ПРОФИЛАКТИКА ОСЛОЖНЕНИЙ У БЕРЕМЕННЫХ С ЛЁГКОЙ И СРЕДНЕЙ ТЯЖЕСТЬЮ ТЕЧЕНИЯ ОРИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИНТЕРФЕРОНА α-2β.

1

Авторский коллектив:

М.П. Костинов, И.В. Лукачёв, А.К. Мещерякова, О.О. Магаршак, В.Б. Полищук,

А.В. Шмитько, Т.С. Гусева, О.В. Паршина, В.И. Краснопольский, С.В. Новикова, Т.С. Салтыкова, Б.А. Жигарловский

Костинов Михаил Петрович - ФГБУ «НИИВС им. И.И. Мечникова», Москва

Лукачёв Игорь Викторович - ФГБУ «НИИВС им. И.И. Мечникова», Москва Мещерякова Александра Константиновна - ФГБУ «НИИВС им. И.И. Мечникова»,

Москва

Магаршак Ольга Олеговна - ФГБУ «НИИВС им. И.И. Мечникова», Москва Полищук Валентина Борисовна - ФГБУ «НИИВС им. И.И. Мечникова», Москва

Гусева Татьяна Сергеевна - ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва

Паршина Ольга Васильевна - ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва

Краснопольский Владислав Иванович - ГБУЗ МО «Московский областной НИИ акушерства и гинекологии» МЗ РФ

Новикова Светлана Викторовна – ГБУЗ МО «Московский областной НИИ акушерства и гинекологии» МЗ РФ

Салтыкова Татьяна Сергеевна – доцент кафедры эпидемиологии и доказательной медицины МПФ ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», кандидат медицинских наук, Москва

Жигарловский Бронислав Андреевич – аспирант кафедры эпидемиологии и доказательной медицины МПФ ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», Москва

2

Оглавление

1. Термины и определения …​…​…​…​…​…​…​…​…​…​…​…​…​…​Ошибка! Закладка не определена.

2. Микробиоценоз слизистой оболочки глотки при острых респираторных инфекциях у беременных…​…​…​…​…​…​…​…​…​…​…​…​…​…​…​Ошибка! Закладка не определена. 2.1. Частота выявления респираторных вирусов при острых респираторных инфекциях у беременных…​…​…​…​…​…​…​…​..ОШИБКА! ЗАКЛАДКА НЕ ОПРЕДЕЛЕНА. 2.2. Частота выделения основных бактериальных возбудителей заболеваний верхних дыхательных путей у беременных…​…​…​…​…​…​…​…​ОШИБКА! ЗАКЛАДКА НЕ ОПРЕДЕЛЕНА.2

2.3. Исследование микробиоценоза слизистой оболочки глотки у беременных в процессе лечения назальной формой интерферона α-2b..ОШИБКА! ЗАКЛАДКА НЕ ОПРЕДЕЛЕНА.4

3. Мукозальный иммунитет при острых респираторных инфекциях у женщин в периоде гестации от 14 недель.…​…​…​…​…​…​…​…​…​…​…​Ошибка! Закладка не определена.6 4. Характеристика интерферонового статуса при острых респираторных инфекциях у беременных.…​…​…​…​…​…​…​…​…​…​…​…​…​…​…​…​…​…​…​…​…​Ошибка! Закладка не определена.8 5. Особенности содержания субпопуляций лимфоцитов у женщин с острыми респираторными инфекциями в период гестации от 14 недель.…​…​…​…​…​…​…​…​…​…​…​..20 6. Особенности течения острой респираторной инфекции у беременных в процессе интраназального применения интерферона α-2β.Ошибка! Закладка не определена.2

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ …​…​…​…​…​…​…​…​…​…​…​…​…​…​.Ошибка! Закладка не определена.6

3

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

Беременные, Респираторные инфекции, интерферон α2b, мукозальный иммунитет, микробиоценоз слизистой, интерфероновый статус, клеточный иммунитет

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВДП – верхние дыхательные пути

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения ГКБ – городская клиническая больница

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота ИЛ – интерлейкин

ИФА – иммуноферментный анализ ИФН – интерферон

КОЕ – колониеобразующая единица ЛОР — ЛарингоОтоРинология

МЕ – международные единицы

НПВС – нестероидные противовоспалительные средства ОРИ – острые респираторные инфекции

ПЦР – полимеразная цепная реакция Рис. – рисунок

РНК – рибонуклеиновая кислота Табл. – таблица

ФНО – фактор некроза опухоли

ФПН – фетоплацентарная недостаточность ЭГП – экстрагенитальная патология

СD – Cluster of Differentiation

FDA – Food and Drugs Administration NK – натуральные киллеры

sIgA – секреторный иммуноглобулин А

4

ВВЕДЕНИЕ

Группа острых респираторных инфекций (ОРИ) характеризуется

полиэтиологичностью и широким диапазоном поражения разных отделов респираторного тракта. ОРИ составляют до 80% всей инфекционной патологии. Следует также отметить, что среди инфекционных заболеваний при беременности респираторные вирусные инфекции занимают одно из первых мест по частоте случаев и не последнее место по числу осложнений и летальных исходов.

В настоящее время большинство специалистов-перинатологов рассматривают внутриутробное инфицирование вирусами респираторной группы в качестве одной из важных причин осложнений беременности (субкомпенсированные и декомпенсированные формы хронической фетоплацентарной недостаточности, гестозы средней тяжести и тяжелые) и неблагоприятных исходов для плода (синдром задержки развития плода, гипоксические поражения центральной нервной системы, инфекции перинатального периода, морфофункциональная незрелость, нарушение механизма передачи транспланцетарных антител к и др.) [1, 2, 3].

Установлено, что в генезе вирусных инфекций у рожениц большое значение имеют иммуносупрессивные факторы беременной и плода. Иммуносупрессия является одним из основных факторов реализации вирусной инфекции у беременных, а как следствие -развитие бактериальных осложнений, которые составляют немалую проблему из-за невозможности полноценной диагностики и медикаментозного лечения.

Учитывая незначительное количество лекарственных препаратов, обладающих эффективностью в отношении разнообразия респираторных вирусов и разрешенных к использованию у женщин в период гестации, актуальными остаются разработка и внедрение новых схем лечения и профилактики острых респираторно-вирусных инфекций у беременных

На сегодняшний день одним из перспективных направлений лечения и профилактики острых респираторных вирусных инфекций являются местнодействующие формы рекомбинантного человеческого интерферона α2b. В данных рекомендациях представлены материалы, раскрывающие безопасность и эффективность местной интерферонотерапии используемой на начальной стадии заболевания, ОРИ у беременных с 14 недель гестации.

5

1. Термины и определения

Интерфероны – группа белков с противовирусным действием, вырабатываемых эукариотическими клетками в ответ на внедрение в них ряда биологических агентов – интерфероногенов. Представляет собой семейство белков-гликопротеидов с молекулярной массой от 15 до 70 кДа. В зависимости от того, какими клетками синтезируется интерферон, выделяют три типа: α, β и γ.

Острые респираторные заболевания (ОРЗ) – этиологически разнообразная группа инфекционных заболеваний дыхательных путей, имеющих сходные механизмы развития и много общих клинических черт. Эта группа включает в себя инфекции, вызываемые как вирусами, в основном, респираторными, так и пневмотропными бактериями.

Если заболевание респираторного тракта имеет вирусную этиологию принято использовать термин «острая респираторно-вирусная инфекция» (ОРВИ). Если по клиническим признакам с большей долей вероятности, возможно, говорить о роли того или иного вируса, диагноз уместно расшифровать или дополнить указанием на грипп, аденовирусную, РС-инфекцию и др. Кроме того, в диагнозе необходимо указать ведущий клинический синдром.

Микробиоценоз представляет собой совокупность множества сообществ микроорганизмов, характеризующихся определенным составом и занимающих тот или иной биотоп (кожу и слизистые оболочки) в организме человека и животных, сообщающийся с окружающей средой. Организм человека и его микрофлора находятся в состоянии динамического равновесия (эубиоза) и являются единой экологической системой.

Мукозальный иммунитет (защитная функция кожи и слизистых оболочек), включая цитокины; система интерферона (α-,β-, γ-); система естественных киллеров, обусловливающих элиминацию патогена без участия антител; базовая воспалительная реакция, обеспечивающая локализацию проникшего в организм патогенна; макрофаги; цитокины.

Клеточный иммунитет— это такой тип иммунного ответа, в котором не участвуют ни антитела, ни система комплемента. В процессе клеточного иммунитета активируются макрофаги, натуральные киллеры, антиген-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты, и в ответ на антиген выделяются цитокины.

6

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

Поиск в электронных базах данных, материалы собственных исследований Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: Доказательной базой для рекомендаций являются публикации открытого доступа

из ресурса Всемирной организации здравоохранения, базы данных MedLine, PubMed, ScienceDirect, eLibrary.

Методы, используемые для оценки качества и силы доказательств: • Консенсус экспертов

• Оценка значимости и соответствия с рейтинговой схемой (таблица 1) Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций (таблица 1)

Методы, использованные для анализа доказательств: • Обзоры опубликованных мета-анализов

• Систематические обзоры с таблицами доказательств

7

Описание методов, использованных для анализа доказательств:

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в её валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что, в сою очередь, влияет на силу вытекающих из неё рекомендаций.

Методологическое изучение базировалось на нескольких ключевых вопросах, которые акцентировались на особенностях дизайна исследования, оказывающих существенное влияние на валидность результатов и выводов. Эти ключевые вопросы варьировали в зависимости от типа исследований, и применяемых вопросников, используемых для стандартизации процесса оценки публикации.

Для исключения возможного влияния субъективного фактора, результаты доступных научных публикаций и данные собственных исследований подвергались независимым экспертным оценкам как внутри страны, так и за рубежом.

Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций (таблица 2)

Таблицы доказательств:

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы. Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

Консенсус экспертов.

8

Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Point-GPPs): Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте

членов рабочей группы по разработке рекомендаций. Экономический анализ:

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидизации рекомендаций:

• Внешняя экспертная оценка;

• Внутренняя экспертная оценка. Описание метода валидизации рекомендаций:

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которые отметили доступность в понимании представленного материала и доказательств.

Получены комментарии со стороны врачей акушер-гинекологов, эпидемиологов, терапевтов и педиатров в отношении доходчивости изложения материала и оценки важности данных рекомендаций, как рабочего инструмента в повседневной практике.

Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались членами рабочей группы. Каждый пункт анализировался, а вносимые в рекомендации изменения регистрировались.

Консультация и экспертная оценка:

Проект рекомендаций был рецензирован независимыми экспертами, которые прокомментировали практическую важность, степень доходчивости и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Рабочая группа:

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведён к минимуму.

Основные рекомендации:

Сила рекомендаций (A-D), уровни доказательств (1, 1+, 1-, 2, 2+, 2-, 3, 4) и индикаторы доброкачественной практики –good practice points (GPPs) приводятся при изложении текста рекомендаций.

9

2. МИКРОБИОЦЕНОЗ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ГЛОТКИ ПРИ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЯХ У БЕРЕМЕННЫХ

2.1. Частота выявления респираторных вирусов при острых респираторных инфекциях у беременных

Настоящее исследование было предпринято с целью предотвращения осложнений острых респираторных инфекциях у женщин на основании изучения особенностей микробиоценоза слизистой оболочки глотки и мукозального иммунитета и возможности их коррекции при добавлением к комплексной терапии топической формы препарата интерферона человеческого рекомбинантного α-2b (Виферон-гель)

В исследовании участвовали 74 беременные в периоде гестации от 14 недель находившихся под наблюдением амбулаторно. Из них у 55 женщин регистрировались острые респираторные заболевания легкой и средней тяжести. В зависимости от проводимой терапии они были распределены на две подгуппы: I – 34 беременные, получавшие базисную терапию в сочетании с препаратом Виферон® согласно инструкции по применению препарата для комплексной терапии ОРВИ, включая грипп, длительных и частых ОРВИ, в том числе осложненных бактериальной инфекцией: полоску ВИФЕРОН® геля длиной не более 0,5 см наносили на предварительно подсушенную поверхность слизистой оболочки носа и/или на поверхность небных миндалин 3–5 раз в день при помощи шпателя или ватного тампона/ватной палочки. Курс лечения составлял 5 дней, (при необходимости курс может быть продлен) (Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения ВИФЕРОН® гель Р N001142/02-241210 доп. изм. от 24.04.2012); II – 21 пациентка с ОРИ, получавшие только базисную терапию. Контрольная – 19 беременных с физиологическим течением беременности без признаков ОРИ. К препаратам, включенным в базисную терапию, отнесли назальные деконгестанты, 0,9% раствор хлорида натрия интраназально, Мирамистин для обработки носа и/или глотки. При выявлении бактериальных осложнений ЛОР-органов назначали антибактериальные препараты местно (Фузафунгин) или внутрь (Амоксациллин) согласно общепринятым схемам, сроком до 7 дней. Иммунокоррегирующая терапия проводилась препаратом Виферон® в форме геля, разрешенным к применению у беременных с 14 недели гестации. Действующим компонентом препарата является человеческий рекомбинантный интерферон-α2b в комбинации с альфа-токоферола ацетатом. Препарат назначали интраназально объемом 1 мл 3 раза в сутки в течение 7 дней.

вирусов как этиологического фактора ОРИ описана только в 27,5% случаев, при этом на

долю коронавирусов приходилось 14,5%, риновирусов – 7%, вируса гриппа А – 3%, вируса гриппа В – 2,5%, РС-вируса – 0,5% от всех наблюдаемых случаев. В клинической практике этиология вирусной инфекции не достоверна, поскольку в рутинной работе верификация вируса проводится редко [6].

В нашей работе выявлены и идентифицированы основные респираторные вирусы, полученные со слизистой оболочки свода глотки в первые дни заболевания у 15 (27,8%) пациенток. При этом вирусы парагриппа 2 и 3 обнаружены у 2 женщин (в 1,8% и 1,8% случаев соответственно), с такой же частотой выделен вирус гриппа А (1,8%). Респираторно-синцитиальный вирус отмечен у 4 (7,3%), риновирус – у 3 (5,5%), коронавирус – у 5 (9,1%) беременных из общего числа наблюдаемых пациенток. Таким образом, среди возбудителей ОРИ, выделенных у беременных с верифицированной вирусной инфекцией, превалировали коронавирус в 33,3%, респираторно-сенцитиальный вирус в 26,6%, риновирус в 20% случаев. На долю вируса гриппа А, парагриппа 2 и 3 приходилось по 6,7% случаев. Тогда как по данным литературы наиболее часто встречаются риновирусы – 30 – 50%, на долю коронавирусов приходится 10 – 15%, вирусов гриппа – 5 – 15%. Энтеровирус, респираторно-сенцитиальный вирус, вирусы парагриппа и аденовирусы встречаются одинаково в 5% случаев [4]. Таким образом, по нашим данным структура вирусов при ОРВИ у беременных отличалась от представленных А.А. Зайцевым с соавторами у взрослых. Превалируют коронавирусы 33,3% против 10 – 15%, РС- 26,6% против 5 – 15%, в тоже время доля риновирусов ниже – 20% против 30 – 50%, встречаемость вирусов гриппа А и В и парагриппа аналогична [4] (рис.1).

11

вирус парагриппа 3; 6,7%

вируспарагриппа 2; 6,7%

коронавирус; 33,3%

риновирус; 20,0%

респираторно-синцитиальный вирус; 26,6%

Рисунок 1. Доля выявления респираторных вирусов, полученных от беременных в начале

заболевания.

2.2. Частота выделения основных бактериальных возбудителей заболеваний верхних дыхательных путей у беременных

Современные представления о бактериальном поражении верхних дыхательных путей основаны на оценке различных механизмов защиты макроорганизма, препятствующих проникновению возбудителя в слизистую оболочку, а также степени колонизационной, инвазивной и токсической активности микроорганизмов, участвующих в развитии локального, а затем и диффузного воспалительного процесса [7]. При этом учитываются особенности защитных механизмов у детей, пожилых людей, женщин в периоде гестации, пациентов с вирусных инфекций [8].

По данным отечественных и зарубежных авторов известно, что этиологически значимыми микроорганизмами при гнойно-воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей являются Streptococcus pneumoniae, Haemophylus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae и некоторые другие [9,10,11]. При этом, многочисленные исследования посвящены видовой и количественной характеристике микрофлоры ВДП у детей и взрослых, как у здоровых, так и при различных заболеваниях [12,13,14,15,16]. У женщин в периоде гестации наиболее часто описывают дисбиоз урогенитального и, иногда, желудочно-кишечного тракта [17]. У беременных констатировано более тяжелое течение острых респираторных заболеваний [18,19]. Однако бактерионосительство в периоде гестации не менее опасно, поскольку доказаны не только вертикальный или контактный пути передачи инфекции в неонатальном периоде, но и воздушно-капельный, приводящий к колонизации исходно стерильных верхних отделов респираторного тракта новорожденных [20].

12

При изучении микрофлоры слизистой оболочки глотки у женщин в периоде

гестации с признаками ОРИ, и без них выявлено доминирование грамположительных кокков, среди которых преобладали стрептококки (S.agalactiae, S.рyogenes, S.mutans), стафилококки вида S.аureus. Похожие данные описаны в работах В.Т. Пальчуна с соавторами при изучении микрофлоры слизистых оболочек ЛОР-органов в период гнойного воспаления у взрослых, а также А.С. Панькова при изучении бактериальных осложнений гриппа у взрослых [14,15]. Однако в данных работах не указано превалирование S.agalactiae, тогда как частота выделения других микроорганизмов была схожей. О неблагоприятной роли Streptococcus agalactiae (β-гемолитический стрептококк группы В) у беременных может свидетельствовать как его способность вызывать тяжелые воспалительные процессы у беременных и рожениц, у пожилых людей, у больных с различными иммунодефицитами, так и бактериальные инфекции у новорожденных [21]. В настоящее время в развитых странах инвазивные формы инфекции, вызванной S.agalactiae, встречаются с частотой 0,35 – 1,13 случаев на 1000 живых новорожденных и проявляются в виде сепсиса, пневмонии, иногда – менингита. Частота ранней формы инфекции (дебют в первые 7 суток с момента рождения) в настоящее время в среднем составляет 4 – 6%, причем среди доношенных новорожденных 2 – 3%, а среди недоношенных – 20 – 30% [22,23,24].

В проведенном исследовании установлены различия в высеве основных возбудителей заболеваний верхних дыхательных путей у беременных в зависимости от наличия симптомов респираторной инфекции. При клиническом наблюдении более тяжелое течение заболевания отмечено у женщин, со слизистой оболочки глотки которых выделены условно патогенные микроорганизмы – 21 пациентка (40,4% случаев). В отличие от заболевших, у беременных без признаков ОРИ S.рyogenes и M.catarrhalis не высевали.

Выявлено, что у беременных с диагнозом ОРИ обсемененность слизистой глотки достигала 107 – 108 КОЕ/мл, при этом в основном определяли S.agalactiae и иногда – S.aureus и S.pyogenes. При этом у условно здоровых беременных не получено сливного роста ни одного этиологически значимого вида возбудителей, число патогенов не превышало 105-106 КОЕ/мл, и только у одного вида (S.agalactiae) отмечен массивный рост изолированных колоний (табл. 1.).

Таблица 1

Частота выделения основных возбудителей заболеваний верхних дыхательных путей у

беременных

13

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с данными у беременных без ОРИ,

• - р<0,001 по сравнению с данными у беременных без ОРИ

В большинстве случаев микроорганизмы формировали бактериальные (58,8%), иногда бактериально-грибковые (4,4%) ассоциации, тогда как монокультуры встречались в 36,8% случаев. Похожие результаты получены Е.Н. Андриановой при изучении микрофлоры слизистой глотки и полости носа у часто болеющих детей. У 40% детей микрофлора была представлена в виде монокультуры бактерий и у 60% пациентов выделялись сложные бактериальные ассоциации [10] (табл.2).

Таблица 2

Выявляемость ассоциаций микроорганизмов у беременных с ОРИ на фоне лечения

Примечание: сравнение между группами, р>0,05.

2.3. Исследование микробиоценоза слизистой оболочки глотки у женщин в

периоде гестации в процессе лечения назальной формой интерферона α-2b

Следующим этапом нашей работы было исследование микробиоценоза слизистой

оболочки глотки у женщин в периоде гестации в процессе лечения. Так на фоне

14

интерферонотерапии отмечена элиминация M.catarrhalis и Cаndida spp. В динамике среди

пациенток I группы, получавших препарат интерферона α-2b, выявлено уменьшение доли женщин с обсемененностью слизистой оболочки глотки микроорганизмами 105-106 с 29% до 10% (р>0,05). Также, исходно зарегистрированная в 24% случаев обсемененность микроорганизмами в 107-108 у пациенток I группы при повторном обследовании не определялась (р<0,05). При этом во II группе изменений не выявлено. В динамике лечения показано увеличение в I группе доли монокультур c 20,6% до 53,3% (р<0,05), а во II группе – с 33,3% до 54,5% (р>0,05), элиминация бактериально-грибковой и вирусно-бактериально-грибковой ассоциаций в группе женщин, получавших препарат интерферона α-2b (табл.3).

Таблица 3

Выявляемость основных возбудителей заболеваний верхних дыхательных у беременных с ОРИ на фоне лечения

Примечание: сравнение между группами, р>0,05.

Таким образом, включение рекомбинантного интерферона α-2b в терапию ОРИ у беременных способствовало уменьшению степени обсемененности и снижению доли многокомпонентных ассоциаций с преобладанием монокультур в микробиоценозе слизистой оболочки задней стенки глотки (2-С)[25,26].

15

3. МУКОЗАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ ПРИ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ

ИНФЕКЦИЯХ У ЖЕНЩИН В ПЕРИОДЕ ГЕСТАЦИИ ОТ 14 НЕДЕЛЬ. Известно, что защита верхних дыхательных путей осуществляется

взаимодействием механизмов врожденного, приобретенного иммунитета и неспецифических протективных факторов слизистых оболочек [27,28,29]. Секреты подслизистых желез содержат α-1-антитрипсин, лизоцим, лизосомальные ферменты, трансферрин, интерферон, интерлейкины, антибактериальные пептиды, комплемент и иммуноглобулины [27,29,30]. Приобретенный иммунитет слизистых оболочек опосредуется антителами, относящимися главным образом к sIgA [28,31]. Однако, показатели местного иммунитета слизистой оболочки носа мало изучены как у женщин с физиологическим течением беременности, так и при ОРИ.

Кроме того, мы посчитали целесообразным изучить содержание в смывах со слизистой оболочки носа провоспалительного интерлейкина - ИЛ-8, который относится к семейству хемокинов, активирующих нейтрофилы и моноциты, вызывающих их хемотаксис в очаг воспаления, и повышенный уровень которого ассоциируется с активным воспалительным процессом [31].

В профилактике и лечении ОРИ, как у взрослых, так и у детей, большое внимание уделяют препаратам интерферона α-2b, эффективность которых неоднократно показана в клинических исследованиях [32,33,34,35]. С целью снижения активности инфекционного процесса и профилактики акушерских и перинатальных осложнений беременным с урогенитальной инфекцией назначают препарат Виферон в виде суппозиториев ВИФЕРОН® 500 000 МЕ по 1 суппозиторию 2 раза в сутки через 12 ч ежедневно в течение 5 суток. По клиническим показаниям терапия может быть продолжена (Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения ВИФЕРОН® суппозитории ректальные РО-У-06/Р N000017/01 доп. изм. от 27.04.2017) [35]. Поскольку проводили лечение топической формой препарата интерферона α-2b, закономерным было исследование значений ИФН-α в назальном смыве.

В литературе не удалось найти нормальных значений секреторных ИФН-α, ИЛ-8, sIgA у женщин с физиологическим течением беременности и одним из первых шагов в исследовании было изучение вышеуказанных показателей у беременных без признаков ОРИ. Поэтому, значения ИФН-α, ИЛ-8, sIgA в смывах из полости носа полученные у беременных без признаков острой респираторной инфекции, которые составили 22 (5; 46,4) пг/мл, 1406 (968; 2225) пг/мл, 20,2 (11,6; 21,1) мг/л соответственно мы приняли за условную норму. Результаты исследования продемонстрировали более высокий уровень ИЛ-8 в назальном смыве у женщин с физиологическим течением беременности в

16

сравнении с здоровыми взрослыми 1406 (968; 2225) пг/мл и 1009 (733; 1216) пг/мл,

соответственно, р <0,05.

При оценке изучаемых параметров мукозального иммунитета у беременных с начальными клиническими проявлениями ОРИ и без них различия не выявлены (табл.4).

Таблица 4 Содержание ИФН-α, ИЛ-8, sIgA в назальном секрете у беременных

Примечание: сравнение между группами, р>0,05.

В единичных публикациях дана оценка некоторых показателей местного иммунитета в назальных смывах больных острой респираторной инфекцией [19,36,37]. Показано, что у детей первые дни заболевания сопровождаются снижением уровней ИФН-α (4,46±0,6 пг/мл) и sIgA- 8,84±6,6 мг/л с одновременным повышением содержания ИЛ-8 (528,0±158,4 пг/мл) [37].

Нами в динамике выявлено снижение уровня ИЛ-8 от 1302,4±160 пг/мл до 722,6±119 пг/мл (р<0,05) у пациенток, получавших препарат рекомбинантного интерферона α-2b, вероятно, свидетельствующее о более раннем разрешении воспаления на слизистых оболочках верхних дыхательных путей (табл.5).

Таблица 5 Содержание ИФН-α, ИЛ-8, sIgA в назальном смыве у беременных с ОРИ

Примечание: * - в сравнении с исходным значением, р <0,05.

В этой связи, назначение препарата рекомбинантного интерферона α-2 в комплекс терапии острых респираторных инфекций у беременных приводит к уменьшению содержания в назальном смыве основного провоспалительного цитокина – ИЛ-8, что клинически соответствует снижению частоты бактериальных осложнений (2-С) [38].

Полученные данные совпадают с результатами, полученными при интраназальном применении препарата рекомбинантного интерферона α-2b в комплексной терапии ОРИ у детей [39]. При этом другим автором показано, что у детей, получавших данный препарат в процессе лечения острой респираторной инфекции, концентрация ИЛ-8 в назальных смывах изменялась незначительно (с 506,13±165,7 пг/мл до 458,13±161,8 пг/мл (p>0,05), тогда как на фоне плацебо она достоверно увеличивалась (с 549,9±150,3 пг/мл до 651,48±170,3 пг/мл (p<0,05). Кроме того, у детей, получавших интраназально рекомбинантный интерферон α-2b, в динамике значительно возросла концентрация секреторного IgА (с 8,04±2,8 мг/л до 13,2±4,17 мг/л, p<0,05), которая оказалась более высокой чем у детей, получавших плацебо (с 9,64±3,4 мг/л до 10,29±3,79 мг/л, p>0,05) [37].

Интересные данные были получены и при применении рекомбинантного интерлейкина-1β (Беталейкина) в лечении больных с хроническим гнойным средним отитом [40]. На фоне местного применения указанного препарата у больных параллельно с положительным клиническим эффектом содержание в ушных смывах sIgА повысилась с 87,21 ± 11,24 мг/л до 143,12 ± 15,22 мг/л. Также отмечено увеличение sIgA в носовых смывах с 93,40± 12,31 мг/л до 148,11± 6,42 мг/л [40].

4. ХАРАКТЕРИСТИКА ИНТЕРФЕРОНОВОГО СТАТУСА ПРИ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЯХ У БЕРЕМЕННЫХ

Доказано, что в противовирусной защите организма участвуют неспецифические

течение беременности сопровождается иммуносупрессией, направленной на смещение

цитокинового баланса в сторону продукции Тh2-иммуносупрессорных медиаторов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10) и снижение синтеза Тh1-цитокинов (ИЛ-2, ИФН-γ и ФНО-альфа), что приводит к повышению риска вирусных и внутриклеточных инфекций [42,43,44,45]. В настоящее время доминирует мнение, что интерферон-α работает на поддержание беременности, а интерферон-γ работает на отторжение плода [46]. Известно также, что в процессе беременности прогрессивно снижается количество NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов, способствующих отторжению плода [42].

С учетом вышеизложенного, были изучены показатели интерферонового статуса и субпопуляции лимфоцитов у беременных при ОРИ и влияние на эти параметры препарата интерферона α-2b.

Нами не выявлено различий в содержании ИФН-α и -γ в сыворотке у беременных с учетом наличия признаков респираторной инфекции. Так при физиологическом течении беременности уровни сывороточного ИФН-α составили 6,3±4,8 пг/мл, а у женщин с признаками ОРИ – 10,2±3,3 пг/мл; спонтанного ИФН-α – 1,3±0,7 пг/мл и 3±1,9 пкг/мл; индуцированного ИФН-α – 233,1±44,7 пг/мл и 298,6±49 пг/мл, соответственно. У беременных без признаков ОРИ значения сывороточного ИФН-γ составили 3,8±1,5 пг/мл, у наблюдаемых с острым респираторным заболеванием – 1,9±0,8 пг/мл, спонтанного ИФН-γ – 2,9±1,1 пг/мл и 3,25±1,4 пг/мл, индуцированного ИФН-γ 1077±252 пг/мл и 711,1±120 пг/мл, соответственно. Тогда как в литературе отмечено изменение указанных показателей у взрослых пациентов с признаками острой респираторной инфекции при первичном обращении в отличие от здоровых взрослых. Так, установлено повышение сывороточного ИФН-α и спонтанного ИФН-α у больных с ОРИ – 83,5±4,0 пг/мл и 77,0±3,6 пг/мл, соответственно, на фоне пониженного индуцированного ИФН-α 125,9±4,3 пг/мл (показатели здоровых взрослых составили 30,6±1,7 пг/мл; 32,2±2,2 пг/мл и 239,2±5,4 пкг/мл, соответственно). Похожие изменения выявлены относительно показателей ИФН-γ у пациентов с ОРИ: сывороточного ИФН-γ – 67,2±3,2 пг/мл, спонтанного ИФН-γ – 67,0±4,0 пкг/мл, индуцированного ИФН-γ – 110,0±4,7 пг/мл (показатели здоровых взрослых составили 34,1±5,8 пг/мл; 36,6±3,2 пг/мл и 357,4±13,2 пг/мл, соответственно) [47]. Полученные нами результаты совпадают с данными многочисленных исследований о снижении противовирусной защиты у беременных.

В проведенном исследовании не выявлено различий в содержании ИФН-α и ИФН-γ в сыворотке у беременных в зависимости от получаемой терапии, что может служить индикатором безопасности проводимой терапии с использованием препарата интерферона- α2b. (2-С)

19

С другой стороны, опубликованные данные оценки ИФН-статуса у

военнослужащих в динамике проводимой топической формой интерферонотерапии свидетельствуют о том, что исходно у 64% наблюдаемых ИФН-α не определялся в сыворотке крови, отсутствовала спонтанная продукция и способность клеток периферической крови вырабатывать ИФН-α была крайне низкой, у 36% военнослужащих, напротив, выявлялся высокий уровень ИФН-α в сыворотке и спонтанной продукции, низкая индуцированная продукция клетками крови. После применения препарата Виферон, гель у 100% наблюдаемых способность клеток к продукции ИФН-α в ответ на индукцию восстанавливается, небольшое количество (в пределах нормы) спонтанного ИФН-α и в сыворотке крови объясняется наличием ИФН-α в самом препарате [36].

5. ОСОБЕННОСТИ СОДЕРЖАНИЯ СУБПОПУЛЯЦИЙ ЛИМФОЦИТОВ У

ЖЕНЩИН С ОСТРЫМИ РЕСПИРАТОРНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ В ПЕРИОД ГЕСТАЦИИ ОТ 14 НЕДЕЛЬ.

Ранее было отмечено, что содержание Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов

(CD3+CD4+) и В-лимфоцитов (CD3-CD19+) у женщин с физиологическим течением беременности не отличается от таковых у здоровых взрослых, составляя: 60-76%, 38-46% и 11-16%, соответственно. Снижается количество цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3+CD8+), при норме – 31-40%, и натуральных киллеров (CD3-CD16+56+), при норме – 10-19%, иммунорегуляторный индекс (CD4+/CD8+) повышается до 2,5 (нормальные значения – 1,2-2,0) [36,48]. Нами при физиологическом течении беременности были выявлены следующие особенности субпопуляционного состава лимфоцитов: более высокое содержание Т-лимфоцитов – 80,84±1,07%, при сниженном – натуральных киллеров – 8,43±0,83%. При сравнении значений отдельных субпопуляций лимфоцитов у беременных с симптомами ОРИ и без них выявлены изменения, касающиеся снижения содержания CD3+ и CD3+CD8+ у беременных с признаками ОРИ в сравнении с данными показателями у женщин с физиологическим течением беременности (73,36±0,99% и 80,84±1,07%; 27,76±0,94% и 33,07±0,87%, соответственно). Cодержание натуральных киллеров CD3–CD16+56+ и CD3–CD8+ повышается у беременных с признаками ОРИ (13,5±0,66% и 5,85±0,38%, соответственно (показатели женщин с физиологическим течением беременности – 8,43±0,83% и 2,98±0,33%, соответственно), что может способствовать повышению риска самопроизвольного прерывания беременности (табл.6).

Таблица 6 20

Иммунологический фенотип лимфоцитов у беременных

Примечание: * - р <0,001, ** - р <0,01 – различие с группой беременных без ОРИ.

У женщин в периоде гестации с ОРИ, исходно имеющих более низкое содержание

Т-лимфоцитов – 73,36±0,99% и Т-хелперов – 42,94±1,04, отмечено их нарастание на фоне интерферонотерапии – 77,85±1,5 и 45,9±0,8, соответственно, чего не выявлено у беременных, получавших только базисную терапию – 75,83±1,47 и 44,57±1,49, соответственно. В группе женщин, получавших в комплексе терапии препарат интерферона, в динамике более выражена тенденция к снижению NK-клеток, что наблюдается при физиологическом течении беременности. Содержание В-лимфоцитов как у беременных с признаками ОРИ, так и без них во все периоды исследования сопоставимо и ниже нормальных значений здоровых взрослых (табл.7).

Таблица 7

Содержание отдельных субпопуляций лимфоцитов в динамике лечения у беременных с ОРИ

Примечание: *- различие по сравнению с исходными данными, р <0,01

В литературе описана депрессия клеточного механизма иммунного ответа у беременных с острым риносинуситом при отсутствии активации гуморального звена, что клинически может проявляться затяжным течением заболевания, увеличивая риск развития рецидивов и осложнений гестации. Так, изменялись значения основных субпопуляций лимфоцитов в крови беременных с острым риносинуситом, составив: CD3+ – 42,8±10,7%, CD3+CD4+ – 25,9±6,8%, CD3+CD8+ – 20,0±6,3%, CD3-CD19+ – 11,3±5,9%, CD3-CD16+56+ – 9,2±4,1% [49].

Следовательно, полученные данные свидетельствуют о том, что у беременных с острыми респираторными инфекциями легкого и среднетяжелого течения выявлен дисбаланс субпопуляций лимфоцитов, характеризующийся повышением содержания CD3–CD16+56+ и CD3+CD8+, а также снижением содержания CD3+ и CD3+CD8+. Включение в комплекс базисной терапии беременных топической формы рекомбинантного интерферона-α2b в первые дни развития заболевания оказывает системное влияние на клеточное звено иммунитета и приводит к восстановлению субпопуляционного состава лимфоцитов крови, характерного для физиологического течения беременности, и уменьшает риск развития воспалительных явлений (2-с)[50].

6. ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ОСТРОЙ РЕСПИРАТОРНОЙ ИНФЕКЦИИ У БЕРЕМЕННЫХ В ПРОЦЕССЕ ИНТРАНАЗАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ИНТЕРФЕРОНА α-2β.

Как и по частоте проявлений синдрома интоксикации так и по встречаемости катаральных симптомов при первичном обращении группы беременных с ОРИ были сопоставимы. Исследование показало, что у беременных с ОРИ, на фоне интерферонотерапии и без неё, с одинаковой частотой встречаются такие местные симптомы заболевания, как чувство першения и боль в глотке, слизисто-гнойное отделяемое из носа, кашель со скудной слизистой или гнойной мокротой. Тем не менее

22

следует отметить что у пациенток I группы в процессе лечения с включением препарата

Виферон частота симптомов острого фарингита уменьшилась с 29,4% до 5,9% (р<0,05) тогда как у пациенток II группы – оставалась на уровне исходных значений (23,8%) (табл.8).

Таблица 8

Встречаемость местных клинических проявлений ОРИ у беременных в процессе лечения

Примечание: * - сравнение значений в группе до и после лечения, р <0,05.

Различия между группами выявлены также в отношении частоты бактериальных осложнений верхних дыхательных путей, к которым отнесли острый гнойный синусит, острый гнойный трахеобронхит. В совокупности частота бактериальных осложнений в I группе составила 11,8%, тогда как во II группе, у пациенток, получавших только базисную терапию, – 38,1% (р<0,05). Соответственно меньшая доля пациенток I группы, получавших препарат интерферона α-2b, нуждалась в системной антибактериальной терапии (11,8±5,5%) по сравнению с беременными из II группы (39±11,5%), (р<0,05).

23

Таким образом, показано уменьшение частоты катарального поражения

слизистой оболочки глотки и возникновения бактериальных осложнений со стороны верхних дыхательных путей у беременных при включении препарата, содержащего рекомбинантный интерферон-α2b интраназально в дозировке 36000 МЕ 3 раза в сутки, учитывая назначение препарата спустя 12 и более часов от начала заболевания [51,52]. Результаты, касающиеся лечения беременных, аналогичны данным полученным при изучении применения препарата интерферона-α в больших дозах и у других категорий пациентов с острой респираторной инфекцией (2-С).

Многочисленные исследования свидетельствуют об эффективности экстренной профилактики острых респираторных заболеваний интраназальным введением препарата интерферона-α2β, которое позволяет избежать развития заболевания более чем в 80% случаев, при этом возможно применение препарата ВИФЕРОН как в виде геля, так и в виде мази (мазь ВИФЕРОН® наносят тонким слоем на слизистую оболочку носовых ходов 3-4 раза в сутки. Курс лечения 5 дней. (Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения ВИФЕРОН® мазь Р N001142/01-290611 доп. изм. от 24.04.2012) [53,34,54]. В другом исследовании эффективность топической формы интерферона-α у искусственно зараженных риновирусом пациентов достигала 90% [55]. Известно, что раннее применение топических форм интерферона-α в дозе 50000 МЕ 3 раза в сутки способствует уменьшению длительности и выраженности симптомов ОРИ у взрослых, а также эффективно в отношении развития бактериальных осложнений при ОРИ у взрослых, в том числе, во время пандемии гриппа [56,57,58].

24

Заключение

Суммируя вышеизложенное:

•  иммунокоррегирующее влияние препарата интерферона-α2b у беременных с острой респираторной инфекцией в периоде гестации от 14 недель проявилось в виде: уменьшения содержания в назальном смыве ИЛ-8, нарастания Т-лимфоцитов и Т-хелперов, более выраженной тенденции к снижению натуральных киллеров (2С).

•  Кроме того, включение препарата в комплекс терапии оказывало влияние на микробиоценоз слизистых оболочек верхних дыхательных путей, проявляясь в элиминации M.catarrhalis и Cаndida spp., бактериально-грибковой и вирусно-бактериально-грибковой ассоциаций; уменьшении доли женщин с обсемененностью слизистой оболочки глотки микроорганизмами 105-106, отсутствии исходно зарегистрированной обсемененность микроорганизмами в 107-108, увеличении доли монокультур (2С).

• При этом, применение препарата рекомбинантного интерферона-α2b клинически сопровождалось уменьшением частоты симптомов острого фарингита, частоты бактериальных осложнений со стороны верхних дыхательных путей и, соответственно, уменьшению потребности в системной антибактериальной терапии (2С).

Полученные данные свидетельствуют о целесообразности включения в комплекс к базисной терапии ОРИ у беременных препарата рекомбинантного интерферона-α2b в форме интраназального геля.

25

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бочарова И.И., Костинов М.П., Новикова С.В., Шмитько А.Д., Обидина А.А., Цивцивадзе Е.Б. Трансплацентарные антитела к вирусу кори у новорожденных при различном течении беременности у их матерей // Российский вестник акушера-гинеколога, 2014. – № 2. – том 14. – С. 14–18.

2. Шмитько А.Д., Новикова С.В., Бочарова И.И., Якубина А.А., Костинов М.П.

Механизмы и факторы, влияющие на трансплацентарную передачу IgG-антител в системе мать-плацента-плод // Российский вестник акушера-гинеколога, 2014. – Том 14, № 6. – С.27-31.

3. Костинов М.П.,Черданцев А.П., Семенова С.С., Тарбаева Д.А., Сависько А.А., Серова О.Ф., Иозефсон С.А., Ахматова Н.К., Костинова Т.А., Праулова Д.А. Акушерские и перинатальные исходы после вакцинации против гриппа или перенесенной респираторной инфекции // Гинекология, 2015. – Том 14.– №3.– С. 43-46.

4. Зайцев А.А., Горелов А.В., Клочков О.И. Острые респираторные вирусные инфекции: перспективы противовирусной терапии. Вестник семейной медицины 2009, №5, с. 18-23.

5. Синопальников А.И. Простуда. Внебольничные инфекции дыхательных путей. Москва 2007: Премьер МТ, Наш Город; 131-144.

6. Wiselka MJ, Nicholson KG, Kent J, Cookson JB, Tyrrell DA. Prophylactic intranasal alpha 2 interferon and viral exacerbations of chronic respiratory disease. Thorax 1991; 46: 706-711.

7. Хан М.А., Микитченко Н.А., Червинская А.В. Динамика показателей мукозального иммунитета, цитобактериологического и морфофункционального состояния слизистой ротоглотки у часто болеющих школьников под влиянием галотерапии. Аллергология и иммунол. в педиатрии, 2011; 1 (24), с.33-36; июнь 2011, № 2 (25), с.30-34.

8. Новиков Д.К., Выхристенко Л.Р., Новиков П.Д. Иммунология и аллергология для

ЛОР-врачей: Руководство для врачей/Под ред. Д.К. Новикова. – М.: ООО "Медицинское информационное агенство", 2006. – 512 с.

26

9. Пальчун В.Т., Кунельская Н.Л., Артемьев М.Е. и др. Микробный пейзаж и пути

рациональной антибиотикотерапии при острых гнойных заболеваниях ЛОР-органов. Вестн оторинолар 2004; 5: 4-8.

10. Bartlett J.G. IDCP guidelies: management of upper respiratory tract infections. Infect

Dis Clin Practice 1997; 6: 212-220.

11. Miravitlles M., Espinosa C., Fernandes-Laso E. et al. Relationship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations of COPD. Study Group of Bacterial Infection in COPD. Chest 1999; 116: 40-46.

12. Андрианова Е.Н., Снегирева Н.Ю., Рывкин А.И. Дисбиоз верхнего отдела

респираторного тракта и изменения функционального состояния органов дыхания у часто болеющих детей. Педиатрия, 2009; 2: 35-39.

13. Извин А.И., Катаева Л.В. Микробный пейзаж слизистой оболочки верхних

дыхательных путей в норме и патологии. Вестник оториноларингологии, 2009; 2: 65-68

14. Пальчун В.Т., Кафарская Л.И., Полякова Т.С., Гуров А.В. Динамическое исследование антибиотикорезистентности микробного фона в оториноларингологическом отделении. Вестн оторинолар 2004; 1:53—56.

15. Паньков А.С. Бактериальные осложнения гриппа и их прогнозирование. Известия Самарского научного центра Российской академии наук 2012, том 14, №5(2). С 490-493.

16. Ермолина Г.Б., Беляева Е.В., Дегтева Г.К. и др. Особенности микрофлоры дыхательных путей при различных респираторных заболеваниях. Нижегородский медицинский журнал, 2004; 1: 17-21.

17. Зациорская С.Л., Башмакова М.А., Калашникова Е.П. Генерализованная

инфекция плода и новорожденного, вызванная стрептококками группы В. Вопросы охраны материнства и детства, 1987: 60-62

18. Лопатин А.С. Диагностика и лечение ринита и риносинусита у беременных.

Российский Аллергологический Журнал 2006; 1. URL: http://www.allergy-journal.ru/journals/2006/1. (Дата обращения: 02.09.2013).

27

19. Григорьева А.А. Роль интерферона в возникновении и лечении острого гнойного

синусита. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва 2004 г. 143c.

20. Дэвис П.А., Готефорс Л.А. Бактериальные инфекции плода и новорожденного: Пер. с англ. А. Г. Румянцева. — М.: Медицина, 1987: 496

21. Кудин А.П., Маржало Е.Ю. Клинические особенности и этиотропное лечение

менингита, вызванного Streptococcus agalactiae, у детей. Медицинский журнал 2012, № 3: 135-138.

22. Berner, R. Infektionen durch Gruppe-B-Streptokokken in der Neonatalperiode / R. Berner //Monatsschr. Kinderheild. 2003. Bd. 151. S. 373-383.

23. Group B streptococcal disease in infants: a case control study/ P.T. Heath [et al.] //

Arch. Dis. Child. 2009. Vol. 39. P. 674-680.

24. Prevention of perinatal group B streptococcal disease: Revised guidelines from CDC, 2010 //Morbility and Mortality Weekly Report (MMWR). 2010. Vol. 59(RR 10 ). P. 1-32.

25. Костинов М.П., Мещерякова А.К., Фошина Е.П., Тарбаева Д.А., Сависько А.А.,

Зайцева Е.В. Клиническое течение острой респираторной инфекции и состояние микробиоценоза верхних дыхательных путей у беременных // «Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии», 2012. – № 5. – С. 12–16.

26. Мещерякова А.К., Костинов М.П., Магаршак О.О., Зайцева Е.В. Видовая и количественная характеристика микрофлоры слизистой оболочки глотки у беременных // Журнал микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии, 2014. – № 2. – С. 93–97.

27. Кильсенбаева Ф.А. Состояние местного иммунитета слизистых оболочек верхних дыхательных путей в норме и при воспалении: автореф. дис. канд. мед. наук /Ф.А. Кильсенбаева. Уфа, 2002. — 24 с.

28. А.А. Цывкина, Л.В. Лусс, С.В. Царев. Мукозальный иммунитет при патологии

верхних дыхательных путей. Российский Аллергологический Журнал 2011; № 2.с.22-26.

28

29. Jiri Mestecky, Michael W. Russell, Charles O. Elson. Perspectives on Mucosal

Vaccines: Is Mucosal Tolerance a Barrier? The Journal of Immunology on February 2011, Р 5634-5637.

30. Mellert T.K., Gatchell M.L., Sparks L. et al. Characterization of the immune barrier in

human olfactory mucosa. Otolaryng. Head. Neck. Surg. 1992, v. 106 (2), р. 181-188.

31. Быкова В.П. Слизистая оболочка носа и околоносовых пазух как иммунный барьер верхних дыхательных путей. Рос. ринол. 1993, № 1, с. 40-46.

32. В.В. Деньгин, Н.В. Деленян. Виферон: применение при инфекционно-воспалительных заболеваниях. Фарматека № 12/2005 Стр 53-57.

33. Колобухина Л.В. Виферон в лечении и профилактике острых респираторных

вирусных инфекций. РМЖ 2003; 11(5): 306.

34. Кривопустов С.П. Интерназальное применение рекомбинантного интерферона альфа в педиатрии. Здоровье Украины 2010; 1: 32.

35. Захарова И.Н., Торшхоева Л.Б., Заплатников А.Л., Коровина Н.А, Малиновская В.В., Чеботарева Т.А., и др. Особенности системы интерферона при острых респираторных инфекциях и клинико-иммунологическая эффективность модифицированной интерферонотерапии у детей раннего возраста. Эффективная фармакотерапия Педиатрия 2011; 1: 70–73.

36. Акимкин В.Г., Коротченко С.И., Шевцов В.А., Волгин А.Р., Салмина Т.А., Калабухова Л.Ю., Малиновская В.В., Гатич Р.З., Семененко Т.А., Гусева Т.С., Паршина О.В., Дмитриева Е.В. Эпидемиологическая и иммунологическая эффективность использования препарата виферон, гель для профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций в организованных воинских коллективах. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы.2011, №1[http://www.epidemiology-journal.ru/ru/archive/article/11365 jn 20.01.2014]

37. Курбанова Хадижа Ибрагимовна. Клинико-иммунологическое обоснование местной интерферонотерапии при респираторных вирусных инфекциях у детей. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва 2012, 36с.

29

38. Мещерякова А.К., Костинов М.П., Магаршак О.О., Гусева Т.С., Паршина О.В.,

Парфенов В.В., Брагина Г.С. Показатели местного иммунитета у беременных с острой респираторной инфекцией на фоне интерферонотерапии / Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2014. – том 13. – №2. – С. 44–46.

39. Малиновская В.В., Мазанкова Л.Н., Коровина Н.А. и др. Современные возможности использования интерферонов в комплексной терапии острых респираторных инфекций у детей. Лечащий врач. 2011; 8. [доступ 29 октября 2013]. Адрес: http://www.lvrach.ru/2011/08/4525722

40. Чернушевич И.И. Клинико-иммунологическое обоснование применения

рекомбинантного интерлейкина-1β (Беталейкина) в лечении больных хроническим гнойным средним отитом. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Санкт– Петербург; 2000: 24

41. Хашукоева А.З., Ибрагимова М.И., Хашукоева З.З., Бурденко М.В. Возможности

применения Виферона (ФЕРОН) в акушерско-гинекологической практике. ЭФФЕКТИВНАЯ фармакотерапия в акушерстве и гинекологии 2007; 4: 23-27.

42. Алешкин В.А., Ложкина А.Н., Загородняя Э.Д. Иммунология репродукции:

пособие для врачей, ординаторов и научных работников. Чита, 2004. – 79 с.

43. Хонина Н.А. Проявления и механизмы формирования иммуносупрессии на

различных этапах репродуктивного процесса в норме и при патологии.: Автореферат 2007. – 195с

44. Matthiesen L., Khademi M., Ekerfelt C., Berg G. In situ detection of both

inflammatory and anti-inflammatory cytokines in resting peripheral blood mononuclear cells during pregnancy.

45. Sakai M., Tsuda H., Tanebe К. et al. Interleukin-12 secretion by peripheral blood mononuclear cells is decreased in normal pregnant subjects and increased in preeclamptic patients. // Am. J. Reprod. Immunol.-2002.-Vol.47.-P. 91-92.

46. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности. // М.: Издательство РАМН, 2003.400с.

47. Костинов М.П., Хромова Е.А.,Сависько А.А., Костинова А.М. Функциональные

особенности иммунной системы при физиологическом течении беременности и

30

их взаимосвязь с вакцинацией против гриппа // Consilium Medicum, 2016. – Том

18. – №6. – С. 59-62.

48. Образцова Е.В., Осидак Л.В., Головачева Е.Г. и другие. Интерфероновый статус у детей при острых респираторных инфекциях. Интерферонотерапия. Бюллетень эксперементальной биологии и медицины 2009, №8; 22-26.

49. Леонтьева Г. М. Особенности иммунопатологических проявлений острого риносинусита в гестационном периоде : дис. канд. мед. наук/ Г.М. Леонтьева 2009.-102 с

50. Костинов М.П., Лукачев И.В., Мещерякова А.К., Дмитриева Е.В., Ахматова Н.К.,

Хромова Е.А., Магаршак О.О., Сависько А.А. Индукция эффекторов врожденного и адаптивного иммунитета в процессе лечения топической формой рекомбинантного интерферона- α2b при респираторных инфекциях у беременных // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2017. – №2. – 38-45.

51. Мещерякова А.К., Костинов М.П., Кытько О.В., Малиновская В.В., Тарбаева, Д.А. Никонова А.А., Черданцев А.П. Клинический эффект применения различных лекарственных форм Виферона у беременных с острой респираторной инфекцией // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гиникологии, 2010. -№4.- С.46-49.

52. Мещерякова А.К., Костинов М.П., Магаршак О.О., Гусева Т.С., Паршина О.В. Влияние препарата рекомбинантного интерферона α-2b в форме геля на течение ОРИ и состояние мукозального иммунитета у женщин а периоде гестации от 14 недель // Вестник оториноларингологии, 2014. – №6. – С. 50-53.

53. Гуревич К.Г. Разработка систем интраназальной доставки лекарственных

средств. Качественная клиническая практика 2002, №1.

54. Hayden F.G., Albrecht J.K., Kaiser D.L. Prevention of natural colds by contact prophylaxis with intranasal alpha 2-interferon/ N. Engl. J.Med. 1986, Jan 9, 314(2): 71-75.

55. Jefferson TO, Tyrrell D. Antivirals for the common cold. The Cochrane Database of

Systematic Reviews.// 2005.- Issue 3.

31

56. Алпенидзе Д.Н., Борзанова М.В., Маклакова Е.В. с соавт. Современные подходы

к терапии ОРВИ у взрослых: результаты клинического исследования назального спрея интерферона α. Справочник поликлинического врача 2010, №9.

57. Белокриницкая Т.Е., Шаповалов К.Г. / Грипп и беременность ГЭОТАР-Медиа,

2015 г.

58. Лебедев В.В., Малиновская В.В., Зотов С.В., Лебедев П.В., Гафурова О.Р., Лебедева Н.А., Ковалевская О.И. // Клиника и результаты лечения гриппа у беременных Медицинскме науки 2015-№1-С.1182-1186

32