Аномальные маточные кровотечения

Маточные кровотечения, возникающие в различные периоды жизни женщины, скрывают самый разнообразный спектр патологических процессов, приводящих к их появлению. Они могут быть вызваны различными причинами, непосредственно связанными как с патологическими процессами, возникающими во внутренних половых органах, так и коморбидной патологией. Коморбидность — это сосуществование двух заболеваний и/или более у одного пациента, патогенетически и генетически взаимосвязанных между собой.

В настоящее время, в связи со значительным повышением диагностических возможностей медицины, уже сложно говорить о возникновении у больной монозаболевания: в большинстве клинических случаев обязательно присутствует сопутствующая патология, нередко оказывающая существенное значение на клиническое течение этой патологии. Коморбидность широко представлена среди больных, госпитализированных в многопрофильные стационары. На этапе первичной медицинской помощи пациенты с наличием одновременно нескольких заболеваний являются скорее правилом, чем исключением. Профилактика и лечение коморбидных заболеваний обозначены Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как приоритетный проект второго десятилетия XXI в., направленный на улучшение качества жизни населения мира.

Для практикующих врачей крайне важное значение имеет стандартизированная терминология, применяемая для обозначений возникающих маточных кровотечений, поскольку она подразумевает разработку персонифицированной, патогенетически обоснованной тактики их ведения.

На протяжении длительного времени при диагностике маточного кровотечения, не связанного с беременностью, врачи акушеры-гинекологи использовали термин «дисфункциональное маточное кровотечение» (ДМК) [14, 18, 20, 68, 78]. Маточные кровотечения называли ДМК, если была исключена какая-либо органическая патология, такая как миома матки, аденомиоз, гиперпластические процессы эндометрия, рак эндометрия (РЭ) [34, 61, 67].

Согласно представлениям большинства ученых, изложенным на страницах многочисленных монографий и научных публикаций, ДМК были обусловлены различными функциональными нарушениями взаимосвязи в системе «гипоталамус–гипофиз–яичники», в основе которых лежат нарушения ритмической секреции гормонов яичников [61, 67]. Термин «ДМК» применяли для обозначения кровотечений, возникающих из-за нарушений циклической продукции гормонов яичников, не связанных с заболеваниями органов репродуктивной (лейомиома матки, аденомиоз, гиперпластические процессы эндометрия, РЭ) и других систем организма [23, 34, 55, 71]. В связи с этим в национальном руководстве по гинекологии ДМК классифицировали как «ановуляторные кровотечения, обусловленные нарушением функций яичников», причем данный диагноз был правомочен при исключении органической причины кровотечения [16]. Приводились и другие определения ДМК, которые классифицировали их как «кровотечения из эндометрия, не связанные с беременностью, органическими заболеваниями матки и системными расстройствами организма» [31, 71]. Показано, что гормональные особенности женского организма в период перименопаузы, когда чаще всего диагностируют данную патологию, были связаны с истощением фолликулярного аппарата яичников, нарушением циклического выделения гонадотропинов, ановуляцией, недостаточностью лютеиновой фазы, относительной гиперэстрогенией, отсутствием прогестеронового влияния на эндометрий, следствием чего являются нарушения процессов пролиферации и секреторной трансформации эндометрия, клинически проявляющиеся маточным кровотечением [61]. Несмотря на то что при ДМК в большинстве случаев в эндометрии диагностировали различные морфологические изменения, тем не менее этот термин использовали для обозначения кровотечений, обусловленных нарушением циклической продукции гормонов яичников, не связанных с иными заболеваниями репродуктивной и других систем организма.

По мнению В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович (2003), ДМК всегда возникали на фоне измененного эндометрия, чаще гиперплазированного, что в принципе должно было исключать применение термина «ДМК» как патологии, не связанной с органическими изменениями в репродуктивной системе [68].

Клиницисты разных стран по-разному классифицировали возникающие маточные кровотечения у женщин различных возрастов, в связи с чем они использовали различные клинические заключения. Так, в США под этим термином подразумевали «любое аномальное маточное кровотечение», которое расценивали как важный клинический симптом, в то время как в странах Европы ДМК было клиническим диагнозом, включающим овуляторные и ановуляторные кровотечения, который ставили при исключении анатомических причин, приводящих к возникновению этого кровотечения [103, 109].

В связи с этим возникали большие сложности в клиническом применении термина «ДМК». Это приводило к некорректной интерпретации данных научных разработок, выполненных учеными из разных стран мира, затрудняло взаимопонимание и обучение врачей акушеров-гинекологов и морфологов, усложняло проведение мультинациональных клинических исследований, а также данных международной статистики по частоте возникновения маточных кровотечений. О важности решения данной проблемы свидетельствуют многочисленные рекомендации ведущих обществ акушеров-гинекологов разных стран, направленные на стандартизацию и оптимизацию подходов к диагностике и лечению АМК.

Следует остановиться на базовых понятиях, принятых для характеристики менструального цикла и трактовки применяемых определений для обозначения возникающих нарушений. Так, под термином «менструальный цикл» подразумевают ежемесячные кровянистые выделения из половых путей у женщин репродуктивного возраста [109]. В норме средняя продолжительность менструального цикла составляет 28 дней с нормальным отклонением от 24 до 35 дней. Менструальный цикл более изменчив в возрасте до 20 лет и после 40 лет. Длительность менструального кровотечения продолжается 3–7 дней, нормальная кровопотеря в дни менструаций составляет 30–40 мл в течение 4 (+2) дней, объем общей кровопотери колеблется от 40 до 80 мл [118].

До 2009 г. при определении типа маточного кровотечения врачи акушеры-гинекологи учитывали их клинические особенности, в соответствии с чем применяли следующую терминологию.

В начале ХХI в. проблема несовершенства диагностики и терминологии ДМК была поднята учеными из разных стран. Были проведены многочисленные научные конгрессы, конференции, посвященные вопросам терминологии, диагностики и лечения маточных кровотечений у женщин разных возрастов. Их итогом явилось пожелание большинства врачей пересмотреть целесообразность применения термина «ДМК», который не позволял клиницистам разных стран разрабатывать современные концепции диагностики и лечения пациенток с маточными кровотечениями различного генеза. Высказывались пожелания отойти от терминов греческого и латинского происхождения и заменить их простыми, четкими определениями, понятными врачам акушерам-гинекологам, патоморфологам, работающим в разных странах мира. Одна из основных причин, из-за которой врачи акушеры-гинекологи хотели отказаться от использования термина «ДМК», была связана с тем, что у большинства пациенток с маточным кровотечением диагностировали какую-либо органическую патологию, явившуюся причиной их возникновения. Все это вступало в противоречие с применяемой терминологией ДМК, которая подразумевала функциональные нарушения взаимосвязи в системе «гипоталамус–гипофиз–яичники», в основе которых лежат нарушения ритмической секреции гормонов яичников.

Необходимость стандартизации терминологии и параметров менструального цикла послужила основой для разработки новой классификационной системы для обозначения возникающих маточных кровотечений в различные периоды жизни женщины. Для решения этой проблемы под эгидой Международной федерации гинекологии и акушерства (International Federation of Gynecology and Obstetrics — FIGO) была создана постоянно действующая группа экспертов. Этой экспертной группой была разработана новая система номенклатуры возникающих маточных кровотечений. Вместо ранее применяемого термина «ДМК» был предложен термин «АМК», который подразумевал любое маточное кровотечение, не отвечающее параметрам нормальной менструации у женщин различных возрастов [108].

Рабочая группа XIX Всемирного конгресса FIGO, проходившего 4–9 октября 2009 г. в г. Кейптауне (ЮАР), установила, что маточные кровотечения могут быть аномальными по всем перечисленным показателям: регулярности, объему кровопотери, частоте или продолжительности кровотечения, и их было решено подразделять на острые и хронические (FIGO, 2009).

В 2009 г. члены FIGO утвердили термин «АМК», подразумевающий любое маточное кровотечение, не отвечающее возрастным параметрам нормальной менструации. Практическая целесообразность термина «АМК» обеспечила принятие его к использованию экспертами ВОЗ, Американского общества репродуктивной медицины, Европейского общества репродукции и эмбриологии человека, Национального института здоровья США, Американского колледжа акушеров-гинекологов, Королевского колледжа акушеров-гинекологов Великобритании, Европейского колледжа акушеров-гинекологов, Новозеландского колледжа акушеров-гинекологов.

Следует отметить, что к АМК относятся кровотечения только из тела и шейки матки, но не из влагалища и вульвы.

В соответствии с новой классификацией при определении типа АМК следует учитывать клинические особенности и причины его возникновения.

К категории АМК следует относить и тяжелое менструальное кровотечение (heavy menstrual bleeding), подразумевающее более обильную по объему или длительности менструацию, а также нерегулярные (irregular menstrual bleeding) и длительные (prolonged menstrual bleeding) менструальные кровотечения. При этом анемия не является обязательным критерием тяжелого маточного кровотечения [127].

Также на XIX Всемирном конгрессе FIGO доктор Malcolm Munro предложил базовую классификацию АМК, которая была опубликована в 2010 г. в монографии Abnormal Uterine Bleeding [118].

По данным FIGO, были определены параметры нормального менструального цикла у женщин репродуктивного возраста: регулярность с отклонениями не более 2–3 дней в ту или иную сторону, длительность цикла 24–38 дней с продолжительностью менструального кровотечения 4–8 дней и кровопотерей не более 80 мл [118].

Понятие регулярности менструаций у подростков [7, 29].

Маточные кровотечения с отклонениями от нормы (продолжительность не более 2 дней или более 8 дней, длительностью цикла не более 24 или не менее 38 дней и объемом менструальной кровопотери более 80 мл за цикл) было принято считать аномальными [4, 5, 109, 119].

АМК могут манифестировать обильными и длительными менструациями, их раньше называли меноррагиями, в настоящее время, по классификации FIGO (2011), их обозначают как обильные менструальные кровотечения. Другой тип АМК — межменструальные кровотечения (перименструальные и/или срединные), возникающие на фоне регулярного цикла (прежнее название — «метроррагии») [4, 5, 85]. АМК могут также возникать на фоне олигоменореи в виде нерегулярных длительных и/или обильных кровяных выделений, ранее трактуемых как менометроррагии [5].

Диагноз АМК ставится при увеличении длительности кровянистых выделений более 8 дней, кровопотере более 80 мл и нарушении цикличности кровянистых выделений. У каждой пятой женщины средняя менструальная кровопотеря превышает 60 мл, причем ее величина может изменяться от цикла к циклу на 40% [4, 5, 17, 118]. При ежемесячных кровопотерях более 50–60 мл у большинства женщин нередко диагностируют железодефицитную анемию в связи с возникновением отрицательного баланса железа в организме.

В 2011 г. Классификационная система FIGO (PALM-COEIN) причин аномальных маточных кровотечений у небеременных женщин репродуктивного возраста, связанных и не связанных с органической патологией матки, была одобрена исполнительным комитетом FIGO [108].

Классификационная система причин АМК у небеременных женщин репродуктивного возраста — PALM-COEIN (FIGO, 2011) позволяет распределить их по характеру и этиологическим причинам. Термин «АМК» включает обильные менструальные кровотечения (heavy menstrual bleeding), ранее называемые меноррагиями, и межменструальные маточные кровотечения (intermenstrual bleeding), ранее называемые метроррагиями/менометроррагиями [5, 108].

Согласно этиологии были выделены девять основных категорий аномальных маточных кровотечений :

Данная классификация включает четыре категории причин АМК, связанных со структурными изменениями в репродуктивных органах, объединенных аббревиатурой PALM , а также пять категорий , не связанных со структурной патологией, объединенных аббревиатурой COEIN (рис. 1-1, 1-2). Аббревиатура PALM составлена из заглавных букв структурных процессов в матке, приводящих к АМК: Polyp (полип), Adenomyosis (аденомиоз), Leiomyoma (лейомиома), Malignancy (малигнизация) и hyperplasia (гиперплазия). Таким образом, объединение заглавных букв в выделенных структурных процессах в матке, приводящих к АМК, в переводе с английского означает слово «ладонь».

Первые четыре категории, объединенные в группу PALM, отражают органические или структурные изменения, которые могут быть диагностированы методами инструментальной визуальной диагностики и/или морфологическими методами.

Другие возможные этиологические факторы, приводящие к АМК, были включены в группу COEIN. Она состоит из четырех неорганических причин, приводящих к возникновению маточных кровотечений, не поддающихся объективизации, редко встречающихся и пока не классифицированных. Название COEIN сложилось из заглавных букв следующих нарушений: Coagulopathy (коагулопатия), Ovulatory dysfunction (овуляторная дисфункция), Endometrial (эндометриальная дисфункция), Iatrogenic (ятрогенная), а также имеет категорию, включающую пока не классифицированные нарушения в том случае, если конкретный диагноз не поставлен после стандартного исследования, — N (Not yet classified). Аббревиатура заглавных букв этих нарушений (COEIN) в переводе с английского означает «монета».

Предложенная классификационная система PALM-COEIN позволяет отразить как одну причину АМК, так и их совокупность, причем наличие любой категории обозначается цифрой 1, тогда как отсутствие — 0.

Представленная классификация достаточна удобна в практической деятельности, в связи с чем она получила широкое признание врачей акушеров-гинекологов во всем мире. Внедрение в клиническую практику классификации PALM-COEIN позволило стандартизировать как терминологию, так и этиологическую структуру АМК. Следует учитывать, что ее появление стало возможным благодаря развитию и клиническому внедрению современных методов инструментальной, лабораторной и морфологической диагностики. Данная классификация нацеливает врачей акушеров-гинекологов на определенный алгоритм диагностического поиска, что, в свою очередь, помогает правильно разрабатывать персонифицированную тактику ведения пациенток с АМК.

Базовая классификационная система PALM-COEIN отражает только наличие (1) или отсутствие (0) конкретной причины, что облегчает и оптимизирует выбор дальнейшей тактики ведения больных. При использовании этой классификации клинический диагноз может быть представлен соответствующей аббревиатурой. Например, у пациентки с АМК на фоне ановуляции и эндометрита — АМК ПП P₀ A₀ L₀ M₀ — C₀ O₁ E₁ I₀ N₀ или в коротком варианте — АМК ПП O₁ E₁ (рис. 1-3).

Пациентки с АМК, с одной стороны, могут иметь 0, 1 или множественные факторы, приводящие к возникновению данной патологии. С другой стороны, может быть диагностирована патология, не являющаяся у обследуемой пациентки причиной АМК. В связи с этим обследование пациенток с АМК должно быть комплексным в зависимости от клинической ситуации и доступных инструментальных и морфологических методов, с грамотной их интерпретацией. При постановке клинического диагноза следует использовать общепринятые международные нозологические классификации ВОЗ (МКБ-10) или FIGO.

Дальнейшее совершенствование классификации PALM-COEIN привело к тому, что в 2018 г. комитет FIGO внес некоторые изменения в классификации PALM-COEIN (табл. 1-1), а также дал характеристику нормальной менструации и АМК (табл. 1-2).

Следует отметить, что в раздел АМК, относящийся к категории пока не классифицированных нарушений (not yet classified), были включены крайне редкие причины, приводящие к возникновению этой патологии: артериовенозные мальформации, гиперплазия миометрия и эндометрит. Было уточнено, что понятие АМК включает такие термины, как тяжелое менструальное кровотечение (heavy menstrual bleeding), подразумевающее более обильную по объему или длительности менструацию, а также нерегулярные (irregular menstrual bleeding), длительные (prolonged menstrual bleeding) и межменструальные кровянистые выделения (intermenstrual bleeding). Кроме того, при диагностике АМК, вторичной по отношению к приему антикоагулянтов, она была переведена из категории коагулопатий в категорию ятрогенных. При этом анемия не является обязательным критерием тяжелого маточного кровотечения [108, 127].

В рекомендациях FIGO было предложено отказаться от общепринятых терминов («меноррагия», «гиперменорея», «гипоменорея», «менометроррагия»), заменив их простыми описательными терминами, понятными для врачей и пациенток, такими как «АМК», «обильное менструальное кровотечение», «обильное и длительное менструальное кровотечение», «межменструальное кровотечение» и др. (табл. 1-3). Эксперты также не рекомендовали применять термин «ДМК», поскольку АМК, соответствующие данному описанию, имеют такие расстройства, как нарушение овуляции, функции эндометрия, гемостаза и др.

Представленные данные свидетельствуют о том, что современная терминология, используемая для обозначения АМК у женщин различных возрастов, призвана упростить определение понятий и унифицировать описание состояния пациентки, понятное врачам акушерам-гинекологам, семейным врачам, врачам общей практики, морфологам.

Имеются разноречивые трактовки классифицирующих признаков различных нозологических форм АМК, которые нередко затрудняют грамотную диагностику причин возникновения этой патологии. В связи с этим следует остановиться на этих формах.

Полип . Полипы (АМК-П) эндометрия и эндоцервикса — чаще доброкачественные образования, состоящие из сосудистого, железистого, фиброзно-мышечного и соединительнотканного компонентов. Полип эндометрия представляет собой локальную доброкачественную опухоль, исходящую из базального слоя эндометрия [42, 83, 103]. Полип эндометрия является очаговым поражением и располагается, как правило, среди неизмененного эндометрия. Его отличают полиповидные очертания фрагмента, плотная, фиброзная строма, клубок толстостенных сосудов в основании (ножка) полипа [42].

Принято выделять следующие формы полипов эндометрия: 1) железистые, происходящие из базального слоя, состоящие из стромы и желез, просвет которых может быть расширен (железисто-кистозный полип эндометрия); 2) железисто-фиброзные полипы эндометрия, состоящие из соединительнотканной стромы и ограниченного количества желез; 3) фиброзные полипы эндометрия — соединительнотканные образования, которые нередко коллагенизированы, желез очень мало или они отсутствуют. В отличие от эндометриальной гиперплазии, эстрогензависимость полипов эндометрия подвергается сомнению [42].

У женщин репродуктивного возраста полипы эндометрия обычно имеют железистое строение, тогда как у пациенток пери- и постменопаузального возраста чаще диагностируют фиброзные полипы эндометрия [42, 83, 103].

Согласно современной классификационной системе АМК наличие полипа обозначается как Р₁ , отсутствие — как Р₀ .

Аденомиоз . Данная патология является наиболее частой локализацией генитального эндометриоза (ГЭ), удельная частота которого среди всех случаев поражения этим заболеванием составляет около 70% [42].

Взаимосвязь между аденомиозом (АМК-А) и генезом АМК остается не до конца выясненной и требует дополнительного изучения.

Лейомиома . Классификационная система отражает только наличие лейомиомы матки (L₁ ) или ее отсутствие (L₀ ) вне зависимости от расположения, количества и размера узлов. Для уточнения диагноза первоначально нужно дифференцировать лейомиому матки (АМК-Л): деформирующую полость матки — субмукозную лейомиому (submucosal), (L_SM ) и другие ее формы, не деформирующие полость матки (L₀ ). Это разделение было сделано, так как именно подслизистые миоматозные узлы чаще всего являются причиной возникновения АМК.

Малигнизация и гиперплазия . Одной из наиболее частых причин возникновения АМК являются гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ) и РЭ (АМК-М) [21, 59, 81, 96].

Гиперплазия эндометрия — гетерогенная группа пролиферативных процессов в слизистой оболочке матки. ГПЭ — это патологический процесс, затрагивающий эпителиальный и стромальный компоненты эндометрия и проявляющийся увеличением общего числа желез, а также различными изменениями фенотипических характеристик клеток [28, 53, 59]. Термин «эндометриальная гиперплазия» охватывает состояния, варьирующие от доброкачественных пролиферативных изменений желез и стромы до моноклонального роста генетически измененных атипичных желез. Гиперпластический процесс может развиваться в базальном и функциональном слоях эндометрия, быть диффузным или очаговым [28, 42].

Коагулопатия . Термин «коагулопатия» охватывает широкий спектр врожденных или приобретенных нарушений гемостаза. Приблизительно 20% подростков и 10% женщин репродуктивного возраста с обильными менструальными кровотечениями имеют различные коагулопатии, чаще болезнь фон Виллебранда (БВ), тромбоцитопению, реже — острую лейкемию, заболевания печени [17]. Однако часто врачи не рассматривают нарушения системы гемостаза в качестве возможных причин маточного кровотечения. Следует также учитывать, что некоторые женщины могут проводить терапию антикоагулянтами по поводу какого-либо соматического заболевания, следствием приема которых могут возникать АМК. Такие кровотечения принято считать ятрогенными. Однако группа экспертов предлагает их классифицировать как коагулопатические (АМК-С), поскольку эта терапия часто назначается по поводу каких-либо нарушений системы гемостаза.

Показано, что у женщин, которые имеют наследственные геморрагические заболевания, причиной меноррагии с менархе в 65% случаев является БВ, а в 67% случаев — дефицит фактора XI [130]. Ретроспективный анализ анамнеза пациенток, имеющих наследственные заболевания, показал, что у пациенток с БВ АМК встречались в 47% случаев, еще чаще их определяли у пациенток с дефицитом факторов XI и VII — соответственно у 59 и 60% из них.

Овуляторная дисфункция . Овуляторная дисфункция (АМК-О) может быть связана с нарушением функции желтого тела. Частые причины АМК — эндокринопатии и нарушения центральной нервной системы (например, синдром поликистозных яичников, гипотиреоз, гиперпролактинемия, нервно-психическое напряжение, ожирение, анорексия, резкая потеря массы тела или экстремальные спортивные тренировки).

Нарушения функции эндометрия . Причинами АМК могут быть нарушения рецепции, ангиогенеза, увеличение локального синтеза простагландина Е₂ , простациклина (I₂ ), эндотелина-1 или ускоренный лизис образующихся во время менструации сгустков крови в результате избыточной продукции активатора плазминогена [4, 17]. Вместе с тем до настоящего времени в клинической практике не существует тестов для оценки этих нарушений. АМК могут быть следствием нарушения молекулярных механизмов регенерации эндометрия или воспалительных процессов в органах малого таза. Однако роль инфекции пока четко не определена, хотя есть данные, указывающие на корреляцию АМК с субклиническим течением инфекции Ch. trachomatis .

Категорию АМК-Е можно предполагать после исключения других объективно диагностируемых нарушений, приводящих к возникновению данной патологии.

Ятрогенная категория . Ятрогенные причины, приводящие к АМК (АМК-I), могут быть вызваны фармакологическими средствами или внутриматочными устройствами, оказывающими прямое воздействие на эндометрий и процессы коагуляции или системное влияние на механизмы овуляции [4, 17]. Эпизоды нерегулярных/прорывных кровотечений могут быть следствием непрерывного приема стероидных гормонов — комбинированных оральных контрацептивов (КОК) или прогестагенов [недостаточное ингибирование фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), персистенция фолликулов, продуцирующих избыток эстрогенов, морфофункциональные изменения сосудистого компонента эндометрия]. К другим вероятным причинам возникновения АМК относят лечение антикоагулянтами и антибиотиками (например, рифампицином и гризеофульвином), антидепрессантами, тамоксифеном, глюкокортикоидами [4, 17]. Повышение частоты прорывных кровотечений может возникать у курящих женщин, что связывают со снижением уровней стероидов в кровотоке из-за усиления их метаболизма в печени [10].

Неклассифицированное аномальное маточное кровотечение . Существуют нарушения, вызывающие АМК, еще не охарактеризованные, которые могут быть выявлены лишь специфическими биохимическими или молекулярно-биологическими методами. Кровотечения, взаимосвязанные с этими нарушениями, отнесены к категории «не относятся ни к какой из категорий» (АМК-N). По мере получения новых доказательств они могут быть выделены в отдельную категорию или отнесены в уже существующие категории данной классификационной системы.

Таким образом, высокая частота АМК у женщин различных возрастных групп, трудности диагностики позволяют относить эту патологию к числу важнейших проблем практической гинекологии. Разработанная современная классификационная система причин АМК у небеременных женщин репродуктивного возраста — PALM-COEIN (FIGO, 2018), отражающая органические или структурные изменения, приводящие к возникновению данной патологии, позволяет разрабатывать персонифицированную лечебную тактику исходя из диагностированных этиологических причин.

Изучение вопросов этиологии и патогенеза ГПЭ остается в центре повышенного внимания врачей вследствие неуклонного роста заболеваемости данной патологией в связи со сложностью диагностики, неудовлетворительными результатами при лечении и онкологической настороженностью [12, 17, 20, 22, 25, 32, 39, 57, 58]. Несмотря на многолетнюю историю изучения данного вопроса, многие патогенетические факторы развития и прогрессирования ГПЭ до настоящего времени неизвестны. Существующие теории лишь в той или иной степени объясняют некоторые звенья патогенеза ГПЭ.

Эндометрий является наиболее чувствительной гормонозависимой структурой репродуктивной системы, поэтому, согласно общепринятой точке зрения, ведущее значение в патогенезе ГПЭ отводится воздействию повышенных концентраций эстрогенов на слизистую оболочку матки [4, 12, 16, 28, 39, 60, 87]. Эндометрий — орган-мишень для половых гормонов из-за присутствия в нем специфических рецепторов. Эндометрий представляет собой гормоночувствительную ткань, состоящую из гетерогенных клеточных популяций, которая находится под влиянием эстрогенов и прогестерона. Уровни этих гормонов коррелируют с изменениями пролиферативной активности железистого эпителия и стромальных клеток эндометрия [12, 31, 59, 61]. Сбалансированное гормональное воздействие через цитоплазматические и ядерные рецепторы обеспечивает физиологические циклические превращения слизистой оболочки матки. Нарушение гормонального гомеостаза может привести к изменению роста и дифференцировки клеточных элементов эндометрия и повлечь за собой развитие гиперпластических или неопластических процессов в эндометрии.

Ведущее место в патогенезе ГПЭ отводят гиперэстрогении (относительной или абсолютной), возникающей на фоне отсутствия или недостаточного антиэстрогенного влияния прогестерона. Основу патогенеза ГПЭ составляет ановуляция, реже — недостаточность лютеиновой фазы, формирование которых обусловливает нарушение центральных механизмов регуляции репродуктивной системы. При длительном повышении уровня эстрогенов в эндометрии нередко возникают различные гормон-ассоциированные патологические процессы. Продолжительное действие эстрогенов приводит к выраженной пролиферации эндометрия, которая при отсутствии уравновешивающего, протективного действия прогестерона прогрессирует до ГПЭ и может служить фоном для развития атипической гиперплазии эндометрия (АГЭ) и даже рака эндометрия (РЭ) [9, 59, 81].

Показано, что РЭ этиологически связан с нарушением функции гипоталамо-гипофизарной системы [38]. Важная роль в патогенезе развития ГПЭ принадлежит ановуляции с дефицитом прогестерона, нарушению пролиферации, подавлению процессов апоптоза, нарушению функции рецепторного аппарата эндометрия [39, 61, 64, 87, 88].

Основными причинами гиперэстрогении являются: персистенция или атрезия фолликулов, стромальная гиперплазия и опухоли тека-клеток яичниковой ткани, гиперплазия коры надпочечников, нарушение гонадотропной функции гипофиза, некорректное применение эстрогенов, изменение в метаболизме гормонов (ожирение, цирроз печени, гипотиреоз) [12, 59]. Причина возникновения ГПЭ может быть обусловлена нарушением овуляции любой этиологии, приводящей к развитию абсолютной или относительной гиперэстрогении на фоне отсутствия или недостаточного антиэстрогенного влияния прогестерона [16, 42].

В развитии ГПЭ в большей степени играет роль не абсолютная, а относительная гиперэстрогения, проявляющаяся длительным воздействием эстрогенов на фоне дефицита прогестерона, обладающего антипролиферативным действием [57, 61].

Риск развития ГПЭ, а также РЭ связан с эндогенной гиперэстрогенией. При этом абсолютная гиперэстрогения с избыточной секрецией эстрогенов имеет меньшее клиническое значение, поскольку ее вызывают в основном нечасто встречающиеся эстрогенпродуцирующие феминизирующие опухоли яичников (гранулезоклеточная, стромально-клеточная, тека-клеточная опухоли), при которых ГПЭ встречаются в 46,7–93,5% случаев [12, 59].

Немаловажную роль в повышении концентрации эстрогенов и генезе пролиферативных процессов эндометрия играют нейрогуморальные расстройства и нарушения обмена веществ, возникающие в результате сопутствующих экстрагенитальных нарушений [12, 59]. Существование двух заболеваний и/или более у одного пациента, патогенетически и генетически взаимосвязанных между собой, обозначается термином «коморбидность».

Профессор М.Я. Мудров обращался к студентам: «Вам же, друзья мои, еще чаще и громче буду всегда повторять одно и то же, что не должно лечить болезнь по одному только ее имени, не должно лечить и самой болезни, для которой часто и названия не находим, не должно лечить и причин болезни, которые часто ни нам, ни больным, ни окружающим не известны, ибо давно уже удалились от больного и не могут быть устранены, должно лечить самого больного, его состав, его органы, его силы. Вот тайна моего лечения, которую приношу вам в дар».

Профессора Г.А. Захарьин, Н.И. Пирогов, С.П. Боткин были убеждены в том, что нужно «лечить не болезнь, а больного».

В настоящее время в связи с развитием диагностических возможностей медицины уже сложно говорить о монозаболевании: в большинстве клинических случаев определяют сопутствующую патологию, которая может приводить или провоцировать развитие гинекологического заболевания. Именно с этим нередко связан недостаточный эффект от проводимой терапии у гинекологических больных из-за нетерапевтической коррекции сопутствующей патологии.

Коморбидность широко представлена среди больных, госпитализированных в многопрофильные стационары. Профилактика и лечение взаимосвязанных, сочетанных заболеваний обозначены ВОЗ как приоритетный проект второго десятилетия XXI в., направленный на улучшение качества жизни населения мира.

Так, показано, что существенным фактором риска развития ГПЭ является наличие у женщины метаболических нарушений. Была сформулирована концепция метаболического синдрома, согласно которой ожирение, преимущественно андроидного типа, артериальная гипертензия, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе, а также активация свертывающей системы крови являются звеньями единой цепи обменных расстройств [12, 81]. Ведущими звеньями данных расстройств являются инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, развивающиеся вследствие специфического селективного нарушения чувствительности периферических тканей к инсулину. По мере прогрессирования метаболического синдрома у больных могут развиваться артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз и сахарный диабет 2-го типа [12].

Общепризнано, что одним из факторов риска развития ГПЭ и РЭ может являться ожирение [16, 28, 31, 68, 81]. Ожирение как патологическое состояние рассматривается в нескольких аспектах: во-первых, как источник эндогенного образования эстрогенов из андрогенов; во-вторых, как комплекс метаболических сдвигов, создающих потенциальные условия для развития опухолей [12]. При этом степень выраженности пролиферативных изменений находится в прямой зависимости от степени ожирения. Так, при незначительном ожирении относительный риск РЭ возрастает примерно в 2 раза, а при выраженной форме он увеличивается в 10 раз [30].

Определенная роль в возникновении и развитии ГПЭ связана с наличием обменно-эндокринных нарушений, патологии гепатобилиарной системы и желудочно-кишечного тракта, нарушений иммунитета, функции щитовидной железы [29]. Наличие гепатобилиарной патологии может стимулировать хроническую гиперэстрогенемию вследствие замедленной утилизации эстрогенов в печени [2, 4, 15, 30]. Неслучайно хронические холециститы, гепатиты, дискинезия желчевыводящих путей определяются у каждой третьей пациентки с ГПЭ [61].

Известно, что тиреоидные гормоны модулируют действия эстрогенов на клеточном уровне. Заболевания щитовидной железы, сопровождающиеся дисбалансом секреции этих гормонов, могут способствовать прогрессированию нарушений гисто- и органогенеза гормонозависимых структур и формированию ГПЭ [12, 59].

Предполагается, что действие факторов риска может реализовываться путем различных механизмов, основным из которых является избыточное влияние эстрогенов как за счет дефицита прогестерона, так и избыточного гонадного и внегонадного синтеза эстрогенов. В генезе ГПЭ играют роль и такие факторы, как изменения рецепторного фенотипа эндометрия (увеличение эстрогеновых рецепторов), повышение уровня циклооксигеназы-2 и простагландинов, нарушения экспрессии факторов роста, обладающих митогенным и ангиогенным влиянием.

В развитии ГПЭ и РЭ могут быть задействованы и мутации ряда генов. По мере увеличения тяжести патологического процесса в эндометрии возрастает частота мутаций гена подавления роста опухоли PTEN, онкогена к-ras, многофункционального белка L-катенина, прогрессивно накапливаются изменения на микросателлитных локусах регуляторных генов (так называемая микросателлитная нестабильность), отмечаются дефекты генов системы репарации ДНК (hMLN-2, hMSH-1).

ГПЭ и РЭ, являясь гормонообусловленными заболеваниями, имеют много сходных черт. Длительно существующие и часто рецидивирующие ГПЭ являются фоном, на котором может развиться малигнизация. Было доказано, что в патогенезе опухолевого роста существенное значение имеет нарушенный гормональный баланс организма [39]. Считается, что одним из основных факторов, способствующих развитию ГПЭ и РЭ, является абсолютная или относительная гиперэстрогения, особенно на фоне измененной рецепторной функции эндометрия [12]. Значительно реже ГПЭ возникает при ненарушенных гормональных соотношениях.

Установлено, что различные формы ГПЭ и РЭ являются, по сути дела, взаимосвязанным проявлением единого патогенетического процесса, поскольку отмечена единая последовательность событий в развитии ГПЭ и РЭ, согласующаяся с открытыми закономерностями опухолевой прогрессии. Учение о прогрессии опухолей, сформулированное J. Foulds в 1962–1964 гг., оказалось одной из наиболее целостных концепций, развиваемых современной гинекологией. Прогрессия — это качественные изменения свойств опухоли, приводящие к увеличению различий между ней и исходной нормальной тканью. Иными словами, под прогрессией или развитием опухоли понимают ее биологическую трансформацию, основными признаком которой является возрастание автономности, то есть нерегулируемости опухолевого роста.

Существуют две точки зрения о происхождении онкологических заболеваний. Преобладающей точкой зрения среди клиницистов является понимание того, что предраковые изменения являются неизбежной стадией в процессе малигнизации (гипотеза «критической точки») [38]. Этому соответствует и концепция, выдвинутая академиком Л.М. Шабадом: «Всякий рак имеет свой предрак, но не каждый предрак переходит в рак» [38]. В связи с этим очевиден интерес к диагностике и лечению ГПЭ, поскольку своевременная диагностика и адекватная терапия — реальный путь к снижению частоты заболеваемости аденокарциномой эндометрия.

В противовес сказанному сторонники биологического детерминизма ставят под сомнение независимое существование предраковых состояний как самостоятельных нозологических форм и рассматривают рак de novo (без предшествующих раковых изменений в виде доброкачественных опухолей или диспластических очагов). Однако данное положение не характерно для пролиферативных гормонообусловленных заболеваний матки. Данный путь развития характерен для саркомы матки и гранулезоклеточных опухолей яичника и др. Следует согласиться с мнением Н.М. Аничкова (1989), что оба взгляда на концепцию морфогенеза имеют право на существование, так как они не противоречат, а дополняют друг друга и свидетельствуют о многообразии морфологических проявлений неопластического процесса, зависящих от дозы канцерогенного воздействия, иммунного статуса конкретного больного, глубины повреждения генома, наличия сопутствующих заболеваний и многих других причин.

Большинство исследователей сходятся во мнении, что опухолевая трансформация клетки происходит под влиянием прямых канцерогенных воздействий, в то время как гормоны могут вызывать активацию опухолевого роста [30]. Установлено, что какой бы фактор ни лежал в основе трансформации нормальной клетки в раковую, вероятность злокачественной трансформации тем выше, чем больше пул пролиферирующих клеток, чем ниже активность клеточного иммунитета и функции макрофагов, а также чем ниже способность систем репарации восстанавливать структуру ДНК [30]. Каждое из трех условий может самостоятельно оказывать свое влияние на развитие опухолевого процесса. Профессор В.М. Дильман показал, что все три условия, способствующие развитию рака, могут возникать под влиянием определенных метаболических сдвигов [30].

Отмечено, что увеличение пула делящихся клеток под влиянием гормональных сигналов увеличивает вероятность мутаций, обусловленных как внешними, так и внутренними факторами [30]. Таким образом, все гормоны, увеличивающие пул пролиферирующих клеток, повышают вероятность возникновения как ГПЭ, так и РЭ.

Главным фактором, который может индуцировать сразу два или три названных условия, являются гормонально-метаболические сдвиги, которые вызывают метаболическую иммунодепрессию и обеспечивают потребности пролиферации клеток [30]. При анализе эндогенных факторов общего характера наряду с рядом других изменений (иммунных, эндокринных) большое значение придается нарушению липидного обмена, играющего значительную роль в возникновении условий, благоприятствующих опухолевому росту [30]. Важным метаболическим компонентом этих условий являются взаимосвязанные нарушения липидного и углеводного обмена, в основе развития которых лежит преимущественное использование в периферических тканях в качестве энергетического субстрата жирных кислот вместо глюкозы. Перечисленные нарушения метаболизма повышают риск развития злокачественных новообразований путем усиления клеточного размножения, угнетения иммунологической реактивности (феномена метаболической иммунодепрессии) и ослабления репарации ДНК [30].

Безусловным достижением в понимании патогенеза ГПЭ и РЭ была разработанная профессором Я.В. Бохманом концепция о двух патогенетических вариантах развития заболевания [12]. Им впервые была выявлена взаимосвязь между патогенетическими особенностями опухоли, ее прогрессией, ростом, метастазированием, клиническим течением, чувствительностью к гормональным препаратам и прогнозом заболевания.

Согласно этой концепции первый (гормонозависимый ) патогенетический вариант ГПЭ и РЭ характеризуется многообразием и глубиной гиперэстрогении в сочетании с нарушением жирового и углеводного обмена. Клинический симптомокомплекс, развивающийся на фоне этих нарушений, включает ановуляторные маточные кровотечения, бесплодие, позднее наступление менопаузы, лейомиому матки, гиперплазию тека-ткани яичников в сочетании с синдромом поликистозных яичников, ГПЭ, очаги атипической гиперплазии. Первый (гормонозависимый) патогенетический вариант РЭ часто развивается у пациенток с бесплодием, которое является одним из 11 факторов, определяющих патогенез данного типа РЭ. Для того чтобы отнести тот или иной случай к какой-либо группе, необходимо иметь в наличии два или три признака. Сочетание нарушений репродуктивного и энергетического гомеостаза определяет патогенез гормонозависимого типа опухоли. Первый патогенетический вариант наблюдается у 60–70% пациенток с АГЭ и РЭ и характеризуется симптомами гипоталамо-гипофизарной и яичниковой гиперфункции в сочетании с нарушением жирового и углеводного обмена. Обменные нарушения при первом патогенетическом варианте сводятся к ожирению, гиперлипидемии и сахарному диабету. Клиническое изучение метаболических нарушений позволило сформулировать представление о том, что патогенетический вариант влияет на важнейшее биологическое свойство опухоли — степень ее дифференцировки. Я.В. Бохманом было показано, что при первом патогенетическом варианте преимущественно развивается высокодифференцированная аденокарцинома эндометрия, обладающая более медленными темпами прогрессии роста и метастазирования, что определяет относительно благоприятное клиническое течение заболевания. Этот вариант наблюдается у женщин относительно более молодого возраста.

При втором (автономном ) варианте , отмеченном у 30–40% больных, указанные эндокринно-обменные нарушения выражены нечетко или вообще отсутствуют. Опухоль чаще всего выявляется со сниженной дифференцировкой (железисто-солидная или низкодифференцированная), обладает большей автономностью и злокачественностью. У больных этой группы опухоль чаще всего развивается на фоне атрофии эндометрия. Клиническое течение заболевания менее благоприятно. Отмечено нарастание частоты лимфогенного метастазирования при снижении дифференцировки опухоли. Было установлено, что частота метастазирования зависит от локализации опухоли: при аденокарциноме, находящейся в верхней 1/3 тела матки, она составляет 2,1%, тогда как при раке, занимающем все тело матки, — 14,5%, а при переходе на шейку — 21,6% [12].

Показано, что при первом патогенетическом варианте наблюдается четко выраженная последовательность перехода ГПЭ в АГЭ и РЭ. При втором патогенетическом варианте низкодифференцированные аденокарциномы развиваются на фоне атрофии эндометрия, в связи с чем редко наблюдаются этапы прогрессирования опухоли [12].

Отсутствие системного получения знаний студентами при обучении в медицинских вузах, а также недостатки системы непрерывного медицинского образования нередко приводят к некритичному отношению к получаемым данным и результатам исследований. Одним из наглядных примеров этого являются высказывания врачей М.А. Сабанцева, С.В. Шрамко, В.Г. Левченко и других на страницах журнала «Гинекология» [23]. В них врачи Новокузнецкой городской клинической больницы № 1, не приводя весомых аргументов, позволили себе усомниться в результатах комплексных исследований, проведенных в гинекологической клинике НИИ онкологии имени Н.Н. Петрова профессорами А.И. Серебровым, В.М. Дильманом, Я.В. Бохманом. На основании комплексного исследования Я.В. Бохманом была разработана концепция о двух патогенетических вариантах развития РЭ [23], которая признана мировым сообществом и внесла большой вклад в понимание, диагностику и лечение пациенток с данной патологией.

Врачи из Новокузнецка позволили сделать заключение на страницах известного журнала о том, что результаты их исследований о распространенности и факторах риска ГПЭ и РЭ отличаются от ранее принятых и разрушают «триаду Бохмана» [23]. Но для опровержения концепции Я.В. Бохмана должны быть статистические данные, а не какая-то точка зрения врачей. Эти крайне некорректные высказывания в бездоказательном контексте непозволительны в отношении классика изучения гинекологической онкологической патологии в нашей стране Я.В. Бохмана и заслуживают осуждения.

В последние годы появились данные, свидетельствующие о возможности развития ГПЭ в рамках сохраненных гормональных соотношений, особенно у пациенток репродуктивного возраста [30, 78].

В патогенезе возникновения и развития ГПЭ важная роль отводится нарушениям тканевой рецепции. Установлено, что чувствительность слизистой оболочки матки к стероидам регулируют специфические цитоплазматические и ядерные рецепторы [16]. Модель взаимодействия комплекса «гормон–рецептор» состоит из нескольких этапов. Свободные фракции половых стероидов путем диффузии поступают в гормоночувствительную клетку, где взаимодействуют со специфическими лигандсвязывающими доменами рецепторов. Рецептор, активированный лигандом (эстрадиолом, прогестероном), взаимодействует со специфическими участками ДНК в промоторной зоне генов, ответственных за гормональный ответ, что приводит к продукции матричной РНК. Таким образом, гормон модулирует функциональную активность клетки. Отмечено повышенное содержание эстрогенных рецепторов при типичной ГПЭ, постепенное их уменьшение при АГЭ и низкое содержание при РЭ [16]. Изменения рецепторного аппарата клеток эндометрия могут быть также обусловлены травматическими повреждениями слизистой оболочки матки при многократных абортах и диагностических выскабливаниях, а также при воспалительных процессах матки, которые определяют у 46–59% пациенток с ГПЭ [16].

Таким образом, анализ данных литературы свидетельствует о том, что многие вопросы этиологии и патогенеза АМК до настоящего времени окончательно не решены. В связи с этим продолжается исследование недостаточно изученных вопросов патогенеза АМК. Только всестороннее изучение и понимание биологии этой патологии может позволить разработать профилактические стратегии, направленные на предотвращение и/или уменьшение частоты заболеваемости АМК.

В настоящее время ГПЭ представляют одну из наиболее актуальных проблем современной гинекологии [42, 115, 122, 125]. Эндометриальная гиперплазия включает изменения, распределяющиеся от доброкачественных эстрогензависимых пролифераций желез и стромы до моноклональных разрастаний генетически измененных желез [22, 42, 70]. Гиперплазия эндометрия характеризуется разнообразием морфологических особенностей, что связано с разной выраженностью соотношений между эпителиальным и стромальным компонентами, различной формой и величиной желез, интенсивностью пролиферации железистого эпителия, наличием или отсутствием в нем клеток с атипией [42, 53, 59]. Следствием этого являются многочисленные трактовки эндометриальной гиперплазии, которые затрудняют не только ее диагностику, но и назначение патогенетически обоснованного лечения.

Наиболее достоверным методом диагностики ГПЭ является морфологическая верификация патологического процесса [53]. Однако результаты гистологического исследования во многом зависят от человеческого фактора как на преаналитическом, так и на лабораторном этапе диагностики [42, 43, 53, 59].

Различные классификации ГПЭ основаны на морфологических данных. В связи с отсутствием объективных критериев для верификации различных форм ГПЭ до настоящего времени нет оптимальной классификационной системы как для акушеров-гинекологов, так и патоморфологов. Следствием этого является то, что в клинической работе врачи нередко пользуются старыми терминами, что вызывает непонимание сути патологического процесса и затрудняет разработку адекватной терапии у пациенток с разными формами эндометриальной гиперплазии. Нередко в литературе приводятся крайне противоречивые, а порой исключающие друг друга данные и методы лечения.

Под гиперплазией эндометрия понимают избыточное увеличение объема и толщины пролиферирующего эндометрия с различной степенью выраженности нарушений архитектоники желез, стратификации эпителия и его атипии [42, 103]. В развитии гиперплазированного эндометрия важное значение имеет нарушение эпителиально-мезенхимальных взаимоотношений в связи с изменением механизма действия стероидов на клеточные элементы слизистой оболочки тела матки, неадекватной реакцией клеток железистого эпителия на медиаторы, прежде всего эстрогены [42].

Эндометриальная гиперплазия характеризуется разнообразием морфологической картины, что связано с разной выраженностью соотношения между эпителиальным и стромальным компонентами, различной формой и величиной желез, интенсивностью пролиферации железистого эпителия, наличием или отсутствием в последнем клеток с атипией [42, 53]. Следствием этого являются многочисленные трактовки данной патологии. Разные исследователи при сходной морфологической картине используют различную терминологию и, наоборот, употребляют идентичные наименования применительно к разным видам гиперпластических изменений эндометрия [42, 103].

При возникновении железистой гиперплазии эндометрий резко утолщен за счет разрастания функционального слоя, но дифференцировка последнего на компактный и спонгиозный слои отсутствует. Отмечается увеличенное количество желез, а также разнообразие формы и величины их просветов. Железы ветвящиеся, резко или неправильно извитые, располагающиеся неравномерно. При базальной гиперплазии происходит утолщение базального слоя слизистой оболочки за счет пролиферации желез, расположенных в компактном слое эндометрия. Показано, что очаговая гиперплазия базального слоя эндометрия наблюдается в 3,7 раза реже по сравнению с очаговой гиперплазией функционального слоя [42, 103].

Ведущим методом диагностики состояния эндометрия является морфологический. Данный метод является заключительным (определяющим), при котором производится оценка характера патологического процесса на основании клинических, анамнестических данных, результатах инструментального исследования с помощью дополнительных методов, результаты которых должны содержаться в сопроводительной документации, подготовленной врачом акушером-гинекологом, в направлении на морфологическое исследование, а также детального изучения структуры и клеточного состава анализируемого материала врачом-морфологом. Для точности постановки характера патологического процесса в эндометрии используют разное увеличение микроскопа (от 40 до 400 раз), а в некоторых случаях проводят и иммуногистохимическое исследование материала. Гистологическая характеристика ГПЭ основывается на оценке таких критериев, как структурные нарушения формы и плотности расположения желез, соотношение железистого и стромального компонентов эндометрия, а также на цитологических изменениях железистого эпителия [42, 53, 113].

Проблема морфологической диагностики ГПЭ нередко связана с субъективной оценкой гистологических срезов, требующей высокого уровня квалификации морфологов. Но даже у морфологов экспертного уровня процент несовпадения развернутой интерпретации гистологических заключений достаточно велик, а проведение уточняющей молекулярно-генетической диагностики в большинстве лечебных учреждений малодоступно. Следует подчеркнуть, что частота расхождения мнений морфологов при исследовании биопсийного материала, особенно у пациенток с АГЭ, может достигать 65% [42, 53, 83].

В течение последних десятилетий взгляды на вопросы эндометриальной гиперплазии неоднократно пересматривались в связи с низкой воспроизводимостью классификаций и диагнозов, несогласованностью синонимов, отсутствием стандартов лечения. В последние годы наибольшее распространение получила классификация эндометриальной гиперплазии, предложенная Международным обществом гинекологических патологов (International Society of Gynaecological Pathologists — ISGP) и принятая ВОЗ в 1994 г. Она основана на критериях, разработанных R.J. Kurman и H.J. Norris, и подразумевает независимую оценку структурных и цитологических характеристик эндометрия [117].

Гистологическая классификация гиперпластических процессов эндометрия (ВОЗ, 2003), одобренная как врачами акушерами-гинекологами, так и морфологами, выделяла два основных вида гиперпластических процессов [23, 28, 53].

Приведенная классификация имела крайне важное значение для определения тактики ведения пациентки с эндометриальной гиперплазией.

В течение длительного времени данную классификацию применяли для диагностики эндометриальной гиперплазии. Согласно данной классификации, диагностируемые процессы разделяли на гиперплазию без атипии и атипическую гиперплазию в зависимости от отсутствия или наличия цитологической атипии. В каждой из этих групп выделяли простую гиперплазию с незначительными структурными нарушениями желез и комплексную — с измененной архитектоникой эндометрия [23, 28, 53]. Чрезвычайно важное отличие атипической гиперплазии эндометрия от гиперплазии эндометрия без атипии — нарушение тканевой дифференцировки. Комплексная, или сложная, атипическая гиперплазия, в отличие от высокодифференцированной аденокарциномы, не имеет признаков стромальной инвазии.

В дальнейшем система классификации эндометриальной гиперплазии, разработанная на основе критериев, предложенных R.J. Kurman и H.J. Norris, подверглась серьезной критике из-за сложности интерпретации клеточного материала и низкого уровня воспроизводимости [120].

G.L. Mutter высказался в пользу упрощения данной классификации ВОЗ [120]. Он посчитал, что использование термина «гиперплазия» представляется проблематичным, учитывая его сложную историю и разнообразное применение в практике. Тем не менее большинство поликлональных пролиферативных процессов, являющихся результатом реакции эндометрия на повышение уровня эстрогенов, хорошо вписывается в общее определение гиперплазии.

В отличие от поликлональных существуют состояния с моноклональными изменениями в эндометрии, которые представляют собой истинную неоплазию — эндометриальную интраэпителиальную неоплазию (Endometrial Intraepithelial Neoplasia — EIN). Таким образом, на основании генетических, биологических и гистологических данных было предложено использовать новые термины: «доброкачественная гиперплазия эндометрия» (вместо простой и комплексной гиперплазии) и «EIN» (непосредственный предшественник эндометриоидной аденокарциномы) [120].

В 2014 г. ВОЗ опубликовала унифицированную классификацию ГПЭ 4-го пересмотра (World Health Organization Classification of Tumours of Female Reproductive Organs, 2014), основой которой стало наличие цитологической атипии с выделением только двух групп — гиперплазии эндометрия без атипии и атипической гиперплазии слизистой оболочки тела матки, в состав последней группы вошла и EIN (табл. 3-1) [105, 121, 131].

Данная классификация была поддержана ВОЗ в 2014 г. По сути, две формы ГПЭ в данной классификации отражают два возможных пути развития заболевания — путь гиперплазии с низкой, практически сходной с популяционной вероятностью исхода в РЭ и путь неоплазии с высоким риском малигнизации. Вместе с тем в данной классификации отсутствуют полипы эндометрия, характеристика которых имеет важное клиническое значение в тактике ведения пациенток с ГПЭ и другой внутриматочной патологией. Следует отметить, что в клинической практике в структуре пациенток с АМК, по данным гистологического исследования, частота пациенток с эндометриальными полипами нередко превышает количество пациенток с разными видами эндометриальной гиперплазии, хотя по данным эхографического исследования мы получаем противоположные результаты.

Для классификации входящих в состав определенных групп (гиперплазия эндометрия без атипии и атипическая гиперплазия слизистой оболочки тела матки) рекомендуют применять следующие диагностируемые признаки. Так, при ГПЭ без атипии диагностируют избыточную пролиферацию желез, разнообразных по форме и размеру, ассоциированных с увеличением соотношения «железа–строма» по сравнению с пролиферативным эндометрием. Диагностика ГПЭ без атипии включает ранее обозначаемые варианты, такие как доброкачественная ГПЭ, простая неатипическая гиперплазия эндометрия, сложная гиперплазия эндометрия без атипии [131].

При ГПЭ с атипией выявляют признаки цитологической атипии в сочетании с ГПЭ. Определение ГПЭ с атипией включает такие классифицирующие признаки, как простая АГЭ, сложная АГЭ, EIN.

Сокращение рубрик классификации эндометриальной гиперплазии только до двух вариантов позволило значительно повысить воспроизводимость и улучшить понимание как врачами акушерами-гинекологами, так и морфологами и тем самым оптимизировать назначение адекватной персонифицированной терапии.

В целях совершенствования диагностики предраковых поражений эндометрия была разработана классификационная система (Endometrial Intraepithelial Neoplasia — EIN). Эта концепция была принята ВОЗ как альтернативная схема существующих классификаций ГПЭ. Термин «EIN» был предложен в 1997 г. на основании доказательств того, что предраки эндометрия являются моноклональными и, следовательно, неопластическими, часто сочетаясь с другими предраками женских половых органов.

EIN — генетически клональный, предопухолевый процесс, который охватывает приблизительно 80% поражений, которые по старой классификации были бы диагностированы как сложная АГЭ. Случаи EIN включают все категории эндометриальной гиперплазии, в том числе атипические и неатипические простые и сложные гиперплазии. Чаще всего EIN возникает на фоне внутренней эстрогеновой или другой гормональной стимуляции (например при наличии другой коморбидной патологии: ожирения, поликистозных яичников, гранулезоклеточной опухоли, гипертекоза яичников) или внешних источников (например, при назначении заместительной гормональной терапии или приеме тамоксифена).

Сценарий развития карциномы начинается со спорадического приобретения редкой мутации PTEN , приводящей к возникновению желез, которые морфологически ничем не отличаются, и их прогрессии к дискретным фокусам цитологических измененных желез, довольно легко обнаруживаемых на обычно окрашенных срезах. Клинические исследования течения и исхода заболеваний у женщин с ГПЭ установили пороговые диагностические особенности, которые позволяют сформировать группу повышенного риска развития карциномы. Этот класс поражений высокого риска обозначен как EIN [105, 116, 121, 131]. EIN диагностируют обнаружением цитологической атипии, высокой плотности беспорядочно расположенных железистых структур с минимальным размером фокуса (1 мм) при исключении имитирующих процессов.

Согласно новой клональной модели (рис. 3-1) эндометриоидной аденокарциноме эндометрия, самой частой форме карциномы эндометрия, нередко предшествует поражение предшественника, который имеет повышенный риск развития рака. Эти предраки развиваются из участков нормальной поликлональной ткани посредством мутаций, вызывающих резкое увеличение потенций к росту, которые под митогенным стимулом эстрогена, не встретившего сопротивления, успешно пролиферируют как клон (указано широкими стрелками на рис. 3-1). Моноклональный предрак посредством мутаций и серии событий, обусловленных местными условиями, дает начало внутренней гетерогенности клеток и приводит к развитию иерархически субклонов (слева направо на рис. 3-1) с переменным успехом. Злокачественная трансформация в карциному (красные клоны неправильной формы) характеризуется накоплением генетических повреждений, достаточных для начала инвазии прилежащих стромальных тканей.

Предраки эндометрия, которые раньше диагностировали как АГЭ, решили обозначать функциональным термином EIN. Предраки являются мишенями и эффекторами гормонально опосредованного риска развития опухоли. Рядом исследований было показано, что ген PTEN — гормоночувствительный ген-супрессор опухоли, мутирующий во время инициации роста многих опухолей эндометрия, может служить информативным биомаркером предраковых и злокачественных клонов.

Приведенные данные свидетельствуют о большой сложности в морфологической диагностике ГПЭ, в связи с чем для адекватной диагностики патологического процесса в эндометрии необходима подробная информация у врача-морфолога в сопроводительных документах от врача акушера-гинеколога (клинические, анамнестические данные, результаты инструментального исследования), а также получение хорошего материала для гистологического исследования, оснащенность лаборатории современным оборудованием и самое главное — высокая квалификация врача-морфолога для грамотной интерпретации исследуемого материала.

Таким образом, в настоящее время нет единой общепринятой классификации эндометриальной гиперплазии, что объясняется сложностью патогенетических механизмов формирования данной патологии, а следовательно, неоднозначностью в выборе своевременной и адекватной терапии. Все это диктует необходимость более тщательного изучения патогенетических особенностей развития ГПЭ в контексте АМК.

Биологическое своеобразие слизистой оболочки матки состоит в том, что эта гормоночувствительная ткань обладает поистине уникальной способностью не только к циклическому обновлению почти всего своего клеточного состава, но и чуткому реагированию на все изменения гормональных влияний на уровне целого организма [77, 103].

Эндометрий является органом-мишенью для половых гормонов из-за присутствия в нем специфических рецепторов. Сбалансированное гормональное воздействие через цитоплазматические и ядерные рецепторы обеспечивает физиологические циклические превращения слизистой оболочки матки. Нарушение гормонального статуса может приводить к изменению роста и дифференцировки клеточных элементов эндометрия и повлечь за собой развитие гиперпластических процессов [42, 83, 103, 121].

Ткань эндометрия отличается исключительным разнообразием клеточной трансформации. Именно поэтому многие доброкачественные состояния эндометрия, наряду с нормальным эндометрием в разные фазы менструального цикла, могут ложно интерпретироваться как ГПЭ [53, 77, 83].

Эндометрий тела матки у женщины репродуктивного возраста состоит из двух слоев: базального , непосредственно расположенного на миометрии, и поверхностного — функционального [42, 103].

Базальный слой содержит немногочисленные, слепо заканчивающиеся узкие железы, выстланные однорядным цилиндрическим эпителием с овальными, интенсивно окрашенными гематоксилином ядрами. Клетки стромы в базальном слое лежат компактно, ядра их несколько интенсивнее окрашиваются гематоксилином. Просвет крипт базального слоя достаточно узкий, а нередко он не определяется. Реакция ткани базального слоя на гормональные воздействия выражена слабо и непостоянно. Существенных изменений в цикле базальный слой эндометрия не претерпевает и не отторгается во время менструации. В базальном слое локализуются стволовые клетки, которые обеспечивают регенерацию функционального слоя эндометрия при различных нарушениях его целостности: отторжении в менструальную фазу цикла, после абортов, родов, а также после диагностического выскабливания.

Функциональный слой является тканью с высокой чувствительностью к половым стероидным гормонам — эстрогенам и гестагенам, под воздействием которых изменяется его структура и функция. В функциональном слое эндометрия, который отчетливо выявляется лишь в предменструальный период, крипты расположены более рыхло и более извилисто, клетки несколько крупнее, ядра содержат меньше хроматина, чем в базальном слое, и светлее окрашиваются [77, 124]. Вызываемые половыми гормонами яичников ритмические изменения наиболее выражены именно в этом слое эндометрия. В фазе секреции в функциональном слое формируются глубокий (спонгиозный) слой, где железы расположены более тесно, и поверхностный (компактный), в котором преобладает цитогенная строма [77, 83, 121, 124].

Высота функционального слоя у женщины репродуктивного возраста различна в зависимости от фазы менструального цикла. Так, в начале фазы пролиферации она составляет около 1 мм, тогда как в фазе секреции — до 8 мм. За 3–4 дня до ожидаемой менструации (на 24–25-й день цикла) происходит уменьшение высоты функционального слоя, который составляет 60–80% его максимальной высоты в среднюю стадию фазы секреции.

Процессы репарации эндометрия начинаются одновременно с отторжением его функционального слоя, причем с 1-го по 5-й день цикла восстановление ткани может происходить вследствие амитотического деления клеток [124]. С 5-го дня менструального цикла начинают интенсивно протекать процессы эстрогензависимой пролиферации эндометрия.

Нормально функционирующий эндометрий может иметь различные варианты строения. Базальный слой может быть слишком низким или излишне высоким, содержащим больше, чем обычно, железистых крипт. Высота функционального слоя и количество желез также могут быть различными. Как правило, деление между функциональным и базальным слоем всегда очень четкое. Однако иногда в некоторых участках базальный слой может быть настолько тонким, что его не всегда удается визуализировать [124]. Граница между базальным слоем эндометрия и миометрием в большинстве случаев неровная [26, 79].

Профессором Н.И. Кондриковым было выдвинуто важное положение, согласно которому железистая крипта с окружающей ее стромой и прилежащими сосудами составляет структурную единицу эндометрия, в которой все клеточные элементы находятся в определенной взаимо-связи [42]. В связи с этим нарушение в каком-либо его звене неизбежно приводит к изменению системы и развитию патологического процесса. Именно поэтому при интерпретации функциональной морфологии неизмененного и патологически измененного эндометрия следует учитывать характер кооперативного взаимодействия всех структурных компонентов эндометрия.

Гормональная зависимость эндометрия реализуется через наличие в нем ядерных и цитоплазматических рецепторов к половым стероидам. Концентрация стероидных рецепторов определяется уровнем половых гормонов, изменяется с возрастом и в течение менструального цикла [103]. Эстрогены одновременно с пролиферацией клеток эндометрия стимулируют синтез рецепторов половых гормонов, подготавливая тем самым слизистую оболочку матки к полноценной фазе секреции [124].

Потеря эндометрием чувствительности (или изменение чувствительности) к эстрогенным гормонам у женщин в перименопаузальном периоде обусловливает разнообразные гистологические изменения, диагностируемые в различных участках эндометрия. Чередование в эндометрии двухфазных (овуляторных) циклов с однофазными (ановуляторными) — наиболее частый путь эволюции в перименопаузальном периоде, в котором нередко диагностируют переходный эндометрий. При этом в эндометрии признаки нефункционирующего эндометрия сочетаются с признаками умеренно выраженной железистой гиперплазии, характерной для действия слабых концентраций эстрогенов [42, 77, 83].

Снижение продукции эстрадиола в период менопаузы приводит к атрофии эндометрия. Этот процесс сопровождается блокадой митозов в эндометрии, уменьшением содержания цитоплазмы в клетках, фиброзом стромы. Иногда в просвете атрофичных желез скапливается секрет, приводящий к их расширению [103].

ГПЭ характеризуется чрезмерной пролиферацией преимущественно железистого и в меньшей степени стромального компонента слизистой оболочки матки. Гистологическая характеристика ГПЭ основана на оценке таких критериев, как структурные нарушения и плотность расположения желез, соотношение железистого и стромального компонентов эндометрия, а также на цитологических изменениях его железистого эпителия [77, 83, 121]. Гиперпластический процесс может развиваться в базальном и функциональном слоях эндометрия, быть диффузным или очаговым [74]. При возникновении железистой гиперплазии эндометрий резко утолщен за счет разрастания функционального слоя, но дифференцировка последнего на компактный и спонгиозный слои отсутствует. Отмечается увеличенное количество желез, а также разнообразие форм и величины их просветов. Железы ветвящиеся, резко или неправильно извитые, располагаются неравномерно. При базальной гиперплазии происходит утолщение базального слоя слизистой оболочки за счет пролиферации желез, расположенных в компактном слое эндометрия. Установлено, что очаговая гиперплазия базального слоя эндометрия наблюдается в 3,7 раза реже по сравнению с очаговой гиперплазией функционального слоя [103].

Необходимо отметить, что гиперпластическим изменениям значительно чаще подвергается функциональный слой слизистой оболочки тела матки, значительно реже — базальный [42]. В большинстве случаев имеется нечеткое отграничение функционального слоя от базального. Железистый эпителий цилиндрический, находится в состоянии выраженной пролиферации, наблюдается большое количество митозов. В кистозно расширенных железах эпителий кубический или резко уплощенный. Строма эндометрия густая, местами отечная, состоящая из округлых клеток с признаками оживленной пролиферации и повышенной активностью митозов. Между клетками беспорядочно расположена густая сеть аргирофильных волокон, более плотных и грубых, чем в нормальном эндометрии [124].

На фоне гиперэстрогении формируется застойное полнокровие ткани эндометрия с резким расширением капилляров, нарушается кровообращение (престаз, стаз) с образованием гиалиновых тромбов [103]. Расстройство местного кровообращения и изменение проницаемости сосудистых стенок обусловливают гипоксию и нарушение обмена веществ в ткани эндометрия. Морфологическим субстратом кровотечения, возникающего в ответ на падение уровня эстрогенов, являются участки слизистой оболочки тела матки с нарушенным кровообращением: резко расширенные тонкостенные кровеносные сосуды типа синусоидов, расположенные в поверхностном слое эндометрия; участки с выраженными дистрофическими изменениями и тромбированными сосудами при наличии или отсутствии очагов некроза [83].

Наиболее часто развивается гиперплазия функционального слоя эндометрия по сравнению с гиперплазией базального слоя. Патологическое утолщение базального слоя распространяется на всю слизистую оболочку или имеет очаговый характер. По мере утолщения базального слоя происходит истончение функционального слоя, причем циклические процессы в последнем протекают недостаточно интенсивно. Железы базального слоя узкие, прямые. Железистый эпителий в глубоких слоях базального слоя всегда нефункционирующий. Строма густая, нередко фиброзная. Резко выделяются сосуды с утолщенными склерозированными стенками, расположенные в виде клубков [42, 121].

Кровоснабжение эндометрия осуществляется из двух систем артериол: прямых и спиральных. Васкуляризация базального слоя эндометрия происходит за счет прямых артерий, тогда как спиральные артерии кровоснабжают функциональный слой. Сосуды функционального слоя эндометрия обладают чувствительностью к стероидным половым гормонам, тогда как сосуды базального слоя лишены этого свойства и не подвергаются циклическим превращениям. Прямые артериолы выполняют обычную питательную функцию, тогда как спиральные артериолы, отходя вверх от базальных структур к функциональным, играет важную роль в физиологическом и гистологическом цикле эндометрия.

Спиральные артерии в среднюю стадию секреции резко извиты, образуют клубки. Они находятся как в спонгиозном, так и в самых поверхностных отделах компактного слоя. Клубки спиральных артерий наиболее четко выражены к 23-му дню менструального цикла. Наличие развитых спиральных сосудов в функциональном слое эндометрия считается одним из наиболее достоверных признаков, определяющих полноценный прогестероновый эффект. Спиральные артерии, остающиеся в эндометрии, подвергнувшемся обратному развитию, не всегда полностью запустевают и могут служить источником кровотечений во время очередной менструации, обусловливая их длительность и обильность [42, 77, 103, 121, 124]. Капилляры функционального слоя также подвергаются циклическим изменениям. Капилляры, проходящие в компактном слое под поверхностным эпителием, в предменструальном периоде расширяются и образуют синусоиды.

Представленные данные о морфофункциональной характеристике эндометрия в норме и при патологии позволяют лучше понимать механизм возникновения маточных кровотечений и своевременно предпринимать меры по его остановке.

Механизм кровотечения из половых путей имеет свои особенности в зависимости от его источника. Продолжительность маточного кровотечения определяется согласованным действием сосудистых, гемостатических, клеточных и тканевых факторов. Как известно, кровотечение из тканей шейки матки или влагалища прекращается только благодаря активности коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза [27, 31, 55, 124]. Однако ткани тела матки располагают дополнительными возможностями прекращения кровотечения. Показано, что сокращение миометрия, вызывающее сужение просвета артерий, направляющихся практически перпендикулярно к поверхности полости матки, а также спазм мышечных элементов сосудистой стенки самих артерий являются одними из ведущих факторов гемостаза [31, 124]. Именно поэтому нарушение архитектоники миометрия и сосудистого русла, с одной стороны, является причиной возникновения кровотечений, а с другой — препятствует их остановке [42, 124].

Дамиров М.М., Нефедова Г.А.

Необходимо еще раз подчеркнуть, что решающим методом диагностики ГПЭ является гистологическое исследование соскоба слизистой оболочки матки при условии правильного забора материала и системного исследования всех присланных биоптатов.

Гистологическое исследование соскобов эндометрия и слизистой оболочки цервикального канала шейки матки проведено у 100 пациенток с разными формами ГПЭ. Оно было выполнено у 60 пациенток с простой неатипической формой гиперплазии эндометрия (исследование выполняли дважды в динамике проводимой терапии), у 20 пациенток с АГЭ, а также у 20 пациенток с сочетанным поражением простой или сложной формой неатипической гиперплазии эндометрия и аденомиозом и/или лейомиомой матки, которым было проведено гистологическое исследование удаленной во время операции матки.

Простая неатипическая форма гиперплазии эндометрия представляла собой избыточную пролиферативную реакцию эндометрия на повышенную стимуляцию эстрогенами в виде диффузного сбалансированного увеличения как железистого, так и стромального компонента (рис. 3-2). Эндометрий был утолщен, отсутствовало разделение на компактный и спонгиозный слои, имело место нарушенное распределение желез в строме и наличие характерных кистозно расширенных желез. При диагностике данной формы обычно наблюдали трубчатые, часто кистозные или угловатые железы, которые иногда демонстрировали начальные признаки почкования эпителия. Выстилающий железы псевдостратифицированный эпителий состоял из клеток с правильными, несколько удлиненными ядрами без признаков атипии. Данная форма гиперплазии носила либо диффузный, либо очаговый характер.

Сложную форму гиперплазии эндометрия без атипии диагностировали у двух оперированных пациенток с сочетанными формами поражения. У пациенток с данной формой гиперплазии наблюдали обширный спектр усложнения структуры желез в виде формирования сосочков, беспорядочного почкования эпителия как в просвет желез, так и в прилежащую строму, но без признаков цитологической (ядерной) атипии (рис. 3-3). Эпителий, выстилающий железы, был псевдостратифицирован, содержал однородные, вытянутые ядра с сохраненной полярностью их расположения; нередко с присутствием морулярных структур многослойного плоского эпителия или фокусами реснитчатоклеточной (трубной) метаплазии. Изменения в соотношении желез и стромы чаще всего были связаны с преобладанием железистого компонента.

Следует отметить, что при проведении раздельного диагностического выскабливания у 9% женщин были диагностированы полипы цервикального канала (рис. 3-4).

Гистологическое исследование проведено у 20 пациенток с АГЭ (с простой формой — у 17 пациенток, со сложной формой — у трех) (рис. 3-5). Главная особенность, позволяющая дифференцировать эту форму гиперплазии от предыдущей, — наличие цитологической атипии железистого покрова в виде потери осевой полярности клетками эпителиальной выстилки желез, появления ядер необычной формы, часто округлых, с неровными очертаниями ядерных мембран, выраженными ядрышками и просветленным или глыбчатым хроматином. Атипия обычно носила фокальный характер. При гистологическом исследовании для атипичной гиперплазии эндометрия характерными являются следующие признаки [53, 121]: увеличенное количество желез; нарушение полярности расположения клеток; ветвление (почкование) желез; сближение желез с узкими прослойками стромы между ними (спинка к спинке); значительное преобладание железистых элементов над стромальными; микрофолликулярный тип строения желез; повышенная извитость желез; неправильная форма желез; истинные сосочки в железах (в просвет желез выступают сосочки, имеющие фиброзную ножку), иногда могут наблюдаться и ложные сосочки, состоящие из нагромождающихся эпителиальных клеток; структуры «железа в железе» возникают за счет поперечных срезов внутрижелезистых сосочковых разрастаний; внутрижелезистые эпителиальные мостики; кривообразные структуры.

При простой атипичной гиперплазии наблюдали признаки ядерной атипии железистого эпителия, хотя подобные структуры встречались довольно редко.

Намного реже диагностировали сложную атипичную гиперплазию — поражение, характеризующееся беспорядочно расположенными железистыми структурами повышенной сложности строения с признаками цитологической (ядерной) атипии (рис. 3-6). У двух больных наблюдали ассоциацию с фокусами неэндометриоидного дифференцирования (типа сквамозных морул). Вследствие пролиферации и высокой плотности расположения желез межжелезистая строма была сдавлена, представлена узкими прослойками. Вместе с тем у этих больных отсутствовали признаки, характерные для аденокарциномы (десмопластическая строма, инвазия в миометрий, полная потеря полярности расположения эпителиальных клеток, наличие некроза ткани и др.). Атипия лучше всего выявлялась при сравнении с прилежащими нормальными железами.

У 20 оперированных пациенток с простой или сложной формой неатипической гиперплазии эндометрия, которым было проведено хирургическое удаление матки, при гистологическом исследовании было диагностировано сочетанное поражение с другими пролиферативными заболеваниями матки. Так, у семи (35%) больных была диагностирована лейомиома матки; у шести (30%) — аденомиоз, а у семи (35%) — сочетанное поражение лейомиомой, аденомиозом и ГПЭ.

Следует отметить, что при гистологическом исследовании у оперированных пациенток с сочетанным поражением у четырех (57,13%) из них были диагностированы эндометриальные полипы (см. рис. 3-7).

Полипы эндометрия представляют собой локальную доброкачественную опухоль, исходящую из базального слоя эндометрия [53, 105, 131]. Полип эндометрия является очаговым поражением и располагается, как правило, среди неизмененного эндометрия. Его отличают полиповидные очертания фрагмента, плотная, фиброзная строма, клубок толстостенных сосудов в основании (ножка) полипа [42].

Принято выделять следующие формы полипов эндометрия: 1) железистые, происходящие из базального слоя, состоящие из стромы и желез, просвет которых может быть расширен (железисто-кистозный ПЭ); 2) железисто-фиброзные полипы эндометрия, состоящие из соединительнотканной стромы и ограниченного количества желез; 3) фиброзные полипы эндометрия — соединительнотканные образования, которые нередко коллагенизированы, желез очень мало или они отсутствуют. В отличие от ГПЭ эстрогензависимость полипов эндометрия подвергается сомнению [42].

У женщин репродуктивного возраста полипы эндометрия обычно имеют железистое строение, тогда как у женщин пери- и постменопаузального возраста чаще диагностируются фиброзные полипы эндометрия (рис. 3-7).

Вопрос о малигнизации полипов эндометрия однозначно не решен. Железистые и железисто-фиброзные ПЭ крайне редко подвергаются озлокачествлению, но могут служить благоприятным фоном для развития РЭ [42, 105, 121].

В нашем наблюдении эндометриальные полипы представляли собой возвышающиеся над эндометриальной поверхностью образования, состоящие из эндометриальных желез и по крайней мере фокально фиброзированной стромы с толстостенными кровеносными сосудами. Они имели характерную ножку, образованную вовлечением в его растущую экзофитную часть толстостенных сосудов базального слоя с выраженной мышечной оболочкой и тонкими пучками фиброзной и гладкомышечной ткани.

Эндометриальные полипы определяли как объемные образования на широком основании с фиброзной стромой с характерными толстостенными, извилистыми, пролиферирующими кровеносными сосудами. Железистый компонент обычно был представлен беспорядочно расположенными пролиферирующими, иногда ветвящимися железами, у них отсутствовала правильная ориентация к поверхности кусочков. Компактная строма полипов состояла из однотипных веретенообразных клеток с темными ядрами, была бедна коллагеновыми волокнами.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что до настоящего времени гистологическая интерпретация биоптата остается самым достоверным методом оценки разных видов ГПЭ.

Современная классификационная система причин АМК у небеременных женщин репродуктивного возраста (PALM-COEIN, FIGO, 2011) включает четыре категории причин АМК, связанных со структурными изменениями в репродуктивных органах, объединенных аббревиатурой PALM. Одной из ведущих нозологий, приводящих к возникновению АМК, является аденомиоз. Основным клиническим симптомом аденомиоза, особенно у женщин позднего репродуктивного и перименопаузального возраста, являются маточные кровотечения [93].

Генитальный эндометриоз (ГЭ) представляет собой хроническое мультифакторное заболевание, являясь одним из самых распространенных гинекологических заболеваний, поскольку каждая десятая женщина репродуктивного возраста страдает этой патологией [1, 4, 91].

Несмотря на более чем вековую историю изучения различных сторон эндометриоза, это заболевание до настоящего времени остается в центре дискуссий и научных исследований. Согласно результатам многоцентровых исследований, проведенных в США, Канаде, а также среди жителей Европы, находящихся в репродуктивном и/или перименопаузальном возрасте, этой патологией страдают от 172 до 256 млн женщин [1, 92, 93]. Повсеместное возрастание частоты ГЭ привело к тому, что на III Всемирном конгрессе по эндометриозу (Брюссель, 1992) эту патологию начали рассматривать в качестве новой болезни цивилизации.

Наиболее частой локализацией ГЭ является поражение матки — аденомиоз , удельная частота которого среди всех случаев поражения этой патологией составляет около 70% [9, 17, 31, 56, 62]. Вместе с тем практических руководств по аденомиозу крайне мало, поскольку на страницах специальной медицинской литературы преимущественно обсуждаются вопросы диагностики и лечения наружного эндометриоза, который определяется у значительно меньшего числа больных.

Одним из наиболее серьезных симптомов аденомиоза является АМК [9, 19, 26, 31, 62, 64], которое не всегда останавливается при применении комплекса консервативных методов, а у 13–22% пациенток приводит к радикальному хирургическому удалению матки по экстренным и/или экстренно-отсроченным показаниям [86].

Большинство пациенток с данной патологией поступают в стационар без диагноза «аденомиоз» с указанием на отдельные симптомы заболевания (чаще всего АМК, болевой симптом). Трудности диагностики этой патологии связаны с большим разнообразием клинических проявлений заболевания, а также со значительным возрастанием случаев их сочетанного поражения с лейомиомой матки и ГПЭ [70].

Морфологическое исследование является самым достоверным методом диагностики аденомиоза, поскольку характер патологического процесса анализируется как на основании его макроскопической оценки, так и при тщательном микроскопическом исследовании [1, 9, 26, 31].

Следует отметить, что имеются серьезные пробелы в изучении ГЭ в рамках существующих университетских программ высшей медицинской школы. Несмотря на то что существует более 15 теорий возникновения этой патологии, общим для всех теорий является признание морфологического субстрата в виде развития гетеротопических очагов. Вместе с тем в курсе патологической анатомии гистологии ГЭ и его наиболее частые локализации отдельно не изучаются. Незнание морфологических характеристик этой патологии, особенностей роста гетеротопических очагов, их размеров приводит к непониманию основ этой патологии. Нередко это является причиной гипердиагностики заболевания, назначение ненужных гормональных препаратов, а в последнее время — нередко необоснованного хирургического удаления матки. Б. Шоу заметил: «Природа не терпит пустоты: там, где люди не знают правды, они заполняют пробелы домыслами». Любой человек видит только то, что знает и хочет видеть. При отсутствии базовых знаний об этой патологии врачи заполняют их информацией, почерпнутой из интернета, а там очень много неквалифицированной информации. Особенно это касается диагностики и лечения разных форм ГЭ.

Выделяют три гистологически определяемые степени поражения аденомиоза [1, 16, 26].

I степень — прорастание слизистой оболочки в толщу подлежащего миометрия на глубину одного поля зрения при малом увеличении микроскопа.

II степень — проникновение гетеротопических очагов до середины миометрия.

III степень — распространение эндометриоидных элементов за середину миометрия.

При вовлечении в патологический процесс париетальной брюшины малого таза и соседних органов наряду с поражением матки выделяют IV степень поражения [1].

Представленная морфологическая классификация позволяет диагностировать аденомиоз и степень его поражения только после хирургического удаления матки при ее гистологическом исследовании, то есть она в большей степени нужна морфологам для верификации процесса и постановки диагноза, нежели клиницистам, для которых констатация степени поражения уже не имеет принципиального значения, так как их больше интересует радикальность хирургического вмешательства при выполнении субтотальной гистерэктомии (надвлагалищной ампутации матки).

Для диагностики аденомиоза предлагается в качестве критерия использовать определение глубины внедрения слизистой оболочки тела матки на глубину не менее 0,20–0,25 см ниже уровня соединения эндометрия и миометрия [1, 42]. Однако это возможно только при морфологическом исследовании удаленного препарата матки.

Морфологическое исследование с использованием обзорных и гистохимических методов было выполнено автором у 167 больных (средний возраст — 43,9±3,35 года) с гистологически верифицированным аденомиозом [24]. При макроскопическом исследовании удаленных препаратов матки у больных аденомиозом их размеры соответствовали 7–16 нед беременности. У большинства пациенток с аденомиозом матка имела неравномерно плотную консистенцию, утолщенные стенки, причем чаще и в большей степени отмечали поражение задней стенки. Среди наблюдаемых больных утолщение задней стенки диагностировали у 64,7% больных, значительно реже определяли увеличение размеров передней стенки.

Главной гистологической особенностью аденомиоза является наличие гетеротопических очагов. Гетеротопия эндометрия — это смещение элементов эндометрия в подлежащую ткань миометрия, ниже уровня соединения базальной мембраны эндометрия и миометрия (рис. 3-8). При микроскопическом исследовании у больных аденомиозом диагностировали сочетание железистого эпителия и цитогенной стромы, расположенных на различной глубине в толще подлежащего миометрия, в зависимости от степени поражения. Находясь в местах с необычным микроокружением, гетеротопический эндометрий сохраняет гормональную зависимость, претерпевает циклические превращения, что ведет к нарушению анатомической и функциональной целостности органов и тканей. Врастание эпителия с окружающей его стромой в подлежащую ткань не имеет аналогов среди разрастаний других тканей, поскольку при этом не происходит гибели эктопических очагов в месте его последующего роста в миометрии [15, 79]. Возникнув в ткани миометрия, гетеротопический эндометрий не исчезает из нее даже после длительной гормональной терапии. Установлена большая резистентность очагов эндометриоза по отношению к действию различных факторов. Попытки вызвать разрушение или регресс гетеротопических очагов воздействием на него раствором серебра нитрата, йода, диатермохирургическим вмешательством не достигают цели [9].

Отмечено, что тонкие извитые очаги гетеротопии выявляются только при микроскопическом исследовании с использованием малого увеличения (×45–60) (размеры гетеротопических очагов составляли не более 5–8 мм) [24]. Вместе с тем при гистологическом исследовании не установлено возрастания размеров очагов в дистальных отделах по сравнению с расположенными вблизи базального эндометрия. Гетеротопические очаги в матке визуально невозможно определить человеческим глазом даже на свежих удаленных препаратах матки. На разрезе в ткани миометрия у больных аденомиозом определяются уплотненные участки, напоминающие по внешнему виду инфильтраты без четких контуров, узлы или кистозные образования, едва видимые невооруженным глазом.

В связи с этим достоверная диагностика аденомиоза возможна только на клеточном (морфологическом) уровне, но его невозможно определять на тканевом и органом уровне (УЗИ, гистероскопия). Человеческим глазом невозможно определить наличие и/или отсутствие гетеротопических очагов в матке даже при исследовании свежих удаленных препаратов. Именно это неоднократно подчеркивал в своих работах классик изучения данной патологии в нашей стране профессор В.П. Баскаков [9]. Если это не удавалось сделать знаменитому классику, то вызывают непонимание приводимые данные о возможности не только самой диагностики аденомиоза при применении дополнительных методов исследования, но и установка степени его поражения по результатам УЗИ и гистероскопии [29, 47, 62, 71, 72].

Автор монографии, обсуждая проблему генитального эндометриоза с В.П. Баскаковым, который был официальным оппонентом моей докторской диссертации, услышал от него, что диагностика уровня поражения матки аденомиозом имеет очень большое клиническое значение. Это связано с тем, что отмечается высокая частота рецидивов заболевания после субтотальной гистерэктомии (надвлагалищной ампутации матки) у пациенток с аденомиозом. Как известно, в конце прошлого века выполнение субтотальной гистерэктомии считалось радикальным объемом операции у пациенток с лейомиомой матки и аденомиозом. Вместе с тем после выполнения данного объема отмечалась большая частота рецидивов эндометриоза в оставшейся культе шейки матки, что крайне беспокоило В.П. Баскакова, который в нашей стране с 1970 по 2000 г. выполнял больше всех операций у пациенток с данной патологией. Всех пациенток с наиболее тяжелыми формами эндометриоза направляли на лечение к В.П. Баскакову. Профессор В.П. Баскаков и его ученики пытались решить проблему рецидива эндометриоза в оставшейся культе шейки матки. Они детально исследовали удаленный орган и тщательно обследовали с помощью доступных методов верхнюю часть оставшейся культи шейки матки на наличие очагов эндометриоза. К сожалению, применение этих методов не позволило им решить эту проблему, о чем он поделился со мной, обсуждая мою диссертацию. Он был приятно удивлен, что эта проблема стояла и перед профессором Л.П. Бакулевой, и благодаря помощи лауреата Государственной премии СССР доктора медицинских наук, профессора-морфолога А.М. Шабанова мы смогли решить эту проблему. Нами была разработана унифицированная карта обследования пациенток с подозрением на аденомиоз, схема-клише, по которой производился фиксированный забор материала для гистологических исследований у больных, у которых на основании дооперационного клинико-инструментального исследования, интраоперационного обследования и изучения макропрепарата удаленной матки был предположительно поставлен диагноз «аденомиоз», а также методика интраоперационной гистологической экспресс-диагностики нижнего края удаленной матки на наличие очагов эндометриоза. Отсутствие очагов эндометриоза свидетельствовало о радикальности выполненного хирургического вмешательства, а диагностика гетеротопических очагов в зоне резекции предполагала расширение объема операции до экстирпации матки. Внедрение этой методики в клиническую практику позволило нам избежать рецидивов этой патологии. Согласно разработанной схеме-клише показана высокая частота поражения эндометриозом области перешейка матки, а также были установлены три топографо-анатомические локализации аденомиоза [30]:

Был произведен забор материала по разработанной схеме-клише у 100 больных, оперированных по поводу различной гинекологической патологии с анамнестическими, клиническими признаками аденомиоза и макроскопической оценкой удаленной матки, характерной для данной патологии. При комплексном морфологическом исследовании аденомиоз был верифицирован в различных отделах матки только у 86 (86%) больных, а у остальных пациенток была диагностирована пролиферирующая лейомиома матки.

В целях удобства морфологического анализа все диагностированные случаи аденомиоза были разделены на три группы в соответствии с общепринятой классификацией аденомиоза [1, 17]. Степень I поражения аденомиозом определяли у 55 (32,9%) больных, II степень — у 77 (46,1%), III степень — у 35 (21%).

При гистологическом исследовании определяли все детали строения и функциональные особенности эндометриоидных гетеротопий. Главную их особенность составляли эпителий и цитогенная строма, идентичные эндометрию, но расположенные на различной глубине в толще миометрия. Эпителий был однослойный, цилиндрический, окружен густой круглоклеточной стромой. В зависимости от степени распространения аденомиоза в миометрии обнаруживали единичные или множественные эндометриоидные гетеротопии различных размеров, формы и гистологического строения.

Установлено, что рост гетеротопических очагов осуществлялся в результате врастания элементов базального слоя эндометрия в подлежащую ткань миометрия. Этот рост происходит по межфасцикулярным пространствам соединительной ткани миометрия между пучками гипертрофированных гладкомышечных клеток (рис. 3-9). «Проникнув в мышечную ткань, очаги эндометриоза раздвигают мышечные пучки и погружаются на большую или меньшую глубину, иногда достигая серозы», — писала в 1939 г. профессор К.П. Улезко-Строганова [79]. Профессор Н.И. Горизонтов в 1911 г. впервые обратил внимание на тенденцию желез и стромы придерживаться хода межмышечной соединительной ткани, а в настоящее время эту точку зрения разделяют большинство исследователей.

Отмечено, что максимальные размеры гетеротопических очагов располагаются в прилежащих к базальному слою эндометрия тканях миометрия, постепенно уменьшаясь по мере удаления от базального слоя. Характер их роста напоминает рост корней деревьев: максимальный размер определяется у корня дерева, а дальше на периферии постепенно отмечается уменьшение размеров. Именно поэтому наиболее крупные, хорошо диагностированные очаги эндометриоза должны быть определены в прилежащих к базальному слою эндометрия участках, постепенно уменьшаясь на периферии органа [26].

Аденомиоз развивается в результате пенетрации железистого и стромального компонентов базального слоя эндометрия в подлежащий миометрий, вследствие нарушения десмолитических и десмопластических процессов в зоне гистобиологического барьера. Хотя очаги гетеротопического эндометрия могут и не иметь непосредственной анатомо-топографической связи со слизистой оболочкой полости матки, располагаясь на значительном расстоянии от нее, эти разрастания ничем не отличаются от гиперплазированного эндометрия [42, 80, 103]. В связи с этим некоторые ученые относят эндометриоз к гиперпластическим процессам [79]. Так, К.П. Улезко-Строганова [80] полагала, что рост очагов эндометриоза, не приводящий к разрушению ткани миометрия, в которую они врастают, позволяет рассматривать эту патологию как регенеративные гиперплазии.

Рост гетеротопических очагов эндометриоза сопровождался выраженным полнокровием микроциркуляторного русла миометрия, лимфостазом, отеком периваскулярной ткани миометрия, что приводило к гипоксии, которая, в свою очередь, усугубляла расстройство микроциркуляции. Одновременно вокруг очагов эндометриоза диагностировали увеличение числа тканевых базофилов, высокое содержание в межклеточном веществе альцианпозитивных гликозаминогликанов [24]. Последние обладали слабой ШИК-позитивной реакцией, не исчезавшей после предварительной обработки амилазой. Пучки коллагеновых волокон утрачивали способность воспринимать окраску фуксином по Ван Гизону. Эти волокна представлялись «разжиженными», «желатинизированными» и приобретали характерную желто-оранжевую окраску. Вокруг желез гетеротопических очагов ретикулиновые, эластические и коллагеновые волокна обладали прочными межмолекулярными связями.

Анализ результатов морфологического исследования показал, что гетеротопическому смещению эндометрия в толщу миометрия предшествует нарушение электростатических, водородных и эфирных связей основного вещества и волокнистых структур соединительнотканного комплекса миометрия, особенно выраженное на границе с эндометрием (рис. 3-10). Нельзя исключить и влияние на состояние межмолекулярных связей биологически активных веществ (серотонина, гистамина), являющихся продуктом экспрессии тканевых базофилов, увеличение числа которых вокруг очагов гетеротопий имело место у больных аденомиозом. Отмечено, что по мере усиления пролиферации эпителия эндометриоидных гетеротопий и цитогенной стромы нарастает число тканевых базофилов, особенно дегранулированных форм. У основного числа больных аденомиозом (61,1%) в разных слоях эндометрия и миометрия диагностировали сочетанное развитие ГПЭ и/или лейомиомы матки [24].

В ткани миометрия было установлено нарушение микроциркуляции, изменение проницаемости сосудов с развитием мембраногенного отека стромы [24]. Дальнейшее прогрессирование аденомиоза ведет к истощению компенсаторных механизмов и углублению микроциркуляторных расстройств, что приводит к выраженной гипоксии ткани миометрия. Эти нарушения компенсируются за счет повышения кровенаполнения сосудистого русла матки.

Нарушение строения основного вещества и волокнистых структур соединительнотканного каркаса миометрия у больных аденомиозом в виде развития базо- и пикринофилии, прогрессирующей утраты межмолекулярных связей, накопления кислых несульфатированных гликозаминогликанов, увеличения числа тканевых базофилов может быть обусловлено длительно действующим фактором — возникающей тканевой гипоксией. Морфологическим проявлением последней является диагностированное полнокровие микроциркуляторного русла миометрия и сопутствующие ему отек перивазальных пространств и выраженный лимфостаз.

По мере прогрессирования аденомиоза нарастает степень полнокровия, микроциркуляторных нарушений и выраженность лимфостаза, а также развивается диффузный интрафасцикулярный фиброз стромы миометрия (рис. 3-11). Полученные данные свидетельствуют о том, что важная роль в возникновении и развитии аденомиоза принадлежит нарушениям микроциркуляции, степень выраженности которых нарастает по мере прогрессирования заболевания.

Не исключая важного значения различных нейроэндокринных нарушений, приводящих к возникновению гиперэстрогении, следует учитывать существенную роль локальных изменений, происходящих в матке, в возникновении и развитии аденомиоза. Так, К.П. Улезко-Строганова [80] полагала, что «причиной развития эндометриоидных разрастаний следует считать различные факторы, действующие раздражающим образом на ткань, в области которой они развиваются». Во многом это связано с тем, что для возникновения и прогрессирования центрифугального роста базального эндометрия недостаточно только длительной его пролиферации. Необходима совокупность целого ряда факторов и обстоятельств, важнейшим из которых является нарушение биологического барьера между слизистой оболочкой и мышечными элементами матки. Таким барьером являются строма эндометрия и волокнистая соединительная ткань в зоне «эндометрий–миометрий» [26].

Следует отметить, что недостаточно эффективна и многокомпонентная система защиты в зоне «эндометрий–миометрий». Установлено, что между эндометрием и миометрием нет подслизистого слоя, а вокруг базальных желез эндометрия имеется лишь тонкая, весьма нечеткая конденсированная ретикулярная мембрана, которая заметно стирается после первых родов или абортов в связи с процессами регенерации [26]. В.В. Слоницким [1966] было установлено, что гетеротопическое смещение участков эндометрия связано именно с «разжижением» этой мембраны, которая в физиологических условиях играет роль барьера, препятствующего смещению клеток базального эндометрия. «Разжижение» базальной мембраны во многом связано с процессом деполимеризации основного аргирофильного вещества соединительной ткани, который может наступить при повышении активности тканевой и бактериальной гиалуронидаз. Повышение активности гиалуронидаз во многом связано с возрастанием частоты воспалительных заболеваний половых органов, что, в свою очередь, также может способствовать росту частоты аденомиоза. В результате контакт между эндометрием и миометрием становится непосредственным, в его зоне образуется гистобиологический барьер.

Занимаясь изучением вопроса о тканевом росте, В.Г. Гаршин [15] установил, что условия, вызывающие рост эпителия в подлежащие к нему ткани и прекращение этого роста, являются местными и сводятся к существованию сопряженной системы «эпителий — соединительная ткань». В функциональном отношении эпителий и строма представляют собой единое целое. В.Г. Гаршиным [15] и К.П. Улезко-Строгановой [80] было показано, что эпителий никогда не врастает в неизмененную соединительную ткань, которая, оказывая коррелятивное воздействие на эпителий, приводит к прекращению его роста. Однако там, где под эндометрием находится функционально измененная соединительная ткань, может происходить рост гетеротопических очагов вглубь миометрия. Во многом это связано с огромным потенциалом роста эндометрия, неистощимой жизнеспособностью его желез и своеобразной гистологической агрессивностью стромы в связи с преобладанием ядерной субстанции над волокнистой [26]. Именно поэтому в связи с отсутствием выраженной базальной мембраны в матке доминирующим фактором в развитии аденомиоза являются гистобиологическая дезорганизация обменных процессов в зоне соприкосновения эндометрия и миометрия (гистобиологический барьер) и ослабление местного тканевого противодействия инвазивным свойствам эндометриальных структур [26, 80]. Взаимосвязанная реакция эпителия и окружающей его стромы является своеобразным регулятором роста гетеротопического эндометрия в подлежащие слои миометрия, а возникающие общие и локальные нарушения гормонального и иммунного гомеостаза могут лишь опосредованно менять нарушенные местные тканевые коррелятивные связи эпителия и его стромы [26]. Именно соединительнотканным компонентам матки в первую очередь принадлежит защитная функция от инфильтрирующего роста эндометрия в подлежащий миометрий [26]. При деструкции соединительнотканной основы миометрия и происходит врастание базального эндометрия в подлежащий миометрий.

По всей видимости, процесс внедрения базального эндометрия в миометрий идет по классическим путям взаимоотношения эпителия и соединительной ткани в условиях длительной гормональной стимуляции: стимул на эпителиальные клетки, стимул на клетки цитогенной стромы → высвобождение гиалуронидазы → деполимеризация основного вещества соединительной ткани → пролиферация и врастание элементов базального слоя эндометрия в подлежащий миометрий [26].

В связи с этим возникновение и развитие аденомиоза можно объяснить локальной несостоятельностью соединительной ткани матки , обусловленной нарушением нейроэндокринного и иммунного статуса организма под влиянием многократно перенесенных инфекционных, общесоматических заболеваний, абсолютной или относительной гиперэстрогении либо локальной гипергормонемией, возникающей на фоне микроциркуляторных нарушений и изменений структуры клеточных мембран [26]. Полученные данные позволяют рассматривать возникновение и развитие аденомиоза с позиции концепции соединительнотканной недостаточности .

Следует также учитывать феномен приоритетного потребления фосфоинозитидов пролиферирующими клетками при недостаточности энергозависимых механизмов поддержания их уровня в организме, что было установлено автором монографии в докторской диссертации [25].

Анализ результатов проведенного комплексного клинико-инструментально-морфобиохимического исследования позволил предположить вероятный механизм развития патологических изменений при аденомиозе (рис. 3-12) [25]. Следует отметить, что механизм возникновения морфобиохимических нарушений при аденомиозе, представленный в виде наглядной схемы, объединяющий наиболее клинически значимые теории патогенеза заболевания, был впервые представлен автором данного пособия [25]. Предложенный механизм значительно облегчает понимание возникающих нарушений у больных аденомиозом и расширяет возможности терапии этого заболевания. Данный механизм можно представить следующим образом: гиперэстрогения (абсолютная, относительная) или локальная гипергормонемия оказывают стимулирующее воздействие на пролиферативную активность клеток миометрия, которая приводит к застойному полнокровию, нарушению микроциркуляции в миометрии, лимфостазу, тканевой гипоксии, мембраногенным отекам стромы, раздражению поливалентных нервных окончаний, активизации тканевых протеаз, в результате чего происходит деградация коллагенового комплекса и межклеточного матрикса. Морфологическим процессам соответствуют статистически значимые изменения содержания фосфоинозитидов в крови. Ими являются: снижение активности иммунокомпетентных клеток вследствие уменьшения в них количества фосфатидилинозитов, приоритетное потребление фосфатидилинозитов пролиферирующими клетками гетеротопического эндометрия, изменение процесса фосфориляции фосфатидилинозитов вследствие преобладания активности ФИ-3-киназ над ФИ-4-киназной активностью, изменение соотношений вторичных мессенджеров, регулирующих пролиферативные процессы в организме. Функционирующие гетеротопические очаги в дальнейшем сами становятся мощным раздражителем высших центров регуляции половой функции, приводя к стимуляции пролиферативной активности клеток. Следствием этих изменений является появление клинических симптомов заболевания. Рефлекторный спазм сосудов, развивающийся в ответ на болевой раздражитель, усугубляя ишемические расстройства, еще больше усиливает афферентную импульсацию в головной мозг, способствуя формированию порочных кругов в симпатических рефлексах. В результате создаются условия для прогрессирования патологического процесса, в котором основная роль принадлежит нарушению внутрикоммуникативных взаимоотношений в системе «кровь — ткань матки» [25]. Все это приводит к образованию порочного круга с взаимосвязанными гормональными, иммунными, клеточными нарушениями, полностью восстановить которые только гормональными препаратами, даже агонистами гонадотропин-рилизинг-гормонов, в ряде случаев крайне сложно, о чем свидетельствует невысокая эффективность применяемой терапии у больных c распространенной степенью поражения. По мере прогрессирования аденомиоз становится заболеванием всего организма. В связи с этим выявленные морфобиохимические нарушения следует учитывать при проведении комплексной терапии у больных аденомиозом. Коррекция нарушений, возникающих в различных звеньях этого механизма, позволяет дифференцированно назначать лекарственную терапию в зависимости от клинических проявлений этой патологии. Целесообразность комплексной коррекции нарушений у больных аденомиозом обусловлена возникающими системными изменениями в организме женщины.

Результаты морфологического исследования дополнили недостающую ступень знаний, которые должны были получить студенты и молодые врачи для более четкого понимания традиционно применяемых эхографических, гистероскопических симптомов, широко используемых для констатации факта наличия аденомиоза при выполнении дополнительных методов инструментальной диагностики. Углубление знаний о морфобиохимических нарушениях, возникающих у больных аденомиозом, дает возможность не только понимать сущность данной патологии, ее развитие и прогрессирование, объяснять причину возникновения эхографических, гистероскопических симптомов, но и разрабатывать новые, патогенетически обоснованные методы коррекции возникающих нарушений.

Таким образом, краткое рассмотрение морфофункциональной характеристики эндометрия в норме и при патологии, а также описание основных причин возникновения маточных кровотечений у пациенток с наиболее частыми видами АМК показывает, что они могут быть различными как по характеру, так и по клиническому проявлению. Современное изучение этой проблемы расширило круг представлений о механизме кровотечения и особенностях клинического проявления менструальных нарушений. Результаты морфологического исследования у пациенток с наиболее частыми видами АМК способствуют лучшему пониманию данной патологии и более грамотной интерпретации применяемых методов инструментальной диагностики, а также способствуют разработке новых патогенетических методов терапии.

Для выбора персонифицированной тактики ведения пациенток с АМК в первую очередь необходимо установить причину возникновения данного клинического симптома и отнести его к одной из девяти основных выделенных категорий возникновения данной патологии согласно классификационной системе причин АМК у небеременных женщин репродуктивного возраста — PALM-COEIN (FIGO, 2018).

Диагностика нозологической формы, приведшей к возникновению АМК, базируется на учете совокупности жалоб, данных общего и гинекологического анамнеза, результатов бимануального гинекологического исследования, а также применения дополнительных инструментальных методов.

Обследование пациентки с АМК начинают с оценки предъявляемых жалоб, сбора анамнеза, данных клинического и гинекологического исследований. Уточняют характер менструального цикла, его становление, наличие гинекологических заболеваний, нарушений свертывающей системы крови, получают сведения о приеме лекарственных препаратов (КОК, прогестагенов, нестероидных противовоспалительных средств, антикоагулянтов и др.). Оценка величины кровопотери проводится по балльной шкале (пиктограмма менструальной кровопотери) [4, 5].

Важнейшая задача врача — научиться анализировать клинические признаки болезни и уметь сопоставлять их с лабораторными и инструментальными данными, а также проводить тщательный и беспристрастный анализ результатов своей работы.

Профессор Л.П. Бакулева своим диагностическим умением постоянно показывала нам, молодым врачам, что «80% правильного диагноза — это грамотно собранный анамнез». А если вспомнить, то аналогичную точку зрения ранее высказывал профессор Г.А. Захарьин, который по 2 ч беседовал с больными и размышлял над полученными сведениями. Беда нашего времени, что врач на общение с больным имеет не более 10 мин, которые нередко приводят к формальному сбору анамнеза, поверхностному обследованию пациенток и утрате возможностей глубокого врачебного мышления.И

звестный американский кардиолог профессор Бернард Лаун считал, что «врач, который не может собрать хороший анамнез, и пациент, который не может его рассказать, находятся в опасности: первый — от неправильно сделанных назначений, а второй — от применения неудачного лечения» [45].

Диагностический процесс предполагает три этапа: собирание фактов, анализ полученных фактов и их синтез. Он начинается с выявления признаков (симптомов) заболевания. Условно все симптомы подразделяют на субъективные (ощущения или факты, описываемые самим больным или родственниками) и объективные, полученные с помощью физикальных, лабораторных или других дополнительных методов исследования.

Профессор Г.Л. Ратнер писал: «В медицине всегда следует строго придерживаться следующего порядка в обследовании больного: выяснить жалобы, собрать анамнез болезни, анамнез жизни, провести физикальное обследование, лабораторное и инструментальное исследования. Если вы будете всегда придерживаться этого же порядка в докладе о больном при обосновании диагноза и проведении дифференциальной диагностики, вы тем самым дисциплинируете самого себя, никогда ничего не упустите, а ваше мышление приобретет необходимую логику».

Уже на уровне сбора анамнеза (жалоб больной, истории жизни и течения болезни) врач иногда получает множество информационных симптомов. Умение получить их имеет огромное значение для постановки посиндромного диагноза, то есть определения группы заболевания, к какой оно относится.

В Древней Греции великий мыслитель и врач Гиппократ писал: «Осмотр тела — целое дело: он требует знания, слуха, обоняния, осязания, языка, рассуждения». Он, наперекор своим противникам, был убежден в необходимости поиска глубоко спрятанной причины болезни, а не в устранении лишь ее симптомов.

После получения результатов физикального обследования необходим тщательный их анализ. Опытный и умеющий логически анализировать полученную симптоматику врач достаточно часто после этого может поставить правильный клинический диагноз.

«Диагноз должен быть обоснован клинической логикой, сформулирован четко, полной анатомической и функциональной характеристикой основного заболевания, его осложнений и сопутствующих заболеваний. В диагнозе должна быть отражена не случайная, а строго патогенетическая связь отдельных диагностических рубрик», — считал академик И.А. Кассирский. Для правильной постановки клинического диагноза должно быть хорошо развитое логическое мышление.

«Клиническое мышление — это органический сплав теоретических знаний и высокой гражданственности, практического опыта и общей культуры, эрудиции, творческой смелости и трезвого расчета, скромности и уверенности, полета мысли и владения современной диагностической и лечебной техникой», — писал профессор Н.И. Краковский.

Знаменитый отечественный офтальмолог академик РАМН С.Н. Федоров считал, что «медицина — наиболее консервативная специальность. На вершине медицины сидит опытный врач. А для того чтобы стать опытным врачом, нужно 25–35 лет серьезной клинической работы. Ты становишься опытным, но невероятно консервативным, потому что воспринимать новое у тебя уже нет ни желания, ни сил».

Академик А.Ф. Билибин подчеркивал: «Хотя к феномену клинического мышления в последние годы под влиянием развития техники и точных наук внимание резко ослабело, но феномен клинического мышления существует: постановка диагноза и назначение лечения осуществляются по плану клинического мышления. Врач обязан всю жизнь учиться, и прежде всего клиническому мышлению…»

Клиническая картина. АМК клинически проявляются регулярными, обильными (более 80 мл) и длительными (более 8 дней) менструациями.

Специфических проявлений, характерных для каждой нозологии, входящей в состав классификационной системы АМК — PALM-COEIN (FIGO, 2018), в отдельности не существует. Объединяющим симптомом этой патологии является АМК.

До введения новой классификационной системы этот тип кровотечений обозначался как меноррагии , в настоящее время — как обильные менструальные кровотечения (heavy menstrual bleeding). Частые причины этих кровотечений — ГПЭ, аденомиоз, субмукозная миома матки, коагулопатии, функциональные нарушения эндометрия. АМК могут проявляться в виде межменструальных выделений (ранее называемых метроррагиями ) на фоне регулярного цикла. Это более характерно для полипов эндометрия, хронического эндометрита, овуляторной дисфункции. Также АМК могут клинически проявляться нерегулярными длительными и/или обильными кровянистыми выделениями (менометроррагиями), чаще возникающими после задержек менструаций. Этот тип нарушений менструального цикла более характерен для ГПЭ и РЭ.

Кровотечение может быть продолжительным с умеренной кровопотерей или обильным, профузным, приводя к анемизации больных [4, 32, 33, 85]. Субстрат кровотечения, как правило, составляют участки гиперплазированного эндометрия с выраженными дистрофическими изменениями и очагами некроза, резко расширенными кровеносными сосудами и тромбозом [4, 5].

АМК классифицируют на хронические и острые (FIGO, 2009). Хроническое кровотечение — это маточное кровотечение, аномальное по объему, регулярности и/или частоте, наблюдающееся в течение 6 мес и более, как правило не требующее незамедлительного врачебного вмешательства. Острое кровотечение — эпизод обильного кровотечения, требующий срочного вмешательства с целью предотвращения дальнейшей кровопотери. Острое АМК может возникнуть впервые или на фоне уже существующего хронического АМК. Маточные кровотечения — одна из основных причин возникновения железодефицитных анемий.

В клинической практике наиболее частыми причинами возникновения АМК являются органические или структурные изменения в репродуктивных органах, объединенные аббревиатурой PALM (Polyp, Adenomyosis, Leiomyoma, Malignancy и hyperplasia), поэтому при клиническом обследовании особое внимание уделяется диагностике этих заболеваний.

Трудности диагностики разных нозологических форм, которые проявляются симптомом АМК, связаны со значительным возрастанием случаев сочетанного поражения матки разными пролиферативными заболеваниями (ГПЭ, лейомиомой матки, аденомиозом) [4, 17, 70, 88]. При диагностике нозологической формы клинически проявляющегося АМК важное значение придается дифференциальной диагностике между разными формами пролиферативных заболеваний матки с обязательным соблюдением принципа онкологической настороженности.

Для исключения возможной беременности, явившейся причиной возникновения АМК, у женщин репродуктивного возраста необходимо провести в приемном отделении экспресс-диагностику на наличие беременности, но наиболее оптимально — определить уровень содержания β-ХГЧ в сыворотке крови.

Все применяемые в гинекологической практике методы подразделяют на инвазивные и неинвазивные, а также их можно разделить на четыре типа в зависимости от уровня исследования: 1) органный (общеклинические и физикальные методы, позволяющие оценивать общее состояние женщины и определять наличие или отсутствие гинекологической патологии); 2) тканевый (УЗИ, рентгенологические и эндоскопические методы); 3) клеточный (цитологический и гистологические методы); 4) молекулярный.

Для уточнения нозологической формы, приведшей к возникновению АМК, в клинической практике широко применяют методы инструментальной диагностики (УЗИ, гистероскопию с раздельным выскабливанием слизистой оболочки цервикального канала и стенок полости матки, информативность которых сравнивают с результатами наиболее достоверного морфологического метода).

Общеизвестно, что знания и умения врача любой специальности должны быть направлены на пользу пациента. В настоящее время часто можно наблюдать картину, когда врач, не вникнув в жалобы и анамнез больного, детально не осмотрев его, сразу же назначает ему инструментальные и лабораторные методы исследования. Вместе с тем при использовании современных, достаточно точных методов исследования без грамотного анализа получаемых с их помощью данных обойтись невозможно. Необходимо подчеркнуть, что это дополнительные методы исследования, применение которых направлено на то, чтобы на основании всестороннего анализа клинических, инструментальных, лабораторных методов исследования врачу-клиницисту поставить правильный диагноз. Дополнительные специальные инструментальные и лабораторные методы исследования имеют вспомогательное значение, при этом должен соблюдаться определенный алгоритм диагностики. При этом предусматривается последовательное выполнение диагностических приемов, которые начинаются с простых, постепенно переходя к более сложным методам, а не наоборот.

Следует помнить, что на самом лучшем приборе работают люди, которые, исходя из их теоретической, клинической подготовки, выявляют определенные изменения в исследуемом органе. Врач, выполняющий исследование на любом аппарате, даже экспертного уровня, констатирует их в виде заключения, но окончательная интерпретация полученных на этом приборе данных остается за врачом-клиницистом. Важнейшая задача врача-клинициста — научиться анализировать клинические признаки болезни и уметь сопоставлять их с инструментальными и лабораторными данными, а также проводить тщательный и беспристрастный анализ результатов своей работы. Это и есть искусство врачевания.

Автор монографии высоко ценит профессионализм, квалификацию и те заключения, которые делают грамотные врачи, работающие на аппаратных методах исследования. Это операторзависимые, дополнительные методы исследования, которые крайне необходимы, особенно в ургентной медицине. Но именно от знаний и эрудиции врача акушера-гинеколога, от его опыта, грамотно собранного анамнеза при обязательном сопоставлении его с клиническими данными зависит разработка персонифицированной лечебной тактики. Отступление от этих правил может привести к ошибочному топическому диагнозу и разработке неправильной тактики ведения больной, что особенно опасно в условиях оказания неотложной медицинской помощи.

Академик И.А. Кассирский называл врачей, пренебрегающих клиническим обследованием, «воинствующими инструменталистами» и говорил, что возникла угроза постепенного исчезновения врача-клинициста, врача-наблюдателя. А это привело к увеличению числа врачей, выполняющих только роль диспетчера. По этому поводу он писал: «Надо уметь всегда смотреть вперед и видеть не только положительные, но и возникающие по закону диалектики отрицательные стороны развития всякого дела. Нельзя не считаться с тем, что у нас уже образовался “клан” врачей, которые уходят в техницизм и все больше отрываются от клиники. Техницизм опасен. Надо сказать: “Технике — да! Техницизму — нет!” Самая совершенная техника, имеющаяся в лучших клиниках и НИИ, мертва без умного и опытного врача…»

«Как ни велик технический прогресс в медицине, практическому врачу сегодня, завтра и еще долго предстоит самому обследовать больного, принимать решения и нести ответственность за судьбу пациента», — говорил академик Е.Н. Мешалкин.

В настоящее время в познаниях врача все больше распространяется крупнейший пробел — потеря интереса к специальной тематической литературе: молодой врач не любит читать, только изредка довольствуется поверхностными знаниями, почерпнутыми из интернета, что не способствует развитию клинического мышления.

Отсутствие клинического мышления возникает, как правило, при недостаточной базовой грамотности, неумении применить имеющиеся знания, рационально выбрать наиболее информативные методы исследования и выстроить логическую цепочку из полученной информации. Причины же неумения нередко кроются в отсутствии общей грамотности, а также пренебрежительном отношении к выработанным традициям и предыдущему опыту работы клиники, к забвению уроков учителей и старших коллег.

По этому поводу очень точно выразился видный ученый ХIХ в. профессор В.А. Манассеин, который полагал, что «знание прошлого медицины больше, чем какое-либо другое знание, помогает нам избегать уже не раз проделанных ошибок и заблуждений». Эти знания можно почерпнуть в работах классиков ХIХ–ХХ вв.

Умение думать над больным, то есть анализировать и синтезировать полученные данные при обследовании больного, — это важнейшая часть врачебного искусства, которая приносит огромную пользу и врачу, и больному, способствует формированию врача как клинициста.

В свое время профессор И.А. Шамов написал следующие слова: «Больной человек думает, что пусть будет у врача даже чуть поменьше специальных знаний, технической виртуозности, но больше человеческого тепла, сострадания к нему и стремления облегчить его боль. Умение не повредить больному не выработаешь, накапливая только медицинские знания. При этом обязательно нужны мудрость, человеколюбие, сердобольность и большое напряжение ума».

Профессор Г.Л. Ратнер в монографии «Советы молодому хирургу» отметил: «Дифференциальный диагноз можно образно назвать высшим пилотажем в медицине. Для его проведения врачу, прежде всего, необходимо обладать широкой медицинской эрудицией, а именно достаточно хорошо знать не только хирургические болезни, но и симптоматику ряда заболеваний, относящихся к внутренним, гинекологическим, инфекционным, кожным и другим разделам медицины. Он должен владеть физикальными методами обследования всех этих больных, знать характерные для них изменения лабораторных данных и данных инструментальных методов исследования».

Тщательно собранный общий и гинекологический анамнез, а также адекватные клинической ситуации примененные дополнительные инструментальные методы исследования при достаточной квалификации врача акушера-гинеколога позволяют ему поставить предварительный диагноз нозологической формы клинически проявляющейся АМК. Необходимо проводить дифференциальную диагностику с другой гинекологической и экстрагенитальной патологией, чтобы поставить точный клинический диагноз. Несмотря на это, еще нередко встречаются диагностические ошибки и неточности в диагнозе вследствие недостаточно полного обследования больной. Следует помнить, что ошибки в постановке первичного диагноза в дальнейшем неизбежно влекут за собой ошибки в лечении пациенток с АМК.

УЗИ органов малого таза (трансвагинальное и/или абдоминальное) рассматривается как диагностическая процедура первой линии для оценки состояния эндометрия и миометрия (более высокая информативность — в постменопаузе) [5, 47, 51, 69, 74, 82, 126]. Показано, что:

Значительному улучшению качества диагностики внутриматочной патологии способствовало широкое внедрение в клиническую практику эндоскопических методов исследования. Среди этих методов для диагностики внутриматочной патологии наибольшее значение имеет гистероскопия.

Диагностическая гистероскопия и биопсия эндометрия — «золотой стандарт» диагностики внутриматочной патологии, проводится в первую очередь для исключения предраковых поражений и РЭ [4, 5].

Данный метод обладает наибольшей информативностью в выявлении топики патологического процесса в полости матки [16, 35, 37, 63, 66, 73, 91]. При 5–7-кратном увеличении гистероскопия позволяет визуально оценить состояние всех стенок полости матки, а после удаления функционального слоя эндометрия — структуру его базального слоя. Визуальный осмотр стенок полости матки позволяет с высокой точностью поставить предварительный эндоскопический диагноз характера патологических изменений в полости матки, определить точную локализацию и распространенность патологического процесса, проводить прицельную биопсию из подозрительных участков, а также оценивать качество проведенного выскабливания эндометрия. Предварительный эндоскопический диагноз состояния эндометрия ориентирует морфолога на серийное исследование материала. Однако гистероскопия не позволяет судить о структуре всей матки, а также оценивать состояние яичников. Именно поэтому для более точной диагностики нозологической формы пролиферативных процессов матки целесообразно комплексно применять дополнительные инструментальные методы исходя из их диагностических возможностей (сочетать УЗИ и гистероскопию).

При обильном маточном кровотечении гистероскопия считается относительным противопоказанием по причине недостаточно четкой визуализации структуры полости матки. Нецелесообразно проводить гистероскопию во время менструации из-за риска диссеминации клеток эндометрия в брюшную полость.

Гистероскопию следует выполнять в условиях малой операционной. Для проведения гистероскопии женщину укладывают на гинекологическое кресло в положение, как для малых гинекологических операций. После обработки наружных половых органов шейку матки обнажают с помощью влагалищных зеркал и обрабатывают дезинфицирующим раствором. Шейку матки фиксируют пулевыми щипцами за переднюю губу, что позволяет выровнять цервикальный канал. После зондирования и измерения длины полости матки производят расширение цервикального канала расширителями Гегара, начиная с № 3 до размеров № 8,5–10,5 (в зависимости от вида гистероскопии: газовая или жидкостная). Расширение шейки матки — очень ответственный этап, так как именно на этом этапе чаще всего происходит перфорация матки. Гистероскоп следует вводить в полость матки под визуальным наблюдением. Вначале проводят осмотр состояния цервикального канала и области перешейка матки, после чего — общий обзор полости матки, последовательно осматривая область боковых стенок, дна, трубных углов. При этом следует обращать внимание на величину и форму полости матки, на состояние и рельеф ее стенок, состояние эндометрия (окраска, толщина, складчатость, сосудистый рисунок), устьев маточных труб. Продвижение гистероскопа по направлению к дну матки и вращение его по оси позволяет визуализировать всю полость матки. Это дает возможность диагностировать различную внутриматочную патологию, определять ее точные размеры, локализацию, распространенность по стенкам полости матки. По окончании осмотра и постановки предварительного гистероскопического заключения телескоп следует постепенно извлекать до внутреннего зева, тем самым создавая возможность панорамного осмотра всей полости матки.

После первичного гистероскопического осмотра следует провести диагностическое выскабливание слизистой оболочки матки (по показаниям — цервикального канала) с последующим их гистологическим исследованием. Выскабливание нужно проводить цугами с помощью кюретки № 2, № 4, что обеспечивает сохранение структурного состояния удаленных тканей эндометрия и позволяет получать качественный биопсийный материал для последующего гистологического исследования. Вместе с тем выполнение диагностического выскабливания после предварительного расширения цервикального канала и первичного гистероскопического осмотра не является классическим, предусматривающим производство кюретажа до инструментального вхождения в матку. Однако, так же как и профессор С.Э. Саркисов [66], автор полагает, что высокая информативность при гистероскопии визуальной оценки состояния цервикального канала и области внутреннего зева компенсирует некоторые нарушения процедуры классического выскабливания.

При диагностическом выскабливании необходимо удалить только функциональный слой эндометрия, стараясь не травмировать базальный слой. В результате выполнения неоправданно грубых манипуляций при выскабливании стенок полости матки, как рекомендуют некоторые авторы (до характерного хруста), в получаемом соскобе врачи-морфологи диагностируют не только элементы базального слоя эндометрия, но и структуру мышечной ткани с наличием гетеротопических очагов. Грубое выскабливание стенок полости матки приводит к травматизации зоны гистобиологического барьера, способствуя возникновению в ней нейродистрофических процессов, травме широкой сети лимфатических и кровеносных сосудов. Все это может приводить к проникновению в них и межфасцикулярные пространства эндометриальных элементов, являясь одной из причин возникновения и/или прогрессирования аденомиоза.

Контрольное гистероскопическое исследование дает возможность оценить качество произведенного выскабливания с прицельным удалением остатков гиперплазированного эндометрия или полипов, диагностировать различную внутриматочную патологию (аденомиоз, лейомиому матки).

Следует учитывать, что полное удаление функционального слоя эндометрия при выполнении раздельного диагностического выскабливания даже врачами высокой квалификации наблюдается только у 35–45% больных, причем среди неудаленных тканей могут быть как гиперпластические, так и злокачественные заболевания [16, 26]. Так, Г.М. Савельева и соавт. [63] установили, что у 30% пациенток с гиперплазией эндометрия и у 90% пациенток с полипами эндометрия патологический очаг удаляется либо частично, либо не удаляется вообще. У пациенток пременопаузального периода вероятность невыявленной патологии при кюретаже достигает 50% [63].

Резюмируя сказанное, следует констатировать, что гистероскопия позволяет визуально оценивать характер изменений эндометрия и одновременно диагностировать сочетанную внутриматочную патологию, что способствует их адекватной терапии, снижая вероятность возникновения рецидивов заболевания.

Терапия, направленная на купирование АМК, должна воздействовать на основные патогенетические звенья, явившиеся причиной возникновения этого клинического симптома [4, 5, 17, 40]:

Для лечения АМК целесообразно применять препараты , направленные на стимуляцию коагуляционного потенциала крови; ингибиторы фибринолиза; нестероидные противовоспалительные средства; препараты, уменьшающие ломкость сосудов и увеличивающие образование фибриновых тромбов.

В качестве негормональных препаратов в лечении АМК различного генеза широко применяют антифибринолитики, в частности транексамовую кислоту (Транексам^♠ ) в дозе 1,5–4,0 г/сут [4, 5, 6, 7].

Согласно рекомендациям Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, США) оптимальная суточная доза транексамовой кислоты составляет 3,9–4,0 г, длительность приема — до 5 дней. Частота побочных эффектов при назначении этого препарата минимальна, и они в основном проявляются легкой тошнотой, головной болью, заложенностью носа и болью в спине. Снижение кровопотери на фоне приема препарата составляет 40–60% [5].

Показано, что транексамовая кислота, являясь мощным фибринолитическим агентом, связывается с плазминогеном, тем самым предотвращая формирование плазмина и активацию фибринолиза. Транексамовую кислоту относят к синтетическим ингибиторам фибринолиза, способным блокировать процесс активации плазминогена (по конкурентному типу), предупреждать лизис тромба в зоне повреждения сосуда, а также угнетать фибринолиз, давать системный гемостатический эффект. Данный препарат обладает местным и системным гемостатическим действием при кровотечениях, связанных с повышением фибринолиза. Кроме того, транексамовая кислота обладает анальгезирующим, противоаллергическим и противовоспалительным действием за счет подавления образования кининов и других активных пептидов, участвующих в аллергических и воспалительных реакциях.

«Транексам^♠ » — торговое название транексамовой кислоты. Данный препарат назначают при обильном менструальном кровотечении у пациенток с АМК внутривенно по 750–1000 мг 2–3 раза в сутки с момента развития кровотечения до его остановки. Кроме того, возможно пероральное назначение препарата по 250–500 мг 2–3 раза в сутки.

У девочек-подростков с АМК ПП транексамовую кислоту назначают per os в дозе 1,0–1,5 г в течение первого часа терапии, затем по 1 г каждые 3–4 ч до полной остановки кровотечения. Возможно внутривенное введение препарата в разовой дозе 15 мг на 1 кг массы тела (развести в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида) в течение 15–20 мин, затем капельное введение по 1–2 мг/кг в час до остановки кровотечения или вводить повторные дозы препарата из расчета 10–15 мг/кг каждые 6–8 час. Суммарная суточная доза не должна превышать 4 г [4, 5].

При больших дозах этого препарата увеличивается опасность развития синдрома внутрисосудистого свертывания, а при одновременном применении эстрогенов — тромбоэмболических осложнений. Возможно профилактическое использование препарата в дозе 0,5–1,0 г внутрь 3–4 раза в сутки с 1-го по 4-й день менструации, что уменьшает объем кровопотери на 50% [4, 5].

В нашей стране в течение длительного времени в качестве кровоостанавливающего средства широко применяли 12,5% раствор этамзилата (Дицинона^♠ ). Данный препарат применяли внутривенно и внутримышечно. Этот препарат нормализует проницаемость сосудистой стенки, улучшает микроциркуляцию. Его действие связано с активирующим влиянием на формирование тромбопластина. Однако он не влияет на протромбиновое время, не обладает гиперкоагуляционными свойствами и не способствует образованию тромбов.

Введение этамзилата (Дицинона^♠ ) эффективно при паренхиматозных и капиллярных кровотечениях, а также при кровотечениях, связанных с нарушениями функции и уменьшением количества тромбоцитов. Однако этот препарат малоэффективен при лечении маточных кровотечений (кровопотеря снижается не более чем в 20% наблюдений), в связи с чем его не рекомендуют для клинического применения у пациенток с АМК [4]. Вместе с тем в практической медицине при отсутствии транексамовой кислоты с целью уменьшения интенсивности маточного кровотечения у пациенток с АМК все еще назначают этамзилат (Дицинон^♠ ).

Для негормональной гемостатической терапии используются препараты нестероидных противовоспалительных средств. В настоящее время наиболее широко используют мефенамовую кислоту, ибупрофен (по 200–400 мг 3–4 раза в сутки), нимесулид, ибупрофен (Нурофен^♠ ), диклофенак и др. Основанием для клинического применения этой группы препаратов явились данные о взаимосвязи повышенного уровня простагландинов в эндометрии с избыточной менструальной кровопотерей [4]. Было отмечено, что нестероидные противовоспалительные средства снижают активность циклооксигеназы и уровень простагландинов, содержание которых повышено у женщин с повышенной менструальной кровопотерей. Применение препаратов этой группы приводит к снижению менструальной кровопотери на 20–40% [4, 5].

При диагностике железодефицитной анемии у пациенток с АМК целесообразно в состав комплексной терапии включать препараты железа [4, 5]:

Методы остановки маточных кровотечений имеют свои особенности в зависимости от возраста пациентки, нозологической формы, приведшей к возникновению данного симптома, а также от локализации источника кровотечения.

В ПП наиболее часто речь идет о гормональном гемостазе с последующей профилактикой рецидива кровотечения гормональными препаратами, тогда как в репродуктивном и пери- и/или менопаузальном периодах при диагностике АМК у пациенток с пролиферативными заболеваниями матки (ГПЭ, аденомиозом, лейомиомой матки) проведение гормонального гемостаза противопоказано до получения результатов гистологического исследования соскоба эндометрия.

Наиболее часто у больных, находящихся в ПП, с клинической картиной профузных и ациклических маточных кровотечений для гемостаза применяют низкодозированные комбинированные монофазные оральные контрацептивы с современными прогестагенами (дезогестрел по 150 мкг, гестоден по 75 мкг, диеногест по 200 мкг) [4, 5]. Этинилэстрадиол в составе КОК обеспечивает гемостатический эффект, а прогестагены — стабилизацию стромы и базального слоя эндометрия. Для остановки кровотечения используются только монофазные КОК [4, 5, 19, 40].

Существует множество схем применения КОК в гемостатических целях у пациенток с маточными кровотечениями. Чаще всего для проведения гемостаза у этой группы больных применяют следующую схему лечения: по 1 таблетке 4 раза в сутки в течение 4 дней, затем по 1 таблетке 3 раза в сутки в течение 3 дней, после этого — по 1 таблетке 2 раза в сутки, затем по 1 таблетке в сутки до конца второй упаковки препарата [29].

Следует учитывать, что применение такого большого количества оральных контрацептивов за достаточно короткий промежуток времени может сопровождаться рядом серьезных побочных эффектов — повышением артериального давления, развитием тромбофлебитов, тошнотой, рвотой, аллергическими реакциями, достаточно редко возникает тромбоэмболия ветвей легочной артерии [29].

Профессор Е.В. Уварова [29] показала, что с целью гемостаза высокой эффективностью обладает схема применения низкодозированных монофазных КОК по 1/2 таблетки через каждые 4 ч до наступления полного гемостаза. Основанием этому служат данные о том, что максимальная концентрация КОК в крови достигается через 3–4 ч после приема препарата внутрь и существенно уменьшается в последующие 2–3 ч [29]. Суммарная гемостатическая доза этинилэстрадиола при этом колеблется от 60 до 90 мкг, что более чем в 3 раза меньше традиционно используемой дозы этого препарата [29]. В последующие дни проводится снижение суточной дозы КОК по 1/2 таблетки в сутки. При уменьшении суточной дозы до 1 таблетки необходимо продолжить прием препарата с учетом уровня гемоглобина. Продолжительность первого цикла приема КОК должна быть не меньше 21 дня, считая с первого дня от начала гормонального гемостаза.

По нашим данным, для проведения гормонального гемостаза у больных, находящихся в ПП, с клинической картиной АМК целесообразно использовать более низкие дозы низкодозированных монофазных КОК. Для проведения гормонального гемостаза лечение начинают с 1 таблетки с постепенным добавлением по 1/2 таблетки каждые 8 ч. Не следует стремиться достигнуть полной остановки кровотечения в первые сутки проведения гемостаза. Значительное уменьшение количества и интенсивности кровотечения свидетельствует об оптимально подобранной дозе препарата у конкретной пациентки. Данную дозу препарата продолжают в течение нескольких дней. При достижении полного гемостаза переходят на постепенное уменьшение (по 1/2 таблетки) суточного приема препарата до поддерживающей дозы (1 таблетка в сутки). Это позволяет в более мягком режиме достигнуть хорошего клинического эффекта и снизить риск возникновения рецидива кровотечения при уменьшении общей дозы препарата. Продолжительность гемостатического цикла приема КОК составляет 21 день, включая первый день от начала лечения.

Контроль за эффективностью гемостаза целесообразно проводить на основании анализа клинических данных (интенсивность маточного кровотечения), динамически оценивать эхографические характеристики состояния эндометрия, а также лабораторные данные. При рецидивирующем характере АМК ПП целесообразно провести комплексное обследование для исключения наследственной коагулопатии.

При диагностике железодефицитной анемии у пациенток с АМК ПП показано назначение препаратов железа.

При отсутствии эффекта от комплексной консервативной терапии и продолжении маточных кровотечений по жизненным показаниям показано проведение лечебно-диагностического выскабливания цервикального канала и слизистой оболочки матки под гистероскопическим контролем [5, 7, 29, 40].

Как известно, кровотечение из тканей шейки матки или влагалища прекращается только благодаря активности коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза [27, 36, 55]. Однако ткани тела матки располагают дополнительными возможностями прекращения кровотечения. Показано, что сокращение миометрия, вызывающее сужение просвета артерий, направляющихся практически перпендикулярно к поверхности полости матки, а также спазм мышечных элементов сосудистой стенки самих артерий являются одними из ведущих факторов гемостаза при менструации [27, 36, 55]. Именно поэтому нарушение архитектоники миометрия и сосудистого русла, с одной стороны, является причиной возникновения кровотечений, но, с другой стороны, одновременно и препятствует их остановке [27].

Показано, что в ткани лейомиомы матки артериальные сосуды расширены и лишены способности сокращаться, поэтому, когда опухоль располагается непосредственно под эндометрием (центрипетальный рост узла), возникают симптомы АМК [14, 27]. У больных лейомиомой матки определенное значение может иметь не только нарушение строения артериальных сосудов, но и нарушение венозного оттока, обусловленное узлами опухоли, вплоть до формирования полостей, заполненных венозной кровью [14].

У пациенток с пролиферативными заболеваниями матки (ГПЭ, лейомиомой матки, аденомиозом), согласно клиническим рекомендациям, при ненарушенном общем состоянии больной, нерезко выраженной анемии и других показателях крови, незначительно отличающихся от нормативных, при необильном АМК на первом этапе следует выполнить раздельное лечебно-диагностическое выскабливание цервикального канала и слизистой оболочки матки под гистероскопическим контролем с последующим контрольным визуальным осмотром стенок полости матки для того, чтобы убедиться в качестве проведенного кюретажа [16, 28, 40, 50]. После этого удаленный функциональный слой эндометрия направляют на гистологическое исследование. По показаниям данное выскабливание выполняют на фоне гемостатической [внутривенное введение транексамовой кислоты (Транексама^♠ ) в дозе 750–1000 мг в 0,9% растворе натрия хлорида] и инфузионно-трансфузионной терапии.

В случае остановки или значительного уменьшения выраженности маточного кровотечения рекомендуют продолжить дальнейшее лечение (по показаниям) — назначение гемостатической, инфузионно-трансфузионной, антианемической, противовоспалительной и симптоматической терапии. По результатам клинического обследования (результатам применения дополнительных инструментальных методов — УЗИ, гистероскопии), гистологического исследования соскоба эндометрия определяют дальнейшую тактику ведения больной (гормональная терапия, трансцервикальная ГРС, ЭМА либо хирургическое удаление матки).

Пациенткам с клинически выраженным АМК, у которых гистероскопию и раздельное диагностическое выскабливание цервикального канала и стенок полости матки проводили не более 3 мес назад и при этом не было выявлено патологических изменений эндометрия по данным трансвагинального ультразвукового исследования, нецелесообразно выполнять повторное выскабливание стенок полости матки. В таких случаях показано проведение гормонального гемостаза. Для его проведения применяют монофазные пероральные КОК, содержащие 0,03 мг этинилэстрадиола и гестагены группы норстероидов. Существуют различные схемы применения КОК с целью гемостаза. Ранее наиболее распространенной являлась следующая схема: в первые сутки назначают по 1 таблетке каждый час — до 5–6 таблеток в сутки с постепенным ежедневным снижением дозы до 1 таблетки в сутки. Наиболее часто гемостаз начинают с назначения 5 таблеток в сутки. На следующий день назначают 4 таблетки в течение дня с равными промежутками (6:00, 12:00, 18:00, 24:00), затем в течение дня больная принимает 3 таблетки с равными промежутками (6:00, 15:00, 24:00), на следующий день назначают 2 таблетки в течение дня с равными промежутками, после этого назначают по 1 таблетке в сутки. Общая продолжительностью терапии от начала лечения составляет 21 день. В последующем рекомендовано продолжить прием КОК по контрацептивной схеме в течение последующих 4–6 мес. Данная схема, несмотря на ее высокую эффективность, имеет ряд побочных эффектов, связанных с назначением высоких доз гормональных препаратов за короткий промежуток времени, на фоне которых развивается выраженная пролиферация эндометрия. Это достаточно часто приводило к появлению, так называемых, «кровотечений отмены» на фоне снижения дозировки препарата.

Как альтернатива существующей схеме остановки кровотечения у этой группы больных в нашей клинике применяется следующая схема проведения гемостаза: лечение начинаем с 1 таблетки с постепенным добавлением каждые 8 час по 1/2 таблетки. Мы не стремимся достигнуть полной остановки кровотечения в первые сутки проведения гемостаза. Значительное уменьшение количества и интенсивности кровотечения свидетельствует об оптимально подобранной дозе препарата у конкретной пациентки. Данную дозировку препарата следует продолжить в течение нескольких дней. При достижении полного гемостаза целесообразно перейти на постепенное уменьшение (по 1/2 таблетке) суточного приема препарата — до поддерживающей дозировки (1 таблетка в сутки). Это позволяет достигнуть оптимального клинического эффекта и снизить риск возникновения рецидива кровотечения при уменьшении общей дозировки препарата. Продолжительность гемостатического цикла приема КОК составляет 21 день, включая первый день от начала лечения.

При любой из схем гормонального гемостаза одновременно целесообразно применять ингибиторы фибринолиза [транексамовую кислоту (Транексам^♠ )]. Препарат применяют перорально и/или внутривенно в разовой дозе 15 мг/кг каждые 6–8 ч, скорость введения — 1 мл/мин. Максимальная суточная доза составляет 4 г. Курс лечения — до 5 дней.

Следует отметить, что применение прогестагенов в лютеиновую фазу цикла малоэффективно для снижения объема менструальной кровопотери и не должно использоваться в качестве метода лечения АМК [5].

При проведении гемостаза в состав комплексной терапии включают нестероидные противовоспалительные препараты курсом до 5 дней: ибупрофен по 200 мг 3 раза в сутки или напроксен по 500 мг 2 раза в сутки. Одновременно необходимо назначение классического ингибитора протонной помпы — омепразола (Омеза^♠ ) по 20 мг 2 раза в сутки внутрь.

В некоторых случаях для остановки маточных кровотечений применяют хирургическую перевязку внутренних подвздошных артерий (ВПА) [27, 44]. Необходимо отметить, что приоритет в клиническом использовании хирургической перевязки ВПА принадлежит отечественным ученым. В России эту операцию впервые выполнил доктор Х.Х. Соломон в 1839 г., который успешно осуществил перевязку внутренней подвздошной и общей подвздошной артерий у пациентки с сосудистой аневризмой.

Как известно, маточные артерии являются ветвями ВПА [27]. Установлено, что остановка кровотечения при перевязке ВПА обусловлена не только прекращением кровотока в маточных артериях, но и изменением его характера и направления [44]. Показано, что перевязка ВПА не приводит к нарушению кровоснабжения и функции органов малого таза. Это связано с тем, что после перевязки ВПА начинает функционировать система анастомозов, позволяющая в достаточной мере осуществлять доставку крови к органам малого таза, в частности к матке [44]. Анатомические данные были подтверждены с помощью современных ангиографических методов, при которых было установлено, что при билатеральном лигировании сосудов кровоток по внутренней подвздошной артерии дистальнее места перевязки полностью не исчезает, а происходит его перераспределение за счет возникающих коллатералей. Следует заметить, что кровоток в ВПА после прохождения сети мелких анастомозов теряет свой пульсирующий характер и по своим характеристикам приближается к венозному.

В дальнейшем образующаяся система анастомозов обеспечивает возможность адекватного в функциональном отношении, но уменьшенного в объеме кровоснабжения матки [27, 44]. Следует учитывать, что после перевязки ВПА надежный гемостаз не всегда достигается вследствие быстрого развития коллатерального кровообращения, в результате чего в ближайшем послеоперационном периоде кровотечение может возобновиться более чем в 10% случаев [44].

Таким образом, несмотря на определенные успехи и достижения в проведении гемостаза у пациенток с маточным кровотечением, актуальной проблемой остается разработка новых направлений в лечении пациенток с пролиферативными заболеваниями матки (ГПЭ, лейомиомой матки, аденомиозом), осложненными маточным кровотечением.

Департаментом здравоохранения г. Москвы в 2000 г. перед НИИ скорой помощи имени Н.В. Склифосовского была поставлена задача разработать методику эндоваскулярного гемостаза у пациенток с маточными кровотечениями различного генеза. Во многом это было связано со сложностью решения данной проблемы, которая оказалась по силам только сотрудникам отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения нашего института, а также в связи с тем, что, по литературным данным, хорошие результаты в лечении маточного кровотечения были получены при проведении эндоваскулярного гемостаза у пациенток с акушерско-гинекологической патологией методом эмболизации маточных артерий (ЭМА)французским врачом J.H. Ravina (1994).

Сотрудниками института были разработаны методологическая часть выполнения этого мини-инвазивного вмешательства, показания и противопоказания к его применению, показана целесообразность выполнения селективной эмболизации у пациенток с различной гинекологической и онкологической патологией. За прошедший период времени с начала внедрения ЭМА в институте эндоваскулярный гемостаз был произведен более чем у 600 пациенток с различной гинекологической и онкологической патологией. Следует подчеркнуть, что пациенткам с онкологическими заболеваниями эндоваскулярный гемостаз выполняли для остановки профузных маточных кровотечений, связанных с раком тела и/или шейки матки. После получения гемостатического эффекта эти больные были выписаны из института для проведения лечения в условиях специализированных онкологических учреждений.

При диагностике выраженных маточно-яичниковых межартериальных анастомозов руководителем отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения академиком Российской академии наук, профессором Л.С. Коковым при выполнении ЭМА была разработана оригинальная и высокоэффективная методика разделяющей окклюзии маточной и яичниковой артерий. Данная методика позволяет предотвратить возникновение ятрогенных осложнений эндоваскулярного лечения, связанных с возможностью эмболизации не только маточных, но и яичниковых артерий. У всех больных, пролеченных по этой методике, в послеоперационном периоде не было отмечено нарушений функций яичников. В дальнейшем это было подтверждено эхографическим методом с применением доплерометрии и лабораторным исследованием гормонального профиля больных. Метод разделяющей окклюзии маточной и яичниковой артерий при выполнении ЭМА является безопасным и эффективным способом профилактики ишемического повреждения яичников.

При клинической картине профузного маточного кровотечения у больных лейомиомой матки различных размеров, особенно в сочетанных случаях поражения, после клинического обследования ЭМА выполняли в зависимости от общего состояния больной в экстренном и/или экстренно-отсроченном порядке.

Целью эмболизации у пациенток с АМК является полная окклюзия сосудистого русла матки, что достигается путем введения эмболизата. После ЭМА кровоток по тонким и извитым сосудам лейомиомы матки прекращается. Кровоснабжение матки происходит за счет сформировавшихся коллатералей из яичниковых артерий. Методика ЭМА основана на кратковременном уменьшении кровоснабжения всего миометрия и долговременном воздействии на все миоматозные узлы, независимо от их локализации, путем окклюзии ветвей маточных артерий. Данная методика позволяет воздействовать на узлы лейомиомы матки избирательно, селективно, не приводя к нарушению питания окружающих тканей. В результате ЭМА происходит инфаркт миоматозных узлов, при этом ткань миометрия страдает в значительно меньшей степени (рис. 5-1) [52, 89, 90].

Нами было показано, что при оказании экстренной медицинской помощи у большинства пациенток с лейомиомой матки размером до 12 нед условной беременности, осложненной маточным кровотечением, выполнение ЭМА позволяет не только получить быстрый и стойкий гемостатический эффект, но и является органосохраняющей операцией, альтернативой хирургическому удалению органа [89, 90]. Вместе с тем при наличии сочетанного поражения ГПЭ, лейомиомы и выраженного аденомиоза, сопровождающихся клинической картиной маточного кровотечения, ЭМА может быть недостаточно эффективной [27, 52].

Несколько иные данные были получены другими врачами. Так, А.Л. Тихомиров, Б.М. Лубнин сообщают об удовлетворительных результатах лечения методом ЭМА пяти женщин с диффузной формой аденомиоза, после проведения которого матка уменьшилась в размере, исчезала неоднородность эхоструктуры миометрия (?), нормализовалась менструальная функция и исчез болевой синдром [76]. Объясняя полученный терапевтический эффект, они полагают, что с патоморфологической точки зрения при аденомиозе, в отличие от лейомиомы матки, имеется другая ангиоархитектоника сосудов [76]. Именно поэтому, с их точки зрения, при проведении ЭМА у больных аденомиозом происходит ишемизация железистой ткани в толще миометрия, а не миоматозного узла с патологически сформированным кровоснабжением [76]. При этом в матке нет длинных извитых сосудов, идущих по периферии узлов, от которых отходят россыпью веточки в толщу лейомиомы [76]. При аденомиозе же визуализируется только диффузная капиллярная сеть. В то же время после введения эмболизата вся эта сосудистая сеть исчезает, в результате чего матка выглядит обескровленной. Полагают, что для ЭМА у больных аденомиозом предпочтительнее использовать малые фракции эмболизата (355–500 мкм) [76]. Но нельзя забывать, что применение эмболизатов небольших размеров может привести к повреждению сосудов яичника, вызывая их ишемическое повреждение.

Автор монографии имеет несколько иную точку зрения на недостаточно высокую эффективность применения ЭМА у пациенток с лейомиомой матки при наличии сочетанного поражения распространенной формой аденомиоза. Во многом это связано с тем, что развитие последнего заболевания связано с погружным ростом базального эндометрия в толщу подлежащего миометрия согласно закону «погружного роста» [26]. Развитие аденомиоза происходит в результате пенетрации железистого и стромального компонентов базального слоя эндометрия в подлежащий миометрий вследствие нарушения десмолитических и десмопластических процессов в зоне гистобиологического барьера [26]. Именно гиперплазированный, интенсивно развивающийся эндометрий обладает повышенной инвазивной активностью в связи с преобладанием ядерной субстанции над волокнистой [26]. Очаги гетеротопического эндометрия могут и не иметь непосредственной анатомо-топографической связи со слизистой оболочкой полости матки, располагаясь на значительном расстоянии от нее, однако эти разрастания ничем не отличаются от гиперплазированного эндометрия [26].

Принимая во внимание особенности этого роста — от базального эндометрия в толщу миометрия (гетеротопические очаги при аденомиозе являются производными базального слоя эндометрия), можно сделать вывод, что методика ЭМА не позволяет остановить этот рост, поскольку возникающие структурные нарушения ткани матки начинаются с серозных ее отделов (от анатомической зоны расположения маточной артерии, куда первоначально поступает эмболизат), то есть аденомиоз развивается в результате роста базального эндометрия в толщу подлежащего миометрия (вглубь органа), тогда как действие ЭМА начинается от места отхождения маточной артерии снаружи от матки и распространяется в толщу миометрия. При этом эмболизирующее вещество может не достигнуть базальных слоев эндометрия и не оказать воздействия на гетеротопические очаги.

У пациенток с сочетанным поражением ГПЭ и лейомиомой матки с наличием выраженной экстрагенитальной патологии (гипертоническая болезнь II–III стадии, варикозное расширение вен нижних конечностей, ожирение II–III степени и др.) ЭМА является методом выбора с учетом противопоказаний к этим методам лечения [52]. Однако необходим тщательный отбор пациенток с учетом всех показаний и противопоказаний, что позволит минимизировать возможные осложнения во время и после этой мини-инвазивной методики у данной категории больных [90].

Применение ЭМА у больных лейомиомой матки больших размеров, осложненных развитием АМК и постгеморрагической анемией средней и тяжелой степени тяжести, позволяет получить кратковременный гемостатический эффект и откорректировать возникающие нарушения в организме больных, провести им адекватную предоперационную подготовку. Эндоваскулярный гемостаз является этапом комплексной предоперационной подготовки у данного контингента больных. Это обеспечивает лучшие условия для операции, позволяет значительно снизить объем интраоперационной кровопотери, дает возможность максимально снизить использование аллогенных эритроцитсодержащих сред или полностью избежать этого. Комплексная предоперационная подготовка больных лейомиомой матки с размером свыше 13 нед условной беременности, осложненной маточным кровотечением, с включением в ее состав (по показаниям) ЭМА, улучшает результаты хирургического лечения и течение послеоперационного периода.

Таким образом, ЭМА является эффективным методом остановки АМК у пациенток с сочетанным поражением ГПЭ, аденомиозом и лейомиомой матки различных размеров. Дифференцированное применение эндоваскулярного лечения у пациенток с сочетанным поражением пролиферативными заболеваниями матки (в зависимости от возраста, размеров опухоли и ее локализации, клинических проявлений заболевания) позволяет улучшить результаты лечения, увеличить число органосохраняющих операций, уменьшить частоту послеоперационных осложнений и сократить длительность нетрудоспособности больной. Учитывая недостатки применяемых в клинической практике других методов остановки профузного маточного кровотечения у пациенток с сочетанным поражением ГПЭ и лейомиомой матки при оказании экстренной медицинской помощи, крайне актуальным является широкое внедрение данного метода лечения в клиническую практику.

Гормональное лечение гормонозависимых пролиферативных заболеваний матки (ГПЭ, аденомиоза, лейомиомы) патогенетически обоснованно. Гормональная терапия рассчитана на центральный эффект (торможение выделения гонадотропных гормонов и стероидогенеза в яичниках) и местное действие (подавление пролиферации эндометрия, уменьшение размеров матки и миоматозных узлов, торможение развития гетеротопических очагов) [31, 32, 70].

Назначение гормональных препаратов целесообразно после глубокого и всестороннего обследования пациентки с пролиферативными заболеваниями матки. В практическом здравоохранении у пациенток с данной патологией наиболее часто применяется гормональная терапия, направленная на восстановление баланса между апоптозом и пролиферацией, снижением экспрессии провоспалительных факторов.

Выбор вида лечебного воздействия, типа, дозы и длительности применения лекарственных препаратов определяется возрастом пациентки, результатами применения дополнительных инструментальных методов, данными морфологического исследования. Следует уточнить, что назначение гормональных препаратов у пациенток с пролиферативными заболеваниями матки возможно только после получения результатов морфологического исследования.

В настоящее время в арсенале клинической медицины имеется широкий спектр гормональных препаратов, которые применяют у пациенток с диагностированными пролиферативными заболеваниями матки, которые клинически проявляются АМК.

Вид гормональной терапии, доза, продолжительность, длительность интервалов между курсами определяются индивидуально, в зависимости от клинической симптоматики, возраста, общего состояния пациентки, переносимости препарата, эффективности от ранее проведенной терапии, наличия противопоказаний к их применению, а также финансовых возможностей больной. Кроме того, лечебная тактика зависит от репродуктивных планов женщины. Для достижения терапевтического эффекта у пациенток с данной патологией необходим прием гормональных препаратов в течение 4–6 мес [4, 16, 19, 28, 31].

Несколько слов о гормональной терапии у больных аденомиозом. При проведении гормональной терапии у пациенток с данной патологией следует руководствоваться основным положением: ни один препарат не ликвидирует морфологический субстрат заболевания, а лишь оказывает опосредованное влияние на него [1, 9, 26]. Проведение супрессивной гормональной терапии, оказывающей воздействие только на одно из важнейших звеньев патогенеза, не может привести к полному излечению больных аденомиозом, а лишь временно уменьшает выраженность клинической симптоматики [26]. Постепенный возврат симптомов, характерных для аденомиоза, требует повторных курсов терапии. Отмечено, что через 4–6 мес после окончания приема гормональных средств в миометрии, пораженном эндометриозом, наблюдаются такие же изменения, как и у нелеченых больных [1, 9, 26], то есть гормоны лишь временно улучшают клиническую симптоматику аденомиоза, не устраняя основных причин, вызвавших развитие и прогрессирование этого заболевания. Именно поэтому возникает необходимость разработки оптимальных режимов гормональной терапии как альтернативы хирургическому методу лечения у пациенток с данной патологией.

В последние годы в стратегии ведения пациенток с разными нозологическими формами доброкачественных пролиферативных заболеваний матки становится общепризнанной концепция функциональной хирургии матки.

В настоящее время наименее инвазивным методом лечения разных нозологических форм доброкачественных пролиферативных заболеваний матки, приводящих к возникновению АМК, является трансцервикальная ГРС [2, 4, 16, 35, 37, 48, 66, 74]. Эта операция стала применяться в практике оперативной гинекологии с конца ХХ в. Вначале разрабатывали монополярную электрохирургическую методику ГРС, тогда как в последние годы в клиническую практику широко внедряется биполярная электрохирургическая методика, предполагающая возможность более безопасного удаления патологически измененных тканей [66].

Наличие в арсенале современных эндохирургов различных методик и технологий ГРС требует персонифицированного подхода к их применению у пациенток с различной внутриматочной патологией (ГПЭ, полипы эндометрия, субмукозная миома матки, внутриматочные синехии и др.).

Оптимальным методом выполнения ГРС у пациенток с различной внутриматочной патологией считается электрохирургический.

В нашей стране ГРС широко развивается с 1990 г. Основоположником данного направления был доктор медицинских наук, профессор С.Э. Саркисов. Автор монографии имел честь в течение длительного времени работать с профессором С.Э. Саркисовым и перенимать профессиональные и клинические навыки у этого ученого и клинициста.

Перед ГРС необходимо провести комплексное обследование пациентки для уточнения клинического диагноза, который определяет персонифицированную тактику дальнейшего ведения больной. Комплекс диагностических мероприятий включает ультразвуковое сканирование (трансабдоминальным и трансвагинальным доступами), гистероскопию с выскабливанием слизистой оболочки цервикального канала и стенок полости матки с последующим контрольным гистероскопическим исследованием. Гистероскопия позволяет диагностировать внутриматочную патологию, явившуюся причиной возникновения АМК, оценить качество выскабливания стенок полости матки, произвести прицельную биопсию эндометрия, что в сочетании с морфологическим исследованием дает возможность разрабатывать персонифицированную тактику ведения больной.

Гистероскопия позволяет точно диагностировать и определять локализацию и размеры, количество и характер подслизистых узлов лейомиомы, отношение к топографическим структурам полости матки, определить глубину залегания узлов в миометрии. Оценку типа субмукозного узла определяют по гистероскопической классификации субмукозных узлов [принятой Европейской ассоциацией гинекологов-эндоскопистов (European Society Gynecological Endoscopy — ESGE)]. Данная классификация отражает анатомо-топографические особенности локализации этой опухоли и оценивает тип субмукозного узла в зависимости от состояния его интрамурального компонента.

Оптимальным методом трансцервикальной резектоскопической миомэктомии при подслизистых узлах считается электрохирургический [66]. Во-первых, резектоскоп с электродом-петлей был специально разработан для удаления доброкачественных патологических образований из полости матки и мочевого пузыря. Во-вторых, по сравнению с высокоинтенсивным лазерным излучением электрохирургическая ГРС более безопасна, поскольку энуклеацию опухоли производят под визуальным контролем в пределах диаметра петли. В-третьих, в отличие от неэлектрической диссекции подслизистой лейомиомы матки ножницами ГРС обеспечивает надежный гемостаз и в случае необходимости позволяет произвести абляцию эндометрия. Трансцервикальная резектоскопическая миомэктомия — относительно простой, безопасный и высокоэкономичный метод. При субмукозной лейомиоме матки у женщин репродуктивного возраста он является альтернативой традиционным лапаротомным и/или лапароскопическим хирургическим вмешательствам.

Необходимо отметить, что постоянно-проточное расширение полости матки при выполнении методики монополярной и/или биполярной электрохирургической резекции осуществляется различными жидкостями-диэлектриками [5% раствор декстрозы (Глюкозы^♠ ), изотонический раствор натрия хлорида]. В настоящее время трансцервикальная ГРС широко применяется в отделении гинекологии института. В последние годы для лечения разных видов внутриматочной патологии методика ГРС преимущественно выполняется с использованием биполярной методики.

Скорость интравазации жидкости при проведении электрохирургического вмешательства является существенным моментом, так как она определяет количество абсорбируемой жидкости во время операции. Контроль интравазации жидкости-диэлектрика — основной принцип безопасности постоянно-проточной жидкостной гистероскопии при внутриматочном моно- и/или биполярном электрохирургическом вмешательстве (рис. 5-2). По литературным данным, критическим считается дефицит жидкости в количестве 1500 мл [2, 35, 66]. Превышение последнего может привести к развитию гипонатриемии с вытекающими тяжелыми, угрожающими жизни последствиями для пациентки в связи с возникновением синдрома водной интоксикации организма [2, 35, 66].

Синдром водной интоксикации организма обусловлен попаданием значительного количества ирригационной жидкости в кровеносное русло. Развитие водной интоксикации зависит от количества и качества абсорбируемой ирригационной жидкости.

При возникновении синдрома водной интоксикации организма возникает так называемая изотоническая гипергидратация организма, обусловленная повышением объема внеклеточной жидкости, что проявляется гиперволемией, снижением уровня электролитов в крови. При развитии синдрома водной интоксикации организма могут возникать выраженные электролитные нарушения с повреждением клеточных мембран и гемолизом. Показатели 100 ммоль/л и меньше характеризуют наступление фибрилляции желудочков, гемолиза эритроцитов, отека легких и мозга [66].

Ранними проявлениями синдрома водной интоксикации организма являются беспокойство, спутанное сознание, тошнота, рвота, одышка, цианоз, мышечная слабость, тахи-, а затем брадикардия, нередко гипертензия. Дальнейшее прогрессирование сердечно-сосудистой недостаточности и отека мозга ведет к гипотензии, развитию шока и почечной недостаточности.

Лечение синдрома водной интоксикации организма заключается в исключительно быстром проведении мероприятий, направленных на устранение гиперволемии, гипергидратации и дисэлектролитемии. Для восстановления водного и электролитного баланса назначают фуросемид (Лазикс^♠ ) и по показаниям солевые растворы внутривенно под контролем центрального венозного давления и содержания электролитов в крови.

Несвоевременное начало коррекции гипонатриемии чревато серьезными последствиями. Именно поэтому в целях профилактики осложнений, связанных с перегрузкой сосудистого русла жидкостью, следует сразу после операции проводить мониторинг содержания Na⁺ и К⁺ в крови у больных, у которых дефицит жидкости превысил 1000 мл. По показаниям интраоперационно целесообразно начать введение диуретиков, солевых растворов. Лимит допустимого объема интравазации жидкости, расширяющей полость матки, накладывает ограничение на продолжительность операции, что уменьшает объем одномоментно резецируемой патологически измененной ткани.

Безусловно, количество абсорбируемой жидкости в сосудистое русло прямо пропорционально продолжительности ГРС. Но важным фактором, влияющим на гемодилюцию, является кровоснабжение эндометрия. Чем больше кровеносных сосудов приходится на единицу площади внутренней поверхности матки, тем больше жидкости попадает в общее кровеносное русло [66]. Именно поэтому крайне важно по показаниям проводить гормональную подготовку и, таким образом, предотвратить возможные осложнения, связанные с интравазацией жидкости [66].

Лимит допустимого объема интравазации жидкости, расширяющей полость матки, накладывает ограничение на продолжительность операции при выполнении трансцервикальной резектоскопической миомэктомии. Следствием этого является то, что первичная резекция нередко заканчивается частичным (не радикальным) удалением узла лейомиомы матки. Кроме того, неполная резекция узла лейомиомы может быть обусловлена большой величиной интрамуральной части и небольшим пролабированием в полость матки оставшейся части субмукозного узла после первичной резекции [35].

Нецелесообразно выполнять ГРС при первичном гистероскопическом осмотре, особенно на фоне гиперплазированного эндометрия. Согласно клиническим рекомендациям по ведению пациенток с лейомиомой матки [48] после осмотра полости матки необходимо произвести диагностическое выскабливание эндометрия, при контрольной гистероскопии убедиться в полном его удалении, диагностировать точный размер и тип миоматозного узла, определить, есть ли аденомиоз, по характерным признакам (выявление устьев гетеротопических ходов, оценка структуры базального слоя). После этого необходимо получить гистологическое заключение структуры эндометрия и при его доброкачественном характере назначить гормональные препараты, направленные на торможение роста миоматозных узлов (предпочтительно а-ГнРГ — бусерелин (Бусерелин-депо^♠ ) по 3,75 мг (АО «Фарм-Синтез») на 2–3 мес.

Назначение этих препаратов способствует уменьшению размеров матки и миоматозных узлов на 30%, а также приводит к выраженному супрессивному действию на эндометрий (возникает гипотрофия или атрофия слизистой оболочки), что позволяет лучше визуально осмотреть поверхность стенок полости матки при гистероскопии.

Необходимо заметить, что после возникновения супрессивного действия в эндометрии меньше расходуется жидкости-диэлектрика, а также уменьшается ее интравазация. Следует учитывать, что на подготовленном эндометрии после электрохирургического вмешательства в полости матки образуются мягкие, рыхлые спайки. Последнее во многом связано с непродолжительностью электрохирургического воздействия на базальный эндометрий, поскольку после терапии препаратами а-ГнРГ требуется меньше времени на его удаление, в связи с чем возникает менее продолжительное термическое воздействие на него. Если же выполнять резекцию неподготовленного эндометрия, есть вероятность в дальнейшем образования грубых спаек и/или внутриматочных синехий.

Показаниями к проведению ГРС-деструкции эндометрия у пациенток с эндометриальной гиперплазией являются [4, 16, 48]:

Показания к трансцервикальной резектоскопической миомэктомии:

Противопоказания к трансцервикальной резектоскопической миомэктомии:

Тактика ведения пациенток с различными размерами и типами субмукозных миоматозных узлов представлена в табл. 5-1 [73].

Мы сочли возможным не останавливаться на методиках выполнения ГРС у пациенток с разными видами ГПЭ, поскольку они детально представлены в широко распространенной специальной литературе [16, 37, 73].

Субмукозные узлы небольших размеров с нахождением всего узла в полости матки (без интрамурального залегания узла) являются идеальным показанием к трансцервикальной резектоскопической миомэктомии. В случаях частичного интрамурального расположения узлов применяют специальные методики их лечения.

Одномоментное удаление субмукозного миоматозного узла более рискованно. При удалении интерстициальной части узла нужно всегда помнить о глубине повреждения стенки матки, повышающей риск возникновения кровотечения и, возможно, жидкостной перегрузки сосудистого русла. Если операция проведена одномоментно, особенно при удалении узла с выраженным интерстициальным компонентом, с оставлением его части в толще миометрия, целесообразно через 1–2 мес выполнить контрольное эхографическое исследование матки трансвагинальным датчиком, после чего — гистероскопию, чтобы определить дальнейшую лечебную тактику.

Двух- или трехэтапную операцию целесообразно выполнять при субмукозных узлах I–II типа (особенно больших размеров). После предоперационной гормональной подготовки проводят гистероскопию и частичную миомэктомию резектоскопическим методом. Затем назначают гормональные препараты (а-ГнРГ) — бусерелин (Бусерелин-депо^♠ ) (АО «Фарм-Синтез») на 4–8 нед с динамическим эхографическим контролем состояния миоматозного узла. За это время у большинства пациенток оставшаяся часть узла как бы выдавливается в полость матки, что позволяет его легко удалить. При удалении субмукозных узлов II типа во время операции в ряде случаев необходимо проводить контроль за состоянием целостности стенки матки (трансабдоминальное УЗИ или лапароскопию).

Возможно сочетанное выполнение трансцервикальной резекции подслизистой лейомиомы с лапароскопической консервативной миомэктомией субсерозных миоматозных узлов. При этих операциях первым этапом выполняется гистерорезекция узла лейомиомы, после чего — оперативная лапароскопия.

Обобщая полученные данные, следует заметить, что комплексное дооперационное обследование пациентки с внутриматочной патологией, адекватный выбор метода электрохирургического лечения способствуют повышению эффективности лечения различных нозологических форм внутриматочной патологии, приводящей к АМК.

ГРС-удаление разных видов внутриматочной патологии является методом функциональной реконструктивно-пластической, мини-инвазивной хирургии, сохраняющей репродуктивную и менструальную функции пациенток. ГРС является перспективным и приоритетным направлением как малоинвазивный и органосохраняющий метод хирургического лечения разных нозологических форм внутриматочной патологии, приводящей к возникновению АМК.

Одним из методов лечения разных нозологических форм доброкачественных пролиферативных заболеваний матки является хирургический [4, 16, 19, 31, 36]. Это связано с тем, что более 70% всех гистерэктомий, произведенных в мире, выполняют по поводу данной патологии [123].

Тактика ведения пациенток с разными нозологическими формами доброкачественных пролиферативных заболеваний матки, приводящих к возникновению АМК, отличается в нашей стране и в странах Европы и в Америке.

При определении хирургического объема на матке у пациенток с данной патологией большинство зарубежных авторов отдают предпочтение радикальному удалению органа — экстирпации. В США наиболее распространенной точкой зрения на лечение этой патологии у женщин позднего репродуктивного и более старшего возраста является выполнение тотальной абдоминальной гистерэктомии с билатеральной сальпингоовариэктомией (total abdominal hysterectomy and bilateral salpingoophorectomy). Врачи мотивируют расширение объема операции снижением риска развития рака в культе шейки матки.

В отличие от этого, среди российских ученых не существует единого мнения относительно объема операции у пациенток с доброкачественными пролиферативными заболеваниями матки.

В соответствии с клиническими рекомендациями «Аномальные маточные кровотечения» радикальным способом лечения АМК является гистерэктомия [5]. Большинство хирургов полагает, что при выборе объема удаления матки данный вопрос нужно решать индивидуально, исходя из двух основных требований. Во-первых, соблюдать максимальную онкологическую настороженность, что требует определенного радикализма; во-вторых, стремиться к удалению в патологическом органе только измененных тканей, оставляя хотя бы часть непораженного органа. При выборе доступа, метода и объема оперативного вмешательства решающую роль играют возраст пациентки и результаты клинико-инструментального исследования, а также опыт врача акушера-гинеколога и техническое оснащение гинекологического отделения современной аппаратурой.

Вопрос о сохранении шейки матки у пациенток с доброкачественными пролиферативными заболеваниями матки мотивируется тем, что частота ее поражения онкологической патологией существенно не превышает таковую у здоровых женщин [14]. Вопрос о выборе объема операции решается индивидуально, исходя из жалоб больной, данных анамнеза, визуальной макроскопической оценки шейки матки, данных кольпоскопического и цитологического исследований, результатов тестирования на присутствие вируса папилломы человека, данных бимануального и дополнительных инструментальных методов исследований, интраоперационной макроскопической и пальпаторной характеристики органа, в том числе и по результатам детального осмотра структуры матки после ее удаления. При проведении оперативного вмешательства следует исходить из принципа разумной достаточности в каждом конкретном случае. Операции выполняют влагалищным доступом, традиционным (путем чревосечения), а также эндоскопическим доступом (лапароскопическим, трансцервикальным).

Вопрос о вмешательстве на придатках матки у пациенток с доброкачественными пролиферативными заболеваниями матки следует решать строго индивидуально на основании клинических и анамнестических данных, возраста больной, результатов проведенного обследования в предоперационном периоде, данных гистологического исследования, а также их интраоперационной (макроскопической и пальпаторной) оценки. Перед выполнением операции следует предварительно обсудить с больной объем предполагаемого оперативного вмешательства и получить ее письменное согласие на выполнение операции и ее объем.

Необходимо отметить, что в нашей стране имеются гинекологические клиники, где всем пациенткам с данной патологией выполняется тотальная гистерэктомия.

Вместе с тем не следует забывать, что после радикального вмешательства помимо хирургической травмы пациентка получает и огромный психологический стресс, ведь, лишившись матки, женщина нередко начинает чувствовать себя неполноценной, что само по себе в ряде случаев может быть тяжелее по сравнению с теми симптомами лейомиомы матки, которые явились причиной выполнения хирургического вмешательства. Больные объясняют это тем, что сохранение матки является подсознательным элементом их женственности. Они утверждают, что наличие матки дает им дополнительную внутреннюю уверенность чувствовать себя полноценной женщиной.

Кроме того, одной из причин, из-за которой пациентки не хотят выполнять хирургическое удаление матки, является боязнь в дальнейшем столкнуться с проблемами в сексуальной жизни. Они полагают, что удаление матки (особенно широко выполняемая в последние годы экстирпация органа) может изменить спектр сексуальных ощущений как у нее, так и у полового партнера [3, 16].

При выборе хирургического лечения необходимо объяснить больной предполагаемый объем оперативного вмешательства, руководствуясь клинической ситуацией, результатами проведенного клинико-инструментального исследования.

У этой проблемы имеется один важный аспект, на который обращает внимание профессор Бернард Лаун. Он пишет: «Многие врачи вместо вдумчивой разъяснительной работы с пациентами рисуют им страшные сценарии развития их заболеваний. Но страх — это неверный путь к мотивации конструктивного поведения пациентов. Вместо того чтобы мобилизовать внутренние силы больного, такая информация лишает его элементарной надежды на выздоровление. А когда страх начинает доминировать, пациент невольно испытывает трудности в принятии разумных решений. Более того, сильные негативные эмоции усиливают симптомы заболевания и отрицательно влияют на процесс лечения. Болезнь принижает и разрушает личность, делает пациентов уязвимыми и зависимыми от врачей…​».

С учетом этого врач должен делать все возможное, чтобы предстоящее лечение было понятно каждому пациенту, а профилактические беседы врача предупреждали пиковые эмоциональные реакции больных и связанные с ними тревоги и страхи, ибо беспокойный ум часто наносит невосполнимый ущерб здоровью пациентов.

В результате просветительной работы врача больной успокаивается, адаптируется к новой ситуации и в большинстве случаев становится союзником врача в своем лечении.

При выполнении самой операции следует отталкиваться от результатов интраоперационной диагностики и данных информированного согласия об объеме оперативного вмешательства, подписанного рукой пациентки. При расширении объема хирургического вмешательства необходимо детально описать диагностированные изменения органов, поставить клинический диагноз и определить объем оперативного вмешательства. Если во время операции возникает вопрос о расширении предполагаемого до операции объема хирургического вмешательства, на которое дала согласие больная, необходимо интраоперационно провести врачебный консилиум и вынести заключение о целесообразности по медицинским показаниям расширения объема хирургического вмешательства в интересах здоровья пациентки.

В нашей клинике хирургическое вмешательство у пациенток с доброкачественными пролиферативными заболеваниями матки выполняется как лапаротомным, так и лапароскопическим доступом. Выполняется субтотальная и/или тотальная гистерэктомия в зависимости от возраста пациентки и результатов гистологического исследования соскоба эндометрия. Операция выполняется как лапаротомным, так и лапароскопическим доступом.

В клинических рекомендациях «Аномальные маточные кровотечения» уточнено, что «рекомендуется проведение хирургического лечения у пациенток с АМК при неэффективности медикаментозной терапии, противопоказаниях к ее назначению» [5].

Показания к хирургическому лечению у больных лейомиомой матки [16, 19, 27, 36, 48]:

Показания к хирургическому лечению у пациенток с разными формами ГПЭ [4, 16, 28, 32, 70]:

Показания к оперативному вмешательству у больных аденомиозом [1, 4, 9, 16, 26, 92]:

Таким образом, сказанное свидетельствует о сложности проблем, стоящих перед научной и практической стороной в лечении пациенток с разными нозологическими формами доброкачественных пролиферативных заболеваний матки, приводящих к АМК, и актуальности их дальнейшего изучения.