPEC у пациентов с признаками высокого риска, отмеченными во время резекции, которую проводили не в центре регионарной терапии, и может ограничить заболеваемость, связанную с HIPEC, у пациентов, у которых ПК без нее не разовьется.

В период с 2007 по 2011 г. Delhorme и соавт. провели плановую повторную операцию 14 пациентам, перенесшим полную первичную онкологическую резекцию КРР с синхронным ПК и/или метастазами в яичниках с ПК. При повторном осмотре ПК был обнаружен у 71% пациентов, среднее значение ИПК равнялось 10. Все пациенты с ПК получали HIPEC с митомицином (Митомицином С^♠ ) или оксалиплатином. Послеоперационная летальность составила 0%, а осложнения II–IV степени по классификации Клавьена–Диндо наблюдались у 7% пациентов, что намного ниже, чем в других клинических отчетах по применению HIPEC в случае ПК, происходящего от КРР. Двухлетняя ОВ и ВБПЗ составили 91 и 38% соответственно. При рентгенологическом исследовании рецидив в брюшной полости наблюдался только у 8% пациентов, которым провели HIPEC во время повторной операции [43].

В 2011 г. Elias и соавт. провели проспективное исследование повторных плановых хирургических вмешательств у пациентов с резекцией КРР, у которых были факторы риска рецидива ПК. В исследование вошел 41 пациент. Пациенты перенесли резекцию R0 по поводу КРР, и у них не было симптомов или рентгенологических данных, свидетельствующих о ПК, но из-за минимального синхронного ПК риск метастазирования в яичники или перфорации первичной опухоли во время первоначальной операции у них считался высоким. Им провели плановую лапаротомию примерно через 1 год после операции. Макроскопический ПК был обнаружен у 56% обследованных пациенток, всем им провели HIPEC. Смертность составила 2%, а заболеваемость выше II степени составила 9,7%, что снова демонстрирует более низкую частоту осложнений у пациентов с установленным ПК, чем при ЦРХ и HIPEC. Пятилетняя ОВ составила 90% [44].

У пациентов с распространенным или неоперабельным ПК, которые не могут стать кандидатами на проведение ЦРХ и HIPEC, в качестве альтернативного лечения была предложена PIPAC. Доклинические исследования и исследования PIPAC на животных, в которых химиотерапевтические средства применяются в виде аэрозоля под давлением в брюшной полости, показали, что при PIPAC проникновение в ткань может быть лучше, чем при HIPEC, что позволяет излечивать заболевание или снижать стадию генерализированного заболевания [46].

Хотя многие центры, в первую очередь в Европе, начали предлагать PIPAC, доказательства эффективности этого метода при КРР ограниченны. Несколько небольших исследований смешанных типов опухолей, включая КРР, продемонстрировали безопасность PIPAC, а гистологический ответ наблюдался в диапазоне от 71 до 100% [47]. Одно исследование, проведенное Demtroder и соавт. в 2016 г., было сосредоточено на PIPAC при ПК, появившемся исключительно вследствие КРР. В этом небольшом ретроспективном исследовании с участием 17 пациентов с ПК вследствие КРР, которым не подходили ЦРХ и HIPEC, прошли PIPAC с оксалиплатином. Медианная выживаемость составила 15,7 мес, и у 71% пациентов был выявлен гистологический ответ опухоли [48]. Если в первых исследованиях использовались низкие дозы оксалиплатина, в ряде исследований начали тестировать возрастающие дозы оксалиплатина для лечения ПК, связанного с раком пищеварительного тракта. Одно из таких исследований, исследование PIPOX, недавно сообщало о полном ответе у трех из 10 пациентов в процессе фазы I [49]. В настоящее время проводится ряд испытаний фазы II, целью которых является получение дополнительных данных относительно роли PIPAC в лечении ПК. В открытых реестрах есть данные о 10 международных клинических исследованиях PIPAC при гинекологических и желудочно-кишечных злокачественных новообразованиях [50].

Заключение

По мере того как ЦРХ и ВБХ при КРР с ПК стали входить во все более широкую практику, накопились данные, демонстрирующие их преимущество для определенных категорий пациентов. Данные продолжающихся в настоящий момент исследований, целью которых является оптимизация этого метода, могут улучшить клинические исходы. Во множестве исследований клинических случаев было показано, что выживаемость при ЦРХ и HIPEC, по-видимому, лучше, чем в контроле, по которому получены данные на основе анамнеза пациентов, получавших системную химиотерапию. В двух РКИ также была продемонстрирована более длительная выживаемость при использовании ЦРХ и ВБХ по сравнению с лечением только системной химиотерапией. Данные появившихся в дальнейшем отчетов говорят о более низкой заболеваемости и периоперационной смертности, чем в первых исследованиях по этому вопросу. Дополнительные преимущества добавления HIPEC к ЦРХ остаются неизвестными. Появившиеся в последнее время данные показали, что HIPEC с оксалиплатином не дает преимущества в отношении выживаемости по сравнению с одной только ЦРХ. Тем не менее продолжаются исследования эффективности адъювантной HIPEC с повторной плановой операцией или без нее у пациентов с высоким риском перитонеального рецидива из-за КРР. Эти исследования могут в ближайшие годы выявить новую роль ВБХ.

Литература

Ютака Йонемура, Эмель Канбей, Харуаки Ишибаши, Масамиту Хирано, Акийоши Мизумото, Нобуюки Такао, Масуми Ичиносе, Коузуки Ногучи, Шунзуке Мотои, Янг Лю, Сатоши Вакама, Федерико Кокколини и Кейзо ТанигучиЮ. Йонемура, Э. Канбей, Х. Ишибаши, М. Хирано, А. Мизумото, Н. Такао, М. Ичиносе, К. Ногучи, Ш. Мотои, Я. Лю, С. Вакама, Ф. Кокколини и К. Танигучи Больница Кисивада Токушукаи, центральный госпиталь Кусату, Центр злокачественных новообразований поверхности брюшины, японская/азиатская школа лечения злокачественных новообразований поверхности брюшины, отделение регионарной терапии рака, Киото, Япония. E-mail: y.yonemura@coda.ocn.ne.jp.

Введение

РЖ является четвертым по распространенности раком в мире и составляет 9% всех случаев смерти от рака [1, 2]. ПМ чаще являются причиной смерти от РЖ, чем гематогенные метастазы, и 53–60% пациентов с РЖ умерли от ПМ. В начале 1990-х гг. ПМ, связанные с РЖ (ПМ-РЖ), считались терминальной стадией, и традиционными методами лечения ПМ-РЖ были системная химиотерапия, паллиативная хирургия и хороший уход. Соответственно прогноз с РЖ-ПМ составлял примерно полгода [3].

Однако в 1998 г. в Лондоне Международная группа перитонеальной поверхностной онкологии предложила инновационную терапию ПМ, названную комплексным лечением [4]. Комплексное лечение включает ЦРХ по поводу ПМ и HIPEC, которая направлена на искоренение остаточных микрометастазов, оставшихся после полного макроскопического удаления ПМ с помощью ЦРХ [5].

В настоящее время комплексное лечение (ЦРХ + HIPEC) считается безопасным и эффективным лечением ПМБ [6], рака яичников [7], КРР [8] и мезотелиомы [9].

В настоящее время >430 центров по всему миру проводят ЦРХ + HIPEC, и большинство экспертов считают ЦРХ + HIPEC терапией, направленной на излечение. Кроме того, это лечение признано терапевтическим стандартом в национальных руководствах 10 стран, и в настоящее время в руководствах разрешено лечение отдельных пациентов с КРР с ПM или пациентов с КРР с высоким риском развития метахронных ПМ (например, T4, перфорированный КРР, муцинозный тип).

Однако ЦРХ + HIPEC до сих пор является нестандартным методом лечения РЖ-ПМ. Целью этого исследования было верифицировать доказательства эффективности ЦРХ + HIPEC при РЖ-ПМ.

Естественное течение перитонеальных метастазов рака желудка

ПМ — важная причина смертности пациентов с РЖ. Thomassen и соавт. предоставили достоверные популяционные данные о прогнозе в 491 случае РЖ-ПМ, а средняя выживаемость составила 4 мес [3]. Sadeghi и соавт. изучили естественное течение заболевания у 125 пациентов с РЖ и ПМ, и средний, и медианный периоды ОВ составили 6,0 и 3,1 мес соответственно [10].

Системная химиотерапия при перитонеальных метастазах рака желудка

В табл. 10-1 [11–21] показано влияние лечения системной химиотерапией на выживаемость у пациентов с РЖ с ПМ.

Медиана выживаемости составляла от 5 до 13 мес, а показатели выживаемости в течение 1 и 5 лет после применения только системной химиотерапии колебались от 20 до 54,3% и от 0 до 3,4% соответственно. Hong и соавт. сообщили, что ОВ была связана со степенью развития ПМ, и ОВ пациентов с не поддающимися измерению поражениями была значительно выше, чем у пациентов с поддающимися измерению поражениями [14].

После только системной химиотерапии значение медианы выживаемости было значительно выше, чем средний период выживаемости при наилучшей поддерживающей терапии. Хотя незначительное количество пациентов прожило после системной терапии дольше 5 лет, в течение 8 лет после химиотерапии все пациенты умерли от ПК [14]. Соответственно влияние системной химиотерапии на улучшение выживаемости ограниченно, и только с помощью системной химиотерапии излечить пациентов с ПМ невозможно. Причины включают существование плазменно-перитонеального барьера [22] и раковые стволовые клетки [23]. Перитонеальный плазменный барьер состоит из периваскулярной базальной мембраны, субмезотелиальной стромальной ткани, базальной мембраны и мезотелиальных клеток. Перитонеальный плазменный барьер, имеющий ширину около 100 мкм, препятствует диффузии противоопухолевых препаратов из субмезотелиальных кровеносных капилляров в брюшную полость [24]. Соответственно препараты с системным введением с трудом проникают в брюшную полость, что приводит к низкой эффективности в отношении ПМ.

Примечания: НДО — не достигнуто; НО — не описано; НД — нет данных.

a Перитонеальные метастазы и/или другой фактор IV стадии.

Раковые стволовые клетки обладают высокой устойчивостью к противораковым лекарственным средствам, поскольку эти клетки находятся в фазе покоя клеточного цикла [25]. Даже если химиотерапия очень эффективна, раковые стволовые клетки выживают и размножаются, что приводит к системной неэффективности [25]. Для того чтобы преодолеть ограничения системной химиотерапии, было разработано комплексное лечение.

Терапевтические варианты в комплексной терапии, направленной на излечение

На рис. 10-1 показан график комплексной терапии РЖ-ПМ. Лечение состоит из девяти терапевтических вариантов, таких как: 1) лапароскопическая диагностика индекса перитонеального канцероматоза (ИПК) и лапароскопическая гипертермическая ВБХ (LHIPEC); 2) NIPS; 3) отбор пациентов для ЦРХ с помощью лапароскопии после NIPS; 4) лапаротомия и обширный перитонеальный смыв (EIPL) с 10 л изотонического раствора натрия хлорида для удаления из брюшины свободных раковых клеток; 5) ЦРХ в сочетании с гастрэктомией плюс диссекция лимфатических узлов D2 с использованием техники перитонэктомии; 6) EIPL для удаления раковых клеток, вышедших во время хирургических вмешательств из поврежденных кровеносных и лимфатических сосудов; 7) HIPEC; 8) EPIC; 9) поздняя послеоперационная системная химиотерапия или ВБХ. Диагностика РЖ-ПM с помощью методов визуализационной диагностики, таких как КТ с контрастным усилением и МРТ, имеет низкую чувствительность [26]. По данным Koh и соавт., чувствительность КТ с контрастом при ПМ диаметром <1 см составляет 10% [27]. В связи с этим точную оценку ИПК рекомендуется проводить с помощью лапароскопии, поскольку чувствительность диагностики небольших ПМ с помощью лапароскопии очень высока [28, 29]. Во время диагностической лапароскопии следует определить ИПК и цитологический статус, а также с помощью биопсии провести гистологическую диагностику узлов в брюшине. Затем выполняют LHIPEC и устанавливают перитонеальную порт-систему. Через 2 нед после LHIPEC начинают NIPS. После нескольких циклов (3–5 курсов) NIPS проводят вторую лапароскопию, чтобы отобрать пациентов для ЦРХ + HIPEC. Пациентов отбирают для ЦРХ в том случае, если у них ИПК на второй лапароскопии меньше порогового значения (≤12), а ИПК тонкой кишки ≤3 [30]. Поскольку ИПК, превышающий пороговое значение, означает достоверно плохой прогноз и отсутствие преимуществ в отношении выживаемости у пациентов, получавших только химиотерапию, этим пациентам следует провести повторный курс химиотерапии [31].

Через 3–4 нед после последнего NIPS делают лапаротомию. При выполнении лапаротомии оцениваются ИПК, цитология и статус лимфатических узлов, а затем, чтобы смыть перитонеальные свободные раковые клетки, проводят EIPL [32]. Во время EIPL 1 л изотонического раствора натрия хлорида, вводимого в брюшную полость, энергично перемешивается вручную и полностью аспирируется. Процедуру повторяют 10 раз. Затем выполняется радикальная резекция желудка, и все макроскопические узлы брюшины удаляют с помощью техники перитонэктомии [31]. После полного удаления ВБ-опухолей EIPL выполняется снова, чтобы удалить раковые клетки, вышедшие в брюшную полость во время ЦРХ.

HIPEC выполняется с использованием 4 л нагретого до 40–43 °C изотонического раствора натрия хлорида с химиотерапевтическими препаратами в течение 30–120 мин. Температура и время HIPEC в разных медицинских учреждениях отличаются (табл. 10-2).

С 1-го по 4-й день после операции проводится EPIC с использованием фторурацила (5-Фторурацила-Эбеве^♠ ) с 500 мл изотонического раствора натрия хлорида. Цель EPIC — как можно раньше уничтожить остаточные микрометастазы [33]. Послеоперационную системную химиотерапию или ВБХ начинают до начала 2-го месяца после операции.

Цели LHIPEC и NIPS заключаются в том, чтобы уменьшить ИПК до значения ниже порогового, уничтожить свободные раковые клетки брюшины и ликвидировать микрометастазы в подбрюшинной ткани.

Примечания: CDDP — цисплатин; MMC — митомицин (Митомицин С^♠ ); 5-FU — фторурацил (5-Фторурацил-Эбеве^♠ ); DOX — доксорубицин; OHP — оксалиплатин; CPT-11 — иринотекан; DOC — доцетаксел.

По данным Valle и соавт., полную циторедукцию можно выполнить только у 30% пациентов без неоадъювантной химиотерапии [28]. Yonemura и соавт. сообщили, что частота встречаемости пациентов с ИПК ниже порогового уровня (ИПК≤11) после NIPS была значительно выше (67,3%; 35 из 52), чем до NIPS, и что значения ИПК после NIPS понизились у 67,3% (у 35 из 52) пациентов. [34]. Кроме того, полная циторедукция была достигнута у 30 (57,6%) из 52 пациентов после NLHIPEC+ NIPS [34]. Цитологический статус при ЦРХ является независимым прогностическим фактором, а положительное цитологическое исследование — независимым признаком плохого прогноза даже после полной циторедукции [35]. После NLHIPEC + NIPS положительная цитология стала отрицательной у 71% (у 22 из 31) пациентов. Кроме того, обнаружили, что у 11,5% (у 6 из 52) пациентов ПМ исчезли полностью [34]. Эти результаты указывают на то, что NLHIPEC в комплексе с NIPS играет решающую роль в снижении ИПК и исчезновении свободных раковых клеток брюшины, что приводит к уменьшению стадии ПM и увеличению частоты полной циторедукции.

Нагрузка остаточных раковых ВБ-клеток сразу после ЦРХ минимальна, а HIPEC и EPIC могут обладать достаточным потенциалом, чтобы достичь полного искоренения остаточных микрометастазов. Известно, что гипертермия в сочетании с химиотерапевтическими препаратами усиливает цитотоксичность [36, 37], и считается, что лучше всего проводить HIPEC сразу после ЦРХ, потому что в это время можно добиться полного уничтожения небольшого количества остаточных ВБ-микрометастазов. Метаанализ и РКИ показали, что HIPEC после ЦРХ при РЖ-ПМ значительно улучшила выживаемость [38, 39]. Однако в настоящее время у HIPEC не хватает «силы», чтобы полностью уничтожить раковые клетки у большинства пациентов с РЖ-ПМ, поскольку примерно у 70% пациентов, которым провели полную циторедукцию и HIPEC, был обнаружен перитонеальный рецидив [40–43].

Методы гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии при раке желудка

Гипертермия усиливает цитотоксичность раковых клеток в сочетании с некоторыми химиотерапевтическими средствами, такими как митомицин (Митомицин С^♠ ), цисплатин (CDDP), доксорубицин (DOX) и доцетаксел (DOC). В связи с этим данные препараты использовались в сочетании с гипертермией (см. табл. 10-2) [40, 42, 44–49]. Была предложена концепция тепловой дозы, определяемой температурой и временем воздействия во время гипертермической обработки [36]. Обнаружено, что существует экспоненциальная зависимость цитотоксичности от температуры и временем воздействия. Если температура обработки превышает 43 °C, клетки погибают из-за необратимых изменений клеточного белка в соответствии с временем, и эта зависимость является экспоненциальной [36]. Если клетки обрабатывают при температуре ниже 43 °C, клетки выживают за счет устойчивости к температуре, которую вызывает выработка БТШ [36].

Эту зависимость можно сформулировать так: при повышении температуры на 1° свыше 43 °C для того, чтобы добиться эффекта, достигаемого при 43 °C, требуется в 2 раза меньше времени. Напротив, при снижении температуры на 1° ниже 43 °C требуется в 3–4 раза больше времени для того, чтобы добиться эффекта, как при 43 °C. Это соотношение выражается следующим контекстом: если терапию проводят при температуре выше 43 °C, время для HIPEC рассчитывается как 2 (43-t1). Если терапевтическая температура ниже 43 °C, время для HIPEC рассчитывают как: 4–6 (43-t1), где t1 = температура во время лечения.

Соответственно для стандартизации HIPEC необходима тепловая доза, клинически значимая для цитотоксического эффекта. В методе HIPEC одна тепловая доза эквивалентна терапии в течение 30 мин при 43 °C [37]. Если терапевтическая температура составляет 42 °C, то для получения цитотоксического эффекта, эквивалентного 43 °C в течение 30 мин, время обработки следует увеличить с 90 до 120 мин. Напротив, при температуре 44 °C достаточно 15 мин. Однако температура выше 44 °C может привести к развитию некроза кишечника или недостаточности анастомоза. По данным Shimizu и соавт., ВБ-гипертермия у крыс при повышении до 44 °C в течение 30 мин не оказывала неблагоприятного воздействия на заживление кишечных анастомозов [50]. Однако ВБ-гипертермия 45 °C в течение 30 мин у крыс привела к 90% смертности [50].

Исходя из этих результатов, HIPEC при температуре 43,0–43,5 °C и времени обработки 40 мин считается стандартной тепловой дозой для клинического применения. Во время HIPEC на всех поверхностях брюшины должна поддерживаться равномерная температура 43,0–43,5 °C. Равномерное распределение на поверхности брюшины нагретого изотонического раствора натрия хлорида достигается путем ручного перемешивания нагретого изотонического раствора натрия хлорида.

Получены отчеты о множестве клинических исследований HIPEC, но есть большая вариабельность в том, что касается методов HIPEC (открытый или закрытый метод), выбора различных химиотерапевтических препаратов и разных температур введения препаратов [39, 42, 51] (см. табл. 10-2). Используемые температуры находились в диапазоне от 40 до 43 °C, продолжительность лечения и химиотерапевтические препараты также варьировались (см. табл. 10-2). Гипертермия значительно усиливала химиотерапевтические эффекты только при температуре выше 40 °C in vitro и усиливала проникновение лекарственного препарата в ткани опухоли [52]. Кроме того, по данным Schaaf L. и соавт., этот температурный порог также имеет решающее значение для ОВ и ВБП заболевания у пациентов с ПM [52]. Как упоминалось выше, если температура HIPEC составляет 42 °C, то, чтобы получить цитотоксические эффекты, эквивалентные воздействию при температуре 43,0–43,5 °C, время обработки должно составить >120 мин. Процедуры HIPEC при температурах ниже 43 °C (умеренная гипертермия) требуют длительного времени [36].

Неоднородность химиотерапевтических препаратов, температуры и методов отражает некоторую запутанность терапевтических стратегий. Соответственно, чтобы разработать эффективный метод HIPEC, служащий стандартом лечения РЖ-ПМ, необходимо провести проспективные рандомизированные исследования.

Прямое влияние гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии на перитонеальные метастазы рака желудка

Йонемура и соавт. впервые получили данные о непосредственном влиянии HIPEC, сравнив уровни ИПК перед LHIPEC и через 1 мес после нее [34]. LHIPEC провели 2 раза с интервалом 1 мес у 53 пациентов с РЖ-ПМ. Изменения показателя ИПК сравнивали во время первой и второй лапароскопии. ИПК на второй процедуре (11,8±11,0) был значимо ниже, чем на первой (14,2±10,7). Во время первой LHIPEC ИПК ≤11 был отмечен у 26 (49%) из 53 пациентов, но во время второй лапароскопии ИПК ≤11 наблюдался у 31 (59%) пациента. Кроме того, у восьми (15%) пациентов наблюдалось полное исчезновение ПМ, а у 24 (45,3%) пациентов было отмечено снижение уровня ИПК. Положительная цитология при первой LHIPEC изменилась на отрицательную у 13 (68%) из 19 пациентов [34].

Эти результаты указывают на то, что LHIPEC является эффективным методом снижения уровней ИПК и уничтожения свободных раковых клеток брюшины.

Кроме того, Yonemura и соавт. изучили эффекты LHIPEC в комплексе с NIPS, сравнив значение ИПК во время LHIPEC и после LHIPEC и трех циклов NIPS. Через 2 нед после LHIPEC была проведена серия трехнедельных циклов NIPS с пероральным приемом S1 в комплексе с ВБ/системным введением доцетаксела и цисплатина. Затем, через 4 нед после NIPS, 86 пациентам провели циторедуктивное хирургическое вмешательство. Положительная цитология, наблюдавшаяся после лапаротомии у 38 пациентов, у 26 (68,4%) пациентов сменилась на отрицательную. ИПК после LHIPEC и NIPS (6,7±7,8) был значительно ниже, чем ИПК до лечения (10,6±10,2) (p=0,000 1). До лечения 30 пациентов (34,9%) продемонстрировали ИПК больше или равный 12, но после лечения оказалось, что ИПК у 19 (63,3%) из 30 пациентов стал меньше или равен 11. Оказалось, что независимыми прогностическими индикаторами стали пороговое значение ИПК (ИПК ≥12 по сравнению с ИПК ≤11) и цитологический статус после терапии. Однако значения ИПК и цитологический статус до терапии независимыми прогностическими факторами не являлись. Эти результаты указывают на то, что хирурги должны отбирать пациентов для ЦРХ на основании порогового значения после терапии — ИПК (ПК ≥12 по сравнению с ИПК ≤11) и цитологического статуса (отрицательного либо положительного).

Влияние гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии на выживаемость больных раком желудка с перитонеальными метастазами

HIPEC без ЦРХ не оказывал благоприятного влияния на долгосрочную выживаемость, и по сравнению с пациентами, получавшими только NIPS, выживаемость не показывала статистически значимого улучшения [53]. Напротив, после ЦРХ в комплексе с HIPEC долгосрочная выживаемость показала самые многообещающие результаты. Данные девяти исследований после лечения ЦРХ в комплексе с HIPEC сведены в табл. 10-2. Медианная ОВ составила 16,7 мес (диапазон 8–17 мес). Напротив, медианная ОВ пациентов с РЖ-ПМ, получавших только системную химиотерапию, составила 10,7 мес (см. табл. 10-1), что меньше, чем при ЦРХ в комплексе с HIPEC. Кроме того, медианная пятилетняя выживаемость пациентов, получавших системную химиотерапию (см. табл. 10-1) и ЦРХ в комплексе с HIPEC, составляла 0,7% (диапазон 0–3,4%) и 10,3% (диапазон 6,0–13,0%) соответственно.

Ji et и соавт. проанализировали пять проспективных исследований. По их данным, медианное значение ОВ составило 11 мес (диапазон 10,0–11,3 мес) в группе ЦРХ в комплексе с HIPEC по сравнению с 5,4 мес (диапазон 4,3–6,5 мес) в группе одной только ЦРХ [54].

Coccolini и соавт. изучили 20 проспективных РКИ, в которые вошло 2145 пациентов с РЖ-ПМ, и сообщили, что показатель общей частоты рецидивов при ЦРХ в комплексе с HIPEC стал статистически значимо лучше, чем при одной только ЦРХ (OР — 0,46) [55]. Кроме того, они проанализировали выживаемость 784 пациентов с РЖ-ПМ, получавших ЦРХ. Выживаемость после полной циторедукции была статистически значимо выше, чем после неполной циторедукции [пятилетний коэффициент риска (ОР) =7,95] [56].

По данным Passot и соавт., десятилетняя выживаемость без рецидива составила 9% [48]. Yonemura и соавт. получили похожие результаты. По их данным, пятилетняя выживаемость 201 пациента с РЖ-ПМ, получавшего ЦРХ в комплексе с HIPEC, составила 12%, а 12 пациентов через 5 лет после ЦРХ в комплексе с HIPEC были живы, и рецидива у них не наблюдалось [43].

В отличие от системной химиотерапии, ЦРХ в комплексе с HIPEC является единственно возможной стратегией лечения, дающей надежду на излечение.

Побочные эффекты гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии и заболеваемость и смертность после циторедуктивной хирургии в комплексе с гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией

Йонемура и соавт. провели LHIPEC у 408 пациентов с ПМ из различных первичных очагов, при этом заболевания I–III степени были отмечены у 19 (4%), 6 (1,5%) и 4 (1%) соответственно. LHIPEC была связана с отсутствием IV степени заболевания и смертей [55]. У 166 пациентов с РЖ-ПМ нарушение функций почек I–III степени после LHIPEC было обнаружено у 11 (6,7%), 2 (1,2%) и 4 (2,4%) соответственно. Цисплатин, используемый во время HIPEC, связан с риском почечной недостаточности [57]. Однако почечная недостаточность после LHIPEC была полностью излечена с помощью инфузионной терапии [53]. HIPEC сама по себе является безопасным терапевтическим методом. По данным Mizumoto и соавт., HIPEC не представляет собой значимый фактор риска, связанный с послеоперационными осложнениями [58].

Тем не менее заболеваемость и смертность III–V степени после ЦРХ в комплексе с HIPEC все еще являются высокими. По данным Ji, смертность и заболеваемость III и IV степени колеблются от 0 до 6,3% и от 6,9 до 52,2% соответственно [42, 44–49, 51]. Наиболее частые нежелательные явления включали плевральный выпот, кишечную непроходимость, сепсис, раневую инфекцию и несостоятельность анастомоза [58]. Метаанализ 13 отчетов РКИ показал значительное увеличение интраабдоминального абсцесса (на 137%) после ЦРХ в комплексе с HIPEC по сравнению с группой, получавшей только ЦРХ [59]. ЦРХ в комплексе с HIPEC связана с высокой послеоперационной заболеваемостью и смертностью, однако в специализированных центрах анастомоз после тотальной или субтотальной гастрэктомии безопасен [60].

По предложению Yan и соавт., количество пациентов, необходимое для обучения безопасному выполнению сложной процедуры (кривая обучения), составляет 70 у хорошо обученного хирурга [61]. Как описано в рекомендациях NICE по интервенционным вмешательствам от 2010 г. (http://www.nice.org.uk/guidance/IPG331) и рекомендациях Национальной сети многопрофильных онкологических учреждений от 2017 г. по лечению рака толстой кишки (http://www.nccn.org/пациентов) ЦРХ + HIPEC может рассматриваться как метод лечения для отобранной категории пациентов с ограниченными метастазами по брюшине, у которых может быть достигнута резекция R0, в медицинских центрах с соответствующим опытом. В целях обучения хирургов, которые хотят начать практику ЦРХ в комплексе с HIPEC, финансировались программы обучения Европейской школы онкологии поверхности брюшины (http://www.essoweb.org/school-of-peritonealsurface) и японско-азиатской школы лечения злокачественных новообразований на поверхности брюшины (http://www.facebook.com/yutaka.yonemura.hipec.gastric) в 2014 и 2016 г. соответственно. В этих школах участникам была предоставлена качественная, структурированная, базовая и повышенная подготовка по лечению онкологических образований и поверхности брюшины.

Влияние гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии на выживаемость пациентов с цитологически положительным (Cy1) перитонеальным смывом и без макроскопических перитонеальных метастазов (P0/Cy1)

Пациенты с положительными результатами цитологического исследования брюшины, но без макроскопических ПМ были определены в группу P0/Cy1. Выживаемость в группе P0/Cy1 была почти такой же, как и у пациентов с макроскопическим (P1) [62], а пятилетняя выживаемость в группе P0Cy1 была <5% [62, 63]. Соответственно группа P0Cy1 считается независимым прогностическим фактором у пациентов с РЖ, которым предполагается провести потенциально излечивающую резекцию. По данным Yamamura и соавт., пациенты из группы P0Cy1 вряд могут стать оптимальными кандидатами на хирургическое удаление первичных опухолей и сальника [64]. Однако есть и противоположные данные, свидетельствующие о том, что несколько терапевтических вариантов, таких как послеоперационная системная химиотерапия, HIPEC, EIPL и NIPS, могут в группе P0Cy1 улучшить выживаемость после гастрэктомии [65]. Однако единого мнения о наиболее подходящей схеме лечения для этой конкретной группы не существует. Cabalag и соавт. выполнили системный обзор и метаанализ девяти статей, описывающих лечение пациентов из группы P0Cy1, страдающих РЖ. Использование монотерапии S1 было связано со значительным увеличением выживаемости [66]. Наблюдалась тенденция улучшения показателя ОВ при ВБХ с использованием ВБ-введения паклитаксела после гастрэктомии [67]. По данным Kuramoto и соавт., EIPL с ВБ-доставкой цисплатина продемонстрировала значительное улучшение ОВ по сравнению с группой без EIPL [32]. Согласно метаанализу трех отчетов, касающихся ВБХ с использованием HIPEC, EIPL в комплексе с ВБP-химиотерапией, а также ВБХ, у 164 пациентов из группы P0Cy1 показатель выживаемости с помощью HIPEC стал значительно лучше [63].

Что касается преимущества HIPEC в отношении выживаемости при профилактике рецидивов поражения брюшины после гастрэктомии у пациентов с опухолями T3- и T4, есть данные двух РКИ и одного продолжающегося исследования [54, 68, 69]. Hamazoe и соавт. провели РКИ, целью которого была оценка эффективности HIPEC в качестве профилактического средства для предотвращения перитонеальных рецидивов у пациентов с РЖ с серозной инвазией. Однако пятилетняя выживаемость после гастрэктомии в комплексе с HIPEC не показала статистически значимого улучшения по сравнению с выживаемостью после гастрэктомии без сопутствующих процедур [68]. По данным Yonemura и соавт., HIPEC эффективна в отношении профилактики перитонеального рецидива после радикальной резекции распространенного РЖ с высоким риском перитонеального рецидива [69]. Исследование GASTRICHIP — это продолжающееся французское исследование, в котором проводят сравнение ЦРХ в комплексе с HIPEC с ЦРХ без сопутствующих процедур у пациентов с распространенным РЖ с высоким риском ПM. На момент написания данной книги в исследование еще набирали участников [54].

Заключение

Комплексное лечение, сочетающее ЦРХ и периоперационную химиотерапию, является многообещающим методом лечения РЖ-ПМ, обеспечивающим излечение у отдельных пациентов с ИПК ниже порогового уровня, которым провели полную циторедукцию и HIPEC. Поскольку стандартного протокола HIPEC до сих пор не существует, методы HIPEC были подтверждены в РКИ.

Литература

Тхань Х. ДеллинджерТхань Х. Деллинджер Онкологический центр «Город надежды», Исследовательский институт Бекмана, отделение хирургии, отдел гинекологической онкологии, Дуарте, Калифорния, США. E-mail: tdellinger@coh.org. и Эрнест С. ХанЭ.С. Хан Национальный медицинский центр «Город надежды», Дуарте, Калифорния, США.

Введение

Злокачественные новообразования на поверхности брюшины гинекологического происхождения, в том числе рак яичников, фаллопиевых труб, первичный рак брюшины и матки, являются наиболее опасными из гинекологических раковых заболеваний. Во многом это объясняется нехваткой эффективных средств скрининга таких видов рака и отсутствием симптомов на ранней стадии. Именно поэтому большинство пациентов с этими злокачественными новообразованиями поступают на поздней стадии заболевания, когда опухоли распространились на таз, сальник и верхнюю часть живота. В США в настоящее время стандартом лечения является первичная ЦРХ максимально возможного объема. Оптимальные результаты достигаются при отсутствии выраженных остаточных признаков заболевания по завершении операции, после чего следует 6–8 циклов химиотерапии на основе платины и таксана. У пациентов с подозрением на заболевание, не поддающееся оптимальной резекции, рассматривается возможность предоперационной неоадъювантной химиотерапии, за которой после зафиксированного ответа на лечение следует циторедуктивная операция максимально возможного объема [1]. Существует несколько схем химиотерапии для лечения первичного рака яичников, в том числе только внутривенно, ВБ и внутривенно в комбинации.

Значительный интерес вызывает регионарная терапия гинекологических злокачественных новообразований, особенно эпителиального рака яичников. Несмотря на то что пациенты с эпителиальным раком яичников на момент постановки диагноза зачастую имеют признаки метастатического заболевания, эти раковые образования обнаруживаются в основном в брюшной/тазовой полости на перитонеальных поверхностях, а не в паренхиме различных органов. Именно поэтому практикующие врачи/ученые использовали биологические характеристики этого ракового заболевания для разработки стратегии прямого химиотерапевтического воздействия на пораженные раком области. В этой главе основное внимание сосредоточено на методах лечения, применимых непосредственно к брюшной полости и полости таза у пациентов с эпителиальным раком яичников. Хотя эта глава посвящена прежде всего эпителиальному раку яичников, обсуждаемые методы лечения также применимы к раку фаллопиевых труб и первичному раку брюшины, которые обычно лечат так же, как эпителиальный рак яичников. Три этих вида раковых заболеваний часто объединяют в клинических исследованиях. Кроме того, целью этой главы не является обсуждение неэпителиального рака яичников.

Обоснование циторедукции с помощью регионарной терапии

Гинекологические раковые заболевания обычно ограничены брюшной полостью как в момент постановки первичного диагноза, так и при рецидиве. Опухоли в этой полости часто поражают органы, свободно расположенные внутри брюшной полости, что позволяет широко распространяться отделившимся от них раковым клеткам.

Эти клетки заполняют брюшную полость, перемещаясь во время циркуляции перитонеальной жидкости. Все вышеперечисленное дает возможность предположить, что ВБ-использование химиотерапии должно обеспечить фармакологическое преимущество при воздействии и проникновении в первичные и рецидивирующие опухоли. Брюшная полость представляет собой потенциальное пространство для инстилляции химиотерапевтических препаратов, что позволяет лекарственному средству вступать в прямой контакт со скоплениями злокачественных клеток. Есть данные, что такой прямой контакт с опухолевыми скоплениями, особенно имеющими максимальный диаметр <0,5–1,0 см, приводит к лучшему проникновению в отдельные опухоли. Кроме того, ВБХ может снижать вероятность системной токсичности, что возможно благодаря достижению высокого соотношения ВБ-концентраций и концентраций в сыворотке крови. Инфузия химиопрепаратов в брюшную полость дает явные фармакокинетические преимущества. Добавление гипертермии усиливает эффект ВБХ за счет синергизма противоопухолевого действия без системной абсорбции лекарственного средства. Гипертермическая перфузия отдельных участков опухоли основана на том принципе, что тепло оказывает прямое цитотоксическое воздействие на опухоль — разрушает систему микротрубочек, вызывает первичное повреждение белков и способствует застою крови в сосудах, действуя синергетически с химиотерапией [2, 3]. Предлагаемые механизмы синергии теплового воздействия и цисплатина включают повышенное образование ДНК-аддуктов платины, усиление трансцеллюлярного транспорта, особенно в опухолях с оптимальной резекцией, повышенную проницаемость мембраны и более глубокое проникновение в опухоль. Комбинация прямого цитотоксического влияния на поверхность брюшины и синергии между тепловым воздействием и цисплатином, а также преимущество высокой плотности дозы при регионарной доставке цитотоксических средств с относительно небольшой системной токсичностью делают HIPEC привлекательной регионарной терапией при раке яичников.

Хотя HIPEC позволяет достигать высокой местной концентрации лекарственного средства на открытых поверхностных опухолях брюшины, одним из важных ограничивающих факторов является малая глубина проникновения в ткань доставляемого цитостатического средства [4]. Глубина перитонеального проникновения лекарственного средства ограничивается ≤3 мм от париетальной поверхности брюшины [5, 6]. Таким образом, эффективность HIPEC обратно пропорциональна объему остаточного заболевания, следовательно, терапевтический эффект максимален, когда удалены все видимые опухоли (полная циторедукция). Оптимальный терапевтический синергизм достигается, когда HIPEC вводят сразу после максимальной циторедукции, что сводит к минимуму попадание жизнеспособных перитонеальных опухолевых клеток в фибрин и послеоперационные спайки и максимизирует уничтожение опухолевых клеток, которые отделяются от опухоли во время резекции [7]. Во время циторедукции спайки лизируются, что облегчает равномерное распределение перфузата, максимально увеличивает прямой контакт лекарственного средства с остаточными клетками опухоли брюшины и дает возможность использовать преимущество термохимиотерапевтического противоопухолевого синергизма [8–11].

Внутрибрюшинная химиотерапия при лечении рака яичников

Внутривенная химиотерапия была основным «золотым стандартом» первой линии терапии рака яичников (табл. 11-1) [12]. Внутривенное введение карбоплатина и паклитаксела стало стандартом, с которым сравнивают новые методы лечения. Исследования, в которых одновременно или последовательно к этому стандартному режиму добавлялись цитотоксические химиотерапевтические препараты, не улучшили показатель выживаемости в крупном исследовании фазы III [13]. Это говорит о том, что добавление дополнительных химиотерапевтических средств не улучшает выживаемость. Было необходимо найти новые терапевтические подходы. Постепенно методом, позволяющим увеличить выживаемость, стала ВБХ. ВБХ широко изучалась у пациентов с впервые диагностированным раком яичников, которые перенесли хирургическую операцию по частичному удалению опухоли. На основании РКИ фазы III ВБХ первой линии в сочетании с хирургической циторедукцией, ВБ-терапия при раке яичников связана с улучшением выживаемости [14–17]. В первом исследовании пациенты, которым было сделано оптимальное циторедуктивное хирургическое вмешательство, были случайным образом распределены в группы цисплатина в дозе 100 мг/м² либо внутрибрюшинно, либо внутривенно с приемом циклофосфамида в дозе 600 мг/м² . В целом ОВ составила 41 мес для группы внутривенного введения и 49 мес для группы ВБ-введения, а токсичность III и IV степеней была ниже в группе ВБ-введения [14].

Примечание . Во всех химиотерапевтических вариантах провели шесть циклов, при этом цикл представлял собой трехнедельный график, если не указано иное.

FIGO — Международная федерация гинекологии и акушерства; cis — цисплатин; AUC — площадь под кривой; ВБП — выживаемость без прогрессирования; ОВ — общая выживаемость; GOG — группа гинекологической онкологии; JGOG — японская группа гинекологической онкологии; ICON — Международный союз по новообразованиям яичников; MITO — многоцентровые итальянские исследования по раку яичников; AGO-OVAR — рабочая группа по гинекологической онкологии, исследовательская группа по раку яичников; ENGOT — Европейская сеть гинекологических онкологических исследований

Во втором исследовании пациенты были случайным образом распределены в группу получения стандартной внутривенной химиотерапии паклитакселом по 135 мг/м² внутривенно в течение 24 ч в 1-й день с последующим введением цисплатина по 75 мг/м² внутривенно на 2-й день, вводимым каждые 3 нед в течение шести циклов. В экспериментальной группе пациенты получали карбоплатин (AUC — 9) внутривенно каждые 4 нед в течение двух курсов, затем паклитаксел в дозе 135 мг/м² внутривенно в течение 24 ч в 1-й день и цисплатин по 100 мг/м² внутрибрюшинно во 2-й день в течение шести циклов. Экспериментальная группа показала улучшение ВБП (27,9 по сравнению с 22,2 мес) и ОВ (63,2 по сравнению с 52,2 мес). Токсичность III и IV степеней, включая лейкопению и желудочно-кишечные расстройства, была выше в экспериментальной группе. По мнению исследователей, она была вызвана высокими дозами карбоплатина и увеличением общего количества циклов [15]. В третьем и наиболее убедительном исследовании пациентов с оптимальной резекцией опухоли случайным образом распределили в группы либо паклитаксела по 135 мг/м² в течение 24 ч с цисплатином по 100 мг/м² внутривенно, либо паклитаксела по 135 мг/м² внутривенно с цисплатином по 100 мг/м² внутривенно и внутрибрюшинно паклитакселом по 60 мг/м² . Группа ВБ-введения показала благоприятные результаты по ВБП (23,8 по сравнению с 18,3 мес) и ОВ (66,9 по сравнению с 49,5 мес), но в группе ВБ-введения наблюдалась более высокая токсичность, включая лейкопению, нейротоксичность и желудочно-кишечные расстройства. Следует отметить, что все шесть циклов ВБХ смогли пройти только 42% пациентов. Однако, несмотря на отчет о последующем наблюдении, в котором отмечалось, что качество жизни у пациентов, проходящих ВБ-терапию, было изначально хуже, качество жизни действительно восстановилось до исходного уровня через 12 мес во всех областях, кроме нейротоксичности [16, 17]. Основываясь на этих результатах, Национальный институт онкологии США (NCI) в январе 2006 г. опубликовал клинический доклад, в котором была сделана рекомендация практикующим врачам ознакомить пациентов с режимом ВБ-введения, описанным в этом исследовании в качестве основного варианта химиотерапии после оптимальной ЦРХ [18]. Тем не менее включение ВБ/внутривенной химиотерапии в стандартную клиническую практику лечения первичного рака яичников было ограничено из-за вышеупомянутой токсичности и сложности ВБ-введения. Более того, критики отмечают, что преимущество ВБХ в отношении выживаемости может быть в первую очередь связано с высокой плотностью доз при введении паклитаксела, а не с влиянием ВБ-введения. Фактически японская группа гинекологической онкологии опубликовала отчет об исследовании фазы III с высокой плотностью доз при введении паклитаксела [19]. Когда паклитаксел вводился с высокой плотностью дозы совместно с карбоплатином внутривенно по сравнению со стандартным внутривенным лечением каждые 3 нед, наблюдалось статистически значимое улучшение по первичной конечной точке ВБП [28 по сравнению с 17,2 мес; ОР — 0,71; ДИ — 0,58–0,88; p =0,001 5) (см. табл. 11-1)] [19].

С учетом того что последнее ВБ-исследование, несмотря на наблюдаемую значительную токсичность, продемонстрировало одно из самых больших преимуществ в отношении ОВ, когда-либо наблюдавшейся в любом клиническом исследовании рака яичников, провели еще одно крупное рандомизированное исследование фазы III в целях дальнейшего изучения и уточнения преимуществ ВБ-терапии по сравнению со сформированной позднее контрольной группой с внутривенным введением, в которой был режим высокой плотности доз (GOG 252 [20]). Это было исследование с тремя группами, в котором участвовало 1560 пациентов, и в него была включена контрольная группа с высокой плотностью доз паклитаксела (80 мг/м² внутривенно еженедельно) с внутривенным карбоплатином (AUC — 6 внутривенно каждые 3 нед). Экспериментальные группы включали два разных ВБ-режима. Один из них был связан с модификацией экспериментальной группы, использованной в исследовании Армстронга (Armstrong) в 2006 г. [16]. Это включало паклитаксел в 1-й день внутривенно (135 мг/м² в течение 3 ч), цисплатин в 2-й день внутрибрюшинно (75 мг/м² ) и паклитаксел в 8-й день (60 мг/м² ). Этот режим применялся каждые 3 нед. Важно отметить, что внутривенный режим на 1-й день включал амбулаторный режим с введением паклитаксела в течение 3 ч, в отличие от 24 ч в первоначальном исследовании Армстронга. Кроме того, доза ВБ-введения цисплатина была снижена с 100 до 75 мг/м² . Цель состояла в том, чтобы попытаться минимизировать побочные эффекты от ВБ-терапии, а также дополнительно облегчить доставку внутривенной терапии. Третья группа также включала режим снижения потенциальных побочных эффектов. В этой группе применяли паклитаксел с высокой плотностью доз внутривенно (80 мг/м² 1 раз в неделю) с карбоплатином внутрибрюшинно (AUC — 6). Все участники также получали бевацизумаб внутривенно (15 мг/кг) каждые 3 нед и циклы со 2 по 22. Ко всем схемам был добавлен безацизумаб, поскольку два исследования фазы III продемонстрировали статистически значимое улучшение ВБП при добавлении бевацизумаба к внутривенной химиотерапии первой линии с последующим поддерживающим бевацизумабом [21, 22]. Результаты GOG 252 были несколько неожиданными. Первичная конечная точка, медианное значение ВБП, оказалась сходной во всех трех группах (24,9 мес при внутривенном карбоплатине, 27,4 мес при внутрибрюшинном карбоплатине, 26,2 мес при внутрибрюшинном цисплатине) (рис. 11-1, a) [20]. Кроме того, медианная ОВ также была сходной (75,5; 78,9; 72,9 мес соответственно) (рис. 11-1, б). Таким образом, несмотря на данные более ранних клинических исследований, говорившие в пользу улучшения клинической выживаемости при использовании ВБХ, текущее ВБ-исследование (т.е. GOG 252) не смогло продемонстрировать клиническое преимущество ВБ-терапии.

Хотя результаты недавнего исследования фазы III GOG 252 IP, возможно, ослабили энтузиазм по поводу ВБ-терапии, еще больше вопросов вызывают похожие результаты во всех трех группах (24,9 мес — при внутривенном карбоплатине, 27,4 мес — при внутрибрюшинном карбоплатине, 26,2 мес — при внутрибрюшинном цисплатине) (см. рис. 11-1, a) [20]. Кроме того, медианная ОВ также была сходной (75,5; 78,9; 72,9 мес соответственно) (см. рис. 11-1, б). Таким образом, несмотря на данные более ранних клинических исследований, говорившие в пользу улучшения клинической выживаемости при использовании ВБХ, текущее ВБ-исследование (т.е. GOG 252) не смогло продемонстрировать клиническое преимущество ВБ-терапии.

Хотя результаты недавнего исследования ВБ-фазы III GOG 252, возможно, ослабили энтузиазм по поводу ВБ-терапии, больше вопросов сейчас возникает относительно роли ВБ-терапии при раке яичников. Вследствие результатов GOG 252 мнения по поводу того, следует ли использовать ВБХ для лечения пациентов с раком яичников, до сих пор неоднозначны. Некоторые авторы выдвинули предположение, что к изменению эффективности могли привести значительные модификации в схеме ВБ-введения [23]. Например, ВБ-доза цисплатина при ВБХ была снижена с 100 до 75 мг/м² . Кроме того, изменили время внутривенного введения паклитаксела с 24 ч на 3 ч инфузии. Однако причина этих изменений заключалась в том, чтобы сделать ВБ-терапию более переносимой и более простой в применении. Кроме того, во все группы добавили бевацизумаб, и есть мнение, что бевацизумаб может влиять на реакцию на терапию [23]. Это было основано на исследовании фазы III (GOG 262) высокодозной химиотерапии внутривенно по сравнению со стандартным трехнедельным дозированием с бевацизумабом или без него, где бевацизумаб, по-видимому, сводил на нет эффекты высокодозной химиотерапии по сравнению со стандартным трехнедельным дозированием [24].

Помимо этих проблем, важно определить, может ли ВБ-терапия принести пользу конкретной группе пациентов с раком яичников. Было проведено долгосрочное последующее наблюдение пациентов, вошедших в исследование GOG 172, в котором изучили прогностические факторы, указывающие на преимущество в отношении выживаемости. Это исследование показало, что факторы, связанные с плохой выживаемостью, включают видимые при гистологическом исследовании светлые/муцинозные клетки (по сравнению с серозной гистологией), массивное остаточное заболевание (по сравнению с отсутствием видимого заболевания) и меньшее количество циклов ВБХ [25]. При изучении у пациентов, вошедших в исследование GOG 172, экспрессии опухоли BRCA1 , обнаружили, что у пациентов с аберрантной экспрессией BRCA1 медианная выживаемость была статистически значимо выше среди пациентов, получавших ВБ-терапию (84 мес; p =0,000 2), по сравнению с пациентами, получавшими внутривенную химиотерапию (47 мес) [26]. Пациенты с нормальной экспрессией BRCA1 продемонстрировали похожую медианную ОВ независимо от химиотерапевтического лечения (58 мес в группе ВБ-введения, 50 мес в группе внутривенного введения). В ретроспективном анализе пациентов, прошедших ВБХ, у пациентов с патогенными мутациями в гене BRCA ВБП и ОВ были выше по сравнению с BRCA -отрицательными пациентами (BRCA +: медианная ВБП не достигнута, медианная ОВS —110 мес; BRCA -: медианная ВБП — 17,3 мес; медианная ОВ — 67,1 мес) [27]. Эти исследования показывают, что пациенты с мутациями BRCA могут получить от ВБ-терапии значительное преимущество по сравнению с пациентами без мутаций BRCA . Необходимы дополнительные исследования, чтобы улучшить выявление пациентов, у которых методы лечения на основе ВБ-терапии при лечении рака яичников будут потенциально наиболее эффективными.

В табл. 11-1 сведены недавние исследования фазы III различных химиотерапевтических подходов, используемых в условиях терапии первой линии. Основой терапии рака яичников остается «золотой стандарт» — комбинация платины и таксана. Недавно провели крупные исследования фазы II, цель которых — улучшить выживаемость. Они были сфокусированы на терапии с высокой плотностью доз [19, 28] и добавлении новых биологических препаратов, нацеленных на фактор роста эндотелия сосудов (бевацизумаб [21, 22]), различные рецепторные тирозинкиназы (нинтеданиб [29]), а также ангиопоэтин (требананиб^℘ [30]). Явных свидетельств того, что какой-либо определенный терапевтический подход превосходит другой, не было. Однако интересно отметить, что исследования ВБ-терапии продемонстрировали одни из самых больших преимуществ в отношении ВБП и ОВ, замеченных во всех клинических исследованиях терапии первой линии при раке яичников.

Клинические исследования гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии при впервые выявленном раке яичников

Теоретическое обоснование HIPEC при лечении распространенных гинекологических онкологических заболеваний состоит в том, чтобы объединить продемонстрированную фармакологическую активность ВБХ при этом заболевании с преимуществом интраоперационной гипертермии, которая вызывает усиление цитотоксичности после ЦРХ. В недавнем рандомизированном проспективном исследовании III фазы были получены данные, свидетельствующие о значительном увеличении выживаемости у пациентов с раком яичников, перенесших интервальную ЦРХ и HIPEC. В общей сложности 245 пациентов с недавно диагностированным раком яичников на поздней стадии были после неоадъювантной химиотерапии случайным образом распределены в группы интервальной ЦРХ с HIPEC или без нее, с цисплатином (100 мг/м² в течение 90 мин) [31]. Медианное значение ВБП, бывшее в этом исследовании основной конечной точкой, составило 10,7 мес в группе ЦРХ по сравнению с 14,2 мес в группе ЦРХ + HIPEC (рис. 11-2, a). Медианная ОВ в группе ЦРХ + HIPEC была больше почти на 1 год, 45,7 по сравнению с 33,9 мес (рис. 11-2, б). Критики этого исследования упоминают, что из исследования были исключены пациенты со стадией IV, которые представляют большую часть пациентов с раком яичников, проходящих неоадъювантную химиотерапию. Другие высказанные опасения заключались в том, что медианное значение ВБП, достигнутое в этом исследовании в группе ЦРХ + HIPEC, не дошло приблизительно до 2 лет у пациентов с поздней стадией рака яичников, которым провели только оптимальную ЦРХ, что было достигнуто по данным других исследований [16, 32]. Однако при сравнении с исследованиями, в которых изучались когорты больных раком яичников, получающих неоадъювантную химиотерапию, эти результаты приблизительно соответствуют как в отношении ВБП, так и в отношении ОВ [1]. В Европе и Азии продолжается несколько РКИ, которые должны прояснить этот вопрос [33]. Интересно отметить, что в одном, еще не опубликованном исследовании фазы III в Корее, в котором 184 женщины с заболеванием стадии III или IV были случайным образом определены в группу ЦРХ либо с HIPEC, либо без нее, данных о различиях в ВБП или ОВ между двумя группами получено не было [34]. Что касается ретроспективных данных, в самое крупное исследование вошла 91 пациентка с первичным эпителиальным раком яичников (ЭРЯ). Пациенткам вводили цисплатин +/– доксорубицин HIPEC, при этом ВБП составила 11,8 мес, а ОВ составила 42 мес с пятилетней общей выживаемостью 17% [35].

Несмотря на существующие опасения и критику в отношении использования HIPEC при раке яичников, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ЦРХ, проводимая совместно с HIPEC, играет свою роль и что необходимы дальнейшие исследования, чтобы выявить субпопуляции пациентов, которые получают наибольшую пользу от подобной терапии, продолжая вместе с тем оптимизировать как доставку, так и токсичность HIPEC.

Клинические исследования гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии при рецидивирующем раке яичников

Существует большое количество данных, подтверждающих роль HIPEC при рецидивирующем раке яичников, в основном в виде ретроспективных исследований и клинических исследований фазы II. Было опубликовано одно проспективное рандомизированное исследование [36], в котором 120 женщин с рецидивирующим раком яичников были случайным образом распределены по группам получения циторедуктивного хирургического вмешательства с HIPEC или без нее. Данные этого исследования говорили о значительном повышении ОВ в группе HIPEC (26,7 по сравнению 13,4 мес). Это исследование, однако, подверглось критике из-за отсутствия данных о ВБП, частоте послеоперационных осложнений и адъювантной химиотерапии. Как и ожидалось, исследование показало более высокую ОВ при полной циторедукции и HIPEC. ИПК был независимым прогностическим фактором, при этом с высоким ИПК (>15) были связаны плохие показатели выживаемости. Стоит отметить, что между чувствительными и резистентными к платине пациентами различий по выживаемости не было.

Несколько ретроспективных исследований показали у пациенток с рецидивирующим ЭРЯ улучшение выживаемости, связанное с HIPEC и вторичной ЦРХ [37, 38]. Крупнейшее ретроспективное многоцентровое исследование на сегодняшний день было проведено Bakrin и соавт. В нем сообщалось о 474 пациентках с рецидивирующим ЭРЯ, которым провели ЦРХ и HIPEC по поводу рецидива рака яичников, при этом ассоциированная медианная ОВ составила 45,7 мес [35]. Полную циторедукцию провели 75%, и медианная ОВ у них составила 52 мес, тогда как у пациенток с неполной циторедукцией медианная ОВ составила 33 мес. Кроме того, не было различий в ОВ между химиочувствительными и химиорезистентными пациентками, что позволяет предположить, что HIPEC в случае пациенток с химиорезистентностью может быть особенно привлекательной. Та же научная группа опубликовала субанализ этого ретроспективного исследования, ограниченного пациентками с ЭРЯ с первым рецидивом. Туда вошли 314 пациенток, у которых медианный период последующего наблюдения составлял 50 мес, а пятилетняя ОВ была на уровне 38%, при этом не наблюдалось различий между чувствительными или же резистентными к платине пациентками [39].

В другом ретроспективном исследовании по методу «случай–контроль», проведенном в Италии, наблюдали 30 пациенток с рецидивирующим ЭРЯ, чувствительным к платине, которым провели ЦРХ и HIPEC на основе платины. Их сравнили с соответствующей группой из 37 пациенток с рецидивирующим ЭРЯ, чувствительным к платине, которым провели ЦРХ [40]. В этом исследовании в когорте HIPEC было статистически значимо меньше пациентов с рецидивом (66%), чем в контрольной группе, где все пациенты перенесли рецидив в течение 2 лет. Длительность вторичного ответа составила 26 мес в когорте HIPEC и 15 мес в контрольной группе. В обновленной версии этого исследования эта научная группа предоставила данные в общей сложности о 70 пациентках с рецидивирующим ЭРЯ, чувствительным к платине, у которых ВБП составила 27 мес, со средним периодом наблюдения 73 мес [41].

Несмотря на то что есть несколько полномасштабных ретроспективных исследований, чьи данные подтверждают роль HIPEC при рецидиве рака яичников, полномасштабных и хорошо спланированных исследований фазы III, в которых была бы продемонстрирована клиническая польза, до сих пор не хватает. Тем не менее имеющиеся на сегодняшний день факты свидетельствуют о потенциальной роли HIPEC как у резистентных, так и у чувствительных к платине пациентов с рецидивом, и несколько текущих клинических исследований, в которых изучается HIPEC у пациентов с рецидивирующим ЭРЯ, предоставят нам в ближайшие годы данные о показаниях к применению этой терапии в этой клинической ситуации.

Безопасность гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии при раке яичников

Хотя токсичность HIPEC выше, чем токсичность одного только циторедуктивного хирургического вмешательства, в исследованиях последних лет сообщалось о более низких показателях заболеваемости и смертности при данной процедуре, что, вероятно, связано с улучшением поддерживающей терапии и расширением хирургических навыков у хирургов, работающих в области гинекологической онкологии [38, 42, 43]. Таким образом, имеющиеся на текущий момент данные свидетельствуют о том, что полная ЦРХ и HIPEC являются вполне реалистичным терапевтическим вариантом для пациентов с ЭРЯ и обладают потенциальными преимуществами, которые могут повысить выживаемость по сравнению с имеющимися сейчас стандартными терапевтическими вариантами. Показатели заболеваемости и смертности, по-видимому, сопоставимы с применяемыми в настоящий момент при ЭРЯ процедурами циторедукции, и, согласно литературным данным, уровень смертности составляет 0–4%, а уровень заболеваемости — до 31% от уровня осложнений III или IV степени по классификации Клавьена–Диндо. В самом крупном массиве ретроспективных данных, собранных Bakrin и соавт., куда вошли сведения двух французских центров о 566 пациентах с раком яичников, подвергнутых HIPEC, общая заболеваемость составила 31%, а смертность — 0,8% [35]. В метаанализе 2018 г. сообщалось, что периоперационная смертность составила 1,4% при первичном и 3,9% при рецидивирующем раке яичников, что аналогично данным после оптимальной циторедуктивной операции без HIPEC [38, 44]. В рандомизированном исследовании фазы III, проводившемся под руководством Ван Дриела (Van Driel), профили токсичности в обеих группах были сходными: 25 по сравнению с 27% нежелательных явлений III или IV степени в группе ЦРХ по сравнению с группой ЦРХ + HIPEC соответственно.

Острая почечная недостаточность является частой токсичностью у пациентов, которым проводили HIPEC с цисплатином, представляющим собой чаще всего используемое химиотерапевтическое средство у пациентов с раком яичников при проведении HIPEC. В исследовании Sin и соавт. [45] 47 пациентам с раком яичников провели HIPEC с цисплатином в средней дозе 90 мг/м² , при этом сообщалось, что общая частота острой почечной недостаточности составила 40%, из которых 9% относились к III–IV степени, а 4% требовали длительного диализа. В многоцентровом исследовании фазы I по подбору дозы оптимальная доза цисплатина, вводимая в ходе HIPEC после неоадъювантной химиотерапии (с шестью циклами), была определена как 70 мг/м² . Пациенты, которым вводили максимальную дозу 80 мг/м² , 4 раза страдали от дозоограничивающей токсичности, в том числе 2 раза из-за почечной недостаточности, 1 раз из-за кровотечения и 1 раз из-за перитонита [46]. В голландском рандомизированном исследовании фазы III сходная почечная токсичность III–IV степени была отмечена в обеих группах с введением натрия тиосульфата в качестве нефропротектора: 0% (n =0) — в группе без HIPEC и 1% (n =1) — в группе HIPEC (дополнительные данные см. в работе [31]). В этом исследовании натрия тиосульфат вводился в начале перфузии в виде внутривенного болюса (9 г/м² в 200 мл) с последующей непрерывной инфузией (12 г/м² в 1000 мл) в течение 6 ч. Впоследствии во французском исследовании оценивали почечную токсичность у пациентов, которым провели HIPEC с цисплатином, с использованием натрия тиосульфата или без него [47]. Пациенты получали перед HIPEC перфузию натрия тиосульфатом в дозе 9 мг/м² , а почечная недостаточность определялась по послеоперационной креатинемии, превышавшей 1,6 (токсичность I степени по классификации Всемирной организации здравоохранения). Влияние терапии натрия тиосульфатом оценивали путем сравнения показателей почечной недостаточности между двумя последовательными периодами в одном медицинском центре: без введения натрия тиосульфата (период nST: с ноября 2016 по сентябрь 2017 г.) и с периодом применения натрия тиосульфата (период ST: с октября 2017 по март 2018 г.). Почечная недостаточность не развилась ни у кого из 31 пациента (0%) во время периода ST по сравнению с 11 из 35 пациентов (43%) в период nST (p <0,05). Двум из них оказался необходим гемодиализ. Характеристики на исходном уровне, фоновая ситуация, показания и лабораторные параметры до HIPEC, а также доза цисплатина, используемая во время HIPEC, являлись сопоставимыми в двух группах.

Пациенты с раком яичников, подвергнутые массированному предварительному лечению, при хирургическом удалении опухоли и гипертермической инфузии цисплатина в брюшную полость находятся в группе риска в отношении почечной токсичности. По-видимому, связанную с цисплатином почечную токсичность можно предотвратить путем введения нефропротективных препаратов, хотя для определения оптимальной дозы цисплатина, а также выбора и дозирования нефропротекторов и других вспомогательных средств, таких как натрия тиосульфат, служащих для защиты функций почек, требуются более масштабные исследования.

Дальнейшие направления исследований

Существует большое количество данных, поддерживающих применение HIPEC при раке яичников, что говорит в пользу продолжения включения HIPEC и другой, новой ВБХ в новые дизайны клинических исследований рака яичников. Хотя критики HIPEC указывают на наличие альтернативных методов терапии первой линии, таких как поддерживающая терапия или добавление бевацизумаба к ВБХ, которые позволяют достичь аналогичного улучшения ВБП заболевания, необходимо получить больше данных, чтобы сравнить эти методы лечения и определить субпопуляции пациентов, лучше всего подходящих для HIPEC, а также наилучшие лекарственные средства и способ их введения. Ключевой проблемой остается вариабельность введения HIPEC, поскольку не существует стандартного химиотерапевтического средства, продолжительности процедуры или температуры, которые в настоящее время считались бы оптимальными или необходимыми. Кроме того, точно не известны наилучший метод гистологии опухоли или наиболее подходящие показания к HIPEC. Это особенно важно для пациентов с рецидивирующими ЭРЯ, которые составляют гетерогенную когорту пациентов, и значимое прогностическое влияние могут иметь такие факторы, как тип циторедукции (например, вторичный или третичный), статус чувствительности к платине, а также предшествующая и последующая химиотерапия. В Европе и Азии проводится несколько клинических исследований фазы III при рецидивирующем и первичном раке яичников (табл. 11-2), и сейчас с нетерпением ожидают их результатов. Кроме того, исследуются другие новые методы ВБ-доставки, в том числе PIPAC (внутрибрюшинная аэрозольная химиотерапия под давлением), недавно появившийся метод доставки аэрозольных химиопрепаратов под давлением во внутрибрюшинную полость пациентов с раком яичников во время лапароскопической операции. В отношении этого нового метода ВБ-доставки получены многообещающие предварительные данные о раке яичников, что позволило снизить дозу химиотерапии и улучшить абсорбцию тканями и диссеминацию в брюшной полости [48]. Наконец, механизм клинической пользы HIPEC изучен недостаточно, в том числе вопрос о том, какие из следующих факторов — собственно тепловое воздействие, ВБ-доставка лекарственных средств и время введения химиопрепарата — являются ключевыми для улучшения клинических исходов. Исследования, изучающие влияние HIPEC на иммунное микроокружение, отсутствуют. Дальнейшие исследования HIPEC, куда войдет молекулярная характеристика опухолей, вероятно, помогут улучшить отбор пациентов для этого перспективного метода терапии.

Избранные исследования: фаза III с n >50.

Примечания : 1’ЦРХ — первичная циторедуктивная хирургия; 2’ЦРХ — вторичная циторедуктивная хирургия; IDS — интервальная циторедукция; ВБПЗ — выживаемость без признаков заболевания; ОВ — общая выживаемость; СЗ — стабильное заболевание; н/д — нет данных; НАХТ — неоадъювантная химиотерапия; P — Platimum; Бев — бевацизумаб

Литература

Лаура М. Эномото, Перри Шен, Константинос И. Вотанопулос и Эдвард А. ЛевинЛ.М. Эномото, П. Шен, К.И. Вотанопулос, Э.А. Левин Баптистский медицинский центр Уэйк Форест, отделение хирургии, Уинстон Салем, Северная Каролина, США.

Введение

Заболевание поверхности брюшины возникает вследствие диссеминации широкого спектра опухолей, в число которых чаще всего входят колоректальные и нейроэндокринные новообразования, а также новообразования аппендикса, яичников и желудка. Мезотелиома, однако, представляет собой необычное злокачественное новообразование серозной мембраны, которое может поражать плевру, брюшину, перикард и оболочку яичка. ЗМБ, впервые описанная более века назад Миллером и Винном [1], является редким видом рака. В США заболеваемость ЗМБ оценивается на уровне примерно 400 новых случаев в год [2]. ЗМБ обычно проявляется диффузным обсеменением брюшины и/или асцитом с необычным распространением за пределы брюшной полости. В отличие от своего более распространенного плеврального аналога, большинство исследований ЗМБ включает серию случаев в одном учреждении или когортные исследования в нескольких учреждениях без РКИ.

Другая редкая форма заболевания поверхности брюшины включает карциноматоз урахального происхождения. Несмотря на то что урахальное заболевание поверхности брюшины сложно отличить от других внутрибрюшных муцинозных опухолей, развитие методов патологических исследований, используемых для классификации происхождения опухоли, и сотрудничество между разными медицинскими центрами способствовали уточнению патофизиологических характеристик и прогноза при этом заболевании. В этой главе рассматриваются диагноз, варианты лечения и прогноз при ЗМБ и заболевании поверхности брюшины урахального происхождения.

Эпидемиология

Мезотелиома — относительно редкое заболевание, заболеваемость которым в США составляет 1,94 и 0,41 случая на 100 000 мужчин и женщин соответственно [3, 4]. В подавляющем большинстве случаев мезотелиома возникает из плевры, и только в 7–30% случаев — из брюшины [3-6]. Среди мужчин и женщин ЗМБ распределена в равной пропорции, в отличие от мезотелиомы плевры, где наблюдается значительное преобладание мужчин, которым поставлен этот диагноз [3, 4]. Мезотелиома связана с радиацией [7], заражением обезьяньим вирусом 40 [8] и воздействием минералов, в частности эрионита [9], но наиболее распространенным и известным канцерогеном остается асбест [10, 11]. Однако, в отличие от мезотелиомы плевры, при которой с воздействием асбеста связано примерно 80% случаев [10, 12], ЗМБ меньше ассоциируется с асбестом (если в принципе эта связь существует), и пациенты обращаются с этим заболеванием в более молодом возрасте [13–15]. Среди пациентов с ЗМБ только 33–50% сообщают о каком-либо предшествующем воздействии асбеста [10, 11], а время и продолжительность воздействия не коррелируют с развитием заболевания [16]. Вследствие редкости риск развития ЗМБ из-за воздействия других минералов или загрязняющих веществ изучен недостаточно. Примечательно, что в нашем центре ни в одном патологоанатомическом образце после резекции ЗМБ не были обнаружены железистые (асбестовые) образования.

Описание и диагностика

ЗМБ обычно диагностируется в возрасте от 40 до 65 лет [17] и часто проявляется расплывчатыми, неспецифическими симптомами, которые могут сильно различаться в зависимости от степени заболевания и его распространения по брюшине. Пациенты чаще всего жалуются на прогрессирующее вздутие живота и боли в животе, и у большинства пациентов увеличение размера живота связано с асцитом [18, 19]. Боль в области живота обычно диффузная и неспецифическая, хотя иногда можно обнаружить пальпируемое образование или связанную со злокачественным новообразованием непроходимость кишечника [19, 20]. Частыми жалобами также являются чувство быстрого насыщения, потеря массы тела и тошнота. Иногда ЗМБ обнаруживают случайно во время лапароскопии по другим показаниям [21]. Вследствие неспецифических проявлений ЗМБ диагноз зачастую ставят запоздало. Среднее время от появления симптомов до постановки диагноза составляет 4–6 мес [22]. Неудивительно, что у большинства пациентов к моменту постановки диагноза наблюдается диффузное заболевание брюшной полости, однако гематогенные метастазы и метастазы в лимфатических узлах встречаются редко [23].

Диагностика ЗМБ начинается с тщательного сбора анамнеза и медицинского осмотра, при этом особое внимание уделяется асбесту и химическим воздействиям. Возможные результаты медицинского осмотра могут включать выпуклый живот с симптомом флюктуации или пальпируемое образование. Некоторую роль играют также биохимический состав сыворотки крови и опухолевые маркеры. CA-125 может быть повышен, но это не является специфичным диагностическим признаком, и его лучше всего использовать в качестве маркера рецидива или ПЗ [24, 25].

Чаще всего при постановке диагноза ЗМБ используется КТ с контрастным усилением. ЗМБ выглядит как усиливающее контраст неоднородное твердое образование из мягких тканей в брюшине или сальнике [26, 27]. У этого образования часто отсутствует четкая первичная локализация, а также нет поражения лимфатических узлов или экстраабдоминальных метастазов, которые могли бы помочь в дифференцировке от других злокачественных новообразований [28]. При этом заболевании часто обнаруживают утолщение брюшины, сращение сальника и волнообразные неровности на поверхности плотных органов, указывающих на инфильтрацию опухоли [27], а асцит присутствует более чем у 60% пациентов (рис. 12-1) [29, 30]. Если инфильтраты проникают в брыжейку тонкой кишки, брыжейка может иметь складчатый вид, в то время как брыжеечные сосуды выглядят нехарактерно прямыми [31]. При ЗМБ на поздней стадии находят в числе прочего непроходимость тонкой кишки и замену брыжеечного жира солидной опухолью (рис. 12-2) [32].

Данные последних исследований показывают, что по сравнению с КТ диффузионно-взвешенная и динамическая МРТ с усиленным контрастом дают более точную оценку степени заболевания или ИПК у пациентов с заболеванием поверхности брюшины [33]. У пациентов, перенесших ЦРХ, МРТ дает правильный прогноз ИПК в 88% случаев [33], однако только у одного из этих пациентов была ЗМБ. Подобным образом все возрастающую роль в определении стадии рака играет КТ-ПЭТ, но ее ценность в отношении визуализации ЗМБ ограничена нашим опытом и остается неопределенной [28].

Для окончательной диагностики ЗМБ требуется оценка степени патологических изменений. Поскольку у большинства пациентов наблюдается асцит, возникает соблазн отправить асцитическую жидкость на цитологическое исследование. Однако из-за низкого количества злокачественных клеток в асцитической жидкости ее анализ имеет низкую диагностическую ценность и часто не дает результатов [10, 19, 34]. Даже если диагностический парацентез дает возможность предположить ЗМБ, для иммунологического окрашивания в целях подтверждения диагноза все равно требуется патологоанатомический образец. Подтвердить диагноз может тонкоигольная аспирация перитонеальных врастаний, но для повышения точности предпочтительным диагностическим методом является биопсия стержневой иглой или прямой забор тканей при диагностической лапароскопии [35]. Диагностическая лапароскопия также обладает преимуществом прямой визуализации брюшной полости, давая улучшенную оценку опухолевой нагрузки, поскольку КТ часто недооценивает масштаб заболевания [28]. В случае ее проведения хирург должен определить степень заболевания, а также получить ткань, достаточную для проведения точного патологоанатомического анализа.

ЗМБ подразделяют на три гистопатологических подтипа: эпителиоидный, саркоматоидный и двухфазный. Примерно 75% ЗМБ представляют собой эпителиоидный подтип, 25% — двухфазный, а саркоматоидный тип встречается редко и связан с очень плохим клиническим исходом [36]. Гистологически эпителиоидные клетки ЗМБ напоминают нормальные мезотелиальные клетки с тубулопапиллярным или трабекулярным паттерном с редкими митотическими фигурами [31, 37]. Вследствие случайных перстневидных клеток и десмопластической реакции его бывает трудно отличить от аденокарциномы [38]. При саркоматоидной же ЗМБ встречаются плотно упакованные веретеновидные клетки со злокачественными остеоидными, хондроидными или мышечными элементами. Как следует из названия, двухфазный подтип содержит как эпителиоидные, так и саркоматоидные клеточные компоненты, каждый из которых составляет ≥10% общей гистологической картины [31, 37].

Поскольку гистологические характеристики клеток часто аналогичны другим опухолям, при диагностике ЗМБ важную роль играет иммуногистохимическое окрашивание. Ни один маркер не является специфичным для ЗМБ, но для дифференциации ЗМБ от других опухолей со сходными клеточными характеристиками, таких как папиллярная серозная карцинома брюшины, серозная карцинома яичников, колоректальная аденокарцинома брюшины и пограничные серозные опухоли, используются панели антител [16]. При ЗМБ наблюдается положительное окрашивание на цитокератин 5/6, кальретинин, виментин, эпителиальный мембранный антиген, опухоль Вильмса 1, мезотелин и антитела-1 к антимезотелиальным клеткам [39–41]. Отрицательное окрашивание на РЭА, Ber-EP4, фактор транскрипции щитовидной железы 1, PAX-2, LeuM1, Bg8 и B72.3 подтверждает диагноз ЗМБ. Текущие рекомендации по гистопатологии включают использование для диагностики двух маркеров мезотелиомы и двух маркеров карциномы [39–41].

Патологоанатомические характеристики ЗМБ также являются прогностическими даже в пределах эпителиоидной группы. Мы обнаружили, что гистоморфологические особенности эпителиоидного подтипа ЗМБ несут весьма значимую прогностическую информацию [38]. В частности, на основании особенностей клеточного ядра и скорости митоза случаи эпителиоидной ЗМБ можно подразделить на группы низкого и высокого риска со значительно различающимися пятилетними показателями выживаемости после ЦРХ/HIPEC, составляющими 57 по сравнению с 21% выживаемости через 5 лет. Не следует недооценивать пользу от экспертной патологоанатомической экспертизы таких случаев.

Определение стадии

Вследствие своего необычного естественного течения с диффузным распространением по брюшной полости и редко встречающимся узловым или экстраабдоминальным метастатическим распространением ЗМБ по своей логике не вписывается в типичную схему классификации «размер опухоли — поражение лимфатических узлов — метастазы» (TNM). В восьмом издании руководства Американского объединенного комитета по раку есть система определения стадии мезотелиомы плевры, но нет системы определения стадии ЗМБ [42]. Для того чтобы решить эту проблему, Ян и соавт. предложили новую, промежуточную систему TNM [43]. В этой системе статус T (опухоль) устанавливался на основе степени тяжести заболевания, количественно определяемой интраоперационным ИПК, и подразделялся на четыре подгруппы: Т1 (ИПК — 1–10), Т2 (ИПК — 11–20), Т3 (ИПК — 21–30) и Т4 (ИПК — 31–39). Статус лимфатического узла (N) устанавливался на основании наличия (N1) или отсутствия (N0) положительных лимфатических узлов на гистопатологии образцов, полученных при хирургическом вмешательстве. Любым экстраабдоминальным метастазам, обнаруженным при предоперационной визуализации, присваивался статус M1. Стадия заболевания I включала T1N0M0, стадия II — T2–T3N0M0, а стадия III — T4N0M0 и заболевание с N1 или M1 [43]. При использовании такой системы стадирования пятилетняя выживаемость при стадиях I, II и III болезни составила 87, 53 и 29% соответственно [43].

Лечение

ЗМБ — агрессивное заболевание, которое без лечения всегда приводит к летальному исходу с предполагаемой выживаемостью 6–16 мес с момента постановки диагноза [22, 44]. Вследствие его редкости РКИ, в которых бы была проведена оценка наилучших возможных терапевтических стратегий, не существует. Терапевтические рекомендации основаны на когортных исследованиях в одном медицинском центре и ретроспективных данных из записей нескольких медицинских центров и включают системную химиотерапию, иммунотерапию и хирургическую резекцию.

Системная химиотерапия

Большинство данных о системной терапии ЗМБ экстраполировано из опыта лечения мезотелиомы плевры. В первоначальных исследованиях системной химиотерапии мезотелиомы плевры (МП) применяли режим на основе доксорубицина. В этих исследованиях измеримый ответ был продемонстрирован только у 43% пациентов [45]. Медианная ОВ среди пациентов, давших ответ на лечение, составила 22 мес, медианное значение ОВ у пациентов со стабильным или прогрессирующим заболеванием составило 5 мес [45]. С тех пор к дальнейшим исследованиям в области ЗМБ побудили данные РКИ, продемонстрировавшего более длительную медианную выживаемость, более длительное заболевание без прогрессирования и более высокую скорость клинического ответа при использовании в лечении мезотелиомы плевры пеметрекседа в комбинации с цисплатином [46].

Об эффективности пеметрекседа отдельно или в комбинации с цисплатином при невозможности хирургической резекции ЗМБ сообщили Janne и соавт. [47]. Они обнаружили, что медианная выживаемость у пациентов, получавших комбинацию пеметрекседа и цисплатина, составила 13,1 по сравнению с 8,7 мес у пациентов, получавших только пеметрексед. Кроме того, они показали, что частота ответа по критериям RECIST у пациентов, получавших комбинацию, была выше, чем у пациентов, получавших только пеметрексед (30 по сравнению с 19% соответственно), и все пациенты с ПО получали комбинированное лечение. Пеметрексед продемонстрировал хорошую переносимость с низкими показателями токсичности III или IV степени. Эти результаты позволили сделать пеметрексед в комбинации с цисплатином системной химиотерапией первой линии при ЗМБ.

Были также исследованы другие комбинации химиотерапевтических препаратов. Кэмпбелл и соавт. изучали замену цисплатина карбоплатином в сочетании с пеметрекседом и продемонстрировали аналогичную эффективность с частотой объективного ответа 24% и уровнем контроля за заболеванием 76% [48]. Поскольку карбоплатин часто переносится лучше, чем цисплатин, они предложили использовать карбоплатин у пожилых пациентов и для паллиативной терапии. В рамках более крупного исследования мезотелиомы плевры был исследован гемцитабин в комбинации с пеметрекседом, но результаты оказались удручающими [49]. Вследствие токсичности только 75% пациентов завершили запланированное лечение, а скорость ответа и скорость контроля за заболеванием были ниже, чем при терапевтических режимах на основе платины. В результате пеметрексед в сочетании с препаратом платины остается системным лечением первой линии.

В исследовании, опубликованном Европейским обществом медицинской онкологии, в группе франкоязычных исследований оценивалась полезность добавления бевацизумаба к пеметрекседу и платине при мезотелиоме плевры [50]. Это исследование показало, что добавление бевацизумаба увеличивало медианную выживаемость с 2,7 до почти 19 мес. В результате этот режим из трех препаратов стал текущим стандартом лечения ЗМБ в нашем и многих других центрах.

Иммунотерапия

Как и в случае с другими злокачественными новообразованиями, при лечении ЗМБ рассматривается возможность использования иммунотерапевтических методов. Тремелимумаб^℘ , антитело к CTLA-4, изучали как средство второй линии терапии у пациентов с ЗМБ, у которых наблюдалось прогрессирование при использовании терапевтического режима на основе платины [51]. Была показана умеренная польза с медианной выживаемостью 10,7 мес и медианной ВБП 6,2 мес. Продолжаются исследования, направленные на рецептор эпидермального фактора роста и фосфатидилинозитол-3-киназу/мишень рапамицина в клетках млекопитающих (PI3K/mTOR) [52–55].

Хирургическая резекция

Основным лечением ЗМБ является хирургическое вмешательство. Исследование пациентов, прошедших лечение в США и зарегистрированных в Национальной онкологической базе данных, показало, что только 50% пациентов с ЗМБ были подвергнуты ЦРХ, а наилучшая выживаемость наблюдалась при комбинации ЦРХ/HIPEC [56]. Другие исследования показали длительную выживаемость у надлежащим образом отобранных пациентов, при этом исследования продемонстрировали медианную выживаемость 34–92 мес и пятилетнюю выживаемость 29–59% [17, 19, 21, 56–64]. Существует множество вариантов хирургического вмешательства и техник ЦРХ/HIPEC, хотя общая цель резекции всех интраабдоминальных заболеваний одинакова. Наши методики подробно описаны в другой работе, но кратко изложены ниже [65].

В нашем медицинском центре перед проведением ЦРХ/HIPEC сначала подтверждают диагноз ЗМБ, поставленный на основании гистологических данных, вторым заключением патологоанатома. Пациенты с саркоматоидным вариантом не являются кандидатами на процедуру, однако пациенты с двухфазным и эпителиоидным подтипами таковыми являются [36]. Критерии исключения для резекции включают коморбидные состояния, значительно снижающие функциональный статус, экстраабдоминальные метастазы, плохое общее состояние здоровья (оценка по шкале Восточной кооперативной онкологической группы >2) или опухолевую нагрузку, настолько обширную при предоперационной визуализации или диагностической лапароскопии, что она препятствует резекции степени R2a или лучше [58, 65]. Хотя в некоторых случаях при ИПК <10 возможна лапароскопическая резекция, при ЗМБ это нечастая ситуация. Контроль за анестезией проводят с помощью мониторинга внутриартериального катетера и обычно устанавливают назогастральные и мочевые катетеры. Если у пациента заболевание в значительной степени распространилось на тазовые органы или в анамнезе есть тяжелая предшествующая операция, мы применяем временные наружные мочеточниковые стенты, которые будут установлены в самом начале операции, чтобы облегчить рассечение за брюшиной. Проводится широкомасштабная подготовка, включая нижнюю часть грудной клетки, а также стандартно применяются антибиотики и профилактика венозного тромбоза. Мы начинаем с лапароскопического разреза по средней линии, чтобы тщательно исследовать брюшную полость, и переходим к количественной оценке ИПК. Затем проводятся стандартная супраколическая оментэктомия и резекция всех заметных признаков заболевания. Зачистка брюшины и резекция интраабдоминальных органов выполняются только при наличии видимого заболевания. Небольшие опухолевые врастания в тонкой кишке или брыжейке лечат с помощью электрофульгурации или ультразвуковой хирургической аспирации, если они слишком многочисленны или диффузно расположены, чтобы их можно было удалить с помощью резекции тонкой кишки.

После ЦРХ мы используем методику HIPEC с закрытым животом и перфузию цисплатином в соответствии с протоколом NCI с внутривенным введением натрия тиосульфата [59]. Вследствие небольшого количества испытаний и сравнительных исследований стандартизированной методики HIPEC не существует, и в настоящее время используются различные схемы химиоперфузии. Brigand и соавт. во Франции сообщают об использовании цисплатина и митомицина в качестве комбинированной химиоперфузии с ОВ в течение 1, 3 и 5 лет, составившей 69, 43 и 29% соответственно [60]. Дерако и соавт. из Национального онкологического института в Милане сообщили о комбинированном режиме химиоперфузии: цисплатин в комбинации с митомицином или цисплатин в комбинации с доксорубицином с пятилетней выживаемостью 57% [61]. Другие крупные онкологические центры сообщают о сочетании HIPEC с EPIC. Feldman и соавт. из NCI сообщают о HIPEC на основе цисплатина с фторурацилом (5-Фторурацилом-Эбеве^♠ ) и паклитакселом EPIC между 7-м и 10-м днями после операции [59], а Вашингтонский институт рака опубликовал данные о комбинации HIPEC с цисплатином и доксорубицином с той же схемой плюс паклитаксел для EPIC в 1–5-й дни после операции. [2].

Большое разнообразие режимов лечения ЗМБ объясняется недостаточностью сравнительных исследований, в которых бы изучались результаты различных режимов химиоперфузии [58, 61]. В серии исследований Deraco и соавт. не обнаружили статистически значимых различий между цисплатином в комбинации с митомицином и цисплатином в комбинации с доксорубицином в отношении ОВ или ВБП [61]. В исследовании, проведенном в нашем центре, Blackham и соавт. сравнивали ВБПЗ, ВБП, бессобытийную выживаемость и ОВ у пациентов, которых подвергли HIPEC с митомицином и цисплатином [58]. До 2004 г. мы вводили с помощью перфузии 30–40 мг/м² митомицина, однако, основываясь на данных NCI, в 2004 г. мы начали использовать цисплатин. При сравнении выживаемости с проведением перфузии цисплатина или митомицина мы продемонстрировали статистически значимое улучшение ОВ через 1, 2 и 3 года у пациентов, которым провели перфузию цисплатина (80 по сравнению с 47%, 80 по сравнению с 47% и 80 по сравнению с 42% соответственно) [58]. Медианное значение выживаемости ОВ для цисплатина и митомицина составило 40,8 и 10,8 мес соответственно, хотя эта разница не достигла статистической значимости. Наблюдалась тенденция улучшения результатов в отношении ВБПЗ, ВБП и бессобытийной выживаемости у пациентов, которым делали перфузию цисплатина, но, по всей видимости, из-за небольшого числа пациентов в исследовании и более короткого периода наблюдения в когорте цисплатина эти различия не были статистически значимыми.

Прецизионная медицина

Использование опухолевой ДНК для идентификации значимых генетических мутаций для использования в адъювантном лечении — новая стратегия прецизионной онкологии. В нашем медицинском учреждении ведется работа по разработке микроинженерных 3D-опухолевых органоидов из образцов свежих тканей. Они предоставят модели для конкретных пациентов, с помощью которых можно будет оптимизировать лечение in vitro до начала адъювантной терапии. В частности, Mazzocchi и соавт. продемонстрировали жизнеспособность такой органоидной платформы в образцах опухолей, взятых у двух пациентов с ЗMБ [66]. Они показали, что результаты химиотерапии in vitro на органоидах имитируют реакцию на химиотерапию, наблюдаемую у самих пациентов. Более того, у одного пациента они идентифицировали специфичную генетическую мутацию, которая придавала восприимчивость к нестандартному лечению, и дополнительно подтвердили ее эффективность в регрессии опухоли [66]. Хотя это исследование имеет ограниченный масштаб, оно дало многообещающие результаты для персонализированной стратегии лечения ЗМБ и, возможно, других заболеваний.

Прогноз

Вследствие редкости заболевания наилучшие данные о ЗМБ после ЦРХ/HIPEC получены из крупных исследований, проведенных в одном медицинском центре, по нескольким реестрам и в национальных базах данных. Данные сведены в табл. 12-1. В крупнейший многоцентровой реестр пациентов с ЗМБ, получавших ЦРХ/HIPEC, вошло восемь международных организаций за десятилетний период, где в общей сложности наблюдалось 405 таких пациентов [23]. Медианная выживаемость составила 53 мес, а выживаемость в течение 1, 3 и 5 лет составила 81, 60 и 47% соответственно. Эпителиоидный подтип, отсутствие метастазов в лимфатических узлах, резекция CC0/CC1 и сама по себе HIPEC были независимо связаны с улучшением выживаемости. Общая частота осложнений составила 46%, из которых 31% были осложнениями III или IV степени, а периоперационная смертность составила 2%. В другое многоцентровое исследование, проведенное с пациентами из трех медицинских учреждений США, вошло 211 пациентов. Исследование продемонстрировало медианную выживаемость 38,4 мес с пятилетней выживаемостью 41% [62]. Независимые предикторы выживаемости включали возраст, пол, гистологические данные, статус резекции и химиоперфузат. Выявлены аналогичные показатели периоперационной смертности (2,3%) и профиля осложнений.

В последующем, в ходе метаанализа, куда вошло 20 исследований и 1047 пациентов, оказалось, что медиана ОВ составляет от 19 до 92 мес, медиана ВБП — 11–28 мес, а медиана ВБПЗ — от 7,2 до 40 мес [63]. ОВ через 1 и 5 лет составила 84 и 42% соответственно. Однако заболеваемость и смертность находились в широком диапазоне (8,3–90 и 0–20% соответственно), что, вероятно, связано с тем, что кривая обучения в некоторых предоставивших отчеты центрах не вышла на плато. В недавнее время исследование национальных тенденций с использованием Национальной онкологической базы данных выявило 1514 пациентов, страдающих ЗМБ, 216 (14%) из которых перенесли ЦРХ/HIPEC [56]. Медианное значение ОВ составило 61 мес по сравнению с теми, кто перенес ЦРХ с системной химиотерапией (52 мес), только ЦРХ (21 мес), только системную химиотерапию (17 мес) и простое наблюдение (6 мес). Независимые прогностические факторы выживаемости включали возраст, пол, страховой статус, гистологию и ЦРХ/HIPEC. Вследствие ограничений, связанных с базой данных, статус и этап резекции не были включены в анализ. Однако кажется очевидным, что ЦРХ в сочетании с химиотерапией (либо HIPEC, либо системной), связана с лучшими результатами [56].

Гистологический подтип ЗМБ остается одним из наиболее постоянных факторов в прогнозировании выживаемости. Многочисленные исследования показали, что при эпителиоидном подтипе ОВ более благоприятна (51,5 мес) [67] по сравнению с саркоматоидным и двухфазным подтипами (10,5 мес) [23, 67–69]. При саркоматоидном подтипе прогноз настолько неблагоприятен, что большинство центров, включая наш, считают его противопоказанием к ЦРХ/HIPEC, поскольку доказанных преимуществ в отношении выживаемости нет [67]. Однако недавняя работа Votanopoulos и соавт. продемонстрировала, что при двухфазном подтипе у пациентов, прошедших полную циторедукцию (CC-0) и HIPEC, можно достичь долговременной выживаемости [36]. Вероятно, скептический взгляд на двухфазный подтип возник ранее из-за его редкости и традиционной практики объединения его в одну группу с саркоматоидным подтипом. Медианное значение ОВ для двухфазных подтипов с резекцией CC-0 составило 6,8 года, но резко снизилось при неполной резекции (2,8 года при резекции CC-1). Это исследование продемонстрировало, что двухфазный подтип не следует рассматривать как абсолютное противопоказание к ЦРХ/HIPEC, поскольку благодаря полной циторедукции можно достичь долгосрочного выживания.

Хорошо также известно, что полнота циторедукции или статус резекции являются независимыми прогностическими факторами выживаемости у пациентов с ЗМБ, перенесших ЦРХ/HIPEC. В самом крупном анализе, проведенном Yan и соавт., CC-баллы оказали статистически значимое влияние на выживаемость, при этом для CC-0, -1, -2 и -3 медианное значение ОВ составило 94, 67, 40 и 12 мес соответственно [23]. Alexander и соавт. получили аналогичные результаты, показывающие, что пациенты с СС-2 или -3 имели почти вдвое больший риск смерти по сравнению с пациентами с СС-0 или -1 (ОР — 1,81; p=0,02) [62]. В двухфазных когортах выживаемость настолько сильно зависит от статуса резекции, что даже после резекции CC-1 выживаемость была короче на 4 года [36]. Таким образом, во многих медицинских центрах, если нельзя добиться полной или почти полной циторедукции, это считается противопоказанием к ЦРХ/HIPEC. Тем не менее HIPEC имеет потенциальную ценность в борьбе со злокачественным асцитом, даже если полной ЦРХ достичь невозможно [70, 71].

Было показано, что на выживаемость пациентов с ЗМБ влияют как возраст, так и пол. Хотя возрастной состав в разных исследованиях варьирует, в нескольких центрах получены данные об улучшении результатов у пациентов моложе 65, 60, 54 и 50 лет и снижении выживаемости с возрастом [23, 56, 59, 62, 67, 72]. Magge и соавт. продемонстрировали среднюю выживаемость 17 мес у пациентов старше 65 лет по сравнению с 85,6 мес у пациентов младше 65 лет [67]. В некоторых исследованиях мужской пол также указывает на плохую выживаемость [23, 62]. Показано, что у женщин медианная ОВ составляет 119 мес по сравнению с 36-месячной медианной ОВ у мужчин [23]. Улучшение показателей выживаемости у женщин обнаруживается также при мезотелиоме плевры, в результате чего возникло предположение, что у мужчин заболевание обычно является более распространенным и наблюдается менее благоприятная гистология [16].

Системы определения стадии должны включать факторы, прогнозирующие выживаемость. После создания новой системы определения стадий TNM при ЗМБ Yan и соавт. выделили семь прогностических факторов, которые, как было ранее показано, влияют на выживаемость: возраст, пол, гистологический подтип, оценка СС, ИПК и метастазирование в лимфатические узлы [43]. Возраст, пол и гистологический подтип были неотъемлемыми характеристиками и не зависели от ПЗ, а СС-баллы можно было определить только после операции; в систему определения стадий были включены только ИПК, статус лимфатических узлов и экстраабдоминальные метастазы. В предыдущих исследованиях было показано, что у пациентов с ИПК меньше или равным 20 медианное значение выживаемости составляло 119 мес, но, если ИПК был больше 20, выживаемость составляла всего 39 мес [23]. Аналогичным образом Magge и соавт. продемонстрировали, что предоперационный ИПК был прогностическим фактором для ОВ [67]. Хотя такие данные немногочисленны, у пациентов с метастазами в лимфатических узлах ОВ составила 20 по сравнению с 56 мес у пациентов без метастазов в лимфатических узлах. Плохой прогноз при пораженных лимфатических узлах был также подтвержден Baratti и соавт., которые обнаружили, что лимфатические узлы с отрицательной патологией независимо коррелировали с увеличением ОВ [73]. То, что наличие экстраабдоминальных метастазов явилось плохим прогностическим фактором, удивления не вызывает, поскольку это верно для всех внутрибрюшных злокачественных новообразований. В своем исследовании Yan и соавт. включили 12 больных с поражением сухожильного отдела диафрагмы. Несмотря на то что во всех случаях провели резекцию экстраабдоминального заболевания, медианная ОВ, составившая 20 мес, была плохой и значительно ниже, чем у пациентов без метастазов [23].

Для того чтобы предоставить практикующим врачам оценочный инструмент, Schaub и соавт. разработали номограмму для ЗМБ, которая прогнозирует выживаемость [69]. В этой номограмме для определения трех- и пятилетней выживаемости используются гистологический подтип, оценка ИПК перед операцией и уровни СА-125 в сыворотке крови. В этой модели пациенты с эпителиоидным подтипом, предоперационным ИПК меньше или равным 10 и уровнем CA-125 в сыворотке меньше или равным 16 имеют наилучшую трех- и пятилетнюю ОВ, приближающуюся почти к 100%, в то время как пациенты с саркоматоидным или двухфазным подтипом или CA-125 >71 имеют плохую прогнозируемую трех- и пятилетнюю ОВ. У пациентов с комбинациями подтипа, ИПК и CA-125 между этими крайними значениями показатели выживаемости получают промежуточную оценку. По мнению авторов, практикующие врачи могут использовать номограмму на своем рабочем месте в качестве справочного материала, что дало бы им возможность лучше оценивать пациентов с ЗМБ, которые являются потенциальными кандидатами на проведение ЦРХ/HIPEC.

Прочие заболевания

Урахус представляет собой трубчатую структуру, которая растет в середину и соединяет мочевой пузырь с аллантоисом во время эмбрионального развития. Просвет на протяжении всего развития плода постепенно исчезает и в конечном итоге превращается у взрослых в среднюю пупочную связку. Если просвет урахуса не закрывается полностью, это может привести к различным патологическим процессам, включая злокачественную трансформацию [74]. Урахальная карцинома в целом встречается редко, как и ПМБ, это клиническое состояние, сопровождающееся обширным распространением ВБ-муцина. Неудивительно, что ПМБ, возникшая из урахуса, является чрезвычайно редким заболеванием, и в англоязычной литературе отмечено только 20 случаев [75–77]. Не все ПМ, возникшие из урахальной карциномы, приводят к ПMБ [78, 79].

Диагностика ПМ, происходящих от урахальной карциномы, может быть сложной задачей не только из-за редкости заболевания, но и из-за трудностей дифференциации его от других, более распространенных первичных заболеваний. Клиническая картина и степень гистологических изменений весьма вариабельны, но большинство авторов соглашаются с тем, что ПБМ, возникшая из урахала, по патофизиологии больше напоминает ПМБ из аппендикса, чем урахальную карциному [75]. В отличие от урахальной аденокарциномы, ПМБ, возникшая из урахала, редко вызывает метастазы в лимфатических узлах или отдаленные метастазы гематогенного происхождения, и более вероятен местный рецидив [75]. В настоящее время для диагностики используются три критерия: наличие образования по средней линии, показанное на предоперационной КТ, наличие мукозурии из-за стойкой связи между урахальным остатком и мочевым пузырем, а также повышенный уровень СА 19–9 в сыворотке крови [77].

Вследствие сходства с ПБМ аппендикулярного происхождения оптимальной стратегией лечения ПМБ урахального происхождения стала ЦРХ/HIPEC. В самой крупной опубликованной серии, посвященной ПМБ урахального происхождения, в многоцентровом международном регистре с учетом проспективных данных было выявлено 36 пациентов, перенесших ЦРХ/HIPEC в течение 23-летнего периода в 14 специализированных центрах [77]. Преобладали мужчины (66,7%) со средним возрастом 43 года. Половина получала предоперационную химиотерапию, а медианное значение ИПК составило 8,5 (диапазон — 1–33). У 63,9% пациентов использовался открытый метод HIPEC с различными химиоперфузионными средствами и их комбинациями. Полной макроскопической резекции (CC-0/CC-1), включающей резекцию мочеиспускательного канала и, как правило, частичную цистэктомию, удалось достичь у 86,1% пациентов, а поражение лимфатических узлов было у 11,5%. Частота серьезных осложнений составила 37,9%, но периоперационных летальных исходов не было.

Liu и соавт. получили аналогичные результаты в своей серии из девяти пациентов, проходивших лечение в одной специализированной больнице в Японии [76]. Медианный возраст в этой когорте составлял 48 лет, но там преобладали женщины (55,6%). Медианный ИПК равнялся 10 (диапазон 2–33), и всем пациентам провели HIPEC с открытой техникой химиоперфузии с митомицином и цисплатином. Всем пациентам сделали полную циторедукцию, и ни у одного пациента не было поражения лимфатических узлов. Не было отмечено осложнений III или IV степени, но в послеоперационном периоде у одного пациента было подтекание мочи, а у другого — свищ поджелудочной железы. Оба этих состояния были купированы ходе консервативного лечения.

По данным Mercier и соавт., медиана ОВ составила 58,5 мес, а медиана ВБПЗ — 60,5 мес [77]. По данным Liu и соавт., медианная ВБПЗ составляет 27,5 мес [76]. Mercier и соавт. обнаружили, что статус резекции был единственным значимым прогностическим фактором выживаемости, при этом у пациентов с резекцией CC-0/CC-1 пятилетняя выживаемость равнялась 53,9%, а пациентов с резекцией CC-2 или CC-3, выживших через 3 или 5 лет, не было [77]. Хотя наблюдалась тенденция ухудшения ОВ у пациентов с ИПК >14 по сравнению с пациентами с ИПК меньше или равным 14, эта разница не была статистически значимой. Однако более высокий ИПК оказал статистически значимое влияние на ВБПЗ, при этом вероятность рецидива у лиц с более высоким ИПК была в 15 раз выше. Вовлечение в заболевание лимфатических узлов также не было связано с плохой ОВ, но было значимым фактором в случае ВБПЗ.

Выводы

ЗМБ и урахальная карцинома с ПМ или ПМБ — редкие заболевания, обычно локализующиеся только в брюшной полости и имеющие низкий потенциал образования лимфатических или экстраабдоминальных метастазов. Основным методом лечения обоих заболеваний является ЦРХ/HIPEC, которая демонстрирует долгосрочную выживаемость, особенно у пациентов с благоприятными подтипами, низким ИПК и полной циторедукцией. Уточнение терапевтических стратегий будет продолжаться по мере появления все большего количества данных о вариантах ВБ-перфузии и адъювантной системной терапии. Поскольку таргетная молекулярная терапия продолжает развиваться, комбинированная стратегия, вероятно, будет включать как хирургический, так и системный подход.

Литература

ЗМБ и урахальная карцинома с ПМ или ПМБ — редкие заболевания, обычно локализующиеся только в брюшной полости и имеющие низкий потенциал образования лимфатических или экстраабдоминальных метастазов. Основным методом лечения обоих заболеваний является ЦРХ/HIPEC, которая демонстрирует долгосрочную выживаемость, особенно у пациентов с благоприятными подтипами, низким ИПК и полной циторедукцией. Уточнение терапевтических стратегий будет продолжаться по мере появления все большего количества данных о вариантах ВБ-перфузии и адъювантной системной терапии. Поскольку таргетная молекулярная терапия продолжает развиваться, комбинированная стратегия, вероятно, будет включать как хирургический, так и системный подход.

Лоуренс Б. МаррЛ.Б. Марр Медицинский центр Университета Питтсбурга, больница Шейдисайд, отделение анестезиологии, Питтсбург, Пенсильвания, США. E-mail: marrlx@upmc.edu. и Шив К. ГоелШ.К. Гоел Медицинский факультет Университета Питтсбурга, отделение анестезиологии и периоперационной медицины, больница Шейдисайд UPMC, Питтсбург, Пенсильвания, США.

Основные принципы и цели, на основе которых обеспечивается анестезия при регионарной терапии, остаются прежними, хотя способы, с помощью которых они достигаются, видоизменялись, чтобы соответствовать прогрессу, произошедшему в анестезиологии.

Традиционная цель анестезии — помогать работе хирурга, поддерживая наркоз на нужном уровне и обеспечивая оксигенацию и гемодинамическую стабильность на протяжении всей операции, — остается нашей отправной точкой. Тем не менее после признания кратко- и долгосрочных последствий анестезии она стала гораздо более продуманной, ориентированной на пациента и основанной на фактических данных. Послеоперационные соображения включают краткосрочные результаты (минимизацию тошноты, боли и делирия, облегчение ранней мобилизации, восстановление перистальтики кишечника, оптимальное функционирование легких и сокращение продолжительности пребывания в больнице), а также долгосрочные результаты (продление выживаемости при раковом заболевании). За последние несколько лет наша модель подачи наркоза перешла от смешанного типа анестезии к полной внутривенной анестезии, исключив использование ингаляционных анестетиков и средств для наркоза. Это соответствует программе ERAS, направленной на снижение осложнений и сокращение продолжительности пребывания в стационаре.

Анестезиологическое сопровождение

Предоперационная оценка

Необходимо провести полное обследование пациента, особое внимание уделив дыхательным путям, кардиопульмональной (сердечно-легочной) системе и функционированию почек. При принятии решения о том, какие именно анализы следует провести, важно знать, какие лекарственные средства принимают пациенты, а также какую химиотерапию они получали. Сюда входит определение необходимости рентгенографии органов грудной клетки, общего анализа крови, тестирования функций легких и трансторакальной эхокардиограммы.

Предындукция

Бригада неотложной помощи установит катетеры для нервной блокады (либо паравертебральной блокады, либо блокады квадратной мышцы поясницы), пока пациент еще находится в предоперационной зоне ожидания. Хотя при установке блокады назначают лишь небольшую дозу седативного средства, уровень седации пациента перед его поступлением в операционную можно повысить с помощью добавления дексмедетомидина, используемого для усиления блокады. Симпатолиз также может вызвать брадикардию, которую следует лечить. Нервная блокада после своего установления является важным компонентом интраоперационной анестезии, а также послеоперационного ухода. Во время операции катетеры можно установить повторно. Более подробно это описано в разделе, посвященном обезболиванию.

Линии и мониторы

Если нет определенных сопутствующих сердечно-легочных заболеваний, то необходимость в инвазивных линиях мониторинга перед индукцией анестезии отсутствует.

Перед индукцией анестезии устанавливаются стандартные мониторы, состоящие из ЭКГ SaO₂, BIS и нервно-мышечной блокады, а после индукции размещаются трубка NG, мочевой катетер ETCO₂ и одеяло с принудительным подогревом воздуха. После индукции устанавливают инвазивные мониторы, в которые для доступа входят артериальная и центральная линии (катетер с двойным просветом № 8, помещенный во внутреннюю яремную вену) и которые подразумевают внутривенное использование вазопрессоров по второму большому диаметру. Намечается тенденция отказа от центральной линии у некоторых пациентов с периферическим доступом большого диаметра, если у них будет частичная резекция. У пациентов с изолированной перфузией печени мы размещаем катетер MAC в левую внутреннюю яремную вену для нашего удобства, а двухпросветный катетер 8 Fr — в правую внутреннюю яремную вену, что можно подготовить заранее и заменить перфузионным катетером, когда процедура подходит к вено-венозному шунтированию.

Анестезия

Есть множество фактов, указывающих на то, что ингаляционные анестетики, симпатическая стимуляция, воспаление и опиаты оказывают неблагоприятное влияние на рецидив ракового заболевания после хирургической операции по поводу онкологии. Используемая в таких случаях тотальная внутривенная анестезия построена на этих принципах, и действительно, было показано, что при использовании тотальной внутривенной анестезии выживаемость без рецидивов после хирургического вмешательства при раковом заболевании увеличивается. В нашем протоколе тотальной внутривенной анестезии не применяются ингаляционные средства и опиаты, а используется комбинация из трех препаратов — пропофола, кетамина и дексмедетомидина. Пропофол не оказывает неблагоприятного воздействия на функцию иммунных клеток, не увеличивает выживаемость или инвазивность раковых клеток и за счет ингибирования циклооксигеназ (ЦОГ), обладает противовоспалительным действием. Низкие дозы кетамина дополняют тотальную внутривенную анестезию, значительно усиливают послеоперационную анальгезию и обладают противовоспалительным действием, которое проявляется в ответе цитокинов на хирургическую операцию и в том, что сохраняется функция лимфоцитов. Дексмедетомидин также дополняет тотальную внутривенную анестезию, обеспечивает симпатолиз, может снизить послеоперационную деменцию и существенно усиливает интраоперационную и послеоперационную ноцицептивную блокаду нервной блокады, тем самым снижая потребность в опиоидах после операции.

Одновременно с тотальной внутривенной анестезией необходимо использовать BIS-мониторинг, так как концентрация средства в конце выдоха не обеспечивает альтернативного ориентира, позволяющего судить о глубине анестезии. Хотя повышенные дозы кетамина приводят к ложному повышению BIS, низкие дозы и постоянная инфузия позволяют сохранить информативность этого показателя. Рекомендуемый целевой показатель BIS находится в диапазоне 40–50.

Рекомендуемая скорость инфузии после индукции.

По мере приближения к завершению операции нужно внимательно относиться к уменьшению скорости инфузии, возможно даже прекращение инфузии дексмедетомидина и кетамина примерно за полчаса-час до окончания операции. На этом этапе целевой показатель BIS не должен превышать 60. Следует ожидать иного, более медленного пробуждения, чем то, которые было обычным при использовании ингаляционных средств/опиоидов. Пациент может быть достаточно глубоко погружен в медикаментозный сон, но при этом дышать хорошо, и его можно безопасно экстубировать при уровне седации, отличном от обычного анестетика. Если седативный эффект и угнетение дыхания коррелируют с опиоидами, к дексмедетомидину и кетамину это не относится.

Управление вентиляцией

Защитная вентиляция легких направлена на предотвращение волюмотравмы, баротравмы, ателектотравмы и окислительного повреждения. Ателектаз начинается с индукции и усугубляется при использовании 100% кислорода. Следовательно, рекомендуется предварительная оксигенация с использованием <100% кислорода и поддержание вентиляции воздухом/кислородом (60% FiO₂ или менее). Рекомендуемый дыхательный объем составляет 6 мл/кг в соответствии с идеальным весом в дополнение к умеренному уровню PEEP (ПДКВ). Если легкие периодически включаются в работу, это препятствует развитию ателектаза. Альтернативными методами достижения этой цели являются несколько ступенчатых повышений ПДКВ с шагом 20–30 с или переключение на ручную вентиляцию с выпускным клапаном, установленным на 30 мм рт.ст. на 30–60 с (следует избегать соблазна сжать баллон).

Интраоперационная инфузионная терапия

Целями инфузионной терапии являются сохранение внутрисосудистого объема, оптимизация перфузии тканей и доставки кислорода, а также восстановление нормальной физиологии кислотно-щелочного баланса. В настоящее время у нас нет неинвазивного монитора, который позволил бы получать информацию о перфузии тканей. Таким образом, продолжается поиск способа доставки жидкости в необходимом составе и количестве. В этом свете представляют интерес два вопроса: использование жидкостей, сбалансированных либо по электролитному, либо по солевому составу, а также наилучший способ определить количество жидкости. Внутривенные жидкости следует рассматривать как фармакотерапевтическое средство, и они могут быть как полезными, так и вредными. В настоящее время появилось углубленное понимание вреда чрезмерного свободного введения жидкости и избытка жидкости у пациента хирургического отделения. Риск синдрома абдоминальной компрессии и генерализированного отека выше, чем предполагалось ранее. Мы сделали обзор анестезии, проводившейся в нашем центре с 2006 по 2014 г., и экстраполировали данные, в том числе общую жидкость, введенную во время операции, разбили данные на три когорты и рассмотрели осложнения. Изначально мы использовали очень свободный режим введения жидкости, и в период 2006–2008 гг. среднее количество введенной во время операции жидкости составило 24 л кристаллоидного раствора. В 2008 г. мы ввели более ограничительный режим, и в период с 2010 по 2012 г. среднее количество составило 16 л, а в 2013 и 2014 гг. оно составило 11 л. Это составило около 10–12 мл/кг в час. В группе с очень свободным введением мы обнаружили заметные генерализированные отеки, в том числе головы и шеи, несостоятельность анастомоза, респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), а также проблемы с почками и дыхательными путями. Вследствие количества отеков лица и избытка жидкости экстубация была затруднена и зачастую откладывалась до следующего дня, не говоря уже о влиянии отеков на заживление ран. С 2014 г. мы также перестали использовать солевой раствор, и теперь единственными применяемыми кристаллоидными растворами являются натрия лактата раствор сложный [калия хлорид + кальция хлорид + натрия хлорид + натрия лактат] [Сложный раствор натрия лактата Биеффе (Раствор Рингера лактата^♠)] и калия хлорид + магния хлорид + натрия ацетат + натрия глюконат + натрия хлорид (Плазма-Лит 148 Водный Раствор^♠). Поскольку при ограниченном (что означает оптимизацию доставки жидкости, а не нулевой баланс) применении жидкостей в большинстве случаев наблюдается небольшой видимый отек, большинству пациентов делают экстубацию в операционной, за исключением тех, кто испытывает сонливость из-за нашей доставки тотальной внутривенной анестезии, и им обычно делают экстубацию в отделении посленаркозного наблюдения. Они редко попадают в отделение интенсивной терапии через интубацию. Многие из наших пациентов теперь поступают из отделения посленаркозного наблюдения прямо в палату, если у них нет осложнений. Мы наблюдаем гораздо меньше проблем с дыхательными путями и меньше случаев повторения несостоятельности анастомоза [1]. Работа в этом направлении идет постоянно, и будет интересно проанализировать результаты по мере того, как мы продолжим более свободное использование программы ERAS. Нам известно, какие факторы не являются важными для оптимальной доставки жидкости. Значимой корреляции между САД и DO2 нет. Центральное венозное давление не коррелирует с объемом крови [2], а диурез не является прогностическим фактором послеоперационных функций почек [3].

В 2008 г. мы начали использовать неинвазивный жидкостный монитор Vigileo (Edwards Labs.), а теперь используем ED1000 (Edwards Labs.). Мы считаем, что для отслеживания ответов систолического объема и сердечного выброса на введение жидкости лучше всего использовать этот монитор. В конечном счете мы пытаемся оптимизировать сердечный выброс, измеряя увеличение систолического объема и сердечного выброса по кривой Франка–Старлинга после жидкостной нагрузки. Когда повышения больше нет, мы полагаем, что был достигнут оптимальный поток. Расширенный мониторинг позволяет с комфортом применять ограничительную стратегию доставки жидкости с достаточным порогом безопасности. Для этого существуют и другие устройства для целевой терапии, такие как эзофагальный доплерометр или анализатор пульсовой волны.

О негативных последствиях введения 0,9% изотонического раствора натрия хлорида написано много. Хорошо известно, что введение большого объема 0,9% изотонического раствора натрия хлорида вызывает гиперхлоремический метаболический ацидоз с нормальной анионной щелью — явление, описанное Стюартом в начале 1980-х гг. [3–5]. Критика изотонического раствора натрия хлорида не нова. Джордж Х. Эванс (George H. Evans) писал в журнале Американской медицинской ассоциации (JAMA) в 1911 г.: «Не может не впечатлять опасность…​ того крайнего безрассудства, с которым часто назначают солевой раствор, особенно в послеоперационном периоде. <…​> Пагубная роль, которую играет солевой раствор, часто теряется в свете серьезных состояний, которые требуют его использования» [6]. На животной модели гиперхлоремия вызывает вазоконстрикцию почечной артерии, что дает возможность предположить ее возможную роль в нарушении функций почек [7]. У людей это впервые показали Choudhury и соавт. По их данным, полученным с использованием МРТ, инфузия 0,9% изотонического раствора натрия хлорида приводит к снижению скорости почечного кровотока и перфузии кортикальной системы почек [8]. Это исследование также показало задержку жидкости во внесосудистом пространстве, масса тела пациентов увеличилась, со сбалансированным раствором объемы вырабатываемой мочи у них были выше, а в исследованиях с изотоническим раствором натрия хлорида уровень хлорида в сыворотке крови был статистически значимо выше с первого часа. Гиперхлоремический метаболический ацидоз с нормальной анионной щелью, индуцированный изотоническим раствором натрия хлорида, связан со снижением перфузии кишечника. Риск гиперхлоремического метаболического ацидоза с нормальной анионной щелью больше не считается безобидным, и произошла смена парадигмы в отношении инфузионной терапии в том, что касается объемной терапии на основе изотонического раствора натрия хлорида.

Синдром абдоминальной компрессии

Теперь мы лучше понимаем, что риск синдрома абдоминальной компрессии выше, чем считалось ранее. Повышение абдоминального давления приводит к снижению градиентов перфузии кишечника и почек.

Гипертермия, связанная с гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией

Повышение внутренней температуры тела при введении HIPEC действительно хорошо заметно. Перед началом HIPEC и в дальнейшем следует отключить устройство принудительного подогрева воздуха. Обычно температура не превышает 39 °C, но, если это произойдет, можно принять другие меры по охлаждению. Гипертермия вызовет увеличение частоты сердечных сокращений, сердечного индекса и потребления кислорода, а также снижение общего периферического сопротивления сосудов [9]. Было обнаружено, что уровни норэпинефрина в плазме увеличиваются линейным образом параллельно с повышением внутренней температуры тела [9]. Это повышение температуры носит временный характер, поэтому, если бы возникла необходимость в лечении тахикардии, авторы сделали бы это с помощью β-адреноблокаторов короткого действия.

Обезболивание

Регионарные терапевтические хирургические операции, такие как удаление опухоли, HIPEC и т.д., остаются одними из самых болезненных хирургических вмешательств на брюшной полости. Это связано не только со степенью хирургической резекции, но и с сильным воспалением, вызванным сильной дозой гипертермического химиотерапевтического препарата.

Самым результативным и оптимальным методом обезболивания у этих пациентов является сочетание стратегии мультимодальной анальгезии и техники регионарного обезболивания.

Мультимодальная анальгезия

Мультимодальное обезболивание [10] следует включать в план интраоперационной анестезии в качестве части стратегии опиоидсберегающей анестезии ERAS. В качестве дополнения к пропофолу как части тотальной внутривенной анестезии (TВВА) следует использовать непрерывные инфузии дексмедетомидина и кетамина. Инфузию следует дополнительно усилить внутривенным введением парацетамола каждые 6 ч, а также использованием других компонентов стратегии мультимодальной анальгезии, таких как магний и дексаметазон (Декадрон^♠). Кроме того, если регионарные блокады нервов местными анестетиками не используются, то как часть стратегии обезболивания можно добавить внутривенную инфузию лидокаина.

Интраоперационную мультимодальную стратегию после операции следует продолжить. Непрерывные инфузии кетамина и лидокаина (при отсутствии регионарной блокады нервов местными анестетиками) можно продолжать в течение 48–72 ч после операции, что значительно снижает потребность в опиоидах в послеоперационном периоде.

Регионарная анестезия

Регионарная анестезия, или блокада нервов, остается основой любой стратегии обезболивания при серьезных абдоминальных вмешательствах. Наиболее эффективными и широко применяемыми методами являются следующие.

Торакальная эпидуральная анестезия [11]. Самый старый и один из самых эффективных анальгетических методов. Правильно расположенная нижняя грудная эпидуральная анестезия (около уровня T8) обеспечивает отличное обезболивание. Однако риск осложнений из-за кровотечения, необходимость антикоагуляции в послеоперационном периоде (профилактической, а в некоторых случаях и терапевтической), а также гемодинамические эффекты (гипотензия) у пациента со значительным перемещением жидкости в сочетании с возможным риском нарушения способности передвигаться, — все это способствовало тому, что грудная эпидуральная анестезия больше не является предпочтительной техникой.

Грудная паравентебральная блокада [12]. На смену торакальной эпидуральной анестезии в качестве метода выбора для всех основных абдоминальных процедур в значительной степени пришла грудная паравертебральная блокада. Правильно локализованная двусторонняя грудная паравертебральная анестезия на уровне Т8 обеспечивает отличную анальгезию без обычных рисков, связанных с грудной эпидуральной анестезией. Паравертебральные катетеры непрерывного действия связаны с минимальным риском гипотонии и отсутствием риска слабости нижних конечностей, затрудняющей передвижение. Однако одними из недостатков этой техники остаются большая кривая обучения локализации анестезии, риск пневмоторакса и некоторая озабоченность по поводу кровотечений в области цереброспинальной оси у пациентов с нарушенной коагуляцией или при приеме терапевтических антикоагулянтов.

Блокада квадратной мышцы поясницы. Впервые описана Бланко в 2007 г. [13] в качестве модификации хорошо известной и использующейся блокады в поперечной абдоминальной плоскости. Этот метод межфасциальной инфильтрации местного анестетика вдоль заднебоковой границы квадратной мышцы поясницы в поясничном межфасциальном треугольнике [14] обеспечивает длительную и эффективную абдоминальную анальгезию, действие которой по меньшей мере эквивалентно анальгетическому действию при паравертебральной блокаде. Это может быть однократная инъекция местного анестетика, вводимая с обеих сторон, часто в смеси с такими добавками, как дексмедетомидин и дексаметазон (Декадрон^♠), обеспечивающая обезболивание на срок до 36 ч или, что предпочтительнее, постоянное размещение катетера в случаях масштабных процедур в брюшной полости, таких как удаление опухоли и HIPEC. Кривая обучения при этих блокадах меньше, их легче выполнять, пациенты лучше переносят процедуру, и эти блокады выполняются вдали от цереброспинальной оси, поэтому нет опасений по поводу кровотечения в области рядом со спинным мозгом у пациентов, принимающих антикоагулянты. Благодаря вышеупомянутым преимуществам и несмотря на свою относительную новизну, такие блокады во всем мире быстро приходят на смену традиционным в качестве регионарных анестетиков выбора при масштабных операциях на брюшной полости и включаются в протоколы ERAS при операциях на брюшной полости [15].

Помимо комбинации вышеупомянутых методов, средства для внутривенного наркоза всегда должны оставаться доступными для этих пациентов либо в виде болюсных доз, либо в виде контролируемой пациентом анальгезии. Это связано с сильной по своей природе болью, а также с длительной кишечной непроходимостью, которую часто вызывают эти операции, что снижает надежность абсорбции пероральных препаратов. Кроме того, в послеоперационный период, когда функции почек стабилизируются, а профиль коагуляции и тромбоциты вернутся к норме, следует добавлять внутривенные противовоспалительные препараты, такие как кеторолак.

Литература

Мустафа РауфМ. Рауф Онкологический центр «Город надежды», отделение хирургии, Дуарте, Калифорния, США. E-mail: mraoof@coh.org.

Введение

ЦРХ и HIPEC (ЦРХ/HIPEC) в 1990-х гг. стали широко применяться при лечении карциноматоза, обусловденного раком яичников, желудочно-кишечного тракта и первичной опухолью брюшины у пациентов без экстраабдоминальных метастазов. Множество работ за последние три десятилетия подтвердили общую безопасность этого подхода. В первых исследованиях были зафиксированы высокая заболеваемость и смертность. Процедуру стандартно описывали как «агрессивную циторедукцию» и «мать всех операций». Однако рост опытности медицинских работников, улучшение отбора пациентов, прогресс в периоперационном ведении и повышение возможностей в отношении распознавания и лечения осложнений привели к значительному улучшению результатов.

В недавнем отчете использовались данные Национальной программы улучшения качества хирургии Американского колледжа хирургов, в которых восстановление после хирургического вмешательства, включавшего ЦРХ/HIPEC, сравнивалось с восстановлением после других сложных онкологических процедур [1]. Неожиданным стало то, что заболеваемость и смертность от ЦРХ/HIPEC с поправкой на риск оказались значительно ниже, чем при гепатэктомии, эзофагэктомии и панкреатодуоденэктомии.

В отличие от других сложных онкологических операций на желудочно-кишечном тракте, выборка пациентов, которым проводили ЦРХ/HIPEC, состоит из людей с весьма вариативным бременем заболевания. Кроме того, при многих других типах рака применяют сложную циторедукцию. Таким образом, послеоперационное восстановление каждого пациента с карциноматозом сопряжено с уникальными проблемами, которые зависят от степени циторедукции и исходных характеристик заболевания пациента. Такая неоднородность самого заболевания и характеристик хирургического вмешательства и определяет основную часть различий в ходе послеоперационного восстановления. Несмотря на эту вариабельность, комплексное ведение таких пациентов можно свести к основным принципам, которые обсуждаются в этой главе.

Возмещение острой потери жидкости

Пациенты, перенесшие циторедукцию, в периоперационном периоде подвержены сильному перемещению жидкостей. Основные факторы, определяющие перемещение жидкостей, включают предоперационное голодание и механическую подготовку кишечника; удаление большого объема внутрибрюшного асцита; потери с хирургически рассеченных поверхностей; повышенную проницаемость сосудов из-за воспалительной реакции на операцию; потерю крови и, наконец, незаметные потери через открытый живот, усиленные гипертермией. У пациентов с нутритивной недостаточностью наблюдается более значительное перемещение жидкостей из-за снижения внутрисосудистого онкотического давления, которое является прямым результатом гипоальбуминемии.

Число исследований, посвященных применению жидкостей в послеоперационном периоде у пациентов, перенесших циторедукцию, невелико. Данные по этому вопросу экстраполированы на основе данных пациентов, перенесших плановую абдоминальную операцию. Однако следует с осторожностью обобщать эти данные, поскольку многим пациентам, перенесшим циторедуктивную хирургическую операцию, приходится проводить гораздо более длительные операции с резекцией гораздо большего числа органов по сравнению с пациентами, перенесшими плановую операцию по поводу рака одного органа. Кроме того, перитонэктомия увеличивает площадь необработанной поверхности, что способствует потере жидкости и гиповолемии. Однако установлено, что основная часть потери жидкости происходит во время операции и в первые 24 ч после операции, и, следовательно, в это время наиболее важно ее восполнить.

Достижение послеоперационного баланса жидкостей имеет решающее значение для оптимальных результатов ЦРХ. После масштабной абдоминальной хирургии слишком большой объем введенной жидкости может оказать негативное влияние. У таких пациентов развиваются легочные осложнения, в том числе гипоксия, плевральные выпоты, пневмония, а также возникает необходимость в аппарате искусственного дыхания. Кроме того, гиперволемия вызывает отек стенки кишечника, который продлевает непроходимость кишечника и считается фактором, способствующим несостоятельности анастомоза. Гиперволемия приводит к увеличению преднагрузки, что не только нарушает сердечную функцию, но также вызывает аритмию. С другой стороны, гиповолемия может привести к острому повреждению почек из-за почечной гипоперфузии. Гипоперфузия раневой поверхности и анастомоза может также усилить несостоятельность анастомоза и, кроме того, привести к инфицированию межорганного пространства и области хирургического вмешательства.

Есть две основные стратегии послеоперационной инфузионной терапии: ограниченная и обильная. При стратегии ограниченной инфузии жидкость вводят для достижения нулевого баланса во время операции и в ближайший 24-часовой послеоперационный период. Это регулируется в первую очередь тщательным мониторингом всего масштаба потребления и отдачи с возмещением или ограничением по мере необходимости. Скорость введения жидкости при стратегии ограниченной инфузии составляет обычно в среднем 0,8 мл/кг в час. При стратегии обильной инфузии используется стандартизированное введение жидкости на основе массы тела с заранее заданной скоростью, которая титруется только при наличии данных, свидетельствующих об избытке жидкости. При обильной инфузии жидкость обычно вводят со скоростью 1,5 мл/кг в час. В недавнем международном исследовании 3000 пациентов были рандомизированно распределены в группы свободного или ограниченного введения жидкости [2–4]. В группе с ограничением введения жидкости медианное потребление внутривенной жидкости составило 3,7 л (межквартильный диапазон — 2,9–4,9 л) по сравнению с 6,1 л (межквартильный диапазон — 5,0–7,4 л) в группе со свободной дозой жидкости (p <0,001). Первичным исходом была выживаемость без инвалидности, что определялось по стойкому ухудшению состояния здоровья (продолжительностью ≥6 мес). Вторичными исходами были частота острого повреждения почек, частота септических осложнений или смерти, инфекции в области хирургического вмешательства и необходимость заместительной почечной терапии. Показатели выживаемости без инвалидности не различались между двумя группами. Частота септических осложнений и смертей также совпадала. Однако в группе со свободным введением жидкости частота инфекций в области хирургического вмешательства (16,5 по сравнению с 13,6%; p =0,02), острого повреждения почек (8,6 по сравнению с 5,0%; p <0,001) и потребности в заместительной почечной терапии (0,9 по сравнению с 0,3%; p =0,048) были ниже. Эти данные показывают, что пациентам, перенесшим обширную абдоминальную операцию, больше преимуществ дает стратегия умеренно свободного, а не ограниченного введения жидкости. Рандомизированные исследования, в которых оценивались более свободные, чем в вышеупомянутом исследовании, режимы введения жидкости, ясно показали пагубные результаты агрессивного введения жидкости [5–15]. Взятые вместе, эти данные подтверждают умеренно свободное введение жидкости (1,5 мл/кг в час) с изотоническими жидкостями в первые 24 ч после основной циторедукции.

Вследствие того что пациенты, подвергавшиеся циторедукции, гетерогенны по нескольким аспектам, универсальная стратегия умеренно обильного введения жидкости оставляет место для улучшений. Недавно возникшее и динамично развивающееся направление целенаправленной гемодинамической терапии, вероятно, станет заменой существующим на данный момент установкам. Теперь появилась возможность предвидеть и индивидуализировать введение жидкости в соответствии с конкретными потребностями каждого пациента. Это является началом индивидуального послеоперационного ухода. Проще говоря, целенаправленная гемодинамическая терапия позволяет титровать жидкости и инотропные препараты до физиологических конечных точек, связанных с потоком, а не суррогатных показателей перфузии органов-мишеней, например диуреза. Хотя цель реанимации — предотвратить клеточную гипоксию, стратегия, в которой отслеживается эта конечная точка, скорее всего, потерпит неудачу, потому что к моменту проявления клеточной гипоксии ткани уже исчерпают свои механизмы ауторегуляции, что приведет к необратимому повреждению. Напротив, связанные с потоком конечные точки позволяют проводить инфузионную терапию до того, как произойдет гипоперфузия целевого органа. Рандомизированное исследование, в котором сравнивали 160 пациентов, перенесших обширную абдоминальную операцию, случайным образом распределенных в группы стандартной инфузионной терапии, и целенаправленной гемодинамической терапии под контролем инвазивного мониторинга пульса лучевой артерии, продемонстрировало значительное снижение общей частоты осложнений [16]. В частности, снизились инфекционные осложнения. Эти результаты были сильнее выражены у пациентов, перенесших операцию на кишечнике. Однако восстановление функции кишечника и продолжительность пребывания в больнице были сравнимыми. Это исследование продемонстрировало полезность целенаправленной гемодинамической терапии для контроля жидкости во время и после обширных операций на брюшной полости.

Краеугольным камнем целенаправленной гемодинамической терапии является оценка преднагрузки и сердечного индекса с использованием формы волны артериального пульса в динамике по времени. Для оценки преднагрузки можно сделать деконволюцию вариабельности пульсового давления при дыхании. Сердечный выброс оценивают по скорости потока. На первоначальном этапе пациенту вводят жидкости, чтобы достичь во время операции вариабельности пульсового давления <10% (рис. 14-1, a). Как только это будет достигнуто (полное наполнение), сердечный индекс (сердечный выброс, скорректированный по ППТ) оптимизируется с помощью инотропов. В конце используют вазопрессоры для оптимизации САД. После первоначальной подготовки проводят периодическую оценку состояния пациентов (каждые 15 мин или около того), и жидкости вводятся в соответствии с алгоритмом (рис. 14-1, б).

Для того чтобы преодолеть ограничение инвазивного мониторинга конечных точек, связанных с потоком, провели оценку нескольких неинвазивных устройств. Список этих устройств продолжает расти, и ожидается, что эти устройства станут обычным явлением в ближайшие несколько лет [17]. Метаанализ [18] исследований, в которых проводили оценку пациентов, перенесших обширную абдоминальную операцию с использованием некалиброванных неинвазивных методов определения формы пульсовой волны, показал, что эти методы не уменьшают общий объем жидкости и вариабельность объема жидкости. Однако целенаправленная гемодинамическая терапия позволяет значительно снизить послеоперационную заболеваемость (ОР — 0,46; 95% ДИ — 0,30–0,70; p <0,001). Другой метаанализ также подтвердил эти данные, а кроме того, продемонстрировал более низкий риск кратко- и долгосрочной послеоперационной смертности [19]. В проспективном обсервационном исследовании оценивали целенаправленную гемодинамическую терапию в течение первых 3 дней после операции у 92 пациентов, перенесших ЦРХ/HIPEC [20]. Это исследование продемонстрировало возможность использования вариабельности систолического объема крови при инфузионной терапии. Рандомизированное исследование, в котором целенаправленную гемодинамическую терапию сравнивали со стандартной жидкостной терапией у 80 пациентов, перенесших циторедуктивную операцию с HIPEC, продемонстрировало значительное снижение послеоперационных осложнений (10 по сравнению с 38%; p <0,000 1) в пользу целенаправленной гемодинамической терапии [21]. Сопоставительное исследование, куда вошло 44 пациента, перенесших первичную циторедуктивную операцию с обширным карциноматозом, продемонстрировало полезность целенаправленной гемодинамической терапии по сравнению со стандартной терапией [22]. В совокупности эти результаты подтверждают пользу целенаправленной гемодинамической терапии по сравнению со стандартной инфузионной терапией. Однако необходимо получить больше данных в отношении более крупной когорты пациентов, перенесших ЦРХ/HIPEC.

В нашем учреждении послеоперационная инфузионная терапия подбирается индивидуально для пациента и операции. Мы установили, что чрезмерное введение жидкости во время операции связано со статистически значимым повышением заболеваемости [23]. Вследствие этого во время операции пациенты проходят ограниченную инфузионную терапию с соблюдением всех предосторожностей. Как только пациенты прибывают в послеоперационную палату, мы обычно получаем актуальный ряд лабораторных параметров, служащих руководством при проведении терапии. Что еще более важно, мы также получаем анализ газового состава артериальной крови и отслеживаем дефицит у пациента. Недавно мы продемонстрировали, что неспособность скорректировать в течение первых 48 ч дефицит буферных оснований в крови является прогностическим фактором сложного послеоперационного течения заболевания [24]. Основываясь на этом анализе, мы стремимся к избытку буферных оснований более +4,3 ммоль/л в течение 48 ч. Пациентов переводят на поддерживающие жидкости, как только у них достигается клиническая эуволемия и дефицит оснований корректируется. Диуретики используют на второй или третий послеоперационный день и подбирают индивидуально в зависимости от выхода жидкости за пределы циркуляторной системы, что оценивают по рентгенологическим данным (рентгенография органов грудной клетки) или данным клинического обследования (периферический отек, дренаж).

Трансфузия

В ретроспективных исследованиях, в которых наблюдали пациентов, перенесших ЦРХ/HIPEC, частота интра- и послеоперационных трансфузий приближается к 70%. Это намного выше, чем при других плановых онкологических операциях, и отражает объем оперативного вмешательства. Большинству пациентов делают переливание крови по поводу острой кровопотери, а также трансфузию эритроцитарной массы. Является общепризнанным, что у пациентов, получавших трансфузию, заболеваемость и смертность выше по сравнению с теми пациентами, кто трансфузии не получал. Эта связь, если учесть эффект смещения, вероятно, отражает хирургический объем и сложность у пациентов, которым проводят переливание. Однако даже с поправкой на коварианты количество послеоперационных инфекций значительно увеличивается у пациентов, получавших три единицы эритроцитов или более. Что еще более важно, в недавнем исследовании было продемонстрировано ухудшение долгосрочной выживаемости у пациентов, которым переливали кровь дозозависимым образом. Предположительно это связано с иммунодепрессивным действием переливания крови. Также предполагается, что эритроцитарная масса может напрямую поддерживать прогрессирование опухоли за счет менее изученных плейотропных эффектов. Хотя эти исследования не выявляют причинно-следственную связь, они подчеркивают необходимость консервативного использования трансфузии у этой популяции пациентов. Стратегии снижения объема переливаемой крови включают аккуратность и точность при хирургической операции, управляемую гемодилюцию, а также превентивное использование криопреципитата или транексамовой кислоты.

Данных о пороговом значении для постоперационного переливания крови у ЦРХ/HIPEC-пациентов мало.

Лимитирующий порог гемоглобина <7 г/дл выше у пациентов, находящихся в общей реанимации [25], пациентов с некатастрофическим желудочно-кишечным кровотечением [26–27], а также пациентов с септическим шоком [28]. Оптимальным порогом гемоглобина является <7,5 г/дл у пациентов, перенесших операцию на сердце [29], и <8 г/дл — при хирургии бедра [30]. В рандомизированном исследовании в Бразилии, куда вошло 198 пациентов, перенесших серьезные операции по поводу метастазов рака в брюшной полости (в основном желудочно-кишечного, панкреатического или урогенитального происхождения), сравнивался порог переливания 7 г/дл (ограниченный) с 9 г/дл (свободный) [31]. Только 5% пациентов в этом исследовании были пациентами ЦРХ/HIPEC. Показатели переливания крови составили 21% (ограниченное) и 42% (свободное). Первичная конечная точка (смерть или тяжелое осложнение через 30 дней) значительно чаще встречалась в группе ограниченной терапии, чем в группе свободной терапии (36 по сравнению с 20%). Некоторые отдельные нежелательные исходы также встречались значительно чаще при использовании ограничительной стратегии: 30-дневная смертность (23 по сравнению с 8%), 60-дневная смертность (24 по сравнению с 11%), сердечно-сосудистые осложнения (14 по сравнению с 5%) и абдоминальная инфекция (15 по сравнению с 5%). Данные этого исследования не согласуются практически со всеми предыдущими исследованиями, в которых оценивались ограниченные и свободные пороговые значения трансфузии. Очевидно, что для подтверждения результатов этого исследования необходимы дополнительные исследования. На практике мы используем порог переливания 7–8 г/дл у большинства пациентов без ишемической болезни сердца.

Коагулопатия

Аномальная коагуляция определяется как количество тромбоцитов <100 000, международное нормализованное отношение ≥1,5 или частичное тромбопластиновое время ≥45 с. Тяжелая коагулопатия определяется как количество тромбоцитов <50 000, международное нормализованное отношение >2,0 или частичное тромбопластиновое время >60 с. По оценкам, коагулопатия и тяжелая коагулопатия встречаются у 38 и 4,7% пациентов соответственно. Гипофибриногенемия (фибриноген <1,5 мкмоль/л) встречается у 5,8% пациентов [32–33]. Количество тромбоцитов достигает низшей точки на 3-й день после операции и восстанавливается к 6-му дню после операции. Аналогичным образом частичное тромбопластиновое время и международное нормализованное отношение значительно повышаются в первые три послеоперационных дня. Два основных прогностических фактора коагулопатии — необходимость переливания эритроцитов и ИПК [32]. В рандомизированном исследовании, сравнивающем нагретый митомицин (Митомицин С^♠ ) и оксалиплатин, выбор химиотерапевтической перфузии не повлиял на возникновение тромбоцитопении [33].

Коагулопатия в этой популяции пациентов вызывается множеством факторов. Некоторые базовые принципы можно экстраполировать из травматической триады смерти [34], как показано на рис. 14-2. Повреждение ткани (например, циторедукция) запускает каскад коагуляции и восстанавливает гомеостаз. Однако чрезмерное повреждение тканей в условиях гипоперфузии тканей может иметь пагубные последствия. Например, гипоперфузия и гипотермия ткани могут нарушить коагуляционный каскад, что приводит к тяжелой коагулопатии, которая в дальнейшем ведет к гипоперфузии из-за продолжающейся кровопотери. Ключевыми принципами лечения тяжелой коагулопатии являются восстановление оптимальной перфузии для коррекции ацидоза (гемодинамики), обратная гипотермия (стратегии центрального и периферического нагревания) и коррекция параметров коагуляции (добавление факторов свертывания).

Как упоминалось выше, в периоперационном периоде мы пытаемся скорректировать дефицит оснований/ацидоз в течение первых 24–48 ч. Мы также стараемся поддерживать внутреннюю температуру тела во время и после операции выше 36 °C в соответствии с рекомендациями Агентства по исследованиям и оценке качества в области здравоохранения [35]. Мы рекомендуем корректировать тяжелую коагулопатию (международное нормализованное отношение >2,0) или количество тромбоцитов (<50 000) в ближайшем послеоперационном периоде до 72 ч. У пациентов с послеоперационным кровотечением раннее возвращение в операционную в целях контроля источника кровотечения может смягчить порочный круг коагулопатии.

Дисбаланс электролитов

Электролитный дисбаланс, как правило, является прямым результатом перемещения жидкости в периоперационном периоде. Другие причины включают гормоны стресса, трансфузию, почечную недостаточность и синдром возобновления питания. В результате объем расстройства отражает степень циторедукции. У пациентов, которым требуется значительная инфузионная терапия, уровень электролитов (таких как калий, магний, кальций и фосфат) следует измерять и корректировать сразу после операции, а затем дважды в сутки в течение первых 3 дней и 1 раз в сутки в дальнейшем. Поскольку пероральное потребление в течение этого времени дает ненадежный результат, предпочтительнее внутривенное замещение. Его можно сделать эффективней с помощью периферически введенного центрального венозного катетера, если простой периферический венозный доступ уже затруднен. Стандартные случаи дисбаланса электролитов после ЦРХ/HIPEC включают гипонатриемию, гипернатриемию, гипокалиемию, гиперкальциемию, гипомагниемию и гипофосфатемию [36]. Ятрогенное нарушение электролитного баланса может быть результатом ошибок при назначении парентерального питания, внутривенной жидкости или заместительной электролитной терапии (например, из-за содержания калия). Описание нарушений баланса электролитов, его возможных причин, последствий и методов лечения представлено в табл. 14-1.

Питание

У пациентов, перенесших ЦРХ/HIPEC, могут наблюдаться различные нарушения баланса питательных веществ [37]. В исследовании, посвященном предоперационной оценке питания у 214 пациентов, перенесших ЦРХ/HIPEC, было обнаружено, что 14 (6,5%) имели индекс массы тела (ИМТ), превышавший или равный 35 кг/м² , 90 (42%) страдали саркопенией, у 19 (9%) уровень альбумина был <35 г/л, а у двух (1%) уровень преальбумина был <20 мг/дл [38]. Крайне важно, чтобы предоперационная оценка питания была основным критерием отбора пациентов для прохождения ЦРХ/HIPEC.

Примечание: физиологический раствор — изотонический раствор натрия хлорида, 0,9% раствор натрия хлорида.

В нескольких исследованиях провели оценку предоперационных клинических, биохимических и радиологических маркеров нутритивной оценки. Клинические инструменты для оценки нутритивной недостаточности включают индекс нутритивного риска и субъективную общую оценку [39]. Существуют клинические методы, которые комбинируют данные субъективных и объективных аспектов медицинского анамнеза (изменение массы тела, изменения диеты, гастроэнтерологические симптомы и изменения функциональных возможностей) и медицинский осмотр (потеря подкожного жира, мышечной массы, отек щиколоток или скрытый отек и асциты). В исследовании с участием 60 последовательно поступавших пациентов, перенесших ЦРХ/HIPEC, провели измерение субъективной общей оценки и послеоперационных исходов [37]. Это исследование показало, что у пациентов с нутритивной недостаточностью продолжительность пребывания в стационаре была значительно выше, а долгосрочная выживаемость была хуже. Исследование не обладало достаточной мощностью, чтобы выявить разницу в осложнениях. Важным показателем послеоперационной заболеваемости является уровень сывороточного альбумина. Низкий уровень альбумина указывает на нутритивный резерв, хроническое воспалительное состояние или раковую кахексию [40]. В исследовании, куда вошло 108 898 пациентов, перенесших колоректальную процедуру, умеренная гипоальбуминемия была связана с повышенной заболеваемостью и троекратным увеличением вероятности послеоперационной смертности по сравнению с пациентами, у которых уровень альбумина был нормальным [41]. Аналогичным образом в исследовании у пациентов, перенесших ЦРХ/HIPEC, гипоальбуминемия была неблагоприятна в отношении долгосрочной выживаемости [38]. Кроме того, с помощью радиологических методов провели оценку таких параметров, как саркопения и накопление висцерального жира. Радиологическая оценка истощения скелетных мышц как минимум в трех исследованиях дала неоднозначные результаты. В исследовании с участием 206 пациентов, прошедших ЦРХ/HIPEC, у пациентов с саркопенией вероятность тяжелых послеоперационных осложнений была выше [42]. Однако аналогичное исследование показало, что у пациентов с саркопенией была выше вероятность побочных эффектов от химиотерапии, но не вероятность послеоперационных осложнений [43]. Эти результаты были воспроизведены в исследовании Banaste и соавт. [38] В этом исследовании оценили также запасы висцерального жира, и не было показано их связи с краткосрочной или долгосрочной выживаемостью [38]. Такие результаты свидетельствуют о том, что для нутритивных резервов следует использовать предоперационный уровень альбумина, а прежде чем применять при стандартном отборе пациентов клиническую оценку питания, саркопению и висцеральный жир, необходимо получить дополнительные данные.

Пациентов, у которых перед операцией наблюдается нутритивный дефицит, теоретически можно перевести в оптимальную для ЦРХ/HIPEC категорию путем пищевых добавок. В большинстве случаев ЦРХ/HIPEC является плановой процедурой. Недостаточно данных об оценке регулярного использования пищевых добавок у пациентов с нутритивной недостаточностью. В рандомизированном исследовании, в котором сравнивались 395 пациентов с нутритивной недостаточностью, перенесших внесердечную лапаротомию или торакотомию, пациенты были случайным образом распределены в группы получения полного парентерального питания, которые сравнивали с группами его отсутствия в течение 7–15 дней до операции и 3 дней после нее [44]. В этом исследовании значительной разницы по уровню осложнений или смертности между двумя группами не было. Фактически в группе полного парентерального питания было больше инфекционных осложнений (14 по сравнению с 6%; p =0,01). Анализ подгруппы показал, что у пациентов с тяжелой нутритивной недостаточностью риск неинфекционных осложнений был статистически значимо ниже, чем в контрольной группе, без сопутствующего увеличения инфекционных осложнений (5 по сравнению с 43%; p =0,03; ОР — 0,12). Тяжелая форма нутритивной недостаточности была определена как индекс нутритивного риска <83,5 [39]. В соответствии с данными, полученными в этом исследовании, наша практика состоит в том, чтобы оставить полное парентеральное питание у пациентов с тяжелой нутритивной недостаточностью, в остальном сохранивших физические функции, при прохождении ЦРХ/HIPEC. Для того чтобы улучшить оценку питания, статус и результаты пациентов, перенесших ЦРХ/HIPEC, необходимы дополнительные данные и новые стратегии.

Данных, которые можно использовать в качестве рекомендаций по послеоперационному плану питания у пациентов, перенесших ЦРХ/HIPEC, мало. В клинической практике мы экстраполируем данные исследований, посвященных оценке соответствующих процедур на желудочно-кишечном тракте. Важный вопрос — определение того, следует ли пациентам возобновлять питание раньше или позже. В метаанализе 1240 пациентов (15 исследований), перенесших резекцию желудочно-кишечного тракта, раннее начало послеоперационного питания было связано с 45% снижением вероятности послеоперационных осложнений и отсутствием отрицательного влияния на заживление анастомоза [45]. Раннее начало питания определялось как введение пищи (жидкой или твердой) в течение 24 ч после операции. Отсроченное начало питания определялось как разрешение пациентам есть после восстановления функции кишечника. Хотя большинство пациентов в этом исследовании перенесли желудочно-кишечные операции средней и высокой степени сложности, ни один из них не прошел ЦРХ/HIPEC. В настоящее время неясно, можно ли эти данные экстраполировать на популяцию ЦРХ/HIPEC. В исследовании, в котором оценивали 214 пациентов, подвергнутых ЦРХ/HIPEC, сравнивали переносимость послеоперационного питания при гастрэктомии или без нее [46]. У пациентов, перенесших гастрэктомию, был более высокий ИПК (21 по сравнению с 13), а также промежуток времени до полной переносимости питания был статистически значимо выше (8 дней по сравнению с 5 днями). Эти данные свидетельствуют о том, что пациенты, перенесшие гастрэктомию или обширную циторедукцию, подвержены риску длительной кишечной непроходимости. Следует рассмотреть возможность раннего полного парентерального питания, особенно если у пациентов перед операцией наблюдается нутритивный дефицит. В связи с этим пациенты с нутритивным дефицитом, перенесшие гастрэктомию, могут получить пользу от полного парентерального питания в раннем послеоперационном периоде. В исследовании Wu и соавт. сообщалось о том, что среди 118 пациентов с нутритивным дефицитом, перенесших тотальную (n =40) или субтотальную (n =78) гастрэктомию, у пациентов, которые не получали парентерального питания, заболеваемость была выше (67 по сравнению с 16% и 44 по сравнению с 22% при субтотальной и тотальной гастрэктомии соответственно), а также более длительным было нахождение в больнице (35 по сравнению с 21 днем) [47].

В нашем центре диетологи регулярно принимают участие в уходе за пациентами: до операции — за пациентами с нутритивным дефицитом и сразу после операции — за всеми пациентами. Пациенты, у которых ожидается длительная непроходимость кишечника в зависимости от объема операции и необходимости гастрэктомии, должны рано начинать полное парентеральное питание. Пациенты, которые не продемонстрировали переносимость питания к 7-му дню, также начинают полное парентеральное питание. Некоторая часть пациентов переходит на полное парентеральное питание, поскольку у них улучшается переносимость питания. По причинам логистики и мобильности инфузии вводят в течение 12–14 ч в ночное время. У таких пациентов не реже 1 раза в неделю проводится полный набор лабораторных нутритивных исследований в целях наблюдения. Кроме того, эти пациенты находятся под пристальным наблюдением многопрофильной команды фармацевтов, диетологов и хирургов. По мере развития у пациентов переносимости питания полное парентеральное питание постепенно прекращается. Продолжительность полного парентерального питания подбирается индивидуально в зависимости от алиментарного статуса пациентов, основных осложнений (например, свищей, нарушения моторики, хронического заболевания) и количества калорий.

Стимуляторы костного мозга

Пациенты, перенесшие ЦРХ/HIPEC, подвержены риску гематологической токсичности. Это напрямую связано со средством, используемым во время перфузии, и его системной абсорбцией [33]. Оптимальное средство для ВБХ не определено. В США обычно используется митомицин (Митомицин С^♠ ), тогда как в Европе предпочтительным препаратом является оксалиплатин. Что касается эффективности при раке аппендикса и при КРР, данные ретроспективных исследований и одного рандомизированного исследования не показали четких различий [33]. При раке яичников терапевтическим стандартом стал цисплатин [48]. Эти средства различаются по своей склонности вызывать гематологическую токсичность. Например, при введении в течение 2 ч митомицин (Митомицин С^♠ ) вызывает более высокую лейкопению по сравнению с оксалиплатином [33].

Для лечения нейтропении в послеоперационном периоде используются стимуляторы костного мозга, т.е. G-CSF(филграстим, филграстим-SNDZ^℘ , ТВО-филграстим^℘ или пэгфилграстим). Применение этих средств в разных медицинских центрах сильно отличается. В настоящее время рекомендации экстраполированы по тем рекомендациям, которые относятся к системной терапии [49]. Решение применить G-CSF основано на риске фебрильной нейтропении у пациента. Фебрильная нейтропения определяется как однократная температура, ≥38,3 °C перорально или ≥38,0 °C в течение 1 ч; нейтропения, <500 или <1000 нейтрофилов/мкл; и прогнозируемое снижение до ≤500 нейтрофилов/мкл в течение следующих 48 ч. По умолчанию пациенты, подвергающиеся циторедукции, имеют промежуточный риск развития фебрильной нейтропении, и в их отношении следует рассмотреть возможность профилактического применения G-CSF [49]. В одном исследовании у 39% пациентов, перенесших ЦРХ/HIPEC, развилась нейтропения, определяемая как абсолютное количество нейтрофилов <1000/мкл [50]. Независимыми прогностическими факторами нейтропении были женский пол и доза митомицина (Митомицина С^♠ ) на ППТ. Интересно отметить, что в этом исследовании нейтропения не увеличивала риск заболеваемости или смертности. Другие общие факторы, которые могут повысить риск фебрильной нейтропении, включают пожилой возраст, плохое функциональное состояние, наличие сопутствующих заболеваний, низкое исходное количество лейкоцитов, низкие ИМТ/ППТ и распространенное заболевание [51]. Однако в настоящее время нет данных в поддержку профилактического использования G-CSF у пациентов при ЦРХ/HIPEC. В нашем медицинском центре пациентам с количеством лейкоцитов <4000/мкл вводят G-CSF в дозе 5 мкг/кг ежедневно, пока количество лейкоцитов не превысит 10 000/мкл.

Литература