Медуллобластомы у детей

При локализации опухоли в области IV желудочка по средней линии используют срединную субокципитальную краниотомию. Голову больного фиксируют строго по средней линии (скоба Мэйфилда или мягкая фиксация у грудных детей) со сгибанием в шейном отделе таким образом, чтобы расстояние между подбородком и вырезкой грудины составляло 2-2,5 см (приблизительно два пальца). Разрез кожи (рис. 7.18) производят в затылочной области по средней линии от точки, расположенной выше большого затылочного бугра на 2-3 см, до уровня поперечного отростка С₃ позвонка. Скелетируют чешую затылочной кости, а также заднюю дужку C₁-C₂ позвонков (рис. 7.19). Трепанацию чешуи затылочной кости производят над большим затылочным отверстием. В настоящее время производится только костно-пластическая краниотомия, резекционная трепанация давно ушла в прошлое [120, 175]. Костно-пластическая трепанация более физиологична, так как восстановление целостности затылочной кости позволяет воссоздать нормальные анатомические взаимоотношения и избежать сращения между ТМО и затылочными мышцами. Резекционную трепанацию используют только при развитии отека мозга в области ЗЧЯ (тяжелое ятрогенное осложнение).

Верхняя граница трепанации проходит по нижнему краю поперечных синусов, наружные границы - по условной линии, идущей вертикально через срединные отделы гемисфер мозжечка, нижняя граница - край большого затылочного отверстия. При латерализации опухоли трепанация над гемисферой мозжечка может быть расширена в соответствующую сторону. При распространении опухоли ниже большого затылочного отверстия в спинальном направлении необходимо дополнительно резецировать заднюю полудугу С₁ позвонка и остистого отростка С₂ позвонка для оптимального подхода к опухоли, а при необходимости и нижележащих позвонков [12, 334] (рис. 7.20-7.35).

При локализации опухоли в области гемисферы мозжечка проводят пара-медианный доступ. Голова фиксируется строго по средней линии. Разрез кожи проводят линейно по условной линии, проходящей через центр мозжечка, от уровня большого затылочного бугра и до уровня II позвонка (так же как и при срединном доступе - см. рис. 7.18). Трепанация проводится непосредственно над гемисферой мозжечка от уровня поперечного синуса, с небольшим заходом за среднюю линию, как правило, без вскрытия большого затылочного отверстия. Размер трепанации зависит от размеров опухоли, при необходимости доступ может быть расширен вниз с помощью резекции дужки C₁ (рис. 7.36-7.39).

При локализации опухоли в мостомозжечковом углу используют ретро-сигмовидный субокципитальный доступ. Доступ осуществляют при повороте головы на 30° в сторону локализации опухоли, голова немного наклонена вперед и набок. Производится линейный разрез кожи на 2-2,5 см медиальнее сосцевидного отростка и параллельно сигмовидному синусу (рис. 7.40). Этап отсечения мышц проводят при помощи монополярной коагуляции, что позволяет снизить капиллярное кровотечение. При рассечении мягких тканей может произойти повреждение затылочной артерии, которую коагулируют биполярным пинцетом. Далее производится скелетирование чешуи затылочной кости, что сопровождается вскрытием венозных выпускников, которые необходимо закрыть при помощи воска во избежание воздушной эмболии. Фрезевое отверстие накладывают на 5 мм ниже астериона (точка схождения лямбдовидного, затылочно-сосцевидного, теменно-сосцевидного швов, на стыке трех костей: затылочной, теменной и височной). Проводят костно-пластическую или резекционную трепанацию. Граница резекции кости сверху располагается на уровне прохождения поперечного синуса, латерально на уровне прохождения сигмовидного синуса. Размер трепанационного окна обычно 3×3 см. При вскрытии воздушных ячеек сосцевидного отростка их тщательно промазывают воском или тампонируют кусочком жира либо мышцами для профилактики ликвореи [12] (рис. 7.41).

Выбор хирургического доступа к медуллобластомам ЗЧЯ определяется размером и топографией опухоли: через отверстие Мажанди - при локализации в полости IV желудочка, через червь мозжечка - при больших опухолях червя и IV желудочка, через кору мозжечка - при латерализованных медуллобластомах гемисфер.

ТМО при срединном субокципитальном доступе вскрывается Y-образно (см. рис. 7.21) или разрезом другой конфигурации (подковообразно, Х-образно). Вскрытие ТМО должно быть достаточным для доступа к опухоли и комфортного тщательного ушивания. Следует иметь в виду наличие у детей выраженного затылочного синуса, который следует перевязать сразу после разреза ТМО (см. рис. 7.22). После завершения операции перед зашиванием ТМО этот узел с синуса нужно снять, так как иначе не удастся герметично зашить ТМО (на этом этапе ни кровотечения, ни эмболии ожидать не приходится, потому что к этому времени синус тромбируется).

Для остановки кровотечения и предотвращения воздушной эмболии на синус накладываются одноразовые миниклипсы (см. рис. 7.25, 7.26).

Сразу после вскрытия ТМО некоторые хирурги берут ликвор из большой затылочной цистерны на наличие опухолевых клеток [334]. Это необходимо для проведения стадирования перед началом химиолучевого лечения.

После вскрытия ТМО производится рассечение арахноидальной оболочки над опухолью и большим затылочным отверстием, миндалины мозжечка разводятся в стороны и обнажается вход в IV желудочек через отверстие Мажанди.

Обычно подход к опухоли через отверстие Мажанди выполняется при расположении опухоли в полости IV желудочка (см. рис. 7.30). Микроножницами и острым крючком вскрывается арахноидальная оболочка, и после этого оба миндалика мозжечка отодвигаются латерально и вверх с помощью ретракторов. PICA осторожно (чтобы не повредить и не сдавить артерию) смещается латерально и постепенно обнажается задненижний полюс опухоли. Такой подход дает адекватный обзор полости IV желудочка, вплоть до сильвиева водопровода, и предотвращает травму червя мозжечка (см. рис. 7.19).

При больших размерах опухоли, располагающейся в полости IV желудочка или в черве мозжечка, последний расширен и растянут на заднем полюсе опухоли (см. рис. 7.33). В таком случае производится рассечение мозговой ткани в области средней трети червя, и на глубине нескольких миллиметров обычно обнаруживается опухоль (см. рис. 7.34). Рассечение нижнего червя нецелесообразно по двум причинам. Во-первых, это наиболее кровоснабженная область и уже на начальном этапе операции легко получить сильное кровотечение, что чревато кровопотерей и нарушением ориентировки. Во-вторых, по мнению ряда авторов, повреждение нижнего червя связано с развитием мутизма [265].

Для выполнения теловелярного доступа оба миндалика мозжечка сдвигаются латерально и вверх с помощью ретракторов, для того чтобы освободить медиальные отделы церебелломедуллярной щели. PICA смещается латерально (при этом необходима осторожность, чтобы не повредить и не сдавить артерию), и постепенно обнажается каудальная поверхность нижнего паруса мозжечка и tela choroidea, которая формирует нижнюю половину крыши IV желудочка. Ножка миндалика, которая соединяет миндалик с гемисферой мозжечка, также смещается латерально. Коагуляция и рассечение сосудистого сплетения дают доступ к дну IV желудочка, вплоть до сильвиева водопровода, а дополнительное рассечение нижнего паруса - доступ к верхней части крыши IV и супралатеральному рецессусу [332] (см. рис. 7.35).

При парамедианном доступе разрез ТМО производят Х-образно. Далее коагулируется кора мозжечка над опухолью и на глубине, которую можно рассчитать по данным дооперационного КТ/МРТ головного мозга; по данным интраоперационного УЗИ обнаруживается опухоль (см. рис. 7.38, 7.39).

При ретросигмовидном доступе осуществляют полулунный разрез ТМО основанием, обращенным в сторону сигмовидного синуса (рис. 7.42). Для релаксации мозжечка используют вскрытие большой затылочной цистерны и аспирацию ликвора. Затем при помощи постепенной тракции мозжечка входят в мостомозжечковую цистерну. Арахноидальная мембрана вскрывается микроножницами, ликвор аспирируется. Далее осуществляется подход к опухоли (рис. 7.43).

Эндоскопические действия могут выполняться в двух принципиально различных средах - водной и воздушной (табл. 7.4).

Манипуляции в водной среде относятся к так называемой вентрикулярной эндоскопии, для этой цели обычно используются 1-2-канальные жесткие или гибкие эндоскопы и набор традиционных эндоскопических инструментов, предназначенных для работы через рабочий канал эндоскопа. Таким образом выполняется тривентрикулостомия, септостомия, фенестрация арахноидальных кист, биопсия опухолей, аспирация кистозных опухолей (краниофарингиом) и иногда удаление небольших опухолей.

Манипуляции, выполняемые в воздушной среде, относятся к области эндоскопической ассистенции и выполняются с помощью специальных ассистентских эндоскопов обычными микроинструментами с обзором через микроскоп и эндоскоп (endoscope-assisted microsurgery) (рис. 7.66).

Другой разновидностью нейроэндоскопии в воздушной среде является Key-hole microsurgery (хирургия через небольшую трепанацию - «замочную скважину»). Для этой цели используются ассистентский эндоскоп и специальные «пара»-эндоскопические инструменты, сконструированные для работы в глубоком канале узкого операционного поля. Другое название этого метода - «эндоскопически-контролируемая микрохирургия». Вторым вариантом является использование эндоскопа с двумя рабочими каналами и набора обычных эндоскопических инструментов (для работы через эндоскоп) (см. рис. 7.66).

Основные принципы микрохирургической ассистенции, а также специальный набор инструментов были разработаны профессором Renato Galzio в 1995 г. (см. рис. 7.64). Вторым основоположником эндоскопической ассистенции считается Axel Perneczky, который в 2008 г. выпустил очень подробную монографию «Keyhole approaches in neurosurgery», раскрывающую основные принципы этого метода (см. рис. 7.65).

В базовый набор для эндоскопической ассистенции (рис. 7.68) прежде всего входит эндоскоп специальной конструкции: он имеет короткую и тонкую рабочую часть (12 см), которая представляет собой только оптический канал и световод. За счет широких линз и мощного световода (в отличие от традиционных эндоскопов) данная модель дает прекрасный вид операционного поля.

Камера крепится под углом 45°, это специально сделано, чтобы не мешать работе с микроскопом.

Главной отличительной чертой ассистентского эндоскопа является наличие угловой оптики. Наиболее часто используются углы 30° и 45°, однако существуют модели и на 75°, и даже 110°. Необходимо отметить, что все модели выпускаются с оптикой, обращенной под углом вверх (+) и вниз (-) от оси эндоскопа, а также модели с прямой оптикой (0°).

Еще одна немаловажная деталь - специальная трубка, надевающаяся поверх рабочей части эндоскопа (clear vision) для промывки оптики эндоскопа (эндоскоп работает в воздушной среде и поэтому постоянно загрязняется кровью и запотевает!). Промывка осуществляется в ручном или автоматическом режиме специальной электропомпой.

Разумеется, необходимо и устройство фиксации эндоскопа (механическое или пневматическое), для того чтобы зафиксировать эндоскоп в углу операционной раны и освободить обе руки нейрохирурга.

При использовании эндоскопической ассистенции необходимо продумать взаимное расположение различного оборудования. Самой важной частью является монитор, передающий изображение с камеры эндоскопа. Он должен быть расположен максимально близко к нейрохирургу перед его глазами, так, чтобы ему не приходилось поворачивать голову при смене обзора с микроскопа на эндоскоп. В некоторых современных моделях микроскопов (ZEISS KINEVO) изображение с эндоскопа выводится непосредственно в поле зрения окуляров микроскопа. Если во время операции используется безрамная нейронавигация, то ее изображение можно вывести на монитор эндоскопа. Монитор, транслирующий изображение с камеры микроскопа, может располагаться в любом месте, но так, чтобы он хорошо был виден операционной медсестре (рис. 7.69).

Платформа жесткой фиксации эндоскопа обычно крепится к левой рельсе операционного стола, и штанга располагается слева и снизу от рук хирурга. За управление механизмом жесткой фиксации обычно отвечает ассистент.

Итак, основными задачами эндоскопической ассистенции является: посмотреть «за угол», посмотреть «в замочную скважину» и…​ что-нибудь там сделать!

При этом операционный микроскоп обеспечивает хороший обзор на всех уровнях операционной раны, хорошее увеличение и освещение операционного поля на различной глубине; обеспечивает подход (микрохирургический доступ) и позволяет контролировать расположение эндоскопа в ране.

Эндоскоп позволяет видеть глубоко расположенные в операционном поле или за его пределами анатомические структуры (в том числе невидимые через операционный микроскоп), дает великолепное освещение и увеличение глубинных отделов операционной раны.

Существуют три основных этапа использования эндоскопа во время микрохирургической операции.

Первоначальный осмотр. Осмотр патологического очага и анатомических структур, прилежащих к нему (границы опухоли с окружающими тканями, питающие сосуды и т.п.). Для этого можно использовать незафиксированный эндоскоп (free-hand) (рис. 7.70).

Интраоперационные действия. Во-первых, это контроль хирургических манипуляций, предотвращение повреждений анатомических структур в процессе удаления опухоли за счет лучшей визуализации и освещения. В это время необходимо использовать жесткую фиксацию, для того чтобы освободить руки хирурга. Обычно эндоскоп с угловой оптикой (0°, ± 30°, ± 45°) фиксируется в углу операционной раны, чтобы не мешать работе микрохирургическими инструментами (рис. 7.71).

Заключительный осмотр. В конце операции производится осмотр операционного поля в области удаленного образования для оценки радикальности удаления, наличия сгустков крови, проходимости ликворных путей и т.п. В этом случае удобнее использовать незакрепленный эндоскоп.

По нашему опыту, в детской нейрохирургической практике показания к использованию эндоскопической ассистенции могут быть следующими.

Сразу хочется оговориться, что эти показания исходят только из нашего опыта; понимая основные принципы эндоскопической ассистенции, каждый нейрохирург может (и должен!) выработать свои собственные показания, которые облегчат ему жизнь.

Осмотр области червя мозжечка для контроля радикальности удаления.

Очень часто при использовании доступа через отверстие Мажанди область под червем мозжечка остается недоступной прямому обзору через микроскоп. Инфильтративная опухоль типа МБ не может быть «вывихнута» из этой области, так как не имеет капсулы. В результате либо приходится сильно травмировать нижний червь мозжечка, либо появляется вероятность оставить здесь фрагмент опухоли, что сразу переводит больного в высокую группу риска по протоколу комбинированного лечения. Использование эндоскопа с угловой оптикой +30 или +45° (направленной вверх) позволяет тщательно осмотреть эту область в конце операции и избежать подобных осложнений (рис. 7.72, 7.73).

Другая возможность использования эндоскопической ассистенции заключается в доступе к латеральным отделам опухоли. Дело в том, что при больших опухолях мозжечка при использовании срединного подхода бывает крайне затруднительно не только адекватно удалить латеральные части опухоли, но даже осмотреть. В этой ситуации приходится либо травмировать гемисферы мозжечка за счет избыточной тракции, либо использовать другой доступ. Использование же углового эндоскопа, зафиксированного в углу раны, дает возможность хорошо осмотреть наиболее латеральные части опухоли. Удаление производится только под контролем эндоскопа (глядя на экран) с использованием ультразвукового аспиратора, коагуляции, отсоса. Микроскоп при этом остается в своем естественном положении и служит для контроля положения эндоскопа в ране.

Необходимо помнить, что при введении в рану углового эндоскопа его поле зрения повернуто в сторону, поэтому возникает риск травмировать по пути важные мозговые структуры. Эндоскопы с оптикой 45° и более вообще «не видят дорогу перед собой», поэтому введение и фиксация эндоскопа всегда производятся под контролем операционного микроскопа.

Еще одним показанием является осмотр верхних участков опухоли и их взаимоотношения с дном IV желудочка. Очень часто МБ врастают в ствол мозга на большом протяжении, и заранее знать место инфильтрации крайне важно, для того чтобы не травмировать ствол при удалении опухоли. Для этой цели используется угловая оптика -30 или -45° (обращенная вниз). Использование фиксированного эндоскопа также позволяет безопасно удалять опухоль в таких местах, которые обычно недоступны прямому обзору операционного микроскопа.

Эндоскопическая ассистенция позволяет удалить опухоль из невидимых участков операционного поля, дает лучшую освещенность, снижает риск травмирования жизненно-важных структур.

Кроме этого, имеется возможность осмотреть область сильвиева водопровода, проксимальных отделов IV желудочка, верхнего паруса мозжечка (рис. 7.78), область бокового выворота (где наиболее часто происходит инфильтрация дна) и при фиксированном эндоскопе очень аккуратно произвести удаление опухоли, не травмируя ствол (рис. 7.79), а также субтенториальное пространство на предмет остатков опухоли, обрыва верхних вен мозжечка (создающее угрозу воздушной эмболии), области тенториальной вырезки и охватывающей цистерны, базальных вен (рис. 7.80).

Показаниями для применения нейронавигации являются небольшие и глубоко расположенные опухоли в гемисфере мозжечка, в области ножек мозжечка или близко к стволу мозга, рецидивирующие опухоли, окруженные рубцовыми тканями [65, 268], каверномы ствола мозга (для определения места пиального разреза) и др.

В этих случаях нейронавигация позволяет выбрать оптимальный хирургический подход, обеспечить надлежащий угол наклона головы пациента и спланировать оптимальную траекторию для минимизации травмы мозга (рис. 7.81, 7.82).

Динамическая референсная рамка крепится лейкопластырем ко лбу чуть выше брови, но не слишком близко к месту фиксации скобы Мэйфилда. Катушка передатчика прикрепляется к столу сбоку от головы больного (рис. 7.83). Регистрация точек проводится на поверхности лица и головы пациента, а также дополнительно над затылком и в субокципитальной области с двух сторон в положении лежа без скобы Мэйфилда. Точность регистрации проверяется в точках козелка, брегмы и переносицы, а кроме этого, в лобной и теменной областях (сагиттальные и корональные швы), по костным маркерам в затылочной и субокципитальной областях (сосцевидный отросток и inion) после сгибания головы.

Показано, что точность навигации выше в лицевой и лобной областях (средняя ошибка составляет 0,9 мм) и снижается по направлению к затылочной области (для целей, расположенных на 60, 100 и 150 мм от лицевой поверхности, ошибка составляет 2,0; 3,0 и 4,5 мм соответственно) [304].

Навигация в полусидячем положении особенно сложна из-за дополнительного воздействия силы тяжести и смещения полушарий мозжечка вниз после открытия ТМО и истечения ликвора из большой затылочной цистерны. Тем не менее срединные анатомические структуры, такие как ствол головного мозга, фиксированы по отношению к основанию черепа, поэтому смещение этих структур (brain shift) является минимальным.

После завершения регистрации голову пациента фиксируют в скобе Мэйфилда, проявляя особую осторожность, чтобы не сместить динамическую референсную рамку. Положение пациента изменяется с лежачего на сидячее для доступа к ЗЧЯ. Передающая катушка вновь крепится к операционному столу таким образом, чтобы она обнаруживала динамическую референсную рамку.

Нейронавигация позволяет выбрать оптимальный угол наклона головы пациента как для полного обзора патологического процесса, так и для удобного положения хирурга без чрезмерного сгибания шеи пациента (рис. 7.84).

Нейронавигация позволяет еще на этапе трепанации идентифицировать венозные синусы и отметить их на коже или кости, чтобы предотвратить их травматизацию во время краниотомии. Особенно навигация полезна при латеральной субокципитальной краниотомии для выявления анатомии сигмовидного синуса и увеличения безопасности этого подхода [8, 9].

С учетом данных нейронавигации легко определить наилучший подход к патологическому очагу, выбирая между супрацеребеллярным, трансцеребеллярным или теловелярным доступом.

Стилет навигации ЭМ можно легко выдвинуть в любое узкое и глубокое анатомическое пространство, такое как шишковидная область или средний мозг, благодаря его тонкости и длине.

Большинству пациентов после удаления опухолей ЗЧЯ необходимо назначение дексаметазона для снижения выраженности вазогенного отека, связанного с опухолью и проведенным оперативным вмешательством. Стандартная доза составляет 0,15-0,25 мг/кг в сутки, разделенных на 4 приема, но может быть повышена до 1 мг/кг в сутки при выраженном отеке структур ЗЧЯ.

Как правило, курс дексаметазона не превышает 3-5 сут. Снижение дозы дексаметазона и его отмена осуществляются в течение 24-72 ч.

Сразу после поступления в отделение реанимации ребенку должна быть продолжена инфузионная терапия исходя из суточной базовой потребности с равномерной скоростью возмещения [30] сбалансированными натрийсодержащими растворами без декстрозы (Глюкозы^♠) (Na - 135-154 ммоль/л) [315]. Необходимо учитывать волемический статус пациента при поступлении, а также компенсировать дополнительные потери жидкости (по наружному вентрикулярному дренажу, с рвотными массами), происходящие во время нахождения пациента в отделении реанимации. Уровень гемоглобина крови должен быть не ниже 8 г/л (табл. 9.2, 9.3).

Оптимальным средством профилактики осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта является раннее начало энтерального питания. Как правило, кормление детей начинается в первые сутки после операции после стабилизации неврологического статуса и при стабильных показателях гемодинамики (при недоступности перорального пути - через зонд). Для профилактики стресс-язв желудочно-кишечного тракта необходимо назначение ингибиторов протонной помпы (омепразол) в дозе 0,2-3,5 мг/кг в сутки, разделенной на 2 приема.

С целью обезболивания используются в основном ненаркотические (парацетамол - 15 мг/кг, максимальная суточная доза 60 мг/кг; ибупрофен - 5-10 мг/кг каждые 6 ч) и слабые наркотические (у детей старше 1 года: трамадол 1-2 мг/кг, максимальная суточная доза 4-8 мг/кг) анальгетики. Редко после нейрохирургических вмешательств возникает необходимость в наркотических анальгетиках: морфин, фентанил (последний только у детей, находящихся на ИВЛ).

Послеоперационная тошнота и рвота - частое явление после операции на структурах ЗЧЯ, частота данного осложнения у детей достигает 76% [226]. Препаратами первого ряда для профилактики этого явления являются блокаторы 5НТ₃-рецепторов серотонина (ондансетрон). Ондансетрон у пациентов массой <40 кг вводится в дозе 0,1 мг/кг, с массой >40 кг - в дозе 4 мг. Ондансетрон вводится при окончании анестезии. Дексаметазон для профилактики вводится в дозе 0,15 мг/кг. Метоклопрамид может быть использован как препарат второй линии. Следует помнить, что при пневмоцефалии возвышенное положение головного конца кровати может способствовать развитию тошноты и рвоты (из-за отрицательного внутричерепного давления), в этой ситуации горизонтальное положение ребенка бывает предпочтительным. Потери жидкости со рвотой необходимо возмещать посредством внутривенной инфузии.

Нарушения гемодинамических показателей в послеоперационном периоде возникают относительно редко, так как у детей, как правило, имеется нормальный преморбидный фон и отсутствуют заболевания сердечно-сосудистой системы.

Тахикардия. У детей, особенно младшего возраста, поддержание адекватного сердечного выброса возможно в основном за счет увеличения частоты сердечных сокращений. Соответственно, тахикардия у детей является механизмом, направленным на компенсацию патологических состояний, связанных с периоперационным периодом (гиповолемия, анемия, снижение тонуса сосудистого русла в ответ на применение анестетиков). Еще одним фактором, приводящим к тахикардии, является реакция на боль. Таким образом, при развитии синусовой тахикардии не рекомендуется применять препараты, уменьшающие частоту сердечных сокращений, в том числе β-блокаторы. Прежде всего следует выявить причины, вызывающие тахикардию, и устранить их.

Артериальная гипотензия может привести к снижению перфузии головного мозга и последующей ишемии, поэтому требует незамедлительной коррекции в соответствии с ее причинами. Причины артериальной гипотензии у детей после удаления опухоли ЗЧЯ включают гиповолемию, кровопотерю, эффекты общих анестетиков. Гиповолемия первоначально у детей проявляется тахикардией, при выраженном уменьшении объема циркулирующей крови возникает снижение АД. Чаще всего причиной тяжелой гиповолемии, которая сопровождается снижением АД у ребенка, является некомпенсированная кровопотеря. Реже причинами гиповолемии могут быть потери жидкости при гипертермии, обильной рвоте, при гипердренировании ликвора по наружному вентрикулярному дренажу. Мониторинг волемического статуса можно производить, используя различные статические и динамические показатели преднагрузки. В ряде случаев для поддержания адекватного церебрального перфузионного давления используют симпатомиметики. На данный момент наиболее часто применяемым препаратом является норэпинефрин (Норадреналин^♠), который титруют в дозе 0,01-3 мкг/кг в минуту. При использовании вазопрессорных препаратов необходимо контролировать состояние периферической микроциркуляции.

Артериальная гипертензия. Манипуляции на стволе мозга могут приводить к его повреждению и отеку, последующее раздражение сосудодвигательного центра - к активации симпатической нервной системы и развитию артериальной гипертензии. Высокое АД в раннем послеоперационном периоде может способствовать кровоизлиянию в области хирургического вмешательства.

В течение 24 ч после операции необходимо строго поддерживать показатели системной гемодинамики в пределах возрастных норм [22] (табл. 9.4). Артериальная гипотензия может привести к ишемии ткани мозга в зоне операции, где мозговой кровоток будет компрометирован, а артериальная гипертензия, особенно в течение первых 4 ч после операции, - к формированию гематомы в ложе удаленной опухоли.

Для коррекции артериальной гипертензии первоначально исключают влияние болевых стимулов и беспокойства, контролируют адекватность ИВЛ или спонтанного дыхания. С гипотензивной целью у детей используют антагонисты кальция (никардипин 1-3 мкг/кг в минуту). Необходимо помнить, что устойчивая артериальная гипертензия в сочетании с замедленным пробуждением после операции может служить проявлением гематомы в зоне оперативного вмешательства или компрессии ствола в результате отека структур ЗЧЯ. При отсутствии указаний хирурга на трудности с гемостазом умеренная артериальная гипертензия (<15% возрастной нормы) не требует специального лечения, так как это компенсаторная реакция с целью поддержания перфузии головного мозга в условиях отека.

Радикальным удалением считается ситуация, когда интраоперационно и по данным послеоперационной МРТ не выявляется остатков опухоли. Субтотальным считается удаление, когда по интраоперационной оценке и по данным МРТ на одном из срезов максимальная площадь остатка опухоли не превышает 1,5 см². Остальные случаи относятся к группе частичного удаления [243]. Данный критерий является эмпирическим значением, подтвержденным в многочисленных статистических исследованиях [182].

Субтотальное удаление медуллобластомы (остаток опухоли менее 1,5 см²) при инфильтративном росте опухоли по отношению к стволу головного мозга не ухудшает онкологического прогноза, но значительно снижает риск развития тяжелых неврологических осложнений.

Контрольное послеоперационное МРТ-исследование для оценки радикальности должно производиться только в интервале 24-72 ч после операции. Это связано с тем, что в послеоперационном периоде происходит накопление гемосидерина в зоне оперативного вмешательства и развитие глиоза мозговой ткани, и это значительно затрудняет оценку радикальности [243]. В первые 48 ч после операции гематоэнцефалический барьер поврежден в наименьшей степени и накопление контрастного вещества неопухолевой тканью минимально. Предполагается, что ткань, накапливающая контраст в первые 48 ч, является опухолью, в то время как после 48 ч это может быть как опухоль, так и травмированная мозговая ткань [13].

В случаях существенных остатков опухоли, особенно у больных с отсутствием метастазов, целесообразно обсуждать возможность повторной (second look) операции, которая может быть выполнена либо сразу после первичной операции, либо в ходе дальнейшего лечения.

Для корректной оценки размера остаточной опухоли необходимо проводить МРТ с контрастом в интервале 24-48 ч после операции.

По нашим данным, имеется достоверная разница (р <0,006) в выживаемости между пациентами с радикально удаленной опухолью и с остатком опухоли более 1,5 см². При радикальном удалении опухоли прогноз лучше, чем при нерадикальном: 5-летняя БРВ у пациентов с радикально удаленной опухолью составляет 85%, у пациентов с остатками опухоли более 1,5 см² - 43-59%. Аналогичные данные получены и в другом протоколе МГДН-МБ-2008: 79 и 43% соответственно (рис. 10.1).

Таким образом, видно, что радикальность удаления оказывает существенное влияние на отдаленную выживаемость больных.

Вместе с тем при анализе радикальности удаления опухоли напрашивается еще один важнейший для хирургии вывод: выживаемость больных не меняется при любых остатках опухоли менее 1,5 см²! Таким образом, стремление к тотальному удалению опухоли при ее врастании в дно IV желудочка не ведет к улучшению онкологического прогноза, но вызывает многочисленные неврологические осложнения.

Стадирование в зависимости от наличия метастазов на момент постановки диагноза имеет принципиальное значение, что было доказано в многочисленных исследованиях. Начатое в 70-х гг. прошлого века мультицентровое исследование CCSG-942 показало более высокие показатели пятилетней БРВ у детей без метастазов (М0) - 59%, что существенно превышало этот показатель у детей с инициальными метастазами - 36% [95]. В исследовании HIT'88/'89 5-летняя БРВ у детей со стадией М2/М3 составила 27%, что достоверно ниже, чем 51% у детей с М0/М1.

В исследованиях HIT'88/'89 и HIT-SKK'87 среди 124 детей не было ни одного со стадией М4, а в исследовании HIT'91 был зарегистрирован только 1 ребенок с М4 из более чем 200 детей. Среди 169 включенных в исследование CCG-921 детей у 2 были обнаружены метастазы в костный мозг во время инициальной диагностики [364]. Так же как и во всех остальных исследованиях, посвященных опухолям мозга у детей, стадия М4 встречалась очень редко, прогностическое значение экстраневральных метастазов до сих пор четко не определено.

По данным Института нейрохирургии, метастазы только по головному мозгу (М2) выявлялись у 20% пациентов, метастазы только по спинному мозгу (М3) - у 34%, метастазы по головному и спинному мозгу -у 48% пациентов.

Таким образом, уже на момент операции метастазы имеются почти у половины больных.

Оценка послеоперационных снимков МРТ спинного мозга является сложной и ненадежной, поскольку интраоперационные затеки крови в спинальное арахноидальное пространство, а также изменения МРТ, связанные с люмбальными пункциями, в ряде случаев трудно дифференцировать от метастазов после операции на протяжении 2 нед. Таким образом, МРТ спинного мозга для обнаружения метастазов идеально выполнять до операции или в первые 48 ч после операции [40, 111]. На сегодняшний день «золотым стандартом» диагностики опухолей ЗЧЯ у детей для точного стадирования заболевания является проведение МРТ головного и спинного мозга без и с контрастным усилением до хирургического лечения (рис. 10.2). Это исключает гипердиагностику спинального метастазирования, что нередко происходит при выполнении МРТ спинного мозга после операции [53].

Значимость исследования ликвора на опухолевые клетки остается противоречивой. В исследовании CCG 921 у пациентов со стадией М2-4 вероятность 5-летней выживаемости составляла 40%, в то время как у больных с М1 - около 70% [364]. При этом различия в выживаемости пациентов со стадией М0 и М1 не были достоверными (p =0,15), что могло объясняться небольшим числом больных со стадией М1. В исследовании HIT'91 изучение ликвора было проведено лишь у 59% пациентов с МБ; клетки опухоли были обнаружены у 19% больных вне стадии М2/М3 и у 33% больных со стадией М2/М3. Как и в пилотном исследовании HIT'88/'89, не было получено достоверных различий в вероятности выживаемости у больных с М0 и М1 стадиями.

Если все же принимается решение об учете этого показателя в дальнейшем планировании адъювантной терапии, это исследование должно проводиться не ранее 14-го дня после операции. Исследование ликвора на опухолевые клетки в первые 14 сут может приводить к ложноположительным результатам в результате наличия хирургического детрита. Оптимальным временем для исследования ликвора является период между 14-м днем после операции и началом адъювантной терапии (не позднее 28-го дня). Более информативным является ликвор из люмбального субарахноидального пространства, чем вентрикулярный [105].

По данным протокола М-2000, у пациентов с наличием метастазов выживаемость достоверно ниже, чем у пациентов без метастазов. 5-летняя БРВ у пациентов со стадией М0 составляет 89%, со стадией М2-3 - 61% (рис. 10.3).

Аналогичные данные получены и в другом протоколе (МГДН-МБ-2008): 5-летняя БРВ у пациентов со стадией М0 составляет 70%, со стадией М1-3 - 67% (рис. 10.4).

Нет однозначного соответствия наличия клеток в ликворе макроскопическим метастазам (по данным МРТ). Из числа пациентов с наличием метастазов (стадия М2-3) лишь у 30% выявляются опухолевые клетки в ликворе, а у 70% их нет. Необходимо понимать, что из-за риска вклинения далеко не у всех пациентов возможно исследование ликвора на опухолевые клетки.

Достоверной разницы БРВ между стадиями М0 и М1 не выявлено (Logrank testp =0,42568). 5-летняя БРВ у пациентов с М0 стадией составляет 89%, с М1 стадией 75% (рис. 10.5).

Таким образом, достоверно известно, что наличие метастазов в головной и/или спинной мозг на момент операции (стадия М2-3) значительно ухудшает прогноз заболевания. При этом выявлено, что наличие опухолевых клеток в ликворе (стадия М1) как маркер метастазирования не имеет достоверной значимости.

Для оценки метастазирования «золотым стандартом» является проведение МРТ головного и спинного мозга с контрастным усилением до хирургического лечения (или в первые 48 ч после операции).

Оптимальным временем для исследования люмбального ликвора на опухолевые клетки является период между 14-м днем после операции и началом адъювантной терапии (не позднее 28-го дня).

Одним из важных факторов прогноза, безусловно, является гистология опухоли (рис. 10.6).

Гистологический вариант МБ играет большую роль в прогнозе заболевания; так, по данным немецкой группы по изучению опухолей головного мозга, 5-летняя ОВ в группе десмопластических МБ у детей младшей возрастной группы достоверно выше, чем в группе классических МБ (95 и 41% соответственно) [293]. Более того, при сравнении прогноза классической МБ и анапластической/крупноклеточной МБ получена достоверная разница в 5-летней ОВ - 73 и 57% соответственно [202, 203]. По данным итальянских авторов, в группе детей с МБ в зависимости от гистологического варианта были получены следующие результаты: 5-летняя БРВ в группе с десмопластической МБ составила 82,4%, классической МБ - 78,1%, а в группе с анапластической/крупноклеточной МБ - лишь 44,4% [198, 199].

По нашим данным, наилучшая выживаемость определяется у больных с десмопластической формой опухоли (100%), хуже показатели для больных с классической формой (77%), наиболее низкая выживаемость наблюдалась у пациентов с крупноклеточными МБ (62%). Этот критерий используется в ряде современных протоколов для стратификации; например, пациенты с крупноклеточными МБ и анаплазией исключаются из группы стандартного риска вследствие плохого прогноза.

Однако наиболее многообещающими в дальнейшем развитии нейроонкологии являются исследования, направленные на изучение молекулярно-биологических особенностей опухолей.

Повышенная экспрессия ERBB2, которая встречается в 80% случаев МБ у детей, ассоциируется с худшей выживаемостью [49, 50]. В исследовании Gajjar и соавт., в котором была предпринята попытка установить связь между повышенной экспрессией ERBB2 у пациентов с МБ, получивших лечение по программе SJMB 96, и 5-летней БРВ, выявлена достоверная разница в БРВ у пациентов с ERBB2-негативной и ERBB2-позитивной МБ, 75 и 42% соответственно [106].

Амплификация генов семейства MYC, в частности C-MYC, также ассоциируется с более плохим прогнозом, что чаще встречается при анапластической/ крупноклеточной МБ [55]. Пациенты с амплификацией C-MYC в сочетании с повышенной экспрессией таких генов, как LDHB и CCNB1, имеют более плохой прогноз в сравнении с теми, у которых имеется только амплификация гена C-MYC: 18 и 57% соответственно. Тем не менее изолированная гиперэкспрессия LDHB и CCNB1 не влияет на выживаемость [79, 117].

Повышенная экспрессия trkC, рецептора гена нейротрофина, который стимулирует апоптоз клеток МБ, ассоциируется с лучшим прогнозом [127, 287].

Дети с МБ, экспрессирующей β-катенин, также имеют достоверно более лучшую ОВ и бессобытийную выживаемость (БСВ) по сравнению с β-катенин-отрицательной МБ. Так, в исследовании британских ученых из группы UKCCSG у детей с МБ, включенных в программу PNET 3, выявлена достоверная зависимость БРВ от наличия экспрессии β-катенина. В группе пациентов, у которых имелась экспрессия β-катенина, 5-летняя БРВ была значительно выше: 88,9 против 59,5% соответственно [92].

Также на выживаемость пациентов с МБ влияют такие хромосомные аномалии, как делеция или дупликация длинного плеча 6-й хромосомы, делеция 17-й хромосомы и изохромосома 17 (i17q) [41, 261]. Наиболее частой хромосомной аномалией при МБ является изохромосома 17q и делеция 17p, которая встречается примерно в 30-40% случаев [44, 124]. Наличие изохромосомы 17q ассоциируется с плохим прогнозом [250]. С другой стороны, определение моносомии 6 ассоциируется с более благоприятным исходом [170, 261].

Проанализировав молекулярные, биологические и иммунологические изменения при МБ, мировое сообщество пришло к единому консенсусу и разделило МБ на четыре молекулярные подгруппы: WNT, SHH, Group 3 и Group 4, которые имеют очевидные различия не только в биологических характеристиках, но и в прогнозе заболевания и выживаемости [229, 325].

Благодаря этим исследованиям ранее гомогенные группы опухолей разбиваются на подтипы, имеющие совершенно различный прогноз. В 2010 г. было принято решение о выделении на настоящий момент четырех молекулярно-генетических групп МБ, которые различаются генетическими мутациями, путями активации пролиферации и клиническими исходами: WNT, SHH, группа 3, группа 4 [67, 152, 171, 229, 325, 330].

Наилучший прогноз выявлен в группе WNT (5-БРВ = 100%). К данной группе относятся дети в основном старшего возраста. Опухоли представлены классическим вариантом и редко метастазируют. В самых современных исследованиях (SIOP 2013) данные больные впервые выделяются в группу низкого риска с более мягким режимом адъювантной терапии, что должно в перспективе значительно снизить частоту эндокринных и нейропсихологических нарушений.

Выживаемость в группе SSH составляет 75% (5-БРВ). Большинство этих опухолей представлено десмопластическим и классическим вариантами, у многих больных отсутствуют метастазы на момент диагностики. В перспективе эта группа также является кандидатом для снижения интенсивности адъювантной терапии [293, 295], а также для применения таргетной терапии с помощью различных ингибиторов SHH-сигнального пути (например, LDE-225/Erismodegib [59, 146], GDC-0449/Vismodegib [194]).

Наихудшие показатели выживаемости в группе 3 («С») (5-БРВ = 44%). В нее входят дети в основном младшего возраста, в большинстве своем мальчики. МБ представлены в основном крупноклеточными и классическими формами. В перспективе эти больные также могут стать кандидатами для фармакологического лечения благодаря наличию МУС и трансформирующего фактора роста β-сигнального пути [81, 325].

В группе 4 («D») показатели выживаемости являются промежуточными (5-БРВ = 80%). Каких-либо особенностей распределения больных по возрасту, полу, степени метастазирования не получено. Выявление профилей экспрессии генов и метилирования в будущем позволит разделить эту группу на подгруппы [325].

Роль адъювантной химиотерапии в лечении МБ стандартного риска изучалась в двух ранних рандомизированных исследованиях SIOP 1 и CCG 942. В исследовании SIOР1 [321] стандартное КСО проводилось у 286 больных, которые затем были рандомизированы на две группы: параллельное введение VCR и адъювантная терапия CCNU и VCR или без химиотерапии. 5-летняя ОВ составила 53% и 10-летняя ОВ - 45% без разницы между двумя группами [321]. В те же годы в аналогичном исследовании CCG 942 было получено статистически недостоверное увеличение 5-летней БРВ в группе с химиотерапией (59 и 50% соответственно), а 5-летняя ОВ в обеих группах составила 65% [95].

Несмотря на то что использование химиотерапии стало стандартной практикой, только в исследовании PNET 3 [326] была доказана статистически значимая роль химиотерапии. 197 пациентов были рандомизированы на группы больных, получавших и не получавших химиотерапию до облучения. 5-летняя БРВ составила 74% в группе с химиотерапией и 60% в группе получавших только ЛТ [326]. Тем не менее ОВ не различалась по группам (см. табл. 11.1).

Роль преили постлучевой химиотерапии была проанализирована в немецком протоколе HIT'91 (см. табл. 11.1) [174]. В этом протоколе сравнивались две группы пациентов, получавших CCNU, цисплатин и VCR до и после ЛТ. БРВ была достоверно выше в группе постлучевой химиотерапии (78 против 65% соответственно), к тому же у пациентов в группе долучевой химиотерапии наблюдалась значительно более высокая миелотоксичность и в связи с этим больше перерывов в ЛТ [174]. Анализ отдаленных результатов лечения пациентов в этой группе показал значительно лучшую ОВ в группе с постлучевой химиотерапией [348]. Для больных с М0 стадией 10-летняя ОВ в группе с постлучевой химиотерапией составила 91 против 62% в группе больных с долучевой химиотерапией, а в группе с М1 стадией - 70 против 34%.

В период с 1996 по 2001 г. в исследование ACNS 9961 был включен 421 ребенок с локализованной МБ без признаков остаточной опухоли более 1,5 см² и диссеминирования по оболочкам спинного мозга. Всем пациентам, которые соответствовали критериям программы, в послеоперационном периоде проводились ЛТ в объеме КСО в суммарной очаговой дозе (СОД) 23,4 Гр с параллельной химиотерапией VCR (1,5 мг/м²) один раз в неделю и локальная ЛТ на область ЗЧЯ в СОД до 54 Гр. После курса ЛТ пациенты были разделены на две группы в зависимости от режима ПХТ. Адъювантная химиотерапия проводилась в двух режимах: первая группа - VCR, CCNU и цисплатин, вторая - VCR, циклофосфамид (Циклофосфан^♠) и цисплатин. По результатам, опубликованным в Journal of Clinical Oncology, 5-летняя БСВ в обеих группах независимо от режима ПХТ была одинаковой и составила 81%.

Также авторами проведен анализ БСВ в группе пациентов, которые были исключены из основной когорты больных; уровень 5-летней БСВ в группе пациентов с остаточной опухолью составил 75%, а в группе с лептоменингеальным распространением - 36% [240]. Исходя из результатов проведенного исследования был сделан вывод, что проведение КСО в сниженных дозах (23,4 Гр) с последующим проведением интенсивной ПХТ не ухудшает показатели выживаемости у детей с локализованными МБ.

Известен еще целый ряд протоколов, доказывающих роль химиотерапии в лечении МБ: SFOP M7 (1985-1988), CCG 921 (1986-1992), POG 9961 (1996-2000), SJMB 96 (1996-2003) (табл. 11.2).

В настоящее время лучевая терапия в объеме КСО в СОД 23,4 Гр с локальным облучением на область (ЗЧЯ) до СОД 54 Гр с последующей полихимиотерапией является стандартным подходом в лечении МБ среднего риска и позволяет добиться хорошей 5-летней выживаемости у пациентов с локализованными формами МБ.

В последние годы ведутся исследования, направленные как на снижение дозы и объема проводимой ЛТ в группе пациентов среднего риска с целью уменьшить вероятность развития отдаленных нейрокогнитивных осложнений, так и на полный отказ от химиотерапии.

Недавно опубликованы результаты крупного мультицентрового исследования, в котором была модифицирована схема ЛТ: всем пациентам проводилось КСО с СОД 23,4 Гр, облучение ЗЧЯ проводилось в режиме конформной ЛТ до СОД 36 Гр и облучение на ложе опухоли до 54 Гр. Последующая адъювантная ПХТ включала в себя высокодозный циклофосфамид (Циклофосфан^♠), VCR и цисплатин с поддержкой периферическими стволовыми клетками крови [206]. В исследование были включены 86 детей с локализованной и тотально удаленной МБ. Согласно данным, опубликованным в 2008 г., 5-летняя БСВ в этой группе больных составила 83 ± 5,3%. Выводом, который можно сделать из опубликованных результатов, является то, что уменьшение дозы ЛТ до 36 Гр на область ЗЧЯ не повлияло на уровень выживаемости при условии проведения интенсивной ПХТ после курса ЛТ. Важно отметить, что СОД на ЗЧЯ уменьшена на 13%, а такие отделы головного мозга, как лобные доли, гипоталамус и внутреннее ухо, подвергаются меньшему воздействию ЛТ.

Несмотря на то что использование химиотерапии в группе стандартного риска является общепризнанным, в последнее время проводятся попытки отказа от химиотерапии путем изменения режима облучения. Недавно были опубликованы результаты использования гиперфракционированной радиотерапии в комбинации с уменьшением объема облучения ЗЧЯ, что продемонстрировало результаты, аналогичные стандартному протоколу лечения [278]. Группой SFOP было выдвинуто предположение о том, что радиотерапия в режиме гиперфракционирования сможет дать увеличение биологически активной дозы на опухоль без увеличения токсичности на мозг, а уменьшение буста на ЗЧЯ приведет к уменьшению средней тотальной дозы на мозг. У 48 больных было проведено КСО в дозе 36 Гр по 2 раза в день, буст до 68 Гр на ложе удаленной опухоли. Результаты обнадеживающие - 6-летняя БРВ и ОВ 75 и 78% соответственно. Очень важно, что у этих больных значительно меньше ежегодно снижается уровень IQ (2 против 4,3) по сравнению со стандартным протоколом [278].

Вместе с тем в недавних исследованиях гиперфракционированная радиотерапия в дозе 36 Гр на краниоспинальную ось и 60 Гр на ЗЧЯ 2 раза в день не выявили преимуществ перед традиционной схемой [182].

Учитывая исследования биологии МБ, будущие протоколы будут включать в стратификацию молекулярные маркеры. Европейское исследование МБ стандартного риска, начатое осенью 2014 г., ставит задачи выделения группы низкого риска, в которой будет проводиться менее интенсивная химиотерапия (более короткая и содержащая ототоксический цисплатин в меньших дозах) и ЛТ в дозе до 18 Гр на краниоспинальную ось (с бустом на ЗЧЯ) у больных с WNT МБ. В то же время планируется интенсификация терапии путем дополнения карбоплатина как радиосенсибилизатора для МБ стандартной группы риска. Задачей исследования является уточнение тех параметров послеоперационного лечения, которые могут быть изменены в группе WNT МБ без снижения уровня выживаемости.

За последние десятилетия отдаленная выживаемость у больных с высокой группой риска увеличилась с 20-40 до 60-70% [328, 348, 364]. Тем не менее прогноз для МБ высокой группы риска до сих пор остается неудовлетворительным и отдаленные осложнения полностью не изучены.

Анализ результатов лечения пациентов высокой группы риска в исследованиях SIOP 1 и CCG 942 выявил необходимость проведения химиотерапии. Таким образом, усилия были сконцентрированы на определении правильной последовательности лечебных мероприятий и наиболее эффективной комбинации лекарственных препаратов. Первые данные, полученные в протоколе HIT?91, показали, что 3-летняя БРВ значительно выше при начале лечения с ЛТ [31, 174]. Тем не менее эта разница нивелировалась в оценке долгосрочных результатов [61]. Последовательность методов лечения также исследовалась в протоколе POG 9031, в котором пациенты рандомизировались в группы пре- и постлучевой химиотерапии, разница по результатам 2-летней БРВ не получена (табл. 11.3) [322].

Современные исследования сфокусированы на улучшении прогноза в этой группе больных путем интенсификации радио- и химиотерапевтических режимов. Gandola и соавт. опубликовали результаты лечения серии больных с метастатической МБ, у которых проводилась долучевая химиотерапия с последующей гиперфракционированной акселерированной радиотерапией (HART) [109]. Химиотерапия состояла из метотрексата, этопозида, циклофосфамида и карбоплатина в течение 3 мес. HART проводилась в дозе 39 Гр на краниоспинальную ось (2 раза в день по 1,3 Гр) и буст на ЗЧЯ до 60 Гр (2 раза в день по 1,5 Гр). Пациенты с персистирующими метастазами после HART получали 2 курса высокодозной химиотерапии с поддержкой периферическими стволовыми клетками крови. 5-летняя БРВ и ОВ по сравнению с другими протоколами оказалась выше и составила 72 и 73% соответственно.

Также впечатляющи результаты недавнего исследования GPOH MET-HIT 2000-AB4 trial (http://ClinicalTrials.gov/NCT00303810) для больных с метастатическими МБ в возрасте от 4 до 21 года (123 человека) с 5-БРВ и ОВ 60 и 70% соответственно. В данном исследовании использовался режим неоадъювантной химиотерапии с последующей гиперфракционированной краниоспинальной радиотерапией и поддерживающей химиотерапией.

Менее оптимистичны данные исследования, в котором проводилась долучевая химиотерапия с последующей высокодозной гиперфракционированной краниоспинальной ЛТ [31]. Химиотерапия состояла из 5 альтернирующих месячных циклов цисплатина, циклофосфамида, этопозида, VCR и карбоплатина, этопозида с последующей гиперфракционированной кранио-спинальной ЛТ в 40 Гр с бустом на ложе опухоли в 72 Гр (2 раза в день по 1 Гр). Тем не менее результаты оказались разочаровывающими - 5-БРВ и 5-ОВ 43 и 52% соответственно, что соотносится с исторической контрольной группой.

Во II фазе COG исследования было показано: добавление карбоплатина к радиотерапии в дозе 36 Гр в качестве радиосенсибилизатора с последующей поддерживающей химиотерапией является допустимым, что приводит к уровню выживаемости БРВ и ОВ 66 и 80% соответственно [157].

Наилучшие достоверные результаты при МБ группы высокого риска опубликованы исследовательской группой клиники St. Jude при использовании протокола SJMB 96. В это исследование были включены 134 ребенка с первичной МБ, пациенты были разделены на две группы риска согласно стандартным критериям (остаточная опухоль, гистологический тип и метастазы). Всем пациентам на первом этапе проводился курс риск-адаптированной ЛТ (для среднего риска КСО 23,4 Гр с локальным облучением на ЗЧЯ до 54 Гр, для высокого риска КСО 36 Гр с локальным облучением на ЗЧЯ до 54 Гр). После ЛТ все пациенты получали одинаковую ПХТ - 4 курса ПХТ с поддержкой аутопериферическими стволовыми клетками крови. Согласно опубликованным данным, 5-летняя БСВ в группе пациентов среднего риска составила более 83%, в группе пациентов высокого риска - 70%. Также отдельно приведена 5-летняя БСВ в группе пациентов с наличием метастатического поражения оболочек ЦНС (n =42), которая составила 66% [104].

Во всех последних исследованиях, в которых были получены хорошие результаты, использовалось КСО в дозе 36-40 Гр с бустом на ЗЧЯ и на солидные метастазы; это говорит о том, что отсутствует возможность для снижения доз ЛТ до выявления новых прогностических факторов.

Ясно, что в настоящее время отсутствует стандартная схема химиотерапии, даже несмотря на то, что есть общее понимание эффективности химиотерапии у этих больных. Текущее COG исследование подчеркивает роль карбоплатина в качестве радиосенсибилизатора, а также эффект retinoic acid в двойном слепом исследовании. Будущее исследование SIOP должно ответить на вопрос о значимости гиперфракционированной акселерированной (hard) радиотерапии, а также о роли высокодозной химиотерапии. В настоящее время также ведется протокол Head Start III, в который включены дети младше 10 лет с высокой группой риска. Кроме этого, вскоре в этой группе больных будут исследованы методы таргетной терапии, особенно в прогностически неблагоприятных подгруппах.

По нашим данным, 5-летняя ОВ при использовании протокола М-2000 составляет 82% (рис. 11.2), 5-летняя БРВ - 75% (рис. 11.3). Медиана выживаемости - 61±26 мес.

В протоколе МГДН-МБ-2008 получены аналогичные данные: 79 и 68% соответственно (рис. 11.4).

HD MTX - high-dose methotrexate; CDDP - cisplatin; CBDCA - carboplatine; CPM - cyclophosphamide; IFOS - ifosfamide; VP - 16 etoposide; ARAC - cytarabine; TPT - topotecan.

Влияние варианта химиотерапии на выживаемость больных

В нашем исследовании пациенты проходили лечение по протоколу М-2000, который стал использоваться в 2000 г. и включал, помимо удаления МБ, проведение лучевой и химиотерапии. Протокол явился синтезом существовавших на то время лучших международных протоколов лечения МБ: SJMB 96, CCG 9892, HIT?96.

В нашем исследовании было проведено сравнение двух режимов химиотерапии - цикловой и поддерживающей.

Цикловая терапия является более интенсивной, но краткосрочной, направленной на уничтожение популяции опухолевых клеток. В то же время поддерживающая химиотерапия являлась более длительной, но умеренно низкодозной, направленной на поддержание цитостатического фона с целью не только ликвидации резидуального патологического клеточного пула, но и профилактики появления новых опухолевых клеток.

Принципиальной разницы в выживаемости в зависимости от вида химиотерапии выявлено не было (5-летняя БРВ составила 80 и 74%, p =0,45). Тем не менее был получен очень важный вывод, показывающий, что после поддерживающей химиотерапии значительно чаще развивается гипогонадизм как у юношей (42 vs 0%), так и у девушек (60 vs 38%).

Результаты в зависимости от группы риска

Как уже указывалось, в стандартную группу риска входят пациенты с радикально удаленной опухолью или размерами остаточной опухоли не более 1,5 см², отсутствием опухолевых клеток в ликворе и метастазов. 5-летняя БРВ у пациентов стандартной группы риска составила 94% (рис. 11.6).

В высокую группу риска входят пациенты, размеры остаточной опухоли у которых составляли более 1,5 см² в максимальном сечении и/или имелись данные о наличии опухолевых клеток в ликворе и/или имелись метастазы. 5-летняя БРВ у пациентов с высокой группой риска составляет 62% (см. рис. 11.6).

Таким образом, ОВ и БРВ были достоверно выше в группе стандартного риска (p =0,0186 и 0,0012).

При подсчете 5-летней БРВ по протоколу МГДН-МБ-2008 были получены аналогичные результаты: в группе стандартного риска (AR) 5-летняя БРВ составила 78,6±11%, тогда как в группе высокого риска этот показатель составляет 53,0±17,9% (рис. 11.7). В связи с достаточно маленьким количеством пациентов в каждой группе говорить о достоверности результатов нельзя (p =0,39), но также очевиден более благоприятный исход у детей из группы среднего риска.

Таким образом, распределение больных на группы риска имеет принципиальное значение для определения прогноза заболевания и выработки дифференцированной тактики лечения.

Стандартом комбинированного лечения медуллобластом является максимально возможное микрохирургическое удаление опухоли, краниоспинальное облучение (в дозе 36 Гр) с бустом на область ЗЧЯ (до 55 Гр) и химиотерапия, которые дают до 82% общей и 75% безрецидивной выживаемости.

Наиболее существенными (влияющими на качество жизни) неврологическими нарушениями в дооперационном периоде являются мозжечковые нарушения (атаксия, нарушения статики и походки), недостаточность черепно-мозговых нервов (бульбарной группы, VII нерва и др.) и гипертензионная симптоматика (рис. 12.1, а).

Гипертензионная симптоматика регрессирует практически у всех больных сразу же после операции и поэтому в данном разделе нами не рассматривается.

В течение первых 2 нед после операции наблюдается регресс симптомов, выявленных до операции, и появление новых (см. рис. 12.1, б).

По нашим данным, мозжечковые нарушения в виде атаксии и шаткости походки до операции наблюдаются у подавляющего количества пациентов - 89%. После операции шаткость походки регрессирует у 10% пациентов, однако еще у 5% больных мозжечковые нарушения появляются de novo.

Бульбарные нарушения в виде поперхивания или ослабления глоточного рефлекса, имеющиеся до операции у 25% больных, в послеоперационном периоде быстро регрессируют (до 6%), вероятно, за счет декомпрессии ствола мозга. Появляются бульбарные симптомы вследствие операции только у 2% больных (в квалифицированных руках!).

У 11% больных до операции выявляется недостаточность VII нерва. После операции она регрессирует практически у всех больных (вероятно, также в результате декомпрессии ствола), однако у 8% появляется впервые (за счет травмы дна IV желудочка).

Пирамидная недостаточность после операции развивается у 22% детей. До операции данная симптоматика ни у одного пациента не отмечалась. Как правило, грубая пирамидная симптоматика сочетается с другими симптомами поражения ствола мозга: появлением недостаточности VII нерва, нарастанием или появлением бульбарной симптоматики, эписиндромом.

У единичных пациентов в послеоперационном периоде возникают эпиприступы (в виде фокальных судорожных припадков или комплексных парциальных эпиприступов).

Практически у четверти больных (24%) появляется мутизм (см. раздел 12.2).

В отдаленном периоде неврологическая картина претерпевает дальнейшие изменения (см. рис. 12.1, в). Выраженность явлений атаксии несколько сокращается, однако нарушения статики, походки и дискоординация (в том числе в виде нарушения почерка) надолго сохраняются практически у всех больных.

Бульбарные нарушения, отмечаемые до операции, практически полностью исчезают у всех больных, однако у тех пациентов, у которых они появились после операции, остаются без динамики. Парез VII нерва также регрессирует у всех больных, за исключением тех, у кого он возник после хирургического вмешательства. Пирамидная симптоматика сокращается, однако не исчезает полностью (с 25 до 8% больных). Явления мутизма регрессируют у подавляющего числа больных (с 25 до 5% больных).

Таким образом, на практике имеется две группы больных.

Таким образом, в отдаленном периоде регрессирует симптоматика, имевшаяся у больного в дооперационном периоде (вызванная опухолью), в то же время симптоматика, появившаяся у ребенка после операции (и вызванная действиями хирурга), регрессирует значительно медленнее.

Обращает на себя внимание появление неврологической симптоматики у ряда больных (5%) в послеоперационном периоде, не связанное с рецидивом опухоли и метастазированием: бульбарные нарушения, парез VII нерва, пирамидные нарушения, эпиприступы. Это может быть связано с нейротоксическим эффектом лучевой и химиотерапии.

В послеоперационном периоде наблюдается быстрый регресс неврологической симптоматики (стволовой и гипертензионной), имевшейся у больного до операции (вызванной опухолью), в то время как нарушения, появившиеся у ребенка после операции (и вызванные действиями хирурга), остаются в течение многих лет.

Множество нейрохирургов пытались понять причины возникновения мутизма, но, как ни странно, оно до сих остается загадочным. Факторами риска его развития считают рассечение червя мозжечка при хирургическом доступе (Puget S., 2009) [265], размер опухоли более 5 см [62], инфильтрацию опухолью дна IV желудочка (Korah M.P., 2010), гистологический диагноз МБ [172]. Считается, что уменьшить риск возникновения мутизма может использование теловелярного доступа, который не связан с рассечением червя [130]. Среди других факторов описываются леворукость, локальное повреждение правого церебеллоталамокортикального тракта (Law N., 2012) [184] и ретикулярной формации (Massimino M., 2011) [200]. Однако ни одна из этих теорий не является доказанной [62, 130, 172, 184, 200, 247, 263, 265, 280, 334].

По нашему мнению, среди дооперационных факторов риска достоверно значимым является наличие гидроцефалии и поражения VII нерва, мутизм также встречается чаще у больных с поперхиванием при глотании и застоем на глазном дне (табл. 12.1).

Не имеют значения пол, возраст, мозжечковая симптоматика, наличие рвоты, икоты. Нет разницы в частоте возникновения мутизма у больных с различной локализацией опухоли.

Среди интраоперационных факторов риска ни один не оказался значимым: рассечение червя мозжечка, доступ, радикальность удаления, гемодинамические нарушения и даже степень инфильтрации дна IV желудочка.

В то же время достоверно повышенный риск возникновения мутизма имеют больные с наличием метастазов, относящиеся к высокой группе риска, а также имеющие МБ классического типа и C-, D-молекулярно-генетических групп.

В целом складывается впечатление, что факторами риска возникновения мутизма являются наличие гидроцефалии и дооперационное поражение ствола головного мозга (поражение VII, IX, X, XII черепно-мозговых нервов). Второй фактор - наличие метастазов на момент операции. Такие больные попадают в высокую группу риска, а классический тип МБ и молекулярно-генетические группы C и D как раз склонны к повышенному метастазированию.

В настоящее время мутизм рассматривается как составная часть более широкого явления, называемого синдромом ЗЧЯ. Типичное «ядро» мутизма, описанное выше, имеет «продолжение» в виде нейропсихологических, лингвистических и моторных нарушений, выявляемых у этих больных (рис. 12.2).

В последние годы все больше публикаций посвящено выявляемым в дооперационном периоде у больных с МБ речевым нарушениям (снижение спонтанной речевой продукции, свободного владения речью, аграмматизм и др.), которые могут быть предвестниками мутизма в послеоперационном периоде.

В литературе встречаются следующие рекомендации по минимизации риска возникновения мутизма: сохранять по возможности целостность арахноидальной оболочки в области ЗЧЯ; избегать использования ретракторов (во всяком случае, перманентной грубой ретракции); избегать повреждения nucleus dentatus.

Давно известно, что неокортекс оказывает обширное и функционально разнообразное нисходящее влияние на мозжечок, но до недавнего времени считалось, что восходящее влияние мозжечка нацелено исключительно на моторную зону коры головного мозга [51, 269]. В соответствии с этими анатомическими представлениями функциональная роль мозжечка сводилась к регулированию координации движений. Последние исследования поколебали эту точку зрения [51]. В настоящее время стало известно, что мозжечок тесно соединен с корой головного мозга через хорошо миелинизированные тракты [269]. Исследования на приматах выявили наличие связей между мозжечком и обширными кортикальными зонами, включающими префронтальную и заднюю теменную ассоциативные зоны [318], что подтверждается данными МРТ, выполненными у людей [51, 134]. Методом DTI (diffusion tensor imaging based tractography) показано наличие связей между зубчатым ядром, основным источником восходящих влияний из мозжечка, префронтальной и теменной областями коры больших полушарий [269]. Постепенно накапливающиеся данные о немоторных функциях мозжечка позволяют предположить, что когнитивные нарушения, возникающие в результате повреждений мозжечка, могут возникать в результате нарушений церебелло-кортикальных связей [19, 210]. Подобно тому как мозжечок регулирует скорость, силу, ритм и точность движений, он регулирует скорость, последовательность и слаженность мышления [302].

По данным МРТ у пациентов после локального повреждения мозжечка вследствие удаления опухоли может выявляться уменьшение плотности серого вещества коры головного мозга [68], а также уменьшение фракционной анизотропии в определенных областях, коррелирующей со степенью когнитивных нарушений [222, 290, 312]. Такие изменения чаще всего возникают контралатерально по отношению к мозжечковым повреждениям, что соответствует анатомическим представлениям о перекресте проводящих путей. Кроме этого, было показано, что когнитивные функции наиболее тесно связаны с латеральными отделами гемисфер мозжечка [166] и нижним червем [298].

Появилось предположение [353], что мозжечок играет критическую роль в психомоторном развитии ребенка, и раннее повреждение мозжечка может приводить к нарушению в развитии соответствующих областей полушарий головного мозга - феномен, называемый developmental diaschisis. Выявлена связь между антенатальным повреждением мозжечка и уменьшенным объемом контралатеральной коры головного мозга [188], а отдаленные двигательные, когнитивные и психические последствия у пациентов коррелировали с объемами определенных областей коры головного мозга, определяемыми по данным МРТ [188].

Таким образом, нейрокогнитивные нарушения могут возникать в результате инфильтрации опухолью нормальной мозговой ткани, сдавления мозговых структур, травмы во время хирургического вмешательства.

Это подтверждается клиническими исследованиями у больных, перенесших операцию на мозжечке без проведения последующей лучевой и химиотерапии [290, 312]. Авторы отмечают появление апраксии, нарушений реципрокной координации, нарушений памяти, дефектов «пространственных функций», нарушения зрительного гнозиса, нарушения речи, коммуникативных способностей, управляющих функций, оптико-пространственных функций, организации и планирования поведения [246, 272].

Наиболее выраженные когнитивные нарушения у детей с опухолями мозга связаны с проведением ЛТ. Пациенты, получавшие краниоспинальную ЛТ, в значительно большей мере испытывают проблемы в школьном обучении, чем другие дети с опухолями головного мозга. Худший результат умственного развития связан с большими дозами ЛТ и большим объемом облучения головного мозга, а также с более ранним возрастом начала ЛТ. Негативный эффект ЛТ начинает сказываться спустя год после окончания лечения и нарастает со временем. Выявлено, что у больных младшего возраста происходит моментальное снижение IQ, которое продолжается со временем, в то время как у более старших детей снижение уровня IQ начинается спустя 2 года после ЛТ [156, 219].

В Институте нейрохирургии для оценки отдаленных результатов лечения детей используется нейропсихологическое исследование с системой количественных оценок [10]. 0 баллов соответствует такому выполнению задания, которое характерно для здоровых детей данной возрастной группы. 1 балл выставляется при мягко выраженных дефицитах, в тех случаях, когда существующие затруднения могут быть преодолены без специальной коррекционной помощи. 2 балла - это оценка, характерная для серьезных когнитивных нарушений, не позволяющих ребенку самостоятельно выполнить задание. Такому ребенку требуются помощь и поддержка психолога, а преодолеть существующие когнитивные дефициты можно лишь в ходе специальных коррекционных упражнений. 3 балла - это максимальная степень выраженности нарушений данного процесса. Такая оценка свидетельствует об отчетливом очаговом поражении головного мозга и, как правило, полной невозможности выполнения данного класса заданий. Общее основание оценок позволяет вычислять средний интегративный показатель, характеризующий состояние психических функций данного больного в целом. Он подсчитывается как среднее арифметическое всех выполненных ребенком проб и соответственно изменяется от 0 (отсутствие нарушений) до 3 баллов (максимальная степень выраженности дефектов психической сферы). Для каждого задания существуют нормативная база, полученная в результате апробации методики на здоровых детях, и система правил, регламентирующих выставление той или иной оценки при разных вариантах выполнения каждого задания. Оценки меняются от 0,0 до 3,0 с шагом в 1/10 балла. Также дети и родители отвечают на вопросы анкеты, касающиеся качества жизни и особенностей социализации ребенка. Уточняются форма обучения (надомная, надомная с посещением школы, занятия в классе по щадящему индивидуальному режиму, занятия в классе на общих условиях), сформированность навыков самообслуживания, круг общения ребенка.

Дефекты психической сферы выявляются в той или иной степени выраженности у всех больных (100%). Нарушения праксиса встречаются в 90% случаев, нарушения зрительного гнозиса - в 60%, нарушение конструктивной деятельности встречается в 58% случаев, нарушение речи - в 50%, снижение памяти - у 50% детей, нарушение мышления - у 46%, снижение внимания - у 45%, снижение активности - у 30% (рис. 12.3).

Чем меньше возраст ребенка на момент начала комбинированного лечения, тем в большей степени в последующем снижаются высшие психические функции (рис. 12.4). Однако критичным является возраст 6 лет.

По степени выраженности когнитивных нарушений больных с МБ можно разделить на две группы. В первую группу входят дети, у которых ЛТ начинается в возрасте старше 6 лет, - это дети с легкими нарушениями, имеющие незначительные когнитивные дефекты, практически не препятствующие ни овладению программой средней общеобразовательной школы, ни полноценному общению со сверстниками (рис. 12.5).

Во вторую группу попадают больные, у которых ЛТ начинается в возрасте младше 6 лет, - дети с инвалидизирующими когнитивными дефектами в сочетании с резко ограниченными возможностями социализации. Особенно страдают внимание (p =0,02), речь (р =0,02), мышление (р =0,03) (табл. 12.2).

Таким образом, поражение мозга, вызванное самой опухолью, лучевой и химиотерапией, затормаживает физиологическое развитие структур и функций головного мозга, что ведет к нарушению способности к развитию новых навыков, а это, в свою очередь, нарушает когнитивное развитие [222]. В исторической серии Chin (1984) о влиянии возраста в момент начала лечения на отдаленные нейрокогнитивные последствия у детей с МБ, получавших после операции только ЛТ, выявилось, что дети до 7 лет имели серьезные проблемы в обучении, тогда как у детей старше 8 лет не было никаких серьезных интеллектуальных дефектов, нарушений речи, чтения или письма, и они учились наравне со сверстниками в школе [66].

Основным негативным фактором, влияющим на психическое развитие ребенка, является лучевая терапия. Чем меньше возраст ребенка на момент начала комбинированного лечения, тем в большей степени нарушаются высшие психические функции.

Опухоли ЗЧЯ, мозжечка и ствола мозга могут вызывать окклюзионную гидроцефалию на уровне IV желудочка и повышение внутричерепного давления, что оказывает прямое токсическое влияние на перивентрикулярное белое вещество из-за сниженной перфузии и отека [144, 301, 361]. Это оказывает общее воздействие на головной мозг и вызывает неспецифические когнитивные нарушения, которые добавляются к функциональным нарушениям, специфичным для поражения структур ЗЧЯ [140].

Подобный дефицит оказывает крайне негативное влияние на процесс обучения и естественное развитие умственных способностей [248].

Наличие таких негативных факторов, как неврологические нарушения, менингит, инфекции, повторные операции, достоверно коррелируют с дефицитом IQ после лечения. При регрессионном анализе наличие неблагоприятных факторов было статистически значимым (отношение шансов 11,53; 95% доверительный интервал, 1,65-116,58; p =0,009). Таким образом, исследование нейрокогнитивных последствий лечения для детей с МБ должны включать в себя анализ послеоперационного неврологического дефицита [163].

Учитывая комплексность и вариабельность этих нарушений, больному должна осуществляться комплексная реабилитация, включающая занятия с логопедом, трудотерапию, физиотерапию, психотерапию и специальные образовательные программы. Необходимо регулярное исследование когнитивного развития и успеваемости таких детей, так как эти проблемы могут возникнуть в отдаленном периоде.

В последнее время нарастает количество исследований, направленных на компенсацию нейропсихологических нарушений. Примерами могут служить фармакотерапия [71], когнитивные реабилитационные программы в госпиталях - программы внутрибольничной нейропсихологической реабилитации [60], домашнее компьютеризированное обучение [141] и лечебная физкультура [75].

Патогенез

Снижение скорости роста и низкий конечный рост - хорошо известное отдаленное последствие лечения краниального и КСО. Одной из основных причин нарушения роста является дефицит ГР. Недостаточность ГР наблюдается у 40-97% выживших с МБ [101, 102, 183, 336].

Помимо дефицита ГР, который компенсируется заместительной терапией препаратами ГР, выраженное негативное влияние на конечный рост больных оказывает КСО, вызывающее деструкцию ростовых пластин в позвонках [303]. По данным Shalet и соавт., спинальное облучение в дозе от 27 до 35 Гр приводит к потере 9 см конечного роста, если лечение проводилось в 3 года, 7 см - при облучении в 5 лет и 5,5 см - при облучении в 10-летнем возрасте.

Другими эндокринными факторами, ухудшающими ростовой прогноз, являются недостаточность гормонов щитовидной железы и раннее половое созревание, приводящее к преждевременному закрытию ростовых зон. Наконец, к замедлению роста у онкологических больных приводят и негормональные факторы - интенсивная химиотерапия (особенно в поддерживающем режиме) и нарушения питания в процессе лечения [233].

Хотя в целом считается, что ПХТ не вызывает гипопитуитаризма, было показано, что некоторые режимы могут увеличивать вероятность развития дефицита гормонов гипофиза, в частности, интратекальное введение мета-трексата может вызвать недостаточность ГР у необлучавшихся детей [135]. Кроме этого, применение препаратов карбоплатина, хорошо проникающего через гематоэнцефалический барьер, также может приводить к недостаточности ГР [284].

Помимо дефицита ГР, по некоторым данным, химиотерапия может нарушать синтез инсулиноподобного фактора роста-1 в печени и непосредственно влиять на рост костей [74].

Клинические проявления

Клинически дефицит ГР обычно начинает проявляться через 1-2 года после окончания терапии и проявляется в первую очередь снижением темпов роста.

Конечный рост детей с МБ, не получавших ГР, по данным литературы, составляет около -2,9 коэффициента стандартного отклонения (standard deviation score - SDS) (около 145 см для девочек и 155 см для мальчиков) [168], но и на фоне терапии конечный рост, по данным международной базы KIGS, составляет -1,9 SDS [270].

Вторым негативным моментом является отставание роста верхнего сегмента тела от нижнего. По нашим данным [11], через год после операции у детей отмечается незначительное отставание в росте от сверстников, замедляются темпы роста, появляются первые признаки диспропорционального развития туловища. Дефицит ГР выявляется у 58% больных. Среднее значение SDS роста составляет -0,06, среднее значение SDS верхнего сегмента тела -0,65, а скорость роста 2,54 см в год.

В дальнейшем увеличивается частота дефицита ГР, нарастает отставание в росте от сверстников, особенно выраженным становится отставание роста верхнего сегмента тела от нижнего (рис. 12.7). На момент последнего осмотра в катамнезе дефицит ГР выявляется уже у 98% больных, среднее значение SDS роста снизилось до -1,4, а среднее значение SDS верхнего сегмента тела - до 2,58 (табл. 12.3).

Таким образом, у пациентов после комплексного лечения МБ выявляется существенная задержка роста. При анализе выявляется, что SDS верхнего сегмента тела значительно отстает от показателей SDS роста. Таким образом, рост пациентов происходит непропорционально, с отставанием верхнего сегмента тела от нижнего (рис. 12.7).

Это обусловливает важность своевременной диагностики и терапии соматотропной недостаточности у детей с МБ. Значительно улучшить ростовой прогноз позволят также протоколы со сниженной дозой спинального облучения [359].

Патогенез

Нарушение функции щитовидной железы при ЛТ возникает у 6-65% пациентов [34, 102, 183] через 2-5 лет после окончания ЛТ [224]. Наиболее часто развивается гипофункция щитовидной железы. У ряда пациентов может возникнуть изолированный центральный гипотиреоз в результате краниального облучения, несколько чаще развивается первичный гипотиреоз в результате спинального облучения и возможного влияния химиотерапии [285]. По данным литературы, частота первичного гипотиреоза после лечения МБ может составлять 28-83% [66, 193, 257]. Снижение дозы КСО, а также режим гипо-фракционирования по сравнению с обычным режимом может уменьшить риск развития патологии щитовидной железы [66, 275].

Клинические проявления

Клинически гипотиреоз может проявляться повышенной утомляемостью, вялостью, сонливостью, прибавкой массы тела, зябкостью, сухостью кожи и волос, ломкостью и выпадением волос, отечностью, брадикардией, запорами. В литературе описываются также нарушения памяти, ухудшение мыслительных процессов и часто депрессивное настроение больных [174].

В наших наблюдениях гипотиреоз через 1 год после начала лечения был выявлен у 37% больных (табл. 12.4).

В отдаленном периоде наблюдения гипотиреоз был выявлен уже у значительно большего числа больных - 86% (табл. 12.4). У двух пациентов был диагностирован изолированный центральный гипотиреоз, в остальных случаях - смешанный гипотиреоз. Таким образом, у 1/3 больных гипотиреоз выявляется уже к концу проведения комбинированной терапии, а в дальнейшем он быстро нарастает, выявляясь уже у подавляющего числа пациентов.

Облучение области щитовидной железы также увеличивает риск развития доброкачественных аденом [275] и рака щитовидной железы и реже - гипертиреоза Грейвса [47, 154, 155]. Симптомы гипертиреоза включают в себя непереносимость тепла, тахикардию, низкую массу тела, эмоциональную лабильность, гиперфагию и мышечную слабость.

Половые нарушения у детей могут включать в себя ППР, задержку полового развития и гипогонадизм. Прогноз зависит от возраста на момент лечения, сочетания лучевой и химиотерапии, доз радиотерапии. Половые нарушения могут быть выявлены через год после окончания радиотерапии.

Преждевременное половое развитие

По данным различных исследований, у детей после краниального облучения пубертат наступает на 0,5-1,5 года раньше, чем в здоровой популяции [181, 232, 350].

ППР определяется как развитие вторичных половых признаков до возраста 8 лет у девочек и 9 лет у мальчиков в сочетании с быстрым ускорением роста. При дозах облучения 18-24 Гр ППР развивается в основном у девочек [85, 267], дозы более 24 Гр могут вызвать ППР у обоих полов [338]. Ранний или преждевременный пубертат развивается, как правило, на фоне дефицита ГР, что приводит к низкому конечному росту. Эти нарушения должны активно выявляться врачами, так как родители пациентов обращаются к специалистам, как правило, когда терапия уже неэффективна.

Гипогонадизм

Патогенез

Помимо ППР, краниальное облучение может приводить к задержке пубертата и центральному гипогонадизму. Парадоксально, но у пациентов с ППР в дальнейшем в результате отсроченного воздействия ЛТ может развиться гипогонадизм. Пороговой дозой развития гипогонадизма является 35-40 Гр [72], хотя некоторые указывают и 50 Гр [218]. По данным литературы, частота гипогонадизма после КСО МБ составляет 30-60% [145].

Спинальное облучение и ПХТ вызывают непосредственное поражение гонад, которое различается в зависимости от пола. У девочек для продукции половых гормонов необходимы ооциты, поэтому на фоне лечения страдает как фертильность, так и продукция половых стероидов. Пациентки, получавшие лечение в более молодом возрасте, менее чувствительны к ЛТ благодаря достаточному количеству фолликулов [296, 351].

При дозах ЛТ 5 Гр и более непосредственно на область яичников часто развивается их полная недостаточность, при дозе 4 Гр она развивается у 30% молодых женщин и у всех женщин в возрасте 40 лет, доза 2 Гр приводит к гибеле половины фолликулов [311]. Однако даже при сохранной половой функции у пациенток, получавших лучевую и химиотерапию, высок риск бесплодия и ранней менопаузы.

У мальчиков с МБ, в отличие от девочек, яички не попадают в зону облучения, а клетки Сертоли более чувствительны к воздействию химиопрепаратов, чем клетки Лейдига [165, 251], поэтому в ряде случаев развивается изолированное нарушение сперматогенеза. Наиболее гонадотоксичными для обоих полов являются алкилирующие агенты [циклофосфамид (Циклофосфан^♠), прокарбазин, бусульфан, мелфалан], препараты платины и тяжелых металлов. В целом пубертатные тестикулы более чувствительны к повреждающему действию лечения, чем допубертатные и взрослые гонады.

Клинические проявления

Задержка полового развития может быть констатирована, если вторичные половые признаки не развиваются в возрасте 14 лет для мальчиков и 13 лет для девочек.

По нашим данным, у девочек с МБ в основном отмечается первичный гипогонадизм, проявляющийся отсутствием или замедлением прогрессирования полового созревания при костном возрасте не менее 12 лет, уменьшенными размерами матки и яичников на УЗИ, низким уровнем половых стероидов, повышением уровня лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона (более 40 ед./л), аменореей или олигоменореей. У мальчиков гипогонадизм выявлялся в виде изолированного поражения герминативного эпителия, проявляющегося повышением уровня фолликулостимулирующего гормона более 15 ед./л, сниженным объемом тестикул (менее 12 мл при стадии пубертата по Таннеру не ниже 3), снижением уровня ингибина В ниже 80 пмоль/л.

По нашим данным, через год после начала комбинированной терапии гипогонадизм возникает у 21% детей, из них у 50% девочек, 0% мальчиков [11].

В отдаленном периоде у больных после комплексного лечения по поводу МБ гипогонадизм выявляется уже у 59% детей пубертатного возраста. При этом гендерная диспропорция сохраняется, но выражена слабее: у девочек несколько чаще, чем у мальчиков, - 67 и 55% соответственно (см. табл. 12.4).

Патогенез

В результате ЛТ может развиться недостаточность адренокортикотропного гормона, проявляющаяся дефицитом кортизола и андрогенов надпочечников. Это наиболее редкое, но и наиболее опасное осложнение краниального облучения. Минералокортикоидная функция, как правило, не страдает, однако натрий сыворотки может быть незначительно снижен за счет непрямого воздействия кортизола на почечный клиренс свободной воды [286].

Клинические проявления и диагностика

Симптомы недостаточности адренокортикотропного гормона могут включать в себя задержку адренархе, слабость, утомляемость, медленное выздоровление после инфекций, плохой аппетит и снижение массы тела, тошноту, рвоту, склонность к гипотензии и гипогликемии. Во время интеркуррентных заболеваний может развиться адреналовый криз.

Ранее считалось, что частота недостаточности адренокортикотропного гормона, в отличие от дефицита ГР и вторичного гипотиреоза у детей после ЛТ опухолей мозга, достаточно невысока и составляет 4-6% [45, 193, 313]; по другим данным, надпочечниковая недостаточность после лечения МБ составляет 24-38% [101, 183].

Выявлено, что гипокортицизм может развиваться спустя много лет после завершения терапии, поэтому утренний уровень кортизола нужно исследовать у таких больных ежегодно в течение 15 лет после окончания терапии [224, 335]. Однако следует помнить, что нормальный уровень утреннего кортизола не всегда свидетельствует о сохранной надпочечниковой функции, поэтому в сомнительных случаях показано проведение стимуляционных тестов.

По нашим данным [11], в первый год ремиссии гипокортицизм практически не выявляется (5% больных), однако в дальнейшем он появляется уже у 38% больных (см. табл. 12.4).

На фоне лечения и в первое время после его завершения у многих больных масса тела может быть снижена, однако затем у части пациентов развивается избыточная масса тела или ожирение. При опухолях мозга, в том числе и МБ, одним из факторов риска прибавки массы является лучевое повреждение вентромедиального отдела гипоталамуса, приводящее к нарушениям секреции инсулина, грелина и лептина [197].

Развитию ожирения также способствуют назначаемые многим больным с опухолями мозга глюкокортикоиды в высоких дозах, некомпенсированный дефицит ГР, гипотиреоз, гипогонадизм, снижение физической активности. Помимо избыточной массы, у больных с МБ выявляются другие признаки метаболического синдрома - абдоминальное ожирение, снижение липопротеидов низкой плотности, увеличение индекса инсулинорезистентности HOMA [307].

Краниальное облучение, тяжелые металлы карбоплатин и цисплатин могут вызывать дислипидемию; по нашим данным, дислипидемия выявляется у поло вины больных [15].

К факторам риска ожирения у лиц, получивших в детстве лечение по поводу различных опухолей головного мозга, относится в том числе и возраст: у пациентов, получивших лечение в младшем возрасте, нарастание индекса массы тела выше, чем у детей старшего возраста [15, 197].

Ожирение и дислипидемия тесно связаны с сердечно-сосудистым риском. По данным J.G. Gurney и cоавт., у лиц, получавших в детстве лечение по поводу различных опухолей мозга, относительный риск развития инсульта в 42,8 раза выше, чем в популяции, тромбоза - в 5,7 раза [132]. Поэтому в катамнезе необходимо измерять АД и индекс массы тела.

Изменение режимов планирования облучения может снизить риск поражения гипоталамуса.

По нашим данным, среднее значение SDS индекса массы тела для пациентов, обследованных в 1 год, составило -1,56. Среднее значение SDS индекса массы тела для всех обследованных в отдаленном катамнезе составило -0,65 [11].

Таким образом, сразу после окончания лучевой и химиотерапии (через 1 год после операции) отмечается значительное снижение массы тела. При обследовании через 5 лет отмечается увеличение массы тела детей, и в среднем показатели массы тела нормализуются (рис. 12.8).

Частой находкой после облучения является гиперпролактинемия, которая может быть связана с воздействием на гипоталамо-гипофизарную ось или с первичным гипотиреозом. Она встречается во всех возрастных группах без разницы по гендерным признакам, но чаще наблюдается у девочек старшего возраста [78]. Обычно гиперпролактинемия возникает не раньше, чем через 2 года после облучения.

Клинические проявления гиперпролактинемии включают олиго- или аменорею с отсутствием овуляции и фертильности. У юношей проявляется снижением либидо и сексуальной потенции с прогрессирующим гипогонадизмом. Галакторея встречается редко. В некоторых случаях наблюдается спонтанный регресс гиперпролактинемии к 5-му году после ЛТ. Тем не менее в ряде случаев требуется стандартная терапия агонистами допамина (бромокриптин 1,25-5 мг в день или каберголин 0,25-1 мг в неделю per os) [200].

Лечение всех злокачественных новообразований, в том числе и МБ, в детстве также связано с повышенным риском развития остеопороза [3]. Основными этиологическими факторами снижения минеральной плотности костной ткани являются некомпенсированный дефицит ГР и половых стероидов, применение ПХТ и глюкокортикоидов, снижение физической активности, непосредственное воздействие облучения на позвоночник при КСО. Точный механизм радиационно-индуцированной остеопении неизвестен. Однако есть данные, что это не связано с пониженным уровнем гонадотропного гормона [34].

Протокол комплексного лечения, проводившийся у наших больных, включал в себя рандомизацию больных на две ветви химиотерапии - цикловую, в которой проводилось 4 цикла химиотерапии в течение 6 мес, и поддерживающую, включающую 8 циклов химиотерапии в течение 12 мес. Для сравнительной оценки токсичности этих вариантов химиотерапии были проанализированы эндокринные нарушения в каждой из этих двух групп больных.

У больных, лечившихся по протоколу, включавшему цикловую химиотерапию, у 96% выявлялась соматотропная недостаточность, у 76% - гипотиреоз, у 42% - гипокортицизм, у 32% развился гипогонадизм (из числа больных, достигших пубертатного возраста): у 29% девочек и 33% мальчиков.

У больных, лечившихся по протоколу, включавшему поддерживающую химиотерапию, у всех (100%) в отдаленном периоде определялась соматотропная недостаточность, у 90% - гипотиреоз, у 26% - гипокортицизм, у 88% развился гипогонадизм (у 88% девочек и у 88% мальчиков) (табл. 12.5).

Полученные данные показывают, что обе ветви химиотерапевтического протокола имеют примерно одинаковую эндокринную токсичность, за исключением состояния половых функций. При проведении поддерживающей химиотерапии частота возникновения гипогонадизма достоверно (p =0,0024) выше, чем при проведении цикловой химиотерапии (88 vs 32%), и проявляется он значительно чаще у девочек.

Эндокринологическое обследование должно включать в себя антропометрию с расчетом SDS роста, SDS верхнего сегмента тела, SDS индекса массы тела, скорости роста, оценку полового созревания по Таннеру, УЗИ щитовидной железы. По показаниям также проводится УЗИ малого таза (девочки), органов мошонки (мальчики). Показатели SDS рассчитываются по формуле:

SDS = (х-х1)/стандартное отклонение,

где х - результат измерения у данного больного; х1 - средний нормативный показатель для данного возраста. Для оценки биологического возраста показано определение костного возраста (рентген кистей рук).

Гормональное исследование должно включать определение уровней тиреотропного гормона, свободного тироксина, кортизола, пролактина, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, половых стероидов (эстрадиола, тестостерона, свободного тестостерона), инсулино-подобного фактора роста-1. В ряде случаев для оценки репродуктивного потенциала показано определение уровней ингибина В и антимюллерова гормона в крови, исследование спермограммы у юношей. Для оценки функции ГР и надпочечников проводятся стимуляционные тесты с инсулиновой гипогликемией и глюкагоном, также функцию ГР можно оценить с помощью теста с клонидином. В отдельных случаях при подозрении на центральный гипогонадизм проводятся стимуляционные тесты с гонадолиберином [174].

Исследование проводится каждые 6 мес до момента достижения конечного роста или половой зрелости, затем 1 раз в год (табл. 12.6).

Терапия гормоном роста

При снижении скорости роста до 25-го перцентиля (в среднем 4 см в год и ниже) или росте ниже 10-го перцентиля необходимо оценить функцию ГР. Обычно для подтверждения диагноза проводят стимуляционные тесты с клонидином и/или инсулиновой гипогликемией. У взрослых пациентов широко используется тест с глюкагоном. Выброс ГР ниже 10 нг/мл в ответ на стимуляцию подтверждает диагноз соматотропной недостаточности [248]. Если больной получал краниальное облучение в дозе более 30 Гр, вероятность развития дефицита ГР очень высока. В таком случае для решения вопроса о заместительной терапии ГР достаточно темпов роста ниже 25-го перцентиля и низкого (субнормального) уровня инсулиноподобного фактора роста-1. Если доза облучения на диэнцефальную область составила 30 Гр и менее, тогда при снижении скорости роста для подтверждения диагноза дефицита ГР необходимо проведение стимуляционных тестов. По мнению некоторых авторов, у больных, получавших краниальное облучение, низкие темпы роста могут быть показанием к заместительной терапии ГР даже при адекватном ответе на стимуляционных тестах, так как это может быть обусловлено нейросекреторной дисфункцией [27].

ГР у детей с опухолями мозга применяется уже более 30 лет. Улучшение ростового прогноза имеет важное значение для больных, получавших лечение злокачественных новообразований в детстве, и так испытывающих серьезные психологические проблемы. За последние десятилетия в мире отмечается тенденция назначать терапию ГР большему количеству больных и в более ранние сроки [32]. Это является следствием многочисленных исследований, показывающих, что терапия ГР не увеличивает риск рецидива опухоли [238, 310].

В то же время обсуждается вопрос об увеличении риска развития вторичных опухолей на фоне лечения ГР, который и так повышен после ЛТ и ПХТ [238]. Даже на фоне заместительной терапии ГР, по данным литературы, конечный рост больных с МБ достаточно низок: -1,9 стандартных отклонения [270].

В настоящее время, по данным многочисленных исследований, не выявлено влияния заместительной терапии на увеличение частоты рецидивов опухоли, поэтому, по мнению большинства экспертов, лечение может начинаться через 1-2 года после завершения онкологического лечения при отсутствии признаков рецидива [224, 248]. Средняя продолжительность терапии составляет 4 года (от 1 до 11 лет) [72]. Обычно применяются дозы 0,08-0,1 ЕД/кг массы тела в сутки (0,2 мг/кг в неделю). В ряде исследований показано, что применение более высоких доз у детей, получавших ПХТ и КСО 0,12 ЕД/кг в сутки (0,3-0,35 мг/кг в неделю), позволяет достичь лучших темпов роста и лучших показателей конечного роста [35]. В ходе терапии необходим контроль уровня инсулиноподобного фактора роста-1 (при возможности также белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста-3) в крови. Терапия считается наиболее безопасной при уровне инсулиноподобного фактора роста-1 на фоне лечения не выше +2 стандартных отклонений, а белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста-3, не ниже -2 стандартных отклонений [69].

Терапия патологии щитовидной железы

Рутинный мониторинг функции щитовидной железы включает в себя определение базальных уровней тиреотропного гормона, свободного трийодтиронина и свободного тироксина, а также УЗИ. Наличие сниженного тироксина на фоне нормального или низкого тиреотропного гормона предполагает вторичный гипотиреоз, на фоне повышенного тиреотропного гормона - первичный гипотиреоз или сочетание первичного и вторичного поражения щитовидной железы. При повышенном тиреотропном гормоне, а также пониженном тироксине в сочетании с нормальным тиреотропным гормоном необходима терапия левотироксином натрия (L-Тироксином^♠). Так как в большинстве случаев первичный гипотиреоз сочетается со вторичным, оптимальной дозой левотироксина натрия (L-Тироксина^♠) является доза, на фоне применения которой уровень свободного тироксина находится в верхней половине нормальных значений. Как правило, доза левотироксина натрия (L-Тироксина^♠) составляет 50-150 мкг/м² в сутки [45]. Заместительная терапия левотироксином натрия (L-Тироксином^♠) также достоверно снижает риск развития вторичных новообразований щитовидной железы [218].

Назначение аналогов гонадолиберина

Лечение ППР заключается в назначении депо-формы аналогов гонадолиберина. В ряде исследований показано, что назначение ГР в сочетании с аналогами гонадолиберина не только при преждевременном, но и при раннем половом созревании у больных с опухолями мозга позволяет увеличить длительность терапии ГР и улучшает показатели конечного роста [24]. У больных, получавших только краниальное облучение, подключение аналогов гонадолиберина дает значительно большую прибавку конечного роста по сравнению с больными, получавшими КСО (+18,0 и +3,2 см соответственно).

Коррекция недостаточности гонад

Перед началом лучевой и химиотерапии врачи обязаны предупредить о недостаточности гонад пациентов (их родителей) с возможной консультацией у специалистов по репродуктивной медицине [236]. С целью снижения риска поражения яичников в ряде стран применяется орфопексия перед облучением, большое значение уделяется планированию спинального облучения (IMRT, протонотерапия). Широко применяется замораживание спермы и яйцеклеток у пациентов пубертатного и постпубертатного возраста. Однако в нашей стране вопросу замораживания не только яйцеклеток, но и даже спермы уделяется крайне мало внимания. Более сложными технически являются транспозиция и криопрезервация ооцитов или овариальной ткани [23]. В литературе есть единичные сообщения о родах здоровых детей от женщин, перенесших реимплантацию криозамороженной яичниковой ткани после химиотерапии по поводу болезни Ходжкина и неходжкинской лим фомы [204].

Следует помнить, что вопросы сохранения фертильности необходимо ставить до начала адъювантной терапии. В целом для улучшения эндокринных функций имеет очень важное значение выделение группы стандартного и низкого риска, в которых применяются сниженные дозы КСО.

При достижении костного возраста мальчиками 13-14 лет, девочками 11-12 лет и отсутствии признаков полового созревания вероятно наличие гипогонадизма. Если вступление в пубертат произошло до лечения заболевания, то при недостаточности гонад отсутствуют признаки прогрессирования полового созревания. Уровень гонадотропинов может быть в норме, снижен (при вторичной недостаточности гонад), а также повышен (при первичной или третичной недостаточности гонад). При недостаточности гонад после достижения оптимальных ростовых показателей назначаются половые стероиды. Заместительная терапия гипогонадизма у девочек включает прием пероральных или трансдермальных препаратов эстрогенов в дозе 1-3 мг 1 раз в день с последующей циклической терапией эстрогенами и гестагенами. Мальчикам для коррекции гипогонадизма вводятся препараты тестостерона и/или хорионического гонадотропина.

Надпочечниковая недостаточность

Всем пациентам, получавшим в детстве лечение МБ, необходимо периодически исследовать уровень кортизола натощак рано утром, так как краниальное облучение может приводить к дефициту адренокортикотропного гормона. При базальном уровне кортизола ниже 130 нмоль/л диагностируется надпочечниковая недостаточность, при уровне выше 450 нмоль/л функция надпочечников считается сохранной. В сомнительных случаях, а также при появлении клинических симптомов (слабость, утомляемость, задержка/отсутствие адренархе, медленное выздоровление после инфекций, ухудшение аппетита и снижение массы тела, тошнота, рвота, склонность к гипотензии и гипогликемии) проводятся стимуляционные тесты; «золотым стандартом» диагностики является тест с инсулиновой гипогликемией. Уровень кортизола менее 500 нмоль/л на фоне гипогликемии считается диагностическим критерием. При невозможности выполнения теста с инсулином (например, при эпиприступах) возможно проведение теста с глюкагоном. Обе пробы позволяют также оценить функцию ГР, однако следует учитывать, что хотя данные обоих тестов высоко коррелируют между собой, на пробе с глюкагоном возможно получение ложноположительных результатов [42].

Длительное применение глюкокортикоидов в высоких дозах также может привести к транзиторному угнетению надпочечниковой функции, регрессирующему в среднем через 8 нед после отмены.

Заместительная терапия проводится препаратами гидрокортизона из расчета 5-15 мг/м² поверхности тела. Как правило, лечение назначается в постоянном режиме при наличии клинических симптомов, в остальных случаях терапия проводится на фоне стресса (в том числе инфекционного) [271]. Помимо этого, постоянную терапию гидрокортизоном, как правило, получают пациенты на фоне заместительной терапии препаратами ГР.

Гиперпролактинемия

Гиперпролактинемия, как правило, не требует терапии. Однако в некоторых случаях (избыточная масса тела, снижение половой функции, нарушения фертильности) требуется стандартная терапия агонистами допамина (бромокриптин, 1,25-5 мг/день, или каберголин 0,25-1 мг в неделю per os) [154].

Остеопения/остеопороз

Спустя 2 года после завершения комбинированного лечения необходимо исследовать костную плотность с помощью DEXA или количественной КТ. В случае подозрения на остеопороз (снижение костной плотности по Z-критерию более чем на 2,5 стандартных отклонения) больного необходимо направить к специалисту [174]. Учитывая, что у пациентов с опухолями ЗЧЯ нарушены статика и координация в сочетании с остеопорозом, такие пациенты подвержены риску множественных переломов. В связи с этим необходимы введение препаратов кальция, витамина D и оптимизация гормональной заместительной терапии [134].

Метаболический синдром

Каждые 2 года у пациентов с ожирением, а также каждые 5 лет у больных с нормальной массой тела необходимо измерять уровень глюкозы, инсулин плазмы и липидный профиль. Необходимо также отслеживать другие сопутствующие нарушения, такие как дислипидемия, гипертензия, инсулинорезистентность, нарушение толерантности к углеводам, сахарный диабет [154]. Большое значение имеют рекомендации по правильному питанию и физической нагрузке, психологическая поддержка. Больные с инсулинорезистентностью могут симптоматически принимать препараты метформина.

Эндокринные нарушения в отдаленном периоде выявляются практически у всех больных в результате проведения лучевой и химиотерапии. Практически все гормональные нарушения могут быть быть компенсированы с помощью заместительной терапии.

Таким образом, у пациентов после комплексного лечения по поводу МБ ЗЧЯ развивается целый ряд эндокринных нарушений. У большинства пациентов выявляются соматотропная недостаточность, гипотиреоз, у 38% пациентов развивается гипокортицизм, у 59% пациентов - гипогонадизм.

У большинства пациентов выявляются задержка роста и отставание верхнего сегмента тела от нижнего, происходит диспропорциональное развитие организма.

В динамике при сравнении эндокринных нарушений через 1 год и 5 лет после операции отмечается увеличение количества пациентов с соматотропной недостаточностью (с 58 до 98%), гипотиреозом (с 37 до 86%) и гипокортицизмом (5 до 38%). Уже на 1-й год после операции определяется снижение скорости роста, отставание верхнего сегмента тела от нижнего, с течением времени эти нарушения прогрессируют.

Масса тела у детей через год после операции и непосредственно после проведенного лечения (лучевая и химиотерапия) снижается относительно средних показателей, но через 5 лет средний показатель становится ближе к норме, хотя стоит отметить, что в отдаленном периоде имеются пациенты и с выраженным ожирением, и с дефицитом массы тела.

При проведении поддерживающей химиотерапии частота возникновения гипогонадизма выше, чем при проведении цикловой химиотерапии.

Цисплатиновая ототоксичность характеризуется необратимой двусторонней симметричной нейросенсорной тугоухостью [151, 156, 169]. Гистологические исследования височной кости у пациентов, пролеченных препаратами цисплатина, выявляют поражение внутренних и наружных волосковых клеток, атрофию сосудистой полоски, а также дегенерацию спирального ганглия и кохлеарного нерва [151].

Аналогичные гистологические находки обнаружены и у больных, получавших ЛТ. К ближайшим осложнениям относятся серозные скопления, воспаление слизистой, гипертрофия интимы артериол, что может вести к временной проводниковой потере слуха [151]. И, напротив, нейросенсорная тугоухость обычно является прогрессирующей, необратимой, зависящей от дозы ЛТ, и развивается спустя длительный промежуток времени после ЛТ [148, 153, 159, 249]. Хотя механизм нейросенсорной тугоухости до конца неизвестен, предполагается, что поражение кохлеарных сосудов ведет к ишемическим нарушениям, гибели волосковых и поддерживающих (опорных) клеток, а также интеркохлеарному фиброзу [25, 151, 156, 164]. Отдаленные сосудистые нарушения выявляются в различных отделах височной кости и включают в себя распространенный фиброз мягких тканей, склероз сосудов, облитерирующий эндартериит и тромбоз [151, 156]. Выявляются гистологические изменения в костной ткани, включающие в себя дегенерацию остеоцитов, отсутствие образования новой костной ткани, которые создают предпосылки для возникновения локальной инфекции, такой как наружный отит, а также ведут к остеорадионекрозу [25, 151].

Хотя основной причиной снижения слуха при МБ считается поражение улитки, тем не менее ЛТ оказывает повреждающее воздействие и на ствол мозга, и на слуховой нерв. Важно отметить, что эффект воздействия ЛТ на ретрокохлеарные слуховые пути остается не до конца изученным, в то время как функциональное состояние этих путей является условием успешной слуховой реабилитации.

Для оценки снижения слуха, помимо отоневрологического осмотра, необходимо провести акустическую импедансометрию и тональную пороговую аудиометрию.

По нашим данным, снижение слуха в отдаленном периоде наблюдения выявляется не менее чем у 25% больных, причем у большинства речь идет о тяжелой двусторонней нейросенсорной тугоухости (табл. 12.7).

В ряде случаев достаточно эффективным является слухопротезирование с индивидуальным подбором слуховых аппаратов, что является особенно важным у детей как для социальной адаптации, так и для обучения. В настоящее время у пациентов с двусторонней сенсоневральной тугоухостью III степени после комплексного лечения МБ стали успешно производиться операции кохлеарной имплантации. Таким образом, во время проведения комплексного лечения медуллобластом, а также в отдаленном периоде необходимо регулярное проведение отоневрологического осмотра, акустической импедансометрии и тональной пороговой аудиометрии для наиболее раннего выявления нарушений слуха и их коррекции [283].