Внутренние болезни : Т. II.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - заболевание, обусловленное развитием воспалительных изменений в дистальном отделе пищевода и/или характерных симптомов вследствие регулярно повторяющегося заброса в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого.

ГЭРБ (по определению Российской гастроэнтерологической ассоциации) представляет собой хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастро-эзофагеальной зоны и характеризующееся регулярно повторяющимся забросом в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, что приводит к появлению клинических симптомов, ухудшающих качество жизни пациентов и повреждению слизистой оболочки дистального отдела пищевода с развитием в нем дистрофических изменений неороговевающего многослойного плоского эпителия, катарального или эрозивно-язвенного эзофагита (рефлюкс-эзофагита), а у части больных - цилиндроклеточной метаплазии.

Эпидемиология

Истинная распространенность ГЭРБ неизвестна, что связано с большой вариабельностью клинических симптомов - от эпизодически возникающей изжоги до ярких признаков осложненного рефлюкс-эзофагита. Истинная распространенность ГЭРБ значительно выше официальных статистических данных, что объясняется сложностями применения диагностических методов. Кроме этого, к врачу обращаются менее ¹/₃ больных ГЭРБ.

ГЭРБ - одно из наиболее частых заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Симптомы ГЭРБ обнаруживают у 20-50% взрослого населения, а эндоскопические признаки - более чем у 7-10% обследованных в популяции. Эзофагит развивается у 45-80% больных с ГЭРБ. Распространенность пищевода Барретта (ПБ) среди больных эзофагитом близка к 8% (колеблется от 5 до 30%).

Классификация

В соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра выделяют ГЭРБ с эзофагитом (рефлюкс-эзофагит) (К21.0) и ГЭРБ без эзофагита (К21.9).

В клинической практике принята другая терминология:

Для детализации рефлюкс-эзофагита рекомендуют классификацию, принятую на X Всемирном съезде гастроэнтерологов (Лос-Анджелес, 1994) (табл. 31.1; рис. 31.1).

К осложнениям ГЭРБ относят пептические стриктуры, пищеводные кровотечения, ПБ.

Примерно у 60% больных диагностируют неэрозивную рефлюксную болезнь, у 30% обнаруживают рефлюкс-эзофагит и у 5% развиваются осложнения. Кровотечения наблюдаются у 2% пациентов с эрозивно-язвенными поражениями пищевода, а пептические стриктуры пищевода формируются у 2-20% больных с ГЭРБ. К наиболее опасным осложнениям ГЭРБ относится ПБ, так как на его фоне возрастает риск развития аденокарциномы пищевода; частота ее возникновения за последние 20 лет увеличилась в 3-3,5 раза. По данным ряда авторов, ГЭРБ также способствует возникновению рака гортани.

Этиология и патогенез

К причинам развития ГЭРБ относят следующие:

Поскольку давление в желудке всегда выше, чем в грудной полости, существует особый механизм, предупреждающий рефлюкс желудочного содержимого, - так называемый запирательный механизм кардии. В норме рефлюкс возникает редко, на короткое время (<5 мин). Этот физиологический процесс, отмечаемый после приема пищи и характеризуемый отсутствием клинических симптомов и незначительной продолжительностью эпизодов, может быть во время сна. Нормальный показатель рН в нижней трети пищевода равен 6,0.

Пищеводный рефлюкс считают патологическим, если время, в течение которого рН в пищеводе достигает 4,0 и менее, составляет 1 ч в сутки или общее число гастроэзофагеальных рефлюксов в течение суток превышает 50, они развиваются днем и ночью.

К механизмам, поддерживающим состоятельность функции пищеводно-желудочного перехода (запирательный механизм кардии), относят:

Нижний пищеводный сфинктер

Главная роль в запирательном механизме принадлежит состоянию НПС. В покое у здорового человека он закрыт. В норме преходящие расслабления длятся 5-30 с и способствуют освобождению желудка от избытка проглоченного во время еды воздуха. У пациентов с ГЭРБ эти спонтанные эпизоды релаксации НПС частые и длительные. Причины этого - нарушение перистальтики пищевода, быстрая и обильная еда, когда заглатывается большое количество воздуха. Тонус НПС снижают:

Давление в НПС снижается под влиянием ряда гастроинтестинальных гормонов: глюкагона, соматостатина, холецистокинина, секретина, вазоактивного интестинального пептида, энкефалинов.

Снижение функции антирефлюксного барьера может происходить тремя путями:

Угол Гиса

Это угол перехода одной боковой стенки пищевода в большую кривизну желудка, тогда как другая боковая стенка плавно переходит в малую кривизну. Воздушный пузырь желудка и внутрижелудочное давление способствуют тому, что складки слизистой оболочки желудка, образующие угол Гиса, плотно прилегают к правой стенке (складка Губарева), предотвращая заброс содержимого желудка в пищевод.

Снижение клиренса

Пищевод снабжен эффективным механизмом, устраняющим сдвиги рН в кислую сторону, - пищеводным клиренсом. У 50% больных с ГЭРБ пищеводный клиренс снижен. При этом страдают следующие варианты клиренса пищевода: химический - вследствие уменьшения нейтрализующего действия бикарбонатов слюны и пищеводной слизи; объемный - из-за угнетения вторичной перистальтики и снижения тонуса стенки грудного отдела пищевода. Перистальтика пищевода играет решающую роль в поддержании нормального клиренса пищевода.

Непосредственная причина рефлюкс-эзофагита - длительный контакт желудочного или дуоденального содержимого со слизистой оболочкой пищевода.

Резистентность слизистой оболочки пищевода

Обеспечивается преэпителиальным, эпителиальным и постэпителиальным факторами.

С патофизиологической точки зрения, ГЭРБ - это кислотозависимое заболевание, развивающееся на фоне первичного нарушения двигательной функции верхних отделов пищеварительного тракта.

Клиническая картина

Особенность ГЭРБ - отсутствие зависимости выраженности клинических симптомов (изжоги, боли, регургитации) от степени изменений слизистой оболочки пищевода. Симптомы заболевания не позволяют дифференцировать неэрозивную рефлюксную болезнь с рефлюкс-эзофагитом.

Все симптомы можно объединить в две группы:

В клинической картине ведущее место занимают изжога, отрыжка кислым содержимым, возникающая при наклоне вперед и в ночное время. Второе по частоте проявление данного заболевания - загрудинная боль. Реже наблюдают дисфагию, срыгивание и одинофагию (боль при глотании).

Пищеводные симптомы

Изжога

Изжога - своеобразное чувство жжения или тепла различной интенсивности, возникающее за грудиной (в нижней трети пищевода) или в подложечной области. Отмечают у 83% больных с ГЭРБ. Возникает в результате продолжительного контакта содержимого желудка со слизистой оболочкой пищевода. Выраженность изжоги не коррелирует с тяжестью эзофагита. Характерно ее усиление при погрешностях в диете, приеме газированных напитков, алкоголя, физическом напряжении, наклонах вперед и в горизонтальном положении.

Отрыжка и срыгивание пищи

На отрыжку жалуются 52% больных. Как правило, она усиливается после еды, приема газированных напитков. Срыгивание пищи, наблюдаемое у некоторых больных, возникает при физической нагрузке и положении, способствующем регургитации. Отрыжка и срыгивание характерны для заболевания с выраженными нарушениями моторной функции пищевода.

Дисфагия и одинофагия

Дисфагия и одинофагия наблюдаются у 19% пациентов с ГЭРБ. Характерная особенность данных симптомов заключается в их перемежающемся характере. В основе этих симптомов лежит гипермоторная дискинезия пищевода, которая нарушает его перистальтику. Одинофагия (болезненное прохождение пищи по пищеводу) указывает, как правило, на эрозивно-язвенное поражение слизистой оболочки. Появление стойкой дисфагии и одновременное уменьшение изжоги свидетельствуют о развитии стриктуры пищевода. Быстро прогрессирующая дисфагия и потеря массы тела могут указывать на развитие аденокарциномы.

Загрудинная боль

Распространяется в межлопаточную область, шею, нижнюю челюсть, левую половину грудной клетки и может имитировать стенокардию. При дифференциальной диагностике происхождения болей важно установить, что их провоцирует и что купирует. Для пищеводных болей характерны связь с приемом пищи, положением тела и купирование их приемом щелочных минеральных вод и антацидов. Боли купируются нитратами, но, в отличие от стенокардии, они не связаны с физической нагрузкой. Они возникают вследствие гипермоторной дискинезии пищевода (вторичный эзофагоспазм).

Внепищеводные симптомы

Внепищеводные проявления подразделяются на бронхолегочные, оториноларингологические, стоматологические (так называемые маски ГЭРБ).

К бронхолегочным проявлениям относят кашель, частые бронхиты, пневмонии, бронхиальную астму, легочный фиброз. Многочисленные исследования показали увеличение риска заболеваемости бронхиальной астмой, а также тяжести ее течения у больных с ГЭРБ. У 30-90% пациентов с бронхиальной астмой выявляется гастроэзофагеальный рефлюкс, что способствует ее более тяжелому течению. К развитию бронхообструкции при ГЭРБ приводят микроаспирация и ваговагальный рефлекс.

Отоларингологическая маска ГЭРБ проявляется першением в горле, осиплостью или потерей голоса, грубым лающим кашелем. Описано развитие язв, гранулем голосовых связок, стенозирование отделов, расположенных дистальнее голосовой щели. Часто встречаются ларингит, хронический ринит, рецидивирующие отит, оталгии, причиной которых может быть гастроэзофагеальный рефлюкс.

Стоматологические проявления характеризуются в первую очередь поражением зубов из-за воздействия на зубную эмаль агрессивного желудочного сока (развитие дентальных эрозий, кариеса), а также халитоза, пародонтита, стоматита, гингивита и др.

Диагностика

Основные методы, используемые для диагностики ГЭРБ:

Рентгенологическое исследование. При рентгеноскопии пищевода определяют попадание контрастного вещества из желудка в пищевод, обнаруживают грыжу пищеводного отверстия диафрагмы, признаки эзофагита (утолщение складок, изменение моторики, неровность контуров пищевода), эрозии и язвы пищевода, стриктуры.

Эндоскопическое исследование имеет существенное значение для диагностики и позволяет оценить выраженность и распространенность эзофагита, выявить осложнения заболевания. При эндоскопии определяются гиперемия и рыхлость слизистой оболочки пищевода, характерные для катарального эзофагита, эрозии и язвы, типичные для эрозивного эзофагита, а также наличие экссудата, фибрина или признаков кровотечения. Для оценки изменений слизистой оболочки пищевода при ГЭРБ используется классификация Савари-Миллера (Savary-Miller), в основу которой положены степень выраженности эндоскопических изменений и наличие осложнений ГЭРБ, а также Лос-Анджелесская классификация (см. выше), основанная на оценке степени распространенности поражения.

Классификация Савари-Миллера включает четыре стадии рефлюкс-эзофагита:

Хромоэндоскопия. Позволяет обнаружить мета- и диспластические изменения эпителия пищевода путем нанесения на слизистую оболочку веществ, по-разному прокрашивающих здоровые и пораженные ткани. Кроме этого, можно увидеть пролапс желудочной слизистой оболочки в просвет пищевода, особенно хорошо заметный при рвотных движениях, истинное укорочение пищевода с расположением пищеводно-желудочного перехода выше диафрагмы. Оценка замыкательной функции кардии затруднена, так как она может быть открыта в ответ на введение эндоскопа или инсуффляцию воздуха.

Гистологическое исследование биоптата слизистой оболочки пищевода применяют для исключения ПБ, аденокарциномы пищевода и эозинофильного эзофагита. При гистологическом исследовании обнаруживают истончение и атрофию эпителия, разрастание соединительной ткани (склероз), дистрофические, некротические, острые и хронические воспалительные изменения различной степени выраженности. Находят метаплазию многослойного плоского неороговевающего эпителия пищевода, приводящую к развитию цилиндрического эпителия кардиального или фундального типа слизистой оболочки желудка. Если же метаплазия приводит к появлению специализированного тонкокишечного цилиндрического эпителия, возникает риск развития аденокарциномы пищевода. Специализированный эпителий представляет собой неполную тонкокишечную метаплазию железистого эпителия с наличием бокаловидных клеток. Морфологическим субстратом ГЭРБ считается расширение, отек межклеточных пространств, особенно в базальном слое эпителия, которое отчетливо определяется при электронно-микроскопическом исследовании. Появление специализированного эпителия, представляющего собой неполную тонкокишечную метаплазию железистого эпителия, резко повышает риск развития аденокарциномы пищевода.

Суточная рН-метрия пищевода - наиболее информативный метод диагностики ГЭРБ, особенно неэрозивной рефлюксной болезни, позволяющий судить о частоте, продолжительности и выраженности рефлюксов. По сравнению с другими методами [рентгеноскопией, эзофагогастродуоденоскопией (ЭФГДС), исследованием давления НПС] 24-часовая рН-метрия характеризуется высокой чувствительностью при выявлении гастроэзофагеального рефлюкса (88-95%). Полученная информация позволяет точно определить, в течение какого времени слизистая оболочка пищевода подвергалась воздействию соляной кислоты, оценить эффективность пищеводного клиренса, сопоставить возникновение рефлюксов с клиническими симптомами, исследовать кислотопродуцирующую функцию желудка в течение суток, а также помогает в индивидуальном подборе ЛС и контроле эффективности терапии.

Для диагностики ГЭРБ результаты рН-метрии оценивают по общей продолжительности времени со значением рН <4,0, суммарному количеству рефлюксов за сутки, числу рефлюксов продолжительностью >5 мин и наибольшей длительности рефлюкса.

рН-импедансометрия. Импедансометрия совместно с рН-мониторингом позволяет наряду с забросами кислого содержимого выявлять слабокислые, щелочные и газовые рефлюксы. Основные показания к ее проведению - рефрактерная ГЭРБ, атипичные формы и внепищеводные проявления ГЭРБ, оценка эффективности антисекреторной терапии без отмены препарата хирургического лечения ГЭРБ.

Сцинтиграфия пищевода. Для оценки эзофагеального клиренса применяют радиоактивный изотоп технеция. Задержка принятого изотопа в пищеводе более чем на 10 мин указывает на замедление эзофагеального клиренса. Исследование суточного рН и пищеводного клиренса позволяет выявить рефлюкс до развития эзофагита.

Манометрия. Дает возможность изучить двигательную функцию пищевода и выявить при ГЭРБ снижение базального давления НПС <10 мм рт.ст., увеличение числа его транзиторных расслаблений, уменьшение амплитуды перистальтических сокращений стенки пищевода. В последние годы активно внедряется методика манометрии высокого разрешения, обладающая более высокой чувствительностью.

При ГЭРБ с помощью манометрии высокого разрешения выявляют снижение давления НПС, увеличение количества преходящих расслаблений НПС, наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, количественные показатели совокупной перистальтической активности стенки пищевода, эзофагоспазм, атипичные случаи ахалазии кардии (АК), диагностируют синдромы супрагастральной отрыжки и руминации. Исследование дает возможность определять положение НПС для проведения рН-метрии. Оно считается необходимым для решения вопроса о хирургическом лечении ГЭРБ. При анализе результатов манометрии высокого разрешения используют Чикагскую классификацию нарушений моторики пищевода.

Другие методы диагностики

Для диагностики ГЭРБ в высокоспециализированных лечебных учреждениях могут использоваться такие методы, как измерение импеданса слизистой оболочки пищевода, определение содержания пепсина в слюне, импедансная планиметрия.

Осложнения

Факторы риска развития осложнений: частое возникновение и длительное существование симптомов, выраженная стадия эрозивного эзофагита, наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы. К осложнениям ГЭРБ относят язвы пищевода, кровотечения, стриктуры, наличие ПБ.

Пептические язвы пищевода. Наблюдают у 2-7% больных с ГЭРБ, у 15% из них пептические язвы осложняются перфорацией, чаще - в средостение.

Кровотечения. Острые и хронические кровотечения различной степени наблюдают практически у всех пациентов с пептическими язвами пищевода, причем у половины из них отмечают сильное кровотечение.

Стриктуры. Встречаются примерно у 10% больных с ГЭРБ: стенозирование пищевода придает заболеванию более стойкий характер (прогрессирует дисфагия, ухудшается самочувствие, снижается масса тела). Клинические симптомы стеноза (дисфагия) возникают при сужении просвета пищевода до 2 см.

ПБ (см. раздел 40.2 «Пищевод Барретта»).

Лечение

Выбор метода лечения связан с особенностями течения и причиной, вызвавшей ГЭРБ. Лечение ГЭРБ может быть терапевтическим и хирургическим.

Общие рекомендации

Больному рекомендуют определенный образ жизни и диету.

Медикаментозное лечение

Сроки лечения. Основные принципы лечения ГЭРБ предполагают применение ИПП и проведение длительной основной (не менее 4-8 нед) и поддерживающей (в течение 6-12 мес) терапии.

Медикаментозная терапия включает назначение прокинетиков, антацидов и алгинатов, антисекреторных средств.

Прокинетики. Повышают тонус НПС, усиливают перистальтику пищевода, улучшают пищеводный клиренс. К прокинетикам относятся метоклопрамид и домперидон (10 мг 3-4 раза в день за 30 мин до еды). Однако предпочтительнее назначать итоприд по 50 мг 3 раза в день до еды, так как он считается наиболее безопасным препаратом среди прокинетиков. Прокинетики применяют в комплексной терапии ГЭРБ вместе с ИПП.

Антациды эффективны при умеренно выраженных и нечастых симптомах. Они оказывают цитопротективное действие и нейтрализуют соляную кислоту желудочного сока. Их можно применять как в качестве монотерапии при редко возникающей изжоге, не сопровождающейся развитием эзофагита, так и в комплексной терапии ГЭРБ. Обычно препараты назначают 3 раза в сутки через 1,5-2 ч после еды и на ночь. Наиболее удобная фармацевтическая форма - гели. Каждый приступ боли и изжоги следует купировать, поскольку эти симптомы указывают на прогрессирующее повреждение слизистой оболочки пищевода.

Алгинаты. При лечении рефлюкс-эзофагита хорошо зарекомендовали себя препараты, содержащие натрия алгинат. Последний образует пенную антацидную взвесь, плавающую на поверхности желудочного содержимого, и, попадая в пищевод в случае желудочно-пищеводного рефлюкса, оказывает лечебный эффект. Алгинаты уменьшают количество как кислых, так и слабощелочных рефлюксов, а также оказывают цитопротективное и сорбционное действие. Принимают их по 10 мл 3-4 раза в день через 30-40 мин после еды и 1 раз на ночь до стойкого купирования симптомов заболевания, а затем - в режиме «по требованию».

Блокаторы Н₂-рецепторов. При рефлюкс-эзофагите широко используют ранитидин и фамотидин, которые снижают кислотность забрасываемого желудочного содержимого, что способствует купированию воспалительного и эрозивно-язвенного процесса в слизистой оболочке пищевода. Однако обычные дозы блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов, применяемые у больных с эрозивным рефлюкс-эзофагитом, часто оказываются недостаточно эффективными.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП). В настоящее время препаратами выбора считают блокаторы Н+,К+-аденозинтрифосфат (АТФ)азы, которые, ингибируя протонную помпу, обеспечивают выраженное и продолжительное подавление желудочной секреции соляной кислоты. Назначают следующие ИПП: омепразол (по 20 мг 2 раза в день), лансопразол (30 мг 1 раз в день), пантопразол (40 мг 1 раз в день), рабепразол (20 мг 1 раз в день), эзомепразол (40 мг 1 раз в день), декслансопразол (60 мг 1 раз в день). ИПП - самые сильные антисекреторные ЛС, они отличаются особой эффективностью при пептическом эрозивно-язвенном эзофагите, обеспечивая после 4-5 нед лечения рубцевание пораженных участков в 90-96% случаев.

Хирургическое лечение

Вопрос о хирургической коррекции решают в случае длительной и (или) малоэффективной медикаментозной терапии, при возникновении осложнений (стриктуры пищевода, повторные кровотечения, ПБ). Особенно часто показания к операции возникают при сочетании ГЭРБ с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы.

Прогноз

При неэрозивной рефлюксной болезни и легкой степени рефлюкс-эзофагита прогноз в большинстве случаев благоприятный. Ухудшается прогноз при большой давности заболевания в сочетании с частыми, длительными рецидивами, при осложненных формах ГЭРБ, особенно при развитии ПБ из-за повышенного риска возникновения аденокарциномы пищевода.

Пищевод Барретта (ПБ) - это состояние, при котором происходит замещение многослойного плоского неороговевающего эпителия цилиндрическим железистым метаплазированным эпителием в слизистой оболочке дистального отдела пищевода, что выявляется при эндоскопическом исследовании с последующим гистологическим подтверждением кишечной метаплазии в биоптате, в ряде случаев повышающей риск развития аденокарциномы пищевода.

ПБ формируется примерно у 10-20% страдающих ГЭРБ, преимущественно у пациентов с частыми симптомами (>1 раза в неделю) и продолжительным анамнезом (>5 лет). Вероятность развития аденокарциномы при ПБ составляет 1 случай на 200-400 пациентов в год. Аденокарцинома чаще возникает у больных с ПБ с дисплазией высокой степени (у 6-12,2% пациентов в год).

Этиология и патогенез

Преобладание среди больных мужчин европеоидной расы свидетельствует в пользу генетической предрасположенности к развитию ПБ. Замещение многослойного плоского эпителия однослойным цилиндрическим считается результатом нарушения физиологической регенерации в слизистой оболочке пищевода, которая развивается под воздействием агрессивной среды при желудочно-пищеводном рефлюксе.

Клиническая картина

Не отличается от таковой при ГЭРБ. В связи с этим необходимо исключение ПБ у любого пациента с длительным (>5 лет) анамнезом ГЭРБ.

Диагностика

При эндоскопическом исследовании цилиндрический эпителий имеет характерный красный цвет и бархатистый вид, что отличает его от расположенного рядом тонкого, бледного, с глянцевой поверхностью эпителия пищевода. Сегмент метаплазии в пищеводе принято разделять на длинный сегмент ПБ - распространение метаплазированного эпителия в пищеводе на ≥3 см и короткий сегмент - от 1 до 3 см проксимальнее уровня истинного кардио-эзофагеального перехода. Развитие аденокарциномы пищевода происходит преимущественно при длинном сегменте ПБ. В настоящее время пользуются Пражскими критериями (рис. 31.2) для оценки циркулярного (С) поражения и максимальной протяженности (М) по складкам ПБ. Эта система оценки степени распространенности кишечной метаплазии имеет высокий коэффициент надежности при сегменте метаплазии >1 см.

Для подтверждения диагноза и установления степени дисплазии эпителия проводят биопсию из любого патологически измененного участка слизистой оболочки ПБ, включая эрозии, язвы, полиповидные, узловые изменения или стриктуры. ПБ подтверждается данными гистологического исследования, когда в биоптатах обнаруживают признаки кишечной метаплазии (специализированный цилиндрический эпителий, т.е. кишечный эпителий с характерными бокаловидными клетками).

Для повышения точности диагностики ПБ в последнее время используются хромоэндоскопические методики [метаплазированный эпителий окрашивают метиленовым синим, индигокармином, толуидиновым синим, а многослойный плоский эпителий - йодом + [калия йодидом + глицеролом] (Люголя раствором с глицерином^♠)]. Для уточнения эндоскопического диагноза ПБ используются современные высокочувствительные эндоскопические технологии: флюоресцентная эндоскопия, эндоскопия с высоким разрешением (до 1 млн пикселей) и увеличением, нередко в комбинации с узкоспектральной эндоскопией (эндоскопия с узкоспектральным картированием), а также методы эндоскопии сверхвысокого увеличения, в частности конфокальная лазерная эндомикроскопия.

Лечение

К методам лечения ПБ относятся:

Мониторинг больных с ПБ зависит от варианта неопластической прогрессии. При выявлении ПБ (кишечная метаплазия эпителия слизистой оболочки с длиной сегмента >1 см) без дисплазии комплексное эндоскопическое исследование с прицельной биопсией рекомендуется выполнять каждые 3 года. Если при гистологическом исследовании обнаруживаются признаки дисплазии низкой степени, необходимо повторное комплексное эндоскопическое исследование с прицельной биопсией в течение первых 6 мес с последующими (1-2 раза в год) эндоскопическими и морфологическими исследованиями. При выявления дисплазии высокой степени обязательно повторное комплексное эндоскопическое исследование с прицельной биопсией в течение первых 3 мес. Полученные биоптаты должны быть исследованы двумя опытными морфологами. При подтверждении диагноза дисплазии высокой степени или cancer in situ пациента рекомендуется направить в специализированное онкологическое учреждение, где будет решаться вопрос об эндоскопическом или хирургическом лечении.

Эзофагиты - группа заболеваний, характеризующихся развитием воспалительных и деструктивных изменений слизистой оболочки пищевода, а иногда и более глубоких слоев его стенки. В зависимости от морфологической картины выделяют катаральные, эрозивные, геморрагические и некротические эзофагиты. Клиническая картина всех эзофагитов характеризуется дисфагией.

Инфекционные эзофагиты

Инфекционные эзофагиты чаще возникают у лиц с иммунодефицитом и подразделяются на вирусные (чаще их вызывают вирусом простого герпеса и цитомегаловирусом), бактериальные (обусловлены Mycobacterium tuberculosis и бактериями рода Lactobacillus) и грибковые (чаще вызываются грибами рода Candida).

Вирусный эзофагит. Эзофагит, вызванный вирусом простого герпеса, часто сопровождается высыпаниями в области носогубного треугольника. Для цитомегаловирусной инфекции, помимо поражения пищевода, характерно вовлечение других внутренних органов. Эндоскопически при поражениях вирусом простого герпеса на слизистой оболочке пищевода обнаруживают типичные везикулы, на месте которых затем формируются ограниченные язвы с приподнятыми над поверхностью краями (кратерообразные язвы). При поражении цитомегаловирусом на ранних стадиях обнаруживают эрозии, затем формируются линейные серповидные язвы. Характерны гигантские язвы, особенно в дистальном отделе пищевода. Диагноз подтверждается вирусологическим и иммуногистохимическим методами, а также методом гибридизации in situ. Препаратом выбора при инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, считают ацикловир, при цитомегаловирусной инфекции - ганцикловир.

Бактериальный эзофагит. При бактериальном эзофагите эндоскопически обнаруживают гиперемию, отек слизистой оболочки, налеты, псевдомембраны, эрозии и язвы. Для подтверждения диагноза необходимо, во-первых, выявить в гистологических препаратах, окрашенных по Граму, признаки бактериальной инвазии и, во-вторых, исключить наличие вирусного, грибкового или неопластического поражения пищевода. При бактериальном эзофагите используют антибактериальные средства, а также комплекс вяжущих, обволакивающих и антисекреторных ЛС в сочетании с местными анестетиками.

Грибковый эзофагит. Эндоскопически обнаруживают белые или желтоватые наложения на гиперемированной слизистой оболочке пищевода. При бактериологическом и гистологическом исследовании биоптатов определяют мицелиальные формы гриба. Больным, страдающим грибковым эзофагитом и иммунодефицитами, рекомендуют прием внутрь противогрибковых препаратов (флуконазола, кетоконазола). Пациентам с гранулоцитопенией в связи с высоким риском диссеминации грибковой инфекции назначают амфотерицин В внутривенно.

Лекарственный эзофагит

Наиболее часто лекарственный эзофагит вызывают антибиотики (доксициклин, тетрациклин и др.), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), хинидин, калия хлорид и т.д.

На долю этих препаратов приходится примерно 90% всех случаев лекарственного поражения пищевода.

Характерный клинический симптом - дисфагия, возникающая через несколько часов или дней после приема внутрь ЛС. Эндоскопически для лекарственных поражений пищевода характерно наличие одной или нескольких отдельно расположенных язв на неизмененной слизистой оболочке. В краях язв нередко обнаруживают частицы ЛС.

В неосложненных случаях лекарственные повреждения пищевода не требуют активного вмешательства и заживают в сроки от 3 дней до нескольких недель после прекращения приема препарата. При симптомах ГЭРБ назначают антисекреторные, вяжущие, обволакивающие ЛС, местные анестетики.

Эозинофильный эзофагит

Определение

Эозинофильный эзофагит - это хроническое иммуноантигенопосредованное воспалительное заболевание пищевода, характеризующееся выраженной эозинофильной инфильтрацией слизистой оболочки дисфункцией пищевода.

Эпидемиология

В разных странах частота эозинофильного эзофагита быстро увеличивается как у взрослого населения, так и в педиатрической практике. По современным данным, распространенность эозинофильного эзофагита в среднем составляет 45 на 100 тыс. взрослого населения и 104 на 100 тыс. детского населения. Эозинофильный эзофагит может быть диагностирован во всех возрастных группах, однако чаще встречается у детей и в молодом возрасте (до 40 лет), причем у мужчин в 3 раза чаще, чем у женщин.

Этиология и патогенез

Этиология и патогенез эозинофильного эзофагита остаются предметом обсуждения. В настоящее время считается, что в формировании эозинофильного эзофагита участвуют 3 группы факторов: воздействие воздушных и пищевых аллергенов, генетическая предрасположенность и активация Т-хелперов 2-го типа (Тh2).

Наблюдается достаточно высокая частота ассоциации эозинофильного эзофагита с атопическими и аллергическими заболеваниями (бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, атопическим дерматитом, пищевой аллергией и др.). В целом от 28 до 86% взрослых и от 42 до 93% детей с эозинофильным эзофагитом страдают аллергическими заболеваниями на момент обращения и у 50-60% есть указания на них в анамнезе. Эпителий пищевода активно контактирует с внешней средой, в которой содержится немало белков-аллергенов, поэтому в нем обнаруживают много активированных эозинофилов. Они повреждают эпителий вследствие выброса цитотоксичных белков, медиаторов воспаления и активных форм кислорода. К развитию эозинофильного воспаления в слизистой оболочке пищевода могут приводить некоторые генетические аномалии. Доказана ассоциация эозинофильного эзофагита с мутацией в гене TSLP (тимического стромального лимфопоэтина), расположенного в хромосоме 5q22.

Клиническая картина

Основная жалоба при эозинофильном эзофагите - дисфагия. Она отмечается более чем у 90% больных и характеризуется затруднением прохождения твердой пищи, а иногда ее ущемлением в пищеводе. Больные длительно пережевывают и обильно запивают пищевой комок водой для завершения глотка («медленно едящие и много пьющие» пациенты), в связи с чем увеличивается время приема пищи. Крайняя степень дисфагии - острое вклинение твердой пищи в пищеводе. Эозинофильный эзофагит является причиной приблизительно половины всех подобных случаев. У больных с эозинофильным эзофагитом могут также наблюдаться боль в груди, ГЭРБ-подобные симптомы, резистентные к антисекреторной терапии и хирургическому лечению, абдоминальная боль, рвота. Осложнениями эозинофильного эзофагита являются эпизоды вклинения пищи в пищевод, его стриктуры («узкий пищевод»), перфорации пищевода.

Диагностика

При эндоскопии выявляют следующие признаки: пристеночный белесоватый налет, белые пузырьки или папулы наряду с потерей сосудистого рисунка (эозинофильные микроабсцессы; так называемый симптом белых пятен), подвижные концентрические кольца на слизистой оболочке («кошачий пищевод»), фиксированные концентрические кольца («трахеевидный пищевод»), вертикальные пищеводные складки и борозды, легкую ранимость слизистой (оболочка типа папиросной бумаги), изолированные стриктуры (проксимальные или дистальные), продольные сужения просвета пищевода, отек слизистой. Однако приблизительно в 25% случаев при эндоскопии слизистая оболочка пищевода представляется неизмененной.

Необходимо морфологическое подтверждение эозинофильного эзофагита. Главным критерием эозинофильного эзофагита служит интраэпителиальная эозинофильная инфильтрация с количеством эозинофилов не менее 15 в поле зрения микроскопа высокого разрешения (×400). Для эозинофильного эзофагита характерны также эозинофилия слизистой оболочки, формирование эозинофильных микроабсцессов, расположение эозинофилов в поверхностных слоях эпителия и др. При этом эозинофилами практически не инфильтрируются основная пластинка и подлежащие ткани.

Рентгенологическое исследование с контрастным препаратом выявляет проксимальные, а иногда дистальные стриктуры различной протяженности, неровность контуров пищевода. Данные рН-метрии характеризуются отсутствием кислого гастроэзофагеального рефлюкса. Манометрия выявляет разнообразные нарушения моторики, причем у одного и того же больного возможно чередование гипо- и гипермоторных нарушений. При эндосонографическом исследовании обнаруживается значительное утолщение стенки пищевода за счет слизистого и подслизистого слоев.

Дифференциальный диагноз проводят с рефлюкс-эзофагитом. Эозинофильный эзофагит обычно локализуется в проксимальном отделе пищевода или по всей его протяженности, а пептический эзофагит - в дистальном отделе. Для эозинофильного эзофагита наиболее характерны дисфагия и вклинение пищи в пищевод, а для рефлюкс-эзофагита - изжога и регургитация. В отличие от ГЭРБ, при эозинофильном эзофагите отсутствует эффект от антисекреторной терапии. При морфологическом исследовании в случае эозинофильного эзофагита выявляется >15 эозинофилов в поле зрения, а при рефлюкс-эзофагите - только 7-10.

Лечение

Лечение эозинофильного эзофагита направлено на улучшение клинических симптомов, гистологических признаков в эзофагеальных биоптатах, а также на коррекцию или предотвращение осложнений типа стриктуры пищевода либо вклинения пищи, ведущего к разрыву пищевода. Существующие три основные категории лечения часто упоминаются как «три D»: лекарства (drugs), диета (diet) и расширение (dilation).

Важную роль играют элиминационные диеты. Доказана эффективность трех диетических режимов:

Медикаментозная терапия основана на использовании топических стероидов (как у детей, так и у взрослых) для получения ремиссии и проведения поддерживающей терапии. Для индукции ремиссии применяют флутиказон в дозе 440-880 мкг дважды в день по схеме впрыск-глоток и будесонид (густая суспензия) - 2 мг в день. Назначают 2 распыления этих препаратов в рот с последующим проглатыванием 2 раза в день в течение 6 нед. После приема топических стероидов не рекомендуется принимать пищу и пить в течение 30 мин. После успешной индукции ремиссии необходима длительная поддерживающая терапия. Проведенные исследования показали хорошую переносимость топических глюкокортикоидов и минимальные побочные эффекты, среди которых наиболее частым является кандидоз полости рта и пищевода, герпетическая инфекция. Применение системных глюкокортикоидов (преднизолон 1-2 мг/кг в день; максимально - 60 мг) имеет строгие показания: тяжелая дисфагия как результат осложнений эозинофильного эзофагита (стриктуры и узкий пищевод); связанная с осложнениями госпитализация; потеря массы тела, обезвоживание. Из-за значительных побочных эффектов длительное применение системных стероидов при эозинофильном эзофагите не рекомендовано.

Дилатация пищевода проводится по строгим показаниям: при развитии осложнений (стриктуры, сужения пищевода) и только после снижения активности воспаления, подтвержденного данными гистологического исследования. Для расширения пищевода при эозинофильном эзофагите может использоваться метод бужирования или баллонной дилатации.

Ахалазия кардия (АК) [от греч. а - не (отрицание), chalasis - расслабление] - хроническое прогрессирующее нейромышечное заболевание пищевода, при котором рефлекторное расслабление НПС при глотании отсутствует, а тонус и перистальтика грудного отдела пищевода нарушены. В результате затрудняется прохождение пищи через НПС, что способствует значительному расширению пищевода, вплоть до развития мегаэзофагуса (значительное расширение пищевода).

Эпидемиология

АК - довольно редкое заболевание, распространенность которого составляет 0,001-0,002%; встречается на всех континентах, с одинаковой частотой у мужчин и женщин, чаще всего в возрастной группе от 25 до 60 лет. Наиболее часто (95% случаев) выявляется идиопатическая АК. У 2-5% пациентов АК носит семейный характер (наследуется по аутосомно-рецессивному типу).

Этиология и патогенез

Этиология АК окончательно не выяснена. Предложены три основные теории: генетическая (АК может быть ассоциирована с некоторыми генетическими заболеваниями), аутоиммунная (сочетается с различными аутоиммунными заболеваниями) и инфекционная (связана с вирусными инфекциями - корью, опоясывающим лишаем, цитомегаловирусом, болезнью Чагаса, вызванной Trypanosoma cruzi, и др.).

Патогенез заключается в нарушении деятельности интрамурального нервного аппарата пищевода, возможно, вследствие дефицита релаксирующих медиаторов, в первую очередь - оксида азота.

Развитие АК связано с поражением энтеральной нервной системы, представляющей собой сложную сеть нервов и сплетений (межмышечное ауэрбаховское сплетение) в дистальном отделе пищевода и НПС. Их работу координируют центральная нервная система (ЦНС) и ядра блуждающего нерва, расположенные в дне IV желудочка. Нейроны, входящие в состав энтеральной нервной системы, контролируют двигательную активность пищевода и подразделяются на два основных типа: тормозящие, нейротрансмиттерами которых являются оксид азота (NO) и вазоактивный интестинальный пептид, и возбуждающие, медиатором которых служит ацетилхолин. Последствием поражения интрамурального нервного сплетения является дегенерация в дистальном отделе пищевода и НПС ингибиторных постганглиозных нейронов, а их дефицит приводит к дисбалансу между возбуждающим и ингибирующим контролем сфинктера и смежного с ним отдела пищевода. Поэтому в ответ на глотание нарушаются последовательная перистальтическая активность стенки пищевода и адекватное расслабление НПС. В результате поступление пищи в желудок происходит при дополнительном наполнении его пищей, когда давление столба пищи оказывает механическое воздействие на НПС. Только нарушение расслабления НПС при глотании считается универсальным признаком АК и поэтому является определяющим фактором.

Клиническая картина

Характерный симптом АК - дисфагия. В начале заболевания дисфагия возникает только при приеме твердой пищи, затем постепенно присоединяется дисфагия при употреблении жидкости. В некоторых случаях дисфагия носит ремиттирующий характер. Как следствие, больным требуется значительно больше времени для приема пищи. Чтобы ускорить опорожнение пищевода, пациенты нередко прибегают к определенным приемам, например выпивают залпом стакан воды, вызвают аэрофагию, выгибают туловище назад, сдавливают эпигастральную область и грудную клетку.

По мере нарастания дисфагии развивается регургитация. В начальном периоде АК регургитация возникает сразу после приема пищи, обычно она незначительная и объясняется спастическими и антиперистальтическими сокращениями стенок пищевода. На поздних стадиях АК появляется обильная регургитация из-за переполнения пищевода пищевыми массами; она провоцируется наклонами туловища, физической нагрузкой, горизонтальным положением тела, особенно ночью во время сна (симптом «мокрой подушки»). Пациенты часто просыпаются ночью от кашля или удушья. Гипермоторная дискинезия пищевода, а также его переполнение приводят к развитию болей за грудиной давящего или сжимающего характера с иррадиацией в шею, нижнюю челюсть либо спину. Боль за грудиной обычно давящая, сжимающая, может иррадиировать в межлопаточную область, нередко провоцируется едой, может будить пациента ночью, а иногда настолько выражена, что обусловливает сокращение времени приема пищи. Боль устраняется при прохождении пищи в желудок или срыгивании. Иногда возникает икота, основной причиной которой является длительная обструкция дистального отдела пищевода, что приводит к раздражению диафрагмального нерва.

По мере прогрессирования заболевания присоединяются явления застойного эзофагита: отрыжка воздухом, иногда тухлым (из-за застоя и разложения пищи в пищеводе), повышенное слюноотделение, тошнота, изжога, неприятный запах изо рта. К осложнениям АК относится развитие плоскоклеточного рака пищевода (5-50%), бронхопульмональных нарушений (бронхит, аспирационная пневмония, абсцесс легкого), которые возникают вследствие аспирации пищи, попадающей в ротовую полость из-за регургитации. В 20% случаев развивается мегаэзофагус, что из-за истончения стенок способствует возникновению микроперфораций, отслаиванию подслизистого слоя, развитию пневмоперикарда, гнойного перикардита или формированию свищей. Вследствие значительного увеличения внутрипищеводного давления при АК могут развиться дивертикулы. В тяжелых случаях возникают резкая потеря массы тела, вплоть до кахексии, авитаминоз, анемия.

Диагностика

При рентгенологическом исследовании, проводимом натощак, выявляют следующие признаки:

При эзофагоскопии обнаруживают расширение пищевода и девиацию его просвета, застойный эзофагит, иногда с участками метаплазии эпителия (лейкоплакии), сужение кардиального отверстия пищевода (НПС - в виде острия булавки), а также минимальное его открытие или отсутствие открытия при нагнетании в пищевод воздуха. Для исключения малигнизации выполняют биопсию подозрительных участков слизистой оболочки.

Манометрически при АК выявляют гипертонус НПС, отсутствие его рефлекторного раскрытия, а также нарушение перистальтики грудного отдела пищевода.

В настоящее время используется современный высокотехнологичный метод - манометрия высокого разрешения; при этом одновременно используется большое количество каналов для измерения давления (до 36), что позволяет детально оценивать давление в любой точке пищевода. Для быстрой интерпретации результатов информация отображается в виде контурной графики Клозе. Метод характеризуется высокими диагностическими возможностями, позволяет выявить тип АК и подобрать соответствующее лечение. В соответствии с Чикагской классификацией выделяют три типа АК в зависимости от изменений двигательной активности грудного отдела пищевода, что важно для более точного прогнозирования эффективности лечения с помощью кардиодилатации.

Дифференциальную диагностику АК проводят с заболеваниями, сопровождающимися дисфагией, в первую очередь раком пищевода и кардиального отдела желудка, стриктурами пищевода, эзофагоспазмом, мембранами и кольцами пищевода, эзофагеальными дивертикулами, доброкачественными опухолями пищевода, ишемической болезнью сердца (ИБС).

Лечение

Основной метод лечения АК - кардиодилатация (расширение кардиального отверстия желудка с помощью резинового баллона, в который под давлением нагнетают воздух или воду, вследствие чего возникает частичный разрыв мышц НПС). При этом методе лечения частота хороших результатов составляет 86-100%. Эффект сохраняется на протяжении 2-8 лет и более; при возобновлении дисфагии проводят повторные курсы кардиодилатации. В последние годы получила распространение эндоскопическая кардиомиотомия.

Кардиомиотомия (эндоскопическая или открытым доступом по Геллеру) проводится при рецидиве заболевания после ранее проведенной кардиодилатации, желательно в сочетании с фундопликацией для профилактики патологического гастроэзофагеального рефлюкса. Если нет возможности провести кардиодилатацию и кардиомиотомию назначают эндоскопическое введение 80-100 ЕД ботулотоксина интрамурально в область НПС в качестве второй линии терапии. При неэффективности консервативной терапии и высоком риске хирургического лечения используется гастростомия для питания больного.

Медикаментозная терапия используется для уменьшения давления НПС и улучшения опорожнения пищевода. Применяют нитраты пролонгированного действия и блокаторы кальциевых каналов, которые оказывают умеренное положительное влияние на дисфагию, но имеют много побочных эффектов и не являются полноценной заменой кардиодилатации. Для профилактики сопутствующего эзофагита назначают антацидные и обволакивающие средства. Лекарственную терапию применяют, когда нет возможности использовать альтернативные методы, а также у больных, ожидающих выполнения пневмо-кардиодилатации или хирургического лечения, либо в качестве сопутствующей терапии при наличии рефрактерной боли в груди.

Необходимы соблюдение диеты и изменение образа жизни: умеренно щадящая диета; прием полужидкой пищи; частое, до 5-6 раз в сутки, питание; медленное и тщательное пережевывание пищи; следует избегать горизонтального положения сразу после приема пищи; нужно приподнимать головной конец кровати во время сна для профилактики аспирации; избегать чрезмерной физической нагрузки, упражнений с напряжением мышц брюшного пресса или с наклоном туловища вперед и др.

Больные АК должны состоять на диспансерном учете у гастроэнтеролога. Им показано проведение рентгенологического и эндоскопического исследования пищевода не реже 1 раза в год.

Прогноз

Прогноз при отсутствии лечения серьезный: заболевание прогрессирует и может привести к смерти от истощения. Прогноз ухудшает высокая вероятность рака пищевода (2-7% случаев) и аспирационных пневмоний.

Злокачественные опухоли пищевода

Заболеваемость раком пищевода в последнее время значительно возросла и сегодня составляет 3-5% всех злокачественных опухолей и 7% злокачественных опухолей ЖКТ. При этом наблюдаются значительный рост аденокарциномы в общей структуре рака пищевода и уменьшение частоты плоскоклеточного рака пищевода.

Мужчины болеют в 3-5 раз чаще, чем женщины. Пик заболеваемости приходится на 50-70 лет.

Классификация

Международная классификация рака пищевода соответствует принятым критериям TNM-классификации рака (Tumor - первичная опухоль, Nodulus - поражение регионарных лимфатических узлов, Metastasis - отдаленные метастазы).

Злокачественные опухоли пищевода главным образом представлены плоскоклеточным раком и аденокарциномой. В редких случаях обнаруживают мелкоклеточный рак, меланомы, саркомы, злокачественные лимфомы и др.

Этиология и патогенез

Причины развития рака пищевода неизвестны. Факторами риска развития плоскоклеточного рака считают:

Риск развития аденокарциномы повышен при ПБ.

Аденокарцинома пищевода в основном поражает дистальный отдел пищевода, а плоскоклеточный рак - среднюю его часть. Поражение пищевода опухолью нередко протекает с изъязвлением слизистой оболочки и распространением опухоли по окружности со стенозом просвета и вдоль стенки пищевода. Обычно опухоль быстро распространяется на регионарные лимфатические узлы и окружающие ткани.

Клиническая картина

Длительное время заболевание протекает бессимптомно. На поздних стадиях развиваются характерные признаки.

Диагностика

Важную роль в диагностике рака пищевода играет рентгенологическое исследование. При экзофитном росте опухоли с распадом и изъязвлением выявляют дефект наполнения с неровными, изъеденными контурами. Наиболее информативный метод диагностики рака пищевода - ЭФГДС.

Диагноз необходимо подтвердить гистологически. Наибольшая точность (90-100%) обеспечивается при множественной биопсии ткани опухоли. Хромоэндоскопия с 2% йодом + [калия йодидом + глицеролом] (Люголя раствором с глицерином^♠) позволяет выявить отсевы на непораженной слизистой оболочке пищевода, что может повлиять на выработку тактики дальнейшего хирургического лечения. Существенно помогают в диагностике новые современные высокоинформативные и высокочувствительные эндоскопические технологии: эндоскопия с высоким разрешением (до 1 млн пикселей) в комбинации с хромоэндоскопией, эндоскопия с увеличением, флюоресцентная эндоскопия, узкоспектральная эндоскопия, конфокальная лазерная эндомикроскопия и др. Эндосонография позволяет выявить опухоли размером до 3 мм и оценить состояние тканей, окружающих пищевод. Для определения распространения опухолевого процесса используют компьютерную (КТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ). Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) предназначена для определения стадии заболевания и выработки тактики лечения. При подозрении на прорастание опухоли в трахеобронхиальное дерево проводят ларинго- и трахеобронхоскопию.

Дифференциальную диагностику проводят с заболеваниями, характеризующимися симптомами дисфагии: пептическими и ожоговыми рубцовыми стриктурами пищевода; эзофагоспазмом; АК; доброкачественными опухолями и дивертикулами пищевода; лимфогранулематозом, лимфосаркомой (характеризуются увеличением шейных и медиастинальных лимфатических узлов); патологией средостения: опухолями средостения, аневризмой аорты, загрудинным зобом, экссудатом в полости перикарда.

Лечение

На ранних стадиях лечение включает эндоскопическую резекцию слизистой оболочки с опухолью, лазерную и фотодинамическую деструкцию поверхностной опухоли.

На более поздних стадиях при отсутствии признаков метастазирования показано радикальное оперативное вмешательство - экстирпация пищевода с лимфаденэктомией и созданием искусственного пищевода из большой кривизны желудка. При невозможности радикальной операции осуществляют паллиативные хирургические вмешательства, направленные на обеспечение питания больного: наложение обходных анастомозов, гастростомию. Наиболее распространенный в настоящее время вид паллиативного хирургического вмешательства при раке средней и нижней трети пищевода - эндоскопическая дилатация стеноза, или реканализация опухоли. Реканализация может быть лазерной, термической, химической или с использованием стентов.

Лучевая терапия при операбельном раке пищевода используется в виде пред- или послеоперационной подготовки в составе схем комбинированного лечения. При неоперабельных опухолях лучевая терапия применяется в сочетании с полихимиотерапией. Обычно применяют цисплатин и фторурацил.

Прогноз

Прогноз зависит от размера опухоли, прорастания стенки пищевода, вовлечения лимфатических узлов и метастазирования. Послеоперационная смертность в среднем составляет 6-10%. Средний показатель 5-летней выживаемости пациентов после радикальной операции на I стадии составляет около 60%, на II стадии - 30-40%, на III стадии - 10-15%, на IV стадии - 1-4%.

Доброкачественные опухоли пищевода

Доброкачественные опухоли пищевода выявляют примерно в 80 раз реже злокачественных. Наиболее часто они встречаются в возрасте 25-60 лет, преимущественно у мужчин. По происхождению выделяют эпителиальные (лейомиомы, фибромы, липомы, гемангиомы, лимфангиомы, невриномы и др.), а также неэпителиальные (аденомы, папилломы, кисты) доброкачественные опухоли пищевода. Большую часть из них (60-70%) составляют лейомиомы - интрамуральные опухоли, исходящие из гладких мышечных волокон. Они чаще образуются в средней и особенно в нижней трети пищевода и длительное время протекают бессимптомно. Основными методами диагностики доброкачественных опухолей пищевода являются рентгенография, эзофагоскопия и КТ.

Доброкачественные опухоли подлежат хирургическому лечению во избежание злокачественного перерождения и возникновения осложнений (кровотечений, воспаления и т.д.).

Хронический гастрит (ХГ) - группа хронических заболеваний, которые морфологически характеризуются воспалительными и дистрофическими изменениями слизистой оболочки желудка.

Эпидемиология

Судить об истинной распространенности ХГ сложно. Это связано, во-первых, с необходимостью его морфологической диагностики, а во-вторых, с частым малосимптомным или латентным течением заболевания. Именно поэтому далеко не все больные обращаются за медицинской помощью. По разным данным, ХГ страдают 50-80% взрослого населения. С возрастом его распространенность увеличивается.

Классификация

Классификация ХГ представлена в табл. 32.1.

Согласно данной системе классификации, диагноз гастрита должен формулироваться на основе четырех признаков заболевания:

В дальнейшем Сиднейская классификация была модифицирована за счет более тщательной оценки биопсийного материала и получила наименование Хьюстонского варианта.

В 2002 г. была разработана морфологическая классификация хронического атрофического гастрита, в 2008 г. - система классификации ХГ OLGA (Operative Link for Gastritis Assessment), определяющая степень и стадию ХГ. Новая этиологическая классификация ХГ предложена в 2015 г. на Международном консенсусе в Киото (Япония). Она расширила этиологические рамки ХГ и хронического дуоденита, не отменяя Сиднейской системы классификации ХГ и ее Хьюстонского варианта, а также системы Operative Link for Gastritis Assessment (табл. 32.2).

Этиология и патогенез

В большинстве случаев (85-90%) ХГ связан с инфицированием Helicobacter pylori, этиологическая роль которого доказана и общепризнана.

Хронический неатрофический (хеликобактерный) гастрит

Патогенетическая связь между инфекцией Н. pylori и некоторыми заболеваниями гастродуоденальной зоны была обнаружена в 1983 г., когда Дж. Уоррен и Б. Маршалл из Австралии сообщили о наличии бактерий спиралевидной формы (позднее названных Н. pylori) в желудке у больных ХГ и пептической язвой. В ноябре 2005 г. за открытие и изучение роли Н. pylori Дж. Уоррен и Б. Маршалл получили Нобелевскую премию в области медицины. Н. pylori - основная причина развития ХГ. Инфицирование происходит фекально-оральным и орально-оральным путем. Распространению инфекции способствуют неблагоприятные социально-экономические условия. В развитых странах Н. pylori выявляют у 30-40% населения, причем инфицирование происходит преимущественно в детском, подростковом, а также в молодом возрасте (до 20 лет). В развивающихся странах инфицированность Н. pylori значительно выше (до 90%). Известно несколько факторов вирулентности, позволяющих Н. pylori заселять организм хозяина, а затем персистировать в нем.

Хронический атрофический (аутоиммунный) гастрит

Этиология неизвестна. Основную роль в патогенезе играют аутоиммунные механизмы. Это подтверждает сочетание гастрита с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как аутоиммунный тиреоидит, болезнь Аддисона-Бирмера, полигландулярная эндокринная патология, дефицит IgA и пр. Наиболее характерный признак аутоиммунного гастрита - наличие антител (АТ) к париетальным клеткам и внутреннему фактору. Аутоиммунное поражение париетальных клеток слизистой оболочки желудка приводит к их гибели, атрофии фундальных желез и ахлоргидрии. Это, в свою очередь, вызывает постоянную стимуляцию G-клеток и гипергастринемию (>1000 пг/мл). Последняя приводит к гиперплазии энтерохромаффинных клеток, что может быть причиной развития карциноида примерно у 5% пациентов с аутоиммунным гастритом, риск развития аденокарциномы желудка возрастает в 3 раза. Аутоантитела к внутреннему фактору блокируют его соединение с витамином В₁₂, что приводит к развитию В₁₂-дефицитной анемии.

Химический гастрит

Наиболее часто связан с рефлюксом желчи и панкреатических ферментов или длительным приемом НПВП.

Лимфоцитарный гастрит

Этиология и патогенез этой формы неизвестны, на нее приходится 4,5% всех случаев гастритов. Предположено, что причиной выступает иммунная реакция на местное воздействие неустановленных антигенов (Аг).

Эозинофильный гастрит

Хроническое рецидивирующее заболевание неизвестной этиологии. Наблюдают чрезвычайно редко. У части больных в анамнезе отмечают бронхиальную астму, экзему и другие болезни, связанные с атопическим фенотипом. Установлена также гиперчувствительность к пищевым белкам.

Гранулематозный гастрит

Гранулемы в желудке находят у 10% больных саркоидозом, 7% пациентов с болезнью Крона (БК), а также при туберкулезе, микозах, инородных телах в желудке.

Патоморфология

В большинстве существующих патоморфологических классификаций выделяют две основные формы ХГ:

Отдельно рассматривают морфологические изменения при особых формах гастритов.

Клиническая картина и диагностика

Клиническая картина ХГ разнообразна и зависит от стадии заболевания, секреторной функции желудка, локализации воспалительного процесса.

Следует подчеркнуть, что клиническая картина ХГ неспецифична, может быть следствием сопутствующей функциональной диспепсии (ФД) или вторичной хеликобактер-ассоциированной диспепсии (см. разделы 41.4; 41.5).

Лабораторные и инструментальные исследования

Рентгенологическое исследование. Не позволяет диагностировать основные формы ХГ, но с его помощью можно исключить язвы, рак, полипоз и другие заболевания желудка, выявить двенадцатиперстно-желудочный рефлюкс, гигантский гипертрофический гастрит, хроническую непроходимость ДПК.

ЭФГДС, кроме осмотра слизистой оболочки желудка и ДПК, позволяет получить биопсийный материал для морфологического и гистологического исследования с последующей точной диагностикой формы ХГ. Для унификации гистологических заключений предложена визуально-аналоговая шкала. Наиболее точное представление может быть получено при изучении не менее 5 биоптатов (по 2 - из антрального и фундального отделов и 1 - из области угла желудка).

Исследование секреторной функции желудка. Проводят методом внутрижелудочной рН-метрии (табл. 32.3, 32.4) с применением парентеральных раздражителей (гистамина, пентагастрина).

Поэтажная манометрия. Методика заключается во введении катетера и регистрации изменений давления в верхних отделах ЖКТ. При химическом (реактивном) гастрите выявляют повышение давления в ДПК до 200-240 мм вод.ст. (норма - 80-130 мм вод.ст.).

Выявление Helicobacter pylori. Существующие методы выявления Н. pylori условно можно разделить на две группы: инвазивные и неинвазивные. Диагностику с помощью полимеразной цепной реакции можно осуществлять как в биоптатах слизистой оболочки желудка (инвазивно), так и в фекалиях больного (неинвазивно).

Пациентам, получающим ИПП, блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, антибиотики и/или препараты висмута, нецелесообразны проведение ¹³С-уреазного дыхательного теста, определение Аг H. pylori в кале, использование быстрого уреазного теста с биоптатом, гистологического или бактериологического методов, поскольку возможно получение ложноотрицательных результатов. Эти методы надежны в отсутствие приема антисекреторных препаратов в течение 2 нед до проведения теста, антибиотиков и препаратов висмута - в течение 4 нед до теста. Серологический тест с определением АТ класса IgG к H. pylori в крови может быть рекомендован на фоне приема указанных групп препаратов, но только у лиц, ранее не получавших антихелико-бактерную терапию.

Для подтверждения успешности эрадикационной терапии необходимо проводить контроль через 4-6 нед после завершения лечения. Для оценки эффективности эрадикации используют ¹³С-уреазный дыхательный тест или определение Аг H. pylori в кале методом полимеразной цепной реакции.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика ХГ в первую очередь проводится с ФД (см. разделы 32.4; 32.5) с помощью морфологического исследования (биопсия).

Хронический атрофический гастрит необходимо дифференцировать с ЯБ желудка с пониженной секреторной функцией, доброкачественными и злокачественными опухолями желудка. Наиболее ответственной задачей является дифференциальная диагностика с РЖ. Трудности возникают при эндофитном росте опухоли. Для правильной диагностики используют комплексное рентгеноэндоскопическое исследование с множественной прицельной биопсией из наиболее измененных участков слизистой оболочки. В неясных случаях проводят динамическое наблюдение с повторным проведением ЭФГДС с биопсией. В некоторых неясных ситуациях эффективно эндоскопическое УЗИ.

Лечение

ХГ обычно лечат амбулаторно. Госпитализация показана только при выраженном обострении, необходимости проведения сложного обследования и затруднениях в дифференциальной диагностике. Лечение зависит от типа гастрита, секреторной функции желудка, фазы заболевания и включает определенный диетический режим, фармакотерапию, физиотерапевтическое и санаторно-курортное лечение.

Диетотерапия

Питание должно быть дробным (5-6 раз в сутки), пища - не горячей. При хроническом неатрофическом гастрите исключают продукты и блюда, раздражающие слизистую оболочку желудка (соленые, копченые, маринады, острые приправы и др.). При хроническом атрофическом гастрите, протекающем с секреторной недостаточностью, показана диета, предусматривающая механическое щажение, в сочетании с химической стимуляцией секреторной активности желудка. С этой целью в рацион включают мясные, рыбные и овощные супы, крепкие бульоны, нежирные мясо и рыбу, овощи и фрукты, соки, кофе. Диету назначают на период обострения болезни. После наступления ремиссии больным рекомендуют полноценное питание с исключением трудноперевариваемых продуктов (жира, сметаны, сливок), а также продуктов, вызывающих брожение (цельное молоко, свежие изделия из теста, виноград и др.).

Медикаментозное лечение

Хронический неатрофический гастрит, ассоциированный с H. pylori

Эрадикация H. pylori изложена в разделе 32.2 («Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки»).

Антисекреторная терапия. Выделяют пять основных групп препаратов, влияющих на желудочную секрецию.

Препараты, защищающие слизистую оболочку (гастропротекторы)

Хронический атрофический гастрит, не ассоциированный с H. pylori

Химический гастрит

При желчном рефлюксе лечение направлено на нормализацию моторики ЖКТ и связывание желчных кислот.

При гастропатии на фоне приема НПВП рекомендуется прием ИПП и (или) гастропротекторов (см. выше).

Гигантский гипертрофический гастрит

Необходимо длительное (2-3 мес) лечение. Диета высококалорийная, богатая белками (150-200 г/сут). Из ЛС применяют м-холиноблокаторы, блокаторы H₂-рецепторов или ингибиторы Н+,К+-зависимой АТФазы. При резистентной к лечению гипопротеинемии, повторных кровотечениях рекомендуют оперативное лечение.

Физиотерапия

Физиотерапию широко применяют в комплексном лечении больных ХГ. Для купирования болевого синдрома используют электрофорез прокаина, платифиллина, парафиновые, озокеритовые и грязевые аппликации. Для стимуляции железистого аппарата при ХГ с умеренной секреторной недостаточностью применяют синусоидальные модулированные токи и дециметровые электромагнитные волны.

Санаторно-курортное лечение

Показано вне стадии обострения. При неатрофическом ХГ с сохраненной и повышенной секреторной функцией желудка показаны гидрокарбонатные минеральные воды через 2-3 ч после еды (на курортах в Боржоми, Железноводске, Джермуке, Арзни, Миргороде). При хроническом атрофическом гастрите с секреторной недостаточностью показаны хлоридные, натриевые, гидрокарбонатно-хлоридные минеральные воды за 15-20 мин до еды (на курортах в Ессентуках, Трускавце, Моршине, Старой Руссе). Минеральную воду пьют в теплом виде, без газа.

Прогноз

При неатрофическом ХГ прогноз в целом благоприятный. Больные в течение длительного периода остаются трудоспособными. Заболевание не влияет на продолжительность и качество жизни. Возможны длительные спонтанные ремиссии. Менее благоприятный прогноз у больных с гигантским гипертрофическим гастритом и диффузным атрофическим гастритом из-за повышенного риска развития РЖ.

Язвенная болезнь (ЯБ) характеризуется образованием язвенного дефекта в стенке желудка или ДПК, распространяющегося за пределы мышечной пластинки слизистой оболочки. Язвенный дефект, как правило, единичный, локализуется в основном в луковице ДПК, желудка или одновременно в обоих органах. Заболевание отличается хронически-рецидивирующим течением с чередованием периодов обострений и ремиссий, причем обострения носят выраженный сезонный (весна, осень) характер. Важной особенностью течения ЯБ является возможность развития опасных для жизни осложнений (желудочно-кишечное кровотечение, перфорация язвенного дефекта, малигнизация язвы, развитие рубцового стеноза пилородуоденальной области). В своем течении ЯБ не ограничивается поражением желудка и ДПК, нарушая их структуру и функцию, вначале моторную, а затем и пищеварительную. Со временем повторяющиеся рецидивы заболевания приводят к вторичным изменениям в ПЖ, гепатобилиарной системе, тонкой и толстой кишке, пищеводе, что отрицательно сказывается на состоянии всего пищеварительного тракта, приводя к существенным нарушениям пищеварительного гомеостаза.

В России в 1922 г. для обозначения данной патологии терапевтом М.П. Кончаловским был предложен термин «язвенная болезнь», что подразумевает не только локальную патологию желудка или ДПК, но и заболевание всего организма, причем локализации в желудке и ДПК не противопоставляются друг другу, а являются следствием одной патологии. За рубежом данное заболевание носит наименование «пептическая язва» желудка или ДПК (ulcus ventriculi et duodeni pepticum), в зависимости от локализации язвенного дефекта, подчеркивающее местный характер главного патогенетического механизма язво-образования - кислотно-пептического с одновременным снижением защитных свойств слизистой оболочки. ЯБ желудка и ДПК - хроническое рецидивирующее заболевание, характерный признак которого в период обострения - образование язв слизистой оболочки желудка и ДПК.

Эпидемиология

ЯБ относится к наиболее частым заболеваниям (выявляется у 5-10% взрослого населения) и занимает по распространенности 2-е место [после ишемической болезни сердца (ИБС)]. В России заболеваемость ЯБ желудка и ДПК в 2001 г. составила 157,6 случая на 100 тыс. населения. Чаще болеют мужчины, преимущественно до 50 лет.

Классификация

По современной Международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем человека, 10-го пересмотра, используемой в нашей стране с 1999 г., принято выделять: язву желудка (код К25), язву ДПК (код К26) и гастроеюнальную язву (К28). При этом следует четко различать первичную ЯБ (язву желудка и/или ДПК) и вторичные симптоматические язвы, являющиеся результатом осложнений первичных заболеваний других органов или систем.

Расширенная клиническая классификация ЯБ приведена в табл. 32.7.

Этиология и патогенез

ЯБ - заболевание мультифакторного генеза, однако в настоящее время в этиологии и патогенезе болезни, особенно при ее дуоденальной форме, большое значение придается инфекционному агенту - H. pylori. Открытие данного агента позволило выйти на путь разработки новых, более эффективных этиологических и патогенетических принципов лечения и профилактики ЯБ.

Эпидемиологические данные, полученные в разных странах, свидетельствуют о том, что 100% язв, локализованных в ДПК, и >80% язв желудочной локализации связаны с персистированием H. pylori.

Д. Грэхем указывает, что Н. pylori является одной из наиболее часто встречающихся инфекций человека. Эпидемиологические исследования среди жителей Москвы и Московской области показали, что у детей 5-6 лет H. pylori обнаруживали в 40-45% случаев, у подростков 14-15 лет - в 65-70% случаев.

В разных регионах России инфицированы около 80% взрослого населения. Среди лиц, обратившихся за амбулаторной помощью с гастроэнтерологическими жалобами или госпитализированных в специализированные отделения, частота выявления инфекции достигает 100%. Следует признать справедливой коррекцию известного постулата К. Шварца (1910) «Без кислоты не бывает язвы» на: «Нет H. pylori - нет язвы» (Graham D., 1989), или, еще точнее: «Нет H. pylori - нет Hp-ассоциированной язвенной болезни» (Tytgat G.,1995), что подтверждается достоверной тенденцией, особенно в США и в других развитых странах, к снижению частоты ассоциированной с H. pylori ЯБ.

Снижение заболеваемости ЯБ в развитых странах связано в первую очередь с активным применением при данной патологии адекватной антихеликобактерной терапии.

Что же касается не ассоциированного с H. pylori язвенного поражения гастродуоденальной зоны, его частота, по данным разных авторов, колеблется от нескольких до 27% и имеет некоторую тенденцию к росту, связанную главным образом с возросшим применением НПВП.

Наследственная предрасположенность занимает важнейшее место. Без определенной наследственной предрасположенности трудно представить возникновение ЯБ. Однако наследуется не само заболевание, установлен ряд генетических факторов, предрасполагающих к ЯБ. Наследственно обусловленное увеличение массы обкладочных клеток, их гиперчувствительность к гастрину, повышение образования пепсиногена-1 и расстройство гастродуоденальной моторики способствуют повреждению слизистой оболочки желудка и ДПК. К снижению резистентности слизистой оболочки приводят дефицит фукомукопротеидов слизи и недостаточность выработки секретируемого IgА, выполняющих защитную функцию, 0(1) группа крови, неспособность секретировать агглютиногены крови АВ в желудок, врожденная неполноценность артериальной сети, снабжающей кровью слизистую оболочку желудка (преимущественно малую кривизну) и луковицу ДПК.

Реализуется наследственная предрасположенность при неблагоприятных воздействиях: психоэмоциональных стрессах, грубых погрешностях в питании, наличии вредных привычек (курение, злоупотребление алкоголем, избыточное потребление кофе), при неконтролируемом приеме НПВП. Безусловно, к факторам риска следует относить инфекцию Н. pylori.

В основе патогенеза ЯБ лежит нарушение динамического равновесия между факторами агрессии и защиты слизистой оболочки желудка.

Краткая историческая справка

ЯБ, как и многие другие заболевания ЖКТ, известны с глубокой древности. Еще в I в. нашей эры врачи Цельс, Гален и другие знали о существовании язвенного поражения желудка и его возможных смертельных осложнениях. Однако до XV-XVIII вв. ЯБ клинически не распознавалась, язвенный дефект в желудке был редкой патологоанатомической находкой, а представления о болезни оставались неясными, схематичными и касались в основном описаний случаев прободной язвы, образования фистул, деформирующих рубцов, пенетрации язв в соседние органы. Из-за невозможности и сложности как прижизненной, так и морфологической диагностики на язвенный процесс долго смотрели как на редкость, обнаруженную на вскрытии, а не как на основную патологию желудка и ДПК.

Клиническое и патологоанатомическое описание ЯБ c локализацией в желудке и выделение данного заболевания в отдельную нозологическую форму принадлежит Ж. Крювелье, более 30 лет изучавшему данное заболевание. В 1856 г. он представил во Французскую академию наук свой труд «О простой и хронической обыкновенной язве желудка», значение которого трудно переоценить (до нашего времени во Франции и в других европейских странах «болезнь Крювелье» остается синонимом ЯБ).

В своем основном труде «Патологоанатомическая анатомия человеческого тела» (1829-1835) ученый впервые изложил основы прижизненной клинической и морфологической диагностики и дифференциального диагноза язвы желудка с гастритом, РЖ; ввел понимание латентной формы болезни, хронически протекающего заболевании, осложнений (прободение, кровотечение); дал классическое морфологическое описание язв как единичных дефектов, с локализацией в стенке желудка. Для лечения ЯБ Крювелье предлагал щадящее, преимущественно молочное, питание и жженую магнезию.

Вместе с тем известно, что русский ученый, академик Ф. Уден еще в 1816 г. в трактате «Академические чтения о хронических болезнях» предположил воспалительную природу язвенного процесса и отметил роль в образовании язв особенностей питания, механических воздействий, повреждений живота. Им образно описаны клинические картины прободной язвы, желудочно-кишечного кровотечения (рвота «кофейной гущей» и пр.). Интересно, что примененные Ф. Уденом для лечения ЯБ препараты висмута, ощелачивающие средства, с успехом используются и сегодня.

Описание клинической картины заболевания, его основных симптомов - болевого (описание «голодных болей»), диспептического (гиперсекреторная рвота) приводится в работе «Опыт системы практической медицины» (1833-1840) другого русского ученого-медика, профессора Медико-хирургической академии П. Чаруковского.

Дуоденальная локализация язвы обстоятельно описана шотландским хирургом Б. Мойниганом в 1913 г.

В начале изучения ЯБ преобладающей локализацией язвенного дефекта считался желудок, поскольку патологоанатомы верифицировали только открытые язвенные дефекты слизистой оболочки желудка и ДПК и не обращали внимания на рубцовые изменения в ДПК. В дальнейшем выяснилось, что послеязвенные рубцы регистрируются значительно чаще, чем открытые язвы, причем рубцовые процессы в ДПК преобладают над таковыми в желудке. Это подтвердили дальнейшие рентгенологические, а затем и эндоскопические исследования.

Значительный вклад в изучение дуоденальной язвы внесли американские хирурги братья Мейо, а также А. Бир в Германии.

Большое значение для изучения ЯБ имели труды К. Рокитанского (1842-1846), заложившего основы воспалительной и пептической теорий язво-образования, установившего разграничительные признаки между эрозией и язвенным дефектом и возможность их взаимосвязи.

Для объяснения патогенеза ЯБ желудка и ДПК предлагались различные гипотезы. Так, Л. Ашофф (1912) причину возникновения язвы видел в травматизации пищей слизистой оболочки малой кривизны желудка, привратника и ДПК в области так называемой желудочной дорожки. Сторонники механической теории считали, что язвенный дефект обусловлен механической травмой области живота (ушибы, сотрясения, ношение корсета и пр.).

Крювелье, как уже было указано выше, а в дальнейшем Г. Конъезны (1925) придавали решающее значение явлениям воспаления (гастрита), причем в своих исследованиях Конъезны практически вплотную подошел к раскрытию причины возникновения хеликобактер-ассоциированных гастрита, ЯБ желудка и ДПК, обнаруживая в 100% случаев у больных ЯБ гастрит, поражающий антральный отдел желудка и ДПК (гастродуоденит). Оставалось только обнаружить причину воспаления слизистой - бактерию Helicobacter pylori, но до этого было еще шесть десятилетий.

Г. Квинке (1882) связывал происхождение язвы желудка с пептическим (химическим) воздействием желудочного сока, основываясь на открытии в желудочном соке соляной кислоты (Prout W., 1824) и пепсина (Schwann T., 1836).

Большое влияние на представления о происхождении ЯБ оказал Р. Вирхов (1853), объяснявший этиологию заболевания с позиций нарушенного кровообращения тканей желудка. По его мнению, язвообразованию всегда предшествует патология желудочных сосудов (атероматоз), приводящая к нарушению кровообращения в той или иной области желудка и некрозу под воздействием агрессивного желудочного содержимого.

Другие исследователи напрямую связывали образование язвенных дефектов с воздействием местной бактериальной флоры, микрофлоры тонкой и толстой кишки, червеобразного отростка, пораженных кариесом зубов, а также флоры, которую обнаруживали в участках некротизированных краев язв желудка и ДПК.

Тем не менее каждая теория в отдельности объясняла лишь отдельные моменты возможного механизма развития заболевания, опираясь в основном на местные факторы язвообразования. Качественно отличающимся от предыдущих этапов развития учения о патогенезе ЯБ стало создание теории о нарушении регуляторной функции вегетативного отдела ЦНС как ведущем этиологическом и патогенетическом факторе возникновения и развития данного заболевания. На формирование данной теории повлияли установленная И.П. Павловым в конце XIX в. роль блуждающего нерва в выработке желудочного сока и доказанная В. Кэнноном (1906) возможность регуляции блуждающим нервом также моторной активности гладкой мускулатуры желудка. Указанные открытия послужили толчком для создания неврогенной теории патогенеза ЯБ. Они же открыли эпоху хирургического органосберегающего лечения заболевания путем ваготомии, позволяющего эффективно снижать агрессивность желудочного содержимого. Первая ваготомия у человека была проведена C. Джабулаем в 1900 г.

В дальнейшем неврогенная теория получила развитие в работах учеников И.П. Павлова К.М. Быкова и И.Т. Курцина (1952), разработавших так называемую кортико-висцеральную теорию патогенеза ЯБ, основанную на идее о ведущей роли ЦНС и подкорковых центров в нарушении функциональной активности органов гастродуоденальной зоны, приводящем к язвообразованию. Данная теория с современных позиций была довольно упрощенной, прямолинейной схемой, основывающейся больше на косвенных доводах, нежели на конкретных фактах, не учитывала психовегетативных и психоэндокринных механизмов в этиологии и патогенезе соматических заболеваний, отражая лишь одну из сторон проблемы психосоматических взаимоотношений, рассматривая конкретно только один из возможных механизмов влияния внешней, в том числе социальной, среды на организм человека (Циммерман Я.С., 2000). Однако некоторые моменты данной теории нельзя полностью отрицать. Это в первую очередь влияние стрессовых факторов на организм человека, особенно хронического стресса. Исследованием взаимоотношений стресса и гастродуоденальных изъязвлений занималось большое количество авторов.

Известно, что эмоциональный, иммобилизационный и другие виды стресса вызывают ишемию, резкие нарушения микроциркуляции в слизистой оболочке желудка и ДПК, повышение кислотности желудочного сока, нарушение моторной активности и иные местные нарушения, такие как снижение уровня обновления клеток, синтеза ГП. Все это может приводить к появлению острых язвенных дефектов в гастродуоденальной зоне. Однако неясным оставался механизм хронизации ЯБ.

В этот период и в последующие годы над проблемой этиологии и патогенеза ЯБ работали многие отечественные и зарубежные ученые (Р.А. Лурия; В.Н. Смотров; Н.Д. Стражеско; С.В. Аничков, И.С. Заводская; Г.И. Бурчинский; С.М. Рысс, Е.С. Рысс; О.С. Радбиль, С.Г. Вайнштейн; Ц.Г. Масевич; В.Х. Василенко; Ф.И. Комаров; Ю.И. Фишзон-Рысс, Е.С.Рысс; Г.И. Дорофеев; F. Alexander; K. Viskum; K.G. Wormsley; G. Engel; K. Bardhan и др.).

Суть основных представлений о этиопатогенезе ЯБ вплоть до начала 1980-х годов сводилась к обобщению известных научных фактов, учитывающих роль алиментарных факторов, вредных привычек, лекарственных воздействий, нервно-психического перенапряжения, функциональных нарушений ЦНС, в частности корково-подкорковых взаимоотношений, в условиях наследственно-конституциональной предрасположенности. Большая роль в реализации патологических нейрогормональных факторов, вызывающих нервно-дистрофический процесс в гастродуоденальной зоне, отводилась вегетативной нервной системе, как парасимпатическому его отделу, так и симпатическому, расстройство деятельности которых может приводить к усилению кислотно-пептического фактора желудочного сока, нарушению моторики ЖКТ, активизации пищеварительных гормонов, нарушению слизистого защитного барьера, трофики, микроциркуляции. Таким образом, объяснялось замыкание общих механизмов патогенеза на местных локальных, появилось понимание, что образование язвенного дефекта при этом вызывает дисбаланс динамического равновесия местных факторов агрессии и защиты.

Ключевую роль в проработке вопросов, касающихся значения для язво-образования дисбаланса между факторами агрессии и защиты сыграли работы Ю. Конгейма (1881), впервые противопоставившего течение острой экспериментальной язвы желудка в здоровом органе, заживающей в очень короткие сроки, практически без следа, и хроническую, в больном органе, долго незаживающую круглую язву желудка, оставляющую после себя грубые рубцы. В обобщенном виде синтетическая теория этиопатогенеза ЯБ, основанная на дисбалансе факторов агрессии и защиты, была представлена Х. Шеем (1961) и получила название «весы Шея». Основополагающие ее принципы лежат в фундаменте патогенеза ЯБ до настоящего времени.

Новый, поистине революционный этап в изучении одного из самых распространенных и загадочных заболеваний ЖКТ начался в начале 1980-х годов, когда австралийским врачам Р. Уоррену и Б. Маршаллу удалось выделить со слизистой оболочки желудка (преимущественно из его антрального отдела), а также из областей желудочной метаплазии дуоденального эпителия спиралевидные бактерии.

Впрочем, эта история имеет глубокие корни; как уже указывалось выше, еще в 1874 г. Г. Бетхер обнаружил в слизистой оболочке желудка собак неизвестную спиралевидную бактерию, а несколько позже, в 1906 г., В. Крейниц описал подобный микроорганизм и в желудке человека, однако культивировать данную бактерию не удалось, и о факте обнаружения микроорганизма надолго забыли. Вместе с тем во второй половине прошлого столетия после успешного внедрения в клиническую практику антибиотиков клиницисты в целом ряде случаев обнаруживали их положительное влияние на рубцевание язвенного дефекта в желудке и ДПК. Наиболее выраженное противоульцерогенное действие оказывало такое антибактериальное средство, как метронидазол, причем объяснения данному эффекту не находили вплоть до сенсационного открытия австралийцев, после которого метронидазол стал основным компонентом терапии ЯБ.

Обнаруженные микроорганизмы вначале были классифицированы как бактерии, близкие к роду Campylobacter jejuni, но потом были выделены в самостоятельный род Helicobacter и официально переименованы в Helicobacter pylori. В последующие годы была установлена четкая закономерность между носительством H. pylori и риском возникновения ЯБ желудка и ДПК, а также хронического атрофического гастрита. Кроме того, было обнаружено, что при персистенции H. pylori чаще развивается РЖ.

Вместе с тем поначалу большинство ученых и врачей во всем мире с большим скептицизмом восприняли известие о возможном инфекционном происхождении ЯБ и гастрита, что побудило Б. Маршалла, соавтора открытия, пойти на смелый шаг - для получения неоспоримых доказательств инфекционного происхождения ЯБ он провел эксперимент по самозаражению H. pylori. Вскоре у него развилась диспепсия, а в биоптате на 10-е сутки были диагностированы активный гастрит и колонизация H. pylori. Повторная биопсия через 2 нед установила заметное уменьшение тяжести гастрита. Опыт увенчался успехом, появление всех признаков поражения слизистой оболочки желудка (развитие выраженного гастрита, подтвержденное гистологическими исследованиями) стало доказательством правильности сделанных предположений.

Лучшим подтверждением правомочности данной теории стали поистине драматическое снижение заболеваемости хеликобактер-ассоциированной ЯБ, а также тенденция к снижению распространенности РЖ. Это стало возможно после разработки и внедрения во многих странах (главным образом в Европе, США и Австралии) так называемой эрадикационной терапии с целью искоренения паразитирования H. pylori в гастродуоденальной зоне.

Мировым признанием данного открытия стало присвоение Б. Маршаллу и Р. Уоррену Нобелевской премии по медицине и физиологии в 2005 г. за открытие бактерии Helicobacter pylori и исследование ее роли при гастрите и язве желудка. В представлении Нобелевского комитета говорится: «Благодаря революционному открытию Маршалла и Уоррена язва пищеварительных органов перестала быть хроническим заболеванием, часто приводящим к вынужденному бездействию. Теперь это болезнь, которую можно лечить за короткий период антибиотиками и ингибиторами кислотной секреции».

Клиническая картина

Клиническая картина ЯБ характеризуется большим полиморфизмом и зависит от локализации язвенного дефекта, его размеров и глубины, секреторной функции желудка, возраста больного. Основной симптом - боли. Для них характерны четкий ритм возникновения, связь с приемом пищи, периодичность. По отношению ко времени, прошедшему после приема пищи, принято различать ранние, поздние и «голодные» боли.

Выраженность болевых ощущений (от ноющих до режущих, сверлящих болей) зависит от:

Боли обычно купируются после приема антисекреторных препаратов. Локализация болей зависит от расположения язвенного дефекта. При язвах кардиального и субкардиального отделов боли чаще возникают в области мечевидного отростка грудины, при язвах тела желудка - в эпигастральной области слева от срединной линии, при язвах пилорического отдела и ДПК - справа от срединной линии. Указанная проекция болей не всегда соответствует той или иной локализации язвенного процесса. При язвах верхнего отдела желудка нередко наблюдают атипичные боли за грудиной или слева от нее, напоминающие таковые при стенокардии. При внелуковичных язвах боли могут ощущаться в спине или в правой подлопаточной области. У многих больных отмечается иррадиация болей:

Иногда появление иррадиирущих болей связано с развитием осложнений.

У 24-28% больных ЯБ протекает атипично: без болевого синдрома или с болями, напоминающими другое заболевание.

Диагностика

Диагностика включает обнаружение язвенного дефекта, выявление Н. pylori, исследование секреторной функции желудка.

Обнаружение язвенного дефекта возможно с помощью рентгенологического или эндоскопического метода.

Выявление Helicobacter pylori. При ЭФГДС получают биоптаты слизистой оболочки желудка с последующим выявлением Н. pylori (см. раздел 32.1).

Исследование секреторной функции желудка имеет немаловажное значение, так как уровень желудочного кислотовыделения учитывают при определении оптимальной схемы лечения.

Критерии установления диагноза. Для диагностики заболевания обязательно наличие язвенного дефекта в желудке или ДПК и/или рубцовой деформации по данным ЭФГДС.

Симптомы заболевания, данные анамнеза:

Обязательные инструментальные исследования:

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика язв желудка и ДПК представлена в табл. 32.8. Диагностика доброкачественных и малигнизированных язв желудка основана на результатах цитологического и гистологического исследований биопсийного материала.

Изъязвления желудка и ДПК могут быть проявлением не только ЯБ, но и других патологических состояний организма. В этом случае диагностируют симптоматические язвы (табл. 32.9).

Симптоматические язвы, как правило, острые, множественные, поверхностные, протекают со стертой клинической картиной, часто осложняются кровотечениями. Они быстро заживают при устранении вызвавшей их причины (чаще всего после прекращения приема ЛС, особенно НПВП; табл. 32.10).

Дифференциальная диагностика доброкачественных и малигнизированных язв желудка основывается на результатах цитологического и гистологического исследования биопсийного материала.

Лечение

Изменение образа жизни

Медикаментозное лечение

При выявлении H. pylori в соответствии с рекомендациями Маастрихтского соглашения V (2015) обязательна эрадикационная терапия.

Терапия первой линии (курс - 14 дней):

При непереносимости препаратов пенициллинового ряда (курс - 14 дней):

В случае неэффективной терапии (квадритерапия с висмутом) рекомендуются схемы с фторхинолоном. В областях с резистентностью к фторхинолонам можно рассмотреть комбинацию висмута с другим антибиотиком или схемы, включающие рифабутин. В случае неэффективной терапии второго ряда рекомeндyeтcя посев культуры с оценкой чувствительности или определение ген-типа резистентности для выработки плана дальнейшего лечения.

Не ранее чем через 30 дней после завершения приема препаратов по схеме эрадикации проводят исследование на H. pylori (контроль эффективности эрадикации). Определение АТ к H. pylori класса IgG в крови у пациентов, получавших антихеликобактерную терапию, не может быть использовано для контроля эрадикации.

Неудачи при эрадикационной терапии обычно связаны с резистентностью штамма Н. pylori к используемым антибактериальным препаратам (чаще всего производным нитроимидазола или макролидам). В таких случаях применяют схему лечения с другими ЛС; если и после этого эрадикации достичь не удается, нужно определить чувствительность штамма Н. pylori ко всему спектру используемых антибиотиков. Появление бактерий в организме больного в течение 1 года после лечения расценивают как рецидив инфекции и для его лечения применяют более эффективные схемы лечения.

Алгоритм выбора вариантов эрадикационной терапии представлен на рис. 32.1.

Особенности лечения:

Действия врача-терапевта при обострении заболевания (до рубцевания язвенного дефекта)

Язвенная болезнь, не ассоциированная с H. pylori

Применяют все группы антисекреторных препаратов: антациды, блокаторы Н₂-рецепторов, блокаторы Н+,K+-зависимой АТФазы - в обычных дозах. Приоритет остается за ИПП.

Хирургическое лечение

Абсолютные показания:

Относительные показания:

При выборе метода хирургического лечения предпочтение отдают органо-сохраняющим операциям.

Диспансеризация и профилактика

Диспансерное наблюдение (до 5 лет ремиссии)

Прогноз

Прогноз при неосложненной ЯБ благоприятный. При достижении эрадикации рецидивы в течение первого года возникают только у 6-7% больных. Ранняя диагностика и своевременное лечение предупреждают развитие осложнений и сохраняют трудоспособность пациентов. Прогноз ухудшается при большой давности заболевания в сочетании с частыми, длительными рецидивами, при осложненных формах ЯБ, особенно при злокачественном перерождении язвы.

Рак желудка (РЖ) - злокачественная опухоль, развивающаяся из эпителия слизистой оболочки желудка. По заболеваемости и смертности в России РЖ занимает 2-е место среди злокачественных новообразований (заболеваемость составляет 40 случаев на 100 тыс. населения). Мужчины болеют примерно в 2 раза чаще женщин. РЖ редко развивается у лиц моложе 40 лет. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-59 лет.

Классификация

Существуют различные классификации РЖ, основанные на клинических, морфологических, эндоскопических данных. Международная TNM-классификация РЖ (Tumor - первичная опухоль, Nodulus - поражение регионарных лимфатических узлов, Metastasis - отдаленные метастазы; табл. 32.11) базируется на определении степени распространения опухолевого процесса. В настоящее время принято отдельно выделять ранний РЖ (небольшая, диаметром до 3 см, опухоль, расположенная в пределах слизистой и подслизистой оболочек, без проникновения в мышечную оболочку стенки желудка и без метастазов, соответствует T1N0M0), характеризующийся хорошим прогнозом (после резекции желудка 5-летняя выживаемость составляет 95%). Эндоскопические классификации РЖ и его патоморфологическая классификация представлены в соответствующих разделах.

Этиология

Причина развития РЖ неизвестна. Факторы, предрасполагающие к развитию РЖ, многообразны, их разделяют на экзогенные и эндогенные.

Экзоrенные факторы

Эндогенные факторы

РЖ представляет собой мультифакторное заболевание. Отмеченные географические различия, временные тенденции и влияние миграции на заболеваемость РЖ предполагают, что экологические, средовые факторы, включая особенности образа жизни, вносят свою роль в развитие данного заболевания.

К настоящему времени было с различной степенью достоверности определено множество факторов риска развития РЖ и канцеропротекции.

Инфекция H. pylori. Выявлена закономерность, в соответствии с которой страны с высокими показателями частоты РЖ одновременно характеризуются высоким уровнем распространенности инфекции H. pylori в популяции. При этом снижение показателя распространенности H. pylori в развитых странах протекает параллельно уменьшению частоты РЖ.

В настоящее время связь между хронической инфекцией H. pylori и развитием РЖ хорошо прослеживается. В 1994 г. Международное агентство по изучению РЖ классифицировало H. pylori как канцероген I типа у людей (International Agency for Research on Cancer, 1994). В модели канцерогенеза желудка, предложенной Р. Коррея, инфекция H. pylori обусловливает прогрессирующую последовательность поражений желудка от ХГ, атрофии желудка, кишечной метаплазии, дисплазии до аденокарциномы желудка.

Несколько исследований типа «случай-контроль» продемонстрировали значимую связь между серопозитивностью H. pylori и риском РЖ, с 2,1- 16,7-кратным увеличением риска по сравнению с таковым у серонегативных лиц. Результаты ряда проспективных исследований также выявили связь между инфекцией H. pylori и риском РЖ. Наиболее убедительные доказательства этой взаимосвязи продемонстрированы в Японии, в проспективном исследовании с участием 1526 пациентов, в котором было выявлено, что РЖ развился у 2,9% инфицированных и ни разу не возник у неинфицированных.

Кофакторами, определяющими, что H. pylori-инфицированные люди подвергаются повышенному риску развития РЖ, являются факторы вирулентности бактерии и особенности макроорганизма. Так, риск РЖ усиливается при инфицировании более вирулентными штаммами H. pylori, экспрессирующими цитотоксин-ассоциированный ген A (CagA). По сравнению с CagA^--штаммами инфицирование штаммами H. pylori CagA⁺ ассоциировано с повышенным риском развития тяжелого атрофического гастрита и дистального РЖ. Вместе с тем в западных популяциях около 60% H. pylori изолятов являются CagA+, в то время как в Японии почти 100% штаммов генерируют CagA^-. Канцерогенный эффект H. pylori может варьировать и в зависимости от анатомической локализации. Снижение показателя заболеваемости инфекцией H. pylori и некардиальным РЖ в развитых странах противоположно быстрому росту заболеваемости аденокарциномой кардиального отдела желудка.

Диетические факторы. К настоящему времени накопились данные, свидетельствующие о том, что потребление соленых продуктов и N-нитрозо-соединений повышает риск развития РЖ. В контексте развития рака наибольшее внимание приковано к фактору высокого потребления нитратов. Когда нитраты восстанавливаются до нитритов бактериями или макрофагами, они могут реагировать с другими азот-содержащими веществами с образованием N-нитрозосоединений, которые являются известными митогенами и канцерогенами. В экспериментальных исследованиях показано, что у крыс N-нитрозосоединения способны индуцировать развитие РЖ. Однако результаты исследований, пытающихся связать экспозицию N-нитрозосоединений с риском РЖ, были неубедительными, отражая тот факт, что, возможно, потребление нитратов не обязательно коррелирует с уровнями нитрозирования. Более того, к настоящему времени ряд крупных исследований в Европе не продемонстрировал ассоциацию между потреблением нитратов и риском развития РЖ.

Еще одним фактором, причастным к развитию РЖ, является употребление продуктов с высоким содержанием соли (маринованные продукты, соевый соус, сушеные и соленые рыба и мясо). Значительное потребление соли ассоциируется с более высокими показателями развития атрофического гастрита у людей и животных в сочетании с H. pylori-инфекцией и увеличивает мутагенность нитрозированной пищи на моделях животных. Действительно, в ряде исследований продемонстрировано, что диета с высоким содержанием соли связана примерно с 2-кратным повышением риска развития РЖ. Возможными механизмами такой взаимосвязи могут быть повышение экспрессии СagA H. pylori, а также увеличение клеточной пролиферации и экспрессии белка p21.

В эпидемиологических исследованиях получены противоречивые результаты, касающиеся связи риска развития РЖ с повышенным потреблением фруктов и овощей. Когортное японское исследование выявило пониженный риск РЖ, связанный с их высоким потреблением, а шведское когортное исследование продемонстрировало пониженный риск РЖ, связанный с высоким потреблением овощей, но ассоциации с потреблением количества фруктов не отмечалось. Крупное когортное исследование, проведенное в США (почти 500 тыс. взрослых), и отдельное исследование типа «случай-контроль» в Европе не установили связи между потреблением фруктов и овощей и риском РЖ.

Табак, как давно установлено, является канцерогеном, и многочисленные эпидемиологические исследования показали связь между курением сигарет и риском развития РЖ. Несколько крупных когортных исследований в Европе и Азии сообщили о значительно увеличенном риске РЖ среди курильщиков. Метаанализ показал, что у курильщиков по сравнению с некурящими в 1,5 раза увеличен риск рака кардии желудка, а также некардиального региона.

Алкоголь. В нескольких когортных исследованиях и исследованиях типа «случай-контроль» не выявлено значительной связи между потреблением алкоголя и кардиальным или некардиальным РЖ. Отдельное исследование «случай-контроль» на популяционном уровне в США также не установило связи между употреблением различных видов алкогольных напитков и риском как кардиального, так и некардиального РЖ, хотя пониженный риск был отмечен на фоне употребления вина (для кардиального рака отношение шансов 0,6; 95% доверительный интервал: от 0,5 до 0,9; для некардиального рака - отношение шансов 0,7; 95% доверительный интервал: от 0,5 до 0,9).

Ожирение признается фактором риска для многих злокачественных новообразований ЖКТ. Увеличенный индекс массы тела (ИМТ), по-видимому, связан с легким или умеренным повышенным риском развития рака кардии. Это было подтверждено результатами нескольких исследований, которые показали, что выраженное ожирение (ИМТ = 35 кг/м²) связано со значительно увеличенным риском развития рака кардиального отдела желудка (отношение шансов - 2,46), но не некардиального РЖ.

Наследственная предрасположенность. В целом для 10% случаев РЖ характерны семейная кластеризация и отягощенный семейный анамнез что, скорее всего, является независимым (от наличия или отсутствия инфекции H. pylori) фактором риска возникновения заболевания. Так, в когортном исследовании родственников больных РЖ у братьев и сестер (сибсов) выявили 2-кратный увеличенный риск развития РЖ, установленный для H. pylori-инфекции.

Небольшая часть семейной кластеризации РЖ ассоциирована с рядом наследственных раковых синдромов. Так, у пациентов с семейным аденоматозным полипозом риск развития РЖ в 10 раз выше, чем в целом в популяции. При наследственном неполипозном колоректальном раке также отмечается повышенный риск (11%) развития РЖ преимущественно кишечного типа. Частота развития РЖ у больных ювенильным полипозом колеблется от 12 до 20%.

Генетические полиморфизмы. Отдельные полиморфизмы генов, регулирующих иммунный ответ, являются факторами риска РЖ. Так, у лиц с ИЛ-1β-31*C или -511*T и ИЛ-1RN*2/*2-генотипами возрастает риск развития H. pylori-зависимой гипохлоргидрии и РЖ. Риск прогрессирования РЖ при указанных генотипах в 2-3 раза выше, чем при невоспалительных генотипах.

Дополнительные ассоциации с риском РЖ отмечены для генетических полиморфизмов ФНОα и ИЛ-10. Провоспалительные генотипы ФНОα и ИЛ-10 были связаны с 2-кратным увеличением риска развития некардиального РЖ. В сочетании с провоспалительными генотипами ИЛ-1β и ИЛ-1RN у пациентов с 3 или 4 генотипами высокого риска установлен почти 27-кратно повышенный риск развития РЖ.

Дополнительные исследования показывают, что полиморфизм гена TLR4 также увеличивает риск развития РЖ. У носителей полиморфизма TLR4+896G выявлены 11-кратно повышенный риск гипохлоргидрии и значительно более тяжелая атрофия желудка и выраженность воспаления слизистой оболочки.

Среди полиморфизмов других цитокинов при РЖ следует назвать ИЛ-8. Недавно в метаанализе продемонстрировано, что полиморфизм ИЛ-8-251A >T существенно ассоциирован с повышенным риском желудочного канцерогенеза.

Патоморфология

Гистоморфология

Основные гистологические формы РЖ приведены в табл. 32.12. Высокодифференцированные аденокарциномы обычно развиваются медленно и поздно метастазируют. Низкодифференцированные формы РЖ более злокачественны: они раньше метастазируют и хуже поддаются лечению.

Аденокарцинома представляет до 95% всех злокачественных новообразований желудка и может быть подразделена с использованием классификации Lauren на 2 гистологических подтипа с различными эпидемиологическими и прогностическими характеристиками:

Кишечный тип ассоциирован с корпус-доминирующим ХГ желудка с атрофией слизистой оболочки желудка и кишечной метаплазией, в то время как диффузный тип обычно возникает при пангастрите без явлений атрофии. Кишечный тип рака характеризуется образованием железистоподобных трабекулярных структур со свойствами, напоминающими кишечные железы. Этот тип РЖ более тесно связан с экологическими и диетическими факторами риска, как правило, преобладает в регионах с высоким уровнем заболеваемости РЖ и является формой рака, частота которого в настоящее время снижается во всем мире.

Диффузный тип рака не имеет железистой структуры и состоит из плохо связанных между собой клеток, инфильтрирующих стенку желудка. Данная форма рака распространена в мире с той же частотой, что и первая форма опухоли, но развивается в более раннем возрасте и имеет более неблагоприятный прогноз.

Аденокарциномы желудка также можно подразделить на проксимальные (кардии и гастроэзофагеального соединения) и дистальные (дно, тело и антральный отдел) опухоли. Частота встречаемости дистальных опухолей уменьшается, в то время как возникновение проксимальных опухолей имеет четкую тенденцию к росту.

Макроморфология

Экзофитные опухоли обычно прорастают в просвет желудка и отграничены от здоровых тканей. Такой рост отличается меньшей злокачественностью.

Метастазирование

Возможны три пути метастазирования РЖ:

Попадая в просвет брюшной полости, они могут оседать на париетальной или висцеральной брюшине. Наиболее типичные метастазы - Вирхова, Шнитцлера, Крукенберга.

Клиническая картина

Клинические признаки РЖ неспецифичны и разнообразны (у 60% больных заболевание обнаруживают при обследовании по поводу другой патологии или при профилактическом осмотре). Больных обычно беспокоят беспричинный дискомфорт и боли в области эпигастрия. Снижение массы тела отмечают у 80% больных, быстрое насыщение при еде - у 65%, анорексию - у 60%. У 50% больных бывают дисфагия и рвота. Данные, выявляемые при физическом обследовании, обычно свидетельствуют о развитой стадии заболевания. Это пальпируемая опухоль в эпигастрии, желтуха, гепатомегалия (пальпируемые узлы в печени), асцит, кахексия, метастаз Вирхова (типичное для РЖ увеличение лимфатических узлов в надключичной области слева). При ректальном исследовании в ректовагинальной (ректовезикальной) ямке обнаруживают метастаз Шнитцлера.

В зависимости от преобладания в клинической картине тех или иных симптомов выделяют несколько клинических вариантов течения РЖ.

По мере роста опухоли возникают симптомы, зависящие от ее локализации.

Диагностика

Рентгенологическое исследование. Правильно проведенное рентгенологическое исследование позволяет предположить наличие ранней стадии РЖ у 40% больных. Наиболее важные рентгенологические признаки раннего рака следующие:

На поздних стадиях для экзофитных форм РЖ характерен симптом краевого или центрального (реже) дефекта наполнения («плюс-ткань»): контуры его бугристые, складки, подходящие к опухоли, обрываются у ее основания. Опухоль четко отграничена от неизмененной слизистой оболочки. Характерным симптомом блюдцеобразного РЖ (при распаде экзофитной опухоли) считают наличие депо бария в центре дефекта наполнения («минус-ткань»).

Для эндофитного рака в связи с особенностями роста особое значение имеет изучение изменений рельефа слизистой оболочки. Характерные признаки: отсутствие складок, деформация желудка в виде циркулярного сужения выходного отдела, укорочение малой кривизны, разогнутость ее угла, уменьшение внутренних размеров желудка (на более поздних стадиях).

Эндоскопическая диагностика наиболее информативна, поскольку позволяет получить биопсийный материал для подтверждения диагноза. Эндоскопическая классификация раннего РЖ приведена в табл. 32.13.

Визуальная диагностика ранних форм РЖ и их дифференциальная диагностика с доброкачественными полипами и язвами весьма трудна, поэтому применяют дополнительные методы исследования (биопсию, хромогастроскопию, люминесцентную эндоскопию). Люминесцентная эндоскопия делает возможным выявление раннего РЖ путем изучения собственной и тетрациклиновой люминесценции опухоли, определяемой при гастроскопии и в биоптатах. В зоне злокачественной опухоли и при наличии элементов рака в биоптатах снижается интенсивность собственного свечения и повышается свечение после введения тетрациклина в связи со способностью опухолевых клеток накапливать его. Хромогастроскопия основана на способности слизистой оболочки активно поглощать (абсорбировать) красители в участках кишечной метаплазии и дисплазии. Окончательный диагноз раннего РЖ возможен только на основании данных морфологического исследования множественных биопсий.

Эндоскопическая классификация развитого РЖ приведена в табл. 32.14.

Полиповидный рак - четко отграниченная экзофитно растущая опухоль с широким основанием. Поверхность опухоли может быть гладкой, бугристой и узловатой. Нередко видны изъязвления разнообразной формы, покрытые некротическим налетом. Чаще опухоли одиночные, реже - множественные; отделены друг от друга участками непораженной слизистой оболочки.

Неинфильтративная раковая язва (блюдцеобразный рак). Имеет вид большой глубокой язвы диаметром 2-4 см, четко отграниченной от окружающей ткани. Края язвы неровные, подрытые, в виде утолщенного вала, возвышающегося над поверхностью слизистой оболочки. На некоторых участках дно как бы наплывает на край, и он приобретает форму гребня, а вся язва - форму блюдца или чаши. Дно, как правило, неровное, покрыто налетом от грязно-серого до темно-коричневого цвета. Отмечается повышенная кровоточивость краев язвы, окружающая слизистая оболочка атрофична.

Инфильтративная раковая язва. Имеет нерезко выраженные края, которые в некоторых местах отсутствуют, и ее бугристое дно непосредственно переходит в окружающую слизистую оболочку. Складки слизистой оболочки вокруг язвы ригидные, широкие, невысокие, не расправляются при нагнетании воздуха, перистальтические волны не прослеживаются. Граница между краями язвы и окружающей слизистой оболочкой отсутствует. Нередко контуры язвенного кратера трудно очертить из-за грубого рельефа дна. В таких случаях инфильтративная раковая язва представляется в виде нескольких нерезко отграниченных друг от друга дефектов, расположенных на канцерозном массиве. Инфильтративная раковая язва приводит к грубой деформации желудка.

Диффузный инфильтративный рак. При подслизистом росте опухоли ее эндоскопическая диагностика трудна и основывается на косвенных признаках: на ригидности стенки органа в месте поражения, едва уловимой сглаженности рельефа и бледной окраске слизистой оболочки. При вовлечении в процесс слизистой оболочки развивается типичная эндоскопическая картина злокачественного рельефа: пораженный участок несколько выбухает, складки неподвижные, застывшие, плохо расправляются при нагнетании воздуха, снижена или отсутствует перистальтика, слизистая оболочка безжизненная, в ее окраске преобладают серые тона. Отмечают уменьшение эластичности стенки органа и сужение его полости. Даже небольшое нагнетание воздуха сопровождается его срыгиванием и болезненными ощущениями.

В случае присоединения инфекции и развития воспаления инфильтративный рак визуально трудно отдифференцировать от локальной формы поверхностного гастрита и доброкачественных изъязвлений, особенно в проксимальном отделе желудка. Об этом следует всегда помнить и проводить биопсию всех острых изъязвлений. Гистологическое и цитологическое исследования биопсийного материала играют решающую роль в установлении окончательного диагноза РЖ и его морфологического типа.

Эндосонография позволяет определить глубину инфильтрации стенки желудка.

УЗИ и КТ. При УЗИ и КТ органов брюшной полости и малого таза обнаруживают метастазы в печень и метастаз Крукенберга (в яичник). Метастатическое происхождение этих образований можно доказать лишь при их гистологическом исследовании (биопсии) во время хирургического вмешательства (диагностической лапаротомии и лапароскопии). При подтверждении их злокачественной природы стадия РЖ определяется как IV (М1).

Лабораторная диагностика. Анемию вследствие хронической кровопотери и токсического воздействия метаболитов опухоли на красный костный мозг наблюдают у 60-85% больных. В 50-90% случаев реакция на скрытую кровь в стуле положительная. Желудочное содержимое исследуют на повышение активности β-глюкуронидазы и уровень кислотности.

Дифференциальная диагностика

РЖ необходимо дифференцировать с ЯБ желудка и доброкачественными опухолями желудка (полипами и др.). Во всех случаях только прицельная гастробиопсия позволяет окончательно подтвердить диагноз РЖ.

ЯБ желудка. Следующие признаки позволяют заподозрить РЖ:

Показана множественная прицельная гастробиопсия, причем образцы ткани надо брать как из края такой язвы, так и из ее дна.

Полипы желудка. Полипозный РЖ имеет значительные размеры (≥2 см), широкое основание, переходящее в окружающую слизистую оболочку. На верхушке такого образования могут быть эрозии, кровоизлияния, отек, некроз, т.е. признаки его разрушения. Маленькие размеры полипа, узкое основание, сочность ненарушенной слизистой оболочки обычно свидетельствуют о доброкачественном характере опухоли. Большинство полипов - гиперпластические. Однако следует учитывать высокую частоту малигнизации аденоматозных полипов (до 40% случаев). В связи с этим полипы на широком основании и размером >2 см подлежат удалению с последующим исследованием их морфологии.

Другие доброкачественные опухоли (лейомиома, ксантома). Встречаются редко. Основные признаки доброкачественной опухоли - ненарушенная слизистая оболочка, перистальтика желудка сохранена, складчатость выражена, цвет слизистой оболочки не изменен (исключение: ксантома с выраженной желтой окраской).

Лечение

Характер лечения РЖ определяется стадией заболевания.

Хирургическое лечение

Единственным радикальным методом лечения остается хирургический. Химио- и лучевую терапию как самостоятельные методы применяют только при противопоказаниях к операции (например, при IV стадии РЖ). Объем операции выбирают индивидуально, с учетом локализации, распространенности и стадии РЖ, а также общего состояния больного.

При единичном краевом метастазе в печень или яичник нередко проводят радикальную операцию, несмотря на М1 (IV стадию). Подобные операции относят к условно радикальным.

Основные типы радикальных оперативных вмешательств:

Радикальные операции сопровождают резекцией большого и малого сальников и расширенной лимфаденэктомией по ходу чревного ствола (С), общей печеночной (Н) и селезеночной (L) артерий, аорты (А). Это определяет объем (радикальность) и соответственно название операции. Например: гастрэктомия с лимфаденэктомией - HCLA.

Паллиативные операции направлены на восстановление проходимости ЖКТ, снижение риска желудочного кровотечения и уменьшение опухолевой интоксикации организма. Их применяют при осложнениях, вызванных неоперабельной опухолью. В последнее время для обеспечения проходимости пищевода при стенозах используют эндоскопическое введение стентов, которые препятствуют сужению просвета пищевода прорастающей опухолью. При невозможности установки стента накладывают гастростому для питания больного. Основные типы паллиативных операций:

Лучевая терапия

Лучевая терапия как самостоятельный вид лечения РЖ малоэффективна. В некоторых случаях при раке кардиального отдела и у неоперабельных больных проводят лучевую терапию источниками высоких энергий. В ¹/₃ случаев после облучения отмечаются временное уменьшение размеров опухоли и улучшение проходимости кардиальной части желудка.

Химиотерапия

Химиотерапию как самостоятельный метод лечения применяют только при неоперабельных формах РЖ. Попытки моно- или полихимиотерапии продемонстрировали определенную эффективность фторурацила и тегафура (у 18-30% больных опухоль частично регрессирует). В настоящее время наиболее часто используют полихимиотерапию по схемам FAM I, FAM II (фторурацил, доксорубицин, митомицин). Химиотерапию проводят курсами с расчетом суммарной курсовой и суточной доз (по мacce или площади тела больного). Химиотерапия, как правило, сопровождается рядом побочных эффектов:

При химиотерапии большое значение имеет ежедневный контроль показателей крови в связи с риском развития лейкопении, тромбоцитопении.

Параллельно назначают иммуностимулирующие препараты (молграмостим, кальция фолинат). В критических случаях прибегают к переливанию препаратов крови (лейкоцитной массы), прямому переливанию крови. Рвота при химиотерапии, как правило, центрального генеза, поэтому целесообразно использование противорвотных средств. При тяжелом общем состоянии больного, истощении, обширных метастазах, карциноматозе брюшины, при кровотечениях из распадающейся опухоли противоопухолевые препараты не показаны.

Результаты лечения и прогноз

Ближайшие результаты хирургического лечения зависят от объема операции и общего состояния больного. Послеоперационная летальность в среднем составляет 10-17% (табл. 32.15). Отдаленные результаты во многом зависят от стадии заболевания и гистологического строения опухоли. Неблагоприятен прогноз при низкодифференцированном раке и скирре. Рядом исследований доказано некоторое увеличение продолжительности жизни больных при применении адъювантной лучевой и химиотерапии. Средняя продолжительность жизни больных этой группы составляет 8 мес.

Функциональная диспепсия (ФД) - симптомокомплекс, включающий боль и/или жжение в подложечной области, чувство переполнения в эпигастрии после еды и/или быструю насыщаемость. Пациенты с одним (или более) из перечисленных симптомов при отсутствии каких-либо органических, системных или метаболических заболеваний, которыми можно было бы объяснить эти проявления, определяются как больные ФД. Соответствующие симптомы должны наблюдаться в течение не менее последних 3 мес при общей продолжительности жалоб не менее 6 мес.

Эпидемиология

В США и Великобритании диспептические жалобы наблюдаются у 26 и 41% населения соответственно. В России распространенность ФД достигает 30-40%. Заболевание чаще появляется в молодом возрасте (17-35 лет), с одинаковой частотой у мужчин и женщин.

Классификация

В 2016 г. Международный консенсус по функциональным гастроинтестинальным расстройствам (Рим IV) сохранил деление ФД на два клинических вида:

При этом было отмечено, что они могут сочетаться друг с другом, а также с ГЭРБ и с синдромом раздраженного кишечника (СРК).

Этиология и патогенез

Вопросы этиологии и патогенеза ФД до конца не выяснены. Считают, что в развитии заболевания могут иметь значение следующие этиологические факторы:

Патофизиологические компоненты, ассоциированные с развитием ФД, включают:

Причиной основных симптомов ФД считают нарушение двигательной функции желудка и ДПК; преобладают моторно-эвакуаторные нарушения.

Существует корреляция между различными клиническими симптомами и определенными двигательными нарушениями со стороны желудка и ДПК. Так, тошнота и рвота могут быть связаны с гастропарезом, чувство переполнения в эпигастральной области - с нарушением чувствительности рецепторного аппарата желудка к растяжению, чувство раннего насыщения - с расстройством аккомодации желудка.

Клиническая картина и диагностика

Диагностические критерии постпрандиального дистресс-синдрома (рис. 32.2) должны включать один или оба следующих критерия:

Подтверждающие критерии:

Диагностические критерии синдрома эпигастральной боли (см. рис. 32.2) должны включать все перечисленные ниже симптомы:

Подтверждающие критерии:

Важную роль при дифференциальной диагностике играет выявление так называемых симптомов тревоги, к которым относят:

Обнаружение хотя бы одного из этих симптомов исключает диагноз ФД, в таких случаях необходимо тщательное обследование пациента в целях обнаружения у него заболевания органической природы.

Инструментальные и лабораторные исследования

Обязательные методы при диагностике ФД представлены на рис. 32.3.

Факультативные методы обследования дают дополнительную информацию о наличии или отсутствии органической патологии ЖКТ, а также раскрывают важные характеристики нарушения функций желудка.

Лечение

Лечение комплексное и включает мероприятия по нормализации образа жизни, режима и характера питания, лекарственную терапию, при необходимости - психотерапевтические методы.

Медикаментозное лечение

Диагноз ФД правомочен при наличии, как минимум, одного из клинических симптомов при отсутствии (по данным инструментального обследования) органической патологии. Симптомы не являются специфичными для данного заболевания, связаны с первичным расстройством сенситивности и моторной функции желудка при ФД и вторичны при органической патологии, в том числе при ассоциации с H. pylori.

Диагностический поиск при симптомах желудочной диспепсии строится на соответствии критериям ФД для предварительного диагноза «неуточненная диспепсия». Алгоритм диагностического поиска и лечения при неуточненной желудочной диспепсии представлен на рис. 32.4.

Симптомы желудочной диспепсии:

Диспепсия включает один или несколько перечисленных симптомов в различных сочетаниях.

По происхождению диспепсия может быть вторичной (органическая) и функциональной (идиопатическая). Вторичную диспепсию диагностируют у пациентов с органическими, системными или метаболическими заболеваниями. Причинами органической (вторичной) диспепсии чаще являются ЯБ и симптоматические язвы желудка и ДПК, ГЭРБ, заболевания желчевыводящих путей; хронический панкреатит; злокачественные опухоли желудка, ПЖ, прием ЛС (НПВП, антибиотики, теофиллин, препараты наперстянки, железа и т.д.); алкоголь; СД; гипер- или гипотиреоз; электролитные нарушения; заболевания соединительной ткани, печени и другая органическая патология.

У пациентов с впервые возникшей диспепсией в возрасте старше 45 лет ее функциональный характер маловероятен, в связи с этим в данной клинической ситуации обоснована онкологическая настороженность врача. Следует также помнить, что симптомы поражения верхних отделов ЖКТ наблюдаются в 2 раза чаще у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). При курации пациентов старших возрастных групп следует учитывать, что симптомы диспепсии могут быть продромальными признаками острого коронарного синдрома или начальными проявлениями мезентериальной недостаточности.

Как известно, ЭФГДС является основным методом ранней диагностики органических заболеваний пищевода и желудка, что обосновывает ее обязательное проведение у пациентов с симптомами диспепсии. До получения результатов исследования следует выставлять предварительный диагноз «диспепсия неуточненная» (код по МКБ-10 К31.9. Болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки неуточненная).

С учетом высокой распространенности H. pylori в России всем больным, обратившимся с симптомами диспепсии, должны быть проведены тесты для выявления данной инфекции (см. раздел 32.1).

Следует подчеркнуть, что выявляемый по результатам ЭФГДС и морфологического исследования ХГ, как правило, не имеет самостоятельной специфической клинической симптоматики (диспептического синдрома). В связи с этим неправомочно выставление диагноза «гастрит» только на основании жалоб диспептического характера, даже при наличии заключения эндоскописта «поверхностный гастрит» без морфологического подтверждения.

В то же время гастрит, ассоциированный с H. pylori, может являться причиной симптомов диспепсии у некоторых пациентов. В соответствии с положениями Киотского консенсуса (2015) и заключением Римского соглашения IV пересмотра (2016) H. pylori-ассоциированная диспепсия является отдельной нозологической формой. Инфекция Н. pylori может рассматриваться как этиологический фактор диспепсии в случаях, когда после успешной эрадикационной терапии возникает стойкая клиническая ремиссия продолжительностью ≥6 мес. Эрадикация H. pylori обеспечивает долгосрочное облегчение проявлений диспепсии примерно у 10% пациентов по сравнению с плацебо или антисекреторной терапией. Сохранение диспептической симптоматики после эффективной эрадикации в течение указанного времени при исключении вторичной диспепсии дает основание для постановки диагноза «функциональная диспепсия». И наоборот, при успешной эрадикации и стойком купировании симптомов диспепсии (для получения значимого терапевтического ответа необходимо около 6 мес) снимается предварительный диагноз «неуточненная диспепсия» и выставляется диагноз «H. pylori-ассоциированная диспепсия». О наличии при этом явлений гастрита можно судить только после морфологического исследования.

Вторичную диспепсию диагностируют у пациентов с органическими, системными или метаболическими заболеваниями, при этом симптомы уменьшаются либо исчезают в процессе лечения основного патологического процесса.

Ранняя диагностика злокачественных новообразований зависит главным образом от онкологической настороженности врачей первичного звена, их выбора дальнейшей тактики в отношении больного. Ключевым моментом диагностического поиска при первом контакте с пациентом является выявление у него так называемых тревожных признаков, желудочной онкопатологии, к которым относят диспепсию постоянного или прогрессирующего характера; симптомы, впервые возникшие в возрасте старше 45 лет; короткий (<6 мес) анамнез заболевания; дисфагию; повторную рвоту; рвоту с кровью; мелену, гематохезис; лихорадку; необъяснимое снижение массы тела (на ≥10% за 6 мес); ночные симптомы, вызывающие пробуждение от боли; отягощенный семейный анамнез по онкологическим заболеваниям; изменения, выявленные при непосредственном обследовании больного или при рутинных исследованиях.

Основные методы исследования включают общеклинический анализ крови и мочи; биохимическое исследование крови с определением в сыворотке крови уровня билирубина, холестерина, глюкозы, аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, ГГТП, панкреатической амилазы, липазы, общего белка, C-реактивного белка (CРБ), креатинина; УЗИ органов брюшной полости; анализ кала на скрытую кровь; ЭКГ; рентгенологическое исследование органов грудной клетки; гинекологический осмотр.

После хеликобактер-ассоциированной и прочих вторичных желудочных диспепсий на 2-м месте по частоте поражения желудка и ДПК стоит НПВП-гастропатия. Все лекарственные формы НПВП, независимо от способа введения, могут повышать риск НПВП-индуцированных поражений ЖКТ. НПВП-гастродуоденопатию определяют как патологию верхних отделов ЖКТ, хронологически связанную с приемом НПВП и характеризующуюся повреждением слизистой оболочки желудка и ДПК с развитием эрозий, язв и их осложнений (кровотечения, перфорации, стриктуры). Помимо этого, НПВП могут провоцировать или усиливать симптомы ГЭРБ. Основным подходом к выявлению или исключению эрозивно-язвенных изменений ЖКТ у больных, принимающих НПВП, является проведение ЭФГДС. Инфекция H. pylori достоверно повышает риск НПВП-индуцированных гастродуоденопатий.

Пациенты с продолжающимися симптомами диспепсии, как правило, относятся к следующим категориям: с альтернативным диагнозом, с персистирующей инфекцией H. pylori и с ФД. В случае отсутствия эффекта от терапии в стандартные сроки или при прогрессировании диспептических жалоб выставленный ранее диагноз должен быть пересмотрен, в связи с чем пациенту назначают расширенный план диагностических обследований (КТ, МРТ, колоноскопия и т.д.), а при необходимости привлекают для консультации других специалистов.

Целиакия (глютеночувствительная энтеропатия) - иммуноопосредованное, системное заболевание; характеризуется мальабсорбцией вследствие воспалительного повреждения слизистой оболочки тонкой кишки, пусковым фактором которого выступает потребление с пищей пшеничного глютена или родственных белков ржи, ячменя людьми с наследственной предрасположенностью к этому заболеванию.

Эпидемиология

Целиакия возникает в любом возрасте. Заболеваемость составляет 1:100-1:250. Развивается у 10% родственников первой степени родства и у 70% однояйцевых близнецов.

Этиология и патогенез

Доказана генетическая предрасположенность к целиакии: у ≥97% больных целиакией выявляют Аг человеческого лейкоцитарного антигена (human leukocyte antigen -HLA)-DQ2 и HLA-DQ8.

Развитие проявлений заболевания зависит от поступления с пищей глютена. Аглютеновая диета приводит к клиническому улучшению, нарушение диеты - к рецидиву целиакии со всеми клиническими и морфологическими признаками.

Расщепление ферментами желудка и ПЖ алкоголь-растворимого компонента глютена α-глиадина ведет к образованию стабильного белка, состоящего из 33 аминокислотных остатков и обладающего иммуногенной активностью. Этот белок устойчив к ферментам щеточной каемки, что обеспечивает его всасывание в неизмененном виде. Тканевая трансглутаминаза дезаминирует белковые эпитопы. При этом положительно заряженный глютамин трансформируется в глутамат с отрицательным зарядом, что позволяет дезаминированному белку вступать в контакт с положительно заряженными структурами полостей молекул HLA-DQ2 или HLA-DQ8.

Клaстеры диффeрeнцирoвки (cluster of differentiation) CD4⁺-Т-лимфоциты опознают дезаминированные эпитопы, что вызывает повышенную продукцию цитокинов, провоцирующих иммунное повреждение с развитием атрофии слизистой оболочки тонкой кишки с выраженным укорочением ворсинок и значительным удлинением крипт, обильной инфильтрацией собственной пластинки CD4⁺-Т-лимфоцитами и поверхностного эпителия CD8⁺-Т-лимфоцитами. В криптах ускорено новообразование клеток, в результате на поверхности ворсинок появляются незрелые энтероциты, не способные к выполнению своих специфических функций всасывания и мембранного пищеварения. Уменьшение всасывательной поверхности кишки из-за атрофии ворсинок и замещения зрелых энтероцитов малодифференцированными приводит к нарушению абсорбции.

Еще одним возможным механизмом, предположительно необходимым для развития как кишечных, так и системных проявлений целиакии, считают выработку аутоантител к тканевой трансглутаминазе.

Полученные в последние годы новые данные о патогенезе целиакии свидетельствуют об изменениях в комплексном процессе защиты организма. При целиакии нарушена регуляция врожденного и адаптивного иммунного ответа. В слизистой оболочке тонкой кишки в ответ на прямое токсическое воздействие глютена начинает преобладать трансформация межэпителиальных Т-лимфоцитов в естественные киллеры, изменяется фенотип энтероцитов и активируются дендритные клетки, усиливается продукция ИЛ-15, который повышает распознавание белковых молекул. Развитие адаптивного ответа связано с Аг-специфической активацией Т-лимфоцитов, провоспалительными цитокинами, повреждающими эпителиоциты слизистой оболочки кишки; стимулируются В-лимфоциты к выработке специфических АТ: к глиадину, тканевой трансглутаминазе, деамидированным пептидам глиадина, структурам тонкой кишки (кальретикулину, эндомизию). АТ различной специфичности из ткани и локальных иммунных органов попадают в системную циркуляцию и выявляются в сыворотке крови при иммунологических исследованиях. Согласно современным представлениям, целиакию можно считать мультифакторным заболеванием, при котором наряду с генетической предрасположенностью и токсическим действием глютена определенное значение имеют средовые факторы: их роль в развитии заболевания требует дальнейшего изучения.

Клиническая картина

Клиническая картина энтеропатии при целиакии идентична проявлениям мальабсорбции, выраженность которой четко отражает степень поражения слизистой оболочки тонкой кишки. Малосимптомное субклиническое течение заболевания наблюдают значительно чаще, чем типичную целиакию с тяжелой мальабсорбцией.

Классическая картина заболевания характеризуется вздутием живота, диареей, потерей массы тела, задержкой развития, которые появляются у новорожденных при добавлении в детский рацион каш. Дети с нелеченой целиакией отстают в росте, массе тела, половом созревании, у них могут развиваться железо- и фолиеводефицитная анемия, рахит.

У взрослых наиболее типичным проявлением болезни выступает железо-дефицитная анемия. Симптомы мальабсорбции могут быть спровоцированы беременностью, инфекционным гастроэнтеритом, оперативным вмешательством на брюшной полости.

Другие проявления заболевания включают В₁₂-дефицитную анемию, остеопороз (ОП), коагулопатию, афтозный стоматит, бесплодие и выкидыши, гипертрансаминаземию, стеатоз печени, гипоспленизм, внешнесекреторную недостаточность ПЖ, психические и неврологические нарушения.

Герпетиформный дерматит с наличием в коже линейных депозитов IgA в 100% случаев связан с целиакией и излечивается при соблюдении аглютеновой диеты.

При целиакии в 10 раз чаще, чем в общей популяции, развиваются аутоиммунные заболевания. Среди них СД 1-го типа, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Аддисона, синдром Шегрена (СШ), системная красная волчанка (СКВ), ревматоидный артрит (РА), первичный билиарный цирроз, аутоиммунный гепатит, IgA-нефропатия, дилатационная кардиомиопатия, миокардит, фиброзирующий альвеолит, аутоиммунная периферическая невропатия, мозжечковая атаксия, эпилепсия.

Риск развития злокачественных опухолей при целиакии, в первую очередь лимфом, а также аденокарцином ЖКТ, в 100-200 раз выше, чем в общей популяции. Соблюдение аглютеновой диеты снижает риск развития аутоиммунных и онкологических заболеваний, связанных с целиакией.

Диагностика

Диагностика заболевания должна быть комплексной и основываться на совокупной оценке клинических данных, результатов серологического и морфологического исследований и присутствия в генотипе типичных аллелей.

Эндоскопическую биопсию дистальных отделов ДПК с последующим гистологическим исследованием проводят при типичной картине заболевания или характерных проявлениях (например, железодефицитной анемии, ОП) в группах риска (родственники первой степени родства, ассоциированные аутоиммунные заболевания), при положительных результатах серологических тестов, а также при эндоскопических исследованиях, назначенных по другому поводу. Для выполнения качественного морфологического исследования в ходе ЭФГДС необходимо произвести забор не менее 4 биоптатов (2 - из средней, 2 - из дистальной части ДПК), а лучше - 5. Повысить диагностическую ценность эндоскопии у пациентов с целиакией стало возможно с использованием современных эндоскопов, имеющих высокую разрешающую способность, а также путем применения иммерсионной техники визуализации ворсинок слизистой - конфокальной эндоскопии.

В настоящее время для патоморфологической диагностики используется классификация степеней энтеропатии по M.N. Marsh (1992), в соответствии с которой выделяют три типа повреждений слизистой оболочки тонкой кишки: 1-й тип - инфильтративный, 2-й тип - гиперпластический, 3-й тип - деструктивный.

Выявление при микроскопическом исследовании типов повреждения 2, ЗА-С (табл. 33.1) является достаточным основанием для диагностики целиакии у серопозитивных пациентов даже при отсутствии у них клинических проявлений заболевания. При первичной диагностике уменьшение высоты ворсин, углубление крипт и увеличение содержания межэпителиальных лимфоцитов - равные по значимости критерии. В условиях соблюдения аглютеновой диеты соотношение ворсина/крипта характеризуется более выраженной положительной динамикой, тогда как количество межэпителиальных лимфоцитов довольно долго остается повышенным.

Серологические тесты на целиакию позволяют обосновать показания к биопсии, провести обследование на целиакию в группах риска, оценить эффективность аглютеновой диеты, контролировать ее соблюдение. Они включают определение АТ:

Тесты на антиэндомизиальные и антитрансглутаминазные АТ обладают высокими чувствительностью и специфичностью, что позволяет использовать их для скрининга целиакии.

В настоящее время АТ к глиадину для диагностики целиакии не используются, так как они выявляются у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и при пищевой аллергии. Однако содержание этих АТ значительно уменьшается при соблюдении диеты без глютена в течение 4-6 нед, что позволяет рекомендовать их для оценки эффективности лечения. Соблюдение аглютеновой диеты приводит сначала к снижению, а затем к отрицательным результатам серологических тестов.

В сомнительных случаях показано HLА-типирование. Поскольку у большинства больных выявляют Аг HLА-DQ2 или HLА-DQ8, при отсутствии этих гаплотипов диагноз целиакии маловероятен.

Для постановки диагноза целиакии положительные результаты серологического исследования должны подкрепляться результатами гистологического исследования биоптатов кишки [с подсчетом количества межэпителиальных лимфоцитов (25 на 100)].

Серонегативная целиакия. Диагноз серонегативной целиакии может быть установлен по результатам тщательного дообследования. Так, при гипогаммаглобулинемии анти-тТГ могут не образовываться даже при наличии клинических и морфологических изменений, характерных для целиакии. Серонегативная целиакия встречается в 6-22% случаев. В случаях серонегативных тестов анти-тТГ, анти-EMА и анти-ДПГ могут быть не выявлены, но при наличии явных клинических симптомов и подозрении на целиакию рекомендуется выполнять биопсию тонкой кишки и генетический тест на HLА-DQ.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику проводят с другими заболеваниями, вызывающими мальабсорбцию, а также с другими причинами очаговой атрофии ворсинок слизистой оболочки тонкой кишки:

Лечение

Больным пожизненно назначают строгую аглютеновую диету с исключением продуктов, содержащих пшеницу, рожь и ячмень. На начальном этапе лечения из рациона исключают также продукты, содержащие овес (они могут содержать примесь токсичных злаков), и молочные продукты (при целиакии часто развивается вторичная лактазная недостаточность). Проводят коррекцию метаболических нарушений - мероприятия, направленные на устранение белковой, витаминной недостаточности, расстройств водно-электролитного баланса. При обострении диареи широко применяются адсорбенты, нейтрализующие органические кислоты, вяжущие и обволакивающие препараты [белая глина, кальция карбонат, висмута субгаллат (Дерматол^♠), смектит диоктаэдрический (Смекта^♠)]. Применение лоперамида противопоказано. С целью восстановления эубиоза кишечника назначают последовательные курсы антибактериальных препаратов и пробиотиков. Наряду с нормализацией стула отмечается положительная динамика в составе микрофлоры толстой кишки: у ⅔ больных исчезают нарушения аэробной флоры, в половине случаев появляется вновь или повышается титр бифидобактерий. В связи с этим при рецидивах диареи целесообразно проведение повторных курсов лечения пробиотиками и пребиотиками.

Рефрактерная целиакия

Рефрактерная целиакия диагностируется на основании сохранения или повторного появления клинических симптомов целиакии при строгом соблюдении аглютеновой диеты в течение 6-12 мес в отсутствие других причин возникновения клинических симптомов, в том числе онкологических заболеваний.

Дисахаридазная недостаточность - это непереносимость углеводов из-за врожденной или приобретенной недостаточности ферментов гидролиза дисахаридов - дисахаридаз.

Дисахариды

Сахароза, или тростниковый сахар, свекловичный сахар, - дисахарид, в состав которого входят α-глюкоза и β-фруктоза. Химическая формула сахарозы - С₁₂Н₂₂О₁₁. Она сладкая на вкус, хорошо растворима в воде. Наряду с крахмалом в наибольшей степени используется в питании человека. В пищеварительном тракте под действием ферментов сахароза расщепляется на составные части - глюкозу и фруктозу, которые включаются в метаболические процессы.

Источниками сахарозы являются главным образом сахарная свекла в России и Европе и сахарный тростник в большинстве других стран. Независимо от источников сырья сахар представляет собой почти чистую сахарозу. Содержание сахарозы в сахарной свекле колеблется в пределах 14-25% (в зависимости от вида этой сельскохозяйственной культуры). В сахарном тростнике содержание сахарозы составляет 10-15%. Пищевой продукт «сахар» почти полностью состоит из сахарозы - ее содержание в сахаре-песке составляет 99,75%, в сахаре-рафинаде - 99,90%. Из натуральных продуктов сахарозы больше всего в абрикосах, персиках, сливах, апельсинах, мандаринах, моркови, арбузах и др. (кроме сахарной свеклы и сахарного тростника).

Лактоза (глюкоза-галактоза) - молочный сахар, содержащийся в молоке и молочных продуктах, которые и являются поставщиками лактозы в организм человека (в молоке - 4,8-5,2%, в сливках - 3,7%, в сметане и кефире - 3,1-3,6%). Молочный сахар является наиболее важным углеводом в период грудного вскармливания и при искусственном кормлении маленьких детей, поскольку это единственный углевод, поступающий в организм грудного ребенка. В грудном молоке его количество составляет 7,7%. В организме человека лактоза расщепляется на глюкозу и галактозу под действием фермента лактазы. Лактоза нормализует состояние кишечной микрофлоры, способствуя развитию молочнокислых бактерий, которые используют ее в качестве питательного субстрата. В результате молочнокислого брожения в кишечнике образуется молочная кислота, которая подавляет гнилостную микрофлору. Однако с возрастом (или от рождения) фермент лактаза частично или полностью перестает вырабатываться в организме и возникает так называемая непереносимость молока. Люди, страдающие таким видом непереносимости, не переваривают молоко, но благополучно употребляют кисломолочные продукты, где этот сахар частично переработан молочнокислыми бактериями и дрожжами.

Мальтоза (глюкоза-глюкоза) - солодовый сахар. Мальтоза обнаружена во многих растениях, но в очень небольших количествах. В больших количествах она накапливается в солоде - обычно в семенах ячменя, проросших в определенных условиях. Поэтому мальтозу часто называют солодовым сахаром. В организме человека в процессе пищеварения мальтоза образуется как промежуточное вещество при расщеплении крахмала до глюкозы под действием ферментов амилаз. Далее она гидролизуется до глюкозы под действием фермента мальтазы.

Дисахариды присутствуют в молочных продуктах, макаронах и изделиях, содержащих рафинированный сахар.

Дети и подростки реагируют на увеличенное употребление углеводов, входящих в состав рафинированных (или очищенных) продуктов так называемым сверхактивным (гиперактивным) поведением. В случае последовательного исключения из рациона таких продуктов, к которым относятся сахар, белая мука, макаронные изделия и белый рис, поведенческие расстройства существенно уменьшатся. При этом важно увеличить потребление свежих овощей и фруктов, бобовых, орехов и сыра.

Дисахаридазы - специфические гликогеназы щеточной каемки слизистой оболочки тонкой кишки, расщепляющие дисахариды до моносахаридов, что обеспечивает их всасывание.

Генетически детерминированная или возникающая вторично при повреждении слизистой оболочки тонкой кишки дисахаридазная недостаточность приводит к нарушению абсорбции дисахаридов, которые поступают в толстую кишку и катаболизируются микрофлорой с образованием жирных кислот, метана, водорода, углекислого газа. Это вызывает симптомы нарушения всасывания углеводов:

Этиология и патогенез

Лактазная недостаточность - самый распространенный вариант дефицита кишечных ферментов, проявляющийся непереносимостью молока и молочных продуктов. Более чем у 90% лиц африканского, азиатского происхождения и лишь у 5% лиц североевропейского происхождения выявляют генетически обусловленное (ген лактазы LCT в хромосоме 21) снижение активности лактазы после завершения периода грудного вскармливания. Врожденная алактазия проявляется диареей уже после первого кормления грудным молоком.

Лактазная недостаточность нередко развивается вторично при заболеваниях тонкой кишки с повреждением слизистой оболочки (вирусных гастроэнтеритах, лямблиозе, целиакии, БК). В таких случаях после излечения или в период ремиссии заболевания лактазная недостаточность исчезает.

Временная непереносимость грудного молока может возникать у недоношенных детей, так как лактазная активность появляется только после 28 нед внутриутробного развития.

Редко встречаются дефицит сукразы изомальтазы, обусловливающий непереносимость сахара, и дефицит трегалазы, вызывающий непереносимость грибов.

Клиническая картина

Отмечается связь описанных симптомов с употреблением молока и молочных продуктов, фруктов, кондитерских изделий, содержащих рафинированные углеводы, варенья, соков, грибов. Переход на так называемые элиминационные диеты приносит облегчение. В результате питание становится неполноценным, малокалорийным; больные худеют. Качественных нарушений трофики, свойственных мальабсорбции, обычно не наблюдается. Диарея носит осмотический характер и прекращается при голодании.

Широкое использование сахарозы, лактозы при приготовлении блюд часто не позволяет определить связь развития диспепсии с потреблением углеводов.

Диагностика

Дифференциальную диагностику проводят с недостаточностью других дисахаридаз, аллергией на белок коровьего молока, инфекционными гастроэнтеритами, целиакией, внешнесекреторной недостаточностью ПЖ, воспалительными заболеваниями кишечника, НПВП-энтеропатией.

Лечение

Лечение заключается в исключении из пищевого рациона продуктов, содержащих неабсорбируемые дисахариды (молоко и жидкие молочные продукты, сахар и сахаросодержащие продукты или грибы). По показаниям назначают пробиотики, микронизированные препараты панкреатина, покрытые кишечнорастворимой оболочкой.

Болезнь Уиппла (интестинальная липодистрофия) - это системное хроническое инфекционное заболевание, вызванное грамположительной бактерией Tropheryma whipplei. Наиболее часто поражение локализуется в тонкой кишке, однако не исключено вовлечение в патологический процесс других органов и систем, включая опорно-двигательный аппарат, нервную систему и сердце.

Распространенность

Болезнь Уиппла - редкое заболевание. В Европе заболеваемость составляет 0,4 случая на 1 млн населения в год. К настоящему моменту в мировой литературе описано около 1000 подобных случаев. Болезнь поражает преимущественно мужчин (80% всех заболевших), чаще дебютирует в возрасте 40-50 лет.

Этиология

Возбудитель заболевания - грамположительная актиномицета Trophetyma whipplei. Ее удалось культивировать в конце XX в., когда микроорганизм был выявлен методом прямой амплификации (полимеразной цепной реакции в реальном времени) участка 16S-r рибонуклеиновой кислоты (РНК), выделенной из тканей больного.

Патоморфология

Главный морфологический признак болезни Уиппла - инфильтрация собственного слоя слизистой оболочки тонкой кишки крупными полигональными макрофагами с пенистой цитоплазмой и ШИК-положительными включениями. Кроме того, обнаруживают жировые депозиты в слизистой оболочке кишечника и в брыжеечных лимфатических узлах, а также атрофию ворсинок слизистой оболочки и расширенные лимфатические сосуды, заполненные жировыми вакуолями. При световой и электронной микроскопии в макрофагах между эпителиальными клетками слизистой оболочки и в брыжеечных лимфатических узлах выявляют палочковидные бактерии.

Макрофаги с пенистой цитоплазмой и палочковидные бактерии могут быть обнаружены в других пораженных органах (селезенке, лимфатических узлах, ЦНС, печени, сердце, легких и суставах).

Клиническая картина и диагностика

Заболевание в большинстве случаев манифестирует мальабсорбцией, диареей и снижением массы тела. К числу наиболее характерных внекишечных проявлений относят артропатию и лихорадку, которые могут возникать задолго до развития признаков энтеропатии. В половине случаев отмечают увеличение лимфатических узлов, чаще брыжеечных. Возможно также поражение:

Диагноз подтверждают при исследовании биоптатов слизистой оболочки тонкой кишки. Однако кишечная симптоматика при болезни Уиппла преобладает не всегда. В таких случаях морфологическое исследование оказывается менее информативным. Диагноз помогает поставить полимеразная цепная реакция, позволяя обнаружить возбудитель в гистологическом материале слизистой оболочки кишки, лимфатических узлов, синовиальных оболочек и других пораженных тканей, в периферической крови, спинномозговой жидкости.

Дифференциальную диагностику проводят с другими причинами синдрома мальабсорбции, саркоидозом, синдромом Рейтера, периодической болезнью, системными васкулитами, инфекционным эндокардитом, а также с заболеваниями, которые сопровождаются инфильтрацией собственной пластинки макрофагами (инфекцией комплексом Mycobacterium avium-intracellulare, гистоплазмозом, макроглобулинемией).

Лечение

Для удаления возбудителя заболевания из организма требуется длительное (в течение 6-12 мес) лечение антибиотиками. Предпочтительны препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер. Чаще назначают один из следующих препаратов:

В содержимом тонкой кишки здоровых людей присутствует небольшое количество грамположительной аэробной микрофлоры (<10⁴ бактерий в 1 мл в тощей кишке и <10⁵ в 1 мл в подвздошной кишке). Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке - полиэтиологичный; он характеризуется увеличением нормальной микробной флоры и (или) появлением патологической микрофлоры в тонкой кишке, приводящим к развитию функциональных нарушений пищеварительного тракта. При данном синдроме количество бактерий в тонкой кишке увеличивается преимущественно за счет грамотрицательных микроорганизмов (Е. coli) и анаэробов (Clostridia, Bacteroides). Клинически заболевание проявляется мальабсорбцией и диареей.

Этиология

Патогенез

Бактериальное обсеменение тонкой кишки вызывает преждевременную деконъюгацию солей первичных желчных кислот. Образующиеся соли вторичных желчных кислот стимулируют секрецию воды и электролитов в просвет кишки, что приводит к развитию диареи. Снижение в просвете кишки концентрации солей конъюгированных желчных кислот обусловливает нарушение всасывания жиров и жирорастворимых витаминов, появление жира в кале (стеаторею). Бактериальные токсины и метаболиты связывают витамин В₁₂. Бактерии также способны непосредственно повреждать энтероциты, что приводит к энтеропатии с нарушением всасывания углеводов, белков и жиров.

Клиническая картина и диагностика

У больных с синдромом избыточного бактериального роста развиваются осмотическая диарея, стеаторея, потеря массы тела, гипоальбуминемия, В₁₂-дефицитная анемия. Возможна также железодефицитная анемия вследствие кровопотери через поврежденную слизистую оболочку кишки. Уровень фолатов, как правило, в норме или повышен, так как микробная флора участвует в их синтезе. В тяжелых случаях развивается дефицит жирорастворимых витаминов и кальция с соответствующими клиническими синдромами.

В пользу синдрома избыточного бактериального роста свидетельствуют перенесенные ранее операции на ЖКТ, наличие СД, ССД, ахлоргидрии, БК, кишечных свищей, дивертикулов, преклонный возраст.

Для диагностики применяют следующие лабораторно-инструментальные методы.

Однозначного мнения по поводу точного диагностического критерия синдрома избыточного бактериального роста сегодня нет; большинство исследователей считают, что он может быть установлен при выявлении ≥10⁵колониеобразующих единиц (КОЕ)/мл в аспирате из тонкой кишки. Однако есть мнение, что диагноз синдрома избыточного бактериального роста может быть установлен даже при более низких значениях (>10³ КОе/мл), если колонии образованы преимущественно толстокишечными бактериями.

Отечественными учеными выделены три степени выраженности синдрома избыточного бактериального роста в зависимости от характера и количества микрофлоры в тонкой кишке:

Лечение

При возможности устраняют причину, вызвавшую избыточный бактериальный рост. Назначают антибактериальные препараты широкого спектра действия, эффективные против анаэробных бактерий. Проводят симптоматическую терапию проявлений синдрома мальабсорбции.

Синдром нарушенного всасывания (мальабсорбции) связан с расстройствами внутриполостного переваривания пищевых веществ, пристеночного пищеварения и внутриклеточного транспорта в слизистой оболочке, а также оттока крови и лимфы (содержащих расщепленные компоненты) от тонкой кишки.

Этиология и патогенез

Наиболее частыми причинами мальабсорбции в настоящее время считают внешнюю секреторную панкреатическую недостаточность, синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке и целиакию.

Процесс пищеварения складывается из:

Патогенез развития нарушений пищеварения может захватывать все его звенья как в отдельности, комбинированно, так и тотально (табл. 33.2), приводя в конечном счете к той или иной степени мальабсорбции и нарушению питания больного.

Анализируя пути развития нарушений пищеварения, мы обнаруживаем наличие неразрывной связи проксимального отдела тонкой кишки с желудком, ПЖ, гепатобилиарной системой и всем ЖКТ в целом. Причем развитию нарушений пищеварения в ДПК и тонкой кишке в равной степени способствуют как гипер-, так и гипомоторные нарушения, как избыточное закисление, так и повышение рН среды в ДПК, как недостаточная стимуляция нейропептидной системы ДПК, так и повышенная ее реактивность.

Клиническая картина

Мальабсорбция может быть парциальной или тотальной; выражена в разной степени. Наиболее раннее и постоянное клиническое проявление мальабсорбции - потеря массы тела в условиях полноценного питания. Накопление в просвете кишки осмотически активных веществ приводит к развитию осмотической диареи. Объем каловых масс при мальабсорбции увеличивается (полифекалия).

Лабораторные и инструментальные исследования

Лабораторными маркерами синдрома мальабсорбции служат анемия, снижение в сыворотке крови концентрации альбумина, холестерина, железа, кальция, магния, преальбумина, ферритина, трансферрина, ретинол-связывающего протеина, витамина В₁₂, фолиевой кислоты, магния, цинка, укорочение протромбинового времени. В кале выявляют нейтральный жир (стеаторею), мышечные волокна (измененные и неизмененные), кристаллы жирных кислот, мыла, крахмал. Диагностическое значение может иметь исследование кала на скрытую кровь и наличие патогенных простейших.

Оценка всасывательной функции тонкой кишки. Применяемые в клинической практике методы в основном косвенные, основаны на определении в крови, моче, слюне или кале содержания различных веществ, принятых внутрь. Диагностическая их ценность примерно одинакова. Наиболее часто применяют пробу с D-ксилозой: после приема внутрь 5 г D-ксилозы определяют ее экскрецию в 2- и 5-часовой порциях мочи. В норме за 2 ч выделяется не менее 0,7 г ксилозы, за 5 ч - не менее 1,2 г.

Для изучения всасывания витамина В₁₂ используют тест Шиллинга. После приема меченного ⁵⁷Со витамина В₁₂ его суточная экскреция с мочой в норме составляет не менее 10%. Показатели <5% свидетельствуют о нарушении всасывания витамина В₁₂ в тонкой кишке.

Поиск причины мальабсорбции. В настоящее время на первый план выходят методы, направленные не столько на выявление синдрома мальабсорбции, сколько на установление его причины. Рентгенография тонкой кишки позволяет обнаружить дивертикулы, лимфому, межкишечные анастомозы и др. Эндоскопическое исследование тонкой кишки с биопсией ее проксимальных отделов дает возможность диагностировать болезнь Уиппла, целиакию, лимфому, БК. В последнее время в клиническую практику входит метод капсульной эндоскопии, позволяющий визуально оценить состояние слизистой оболочки тонкой кишки на всем ее протяжении. Водородный дыхательный тест с лактозой позволяет исключить лактазную недостаточность, а тест с лактулозой - синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке.

Лечение

При синдроме мальабсорбции назначают физиологически полноценную диету с повышенным содержанием белка, с учетом пищевой переносимости различных нутриентов. В последнее время распростанение получила диета lowFODMAP, включающая ряд пищевых молекул (в основном сахара), которые являются ферментируемыми и плохо усваиваемыми короткоцепочечными углеводами. Название - это аббревиатура: Fermentable Oligosaccharides Disaccharides Monosaccharides And Polyols, что означает «Ферментируемые олигосахариды, дисахариды, моносахариды и полиолы». Проводят лечение основного заболевания. Коррекция метаболических нарушений включает мероприятия, направленные на устранение белковой, витаминной недостаточности и расстройств водно-электролитного баланса. Назначают высокие дозы препаратов микронизированного панкреатина в кишечнорастворимой оболочке. При поражении слизистой оболочки целесообразно использовать цитопротекторы.

Диарея - частый (>3 раз в сутки) обильный (>250 г/сут) кашицеобразный или жидкий стул. Отличительным признаком диареи служит увеличение содержания воды в кале (>85%).

Этиология и патогенез

В основе диареи лежат многочисленные инфекционные и неинфекционные причины. По механизму развития различают несколько вариантов диареи.

Клиническая картина и диагностика

Важную роль в выяснении причин диареи играет расспрос пациента. Совокупность симптомов часто позволяет предположительно определить уровень и характер поражения кишечника.

По продолжительности различают острую (<2-3 нед) и хроническую (<4-6 нед) диарею. При острой диарее в первую очередь исключают инфекционную природу заболевания.

Хроническая диарея также может быть вызвана кишечной инфекцией, чаще лямблиозом, но обычно она неинфекционной природы: синдром мальабсорбции, воспалительные заболевания кишечника, коллагеновый и лимфоцитарный колиты, ишемическое поражение кишечника, гормонопродуцирующие опухоли, колоректальный рак, СРК, прием слабительных и других ЛС.

Лабораторные и инструментальные исследования

Анализ кала. При инфекционных и воспалительных заболеваниях отмечают положительную реакцию на скрытую кровь, выявляют повышенное содержание лейкоцитов. Для исключения паразитарной и бактериальной природы заболевания проводят исследование на яйца глистов, простейших, бактериологическое исследование кала.

Обнаружение стеатореи, креатореи, амилореи свидетельствует о развитии синдрома мальабсорбции.

Чтобы отличить осмотическую диарею от секреторной, исследуют кал на содержание электролитов и определяют осмотическую разницу, рассчитывая ее по формуле:

осмотическая разница = 300 (мосм/кг) - 2 × [Na⁺ (мосм/кг) + K⁺ (мосм/кг)],

где 300 мосм/кг - нормальная осмолярность кала; 2 × [Na⁺ (мосм/кг) + K⁺ (мосм/кг)] - осмолярность кала пациента.

При осмотической диарее выявляют большую осмотическую разницу - >100 мосм/кг, так как диарея обусловлена невсосавшимися осмотическими веществами. При секреторной диарее осмотическая разница невелика, поскольку осмолярность кала близка к таковой плазмы.

Контрастные рентгенологические исследования проводят для исключения опухолевого процесса, дивертикулеза, БК, стриктур и т.д.

Эндоскопические методы с биопсией необходимы для исключения онкологических заболеваний, псевдомембранозного, лимфоцитарного, коллагенового колитов и аналогичных состояний. У больных, длительно принимавших слабительные средства из группы антрахинонов (например, препараты сенны), обнаруживают меланоз - темную окраску слизистой оболочки кишки.

Другие методы. Заболевания, сопровождающиеся мальабсорбцией, требуют различных дополнительных методов установления диагноза (см. раздел «Синдром нарушенного всасывания»).

Лечение

Пациентам с инфекционной диареей рекомендуют щадящую диету с исключением продуктов, усиливающих перистальтику кишечника (молоко, кофе, продукты, содержащие большое количество пищевых волокон).

При высокой температуре, симптомах интоксикации и обезвоживания показан ежедневный прием внутрь 2-3 л регидратационного раствора, содержащего необходимые электролиты. В тяжелых случаях проводят внутривенную регидратационную терапию.

Антибиотики назначают только при энтероинвазивных инфекциях, особенно больным с ослабленным иммунитетом, пожилого возраста, при тяжелых сопутствующих заболеваниях, пациентам с искусственными клапанами сердца, а также при персистирующей паразитарной инвазии. Выбор антибактериального препарата зависит от вида возбудителя. Для эмпирического лечения используют фторхинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин).

Лечение неинфекционной диареи см. в соответствующих разделах.

Болезнь Крона (БК) - это мультисистемное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся неспецифическим гранулематозным трансмуральным воспалением с сегментарным поражением любого отдела ЖКТ, а также развитием внекишечных и системных осложнений с поражением суставов, кожи, глаз и слизистых оболочек.

Эпидемиология

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что заболеваемость и распространенность БК характеризуются перманентной тенденцией к росту, особенно четко прослеживающейся в странах Северной Европы и Северной Америки. В этих регионах распространенность заболевания в среднем составляет от 50 до 200 больных на 100 тыс. населения. При этом заболеваемость (число вновь выявленных случаев за год) от 3,1 до 14,6 на 100 тыс населения.

Изолированное поражение подвздошной кишки наблюдают в 35%, толстой кишки - в 20%, подвздошной и толстой - в 45% случаев.

Этиология и патогенез

Этиология неизвестна, к факторам риска развития заболевания принято относить наследственную предрасположенность, иммунологические нарушения и воздействие факторов внешней среды. Примерно в 20% случаев БК обнаруживают у ближайших родственников пациента. Конкордантность у монозиготных близнецов при БК составляет 44-50%. Первый участок генома, определяющий генетическую предрасположенность к БК, названный IBD1 (Inflammatory Bowel Disease), был обнаружен в области перицентромера хромосомы 16ql2. Затем были выявлены другие участки генома, ассоциируемые с воспалительными заболеваниями кишечника в хромосомах 12q(IBD2), 6p(IBD3), 14q(IBD4), 19q(IBD5), 5q(IBD6). Установлено, что мутации NOD2/CARD15 гена в этой области играют важную роль в развитии воспаления в ответ на бактериальные Аг, активируя ядерный фактор кB, который регулирует экспрессию большинства провоспалительных цитокинов. Мутации NOD2/CARD15 определяют развитие 20-27% случаев БК.

К настоящему времени показано, что у пациентов с БК имеются существенные отклонения микробиома кишечника, проявляющиеся дисбиозом. Данные изменения характеризуются снижением количества большинства условно-положительных бактерий (Firmicutes и Bacteroidetes) и повышением содержания микроорганизмов, обладающих патогенным потенциалом (Enterobacteriaceae).

Патоморфология

Морфологический признак БК - значительное утолщение пораженной стенки кишечника в результате трансмурального воспаления. Характерна множественность участков поражения (очаговые гранулемы, глубокие извитые или линейные изъязвления), отстоящих друг от друга на большом расстоянии (сегментарность поражения). Макроскопически слизистая оболочка напоминает «булыжную мостовую»: участки неизмененной слизистой оболочки сменяются изъязвлениями и гранулематозными разрастаниями. Микроскопически в зоне поражения обнаруживают отек и гиперплазию лимфатических фолликулов в подслизистой оболочке, пролиферацию ретикулоэндотелиальных и лимфоидных элементов, гранулемы, состоящие из гигантских и эпителиоидных клеток.

Клиническая картина и диагностика

Общие проявления. Для всех форм БК (независимо от локализации процесса) характерны диарея, боли в животе, снижение массы тела (часто обусловленное сопутствующей анорексией) и лихорадка в сочетании со слабостью, повышенной утомляемостью и анорексией.

Клиническая картина зависит от локализации процесса.

Внекишечные проявления БК включают следующие синдромы:

Для определения выраженности патологического процесса и тактики лечения рекомендуют использовать индекс активности БК по Бесту (табл. 33.3).

Примечание. Интерпретация результатов: сумма <150 - ремиссия; >150 - обострение; более 450 - тяжелое обострение.

Лабораторные исследования

Изменения в анализе крови неспецифичны: обычно определяют анемию, увеличение СОЭ, гипопротеинемию, электролитные нарушения, снижение концентрации фолиевой кислоты, витаминов В₁₂ и D. При копрологическом исследовании из-за нарушения переваривания и всасывания обнаруживают стеаторею (при поражении тонкой кишки - с преобладанием жирных кислот и их солей), амилорею, креаторею.

Инструментальные исследования

Диагноз БК основывается на сочетании клинических, эндоскопических, рентгенологических и морфологических данных.

Другие инструментальные методы диагностики при БК применяют значительно реже.

Дифференциальная диагностика

Необходимо исключить ЯК (см. раздел «Язвенный колит»), поражение ЖКТ туберкулезной этиологии, ишемический колит, болезнь Уиппла (см. раздел 33.3. «Болезнь Уиппла»), дивертикулез кишечника (см. раздел 33.9. «Дивертикулярная болезнь толстой кишки»), псевдомембранозный колит (см. раздел 33.10. «Псевдомембранозный колит»), актиномикоз, иерсиниоз, лимфогранулематоз, первичный амилоидоз, острый аппендицит, хронический энтерит.

Осложнения

Лечение

Диетотерапия

В период обострения заболевания назначают механически и химически щадящую диету с повышенным содержанием белков, витаминов с исключением грубой растительной клетчатки, молока (в случае его непереносимости). Калорийность пищи можно повысить за счет жидких питательных растворов, белковых препаратов, содержащих цельный белок и лишенных лактозы и растительной клетчатки, специальных рационов, включающих гидролизованный протеин, также лишенных лактозы и клетчатки. При стриктурах или повторных обструкциях следует избегать приема грубой и газообразующей пищи. При диарее необходимо увеличить количество растительной клетчатки, ограничить прием жиров.

Медикаментозное лечение

Для лечения БК применяют препараты 5-аминосалициловой кислоты (месалазин, сульфасалазин), глюкокортикоиды (ГК) системного (преднизолон, гидрокортизон) и местного (будесонид) действия, иммунодепрессанты (азатиоприн, меркаптопурин, метотрексат), антагонисты ФНОα (инфликсимаб и адалимумаб), антибактериальные препараты (метронидазол, ципрофлоксацин).

К биологическим препаратам из группы блокаторов цитокинов, наиболее часто применяемым в клинической практике, относятся блокаторы ФНОα. Ингибирование ФНОα является эффективным терапевтическим направлением для пациентов с БК, не поддающихся стандартной терапии. Для лечения БК сегодня используются препараты инфликсимаб и адалимумаб, голимумаб, цертолизумаба пэгол и др., являющиеся моноклональными АТ к ФНОα. Инфликсимаб представляет собой химерные АТ, состоящие из человеческого и мышиного компонентов, предназначенные для внутривенного введения, адалимумаб содержит полностью человеческие моноклональные АТ, вводимые подкожно. В последние годы большое внимание уделяется комбинированной терапии биологическими ингибиторами ФНОα и иммуномодуляторами. Показано, что комбинационная терапия с инфликсимабом и тиопурином превосходит монотерапию только инфликсимабом или тиопуринами для клинической ремиссии как у больных ЯК, так и при БК.

Хирургическое лечение

Абсолютные показания: перфорация, перитонит, токсическая дилатация, тяжелые кровотечения, острая кишечная непроходимость, обусловленная стриктурами.

Относительные показания: отсутствие эффекта от комплексной лекарственной терапии, наличие хронической частичной кишечной непроходимости, поражений кожи, глаз, суставов, не поддающихся консервативному лечению.

Виды оперативных вмешательств:

Прогноз

Отдаленный прогноз при БК более благоприятен при локализации процесса в толстой кишке.

Язвенный колит (ЯК) - хроническое воспалительное заболевание толстой кишки, характеризующееся язвенно-деструктивными изменениями ее слизистой оболочки.

Эпидемиология

Распространенность ЯК в разных странах составляет 21-268 случаев на 100 тыс. населения, заболеваемость - 5-15 на 100 тыс. населения в год. ЯК возможен во всех возрастных группах, но основной пик заболеваемости приходится на 20-40 лет. Частота заболевания у мужчин и женщин одинаковая.

Классификация

Классификация ЯК приведена в табл. 33.4, а определение степени тяжести заболевания - в табл. 33.5.

Этиология и патогенез

Этиология неизвестна. Предполагается наследственная предрасположенность, при которой бактерии, вирусы, особенности питания, иммунные реакции могут запускать воспалительный процесс. Существует наследственная предрасположенность к заболеванию (семейные случаи): у ближайших родственников ЯК возникает в 10 раз чаще, чем в общей популяции. Конкордантность по ЯК у монозиготных близнецов существенно ниже, чем по БК (6-14%). Существуют данные о связи заболевания с HLA-DR2 (особенно с подтипом DRB1*1502 и аллелями DRB1*0103 и DRB1*12).

В сыворотке крови больных часто (≈70%) обнаруживают перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические АТ.

Риск развития ЯК у курящих в 2 раза меньше, чем у некурящих.

Патоморфология

Морфологически обнаруживают воспаление различных отделов толстой кишки. Обычно поражается слизистая оболочка, и лишь при тяжелых формах воспаление распространяется на глубокие слои кишечной стенки. Слизистая оболочка гиперемирована, отечна, изъязвлена. Язвы округлой формы, различных размеров. Микроскопические изменения характеризуются инфильтрацией собственной пластинки эозинофилами, лимфоцитами, тучными клетками и нейтрофилами.

Клиническая картина

Для ЯК характерны следующие симптомы:

Возможны также снижение аппетита, тошнота и рвота, снижение массы тела, анемия, слабость, водно-электролитные нарушения различной степени. Начало заболевания может быть постепенным или острым.

Внекишечные проявления ЯК, связанные с иммунными нарушениями, обнаруживают у 10-20% больных, чаще при тотальном поражении толстой кишки. К внекишечным проявлениям ЯК относят:

Все внекишечные проявления, за исключением сакроилеита, анкилозирующего спондилита и первичного склерозирующего холангита, исчезают или уменьшаются по мере снижения активности воспаления либо после колопроктэктомии.

Осложнения ЯК (связаны с поражением кишки): перфорация кишки, профузное кровотечение, токсическая дилатация толстой кишки, стриктуры, полипоз, малигнизация, перфорация, сепсис, тромбозы и тромбоэмболия.

Диагностика

Лабораторные и инструментальные исследования

Тяжелые формы заболевания сопровождаются повышением СОЭ, лейкоцитоз выявляют редко. Часто развивается анемия. Вследствие длительной диареи возникают гипонатриемия, гипохлоремия, гипоальбуминемия. При рентгенологическом исследовании обнаруживают типичную картину сглаженности или отсутствия гаустр (симптом «водопроводной трубы»; рис. 33.1). При колоноскопии обнаруживают отсутствие сосудистого рисунка, зернистость, гиперемию и отек слизистой оболочки, наличие контактной кровоточивости и(или) эрозий и язв, множественные псевдополипы.

Дифференциальная диагностика

ЯК дифференцируют с инфекционными поражениями кишечника, ишемическим колитом, БК.

Лечение

Диетотерапия

Диета механически щадящая, с повышенным содержанием легкоусвояемых белков. Овощи и фрукты не рекомендуются. При фульминантном течении необходимо парентеральное питание.

Медикаментозное лечение

Базисными считают две группы препаратов: производные 5-аминосалициловой кислоты (сульфасалазин, месалазин) и ГК (системные - преднизолон, гидрокортизон и местные - будесонид).

При тяжелом течении также используют циклоспорин (2-4 мг/кг в сутки внутривенно в течение 1-2 нед, затем - 5 мг/кг внутрь).

Терапию генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) (инфликсимаб - 5-10 мг/кг; адалимумаб - 40-160 мг; голимумаб - 50-200 мг; ведолизумаб - 300 мг; цертолизумаба пэгол - 200 мг) назначают только специалисты экспертных центров при среднетяжелом и тяжелом течении болезни; их прием требует строгого соблюдения доз и графика введения, согласно календарю введений, установленному гастроэнтерологом/колопроктологом. Эффективность биологических препаратов при ЯК продолжают изучать. Определено, что данный вид терапии особенно показан больным ЯК, у которых традиционная терапия была недостаточно эффективна. Лечение инфликсимабом способствует заживлению слизистой оболочки кишечника, уменьшению симптомов заболевания, снижению дозы или отмене ГК, уменьшению потребности в стационарном лечении, установлению и поддержанию ремиссии, улучшению качества жизни больных.

Медикаментозное лечение в период ремиссии (в качестве противорецидивной терапии) назначают пожизненно.

При обострении заболевания (до достижения клинического улучшения), при назначении иммуносупрессоров и терапии ГИБП необходимо периодически проводить цифровую флюорографию, диаскин-тест (скрининг на туберкулез - 1 раз в 6 мес; при необходимости - консультацию фтизиатра); клинический анализ крови - 1 раз в месяц для контроля уровня лейкоцитов на фоне терапии иммуносупрессорами.

Хирургическое лечение

Показания к оперативному лечению:

Прогноз

У многих больных возможны длительные ремиссии. При тотальном поражении кишечника и длительности заболевания >10 лет возрастает риск развития рака толстой кишки. Прогноз всегда серьезен при развитии осложнений ЯК.

Дивертикул - мешковидное выпячивание стенки полого органа. Различают истинные и ложные дивертикулы органов ЖКТ. При истинных (врожденных) дивертикулах выпячиваются все слои кишечной стенки, при ложных (приобретенных) - слизистая и подслизистая оболочки выпячиваются между волокнами мышечной оболочки кишки.

Дивертикулез - наличие дивертикулов кишки без развития клинических симптомов. При возникновении клинических проявлений, обусловленных дивертикулами кишки, патологический процесс называют дивертикулярной болезнью.

Дивертикулит - воспаление дивертикула с возможным вовлечением близлежащих структур (перидивертикулит).

Эпидемиология

В развитых странах дивертикулез толстой кишки выявляют у 5% пациентов в возрасте 40 лет, у 30% - 60 лет и у 50% и более - 80 лет. У жителей развивающихся стран дивертикулы обнаруживают редко.

Для европейцев характерны дивертикулы сигмовидной кишки (85% случаев), а для жителей Азии - проксимальных отделов толстой кишки (70-80% случаев).

У 15-30% больных дивертикулезом развивается дивертикулит, у 5-15% больных - кровотечение из дивертикула.

Этиология и патогенез

Этиология дивертикулов изучена недостаточно. По всей видимости, возникновение заболевания обусловлено сочетанием нескольких факторов, а не действием одного из них.

Установлены факторы, способствующие прогрессированию дивертикулярной болезни толстой кишки:

Преимущественная локализация дивертикулов в сигмовидной кишке объясняется тем, что диаметр просвета этого отдела толстой кишки меньше, а давление в нем выше.

Частое развитие дивертикулов у жителей стран Азии в молодом возрасте и в правых отделах толстой кишки позволяет предполагать их наследственную обусловленность. Распространенность дивертикулеза у японцев с переходом на диету с низким содержанием пищевых волокон резко возросла, однако преимущественно правосторонняя локализация процесса не изменилась.

Склонность к развитию дивертикулярной болезни в молодом возрасте отмечают также при врожденных и приобретенных заболеваниях, влияющих на эластичность кишечника (при синдроме дисплазии соединительной ткани, ССД, СД) и у мужчин с ожирением.

Развитие дивертикулита

Обструкция шейки дивертикула каловыми массами приводит к растяжению его полости, скоплению в ней слизистого секрета, размножению кишечной флоры, ухудшению кровоснабжения стенки кишки. Это вызывает воспаление стенки дивертикула, которое может разрешиться, приобрести хроническое течение либо привести к разрыву дивертикула.

Классификация

Различают несколько клинических форм дивертикулеза:

В зависимости от локализации поражения выделяют дивертикулез:

Клиническая картина и диагностика

Дивертикулез тонкой кишки у большинства больных протекает бессимптомно и диагностируется случайно при эндоскопическом или рентгенологическом исследовании.

Иногда у больных возникают неспецифические жалобы на нарушения стула, метеоризм или боли в животе.

Дивертикулез толстой кишки может сопровождаться осложнениями.

Лабораторные исследования

Инструментальные исследования

Алгоритм диагностики дивертикулита

Для диагностики заболевания необходимо выявление 3 из 4 симптомов дивертикулита, а также заключение одного из инструментальных исследований, подтверждающее его наличие.

Симптомы заболевания:

Дифференциальная диагностика

Дивертикулярную болезнь кишечника необходимо дифференцировать с СРК, раком толстой кишки, ЯК, БК, гемангиомами толстой кишки, ишемическим или инфекционным колитом, лекарственными язвенно-некротическими поражениями толстой кишки, различными гинекологическими и урологическими заболеваниями, внематочной беременностью.

Лечение

Консервативное лечение

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение необходимо при следующих ситуациях:

Прогноз

В большинстве случаев благоприятный. У 33% пациентов заболевание приобретает рецидивирующий воспалительный характер. Повторные кровотечения возникают у 22-38% пациентов.

Профилактика

Профилактика дивертикулярной болезни заключается в предупреждении запора путем соблюдения режима питания и диеты, благодаря активному образу жизни, занятиям лечебной физкультурой и др.

Псевдомембранозный колит (колит, связанный с приемом антибиотиков) - острое воспалительное заболевание кишечника, вызванное Clostridium difficile и развивающееся как осложнение антибактериальной терапии.

Эпидемиология

Диарея развивается у 2-26% пациентов, получавших антибиотикотерапию, из них у 10-30% причиной диареи считают С. difficile.

Этиология и патогенез

Причина псевдомембранозного колита - С. difficile, грамположительный спорообразующий анаэробный микроорганизм с фекально-оральным механизмом передачи. Патогенные штаммы С. difficile продуцируют эндотоксин А и цитотоксин В. Заболевание возникает только при приеме антибактериальных препаратов (в первую очередь ампициллина, клиндамицина, цефалоспоринов III поколения), которые, подавляя нормальную кишечную микрофлору, создают условия для избыточного роста С. difficile.

Клиническая картина и диагностика

Заболевание развивается во время лечения антибактериальными препаратами или после окончания антибиотикотерапии (чаще в течение первых 10 сут, реже - через 6-8 нед) и манифестирует водянистой диареей и схваткообразными болями в животе. В тяжелых случаях диарея становится очень частой, сопровождается высокой температурой, обезвоживанием, гипотонией, в фекалиях появляется кровь.

При колоноскопии отличительным признаком заболевания является наличие на слизистой оболочке толстой кишки желтовато-белесых фибринозных наложений.

Установить диагноз позволяют:

Дифференциальную диагностику проводят с диареей, вызванной приемом антибактериальных средств, воспалительными заболеваниями кишечника.

Лечение

При легком течении для купирования заболевания может быть достаточно отмены антибактериальных ЛС. В других случаях используют метронидазол или ванкомицин.

Рак толстой кишки (колоректальный рак) - злокачественная опухоль, развивающаяся из эпителия ободочной и прямой кишки.

Эпидемиология

В мире в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями рак толстой кишки занимает 3-е место и 4-е - в структуре смертности от них. Высокие показатели смертности от рака толстой кишки зарегистрированы в странах Северной Америки и Европы, низкие - в странах Азии и особенно Африки. В России в структуре смертности от злокачественных опухолей рак толстой кишки занимает 3-е место у мужчин (после рака легкого и РЖ) и 2-е - среди женщин (после рака молочной железы). Заболевание наблюдают преимущественно у пожилых (риск развития рака толстой кишки у людей старше 40 лет удваивается каждые 10 лет).

Этиология

Определены основные факторы риска рака толстой кишки.

Спорадический характер болезни установлен у 75% пациентов. Чаще аденокарцинома развивается на фоне существующих аденоматозных полипов (цепочка «полип-дисплазия-рак»). Процесс малигнизации от нормальной ткани через стадию аденомы до стадии рака продолжается примерно 3-5 лет.

Механизм, обусловливающий возникновение колоректального рака, многофакторный и включает по меньшей мере 3 составляющих:

Хромосомные изменения в участках хромосом 5q, 18q и 17p вовлекаются в механизм заболевания, затрагивая такие гены, как APC, TP53 и DCC/MADH2/ MADH 4, а также мутации онкогена KRAS.

Классификация

Аденокарциномы составляют преобладающее большинство (95%) колоректальных злокачественных новообразований. Аденомы толстой кишки являются предраковыми состояниями, около 5% из них в конечном итоге развиваются в аденокарциному, обычно это занимает 10-20 лет. К более редким гистологическим типам относятся карциноидные опухоли, стромальные опухоли ЖКТ (GIST - Gastrointestinal Stromal Tumor), лимфомы и саркомы. Классификация аденокарциномы толстой кишки основывается на степени дифференцировки клеток. Выделяют высоко-, низко- и недифференцированную (анапластическую) аденокарциному.

Клиническая картина

На ранней стадии колоректальный рак протекает бессимптомно. Симптомы рака толстой кишки неспецифичны и зависят от размеров и локализации опухоли. Наиболее часто опухоль расположена в левых отделах толстой кишки: прямой кишке (60%), сигмовидной (20%), нисходящей ободочной кишке, селезеночном изгибе. Реже рак толстой кишки развивается в правых отделах (слепой кишке, восходящей ободочной, печеночном изгибе). Большинство пациентов обращаются к врачу в связи с изменением характера стула (запор, диарея либо их чередование), выделением крови во время акта дефекации, изменением формы каловых масс.

К общим симптомам относятся недомогание, анорексия и(или) необъяснимая потеря массы тела.

На поздней стадии появляется тазовая боль.

Диагностика

Скрининговые исследования (показаны в возрасте от 45 до 75 лет) по рекомедациям Американского онкологического общества (2018) включают:

Лечение

Хирургическое лечение может быть радикальным и паллиативным. При радикальной операции проводят резекцию кишки с одномоментным удалением регионарных лимфатических узлов и одиночных печеночных и легочных метастазов. Паллиативные операции направлены на наложение обходных анастомозов или противоестественного заднего прохода. Тактика определяется локализацией и стадией опухоли.

Оперативное лечение при необходимости дополняют лучевой и химиотерапией. В настоящее время высоэффективным вариантом лечения является комбинация химиотерапии с препаратами таргетной терапии с выбором препарата на основе молекулярно-генетического статуса опухоли (определение RAS-статуса).

Прогноз

Зависит от распространенности опухоли и ее гистологического типа. При высокодифференцированных опухолях прогноз более благоприятный, чем при низкодифференцированных.

Синдром раздраженного кишечника (СРК) - функциональное заболевание кишечника, для которого характерна устойчивая совокупность кишечных симптомов при отсутствии симптомов тревоги и органических заболеваний. В соответствии с Римскими критериями IV, СРК диагностируют при периодических болях в животе со средней частотой не реже 1 дня в неделю за последние 3 мес при условии, что эти боли отвечают хотя бы двум из следующих критериев:

Еще одно обязательное условие соответствия СРК указанным признакам, которые проходят после акта дефекации, сопровождаются изменением частоты и консистенции стула и сочетаются не менее чем с двумя стойкими симптомами нарушения функции кишечника, - их наличие у пациента на протяжении последних 3 мес при общей продолжительности жалоб ≥6 мес.

Кроме того, у пациентов часто наблюдаются следующие факультативные симптомы: императивные позывы к дефекации, ощущение неполного опорожнения кишечника, необходимость дополнительных усилий при дефекации, выделение слизи с калом, вздутие живота, метеоризм, урчание в животе.

Эпидемиология

СРК - широкораспространенное заболевание. Его симптомы встречаются у 14-30% населения. За врачебной помощью обращается только ¹/₃ пациентов. Женщины болеют в 2-4 раза чаще, чем мужчины. После 50 лет соотношение мужчины/женщины выравнивается и становится близким к 1:1. Пик заболеваемости приходится на 30-40 лет, возможность развития СРК после 60 лет сомнительна.

Этиология и патогенез

Пусковой фактор, повлекший нарушение функций толстой кишки, удается выявить не во всех случаях.

Согласно концепции, предложенной экспертами Римского комитета, СРК определяется как расстройство, характеризующееся нарушением взаимодействия ЦНС (головной мозг) и периферического звена нервной системы (автономная нервная система кишечника), обеспечивающего его деятельность (ось «головной мозг - кишечник»), которое реализуется на моторном, сенсорном и нейроэндокринном уровнях.

В настоящее время принята концепция комплексного патогенеза СРК (рис. 33.2).

Нарушения моторики кишечника при СРК могут возникать как по гипер-, так и по гиподинамическому типу, причем они могут чередоваться. Расстройства секреторной функции проявляются повышенной секрецией воды и электролитов в просвет кишки, что обусловлено влиянием биологически активных веществ и бактериальных токсинов.

Клиническая картина

Жалобы и объективное обследование

Основные жалобы пациентов с СРК - на боль в животе, нарушения формы и частоты стула, метеоризм.

При смешанном и неспецифическом (неклассифицированном) подтипах СРК отмечается сочетание различных симптомов, чередование запора и поноса, явлений метеоризма и болевого синдрома.

Квалифицируя характер стула, рекомендуется учитывать только долю за указанный в критериях период измененного стула (комковатый/твердый или неоформленный/жидкий), а не весь стул (включая нормальный).

Диагностика

Лабораторные и инструментальные исследования

СРК диагностируют методом исключения. Предварительный диагноз ставят на основании Римских критериев IV, а окончательный - после исключения органической патологии. Особое внимание следует обращать на так называемые симптомы тревоги, к которым относят:

При обнаружении хотя бы одного из этих симптомов диагноз СРК следует поставить под сомнение.

Дифференциальная диагностика

СРК необходимо дифференцировать со стриктурами кишечника различного происхождения (в результате воспалительных заболеваний кишечника, в исходе дивертикулита, ишемического генеза и др.), новообразований толстой кишки, побочных эффектов ЛС (опиатов, блокаторов медленных кальциевых каналов, диуретиков, анестетиков, миорелаксантов, холиноблокаторов), эндокринных расстройств (гипотиреоза, ГПТ). Кроме того, симптомы, напоминающие СРК, возможны при физиологических состояниях у женщин (при беременности, климаксе), при употреблении некоторых продуктов (алкоголя, кофе, газообразующих продуктов, жирной пищи), изменении привычного образа жизни (например, в командировке).

В целом диагностику и лечение СРК рекомендуется проводить с Римскими критериями IV по алгоритму, представленному на рис. 33.3.

Лечение

Цели лечения при СРК: воздействие на психоэмоциональную сферу, коррекция нарушенных кишечных функций, купирование болевого синдрома. Лечение проводят в амбулаторных условиях, госпитализации подлежат больные, нуждающиеся в углубленном обследовании для уточнения диагноза.

Немедикаментозное лечение

До назначения любых ЛС необходимо проведение обширного комплекса мероприятий, направленных на модификацию диеты, устранение воздействия стрессовых факторов, информирование пациента, установление доверительных взаимоотношений пациента с врачом (в том числе с психотерапевтом), психотерапевтическое воздействие с объяснением причин заболевания и возможных путей его устранения.

Отдельное внимание следует обратить на положительные результаты применения аглютеновой диеты у больных с СРК с диареей, которая не связана с целиакией (т.е. при отсутствии серологических и морфологических признаков целиакии).

Совершенствование подходов к диете больных с СРК привело к актуализации диеты с пониженным содержанием ферментируемых дисахаридов, олигосахаридов, моносахаридов, полиолов, которые объединены термином FODMAP. Они плохо всасываются и осмотически активны в просвете кишечника, вызывая вздутие, боли, диарею.

Медикаментозное лечение

При наличии явлений дисбактериоза показаны энтеросептики:

Рекомендуются средства, восстанавливающие микрофлору кишечника:

Хорошо зарекомендовали себя комбинированные ЛС: Колофорт^♠ (1-2 таблетки под язык 2 раза в день до 6 мес) и STW5 (Иберогаст^♠) - 60-80 капель в сутки.

При достижении ремиссии поддерживающая терапия проводится пробиотиками, поливитаминными комплексами. Курс - 4 нед каждые 3 мес (в течение 1 года).

При рецидивах болевого синдрома показаны спазмолитики, кишечные антисептики и пробиотики.

При изменениях личности больного в период обострения заболевания коррекция психотропных препаратов проводится психиатром.

Психотерапия

Особое место занимает коррекция психопатологических нарушений. Применяют различные способы психотерапии в сочетании с антидепрессантами, транквилизаторами в зависимости от вида психопатологического синдрома. Эти препараты не уменьшают выраженность болевого синдрома, однако улучшают качество жизни. Лечение проводят совместно с психотерапевтом.

Одни из самых распространенных жалоб у больных с патологией ЖКТ - диспептические. В ежедневной клинической практике с симптомами диспепсии встречаются не только гастроэнтерологи, но и врачи других специальностей, при этом статистически показано, что у ¹/₃ пациентов симптомы объясняются функциональной патологией. Сам термин «диспепсия» (диспептический синдром, от греч. - «плохое пищеварение») определяется как комплекс симптомов дискомфорта, связанного с приемом пищи или опорожнением кишечника, свидетельствующий о нарушении пищеварительной функции желудка (желудочная диспепсия) или кишечника (кишечная диспепсия). Понятие желудочной диспепсии рассматривалось в разделах 33.4 и 33.5.

Кишечная диспепсия - синдром, сопровождающий патологию кишечника, включает такие симптомы, как:

Кроме того, копрологически ранее выделялись бродильная и гнилостная диспепсия, которые характеризовались соответствующими симптомами нарушений деятельности ЖКТ и копрологическими признаками.

Заболевания органов ЖКТ довольно часто сопровождаются нарушением процессов пищеварения и всасывания, в основе которых в большинстве случаев лежит недостаточная функциональная активность желудка, ПЖ, кишечника и печени. Причем развитие мальдигестии связано не только с нарушением продукции соляной кислоты и пепсина в желудке или ферментов ПЖ (например, при атрофическом гастрите или хроническом панкреатите), но и при вторичной ферментной недостаточности, развивающейся за счет инактивации ферментов (избыточное закисление ДПК при гиперхлоргидрии, недостаточный синтез и секреция бикарбоната ПЖ, печенью, ДПК). Причина также может крыться в разведении концентрации ферментов в просвете кишки, быстром транзите кишечного содержимого, нарушении смешивания ферментов с химусом при дискинезии желудка и тонкой кишки. Пищеварительные ферменты обеспечивают нормальное расщепление и усвоение продуктов питания, которые исторически привычны для данной группы населения. Отклонение в химической структуре пищи, ее несоответствие естественному ферментному набору организма приводит к нарушению пищеварения. Нарушить пищеварение может и банальное переедание - алиментарная диспепсия. Кроме того, явления мальдигестии могут быть связаны с неадекватной активизацией ферментов, в частности липазы ПЖ, при билиарной недостаточности (хронические гепатит, холецистит, дисфункция желчевыводящих путей, синдром избыточного бактериального роста).

Большое значение в появлении симптомов диспепсии имеет вовлечение в патогенез моторных расстройств - как вторичных (на фоне органической патологии), так и первичных (при нарушении нейрогуморальной регуляции деятельности ЖКТ и в первую очередь ее чувствительного и моторного аппарата).

По аналогии с желудочной диспепсией пациентам с кишечной диспепсией при первичном визите к врачу выставляют предварительный диагноз неуточ-ненной диспепсии (код по МКБ-10 К30) и начинают дианостический поиск ее причин - органических или функциональных.

Органические причины диспепсии:

Критерии их диагностики основываются на макро- и микроскопических изменениях кишечника (рентгеноскопия, эндоскопия, морфология, УЗИ, лабораторная диагностика, включая клинические, биохимические, серологические исследования и др.).

Функциональная патология кишечника (Римские критерии IV, 2016):

Функциональную патологию кишечника рекомендуется диагностировать на основании признаков нарушения моторики (например, гастропарез, интестинальная псевдообструкция); ее классифицируют в рамках органной функции и специфических нарушений моторики. Их диагностируют на основании повторных физиологических тестов (например, измерение скорости кишечного транзита или опорожнения желудка). Функциональная патология кишечника, например СРК, зависит от интерпретации пациентом и его восприятия болезни, т.е. ее классификация и диагностика в первую очередь основаны на совокупности симптомов. Данные критерии были разработаны на основе доказательных исследований, вошедших в современную базу данных для западных стран, в связи с чем они могут иметь ограничения для применения в других странах среди представители другой культуры (например, в странах Азиатско-Тихоокеанского региона).

Современная Римская классификация функциональной патологии ЖКТ больше основана на оценке клинических симптомов, чем на физиолого-морфологических критериях. Это является преимуществом для применения в клинической практике, поскольку сразу позволяет установить первичный диагноз. В некоторых случаях могут применяться физиологические критерии, если они позволяют уточнить диагноз (например, при аноректальных расстройствах). Кроме того, классификация построена по анатомическому принципу, позволяющему в большинстве случаев связать диагноз с определенным органом. Тем не менее иногда при болевых формах функциональной патологии ЖКТ (например, при СРК, ФД, центрально-опосредованном абдоминальном болевом синдроме) точно установить локализацию боли очень трудно.

Это диагностический подход, рекомендованный Римскими критериями IV для функциональной патологии. В нашей стране он используется для постановки предварительного диагноза, окончательный же диагноз ставят после исключения органической патологии. Особое внимание следует обращать на исключение так называемых симптомов тревоги (см. раздел 42.12). С этого этапа начинается любой алгоритм дифференциальной диагностики органической и функциональной патологии ЖКТ.

Термин «хронический гепатит» объединяет группу заболеваний печени, которые вызваны различными причинами и характеризуются печеночным некрозом и воспалением (в инфильтрате преобладают лимфоциты и макрофаги) разной степени выраженности, сохраняющимися в течение 6 мес и более.

Классификация

Хронический гепатит классифицируют в зависимости от этиологии и патогенеза.

Отсутствие алкогольного гепатита в классификации хронического гепатита обусловлено тем, что некоторые ученые относят хронический алкогольный гепатит к алкогольной болезни печени и не рассматривают его как хронический гепатит.

Первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит, поражение печени при болезни Вильсона-Коновалова и при недостаточности α₁-антитрипсина, а также НАСГ включены в понятие «хронический гепатит» в связи с тем, что клиническое течение, длительность болезни и морфологические изменения при этих заболеваниях сходны с таковыми при хроническом гепатите.

Хронический вирусный гепатит - персистирующее воспалительное заболевание печени, вызванное вирусами гепатита и способное привести к циррозу печени и гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК).

Этиология

Хронический вирусный гепатит наиболее часто вызывается вирусами гепатита В, С и D.

Участие других вирусов (TTV, SEN, HGV) и герпес-группы (Эпстайна-Барр, простого герпеса, цитомегаловируса) в развитии хронического гепатита не доказано.

Эпидемиология

Инфицирование вирусом гепатита В приводит к развитию хронического гепатита В (в отсутствие иммунопрофилактики) у взрослых в 1-5% случаев, у новорожденных - в 80-90% и у детей - в 20-30% случаев. Ежегодно в мире от заболеваний печени, обусловленных вирусом гепатита В, умирают около 700 тыс. человек. Количество хронически инфицированных вирусом гепатита В в мире достигает 300 млн. Частота инфицирования в различных регионах колеблется от 0,5-2% в США и Западной Европе до 10-15% в Юго-Восточной Азии и Африке. В России вирусом гепатита В инфицированы около 2-4% населения. В настоящее время выделяют 8 основных генотипов вируса гепатита В (А, В, С, D, E, F, G, Н), которые имеют различное географическое распределение и могут определять течение болезни. Вирус гепатита В часто мутирует, что связано прежде всего с высокой скоростью репликации. Одна из наиболее распространенных мутаций генома вируса гепатита В приводит к нарушению синтеза HB_EAg и развитию HB_EAg-негативной формы хронического гепатита В.

Инфицирование вирусом гепатита С приводит к развитию хронического гепатита С в 60-80% случаев. В настоящее время число больных хроническим гепатитом С в мире составляет около 70-80 млн человек. Частота инфицирования населения значительно отличается в разных регионах мира (от 0,3 до 14,5%); в России она составляет около 2%. Выделяют 6 основных генотипов вируса гепатита С и множество подтипов. Наиболее часто в России, Европе и США обнаруживают 1-й, 2-й и 3-й генотипы. Генотип вируса может определять тактику и длительность противовирусной терапии.

Вирус гепатита D - дефектный, обладающий патогенностью только в сочетании с вирусом гепатита В. Хронический гепатит D развивается при коинфекции (когда оба вируса одновременно попадают в организм) в 5-10% случаев, при суперинфекции (инфицирование вирусом гепатита D пациента с хроническим гепатитом В) - в 90% случаев. Число больных хроническим гепатитом D в мире составляет около 10-20 млн (в основном на Ближнем и Дальнем Востоке, в Азии).

Основной механизм передачи вирусов гепатитов В, С и D - парентеральный. Заражение происходит при переливании крови, парентеральном введении наркотических средств, татуаже, контакте с инфицированными медицинскими инструментами. Для вируса гепатита В также характерны половой и перинатальный пути инфицирования.

Патогенез

Повреждение печени при хроническом вирусном гепатите обусловлено иммуноопосредованным лизисом инфицированных гепатоцитов, которые экспрессируют вирусные Аг на своей поверхности, значительно реже может наблюдаться прямое цитопатическое действие вируса. Сила и степень выраженности иммунного ответа зависят как от характера инфицирования (инфицирующей дозы, механизма заражения и генетической вариабельности вируса), так и от макроорганизма (пола, возраста, этнической принадлежности, иммуногенетических особенностей организма). При хроническом вирусном гепатите вследствие неполноценности и/или дефекта, прежде всего Т-клеточного звена иммунной системы, макроорганизм не способен элиминировать вирус или контролировать его активность. Развивающееся хроническое иммунное воспаление может привести к циррозу печени и ГЦК.

Вирусы гепатита могут наряду печенью вызывать поражение других органов и систем (суставов, кожи, нервной системы, почек и др.). Выделяют два основных механизма развития внепеченочных поражений при хроническом вирусном гепатите:

Клиническая картина

Хронический вирусный гепатит, как правило, имеет латентное течение. Первые симптомы заболевания часто появляются спустя годы или десятилетия после инфицирования, нередко только на стадии цирроза печени или ГЦК. Длительное время основными и единственными жалобами могут оставаться общая слабость и быстрая утомляемость, реже наблюдаются артралгии, отсутствие аппетита и постоянные боли или дискомфорт в правом подреберье. Желтуха, асцит, кровоподтеки при незначительных травмах, продолжительные кровотечения при мелких повреждениях кожи обычно свидетельствуют о тяжелом нарушении функций печени.

При хроническом вирусном гепатите в 15-40% случаев отмечают внепеченочные поражения, которые могут опережать признаки поражения печени и, таким образом, затруднять диагностику болезни. При хроническом гепатите В наблюдаются узелковый полиартериит и хронический гломерулонефрит, а при хроническом гепатите С - поражение суставов, почек и кожи, как правило, вследствие смешанной криоглобулинемии. Криоглобулины могут откладываться на стенках мелких сосудов и вызывать их повреждение (васкулит). Вирус гепатита С - основной этиологический фактор криоглобулинемии (до 80% случаев). При хроническом гепатите С криоглобулины обнаруживают у 30-50% больных, а у 10% из них развиваются клинические проявления криоглобулинемии (кожная геморрагическая сыпь, поражение суставов). Наиболее тяжелые проявления - мезангиокапиллярный нефрит и В-клеточная лимфома. Кроме того, при хроническом вирусном гепатите описано развитие сухого кератоконъюнктивита (СШ), синдрома Рейно, миокардита, полимиозита (ПМ), красного плоского лишая, поздней кожной порфирии и других внепеченочных проявлений.

Диагностика

Лабораторные и инструментальные исследования

В настоящее время для оценки морфологических изменений в печени используют полуколичественные методы определения активности воспаления (индекс гистологической активности) и выраженности фиброза (индекс фиброза), в частности шкалу METAVIR (табл. 34.2, 34.3).

Примечание. Индекс активности определяется на основании сложения показателей выраженности ступенчатого (портального и перипортального) и долькового некрозов: А1 - низкая; А2 - средняя; A3 - высокая степень активности воспалительного процесса.

Лечение

Лечение хронического вирусного гепатита этиотропное. Цель терапии - элиминация или стойкое подавление репликации вируса, что, как правило, приводит к подавлению воспаления печени и предотвращает прогрессирование болезни до терминальных стадий - цирроза печени и его осложнений.

Критерии успешного лечения:

Лечение интерфероном альфа сопровождается нежелательными явлениями (гриппоподобный синдром, кожная сыпь, астения, цитопения, депрессия, аутоиммунные нарушения), большинство из которых имеют преходящий характер и разрешаются при отмене препарата. Основное нежелательное явление при приеме рибавирина - гемолиз, приводящий к развитию анемии. Беременность - абсолютное противопоказание к противовирусной терапии интерфероном и рибавирином.

Прогноз

При хроническом гепатите В и С (без терапии) цирроз печени развивается у 20-25% больных в течение 20-40 лет. Риск развития цирроза печени увеличивается при коинфекции другими вирусами, злоупотреблении алкоголем, иммуносупрессии, ожирении. При хроническом гепатите D заболевание прогрессирует значительно быстрее: цирроз печени развивается в 60-80% случаев.

На стадии декомпенсированного цирроза печени (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, печеночная недостаточность) 5-летняя выживаемость без трансплантации печени не превышает 15-20%. Успешная противовирусная терапия (особенно на стадии хронического гепатита) снижает риск развития цирроза печени и его осложнений.

Вирусы гепатита B, C и D - основные причины ГЦК.

Аутоиммунный гепатит - прогрессирующее хроническое заболевание неизвестной этиологии, проявляющееся воспалением печени, наличием в крови различных аутоантител и высокой концентрации γ-глобулинов.

Эпидемиология

Заболеваемость аутоиммунным гепатитом в разных регионах мира варьирует от 1,9 до 16,9 на 100 тыс. населения.

Наиболее высокая частота аутоиммунного гепатита отмечается у лиц в возрасте 40-60 лет и в пубертатном периоде. Женщины болеют чаще мужчин.

Патогенез

Основную роль отводят генетической предрасположенности, реализующейся под воздействием триггерных Аг - вирусов, ЛС и других факторов окружающей среды.

Классификация

На основании спектра сывороточных аутоантител выделяют аутоиммунный гепатит:

Кроме того, выделяют вариантные формы аутоиммунного гепатита, при которых наблюдают сочетание аутоиммунного гепатита с первичным билиарным холангитом или первичным склерозирующим холангитом.

Клиническая картина

Для аутоиммунного гепатита, как правило, характерна высокая активность печеночного воспаления (активность АЛТ и АСТ в большинстве случаев превышает норму более чем в 3-5 раз), в ¹/₃ части случаев уже в дебюте заболевания выявляется стадия цирроза печени. Реже заболевание дебютирует картиной острого гепатита или даже фульминантной печеночной недостаточности. В ряде случаев аутоиммунный гепатит длительно протекает без клинических проявлений и его выявляют только на стадии декомпенсированного цирроза печени. Аутоиммунный гепатит может сочетаться с другими аутоиммунными заболеваниями [аутоиммунный тиреоидит, ЯК, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит (РА), аутоиммунная гемолитическая анемия и др.].

Для аутоиммунного гепатита характерны увеличение содержания общего белка в сыворотке крови (>80 г/л) и повышение уровня γ-глобулинов (>18 г/л), преимущественно IgG (>16 г/л).

Диагностика

Диагностика аутоиммунного гепатита основана на:

Для диагностики аутоиммунного гепатита предложены различные балльные системы оценки, которые оценивают диагноз как определенный, вероятный или сомнительный.

Лечение

Иммуносупрессия - основной метод лечения аутоиммунного гепатита:

При вариантной форме аутоиммунного гепатита (сочетание с первичным билиарным холангитом или первичным склерозирующим холангитом) дополнительно применяют урсодезоксихолевую кислоту.

Лечение, как правило, длительное (возможно, пожизненное); начинают с высоких доз преднизолона (40-60 мг/сут) и азатиоприна (100-150 мг/сут) и затем постепенно переходят на поддерживающие (5-10 мг/сут преднизолона и 50-100 мг/сут азатиоприна). В течение 1-го года лечения клинико-биохимическая и гистологическая ремиссии заболевания наблюдаются примерно в 65% случаев.

При тяжелом, резистентном к лечению аутоиммунном гепатите, а также при декомпенсированном циррозе печени показана трансплантация печени.

Прогноз

Прогноз зависит от активности аутоиммунного гепатита (по данным биохимического и морфологического исследования) и ответа на лечение. При выраженном стойком повышении активности АСТ (более чем в 5-10 раз по сравнению с нормой) и уровня γ-глобулинов (более чем в 2 раза) 3-летняя выживаемость без лечения (или при его неэффективности) составляет 50%, а 10-летняя - 10%. Прогноз при менее высокой активности аминотрансфераз благоприятнее: 15-летняя выживаемость превышает 80%, а риск развития цирроза печени составляет <50%.

Алкогольная болезнь печени - клинико-морфологическое понятие, включающее повреждения паренхимы печени вследствие злоупотребления алкоголем, от стеатоза до алкогольного гепатита (стеатогепатита), приводящего к развитию последовательных стадий - фиброза, цирроза печени и ГЦК.

Эпидемиология

Злоупотребление алкоголем, согласно данным ВОЗ, стало в 2016 г. причиной смерти в мире более 3 млн человек.

Алкогольная болезнь печени развивается у 60-100% злоупотребляющих алкоголем и практически у каждого больного, страдающего алкоголизмом. В структуре причин хронического диффузного поражения печени алкоголь занимает 3-е место, уступая только вирусам гепатита В и С.

Гепатотоксичным принято считать количество алкоголя, равное 40-80 г/сут этилового спирта для мужчин и 20 г/сут - для женщин, однако определенной дозы, при которой организму обязательно будет нанесен ущерб, не существует.

К факторам риска развития алкогольной болезни печени относят пол, генетический полиморфизм метаболизирующих этанол ферментов, дефицит питания, инфекцию гепатотропными вирусами, повышение токсичности ксенобиотиков.

Патогенез

Воздействие этанола на печень может быть двух типов:

Диагностика и клиническая картина

Диагностика алкогольной болезни печени включает сбор анамнеза, клиническое исследование больного, лабораторное и инструментальное исследование, в сложных случаях - биопсию печени.

Сбор анамнеза у пациентов с алкогольной болезнью печени следует осуществлять с учетом склонности больных скрывать факт злоупотребления спиртными напитками. Для практического применения предложены анкеты-опросники. В качестве опросника 1-й линии предлагается использование анкеты CAGE (Cut, Annoyed, Guilty, Eye-opener) (табл. 34.4).

Каждый положительный ответ на вопрос оценивается в 1 балл; 2 и более набранных баллов указывают на скрытое или явное пристрастие к алкоголю (чувствительность теста - 66%, специфичность - 91,4%).

При выявлении положительного результата опросника CAGE рекомендуется проведение международного стандартизованного теста AUDIT (Alcohol use disorders identification test) (табл. 34.5).

Число баллов 8 или более (у женщин - 7 баллов) отображает высокую вероятность опасного или вредного употребления алкоголя; сумма 20 баллов и выше служит признаком наличия или высокого риска развития алкогольной зависимости и требует проведения дальнейшей прицельной диагностики алкогольной болезни печени.

Клинические признаки могут варьировать от полного отсутствия до тяжелых проявлений печеночной недостаточности.

При осмотре можно выявить ряд клинических алкогольных стигм: одутловатое, отечное лицо с расширением сосудов носа и склер, инъекция сосудов склеры и конъюнктивы («глаза кролика»), увеличение околоушных слюнных желез («лицо хомячка»), ринофима носа, гипергидроз кожи лица и ладоней, тремор рук, век, гинекомастия, контрактуры Дюпюитрена на ладонях, яркая ладонная эритема и эритема кожи воротниковой зоны с телеангиэктазиями и полями «сосудистых звездочек» в этой области, крупные «сосудистые звездочки» на руках, ладонях, груди и спине.

Помимо алкогольных стигм, существуют и другие признаки хронического злоупотребления алкоголем. Все они объединены и представлены в сетке LeGo (в модификации О.Б. Жаркова, П.П. Огурцова, В.С. Моисеева).

Наличие от 1 до 3 признаков указывает, что пациент, возможно, употребляет алкоголь в малых дозах; 7 признаков и более, обнаруженных одновременно у одного пациента, позволяют предположить наличие у него хронической алкогольной интоксикации.

Лабораторные признаки висцеральных поражений алкогольной этиологии (маркеры алкогольной болезни печени) разделяют на прямые и непрямые. В настоящее время ни один непрямой лабораторный маркер не позволяет самостоятельно установить алкогольную этиологию заболевания печени.

Прямые лабораторные маркеры регистрируют качественное и количественное содержание этанола и продуктов его метаболизма в исследуемом организме. Среди высокоинформативных метаболитов выделяют такие, как фосфатидилэтанол, этилглюкуронид, этилсульфат, определяемые в сыворотке крови и в моче, этилглюкуронид и этиловые эфиры жирных кислот в волосах. Период их определения в различных биологических жидкостях может составлять от 8-12 ч до 5-7 дней. Прямые маркеры употребления алкоголя применяются преимущественно в ходе криминалистической экспертизы.

В общем анализе крови часто отмечается макроцитарная анемия вследствие дефицита витамина В₁₂ и фолиевой кислоты у страдающих алкогольной зависимостью.

В биохимическом анализе крови при алкогольной болезни печени активность трансаминаз возрастает умеренно (обычно не более 6 норм), при этом коэффициент де Ритиса (соотношение АСТ/АЛТ) обычно превышает 1,5. Уровень билирубина в сыворотке крови увеличивается преимущественно за счет прямой фракции, достигая высоких показателей при холестатической форме.

Диагностически значимым является повышение концентрации ГГТП с последующим ее снижением на фоне воздержания от приема алкоголя.

При наличии цирроза и тяжелом течении алкогольного гепатита наблюдаются тpoмбoцитoпeния, гипертриглицеридемия, гиперурикемия, гипераммониемия, повышенный уровень креатинина, электролитные нарушения (гипомагниемия, гипокалиемия) в сыворотке крови, коагулопатия (международное нормализованное отношение ≥1,5), иногда - гипопротеинемия вследствие снижения белковосинтетической функции печени.

При выраженном воспалительном процессе в печени нередки нейтрофильный лейкоцитоз до 15-20×10⁹/л, повышение СОЭ до 40-50 мм/ч. Характерно повышение уровня сывороточного IgA, а также концентрации в крови углевод-дефицитного (десиализированного) трансферрина, определяющегося при ежедневном приеме 50-80 г этанола в сутки и более на протяжении 1-2 нед (не позже чем за 2-3 нед до исследования).

С целью определения степени фиброза при алкогольной болезни печени используются показатели и комбинированные сывороточные тесты - маркеры фиброза печени. Чувствительность современных маркеров для выявления тяжелых стадий фиброза печени приближается к 100%, для выраженных - не менее 80%.

Наиболее информативными считаются проколлаген-III-пептид (N-концевой пептид проколлагена III типа PШNP), коллагены IV, VI, XVI типов, ферменты, участвующие в ремоделировании межклеточного матрикса, матриксные металлопротеиназы 2-го и 9-го типов, тканевый ингибитор матриксных металлопротеиназ 1-го типа, ламинин, ГП YKL-40, а также гиалуроновая кислота - активатор фиброгенеза.

Наиболее часто для диагностики фиброза печени применятся комбинации сывороточных тестов:

Для определения тяжести гепатита и прогноза для жизни больного используются следующие шкалы.

Из инструментальных методов диагностики наиболее распространено УЗИ, которое способно качественно определить наличие стеатоза, цирроза, но уступает остальным методикам в специфичности.

Метод транзиентной эластометрии может давать погрешности вследствие точечного определения упругости печеночной ткани без оценки состояния паренхимы в целом. Кроме того, получение результатов невозможно при асците или ожирении.

Эластография печени сдвиговой волной, КТ с контрастированием, МРТ, магнитно-резонансная эластометрия достаточно четко характеризуют изменения всего органа, в том числе позволяют определить степень фиброза, но не дают представления об этиологии процесса.

Биопсия подтверждает наличие поражения печени, устанавливает его стадию и позволяет во многих случаях подтвердить алкогольный генез.

Наиболее характерные для алкогольной болезни печени морфологические признаки:

Дифференциальная диагностика

Чаще всего проводят дифференциальную диагностику алкогольной болезни печени с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), механической обструкцией желчевыводящих путей (ГЦК, билиарная обструкция, синдром Бадда-Киари), вирусными гепатитами (А, В, С, D, Е), а также аутоиммунными гепатитами, лекарственным и ишемическим гепатитом, первичным гемохроматозом, болезнью Вильсона-Коновалова и дефицитом α₁-антитрипсина.

Лечение

Основной и действенный метод лечения алкогольной болезни печени - прекращение приема алкоголя. При алкогольном стеатозе отказ от алкоголя может привести к полному обратному развитию поражения печени.

Большое значение при остром алкогольном гепатите в связи с сопутствующей потерей массы тела (иногда до 15-20 кг), недостатком ряда витаминов и снижением содержания глутатиона имеет полноценное питание (30 ккал на 1 кг массы тела; содержание белка - 1 г на 1 кг массы тела).

Медикаментозное лечение

ГК показаны при остром алкогольном гепатите тяжелого течения (индекс Маддрея >32).

Препаратом выбора является преднизолон; рекомендуется минимально эффективная индивидуальная доза - 40-60 мг (ежедневно на протяжении 28 дней).

Пентоксифиллин (400 мг в 3 приема перорально в течение 28 дней) назначают в качестве патогенетической терапии с целью снижения продукции ФНОα. Терапия пентоксифиллином улучшает 6-месячную выживаемость пациентов за счет значительного уменьшения случаев гепаторенального синдрома.

Ацетилцистеин в комбинации с ГК способен улучшать краткосрочную выживаемость пациентов с алкогольным гепатитом тяжелого течения по сравнению с монотерапией ГК.

Рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека (рчГ-КСФ) представляет собой ГП, который стимулирует костный мозг для производства и выпуска нейтрофилов и стволовых кроветворных клеток (СКК) (CD34+) в кровоток. Введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и эритропоэтина обусловливает снижение смертности в течение 1 года при декомпенсированном циррозе алкогольного генеза, однако необходимы дополнительные исследования.

Несколько препаратов было исследовано при алкогольном циррозе печени, включая S-аденозил-L-метионин, пропилтиоурацил, колхицин, анаболически-андрогенные стероиды и силимарин. Эффективность их не доказана.

Трансплантация печени - единственный эффективный метод лечения в терминальных стадиях поражения, в том числе и больных с алкогольной болезнью печени. В качестве условия для выполнения трансплантации печени большинством центров рассматривается не менее чем 6-месячная абстиненция, хотя, по последним сведениям, достоверные различия по выживаемости в посттрансплантационном периоде между пациентами, продолжающими и прекратившими прием алкоголя, отсутствуют. По разным данным, от 10 до 80% больных после трансплантации печени возвращаются к употреблению алкоголя, но в меньших дозах.

Прогноз

Прогностическое значение при алкогольной болезни печени имеет преимущественно скорость развития и прогрессирования цирроза, за исключением случаев тяжелого острого алкогольного гепатита.

Алкогольный цирроз развивается обычно медленно; прогноз при нем значительно лучше, чем при циррозах другой этиологии. Так, у лиц, употребляющих около 160 г этанола в день, цирроз формируется в среднем через 21 год. Существенное влияние на прогноз оказывает прекращение или продолжение употребления алкоголя после установления диагноза алкогольной болезни печени.

К неблагоприятным гистологическим прогностическим признакам относятся внутрипеченочный холестаз и перивенулярный фиброз. Наиболее неблагоприятный прогноз у больных острым алкогольным гепатитом, развившимся на фоне цирроза: летальность достигает 50%. Существенно снижает выживаемость больных с алкогольной болезнью печени сопутствующая инфекция вирусами гепатитов В и С, в том числе за счет повышения риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) характеризуется избыточным накоплением жира в печени, ассоциируется с инсулинорезистентностью (ИР) и определяется при наличии стеатоза в более чем 5% гепатоцитов по результатам гистологического исследования или при плотности жировой фракции >5,6% по данным протонной магнитно-резонансной спектроскопии, а также вследствие количественной оценки соотношения жира и воды при МРТ. Понятие НАЖБП включает две морфологические формы заболевания с различным прогнозом: неалкогольный жировой гепатоз и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). Тяжесть заболевания при НАСГ весьма вариабельна, включая фиброз, цирроз и ГЦК.

Диагноз НАЖБП устанавливают при исключении вторичных причин и значительного употребления алкоголя.

Эпидемиология

НАЖБП - наиболее распространенное заболевание печени в западных странах. Его частота среди взрослого населения в зависимости от метода диагностики, возраста, пола и этнической принадлежности варьирует от 17 до 46%. Это соответствует распространенности метаболического синдрома и его компонентов. До 7% случаев НАЖБП приходится на больных с нормальной массой тела, в основном это молодые женщины, у которых уровень печеночных ферментов не превышает норму.

Этиология и патогенез

НАЖБП является результатом высококалорийного питания, избыточного потребления насыщенных жиров, рафинированных углеводов, подслащенных сахаром напитков, высокого потребления фруктозы и западной диеты. Активное потребление фруктозы повышает риск развития НАСГ и выраженного фиброза.

Выделяют первичную и вторичную НАЖБП.

Клиническая картина и диагностика

У большинства пациентов заболевание протекает незаметно и в момент выявления клинически четко не проявляется. Часть больных отмечают повышенную утомляемость, неопределенную боль или ощущение тяжести в правом подреберье. У большинства пациентов при осмотре удается обнаружить несколько увеличенную безболезненную печень. На стадии цирроза печени возникают признаки портальной гипертонии.

Пациенты высокой группы риска (возраст >50 лет, наличие СД 2-го типа или метаболического синдрома) должны быть своевременно обследованы для выявления прогрессирующей формы НАЖБП (НАСГ), особенно в сочетании с выраженным фиброзом.

Лабораторные исследования

В биохимическом анализе крови иногда выявляют повышение активности сывороточных трансаминаз (АЛТ и АСТ), ГГТП (повышение активности этого фермента может быть изолированным), щелочной фосфатазы и уровня билирубина. При НАЖБП активность трансаминаз в сыворотке крови обычно не превышает верхнюю границу нормы более чем в 4-5 раз. У большинства больных преобладает активность АЛТ.

Активность ГГТП у большинства пациентов повышена не более чем в 2 раза, а в некоторых случаях это может быть единственным отклонением в биохимическом анализе. Активность щелочной фосфатазы повышена у ¹/₃ больных и также обычно не превышает норму более чем в 2 раза.

Диагностически значимые отклонения, характерные для НАЖБП в рамках метаболического синдрома, - увеличение содержания триглицеридов (1,7 ммоль/л и более) и снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (<0,9 ммоль/л у мужчин и <1,0 ммоль/л - у женщин).

Печеночно-клеточная недостаточность развивается лишь при формировании цирроза печени, однако гипоальбуминемия при НАСГ отмечается у больных с диабетической нефропатией.

У пациентов часто определяются лабораторные признаки нарушения углеводного обмена (повышение уровня глюкозы крови или нарушенная толерантность к глюкозе). Гематологические нарушения для НАСГ не характерны, вплоть до развития гиперспленизма при циррозе печени.

У части больных могут отмечаться признаки синдрома перегрузки печени железом (вследствие гетерозиготного носительства аллелей гена гемохроматоза HFE) и более тяжелое течение заболевания.

Для подтверждения нарушения обмена веществ в рамках метаболического синдрома, а также для контроля эффективности лечения проводят диагностику ИР. Для этого используют:

Инструментальные исследования

При УЗИ органов брюшной полости жировая инфильтрация гепатоцитов характеризуется диффузным увеличением эхогенности ткани печени (по сравнению с эхогенностью ткани почек).

При КТ и МРТ отмечается характерная картина диффузной жировой инфильтрации печени.

Количественную оценку содержания жира в печени можно получить с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии или количественной оценки соотношения жира и воды при МРТ.

Использование транзиентной эластометрии с параметром контролируемого затухания является перспективным инструментом количественной оценки печеночного жира в амбулаторных условиях.

Биопсия печени. В настоящее время прижизненное морфологическое исследование ткани печени проводится в наиболее сложных для клинической диагностики случаях. Пункционная биопсия печени необходима для оценки индекса гистологической активности НАЖБП, индекса стеатоза и стадии фиброза печени, дифференцировки неалкогольного жирового гепатоза и НАСГ с гепатитом другой этиологии, гранулематозом. У пациентов с высоким риском прогрессирования болезни мониторинг должен включать повторную биопсию печени через 5 лет периода наблюдения.

Для диагностики стадии фиброза с целью выбора тактики ведения пациентов с НАЖБП используют:

Дифференциальную диагностику в первую очередь следует проводить с алкогольной болезнью печени. У пациента с впервые установленным НАСГ необходимо исключить другие причины поражения печени: инфицирование вирусами гепатита В и С, аутоимунный гепатит и первичный билиарный холангит, наследственный гемохроматоз, лекарственное поражение печени, болезнь Вильсона у всех пациентов, независимо от возраста, недостаточность α₁-антитрипсина, дефицит кислой лизосомальной липазы.

Лечение

У больных с НАЖБП проводят адекватную коррекцию ожирения, СД 2-го типа и гиперлипидемии. Снижение массы тела, как правило, сопровождается улучшением показателей функций печени и уменьшением степени жировой инфильтрации органа.

Пациентам без НАСГ или фиброза рекомендованы только здоровое питание и физическая активность (без фармакотерапии).

Лекарственную терапию назначают при прогрессирующем НАСГ (мостовидный фиброз и цирроз), а также на ранней стадии НАСГ с повышенным риском прогрессирования фиброза (возраст >50 лет; наличие СД, метаболического синдрома, повышение активности АЛТ) или при НАСГ с выраженной некровоспалительной активностью. В настоящее время ни один препарат не был оценен в исследовании III фазы или одобрен регулирующими органами для лечения НАСГ.

Препараты, эффективно снижающие уровень липидов в крови (фибраты, статины и др.), не влияют на содержание жира в печени.

Препараты, повышающие чувствительность к инсулину [метформин, тиазолидиндионы (ТЗД), инкретиномиметики], слабо воздействуют на содержание жира в печени, однако способствуют улучшению гистологической картины.

Антиоксиданты, цитопротекторные и гиполипидемические препараты. Применение витамина Е снижает выраженность стеатоза, воспаления и баллонной дистрофии и стимулирует регресс НАСГ. Однако вызывает сомнения долгосрочная безопасность витамина Е ввиду увеличения общей смертности, частоты геморрагического инсульта и рака предстательной железы у мужчин старше 50 лет.

Прием урсодезоксихолевой кислоты влияет на улучшение некоторых биохимических показателей без гистологического улучшения.

Обетихолевая кислота^ρ снижает выраженность НАСГ и фиброза. Основными проблемами, связанными с безопасностью и переносимостью, были повышение уровня липопротеидов низкой плотности и зуд.

Предварительные данные исследований позволяют предположить, что ω3-полиненасыщенные жирные кислоты могут уменьшить содержание жира в печени, они способствуют снижению уровня жира в плазме крови и в печени, но никаких данных об их использовании при НАСГ нет.

Имеющиеся данные об эффективности пентоксифиллина и орлистата ограничены или неокончательны.

Статины можно рекомендовать для снижения уровня липопротеидов низкой плотности и сердечно-сосудистого риска, однако положительное воздействие на печеночную патологию не установлено.

Новые перспективные препараты с противовоспалительными, антифиброзными и инсулин-сенситизирующими свойствами [двойные агонисты PPAR-α/γ, двойные антагонисты хемокиновых рецепторов (CCR)2/CCR5 и конъюгаты жирных кислот/желчных кислот], а также антифиброзные препараты [антилизилоксидазаподобные (анти-LOXL2) моноклональные АТ] изучаются в клинических исследованиях.

Бариатрическая (метаболическая) хирургия. У пациентов, не реагирующих на изменение образа жизни и медикаментозное лечение, бариатрическая хирургия позволяет снизить массу тела и частоту метаболических осложнений со стабильными результатами в долгосрочной перспективе. Бариатрическая хирургия эффективна в лечении поражений печени при НАЖБП; подтверждена ее эффективность в лечении некровоспалительного процесса и фиброза. Достоверные данные по сравнению влияния различных бариатрических процедур на содержание жира в печени отсутствуют.

Трансплантация печени. Цирроз печени на фоне НАЖБП входит в число первых трех показаний для трансплантации печени. 3- и 5-летняя выживаемость при наличии и отсутствии НАЖБП не различаются; НАЖБП обусловливает более высокий риск смерти от сердечно-сосудистых осложнений и сепсиса, риск отторжения трансплантата ниже. Общая смертность связана с ИМТ и СД, 50% пациентов с ИМТ >35 кг/м² умирают в течение 1-го года после трансплантации. Отторжение трансплантата (10 и 45% после 10 и 20 лет соответственно) у пациентов с ожирением редко ассоциируется с рецидивирующим циррозом при НАСГ (≈2%).

Первичный билиарный холангит - аутоиммунное прогрессирующее холестатическое заболевание неизвестной этиологии, которое характеризуется хроническим негнойным деструктивным воспалением междольковых и септальных желчных протоков и возможным развитием цирроза печени.

Эпидемиология

Заболеваемость первичным билиарным холангитом составляет в среднем 30-60 на 100 тыс. населения, заболевание существенно чаще наблюдают у женщин (соотношение женщины/мужчины - 10:1) после 40 лет.

Патогенез

В патогенезе заболевания основное значение придают генетической предрасположенности эпителия междольковых и септальных протоков к аутоиммунному воспалению под воздействием каких-либо внешних или внутренних факторов. В дальнейшем разрушение и склероз желчных протоков (синдром «исчезающих» протоков) приводят к накоплению желчных кислот и их повреждающему действию на гепатоциты.

Клиническая картина и течение

Ранним клиническим проявлением заболевания является прогрессирующий, часто мучительный кожный зуд, сочетающийся с лабораторными признаками холестаза (повышением активности щелочной фосфатазы и ГГТП в сыворотке крови). В дальнейшем возможны развитие прогрессирующей общей слабости, желтушности и гиперпигментации кожных покровов, появление отложений на коже холестерина (ксантомы и ксантелазмы), выраженного ОП.

Первичный билиарный холангит почти в 80% случаев сочетается с синдромом Шегрена (СШ), реже - с другими аутоиммунными заболеваниями, в частности со склеродермией, РА, дерматомиозитом (ДМ), аутоиммунным тиреоидитом и почечным канальцевым ацидозом.

Диагностика

Основана на обнаружении в сыворотке крови антимитохондриальных АТ 2-го типа (их определяют у 95% больных первичным билиарным холангитом) и(или) специфических антинуклеарных АТ (gp210 и sp100), а также морфологических признаков гранулематозного воспаления междольковых и септальных желчных протоков.

Лечение

Пожизненный прием урсодезоксихолевой кислоты в суточной дозе 15 мг/кг замедляет прогрессирование заболевания (особенно на ранней стадии), блокирует действие эндогенных токсичных желчных кислот вследствие конкуренции за участки связывания желчных кислот в тонкой кишке и прямого защитного действия на гепатоциты. Кроме того, препарат снижает экспрессию Аг HLA I и II класса на гепатоцитах и клетках эпителия желчных путей. Для лечения кожного зуда применяют также холестирамин^ρ (уменьшает всасывание желчных кислот в кишечнике), фенобарбитал и рифампицин. При недостаточной эффективности или ее отсутствии к лечению урсодезоксихолевой кислотой добавляют обетихолевую кислоту^ρ (не зарегистрирована в РФ).

Прогноз

При неэффективности лечения урсодезоксихолевой кислотой (в 50-60% случаев) заболевание, как правило, неуклонно прогрессирует, переходя в цирроз печени. В среднем выживаемость без трансплантации печени (в случае неэффективности лечения) составляет 10-12 лет после установления диагноза; на поздних стадиях (по данным гистологического исследования ткани печени) средняя продолжительность жизни снижается до 8 лет; при повышении уровня общего билирубина в сыворотке крови до 8-10 мг/дл - до 2 лет.

Первичный склерозирующий холангит - аутоиммунное прогрессирующее холестатическое заболевание неизвестной этиологии, которое характеризуется хроническим воспалением и фиброзом внутри- и внепеченочных желчных протоков и возможным развитием цирроза печени.

Эпидемиология

Заболеваемость первичным склерозирующим холангитом составляет в среднем 6-16 на 100 тыс. населения, заболевание чаще наблюдают у мужчин (соотношение мужчин и женщин составляет 3:1), средний возраст больных - около 36 лет.

Патогенез

В патогенезе заболевания основное значение придают генетической предрасположенности эпителия желчных протоков к аутоиммунному воспалению и развитию фиброза под воздействием каких-либо внешних или внутренних факторов. В дальнейшем разрушение и склероз желчных протоков (синдром «исчезающих» протоков) приводят к накоплению желчных кислот и их повреждающему действию на гепатоциты.

Клиническая картина и течение

Выделяют различные клинические варианты заболевания: классическая форма (поражение внутри- и внепеченочных желчных протоков), первичный склерозирующий холангит малых протоков (поражение только внутрипеченочных желчных протоков), сочетание первичного склерозирующего холангита и аутоиммунного гепатита, первичный склерозирующий холангит с повышенным уровнем IgG4 и др.

На ранней стадии заболевания клинические проявления могут отсутствовать и выявляется только повышение активности щелочной фосфатазы и ГГТП, в дальнейшем наблюдаются клинические признаки синдрома холестаза (кожный зуд, выраженная общая слабость), цирроза печени и портальной гипертонии.

Одним из частых клинических проявлений заболевания служат приступы небактериального холангита (боль в правом подреберье, лихорадка и эпизоды желтухи), который может осложниться присоединением бактериальной инфекции.

Первичный склерозирующий холангит почти в 80% случаев сочетается с ЯК, реже - с БК. Кроме того, часто наблюдается тяжелое поражение кожи в виде гангренозной пиодермии. Также отмечается сочетание с другими аутоиммунными заболеваниями, в частности аутоиммунным гепатитом, РА, ДМ, аутоиммунным тиреоидитом, целиакией.

Диагностика

Основа диагностики - обнаружение характерных изменений желчных протоков (участки сужений и расширений, стриктуры) при холангиографии. Применяют магнитно-резонансную или эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию. При морфологическом исследовании часто выявляют воспаление и выраженный фиброз мелких желчных протоков (феномен «луковичной шелухи»).

Лечение

Эффективное медикаментозное лечение не разработано, часто используют урсодезоксихолевую кислоту в суточной дозе 15-20 мг/кг, но ее эффективность не доказана. При наличии выраженных стриктур внепеченочных желчных протоков выполняют хирургические вмешательства (прежде всего установку стентов). При развитии цирроза печени и его осложнений выполняют трансплантацию печени.

Прогноз

Заболевание, как правило, неуклонно прогрессирует, переходя в цирроз печени. При первичном склерозирующем холангите высок риск развития холангиокарциномы и колоректального рака. Выживаемость без трансплантации печени составляет в среднем 10-20 лет после установления диагноза.

Болезнь Вильсона-Коновалова - редкое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которого лежит избыточное накопление меди в организме.

Эпидемиология

Заболеваемость составляет 1 случай на 30 тыс. населения, но носительство патологического гена обнаруживают значительно чаще - у 1 из 90 человек. Болезнь Вильсона-Коновалова чаще проявляется в детстве, хотя иногда диагноз устанавливают в более старшем возрасте.

Этиология и патогенез

Причина болезни Вильсона-Коновалова - мутация гена (расположен на 13-й хромосоме), ответственного за синтез белка-фермента АТФ7В, который регулирует транспорт меди в гепатоците. При заболевании нарушается экскреция меди в желчь, что приводит к жировой дистрофии, фиброзу и циррозу печени. При некрозе гепатоцитов медь высвобождается в кровь и накапливается в других органах (ЦНС, почках, роговице, костях и др.).

Клиническая картина

Клинические проявления болезни Вильсона-Коновалова, как правило, развиваются в возрасте старше 5 лет. Выделяют преимущественно абдоминальную (поражение печени) и церебральную (поражение головного мозга) формы, которые в дебюте заболевания наблюдаются примерно с одинаковой частотой (40-45% случаев). Реже болезнь проявляется поражением крови (гемолитическая анемия), эндокринных органов и почек (канальцевые нарушения, в том числе развитие синдрома Фанкони).

Проявления болезни Вильсона-Коновалова

Поражение печени при болезни Вильсона-Коновалова, как правило, проявляется уже на стадии цирроза печени и его осложнений (асцит, выраженная печеночная недостаточность, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода), реже - картиной фульминантной печеночной недостаточности с развитием желтухи и печеночной энцефалопатии, иногда в сочетании с массивным гемолизом (прямое токсическое действие меди, высвобождаемой при некрозе гепатоцитов, на эритроциты). Заболевание очень редко диагностируют на стадии хронического гепатита.

Диагностика

При сочетании классической триады признаков (поражение печени, нейропсихические нарушения и обнаружение кольца Кайзера-Флейшера) и низкого уровня церулоплазмина в сыворотке крови (<20 мг/дл) диагностика заболевания не вызывает затруднений. Однако у 15-25% больных уровень церулоплазмина в сыворотке крови может быть не изменен, а кольцо Кайзера-Флейшера отсутствует у 50% больных с симптомами только поражения печени и у 5% больных с поражением ЦНС. В этих случаях для подтверждения диагноза необходимо определение суточной экскреции меди с мочой, которая повышена практически у всех больных. Также возможно генетическое тестирование на мутации гена АТФ7В.

Дифференциальная диагностика

Болезнь Вильсона-Коновалова следует исключать у всех лиц моложе 35 лет с хроническим заболеванием печени, особенно при поражении печени у родственников в молодом возрасте. Дифференциальную диагностику проводят с другими заболеваниями со сходной клинической картиной, которые вызывают цирроз печени (дефицитом α₁-антитрипсина и особенно аутоиммунным гепатитом).

Лечение

Основа лечения болезни Вильсона-Коновалова - пожизненный прием пеницилламина, который образует с медью комплексные соединения и выводит ее с мочой. Лечение начинают с небольших доз (0,25-0,5 г/сут) и постепенно их увеличивают до максимальных (1,5-2,0 г/сут). Препарат принимают внутрь 4 раза в сутки, за 30-45 мин до еды и на ночь или через 2 ч и более после приема пищи. При достижении клинического эффекта для уменьшения риска развития нежелательных явлений (поражение почек, кожи, кроветворной системы) дозу снижают до поддерживающей (0,5-0,75 г/сут).

В качестве дополнительной терапии и при непереносимости пеницилламина применяют ЛС, содержащие цинк, которые уменьшают всасывание меди в кишечнике.

При фульминантной печеночной недостаточности и тяжелом декомпенсированном циррозе печени, резистентном к терапии, необходима трансплантация печени.

Прогноз

Без лечения заболевание неуклонно прогрессирует и заканчивается летальным исходом. Если лечение начато до развития тяжелых осложнений цирроза печени, возможно полное обратное развитие всех признаков заболевания. Продолжительность жизни в этом случае не уменьшается. При хорошей переносимости и соблюдении режима лечения пеницилламином возможен регресс болезни даже на стадии декомпенсированного цирроза печени.

Это заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное повышенным всасыванием железа в кишечнике и его отложением преимущественно в паренхиме печени, сердца, ПЖ и других эндокринных желез.

Эпидемиология

Заболеваемость наследственным гемохроматозом составляет 150-600 на 100 тыс. населения. Мужчины болеют в 2,5 раза чаще женщин.

Этиология и патогенез

Ген, ответственный за развитие наследственного гемохроматоза, расположен в хромосоме 6 (ген HFE). Различные мутации этого гена приводят к увеличению всасывания железа в кишечнике и его отложению в разных органах и тканях. Избыток железа приводит к дистрофии, воспалению и фиброзу различных органов. Потеря крови и усиленный расход железа организмом (кровопускания, менструации и беременность) уменьшают запасы железа и задерживают развитие заболевания.

Клиническая картина

Клинические признаки наследственного гемохроматоза выявляют, как правило, у мужчин среднего возраста. У женщин симптомы заболевания развиваются реже и в более старшем возрасте (после менопаузы), так как избыток железа у них удаляется при менструациях и беременности. К ранним неспецифичным признакам заболевания относят повышенную общую слабость, артралгии и повышение активности АЛТ и АСТ в крови. При прогрессировании заболевания клиническая картина зависит от локализации поражения (табл. 34.7).

Ниже представлены диагностические критерии наследственного гемохроматоза.

Лечение

Пациент должен обязательно соблюдать диету с ограниченным количеством продуктов, богатых железом, полностью отказаться от алкоголя, поскольку он усиливает всасывание железа. Больному рекомендуют не принимать ЛС, содержащие витамин С, который усиливает токсическое действие железа на ткани.

Кровопускания - основа лечения наследственного гемохроматоза. За одну процедуру удаляют 400-500 мл крови. Кровопускания выполняют 1-2 раза в неделю, вплоть до развития легкого дефицита железа, который определяют по следующим показателям:

В дальнейшем частоту кровопусканий определяют по содержанию ферритина в сыворотке крови (целевой уровень ≤50 мкг/л). Кровопускания проводят пожизненно, как правило, 1 раз в 2-3 мес.

Хелаторы железа (дефероксамин, деферазирокс) применяют только при невозможности проведения кровопусканий.

Прогноз

Без лечения болезнь неуклонно прогрессирует, больные погибают от осложнений цирроза печени (печеночная кома, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, рак печени) или сердечной недостаточности и нарушений ритма сердца. Своевременно начатое лечение полностью устраняет все симптомы заболевания (за исключением поражения суставов), и продолжительность жизни у таких больных не отличается от таковой здоровых.

Применение ЛС - одна из основных причин поражения печени. По частоте она уступает лишь вирусам гепатита и алкоголю. Частота лекарственного поражения печени при приеме препарата в терапевтической дозе варьирует от 1:1000 до 1:100 000. При этом наблюдают достаточно тяжелые осложнения, например до 50% случаев фульминантного гепатита вызваны ЛС. Как правило, лекарства вызывают острое повреждение печени, реже - хронический гепатит.

Патогенез

Выделяют прямое токсическое, как правило, зависимое от дозы действие ЛС или их метаболитов на печень и реакции, обусловленные идиосинкразией к ЛС, которые возникают независимо от дозы. Поражение печени может быть обусловлено иммуноаллергическим (галотан, фенитоин, сульфаметоксазол) или аутоиммунным (метилдопа, нитрофурантоин, ловастатин) механизмом. Выделяют различные морфологические варианты поражения печени:

Клиническая картина

Тяжесть поражения печени зависит от ЛС, дозы и длительности приема и варьирует от бессимптомного повышения активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ГГТП и щелочной фосфатазы) до фульминантной печеночной недостаточности с быстрым летальным исходом. Наряду с признаками поражения печени (астения, кожный зуд, желтуха) могут наблюдаться лихорадка, кожная сыпь, лимфаденопатия и эозинофилия.

Поражение печени на фоне приема любых ЛС требует исключения лекарственного гепатита. Нормализация печеночных тестов после отмены препарата, как правило, свидетельствует в пользу лекарственного генеза поражения печени.

Лечение

Основа лечения лекарственного поражения печени - немедленная отмена любого из потенциально гепатотоксичных препаратов.

Цирроз печени - заболевание, при котором отмечается диффузное разрастание соединительной ткани с образованием узлов-регенератов, нарушающих дольковое строение органа. Цирроз печени развивается, как правило, при длительном хроническом воспалении в печени. Цирроз печени - анатомическое понятие. Существуют три его основных морфологических варианта:

Этиология

Вирусы гепатита, злоупотребление алкоголем, метаболические и аутоиммунные заболевания - основные причины цирроза печени (табл. 34.8).

Клиническая картина и течение

Клиническая картина, течение и прогноз цирроза печени зависят от этиологии и тяжести поражения печени, наличия эффективной терапии. К ранним симптомам относят повышенную утомляемость, диспепсию (тошнота, вздутие живота, метеоризм), увеличение селезенки, отечность лодыжек, кожные «сосудистые звездочки». При декомпенсации цирроза печени наблюдают частые носовые кровотечения и спонтанные кровоподтеки, снижение массы тела за счет атрофии мышц, увеличение живота вследствие скопления жидкости в брюшной полости, субфебрильную температуру тела, желтушность кожных покровов, ладонную эритему, гинекомастию, ногтевые фаланги в виде «барабанных палочек» и др.

Одним из основных проявлений цирроза печени служит портальная гипертония, которая развивается вследствие сдавления внутрипеченочных сосудов узлами-регенератами и/или воспалительным инфильтратом. Кроме того, развивающийся при циррозе печени гипердинамический тип кровообращения приводит к артериальной вазодилатации в органах брюшной и грудной полости. Основные проявления портальной гипертонии - спленомегалия, варикозное расширение вен пищевода, кардии желудка и прямой кишки, увеличение диаметра портальной и селезеночной вен, в ряде случаев - реканализация пупочной вены и асцит. У части больных развивается гидроторакс, преимущественно правосторонний. Наблюдается расширение вен передней брюшной стенки («голова медузы»).

К опасным для жизни осложнениям портальной гипертонии относят кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или желудка и спонтанный бактериальный перитонит («асцит-перитонит»).

Диагностика

На компенсированной стадии достоверная диагностика цирроза печени возможна только при морфологическом исследовании биоптата печени, когда обнаруживают признаки нарушения долькового строения органа и узлы регенерации. При УЗИ или КТ печени определяют неровные (часто бугристые) контуры печени, выраженные диффузные изменения паренхимы, а при развитии портальной гипертонии - увеличение селезенки, расширение диаметра воротной и селезеночной вен, появление жидкости в брюшной полости. В последние годы для диагностики фиброза или цирроза печени используются неинвазивные методы (эластометрия печени и анализ ряда сывороточных показателей).

При развитии портальной гипертонии в анализе крови отмечаются лейкопения и тромбоцитопения (проявления синдрома гиперспленизма), гипергаммаглобулинемия; при нарушении синтетической функции печени - снижение уровня альбумина, холинэстеразы и протромбинового индекса, повышение уровня билирубина сыворотки.

Осложнения

Выделяют несколько основных осложнений цирроза печени, приводящих к летальному исходу (табл. 34.9).

Гепаторенальный синдром - особая форма острого почечного повреждения у больных с тяжелым циррозом печени, которая обусловлена выраженным сужением почечных сосудов вследствие системных гемодинамических нарушений. Характеризуется, как правило, быстропрогрессирующей почечной недостаточностью (азотемия, олигурия и анурия), часто в сочетании с гипонатриемией, в отсутствие признаков органического поражения почек. Факторы, способствующие развитию гепаторенального синдрома: бактериальная инфекция, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, удаление большого объема асцитической жидкости, неконтролируемая массивная диуретическая терапия (форсированный диурез). При гистологическом исследовании почки обычно нормального строения, что свидетельствует о функциональной природе почечной недостаточности.