Преждевременные роды и досрочное родоразрешение

Преждевременные роды — это важнейшая причина неонатальной заболеваемости и смертности в развитых странах. Кроме того, преждевременные роды — наиболее распространенная причина дородовой госпитализации беременных, которая связана с дополнительной социально-экономической нагрузкой на общество. В связи с этим диагностика угрожающих ПР, приводящих к досрочному родоразрешению, и тактика ведения преждевременной родовой деятельности представляют собой очень важные вопросы. Однако ранняя диагностика истинных ПР весьма трудна, поскольку сложно дифференцировать истинные схватки от ложных до тех пор, пока не станут явными изменения шейки матки, а на этом этапе во многих случаях уже поздно прибегать к каким-либо вмешательствам, направленным на пролонгирование беременности. В этой главе мы обсудим современное состояние определения «преждевременные», тенденции преждевременных родов и определение преждевременной родовой деятельности.

Диагноз преждевременных родов устанавливается в соответствии со сроком гестации на момент родоразрешения (табл. 2-1). По сроку гестации на момент родоразрешения выделяют четыре категории: выкидыш, преждевременные, своевременные и запоздалые роды. Преждевременные роды далее подразделяются на поздние преждевременные, ранние преждевременные и сверхранние преждевременные.

Длительность гестации, соответствующая поздним преждевременным родам, классически характеризует почти доношенных детей, т. е. мы ожидаем, что эти дети, родившиеся при сроке гестации 34–36 нед, с точки зрения развития имеют более высокий уровень зрелости, приближающийся к таковому доношенных детей. Однако с учетом того недавно признанного факта, что недоношенные дети, родившиеся в эти сроки, имеют существенно более высокую частоту ранней и отсроченной заболеваемости, в сравнении с доношенными детьми, в настоящее время термин «поздние недоношенные» стал общепринятым.

Согласно последнему определению, поздние преждевременные роды происходят в сроке от 34+0/7 нед до 36+6/7 нед, а ранние преждевременные — до 34 полных недель. При родоразрешении до полных 28 нед дети обычно характеризуются как «крайне недоношенные».

Преждевременные роды происходят в сроке гестации 22 нед и позже до полных 36 нед (табл. 2-1). Частота ПР в Японии характеризовалась тенденцией к возрастанию с 4,1% в 1980 г. до 5,4% в 2005 г., а в течение десятилетия до 2010 г. оставалась относительно стабильной (5,7%) (рис. 2-1) [1]. После этого доля ПР начала снижаться, достигнув 5,6% в 2015 г. Пока неизвестно, является ли эта нисходящая тенденция фактическим отражением действительности.

Частота ПР различается в разных регионах Японии. Например, в исследовании регионального уровня, проведенном в сельской популяции южной части Японии с населением 1 млн человек и количеством родов 10 000 в год, было показано, что доля ПР продолжала постепенно возрастать с 5,9% в 2005 г. до 6,7% в 2012 г. (рис. 2-2) [2]. В этом исследовании показатель рождаемости маловесных детей также увеличился с 10% в 2005–2006 гг. до 10,5% в 2011–2012 гг. [2].

Аналогичная тенденция частоты ПР отмечается в США, где она увеличилась с 9,4% в 1984 г. до максимума (12,8%) в 2006 г., а затем начала снижаться, достигнув 11,7% в 2011 г. [3].

Диагноз ПР устанавливается по клиническим проявлениям и по данным медицинского обследования, включающего анализ сократительной деятельности матки и изменения, указывающие на созревание шейки матки. Таким образом, под преждевременными родами подразумевается регулярная сократительная деятельность матки, сопровождающаяся изменениями шейки, которая начинается до завершения 37 нед гестации. Сама по себе сократительная деятельность матки может вводить в заблуждение, учитывая возможность ложных схваток, представляющих собой только спонтанные сокращения матки. У некоторых женщин ПР происходят в результате того, что сокращения матки расценивают как ложные схватки, что подчеркивает сложность дифференцировки между истинной и ложной родовой деятельностью. Изменения, указывающие на созревание шейки матки, включают ее сглаживание и раскрытие.

В Японии до недавнего времени определение преждевременных родов формулировалось как либо регулярные сокращения матки, либо очевидные изменения шейки матки, проявляющиеся ее сглаживанием и раскрытием. Поскольку это определение отличалось от международного определения преждевременных родов, в 2017 г. определение нашего общества было изменено, и теперь критериями являются оба признака, т. е. регулярные сокращения матки и изменения шейки матки [4]. Кроме того, поскольку к категории риска ПР относятся женщины с истмико-цервикальной недостаточностью, наличие у женщины раскрытия шейки матки на 2 см и более во время первого визита также диагностируется как угрожающие ПР [4]. Возможное влияние изменений на определение частоты ПР в Японии пока не установлено.

Невозможно с точностью определить, у какой женщины произойдет рождение недоношенного ребенка. К возможным признакам и симптомам ПР у беременных женщин могут относиться следующие: изменения влагалищного отделяемого (в частности, появление кровянистых или водянистых выделений), чувство тяжести в области таза или нижних отделов живота, тупая боль в спине и регулярное уплотнение матки или маточные сокращения (схватки). Эти клинические признаки субъективны, неспецифичны для ПР и в некоторых случаях присутствуют при нормальной беременности, т. е. недостаточно точны.

В различных исследованиях обсуждалась важность данных клинических признаков как прогностических маркеров ПР. В Техасе было проведено проспективное обсервационное исследование, включившее 690 женщин, у которых имелись клинические признаки ПР при интактных оболочках (раскрытие шейки матки <2 см) в сроках беременности от 24 до 33 нед, однако в течение 2-часового периода наблюдения динамика состояния шейки матки отсутствовала [5]. При сравнении с общей акушерской популяцией было обнаружено, что частота ранних ПР (до 34 нед гестации) была одинаковой (2% в сравнении с 1%, незначимое различие), однако вероятность поздних ПР (при сроках гестации от 34 до 36 нед) оказалась существенно выше (5% в сравнении с 2%, p <0,01). Это исследование указывает на то, что у женщин, имеющих только клинические проявления ПР, должна применяться та же тактика ведения, как и при ПР, для снижения вероятности рождения недоношенных детей в сроки 34–36 нед. В этом направлении необходимы дополнительные, более крупномасштабные проспективные исследования. Кроме того, следует принимать во внимание тот факт, что частота ПР несколько различается в зависимости от расовых и этнических факторов.

К сожалению, сокращения матки, сопровождающиеся изменениями шейки матки, также не позволяют достаточно надежно прогнозировать ПР. В упоминавшемся выше проспективном обсервационном исследовании было показано, что ПР произошли лишь у 27% женщин из тех, у кого сокращения матки с прогрессирующим раскрытием шейки матки отмечались до 34-недельного срока гестации [5]. Иными словами, у 73% женщин с клиническими признаками угрожающих ПР роды произошли в срок, т. е. при доношенной беременности. Аналогичные тенденции были отмечены и в других проспективных когортных исследованиях [6]. Признаки угрожающих ПР имели место в 9% случаев из 2534 беременностей низкого риска, и лишь 38% из них закончились досрочно (рис. 2.3). Это вновь свидетельствует о том, что диагностика ПР сложна и не всегда точна. Можно, однако, заключить, что подавляющее большинство женщин, у которых возникают симптомы ПР, не рожают раньше срока, причем более половины из них донашивают беременность до своевременных родов.

Раскрытие шейки матки на 2 см и более на фоне сокращений матки представляет собой прогностический маркер ПР. Бессимптомное раскрытие шейки матки на ≥2 см во второй половине беременности также рассматривается как фактор риска досрочного родоразрешения, однако это предположение носит противоречивый характер. У рожавших женщин в некоторых случаях во II триместре наблюдается бессимптомное раскрытие шейки матки на 2 см и более, при этом они донашивают беременность до срока.

Длина шейки матки (ДШМ) измеряется методом трансвагинальной ультрасонографии между внутренним и наружным зевом (рис. 2-4, см. цв. вклейку, нормальная ДШМ на левой части рисунка, укороченная шейка — на правой части) [7]. В целях стандартизации измерений ДШМ необходимы определенные знания и соблюдение некоторых рекомендаций [7, 8]. К анатомическим «подводным камням» относятся недостаточная выраженность нижнего сегмента матки (в особенности до 18-недельного срока гестации), локальные сокращения миометрия и полипы эндоцервикса, которые способны стать причиной неправильной интерпретации ДШМ. К техническим погрешностям относят некорректную интерпретацию расположения внутреннего зева при неправильном размещении вагинального датчика. В связи с этим измерение ДШМ должны проводить опытные специалисты.

Первое проспективное многоцентровое исследование было опубликовано в 1996 г. [7] и содержало данные об измерении ДШМ у 2915 женщин группы низкого риска в сроках 24 нед, а затем 28 нед гестации, при этом проспективно оценивалась взаимосвязь между длиной шейки матки и вероятностью ПР. Длина шейки в сроке 24 нед составляла 35±8 мм, а в сроке 28 нед — 34±9 мм (среднее значение ± ст. откл.). Исследователи обнаружили, что риск спонтанных ПР увеличивается по мере того, как уменьшается ДШМ. После получения результатов этого проспективного исследования началось широкое изучение состояния шейки матки, уменьшение длины шейки (<25 мм в сроке гестации около 24 нед) и расширение внутреннего зева стали использовать как прогностические маркеры ПР (рис. 2-4, см. цв. вклейку).

В Японии также было проведено многоцентровое проспективное исследование, в котором приняли участие 1365 беременных [9]. Было показано, что средняя ДШМ в сроках гестации около 20–24 нед у нерожавших женщин составляет 43±8 мм, а у рожавших — 38±10 мм (среднее значение ± ст. откл.). Кроме того, показано, что частота ПР увеличивается по мере прогрессирующего укорочения шейки матки (рис. 2-5). Например, у 42% женщин с длиной шейки <25 мм имело место досрочное родоразрешение (при сроке гестации <37 нед), а при длине шейки <20 мм ПР произошли у 75% женщин.

Как упоминалось ранее, поскольку физические маркеры ПР недостаточно точны, была проведена оценка различных химических методов, которые позволили бы прогнозировать ПР. На сегодняшний день одним из наиболее перспективных маркеров признается фибронектин [10–13]. Фетальный фибронектин — это гликопротеин, который локализуется в хориодецидуальном пространстве и высвобождается в цервиковагинальный секрет при возникновении маточных сокращений. По-видимому, его появление отражает процесс стромального ремоделирования шейки матки в направлении ее созревания.

Проведено детальное изучение возможностей комбинированного использования показателя ДШМ и анализа на фибронектин [10–13], при этом показаны высокая отрицательная прогностическая ценность комбинации (>98%) в отношении родоразрешения в течение ближайших 7 дней и низкая положительная прогностическая ценность (табл. 2-2) [11]. Современная стратегия оптимального использования этого комбинированного теста заключается в том, чтобы использовать высокую отрицательную прогностическую ценность анализа на фибронектин у женщин с короткой шейкой матки (от <15 мм до 30 мм). В частности, даже в том случае, если у беременной женщины ДШМ уменьшается, риск ПР в ближайшие 7 дней невысок, пока уровень фибронектина остается низким. Благодаря использованию такого подхода можно снизить число необоснованных госпитализаций при подозрении на угрожающие ПР.

Примечание. Используются пороговые значения ДШМ <30 мм и <15 мм. Пороговым значением уровня фибронектина является величина >50 нг/мл. PPV— положительная прогностическая ценность; NPV — отрицательная прогностическая ценность. С изменениями по [11].

Недавно было проведено количественное измерение фетального фибронектина в комбинации с длиной шейки матки для прогнозирования ПР в течение ближайших 7 дней [13]. Как показано на рис. 2.6, в исследовании установили, что при любой концентрации фибронектина чем короче шейка, тем выше вероятность ПР в течение последующих 7 дней.

Кроме того, во всех группах, различающихся по длине шейки матки, вероятность ПР увеличивается пропорционально росту концентрации фибронектина. Исследователи пришли к выводу, что определение концентрации фибронектина само по себе настолько же эффективно, как комбинация стандартных тестов (качественное определение уровня фибронектина в сочетании с измерением ДШМ) [13]. Таким образом, комбинация количественного определения фибронектина и измерения ДШМ может обладать большей информативностью при прогнозировании ПР в течение ближайших 7 дней.

Список литературы

Преждевременные роды, по определению, — это роды, которые происходят до 37 нед гестации [1]. При этом начальное число недель гестации, от которого регистрируется статистический показатель ПР, различается в регионах и отдельных странах. Преждевременные роды — важнейшая причина растущей заболеваемости и смертности новорожденных. В 2/3 случаев ПР развиваются по естественным причинам, в 1/3 — вызваны медицинскими факторами. Медицинскими причинами в большинстве случаев являются гипертензивные осложнения беременности и задержка роста плода [2]. По статистике, в мире ежегодно рождаются около 15 млн недоношенных детей [3]. Во многих индустриально развитых странах частота ПР возрастала приблизительно до 2005 г., а в последние годы несколько снизилась. В США в 2007 г. она составляла 12,7%, а в 2013 г. снизилась до 11,4% [4]. Причина этого снижения заключается в развитии возможностей здравоохранения и профилактической медицины, поскольку в определении факторов риска и механизмов, вызывающих ПР, достигнут значительный прогресс. Риск заболеваемости и смертности недоношенных новорожденных возрастает обратно пропорционально числу недель гестации [5]. Преждевременные роды ассоциируются с 75% случаев перинатальной смерти и составляют 50% причин поздней заболеваемости [6]. Примерами факторов краткосрочного риска у недоношенных детей являются дыхательные расстройства, такие как респираторный дистресс-синдром. Кроме того, чем сильнее недоношенность, тем выше риск повреждений мозга, таких как перивентрикулярная лейкомаляция и внутрижелудочковые кровоизлияния, открытого артериального протока, некротизирующего энтероколита и т. д. Кроме того, в дальнейшем у недоношенных детей возрастает риск ретинопатии недоношенных и хронических заболеваний легких. В случае, если недоношенные новорожденные попадают в среду с высоким содержанием кислорода или контактируют с инфекцией, риск ретинопатии недоношенных и хронической болезни легких увеличивается. Необходимо также иметь в виду, что и в долгосрочной перспективе у недоношенных детей имеется вероятность нарушений роста и неврологического развития. Это говорит о том, что последствия ПР в течение длительного времени будут оказывать влияние на медицинскую экономику.

Преждевременные роды подразделяют на три основные категории. Первая из них — это досрочное прерывание беременности вследствие заболеваний матери или плода. В этом случае родоразрешение происходит путем кесарева сечения без индукции родов и начала родовой деятельности. Следующая категория — это спонтанное раннее начало родовой деятельности без преждевременного излития околоплодных вод (ПИОВ). Наконец, третья категория — это родоразрешение вагинальным путем или путем кесарева сечения после преждевременного разрыва плодных оболочек. Приблизительно 30–35% ПР обусловлены медицинскими показаниями, примерно 40–45% представляют собой спонтанное начало родовой деятельности и около 25–30% связаны с ПИОВ [7]. Частота ПИОВ, приводящего к спонтанным ПР, различается у представителей разных рас. В большинстве случаев у представителей европеоидной расы ПР чаще начинаются без преждевременного излития вод, тогда как у женщин негроидной расы преобладает преждевременный разрыв плодных оболочек [8]. Кроме того, различается частота ПР, происходящих на разных сроках гестации. Частота ПР в сроке менее 28 нед составляет около 5%, при сроках 28–31 нед — 9,5%, в сроке 32–33 нед — 12,1%, и около 71,3% родов происходит в сроке беременности 34–36 нед [9]. Увеличение частоты ПР при одноплодных беременностях может объясняться ростом числа случаев досрочного родоразрешения по медицинским показаниям. Рост частоты ПР при многоплодных беременностях обусловлен прежде всего развитием вспомогательных репродуктивных технологий. Одноплодные беременности после экстракорпорального оплодотворения — переноса эмбриона также сопровождаются повышенным риском ПР. Преждевременное излитие вод подразумевает разрыв плодных оболочек до 37 нед гестации, который происходит более чем за 1 ч до начала родовой деятельности. Причина преждевременного разрыва оболочек во многих случаях остается неизвестной. Однако часто причиной ПИОВ служит бессимптомная внутриутробная инфекция. Факторы риска разрыва оболочек не отличаются от факторов риска ПР без разрыва оболочек. Важными моментами служат инфекционные заболевания и курение. В нормальных условиях плодные оболочки выполняют роль барьера, препятствующего проникновению инфекции в матку. Однако после разрыва оболочек обычно развивается внутриутробная инфекция и начинается родовая деятельность.

Преждевременные роды возникают вследствие различных причин и их признаки проявляются разнообразными симптомами. Постепенно происходит созревание шейки матки, развиваются регулярные схватки, и через некоторое время ранее 37 нед происходит родоразрешение. В США частота ПР увеличилась приблизительно на 36%: с 9,4% в 1984 г. до 12% в 2006 г. [10]. Однако после 2006 г. частота ПР начала снижаться, достигнув 11,4% в 2013 г. [4, 11]. Снижение частоты ПР касается как родов в сроке до 34 нед гестации, так и родов в сроке 35–36 нед (поздних ПР). Несмотря на тенденцию к снижению частоты ПР, наблюдающуюся в последние годы, этот показатель все же выше, чем в 1980-х и 1990-х гг. В Японии количество ПР также стабильно увеличивалось с 1980-х до 2000-х гг., однако в 2010 г. начала наблюдаться слабая нисходящая тенденция. За счет совершенствования медицинских технологий в последние годы отмечается существенное улучшение перинатальных исходов. Однако, вопреки технологическому прогрессу, частота ПР не снижается. Предполагается, что причины этого связаны с различными факторами, такими как изменения образа жизни женщин и увеличение возраста наступления беременности, но, как бы то ни было, можно сказать, что проблема ПР до сих пор относится к числу нерешенных проблем перинатальной медицины.

В настоящее время ПР рассматриваются как синдром, затрагивающий многочисленные механизмы процесса развития, включая инфекции и воспаление, нарушение маточно-плацентарного кровообращения, кровотечение, перерастяжение матки, стресс и другие иммунологические и патологические механизмы. Предполагается, что суммирование факторов риска ПР служит причиной перехода от состояния нормального тонуса матки к началу родовой деятельности и преждевременному разрыву плодных оболочек. Многие факторы риска ПР, вероятно, способствуют активации инфекционных и воспалительных механизмов, что приводит к развитию системной воспалительной реакции. Таким образом, выявление факторов риска имеет большое значение для прогнозирования ПР.

Многие эпидемиологические факторы зависят от экономического уровня страны, где проживает беременная женщина: примерами могут служить беременность у юных и пожилых женщин, особенности питания, низкий уровень образования и низкий уровень доходов. К числу факторов образа жизни относятся курение, употребление наркотиков, домашнее окружение, тяжелый труд, стресс и т. д. Акушерские факторы — большое количество родов в анамнезе (свыше 5), многоплодные беременности, наличие в анамнезе абортов, истмико-цервикальной недостаточности и ПР. Органическими факторами со стороны матки являются аномалии развития матки и миома матки. Осложнения у матери также оказывают влияние на риск ПР. К типичным заболеваниям относятся гипертензия, диабет, хронические воспалительные заболевания и т. д.

По данным систематических обзоров и метаанализов отмечается, что риск повторных ПР составляет около 30% [22]. Частота повторных ПР существенно не различается при рассмотрении этого показателя в рандомизированных контролируемых исследованиях и в когортных исследованиях. Риск рецидива ПР зависит также от того, были ли ПР повторными, и от того, насколько рано они наступили. У беременных женщин, у которых предыдущая беременность закончилась ПР, риск их повторения при следующей беременности в 2,5 раза выше [23]. С другой стороны, большое значение имеет также, в каком сроке гестации произошли ПР.

Неизвестно, какой механизм отвечает за повторение ПР, однако отмечено, что при спонтанном преждевременном родоразрешении в раннем сроке гестации тенденция к ПР при следующей беременности выражена в большей степени. Даже если после последних родов прошло не так много времени, риск ПР остается повышенным. Если беременность наступила менее чем через 6 мес после предыдущей беременности, то риск ПР при этой беременности удваивается [24]. Таким образом, у женщины с ПР в анамнезе продолжительность беременности в следующий раз меньше, чем у женщины, родившей своевременно. Хотя механизм этой закономерности остается неясным, считается, что для возвращения матки в нормальное состояние требуется определенное время, в частности, это предполагает исчезновение состояния воспаления, которое возникло при предыдущей беременности. Латентные внутриутробные инфекции и антибиотикорезистентность могут быть вероятными причинами повторных ПР. В основе ПР могут лежать такие хронические заболевания, как диабет, гипертензия, ожирение и персистирующие воспалительные заболевания.

Многоплодные беременности составляют всего 2–3% всех беременностей, однако они служат существенным фактором риска, составляя 15–20% случаев ПР. В последние годы, благодаря прогрессу вспомогательных репродуктивных технологий, число многоплодных беременностей увеличивается. При беременностях двойней ПР встречаются приблизительно в 60% случаев. Предполагается, что чрезмерное увеличение размеров матки может приводить к развитию маточных сокращений и преждевременному разрыву плодных оболочек, что вызывает увеличение вероятности преждевременного родоразрешения. Приблизительно в 40% случаев при двойнях схватки или излитие околоплодных вод происходят до 37 нед гестации. Другими причинами ПР при двойнях являются преэклампсия и другие патологические отклонения в состоянии матери или плодов.

У женщин, которые испытывают выраженный стресс, связанный с психологическими или социальными факторами, даже при внесении поправок на социально-демографические, медицинские, бихевиоральные случайные эффекты, вероятность ПР увеличивается, хотя и не в 2 раза [25, 26]. Таким образом, такие состояния, которые обычно связаны со стрессом, например нестабильность в семье или выраженная бедность, являются факторами риска ПР. Механизм увеличения риска ПР под воздействием психологических и социальных факторов неясен, однако предполагается роль кортикотропин-рилизинг-гормона [27–29]. Известно также, что у женщин, подвергающихся стрессовым воздействиям, повышено содержание в крови маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок. С учетом взаимосвязи между стрессом и маркерами воспаления предполагается, что системное воспаление играет важную роль в реализации механизма, за счет которого стресс вызывает ПР.

В США курят около 20–25% женщин, при этом 12–15% женщин продолжают курить во время беременности [30, 31]. Курение повышает риск ПР (менее чем в 2 раза) даже после внесения поправок на другие факторы. Неясно, однако, каким образом курение связано с ПР. В табачном дыме содержится более 3000 химических веществ, при этом влияние большинства из них неизвестно. Однако с учетом того, что никотин и монооксид углерода являются мощными вазоконстрикторами, предполагается, что они оказывают прямое повреждающее действие на плаценту и вызывают снижение кровотока в матке и плаценте. Как повреждение плаценты, так и снижение кровотока могут быть факторами, способствующими задержке внутриутробного развития плода и ПР [32]. Курение, кроме того, сопровождается системным воспалительным процессом, который также может быть механизмом, приводящим к ПР [33]. Употребление алкоголя в небольших и умеренных количествах не приводит к увеличению риска ПР, однако прием избыточных количеств алкоголя может их вызывать [34]. По данным некоторых исследований, принятие кокаина и героина также может привести к ПР [35].

У детей, родившихся до 37 нед гестации, заболеваемость выше, чем у доношенных детей, что связано с незрелостью всех органов. В течение последних 40 лет отмечалось, что осложнения у новорожденных со сроком гестации менее 34 нед обусловлены их незрелостью [36]. Повышенную заболеваемость у поздних недоношенных детей (от 34 до 36 нед) начали отмечать с 2005 г. [37]. Маловесные недоношенные дети с массой тела менее 1500 г страдают от множества проблем, которые пока не удается разрешить. У этих крайне маловесных детей наблюдаются не только осложнения, связанные с незрелостью, но и долгосрочные последствия, в частности нарушения развития нервной системы. В Японии преждевременными родами считаются роды в сроке гестации свыше 22 нед, и прогноз у таких детей тем хуже, чем ниже масса тела при рождении [38, 39]. Считается, что срок гестации, приближающийся к 28 нед, служит границей, разделяющей различные уровни неонатальной смертности. Если масса тела при рождении составляет ≥1000 г или срок гестации достигает ≥28 нед у девочек и ≥30 нед у мальчиков, то выживаемость превышает 95% [40]. Затраты на медицинское обслуживание недоношенного ребенка определяются сопутствующей патологией новорожденного. В США в 2006 г. стоимость медицинского обслуживания при ПР составляла 26,2 млрд долларов, тогда как затраты на одного недоношенного ребенка приравнивались к сумме в 51 000 долларов [41].

Список литературы

Микробная инвазия амниотической полости выявляется в 20–60% случаев ПР в сроке гестации <28 нед и в 10–25% случаев при родах в сроке 28–32 нед [1–3]. Внутриутробная (интраамниальная) инфекция и воспаление служат основными причинами ПР при интактных плодных оболочках, в особенности это касается ПР в сверхранних и ранних сроках [4].

Хориоамнионит представляет собой распространенную причину ПР и часто ассоциируется с синдромом воспалительной реакции у плода (FIRS — fetal inflammatory response syndrome). FIRS характеризуется повышением концентрации системных воспалительных цитокинов, фетальным васкулитом и фуникулитом [5].

Присутствие гистологического ХА и материнской и/или неонатальной инфекции после ПР рассматривается как признак наличия субклинической внутриутробной инфекции [6]. Трудно, однако, обнаружить субклиническую внутриутробную инфекцию при ПР на основании анализа периферической крови [7].

В выявлении субклинической внутриутробной инфекции весьма полезным оказывается анализ признаков внутриутробного воспаления и инфицирования путем изучения амниотической жидкости (АЖ). Посев АЖ для микробиологического исследования остается «золотым стандартом» и наиболее специфичным тестом, позволяющим доказать наличие интраамниального воспаления, однако возможности этого метода ограничены тем, что для получения окончательных результатов требуется несколько дней (от 3 до 7), а это слишком большой срок для клинической практики [8]. Молекулярные микробиологические методики, такие как ПЦР, выполняются быстро и высокочувствительны, однако при амплификации с использованием Taq ДНК-полимеразы часто отмечаются ложноположительные результаты вследствие контаминации бактериальной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) (рис. 4-1). Для решения этой проблемы предложено использовать термостабильную ДНК-полимеразу эукариотического происхождения (рис. 4-1) [9]. В следующем разделе мы опишем внутриутробные инфекции и асептическое воспаление при ПР с использованием этой высокочувствительной и достоверной системы ПЦР.

Метод культивирования АЖ признан «золотым стандартом» в выявлении внутриутробной инфекции, однако для получения результатов, касающихся возможного инфицирования Mycoplasma, Ureaplasma и другими бактериями, требуется 7 дней. Кроме того, выявление Mycoplasma и Ureaplasma при помощи обычных систем культивирования сопряжено с определенными трудностями. Методики молекулярной микробиологии, такие как ПЦР, находят применение в качестве быстрых и высокочувствительных методов выявления микроорганизмов, в том числе Mycoplasma и Ureaplasma , в образцах АЖ [10–18]. Ранее отмечалось, что вероятность выявления микроорганизмов в АЖ с использованием методики ПЦР выше, чем в стандартных системах микробного культивирования [10, 11, 19–23]. Обнаружено, что при положительном результате ПЦР на фоне отрицательного результата культивирования интервал от амниоцентеза до родоразрешения существенно короче, чем при отрицательных результатах и ПЦР, и посева. Это свидетельствует о том, что в первом случае положительный результат ПЦР указывает на наличие патогенов (Р =0,03) [24].

Количественная ПЦР в режиме реального времени, используемая при выявлении бактерий, также важна для оценки микробной нагрузки. При клиническом ХА III степени тяжести отмечается большое число копий бактериальной ДНК [25, 26], при этом доминируют при ХА III степени тяжести следующие 11 видов бактерий: Ureaplasma parvum, Streptococcus agalactiae, Gardnerella vaginalis, S. anginosus, Sneathia sanguinegens, Eikenella corrodens, Prevotella bivia, Lactobacillus jensenii, Bacteroides fragilis, Porphyromonas endodontalis и Mycoplasma hominis [25]. Следовательно, выявление патогенных микробов в АЖ имеет большое значение.

В большинстве случаев интраамниальные инфекции протекают субклинически, т. е. не сопровождаются клиническими признаками ХА. Наиболее часто в АЖ обнаруживаются следующие микроорганизмы: Mycoplasma [27–30], различные виды Ureaplasma [31, 32], Gardnerella vaginalis и различные виды Fusobacteria . Полимикробная инвазия амниотической полости выявляется приблизительно в 30% случаев [23, 33].

Ранее Romero и соавт. предположили, что интраамниальное воспаление, не связанное с выявлением микроорганизмов, может являться механизмом патогенеза ПР [2, 34, 35], учитывая, что при этом отмечается повышение содержания медиаторов воспаления в амниотической полости: ИЛ-6 [2, 34, 35], ИЛ-8 [36], матриксной металлопротеиназы-8 (MMP-8) [37], моноцитарного хемотаксического белка C (MCP-1) [38] и других маркеров воспаления (рис. 4-2) [39]. Асептическое интраамниальное воспаление встречается чаще, чем воспаление полости амниона, ассоциирующееся с микробной инвазией [40], и мы также обнаружили, что такой вариант интраамниального воспаления часто наблюдается в случаях ПР [41]. Следовательно, необходимо проанализировать как инфекционный, так и воспалительный факторы.

Ассоциированные с повреждением молекулярные паттерны (Damage-associated molecular patterns — DAMPs) представляют собой биомолекулы организма, которые инициируют неинфекционный воспалительный ответ. Концентрация некоторых аларминов, таких как ИЛ-1-альфа [42, 43] и цитокин box-1 с высокомобильной группой (HMGB1, амфотерин) [44, 45], повышается в АЖ пациенток с внутриамниотическим воспалением (рис. 4.2). Romero и соавт. сообщили о функционировании связанной с воспалением белковой сети при спонтанных ПР. В случаях ПР, возникающих на фоне микробно-ассоциированного внутриамниотического воспаления, содержание воспалительных белков в АЖ выше, чем в случае асептического воспаления или при отсутствии интраамниального воспаления. Эти взаимосвязи еще более выражены у пациентов с наличием асептического интраамниального воспаления в сравнении с теми, у кого признаки воспаления отсутствуют [46]. Таким образом, стерильное интраамниальное воспаление представляет собой важный фактор, индуцирующий ПР. Ранее мы отмечали, что «сладж» амниотической жидкости ассоциируется с интраамниальным воспалением как на фоне микробной инвазии, так и в отсутствие микроорганизмов. «Сладж» АЖ может служить одним из факторов, индуцирующих асептическое интраамниальное воспаление (рис. 4-2) [41]. Меконий и тромбин также служат факторами, индуцирующими воспаление (рис. 4-2)

ПЦР представляет собой ценный метод выявления микроорганизмов в АЖ, однако коммерческая термостабильная ДНК-полимераза (в частности, рекомбинантная Taq -полимераза) содержит следовые количества бактериальной ДНК организма-хозяина (прокариотической), что приводит к ложноположительным результатам при увеличении числа циклов ПЦР в целях повышения чувствительности анализа (рис. 4-1) [22].

В целях преодоления этой проблемы в недавно проведенном исследовании описан метод «гнездовой» (двухраундовой) ПЦР с использованием термостабильной ДНК-полимеразы эукариотического происхождения, не контаминированной бактериальной ДНК (рис. 4-3) [9]. Благодаря использованию термостабильной ДНК-полимеразы эукариотического происхождения высокочувствительный и достоверный метод выявления бактерий стал осуществимым на практике. Что касается выявления микроорганизмов в АЖ в случаях ПР, то находит применение метод обнаружения Mycoplasma, Ureaplasma , бактерий и грибов с помощью специализированных наборов праймеров (рис. 4-3) [47].

Этот высокочувствительный и достоверный метод ПЦР весьма ценен для выявления внутриматочных микроорганизмов. Ранее мы указывали, что обнаружить микроорганизмы в АЖ при помощи метода культивирования удавалось в 7,6% (9/118) случаев ПР, а при использовании ПЦР — в 33% случаев (39/118) [24]. Метод ПЦР позволяет обнаруживать микроорганизмы, которые трудно культивировать и выделять на стандартной культуральной среде.

Кроме того, мы показали, что в группе пациенток с отрицательным результатом посева и положительным ПЦР, интервал от амниоцентеза до родоразрешения был существенно короче, чем в группе с отрицательными результатами обоих анализов (Р =0,03) [24].

Эти данные свидетельствуют о том, что при ПР патогенным действием обладают жизнеспособные, но не выделяющиеся при культивировании микробы.

В ранее проведенных исследованиях сообщалось, что в случае ПР с отрицательными результатами посева и положительным результатом ПЦР в АЖ повышен уровень цитокинов, таких как ИЛ-6 и ИЛ-8 [10, 20, 23, 48]. Наши данные также подтверждают наличие внутриутробного воспаления при ПЦР-положительных случаях с отрицательным результатом посева.

Высокочувствительный и достоверный метод ПЦР показывает, что полимикробные инфекции Mycoplasma/Ureaplasma и другими бактериями индуцируют тяжелое внутриутробное воспаление, ассоциирующееся с неблагоприятным перинатальным прогнозом при ПР (рис. 4-1) [24]. В этом случае активируются многочисленные механизмы, связанные с Toll-подобными рецепторами (TLR), что приводит к развитию серьезного воспаления (рис. 4-2). Тяжелый воспалительный процесс часто наблюдается в случае сверхранних ПР.

В ранее проведенных исследованиях описаны характеристики гистологически подтвержденного ХА, основанные на клинико-лабораторных маркерах, таких как температура тела матери [49, 50], содержание лейкоцитов в крови матери (WBC) [49, 50], уровень С-реактивного белка в крови матери [51–53], содержание ИЛ-6 в крови матери или в амниотической жидкости [54–57] и содержание ИЛ-8 в амниотической жидкости [58, 63].

ИЛ-8 — это хемокин, который образуется во многих типах клеток. Присутствие провоспалительных маркеров описано при разных заболеваниях [59–61]. Мы показали, что ИЛ-8 может служить достоверным маркером для выявления ранних стадий воспаления в полости амниона. Наши предыдущие данные показали, что среди амниотических цитокинов [ИЛ-8, фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и ИЛ-17] содержание именно ИЛ-8 наиболее точно отражает ранние стадии гистологического ХА [62].

Была проведена оценка пороговых значений содержания ИЛ-8 в полости амниона, позволяющих прогнозировать стадию гистологического ХА до родоразрешения. При I стадии и выше пороговые значения, соответствующие гистологическому ХА, составляют ≥9,9 нг/мл, при II стадии — ≥17,3 нг/мл, а при III стадии — ≥55,9 нг/мл. Чувствительность прогнозирования гистологического ХА I, II и III стадии составила соответственно 57,7, 77,4 и 91,2%, а специфичность — 88,9, 85,3 и 91,4% соответственно [63]. В связи с этим выявление инфицирования АЖ при помощи ПЦР и воспаления при помощи измерения содержания цитокинов рассматривается как важный показатель в диагностике ПР.

По данным кокрейновского обзора, современное использование антибиотиков ассоциируется с нежелательными эффектами у новорожденных, такими как церебральный паралич, но при этом оказывается благоприятным для матерей [64]. Преждевременные роды могут быть связаны не только с внутриутробным инфицированием, но и со стерильным внутриутробным воспалением. Соответственно, антибактериальная терапия не способна предотвратить ПР, развивающиеся на фоне асептического воспаления. Combs и соавт. сообщили, что антибиотики могут оказаться полезными в случае ПР, если отсутствуют признаки тяжелого интраамниального воспалительного процесса, но при этом результаты анализов свидетельствуют о наличии микроорганизмов [65]. Следовательно, при принятии решения в отношении антибактериальной терапии большое значение имеет отбор пациентов.

Используемая нами высокочувствительная и достоверная система ПЦР позволила установить, что антибактериальная терапия способствует повышению риска ПР при отсутствии интраамниальных микроорганизмов, однако при наличии микроорганизмов позволяет пролонгировать период гестации. Итак, антибактериальная терапия при угрозе ПР в отсутствие микроорганизмов может приводить к неблагоприятным эффектам, однако при наличии микроорганизмов в полости амниона может оказаться полезной [66]. Возможным объяснением этого факта может служить то, что антибактериальная терапия эффективна только при интраамниальной инфекции. При асептическом интраамниальном воспалении антибактериальная терапия при угрозе ПР оказывает нежелательные эффекты. Ранее мы сообщали, что при ПР в кишечнике присутствует очень низкий титр видов Clostridium [67]. Известно, что кишечные клостридии играют важную роль в индукции регулирующих Т-клеток (Treg), способствующих регуляции активности воспалительного процесса. Следовательно, антибактериальная терапия может способствовать снижению численности разных видов клостридий, индуцирующих клетки Treg. Снижение численности клеток Treg приводит к тому, что активность воспалительного процесса не контролируется, а это может служить одним из факторов развития ПР. Следовательно, выбор в пользу антибактериальной терапии следует делать только в случае наличия интраамниальной инфекции.

Выявление и идентификация микроорганизмов в АЖ при помощи высокочувствительной и достоверной ПЦР играет важнейшую роль в ведении угрожающих ПР. Степень активности внутриутробного воспаления может оцениваться путем количественного определения уровня цитокинов в АЖ, таких как ИЛ-8, ИЛ-6 и MCP-1. Выбор тактики ведения угрожающих ПР в зависимости от присутствия микроорганизмов и воспалительного процесса в полости амниона будет способствовать улучшению результатов лечения угрозы ПР в дальнейшем.

Список литературы

Внутриутробная инфекция и воспаление служат основными причинами преждевременных родов и/или преждевременного излития околоплодных вод. В 1960 г. патологоанатом Benirschke впервые предложил идею о том, что внутриутробная инфекция связана с преждевременными родами и неонатальным сепсисом, продемонстрировав репрезентативные случаи и клинические данные, связанные с гистологическим ХА [1]. После этого Bobitt и соавт. в 1977 и 1978 гг. представили результаты исследований, продемонстрировавших непосредственные доказательства того, что положительный результат посева амниотической жидкости, забранной при помощи трансцервикального или внутриматочного пункционного катетера, ассоциируется с преждевременными родами и неонатальным сепсисом [2, 3]. Сомнительным моментом в этих исследованиях является возможность контаминации амниотической жидкости при трансцервикальном заборе образцов. В 1979 г. Garite и соавт. сообщили об эффективности трансабдоминального амниоцентеза в диагностике интраамниальной инфекции при ПИОВ [4]. Гистологические признаки ХА и анализа амниотической жидкости, полученной путем трансабдоминального амниоцентеза, широко изучаются в аспекте поиска взаимосвязи между внутриутробной инфекцией и ПР. В нескольких исследованиях подтвержден тот факт, что внутриутробные инфекции вызывают ПР. В центре внимания исследований, с точки зрения неонатального прогноза, кроме того, находится концепция FIRS — состояния воспаления, которое распространяется на плод.

В связи с тем, что для характеристики внутриутробной инфекции/воспаления используется несколько вариантов терминологии, часто возникает путаница. В этой главе мы используем терминологию, соответствующую терминам оригинальных источников. Ниже рассмотрены стандартные определения каждого термина.

Внутриутробная инфекция в 24–67% случаев является полимикробной [33] и включает как аэробные, так и анаэробные микроорганизмы.

Частота микробной инвазии полости амниона различается в зависимости от того, используются ли микробиологические методы или ПЦР, имеют ли место ПР или ПИОВ. В обзоре, опубликованном в 1988 г., отмечено, что частота положительных результатов посева амниотической жидкости составляет 16% (0–48%) при ПР с целыми плодными оболочками и 28% (15–43%) при ПИОВ [28]. В недавно опубликованном обзоре (2012) отмечено, что частота положительных результатов посева при ПР с интактными плодными оболочками составляет 9–38%, а при ПИОВ — 12–34%. При анализе методом ПЦР частота положительных результатов выше: 11–56% при ПР с целым плодным пузырем и 18–50% при ПИОВ [33]. Однако идентификация микроорганизмов в амниотической жидкости методом ПЦР редко используется в клинической практике. Сфера применения ПЦР в клинической практике пока точно не установлена. Необходимо соблюдать осторожность при интерпретации результатов ПЦР, которая способна выявлять нежизнеспособные микроорганизмы и характеризуется высокой вероятностью ложноположительных результатов за счет контаминации.

Наиболее частыми микроорганизмами являются различные виды Ureaplasma и Mycoplasma hominis , хотя степень разнообразия микроорганизмов различается в разных исследованиях. Интересно, что колонизация Ureaplasma urealyticum , выявляемой методом ПЦР в амниотической жидкости во II триместре, ассоциируется с ПР [34, 35]. Часто выявляются также разные виды Fusobacterium, Bacteroides , стрептококк группы В, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis и разные виды Candida .

Интраамниальное воспаление не всегда вызвано инфекцией. В нескольких исследованиях было показано, что «асептическое» воспаление также может вызывать ПР и неблагоприятные исходы у плода или новорожденного. Yoon и соавт. сообщили, что интраамниальное воспаление, которое характеризуется отрицательным результатом посева амниотической жидкости и повышенным содержанием в ней ИЛ-6, у женщин с ПР на фоне интактного плодного пузыря встречается чаще, чем интраамниальная инфекция. У женщин с признаками интраамниального воспаления отмечаются короткий латентный период и высокая частота осложнений у новорожденных, в сравнении с женщинами без признаков интраамниальной инфекции или воспаления. Частота неблагоприятных исходов при интраамниальной инфекции близка к частоте при интраамниальном воспалении [36]. Combs и соавт. продолжили это исследование, используя ПЦР, для того чтобы избежать получения ложноотрицательных результатов, которые могут иметь место при использовании метода культивирования, у женщин с ПР на фоне целых плодных оболочек. Длительность латентного периода и общая частота перинатальной заболеваемости и смертности были сходными между группами с интраамниальной инфекцией и группой с интраамниальным воспалением [37]. Интересно, что в группе с признаками микробной колонизации (положительный результат ПЦР при отсутствии повышения ИЛ-6) и в группе без признаков воспаления или инфицирования (отрицательный результат ПЦР и отсутствие воспаления) результаты были сходными.

Механизм интраамниального воспаления до сих пор не вполне понятен; одной из причин может быть вирусная инфекция. В недавно проведенных исследованиях было показано, что в интраамниальном воспалении могут принимать участие молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением (damage-associated molecular patterns — DAMP). Белок с высокомобильной группой 1 (high-mobility group box-1 — HMGB1, амфотерин), являющийся одним из DAMP, представляет собой повсеместно встречающийся ядерный белок, секретируемый в ответ на патогенные вещества клетками системы врожденного иммунитета, а также поврежденными или погибающими клетками. HMGB1 играет важную роль в общем механизме развития воспалительных реакций организма на неинфекционные и инфекционные воздействия [38]. Уровень HMGB1 в амниотической жидкости повышается на фоне интраамниальной инфекции/воспаления. Иммунореактивный HMGB1 локализуется в эпителиальных клетках амниотической полости, стромальных клетках вартонова студня, миофибробластах и макрофагах соединительной ткани хориона/амниона и инфильтрирующих ткани нейтрофилах. Авторы предполагают, что HMGB1 высвобождается из поврежденных клеток в амниотическую жидкость, что приводит к развитию интраамниального воспаления в отсутствие микробной инвазии [39]. Требуются дальнейшие исследования, которые позволят в полной мере понять механизмы интраамниального воспаления.

Для диагностики внутриутробной инфекции часто используются такие клинические симптомы, как лихорадка, тахикардия у матери, увеличение количества лейкоцитов у матери, болезненность и повышение тонуса матки и гнойные выделения. Для правильной оценки этих симптомов требуется учитывать одновременное воздействие таких факторов, как боль, связанная со схватками, эпидуральная анестезия, антенатальное введение кортикостероидов, β-адреномиметиков и парацетамола. Кроме того, ни один из этих симптомов не является специфичным именно для внутриутробной инфекции. Важно поэтому исключить одновременное воспаление или инфицирование других органов.

Принципы лечения внутриутробной инфекции заключаются в своевременном начале антибактериальной терапии и срочном родоразрешении [66]. Часто, однако, прибегают к попытке выжидательного ведения, с учетом недоношенности плода. Оптимальное время индукции родов не установлено. Оно зависит от срока гестации, степени тяжести инфекции/воспаления, состояния плода и возможностей лечебного учреждения.

Нет доказательств того, что антенатальное применение кортикостероидов оказывает неблагоприятное действие при внутриутробной инфекции, хотя целесообразность их использования не бесспорна. Теоретически кортикостероиды могут способствовать обострению инфекции. В нескольких исследованиях показан положительный эффект антенатального применения кортикостероидов при внутриутробной инфекции. Результаты метаанализа позволяют заключить, что антенатальное применение кортикостероидов безопасно и может способствовать уменьшению частоты неонатальных осложнений при ПР, сопровождающихся ХА [67].

Антибактериальная терапия обсуждается в главе 13.

Механизм родоразрешения изучался у разнообразных видов млекопитающих. Эти исследования в существенной мере способствовали выяснению механизма родоразрешения у животных, однако в отношении начала родовой деятельности у человека до сих пор остается много неопределенных моментов. Для того чтобы выяснить механизм начала родовой деятельности у человека, мы в первую очередь должны осознавать различия между человеком и другими животными в плане беременности и родов. На рис. 6-1 показаны отклонения от нормальной продолжительности периода беременности у разных видов животных. Отклонения от нормальной длительности периода беременности у грызунов (включая мышей и крыс), кроликов и овец встречаются в 4%, 1,5% и 2,7% случаев соответственно, таким образом, длительность беременности у этих животных определяется достаточно точно, а отклонения встречаются редко. У этих животных снижение уровня прогестерона, повышение содержания эстрогена и кортизола и активация экспрессии цитокинов, по-видимому, определяют момент начала родовой деятельности. Эта ситуация отражает строгий контроль механизма начала родов, обеспечиваемый эндокринными факторами (рис. 6-2).

У многих животных эндокринные факторы матери, плода и плаценты действуют координированно, ингибируя сокращения матки во время беременности и индуцируя начало схваток на этапе родоразрешения. Плотность цервикального канала различается у разных видов животных. У четвероногих млекопитающих, в отличие от человека, цервикальный канал характеризуется большей гибкостью и при снижении уровня прогестерона легче растягивается (рис. 6-2). В связи с этим не будет преувеличением, если сказать, что сокращения матки регулируют начало и прогрессирование родов у этих животных. С другой стороны, у человека продолжительность беременности колеблется от 37 до 42 нед, т. е. степень вариабельности достигает 5 нед. Человек рассматривается как вид с широким диапазоном сроков беременности. В качестве одной из причин этого феномена можно указать на отличие человека от других животных по механизму созревания шейки матки. В связи с тем, что человек — единственное прямоходящее животное, у людей цервикальный канал характеризуется большей жесткостью. Кроме того, существуют индивидуальные различия по скорости созревания шейки матки и времени, необходимому для ее созревания. Соответственно, в процессе родоразрешения у человека должны совокупно действовать два фактора: созревание шейки и сокращения матки — выполняющие роль двух колес велосипеда. При развитии родовой деятельности у человека созревание шейки матки обычно предшествует развитию маточных сокращений (схваток).

Как можно объяснить процесс родоразрешения с точки зрения биохимии? В последнее время феномен родоразрешения рассматривается как физиологическая воспалительная реакция, индуцируемая различными воспалительными медиаторами [1, 2]. На рис. 6-3 (см. цв. вклейку), показаны макроскопические особенности незрелой и зрелой шейки матки. В зрелой шейке наблюдаются выраженный отек и увеличение количества цервикальной слизи. На рис. 6-4 (см. цв. вклейку), показаны окрашенные образцы эластазы нейтрофилов, выделенных из цервикального канала во время родоразрешения и из цервикального канала незрелой шейки во II триместре беременности. Строма незрелой шейки состоит из плотных фибриллярных элементов и многочисленных фибробластов. Нейтрофильная инфильтрация наблюдается редко. Зрелая шейка характеризуется интерстициальной инфильтрацией нейтрофилами и отеком стромы. На рисунке представлены изменение формы инфильтрирующих нейтрофилов и их активация. Наблюдается также присутствие лимфоцитов и макрофагов. Уменьшение количества фибриллярных элементов, составляющих строму, приводит к задержке жидкости, вызывая отек и набухание тканей. Гистологически процесс размягчения тканей с последующей инфильтрацией воспалительными клетками характерны для типичной воспалительной реакции. Существует множество веществ, которые рассматриваются как факторы, индуцирующие и регулирующие физиологические воспалительные реакции.

Цервикальный канал по большей части состоит из коллагеновых и эластиновых волокон, гликозаминогликанов и клеточных элементов. Коллагеновые волокна представлены коллагеном I, II, III и IV типов, а эластиновые волокна состоят из эластина. Гликозаминогликаны представлены хондроитинсульфатом, дерматансульфатом и гиалуроновой кислотой. В процессе созревания шейки матки в качестве основных гистологических и биохимических изменений выступают расщепление коллагенов и эластиновых волокон, увеличение содержания жидкости и изменения качества гликозаминогликанов. Ферменты, в том числе ММП и нейтрофильная эластаза, расщепляют матрикс, состоящий из коллагена и эластина (рис. 6-5, см. цв. вклейку). По мере размягчения цервикального канала содержание хондроитинсульфата уменьшается, а содержание гиалуроновой кислоты увеличивается. Гиалуроновая кислота способствует задержке жидкости, что приводит к размягчению цервикального канала. В процессе созревания шейки матки в цервикальном канале увеличивается содержание не только гиалуроновой кислоты, но и низкомолекулярной гиалуроновой кислоты. Под действием гиалуронидазы и активного кислорода гиалуроновая кислота расщепляется до малых молекул. Низкомолекулярная гиалуроновая кислота является индуктором воспалительных цитокинов. Эти цитокины вызывают индукцию ферментов, обеспечивающих расщепление коллагена и эластина. Таким образом, созревание цервикального канала происходит при посредстве аутокринного механизма.

Из многообразных утеротонических соединений, принимающих участие в возникновении схваток, центральную роль играют PGE2, PGF2α и окситоцин. Эти утеротонические вещества можно рассматривать как прямые медиаторы схваток. По мере того как в матке увеличивается содержание PGE2, цервикальный канал созревает и мышца матки начинает сокращаться. PGE2 и перечисленные ниже хемокины являются важными медиаторами, индуцирующими координированные сокращения матки. Эффект PGF2α заключается в стимуляции маточных сокращений за счет созревания шейки. PGF2α и окситоцин являются основными веществами, вызывающими сильные сокращения матки. PGE2 и PGF2α, образующиеся главным образом в плодных оболочках, переходят в децидуальную оболочку и амниотическую жидкость и индуцируют сокращения матки. Окситоцин — это пептид, содержащий девять аминокислот, который образуется в супраоптических ядрах гипоталамуса и паравентрикулярном ядре. Окситоцин вырабатывается в матке во время родоразрешения. Окситоцин вызывает повышение внутриклеточной концентрации кальция, воздействуя на окситоциновые рецепторы мышцы матки и вызывая сильные сокращения матки. В большинстве случаев концентрация окситоцина во второй половине беременности быстро увеличивается, в связи с этим окситоцин, по-видимому, увеличивает количество каналов сокращения матки, индуцируемых простагландинами. С клинической точки зрения, невозможно индуцировать эффективные сокращения, даже если вводить окситоцин беременной женщине при незрелой шейке. Таким образом, предложенный выше гипотетический механизм имеет разумные основания. Окситоциновые рецепторы в умеренном количестве экспрессируются в ворсинах хориона, оболочках плода, децидуальной ткани и мышце матки во время беременности. С другой стороны, в период родоразрешения они интенсивно экспрессируются в децидуальной оболочке и мышце матки. Индукция окситоциновых рецепторов происходит под действием провоспалительных цитокинов. Вероятно, в этом и заключается причина того, что во время беременности окситоцин оказывает минимальный эффект, тогда как во время родов действует очень активно.

Регуляция активности коллаген-расщепляющих ферментов и заключительных медиаторов родоразрешения, таких как простагландины, обеспечивается промежуточными модуляторами. Эти промежуточные модуляторы вырабатываются главным образом в плодных оболочках и децидуальной ткани. ПГЕ2 и хемокины, образующиеся в плодных оболочках и, в частности, в амнионе, принимают участие как в инициации схваток, так и в созревании шейки и служат ключевыми медиаторами в процессе родоразрешения.

В случае ПР, когда созревание шейки матки происходит патологически рано, процесс родоразрешения сходен с нормальными родами. Преждевременные роды можно рассматривать как состояние, при котором промежуточные модуляторы, такие как провоспалительные цитокины, экспрессируются и оказывают влияние на организм в период беременности, т. е. на этапе, когда при нормальной беременности они не экспрессируются. Действительно, в случае ПР содержание провоспалительных цитокинов увеличивается в плодных оболочках, амниотической жидкости и пуповинной крови [22]. Почему при ПР появляются провоспалительные цитокины, которые при нормальном течении беременности не синтезируются? Преждевременные роды можно рассматривать как состояние, при котором КРГ, снижение уровня прогестерона и некая стимуляция, отличающаяся от активной стимуляции, вызывают активизацию деятельности промежуточных модуляторов. Ниже перечислены потенциально значимые стимулирующие факторы.

Измерение длины шейки матки при помощи ТВУЗИ широко используется в клинической практике для определения риска ПР на раннем этапе. Этот метод позволяет получить более объективную оценку, в сравнении с влагалищным исследованием [1], и менее обременителен для пациенток, поскольку является минимально инвазивным и может проводиться в течение относительно недолгого времени. Существует два наиболее частых повода для проведения ТВУЗИ с целью измерения длины шейки матки. Во-первых, скрининг женщин группы низкого риска во II триместре беременности может помочь обнаружить тех из них, у кого имеется повышенный риск ПР [2]. Во-вторых, среди женщин группы высокого риска могут быть своевременно выявлены пациентки с короткой шейкой, что позволит провести соответствующие вмешательства уже на раннем этапе. В этом контексте в группу женщин с высоким риском ПР входят те женщины, у которых ПР имеются в анамнезе, а также женщины, перенесшие конизацию шейки, с многочисленными беременностями в анамнезе и бактериальным вагинозом.

Измерение длины шейки матки при помощи ТВУЗИ требует учета некоторых ограничений. В частности, данный метод обладает высокой отрицательной прогностической ценностью и низкой положительной прогностической ценностью. Таким образом, не всегда необходимо госпитализировать пациенток и проводить лечение, такое как внутривенное введение токолитических препаратов и наложение шва на шейку матки, просто на основании того, что у пациентки обнаружена короткая шейка.

В этой главе мы рассмотрим методы измерения длины шейки матки и обсудим оптимальное время проведения скринингового обследования, практическое применение измерения длины шейки матки у женщин с высоким риском ПР и ограничения методики измерения длины шейки матки.

В табл. 7-1 рассмотрены методы измерения длины шейки матки [3], а также перечислены важные аспекты, которые необходимо принимать во внимание.

В 1996 г. Iams и соавт. использовали ТВУЗИ для измерения длины шейки матки при сроке беременности около 24 нед и показали, что короткая шейка ассоциируется с риском ПР в сроке <35 нед (рис. 7-3) [2]. В частности, относительные риски, в сравнении с женщинами, у которых длина шейки составляла свыше 40 мм, были следующими: 1,98 при длине шейки ≤40 мм; 2,35 при длине ≤35 мм; 3,79 при длине ≤30 мм; 6,19 при длине ≤26 мм; 9,49 при длине ≤22 мм; 13,99 при длине ≤13 мм. Далее Guzman и соавт. провели ретроспективное исследование и показали, что измерение длины шейки матки в сроках беременности от 15 до 24 нед дает важную информацию (рис. 7-4) [8]. В этом исследовании авторы показали, что у женщин с подозрением на истмико-цервикальную недостаточность длина шейки матки меньше уже в сроке беременности около 15 нед, и эта тенденция усиливается с течением времени, в сравнении с пациентками без цервикальной недостаточности. На сегодняшний день имеется множество других исследований, демонстрирующих взаимосвязь между ПР и ДШМ во II триместре. Полученные данные свидетельствуют о том, что укороченная шейка матки является важным индикатором ранних ПР.

При этом, однако, исследования указывают на то, что измерение длины шейки матки в I триместре беременности неинформативно. Antsaklis и соавт. провели крупномасштабное исследование с участием свыше 1000 женщин и показали, что лишь у одной из них длина шейки в сроках от 11 до 14 нед гестации была <25 мм [9]. Кроме того, Berghella и соавт. измеряли длину шейки матки у 183 женщин с высоким риском ПР в сроках гестации менее 14 нед (10–13 нед) и показали, что лишь у 5% из них ДШМ была <25 мм [10]. Благодаря совершенствованию систем ультразвуковой диагностики в настоящее время удается четко визуализировать цервикальный канал в I триместре беременности и измерять длину шейки. В связи с этим в недавно проведенном исследовании было показано, что при четкой дифференциации шейки и перешейка матки возможна точная оценка размеров этих образований, благодаря чему измерение длины шейки матки в I триместре беременности в действительности оказывается полезным в прогнозировании ПР [5].

Проведено несколько исследований, в которых сообщается о положительных результатах скринингового измерения длины шейки матки в III триместре беременности. Как правило, в течение I и II триместров беременности ДШМ составляет около 40 мм, а после 32 нед уменьшается до 25–30 мм [11]. Таким образом, укорочение шейки матки в течение последних недель беременности может рассматриваться как физиологическое явление. В настоящее время нет единого мнения о целесообразности измерения длины шейки матки в этих сроках для прогнозирования ПР.

В целом ныне общепринятое представление заключается в том, что оптимальный срок проведения скринингового измерения длины шейки матки соответствует II триместру беременности. Необходимы дополнительные доказательства для обоснования скринингового определения длины шейки матки в течение I триместра. С учетом того, что у поздних недоношенных детей (родившихся в сроках от 34–0/7 до 36–6/7 нед) отмечаются разнообразные осложнения, в том числе плохое сосание, гипогликемия и апноэ [12], возможно, необходимо пересмотреть значимость скринингового определения длины шейки матки в III триместре беременности.

Далее мы рассмотрим целесообразность скринингового измерения длины шейки матки у женщин, имеющих низкий риск ПР. В этом разделе мы сосредоточим внимание на истмико-цервикальной недостаточности, которая является фактором риска ПР.

Истмико-цервикальная недостаточность имеет несколько различных определений, и в настоящее время стандартные диагностические критерии этого состояния отсутствуют. Тем не менее часто это состояние определяется как безболезненное расширение цервикального канала во II триместре беременности [13]. Факторами риска истмико-цервикальной недостаточности являются невынашивание или ПР во II триместре в анамнезе, возникшие по неизвестной причине, конизация шейки матки в анамнезе и травма, в том числе разрывы шейки матки.

На рис. 7-5 представлен случай пациентки с истмико-цервикальной недостаточностью. Наличие воронкообразного расширения цервикального канала отмечалось при ультразвуковом исследовании в сроке 21 нед. В этом случае воронкообразное расширение характеризуется пролабированием плодного пузыря в цервикальный канал вследствие расширения внутреннего зева. Расширение внутреннего зева коррелирует с риском ПР. По данным исследования Berghella и соавт., риск ПР составляет 10% у женщин с относительной длиной воронки <25% и 70% у женщин с относительной длиной воронки >50% [14]. На рис. 7-6 показана методика измерения ДШМ у женщин с расширенным внутренним зевом. Однако данное исследование показало, что образование воронки не является независимым фактором риска ПР. Это говорит о том, что риск следует оценивать, измеряя укороченную шейку, включая и воронкообразную часть [15]. Действительно, образование воронки иногда отмечается у женщин с достаточной длиной шейки матки, и такие случаи не ассоциируются с увеличением риска ПР. Как отмечалось выше, для определения риска ПР следует оценивать изменения шейки матки, в частности открытие и закрытие внутреннего зева, в динамике.

Romero и соавт. отмечают, что ПР могут быть связаны с различными причинами и должны рассматриваться как синдром [16]. В частности, эти авторы указывают на то, что различные факторы, в том числе инфекции, гормонореактивность, воспалительные реакции, факторы окружающей среды, образ жизни и факторы, ассоциированные с плацентой и плодом, могут взаимодействовать между собой, приводя к ПР.

Попытка прогнозирования ПР по длине шейки матки во многих случаях приводит к ложноположительным результатам. Кроме того, четко не установлен адекватный подход к измерению длины шейки матки у женщин с короткой шейкой. Таким образом, имеются ограничения, связанные с достоверностью измерений.

Соответственно, риск ПР следует оценивать в комбинации с другими методами. К таким методам относятся измерение уровня эластазы нейтрофилов и фетального фибронектина в цервикальной слизи и определение концентрации биохимических маркеров, таких как цитокины, в амниотической жидкости и цервикальной слизи [17, 18], а также скрининговое обследование на бактериальный вагиноз [19].

После появления исследования Iams и соавт. скрининговое измерение длины шейки матки у женщин группы низкого риска стало общепринятой процедурой. Эта процедура эффективно позволяет выделить категорию женщин, у которых, возможно, имеется высокий риск ПР. Однако во многих случаях это может приводить к ненужным вмешательствам, в то время как в связи с низкой положительной прогностической ценностью чувствительность показателя длины шейки в отношении ПР низка. Кроме того, положительная прогностическая ценность измерения длины шейки матки относительно низка у женщин с известным высоким риском ПР. В связи с этим измерения длины шейки матки следует сочетать с другими методами, в частности измерением содержания биомаркеров и скринингом на бактериальный вагиноз. Это позволит улучшить результаты прогнозирования ПР. Поскольку в настоящее время не существует стандартной тактики лечения, вмешательства по поводу короткой шейки следует планировать после проведения консультаций с пациентками.

Список литературы

Непосредственными причинами ПР, помимо показаний со стороны матери или плода, являются спонтанные ПР при целых плодных оболочках, идиопатическое ПИОВ и многоплодные роды двойней или бóльшим количеством плодов. Спонтанные ПР составляют около 40–45% ПР, а 30–35% обу­словлены ПИОВ [1]. В США ПР или роды маловесными детьми имеют место в половине случаев беременностей двойней и более чем в 9 из 10 случаев при тройнях [2]. Преждевременная родовая деятельность и ПР могут быть обусловлены разнообразными предшествующими и сопутствующими факторами [3]. К числу частых состояний, ассоциирующихся со спонтанными ПР при целых плодных оболочках, относятся многоплодная беременность, истмико-цервикальная недостаточность, многоводие и аномалии развития матки. На риск ПР оказывают влияние некоторые патологические состояния матери, включая инфекционные заболевания (например, инфекции мочевыводящих путей), аппендицит и периодонтит, а также некоторые генетические факторы и факторы окружающей среды. Все эти общие факторы приводят к преждевременному раскрытию и сглаживанию шейки и досрочному появлению сокращений матки [4]. Тем не менее результаты исследований у животных подтверждают мнение о том, что ПР не всегда представляют собой чрезмерно ранний или ускоренный аналог нормального процесса. К четырем основным причинам ПР относятся растяжение матки, фетоматеринский стресс, ранние изменения шейки матки и инфекции. Именно этиологический фактор определяет, какой из механизмов, индуцирующих раннее родоразрешение, активируется в каждом конкретном случае [4]. В следующих разделах мы более подробно рассмотрим некоторые предшествующие и сопутствующие факторы ПР, помимо внутриутробной инфекции.

Новорожденные из двоен и других многоплодных беременностей составляют около 3% всех новорожденных в США [2], при этом ПР остаются главной причиной высоких показателей перинатальной заболеваемости и смертности при многоплодных беременностях. Преждевременные роды происходят приблизительно в 50% случаев при двойнях, в 75% —при тройнях и в 90% — при четырехплодной беременности [5]. Так же как и при ПР одним плодом, интраамниальная инфекция доказана приблизительно в 1/3 случаев беременностей двойней [6]. При многоплодных беременностях причины ПР связаны с эффектом перерастяжения матки. Считается, что раннее перерастяжение матки способствует инициации экспрессии в миометрии белков, связанных с возникновением схваток [7]. В относительно недавних работах отмечено, что по мере растяжения матки увеличивается содержание гастрин-высвобождающих белков, которые способствуют усилению контрактильности миометрия. Следует принимать во внимание и влияние растяжения матки на шейку матки, поскольку преждевременное растяжение может служить стартовой точкой наступления активации матки и созревания шейки матки [4].

Многоводие представляет собой патологическое увеличение объема амниотической жидкости, которое осложняет 1–2% беременностей [8]. К причинам, лежащим в основе многоводия, относятся аномалии развития плода (приблизительно в 15% случаев) и сахарный диабет (в 15–20% случаев). Идиопатическое многоводие, хотя и представляет собой диагноз исключения, составляет до 70% всех случаев многоводия. У матери симптомы возникают лишь в тех случаях, когда многоводие достигает крайней степени выраженности или же развивается очень быстро. Острое многоводие, как правило, возникает на более ранних сроках беременности и может вызвать ПР, тогда как постепенное накопление вод при хроническом многоводии, приводящее к избыточному растяжению живота, обычно не вызывает особого дискомфорта [4]. Причины ПР при многоводии связаны с эффектом растяжения матки, так же как при многоплодной беременности [4].

Распространенность врожденных аномалий развития матки в популяции составляет от 0,4 до 10%, однако у женщин с привычным невынашиванием эти аномалии встречаются со значительно большей частотой [9]. В общей популяции наиболее частым вариантом аномалий является седловидная матка. Далее в порядке уменьшения частоты следуют матка с перегородкой, двурогая матка, полное удвоение и однорогая матка. Эти аномалии мюллерова протока сопровождаются значимыми акушерскими рисками, включая невынашивание в I и II триместрах, неправильное положение плода, задержку роста плода, внутриутробную гибель плода, недоношенность, преждевременный разрыв плодных оболочек и преждевременное родоразрешение [10]. Причины ПР при аномалиях развития матки связаны также с эффектом перерастяжения матки и многоплодными беременностями [4].

Некоторые инфекции матери увеличивают риск ПР. Эндотоксины, высвобождающиеся при бактериальных инфекциях, способны стимулировать контрактильность миометрия. Другие механизмы также позволяют бактериям проникать в полость матки во время беременности. Это могут быть восходящая инфекция, ретроградный заброс инфекции в брюшную полость через фаллопиевы трубы или перенос системной материнской инфекции через плаценту [11].

Известно, что не соответствующая норме прибавка массы тела во время беременности представляет собой фактор риска, который увеличивает риск ПР [22]. К другим факторам образа жизни матери, которые играют роль в преждевременном родоразрешении, относятся курение, молодой или пожилой возраст, бедность и низкий рост. Существуют различные мнения относительно того, влияют ли условия труда во время беременности на риск ПР, однако в одном исследовании показано, что работа свыше 40 ч в неделю, требующая длительного пребывания в положении стоя, приводит к повышению риска ПР [23]. Предложены методики, позволяющие прогнозировать ПР на основании оценки комбинации вышеуказанных факторов риска, однако ни одна из них до настоящего времени не доказала свою эффективность.

С некоторых пор часто выдвигается гипотеза о том, что в развитии ПР участвуют генетические факторы. Эту гипотезу поддерживают факты повторения ПР, наличие у пациенток соответствующего семейного анамнеза и различие по частоте ПР у представителей разных рас. В частности, за последние несколько лет опубликовано несколько исследований, посвященных взаимосвязи между некоторыми мутациями и ПР [4].

Известно, что слишком короткий интервал между беременностями ассоциируется с повышенным риском ПР у пациенток, имеющих их в анамнезе. В недавно проведенных исследованиях было показано, что интервал между беременностями ассоциируется с неблагоприятными перинатальными исходами, независимо от анамнеза ПР. В метаанализе, проведенном в 2006 г., доказано, что риск ПР или рождения маловесных детей возрастает в тех случаях, когда интервал между беременностями <18 мес или превышает 59 мес [24].

Наиболее важным фактором риска является анамнез преждевременных родов. Предшествующие ПР во II триместре особенно сильно коррелируют с ПР при последующей беременности: риск увеличивается в 6–8 раз. В исследовании 16 000 родов, проведенном в больнице Паркленд, было показано, что у беременных женщин с ПР в анамнезе риск их при следующей беременности увеличен втрое в сравнении с женщинами, которые ранее родили в срок. Кроме того, более чем у 1/3 женщин, имеющих в анамнезе 2 ПР, при следующей беременности роды также происходят преждевременно [4, 25]. В ретроспективном исследовании, проведенном Ananth и соавт. (2006), были изучены исходы следующей беременности после ПР на примере почти 150 000 родов. Было показано, что частота спонтанных ПР при следующей беременности у женщин с предшествующими подобными родами увеличена в 3,6 раза [26]. Риск повторных ПР зависит от влияния трех факторов: частоты предшествующих ПР, степени недоношенности (т. е. срока гестации) и порядка, в котором происходили предшествующие ПР [27]. Так, риск рецидива ПР у конкретной женщины зависит от числа преждевременных и свое­временных родов в анамнезе.

Список литературы

В последнее время предложена новая концепция, относящаяся к этиологии акушерских осложнений, которая определяется как «патология плацентарной площадки» или «плацентарная недостаточность» [1, 2]. Вневорсинчатый трофобласт в I триместре обладает высокой степенью инвазивности и обычно замещает эндотелиальные клетки, выстилающие стенку спиральных артерий. Эта физиологическая трансформация спиральных артерий носит название «ремоделирования» и обеспечивает адекватное кровоснабжение плаценты и оптимальное снабжение плода кислородом и питательными веществами в процессе развития [3]. Нарушение процесса ремоделирования спиральных артерий рассматривается как фундаментальная патология, ведущая к развитию «патологии плацентарной площадки» или «плацентарной недостаточности». Традиционно считалось, что недостаточность ремоделирования спиральных артерий может приводить к преэклампсии и задержке роста плода. В настоящее время, однако, обнаружено, что нарушение ремоделирования спиральных артерий ассоциируется с более частыми патологическими состояниями в акушерстве, включая спонтанные аборты, ПР при целых плодных оболочках и ПИОВ [4–6]. Отслойка плаценты также классифицируется как вариант патологии плацентарной площадки. Считается, что отслойка плаценты отчасти вызвана ишемическим механизмом, в котором играют роль некроз децидуальной ткани, инфаркты и сосудистая дисфункция, в том числе недостаточность ремоделирования спиральных артерий [7–9].

В первую очередь следует понимать, что ПР являются следствием действия многообразных факторов. Действительно, 1/3 случаев ПР в сроках гестации до 37 нед обусловлены преэклампсией и задержкой внутриутробного роста плода [10]. Иными словами, патология плацентарной площадки лежит в основе 1/3 случаев досрочного родоразрешения. С другой стороны, оставшиеся 2/3 случаев относятся к спонтанным ПР. Ишемическое поражение плаценты на уровне децидуальной ткани чаще наблюдается в группе ПР при целых плодных оболочках. В частности, по данным Kim и соавт. [6], при ПР с целыми плодными оболочками отмечается большая частота нарушений ремоделирования спиральных артерий (13,1%), в сравнении с группой нормальных своевременных родов (3,6%). Интересно, что отслойка плаценты часто имеет место в группе с ПР [11]. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что влияние «патологии плацентарной площадки» или «плацентарной недостаточности» при ПР встречается чаще, чем это считалось ранее. В прошлом полагали, что ПР в большинстве случаев обусловлены интраамниальной инфекцией. Тем не менее антенатальное применение антибиотиков при ПР часто не позволяет устранить угрозу ПР [12]. У женщин с ПР при целых плодных оболочках, по данным амниоцентеза, интраамниальная инфекция встречается не так часто [13]. Эти факты свидетельствуют о том, что инфекция сама по себе не является единственной причиной ПР. В связи с этим важно понимать сущность ПР с точки зрения фенотипа «патологии плацентарной площадки» или «плацентарной недостаточности».

Несомненно, отслойка плаценты может протекать и по воспалительному механизму, в частности, хориоамнионит чаще наблюдается в случаях сочетания отслойки плаценты и ПР [14]. Следовательно, отслойка плаценты также является следствием действия многообразных причинных факторов. Понимание этиологии отслойки плаценты может способствовать совершенствованию тактики ведения ПР.

Отслойка плаценты происходит в целом примерно в 1% случаев всех беременностей [15]. Хорошо известно, что у женщин с установленным диагнозом отслойки плаценты риск ПР увеличивается в 4–6 раз [16].

В Японии отслойка плаценты наблюдается в 4,7% ПР в сроках от 30 до 36 нед гестации [17]. Кроме того, 60% случаев отслойки плаценты происходит на этапе недоношенной беременности, тогда как остальные 40% — при своевременном родоразрешении [17]. Действительно, отмечено, что число случаев отслойки плаценты при доношенной и недоношенной беременности практически эквивалентно [18]. По данным ретроспективного когортного исследования, проведенного на базе одной больницы в Тайване, отслойка плаценты наблюдалась в 9,9% случаев всех ПР <34 нед гестации [19]. Ananth и соавт. отмечают, что отслойка плаценты имеет место в 10% случаев ПР в США [16]. В Израиле отслойка плаценты осложняет 5% случаев ПР [20]. Соответственно, отслойка плаценты имеет место в 5–10% случаев ПР. Однако если учитывать результаты гистологического анализа, частота отслойки плаценты при ПР еще выше. Согласно сообщению Garmi и соавт., частота гистологических признаков отслойки плаценты составляет 18% при ПР в сроках гестации от 23 до 36 нед [21].

Отслойка плаценты чаще имеет место при меньшем сроке гестации, и частота этого явления различается в зависимости от гестационного возраста. В Японии частота отслойки плаценты в сроке беременности 30–33 нед составляет 6,7%. Затем этот показатель линейно снижается по мере увеличения срока гестации и достигает 0,9% к 37 нед [17]. Аналогичные тенденции отмечены в Израиле и США. Oyelese отмечает, что частота отслойки плаценты наиболее высока (9%) в сроках гестации от 24 до 26 нед, а затем линейно снижается до срока доношенной беременности [22]. Pariente и соавт. отмечают, что частота отслойки плаценты наиболее высока (12–18%) в ранних сроках гестации (24–30 нед), а затем снижается и достигает показателя 0,9% в сроке 37 нед [23]. Несмотря на существование определенных различий в частоте возникновения отслойки плаценты в зависимости от срока гестации, несомненно, эта частота увеличивается во II триместре беременности, а затем резко снижается. Таким образом, высокая частота ПР при отслойке плаценты представляет важный аспект перинатальной медицинской помощи.

Хорошо известными факторами риска являются возраст матери, паритет, гипертонические расстройства, курение сигарет, маловодие, многоводие, ХА и ПИОВ [22, 23]. Эти же факторы риска относятся к отслойке плаценты при ПР. По данным исследования предпосылок отслойки плаценты только при ПР, паритет (большое количество родов в анамнезе) и гипертензивные расстройства (тяжелая индуцированная беременностью гипертензия) служат независимыми факторами риска [20]. В другом исследовании было показано, что отслойка плаценты при ПР ассоциируется с табакокурением, гипертензией, внутривенным потреблением наркотиков и травмой живота [24]. Что касается гипертензивных расстройств, преэклампсия и хроническая гипертензия в значительной мере связаны с отслойкой плаценты при ПР. Кроме того, длительность безводного периода при преждевременном излитии вод находится в значимой связи с отслойкой плаценты при ПР [24]. Интересно отметить, что малое количество дородовых посещений медицинского учреждения и неправильное положение плода указываются в качестве независимых факторов риска отслойки плаценты при ПР [20, 24].

У женщин с ПИОВ повышен риск развития отслойки плаценты на всем протяжении срока гестации [18]. Что касается ПР, то частота воспалительных проявлений, включая ПИОВ без лихорадки, ПИОВ с лихорадкой, повышена у женщин с отслойкой плаценты, в сравнении с женщинами без отслойки (относительный риск 1,38). При доношенной беременности этот показатель соответствовал 1,39. При этом частота хронической патологии, включая хроническую гипертензию, гипертензию, связанную с беременностью, маловесность, диабет и курение, при ПР выше у женщин с отслойкой плаценты, чем у женщин без отслойки (относительный риск 1,87). При доношенной беременности этот показатель составлял 2,37 [18]. Таким образом, отслойка плаценты на фоне воспалительных явлений чаще встречается при ПР, тогда как отслойка плаценты на фоне хронических заболеваний чаще имеет место при своевременных родах. С другой стороны, в одном наблюдении в Норвегии показано, что у женщин с ПИОВ снижен риск отслойки плаценты в сроках гестации от 29 до 37 нед [25]. На протяжении периода относительно ранних ПР до 30 нед гестации воспалительные проявления могут играть выраженную роль в развитии отслойки плаценты.

Существует риск отслойки плаценты при последующих беременностях [26]. По данным Ruiter и соавт., у женщин с отслойкой плаценты при доношенной беременности повышен риск рецидива, в сравнении с женщинами, у которых отслойка плаценты возникла при недоношенной беременности [27]. Важно определить тенденции этого рецидива, поскольку трудно предсказать, когда произойдет отслойка плаценты.

Известно, что существуют расовые различия в отношении факторов риска ПР [10]. Расовые различия касаются также развития ПР с отслойкой плаценты. По данным Shen и соавт., риск отслойки плаценты, приводящей к ПР, у чернокожих женщин ниже, чем у женщин европеоидной расы. С другой стороны, риск отслойки плаценты при своевременных родах у чернокожих женщин выше, чем у белых [28].

Патологогистологические характеристики при ПР с отслойкой плаценты отличаются от особенностей, наблюдаемых при срочных родах. Анализ гистологических характеристик плаценты при рождении детей с экстремально низкой массой тела (<1000 г, срок гестации 23–30 нед) свидетельствует о гистологическом ХА в 56% случаев отслойки плаценты. Гистологический ХА и фунисит чаще наблюдаются при отслойке плаценты при ПР, чем при досрочном родоразрешении по акушерским показаниям [29]. С другой стороны, признаки гистологического ХА отсутствовали при отслойке плаценты на фоне доношенной беременности [29]. Как уже упоминалось при обсуждении предпосылок отслойки плаценты при ПР, ПИОВ часто имеет место при отслойке плаценты на фоне недоношенной беременности, тогда как хроническая гипертензия, гипертензия, индуцируемая беременностью, и рождение маловесных детей чаще имеют место при отслойке плаценты на фоне доношенной беременности [18]. Эти гистологические аспекты согласуются с клиническими данными, поскольку воспалительные явления играют важную роль в развитии отслойки плаценты на этапе ранних ПР.

Как упоминалось в разделе «Введение», отслойка плаценты классифицируется как один из вариантов «патологии плацентарной площадки». Из 12 случаев отслойки плаценты, при которых была проведена биопсия плацентарной площадки, недостаточность ремоделирования спиральных артерий наблюдалась в 7 случаях [8]. Недостаточность ремоделирования спиральных артерий представляет собой фундаментальный патологический процесс, ассоциирующийся с развитием преэклампсии и задержки роста плода. Это говорит о том, что данные состояния имеют общий этиологический фактор. Однако ишемические изменения плаценты, по-видимому, не имеют такого значения при ПР с отслойкой плаценты. Частота ишемических изменений не различается при ПР с отслойкой плаценты (в сроках гестации от 22 до 26 нед) и без отслойки плаценты [30]. При этом частота отложения гемосидерина при ПР с отслойкой плаценты (22–26 нед) существенно выше, чем при ПР без отслойки плаценты [30]. Отложение гемосидерина также является доказательством плацентарного кровотечения и служит важным показателем при рассмотрении причины ПР [31]. Однако наиболее известным ишемическим поражением, ассоциирующимся со всеми типами отслойки плаценты, является инфаркт плаценты [9].

Нет сомнений, что плацентарные кровотечения, в том числе влагалищные кровотечения в I триместре беременности, отслойка плаценты, микроскопические и макроскопические плацентарные кровоизлияния, играют роль в развитии ПР [32]. Полагают, что развитию таких кровотечений предшествуют различные патологические процессы, связанные с воспалительными и ишемическими механизмами. Как уже отмечалось при обсуждении гистологических характеристик преждевременной отслойки плаценты, патологические феномены, связанные с воспалением, особенно часто отмечаются при ПР на фоне отслойки плаценты.

Активированные нейтрофилы и макрофаги накапливаются в децидуальной оболочке при хориоамнионите и вырабатывают ММП. Усиленная выработка ММП в децидуальной оболочке рассматривается во время родов как нормальный процесс, который, как предполагается, облегчает отделение плаценты после родоразрешения [33]. Соответственно, усиленная выработка ММП может способствовать преждевременному отделению плаценты, т. е. ее преждевременной отслойке [18]. Существуют, однако, разные степени отделения плаценты. При кровотечении в децидуальной оболочке происходит индукция образования тромбина, который играет важную роль в развитии ПИОВ, действуя через посредство активируемых протеазой рецепторов, что приводит к образованию провоспалительных цитокинов и разрушающих матрикс металлопротеиназ [34–36]. Кроме того, тромбин вызывает индукцию апоптотической активности, что приводит к возникновению децидуального кровотечения [37, 38], и ингибирует рецепторы прогестерона, ослабляя тем самым эффект прогестерона. В результате развиваются ПР [39]. Более того, тромбин сам по себе обладает способностью вызывать сокращения миометрия [40, 41]. Вышеизложенная последовательность реакций, как предполагается, приводит к ПР.

Отслойка плаценты является главной причиной неблагоприятных перинатальных исходов [16, 42]. Тем не менее показатель летальности при отслойке плаценты во время ПР, по-видимому, не имеет существенных отличий от других клинических проявлений ПР. По данным популяционного когортного исследования 3138 преждевременных одноплодных родов в сроках гестации от 24 до 34 нед, летальность в случаях преждевременной отслойки плаценты не отличалась от летальности при угрожающих ПР, ПИОВ, гипертензии, индуцированной беременностью (ГИБ), без задержки роста плода (ЗРП), ГИБ с ЗРП или ЗРП без ГИБ [43]. С другой стороны, при поздних ПР в сроке около 34 нед на фоне отслойки плаценты с предшествующей гипертензией отмечалось значительное увеличение частоты ЗРП, случаев внутриутробной гибели плода и снижения уровня фибриногена у матери. Отслойка плаценты, предшествующая угрозе ПР или ПИОВ, сопровождалась менее тяжелыми заболеваниями [11]. Таким образом, при поздних ПР предшествующий клинический феномен отслойки плаценты может оказать большее влияние на прогноз, в отличие от отслойки при ранних ПР.

Зависит ли показатель летальности вследствие ранней преждевременной отслойки плаценты от гестационного возраста? Ananth и соавт. показали, что показатели перинатальной летальности, связанные со сроком гестации, сходны при гестационном возрасте <28 нед, независимо от того, имела ли место отслойка плаценты [44]. Furukawa и соавт. также отметили, что отслойка плаценты сопровождается риском развития неблагоприятного состояния плода и хронического поражения легких у младенцев, родившихся в сроках гестации от 22 до 26 нед, однако не обнаружили влияния на неонатальную летальность [30]. У новорожденных, родившихся после отслойки плаценты между 22-й и 31-й неделями гестации, имел место повышенный риск внутрижелудочковых кровоизлияний 3-й и 4-й степени тяжести [45]. Эти работы указывают на то, что выраженная незрелость является главным фактором, обусловливающим перинатальную летальность в случаях отслойки плаценты при сроке гестации <28 нед. Тем не менее отслойка плаценты приводила к повышению неонатальной летальности у крайне недоношенных детей.

Преждевременную отслойку плаценты часто неправильно интерпретируют как преждевременные роды, назначая в некоторых случаях токолитические препараты, такие как β-адреномиметик ритодрина гидрохлорид^℘ . По мнению Ogawa и соавт., токолитическая терапия служит одним из факторов, ухудшающих неонатальный прогноз при преждевременной отслойке плаценты [46]. В связи с этим необходимо тщательно анализировать целесообразность использования токолитиков (β-адреномиметика ритодрина гидрохлорида^℘ ) для лечения ПР. Однако в большинстве стран эта группа препаратов (в частности, ритодрина гидрохлорид^℘ ) не используется в качестве препарата первого выбора для купирования ПР.

Список литературы

Инфузионная терапия при ПР включает следующие характеристики: в вену предплечья вводится постоянный катетер, через который вводят раствор калия хлорид + кальция хлорид + натрия хлорид + натрия лактат (Рингер лактат^♠ ) с начальной скоростью 500 мл в течение первых 30 мин, а далее со скоростью 200 мл в час. Этот классический метод гидратации в настоящее время доказал свою неэффективность, о чем свидетельствуют результаты анализа кокрейновской базы данных систематических обзоров за 2002 г. [1].

Традиционно считалось, что постельный режим оказывает положительное воздействие как на беременную женщину, так и на ее ребенка. К числу предполагаемых преимуществ относили усиление маточного кровотока, уменьшение давления на шейку матки и улучшение плацентарного транспорта питательных веществ. Потенциальными недостатками постельного режима являются повышенный риск венозных тромбозов, тромбоэмболии легочной артерии, деминерализации костей и отрицательные психосоциальные последствия [2–5]. Гипотетически увеличивается возможность проведения планового преждевременного кесарева сечения, для того чтобы прервать ситуацию, которая может стать непереносимой для женщины.

Levin и соавт. провели дополнительный анализ данных исследования прогнозирования ПР в сети отделений фетоматеринской медицины (MFMU) — многоцентрового проспективного когортного исследования [6]. Из 1086 женщин, которые соответствовали критериям включения (сокращения матки, отмечаемые пациенткой; выраженные боли в пояснице; ДШМ <15 мм; кровянистые выделения; пролабирование плодного пузыря или положительный результат анализа на фетальный фибронектин), у 16,5% (n =179) произошли ПР. Среди этих женщин 9,7% (n =105) было рекомендовано ограничение двигательной активности; у 37,1% из них (n =39) имели место ПР. В группе женщин, которым ограничение двигательной активности не рекомендовали (n =981), у 14,3% (n =140) роды были преждевременными. Авторы сделали вывод, что ограничение двигательной активности ассоциировалось с повышенным риском ПР, и что использование двигательных ограничений в этой популяции пропагандировать не следует.

Таким образом, антенатальная госпитализация с целью обеспечения постельного режима не снижает риск ПР и не улучшает перинатальный исход. Этот метод может приводить к неблагоприятным последствиям для состояния женщин, поэтому при возможности его следует избегать.

У женщин с признаками и симптомами родовой деятельности родоразрешение часто не происходит в ближайшее время, и многие из них донашивают беременность до срока родов, даже при отсутствии каких-либо вмешательств. У женщин, имеющих факторы риска, не всегда происходят ПР. Напротив, даже женщины, которым проводятся профилактические вмешательства, все же могут родить преждевременно.

Диагноз ПР обычно основывается на клинических критериях: регулярных сокращениях матки, сопровождающихся раскрытием шейки матки (как минимум на 2 см), ее сглаживанием или тем и другим одновременно. Хотя не доказано, что токолиз улучшает перинатальные исходы, его использование может быть основано на достижении двух целей:

В Японии к зарегистрированным в настоящее время препаратам для токолиза относятся агонисты β-адренорецепторов и магния сульфат [7, 8]. Нет доказательств превосходства одного токолитического препарата перед другим по показателю пролонгирования беременности [9–11].

В этой главе внимание будет сосредоточено на β-адреномиметиках, в частности ритодрина гидрохлориде (ритодрине^℘ ). Вероятно, β-адреномиметики, или агонисты β-адренорецепторов, — это наиболее широко применяемые при ПР токолитики [12]. Все β-адреномиметики химически и фармакологически родственны катехоламинам. Их действие осуществляется за счет связывания с β-адренорецепторами, которые присутствуют на клеточных мембранах в матке и во многих органах по всему организму. При связывании препаратов с β-адренорецепторами через посредство гуанин-нуклеотид-регулирующего белка происходит активация аденилатциклазы, вызывающей конвертирование аденозин-5′-трифосфата в циклический аденозин-3,5′-монофосфат (цАМФ). Это вещество действует в качестве внутриклеточного мессенджера. При увеличении содержания цАМФ происходит расслабление гладких мышц. Стимуляция β-рецепторов обусловливает такие эффекты, как увеличение частоты сердечных сокращений и ударного объема сердца, расслабление гладкой мускулатуры кишечника и липолиз. Кроме того, при стимуляции β-рецепторов активируется гликогенолиз и происходит релаксация гладких мышц артериол, бронхов и матки. В течение некоторого времени было установлено, что длительное применение β-адреномиметиков сопровождается утратой их эффективности. Это обусловлено подавлением β-рецепторов и десенситизацией аденилатциклазной активности.

Протокол введения ритодрина^℘ и противопоказания к его использованию представлены в табл. 10-1 [13, 14]. β-адреномиметики являются весьма мощными препаратами, нежелательные эффекты которых связаны с вводимой дозой, поэтому введение высоких доз нежелательно. В связи с этим было предложено снизить скорость инфузии сразу же, как только будет достигнуто ингибирование сократительной деятельности матки, до такого уровня, который позволит поддерживать нормальный тонус матки.

Необходимо контролировать частоту сердечных сокращений (каждые 15 мин), частоту дыхания (путем аускультации легких каждые 4 ч), артериальное давление (каждые 15 мин) и баланс жидкости (поступление и выведение). При появлении болей в груди или аритмии необходимо выполнить регистрацию электрокардиограммы и остановить инфузию, поскольку возможно развитие ишемического сердечного приступа [15, 16].

При использовании β-адреномиметиков наблюдались и другие серьезные осложнения, некоторые из которых требовали прерывания беременности, в частности, острый отек легких [17], кардиомиопатия [18], боли в околоушной области [19] и нейтропения [20].

Для предотвращения развития отека легких мы рекомендуем уменьшать объем потребления натрия хлорида и жидкости. Редкой, но серьезной нежелательной реакцией на токолитическую терапию является дебют рабдомиолиза [21]. Мы лечили пациентку, у которой рабдомиолиз развился после 5-недельного введения ритодрина гидрохлорида^℘ в комбинации с магния сульфатом (MgSО₄ ) при беременности двойней [22]. В этом случае отмечалось значимое повышение уровня креатинкиназы. Концентрация креатинкиназы служит наиболее чувствительным и широко используемым маркером костно-мышечной патологии. Многое, однако, остается неясным в отношении предпосылок и факторов риска возникновения рабдомиолиза во время токолитической терапии [23].

Эти токолитические препараты проникают через плацентарный барьер и могут вызывать тахикардию и гипогликемию у плода, а в некоторых случаях — гиперинсулинемию после родов. В связи с выраженным кардиотоксическим эффектом они не предназначены для длительного применения. В табл. 10-2 показаны побочные эффекты в отношении матери и плода/новорожденного [14].

Изучение ритодрина^℘ и тербуталина было проведено в нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. Метаанализ, проведенный в 2014 г., включил 20 исследований; в 12 из них сравнивали β-адреномиметики и плацебо. У женщин, получавших β-адреномиметики, реже наблюдались ПР в пределах ближайших 48 ч и в течение последующих 7 дней (табл. 10-3). Однако не наблюдалось доказательств снижения риска ПР до 37 нед. Кроме того, β-адреномиметики не улучшали показатели перинатальной заболеваемости и смертности. Побочные эффекты в отношении матери были довольно существенными [24].

Примечание. Н/П — неприменимо: не оценивалось в рандомизированных контролируемых исследованиях. ^А — в одном исследовании продемонстрирован положительный эффект, тогда как в другом — нет, при этом данные непригодны для метаанализа.

В настоящее время ритодрин^℘ для внутривенного введения больше не регистрируется на рынке США. В 2011 г. Управление по контролю качества лекарственных препаратов и пищевых продуктов США (FDA) выпустило преду­преждение в отношении использования тербуталина. В нем, в частности, указано, что инъекционный тербуталин не следует применять у беременных женщин для длительного лечения (48–72 ч) угрожающих ПР ни в стационаре, ни в амбулаторных условиях, что связано с вероятностью серьезных кардиологических осложнений и смерти матери [25].

Как уже говорилось ранее, концепция «краткосрочного токолиза» подра­зумевает длительность токолиза 48 ч. Этот период достаточен, чтобы выиграть время до достижения эффекта антенатального введения кортикостероидов, а также время для транспортировки роженицы в больницу, располагающую отделениями реанимации и интенсивной терапии новорожденных. С другой стороны, определение «долгосрочного токолиза» различается в разных источниках.

Hill и соавт. [26] сообщили о результатах лечения 16 пациенток с использованием длительного внутривенного токолиза β-адреномиметиками (внутривенная терапия ≥1 нед). Половина пациенток получали такое лечение как минимум в течение 5 нед. Внутривенный токолиз проводили, регулируя скорость инфузии таким образом, чтобы снизить сократительную активность матки, поддерживая при этом удовлетворительные показатели частоты пульса и артериального давления. Парентеральный токолиз продолжали до тех пор, пока не удавалось перейти на пероральную терапию, до созревания плода или до появления показаний к родоразрешению со стороны матери или плода. Полученные данные показывают, что сердечно-сосудистые и метаболические побочные эффекты были выражены в наибольшей степени в течение первых 3–4 дней терапии, а затем их частота возвращалась к показателям до лечения. Никто из пациенток не прервал лечение вследствие проблем, связанных с исследуемым препаратом, изменениями на электрокардиограмме, хориоамнионитом или лихорадкой. Исходя из этого опыта, авторы отмечают, что в специально отобранной группе пациенток и в условиях внимательного наблюдения длительный непрерывный токолиз с помощью β-адреномиметиков может рассматриваться как безопасный вариант лечения, позволяющий пролонгировать беременность и достичь желаемого результата.

Dudley и соавт. [27] проводили внутривенный токолиз магния сульфатом (отдельно или в комбинации с другими токолитиками) у 111 женщин следующим образом: 60 женщин (54%) получали препарат в течение 3 или менее дней (группа краткосрочной терапии); 29 (26%) женщин получали препарат в течение 3–10 дней (группа терапии промежуточной длительности); и 22 женщины (20%) получали препарат в течение 10 дней или более (группа длительной терапии). Авторы отметили, что побочные эффекты (кишечная непроходимость и/или запор, нечеткость зрения, головная боль) чаще встречались в группах, получавших среднюю по длительности или длительную терапию, однако осложнений, опасных для жизни, не наблюдалось. Отмена препарата вследствие побочных эффектов имела место у 7% пациентов в каждой из групп. Авторы сделали вывод, что для в/в введения магния сульфата временнóго предела не существует, и токолиз с использованием магния сульфата можно продолжать, пока этого требуют клинические показания.

Takagi и Satoh [28] провели ретроспективное исследование, чтобы оценить эффективность длительного (>2 дней) токолиза в лечении угрожающих ПР. Всего 1147 пациенток были сгруппированы в зависимости от того, проводился ли токолиз, какой использовался путь введения и вводились ли им ритодрин^℘ или другой токолитик. Авторы отметили, что пролонгирование беременности было существенно более длительным у пациенток, которым токолиз проводился >2 дней, в сравнении с теми женщинами, которые не получали лекарственных препаратов и у кого лечение заключалось в постельном режиме. При этом в/в ритодрин^℘ (86% случаев) был расценен как безопасный и эффективный препарат для пролонгирования беременности при угрожающих ПР (рис. 10-1).

В отличие от «первичного токолиза», который проводится сразу же, как только устанавливается первичный диагноз истинных ПР, поддерживающий токолиз подразумевает токолиз, используемый у женщины с разрешившимся эпизодом преждевременной родовой деятельности, т. е. при «остановленных» ПР. В таких случаях пролонгированная терапия пероральными или подкожными препаратами, такими как тербуталин, ритодрин^℘ и нифедипин, назначалась до 34–36 нед беременности. В некоторых случаях введение препаратов проводилось внутривенно.

Методики долгосрочного или поддерживающего токолиза противопоставляют «краткосрочному токолизу», однако точное определение этих терминов не сформулировано. В настоящее время мы используем эти названия, когда длительность токолиза превышает 48 ч. Учитывая небольшую частоту сообщений, касающихся неблагоприятных последствий «долгосрочного токолиза», и тот факт, что количество отделений интенсивной терапии новорожденных в Японии длительное время было недостаточным, токолиз с целью пролонгирования беременности, как правило, проводился свыше 48 ч.

Недавно в Японии было проведено историческое когортное исследование [29]. В этом исследовании сравнивали характеристики матери, частоту ПР и назначавшиеся дозы токолитиков до и после изменения протокола ведения угрожающих ПР. Авторы показали, что до изменения протокола использования токолитиков при угрожающих ПР было проведено всего 1548 родов, а после изменения протокола — 1444. Общее число использовавшихся ампул ритодрина гидрохлорида^℘ уменьшилось с 4654 до 514, общее число флаконов магния сульфата — с 1574 до 193, однако перинатальные исходы [частота ПР, вес новорожденных и частота госпитализаций в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН)] не различались между группами (табл. 10-4). Исходя из этих наблюдений, авторы пришли к выводу, что применение длительного токолиза у пациенток с угрожающими ПР следует ограничить в целях предотвращения нежелательных побочных эффектов со стороны матери и плода.

β-адреномиметики (ритодрин^℘ ) оказывают достаточно значимые побочные эффекты. В настоящее время признано, что в основе стратегии ведения ПР должен лежать так называемый краткосрочный токолиз. По окончании токолиза, проводимого в течение 48 ч, следует повторно оценить сократительную активность матки и состояние шейки матки. Врачи должны дать пациенткам адекватную консультацию по вопросам рисков и преимуществ использования этого препарата, ограничить его использование минимальным сроком и избегать длительного применения токолитиков.

С другой стороны, необходимо обратить внимание на прогноз у поздних недоношенных детей с точки зрения концепции «Здоровье и болезнь как результат внутриутробного развития» (Developmental Origin Health and Disease) [30]. Последние данные свидетельствуют о том, что бетаметазон способствует снижению риска респираторной патологии у новорожденных при введении женщинам в случае поздних ПР в период от 34 0/7 до 36 6/7 нед, у которых имеется риск досрочного родоразрешения в ближайшие 7 дней и которые ранее не получали кортикостероиды [31]. Если положительный эффект этого препарата будет продемонстрирован и в других исследованиях, то может быть рассмотрена возможность применения токолиза для задержки родоразрешения до 36 нед гестации включительно, что даст возможность ввести кортикостероиды на антенатальном этапе [24].

Список литературы

Преждевременные роды являются основной причиной неонатальной летальности и ассоциируются с краткосрочными и длительными заболеваниями новорожденных. Для предотвращения или отсрочки ПР используются токолитики, действие которых заключается в ингибировании маточных сокращений [1]. MgSO₄ — один из наиболее часто применяемых токолитиков. Ниже мы обсудим применение MgSO₄ в практике ведения ПР и его нейропротекторный эффект [2].

Начиная с 1980-х гг. в экспериментах на животных изучаются нейропротекторные свойства магния. В первых исследованиях использовались модели гипоксии, инсульта и травматического повреждения головного мозга у взрослых животных [18]. В 1989 г. McIntosh и соавт. доказали, что посттравматическое введение MgSO₄ способствует уменьшению выраженности неврологических нарушений на модели травмы головного мозга у крыс, причем эффект зависел от дозы [19].

В 1996 г. Marinov и соавт. доказали дозозависимость нейропротекторного эффекта внутриартериального введения MgSO₄ у крыс с обратимой очаговой ишемией и связь его с длительностью ишемии и блокадой рецепторов NMDA [20]. Нейропротекторный эффект MgSO₄ в отношении развивающегося мозга был изучен на нескольких экспериментальных моделях у животных. Отмечено, что большое значение имеет время введения MgSO₄ . Показано, что интраперитонеальное введение MgSO₄ у мышей способствует уменьшению выраженности эксайтотоксических поражений головного мозга, вызванных интрацеребральным введением иботената (агониста глутаматных рецепторов до 5-х суток после рождения (Р5). Такие повреждения сравнимы с поражением головного мозга у человека в сроке гестации 32 недели [21]. В этой модели Р5 (32 недели гестации) MgSO₄ предотвращал появление двигательных нарушений, изменений тонких моторных навыков и нарушения памяти у молодых мышей [22]. При проведении процедуры Риче–Вануччи (Rice–Vannucci; хирургическое лигирование правой сонной артерии с последующим воздействием 8% кислорода в течение 1–2 ч), имитирующей очаговую гипоксически-ишемическую энцефалопатию у крыс, введение MgSO₄ перед эпизодом гипоксии на 7-й день после рождения (Р7) приводило к уменьшению размеров очага поражения, апоптоза в гиппокампе, а также к улучшению эффективности сенсомоторной деятельности у взрослых животных [17, 23]. В этой модели MgSO₄ способствовал сохранению митохондриального дыхания и уменьшал выраженность воспаления, снижая таким образом продукцию активных форм кислорода после гипоксической ишемии [24]. Наша группа также изучает эффекты магния в перинатальном периоде уже в течение последних 20 лет. На первом этапе мы использовали постоянную катетеризацию плодов козы, которым напрямую вводили либо магний, либо физиологический раствор на протяжении 4 ч. Инфузия MgSO₄ обеспечивала значимое снижение исходной частоты сердечного ритма плодов (ЧССп), краткосрочной вариабельности, долгосрочной вариабельности и реактивности паттернов ЧССп козы при сроке гестации 0,85 [25]. В контрольной группе ЧССп значительно снижалась под действием гипоксемии, при этом наблюдалось увеличение вариабельности. В группе, получавшей магний, ЧССп под действием гипоксемии существенно не изменялась. Острая гипоксемия также сопровождалась увеличением вариабельности ЧССп во время инфузии магния, которое, однако, было значительно менее выраженным, чем в контрольной популяции [26]. Далее, у крыс на 7-й день после рождения длительное введение MgSO₄ , продолжавшееся в течение 3 сут, приводило к ингибированию активации каспазы-3 и иммуноокрашивания на МАР-2, сопровождалось значительным уменьшением кистообразования, связанного с некрозом, и значимым уменьшением потерь нейронов в коре головного мозга и гиппокампе. Эти результаты свидетельствуют о том, что магний ингибировал апоптотическую гибель нейронов в области гипоксии/ишемии и проявлял нейропротекторный эффект в условиях гипоксии/ишемии [27, 28]. Нейропротекторный эффект MgSO₄ оценивали также в условиях воспаления на мышиной модели, в которой недоношенным мышам вводили липополисахарид. При этом было показано, что MgSO₄ уменьшал выраженность повреждения нейронов при ассоциированных с воспалением при ПР, что могло обеспечивать защиту от развития церебрального паралича [29].

Женщины с высоким риском неизбежных преждевременных родов являются подходящими кандидатами на проведение терапии MgSO₄ с целью защиты головного мозга плодов от повреждения. Ни в одном из рандомизированных исследований, посвященных применению MgSO₄ с целью нейропротекции, не изучались беременности до 24 нед гестации. Верхний предел гестационного возраста, при котором имеет место нейропротекторный эффект антенатального введения магния, четко не установлен [45]. В 2018 г. Американская коллегия акушеров и гинекологов и Общество фетоматеринской медицины высказали мнение о том, что они продолжают поддерживать кратковременное (обычно <48 ч) использование MgSO₄ в акушерской практике при соответствующих обстоятельствах и в течение адекватного периода, в частности, для предотвращения и лечения судорог у женщин с преэклампсией и эклампсией, для обеспечения нейропротекторного эффекта у плода перед ожидаемыми ранними ПР (<32 нед) и для кратковременного пролонгирования беременности (до 48 ч) с целью антенатального введения кортикостероидов у беременных женщин с риском ПР, которые могут произойти в ближайшие 7 дней [33]. Введение MgSO₄ в родах женщинам со сроками гестации <29 нед при внутриутробной задержке роста плодов сопровождалось снижением вероятности совокупного неблагоприятного исхода (смерть или значимые нарушения нейроонтогенеза) (скорректированное OR 0,42; 95% ДИ 0,22–0,80) [48]. Мы выступаем в пользу введения нагрузочной дозы MgSO₄ 4 г в течение 30 мин и поддерживающей дозы 1 г/ч. Наша группа уже сообщала ранее, что среди детей, родившихся в сроках гестации от 28 до 32 нед и выживших в группе, получавшей низкую дозу MgSO₄ (суммарная доза <50 г), наблюдалось значительное снижение показателей частоты церебрального паралича (OR 0,4; 95% ДИ 0,2–0,98) и повреждения головного мозга (OR 0,2; 95% ДИ 0,1–0,9) [49].

Список литературы

В одном кокрейновском обзоре, обновленном в 2013 г., рассматривалось четыре рандомизированных контролируемых исследования, в которых участвовали всего 422 женщины [1]. В этом обзоре в исследованиях не наблюдалось никаких различий между поддерживающей терапией магния сульфатом, плацебо или другими препаратами (ритодрином^℘ или тербуталином) по показателям снижения риска ПР или перинатальной летальности. Магния сульфат, в сравнении с β-миметиками, реже оказывал побочные эффекты, такие как тахикардия, хотя диарея встречалась чаще. Эти исследования были слишком малочисленными, чтобы можно было исключить как существенные положительные эффекты, так и риски, при этом ни в одном из них не рассматривались долгосрочные результаты развития детей. В 2013 г. Управление по контролю качества лекарственных препаратов и пищевых продуктов США (FDA) вынесло предупреждение в отношении опасности длительного применения магния сульфата (свыше 5–7 дней), которое могло привести к снижению уровня кальция и развитию костных нарушений у развивающихся плодов, включая остеопению и переломы [5]. Наименьшая продолжительность лечения, которая может вызвать у плода неблагоприятные эффекты, также неизвестна. С учетом этих данных считается неприемлемым применять магния сульфат в течение периода свыше 48 ч в качестве токолитика, причем рекомендуется использовать его только в случае бесспорной необходимости.

В США наиболее распространенным β-миметиком является тербуталин, тогда как в Японии доступен в продаже и до сих пор используется в качестве токолитического препарата ритодрин^℘ . Этот препарат был изъят с рынка США в 2003 г. В рандомизированных исследованиях было показано, что внутривенное введение ритодрина^℘ сопровождается задержкой родоразрешения на период от 24 до 48 ч [6]. Длительное применение ритодрина^℘ с целью токолиза не может быть одобрено, с учетом его многочисленных нежелательных эффектов, кроме неизбежных ситуаций, когда как матери, так и плоду должен быть обеспечен тщательный мониторинг.

Тербуталин принимают перорально, хотя, по-видимому, он не позволяет предотвратить возобновившиеся схватки. По данным кокрейновского обзора, поддерживающая терапия после купирования угрозы ПР не приводит к снижению риска ПР, о чем свидетельствуют данные 13 рандомизированных контролируемых исследований, включивших в общей сложности 1551 женщину [2]. Бета-миметики ритодрин^℘ и тербуталин не вызывали снижения частоты ПР и не предотвращали проблемы у недоношенных, которым требовалась госпитализация в отделение интенсивной терапии, в сравнении с плацебо, отсутствием лечения и другими токолитическими препаратами. Другой вариант применения тербуталина — это использование небольшой портативной помпы, которая вводит препарат под кожу постоянно малыми дозами. Подобная низкодозированная поддерживающая терапия тербуталином с помощью подкожной помпы может проводиться длительно. Оценка этого варианта терапии была проведена в кокрейновском обзоре, последняя версия которого относится к 2014 г. [3]. Авторы не обнаружили указаний на то, что поддерживающая терапия с помощью тербуталиновой помпы способствует снижению вероятности неблагоприятных неонатальных исходов. В 2011 г. Управление по контролю качества лекарственных препаратов и пищевых продуктов США (FDA) выпустило специальное предупреждение в отношении использования поддерживающей пероральной терапии тербуталином во время беременности в связи с сообщениями о серьезных побочных эффектах [7]. Врачи должны помнить о возможности смерти и возникновения серьезных нежелательных реакций, таких как увеличение частоты сердечных сокращений, преходящая гипергликемия, гипокалиемия, нарушения ритма сердца, отек легких и ишемия миокарда. Эти побочные эффекты обычно наблюдаются при длительном применении препаратов, как пероральным, так и подкожным путем. Американская коллегия акушеров и гинекологов (ACOG) рекомендует только кратковременное использование этих препаратов в качестве токолитиков или при экстренной терапии частых схваток с использованием подкожных доз по 0,25 мг [8]. Следует отметить, что перорально вводимый тербуталин неэффективен при лечении ПР, а в случае необходимости инъекционного введения тербуталина его не следует применять в амбулаторных или домашних условиях. FDA рекомендует проводить терапию тербуталином путем инъекций или при помощи помпы для постоянной инфузии, при этом длительность курса лечения не должна превышать 48–72 ч [7].

В Японии в качестве токолитиков для длительного использования часто используются ритодрин^℘ и/или магния сульфат. Мы провели ретроспективное исследование, определяя эффективность долгосрочной токолитической терапии (продолжительностью свыше 4 дней) [8]. В период с 1998 по 2005 гг. в исследование вошли 48 беременных женщин с одноплодной беременностью, с неосложненными ПР при целых плодных оболочках. Пациентки получали долгосрочную токолитическую терапию внутривенным магния сульфатом и/или ритодрином^℘ свыше 4 дней до 35 нед гестации (группа с отменой токолиза). Контролем служили неосложненные одноплодные беременности (n =419), включенные в исследование в сроке гестации 35 нед. Мы оценивали частоту ПР после отмены лечения, сравнивая ее с контрольной группой. Преждевременные роды значительно чаще имели место в группе с отменой токолиза, чем в контроле (58% в сравнении с 4%, P <0,01). Отношение шансов ПР было равно 40 (95% ДИ 16–98). Эти результаты говорят о том, что долгосрочный токолиз оказывает положительное влияние на пролонгирование беременности по меньшей мере у 58% получавших лечение пациенток.

Мы оценили эффективность применения магния сульфата в качестве токолитика второй линии при продолжительности лечения 48 ч [9]. Было проведено многоцентровое простое рандомизированное контролируемое исследование в 2 группах. В исследование были отобраны 45 женщин со сроками гестации от 22 до 34 нед, у которых ритодрин^℘ не обеспечил достаточного ингибирования маточных сокращений. После исключения 12 женщин, не соответствовавших критериям включения по характеристикам ПР, 33 пациентки были рандомизированы в группы, получавшие либо только магния сульфат, либо комбинацию ритодрина^℘ и магния сульфата. Лечение расценивали как эффективное, если частота маточных сокращений снижалась на 30% после 48 ч лечения. После инфузии магния сульфата у 90% женщин беременность пролонгировалась более чем на 48 ч. Комбинированная терапия оказалась эффективной в 95% случаев (18/19). Этот показатель значительно выше, чем при использовании только магния сульфата (50%; 7/14). В нашем рандомизированном исследовании было показано, что комбинированная терапия способствует существенному ингибированию маточных сокращений. Это позволяет рекомендовать сочетанное применение магния сульфата и ритодрина^℘ , но не переход на монотерапию магния сульфатом в тех случаях, когда не удается добиться купирования схваток применением только ритодрина^℘ .

Единственный токолитик, у которого доказана способность пролонгировать беременность путем поддерживающей терапии, — это антагонист рецепторов окситоцина атозибан [10]. Атозибан не применяется ни в США, ни в Японии. Romero и соавт. сообщили, что лечение ПР атозибаном сопровождалось пролонгированием беременности на срок до 7 дней при сроках гестации 28 нед и более, причем это сопровождалось менее выраженными нежелательными эффектами со стороны как матери, так и плода [10]. Между тем, по данным кокрейновского обзора антагонистов рецепторов окситоцина (главным образом атозибана) в качестве токолитиков не удалось продемонстрировать превосходство антагонистов рецепторов окситоцина перед плацебо, β-миметиками или блокаторами кальциевых каналов (преимущественно нифедипином) [11]. В связи с поддерживающей терапией атозибаном Valenzuela и соавт. провели многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование [12], которое также вошло в кокрейновский обзор [13]. В этом исследовании атозибан сравнивали с плацебо, вводя оба препарата при помощи подкожной помпы женщинам, у которых ПР удалось купировать при помощи атозибана. В обеих группах атозибан или соответствующее плацебо вводили в виде непрерывной подкожной инфузии. Атозибан вводили со скоростью 6 мл/ч (30 мкг/мин) до окончания 36-й недели беременности. Атозибан в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива преждевременной родовой деятельности не вызывал снижения вероятности ПР, в сравнении с плацебо. При этом, однако, медиана длительности интервала от начала поддерживающей терапии до первого во­зобновления преждевременной родовой деятельности увеличилась (32,6 дня в сравнении с 27,6), так же как и время до возобновления преждевременной родовой деятельности (36,2 дня в сравнении с 28,2 дня).

Блокаторы кальциевых каналов, в частности нифедипин, являются более безопасными и эффективными токолитическими препаратами, нежели β-миметики, однако они лишь в некоторых случаях превосходят по эффективности другие виды токолитиков [14]. Тем не менее не доказано, что поддерживающая терапия нифедипином снижает риск ПР или улучшает перинатальные исходы. В метаанализе, проведенном van Vliet и соавт., сравнивались поддерживающий токолиз нифедипином и терапия плацебо или отсутствие лечения [4]. В анализ вошло 6 рандомизированных контролируемых исследований, объединивших данные 787 пациенток. Различий между двумя группами по показателям перинатальной летальности, неонатальных двигательных расстройств и пролонгирования беременности не отмечалось.

Токолитические препараты обычно используются в течение 48 ч для пролонгирования беременности, что позволяет выиграть время для транспортировки матери, проведения инфузии магния сульфата с целью достижения нейропротекции и созревания плода после назначения кортикостероидов. После острого купирования угрозы ПР проведение поддерживающей терапии токолитиками не рекомендуется. В систематических обзорах рандомизированных исследований не обнаружено доказательств эффективности этой тактики ни для профилактики ПР, ни для улучшения неонатальных исходов. Кроме того, проведение поддерживающей терапии исключительно с целью пролонгирования беременности может оказаться опасным как для матери, так и для плода вследствие тяжелых нежелательных эффектов применяемых для этого препаратов. Можно предположить, что этот метод может оказаться благотворным в отдельных случаях при сверхранних ПР, по меньшей мере в случае, если исключены некурабельная патология плода и внутриутробная инфекция, и в ситуации, когда другого выхода нет.

Список литературы

Колонизация генитальных путей матери различными патогенами, в том числе разными видами Ureaplasma [1, 2], Chlamydia trachomatis [3–6] и Trichomonas vaginalis [4, 7], может ассоциироваться с ПР. Терапия антибиотиками, направленными против этих патогенов, во время беременности использовалась как способ предотвращения ПР.

Лечение эритромицином у беременных женщин с колонизацией влагалища различными видами Ureaplasma в III триместре беременности способствовало снижению частоты рождения маловесных детей, по данным рандомизированного двойного слепого исследования [8]. Однако в крупном рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом клиническом исследовании было показано, что применение эритромицина у беременных женщин с колонизацией влагалища Ureaplasma urealyticum в период от 26-й до 30-й недели гестации не способствовало предотвращению ПР [9]. В кокрейновском обзоре, включившем одно исследование и 1071 пациентку, был сделан вывод об отсутствии достаточных доказательств в пользу того, что для предотвращения ПР необходимо проводить лечение колонизации генитального тракта уреаплазмами [10].

В двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании было показано, что лечение хламидийной инфекции во время беременности не оказывает существенного влияния на риск ПР [11]. Однако систематический обзор и метаанализ, включивший 24 исследования, показали, что у беременных женщин с хламидийной инфекцией значительно выше частота ПР (OR 2,28; 95% ДИ 1,64–3,16) [12], хотя некоторые недавно проведенные исследования привели к противоположным результатам [13, 14].

Интересно, что лечение метронидазолом при бессимптомной трихомонадной инфекции в сроках гестации 24–29 нед сопровождалось увеличением риска ПР (RR 3,0; 95% ДИ 1,5–5,9) [15]. Авторы предположили, что погибшие трихомонады вызывают развитие воспалительного ответа, который и приводит к преждевременным родам.

Далее, остается спорным вопрос о том, позволяет ли лечение вагинального кандидоза снизить риск ПР. В систематическом обзоре и метаанализе на основе двух исследований и данных 685 пациенток было показано, что лечение бессимптомного кандидоза может способствовать снижению риска ПР, однако доказательства этого были недостаточными, так как результаты включали незапланированный анализ подгрупп [16].

Лечение бактериального вагиноза обсуждается в главе 18.

Проведено несколько исследований по антибактериальной терапии беременных женщин с определенными заболеваниями. В рандомизированном клиническом исследовании было показано, что лечение метронидазолом и эритромицином у беременных женщин с положительным результатом анализа на фетальный фибронектин в сроках беременности от 21 до 25 нед не приводило к снижению риска ПР [17]. Кроме того, в другом рандомизированном контролируемом исследовании было показано, что терапия метронидазолом у беременных женщин с положительным результатом теста на фибронектин и риском ПР (поздний выкидыш во II триместре или ПР в анамнезе, аномалии развития матки, операции на шейке матки или наложение шва на шейку) в сроках гестации от 24 до 27 нед не обеспечивала снижения риска ПР [18].

Беременные женщины с обнаруженным при ультразвуковом исследовании «сладжем» амниотической жидкости являются потенциальными кандидатами на профилактическое назначение антибиотиков. В обсервационном исследовании с историческим контролем было показано, что антибактериальная терапия способствовала снижению частоты ПР в сроках до 34 нед у женщин с высоким риском ПР (длина шейки ≤25 мм, спонтанные ПР в анамнезе, спонтанный выкидыш во II триместре в анамнезе, аномалии матки или конизация шейки матки), (OR 0,24; 95% ДИ 0,06–0,99) [19], хотя эти доказательства характеризуются низким уровнем достоверности. Соответственно, необходимы дальнейшие исследования этого вопроса.

В кокрейновский обзор вошло всего 8 исследований (примерно 4300 пациенток), в которых рассматривалась эффективность профилактической антибактериальной терапии у женщин во II или III триместре беременности и был сделан вывод о том, что антибактериальная профилактика во время беременности не снижает риск преждевременного дородового излития околоплодных вод (RR 0,31; 95% ДИ 0,06–1,49) или ПР (RR 0,88; 95% ДИ 0,72–1,09) [20].

Таким образом, нет достаточных доказательств, чтобы рекомендовать проведение лечения инфекции генитального тракта в целях снижения риска ПР. Однако при этом оправдано назначение антибактериальной терапии для предотвращения распространения инфекций, передающихся половым путем, и у пациенток с симптомами инфицирования.

Некоторые практические врачи выступают в пользу применения антибиотиков у беременных женщин с угрожающими ПР на основании того, что внутриутробная инфекция является важной причиной ПР. Следует, однако, воздерживаться от рутинного профилактического применения антибиотиков у женщин с ПР при целых плодных оболочках.

Исследование ORACLE II представляет собой крупнейшее исследование, включившее 6295 пациенток, в котором сравнивалось применение эритромицина (n =1611), амоксициллина и клавулановой кислоты (n =1550), комбинации этих препаратов (n =1565) и плацебо (n =1569) в течение 10 дней или до родов у беременных женщин с угрожающими ПР при целых плодных оболочках, но без признаков клинической инфекции. В этом исследовании не удалось обнаружить преимущества применения антибиотиков для снижения риска совокупного неонатального исхода, включающего неонатальную гибель, хроническую болезнь легких и серьезные церебральные нарушения по данным ультразвукового исследования [21].

Кроме того, в кокрейновском обзоре было рассмотрено 14 исследований и сделан вывод о том, что профилактическое применение антибиотиков у беременных женщин с угрозой ПР и целыми плодными оболочками не оказывает благоприятного влияния на неонатальный исход. Важно отметить, что вероятность неонатальной гибели выше у пациенток, получавших профилактическое лечение антибиотиками, в сравнении с теми, кто не получал антибиотики (RR 1,57; 95% ДИ 1,03–2,40). При анализе подгрупп было показано, что частота церебрального паралича значительно выше у новорожденных от матерей, которые получали комбинированную терапию макролидами и β-лактамами, в сравнении с теми, кто получал плацебо (RR 2,83; 95% ДИ 1,02–7,88). Частота неонатальной гибели (RR 1,52; 95% ДИ 1,05–2,19), любых функциональных нарушений (RR 1,11; 95% ДИ 1,01–1,20) и церебрального паралича (RR 1,90; 95% ДИ 1,20–3,01) была выше у новорожденных от матерей, получавших любые антибиотики класса макролидов, в сравнении с теми, матери которых не получали макролидные антибиотики (включая группы, получавшие плацебо и амоксициллин/клавулановую кислоту) [22].

Эти данные свидетельствуют о том, что у беременных женщин при ПР на фоне целых плодных оболочек следует воздерживаться от рутинного применения антибиотиков, если у них отсутствуют явные признаки инфицирования.

В отличие от преждевременных родов при целых плодных оболочках, эффективность назначения антибиотиков при ПИОВ четко установлена.

В первом крупном рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном Национальным институтом детского здоровья и развития человека Системы учреждений медицины матери и плода в 1997 г., было показано влияние профилактики антибиотиками на результаты ведения женщин с ПИОВ [23]. В исследование вошли 614 беременных женщин с ПИОВ в сроках гестации от 24 до 32 нед, которые были рандомизированы на группы, получавшие внутривенный ампициллин (по 2 г каждые 6 ч) и эритромицин (250 мг каждые 6 ч) в течение 48 ч, затем амоксициллин перорально (250 мг каждые 8 ч) и эритромицин (333 мг каждые 8 ч) в течение 5 дней, или плацебо. Носители стрептококка группы В были выявлены и получали соответствующее лечение. После рандомизации введение токолитиков и кортикостероидов не проводилось. Распространенность совокупных неблагоприятных неонатальных исходов (внутриутробная или младенческая летальность, респираторный дистресс, тяжелые внутрижелудочковые кровоизлияния, некротизирующий энтероколит 2–3-й степени тяжести или сепсис) (44,1% в сравнении с 52,9%), респираторного дистресса (40,5% в сравнении с 48,7%) и некротизирующего энтероколита (2,3% в сравнении с 5,8%) в группе, получавшей антибиотики, была значительно ниже, чем в группе плацебо. Среди женщин, не являвшихся носителями стрептококка группы В, в группе, получавшей антибиотики, наблюдалось увеличение медианы интервала времени до родоразрешения, в сравнении с группой плацебо (6,1 дня в сравнении с 2,9 дня). Примерно половина женщин в группе, получавшей антибиотики, сохранили беременность через 7 дней после лечения, в сравнении с примерно 25% женщин в группе плацебо.

Второе исследование влияния антибиотиков — это исследование ORACLE, проведенное в 2001 г. [24]. Это крупнейшее исследование, включившее, в общей сложности, 4826 женщин с ПИОВ в сроках гестации менее 37 нед. Пациентки рандомизированно получали эритромицин перорально по 250 мг (n= 1197), амоксициллин/клавулановую кислоту 325 мг (250 мг амоксициллина и 125 мг клавулановой кислоты; n= 1212), комбинацию этих препаратов (n= 1192) или плацебо (n= 1225) 4 раза в день в течение 10 дней или до родов. Распространенность совокупных неблагоприятных нежелательных исходов со стороны новорожденного (неонатальная смертность, хроническая болезнь легких или серьезные аномалии головного мозга) в группе, получавшей только эритромицин, была ниже, чем в группе плацебо, хотя статистически значимых различий не наблюдалось (12,7% в сравнении с 15,2%, p= 0,08). Важно отметить, что в группе, получавшей только амоксициллин/клавулановую кислоту, частота некротизирующего энтероколита была выше, чем в группе плацебо (1,9% в сравнении с 0,5%). Кроме того, в обеих группах, получавших амоксициллин/клавулановую кислоту, частота некротизирующего энтероколита у новорожденных была выше, чем среди женщин, не получавших амоксициллин/клавулановую кислоту (1,8% в сравнении с 0,7%). В связи с этим применение амоксициллин/клавулановой кислоты не рекомендовано для беременных женщин с ПИОВ.

В кокрейновский обзор вошло 12 исследований, по результатам которых был сделан вывод о том, что антибактериальная терапия у беременных женщин с ПИОВ способствует статистически значимому снижению риска хориоамнионита (RR 0,66; 95% ДИ 0,46–0,96), увеличению латентного периода на 48 ч (RR 0,71; 95% ДИ 0,58–0,85) и на 7 дней (RR 0,79; 95% ДИ 0,71–0,89), снижению частоты неонатальной инфекции (RR 0,67; 95% ДИ 0,52–0,85), необходимости применения сурфактанта (RR 0,83; 95% ДИ 0,72–0,96), оксигенотерапии (RR 0,88; 95% ДИ 0,81–0,96) и уменьшению частоты обнаружения патологических отклонений при ультразвуковом сканировании головного мозга новорожденных (RR 0,81; 95% ДИ 0,68–0,98). Применение амоксициллин/клавулановой кислоты ассоциировалось с повышенным риском некротизирующего энтероколита у новорожденных (RR 4,72; 95% ДИ 1,57–14,23) [25].

Оптимальная схема и длительность применения антибиотиков пока не установлены. После появления результатов исследования NICHD часто используется комбинация ампициллина/амоксициллина и эритромицина.

Врачам следует помнить о возможности появления резистентных микроорганизмов после профилактического назначения антибиотиков. В большинстве случаев достаточно применения одного антибиотика коротким курсом. В небольших исследованиях было показано, что 3-дневная схема терапии не отличается от 7-дневной при оценке исходов лечения [26, 27]. Однако для подтверждения этих данных требуются более масштабные исследования.

Основные различия между преждевременными и своевременными родами заключаются во времени, когда начинает функционировать механизм родовой деятельности, тогда как физиологические процессы, приводящие к родоразрешению, одинаковы в обоих случаях (в частности, процесс включает в себя повышенную сократительную активность гладкой мускулатуры матки, созревание шейки матки и разрыв плодных оболочек). После запуска механизма родовой деятельности, независимо от того, был ли миометриий в состоянии покоя или нет до этого, внутриматочный статус меняется с противовоспалительного на провоспалительный. Шейка матки начинает созревать. Это запускает активную родовую деятельность, усиливая сократительную активность мышцы матки, что в конечном итоге приводит к родоразрешению. К веществам, которые вызывают такие изменения, относятся хемокины (ИЛ-8), цитокины (ИЛ-1 и ИЛ-6) и белки, связанные с маточным сокращением (рецепторы окситоцина, коннексин-43 и рецепторы простагландинов), которые играют ключевую роль в механизме родов [1]. Прогестерон, выделяемый плацентой, действует на иммунные клетки, и ингибирование секреции этих веществ поддерживает состояние покоя матки [2].

Преждевременные роды можно рассматривать как единое состояние, однако в настоящее время их расценивают как синдром, который развивается при участии нескольких факторов, вступающих в сложное взаимодействие (табл. 14-1) [1]. Среди этих факторов инфекция считается в определенной степени патофизиологической причиной ПР. Влияние других факторов можно предполагать на основе данных обсервационных и экспериментальных исследований, однако некоторые моменты остаются неясными. Инфекционные механизмы ПР включают восходящую инфекцию, гематогенную трансплацентарную инфекцию и диссеминированную трансовариальную инфекцию. Предполагается, что бактерии, вызывающие эти инфекции, имеют вагинальное, кишечное или оральное происхождение, однако около 90% случаев составляют восходящие инфекции. Таким образом, патологическая вагинальная микрофлора является основной причиной ПР [1].

Для предотвращения и лечения таких инфекций применяются антибактериальные препараты и пробиотики, однако их эффективность при ПР достоверно не установлена [3, 4]. Пробиотики представляют собой микроорганизмы, которые оказывают благотворное влияние на организм человека. Термин относится также к препаратам и пищевым продуктам, содержащим такие микроорганизмы. Общий обзор пробиотиков, согласно определению Международной научной ассоциации по пробиотикам и пребиотикам (ISAPP), предложенному в 2014 г., представлен в табл. 14-2 [5]. В некоторых случаях эффект пробиотиков можно оценить по примеру кишечной микрофлоры, которая вводится пероральным путем. В этой статье мы опишем взаимосвязь между патологической микрофлорой, ПР и эффектами пробиотиков.

Примечание. ISAPP — Международная научная ассоциация по пробиотикам и пребиотикам, ФАО — Продовольственная и сельскохозяйственная организация ООН.

1 Продовольственная и сельскохозяйственная организация ООН. Свойства пробиотиков, содержащихся в пище, в плане их питательности и влияния на здоровье, включая порошковые молочные продукты с живыми кисломолочными бактериями. http://www.who.int/foodsafety/publications/fs_management/en/pro- biotics.pdf (2001).

2 Продовольственная и сельскохозяйственная организация ООН и ВОЗ. Объединенный отчет рабочей группы ФАО/ВОЗ по проекту руководства для оценки содержания пробиотиков в пище. Продовольственная и сельскохозяйственная организация ООН. ftp://ftp.fao.org/es/esn/food/wgreport2.pdf (2002).

Вагинальная микрофлора включает более 50 непатогенных микроорганизмов и характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью [6]. Известно, что снижение разнообразия вагинальной микрофлоры и низкое количество лактобактерий связаны с началом ПР [7]. В норме во влагалище обитают преимущественно Lactobacillus , которые разрушают гликоген влагалищного эпителия с образованием молочной кислоты и H₂ O₂ , что приводит к формированию кислой среды и ингибированию роста и распространения патогенных микробов. Это обеспечивает защиту организма от бактериального вагиноза, инфекций мочевыводящих путей и инфекций, передающихся половым путем [8]. Кроме того, рост Lactobacillus приводит к конкурентному ингибированию роста других бактерий [1].

При бактериальном вагинозе состав вагинальной микрофлоры изменяется: количество лактобактерий уменьшается, а другие бактерии начинают преобладать. Таким образом, считается, что патогены, перемещающиеся из влагалища в цервикальный канал, населяют матку и вызывают развитие хориоамионита. Однако в других работах отмечено, что, хотя применение антибактериальных препаратов позволяет излечить бактериальный вагиноз, это не предотвращает ПР [9]. Это говорит о возможном влиянии других факторов, помимо микрофлоры, в том числе иммунитета организма, факторов, относящихся к цервикальному каналу, и времени проведения лечения.

В ротовой полости обитает свыше 700 видов бактерий. Предполагается, что бактерии, обнаруживаемые только в полости рта, могут вызывать развитие инфекции в матке [10]. Механизм распространения инфекции часто гематогенный, при этом инфекция развивается вследствие заболевания периодонта [11]. Бактерии из полости рта могут попадать во влагалище при оральных сексуальных контактах, поэтому возможность восходящей инфекции также нельзя исключить. Имеются данные о том, что у беременных женщин с заболеваниями периодонта имеет место повышенное содержание в сыворотке крови ИЛ-8 и ИЛ-1β, что может способствовать повышению риска развития ПР [12]. Однако нет данных о том, что применение терапевтических вмешательств позволяет снизить риск ПР до 32 нед беременности [13]. Таким образом, эффективность лечения не имеет достоверных доказательств.

В кишечнике содержится от 100 до 1000 трлн бактерий, относящихся к 500–1000 видам. Все они составляют микрофлору кишечника. Для того чтобы справиться с этим огромным комплексом антигенов, приблизительно 70% всех клеток иммунной системы организма сосредоточено в кишечнике. Иммунная система кишечника обеспечивает селективное преимущество выживания бактерий, полезных для организма, что достигается комплексным иммунным ответом на кишечную микрофлору, и способствует поддержанию ее разнообразия, обеспечивающего контроль экзогенных патогенных бактерий. При уменьшении разнообразия кишечной микрофлоры развивается провоспалительное состояние кишечной иммунной системы, что делает человека восприимчивым к различным заболеваниям [14].

Кишечная микрофлора выполняет разнообразные физиологические функции, включая участие в выработке энергии, перистальтике, переваривании и всасывании питательных веществ, а также способствует регуляции метаболизма, предотвращению инфекционных заболеваний, стимуляции иммунитета и защите от рака [15]. Среди этих функций предотвращение инфекции и иммуностимуляция в значительной мере связаны с механизмом, лежащим в основе дебюта заболеваний и ПР [16]. Механизм предотвращения инфекций включает в себя конкурирование с экзогенными патогенными бактериями за питательные вещества, ингибирование адгезии патогенных бактерий к кишечному эпителию и ингибирование роста за счет выработки антибактериальных веществ короткоцепочечных жирных кислот, таких как уксусная и масляная кислоты [16]. Иммуностимуляция способствует усилению выработки иммуноглобулина А кишечной микрофлорой, активации макрофагов и активации естественного иммунитета [16]. Далее, характеристики иммунного ответа в существенной мере различаются в зависимости от типа бактерий: бактерии, находящиеся в просвете кишечника, индуцируют клетки Т-хелперы [17], способствующие активизации воспаления, тогда как Clostridium индуцирует регуляторные T-клетки (Tregs), уменьшающие активность воспаления [15].

Кишечная микрофлора может вызывать развитие инфекции в матке, куда попадает либо восходящим путем, либо гематогенным через эпителий кишечника [1]. Как уже отмечалось ранее, приблизительно 90% случаев ПР, связанных с инфекцией, обусловлены восходящей инфекцией, таким образом, патологическая микрофлора влагалища рассматривается как важнейшая причина ПР. Однако метагеномный анализ не обнаружил различий по составу вагинальной микрофлоры в ранних сроках беременности между женщинами, родоразрешенными в срок, и женщинами, которые впоследствии перенесли ПР [17]. Напротив, имеются сообщения о том, что изменения кишечной микрофлоры коррелируют с ПР [18], при этом заслуживает внимания взаимосвязь между провоспалительным статусом, развивающимся вследствие снижения разнообразия кишечной микрофлоры, и ПР.

Поддержание состава кишечной микрофлоры при наступлении беременности способствует сохранению периферической иммунной толерантности [16]. Иммунная толерантность включает в себя центральную и периферическую. Первая развивается в тимусе (для Т-клеток) и костном мозге (для В-клеток) и подразумевает иммунную толерантность к собственным антигенам, тогда как вторая формируется в периферических тканях и определяется как иммунная толерантность к чужеродным антигенам. И кишечная микрофлора, и плод являются чужеродными для организма, т. е. для их выживания требуется развитие периферической толерантности. В сущности, это подразумевает ингибирование хелперных Т-лимфоцитов за счет пролиферации Tregs [15]. Tregs — это иммунные клетки, которые подразделяются на Т-клетки CD4+ и CD25+. Они осуществляют регулирование иммунного ответа и экспрессируют фактор транскрипции под названием FoxP3, необходимый для их развития и функционирования [16]. В присутствии ИЛ-2 и трансформирующего фактора роста — TGF-β — Tregs развиваются из незрелых Т-лимфоцитов. Их основная роль заключается в предотвращении воспаления через посредство регулирующих рецепторов, таких как цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген 4 (CTLA-4) и белок программируемой клеточной гибели 1 (PD-1), а также секреции противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10 и ИЛ-4) [15]. Антигенпрезентирующие клетки, которые распознают ткань ворсин хориона и представителей кишечной микрофлоры (например, Clostridium и Bacteroides ), в избытке секретируют ИЛ-2 и TGF-β, индуцируют Tregs и позволяют плоду и кишечной микрофлоре избежать атаки иммунной системы организма [19]. Кроме того, индукция Tregs обеспечивается вырабатываемыми кишечной микрофлорой уксусной и масляной кислотами. У беременных женщин в децидуальной ткани вблизи ворсин хориона, т. е. в области фетоматеринского контакта, Tregs присутствуют в больших количествах и защищают плод от гиперактивного иммунитета матери. Снижение численности Tregs сопровождается ослаблением иммунной толерантности (табл. 14-1), что сопровождается активацией разнообразных иммунных клеток и изменением состава внутриматочной среды с переходом от противовоспалительного к провоспалительному состоянию. На следующем этапе это способствует активации механизма родов, вызывая сокращения матки и прерывание беременности [15]. Действительно, отмечено, что содержание ИЛ-10 в сыворотке матери при ПР снижается [20]. Уменьшается также содержание Tregs в децидуальной оболочке [21]. Кроме того, способность плаценты секретировать ИЛ-10 при ПР слабее, чем в течение эквивалентного периода нормальной беременности [22]. Это указывает на взаимосвязь между ПР и ослаблением возможностей иммунорегуляции.

Имеются сообщения о том, что постоянный прием пробиотиков беременными женщинами находится в обратной связи с риском ПР [23]. В исследовании с участием беременных женщин, получавших пероральную комбинацию Lactobacillus ,Bifidobacterium и Streptococcus , было отмечено, что у этих женщин повышено содержание ИЛ-4 и ИЛ-10 и снижен уровень индуцирующих воспаление хемокинов. Таким образом, пробиотики способствовали развитию противовоспалительного статуса [24]. Эти результаты свидетельствуют о том, что пробиотики способствуют ингибированию ПР. К настоящему времени в нескольких исследованиях изучено применение пробиотиков, в частности Lactobacillus. Результаты этих исследований указывают на снижение частоты бактериального вагиноза, однако предотвратить ПР с помощью пробиотиков не удавалось [4]. Результаты недавно проведенного метаанализа не позволили заключить, что пробиотики предотвращают ПР [3].

В исследованиях проводилась оценка различных пробиотиков, однако значения отношения рисков ПР до 34-й недели беременности были следующими: 1,03 (95% ДИ 0,29–3,64) при применении Lactobacillus (5 исследований с участием 1017 пациенток), 1,54 (95% ДИ 0,27–8,73) при применении Bifidobacterium (3 исследования с участием 377 пациенток) и 1,60 (95% ДИ 0,20–12,69) при использовании Streptococcus (2 исследования с участием 146 пациенток). Значения этих отношений сомнительны, с учетом широких доверительных интервалов и существования серьезных различий между исследованиями по видам используемых бактерий, исходному статусу пациенток, времени начала применения препаратов и длительности их использования.

В недавно проведенных ретроспективных исследованиях с участием беременных женщин, имевших в анамнезе ПР, и женщин с высоким риском укорочения шейки матки введение Clostridium на ранних этапах беременности способствовало снижению частоты ПР до 32-й недели беременности [25]. Известно, что Clostridium является мощным индуктором Tregs в иммунной системе кишечника [26]. Отмечено также, что содержание Clostridium и Bacteroides и пробиотиков в кишечной микрофлоре снижено у беременных женщин с ПР [17]. Это очень интересный факт, который позволяет предположить, что кишечная микрофлора играет роль в предотвращении ПР.

Исследования, касающиеся кишечной микрофлоры, имеют недолгую историю. Бактериологические исследования переместились в новую область метагеномного анализа, который подразумевает разностороннее и тщательное изучение. Беременность и микрофлора кишечника обладают одной общей физиологической характеристикой: их появление и поддержание зависят от периферической толерантности. Мы считаем, что по мере совершенствования методов тестирования эта взаимосвязь будет устанавливаться более четко. Эффект пробиотиков в отношении преждевременных родов до сих пор полностью не изучен. Для того чтобы выяснить, имеет ли место терапевтическая эффективность пробиотиков, требуется проведение рандомизированных контролируемых исследований, в которых будут учтены тип препарата пробиотика, время начала лечения, длительность применения и другие факторы.

Список литературы

Ежегодно преждевременно рождаются приблизительно 15 млн детей, что составляет 11,1% от всех рожденных живыми детей в мире. Этот показатель варьирует от 5% в некоторых европейских странах до 18% в некоторых африканских странах [1]. В Японии ПР составляют 5,6% всех родов [2]. Временные тенденции частоты ПР были изучены в 65 странах, включая развитые страны, страны Латинской Америки и Карибского региона, в которых произошли более 10 000 родов в 2010 г. [1]. Приблизительная средняя частота ПР в этих странах в 1990 г. составила 7,5%, в 2010 г. — 8,6% [1]. Несмотря на проведение многочисленных исследований, посвященных токолитической терапии, применению антибиотиков и другим вариантам ведения угрожающих ПР, эффективный и воспроизводимый метод предотвращения ПР до сих пор неизвестен [3]. В большинстве стран, включая и Японию, показатель ПР в 2010 г. увеличился по отношению к 1990 г. [1, 2].

Считается, однако, что наиболее эффективным способом лечения ПР является их прогнозирование и предотвращение, в зависимости от степени риска. Факторами риска ПР являются ПР в анамнезе, короткая шейка матки, многоплодная беременность, возраст матери (<19 и >35 лет), инфекционные заболевания, генетические факторы, курение, врожденные аномалии матки, наличие в анамнезе расширения и кюретажа или конизации шейки матки [4]. Среди этих факторов риска наиболее важными являются ПР в анамнезе и уменьшение ДШМ, что обычно определяется как ДШМ <25 мм при ультразвуковом трансвагинальном исследовании [4].

Ранее в качестве стандартного препарата для лечения угрожающего аборта или ПР использовался прогестерон. В связи с тем, что большинство акушеров заинтересовались токолитическими препаратами и лечением инфекции при угрозе ПР, терапия прогестероном при ПР стала использоваться реже. Однако лечение прогестероном дешево и удобно для пациентов в амбулаторных условиях, поэтому в последнее время она вновь изучается и пересматривается. В 2003 г. в двух рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что терапия прогестероном позволяет предотвратить ПР у женщин с ПР в анамнезе [5, 6]. После этого было проведено множество исследований и метаанализов, в которых повторно оценивалась эффективность или приводились новые доказательства в пользу возможности предотвращения ПР при помощи терапии прогестероном. Американский конгресс акушеров и гинекологов и Общество медицины матери и плода рекомендуют использовать терапию прогестероном для предотвращения ПР у отдельных беременных женщин, имеющих в анамнезе спонтанные ПР, включая случаи ПИОВ, и при короткой шейке матки, выявленной при трансвагинальном ультразвуковом исследовании во II триместре беременности [7, 8].

В этой главе мы рассмотрим данные, касающиеся использования терапии прогестероном для предотвращения ПР, в зависимости от пути введения, типа используемого препарата и показаний к применению.

Прогестерон используется в виде двух вариантов: натурального микронизированого прогестерона и синтетического гормона (17-α-гидроксипрогестерона капроат ), при этом он может вводиться внутримышечно или вагинально. 17α-ОПК представляет собой синтетическое производное 17-гидроксипрогестерона. Период полувыведения 17α-ОПК составляет 7,8 дня [9]. Обычно он вводится внутримышечно один раз в неделю, что позволяет поддерживать его концентрацию в сыворотке. В рамках японской страховой медицинской системы инъекции 17α-ОПК могут проводиться еженедельно для лечения угрожающего аборта или ПР в максимальной дозе 125 мг. Микронизированный натуральный прогестерон может вводиться пациенткой самостоятельно в виде капсулы для перорального приема, вагинального геля или вагинального суппозитория. При пероральном введении микронизированного прогестерона он подвергается быстрому метаболизму в печени и частично теряет свою активность. При вагинальном введении микронизированного прогестерона, что позволяет избежать его метаболизма в печени, он оказывает действие на матку непосредственно и остается в сыворотке в высокой концентрации [9–11].

Механизм действия прогестерона при профилактике ПР недостаточно понятен. Некоторые исследователи отметили снижение реактивности рецепторов окситоцина под влиянием прогестерона при угрозе ПР [12–14], противовоспалительное действие [15] и замедление созревания шейки матки [16]. В связи с тем, что нет доказательств эффективности прогестерона при наличии активных маточных сокращений [17], терапию прогестероном считают неэффективной у женщин с ПР, диагноз которых установлен на основании регулярных маточных сокращений и созревания шейки матки.

Что касается безопасности препарата для матери и плода, то не доказано, что прогестерон способен вызывать пороки развития у плода. По отношению к применению во время беременности Управление по контролю качества лекарственных препаратов и пищевых продуктов США (FDA) относит натуральный микронизированный прогестерон к категории В [18]. В исследовании Национального института детского здоровья и развития человека (NICHD) было показано, что в группе, получавшей прогестерон, не наблюдалось значимого увеличения частоты случаев невынашивания и мертворождения, в сравнении с группой плацебо [5]. В обсервационном исследовании с контрольным обследованием также не сообщалось о значимых различиях в долгосрочных исходах у новорожденных между группами, получавшими прогестерон и плацебо [19, 20]. Кроме того, в 2011 г. FDA одобрило использование 17α-ОПК для снижения вероятности ПР у женщин с ПР в анамнезе [21].

К факторам риска ПР относятся спонтанные ПР в анамнезе, короткая шейка матки, многоплодная беременность, возраст матери, инфекционные заболевания, генетические факторы, курение, врожденные аномалии матки, наличие в анамнезе дилатации и кюретажа или конизации шейки матки [4]. Среди этих факторов риска наиболее важными являются спонтанные ПР в анамнезе и короткая шейка матки (рис. 15-1).

Следует собрать подробный анамнез с учетом факторов риска ПР. Подробный материнский анамнез включает вопрос о том, были ли ПР спонтанными или индуцированными. Спонтанные ПР — это ПР до 37 нед, вызванные преждевременным началом родовой деятельности, ПИОВ или истмико-цервикальной недостаточностью. При обследовании женщин, имеющих в анамнезе спонтанные ПР или выкидыш во II триместре беременности, следует выяснить подробный медицинский анамнез, внимательно проанализировать течение всех предыдущих беременностей и наличие факторов риска и определить, является ли пациентка кандидатом на проведение профилактических вмешательств, таких как назначение препаратов прогестерона, наложение шва на шейку матки или оба вмешательства. Обычно считается, что предшествующие спонтанные ПР увеличивают риск ПР при последующих беременностях в 1,5–2 раза [7]. Риск рецидива ПР существенно возрастает при меньшем сроке гестации при предшествующих ПР и большем числе предшествующих ПР. Предшествующие срочные роды указывают на снижение риска по сравнению с вышеупомянутыми ситуациями [22, 23].

Другим важным методом прогнозирования риска ПР является измерение ДШМ при помощи вагинального ультразвукового исследования во II триместре беременности [4, 7, 24, 25]. Показано, что трансвагинальное ультразвуковое исследование является достоверным и воспроизводимым методом оценки длины шейки матки. Скрининг с помощью трансвагинального ультразвукового измерения ДШМ в сроках 18–24 нед следует проводить при всех бессимптомных одноплодных беременностях. Риск ПР значительно повышается при ДШМ <25 мм и увеличивается по мере того, как длина шейки матки уменьшается. В связи с этим в рандомизированных исследованиях, посвященных изучению эффективности терапии прогестероном для профилактики ПР, короткая ДШМ была вторым главным показанием к проведению лечения.

Терапия прогестероном — один из немногочисленных методов с доказанной эффективностью в плане предотвращения ПР у женщин с ПР в анамнезе и у женщин с короткой шейкой матки.

Многоплодные беременности служат серьезным фактором риска ПР: более чем у 50% женщин с двойнями роды наступают в сроках гестации до 37 нед.

Как показано в табл. 15-2, в последнем метаанализе показано, что ни внутримышечное введение 17α-ОПК, ни вагинальная терапия прогестероном не обеспечивали снижения частоты ПР и улучшения перинатальных исходов у женщин с неосложненными многоплодными беременностями [34]. Тем не менее натуральный микронизированный прогестерон в виде суппозиториев (но не внутримышечный 17α-ОПК [35]) может оказывать эффект в плане снижения риска ПР в сроках гестации до 34 нед и улучшения перинатальных исходов у беременных женщин с двойнями при длине шейки матки ≤25 мм [36], однако доказательства, полученные в этом исследовании, недостаточны. Необходимы дальнейшие исследования для оценки эффективности вагинального прогестерона при многоплодных беременностях у женщин с короткой шейкой матки.

У не подвергавшихся специальному отбору женщин с многоплодными беременностями введение прогестерона (внутримышечное или вагинальное), по-видимому, не способствовало снижению риска ПР или улучшению неонатальных исходов. Однако в случае беременности двойней и короткой шейки матки терапия вагинальным прогестероном могла оказаться эффективной в плане снижения риска ПР и улучшения неонатальных исходов.

В Японии еженедельные инъекции 17α-ОПК в максимальной дозе 125 мг входят в программу медицинского страхования. Однако суппозитории с микронизированным вагинальным прогестероном могут легально использоваться у пациенток с бесплодием, но не входят в программу медицинского страхования для профилактики и лечения ПР.

В настоящее время в Японии в течение 3 лет, с 2014 г., проводится многоцентровое совместное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное сравнительное исследование. Задачей этого исследования является оценка эффективности ежедневно вводимых суппозиториев с вагинальным микронизированным прогестероном (Циклогест^℘ 200 мг) у женщин с короткой шейкой матки для снижения риска ПР. В исследование включали женщин с одноплодными беременностями и длиной шейки <30 мм в сроках гестации от 16 до 24 нед. Серийные измерения длины шейки матки проводили раз в 2 нед. Предполагается, что это исследование позволит получить новые японские данные в отношении предотвращения ПР.

Список литературы

Цервикальный серкляж, или наложение шва на шейку матки, — это процедура, которая используется для предотвращения ПР. В медицинской литературе отражены противоречивые позиции, касающиеся показаний, эффективности и безопасности этой методики. По данным систематического обзора, посвященного наложению шва на шейку матки при одноплодных беременностях и опубликованного в 2017 г. [1], риск ПР снижается, однако частота серьезных неонатальных осложнений и неонатальной выживаемости без неблагоприятных последствий была сходной как при наложении, так и без наложения шва. Несмотря на слишком малое число исследований, основывающихся на клинических показаниях и недостаточных для однозначных выводов в некоторых исследованиях отмечена эффективность наложения шва на шейку при определенных условиях.

Существует три ситуации, при которых наложение шва на шейку может использоваться для предотвращения ПР. Во-первых, наложение шва по анамнестическим показаниям (или профилактическое наложение шва) проводится у женщин, имеющих в анамнезе указания на истмико-цервикальную недостаточность, например, одна или более потерь беременности во II триместре, потери беременности вследствие безболезненного раскрытия шейки матки при отсутствии родовой деятельности или отслойки плаценты. Во-вторых, наложение шва по ультразвуковым показаниям, которое проводится у женщин с короткой шейкой матки, по данным трансвагинального ультразвукового исследования. В-третьих, наложение по показаниям, выявленным во время объективного обследования (экстренное или неотложное наложение шва), которое проводится у женщин со значительным укорочением или раскрытием шейки, обнаруженным при вагинальном исследовании.

Осложнениями наложения шва на шейку являются разрыв плодных оболочек, ПР, кровотечение, инфицирование и травма шейки. Все эти осложнения редко можно наблюдать при анамнестических или ультразвуковых показаниях к наложению шва. В многоцентровом исследовании, сравнивавшем группу, в которой наложение шва на шейку проводилось по ультразвуковым показаниям, с группой выжидательного ведения, среди 153 пациенток, которым накладывался шов, имели место два осложнения: у одной пациентки во время процедуры произошло вскрытие плодного пузыря, у другой имело место послеоперационное кровотечение [5].

По данным метаанализа случаев наложения шва на шейку у женщин при раскрытии шейки, частота интраоперационного разрыва плодных оболочек составляла 4,1%, частота травмирования шейки матки — 7,9%, однако эти данные в группе выжидательного лечения не указаны [8].

Решение о том, снять или оставить шов у пациентки, у которой впоследствии происходит ПИОВ, не всегда однозначно. В некоторых ретроспективных исследованиях ПИОВ с оставлением шва сопровождалось повышением риска неонатального сепсиса, респираторного дистресс-синдрома, неонатальной летальности от сепсиса и материнского хориоамнионита [17]. В проспективном рандомизированном многоцентровом исследовании было показано, что статистически значимые различия по показателям пролонгирования беременности, инфицирования или совокупных неонатальных исходов не различались в зависимости от того, снимали или оставляли шов после излития вод. Тем не менее авторы сделали вывод, что эти данные могут указывать на отсутствие преимуществ оставления шва после ПИОВ и возможность увеличения риска инфицирования при оставлении шва [18].

Список литературы

Наложение шва на шейку матки — хирургическая процедура, которая проводится для предотвращения ПР у пациенток с цервикальной недостаточностью. Среди различных методов наложения шва на шейку наиболее широко используемым является трансвагинальный серкляж. Однако наложение шва на шейку можно проводить и путем лапаротомии. Вариантами трансвагинального наложения шва на шейку являются методики Shirodkar и McDonald, разработанные в 1950-х годах [1, 2]. Трансабдоминальное наложение шва — это хирургическая процедура для коррекции неустранимой истмико-цервикальной недостаточности, впервые предложенная в 1965 г. [3]. В этом разделе описываются и сравниваются трансвагинальная и трансабдоминальная методики наложения шва.

Показаниями для трансвагинального наложения шва на шейку матки являются наличие в анамнезе невынашивания или ПР (анамнестические показания) неизвестной этиологии во II триместре беременности [4], наличие в анамнезе ПР и укорочения шейки матки (<25 мм), выявленного при трансвагинальном ультразвуковом исследовании в сроках от 16 до 23 нед беременности (ультразвуковые показания) [5], и раскрытие шейки матки, обнаруженное при осмотре или влагалищном исследовании в сроке от 16 до 23 нед беременности (объективные показания) [6]. Хотя имеются сообщения о преимущественной эффективности либо метода Shirodkar, либо метода McDonald, убедительных доказательств в пользу той или другой методики не найдено [7, 8]. В настоящее время ни одна из методик не представляется имеющей превосходство перед другой.

В случае трансабдоминального наложения шва для его снятия требуется лапаротомия, поэтому родоразрешение проводится путем кесарева сечения. Иными словами, требуется две лапаротомии: одна для наложения шва, а другая — для проведения кесарева сечения, что делает эту процедуру в большей степени инвазивной, нежели трансвагинальный серкляж. Показаниями для трансабдоминального наложения шва являются предшествующее невынашивание или ПР, которые произошли, несмотря на наложение шва трансвагинальным путем, или проблемы при наложении трансвагинального шва вследствие укорочения шейки матки, ее рубцевания или разрывов [3, 9]. У пациенток, которым была проведена обширная резекция шейки в результате конизации или абдоминальной трахелэктомии, анатомических структур для наложения шва нет, что делает трансвагинальную процедуру весьма проблематичной. В больнице университета Миядзаки трансабдоминальный серкляж считают целесообразным в тех случаях, когда шейка матки практически отсутствует, или имеют место разрывы или иная выраженная деформация шейки матки, что затрудняет наложение шва трансвагинальным путем [10].

Процедура трансабдоминального наложения шва заключается в следующем. В положении пациентки лежа на спине проводится лапаротомия через вертикальный разрез или разрез по Пфанненштилю. Затем рассекают пузырно-маточную складку брюшины, мочевой пузырь низводят вниз и визуализируют нижний сегмент матки. Пальпаторно определяют пульсацию на маточной артерии, маточную артерию и сосудистое сплетение осторожно отодвигают латерально, чтобы выделить бессосудистую зону. Накладывают шов по Shirodkar с иглой на каждом конце нити, проводя иглу спереди назад на уровне внутреннего зева матки через толщу шейки матки. Эту операцию проводят слева и справа. Шов по Shirodkar затягивают на задней поверхности матки, разрез брюшины ушивают, после чего ушивают брюшную полость. Наложение шва на шейку матки проводится также лапароскопически, причем результаты этой операции сравнимы с результатами, достигаемыми при лапаротомии [11].

Противопоказания для трансвагинального и трансабдоминального серкляжа схожи. К ним относятся: активное генитальное кровотечение, внутриматочная инфекция, амниорея (подтекание околоплодных вод), внутриутробная гибель плода или наличие летальной аномалии развития плода, так как цервикальный серкляж в этих ситуациях не снижает риск ПР и не улучшает исход для плода.

Рассматривая разные варианты трансвагинального наложения шва на шейку, следует сказать, что профилактическое наложение шва по анамнестическим показаниям рекомендуется проводить в сроках 12–14 нед беременности [4]. Частота осложнений возрастает по мере увеличения срока гестации и усугубления раскрытия шейки матки. Прежде чем провести наложение шва на шейку, проводится ультразвуковое исследование, для того чтобы определить, соответствуют ли размеры плода сроку гестации и имеются ли врожденные аномалии развития плода.

Трансабдоминальный серкляж рекомендуется проводить до беременности или в I триместре, а именно до 12-й недели беременности [12, 13]. Поскольку по мере увеличения срока гестации размеры матки увеличиваются, процедура трансабдоминального наложения шва становится более тяжелой после I триместра и сопровождается повышенной частотой осложнений, в частности кровотечений. Хотя рандомизированных исследований, в которых сравнивались бы группы, где трансабдоминальный серкляж проводился до и во время беременности, не существует, в обзоре 14 исследований (678 пациенток) трансабдоминального шва, опубликованных с 1990 по 2013 гг., было показано, что доля живых новорожденных при обоих методах сравнима [11].

Осложнения у пациенток, которым проводился трансцервикальный серкляж по анамнестическим показаниям, наблюдались менее чем в 6% случаев [4]. К осложнениям относятся ПИОВ, внутриутробное инфицирование и несостоятельность шва. ПИОВ отмечалось приблизительно у 2% пациенток, которым проводилось трансвагинальное наложение шва по анамнестическим показаниям [14]. Среди пациенток, которым наложение шва проводилось по объективным показаниям, у 65% пациенток с выраженным раскрытием шейки матки или пролабирующим плодным пузырем в пери- или послеоперационном периоде имело место ПИОВ [14]. Доля пациенток с внутриутробным инфицированием составляла от 2 до 25% [14], причем в некоторых случаях у матерей имела место тяжелая септицемия [15]. Несостоятельность шва происходила в 3–13% случаев [16]. Кроме того, трансвагинальный серкляж может вызвать разрывы шейки матки и кровотечение. Частота вышеуказанных осложнений увеличивается по мере увеличения срока гестации и степени раскрытия шейки матки.

Трансабдоминальный серкляж является более инвазивной процедурой, чем трансвагинальный, и требует особой осторожности в плане кровотечений, возможных при повреждении сосудов. Может также развиться массивное кровотечение, угрожающее жизни матери. Риск кровотечения можно свести к минимуму, проводя процедуру до беременности, когда сосуды малого таза тонкие [17]. Кроме того, случайная перевязка маточной артерии может привести к внутриутробной гибели плода, внутриутробной задержке роста, инфицированию, преждевременному разрыву плодных оболочек или разрыву матки [18, 19]. Как уже упоминалось ранее, трансабдоминальный серкляж требует проведения двух лапаротомий: одной для осуществления самой манипуляции наложения шва, а другой — кесарева сечения. Соответственно, существует также риск таких осложнений, как послеоперационные спайки.

Тактика ведения послеоперационного периода при трансвагинальном и трансабдоминальном наложении шва одинакова. После операции, когда пациентка проснулась после наркоза, ее повседневную активность постепенно расширяют; пациентка выписывается после того, как будет ясно, что у нее отсутствуют симптомы инфекции и генитального кровотечения, нарушения сердечной деятельности плода и изменения объема амниотической жидкости. Однако у пациенток, которым процедура проводится по объективным показаниям, имеется повышенный риск таких осложнений, как ПИОВ. Им может потребоваться более длительная госпитализация, в зависимости от конкретного случая.

При болях в шейке и влагалище после трансвагинального наложения шва и болях в послеоперационной ране после трансабдоминального серкляжа назначается парацетамол.

После выписки пациентки особое внимание на этапе последующего наблюдения уделяют симптомам угрожающего выкидыша или ПР, таким как боли в животе и генитальное кровотечение. Если имеются признаки, указывающие на амниорею, пациентке рекомендуют обратиться к врачу для обследования, поскольку амниорея требует дифференциации с другими состояниями. Длину шейки измеряют методом трансвагинального ультразвукового исследования в амбулаторных условиях, чтобы определить, происходит ли укорочение шейки, при этом оценивают также наличие кровотечения из половых путей и маточных сокращений. Хотя у пациенток, которым было проведено наложение шва на шейку матки, отмечается увеличение частоты сокращений матки [4], это не обязательно ассоциируется с повышенным риском ПР. Как уже отмечалось ранее, к осложнениям трансабдоминального наложения шва относится внутриутробная ЗРП. Соответственно, в ходе последующего наблюдения за пациенткой внимание необходимо обращать на статус роста плода.

При трансвагинальном наложении шва его снятие проводится на 36–37-й неделе беременности. Если схватки начинаются до этого момента и ПР неизбежны, необходимо в экстренном порядке снять шов во избежание разрыва шейки и матки. Обычно снять шов удается в амбулаторных условиях без анестезии, однако в случае шва по Shirodkar его иногда приходится снимать в операционной под наркозом. После снятия шва пациентке разрешается пойти домой и ожидать начала родовой деятельности. Лишь около 10% пациенток родоразрешаются через естественные родовые пути в течение 48 ч после снятия шва [20]. Если решено, что родоразрешение будет проводиться путем кесарева сечения по таким показаниям, как кесарево сечение в анамнезе, шов на 36–37-й неделе не снимают — это делают после кесарева сечения, когда пациентка находится под наркозом.

Существуют аргументы «за» и «против» снятия шва при ПИОВ [21–25]. Существует точка зрения, что снятие шва способствует преждевременному родоразрешению, однако существует также мнение о том, что при оставлении цервикального шва на месте возрастает риск инфицирования. В рандомизированном исследовании, изучившем вопрос о том, следует ли оставлять на месте или удалять шов после ПИОВ, различий по исходам беременности между группами не наблюдалось, хотя исследование было небольшим (пролонгирование беременности на 1 нед и больше: 56,3% при удалении шва и 45,8% в группе, где шов оставляли на месте, p= 0,59; хориоамнионит: 25,0% в группе с удалением шва и 41,7% в группе, где шов оставляли на месте, p= 0,25) [26].

При проведении трансабдоминального наложения шва, как уже упоминалось ранее, для снятия шва необходима лапаротомия, поэтому родоразрешение проводится путем кесарева сечения. Шов снимают после того, как ребенок извлечен в ходе кесарева сечения. Иногда женщины планируют последующие беременности, и шов в таком случае оставляют на месте, однако данные о частоте и исходах таких беременностей отсутствуют. Кроме того, оставление шва на месте может приводить к инфицированию и эрозии влагалища [27]. У пациенток, желающих повторно иметь детей и имеющих высокий риск повторной лапаротомии, а также у пациенток, которым снять шов проблематично, цервикальный серкляж оставляют на месте, подробно разъяснив пациентке вероятность таких осложнений, как инфекция.

Исследований, в которых сравнивались бы исходы трансвагинального и трансабдоминального наложения шва на шейку, пока недостаточно. В больнице университета Миядзаки и ее филиалах с января 2004 г. по февраль 2015 г. наложение шва на шейку матки было проведено у 170 пациенток (операция Shirodkar — у 162 пациенток, трансабдоминальный серкляж — у 8 пациенток) с одноплодной беременностью, закончившейся родами. При оценке срока гестации на момент родоразрешения было показано, что в группе с наложением шва по Shirodkar ПР в сроке 24 нед и ранее произошли у 10 из 162 пациенток (6,2%), тогда как в группе с трансабдоминальным наложением шва выкидыш в сроке 22 нед и ранее имел место у 1 из 8 пациенток (12,5%). При использовании критерия хи-квадрат значимых различий между группами по частоте невынашивания или ПР в сроке 24 нед и ранее не отмечалось. При внимательном изучении 10 пациенток, которым была проведена процедура Shirodkar и у которых произошли выкидыш или ПР в сроках 24 нед и ранее, было показано, что патологические изменения влагалищной флоры имели место у 7 из этих пациенток. В частности, у них отмечалось снижение количества лактобактерий, входящих в состав бактериальной флоры влагалища, что приводит к преобладанию других бактерий. Кроме того, у 2 из 10 пациенток имели место старые разрывы шейки матки, что затрудняло проведение процедуры Shirodkar. По данным Sakai и соавт., в присутствии местной инфекции или воспалительного процесса во влагалище или шейке матки наложение шва на шейку матки может способствовать обострению этих состояний и увеличению риска ПР [28]. В связи с тем, что трансабдоминальный серкляж проводится в стерильных условиях, он может оказаться полезным для пациенток с местной инфекцией влагалища или шейки матки.

Обобщенное сравнение методов трансвагинального и трансабдоминального наложения шва на шейку представлено в табл. 17-1.

Список литературы

Состав вагинальной микрофлоры у здоровых женщин в норме представлен главным образом Lactobacillus spp . Лактобактерии осуществляют разложение гликогена, содержащегося в вагинальном эпителии, с образованием молочной кислоты, и поддерживают рН влагалища на низком уровне (<4,5). Они препятствуют патологическому размножению других микроорганизмов, включая анаэробные бактерии. Нарушение равновесия микрофлоры может привести к развитию бактериального вагиноза (БВ), являющегося одной из наиболее частых причин патологических выделений из влагалища у женщин репродуктивного возраста. При БВ численность лактобактерий снижается, а количество анаэробных бактерий возрастает. К ним относятся такие виды, как Gardnerella vaginalis, Prevotella spp ., Bacteroides spp ., Mobiluncus spp ., Mycoplasma hominis и БВ-ассоциированные бактерии, в частности, BVAB1, BVAB2 и BVAB3. Последние три вида бактерий открыты недавно [1]. G. vaginalis в патогенезе БВ является центральным микроорганизмом [2]. Она образует биопленку на поверхности эпителиальных клеток влагалища. К этой пленке прикрепляются разнообразные бактерии, в том числе анаэробы, которые начинают патологически размножаться. G. vaginalis часто обнаруживается у женщин с нормальной вагинальной флорой, поэтому механизм запуска этого процесса неясен.

Анализ культуры используется в течение десятилетий. В большинстве случаев микробиологическое исследование дает возможность получить важнейшую информацию в отношении микроорганизмов и понять механизм развития инфекционных заболеваний. Однако многие микроорганизмы культивировать не удается, поскольку ключевые требования к среде их роста неясны. В последние годы разработка генетических последовательностей 16s рРНК дала возможность идентифицировать весь комплекс микробной экосистемы в различных областях организма, включая и влагалище [3]. Бактериальная микрофлора влагалища подразделяется на пять типов, известных как вагинальные микробные сообщества (community state types — CST), в зависимости от различий видового состава. В составе четырех из этих CST (CST I, II, III и V) чаще всего преобладает один из четырех видов лактобактерий, обычно обнаруживаемых во влагалище (L. crispatus, L. iners, L. jensenii и L. gasseri ). Напротив, в CST IV преобладают Prevotella, Sneathia, Megasphaera, Atopobium или Streptococcus , которые ассоциируются с БВ [3–5].

БВ часто наблюдается у женщин репродуктивного возраста, причем распространенность его существенно различается между расовыми и этническими группами. В США около 1/3 женщин (29%) имеют положительный результат анализа на БВ. Распространенность БВ составляет 50% у женщин афроамериканского происхождения, 32% среди латиноамериканок и 23% среди женщин европейского происхождения [6]. Takahashi и соавт. провели ретроспективное изучение 2158 беременностей низкого риска у японских женщин до 20 нед гестации и обнаружили, что у 20% женщин были выполнены диагностические критерии БВ, согласно оценке индекса Nugent [7] (табл. 18-1).

Примечание. Критерий хи-квадрат. Непарный t-критерий.

К обычным симптомам БВ относятся выделения из влагалища с неприятным запахом или симптомы раздражения слизистой влагалища, хотя у 50–75% женщин с БВ симптомы отсутствуют [8, 9]. Диагноз БВ обычно основывается на критериях Amsel [8] (табл. 18-2). Диагноз может быть установлен при наличии трех из следующих признаков [10]: наличие жидких белых гомогенных выделений, покрывающих стенки влагалища; рыбный (аминный) запах, отмечаемый при добавлении 10% KOH к образцу влагалищного отделяемого (дыхательный тест); рН влагалища >4,5; присутствие ключевых клеток (рис. 18-1, см. цв. вклейку), по данным микроскопического исследования. Ключевые клетки — это эпителиальные клетки влагалища, покрытые бактериями, в связи с чем границы клеток становятся нечеткими или прерывистыми. О положительном результате свидетельствует наличие во влагалищном мазке более 20% ключевых клеток. Первые три признака иногда присутствуют также у пациенток с трихомониазом. Окрашивание влагалищного отделяемого по Граму является «золотым стандартом» диагностики БВ, но этот метод чаще используется в исследованиях, чем в клинической практике. Мазок, окрашенный по Граму, оценивают при помощи индекса Nugent [11]. Индекс Nugent рассчитывают, исходя из количества крупных грамположительных палочек (морфотипы Lactobacillus ; отсутствие этих палочек соответствует наиболее высокому значению показателя), мелких грамвариабельных палочек (морфотипы G. vaginalis ; оценка от 0 до 4) и извитых грамвариабельных палочек (морфотипы Mobiluncus spp .; оценка от 0 до 2), может колебаться от 0 до 10. Значения 0–3 рассматриваются как нехарактерные для БВ, значения 4–6 считаются промежуточными, значения 7 и выше указывают на наличие БВ (табл. 18-3). Высокий индекс Nugent (от 7 до 10) в значительной мере ассоциируется с CST IV [3].

Примечание. Должны присутствовать по меньшей мере три критерия.

Примечание. Общая величина индекса (комбинация каждой из оценок), равная 7–10, указывает на инфекцию бактериального вагиноза, значения 4–6 свидетельствуют о неопределенности, а 0–3 соответствует норме.

Известно, что БВ может являться причиной спонтанных абортов, ПР, ПИОВ, ХА и инфицирования амниотической жидкости [12–14]. Это связано с развитием восходящей инфекции, попадающей в матку из нижних отделов полового тракта. По данным метаанализа БВ и ПР, БВ вызывал увеличение риска ПР при одноплодной беременности более чем в 2 раза (OR 2,19; 95% ДИ 1,54–3,12). Риск возрастал дополнительно при наличии БВ в сроках до 16 нед гестации (OR 7,55; 95% ДИ 1,80–31,65) или до 20 нед гестации (OR 4,20; 95% ДИ 2,11–8,39) [14]. Вне беременности БВ служит фактором риска ВИЧ, инфекции вируса простого герпеса типа 2 (ВПГ-2), гонореи и трихомониаза [15–17].

При наличии симптомов лечение рекомендуется проводить всем женщинам, независимо от наличия беременности [10]. Рекомендованные схемы (табл. 18-4) включают метронидазол по 500 мг перорально 2 раза в день в течение 7 дней; гель метронидазол 0,75%, один полный аппликатор (5 г) интравагинально один раз в день в течение 5 дней; крем клиндамицин 2%, один полный аппликатор (5 г) интравагинально один раз в день на ночь в течение 7 дней. С учетом того, что превосходство пероральной терапии перед местной при лечении симптомного БВ не доказано ни по показателям излечения БВ, ни по возможности предотвращения неблагоприятных исходов беременности, CDC (Комитет по контролю за заболеваниями, США) рекомендует у беременных женщин использовать те же схемы пероральной или вагинальной терапии, что и вне беременности. Хотя метронидазол проникает через плаценту, нет доказательств взаимосвязи между применением метронидазола в I триместре беременности и развитием врожденных аномалий, как показано в метаанализе [18].

Несмотря на то что наличие БВ ассоциируется с неблагоприятными исходами беременности, целесообразность скрининга и лечения бессимптомного БВ во время беременности представляется спорной. В кокрейновском метаанализе в 2007 г. [19] было показано, что лечение до 20-й недели гестации позволяет снизить риск ПР до 37 нед (OR 0,72; 95% ДИ 0,55–0,95; 5 исследований, 2387 женщин), тогда как после 20 нед лечение не сопровождалось снижением риска ПР до 37 нед. Метаанализ показал, что выявление и лечение БВ у женщин с высоким риском преждевременных родов способствуют снижению риска (OR 0,29; 95% ДИ 0,11–0,76). Takahashi и соавт. показали, что скрининг и лечение женщин низкого риска до 20 нед гестации способствует снижению риска ПР в сроке до 34 нед (p <0,01) [7]. Однако в кокрейновском метаанализе (2013 г.) [20] антибактериальная терапия, направленная против БВ, оказывалась высокоэффективной в эрадикации инфекции, но не вызывала существенного снижения риска ПР в сроке до 37 нед (OR 0,88; 95% ДИ 0,71–1,09). Лечение до 20 нед гестации также не приводило к снижению риска ПР (OR 0,85; 95% ДИ 0,62–1,17). У женщин с ПР в анамнезе лечение БВ не оказывало влияния на риск развития ПР (OR 0,78; 95% ДИ 0,42–1,48). В другом кокрейновском метаанализе (2015 г.) [21], где оценивали эффективность профилактического применения антибиотиков во II и III триместрах беременности, риск ПР снижался в подгруппе беременных женщин с ПР в анамнезе, у которых во время настоящей беременности имел место БВ (RR 0,64; 95% ДИ 0,47–0,88), однако такого снижения не было в подгруппе беременных женщин с предшествующими ПР, у которых БВ во время данной беременности не наблюдался (RR 1,08; 95% ДИ 0,66–1,77). С учетом этих данных, Американская коллегия акушеров и гинекологов, CDC и Рабочая группа по профилактическим услугам США (USPSTF) не рекомендуют проводить рутинный скрининг на БВ у бессимптомных беременных женщин с высоким или низким риском ПР с целью предотвращения ПР. В японском руководстве [22] рекомендовано проводить скрининг на БВ с целью предотвращения ПР в сроке до 20 нед. При выявлении БВ проводится лечение, задачей которого является контроль риска ПР.

Список литературы

После того как Liggins и Howie [1] опубликовали результаты рандомизированного контролируемого исследования, проведенного в начале 1970-х гг. и посвященного назначению кортикостероидов матери во время беременности, антенатальное применение кортикостероидов у пациенток с неизбежными ПР доказало свою эффективность в плане снижения неонатальной заболеваемости и летальности. По данным этого первого сообщения, частота респираторного дистресс-синдрома (РДС) у недоношенных младенцев снизилась с 15,6 до 10,0%, а неонатальная летальность уменьшилась с 11,6 до 6,0%. Таким образом, на протяжении последних 50 лет оказалось, что это лечение весьма ценно не только у пациенток с угрозой ПР, но и у тех, кому требовалась искусственная индукция ПР в связи с осложнениями у матери.

Напротив, у младенцев, получивших всего один курс кортикостероидов антенатально, наблюдалось снижение массы тела при рождении, в сравнении с недоношенными или доношенными детьми, которым синтетические кортикостероиды не вводились. В связи с этим в последние годы возникли серьезные опасения в отношении долгосрочных нежелательных эффектов кортикостероидов.

Эффект антенатального применения кортикостероидов до 24 нед гестации, а также у поздних недоношенных детей при многоплодных беременностях и гестационном сахарном диабете не был достаточно полно изучен.

Мы обобщили физиологические эффекты антенатальной кортикостероидной терапии, показания, прогноз у младенцев после введения этих препаратов, нежелательные эффекты и будущие задачи терапии.

Согласно современным клиническим рекомендациям, доказано, что беременные женщины с риском ПР до 37 нед гестации являются кандидатами на проведение антенатальной терапии кортикостероидами [13]. На антенатальное применение кортикостероидов не должны влиять расовая принадлежность плода, его пол или доступность сурфактантной заместительной терапии [14]. Использование антенатальной терапии кортикостероидами у женщин с риском ПР в значительной мере ассоциируется со снижением неонатальной заболеваемости и летальности [4]. Однократный курс кортикостероидов рекомендуется проводить беременным женщинам в сроках гестации от 24 до 34 нед при риске преждевременного родоразрешения в течение ближайших 7 дней. Можно рассмотреть целесообразность проведения такого курса и у беременных женщин в сроках гестации 23 нед и более [15]. В кокрейновском метаанализе доказаны благоприятные эффекты такой терапии, независимо от состояния плодных оболочек, и одобрено использование однократного курса антенатальных кортикостероидов для ускорения созревания легких плода [16].

Roberts и соавт. [16] в 2017 г. провели систематический обзор 30 исследований, посвященных пренатальному использованию стероидов у беременных женщин с неизбежными ПР. Антенатальная терапия стероидами (в сравнении с плацебо и отсутствием лечения) сопровождалась снижением частоты наиболее серьезных нежелательных исходов, связанных с недоношенностью, включая перинатальную смертность (средний RR 0,72; 95% ДИ 0,58–0,89), неонатальную смертность (RR 0,69; 95% ДИ 0,59–0,81), РДС (средний RR 0,66; 95% ДИ 0,56–0,77), среднетяжелый и тяжелый РДС (средний RR 0,59; 95% ДИ 0,38–0,91), ВЖК (средний RR 0,55; 95% ДИ 0,40–0,76), НЭК (RR 0,50; 95% ДИ 0,32–0,78), потребность в механической вентиляции (RR 0,68; 95% ДИ 0,56–0,84) и системные инфекции в течение первых 48 ч жизни (RR 0,60; 95% ДИ 0,41–0,88). Не наблюдалось явного положительного влияния терапии на риск хронического поражения легких (средний RR 0,86; 95% ДИ 0,42–1,79), среднюю массу тела при рождении [среднее различие (MD), −18,47; 95% ДИ от −40,83 до 3,90), летальность в детском возрасте (RR 0,68; 95% ДИ 0,36–1,27), задержку нервно-психического развития в детском возрасте (RR 0,64; 95% ДИ 0,14–2,98) и смертность во взрослом возрасте (RR 1,00; 95% ДИ 0,56–1,81). Лечение кортикостероидами на антенатальном этапе не приводило к увеличению риска хориоамнионита (RR 0,83; 95% ДИ 0,66–1,06) или эндометрита (RR 1,20; 95% ДИ 0,87–1,63). Не отмечалось увеличения риска летальности у матерей [16].

Несмотря на то что антенатальная кортикостероидная терапия используется в качестве рутинного вмешательства, полного ее эффекта удается достичь не всегда. В целях оптимизации антенатальной кортикостероидной терапии в клинической практике лечение необходимо индивидуализировать. В частности, необходимо принимать во внимание факторы, которые могут повлиять на ответ организма на антенатальную кортикостероидную терапию, такие как пол, раса и масса тела при рождении [40–42]. Важно понимать, какие факторы могут иметь значение для ответа на антенатальную кортикостероидную терапию, что позволит улучшить клинический прогноз.

Первоначально исходы для матери и для новорожденного в связи со способом родоразрешения были изучены при доношенной беременности. При этом было установлено, что влагалищное родоразрешение при срочных родах более благоприятно как для матери, так и для новорожденного. При наличии показаний к преждевременному родоразрешению врачи обычно предпочитают запланированное кесарево сечение, а не индукцию родов, что связано с большей продолжительностью индукции, неблагоприятным состоянием шейки матки и опасениями относительно переносимости родов для плода. В этом контексте частота кесарева сечения при преждевременном родоразрешении продолжает увеличиваться, достигнув 46,6% в 2013 г. [1]. Показатели выживаемости недоношенных новорожденных заметно улучшились с началом антенатального применения стероидов, успехами вспомогательной вентиляции и терапии сурфактантом. В результате за последние 20 лет произошло значительное снижение заболеваемости и летальности новорожденных, особенно летальности в сроках 23–24 нед, а также частоты осложнений при родоразрешении в 25–28 нед [2]. Напротив, внутрижелудочковые кровоизлияния имеют место у 23–25% крайне маловесных детей, являясь причиной не только церебрального паралича и задержки психического развития, но и неонатальной летальности [3, 4]. С этой точки зрения жизненно необходимо для улучшения неонатальных исходов стремиться к снижению частоты ВЖК при ПР, хотя до сих пор нет единого мнения о том, способствует ли кесарево сечение снижению перинатальных рисков, таких как ВЖК или перинатальная смертность.

В настоящее время ни в одном из существующих руководств не приводится детальный разбор способов родоразрешения у крайне недоношенных детей. В кокрейновском обзоре преждевременных родов при одноплодных беременностях с головным или тазовым предлежанием плода делается вывод об отсутствии достаточных доказательств в пользу обязательного планового кесарева сечения у недоношенных детей [5]. В этой области проблема заключается в трудности набора пациентов и рандомизации. В кокрейновском обзоре рандомизированных исследований, посвященных преждевременным родам, сообщается всего о 116 женщинах, поэтому сведения о результатах кесарева сечения или вагинального родоразрешения были получены из нерандомизированных исследований. В руководстве NICE отмечено, что кесарево сечение является предпочтительным у женщин с тазовым предлежанием плодов в сроках от 26 до 36 нед, тогда как рекомендации в отношении беременных женщин со сроком гестации до 26 нед не приводятся в связи с отсутствием достаточного количества доказательных данных [6].

При кесаревом сечении иногда возникают сложности при извлечении крайне уязвимых недоношенных младенцев в связи с относительно большой толщиной миометрия. В этой ситуации полезно продлить вертикальный разрез до верхней сокращающейся части, что позволяет извлечь плод осторожно. Таким образом, разрез на матке имеет классический вид (корпоральное кесарево сечение) или вид перевернутой буквы «Т». В предыдущих исследованиях показано наличие обратной связи между сроком гестации на момент родоразрешения и вероятностью проведения классического (корпорального) кесарева сечения. Частота классического кесарева сечения составляет при всех родах около 0,3–1% [32– 34]. В австралийском исследовании было отмечено, что в сроке 24 нед 20% кесаревых сечений проводилось классическим способом, тогда как в 30 нед — 5%, а при доношенной беременности — всего 1% [32]. Классическое (корпоральное) кесарево сечение, в отличие от кесарева сечения в нижнем сегменте, сопровождается более высокой вероятностью последующего разрыва матки (2,0% в сравнении с 0,7%), которая увеличивается до 9% при попытке родов [33]. Проведение кесарева сечения у женщины с наличием в анамнезе классического кесарева сечения или разреза в виде перевернутой «Т» обычно планируют в сроке гестации 36–38 нед, чтобы избежать разрыва матки. По данным проспективного многоцентрового исследования, риск разрыва матки до начала родовой деятельности составляет около 2% [35]. С 2008 по 2011 гг. Reddy и соавт. собрали обсервационную акушерскую когорту из 25 больниц в США [36]. Они определили распространенность серьезных материнских осложнений родоразрешения в сроках гестации от 23 до 33 нед, основываясь на случайно выбранных данных, отражающих 1/3 всех родов. К серьезным материнским осложнениям были отнесены кровотечение (≥1500 мл, гемотрансфузия или гистерэктомия), инфекции, госпитализация в отделение интенсивной терапии или смерть. Из 2659 женщин 8,6% перенесли серьезные осложнения, частота которых была наибольшей в сроках гестации от 23 до 27 нед. Была также обнаружена связь между осложнениями у матери и местом разреза на матке: 3,5% при влагалищном родоразрешении, 23,0% при классическом кесаревом сечении, 12,1% при разрезе в нижнем сегменте и 10,3% при низком вертикальном разрезе.

В большинстве ранее представленных сообщений отмечалось, что исходы родов у матери и у новорожденного существенно не отличаются в зависимости от планируемого способа родоразрешения. Однако оптимальный способ родоразрешения у недоношенных детей пока не установлен. Вариант индукции родов следует рассматривать в тех случаях, когда показано раннее досрочное родоразрешение, если плод находится в удовлетворительном состоянии и в головном предлежании. В случае тазового предлежания и при многоплодной беременности целесообразно проведение кесарева сечения. Показатели осложнений и летальности у недоношенных новорожденных различаются в разных странах и даже в разных лечебных учреждениях. Врачи должны обсуждать с пациентками и разъяснять им преимущества и риски кесарева сечения и подготовить их к некоторым потенциальным опасностям, таким как кровотечение, инфекционные осложнения и госпитализация в отделение интенсивной терапии.

Список литературы

Разрыв плодных оболочек до начала родовой деятельности называют преждевременным излитием околоплодных вод. ПИОВ может произойти в любой момент периода гестации. Если это происходит в сроке гестации менее 37 нед, говорят о ПИОВ при недоношенной беременности. Тактика ведения при недоношенной беременности отличается от таковой в доношенном сроке. Преждевременное излитие вод, происходящее в сроке 37 нед или позднее, обычно переходит в естественную родовую деятельность и нормальное родоразрешение, при этом редко возникают какие-либо акушерские или гинекологические проблемы. При ПИОВ при недоношенной беременности могут иметь место такие осложнения, как незрелость плода и внутриутробное инфицирование. При этом требуется интенсивная терапия, которая отличается от терапии ПИОВ при доношенной беременности.

Во время беременности плод окружен плодными оболочками и защищен от механического воздействия амниотической жидкостью. Помимо этого, необходимо избегать сдавления пуповины, что позволяет поддерживать стабильное снабжение плода кислородом и питательными веществами. Плодные оболочки отделяют среду, в которой находится плод, от внешней среды и защищают плод от восходящей инфекции, вызванной бактериями и другими микроорганизмами.

ПИОВ наблюдается при 3–18% всех беременностей и примерно в 10% случаев при доношенной беременности. ПИОВ при недоношенной беременности составляет 25% всех случаев ПИОВ [1], и примерно в 30% ПР наблюдается ПИОВ [2]. Длительность периода от излития околоплодных вод до начала родовой деятельности (латентный период) находится в обратной зависимости от срока гестации.

При беременности в сроке 28–36 нед у 50% пациенток родовая деятельность развивается в течение 24 ч, а 80–90% — в течение 1 нед. При сроке гестации менее 26 нед родовая деятельность в течение 1 нед начинается приблизительно у 50% пациенток [3].

Плодные оболочки анатомически состоят из хориальной оболочки (образованной 4–6 слоями клеток) и амниотической оболочки, образованной одним слоем клеток. Благодаря такому строению поддерживается целостность оболочек, однако в тех случаях, когда клетки и соединительная ткань, составляющие оболочки, подвергаются патологическим изменениям, они могут коллабировать. Существует две причины ПИОВ. Одна из них — это патология плодных оболочек, обусловленная восходящей инфекцией из нижних отделов репродуктивного тракта. При этом развивается хориоамнионит, и протеолитические ферменты, образующиеся при миграции лейкоцитов из крови, вызывают деструкцию волокон коллагена плодных оболочек с последующим ПИОВ. Преждевременные роды, как правило, вызваны внутриматочной инфекцией. Однако частота обнаружения бактерий в полости амниона при ПР составляет 16,1%, тогда как при ПИОВ она достигает 27,9%. Таким образом, считается, что инфекции играют важную роль при ПИОВ. Воспалительные медиаторы, образование которых индуцируется инфекцией, вызывают сокращение матки. Считается, что структурные изменения шейки, ведущие к смещению хориальной и амниотической оболочек, являются причиной разрыва оболочек. Полагают также, что при стрессе у матери или у плода происходит выработка избыточных количеств КРГ в стресс-зависимой гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе, что также может запускать процесс ПИОВ. Другой причиной преждевременного разрыва оболочек может быть повышение внутриматочного давления, которое может быть обусловлено несколькими факторами: избытком околоплодных вод, многоплодной беременностью, повышенным внутрибрюшным давлением при кашле и аномалиями развития матки. Повреждение плодных оболочек и преждевременное излитие вод могут также быть следствием внутриматочных инвазивных лечебно-диагностических процедур, таких как амниоцентез, кордоцентез, фетоскопическая лазерная фотокоагуляция при фето-фетальном трансфузионном синдроме.

Диагностика ПИОВ начинается со сбора подробного медицинского анамнеза и объективного обследования до и после разрыва оболочек. В большинстве случаев происходит внезапное отхождение околоплодных вод, после чего выделение жидкости происходит прерывисто. Однако в том случае, если бóльшая часть амниотической жидкости вытекает и не остается во влагалище, выявить ПИОВ очень трудно. Кроме того, идентификацию амниотической жидкости затрудняет примесь мочи, цервикальной слизи, влагалищного отделяемого и крови. Обследование с помощью стерильного зеркала позволяет подтвердить присутствие амниотического отделяемого из зева шейки матки. Это классический метод установления диагноза. Далее проверяют накопление жидкости во влагалище. При накоплении жидкости широко применяют метод измерения рН влагалища. рН амниотической жидкости в норме находится в диапазоне 7,1–7,3, отличаясь от рН влагалища, который составляет ≤4,5. Это подтверждается также изменением цвета нитразинового реагента (Amnicater) на синий. Считается, что этот тест обладает 90–98% точностью [4]. Следует обратить внимание на возможность ложноположительных результатов при примеси крови. Помимо тестирования рН, используется также тест Ферна (Fern). В качестве вспомогательного диагностического метода может использоваться ультразвуковое исследование, позволяющее измерить объем амниотической жидкости. Биохимические диагностические методы включают исследование фетального фибронектина (ROM-тест), α-фетопротеина (Amtec) и белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста-1 (IGFBP-1, Amni test Meiji Milk). Можно сказать, что эти методы полезны в случае неуверенности в том, что плодный пузырь вскрылся (ПИОВ). Если при помощи вышеописанных методов не удается с точностью установить факт преждевременного излития вод или подтвердить уменьшение объема вод, можно провести тест с красителем, вводя индигокармин в полость матки и наблюдая подтекание красителя.

Проблема ПИОВ при доношенной беременности заключается в том, что по мере увеличения интервала времени до родоразрешения увеличивается риск развития восходящей инфекции. В тех случаях, когда признаки инфицирования уже имеются, необходима индукция родов, однако 90% беременных женщин обычно переходят в роды в течение ближайших 24 ч. При недоношенной беременности решение о том, проводить ли индукцию родов незамедлительно или избрать выжидательную тактику, во многом зависит от желания самой пациентки. Известно, однако, что даже в случае индукции родов частота кесарева сечения не увеличивается, а частота внутриматочного инфицирования снижается [5, 6]. Кроме того, был изучен риск восходящей внутриматочной инфекции в группе выжидательного ведения и в группе с индукцией родов: в группе, где проводилась индукция родов, частота материнской инфекции была значительно ниже, чем в группе выжидательного ведения [7]. Напротив, частота хориоамнионита в течение 24 ч после разрыва оболочек при доношенной беременности ниже 10%, но через 24 ч увеличивается до 40% [8]. Таким образом, в принципе нежелательно выжидать длительное время. Кроме того, следует свести к минимуму число влагалищных исследований, для того чтобы предотвратить риск инфицирования. При доношенной беременности с положительным результатом анализа на β-гемолитический стрептококк, как правило, назначают антибиотики пенициллинового ряда.

Незрелость плода — серьезная проблема, являющаяся следствием ПИОВ. Во всех случаях пациентку с ПИОВ необходимо госпитализировать. К другим осложнениям, часто имеющим место при ПИОВ вследствие уменьшения количества околоплодных вод, относятся проблемы с пуповиной — сдавление или выпадение пуповины. Следует также обратить внимание на риск гипоплазии легких и контрактуры суставов. Что касается инфекций у матери, то инфекция хориоамниотических оболочек имеет место в 13–60% случаев. Далее следуют эндометрит и сепсис. Кроме того, в 4–12% случаев ПИОВ имеет место преждевременная отслойка плаценты. В 12% наблюдается послеродовое кровотечение [9]. Целью лечения ПИОВ является пролонгирование беременности для достижения достаточного развития и созревания плода, при этом необходимо обращать внимание на признаки внутриматочной инфекции, материнской инфекции, сократительную деятельность матки и нарушения сердцебиения плода, в частности транзиторную тахикардию. В случае поздней недоношенности длительность периода, в течение которого имеет смысл придерживаться выжидательной тактики при отсутствии инфекции, является предметом контраверсий. Однако при сроке беременности более 34 нед одним из возможных вариантов считается индукция родов. Если симптомы инфекции появляются после 26 нед беременности, выжидательное лечение, как правило, прекращают и делают выбор в пользу родоразрешения. Кроме того, в процессе подготовки к родоразрешению необходимо провести посев на β-гемолитический стрептококк.

Тактика выжидательного ведения включает в себя введение ингибиторов сократительной деятельности матки, антибиотиков и кортикостероидов. Однако применение ингибиторов маточных сокращений также противоречиво. По данным доказательной медицины, введение ингибиторов маточных сокращений не оказывает влияния на пролонгирование беременности и не улучшает перинатальный прогноз [10–12]. Таким образом, строго говоря, назначение ингибитора маточных сокращений уместно только после того, как достигнут эффект введения кортикостероидов, как было указано выше. Однако в действительности известно, что во многих лечебных учреждениях используется длительное назначение ингибиторов маточных сокращений, и в некоторых случаях это достаточно эффективно. Понимание научных оснований их использования недостаточно, при этом следует обращать внимание на возможные побочные эффекты их применения. С другой стороны, отмечено положительное влияние магния сульфата в качестве меры профилактики повреждения головного мозга (церебрального паралича) у недоношенных детей [13–16]. По-видимому, этот аспект также необходимо принимать во внимание в случаях преждевременного дородового излития околоплодных вод (ПДИОВ).

С целью профилактики внутриматочной инфекции при ПИОВ назначаются противомикробные препараты. В крупном исследовании NICHD, посвященном применению антибиотиков при ПДИОВ, вводили внутривенно ампициллин (2 г) и эритромицин (250 мг) каждые 6 ч в течение 48 ч после излития вод, а затем 250 мг амоксициллина и 333 мг эритромицина перорально каждые 8 ч в течение следующих 5 дней. В группе, получающей антибиотики, есть возможность продлить период гестации.

При этом отмечалось улучшение в плане прогноза сепсиса у новорожденных и снижение числа случаев хориоамнионита [17]. Кроме того, в исследованиях ORACLE было отмечено, что комбинация амоксициллина и клавулановой кислоты (Аугментин^♠ ) увеличивает риск некротизирующего энтероколита у новорожденных [18]. В связи с этим рекомендуется назначать антибиотики на срок не более 7 дней и основывать лечение на данных доказательной медицины. Центры контроля и профилактики заболеваний (CDC) рекомендуют принимать меры для предотвращения инфекции GBS в течение 48 ч [19].

Известно, что назначение кортикостероидов беременным женщинам с преждевременными родами способствует улучшению прогноза у плода, однако в случаях ПДИОВ отмечается вероятность того, что назначение стероидов способно вызвать обострение инфекции, или же сам по себе патогенез дородового излития околоплодных вод (ДИОВ) стимулирует созревание легких плода. Несмотря на противоречия, по-видимому, назначение кортикостероидов матери не вызывает увеличения риска инфекции, но при этом, как было показано, снижает заболеваемость и летальность у новорожденных [20]. Если ожидается, что родоразрешение произойдет в период между 24 и 34 нед, то для созревания легких и предотвращения внутричерепного кровоизлияния вводят две дозы бетаметазона по 12 мг с интервалом 24 ч. Эффективность применения бетаметазона при сроке гестации менее 24 нед не доказана, однако и в этом случае его назначение рекомендуется [21].

Фактором, определяющим прогноз для новорожденных детей, является срок гестации, поэтому увеличение длительности гестации имеет большое значение. Помимо этого, на прогноз для ребенка оказывает огромное влияние наличие или отсутствие инфекции. Показатель летальности новорожденных, у которых вследствие излития околоплодных вод на раннем этапе беременности развилась гипоплазия легких, достигает 90% [22].

При ПИОВ следует обращать внимание на следующие моменты.

Список литературы

Младенческая летальность за последние 30 лет существенно снизилась, что обусловлено достижениями терапии на перинатальном и неонатальном этапах. В нашем региональном популяционном исследовании в префектуре Миядзаки (Япония) в период с 1998 по 2012 гг. неонатальная летальность значительно снизилась, что было показано при оценке 5-летних интервалов [1]. При обобщенной оценке неонатальная летальность составляла 1,26 на 1000 родов. Среди них летальность у недоношенных детей составляла 13,0 на 1000 родов, а у доношенных — 0,51 на 1000 родов. В большинстве перинатальных центров в развитых странах неонатальная смертность редко наблюдается у младенцев с массой тела при рождении >1000 г, не имеющих врожденных аномалий. В период с 2005 по 2015 гг. выживаемость новорожденных в зависимости от срока гестации в больнице университета Миядзаки была следующей: 22 нед — 44%; 23 нед — 85%; 24 нед — 83%; 25 нед — 94%; 26 нед — 98%; 27 нед — 93%; 28 нед — 95%. Тем не менее в неонатальном периоде у недоношенных детей развиваются различные осложнения, а также заболевания, которые сохраняются затем на протяжении всей последующей жизни (табл. 22-1). Главным образом эти осложнения связаны с неполным развитием органов.

Префектура Миядзаки, располагающаяся в южной части Японии, имеет самые низкие в Японии показатели перинатальной и неонатальной летальности, по данным на 2017 г. Мы провели популяционное исследование перинатальных исходов всех беременностей со сроком гестации 22 нед и более, начиная с 1998 г. На протяжении 15-летнего периода исследования (1998–2012 гг.) количество зарегистрированных случаев ЦП составило 312 на 156 766 родов живыми детьми (0,20%). В это число входили крайне недоношенные (22–25 нед) (n =45), значительно недоношенные (25–27 нед) (n =34), умеренно недоношенные (28–33 нед) (n =81), поздние недоношенные (34–36 нед) (n =40) и доношенные (≥37 нед) дети (n= 112) [19]. Число родов живыми детьми и распространенность ЦП в каждой группе показаны на рис. 22-2. Среди доношенных детей распространенность ЦП составила 0,4 на 1000 живых детей, тогда как среди поздних недоношенных она увеличивалась до 3,0 на 1000 родившихся живыми. У крайне недоношенных младенцев отмечался экспоненциальный рост заболеваемости ЦП, достигавшей 271 на 1000 родившихся живыми. Фоновыми заболеваниями у детей с ЦП являлись: ПВЛ (26%), осложнения недоношенности (23%), такие как ВЖК и НЭК, и наличие врожденных пороков (18%) (у недоношенных детей), тогда как у доношенных — наличие врожденных пороков (45%) и гипоксия (33%). У недоношенных детей врожденные пороки встречаются реже, чем у доношенных, но носят, как правило, гораздо более серьезный характер.

В нашем региональном популяционном исследовании, охватившем 15-летний период, мы показали, что перинатальная летальность существенно снизилась, что было связано с улучшением показателей неонатальной летальности. Это наблюдение согласуется с фактами, представленными в предыдущих работах [14, 17, 20–22].

Тем не менее по-прежнему необходимо принимать меры по предотвращению повреждения головного мозга, основывающиеся на сроке гестации. Кроме того, необходимо стремиться к снижению общей заболеваемости ЦП, а также числа случаев перинатальной смертности. В эпидемиологическом масштабе отмечено, что применение магния сульфата у матери оказывает нейропротективный эффект у плода. Таким образом, меры по улучшению исходов недоношенности, ПВЛ, асфиксии у недоношенных детей являются первоочередными. Необходимо проведение клинических исследований, посвященных именно этим факторам высокого риска.

Список литературы

В большинстве случаев плацента при ХА имеет характеристики незрелости. Макроскопически в большинстве случаев ХА цвет плаценты и оболочек не отличается от нормы. При наличии тяжелого воспалительного процесса оболочки могут выглядеть хрупкими, отечными, тусклыми и имеют серовато-белую окраску вследствие пропитывания нейтрофилами (рис. 23-2, см. цв. вклейку). При длительном накоплении лейкоцитарного экссудата поверхность оболочек может выглядеть желтоватой. Кроме того, оболочки обычно более хрупкие, а децидуальная оболочка часто расслаивается и пропитывается кровью. Часто плаценты при досрочном родоразрешении имеют признаки краевого геморрагического пропитывания, которое обусловлено децидуитом и располагается по краю плаценты. В случае ХА при двойнях полость плода А (первого плода) почти всегда имеет признаки воспаления, или же какая-то ее часть воспалена более сильно. Мы рассматриваем это как показатель того, что инфекция обычно попадает в плодный пузырь (амниотическую полость) восходящим путем из цервикального канала. В норме в паренхиме плаценты, хорионе и амниотической оболочке нейтрофилы не обнаруживаются. Характерной гистологической особенностью ХА является диффузная инфильтрация нейтрофилами хориальной пластинки или амниотической оболочки. Эти лейкоциты происходят из двух источников: интервиллезного пространства (материнские лейкоциты) и кровеносных сосудов плодной поверхности плаценты. Материнские нейтрофилы в норме циркулируют в интервиллезном пространстве. В условиях хемотаксического градиента нейтрофилы мигрируют в направлении амниотической полости, а нейтрофилы субхориального интервиллезного пространства скапливаются в хориальной пластинке плаценты.

Используя метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) с зондами для Х- и Y-хромосом, McNamara и соавт. [5] показали, что нейтрофилы, обнаруживаемые при ХА, за исключением случаев хориального васкулита, имеют материнское происхождение. С другой стороны, Lee и соавт. [6] обнаружили, что нейтрофилы пуповины и хориальных сосудов плаценты имеют плодовое происхождение. Кроме того, Sampson и соавт. [7] установили фетальное происхождение нейтрофилов, присутствующих в амниотической жидкости.

В ранние сроки беременности, особенно до 20 нед, нейтрофилы имеют преимущественно материнское происхождение. К середине II триместра плод приобретает способность вырабатывать лейкоциты. Воспаление в пупочных сосудах начинается с вены (флебит), затем в процесс вовлекаются артерии (артериит, или фунисит). Нейтрофильная инфильтрация вартонова студня часто имеет место при остром фунисите. В пуповине, инфицированной Candida albicans , наблюдаются мелкие желтовато-белые узелки или бляшки (рис. 23-3, см. цв. вклейку). Микроскопически на поверхности пуповины определяются мелкие скопления нейтрофилов с гифами Candida. Старый экссудат в пуповине может накапливаться в виде концентрических периваскулярных колец. При длительно текущей инфекции в хориальных сосудах часто отмечается пристеночный тромбоз. Тромбоз часто наблюдается в пуповине при пупочном флебите, но редко имеет место при пупочном артериите.

Для оценки степени тяжести острого ХА предложено несколько систем классификации и стадирования. Гистологически внутриматочное воспаление обычно подразделяют на две категории: воспаление хориона и амниотической оболочки (материнское воспаление) и воспаление пуповины (фетальное воспаление). Большинство систем, разработанных для оценки степени тяжести гистологического ХА, основываются на системе стадирования Blanc [8]. Однако эта система не использовалась для оценки фетального воспалительного процесса. Классические стадии ХА, описанные Blanc, ассоциируются с хронической болезнью легких и внутрижелудочковыми кровоизлияниями, но не связаны с возникновением неонатальной патологии после поправки на срок гестации [9].

Недавно Redline и соавт. [10] предложили новую гистологическую систему стадирования как материнского, так и фетального воспаления в соответствии со степенью тяжести поражения (табл. 23-2). Они подразделили материнские и фетальные воспалительные реакции на стадии и категории.

Таким образом, стадия 1 материнского воспаления характеризуется присутствием нейтрофилов в хорионе (острый хорионит) или субхориальном пространстве (острый субхорионит; рис. 23-4, a, см. цв. вклейку). Стадия 2 подразумевает нейтрофильную инфильтрацию амниона (острый ХА; рис. 23-4, б, см. цв. вклейку), а стадия 3 характеризуется нейтрофильной инфильтрацией и некрозами в амнионе (некротизирующий ХА; рис. 23-4, в, см. цв. вклейку). 1-я степень тяжести материнского воспаления (от легкого до умеренного) соответствует наличию инфильтрации отдельными нейтрофилами или мелкими группами нейтрофилов (рис. 23-5, a, см. цв. вклейку), а 2-я степень тяжести (тяжелое воспаление) подразумевает сливную нейтрофильную инфильтрацию, состоящую по меньшей мере из 10–20 клеток (рис. 23-5, б, см. цв. вклейку). Фетальное воспаление 1-й стадии характеризуется нейтрофильной инфильтрацией хориальных сосудов (хориоваскулит) или пупочной вены (умбиликальный флебит; рис. 23-6, a, см. цв. вклейку). Стадия 2 соответствует нейтрофильной инфильтрации пупочной артерии (пупочный артериит; рис. 23-6, б, см. цв. вклейку) с флебитом или без флебита, а стадия 3 характеризуется нейтрофильной инфильтрацией с некрозом в амнионе (некротизирующий фунисит; рис. 23-6, в, см. цв. вклейку).

Степень тяжести 1 фетального воспаления (легкое/умеренное) характеризуется рассеянной нейтрофильной инфильтрацией (рис. 23-7, a, см. цв. вклейку), а степень тяжести 2 (тяжелое воспаление) — почти сливной нейтрофильной инфильтрацией и/или дегенерацией гладкомышечных клеток сосудов (рис. 23-7, б, см. цв. вклейку). Zanardo и соавт. [11] сообщили, что материнское воспаление стадии 3 (некротизирующий ХА) ассоциируется с внутрижелудочковыми кровоизлияниями, а Lee и соавт. [12] показали, что стадия фетального воспалительного ответа связана с респираторным дистресс-синдромом и БЛД. Мы использовали эту систему для оценки плацентарных изменений в исследовании у 272 новорожденных от одноплодных беременностей, родившихся в сроках гестации менее 34 нед [13]. Степень тяжести сепсиса, внутрижелудочковых кровоизлияний, хронической болезни легких и некротизирующего энтероколита ступенчато возрастала по мере увеличения тяжести плацентарного воспаления. После внесения поправки на срок гестации было показано, что большей степени тяжести фетального воспаления соответствует повышенная частота хронической болезни легких и некротизирующего энтероколита. Преждевременные роды служат важнейшей причиной перинатальной летальности. В нашем исследовании было показано, что более поздним стадиям и более тяжелым степеням материнского воспалительного ответа соответствует меньший срок гестации в случаях ХА. Фетальный воспалительный ответ, как было показано, влияет на неонатальную летальность.

Плацентарная инфекция редко бывает вызвана инфекционными возбудителями, попадающими в матку через материнскую кровеносную систему. Как правило, гематогенные инфекции поражают не оболочки, а паренхиму плаценты. Гистологически гематогенные инфекции характеризуются появлением в субстрате ворсин воспалительных изменений, известных под названием виллузита, или виллита (рис. 23-8, см. цв. вклейку). Виллит может иметь очаговый или диффузный характер. При остром виллите ворсины инфильтрированы нейтрофилами, тогда как при хроническом виллите обычно присутствуют лимфоциты, макрофаги или плазматические клетки.

Материнская, или децидуальная, васкулопатия представляет собой группу родственных гистологических изменений в спиральных артериях децидуальной оболочки, включая острый атероз, гиалинизацию и пристеночный или окклюзионный тромбоз. Плацента при остром атерозе и преэклампсии может иметь нормальные размеры, но чаще она меньше средних показателей. Часто в плаценте наблюдаются инфаркты. Микроскопически в сосудистом пространстве персистируют гладкомышечные клетки. Острый атероз характеризуется пристеночным фибриноидным некрозом и накоплением крупных пенистых, заполненных липидами макрофагов и нейтрофилов (рис. 23-9, см. цв. вклейку). Часто встречаются окклюзирующие и пристеночные тромбы. При ультраструктурном исследовании сосудов плацентарной площадки обнаруживаются повреждения эндотелия. Часто в ворсинах плаценты наблюдаются отчетливые изменения, характерные для преэклампсии и других нарушений материнской перфузии.

Плацентарные инфаркты представляют собой ограниченные зоны ишемического некроза ворсин. Макроскопически инфаркты имеют четкие границы и плотнее окружающей плацентарной ткани. Недавний инфаркт темно-красного цвета и характеризуется лишь слабым уплотнением, на срезе поверхность гомогенная и выглядит твердой. Эти инфаркты можно отличить от жизнеспособной ткани по плотности и отсутствию губчатой структуры. Старые инфаркты более плотные и четко очерченные, постепенно они приобретают коричневую, темно-коричневую и в конечном итоге белую окраску. Микроскопически в зоне инфаркта наблюдается некроз ворсин (рис. 23-10, см. цв. вклейку). При остром инфаркте ворсины группируются и связываются между собой фибриновыми тяжами. При крайней степени ишемии образуются выступающие трофобластические узлы. При старом или хроническом инфаркте исчезают ядерные мембраны трофобласта и стромальных и эндотелиальных клеток. Наблюдаются фагоцитоз некротических клеток, явления тканевой организации и фиброза.

Изменения Tenney–Parker (агрегация ядер синцитиотрофобласта) часто наблюдаются при плацентарной недостаточности, в частности в случаях преэклампсии и ЗРП. Стволовые ворсины плаценты часто истончаются и характеризуются слабым ветвлением; терминальные ворсины имеют очень маленькие размеры и гистологически выглядят обрубленными или атрофичными. Это сочетание признаков характеризуется как ускоренное созревание.

Тромбоз сосудов плода ассоциируется с плацентарной недостаточностью, как в случае ЗРП, или мертворождением. Часто в поверхностных плацентарных сосудах и стволовых сосудах наблюдаются пристеночные тромбы, хотя окклюдирующие тромбы встречаются редко. Макроскопически зоны тромботической окклюзии в хориальных или стволовых сосудах с аваскулярными ворсинами [фетальная тромботическая васкулопатия (ФТВ)] имеют шероховатый или резко бледный вид. Часто встречаются пристеночные тромбозы сосудов плода, однако ФТВ наблюдается редко.

Микроскопически тромбы в сосудах плода чаще представляют собой пристеночные тромбы с той или иной степенью организации (рис. 23-11, см. цв. вклейку). Пристеночные тромбы связаны с сосудистой стенкой, лишенной эндотелиальных клеток; в некоторых случаях при этом наблюдается утолщение внутренней оболочки сосудов («эндотелиальный валик»). Такие тромбы при длительном существовании часто подвергаются кальцификации. Старые тромбы могут полностью потерять свою структуру, и их может быть трудно различить среди полностью организованных тромбов с фибриновыми тяжами. Если крупные тромбы в течение длительного времени обтурируют сосуд, то все ворсинчатое дерево может стать аваскулярным и атрофичным и подвергается фиброзированию (ФТВ). Однако аваскулярные ворсины иногда обнаруживаются при многих заболеваниях и в плацентах, которые в остальном являются нормальными. Redline и O’Riordan [17] предположили, что минимальным критерием ФТВ является присутствие 10 и более мелких очагов из 3–5 аваскулярных ворсин.

Тромбы в сосудах плода располагаются на плодовой поверхности плаценты в случайном порядке и лишь изредка присутствуют в сосудах пуповины. Обычно тромбы обнаруживаются в пупочной вене, что связано с внутриутробным инфицированием, однако описано возникновение тромбов и в пупочных артериях. Ранее мы описали 11 случаев тромбоза пупочных артерий [18]. В этом исследовании большинство тромбов в пупочной артерии обнаруживались в одной артерии, при этом наблюдалась атрофия пупочной артерии и пристеночная ишемическая дегенерация сосудистой стенки. Такой тромбоз часто ассоциируется с тяжелой ЗРП и внутриутробной гибелью плода.

По данным Sander и соавт. [19, 20], такая аномалия сосудов плода характеризуется выраженными в различной степени и сочетающимися признаками, такими как повреждение стенки стволовых сосудов с фрагментацией эритроцитов, облитерация капилляров ворсин и образование тромбов в стволовых сосудах (рис. 23-12, см. цв. вклейку). Отмечается, что такая патология стволовых сосудов ассоциируется с большинством случаев мертворождения (более 80%). Однако в плацентах детей, родившихся живыми, также могут наблюдаться очаговые изменения такого характера. Обычно они ассоциируются с ВНЭ, хориальными тромбами и инфарктами плаценты.

Ретроплацентарная гематома образуется между базальной пластинкой плаценты и маточной стенкой. Отслойка плаценты — это проявляющееся клинической симптоматикой преждевременное отделение плаценты, сопровождающееся болью, кровотечением и быстрым увеличением размеров матки. Симптомное отделение плаценты может быть обширным и возникнуть внезапно. При классической отслойке на материнской поверхности плаценты находится свежий сгусток (рис. 23-13, см. цв. вклейку). Старые ретроплацентарные гематомы имеют плотную консистенцию и коричневатую окраску. При больших размерах гематомы в соответствующей области плаценты обычно отмечаются признаки инфаркта. Ткань ворсин обычно сдавлена гематомой и областью инфаркта, или же в ворсинах отмечаются ишемические изменения. Может иметь место также васкулопатия у матери.

Отслойка плаценты представляет собой острое плацентарное кровотечение, приводящее к острому нарушению функций плаценты, в частности снабжения плода кислородом. Напротив, хроническое плацентарное кровотечение не является летальным для плода, и при назначении адекватного лечения беременность удается пролонгировать. Хроническое плацентарное кровотечение связано с маловодием. Это называют последовательностью хронической отслойки и маловодия (chronic abruption-oligohydramnios sequence — CAOS), которая обычно приводит к ПР приблизительно в 28 нед гестации.

Redline и Wilson-Costello [21] описали диффузное отложение пигмента с положительным окрашиванием на железо в хориоамниотических слоях хориальной пластинки и/или оболочках как диффузный хориоамниотический гемосидероз (ДХГ). Они сообщили о корреляции между ДХГ, образованием отграничивающего вала и наличием старых периферических сгустков крови и предположили, что ДХГ является объективным индикатором хронической периферической отслойки и клинической CAOS. Ohyama и соавт. [22] провели исследование плацент при ДХГ и описали следующие макроскопические признаки: старые сгустки крови по периферии (ДХГ — 46%, контроль — 8%), субхориальная гематома (20% в сравнении с 1%) и образование вала из отложений гемосидерина (13% в сравнении с 1%). Что касается микроскопических признаков, то в группе с ДХГ существенно чаще наблюдался некроз амниона (63% в сравнении с 24%). Частота рецидивирующих эпизодов вагинального кровотечения (70% в сравнении с 11%) и маловодия (59% в сравнении с 8%) в группе ДХГ была значительно выше.

Плацента при ДХГ имеет коричневатый или зеленоватый цвет амниотических оболочек, ограничивающий вал и старые сгустки крови по периферии очага отслойки (рис. 23-14, см. цв. вклейку). Микроскопически в хориальной пластинке или оболочках отмечается выраженное диффузное отложение гемосидерина, вызванное фагоцитозом гемоглобина или продуктов распада гемоглобина под действием макрофагов. Кроме того, отмечается выраженная дегенерация или некроз амниона.

ВНЭ — это опосредуемое Т-лимфоцитами нарушение, затрагивающее дистальные отделы ворсинчатого дерева. Он характеризуется хроническим клеточным воспалением стромы ворсин (виллит), интервиллезного пространства (интервиллузит и перивиллезное отложение фибрина) и поражением стволовых сосудов ворсин (облитерирующая фетальная васкулопатия) [23]. ВНЭ — частый феномен, который имеет место приблизительно в 3–5% всех плацент при доношенной беременности. Иммуногистохимические исследования и гибридизация in situ показали, что ВНЭ представляет собой иммунный ответ матери, развивающийся в тканях плода, а инфильтрирующие лимфоциты представляют собой преимущественно материнские Т-лимфоциты [24]. Клинически ВНЭ ассоциируется с ЗРП [23]. Антенатальные аномалии плода чаще встречаются при беременностях с диффузным ВНЭ. Частота диффузного ВНЭ существенно выше в плацентах доношенных детей с церебральным параличом и другими формами поражения нервной системы.

Макроскопически почти все плаценты с ВНЭ выглядят нормальными, хотя некоторые плаценты уменьшены по отношению к сроку гестации и могут иметь бледную окраску. Микроскопические признаки ВНЭ заключаются в инфильтрации материнскими Т-лимфоцитами и увеличенном количестве фетальных макрофагов в промежуточных и терминальных ворсинах (рис. 23-15, см. цв. вклейку). Это чаще отмечается в базальных отделах ворсин (приблизительно 50% случаев.) Базальный виллит включает в себя плотное прикрепление ворсин к базальной пластинке. Этот тип часто ассоциируется с хроническим децидуитом. Проксимальный тип ВНЭ имеет место в 30% случаев и поражает проксимальные стволовые ворсины. Этот тип ассоциируется с облитерирующей васкулопатией и фетоваскулярной тромбоокклюзионной болезнью, которая приводит к формированию гиалинизированных аваскулярных ворсин. Гистологическая классификация степеней тяжести ВНЭ основывается на количестве пораженных хориальных ворсин [23]. Приблизительно в 2/3 случаев ВНЭ поражаются мелкие группы по 5–10 ворсин в одном микропрепарате (фокальная) или в нескольких препаратах (мультифокальная).

Такие слабо выраженные паттерны клинически обычно не проявляются. В остальных случаях отмечается более обширное (более 10 ворсин) очаговое или диффузное поражение во всех срезах (диффузный тип). Доказана сильная взаимосвязь между этими паттернами тяжелого поражения и ЗРП и другими клиническими осложнениями.

Хронический гистиоцитарный интервиллузит (ХГИ) — редкое состояние, характеризующееся выраженной инфильтрацией интервиллезного пространства воспалительными клетками матери, которое может сопровождаться интервиллезным отложением фибрина различной степени выраженности. Это заболевание, впервые описанное Labarrete и Mullen в 1987 г. [25], связано с рецидивирующим возникновением очагов и неблагоприятным исходом беременности. Однако, несмотря на единичные сообщения об успешном проведении иммуномодулирующего лечения, эффективные способы терапии неизвестны [26]. При невынашивании в I триместре при нормальном карио­типе частота ХГИ составляет 4,4%, а во II и III триместрах это состояние встречается крайнее редко. Однако истинная частота ХГИ до сих пор неизвестна. Механизмы, лежащие в основе этого состояния, пока неясны. Была предложена концепция иммунного конфликта, однако ее еще предстоит доказать [27] (рис. 23-16, см. цв. вклейку).

ХГИ во время беременности не проявляется никакой симптоматикой. Диагноз устанавливается исключительно после родов по данным гистологии, однако единого мнения о диагностических критериях пока не существует. Heller [28] провел анализ количества CD68-положительных клеток в случаях ХГИ и контрольных случаях и показал, что среднее число клеток CD68 на одно поле зрения высокого разрешения составляет 88 в случаях ХГИ и 8 в контроле (P <0,01). Capuani и соавт. [29] показали, что при ХГИ воспалительные клетки составляют преобладающую часть (80%) гистиоцитов, остальную часть составляют Т-лимфоциты (20%). Соотношение CD4 и CD8-клеток приближается к 1.

Частое сочетание ВНЭ и ХГИ и вероятность рецидива обоих феноменов затрудняют четкую дифференцировку этих состояний. ХГИ, в сравнении с ВНЭ, ассоциируется с большей вероятностью осложнений (внутриутробной гибели плода и ЗРП), однако частота осложнений при комбинации этих состояний близка к таковой при ВНЭ.

Список литературы

Результаты проведенных исследований говорят о том, что случаи ПР часто наблюдаются в семьях. Иногда это связано с эпидемиологическими расовыми характеристиками. Кроме того, на срок родов влияют генетические характеристики матери и ребенка, которые определяются факторами окружающей среды и популяционными особенностями [1]. Совместный вклад генетических факторов матери и ребенка в определение срока родов наблюдается, согласно имеющимся данным, более чем в 30% случаев [2]. Данные о наследуемости (передаче потомству генетического фактора с определенным фенотипом) известных заболеваний свидетельствуют о том, что отдельные генетические заболевания обычно характеризуются высокой частотой наследования (табл. 24-1) [3]. Напротив, предполагаемая наследуемость спонтанных ПР довольно высока, в сравнении с характеристиками наследования других заболеваний и фенотипов, как показано в табл. 24-1. Таким образом, необходимо продолжать совершенствовать методы выявления «генетических характеристик», играющих роль в развитии спонтанных преждевременных родов.

С изменениями, по источникам [2, 3]

Проект человеческого генома был завершен в 2003 г. и потребовал финансовых затрат, составивших 3 млрд долларов, и 13-летней работы. После этого начали быстро развиваться разнообразные технологии геномного анализа, основывающиеся на этом же принципе. Однако проект человеческого генома был основан на геномных данных лишь нескольких индивидуумов. В настоящее время проводятся дальнейшие исследования, направленные на понимание различий между этническими группами и отдельными лицами, например корреляции фенотипических характеристик (генетических полиморфизмов и/или мутаций) и генетических последовательностей. Наиболее интересными «фенотипами» для практических врачей являются, несомненно, заболевания. Соответственно, изучению подвергаются варианты и мутации генов, связанных с развитием различных заболеваний.

Например, установление взаимосвязи между внутриутробной инфекцией и спонтанными ПР могло бы оказаться ценным для наших предшественников, поскольку прерывание беременности при начальных признаках инфицирования могло бы предотвратить развитие летальных осложнений у матерей во время беременности. Таким образом, «чувствительные к инфекции» генетические варианты не подвергаются отрицательной селекции в ходе эволюции человека, но персистируют с определенной частотой встречаемости. Действительно, основываясь на аналогичной гипотезе, отмечена взаимосвязь между различными одиночными нуклеотидными полиморфизмами (SNP) и спонтанными ПР [4].

Исследования связи с генами-кандидатами представляют пример стандартного генетического анализа. Гены-кандидаты выбирают на основании различных предшествующих исследований, посвященных гистологии, физиологии, биохимическому анализу и анализу мутаций генов при родственных заболеваниях, наличии аналогичных симптомов на мышиных моделях и т. д., при этом функции определенных генов дают возможность предположить молекулярную этиологию заболеваний. Если предполагается взаимосвязь между функцией гена и спонтанными ПР, то проводят сравнение последовательности гена между группой со спонтанными ПР и нормальными родами и осуществляют проверку нарушений генетической последовательности, специфичных для группы со спонтанными ПР (вариантов или мутаций). В отличие от полномасштабного полногеномного анализа, генетический анализ нескольких генов-кандидатов имеет преимущество меньшей стоимости, что будет пояснено далее в этом обзоре. Исследования SNP представляют собой пример типичного анализа генов-кандидатов. При появлении различий в одной паре оснований могут измениться аминокислотный состав и активность транслируемого белка, в сравнении с белком дикого типа (нормальным). Эти изменения могут повлиять на активность фермента, экспрессию белков, их процессинг и стабильность. С другой стороны, вариации и мутации промоторов, генетических элементов, контролирующих экспрессию генов, могут приводить к изменению промоторной функции, изменению уровня экспрессии генов (количества образующегося белка) без воздействия на структуру белка. В результате варианты и мутации способны ослаблять или усиливать функционирование определенных генов и вызывать развитие заболеваний.

На основании этой гипотезы было проведено изучение SNP в генах, кодирующих различные цитокины, цитокиновые рецепторы, факторы врожденного иммунитета и матриксные металлопротеиназы, при спонтанных ПР. При этом были описаны факторы, по которым наблюдались существенные различия между группами со спонтанными ПР и с нормальными родами. Однако во многих случаях эти результаты не удалось воспроизвести в последующих исследованиях длительного наблюдения [5]. Эти несоответствия могли быть обусловлены не столько неверными методами исследований, сколько тем фактом, что классификация случаев (стратификация, основанная на клинической информации и показателях обследования) не была единообразной и/или зависела от этнических и генетических характеристик.

Следует обратить внимание на то, что выбор генов-кандидатов в самом начале исследования представляет сложную задачу. Для большинства нарушений отдельных генов известны клетки или органы-мишени. Даже при нарушениях одиночных генов с несколькими мишенями обычно можно выяснить характер молекулярной патологии, детально изучив симптомы. Таким образом, во многих случаях после выбора генов-кандидатов удается разработать стратегию для сравнения групп с заболеванием и групп контроля. Например, симптомы и патогистологические признаки серповидноклеточной анемии четко свидетельствуют о том, что основной патологический феномен относится к эритроцитам, следовательно, поиск генов-кандидатов можно сузить до класса генов, имеющих отношение к биологии эритроцитов. На этом этапе возникает вопрос, в чем же состоит основное патологическое явление при спонтанных ПР? С учетом того, что в большинстве случаев спонтанные ПР представляют собой многофакторный процесс, имеющиеся в нашем распоряжении данные ограничены, даже если они были получены с использованием стратегии, сходной с той, которая используется при патологии одиночных генов. Классификация, основывающаяся на эпидемиологических данных и клинических характеристиках спонтанных ПР, будет пересматриваться другими авторами. Однако с различных точек зрения классификация случаев спонтанных ПР, а также отбор и объединение случаев с предположительно идентичной молекулярно-патологической основой позволят существенно повысить эффективность генетического анализа.

При использовании упомянутого выше метода «генов-кандидатов» акцент делается на изучении известных функций генов или генов, определяющих функцию генов-кандидатов или зависящих от этой функции (upstream/downstream-гены). Иными словами, некоторые данные о новых факторах и/или молекулярных механизмах, которые невозможно даже предположить, могут быть выяснены на основании результатов исследований.

Напротив, разнообразные методы высокопроизводительного геномного анализа были разработаны на основании результатов изучения полного человеческого генома, которое во всем мире продолжается и достигает новых успехов.

Исследование полногеномной ассоциации (genome-wide association study — GWAS) впервые было упомянуто японской исследовательской группой в 2002 г. С тех пор было проведено несколько исследований, посвященных анализу генетических факторов «распространенных заболеваний» и «многофакторных заболеваний», таких как диабет и гипертензия. Потенциальная ценность GWAS заключается в возможности получения новых фактов, не сужая исходно круг поиска за счет ограничения его генами-кандидатами.

К сожалению, метод GWAS пока не дал заметных результатов в исследованиях спонтанных ПР. Хотя причины этого неизвестны, предполагается, что число проанализированных случаев относительно мало, а их классификация с использованием для анализа сходных молекулярных нарушений, недостаточно результативна.

В последнее время были представлены результаты GWAS, основанные на крупномасштабных данных изучения 43 568 геномов. Авторы получили данные о геномах от компании 23andMe (частной биотехнологической компании, собирающей данные о персональных геномах, основанной совместно с Anne Wojcicki) и проанализировали 37 803 случая нормальных срочных родов, 3331 случай спонтанных ПР и 2432 случая запоздалых родов [6]. В результате в качестве генов, участвующих в определении длительности гестации, были выделены гены EBF1 (B-лимфоцит-связанный ген), EEFSEC (ген, участвующий в синтезе селенопротеина) и AGTR2 (ген, кодирующий рецептор ангиотензина). На первый взгляд трудно сделать вывод о прямой причинной взаимосвязи между этими генами и спонтанными ПР. Идентификация неожиданных и неизвестных факторов является одним из преимуществ использования GWAS. Необходимо, однако, установить молекулярные механизмы, которые позволят понять, почему дисфункция этих генов может вызвать спонтанные ПР в будущем. Кроме того, прежде чем делать предположения относительно молекулярной эпидемиологии заболевания, следует оценить влияние других генетических предпосылок, таких как азиатская этническая принадлежность (данное исследование полногеномной ассоциации было проведено у женщин европейского происхождения).

Как уже отмечалось ранее, в отличие от исследований, основывающихся на анализе предполагаемых молекулярных механизмов заболеваний или генов-кандидатов, GWAS позволяет обнаруживать неожиданные потенциально этиологические гены. Стандартная методика GWAS основывается на известных генетических полиморфизмах, присутствующих в обычной популяции с определенной частотой. Таким образом, не все фенотипы можно описать с использованием стандартного GWAS, поскольку этот анализ не включает менее частые генетические варианты или мутации de novo .

Действительно, даже если собрать все существующие данные GWAS, будут исключены многие заболевания, для которых нет доказательств наследуемости. Это противоречие называют «пропущенной наследуемостью». Основные причины факта «пропущенной наследуемости» заключаются в следующем:

Анализ последовательности с использованием секвенирования следующего поколения часто проводится при поиске генов-кандидатов, ассоциированных с отдельными генетическими заболеваниями. Это связано с тем, что, используя секвенирование следующего поколения, мы можем идентифицировать редкие полиморфизмы и неизвестные изменения последовательности (мутации de novo и мутации вставки-делеции). Эта методика фундаментально отличается от GWAS, в котором используются только известные полиморфизмы.

В недавно проведенном исследовании представлены результаты анализа 76 случаев ПИОВ с использованием секвенирования следующего поколения [9]. Эти результаты свидетельствуют о том, что такие гены, как DEFB1 (ген, кодирующий дефенсин), MBL2 (ген, кодирующий лектин-связывающий белок) и TLR10 (ген, кодирующий Toll-подобный рецептор [10]), несут редкие полиморфизмы, которые не наблюдаются у женщин при нормальном родоразрешении. Эти потенциально связанные с патогенезом гены кодируют определенные факторы, такие как инфламмасомы, которые принимают участие в реализации врожденного иммунитета. Известно, что факторы, родственные инфламмасомам, формируют комплексы с многочисленными белками и участвуют в развитии разнообразных аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Аномалии компонентов, составляющих эти комплексы, оказывают влияние на последующие события и приводят к развитию патологических воспалительных реакций. Кроме того, патологические изменения комплекса или входящих в его состав компонентов с теми или иными мутациями могут повлиять на последующие события по-разному, что может привести к различным клиническим проявлениям. Трудно, однако, обнаружить и классифицировать еле заметные различия в клиническом фенотипе этих случаев и выявлять эти генетические полиморфизмы с использованием GWAS. В будущем ожидаются новые успехи в идентификации мутаций de novo и редких полиморфизмов с использованием рассмотренных выше аналитических методов.

Геномный анализ не всегда позволяет получить заметные результаты на этапе предварительного лабораторного эксперимента. В связи с этим возникает вопрос, необходимо ли продолжать начатый геномный анализ ПР.

Несомненно, требуются новые идеи, которые позволят компенсировать неудачи предшествующих исследований спонтанных ПР. Например, большое значение имеют данные, касающиеся вклада факторов окружающей среды и генетических предпосылок. В последнее время мы провели детальный анализ микробиома при спонтанных ПР и предложили новую классификацию и новые методы диагностики [10]. Следует способствовать дальнейшему внедрению в практику этих новых знаний и разрабатывать меры стратификации ПР в дополнение к осуществлению стандартных клинических, патологических и биохимических исследований.

Тем не менее и после того, как другие группы сообщили о результатах изучения ПР с использованием таких генетических методов, как GWAS, повторный анализ, основанный на различных этнических и генетических характеристиках, не привел к однозначным результатам. Например, известно о многочисленных результатах применения GWAS при диабете, однако повторный анализ, проведенный японской группой исследователей, обнаружил новый связанный с этим заболеванием ген, который был пропущен в связи с низкой частотой его встречаемости в европейской популяции [11].

Таким образом, GWAS — это аналитическая стратегия, которая была разработана с целью изучения многофакторных заболеваний, вызванных взаимодействием между генетическими факторами и факторами окружающей среды. Соответственно, хотя GWAS требует изучения большого количества случаев, с его помощью трудно выявить влиятельные гены-кандидаты. С другой стороны, хотя с его помощью удается целенаправленно обнаруживать мутации вставки-делеции, захватывающие несколько килопар оснований, редкие SNP и новые мутации, обработка большого числа образцов при секвенировании следующего поколения весьма трудоемка. При повторной оценке с использованием этих новых методов, вероятно, удастся обнаружить ранее пропущенные генетические факторы.

Список литературы