Бесплодие в паре. Диагностика и лечение

Волкова, Н. И. Бесплодие в паре. Диагностика и лечение / Н. И. Волкова, Х. С. Ибишев, Ю. С. Дегтярева. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2022. - 144 с. - ISBN 978-5-9704-6992-7.

Аннотация

В книге представлены современные рекомендации по диагностике бесплодия в паре. Особое внимание уделено оптимизации диагностики бесплодия с целью сокращения временных и эмоциональных потерь.

Руководство рекомендовано широкому кругу специалистов разного профиля, которые задействованы в диагностике бесплодия.

Список сокращений и условных обозначений

^♠ — торговое наименование лекарственного средства и/или фармацевтическая субстанция

^℘ — лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

ВДКН — врожденная дисфункция коры надпочечников

ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения

ИДПЖ — инфекции добавочных половых желез

ПНЯ — преждевременная недостаточность яичников

ФСГ — фолликулостимулирующий гормон

17-ОПГ — 17-ОН-прогестерон

WHO — World Health Organization (Всемирная организация здравоохранения)

1. Как устроено руководство

Впервые наше руководство по ведению бесплодия в паре было издано в 2012 г. и уже тогда основывалось исключительно на принципах доказательности. За прошедшее время в медицине произошли колоссальные изменения, а приверженность к доказанному в медицине только сильнее укрепилась, и сегодня уже не вызывает сомнений тот факт, что современному врачу в своей деятельности следует использовать только те диагностические и лечебные методы, эффективность которых была доказана, а польза от их использования перевешивает все возможные риски.

Несмотря на стремительные темпы развития науки (а где-то именно благодаря им), существует большое количество разногласий относительно диагностики и лечения бесплодия. Наряду со все большими возможностями лечения данной проблемы, увеличением доступности различных вспомогательных мер достижения зачатия растет и избыточное применение этих методов лечения. Поэтому строгий алгоритм ведения пар с бесплодием, который описан в данном руководстве, не просто с годами не потерял свою актуальность, а приобрел и новое значение. И несмотря на то что подход остался неизменным, большое количество информации было переосмыслено и дополнено новыми данными, с учетом и более ранней информации, той, которая не потеряла своей актуальности со временем.

Основными источниками для нас служили следующие рекомендательные документы профессиональных специализированных обществ:

Clinical guidelines «Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems» 2004, updated 2017, разработанные National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health Commissioned by the National Institute for Clinical Excellence.
Clinical guidelines «Male infertility» by European Association of Urology 2020.
The Evaluation of the Azoospermic Male: American Urological Association Best Practice Statement 2010.
The Optimal Evaluation of the Infertile Male: American Urological Association Best Practice Statement 2010.
«Evaluation of infertility» by Aldo Campana, Geneva Foundation for medical Education and Research, 2021.
«WHO laboratory manual for the Examination and processing of human semen, sixth edition (2021)».
«Manual for the investigation and diagnosis of the infertile couple» by WHO 1994».
Прегравидарная подготовка. Клинический протокол Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС). Версия 2.0, 2020.
Evaluation and Treatment of Hirsutism in Premenopausal Women: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2018.
Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guide-line, 2018.
Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum, 2017.
Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome, 2018.

Поэтому представленная информация являет собой резюме последних систематических обзоров и рандомизированных клинических исследований и в соответствии с принципами доказательной медицины имеет уровень и степень доказанности. При этом:

УРОВЕНЬ

Систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований

По крайней мере, 1 рандомизированное контролируемое исследование

По крайней мере, 1 нерандомизированное контролируемое исследование с высоким уровнем дизайна

По крайней мере, 1 квазиэкспериментальное исследование с высоким уровнем дизайна

Неэкспериментальные описательные исследования с высоким уровнем дизайна, такие как сравнительные исследования, исследования корреляции или социологические исследования

Заключения экспертных комитетов или мнение и/или клинический опыт уважаемых специалистов

СТЕПЕНЬ ДОКАЗАННОСТИ

Непосредственно основано на 1-м уровне доказанности

Непосредственно основано на 2-м уровне доказанности или экстраполированная рекомендация 1-го уровня доказанности

Непосредственно основано на 3-м уровне доказанности или экстраполированная рекомендация 1-го либо 2-го уровня доказанности

Непосредственно основано на 4-м уровне доказанности или экстраполированная рекомендация 1-го, 2-го либо 3-го уровня доказанности

GPP (good practice point)

Мнение группы специалистов, разрабатывающих рекомендации

2. Введение

«Время — это единственное, над чем человек не властен. Его нельзя замедлить, остановить и тем более повернуть вспять. Единственное, что человек может, — это его не терять!

»Аристипп, IV в. до н.э.

Бесплодие как патологическое состояние уникально, поскольку оно не угрожает физическому здоровью человека, не приводит к смерти, как множество других заболеваний, и, главное, это проблема не одного человека, а пары . Видимо, уникальность бесплодия и определяет состояние проблемы на сегодняшний день.

Существует устойчивое мнение о том, что за бесплодный брак в большинстве случаев ответственна женщина, а значит, обследование необходимо начинать с нее. Однако еще в 1988 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) опубликовала данные, показывающие, что у 50% инфертильных пар имели место мужские факторы бесплодия. Кроме того, помимо так называемых изолированных мужских и женских факторов, существуют комбинированные факторы, доля которых составляет 20% от всех случаев бесплодия [18]. Эти данные подчеркивают роль пары , а не партнеров по отдельности в развитии бесплодия.

Из-за отсутствия угрозы здоровью пары на сегодняшний день мы не имеем системного подхода к диагностике бесплодия. Зачастую проводится огромное количество лабораторных и инструментальных методов исследований, которые из-за отсутствия жестких алгоритмов диагностики не способствуют установлению причины бесплодия. Такой подход приводит не только к материальным и моральным издержкам, но и к потере времени, которое само по себе отрицательно влияет на фертильность (Wood J.W., 1989).

На сегодняшний день достигнут колоссальный прогресс в лечении бесплодия в первую очередь за счет появления вспомогательных репродуктивных технологий. Однако существует проблема позднего использования современных достижений репродуктологии, когда пара уже изнеможена потерей времени, финансов и душевных сил.

До недавнего времени в России затраты на лечение бесплодия не покрывались страховкой. Однако сегодня в рамках обязательного медицинского страхования доступны практически все виды вспомогательных репродуктивных технологий, что, в свою очередь, может приводить и к их избыточному (необоснованному) применению.

Основные проблемы ведения бесплодия в нашей стране:

Отсутствует восприятие бесплодия как патологии пары.
Не разработаны строгие протоколы обследования и лечения.
Зачастую проводится необоснованно длительный поиск причины инфертильности, отсрочка лечения, а иногда и невозможность лечения из-за упущенного времени.
Применение вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) при отсутствии показаний к процедуре (то есть не для достижения зачатия у бесплодной пары, а для выбора пола ребенка, например).

Помимо вышеизложенных проигрышных позиций, на наш взгляд, существует еще одна очень серьезная проблема, которая, как нам кажется, может определять успех лечения бесплодной пары. Очевидно, что бесплодие является междисциплинарной проблемой, и в ее решении принимают участие как минимум двое, а зачастую и больше независимых специалистов. При этом каждый из них обладает своим собственным мнением в отношении диагностики и лечения. Пользуясь простыми законами математики, вероятность того, что мнение совпадет, составляет 50% при наличии двух участников процесса, а если их становится трое, то вероятность единого суждения уменьшается до 25%, четверо — до 20%. Эта наглядная арифметика показывает необходимость присутствия лидера в принятии решения по ведению бесплодной пары. Иными словами, должен быть лечащий врач пары , который и будет на основе всех имеющихся мнений «узких специалистов» принимать конструктивное решение и нести за него ответственность.

Понимание того, что только такой подход может обеспечить успех в лечении бесплодия, для более рационального использования времени и ресурсов необходимо создание определенного «менеджмента бесплодной пары ». Как видим его мы.

Менеджмент бесплодной пары:

Есть команда специалистов , между которыми существует определенная преемственность и во главе которой стоит лечащий врач пары . Какой специалист может выступать в этой роли? На наш взгляд, это может быть любой специалист команды (гинеколог, эндокринолог, уролог, терапевт и т.д.), обладающий достаточным набором знаний для того, чтобы осуществлять менеджмент бесплодно й пары.
Команда придерживается строгого, системного,алгоритмизированного подхода к обследованию пары. При этом обследование должно быть разделено на этапы, которые включают в себя не все возможные исследования, а только те, которые необходимы для решения задачи на этом этапе.

Первый этап (акцент на тщательный расспрос ) позволит определить прогноз для пары, кого и в каком направлении обследовать дальше.

Второй этап (акцент на строго определенное количество исследований, эффективность которых для выявления причины бесплодия доказана ) верифицирует причину бесплодия.

Третий этап — принятие решения , в том числе о том, что делать, если причина бесплодия не найдена.

На наш взгляд, проблема бесплодия на современном этапе развития общества связана не столько с отсутствием медицинских возможностей, сколько с трудностью изменения врачебного мышления, когда стереотипы не позволяют взглянуть на проблему с другого ракурса.

Давайте обратимся к первому этапу , когда необходим тщательный расспрос пары. Этот этап самый сложный и длительный, и важно объяснить паре, почему он так важен. Здесь нет ничего нового, со времен Гиппократа изучение любого пациента начинается с расспроса, а если мы говорим о бесплодии, то тщательный расспрос должен быть проведен у обоих партнеров вместе и по отдельности (с обязательным сохранением конфиденциальности! Только в условиях полного доверия можно рассчитывать на успешность проведения обследования). Очень важно учесть все аспекты жизни, начиная от того, какие лубриканты используют партнеры при половом акте [известно, что некоторые могут снижать фертильность (Kutteh W.H. и др., 1996)], и заканчивая обсуждением потенциальных профессиональных вредностей [например, художник может в своей работе использовать определенный тип красок, влияющих на фертильность (Welch L.S. и др., 1989)].

Второй этап представлен большим полем для деятельности. И здесь важно не перейти грань между тем, что можно сделать, и тем, что нужно делать. Современная медицина — это бесчисленные диагностические возможности, которые обладают высокой чувствительностью, но далеко не всегда достаточной специфичностью. И если врач, направляя на какой-либо вид исследования, не предполагает получить определенный результат, то полученная информация может поставить его в тупик. Так, если без должного на то основания провести магнитно-резонансную томографию головного мозга, то в 2–5% случаев можно выявить так называемую инциденталому гипофиза, что в дальнейшем потребует колоссальных усилий для установления активности образования и интенсивности роста. Хотя в большинстве случаев это будет являться лишь ничего не значащей находкой, которая никак не влияет на здоровье и фертильность обследуемого.

Еще одна иллюстрация, показывающая ложный стереотип обследования бесплодных пар, — это диагностика различных инфекций. С помощью полимеразной цепной реакции, радиоиммунологического анализа, иммуноферментного анализа можно идентифицировать любой инфекционный агент, кстати, что и проводится большинству обратившихся по поводу бесплодия пар. Однако в развитии бесплодия достоверно доказана роль только Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae . Следовательно, скрининг необходимо проводить только этих инфекций.

Есть еще одна проблема, связанная с диагностикой. Очевидно, что все наши диагностические процедуры направлены на выявление причины бесплодия, устранив которую возможна беременность. Иными словами, в лечении бесплодия конечная точка — это беременность. Поэтому лечение какого-либо состояния должно увеличивать вероятность наступления беременности по сравнению с отсутствием вмешательства [18]. В качестве примера: до последнего времени при обнаружении антиспермальных антител широко назначались глюкокортикоиды, плазмоферез и др. На сегодняшний день не доказано увеличение вероятности наступления беременности при попытке лечения данного состояния, следовательно, проводить скрининг на наличие антиспермальных антител не рекомендуется [9], поскольку их устранение не влияет на конечную точку (Tomlinson M. и др., 2013).

Для исключения ненужных диагностических процедур незаменимы подходы доказательной медицины, которые нашли отражение в рекомендациях, разработанных международными профессиональными сообществами. Так и мы при создании данного руководства ориентировались в основном на:

Clinical guidelines «Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems» 2004, updated 2017, разработанные National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health Commissioned by the National Institute for Clinical Excellence.
Clinical guidelines «Male infertility» by European Association of Urology 2020.
The Evaluation of the Azoospermic Male: American Urological Association Best Practice Statement 2010.
The Optimal Evaluation of the Infertile Male: American Urological Association Best Practice Statement 2010.
«Evaluation of infertility» by Aldo Campana, Geneva Foundation for medical Education and Research, 2021.
«WHO laboratory manual for the Examination and processing of human semen, sixth edition (2021)».
«Manual for the investigation and diagnosis of the infertile couple» by WHO 1994.
Прегравидарная подготовка. Клинический протокол Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС). Версия 2.0, 2020.
Evaluation and Treatment of Hirsutism in Premenopausal Women: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2018.
Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2018.
Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum, 2017.
Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum, 2017.
Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome, 2018.

Основная проблема третьего этапа — это задержка принятия решения . В основном это происходит тогда, когда диагностируется так называемое бесплодие неясного генеза (патологии спермограммы, нарушений овуляции и непроходимости труб не выявлено). Очевидно, что не следует откладывать рассмотрение методов вспомогательной репродукции. Ведь необходимо достижение результата, то есть беременности, а не выяснение ее отсутствия как самоцель.

На сегодняшний момент уровень развития медицины высок и потенциально достаточен, чтобы справиться с такой проблемой, как бесплодие. Однако в реальности доступность всевозможных лабораторных и инструментальных методов исследований практически не повышает результативность лечения. На наш взгляд, это свидетельствует о тактических ошибках ведения бесплодных пар. Предлагаемое руководство — это попытка решения существующих проблем.

Прежде чем перейти к детальному изложению алгоритмизированного плана обследования, состоящего из нескольких последовательных этапов, необходимо еще раз акцентировать внимание на ключевом моменте в предлагаемом нами подходе по ведению бесплодной пары — на регламенте взаимоотношений между лечащим врачом пары и командой специалистов. Все решения по назначению любых, даже тривиальных, исследований должны приниматься только лечащим врачом пары, поскольку именно он несет ответственность за интерпретацию полученных данных и принятие решений. При этом каждый специалист выполняет определенную функцию и должен четко отвечать на поставленные лечащим врачом пары вопросы. На наш взгляд, только так можно добиться слаженной работы команды по решению такой сложной проблемы, как бесплодие.

3. Первый этап обследования

В первую очередь необходимо определиться, к какой категории относится пара:

Субфертильная пара — пара, которая обеспокоена задержкой зачатия (неспособность зачать в течение 6–12 мес) либо неспособностью выносить ребенка (не менее двух беременностей, закончившихся выкидышем или мертворождением).
Истинно бесплодная пара (неспособность к зачатию после 1 года регулярной незащищенной половой жизни при отсутствии известной патологии репродуктивной системы).
Пара старшего репродуктивного возраста (возраст женщины в паре — более 35 лет).

Такое условное разделение по проблемам фертильности целесообразно, поскольку позволяет определить прогноз естественного зачатия и, соответственно, дальнейшую тактику. Очевидно, что начинать нужно с тщательного сбора анамнеза, который занимает определяющую позицию в ведении пары на первом этапе.

GPP — Людям, обеспокоенным сниженной способностью к зачатию, должно быть предложено первичное обследование: специфический расспрос об образе жизни, половой жизни и объективный осмотр для того, чтобы выявить пары с низким шансом зачатия. Clinical guidelines «Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems» by NICE 2004, updated 2017

«Путь в тысячу шагов начинается с первого шага. И этот первый шаг нужно сделать в правильном направлении».

Древняя мудрость

3.1. Сбор анамнеза

Согласно канонам медицины, первый контакт с больным всегда начинается с тщательного опроса, то есть сбора жалоб и анамнеза. Бесплодие в этом отношении требует еще более тщательного подхода, поскольку доказано, что только на этапе сбора анамнеза у четверти пар можно выявить причину бесплодия (Подзолкова Н.М., 2019). В реальной же практике зачастую анамнез собирается недостаточно подробно. Это связано с целым рядом причин. Во-первых, необходимо получить огромный объем информации, и без структурированных опросников это сделать практически невозможно. Во-вторых, консультирование часто проводится либо только совместно, что может привести к получению ложной информации, либо только раздельно, что не позволяет получить полную информацию. В-третьих, сам врач, проводящий опрос, может не иметь полных знаний обо всех факторах, снижающих фертильность, и т.д.

Преимущества качественного сбора анамнеза очевидны:

ни один метод обследования не дает столько информации, сколько сбор анамнеза;
легко проводится;
не требует дополнительных финансовых затрат;
доставляет минимум дискомфорта для пары.

Итак, вот примерный перечень вопросов, на которые следует получить ответ, причем эти вопросы различны для мужчины и женщины.

Для мужчин

Общие данные

Возраст, этническая принадлежность, религия, профессиональная занятость, количество браков и наличие детей, длительность бесплодия

Семейный анамнез

Бесплодие, спонтанные аборты, генетические заболевания

Общий анамнез

Диабет, заболевания надпочечников, кистозный фиброз, туберкулез, бронхоэктазы, хронические инфекции с повышением температуры, аллергия, болезни почек и печени, неврологические заболевания

Урогенитальный анамнез

Крипторхизм, ранний или отсроченный пубертат, травмы яичек, орхит, эпидидимит, простатит, уретрит, генитальный дерматоз, опухоли яичка

Операции

На органах малого таза, яичках и в промежности, которые могли вызвать нарушение кровотока яичек

Привычки

Курение, алкоголь, лекарственные средства, особенности питания, ношение обтягивающего нижнего белья

Сексуальный анамнез

Знания о фертильном периоде, частота половых актов, либидо, эрекция, диспареуния, оргазм, эякуляция, использование смазки и т.д.

Ятрогенные факторы

Гипогонадотропный гипогонадизм

Андрогены, ципротерон, медроксипрогестерона ацетат^℘, операции на гипофизе, облучение головы

Гиперпролактинемия

Амитриптилин, амфетамины, антидепрессанты, циметидин, эстрогены, имипрамин, метадон^℘, метилдопа, метоклопрамид, морфин, фенотиазины, резерпин, тиоксантины, сульпирид

Гипергонадотропный гипогонадизм

Цитотоксические лекарственные средства, героин, спиронолактон, операции на яичках, облучение головы и др.

Астенозооспермия

Атропин, антидепрессанты, хлорпромазин, диазепам, местные анестетики, метоклопрамид, фентоламин, пропранолол

Обструктивная патология

Операции на половых органах, при паховой грыже и т.д.

Для женщин

Общие данные

Возраст, этническая принадлежность, религия, профессиональная занятость, количество беременностей, родов, послеродовый период, осложнения и т.д.

Семейный анамнез

Бесплодие, спонтанные аборты, генетические заболевания

Общий анамнез

Диабет, заболевания щитовидной железы, другие системные заболевания

Для женщин

Гинекологический анамнез

Возраст менархе, длительность менструального цикла, расстройства менструального цикла, дисменорея, использование методов контрацепции, инфекции, передающиеся половым путем, и др.

Состояния, отражающиеся на функции яичников

Стресс, анорексия, потеря веса, физические нагрузки, булимия, избыток массы тела, ожирение, инсомния, галакторея, гирсутизм, приливы, циклические боли в малом тазу и др.

Привычки

Курение, алкоголь, лекарственные средства, особенности питания и т.д.

Сексуальный анамнез

Знания о фертильном периоде, частота половых актов, либидо, диспареуния, оргазм, использование смазки и т.д.

Ятрогенные факторы

Гипогонадотропный гипогонадизм

Операции на гипофизе, облучение головы

Гиперпролактинемия

Амитриптилин, амфетамины, антидепрессанты, циметидин, эстрогены, имипрамин, метадон℘, метилдопа, метоклопрамид, морфин, фенотиазины, резерпин, тиоксантины, сульпирид

Гипергонадотропный гипогонадизм

Цитотоксические ЛС, хирургическая/радиационная кастрация

Тубоперитонеальный фактор

Аппендэктомия, операции на яичниках, фаллопиевых трубах, матке, инструментальное исследование матки

Маточный фактор

Кесарево сечение, кюретажи, миомэктомия

Шеечный фактор

Ампутация матки, каутеризация, конизация, криотерапия, дилатация и кюретажи

В среднем 75 вопросов к мужчине и 74 вопроса к женщине. Очевидно, что очень легко упустить много ценных фактов из-за такого обилия получаемой информации. Поэтому ВОЗ была разработана структурированная анкета-интервью для бесплодной пары, которая позволяет наилучшим образом использовать время для получения всей необходимой информации. Мы предлагаем ее адаптированный вариант, охватывающий все стороны жизни партнеров, влияющие на фертильность (см. Приложение).

3.1.1. Правила заполнения анкеты-интервью

Все бланки заполняются лечащим врачом пары со слов пациентов. Изначально производится совместный опрос, далее — раздельный. Такой порядок ведения беседы с парой связан с тем, что совместный опрос несет определенное психологическое значение как для самой пары, поскольку это совместная проблема, так и позволяет врачу оценить межличностные отношения партнеров. Раздельный опрос необходим для получения интимной информации, которая не может быть озвучена в присутствии другого партнера. Например, сокрытие количества партнеров, наличие венерических заболеваний.

Полученная информация при совместном опросе пары должна позволить определить:

Тип пары (субфертильная, инфертильная, пара старшего репродуктивного возраста).
Социокультурные факторы и факторы окружающей среды, способные оказать влияние на фертильность.

Далее проводится раздельный опрос. Начнем с опроса женщины.

Медицинский анамнез. Основная цель сбора медицинского анамнеза — это выявление сопутствующих патологий, которые потенциально могут отразиться на фертильности женщины.
Гинекологический и репродуктивный анамнезы (см. Приложение).

Сбор анамнеза у мужчины, по сути, имеет те же цели, что и у женщины: выявить коморбидность и факторы, которые потенциально могут отразиться на фертильности (см. Приложение).

3.2. Объективный осмотр

Цели объективного осмотра:

Выявление очевидных признаков соматических заболеваний, если таковые имеются.
Оценка общего состояния.

Сразу необходимо оговориться, что объективный осмотр включает в себя ревизию половых органов, поэтому помимо лечащего врача пары , осуществляющего оценку общих антропометрических показателей, на этом этапе присоединяются гинеколог и уролог , которые должны ответить на ряд поставленных вопросов и сделать заключение о состоянии половых органов (наличие, развитие, очевидная патология).

Для унификации подходов урологу предлагается заполнить карту урогенитального осмотра мужчины, гинекологу — карту гинекологического осмотра женщины. Назначение и оценка спермограммы, а также тестов овуляции на этом этапе, на наш взгляд, не должны проводиться по следующим причинам. Мужчину и женщину осматривают 2 разных специалиста, поэтому о результатах осмотра другого партнера они не имеют представления. Так как объект лечения — пара, то информация должна быть интерпретирована не по отдельности, а совместно с лечащим врачом пары . Более того, при отсутствии данных о медицинском, репродуктивном, общем анамнезах велика вероятность неправильной трактовки результатов. Так, уролог, не имея информации о недавно перенесенной мужчиной острой респираторно-вирусной инфекции с повышением температуры до 39 °С и назначив исследование спермограммы, может получить в результатах анализа олигоспермию, которая будет им неверно интерпретирована. Со своей стороны, гинеколог, назначив тесты на овуляцию, не имея информации о профессии женщины, например работа, связанная с частыми сменами часового пояса, может получить ложноотрицательные результаты.

В то же время назначение спермограммы и тестов на овуляцию не требует каких-либо специальных знаний, поэтому данные исследования могут быть назначены лечащим врачом пары после получения всей необходимой информации со стороны других специалистов.

При констатации распределения волосяного покрова необходимо пользоваться таблицей Ferriman–Gallwey (см. Приложения, рис. 33) с подсчетом гирсутного числа, а развитие груди определять по Tanner (5 ст.) (см. Приложения, рис. 34).

3.3. Скрининг на субклинический гипотиреоз и гиперпролактинемический синдром

Исключение эндокринного бесплодия является достаточно сложной задачей. При этом за 30% всех случаев нарушения фертильности ответственны именно эндокринные факторы [18]. Однако существуют две эндокринные нозологии с неспецифической клинической картиной, включающей в себя бесплодие, которые при этом легко диагностировать. Речь идет о гиперпролактинемическом синдроме и гипотиреозе, в том числе субклиническом. Поскольку диагностика этих двух заболеваний стандартизирована и не вызывает трудностей, на наш взгляд, целесообразно проводить скрининг на эти патологические состояния уже на первом этапе обследования всех бесплодных пар. При этом гиперпролактинемический синдром необходимо исключать как у мужчин, так и у женщин, а субклинический гипотиреоз — только у женщин, поскольку в отношении мужчин нет убедительных данных, что он отрицательно влияет на фертильность [15, 19].

Под гиперпролактинемическим синдромом понимается наличие гиперпролактинемии (лабораторный феномен) и какого-либо ее клинического проявления (бесплодие, галакторея, снижение либидо и потенции, нарушения менструального цикла и др.) [2]. Следует отметить, что крайне важно соблюдение правил преаналитического этапа.

В день сдачи анализа на пролактин нельзя:

заниматься сексом;
раздражать соски;
выполнять интенсивную физическую нагрузку.

Помимо этого, необходимо помнить, что продукция пролактина очень чувствительна к стрессорным воздействиям, в том числе и к венепункции. Поэтому во избежание ложноположительных результатов при обнаружении гиперпролактинемии рекомендуется определить пролактин в 2 образцах крови, взятых в различные дни или подряд через постоянный катетер с 20-минутным интервалом [2].

Если будет подтвержден повышенный уровень пролактина в 2 образцах, но концентрация его будет повышена незначительно, целесообразно определить количество макропролактина в одном из образцов (рис. 1).

Рис. 1. Диагностика гиперпролактинемии

Если макропролактина менее 40%, то имеет место истинная гиперпролактинемия, которая может быть ответственна за нарушение фертильности. При уровне макропролактина 40–60% результат считается сомнительным, но, на наш взгляд, при наличии инфертильности нужно склоняться в пользу истинной гиперпролактинемии. При концентрации макропролактина выше 60% результат расценивается как макропролактинемия — лабораторный феномен, не требующий лечения (Hu Y., 2021). При выявлении гиперпролактинемии необходимо проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга для выявления аденомы гипофиза и оценки ее размеров.

Как уже упоминалось выше, скрининг на гипотиреоз проводится только у женщин. Следует отметить, что на сегодняшний день данные клинической картины для постановки диагноза гипотиреоза не имеют значения, поскольку они не специфичны (Maraka S., 2018). При этом разработаны точные лабораторные критерии данного заболевания. Важно, что для фертильности имеет значение не только манифестный гипотиреоз, но и субклинический. Поэтому определение концентрации тиреотропного гормона необходимо у всех женщин с бесплодием [5].

Под манифестным гипотиреозом понимается повышение уровня тиреотропного гормона и снижение уровня свободного тироксина (Т4). Под субклиническим гипотиреозом понимают изолированное повышение тиреотропного гормона при нормальном уровне свободного Т4. Для упрощения скрининга на гипотиреоз предложена следующая схема обследования (рис. 2).

Рис. 2. Диагностика гипотиреоза

Необходимо определить уровень тиреотропного гормона. Если тиреотропный гормон находится в пределах 0,4–4 мМЕ/л, это расценивается как норма. При получении тиреотропного гормона 4–10 мМЕ/л необходимо определение свободного Т4. Если уровень свободного Т4 в пределах нормы, диагностируется субклинический гипотиреоз. Если свободный Т4 ниже нормы, диагностируется манифестный гипотиреоз. При концентрации тиреотропного гормона выше 10 мМЕ/мл в большинстве случаев дальнейшее обследование не требуется, выставляется диагноз манифестный гипотиреоз. Следует отметить, что качественных данных исследований, посвященных тому, улучшает ли терапия тироксином исходы для бесплодных женщин с субклиническим гипотиреозом (не подвергающихся ВРТ), нет. Однако мы склоняемся к необходимости проведения терапии субклинического гипотиреоза на этапе планирования, так как это может предотвратить прогрессирование до явного гипотиреоза после наступления беременности [5].

3.3.1. Что еще возможно сделать на первом этапе?

После того как осуществлен сбор анамнеза, произведен объективный осмотр и даны инструкции по проведению скрининга субклинического гипотиреоза и гиперпролактинемического синдрома, необходимо обязательно предоставить паре общую информацию о том, как можно повысить вероятность зачатия. В настоящий момент существует большое количество заблуждений, устаревшей и ложной информации о факторах, влияющих на это. Поэтому консультирование пары с предоставлением современной информации, на наш взгляд, является крайне важным и обязательным.

Общие рекомендации, соблюдение которых может повысить вероятность зачатия и нивелировать потенциальные проблемы во время беременности:

Употребление фолиевой кислоты

A — Употребление фолиевой кислоты перед беременностью и до 12 нед беременности уменьшает риск возникновения у ребенка дефектов нервной трубки. Clinical guidelines «Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems» by NICE 2004, updated 2017

Всем женщинам, планирующим беременность, необходимо принимать фолиевую кислоту в дозе 0,4 мг/день [4]. Для женщин, у которых ранее были дети с дефектом нервной трубки, или получающих противоэпилептические препараты, или страдающих сахарным диабетом, рекомендуется более высокая доза, равная 5 мг в день (Diabetes and pregnancy: an Endocrine Society clinical practice guideline, 2013).

Курение

В — Женщины, которые курят, должны быть проинформированы, что курение, вероятно, снижает фертильность. Clinical guidelines «Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems» by NICE 2004, updated 2017

Курящим женщинам нужно обязательно предложить пройти курс, направленный на прекращение курения. Необходимо сообщить, что пассивное курение также влияет на фертильность. Что касается мужчин, то выявлена связь между курением и плохим качеством спермы (хотя воздействие на мужскую фертильность сомнительно) (Bundhun P.K. и др., 2019). В любом случае прекращение курения однозначно улучшит их общее здоровье.

Напитки с кофеином

В — Нет никаких свидетельств о наличии связи между потреблением напитков с кофеином (чай, кофе и кола) и проблемами фертильности. Clinical guidelines «Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems» by NICE 2004, updated 2017

Масса тела

В — У женщины с нормальной массой тела шанс забеременеть больше по сравнению с женщиной с избыточной массой тела. Clinical guidelines «Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems» by NICE 2004, updated 2017

Женщинам, у которых индекс массы тела 30 кг/м² и более, необходимо порекомендовать снижение массы тела, поскольку избыточный вес может снижать вероятность зачатия (McKinnon C.J. и др., 2016). Однако снижение веса, по-видимому, не связано с повышением фертильности (Taghavi S.A. и др., 2021). Тем не менее есть убедительные данные, согласно которым снижение веса способствует спонтанному зачатию у женщин с повышенным индексом массы тела и снижает потребность в лечении бесплодия, а также обеспечивает долгосрочную пользу для общего состояния здоровья. Наиболее эффективным для коррекции массы тела можно считать обучение в специализированной школе по снижению веса с модификацией образа жизни, включающей в себя умеренную физическую нагрузку (не менее 150 мин в неделю) и низкокалорийную диету (уменьшение потребления на 500–1000 калорий в день приведет к потере веса до 0,5–1 кг в неделю; диета от 1000 до 2000 ккал в день должна привести к 10% снижению индекса массы тела в течение 6 мес) (McAuliffe F. и др., 2020).

Индекс массы тела более 30 кг/м² и менее 19 кг/м² у мужчин снижает их фертильность (Ma J. и др., 2019). Женщинам, у которых индекс массы тела менее 19 кг/м² и нерегулярные менструации (или вообще нет менструаций), нужно посоветовать набрать массу тела. Вероятнее всего, это увеличит их шанс забеременеть. Критическим является снижение массы тела ниже веса на момент менархе.

Обтягивающее нижнее белье для мужчин

В — Выявлена связь между повышенной температурой в области мошонки и плохим качеством спермы. Clinical guidelines «Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems» by NICE 2004, updated 2017

Но нет данных о том, что ношение просторного нижнего белья улучшает мужскую фертильность.

Частота и выбор времени половых актов

C — Регулярный вагинальный половой акт (каждые 2–3 дня) увеличивает вероятность наступления беременности. Clinical guidelines «Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems» by NICE 2004, updated 2017

C — Подстраиваться под время овуляции не рекомендуется, так как это вызывает дополнительный стресс. Clinical guidelines «Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems» by NICE 2004, updated 2017

C — Следует понимать, что отсутствие беременности в течение года условно и беременность может самостоятельно наступить в более поздние сроки без дополнительного вмешательства. Clinical guidelines «Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems» by NICE 2004, updated 2017

Более 80% пар в общей популяции смогут зачать ребенка в течение 1 года при регулярных половых актах без использования контрацепции при условии, что возраст женщины до 40 лет. Из тех, кто не забеременел на первом году, приблизительно половина смогут зачать ребенка на втором году (кумулятивная частота беременности — более 90%). Фертильность как женская, так и мужская (в меньшей степени) снижается с возрастом [10].

Алкоголь

D — Женщины, которые хотят забеременеть, должны быть проинформированы, что употребление 1 или 2 единиц алкоголя 1–2 раз в неделю и избежание эпизодов опьянения уменьшает риск нанесения вреда плоду. Мужчины должны быть проинформированы, что потребление алкоголя в пределах 3–4 единиц в день вряд ли влияет на их фертильность. Однако чрезмерное потребление алкоголя неблагоприятно сказывается на качестве спермы. Clinical guidelines «Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems» by NICE 2004, updated 2017

Количество единиц алкоголя = объем напитка (мл) × % содержание алкоголя в напитке/1000. Например: 100 мл водки 40%/1000 = 4 единицы.

Риск заболеть краснухой во время беременности

D — Женщинам, которые намереваются забеременеть, нужно предложить провести серологическую диагностику специфических антител (IgG, IgM) к вирусу краснухи. Clinical guidelines «Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems» by NICE 2004, updated 2017

Заражение краснухой во время беременности ассоциировано со значительным тератогенным риском для плода. Тем, у кого не выявлено специфических антител (IgG, IgM) к вирусу краснухи, то есть восприимчивым к этому вирусу, можно предложить провести вакцинацию от краснухи и посоветовать не беременеть в течение по крайней мере 1 мес после прививки.

Скрининг рака шейки матки

GPP — У женщин, намеревающихся забеременеть, необходимо взять цервикальный мазок по Папаниколау с целью проведения скрининга рака шейки матки. Clinical guidelines «Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems» by NICE 2004, updated 2017

Факторы, которые не влияют на фертильность:

коитальное положение;
наличие или отсутствие женского оргазма;
женская позиция после мужской эякуляции (например, оставаясь лежа на спине).

4. Подведение итогов на первом визите

Таким образом, на первом приеме лечащий врач пары должен осуществить следующие мероприятия:

Произвести качественный сбор анамнеза для выявления вероятной причины бесплодия.
Произвести объективный осмотр для выявления очевидной причины бесплодия или снижающих фертильность состояний.
Провести скрининг на гиперпролактинемический синдром и субклинический гипотиреоз.
Дать рекомендации, которые будут способствовать улучшению фертильности и профилактировать потенциальные проблемы во время беременности.

Итогом этого диагностического этапа могут быть два варианта (рис. 3):

Во время опроса/осмотра не выявлены явные предрасполагающие к бесплодию состояния.
Во время опроса/осмотра выявлены явные предрасполагающие к бесплодию состояния.

В первом случае предлагается дальнейшее клиническое обследование, включающее в себя спермограмму и оценку овуляции.

Во втором случае необходимы незамедлительное направление к специалисту и специфическое обследование по поводу вероятной причины бесплодия [10]. Спорным остается вопрос о целесообразности обследования второго, потенциально здорового партнера, на предмет оценки его фертильности. Учитывая то, что примерно каждая 5-я бесплодная пара имеет комбинированные причины инфертильности, на наш взгляд, второму партнеру целесообразно оценить фертильность (рис. 4).

Рис. 3. Алгоритм ведения бесплодной пары. Первичное обследование и рекомендации

Основной задачей 1-го диагностического этапа является определение типа бесплодной пары.

Если в определении субфертильной и истинно бесплодной пары все однозначно, то возраст женщины, которая может быть отнесена к старшей репродуктивной группе, до сих пор точно не определен и вызывает споры. Эти споры носят не научный, а исключительно практический характер. Хорошо известно, что с возрастом происходит физиологическое снижение фертильности, поэтому вероятность естественного зачатия у абсолютно здоровой женщины старшей возрастной группы существенно ниже. Большинство специализированных обществ рекомендуют женщинам в возрасте 40 лет и более сразу применять экстракорпоральное оплодотворение. В то же время известно, что у женщины от 35 до 38 лет вероятность естественного зачатия при регулярной половой жизни не превышает 77% [9]. Интересно, что практически нет данных в отношении возможности естественного зачатия в возрасте от 38 до 40 лет.

Рис. 4. Алгоритм ведения бесплодной пары. Принятие решения на основании наличия факторов, предрасполагающих к бесплодию

На наш взгляд, целесообразным является предоставление современной информации паре, в которой женщина в возрасте 35 лет и старше, о вероятности естественного зачатия, о современных вспомогательных репродуктивных технологиях и принятие совместного решения на основании этой информации и желания пары.

5. Оценка фертильности

Целесообразно начинать оценивать фертильность с микроскопического анализа эякулята и тестов на овуляцию.

5.1. Спермограмма

Основное исследование, позволяющее оценить мужскую фертильность, — микроскопическое исследование эякулята (спермограмма) [9]. С одной стороны, очень удобно, когда всего лишь по одному неинвазивному исследованию можно сделать вывод о фертильности. С другой стороны, это накладывает огромную ответственность за интерпретацию результатов спермограммы. Следует помнить, что на показатели спермограммы влияют не только разнообразные факторы, но они и сами по себе вариабельны во времени. Именно поэтому понятие нормы как таковой не существует.

ВОЗ разграничивает понятия «качество спермы» и «результаты спермограммы». В большинстве случаев результаты спермограммы зависят от качества спермы, однако при несоблюдении правил преаналитического этапа возможно получение искаженных результатов спермограммы при хорошем качестве спермы.

Факторы, влияющие на качество спермы:

Курение.
Прием алкоголя.
Пищевой рацион.
Перенесенные за последние 3 мес заболевания, сопровождающиеся подъемом температуры.
Длительность полового воздержания.
Посещение бани и т.д.

Поэтому крайне важно перед сдачей спермограммы собрать тщательный анамнез и выяснить, какие факторы потенциально могут отразиться на качестве спермы, а значит, на результатах спермограммы, и на какое время распространяется их влияние. Например, если у мужчины был подъем температуры тела выше 39 °С, то получить результаты спермограммы, соответствующие истинному качеству спермы, зачастую можно только спустя 3 мес. Это еще раз свидетельствует в пользу того, что назначать любые исследования и интерпретировать результаты должен лечащий врач пары , который ответственен за учет всех факторов, влияющих на оценку фертильности.

Помимо игнорирования факторов, влияющих на качество спермы, большое количество ошибок допускается на преаналитическом этапе. Так, должен быть собран полный образец эякулята. Как известно, эякулят состоит из семенной плазмы, образующейся из секрета предстательной железы, семенных пузырьков, придатков и яичек, и форменных элементов, то есть сперматозоидов и клеток-предшественников сперматозоидов [9]. Достоверно известно, что в первой порции эякулята, состоящей главным образом из простатической жидкости и сперматозоидов, концентрация последних наибольшая по сравнению с последующими порциями (секрет семенных пузырьков и сперматозоиды). Поэтому отсутствие первой порции в образце эякулята может привести к неверной интерпретации результатов спермограммы, так называемая ложная олигозооспермия.

Итак, для исключения ошибок на преаналитическом этапе надо подробно объяснить мужчине, как должен быть собран и доставлен образец спермы:

Образец должен быть собран в приватной комнате, находящейся рядом с лабораторией , чтобы ограничить влияние колебаний температуры при его доставке и соблюсти временной интервал между его забором и непосредственным исследованием.
Образец должен быть собран после минимум двух дней и максимум 7 дней сексуального воздержания. Если требуются дополнительные образцы, то число дней сексуального воздержания должно быть одинаковым.
Образец спермы должен быть полным. В случае потери какой-либо из фракций мужчина должен сообщить об этом.
Вся информация должна быть зарегистрирована: имя, дата рождения, период воздержания, дата и время сбора спермы, любые трудности при совершении манипуляции, временной интервал между сбором образца и началом его исследования.
Образец должен быть получен при мастурбации и извергнут в чистый стеклянный или пластмассовый контейнер с широким горлышком, нетоксичный для сперматозоидов. Температура контейнера должна быть между 20 и 37 °С. На контейнере должно быть написано имя человека, дата и время сбора, срок воздержания.
Температурный режим транспортировки должен быть 20–37 °С.
Если образец неполный, второй образец должен быть собран снова после периода воздержания 2–7 дней.
Эякулят должен исследоваться в течение 30 мин после сбора, максимум через 60 мин.
При исследовании эякулята соблюдать все правила техники безопасности, так как исследуемая биосреда может содержать опасные инфекционные агенты.

ВАЖНО:

Обычные презервативы не должны использоваться, так как они содержат вещества, влияющие на подвижность сперматозоидов.
Прерванный половой акт не годится для сбора спермы, так как первая порция эякулята может быть утеряна. Кроме того, может быть бактериальная, клеточная контаминация, а низкая рН вагинальной слизи отрицательно повлияет на подвижность сперматозоидов.
Следует избегать использования лубрикантов, так как они могут загрязнить эякулят, изменить его качественные характеристики.

WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen, sixth edition (2021)

СБОР ОБРАЗЦА СПЕРМЫ ДОМА

Может быть проведен при явной невозможности мастурбации в клинике или невозможности проведения манипуляции рядом с лабораторией.
Мужчине должны быть даны четкие, ясные инструкции относительно сбора спермы и ее доставки.
Необходимо подчеркнуть, что образец спермы должен быть полным, то есть включать весь эякулят, включая первую порцию. В случае отсутствия какой-либо из фракций необходимо это указать.
Мужчине должен быть выдан контейнер с его именем.
Необходимо обязательно указать, что образец был собран вне лаборатории, мужчина должен зафиксировать время сбора и доставить образец в течение 30 мин после сбора, в крайнем случае не больше 50 мин.
Температурный режим транспортировки должен быть 20–37 °С.

WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen, sixth edition (2021)

ДЛЯ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ЭЯКУЛЯТА

Спустить мочу.
Вымыть руки и пенис с мылом (для уменьшения риска контаминации комменсалами кожи).
Вытереть насухо руки и пенис свежим полотенцем.
Использовать для сбора спермы стерильный контейнер.
Время между сбором спермы и началом микробиологического исследования не должно превышать ٣ ч.

WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen, sixth edition (2021)

По сути, интерпретация результатов спермограммы — это сравнение с референсными значениями, предложенными ВОЗ. Именно эти значения более всего приближены к «патологической» границе. И если по нескольким результатам спермограммы имеются отклонения от критериев ВОЗ, то с большой долей вероятности можно утверждать, что эти отклонения на самом деле имеют место быть.

До последнего времени актуальным было руководство ВОЗ 2010 г. «WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen, fifth edition (2010)», которое в значительной степени отличалось от предыдущих версий: например, было исключено понятие подвижности сперматозоидов, значительно уменьшен порог необходимого количества сперматозоидов с нормальной морфологией (с 15 до 4%), уменьшен необходимый объем эякулята с 2 до 1,5 мл и т.д.

Объем

≥1,5 (1,4–1,7) мл

Цвет

Кремовый/серовато-белый

Запах

Специфический

Вязкость

До 2 см

Агглютинация

Отсутствует

≥7,2

Концентрация сперматозоидов в 1 мл

≥15 (12–16)×10⁶/мл

Общее количество сперматозоидов в эякуляте

≥39 (33–46)×10⁶

Общая подвижность сперматозоидов (прогрессивная + непрогрессивная)

≥40 (38–42)%

Прогрессивная подвижность сперматозоидов

≥32 (31–34)%

Жизнеспособность сперматозоидов

≥58 (55–63)%

Морфология (нормальное строение и форма)

≥4%

Концентрация пероксидаза-позитивных лейкоцитов (гранулоцитов) в 1 мл

≤1×10⁶

WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen, fifth edition (2010)

Подвижность

Быстро прогрессивная (25 мкм/с) — сперматозоиды движутся активно, линейно или по большому кругу, преодолевая расстояние от начальной до конечной точки не менее 25 мкм за 1 с.
Медленно прогрессивная (от 5 до <25 мкм/с) — сперматозоиды движутся активно, линейно или по большому кругу, преодолевая расстояние от начальной до конечной точки от 5 до <25 мкм за 1 с.
Непрогрессивная (<5 мкм/с) — все другие паттерны активных движений хвоста без прогрессирования, например плавание маленькими кругами и т.д.
Неподвижность — нет активных движений хвоста.

Пероксидаза-позитивные лейкоциты (гранулоциты)

В норме помимо сперматозоидов в эякуляте содержатся следующие типы клеток: предшественники сперматозоидов и лейкоциты (чаще гранулоциты, чем агранулоциты), объединенные термином «округлые клетки», и эпителиальные клетки. Клинически значимо дифференцировать пероксидаза-позитивные лейкоциты (как признак воспаления) от других типов лейкоцитов и клеток-предшественников сперматозоидов.

В соответствии с критериями ВОЗ (2010) выделяют:

Нормозооспермия

≥39×10⁶ ≥32% ≥4%

Общее количество, процент прогрессивно подвижных и процент сперматозоидов нормального строения равны или выше пороговых значений ВОЗ

Патозооспермия или патоспермия

Количественные или качественные показатели эякулята не соответствуют нормативным значениям

Олигозооспермия

<39×10⁶ <15×10⁶/мл

Общее количество или концентрация сперматозоидов ниже пороговых значений ВОЗ

Олигоастенозо-оспермия

Общее число и процент прогрессивно подвижных сперматозоидов ниже нормативных значений

Олиготератозоос-оспермия

Общее число сперматозоидов и процент морфологически нормальных сперматозоидов ниже нормативных значений

Олигоастенотератозооспермия

Общее число сперматозоидов и процент как прогрессивно подвижных, так и морфологически нормальных сперматозоидов ниже нормативных значений

Азооспермия

Отсутствие сперматозоидов в эякуляте

Аспермия

Отсутствие эякулята (вообще нет или ретроградная эякуляция)

Астенозооспермия

<32%

Процент прогрессивно подвижных сперматозоидов ниже пороговых значений ВОЗ

Тератозооспермия

<4%

Процент морфологически нормальных сперматозоидов ниже пороговых значений ВОЗ

Криптозооспермия

Отсутствие сперматозоидов в свежем образце, но появление их после центрифугирования

Гемоспермия

Присутствие эритроцитов в эякуляте

Лейкоспермия (лейкоцитоспермия/пиоспермия)

>1×10⁶/мл

Присутствие лейкоцитов в эякуляте выше порогового значения

Некрозооспермия

<58%

Низкий процент живых и высокий процент неподвижных сперматозоидов в эякуляте

В 2021 г. ВОЗ обновила свои рекомендации, выпустив 6-е издание руководства «WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen», в котором вернулась к 4-категориальной классификации подвижности сперматозоидов: быстро прогрессивная подвижность, медленно прогрессивная, непрогрессивная и неподвижность. Другие изменения включают введение тестов на фрагментацию дезоксирибонуклеиновой кислоты сперматозоидов, маркеров воспаления половых путей, антител к сперматозоидам и оценки на анеуплоидию. Одним из наиболее важных изменений, предложенных в 6-м издании руководства, является отказ от референтных диапазонов, описанных в предыдущей версии, поскольку они показали ограниченную ценность при различении фертильных и бесплодных мужчин. Поэтому «нормальные» референтные значения были заменены на «пределы для принятия решений», классифицируемые как «нормальные», «пограничные» и «патологические». Так, «нормальная» концентрация сперматозоидов составляет ≥20×10⁶/мл, «пограничная» находится в пределах от 10 до 20×10⁶ /мл, а «патологическая» — <10×10⁶ /мл. «Нормальная» подвижность определяется как наличие ≥50% прогрессивно подвижных сперматозоидов, «пограничная» — 35–49% прогрессивно подвижных сперматозоидов, в то время как «патологическая» определяется как <35%. Морфология классифицируется как «нормальная», когда типичные формы составляют ≥14%, «пограничная» составляет от 4 до 13% и «патологическая» морфология — >4%. Авторы руководства отмечают, что новая концепция — это попытка подчеркнуть, что истинная цель исследования эякулята не в том, чтобы определить мужчину как фертильного или бесплодного, а в том, чтобы определить дальнейшие шаги для диагностики и лечения . Ожидается, что создание «пограничной» группы будет иметь значительное клиническое значение, поскольку многие мужчины, которые попадали в группу «нормы» согласно критериям 2010 г., теперь будут классифицированы как «пограничные» и будут иметь право на терапевтическое вмешательство с учетом других обстоятельств.

В настоящий момент критерии ВОЗ (2021) еще не приобрели широкой распространенности, нет российских регламентирующих документов по их использованию, и лаборатории продолжают работать по старым протоколам. Новая концепция «пределов принятия решений» является условной, и будущие исследования, проведенные в различных группах, помогут уточнить клиническую ценность этого подхода.

Если вернуться к принятым ранее критериям ВОЗ (2010) и клиническим рекомендациям NICE, обновленным в 2017 г., то в случаях, когда анализ спермограммы соответствует норме, можно не проводить дальнейшие исследования мужской фертильности. Если планируются вспомогательные методы репродукции, то может потребоваться повторная оценка качества спермы.

В — Если результат первого анализа спермограммы не соответствует норме, тогда необходимо назначить повторный анализ. Clinical guidelines «Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems» by NICE 2004, updated 2017

GPP — Повторная спермограмма должна быть назначена в идеале через 3 мес после первого анализа. Однако, если имеется дефицит сперматозоидов (азооспермия или выраженная олигозооспермия), повторный анализ должен быть выполнен как можно скорее (в течение 2–3 нед). Clinical guidelines «Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems» by NICE 2004, updated 2017

GPP — Скрининг антител к сперматозоидам не рекомендуется проводить, потому как не доказана эффективность лечения этого состояния в улучшении фертильности. Clinical guidelines «Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems» by NICE 2004, updated 2017

Итак, оценка мужской фертильности строится по данным спермограммы (рис. 5), причем в расчет принимается дважды подтвержденная патологическая спермограмма. При этом при получении отклонений в первом анализе спермограммы необходимо в первую очередь исключить дефекты сбора спермы. Параллельно нужно еще раз проанализировать анамнез и провести повторный физикальный осмотр. Типы отклонений рассмотрены в соответствующем разделе.

Рис. 5. Алгоритм действий при получении отклонений по результатам спермограммы

5.2. Оценка овуляции

Перед тем как перейти к характеристике методов оценки овуляции, необходимо еще раз отметить, что, согласно мнению большинства специалистов, планировать половую жизнь в соответствии с овуляцией с использованием, например, базальной температуры не рекомендуется, потому что это влечет развитие еще большего стресса и никак не сказывается на вероятности наступления беременности (Templeton A.A. и др., 1982; Guermandi E., 2001). Исходя из этого, основной, а точнее единственной, целью оценки овуляции является подтверждение фертильности или бесплодия. Методов для оценки овуляции существует достаточно большое количество, и все они широко используются в настоящее время. Однако для большинства женщин нет существенных доказательств того, что самоконтроль для прогнозирования овуляции увеличивает плодовитость цикла (Manders M., 2015). Не совсем понятен принцип выбора метода оценки овуляции в реальной клинической практике. Остановимся более подробно на характеристике каждого метода.

Тесты функциональной диагностики (симптом зрачка, оценка свойств цервикальной слизи). На сегодняшний день данная методика представляет собой лишь исторический интерес и не должна использоваться в связи с низкой достоверностью из-за субъективности оценки.
Измерение базальной температуры. Странным образом, несмотря на низкую специфичность, метод является наиболее часто используемым. Это, вероятно, объясняется его простотой, экономичностью и тем, что не требуется приход женщины в медицинское учреждение. Однако следует помнить, что на уровень ректальной температуры влияют не только функция яичников, но и повышение общей температуры тела, режим сна, ночные подъемы, половой акт накануне, нарушение стула, прием лекарств, время измерения и даже вид термометра. Помимо этого, обязательным является измерение базальной температуры в течение не менее трех последовательных циклов [1]. Поэтому ее использование для подтверждения овуляции ограничено. Таким образом, если будут учтены все внешние и внутренние факторы, влияющие на базальную температуру, данный метод может быть рекомендован женщинам, у которых высокая вероятность овуляторных циклов. В то же время измерение базальной температуры не должно быть рекомендовано женщинам, у которых предполагается отсутствие овуляции.
Измерение плазменного уровня прогестерона в среднюю лютеиновую фазу является одним из основных рекомендуемых методов определения овуляции, так как обладает достаточно высокой чувствительностью и специфичностью. Однако могут возникнуть трудности в его использовании при нерегулярном цикле.
Экспресс-тест-полоски для мочи на овуляцию , основанные на определении пика лютеинизирующего гормона, обладают высокой чувствительностью, но низкой специфичностью, поэтому они могут применяться для планирования беременности, когда пара по каким-либо причинам не может вести регулярную половую жизнь (каждые 2–3 дня) [9].
Фолликулометрия с помощью ультразвукового исследования также является одним из основных методов определения овуляции в связи с высокой чувствительностью и специфичностью. Ограничениями к использованию этого метода могут являться высокая стоимость исследования и необходимость несколько раз посещать медицинское учреждение, а также наличие определенного уровня оборудования и квалификации врача, проводящего исследование.

Согласно требованиям современности рекомендуемый диагностический метод должен основываться на данных доказательной медицины. Поэтому осознанный выбор метода строится на оценке его чувствительности, специфичности и прогностической ценности. Характеристики всех обсуждаемых методов оценки овуляции, за исключением имеющих историческую ценность, представлены в табл. 1.

Таблица 1. Характеристики всех обсуждаемых методов оценки овуляции, за исключением имеющих историческую ценность
Метод	Чувствительность	Специфичность	Положительная прогностическая ценность	Отрицательная прогностическая ценность
Уровень прогестерона в среднюю лютеиновую фазу	80%	71%	97%	22%
Базальная температура	77%	33%	94%	10%
Экспресс-тест-полоски для определения овуляции	100%	22%	97%	100%
Ультразвуковая фолликулометрия	100%	100%	100%	100%

Guermandi, Ellade MD, Reliability Of Ovulation Tests In Infertile Women, 2001

Так как в нашей стране традиционно часто используется для оценки овуляции измерение базальной температуры, давайте рассмотрим на примере этого метода диагностики овуляции, как нужно применять на практике данные о чувствительности, специфичности и прогностической ценности. Поскольку чувствительность метода составляет 77%, то из 100 женщин, у которых произошла овуляция, только 77 будут иметь двухфазный график, у остальных будет ложноотрицательный результат. При этом специфичность измерения базальной температуры для оценки овуляции составляет 33%. Это означает, что при отсутствии овуляции у 100 женщин только у 33 будет монофазный график. Соответственно, в большинстве случаев мы получим ложноположительный результат. Отрицательная прогностическая ценность метода составляет 10% — это значит, что при получении монофазного графика вероятность того, что действительно не было овуляции, составит только 10%. При этом положительная прогностическая ценность, равная 94%, показывает, что при получении двухфазного графика в 94 случаях имела место овуляция, и только в 6 случаях мы получим ложноположительный результат.

Поэтому, если женщина настаивает на данном методе диагностики овуляции либо нет возможности для проведения других диагностических технологий, в первую очередь необходимо исключить все факторы, которые могут оказать влияние на базальную температуру. Во-вторых, имея четкие данные о специфичности, чувствительности и прогностической ценности, данный вид диагностики овуляции может использоваться у женщин, у которых предполагается высокая вероятность овуляторных циклов, и не должен использоваться у женщин, у которых предполагается отсутствие овуляции, поскольку высока вероятность получить ложноотрицательный результат.

Таким образом, выбор метода оценки овуляции, на наш взгляд, должен основываться на сопоставлении данных о чувствительности, специфичности, прогностической ценности метода и вероятности овуляции у каждой конкретной женщины.

5.2.1. Общие рекомендации по определению овуляции

В — У женщин с регулярным менструальным циклом, вероятнее всего, происходит овуляция. Clinical guidelines «Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems» by NICE 2004, updated 2017

В — Женщинам с регулярным менструальным циклом и бесплодием более 1 года можно предложить определить уровень прогестерона в среднюю лютеиновую фазу цикла (21–28-дневного цикла) для подтверждения наличия овуляции: <16 нмоль/л — ановуляция; >29 нмоль/л — овуляция; 16–28 нмоль/л — нижний индикативный предел овуляции. Clinical guidelines «Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems» by NICE 2004, updated 2017

В — Измерение базальной температуры для подтверждения овуляции не рекомендуется, поскольку эта процедура достоверно не свидетельствует о наличии овуляции. Clinical guidelines «Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems» by NICE 2004, updated 2017

GPP — Женщинам с удлиненными нерегулярными менструальными циклами необходимо предложить определить уровень прогестерона в среднюю лютеиновую фазу цикла.

В зависимости от длительности цикла анализ должен быть проведен позже (например, 28-й день 35-дневного цикла) и повторные анализы еженедельно до начала менструаций. Clinical guidelines «Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems» by NICE 2004, updated 2017

GPP — Женщинам с нерегулярными менструальными циклами необходимо предложить определить уровень гонадотропинов в сыворотке крови [фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон]. Clinical guidelines «Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems» by NICE 2004, updated 2017

Следует отметить, что измерение базальной температуры используется для определения «типа нарушений» менструального цикла: монофазный, бифазный, с укороченной лютеиновой фазой и т.д. Однако такой подход не имеет клинического значения в отношении бесплодия. Например, нет доказательств эффективности медикаментозного лечения дефектов лютеиновой фазы при бесплодии, следовательно, не рекомендуется проводить биопсию эндометрия для оценки лютеиновой фазы после получения изменений на графике базальной температуры [17].

На наш взгляд, большой клинический интерес представляет предложенная ВОЗ классификация расстройств функции яичников по ФСГ, лютеинизирующему гормону, эстрадиолу, в основе которой лежит как раз клинический подход (табл. 2).

Таблица 2. Классификация расстройств функции яичников по фолликулостимулирующему гормону, лютеинизирующему гормону, эстрадиолу, в основе которой лежит клинический подход
Расстройства функции яичников	Метод лечения
I группа: гипоталамо-гипофизарная недостаточность (гипоталамическая аменорея, гипогонадотропный гипогонадизм): низкий уровень гонадотропинов; нормальный пролактин; низкий уровень эстрогенов	увеличение массы тела, если индекс массы тела <19 и/или снижение уровня физических нагрузок, если выполняется много упражнений; гонадотропины с лютеинизирующим гормоном, активностью или пульс-терапия агонистами, гонадотропин-рилизинг гормонов для индукции овуляции
II группа: гипоталамо-гипофизарно-яичниковая дисфункция: низкий уровень гонадотропинов; нормальный уровень эстрогенов. Чаще всего это женщины с синдромом поликистозных яичников (олиго- и/или ановуляция, клинические и/или биохимические признаки гиперандрогении, на ультразвуковом исследовании характерные морфологические признаки)	снижение веса (само по себе может восстановить овуляцию, улучшить реакцию на лекарственные средства, вызывающие овуляцию, и оказать положительное влияние на исход беременности); кломифен (Кломифена цитрат^♠ ), или метформин, или их сочетание (один из перечисленных методов лечения назначается, принимая во внимание возможные побочные эффекты, способ применения, индекс массы тела женщины и необходимый мониторинг); женщинам, которые устойчивы к кломифену (Кломифена цитрату^♠ ), рассматриваются следующие варианты лечения в зависимости от клинических обстоятельств и предпочтений женщины: каутеризация яичников или комбинированное лечение Кломифена цитратом^♠ и метформином, если оно еще не предложено в качестве лечения первой линии, или гонадотропины
III группа: яичниковая недостаточность (гипергонадотропный гипогонадизм): высокий уровень гонадотропинов; низкий уровень эстрогенов	использование донорских ооцитов

Clinical guidelines «Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems» by NICE 2004, updated 2017

Отдельно следует остановиться на потенциальной роли ингибина В в развитии бесплодия. Было показано, что уровень ингибина В обратно пропорционален уровню ФСГ и возрасту женщины, а также его уровень снижен у женщин с низким овариальным резервом (Hofmann G. и др., 1998). Однако роль его в развитии бесплодия окончательно не установлена и требует дальнейших исследований, поэтому с уровнем доказанности С имеются следующие рекомендации.

C — Тесты на определение яичникового (фолликулярного) резерва в настоящее время имеют низкую чувствительность и специфичность в диагностике причин бесплодия. Clinical guidelines «Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems» by NICE 2004, updated 2017

C — Оценка яичникового резерва с помощью ингибина В, объема яичников, оценки кровотока в яичниках, эстрадиола не рекомендуется для предсказывания результата лечения бесплодия. Clinical guidelines «Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems» by NICE 2004, updated 2017

5.3. Оценка трубной проходимости

При подтверждении наличия овуляции у женщины и нормальной фертильности у мужчины по данным спермограммы необходимо исследовать трубную проходимость как обязательное условие возможности зачатия.

Хорошо известно, что существуют инвазивные и неинвазивные методы оценки трубной проходимости. Выбор метода исследования должен базироваться в первую очередь на данных анамнеза по поводу сопутствующей патологии малого таза (воспаление органов малого таза, эктопическая беременность, эндометриоз и т.д.).

В — Женщинам без сопутствующей патологии должна быть предложена гистеросальпингография для скрининга трубной обструкции, потому что это достаточно надежный метод выявления обструкции, менее инвазивный и не менее информативный, чем лапароскопия. Clinical guidelines «Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems» by NICE 2004, updated 2017

В — Женщинам с сопутствующей патологией малого таза должна быть предложена лапароскопия с контрастированием, потому что одномоментно с диагностикой трубной проходимости может быть выполнено лечение патологии малого таза. Clinical guidelines «Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems» by NICE 2004, updated 2017

Chlamydia trachomatis является главной причиной воспаления органов малого таза, приводящей к хронической тазовой боли, эктопической беременности и трубному бесплодию. Бессимптомная хламидийная инфекция часто остается нераспознанной и поэтому не лечится. Внутриматочные инструментальные исследования, выполняемые как часть стандартного рутинного обследования бесплодной пары, могут привести к реактивации инфекции или способствовать распространению инфекции выше шейки матки, приводя к ятрогенным воспалительным заболеваниям малого таза. В связи с этим всем женщинам перед проведением инструментального исследования матки рекомендуется проведение скрининга на Chlamydia trach omatis.

C. trachomatis лучше всего идентифицируется в образцах, взятых с половых органов, при использовании методов амплификации нуклеиновых кислот. Методы амплификации нуклеиновых кислот состоят из амплификации последовательностей дезоксирибонуклеиновой кислоты или рибонуклеиновой кислоты C. trachomatis с использованием полимеразной цепной реакции, транскрипционно-опосредованной амплификации или амплификации смещения цепи, который стал наиболее предпочтительным методом диагностики. Важным преимуществом метода амплификации нуклеиновых кислот является то, что он может быть выполнен при использовании неинвазивно полученных образцов, таких как моча или мазок из влагалища. При этом наиболее предпочтительным образцом для методов амплификации нуклеиновых кислот у женщин является вагинальный мазок. Исследование первой порций мочи также приемлемо, но может выявить на 10% меньше инфекций по сравнению с образцами вагинальных и эндоцервикальных мазков. Для проведения исследования у мужчин лучший выбор — первая порция мочи. Мочу для методов амплификации нуклеиновых кислот следует собирать из первоначального потока (примерно первые 10 мл) без предварительной очистки половых органов. В идеале пациент не должен опорожняться за 2 ч до сбора образца (Workowski K.A. и др., 2015).

Методы, которые не рекомендованы для диагностики Chlamydia trachomatis [Centers for Disease Control and Prevention (CDC)].

Культуральный метод. Несмотря на то что chlamydia trachomatis — это бактерия, она не может быть культивирована вне клетки. Существует множество техник культивирования, но отсутствует стандартизация этого метода. Методы культивирования теперь доступны только в исследовательских и справочных лабораториях из-за затрат и необходимых технических знаний.
Серологическое исследование может подтвердить диагноз хламидиоза в соответствующем клиническом контексте, но выполняется нечасто, не стандартизирован и требует высокого уровня знаний для интерпретации.
Обнаружение антигена требует инвазивного тестирования с использованием мазка из шейки матки или уретры. Чувствительность этого метода составляет от 80 до 95% по сравнению с культурой.
Методы генетического зонда. поскольку они не включают амплификацию генетических мишеней, доступные методы генетического зонда требуют инвазивного тестирования с использованием прямого мазка из шейки матки или уретры. Чувствительность этого анализа составляет примерно 80% по сравнению с культуральным методом.

Главное преимущество этих тестов — их невысокая стоимость; однако, поскольку их чувствительность значительно ниже, чем у методов амплификации нуклеиновых кислот, и поскольку методы амплификации нуклеиновых кислот стали более конкурентоспособными по стоимости, эти тесты используются не так часто, как в прошлом.

6. Второй этап обследования

Итак, проведя первичное обследование, включающее сбор анамнеза, объективный осмотр, тесты на овуляцию и оценку спермограммы, становится понятно, кого из пары необходимо далее обследовать. Всего возможно 4 варианта (рис. 6): 1-й вариант — проблема в женщине, 2-й вариант — проблема в мужчине, 3-й вариант — проблема в обоих партнерах, 4-й вариант — на данном этапе обследования не выявлено значимых проблем ни у мужчины, ни у женщины.

Рис. 6. Варианты бесплодных пар

Очевидно, что на втором этапе обследования потребуется активное участие врачей различных специальностей, а в некоторых случаях их роль будет определяющей.

Итак, при отнесении пары к 1-му варианту необходимо направление женщины к гинекологу. При 2-м варианте мужчина должен быть направлен к урологу-андрологу. При 3-м варианте необходима консультация гинеколога и уролога-андролога. При отнесении пары к 4-му варианту дальнейшее ведение осуществляет лечащий врач пары.

Целесообразно более подробное рассмотрение отдельных случаев каждого варианта.

6.1. Вариант 1 — проблема в женщине

На наш взгляд, наибольшую диагностическую сложность представляет выявленная ановуляция у женщины (рис. 7), потому что в сравнении с другими факторами бесплодия, например маточным или трубным, причин ановуляции достаточно большое количество. Соответственно, имеются различные лечебные подходы, но они могут быть эффективны только в случае установления точной причины ановуляции. Следует отметить, что чаще всего ановуляция ассоциирована с аменореей и/или олигоменореей.

Рис. 7. Бесплодная пара — вариант 1

Как известно, патологическая аменорея может быть как первичной, так и вторичной. Согласно мнению большинства специалистов, в настоящее время под первичной аменореей понимается ситуация, если у девушки, достигшей 15-летнего возраста, не было ни одной менструации. Вторичная аменорея диагностируется в том случае, если менструации отсутствуют в течение 6 мес и более. Аменорея считается вторичной даже при наличии единственной менструации в анамнезе.

6.1.1. Первичная аменорея

Для оптимизации дифференциальной диагностики первичной аменореи мы предлагаем выделить следующий ведущий синдром: степень развития молочных желез, наличие/отсутствие матки.

6.1.1.1. Первичная аменорея, отсутствие развитых молочных желез и наличие матки

Необходимо определить уровень ФСГ для оценки типа гипогонадизма — гипогонадотропный или гипергонадотропный.

Если у пациентки выявлен гипогонадотропный гипогонадизм, то в первую очередь необходимо исключить anorexia nervosa . Следует упомянуть, что сохраняющаяся мода на крайнюю степень худобы привела к тому, что многие женщины молодого возраста, пытаясь удержать критически низкую массу тела, отказываются от приема пищи, вызывают у себя искусственно рвоту, при этом скрывают это от окружающих. Несмотря на то что наиболее часто anorexia nervosa приводит к развитию вторичной аменореи, при ее возникновении до пубертата возможно развитие первичной аменореи. Таким образом, выявление anorexia nervosa является непростой задачей. Поэтому, на наш взгляд, при малейших симптомах данного состояния необходима консультация психиатра. Еще одна причина гипогонадотропного гипогонадизма — это чрезмерные физические нагрузки , в том числе профессиональный спорт, даже такие «женские виды спорта», как художественная гимнастика, танцы и др. Помимо этого, тяжелые соматические заболевания (сахарный диабет 1-го типа, почечная недостаточность и др.), плохое питание также могут приводить к развитию гипогонадотропного гипогонадизма.

Рис. 8. Алгоритм диагностики первичной аменореи при отсутствии развитых молочных желез и наличии матки

В случае выявления гипергонадотропного гипогонадизма необходимо определить кариотип . Если мы получаем кариотип 46ХХ, то это «чистая» форма дисгенезии гонад, либо, возможно, наличие поражения яичников. При наличии кариотипа 46ХХ и повышенного артериального давления можно думать о недостаточности 17á-гидроксилазы. Помимо кариотипа 46ХХ, к «чистой» форме дисгенезии гонад относится кариотип 46XY (синдром Swyer).

Если кариотип другой, то необходимо обратить внимание на наличие гирсутизма. При получении гирсутного числа 15 и более и наличии кариотипа 45Х0 можно говорить о смешанной форме дисгенезии гонад. Также наличие гирсутизма и кариотипа 46XY свидетельствует о мозаицизме с Y.

Отсутствие гирсутизма и кариотип 45Х0 свидетельствуют о синдроме Turner. Следует сказать, что к синдрому Turner относится большое количество различных вариантов хромосомных нарушений, это может быть: 46ХХ* (аномальная Х-хромосома), мозаицизм, связанный как с Х, так и Y-хромосомой, а также более редкие нарушения, например 45Х/47ХХХ и др. (Волеводз Н.Н., 2014). Это так называемая типичная форма дисгенезии гонад.

6.1.1.2. Первичная аменорея, наличие развитых молочных желез и отсутствие матки

В данной ситуации также следует проводить кариотипирование. При получении кариотипа 46ХХ можно диагностировать врожденное отсутствие матки, при получении кариотипа 46ХY — нечувствительность к андрогенам (синдром тестикулярной феминизации, синдром Morris).

Рис. 9. Причины первичной аменореи при наличии развитых молочных желез и отсутствии матки

6.1.1.3. Первичная аменорея, отсутствие развитых молочных желез и матки

Необходимо определить кариотип . При получении 46XY ситуация расценивается как мужской псевдогермафродитизм.

Причины развития мужского псевдогермафродитизма различны и могут включать в себя следующее: резистентность к лютеинизирующему гормону, недостаточность 5á-редуктазы, врожденное нарушение биосинтеза тестостерона, 46ХY агонадизм и гипоплазию клеток Лейдига.

Рис. 10. Причины первичной аменореи при отсутствии молочных желез и матки

6.1.1.4. Первичная аменорея, развитые молочные железы, наличие матки

В этой ситуации нужно детально расспросить пациентку о наличии циклической тазовой боли. В случае ее присутствия необходимо заподозрить аномалии развития мюллерова протока и связанных с ним эмбриональных структур. При отсутствии циклической боли нужно определить уровень ФСГ. В зависимости от концентрации ФСГ мы можем выявить гипергонадотропный гипогонадизм или нормо-гипогонадотропный гипогонадизм.

Рис. 11. Алгоритм диагностики первичной аменореи при наличии развитых молочных желез и матки

При выявлении гипогонадотропного гипогонадизма необходимо еще раз провести обследование на исключение гиперпролактинемического синдрома. Для этого необходимо осуществить определение пролактина двукратно в различные дни с обязательным предварительным исключением факторов, способных повлиять на его концентрацию.

При выявлении нормо-гипогонадотропного гипогонадизма необходимо исключить синдром поликистозных яичников [21]. Задача осложняется тем, что на сегодняшний момент в мировой клинической практике отсутствуют единые диагностические критерии синдрома поликистозных яичников, более того, существуют выраженные разногласия в постановке этого диагноза. Предложено несколько подходов для верификации диагноза.

Согласно критериям NIH-NICHD (National Institute of Child Health and Human Development) для выставления диагноза синдрома поликистозных яичников требуется наличие гиперандрогении и хронической ановуляции. Критерии Androgen Excess Society включают гиперандрогению и овариальную дисфункцию (редкая или нерегулярная овуляция или ановуляция) и/или наличие поликистозных яичников по данным ультразвукового исследования при обязательном условии, что другие причины гиперандрогении и овуляторной дисфункции исключены. Роттердамские критерии 2003 г. требуют для постановки диагноза синдрома поликистозных яичников наличие 2 из следующих 3 критериев: 1) гиперандрогения, 2) хроническая олиго- или ановуляция, 3) морфологические изменения яичников, характерные для синдрома поликистозных яичников, по данным ультразвукового исследования.

Как видно, критерии NIH-NICHD и Androgen Excess Society, в отличие от роттердамских, требуют обязательного присутствия гиперандрогении для установления диагноза синдрома поликистозных яичников. Насколько принципиальны эти различия?

Следует отметить, что синдром гиперандрогении может быть подтвержден наличием: а) клинических проявлений (сочетание поражения сально-волосяного комплекса, репродуктивной системы и соматической группы симптомов) и б) лабораторного подтверждения повышенного уровня андрогенов в плазме крови. Во-первых, до сих пор в клинической практике отсутствует стандартизированный подход к оценке клинических проявлений гиперандрогении. Во-вторых, на настоящий момент существуют сложности в лабораторной диагностике данного состояния как из-за определенных свойств тестостерона, так и из-за отсутствия стандартизации методов его определения.

Результат лабораторного анализа тестостерона определяется не только точностью выполнения аналитической процедуры в лаборатории, но и преаналитическим этапом. То есть условиями, в которых находится пациент перед забором крови, соблюдением правил взятия, хранения, транспортировки биоматериала в лабораторию. Взятие венозной крови для определения уровня тестостерона должно проводиться натощак до 7-го дня менструального цикла, накануне исключаются прием лекарственных препаратов, содержащих андрогены, физические нагрузки, курение. Забор крови осуществляется не позднее 2 ч после сна и до 10 ч утра. Поскольку известно, что тестостерон имеет импульсную секрецию, для более точного определения его концентрации необходимо брать 3 (а по некоторым рекомендациям и больше) образца крови с интервалом 20–30 мин с последующим объединением равных количеств сыворотки из разных проб для определения тестостерона в пуле. Следующая проблема лабораторной диагностики гиперандрогении заключается в том, что, как и большинство других стероидов, тестостерон циркулирует в трех формах: свободной, связанной с альбумином и связанной со специфическим белком (глобулином, связывающим половые гормоны). Известно, что альбумин слабо связывает тестостерон, поэтому пулы свободного и связанного с альбумином тестостерона легко обмениваются, и, вероятно, обе эти фракции доступны для связи с рецепторами, т.е. являются биодоступными. Важно другое, что та часть тестостерона, которая связана с глобулином, связывающим половые гормоны, является биологически неактивной. Понятно, что для верификации гиперандрогении необходимо ориентироваться на биодоступный тестостерон, но определить его лабораторно на сегодняшний день не представляется возможным (Klee G.G., 2003). Имеющиеся тест-системы для определения свободного тестостерона не стандартизированы, соответственно, и референтные интервалы неизвестны. Несмотря на это многие лаборатории выполняют определение свободного тестостерона в различных биологических жидкостях и даже приводят возрастные варианты нормы! Использование таких методов лабораторного обследования, особенно не подкрепленных клинической базой, может привести не только к неверной диагностике, но и к необоснованному назначению лечения. Таким образом, получить значения свободного тестостерона можно только расчетным путем, исходя из концентрации общего тестостерона и глобулина, связывающего половые гормоны (Волкова Н.И., 2017).

Однако немаловажно также помнить, что клиническая картина гиперандрогении может развиваться не только вследствие повышенной продукции андрогенов, но и из-за нарушений периферического метаболизма стероидов или нарушений андрогенной рецепции непосредственно в клетках-мишенях. Следовательно, последние два состояния не будут сопровождаться повышенным уровнем андрогенов в крови, и, соответственно, подтверждение синдрома гиперандрогении будет еще более затруднительно. Таким образом, признавая, что на данный момент невозможно точно лабораторно верифицировать все причины гиперандрогении, а отсутствие повышенных уровней андрогенов в крови при наличии клинических симптомов не исключает синдром гиперандрогении, большинство сообществ предлагают использовать роттердамские критерии синдрома поликистозных яичников.

При отсутствии выявления вышеперечисленных патологических состояний, возможно, причиной нормо-гипогонадотропного гипогонадизма является нарушение выработки рилизинг-факторов гонадотропинов. Однако лабораторного подтверждения этому в клинической практике на сегодняшний день нет.

6.1.2. Вторичная аменорея

Подходы к дифференциальной диагностике ановуляторных циклов при вторичной аменорее отличаются от таковых у пациенток с первичной аменореей, поэтому еще раз хотелось бы отметить, что под вторичной аменореей понимается отсутствие менструаций в течение 6 мес и более . При этом аменорея считается вторичной даже при наличии единственной менструации в анамнезе.

Перед началом обследования женщины с вторичной аменореей необходимо в первую очередь исключить наличие беременности на момент осмотра. Далее должен быть уточнен анамнез в отношении хирургических или иных вмешательств на гипофизе, хирургических или иных вмешательств на яичниках и матке.

Для систематизации подхода к дифференциальной диагностике вторичной аменореи с ановуляторными циклами, на наш взгляд, целесообразно выделить следующие формы вторичной аменореи:

аменорея с предрасполагающим анамнезом;
аменорея со «специфическими» симптомами и признаками;
аменорея без «специфических» симптомов и признаков (рис. 12).

Рис. 12. Алгоритм диагностики вторичной аменореи у женщин с ановуляторными циклами

6.1.2.1. Вторичная аменорея с предрасполагающим анамнезом (функция яичников нарушена)

Вторичная аменорея с предрасполагающим анамнезом может быть также разделена на две подгруппы: функция яичников либо нарушена, либо нормальная.

Первая группа причин, которая может приводить к нарушению функции яичников с последующим развитием вторичной аменореи, аналогична той, которая приводила к развитию первичной аменореи при наличии развитых молочных желез и матки. А именно: психологические факторы, в том числе обусловленные самой проблемой бесплодия, нарушения питания от anorexia nervosa до соблюдения различных экзотических диет, выраженные физические нагрузки. Следующая группа причин может быть обусловлена нарушением регуляции работы яичников, например в результате тотальной деструкции гипофиза — синдром Sheehan. И, наконец, возможен прием лекарственных средств, приводящих к нарушению функции яичников, например длительный прием контрацептивов в прошлом, глюкокортикоидов, биологически активных добавок и др.

Рис. 13. Алгоритм диагностики вторичной аменореи у женщин с предрасполагающим анамнезом и нарушенной функцией яичников

6.1.2.2. Вторичная аменорея с предрасполагающим анамнезом (функция яичников не нарушена)bodyРазвитие вторичной аменореи без нарушения функции яичников возможно вследствие повреждения эндометрия. Например, синдром Asherman, который развивается после кюретажа матки. Либо развитие эндометриальной деструкции вследствие туберкулезного процесса, шистосомоза, радиационного облучения и др.

Рис. 14. Алгоритм диагностики вторичной аменореи у женщин с предрасполагающим анамнезом и нормально функционирующими яичниками

6.1.2.3. Вторичная аменорея со «специфическими» симптомами

Вторичная аменорея со «специфическими» симптомами и признаками может быть разделена на три большие группы в зависимости от ведущего синдрома: 1) циклический болевой синдром (тазовые боли); 2) приливы; 3) гирсутизм.

Рис. 15. Алгоритм диагностики вторичной аменореи у женщин с синдромом циклической боли

6.1.2.3.1. Вторичная аменорея/циклический болевой синдром

Если при вторичной аменорее имеется циклическая тазовая боль, то можно предположить наличие так называемой обструктивной аменореи. В пользу этого диагноза будет говорить наличие в анамнезе операции на шейке матки, абортов, выскабливаний полости матки или обнаружение при гинекологическом исследовании каких-либо объемных образований в области шейки матки. Для дифференциальной диагностики в этой ситуации необходимо проведение трансвагинального ультразвукового исследования и бужирование канала шейки матки, при котором должно быть получено геморрагическое содержимое. Таким образом, присутствие гематометры подтвердит диагноз обструктивной аменореи.

6.1.2.3.2. Вторичная аменорея/ановуляторные циклы/приливы (рис. 16>)

Возможно, у пациентки с вторичной аменореей имеют место приливы. Этот клинически ярко выраженный симптом необходимо активно выявлять у женщин с вторичной аменореей, поскольку возможно несколько причин для его развития.

В первую очередь необходимо исключить синдром Turner, для этого целесообразно определение кариотипа.

Рис. 16. Алгоритм диагностики вторичной аменореи у женщин с ановуляторными циклами и приливами

Если синдром Turner исключен, наиболее вероятно, у женщины имеется недостаточная выработка эстрогенов яичниками, для чего необходимо определить уровень ФСГ в плазме крови. В литературе описываются различные состояния (заболевания), которые могут это обуславливать: преждевременное истощение яичников, преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ), преждевременная менопауза, синдром резистентных яичников, гипергонадотропный гипогонадизм, аутоиммунный оофорит как проявление системной аутоиммунной патологии. До настоящего времени встречаются взаимоисключающие определения указанных выше состояний. Часть исследователей предлагают объединить все эти состояния в одно, другие же указывают «принципиальные» различия обсуждаемых синдромов и даже делают попытку выделения патогномоничных признаков, на основании которых возможно проведение дифференциальной диагностики. Мы не имеем цели поставить точку в этих спорах, а предлагаем лишь с позиции оценки потенциальной возможности фертильности рассмотреть обсуждаемые причины снижения выработки эстрогенов.

Всех их объединяет один симптомокомплекс — вторичная аменорея, гипоэстрогения, повышенный уровень гонадотропинов у женщин моложе 40 лет. Таким образом, термин «гипергонадотропный гипогонадизм» может быть применен ко всем вышеперечисленным состояниям, так как он всего лишь отражает повышенный уровень ФСГ и лютеинизирующего гормона при сниженном уровне эстрогенов.

Часто термины «преждевременное истощение/недостаточность яичников» и «преждевременная менопауза» используются как синонимы, тем не менее они не эквивалентны. У женщин с преждевременной недостаточностью яичников беременность потенциально может наступить в отличие от женщин, находящихся в менопаузе. Таким образом, предпочтительнее использовать, на наш взгляд, термин «преждевременная недостаточность яичников», а не «преждевременная менопауза». Отличие синдрома резистентных яичников, или синдрома Savage (по фамилии первой описанной пациентки), заключается в том, что у женщин выявляют примордиальные фолликулы. У пациенток с преждевременной недостаточностью яичников может наступать спонтанная беременность. Следовательно, у них также имеются примордиальные фолликулы, которые, вероятно, не были обнаружены при проведении исследования. Этот факт доказывает то, что на настоящий момент не существует метода, позволяющего однозначно определить отсутствие примордиальных фолликулов у пациентки [8].

Этиология и патогенез спонтанной ПНЯ до конца неизвестны. Однако было установлено, что ПНЯ опосредуется через два механизма — это истощение фолликулов и дисфункция фолликулов. Под истощением фолликулов понимают полное их отсутствие в яичнике. Это может быть обусловлено как изначально малым их количеством, так и повышенной склонностью к атрезии. Последняя может быть результатом аномалий Х-хромосомы, галактоземии, приема цитостатиков, воздействия радиации, воспаления и др.

Термин «фолликулярная дисфункция» означает, что в яичнике присутствуют примордиальные фолликулы, однако из-за какого-либо патологического процесса они не способны к росту и овуляции в условиях повышенных уровней гонадотропинов. Чаще всего данное состояние обусловлено дефектами рецепторов к гонадотропинам вследствие специфических генных мутаций (FOXL2 ), недостаточности ферментов (17á-гидроксилаза, 17-20-десмолаза), нарушения пострецепторных взаимодействий из-за дефектов вторичных мессенджеров, а также вследствие различных аутоиммунных процессов и инфекций. По сути, дисфункция фолликулов и есть синдром резистентных яичников.

Была предложена модель развития преждевременного истощения яичников, которая представляет собой континуум 4 клинических состояний [25]:

Скрытая ПНЯ — бесплодие неясного генеза у женщины с нормальным базальным уровнем ФСГ в плазме крови и наличием менструаций. Такие пациентки резистентны к терапии гонадотропинами, проводимой с целью стимуляции овуляции.
Биохимическая ПНЯ — бесплодие у женщины с повышенным базальным уровнем ФСГ в плазме крови и различными нарушениями менструального цикла. Эти пациентки также не отвечают на терапию гонадотропинами, проводимую для стимуляции овуляции.
Явная ПНЯ характеризуется повышенным базальным уровнем ФСГ в плазме крови в сочетании с олигоменореей, полименореей или метроррагиями.
Необратимая ПНЯ — это состояние, характеризующееся полным истощением/отсутствием примордиальных фолликулов и, как следствие, аменореей, перманентным бесплодием и менопаузальными уровнями гонадотропинов.

Как отмечают авторы, данные состояния не перманентны, более того, переход из одной фазы в другую совершенно непредсказуем. В литературе описываются случаи, когда функция яичников восстанавливалась спустя длительное время и беременность наступала даже тогда, когда по результатам биопсии фолликулы не были обнаружены (Lawrence M.N., 2009; Robert E., 1994).

Таким образом, становится понятно, что четкой корреляции между клиническими вариантами ПНЯ и вероятностью беременности не существует, в связи с чем терапевтическая тактика будет одинакова как при синдроме резистентных яичников (дисфункции фолликулов), так и при ПНЯ (истощении фолликулов).

На сегодняшний момент не существует диагностических критериев ПНЯ, разработанных какой-либо профессиональной организацией. На наш взгляд, не совсем точным является использование в качестве диагностического критерия ПНЯ аменореи в течение 4 мес. Это обусловлено тем, что у 50% женщин с ПНЯ имеется нарушение менструального цикла по типу олигоменореи, полименореи, метроррагий, поэтому правильнее говорить о нарушении менструального цикла в течение как минимум 4 мес совместно с менопаузальным уровнем ФСГ. Если уровень ФСГ в менопаузальных пределах, то необходимо повторное определение концентрации ФСГ и эстрадиола через месяц.

Следует отметить, что симптомы эстрогеновой недостаточности развиваются у большинства, но не у всех женщин. При этом может различаться и выраженность клинических симптомов. Поэтому, на наш взгляд, необходим целенаправленный опрос женщин на выявление специфических симптомов гипоэстрогении, таких как: приливы, нарушение сна, ночная потливость, диспареуния. Клинические признаки имеют главенствующее значение, поскольку гинекологический осмотр и ранее используемая проба с прогестероном не являются информативными из-за интермиттирующего характера нарушения функции яичников. Было установлено в ряде исследований, что у около 50% женщин с ПНЯ и менопаузальными уровнями гонадотропинов тест с прогестероном положительный [25]. Поэтому его проведение на сегодняшний день считается нецелесообразным.

Таким образом, необходимо зафиксировать наличие гипергонадотропного гипогонадизма (ПНЯ или синдром резистентных яичников), и в дальнейшем тактика будет определяться возрастом женщины.

Окончательный диагноз ПНЯ может быть поставлен у женщин моложе 40 лет с нерегулярными менструациями в сочетании с концентрациями ФСГ в постменопаузальном диапазоне (по данным измерительной лаборатории).
Наличие аменореи не требуется для постановки диагноза, поскольку у женщин часто наблюдаются прерывистая функция яичников и спонтанные менструации, даже спустя годы после их первоначального проявления.
Измерение сывороточного ФСГ может вводить в заблуждение у женщин с ПНЯ, у которых все еще сохраняется прерывистая функция яичников (поскольку ФСГ может находиться в пределах нормы во время овуляторных циклов, но в постменопаузальном диапазоне при олиго- или аменорее).
Если есть подозрение на скрытую ПНЯ, целесообразно измерять ФСГ на 3-й день цикла у женщин с менструальным циклом; у женщин с аменореей образец может быть взят в любой день.

Исключение аутоиммунного повреждения яичников представляется сложной задачей, поскольку нет специфических диагностических тестов, подтверждающих или исключающих данную патологию. Даже изменения в биоптате яичников носят неспецифический характер, например лимфоидная инфильтрация. На сегодняшний день известны ряд аутоантител к стероидпродуцирующим клеткам. Однако их значение для диагностики аутоиммунного оофорита на настоящий момент неизвестно. Выявление этих аутоантител, причем только в группах риска, указывает лишь на высокий риск развития недостаточности половых желез и не может подтвердить диагноз аутоиммунного оофорита. На настоящий момент доказать, реализован ли риск или потенциален, невозможно.

Поэтому большинство специалистов сходятся во мнении, что при подозрении на аутоиммунный оофорит необходимо исключить другие аутоиммунные заболевания, которые могут ассоциироваться с ним. Задача эта крайне сложная, поскольку диагностика аутоиммунных заболеваний не так проста и совсем не однозначна. Например, наличие антител к тиропероксидазе или микросомальной фракции встречается у 10% населения [5]. Обнаружение антинуклеарных антител при подозрении на системную красную волчанку (СКВ) однозначно не подтверждает этот диагноз, лишь только их отсутствие может исключить диагноз СКВ. Таким образом, если все-таки есть предположение об аутоиммунном поражении яичников, необходимо исключить/подтвердить следующие аутоиммунные заболевания: аутоиммунный полигландулярный синдром 1-го типа, болезнь Аддисона, аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет 1-го типа, системные заболевания соединительной ткани. На этом этапе необходимо подключение эндокринолога и ревматолога. Такой подход видится целесообразным, поскольку задача по уточнению обсуждаемых диагнозов очень сложная. Поэтому существуют согласительные документы специализированных обществ по различным нозологиям. В качестве примера можно привести диагностические критерии аутоиммунного тиреоидита, который, согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов от 2013 г., может быть уверенно выставлен только при наличии всех трех компонентов: первичный гипотиреоз (манифестный или стойкий субклинический), антитела к ткани щитовидной железы и ультразвуковые признаки аутоиммунной патологии. При отсутствии хотя бы одного из «больших» диагностических признаков диагноз аутоиммунный тиреоидит носит лишь вероятностный характер.

По сути дела, важна не верификация аутоиммунного оофорита (тактика ведения этой женщины не поменяется), а выявление ассоциированных аутоиммунных заболеваний, которые могут препятствовать нормальному вынашиванию беременности при применении вспомогательных репродуктивных технологий.

6.1.2.3.3. Вторичная аменорея/ановуляторные циклы/гирсутизм (рис. 17)

В первую очередь для подтверждения гирсутизма необходимо произвести подсчет гирсутного числа по шкале Ferriman–Gallwey. Интерпретация полученных результатов должна осуществляться следующим образом: гирсутное число до 8 — дальнейшее обследование нецелесообразно, гирсутное число 15 и более — велика вероятность андроген-продуцирующей опухоли [14]. Перед дальнейшим обследованием необходимо исключить прием лекарственных средств с андрогенной активностью. Если имеются какие-либо клинические проявления гиперкортицизма помимо гирсутизма, целесообразно исключить синдром Кушинга. С этой целью проводится супрессивный тест с дексаметазоном, при отрицательном результате которого синдром Кушинга можно исключить [14]. При положительном результате необходимо дальнейшее обследование у эндокринолога на предмет подтверждения диагноза эндогенного гиперкортицизма.

Следующим этапом является определение уровня общего тестостерона. Как указывалось ранее, результат лабораторного анализа определяется не только точностью выполнения аналитической процедуры в лаборатории, но и преаналитическим этапом. Взятие венозной крови для определения уровня андрогенов должно проводиться натощак до 7-го дня менструального цикла, накануне исключается прием лекарственных препаратов, содержащих андрогены, физические нагрузки, курение. Забор крови осуществляется не позднее 2 ч после сна и до 10 ч утра. Поскольку известно, что тестостерон имеет импульсную секрецию, для более точного определения его концентрации необходимо брать три (а по некоторым рекомендациям и больше) образца крови с интервалом 20–30 мин с последующим объединением равных количеств сыворотки из разных проб для определения тестостерона в пуле. Лабораторное определение свободного тестостерона, как правило, нецелесообразно, поскольку эта методика не стандартизирована. При получении повышенного уровня тестостерона для определения источника гиперпродукции андрогенов необходимо измерение концентрации дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С) и 17-гидроксипрогестерона (17-OH). Принципиальное значение имеет определение 17-OH в крови, взятой до 8 утра. Нормальные или незначительно повышенные (менее чем в 2 раза) уровни дегидроэпиандростерон-сульфата и 17-OH практически исключают гиперандрогению надпочечникового генеза. В этом случае необходимо использовать визуализирущие методы диагностики патологии яичников (опухоли, гипертекоз, синдром поликистозных яичников).

Рис. 17. Алгоритм диагностики вторичной аменореи у женщин с ановуляторными циклами и гирсутизмом

При повышенном уровне тестостерона, ДГЭА-С и 17-OH возможны два варианта: либо это андроген-продуцирующая опухоль надпочечников, либо это неклассическая (с поздним началом) форма врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) (дефицит 21-гидроксилазы).

Если заподозрена неклассическая форма ВДКН, необходимо проведение пробы с 1-24-адренокортикотропным гормоном. Целесообразность проведения этой пробы в первую очередь связана с тем, что она позволяет дифференцировать неклассическую форму ВДКН от гетерозиготного носительства и здоровых людей. Отдифференцировать гетерозиготное носительство от здоровых людей возможно только при проведении генетического анализа. Клиническое значение гетерозиготного носительства на настоящий момент неизвестно, но доказано отсутствие его влияния на репродуктивную способность. В то же время гетерозиготное носительство у матери может иметь прогностически неблагоприятное значение для плода женского пола при наличии носительства у отца. Именно этим и обусловлена необходимость генотипирования.

Измеряют концентрацию 17-OH. Значение исходного базального уровня 17-OH >6 нмоль/л может соответствовать всем трем вариантам (неклассическая форма ВДКН, гетерозиготное носительство и норма), до 300 нмоль/л — вероятнее всего неклассическая форма ВДКН, а <300 нмоль/л — классическая форма ВДКН. Повторно определяют уровень 17-OH через 60 мин после введения 250 мкг 1-24-адренокортикотропного гормона. Если уровень 17-OH >30 нмоль/л, это практически исключает неклассическую форму ВДКН. Если концентрация 17-OH в пределах 31–300 нмоль/л, то у пациентки имеется неклассическая форма ВДКН. При более высоком значении 17-OH может быть диагностирована классическая форма ВДКН. Несмотря на то что на настоящий момент в России короткодействующий синактен не зарегистрирован, мы посчитали необходимым привести описание этой пробы, поскольку она является стандартной во всем мире.

И хотя в данном руководстве обсуждаются только диагностические подходы к ведению бесплодной пары, мы решили осветить принципы лечения неклассической формы ВДКН. Связано это с тем, что в нашей стране сложилась порочная практика бесконтрольного назначения различных глюкокортикоидов женщинам фертильного возраста и беременным. Помимо того что во многих случаях диагноз неклассической формы ВДКН выставляется безосновательно, назначаемое в последующем лечение может являться потенциально опасным не только для женщины, но и для плода. Несмотря на то что далеко не у каждой женщины с неклассической формой ВДКН нарушается фертильность, на наш взгляд, лечение проводить все-таки целесообразно при доказанной неклассической форме ВДКН, поскольку у этих женщин зафиксировано статистически значимое увеличение частоты невынашивания беременности на ранних сроках по сравнению со здоровой популяцией [20].

Таким образом, обоснованием для назначения глюкокортикоидной терапии служат, согласно вышеизложенным критериям, верифицированный диагноз неклассической формы ВДКН и наличие клинических проявлений, таких как гирсутизм, нарушение менструального цикла и бесплодие. Помимо этого, важен выбор препаратов глюкокортикоидов, который основывается на их способности проникать через плаценту. Предпочтительным является назначение гидрокортизона. В качестве альтернативы можно использовать преднизолон и метилпреднизолон (Метипред^♠ ). Не рекомендуется назначение дексаметазона из-за его способности проникать через плацентарный барьер!

6.1.2.3.4. Вторичная аменорея без «специфических» симптомов и признаков

К последней форме вторичной аменореи без «специфических» симптомов и признаков могут быть отнесены случаи, где имеет место гиперпролактинемический синдром или гипотиреоз. Как уже упоминалось ранее, эти два заболевания не имеют специфической клинической картины. Более того, при субклиническом варианте течения единственным проявлением может быть бесплодие. И несмотря на то что на первом этапе обследования бесплодной пары проводился скрининг как на гипотиреоз, так и на гиперпролактинемический синдром, мы рекомендуем еще раз исключить эти два заболевания в связи с тем, что на первом этапе могли быть получены ложноотрицательные результаты вследствие несовершенства лабораторных методов диагностики.

6.2. Вариант 2 — проблема в мужчине

Рис. 18. Бесплодная пара. Вариант 2

Как уже ранее обсуждалось, мужская фертильность оценивается по данным спермограммы. В случае получения дважды подтвержденной патологической спермограммы необходимо дальнейшее обследование. Выбор диагностического алгоритма должен строиться на определении типа патозооспермии. Рассмотрим основные патологические изменения в спермограмме: азооспермия, олигозооспермия, астенозооспермия, тератозооспермия.

6.2.1. Азооспермия

Под азооспермией понимают полное отсутствие сперматозоидов в эякуляте. Распространенность данного состояния среди бесплодных мужчин составляет 20%. Диагноз азооспермии может быть выставлен при отсутствии сперматозоидов при микроскопическом исследовании как минимум двух центрифугированных образцов эякулята. Проведение центрифугирования образцов эякулята обязательно, поскольку только таким способом можно провести дифференциальную диагностику между азооспермией и выраженной олигозооспермией (концентрация сперматозоидов — менее 5 млн/мл).

Несмотря на то что в большинстве случаев инфертильность мужчин является идиопатической, именно азооспермия требует обязательного установления причины ее развития, поскольку этим определяется прогноз в отношении курабельности состояния и выбор метода лечения.

В целом можно выделить 3 группы причин азооспермии: претестикулярные, тестикулярные и посттестикулярные (рис. 19).

Претестикулярные причины азооспермии по сравнению с другими встречаются относительно редко, около 2%, и в основной своей массе представлены эндокринными нарушениями [23, 24]. На их фоне возникает вторичная тестикулярная недостаточность. Понятно, что данные состояния потенциально курабельны и в большей части поддаются коррекции.

Рис. 19. Причины азооспермии и выраженной олигоспермии

Тестикулярные причины, в основе которых лежит изначально нарушение процессов сперматогенеза, вызывают первичную тестикулярную недостаточность, распространенность которой, по данным различных авторов, среди мужчин с азооспермией варьирует от 49 до 93% [24]. В подавляющем большинстве случаев данные состояния необратимы. Исключение составляет варикоцеле (см. соответствующий раздел).

Посттестикулярные причины чаще всего обусловлены эякуляторной дисфункцией или обструкцией репродуктивного тракта. Доля этой группы состояний среди всех мужчин с азооспермией составляет 7–51% [24]. Как и первая группа причин азооспермии, данные состояния потенциально курабельны и поддаются коррекции.

Итак, минимальное обследование пациента с азооспермией, помимо тщательно собранного анамнеза и физикального/урогенитального осмотра, начинается с измерения уровней ФСГ и тестостерона [22]. Такой подход крайне важен, так как именно на результатах этих анализов будет строиться дальнейшее, более специфическое обследование.

Принципиально возможны 4 варианта:

Уровень ФСГ повышен, уровень тестостерона в норме или снижен (гипергонадотропный гипогонадизм).
Уровень ФСГ в пределах нормы или снижен, уровень тестостерона снижен (гипогонадотропный гипогонадизм).
Уровень ФСГ в пределах нормы, уровень тестостерона повышен.
Уровень ФСГ и уровень тестостерона в пределах нормы.

6.2.1.1. Азооспермия, повышенный уровень фолликулостимулирующего гормона, сниженный (нормальный) уровень тестостерона

Если уровень ФСГ повышен, уровень тестостерона в норме или снижен, то состояние расценивается как первичная тестикулярная недостаточность (первичный гипогонадизм) (рис. 20). В таком случае абсолютно всем пациентам необходимо рекомендовать генетическое обследование для определения кариотипа, хромосомных аномалий и микроделеций Y-хромосомы [23]. Стоит упомянуть, что распространенность хромосомных аномалий у мужчин с азооспермией составляет около 20% [24], а среди всех бесплодных мужчин — 6% (Johnson M.D., 1998). Очевидно, чем выраженнее отклонения в спермограмме, тем вероятность хромосомных аномалий выше (Vincent M.C., 2002). Следует помнить, что генетический дефект может быть передан плоду, а это, в свою очередь, может привести к прерыванию беременности, вызвать дефекты физического развития, а также развитие инфертильности у ребенка в будущем [23]. Данная информация обязательно должна предоставляться паре. Если пара настаивает на беременности, то необходимо повторное генетическое консультирование после наступления беременности.

Одной из самых часто встречаемых аномалий половой хромосомы является синдром Klinefelter (47,XXY; 46,XY/47,XXY мозаицизм). Фенотип может варьировать от нормального мужского до характерных стигм: широкий таз, узкие плечи, длинные конечности, скудное оволосение на груди и лице, гинекомастия, маленький объем яичек (менее 15 см³ ) и т.д. У 20% мужчин с синдромом Klinefelter присутствует резидуальный сперматогенез, поэтому зачатие потенциально возможно (в основном с использованием вспомогательных репродуктивных методов). Однако нужно помнить, что имеется повышенный риск возникновения аномалий половых хромосом и аутосомных анеуплоидий у эмбриона по сравнению с общей популяцией. Поэтому обязательным является установление преимплантационного генетического диагноза до индукции беременности или в крайнем случае проведение амниоцентеза с определением кариотипа плода при состоявшейся беременности [12].

Рис. 20. Алгоритм диагностики азооспермии или выраженной олигоспермии при повышенном уровне фолликулостимулирующего гормона и нормальном или сниженном уровне тестостерона

Микроделеции Y-хромосомы обнаружены у 13% мужчин с олиго- и азооспермией (Reijo R., 1996). Регион AZFa-b-c четко ассоциирован с недостаточностью сперматогенеза. Было доказано, что изменения в данной зоне служат предиктором нарушения сперматогенеза. При полной делеции AZFa-b вероятность обнаружения сперматозоидов практически сводится к нулю. Однако в случаях делеции региона AZF-с у 80% мужчин возможно обнаружить сперматозоиды и произвести забор для вспомогательных репродуктивных технологий. Следует информировать пару, что в случае состоявшейся беременности имеющаяся у отца микроделеция Y-хромосомы обязательно перейдет ребенку мужского пола, однако размер ее будет больше. Более того, если у мужчины выявлена делеция AZF-с региона, то велика вероятность рождения ребенка с синдромом Turner [12].

Таким образом, определение кариотипа, а также хромосомных аномалий и микроделеций Y-хромосомы важно не только с диагностической, но и с прогностической для потомства целью. Именно поэтому перед использованием вспомогательных методов репродуктологии со сперматозоидами партнера паре обязательно нужно предоставить полную информацию о возможных генетических рисках. Если кариотип нормальный, то причинами первичной тестикулярной недостаточности могут быть такие врожденные состояния, как анорхия, крипторхизм. Помимо этого, могут быть и приобретенные: травма яичек, перекрут яичек, опухоли яичек, постинфекционный орхит, хирургические операции с нарушением кровообращения в яичках, прием цитостатических препаратов, радиация, тяжелые хронические заболевания (цирроз печени, почечная недостаточность и др.), варикоцеле.

На настоящий момент проведение диагностической биопсии яичка для постановки диагноза «тестикулярная необструктивная азооспермия» не требуется. Связано это с тем, что несмотря на то, что диагностическая биопсия яичка предоставит точную информацию о том, нарушен сперматогенез или нет, сделать вывод о наличии/отсутствии сперматозоидов во всей ткани яичка или в другом яичке невозможно. Так же как и определить прогноз в отношении обнаружения сперматозоидов в последующем для криопрезервации [23]. В таких случаях биопсия должна носить лечебный характер, в частности, с целью забора ткани яичка для криопрезервации. Перед ее проведением обязательно необходимо генетическое консультирование [12].

6.2.1.2. Азооспермия, уровень фолликулостимулирующего гормона в пределах нормы или снижен, уровень тестостерона снижен

В случае если уровни ФСГ и тестостерона низкие, то состояние расценивается как гипогонадотропный гипогонадизм, обусловленный в основном поражением гипоталамо-гипофизарной области (рис. 21). В таком случае причинами могут служить врожденные состояния, а именно: синдром Kallman (гипогонадотропный гипогонадизм в сочетании с аносмией) и мутации в генах Х-хромосомы, которые обнаруживаются в 30% всех случаев врожденных причин (Bianco S.D. и др., 2009). Очевидно, что в такой ситуации перед индукцией беременности необходимо генетическое консультирование.

Рис. 21. Алгоритм диагностики азооспермии или выраженной олигоспермии при сниженном или нормальном уровне фолликулостимулирующего гормона и сниженном уровне тестостерона

К приобретенным состояниям относят опухоли диэнцефальной области, в частности краниофарингиомы и менингиомы; аденомы гипофиза, травмы головы, последствия перенесенной инфекции, сосудистые заболевания центральной нервной системы, системные грануломатозные заболевания, прием анаболических стероидов и т.д. Пациентам с гипогонадотропным гипогонадизмом необходимо исключить опухоль гипофиза. Несмотря на то что на первом этапе обследования бесплодной пары проводился скрининг на гиперпролактинемический синдром, целесообразно повторить определение пролактина из-за возможности получения ложноотрицательных результатов в связи с несовершенством лабораторных методов диагностики.

6.2.1.3. Азооспермия, уровень фолликулостимулирующего гормона в пределах нормы, повышенные уровни лютеинизирующего гормона, тестостерона

Азооспермия при нормальном уровне ФСГ и повышенном уровне тестостерона является проявлением синдрома резистентности к андрогенам, обусловленного мутациями в Х-хромосоме (рис. 22). При получении таких изменений концентрации гормонов в плазме крови целесообразно для подтверждения диагноза определить уровень лютеинизирующего гормона, который будет значительно выше нормы. Существуют два варианта синдрома андрогенной резистентности: полная и частичная. В первом случае (синдром Morris) имеется женский фенотип: наружные женские гениталии, развитые молочные железы и отсутствие оволосения на лобке и подмышках. Такие пациенты чаще обращаются к гинекологу (идентифицируя себя как женщину) с жалобами на отсутствие менструаций. Второй вариант частичной андрогенной резистентности включает в себя несколько видов. В данном разделе целесообразно упомянуть о синдроме Reifenstein, который представлен мужским фенотипом с микропенисом, перинеальной гипоспадией и крипторхизмом.

Риск передачи мутации отсутствует, так как в этом случае мужчины не способны к воспроизведению потомства [12].

Рис. 22. Алгоритм диагностики азооспермии или выраженной олигоспермии при нормальном уровне фолликулостимулирующего гормона и повышенных уровнях лютеинизирующего гормона и тестостерона

6.2.1.4. Азооспермия, уровни фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, тестостерона в пределах нормы

Если уровни ФСГ и тестостерона в норме, то дифференциальная диагностика должна проводиться между следующими состояниями: нарушения сперматогенеза, врожденное отсутствие vas deferens (семявыносящий проток), обструкция репродуктивного тракта любого уровня, эякуляторная дисфункция.

6.2.1.4.1 Азооспермия, уровни фолликулостимулирующего гормона и тестостерона в пределах нормы, vas deferens отсутствует

Логично начать с рассмотрения врожденного отсутствия vas deferens (рис. 23). В связи с тем что в большинстве случаев легко удается пропальпировать vas deferens, диагноз можно выставить уже на этапе урогенитального осмотра [23].

Визуализирующие и хирургические методы исследования не являются необходимыми для подтверждения диагноза [23]. Однако они могут быть полезны для диагностики аномалий, ассоциирующихся с агенезией vas deferens. Достаточно часто врожденное билатеральное отсутствие vas deferens ассоциировано с муковисцидозом (кистозный фиброз). Оба состояния обусловлены мутацией в гене CFTR (англ. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), расположенном в коротком плече 7-й хромосомы. Практически у всех мужчин с клинически проявленным кистозным фиброзом отсутствует vas deferens [12, 23]. С другой стороны, около 70% мужчин без vas deferens и с отсутствием клинических проявлений кистозного фиброза имеют аномалию гена CFTR.

Доказано, что если у мужчины с врожденным билатеральным отсутствием vas deferеns имеются аномалии строения почек, то вероятность носительства мутации гена CFTR крайне низка. Поэтому перед проведением генетического консультирования полезно провести ультразвуковое исследование/компьютерную томографию почек [23]. Обнаружение аномалий строения почек позволит исключить с большой долей вероятности наличие мутаций в гене CFTR.

Если мужчина является носителем аномального гена CFTR и планируется проведение вспомогательных репродуктивных технологий с использованием его сперматозоидов, крайне важно провести генетическое консультирование партнерши [12, 23]. Если женщина является носителем гена CFTR , то вероятность рождения ребенка с кистозным фиброзом составит 25% при условии, что у мужчины гетерозиготное носительство, и 50% — если гомозиготное. Если у женщины не обнаружены самые распространенные мутации гена CFTR , то вероятность носительства гена CFTR составляет 0,4% (Carrell D.T., 2006).

Рис. 23. Алгоритм диагностики азооспермии или выраженной олигоспермии при нормальных уровнях фолликулостимулирующего гормона и тестостерона

На сегодняшний день обнаружено около 1500 мутаций этого гена. Поэтому отрицательный результат теста будет всего лишь означать, что у пациента нет самых распространенных мутаций в гене и не исключит присутствие других. На настоящий момент нет консенсуса в отношении минимального количества мутаций, которые необходимо определить [23].

6.2.1.4.2. Азооспермия, уровни фолликулостимулирующего гормона и тестостерона в пределах нормы, vas deferens присутствует

В проведении дифференциальной диагностики оставшихся трех состояний может помочь такой параметр спермограммы, как объем эякулята.

Итак, если у пациента имеется vas deferens, нормальный объем яичек (более 15 см³ ), уровни ФСГ и тестостерона в норме и объем эякулята выше пороговых значений (более 1,5 мл), то необходимо заподозрить нарушение сперматогенеза или обструкцию семявыносящего тракта.

Если у пациента присутствует vas deferens, нормальный размер объем яичек (более 15 см³ ), уровни ФСГ и тестостерона в норме и объем эякулята ниже пороговых значений (менее 1,5 мл), то, вероятнее всего, имеет место обструкция эякуляторных протоков или эякуляторная дисфункция (рис. 24).

Рис. 24. Алгоритм диагностики азооспермии или выраженной олигоспермии при сниженном или нормальном уровне фолликулостимулирующего гормона и сниженном уровне тестостерона

6.2.1.4.3. Азооспермия, уровни фолликулостимулирующего гормона и тестостерона в пределах нормы, vas deferens присутствует, объем эякулята >1,5 мл

Нормальный уровень ФСГ не позволяет исключить тестикулярные причины азооспермии [23]. У 40% мужчин с первичной тестикулярной недостаточностью уровень ФСГ остается в пределах нормы. Таким образом, у пациентов с нормальным уровнем ФСГ может иметь место как нарушенный сперматогенез, так и обструкция [23]. Поэтому таким пациентам необходимо рекомендовать диагностическую биопсию яичка.

На сегодняшний момент нет консенсуса в отношении вопроса, что предпочтительнее — унилатеральная или билатеральная биопсия. Однако если выбор сделан в пользу унилатеральной, то биопсия должна выполняться на более крупном яичке. Если потенциально рассматривается использование вспомогательных репродуктивных технологий, то при проведении биопсии рекомендуют делать забор тестикулярной ткани для криопрезервации во избежание повторного хирургического вмешательства. Если по данным биопсии сперматогенез не нарушен, должна подозреваться обструкция на каком-либо уровне репродуктивного тракта. Большинство мужчин с обструктивной азооспермией, пальпируемым vas deferens и отсутствием его повреждения в анамнезе имеют билатеральную эпидидимальную обструкцию, которую можно обнаружить только при проведении хирургической эксплорации [23]. Вазография может использоваться для определения обструкции в пределах vas deferens и эякуляторных протоков. В связи с риском повреждения vas deferens и впоследствии возможным развитием его обструкции вазография не должна выполняться одновременно с диагностической биопсией яичка.

РЕКОМЕНДАЦИИ:

Мужчинам с нормальным объемом тестикул, пальпируемым vas deferens, нормальными уровнями ФСГ и тестостерона рекомендовано проведение диагностической биопсии яичка с целью дифференциальной диагностики обструктивной и необструктивной азооспермии.
Вазография может выполняться одновременно с диагностической биопсией яичка только в случае возможности проведения одновременной реконструктивной операции

Адаптировано из «Evaluation of Azoospermic Male: American Urological Association Best Practice Statements» 2010

6.2.1.4.4. Азооспермия, уровни фолликулостимулирующего гормона и тестостерона в пределах нормы, vas deferens присутствует, объем эякулята <1,5 мл

Если у пациента по данным объективного осмотра присутствует vas deferens, уровни ФСГ и тестостерона в норме, объем эякулята ниже пороговых значений (менее 1,5 мл), то, вероятнее всего, имеет место обструкция эякуляторных протоков или эякуляторная дисфункция. Последняя довольно редко проявляется азооспермией и сниженным объемом эякулята. Для эякуляторной дисфункции более характерна аспермия или сниженный объем эякулята в сочетании с олигозооспермией [23].

Для дифференциальной диагностики обструкции эякуляторного тракта и эякуляторной дисфункции могут использоваться такие параметры спермограммы, как рН и концентрация фруктозы, так как семенные пузырьки продуцируют щелочную фосфатазу и фруктозу. Однако большинство экспертов не советуют полагаться на данные показатели, так как методика определения далека от совершенства и полученные результаты могут ввести в заблуждение.

Для диагностики обструкции эякуляторных протоков показано проведение трансректальной ультрасонографии (рис. 25). Альтернативой может являться вазография. Однако из-за высокого риска повреждения vas deferens предпочтение отдается трансректальной ультрасонографии. Обнаружение при ее проведении кист, дилятированных эякуляторных протоков или семенных пузырьков более 1,5 см в диаметре, а также передне-задний размер предполагают наличие обструкции, но не являются ее диагностическими признаками. Так же как и нормальный размер пузырьков полностью не исключает возможность обструкции. Наиболее точный диагноз обструкции эякуляторных протоков может быть выставлен при проведении везикулографии с аспирацией содержимого семенных пузырьков под контролем трансректальной ультрасонографии. Присутствие большого количества сперматозоидов в семенных пузырьках свидетельствует об обструкции [23].

Рис. 25. Полный диагностический алгоритм при наличии vas deferens

РЕКОМЕНДАЦИИ:

Биопсия яичка может быть выполнена для подтверждения обструкции у пациентов с низким объемом эякулята, азооспермией и пальпируемым vas deferens.
Трансректальная ультрасонография с или без везикулографии и аспирации содержимого семенных пузырьков может использоваться для идентификации места обструкции.
Альтернативой для обнаружения места обструкции может служить вазография, но только в случае проведения одновременной реконструктивной операции.

Адаптировано из «Evaluation of Azoospermic Male: American Urological Association Best Practice Statements» 2010

6.2.2. Олигозооспермия

Под олигозооспермией понимают состояние, при котором концентрация сперматозоидов менее 15×10⁶ /мл или общее количество сперматозоидов в эякуляте менее 39×10⁶.

При выраженной олигозооспермии/концентрации сперматозоидов менее 5×10⁶ /мл, как уже указывалось выше, диагностический подход будет такой же, как при азооспермии.

Во всех остальных случаях у пациента с олигозооспермией прежде всего необходимо исключить потенциально корректируемые причины, роль которых в развитии олигозооспермии не вызывает сомнений. В первую очередь целесообразно рассмотреть возможные ошибки на преаналитическом (например, короткое сексуальное воздержание) и аналитическом этапах исследования спермограммы. Кроме того, еще раз проанализировать собранный анамнез, а именно обратить внимание на возможный прием следующих лекарственных средств, способных вызвать олигозооспермию: циметидин, сульфасалазин, инъекции андрогенов, длительный прием антибиотиков (рис. 26).

На этапе проведения объективного осмотра также могут быть выявлены причины олигозооспермии: уменьшенный объем яичек (менее 15 см³ ) и унилатеральное отсутствие vas deferens. Диагностический алгоритм данных состояний обсуждался в разделе азооспермия. Кроме того, причиной олигозооспермии может быть крипторхизм. У 1/3 мужчин с двусторонним крипторхизмом может быть выявлена олигозооспермия. Частота отцовства при билатеральном крипторхизме составляет 35–53%, в случае с односторонним — практически не отличается от такой у мужчин без крипторхизма [12]. Если олигозооспермия сопровождается сниженным объемом эякулята (при отсутствии гипогонадизма и наличии vas deferens), то, вероятно, имеет место эякуляторная дисфункция (ретроградная эякуляция). В таком случае необходимо исследовать постэякуляторную мочу на присутствие в ней сперматозоидов. Однако следует отметить, что консенсуса на настоящий момент в отношении диагностически значимого количества сперматозоидов в моче нет.

Рис. 26. Алгоритм диагностики олигозооспермии

Традиционно считается, что в качестве причин олигозооспермии выступают инфекции добавочных половых желез (ИДПЖ), варикоцеле и наличие антиспермальных антител. Вышеуказанные состояния могут также приводить к развитию астенозооспермии как в отдельности, так и в комбинации с другими типами патозооспермии, а именно с олигоастенотератозооспермией, олигоастенозооспермией. Во избежание повторов, а также учитывая, что на сегодняшний момент роль ИДПЖ, варикоцеле и антиспермальных антител в развитии и лечении бесплодия пересмотрена, будет целесообразным обсудить эти состояния в отдельном разделе.

6.2.2.1. Антиспермальные антитела

Согласно рекомендациям скрининг на антитела к сперматозоидам проводить не рекомендуется. Эффект от попыток лечения данного состояния очень сомнителен и не приводит к увеличению вероятности наступления беременности. В то же время терапия глюкокортикоидами сопровождается рядом общеизвестных отрицательных эффектов.

6.2.2.2. Варикоцеле

Варикоцеле встречается у 11,7% взрослых мужчин и 25,4% пациентов с аномальным результатом спермограммы [12]. Точная взаимосвязь между варикоцеле и сниженной фертильностью неизвестна, однако имеющиеся данные поддерживают гипотезу, что у некоторых мужчин варикоцеле вызывает прогрессирующее повреждение яичка с последующим снижением фертильности. Недавний метаанализ рандомизированного контролируемого исследования и обсервационных исследований показал, что хирургическая варицелэктомия значительно улучшает показатели спермограммы у мужчин с варикоцеле и изменениями в спермограмме. После варикоцелэктомии возможно восстановление повреждения дезоксирибонуклеиновой кислоты (Birowo P., 2020). Однако более ранний систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований Cochrane Database не подтвердил, что лечение варикоцеле увеличивает вероятность зачатий (Evers J.L., 2004). Более того, в ряде рандомизированных контролируемых исследований лечение субклинического варикоцеле не сопровождалось увеличением вероятности наступления беременности (Grasso M., 2000; Unal D., 2001; Yamamoto M., 1996). Таким образом, на настоящий момент нет однозначного мнения о целесообразности лечения варикоцеле для улучшения фертильности. Очевидно, что необходимы дальнейшие рандомизированные контролируемые исследования для формирования однозначных рекомендаций по этому вопросу.

На сегодняшний день рекомендации звучат следующим образом:

A — Нет доказательств пользы лечения варикоцеле у бесплодных мужчин с нормальной спермограммой или у мужчин с субклиническим варикоцеле. Clinical guidelines «Male infertility» by European Association of Urology 2020

В — Лечение варикоцеле рекомендовано подросткам, у которых наблюдаются прогрессирующая недостаточность развития яичка и нарушение качества эякулята, подтвержденные серией документированных объективных осмотров. Clinical guidelines «Male infertility» by European Association of Urology 2020

6.2.2.3. Инфекции добавочных половых желез

На наш взгляд, особого внимания заслуживает отдельное освещение роли инфекций мочеполового тракта в развитии мужского бесплодия. Это обусловлено как минимум двумя причинами. Во-первых, отсутствием однозначных доказательств негативной роли ИДПЖ в развитии бесплодия. Во-вторых, внедрением в повседневную практику высокочувствительных методов диагностики, в частности инфекций. На сегодняшний день в мировой клинической практике кардинально изменилось мнение о вкладе ИДПЖ в мужское бесплодие, соответственно, поменялись подходы к лечению. Традиционно если у мужчины с ИДПЖ имелись отклонения в спермограмме, то подразумевалось, что, достигнув эрадикации микроорганизмов в секрете простаты и эякуляте, нормализации уровня лейкоцитов, можно будет улучшить показатели спермограммы и, как следствие, фертильность. Однако на сегодняшний момент нет убедительных данных, доказывающих, что ИДПЖ отрицательно влияют на качество спермы и мужскую фертильность в целом [12]. Кроме того, предметом нескончаемых споров является вопрос о негативном влиянии самих возбудителей на функциональные свойства сперматозоидов.

Вторая же причина относительно подробного разбора данной темы продиктована обратной стороной медицинского прогресса. В связи с широким внедрением в клиническую практику высокочувствительных методов лабораторной диагностики стала возможной идентификация любого патогена. С одной стороны, это объясняет доминирование в реальной практике назначения исследований на всевозможные инфекционные агенты. Но, с другой стороны, никак не оправдывает назначение этих исследований без учета вклада того или иного микроорганизма в развитие бесплодия.

Таким образом, считаем целесообразным рассмотреть каждое заболевание из группы ИДПЖ по отдельности и его непосредственную роль в мужском бесплодии. Согласно ВОЗ, в группу ИДПЖ входят уретрит, простатит, орхит и эпидидимит.

6.2.2.3.1. Уретрит

Инфекционный уретрит чаще всего бывает вызван Chlamydia trachomatis , Ureaplasma urealyticum и Neisseria gonorrhoeae . Основные клинические симптомы острого уретрита включают в себя выделения из уретры и проблемы с мочеиспусканием (болевой синдром). Диагноз может быть выставлен на основании микроскопического исследования мазка из уретры и анализа первой порции мочи. Патогномоничными признаками являются: 1) наличие более 4 гранулоцитов в поле зрения при большом увеличении (×1000) в уретральном мазке или 2) более 15 гранулоцитов в поле зрения (×400) при микроскопическом исследовании осадка 3 мл первой порции мочи [12].

В настоящий момент влияние уретрита на качество спермы не доказано, потому что эякулят уже по определению контаминирован воспалительными патогенами из уретры [12]. Но необходимо понимать, что мужская фертильность может снизиться из-за последствий воспаления: стриктуры уретры, нарушения эякуляции и развития обструкции [13].

ВЫВОДЫ:

При наличии уретрита невозможно провести качественный анализ спермограммы для оценки фертильности.
Уретрит четко не ассоциирован с мужским бесплодием [12].

6.2.2.3.2. Простатит

Простатит — это одно из самых распространенных урологических заболеваний у мужчин моложе 50 лет. Чаще всего возбудителями бактериального простатита являются грамотрицательные бактерии, в основном Escherichia coli (Naber K.G., 2000).

Роль C. trachomatis, Mycoplasma, U. Urealyticum в развитии бактериального простатита. В норме мочеполовой тракт мужчины колонизован различными микроорганизмами. В большинстве случаев обнаруживают более 1 штамма бактерий, поэтому только концентрация колониеобразующих единиц патогенов более 103/мл в эякуляте будет свидетельствовать о патологической бактериоспермии [12].

Диагноз простатита может быть выставлен в первую очередь на основании оценки клинической картины по шкале симптомов хронического простатита и синдрома тазовых болей у мужчин, по версии Национального института здоровья США (см. приложения, анкета-интервью) и данных лабораторных исследований.

Лабораторные исследования включают в себя четырехстаканную пробу (проба Meares–Stamey, рис. 27) для определения источника инфекции [12] с подсчетом колониеобразующих единиц возбудителя. Метод может быть упрощен при диагностике хронического бактериального простатита до подсчета лейкоцитов и микроорганизмов в колониеобразующих единицах в моче до и после массажа простаты. Дополнительными методами обследования пациента с простатитом являются пальцевое исследование per rectum, сонографические методы диагностики.

Какие могут быть изменения в спермограмме при установленном диагнозе простатита и как они коррелируют с качеством спермы? Количество пероксидаза-позитивных лейкоцитов более 106/мл будет отражать воспалительный процесс [12]. Тем не менее совершенно необязательно, что лейкоспермия будет ассоциирована с бактериальной или вирусной инфекцией [12]. Более того, было доказано, что связи между концентрацией интерлейкинов, лейкоцитов и функциональными свойствами сперматозоидов нет (Dousset В., 1997). Следует также упомянуть, что клиническое значение самой по себе повышенной концентрации лейкоцитов в эякуляте спорно и противоречиво и, как показали более ранние исследования, не является причиной мужского бесплодия (Tomlinson M.J., 1993).

Рис. 27. Проба Meares–Stamey

Однако в систематическом обзоре 2017 г., включившем исследования типа «случай — контроль», показано отрицательное влияние хронического простатита на количество, подвижность и морфологию сперматозоидов [12].

Кроме того, различные цитокины, вовлеченные в процесс воспаления, могут влиять на функции сперматозоидов. Предстательная железа — основной орган продукции интерлейкина-6 и интерлейкина-8 в семенной плазме, которые играют важную роль в процессах воспаления мужской репродуктивной системы [12].

Что касается непосредственного влияния простатита на морфологию и подвижность сперматозоидов, то до сих пор эта тема является предметом споров [12].

Воспаление в железе может вызывать секреторную дисфункцию, сопровождающуюся сниженным количеством фосфатазы, цинка, á-глутамилтрансферазы и лимонной кислоты [12]. Однако относительно недавно было закончено исследование, которое показало, что разница между значениями выше указанных параметров спермограммы у мужчин с доказанной ИДПЖ и контрольной группой статистически не значима (Marconi M., 2009). Таким образом, ни один из выше указанных измененных параметров спермограммы не может являться диагностическим признаком ИДПЖ.

6.2.2.3.3. Орхит

Орхит — это воспаление яичек различной природы [бактериальное (N. gonorrhoeae, C. trachomatis, E. coli, Enterobacteriaceae); вирусное — парамиксовирус, грануломатозное (Mycobacterium tuberculosis), аутоиммунное и др.], сопровождающееся лейкоцитарным экссудатом в семенные извитые канальцы и окружающую их ткань; клинически проявляющееся местными признаками воспаления — отек, покраснение, боль в мошонке, которое в конечном итоге потенциально может приводить к тубулярному склерозу [12].

В большинстве случаев острого орхита транзиторно снижаются количество сперматозоидов и их подвижность. При хроническом воспалительном процессе нарушаются нормальные процессы сперматогенеза. Орхит, вероятно, может быть причиной остановки сперматогенеза, которая в большинстве случаев обратима. Тестикулярная атрофия может развиться в результате тубулярного склероза.

Постановка диагноза основана на клинической картине (унилатеральная боль в мошонке, местные признаки воспаления) и анамнезе. При проведении ультразвукового исследования мошонки яичко отечное и увеличенное в размере. В анализе эякулята признаки воспаления (лейкоспермия), транзиторная олигозооспермия и астенозооспермия. Обструктивная азооспермия является редким осложнением орхита [12]. Эпидемический паротит, сопровождающийся орхитом, возникший в пубертатном периоде, может привести к атрофии яичек и тестикулярной азооспермии.

ВЫВОДЫ:

Постановка диагноза орхит основана в первую очередь на клинической картине.
Острое воспаление сопровождается транзиторными изменениями параметров спермограммы.
Склероз семенных канальцев потенциально может привести к тестикулярной атрофии и, как следствие, азооспермии.

6.2.2.3.4. Эпидидимит

Эпидидимит — воспаление придатка яичка, возникает остро и клинически проявляется унилатеральной болью и местной отечностью. Важно отметить, что у сексуально активных мужчин моложе 35 лет возбудителями, вероятнее всего, являются C.trachomatis или N.gonorrhoeae . Эпидидимит, возникающий в результате данных возбудителей, часто сопровождается уретритом. Эпидидимит, помимо инфекций, передаваемых половым путем, может быть следствием операций или инструментальных исследований на мочеполовом тракте.

Диагноз выставляется на основании данных клинической картины, анамнеза, а также оценки уретрального мазка и образца средней порции мочи. В анализе спермограммы может наблюдаться лейкоспермия, транзиторно сниженные количество сперматозоидов и их подвижность. Развитие стеноза эпидидимального протока, олигозооспермии и азооспермии чаще встречается при двустороннем эпидидимите [12].

ВЫВОДЫ

Постановка диагноза основана в первую очередь на клинической картине и анамнезе.
Чаще всего причинами эпидидимита у мужчин моложе 35 лет являются инфекции, передающиеся половым путем, что требует обязательного обследования второго партнера.
Изменения количества и подвижности сперматозоидов в эякуляте носят чаще транзиторный характер.
Стойкая олигозооспермия и азооспермия чаще являются результатом двустороннего поражения.

6.2.3. Астенозооспермия

Современные представления об этиологии и, соответственно, лечении астенозооспермии претерпели ряд изменений.

Во-первых, было установлено, что причинами астенозооспермии могут быть врожденные состояния (дефект хвоста сперматозоида из-за генетических мутаций) либо приобретенные. Точно разграничить их возможно только с помощью трансмиссионной электронной микроскопии, использование которой в повседневной клинической практике на настоящий момент невозможно.

Во-вторых, длительное время основными приобретенными причинами считались варикоцеле, ИДПЖ и выработка антиспермальных антител. Однако, как уже обсуждалось ранее, роль их в развитии бесплодия неоднозначна, а польза от лечения сомнительна. Кроме того, лечение может сопровождаться высоким риском развития осложнений.

В-третьих, на настоящий момент отсутствуют какие-либо клинические рекомендации по лечению астенозооспермии, предоставляемые авторитетными профессиональными специализированными сообществами. Это свидетельствует о том, что современный уровень знаний не позволяет определить оптимальную тактику лечения таких пациентов.

Исходя из субъективных и объективных причин, ситуация сложилась следующим образом: имеют место гипердиагностика и «гиперлечение» не только с использованием возможностей официальной медицины, но и биологически активными добавками и гомеопатическими средствами. Итог этого — необоснованная трата времени, денег и снижение качества жизни обследуемого.

Итак, принимая во внимание современный уровень знаний, диагностический алгоритм выглядит следующим образом (рис. 28).

При получении в анализе спермограммы астенозооспермии (количество прогрессивно подвижных сперматозоидов — менее 32%) необходимо прежде всего исключить потенциально корректируемые причины:

Длительное сексуальное воздержание.
Рассмотреть возможные ошибки на преаналитическом этапе исследования спермограммы, а именно: неучтение состояний, способных транзиторно влиять на качество спермы, например повышение температуры выше 39 °С за последние 3 мес.
Еще раз уточнить у пациента, не принимает ли он следующие препараты: антидепрессанты, хлорпромазин, диазепам, местные анестетики, метоклопрамид, фентоламин, пропранолол, атропин.

Если количество прогрессивно подвижных сперматозоидов менее 10%, то с большой долей вероятности можно утверждать, что имеют место генетические причины астенозооспермии.

Дальнейшая стратегия ведения пациента с астенозооспермией будет определяться наличием сопутствующих состояний, возрастом партнерши и состоянием ее фертильности, а также желанием пары по выбору метода лечения и длительностью бесплодия.

6.2.4. Тератозооспермия

Что касается тератозооспермии, то в последнее время мнение о ее вкладе в развитие бесплодия также значительно изменилось. Это подтверждается тем, что необходимо всего 4% сперматозоидов с нормальной морфологией для естественного зачатия, а не 15%, как считалось ранее [11].

Рис. 28. Алгоритм диагностики астенозооспермии

Клиническое значение тератозооспермии остается крайне противоречивым [23]. Несмотря на то что были проведены многочисленные исследования с целью установления связи между морфологией сперматозоидов и вероятностью наступления беременности при естественном зачатии (Gunalp S., 2001; Guzick D.S., 2001) либо при применении внутриматочной инсеминации (Shibahara H., 2004; Spiessens C., 2003), до сих пор отсутствует консенсус в отношении показаний для использования вспомогательных репродуктивных технологий.

Исследования показали отсутствие связи между морфологией сперматозоидов и частотой оплодотворения in vitro . В случае обнаружения таких редких морфологических аномалий, как глобозооспермия, существует большая вероятность того, что оплодотворение не произойдет. Все же в большинстве случаев оплодотворение и беременность возможны даже с очень низким количеством морфологически нормальных сперматозоидов. Все это свидетельствует о том, что самостоятельная роль морфологии сперматозоидов в развитии бесплодия крайне низкая. Таким образом, согласно последним рекомендациям американского общества урологов:

Факт низкого количества морфологически нормальных сперматозоидов не должен рассматриваться в отдельности, а только в совокупности с другими для принятия решения о дальнейшем терапевтическом ведении пары и определения прогноза. The optimal Evaluation of the Infertile Male: AUA Best Practice Statement 2010

Соответственно, диагностический подход при тератозооспермии — это исключение генетических синдромов (глобозооспермия, микроцефалия и короткий хвост сперматозоидов) и рассмотрение сопутствующих состояний для выбора дальнейшей терапевтической тактики (рис. 29).

6.2.5. Олигоастенотератозооспермия

Довольно часто вышеописанные состояния встречаются в комбинации друг с другом по типу: олигоастенотератозооспермия, олигоастенозооспермия, астенотератозооспермия.

Рис. 29. Алгоритм диагностики тератозооспермии

Изменение спермограммы по типу олигоастенотератозооспермии может встречаться при тестикулярной недостаточности, функциональной обструкции дистальных семявыносящих протоков, варикоцеле, крипторхизме, гипогонадизме [12, 23]. Кроме того, возможными причинами олигоастенотератозооспермии могут быть ИДПЖ, неблагоприятные факторы окружающей среды, а также изменения в работе желез внутренней секреции (Cavallini G., 2006). Однако, согласно статистическим данным, у половины мужчин с плохим качеством спермы невозможно обнаружить причину этого состояния даже при самом тщательном обследовании. Поэтому в большинстве случаев олигоастенотератозооспермия носит идиопатический характер.

Исходя из вышеизложенного, учитывая диагностические сложности, множественность и разнородность этиологических факторов, на наш взгляд, диагностический подход к оИзменение спермограммы по типу олигоастенотератозооспермии может встречаться при тестикулярной недостаточности, функциональной обструкции дистальных семявыносящих протоков, варикоцеле, крипторхизме, гипогонадизме [12, 23]. Кроме того, возможными причинами олигоастенотератозооспермии могут быть ИДПЖ, неблагоприятные факторы окружающей среды, а также изменения в работе желез внутренней секреции (Cavallini G., 2006). Однако, согласно статистическим данным, у половины мужчин с плохим качеством спермы невозможно обнаружить причину этого состояния даже при самом тщательном обследовании. Поэтому в большинстве случаев олигоастенотератозооспермия носит идиопатический характер.

6.3. Вариант 3 — проблемы у обоих партнеров

Рис. 30. Бесплодная пара. Вариант 3

Если после прохождения первого этапа у обоих партнеров выявлены состояния, предрасполагающие к бесплодию, то дальнейшее обследование мужчины и женщины проводится по тем же диагностическим алгоритмам, что были описаны ранее для каждого партнера в отдельности. Данная ситуация является довольно распространенной, согласно статистике, комбинированные факторы бесплодия встречаются у каждой 5-й бесплодной пары [19].

Особенности, а соответственно, и потенциальные трудности в ведении пары, отнесенной к варианту 3, состоят в следующем: данная ситуация, как никакая другая, демонстрирует наглядный пример того, что бесплодие — это проблема пары, а не партнеров по отдельности. Известно, что вклад факторов одного партнера в развитие бесплодия усугубляется наличием проблем с фертильностью у другого партнера. Однако правомочно и обратное утверждение: улучшение фертильности одного из партнеров может нивелировать влияние факторов, снижающих фертильность, другого партнера.

Таким образом, тактика ведения пары будет определяться в первую очередь рассмотрением причин бесплодия партнеров в совокупности. А во вторую — принятием во внимание таких факторов, как возраст партнеров, длительность бесплодия, желание пары по выбору методов лечения и т.д.

6.4. Вариант 4 — необъяснимое бесплодие

Рис. 31. Бесплодная пара. Вариант 4

Самым неоднозначным представляется 4-й вариант, когда по результатам назначенных исследований не выявлено патологии ни у женщины, ни у мужчины. Логично предположить, что при наличии овуляции и нормальном сперматогенезе отсутствует по какой-то причине адекватное взаимодействие между яйцеклеткой и сперматозоидом. В этом случае целесообразно провести посткоитальный тест.

СОГЛАСНО РЕКОМЕНДАЦИЯМ: A — Рутинное использование посткоитального теста цервикальной слизи при обследовании с бесплодием не рекомендуется, потому что он не имеет никакой прогностической ценности в отношении вероятности наступления беремен- ности. Clinical guidelines «Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems» by NICE 2004, updated 2017

У пары, отнесенной к 4-му варианту, его использование абсолютно обосновано и согласуется с рекомендациями «Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems» 2009, так как на момент его проведения уже исключены мужской, овуляторный, трубный и маточный факторы бесплодия.

ЦЕЛИ ПОСТКОИТАЛЬНОГО ТЕСТА:

Определить количество подвижных сперматозоидов в цервикальной слизи.
Оценить жизнеспособность сперматозоидов спустя несколько часов после коитуса.

Время выполнения теста имеет принципиальное значение, поскольку цервикальная слизь восприимчива к сперматозоидам в течение ограниченного периода менструального цикла, чаще всего тогда, когда высокий уровень эстрогенов повышает ее проницаемость для сперматозоидов. Отрезок времени, в течение которого сперматозоиды могут пенетрировать цервикальную слизь, значительно варьирует среди женщин, а также может изменяться у одной и той же женщины в разные циклы. Поэтому тест должен быть проведен максимально близко ко времени овуляции (за 1–2 дня до нее), цервикальная слизь должна быть исследована спустя 9–14 ч после полового акта [11]. Перед проведением посткоитального теста необходимо провести инструктаж для пары , который включает следующие рекомендации:

ПРАВИЛА ПРОВЕДЕНИЯ ПОСТКОИТАЛЬНОГО ТЕСТА: 1. Перед днем проведения теста пара должна воздерживаться от половой жизни в течение 2 дней, а мужчина — от мастурбации. 2. Не должен использоваться лубрикант во время коитуса и подмывание после (принятие душа разрешено). 3. Женщина должна прийти в клинику для проведения теста спустя 9–14 ч после полового акта. «WHO laboratory manual for the Examination and processing of human semen, fifth edition (2010)»

Для исследования берут два образца — из влагалища (установление факта попадания сперматозоидов во влагалище) и из шейки матки.

При анализе слизи оценивается подвижность сперматозоидов:

прогрессивная подвижность;
непрогрессивная подвижность;
неподвижные сперматозоиды.

Самый главный показатель нормальной цервикальной функции — это наличие любых сперматозоидов с прогрессивной подвижностью (Fredricsson В., 1977).

Интерпретация теста согласно «WHO laboratory manual for the Examination and processing of human semen, fifth edition (2010)»:

Присутствие любого количества сперматозоидов с прогрессивной подвижностью в эндоцервикальной слизи спустя 9–14 ч после коитуса свидетельствует против цервикальных и аутоиммунных факторов (как мужчины, так и женщины) как наиболее вероятных причин бесплодия.
Если наблюдаются сперматозоиды непрогрессивной подвижности с феноменом дрожания/качательных движений, то возможно наличие антител в слизи к сперматозоидам или на самих сперматозоидах.
Если сперматозоиды не обнаружены в слизи, то тест расценивается как отрицательный.

Отрицательный результат теста может быть обусловлен неправильным выбором времени. Даже у фертильной женщины посткоитальный тест, который проведен слишком рано или слишком поздно по отношению к овуляции, может быть отрицательным. В случае, когда овуляция не может быть предсказана с достаточной степенью точности, необходимо проведение посткоитального теста несколько раз во время цикла либо выполнение его in vitro [11].

Помимо этого, следует проверить вагинальный образец: если и там не обнаружены сперматозоиды, то нужно уточнить у пары, была ли эякуляция интравагинальная.

Если же соблюдены все правила, то для подтверждения цервикальных факторов бесплодия необходим повторный отрицательный результат посткоитального теста [11].

Помимо определения цервикальных факторов бесплодия с помощью посткоитального теста он также может использоваться:

Для исследования сперматозоидов, когда невозможно получить образец спермы посредством мастурбации (крайний случай).
При выборе вспомогательных репродуктивных методов (шеечная или внутриматочная инсеминация).

Согласно мнению специалистов, определение антител к сперматозоидам в качестве скрининга не рекомендуется даже в случае получения агглютинации сперматозоидов при проведении посткоитального теста, поскольку последняя может развиваться вследствие большого количества причин [11].

GPP — Скрининг антител к сперматозоидам не рекомендуется проводить, потому как не доказана эффективность лечения этого состояния в улучшении фертильности. Clinical guidelines «Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems» by NICE 2004, updated 2017

Если у пары, отнесенной нами к 4-му варианту, посткоитальный тест окажется положительным, то можно говорить о наличии у нее так называемого необъяснимого бесплодия (иными словами, при проведении адекватного обследования состояний, предрасполагающих к бесплодию, не выявлено).

Согласно мировым статистическим данным, в 10% случаев бесплодия его причина так и не выявляется [10]. На наш взгляд, при алгоритмизированном подходе и согласованной работе всех участников процесса обследования бесплодной пары распространенность необъяснимого бесплодия может быть уменьшена.

7. Третий этап обследования

Целью третьего этапа является обоснованное принятие решения в отношении дальнейшей тактики ведения бесплодной пары.

Задача этого руководства не стоит в описании лечебных процессов для каждой конкретной ситуации. Во-первых, невозможно учесть влияние всех имеющихся факторов. Во-вторых, для большинства известных нозологий разработаны эффективные методы лечения.

Мы видим своей целью предоставление методологии принятия решения, которая основывается на ряде принципов.

Первый принцип: решение должно приниматься только после последовательного прохождения первого и второго этапов. Другими словами, к моменту выполнения третьего этапа обследования бесплодной пары необходимо:

Определить тип пары.
Оценить вероятность естественного зачатия.
Дать рекомендации по улучшению фертильности.
Провести скрининг на субклинический гипотиреоз и гиперпролактинемический синдром.
Оценить наличие овуляции и спермограмму.
В случае выявления состояний, которые потенциально могут быть причиной бесплодия, выполнить необходимый объем исследований для их верификации.

На наш взгляд, последовательное прохождение этих этапов обследования является основополагающим и принципиальным. Нарушение предложенной последовательности может ввести в заблуждение врача в сторону как гипердиагностики, так и недооценки выявленных симптомов. Например, если выявлен субклинический гипотиреоз (состояние, потенциально снижающее фертильность, но необязательно являющееся причиной бесплодия) у женщины с аменореей, то крайне маловероятно, что последняя является следствием гипотиреоза. Поэтому необходимы как продолжение поиска причины аменореи, так и лечение гипотиреоза.

Зачастую в повседневной клинической практике существует обратная ситуация, когда врач действует не в направлении от особенностей пары — через необходимый объем исследований — к выбору методу лечения, а от доступного метода лечения и лабораторно-инструментальных исследований. Мы считаем, что первый и второй этапы обследования должны быть строго алгоритмизированы и стандартизированы, то есть универсальны. Потому вполне логично изначально применить такой диагностический подход, который позволяет максимально быстро и минимально затратно выявить самые распространенные состояния, роль которых в снижении фертильности или развитии бесплодия доказана.

Второй принцип: решение о выборе метода лечения должно приниматься коллегиально. В обсуждении дальнейшей тактики принимают участие сама пара, лечащий врач пары и, если выявлена какая-то конкретная причина бесплодия, соответствующий специалист, который непосредственно участвовал в диагностическом процессе. Активное участие пары является необходимым условием. Так, например, когда причина бесплодия не обнаружена (4-й вариант), то все предложения должны основываться на длительности бесплодия, возрасте и желании пары в отношении выбора метода лечения бесплодия.

Доказано, что из тех женщин, кто не забеременел на первом году при планировании беременности, приблизительно половина смогут зачать ребенка на втором году (кумулятивная частота беременности 92%). При регулярной половой жизни без контрацепции 94% фертильных женщин в возрасте до 35 лет смогут забеременеть после 3 лет попыток. Поэтому, если партнеры молоды, им может быть предложена выжидательная тактика в течение 1–3 лет. Это нецелесообразно для пары старшей возрастной группы, которой сразу могут быть предложены вспомогательные репродуктивные технологии. Однако последнее слово в принятии окончательного решения принадлежит паре.

Третий принцип: предоставление информации по всем возможным методам лечения с уровнем доказанности и освещением всех нюансов.

Как уже обсуждалось ранее, на сегодняшний день у нас нет однозначных рекомендаций по лечению многих состояний. Это послужило основой для возникновения различных вариаций в лечебных подходах, для большинства которых отсутствует доказанная эффективность. Например, лечение варикоцеле у мужчин с субнормальной спермограммой. Более того, в клинической практике широко используется применение андрогенов, бромокриптина, человеческого менопаузального гонадотропина, á-блокаторов, системных глюкокортикоидов для лечения олигоастенотератозооспермии несмотря на то, что доказана их неэффективность [12].

Использование методов лечения как неэффективных, так и с недоказанной эффективностью в случае с бесплодной парой ассоциировано как с возможными неблагоприятными эффектами, так и с потерей драгоценного времени.

Четвертый принцип: при необходимости максимально рано предлагать вспомогательные репродуктивные технологии и не рассматривать их как терапию отчаяния.

Особенно это касается случаев, когда выставлен диагноз «идиопатическое бесплодие» (субстрат для возникновения бесплодия есть, но его причину обнаружить не удается) или необъяснимое бесплодие (состояний, предрасполагающих к бесплодию, не выявлено). На наш взгляд, если проведены все вышеперечисленные этапы обследования с соблюдением всех указанных требований, а причина бесплодия не установлена, при прочих равных нужно применять вспомогательные репродуктивные технологии.

Потому что основная цель лечения бесплодия — это беременность, а не выяснение причины ее отсутствия.

8. Послесловие

На настоящий момент в России, к сожалению, не существует общего консенсуса по ведению бесплодной пары, что, на наш взгляд, значительно осложняет и ухудшает помощь данной категории пациентов. Это обусловлено целым рядом как объективных, так и субъективных причин. Действительно, констатировать сам факт бесплодия не представляет больших трудностей. Согласно определению ВОЗ, пара может считаться бесплодной, если в течение года незащищенной регулярной половой жизни не наступает беременность. В то же время количество причин, приводящих к развитию бесплодия, исчисляется не десятками, а сотнями. Очевидно, что, не имея четкого алгоритма поиска причины нарушения фертильности, практически невозможно в сжатые сроки установить истину. А срок установления диагноза в этом случае имеет огромное значение, поскольку существует и физиологическое снижение способности к зачатию. Следующая особенность заключается в том, что, являясь мультидисциплинарными проблемами, как диагностика, так и лечение бесплодия требуют участия многих специалистов: терапевта, гинеколога, уролога, эндокринолога, генетика, врача лабораторной диагностики, врача-радиолога и др. Такое большое количество участников диагностического поиска и лечебных мероприятий требует скоординированной работы команды специалистов, соответственно, должен быть четко регламентирован весь процесс обследования и лечения бесплодной пары. Все эти проблемы известны давно и неоднократно обсуждались, тем не менее общего консенсуса нет. Почему же именно сейчас еще раз возникла необходимость в создании подобного документа? На наш взгляд, актуальность обсуждаемой темы обусловлена тем, что нынешние возможности медицины, в частности развитие репродуктологии, таковы, что практически любая бесплодная пара потенциально может иметь ребенка. Поэтому именно сейчас, в условиях современного уровня развития медицины, необходимо создание согласительного документа по ведению бесплодной пары между врачами различных специальностей, участвующими в процессе диагностики и лечения бесплодия.

Таким образом, созданное нами руководство — это первый шаг к решению обсуждаемой проблемы. Мы попытались систематизировать и алгоритмизировать диагностические подходы к ведению бесплодной пары с учетом современных научных знаний по этой проблеме.

Данное руководство подготовлено врачами-эндокринологами и урологами-андрологами. Однако в подготовке мы прибегали к помощи врачей и других специальностей, за что нам хотелось бы выразить персональную благодарность:

врачу-гинекологу — доктору медицинских наук Т.А. Димитриади;
врачу-гинекологу — доктору медицинских наук Е.Ю. Лебеденко;
врачу лабораторной диагностики — кандидату медицинских наук Н.Н. Крайновой;
врачу-эндокринологу — кандидату медицинских наук М.И. Поркшеян;
врачу-микробиологу — доктору медицинских наук Ю.Л. Набока;
врачу-радиологу — кандидату медицинских наук Л.В. Араслановой.

Отдельная благодарность рецензентам В.В. Фадееву, М.И. Когану, Т.И. Деревянко, Е.Н. Гриневой, В.Е. Радзинскому за проявленный ими интерес к нашей работе и высказанные замечания.

Авторы будут благодарны за критические комментарии коллег, которые можно направлять по адресу n_i_volkova@mail.ru.

9. Приложения

В приложениях представлены:

Структурированная анкета-интервью для бесплодной пары, в которую входят:
- общий опрос пары;
- медицинский анамнез женщины;
- гинекологический анамнез женщины;
- репродуктивный анамнез женщины;
- медицинский анамнез мужчины;
- половой анамнез мужчины;
- общий осмотр женщины;
- гинекологический осмотр женщины;
- общий осмотр мужчины;
- урогенитальный осмотр мужчины.
Анкета «Индекс шкалы симптомов хронического простатита и синдрома тазовых болей у мужчин».

заполняет лечащий врач пары АНКЕТА-ИНТЕРВЬЮ

Ф.И.О. врача Дата

ОБЩИЙ ОПРОС ПАРЫ

1. Ф.И.О. семейной пары

Мужчина ___________________________ Женщина ___________________________

2. Дата рождения

Мужчина ___________ (возраст) _________ Женщина ___________ (возраст) ________

3. Длительность бесплодия в месяцах

_________________________________

4. Брак единокровный*

Да ____ Нет ____

5. Национальность

Мужчина ___________________________ Женщина ___________________________

6. Влияет ли ваше вероисповедание на сексуальную жизнь?

Мужчина ___________________________ Женщина ___________________________

7. Род деятельности и длительность**

Мужчина ___________________________ Женщина ___________________________

Примечания:

* Брак считается единокровным, если партнеры двоюродные родственники или ближе

** Наличие профессиональных вредностей , влияющих на фертильность

Местное перегревание (положение сидя) — водители, спортсмены (велосипедисты). Рентгеновское излучение — радиологи. Вибрация — водители землерой ных машин. Пестициды — сельскохозяй ственные работники. Химические вещества — рабочие заводов (металл), фабрик, лабораторий , художники.

заполняет лечащий врач пары АНКЕТА-ИНТЕРВЬЮ

Ф.И.О. врача Дата

МЕДИЦИНСКИЙ АНАМНЕЗ ЖЕНЩИНЫ ♀

1. Наличие следующих заболеваний в семье и у себя:

ДА □ Сахарный диабет

□ Болезни щитовидной железы

□ Туберкулез

□ Другие хронические заболевания

2. Наличие воспаления органов малого таза:

ДА □ Последний эпизод пролечен

ДА □ НЕТ □

□ Время после последнего эпизода _____________________ (мес)

□ Общее количество эпизодов ____

2.1. Аппендэктомия

ДА □ Неосложненная _____________

□ Осложненная ______________

2.2. Другие абдоминальные операции:

ДА □ По поводу болезни Крона

□ По поводу язвенного колита

□ Операции на мочеполовом тракте

□ Повторные кюретажи матки

□ Другое _____________________

3. Наличие болезней , передаваемых половым путем:

ДА □ Сифилис

□ Гонорея

□ Лимфогранулома (венерическая)*

□ Хламидиоз

□ Другое ____________________ Последний эпизод пролечен

ДА □ НЕТ □

Особенность лечения ___________

Сколько времени прошло от последнего эпизода _____ (мес)

Общее количество эпизодов ______

Примечания: Причина спаек, обструкции труб. * Специфическое поражение паховых, бедренных, подвздошных и тазовых л/у, вызванное Chlamydia trachomatis.

4. Длительный прием лекарственных средств, влияющих на фертильность

ДА Нестероидные противовоспалительные средства, иммуносупрессоры, антидепрессанты, транквилизаторы, резерпин, цитостатики, амитриптилин, амфетамины, метадон, метилдопа, метоклопрамид, морфин, фенотиазины, сульпирид, тиоксантины и другие лекарственные средства, длительно принимаемые ___________

заполняет лечащий врач пары АНКЕТА-ИНТЕРВЬЮ Ф.И.О. врача Дата ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАМНЕЗ ЖЕНЩИНЫ ♀

Ф.И.О. врача Дата

1. Возраст менархе __________________

Первичная аменорея ________________

Вторичная аменорея _______________

(длительность)

2. Дата первого дня последней менструации ______________________

3. Длительность менструального цикла _________________________________

Самый короткий цикл за последние 2 года ________________________________

Самый длительный цикл за последние 2 года ____________________________

4. Длительность менструаций (среднее значение 6 последних менструаций ) ________________________________

5. Дисменорея

НЕТ □ Первичная ______ Вторичная ______

6. Вагинальные выделения

НЕТ □ Кровяные ______________________ Вызывающие зуд _____________________

С неприятным запахом ________________ Посткоитальное кровотечение ___________

7. Выделения из сосков

НЕТ □ Сейчас нет ______ Сейчас присутствуют ______ Всегда присутствуют ______

Примечания: Регулярный менструальный цикл — 28±7дней. Олигоменорея — от 36 дней до 6 мес. Появление выраженных болей внизу живота в дни менструации, обусловленных функциональными (первичная) или органическими (вторичная) изменениями органов малого таза. При наличии выделений из сосков необходима микроскопия выделений.

7.1. Длительность выделений (мес) ______

8. Количество предыдущих браков/ партнеров ____________________________

9. Частота вагинальных половых актов в течение месяца ______

10. Частота других видов половой активности в течение месяца ____________

11. Использование вагинальных лубрикантов

12. Частота оргазмов

Всегда ______ Часто _______

Редко _______ Никогда _______

13. Диспареуния

НЕТ □ Поверхностная ____ Глубокая ______

14. Подмывание

НЕТ □ До полового акта _________________ После полового акта ____________________

15. Достаточно ли знаний о процессе зачатия:

1) Когда больше вероятность забеременеть?

Во время месячных _______ В период овуляции _______ В начале цикла __________

2) Как, на ваш взгляд, связана вероятность беременности с количеством половых актов?

Среднее значение за последние 6 мес (рекомендуемая частота — 2–3 раза в неделю) Ухудшение условий для прохождения сперматозоидов. Появление неприятных или болевых ощущений перед, во время или после полового акта.

заполняет лечащий врач пары АНКЕТА-ИНТЕРВЬЮ

Ф.И.О. врача Дата

РЕПРОДУКТИВНЫЙ АНАМНЕЗ ЖЕНЩИНЫ ♀

1. Обследование по поводу бесплодия в прошлом

ДА □

НЕТ □

1.1. Лечение по поводу бесплодия в прошлом

ДА □

2. Нарушение репродукции в семье

НЕТ □

3. Беременности от этого брака(количество) ___________________

НЕТ □ Сколько времени прошло от последней беременности (от завершения)

Длительность аменореи после последней беременности в месяцах ________________

Исходы последней беременности

□ Живорождение (младенец с признаками жизни и массой 500 г)

□ Самопроизвольный выкидыш (прекращение беременности до 20 нед или плод массой 500 г)

□ Индуцированный выкидыш

□ Мертворождение (после 20 нед беременности с массой 500 г)

□ Пузырный занос (хориоаденома, хориокарцинома)

□ Эктопическая беременность

НЕТ □ Число детей , рожденных в настоящем браке ________________________________

Осложнения после родов или аборта ________

Примечания: отец, мать, родные братья, сестры

4. Беременности до настоящего брака после количества (количество)

Исходы предыдущих беременностей до настоящего брака

□ Живорождение (младенец с признаками жизни и массой ≥ 500 г)

□ Самопроизвольный выкидыш (прекращение беременности до 20 нед или плод массой ≤ 500 г)

□ Индуцированный выкидыш

НЕТ □ □ Мертворождение (после 20 нед беременности с массой ≤ 500 г)

□ Пузырный занос (хориоаденома, хорио-карцинома)

□ Эктопическая беременность

□ Число детей , рожденных в настоящем

браке

□ Осложнения после родов или аборта _________________________________________

НЕТ □

5. Использование контрацепции

□ Никогда __________________________

□ Только в предыдущем браке

□ Только в настоящем браке

□ В предыдущем и настоящем браках

□ До брака

6. Используемые методы контрацепции

□ Комбинированные оральные контрацептивы (длительность ____ побочные эффекты ________________________)

□ Инъекционные контрацептивы (длительность ____ побочные эффекты __________________________________________)

□ Внутриматочная спираль (риск развития воспаления) (длительность ____ побочные эффекты _____________________)

□ Презервативы (длительность ________)

□ Прерванный половой акт (длительность _______________________________)

□ Естественные (длительность _________)

□ Другое (длительность ______________)

заполняет лечащий врач пары АНКЕТА-ИНТЕРВЬЮ

Ф.И.О. врача Дата

МЕДИЦИНСКИЙ АНАМНЕЗ МУЖЧИНЫ ♂ НЕТ □

1. Обследование по поводу бесплодия в прошлом ДА □

1.1. Лечение по поводу бесплодия в прошлом ДА □ НЕТ □

2. Семей ный анамнез одного из следующих заболеваний:

□ Сахарный диабет

□ Болезни щитовидной железы

□ Туберкулез

НЕТ □ □ Другие хронические заболевания

3. Перенесенный эпидемический паротит

ДА □

НЕТ □ □ До пубертата □ Во время пубертата

3.1. Сопровождался орхитом:

НЕТ □ □ Унилатерально □ Билатерально

4. Наличие следующих заболеваний :

□ Сахарный диабет (ретроградная эякуляция из-за автономной ней ропатии)

□ Фиброкистозная болезнь поджелудочной железы (врожденное отсутствие vas deferens)

□ Туберкулез

□ Бронхоэктатическая болезнь (обструктивная азооспермия, неподвижные сперматозоиды)

□ Высокая температура 39 °С в течение 2 дней за последние 6 мес (анализ спермограммы через 3 мес, первый анализ не должен быть рассмотрен)

□ Неврологические заболевания

□ Болезни печени (цирроз)

□ Болезни почек

□ Другое

Примечания: □ отец, мать, родные братья, сестры

5. Симптомы со стороны мочеполовой системы:

НЕТ □ □ Ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря

□ Учащенное мочеиспускание

□ Прерывистое мочеиспускание

□ Трудно воздержаться от мочеиспускания при позыве к нему

□ Затруднение мочеиспускания, слабая струя мочи

□ Натуживание при мочеиспускании

□ Никтурия

6. Выделения из уретры

□ Слизистые

□ Гнойные

Гематурия

□ Инициальная

□ Терминальная

□ Тотальная

7. Патология яичек

7.1. Крипторхизм (метод лечения)

НЕТ □ □ Лекарственный

□ Хирургический

□ Оба

Возраст, в котором проводилось лечение ________________________

7.2. Травма яичек

Правое ______ Левое _____ Оба _____

НЕТ □ Сопровождалось:

□ Гематурией

□ Уменьшением размера яичек

7.3 Перекрут яичек

Унилатеральное ____ Билатеральное ____

НЕТ □ □ Лечение хирургическое

7.4. Эпидимоорхит

НЕТ □ Справа __ Слева _________________ С обеих сторон _______________________

8. Хирургические операции на органах малого таза, влияющие на фертильность

(Операции на мошонке, яичках, эпидидимисе, простате, мочевом пузыре, уретре):

НЕТ □

9. Длительный прием следующих лекарственных средств

НЕТ □ Иммуносупрессоры, антидепрессанты, транквилизаторы, резерпин, цитостатики, амитриптилин, амфетамины, метадон, метилдопа, метоклопрамид, морфин, фенотиазины, сульпирид, тиоксантины, антигипертензивные, антибиотики, андрогены и другие лекарственные средства, длительно принимаемые НЕТ □

10. Прием алкоголя (более 3–4 единиц алкоголя в день)

НЕТ □ Количество единиц алкоголя= [объем напитка (мл)  % содержание алкоголя в напитке]/1000

НЕТ □

11. Другие привычки (сауна, баня, курение, наркотики)

12. Деятельность, связанная с ионизирующим излучением, углеводородными соединениями, пестицидами, с тяжелыми металлами и др.

заполняет лечащий врач пары АНКЕТА-ИНТЕРВЬЮ

Ф.И.О. врача Дата

Половой анамнез мужчины

1. Эрекция

Во время полового акта □ Адекватная □ Неадекватная □

Утренняя эрекция □ Никогда □ Иногда □ Часто

Во время мастурбации □ Никогда □ Иногда □ Часто □

2. Диспареуния

НЕТ □ ДА □ (при каких обстоятельствах)

3. Эякуляция (регулярность)

□ Во время полового акта

□ Ночная

□ Во время мастурбации

4. Характеристика эякуляции

□ Болезненная

□ Преждевременная

□ Другое

5. Число беременностей у предыдущих партнерш ___________________________

5.1. Период времени от последней беременности _________________________________

6. Болезни, передаваемые половым путем

НЕТ □

□ Сифилис

□ Гонорея

□ Лимфогранулома (специфическое поражение паховых, бедренных, подвздошных и тазовых л/у, вызванное Chlamydia trachomatis)

□ Микоплазма

□ Неспецифическое заболевание

Сколько времени прошло от последнего заболевания (мес) __________________

Общее количество эпизодов заболевания ________________________________

Последний эпизод был пролечен? _______

Особенность лечения

Примечания: Наличие детей у мужчины однозначно не может служить подтверждающим фактом его фертильности.

заполняет лечащий врач пары АНКЕТА-ИНТЕРВЬЮ

Ф.И.О. врача Дата

ОБЩИЙ ОСМОТР ЖЕНЩИНЫ ♀

1. РОСТ _______

2. ВЕС _______

3. ИНДЕКС МАССЫ ТЕЛА _______

Изменение веса в течение последнего года

□ Прибавка или потеря веса менее 10%

□ Потеря веса более 10%

□ Прибавка в весе более 10%

Осмотр по системам органов

Норма ____

Очевидные симптомы заболеваний:□ Щитовидная железа (узлы, зоб и т.д.)

□ Стрии, гирсутизм, вирилизм и т.д.

□ Сердечно-сосудистая система (ЧСС, АД, тоны сердца и т.д.)

□ Дыхательная система (деформация грудной клетки, данные перкуссии, аускультации)

□ Гастроинтестинальная система (шрамы передней брюшной стенки, грыжа, гепатоспленомегалия и т.д.)

□ Неврологические (двигательные, сенсорные расстройства и т.д.)

Особенности конституции/комментарии:

Рис. 32. Дисгенезия гонад

заполняет лечащий врач пары АНКЕТА-ИНТЕРВЬЮ

Ф.И.О. врача Дата

ОБЩИЙ ОСМОТР ЖЕНЩИНЫ ♀

Распределение волосяного покрова шкала Ferriman–Gallwey, рис. 33) _______________________________________________

□ Нормальное (гирсутное число до 8)

□ Отсутствует [оволосение отсутствует + первичная аменорея = синдром тестикулярной феминизации (Morris синдром), когда фенотип женский , а генотип мужской ]

□ Гирсутизм (гирсутное число более 8, выше 15 — исключать вирильный синдром)

Рис. 33. Шкала Ferriman–Gallwey

Рис. 34. Развитие груди по Tanner

заполняет лечащий врач пары АНКЕТА-ИНТЕРВЬЮ

Ф.И.О. врача Дата

НОРМА □

1. Вульва (лобок, большие и малые половые губы, клитор, преддверие влагалища, бартолиновые железы, девственная плева)

С патологией * (указать) ______________________________

2. Клитор

□ Отсутствует

□ Увеличен**

3. Девственная плева

□ Присутствует

□ Надорвана

□ Интактна

Примечания: *Cтеноз, первичная атрофия, признаки воспаления или инфекции, опухоли, язвы, травмы, мальформации. **литоромегалия — более 2 см в длину или более 1 см в диаметре — признак вирилизма. **Литоромегалия — более 2 см в длину или более 1 см в диаметре — признак вирилизма.

НОРМА □

4. Шейка матки

□ С патологией :

□ Эрозии

□ Язвы

□ Полип

□ Хирургический шрам

□ Эктропион***

□ Слизисто-гной ные выделения

□ Контактное кровотечение

□ Врожденное/хирургическое отсутствие

5. Матка

□ Отсутствует

□ Увеличена

*** Выворот слизистой оболочки цервикального канала на влагалищную часть шейки матки.

НОРМА □

НЕТ □

НОРМА □

6. Генитальный пролапс (цистоцеле, ректоцеле)****

7. Придатки

С патологией _____________________

8. Менструальный цикл

□ Регулярно менструирующая

□ Олигоменорея

□ Аменорея

**** цистоцеле — мочевой пузырь вдается внутрь влагалища; ректоцеле — выпячивание стенки прямой кишки во влагалище. олигоменорея — цикл от 36 дней до 6 мес.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ:

заполняет лечащий врач пары АНКЕТА-ИНТЕРВЬЮ

Ф.И.О. врача Дата

ОБЩИЙ ОСМОТР МУЖЧИНЫ ♂

1. РОСТ ______

2. ВЕС ______

3. ИНДЕКС МАССЫ ТЕЛА ______

Изменение веса в течение последнего года

□ Прибавка или потеря веса менее 10%

□ Потеря веса более 10%

□ Прибавка в весе более 10%

Осмотр по системам органов

Норма ____

Очевидные симптомы заболеваний:

□ Щитовидная железа (узлы, зоб и т.д.)

□ Стрии, гирсутизм, вирилизм и т.д.

□ Сердечно-сосудистая система (ЧСС, АД, тоны сердца и т.д.)

□ Дыхательная система (деформация грудной клетки, данные перкуссии, аускультации)

□ Гастроинтестинальная система (шрамы передней брюшной стенки, грыжа, гепатоспленомегалия и т.д.)

□ Неврологические (двигательные, сенсорные расстройства и т.д.)

Комментарии:

Вторичные половые признаки

Норма _____

Отклонения _______:

Конституция (фенотипические признаки)

Распределение волос

Лицо ___________

Туловище ___________

Подмышечные впадины ___________

Лобок ___________

Тест на аносмию* ___________

Синдром Kallman – врожденное отсутствие обоняния и задержка полового развития, обусловленная снижением продукции гонадотропин-рилизинг гормонов и, соответственно, уменьшением выработки ЛГ, ФСГ

Гинекомастия

Рис. 35. Кариотип

заполняет лечащий врач пары АНКЕТА-ИНТЕРВЬЮ

Ф.И.О. врача Дата

НОРМА □

УРОЛОГИЧЕСКИЙ ОСМОТР МУЖЧИНЫ ♂

1. Пенис

С патологией* (указать) __________________________
Фимоз
Гипоспадия**

□ На головке

□ Стволовая

□ Промежностная

2. Яички (оба)

с патологией (указать) __________________________

2.1. Место расположения

□ Мошонка

□ В паховой области

□ Др. место

□ Не пальпируются

2.2. Консистенция

□ Нормальная

□ Мягкая

□ Уплотненная

2.3. Объем

Правое __________ Левое _________

3. Эпидидимис

□ С патологией

□ Истончен

□ Болезненный

□ Кистозный

□ Не пальпируется

4. Семявыносящий проток

□ С патологией

□ Истончен

□ Не пальпируется

5. Припухлость мошонки

□ Гидроцеле

□ Грыжа

□ Лимфоцеле

□ Подкожная

Примечания: *уплотнения, шрамы, фистулы, девиация, баланит (воспаление крайней плоти ). **гипоспадия— расположение отверстия мочеиспускательного канала не на своем месте.

НОРМА □

НЕТ □

НОРМА □

6. Варикоцеле

□ Визуальное

□ Пальпируемое

7. Паховая область

Грыжа
Шрамы
Хирургические
Постинфекционные Посттравматические
Лимфаденопатия

8. Ректальное исследование

Простата с патологией
Болезненность
Мягкая припухлость
Уплотненная припухлость
Междолевая борозда

Семенные пузырьки

Не пальпируются
Пальпируются

ЗАКЛЮЧЕНИЕ:

заполняет пациент АНКЕТА-ИНТЕРВЬЮ

Ф.И.О. врача Дата

ИНДЕКС ШКАЛЫ СИМПТОМОВ ХРОНИЧЕСКОГО ПРОСТАТИТА И СИНДРОМА ТАЗОВЫХ БОЛЕЙ У МУЖЧИН NATIONAL INSTITUTE OF HEALTH CHRONIC PROSTATITIS SYMPTOM INDEX (NIH-CPSI)

заполняет пациент АНКЕТА-ИНТЕРВЬЮ

Ф.И.О. врача Дата

ИНДЕКС ШКАЛЫ СИМПТОМОВ ХРОНИЧЕСКОГО ПРОСТАТИТА И СИНДРОМА ТАЗОВЫХ БОЛЕЙ У МУЖЧИН NATIONAL I NSTITUTE OF HEALTH CHRONIC PROSTATITIS SYMPTOM INDEX (NIH-CPSI)

Список использованной литературы

Гинекология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. 1120 с.
Гиперпролактинемия: Клинические рекомендации. М., 2016. С. 30. URL: https://rae-org.ru/system/files/documents/pdf/kr85_giperprolaktinemiya.pdf.
Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Эндокринология. Национальное руководство. 2021. 1112 с.
Прегравидарная подготовка. Клинический протокол Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС). Версия 2.0, 2020.
Alexander E., Pearce E., Brent G. et al. Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid. 2017. № 27 (3). P. 315–389.
Bundhun P.K., Janoo G., Bhurtu A. et al. Tobacco smoking and semen quality in infertile males: a systematic review and meta-analysis. BMC Public Health 19. 2019. № 36. https://doi.org/10.1186/s12889-018-6319-3.
Committee Opinion № 698: Hormone Therapy in Primary Ovarian Insufficiency. Obstetrics & Gynecology. 2017. № 129 (5). e134–e141.
Eskenazi S., Bachelot A., Hugon-Rodin J., Plu-Bureau G., Gompel A., Catteau-Jonard S., Molina-Gomes D., Dewailly D., Dodé C., Christin-Maitre S., Touraine P. Next Generation Sequencing Should Be Proposed to Every Woman With «Idiopathic» Primary Ovarian Insufficiency. J Endocr Soc. 2021 Mar 1. № 5 (7). Bvab032. doi: 10.1210/jendso/bvab032. PMID: 34095689; PMCID: PMC8169040.
Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems: Clinical guideline, 2004 // National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health Commissioned by the National Institute for Clinical Excellence, updated 2017.
Garolla A., Pizzol D., Carosso A.R. et al. Practical Clinical and Diagnostic Pathway for the Investigation of the Infertile Couple. Front Endocrinol (Lausanne). 2021. № 11. 591837. Published 2021 Jan 19. doi:10.3389/fendo.2020.591837.
Laboratory manual for the Examination and processing of human semen fifth edition (standart procedures/WHO), 2010.
Male infertility: Clinical guidelines / by European Association of Urology, 2020.
Manual for the Standardized Investigation: Diagnosis and Management of the Infertile Male / World Health Organization. WHO. Cambridge: Cambridge University Press, 2000.
Martin K.A., Anderson R.R., Chang R.J., Ehrmann D.A., Lobo R.A., Murad M.H., Pugeat M.M., Rosenfield R.L. Evaluation and Treatment of Hirsutism in Premenopausal Women: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Apr 1. № 103 (4). цP. 1233–1257. doi: 10.1210/jc.2018-00241. PMID: 29522147.
McAuliffe F., Killeen S., Jacob C. et al. Management of prepregnancy, pregnancy, and postpartum obesity from the FIGO Pregnancy and Non‐Communicable Diseases Committee: A FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) guideline. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2020. № 151 (S1). P. 16–36.
Poppe K., Bisschop P., Fugazzola L., Minziori G., Unuane D., Weghofer A: 2021 European Thyroid Association Guideline on Thyroid Disorders prior to and during Assisted Reproduction. Eur Thyroid J. 2020. № 9. P. 281–295. doi: 10.1159/000512790 В.
Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Current clinical irrelevance of luteal phase deficiency: a committee opinion. Fertil Steril. 2015 Apr. № 103 (4). e27–32. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.12.128. Epub 2015 Feb 11. PMID: 25681857.1.
Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine in collaboration with the Society for Reproductive Endocrinology and Infertility. for Reproductive Medicine in collaboration with the Society for Reproductive Endocrinology and Infertility. Optimizing natural fertility: a committee opinion. Fertil Steril. 2017 Jan. № 107 (1). P. 52–58. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.09.029. Epub 2016 Oct 26. PMID: 28228319.
Reproductive Health Strategy, reproductive Health research World Health organization, Geneva. Adopted at the 57th World Health Assembly, 2004. http://www.who.int/reproductivehealtb/publications/strategy.pdf.
Speiser P.W., Arlt W., Auchus R.J., Baskin L.S., Conway G.S., Merke D.P., Meyer-Bahlburg H.F.L., Miller W.L., Murad M.H., Oberfield S.E., White P.C. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Nov 1. № 103 (11). P. 4043–4088. doi: 10.1210/jc.2018-01865. Erratum in: J Clin Endocrinol Metab. 2019 Jan 1. № 104(1). P. 39–40. PMID: 30272171; PMCID: PMC6456929.
Teede H., Misso M., Costello M. et al. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2018. № 89 (3). P. 251–268.
The Evaluation of the Azoospermic Male: American Urological Association Best Practice Statement, 2010.
The Optimal Evaluation of the Infertile Male: AUA Best Practice Statement, 2010.
The workup of azoospermic males Canadian Urological Association or its licensors // GUA Guideline J. 2010 June. № 4 (3). P. 163–167. PMCID: PMC2874589.
Vincent A.P. et al. Ovarian Insufficiency, 2021. https://emedicine.medscape.com/article/271046-overview.