Основы клинической нейроэндокринологии

А. Баркан, Г.А. Мельниченко

Самый ранний период развития эндокринологии как науки, а также клинических ее аспектов чем-то напоминает эпоху великих географических открытий: описывались яркие клинические проявления, закладывались основы знаний о патофизиологии эндокринной системы, удаляли ту или иную «беспротоковую» железу (так в ту пору именовали эндокринные железы), вводили вытяжку какой-то железы тем или иным экспериментальным животным или разрушали у них током ту или иную зону гипоталамуса, изучая полученные эффекты. Гипофиз всегда считался самой важной и таинственной железой («дирижер эндокринного оркестра») и издавна был предметом сюжетов фантастической литературы: профессор Преображенский пересадил его дворняге, превратив ее в человека («Собачье сердце» Михаила Булгакова), Тонио Престо мстит своим врагам, превращая их в акромегалических гигантов («Человек, потерявший свое лицо» Александра Беляева). Библейское описание Голиафа послужило основой множества полушутливых статей эндокринологов, находящих все новые и новые доказательства первого описания гигантизма с большой опухолью, продуцирующей гормон роста (ГР).

Tолько в 1886 г. французский врач Pierre Marie дал этой болезни название, применяющееся до сих пор, — акромегалия. A годом позже Oscar Minkowski показал, что опухоль гипофиза имеется у всех подобных больных. В 1909 г. американский хирург Harvey Cushing частично удалил эозинофильную опухоль у одного больного и описaл улучшение клинических черт. На основании этого он выдвинул гипотезу, что опухоль гипофиза выделяла что-то, что стимулировало соматический рост. А в 1932 г. он постулировал, что не эозинофильные, а базофильные опухоли гипофиза выделяют что-то, что стимулирует рост и активность надпочечников, — описал болезнь Кушинга, иными словами. Так было положено начало изучению различных гормон-продуцирующих опухолей.

Наше поколение пришло работать в эндокринологическую клинику в романтические 70-е годы прошлого века, когда одновременно появились методы радиоиммунного анализа для оценки уровня гормонов, компьютерная томография и новые возможности медикаментозных методов лечения некоторых опухолей гипофиза.

У нас было ощущение, что с тогдашними новшествами мы стоим на верхушке горы и можем понять все о болезнях гипофиза. Но мы ошибались, последующие годы дали нам на несколько порядков больше знаний и умений.

Изобретение магнитно-резонансной томографии (МРТ) открыло нам до сих пор невиданные возможности не только точно визуализировать патологические процессы в селлярной области, но и устанавливать патоморфологические диагнозы еще до операции, мы получили новые анализы для определения гормонов с пикограммовой точностью, расшифровали структуру всех (всех ли?) гипоталамических гормонов и на их базе создали новые лекарства для эффективного лечения эндокринных болезней, а молекулярно-биологические техники раскрыли патогенез множественных эндокринных болезней.

Внедрение эндоскопической хирургии гипоталамо-гипофизарной области позволило осуществлять удаление опухолей, прежде считавшихся хирургически неизлечимыми.

Эндокринология — пожалуй, самый яркий пример физиологии в действии. Только понимание физиологических процессов, ведущих к болезни, позволяет нам успешно заподозрить, диагностировать и лечить гормональные заболевания в общем, и особенно нейроэндокринные болезни в частности. Современная нейроэндокринология — это прекрасно структурированная медицинская дисциплина, при этом обучение принципам этой дисциплины в целом достаточно разработано, а красота и яркость клинической картины и четкие диагностические критерии позволяют иметь достаточно полное представление о болезни уже в студенческие годы. Но каждодневная практика работы общего эндокринолога на 99% заполнена больными с диабетом, болезнями щитовидной железы и остеопорозом. Вследствие этого обучение эндокринологов не акцентирует их внимание на нейроэндокринных заболеваниях. В практической деятельности общего эндокринолога шансов встретить и заподозрить нейроэндокринное заболевание не так много, и больные с эндокринопатиями теряют необходимое для наиболее эффективного лечения время в бесплодных поисках банальных заболеваний.

Авторы надеются познакомить читателя, аспиранта или ординатора, готовящегося стать эндокринологом, а также врачей общей практики, терапевтов и нейрохирургов с современными взглядами на клиническую эндокринологию, используя конкретные клинические примеры, с возможностями диагностики и лечения, показав важность физиологического подхода, строгого следования методам доказательной медицины в раннем выявлении этих заболеваний и обеспечении необходимой поддержки после специфического лечения.

Если мы смогли это сделать, то наша задача выполнена. А если вдобавок эта книга попадет в руки любопытных студентов-медиков, и они решат, что нейроэндокринология — это самая интересная часть медицины и то самое, чему они хотят посвятить свою профессиональную жизнь, то наша задача будет перевыполнена с лихвой.

У нас нет иллюзий: последующие годы дадут нам еще больше знаний о гормональных системах, и они транслируются в новые клинические подходы. Мы можем только по-хорошему завидовать нашим нынешним студентам, которые поднимут экспериментальную и клиническую эндокринологию на более высокий уровень и на долю которых выпадет написание совершенно нового учебника. Попутного вам ветра, коллеги!

Дедов Иван Иванович — доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, президент ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр (НМИЦ) эндокринологии» Минздрава России

Мельниченко Галина Афанасьевна — доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заведующая кафедрой эндокринологии, заместитель директора по научной работе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России

Баркан Ариэль — доктор медицинских наук, врач-эндокринолог, профессор Мичиганского университета, Мичиган, США

Воронцов Александр Валерьевич — доктор медицинских наук, профессор, врач-рентгенолог высшей квалификационной категории, заведующий отделом лучевой диагностики ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России

Дзеранова Лариса Константиновна — доктор медицинских наук, главный научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России

Белая Жанна Евгеньевна — доктор медицинских наук, главный научный сотрудник, заведующая отделением остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России

Пигарова Екатерина Александровна — доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник, врач-эндокринолог высшей квалификационной категории, директор Института высшего и дополнительного профессионального образования ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России

Пржиялковская Елена Георгиевна — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, заведующая отделением нейроэндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России

Карева Мария Андреевна — кандидат медицинских наук, врач высшей квалификационной категории, заведующая детским отделением опухолей эндокринной системы ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России

Мазурина Наталия Валентиновна — доктор медицинских наук, врач высшей квалификационной категории, ведущий научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России

Воротникова Светлана Юрьевна — врач-эндокринолог, старший преподаватель кафедры эндокринологии Института высшего и дополнительного профессионального образования ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России

Григорьев Андрей Юрьевич — доктор медицинских наук, заведующий отделением нейрохирургии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России

Жуков Артем Юрьевич — врач-эндокринолог ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России

Трунин Юрий Юрьевич — кандидат медицинских наук, врач-радиолог, преподаватель кафедры нейрохирургии с курсами нейронаук ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Глибка Анастасия Андреевна — врач-эндокринолог, аспирант ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России

Евсеева Юлия Сергеевна — врач-эндокринолог

Шутова Александра Сергеевна — врач-эндокринолог, аспирант ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России

^♠ — торговое наименование лекарственного средства и/или фармацевтическая субстанция

^℘ — лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

^⊗ — лекарственное средство аннулировано в Российской Федерации

АД — артериальное давление

АДГ — антидиуретический гормон

АКТГ — адренокортикотропный гормон

АКФ — адамантинозная краниофарингиома

АЛТ — аланинаминотрансфераза

АСТ — аспартатаминотрансфераза

АР — аутосомно-рецессивный

АТ — антитела

БИК — болезнь Иценко–Кушинга

ВИ — взвешенное изображение

ВСА — внутренняя сонная артерия

ВЧГ — внутричерепная гипертензия

ГГ — гипогонадотропный гипогонадизм

ГР — гормон роста

ГнРГ — гонадотропин-рилизинг-гормон

ГРРГ — рилизинг-гормон гормона роста (соматолиберин)

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ИГХ — иммуногистохимия

ИФР — инсулиноподобный фактор роста 1

ККР — киста кармана Ратке

КОК — комбинированные оральные контрацептивы

КРГ — гипоталамический кортиколиберин

КТ — компьютерная томография

КФ — краниофарингиома

ЛГ — лютеинизирующий гормон

МАО — моноаминооксидаза

МПК — минеральная плотность костной ткани

МР — магнитно-резонансный

мРНК — матричная РНК

МРТ — магнитно-резонансная томография

МЭН-1 — синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа

НАГ — неактивные аденомы гипофиза

НД — несахарный диабет

НКС — нижний каменистый синус

НМИЦ — Национальный медицинский исследовательский центр

ОГТТ — оральный глюкозотолерантный тест

ПГТТ — пероральный глюкозотолерантный тест

ПКФ — папиллярная краниофарингиома

ПРЛ — пролактин

ПСА — простатоспецифичный антиген

ПТС — феномен «пустого турецкого седла»

ПЭГ — полиэтиленгликоль

ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография

PИА (radioimmunoassay) — радиоиммунный метод

СЗКНКC — селективный забор крови из нижних каменистых синусов

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

CМЭР — селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов

СНСАДГ — синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона

СОД — суммарная очаговая доза

СРТГ — синдром резистентности к тиреоидным гормонам

ССТР — соматостатиновые рецепторы

СТГ — соматотропный гормон

ТМО — твердая мозговая оболочка

ТРГ — тиреотропин-рилизинг-гормон/тиролиберин

ТТГ — тиреотропный гормон

УЗИ — ультразвуковое исследование

ФГБУ — федеральное государственное бюджетное учреждение

ФСГ — фолликулостимулирующий гормон

ХГЧ — хорионический гонадотропин человека

ХСО — хиазмально-селлярная область

ЦНС — центральная нервная система

ЭГ — эндогенный гиперкортицизм

ЭКО — экстракорпоральное оплодотворение

DOTATAT (dodecane tetraacetic acid) — тирозин³ октреотат, акроним ДОТА додекан тетрауксусная кислота

SDS (standard deviation score) — стандартное отклонение

SUV (standardized uptake value) — стандартизированный уровень захвата

WNT — один из внутриклеточных сигнальных путей животных, регулирующих эмбриогенез, дифференцировку клеток и развитие злокачественных опухолей, от wingless (фрагмент гена дрозофиллы) и его человеческого гомолога integrated (int-1)

Воронцов А.В.

Гипофиз — центральная железа внутренней секреции — расположен в турецком седле, представляющем собой вдавление в верхней поверхности клиновидной (основной) кости. Книзу от турецкого седла расположены клиновидные синусы, между которыми часто имеется вертикальная перегородка. Над турецким седлом расположена хиазмальная цистерна, в которой находится перекрест зрительных нервов (хиазма). Латерально от турецкого седла располагаются кавернозные синусы. В них находятся кавернозные части внутренних сонных артерий, III, IV, первая и вторая ветви V и VI черепно-мозговые нервы. Гипофиз имеет овальную или бобовидную форму, покрыт фиброзной капсулой, имеет вес около 0,6–0,8 г (у женщин вес его, как правило, больше, чем у мужчин того же возраста). Гипофиз связан с диэнцефальной областью мозга посредством гипофизарной ножки (воронки), проходящей через отверстие в диафрагме турецкого седла.

В гипофизе отчетливо различаются более крупная передняя доля (аденогипофиз) и задняя доля (нейрогипофиз). Аденогипофиз обычно составляет около трех четвертей железы; в нем различают дистальную (переднюю), туберальную (воронковую) и промежуточную части. Аденогипофиз имеет эпителиальное происхождение и содержит несколько типов клеток, вырабатывающих различные гормоны. Нейрогипофиз образуется в эмбриогенезе как выпячивание вентрального гипоталамуса и содержит веретенообразные клетки и аксоны нейронов гипоталамуса.

Гипофиз получает самое интенсивное кровоснабжение из всех органов тела: 1 мл/г/мин. Это на ~80% осуществляется верхними гипофизарными артериями из системы внутренней сонной артерии (по выходе ее из пещеристой пазухи) и из артериального круга большого мозга и на ~20% нижними гипофизарными артериями, идущими непосредственно к гипофизу из внутренней сонной артерии в месте ее прохождения через пещеристую пазуху. Верхние гипофизарные артерии образуют в срединном возвышении гипоталамуса капиллярную сеть, кровь из которой затем собирается в портальные вены, идущие вдоль воронки в аденогипофиз и разделяющиеся там с образованием вторичной сети синусоидальных капилляров. Таким образом, приносящими сосудами для аденогипофиза являются не артерии, а портальные вены гипофиза. Такое кровоснабжение аденогипофиза обеспечивает регуляцию его деятельности, поскольку аксоны нейросекреторных клеток гипоталамуса образуют в области срединного возвышения аксовазальные контакты, благодаря чему нейросекрет по воротным венам поступает в переднюю долю гипофиза. Отток крови из капилляров вторичного сплетения происходит по системе вен, связанных с кавернозными синусами.

Несмотря на малые размеры, гипофиз продуцирует много гормонов. Регуляция секреции гормонов гипофиза гипоталамусом осуществляется за счет выделения активирующих и ингибирующих нейрогормонов. Передняя доля (аденогипофиз) подразделяется на дистальную часть, туберальную часть (листовидный окружающий ножку вырост), промежуточную часть (промежуточную долю, выраженную у человека меньше, чем у приматов и других млекопитающих). В передней доле гипофиза вырабатываются адренокортикотропный гормон (АКТГ), соматотропный гормон (СТГ), тиреотропный гормон (ТТГ), фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ) гормоны и пролактин.

В промежуточной части гипофиза вырабатывается меланоцитостимулирующий гормон, а в задней доле (нейрогипофизе) происходит накопление антидиуретического гормона (АДГ), или вазопрессина, и окситоцина.

Гипоталамус занимает вентральную часть промежуточного мозга книзу от таламуса и окружает переднюю нижнюю часть III желудочка. Гипоталамус представляет собой скопление ядер нервных клеток и является высшим вегетативным центром, осуществляющим регуляцию деятельности различных внутренних систем человеческого организма. За исключением мамиллярных тел, отдельные ядра гипоталамуса не могут быть выделены на МР-томограмме, поскольку они не имеют четких границ и практически не различаются по характеристикам МР-сигнала.

Методы визуализации гипоталамо-гипофизарной области

На протяжении многих десятилетий единственным методом, позволяющим судить о состоянии структур гипоталамо-гипофизарной области, являлось рентгенологическое исследование. Различные деформации турецкого седла позволяли сделать вывод о наличии того или иного объемного образования или другой патологии. Однако возможность прямой визуализации гипофиза и окружающих турецкое седло мягкотканных структур отсутствовала до появления томографических методов. Внедрение сначала рентгеновской компьютерной томографии, а затем и магнитно-резонансной томографии стало настоящим прорывом в топической диагностике патологических изменений. Внедрение МРТ в клиническую практику было удостоено Нобелевской премии.

Мультиспиральная компьютерная томография гипоталамо-гипофизарной системы

Компьютерная томография (КТ) использует рентгеновские лучи, полученные в аксиальной плоскости. Мультиспиральная компьютерная томография с помощью мультипланарной реконструкции позволяет построить сагиттальные, корональные и трехмерные изображения. КТ идеально подходит для оценки клиновидной кости и костных структур селлярной области. Бесконтрастная компьютерная томография позволяет идентифицировать наличие кистозных поражений гипофиза, кист кармана Ратке (ККР), арахноидальных кист, а также солидных макроаденом гипофиза и кальцификаций в этой области. Мультиспиральная компьютерная томография с контрастированием позволяет выявлять микроаденомы гипофиза, а КТ-ангиография информативна при подозрении на аневризму. Еще одним важным достоинством компьютерной томографии является время получения данных, которое составляет, как правило, 1–2 мин, что делает ее методом выбора при неотложных состояниях, например апоплексии гипофиза, а также при тяжелом состоянии пациента, клаустрофобии, наличии абсолютных противопоказаний к МРТ.

Однако компьютерная томография в большинстве случаев существенно уступает магнитно-резонансной томографии в информативности выявлении патологии гипоталамо-гипофизарной системы, что делает МРТ золотым стандартом у данной категории больных.

МРТ гипоталамо-гипофизарной системыВ МРТ используется множество различных методик сканирования, чаще всего применяются последовательности, позволяющие получить Т1- и Т2-взве-шенные изображения в режиме спин-эхо.

МР-томография является наиболее информативным и в силу отсутствия ионизирующего излучения методом лучевой диагностики, позволяющим выявить структурные изменения гипоталамо-гипофизарной области. Для получения максимального эффекта от проведения этого технически сложного, длительного и дорогостоящего исследования необходимы оптимальные алгоритмы, дающие возможность использовать все преимущества МРТ в каждом конкретном случае. Оптимальным для визуализации структур гипоталамо-гипофизарной области является толщина среза 2–3 мм, что позволяет получить высококачественные изображения и выявить изменения структуры небольших размеров с хорошим соотношением «сигнал/шум». Кроме того, в современных системах применяются программы с толщиной среза до 1 мм, хотя и уступающие спин-эхо последовательностям в визуализации тонких структур, но полезные для проведения мультипланарных реконструкций. Неверный выбор алгоритма проведения МРТ ведет к получению неполной информации, что зачастую затрудняет интерпретацию результатов исследования или даже делает ее невозможной.

В современной практике необходимо не только выявление патологии, но и ее подробное описание как с целью планирования лечебного воздействия, так и для последующего динамического наблюдения и оценки эффективности проведенных мероприятий. Обнаружение опухоли больших размеров не представляет больших трудностей. Иная ситуация складывается, когда размеры опухоли или иного образования сравнимы с толщиной среза: существует опасность того, что при краевом расположении среза размер аденомы будет оценен неверно. Такие ошибки могут в дальнейшем приводить к неправильной оценке эффекта от лечения: при МРТ-исследовании, проведенном через определенный промежуток времени, может сложиться ошибочное впечатление о наличии положительной или отрицательной динамики или ее отсутствии, в то время как различия в линейных размерах опухоли на томограмме определялись только положением среза и ее геометрическими особенностями. Выбор плоскости срезов является важным для получения всей необходимой информации о состоянии селлярных и параселлярных структур. Общепринято проведение исследования в трех плоскостях: сагиттальной, корональной, аксиальной. В табл. 1.1 в обобщенном виде представлена информативность МРТ в получении информации о состоянии структур селлярной области.

Томограммы во всех трех плоскостях необходимы для правильной интерпретации результатов исследования. При этом Т1-взвешенные изображения дают возможность оценить структуру адено- и нейрогипофиза, состояние воронки гипофиза, а Т2-взвешенные изображения лучше выявляют контраст между мягкотканными структурами и ликворными пространствами, а также латеральные границы турецкого седла и кавернозные синусы. Однако МРТ является длительным исследованием, и каждая новая импульсная последовательность увеличивает общее время сканирования. Это не только повышает себестоимость исследования, но и часто становится дополнительным испытанием для больного, особенно в случаях клаустрофобии. Поэтому на практике перед врачом стоит задача получить максимальную информацию за минимальное время.

Обязательным во всех случаях подозрения на патологию гипоталамо-гипофизарной системы является получение Т1-взвешенных изображений в сагиттальной и корональной плоскости, а Т2-взвешенных изображений — в аксиальной, сагиттальной и корональной плоскости. Таким образом, рационально проведение пяти импульсных последовательностей всем больным; другие программы следует использовать в зависимости от полученных результатов. Во многих случаях данных, полученных при нативной МР-томографии, бывает недостаточно. Тогда прибегают к усилению контрастности тканей с помощью введения парамагнитного контрастного вещества. В настоящее время практическое значение среди парамагнетиков имеют прежде всего соли гадолиния. Линеарные формы гадолиниевого контраста чаще вызывали побочные эффекты и были заменены на макроциклические, такие как гадотеридол (Прохэнс^♠) и гадобутрол (Гадовист^♠). Концентрация вещества в препарате составляет соответственно 0,5 и 1,0 ммоль/мл. Обычно применяют дозу 0,1 ммоль/кг массы тела. Эта доза позволяет успешно выявлять зоны патологического накопления препарата, например участки с нарушенным гематоэнцефалическим барьером в веществе мозга, или повышать контрастность изображения благодаря различной скорости и интенсивности накопления контрастного вещества различными органами и тканями в зоне исследования.

Для диагностики микроаденом гипофиза иногда целесообразно применение уменьшенной дозы контрастного препарата. Этот способ лучше, чем при полной дозе препарата, позволяет визуализировать взаимоотношения гипофиза с кавернозными синусами, а самое главное — позволяет лучше определять наличие микроаденомы гипофиза. Это связано с тем, что обнаружение аденом гипофиза основано на выявлении разницы между скоростью и интенсивностью накопления контрастного препарата тканью аденогипофиза и аденомы гипофиза. Введение больших доз препарата отчасти нивелирует эту разницу. Информативные изображения могут быть получены в течение первых 3–4 мин после введения контраста, что достигается методикой, предполагающей последовательное получение постконтрастных изображений в корональной, сагиттальной и аксиальной проекциях, продолжительностью сканирования по 50–60 с на каждую проекцию.

Другой распространенный вариант исследования с контрастным усилением — динамическое исследование, проводимое в корональной проекции с помощью 6–8 быстрых серий, позволяющих получить информацию о накоплении контрастного препарата уже на первых секундах после его введения. Некоторые авторы полагают, что такой метод более эффективен. Однако иногда преимущество от быстрого получения изображений нивелируется более низким качеством изображений по сравнению с рутинными Т1-взвешенными томограммами. Вследствие этого, хотя чувствительность динамического контрастирования достаточно высока, специфичность оказывается ниже, чем хотелось бы, из-за более частых ложноположительных результатов, чему способствует и существующая в норме неравномерность накопления контраста тканью аденогипофиза в первую минуту после введения. Кроме того, проведение последовательных серий сканирования только в корональной проекции лишает возможности получения информативных постконтрастных изображений в других проекциях, в первую очередь в сагиттальной. Иногда преодоление этой проблемы возможно с использованием алгоритма, сочетающего в себе преимущество обоих методов: сначала проводится динамическое контрастирование с получением 2–3 серий корональных срезов (время сканирования каждой серии 15–20 с), затем 1 сканирование в корональной проекции с высоким качеством (время сканирования до 60 с) и далее — постконтрастные сагиттальные срезы и аксиальные срезы (возможна замена стандартного исследования в аксиальной проекции на сканирование тонкими срезами до 1 мм с последующей реконструкцией). Кроме того, следует помнить, что некоторые микроаденомы характеризуется интенсивным отсроченным контрастированием (через 5 минут и более после введения), поэтому иногда целесообразно получение отсроченной серии томограмм.

Следует отметить, что описанные алгоритмы контрастирования актуальны только в отношении аденом гипофиза. Для выявления иной патологии гипоталамо-гипофизарной области использование динамического контрастирования чаще всего не требуется.

Таким образом, решение о выборе метода контрастирования для получения максимальной информации всегда должен принимать врач-рентгенолог, учитывая вышеизложенные соображения и на основании анализа нативных томограмм в каждом конкретном случае.

Важный вопрос, на который необходимо ответить при оценке результатов любого МР-томографического исследования: является ли данная МР-картина нормальной или соответствует тому или иному патологическому процессу? Несмотря на высочайшие диагностические возможности метода МРТ, ответ на этот вопрос иногда представляет большие трудности, поскольку строение гипофиза и его взаимоотношения с окружающими структурами отличаются большим многообразием.

В корональной плоскости форма гипофиза обычно близка к овальной или прямоугольной. Нижний контур гипофиза повторяет форму дна турецкого седла, однако иногда может быть деформирован расширенным нижним интеркавернозным синусом. Верхний контур гипофиза может быть выпуклым, вогнутым или горизонтальным.

Латерально турецкое седло граничит с кавернозными синусами, сверху — с супраселлярной цистерной, кзади от него располагается спинка турецкого седла, а книзу от гипофиза находится клиновидная пазуха.

Кавернозные синусы расположены латерально от турецкого седла. Они имеют треугольную форму (в корональной плоскости) и средние размеры: поперечный — 1 см, вертикальный — около 2 см. В кавернозном синусе различают три стенки: верхнюю, наружную и внутреннюю. Главной артериальной структурой, расположенной в кавернозном синусе, является внутренняя сонная артерия. Интракавернозный ее участок имеет обычно около 2 см в длину и находится на 2–3 мм кнаружи от гипофиза. В некоторых случаях внутренние сонные артерии могут располагаться более медиально. На МР-томограммах внутренние сонные артерии выглядят темными из-за высокой скорости кровотока. Черепно-мозговые нервы, проходящие через кавернозный синус, на корональных срезах определяются как округлые или овальные зоны, изоинтенсивные белому веществу головного мозга. Глазодвигательный нерв (III пара черепных нервов) на корональном срезе всегда лежит ниже переднего клиновидного отростка. Блоковый и отводящий нервы (IV, VI пары черепных нервов) локализуются в области латеральной стенки и нижней части пещеристого синуса соответственно. Глазной нерв (первая ветвь тройничного нерва) располагается в области нижней части латеральной стенки синуса. Сам тройничный узел (Gasser ganglion) на коронарных срезах определяется как изоинтенсивная овальная структура, располагающаяся в области вершины пирамиды височной кости.

Супраселлярная цистерна, находящаяся сверху от гипофиза, представляет собой субарахноидальное пространство, заполненное цереброспинальной жидкостью, содержащее перекрест зрительных нервов и воронку гипофиза. Границей между супраселлярной цистерной и турецким седлом является диафрагма седла, которая иногда может определяться на Т2-взвешенных МР-томограммах как тонкая гипоинтенсивная структура. Различные деформации и дефекты диафрагмы седла могут указывать на ту или иную патологию гипофиза [аденомы гипофиза, синдром «пустого» турецкого седла (ПТС)].

Клиновидная пазуха, находящаяся снизу и спереди от турецкого седла, является парной придаточной пазухой носа, расположенной в теле основной кости. Форма, размер и пневматизация ее весьма вариабельны. Правая и левая клиновидная пазухи часто разделены перегородкой, причем расположение перегородки чаще всего асимметрично. В области прикрепления перегородки часто наблюдается деформация дна турецкого седла.

Размеры гипофиза и прежде всего его вертикальный размер очень вариабельны и во многом зависят от возраста и пола пациента. При этом поперечный и переднезадний размеры обычно соответствуют размерам костного «ложа» гипофиза — турецкого седла. Следует помнить, что в некоторых случаях, при наличии тех или иных особенностей строения турецкого седла (уплощенное седло, близкое расположение внутренних сонных артерий), объем, «отведенный» для гипофиза в турецком седле, может оказаться недостаточным, в этом случае возможно частично супраселлярное расположение гипофиза. В неонатальном периоде верхний контур гипофиза имеет выпуклую форму, а ткань железы обычно гиперинтенсивна на Т1-взвешенных изображениях по отношению к белому веществу головного мозга. Такая форма и особенности сигнала коррелируют с высокой эндокринной активностью гипофиза в этот период. В возрасте 2–3 мес происходит изменение сигнала от аденогипофиза и его формы: он становится изоинтенсивным на Т1-взвешенных изображениях по отношению к белому веществу головного мозга (обычно МР-сигнал от гипофиза сравнивают с сигналом варолиевого моста), в то время как гиперинтенсивность нейрогипофиза сохраняется за счет наличия аргинин-вазопрессина. Эти характеристики сигнала остаются неизменными в течение всей последующей жизни. Верхний контур гипофиза со временем становится плоским или немного вогнутым. Вертикальный размер гипофиза у детей в норме колеблется от 2–3 до 6 мм. В пубертатный период признаки физиологической гипертрофии гипофиза наблюдаются у представителей обоих полов, хотя увеличение размеров железы обычно более выражено у девочек. Вертикальный размер железы может достигать 10 мм, причем верхний контур имеет выпуклую форму примерно у половины девочек, так что гипофиз на корональных и сагиттальных срезах может иметь форму, близкую к сферической. В зрелом возрасте размеры гипофиза обычно меньше, чем во время пубертатного периода, и сохраняются практически неизменными, увеличиваясь лишь у женщин в период беременности и кормления. Вертикальный размер гипофиза во время беременности может достигать 10 мм, а сразу после родов — 12 мм, причем аденогипофиз часто становится гиперинтенсивным на Т1-взвешенных изображениях. После 50 лет и у мужчин, и у женщин отмечается постепенная инволюция гипофиза с уменьшением его вертикального размера. A.D. Elster сформулировал следующее правило для определения максимального нормального вертикального размера гипофиза: 6 мм — для детей; 8 мм — для мальчиков в период полового созревания, взрослых мужчин и женщин в период постменопаузы; 10 мм — для девочек в период полового созревания и женщин детородного возраста; 12 мм — для женщин в III триместре беременности и сразу после родов. Сагиттальный и поперечный размеры в большинстве случаев определяются размерами турецкого седла, в то время как вертикальный размер является наиболее вариабельным и чаще всего изменяется при патологии гипофиза. Большинство авторов оценивают нормальный вертикальный размер гипофиза в пределах 4–8 мм. Вертикальные размеры и объем гипофиза у девочек достоверно превышают таковые у мальчиков уже в первое десятилетие жизни. В возрасте 11–20 лет у девочек происходит резкое увеличение размеров гипофиза, которое достигает своего максимума в период с 16 до 20 лет, благодаря чему «отрыв» от мальчиков еще более увеличивается. В возрасте 21–30 лет размеры гипофиза у женщин несколько уменьшаются и сохраняются на этом уровне до возраста 40 лет, после чего намечается тенденция к незначительному уменьшению объема. У мужчин происходит более постепенное увеличение гипофиза с максимумом в период 26–30 лет, когда показатели почти достигают размеров гипофиза у женщин. В период 36–40 лет у мужчин происходит уменьшение размеров гипофиза, вследствие чего в этом возрасте вновь появляется достоверное преобладание размеров гипофиза женщин над размером гипофиза мужчин. После 45–50 лет достоверной разницы между группами мужчин и женщин нет.

На корональных срезах гипофиз обычно выглядит симметричным, хотя некоторая его асимметрия нередко встречается у здоровых людей и сама по себе не является признаком какой-либо патологии. Воронка гипофиза чаще всего располагается по средней линии; в то же время возможны небольшие ее отклонения, не сопровождающиеся изменениями структуры гипофиза и другими признаками патологии гипоталамо-гипофизарной области. Толщина воронки вариабельна, чаще всего она находится в пределах 1–3 мм. В сагиттальной плоскости на срезе, проходящем по средней линии, гипофиз, как правило, имеет эллипсоидную форму; в большинстве случаев хорошо дифференцируются его передняя (изоинтенсивная) и задняя (гиперинтенсивная) доли.

В то же время в 20–25% случаев у здоровых людей имеют место те или иные отклонения от описанной «нормальной картины» МРТ-изображения гипофиза. Наиболее часто встречается неоднородность структуры аденогипофиза, причем у женщин это явление наблюдается чаще, чем у мужчин. Чаще всего имеет место диффузная неоднородность, реже — неоднородность в центральной части или локальная неоднородность на периферии аденогипофиза. Верхний контур гипофиза может быть выпуклым, вогнутым или горизонтальным. При этом отмечено, что распространенность вогнутого верхнего контура возрастает с возрастом, начиная с периода 31–40 лет, что отражает тенденцию к уплощению гипофиза. Выпуклый верхний контур часто вызывает подозрение о наличии аденомы гипофиза. Вместе с тем в пубертатном периоде сферическая форма гипофиза встречается у многих здоровых девочек. Следует учитывать, что выпуклый контур гипофиза может быть связан не только с гиперплазией передней доли железы, но и с особенностями строения турецкого седла («узкое» или «плоское», выпуклый контур дна турецкого седла и т.д.).

Положение воронки гипофиза и симметричность гипофиза на корональных и аксиальных срезах считается одним из наиболее наглядных признаков, позволяющих судить о наличии той или иной патологии. Чаще всего асимметрия гипофиза и отклонение воронки рассматриваются как косвенные признаки наличия микроаденомы гипофиза. У здоровых лиц этот феномен может быть вызван целым рядом причин, среди которых: асимметрия положения турецкого седла, наклонное дно турецкого седла, асимметричная деформация латеральной стенки кавернозного синуса за счет аномалии положения сифона внутренней сонной артерии.

Нижний контур гипофиза повторяет форму дна турецкого седла. С диагностической точки зрения важно иметь в виду, что при МРТ иногда определяются фокальные артефакты при неровности дна седла и в области соединения дна турецкого седла и сфеноидальной перегородки. Подобные случаи необходимо дифференцировать от реально существующих локальных изменений структуры аденогипофиза.

Таким образом, перечисленные и проанализированные особенности МР-картины гипофиза, которые зачастую рассматриваются как косвенные признаки наличия микроаденомы гипофиза, нередко встречаются и у здоровых людей, преимущественно девочек и женщин, причем у некоторых из них имеет место сочетание нескольких подобных признаков. Мы, разумеется, не ставим под сомнение необходимость тщательного анализа всех особенностей изображения гипофиза и окружающих его структур, однако формальный подход к интерпретации результатов МР-исследования может приводить к серьезным диагностическим ошибкам. По нашему мнению, заключение о наличии патологии гипофиза правомерно только в тех случаях, когда возможна непосредственная визуализация ее признаков с использованием всех возможностей как бесконтрастной МРТ, так и МРТ с контрастным усилением.

На рис. 1.1–1.4 представлены примеры и варианты строения гипофиза у здоровых людей.

Магнитно-резонансная томография при аденомах гипофиза

Аденомы гипофиза являются самыми распространенными опухолями селлярной области и составляют значительную часть (около 10%) всех интракраниальных опухолей.

Клинические проявления аденом гипофиза очень многообразны и определяются избыточной продукцией одного или нескольких гормонов в соответствии с гормональной активностью опухоли, нарушением функции гипофиза из-за сдавления ткани железы или воронки, а также воздействием на окружающие турецкое седло структуры. При супраселлярном распространении происходит компрессия перекреста зрительных нервов (хиазмы) и выпадение темпоральных полей зрения, односторонняя слепота при сдавлении зрительного нерва или гомонимная гемианопсия при сдавлении зрительного тракта. Инфильтрация кавернозного синуса, особенно менингиомами, метастазами злокачественных опухолей и апоплексией, ведет к офтальмоплегии (ограничению движений глаза и диплопии).

Наиболее распространенная классификация аденом гипофиза, используемая в лучевой диагностике, основывается на их размере и степени распространения. Опухоли, максимальные размеры которых не превышают 1 см, называют микроаденомами, а образования размером более 1 см — макроаденомами. Аденомы размером свыше 4 см иногда называют «гигантскими» аденомами гипофиза. Для выбора тактики лечения и определения прогноза в каждом конкретном случае чрезвычайно важна информация о степени распространения опухоли за пределы турецкого седла. Аденомы, не выходящие за пределы турецкого седла, называются эндоселлярными. Как правило, размеры таких аденом не превышают 1 см, т.е. в большинстве случаев термины «микроаденома гипофиза» и «эндоселлярная аденома гипофиза» являются синонимами. Однако следует иметь в виду, что иногда опухоль, имеющая размер более 1 см, может не иметь экстраселлярного распространения (так называемая мезоаденома), и наоборот, в некоторых случаях аденома размером менее 1 см может распространяться за пределы турецкого седла.

В соответствии со строением и взаимным расположением турецкого седла и окружающих его анатомических структур различают следующие формы экстраселлярного роста аденом гипофиза.

Супраселлярное распространение. Аденома прорастает в супраселлярную цистерну, в дальнейшем вызывая компрессию зрительных нервов или их перекреста, что приводит к появлению нарушений зрения (битемпоральной гемианопсии, атрофии зрительных нервов и т.д.). Очень большие опухоли могут деформировать дно III желудочка или даже прорастать в его полость.

Параселлярное распространение. Аденома распространяется в один или оба кавернозных синуса, что может вызывать симптомы, связанные со сдавлением черепно-мозговых нервов. Нарушение кровотока по внутренним сонным артериям встречается редко. Большие аденомы с параселлярным ростом могут смещать и деформировать медиальные отделы височных долей. Наиболее широко распространена классификация Knosp (рис. 1.5), в соответствии с которой степень параселлярного распространения определяется по взаимоотношению опухоли и интракавернозного сегмента внутренней сонной артерии. На корональных срезах через середины интракавернозного и супраклиноидного сегментов внутренней сонной артерии (ВСА) проводят интеркаротидную линию, через их медиальные контуры — медиальную касательную линию, а через латеральные — латеральную касательную линию. При Knosp I опухоль распространяется за медиальную касательную линию, но не переходит через интеркаротидную линию; при Knosp II распространяется за интеркаротидную линию, но не переходит через латеральную касательную линию; при Knosp III распространяется за латеральную касательную линию. При степени распространения Knosp IV ВСА полностью охватывается опухолью.

Инфраселлярное распространение. Аденома гипофиза разрушает дно турецкого седла и прорастает в пазухи основной кости.

Ретроселлярное распространение. Опухоль разрушает спинку турецкого седла и прорастает в цистерну моста, межножковую цистерну. Большие аденомы могут вызывать сдавление моста и ствола мозга, вызывая соответствующую неврологическую симптоматику.

Антеселлярное распространение. Аденома распространяется кпереди от турецкого седла в ячейки решетчатого лабиринта и носовые ходы. Этот вид экстраселлярного распространения встречается обычно только при больших размерах аденомы и сочетается с инфраселлярным распространением.

Важной характеристикой аденомы гипофиза, доступной при МР-томографическом исследовании, являются параметры сигнала от нее на Т1- и Т2-взвешенных изображениях. Он зависит прежде всего от показателей времен релаксации Т1 и Т2. Факторы, влияющие на процессы релаксации в ткани опухоли, многообразны и включают в себя содержание атомов водорода, протеинов, липидов и холестерина, ионов железа, а также клеточный состав опухоли, наличие соединительнотканных элементов, петрификатов, кист и т.д. Для максимального использования возможностей метода МРТ необходим также комплексный анализ локализации, формы, границ аденомы, направления ее роста и внутренней структуры.

Сигнал от ткани микро- и макроаденом гипофиза чаще всего отличается от сигнала ткани аденогипофиза. Поскольку ткань здорового гипофиза очень сильно васкуляризирована, а ткань большинства аденом содержит мало кровеносных капилляров, на Т1 без контраста трудно, а часто и невозможно визуализировать наличие аденомы, но зато после введения контрастного вещества нормальная ткань гипофиза становится яркой, а ткань аденомы или не высвечивается совсем, или высвечивается намного слабее ткани нормального гипофиза. Это позволяет довольно легко увидеть абрис аденомы и оценить ее размеры. Поскольку ткань опухоли может быть избыточно гидратирована, она иногда может выглядеть гипоинтенсивной на Т1-взвешенных изображениях и гиперинтенсивной на Т2-взвешенных изображениях. Однако это изменение сигнала часто бывает незначительным, что затрудняет визуализацию опухоли. Нередко встречаются аденомы, изоинтенсивные по отношению к ткани гипофиза как на Т1-, так и на Т2-взвешенных изображениях.

Магнитно-резонансная томография позволяет оценить не только размер, форму и распространение образования, но и его внутреннюю структуру. Чаще всего неоднородность сигнала от аденомы гипофиза связана с наличием участков кистозной дегенерации (кист), а также геморрагий. Жидкость, содержащаяся в кистах, дает снижение сигнала на Т1-взвешенных изображениях и высокий уровень сигнала на Т2-взвешенных изображениях. В то же время высокое содержание в кисте протеинов или холестерина существенно укорачивает время релаксации Т1, что приводит к повышению МР-сигнала на Т1-взвешенных изображениях.

Кровоизлияние в ткань аденомы (апоплексия) приводит к характерным изменениям МР-сигнала как на Т1-, так и на Т2-взвешенных изображениях. Сигнал от геморрагического компонента опухоли изменяется в зависимости от времени, прошедшего с момента кровоизлияния. В ранней подострой стадии основным фактором, влияющим на МР-сигнал, является внутриклеточный метгемоглобин. Он характеризуется короткими временами релаксации Т1 и Т2, что проявляется гиперинтенсивным сигналом на Т1-взвешенных изображениях и гипоинтенсивным — на Т2-взвешенных изображениях. В поздней подострой стадии происходит гемолиз, что приводит к удлинению времени релаксации Т2. Таким образом, внеклеточный метгемоглобин имеет гиперинтенсивный сигнал и на Т1-, и на Т2-взвешенных изображениях. Дальнейшее превращение метгемоглобина в гемосидерин в хронической стадии приводит к снижению сигнала и на Т1-, и на Т2-взвешенных изображениях.

Кальцификация ткани аденомы гипофиза встречается редко; это более характерно для других опухолей селлярной области (менингиом, краниофарингиом и т.д.). Зона кальцификации на МРТ характеризуется снижением сигнала на Т1- и Т2-взвешенных изображениях. КТ позволяет визуализировать эти зоны как гиперденсные с плотностью, соответствующей солям кальция.

МР-томография является высокочувствительным методом лучевой диагностики, что позволяет с ее помощью в большинстве случаев добиться отчетливой визуализации аденомы гипофиза. Установление факта наличия макроаденомы гипофиза, как правило, не представляет сложности; преимущества МРТ в таких случаях дают возможность четко определить форму, размеры опухоли, ее структуру и взаимоотношение с окружающими анатомическими структурами. Визуализация микроаденом гипофиза во многом зависит от характеристик МР-сигнала от ее ткани. В сложных случаях, когда ткань опухоли изоинтенсивна по отношению к аденогипофизу, о наличии аденомы судят по так называемым косвенным признакам. К ним относятся очаговая неоднородность структуры гипофиза, смещение воронки (как правило, в сторону, противоположную локализации аденомы), асимметрия гипофиза, выбухание его контура, деформация дна турецкого седла. Все эти признаки сами по себе не являются патогномоничными для аденомы гипофиза и не могут служить основанием для уверенной постановки диагноза; их следует анализировать наряду с особенностями клинической картины и результатами динамического наблюдения. В подобных случаях применение контрастного усиления позволяет получить важную информацию об особенностях накопления тканью гипофиза парамагнитного контрастного вещества, которая часто является решающей для постановки окончательного диагноза.

Контрастное усиление в диагностике аденом гипофиза имеет исключительно важное значение. Это не означает, что исследование без контрастного усиления не является полноценным. МР-томографическое исследование с получением Т1- и Т2-взвешенных изображений в различных проекциях дает ценную информацию, помогающую поставить правильный диагноз. Цель исследования с контрастным усилением — получение дополнительных данных, когда это необходимо. В определенных случаях, например при высоком содержании в аденоме протеинов, холестерина, липидов или при наличии геморрагического компонента, проведение контрастного усиления не столь информативно, так как накопление контрастного препарата маскируется гиперинтенсивным сигналом на Т1-взвешенных изображениях от ткани опухоли; в то же время применение субтракции (вычитания) сигнала нативных и постконтрастных томограмм позволяет устранить эту проблему. Однако, несмотря на совершенствования техники МРТ, существует определенный предел метода, который в некоторых случаях не позволяет с уверенностью выявить микроаденомы очень маленького размера (менее 1–2 мм). При диагностике макроаденом гипофиза проведение исследования с контрастным усилением преследует следующие основные цели: визуализация границы между аденомой и тканью гипофиза, а при больших опухолях — локализация остаточной ткани гипофиза, что важно при планировании и проведении оперативного вмешательства, уточнение степени экстраселлярного распространения опухоли (особенно оценка прорастания аденомы в кавернозные синусы). Аденомы часто характеризуются сниженным и замедленным накоплением контрастного агента, вследствие чего на ранних постконтрастных изображениях они выглядят менее интенсивными, чем ткань аденогипофиза. Таким образом, наилучшие результаты могут быть получены при проведении исследования немедленно после введения контраста (обычно с 1-й по 3-ю минуту). Затем концентрация контрастного препарата в ткани аденомы и аденогипофиза выравнивается, и происходит постепенное его выведение. В то же время в некоторых случаях скорости накопления контраста тканью аденомы и нормальной тканью гипофиза существенно не отличаются. Диагностика таких аденом представляет наибольшую трудность и основывается на анализе косвенных признаков, сопоставлении данных МРТ с клинической картиной, результатами других методов исследования и проведение МР-томографических исследований в динамике.

Исходная локализация аденомы часто соответствует зоне максимальной плотности в аденогипофизе соответствующего типа гормонпродуцирующих клеток. Так, клетки, секретирующие пролактин и соматотропный гормон, расположены преимущественно в латеральных отделах аденогипофиза; клетки секретирующие адренокортикотропный и тиреотропный гормоны, — в центральной его части; а клетки, продуцирующие гонадотропные гормоны, располагаются по всему объему железы достаточно равномерно.

Таким образом, хотя метод МРТ не позволяет дифференцировать различные типы секретирующих и несекретирующих аденом гипофиза, существуют определенные их особенности, связанные с «излюбленной» локализацией, структурой и характером роста. Эти данные в совокупности с клиническими проявлениями необходимы для определения тактики лечения и прогноза в каждом конкретном случае.

Соотношение микро- и макроаденом гипофиза различается в зависимости от гормональной активности опухоли: среди кортикотропином и пролактином преобладают микроаденомы; среди соматотропином и неактивных аденом — макроаденомы. Но следует иметь в виду, что гормонально неактивные аденомы гипофиза (НАГ) часто выявляются при появлении симптомов, связанных с воздействием на экстраселлярные структуры, а гормонально неактивные микроаденомы, не вызывая никаких клинических проявлений, могут быть обнаружены только случайно.

МР-сигнал от ткани аденом гипофиза в большинстве случаев гипо- или изоинтенсивен на Т1-взвешенных изображениях и изо- или гиперинтенсивен на Т2-взвешенных изображениях. Исключением являются соматотропиномы, большое количество которых (половина микроаденом и одна треть макроаденом) характеризуются резко сниженным сигналом на Т2-взвешенных изображениях, что соответствует плотногранулированному варианту строения.

Анализ основных вариантов экстраселлярного распространения аденом гипофиза показывает, что супраселлярное распространение чаще встречается у кортикотропином и гормонально неактивных аденом гипофиза, а инфраселлярное — реже у кортикотропином, чем у остальных аденом. Параселлярное распространение чаще имеет место у пролактином и соматотропином.

В то же время параметры изображения различных аденом гипофиза при МРТ довольно разнообразны, следовательно, описанные особенности не являются патогномоничными и не могут быть основанием для суждения о характере гормональной активности обнаруженной опухоли.

На рис. 1.6–1.15 представлены различные варианты микро- и макроаденом гипофиза.

Помимо аденом гипофиза, системные заболевания, аутоиммунные и сосудистые поражения, иные опухолевые процессы, краниофарингиомы (КФ) и кисты кармана Ратке могут поражать область турецкого седла и быть предметом дифференциальной диагностики при нарушениях функции аленогипофиза,Некоторые из них являются показанием для проведения МРТ гипофиза, в других случаях, будучи найденными случайно, небольшие кисты кармана Ратке или клинически незначимое пустое седло являются пугающими пациента находками, и требуются длительные разъяснения ситуации.

Магнитно-резонансная томография в диагностике синдрома «пустого» турецкого седла

Феномен «пустого турецкого седла» (ПТС) обусловлен врожденной недостаточностью диафрагмы турецкого седла, которая приводит к его пролапсу и уплощению гипофиза. Синдром ПТС при большом разнообразии клинических проявлений характеризуется специфической анатомической картиной, выявляемой при помощи современных методов лучевой диагностики. В то же время в ряде случаев он может существовать и без каких-либо клинических проявлений и выявляется как случайная находка. ПТС выявляется у женщин гораздо чаще, чем у мужчин, вероятно, в связи с более выраженными колебаниями вертикального размера гипофиза в репродуктивном периоде.

При проведении МРТ больным с синдромом пустого турецкого седла наибольшую информативность для визуализации гипофиза имеют Т1-взвешенные изображения, которые оптимальны для исследования структуры гипофиза и измерения его размеров (прежде всего вертикального), а Т2-взвешенные изображения целесообразно использовать для оценки степени пролабирования диафрагмы турецкого седла. При пустом турецком седле гипофиз распластан по дну турецкого седла, и вертикальный размер его не превышает 1–2 мм, причем турецкое седло у таких больных обычно увеличено. Воронка гипофиза удлинена, часто прослеживается до дна турецкого седла. О частично пустом турецком седле говорят в случаях, когда гипофиз уплощен до 3 мм (рис. 1.16).

Несахарный диабет

При возникновении у пациента симптомов центрального несахарного диабета (НД) перед МРТ стоит задача поиска структурных изменений гипоталамуса, хиазмально-селлярной области, которые могут вызывать подобные проявления (различные опухоли, воспалительный процесс и т.д.). Однако у некоторых пациентов не удается обнаружить такие изменения. МРТ в этих случаях выявляет лишь отсутствие гиперинтенсивного на Т1-ВИ сигнала от задней доли гипофиза, что отражает факт отсутствия вазопрессина (рис. 1.17).

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса — заболевание, в основе которого лежат аномальная пролиферация и аккумуляция в органах и тканях патологических клеток Лангерганса, ведущие к локальному повреждению и нарушению функции пораженных органов.

Лангерганс первым описал эпидермальные клетки с множественными псевдоподиями на их поверхности, которые стали известны как клетки Лангерганса. Он полагал, что эти клетки являются нейронами из-за наличия разветвленных дендритов. В 1973 г. C. Nezelof с соавт. использовал электронную микроскопию для оценки биопсии при болезни, известной как гистиоцитоз X. Они нашли гранулы Бирбека в гистиоцитах, которые были идентичны ранее описанным в эпидермальных клетках Лангерганса. В ХХ в. название «гистиоцитоз Х» было заменено на «гистиоцитоз из клеток Лангерганса».

Основными механизмами развития заболевания являются пролиферация клеток Лангерганса в очагах поражения. Клеточный инфильтрат носит полиморфный характер и содержит, помимо патологических клеток Лангерганса, лимфоциты, эозинофилы, моноциты, макрофаги. Гистиоцитоз из клеток Лангерганса — болезнь, патогенез которой сочетает черты новообразования и реактивного процесса. Термин «гистиоцитоз из клеток Лангерганса» объединяет несколько заболеваний, ранее известных как эозинофильная гранулема, болезнь Хэнда–Шуллера–Крисчена и болезнь Абта–Леттерера–Зиве, характеризующихся поражением многих органов и систем в различных сочетаниях. Клиническая картина заболевания разнообразна и зависит от локализации очагов поражения. Частота встречаемости — 3–10 случаев на 1 млн детского населения в год, соотношение мальчиков и девочек составляет 2:1. Преимущественно болеют дети до 15 лет, средний возраст на момент диагностики составляет около 3 лет.

Клиническая картина и течение заболевания крайне вариабельны, так как в патологический процесс может развиваться в любом органе иди различных органах, в связи с чем различают моносистемное и мультисистемное поражение. В практике врача-эндокринолога наиболее часто встречается характерное поражение задней доли гипофиза с формированием несахарного диабета, клинически проявляющимся полиурией и полидипсией. Встречается тотальное поражение гипофиза с развитием пангипопитуитаризма. Поражение щитовидной железы, поджелудочной железы и других желез внутренней секреции может сопровождаться нарушением их функции с соответствующими клиническими проявлениями.

При вовлечении в процесс гипоталамо-гипофизарной системы наиболее характерно поражение воронки и задней доли гипофиза с развитием несахарного диабета. МРТ выявляет отсутствие гиперинтенсивного сигнала на Т1-ВИ от задней доли гипофиза и утолщение воронки гипофиза различной степени (от незначительного локального утолщения до формирования опухолеподобного образования больших размеров) с ее интенсивным контрастированием (рис. 1.18).

Гипофизит

Гипофизит — это острое или хроническое воспалительное поражение гипофиза с вовлечением или без вовлечения в процесс воронки гипофиза. Различают первичный и вторичный гипофизиты.

Первичный гипофизит — изолированное воспаление гипофиза, обусловленное аутоиммунными процессами, не связанное с лекарственными препаратами, системными воспалительными заболеваниями, инфекциями или другими заболеваниями. В настоящее время выделяют следующие гистологические подтипы гипофизита: лимфоцитарный, гранулематозный гипофизит, реже встречаются ксантоматозный, IgG4-ассоциированный и некротизирующий гипофизиты.

Вторичный гипофизит развивается на фоне системных заболеваний: саркоидоза, гранулематоза Вегенера, болезни Крона, артериита Такаясу, синдрома Когана, на фоне болезни Эрдгейма–Честера, на фоне специфических генерализованных инфекционных заболеваний: туберкулеза, сифилиса, болезни Уиппла, микозов. Вторичный гипофизит может развиваться на фоне объемного образования или инфильтративного процесса в хиазмально-селлярной области (краниофарингиомы, кисты кармана Ратке, аденомы гипофиза).

Магнитно-резонансная томография — метод выбора при подозрении на гипофизит. Диагностическими критериями гипофизита является увеличение объема гипофиза (за счет симметричного увеличения размеров гипофиза) в сочетании с утолщением воронки гипофиза (в ряде случаев наблюдаются нормальные размеры воронки), диффузная неоднородность сигнала от ткани аденогипофиза и кистозные изменения структуры передней доли гипофиза разной степени выраженности, отсутствие типичного гиперинтенсивного МР-сигнала на Т1-взвешенных изображениях от задней доли гипофиза (рис. 1.19). Изменения воронки зависят от гистоморфологического вида гипофизита. При лимфоцитарном и гранулематозном гипофизите происходит диффузное поражение структуры гипофиза. При этом варианте на МРТ выявляется утолщение и неоднородность структуры воронки. При ксантоматозном гипофизите может изменяться только передняя доля гипофиза, и при проведении МРТ воронка гипофиза у этих пациентов не изменена. В ряде случает может наблюдаться изменение структуры хиазмы и зрительных трактов (гиперинтенсивный МР-сигнал на Т2-взвешенных изображениях от хиазмы и зрительных трактов) — по данным литературы, изменения хиазмы и зрительных трактов могут наблюдаться при гранулематозном (чаще) и лимфоцитарном гипофизите. В зависимости от вовлеченности в воспалительный процесс передней доли гипофиза, нейрогипофиза и воронки гипофиза разработана морфологическая классификация гипофизитов, согласно которой гипофизит подразделяют на аденогипофизит, инфундибулонейрогипофизит и пангипофизит. При проведении МРТ с контрастным усилением в активной фазе заболевания отмечается интенсивное неоднородное накопление контрастного препарата аденогипофизом (при всех вариантах гипофизита). Характер накопления контрастного препарата воронкой зависит от типа гипофизита. Кроме того, отмечается активное накопление прилежащей твердой мозговой оболочкой контрастного препарата с формированием «дурального хвоста».

При подозрении на гипофизит результаты МРТ также позволяют провести дифференциальный диагноз и исключить у пациентов (всех возрастных категорий) аденому гипофиза, герминому и гистиоцитоз клеток Лангерганса у подростков, краниофарингиому, кисту кармана Ратке и другие опухоли хиазмально-селлярной области и вторичные изменения гипоталамо-гипофизарной области, сопровождающиеся гипопитуитаризмом и несахарным диабетом.

К диагностическим критериям гипофизита также можно отнести результаты динамического наблюдения: на фоне лечения (кортикостероидами) отмечается довольно быстрое уменьшение размеров гипофиза и воронки (в ряде случаев временное, с последующим рецидивом в виде увеличения объема гипофиза). В отдаленные сроки заболевания может наблюдаться атрофия аденогипофиза с формированием пустого турецкого седла, фиброзными изменениями структуры аденогипофиза. Отсутствие гиперинтесивного на Т1-ВИ сигнала от задней доли гипофиза чаще сохраняется и в отдаленный период. При динамическом наблюдении также изменяются результаты МРТ с контрастным усилением, отмечается субтотальное/тотальное снижение накопления контрастного препарата аденогипофизом вплоть до участков отсутствия контрастирования, что объясняется наличием участков фиброза в структуре аденогипофиза.

Магнитно-резонансная томография в диагностике объемных образований ХСО

Патологические образования селлярной области, не приводящие к гиперпродукции гипофизарных гормонов, весьма полиморфны: аденома гипофиза, краниофарингиома, менингиома, аневризма, абсцесс и другие, более редкие изменения, такие как хордома, плазмоцитома, лимфома, злокачественные опухоли селлярной области (фибросаркома, остеосаркома, метастатическое поражение и т.д.).

Арахноидальные кисты

Арахноидальные кисты селлярной области представляют собой содержащие ликвор образования, окруженные паутинной оболочкой. Арахноидальные кисты могут локализоваться в полости турецкого седла и распространяться супраселлярно или располагаться первично супраселлярно. Клинические проявления обычно отсутствуют, однако в случае воздействия на гипофиз, хиазму или воронку возможно появление эндокринных или зрительных нарушений, а также головной боли. На МР-томограммах арахноидальные кисты имеют четкие конуры, сигнал от содержимого обычно соответствует сигналу от ликвора, гипоинтенсивен на Т1-ВИ, гиперинтенсивен на Т2-ВИ. Дифференцировать арахноидальную кисту от пустого турецкого седла позволяет наличие капсулы, а также визуализация ножки гипофиза: у кисты она кончается на легко видимой тонкой капсуле и не доходит до дна, а в случае ПТС она удлинена и проходит все седло. При проведении исследования с контрастным усилением патологического накопления контрастного препарата арахноидальной кистой не наблюдается (рис. 1.20).

Киста кармана Ратке

Частой находкой, связанной своим происхождением с карманом Ратке, является киста кармана Ратке. Собственно кистой является образование с характерными для жидкости параметрами МР-сигнала — изо- или гипоинтенсивные на Т1-взвешенных изображениях, гиперинтенсивные — на Т2-взвешенных изображениях, иногда содержащие солидные включения, изо- или гиперинтенсивные на Т1-взвешенных изображениях и резко гипоинтенсивные на Т2-взвешенных изображениях, что обусловлено наличием муцина (рис. 1.21).

Краниофарингиома

Краниофарингиома — врожденная доброкачественная опухоль, которая развивается из остатков эмбрионального эпителия кармана Ратке, расположенного вдоль глоточно-гипофизарного хода — от дна III желудочка до стенки глотки. Локализация краниофарингиомы обусловливает ее способность даже при небольших размерах вызывать нарушение функций гипоталамо-гипофизарных структур, что объясняет высокую частоту эндокринных нарушений при краниофарингиоме по сравнению с другими опухолями, имеющими сходное анатомическое расположение (например, глиомы хиазмы, гамартомы).

По локализации выделяют эндосупраселлярные, стебельные, интравентрикулярные и интраэкстравентрикулярные краниофарингиомы.

Эндо(эндосупра)селлярные краниофарингиомы развиваются из клеток эпителия, расположенных в области аденогипофиза. При росте опухоли супраселлярно зрительные нервы чаще смещаются вверх и в стороны, внутренние сонные артерии — латерально, возможна деформация III желудочка за счет смещения опухолью, вплоть до полной компрессии его полости. Стебель гипофиза деформируется, смещается, сдавливается, возможна его атрофия, в ряде случаев стебель гипофиза на всем его протяжении включается в капсулу краниофарингиомы.

Стебельные краниофарингиомы развиваются из клеток, расположенных вдоль стебля гипофиза или в его инфундибулярной части, в пространстве между диафрагмой турецкого седла и дном III желудочка. Краниофарингиомы этого типа распространяются преимущественно по основанию мозга: анте-, пара- и ретроселлярно, порой резко смещая дно III желудочка, ствол и доли мозга. При стебельном типе краниофарингиом ткань гипофиза остается интактной или подвергается компрессии.

Интравентрикулярные краниофарингиомы развиваются из эпителиальных клеток дна III желудочка. По мере роста опухоли происходит расслоение дна на вентральный и дорсальный листки, большая часть опухоли при этом может располагаться в полости III желудочка, но нередко она распространяется и за его пределы. При этом типе краниофарингиом ткань гипофиза сохраняется. Структура опухоли зависит от гистологического типа, но тем не менее кистозный вариант встречается примерно в 80% опухолей.

Основными гистологическими вариантами краниофарингиомы являются папилломатозный и адамантинозный. Папилломатозные краниофарингиомы чаще солидные, реже с одиночными кистами, более характерны для взрослых пациентов. Адамантинозные краниофарингиомы обычно кистозные и кистозно-солидные, чаще встречаются у детей. Содержимое кист часто содержит большое количество холестерина, что приводит к повышению МР-сигнала как на Т1-, так и на Т2-взвешенных изображениях. Солидная часть краниофарингиомы нередко подвергается кальцификации, что дает резкое снижение МР-сигнала; подобные зоны хорошо различимы при КТ-исследовании за счет их высокой плотности.

Магнитно-резонансная томография позволяет наиболее точно выявить размеры опухоли, соотношение солидной и кистозной частей краниофарингиомы, их размеры и локализацию. В большинстве случаев классическая МР-картина краниофарингиомы позволяет дифференцировать ее от эндосупраселлярной аденомы гипофиза. В то же время иногда ответ на этот вопрос не столь очевиден. Важным признаком краниофарингиомы в таких случаях, как правило, является обнаружение ткани гипофиза, однако иногда он может быть значительно компримирован (рис. 1.22–1.23).

Менингиома

Менингиома — доброкачественная внемозговая опухоль с изначальным ростом из клеток арахноидальной (паутинной) оболочки головного мозга, часть, связанная с твердой мозговой оболочкой.

По гистологии менингиомы делятся на:

Наиболее часто менингиомы селлярной области исходят из бугорка турецкого седла, тела, крыльев или отростков основной кости, реже — из диафрагмы турецкого седла. Менингиомы обычно изо- или гиперинтенсивны на flair и Т2-ВИ, изо- или гипоинтенсивны на Т1-ВИ, характеризуются интенсивным накоплением контрастного препарата (рис. 1.24).

Таким образом, современные методы лучевой диагностики позволяют не только оценить локализацию и распространенность патологического процесса гипоталамо-гипофизарной области, но благодаря пониманию особенностей параметров сигнала на МРТ помочь в клинической диагностике.

И в заключение — «Скорая помощь», «Шпаргалка» врачу нерентгенологу в быстрой интерпретации и идентификации патологии селлярной области (последующая консультация с нейрорадиологом абсолютно необходима!).

Этот список дает упрощенное описание различных патологий селлярной области, но он описывает общие черты различных болезней, которые мы видим в клинической практике, и достоверен в громадном большинстве случаев. Однако дьявол как всегда в деталях, и ваша предварительная оценка радиологических изображений должна всегда быть верифицирована профессиональным нейрорадиологом.

Дзеранова Л.К.

Введение

Человеческий организм характеризуется удивительной сложностью организации и взаимодействия между различными звеньями составляющих его систем.

Важнейшую роль в поддержании гомеостаза и гармоничного функционирования организма играет адекватное взаимодействие звеньев эндокринной системы. Первостепенное значение в соблюдении иерархии органов внутренней секреции имеет гипофиз — орган, малый размер которого несопоставим с его огромной ролью. Гипофиз представляет собой мозговой придаток, размером от 5 до 13 мм и массой около 500 мг, расположенный на нижней поверхности головного мозга в углублении клиновидной кости, называемом турецким седлом. Гипофиз состоит из двух крупных долей, различных по происхождению и структуре: передней — аденогипофиза (составляет 70–80% массы органа) и задней — нейрогипофиза [1]. Гипофиз находится в тесной иерархической связи с гипоталамусом — нейроэндокринным органом, который является связующим звеном между эндокринной и вегетативной нервной системой. Гипофиз и гипоталамус вместе формируют уникальную гипоталамо-гипофизарную систему, осуществляющую контроль слаженности эндокринной, поведенческой и автономной реакции организма, что достигается посредством модификации активности периферических желез в ответ на изменяющиеся условия внешней и внутренней среды. Анатомия гипоталамо-гипофизарной области представлена на рис. 2.1.

Исторический обзор

Координация работы эндокринных органов под началом гипоталамо-гипофизарной системы обеспечивается тесной анатомической и функциональной связью гипоталамуса и гипофиза. В начале ХХ в. сделаны открытия, продемонстрировавшие способность нейронов гипоталамической области мозга секретировать биологически активные вещества, сходные с гормонами по механизму выделения из клетки и действия на клетки-мишени. Этот феномен получил название нейросекреции [2].

Гипотезу о том, что нервные клетки наделены секреторной функцией, впервые сформулировали Ernst Scharrer и Berta Scharrer в 1928 г., основываясь на результатах исследований нейронов преоптического ядра гипоталамуса рыб. Позднее аналогичный феномен был описан в нейронах супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса млекопитающих [3].

Среди тех, кто занимался вопросами гипоталамо-гипофизарной регуляции, особое место занимают A. Schally и R. Guillemin. В 1977 г. им присуждена Нобелевская премия в области медицины за открытие пептидных гормональных рилизинг-факторов.

Результатом проведенных исследований и экспериментальных работ стало формирование фундаментальной концепции о роли гипоталамо-гипофизарной регуляции как дирижера эндокринной системы организма.

Некоторые Аспекты анатомии и физиологии гипоталамо-гипофизарной системы

Гипофиз — железа внутренней секреции, овальной или шаровидной формы, заключенная в капсулу, располагается в гипофизарной ямке турецкого седла клиновидной кости. Размеры и масса гипофиза индивидуальны, в среднем: переднезадний — 5–11 мм, вертикальный — 6–9 мм, поперечный — 12–14 мм; масса гипофиза составляет примерно 0,4–0,9 г, несколько больше у женщин, чем у мужчин, в период полового созревания и после менопаузы он несколько увеличивается, во время беременности размеры гипофиза могут увеличиваться в любом направлении, а масса может возрастать до 1 г [2].

К слову, вес синего кита — около 150 т, а его гипофиз весит всего 34 г — вне зависимости от габаритов живого организма размер гипофиза остается несоизмеримо меньшим. Удивительно: столь, казалось бы, незначительная структура играет роль дирижера оркестра эндокринных желез организма!Турецкое седло, вмещающее гипофиз, расположено в основании черепа. Вход в турецкое седло прикрыт диафрагмой, которая натягивается между передними и задними наклоненными отростками клиновидной кости и спинкой седла и срастается с оболочкой гипофиза. Ножка гипофиза, проходящая через отверстие в диафрагме турецкого седла, обеспечивает анатомическую и функциональную связь гипоталамо-гипофизарной системы. К боковым стенкам турецкого седла, образованным костной тканью или твердой мозговой оболочкой, примыкают венозные пещеристые синусы, сквозь которые проходят внутренние сонные артерии и III, IV, VI пары черепных нервов, а также ветви V пары черепных нервов — I (лобная) и II (максиллярная). Непосредственно над турецким седлом и под гипоталамусом нервные волокна, идущие от назальной части сетчатки каждого глаза, образуют зрительный перекрест.

В строении гипофиза выделяют две основные доли: переднюю — аденогипофиз и заднюю — нейрогипофиз, а также промежуточную (вставочную) долю.

Аденогипофиз условно можно разделить на три отдельные части: дистальную (передняя доля), промежуточную (промежуточная доля) и бугорную. У взрослых людей различаются только рудиментарные остатки промежуточной доли в виде отдельных скоплений клеток, распределенных в передней и задней долях.

Передняя и промежуточная доли гипофиза развиваются из эпителия дорсальной стенки ротовой полости зародыша, которая имеет вид пальцевидного выроста (карман Ратке). Клетки-предшественники в составе кармана Ратке в процессе своего развития проходят этапы органной дифференциации, пролиферируют, мигрируют и приобретают гипофизарный фенотип. Карман Ратке закрывается растущими долями гипофиза и впоследствии превращается в щель Ратке. Это небольшое пространство может сохраняться у взрослого человека в виде кисты. Рост и пролиферация эпителия, которым выстланы эти кисты, могут приводить к формированию новообразований гипофиза — краниофарингиом.

Бугорная часть аденогипофиза представляет собой тонкий листок железистой ткани, расположенный вокруг воронки гипоталамуса и ножки гипофиза. Физиологическая роль бугорной доли окончательно не установлена, однако известно, что в этой структуре экспрессируются рецепторы мелатонина [4].

Аденогипофиз интенсивно кровоснабжается, его основным сосудом является верхняя гипофизарная артерии, представляющая собой ветвь внутренней сонной артерии. Эндотелий капилляров гипофиза имеет фенестры — отверстия диаметром до 0,1 мкм, которые свободно пропускают гипоталамические рилизинг-гормоны. Дальнейший транспорт веществ из капилляров в срединное возвышение осуществляется беспрепятственно, в связи с расположением срединного возвышения вне гематоэнцефалического барьера. Капилляры гипофиза, сливаясь, образуют 6–10 прямых вен, формирующих гипоталамо-гипофизарую портальную систему, играющую важную роль в реализации механизма обратной связи.

Нейрогипофиз состоит из нервной доли (известна как задняя или невральная доля), воронки гипоталамуса и срединного возвышения. Воронка гипоталамуса окружена бугорной частью, совместно они образуют ножку гипофиза. Кровоснабжение нейрогипофиза осуществляется из нижней гипофизарной артерии, которая является ветвью внутренней сонной артерии.

Остаточные участки гипофиза в редких случаях сохраняются внутри или ниже основной кости, отделяющей гипофиз от ротовой полости, и могут проявлять гормональную активность или трансформироваться в образования с различным потенциалом злокачественности [5].

Гистохимическими, электронно-микроскопическими и иммунофлюоресцентными методами были выделены типы клеток аденогипофиза, обладающие секреторной активностью, а также гормонально неактивные клетки [6] (табл. 2.1).

В настоящее время опухоли гипофиза классифицируются не по их окраске (ацидофильные, базофильные, хромофобные), а по иммуноцитохимическим параметрам: окраска секреторных гранул с применением антител к различным гипофизарным гормонам и по наличию в них различных транскрипционных факторов.

Механизмы взаимного влияния и ко-регуляции звеньев гипоталамо-гипофизарной системы

Гипоталамо-гипофизарная система представляет собой уникальную функциональную единицу, контролирующую активность периферических эндокринных желез.

Физиологической основой контролирующей функции гипоталамуса является феномен нейросекреции. Механизм его действия опосредуется нейронами, секретирующими биологически активные вещества непосредственно в гипофизарный кровоток, где они выполняют функции гормонов. Эти нейроны, называемые нейросекреторными клетками, получают афферентные импульсы от других частей нервной системы, а их аксоны оканчиваются на кровеносных сосудах. Типичными примерами нейросекреторных клеток являются нейрогипофизарные и гипофизотропные клетки гипоталамуса. Большинство сигналов между нейронами переносят «классические» быстродействующие трансмиттеры, такие как глутаминовая кислота и ацетилхолин [9].

Гипоталамус воспринимает разнородные по происхождению сигналы — как внешние, так и внутренние, и обеспечивает адекватный нейрогормональный ответ посредством активации ключевых регуляторных систем. Этими системами являются кора головного мозга, моторные и премоторные нейроны спинного мозга, лимбические структуры и главным образом передняя и задняя доли гипофиза. Основой регуляторного воздействия на гипофиз считаются вырабатываемые гипоталамусом рилизинг-факторы: стимулирующие — либерины (кортиколиберин, соматолиберин, тиролиберин, гонадотропин-рилизинг-гормон) и ингибирующие — статины (соматостатин, дофамин). Указанные факторы обладают плюрипотентным действием: соматостатин ингибирует секрецию ГР, ТТГ и многих негипофизарных гормонов. Дофамин подавляет секрецию ТТГ, гонадотропинов и пролактина.

Регуляция гипоталамо-гипофизарной системы происходит в соответствии со строгим иерархическим принципом. Функционирование гипоталамуса опосредуется комплексом внешних и внутренних триггерных воздействий, приводящих к выработке рилизинг-факторов. Данные вещества оказывают соответствующее влияние на гипофиз, активируя или подавляя секрецию его тропных гормонов.

Кроме того, в гипоталамусе образуются вазопрессин и окситоцин, транспортируемые по аксонам нейрогипофизарного тракта в заднюю долю гипофиза, а оттуда — в кровеносное русло. Полноценный контроль работы гипофиза осуществляется тремя взаимосвязанными факторами: влиянием гипоталамуса, обратной связью циркулирующих в крови гормонов и собственной паракринной секрецией гипофиза.

Гипоталамус, гипофиз и периферические железы тесно взаимосвязаны между собой обратными регуляторными взаимосвязями (рис. 2.2). Результатом комплексного взаимодействия звеньев гипоталамо-гипофизарной системы является пульсаторная секреция шести тропных гормонов гипофиза: адренокортикортикотропного, соматотропного, тиреотропного, лютеинизирущего, фолликулостимулирующего гормонов и пролактина [6]. Эти гормоны через пещеристый синус, каменистые вены и верхнюю полую вену проникают в большой круг кровообращения и транспортируются через системный кровоток по всему организму. Физиологические эффекты данных гормонов, а также клинические состояния, ассоциированные с их избытком или недостатком, будут подробно описаны в последующих разделах.

Функции и особенности регуляции гормонов гипофиза

1. Основной функцией тиреотропного гормона является стимуляция синтеза и секреции гормонов щитовидной железы — тироксина и трийодтиронина.

Содержание ТТГ в плазме крови носит циркадный характер. Максимальная интенсивность секреции приходится на период между 9 ч вечера и 5 ч утра, минимальная — между 16 и 19 ч вечера. Интенсивность секреции ТТГ обратно пропорциональна содержанию тиреоидных гормонов, любые отклонения от контрольной точки — нормальной концентрации тиреоидных гормонов в плазме крови в покое — приводят к соответствующим изменениям секреции ТТГ.

Выработка ТТГ контролируется антагонистическими рилизинг-факторами гипоталамуса — тиролиберином и соматостатином [12]. Обратная отрицательная связь осуществляется тиреоидными гормонами Т₃ и Т₄, действующими на уровне гипофиза: даже острое кратковременное повышение концентраций Т₃ приводит к снижению или полному подавлению ответа гипофизарного ТТГ на гипоталамический тиролиберин (ТРГ). ТТГ также оказывает трофический эффект на щитовидную железу, вызывая ее рост.

2. Адренокортикотропный гормон (АКТГ, кортикотропин) регулирует образование глюкокортикоидов (кортизолa), надпочечниковых андрогенoв и кортикостерона (и отчасти альдостерона) в коре надпочечников. Регуляция работы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы также осуществляется по принципу отрицательной обратной связи: увеличение содержания в крови кортизола приводит к снижению уровня АКТГ, при этом кортизол действует на уровне гипофиза: повышение концентраций кортизолa приводит к снижению или полному подавлению ответа гипофизарного АКТГ на гипоталамический кортиколиберин (КРГ). АКТГ также вызывает трофический эффект на кору надпочечников, стимулируя ее рост.

Циркадные ритмы АКТГ и кортизола крайне важны для нормальной жизнедеятельности организма. Содержание кортизола и АКТГ достигает пика рано утром, постепенно снижаясь в течение дня до минимального уровня к полуночи, затем снова происходит подъем между 1 и 4 ч утра. На протяжении всего циркадианного цикла отмечается приблизительно 15–18 выбросов АКТГ, различных по степени в зависимости от времени суток.

Синтез АКТГ находится под регуляторным влиянием гипоталамуса: кортиколиберин усиливает продукцию АКТГ, в то время как соматостатин приводит к снижению его выработки [8].

3. Соматотропный гормон (СТГ, он же гормон роста, ГР) представляет собой полипептидный гормон, действие которого на органы и ткани опосредуется инсулиноподобным фактором роста-1 (ИФР-1), который вырабатывается в различных органах и тканях, таких как печень (вырабатывается 80% циркулирующего ИФР-1) и почки, хрящи (оказывает аутокринный и паракринный эффекты). ИФР-1 стимулирует синтез белка, продольный рост костей (преимущественно длинных трубчатых, в меньшей степени губчатых) у детей и подростков, оказывает липолитическое и антинатрийуретическое действие.

Секреция СТГ регулируется гипоталамическим рилизинг-гормоном гормона роста (ГРРГ, соматолиберином) и соматостатином (в основном через свои рецепторы к соматостатиновому рецептору (ССТР) 2-го типа (SSR2). Регуляция СТГ необычайно сложна и происходит на разных уровнях: в гипоталамусе и гипофизе по принципу отрицательной обратной связи. Таким образом, секреция СТГ удерживается организмом в контролируемых пределах, физиологическая роль этого до сих пор полностью не изучена, хотя в последние годы были сделаны заметные шаги в этом направлении.

Скорость секреции СТГ изменяется в широких пределах — от максимума, составляющего 2 мг/день в позднем пубертатном периоде, до минимума — 20 мкг/день у лиц старшего возраста и лиц с избыточной массой тела. Содержание соматотропного гормона и ИФР-1 интенсивно возрастает в период полового созревания, что обусловлено увеличением содержания в крови половых гормонов. Пик секреции соматотропного гормона отмечается в ранние ночные часы, одновременно с наступлением медленно-волновой фазы сна. Увеличение концентрации свободных жирных кислот и глюкозы в плазме крови подавляет секрецию ГР [10].

Для ответа на вопрос о взаимодействии гипоталамических регуляторов секреции СТГ соматолиберина и соматостатина Plotsky и Vale создали блестящую модель, разработав методику частого получения крови из ножки гипофиза у крыс [13]. Оказалось, что эти два гормона секретируются гипоталамусом зеркальным образом: выброс СТГ происходит после начала секреции соматолиберина и падения уровня соматостатина в крови. После выброса СТГ уровень соматолиберина снижается, а соматостатина — растет. Если крысам ввести антисыворотку к соматолиберину, то выбросы СТГ исчезают, но межпульсовые концентрации гормона не меняются. Если же ввести антисыворотку к соматостатину, то выбросы СТГ остаются неизмененными, но межпульсовые концентрации гормона вырастают. Таким образом, соматолиберин является главным стимулятором выработки ГР, в то время как соматостатин отвечает за поддержание его низких межпульсовых концентраций.

Jaffe и др. [16] показали, что блокада соматолибериновых рецепторов синтетическим антагонистом у людей полностью блокирует как вызванные соматолиберином, так и спонтанные выбросы ГР [15]. Соматостатин подавляет амплитуду секреции СТГ (при этом частота секреции остается неизменной), контролирует циркадный ритм СТГ (максимальная секреция около полуночи). Isgaard и др. [16] изучали эту проблему на модели гипофизэктомированных, т.е. полностью лишенных ГР самцов крыс. После полного замещения дефицита тироксина и глюкокортикоидов животным назначали одинаковые дневные дозы СТГ либо в виде постоянной инфузии, либо отдельными внутривенными пульсирующими введениями. Оказалось, что только пульсатильный периодический способ введения СТГ поднимает концентрацию мРНК ИФР-1 в хряще длинных костей и мышечной ткани, ускоряя соматический рост. Эта находка была первой, говорящей об очень важном физиологическом принципе — важно не только как много СТГ выделяет гипофиз, но и полноценность его действия. Другими словами, организм может по-разному отвечать не только на количество ГР, вырабатываемого в течение дня, но и на чувствительность к нему в периферических тканях.

ГР обладает двойным действием: через генерацию ИФР-1 он контролирует скорость и интенсивность соматического роста и стимулирует скорость липолиза. Последнее его действие делает продукцию СТГ незаменимым условием сохранения жизни во время голодания. При этом секреция инсулина прекращается, запасы гликогена в печени исчезают в первые 24–48 ч, наступает гипогликемия, и казалось бы, организм должен умереть от недостатка энергии. В этом случае СТГ берет на себя важную роль, повышая скорость липолиза, и источник энергии изменяется с глюкозы на свободные жирные кислоты [12]. S. Surya и др. [15] показали, что пульсатильное введение ГР, повышая скорость липолиза, предотвращает потери белка, а постоянная инфузия тех же дневных количеств повышает печеночную продукцию ИФР-1 и содержание мРНК ИФР-1 в мышцах. Голодание у людей, при котором возрастает необходимость в ускорении скорости липолиза, сопровождается увеличением пульсатильной секреции СТГ [14], а при акромегалии постоянное повышение СТГ стимулирует продукцию ИФР-1, что вызывает патологический рост тканей. Таким образом, двойная функция СТГ, метаболическая и ростовая, осуществляется специфическими компонентами его секреторного профиля — пульсатильной и базальной.

Ими же определяется половой диморфизм секреции СТГ, но возрастное снижение этого гормона зависит исключительно от подавления секреции гипоталамического соматолиберина [10, 12]. Уточнение взаимодействия гипоталамических факторов и половых гормонов требует дальнейших исследований. Отрицательная обратная связь секреции СТГ также регулируется продуктами этих процессов: циркулирующим ИФР-1, свободными жирными кислотами и глюкозой [11, 14].

4. Пролактин представляет собой гормон полипептидной природы, секреция которого находится под регулирующим влиянием гипоталамуса. При кажущемся разнообразии функций пролактина у разных видов (было даже предложение назвать гормон «версатилином», от versatile — универсальный, из-за многообразных влияний на различные органы и биохимические процессы), по существу, функция этого гормона ограничена его антирепродуктивным действием, но проявления этого эффекта варьируют между видами: у людей это проявляется гипогонадизмом, выработкой молока (галактореей) и инфертильностью во время лактационного периода; у птиц — поведенческими изменениями (упрямое высиживание яиц, несмотря на сопутствующие опасности голодания и гибели от хищников) и активацией выделения жидкости специальной пищеварительной железой, которая напоминает молоко. У мигрирующих рыб он регулирует водно-солевой обмен, позволяющий им переходить из соленой морской воды в речную пресную и возвращаться обратно в океан (нерест) без опасности обезвоживания или водной интоксикации. Основным ингибитором синтеза пролактина является дофамин. Отростки дофаминергических клеток, находящихся в гипоталамусе, оканчиваются на сосудах воротной системы, таким образом, выделение пролактина гипофизом постоянно находится в состоянии угнетения. Кроме того, секреция пролактина лактотрофами гипофиза стимулируется тиролиберином (ТРГ). Ограниченная роль ТРГ и доминирующее влияние дофамина в регуляции секреции пролактина доказывается разрушением гипоталамуса с полным исчезновением ТРГ и дофамина, которое ведет к снижению ТТГ и повышению пролактина. При прекращении синтеза или секреции дофамина гипоталамическими нейронами, прерывании транспорта его по ножке гипофиза к лактотрофам или блокаде дофаминовых рецепторов на этих клетках концентрация пролактина в крови возрастает. Стимулирующее влияние на синтез пролактина оказывают эстрогены и комплекс гормонов, сопровождающих беременность [8].

5. Синтез гонадотропинов осуществляется под непосредственным влиянием гипоталамо-гипофизарной системы. Так, в гипоталамусе, осуществляющем над-иерархическое руководство работой эндокринной системы, синтезируется гонадолиберин (гонадотропин рилизинг гормон), основным эффектом которого является стимуляция синтеза и секреции из аденогипофиза лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Гонадотропины играют ключевую роль в работе репродуктивной системы мужского и женского организма. У женщин ЛГ и ФСГ стимулируют овуляцию, делая возможной возникновение беременности, а также вызывают секрецию эстрадиола и прогестерона в яичниках. У мужчин эффекты ФСГ и ЛГ опосредуются влиянием на клетки Сертоли и на клетки Лейдига в яичках соответственно. Клетки Лейдига отвечают на действие ЛГ выработкой тестостерона, обусловливающего развитие мужских половых признаков, увеличение мышечной массы и плотности костной ткани. ФСГ в мужском организме способствует развитию и адекватному функционированию семенников и семенных канальцев, а также создает условия для нормального сперматогенеза [8].

Эксперименты на овцах и обезьянах с одновременными частыми заборами крови из ножки гипофиза, несущей кровь из гипоталамуса в гипофиз, и из периферической крови, установили абсолютную зависимость секреторных пульсов ЛГ/ФСГ от выбросов гипоталамического гонадолиберина [15]. Конкордантность пульсов гонадолиберина и ФСГ сложнее определить из-за очень длинной полужизни ФСГ при крайне короткой полужизни гонадолиберина и достаточно короткой полужизни ЛГ.

Серия работ группы J. Marshall и др. [16, 17, 18] объяснила физиологический механизм индукции пульсатильной секреции ФСГ и ЛГ в ответ на гонадолиберин, что важно для понимания процессов полового созревания и синдрома поликистозных яичников. Оказывается, действие гонадолиберина на гонадотрофы зависит от частоты его пульсов. Давно известно, что только периодические инъекции гонадолиберина стимулируют половое созревание, восстанавливают регулярные менструальные периоды у женщин с дефицитом гонадолиберина и индуцируют нормальный сперматогенез и тестостерон крови у мужчин с синдромом Каллмана. Однако постоянная инфузия гонадолиберина или применение длительно действующих агонистов гонадолиберина вызывает гипогонадизм у обоих полов и полную блокаду действия пульсов гонадолиберина. Это широко применяется в лечении преждевременного полового созревания у детей, а также эндометриоза, рака молочной железы и простаты (химическая кастрация).

Сразу после менструации ФСГ продолжает выделяться на низконормальном уровне, а частота ЛГ пульсов начинает ускоряться, это способствует отбору фолликула, его созреванию и в итоге — к овуляции, с массивным выбросом ЛГ и ФСГ. После этого желтое тело начинает выделять прогестерон, который замедляет частоту пульсов гонадолиберина и способствует повышению ФСГ, подготавливающий яичники к действию ЛГ. Падение уровня прогестерона в случае ненаступления беременности десенситизирует клетки гипоталамуса, частота пульсов секреции гонадолиберина ускоряется, и цикл начинается сначала. Оставшееся повышение ФСГ во время менструации рекрутирует следующий фолликул и участвует в его созревании. У женщин с синдромом поликистозных яичников гипоталамус менее чувствителен к прогестерону, частота пульсов не снижается, ЛГ продолжает свою пульсаторную секрецию, но синтез ФСГ уменьшен, в связи с чем регулярность менструального цикла нарушается. Причиной отсутствия подавления пульсов гонадолиберина на данном этапе считается снижение чувствительности гипоталамического центра генерации гонадолиберина к прогестерону, что ассоциируется с гиперандрогенией [13]. Вероятно, поэтому антагонист андрогенных рецепторов, флютамид, может восстановить нормальную цикличность у женщин с синдромом поликистозных яичников [17].

6. Нейрогипофиз является структурной и функциональной единицей, состоящей из трех частей: супраоптического (nucleus supraopticus) и паравентрикулярного (nucleus paraventricularis) ядер гипоталамуса, которые содержат тела крупноклеточных нейросекреторных нейронов, синтезирующих АДГ и родственный ему гормон окситоцин; супраоптического-гипофизарного тракта, составляющего ножку гипофиза и несущего в себе аксоны этих нейронов; задней доли гипофиза, где аксоны крупноклеточных нейронов заканчиваются на капиллярах нижней гипофизарной артерии.

Гипоталамо-гипофизарная система участвует в регуляции водного баланса. Головной мозг способен воспринимать минимальные изменения концентрации натрия крови благодаря наличию специальных пор в гематоэнцефалическом барьере, которые позволяют плазме крови проникать к осморецепторным клеткам субфорникального органа и сосудистому телу терминальной пластины переднего гипоталамуса [2] (рис. 2.3, 2.4).

При повышении осмоляльности плазмы крови эти гипоталамические ядра деполяризируют, посылая нервные импульсы через срединное ядро в супраоптические и паравентрикулярные ядра, которые и являются местами синтеза АДГ в виде предшественника, препровазопрессина, представляющего собой последовательно соединенные N-концевой сигнальный пептид (копептин), АДГ, нейрофизин II и C-концевой пептид. По мере продвижения по аксонам препровазопрессин расщепляется на элементы, которые затем секретируются в кровь в эквимолярных количествах, что позволило разработать более точные методы определения секреции АДГ с помощью определения более стабильной части прогормона — копептина.

После секреции АДГ переносится с током крови от задней доли гипофиза к клеткам дистального нефрона, где связывается с вазопрессиновыми рецепторами 2-го типа (V₂), рецепторами на базолатеральной мембране основных клеток собирательного тракта почек. Связывание АДГ с рецептором приводит к формированию внутриклеточного каскада с вовлечением цАМФ, который приводит к движению везикул с аквапорином-2 (AQP-2, транспортный белок клеточной мембраны для воды) и их встраиванию в апикальную мембрану клеток, обращенную в сторону первичной мочи. AQP-2 представляет собой АДГ-зависимый канал для молекул воды, контролирующий проницаемость для воды клеточной мембраны собирательного тракта. Его встраивание позволяет воде из первичной мочи, находящейся в собирательных трубочках нефрона, проходить через апикальную мембрану в клетку к базолатеральной мембране, где вода реабсорбируется посредством встроенных в мембрану AQP-3 и AQP-4 в кровоток. Реабсорбция воды из собирательных трубочек осуществляется в направлении градиента концентрации, формирующегося в интерстиции почек за счет накопления в нем мочевины и ионов натрия, что концентрирует мочу и снижает объем диуреза. Реабсорбированная вода восстанавливает осмоляльность крови до нормальных значений [2, 8].

7. Окситоцин также производится в магноклеточных нейронах гипоталамуса, располагающихся в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Гормон отличается по строению от вазопрессина всего двумя аминокислотными остатками. Секреция окситоцина крупноклеточными нейронами гипоталамуса играет важную роль в процессе родов, способствуя сокращению миометрия и мускулатуры матки (по мере увеличения сроков беременности чувствительность миометрия возрастает). Кроме этого, окситоцин воздействует на рецепторы миоэпителиальных клеток молочных желез, приводя к выделению молока в период лактации [9].

Нарушения функционирования гипоталамо-гипофизарной системы

Гипоталамус обеспечивает гомеостаз, координирует работу нервной, эндокринной и иммунной систем, регулирует не только сложные мотивационные процессы, но и функционирование всех органов и систем организма. Изменение какого-либо звена гипоталамо-гипофизарной оси приводит к нарушению баланса всей эндокринной системы организма.

Возникновение большинства патологических состояний обусловлено недостатком или избытком гормонов, генетическими дефектами их синтеза или изменениями в клетках-мишенях.

При недостатке гормонов гипофиза клиническая картина обусловлена выпадением функций нескольких (гипопитуитаризм) или всех (пангипопитуитаризм) гормонов гипофиза. Выделяют первичную, вторичную и третичную гормональную недостаточность. При развитии клинических симптомов гипофункции, обусловленной разрушением периферической эндокринной железы, говорят о первичной недостаточности железы. В случаях, когда клиническая симптоматика связана с дефицитом тропного гормона гипофиза, принято говорить о вторичной недостаточности, а при гипофункции, вызванной недостатком гипоталамических стимуляторов соответствующих гипофизотропных гормонов, — о третичной недостаточности [10].

Основные клинические синдромы, развивающиеся вследствие нарушения функционирования гипоталамо-гипофизарной системы, представлены в табл. 2.2.

Патологические изменения головного мозга, результатом которых являются нарушения синтеза, транспорта или АДГ, приводят к развитию несахарного диабета, основными проявлениями которого выступают синдром полиурии-полидипсии и нарушения водно-электролитного баланса. СНСАДГ возникает при нарушении механизма обратной связи между содержанием электролитов и АДГ или при продукции АДГ опухолями различной локализации.

Особенности клинической картины гипопитуитаризма

Гипопитуитаризм — заболевание, обусловленное снижением секреции тропных гормонов аденогипофиза, проявляющееся функциональной недостаточностью соответствующих периферических эндокринных желез. Развитие гипопитуитаризма обусловлено непосредственным повреждением гипофиза или ослаблением стимулирующего воздействия гипоталамуса. Заболевание наблюдается при разрушении 70–75% клеток аденогипофиза, пангипопитуитаризм — в случае поражения 90% клеток [12].

В зависимости от клинических проявлений выделяют изолированный гипопитуитаризм (при выпадении одной тропной функции), частичный или парциальный (в случае нарушения нескольких, но не всех тропных функций), а также пангипопитуитаризм (выпадение регулирующего воздействия всех гормонов гипофиза) [13].

Нейрохирургическое вмешательство или кровоизлияние в гипофиз обусловливают быструю манифестацию болезни, нередко в течение нескольких часов, и тяжесть состояния связана главным образом с надпочечниковой недостаточностью, требующей незамедлительной заместительной терапии.

Многообразие клинических проявлений гипопитуитаризма определяется различными эффектами тропных гормонов и степенью их дефицита.

Снижение продукции СТГ подавляет интенсивность обменных процессов. В результате количество висцерального жира и уровня холестерина в крови увеличивается, а мышечная масса и минеральная плотность кости уменьшаются, кожа становится сухой и истонченной. Характерна склонность к апатии, депрессии, снижение самооценки и способности к социальной адаптации [19, 20].

Гонадотропная недостаточность, или гипогонадотропный гипогонадизм (ГГ), у женщин проявляется нарушением менструального цикла (олиго-, опсо-, аменорея), бесплодием, атрофическими изменениями слизистой оболочки влагалища и урогенитальными расстройствами вплоть до недержания мочи, уменьшением полового оволосения, гипоплазией молочных желез, снижением либидо. Дефицит гонадотропинов у мужчин также вызывает снижение половой функции, атрофию гонад, уменьшение оволосения на лице и теле, возможна гинекомастия. Независимо от половой принадлежности, гипогонадизм способствует развитию остеопороза и раннего атеросклероза, сопровождается потерей интереса к окружающему миру и к себе.

Характерными симптомами недостаточности тиреотропного гормона, обусловливающей вторичный гипотиреоз, являются сонливость, вялость, заторможенность, зябкость, снижение интеллектуальной и физической активности, сухость и бледность кожи, пастозность, выпадение волос на голове и наружных частях бровей, склонность к брадикардии, запоры.

К признакам снижения продукции АКТГ с развитием вторичной надпочечниковой недостаточности относятся общая слабость, утомляемость, уменьшение аппетита вплоть до тошноты и рвоты, похудение, снижение артериального давления, склонность к гипогликемии. Самочувствие пациентов ухудшается при эмоциональных и физических нагрузках.

Центральный несахарный диабет сопровождается увеличенной продукцией разбавленной мочи с повышенной осмоляльностью и натрием крови, что особенно драматично в отсутствие доступа к питью.

Заключение

Гипоталамус и гипофиз составляют единую морфофункциональную гипоталамо-гипофизарную систему, регулирующую различные физиологические процессы организма. В работе данной системы выделяются четыре важнейшие оси: гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая, гипоталамо-гипофизарно-яичниковая/яичковая и гипоталамо-гипофизарно (ГР) — периферическая (ИФР-1). При нарушении любого уровня в нейрогипофизарной системе развиваются сложные многокомпонентные синдромы, обусловленные недостатком либо избытком гормонов периферических желез, приводящие к дезорганизации систем организма, коррекция которых требует тщательного подхода.

Список литературы

Мельниченко Г.А., Карева М.А.

В нарушение правил нашей книги я хотела бы пересказать кратко клиническую историю, которую описал другой врач. Она не уникальна, в том или ином варианте ее наблюдали многие, но значение этой истории в невероятно банальных, повседневных ошибках, которые чуть не закончились фатально, и в удивительно правдивом описании истории с типичным для сегодняшнего дня пренебрежением к сбору анамнеза и осмотру.

Итак, фрагмент из прекрасной книги доктора Е. Brams (краткое изложение и перевод Г.А.М.) «В начале был звонок по телефону от нейрохирурга (как пишет автор книги, «я ему посылал порой больных, он звонил мне впервые»).

Нейрохирург выявил на МРТ громадную опухоль гипофиза с мягким увеличением уровня пролактина у мальчика 12 лет и попросил эндокринолога посмотреть ребенка. На вопрос о том, как мальчик выглядит, нейрохирург сказал, что смотрел только снимки, а на второй вопрос, кто же их назначил, ответ был — гинеколог (?!).

Как мог гинеколог направить мальчика на МРТ, спросит удивленный читатель. И опять прозвучит знакомая врачам всего мира история. Мать мальчика была пациенткой гинеколога, и она пожаловалась, что ребенок перестал расти и на протяжении вот уже 3 лет (где-то с 11 до 14 лет) рост остается прежним. Гинеколог помнила, что рост как-то связан с гипофизом, и дала направление на МРТ головы (не видя, естественно, мальчика и даже не считая нужным предложить посоветоваться с эндокринологом). Гинеколог, не видя больного, дает направление на МРТ, нейрохирург увидел резкое увеличение турецкого седла и направил мальчика (не видя его) на определение пролактина — цифирь была порядка 510 мед/мл (верхний референс порядка 450). И эндокринолог был первым врачом, ребенка увидевшим.

В кабинет вошел бледно-желтый, с опухшими глазами-щелочками, полусонный мальчонка, значительно ниже своих сверстников, плотные отеки украшали его голени и стопы…​. Св. Т₄ был где-то 0,2 пмоль/мл, ТТГ (внимание !!!) порядка 330 Мед/мл.

Таким образом, пропущенный гипотиреоз первичный вызвал многочисленные метаболические нарушения, задержку роста, когнитивные сложности и, по феномену Ван Вика–Росса–Хеннеса, формирование гиперплазии аденогипофиза (имитация большой аденомы) и гиперпролактинемии. Нейрохирург был на волосок от фатальной ошибки — удаления аденогипофиза (в 60-е гг. прошлого века такие ошибки совершали).

Мальчика начали лечить тироксином, и вскоре последовал ростовой скачок, и только после нормализации ТТГ мальчик смог сформулировать следующую мысль: “Я даже не подозревал, как мне было плохо”» [1].

При описании первых клинических случаев сочетания гиперпролактинемии и увеличения турецкого седла при первичном гипотиреозе предполагалось, что в этом случае может развиваться так называемая вторичная аденома гипофиза из пролакто- и тиреотрофов, аналогичный механизм предполагали и для ситуаций с увеличением турецкого седла при первичном гипогонадизме у мужчин и женщин. В последующем выяснилось (во многом благодаря развитию МРТ с контрастированием и блестящему эффекту лечения тироксином), что это резчайшее увеличение гипофиза — гиперпластический процесс на фоне постоянной стимуляции тиролиберином (рилизинг-фактором ТТГ) тиреотрофов и (хотя и в меньшей степени) пролактотрофов гипофиза.

Невероятно большое число клинических публикаций на эту тему было сделано в 1980–1990-е гг., и в главе 3.1 А. Баркана «Пролактинома» в нашей книге тоже приведен подобный случай.

Общее понятие о гиперплазии аденогипофиза

Гиперплазия гипофиза — это абсолютное увеличение числа одного или нескольких подтипов клеток аденогипофиза. Гистологически факт гиперплазии подтверждается обнаружением полиморфной клеточной популяции, при этом использование дополнительного импрегнации препарата серебром позволяет выявить сохраненную нормальную аргириновую ретикулярную сеть гипофиза.

Возникает вопрос, когда, собственно, к морфологу попадает полностью аденогипофиз, структура которого гиперплазирована. Очевидно, что биопсия малоинформативна из-за клеточных вариаций ткани аденогипофиза, да и вряд ли фрагмент, полученный в анатомических сложных условиях, полностью отражает структуру аденогипофиза. Оперативное же вмешательство проводится либо вследствие ошибки диагностики, когда гиперплазия принимается за опухоль, либо в связи с необходимостью срочной декомпрессии хиазмы или осложнившейся апоплексией гиперплазии, либо (чаще при гиперкортизолизме в прошлом) предпринималось при отсутствии выявляемой опухоли. Эти данные, как и данные аутопсий, несомненно, подтверждают, что клеточная гиперплазия из различных аденогипофизарных клеток существует и может быть причиной гиперпродукции гипофизарных тропных гормонов.

Представление о «нормальных» размерах было построено на данных небольшого количества наблюдений, и вначале предполагалось, что гиперплазия — явление редкое [2]. Установлено при оценке МРТ 1200 пациентов без каких бы то ни было признаков эндокринопатий, что вертикальный размер гипофиза у женщин в среднем больше, чем у мужчин (5,35 мм vs 4,93 мм) с максимумом в 20–29 лет (женщины 6,48 мм, мужчины 5,63 мм), снижается с годами, за исключением периода менопаузы (50–59 лет) у женщин (5,44 мм), и только у одного из 1200 обследованных вертикальный размер гипофиза составлял >9 мм в 20–29 лет и >8 мм в более старшем возрасте [3]. Превышение этого отрезного параметра может указывать на патологию [4].

То есть гиперплазия гипофиза — это симптомокомплекс неопухолевого увеличения аденогипофиза в силу различных физиологических или патологических обстоятельств, проявляющегося радиологически как превышение нормального объема гипофиза, с видимым на МРТ диффузным и симметричным увеличением, с выбуханием верхнего контура, изоинтенсивным серому веществу мозга и гомогенным захватом гадолиниума.

Гиперплазию от аденомы отличают два опорных момента.

Несомненно, радиологический диагноз гиперплазии намного более предпочтителен, так как он может сделать хирургическое вмешательство ненужным. В отдельных случаях, как, например, акромегалия, вызванная эктопической секрецией соматолиберина, визуализация гиперплазии соматотрофов может стать решающим фактором, определяющим дальнейшее ведение больного.

Спонтанное течение гиперплазии доброкачественное, и процесс регрессирует либо самостоятельно, либо (при поражении органов-мишеней) на фоне адекватной заместительной терапии.

Можно выделить три варианта гиперплазии аденогипофиза.

Как физиологическая, так и патологическая гиперплазия гипофиза протекает с повышенной секрецией тропных гормонов, в отличие от псевдогиперплазии (см. ниже), когда увеличение размеров происходит не за счет гиперплазии гормон-секретирующих клеток аденогипофиза.

Физиологическая гиперплазия

В физиологических условиях гиперплазия гипофиза бывает у подростков с их бурной активацией работы аденогипофиза и чрезмерным вниманем к кажущемуся дисгармоничным половому созреванию, особенно если исследованные в эту пору «все гормоны на всякий случай» имеют отклонения от референса или (чаще) если обследуется высокорослый подросток и МРТ входит в число исследований «на всякий случай», выявленная при этом гиперплазия становится источником тяжелых эмоциональных переживаний.

Механизм ее формирования понятен — пубертатная активная продукция половых гормонов и гормона роста приводит к увеличению числа гонадо- и соматотрофов гипофиза. При проведении МРТ 169 пациентам в возрасте до 30 лет без эндокринной патологии было показано, что в группе до 12 лет высота гипофиза не превышала 6 мм, тогда как в группе подростков 11–20 лет размер гипофиза увеличивался (у 12% девочек он составлял 8–10 мм, тогда как у мальчиков не превышал 7 мм), 56% девочек-подростков имели выпуклую верхнюю часть гипофиза, а у 25% гипофиз имел сферическую форму, после завершения пубертата (у молодых взрослых 21–30 лет) размеры гипофиза были статистически значимо меньше [5].

Несмотря на свою «физиологичность», гиперплазия гипофиза у подростков, особенно с неглубоким турецким седлом, может сопровождаться нарушением зрительных функций (битемпоральной гемианопсией) и особенно на фоне усиленных физических упражнений может сочетаться с апоплексией в гипофиз. Обычно гиперплазия регрессирует спонтанно, но при сочетании с апоплексией требуется ургентная трансфеноидальная декомпрессия хиазмы [6].

Относительно физиологичным можно считать увеличение гипофиза у детей с идиопатическим гонадотропин-зависимым преждевременным половым развитием [7]. Гиперплазия гипофиза у детей с преждевременным половым развитием объясняется ранней активацией системы гипоталамус-гипофиз-гонады и увеличением пула гонадотрофов и частично соматотрофов гипофиза, по аналогии с истинным пубертатом. Размеры гипофиза также увеличиваются до пубертатных показателей, но интересно, что на фоне терапии пролонгированными аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона, когда происходит подавление синтеза гонадотропинов и регресс вторичных половых признаков, размеры гипофиза не уменьшаются до прежних значений [8].

Здесь хочется привести собственное клиническое наблюдение. В Институт детской эндокринологии ФГБУ НМИЦ эндокринологии Минздрава России была направлена девочка 3 лет с диагнозом гигантизм на фоне диффузной гиперплазии гипофиза для определения тактики лечения. Из анамнеза было известно, что ребенок от высокорослых родителей (мама 180 см, папа 193 см) с неотягощенным перинатальным анамнезом (длина тела при рождении 50 см, вес 3360 г). С первых месяцев жизни у девочки отмечено увеличение молочных желез, которое было расценено как изолированное телархе, что не требовало дополнительного обследования. Начиная со второго года жизни у девочки отмечалось ускорение темпов роста, которое связали с высокорослыми родителями. Впервые ребенок был обследован по месту жительства в возрасте 2 лет 10 мес, когда отмечалось опережение в росте (рост 109 см SDS=5,9 SDS целевого роста = 2,33), стадия полового развития соответствовала В3Р1 по Таннеру. При обследовании было выявлено опережение костного возраста на 3 года (костный возраст соответствовал 5,5 годам при паспортном возрасте 2 г 10 мес). В анализах крови отмечалось повышение уровня ИФР1=256 нг/мл (27–170) и СТГ =11,7 нг/мл. Ребенку была проведена проба с глюкозой на подавление СТГ, на фоне которой минимальный уровень СТГ соответствовал 1,3 нг/мл, т.е. не произошло полного подавления. При этом в анализах крови было отмечено повышение уровня гонадотропных гормонов: ЛГ =4,14 Ед/л, ФС =6,68 Ед/л при допубертатном уровне эстрадиола крови — 10,9 пг/мл. Повышение гонадотропинов трактовалось как проявления «минипубертата», учитывая преобладание ФСГ над ЛГ и низкий уровень эстрадиола. Девочка была направлена на МРТ головного мозга, где выявлено увеличение вертикального размера гипофиза до 10 мм с выбуханием верхнего контура без компрессии хиазмы, а также в супраселлярной области дополнительное образование 8×6×6 мм, после введения контрастного препарата отмечалось диффузное накопление его гипофизом и отсутствие накопления контраста выявленным образованием. На основании высокого роста, повышенного уровня ИФР1 и СТГ, отсутствия подавления СТГ на пробе с глюкозой и гиперплазии гипофиза по данным МРТ головного мозга ребенку был установлен диагноз гигантизма, и для определения дальнейшей тактики ребенок поступил в Федеральный центр.

При осмотре ребенка в ФГБУ НМИЦ эндокринологии в возрасте 3 лет 1 мес обращали на себя внимание признаки преждевременного полового развития (Таннер В3Р2) и выраженной эстрогенизации слизистых. По данным УЗИ органов малого таза выявлено увеличение размеров матки 2,8 × 2,2 × 1,7 см с дифференцировкой на тело и шейку (1,9 см) и наличие эндометрия 4 мм, яичники увеличены до 3 мл, оба с фолликулами до 5–6 мм, т.е. размеры матки и яичников соответствовали 10 годам. В анализах крови имелось повышение уровня гонадотропинов (ЛГ =9,3 Ед/Л, ФСГ =6,8 Ед/л) и эстрадиола 112 пмоль/л. По данным МРТ головного мозга образование в супраселлярной области соответствует гипоталамической гамартоме, имеется диффузная гиперплазия аденогипофиза. Ребенку был установлен диагноз гонадотропин-зависимого преждевременного полового развития на фоне гипоталамической гамартомы и инициирована терапия пролонгированными аналогами гонадотропина-рилизинг-гормона (ГнРГ). На фоне лечения отмечался частичный регресс молочных желез, снижение скорости роста и полное подавление как гонадотропинов, так и уровня эстрадиола крови. При повторном обследовании через один год на фоне подавления полового развития снизился уровень ИФР1 и СТГ до возрастной нормы, по данным МРТ головного мозга, размеры гипофиза оставались прежними.

Таким образом, гипоталамическая гамартома, секретирующая гонадотропин-рилизинг-гормон, привела к преждевременному половому развитию за счет стимуляции гонадотрофов, но кроме того, видимо на фоне секреции эстрогенов, произошла активация и соматотрофов, характерная для пубертатного возраста, что в совокупности выразилось в гиперплазии аденогипофиза. Интересно, что на пробе с глюкозой у ребенка не произошло полного подавления СТГ, что иногда мы видим у подростков на фоне активного пубертата и у детей с торпидным течением преждевременного полового развития в отсутствие автономной секреции гормона роста.

У беременных гиперплазия достигается в основном за счет лакторофов, которые вне беременности составляют 10–30% аденогипофизарных клеток, но их число возрастает до 70% в беременность [9]. Эта гиперплазия не полностью обратима [10], и у многорожавших гипофиз больше, чем у нерожавших [2]. Гестационная гиперплазия лактотрофов, вероятно, происходит за счет превращения плюрипотентных клеток в лактотрофы или трансдифференцировки других клеток, чаще соматотрофов [10].

На МРТ 78 беременных показано прогрессирующее увеличение вертикального размера гипофиза, достигающего максимума после родов (ср. 8,76 мм, максимум 10,2 мм) с нормализацией через 2–6 мес [11], по другим данным, с максимумом 10,0 мм в беременность и 11,8 мм после родов [5].

Согласно результатам ряда исследований, с возрастом отмечается уменьшение вертикального размера гипофиза, начиная с 30 лет, но у женщин, в отличие от мужчин, обращает на себя внимание временное увеличение размеров гипофиза в возрастной группе 50–59 лет, что совпадает с повышением концентрации гонадотропинов в менопаузальный период и, вероятно, объясняется гиперплазией гонадотрофов [3].

Патологическая гиперплазия аденогипофиза при поражении органов-мишеней

Гиперплазия тиреоцитов — не единственный пример гиперплазии клеток аденогипофиза, развивающейся по механизму обратной связи под влиянием избытка либеринов вследствие нехватки периферических гормонов. В литературе описаны варианты патологической гиперплазии гипофиза на фоне первичного гипогонадизма любой этиологии: синдроме Кляйнфельтера, преждевременной овариальной недостаточности, синдроме Тернера или гонадэктомии по поводу рака [12, 13].

Описаны и случаи гиперплазии гипофиза при первичном гипокортицизме [14, 15]. Однако, в отличие от гиперплазии гипофиза при гипотиреозе, которая бывает больших размеров и часто выявляется на МРТ, при гипогонадизме и гипокортицизме гиперплазия выявляется в основном по результатам гистологического исследования и редко визуализируется при проведении МРТ.E. Horvath и соавт. в 1999 г., суммируя более чем 25-летний опыт оценки образцов аденогипофиза, удаленных при оперативных вмешательствах, отмечают, что все типы клеток могут быть вовлечены в процесс, но частота их вовлечения различна [9].

Гиперплазия гипофиза при эктопической гиперпродукции рилизинг-факторов или пострецепторной активации в клетках аденогипофиза при редких генетических синдромах

Соматолиберин — рилизинг ГР участвует в дифференцировке и пролиферации соматотрофов и является стимулом для секреции гормона роста. Соматолиберин соединяется с G-протеин-связанным рецептором на мембране соматотрофов, запуская внутриклеточный каскад реакций, где участниками передачи сигнала от рецептора в ядро является Gsα, активация которой приводит к накоплению цАМФ, что в свою очередь активирует протеинкиназу А, которая перемещается в ядро и фосфорилирует CREB, который и усиливает транскрипцию ГР и пролиферацию соматотрофов.

Синдром МакКьюна–Олбрайта–Брайцева обусловлен активирующими постзиготными мутациями в гене GNAS, кодирующем α-субъединицу G-белка. Таким образом, в отсутствие стимулирующего сигнала соматолиберина происходит постоянная активация внутриклеточной передачи сигнала, что приводит к гиперпродукции гормона роста и гиперплазии соматотрофных клеток гипофиза. Классической клинической триадой синдрома МакКьюна–Олбрайта–Брайцева являются кожные проявления в виде пятен цвета кофе с молоком с неровными «географическими» контурами, фиброзно-кистозная гиперплазия костей и преждевременное гонадотропин-независимое половое развитие в основном у девочек вследствие эстрогенпродуцирующих кист яичников. Помимо основных клинических симптомов, для данного заболевания характерны также токсический многоузловой зоб, гипофосфатемический рахит, тахикардия и автономная гиперсекреция гормона роста и пролактина на фоне гиперплазии гипофиза, редко с образованием аденом гипофиза. На сегодняшний день самая большая группа пациентов с синдромом МакКьюна–Олбрайта–Брайцева описана в Национальном институте здоровья (США), она включает 140 пациентов, и автономная гиперпродукция гормона роста выявлена у 21% пациентов [21]. В ФГБУ НМИЦ эндокринологии база пациентов с данным синдромом насчитывает 85 человек, у 18 (22%) выявлена гиперсекреция гормона роста, а у 5 из них имеется аденома гипофиза. Особенностью гиперсекреции гормона роста при синдроме МакКьюна–Олбрайта–Брайцева является хороший ответ на терапию пролонгированными аналогами соматостатина [22].

Другим наследственным синдромом, при котором развивается автономная гиперпродукция гормона роста на фоне гиперплазии гипофиза, является Карни-комплекс. Данное заболевание обусловлено инактивирующими герминативными мутациями в гене PRKAR1α, кодирующим регуляторную субъединицу протеинкиназы А, что приводит к повышенной активности протеинкиназы А в отсутствие стимулирующего действия соматолиберина. Компонентами Карни-комплекса являются миксомы сердца, кожный лентигиноз, пигментная микроузелковая гиперплазия надпочечников, Сертоли-клеточные опухоли яичек, карцинома щитовидной и молочных желез и гиперсекреция гормона роста на фоне гиперплазии и аденомы гипофиза. Гиперпродукция гормона роста встречается в 80% случаев среди пациентов с Карни-комплексом, тогда как соматотропиномы выявляются только у 15% пациентов [23]. Интересно, что как при синдроме МакКьюна–Олбрайта–Брайцева, так и при Карни-комплексе течение акромегалии мягкое, при длительном существовании высокого уровня ИФР1 и отсутствии подавления СТГ при нагрузке глюкозой клинические проявления гигантизма и акромегалии могут отсутствовать. Другой общей чертой двух этих генетических синдромов является редкое развитие аденом на фоне гиперплазии соматотрофов, хотя описаны мультифокальные аденомы гипофиза. Гистологическая картина удаленных аденом демонстрирует обязательную гиперплазию клеток, экспрессирующих гормон роста и пролактин, вокруг удаленных опухолей [23]. Видимо, гиперплазия соматотрофов предшествует развитию аденом гипофиза при Карни-комплексе и синдроме МакКьюна–Олбрайта–Брайцева, в отличие от синдрома МЭН1 (синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го типа), при котором по результатам гистологического исследования отсутствует гиперплазия окружающей аденому ткани аденогипофиза, но выявляется гиперплазия и аденомы паращитовидных желез или гиперплазия и опухоли островковых клеток поджелудочной железы. Генетические изменения, необходимые для образования аденомы на фоне доброкачественной гиперплазии, неизвестны, но, по-видимому, они множественные. Согласно гипотезе «двойного удара» Кнудсена первичным поражением являются мутации в генах GNAS или PRKAR1, что вызывает гиперплазию соматотрофов, а для возникновения опухоли требуется «второй удар» в виде потери гетерозиготности или других факторов [24].

Помимо редких генетических вариантов активации передачи сигнала от рецептора соматолиберина, гиперплазию соматотрофов вызывает эктопическая гиперсекреция самого соматолиберина нейроэндокринной опухолью. По данным литературы, менее 1% всех случаев акромегалии обусловлено эктопической секрецией рилизинга ГР. В большой выборке пациентов с эктопической акромегалией из 99 пациентов чаще всего выявлялся карциноид легких (51,5%) и нейроэндокринные опухоли (НЭО) поджелудочной железы (34,5%), также встречались НЭО желудочно-кишечного тракта (7%), тимуса (2%), надпочечников (2%), гипофиза (1%), средостенья (1%) [25]. Заподозрить и подтвердить эктопическую акромегалию крайне сложно, поскольку клиническая и лабораторная картина при эктопической продукции соматолиберина не отличается от классической соматотропиномы [26, 27].

Ключевым моментом в дифференциальной диагностике является МРТ гипофиза, где выявляется диффузная гиперплазия или отсутствие патологических изменений при эктопическом варианте акромегалии. Однако отличить гиперплазию от аденомы иногда затруднительно, и до 25% пациентов перенесли хирургическое лечение на гипофизе до установления эктопической секреции соматолиберина. Наиболее информативным методом визуализации опухоли, секретирующей рилизинг ГР, на сегодняшний день можно считать ПЭТ для выявления соматостатиновых рецепторов (Ga⁶⁸ DOTATATE). Резюмируя, можно сказать, что поводом подозревать эктопический вариант акромегалии является отсутствие визуализации аденомы гипофиза или наличие внегипофизарной опухоли (легкие, поджелудочная железа, тимус, надпочечники) у пациента с акромегалией, а для подтверждающей диагностики целесообразно использовать ПЭТ/КТ Ga⁶⁸ DOTATATE.

Аналогичный механизм вызывает гиперплазию гипофиза у пациентов с эктопической секрецией кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) за счет стимуляции кортикотрофов. Гиперкортицизм, обусловленный секрецией КРГ нейроэндокринной опухолью, вызывает много сложностей в диагностике, поскольку у части пациентов отмечается гиперплазия гипофиза, что приводит к ошибочному диагнозу — кортикотропиномы и необоснованному хирургическому лечению. Так, Karageorgiadis A.S. и соавт. описали 7 случаев АКТГ-зависимого гиперкортицизма вследствие эктопической секреции АКТГ/КРГ у детей, которые были выявлены в National Institutes of Health [(NIH) — национальный институт здоровья США] за 20 лет [28]. Среди этих семи пациентов трое подверглись необоснованному транссфеноидальному хирургическому вмешательству по причине гиперплазии гипофиза, выявленной по данным МРТ у двух пациентов или результатам селективного забора крови из каменистых синусов. Интересно, что все семь нейроэндокринных опухолей (локализация: поджелудочная железа, тимус, бронхи и печень) при иммуногистохимическом исследовании давали положительное окрашивание как на КРГ, так и на АКТГ. Одному из пациентов была проведена повторная МРТ головного мозга через некоторое время после удаления нейроэндокринной опухоли тимуса и было отмечено уменьшение размеров гипофиза [28]. Среди всех вариантов гиперкортицизма эктопическая продукция КРГ является самым редким вариантом, вызывающим самые большие сложности в диагностике и поиске источника секреции КРГ. В литературе описаны нейроэндокринные опухоли, секретирующие КРГ или КРГ/АКТГ, локализующиеся в легких, тимусе, поджелудочной железе, печени, а также имеются описания КРГ-секретирующих феохромоцитом, интраселлярных ганглиоцитом и даже единичные случаи саркомы Юинга [29].

Псевдогиперплазия

В отличие от истинной гиперплазии гипофиза, как физиологической, так и патологической, которые протекают с повышенной секрецией тех или иных гормонов аденогипофиза, при псевдогиперплазии гиперсекреции тропных гормонов не происходит. Псевдогиперплазия гипофиза может быть результатом лимфоидной инфильтрации гипофиза при различных вариантах гипофизита, что проявляется, наоборот, выпадением функции, чаще всего несахарным диабетом, иногда в сочетании с гипопитуитаризмом [30, 31].

Гиперплазия гипофиза была выявлена у пациентов с врожденным гипопитуитаризмом вследствие мутаций в гене PROP. Ген PROP является одним из ключевых факторов эмбриональной дифференцировки клеток аденогипофиза. Гиперплазию гипофиза при патологии гена PROP связывают с гиперплазией и кистозной дегенерацией недифференцированных эмбриональных клеток аденогипофиза. Инактивирующие мутации в гене PROP — один из самых частых вариантов врожденного гипопитуитаризма в Восточной Европе. При анализе МРТ у 52 пациентов с гипопитуитаризмом вследствие дефектов гена PROP было отмечено, что гиперплазия выявляется в 27% случаев [32]. Отмечено, что размеры гипофиза у пациентов с дефектом PROP меняются на протяжении жизни с максимальным увеличением в период пубертата и с исходом в гипоплазию в старшем возрасте [33]. Проведение генетического тестирования у пациентов с гиперплазией гипофиза и клинической картиной врожденного гипопитуитаризма позволит избежать ненужных хирургических вмешательств.

Заключение

С широким внедрением МРТ в практическую медицину врачи могут столкнуться со случайной находкой в виде гиперплазии гипофиза, что требует дальнейшей интерпретации и определения тактики. Учитывая разнообразие причин, вызывающих гиперплазию гипофиза, необходима комплексная оценка клинической картины. Нужно помнить о физиологических причинах гиперплазии; оценка возраста, стадии полового развития, акушерского анамнеза позволят избежать дополнительных обследований пациента. В то же время оценка клинической картины и проведение гормонального обследования необходимо для выявления первичного гипотиреоза или первичного гипогонадизма. Проведение функциональных проб на выявление автономной продукции СТГ может служить ключевой точкой к постановке диагноза синдромов генетической предрасположенности к опухолевым заболеваниям (Карни-комплекс, синдром МакКьюна–Олбрайта–Брайцева) и определять тактику ведения пациентов. Выявление гиперплазии гипофиза у пациентов с клиническими проявлениями гипопитуитаризма и несахарного диабета определяет дальнейший диагностический поиск и подходы к терапии.

Список литературы

Мазурина Н.В., Глибка А.А., Пигарова Е.А.

У пациентки И., 62 лет при ежегодном профосмотре было выявлено образование нижней доли правого легкого, в специализированном онкологическом учреждении диагноз был уточнен: периферический рак нижней доли правого легкого с метастатическим поражением средней доли и плевры справа, T4NхM1а, IV стадия.

В течение 8 мес проводилось 11 циклов лечения (химио- и иммунотерапии) первой линии, на фоне чего развился гипотиреоз, требующий приема левотироксина натрия 125 мкг. Стоит отметить, что в проводимом многокомпонентном противоопухолевом лечении использовалась комбинация ингибиторов контрольных точек иммунного ответа: ниволумаб (анти-PD-1 моноклональное тело) и ипилимумаб (анти-CTLA-4 моноклональное тело). Эффект проведенной терапии — стабилизация.

Ввиду прогрессирования основного онкологического заболевания в дальнейшем проводилась химиотерапия 1 курс второй линии, на фоне которой появился зуд, кожная сыпь на руках и туловище. Прием антигистаминных препаратов не дал положительного эффекта, кожные проявления были расценены как отсроченное нежелательное явление ранее проведенной иммунотерапии: осуществлялся прием преднизолона 30 мг в сутки с постепенным разрешением данного побочного эффекта через 2 нед. В это же время пациентка самостоятельно прекратила прием левотироксина натрия.

Спустя 1,5 мес проводилась монохимиотерапия третьей линии. На фоне лечения появились жалобы на общую слабость, тошноту. Несмотря на проводимую симптоматическую терапию, стали возникать эпизоды кратковременной потери сознания при переходе в ортостатическое положение, рвота, снижение артериального давления (АД) до 80/60 мм рт.ст., была переведена в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), где при поступлении выявлены тяжелые электролитные нарушения: натрий 120 ммоль/л, калий 2,5 ммоль/л, хлор 97 ммоль/л. Несмотря на возмещение электролитных потерь, состояние стремительно ухудшалось, уровень натрия снизился до 107 ммоль/л. Заподозрена надпочечниковая недостаточность как результат тяжелой отсроченной токсической реакции на проведенную ранее иммунотерапию. В анализе крови выявлен низкий уровень кортизола 42,1 нмоль/л, АКТГ менее 0,2 пмоль/л, повышенный уровень ТТГ — 52,2 мЕд/л. Таким образом, была верифицирована вторичная надпочечниковая недостаточность, которая привела к развитию жизнеугрожающего состояния. Назначение терапии гидрокортизоном сопровождалось положительной динамикой. В дальнейшем была подобрана заместительная терапия таблетированным гидрокортизоном, возобновлена заместительная терапия левотироксином по поводу первичного гипотиреоза.

С учетом прогрессирования основного онкологического заболевания (в виде роста узлов на плевре справа, появления очагов в левом легком, увеличении лимфоузлов), невзирая на наличие двух эндокринных иммуноопосредованных нежелательных явлений проведено 4 курса реиндукции иммунотерапии ниволумабом в течение 1,5 мес.

В дальнейшем с целью увеличения интервала пребывания вне стационара произведена замена препарата ниволумаб на атезолизумаб (анти-PD-L1 моноклональное антитело). Таким образом, пациентка в течение еще 2 лет находится на лечении с хорошим эффектом, несмотря на развившиеся серьезные нежелательные явления.

Представленный клинический случай подчеркивает ряд особенностей, характерных для лиц, получающих терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. Прежде всего следует помнить, что аутоиммунные эндокринопатии могут развиваться отсроченно. Другим важным моментом является низкая специфичность клинических проявлений: жалобы на слабость, гипотонию и тошноту, предъявляемые пациентом с онкологическим заболеванием IV стадии, могут восприниматься врачами как закономерное проявление заболевания или нежелательные явления на фоне химиотерапии. Кроме того, хочется отметить значение определения уровня электролитов крови, поскольку определение уровней кортизола и АКТГ далеко не всегда доступно в рутинной клинической практике врачей-онкологов.

В данном конкретном случае гипофизит мог стать причиной гибели пациентки. Но, к счастью, медицинская помощь была оказана своевременно: женщина в этот момент находилась на стационарном лечении в химиотерапевтическом отделении онкологического учреждения федерального уровня, была незамедлительно госпитализирована в ОРИТ, диагноз вторичной надпочечниковой недостаточности был подтвержден результатами гормонального исследования. Для онкологических пациентов, получающих лечение в амбулаторном режиме, развитие гипофизита и вторичной надпочечниковой недостаточности является крайне опасным по той причине, что данное осложнение может остаться нераспознанным. При этом своевременное назначение глюкокортикоидов позволяет не только купировать острую надпочечниковую недостаточность, но и продолжать в дальнейшем химиотерапевтическое лечение.

Эпидемиология

Гипофизит — очень редкое заболевание. О частоте гипофизита можно судить на основании опубликованных серий случаев из крупных нейрохирургических клиник: согласно этим данным, гипофизит составляет 0.4% среди всех вмешательств на гипофизе [1]. В настоящее время представления о распространенности гипофизита меняются в связи с возможностью диагностировать IgG4-ассоциированное заболевание и использованием терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (immune check-point inhibitors) [2–4].

В целом гипофизит чаще встречается у женщин: соотношение женщин и мужчин составляет 3:1. Заболевание манифестирует преимущественно после 40 лет. Исключение составляет гипофизит на фоне терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа: в этом случае факторами риска являются мужской пол и возраст старше 60 лет.

В зависимости от вовлечения в воспалительный процесс отделов гипофиза, выделяют аденогипофизит, инфундибулогипофизит и пангипофизит. Гистологическими подтипами гипофизита являются лимфоцитарный гипофизит, гранулематозный гипофизит, ксантоматозный и плазмоцитарный гипофизит (IgG4-ассоциированный) [5–12].

Лимфоцитарный гипофизит — аутоиммунное заболевание, возникающее преимущественно у женщин в III триместре беременности и в течение первых 6 мес после родов. Однако эта форма гипофизита была идентифицирована у небеременных женщин и даже у мужчин. Но все же лимфоцитарный гипофизит гораздо чаще поражает женщин (соотношение женщин и мужчин составляет 8:1). В 20–50% случаев лимфоцитарный гипофизит сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями [4].

IgG4-ассоциированный (плазмоцитарный гипофизит) чаще развивается у мужчин старше 60 лет, при этом практически у всех пациентов отмечается поражение других органов [10–12].

IgG4-ассоциированное заболевание было выделено в качестве самостоятельной нозологической формы в 2003 г., когда у пациентов с аутоиммунным панкреатитом 1-го типа были обнаружены признаки системного поражения (вовлечение желчных путей, слюнных желез, забрюшинного пространства), а в 2012 г. была предложена первая международная номенклатура заболевания.

IgG4-ассоциированное заболевание (IgG4-СЗ) объединяет фиброзно-воспалительные изменения различных органов, многие из которых в течение длительного времени считались самостоятельными болезнями: болезнь Микулича, опухоль Кюттнера, болезнь Ормонда, зоб Риделя, аутоиммунный панкреатит и др.

IgG4-ассоциированное заболевание характеризуется лимфоплазмоцитарной инфильтрацией тканей с преобладанием IgG4-позитивных клеток и последующим формированием фиброза. Примерно у половины пациентов наблюдаются облитерирующий флебит и эозинофильная инфильтрация, в то время как некроз, гранулематозное воспаление и наличие многоядерных гигантских клеток и нейтрофилов в составе инфильтратов не характерно для этого заболевания. Тем не менее классические проявления IgG4-ассоциированного заболевания, в частности поражение гепатобилиарной системы в сочетании с ретроперитонеальным фиброзом и тиреоидитом Риделя (характеризующимся распространенным фиброзом и часто поражающим, помимо щитовидной железы, окружающие структуры), были описаны еще в 60-х гг. прошлого века. Другие частые проявления IgG4-ассоциированного заболевания — поражение слезных и слюнных желез, которое называют синдромом Микулича (двустороннее симметричное поражение слюнных и слезных желез, сопровождающееся снижением их секреторной функции) или опухолью Кюттнера (хронический склерозирующий сиалоаденит).

Поражение гипофиза вследствие инфильтрации IgG4-плазмоцитами встречается достаточно редко. В настоящее время описано 46 случаев, большинство из них в Японии: средний возраст манифестации 63 года; у большинства пациентов развивается (60%) пангипопитуитаризм.

Уточнение морфологической формы гипофизита подразумевает проведение биопсии или резекции ткани гипофиза, что, безусловно, выполняется лишь в крайне редких случаях, требующих нейрохирургического вмешательства из-за масс-эффекта с угрозой потери зрения.

Патогенез

О первичном гипофизите, т.е. изолированном воспалительном процессе в гипофизе, можно говорить, если этиологически гипофизит не связан с приемом лекарственных препаратов, наличием системных воспалительных, инфекционных или других заболеваний.

Вторичный гипофизит ассоциирован с применением препаратов, активирующих иммунный ответ, таких как интерлейкин-2, интерфероны, ингибиторы контрольных точек иммунного ответа [13–18]. Кроме того, описаны случаи гипофизита на фоне разрыва кист кармана Ратке или краниофарингиом [19–27]. Вовлечение гипофиза в системный воспалительный процесс в рамках таких заболеваний, как саркоидоз, гранулематоз Вегенера, болезнь Крона, артериит Такаясу, на фоне ряда инфекционных заболеваний (туберкулез, сифилис, микозы) также может рассматриваться как вторичный гипофизит.

В последние годы наиболее распространенной формой вторичного процесса стал гипофизит, индуцированный терапией ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (immune check-point inhibitors). Почти у 15% пациентов, получающих моноклональные антитела к CTLA-4, развивается гипофизит. Чаще всего это происходит спустя 2–3 мес от начала терапии, однако риск сохраняется в течение более длительного периода. В то же время на фоне терапии анти-PD-1 препаратами гипофизит развивается гораздо реже [28].

Механизмы развития гипофизита неизвестны. В отличие от других аутоиммунных эндокринных заболеваний, гипофизарные аутоантигены, являющиеся мишенями аутоагрессии, не идентифицированы. В качестве возможных кандидатов рассматриваются гормон роста, гипофизарные факторы 1а и 2, α- и γ-енолаза, секретогранин II, хорионический соматомаммотропин, CGI-99 и специфический транскрипторный фактор кортикотрофов. Попытки определения антител к вышеперечисленным антигенам не оказались успешными в связи с низкой чувствительностью и специфичностью.

В последние годы терапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа широкое применяется для лечения ряда злокачественных опухолей на поздних стадиях (меланома, немелкоклеточный рак легкого, рак почки и гепатоцеллюлярная карцинома). Ипилимумаб первым из этой группы препаратов был использован в клинической практике. Моноклональные антитела, блокируя цитотоксический антиген T-лимфоцитов-4 (CTLA-4), активируют противоопухолевый иммунитет пациента. Деструкция опухолевых клеток Т-лимфоцитами сопровождается повышением общей и безрецидивной выживаемости онкологических пациентов.

Механизм действия терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа подразумевает, что активация аутоиммунных процессов является ожидаемым нежелательным явлением терапии. CTLA-4 экспрессируется в гипофизе, поэтому Ипилимумаб может оказывать прямое повреждающее действие на клетки через активацию системы комплемента и антителозависимую клеточную цитотоксичность. Экспрессия CTLA-4 в гипофизе широко варьирует, что может определять риск развития гипофизита. Эту гипотеза подтверждается тем, что гипофизит не наблюдается у лиц с герминативными мутациями CTLA-4.

Клинические проявления

Развитие гипофизита сопровождается двумя группами симптомов. С одной стороны, это симптомы, обусловленные увеличением размеров гипофиза. Самая частая жалоба — головная боль, редко наблюдаются зрительные нарушения за счет сдавления зрительных нервов и нарушения со стороны III, IV и VI черепно-мозговых нервов за счет сдавления в кавернозном синусе. С другой стороны, это симптомы нарушения функции передней доли гипофиза, представленные в первую очередь вторичной надпочечниковой недостаточностью. Примерно у 50% пациентов развивается несахарный диабет [29–32]. При гипофизите, ассоциированном с терапией ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, увеличение гипофиза, как правило, незначительно, а несахарный диабет наблюдается крайне редко [28].

Диагностика

Поражения, затрагивающие гипоталамус, гипофиз и ножку гипофиза, включают преимущественно кисты и первичные опухоли, которые, как правило, визуально отделены от ткани гипофиза, смещают его или его ножку. Но в ряде случаев эта область изменяется диффузно с изменением объема самих структур ее составляющих. Это могут быть как истинные инфильтративные и воспалительные образования, так и инфильтративно растущие опухоли, которые на первых этапах не визуализируются как отдельные структуры. Варианты инфильтративных образований гипофиза, с которыми требуется дифференцировать гипофизит, представлены в табл. 5.1. Проведение дифференциального диагноза гипофизита с данными инфильтративными образованиями гипофиза крайне важна для определения прогноза и тактики лечения.

Дифференциальная диагностика первичного гипофизита проводится с целым рядом заболеваний и состояний, таких как гиперплазия гипофиза, аденомы гипофиза, киста кармана Ратке, краниофарингиома, гамартома, дермоидная киста, злокачественные опухоли и системные воспалительные заболевания, и должна основываться на патоморфологическом исследовании. Кроме того, может возникнуть необходимость исключать такие заболевания, как лимфома гипофиза (частный случай поражения гипофиза при диссеминации злокачественных новообразований крови, которые развиваются из лимфоцитов). Клинические проявления включают безболезненное увеличение лимфатических узлов, лихорадку, повышенную потливость, непреднамеренную потерю веса, зуд и постоянное чувство усталости. Известно много подтипов лимфом: самый частый вариант неходжкинская лимфома, реже встречаются ходжкинская лимфома, множественная миелома и иммунопролиферативные заболевания. Лимфома гипофиза может быть изолированной, так и встречаться в рамках системного процесса, что в обоих случаях является редким явлением [46].

На МРТ на некоторых этапах болезни она может выглядеть как инфильтративный процесс. Дифференциальная диагностика проводится с помощью ПЭТ/КТ с фторглюкозой, при которой лимфома обладает высоким стандартизированным уровнем захвата (SUV) индексом в отличие от воспалительных заболеваний [47]. В качестве лечения применяются комбинации различных химиотерапевтических препаратов, ритуксимаб, высокодозная химиотерапия с трансплантацией стволовых клеток, стереотаксическая лучевая терапия [47].

МРТ на сегодняшний день является наиболее доступным и информативным диагностическим методом. При гипофизите отмечаются гомогенное симметричное увеличение гипофиза, изоинтенсивное на Т1 без контраста и ярко-гиперинтенсивное с контрастом, утолщение ножки гипофиза, отсутствие «яркого пятна» задней доли гипофиза, утолщение твердой мозговой оболочки, параселлярный гипоинтенсивный сигнал на Т2-взвешенных изображениях [49].

Для диагностики лимфоцитарного гипофизита, прежде всего во избежание неоправданных хирургических вмешательств, была разработана шкала Гутенберга, учитывающая МР-признаки в совокупности с данными анамнеза. Данная шкала включает следующие пункты [49]:

Возраст ≤30 –1

Беременности или роды менее 6 мес назад –4

Утолщение ножки гипофиза –5

Повышенное накопление гадолиния –1

Отсутствие «яркого пятна» задней доли –2

Увеличение объема гипофиза более 6 см³ +2

Утолщение сфеноидальной слизистой оболочки +2

Неравномерное накопление гадолиния +1

Асимметричное увеличение гипофиза +3

Сумма баллов выше 1 позволяет предполагать наличие аденомы гипофиза, сумма баллов равная 0 и ниже — характерна для лифоцитарного гипофизита (специфичность 99%, чувствительность 92 %, прогностическая ценность 97%).

Лечение

Положительный эффект от назначения глюкортикостероидов нельзя считать фактом, подтверждающим диагноз «гипофизит». В результате терапии глюкокортикостероидами будет происходить уменьшение лимфоидной инфильтрации опухоли или снижение активности воспаления при системных заболеваниях, что также будет сопровождаться клиническим улучшением [52–56].

Таким образом, первостепенное значение приобретают анамнестические данные: терапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, взаимосвязь с беременностью и родами при лимфоцитарном гипофизите, сопутствующие системные и инфекционные заболевания.

Наличие симптомов гипопитуитаризма требует оценки тропных функций гипофиза. Рекомендуется определение уровней АКТГ, кортизола, СТГ, ИФР-1, ТТГ, ЛГ, ФСГ и ПРЛ. Диагностика несахарного диабета, как и в других случаях, базируется на оценке уровня электролитов крови, осмоляльности крови и мочи.

Рекомендации по лечению гипофизита основываются на описаниях ограниченного числа клинических случаев и данных о естественном течении заболевания в отсутствие лечения. Спонтанная регрессия, сопровождающаяся улучшением МР-картины, наблюдается по крайней мере в половине случаев [5, 31]. Хирургическое лечение, проводившееся в связи с развитием симптомов сдавления зрительного нерва, сопровождалось улучшением, но закономерно приводило к выпадению тропных функций аденогипофиза. Наиболее часто в качестве патогенетической терапии применяются глюкокортикостероиды (продолжительность лечения и дозы препаратов существенно варьируют), однако убедительных данных об их положительном влиянии на исход заболевания влиянии нет [31]. По данным наблюдения за пациентами с гипофизитом, развившимся на фоне лечения ипилимумабом, доза преднизолона практически не влияла на клиническую картину, сроки нормализации размеров гипофиза по данным МРТ и восстановление функций аденогипофиза [52]. Тревожны, однако, данные о том, что при высокой дозе глюкокортикоидов (выше 7,5 мг преднизона в день) у больных с меланомой и гипофизитом, вызванным ипилимумабом, наблюдалось значительное снижение выживания (от медианы в 28,2 до 9,5 мес, Р =0,0003) [51]. Это заставляет подумать об эффективности и безопасности глюкокортикоидной терапии в группах больных с другими злокачественными процессами, леченными ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. В лечении пациентов с гипофизитом первостепенную роль играет коррекция вторичной надпочечниковой недостаточности и несахарного диабета. По мере разрешения заболевания восстанавливается продукция гормонов гипофиза: тиреотропная и гонадотропная функция восстанавливаются достаточно часто, секреция АКТГ в большинстве случаев снижается стойко.

Список литературы

Жуков А.Ю.

В этой главе особенно важны четкие критерии, которые следует использовать, характеризуя размеры, локализацию и способность опухоли к инвазии и метастазированию.

Макроаденомы — это опухоли с максимальным размером более 10 мм. Они могут быть интраселлярными и экстраселлярными, секретирующими или не-секретирующими, инвазивными, агрессивными, злокачественными или совершенно клинически безобидными; их единственный критерий — это размер >1 см. Опухоли более 4 см в диаметре условно классифицируются как «гигантские».

Инвазивные опухоли определяются своим проникновением (инвазией) в параселлярные области: вверх, по направлению к хиазмe глазных нервов и III желудочку; латерально, в кавернозные синусы, вниз, в сфеноидальный синус или (крайне редко) в заднюю черепную ямку. По определению они могут быть агрессивными или нет, злокачественными или доброкачественными. Их единственный классификационный признак — это инвазивность.

Агрессивные аденомы гипофиза не являются отдельной нозологической единицей, а включают в себя случаи нетипичного клинического поведения образований гипофиза, в первую очередь характеризующееся неконтролируемым ростом опухоли. Крайне важно запомнить, что агрессивность и инвазивность опухоли — это не синонимы. Множество опухолей диагностируются на стадии, когда они инвазивны, т.е. врастают в супраселлярное пространство, III желудочек, кавернозные синусы и/или сфеноидальный синус. Но они там могут оставаться годами без признаков роста и/или отвечать положительно на лекарства или радиационное лечение. Эти опухоли не называются агрессивными. Агрессивность опухоли характеризуется высокой скоростью роста, несмотря на хирургическое, медикаментозное или лучевое лечение. Для определения агрессивного течения опухолей гипофиза клиницисты используют комбинацию таких признаков, как инвазия или неадекватно сдерживаемый на фоне лечения рост, в том числе быстрое локальное рецидивирование после полного или частичного удаления опухоли. Они часто делят гистологические характеристики со злокачественными опухолями (см. ниже).

Злокачественные опухоли гипофиза (карциномы) по определению своему агрессивны, т.е. проявляют необычно быстрый рост, инвазивность и резистентность к терапевтическим вмешательствам. Более того, они могут проявлять гистологические характеристики агрессивных опухолей: высокий Кi-67 индекс, высокий уровень p53, высокое число митозов. Но ни одна из вышеназванных черт не классифицирует их как именно злокачественные. Единственным показателем злокачественности является наличие отдаленных метастазов (кости, печень и т.д.).

Важно знать, что не злокачественные, а иногда даже не агрессивные опухоли могут сопровождаться формированием идентичных опухолей в ЦНС. Это может произойти после транскраниальных операций, когда фрагменты оригинальной селлярной опухоли разносятся спинномозговой жидкостью интракраниально и даже в спинномозговой канал. Там они могут осесть, укорениться и продолжать свой рост.

Мы до сих пор плохо понимаем механизмы, ведущие к злокачественному перерождению гипофизарных аденом в карциномы, и наши классификационные критерии несовершенны. Тем не менее даже в настоящее время мы должны быть максимально точны в оценках этих опухолей — неправильная классификация может направить нас по неправильному лечебному направлению и, соответственно, либо недостаточному, либо неоправданно агрессивному плану лечения.

Определение

Аденомы гипофиза в целом, вне зависимости от гормональной активности, чаще всего являются относительно медленно растущими, и сама по себе опухолевая прогрессия редко является основной проблемой в ведении пациентов. Однако в ряде случаев проблема несдерживаемого роста образования выходит на лидирующие позиции, что обусловлено соседством гипофиза со многими жизненно важными структурами.

В классификации опухолей эндокринных органов Всемирной организации здравоохранения 2004 г. образования гипофиза подразделялись на три субкатегории: типичная аденома, атипичная аденома и карцинома. При этом под атипичными аденомами подразумевались опухоли, имеющие определенные морфологические и иммуногистохимические признаки, наличие которых должно было достоверно прогнозировать атипичное клиническое поведение опухоли. С течением времени выяснилось, что под данные критерии попадает 5–10% образований, и прогностические надежды на них не оправдались. В связи с этим в новой редакции классификации опухолей эндокринных органов от 2017 г. Всемирная организация здравоохранения больше не рекомендует использовать термин «атипичная аденома гипофиза». Вместе с тем сообщается, что последнее время для определения агрессивного течения опухолей гипофиза клиницисты зачастую используют комбинацию таких признаков, как инвазия и быстрый или неадекватно сдерживаемый на фоне лечения рост.

При этом по аналогии с некоторыми другими нейроэндокринными опухолями, например феохромоцитомой, под карциномой, т.е. раком, гипофиза, понимаются только образования, имеющие метастазы (иными словами, без доказанных метастазов даже при инвазии и агрессивном течении мы не можем говорить о карциноме) [1]. Единственное профильное общество, опубликовавшее клинические рекомендации по агрессивным аденомам гипофиза, — Европейское общество эндокринологов — поддерживает эту позицию.

Таким образом, агрессивные аденомы гипофиза — это не отдельное самостоятельное заболевание, а различные опухоли, чаще всего крупные, которые нетипично быстро растут, а карциномами же называются опухоли, которые еще и метастазируют, вне зависимости от морфологических характеристик [2]. При этом стоит помнить, что определенные морфологические особенности данные образования все-таки имеют.

Этиология и патогенез

Распространенность агрессивных аденом и карцином гипофиза плохо изучена. С одной стороны, это может быть связано с отсутствием четких диагностических критериев агрессивных аденом, а с другой стороны, и с отсутствием специфических регистров, учитывающих необходимые параметры. Популяционная превалентность агрессивных аденом и карцином вообще неизвестна, но отдельные центры сообщают, что в их наблюдениях карциномы гипофиза составляют 0,1–0,4% всех образований гипофиза, а агрессивные опухоли составляют 0,5% всех аденом [3, 7].

На текущий момент достоверно неизвестно, что становится причиной агрессивного поведения опухолей. С течением времени все больше данных указывают на то, что с этим связаны определенные генетические изменения, которые включают хромосомные аномалии, различные зародышевые и соматические мутации, изменения в транскрипционных и ростовых факторах, маркерах старения. Существуют две основные модели «приобретения агрессивности» — последовательная трансформация в ходе опухолевого развития [5, 9] и de novo туморогенез, когда опухоль сразу же развивается агрессивной. Некоторые исследования показали, что более агрессивное течение опухолей гипофиза отмечается при генетических синдромах, ассоциированных с наличием новообразований данной локализации.

Как отмечалось ранее, опухоль с любой гормональной активностью может вести себя агрессивно, однако для некоторых типов образований это более характерно. К ним относятся: редкогранулированные соматотропиномы, макропролактиномы у мужчин, «молчащие» кортикотропиномы, плюригормональные Pit1-позитивные аденомы, аденомы из клеток Крука [1]. Часть экспертов отмечают агрессивное течение опухолей и даже развитие карцином при синдроме Нельсона [3]. В большинстве агрессивных аденом гипофиза отмечаются морфологические и иммуногистохимические маркеры, которые ранее использовались для определения атипичных аденом, это индекс метки Ki-67 более 3%, позитивная экспрессия p53 и количество митозов более двух [2]. Метастазирование при карциномах гипофиза происходит как со спинномозговой жидкостью, так выявляются и системные метастазы [5].

Клинические варианты (клиническая картина)

Клиническая картина при агрессивных аденомах гипофиза достаточно гетерогенна. Большой вклад в нее вносит симптоматика, связанная с гормональной активностью образования и наличием гипопитуитаризма, описанных в соответствующих разделах. В то же время часть клинической картины может быть связана непосредственно с опухолевым ростом и зависит от распространения опухоли и/или формирования метастазов.

Сдавливая черепно-мозговые нервы, проходящие в селлярной области, макроаденомы (включая инвазивные, агрессивные и злокачественные), аденомы гипофиза вызывают различные выпадения полей зрения, диплопию, нарушение отведения, опускания глаз, мидриаз, птоз, онемение и парестезию в верхних двух третях лица. При крупных размерах образования может произойти деструкция близлежащих отделов головного мозга — гипоталамуса, лобной, височной долей, что может привести к повышенной сонливости, гиперфагии, обструктивной гидроцефалии, судорогам, несахарному диабету и многим другим, в том числе фатальным, последствиям [3]. Об агрессивном течении опухоли гипофиза рекомендовано судить при наличии следующих признаков: инвазивный рост образования и нетипично быстрый или неадекватно сдерживаемый относительно проводимого лечения рост образования. Об инвазивности роста можно судить либо по результатам визуализирующих методик, либо по интраоперационным признакам. Разработаны специальные шкалы, направленные на оценку степени инвазии по МРТ, — Knosp и Hardy (рис. 6.1), для оценки используются снимки во фронтальной проекции. По шкале Hardy (А) инвазивные опухоли относятся к III степени (очаговая деструкция костей) и IV степени (диффузная деструкция костей), по шкале Knosp (B) — степень III (распространяется дальше внутренней сонной артерии), степень IV (окружает артерию со всех сторон) [4].

Классификация Hardy оценивает степень деструкции костных структур турецкого седла, степень супраселлярного распространения, симметричность. Опухоли делятся на неинвазивные (Grade 0 — размеры и форма седла не изменены, Grade I — седло деформировано, но имеет нормальный размер, Grade II — седло увеличено в размерах) и инвазивные (Grade III — костные структуры турецкого седло разрушены локально, Grade IV — турецкое седло разрушено тотально).

Классификация Knosp оценивает отношение опухоли к кавернозным синусам, Grade 0 — синусы не вовлечены, Grade 1 — опухоль доходит до внутренней сонной артерий, но не пересекает линию, проведенную через центры ее сегментов, Grade 2 — опухоль дошла до латеральной границы внутренней сонной артерии, Grade 3 — опухоль пересекает латеральную границу внутренней сонной артерии, Grade 4 — опухоль окружает внутреннюю сонную артерию со всех сторон.

К сожалению, критериев понятия «нетипично быстрый или неадекватно сдерживаемый лечению рост образования» не разработано. Решение об этом принимает клиницист в каждой конкретной клинической ситуации, для чего, безусловно, нужно иметь внушительный клинический опыт в ведении пациентов с опухолями гипофиза.

Помимо оценки роста опухоли, все пациенты с агрессивным течением образований гипофиза должны быть подвергнуты стандартному при аденомах гипофиза обследованию, направленному на выявление гормональной активности, гипопитуитаризма и зрительных нарушений, которое стоит повторять не реже нескольких раз в год. В случае наличия ассоциированных состояний, а также специфического семейного и личного анамнеза необходимо рассмотреть вопрос о генетическом исследовании, объем которого определяется конкретной клинической ситуацией. В случае проведенного хирургического лечения послеоперационный материал должен быть подвергнут экспертному морфологическому исследованию, включающему иммуногистохимическую окраску как минимум на гипофизарные гормоны и метку Ki-67, результаты которого дадут дополнительную информацию относительно риска прогрессирования опухоли. Кроме того, следует рассмотреть окраску на соматостатиновые и дофаминовые рецепторы 2-го типа, что косвенно позволит спрогнозировать эффективность стандартной терапии, а при индексе метки Ki-67 более 3% — исследование на p53 и количество митозов. Поиск маркера, в первую очередь морфологического, достоверно предсказывающего агрессивное течение опухолей гипофиза, ведется на протяжении многих лет. Эту задачу смело можно отнести к одной из приоритетнейших во всей области нейроэндокринологии. Различные ростовые факторы, семейства сигнальных протеинов, ферменты рассматривались на эту роль, однако до текущего момента однозначных данных получено не было, и множественные исследования продолжаются [2].

На мысль о наличии метастазов клинициста могут навести дискордантные данные размеров образования гипофиза и лабораторных результатов, а также локальная симптоматика. Первая ситуация чаще всего возникает после хирургического лечения, когда опухоль гипофиза тотально или субтотально удалена, а лабораторные данные, т.е. уровни гормонов, остаются на высоком уровне. Относительно же симптоматики, как упоминалось выше, она может быть крайне разнообразной, но чаще всего этого неврологические признаки, вызванные красниоспинальными метастазами. Диагностический поиск в этих ситуациях заключается в различных визуализирующих методах — МРТ, КТ, сцинтиграфия, ПЭТ-КТ, УЗИ, нередко для верификации образования прибегают к выполнению биопсии [2]. При карциномах клиническая картина меняется в зависимости от локализации метастазов, при этом краниоспинальные метастазы составляют, по данным Yoo et al., 58% [8], системные — 32%, комбинация тех и других — 8% случаев. Обычные локализации метастазов — мозг 43%, позвоночник 38%, печень 14%, шейные лимфоузлы 11% и кости 10%. В ЦНС метастазы обнаруживают в коре, мозжечке и мостомозжечковом углу, метастазы в твердую мозговую оболочку могут ошибочно быть расценены как менингиомы. Казуистически редки метастазы в орбиту, носоглотку, поджелудочную железу почки, кожу и яичники, при этом подтип карциномы влияет на распределение метастазов — пролактиномы чаще, в сравнении с кортикотропиномами (71% vs. 57%), дают системные метастазы, и пролактокарциномы быстрее выявляют (4,7 vs 9,5 лет). Единственное разумное объяснение этой статистике то, что кортикотропиномы — карциномы, вероятно, продуцируют немного АКТГ — сама по себе продолжительность жизни при кортикотропиноме невелика, или же эта статистика базируется на слишком редких наблюдениях, включая в основном случаи карцином при синдроме Нельсона. Кости — наиболее частые дистантные метастазы при пролактокарциномах, печень — при карциноме из кортикотрофов [5].

Диагностика и лечение

Вопросы ведения пациентов с агрессивными аденомами и карциномами гипофиза регламентированы упомянутыми выше клиническими рекомендациями Европейского общества эндокринологов от 2018 г., которые получили широкое признание среди клиницистов. Ключевые аспекты диагностики и лечения разберем на примерах клинических случаев.

Клинический пример 1 (пролактинома)

К нам обратился молодой человек 26 лет с единственной жалобой на ухудшение эрекции в течение двух лет, когда после женитьбы начал испытывать сложности при интимной близости. Сексуальной добрачной жизни не было, но пациент отмечал, что в период полового созревания испытывал менее выраженное сексуальное влечение по сравнению со сверстниками. Больной обратился к урологу, который, исключив органическую патологию органов малого таза, направил молодого человека к психологу. От гормонального обследования в то время доктор воздержался, аргументируя это тем, что фенотипически у пациента не было признаков гипонадизма — он был достаточно маскулинный, крепко сложен и с типичным оволосением по мужскому типу. После длительной нерезультативной работы с психологом было выявлено двукратное снижение общего тестостерона и лютеинизирующего гормона и гиперпролактинемия более 168 000 мЕд/л, при норме до 550 мЕд/л. На МРТ головного мозга выявлено гигантское образование селлярной области с условными размерами 9,3×8,5×5,4 см с полной деструкцией структур турецкого седла, распространением в обе височные доли, по твердой мозговой оболочке основной кости, полностью охватывающее сифоны внутренних сонных артерий, краниально оттесняющее хиазму, частично заполняющее среднюю черепную ямку, прослеживающееся в полости клиновидной пазухи, в межножковой, передней мостовой и мосто-мозжечковых цистернах и даже распространяющееся в область задней черепной ямки (рис. 6.2). При дальнейшем обследовании данных за смешанную гормональную секрецию и гипопитуитаризм (за исключением вторичного гипогонадизма) и ассоциированные с опухолью нарушения зрения получено не было. Фактов в личном и семейном анамнезе, подозрительных в отношении генетических синдромов, ассоциированных с опухолями эндокринной системы, не отмечалось. Сопутствующий анамнез был также не отягощен, хронических заболеваний не было, какие-либо лекарственные препараты пациент не принимал.

Гигантское образование селлярной области с условными размерами 9,3×8,5×5,4 см с полной деструкцией структур турецкого седла, распространением в обе височные доли, по твердой мозговой оболочке основной кости, полностью охватывающее сифоны внутренних сонных артерий, краниально оттесняющее хиазму, частично заполняющее среднюю черепную ямку, прослеживающееся в полости клиновидной пазухи, в межножковой, передней мостовой и мосто-мозжечковых цистернах и даже распространяющееся в область задней черепной ямки.

Несмотря на крайне крупные размеры образования и пугающий внешний вид, у нас не было данных о скорости его роста, а соответственно, и оснований расценить опухоль как агрессивную. В то же время мы помнили о том, что пролактиномы у мужчин часто характеризуются агрессивным течением. По совокупности факторов было принято решение назначить пациенту стандартную терапию при пролактиномах — каберголин, хоть и в стартовой дозировке несколько выше принятой — 1,5 мг в нед.

На этом фоне был оценен уровень пролактина через 1 мес, он составил 101 000 мЕд/л, что безусловно является крайне высоким значением, но значительно ниже исходного и показывает, что опухоль чувствительна к лечению. Учитывая хорошую субъективную переносимость медикаментозного лечения, дозировка каберголина была увеличена до 2,5 мг в нед. Спустя еще два месяца лечения мы повторно оценили уровень пролактина, на этот раз он составил 37 000 мЕд/л, и повторили МРТ головного мозга, по результатам которого отмечалось колоссальное уменьшение размеров образования (рис. 6.3). В связи с хорошей переносимостью лечения доза каберголина была увеличена до 3 мг в нед.

На фоне трехмесячного лечения каберголином в стандартной дозировке отмечается колоссальная динамика размеров образования.

Этот клинический случай мы привели, чтобы показать, что каким бы пугающим ни был исходный размер образования гипофиза, не всегда он указывает на агрессивное течение опухолевого процесса. Хоть пролактиномы у мужчин и относятся к опухолям с риском агрессивного поведения, безусловно нужно оговориться, что пролактиномы стоят особняком среди образований селлярной области, так как в большинстве случаев являются достаточно чувствительными к агонистам дофамина, что делает данный тип опухолей единственным видом аденом гипофиза, при котором медикаментозное лечение оттесняет хирургическое на второй план. Вероятно, если бы подобный внешний вид имела опухоль другого типа, то прогноз больного был бы крайне неблагоприятен, так как степень распространения не позволила бы провести радикальное хирургическое лечение или лучевую терапию, а ни один другой медикаментозный агент не имеет столь выраженного антипролиферативного действия при аденомах гипофиза, как агонисты дофамина при пролактиномах. Из чего следует, что, будь любой другой тип опухоли гипофиза такого размера и распространения, уже исходно с высокой долей вероятности можно было бы предположить агрессивное течение.

Как правильно охарактеризовать эту опухоль? Гигантская опухоль гипофиза у этого молодого человека несомненно инвазивна. Все, что мы знаем о скорости роста опухоли в данном случае, — это наличие крайне подозрительных симптомов уже в подростковом возрасте. К сожалению, жалобы, предъявляемые больным, с тех пор никогда не были адекватно интерпретированы его лечащими врачами. Задним числом понятно, что с самого начала эта опухоль характеризовалась гиперпродукцией пролактина. Однократное определение этого гормона на любом этапе установило бы правильный диагноз, подтвердило бы наличие опухоли и инициировало бы назначение каберголина. Однако уролог понадеялся на свое «клиническое чутье», отверг органическую патологию даже без минимальной попытки провести элементарный дифференциальный диагноз, требуемый по клиническим рекомендациям при эректильной дисфункции как обязательное обследование первой линии, и направил этого молодого парня к психологу. Как результат, время было потеряно и опухоли дана была возможность расти без какого-либо ограничения, и мы не в состоянии определить скорость ее роста. Прекрасный результат лечения позволяет не считать эту опухоль агрессивной — перед нами обычная, хотя и гигантских размеров, пролактинома, поддавшаяся лечению, и о подобных опухолях мы будем много говорить в соответствующей главе. Эта опухоль, несмотря на ее пугающие размеры, на самом деле никогда не была агрессивной — она покладисто ответила на легкое и безобидное лечение каберголином. Крайне вероятно, что при еще более активном снижении пролактина станет возможным снижение дозы каберголина до стандартных 0,5 или 1 мг два раза в неделю.

Агрессивные аденомы гипофиза чаще всего являются макроаденомами с признаками инвазивности, а диагноз можно установить только по результатам динамического наблюдения, получив данные о скорости роста образования, в оценке которой в связи с отсутствием четких критериев опыт клинициста играет крайне важную роль. В случае констатации агрессивного течения пациент должен быть подвергнут исчерпывающему обследованию, которое, помимо стандартных параметров, должно включать иммуногистохимическое исследование опухолевых образцов при их наличии.

Ведением пациентов с агрессивными аденомами гипофиза должна заниматься мультидисциплинарная команда, включающая эндокринолога, нейрохирурга, радиолога и онколога. В большинстве случаев лечение включает оперативное вмешательство, стандартную медикаментозную терапию, радиохирургию, а иногда и химиотерапевтические агенты.

Клинический пример 2 (кортикотропинома)

Пациентка 38 лет поступила в отделение в связи с отсутствием ремиссии после трансназальной аденомэктомии по поводу болезни Иценко–Кушинга. С 2016 г. отмечает типичные проявления гиперкортицизма, в начале 2017 г. диагностирован АКТГ-зависимый гипекортицизм, крупная эндо-инфра-латероселлярная аденома гипофиза (более подробных данных нет). В марте 2017 г. проведено трансназальное эндоскопическое удаление образования гипофиза, по данным морфологического послеоперационного исследования, фрагменты аденомы гипофиза с инфильтративным ростом в слизистую оболочку, полиморфизмом ядер, немногочисленными митозами, Ki-67 около 5%. Заключение: атипичная аденома гипофиза. В послеоперационном периоде лабораторных признаков надпочечниковой недостаточности не было, однако в течение полугода отмечала регресс признаков гиперкортицизма. Осенью 2017 г. лабораторно подтверждено отсутствие ремиссии гиперкортицизма, на МРТ данных за рецидив образования получено не было. Весной 2018 г. была госпитализирована в НМИЦ эндокринологии, ярких клинических признаков гиперкортицизма не наблюдалось, в лабораторных результатах отмечалось отсутствие подавления кортизола в ходе ночного теста с 1 мг дексаметазона, повышение уровней свободного кортизола в вечерней слюне и суточной моче в пределах двух верхних границ референсных интервалов, значимое повышение АКТГ в вечерней крови, признаков гипопитуитаризма и смешанной секреции, данных за осложнения гиперкортицизма получено не было. При МРТ головного мозга — в полости турецкого седла объемное образование неоднородной структуры с максимальным размером до 25 мм, в правом и левом кавернозных синусах, ячейках решетчатого лабиринта дополнительная ткань с максимальными размерами до 25, 22 и 20 мм соответственно — выраженная отрицательная динамика по сравнению с предыдущим (рис. 6.4). Был пересмотрен послеоперационный материал с дополнительным иммуногистохимическим исследованием — обширные участки опухоли из крупных, полиморфных хромофобных клеток с двумя митозами, опухоль солидного строения, с мелкими очагами некроза, кровоизлияний, фиброза; при иммуногистохимическом исследовании экспрессия АКТГ в 80–90% опухолевых клеток, индекс метки Ki-67=3,4%, экспрессия Р53 определяется в 80–90% клеток опухоли, экспрессия к рецепторам дофамина 2-го подтипа наблюдается в 70–80% клеток со слабой и средней интенсивностью окрашивания цитоплазмы, экспрессия рецепторов соматостатина 2-го подтипа не определяется (пасиреотид, с его выраженной активностью к SSTR-5, был еще недоступен). Учитывая быстрый продолженный рост образования, морфологические характеристики, дискордантные уровни АКТГ и кортизола, образование было трактовано как агрессивная кортикотропинома гипофиза.

В полости турецкого седла крупное объемное образование неоднородной структуры, в правом и левом кавернозных синусах, ячейках решетчатого лабиринта дополнительная ткань; размеры фрагментов опухоли до 25 мм.

Хирургическое вмешательство занимает важную часть в лечении агрессивных аденом гипофиза. Определяя показания к операции, важно соотносить возможные пользу и риск, учитывая расположение рядом с гипофизом жизненно важных структур. При этом в случае очевидной невозможности тотального или субтотального удаления образования хирургическое вмешательство в ряде ситуаций бывает необходимым для устранения компрессии близлежащих структур. Кроме того, частичное удаление опухоли может привести к увеличению чувствительности к медикаментозной терапии. Часто больные подвергаются неоднократным хирургическим вмешательствам в процессе лечения. Успех операции в наибольшей степени определяют размеры и инвазивность опухоли, опыт хирурга, кроме того, большую роль играют такие факторы, как варианты доступов, методы визуализации, интраоперационная томография и др. [2].

Лучевая терапия важна для долгосрочного контроля опухолевого роста. Так или иначе она рассматривается при продолженном росте образования после хирургического лечения гормонально неактивных аденом и после хирургического и медикаментозного лечения гормонально активных аденом, т.е. во всех случаях агрессивных аденом гипофиза, а также при наличии морфологических признаков атипии. При принятии решения о необходимости лучевой терапии следует помнить о таких распространенных отсроченных побочных эффектах, как гипопитуитаризм и развитие вторичных опухолей, что в случае агрессивных аденом гипофиза, учитывая угрожающую скорость роста, редко является препятствием для ее проведения. Определение вида лучевой терапии, зоны и дозы облучения проводится радиохирургом и зависит от таких факторов, как размер образования, расстояние от жизненно важных структур, форма опухоли, наличие перифокальной инфильтрации и многих других. Комбинация с химиотерапией и предшествующая резекция части опухоли для уменьшения зоны облучения могут повысить эффективность лучевой терапии. Эффект от лучевой терапии может развиваться в течение нескольких лет и быть не всегда очевидным, так как в ряде случаев заключается не в уменьшении размера образования, а в отсутствии или замедлении его роста [2].

Основным принципом медикаментозного лечения агрессивных аденом гипофиза является использование максимально переносимых доз лекарственных средств, которые нередко превышают дозировки, указанные в соответствующих инструкциях к препаратам. Каберголин оказывает выраженное антипролиферативное действие при пролактиномах. При других типах аденом оно может проявляться, особенно в случаях смешанных опухолей, продуцирующих пролактин в дополнение к основному гормону, хотя и значительно менее выражено в случаях соматотропином и кортикотропином. Иммуногистохимическая оценка экспрессии дофаминовых рецепторов второго типа в опухолевых клетках дает дополнительную информацию при прогнозировании эффективности каберголина. Аналоги соматостатина оказывают антипролиферативное действие при соматропиномах, кортикотропиномах и тиреотропиномах, при этом при соматропиномах эффективны оба поколения препаратов, при кортикотропиномах — второе поколение, при тиреотропиномах — первое. Это объясняется особенностью рецепторного аппарата опухолей и тропностью лекарственных средств к различным типам соматостатиновых рецепторов (SSTR-2 — октреотид и ланреотид, SSTR-5 — пасиреотид). При этом в целом данное лечение гораздо реже приводит к значимому уменьшению объема опухоли, если сравнивать с эффектом того же каберголина при пролактиномах, в случае которых нередко наблюдается полное исчезновение образований. Аналоги соматостатина чаще всего если и приводят к уменьшению размеров опухоли, то это происходит нa 25–50%, a случаи полного исчезновения казуистически достаточно редки. Пэгвисомант — антагонист рецепторов соматотропного гормона может использоваться только у больных с соматотропиномами. У них oн снижает уровни ИФР-1 и улучшает клиническую картину, но ни в коем случае не в состоянии замедлить или блокировать рост опухоли. Попытка применения его с этой целью в данном случае полностью неоправдана. Greenman и др. показали, что применение агонистов допамина у больных с нефункционирующими опухолями гипофиза может быть эффективно: при наблюдении до почти 16 лет рост опухоли в контрольной группе был обнаружен в 53%, а сморщивание в 0%. В группе же больных на допаминергиках после декомпрессии опухоли прогрессия роста была видна в 13%, а сморщивание в 38%.

При отсутствии сдерживания опухолевого роста на фоне стандартной медикаментозной терапии, лучевого и хирургического лечения рассматривается вопрос о химиотерапии. Темозоломид — химиотерапевтический агент, наиболее часто используемый при лечении агрессивных аденом и карцином гипофиза. Темозоломид нарушает структуру и синтез ДНК, тем самым приводя к апоптозу и гибели клеток. Несмотря на противоречивые результаты долгосрочной эффективности, этот препарат является терапией первой линии химиотерапевтического лечения при агрессивных аденомах гипофиза [6]. Темозоломид принимается перорально курсами, оценка эффективности проводится через три месяца лечения с помощью визуализирующих методов. При наличии положительной динамики лечение должно быть продолжено минимум еще на три месяца, а при необходимости и больше. Наиболее распространенными побочными явлениями являются миелосупрессия, тошнота и рвота, в связи с чем препарат принимается вместе с противорвотными средствами, на фоне лечения контролируется общий анализ крови. Существует способ спрогнозировать эффективность темозоломида — иммуногистохимическое исследование опухолевого образца на фермент O⁶-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазу (MGMT). Это восстанавливающий ДНК фермент, действие которого обратно действию темозоломида. Соответственно, чем ниже экспрессия MGMT, тем выше вероятность эффективности темозоломида. Для повышения эффективности лечения или в случае быстрого роста образования возможно одновременное проведение лучевой терапии совместно с началом химиотерапии [2].

Многие другие цитотоксические препараты самостоятельно или в комбинации использовались при агрессивном течении аденом гипофиза, в большинстве своем их эффективность описана в единичных наблюдениях, что не позволяет широко использовать их в клинической практике, однако делает возможным применение в случае неэффективности иных терапевтических опций. Перспективным направлением в лечении агрессивных образований гипофиза является пептидная рецепторная радионуклидная терапия, однако описанные случаи ее применения также являются единичными. Лечение метастазов зависит от их типа, локализации и размера и в каждом случае определяется индивидуально [2].

Клинический пример 2 (кортикотропинома) — продолжение

В отличие от первого случая, эта больная выявила кардинальные манифестации агрессивности: быстрый продолженный рост опухоли и характерные морфологические характеристики ее. На основании этих данных образование было трактовано как агрессивная кортикотропинома гипофиза.

В связи с множественными разрозненными участками опухоли, располагающимися близко к жизненно важным структурам, повторное проведение оперативного вмешательства представлялось небезопасным с сомнительной возможной пользой, и было принято решение от него отказаться. Учитывая большую угрозу скорее роста опухоли, нежели ее гормональной активности, отсутствие экспрессии рецепторов соматостатина, маловыраженный антипролиферативный эффект пасиреотида при наличии значимых побочных эффектов, от его назначения также решено было отказаться. Однако с учетом широкой экспрессии дофаминовых рецепторов больной был назначен каберголин. Опираясь на динамику роста образования по данным МРТ, наличие признаков атипии по данным морфологического лечения, совместно с онкологом и радиологом было принято решение об одновременном применении темозоломида и лучевой терапии. Весной 2018 г. больной проведена лучевая терапия на линейном ускорителе Cyberknife [суммарная очаговая доза (СОД) 60 Гр], три курса темозоломида — по 280 мг в сутки по пять дней каждые 28 дней под «прикрытием» противорвотными препаратами и контролем общего и биохимического анализов крови. Пациентка была предупреждена о возможном резком развитии надпочечниковой недостаточности и о симптоматике этого явления, срочных действиях при его развитии. В целом лечение было перенесено удовлетворительно, значимых побочных эффектов не было, хотя нежелательные явления ортостатической гипотензии и головокружений не позволяли наращивать дозу каберголина. По данным МРТ, проведенной через три месяца после начала химиотерапии и проведения лучевой терапии, отмечалось отсутствие увеличения размеров ранее выявленных участков остаточной ткани, лабораторные данные свидетельствовали о персистенции гиперкортицизма той же минимальной активности. Больная продолжила прием каберголина, лечение темозоломидом было закончено.

В течение полутора лет после лучевой терапии по данным МРТ отмечались стабильные размеры опухоли, но изменения ее структуры — увеличение доли кистозного и уменьшения солидного компонентов. В декабре 2019 г. констатирована ремиссия гиперкортицизма, каберголин был отменен. В настоящее время, спустя три года после лучевой терапии и химиотерапии, состояние больной остается стабильным, значимой динамики МР-картины не наблюдается, гиперкортицизм в ремиссии, гипопитуитаризма нет, однако сохраняется повышение уровня АКТГ вечером при нормальном уровне утром, что соответствует нарушению ритма его секреции. Несмотря на крупные остаточные фрагменты образования, лечение нами трактуется как успешное, так как удалось добиться ремиссии гиперкортицизма и отсутствия продолженного роста опухоли. Мы продолжаем активно наблюдать больную.

Прогноз при агрессивном течении аденом гипофиза хуже по сравнению с классическим течением аденом аналогичной гормональной активности и зависит от многих факторов. Наблюдение больных, как и при большей части нейроэндокринных заболеваний, следует вести пожизненно с более частым периодом динамического обследования. Крайне редко агрессивная опухоль гипофиза становится основной причиной инвалидизации и смерти больного.

Клинический пример 3 (соматотропинома) — представлен проф. А. Барканом

Женщина 50 лет была направлена в Госпиталь Университета штата Мичиган с подозрением на акромегалию. Диагноз был подтвержден клинически и биохимически высокими уровнями ГР и ИФР-1. МРТ выявил наличие аденомы с супраселлярным ростом, инвазирующей III желудочек, но не растущей латерально или в сфеноидальный синус. Проведена была эндоскопическая транссфеноидальная операция (август 2008 г.). Спустя месяц акромегалоидные черты уменьшились, ГР и ИФР-1 упали в низконормальные пределы и МРТ показала полное исчезновение опухоли без какого-либо участка, подозрительного на остаточную ткань (сентябрь 2008 г.). Единственным тревожным фактором было наличие повышенной окраски Кi-67 в 15% опухолевых клеток (обычно <3%), но все остальные параметры были в прекрасной норме. Таким образом, казалось, что наступило «полное выздоровление». Через год больная прошла контрольную МРТ, где мы ожидали увидеть отсутствие опухолевой ткани. Но ее опухоль вернулась к начальным размерам; более того, обнаружен латеральный рост, ГР и ИФР-1 были патологически высокими (декабрь 2009 г.). Теперь уже диагноз агрессивной опухоли стал неоспоримым, основываясь на быстром ее росте и появлении латеральной экспансии. Больная подверглась еще одной транссфеноидальной операции с полной эвакуацией опухоли, подтвержденной нормализацией ГР и ИФР-1, и радиотерапии всей перитуморальной области.

Контрольные МРТ и гормональные маркеры избытка ГР оставались в норме в течение последующих 4 лет (октябрь 2013 г.), и мы были уверены, что на этот раз опухоль полностью уничтожена. Но еще через 4 года больная вернулась с клинически активной акромегалией, очень высокими ГР и ИФР-1, значительным супраселлярным ростом и полной инфильтрацией обоих кавернозных синусов (сентябрь 2017 г.). Операционное вмешательство было явно безнадежным, и больная подверглась еще одной радиотерапии, медикаментозному лечению каберголином в высоких дозах (без эффекта), октреотидом (Сандостатином ЛАР^♠) 30 мг ежемесячно (без эффекта) и комбинацией обоих лекарств в сочетании с темозоломидом (без эффекта). Опухоль продолжала расти буквально на глазах, с полной потерей зрения, двусторонней офтальмоплегией, гидроцефалией, врастанием в обе височные доли, с развитием эпилептических приступов и постоянными сильнейшими головными болями. Больная обратилась к нам с просьбой прекратить все терапевтические вмешательства, перевести ее в хоспис с максимальным купированием головных болей и дать ей умереть без боли. Консилиум ее врачей с горечью согласился с решением больной, и она умерла через месяц (рис. 6.5).

Это наглядный и необычный по своему течению пример агрессивной опухоли. Дважды больная входила в полную клиническую, биохимическую и радиологическую ремиссию с последующими рецидивами, несмотря даже на повторную радиотерапию. Явно, что единичные опухолевые клетки оставались в окружающей ткани и продолжали расти, несмотря на максимальное современное лечение. Нам предстоит еще очень много понять о биологии агрессивности опухолей гипофиза и найти или создать лекарства, позволяющие эту агрессивность устранить. К счастью, такие опухоли крайне редки, что, с одной стороны, хорошо прогностически для большинства больных, но с другой — практически устраняет возможность изучения их биологии. Эта больная — всего-навсего второй случай агрессивной опухоли гипофиза, что я видел среди более 3000 гипофизарных операций, проведенных за последние 25 лет. Иногда у медицины есть безвыходные ситуации. Можно только надеяться, что кто-то где-то когда-то обнаружит молекулярный механизм, дающий опухолям агрессивность и устойчивость к фармацевтическим и радиационным методам лечения. Это даст возможность разработать методики изменения прогноза и протоколы лечения для, к счастью, маленького числа трагических случаев агрессивных и, возможно, даже истинно злокачественных опухолей гипофиза.

Заключение

Агрессивное течение аденом гипофиза — это редкие ситуации, в которых проблема неконтролируемого опухолевого роста выходит на равные с гормональной активностью или даже лидирующие позиции. Отсутствие достаточной доказательной базы, продиктованное редкостью патологии и нечеткими диагностическими критериями, делает большую часть вопросов, встающих перед клиницистами в этих ситуациях, не имеющими однозначного ответа. В связи с этим мультидисциплинарная команда, обладающая достаточным опытом, должна участвовать в лечении пациентов с агрессивными образованиями гипофиза и совместно принимать клинические решения. Комбинация всех доступных терапевтических опций, включающих химиотерапию, является одним из немногих возможных вариантов ведения данных больных, а результаты дополнительных методов обследования могут дать необходимую информацию для рационализации терапии.

Мы представили три случая бурно растущих опухолей — от гигантской пролактиномы, которая оказалась совсем не агрессивной, через кортикотропиному, агрессивность которой была устранена комбинированным лечением, до терминально-агрессивной соматотропиномы, которая ни на что не отвечала и в конце концов эту бедную женщину убила с жуткими мучениями.

Список литературы

Баркан А.

Краниофарингиома (КФ) — это довольно редкая опухоль головного мозга эмбрионального генеза, исходящая из остатков эпителия краниофарингиального протока («кармана Ратке»). Эта структура образована выпячиванием будущей крыши ротовой полости, дающей начало передней доли гипофиза. Краниофарингиома имеет очень низкий злокачественный потенциал и не метастазирует. Однако во время операционных вмешательств отдельные ее клетки уносятся потоком ликвора в другие отделы головного и даже спинного мозга или сеются вдоль канала хирургической операции и таким образом могут давать начало краниофарингиомам в необычных местах.

КФ может развиться вдоль всех отделов гипоталамо-гипофизарной оси, от турецкого седла и до III желудочка. Чисто «гипофизарная» локализация КФ редка, не более 10% всех случаев, в половине случаев она начинается над диафрагмой седла и до III желудочка. Редкая, необычная локализация КФ возможна в отдаленном участке мозга, церебелло-мостовом угле, и такой вариант почему-то характерен для синдрома Гарднера (аутосомно-доминантный полипоз кишечника).

Краниофарингиомы диагностируют в основном в детском возрасте, и эти опухоли встречаются с частотой примерно 1 случай на 100 тыс. населения в год. В целом краниофарингиома составляет 1–3% всех внутричерепных опухолей. Половина выявленных заболеваний приходится на детский возраст: большинство случаев диагностируется у детей 5–14 лет. Второй пик заболеваемости наступает после 65 лет.

Гистологические типы краниофарингиомы

Существуют 2 типа краниофарингиом: адамантинозный, АКФ (~90% всех случаев) и папиллярный, ПКФ (~10%).

АКФ связывается с соматическoй мутацией в гене СТNNB1, кодирующем β-катенин. Эта мутация усиливает стабильность β-катенина и, соответственно, его накопление, что ведет к активации сигнального пути (WNТ) каскада. Но в последние несколько лет на первый план вышла другая гипотеза генеза АКФ: рост опухоли может зависеть от избытка в ее ткани и в кистозной жидкости интерлейкина-6 и его рецептора. Эта гипотеза сразу же перевернула наш подход к потенциальному лечению этих опухолей, что будет обсуждено дальше в этой главе. ПКФ вызывается соматической мутацией BRAF V600Е, активирующей митоген-активизирующий протеин киназный каскад. Интересно, что обе мутации выявляются только в отдельных клетках опухолей.

Макроскопически АКФ напоминают одонтогенные кисты или адамантинные опухоли челюсти. В некоторых находятся даже кость или зубы, что намекает на их происхождение из клеток с эмаль-образующим потенциалом [1]. Опухоли состоят в основном из кистозных формаций, занимающих большинство опухоли и заполненных холестерин-богатой жидкостью с отслоенными сквамозными клетками, липидными мембранами и кератином. Это дает жидкости вид «машинного масла» и гиперинтенсивный МРТ сигнал на Т1 (жир и холестерин). В ткани обнаруживаются множественные очаги кальцификаций самых различных размеров. Границы АКФ иррегулярны, с окружающим глиозом и прорастанием в здоровые ткани. Именно эта черта усложняет полное удаление опухоли без тяжелой травмы окружающих здоровых тканей. Микроскопически ткань опухолей состоит из линий, листов и узлов клеток, окрашивающихся на кератин. Демонстрация «влажного кератина» и адамантино-подобного эпителия полностью специфична для АКФ.

ПКФ практически всегда (98%) встречаются у взрослых. Эти опухоли либо полностью солидны, либо включают небольшие кистозные элементы. Кальцификации почти никогда не встречаются, и жидкость кист не содержит липидов: она густая и желтоватая вместо «машинного масла» АКФ. Инвазия окружающих структур менее выражена. Микроскопически зрелый сквамозный эпителий организован в «псевдососочки», что и дает название этому подвиду КФ. Очаги «влажного кератина» отсутствуют.

Предоперационная дифференциальная диагностика между АКФ и ПКФ следует «правилу 90%»: АКФ состоят в основном из кист в ~90% случаев; в ~90% содержат кальцификации; и в ~90% капсула кист высвечивается гадолиниевым контрастом.

Так как краниофарингиома в основном диагностируется как АКФ у детей, есть очень мало информативных статей о поведении АКФ у взрослых и еще меньше о тактике лечения ПКФ у взрослых. По необходимости большинство информации в этой главе освещает педиатрическую литературу, и по умолчанию мы вынуждены использовать эти данные для выводов, относящихся к ПКФ у взрослых.

Клинический диагноз

Манифестации КФ состоят из трех компонентов: неврологические, зрительные и гипоталамо-гипофизарные (в основном гормональные). Так как КФ не секретирует никаких гормонов, то последние всегда проявляются как гипопитуитаризм. Выраженность этих синдромов зависит от размеров опухоли, ее локализации, интенсивности и продолжительности предыдущего роста. Время от момента появления первого симптома до установления диагноза колеблется в широчайшем диапазоне от недели до 30 лет.

Неврологические проявления

Зрительные нарушения

Нейроофтальмологическое обследование является необходимым компонентом физикального обследования. Оптимально оно должно проводиться нейроофтальмологом, но принципы его очень просты, и даже врач общей практики, тем более эндокринолог или офтальмолог, должен уметь провести его как часть физикального обследования. Их симптоматика зависит от направления экспансии краниофарингиомы.

Экспансия опухоли:

Остроту зрения проверяют в каждом глазу по отдельности с помощью стандартных таблиц. Двигательные нервы проверяют с обоими открытыми глазами: врач передвигает палец перед глазами больного, а больной следит за пальцем. Отмечается появление диплопии (если таковая будет) и позиция глаза при ней.

Поля зрения тоже проверяют для каждого глаза в отдельности, с закрытым контралатеральным глазом: больной должен смотреть прямо перед собой, a врач передвигает перед ним небольшой ярко-красный объект. Даже частичная потеря поля зрения будет восприниматься больным как полное или частичное обесцвечивание красного предмета.

Нарушения двигательных глазных нервов проверяют при открытых глазах. Врач передвигает палец перед глазами больного, который за этим пальцем должен следить только глазами. Поражения III и VI нервов выявляются легко, но изолированный паралич IV нерва труден. Пожалуй, в неофтальмологической практике ключом к этому является жалоба на затруднения при спуске по лестнице и постоянный наклон головы к одному плечу.

Эндокринные нарушения

Гормональные дефициты должны быть выявлены при постановке диагноза клинически и подтверждены статичными (одноразовыми) тестами:

Лабораторная диагностика несахарного диабета проста: больной должен прекратить поглощать жидкость, начиная с 6–7 ч вечера предыдущего дня, и на следующее утро сдать кровь и мочу на осмоляльность. Осмоляльность плазмы >290 мОсм/кг является доказательством дегидрации, а осмоляльность мочи <700 мОсм/кг доказывает неспособность почек успешно концентрировать мочу. При невозможности измерить осмоляльности этих жидкостей можно измерить натрий крови и удельную плотность мочи. Повышенный натрий в сочетании с удельной плотностью <1,020 относительно успешно могут заместить измерение осмоляльностей этих жидкостей. Если нет объективных показателей дегидрации, тест не может быть интерпретирован.

Динамические тесты не показаны перед лечением, так как хирургическое вмешательство и радиация, скорее всего, изменят (ухудшат) функцию гипоталамо-гипофизарных осей. Эти тесты резервируются для оценки и динамического наблюдения за гормональными параметрами в неясных случаях после операции и дальнейших процедур, если потребуется.

Общие принципы лечения

В большинстве случаев хирургическое удаление краниофарингиомы является первым этапом лечения.

Первая успешная операция по поводу КФ была сделана A.E. Halstead в Чикаго, 21 июля 1909 г. Больной был выписан в удовлетворительном состоянии и даже с восстановлением зрения. Интересно, что операция эта была сделана трансназальным подходом. Однако в дальнейшем эти операции начали делаться транскраниальным путем; причиной этого была невозможность достаточного освещения операционного ложа. Послеоперационная смертность при этих операциях была высока: до ~1920 г. — 40–100%, и даже в руках Кушинга достигала 14,6%, а в других сериях до 1950-х гг. она варьировала между 22–41%. После этого введение в рутинную практику антибиотиков и стрессовых/заместительных доз глюкокортикоидов уменьшило операционную и краткосрочную послеоперационную смертность до 10–20%. Дальнейший прогресс (операционный микроскоп с возможностью хорошей визуализации при транссфеноидальном подходе), изобретение КТ и МРТ резко снизили операционную и послеоперационную смертность, и в настоящее время она не выше 2–3%.

Однако оперативное удаление КФ даже до пределов, когда хирург уже не видел никаких остатков опухоли, отсрочило, но в большинстве случаев не предотвратило неблагоприятного прогноза. Единичные попытки облучения краниофарингиом датируются началом ХХ в., прецизионное облучение как средство лечения стало общепринятым только к середине ХХ в. Эффективность лучевой терапии стала очевидной вскоре после этого, и в настоящее время она применяется очень широко и различными техниками. Достаточно сравнить только операционные результаты Shi et al. [3] с комбинированным хирургическим/радиационным подходом Minniti et al. [4]. После «очевидно-полной» резекции КФ рецидив был выявлен у 14% больных в среднем через 1,8 года. При только частичном удалении опухоли прогрессия ее в первый же послеоперационный год была отмечена у 90% больных, но присоединение к частичной декомпрессии опухоли радиотерапии снизило частоту прогрессий до 8% в течение 5 послеоперационных лет. Такие данные повторяются с небольшими количественными отклонениями в громадном большинстве опубликованных серий. Невозможность провести такие исследования по вполне понятным этическим соображениям согласно принятым в настоящее время критериям (проспективные, рандомизированные) ограничивает конечные выводы. Но в случае КФ мы имеем дело со смертельной болезнью и вынуждены полагаться на даже неполную, — а иногда и противоречивую — информацию, следуя данным открытых нерандомизирванных исследований и используя так называемый метод исторического контроля.

Несмотря на несомненный прогресс хирургических и радиационных техник, КФ все еще остается крайне опасной болезнью, с повышенной смертностью и высоким морбидным потенциалом. Общая смертность больных с КФ повышена в 3–5 раз по сравнению с общей популяцией. В педиатрической группе (как правило, адамантинозная КФ) 5-летняя выживаемость после общепринятого лечения составляет 83–96%, 10-летняя 65–100%, но падает до 62% через 20 лет наблюдения. Очевидно, что повышенная смертность в отдаленный период может зависеть не столько от прогрессирования опухоли как таковой, сколько от побочных эффектов наших вмешательств.

Лучшее лечение любой болезни должно обеспечить высокий процент острой и подострой выживаемости и предупредить отсроченные смертность, морбидность и падение качества жизни. Сегодняшний уровень хирургических и радиационных техник, скорее всего, дошел до своего предела. Поэтому современная медицина обязана сконцентрироваться на потенциальных вмешательствах, направленных именно на долгосрочные результаты общих комплексов лечений.

Для этого нам нужно понять патогенез острых и поздних осложнений как самих краниофарингиом, так и последствий их удаления.

Гипопитуитаризм

Физическое разрушение или нарушение кровоснабжения гипофизарной ткани опухолью, инфильтрация гипоталамуса, хирургическая травма этих структур и радиационное поражение гипоталамуса вместе или по отдельности приводят к полному или частичному гипопитуитаризму.

Дефицит гормона роста (ГР) у больных краниофарингиомой обнаруживается в 88–100% случаев, ЛГ/ФСГ в 80–95%, АКТГ в 55–88%, ТТГ в 39–95% и антидиуретического гормона (несахарный диабет) в 25–86% в различных сериях. В реальной практике следует исходить из концепции о том, что громадное большинство этих больных страдают пангипопитуитаризмом.

А. Несколько больших исследований показали, что заместительная терапия ГР у детей с КФ не вызывает роста опухоли. Таким образом, низкорослость у детей может быть безопасно лечена инъекциями ГР. Единственный ограничивающий фактор — это отсрочка начала заместительной терапии на два года после окончания лучевой терапии. Действительно ли эта отсрочка нужна, мы не знаем, но она универсально принята всеми рекомендациями и специалистами как мера предосторожности.

Замещение ГР у взрослых является спорным вопросом [5]. Ретроспективные ранние работы без включения контрольных групп сообщали о множестве положительных эффектов ГР даже у взрослых, достигших финального роста: падение процента жировой ткани, увеличение объема мышц, их силы и выносливости, повышение плотности костей и улучшение качества жизни. Тщательный анализ этих эффектов выявили, что падение объема жировой ткани не сопровождается улучшением глюкозного метаболизма, а наоборот, увеличивает резистентность к инсулину, вплоть до появления диабета; остеопороз не отмечается у нелеченых детей с изолированным дефицитом ГР, но присутствует и прогрессирует у детей и взрослых с дефицитами гонадотропинов и АКТГ, леченных субнормальными дозами тестостерона и супрафизиологическими дозами глюкокортикоидов; увеличение объема мышц связано накоплением в них воды, в то время как мышечные клетки не меняют своего числа и размеров; нет убедительных доказательств повышения мышечной силы и выносливости; во многих открытых ретроспективных сериях и во всех контролированных, «слепых», проспективных сериях качество жизни не улучшается. Самое же важное, ранние утверждения, что дефицит ГР ведет к ранней смертности, уже давно были отброшены: продолжительность жизни у нелеченых больных с изолированным дефицитом ГР или ИФР-1 полностью нормальна. Более того, у этих больных отмечается крайне низкая, до отсутствующей, заболеваемость злокачественными болезнями [6].

Крайне интересно, что врожденная мутация рецептора к ГРРГ в большом анклаве таких больных в городе Итабайянинья в Бразилии ведет к крайне тяжелой форме дефицита ГР со всеми его манифестациями (низкорослость, ожирение и т.д.), но эти больные обладают нормальной физической силой и выносливостью, не развивают повышенной частоты сердечных заболеваний и диабета, продолжительность и качество их жизни не отличаются от здоровых контролей той же локации [7]. Настораживает их ответ на замещение ГР в течение 6 месяцев: после лечения ГР они развили 6-кратное повышение атеросклеротических бляшек в сонных артериях, и это прогрессировало даже после прекращения ГР: 16-кратное повышение через 6 мес и 52-кратное через год. Толщина интимы сонных артерий у них увеличилась между 6 и 12 месяцами после прекращения ГР [7]. Пять лет после прекращения ГР каротидная интима вернулась к базальным уровням, но число атеросклеротических бляшек не изменилось [8]. Эти неожиданные данные ставят под сомнение полезность замещения ГР у больных гипопитуитаризмом [9] и намекают на необходимость ограничить замещение ГР только педиатрической практикой лечения низкорослости, вызванной дефицитом ГР [9].

Личная инициатива больного и готовность врача прописывать ГР в таких ситуациях несомненно поддержат число «леченых» взрослых больных с дефицитом ГР, но крайне желательно проведение проспективного, «слепого» протокола, финансируемого производителями ГР.

У некоторых детей с краниофарингиомой наблюдается загадочный синдром «роста без гормона роста» [10]. Патофизиология его до сих пор неизвестна. Эти дети, несмотря на тщательно документированный дефицит ГР, растут либо нормальными, либо даже ускоренными темпами. У этих больных нормальный ИФР-1, значительная гиперинсулинемия, повышенный базальный пролактин и поздний ответ ТТГ на ТРГ. Авторы интерпретировали эти данные как говорящие о каком-то гипоталамическом дефекте. Этот синдром был атрибутирован или к избытку инсулина [10, 11], или к избытку пролактина [10]. Последнее крайне сомнительно, так нет описания случаев ускоренного роста у детей с пролактиномами. Первое же представляется вероятным, учитывая наличие синдрома псевдоакромегалии при тяжелой резистентности к инсулину. У таких больных может быть пострецепторный дефект метаболического сигнала инсулина с сохраненным митогенным сигналом его [12, 13]. Однако молекулярная основа этого феномена до сих пор не выяснена.

Б. Разрушение гипофиза (потеря гонадотропов) или гипоталамуса (потеря гонадотропин рилизинг гормон, ГнРГ) ведет к потере секреции ЛГ и ФСГ.

У мужчин это проявляется как ЛГ-зависимое падение уровней тестостерона и половой функции (либидо и эрекций), ФСГ-зависимая инфертильность (поражение сперматогенеза), потеря анаболических эффектов тестостерона на мышцы, кости, кожу, и нейропсихиатрические проявления: общая слабость, депрессия, тревожность. Краниофарингиома у мальчиков препятствует половому созреванию.

У молодых женщин потеря ЛГ/ФСГ манифестируется как первичная или вторичная аменорея (в зависимости от возраста при поражении гонадальной функции гипофиза), а дефицит эстрогенов проявляется в дальнейшем как атрофия молочных желез, сухость вагины, остеопороз. У постменопаузальных женщин эстрогены уже потеряны, поэтому они могут не проявлять никаких специфических жалоб.

Лечение у мужчин состоит в замещении тестостерона (инъекциями или гелями). Фертильность может быть восстановлена инъекциями хорионического (аналога ЛГ) и менопаузального (аналога ФСГ) гонадотропинов. Последние не даются «на всю жизнь», а только для временного восстановления сперматогенеза. Оптимально один курс гонадотропинов может быть достаточен для получения достаточного количества спермы с последующим замораживанием ее.

У пременопаузальных женщин лечение состоит в циклическом приеме эстрогена и прогестерона. Если у женщины уже нет матки, то непрерывный прием эстрогенов будет оптимальным. Для индукции овуляции, которая у молодых здоровых женщин с функциональной гипоталамической ановуляцией обычно начинается с курса/ов кломифена (Кломида^♠⊗), у женщин, оперированных по поводу краниофарингиомы, понадобится использование тех или иных протоколов так называемых вспомогательных репродуктивных технологий, in vivo fertilization, «оплодотворения в пробирке». Кломифен не может быть эффективным у женщин с органическим поражением гипофиза/гипоталамуса и аменореей.

Постменопаузальные женщины могут не нуждаться в заместительной терапии.

В. Дефицит АКТГ приводит к недостаточной продукции кортизола. Потеря энергии и слабость являются основными постоянными симптомами. На фоне стресса (анестезия, фебрильная болезнь и т.д.) дефицит кортизола может привести к сердечно-сосудистому коллапсу, коме и смерти.

Дозировка хронического замещения кортизола крайне индивидуальна. Ее цель — как можно более низкая доза, дающая хорошее самочувствие. В большинстве случаев это 5–10 мг гидрокортизона (Кортефа^♠) утром и 5 мг в ~3 ч дня. При банальных фебрильных болезнях (простуда, инфекция мочевых путей и пр.) дозу надо удвоить. Операция под общей анестезией требует 20–25 мг перед введением в наркоз, той же дозы после конца операции и еще одной такой же на ночь. Назавтра, если больной может глотать, 20–25 мг каждые 8 ч, после этого обычная доза при хорошем послеоперационном состоянии.

При отсутствии гидрокортизона (Кортефа^♠)— преднизон или преднизолон 2,5–5 мг утром, 2,5 мг в 5–6 ч дня.

Преднизон и преднизолон — это ксенобиотики, они разрушаются кишечными и печеночными энзимами CYP450 3А4. Многие лекарства подавляют и многие активируют эти энзимы. Активация этих энзимов приведет к низким уровням преднизолона (активного метаболита преднизона) в крови и проявлениям надпочечниковой недостаточности, а подавление этих энзимов может вызвать синдром Кушинга. Списки активаторов и ингибиторов CYP450 3А4 можно найти в Интернете. Тщательная проверка всех лекарств, биологически активных добавок и пищевых продуктов (сок грейпфрута!) обязательна при назначении этих лекарств.

Г. Замещение тироксина при дефиците ТТГ просто: расчетная доза его 1,5–1,6 мкг/кг веса. ТТГ в случае первичного заболевания гипофиза, а не щитовидной железы не может служить параметром оценки щитовидной функции: ТТГ всегда будет низок. Поэтому через 6–8 нед после начала замещения (см. выше) надо измерить св. Т₄ и «подшлифовать» дозу, если нужно.

Д. Дефицит АДГ: несахарный диабет является последствием инфильтрации КФ в III желудочек и прорастанием ее в ткань гипоталамуса либо хирургической травмы стенки III желудочка при агрессивном удалении опухоли. Он проявляется повышенным выделением разведенной мочи, дегидрацией и вторичной жаждой. Сам по себе несахарный диабет — это часто неудобство, а не болезнь: если больной имеет неограниченный доступ к жидкостям (воде), его жизнь вне опасности, но постоянное бегание в туалет и крайне неудовлетворительный сон, несомненно, изматывают больного и понижают качество жизни. К несчастью, гипоталамическое поражение может сопровождаться отсутствием жажды, — адипсией. В этом случае ситуация становится катастрофической: больной нуждается в постоянном наблюдении семьи, заставляющей его пить. Иногда больной может не нуждаться в лечении: если он может максимально концентрировать мочу до ~500 мОсм/кг (удельная плотность ~1,020), диагноз частичного несахарного диабета несомненен, но его суточный диурез будет порядка 2 л. И хотя этот объем мочи и высоковат, но часто легко переносим. Главная цель лечения — обеспечить хороший сон. Удобно назначить десмопрессин (Минирин^♠) 0,1 мг перед сном как начальную дозу, увеличивая ее, если сон все еще нарушен частым мочеиспусканием, и добавляя еще одну дозу в течение дня при появлении полиурии.

Таким образом, гипопитуитаризм в настоящее время является самым понятным, предсказуемым и легко контролируемым осложнением как самих краниофарингиом, так и хирургических/радиационных вмешательств для их лечения.

Нарушения зрения

Нарушения зрения обнаруживают у большинства больных уже при первых обращениях ко врачу в связи с большими краниофарингиомами, сдавливающими зрительный аппарат. Клинические проявления зависит от локализации давления и могут проявляться как потеря остроты зрения (вплоть до слепоты) и/или ограничения полей зрения (см. выше). Непосредственно сдавление зрительного аппарата, особенно если оно кратковременно, может быть частичным или даже полностью обратимым, но прорастание опухоли в ткань нервов или длительное давление вызывает атрофию нервов и необратимую потерю зрения.

«Гипоталамический» синдром

Для русского читателя этот термин скомпрометирован его частым употреблением применительно к любой форме ожирения в сочетании с трофическими нарушениями, при этом розовые стрии, нечистота кожи и акне рассматривались, начиная с 50-х гг. прошлого века, как прямые доказательства функционального нарушения работы гипоталамуса. В контексте данной главы речь идет о последствиях анатомического повреждения гипоталамуса, и в такой интерпретации термин существует в англо- и немецкоязычной литературе.

Под этим термином объединяются сонливость, повышенный аппетит и ожирение. До сих пор неизвестно, вызываются ли все эти симптомы поражением именно гипоталамуса, и единственным аргументом в пользу этого термина является высокая частота их при инфильтрации опухолью III желудочка и в особенности агрессивной хирургической эвакуации ее оттуда с дополнительной травмой ткани гипоталамуса [14]. Эти симптомы в различных комбинациях обнаруживаются у ~трети детей с краниофарингиомами. После хирургического лечения частота их возрастает до 65–80%. Ожирение при диагнозе находится у 12–19% детей, но в течение первого послеоперационного года частота его вырастает до 55% [15]. Hoffmann et al. обследовали 101 больного с диагнозом, установленным в детском возрасте, после хирургического и радиационного лечения [16] и прослеженными до 20 лет после этого: индекс массы тела 3–8 стандартных отклонений выше нормы был найден у 44%, а >8 стандартных отклонений — у 9%. Пониженный основной обмен [17] и повышенный аппетит [18] усугубляются сонливостью в дневное время, плохим зрением и, как результат, понижением физической активности. Агрессивная хирургия с целью добиться «полного исчезновения» опухоли из полости III желудочка является основным фактором развития этих проявлений.

Лечение гипоталамического ожирения у этих больных крайне трудно: оно не отвечает на попытки диеты и физической активности. Стимуляторы центральной нервной системы (производные амфетаминов и метилфенидат^℘), сенситайзеры инсулинa (метформин), ингибиторы секреции инсулина (диазоксид и октреотид) и агонисты рецептора GLP1 (эксенатид и лираглутид) тоже не оказывают никакого эффекта.

Единственное существующее вмешательство, приносящее какую-то пользу, это бариатрическая хирургия, причем практически только Roux-en-Y шунтирование [19, 20].

Отдаленная общая смертность повышена в 2,7 раза, смертность от сахарного диабета в 4,4 раза и в 4,9 раза от кровоизлияний в мозг. Смертность от сердечно-сосудистых болезней (в 2,3 раза) и болезней дыхательной системы (в 6 раз) также повышены. Факторы риска включают женский пол, выявление КФ в детском возрасте и рецидив опухоли [21]. Повышения рисков злокачественных болезней, инфаркта миокарда и переломов не обнаружено.

Нейропсихологический статус

Долгосрочное наблюдение за лечеными больными краниофарингиомой, особенно детского возраста, выявляет широкий спектр нейропсихологических изменений, от заметного до тяжелого поражения их у половины пациентов до нормальной функции у остальных. Появление симптомов в детском возрасте, предоперационные функциональные дефициты, объем опухоли и вовлечение III желудочка являются неблагоприятными прогностическими факторами.

Обычно эти осложнения рассматриваются вместе с «гипоталамическими» факторами. Но, скорее всего, патогенез этих осложнений мультифакториален: несомненно, какие-то манифестации или их тяжесть зависят от поражения мозговых структур, включая гипоталамус [22]. Но трудно представить, что ребенок, прошедший большую операцию в области, граничащей с мозгом, полтора месяца ежедневной лучевой терапии с вероятной потерей волос, с физическими дефектами (плохое зрение, нарушения неврологических функций), необходимостью ежедневного приема лекарств, ограниченной физической активностью, пропусками школьных занятий, c ограниченными контактами со сверстниками и частыми издевательствами со стороны одноклассников, с повышенным вниманием (часто невротическим) родителей, не приобретет отрицательных психологических черт. Люди, у которых краниофарингиома выявлена в детском возрасте, диспропорционально страдают от эмоциональной лабильности, трудностей в обучении, проблем с окружающими. Поэтому психологическая и социальная работа как с самим ребенком, так и с его семьей и школьным персоналом может значительно улучшить психологический прогноз.

Как бы то ни было, значительное количество больных детского и взрослого возраста страдают от нервозности, депрессии, апатии, успеваемости в школе и дальнейших образовательных проблем, эмоциональных нарушений, своей внешности и отношений с окружающими (особенно со сверстниками) [23, 24]. Zada et al. [25] провели метаанализ 11 статей (1990–2012) с результатами изучения нейропсихологических проблем у 222 взрослых с диагнозом краниофарингиомы до 18 лет. Нейроповеденческая дисфункция присутствовала у 57%, социальные проблемы у 41%, проблемы с обучением у 35%, эмоционально-аффективные расстройства у 40% (главным образом депрессия). Как результат физических и нейроповеденческих проблем, качество жизни было понижено у 52%. Последняя цифра может быть ложнонизкой; эти больные часто недооценивают свои проблемы: как пример, Fjalldal et al. [22] обследовали 22 мужчин и 20 женщин с выявленной в детском возрасте краниофарингиомой. Несмотря на пониженный интеллект, память и исполнительную функцию, они считали, что их качество жизни нормально.

Одной из самых заметных проблем является снижение памяти, часто по типу синдрома Корсакова. Это почти специфично для проникновения опухоли в III желудочек и сдавления мамиллярных тел и прилежащих каудальных гипоталамических структур. У некоторых больных декомпрессия этих структур путем широкой фенестрации кисты краниофарингиомы, как и частичного удаления нефункционирующей аденомы гипофиза или лечения каберголином инвазивных пролактином, восстанавливает нормальную память, интеллектуальную и поведенческую функции в течение нескольких часов [26].

Принципы лечения

Хирургическое вмешательство является первым необходимым шагом в комплексном лечении краниофарингиом.

Только в редчайших случаях краниофарингиомы, локализованной в пределах турецкого седла и не влияющей на неврологические функции, или у больных с соматическими тяжелыми заболеваниями, например кардиальными или респираторными, исключающими общую анестезию, операция может быть отложена, но с тщательным наблюдением.

Срочная операция показана при гидроцефалии с повышенным внутричерепным давлением. Кисты в III желудочке могут быть лечены внутрикистозным катетером с резервуаром Оммая, позволяющим периодическую эвакуацию жидкости. Если в будущем планируется операция с желудочковым доступом(ом), то вентрикуло-перитонеальный шунт относительно противопоказан, так как он может привести к так называемым спавшимся желудочкам, делающим будущую операцию трудной, если не невозможной.

Срочная операция показана также в случаях потери зрения из-за сдавления глазных нервов твердым компонентом опухоли.

Во всех остальных случаях планирование комплексного лечения требует тщательного размышления и координации хирургических, эндокринологических и радиационных экспертиз.

Метод удаления краниофарингиомы планируется хирургом на основании размеров, компонентов и локализации опухоли. Это решение обусловливает выбор между транскраниальным и транссфеноидальным подходом. Ключевым моментом является выбор между «полным» и частичным удалением опухоли. Целью лечения, особенно хирургического, является не «полное» удаление опухоли, а безопасная, даже частичная, эвакуация опухоли, без травмы зрительных и гипоталамических структур. Именно последнее диктует долгосрочный прогноз болезни и инвалидизацию больного.

Это особенно применимо к крайне частой инвазии опухолью полости III желудочка и сдавлению гипоталамических структур или даже прорастанию в них. Агрессивное удаление таких опухолей крайне часто ведет к появлению гипоталамического синдрома, инвалидизации зрительными и нейропсихологическими манифестациями и повышенной постоперационной и отдаленной смертности.

Ретрохиазмальные опухоли представляют максимальную сложность для хирургического лечения. В большинстве таких случаев ретрохиазмальная часть краниофарингиомы представлена не плотной, а кистозной массой. Транссфеноидальный подход осложнен дистанцией до кисты и солидными частями опухоли, а транскраниальный — наличием хиазмы и зрительных нервов/трактов на передней поверхности кисты, заслоняющих ее от хирурга. Hollon et al. [27] прооперировали 10 больных с такими краниофарингиомами, используя эндоскопический транскаллозный подход к латеральным желудочкам, дальнейшим проходом через отверстие Монро в III желудочек и широкой фенестрацией кисты. Объем ее немедленно падал, устраняя зрительную и гипоталамическую компрессии. Семеро из 10 больных прошли радиотерапию опухоли. При средней продолжительности наблюдения в 2,5 года отмечалось повышение их физической функциональности, и ни в одном случае не развилось падение функциональной активности или повышения массы тела.

Уровень квалификации нейрохирурга является основополагающим прогностическим фактором. Pituitary Society опубликовало критерии ее: ключевыми моментами являются 25–50 гипофизарных операций в год на протяжении как минимум 5 предыдущих лет и публикация результатов в специализированных реферируемых журналах [28]. Направление больного именно в центры, где работают нейрохирурги с такой квалификаций и таким нейрохирургическим опытом, является абсолютной необходимостью. Самым простым доказательством этого является операционная и периоперационная смертность у детей с краниофарингиомами: 32% в Нигерии [29], где были проведены 20 операций за 15 лет, и меньше 1% при первичных операциях в Нюрнбергском гипофизарном центре [30], где были сделаны 168 операций за 14 лет. Кроме того, в крупных гипофизарных центрах отмечалось более низкое хирургическое поражение гипоталамических структур и меньшая вероятность послеоперационного ожирения по сравнению с госпиталями средних и малых размеров. В целом квалификация хирургов положительно коррелировала и с отдаленным послеоперационным результатом [31]. Как результат этого, Hoffmann et al. [32] сравнили выбор хирургического лечения в общегерманской программе KRANIOPHARYNGEOM 2000 (120 больных между 2001 и 2007 гг.) и KRANIOPHARYNGEOM 2007 (106 больных, 2007–2012 гг.). Послеоперационная радиотерапия была одинаковой в оба периода. Они отметили почти трехкратное снижение радикальных операций с поражением гипоталамических структур (13% против 35%) без снижения частоты рецидивов, что говорит о большем влиянии радиотерапии по сравнению с объемом удаления опухоли на конечный исход и даже о квалификации и грамотности хирурга, разумно ограничивающего агрессивность своего вмешательства. Одновременно наметилось движение к децентрализации лечения: меньшая сложность и объем операций и акцент на радиотерапию как эффективное лечение краниофарингиом и предотвращение их рецидивов обеспечили хорошие исходы лечения даже в неспециализированных центрах. Вывод из этой работы это был простым: радикальные операции при краниофарингиомах с вовлечением гипоталамуса не показаны.

Радиационная терапия

Как уже было упомянуто выше, радиационная терапия крайне важна для общего плана лечения краниофарингиом.

Существуют различные техники облучения: введение вещества с β-излучением [чаще всего (32) Р] в полость кисты практически вышло из употребления; стандартная радиотерапия; стереотаксические техники (гамма-нож, кибер-нож, ЛИНАK, протонный пучок) могут проводиться в полной дозе в один сеанс, стереотаксическая радиохирургия или с разбивкой дозы на несколько сеансов; фракционированная стереотаксическая радиотерапия; радиационная терапия модулированной интенсивности, где конфигурация стандартного радиационного луча изменяется специальными заслонками в зависимости от направления луча на опухоль сложной конфигурации.

Относительная эффективность этих техник до сих пор является предметом оживленных споров, но чем больше работ публикуется, тем менее ясно, есть ли какое-либо лечебное преимущество у какой-то одной техники. Преимущества стереотаксической радиохирургии над радиотерапией заключается в возможности одноразового применения ее вместо 5–6 нед ежедневных визитов в клинику для еще очередного сеанса и (теоретически) меньшим лучевым поражением мозговой ткани, но радиотерапия компенсирует это более низким шансом поражения зрительных функций.

Следует отметить, что, если зрение было нормальным до стандартной радиотерапии, в общей дозе не превышающей 5000–5400 рад, с дневными фракциями в 180 рад (после хирургии или без нее), нормальное зрение, как правило, сохраняется. Аналогичные данные получены при стандартной радиотерапии гипофизарных аденом в тех же дозах [33], где радиотерапия была использована у 884 больных акромегалией без единого случая ухудшения зрения.

Однако стереотаксическая радиохирургия с помощью гамма-ножа вызывает ухудшение зрения у 2–3% больных с гипофизарными аденомами и у 4–6% больных краниофарингиомами [34–36]. Это, вероятно, вызывается «перекрестом» пучков изотопов со случайной концентрацией их на элементах зрительных нервов и острым радиационным некрозом. В одной серии опухолей «меньше 30–35 мм» это произошло в 28% случаев [37], и использование гамма-ножа было ограничено как результат только в группе с опухолями <20 мм. Расстояние остаточной опухоли от зрительного аппарата менее 3–5 мм является противопоказанием в большинстве центров как стандартной, так и стереотаксической радиохирургии. В случае краниофарингиом риск нарушения зрения растет с ростом общей дозы, дозы на фракцию и, самое главное, предрадиационного состояния зрительного аппарата. А после оперативного вмешательства нарушения зрения (от как минимум квадрантопсии до слепоты) встречаются от 36 до 63% больных.

Мы видели несколько случаев радионекроза височных долей у больных с гипофизарными аденомами после протонового пучка. Принцип его (Брэгговский пик) состоит в том, что, пройдя определенную дистанцию, протоны останавливаются и высвобождают энергию. Дистанция эта зависит от энергии разгона протонов в ускорителе. Ошибка в планировке радиации протонным пучком может привести к выделению энергии вне желаемой цели и вызвать некроз мозговой ткани.

Стандартная радиотерапия противопоказана у детей младше 5–7 лет, так как облучение еще не вполне зрелой мозговой ткани может вызвать снижение когнитивной функции, но даже взрослые больные часто отмечают плохо формулируемые нарушения памяти, замедленное мышление и «туман в голове».

Тяжелые осложнения, подобно радионекрозу мозга, эпилепсии, инсультам, и образование вторичных опухолей (чаще всего менингиом) являются казуистикой.

Когда проводить радиотерапию?

Лучевая терапия, полученная в любой технике, предотвращает как повторное заболевание, так и рецидив краниофарингиом. В серии Stripp et al. [38] отсутствие роста краниофарингиом после 10 лет наблюдения после «полной» эксцизии без лучевой терапии опухоли было 42%, а у больных с только частичной эксцизией и последующей радиотерапии оно было у 84%, как и у получивших радиотерапию только после повторного появления опухоли. Сходные результаты были представлены Hetelikidis et al. [39]: только 31% хирургически леченных больных не выявили прогрессии заболевания после 10 лет наблюдения, но 100% больных, леченных только радиотерапией, не имели прогрессии опухоли, а в группе с комбинированным лечением (хирургии с радиотерапией сразу же после операции) не выявлено прогрессирования заболевания в 84% случаев.

Таким образом, в случае полного или хотя бы значительного удаления краниофарингиомы имеет смысл отложить облучение по крайней мере до тех пор, пока не выявляется бесспорный рост остатка опухоли. В случае же остатка опухоли большого объема необходимо обсудить лучевую терапию в ближайшие сроки.

Ситуация усугубляется тем, что вскоре после лучевой терапии в большом проценте краниофарингиом «надуваются» кисты, часто значительных размеров. Это может требовать дополнительных операций, иногда нескольких. В конце концов лучевая терапия оказывает свой желаемый эффект, и кисты исчезают.

Mедикаментозная терапия

До 1970-х гг. пролактиномы (которые тогда так никто и не называл и даже не подозревал, что эти «хромофобные» опухоли вырабатывают гормон, который не умели определять) лечились оперативно и лучевой терапией, точно так же, как и краниофарингиомы до нынешних дней. Изобретение бромокриптина, а впоследствии еще нескольких агонистов допаминовых рецепторов полностью изменило этот подход. Сейчас таблетка каберголина пару раз в неделю нормализует уровни пролактина и восстанавливает гонадную функцию с гормональной нормализацией и восстановлением фертильности почти у всех больных с пролактиномами, и более того, сморщивает громадные опухоли до предела, когда они становятся не видны даже на крайне чувствительной МРТ. Только ~5% больных с нечувствительностью к каберголину или непереносимостью его побочных действий подвергаются операции для снятия давления опухоли на зрительный аппарат.

Как врачи, так и больные с пролактиномами сейчас живут в другую, совершенно немыслимую всего полвека назад эру.

Можем ли мы совершить что-то подобное с краниофарингиомами?Прежние попытки брахитерапии кист радиоактивным иттрием или фосфором, как и внутрикистозные инстилляции блеомицина, практически заброшены: их эффективность была мала, они не лечили солидную часть опухоли, а их вытекание из кисты сопровождались необратимой нейротоксичностью и даже смертями. Zheng et al. [40] проштудировали все известные базы данных, журнальные статьи, материалы конференций и т.д., но не сумели найти ни одной публикации, в которой блеомицин был бы единственным определяющим фактором успеха лечения. Они нашли одну (1!) статью, сравнивающую инстилляцию радиоактивного фосфора или блеомицина у 7 (!) детей с кистозными краниофарингиомами. Никакой разницы в побочных явлениях и осложнениях между двумя группами не было найдено, кроме того что (32)Р чаще вызывал головную боль и рвоту. Никаких данных о положительных эффектах обоих лекарств представлено не было. На основании этого авторы чрезвычайно трудоемкого обзора заключили, что не существует никаких убедительных доказательств, поддерживающих дальнейшее использование блеомицина в этой ситуации.

Действие интракистозных инстилляций интерферона-альфа тоже ограничено кистозной частью опухоли, но побочные эффекты и риски намного ниже, чем у (32)Р или блеомицина. Kilday et al. [41] опубликовали результаты лечения интерфероном-альфа по международному протоколу у 56 детей возраста до 18 лет (самому младшему было 4 мес). Интерферон замедлил, но не предотвратил прогрессию опухоли, и в большинстве случаев (70–90%) клинические проявления стабилизировались, а данные по положительным и отрицательным влияниям на динамику внутричерепного давления, зрительных нарушений, поведенческих и когнитивных паттернов и гипофизарных функций были приблизительно равны. Опухоль прогрессировала у 75% детей с медианным периодом в 14 мес, но это лечение позволило отложить операцию или лучевую терапию на период с медианой 5,8 лет. Авторы заключили, что интракистозный интерферон может быть применен для отсрочки дефинитивной терапии, особенно у маленьких детей.

В самом начале этой главы мы упомянули β-катенин у больных с АКФ и мутацию BRAF у больных с ПКФ.

До сих пор в нашем армаментарии нет ничего, что могло бы каким-то образом повлиять на синтез или стабильность β-катенина. В новых исследованиях обращено внимание на повышенные уровни провоспалительного интерлейкина-6 и его рецептора как в кистозной жидкости, так и в ткани АКФ [42]. Это стало стимулом для Grob et al. [43] оценить терапевтический потенциал тоцилизумаба, моноклонального антитела против рецептора к интерлейкину-6. У двоих детей с гигантскими кистозными краниофарингиомами тоцилизумаб широко применяемое лекарство для ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического артрита, височного артериита, а сейчас для лечения цитокинового шторма у больных с COVID-19 вызвало драматическое уменьшение размеров кист: с ~250 до ~50 мл у одного и с ~250 мл до практически полного исчезновения у другого. Перерыв в лечении вызвал рост кист, но возобновление лечения сморщило их заново. Плотная часть опухоли была ничтожно мала и не могла быть даже точно оценена у обоих детей.

Это неожиданное применение давно известного лекарства может открыть новый путь фармакологического лечения АКФ.

Папиллярная КФ характеризуется мутацией в гене BRAF V600Е.

Шесть статей описывают единичные случаи лечения ПКФ ингибиторами BRAF дабрафенибом или вемурафенибом в одиночку или в сочетании с ингибитором mitogen-activated protein kinase пути траметинибом [44]. Во всех случаях это лечение вызвало драматическое уменьшение размеров ПКФ. В настоящее время проводится мультицентровое изучение лечения ПКФ дабрафенибом и траметинибом. Набор случаев довольно медленный из-за редкости ПКФ.

Таким образом, достижения молекулярной биологии открывают новые страницы в лечении как АКФ, так и ПКФ.

Мы живем в поразительно интересное время: на горизонте появляются лекарства, которые, как бромокриптин и каберголин при пролактиномах, могут дать нам возможность эффективно лечить краниофарингиомы без применения хирургических или лучевых методов. Это сможет дать нашим больным долгую, здоровую и счастливую жизнь. Если эта книга когда-либо будет переиздана, я надеюсь, что глава о краниофарингиомах будет длиной всего в пару страниц.

Список литературы

Воротникова С.Ю.

Введение

До представления информации конкретно о кистах гипофиза, хотелось бы напомнить универсальное понятие кисты как полости, имеющей стенку, выстланную эндотелием или эпителием с жидкостным содержимым. Кисты могут носить врожденный или приобретенный характер. Патофизиология многих кистозных эпителиальных опухолей турецкого седла связана с эмбриональным развитием гипофиза.

Примечательно, что кисты гипофиза классифицируются именно по происхождению, включая кисту кармана Ратке, арахноидальную, эпидермоидную и дермоидную кисты.

Из-за своеобразного местоположения пациенты с кистами гипофиза могут испытывать, в зависимости от их размеров, множество неспецифических симптомов: головную боль, неврологические дефициты, нарушение полей зрения, а также эндокринные дисфункции, такие как гиперпролактинемия, гипопитуитаризм с развитием соответствующих клинических проявлений. Однако ни один из этих симптомов не связан с конкретным типом кисты, а порой и с самим фактом ее существования. Громадное большинство кистозных образований в гипофизе крайне малы и асимптоматичны. Они выявляются случайно при проведении МРТ мозга по другим причинам.

Клинический случай

Пациентка, 30 лет, обратилась к эндокринологу с жалобами на отсутствие беременности в течение двух лет. Из анамнеза известно, что менархе наступило в 13 лет, менструальный цикл регулярный. Вес 62 кг, рост 158 см, индекс массы тела 24,8 кг/м². При осмотре обнаружены незначительные белесые выделения из молочных желез. Выявлено повышение уровня пролактина в сыворотке крови до 3380 мЕд/л (90–540). Данных за нарушение других функций гипофиза, лабораторных признаков гиперандрогении или неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников не получено, заподозрено наличие аденомы гипофиза — пролактиномы. Однако по данным МРТ головного мозга выявлено наличие остаточных структур кисты кармана Ратке размером 6×9×4 мм (рис. 8.1).

Учитывая значимое повышение уровня пролактина, принято решение о повторном исследовании гормона с анализом различных фракций. Общий уровень пролактина составил 3220 мЕд/л (90–540), при этом мономерная фракция — 1120 мЕд/л. Таким образом, вклад макропролактина составил 65%, и у пациентки верифицирован феномен макропролактинемии. Однако в связи с повышением мономерной фракции пролактина назначена специфическая терапия агонистами дофамина. Нормализации уровня пролактина удалось достичь через 4 нед. При дальнейшем наблюдении через 3 мес поддержания нормопролактинемии отмечено наступление беременности. Период гестации протекал без осложнений под контролем эндокринолога и офтальмолога с проведением ежетриместровой компьютерной периметрии. Беременность завершилась рождением здоровой девочки. Данный клинический случай с большей вероятностью демонстрирует развитие у пациентки умеренной гиперпролактинемии вследствие сдавления окружающих отделов гипофиза и снижением поступления гипоталамического дофамина к лактотрофам. При этом истинный уровень пролактина маскирован дополнительным наличием феномена макропролактинемии. Квалифицированная оценка результатов визуализирующих методик и проведение дифференциального диагноза между кистой кармана Ратке и пролактиномой в конкретном примере сыграла ключевую роль в верификации патологии гипоталамо-гипофизарной области, что в последующем имело принципиальное значение для определения дальнейшей тактики ведения пациентки и возможности реализации репродуктивной функции в короткие сроки без оценки динамики роста образования.

Кисты промежуточной доли и кармана Ратке

Киста Ратке отличается от остальных типов кист и представляет крайний интерес в отношении механизмов формирования. Для отображения процесса развития кисты Ратке и кист промежуточной доли необходимо углубиться в понимание ранних этапов онтогенеза гипофиза. Формирование гипофиза происходит из двух зачатков на 4-й неделе эмбрионального развития — эктодермального эпителия ротовой полости и материала инфундибулярной части дна III желудочка мозга. Гипофизарный карман Ратке не что иное, как «дивертикул» эктодермы, стремящийся навстречу выпячиванию промежуточного мозга. Два зачатка дают начало передней и задней доли гипофиза соответственно. Клетки передней стенки кармана Ратке быстро пролиферируют с образованием аденогипофиза. Как становится ясным из названия, киста Ратке возникает в процессе нарушений закладки передней доли гипофиза из кармана Ратке. Промежуточная доля эмбриологически образуется из задней части кармана Ратке и впоследствии атрофируется. У большинства людей она не видна как отдельное образование, а только как единичные клетки на границе между передней и задней долями гипофиза. Данные клетки могут производить проопиомеланокортин, который превращается в АКТГ и/или меланокортин. Физиологическое значение промежуточной доли минимально, однако в ряде публикаций продемонстрировано развитие болезни Кушинга при кортикотропиномах промежуточной доли гипофиза.

В ряде случаев атрофированная промежуточная доля представлена кистозной полостью, не имеющей патологического значения. У некоторых пациентов киста способна приобретать достаточно большие размеры, оказывая давление на прилегающие к ней гипоталамо-гипофизарные артерии, идущие к некоторым отделам передней доли гипофиза. Результатом компрессии в таких случаях становится снижение транспорта дофамина к этим отделам и повышение секреции пролактина лактотрофами.

Кисты промежуточной доли больших размеров принято обозначать как киста кармана Ратке.

Киста кармана Ратке — вторая по распространенности патология гипоталамо-гипофизарной области после аденом гипофиза, популяционная частота, по данным аутопсий, составляет от 13–33% [1, 2].

Киста кармана Ратке имеет тонкую оболочку и мукоидное или желатинообразное содержимое. Стенка кисты выстлана простым псевдомногослойным кубовидным или бокаловидным эпителием, в ряде случаев — бокаловидными клетками, секретирующими слизь в просвет кисты. Кисты также могут включать холестерин, белок, формирующие узелки, связанные со стенкой кисты или располагающиеся свободно. Размеры ККР варьируют от нескольких миллиметров до 4–5 см, содержимое, как правило, незначительно по объему. ККР чаще располагаются интра- или супраселлярно.

Кисты кармана Ратке малого размера, в основном характеризуются бессимптомным течением, в то время как крупные образования сдавливают близлежащие структуры — нервную ткань, зрительный перекрест, гипофиз, вызывая соответствующую симптоматику.

Наиболее частой формой манифестации кисты кармана Ратке является возникновение головных болей — около 40% случаев (33–81%). Как правило, боль носит эпизодический характер в области лба, висков, ретроорбитально, иногда сопровождаясь рвотой и тошнотой. Замечено, что частота возникновения головных болей у пациентов ассоциирована с повышенным белковым содержимым кисты. Клинические проявления наличия кисты Ратке могут быть связаны не только с явлениями компрессии соседних структур, но и с распространением воспалительного процесса на ткани гипофиза при разрыве кисты.

Нарушения зрения варьируют от 12 до 75% (33–75%), включая как снижение остроты зрения, так и сужение полей зрения.

Гипофизарная дисфункция встречается в 19–81% случаев, что приводит пациентов с кистой Ратке именно на прием к эндокринологу. Редко первым клиническим проявлением ККР является апоплексия гипофиза.

Среди эндокринных нарушений наиболее распространены гипопитуитаризм, гиперпролактинемия, водно-электролитные расстройства.

Гиперпролактинемия при наличии ККР обусловлена так называемым stalk-эффектом — сдавлением ножки гипофиза и нарушением адекватного транспорта дофамина. При этом наблюдается умеренное повышение уровня пролактина, что, однако, может иметь место при пролактиномах и неактивных аденомах гипофиза. Более того, в ряде случаев наблюдается сочетание ККР с пролактиномой, верифицирующейся уже после проведения хирургического вмешательства и гистологического исследования полученного материала.

Дефицит гормонов передней доли гипофиза при наличии ККР значимых размеров развивается до 81% случаев. Наиболее часто наблюдается гипогонадотропный гипогонадизм (до 60%), реже вторичная надпочечниковая недостаточность (до 36%) и вторичный гипотиреоз (до 36%), дефицит соматотропного гормона, по разным данным, составляет от 12 до 79%. При этом вероятность развития дисфункции передней доли гипофиза не коррелирует с размерами кисты Ратке, но ассоциируется с гипер- или изоденсным МР-сигналом на Т1-взвешанных МР-изображениях.

Распространенность несахарного диабета при ККР варьирует от 3 до 19%, развитие синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона с гипонатриемией наблюдается достаточно редко [2].

В ряде случаев первым клиническим проявлением ККР становятся кровоизлияние в ее полость или апоплексия гипофиза, сопровождающиеся выраженными головными болями, нарушением зрительной функции, тошнотой или рвотой [7].

Диагностика ККР базируется на данных радиологических методов обследования — КТ и МРТ. Кисты кармана Ратке в большинстве случаев располагаются интраселлярно, реже супраселлярно, смещая гипофиз. Обычно ККР представляет собой хорошо отграниченное образование овоидной, сферической или гантелеобразной формы, по данным МРТ, — кистозного строения, иногда с незначительным утолщением стенки, при выполнении КТ-томографии — изоденсное гомогенное с небольшим повышением плотности в сравнении с мозговой тканью. Простые кисты могут быть неотличимы от арахноидальных и эпидермальных кист. Комплексные кисты с гетерогенным содержимым могут быть трудно отличимы от краниофарингиомы или аденомы гипофиза. Большинство кист можно отнести к двум группам: с низкой интенсивностью МР-сигнала на Т1-взвешенных изображениях и высокой — на Т2; с высокой интенсивностью МР-сигнала на Т1-взвешенных изображениях и различной — на Т2. В первой группе содержимое кисты серозное и при визуализации соответствует характеристикам цереброспинальной жидкости. Во второй группе содержимое кист богато мукополисахаридами, которые считаются продуктами муцин-продуцирующих клеток в стенке кисты.

Учитывая различную тактику ведения пациентов с аденомами (особенно пролактиномами) и ККР, в ряде случаев во избежание диагностических ошибок целесообразно повторное проведение радиологического исследования в специализированном медицинском учреждении.

У большинства асимптоматических пациентов не отмечено значимых изменений размеров ККР в течение длительного периода наблюдения). В то же время в литературе описаны клинические случаи как регресса кисты вследствие разрыва ее оболочки или при преобладании абсорбции содержимого над секрецией, так и значимого увеличения размеров ККР за счет, соответственно, гиперпродукции секрета, интракистозного кровоизлияния или инфекционного воспаления.

Небольшие по размеру ККР с асимптоматическим течением не требуют лечения. Наличие эффектов компрессии (гипофизарный или неврологический дефицит, сдавление зрительных нервов) является показанием к выполнению хирургического вмешательства. Как правило, задача операции сводится к дренированию содержимого кисты или разрушению ее стенки эндоназальным транссфеноидальным доступом.

У большинства пациентов оперативное вмешательство приводит к нормализации уровня пролактина, ослаблению головных болей, восстановлению зрительных нарушений. Полного восстановления гормональной функции при пангипопитуитаризме, как правило, добиться не удается, частичные формы гипопитуитаризма, по данным исследований, регрессируют до 50% случаев. Несмотря на успех хирургического лечения в купировании симптоматики ККР, частота рецидивов заболевания варьирует по данным различных исследований. Временной интервал возникновения рецидива колеблется от 4 недель до 24 лет, в основном 5–6 лет, что предполагает наблюдение пациента в течение как минимум 5 лет после оперативного лечения.

Важным вопросом является потенциальная связь кист Ратке и краниофарингиом адамантинозного типа. Обе структуры происходят из одной и той же эмбриональной ткани (карман Ратке), имеют сходные рентгенологические признаки, а жидкостное содержимое включает лейкемия-ингибирующий фактор — цитокин, оказывающий влияние на пролиферацию, дифференцировку и выживание клетки в различных тканях. При этом некоторые кисты Ратке отличаются агрессивным течением: реаккумуляцией жидкости при хорошо фенестрированных кистах, значительным ростом со сдавлением неврологических структур, несмотря на повторные операции, или рецидивами спустя годы после радикального удаления кисты. В настоящее время сложно однозначно ответить, являются ли эти две различные нозологические единицы частями одного патологического процесса. Однако, принимая во внимание новые данные об экспрессии интерлейкина-6 и его рецептора в кистозной жидкости адамантинозных краниофарингиом, а также эффективность применения антагониста данного рецептора, целесообразно исследование данных биоактивных молекул в кистозной жидкости больших и агрессивных форм кист кармана Ратке.

Эпидермоидные кисты

Эпидермоидные кисты являются относительно распространенными образованиями головного мозга, на долю которых приходится около 1% всех внутричерепных опухолей. Селлярные и параселлярные эпидермоидные кисты составляют 0,2–0,7%, в литературе описано 3 случая эпидермоидных кист, поражающих воронку гипофиза. Эпидермоидные кисты характеризуются медленным прогрессированием, поэтому клинические симптомы появляются спустя длительный период от инициации роста. Возраст пациентов варьирует от 20 до 40 лет. Эпидермоидные кисты могут быть врожденными в результате неполного разделения эктодермы во время закрытия нервной трубки или приобретенными (послеоперационные или посттравматические). Эпидермоидные кисты характеризуются наличием капсулы, представляющей собой тонкий слой плоского эпителия. Содержимое кистозного компонента образования обычно воскообразной консистенции и включает кератиновый и жировой компоненты. По данным компьютерной томографии, эпидермоидные кисты чаще имеют низкую плотность, равную ликвору, что делает их схожими с арахноидальными кистами, по МРТ — часто неотличимы от арахноидальных кист или расширенных ликворных пространств на многих последовательностях. На T1ВИ обычно изоинтенсивны ликвору, редко могут иметь гиперинтенсивный сигнал, на T2ВИ — чаще имеют аналогичные ликвору характеристики (ярко гиперинтенсивны).

Дермоидные кисты

Интракраниальные дермоидные кисты — редко встречающиеся образования с характерными радиологическими чертами. Дермоидные кисты считаются аномалией развития, при которой эктопические клетки эмбриональной эктодермы оказываются заключенными в нервной трубке на ранних этапах гестации. В отличие от эпидермоидных кист, которые содержат только сквамозный эпителий, дермоидные кисты дополнительно включают придатки кожи: волосяные фолликулы, потовые и сальные железы. По данным КТ, дермоидные кисты представляют собой хорошо отграниченные, дольчатые образования низкой плотности. В стенке могут встречаться кальцинаты. Редко дермоидные кисты имеют включения высокой плотности за счет микрокальцинатов. Сигнальные характеристики дермоидных кист на МРТ разнообразны, чаще отмечается гиперинтенсивный сигнал на T1ВИ, при T2ВИ — картина вариабельна (рис. 8.2). Дифференциальная диагностика проводится с образованиями хиазмально-селлярной области с первично повышенным МР-сигналом на Т1ВИ, а также небольшим перечнем патологических образований, содержащих жировые включения, такие как краниофарингиома, интракраниальная тератома или липома. Обнаружение гиперинтенсивных эктопических отложений жира на МРТ Т1 без и с контрастом почти патогномонично для дермоидных кист.

Арахноидальные кисты

Арахноидальная киста представляет собой наиболее распространенный тип кист, стенками которой является арахноидальная, или паутинная, оболочка мозга. Арахноидальные кисты заполнены ликворной жидкостью и составляют до 10–15% всех параселлярных поражений. Выявляются два основных типа арахноидальных кист: первичные (врожденные) и вторичные (посттравматические, постинфекционные). АК имеют такие же характеристики по данным МРТ (гипоинтенсивный сигнал на Т1 изображениях и гиперинтенсивный — на Т2), как ликвор (рис. 8.3). Отсутствуют твердые компоненты, кальцификаты и усиление контраста.

Стратегия ведения пациентов зависит от клинической симптоматики, размера кисты и может варьировать от длительного наблюдения до выполнения экстренного оперативного вмешательства. Результаты хирургического лечения архноидальных кист до сих пор оспариваются. Многие из них асимптоматичны и не нуждаются в лечении. Некоторым пациентам целесообразно проведение только шунтирования кисты. При проведении масштабного исследования в Швеции выявлено, что у трети пациентов жалобы и симптомы не были вызваны присутствием арахноидальных кист. В 77% случаев отмечалось субъективное улучшение после операции, что, однако, не подтверждалось объективными данными при проведении неврологических и нейропсихологических тестов. Кроме того, не выявлена корреляция между процентом уменьшением объема кист и клиническим улучшением. Таким образом, при ведении пациентов с арахноидальными кистами крайне важна оценка вероятности осложнений в определении показаний к хирургическому вмешательству.

Заключение

Список литературы

Баркан А., Мельниченко Г.

Далекие 1980-е гг. В нашу практику только вошла магнитно-резонансная томография, на смену длительному разглядыванию рентгенограмм и томограмм турецкого седла с оценкой клинического значения симптома двойных контуров дна турецкого седла («ровные, словно карандашом прочерченные» или «выбухающие», в поисках ответа на вопрос — есть ли опухоль в этом увеличенном турецком седле) пришла МРТ головы, и мы вскоре стали использовать этот метод даже слишком часто, наши выписные эпикризы запестрели диагнозом «пустое турецкое седло», а обследованные пациенты стали появляться, как теперь принято говорить, у врачей первичного звена (в ту далекую пору просто терапевтов).

Не заставил себя ждать и звонок от рыдающей больной, и когда мы наконец разобрались с причиной рыданий, то выяснилось, что этот самый не готовый к такому диагнозу терапевт произнес сакраментальную фразу: «Да как же вы можете жить, если у вас пустое седло?» Потребовались усилия, чтобы убедить больную, что мы не скрыли от нее трагическую болезнь и что она будет жить хорошо, если будет снижать массу тела, не используя курение как способ нивелировать нежелательное влияние торта. Более того, пришлось высказать гипотезу, что даже прекрасная Натали Пушкина-Ланская, мать семерых детей, курильщица с хроническим обструктивным легочным заболеванием, вполне могла в свои 50 лет тоже получить этот диагноз, будь к тому времени на земле МРТ. Прошло много лет, но и по сей день для некоторых врачей, и уж тем более больных, эти слова о пустом седле кажутся очень страшными и пугающими, требующими срочного визита к эндокринологу.

На самом деле о существовании пустого седла (симптома пустого седла) врачи знают с 1951 г., когда Bush [1] сообщил об «особом анатомическом явлении», обнаруженном на 40 из 788 аутопсий, чаще у женщин, при котором диафрагма турецкого седла (производное твердой мозговой оболочки) имеет отклонения от идеальной формы, вплоть до полного отсутствия или небольшого периферического кружочка, прилегающего к стенке турецкого седла, а гипофиз практически распластан по дну седла. Рентгенологической находкой в этом случае было выявление увеличенного седла с ровными округлыми контурами и аккуратным ровным дном, с четко прочерченными («как карандашом») параллельным дну вторым контуром — в противовес нечеткому и неровному второму контуру при аденомах. Было очевидно, что анатомическая несостоятельность диафрагмы седла ведет к поступлению спинномозговой жидкости, изменяющей форму гипофиза и увеличивающей объем седла. Даже нормальные колебания давления ликвора способствовали накоплению содержимого в седле. После 1980-х гг. появилось терминологическое разделение на «симптом пустого турецкого седла» (не имеющая клинического значения имиджевая находка), «синдром первично пустого седла» (клиническая симптоматика и выявление на МРТ пустого седла в отсутствие каких-либо данных об оперативном, консервативном или рентгенорадиологическом лечении по поводу того или иного поражения гипофиза) и «синдром вторичного пустого (опустевшего) седла», когда имелись основания предполагать воздействие неких факторов, уменьшивших содержимое полости седла. Справедливости ради следует сказать, что само словосочетание «пустое седло» используют Sheehan и Summers задолго до описания Bush в 1949 г. при описании некроза гипофиза у женщин после родов (т.е., по сути, вначале было описано вторично пустое седло) [2].

Эпидемиология Синдрома Пустого Турецкого Седла

Эпидемиологические данные зависят от того, какая популяция и в каких условиях обследовалась. Если мы говорим об анатомических или имиджевых данных, то при аутопсии симптом ПТС (случайная находка) выявляется в 5,5– 12% случаев [1, 3]. При клинических ситуациях (направление на МРТ) средняя частота выявления (вероятно, в данной ситуации уже синдрома ПТС) — 12%, в зависимости от популяции 8–35%, с преобладанием женщин (5:1) [4], чаще ранее беременевших [5], пик инсидентальности — 30–40 лет, у детей выявляется крайне редко и в основном в составе генетически детерминированных синдромов [6, 7, 13, 20].

Патогенез

Патогенез первично пустого седла неясен, очевидно должны иметь значение как причины формирования неполноценной диафрагмы, так и супраселлярные факторы [колебания давления ликвора, повышение внутричерепного давления, колебания объема гипофиза (см. главу «Гиперплазия гипофиза»)]. В то же время, когда мы говорим о вторично пустом (опустевшем) седле, к числу патогенетических факторов мы относим перенесенные операции или травмы, облучение селлярной области, лимфоцитарный гипофизит, апоплексию в гипофиз, некроз гипофиза (ранее достаточно часто его причиной был синдром Шиена, большая потеря крови в родах в условиях гиперплазии гипофиза), прием агонистов допамина по поводу пролактином или тироксина по поводу ранее длительно существовавшего первичного гипотиреоза, инволюцию аденогипофиза после его гиперплазии или в силу постменопаузальных изменений [5, 8].

Выделяют полностью и частично пустое седло, в зависимости от того, более или менее 50% объема седла заполнено ликвором — накопление ликвора в турецком седле в силу перечисленных факторов ведет к распластыванию гипофиза, натяжению ножки седла и постепенному истончению дна, вплоть до формирования такого опасного осложнения, как назальная ликворея [4].

Клинические проявления зависят во многом от того, какие причины лежали в основе формирования пустого седла, как селлярные, так и супраселлярные. Хотя зачастую обнаружение пустого седла является случайной находкой у бессимптомных лиц [12], наличие эндокринных, неврологических и офтальмологических проявлений группируется в симптомокомплекс синдрома пустого турецкого седла, и чаще всего встречаются головные боли, нерегулярные месячные, избыток массы тела или ожирение, нарушения зрения, галакторея, гирсутизм и бесплодие.

Нередко эти симптомы связаны с внутричерепной гипертензией — одним из факторов, приводящих к развитию пустого седла. Надо заметить, что, хотя при идиопатической внутричерепной гипертензии из-за головных болей и являющейся основанием для проведения МРТ головы пустое седло выявляют у 70% [21], сама по себе идиопатическая внутричерепная гипертензия встречается у 1 из 100 000 индивидуумов и, следовательно, отнюдь не является основной причиной синдрома ПТС.

Неизбежное в таких случаях «гормональное обследование» нередко выявляет мягкую гиперпролактинемию и нарушения продукции гормона роста.

Эндокринные нарушения. Достаточно часто на МРТ обнаруживают признаки ПТС именно в ходе обследования пациента (чаще пациентки), обратившегося по поводу избытка массы тела. Подобное обследование нередко проводится без направления врача или же после настойчивых просьб/требований к врачу «исключить эндокринологию». Увы, в такой ситуации существует 20% вероятность обнаружения пустого седла и (не забудем!) 20% вероятность обнаружения микроаденомы гипофиза. В итоге направленная без показаний на МРТ головы женщина имеет 40% вероятность найти искомую «болезнь гипофиза», хотя далеко не всегда есть каузальная связь между пустым седлом и жалобами на ожирение, и более того, именно ожирение может быть одним из факторов, изменяющих ликвородинамику. На проведение недешевого «гормонального» обследования уйдет много сил и средств, при этом перспективы коррекции далеко не всех отклонений от идеального референса изучены и являются оправданными.

Тем не менее избыточная масса и ожирение соответственно имеются у 73 и 14% лиц с ПТС [9] Нарушения менструального цикла (нерегулярные циклы, гипо-олиго-аменорея, ановуляция, укорочение лютеиновой фазы и т.д.) могут быть отражением ожирения как такового, а также функциональных нарушений деятельности аденогипофиза из-за изменений в ножке гипофиза вследствие натяжения и компрессии самого гипофиза.

Гипертрихоз может быть следствием относительного избытка андрогенов при ановуляции; длительное существование отделяемого из соска типично для многорожавших (для них же типично и наличие пустого седла). Репродуктивные жалобы у мужчин относительно редки, в целом те или иные жалобы, косвенно указывающие на эндокринные аномалии, выявляют примерно у 19% больных [4].

Но в ряде случаев развивается доказанная недостаточность аденогипофиза, от пангипопитуитаризма с дефицитом пролактина до дефицита отдельных гормонов с гиперпролактинемией или с нормальным уровнем пролактина. По мнению S. Сhioloiro и соавт. [10], дефицит гормона роста — самая частая патология при синдроме ПТС у взрослых и детей, с колебаниями от 4 до 57,1% в различных сериях наблюдений, а частота вторичной надпочечниковой недостаточности, вторичного гипотиреоза и гипогонадизма колеблется от 2,3 до 32%, мягкая гиперпролактинемия (в пределах не выше 100 нг/мл) фиксируется у 7–10% лиц.

Случаи же гиперсекреции гормонов (СТГ или АКТГ) выявляются в тех ситуациях, когда мы имеем дело с «опустевшим седлом» вследствие апоплексии в гормонально активную опухоль («дезертировавшая» акромегалия).

Гиперпролактинемия при синдроме ПТС, как и при инсиденталоме гипофиза, вполне может быть отражением феномена макропролактинемии [17], и коррекция в данном случае не нужна.

Неврологические и офтальмологические проявления отражают в основном роль внутричерепной гипертензии.

Около 84–88% лиц с синдромом ПТС беспокоит постоянная головная боль, порой с типичными для внутричерепной гипертензии (ВЧГ) офтальмологическими проявлениями — отеком зрительного нерва и зрительными расстройствами [4, 9], головокружениями, обмороками, судорогами, депрессией [9], опасным проявлением является ринорея (ликворея), фактор риска ретроградного менингита.

Диагностика синдрома пустого турецкого седла

Типичные МРТ и КТ признаки — наличие интраселлярного ликвора, полулунный распластанный по дну нередко увеличенного турецкого седла гипофиз, истонченная ножка гипофиза, проходящая вглубь турецкого седла, до утонченного распластанного на дне гипофиза без смещений в ту или иную сторону. В крайне редких случаях, когда в полость седла «проваливаются» хиазма и III желудочек, смещается и гипофизарная ножка. Проведение сагиттальных и корональных T1-взвешенных контрастированных изображений МРТ (см. главу «Анатомия гипоталамо-гипофизарной области и методы ее визуализации») и корональных T2-взвешенных — обязательное условие точного выявления ПТС.

Объем гормонального исследования диктуется клинической картиной. В то же время, согласно данным систематического обзора M. K. Auer et al. [11], распространенность гипопитуитаризма составляет 52% у пациентов с «пустым турецким седлом», поэтому дополнительное гормональное обследование рекомендуется проводить даже при бессимптомном течении. Скрининг должен включать несколько исследований: кортизол крови утром, св. Т₄, ИФР-1, пролактин, эстрадиол у женщин с нарушениями менструального цикла, тестостерон у мужчин. При выявлении патологических показателей в качестве дополнительной диагностики рекомендуется проводить дальнейшее исследование (ТТГ, ФСГ, ЛГ, стимуляционные тесты) [11]. По мнению A. Colao и соавт. [16], гормональные нарушения могут способствовать кардиоваскулярным нарушениям при синдроме ПТС.

Дифференциальный диагноз в первую очередь — с другими аномалиями турецкого седла, арахноидальными и эпидермальными кистами, врожденными аномалиями турецкого седла.

Обнаружение гипопитуитаризма требует заместительной терапии (см. раздел «Гипопитуитаризм») по общим законам. Так, при сочетании гипотиреоза и надпочечниковой недостаточности первым назначается гидрокортизон, а терапия половыми стероидами или при необходимости агонистами допамина — после стабилизации состояния. Хотя дефицит СТГ — частое явление при синдроме пустого турецкого седла, замещение этого дефицита гормоном роста в современной клинической практике не является доказанно эффективным, и, несмотря на наличие гайдлайнов, посвященных использованию ГР в лечении дефицита этого гормона у взрослых, в реальной клинической практике применение этого лечения сравнительно редко [19].

Внутричерепная гипертензия. Лечение внутричерепной гипертензии не входит в компетенцию эндокринолога, тем не менее ее основы уместно упомянуть. В первую очередь следует максимально стремиться к снижению массы тела у ожирелых и лиц с избытком массы тела, это мероприятие реально улучшает неврологическую симптоматику. При этом может быть предложена как гипокалорийная диета, так и бариатрическая хирургия (следует помнить о потенциальных влияниях мальабсорбции на заместительную терапию при наличии пангипопитуитаризма).

Используют ацетазоламид как средство, уменьшающее внутричерепную гипертензию. Обсуждение показаний к люмбоперитонеальному или вентрикуло-перитонеальному шунтированию выходит за рамки компетенции эндокринолога, но это вмешательство может проводится как отдельно, так и в комбинации с лечением ринореи, и напротив, тампонада дна седла может быть изолированным вмешательством. Шунтирование показано очень небольшой когорте больных с тяжелыми зрительными нарушениями [18].

Лечение лиц с синдромом ПТС весьма индивидуально, так же как индивидуальны и сроки наблюдения за ними — от 2–3 лет при бессимптомном течении до ежегодного или ежеполугодичного при пангипопитуитаризме или офтальмологических/неврологических проявлениях [4].

Список литературы

Григорьев А.Ю., Трунин Ю.Ю.

Введение. История вопроса

Говорить о хирургии аденом гипофиза на примере одного клинического случая — это как описывать жемчужное ожерелье на примере одной жемчужины: вроде бы все жемчужины одинаковы, как и основная техника выполнения оперативного вмешательства, и в то же время все они (жемчужины) были созданы каждая своим живым организмом, и все они отличаются по размеру, форме и оттенку. Так и в хирургии аденом гипофиза: с одной стороны, казалось, ко всем опухолям применяется один и тот же принцип удаления, и в то же время биологические свойства и параметры их настолько отличаются, что практические ни одна операция не бывает полностью похожа на другую.

Тем не менее на сегодняшний день, несмотря на многообразие хирургических методик, мировое нейрохирургическое сообщество приходит к единому мнению, что выполнение практически всех вмешательств по поводу аденом гипофиза должно осуществляться эндоназальным (трансназальным) доступом с применением эндоскопических технологий, т.е., попросту говоря, эндоскопически.

Почему именно такая методика стала ведущей при хирургическом лечении этой патологии, а не транскраниальный доступ или трансназальный под контролем микроскопа? Все произошло не сразу, и первоначально все аденомы удалялись именно транскраниальным доступом. Первую попытку осуществить удаление опухоли гипофиза транскраниальным доступом предпринял в 1889 г. Victor Horsley (рис. 11.1), хирург The National Hospital for Neurology and Neurosurgery в Лондоне, который самостоятельно разработал этот доступ и впоследствии осуществил 4 подобных хирургических вмешательства при этой патологии [1, 10].

В России нейрохирургическое вмешательство на опухоли гипофиза впервые осуществил профессор Николай Федотович Богоявленский в 1911 г. в больнице «Красного креста» в городе Владимире. К сожалению, фотографии тех времен были низкого качества, и мы не можем представить ее в этой рукописи. Не лишним будет отметить, что послеоперационная летальность в те дни, по данным разных авторов, достигала от 20 до 80% [2–4].

Трансназальная нейрохирургия при опухолях гипофиза стала развиваться несколько позже, с 1906 г., когда в марте 1906 г. Herman Shloffer из Инсбрука (рис. 11.2) выполнил первое успешное удаление опухоли гипофиза через латеральный трансмаксиллярно-трансэтмоидальный доступ, который представлял собой откидывания носа на кожном лоскуте и постепенно вследствие своей травматичности претерпел ряд изменений до сублабиального доступа с подслизистой резекцией носовой перегородки [5].

Днем рождения современных транссфеноидальных операций на гипофизе является 4 июня 1910 г. В этот день, совершенно независимо друг от друга, венский отоларинголог Оскар Хирш и американский нейрохирург Харви Кушинг исполнили свои первые операции не по методикам Шлоффера, а трансназально: Кушинг через сублабиальный субмукозный подход, а Хирш прямо через носовую полость.

На принципиально другой уровень как транскраниальную, так и трансназальную хирургию того времени вывел американский нейрохирург Harvey Cushing (рис. 11.3), который активно применял оба доступа при лечении пациентов с опухолями хиазмально-селлярной области и достиг рекордной в то время минимальной частоты послеоперационных летальных исходов — 5,7% [6].

Выполнив 251 трансназальную операцию на гипофизе (Cushing применял преимущественно сублабиальный доступ) и достигнув почти совершенства, которое позволял научно-технический прогресс того времени, Cushing тем не менее отказался от дальнейшего применения этого доступа в пользу транскраниального из-за примитивного инструментария и плохого освещения ложа опухоли.

Первый истинно трансназальный транссфеноидальный доступ выполнил оториноларинголог из Вены Oscar Hirsh (рис. 11.4), который остался верен своей методике даже после того, как от нее отказался самый авторитетный нейрохирург того времени — Harvey Cushing.

Хирш имел колоссальный опыт операций на синусах и основании черепа и, в отличие от нейрохирурга Кушинга, не боялся идти к турецкому седлу прямо через нос вместо долгого и травматичного сублабиального подхода. Он осуществил множество транссфеноидальных операций как в Вене, так и в Бостоне, куда эмигрировал в 1938 г. после «аншлюса» Австрии нацистской Германией. Он делал свои операции под местной анестезией, по окончании которой больной вставал и сам шел к себе в палату. Заодно Хирш разработал и впервые применил орбитальную декомпрессию, которую мы до сих пор применяем для лечения офтальмопатии болезни Грейвса–Базедова. Однако Хирш не оставил после себя учеников. Но это сделал Кушинг.

Научившийся методике транссфеноидальной операции у Кушинга, шотландский нейрохирург Norman Dott продолжил ее делать, вернувшись в Эдинбург, и передал ее французскому нейрохирургу Gerard Guiot, который продолжил развивать трансназальную методику и усовершенствовал ее применением радиофлюороскопии для контроля нахождения инструментов в полости черепа, что позволило сократить время операции и более точно выходить на нужную область. Он в свою очередь обучил этой методике нейрохирургa Jules Hardy из Монреаля, который ввел операционный микроскоп для удаления опухолей хиазмально-селлярной области (ХСО) и впервые осуществил селективную аденомэктомию, что дало «зеленый свет» для применения этой методики уже по всему миру.

Эндоскопические технологии тоже имели достаточно витиеватый путь развития, начав с появления первого эндоскопического прибора, названного Lichtleiter (рис. 11.5), сконструированного венским врачом Ph. Bozzini (рис. 11.6) в 1805 г., до развития современных эндоскопов с системой стержневых зеркал, позволяющих значительно расширить угол обзора, и освещением в виде источника «холодного» света.

Таким образом, на сегодняшний день большинство трансназальных вмешательств на хиазмально-селлярной области осуществляют под эндоскопическим визуальным контролем. Эта методика имеет ряд преимуществ перед «микроскопической», а именно благодаря угловым эндоскопам у хирурга есть возможность заглянуть «за угол» и тем самым повысить радикальность хирургического лечения, что невозможно при визуализации в микроскоп. Плюсы этой методики заключаются в возможности увидеть оперативную зону «изнутри», для этого доступа не нужны носорасширители, а появление стереоэндоскопов и применение методики операции «в 4 руки» дает полное преимущество эндоскопических технологий над микроскопическими. Как сказал Исаак Ньютон, «мы стоим на плечах гигантов», и наследие Кушинга и Хирша до сих пор является основой наших современных методик операций на гипофизe.

Подытоживая эту главу, хочется отметить, что эндоскопическое трансназальное вмешательство при лечении опухолей гипофиза — это высокотехнологическая операция, для выполнения которой необходимо пройти достаточно долгий путь обучения, а для достижения высоких хирургических результатов необходимо понимание биологических особенностей развития опухолей гипофиза, в том числе и эндокринологических аспектов.

Особенности хирургического лечения гормонально активных и гормонально неактивных аденом гипофиза

Каждая аденома гипофиза имеется свой ряд параметров, который отличает ее от подобных ей опухолей. Сюда относятся размер, направление роста опухоли и ее гормональная активность. Помимо этого, на выбор того или иного метода лечения (помимо хирургического, еще существуют лучевой и консервативный методы) косвенным образом оказывает возраст пациента, его соматический статус, в частности выраженность эндокринных расстройств.

Гормонально неактивные аденомы при своем росте вызывают клиническую картину компрессии окружающих структур. Это может быть как сдавление гипофиза с нарушением его секреции, так и сдавление окружающих сосудисто-нервных образований хиазмально-селлярной области, что приводит к нарушениям зрительных функций при росте опухоли вверх (супраселлярный рост), нарушениям глазодвигательных нервов, проходящих в кавернозном синусе при росте опухоли в сторону (латероселлярный вариант) с развитием симптоматики поражения III, IV и VI черепно-мозговых нервов и соответствующей клинической картиной в виде двоения в глазах при взгляде в разные стороны (в зависимости от пораженного нерва), птоза верхнего века (надо отметить, что, как правило, аденомы не вызывают поражение глазодвигательных нервов в силу их обволакивающей особенности роста; наиболее часто эти нарушения возникают при развитии апоплексии в латеральную часть опухоли). При росте опухоли вниз в сторону основной пазухи клиническая симптоматика проявляется только уже после заполнения опухолевыми массами самой пазухи и прорастания в носоглотку, когда она начинает мешать нормальному дыханию (инфраселлярный рост), правда, опухоль должна достигнуть для этого достаточно больших размеров. Существуют еще другие варианты роста, такие как вперед (антеселлярно) и назад (ретроселлярно), но они встречаются достаточно редко, хотя и вызывают при значительном распространении опухоли стволовые нарушения или экзофтальм.

Все варианты роста аденом, а также распределение их по размеру объединены в многочисленных классификациях, с которыми можно ознакомиться, изучив соответствующую литературу [7, 8].

Гормональные нарушения могут проявляться в виде как гипер-, так и гипосекреции гормонов гипофиза. При гиперсекреции аденома продуцирует один или несколько гормонов: АКТГ, пролактин, СТГ, ТТГ, ЛГ, ФСГ. При гипосекреции, развивающейся при сдавлении гипофиза опухолью, секреция одного или нескольких гормонов уменьшается соответственно. Эти нарушения вызывают разную клиническую картину, проявляющуюся гипо- и гиперпролактиемией, гипо- и гиперкортицизмом, гипо- и гипертиреозом, повышенной секрецией гормона роста с развитием акромегалических нарушений, гипогонадизмом и другими расстройствами гормонального статуса.

В зависимости от размера, направления роста опухоли, а также типа гормональных нарушений и производится нейрохирургическое вмешательство, основной принцип которого остается постоянным при всех вмешательствах — это эндоскопический трансназальный доступ к турецкому седлу, но имеющий множества нюансов в зависимости от перечисленных выше факторов.

Так, при распространении опухоли супраселлярно с заваливанием верхнего полюса опухоли вперед и вверх может потребоваться передний расширенный доступ, при распространении латероселлярно может потребоваться боковой расширенный доступ для лучшей визуализации образований кавернозного синуса и удаления фрагментов опухоли, расположенных латеральнее интракавернозного части внутренней сонной артерии. Другие нюансы доступа могут понадобиться при распространении опухоли за спинку турецкого седла, в область ската или в решетчатый лабиринт и/или глазницу.

Безусловно, основная цель хирурга — это максимальное удаление опухолевой ткани с минимальной травматизацией окружающих тканей. При этом нужно обращать внимание, что если опухоль гормонально неактивная, то оставление фрагментов в так называемых критических зонах типа кавернозного синуса, в супраселлярном пространстве, когда опухоль обрастает нервы и сосуды виллизиева круга, при сохранении вышеуказанных структур может считаться частичным. Но при достижении декомпрессии нервных образований (в частности, зрительных путей), когда зрительные функции улучшаются, задача хирурга считается выполненной, так как оставшиеся фрагменты принципиального объемного воздействия на окружающие структуры не оказывают, а выделение из них этих образований может вызвать, наоборот, ухудшение состояния, что противоречит основному принципу медицины: «Не навреди».

В случае с гормонально активными аденомами ситуация немного другая, поскольку если хирург полностью не удалил опухоль, то ее остатки могут также продолжать вырабатывать избыточное количество гормонов, и пациент не излечивается от эндокринологических проблем, вызванных этой аденомой. Эта ситуация называется отсутствием ремиссии заболевания, что вынуждает хирурга проводить повторную операцию или применять другие методы лечения этой опухоли.

Ну и отдельной строкой хочется упомянуть о пролактиномах — гормонально активных опухолях, которые в большинстве своем лечатся не хирургически, а консервативно агонистами дофамина. Это позволяет избежать хирургических осложнений, связанных с удалением большого размера опухолей с выраженной экстраселлярной инвазией, добиться уменьшения их размера, нормализовать менструальный цикл и добиться фертильности пациента.

Инструментарий и методика операции

Для проведения эндоскопических транссфеноидальных вмешательств необходим специализированный инструментарий. Прежде всего это инструменты, обеспечивающие визуализацию внутри полости носа и черепа. Сюда относится оптика в виде прямых и угловых эндоскопов, которые присоединяются к оптоволоконному световоду и видеокамере, обеспечивающей изображение на экране монитора (рис. 11.7).

Базовые нейрохирургический инструментарий, требуемый для осуществления доступа к полости турецкого седла (рис. 11.8), включает в себя распаторы для препарирования слизистой оболочки; скальпель и микроножницы для разрезания слизистых и твердой мозговой оболочек; костные кусачки типа Kerrison или тому подобного для выкусывания костных структур при проведении трепанации основания черепа; прямые и угловые аспираторы для удаления жидких сред (кровь, ликвор, физраствор); набор различных хирургических ложек и кюреток для удаления опухолевой ткани, биполярные и монополярные коагуляционные электроды и др.

Несколько слов хотелось бы сказать об нейронавигации. Это комплекс технологий для осуществления прецизионной локализации цели во время нейрохирургического вмешательства. Основной задачей метода является предоставление нейрохирургу точного координатного местоположения целевой точки воздействия относительно структур головного/спинного мозга человека. В настоящее время рамочный вид навигации или стереотаксическую сменила безрамочная, главное отличие которой от стереотаксической состоит в отсутствии жесткой координатной рамы, роль которой выполняет виртуальное трехмерное пространство, реализованное программой компьютера, связанного с пациентом при помощи антенны двустороннего действия. Современные навигационные системы, в зависимости от программного обеспечения, могут принимать и обрабатывать данные нейровизуализации: спиральной КТ, спиральной компьютерной ангиографии, МРТ, магнитно-резонансной ангиографии, функциональной МРТ, магнитоэнцефалографии, позитронно-эмиссионной томографии, трехмерной нейросонографии. В некоторых нейронавигаторах существует опция слияния разных диагностических данных одного пациента: КТ, МРТ, магнитно-резонансной ангиографии, позитронно-эмиссионной томографии и трехмерной нейросонографии, что предоставляет новую возможность в диагностике, планировании и проведении хирургического лечения [11].

Техника оперативного вмешательства. Все методы удаления аденом гипофиза проводят с использованием общей анестезии. Пациент лежит на спине с незначительно приподнятым головным концом (15–30°) и слегка повернутой головой.

Выбор носового хода осуществляют в зависимости от состояния носовых раковин, стороны искривления носовой перегородки и наличия костных шипов, проходимости среднего носового хода, удобства для хирурга. Существуют разные методики уменьшения болезненности и кровоточивости во время хирургического доступа. К общему обезболиванию возможно добавление регионарной и местной анестезии в различных вариантах.

Периодическое орошение полости носа антисептическими растворами снижает риск развития инфекционных осложнений.

Для визуализации операционного поля используются эндоскопы с разными углами направленности оптики (0°, 30°, 45°, 70° и др.), что позволяет хорошо освещать и визуализировать необходимую хирургическую зону.

В зависимости от размера и степени инвазии опухоли, ее консистенции, гормональной активности может меняться продолжительность и объем операции. При изменениях лицевого скелета у больных с акромегалией возможны трудности с интубацией. Гипертрофия костной ткани и слизистых оболочек увеличивает продолжительность доступа (применение высокооборотных дрелей и шейверов позволяет сократить это время). Инвазия опухоли в окружающие структуры, ее большие размеры и плотная консистенция также удлиняют сроки операции и снижают ее эффективность.

Интраоперационно и в раннем послеоперационном периоде проводят антибиотикопрофилактику для уменьшения риска инфекционных осложнений.

Эндоскопический трансназальный транссфеноидальный доступ состоит из следующих этапов.

Осложнения хирургического лечения

Все осложнения хирургического лечения можно разделить на осложнения, связанные с нарушением ориентации во время проведения доступа с повреждением тех или иных важных анатомических структур, с повреждением структур, самой хиазмально-селлярной области в процессе хирургического лечения, а также послеоперационные осложнения, которые могут возникнуть в раннем послеоперационном периоде.

На назальном этапе нарушение ориентировки может привести к повреждению ситовидной пластинки и ТМО с развитием ликвореи, повреждению структур орбиты или травме клиновидно-нёбной артерии с развитием кровотечения.

На сфеноидальном этапе к хирургическим осложнениям можно отнести, в зависимости от отклонения от хирургической траектории, проникновение в площадку основной кости с повреждением ТМО и развитием ликвореи, повреждение ТМО кавернозного синуса с развитием венозного кровотечения из полости синуса или артериального из интракавернозной части сонной артерии в результате ее перфорации. К таким осложнениям можно также отнести травму зрительного нерва на фрагменте от выхода из оптического канала до места входа в орбиту. При смещении хирургической траектории вниз под седло можно провалиться в область ската с развитием кровотечения из венозного сплетения или перфорацией ТМО, а если к этому добавляется латеральное смещение, можно повредить паракливальный отдел ВСА с развитием трудноостанавливаемого артериального кровотечения.

На селлярном этапе к хирургическим осложнениям можно отнести повреждение диафрагмы с развитием ликвореи, повреждение структур кавернозного синуса (ВСА, глазодвительные нервы) при латероселлярном росте опухоли, повреждение гипофизарной ткани при грубой работе с опухолью и гипофизом, а при супраселлярном распространении — повреждение зрительных нервов и дна III желудочка.

На заключительном этапе операции необходимо уделять пристальное внимание гемостазу и пластике основания черепа при развитии интраоперационной ликвореи. Пренебрежение к этим моментам может привести к развитию послеоперационной гематомы или ликвореи, которые могут потребовать проведения повторного хирургического вмешательства.

К послеоперационным осложнениям можно отнести эндокринные нарушения в виде моно- или мозаичного гипопитуитаризма, связанного с повреждением ткани гипофиза. Различные виды инфекционных осложнений, начиная от воспаления околоносовых пазух и заканчивая менингиальными осложнениями, развитие диэцефальных нарушений, развитие соматических осложнений.

Основные принципы лучевого лечения

Как правило, методом выбора при лечении аденом гипофиза (кроме пролактином) является хирургическое вмешательство, за исключением случаев, когда его проведение нежелательно (воспалительные заболевания придаточных пазух носа, тяжесть соматического статуса вкупе с возрастом пациента, нежелание пациента), а также при неоднократных попытках удаления опухоли с наличием остаточной ткани после оперативных вмешательств. В таких ситуациях приходится прибегать к альтернативным методам лечения: лучевому и/или консервативному.

Радиотерапия (-хирургия) представляет собой лечение ионизирующей радиацией (рентгеновским, гамма-излучением, β-излучением, нейтронным излучением, пучками элементарных частиц из линейного ускорителя).

Выделяют три способа воздействия: контактную (источник излучения контактирует с тканями человека), дистанционную (источник находится на некотором удалении от пациента) и радионуклидную терапию (радиофармпрепарат вводится в кровь пациента) [12].

Ранее для лечения аденом гипофиза активно использовались контактные методы радиотерапии — введение радиоактивного иттрия, радиоактивного золота [9]. Однако большого распространения эта методика не получила в связи с развитием значительного количества осложнений. Учитывая более позднее накопление контрастного вещества в ткани аденомы гипофиза, радионуклидная терапия также не нашла своего применения, и основным методом радиологического лечения является дистанционная лучевая хирургия, когда патологический очаг однократно облучают сфокусированным узконаправленным пучком ионизирующего излучения.

Эта методика позволяет достигнуть достаточно хороших результатов как в лечении первичных небольших аденом гипофиза (не рекомендуется из-за большой частоты поражения окружающей гипофизарной ткани), так и остатков опухолевой ткани после нейрохирургического вмешательства.

В случаях обширного распространения аденом гипофиза возможно комбинированное лечение, когда хирург максимально возможно удаляет опухолевую ткань, чтобы не вызвать интра- и послеоперационных осложнений, а затем остатки опухоли облучаются методом радиотерапевтического воздействия.

Заключение

И в заключение хочется сказать, что эта глава дает лишь основную информацию об особенностях хирургического лечения аденом гипофиза, основных принципах осуществления доступа и понимании хирургической тактики. Безусловно, для описания всех нюансов и принципов выполнения эндоскопической трансназальной транссфеноидальной аденомэктомии требуется более глубокое и детальное представление материала, что не входит в задачи данного руководства.

Список литературы

Мельниченко Г.А.

Современная эндокринология невозможна без лабораторных исследований, и многие авторы говорят о «лабомике» как одной из тех самых омиксных технологий (геномика, метаболомика, липидомика и т.д.), без которых нет современной медицины [1]. Подобно тому, как у военных «уставы писаны кровью», точно так же жизнями больных написаны алгоритмы диагностических поисков, и отступление от них грозит грубыми диагностическими ошибками.

17-летняя девчушка с небольшой прибавкой массы тела, округлившимся и покрасневшим лицом, усилением пушкового оволосения, нерегулярными менструациями на протяжении двух лет обращается к гинекологу (в связи с нарушением менструального цикла), каковой предлагает типовое «исследование «на всякой случай всех гормонов» и в связи с выявленным повышением 17 опг назначает дексаметазон, а затем метилпреднизолон (Метипред^♠). Надо ли говорить, что у девочки был пропущен гиперкортизолизм эндогенный (как оказалось впоследствии, кортикотропинома гипофиза), и спустя полгода пришлось поломать голову над ролью экзогенных стероидов в клинической картине? Ошибочная интерпретация клинической картины привела к ненужному исследованию, «подтвердившему» столь желанную сердцу гинеколога версию о неклассической врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) (впрочем, лечение этой последней дексаметазоном давно уже стало притчей во языцех, да и использование преднизолона теперь проводится лишь по строгим показаниям). В данной ситуации врач не обратил внимания на то, что клиническая картина требует исключения гиперкортицизма и ограничения диагностического поиска оценкой 17 опг (в данном случае увеличенного, поскольку у больной с АКТГ-зависимым гиперортизолизмом шла активация биосинтеза кортизола с закономерным ускорением начальных этапов стероидогенеза).

Основные постулаты работы клинициста-эндокринолога

Иными словами, клиническая картина диктует необходимый набор исследуемых для подтверждения/отрицания диагностической концепции параметров, и только после получения подтверждающей информации из лаборатории проводится инструментальный этап (черную кошку ищут в темноте только в том случае, если знают, что она там есть).

Но в современном мире, в том числе в нашей стране, нарастает тотальное недоверие к врачам, а наличие доступной информации («доктор Гугл считает») провоцирует игры «сам себе доктор», и нередко врач и пациент наперегонки собирают анализы «на всякий случай».

До 89% жителей США до визита к врачу обращаются к информационным интернет-источникам и «гуглят» имеющуюся симптоматику, чтобы решить, надо ли обращаться за врачебной помощью [2].

Основы «лабомики»: общее понятие о референсном интервале, дискриминационном показателе и целевом уровне

Нередко больные самостоятельно разрабатывают «план обследования», игнорируя необходимую преаналитическую подготовку, и, не будучи готовыми к разумной интерпретации полученных данных, начинают поиск несуществующих болезней, мешая поиску реальных проблем. Далеко не все врачи готовы отказаться от практики cоветов: «Нет ли чего-то эндокринного? Cдайте на всякий случай все гормоны».

Преаналитические ошибки, аналитические погрешности и особенности методические, ошибки постаналитические (интерпретации), варианты нормальных имиджевых изображений — все это в неадекватной трактовке усиливает тревожность больных, заставляет проводить все новые исследования и ложится тяжелым эмоциональным (а зачастую и экономическим) грузом на самого больного и его близких, и тяжелым экономическим — на государство.

Рассматривая бланк анализа, обыватель считает референсный интервал «нормой», но врач обязан знать, что же такое референсный интервал, «дискриминационный показатель» и «целевой уровень».

Термином «референсный интервал» обозначают 90–95% гауссианы распределения значений данного параметра при обследовании идеально здоровых людей (рис. 12.1) методом, который предлагается для выполнения данного исследования.

Таким образом, создание референсного интервала — это результат проделанной аналитической работы разработчиков метода и лаборатории, при этом отбор «здоровых» может быть весьма спорным, и референсы того же ТТГ при обследовании идеально здоровой популяции с ранее исключенными из обследования лицами с изменениями на УЗИ, наличием антител имеют смещение моды (наиболее частого параметра) в диапазон 2 мкед/мл в смешанной этнически североамериканской группе обследованных [3]. При этом из числа обследуемых были исключены беременные и лица старшего возраста, которые, естественно, не являются идеально здоровыми в силу разнообразных ассоциированных с возрастом болезней и медикаментов.

Эти цифры отличаются от наиболее часто указываемого на бланке референса 0,4–4,0 мед/мл, который обычно регистрируется при менее строгих возрастных ограничениях. Более того, референсные интервалы создаются для различных лабораторных наборов и, следовательно, могут различаться по абсолютным цифрам. Референсный интервал зависит от набора реактивов, который лаборатория в данный момент времени использует для анализа. Это могут быть наборы, однотипные по химизму реакций (один субстрат, один катализатор, один окрашенный продукт), но разных производителей, либо даже реактивы одного производителя, но отличающиеся субстратами и/или окрашенным продуктом. Иногда даже номер серии набора реагентов заставляет лабораторию менять референсный интервал, если это указано в паспорте набора реактивов.

Когда исследования нужны для подтверждения диагностической концепции, заметное выпадение за пределы референса (по определению 2,5% идеально здоровой популяции может иметь отклонение от референса) подтверждает диагноз.

Вот это «заметное выпадение» именуется cut–off — дискриминационный показатель, переход за который является основанием для тех или иных диагностических или лечебных мероприятий. Между референсным интервалом с каждой из его сторон и дискриминационным показателем (специфическим для каждого заболевания) имеется «серая» зона, и существуют определенные правила для тех случаев, когда параметр попадает в серую зону, в этом случае используют различные подтверждающие/исключающие дополнительные тесты и методы. Например, превышение гликемии в 7,0 ммоль/л при двух повторных исследованиях — вполне весомый дискриминационный показатель для начала работы по алгоритму «сахарный диабет», трехкратное превышение верхнего референса (3 N, «три нормы») норметанефрина дает основание для уверенной диагностики феохромоцитомы/параганглиомы, а менее чем 10% превышение уровня верхнего референса для ИФР1 при невыраженной симптоматике — скорее основание для проведения пробы с оценкой продукции СТГ на фоне приема глюкозы, чем диагностический критерий. В эпоху анализов «на всякий случай» люди получают цифирь в диапазоне ниже –2,5 персентили или выше 97,5 персентили, и начинается в лучшем случае бесконечное обследование, в худшем — «лечение».

Но даже если это и удастся объяснить больным, есть еще одна проблема: что же является целью лечения? Для многих больных — достижение именно желанной цифры на бланке, причем придирчивый больной будет мечтать о 50-й персентили. Но на самом деле целевой терапевтический уровень — это та цифра, при достижении которой больной человек имеет доказанные преимущества: дольше живет, имеет меньше осложнений и меньше госпитализаций с резким ухудшением состояния.

Типичные врачебные ошибки при планировании «гормональных анализов»

Сложности с интерпретацией результатов «гормонального обследования» наиболее часты у наших коллег гинекологов и дерматологов, поскольку как кожные, так и гинекологические проблемы нередки у лиц с эндокринопатиями, и обязательным правилом для наших коллег является общая рекомендация «исключить эндокринные заболевания». Увы, хаотичный набор «анализов на всякий случай» никогда не станет основной «исключения какой-либо эндокринопатии». Эти специалисты нередко исследуют, например, уровень кортизола крови рано утром в поисках ответа на вопрос о причинах нерегулярных месячных, а то и аменореи у девушки с индексом массы тела 14 кг/м² [кортизол утром закономерно повышен при нарушениях приема пищи, в отличие от надпочечниковой недостаточности, когда он понижен и (парадоксально!), в отличие от болезни — синдрома Кушинга, когда он чаще всего нормален рано утром (но нарушен биоритм)]. Обнаружение же отклонений от референса заставляет наших коллег «лечить» его повышение или же лечить изолированное повышение дегидроэпиандростерона-сульфата и дигидротестостерона, годами проводится «снижение пролактина» при феномене макропроалктинемии и сохраненной овуляции, считают волоски на груди пациенток с тремя детьми, при любом удобном случае назначая метилпреднизолон (Метипред^♠) и дексаметазон.

Сейчас в нашей стране появилось новое «увлечение» гинекологов — оценка СТГ, параметра с невероятно высокой амплитудой суточной вариабельности, зачастую отклоняющегося от референса у худеющих невротичных женщин, и упорный поиск опухоли гипофиза при превышении референса СТГ сочетается с претензиями к эндокринологу с требованием найти и лечить акромегалию. У женщин с нарушением пищевого поведения исследуют инсулин, который закономерно низок при низкой массе тела и так же закономерно высок при ожирении.

Можно предсказать, что у каждой пятой женщины уровень антител к тироидной пероксидазе превышает референс, у каждого пятого человека на Земле может быть найдена микроаденома гипофиза и т.д.

Врач должен понимать и ограничения самих используемых методов оценки того или иного параметра. Миновало уже полстолетия с того дня, как в клиническую практику стали входить, после блестящего открытия Берсоном и Ялоу возможности использования так называемого радиоиммунного метода определения инсулина [3], открытия, удостоенного Нобелевской премии (что само по себе уникально, так как эта премия никогда не вручалась за открытие методики лабораторного определения молекулы), так называемые коммерческие наборы, базирующиеся на радиоиммунных, иммунохимических, иммунохемилюминесцентных и иммунорадиометрических и прочих иммунологических методиках определения того или иного вещества в плазме/сыворотке исследуемого путем использования связывания антителами с добавлением тем или иным способом меченного реагента, аналогичного по структуре исследуемому веществу.

Но обучение врачей редко включает знакомство с основами «лабомики», и особенности и ограничения методические не принимаются в расчет при оценке показателей, даже когда очевидно противоречие между лабораторными данными и клинической картиной.

В нашей стране нередко можно услышать совет «переделать анализ в другой, правильной лаборатории», если чем-либо полученный результат лабораторного исследования не устраивает врача.

Но лаборатории не бывают «правильными» или «неправильными». Правильность исследования контролируется системами внешней оценки качества. Раз в месяц в лабораторию экстренной почтой, с условием соблюдения холодовой цепи, доставляют контрольные материалы. Есть международные системы контроля качества, и обычно лаборатория участвует в двух-трех программах внешней оценки качества. Доставленные материалы анализируют, отправляют на сайт организатора результаты, указывая прибор, производителя реактивов, химизм реакции (если необходимо). А затем получают протокол, в котором отмечено место лаборатории во всем пуле лабораторий, входящих в данную систему.

Ловушки преаналитического и аналитического этапа проведения анализа

На самом деле дискордантность клинической картины и данных «лабомики» нередко связанны с тем, что врач игнорирует особенности преаналитического этапа, или же имеются особенности циркуляции в биожидкости искомого аналита, или же возможности тест-систем допускают так называемый феномен крючка (hook-феномен).

При гигантском увеличении уровня пролактина и больших пролактиномах лаборатория на бланке указывает практически нормальный уровень гормона из-за hook-феномена, или же, наоборот, создается ложное впечатление об увеличении уровня пролактина или ТТГ и кальцитонина при феноменах макропролактинемии, макроТТГемии или же макрокальцитонинемии, когда молекула аналита связана с иммуноглобулином G. Иногда помехи вызываются так называемыми гетерофильными антителами, присутствующими в плазме пациента и создающими ложное впечатление об увеличении уровня некоторых гормонов; в настоящее время серьезным врагом эндокринологов и кардиологов стал биотин, в огромных количествах присутствующий в витаминных или биологически активных добавках, который создает разнонаправленные интерференции с гормональными аналитами. Все эти артефакты могут мешать постановке диагноза, иногда фатально.

Основные используемые в настоящее время коммерческие наборы базируются на иммунологических методах, которые подразделяются на конкурентные и неконкурентные.

В двухэтапном конкурентном методе антитела к гормонам человека генерируются животными различных видов (кролики, морские свинки, козы и т.д.) На первом этапе в пробирку с сывороткой или плазмой исследуемого добавляют меченый гормон, количество которого хотят оценить, и антитело от лабораторного животного. После инкубации комплекс антиген–антитело осаждается вторым антителом к IgG того вида, чья сыворотка использована. Супернатант удаляется, и проводится подсчет меченого и немеченого субстрата.

Смысл конкуренции за антитела в том, что чем больше гормона в плазме/сыворотке, тем меньше будет меченного (обычно радиоактивной меткой) в супернатанте и тем меньше будет сигнал от метки, и наоборот (рис. 12.2).

Давным-давно, когда в нашей стране еще не был ни одного сообщения о лакторее как следствии первичного гипотиреоза, а само определение ТТГ в сыворотке было уникальным исследованием, проводившемся в крупнейших центрах (скажу по секрету читателям, аспирантами этих крупнейших центров), автор этой статьи как раз проводил определение ТТГ (радиоиммунным методом наборами CIS) у женщины с диагнозом «вторичный гипотиреоз, лакторея–аменорея»). К моему величайшему огорчению (а женщине была проведена проба с тиролиберином, рилизинг-фактором ТТГ), ни в одной из ее проб вообще не было радиоактивности, и я была обескуражена, решив, что допустила ошибку и в эти пробирки (они были последними в ряду) не «капнула» активность. Впереди было несколько недель до установления чрезвычайно высокого уровня ТТГ (сыворотку разводила в 10 раз) и первого в отечественной литературе описания случая первичного гипотиреоза как причины гиперпролактинемии [5].

Но замечательные методики двухфазные радиоиммунные все-таки имеют некоторую радиоактивность и естественно вытесняются однофазными конкурентными иммунологическими методами, в основном хемилюминесцентными, в которых антитело фиксируется на твердой основе и конкуренция идет между веществом в образце от больного и меченым аналитом.

Неконкурентные методы используют два антитела с другим принципом работы. Одно моноклональное антитело твердо фиксировано к плотной поверхности тестовой пробирки (стенки, пластиковые или стеклянные шарики, магнитные частицы) и после добавления аналита-гормона его плотно фиксирует — это «хватающее антитело». Второе антитело (меченное радиоизотопной меткой, люминоформами, флуоресцентной меткой) генерируется к другому эпитопу искомого гормона и именуется «сигнальным антителом». Это и есть сэндвич-метод. Сэндвич состоит из «хватающего антитела», гормона и сигнального антитела, и все это фиксировано на плашке. Когда отмыт супернатант и поверхность промыта, остается «сэндвич», и интенсивность сигнала зависит от того, как много было аналита — чем больше антител сигнальных фиксированный аналит связал, тем больше его было (рис. 12.3).

Наличие неспецифических антител как против регентов, так и против аналитов, перекрестно-реагирующих субстанций, может исказить исследование.

Эффект «крючка» больших уровней гормонов (hook-effect) возникает при оценке некоторых гормонов иммуннометрическими технологиями, базирующимися на сэндвич-методе. При крайне высоких концентрациях гормона в плазме аналит не связывается с «хватающими» антителами, свободно вымывается с супернатантом, и лишь небольшое количество аналита связано в сэндвиче (рис. 12.4). Это крайне опасная ситуация применительно к теме нашего обсуждения, в первую очередь из-за того, что большая пролактинома, при которой в подавляющем большинстве случаев можно получить прекрасный клинический эффект с уменьшением объема опухолевой ткани в процессе лечения агонистами допамина, ошибочно расценивается как гормонально неактивная, и проводится неэффективное оперативное лечение [5].

Когда можно опасаться ошибочной интерпретации результатов из-за hook-эффекта? Поскольку для реализации этого эффекта нужно экстремально большое количество опухолевой ткани, ожидать этого явления можно (применительно к пролактиномам) при опухолях 4 см и более. Это явление не описано для сомато- и кортикотропином. Фирмы, выпускающие наборы для определения пролактина, в последние годы стремятся увеличить концентрацию антител (например, ADVIA Centaur XP хемилюминесцентный метод фирмы Siemens).

Этот последний набор позволяет определить точно содержание пролактина в сыворотке до 60 000 нг/мл. Казалось бы, этого достаточно для того, чтобы не было ошибки в оценке опухоли именно как пролактиномы (даже очень большая гормонально-неактивная опухоль не даст из-за сдавления ножки гипофиза продуцировать «изолированному» гипофизу более 200 нг/мл). Но гигантские пролактиномы могут продуцировать фантастически большие количества гормона (описаны опухоли, вырабатывающие до 300 000 нг/мл), в таком случае в процессе лечения может создаваться ошибочное впечатление о резистентности к агонистам допамина, так как на старте все равно даже самыми лучшими наборами уровень гормона занижался втрое, и даже его значительное снижение остается незамеченным. В этих случаях показано разведение сыворотки, в зависимости от указанных характеристик набора, в 10 раз или более, и выявление линейной зависимости между концентрацией аналита и степенью разведения позволит установить реальное содержание анализируемого гормона в сыворотке.

Вторая лабораторная проблема — феномен макропролактинемии. Это явление хорошо изучено с последней четверти прошлого века. В последнее время стало известно, что оно не является уникальным для пролактина, аналогичная ситуация регистрируется и для ТТГ — есть макроТТГемия, и кальцитонина — макрокальцитонинемия и даже для амилазы.

В крови циркулируют биологически и иммунологически активная форма пролактина с молекулярной массой около 23 kDa, димерная форма около 50 kDa, биологическая активность которой неясна, и макропролактин — 100 kDa [комплекс IgG и пролактина (иногда гликолизированного), лишенный биологической активности, в соотношении 85±2,3, 9,1±0,9 и 5,1±1,7%]. Последний бионеактивный комплекс имеет самое низкое сродство к рецептору.

Почему появляется макропролактин и есть ли биологический смысл в этом феномене? Возможно, что некие посттрансляционные изменения (например, гликирование) делают молекулу пролактина более иммуногенной и приводит к выработке антител и их комплексированию с белком-гормоном. Феномен макропролактинемии чаще встречается при аутоиммунных заболеваниях, например при системной красной волчанке, при которой каждая третья больная имеет повышение пролактина за счет фракции макропролактина.

Для разделения фракций пролактина и выяснения процента биологически активного и неактивного пролактина могут использоваться как гель-фильтрация (более дорогой и требующий большего времени метод), так и преципитация с полиэтиленгликолем [5].

Какие-либо убедительные данные о клиническом смысле этого явления отсутствуют, но вот как потенциальная ошибка интерпретации лабораторных данных феномен макропролактинемии чрезвычайно важен, поскольку макропролактин в большинстве тест-систем приводит к ложным данным об увеличении уровня пролактина и ненужному лечению. Феномен макропролактинемии не редкость, порой до 26% обследуемой популяции с гиперпролактинемией имеют в плазме преимущественно фракцию макропролактина.

Так называемая двойная ошибка складывается из ошибочного предположения об истинной гиперпролактинемии у человека с феноменом макропролактинемии и следующего за этим МРТ головы с выявлением микроаденомы-инсиденталомы, воспринимаемой как пролактинома, ну а далее идет ненужное лечение агонистами допамина и ненужные повторные исследования (проблема которых не только в эмоциональной и экономической нагрузке, но и, например, при повторных МРТ с нециклическими гадолиниевыми парамагнетиками, в накоплении гадолиниума в тканях — болезнь накопления гадолиниума) [8].

МакроТТГемия встречается куда реже (0,6% всех случаев зарегистрированного повышения уровня ТТГ) и, как правило, представляет проблему с позиций диагностики субклинического гипотиреоза, но, к сожалению, ПЭГ-фильтрация в данной ситуации куда менее чувствительна, чем гель-фильтрация, и не позволяет диагностировать факт макроТТГемии при менее чем 90% представленности бионеактивной фракции [7].

Наличие гетерофильных антител (например, при аутоиммунных заболеваниях, переливании крови или плазм в анамнезе или профессиональном контакте с животными) также увеличивает риск ошибочных результатов исследований, при этом имеются описания крайне опасных в клиническом отношении ошибок [10], связанных, например, с завышением уровня АКТГ плазмы при использовании системы Immulite Siemens (рис. 12.5).

Серьезные помехи создают биологически активные добавки и безрецептурные препараты. Если в начале ХХ в. старшие коллеги советовали: при сборе анамнеза: «Не спрашивайте, болел ли пациент сифилисом, спрашивайте, когда он им болел», то в XXI в. пришла пора во всех лабораториях мира вывешивать объявления: «Не спрашиваем вас, получаете ли вы биологически активные добавки, спрашиваем какие».

Вначале пришли сведения о том, что биотин вмешивается в тест-системы по определению паратгормона, и казалось, что это как-то связано с молекулой самого паратгормона, благо, N- и C-концевой фрагменты связываются по-разному, но вдруг выяснилось, что наши пациенты могут получать гигантские количества биотина. Этот последний может быть указан на упаковках биологически активных добавок как витамин В7, витамин Н, коэнзим R, а порой вообще без расшифровки может быть упомянут как вещество, улучшающее состояние ногтей и волос. Агрессивное внедрение биотина, нехватки которого человек вообще не испытывает вне каких-то экстремальных ситуаций, является существенным искажающим фактором, поскольку тест-системы иммунометрические, иммунохемилюминесцентные, радиоиммунные содержат биотин, и взаимодействие биотин-стрептавидин служит основой связывания антител в реактивах с антигеном в сыворотке пациента. И ложные повышения Т₃ и Т₄, кортизола и тестостерона, и фальшивое снижение ТТГ могут приводить к лечению от несуществующего тиротоксикоза, гиперкортизолизма, или опухоли, вырабатывающей тестостерон.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США после гибели больного от инфаркта с ложнонормальным показателем тропонина на фоне приема биотина выступило с заявлением об обязательности исключения на преаналитическом этапе оценки клинически важных биомаркеров приема биотина или получения сведений об этом приеме для использования в таких случаях других тест-систем без биотина. Агентство отмечает, что многие лабораторные тесты используют биотин из-за его способности связываться с конкретными белковыми биомаркерами.

«Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США отмечает, что многие диетические добавки для улучшения структуры волос, кожи и ногтей, содержат уровни биотина, в 650 раз превышающие рекомендуемую суточную норму, кроме того, врачи могут рекомендовать высокие уровни биотина для пациентов с определенными заболеваниями, такими как рассеянный склероз».

Врачи могут либо не знать о влиянии биотина на лабораторные анализы, либо не знать, принимают ли их пациенты добавки биотина, да и сами пациенты могут не знать, что принимают биотин, когда принимают биологически активные добавки с целью улучшения качества волос и ногтей, отмечает агентство.

Поэтому для врачей Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США рекомендует следующее.

Надо сказать, что в настоящее время все шире используются методы спектрометрии, например высокоэффективной жидкостной тандем-масс-спектрометрии, позволяющие избежать некоторых аналитических артефактов, свойственных коммерческим наборам, но их внедрение повлечет за собой обязательный этап создания новых референсных диапазонов для выявления свойственных 90–95% идеально здоровых людей, не имеющих ограничений, интерферирующих с искомыми аналитами параметров.

С особым нетерпением врачи ожидают внедрения этих методик в оценке стероидных гормонов, их предшественников и метаболитов.

Список литературы

Пигарова Е.А., Евсеева Ю.С.

Клинический случай — введение

Пациентка 38 лет. B возрастe 4 лет диагностирована краниофарингиома, резекция которой проведена транскраниальным доступом. В послеоперационном периоде назначены тиреоидин (использовавшийся в те годы экстракт высушенной щитовидной железы крупного рогатого скота) и десмопрессин в виде назальных капель. В возрасте 11 лет при КТ головного мозга был выявлен рецидив краниофарингиомы, появилась симптоматика надпочечниковой недостаточности в виде общей слабости, тошноты, головокружения и периодических болей в животе с послаблением стула, которая была подтверждена как вторичная лабораторно: АКТГ в 8:00 — 6 пг/мл (7,2–63,3), кортизол крови в 8:00 — 152 нмоль/л (171–536), свободный кортизол в суточной моче — 48,3 нмоль/сут (100–379). Пациентка компенсирована приемом 2,5 мг преднизолона утром и 1,25 преднизолона после ужина. Наблюдение в динамике показало продолженный рост опухоли и нарастающую внутреннюю гидроцефалию, в связи с которой в возрасте 13 и 18 лет были произведены шунтирующиe операции (вентрикулоперитонеостомия).

В возрасте 19 лет рост пациентки составлял 160 см, вес 69 кг (рост отца — 189 см, рост матери 154 см), половое оволосение отсутствовало и грудные железы не были развиты (степень I по Таннеру). Впервые консультирована эндокринологом, диагностирован гипопитуитаризм, развившийся после транскраниального удаления краниофарингиомы: вторичный гипотиреоз, центральный несахарный диабет, вторичный гипокортицизм, вторичный гипогонадизм [ЛГ — 0,01 мЕд/л (2,0–14,0), ФСГ — 0,01 мЕд/л (2,8–11,2), ИФР-1 — 56 нг/мл (76–345)]. Остеопороз без патологических переломов (Z-критерий в области поясничного отдела позвоночника = –2,8). OU — битемпоральная гемианопсия, миопия слабой степени.

Замещение: 1) Десмопрессин интраназально по 2 кап. 2 раза в день. 2) Левотироксин 125 мкг 1 раз в день/ 3) Преднизолон 5 мг по 1/2 таблетки утром и 1/4 таблетки после ужина. 4) кальция карбонат 1850 мг 1 таблетка 2 раза в день. В связи с первичной аменореей был назначен трехфазный препарат левоноргестрела и эстрадиола, на фоне которого наблюдалась регулярная менструальноподобная реакция.

При КТ и МРТ в динамике на протяжении последующих 19 лет изменения размеров остаточного компонента краниофарингиомы не зарегистрировано. B возрасте 38 лет рост 162 см, вес 75 кг. МРТ: боковые желудочки расширены до 38 мм. В расширенном турецком седле определяется остаточная ткань гипофиза размерами 1 × 13 × 8 мм («пустое» седло). В супраселлярной цистерне и в области дна III желудочка определяется дополнительная ткань неоднородной структуры, размерами 13 × 14 × 12 мм.

Пациентка предъявляла жалобы на эпизоды жажды и повышенное мочеотделение от 6 раз в сутки и более, сонливость, общую слабость, быструю утомляемость и снижение памяти. Лабораторные данные [на фоне перечисленных препаратов: кортизол в 8:00 — 6,5 нмоль/л (123–638), св. Т₄ 10,4 пмоль/л (9–20), ТТГ 0,02 мЕд/л (0,4–3,5), натрий крови — 134 ммоль/л, относительная плотность мочи — 1012 г/л, ГР — 0,4 нг/мл, ИФР-1 — 50 нг/мл (63–280), пролактин 365 мЕд/л (60–574), ЛГ — 0,01 мЕд/л (2,0–14,0), ФСГ — 0,01 мЕд/л (2,8–11,2)]. Проба с инсулиновой гипогликемией: максимальный ГР 2,1 нг/мл. По денситометрии минимальное значение минеральной плотности кости (МПК) в поясничных позвонках до –2,3 по Z-критерию; в области проксимального отдела бедренной кости и лучевой кости — МПК в пределах возрастной нормы. Пациентка интересуется возможностями улучшения самочувствия и работоспособности.

Эпидемиология. Этиология. Патогенез

Гипопитуитаризм (гипофизарная недостаточность) — заболевание, обусловленное частичным или полным нарушением секреции гормонов аденогипофиза и проявляющееся недостаточностью функции соответствующих органов периферической эндокринной системы. Выделяют изолированный (нарушена секреция только одного гормона аденогипофиза), парциальный (нехватка отдельных гормонов) или тотальный (нехватка всех гормонов) гипопитуитаризм. В зависимости от этиологического фактора различают первичный (следствие первичного поражения клеток гипофиза) и вторичный (следствие нарушений гипоталамо-гипофизарной регуляции или патологии гипоталамуса) гипопитуитаризм.

Причинами врожденного гипопитуитаризма являются различные генетические мутации (табл. 13.1), о которых следует всегда помнить при выявлении гипопитуитаризма в детском возрасте. Приобретенный гипопитуитаризм развивается при поражении хиазмально-селлярной области — опухолях гипофиза, краниофарингиомах, герминомах, после облучения области гипофиза или гипоталамуса, родовой травмы, внутричерепного кровоизлияния, нейрохирургического вмешательства, гипофизита или повреждения ножки гипофиза. Помимо генетических и морфологических причин, гипоталамическая недостаточность (в частности, уменьшение секреции гонадолиберина) может быть связана с кахексией или чрезмерной физической нагрузкой [1, 2].