Псориаз

Псориаз — хроническое иммуноассоциированное заболевание мультифакториальной природы с доминирующим значением в развитии генетических факторов, характеризующееся ускоренной пролиферацией кератиноцитов и нарушением их дифференцировки, дисбалансом между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами, с частыми патологическими изменениями опорно-двигательного аппарата и ассоциацией с коморбидной патологией.

В 2014 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) назвала псориаз одним из серьезнейших неинфекционных заболеваний, в сопроводительном отчете ВОЗ за 2016 г. подчеркивается необходимость лучшего понимания данной патологии. Псориаз относится к числу наиболее распространенных заболеваний кожи и, по литературным данным, поражает около 125 млн человек во всем мире, это примерно 1–2% населения нашей планеты. По данным официальной государственной статистики, в Российской Федерации распространенность псориаза в 2018 г. составляет 242,4 заболевания на 100 тыс. населения; заболеваемость — 66,5 на 100 тыс. населения. Распространенность псориаза выше в развитых странах по сравнению со странами с низким доходом. Сообщается, что он достигает 4,6% в Канаде и США и только 0,4–0,7% в регионах Африки и Азии. Увеличение случаев псориаза характеризуется повышением частоты случаев торпидных форм, резистентных к традиционной терапии, а также увеличением доли тяжелого псориаза, приводящего к значительному снижению качества жизни и ассоциации с множеством коморбидностей.

В зависимости от региона исследования распространенность варьирует от 0,09% в Объединенной Республике Танзания до 11,4% в Норвегии. Обнаружена очень слабая корреляция между географической широтой и распространенностью псориаза. Псориаз, по-видимому, чаще всего встречается в популяциях Северной Европы и меньше всего в популяциях Восточной Азии. В некоторых исследованиях изучались этнические различия в распространенности псориаза. Распространенность среди европейцев, афроамериканцев, латиноамериканцев и других рас составляла 3,6; 1,9; 1,6 и 1,4% соответственно.

ВОЗ в 2010 г. предложила показатель DALY для использования при псориазе. DALY (от Disability-adjusted life year) — годы жизни, скорректированные по нетрудоспособности, показатель, оценивающий суммарное «бремя болезни»:

DALY = YLL + YLD, где DALY — ожидаемое (среднее) количество потерянных лет жизни, рассчитывается на основе ожидаемой продолжительности жизни до момента смерти; YLL — ожидаемое (среднее) количество потерянных лет трудоспособной жизни; YLD — количество лет болезни до ремиссии или смерти (вес инвалидности для конкретной болезни). Средний показатель DALY для псориаза на 2010 г. оценивался в 1 050 660, что вдвое больше, чем для острого гепатита C (рис. 1-1).

1.2.1. Гены и эпигенетика

Генетическая предрасположенность к развитию псориаза была установлена около 100 лет назад. На сегодняшний день доказано, что с псориазом связаны 424 локуса генов с однонуклеотидным полиморфизмом. Однако в патогенезе псориаза имеет значение не только генетическая предрасположенность, но и влияние эпигенетических факторов.

Так как до сих пор до конца не изучен патогенез псориаза, вопрос о доле влияния генетических факторов и эпигенетики все еще остается открытым. Для псориаза характерно наличие двух типов заболевания: для первого типа (PS1) характерны наследственная предрасположенность и раннее начало (чаще в 15–25 лет), для второго типа (PS2) — позднее начало заболевания (после 40 лет) и отсутствие генетической предрасположенности.

Считается, что генетический компонент в развитии псориаза составляет 60–70%, а на долю средовых факторов приходится 30–40%. Приоритет наследственного компонента подтверждается исследованиями у близнецов, демонстрирующих примерно 70% конкордантность по псориазу для однояйцовых пар и лишь 15–20% — для разнояйцовых.

Накопленные данные свидетельствуют о том, что псориаз характеризуется множеством фенокопий, то есть ассоциирован не с одним геном, а с несколькими альтернативными генетическими дефектами, имеющими сходное фенотипическое проявление. Вероятно, наиболее распространенные формы заболевания вызваны не каким-либо единичным дефектом, а скорее неблагоприятным сочетанием нормальных полиморфных аллелей тех или иных генов. В отличие от мутаций, генные полиморфизмы встречаются в популяции часто и сами по себе не имеют патологической значимости. Нежелательный эффект генных полиморфизмов проявляется лишь при достижении так называемого порога, предусматривающего сочетание избыточного количества «неудачных» аллелей в генотипе индивидуума и воздействие триггерных факторов.

С помощью классического геномного анализа были идентифицированы связанные с псориазом генные локусы на восьми разных хромосомах (табл. 1-1). Эти генные локусы принято называть «генами предрасположенности к псориазу» (psoriasis susceptibility genes, PSORS). В настоящий момент есть по крайней мере 15 хромосомных областей — PSORS1-15. Основной генетической детерминантой, предопределяющей предрасположенность человека к псориазу, является PSORS1. Предполагают, что он повышает риск развития псориаза в 9–23 раза и ответствен за 35–50% всего наследственного компонента в развитии псориаза. PSORS1 расположен на 6-й хромосоме, в области главного комплекса гистосовместимости (ГКГ), управляющего важнейшими иммунными функциями. Данный генный локус содержит гены, управляющие работой иммунной системы, или кодирующие белки, в повышенных количествах обнаруживаемые в коже больных псориазом.

Внутри этих генных локусов находятся отдельные гены, имеющие отношение к этиологии и патогенезу псориаза. Большинство из этих генов включено в сигнальные пути, участвующие в развитии воспаления при аутоиммунных заболеваниях. Наиболее изучена роль трех генов локуса PSORS1: ген HLA-C кодирует молекулу белка MHC класса 1, ССНСК1 кодирует оболочечный белок, в повышенных количествах обнаруживаемый в эпидермисе больных псориазом, СDSN кодирует белок корнеодесмосин, экспрессируемый в гранулярном и поверхностном слоях эпидермиса, экспрессия которого также увеличена при псориазе.

Аллельный вариант HLA-C (Human Leukocyte Antigen, лейкоцитарные гены ГКГ) — HLA-Cw6. Известно, что HLA-Cw6 является одним из наиболее тесно связанных аллелей предрасположенности к псориазу. Наблюдается связь HLA-Cw6 с PS1 и каплевидным псориазом. HLA-Cw6 выявляется у 90% пациентов с ранним началом и у 50% с поздним началом. В популяции HLA-Cw6 присутствует всего лишь в 7%. Также HLA-Cw6 связан с тяжелым и нестабильным течением псориатической болезни. Другой HLA, связанный с псориатическим артритом (ПсА), — HLA-B27. Частота встречаемости HLA-B27 варьирует, он может быть обнаружен и при различных аутоиммунных заболеваниях.

В течение последнего десятилетия важность эпигенетических изменений изучается во всем мире, чтобы пролить больше света на понимание патогенеза псориаза (табл. 1.2). Основные изменения — это метилирование дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), модификации гистонов и роль микрорибонуклеиновой кислоты (микроРНК). Влияние эпигенетических модификаций на экспрессию генов может быть двояким: гиперметилирование ДНК в определенном регионе играет важную роль в подавлении транскрипции гена, а гипометилирование — в его активации. Указывается на потенциальную роль чередования гена p16 при псориазе. Метилирование промотора гена p16INK4a в эпидермисе встречается у 30% пациентов с псориазом, а также коррелирует с более высоким индексом площади поражения и тяжести течения процесса при псориазе (PASI — Psoriasis Area and Severity Index). Белок p16INK4a регулирует белки CDK4 и CDK6, что способствует переходу от фазы G1 к фазе S в цикле роста клеток. Кроме того, подавление p16INK4a вследствие метилирования приводит к более высоким уровням CDK4 и CDK6, которые были идентифицированы при различных гиперпролиферативных заболеваниях кожи и злокачественных новообразованиях, например плоскоклеточной карциноме. Кроме того, у пациентов с псориазом снижен уровень белка запрограммированной гибели клеток 5 (PDCD5) и тканевого ингибитора металлопротеиназ 2 (TIMP2) в очагах поражения. Метилирование обоих белков связано с пролиферацией кератиноцитов, а также с развитием новообразований. Считается, что метилирование ДНК по всему эпигеному — это одна из особенностей, играющих ключевую роль при псориазе. Отмечается значительная разница в высоком содержании метилированных CpGs в областях PSORS, где она показывает обратную корреляцию с более высокой экспрессией генов. Также установлена связь между гистопатологическими данными, такими как микроабсцесс Мунро, паракератоз и нейтрофильная инфильтрация. Метилирование ДНК значительно увеличивается в мононуклеарных клетках периферической крови и кожных поражениях у пациентов с псориазом. Комбинированный анализ выявил гены, в которых различия в метилировании ДНК у здоровых близнецов и близнецов с псориазом коррелировали с различиями в экспрессии генов ( IL-13, ALOX5AP, PTHLH и TNFSF11).

Примечание . *NK — natural killers, естественные киллеры; **TLR — Toll-подобные рецепторы; ***ДК — дендритные клетки; ****STAT — signal transducer and activator of transcription, сигнальный белок и активатор транскрипции.

Значение эпигенетических альтернаций при псориазе также было показано в модификациях гистона (H). У пациентов с псориазом выявляют пониженные уровни ацетилированного H3 и H4 и повышенные уровни метилированного H3K4. Другим кандидатом на важную роль в течении псориаза может быть микроРНК (miRNA). В недавних исследованиях было высказано новое понимание важности miRNA при псориазе. Сверхэкспрессия многих типов miRNA (например, miRNA-21, -31, -146) играет пусковую или усиливающую тяжесть роль, но, с другой стороны, отмечается подавление экспрессии других miRNA (например, miRNA-145–5p, -197) у пациентов с псориазом. Одной из наиболее изученных miRNA на сегодняшний день является miRNA-210. Сообщают о значительном повышении уровня miRNA-210 в CD4⁺ T-клетках и эпидермисе у пациентов с псориазом. Более того, miRNA-210 способствует активации Th1 и Th17, увеличивая уровни ИЛ-17, снижая при этом ИЛ-4. Это приводит к дисбалансу в популяции Т-клеток (Th1/Th-2 и Th-17/Treg). Дифференцировка клеток Th2 также подавляется за счет торможения экспрессии STAT6 и тирозин-протеинкиназы Lyn (LYN).

1.2.2. Микробиом и псориаз

Было показано, что на протяжении всей жизни человека микробиом относительно стабилен. Нездоровый образ жизни (например, курение, употребление алкоголя или нездоровое питание), а также стресс влияют на гомеостаз этой микросреды. Особенно важную роль играет качество еды. Из-за использования гормонов и антибиотиков в животноводстве, а также из-за индустриализации сельского хозяйства в целом питание может быть дополнительным фактором риска, нарушающим правильные отношения в микроэкосистеме кишечника. Известно, что воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) относятся к коморбидной патологии, однако роль изменений микробиома кишечника при псориазе до конца не изучена.

При псориазе отмечается изменение микробиома кожи, при этом чаще всего встречаются стафилококки и стрептококки. Напротив, Propionibacterium acnes обычно присутствует на коже здорового человека и почти отсутствует на коже пациента с псориазом. Такое нарушение качественного состава микробиоты провоцирует иммунную реакцию, активируя Т-клетки, которые, в свою очередь, продуцируют ИЛ-22, что и приводит к обострению кожного воспалительного процесса. Известно, что Bacteroides fragilis или Clostridium способствуют дифференцировке T-регуляторных клеток. Дрожжеподобные грибы Candida являются частью нормальной микробиоты человека, однако количественно их значительно больше на коже или на слизистых оболочках при псориазе, при этом Candida albicans выявляется чаще всего. Колонизация данными грибами способствует активации противогрибкового иммунитета и иммунной системы в целом, что может быть связано с патогенезом псориаза.

1.2.3. Провоцирующие и факторы риска псориаза

Развитие клинических симптомов псориаза, как правило, связано с воздействием провоцирующих факторов (табл. 1-3).

Инфекции

Связь между псориазом и стрептококковой инфекцией хорошо известна. Наиболее распространенным типом, который ассоциирован со стрептококковой инфекцией, является каплевидный псориаз. Часто симптомы могут появляться одновременно с рецидивом бактериальной инфекции. Таким образом, обсуждаются эффективность и целесообразность тонзиллэктомии как варианта лечения пациентов с рецидивирующим псориазом, связанным с эпизодами стрептококкового тонзиллита. Также дискутируется роль (хоть и в меньшей степени) золотистого стафилококка ( S. аureus ) в обострении псориаза. Колонизация S. aureus в очагах поражения была продемонстрирована примерно у 60% пациентов с псориазом по сравнению с 5–30% пациентов контрольной группы. Более того, тяжесть псориаза значительно коррелирует с продукцией энтеротоксина изолированными штаммами S. aureus. Также отмечается роль вирусов в возникновении и обострении псориатической болезни. В наибольшей степени в патогенез псориаза вовлечены вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус папилломы человека (ВПЧ), ретровирусы. Однако точные патомеханизмы еще предстоит полностью выяснить.

Курение

Большинство данных показало, что курение, а также «пассивное» воздействие табачного дыма являются независимыми факторами риска псориаза. Кроме того, курение связано с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Была обнаружена тенденция к увеличению риска развития псориаза с увеличением количества выкуренных сигарет или продолжительностью курения. Выкуривание >20 сигарет в день может повышать риск развития псориаза у людей, имеющих кровных родственников первой линии родства, страдающих псориазом, а выкуривание >10 сигарет в день способствует усугублению течения заболевания.

Считается, что существует несколько возможных путей влияния курения на патогенез псориаза. Курение приводит к окислительному стрессу, снижает количество антиоксидантов и может увеличивать эндотелиальную дисфункцию (ЭД) сосудов и вязкость плазмы. Повышенное воздействие свободных радикалов, которые являются компонентами сигаретного дыма, может вызвать каскад системных нарушений, включая развитие псориаза. Никотин через никотин-активирующие пути может увеличивать секрецию цитокинов, таких как ИЛ-12, ИЛ-2, ФНО, ИФНα и колониестимулирующий фактор гранулоцитов-моноцитов. Табакокурение может вызвать нарушение регуляции фактора роста эндотелия сосудов (Vascular endothelial drowth — VEGF) и процессов ангиогенеза. Этот патомеханизм может частично объяснить корреляцию между курением, псориазом и атеросклерозом. Кроме того, согласно исследованию взаимосвязи курения с тяжестью псориаза более высокие баллы PASI наблюдались у курящих пациентов с псориазом по сравнению с некурящими. У курильщиков чаще встречаются ПсА и пустулезный псориаз.

Курение может снизить эффективность лечения ингибиторами ФНО-α.

Употребление алкоголя

Корреляция между употреблением алкоголя и риском развития/обострения псориаза до сих пор неясна, а данные исследований противоречивы. Известно, что употребление алкоголя может увеличить выработку провоспалительных цитокинов, способствуя пролиферации лимфоцитов, а это запускает хроническое системное воспаление. Алкоголь и продукты его метаболизма могут стимулировать пролиферацию кератиноцитов, повышая уровень мРНК генов, характерных для пролиферирующих кератиноцитов (интегрина α5, циклина D1, рецептора фактора роста кератиноцитов). Таким образом, связь между псориазом и потреблением алкоголя является сложной и многофакторной, злоупотребление алкоголем положительно коррелирует с тяжестью псориаза и снижением эффективности лечения. Взаимосвязь курения или употребления алкоголя с псориазом все еще требует дальнейшего изучения и понимания.

Зачастую злоупотребление алкоголем может выступать как проявление сопутствующей психиатрической патологии, такой как депрессия. В подобных случаях процесс употребления алкоголя выступает как возможность, по мнению пациента, получить положительные эмоции.

Стресс

Доказано, что различные кожные заболевания, в том числе псориаз, сильно коррелируют с эмоциональным фоном. У пациентов, подвергающихся хроническому стрессу (как легкой, так и тяжелой степени), отмечается негативное влияние на иммунную систему, вызывающее повышенный риск возникновения инфекций. Нарушение работы иммунной системы проявляется как дисбаланс между микробиомом и иммунными клетками. С одной стороны, это приводит к развитию различных инфекционных процессов. С другой стороны, данный дисбаланс активирует иммунную систему, что приводит к развитию или обострению псориаза. Стресс считается наиболее часто встречающимся триггером псориаза. Именно стресс является фактором, стимулирующим дендритные антиген-презентирующие клетки, запускающие каскад иммунопатологических процессов при данном дерматозе. С другой стороны, псориаз также приводит к усилению стресса. Так, 46% пациентов полагают, что их болезнь была связана со стрессом в настоящий момент, а 54% вспоминали предшествующие стрессовые события.

Диета и биологически активные добавки

Среди факторов риска псориаза избыточная масса тела и пищевые привычки считаются очень важными и могут вызывать или усугублять симптомы. Качественные изменения в диете могут играть существенную роль в поддержании кишечного микробиома, а дисбиоз, вызванный диетой, способен вызывать дисбаланс цитокинов, связанный с патогенезом псориаза. Часто пациенты с псориазом в качестве поддерживающей терапии используют биологически активные добавки с полиненасыщенными жирными кислотами, фолиевой кислотой, витамином D и антиоксидантами. По данным исследований диеты, богатые ω-3 полиненасыщенными жирными кислотами, были связаны с улучшением течения псориаза в основном за счет проявления противовоспалительного эффекта. Некоторым пациентам, особенно с непереносимостью глютена, может быть полезна безглютеновая диета.

Эпидемиологические и клинические данные предполагают, что может существовать корреляция между псориазом и глютеновой болезнью, но необходимы дальнейшие исследования по данному вопросу. Есть некоторые свидетельства того, что добавки селена и витамина B₁₂ могут положительно влиять на симптомы псориаза. Также считается, что другие витамины (A, E, C) и микроэлементы (железо, марганец, цинк) уменьшают окислительный стресс и производство активных форм кислорода, которые играют важную роль в воспалении. Исследования доказали, что у пациентов с псориазом и сопутствующей недостаточностью витамина D пероральный прием добавок витамина D может привести к уменьшению тяжести псориаза. Традиционная средиземноморская диета, состоящая из овощей, фруктов, орехов, злаков и рыбы, считается образцом здорового питания, связанным со сниженным риском метаболических, сердечно-сосудистых, опухолевых и хронических воспалительных заболеваний. Высокое содержание антиоксидантов и полифенолов в средиземноморской диете обладает противовоспалительными и антиоксидантными свойствами, которые считаются защитными при хронических воспалительных заболеваниях, в том числе и при псориазе.

Тем не менее на сегодняшний день рандомизированные контролируемые исследования дают противоречивые результаты о влиянии диеты на псориаз, а значит, данный вопрос требует дальнейшего изучения.

Ожирение и метаболический синдром

Известно, что ожирение (показатели: повышенный ИМТ и большая окружность талии) является значимым фактором риска развития псориаза. Кроме того, распространенность ожирения и метаболического синдрома у пациентов с псориазом выше, чем в общей популяции. По оценкам, около 50% пациентов с псориазом имеют избыточную массу тела или страдают ожирением. Это также может привести к увеличению риска ССЗ. Более того, тяжесть псориаза (оцениваемая с помощью PASI) выше у пациентов с ожирением или избыточной массой тела.

Ультрафиолетовое излучение

Спектр ультрафиолетового излучения (УФИ) разделен по длинам волн: «короткая волна» (УФС, 100–290 нм) в основном поглощается озоновым слоем в атмосфере, «средняя волна» (ультрафиолет спектра В — УФВ, (UVB 290–320) и «длинная волна» (ультрафиолет спектра А — УФА, 320–400 нм). Фототерапия (ФТ) также считается эффективным вариантом лечения. Положительное влияние ФТ на лечение псориаза связано с несколькими механизмами. УФВ стимулирует синтез витамина D (25[OH]D), который, как было доказано, играет важную роль в лечении псориаза вследствие регуляции ДК. Кроме того, преимущества УФВ включают его проапоптотический эффект и индукцию выработки про- и противовоспалительных цитокинов. Было замечено, что УФ подавляет дифференцировку Th17 и подавляет экспрессию ИЛ-23/ИЛ-17, а также антимикробных пептидов (АМП), связанных с псориазом. Кроме того, ФТ снижает миграцию иммунных клеток в кожу, что приводит к уменьшению воспалительных процессов при псориазе. Хотя воздействие ультрафиолета (УФ) чаще всего полезно при псориазе, в некоторых случаях, тем не менее наблюдается его обострение. Патомеханизмы ухудшения симптомов псориаза после воздействия УФ до конца не изучены. Чаще причиной этого явления является феномен (реакция) Кебнера после солнечного ожога (как травмы кожи) или наличие других нарушений светочувствительности. Кроме того, УФ-облучение может вызвать обострение заболевания и способствовать образованию бляшек de novo . Данное состояние описывается как свето/фоточувствительный псориаз с тенденцией к сезонным обострениям заболевания.

Поллютанты

Повышенное загрязнение воздуха оказывает серьезное воздействие на кожу человека. Различные поллютанты воздуха, такие как полициклические ароматические углеводороды, летучие органические соединения, оксиды, твердые частицы, тяжелые металлы и УФ, повреждают кожу, вызывая окислительный стресс. Кадмий является одним из тех загрязнителей воздуха, которые влияют на патогенез псориаза. Пациенты с тяжелым псориазом имели более высокий уровень кадмия в крови по сравнению с общей популяцией.

Лекарственные препараты

Имеются данные о том, что некоторые ЛП могут инициировать псориаз de novo , обострять течение ранее существующего псориаза и способствовать формированию резистентности к терапии псориаза. При оптимальном лечении псориаза важно идентифицировать такие ЛП, но в повседневной клинической практике это может быть особенно сложно. Проявления псориаза, связанного с ЛП, разнообразны: от бляшечного псориаза до тяжелой эритродермии. Чаще всего при лекарственно-индуцированном псориазе улучшение течения наблюдается после прекращения приема, предполагаемого в качестве триггера ЛП. Однако в ряде случаев индуцированные лекарствами псориатические поражения кожи могут сохраняться даже после отмены лекарственного средства (ЛС).

При псориазе, не связанном с ЛП, при гистологическом исследовании капилляры в верхних слоях дермы извитые, в то время как при лекарственно-индуцированном псориазе этот признак иногда отсутствует. Кроме того, могут также существовать различия в отношении образования микроабсцессов Мунро.

Среди препаратов, которые ассоциируют с индукцией или обострением псориаза, наиболее часто упоминают β-блокаторы, противовирусные препараты, антидепрессанты, препараты лития, синтетические противомалярийные препараты (хлорохин и гидроксихлорохин), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ИФН и тербинафин. Недавно появились сообщения о новых ЛП, которые вызывают или обостряют симптомы псориаза. Они включают в себя таргетную терапию на основе моноклональных антител (мАТ, МАТ) и низкомолекулярных соединений. Больше всего данных об антагонистах ФНОα (ниволумабе, пембролизумабе, бупропионе) и антагонистах VEGF (ритуксимабе).

Механизмы псориаза, связанного с ЛП, еще предстоит полностью выяснить, так как молекулярные механизмы сложны. Однако известно, что некоторые ЛС влияют на гиперпролиферацию кератиноцитов и выработку ИЛ-23/ИЛ-17. Одна из гипотез предполагает взаимодействие ФНОα и ИФНα, где ФНОα ингибирует продукцию ИФНα. Терапия генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП), направленная против ФНОα, может увеличить продукцию ИФНα и способствовать развитию псориаза. При лекарственно-индуцированном псориазе быстрое прекращение приема системных или местных ГК, циклоспорина, метотрексата (МТ) может вызвать обратный эффект и как результат новое обострение.

Травма / повреждающее воздействие

У пациентов с псориазом новые элементы могут появляться на месте воздействия каких-либо агрессивных факторов — феномен Кебнера (изоморфная реакция). Сообщалось, что лучевая терапия, УФ-излучение, механическое воздействие, химические ожоги и даже небольшое раздражение кожи вызывают появление новых очагов. Однако псориатические высыпания не всегда появляются на месте травмы. Тип, место, глубина и степень травмы могут влиять на патогенез явления феномена Кебнера. Предполагается, что увеличение кровотока в сосочковом слое дермы активирует миграцию медиаторов воспаления. Тем не менее точные механизмы, лежащие в основе феномена Кебнера, все еще остаются полностью не изученными (подробнее см. главу «Патогенез»).

Все эти факторы, генетическая предрасположенность в сочетании с эпигенетической модификацией, вызванной факторами окружающей среды, способствуют активации иммунной системы, что и ведет к развитию псориаза. Несмотря на то что факторы риска псориаза все еще остаются полностью не изученными, возможно определить и скорректировать имеющиеся факторы риска у пациента. Следует информировать пациента о роли таких факторов в развитии болезни, при обострениях, прогрессировании. Кроме того, факторы риска будут влиять на эффективность и безопасность терапии псориаза.

Все факторы риска, генетическая предрасположенность в сочетании с эпигенетической модификацией, вызванной факторами окружающей среды, влияют на систему активации иммунной системы. Нарушение врожденных и адаптивных иммунных реакций в коже лежит в основе развития и поддержания воспаления при псориазе. Возникает хроническое воспаление, которое приводит к неконтролируемой пролиферации кератиноцитов и нарушению их дифференцировки. Развитие псориатических высыпаний не ограничено воспалительным процессом лишь в эпидермальном слое. Кератиноциты взаимодействуют со многими типами клеток (врожденными и адаптивными иммунными клетками, сосудистой сетью), охватывающими дермальный слой кожи. Врожденный путь обычно быстрый, тогда как адаптивный требует времени для развития, но создает своего рода иммунную память с выработкой особого подтипа Т-клеток. Инфильтрирующие кожу Т-лимфоциты (преимущественно Th1-клетки), клетки моноцитарно-макрофагальной системы и кератиноциты вырабатывают провоспалительные цитокины, способствующие гиперпролиферации и нарушению дифференцировки кератиноцитов. Кератиноциты пораженных участков, в свою очередь, вырабатывают цитокины, которые поддерживают активированное состояние Т-клеток. В патогенезе псориаза за манифестацию заболевания в первую очередь отвечают кератиноциты, а за его развитие и прогрессию — иммунные клетки (рис. 1.2).

1.3.1. Т-лимфоциты

В большей степени изучены Т-лимфоциты популяции CD4⁺ и CD8⁺. Экспрессия лиганда Е-селектина на клетках капилляров кожи обеспечивает доступ Т-клеткам в кожу. Кожная популяция CD8⁺ расположена преимущественно в эпидермисе, а клетки CD4⁺ — в верхних слоях дермы. Цитокиновый профиль псориатических очагов указывает на Т-хелперную (Th) поляризацию CD4⁺-клеток, а также цитотоксичную поляризацию CD8⁺-клеток.

Тh-лимфоциты в зависимости от секретируемых факторов делятся на клетки Th1-типа, продуцирующие такие цитокины, как ИЛ-2, ИФН и ФНОα, вызывающие клеточно-опосредованный иммунный ответ, и Th2-типа, продуцирующие ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13, приводящие к развитию гуморального иммунного ответа, а также влияющие на патогенетическую линию CD4⁺-Т-клеток — Th17-клетки и продуцируемые ими цитокины ИЛ-17, ИЛ-22, ИЛ-23, ИЛ-26.

Существенное место в патогенезе псориаза и псориатического артрита принадлежит дисбалансу провоспалительных и противоспалительных цитокинов. Псориаз ассоциирован с преобладанием цитокинов, продуцируемых Th1-клетками, и с относительным уменьшением экспрессии цитокинов, продуцируемых Th2-лимфоцитами. При ПсА наблюдается повышение уровня цитокинов, таких как ИЛ-2, ИФНγ, ФНОα, ИЛ-4, ИЛ-6. Переключение в иммунный ответ Th2- типа происходит при увеличении длительности заболевания. Также существенная роль при псориазе отводится эпидермальным CD8⁺ Т-клеткам, которые вырабатывают ИФНγ, ИЛ-17 и ИЛ-22.

1.3.2. Дендритные клетки

Одним из факторов иммунопатогенеза псориаза является миграция активированных Т-лимфоцитов с кожно-лимфоцитарным антигеном в кожу после их взаимодействия с антиген-презентующими клетками (например, ДК) эпидермиса в регионарных лимфоузлах. ДК представляют большой класс моноцитов, которые всегда в значительном количестве обнаруживаются в области псориатических высыпаний. Антиген-презентирующие клетки, различные популяции Т-клеток (например, Th17) и их связь с HLA играют ключевую роль в патогенезе псориаза, рекрутируя другие CD8⁺ клетки, а также NK. ДК бывают двух основных видов — миелоидные и плазмоцитоидные. Миелоидные ДК в основном презентируют антиген-Т-хелперам. Плазмоцитоидные ДК способствуют дифференцировке Т-хелперов с помощью цитокинов. Кроме того, ДК при псориазе под действием фермента NO-синтазы вырабатывают большое количество оксида азота, которые запускают многочисленные механизмы сигнальной трансдукции.

1.3.3. Интерлейкин-17

В настоящее время одним из центральных сигнальных путей при псориазе является формирование Тh17, синтезирующих ИЛ-17. Показано, что в коже при псориазе процесс начинается с повышения экспрессии ФНОα, а это постепенно приводит к продукции ИЛ-23. Связывание ИЛ-23 с гетеродимерным рецептором ИЛ-23R/ИЛ-12Rβ1 активирует TYK2- и JAK2-зависимый (JAK — янус-киназы) сигнальный путь и активатор передачи сигналов транскрипции 3, что способствует пролиферации и дифференцировке Т-клеток в Th17, секретирующих ИЛ-17A, ИЛ-17F, ФНОα. В коже больных псориазом выявляют цитотоксичные Т-клетки и нейтрофилы, продуцирующие ИЛ-17. В экспериментах на мышах инактивация ИЛ-23 или ИЛ-17 приводила к купированию псориаза. Длительная продукция ИЛ-17 вызывает дифференцировку Т-клеток в Тh22, который, в свою очередь, продуцирует ИЛ-22, обеспечивающий патологическую пролиферацию кератиноцитов при псориазе. Следует отметить, что у пациентов здоровой группы ИЛ-22 ответствен за репарацию кожи при травме.

1.3.4. Антимикробные пептиды

Один из механизмов активации антиген-презентирующих ДК может опосредоваться через АМП, секретируемые кератиноцитами в ответ на повреждение кожного покрова. В пораженной псориазом коже повышено количество таких AMП, как кателицидин LL-37, β-дефензин и S100. Особое внимание уделяется именно кателицидину LL-37. В случае любого повреждения кожи из кератиноцитов высвобождаются ДНК и РНК. LL-37 и другие AMП образуют комплексы с ДНК и РНК, усиливая фагоцитоз и эндоцитоз комплексов ДК. В норме формирование комплексов AMП с ДНК/РНК приводит к восстановлению кожного барьера за счет сбалансированного синтеза активаторов и ингибиторов иммунных реакций. При псориазе внутриклеточный процессинг комплекса AMП с ДНК/РНК приводит к активации ДК в коже и синовиальной жидкости за счет связывания собственной ДНК или РНК с TLR 9 и 7 соответственно. Кроме того, данный комплекс может служить в качестве аутоантигена, презентируемого Т-клеткам, с помощью HLA-C∗06:02.

Таким образом, предполагаемыми аутоантигенами при псориазе могут быть LL-37, ADAMTSL5, ген кератина K17 и неолипиды, генерируемые PLA2G4D. Активация ДК приводит к выбросу ФНОα, что приводит к активации ФНОα/ИЛ-23/ИЛ-17/ИЛ-22 сигнального пути. Кроме того, данные комплексы являются индукторами формирования инфламмасом.

Один из главных белков инфламмасом — каспаза-1 — в случае активации расщепляет неактивные предшественники цитокинов pro-ИЛ-1 и pro-ИЛ-8 до активных форм. Дальше начинается цепная реакция: ИЛ-1 и ИЛ-8 влияют на окружающие кератиноциты и инициируют продукцию одного из главных провоспалительных цитокинов — ФНОα, воспалительные реакции нарастают и в результате приводят к образованию и высвобождению сильных провоспалительных цитокинов ИЛ-18 и ИЛ-1β.

Инфламмасомы — особые белковые комплексы, запускающие воспаление. Они содержатся в кератиноцитах, макрофагах, нейтрофилах, тучных клетках. При контакте клетки с микроорганизмами или эндогенными факторами стресса один из главных белков инфламмасом (каспаза-1) расщепляет предшественники цитокинов pro-ИЛ-1 и pro-ИЛ-8 до активных форм, что приводит к запуску воспалительной реакции. Именно такими факторами стресса и являются комплексы AMП с ДНК/РНК. После этого начинается цепная реакция: ИЛ-1 и ИЛ-8 влияют на окружающие кератиноциты и инициируют продукцию ФНОα. Происходит нарастание воспалительной реакции, высвобождение провоспалительных цитокинов ИЛ-18 и ИЛ-1β. К настоящему времени описано 4 типа инфламмасом: NLRP3, NLRP1, AIM2 и NLRC4. При псориазе показано увеличение количества всех четырех типов инфламмасом. Генетический анализ показал точечные замены в аллели NLRP1, ассоциированные с повышенным риском и более ранним началом псориаза.

1.3.5. Регуляторные Т-клетки

С одной стороны, при псориазе происходит активация провоспалительных механизмов, с другой — подавление противовоспалительных путей, при этом нарушена функция регуляторных Т-клеток (Treg), которые регулируют деятельность Th1 и Th17. Treg играют важную роль в иммунном гомеостазе. При псориазе подавляющая функция Treg нарушается, что приводит к изменению баланса Th17/Treg. Дисфункция Treg, так же как и Th1, Th2, Th17, Th22, приводит к высвобождению соответствующих цитокинов.

Белок Foxp3 (Forkhead box P3) — это транскрипционный фактор, играющий решающую роль в развитии, поддержании и функционировании Treg (табл. 1-4). Дефицит Foxp3 приводит к отсутствию Treg и вызывает тяжелые аутовоспалительные заболевания. Treg, экспрессирующие Foxp3, в большинстве случаев представляют собой CD4⁺ –CD25⁺ субпопуляцию Т-лимфоцитов. Данные клетки подавляют аномальные иммунные реакции и сохраняют иммунный гомеостаз. Отсутствие Foxp3-экспрессирующих Treg ведет к развитию тяжелых аутоиммунных состояний. Treg можно разделить на Treg тимуса (tT-regs) и Treg периферического происхождения (pT-regs). tT-regs развиваются в тимусе после распознавания рецепторов к Т-лимфоцитам (T-cell receptor, TCR) аутоантигенов. Периферические Treg дифференцируются от наивных CD4⁺ T-клеток после распознавания чужеродных антигенов. У пациентов с псориазом нарушена подавляющая функция циркулирующих Treg, а также Treg непосредственно в коже.

T-reg опосредуют ингибирующую иммунитет функцию через различные пути: межклеточное взаимодействие, выработку тормозящих цитокинов [ИЛ-10, трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1) и ИЛ-35], а также через прямое цитотоксичное действие. При определенных состояниях Treg могут терять способность экспрессировать Foxp3, что и происходит при воздействии провоспалительного цитокина ИЛ-6, уровень которого повышен при псориазе. Воздействие большого количества ИЛ-6 приводит в целом к снижению активности Treg.

В псориатических поражениях наблюдается инфильтрация регуляторными Т-клетками, которая коррелирует с тяжестью процесса (согласно показателям PASI), при этом количество Foxp3 + Treg может быть как повышено, так и понижено, что зависит от фенотипа псориаза. Foxp3 + Treg увеличиваются при бляшечном псориазе, а уменьшаются при каплевидном псориазе по сравнению с нормальной кожей. Соотношение Th17/Treg в периферической крови положительно коррелирует с показателями PASI, тогда как соотношение — Th17/Treg в псориатических поражениях кожи, наоборот, показывает отрицательную связь.

Кроме того, при псориазе происходит снижение количества CD73 + Treg, RORγt + Treg, а также противовоспалительного цитокина ИЛ-38 и ИЛ-C2s.

1.3.6. Клетки Лангерганса

В патогенезе псориаза важную роль играют клетки Лангерганса — кожная субпопуляция незрелых ДК. Данные клетки встречаются в эпидермисе (кроме рогового слоя), дерме, слизистой оболочке полости рта, крайней плоти и влагалища. При псориазе клетки Лангерганса активируют Т-хелперы (в том числе Th22), стимулируют их дифференцировку, а также выделяют цитокины: интегрин α-X (CD11c) миелоидных клеток и ИФН I типа плазмоцитоидных.

1.3.7. Нейтрофилы

Нейтрофилы являются клетками врожденного иммунитета, фагоцитами. При повышенной патогенной нагрузке нейтрофилы выбрасывают большое количество провоспалительных цитокинов, после чего разрушаются. При саморазрушении нейтрофил, помимо иммуногенных молекул, выбрасывает наружу свою ДНК, что может приводить к аутовоспалению. В норме нейтрофилы циркулируют в кровеносных сосудах дермы и гиподермы и мигрируют в эпидермис только в ответ на повышенное количество сигнальных провоспалительных цитокинов. А при псориазе они, наоборот, локализуются преимущественно в эпидермисе после стимуляции CXCL1, CXCL2, ИЛ-8 и ИЛ-18. Нейтрофилы играют важную роль на ранней стадии развития псориаза: они привлекают в формирующуюся папулу и активируют Т-лимфоциты, а также стимулируют пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов.

1.3.8. СМ5а-компонент комплемента

СМ5а-компонент комплемента является мощным хемоаттрактантом для нейтрофилов и может способствовать их скоплению в роговом слое кожи при псориазе. Он также является самым мощным хемоаттрактантом для ДК.

1.3.9. Естественные киллеры и естественные Т-клеточные киллеры

Eстественные Т-клеточные киллеры — это гетерогенная популяция Т-лимфоцитов, которая отличается ко-экспрессией Т-клеточных рецепторов и маркеров NK (CD16, CD56, CD57, CD94, CD161). Данные клетки способны быстро секретировать большое количество цитокинов, включая ИФНγ, ИЛ-4, ИЛ-2, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13, ИЛ-17 и ФНОα, что делает их важными регуляторами дифференцировки Т-клеток в очагах воспаления. NK также являются одними из главных продуцентов ИФНγ. Несмотря на то что число NK и естественных Т-клеточных киллеров выше в псориатических очагах, чем в здоровой коже, их роль в патогенезе псориаза все еще предстоит изучить.

1.3.10. Миелоидные супрессорные клетки

Миелоидные супрессорные клетки — это разнородная группа иммунных клеток, происходящих из костного мозга. Они также играют важную роль в патогенезе псориаза, ингибируя Т-лимфоциты, ДК и макрофаги. Обнаружено повышение количества моноцитарных миелоидных супрессорных клеток в очагах воспаления, а также в крови. Однако у них отмечалась низкая функциональная активность при псориазе. Все еще недостаточно исследований данных клеток и их роли в патогенезе псориаза. Предполагают, что данные клетки могли бы быть еще одной мишенью в терапии псориаза в будущем.

1.3.11. Интерлейкин-36

В участках поражения кожи при псориазе высоко экспрессируются все подтипы ИЛ-36, которые являются индукторами хемокинов, привлекающих макрофаги, Т-клетки и нейтрофилы. Уровень ИЛ-36γ в сыворотке периферической крови коррелирует с тяжестью заболевания. Возможно, уровень ИЛ-36γ в крови можно считать биомаркером при псориазе и использовать как для диагностических целей, так и для мониторинга активности заболевания во время лечения.

1.3.12. Интерфероны α и β

ИФН типа 1, такие как ИФНα и β, играют важную роль в активации псориатического процесса. Повреждение кожи индуцирует секрецию ИФНβ из кератиноцитов и ИФНα из клеток дермы через различные механизмы. Данные процессы также могут лежать в основе патогенеза феномена Кебнера.

1.3.13. Факторы роста

При псориазе наблюдается повышенная экспрессия различных факторов роста. Фактор роста нервов (nerve growth factor, NGF) является нейротрофическим фактором, который экспрессируется как в нервной системе, так и в периферических органах. Считается, что именно NGF связан с феноменом Кебнера. Травма кожного покрова приводит к активации NGF и запуску пролиферации кератиноцитов в базальном слое эпидермиса. Считается, что данные процессы предшествуют активации Т-лимфоцитов. Кроме того, кератиноциты непосредственно в псориатических элементах также секретируют в повышенных количествах функционально активный NGF, который оказывает регуляторное влияние на звенья патогенеза псориаза на ранних стадиях заболевания.

Семейство эпидермальных факторов роста запускает свое собственное производство в кератиноцитах трансформирующего фактора роста-α (Transforming growth factor, TGF), амфирегулина и гепарин-связывающего фактора роста, подобного эпидермальному. Также вне эпидермиса синтезируются такие факторы роста, как инсулиноподобный фактор роста-1 и фактор роста кератиноцитов, которые стимулируют гиперплазию эпидермиса в очагах псориаза.

1.3.14. Резидентные T-клетки памяти

Резидентные Т-клетки памяти (TRM) были описаны как нециркулирующая субпопуляция Т-клеток памяти, которая длительно сохраняется в периферических тканях. Псориаз является одним из TRM-опосредованных воспалительных заболеваний кожи. Субпопуляция Т-клеток, мигрирующих в эпидермис во время обострения заболевания, превращается в TRM. Интересно, что у пациентов с псориазом TRM могут сохраняться на участках непораженной кожи, тем самым «поддерживая» псориатический процесс на молекулярном уровне, что может объяснять «излюбленную» локализацию высыпаний при псориазе. Считается, что активация TRM необходима для развития псориатического процесса. TRM обусловливают клеточную память, а также способны секретировать цитокины, играющие важную роль в патогенезе псориаза. Предполагают, что клетки TRM ответственны также и за феномен Кебнера.

1.3.15. Ангиогенез

При псориазе в процессе воспаления изменяется проницаемость сосудов, вырабатываются факторы ангиогенеза. Все это приводит к росту новых сосудов, при этом клетки их эндотелия синтезируют цитокины. Цитокины, а именно клетки адгезии, привлекают в псориатические очаги новые лейкоциты. В то же время микроокружение растущих сосудов влияет на находящиеся в очаге воспаления T-хелперы и киллеры таким образом, что они дополнительно усиливают разрастание эпидермиса.

Ангиогенез является важным звеном в процессах формирования и поддержания псориаза. Благодаря новообразованию сосудов в дерме псориатические эффлоресценции получают необходимое количество питательных веществ для поддержания патологически высокой гиперпролиферации кератиноцитов эпидермиса.

1.3.16. Сигнальный путь JAK–STAT

Сигнальный путь JAK–STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) представляет собой цепочку взаимодействий белков в клетке и участвует в иммунных реакциях, процессах деления, гибели клеток и др. Этот путь передает информацию от химических сигналов с поверхности клетки к клеточному ядру, что приводит к активации генов. Основными компонентами этого сигнального пути являются 4 JAK: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, 7 молекул ДНК-связывающих белков STAT (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5, STAT5A, STAT6), регулирующих транскрипцию генов, 3 молекулы PTP (protein tyrosine phosphatase), 4 молекулы PIAS (protein inhibitors of activated STATs) и 8 молекул SOCS (supressors of cytokine signaling), а также внутриклеточные домены рецепторов I и II типа, связывающие химические сигналы.

Учитывая, что многие JAK связаны с рецепторами цитокинов, путь передачи сигналов JAK–STAT играет важную роль в передаче сигналов рецептора цитокина. Цепи цитокиновых рецепторов I и II типа не обладают собственной ферментной активностью, но тесно связаны с внутриклеточными молекулами сигнального пути JAK–STAT, который регулирует эффекты > 50 цитокинов, ИФН, факторов роста, являющихся важнейшими регуляторами иммунитета и гемопоэза. Ядерные «мишени» для STAT включают большое число генов «раннего ответа» (immediate early genes), а негативные регуляторы JAK–STAT предотвращают неконтролируемую цитокин-опосредованную активацию соответствующих клеток-мишеней. Селективность связывания цитокинов с рецепторами обеспечивает способность различных цитокинов привлекать различные STAT, что в результате и определяет их специфические биологические эффекты на уровне транскрипции генов.

Нарушение передачи сигналов JAK–STAT может приводить к различным заболеваниям, в том числе и кожным. Например, при псориазе наблюдается избыточная экспрессия STAT3, играющего важную роль, так как он может контролировать выработку рецепторов ИЛ-23, а ИЛ-23 способствует активации Th17. Важно отметить: несмотря на то что сигнал «провоспалительных» цитокинов ФНОα, ИЛ-1α/β, ИЛ-17 и некоторых других, играющих фундаментальную роль в иммунопатогенезе псориаза, не контролируется JAK–STAT, их регуляция и биологические эффекты могут напрямую (или опосредованно) быть связаны с JAK–STAT как на молекулярном уровне (взаимодействие JAK–STAT с другими сигнальными молекулами), так и на клеточном уровне в рамках «цитокиновой сети».

1.3.17. МикроРНК

Помимо измененной экспрессии различных генов и транскрипционных факторов, в развитии псориаза могут играть роль микроРНК (миРНК/miRNA), проявляющие дифференциальную активность в коже в норме и при патологии.

МикроРНК — обширный класс РНК, не кодирующих белки. Насчитывается >2500 молекул. Считается, что микроРНК участвуют как в нормальных, так и в патологических процессах. Они ответственны за регуляцию клеточного цикла и дифференцировку клеток, за эмбриональное развитие, а также участвуют в аутоиммунных и воспалительных процессах.

Как было описано выше, в патогенез псориаза вовлечены кератиноциты, иммунные клетки и медиаторы воспаления. Было обнаружено, что микроРНК ответственны за управление всеми этими патогенетическими звеньями; микроРНК регулируют активацию и выживание Т-клеток, дифференцировку и пролиферацию кератиноцитов, их ответ на цитокиновые сигналы. Неоднократно показано, что экспрессионные профили микроРНК псориатической кожи кардинально отличаются от профилей кожи здоровой.

МикроРНК регулируют экспрессию генов в клетках кожи и иммунной системы. Генетический полиморфизм самих микроРНК либо их мишеней из локусов PSORS может обусловливать связь генетической предрасположенности к псориазу с фенотипом болезни, так как замены нуклеотидов могут убирать, модифицировать, создавать сайты взаимодействия микроРНК с их мишенями. В тканях больных псориазом уровни многих микроРНК могут как повышаться, так и снижаться относительно показателей здоровой популяции; микроРНК могут смещать баланс между пролиферацией и дифференцировкой кератиноцитов, а также вызывать колебания уровня различных цитокинов. Это приводит к привлечению и активации иммунных клеток и развитию активного воспаления, либо же, наоборот, к подавлению синтеза провоспалительных цитокинов и снижению напряженности иммунных реакций в коже (miR-203 и miR-138). Кроме того, некоторые микроРНК (miR-21 и miR-31) опосредованно запускают транскрипционные факторы NF-kB или STAT3, что способствует неконтролируемой пролиферации эпидермиса. Очень часто микроРНК miR-203, miR-125b модулируют активность ФНОα.

Известно около 250 микроРНК, аберрантно экспрессирующихся при псориазе. Предполагают, что данные молекулы могли бы быть еще одной точкой приложения при лечении псориаза. В доклинических исследованиях отмечалась положительная динамика течения псориаза при блокировании miR-21. Однако все еще микроРНК недостаточно изучены. Это новое направление, для которого еще не стандартизированы дизайн экспериментов, методы получения материала и его анализа.

1.3.18. Мутация гена ATG16L1

Ген ATG16L1 , расположенный на хромосоме 2, участвует в иммунологическом ответе, и мутация этого гена приводит к снижению продукции АМП и усилению продукции провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1 и ИЛ-18, запускающих системное воспаление. Более частое появление этой мутации было выявлено при аутовоспалительных заболеваниях, таких как псориаз и болезнь Крона.

1.3.19. Ноцицепторы

Было обнаружено, что большое количество ДК находится в тесном контакте с кожными ноцицепторами — чувствительными нейронами. При стимуляции данных нейронов возникает ощущение боли. Доклинические исследования показывают, что ионные каналы рецепторов TRPV1 и Nav1.8 на этих нейронах могут активировать кожные ДК в экспериментально полученных псориатических очагах. ДК в ответ на раздражение рецепторов начинают выделять ИЛ-23, усиливающий дифференцировку Тh17. Поэтому предполагают, что болевые ощущения могут усугублять течение псориаза.

1.3.20. Толл-подобные рецепторы

В норме кератиноциты являются одними из первых клеток, которые сигнализируют иммунной системе о патогенах и повреждениях. При контакте с патогеном кератиноциты идентифицируют микробные структуры (PAMP, рathogen-аssociated molecular patterns — патоген-ассоциированные молекулярные паттерны) через свои рецепторы опознавания (PRR, pattern recognition receptors). Одной из основных групп таких рецепторов являются TLR. Они находятся на мембране (TLR-1, TLR- 2, TLR-4, TLR-5, TLR-6) и в эндосомах (TLR-3 и TLR-9) кератиноцитов. В случае активации бактериальной, вирусной или грибковой инфекции TLR распознают характерные для патогена структуры, а затем активируют каскады врожденного иммунитета, что приводит к запуску транскрипционных факторов NF-κB, AP-1 и IRF. Данные факторы запускают каскады иммунной защиты и воспалительных процессов, что приводит к увеличению продукции цитокинов и хемокинов. При псориазе, по-видимому, за счет гиперпролиферации кератиноцитов TLR находятся в состоянии активности, что обусловливает нетипичность бактериальных и вирусных инфекций кожи.

1.3.21. Эйкозаноиды

При псориазе повышается уровень таких эйкозаноидов, как свободная арахидоновая кислота, лейкотриен И-4, 12-гидроксиэйкотетраеновая кислота, 15-гидроксиэйкотетраеновая кислота. Количество простагландинов Е и F2a также увеличено, но не столь сильно. В целом роль эйкозаноидов в патогенезе псориаза еще не изучена.

Коморбидность (лат. со — вместе, morbus — болезнь) — наличие дополнительных хронических заболеваний (транснозологическая коморбидность) или синдромов (транссиндромальная коморбидность), патогенез которых связан между собой у пациента вне зависимости от активности каждого из них. Коморбидные патологии осложняют течение основного заболевания, приводя к трудностям проводимой терапии, а также к изменению течения клинической картины, сложностям диагностического поиска.

1.4.1. Метаболический синдром

Метаболический синдром — совокупность клинико-лабораторных показателей, включающих в себя гипергликемию, абдоминальное ожирение, артериальную гипертензию и дислипидемию [гипертриглицеридемию или низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП)]. На сегодняшний день несомненна связь псориаза и метаболического синдрома, которые рассматриваются в том числе в свете системности воспалительного процесса.

Ожирение характеризуется повышенным уровнем С-реактивного белка (СРБ), ИЛ-6, ФНОα и лептина. Патогенетическая связь между ожирением и псориазом может быть воспалительного типа с участием макрофагов, провоспалительных адипокинов и цитокинов. Роль адипокинов при псориазе изучалась во многих исследованиях. Лептин — это адипокин, основная функция которого состоит в регулировании приема пищи. Кроме того, лептин обладает иммуномодулирующим действием, стимулируя выработку макрофагами провоспалительных цитокинов (ФНОα, ИЛ-6) и может вызывать пролиферацию клеток Th1. У пациентов с псориазом повышен уровень лептина в сыворотке по сравнению с контролем. И наоборот, псориаз также считается фактором риска гиперлептинемии. Кроме того, при псориазе уровень адипонектина (противовоспалительного адипоцина) в сыворотке крови снижается и обратно коррелирует с выраженностью симптомов псориаза. С другой стороны, резистин и висфатин являются провоспалительными адипокинами. Установлено, что у больных псориазом уровни резистина и висфатина в сыворотке крови повышены и коррелируют с тяжестью заболевания.

Не только адипокин связан с псориазом и ожирением, но и ФНОα. Имеются данные о том, что ФНОα может также влиять на тяжесть псориатических поражений у пациентов с ожирением из-за сверхэкспрессии ФНОα в жировой ткани.

Ожирение влияет на эффективность лечения псориаза, изменяя фармакокинетику и фармакодинамику препаратов. Пациенты с ожирением и псориазом часто имеют пониженный ответ на системную и биологическую терапию. Это особенно характерно для ЛС, которые вводятся в фиксированных дозах, а не для тех, где доза корректируется с учетом массы тела пациента. Лечение ГИБП (например, инфликсимабом, адалимумабом, этанерцептом) может иметь худшую эффективность. Последние данные показали, что у пациентов с ожирением во время лечения ГИБП с 8-недельной низкокалорийной диетой (<1000 ккал в день) снижение массы тела было связано с повышенной эффективностью. Кроме того, ожирение часто связано с нарушениями обмена веществ или метаболизма печени, что повышает риск побочных эффектов стандартной системной терапии.

Следует отметить, что у пациентов, перенесших операции по резекции желудка или формированию анастомоза по другим показаниям, наблюдалось улучшение течения псориаза. Изменение образа жизни, особенно снижение массы тела, может быть связано с уменьшением активности воспаления, связанного с ожирением, повышением эффективности терапии и уменьшением побочных эффектов стандартной терапии.

Инсулинорезистентность и сахарный диабет

Пациенты с псориазом имеют значительно более высокий риск развития сахарного диабета (СД) 2-го типа и инсулинорезистентности по сравнению с популяцией в целом; это свидетельствует о том, что псориаз может быть классифицирован как преддиабетическое состояние. У больных псориазом, ассоциированным с СД, показано, что применение гипогликемической терапии способствует улучшению состояния кожи. Также показано, что пациенты с СД и псориазом имеют больший риск развития микро- и макрососудистых осложнений по сравнению с больными СД без псориаза.

Ожирение напрямую способствует возникновению и обострению СД 2-го типа. Таким образом, ожирение связано с псориазом, а также с СД 2-го типа. Поэтому есть мнения, что СД 2-го типа может не влиять напрямую на патогенез псориаза. В отличие от СД 2-го типа, СД 1-го типа является хроническим заболеванием, характеризующимся дефицитом инсулина вследствие аутоиммунного разрушения инсулин-продуцирующих β-клеток поджелудочной железы, что приводит к гипергликемии. В патогенезе СД 1-го типа участвуют различные цитокины, в том числе ФНОα. Интересно, что Th1 и Th17 также играют важную роль в возникновении СД 1-го типа. Поэтому предполагают, что на патогенез псориаза при СД 1-го типа влияют именно цитокины (ФНОα, ИЛ-23, ИЛ-17), а не СД напрямую.

Дислипидемия

Ожирение и высокий ИМТ могут быть связаны с различными дислипидемиями. Пациенты с псориазом имеют более высокую распространенность дислипидемии, которая, как считается, может усугубляться с увеличением тяжести течения псориаза. По данным исследований, дислипидемии встречаются в среднем у 62,85% пациентов с псориазом. Чаще всего отмечаются гипертриглицеридемия (39%) и гипертриглицеридемия с пониженным значением ЛПВП, а также повышение общего холестерина. Гиперхолестеринемия может запускать воспалительный процесс с участием иммунной системы в мелких сосудах, а Т-лимфоциты могут быть одним из первых типов клеток, активируемых гиперхолестеринемией.

Дислипидемии могут развиваться на фоне системной терапии псориаза. Ретиноиды в наибольшей степени влияют на развитие дислипидемии. На фоне приема ацитретина отмечают повышенный уровень триглицеридов, общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), одновременно снижается уровень ЛПВП. Циклоспорин также может привести к дислипидемии. Вполне возможно, что циклоспорин «снимает» скрытую тенденцию к легкой и умеренной гипертриглицеридемии. Во время терапии циклоспорином следует контролировать уровень триглицеридов натощак, особенно после 1–2 мес приема. Также данный контроль необходим и у пациентов с ранее существовавшими повышенными триглицеридами. Несмотря на то что дислипидемия связана с иммунологическими нарушениями, до сих пор остается неизвестным, влияет ли она на начало и обострение псориаза.

Сердечно-сосудистая патология

У больных псориазом чаще встречаются ССЗ, а также существует корреляция между тяжелыми формами псориаза и показателями смертности от ССЗ по сравнению с общей популяцией. Пациенты в возрасте старше 60 лет имеют повышенный риск развития ССЗ даже при условии контроля факторов риска (ожирения, злоупотребления алкоголем, курения). Это позволяет предположить, что псориаз может быть независимым фактором риска преждевременно формирующихся сердечно-сосудистых патологий.

Цитокиновые профили поражения кожи при псориазе и атеросклерозе очень схожи, что выражается в увеличении количества Th1- и Th17-лимфоцитов. Подобно пациентам с псориазом, у пациентов с ишемической болезнью сердца отмечается повышение уровня цитокинов Th17 (ИЛ-17, ИЛ-6 и ИЛ-8) в периферической крови. Таким образом, повышение Th17-лимфоцитов у пациентов с псориазом может способствовать воспалению сосудов и развитию атеросклероза и ССЗ.

Однако причинно-следственная связь между системным воспалением при псориазе и развитием ССЗ остается до конца не изученной. Нельзя исключить гипотезу, что системное воспаление при псориазе может привести к развитию ССЗ, однако сердечно-сосудистые факторы риска сами по себе могут вызвать иммунную дисфункцию, ведущую к псориазу. Теория, известная как «псориатический марш», предполагает, что псориаз может вызывать системное воспаление, приводящее к инсулинорезистентности, ЭД, развитию атеросклероза и сопутствующих ССЗ.

Системное воспаление, ассоциированное с псориазом, может привести к воспалению жировой ткани, что способствует высвобождению провоспалительных адипокинов в периферической крови. Ряд исследований показал, что адипокины (включая лептин, адипонектин и резистин) могут быть вовлечены в развитие метаболического синдрома и ССЗ.

Показано, что больные псориазом чаще страдают инсулинорезистентностью, нежели здоровые люди. Развитие инсулинорезистентности у больных псориазом наряду с другими факторами может служить объяснением повышенного риска развития атеросклероза и сопутствующих ССЗ.

Состав и функции липопротеинов бывают изменены у больных псориазом. Проведенные исследования показали, что антиоксидантная и противовоспалительная активность ЛПВП снижается у больных псориазом по сравнению со здоровыми лицами, это свидетельствует о функциональном нарушении ЛПВП при псориазе. У больных псориазом изменения в составе частиц ЛПВП могут также препятствовать их способности индуцировать отток холестерина из макрофагов, что приводит к атеросклерозу и развитию ССЗ. Интересно, что после проведения противопсориатической терапии нормализуется как состав частиц ЛПВП, так и отток холестерина.

Как поражение кожи при псориазе, так и атеросклеротические бляшки характеризуются повышенным ангиогенезом. Продукция проангиогенных факторов, включая VEGF и ИЛ-8, может приводить к развитию и прогрессированию атеросклероза. Кроме того, в основе взаимосвязи псориаза с атеросклерозом могут лежать общие сигнальные пути окислительного стресса.

Известно, что у больных псориазом наблюдаются повышенные активация и агрегация тромбоцитов. Кроме того, отмечается повышение в крови уровня ингибитора активатора плазминогена-1 (SERPINE1). Эти факторы могут привести к гиперкоагуляции и повышенному риску тромбоэмболических осложнений.

Поскольку гомоцистеин вызывает окислительный стресс, его повышенный уровень в плазме крови связывают с развитием атеросклероза и ССЗ. Установлено, что у больных псориазом уровень гомоцистеина в сыворотке крови повышен на фоне снижения уровня фолиевой кислоты, что коррелирует с тяжестью течения псориаза.

Психиатрическая коморбидность

По данным различных исследований, психиатрическая патология может встречаться у более чем 80% пациентов. При подозрении на эти состояния необходимы их своевременная диагностика и лечение, поскольку в сочетании они могут привести к сложной негативной взаимосвязи.

Наиболее часто псориаз связывают с различными аффективными расстройствами, в частности с тревогой и депрессией. Факторы этиопатогенеза тревожности у пациентов с псориазом можно разделить на 2 группы: в первой группе тревожные расстройства выступают как причина возникновения псориаза, во второй — псориаз может выступать как причина возникновения тревожных расстройств. Если рассматривать тревожность как предрасполагающий фактор к развитию псориаза, то в этиопатогенезе важное значение отводится вовлечению в процесс симпатической нервной системы с последующей дисрегуляцией центрального и периферического отделов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Это способствует повышению продукции провоспалительных цитокинов, чем могут быть объяснены стресс-индуцированные обострения псориаза. Распространение псориаза может увеличиваться вследствие негативного воздействия стресс-индуцированных пептидов, а именно NGF, субстанции Р и кальцитонин-ген-связанного пептида. Повышение уровня NGF приводит к пролиферации кератиноцитов и Т-клеток, а также к миграции с последующей дегрануляцией тучных клеток.

Стресс также способствует увеличению количества кожных лимфоцит-ассоциированных антигенов (CLA⁺ T-клеток), а также CLA + NK. Активации и воздействию данных клеток на кожу отводится важная роль в этиопатогенезе псориаза, что предшествует появлению кожной симптоматики заболевания.

Если рассматривать псориаз как причину развития тревожных расстройств, то решающую роль ученые отводят кожному зуду, а также дефектам внешности с последующей стигматизацией и дискриминацией пациентов. Кожные проявления псориаза, включая болезненные поражения кожи, которые кровоточат и сопровождаются зудом и жжением, могут оказывать влияние не только на кожу пациента. Данное состояние оказывает негативное влияние на общее самочувствие пациента, вызывая тревогу по поводу его внешнего вида, эмоциональное расстройство, чувство стыда, низкую самооценку, стигматизацию, социальную изоляцию и проблемы с трудоустройством и выполнением рабочих обязанностей; в общем, имеет значительные психологические последствия и связано с развитием тревожности и депрессии.

В случае недостатка социальной и эмоциональной поддержки у пациентов возрастает уровень тревожности, поскольку именно социальной поддержке отводится роль важного защитного фактора, препятствующего развитию психосоматических заболеваний, таких как псориаз. Отмечается корреляция между женским полом и высоким уровнем тревожности.

Распространенность коморбидной депрессии у пациентов с псориазом оценивается в диапазоне от 20 до 30%. Эти показатели выше в 1,5 раза, чем в общей популяции и у пациентов с другими кожными заболеваниями, а распространенность депрессии в случаях более тяжелого псориаза еще выше. Кроме того, депрессия у пациентов с псориазом имеет тенденцию быть более тяжелой, чем в общей популяции.

Депрессия сама по себе может вызывать или усугублять течение псориаза, а тяжесть депрессивного расстройства — напрямую коррелировать с интенсивностью зуда. Установлено, что субстанция Р выступает в роли связующего звена между псориазом, чувством зуда и депрессией. Депрессия может приводить к увеличению уровня субстанции Р, что влечет за собой воспаление, усиленную пролиферацию кератиноцитов, а также активацию лимфоцитов, а это, в свою очередь, усугубляет течение псориаза.

Имеются общие механизмы патогенеза псориаза и депрессии. Так, повышение уровня провоспалительных цитокинов, таких как ФНОα и ИЛ-6, отмечается и при псориазе, и при депрессии. Они вносят изменения в метаболизм допамина, норадреналина и серотонина в лимбической системе и базальных ганглиях, что может приводить к появлению симптомов депрессии. Известна связь низкого уровня мелатонина, депрессии и вульгарного псориаза. В то же время нарушение функционирования β-адренорецепторов, отмечаемое при депрессии, влияет на деление эпидермальных клеток при псориазе.

Провоспалительные цитокины, такие как ФНОα и ИЛ-6, связывают с развитием депрессивного расстройства. Было показано, что применение антидепрессантов может способствовать развитию эпизодов мании вследствие разрешения цитокин-индуцированной депрессии. Есть основания предполагать, что терапия пациентов с биполярными расстройствами или депрессией с применением антицитокиновых препаратов, в частности антагонистов ФНОα, может приводить к развитию мании или гипомании в результате снижения уровня ФНОα. Таким образом, назначение антагонистов ФНОα пациентам с биполярными расстройствами должно проводиться под тщательным междисциплинарным контролем.

Генетика и ее влияние на клеточный иммунитет также может объяснить связь между биполярным расстройством и псориазом. Существует корреляция между иммунологическими нарушениями, в частности высокими уровнями CD4/CD8, и хромосомными аберрациями (анеуплоидия хромосомы 8) среди семей, имеющих в анамнезе как биполярные расстройства, так и псориаз. Кроме того, пациенты, страдающие биполярным расстройством, более предрасположены к злоупотреблению наркотическими веществами, что, в свою очередь, может усугублять течение псориаза.

Расстройства пищевого поведения. Переедание является распространенным деструктивным механизмом у пациентов, страдающих псориазом. Пациенты, страдающие псориазом, более предрасположены к развитию ожирения, чем в популяции в целом. Ученые также установили, что переедание рассматривается среди основных психопатологических факторов развития метаболического синдрома у страдающих псориатической болезнью.

Самыми распространенными личностными расстройствами у больных псориазом являются шизоидное, тревожное, зависимое и обсессивно-компульсивное. Пациенты с более поздней манифестацией псориаза (средний возраст — 52 года) имеют бóльшие шансы приобретения расстройств личности и бóльшую вероятность развития ипохондрии.

Установлено, что пациенты, страдающие шизофренией, подвержены более высокому риску развития псориаза, чем в целом в популяции. Локус PSORS1, расположенный на коротком плече хромосомы 6 (6р21.3), является основным геном, отвечающим за развитие псориаза. Развитие шизофрении может быть также связано с локусом, расположенным на хромосоме 6, близком к PSORS1.

У больных псориазом среди расстройств сна обычно выделяют бессонницу, сонливость в дневное время, ранние утренние пробуждения, а также увеличение частоты ночных пробуждений. По мнению некоторых авторов, клинические особенности и осложнения течения псориаза могут как обусловливать, так и усиливать расстройства сна. К ним относят ПсА, сопровождающийся болями в суставах, кожный зуд, болезненность в области псориатических бляшек, а также негативное влияние данного хронического дерматоза на уровень самооценки пациента. Появление ночного апноэ также является статистически значимым явлением у пациентов, страдающих псориазом. Это может быть объяснено тем, что повышенные уровни ФНОα и ИЛ-6 характерны как для пациентов с псориазом, так и для пациентов с ночным апноэ. Наконец, действие субстанции Р может объяснять связь между псориазом и расстройством сна. Уровень субстанции Р в центральной нервной системе варьирует как при стрессе, так и при псориатическом поражении, что может приводить к снижению качества сна.

Соматоформные расстройства. У пациентов, страдающих псориазом, часто встречаются истерия, ипохондрия, а также соматизация. Наличие в анамнезе ипохондрии и истерии может быть объяснено личностными особенностями больных, у которых отмечалась поздняя манифестация псориаза. Повышенный уровень соматизации у пациентов, страдающих псориазом, может объяснять наличие таких психосоматических факторов, как отсутствие социальной поддержки, стрессовые жизненные ситуации, а также чувство незащищенности.

Нейроэндокринные нарушения

При псориазе отмечаются снижение нейросекреторной деятельности гипоталамуса и угнетение гормонообразования в гипофизе под действием различных раздражителей. Реализация генетической программы, которая приводит к возникновению псориаза, осуществляется под контролем нервной и эндокринной систем. Существует тесное взаимоотношение кожи с нервной системой вследствие общности их эмбрионального происхождения. Тем не менее все еще не выяснены пути реализации генетической информации при псориазе.

Было выявлено, что при распространенном псориазе отмечается активация системы «гипофиз — кора надпочечников». С одной стороны, предполагают, что именно эндокринные нарушения влияют на развитие дерматоза. С другой стороны, не исключается и снижение функций эндокринной системы как следствие тяжело протекающей псориатической болезни. При псориазе в период обострения отмечают увеличение секреции альдостерона и кортикостерона на фоне снижения суточной экскреции дегидроэпиандростерона (ДГЭА), эстрона, эстриола. Также у больных псориазом в 3 раза увеличено соотношение альдостерон/кортизол, приводящее к внутриклеточному перераспределению электролитов и увеличению выведения мочой натрия. Кроме того, функциональные изменения в системе «гипофиз — кора надпочечников» могут отмечаться и в период ремиссии. В период рецидива псориаза определяется снижение суточной экскреции с мочой свободного кортизола, ДГЭА, этиохоланалона и андростерона, увеличение — кортизола, кортикостерона, 11-дезоксикортизола. У пациентов с псориазом отмечается значительно менее выраженная реакция на экзогенное введение адренокортикотропного гормона (АКТГ), чем в группе здоровых людей. Данные результаты могут свидетельствовать о снижении функциональных резервов коры надпочечников у больных псориазом.

Секреторная активность коры надпочечников снижается при длительно текущем псориазе, при ПсА и псориатической эритродермии. В прогрессирующей стадии заболевания повышается экскреция с мочой глюко- и проминералокортикоидов. При стабилизации и регрессировании псориатического процесса происходит компенсаторное накопление адаптивных стероидных гормонов путем повышения степени связывания глюкокортикоидов (ГК) с белком транскортином. У больных псориазом в стадии обострения наблюдается снижение не только АКТГ и кортизола, но и лейэнкефалина и соматотопного гормона, что свидетельствует об изменениях функционального состояния не только стресс-реализующих, но и стресс-лимитирующих механизмов.

Кроме того, изучается связь между патологическими изменениями в эпидермисе с действием гормона роста. В исследованиях при применении соматостатина и бромкриптина (ингибируют продукцию гормона роста) отмечали улучшение клинического течения у больных псориазом. Также полагают, что циркулирующий у больных псориазом данный гормон химически изменен, так как не вызывает акромегалии.

Исследования состояния щитовидной железы у больных псориазом продемонстрировали выраженные изменения ее функционального состояния. По одним исследованиям, базальный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) у больных псориазом не отличался от нормы, однако ответ на стимуляцию тиролиберином был снижен у абсолютного большинства пациентов. Согласно другим исследованиям, средний уровень ТТГ у больных псориазом ниже аналогичного показателя в контрольной группе, так как гормон-связывающая способность и транспортная функция ТТГ у больных псориазом ниже, чем у здоровых, и по мере прогрессирования тяжести псориаза содержание ТТГ уменьшается, что можно объяснить развитием нарушений белок-синтетической функции печени и увеличением потребности тканей в тиреоидных гормонах.

Достаточно часто (>60%) у пациентов с псориазом отмечаются гиперфункция щитовидной железы, повышение уровня связанного с белком тироксина при нормальной концентрации свободного гормона, являющегося биологически активной формой гормона. Поэтому у пациентов с псориазом нет явных признаков гипертиреоза. Даже в состоянии эутиреоза у больных псориазом обнаруживается первичное снижение тироксин-связывающей способности белков сыворотки при незначительном снижении общего тироксина. При этом уровень трийодтиронина в сыворотке крови имеет тенденцию к снижению.

Заболевания гепатобилиарной системы

Коморбидными патологиями также считаются заболевания гепатобилиарной системы. При псориазе и ПсА повышен риск формирования хронического гепатита и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).

Печень участвует в белковом, жировом, углеводном, водном, минеральном и пигментном обмене, а также выполняет детоксикационную функцию. Следовательно, можно предположить, что в патогенезе псориатической болезни гепатобилиарная система инициирует и усугубляет выраженность эндотоксикоза, воспалительного ответа, иммунного дисбаланса, поддерживает нарушения процессов регенерации в коже и суставах.

К основным синдромам повреждения гепатобилиарной системы у больных псориазом и ПсА относятся следующие синдромы: цитолитический, холестатический, печеночно-клеточной недостаточности, иммунного воспаления.

Цитолиз обусловлен изменением проницаемости мембран гепатоцитов и выделением внутриклеточного содержимого в межклеточный матрикс и кровь. Цитолиз является одним из основных показателей активности патологического процесса в печени и характеризуется повышением активности печеночных ферментов [аспартатаминотрансферазы (АсАТ, АСТ) и аланинаминотрансферазы (АлАТ, АЛТ)], билирубина, витамина В₁₂ и железа.

Холестаз обусловлен повреждением мембран гепатоцитов и желчевыводящих путей и характеризуется гиперхолестеринемией, гипербилирубинемией, повышением активности γ-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, фосфолипидов и желчных кислот в сыворотке крови.

Синдром печеночно-клеточной недостаточности характеризуется нарушением синтетической и метаболизирующей функции печени, гиперазотемией, снижением активности холинэстеразы в сыворотке крови. Иммуновоспалительный синдром характеризуется сенсибилизацией клеток иммунокомпетентной ткани, активацией ретикулогистиоцитарной системы, повышением уровня общего белка, глобулинов в крови, иммуноглобулинов — IgA, IgG, IgM, изменением иммунорегуляторного индекса, появлением антител (АТ) к ДНК гепатоцитов.

НАЖБП объединяет широкий спектр заболеваний: от простого жирового гепатоза, который часто связан с благоприятным прогнозом, до неалкогольного стеатогепатита с исходом в фиброз, цирроз и терминальную стадию печеночной недостаточности. Кроме того, ожирение и метаболический синдром также являются факторами риска развития НАЖБП.

Появляется все больше информации о том, что НАЖБП-заболевания тесно связаны с псориазом, ССЗ, СД 2-го типа, хронической болезнью почек, внепеченочными злокачественными новообразованиями (например, колоректальным раком), синдромом обструктивного апноэ сна, различными эндокринопатиями (например, нарушением функции щитовидной железы, синдромом поликистозных яичников, остеопорозом, гипотиреозом и перегрузкой железом). По многочисленным данным, тяжесть псориаза коррелирует с тяжестью НАЖБП.

В патогенезе НАЖБП ведущая роль может принадлежать инсулинорезистентности. Целевыми точками воздействия инсулина являются печень, жировая ткань и скелетные мышцы. В печени инсулин регулирует метаболизм глюкозы, в то время как в жировой ткани он снижает чувствительную к гормонам липазную активность, что приводит к предотвращению выхода свободных жирных кислот из адипоцитов. В жировой ткани инсулин этерифицирует свободные жирные кислоты и способствует накоплению триглицеридов. При имеющейся инсулинорезистентности свободные жирные кислоты накапливаются на уровне гепатоцитов, и их накопление приводит к липотоксичности.

Многие исследования показали, что повышение инсулинорезистентности является обычным явлением у пациентов с псориазом, что доказывает, что она может способствовать возникновению НАЖБП через различные механизмы. Современные исследования показали, что ФНОα, вырабатываемый печенью в ответ на накопление жирных кислот, определяет повышенную резистентность, поэтому инсулинорезистентность определяет ухудшение кожных поражений при псориазе.

Кроме того, пациенты с псориазом имеют низкий уровень ЛПВП и высокие уровни триглицеридов, холестерина, ЛПНП. Этот дислипидемический профиль может приводить к возникновению псориаза и риску ССЗ. Также низкие уровни адипонектина наблюдаются у пациентов с псориазом и НАЖБП по сравнению с пациентами без поражения печени. Этот аспект может быть связан с адипонектин-опосредованным подавлением Т-хелперных цитокинов 1-го типа. Для НАЖБП характерен дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов. Вероятно, что медиаторы, высвобождаемые печенью при НАЖБП, оказывают негативное влияние на тяжесть псориаза, способствуя пролиферации кератиноцитов.

Ассоциация псориаза и НАЖБП повышает риск обострения как кожного процесса, так и заболеваний печени, поэтому таким пациентам требуется тщательное динамическое наблюдение для того, чтобы диагностировать НАЖБП на ранней стадии.

Однако до сих пор не вполне ясно, являются ли нарушения функций печени следствием системного псориатического процесса, результатом гепатотоксического воздействия препаратов в процессе терапии псориаза или патология гепатобилиарной системы является своеобразным «триггерным» фактором развития заболевания.

Воспалительные заболевания кишечника

ВЗК, такие как болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, часто ассоциируются с псориазом. У детей с псориазом ВЗК встречаются в 3–4 раза чаще, чем в общей популяции. У взрослых пациентов с псориазом и ПсА общая распространенность ВЗК составляет 2,3%. При этом в ряде исследований показано, что болезнь Крона более прочно ассоциирована с заболеванием, чем язвенный колит. Среди причин возникновения ВЗК у пациентов с псориазом выделяют генетическую предрасположенность и особенности иммунного ответа организма. Скрининг ВЗК у пациентов с псориазом сводится к выявлению специфических гастроэнтерологических симптомов.

Псориаз и ВЗК характеризуются органотропным воспалением соответствующих тканей. Иммунный ответ при этих заболеваниях во многом аналогичен и формируется через поляризацию врожденных факторов (АМП) и адаптивных механизмов (цитокинов), что приводит к активации фагоцитов, ДК и NK. В патологическом процессе при псориазе участвуют ИЛ-17A-продуцирующие клетки, тогда как колонизация кишечника комменсалами может активировать формирование Th17-клеток в собственной слизистой оболочке. Было показано, что ИЛ-17-продуцирующие Т-лимфоциты в кишечнике участвуют не в формировании заболевания, а в элиминации инфекционного агента и иммунной защите. Известно также, что нейтрализация ИЛ-17 приводит к спонтанному развитию колита, а ИЛ-17R-дефицитные T-лимфоциты усиливают воспаление в кишечнике в модели колита, опосредованного CD4+ T-лимфоцитами. При ВЗК воздействие на ИЛ-17A может привести к местному расстройству гомеостаза, избыточно активируя дифференцировку Th1-лимфоцитов.

Для псориаза характерно наличие мономорфной сыпи. Первичный элемент представлен плоской воспалительной эпидермально-дермальной папулой, цвет которой варьирует от розового до темно-красного. Папула округлой формы с четкими границами, размерами 1–2 мм. При прогрессировании псориатического процесса папулы за счет периферического роста увеличиваются в размерах и сливаются в бляшки различных очертаний («парафиновые озера»). На поверхности папул и бляшек отмечаются крупнопластинчатое шелушение, чешуйки серебристо-белого цвета.

1.5.1. Патогномоничные феномены псориаза

Для псориатических высыпаний (папул и бляшек) характерно наличие трех патогномоничных феноменов (псориатическая триада, рис. 1-3).

1.5.2. Патоморфологические изменения в очагах

При гистологическом исследовании ранняя стадия развития псориатической папулы характеризуется дермальными изменениями: в сосочковом отделе обнаруживаются извитые расширенные капилляры, отек, периваскулярные лимфогистиоцитарные инфильтраты (рис. 1-4).

Позднее отмечается миграция лимфоцитов в нижние отделы эпидермиса, появляются фокусы спонгиоза, участки агранулеза и паракератоза, скопления нейтрофилов в шиповатом и роговом слоях (рис. 1-5).

В окончательно сформированной бляшке присутствует «сливающийся» паракератоз (участки ортогиперкератоза изчезают полностью), характерна псориазиформная гиперплазия эпидермиса: чередование акантотических выростов примерно одинаковой длины с отечными сосочками дермы, эпидермис над которыми истончен (рис. 1-6).

На стадии разрешения появляются очаги ортогиперкератоза, гипергранулеза, гиперплазия эпидермиса носит менее выраженный характер.

Одним из наиболее важных критериев при диагностике псориаза является обнаружение скоплений нейтрофильных лейкоцитов в эпидермисе. Выделяют 2 типа скоплений: спонгиоформные пустулы Когоя и микроабсцессы Мунро. Данное разделение условно и отражает один и тот же процесс миграции нейтрофилов от капилляров сосочков в роговой слой на разных стадиях.

Пустула Когоя представляет собой небольшой фокус спонгиоза с нейтрофилами и единичными лимфоцитами, расположенный в верхних отделах шиповатого слоя эпидермиса. Микроабсцесс Мунро — скопление нейтрофилов в паракератотическом роговом слое.

Существует некоторая специфика гистологической картины в зависимости от фенотипа. Так, например, при генерализованном пустулезном псориазе спонгиоформные пустулы достигают особо крупных размеров, отмечается ретикуляция эпидермиса с образованием полостей, заполненных нейтрофилами (рис. 1-7). При каплевидном псориазе и псориатической эпитродермии гистологические изменения носят, как правило, менее выраженный и очаговый характер (рис. 1-8).

1.5.3. Стадии заболевания

В течении псориаза выделяют 3 стадии: прогрессирующую, стационарную и регрессирующую.

1.5.4. Симптом/феномен Кебнера (изоморфная реакция)

В прогрессирующей стадии часто отмечается появление новых высыпаний на месте каких-либо травм. Такая реакция кожного покрова на внешний «агрессор» называется симптомом/феноменом Кебнера или изоморфной реакцией. Часто в таких случаях папулы располагаются вдоль линии повреждения (например, линейно при расчесах) (рис. 1-12). Точные механизмы, лежащие в основе реакции Кебнера, все еще остаются полностью не изученными. Тип, место, глубина и степень травмы могут влиять на патогенез симптома Кебнера, особенно при травме кожи с поражением эпидермиса. Считается, что данная реакция объясняется наличием выраженной гиперергии и воспаления. Предполагается, что увеличение кровотока в сосочковом слое дермы активирует миграцию цитокинов (NGF, ИФНα и ИФНβ). Кроме того, определенную роль в развитии изоморфной реакции играют TRM. Более подробно о механизмах симптома Кебнера описано в главе «Патогенез».

1.5.5. «Дежурные» бляшки

После разрешения высыпаний в определенных участках кожи (локтях, пояснично-крестцовой области, голенях) остаются единичные очаги, которые могут держаться на протяжении длительного периода времени. Такие очаги называют «дежурными» бляшками. Считается, что в поддержании «дежурных» бляшек важную роль играют TRM, которые длительно сохраняются в периферических тканях. TRM обусловливают клеточную память, а также способны секретировать цитокины, играющие важную роль в патогенезе псориаза (подробнее см. главу «Патогенез»).

1.5.6. Степени тяжести заболевания

По тяжести псориатического процесса выделяют легкую, среднюю и тяжелую степени.

Для оценки степени тяжести и распространенности псориатического процесса применяют традиционные индексы PАSI и BSA (Body Surface Area, площадь поражения при псориазе). Также имеются и другие индексы/способы оценки тяжести псориатического процесса — PSS (Psoriatic Severity Score), TSS (Total Severity Score), GSS (Global Severity Score). При оценке влияния псориаза на качество жизни используют дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ, DLQI). Описание индексов см. в главе 2.1.

1.5.7. Фенотипы (клинические формы) псориаза

При назначении лечения целесообразно использовать клиническую классификацию с учетом разновидностей дерматоза (Мордовцев В.Н., 1995):

Бляшечный псориаз (обыкновенный, вульгарный) — наиболее часто встречающаяся клиническая форма псориаза (до 85%). Характеризуется возникновением плоских, приподнятых над поверхностью кожи красных/розово-красных папул или бляшек с четкими границами разного размера, покрытых серебристо-белыми чешуйками (рис. 1-13). Бляшки могут увеличиваться по периферии и сливаться в более крупные очаги. Затрагивает кожу волосистой части головы (ВЧГ) и область за ушами, разгибательных поверхностей предплечий и голеней (особенно локтей и коленей), туловища, лица, ладоней и подошв. В клинической картине вульгарного псориаза обычно хорошо прослеживается стадийность течения процесса.

Псориаз ВЧГ при манифестации процесса представлен малозаметными папулами и бляшками с незначительным шелушением. В дальнейшем формируются типичные бляшки. Отмечается переход на гладкую кожу шеи и лба («псориатическая корона») (рис. 1-14). Поражение волос нехарактерно. При псориазе ВЧГ у пациентов возникают значительные психологические проблемы, обусловленные зудом и шелушением кожи, постоянно рецидивирующим течением, что определяет низкое качество жизни. Псориатическое поражение ВЧГ в последние годы стали рассматривать в качестве возможного предиктора ПсА.

При локализации бляшечного псориаза на коже ладоней и подошв диагностируют ладонно-подошвенный фенотип, поражающий до 10% пациентов. Ладонно-подошвенный псориаз может протекать изолированно или вместе с поражением кожи туловища (что важно при дифференциальном диагнозе). Чаще характерен выраженный гиперкератоз с крупнопластинчатым шелушением, местами образуются глубокие трещины. Также могут быть типичные папулы и бляшки на фоне застойной эритемы (рис. 1-15). Часто сочетается с псориатической ониходистрофией.

У пациентов, длительно не получающих адекватное лечение, высыпания приобретают застарелый характер, что приводит к сильному наслоению и утолщению корок (рис. 1-16). Такой вариант бляшечного псориаза называют рупиоидным. Чаще всего высыпания локализуются на нижних конечностях, отмечается склонность к экссудации. Наличие рупиоидного псориаза может быть проявлением ВИЧ-инфекции или иных иммунодефицитных состояний в организме пациента.

Выраженная экссудация при воспалительном процессе может привести к развитию экссудативного псориаза. Данный фенотип проявляется у пациентов с ожирением, СД, дисфункцией щитовидной железы и иммунными нарушениями. Характерно образование серовато-желтых чешуйко-корок, плотно прилегающих к поверхности бляшек, при удалении отмечаются мокнутие и кровоточивость (рис. 1-17). Псориатическая триада выявляется с трудом. Часто высыпания сопровождаются чувством жжения, зудом.

Каплевидный псориаз поражает 0,6–10% всех пациентов с псориазом. Обычно возникает в детском или подростковом возрасте и протекает в острой форме. Начало чаще связано со стрептококковой инфекцией верхних дыхательных путей. Характеризуется возникновением красно-фиолетовых милиарных (каплевидных) или лентикулярных папул с резкими границами, возвышающихся над поверхностью кожи, с небольшим шелушением и инфильтрацией (рис. 1-18). Высыпания носят распространенный характер, со временем у большинства пациентов трансформируется в вульгарный псориаз.

Себорейный псориаз развивается у пациентов, страдающих себореей, и локализуется, соответственно, в «себорейных местах»: ВГЧ, носогубной области, ушных раковинах, области груди. Клиническими особенностями этой формы псориаза является наличие слабо инфильтрированных очагов (зачастую напоминающих пятна), с нечеткими границами и фиксированными за счет склеивания кожным салом чешуйками серовато-желтоватого цвета (рис. 1-19). Псориатическая триада может не определяться. Высыпания сопровождаются чувством стягивания и зудом.

Инверсный псориаз, или псориаз складок, встречается у 12–20% пациентов. Характеризуется появлением гладких красных инфильтрированных бляшек (рис. 1-20). Шелушение обычно отсутствует или выражено минимально. Поражает исключительно кожу в области складок: подмышечные впадины, инфрамаммарные складки, околопупочную область, складки под животом («псориатический паннус»), паховую область, межъягодичную складку, внутреннюю поверхность бедра, подколенные ямки и другие складки тела. В редких случаях высыпания локализуются в межпальцевых складках. Из феноменов псориатической триады чаще всего положительны лишь два — феномен терминальной пленки и «кровяной росы». Инверсный псориаз часто возникает у пациентов с сопутствующими эндокринными нарушениями (СД), нарушениями функционирования щитовидной железы, а также у пожилых пациентов или детей раннего возраста. Часто присоединяется вторичная инфекция.

Псориаз слизистых оболочек встречается достаточно редко — у 1–2% пациентов с вульгарным псориазом, в то время как при пустулезном псориазе поражение данной локализации может отмечаться у 60% пациентов. Чаще всего вовлекаются ротовая полость, половые органы, красная кайма губ. По течению часто совпадает с кожным процессом. При вульгарном псориазе поражения слизистых оболочек характеризуются появлением возвышающихся плоских папул округлой формы, границы папул четкие, по периферии — отечный розовый венчик (рис. 1-21). На поверхности папул определяется слегка отечная эритема с невыраженной эксфолиацией эпителия. Реже на поверхности элементов определяется рыхлый сероватый налет. Субъективно поражения сопровождаются чувством жжения или жалобы отсутствуют.

При пустулезном псориазе характерны более обширные высыпания («географический глоссит»). Патологический процесс локализуется чаще в полости рта и представлен папулами, которые сливаются в крупные очаги. Высыпания сопровождаются выраженной отечностью, серозно-гнойной экссудацией, инфильтрацией, формированием эрозивно-язвенных дефектов. При поражении красной каймы губ отмечаются отечность, инфильтрация, гиперемия, поперечно расположенные трещины и небольшие чешуйко-корки. Особенно выражены клинические проявления по линии смыкания губ (зона Клейна). Процесс чаще локализуется на нижней губе, но может затрагивать обе губы.

При псориазе половых органов патологический процесс чаще локализуется у мужчин на коже головки полового члена, внутренней поверхности крайней плоти, мошонки, у женщин — на коже малых и больших половых губ. Представлен розовыми папулами с четкими контурами, склонными к слиянию, отмечается наслоение серо-белых чешуек или чешуйко-корок, легко отторгающихся при поскабливании (рис. 1-22, 1-23). Процесс обычно носит подостро-воспалительный характер.

Пустулезный псориаз поражает 1,1–12% пациентов с псориазом. Возникает на фоне инфекций, стрессовых ситуаций, гормональных нарушений. Характерны наличие поверхностных стерильных пустул, выраженная экссудативная реакция. Выделяют 2 разновидности: генерализованный пустулезный псориаз (тип Цумбуша) и локализованный ладонно-подошвенный пустулезный псориаз (ЛПП) (тип Барбера).

Генерализованный пустулезный псориаз (тип Цумбуша) характеризуется приступообразным появлением на фоне яркой эритемы мелких поверхностных стерильных пустул, сопровождающихся жжением и болезненностью, расположенных как в зоне типичных псориатических бляшек, так и на ранее неизмененной коже. Эритематозные очаги с пустулизацией быстро увеличиваются в размерах, сливаются, захватывая обширные участки кожного покрова, так что псориатические бляшки перестают быть различимыми (рис. 1-24). Слившиеся пустулы отслаивают эпидермис, образуя «гнойные озера». Генерализованный псориаз Цумбуша протекает тяжело, с лихорадкой и недомоганием, пациенты жалуются на чувство жжения, покалывания в очагах поражения. На начальном этапе при появлении лихорадки, озноба важным предиктором появления пустул на коже принято считать возникновение отдельных пустулезных элементов на слизистой оболочке языка, которые в условиях повседневной клинической практики редко диагностируются специалистами. Часто отмечаются дистрофические изменения ногтей, поражение суставов, иногда почек. В крови определяются лейкоцитоз, повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ). После прекращения появления пустул состояние пациентов улучшается, температура снижается, однако новый приступ развивается, как правило, внезапно.

Пустулезный псориаз ладоней и подошв Барбера. В настоящее время некоторые ученые классифицируют ЛПП как отдельную нозологию. На иную природу ЛПП, в отличие от псориаза, указывают отсутствие анамнеза по псориазу, позднее начало заболевания, отсутствие типичных псориатических поражений. Встречается чаще, чем генерализованный псориаз Цумбуша, чаще у женщин, чем у мужчин, чаще у лиц среднего возраста.

Высыпания располагаются преимущественно в области тенара и гипотенара, а также свода стоп, обычно симметричные. Пустулы могут образовываться как в области бляшек, так и на других участках кожного покрова. Поражения в ходе ЛПП развиваются в областях, богатых эккринными потовыми железами, которые, вероятно, играют роль в патогенезе заболевания. Стерильные пустулы образуются на резко очерченном эритематозном фоне и впоследствии «высыхают» в течение нескольких дней (рис. 1-25). Наблюдаются шелушение и линейные трещины. Заболевание периодически обостряется с появлением новых гнойничков. Часто наблюдается гиперкератоз ногтей, под ногтевыми пластинами также могут образовываться пустулы. Субъективно пациенты отмечают боль, зуд или жжение.

Генетический фон ЛПП до конца не изучен. Еще один довод выделить ЛПП в отдельную нозологию — это то, что при данном виде псориаза не найден ни один из генов, кодирующих HLA-Cw6, WWCC HCR и CDSN5, расположенных в локусе PSORS1. Частота встречаемости HLA-Cw6 одинакова у пациентов с ЛПП (19–20%) и здоровых людей (15%). Из-за возможной коморбидности ЛПП с артритом и артралгией у некоторых пациентов генетическая основа ЛПП сравнивалась с таковой для ПсА. Обнаружена корреляция между антигеном HLA-B27, характерным для ПсА, и ЛПП. Антиген HLA-B27 был идентифицирован у 32% пациентов с ЛПП, ассоциированным с артралгией. Описывается связь ЛПП с тонзиллитом, хроническим синуситом или одонтогенной инфекцией. Тонзиллэктомия или эффективное лечение очаговых бактериальных инфекций приводит к значительному улучшению или разрешению ЛПП. Еще одно отличие ЛПП от классического псориатического процесса — изменение цитокинового профиля. При псориатических поражениях синтезируется большое количество количество цитокинов, продуцируемых лимфоцитами Th17 (ИЛ-12, ИЛ-17 и ИЛ-23), в то время как при ЛПП было отмечено только значительное увеличение экспрессии ИЛ-17 без сопутствующего повышения уровня ИЛ-12 и ИЛ-23. Таким образом, изолированное повышение уровня ИЛ-17 указывает на то, что нейтрофилы, а не Th17, являются основным источником воспалительного ответа при ЛПП. Кроме того, ЛПП очень плохо поддается стандартной терапии псориаза.

Редкой разновидностью пустулезного псориаза является аннулярный пустулезный псориаз. Может встречаться в детском возрасте; крайне редко — у взрослых. Характеризуется хроническим доброкачественным течением. Клиническая картина характеризуется кольцевидным расположением инфильтрированных бляшек с пустулами по краю колец.

Псориатическая эритродермия развивается при воздействии определенных триггеров у пациентов с различными клиническими формами псориаза. В основе данного состояния лежит неспецифическая токсико-аллергическая реакция. Триггерами могут быть как внешние факторы (неадекватная наружная терапия, интенсивная ФТ, резкая отмена МТ, циклоспорина или ароматических ретиноидов и др.), так и внутренние (нерациональная системная терапия, особенно применение ГК. Псориатическая эритродермия может возникнуть у 0,4–7% пациентов с псориазом. Характеризуется развитием общего тяжелого состояния, высокой температурой, слабостью, недомоганием, головными болями, миалгиями, диспептическими расстройствами. Кожные покровы ярко-красные, горячие на ощупь. Очаги сливаются, распространяются. Выраженный отек и инфильтрация. Типичные папулы и бляшки неразличимы (рис. 1-26). Кожа лица отечна, натянута, развивается эктропион. Клиническая картина сопровождается чувством жжения, зуда, болезненности. Увеличиваются лимфатические узлы. Характерно выраженное поражение волос (вплоть до выпадения), ногтей (онихолизис), слизистых оболочек. Сильное воспаление, нарушение функций кожи может привести к нарушению терморегуляции, развитию водно-электролитного дисбаланса, гипопротеинемии (гипоальбуминемии). Могут возникнуть сердечно-сосудистая недостаточность, генерализованная пиодермия, сепсис, нарушение работы почек и печени.

Псориатическая ониходистрофия — поражение ногтевых пластин, отмечается у 75–80% пациентов с ПсА и в 40–50% случаев псориаза кожи. Псориатическая ониходистрофия может быть первым и единственным проявлением псориаза. Кроме того, по последним данным, псориатическое поражение ногтей является достоверным предиктором развития ПсА. Очень часто псориатическое поражение ногтей осложняется вторичной инфекцией (чаще грибами рода Candida или плесневыми грибами).

Выделяют 3 основных типа псориатических изменений ногтей: связанные с матриксом, связанные с ложем, паронихии.

Псориатические изменения ногтей, связанные с матриксом, представлены точечными углублениями и лейконихией.

Наперстковидные вдавления («симптом наперстка», onyhia punctata ) являются наиболее частым признаком псориатического поражения ногтей и представлены мелкими точечными вдавлениями диаметром до 2 мм на поверхности ногтя (рис. 1-27). Такие изменения происходят вследствие появления в области матрикса ногтя очень мелких псориатических папул, которые за счет формирования паракератоза разрушают точечные участки ногтевой пластины. Количество вдавлений, их форма, размеры, глубина варьируют в зависимости от степени поражения и длительности заболевания. Предполагают, что в патологический процесс вовлечено и ногтевое ложе. Однако данный симптом непатогномоничен для псориаза и может наблюдаться как в норме (единичные), так и при других заболеваниях (экземе, гнездной алопеции, красном плоском лишае, болезни Девержи).

Лейконихии — это изменения ногтевых пластин, характеризующиеся появлением точечных, полосовидных или обширных сплошных белых участков (рис. 1-28). Обычно лейконихия появляется при нарушении функции ногтевой матрицы и как следствие — кератинизации ногтя. Лейконихия хорошо визуализируется после нанесения масла на ногтевую пластину.

Псориатические изменения ногтей, связанные с ногтевым ложем, представлены подногтевыми геморрагиями, онихолизисом, гиперкератозом (симптом «масляного пятна»), трахионихиями, койлонихиями, линиями Бо–Рейля, онихогрифозом, пахионихиями.

Наиболее часто встречается онихолизис ногтя, характеризующийся нарушением связи ногтевой пластины с ногтевым ложем. Целостность ногтевого ложа не нарушается, происходит истончение ногтя. Воспалительных изменений не отмечается. Под ногтем формируется пространство, где скапливается эпидермис, образуются пузырьки воздуха. Цвет изменений может быть от серовато-белого до желто-коричневого (рис. 1-29). В отличие от онихолизиса другого генеза (травматического, инфекционного, химического и др.), при псориазе отмечаются безболезненное отделение, отсутствие воспалительного процесса, просвечивающаяся узкая розовая или красная полоска, окаймляющая отделившуюся от ложа часть ногтя, которая в дальнейшем становится желтовато-бурой. В зависимости от места отделения ногтевой пластины псориаз ногтей делят на дистальный (чаще всего), латеральный и центральный. По степени выраженности онихолизис подразделяют на полный и частичный. Клинические проявления онихолизиса вариабельны, часто отмечается появление неприятного запаха, что может свидетельствовать о присоединении вторичной инфекции.

Онихомадез — так называют особый тип онихолизиса, когда происходит безболезненное отторжение ногтевой пластины у проксимального края за короткое время вследствие нарушения роста ногтя (рис. 1-30). При псориазе ногтей данное поражение свидетельствует о тяжелом течении процесса. Онихомадез также непатогномоничен для псориаза и может возникать при других заболеваниях (различные формы эпидермолиза) или при воздействии внешних факторов (механических, химических и др.).

Подногтевые геморрагии (симптом Ариевича–Левенталя) бывают двух видов: подногтевая псориатическая эритема и полосовидные кровоизлияния. Подногтевые геморрагии также могут встречаться при различных заболеваниях и при нарушении в системе гемостаза.

Подногтевая псориатическая эритема представлена просвечивающими через ногтевую пластину розово-красными пятнами разных размеров, неправильных очертаний (рис. 1-31). Данный вид подногтевой геморрагии возникает вследствие папилломатоза сосочков с расширением концевых сосудов, близко прилежащих к ногтевой пластине. Предполагается, что подногтевая псориатическая эритема может также обусловливать симптом «масляного пятна».

Полосовидные кровоизлияния (занозовидные/оскольчатые) представляют собой просвечивающие через ногтевую пластину полосовидные или точечные кровоизлияния темно-красного цвета вследствие разрыва расширенных полнокровных капилляров в сосочках ногтевого ложа (рис. 1-32).

Подногтевой гиперкератоз (симптом «масляного пятна», симптом Кейнинга–Гассенфлюга) — обусловлен скоплением ороговевших желтоватых или желто-розовых масс под ногтевой пластиной. Часто сопровождается онихолизисом. При скоплении экссудата, содержащего гликопротеины, в сочетании с подногтевым гиперкератозом формируется симптом «масляного пятна» («лососевого пятна») (рис. 1-33). Такие пятна представляют собой прозрачные желтовато-красные изменения цвета ногтя под ногтевой пластиной, которые часто расположены дистальнее гипонихия и вызваны псориазиформной гиперплазией, паракератозом, микрососудистыми изменениями и попавшими в ногтевую пластину нейтрофилами.

Трахионихия (от греч. trachys — шероховатый, рябой) — появление у проксимального края ногтя тусклости, неровности, слущивания (рис. 1-34). Ногтевая пластина покрыта тонкими шелушащимися пластинками.

Койлонихия (от греч. koilos — полый ноготь) характеризуется формированием относительно глубокого блюдцеобразного вдавления на поверхности ногтя (рис. 1-35). Ногтевая пластина при истинной койлонихии обычно остается гладкой, нормальной толщины, с постепенным формированием в центральной части блюдце-, ложко- или чашеобразного углубления. Если поместить каплю воды в эту зону, то она не вытечет. Койлонихия, как правило, развивается на ногтях кистей, наиболее часто на II и III пальцах, и очень редко встречается на ногтях стоп.

Линии Бо–Рейля — это глубокие поперечные борозды, которые появляются из-за длительного воспаления в зоне роста ногтевой пластины, временного замедления роста ногтя, что приводит к нарушению компактности клеток ногтевых пластинок (рис. 1-36).

Онихогрифоз — это дистрофия, при которой ногтевая пластина становится выпуклой, растет сначала вверх, затем начинает удлиняться за пределы верхушки пальца, загибается и напоминает коготь хищника. Чаще онихогрифоз развивается на стопах. Если поражаются еще и матрикс, и ногтевое ложе, ноготь становится рыхлым, крошащимся, ломким, постепенно отторгается (рис. 1-37).

Пахионихия — одна из форм ониходистрофии, которая характеризуется утолщением ногтевой пластинки, изменением формы и иногда цвета ногтей, в тяжелых случаях может приводить к их потере (анонихии) (рис. 1-38).

Псориатические паронихии встречаются как при генерализованном пустулезном псориазе или псориатической эритродермии, так и при ограниченных формах псориаза, нередко заключающихся в изолированном поражении аппарата ногтя. При псориатической паронихии околоногтевые валики воспалены и утолщены. При этом отмечаются гиперемия и выраженная инфильтрация, которые распространяются на всю дистальную фалангу или даже палец (рис. 1-39). Из-под воспаленных околоногтевых валиков может выделяться гнойное или серозное отделяемое.

С современных позиций псориатическое поражение ногтевых пластинок рассматривают в качестве предиктора ПсА. При наличии таких поражений специалисты должны проявлять настороженность в отношении субклинических проявлений ПсА и выбирать проактивную тактику в отношении возможной ранней диагностики данного клинического проявления заболевания.

Основные критерии дифференциальной диагностики — особенности клинической картины и течения заболевания, псориатические феномены, семейный анамнез.

В отличие от вульгарного псориаза, вторичный папулезный сифилис характеризуется, как правило, несимметричной папулезной сыпью, элементами медно-красного и более темного, в отличие от псориаза, цвета, сами папулы достаточно плотные за счет выраженной инфильтрации, а едва заметное шелушение охватывает лишь периферическую часть элементов (воротничок Биетта). Увеличение периферических лимфатических узлов, положительные серологические реакции и другие проявления сифилиса также помогают в правильной постановке диагноза.

Для красного плоского лишая характерным является наличие полигональных блестящих папул с сетчатым рисунком на поверхности и пупкообразным вдавлением в центре. Цвет элементов — различные оттенки сиреневато-фиолетового цвета, шелушение слабо выражено, преимущественная локализация — сгибательные поверхности конечностей, кожа живота. Поражение слизистой встречается у 80% пациентов.

При парапсориазе положительным является феномен скрытого шелушения, однако вся «триада» в классическом варианте не вызывается, при этом отмечаются такие признаки, как феномен «облатки» и, при пощипывании элемента, феномен «пурпуры». Характерно наличие прикрепленной пластинчатой чешуйки на месте разрешившегося элемента — симптом «коллодийной пленки».

Каплевидный псориаз приходится дифференцировать с розовым лишаем, токсидермией. Так, псориазиформные высыпания могут наблюдаться при распространенной лекарственной токсидермии, однако процесс, как правило, сопровождается общими явлениями интоксикации, а наряду с папулезными элементами присутствуют эритематозные, везикулезные и папуло-везикулезные элементы, характерно поражение слизистой полости рта в виде катарального, геморрагического, пузырно-эрозивного поражения.

Для розового лишая Жибера характерно острое начало заболевания с «материнской бляшки», в дальнейшем появляются элементы в виде «медальонов», которые располагаются по линиям Лангера в области шеи, груди, спины, бедер, шелушение выражено незначительно.

Локализация процесса на ВЧГ, особенно в начале заболевания, когда может отмечаться лишь обильное шелушение, подразумевает проведение дифференциальной диагностики с себорейным дерматитом. Себорейный дерматит ВЧГ никогда не переходит на гладкую кожу и характеризуется отсутствием четко определяемой инфильтрации кожи — проводится дифференциальная диагностика посредством приема Картамышева: пальпация ВЧГ осуществляется с закрытыми глазами, при этом по периферии псориатических бляшек появляется ощущение четких границ. Также для себорейного дерматита характерны менее четкие границы и более жирные чешуйки. В ряде случаев постановке диагноза помогает установление факта наличия псориаза у родственников. В отличие от себорейного дерматита, при локализации очагов в ушной раковине и отсутствии типичных элементов на других участках кожи для псориаза характерно наличие серебристых чешуйко-корок, которые после применения наружных ГК или механического удаления быстро (буквально за ночь) «нарастают» вновь.

У детей псориаз ВЧГ необходимо дифференцировать с грибковыми поражениями. При поверхностной форме трихофитии ВЧГ отмечаются характерные очаги в виде эритематозно-сквамозных пятен с обломанными волосами или «пеньками» волос, подтверждает диагноз исследование на грибы.

Для дифференциальной диагностики клинических разновидностей псориаза лучше использовать характеристические особенности, зависящие прежде всего от локализации процесса. Так, инверсное расположение очагов псориаза (инверсный и экссудативный псориаз) зачастую приходится дифференцировать с кандидозом, рубромикозом, паховой эпидермофитией. В отличие от псориаза, при кандидозе наблюдается более острая и выраженная воспалительная реакция, высыпания яркие, с нечеткими границами и отслойкой мацерированного эпидермиса по краю, при этом отмечаются множественные мелкие пятнисто-везикулезные элементы (отсевы) вокруг очагов. При рубромикозе достаточно хорошо выражен прерывистый периферический валик, который отсутствует при псориазе, а специфическое поражение ногтевых пластинок и положительные результаты анализов на патологические грибы помогают диагностике. Паховая эпидермофития характеризуется, как правило, довольно острым началом, выраженной субъективной симптоматикой (зудом, жжением). Границы очагов полициклические, периферическая зона представлена выступающим воспалительным валиком, состоящим из пузырьков, пустул и наслоения корочек и чешуек. Основным диагностическим критерием при всех грибковых поражениях являются положительные бактериоскопическое и культуральное исследования.

При локализации псориатического процесса на половых органах необходимо проводить дифференциальный диагноз с неспецифическим баланопоститом и вульвитом, болезнью Рейтера. Баланопостит и вульвит характеризуются менее четкими границами очагов, выраженной остротой воспалительного процесса, достаточно хорошо поддаются терапии, в отличие от псориаза, протекающего в данной локализации торпидно, постоянно рецидивируя. Для болезни Рейтера характерно сочетание поражения суставов (артрит), слизистой глаз (конъюнктивит), а также псориазиформные кольцевидные высыпания на головке полового члена, подошвах, на слизистой оболочке полости рта, которые имеют тенденцию к экссудации и пустулизации. Начало заболевания, как правило, отмечается после перенесенной инфекции и сопровождается общими симптомами: недомоганием, лихорадкой.

ЛПП следует дифференцировать с дерматофитиями кистей и стоп, роговой экземой, кератодермиями, вторичными сифилидами, в ряде случаев с красным плоским лишаем. В случае с грибковыми поражениями — дерматофитиями — основными критериями являются бактериоскопическое и культуральное исследования с целью выявления патологических грибов. В клинической картине эпидермофитии стоп характерным является переход патологического процесса в межпальцевые промежутки, на сгибательные поверхности пальцев, тыл стопы. В начале заболевания отмечается муковидное шелушение на слегка гиперемированной коже, в дальнейшем — мокнутие, белесоватый цвет отслоившегося эпидермиса. Рубромикоз поражает практически всю стопу, кожа сухая, инфильтрированная, диффузно гиперемирована, с отчетливо выраженным рисунком кожных борозд и валиком по периферии очагов, шелушение муковидное.

Достаточно сложно дифференцировать ЛПП, протекающий с выраженным гиперкератозом, от роговой экземы, однако асимметричное поражение в начале заболевания, отсутствие воспаления, особенно по периферии очагов, и преобладание в клинической картине гиперкератоза преимущественно в центральной части, выраженный зуд, а также анамнестические данные помогают в диагностике.

Для кератодермии характерно резко выраженное утолщение рогового слоя эпидермиса либо диффузного характера, либо очагового, при этом поверхность очагов гладкая, с восковидным оттенком, без характерного для псориаза воспаления и обильного шелушения. Отсутствие четких границ и эритематозного венчика также свидетельствует в пользу кератодермии. Помогает постановке диагноза и тщательный сбор анамнеза: кератодермии, за редким исключением, начинаются в детском возрасте.

Дифференциальная диагностика ЛПП от вторичных сифилидов, локализованных на коже ладоней и подошв, основывается на таких особенностях клинических проявлений, как асимметрия расположения папулезных элементов, несклонность к слиянию, более плотная консистенция, периферический характер шелушения, одинаковый размер элементов. Подтверждают диагноз серологические исследования.

Красный плоский лишай достаточно редко поражает кожу ладоней или подошв, при этом папулезные элементы имеют полициклические очертания, шелушение едва заметно, однако чешуйки плотные и с трудом соскабливаются. Очаги не имеют склонности к периферическому росту и слиянию.

При поражении слизистой полости рта дифференциальный диагноз в первую очередь проводится с поражением слизистой при красном плоском лишае и базируется на имеющейся у больных псориазом характерной розовой окраски высыпаний с образованием точечного кровотечения при снятии беловато-серого налета или эксфолиативного эпителия. От лейкоплакии псориаз отличается отсутствием плотного инфильтрата, наличием чередования периодов регресса и рецидива высыпаний, а также обнаружением при легком поскабливании точечного кровотечения. Для дифференциальной диагностики имеет значение такой фактор, как синхронность появления и течения высыпаний на коже и слизистых оболочках.

ЛПП следует отличать от ладонно-подошвенного пустулезного бактерида Эндрюса, хронического акродерматита Аллопо и дисгидротической экземы. При ладонно-подошвенном пустулезном бактериде Эндрюса поражение кожи, как правило, симметрично, начинается чаще в центре ладони, в области тенара, гипотенара или на своде стопы. Высыпания имеют тенденцию к распространению на проксимальные участки ладоней, ладонную поверхность пальцев, кожу пяток и боковую поверхность стоп. Межпальцевые складки и кожа в местах сгибов обычно остаются непораженными. Характерными элементами сыпи являются многочисленные пузырьки, быстро превращающиеся в пустулы, которые отличаются быстрым ростом; их диаметр иногда достигает 5–10 мм, они окружены узким ободком эритемы. Кожа на пораженных участках окрашивается в розовый, а затем в красный цвет, отличается сухостью, наличием трещин и покрывается пластинчатыми желтовато-белыми чешуйками, между которыми образуются новые пустулы. Присутствие пустул с гнойным и геморрагическим содержимым, трещин, буроватых корочек и серовато-белых чешуек в совокупности с блеском пораженной кожи формирует своеобразие картины.

При вовлечении в патологический процесс кончиков пальцев воспалительный процесс последовательно переходит под ногтевую пластинку. Характерны умеренная болезненность и зуд. Заболевание протекает хронически, годами, с периодическими обострениями, которые, как правило, связаны с активизацией патологического процесса в очагах фокальной инфекции. Хронический акродерматит Аллопо начинается с поражения кончиков пальцев преимущественно вокруг ногтевых пластинок, характерны пустулезные элементы размером до 2–3 мм, возникающие на гиперемированном фоне, онихолизис. В последующем пустулы самопроизвольно вскрываются с образованием болезненных эрозий, которые покрываются серозно-гнойными корочками, разрешается процесс атрофией или склеродермоподобными изменениями. Решающими в постановке диагноза являются морфогистологическое исследование и отсутствие типичных псориатических папул в излюбленной локализации. Дисгидротическая экзема отличается отсутствием пустул, характерны трещины, микровезикулезные высыпания, которые со временем либо вскрываются с образованием микроэрозий, либо подсыхают в слоистые чешуйко-корки серозно-гнойного характера (как правило, процесс осложняется вторичной инфекцией). Преимущественная локализация — центральная часть ладони, боковые поверхности и кончики пальцев (при псориазе тенар, гипотенар).

В большинстве случаев генерализованный пустулезный псориаз развивается на фоне уже существующего псориаза, и диагностика этой клинической разновидности не вызывает затруднений. Однако возможно первичное развитие генерализованного пустулезного псориаза; в таких случаях необходимо проводить дифференциальный диагноз с герпетиформным дерматитом Дюринга, сепсисом, герпесом, нейтрофильными дерматозами. Для герпетиформного дерматита Дюринга характерны сильный зуд, истинный полиморфизм высыпаний и склонность к группированию, преимущественная локализация — кожа туловища. Общие явления интоксикации отсутствуют. Подтверждается диагноз гистологически и наличием эозинофилии пузырного содержимого. Дифференциальный диагноз с сепсисом проводится путем посева крови. При диссеминированной форме герпеса, которая чаще всего возникает у больных СД, первичным элементом являются везикулы с пупкообразным вдавлением в центре, проба Цанка положительная, выражены зуди болезненность в местах высыпаний.

Псориатическую эритродермию дифференцируют с эритродермической формой грибовидного микоза и болезнью Девержи. Диагностика вызывает затруднения лишь при остром развитии и длительно существующей псориатической эритродермии, поскольку в остальных случаях развивается на фоне существующего псориаза. Для эритродермической формы грибовидного микоза характерным является более пожилой возраст пациентов (старше 60 лет). В клинической картине преобладают отек и инфильтрация, кожа приобретает красновато-фиолетовый оттенок, отмечаются генерализованная лимфаденопатия, выраженный зуд. Шелушение на лице и ВЧГ — отрубевидное и выражено в значительно меньшей степени, чем при псориазе. Поражение ладоней и подошв представлено незначительным гиперкератозом с мелкопластинчатым шелушением. Важными для дифференциальной диагностики являются лабораторные методы исследования: анализ крови, морфогистологическое исследование.

Эритродермическая форма болезни Девержи, в отличие от псориатической эритродермии, проявляется оранжево-красноватым («лососевым») оттенком кожи и наличием специфических для данного дерматоза высыпаний: фолликулярных узелков конической формы с шипиком на поверхности. Отмечается поражение ладоней и подошв по типу кератодермии с выраженным пластинчатым гиперкератозом на фоне эритемы морковного цвета. Обострение заболевания часто возникает на фоне инсоляций.

В случае затруднения постановки диагноза рекомендуется патологоанатомическое исследование биопсийного материала кожи из очага поражения.

В связи с тем что псориаз часто ассоциируется с коморбидной патологией, целесообразно проводить диспансеризацию 1 раз в год. Обследование включает общий (клинический) развернутый анализ крови, анализ крови биохимический общетерапевтический, общий (клинический) анализ мочи. При выявлении значимых отклонений в показателях рекомендуется консультация профильного специалиста.

При назначении препаратов системного лечения необходимо обследование для выявления противопоказаний к назначению ЛС и дальнейшего мониторинга безопасности его применения (описано в главе 2).

При наличии признаков поражения суставов, а также факторов риска и предикторов ПсА необходима консультация ревматолога с целью выработки тактики ведения пациента.

Для скрининга псориаза (для смежных специалистов), ПсА и ВЗК были разработаны опросники, которые позволяют заподозрить ассоциированные иммуновоспалительные заболевания и своевременно направить пациента к специалисту (табл. 1-7, 1-8, 1-9).

Примечание. Направление на консультацию к ревматологу при положительном ответе на любой из четырех вопросов.

При отсутствии признаков поражения костно-суставной системы, но подтвержденном диагнозе псориаза и/или ВЗК — повторный скрининг при появлении жалоб со стороны опорно-двигательного аппарата либо через 1 год.

Примечание. Направление на консультацию к гастроэнтерологу при положительном ответе на один основной и один дополнительный вопросы.

При отсутствии признаков поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), но подтвержденном диагнозе ПсА и/или псориаза — повторный скрининг в случае появления жалоб со стороны ЖКТ либо через 1 год.

Примечание. Направление на консультацию к дерматовенерологу при положительном ответе на любой из четырех вопросов.

При отсутствии высыпаний на коже, но подтвержденном диагнозе ПсА и/или ВЗК — повторный скрининг при появлении кожного поражения либо через 1 год.

Лечение больных псориазом в соответствии с концепцией достижения конечных целей — это как можно более раннее начало терапии и строгое соблюдение клинических рекомендаций, которые основываются на использовании методов с высокой доказательной базой.

На сегодняшний день неоспоримым является тот факт, что бремя псориаза выходит за пределы физических страданий, и даже пациенты с небольшими поражениями считают свою болезнь большой проблемой в повседневной жизни. Реальное улучшение качества жизни больных псориазом становится очевидно только тогда, когда достигается полное или почти полное очищение кожного покрова (PASI 90–100).

Лечение пациентов с псориазом — достаточно сложная задача и подразумевает персонифицированный подход. Данное обстоятельство обусловлено многими причинами: хроническим течением (частые рецидивы) и важностью достигать «контролируемого уровня», наличием разнообразных клинических форм и стадий заболевания (подбор рациональной терапии с точки зрения локализации и остроты процесса), нанесение на различные по площади очаги поражения топических средств (использование и при распространенных формах), возможные комбинации методов (повышение эффективности на фоне приемлемой безо­пасности), показания для применения таргетной терапии.

При назначении лечения учитываются следующие факторы: степень тяжести, стадия процесса, фенотип, локализация и влияние псориаза на качество жизни, совокупность которых определяет объем терапевтических мероприятий. На выбор метода терапии также оказывают влияние сопутствующая соматическая патология, наличие ПсА или факторов (предикторов) риска его развития. Так, концепция раннего назначения ГИБП у пациентов с предикторами развития ПсА или субклиническим воспалением суставов — эффективная стратегия вторичной профилактики не только костной деструкции, но и, возможно, развития симптомов ПсА. Имеются определенные особенности тактики ведения пациентов в детском возрасте (описано в главе 4).

Лечение включает топическую терапию, применение системных базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), ГИБП, блокаторов внутриклеточных сигнальных путей и методов ФТ, которые направлены на купирование воспаления, снятие обострения, пролонгацию ремиссии. В большинстве случаев при псориазе используется курсовое лечение, однако стратегия генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) подразумевает длительное применение данной группы препаратов для осуществления контроля над заболеванием. В отношении ограниченного псориаза с локализацией на ВЧГ при ладонно-подошвенной форме целесообразно назначение поддерживающей терапии после разрешения процесса, что способствует пролонгации эффекта и улучшению качества жизни пациентов. Еще одна тактика, показавшая эффективность в клинической практике, — это применение топических препаратов по принципу «необходимости», то есть использование при появлении свежих высыпаний ограниченного характера. Данная тактика оправдала себя у пациентов с ограниченным псориазом и постоянно рецидивирующим течением при применении комбинации кальципотриола и бетаметазона, активированного пиритиона цинка.

В клинической практике важно определять сроки оценки эффективности лечения: для топической терапии первичная конечная точка — 2–4 нед, для системной базисной противовоспалительной терапии — 4–6 нед, для блокаторов внутриклеточных сигналов — 4 нед, для ГИБП сроки разнятся от 12 нед до 16 нед. Первичная конечная точка (положительная динамика индексов тяжести) позволяет определить, эффективен ли данный метод у пациента, и своевременно поменять тактику (комбинированная терапия или смена препарата). Вторичная конечная точка — максимальный клинический эффект метода — также по срокам отличается: для топической терапии это 4–8 нед, для ГИБП в среднем 16–20 нед. Необходимо информировать пациентов об ожидаемом эффекте и его сроках, возможных побочных эффектах, так как это не только повышает комплаентность к терапии, но и предупреждает дискредитацию метода.

Эффективность лечения оценивается по динамике клинической симптоматики с учетом высоковалидных индексов PASI и/или BSA. В соответствии с международными и российскими клиническими рекомендациями достаточным является клинический ответ PASI 75, однако современная концепция «лечение до достижения цели» (тактика treat-to-target, T2T) рассматривает PASI 90 и PASI 100 как наиболее приемлемую цель терапии. В исследованиях для оценки влияния заболевания и его лечения также используют ДИКЖ.

BSA : оценка площади поверхности тела, затронутой псориазом, в %. При подсчете используют схему, представленную на рис. 2-1. На анатомических зонах цифрой указан процент поверхности (ладонь пациента принимается за 1% от всей поверхности тела).

PASI используется для оценки тяжести псориатического процесса и эффективности проводимой терапии. Индекс разработан Fredriksson T., Pettersson U. в 1978 г. Это клиническая система оценки, с помощью которой определяются площадь поражения поверхности тела и интенсивность основных клинических симптомов.

Оцениваемые показатели: степень выраженности эритемы, инфильтрации и десквамации по следующей шкале:

0 — отсутствие симптома;

1 — слабая степень выраженности;

2 — умеренная степень выраженности;

3 — значительная степень выраженности;

4 — очень сильная степень выраженности.

Для определения площади каждой зоны удобно использовать ладонь пациента: 10% головы, 5% руки, 3% туловища, 2,5% нижней конечности. Площадь пораженной кожи на четырех анатомических местах (голове, верхних конечностях, туловище и нижних конечностя) по шкале:

0 — отсутствие поражения;

1 — <10% поражения;

2 — от 10 <30% поражения;

3 — от 30 <50 поражения;

4 — от 50 <70% поражения;

5 — от 70 <90% поражения;

6 — от 90 <100% поражения.

PASI рассчитывается на основании вышеперечисленных данных по формуле:

PASI = 0,1 (Эг + Иг + Дг) Пг + 0,2 (Эв + Ив + Дв) Пв + 0,3 (Эт + Ит + Дт) × × Пт +0,4 (Эн + Ин + Дн) Пн,

где Э, И, Д и П — это эритема, инфильтрация, десквамация и площадь соответствующего анатомического места (головы, верхних конечностей, туловища, нижних конечностей) (табл. 2-1).

Максимальное значение индекса 72 балла. По динамике изменения индекса оценивают эффективность терапии: снижение PASI в % — ÄPASI (ÄPASI 75 = снижение PASI на 75%). В исследованиях часто указывается количество пациентов (%) с достижением определенного результата: PASI 75, PASI 90 или PASI 100.

Для удобства применения в рутинной практике создан калькулятор подсчета индекса PASI, что значительно упрощает подсчет индекса и экономит время. Данный калькулятор доступен на интернет-ресурсе (https://pasi.corti.li/, https://psoranet.org/index.php?app=pasi, https://www.pasitraining.com/calculator/step_1.php).

Для оценки степени тяжести поражения ногтей при псориазе используют Nail Area Psoriatic and severity Index (NAPSI).

Оценку степени тяжести поражения ногтевых пластин при псориазе проводят с помощью индекса NAPSI. Ногтевая пластинка визуально разделяется центральной продольной и поперечной линиями на 4 равных сектора, в каждом из которых степень выраженности патологического признака оценивается от 0 до 4 баллов, следовательно, суммарное значение для всех ногтей на пальцах одной руки находится в пределах 0–80 баллов (табл. 2-2).

Соответствие по балльной системе: 0 — нет патологических признаков; 1 — присутствует на 1/4 ногтя; 2 — присутствует на 2/4 ногтя; 3 — присутствует на 3/4 ногтя; 4 — присутствует на 4/4 ногтя. Для подсчета NAPSI, для каждой конечности (правой, левой кисти, правой, левой стопы) используется форма записи, представленная в табл. 1-6. Подсчет индекса осуществляется простым суммированием всех баллов. Чем больше показатель, тем более тяжелое течение патологического процесса.

ДИКЖ показывает степень влияния заболевания на качество жизни пациента. Индекс может быть использован как критерий оценки тяжести состояния больного, с одной стороны, и как критерий эффективности проводимой терапии — с другой. Вопросы специальной анкеты ДИКЖ адресованы самому больному, следовательно, выбирать ответы должен сам больной.

Каждый вопрос оценивается по 3-балльной системе: очень сильно (очень часто) — 3 балла, сильно (часто) — 2 балла, несильно — 1 балл, совсем нет или «затрудняюсь ответить» — 0 баллов. На 7-й вопрос при ответе «да» — 3 балла, при ответе «нет» — 0 баллов (табл. 2-3). Если без ответа остается более двух вопросов, анкета не засчитывается. Подсчет индекса осуществляется простым суммированием всех баллов: минимальное значение — 0 баллов, максимальное значение — 30 баллов. Чем больше показатель, тем более отрицательное воздействие оказывает заболевание на качество жизни.

В последние годы изменилось отношение к псориазу как «незудящему» дерматозу. Клиническая практика и научные публикации свидетельствуют о том, что у большинства пациентов может отмечаться зуд различной интенсивности. Механизмы развития зуда при псориазе до конца не изучены, по-видимому, основными факторами являются ксероз и воспалительный компонент. Данный клинический симптом может отрицательно влиять на качество жизни, что требует его оценки и назначения терапии. Для оценки зуда могут использоваться различные индексы, в том числе высоковалидный индекс Behavioral rating scores. Опросник Behavioral rating scores состоит из трех вопросов и используется для анализа выраженности зуда и вызываемого им нарушения повседневной деятельности в дневное и ночное время (табл. 2-4). Пациент отвечает на оба вопроса, и полученные баллы суммируются так, что минимально возможное значение баллов — 0, а максимально возможное — 8 баллов.

Важным вопросом лечения больных псориазом остается тахифилаксия (в случаях ГИБТ это вторичная неэффективность или «ускользание эффекта»), которая может развиваться с течением времени практически на все методы терапии. В этой связи важным является своевременная смена тактики ведения (комбинированные методы, ротационные схемы, для ряда препаратов ГИБТ — изменение режима введения и дозы препарата).

По данным доказательной медицины, к эффективным наружным средствам при псориазе относятся ГК, аналоги витамина D₃, активированный пиритион цинка, деготь, нафталан, возможно использование такролимуса и ретиноидов. Дополнительно используются кератолитики, увлажняющие препараты.

При назначении следует учитывать стадию (в прогрессирующую не назначаются монокомпонентный препарат кальципотриола, а также кератолитики в высоких концентрациях и их комбинации с глюкокортикоидами ГК), локализацию процесса (активность ГК, форма ЛС, наличие вторичного инфицирования), площадь поражения (ограничение при применении ГК, кальципотриола), возраст пациента (класс активности ГК у детей, при локализации процесса на лице, в складках) (табл. 2-5). Следует отметить, что для длительного контроля над псориазом оправданным является использование наружных препаратов по принципу «необходимости», при этом для достижения «управляемого уровня» предпочтительнее назначение средств с кальципотриолом или пиритионом цинка, что обусловлено безопасностью данных препаратов даже при длительном применении.

2.2.1. Глюкокортикоиды

ГК при наружном применении показали высокую эффективность в многочисленных исследованиях и в клинической практике, приводя к полному регрессу высыпаний в течение 2–3 нед применения. При назначении топического ГК необходимо учитывать класс активности и форму выпуска ЛС. При локализации процесса на ВЧГ и ладонно-подошвенной локализации лучше отдавать предпочтение сильным и очень сильным ГК (табл. 2-6) с возможной последующей поддерживающей терапии в интермиттирующем режиме. При локализации процесса на лице следует избегать применения ГК, особенно длительными курсами, так как высоки риски развития стероидной розацеа. На гладкой коже целесообразно использовать сильные и очень сильные ГК коротким курсом (2–3 нед) с последующим переходом на препараты кальципотриола или пиритион цинка, что позволяет избежать развития побочных эффектов, тахифилаксии и симптома отмены (симптом «рикошета», «отскок» — обострение псориаза после отмены ГК). Не рекомендуется использовать топические ГК в области гениталий. В детском возрасте лечение следует начинать с препаратов слабой или средней степени активности и четко ограничивать длительность их применения и площадь нанесения.

Для топической терапии используются различные ГК (класс активности) и лекарственные формы (табл. 2-7).

В зависимости от характера и локализации псориатических высыпаний ГК используются в виде различных лекарственных форм — мазей, кремов, гелей, спреев или лосьонов. Мазь показана при застарелых бляшках, при локализации процесса на нижних конечностях, ладонях и подошвах. Спрей, крем или гель идеально подходят для гладкой кожи, лосьон, шампунь, гель или спрей — для ВЧГ.

Длительное применение (нанесение на тонкую кожу, детский возраст) топических ГК может приводить к развитию побочных эффектов (местных и системных). Системные реакции чаще встречаются у детей (до 2 лет), проницаемость кожи которых выше, чем у взрослых. Длительное применение ГК сопряжено с риском угнетения гипоталамо-гипофизарной системы (синдром Кушинга), торможением роста, развитием катаракты (табл. 2-8).

2.2.2. Кальципотриол

Известный набор прогнозируемых побочных эффектов ограничивает длительное применение особенно высокоактивных ГК поэтому в клинической практике препаратами выбора при псориазе являются средства с кальципотриолом. Монопрепарат, содержащий аналог витамина D₃ (кальципотриол), характеризует постепенно нарастающей (4–8 нед при 2-кратном нанесении в день), но стойкой клинической эффективностью, изредка возникающим раздражением кожи и возможным нарушением метаболизма кальция при использовании чрезмерно больших количеств (>100 г/нед).

Особый интерес в арсенале наружных средств представляет комбинация кальципотриола и бетаметазона (мазь, гель), эффективность которой обусловлена синергичным патогенетическим действием компонентов на пролиферацию, дифференцировку кератиноцитов и на иммунное воспаление в коже при псориазе.

В частности, за счет синергизма кальципотриола и бетаметазона достигается выраженный противовоспалительный эффект (им обладают оба компонента), происходит торможение пролиферации и усиление дифференцировки клеток эпидермиса. В ряде исследований in vitro и in vivo продемонстрировано, что данная комбинация в значительно большей степени подавляет продукцию ключевых для патогенеза псориаза цитокинов (ИЛ-6, -17, -23, ФНОá), чем каждое из действующих веществ по отдельности; кроме того, установлено, что дифференцировка Т-регуляторных клеток (Treg FoxP3), препятствующих воспалению, подавляется ГК, но усиливается под влиянием комбинации с кальципотриолом.

Другой важный момент — кальципотриол оказывает положительное влияние на эпидермальный барьер, усиливает образование волокон коллагена и эластина, синтез эпидермальных липидов и таким образом препятствует стероидной атрофии кожи, что дает возможность применять комбинированные препараты для длительной поддерживающей терапии.

В комбинированном препарате содержится 0,005% кальципотриола и 0,05% бетаметазона (Бетаметазона дипропионата^♠ ), которые благодаря уникальной технология производства характеризуются оптимальной биодоступностью и действуют эффективнее, чем каждое из содержащихся в нем активных веществ в отдельности. При этом комбинация является единственным препаратом, содержащим сильный ГК, безопасность которого при длительном применении, повторных курсах на протяжении года была документально доказана.

В США, Европе и ряде других стран наиболее востребованной лекарственной формой комбинации кальципотриола и бетаметазона является пена (в РФ находится на стадии регистрации); после ее нанесения и испарения пропеллента создается гиперконцентрация действующих веществ в роговом слое, что значительно усиливает терапевтический эффект. В клинических исследованиях продемонстрировано, что эффективность пены превосходит предшествующие формы.

Основные выводы по применению комбинации кальципотриола и бетаметазона:

2.2.3. Активированный пиритион цинка

Для топической терапии псориаза применяется активированный пиритион цинка, механизмы действия которого в своем роде уникальны. Активированный пиритион цинка является мощным индуктором апоптоза и оказывает влияние на иммунокомпетентные клетки, что позволяет воздействовать на основные звенья патогенеза псориаза: воспаление и морфологическую дифференцировку кератиноцитов при отсутствии нежелательных эффектов, характерных для топических ГК. В отличие от нестабильных соединений цинка, активированный пиритион цинка стабильнее других соединений цинка в 50 раз и не диссоциирует на ионы, максимально реализуя свой эффект в очаге воспаления. В соответствии с пропедевтическими основами дерматологии наличие различных форм выпуска в линейке активированного пиритиона цинка (спрей, крем, шампунь) позволяет полностью покрыть потребности наружной терапии в зависимости от локализации, стадии процесса и клинической формы дерматоза. Особо привлекательной является лекарственная форма аэрозоля благодаря бесконтактному нанесенинию на обширные площади поражений, возможности использования на ВЧГ (имеется специальная насадка) и инверсные локализации псориаза (складки).

После активной терапии (снятие обострения) препарат пиритиона цинка может использоваться в схеме поддерживающей терапии и по мере необходимости.

2.2.4. Такролимус (ингибитор кальциневрина)

Механизм действия такролимуса прежде всего направлен на ингибирование Т-клеточного иммунного ответа: снижение активации T-лимфоцитов, транскрипции генов и экспрессии рецепторов к ИЛ-2, ингибирование транскрипции генов ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-13, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, ФНОá, ИФНã, экспрессии гена трансформирующего фактора роста â-1, поверхностных клеточных молекул (Fas-лиганд) и связанным с ними апоптозом. В то же время такролимус подавляет экспрессию высокоаффинных FcåRI рецепторов клетками Лангерганса и препятствует дегрануляции тучных клеток, базофилов, эозинофилов и образованию провоспалительных цитокинов, снижая экспрессию молекул межклеточной адгезии-1 и Е-селектина при повреждении сосудов. При этом такролимус не влияет на синтез коллагена, не вызывает вазоконстрикцию и подавляет активацию клеток Лангерганса, что отличает его от действия ГК. Имеющиеся данные свидетельствуют, что такролимус не вызывает атрофии кожи.

При псориазе такролимус обладает умеренной эффективностью и показан при локализации процесса на коже лица и гениталий. Возможно применение такролимуса последовательно после стартовой терапии ГК.

2.2.5. Деготь

В настоящее время препараты дегтя используются преимущественно в виде шампуней (шампунь «Берестин»). В качестве топической терапии их применение несколько ограничивают возможные побочные эффекты: раздражение кожи, стойкое изменение окраски кожи, повышенная чувствительность кожи к УФО (фототоксичность), аллергические реакции.

2.2.6. Нафталанская нефть

К традиционным наружным средствам для лечения псориаза относится нафталан (нафталанская нефть). Препараты, содержащие нафталан, доказали свою эффективность как в клинических исследованиях, так и многолетней практикой. В действующем веществе лекарства, нафталанской нефти, содержится большое количество нафтеновых углеводородов, которые оказывают стимулирующее действие на обменные процессы, влияют на микроциркуляцию, купируют воспаление. Нафталан в основном действует на ткани, прилежащие к месту нанесения мази. Системное действие на организм незначительно, поэтому не проводилось исследований относительно фармакокинетических характеристик препарата. Нафталанская нефть может использоваться при ограниченном процессе и быть разумной альтернативой топическим ГК, а также применяться в последовательной схеме (после короткого курса ГК).

Применение мази с нафталанской нефтью 10% (Нафтадерма^♠ ) в комплексной терапии псориаза в ряде случаев при ограниченном процессе позволяет отказаться от топических ГК. Данный препарат оказывает рассасывающий эффект и способствует разрешению очагов. Возможно использовать комбинированную терапию, включающую применение мочевины (Уродерма^♠ ) утром и нафталанской нефти (Нафтадерма^♠ ) вечером.

При распространенных формах псориаза топическая терапия также является важной составляющей. Все наружные препараты могут комбинироваться с системной терапией или ФТ (перед облучением нельзя наносить на кожу препараты кальципотриола).

Поскольку для практических врачей основной вопрос наружного лечения связан с дифференцированным применением различных средств, ниже мы приводим основные методы и схемы топической терапии при различных клинических формах псориаза.

2.2.7. Кератолитики и эмоленты

Кератолитические компоненты (салициловая кислота 2–5%, мочевина 2–10%) в основном используются в дерматокосметических средствах и в комбинации с ГК, так как сами по себе кератолитики не оказывают противовоспалительного действия. Салициловая кислота может вызывать раздражение (в концентрации 2% и более), а в концентрации 5% — оказывать токсическое действие на внутренние органы, в то время как мочевина, обладая мягким кератолитическим действием, хорошо увлажняет кожу, что делает дерматокосметические средства с мочевиной наиболее подходящими для адъювантной терапии псориаза. Используются различные концентрации мочевины — от 10 до 30% (зависит от локализации и выраженности гиперкератоза).

Псориаз волосистой части головы

Вне зависимости от степени тяжести псориаза ВЧГ целесообразно рекомендовать применение лечебных дерматокосметологических шампуней, которые обладают кераторегулирующим, увлажняющим действием. Кераторегулирующий шампунь Dercos PSOlution (VICHY) может быть рекомендован пациентам с псориазом ВЧГ в дополнение к медикаментозной терапии. Он деликатно очищает кожу головы, снижает зуд и раздражение кожи. Формула продукта содержит кератолитические и увлажняющие компоненты: 5% мочевины, 2% салициловой кислоты и 1% глицерина. Шампунь Dercos PSOlution прошел клинические исследования в комбинированной терапии с препаратом бетаметазона и кальципотриола у пациентов с легкой и средней степенью тяжести псориаза кожи волосистой части головы. Такая терапия значительно снижала показатель тяжести псориаза. Кроме того, было отмечено уменьшение выраженности зуда, покалывания, жжения и раздражения. Кераторегулирующий шампунь Dercos PSOlution может использоваться самостоятельно при легкой степени тяжести псориаза с частотой 2–3 раза в неделю или же в сочетании с лекарственной терапией при более тяжелых формах псориаза на ежедневной основе. Рекомендован к использованию с 14 лет.

При выраженном гиперкератозе, а также при ладонно-подошвенном псориазе для мягкого отшелушивания, усиления гидратации кожи и повышения ее защитных свойств можно использовать УрокрЭМ10^® , содержащий 10% мочевину. При выраженных явлениях гиперкератоза больше подойдет линимент мочевина (Уродерм^♠ ). Препарат содержит 30% мочевину и обладает сильным кератолитическим действием, усиливает проникновение лекарственных веществ в кожу, обладает антипролиферативным действием. Данные средства хорошо комбинируются с лекарственной топической терапией.

Ксероз при псориазе обусловлен самим патогенезом заболевания (нарушение пролиферации кератиноцитов и архитектоники эпидермальных слоев в очагах) и может усугубляться применением топических, системных препаратов, методов ФТ (ксероз всего кожного покрова). В связи с этим использование эмолентов, в том числе содержащих кератолитики, показано всем пациентам (табл. 2-9).

Дерматокосметические средства UREA REPAIR включают увлажняющий лосьон с 10% мочевиной и интенсивно восстанавливающий крем с 30% мочевиной (используется локально на очаги выраженного гиперкератоза). Помимо мочевины, в состав UREA REPAIR входит 17 активных веществ натурального увлажняющего фактора кожи и церамиды. Идентичная коже мочевина и уникальная комбинация компонентов натурального увлажняющего фактора связывают воду в верхних слоях эпидермиса, а церамиды формируют защитную липидную пленку и усиливают барьерную функцию рогового слоя, глико-глицерол усиливает увлажнение глубоких слоев эпидермиса. Увлажняющий лосьон UREA REPAIR рекомендуется применять 1–2 раза в день, он хорошо сочетается с ФТ и топическими ЛП.

В исследовании использования лосьона Eucerin Urea Repair, содержащего 10% мочевины, церамиды и глицерил глюкозид, у 65 пациентов с обыкновенным псориазом легкой и умеренной степени тяжести, получавших лечение в течение как минимум 12 нед (местное, системное, фототерапия), до начала использования эмолента наблюдалось значительное улучшение качества жизни — на 35% (р <0,001), а также клинической картины на 19% (р =0,001), измеренное с помощью DLQI (от 5,8±5,3 до 3,8±4,3) и локального PASI (с 7,5±1,5 до 6,1±2,3). ^[1]

2.2.8. Бляшечный (вульгарный) псориаз

В таблице представлен алгоритм применения топических препаратов при бляшечном псориазе (табл. 2-10).

2.2.9. Псориаз волосистой части головы

У 80% пациентов отмечают поражения ВЧГ. У больных псориазом именно этой локализации отмечается наихудшее значение индекса качества жизни. Для псориаза ВЧГ, пожалуй, в большей степени, чем для других клинических форм, характерно постоянно рецидивирующее течение, а локализация процесса в эстетически значимой зоне, постоянная десквамация, вынужденные регулярные курсы терапии оказывают выраженное отрицательное влияние на качество жизни больных. Такое агрессивное течение псориатического процесса на ВЧГ обусловлено более выраженным воспалением по сравнению с гладкой кожей (табл. 2-11).

Терапия больных псориазом с локализацией процесса на ВЧГ подразумевает не только лечение обострений дерматоза, но и проведение поддерживающей терапии, направленной на пролонгацию ремиссии (табл. 2-12).

Общепринятым алгоритмом терапии пациентов с псориазом ВЧГ является ступенчатая схема, при которой назначение ЛП и объем лечебных мероприятий зависят от степени тяжести и стадии патологического процесса. У более чем 80% пациентов с поражением ВЧГ псориаз имеет легкую или среднюю степень тяжести, занимая ограниченную площадь, что может контролироваться только топической терапией. В соответствии с клиническими рекомендациями рекомендуется местная терапия аналогами витамина D₃ (кальципотриол + бетаметазон) и ГК (например, шампунь 0,05% клобетазола). Для удобства использования предпочтительны лекарственные формы, которые облегчают нанесение препарата и минимизируют временные затраты на терапию, — шампунь, гель, раствор, лосьон, пена. После индукционной фазы целесообразна интермиттирующая (по мере необходимости) или поддерживающая (регулярно, например, 2 раза в неделю) терапия, что способствует пролонгации периода ремиссии и взятию патологического процесса под контроль. В тяжелых случаях назначаются ФТ или системная терапия.

Вне независимости от степени тяжести псориаза ВЧГ целесообразно рекомендовать применение лечебных дерматокосметологических шампуней, которые обладают кераторегулирующим, увлажняющим действием. Кераторегулирующий шампунь Dercos Psolution (VICHY) может быть рекомендован пациентам с псориазом ВЧГ в дополнение к медикаментозной терапии. Он деликатно очищает кожу головы, снижает зуд и раздражение кожи. Формула продукта содержит кератолитические и увлажняющие компоненты, такие как 5% мочевины, 2% салициловой кислоты и 1% глицерола (Глицерина^♠ ). Шампунь Dercos PSOlution прошел клинические исследования в комбинированной терапии с препаратом бетаметазона и кальципотриола у пациентов с легкой и средней степенью тяжести псориаза кожи ВЧГ. Такая терапия значительно снижала показатель тяжести псориаза. Кроме того, было отмечено уменьшение выраженности зуда, покалывания, жжения и раздражения. Кераторегулирующий шампунь Dercos PSOlution может использоваться самостоятельно при легкой степени тяжести псориаза с частотой 2–3 раза в неделю или же в сочетании с лекарственной терапией при более тяжелых формах псориаза на ежедневной основе. Рекомендован к использованию с 14 лет.

Гамма средств UREA REPAIR для ВЧГ включает DermoCapillaire успокаивающий шампунь и тоник с 5% мочевиной. Увлажнение и восстановление кожи обеспечиваются входящими в состав активными веществами натурального увлажняющего фактора кожи, а также мочевиной и молочной кислотой. Противовоспалительное действие осуществляется за счет Ликохалкона А (в сыворотке) и пантенола, противозудное действие — полидоканола. Шампунь рекомендуется применять не менее трех раз в неделю, возможно ежедневное применение. При обострении процесса целесообразно чередовать его с лечебным шампунем. Сыворотка используется при обострении ежедневно 1–2 раза в день на сухую или влажную кожу головы.

2.2.10. Инверсный псориаз

Инверсный псориаз чаще встречается в детском возрасте, у взрослых пациентов данная клиническая форма, как правило, ассоциирована с метаболическими нарушениями, СД, ожирением. Особенность данного фенотипа псориаза заключается в отсутствии шелушения (или оно выражено незначительно) и наличии экссудативного компонента. Локализация в складках определяет повышенный риск вторичного инфицирования, преимущественно Candida albicans . Присоединение бактериальной инфекции нехарактерно для псориаза, так как патогенез заболевания связан с активацией TLR-2, контролирующих противобактериальную защиту кожи. Алгоритм топической терапии пациентов с инверсным псориазом представлен в табл. 2-13.

2.2.11. Ладонно-подошвенный псориаз

Ладонно-подошвенный псориаз характеризуется длительным торпидным течением, в связи с чем данной категории пациентов после основного курса необходимо назначать поддерживающую терапию (табл. 2-14). Зачастую этот фенотип псориаза требует назначения системной терапии, несмотря на ограниченную площадь поражения. Рассматривать вопрос о системной терапии или ФТ следует при неконтролируемом процессе: недостаточной эффективности топической терапии (снижение PASI менее, чем на 75%), частых обострений (более четырех в год). Всем пациентам необходимо назначать дерматокосметику с целью увлажнения, так как данный фенотип характеризуется выраженным ксерозом, который может усугубляться методами терапии, особенно УФО.

2.2.12. Пустулезный ладонно-подошвенный псориаз

ЛПП в последние годы рассматривают как отдельную нозологическую единицу, патогенез которой недостаточно изучен.

Терапия пациентов с пустулезным ЛПП достаточно сложная задача. Основным топическим препаратом является ГК сильной активности — клобетазол 0,05%. Остальные наружные средства либо слабоэффективны, либо противопоказаны (кальципотриол).

При невозможности взять процесс под контроль показана системная терапия. Наиболее эффективны ацитретин или циклоспорин, МТ показывает меньшую по сравнению с ними эффективность. Имеются данные об эффективности блокаторов ИЛ-17 и анти-ФНОá-препаратов.

Собственный опыт ведения таких пациентов показал целесообразность назначения системных ГК в дозе 20–40 мг/сут в пересчете на преднизолон с постепенным снижением дозы.

Системная терапия назначается пациентам с распространенными формами псориаза, при ограниченном псориазе в случае неэффективности топической терапии. Выбор терапии требует индивидуального подхода и зависит как от характера течения самого псориаза, так и от коморбидностей, в том числе факторов риска их развития (метаболические нарушения, инсулинорезистентность, доклиническая стадия ПсА и т.д.). Коморбидная патология может быть противопоказанием для назначения препаратов системной терапии, прием ЛП по показаниям соматической патологии может вызывать обострение псориаза. С другой стороны, при выборе метода системного лечения есть возможность назначения препарата, имеющего эффективность и в отношении псориаза, и в отношении коморбидной патологии (например, «малые» молекулы, ГИБТ, МТ при сочетании с ПсА).

Системная базисная противовоспалительная терапия включает МТ, ацитретин, циклоспорин, которые оказывают влияние на неспецифические механизмы иммуносупрессии, угнетение пролиферации и дифференцировки кератиноцитов.

Вопросы оценки клинической эффективности проводимой системной терапии псориаза у пациентов в настоящее время считаются достаточно разработанными. Общепринято, что при ответе на терапию по индексу PASI на 75% и более (PASI 75) последняя считается успешной и должна быть продолжена.

В случае если удается достичь редукции тяжести и распространенности процесса на коже менее чем на 50% (PASI 50) целесообразно принять решение о пересмотре терапевтической стратегии (уменьшить интервалы между приемом/введением ЛС; увеличить дозу применяемого ЛС; использовать комбинацию ЛС; произвести смену ЛС). Так, при возникновении «феномена ускользания терапевтического эффекта», описанного у ГИБП, дополнительное назначение МТ является патогенетически оправданным из-за способности препарата достоверно уменьшить образование нейтрализующих аутоантител к биологическому агенту, что позволяет, в конечном счете, продолжить проводимую биологическую терапию. С другой стороны, очевидно, что пересмотр схемы лечения может ухудшить профиль «польза/риск» и стать причиной возникновения более частых нежелательных явлений терапии.

Наконец, при терапевтическом ответе по индексу PASI от 51 до 74% вопрос о продолжении или смене терапевтической тактики должен решаться индивидуально с учетом таких факторов, как локализация псориатических эффлоресценций и влияние псориаза на качество жизни конкретного больного. При наличии псориатических элементов сыпи в проблемных зонах (ВЧГ, лицо, ладони/подошвы, складки, гениталии/перианальная область), а также при отсутствии динамики по ДИКЖ на 5 или более пунктов по сравнению с исходным уровнем следует также изменить терапевтическую стратегию по принципам, описанным выше. В других случаях проводимая системная терапия может быть продолжена и (или) усилена за счет применения более мощных топических средств, в том числе содержащих фиксированные комбинации активных компонентов.

Сроки оценки ответа на системную терапию у пациентов с псориазом существенно разнятся. Для малых молекул и ГИБП первичную оценку их эффективности принято проводить в сроки от 16 до 22 нед непрерывной терапии. Установить первичных неответчиков (критерий — PASI 50) на терапию МТ и другими базисными препаратами возможно уже через 8 нед лечения данным препаратом.

МТ — цитостатическое средство из группы антиметаболитов — аналогов фолиевой кислоты — применяют при тяжелых формах заболевания: вульгарном псориазе, резистентном к проводимой терапии, пустулезном псориазе, псориатической эритродермии, псориатической ониходистрофии, ПсА. Преимущество имеет парентеральное введение (внутримышечное, подкожное) за счет более высокой биодоступности препарата и безопасности (практически отсутствуют побочные эффекты со стороны ЖКТ).

Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата; беременность и кормление грудью; выраженная анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; выраженная почечная и печеночная недостаточность; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит; инфекционные заболевания в острый период. С осторожностью препарат назначается при следующих состояниях: асцит; обезвоживание; иммунодефицитные состояния; гепатит, цирроз печени, хронический алкоголизм; подагра; нефролитиаз в анамнезе; ранее проводившаяся лучевая терапия или химиотерапия.

Подбор дозы МТ проводится с учетом следующих принципов:

Начальная доза при первом применении МТ при парентеральном введении составляет 10 мг, последующая эффективная доза — 15–25 мг/нед (табл. 2-13). Не следует назначать МТ в дозе <15 мг, так как это минимально эффективная доза при ПсА, и исходя из того, что данный препарат назначается пациентам с тяжелыми формами псориаза, у которых может быть начальная стадия ПсА, целесообразно применение эффективных доз, в том числе в отношении поражения суставов. В пользу такого подхода свидетельствуют данные о возможности МТ тормозить прогрессию костной деструкции и других симптомов ПсА.

Специалисты-дерматологи длительное время использовали курсовое лечение МТ исключительно во время обострения дерматоза с последующей его отменой. Такая стратегия применения препарата считалась относительно безопасной с точки зрения возможного риска развития серьезных нежелательных явлений терапии в отдаленной перспективе, особенно таких грозных, как фиброз или цирроз печени. Вместе с тем врачи различных специальностей в последние годы весьма часто стали использовать длительные схемы назначения МТ для контроля самых различных заболеваний. В частности, при ПсА МТ рассматривается в качестве основного БПВП, позволяющего в определенной степени контролировать такие его проявления, как периферический артрит и дактилит; применяется длительными курсами. Cчитается, что малые дозы данного ЛП при длительном применении не позволяют добиться адекватного клинического ответа и контроля над течением ПсА. После достижения терапевтического эффекта возможна поддерживающая терапия в минимальной эффективной дозе, но не менее 15 мг/нед. Проведение поддерживающей терапии МТ возможно под контролем клинико-лабораторных показателей в течение нескольких месяцев, реже — лет (табл. 2-15).

На фоне лечения МТ обязателен прием фолиевой кислоты в дозе 5 мг/нед не ранее чем через 24 ч после введения МТ. Прием фолиевой кислоты снижает риск развития нежелательных явлений со стороны органов ЖКТ на 26%, риск повышения уровня АСТ/АЛТ — на 76,9%, риск отмены МТ — на 60,8%. Препарат может назначаться по 1 мг в день в течение 5 дней в неделю либо 5 мг/нед однократно через сутки после назначения МТ. Последняя схема применения фолиевой кислоты в последние годы считается более эффективной в плане профилактики развития нежелательных явлений терапии МТ.

Перед началом или возобновлением лечения МТ должны быть выполнены развернутый клинический анализ крови, биохимический анализ крови с определением активности ферментов печени, концентрации билирубина, сывороточного альбумина, рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек. При необходимости — диагностические мероприятия для оценки активности туберкулезной инфекции и вирусного гепатита.

С целью своевременного выявления побочных явлений рекомендуется общий (клинический) анализ крови с определением количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. Практика показывает, что исследование целесообразно назначать до терапии и затем 1 раз в месяц. Необходимо контролировать активность печеночных трансаминаз, функцию почек, по необходимости проводить прицельную рентгенографию органов грудной клетки. Терапию МТ прекращают, если число лейкоцитов в крови составляет <1,5×10/л, количество нейтрофилов — <0,2×10/л, количество тромбоцитов <75×10/л. Повышение уровня креатинина в крови на 50% и более первоначального содержания требует повторного измерения уровня креатинина. Возрастание уровня билирубина в крови требует интенсивной дезинтоксикационной терапии. При развитии диареи и язвенного стоматита терапию МТ необходимо прервать. При появлении признаков пульмональной токсичности (особенно сухого кашля без мокроты) лечение МТ следует прекратить. Появление признаков угнетения функции костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или в кале или точечных красных пятен на коже требует немедленной консультации врача. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения МТ и как минимум в течение 3 мес после следует применять надежные методы контрацепции.

В дерматологии ранее считалось, что ключевым фактором, определяющим безопасность длительного применения МТ, является суммарная доза препарата, полученная пациентом в течение жизни (1500 мг), а биопсия печени рассматривалась в качестве референсного теста, который позволял ответить на вопрос о возможности/невозможности продолжения терапии данным препаратом в условиях набора суммарной дозы. В настоящее время вышеназванные подходы пересмотрены. С современных позиций риск гепатотоксичности определяется по данным первоначальных результатов и анализа их тенденций с течением времени таких лабораторных показателей функции печени, как АЛТ, АСТ, ã-глутамилтрансфераза и др., а также обязательного определения содержания проколлагена III типа в сыворотке крови с учетом существующих и потенциальных факторов риска (ожирение, СД и употребление алкоголя). При анализе результатов сывороточного содержания проколлагена III типа следует помнить, что данный тест не может быть использован у детей и подростков; результаты могут быть некорректными у людей с ПсА; прогностическая ценность положительного результата вариабельна (23–95%), а отрицательного — весьма высока (89–100%).

МТ хорошо сочетается с ГИБТ, блокаторами внутриклеточных сигналов. При комбинации МТ с УФВ ФТ значительно усиливается эффект последней, в ряде случаев показана комплексная терапия, включающая прием МТ и режим Инграма, что значительно сокращает сроки лечения и увеличивает период ремиссии. Не рекомендуется применять МТ с ПУВА-терапией ввиду повышенного риска гепатотоксичности от совместного приема с фотосенсибилизаторами (ФС).

По решению врача препарат может применяться больным самостоятельно. В этом случае пациент должен быть обучен врачом технике выполнения подкожных инъекций. В любом случае первое самостоятельное применение препарата должно проводиться в присутствии врача.

При назначении МТ необходимо учитывать взаимодействие с другими ЛП. Гепато- и гематотоксичные токсичные препараты — ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол — увеличивают риск проявления гепатотоксичности МТ. За пациентами, применяющими другие гепатотоксичные препараты, необходимо осуществлять тщательное наблюдение. При одновременном назначении препаратов, угнетающих кроветворение, а также способных воздействовать на костный мозг в качестве побочного действия (сульфаниламиды, триметоприм + сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), повышается риск развития гематотоксичности МТ. При одновременном назначении лефлуномида и МТ возрастает риск панцитопении и гепатотоксичности. Антибактериальные препараты — пенициллины, гликопептиды, ципрофлоксацин, цефалотин и сульфаниламиды — в отдельных случаях могут снижать выведение МТ почками, что приводит к увеличению его концентрации в плазме и, таким образом, к риску проявления гематологической и желудочно-кишечной токсичности.

НПВП: одновременное применение высоких доз МТ с различными НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту (Аспирин^♠) и другие салицилаты, азапропазон, диклофенак, индометацин и кетопрофен, значительно усиливает токсичность МТ и в ряде случаев возможно тяжелое токсическое действие вплоть до летального исхода. Однако применение МТ, в частности при лечении ПсА, в комбинации с НПВП не противопоказано при соответствующем регулярном контроле клинических и биохимических показателей.

Совместное использование циклоспорина, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма усиливает токсичность за счет вытеснения МТ из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.

Сульфасалазин при одновременном применении может повышать эффективность МТ и, как результат, усиливать побочные эффекты, связанные с ингибицией синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином.

Ингибиторы протонной помпы (омепразол, пантопразол) при совместном применении могут изменять выведение МТ. Одновременное применение МТ и омепразола увеличивает время выведения МТ.

МТ повышает антикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона, также повышая риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтных факторов и нарушения образования тромбоцитов.

При применении МТ повышается концентрация мочевой кислоты в крови, что необходимо учитывать при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой, так как может потребоваться коррекция дозы противоподагрических ЛС (аллопуринола, колхицина, сульфинпиразона).

Поливитаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту или ее производные, а также L-аспарагиназу, могут снизить эффективность терапии МТ.

МТ может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном введении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.

Ацитретин — препарат из группы ретиноидов, синтетический ароматический аналог ретиноевой кислоты. Клинические исследования подтвердили, что при псориазе и нарушениях ороговения ацитретин нормализует процессы пролиферации, дифференцировки и кератинизации клеток эпидермиса.

Ацитретин. Показания к применению: тяжелые формы бляшечного псориаза, инверсный псориаз, экссудативный псориаз, псориатическая эритродермия, локализованный (в том числе аннулярный) или генерализованный пустулезный псориаз, псориатическая ониходистрофия.

Противопоказания: гиперчувствительность к ацитретину, ретинолу и другим ретиноидам, выраженные нарушения функции почек и печени, выраженная хроническая гиперлипидемия, терапия тетрациклинами, МТ, ретинолом и другими ретиноидами, беременность, кормление грудью, отсутствие уверенности в том, что пациентка будет использовать надежные методы контрацепции за 4 нед до начала лечения, в ходе терапии и в течение 2 лет после его завершения. С осторожностью препарат применяется при СД, и панкреатите в анамнезе.

Особые указания. Ацитретин высокотератогенен, риск рождения ребенка с пороками развития особенно высок вне зависимости от дозы и продолжительности терапии, действие на плод всегда сопряжено с риском врожденных пороков развития. При его применении у женщин репродуктивного возраста необходимо использование надежных средств двойной контрацепции. Пациенты должны быть предупреждены, о необходимости избегать солнечного облучения, использовать фотозащитные кремы с солнцезащитным фактором (sun protection factor, SPF) не менее 35, примененять увлажняющие средства, отказаться от ношения искусственных линз, о возможном возникновении обратимой алопеции. Во время терапии ацитретином запрещается употребление алкоголя, поскольку есть клинические данные о том, что при одновременном приеме ацитретина и алкоголя в организме может образовываться этретинат. Механизм этого метаболического превращения не установлен, поэтому неясно, могут ли в нем участвовать другие вещества. Также приема этанола следует избегать на протяжении 2 мес после прекращения лечения.

Ацитретин несовместим с тетрациклинами, МТ, ретинолом и другими ретиноидами, так как вытесняет фенитоин из связи с белками. Этанолсодержащие препараты и напитки способствуют образованию этретината. Препарат не влияет на связывание антикоагулянтов кумаринового ряда (варфарина) с белками.

Ацитретин может уменьшить противозачаточное действие микропилей с прогестероном. Следовательно, применять микропили с прогестероном для контрацепции не следует.

Запрещено донорство крови во время и в течение 1 года после применения ацитретина. Женщинам детородного возраста нельзя переливать кровь от больных, получающих ацитретин.

Наступление беременности возможно после окончания приема препарата через 2 года (по инструкции), хотя последние рекомендации специалистов предлагают период 3 года.

У больных СД ретиноиды могут улучшить или ухудшить толерантность к глюкозе, поэтому на ранних этапах лечения концентрацию глюкозы в крови следует проверять чаще обычного.

Начальная суточная доза, как правило, составляет 0,3–0,5 мг на 1 кг массы тела в сутки, в случае тяжелого течения заболевания доза может быть увеличена до 0,75 мг на 1 кг массы тела в сутки. Как правило, ацитретин применяют в дозировке 20–30 мг в день. В случае необходимости дозировка препарата может быть увеличена до 50–75 мг в день. Оценку эффективности проводимой терапии осуществляют на 6–8-й неделе после начала приема. После достаточного регресса псориатических поражений необходимо начать снижение дозы препарата, поддерживающая доза зависит от клинической эффективности и переносимости препарата, однако длительное применение не рекомендуется (средний курс — 6 мес). Из-за индивидуальных различий во всасывании и скорости метаболизма ацитретина, дозу нужно подбирать индивидуально. Ацитретин может увеличивать уровень триглицеридов и холестерина в сыворотке, что требует мониторинга.

Используются следующие схемы (табл. 2-16):

Препарат принимают во время еды или с молоком. Перед назначением ацитретина и во время терапии необходимо проводить контроль функции печени, каждые 1–2 нед в течение первого месяца после начала лечения, а затем через каждые 3 мес. Если результаты анализов указывают на патологию, контроль следует проводить еженедельно. Если функция печени не нормализуется или ухудшается, препарат следует отменить. В этом случае целесообразно продолжать контролировать функцию печени на протяжении, по крайней мере, 3 мес. Необходимо контролировать уровень холестерина и триглицеридов сыворотки натощак. У пациентов с СД ацитретин может ухудшить толерантность к глюкозе, поэтому на ранних этапах лечения концентрацию глюкозы в крови следует проверять чаще обычного. Из-за возможности нарушения ночного зрения необходим тщательный мониторинг нарушений зрения. В связи с высокой тератогенностью ацитретина за 2 нед до начала лечения должен быть получен отрицательный результат обследования на беременность. Во время лечения целесообразно проводить дополнительные обследования на беременность не реже 1 раза в месяц. Абсолютно необходимо, чтобы каждая женщина, способная к деторождению, применяла эффективные противозачаточные средства без перерывов в течение 4 нед до начала лечения, в процессе лечения и в течение 2 лет (по последним данным 3 лет) после завершения лечения ацитретином.

Циклоспорин представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот и оказывающий иммуносупрессивный эффект. Циклоспорин показан в качестве терапии для среднетяжелого и тяжелого псориаза, при котором малоэффективными оказались наружная терапия и ФТ, а также когда имеются противопоказания к другим методам системного лечения.

Циклоспорин назначается в начальной дозе 2,5 мг/кг в сутки в 2 приема (утром и вечером). Если после 4 нед лечения улучшения не отмечается, дозу можно увеличить до 5 мг/кг в сутки при отсутствии клинически значимых отклонений лабораторных показателей. Препарат следует отменять постепенно, снижая его дозу на 1 мг/кг в неделю в течение 4 нед или на 0,5–1 мг/кг каждые 2 нед, при обострении процесса на фоне снижения препарата необходимо прекратить снижение и оставаться на данной дозировке в течение 2–4 нед. В качестве поддерживающий терапии для длительного применения рекомендуется дозировка 2–3 мг/кг.

Циклоспорин может быть рекомендован по показаниям как короткими курсами до 16 нед, так и для длительной поддерживающей терапии (не более 2 лет).

Продолжительность лечения определяется индивидуально, при длительной терапии препаратом необходимы ежедневный контроль уровня артериального давления самим пациентом, определение уровня сывороточного креатинина каждые 2 нед, также ежемесячный контроль клинического и биохимического анализов крови (аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, гамма-глутаматтранспептидазы, билирубина, натрия, калия, магния), при возможности желательно определение уровня циклоспорина в крови для индивидуального дозирования, а также клиренса креатинина, что может до минимума снизить риск нефротоксичности.

Поскольку длительное применение циклоспорина связано с риском развития прогнозируемых побочных эффектов, что ограничивает его назначение с целью длительного контроля над псориазом, в последние годы появились работы, свидетельствующие о достаточно высокой эффективности интермиттирующей схемы, когда после основного курса терапии при достижении клинической ремиссии через 8 дней назначается циклоспорин в дозе 5 мг/кг в день 2 дня подряд в неделю (схема «выходного дня»). Данная интермиттирующая схема обладает высоким профилем безопасности и позволяет осуществлять контроль над заболеванием у большинства пациентов на протяжении 24 нед.

Применение препарата должно быть прекращено, если не достигнут удовлетворительный ответ после 6 нед лечения в дозе 5 мг/кг в сутки. При лечении циклоспорином повышается риск развития лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Применение живых ослабленных вакцин во время лечения циклоспорином не показано. Пациенты, применяющие циклоспорин, не должны одновременно получать ПУВА-терапию или УФВ-терапию ввиду повышения риска рака кожи.

При наличии нескольких сопутствующих заболеваний важна минимизация взаимодействий между медикаментами. Концентрация циклоспорина может увеличиваться при сочетании с другими метаболитами системы CYP4501. Прием циклоспорина может вести к риску сложности контроля гипертензии. Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина в крови: кетоконазол, флуконазол, итраконазол, некоторые макролидные антибиотики (например, эритромицин, кларитромицин, джозамицин, позиномицин^℘ и пристинамицин^℘ ), доксициклин, гентамицин, пероральные контрацептивы, пропафенон, метилпреднизолон (в высоких дозах), метоклопрамид, даназол, амиодарон, холиевая кислота^℘ и ее производные, а также антагонисты кальция (например, дилтиазем, никардипин, верапамил, мибефрадил).

Препараты, понижающие концентрацию циклоспорина в крови: барбитураты, карбамазепин, фенитоин, метамизол натрия, рифампицин, Нафциллин^♠ , орлистат, октреотид, пробукол, троглитазон^℘ и сульфадимидин и триметоприм при внутривенном введении, а также препараты, содержащие траву зверобой.

Циклоспорин в сочетании с калийсберегающими диуретиками может вызывать гиперкалиемию или дефицит магния, поэтому необходимо контролировать уровень калия и магния и избегать избыточного поступления калия в организм с пищей.

Повышается риск развития нефротоксичности при одновременном назначении циклоспорина и таких препаратов, как аминогликозиды (гентамицин и тобрамицин), амфотерицин B, ципрофлоксацин, мелфалан, триметоприм, ванкомицин, НПВП (диклофенак и др.).

Циклоспорин уменьшает клиренс и повышает токсичность дигоксина, колхицина, ловастатина и преднизолона.

В связи с иммуносупрессивным эффектом циклоспорина нельзя исключать развитие атипичных, потенциально опасных реакций при вакцинации, поэтому следует избегать использования живых ослабленных вакцин.

Флавоновые вещества, находящиеся в соке грейпфрута, оказывают влияние на цитохром Р450, в связи с чем возможно повышение уровня циклоспорина в крови. Поэтому не рекомендуется пить грейпфрутовый сок в интервале 1 ч до приема препарата.

При одновременном применении циклоспорина с другими иммуносупрессивными препаратами повышается риск возникновения избыточной иммуносупрессии, что может привести к развитию инфекций и образованию лимфом (преимущественно лимфомы Ходжкина и ретикулярной саркомы). При приеме препарата необходимы регулярное обследование кожи и гистологический контроль подозрительных участков.

Перед назначением циклоспорина и во время лечения следует контролировать концентрацию креатинина плазмы — повышение может свидетельствовать о нефротоксическом действии и потребовать снижения дозы: на 25% при возрастании уровня креатинина более чем на 30% от исходного и на 50%, если уровень его повышается вдвое. Если уменьшение дозы в течение 4 нед не приводит к снижению уровня креатинина, циклоспорин отменяют. Показан мониторинг артериального давления, содержания в крови калия, мочевой кислоты, билирубина, трансаминаз, липидного профиля.

Отмена препарата показана при повышении артериального давления на 30–40 мм рт.ст., а также при повышении уровня сывороточного креатинина более чем на 50% (при повышении более чем на 30% необходимо снизить дозу на 25–30%). При развитии других нежелательных явлений рекомендовано снижение дозы препарата на 25–30%, и назначение терапии, направленной на коррекцию данного нежелательного явления.

2.3.1. Глюкокортикоидные препараты

ГК обладают широким спектром системного действия, но их применение при псориазе оправдано только при псориатической эритродермии, генерализованном пустулезном псориазе. Во всех остальных случаях применение системных ГК может привести к синдрому отмены с тяжелым обострением кожного процесса, более значительным, чем предшествующее. Долгосрочное применение системных ГК-препаратов может привести к трансформации бляшечного псориаза в генерализованную пустулезную форму. Необходимо помнить, что ГК могут изменять течение псориаза, приводя к резистентности в отношении других видов терапии.

В настоящее время в клинической практике для системной терапии псориаза используются следующие структурные аналоги ГК (табл. 2-17):

Применяются препараты в таблетированном виде, а также в форме внутримышечных и внутривенных инъекций. Доза препарата зависит от тяжести поражения. Начинать терапию рекомендуется с преднизолона в виде внутривенных вливаний на 0,9% растворе натрия хлорида с 40–50 мг/сут до наступления выраженного клинического эффекта, после чего пациента переводят на таблетированную форму (1/2 внутривенной дозировки) с последующим постепенным снижением (2,5 мг 1 раз в 3 дня). Препарат принимается в утренние часы, однократно или в 2 приема (2/3 дозы утром, 1/3 — в обед). Терапия ГК-препаратами обычно не длительная — не более 2–3 нед. При псориазе предпочтительнее использование инъекционных препаратов короткого действия. Применение пролонгированных ГК у больных псориазом считается нецелесообразным из-за сложностей контроля дозы и частого развития тахифилаксии после их отмены.

Перерасчет доз других препаратов производится согласно таблице биоэквивалентности доз (табл. 2-18). При назначении высоких доз ГК необходимо одновременное назначение препаратов калия и кальция. При приеме таблетированных форм ГК необходим прием препаратов из группы ингибиторов протонного насоса (например, омепразола).

Лечение с применением системных ГК проводится под контролем артериального давления, электрокардиограммы, массы тела пациента, при необходимости — фиброгастроскопии. Требуется контроль (1 раз в 2 нед) клинического, биохимического анализов крови (глюкозы, аминотрансфераз, холестерина, ЛПВП и ЛПНП, щелочной фосфатазы, гамма-глутаматтранспептидазы, альбумина, билирубина, амилазы, триглицеридов, калия, натрия, кальция) и коагулограммы ежемесячно вплоть до окончания терапии и в течение 1 мес после ее окончания. При любых патологических изменениях анализы выполняют еженедельно.

Противопоказания: СД; остеопороз; тромбофлебит; различные психозы; пептические язвы желудка, дивертикулез, свежие кишечные анастомозы; глаукома; беременность и кормление грудью; системные грибковые и бактериальные инфекции.

ФТ — эффективный метод терапии больных псориазом. С древних времен используется естественный источник УФ — солнечное излучение (гелиотерапия). Как правило, гелиотерапия применяется в комбинации с талассотерапией (морские ванны) и климатолечением в санаторно-курортных условиях.

Также используются искусственные источники электромагнитных полей оптического диапазона в виде следующих методик (табл. 2-19):

При назначении УФ-терапии необходимо учитывать следующие основные факторы:

Чувствительность кожи к УФ-лучам неодинакова: у одних людей сначала проявляется эритема, а затем пигментация, у других — сразу пигментация. Наиболее приемлемой для клинической практики в России, где преобладает население со светлой кожей, является классификация фототипов кожи, предложенная В.В. Владимировым (табл. 2-20).

2.4.1. Средневолновая ультрафиолетовая терапия

Перед началом как широкополосной, так и общей узкополосной УФВ-ФТ рекомендуется определять индивидуальную чувствительность пациента к УФ с помощью определения минимальной эритемной дозы (МЭД). Определение МЭД осуществляется путем проведения тестовых облучений на той части кожи, которая обычно не подвергается воздействию солнечных лучей (например, на ягодице). Тестовые дозы приведены в табл. 2-21. МЭД определяется как наименьшая доза облучения, при которой эритема становится различима через 24 ч после облучения.

Альтернативно можно подбирать параметры терапии на основе фототипа кожи пациента в соответствии со стандартной схемой (табл. 2-22).

Спектральную ФТ проводят по двум методикам — с определением МЭД или без ее определения. В первом случае лечение начинают с дозы меньшей, чем МЭД и составляющей в среднем 70% МЭД. Терапию без определения МЭД обычно начинают с дозы УФВ, равной 0,01–0,02 Дж/см² . Следующая процедура проводится, при отсутствии эритемы, на 0,01–0,02 Дж/см² больше, чем предшествующая процедура. Облучение проводят 3–5 раз в неделю, на курс не более 35 процедур.

Узкополосная средневолновая терапия с длиной волны 311 нм (УФВ-311) является более эффективным методом УФВ-терапии по сравнению с селективной ФТ (СФТ). Узкополосная средневолновая терапия длиной волны 311 нм предпочтительна при незначительной инфильтрации в очагах поражения кожи.

Методика лечения УФВ 311 нм с определением МЭД аналогична спектральной ФТ и составляет 70% МЭД, установленной в ходе тестирования. В случае проведения лечения УФВ 311 нм без определения МЭД начальная доза составляет 0,1–0,3 Дж/см² , в зависимости от типа кожи. Следующая процедура проводится, при отсутствии эритемы, на 0,1–0,2 Дж/см² больше, чем предшествующая, при 3-разовой методике, и через процедуру при 4–5-разовой методике. В принципе, нужно облучать только до границы эритемы, причем индикатором оптимального уровня терапии служит чуть различимая эритема. Облучение проводят 3–5 раз в неделю, на курс не более 35 процедур.

Локальная УФВ 311 нм терапия проводится с применением портативного аппарата, в котором доза индексирована временем облучения (секунды экспозиции) в зависимости от локализации процесса (гладкая кожа, ВЧГ). Методика облучения изложена в инструкции к аппарату.

УФВ-терапия хорошо сочетается с системной и топической терапией (табл. 2-23). При сочетании с МТ комбинированную терапию начинают с одновременного приема препарата и УФВ-облучения (широкополосного или узкополосного), через 4–6 нед процедуры УФВ-терапии завершают, а прием МТ при необходимости продолжают. Такая схема позволяет снизить не только суммарную дозу облучения, но и кумулятивную дозу МТ в среднем на 50%.

В случае с комбинированным применением ацетритина и УФВ-терапии (широкополосной или узкополосной) вначале назначается ацетритин в дозе 10–35 мг (0,3–0,5 мг/кг в сутки), через 1–2 нед добавляют УФВ-облучение. Поскольку ацетритин увеличивает десквамацию и уменьшает толщину рогового слоя эпидермиса, необходимо начинать ФТ с более низких доз УФВ — 30–50% МЭД, а разовую дозу увеличивать с осторожностью — рекомендованное увеличение составляет 10–30% от МЭД. При появлении слабой эритемы в дальнейшем дозу не увеличивают, при выраженной эритеме или возникновении болезненности кожи необходимо сделать перерыв в лечении.

Комбинированное применение УФВ-терапии и апремиласта позволяет добиться потенциированного терапевтического ответа при лечении обострения у пациентов с псориазом. По мере достижения стойкого терапевтического ответа (ремиссии) курсовое УФВ-лечение прекращают, а пациент продолжает терапию препаратом из группы малых молекул долгосрочно.

Во время курса УФВ-терапии (широкополосной или узкополосной) обычно назначаются такие наружные средства, как кальципотриол (в том числе комбинированный с бетаметазоном), деготь, ГК, дитранол. Данные комбинированные методики значительно повышают эффективность проводимого лечения, сокращают сроки терапии.

В случае комбинации с препаратами дегтя применяется режим Гокермана, когда дважды в день (на ночь и после процедур облучения) на очаги поражения наносится дегтярный препарат (концентрация 1–5%). В первой половине дня после тщательного удаления дегтя с кожи проводится спектральная ФТ (исключительно субэритемные дозы) или узкополосная УФВ-терапия, после процедуры облучения на очаги вновь наносится препарат дегтя. Эффективность данной методики очень высокая, однако трудоемкость процедур, низкая комплаентность в значительной степени ограничивают ее назначение.

Сочетание спектральной ФТ с дитранолом и дегтярными ваннами — режим Инграма — подразумевает применение в утренние часы дегтярной ванны (продолжительность — 30–60 мин) с последующим УФВ-облучением (спектральной ФТ или УФВ 311 нм) и нанесением на очаги дитраноловой или антралиновой пасты. Более показана методика аппликаций дитранола (антралина^℘ ) после УФО в режиме короткого контакта (до 1 ч) в высокой концентрации (до 4%). Для предупреждения местнораздражающего действия дитранола (антралина^℘ ) рекомендуется применение высокоактивных ГК.

Используются режим Гокермана и режим Инграма преимущественно в специализированных центрах и дерматологических стационарах.

УФВ-терапия может комбинироваться как с топической терапией, так и с системной (см. табл. 2-23).

2.4.2. ПУВА-терапия

Основные методики ПУВА-терапии: системная (общая) и локальная. В зависимости от способа применения ФС различают общую и локальную, с приемом ФС внутрь или наружным применением ФС, а также в виде ванн.

В качестве ФС используются натуральные [амми большой плодов фурокумарины (Аммифурин^♠ )] и синтетические [5-метоксипсорален (5-МОР), 8-метоксипсорален (8-МОР), триметилпсорален], псоралены. Рекомендуемая доза ФС для приема внутрь 0,6–0,8 мг/кг массы тела за 1,5–2 ч до процедуры. У местного применения ФС есть преимущества — отсутствие побочных эффектов, обусловленных приемом ФС: тошноты, рвоты, головокружения, головной боли. Также отпадает необходимость в длительной защите глаз и открытых участков кожного покрова от солнечной инсоляции. При наружном использовании ФС наносится на очаги за 15–60 мин до облучения. Дозировка фотосенсибилизирующего препарата и время приема отражены в инструкции и для каждого пациента постоянны.

Следует подбирать начальную дозу УФА в зависимости от фототипа. Режим дозирования УФА определяется двумя методами:

МФД — доза УФА, которая вызвала минимальную эритему или гиперпигментацию спустя 72–96 ч после облучения испытательных полей. Для определения МФД спустя 1,5–2 ч после приема ФС шаблонные поля диаметром 2 см облучают возрастающими дозами УФА. Лечение начинают с дозы, равной 50% МФД, и каждую последующую процедуру увеличивают на 50% МФД (в зависимости от переносимости лечения). При наружном использовании ФС начальная доза составляет 20–30% МФД. При отсутствии эритемы разовую дозу облучения увеличивают каждую вторую процедуру максимум на 30%, или на 0,25–1,0 Дж/см² . При появлении слабовыраженной эритемы дозу облучения оставляют постоянной.

При лечение методом ПУВА-терапии без определения МФД лучше пользоваться методикой, когда при типе кожи I начинается лечение с дозы 0,25–0,5 Дж/см² , при типе кожи II и III с дозы 0,5–1,0 Дж/см² . Во время ПУВА-терапии в результате все возрастающей пигментации и утолщения эпидермиса возникает эффект привыкания. Степень такого привыкания зависит от типа кожи. Пациенты с типом кожи I дольше привыкают к воздействию, поэтому увеличение дозы нужно назначать очень осмотрительно. У пациентов с типами кожи II и III привыкание к УФ вырабатывается быстро, и, соответственно, можно быстро повышать дозу УФА. Во избежание кумулятивной передозировки при подборе дозы нужно учитывать, что максимальная ПУВА-эритема возникает через 72–120 ч после облучения. Максимальные значения разовой дозы УФА — 15–18 Дж/см² . На курс назначают 15–35 процедур.

Как побочный эффект от ПУВА-терапии спустя 48–72 ч после процедуры могут развиваться эритема, усиливаться ксероз, появляться зуд. В случае сильно выраженной эритемы процедуры временно прекращают, назначают антигистаминные препараты, наружно — увлажняющие средства, ГК. К нежелательным эффектам ПУВА-терапии относят диспепсические явления, которых можно избежать при приеме препарата во время еды или запивании молоком. В ряде случаев возможно разделить дозу на 2 приема с интервалом 15 мин (табл. 2-24).

Перед проведением ПУВА-терапии пациенту необходимо пройти обследование: общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови (глюкоза, билирубин, холестерин, общий белок, остаточный азот, мочевина, протромбин, трансаминазы) и консультации терапевта, эндокринолога, офтальмолога, гинеколога.

Повышенная чувствительность к УФ сохраняется в течение 6–10 ч с момента приема ФС, поэтому следует рекомендовать пациенту меры предосторожности, которые необходимо соблюдать при проведении ПУВА-терапии:

К отдаленным побочным эффектам относят фотостарение кожи, формирование катаракты и повышенный риск канцерогенеза. Доказано, что длительная многокурсовая ПУВА-терапия значительно увеличивает риск развития плоскоклеточного рака кожи, базально-клеточного рака кожи и меланомы. Частота развития возрастает по мере увеличения кумулятивной дозы облучения. В связи с этим не рекомендуется проводить ПУВА-терапию при достижении кумулятивной дозы >150–200 Дж/см² .

При назначении ПУВА-ванн концентрация ФС в воде ванны задается с помощью спиртового раствора ФС. В России для приготовления ПУВА-ванн используется 0,3% спиртовой раствор плодов амми большого — фурокумарины (Аммифурина^♠ ), необходимая концентрация препарата в ванне — 1 мг/л. Длительность ванны составляет 15 мин, температура воды — 37 °С. Сразу после ванны проводят облучение, поскольку сенсибилизация кожи быстро проходит и через 1 или 2 ч уже практически отсутствует.

Для определения МФД перед процедурами ПУВА-ванн рекомендуется тестирование (кожа ягодиц, предплечья) непосредственно после принятия ванны. Рекомендуемые дозы представлены в табл. 2-25.

Максимальная разовая доза облучения при ПУВА-ваннах у пациентов с I–II фототипами кожи составляет 4,0 Дж/см² , у пациентов с III–VI фототипами кожи — 8,0 Дж/см² . На курс назначают 15–35 процедур.

ПУВА-терапия сочетается с приемом системных ретиноидов (ре-ПУВА-терапия), при этом удается снизить кумулятивную дозу не только УФА-излучения, но и ацетритина, что позволяет уменьшить риск развития побочных эффектов. Методика проведения ре-ПУВА-терапии: за 2 нед до проведения процедур облучения назначается ацетритин в терапевтической дозировке — 10–35 мг на 1 кг массы тела, длительность приема — 4–6 нед. Начальная доза облучения составляет 30–50% МФД с последующим увеличением дозы на 10–30% МФД.

ПУВА-терапия обычно комбинируется с применением таких наружных средств, как кальципотриол, в том числе комбинированный с бетаметазоном, ГК, антралин^℘. Данные комбинации значительно повышают эффективность проводимого лечения, сокращают сроки терапии. Имеются данные об эффективности сочетанного применения ПУВА-терапии с пероральным применением ФС и спектральной ФТ. Однако целесообразность такой комбинации сомнительна из-за повышенного риска возникновения побочных эффектов. Комбинировать ПУВА-терапию с системными иммуносупрессивными препаратами (МТ, циклоспорином) не следует из-за выраженной иммуносупрессии, так как значительно возрастает риск индукции неопластических процессов.

Абсолютными противопоказаниями для проведения всех видов УФ-терапии являются: генетические нарушения с повышенной светочувствительностью или повышенной вероятностью рака кожи, например пигментная ксеродерма, альбинизм, синдром Кокейна и синдром Блюма, красная волчанка, порфирии; судорожные припадки в анамнезе; прием фотосенсибилизирующих лекарств; злокачественные опухоли в анамнезе, повышенная светочувствительность; атипичные (диспластичные) невусы; недостаточность кровообращения II–III степени, кровотечения; острогнойные процессы; нарушения мозгового кровообращения.

Лазерное лечение показано главным образом при ограниченных формах преимущественно бляшечного псориаза с площадью поражения не более 10% поверхности тела. Применяются следующие виды лазерной терапии: Ex-лазер, СО₂ -лазер, эрбиевый лазер, неодимовый лазер, импульсный лазер на красителях, фотодинамическая терапия (ФДТ), высокоинтенсивное УФВ-излучение (табл. 2-26). Основные механизмы действия лазеров при псориазе: апоптоз провоспалительных Т-клеток, сокращение числа или подавление функции клеток Лангерганса, повреждение ДНК кератиноцитов с подавлением избыточной пролиферации. При этом у неодимовых лазеров самая большая разница в поглощении между окси-, дезоксигемоглобином и меланином (рис. 2-2).

Преимущества лазерной терапии: высокая эффективность при ограниченных очагах, при необходимости возможность сочетания с топической или системной терапией, отсутствие системного негативного воздействия (минимальный риск развития побочных эффектов).

В целом лазерная терапия псориаза достаточно безопасный метод, однако для некоторых видов характерна болезненность во время процедуры, возможно развитие дерматита, гиперпигментации и рубцов (табл. 2-27).

2.5.1. Эксимерный лазер

Ксенон-хлоридный (XeCl) эксимерный лазер с эмиссией в средневолновом диапазоне УФО — 308 нм. В работе Ex-лазера обычно используется импульсный режим с частотой от 50 до 100 Гц и длиной импульса около 10 нс, иногда эти значения могут достигать 200 Гц и 30–40 нс соответственно. Размер луча на выходе из световода, как правило, не превышает 2,0–3,5 см² , однако существуют новые установки, оборудованные специальным программным обеспечением, позволяющим обрабатывать не только единичные элементы сыпи, но и достаточно большие поверхности патологических высыпаний. Такие Ex-лазеры работают в нескольких режимах — в среднем в трех и на разных скоростях, что обеспечивает равномерное распределение потока энергии с четким дозированием суммарной дозы излучения на каждом облученном участке кожи.

При назначении эксимерной лазерной терапии также необходимо учитывать фототип кожи — классификацию Фитцпатрика (табл. 2-28).

При назначении эксимерной лазеротерапии необходимо определять МЭД на здоровой коже ягодицы с помощью серий облучений с геометрически нарастающей мощностью лазерного излучения (ЛИ), направленного на площадь определенного размера. Результаты оцениваются через 24 ч. При некоторых методиках предлагается проводить измерение толщины бляшек вместо определения МЭД и в зависимости от этой величины назначать дозу облучения, варьируя ее в пределах средней и высокой МЭД (табл. 2-29).

Современное оборудование, как правило, в комплекте имеет датчик для определения МЭД, а в инструкции в соответствии с МЭД содержатся рекомендации по определению разовой дозы облучения и ее последующему увеличению.

Для проведения процедур используются дозы:

Существуют 2 методики проведения эксимерной лазеротерапии при псориазе: использование высоких доз коротким курсом или назначение низких и средних доз с последующим их постепенным увеличением. Наибольшая эффективность отмечается при использовании высоких доз облучения — от 8 до 16 МЭД, так, даже после одной процедуры с разовой дозой 16 МЭД при псориазе отмечается PASI 75. Однако при назначении разовой дозы, равной 16 МЭД, очень высок риск возникновения ожога и выраженной болезненности в местах воздействия. Процедуры проводят, как правило, 1–2 раза в неделю, на курс — от 4 до 10 сеансов. Возможно назначение низких и средних доз облучения с последующим постепенным наращиванием до 20% начальной дозы, при этом курс составляет в среднем 10–15 процедур, проводимых 2–3 раза в неделю.

Назначение низких доз облучения (в среднем 0,5–2 МЭД) оправдано, в частности, при инверсионном псориазе, в этом случае процедуры проводят 2–3 раза в неделю, на курс — 6–10 процедур.

Рекомендуемая методика при I фототипе кожи: начальная разовая доза соответствует 0,5 МЭД, процедуры проводятся 2–3 раза в неделю с перерывом между облучениями 72 ч, при возникновении осложнений 1–2 процедуры пропускают, а дозу облучения дублируют или снижают на 0,5–1 МЭД. Эффективность Ex-лазера при I фототипе кожи, по данным ряда авторов, достаточно низкая, при этом риск возникновения ранних побочных эффектов очень велик.

При II–VI фототипах кожи также рекомендуется проведение процедур дважды в неделю с постепенным наращиванием разовой дозы, которая равна 1 МЭД. Методику с применением высоких доз облучения, равных 8 МЭД и более, при данных типах кожи назначать не рекомендуется.

Ранние побочные эффекты, связанные с применением эксимерного лазера: транзиторная эритема, гиперпигментация, возникновение пузырей (ожог), зуд, боль, шелушение. В редких случаях возможно развитие симптома Кебнера. В отношении отдаленных побочных эффектов, в частности, связанных с риском возникновения рака кожи, после воздействия данного вида лазера в литературе нет.

При ограниченном вульгарном псориазе, инверсионном псориазе, а также при поражении ВЧГ применяется эксимерный лазер с плотностью мощности 50 мВт/см² и плотностью энергии 150–4500 мДж/см² . За одну процедуру облучают 3–6 бляшек, возможно облучение большего количества очагов. Экспозиция составляет не менее 1–1,5 мин, для лучшего проникновения ЛИ перед процедурой проводят лечение кератолитиками, а непосредственно перед облучением на псориатическую бляшку наносится минеральное масло. Процедура достаточно безболезненная (во время облучения возможно ощущение тепла в месте воздействия), поэтому не требует обезболивания.

Данный вид ФТ хорошо сочетается с системными видами лечения и с наружным применением кальципотриола, антралина^℘ или топических ретиноидов.

Противопоказания для проведения терапии с использованием эксимерного лазера: ССЗ в стадии декомпенсации, нарушение мозгового кровообращения, легочная и сердечно-легочная недостаточность в фазе декомпенсации, злокачественные новообразования, доброкачественные образования со склонностью к прогрессированию, гиперпластические процессы, заболевания нервной системы с резко повышенной возбудимостью, лихорадки неясной этиологии, заболевания кроветворной системы, печеночная и почечная недостаточность в стадии декомпенсации, СД в стадии декомпенсации, заболевания щитовидной железы, беременность, фотодерматозы, индивидуальная непереносимость ЛИ.

2.5.2. Аблятивные лазеры

Используются СО₂ -лазер с длиной волны 10 600 нм (импульсный и непрерывный режимы) или Er: YAG с длиной волны 2940 нм (различные режимы). Целевой хромофор для данных лазеров — водосодержащие структуры. Воздействие приводит к выпариванию тканей до сосочкового слоя дермы — обратный феномен Кебнера. За сеанс осуществляется 2–3 прохода. При абляции СО₂ -лазером первый проводится с энергией излучения 300 мДж, затем удаляют остатки эпидермиса, второй проход проводится либо при тех же параметрах, либо их уменьшают (200 мДж), локализация воздействий может повторять первый проход или носить альтернативный характер. Процедура проводится под анестезией. Срок реабилитации — 2–6 нед.

Для эрбиевого лазера характерна возможность вапоризации более тонкого слоя эпидермиса при малом нецелевом термическом повреждении окружающих тканей, что позволяет применять его для шлифовки кожи с тонким эпидермисом и дермой, а также с минимальным количеством придаточных структур, являющихся основными источниками регенерации тканей. Проводят 1 проход Er:YAG лазером с плотностью потока около 14 Дж/см^2: за 1 проход удаляют 10–40 мкм ткани.

Противопоказания для проведения терапии аблятивными лазерами: соматические заболевания в стадии декомпенсации, злокачественные новообразования, заболевания нервной системы с резко повышенной возбудимостью, лихорадки неясной этиологии, заболевания кроветворной системы, беременность, фотодерматозы, индивидуальная непереносимость ЛИ.

2.5.3. Импульсный лазер на красителях

Для ИЛК с длиной волны 585 нм или 595 нм основными хромофорами являются оксигемоглобин и дезоксигемоглобин. При воздействии данного лазера происходит селективная коагуляция сосудов псориатических очагов, отмечается снижение концентрации провоспалительных Т-лимфоцитов. Воздействие ИЛК приводит к предотвращению контакта иммунных клеток со стенкой сосудов. Параметры воздействия: доза не менее 7–10 Дж/см^2, возможно ступенчатое увеличение. Курс состоит из трех-пяти сеансов с интервалом 2–3 нед. Процедуры проводятся без анестезии.

Противопоказания для проведения терапии ИЛК: соматические заболевания в стадии декомпенсации, злокачественные новообразования, заболевания нервной системы с резко повышенной возбудимостью, лихорадки неясной этиологии, заболевания кроветворной системы, беременность, фотодерматозы, индивидуальная непереносимость ЛИ.

2.5.4. Неодимовый лазер

У неодимовых лазеров с длиной волны 1064 нм самая большая разница в поглощении между окси-, дезоксигемоглобином и меланином, что обеспечивает оптическую селективность, определенные методологические технологии (длительность импульса) формируют термическую селективность, например, при длительности импульса 650 мкс.

На сегодняшний день для лечения бляшечного псориаза используется технология MICROPULSE 650 мкс, которая расширяет возможности неодимовых технологий, поскольку адаптирована для воздействия на хромофоры кожи и позволяет воздействовать серией импульсов до полной коагуляции хромофора. Данный вид лазеротерапии индуцирует деструкцию хромофоров за счет применения высокой плотности мощности и сниженной длительности импульса (до 650 мкс). Длительность импульса при этом не превышает времени термической релаксации меланина, что создает высокий температурный перепад между интенсивно поглощающей тканью и окружающей тканью, формирует зону термического некроза в пределах поглощающей ткани и ограничивает распространение тепла путем теплопроводности. Параметры воздействия: 8 процедур с интервалом 1 нед, длина импульса — 650 мкс, размер пятна — 6 мм, плотность потока энергии 22–28 Дж/см² (зависит от фенотипа псориаза и локализации процесса), количество проходов от 3 до 4 (зависит от локализации).

Противопоказания для проведения терапии аблятивными лазерами: соматические заболевания в стадии декомпенсации, злокачественные новообразования, заболевания нервной системы с резко повышенной возбудимостью, лихорадки неясной этиологии, заболевания кроветворной системы, беременность, фотодерматозы, индивидуальная непереносимость ЛИ.

2.5.5. Фотодинамическая терапия

В основе ФДТ лежит развитие фотохимической реакции в ткани при активации ФС с помощью источника света с длиной волны, соответствующей максимуму поглощения, используемого ФС (рис. 2-3). В результате из нетоксичного триплетного кислорода происходит образование «синглетного» кислорода, который обладает выраженным цитотоксическим свойством, способствует селективному разрушению патологически измененных клеток при максимальном сохранении окружающих здоровых тканей.

ФДТ может обладать сопоставимой эффективностью с более агрессивными системными методами, при этом неоспоримыми являются следующие преимущества: отсутствие долгосрочных побочных эффектов, менее агрессивный для организма метод, короткий срок терапии, процедуры проводятся амбулаторно, возможность локального воздействия, хороший эстетический результат, минимальные противопоказания для проведения ФДТ (заболевания крови, аллергия на порфирин), фармако-экономические аспекты.

Среди недостатков можно отметить следующие: глубина воздействия ограничивается проникновением квантов света, длительная фотосенсибилизация (данного аспекта удается избежать при топическом использовании ФС).

В качестве источника ЛИ для ФДТ при псориазе используются лазерные установки на красителях с выходной мощностью 2–4 Вт, с накачкой на парах меди, работающие в импульсном режиме (12–20 Вт), аргоновый лазер непрерывного действия (12–20 Вт), кроме того, применяются лазеры на парах золота с выходной мощностью 2–5 Вт. Световые источники должны быть нормированы по величине выходной мощности и распределению плотности потока облучаемой поверхности. Не допускается проведение ФДТ при неоднородности плотности мощности излучения, отличающейся от среднего значения более чем на ±20%. При необходимости проводят диафрагмирование луча с помощью экранов из черной бумаги, исключающее воздействие на больного зон с повышенной и пониженной плотностью излучения.

Для определения плотности дозы используется величина плотности мощности по пятну. Время облучения определяется по формуле:

Т = D / Р,

где Т (с) — время облучения, D (Дж/см² ) — требуемая плотность энергии, Р (Вт/см² ) — плотность мощности. Выходная мощность источника контролируется с помощью дозиметра до, после и однократно в процессе каждого сеанса облучения.

Для проведения ФДТ при псориазе применяются аминолевулиновая кислота в виде 5–20% эмульсии или метиламинолевулинат в виде 16,8% крема. Максимальное взаимодействие аминолевулиновой кислоты и ЛИ происходит при применении лазеров, генерирующих излучение с длиной волны 405–420 нм, так называемый спектр Соре, что соответствует синему спектру света (Blu-U, Clear Light systems), при котором отмечается пик активации порфиринов. Возможно проведение ФДТ аминолевулиновой кислотой с использованием ИЛК с максимумом эмиссии на 595 нм или 750 нм. Доза облучения при ФДТ аминолевулиновой кислотой может составлять 2 Дж/см² — 5 Дж/см² — 8 Дж/см² — 10 Дж/см² — 20 Дж/см² .

Топическая ФДТ проводится в 3 этапа:

На первом этапе проведения процедур ФДТ на предварительно очищенные очаги наносится ФС. Продолжительность экспозиции зависит от ФС и составляет 2–3 ч. ФС покрывается окклюзионной повязкой, в ряде случаев поверх окклюзии накладывается фольга. Непосредственно перед облучением ФС удаляется с поверхности кожи. Процедуры проводятся под анестезией с использованием местноанестезирующего крема или инъекций лидокаина. На третьем этапе происходит облучение ткани-мишени по дистанционной методике, расстояние от излучателя до очага специально оговаривается в инструкции по использованию аппарата. Доза ЛИ — 5–8–10 Дж/см² . Процедуры назначаются 2 раза в неделю, на курс — 8–12 процедур. При дозе 10–20 Дж/см² во время и после процедуры всегда отмечаются чувство болезненности различной интенсивности и побочные эффекты вплоть до образования пузырей. Вместе с этим повышается риск экзацербации процесса (симптом Кебнера), что оставляет открытым вопрос о целесообразности использования высоких доз ФДТ в лечении псориаза.

Собственный опыт применения ФДТ при псориазе показывает, что данная процедура обладает низкой эффективностью (20–30%), тяжело переносится пациентами (боль и жжение во время облучения), а также часто вызывает феномен Кебнера.

Противопоказаниями для проведения ФДТ являются: беременность и период лактации, детский возраст до 8 лет, порфирия, повышенная чувствительность к свету в диапазоне 400–800 нм, а также, в некоторых случаях, к другим длинам волн (при применении для проведения ФДТ другого диапазона волн), идиосинкразия к ФС, аллергия на арахис и миндаль, одновременный прием ретиноидов или препаратов, обладающих фотосенсибилизирующим действием.

У 30-летнего пациента с тяжелым псориазом в 3 раза выше риск инфаркта миокарда. Атеросклеротические бляшки и ЭД в 2 раза чаще встречаются у пациентов с псориазом. Смертность от ССЗ в ~2,6 раза выше, более ранний возраст госпитализации пациентов в стационар (20–39 лет). Продолжительность жизни у пациентов с тяжелым псориазом сокращена на 5–7 лет. В свете системности воспалительного процесса при псориазе, его связи с коморбидной патологией раннее назначение адекватной терапии может влиять на прогноз течения не только псориаза, но и ассоциированных с ним заболеваний.

Эволюция разработки новых препаратов для лечения псориаза шла по пути от неспецифических методов лечения к более таргетным. Были синтезированы препараты ГИБТ, действие которых направлено на сигнальные пути, задействованные в патогенезе псориаза. Появились препараты, направленные на блокирование внутриклеточных сигналов [блокирование фосфодиэстеразы (ФДЭ-4), JAK], благодаря чему появляется возможность воздействовать на системное воспаление не только за счет регуляции контроля уровня провоспалительных цитокинов, но и противовоспалительных цитокинов.

Апремиласт — это первый представитель низкомолекулярных БПВП таргетного действия для лечения псориаза и ПсА. Он не является белком (в отличие от ГИБП), не обладает иммуногенностью и предназначен для приема внутрь. Апремиласт оказывает селективное ингибирующее действие на ФДЭ-4, которая разрушает циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Увеличение содержания цАМФ в клетках, экспрессирующих ФДЭ-4, сопровождается подавлением синтеза многих провоспалительных цитокинов, в том числе ФНОá, ИФНã, ИЛ-12, ИЛ-17, ИЛ-22, ИЛ-23, и хемокинов (CXCL9, CXCL10 и CCL4), которые играют роль в развитии псориаза и ПсА. Таким образом, апремиласт действует на начальном этапе воспалительного каскада и регулирует продукцию многочисленных компонентов воспалительного ответа, ингибируя ФДЭ-4 в клетках воспаления и подавляя воспалительную реакцию (рис. 2-4).

Исследования и клиническая практика показали эффективность препарата в отношении как кожных проявлений (различные фенотипы псориаза), так и симптомов ПсА. При оценке долгосрочных (до 5 лет) результатов применения было показано, что эффект апремиласта со временем стабильно нарастает при сохранении благоприятного профиля безопасности.

Отличительными особенностями апремиласта являются очень хорошая переносимость и отсутствие риска развития серьезных осложнений, в частности оппортунистических инфекций, туберкулеза, а также онкологических заболеваний. Основные нежелательные явления — это желудочно-кишечные нарушения, такие как диарея, тошнота и рвота. Обычно они носят легкий или умеренный характер, возникают в первые 2 нед приема препарата и проходят в течение первых 4 нед применения. Реже встречаются инфекции верхних дыхательных путей и головная боль, в том числе напряжения. При длительном применении апремиласта частота и тяжесть нежелательных явлений не нарастают.

Препарат одобрен для лечения пациентов со среднетяжелой формой как препарат первой линии и при тяжелой форме псориаза при неэффективности, непереносимости или наличии противопоказаний к базисной противовоспалительной терапии или ГИБТ. Отмечается эффективность апремиласта у пациентов с бляшечным псориазом, псориатической ониходистрофией, псориазом ВЧГ, при поражении ладонно-подошвенной области, при ПсА. Апремиласт демонстрирует высокую эффективность вне зависимости от предыдущей терапии.

Прием апремиласта подразумевает период титрования дозы (табл. 2-30) и длительного приема в дозе 30 мг 2 раза в сутки.

Апремиласт противопоказан в детском возрасте до 18 лет и при беременности. Женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективный метод контрацепции во время терапии. Не следует применять препарат в период грудного вскармливания. Препарат противопоказан и при наличии редкой наследственной непереносимости галактозы, дефиците лактазы, синдроме глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу).

Особое внимание клиницистов уделяется коморбидной патологии, так как при назначении препаратов системной терапии многие из них являются причиной противопоказаний и повышенного риска побочных эффектов. Также необходимо учитывать возможные реакции лекарственного взаимодействия: применение дополнительной терапии по поводу сопутствующей патологии, то есть аспекты полипрагмазии. Так, по данным ряда авторов, среди пациентов на фоне терапии МТ более половины получали препараты, которые потенциально могли усилить токсичность МТ, среди них тиазидные диуретики, производные сульфонилмочевины и др.

Апремиласт может назначаться больным с сопутствующими патологиями, такими как заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС), метаболический синдром и СД, онкологические заболевания в анамнезе, инфекционные заболевания. Так, у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе и СД, принимавших апремиласт, отмечались снижение массы тела, стабильный тренд снижения гликированного гемоглобина. Случаев туберкулеза не было зарегистрировано у пациентов, получавших апремиласт, даже если они имели в анамнезе туберкулез. Прием препарата не требует коррекции дозы при печеночной недостаточности, в зависимости от массы тела и у пациентов пожилого возраста.

Для пациентов с легкой или средней степенью тяжести заболевания безопасность и предпочтение пациентов являются ключевыми факторами, которые следует учитывать при принятии решения о лечении. Поскольку псориаз является хроническим мультисистемным заболеванием, при выборе подходящего лечения необходимо учитывать сопутствующие заболевания и особые состояния. Некоторые системные методы лечения способны усугубить сопутствующие заболевания и могут быть противопоказаны. Апремиласт занимает важное место в лечении псориаза среднетяжелого течения и ПсА благодаря форме для перорального приема, доказанной эффективности в отношении различных форм псориаза и ПсА, благоприятному профилю безопасности, отсутствию необходимости скрининга на туберкулез и постоянного мониторинга лабораторных показателей.

Возможно комбинированное применение апремиласта и топической терапии, УФВ 311 нм терапии, МТ.

2.6.1. Ингибиторы Янус-киназ

Тофацитиниб — селективный ингибитор семейства JAK, обладающий также высокой селективностью в отношении других киназ генома человека. Тофацитиниб ингибирует JAK-1, JAK-2, JAK-3 и в меньшей степени — TYK-2. В тех клетках, где JAK передают сигнал парами, тофацитиниб предпочтительно ингибирует передачу сигнала гетеродимерных рецепторов, связанных с JAK-3 и/или JAK-1, обладая функциональной селективностью в отношении рецепторов, которые передают сигналы через пары JAK-2. Ингибирование JAK-1 и JAK-3 под действием тофацитиниба блокирует передачу сигнала посредством общих рецепторов, содержащих гамма-цепи, в отношении нескольких цитокинов, включая ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-15 и ИЛ-21. Эти цитокины выполняют интегрирующую роль в процессах активации и пролиферации лимфоцитов, их функционирования и торможения передачи сигнала, что приводит к модулированию разнообразных аспектов иммунного ответа. Кроме того, ингибирование JAK-1 приводит к ослаблению передачи сигнала под действием дополнительных провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ã-ИФН. При более высокой экспозиции тофацитиниба ингибирование передачи сигнала JAK-2 приводит к ингибированию передачи сигнала эритропоэтина. Кроме того, быстрое торможение избыточной сигнализации JAK/STAT в кератиноцитах с пониженной гиперплазией в течение 3 дней ведет к уменьшению количества патологических ДК и Т-клеток в неповрежденных слоях кожи, что, в свою очередь, приводит к ослаблению центральной ИЛ-23/Th17 воспалительной реакции (рис. 2-5). Снижая цитокиновую сигнализацию, тофацитиниб уменьшает признаки и симптомы псориаза.

Показан тофацитиниб для лечения взрослых с хроническим бляшечным псориазом умеренной или тяжелой степени тяжести, когда показаны системная терапия или ФТ. Дозировка при псориазе составляет 10 или 20 мг/сут. Прием препарата подразумевает длительный курс.

Побочные действия тофацитиниба включают серьезные инфекции (опоясывающий герпес и пневмонию), со стороны ССС — повышение артериального давления, со стороны пищеварительной системы — боль в животе, рвота, гастрит, диарея, тошнота, диспепсия, со стороны обмена веществ — гиперлипидемия, дислипидемия, со стороны нервной системы — головная боль и бессонница.

Противопоказания: повышенная чувствительность к тофацитинибу, тяжелое нарушение функции печени, инфицирование вирусами гепатита В и/или С (наличие серологических маркеров HBV- и HCV-инфекции), клиренс креатинина <40 мл/мин, одновременное применение живых вакцин, одновременное применение с биологическими препаратами (такими как ингибиторы ФНО, антагонисты ИЛ-1R, ИЛ-6R, моноклональные анти-CD20-АТ, селективные костимулирующие модуляторы), а также сильными иммунодепрессантами (такими как азатиоприн, циклоспорин и такролимус), поскольку такие комбинации увеличивают вероятность выраженной иммуносупрессии и риск развития инфекции; тяжелые инфекции, активные инфекции, включая локальные, тяжелые инфекционные заболевания; беременность (безопасность и эффективность не исследовались); период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались).

Деукравацитиниб ^℘ — селективный ингибитор TYK-2, малая молекула, связывает регуляторный домен TYK-2, стабилизируя ингибирующее взаимодействие между регуляторным и каталитическим доменами фермента. Это приводит к аллостерическому ингибированию рецептор-опосредованной активации TYK-2 и его нисходящей функции в клетках. TYK-2 опосредует индукцию цитокина ИЛ-23, цитокина ИЛ-12 и ИФН типа I, которые участвуют в воспалительных и иммунных ответах при псориазе и других иммуновоспалительных заболеваниях. Деукравацитиниб^℘ подавляет высвобождение провоспалительных цитокинов и хемокинов, не влияя на сигнальные пути, опосредованные JAK-1, JAK-2, JAK-3, в том числе те, которые участвуют в кроветворении, миелопоэзе, гранулопоэзе, регуляции метаболической активности и метаболизме липидов.

В терапии больных псориазом продемонстрировано превосходство в сравнении с апремиластом и плацебо в достижении PASI 75, sPGA 0/1, PASI 90, PASI 100 на 16-й, 24-й и 52-й неделе, в том числе при псориазе ВЧГ. Эффективность деукравацитиниба^℘ не зависит от возраста, пола, веса пациентов, предшествующего применения системных препаратов и ГИБП. В исследованиях продемонстрирована длительная эффективность в течение 52 нед (PASI 75, PASI 90 и sPGA 0/1), время потери ответа после отмены препарата составляет 12 нед.

В ряде исследований было показано, что от 40 до 50% пациентов на сегодняшний день не удовлетворены результатами лечения. При этом следует отметить, что от 30 до 50% пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом получают только топическую терапию или не получают никакого лечения.

При псориазе выбор метода терапии проводится с учетом степени тяжести, локализации поражения, значимых сопутствующих заболеваний (коморбидностей), эффективности предыдущих методов, комплаентности. За последнее десятилетие благодаря появлению ГИБП существенно улучшилась эффективность лечения среднетяжелых и тяжелых форм псориаза, поменялись взгляды на возможности достижения конечных целей (чистая и практически чистая кожа) и долгосрочного контроля над заболеванием.

Терапевтическая стратегия T2T — была впервые разработана для оценки эффективности базисной и биологической терапии РА, однако в настоящее время получила более широкое отражение в международных и российских клинических рекомендациях по целому ряду иммуноассоциированных заболеваний в дерматологии, ревматологии и колопроктологии. В настоящее время концепция T2T используется при псориазе. Целями терапии данного дерматоза следует считать: обеспечение хорошего терапевтического результата (оцениваемого с помощью динамического подсчета PASI, отражающего тяжесть и распространенность заболевания на коже у больного); улучшение качества жизни пациентов в целом; препятствование утрате трудоспособности; контроль над течением коморбидных состояний.

Суть концепции T2T сводится к длительному назначению высокоэффективных и безопасных средств (методов) терапии, имеющих высокий уровень доказательности в медицине. Терапевтическая стратегия предполагает достижение ремиссии либо минимальной активности патологического процесса и ее максимальную пролонгацию.

Препараты, используемые для достижения целей T2T , должны оказывать таргетное действие в организме, а также демонстрировать устойчивость терапии при длительном применении, определяемую следующими факторами: высокая клиническая эффективность в долгосрочной перспективе; приемлемая безопасность; низкая иммуногенность; высокая приверженность терапии.

Ведущие специалисты сходятся во мнении, что концепция T2T работает при снижении PASI на 90 и 100% или достижении показателя ДИКЖ <3 баллов (табл. 2-31). Концепция T2T включает и вопросы применения ГИБП при «эффекте ускользания», в основном за счет изменения режима введения и дозы препарата, а также возможности использования комбинированных с ГИБП методов (МТ, УФВ 311 нм ФТ, топический препарат кальципотриол + бетаметазон, возможно малые молекулы).

Согласно действующим в Российской Федерации клиническим рекомендациям Российского общества дерматовенерологов и косметологов (Клинические рекомендации. Псориаз. 2020. Доступно на: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/866 дата обращения: 23.07.2020), ГИБП применяются:

В РФ зарегистрированы 4 класса ГИБП по показаниям «бляшечный (вульгарный) псориаз» ингибиторы ФНОá, ингибиторы ИЛ-17, ингибитор ИЛ-12/23, ингибиторы ИЛ-23: 10 референтных препаратов и 1 биоаналог (табл. 2-32).

2.7.1. Выбор препарата генно-инженерной биологической терапии

ГИБП представляют собой производимые генно-модифицированными организмами рекомбинантные белки, основой терапевтического действия которых является блокирование эффекторных сигналов на разных уровнях, в том числе и на уровне системы цитокинов. При псориазе применяются ГИБП, блокирующие определенные цитокины, участвующие в патогенезе заболевания. Первые синтезированные препараты относились к классу блокаторов ФНОá. В дальнейшем появились препараты с более таргетным воздействием (анти-ИЛ-17, анти-ИЛ-12/23, анти-ИЛ-23) (см. табл. 2-32).

Все препараты ГИБТ высокоэффективны (хотя отличаются по количеству пациентов, достигающих PASI 90 и PASI 100), безопасность имеет определенную класс-специфичность (противопоказания).

При выборе первого препарата ГИБТ учитываются: фенотип псориаза, диагностированный ПсА или предикторы его развития, наличие коморбидной патологии, противопоказания, режим дозирования, скорость наступления эффекта и «выживаемость» ГИБТ (табл. 2-33).

Адалимумаб

Адалимумаб — рекомбинантное мАТ, пептидная последовательность которого идентична Ig G1 человека. Селективно связываясь с ФНОá, блокирует его взаимодействие с поверхностными клеточными р55 и р75 рецепторами и нейтрализует функции ФНОá. Изменяет ответные биологические реакции, которые контролируются ФНОá, включая изменения молекул адгезии, вызывающих миграцию лейкоцитов. Снижает показатели СРБ, СОЭ, сывороточных цитокинов (ИЛ-6), матриксных металлопротеиназ 1 и 3.

Показания: хронический бляшечный псориаз (тяжелый) у детей с 4 лет, хронический бляшечный псориаз среднетяжелой и тяжелой степени, псориаз ногтей, активный ПсА у взрослых.

Противопоказания: гиперчувствительность к адалимумабу или любым его вспомогательным компонентам, одновременный прием с антагонистами ФНО или другими генно-инженерными противоревматическими препаратами (например, анакинрой и абатацептом), инфекционные заболевания, в том числе туберкулез, сердечная недостаточность средней тяжести или тяжелой степени (III–IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца), детский возраст (до 18 лет по показанию ПсА), пациенты с хроническим бляшечным псориазом до 4 лет. Применять адалимумаб во время беременности следует только при очевидной необходимости.

Дозирование: хронический бляшечный псориаз и псориаз ногтей у взрослых: подкожные инъекции в область живота или переднелатеральную область бедра — 80 мг, затем по 40 мг 1 раз в 2 нед, начиная через неделю после начальной дозы. Хронический бляшечный псориаз у детей с 4 лет: при массе тела 15–30 кг начальная доза и доза, вводимая через 1 нед после первой инъекции, — 20 мг, через 2 нед после второй инъекции 20 мг 1 раз в 2 нед. При массе тела >30 кг начальная доза и доза, вводимая через 1 нед после инъекции, составляет 40 мг. Через 2 нед после второй инъекции — 40 мг 1 раз в 2 нед. ПсА: подкожно, 40 мг 1 раз в 2 нед.

Во время лечения возможно проведение вакцинации, за исключением введения живых вакцин.

Этанерцепт

Этанерцепт — препарат, сочетающий в своей структуре 2 белка, обычно кодируемых отдельными генами: рецептор ФНОá человека и Fc-участок человеческого IgG1. По принципу действия этанерцепт является ингибитором ФНОα.

Показания: псориаз, ПсА.

Противопоказания: сепсис или состояния с повышенным риском его развития; тяжелые активные инфекции, включая хронические или локализованные инфекции; беременность, период лактации, повышенная чувствительность к этанерцепту. С осторожностью: следует тщательно взвесить ожидаемую пользу терапии и имеющийся риск при необходимости применения этанерцепта у следующих категорий пациентов: с хроническими или рецидивирующими инфекциями; подвергавшихся воздействию туберкулезной инфекции; проживающих или временно находившихся в зонах, эндемичных по туберкулезу, микозу; при гистоплазмозе, кокцидиоидомикозе или бластомикозе; при заболеваниях и состояниях, предрасполагающих к развитию инфекций, например прогрессирующем или устойчивом к терапии СД, обширном хирургическом вмешательстве; при алкогольном гепатите среднетяжелого и тяжелого течения, гепатите С; при застойной сердечной недостаточности; состояниях иммунодефицита; нарушениях гематологических показателей, при рассеянном склерозе, неврите зрительного нерва, поперечном миелите. У детей младше 4 лет эффективность и безопасность этанерцепта не изучены. Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

При применении этанерцепта у пациентов с СД может потребоваться коррекция дозы гипогликемических препаратов. Не следует применять этанерцепт у пациентов с псориазом одновременно с иммунодепрессантами или ФТ, так как возможно усиление иммунодепрессивного действия.

Способ применения и дозы: вводят подкожно, разовая доза для взрослых составляет 50 мг, для детей в возрасте от 2 до 17 лет — 800 мкг/кг (но не более 50 мг/нед). Кратность введения и длительность применения зависят от показаний и переносимости лечения.

На фоне лечения этанерцептом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Цертолизумаба пэгол

ЦЗП — ингибитор ФНОá, нейтрализует связанный с мембраной и растворимый человеческий ФНОá дозозависимым способом. ЦЗП не содержит кристаллизующего фрагмента (Fc), который обычно содержится в полном АТ, и поэтому не фиксирует комплемент и не приводит к развитию АТ-зависимой клеточной цитотоксичности in vitro .

Побочные эффекты: наиболее часто отмечались инфекции верхних дыхательных путей и вирусные инфекции (в том числе герпесвирусная). Данных за повышение риска развития инфекций с увеличением продолжительности применения препарата ЦЗП получено не было.

Показание: ПсА. Эффективен в отношении псориаза гладкой кожи. Режим введения: 400 мг — 0-я, 2-я, 4-я неделя, затем 200 мг каждые 2 нед.

Противопоказания: повышенная чувствительность к ЦЗП; сепсис или риск возникновения сепсиса, а также тяжелые хронические или локализованные инфекции в активной стадии (в том числе туберкулез, абсцесс, другие оппортунистические инфекции, включая грибковые (гистоплазмоз, кандидоз, аспергиллез, бластомикоз, кокцидиоидомикоз, нокардиоз, листериоз и др.), пневмоцистные и вирусные инфекции, включая вирусный гепатит В в стадии реактивации; сердечная недостаточность III–IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца; одновременное применение анакинры, абатацепта и этанерцепта; возраст до 18 лет.

Применение во время беременности и кормлении грудью. Активный трансплацентарный перенос IgG происходит за счет связывания Fc-фрагмента АТ с неонатальным Fc-рецептором (FcRn). ЦЗП состоит только из Fab-фрагмента АТ и не содержит Fc-фрагмент. При проведении исследования репродуктивности на крысах было показано, что во время беременности TN3 ã1 (полное суррогатное АТ к ЦЗП, включающее Fc-фрагмент) передавалось плоду. Однако TN3 PF (суррогатный Fab-фрагмент АТ к ЦЗП без Fc-фрагмента) передавался плоду в незначительных или не поддающихся измерению количествах в сравнении с концентрацией фрагмента Fc в плазме крови матери, что свидетельствует о важной роли Fc-фрагмента в трансплацентарном переносе. Кроме того, подтверждающие эти наблюдения данные были получены in vitro с использованием модели замкнутого контура плацентарного транспорта человека. Было показано, что концентрация ЦЗП в контуре плода была ниже или около нижнего предела его количественного определения. Доклинические и клинические данные позволяют судить об отсутствии активной FcRn-зависимой трансплацентарной передачи ЦЗП.

В связи с ингибированием ФНОá цертолизумабом пэголом, применяемый во время беременности, может повлиять на параметры нормального иммунного ответа новорожденного. Хотя концентрация ЦЗП в крови младенцев низкая, клиническая значимость этих данных неясна.

Соотношение риск/польза при использовании живых вакцин в течение первых 12 нед жизни младенца должно оцениваться педиатрами. Однако ЦЗП не подавляет гуморальный иммунный ответ при использовании неживых вакцин у взрослых.

Вакцинация пациентов, получающих лечение препаратом ЦЗП, допускается, за исключением применения живых или живых ослабленных вакцин.

Устекинумаб

Устекинумаб представляет собой полностью человеческие мАТ класса IgG1k, продуцируемые рекомбинантной клеточной линией и проходящие многоступенчатую очистку, включая инактивацию и удаление вирусных частиц. Устекинумаб обладает высоким сродством и специфичностью к р40 субъединице ИЛ человека — ИЛ-12 и ИЛ-23. Препарат блокирует биологическую активность ИЛ-12 и ИЛ-23, предотвращая их связывание с рецептором ИЛ-12R-â1, экспрессируемым на поверхности иммунных клеток. ИЛ-12 и ИЛ-23 являются гетеродимерными цитокинами, которые секретируются активированными антигенпрезентирующими клетками, в частности макрофагами и ДК. ИЛ-12 и ИЛ-23 участвуют в иммунных реакциях, способствуя активации NK-клеток и дифференциации и активации CD4⁺ -Т-клеток. Однако при заболеваниях, связанных с нарушением функций иммунной системы (таких как псориаз), может наблюдаться нарушение регуляции ИЛ-12 и ИЛ-23.

Устекинумаб блокирует воздействие ИЛ-12 и ИЛ-23 на активацию иммунных клеток, в частности, вызываемую этими цитокинами внутриклеточную передачу сигнала и секрецию цитокинов. Таким образом, устекинумаб прерывает каскад реакций передачи сигнала и секреции цитокинов, которые играют ключевую роль в развитии псориаза.

Устекинумаб показывает высокую безопасность. Частота развития злокачественных новообразований на устекинумабе не превышает расчетных ожидаемых значений для пациентов с псориазом, а риск развития серьезных нежелательных явлений значительно ниже, чем на других ГИБП. Не было зарегистрировано ни одного случая активации туберкулеза.

Противопоказания: тяжелая гиперчувствительность к устекинумабу или любому вспомогательному веществу препарата, серьезные инфекционные заболевания в острой фазе, злокачественные новообразования, беременность и лактация.

Показания к применению: обширные кожные проявления и суставной синдром, дактилиты, энтезиты, псориаз ногтей, сопутствующий метаболический синдром и другие значимые для основного заболевания сопутствующие патологии. Устекинумаб обладает высоким уровнем «выживаемости терапии» и высокой безопасностью. Его можно назначать при рассеянном склерозе, сердечной недостаточности, гепатите В.

Рекомендованная доза при псориазе — 90 мг. Вторую инъекцию делают 4 нед спустя после первого применения, затем каждые 12 нед. При неэффективности терапии в течение 28 нед рекомендуется рассмотреть целесообразность применения препарата.

В период лечения препаратом устекинумабом не рекомендуется применять вакцины, содержащие ослабленные возбудители инфекционных (вирусных или бактериальных) заболеваний. Применение препарата не рекомендуется в период 15 нед до вакцинации (после приема последней дозы препарата) и в течение 2 нед после вакцинации. Вместе с устекинумабом можно применять вакцины, содержащие инактивированные микроорганизмы.

Секукинумаб

Секукинумаб является человеческим мАТ, которое избирательно нацелено на ИЛ-17A, блокируя ИЛ-17A вне зависимости от источника.

У препарата доказана самая низкая иммуногенность (<1%) среди всех ГИБП. Характерен благоприятный долгосрочный профиль безопасности.

Как и все ГИБП, секукинумаб может увеличивать риск развития инфекций. В клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат, наблюдались случаи развития инфекций, большинство которых были легкой или средней степени тяжести. Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о применении препарата секукинумаба у пациентов с хронической инфекцией или рецидивирующей инфекцией в анамнезе. Следует информировать пациента о необходимости обращения к врачу в случае появления признаков и симптомов, позволяющих заподозрить развитие инфекции. При развитии тяжелой инфекции необходимо тщательно наблюдать пациента, терапию препаратом следует отложить вплоть до разрешения инфекционного процесса.

В клинических исследованиях не получено сообщений об увеличении восприимчивости к туберкулезу, однако препарат не следует применять у пациентов с активной формой туберкулеза. Перед началом лечения препаратом у пациентов с латентной формой туберкулеза следует рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с ВЗК (например, болезнью Крона, язвенным колитом), поскольку в клинических исследованиях отмечены случаи обострения ВЗК в некоторых случаях тяжелые.

На фоне терапии препаратом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Для пациента, получающего терапию препаратом, следует применять инактивированные или убитые вакцины. Препарат не подавляет гуморальный иммунный ответ к менингококковой и инактивированной гриппозной вакцинам.

Секукинумаб эффективен в отношении купирования клинических симптомов при бляшечном псориазе, ладонно-подошвенном, пустулезном, эритродермическом псориазе, псориатической ониходистрофии, всех фенотипах ПсА.

Известно, что ранняя блокада ИЛ-17A потенциально изменяет течение псориаза и ПсА, терапия секукинумабом предотвращает прогрессию ПсА уже через 24 нед и приводит к полному разрешению энтезитов и дактилитов у 80% пациентов.

Рекомендуемая доза составляет 300 мг в виде подкожной инъекции в качестве начальной дозы на 0-й, 1-й, 2-й, 3-й неделе с последующим ежемесячным введением в качестве поддерживающей дозы начиная с 4-й недели. Каждую дозу — 300 мг — вводят в виде двух отдельных подкожных инъекций по 150 мг.

Иксекизумаб

Иксекизумаб представляет собой высокоафинное гуманизированное МАТ c высоким сродством к ИЛ-17А и ИЛ-17А/F из подкласса IgG4. Иксекизумаб модулирует биологические реакции, индуцируемые или регулируемые посредством ИЛ-17А, блокада которого приводит к уменьшению пролиферации и стимуляции кератиноцитов, а также блокаде воспаления в патогенезе ПсА.

Показания: бляшечный псориаз, ладонно-подошвенный, пустулезный, в том числе генерализованный, эритродермический псориаз, псориатическая ониходистрофия, все фенотипы ПсА.

Эффективность и безопасность иксекизумаба была продемонстрирована вне зависимости от возраста, пола, длительности заболевания, исходной массы тела, исходной площади псориатического поражения, исходного уровня СРБ, исходной активности заболевания и предыдущей терапии биологическими препаратами. Также была показана значимая эффективность препарата в отношении псориаза ногтей, ладонно-подошвенного псориаза, псориаза ВЧГ и генитального псориаза.

Рентгенологические признаки подавления прогрессирования повреждения суставов при ПсА отмечались уже на 24-й неделе терапии.

Противопоказания: гиперчувствительность к иксекизумабу или любому из вспомогательных компонентов препарата; беременность; период грудного вскармливания; серьезные инфекционные заболевания в острой фазе, в том числе туберкулез; детский возраст до 12 лет при бляшечном псориазе, до 18 лет у пациентов с ПсА. С осторожностью: хронические и рецидивирующие инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы, злокачественные опухоли в анамнезе, пациенты с ВЗК.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются реакции в месте введения и инфекции верхних дыхательных путей (чаще всего назофарингит). Большинство реакций в месте инъекций, как и инфекций верхних дыхательных путей, оценивались как легкие или умеренные и не требовали прекращения приема препарата.

Режим введения: в первый день начала лечения препарат вводят в дозе 160 мг (2 инъекции по 80 мг каждая). Следующее введение препарата осуществляют через 2 нед: проводится 1 инъекция в дозе 80 мг. В последующем препарат вводится 1 раз в 2 нед в дозе 80 мг через 4, 6, 8, 10 и 12 нед с момента первого введения. После 12 нед лечения рекомендуется введение 80 мг (1 инъекция) каждые 4 нед в качестве поддерживающей терапии.

Не следует проводить иммунизацию живыми и инактивированными вакцинами одновременно с терапией препаратом иксекизумабом. Отсутствуют данные об адекватности иммунного ответа на живые вакцины и инактивированные вакцины.

Нетакимаб

Нетакимаб является рекомбинантным гуманизированным мАТ, в терапевтических концентрациях специфически связывающим ИЛ-17А, находящийся непосредственно в тканях или крови и других биологических жидкостях. ИЛ-17А — провоспалительный цитокин, гиперпродукция которого преимущественно обусловлена активацией Th17-лимфоцитов. В рамках врожденного иммунитета ИЛ-17А выполняет защитную роль. При хронических иммуновоспалительных заболеваниях патологическая активация Th17-лимфоцитов и гиперпродукция ИЛ-17 стимулируют Т-клеточный ответ и усиленную продукцию других медиаторов воспаления: ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОá, факторов роста (гранулоцитарного колониестимулирующео фактора, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора) и различных хемокинов.

Показания к применению: лечение бляшечного псориаза среднетяжелой и тяжелой степени у взрослых пациентов, когда показана системная терапия или ФТ, лечение активного ПсА в режиме монотерапии или в комбинации с МТ при недостаточном ответе на стандартную терапию.

Противопоказания: гиперчувствительность к нетакимабу, а также к любому из вспомогательных веществ препарата, клинически значимые инфекционные заболевания в острой фазе, включая туберкулез, беременность, период грудного вскармливания, детский и подростковый возраст до 18 лет.

Побочные действия: в рамках проведенных клинических исследований нетакимаб (Эфлейра^♠) показал благоприятный профиль безопасности, явлений дозолимитирующей токсичности не выявлено. Большинство зарегистрированных нежелательных явлений, связанных с приемом препарата, имели легкую или среднюю степень тяжести, определяемую по СТСАЕ v.4.03, и не требовали прекращения терапии. Наиболее частыми нежелательными реакциями в проведенных клинических исследованиях были нейтропения и инфекции верхних дыхательных путей, большинство случаев которых — легкой или средней степени тяжести.

Рекомендуемая доза — 120 мг в виде двух подкожных инъекций по 1 мл (60 мг) препарата, каждая вводится 1 раз в неделю на 0-й, 1-й и 2-й неделе, затем 1 раз каждые 4 нед.

Не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами в ходе лечения препаратом нетакимабом, так как клиническая оценка безопасности данного взаимодействия в рамках клинических исследований не проводилась. Вакцинация живыми вакцинами до начала терапии препаратом нетакимабом, а также интервал между вакцинацией и началом терапии должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям. Иммунизация инактивированными вакцинами во время терапии нетакимабом должна выполняться с осторожностью.

Рисанкизумаб

Представитель нового класса ГИБП — ингибиторов ИЛ-23. Рисанкизумаб — гуманизированное мАТ IgGl, которое селективно и с высокой аффинностью связывается с субъединицей р19 цитокина ИЛ-23 человека и ингибирует его взаимодействие с рецептором ИЛ-23. ИЛ-23 — это естественный цитокин, участвующий в воспалительном и иммунном ответе. У пациентов с бляшечным псориазом уровень ИЛ-23 повышен в пораженной заболеванием коже. Предотвращая связывание ИЛ-23 с его рецептором, рисанкизумаб способствует подавлению дифференцировки Th17-лимфоцитов в патологические Th17-лимфоциты, что предотвращает гиперпродукцию ИЛ-17-А, ИЛ-17F и ИЛ-22, а также других провоспалительных цитокинов, играющих важную роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний, в частности псориаза. При этом сохраняется функция непатогенных Th17-лимфоцитов, вырабатывающих ИЛ-17 и ИЛ-10 в количествах, необходимых для поддержания целостности барьера слизистых оболочек. Рисанкизумаб не связывается с человеческим ИЛ-12, который имеет общую с ИЛ-23 субъединицу р40. Блокирование субъединицы p40, общей для ИЛ-12 и ИЛ-23, уменьшает популяцию как Th17, так и Th1-клеток. В то время как Th1-клетки важны для обеспечения иммунной защиты от патогенов, их роль в патогенезе псориаза ограничена.

Фармакокинетические и фармакодинамические особенности рисанкизумаба: длительный период полувыведения (28 дней), способность даже в низкой концентрации снижать в коже экспрессию генов, связанных с осью ИЛ-23/ ИЛ-17. В псориатических поражениях также наблюдалось уменьшение толщины эпидермиса, воспалительной инфильтрации и экспрессии маркеров псориаза. В исследованиях с участием пациентов с ПсА после терапии рисанкизумабом на 24-й неделе отмечалось статистически и клинически значимое снижение уровня биомаркеров, связанных с ИЛ-23 и ИЛ-17, включая сывороточные ИЛ-17А, ИЛ-17F и ИЛ-22, по сравнению с исходным уровнем. Фармакокинетика рисанкизумаба схожа у пациентов с бляшечным псориазом и пациентов с ПсА.

В ходе прямых сравнительных исследований UltIMMa-1 и 2, IMMerge, IMMvent было показано, что рисанкизумаб превосходит по клинической эффективности в 2 раза ингибитор ИЛ-12/23 устекинумаб (ответ PASI 100 56,3 vs 21% соответственно), более чем в 1,5 раза — ингибитор ИЛ-17 секукинумаб на 52-й неделе (ответ PASI 100 в группе рисанкизумаб 66 vs 40% в группе секукинумаб), а также в 5,5 раза — ингибитор ФНОá адалимумаб на 44-й неделе (ответ PASI 100 в группе рисанкизумаб 40 vs 7% в группе адалимумаб) по достижению полного очищения кожи. В ходе комплексного анализа данных исследований UltIMMa-1 и UltIMMa-2 на 52-й неделе продемонстрирована высокая эффективность (ответ PASI 90) препарата рисанкизумаба (Скайризи^♠): 81,6% в группе пациентов, ранее не получавших ГИБТ, 80,6% в группе пациентов, ранее получавших ГИБТ, 80,8% в группе пациентов с неэффективностью ГИБТ в сравнении с группой пациентов, получавших терапию препаратом секукинумабом — 53,2, 37 и 30,8% соответственно.

В продленном исследовании LIMMitless рисанкизумаб продемонстрировал устойчивую эффективность при непрерывной терапии в течение ~4,5 года терапии. Рисанкизумаб (Скайризи^♠ ) демонстрирует стойкое удержание ответа PASI 90 и PASI 100 в исследовании LIMMitless: примерно 85% пациентов удерживают ответ PASI 90 и >52% пациентов демонстрируют полное очищение кожи (ответ PASI 100) через ~4,5 года терапии рисанкизумабом (Скайризи^♠ ) независимо от массы тела, ИМТ, пола, области поражения, исходного значения PASI, наличия ПсА (согласно анализу NRI). У 65,1% пациентов на фоне ~4,5 года непрерывной терапии препаратом рисанкизумабом (Скайризи^♠ ) достигнуто улучшение состояния ногтевых пластин в виде ответа NAPSI, равного нулю (анализ mNRI). Более 78% пациентов достигли ответа ДИКЖ 0/1 на терапии препаратом рисанкизумабом (Скайризи^♠ ) с 52-й по 232-ю неделю в исследовании LIMMitless.

Помимо этого, после 1 года терапии 68 и 64% пациентов, изначально получавших терапию препаратом рисанкизумабом (Скайризи^♠ ) и исходно имевших площадь пораженной поверхности тела ≥3%, достигли ответа PASI 90 в исследованиях KEEPsAKE-1 и KEEPsAKE-2 соответственно. На 52-й неделе исследования среди пациентов, изначально получавших препарат рисанкизумаб (Скайризи^♠ ), 40,8% пациентов достигли полного исчезновения псориатического поражения ногтей (по достижении ответа NAPSI, равного нулю) и 41,1% (по достижении ответа PGA-F, равного нулю. Кроме этого, результаты исследования KEEPsAKE-1 показали, что 76 и 55% пациентов достигли разрешения дактилита и энтезита соответственно на 52-й неделе терапии.

На 52-й неделе исследования в KEEPsAKE-1 доля пациентов, достигших минимальной активности заболевания, среди пациентов, исходно получавших терапию препаратом рисанкизумабом (Скайризи^♠ ), составила 37,7%, в исследовании KEEPsAKE-2 доля таких пациентов составила 27,2%.

В ходе исследования KEEPsAKE-1 у 92% пациентов не наблюдалось рентгенпрогрессирование ПсА на протяжении года терапии рисанкизумабом.

В исследованиях препарата рисанкизумаба (Скайризи^♠ ) по показанию «псориаз» наиболее частыми (≥1/10) нежелательными явлениями были инфекции верхних дыхательных путей (вирусная, бактериальная, неуточненная), синусит (в том числе острый), ринит, назофарингит, фарингит (в том числе вирусный). Частота серьезных инфекций, злокачественных новообразований, MACE (комбинированный показатель) в исследованиях рисанкизумаба была сопоставимой (или ниже) с таковой у пациентов с псориазом в реальной клинической практике. В клинической программе с участием >3000 пациентов, получавших рисанкизумаб, не было зарегистрировано ни одного случая активного туберкулеза (включая пациентов, с положительными пробами на латентный туберкулез), частота злокачественных новообразований была ниже, чем в популяции пациентов с псориазом, не получавших биологической терапии, а также не было выявлено новых случаев развития ВЗК, системного кандидоза.

Наблюдаемый профиль безопасности препарата рисанкизумаба (Скайризи^♠ ) на 52-й неделе в исследованиях KEEPsAKE-1 и KEEPsAKE-2 соответствовал профилю безопасности, наблюдаемому в исследованиях препарата рисанкизумаба (Скайризи^♠ ) по показанию «псориаз» и новых сигналов по безопасности выявлено не было.

Рисанкизумаб (Скайризи^♠ ) имеет благоприятный профиль безопасности, что было продемонстрировано на основе результатов долгосрочных данных (48–56 нед) ряда сетевых метаанализов. Было установлено, что терапия препаратом рисанкизумабом (Скайризи^♠ ) характеризуется развитием наименьшего количества нежелательных явлений, и обладает наилучшим профилем «польза–риск» по сравнению с другими ГИБП.

Данные клинических исследований позволяют рекомендовать рисанкизумаб пациентам, ранее не получавшим терапию ГИБП, а также в качестве препарата выбора при эффекте «ускользания» или недостаточной эффективности блокаторов ФНОá, ИЛ-17, ИЛ-12/23, при наличии псориаза в местах, трудно поддающихся терапии, псориатической ониходистрофии, пациентам с наличием коморбидных состояний (в том числе ВЗК).

Препарат рисанкизумаб (Скайризи^♠ ) показан для лечения бляшечного псориаза среднетяжелой и тяжелой степени у взрослых пациентов, в качестве монотерапии или в комбинации с БПВП для лечения активного ПсА у взрослых пациентов. Эффективен при псориазе кожи ВЧГ, ладонно-подошвенном псориазе, псориатической ониходистрофии. Эффективность препарата рисанкизумаба (Скайризи^♠ ) не зависит от массы тела пациента и от предшествующей терапии (пациенты с неэффективностью на другие ГИБП). Рекомендуемая доза препарата и режим введения схожи при псориазе и ПсА. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Рекомендуемая доза препарата рисанкизумаба при псориазе и ПсА — 150 мг на 0-й, 4-й неделях и далее каждые 12 нед (в виде двух подкожных инъекций по 75 мг единовременно).

Противопоказания: тяжелые реакции гиперчувствительности к рисанкизумабу или к другим вспомогательным веществам препарата, активная форма туберкулеза, детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

Гуселькумаб

Представитель нового класса ГИБП — гуселькумаб — это человеческое мАТ типа IgG1ë, которое селективно связывается с белком ИЛ-23 с высокой специфичностью и аффинностью. ИЛ-23 — это регуляторный цитокин, который влияет на дифференцировку, миграцию и жизнеспособность субпопуляций Т-клеток (например, Тh-17 и Тh-17) и незрелых субпопуляций иммунных клеток, являющихся источником эффекторных цитокинов, включая ИЛ-17А, ИЛ-17F и ИЛ-22, участвующих в воспалительном каскаде. В исследованиях in vivo было показано, что селективная блокада ИЛ-23 нормализует выработку этих цитокинов. В присутствии ИЛ-23 повышается выживаемость Th-17-лимфоцитов, продуцирующих ИЛ-17 и родственные ему цитокины. Кроме того, ИЛ-23 вызывает фенотипические и функциональные изменения Т-регуляторных клеток, способствующих повышению продукции воспалительных цитокинов: ИФНã, ФНОá, ИЛ-17A и ИЛ-22. Поэтому ИЛ-23 считается ключевым цитокином в патогенезе псориаза. Это подтверждается его высоким содержанием как в сыворотке крови, так и в коже из псориатических очагов. В исследованиях in vitro было показано, что гуселькумаб подавляет биологическую активность ИЛ-23 путем блокирования его взаимодействия с рецептором ИЛ-23 на поверхности клеток с последующим прерыванием опосредованных ИЛ-23 сигнальных, активирующих и цитокиновых каскадов. Клинические эффекты гуселькумаба при бляшечном псориазе связаны с блокадой сигнального пути ИЛ-23.

По данным клинических исследований, гуселькумаб обладает рядом преимуществ: более высокой эффективностью в сравнении с ингибиторами ФНОá, секукинумабом и устекинумабом, долгосрочным, устойчивым ответом на терапию, благоприятным профилем безопасности и минимальной иммуногенностью. Применение гуселькумаба позволяет достичь полного (PASI 100) и почти полного (PASI 90) очищения кожи уже к 16-й неделе у 37,4 и 73,3% пациентов соответственно с последующим нарастанием доли пациентов с чистой и почти чистой кожей к 24-й неделе до 44,4 и 80,2% соответственно и удержанием достигнутых показателей эффективности в течение 3 лет на уровне у 51,7 и 84,0% пациентов соответственно. Соответствующий показатель PASI 90 на 16-й неделе был достигнут у 73,3% по сравнению с 49,7% пациентов группы адалимумаба в VOYAGE 1 и 70,0% по сравнению с 46,8% пациентов в группе адалимумаба в VOYAGE 2. Применение гуселькумаба обеспечивает длительный и стойкий эффект: достижение PASI 90 и PASI 100 на 1-м, 2-м, 3-м и 4-м году терапии составляет 80,6; 83,3; 84,0; 84,3 и 49,7; 51,8; 51,8; 57,1% соответственно. Длительное поддержание высокого уровня ответа после прекращения лечения. В клинических исследованиях среднее время потери ответа PASI 90 на терапию гуселькумабом составило 23 нед. После последней инъекции гуселькумаба 36% пациентов сохраняют ответ PASI 90, 60% пациентов — PASI 75 в течение 28 нед. У 80% пациентов восстановление ответа PASI 90 отмечается уже после трех введений гуселькумаба.

«Эффект ускользания», или вторичная неэффективность ГИБП, определяет смену тактики ведения пациентов, в том числе переключение на другой генно-инженерный препарат. В клинической практике это достаточно сложная задача, которая прежде всего касается выбора последующего препарата. Решение может быть достигнуто, например, при переключении на ГИБП с иным механизмом действия. Данные клинических исследований позволяют рекомендовать гуселькумаб в качестве препарата выбора при эффекте «ускользания» или недостаточной эффективности блокаторов ФНОá, ИЛ-17 и ИЛ-12/23.

Гуселькумаб характеризуется низкой иммуногенностью. Доля пациентов, у которых развились АТ к препарату, составила 5,5%, при этом не было отмечено влияния АТ к препарату на показатели эффективности и безопасности проводимой терапии.

В клинических исследованиях гуселькумаб показал хороший профиль безопасности: <3% пациентов прекратили лечение из-за развития нежелательных явлений и <7% пациентов испытали серьезные нежелательные явления. Наиболее частыми нежелательными явлениями были инфекции. При этом в клинических исследованиях не сообщалось о развитии у пациентов, получавших гуселькумаб, оппортунистических инфекций, реактивации туберкулеза или реакций гиперчувствительности.

Эффективен при следующих фенотипах псориаза: бляшечным псориазе, псориазе ВЧГ, ладонно-подошвенным псориазе, псориатической ониходистрофии.

Противопоказания: тяжелая степень гиперчувствительности к гуселькумабу; клинически значимые активные инфекции (например, активный туберкулез); детский возраст до 18 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью: способные к деторождению женщины должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии гуселькумабом и на протяжении как минимум 12 нед после ее отмены. Данные о применении гуселькумаба у беременных женщин отсутствуют.

Доза и интервал введения: 100 мг, подкожно, в виде инъекции, вторая инъекция проводится через 4 нед после первой, в дальнейшем 1 раз каждые 8 нед.

Вакцинация: следует рассмотреть необходимость выполнения всех полагающихся по возрасту пациента прививок в соответствии с национальным календарем прививок до начала применения гуселькумаба. У пациентов, получающих гуселькумаб, живые вакцины не должны применяться (отсутствуют данные об ответе на введение живых или инактивированных вакцин). При необходимости введения живой вирусной или бактериальной вакцины применение гуселькумаба должно быть приостановлено на срок не менее 12 нед после введения последней дозы и может быть возобновлено не ранее чем через 2 нед после вакцинации.

2.7.2. Обследование и мониторинг безопасности применения генно-инженерных биологических препаратов

Рекомендованное обследование перед инициацией ГИБТ:

Оценку эффективности терапии после индукционного курса, а также при дальнейшем длительном мониторировании терапии у больных псориазом проводят в соответствии с динамикой PASI (снижение на 75% и более). Первичная оценка эффективности проводится в конце индукционной фазы — это 4–8-я неделя (зависит от препарата), затем на 12–16-й неделях терапии, когда решается вопрос о продолжении курса. В случае отсутствия ответа по PASI 50 целесообразно принять решение о смене препарата (первичная неэффективность).

Длительность терапии оценивается врачом и при отсутствии развития нежелательных явлений, связанных с терапией, и противопоказаний к дальнейшему ее проведению может быть определена как неопределенно длительная.

Перед каждым следующим введением ГИБП рекомендуется проводить:

В процессе мониторинга пациентов, получающих ГИБП, рекомендуется проводить 1 раз в год анализ крови на инфекции (гепатит В и С, ВИЧ, туберкулез).

2.7.3. Стратегия ранней таргетной терапии псориаза и псориатического артрита

На сегодняшний день есть четкое понимание всех специалистов, что убедительной стратегией для улучшения ответов на лечение является выявление пациентов с ПсА на более раннем этапе путем повышения осведомленности о заболевании и просвещения среди дерматовенерологов и врачей первичного звена и сосредоточения внимания на улучшении диагностики и своевременного направления пациентов, имеющих симптомы ПсА, к специалистам-ревматологам.

Были разработаны и валидизированы опросники для дерматовенерологов и врачей общей практики, но внедрение этих инструментов в большинстве клиник неосуществимо, в основном из-за недостаточной осведомленности, отсутствии административной поддержки или проблем из-за нехватки времени. Назначение стандартной терапии (БПВП) после того, как развились значимые рентгенологические симптомы ПсА, уже не может повлиять на прогноз и остановить прогрессирование процесса. Эта точка зрения основана на данных, свидетельствующих о том, что множественные параллельные (хотя и отдельные) воспалительные пути активно прогрессируют в синовио-энтезальных тканях до появления клинических симптомов. По аналогии с ревматическим артритом (РА), при псориатическом поражении при достижении клинической стадии заболевание может полностью перестать реагировать на противовоспалительное лечение, несмотря на раннее вмешательство. Отсутствие надежной эффективности для ряда препаратов при ПсА остается необъяснимым, но терапевтические ответы на отдельные препараты могут быть улучшены, если воспалительные пути прерываются в доклинический период (то есть до формирования хронической иммунной и воспалительной дисрегуляции).

Так, проблема эффективности терапии уже диагностированного ПсА, даже на ранней стадии, была проиллюстрирована в исследовании 2018 г., которое характеризовало показатели ремиссии у пациентов с недавно начавшимся СпА после индукционной терапии ингибитором ФНОá (голимумабом) и последующей отменой препарата. Примерно у половины пациентов ремиссия продолжалась в течение 18 мес после отмены препарата, в дальнейшем отмечалось прогрессирование процесса.

Пациенты с псориазом и повышенным риском развития ПсА должны рассматриваться как основные кандидаты на раннее назначение ГИБП по нескольким причинам. Во-первых, псориаз является легко идентифицируемым маркером и, как правило, предшествует развитию ПсА. Во-вторых, период времени между началом кожного процесса и началом заболевания суставов у многих пациентов предоставляет терапевтическую возможность изменить прогрессирование и устойчивость основных патофизиологических механизмов. В-третьих, поскольку пациенты с тяжелым псориазом нуждаются в системной терапии, профилактические стратегии ПсА нацелены на основное клиническое проявление установленного, продолжающегося воспалительного заболевания. Важно отметить, что задержка, ослабление и/или предотвращение формирования ПсА представляет собой достаточно амбициозное начинание с прецедентами в других областях. Так, терапевтические стратегии при РА и системной красной волчанке включают концепцию лечения заболевания на доклинических стадиях, чтобы отсрочить или даже предотвратить возникновение заболевания и уменьшить степень тяжести. Чтобы рассмотреть эту стратегию, в ряде исследований с участием пациентов на доклинической стадии и/или стадии, предшествующей рентгенологической прогрессии, было показано, что в ряде случаев это привело к улучшению результатов и профилактике прогрессирования процесса.

Современный подход к терапии пациентов с псориазом и ПсА был предложен экспертами GRAPPA (Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis, группа по изучению псориаза и псориатического артрита). Так, согласно рекомендациям ГИБП, в частности ингибиторы ФНОá, могут быть использованы в качестве фармакотерапии первой линии при таких проявлениях, как периферический артрит (до лечения МТ, сульфасалазином, лефлуномидом и при рефрактерности к ним), осевой (аксиальный) ПсА, энтезит, дактилит, бляшечный псориаз и псориатическое поражение ногтей.

Последние данные научной литературы подтверждают целесообразность раннего (ускоренного) назначения ГИБП при ПсА, в отношении псориаза данная концепция лишь начинает развиваться. Осознание того, что развитие ПсА может быстро привести к необратимым изменениям в суставах, функциональным ограничениям и снижению качества жизни, вызывает необходимость пересмотра клинических рекомендаций в пользу раннего назначения ГИБП.

Многие вопросы раннего назначения ГИБП остаются открытыми, однако уже сейчас можно говорить о клинических ситуациях, когда целесообразно более раннее назначение ГИБП (табл. 2-34). При этом следует отметить, что эффекты раннего вмешательства могут различаться для разных проявлений ПсА. Лечение осевого и периферического скелета, вероятно, потребует различных терапевтических стратегий при вмешательстве в доклинической фазе. Например, ингибиторы ИЛ-17A или ФНОá эффективны при лечении кожного, периферического и осевого воспаления; однако ингибирование ИЛ-23 не обладает подобной эффективностью при лечении СпА.

2.7.4. Первичные и вторичные неответчики на генно-инженерные биологические препараты

Актуальными вопросами применения ГИБП являются: «первичная» неэффективность препаратов («первичные» неответчики) и «ускользание» эффекта («вторичные» неответчики). В отношении «первичных» неответчиков и недостаточной эффективности ГИБП при инициации в большей степени возникали вопросы в отношении анти-ФНОá-препаратов. Отсутствие АТ у неответчиков с адекватными концентрациями ЛП в сыворотке может указывать на то, что пациент не реагировал на сам механизм действия препарата. Таким образом, невосприимчивый пациент без АТ к одному ингибитору ФНОá может быть нечувствителен к другому препарату из данной группы.

Новые классы ГИБП с более таргетным механизмом действия вызывают достаточный эффект у большинства пациентов. Однако «первичная» неэффективность отмечается при применении практически всех ГИБП и может быть связана с преимущественными путями иммунопатогенеза, то есть генотипами псориаза. Данный вопрос активно изучается в отношении ПсА. Было предложено выделять 4 генотипа ПсА в зависимости от преимущественной активации пулов Т-хелперов: Th-17-доминантный, Th1-доминантный, оба и ни один из них.

В других исследованиях доказана связь клинических проявлений псориаза и ПсА с шифрами аллелей: аллели человеческого лейкоцитарного антигена-Cw*0602 отмечаются при более тяжелых кожных поражениях и длительном интервале (≥10 лет) между появлением псориаза и развитием скелетно-мышечных проявлений ПсА, аллели человеческого лейкоцитарного антигена-B27 или -B39 связаны с преимущественным поражением костно-мышечной системы с минимальными кожными высыпаниями.

Недостаточная эффективность — основная причина прекращения терапии ГИБП. Вторичная неэффективность, или «ускользание эффекта», может развиваться по многим причинам: образование АТ к мАТ (иммуногенность препаратов), снижение уровня сывороточного ЛП и инактивация рецепторов к данному препарату. Наиболее низкой выживаемостью терапии характеризуются ингибиторы ФНОá (бионаивные пациенты): адалимумаб: 1 год — 79%, 3 года — 59%; инфликсимаб: 1 год — 65%, 3 года — 35%, этанерцепт: 1 год — 70%, 3 года — 40%. Выживаемость терапии ингибитором ИЛ-17 (бионаивные пациенты): секукинумаб: 1 год — 76,5%.

Сывороточный уровень ЛС может обеспечить более глубокое понимание неэффективности терапии, чем уровни АТ к мАТ. Если неответчик на ГИБТ имеет низкую концентрацию ЛС в сыворотке, интенсивность лечения может быть рассмотрена перед переключением терапии, тогда как если не ответчик имеет высокую концентрацию ЛС в сыворотке, переключение на другой препарат (с тем же или другим механизмом действия) может быть затруднено.

Кроме того, измерение уровня сывороточного содержания некоторых биологических препаратов в начале лечения может обеспечить понимание долгосрочных результатов. Так, например, в когорте пациентов с тяжелым вульгарным псориазом, получавших лечение адалимумабом или этанерцептом, сывороточная концентрация адалимумаба через 4 нед была прогностической в отношении ответа на лечение через 6 мес, однако уровень этанерцепта в сыворотке через 4 нед не был связан с ответом через 6 мес.

2.7.5. Иммуногенность генно-инженерных биологических препаратов

Безусловно, биологические препараты в той или иной степени являются иммуногенными, что зависит от ряда факторов, многие из которых недостаточно изучены. Так, использование ГИБП связано с выработкой АТ на мАТ, которые могут влиять на фармакокинетику ЛС, снижать эффективность или вызывать неблагоприятные события. Образование анти-мАТ преимущественно отмечается в сроки от 2–4 нед до 6 мес после первого введения. Множественные факторы способствуют иммуногенности биотерапевтических средств, включая молекулярную структуру и формулу биотерапии, связанные с пациентом факторы, такие как тип заболевания и генетический фон, например генотип человеческого лейкоцитарного антигена, а также связанные с лечением факторы, такие как путь введения, дозы и дозирования.

Моноклональные антитела и понятие иммуногенности

мАТ: крупные молекулы, разработанные для лечения различных патологий иммунной системы. При обусловленных иммунными нарушениями заболеваниях мАТ способны связываться и с растворимыми мишенями (например, цитокинами, в том числе ИЛ-17A), и с рецепторами (например, ИЛ-17Р).

Основная структура мАТ состоит из двойных вариабельных легкой (например, IgG подклассов 1, 2, или 4) и тяжелой (например, каппа или лямбда) цепей, формирующих 2 идентичных антигенсвязывающих участка. Эти цепи соединяются посредством внутренних дисульфидных мостиков (S–S) (рис. 2-6).

Каждая цепь состоит из складчатых фрагментов, которые называются вариабельным и константным доменами Ig. мАТ могут связываться со многими потенциальными мишенями при заболеваниях, обусловленных нарушениями в иммунной системе (РА и ПсА, псориаз, красная волчанка, атопический дерматит и многие другие), включая цитокины, пути активации или ко-стимуляции, адгезивные молекулы, факторы роста и гликопротеины. Данные мишени могут быть растворимыми молекулами (такими как цитокины плазмы крови или ткани-мишени) или рецепторами, подвергающимися воздействию тех типов клеток, появление которых связано с развитием иммунообусловленных заболеваний.

Первые технологии производства мАТ ограничивались получением АТ грызунов: 80% мАТ клинических разработок 1980-х гг. получали от мышей. В дальнейшем были разработаны химерические мАТ, которые получали путем комбинирования аминокислотных остатков более одного вида и которые обычно содержали аминокислотные остатки вариабельных антигенсвязывающих участков АТ мыши (грызуна) и аминокислотные остатки константных фрагментов АТ человека. Преимущества понимания структуры АТ и молекулярной биологии способствовали моделированию гуманизированных и даже полностью человеческих мАТ. При производстве гуманизированных АТ последовательности аминокислот АТ грызуна замещаются последовательностями человека с целью повышения их сходства с последовательностями аминокислот АТ человека, затем модифицированные последовательности пересаживаются на домен антитела человека. Гуманизированные мАТ содержат меньше чужеродных компонентов (гипервариабельные участки АТ грызунов), чем химерические мАТ, однако могут вызывать реакцию иммуногенности. Полностью человеческие мАТ получаются с использованием трансгенных мышиных технологий (например, секукинумаб) или с использованием банка человеческих фаговых отображений (например, адалимумаб) (рис. 2-7).

В то время как АТ грызунов содержат 100% чужеродного белка, химерические АТ обыкновенно содержат ≈25% белка грызуна, гуманизированные АТ обычно содержат всего от 5 до 10% белка грызуна. Человеческие мАТ являются полностью (100%) человеческими по составу и в наименьшей степени склонны провоцировать иммуногенные реакции. Хотя человеческие АТ и являются наименее иммуногенными, даже они могут провоцировать образование анти-мАТ.

На сегодняшний день иммуногенность определяется как способность мАТ провоцировать образование противолекарственных АТ (анти-мАТ). По сути присутствие анти-мАТ можно рассматривать как результат иммунного ответа на ЛП. АТ к мАТ могут негативно влиять на эффективность ГИБП за счет связывания активного центра агента, таким образом, они напрямую могут воздействовать на способность мАТ связываться с мишенью. Анти-мАТ также могут связываться с участками мАТ, отличными от тех, что обусловливают их терапевтическую активность, таким образом, оказывая непрямое воздействие на их терапевтические свойства (в том числе изменяя фармакокинетику или вызывая конформационные изменения мАТ). При этом иммуногенность может быть как транзиторной, так и постоянной. Транзиторные АТ обладают низкой аффинностью при связывании с лечебным белком (то есть мАТ), имеют незначительное или нулевое клиническое значение и, как следует из названия, не персистируют постоянно. Персистирующие АТ, относящиеся к долгосрочной иммуногенности, могут влиять на клиническую эффективность мАТ и вызывать серьезные и даже угрожающие жизни нежелательные явления.

По механизму формирования типа иммунного ответа на мАТ выделяют образование нейтрализующих и ненейтрализующих анти-мАТ, которые обладают различными эффектами. Нейтрализующие анти-мАТ влияют на эффективность мАТ, связываясь с участками, отвечающими за связывание цитокина-мишени, препятствуя, таким образом, нейтрализации цитокина мАТ и оказывая воздействие на их терапевтическое действие при лечении заболевания; ненейтрализующие связываются с участками мАТ, не участвующими в связывании цитокина-мишени, но могут влиять на фармакокинетические свойства лечебного АТ (в том числе период полужизни агента).

Помимо влияния на эффективность (первичная неэффективность, «эффект ускользания») и изменения фармакокинетических свойств, иммуногенность может иметь множество иных последствий, включая острые (анафилаксия, инфузионная) и неострые (перекрестная реактивность в отношении эндогенных белков, нежелательные явления) реакции. При этом у пациентов с постоянным наличием АТ инфузионные реакции отмечаются реже. Отсроченная гиперчувствительность может быть спровоцирована иммунными комплексами, способными накапливаться в тканях. Острые последствия иммуногенности включают в себя инфузионные реакции, аллергические реакции и анафилаксию. Неострые реакции могут включать отсроченную гиперчувствительность и аутоиммунные реакции — последние в форме перекрестной реактивности анти-мАТ в отношении эндогенного белка, ведущей к истощению или подавлению физиологической активности данного белка.

Существует несколько предрасполагающих к развитию реакции иммуногенности в ответ на введение мАТ факторов:

Связанные с пациентом и заболеванием факторы включают иммунный статус конкретного пациента, сопутствующие заболевания, сопутствующую терапию (особенно при применении иммунной терапии), генетический фон пациента и применение лечебных белков в анамнезе. История предыдущего использования родственных групп биологических препаратов также должна приниматься во внимание, включая возможность развития перекрестной реактивности с уже имеющимися анти-мАТ, обусловленными проведением предшествовавшей биологической терапии.

Было отмечено, что иммуносупрессивные препараты, такие как МТ, могут снижать иммуногенность. Биологические молекулы обладают сложной структурой, помимо посттрансляционных модификаций последовательностей аминокислот, таких как гликозилирование или формирование дисульфидных мостиков, вся структура биологического препарата в целом может подвергаться конформации и укладке. Отклонения при процессе производства, такие как изменения рН, температуры, состава клеточной среды, могут влиять на состав препарата и вызывать нестабильность серии препарата вследствие агрегации. Структура АТ (полная длина, фрагменты, слияние), состав/композиция, объем дозы и путь введения также могут влиять на иммуногенность. Также мишень АТ сама по себе может являться фактором риска развития иммуногенности, при этом мАТ с растворимыми мишенями (внеклеточное связывание) могут быть менее иммуногенными, чем мАТ с мишенями, расположенными на поверхностях клеток (например, рецепторами), в особенности если рецептор расположен на поверхности антигенпредставляющих клеток или интернализирован (эндоцитирован).

Безусловно, персистирующая иммуногенность является проблемой современных биопрепаратов и может негативно сказываться на их эффективности.

Иммуногенность и сывороточная концентрация генно-инженерных биологических препаратов

Накопилось достаточно большое количество данных по иммуногенности и сывороточной концентрации ГИБП, поскольку, как и предполагалось, эти факторы способны влиять на эффективность биологической терапии и ее потерю. Показатели анти-мАТ широко варьируют среди биологических агентов и при различных заболеваниях (ГИБП в ревматологии, дерматологии, гастроэнтерологии, иммунологии). Самые высокие общие показатели сывороточных анти-мАТ были зарегистрированы при применении инфликсимаба (0–83%), адалимумаба (0–54%) и биосимиляра инфликсимаба CT-P13 (21–52%), самыми низкими были показатели у секукинумаба (0–1%), устекинумаба (1–11%), этанерцепта (0–13%) и голимумаба (0–19%). Большинство анти-мАТ относятся к нейтрализующим, за исключением тех, которые определяются к абатацепту и этанерцепту. Таким образом, самые высокие показатели наблюдаются у инфликсимаба и адалимумаба, и, поскольку образование анти-мАТ может увеличить риск потери ответа, иммуногенность этих препаратов является важным (хотя и не единственным) фактором при рассмотрении вопроса о лечении. Более частые инфузионные реакции регистрируются при использовании инфликсимаба и его биосимиляра CT-P13. Следует отметить, что фоновые иммунодепрессанты / антипролиферативные препараты (например, МТ) уменьшают биологическую иммуногенность при всех заболеваниях.

У ВИЧ-позитивных пациентов анти-мАТ образуются значительно чаще: 50% пациентов в исследованиях адалимумаба, инфликсимаба и его биосимиляра CT-P13, но в меньшем количестве (20%) в исследованиях секукинумаба, устекинумаба, этанерцепта и голимумаба. Следует отметить, что образование анти-мАТ связано с уменьшением клинической эффективности нескольких ГИБП/биосимиляров, включая адалимумаб, голимумаб, инфликсимаб, ритуксимаб, устекинумаб и CT-P13.

Обобщенные данные по иммуногенности ГИБП, зарегистрированных для лечения псориаза, представлены в табл. 2-35.

Наличие АТ к ГИБП было идентифицировано как важный (хотя и не единственный) фактор неэффективности лечения и повышенного риска побочных эффектов у пациентов, получающих биологическую терапию. Формирование иммунных комплексов может увеличить клиренс и снизить биологические уровни мАТ и оказывать прямое нейтрализующее действие.

Так как все мАТ (даже полностью человеческие) являются для каждого индивида «чужеродными» (то есть не собственными) белками, они могут распознаваться иммунной системой, и их введение может вызывать иммуногенные реакции различной степени выраженности. Иммуногенность также может быть связана с функциональным иммунным статусом пациента и коморбидностью, применением сопутствующей терапии, а также быть обусловленной взаимодействием мАТ и терапевтической мишени. Последствия иммуногенности могут варьироваться от полного отсутствия клинических последствий до неуспешности проводимой терапии и серьезных, даже угрожающих жизни состояний (хотя они и редки). Полностью человеческие мАТ относятся к новейшим технологиям и обладают наименьшим риском провоцирования иммуногенной реакции.

В прогностическом плане весьма ценными могут быть данные, определяющие иммуногенный потенциал мАТ in vitro (корреляция между потенциалом антигенпредставления in vitro и ответами Т-клеток), но многие вопросы, касающиеся чувствительности, стандартизации, до сих пор не изучены. Хотя линейная корреляция между анализом in vitro и клинической иммуногенностью невозможна с учетом всех факторов риска развития иммуногенности, возможна приблизительная корреляция. Дальнейшие исследования, скорее всего, прольют больше света на механизмы, приводящие к иммуногенности, и будут способствовать лучшему пониманию прогностической способности анализов, используемых для оценки иммуногенности, например, путем сравнения ответов, наблюдаемых с клетками, полученными от здоровых добровольцев и пациентов, которые лечились ГИБП.

2.7.6. Стратегии переключения с одного препарата генно-инженерной биологической терапии на другой

Отмена препарата и смена тактики ведения по медицинским показаниям определяются развитием нежелательных явлений или «эффекта ускользания» (вторичной неэффективности препарата).

Безопасность применения ГИБП хорошо изучена в клинических исследованиях и в реальной практике. Основными нежелательными явлениями остаются инфекции верхних дыхательных путей. В то же время определены класс-специфичные нежелательные явления: для анти-ФНОá это серьезные инфекции (включая туберкулез), злокачественные новообразования (лимфома, немеланоцитарный рак кожи), рассеянный склероз, хроническая сердечно-сосудистая недостаточность, постинъекционные реакции; для анти-ИЛ-17 это кандидозы, терапия может ассоциироваться с возникновением/обострением ВЗК; для анти-ИЛ-12/23 наиболее частые нежелательные явления — назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, головная боль, тошнота; для анти-ИЛ-23 — назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей.

Отмена препарата рекомендована при серьезных нежелательных явлениях. Дальнейшая тактика ведения таких пациентов: терапия серьезных нежелательных явлений, обследование (для выявления дополнительных возможных рисков развития серьезных нежелательных явлений: например, декомпенсации соматической патологии, развития онкологического заболевания), решение вопроса о возобновлении терапии ГИБП или системной базисной противовоспалительной терапии (решение принимается индивидуально в каждом конкретном случае). Выбор последующего метода терапии зависит от степени тяжести псориаза, наличия ПсА. Мы придерживаемся мнения, что возобновление ГИБТ — это предпочтительная тактика для таких пациентов, при этом возможно применение того же ГИБП или смена на препарат с иным механизмом действия.

В клинической практике наибольшую сложность представляют случаи «ускользания эффекта». Причины данного явления до конца не понятны. Исследования показывают, что это может быть обусловлено формированием АТ к мАТ. Отмена терапии анти-ФНОá-препаратами по причине «ускользания эффекта» у 30–50% пациентов происходит в первые 2–3 года терапии, при этом частота выработки нейтрализующих АТ отмечается к инфликсимабу — до 80%, к адалимумабу — до 54%, к этанерцепту — до 13% пациентов. Блокаторы ИЛ-17 (секукинумаб, нетакимаб) и блокаторы ИЛ-23 (гуселькумаб, рисанкизумаб) характеризуются низкой иммуногенностью. Однако блокаторы ИЛ-17 достаточно часто показывают вторичную неэффективность через 1,5–2 года применения.

«Эффект ускользания» ГИБП определяет смену тактики ведения пациентов, в том числе повышение дозы ГИБП (если исходная была ниже рекомендуемой в инструкции), режима введения (возможно, для ряда препаратов), добавление МТ (возможно, УФВ 311 нм, топической терапии), переключение на другой генно-инженерный препарат (рассматривается при повышении PASI до 10 баллов и более). Смена терапевтического класса, по-видимому, более эффективная стратегия, когда требуется переключение на другой ГИБП.

В клинической практике это достаточно сложная задача, которая прежде всего касается выбора последующего препарата ГИБТ (см. табл. 2-32). При добавлении МТ: доза до 20 мг/нед, если на 8-й неделе нет эффекта, для не ответивших на 20 мг/нед на 16–24-й неделе, нет данных, подтверждающих эффективность дальнейшего повышения дозы. Для адалимумаба возможно повышение дозы до 40 мг 1 раз в неделю, для этанерцепта — повышение дозы до 50 мг 2 раза в неделю, для инфликсимаба — снижение интервалов между введениями с 8 нед до 6 нед в дозе 5 мг/кг для вторичных неответчиков. В некоторых случаях возможно увеличение дозы >5 мг/кг. При «ускользании» эффекта на устекинумабе: повышение дозы до 90 мг 1 раз в 12 нед, если нет эффекта — повышение дозы до 90 мг 1 раз в 8 нед (табл. 2-36).

Если принимается решение о смене ГИБП из-за снижения эффективности, то назначение нового ГИБП проводится без периода отмывки в плановую следующую дату изначально применяемого ГИБП. Индукционные и поддерживающие дозы второго ГИБП должны быть согласно инструкции.

С практической точки зрения целесообразно понимать, что первоначальный выбор ГИБП врачом должен быть осуществлен самым тщательным образом. Считается, что частые смены ГИБП по различным причинам неминуемо неблагоприятно сказываются на степени выраженности терапевтического ответа. Применение четвертого, пятого и т.д. ГИБП в истории лечения конкретного пациента не смогут продемонстрировать того терапевтического ответа, который наблюдался при назначении первого ГИБП.

2.7.7. Биоаналоги

Биоаналог является преемником биологического препарата (известного как «референтный препарат»), срок действия патента на который истек и эксклюзивность которого была утрачена. Было продемонстрировано, что биоаналоги имеют эквивалентную эффективность, сопоставимую безопасность и иммуногенность. Таким образом, врачи и пациенты могут ожидать одинаковых клинических результатов.

«Биоаналог» — это регуляторный термин, который следует использовать только в отношении биологических препаратов, одобренных на строго регулируемых рынках, таких как Европа, Австралия, Япония, Канада и США, отвечающих строгим критериям качества и сопоставимости с их соответствующими референтными препаратами.

Биоаналог одобрен на основании того, что он существенно не отличается от референтного препарата в отношении следующего:

По определению, биоаналог должен иметь идентичную аминокислотную последовательность, тот же путь введения и ту же дозировку, что и референтный препарат. Кроме того, биоаналог соответствует референтному препарату с точки зрения аналитических и функциональных свойств, фармакокинетики, фармакодинамики, а также клинической эффективности, безопасности и иммуногенности на основе результатов комплексного исследования сопоставимости.

С момента регистрации первого биоаналога в 2006 г. биоаналоги успешно используются в клинической практике в Европе и других частях мира, и они уже оказывают влияние с точки зрения экономии средств и доступности для пациентов.

В зависимости от юрисдикции / уполномоченного органа биоаналог также может называться, например, «воспроизведенным биологически активным ЛС» (Япония) или «подобным биотерапевтическим препаратом» (ВОЗ).

Широкое внедрение в клиническую практику биоаналогов ГИБП значительно увеличило доступность данного вида терапии хронических иммуновоспалительных заболеваний. Наряду с экономической целесообразностью основополагающими принципами при назначении любого ГИБП должны оставаться как эффективность и безопасность терапии как на этапе снижения активности болезни, так и сохранение достигнутых результатов лечения, определяющих прогноз пациента в долгосрочной перспективе. Появление более дешевых биоаналогов приводит к снижению затрат для системы здравоохранения, в том числе за счет падения цен на оригинальные ГИБП, что позволяет охватить лечением большее количество пациентов. Однако очевидно, что сокращение затрат не должно происходить в ущерб эффективности и безопасности лечения ГИБП. В связи с этим в литературе последних лет активно обсуждаются требования к процессу регистрации биоаналогов, в частности необходимость в проведении рандомизированных клинических исследований для подтверждения их сопоставимых эффективности и безопасности по сравнению с оригинальным ГИБП. Если подобные исследования не проводились, то препарат предлагается считать «предполагаемой копией» (intended copy) референтного ГИБП, а не биоаналогом.

Ключевым моментом является то, что клинически значимые структурные и функциональные характеристики предлагаемого биоаналога находятся в том же диапазоне, что и у референтного препарата, что оправдывает специально разработанную программу клинических исследований и экстраполяцию на другие показания к применению референтного препарата.

Разработка высококачественного биоаналога — это систематический и надежный процесс, состоящий из двух основных этапов. Первый этап состоит из тщательного описания и интерпретации вариабельности и согласованности качественных характеристик референтного препарата («целевого»), что лежит в основе целенаправленной разработки биоаналога. На втором этапе подтверждается биоаналогичность предлагаемого биоаналога референтному препарату в пошаговом подходе, так называемом исследовании эквивалентности.

Стадия 1 . Определение характеристик референтного препарата и целенаправленная разработка биоаналогов. На этой стадии для полного определения характеристик референтного препарата используется комбинация очень сложных и чувствительных аналитических методик, а также функциональных анализов. Сюда входит определение критических характеристик (или показателей качества), которые определяют его клиническую эффективность и безопасность, а также получение информации о том, насколько референтный ЛП меняется и мог бы измениться с течением времени. Оценку влияния этих качественных характеристик на клиническую эффективность, безопасность и иммуногенность проводят на основе литературы, результатов определения характеристик и клинического опыта. Показатели качества, оказывающие наибольшее влияние на потенциальный клинический результат, определяются как критические показатели качества. Такой тщательный анализ референтного биологического препарата обеспечивает руководство итеративной разработкой биоаналога, поскольку собранные данные служат основой для определения границ или «целевых пределов», которым должны соответствовать показатели биоаналога.

Стадия 2 . Поэтапные исследования сопоставимости для подтверждения биоаналогичности.

На второй стадии обширная серия аналитических и функциональных тестов итеративно используется для подтверждения того, что предлагаемый биоаналог действительно соответствует референтному препарату. Поскольку клиническая активность биологического препарата в значительной степени основана на самом соединении, сопоставимость на структурном и функциональном уровне, намного более чувствительная, чем клинические исследования при обнаружении потенциальных различий, должна приводить к сопоставимой эффективности и безопасности у пациентов. Данные, полученные с помощью этих аналитических технологий и биоанализов, являются наиболее важной частью разработки биоаналогов. Эти данные могут быть дополнены результатами исследований токсичности на животных, фармакокинетических или фармакодинамических исследований фазы I на людях и, при необходимости, клинических подтверждающих исследований фазы III с конечными точками безопасности и эффективности. В целом эти исследования являются прямым сравнением предлагаемого биоаналога с референтным препаратом.

Целью программы клинических исследований является не демонстрация безопасности и эффективности биоаналога у пациентов de novo , как это уже было продемонстрировано для референтного препарата, а убедительное подтверждение биоаналогичности референтному препарату. Клинические исследования биоаналога, как правило, включают фармакокинетические/фармакодинамические исследования фазы I на людях для демонстрации биоэквивалентности и подтверждающее исследование фазы III при соответствующем показании для подтверждения сопоставимых терапевтических эффектов и устранения любой остаточной неопределенности в отношении того, можно ли считать биоаналог аналогичным по эффективности, безопасности и иммуногенности. Подтверждающее исследование фазы III должно проводиться при достаточно чувствительном показании, то есть таком, при котором могут быть обнаружены потенциальные различия в эффективности, безопасности и иммуногенности. Только предлагаемый биоаналог, который соответствует референтному препарату на структурном/функциональном уровне и не демонстрирует клинически значимых различий, пройдет исследование сопоставимости и будет соответствовать строгим критериям регистрации уполномоченными органами в качестве биоаналога.

Экстраполяция показаний к применению биоаналогов

Экстраполяция — это научный и регуляторный процесс предоставления дополнительного клинического показания к препарату без проведения клинического исследования безопасности и эффективности по этому показанию. Экстраполяция — это установленный принцип, который применялся на протяжении многих лет для регистрации после внесения серьезных изменений в производственный процесс или после изменения способа введения биологических препаратов. В некоторых случаях концепция экстраполяции применялась для расширения конечной точки эффективности на другую популяцию пациентов. Экстраполяция чаще всего используется в контексте производственных изменений. В таких случаях проводится аналитическое сравнение до и после внесения изменения, а результаты экстраполируются на все показания после учета общей информации, полученной в исследовании сопоставимости. Иногда для подтверждения сопоставимости требуются клинические данные.

Те же принципы и концепции экстраполяции применяются к биоаналогам. В контексте биоаналога экстраполяцию проводят с референтного соединения на основе аналитического и функционального сходства молекул, совокупности доказательств, полученных в исследовании сопоставимости, поэтому нет необходимости повторно проводить ее для биоаналога, поскольку было продемонстрировано, что он биоэквивалентен референтной молекуле во всех критических аспектах качества, а также аналогичен по клиническим свойствам. Таким образом, можно ожидать, что биоаналог будет работать так же, как и референтный препарат, по всем утвержденным показаниям к его применению.

Таким образом, если на этапе доклинических исследований доказана эквивалентность качественных и функциональных характеристик, а в рандомизированном клиническом исследовании подтверждена сопоставимость клинической эффективности и безопасности биоаналога оригинальному препарату по крайней мере по одному показанию, то полученные данные могут быть экстраполированы на другие показания, по которым биоаналог не изучался. Данная практика правомочна в отношении тех показаний, при которых механизм действия одинаков. Так, многие ГИБП в ревматологии применяются по различным показаниям, например ингибиторы ФНОá используют для лечения РА, АС, ПсА, а также псориаза и ВЗК. Специально изучать фармакокинетические свойства или клиническую эффективность биоаналогов ингибиторов ФНОá у пациентов со всеми заболеваниями, которые служат показаниями к их применению, не имеет особого смысла, учитывая однотипную роль ФНОá в иммуновоспалительном процессе. Однако некоторые ГИБП, например, ритуксимаб, используются у пациентов не только с ревматическими, но и онкологическими заболеваниями, что может потребовать проведения отдельных фармакокинетических исследований, учитывая потенциальные различия мишень-опосредованного клиренса.

В настоящее время экстраполяция показаний для биоаналогов стала общемировой практикой, которая позволяет производителю не только сократить затраты на клинические исследования и обеспечить препарату более привлекательную стоимость, но и быстрее внедрить его в клиническую практику.

Соответствие биоаналога референтному препарату

Биоаналог не на 100% идентичен своему референтному препарату, потому что это биологические препараты, которые производятся в живых организмах. Все биологические препараты, будь то референтный биологический препарат или биоаналог, обладают определенной степенью естественной изменчивости — «микрогетерогенностью». Следовательно, даже 2 серии одного и того же биологического препарата с одной и той же производственной площадки формально не идентичны на 100%. Кроме того, существует даже вариабельность в пределах одной серии. Каждая серия содержит распределенные биологические молекулы, либо синтезированные организмом-хозяином, либо появляющиеся в ходе дальнейшей обработки. Важно отметить, что такая естественная вариабельность может быть обнаружена с помощью чувствительных аналитических инструментов и строго контролируется во время производственного процесса, в котором используются ограничения и спецификации, согласованные с уполномоченными органами для обеспечения постоянной безопасности и эффективности биологического препарата.

Межсерийная вариабельность биологических препаратов является нормальным, ожидаемым явлением, которое всегда наблюдалось у всех биологических препаратов. Учитывая естественную вариабельность биологической системы и производственного процесса, неудивительно, что могут отмечаться незначительные, аналитически обнаруживаемые различия между биоаналогом и его референтным препаратом. Однако для регистрации биоаналога эта микрогетерогенность не должна превышать допустимую вариабельность, уже имеющуюся в сериях референтного препарата. Незначительные различия в клинически неактивных компонентах допустимы, если они не приводят к каким-либо клиническим различиям.

Те же научные и нормативные принципы регулирования межсерийной вариабельности референтного биологического препарата применяются для регулирования биоаналогов и формируют основу для их разработки.

Зарегистрированные биоаналоги представляют собой высококачественные ЛП, которые соответствуют своим референтным препаратам с точки зрения безопасности и эффективности.

При рассмотрении качества продукции и производственного процесса органы здравоохранения применяют одни и те же высокие стандарты ко всем биологическим препаратам, независимо от того, являются ли они референтными биологическими препаратами или биоаналогами. Российское законодательство также признает их взаимозаменяемыми, позволяя на равных условиях участвовать в электронных торгах.

Иммуногенность и безопасность биоаналогов

Иммуногенность является основной проблемой для всех терапевтических белков, будь то референтный биологический препарат или биоаналог. Считается, что риск иммуногенности биоаналога и его референтного препарата сопоставим. Биоаналог не будет зарегистрирован, если существуют какие-либо сомнения в том, что его иммуногенность не является сопоставимой или в высокой степени эквивалентной референтному препарату.

Эксперименты с несколькими биоаналогами показали, что АТ, вырабатываемые к референтным препаратам, также позволяют распознать биоаналог и наоборот («перекрестная реактивность»). Это свидетельствует о том, что концепция биоаналогичности распространяется не только на уровни АТ, вырабатываемых биоаналогами и референтными препаратами, но и на качество АТ. Следует отметить, что органы здравоохранения согласились с тем, что биоаналог может быть менее иммуногенным, чем референтный препарат.

Переключение с оригинального препарата на биоаналог

Применение биоаналогов в качестве первого ГИБП получает все большее распространение, так как подобная практика увеличивает доступность современных методов лечения для пациентов и ограничивает рост затрат системы здравоохранения. Однако для практикующего специалиста остро стоит вопрос о возможности переключения пациентов с оригинальных ГИБП на биоаналоги. Клинические ситуации, связанные с необходимостью переключения между референтным препаратом и его биоаналогом:

Следует отметить, что в настоящее время существует лишь несколько опубликованных исследований, в которых оценивалась возможность переключения с одного биоаналога на другой, и в этих очень небольших массивах данных не было обнаружено никаких проблем по безопасности или эффективности.

Биоаналог этанерцепта (Эрелзи^♠ )

МНН: этанерцепт. Фармакотерапевтическая группа: ФНОá ингибитор. Первый биоаналог этанерцепта в России — препарат Эрелзи^♠ — соответствует референтному этанерцепту с точки зрения безопасности, эффективности и качества, при этом не содержит солей фосфорной кислоты.

Показания к применению: лечение взрослых с псориазом умеренной и тяжелой степени выраженности, у которых имеются противопоказания или непереносимость другой системной терапии, включающей циклоспорин, МТ или ПУВА-терапию. Лечение детей и подростков в возрасте старше 12 лет и с массой тела >62,5 кг с хроническим псориазом тяжелой степени выраженности, у которых наблюдались непереносимость или недостаточный ответ на другую системную или ФТ.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к этанерцепту или любому другому компоненту препарата. Сепсис или риск возникновения сепсиса. Активная инфекция, включая хронические или локализованные инфекции. Период грудного вскармливания. Пациенты в возрасте младше 12 лет и с массой тела <62,5 кг.

Способ применения и дозы. При псориазе рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата этанерцепта (Эрелзи^♠ ) 2 раза в неделю с интервалом 3–4 дня или 50 мг 1 раз в неделю (путем однократной подкожной инъекции 50 мг или двух инъекций по 25 мг препарата, сделанных практически одновременно). В качестве альтернативы можно применять препарат этанерцепт (Эрелзи^♠ ) по 50 мг 2 раза в неделю на протяжении не более 12 нед. При необходимости продолжения лечения препарат этанерцепт (Эрелзи^♠ ) следует вводить в дозе 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю. Терапию следует проводить до достижения ремиссии и, как правило, не более 24 нед. Введение препарата следует прекратить, если после 12 нед лечения не наблюдается положительной динамики симптомов. В некоторых случаях продолжительность лечения может составлять >24 нед.

В случае пропуска дозы в положенное время необходимо ввести препарат сразу же, как только об этом вспомнили, но при условии, что следующая инъекция должна быть не ранее чем через день. В противном случае необходимо пропустить забытую инъекцию и сделать вовремя очередную инъекцию.

Пожилые пациенты (старше 65 лет): не требуется корректировать дозу или способ применения. Нарушение функции печени и почек: не требуется корректировать дозу.

Дети (старше 12 лет и имеющие массу тела 62,5 кг и более). У детей в возрасте младше 12 лет и с массой тела <62,5 кг применение препарата этанерцепта (Эрелзи^♠ ) противопоказано. Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА): рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата этанерцепта (Эрелзи^♠ ) 2 раза в неделю с интервалом 3–4 дня, альтернативная доза — 50 мг 1 раз в неделю, которая может быть введена путем однократной подкожной инъекции 50 мг или двух инъекций по 25 мг препарата, сделанных практически одновременно.

Псориаз: рекомендуемая доза составляет 50 мг 1 раз в неделю. Длительность терапии составляет не более 24 нед.

При необходимости повторного назначения препарата этанерцепта (Эрелзи^♠ ) следует соблюдать длительность лечения, указанную выше. Разовая доза препарата составляет 50 мг 1 раз в неделю.

Рассматривается целый ряд факторов, обусловливающих повышение риска развития злокачественных новообразований различных органов у больных псориазом. К ним относят лечение препаратами из группы иммунодепрессантов, применение УФ-терапии, степень тяжести псориаза, наличие сопутствующих заболеваний (табл. 2-37). Кроме того, имеются данные об онкогенном эффекте воспалительной реакции при различных аутоиммунных и иммуноассоциированных заболеваниях, включая псориаз.

Подавляющее большинство исследователей сходятся во мнении о наличии канцерогенного эффекта УФ-терапии, особенно при длительном применении для лечения псориаза. Распределение онкологической патологии кожи, с повышенным риском в связи с УФ-излучением преимущественно на открытых участках кожи, представлено следующим образом: базально-клеточная карцинома (около 50%), плоскоклеточный рак (около 25%). Онкологическая заболеваемость кожи растет в годовом исчислении в среднем на 10%.

Имеются данные о повышенном риске развития меланомы. Однако не было установлено значительной разницы в частоте развития меланомы кожи у пациентов, получавших ФТ, по сравнению с больными псориазом, применяющими исключительно топические ЛС. Между тем, отмечается значительное повышение риска развития злокачественной меланомы в случае, если от начала лечения проходит >15 лет.

Риск развития немеланомного рака кожи у больных псориазом, получающих УФ-терапию, значительно выше у пациентов, получавших высокие дозы ПУВА-терапии (>200 процедур), риск развития плоскоклеточного рака кожи был в 14 раз выше, чем у больных, получивших низкие дозы ПУВА-терапии (<100 процедур). При этом рак может развиться также в областях, не подвергавшихся облучению, включая половые органы. Таким образом, можно предположить, что существенную роль в повышении риска развития новообразований кожи играет кумулятивная доза облучения. ПУВА-терапия обладает в 7 раз более выраженным канцерогенным эффектом, увеличивая риск развития немеланомных новообразований кожи, нежели УФВ-терапия. В то же время не выявлено повышенного риска злокачественных новообразований кожи, ассоциированных с УФВ 311 нм терапией.

У пациентов, длительное время страдающих псориазом, отмечается повышение риска развития колоректального рака, опухолей мочевого пузыря, почек, поджелудочной железы, а также лейкоза, однако непонятно, вызвано ли это длительным хроническим воспалением или применением иммунодепрессантов, которые чаще всего используются в терапии тяжелых форм псориаза.

Согласно данным многочисленных исследований, существует связь между псориазом и некоторыми злокачественными опухолями, включая лимфому и опухоли паренхиматозных органов. Повышенный риск развития злокачественных новообразований, связанный с псориазом, может быть обусловлен приемом иммуносупрессивной терапии, являющейся основным патогенетическим подходом к системной терапии псориаза. Однако в литературных источниках не существует единого мнения по оценке риска развития злокачественных новообразований у больных псориазом на фоне применения системной иммуносупрессивной терапии.

МТ, вероятно, является фактором риска развития плоскоклеточного рака кожи, значимо его длительное применение — 2–4 года, и этот риск может возрастать на фоне получения пациентом ПУВА-терапии. Однако по сравнению с ацитретином МТ обладает меньшим онкогенным потенциалом.

Несколько иную картину можно наблюдать при оценке канцерогенного эффекта применения циклоспорина в терапии псориаза: отмечается увеличение риска развития немеланомного рака кожи и лейкоза (6-кратное увеличение рисков), особенно при сочетании с ПУВА-терапией. Существует повышенный риск развития лимфомы Ходжкина: прямая связь между возникновением лимфомы и применением циклоспорина в сочетании с ФТ для лечения псориаза.

Применение ГИБП (ингибиторов ФНОá) увеличивает риск развития злокачественных новообразований, в частности немеланомного рака кожи.

Противоречивость данных литературы о канцерогенности использования иммуносупрессивных препаратов и УФ-терапии говорит о наличии неких дополнительных механизмов, определяющих снижение резистентности клеток к злокачественному перерождению, которые претерпевают изменения при псориазе. Так, было отмечено, что больные псориазом, не получающие системную терапию, также находятся в группе повышенного риска развития немеланомных злокачественных новообразований кожи и лимфом, что позволяет сделать предположение о том, что сама болезнь является независимым фактором риска развития злокачественных опухолей. Большое количество исследований показывает, что воспаление при псориазе может выступать в качестве инициатора канцерогенеза. Ассоциированные с опухолью лимфоциты и макрофаги продуцируют воспалительные медиаторы, к которым относятся факторы роста, цитокины (ФНО, ИЛ-1), хемокины и протеазы, стимулирующие рост раковых клеток и способствующие их пролиферации и метастазированию. Опухоль-ассоциированные макрофаги освобождают воспалительные медиаторы, которые стимулируют неоангиогенез опухоли, а также вырабатывают цитокины, среди которых трансформирующий фактор роста-â и ИЛ-10, способные непосредственно ингибировать иммунные реакции.

Эпигенетические изменения, отмечающиеся при заболеваниях, сопровождающихся хроническим воспалением, также играют немаловажную роль в развитии опухолей. Аберрантное метилирование промоторных участков генов — основное эпигенетическое изменение, встречающееся при хроническом воспалительном процессе и предраковых заболеваниях, является наиболее вероятным механизмом инактивации генов-супрессоров опухолей. Хроническое воспаление связывают с повышенным уровнем окисидативного стресса, что свидетельствует о возможной взаимосвязи между двумя этими состояниями. Оксидативный стресс может оказывать проонкогенное воздействие, вызывая рост числа мутаций и повреждение ДНК, тем самым способствуя нестабильности генома и клеточной пролиферации.

Вопросы рационального питания, специализированных диет при псориазе волнуют наших пациентов. Существуют целые теории по «избавлению» от псориаза с помощью разнообразных диет или лечебного голодания. Безусловно, целесообразность диетического питания при псориазе, особенно у больных с коморбидностями, на сегодняшний день не обсуждается. Однако не следует вызывать у пациентов заблуждений по поводу возможности полного излечения при соблюдении определенных диет.

Пациент, сталкиваясь с проблемой подбора правильного питания при псориазе, встречается с определенными трудностями: обилием рекомендаций в средствах массовой информации и недостаточной информированностью по этому вопросу со стороны врачей. Вопросы подбора диеты и тем более решение о возможности проведения лечебного голодания необходимо решать совместно с врачами-диетологами.

Основой здорового питания является концепция полноценного рациона, соответствующего энергозатратам. Исключительно важна роль витаминов, минеральных и других биологически активных веществ, которые можно получить только из свежих фруктов и овощей (рекомендуемая суточная доза — 300–500 г/сут). И, наконец, осторожное отношение к жирам. Хотя жиры коварны из-за своей высокой калорийности, но при нормальном весе и низком холестерине крови (<5,2 ммоль/л) их вредность преувеличена.

На сегодняшний день задача диеты при псориазе — при помощи правильного подбора пищевого рациона внести коррекцию в возникающие нарушения обменных процессов и повысить адаптивные и резервные возможности организма, что в определенной степени улучшает течение заболевания. Несмотря на существующие стандартные рекомендации по питанию при псориазе, необходим индивидуальный подход, учитывающий особенности обмена веществ, наличие сопутствующих заболеваний, возраст больного, повседневную активность.

Больной псориазом при выборе рациона питания должен руководствоваться рекомендациями по питанию, разработанными ВОЗ:

Профессиональные диетологи рекомендуют для больных псориазом низкокалорийное питание с ограниченным потреблением животных жиров как потенциального источника провоспалительных веществ (арахидоновой кислоты и простагландинов), жареной пищи, которая богата AGE (advanced glycation end products — продукты избыточного гликозилирования), и алкоголя. Таким образом, диетическое питание для больных псориазом — это, прежде всего, отказ от продуктов с большим количеством холестерина, жиров и сбалансированное по содержанию белков и легко усвояемых углеводов меню. Следует ограничить употребление жирного мяса, колбас, субпродуктов (печени, почек), сливочного масла, сыра, жирных сортов рыбы. В физиологически полноценной по белкам и углеводам диете содержание жиров должно составлять до 70–75 г/сут (по показаниям количество может быть снижено до 25 г/сут). Целесообразно ограничивать употребление скоропортящихся и полуфабрикатных продуктов (паштетов, мясных и рыбных салатов и др.). Исключение из рациона свинины и баранины связано с содержанием в них грубодисперсных, трудноусваиваемых жиров (стеариновой, пальмитиновой, олеиновой и других жирных кислот).

В отношении поваренной соли следует уменьшить ее потребление до 3 г/сут, а лучше полностью заменить на морскую.

Главным источником AGE для организма человека являются жареные продукты, в которых в большом количестве содержатся такие цитотоксические конечные AGE, как метилглиоксаль и карбоксиметиллизин. AGE обозначают соединения, которые образуются при взаимодействии глюкозы с белками, жирами и нуклеиновыми кислотами. Известно также, что накопление AGE прогрессирует с возрастом и часто коррелирует с тяжестью протекания псориаза. С AGE-веществами напрямую связывают обострение воспалительных процессов, повышенный риск канцерогенеза, ухудшение самочувствия. Но хуже всего избыток AGE действует на мелкие сосуды, что приводит к нарушению кровоснабжения органов. Доказано, что даже разовый прием пищи, богатой AGE, может вызвать острое расстройство функции сосудов. Содержание AGE в пище зависит от времени, температуры и способа приготовления. Больше всего их в жареном мясе, картофеле фри, оладьях, чипсах, именно там вредные соединения и концентрируются. Богаты AGE также стерилизованные и пастеризованные продукты питания.

Общее правило таково: чем дольше пища подвергалась температурной обработке и чем выше была температура, тем больше в ней накопилось токсинов. Например, грудка цыпленка содержит после отваривания 12 единиц AGE, а после обжаривания — в 5 раз больше. Поэтому из рациона необходимо исключать продукты с высоким AGE-индексом.

Отрицательное действие алкоголя, разрушительное для организма любого человека, при псориазе, помимо всего прочего, может потенцировать более тяжелое торпидное течение, в ряде случаев является триггерным фактором обострений процесса и развития гепатокоморбидностей. Помимо этого, алкоголь резко ослабляет самоконтроль больного за потреблением пищи, ухудшает функции печени, отрицательно действует на нервную систему, что обосновывает исключение алкогольных продуктов из рациона пациентов. Доказано, что алкогольная зависимость значительно снижает приверженность пациентов к терапии.

При псориазе показан дробный режим питания: 5–6-разовый прием пищи малыми порциями (рекомендуется общий объем одной порции 250–300 г или мл), это позволяет снизить аппетит и нормализовать обмен веществ, что особенно важно для пациентов с метаболическим синдромом. Достигается это введением между основными приемами пищи малокалорийных продуктов, в основном натуральных овощей и фруктов (за исключением бананов, винограда), сухофруктов (не более 5 штук) или ржаных сухарей.

Диету обогащают продуктами, содержащими полноценные белки и липотропные вещества, в первую очередь, это кисломолочные и морские продукты, а также овощи, фрукты, ягоды и их соки с высоким содержанием витаминов. Рекомендуется включение в рацион не более 150 г в день диетического мяса кролика, индюшки и курицы (без кожи) или нежирной говядины в отварном или тушеном виде, котлет на пару или тефтелей. В качестве гарнира — каши и овощные рагу. Употребление легкоусвояемых углеводов (сахара, меда, варенья) не должно быть выше физиологических норм и ограничивается по показаниям при наличии сопутствующей соматической патологии.

Пациентам, с избыточной массой тела, метаболическим синдромом, можно делать разгрузочные дни — 1–2 раза в неделю, они способствуют перестройке обмена и разгружают организм. При псориазе показаны: яблочные, рыбные, кисломолочные или овощные разгрузочные день.

Правила проведения разгрузочного дня:

Таким образом, рациональное питание при псориазе подразумевает следующие позиции:

Вопросы проведения бариатрических операций с целью нормализации массы тела у больных псориазом активно обсуждаются в научном сообществе. Публикации по данной тематике носят единичный характер, и вопрос требует пристального изучения с целью оценки не только ближайших, но и отдаленных наблюдений, в том числе в отношении связи с остеопорозом и ПсА.

В ретроспективном исследовании Hossler и соавт. описали наблюдение за 34 пациентами с псориазом, перенесших операцию по снижению веса (шунтирование желудка). В целом 62% сообщили об улучшении течения псориаза после операции, 9% — об отсутствии изменений и 12% — об ухудшении течения псориаза. Также авторы исследования утверждают, что подобная хирургическая коррекция желудка с целью снижения веса помогает избежать назначения более тяжелой и агрессивной терапии псориаза. Отмечалось, что четырем пациентам удалось отменить системную терапию, так как симптомы удавалось контролировать только наружной терапией, еще семи пациентам полностью была отменена даже наружная терапия (возврат к нулевой терапии), и лишь двум пациентам усилили терапию. По данным исследования, те, у кого отмечалось ухудшение течения псориаза после операции шунтирования, как правило, были молодого возраста (средний возраст — 38,5 года), тогда как те, у кого улучшилось состояние, как правило, были старше (средний возраст — 52,7 года).

Согласно другому сообщению, где описывали серию случаев, 10 пациентам с ИМТ 38,8±5,2 кг/м² провели лапароскопическое шунтирование желудка по Ру либо лапароскопическую гастрэктомию. Через 6 мес после операции у семи из 10 пациентов отмечалось полное разрешение псориатического процесса, у двух процесс стабилизировался и лишь у одного пациента отмечалось ухудшение течения псориаза. При долгосрочном наблюдении (до 2,5 года после процедуры) четыре из семи пациентов, у которых была ремиссия в течение первых 6 мес, сообщили о возникновении новых псориатических очагов, но их было намного меньше, чем до операции. Кроме того, трое из четырех пациентов, которые ранее получали схемы системного лечения, смогли прекратить прием лекарств.

В еще одном исследовании сообщается об улучшении течения тяжелого бляшечного псориаза у двух пациентов после проведения операции по созданию желудочного анастомоза. У первого пациента площадь пораженной поверхности тела уменьшилась с 75% до <5%, были отменены системная терапия и ФТ, пациент не отмечал рецидивов в течение 6 лет наблюдения, периодически использовал наружную терапию ГК. Вторая пациентка (площадь поражения — 25%) до проведения операции получала МТ, использовала местные ГК, а также периодически проходила ФТ. Через 6 мес после операции площадь поражения была 9% площади поверхности тела. Безрецидивный период у данной пациентки отмечался как минимум 13 мес наблюдения.

Недавно было высказано предположение, что клиническое улучшение псориаза после операции создания обходного желудочного анастомоза необязательно может быть вызвано снижением веса. Возможно, оно может быть вызвано гиперсекрецией кишечного инкретинового гормона глюкагоноподобного пептида-1, которая возникает после операции. Интересно, что глюкагоноподобный пептид-1 снижает аппетит и перистальтику ЖКТ, а также может оказывать противовоспалительное действие, что способствовует улучшению течения псориаза после операции желудочного обходного анастомоза. Это может объяснить клиническое улучшение при псориазе, которое наблюдается сразу после операции и до того, как пациенты снизят вес.

Среди пациентов с псориазом приблизительно 50% составляют женщины, и почти 75% из них находятся в возрасте до 40 лет. Таким образом, большинство женщин с псориазом обладают детородным потенциалом. При наступлении беременности у 22% пациенток сохраняется активность псориаза такая же, как и до наступления беременности, у 23% женщин отмечается ухудшение течения заболевания. Поскольку обострение псориаза может быть ассоциировано с развитием неблагоприятных исходов беременности, особенно важно контролировать активность заболевания как на этапе планирования, так и в течение всей беременности. Однако лечение псориаза у беременных и кормящих женщин затруднено ввиду фармакологических запретов и ограничений, существующих у основных системных и топических препаратов. Также следует принять во внимание тот факт, что, согласно статистике, половина всех наступивших беременностей являются незапланированными, поэтому перед врачами встает вопрос назначения пациенткам в возрасте 18–45 лет препаратов, эффективно снижающих активность основного заболевания, которые можно без ограничений применять на всем протяжении беременности.

Беременность характеризуется сложными гормональными и иммунными изменениями в организме матери. Во время беременности в материнском организме происходит переключение продукции цитокинов с типа Тh-1 на Тh-2 под влиянием прогестерона через индукцию прогестерон-индуцированного блокирующего фактора в лимфоцитах. С этим сдвигом течение некоторых Th2-опосредованных заболеваний, таких как красная волчанка, ухудшается во время беременности.

Другие субпопуляции Т-клеток, связанные с аутоиммунными заболеваниями, включают Th-17 и Т-регуляторные (Treg) клетки. Псориаз считается в первую очередь Th17-опосредованным заболеванием с некоторым участием Th-1, и поскольку активность этих лимфоцитов подавляется во время беременности, состояние пациенток может улучшиться. Псориаз имеет тенденцию к улучшению течения примерно у половины беременных пациенток, но у другой половины течение псориаза не претерпевает изменений или даже ухудшается во время беременности. У 65% пациенток происходит обострение псориаза в течение 6 нед после родов.

Сопутствующие псориазу заболевания, такие как диабет, метаболический синдром, ССЗ и депрессия, также могут увеличить риск отрицательных исходов родов. Проспективное когортное исследование у беременных с псориазом в сравнении с беременными женщинами, у которых не было аутоиммунного заболевания, показало, что пациентки с псориазом чаще курят в течение I триместра беременности, имеют избыточный вес или ожирение, а также установленный диагноз «депрессия». Данные пациентки реже принимали пренатальные витамины или фолиевую кислоту на этапе планирования беременности, что, в свою очередь, могло увеличить риск неблагоприятных исходов беременности.

Имеются данные, что исходы беременности, как правило, хуже у пациенток с псориазом. Исследование показало, что у женщин в возрасте 35 лет и старше, страдающих псориазом, беременность протекала с большим количеством осложнений, а также с более низким процентом живорожденных детей по сравнению с пациентками аналогичного возраста без заболевания. По результатам более ранних исследований, в ходе которых был проведен анализ течения беременности у пациенток с псориазом, были представлены довольно противоречивые данные в отношении неблагоприятных исходов беременности, таких как преждевременные роды, низкая масса тела при рождении, привычное невынашивание и повышение количества оперативных родов, причем некоторые исследования поддерживают, а другие опровергают данные выводы. Однако дисрегуляция иммунной системы при псориазе, вероятно, может являться фактором риска неблагоприятных исходов беременности.

Для улучшения исходов беременности у пациенток с псориазом важно не допустить обострения заболевания. Выбор лекарственной терапии в этом случае основывается на оценке соотношения риска нежелательного воздействия препаратов на развивающийся плод и риска развития обострения псориаза, которое может стать причиной неблагоприятного исхода беременности.

Топическая терапия псориаза при беременности подразумевает использование препаратов, не влияющих на течение и исход беременности. Возможно использование топических ГК-препаратов, разрешенных к применению в детском возрасте например, метилпреднизолона ацепоната. Альтернативой могут быть препараты с пиритионом цинка.

Когда речь идет о возможных рисках для плода, прежде всего оцениваются тератогенный эффект и частота невынашивания на фоне терапии. Некоторые препараты, применяющиеся для лечения псориаза, обладают выраженным тератогенным действием. К ним относятся прежде всего МТ и ацитретин. Так, при применении МТ пороки развития встречаются у 6,6% детей (в общей популяции примерно у 3%), а частота невынашивания составляет 42% (по сравнению с 10–15% в общей популяции). Прием ГК считается безопасным во время беременности; они частично инактивируются в плаценте, и имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют об отсутствии повышенного риска пороков развития. Однако не следует упускать из виду повышение риска развития гестационного диабета и инфекций даже при краткосрочном применении ГК, а также гипертензии, диабета и остеопороза при долгосрочном их применении.

ГИБП для лечения псориаза появились относительно недавно, поэтому данные об их применении во время беременности ограничены. Больше всего данных исследований и постмаркетинговых наблюдений накоплено для ингибиторов ФНОá (адалимумаба, инфликсимаба, этанерцепта, ЦЗП). Систематический анализ опубликованных данных об исходах 2492 беременностей, протекавших на фоне приема ингибиторов ФНОá в I триместре, показал отсутствие повышенного риска невынашивания или тератогенного действия. В отношении ГИБП с другим механизмом действия (ингибиторов ИЛ-17, ИЛ-12, ИЛ-23) нет достаточных данных о применении в I триместре беременности. Воздействие ГИБП на плод при применении во II и III триместрах зависит от уровня трансплацентарного переноса препарата. Все применяющиеся в данный момент ГИБП относятся к Ig класса G (или, как в случае этанерцепта, к рекомбинантным белкам, слитым с Fc-фрагментом Ig класса G1). Активный перенос материнских IgG, а также ГИБП, начинается во II триместре беременности и достигает пика в конце III триместра. У человека в синцитиотрофобластах плаценты экспрессируется неонатальный Fc-рецептор, который связывается с Fc-фрагментом IgG и облегчает транспорт материнских IgG в кровеносное русло плода. Из четырех подклассов IgG (G1–G4) наиболее эффективно транспортируется IgG1 и IgG4. К IgG1-классу относятся такие ГИБП, как адалимумаб, инфликсимаб, секукинумаб и устекинумаб; к IgG4 относится иксекизумаб. Трансплацентарный перенос Ig происходит настолько активно, что уровень IgG1 в крови плода часто превышает концентрацию в крови матери. Ингибиторы ФНОá с разной молекулярной структурой по-разному преодолевают плацентарный барьер. Инфликсимаб и адалимумаб представляют собой полноразмерные IgG1, этанерцепт является рекомбинантным белком, состоящим из фрагмента рецептора ФНОá и Fc-фрагмента IgG1, а ЦЗП представляет собой пэгилированный антигенсвязывающий (Fab’) фрагмент АТ к ФНОá, не содержащий Fc-часть. Активнее всего происходит перенос полноразмерных IgG1 (инфликсимаба и адалимумаба), менее активно переносится этанерцепт, а ЦЗП, не содержащий Fc-фрагмент, не может связаться с неонатальным Fc-рецептором и транспортироваться через плаценту по Fc-зависимому механизму. Проспективное исследование у пациентов с ВЗК, получавших адалимумаб и инфликсимаб, выявило обратную корреляцию между временем последнего введения препарата во время беременности и концентрацией препарата в пуповинной крови плода. В ходе исследования, проведенного в США в 2013 г. с участием 31 пациентки с ВЗК, 11 из которых принимали инфликсимаб, 10 — адалимумаб, 10 — ЦЗП, концентрацию адалимумаба, инфликсимаба и ЦЗП измеряли в крови матери, в крови ребенка и в пуповинной крови во время родов. После родов 1 раз в месяц измеряли концентрацию препаратов в крови ребенка до снижения концентрации ниже определяемых значений. По результатам концентрация адалимумаба и инфликсимаба, но не ЦЗП, в крови младенцев и в пуповинной крови превышала концентрацию в крови матери в среднем в 1,5 раза, а в отдельных случаях в 2–4 раза. Также было установлено, что адалимумаб и инфликсимаб обнаруживались в крови ребенка на протяжении первых 6 мес жизни. Это объясняется большим временем полувыведения IgG из организма ребенка. Так, инфликсимаб обнаруживается в крови детей через 6–12 мес после родов.

ЦЗП благодаря особенностям своей молекулярной структуры не транспортируется через плаценту по Fc-зависимому механизму. Уровень трансплацентарного переноса ЦЗП изучали в рамках исследования CRIB. Пациентки получали ЦЗП по рекомендации лечащего врача в соответствии с одобренными показаниями. Последнее введение препарата перед родами проводилось не более чем за 35 дней до родов. В день родов брали образцы крови у матери, ребенка и из пуповины, еще по 2 образца крови брали у каждого ребенка через 4 и 8 нед после рождения. Исследование показало, что у 13 из 14 новорожденных и у всех детей через 4 и 8 нед после родов концентрация ЦЗП в крови ниже предела количественного определения (<0,032 мкг/мл) по сравнению со средним уровнем материнской плазмы (приблизительно 33 мкг/мл). Это говорит о том, что ЦЗП не проникает через плаценту или проникает на очень низком уровне и может применяться на поздних сроках беременности без потенциального воздействия на плод.

По данным проспективного анализа >500 исходов беременности, протекавшей на фоне терапии ЦЗП, в 85% случаев беременность разрешилась рождением живого ребенка. Из 459 рожденных детей было зарегистрировано 8 случаев тяжелых пороков развития (1,7%). Это соответствует частоте, встречающейся в общей популяции (частота невынашивания — 10–15%; частота пороков развития — 3%). Несмотря на то что доступный клинический опыт все еще ограничен, с определенной долей уверенности можно говорить об отсутствии повышения рисков неблагоприятных исходов беременности, ассоциированных с терапией ЦЗП.

Проникающие через плаценту и накапливающиеся в организме младенца ГИБП могут оказывать влияние на иммунную систему ребенка, однако данные об этом весьма ограничены. Возможные риски включают развитие инфекций и неадекватную реакцию на вакцинацию, особенно когда речь идет о применении живых вакцин. Можно предположить, что в этом аспекте ЦЗП будет отличаться от других ГИБП, однако данные по длительному наблюдению за младенцами, родившимися от матерей, получавших ЦЗП во время беременности, пока ограничены, поэтому по общей рекомендации вакцинацию ребенка живыми вакцинами, (например, вакциной для профилактики туберкулеза [Вакциной туберкулезной (БЦЖ)^♠ ]), следует отложить на 6 мес.

После родов, как правило, происходит обострение псориаза, при этом многие пациентки настаивают на продолжении грудного вскармливания, полезного как для ребенка, так и для самой матери. У ребенка грудное вскармливание снижает риск развития инфекций, атопического дерматита, астмы, ожирения, диабета и других заболеваний, а у матери лактация снижает риск развития СД 2-го типа, рака яичников, рака молочной железы и послеродовой депрессии. Проникновение препаратов в грудное молоко определяется размером и липофильностью молекулы. Крупные молекулы ГИБП плохо проникают в грудное молоко (на фоне активного транспорта материнских Ig класса А) и обладают низкой биодоступностью из-за протеолиза в ЖКТ младенца. Однако наличие у человека на клетках кишечного эпителия неонатальных Fc-рецепторов может обеспечивать перенос непереваренных Ig из ЖКТ в кровь младенца. Возможность попадания ЦЗП в грудное молоко изучали в рамках исследования CRADLE. С момента родов каждая из пациенток получила по меньшей мере 3 дозы ЦЗП. Перед приемом очередной дозы (день 0-й) была взята проба грудного молока. Затем отбор проб проводили каждые 2 дня до дня 14-го, когда вводили следующую дозу. Для определения содержания ЦЗП в молоке использовали специально разработанный и валидированный для исследования молока тест. Нижний предел определения концентрации ЦЗП в молоке составлял 0,032 мкг/мл. По результатам, концентрация ЦЗП в грудном молоке в половине образцов (в 77 из 137 образцов) была ниже предела количественного определения (0,032 мкг/мл). В остальных образцах содержание ЦЗП было также ничтожно мало (< 0,076 мкг/мл) и составляло <1% от терапевтической концентрации в крови матери. Средняя суточная доза ЦЗП, получаемая младенцем, была минимальной [0–0,0104 мг/кг в день; медиана относительной детской дозы ЦЗП (0,15%) была в безопасном диапазоне для грудного вскармливания (<10%)] [39]. Таким образом, с учетом полученных данных, низкой биодоступности ЦЗП и отсутствия Fc-фрагмента разрешается продолжать терапию цертолизумаба пэголом во время лактации.

Применение ГИБП дает возможность эффективно снизить и контролировать активность псориаза даже у пациентов с тяжелой формой заболевания, позволяя им жить полноценной жизнью и планировать семью. При назначении терапии пациенткам репродуктивного возраста следует учитывать возможность незапланированного возникновения беременности и выбирать препарат, который обеспечит эффективный контроль заболевания матери на всем протяжении беременности и будет оказывать минимальное воздействие на развивающегося ребенка. Для эффективного ведения пациенток с псориазом репродуктивного возраста необходимы продолжение образовательной деятельности среди медицинских специалистов и пациентов; междисциплинарный подход с участием дерматовенеролога, акушера-гинеколога, психолога, педиатра и др.; разработка практических рекомендаций, которые помогут медицинским специалистам выбирать оптимальную терапию на этапе планирования, во время беременности и в период кормления грудью.