Неонатальный сепсис

^♠ - торговое название лекарственного средства и/или фармацевтическая субстанция

^¤ - лекарственное средство в Российской Федерации аннулировано, или срок его регистрации истек

АД - артериальное давление

ВВИГ - иммуноглобулины для внутривенного введения

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИЛ - интерлейкин

ИФН - интерферон

МКБ - Международная классификация болезней

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

ПКТ - прокальцитонин

ПОН - полиорганная недостаточность

РДС - респираторный дистресс-синдром

СВР - системная воспалительная реакция

СДР - синдром дыхательных расстройств

ФНОα - фактор некроза опухоли альфа

ЦНС - центральная нервная система

BE - дефицит оснований

GBS - стрептококк группы В

Ig - иммуноглобулин

NO - монооксид азота

pCO₂ - парциальное давление углекислого газа

pO2 - парциальное давление кислорода

SaO₂ - сатурация (насыщение) венозной крови кислородом

Т₃ - трийодтиронин

Т₄ - тироксин

В мае 2017 г. семидесятая сессия Всемирной ассамблеи здравоохранения приняла резолюцию о сепсисе, которая называлась «Совершенствование профилактики, диагностики и клинического ведения сепсиса». В ней говорится, что, будучи обеспокоены тем, что сепсис по-прежнему ежегодно приводит примерно к шести миллионам случаев смерти в мире, большинство из которых можно предотвратить; учитывая, что сепсис имеет особое и критическое по времени клиническое течение, которое на ранних стадиях в значительной мере поддается лечению; признавая, что хотя сам сепсис не всегда можно прогнозировать, его неблагоприятные последствия можно смягчать благодаря ранней диагностике и надлежащему и своевременному клиническому ведению; признавая также необходимость улучшить недостаточный потенциал лабораторных служб, а также отсутствие комплексных подходов к профилактике и клиническому ведению сепсиса; учитывая необходимость применения комплексного подхода к сепсису, ориентированного на профилактику, раннее распознавание с помощью клинических и лабораторных служб и своевременный доступ к медицинской помощи, в том числе к службам интенсивной терапии; признавая также важное значение функциональных систем здравоохранения, участники ассамблеи призывают государства-члены:

То есть, несмотря на достижения современной медицины, в частности пери- и неонатологии, в борьбе с развитием и предотвращением летальных исходов при инфекционных заболеваниях, сепсис новорожденных как одно из серьезнейших инфекционных заболеваний неонатального периода по-прежнему остается наиболее сложным, наиболее серьезным и на сегодняшний день недостаточно изученным заболеванием. Это связано, с одной стороны, с противоречивостью представлений о самом сепсисе как болезни и факторах риска его развития, с другой стороны - с его меняющейся со временем этиологией и сложностью и недостаточной изученностью его патогенеза и диагностики.

Неоднозначность понимания сущности неонатального сепсиса связана в первую очередь с обсуждением следующих вопросов. Во-первых, чем он вызывается: бактериями или бактериями, вирусами, грибами и простейшими? Во-вторых, применимо ли определение сепсиса и критериев синдрома системной воспалительной реакции, сформулированных, как известно, для взрослых и детей старшего возраста, для периода новорожденности? Кроме того, до сих пор, несмотря на развитие теоретической и клинико-лабораторной и инструментальной медицины, отсутствуют достаточно достоверные лабораторные критерии самого септического процесса в периоде новорожденности. Неоднозначность же понимания сущности сепсиса приводит к сложности его правильной и своевременной диагностики и, соответственно, правильного лечения.

Все вышеперечисленное обосновывает важность разработки принципиально новых подходов к патогенезу, диагностике и терапии сепсиса новорожденных. В последние годы стало очевидным, что прогрессу в этом направлении будут способствовать следующие положения:

Разбору этих процессов и посвящена данная книга и ее дополненный и переработанный вариант, а ее автор надеется, что она поможет врачам-неонатологам в распознавании, диагностике и лечении неонатального сепсиса у новорожденных.

Учение о сепсисе берет свое начало еще в древности. Впервые термин «сепсис» был введен в обращение Гиппократом. Русский термин «сепсис» и английский термин «sepsis» происходят от греческого слова «sepsis», что означает гниение, точнее - гнилокровие. Гиппократ использовал этот термин для обозначения процесса распада тканей у больных людей, сопровождавшегося гниением и приводящего к смерти больного. Отсюда появляется понятие, что сепсис представляет собой ацикличный патологический процесс в организме, то есть процесс, приводящий к смертельному исходу. Возвращаясь к временам Гиппократа, стоит сказать, что сам Гиппократ использовал термин «сепсис», то есть гнилокровие, приводящее к смерти больного, противопоставляя его термину «пепсис» - процессу ферментативного переваривания пищи, способствующему жизни человека. Но термин «пепсис» не закрепился в медицине и был забыт, правда от него пошел термин «диспепсия», то есть нарушение пищеварения у человека. Таким образом, мы обязаны Гиппократу термином «сепсис», который по-прежнему означает генерализованный инфекционный процесс, приводящий нередко к гнилокровию и летальному исходу, особенно в случаях неадекватного или поздно начатого лечения.

Несмотря на то что термин «сепсис» известен давно, до XIX в. учение о сепсисе развивалось медленно. Как уже говорилось, сепсис рассматривался врачами как гнилостное разложение организма, приводящее к неизбежному летальному исходу. Но в XIX в. учение о сепсисе начинает переживать подъем. Так, большое внимание к раневой инфекции у пострадавших в боевых условиях воинов уделяет великий русский хирург и анатом Николай Иванович Пирогов. В частности, он считал, что сепсис есть «миазматическое заболевание», отличающееся «особой прилипчивостью», и развитие этого заболевания свидетельствует об общем заражении этими миазмами организма больного. Н.И. Пирогов в своих работах не только дал определение сепсиса, но и показал значение первичного септического очага - раневой поверхности - в патогенезе общего для больного раневого сепсиса, а также подробно описал общую и локальную симптоматику раневого сепсиса.

Прямое отношение к формированию концепции сепсиса имеет и учение о воспалении в трудах Р. Вирхова и Ю. Конгейма. Эти великие русские ученые писали, что при воспалении клетки организма впадают в особое состояние и становятся так называемыми раздраженными клетками. В организме развиваются микроциркуляторные и циркуляторные расстройства, а также обнаруживается выпот жидкости в ткани. При этом наблюдается выход «кровяных телец» из сосудов в ткани.

В начале XX в. в передовых странах, таких как Германия, возникла и стала интенсивно развиваться новая наука - микробиология. Это послужило развитию учения об инфекциях и более стремительному развитию учения о сепсисе. H.S. Muller, немецкий ученый, на основе микробиологической науки впервые в мире определяет сепсис как инфекционное заболевание, то есть заболевание, вызванное микробами. Кроме того, в трудах H.S. Muller сепсис определяется как инфекционное заболевание, сопровождающееся наличием микробов в крови больного, то есть H.S. Muller впервые говорит о бактериемии как спутнице сепсиса. Развитие микробиологии и инфектологии во всем мире привело к тому, что в конце первой половины XX в. и отечественная медицина вносит весомый вклад в развитие учения о сепсисе. Особо следует отметить фундаментальные работы И.В. Давыдовского и А.Ф. Билибина, в значительной мере определившие развитие ученой мысли врачей на протяжении середины и второй половины XX в.

Так, в первом томе двухтомного руководства И.В. Давыдовского «Патологическая анатомия и патогенез болезней человека» [1], посвященном в основном инфекционным болезням, были сформулированы положения, которые не утратили своего значения и в настоящее время. В частности, И.В. Давыдовский провел грань между сепсисом и резорбтивной лихорадкой раненых, подчеркивая тот факт, что сепсис представляет «…​общее инфекционное заболевание организма человека, потерявшее связь с первичным инфекционным очагом». Резорбтивная же лихорадка, как бы тяжела она ни была, всегда тесно связана именно с наличием в организме больного инфицированной раневой поверхности. То есть, по сути дела, И.В. Давыдовский выделил и отделил от сепсиса тяжелую форму локализованной гнойной инфекции, как мы ее сейчас обозначаем. При этом он подчеркнул, что сепсис определяется как общее инфекционное заболевание человека, потерявшее в силу патологических причин связь с первичным гнойным очагом.

Второй особенностью сепсиса И.В. Давыдовский считал возможность развития септического процесса при воздействии «любой микрофлоры». Это высказывание И.В. Давыдовского, сделанное им в период, когда представления врачей и исследователей о микробиологии касались в основном бактерий, породило серьезные последствия. И до настоящего времени ряд зарубежных и отечественных хирургов, в основном взрослого профиля, рассматривают сепсис как «системное генерализованное воспаление на инфекцию различной природы - бактериальную, вирусную, грибковую» [2]. И это несмотря на то, что даже в Международной классификации болезней (МКБ) 10-го пересмотра сепсис классифицируют как чисто бактериальный патологический процесс. 1-я версия МКБ тоже классифицирует сепсис как бактериальный процесс, вызванный стрептококками группы А, стрептококками группы В, золотистым стафилококком, кишечной палочкой, анаэробными бактериями. Причем МКБ-11 дополняется тем, что с помощью дополнительного кода, если это необходимо, можно идентифицировать любые связанные с органной недостаточностью и/или септическим шоком нарушения. Безусловной же заслугой И.В. Давыдовского было то, что он рассматривал «сепсис - как особый вид реакции организма, механизмы которой могут быть приведены в действие…​ микрофлорой». Таким образом, именно ему принадлежит концепция сепсиса как проблемы, связанной с особым видом реактивности организма человека на инфекционное начало.

Многие положения И.В. Давыдовского получили развитие в работах А.Ф. Билибина [3], который изучал микробиологические закономерности развития сепсиса. Он показал, что сепсис - это общее инфекционное заболевание, вызванное преимущественно условно-патогенной бактериальной микрофлорой, для развития которого необходимо нарушение в силу тех или иных причин резистентности макроорганизма. Особую роль в патогенезе сепсиса А.Ф. Билибин придавал бурной «патологической» пролиферации эндогенной аутофлоры больного, возникающей на фоне тяжелого инфекционного процесса, особенно пролиферации микрофлоры кишечника. Тем самым он предвосхитил появление гипотезы о транслокации условно-патогенной микрофлоры толстой кишки в верхние отделы кишечника и из кишечника в кровоток, которую сформулировал голландский микробиолог Van der Berg.

В 80-е годы XX столетия большое внимание уделяется именно этой концепции, согласно которой при сепсисе имеет место повышенная транслокация эндотоксина и/или липополисахаридов эндотоксина грамотрицательных бактерий, бурно размножающихся и колонизирующих верхние отделы кишечника больного и прорывающихся в центральный кровоток [4]. Таким образом, к 80-м годам XX столетия с клинической точки зрения сепсис определяли как «патологическое состояние, обусловленное непрерывным или периодическим поступлением в кровь микроорганизмов из очага гнойного воспаления, характеризующееся несоответствием тяжелых общих расстройств местным изменениям и часто образованием новых очагов гнойного воспаления в различных органах и тканях». С патогенетической же точки зрения сепсис определили как «генерализованный инфекционный процесс, возникающий в условиях сниженного иммунитета, имеющий прогрессирующее течение, который в отсутствие адекватной антибактериальной терапии приводит к тяжелым множественным органным поражениям и смерти (Энциклопедический словарь медицинских терминов. 1984. Т. 3. С. 88).

Попытки определить какой-либо конкретный дефект иммунитета, ответственный за возникновение сепсиса, несмотря на многочисленные исследования того времени, были безуспешными. В настоящее время все исследователи согласны только с тем, что при сепсисе имеет место повышенная продукция провоспалительных интерлейкинов со стороны адаптивного иммунитета.

Наряду с исследователями, занимающимися проблемой сепсиса у взрослых, в последние 30 лет XX в. шло бурное изучение сепсиса новорожденных и детей первых месяцев жизни. Достаточно перечислить клиницистов-педиатров, которые сепсису новорожденных посвящают свои монографии. Это - Л.Г. Квасная, Л.В. Орлова и А.С. Воробьев, А.Д. Островский и А.С. Воробьев, М.П. Матвеев, Е.Ч. Новикова и Н.А. Тагиев, Г.В. Яцык, Г.А. Самсыгина, Н.П. Шабалов и Д.О. Иванов и многие другие. Не меньше внимания сепсису новорожденных и детей раннего возраста уделяется и детскими хирургами. Это В.В. Гаврюшов, С.Я. Долецкий, А И. Ленюшкин, М.Р. Рокицкий и др.

Существенный сдвиг в изучении сепсиса, сначала у взрослых, а затем уже у детей, произошел в 1990-х, в период усиленного развития иммунобиологии и иммуногенетики. В эти годы была изучена природа многих цитокинов человеческого организма и та роль, которую они играют в организме человека. Основными продуцентами цитокинов являются Т-клетки, активированные макрофаги и дендриты, а также, хотя в меньшей степени, другие виды лейкоцитов, эндотелиоциты посткапиллярных венул, тромбоциты и различные типы стромальных клеток. И стало очевидным, что избыток провоспалительных цитокинов, реже - недостаток их выработки, играет огромную, если не сказать ключевую, роль в развитии воспалительной реакции организма. Это так называемая системная воспалительная реакция (СВР) организма.

СВР рассматривается как универсальный общепатологический процесс, лежащий в основе патогенеза практически всех патологических состояний, включая сепсис. Отличие системной (общей) воспалительной реакции от ответа организма на локальное воспаление заключается в том, что провоспалительные механизмы при СВР теряют свою протективную основу по локализации факторов повреждения и сами становятся главной движущей силой патологического процесса. На основе этого в конце XX столетия, в 1991 г., на Конференции Американской коллегии торакальных хирургов (ACCP) и Общества медицинских критических состояний (SCCM) R.C. Bone и соавт. [5] был сформулирован и введен в клиническую практику термин «синдром системного воспалительного ответа (реакции)» (СВО или СВР). А в 2001 г. в Москве на Междисциплинарной конференции по сепсису отечественными специалистами хирургического профиля был достигнут консенсус в отношении использования русскоязычного варианта синдрома СВР как более точно отражающего суть происходящих изменений при данном патологическом процессе, которым является сепсис.

Критерии синдрома СВР, сформулированные R.C. Bone и соавт., были следующие:

Очевидно, что в тот период времени эти критерии синдрома СВР, предложенные R.C. Bone и соавт., не могли быть использованы у новорожденных, да и у детей старшего возраста они не использовались. Дело в том, что три из четырех предложенных в тот период времени критериев (кроме температуры) у новорожденных и детей раннего возраста просто не работали, так как были характерны для здоровых детей первых месяцев жизни. Но через 10 лет, в 2001 г., на Международной конференции ACCP/SCCM по дефинициям сепсиса пересматривают отношение к критериям синдрома СВР, предложенным R.C. Bone и соавт. Тогда было признано, что синдром СВР развивается как при генерализованных инфекциях, так и при локализованных инфекциях, причем любых по этиологии: вирусных, бактериальных, грибковых, смешанных. Также признается, что синдром СВР развивается при травмах, ожогах и при неинфекционных воспалительных процессах в организме человека, потому что синдром СВР представляет общебиологическую неспецифическую иммуноцитологическую реакцию организма человека в ответ на действие любого (подчеркиваем!) повреждающего фактора, как эндогенного, так и экзогенного [6]. Причем для СВР характерно нарастание главным образом продукции провоспалительных и, в меньшей степени, противовоспалительных цитокинов, вырабатываемых практически всеми клетками организма, в том числе и иммунокомпетентными клетками. Кроме того, Международная конференция ACCP/SCCM признала (что очень важно!), что в случае развития сепсиса СВР индуцируется чрезмерно, но в ответ на обычный, так называемый первичный, воспалительный инфекционный очаг. При этом, особенно при септическом шоке, бурная, неадекватная действию первичного повреждающего фактора СВР в конечном итоге способствует индуцированному апоптозу, а в некоторых случаях - некрозу, что и определяет повреждающее действие СВР на организм человека.

Кроме того, на Международной конференции отметили, что за 10 лет, прошедшие с Конференции ACCP/SCCM 1991 г., значительно изменились признаки и симптомы сепсиса. Стало очевидным, что клиническая картина сепсиса и его прогрессирование зависят от возраста пациента, генетических факторов, сопутствующих заболеваний, иммуносупрессии и т.п. Были названы и общие симптомы сепсиса. Они следующие:

Были названы и лабораторные критерии СВР при сепсисе. Наряду с лейкоцитозом свыше 12×10⁹/л или лейкопенией ниже 4×10⁹/л и числом молодых форм нейтрофилов, превышающим 10%, были впервые названы такие лабораторные данные, как:

Таким образом, критерии сепсиса, предложенные на Международной конференции ACCP/SCCM по дефинициям сепсиса в 2001 г. M.M. Levy и соавт. [6], уже могли быть использованы (с оговорками и уточнениями) у новорожденных и детей старшего возраста. Поэтому, хотя в конце XX столетия много говорилось о роли СВР при сепсисе, в том числе и у новорожденных, критерии сепсиса до XXI в. оставались гипотетическими. Только в XXI столетии начали появляться материалы, позволяющие более точно определять сепсис у новорожденных.

В 2016 г. на ежегодной Международной конференции по дефинициям сепсиса специалисты из США и Европы вышли с предложением о введении в клиническую практику нового определения сепсиса, нового с позиции упоминания о синдроме СВР, которое до того широко использовалось в определении сепсиса. В этом новом определении сепсиса как нозологической величины сепсис определяется как «жизнеугрожающая органная дисфункция, вызванная дизрегулированным ответом организма на инфекцию» [7].

Определение неонатального сепсиса представляло во все времена и в настоящее время тоже несомненные сложности. Достаточно сказать, что в монографиях по сепсису в предшествующие годы, в частности в монографиях Н.В. Орловой и А.С. Воробьева 1979 г. [8], А.Д. Островского и А.С. Воробьева 1985 г. [9], П. Флеминга и соавт. 1993 г. [10], да и в более поздних работах, например в монографии J.P. Cloherty и соавт., изданной в 2004 г. [11], определение сепсиса просто отсутствует. Или, как в Руководстве по инфекционным заболеваниям Т.Л. Гомеллы [12], определение сепсиса было крайне кратким, практически ничего не говорящим о сути заболевания: «Неонатальный сепсис - это клинический синдром системного заболевания, сопровождающийся бактериемией и встречающийся в первый месяц жизни».

Сепсис новорожденного - генерализованное инфекционное заболевание, вызванное бактериальной условно-патогенной микрофлорой (реже смешанной бактериально-вирусной микрофлорой), в основе которого лежит неадекватная дисфункция иммунной системы организма, приводящая к ПОН.

Почти такое же определение было дано авторами (Г.А. Самсыгиной, Н.П. Шабаловым и М.В. Дегтяревой) в Национальном руководстве «Неонаталогия», вышедшем из печати в издательстве «ГЭОТАР-Медиа» в 2007 г. [13]. Но это не единственный пример поисков наиболее отвечающих сути процесса определений сепсиса новорожденного. Например, Н.П. Шабалов и Д.О. Иванов в учебном пособии «Неонатология» [14] и других работах, посвященных неонатальному сепсису, дают сходное с нашим определение сепсиса, но пишут об ацикличности сепсиса. А в определении сепсиса, которое предложено рабочей группой экспертов Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (РАСПМ) [15], упоминается о бактериемии, очаге(ах) инфекции и ПОН наряду с системной воспалительной реакцией. В работе A.L. Shane и соавт., опубликованной в 2017 г., говорится, что неонатальный сепсис вызывается бактериями, вирусами и грибами и характеризуется чрезмерным синдромом СВР [16]. Таким образом, пришли к выводу, что данное определение неонатального сепсиса нуждается в более подробном объяснении.

Под ацикличностью понимается, что заболевание приводит к смертельному исходу при отсутствии лечения. В предшествующих публикациях этот термин использовался при определении сепсиса [17, 18]. Но сейчас очевидно, что к летальному исходу при отсутствии терапии приводят очень многие заболевания. В частности, опухоли, лейкоз детского возраста, из инфекций практически все инфекционные заболевания за исключением, пожалуй, вирусных инфекций, но и они могут привести к летальному исходу при неблагоприятной ситуации. Поэтому в настоящее время, когда и в диагностике, и лечении сепсиса новорожденных достигнуты несомненные успехи и смертность от сепсиса составляет не 50-70%, как в предшествующие годы, а 10-25%, сепсис ничем не отличается, например, от туберкулеза или от лейкоза по показателям смертности. К тому же сепсис новорожденных сейчас привлекает настолько пристальное внимание педиатров и неонатологов, что отсутствие терапии практически не встречается. Бывает, что терапия неадекватная, недостаточная, но терапия этого состояния проводится всегда. Поэтому считаем, что упоминание об ацикличности этого вида инфекции новорожденных не стоит в настоящее время включать в определение этого заболевания.

О том, что неонатальный сепсис вызывается исключительно бактериальной условно-патогенной микрофлорой, а не вирусной, грибковой, патогенной бактериальной флорой и простейшими, говорится, как мы уже писали, в МКБ-10 и МКБ-11. То, что сепсис новорожденного вызывается условно-патогенной микрофлорой, а не патогенной, также подчеркивается в МКБ-11. Например, такое понятие, как «септицемия сальмонеллезной этиологии» (то есть патогенной), исключено из МКБ-10 и МКБ-11. Таким образом, неонатальный сепсис, как, впрочем, по МКБ-11 и сепсис детей старшего возраста, и сепсис взрослых, вызывается бактериальной условно-патогенной микрофлорой. Наряду с этим мы выделяем смешанный бактериально-вирусный сепсис, имея в виду ранний сепсис новорожденного, который развивается у детей при внутриутробном заражении или заражении в период прохождения ребенка по родовым путям и при котором возможна активация и внутриутробной вирусной инфекции.

А то, что сепсис имеет, наряду с бактериальной микрофлорой, вирусную, грибковую, протозойную этиологию, считают в основном хирурги взрослого профиля [2]. Как уже говорилось, началось это с И.В. Давыдовского, который считал возможным развитие септического процесса при воздействии «любой микрофлоры». Но, во-первых, это высказывание И.В. Давыдовского сделано им в период, когда представления врачей и исследователей о микробиологии касались в основном бактерий. О роли вирусов, грибов и простейших только-только начинали говорить и писать в медицинской литературе. Во-вторых, в настоящее время «взрослые» хирурги говорят о том, что МКБ-10, где сепсис классифицируется как бактериальный процесс, представляется ограниченной классификацией из-за низкой выделяемости возбудителей из крови, а также из-за значительной продолжительности и трудоемкости микробиологических исследований. Но продолжительность и трудоемкость микробиологического исследования не может влиять на вопрос об этиологии инфекционного заболевания. И надо понимать, что в последние годы все чаще и чаще в клинической медицине используется полимеразная цепная реакция, которая значительно повышает процент выделяемости возбудителей и сокращает продолжительность исследования до нескольких часов. Предполагаем, что все более широкое использование полимеразной цепной реакции и других современных методов исследования крови и ликвора окончательно решит этот вопрос в пользу условно-патогенной микрофлоры как этиологии сепсиса.

Бактериемия определяется как наличие жизнеспособных бактерий в кровотоке организма и может быть при неонатальном сепсисе. Но, во-первых, бактериемия - это признак не только сепсиса. Например, бактериемия характерна при сальмонеллезе, брюшном тифе, менингококкцемии и других инфекционных заболеваниях, особенно генерализованных. Во-вторых, легкая, временная, бактериемия может возникнуть у новорожденного, когда бактерии поступают в кровоток из кишечника, но они быстро уничтожаются при прохождении крови через печень. Этот феномен описали еще П. Дэвис и Д. Гетефорд в 1987 г. [19]. Они описали так называемую асептическую бактериемию новорожденных, которая развивается у 25% здоровых новорожденных на 2-3-е сутки жизни как следствие массивной пролиферации бактерий в кишечнике в период его первичного и интенсивного бактериального заселения. Наконец, бактериемия может развиваться во время локализованной гнойной инфекции у новорожденного, что мы показали еще в 1979-1985 гг. [20].

Отсюда следует, что бактериемия не является обязательным признаком неонатального сепсиса. Отсутствие ее при исследовании крови не противоречит диагнозу «сепсис», но и присутствие бактериемии не говорит о диагнозе «сепсис». Поэтому введение в определение неонатального сепсиса понятия «бактериемия» не оправдано. Тем не менее исследования крови на бактериемию при строгом соблюдении техники ее забора являются обязательным компонентом диагностического поиска потому, что они позволяют определить этиологию инфекционного процесса и обосновать правильный и разумный выбор антибактериальной и другой терапии. Кроме того, исследование бактериемии в динамике лечения любой гнойной инфекции, и в частности сепсиса, говорит об эффективности проводимого лечения.

Как уже говорилось, упоминание в определении сепсиса наличия очага(гов) инфекции тоже не вызывает одобрения. Во-первых, потому, что наличие очагов не при всех случаях сепсиса имеет место; во-вторых, наличие очагов характерно для гнойной локализованной инфекции, в том числе и тяжелой, которой свойственно наличие одновременно с гнойным очагом выраженного токсикоза. Только стихание инфекционного токсикоза параллельно с заживлением гнойного очага отличает тяжелую локализованную инфекцию от сепсиса, при котором этого параллелизма не отмечается. Вот почему мы не видим необходимости введения этого параметра в определение сепсиса.

ПОН введена нами в определение сепсиса, так как ПОН является обязательным клиническим признаком неонатального сепсиса в отличие от сепсиса взрослых, при котором в отечественной литературе выделяется просто сепсис, который представляет инфекцию, сопровождающуюся СВР, и тяжелый сепсис (то же + ПОН) [2]. Как известно, ПОН - патологическое состояние организма, которое формируется и прогрессирует в результате тяжелой, но неспецифической стресс-реакции организма на любое повреждение, в том числе и инфекцию, и сопровождается несостоятельностью двух и более органно-функциональных систем. Главной особенностью ПОН является неудержимость, неадекватность развития повреждения органа или системы организма до такой глубины, что они не способны поддерживать жизнеобеспечение организма в целом.

Патогенез ПОН при сепсисе включает 10 последовательных моментов.

Таким образом, при ПОН формируется качественно иное патологическое состояние организма, жизнеугрожающая опасность которого определяется скоростью, с которой возникает и углубляется дисфункция органных и тканевых систем. Для ПОН новорожденных характерно поражение всех или почти всех органов и тканей организма, сопровождающееся временным преобладанием симптомов той или иной органной дисфункции - легочной, сердечной, почечной и других, в том числе и дисфункции иммунной системы вплоть до развития иммунной недостаточности.

Итак, неонатальный сепсис определяется как генерализованное инфекционное заболевание, вызванное бактериальной условно-патогенной микрофлорой (реже смешанной бактериально-вирусной микрофлорой), в основе которого лежит неадекватная дисфункция иммунной системы организма, приводящая к ПОН.

Сепсис у новорожденных развивается значительно чаще, чем у детей старшего возраста. Связано это с рядом факторов, предрасполагающих к развитию сепсиса именно в этом возрастном периоде жизни человека. Надо сказать, что характерной чертой новорожденного является то, что, хотя он и рассматривается как вполне иммунокомпетентный индивидуум, готовый к жизни в окружающей его после родов внешней среде, все же иммунная система ребенка, его врожденный и приобретенный иммунитет, имеет ряд особенностей и незавершенностей.

Как известно, под неспецифическим, или врожденным, иммунитетом подразумевают способность организма человека обезвреживать чужеродный и потенциально опасный биоматериал (микроорганизмы, токсины, опухолевые клетки, клетки, инфицированные вирусом, и другие патогены). Эта способность свойственна организму новорожденного изначально, до первого попадания биоматериала в его организм. Система врожденного иммунитета активируется при первом появлении патогена в организме, причем значительно быстрее, чем так называемый приобретенный иммунитет человека, но распознается патоген с меньшей точностью, так как врожденный иммунитет реагирует не на конкретные специфические антигены, а на определенные классы антигенов, например на полисахариды клеточной стенки бактерий и тому подобное. К врожденному относят иммунитет, создаваемый анатомическими (физическими), физиологическими, клеточными (фагоциты, ИФН, система комплемента, медиаторы воспаления) и молекулярными механизмами, которые являются естественными составляющими элементами организма человека и у которых нет строго специфической реакции на антигены.

Первой особенностью этой системы защитных факторов у новорожденного является то, что анатомические барьеры - кожные покровы, слизистые и секреты слизистых оболочек - функционально недостаточно сформированы к моменту рождения. Кожные покровы новорожденного еще только начинают колонизироваться бактериями, и размножение бактерий идет бурно, поскольку рН кожи ребенка в первые дни жизни выше, чем у более старших детей. Еще отсутствует потоотделение, а именно в потовых выделениях присутствуют молочные и жирные кислоты, которые снижают рН кожи. Кроме того, кожные покровы новорожденного имеют раневую поверхность (пупочная рана) и, помимо этого, кожные покровы и слизистые оболочки являются чрезвычайно ранимыми. Особенно легко повреждаются они у больных доношенных новорожденных, которых рождается около 30%, и у преждевременно родившихся, которых рождается около 10%. Кроме того, у недоношенных новорожденных и больных доношенных детей кожные покровы и слизистые оболочки находятся под повышенной угрозой повреждения из-за неоднократных инвазивных медицинских процедур и манипуляций.

Другой особенностью новорожденных является то, что у ребенка к моменту рождения многие органы иммуногенеза (костный мозг, лимфоидные образования кишечника, лимфатические узлы и селезенка) еще полностью не сформированы и окончательно формируются только на протяжении первых лет жизни.

Третьей особенностью новорожденных является то, что разрушение постоянно поступающих после рождения в организм ребенка микроорганизмов происходит под воздействием веществ, вырабатываемых лейкоцитами. Это:

Содержание всех этих веществ у новорожденных существенно снижено по сравнению со взрослыми людьми. Кроме того, у взрослого человека эпителиальные покровы имеют свою собственную микрофлору непатогенных бактерий, которые препятствуют колонизации эпителия патогенными микроорганизмами. У новорожденного собственная колонизация непатогенными бактериями эпителиальных покровов кожи, желудочно-кишечного тракта, мочеполового, дыхательного трактов находится в процессе становления и может явиться причиной гнойно-воспалительного заболевания. Это - четвертая особенность врожденного иммунитета у новорожденных.

Фагоцитоз - явление поглощения и переваривания клетками крови (макрофагами и нейтрофилами) бактерий, крупных вирусов, отмирающих собственных клеток организма или чужеродных клеток, а также инертных частиц. Фагоцитоз играет важнейшую роль в защите организма. Нарушение или снижение функций фагоцитов приводит к повышенной восприимчивости, в частности, к инфекциям.

И это пятая особенность врожденного иммунитета новорожденного. Спонтанная миграция и хемотаксис фагоцитов у новорожденных проявляются в 2-3 раза слабее по сравнению с таковыми у взрослого человека. То есть фагоцитарная защита в неонатальном периоде характеризуется сниженной способностью направлять в очаг инфекции адекватное количество фагоцитов. Снижено и присоединение фагоцитов к эндотелиальным клеткам кровеносных сосудов, что уменьшает способность фагоцитов к проникновению в интраваскулярное пространство и выход вне сосудов. После того как фагоциты все же проникнут в ткани, у них оказывается сниженной способность к дегрануляции в ответ на хемотаксические факторы. Кроме того, у новорожденных полимононуклеарные нейтрофилы менее деформируемы, поэтому они в меньшей степени способны перемещаться по внеклеточному пространству для достижения очага воспаления и инфекционного очага и обладают замедленным движением к хемоаттрактантам. Ограниченные возможности полинуклеарных лейкоцитов новорожденных к фагоцитозу бактерий еще более снижаются, когда ребенок болен или он недоношен. Продолжительность жизни полиморфноядерных лейкоцитов у новорожденных также меньше, чем у взрослых.

Таким образом, сниженная способность полиморфноядерных лейкоцитов новорожденных адекватно отвечать на хемотаксические стимулы связана с недостаточностью адгезии, агрегации, способности к деформации и миграции и может ослаблять ответ нейтрофилов на внедрение инфекционных агентов. Находясь в очаге инфекции, нейтрофилы новорожденных, по-видимому, уничтожают бактерии менее эффективно из-за ограниченного количества опсонинов и из-за сниженной микробицидной активности. Фагоцитоз часто оказывается незавершенным. Наконец, запасы гранулоцитов у новорожденных легко истощаемы из-за суженного и недостаточно зрелого костномозгового кроветворения, особенно у преждевременно родившихся младенцев.

Количество моноцитов в крови новорожденных соответствует их уровню у взрослых людей, однако хемотаксис моноцитов и макрофагов у новорожденных сниженный, особенно у преждевременно рожденных детей. Абсолютное количество макрофагов в легких, печени и селезенке у новорожденных также снижено. Бактерицидная активность этих клеток и их антигенная активность также явно снижены. А макрофаги новорожденных вырабатывают меньшее количество цитокинов, что связано с соответствующим снижением продукции цитокинов T-лимфоцитами новорожденного, особенно меньшее количество цитокинов вырабатывается у недоношенных новорожденных.

Еще одной особенностью врожденного иммунитета у новорожденных является то, что регуляция межклеточного взаимодействия в иммунном ответе новорожденных связана с ограниченной продукцией ИЛ и ИФН в их организме. Кроме того, даже у здоровых новорожденных снижены процессы активации системы комплемента, особенно альтернативного пути активации: концентрация компонентов системы комплемента С₁, С₂, С₃ и С₄ в крови новорожденных в 2 раза ниже, чем у взрослых. Компоненты каскада комплемента, который приводит к убийству микроорганизмов, особенно грамотрицательных бактерий, являются несовершенными, что более выражено у недоношенных детей. Система комплемента достигает уровня взрослых только в возрасте 6-10 мес жизни. Кроме того, у новорожденных детей снижен опсонический эффект против стрептококка группы В, пневмококка, кишечной палочки из-за сниженного уровня фибронектина и сывороточного белка (они помогают нейтрофилам в их опсонизации).

Таким образом, если говорить в целом о врожденном иммунитете и фагоцитарно-макрофагальной системе новорожденных, то они характеризуются значительно сниженными функциональными возможностями противостоять инфекции. Патологические же состояния у новорожденных в перинатальном периоде их жизни существенным образом нарушают механизмы врожденного иммунитета, что особенно выражено у недоношенных детей. Длительная внутриутробная гипоксия, вызывая повреждение тканей легких, снижает дренажные функции бронхов, вызывает нарушение барьерных свойств слизистых оболочек бронхов и местной резистентности легочной ткани, порождает количественный дефицит и недостаточную активность альвеолярных макрофагов. Исследования основных показателей фагоцитарной и микробицидной функций нейтрофильных гранулоцитов при респираторном дистресс-синдроме (РДС) выявило наличие их дефицита, степень которого зависела от выраженности недоношенности ребенка.

У доношенных новорожденных РДС сопровождался лейкоцитозом, нейтрофилезом, достоверным возрастанием абсолютного количества активно фагоцитирующих клеток и увеличением их переваривающей способности, в то время как у недоношенных детей чем меньше был гестационный возраст, тем реже и в меньшей степени развивался нейтрофилез, снижалась стимуляция фагоцитарной функции. Даже при физиологическом течении раннего неонатального периода у недоношенных новорожденных 34-37 нед гестации наблюдались нарушения фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов с низким уровнем катионных белков и высокой активностью миелопероксидазы, сопровождающиеся резким увеличением продукции интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-8, ФНОα, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора).

Приобретенный иммунитет (адаптивный, специфический иммунитет) - это способность организма человека обезвреживать чужеродные и потенциально опасные микроорганизмы или молекулы токсинов, которые уже попадали в организм ранее.

Выделяют активный и пассивный приобретенный иммунитет.

Активный (постинфекционный) иммунитет появляется после перенесения человеком какого-либо заболевания, но в некоторых случаях образование иммунного ответа возможно и при отсутствии у человека клинических признаков заболевания. Это происходит в том случае, когда возбудитель попадает в небольших дозах в организм, в дозах, недостаточных для возникновения заболевания. Происходит как бы скрытая иммунизация микроорганизмами, которая создает активный иммунитет к определенному возбудителю. Такое явление называется иммунизирующей субинфекцией. То есть иммунизирующая субинфекция - это процесс образования активного иммунитета вследствие иммунизации организма малыми дозами возбудителя в течение длительного времени.

Пассивный приобретенный иммунитет - это иммунитет новорожденных и детей первого года жизни, приобретенный ими за счет поступления материнских антител через плаценту (трансплацентарный путь) или после рождения ребенка через кишечник с молозивом (колостральный путь). Пассивный иммунитет обеспечивает состояние невосприимчивости к отдельным инфекциям на срок от нескольких недель до нескольких месяцев.

Ведущую роль в приобретенном, специфическом иммунитете играют лимфоциты, поскольку они распознают конкретный возбудитель, где бы он ни находился: внутри или вне клеток, в тканевой жидкости или в крови. Надо сказать, что система приобретенного иммунитета тесно взаимосвязана с гораздо более древней системой врожденного иммунитета.

Существуют разные типы лимфоцитов, но основных популяций две: T-лимфоциты (или T-клетки) и B-лимфоциты (или B-клетки). У взрослых Т-лимфоциты составляют 70-80%, а В-лимфоциты - 10-15% лимфоцитов периферической крови. Оставшиеся лимфоциты называются нулевыми (наивными) клетками. Кроме того, выделяют субпопуляцию нормальных киллеров (NK-клетки), которые выполняют цитотоксические функции, так же как и субпопуляция цитотоксических T-лимфоцитов.

T-лимфоциты, точнее разные их субпопуляции, обладают широким набором функциональных активностей. Одни T-клетки участвуют в регуляции дифференцировки B-лимфоцитов и образовании антител. Другие взаимодействуют с фагоцитами, помогая им в разрушении поглощенных ими микробных клеток. Третья группа T-лимфоцитов распознает и разрушает клетки, инфицированные вирусами.

Лимфоциты, как известно, появляются на 12-й неделе внутриутробной жизни плода. После этого срока плод способен проявлять слабые реакции гиперчувствительности замедленного типа и отторжения трансплантата. После рождения, к концу первой недели жизни ребенка, в крови у доношенного новорожденного отмечается повышение абсолютного и относительного числа лимфоцитов. Этот так называемый физиологический лимфоцитоз сохраняется с конца первой недели жизни до 5-6 лет. У недоношенных новорожденных процесс смены относительного и абсолютного нейтрофилеза, свойственного ребенку первых дней жизни, на физиологический лимфоцитоз затягивается и может занимать первые 2-8 нед жизни и зависит от сроков гестации недоношенного. Чем меньше гестационный возраст недоношенного ребенка при рождении, тем позднее у него происходит смена нейтрофилеза на физиологический лимфоцитоз. Также и смена лимфоцитоза на нейтрофилез происходит позже - в 6-9 лет.

К моменту рождения ребенка Т- и В-системы лимфоцитов являются по основным признакам сформированными, однако для достижения полной функциональной зрелости им необходим еще некоторый период постнатального развития. Например, содержание в крови новорожденных Т-клеток такое же, как и у взрослых людей, но представлены лимфоциты в основном незрелыми (нулевыми, наивными) клетками. Эти наивные Т-клетки значительно медленнее, чем Т-клетки у взрослых людей, размножаются и фактически не продуцируют цитокины, которые помогают стимуляции В-клеток и дифференциации гранулоцитов/моноцитов. Пролиферативный ответ Т-клеток новорожденных на митогены имеет тот же уровень, что и аналогичный ответ у взрослых. В то же время реакция на бактериальные антигены у новорожденных снижена и достигает нормы взрослого человека только к 6-12 мес постнатальной жизни ребенка. Это функциональное несовершенство у новорожденного связано со сниженной продукцией ИЛ-2 и интерферона (ИФН), сниженной киллерной активностью, а также с избыточным уровнем Т-супрессоров (CD8).

Надо сказать, что супрессорные свойства Т-лимфоцитов проявляются достаточно рано, еще у плода. Их активность в плодный период жизни человека обеспечивает подавление аллогенных клеток матери, проникающих в небольших количествах в норме через плацентарный барьер к плоду. Повышенный уровень супрессорных Т-клеток сохраняется до 6-го месяца жизни ребенка. А естественные киллеры (NK-клетки), которые, как известно, выявляют и уничтожают собственные клетки организма, в которых что-то нарушилось, находятся в небольших количествах в периферической крови новорожденных. Эти клетки также являются функционально незрелыми, что выражается в том, что они производят гораздо более низкие уровни, чем у взрослых людей, ИФН-γ после первичной антигенной стимуляции.

ИЛ-2, который является важнейшим провоспалительным цитокином и стимулирует пролиферацию и дифференцировку активированных Т-лимфоцитов в эффекторные Th-лимфоциты и цитотоксические Т-клетки, индуцирует пролиферацию макрофагов и В-клеток и генерирует лимфокин-активированные киллеры, вырабатывается у новорожденных в ограниченных количествах. Кроме того, как известно, ИЛ-2 стимулирует синтез и секрецию целого ряда других лимфокинов: ИЛ-4, ИФН-γ, колониестимулирующий фактор, ФНО, так что его недостаточная выработка неизбежно является фактором, предрасполагающим к развитию инфекции и сепсиса, в частности, у новорожденного.

Одна из важных регуляторных функций T-лимфоцитов - это их способность стимулировать B-клетки к пролиферации и дифференцировке. B-лимфоциты продуцируют в кровоток молекулы антител. Продукция антител не просто защитная реакция организма против инфекционных заболеваний, а явление, имеющее широкое биологическое значение: это общий механизм распознавания «чужого». Каждая B-клетка генетически запрограммирована на синтез молекул иммуноглобулина (Ig). Встретив и распознав антиген, B-клетки размножаются и дифференцируются в плазматические клетки, которые образуют и выделяют большие количества антител.

В-лимфоциты появляются в печени плода между 8-й и 10-й неделями внутриутробного периода развития человека. Вначале это незрелые клетки, содержащие в цитоплазме тяжелые цепи IgM, а позднее - лимфоциты, несущие IgM и IgD на своих поверхностных мембранах. Класс IgD составляет менее 1% всех иммуноглобулинов плазмы крови, но он обильно представлен на мембране многих B-клеток совместно с мономерным IgM. Вопрос о конкретной форме участия IgD в иммунных процессах в организме остается до настоящего времени не ясным. К рождению количество В-клеток у новорожденных, так же как и Т-клеток, такое же, как у взрослых.

Что же касается продукции В-лимфоцитами основных иммуноглобулинов (Ig, IgM, IgA и IgE), то надо сказать, что плод в норме синтезирует ограниченные количества иммуноглобулинов всех четырех классов, но больше всего он продуцирует IgG. Среди всех классов иммуноглобулинов человека IgG доминирует в количественном отношении: на его долю приходится около 75% от общего количества сывороточных иммуноглобулинов взрослого человека. У новорожденного это количество приближается к 97-99% из-за того, что продукция остальных иммуноглобулинов незначительна. IgG равномерно распределены между внутри- и внесосудистыми пулами и составляют большинство антител вторичного иммунного ответа. Биологическая роль IgG разнообразна. Это и антибактериальная защита через механизм комплемент-зависимого лизиса микробной клетки, и проникновение во внутриутробном периоде жизни плода через плаценту от матери к плоду с той же защитной функцией, и «армирование» макрофагов, в результате чего они становятся цитотоксическими для трансплантатов и опухолей, и участие в повышенной реактивности аллергического типа.

Поскольку IgG и синтезируются в организме плода и способны преодолевать плацентарный барьер от матери к плоду, им принадлежит главная роль в защите от инфекций новорожденного в течение нескольких первых недель жизни. Так, содержание IgG в крови плода до 17-й недели гестации составляет 0,1 г/л, к 32-й неделе гестации оно уже составляет 0,4 г/л, а у доношенных новорожденных при рождении оно достигает уже 11 г/л. Однако следует помнить, что этот повышенный уровень IgG у доношенных новорожденных достигается не за счет собственного синтеза, а в результате активного транспорта IgG через плаценту из организма матери в самые последние недели беременности. Кроме того, антительная защищенность еще более усиливается после рождения благодаря поступлению через слизистую оболочку кишечника в кровоток новорожденного содержащегося в молозиве матери IgG.

Материнские антитела класса IgG способны защитить новорожденного от дифтерийного токсина, вирусов полиомиелита, кори, краснухи, от микробных инфекций, вызываемых менингококками и стрептококками группы А, отчасти от столбняка, но в то же время они не защищают от стафилококков, стрептококков группы В, эшерихиозов и синегнойной палочки. Полупериод элиминации материнских антител класса IgG составляет 21-23 сут. При крайне ограниченном собственном синтезе IgG у ребенка это ведет к существенному снижению концентрации IgG в первые 2-4 мес жизни ребенка, усиливаемому увеличением объема крови растущего организма. Затем скорость синтеза начинает превышать скорость распада материнских IgG, и общая концентрация иммуноглобулинов этого класса постепенно увеличивается.

Иммуноглобулины других классов (IgM, IgA и IgE) через плаценту почти не проходят. Из всех этих иммуноглобулинов IgM наиболее сложный по химической организации и имеет наибольший молекулярный вес. В норме у взрослого человека в процессе иммунного ответа антитела, относящиеся к классу IgM, представляют наиболее ранние. Они содержатся преимущественно во внутрисосудистом пуле иммуноглобулинов и наибольшую активность проявляют в антибактериальном иммунитете. Но, так как IgM почти не проходит через плаценту, хотя его продукция начинается еще у плода на 10-й неделе беременности, при рождении ребенка его уровень является крайне низким (~0,1-0,15 г/л), если младенец не подвергся воздействию антигенов, например инфекционных агентов, во время беременности. В случае контакта с инфекционными антигенами во время беременности иммунная система плода отвечает увеличением синтеза IgM. И повышение концентрации IgM в пуповинной крови более чем 0,3 г/л свидетельствует об антигенной стимуляции плода или о внутриутробном инфицировании. К концу 1-го месяца постнатальной жизни количество IgM-положительных В-клеток достигает 40% уровня, характерного для взрослых, а к концу первого года жизни в крови детей имеется уже примерно 50-60% количества IgM от средних значений его у взрослых. К концу второго года жизни содержание IgM составляет около 80% значений, свойственных взрослым. К 3-5-м годам жизни содержание IgM достигает уровня, свойственного взрослым.

Что же касается IgA и IgE, то в крови новорожденных при рождении обнаруживаются лишь следовые количества IgA и IgE. IgA в норме у взрослого человека содержится преимущественно в выделениях слизистых оболочек: в слюне, слезной жидкости, выделениях из носа, поте, молозиве у родивших женщин и в секретах легких, мочеполовых путей и желудочно-кишечного тракта, где он обеспечивает защиту поверхностей тела, сообщающихся с внешней средой. В сыворотке крови его содержание у взрослых незначительно и составляет всего 10-15% от общего количества всех иммуноглобулинов. Для IgA, представленного в секретах, характерно наличие секреторного компонента. Из основной циркуляции IgA проникает в эпителиальные клетки, взаимодействуя с секреторным компонентом. В самой эпителиальной клетке секреторный компонент защищает IgA от действия протеолитических внутриклеточных ферментов. Достигнув апикальной поверхности клетки, комплекс IgA и секреторного компонента IgA выходит в секрет. Хотя IgA не обладает бактерицидной активностью, он играет важную роль в нейтрализации бактериальных токсинов. Кроме того, IgA хорошо представлен в молозиве и тем самым он обеспечивает специфический иммунитет новорожденных.

Синтез IgA, и особенно его секреторной формы, у плода крайне ограничен. При рождении у ребенка IgA практически не определяется, и лишь к 3-му месяцу жизни секреторный IgA регистрируется в слюне, носовой слизи и слезной жидкости ребенка. Но новорожденный может получать IgA при грудном вскармливании с молоком матери, но отнюдь не секреторный IgA, во всяком случае до 2-5-й нед после родов. В результате у новорожденного вследствие отсутствия секреторного IgA и фибронектина в слюне и других секретах штаммы пиогенных бактерий лучше прикрепляются к эпителиальным клеткам организма новорожденного, чем у взрослых людей. К концу первого года жизни в крови детей обнаруживается только около 30% IgA от уровня взрослых людей. К концу второго года жизни в крови детей можно уже обнаружить около 40% IgA и лишь к 7-8 годам жизни уровень IgA соответствует таковому у взрослых. Это дает основание говорить о недостаточности в первые дни и годы жизни системы местного иммунитета у детей.

Концентрация же IgE в сыворотке крови даже у взрослого человека невелика, и лишь небольшая часть плазматических клеток слизистых оболочек и лимфатических узлов синтезирует иммуноглобулины этого класса. Основная физиологическая функция IgE - это защита внешних слизистых оболочек организма. Инфекционные агенты, способные прорвать линию обороны, образованную IgA, связываются с IgE на поверхности тучных клеток, в результате чего последние получают сигнал к высвобождению вазоактивных аминов и хемотаксических факторов, а это, в свою очередь, вызовет приток циркулирующих в крови IgG, комплемента, нейтрофилов и эозинофилов.

Синтез IgE у плода также крайне ограниченный, как и синтез IgA, но он может возрасти во внутриутробном периоде у плодов из семей с повышенным риском развития атопических заболеваний. В этих случаях повышенная концентрация IgE определяется уже в пуповинной крови ребенка.

Таким образом, у здоровых новорожденных при рождении определяется практически один IgG. При этом у новорожденных детей число антителопродуцентов значительно снижено. Так, в пуповинной крови новорожденных пул плазматических клеток, синтезирующих IgM, составляет всего 16% от числа аналогичных клеток у взрослых людей. Число IgA-синтезирующих клеток незначительно.

Итак, как врожденный, так и приобретенный иммунитет у новорожденного является несовершенным. Не случайно поэтому первый критический период в развитии иммунобиологической реактивности человеческого организма охватывает, по мнению большинства авторов, первые 28 дней жизни, то есть период новорожденности. Ребенок в этот период проявляет слабую резистентность к условно-патогенной, гноеродной микрофлоре, такой как стрептококки группы В, S. aureus и epidermidis, Е. coli и другие грамотрицательные микробы.

Таким образом, недостаточная сформированность неспецифических барьерных механизмов и приобретенного иммунитета и их низкие резервные возможности характерны для новорожденного в период физиологических особенностей иммунного статуса, связанного с внутриутробной жизнью, родовым стрессом и переходным периодом из условий внутриутробного развития к внеутробному. Это и создает опасность для новорожденных подвергнуться инфекции и, подвергнувшись инфекции, развить сепсис. Эта ситуация еще более усугубляется индивидуальной реактивностью организма новорожденного, обусловленной сроком гестации, особенностями антенатального периода развития, возможными дефицитами питания матери, хронической внутриутробной гипоксией и др.

При этом особую опасность в плане развития сепсиса представляют новорожденные с выраженной степенью недоношенности, число которых в последние годы увеличивается в силу улучшения выхаживания глубоко и экстремально недоношенных новорожденных. Это же обусловливает возрастание использования у новорожденных инвазивных медицинских устройств: оборудования для дыхательной и ингаляционной терапии, внутрисосудистых и мочевых катетеров, оборудования для парентерального питания т.д. Кроме того, нельзя забывать, что это вызывает широкое использование антибактериальных препаратов, что создает условия для размножения, колонизации микроорганизмами и развития инфекции более агрессивной и резистентной к антибиотикам. Кроме того, необходимо помнить, что иммунная система недоношенного ребенка находится в состоянии супрессии. Биологический смысл супрессорной направленности иммунных реакций ребенка в этот период, период его недонашивания, состоит в предупреждении риска тяжелых иммунопатологических реакций, неизбежных при контакте с огромным количеством антигенов окружающей среды. Но супрессорная направленность иммунитета у недоношенных новорожденных имеет и свои отрицательные последствия.

Со стороны врожденного неспецифического иммунитета у недоношенных отмечают более выраженную недостаточность активации системы комплемента, более низкие плазменные концентрации компонентов как классического пути активации (C₁, С₂, С_З, С₄), так и альтернативного. Во многом это объясняет более низкую опсоническую активность крови недоношенных новорожденных. Фагоцитоз у недоношенных детей часто не сопровождается адекватным «дыхательным взрывом», то есть образованием микробицидных токсических радикалов кислорода. Кроме того, в связи с незрелостью ростков костномозгового кроветворения у недоношенных детей отмечают склонность к нейтропении. Приобретенный иммунитет недоношенных детей имеет свои особенности, отличающие его от адаптивного иммунитета доношенных. Межклеточное взаимодействие в иммунном ответе у недоношенных новорожденных более несовершенно, чем у доношенных, что обусловлено низкой чувствительностью Т-клеточных рецепторов к ИЛ-1 и ИЛ-2, более сниженной продукцией ИФН-γ Т-лимфоцитами CD4⁺. В силу слабой экспрессии молекул взаимодействия CD40-L на Т-лимфоцитах их кооперация с В-лифоцитами более снижена, что приводит к снижению способности В-лимфоцитов к образованию антител в ответ на антигенные воздействия. Также наблюдается большое количество «наивных» Т-хелперов, которые обладают склонностью к дифференцировке Т-хелперов второго фенотипа, продуцирующих ИЛ-4 и ИЛ-13. Низкая продукция ИЛ-12 и ИЛ-15 приводит к малой продукции ИЛ-2 и ИФН-γ, вызывая недостаточную продукцию перфорина и, следовательно, низкую цитотоксичность. Кроме того, наибольшее поступление IgG через плаценту происходит после 34-й недели гестации, и поэтому у глубоко и экстремально недоношенных детей IgG существенно снижен, а IgА и IgМ у недоношенных детей практически отсутствуют. Следствие - у недоношенных детей наблюдают более глубокий дефицит гуморального иммунитета.

В силу вышеперечисленного ситуация такова, что недоношенный новорожденный проявляет слабую резистентность к условно-патогенной, особенно грамотрицательной, флоре, наряду со склонностью к генерализации инфекционного процесса, развитию септического состояния. Высока у недоношенных детей и чувствительность к вирусным инфекциям. Они протекают по малосимптомному варианту в 60-80% случаев и нередко отягощают септический процесс. Добавим, что развитие сепсиса у недоношенного ребенка определяется также особенностями его неспецифической реактивности и, главным образом, особенностями реакции воспаления и гемостатическими изменениями. Не случайно поэтому, что на высокую частоту сепсиса среди недоношенных новорожденных (в 9 раз выше, чем у доношенных новорожденных) указывали еще Е.Ч. Новикова и Н.А. Тагиев в своей монографии «Сепсис у недоношенных детей» [21].

Среди факторов, предрасполагающих к развитию сепсиса у человека в последние годы, характеризующиеся интенсивным развитием генетики и молекулярной биологии, начали описывать генетические факторы. Так, получены данные, отмечающие большую устойчивость женщин к развитию сепсиса и более низкую летальность у них по сравнению с мужчинами, больными сепсисом [22]. A.L. Anderson-Berry и соавт. [23] отмечают, что распространенность сепсиса, особенно вызванного грамотрицательными бациллами, выше у новорожденных мальчиков, чем у девочек. Появились интересные данные об ассоциации и влиянии генных вариантов индивидуумов на неонатальный сепсис. Так, L. Srinivasan и соавт. [24] провели метаанализ 28 работ по перинатологии, ища связь между генами, ответственными за выработку ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНОα, и развитием неонатального сепсиса у недоношенных детей. Оказалось, что проведенный авторами анализ выявил связь у глубоко недоношенных детей между развитием у них сепсиса и генотипом ФНОα 308GG в 95% случаев. Появились и в нашей медицинской литературе сведения о полиморфизме генов, ответственных за развитие сепсиса у новорожденных [25]. Авторы выявили, что у больных сепсисом новорожденных детей имеется полиморфизм Toll-подобного рецептора белка 4 Asp299Gly и провоспалительного цитокина ИЛ-1β C3953T. В исследуемой группе детей были как доношенные, так и недоношенные.

Таким образом, становится все более очевидным, что идентификация генетических полиморфизмов при сепсисе новорожденных является важным подспорьем для неонатологов, помогая повысить точность диагностики этого заболевания. Дальнейшее всестороннее изучение молекулярно-генетических маркеров воспалительного процесса при сепсисе вообще и неонатального сепсиса в частности может явиться залогом более ранней диагностики и более эффективных методов лечения и профилактики развития сепсиса у детей.

В МКБ-11, принятой 43-й Всемирной ассамблеей здравоохранения, в разделе «Некоторые инфекционные или паразитарные заболевания» выделен «Сепсис из-за определенных бактерий (1С30-1С35)». В него входят:

Общепринятой клинической классификации сепсиса новорожденных в нашей стране, как, впрочем, и за рубежом, в настоящее время нет, за исключением деления сепсиса новорожденных на ранний и поздний. Но основные классификационные положения в последние годы стали все более очевидными и общепринятыми. При сепсисе новорожденного имеются определенные связи, например: между временем возникновения сепсиса (ранний сепсис и поздний сепсис) и особенностями его клинической картины; при позднем сепсисе - между локализацией входных ворот сепсиса и клинической картиной заболевания. Имеется связь между этиологией сепсиса и клиническими особенностями заболевания, а также между осложнениями сепсиса и его клинической картиной и прогнозом заболевания. Поэтому эти положения мы положили в основу клинической классификации сепсиса новорожденного.

В зарубежной литературе с 70-х годов прошлого века, а в отечественной литературе с конца 1980-х - начала 1990-х годов в зависимости от времени возникновения сепсиса выделяют ранний и поздний сепсис новорожденного, но до настоящего времени нет единства мнений исследователей о сроках его выявления. Например, П. Флеминг и соавт. под ранним сепсисом понимают сепсис, клинически проявившийся в первые 72 ч жизни новорожденного [10]. Т.Л. Гомелла и соавт. понимают под ранним сепсисом сепсис, выявившийся в течение первых 6-7 дней жизни ребенка, то есть в период ранней неонатальной адаптации [12]. Н.П. Шабалов и Д.О. Иванов на основании работ J.O. Klein и S.M. Marsy (1995) под ранним сепсисом понимают сепсис, развившийся в течение первых 4-5 дней [14]. Такой же ранний сепсис, развившийся в течение первых 5 дней жизни, понимают в рекомендациях 2017 г. Newborn Services Clinical Guideline [29].

Но вот что пишут L.L. Bellid и B.L. Ohning [28] о частоте выявления сепсиса в первые дни раннего неонатального периода: в 85% случаев ранний сепсис проявляется в первые 24 ч жизни ребенка. Еще в 5% случаев он выявляется между первыми 24 и 48 ч жизни ребенка. Таким образом, в 90% случаев ранний сепсис новорожденных клинически выявляется в первые двое суток жизни. Поэтому, наверное, правы П. Флеминг и соавт. [10], A.L. Shane и соавт. [16] и многие другие исследователи, предлагающие к раннему сепсису относить сепсис, манифестирующий в первые трое суток жизни ребенка, тем более что эти сроки являются оптимальными для реализации инфекции, вызванной условно-патогенной микрофлорой, когда инфицирование ребенка происходит анте- или интранатально.

Итак, под ранним сепсисом новорожденного понимается сепсис, клинически манифестирующий в первые трое суток жизни ребенка.

При раннем сепсисе инфицирование новорожденного происходит преимущественно в антенатальный или интранатальный период жизни плода. Инфекционные агенты могут попадать в организм плода гематогенным путем, трансплацентарно, или инфицирование может происходить, например, после разрыва околоплодных оболочек, когда микрофлора из влагалища по восходящему пути проникает в амниотическую жидкость и к плоду. Инфицирование может происходить также в результате развития хориоамнионита. Возможна аспирация инфицированных околоплодных вод плодом. Наконец, плод сталкивается с влагалищной флорой во время прохождения по родовым путям матери и инфицируется. Возможна также аспирация инфицированных околоплодных вод новорожденным сразу после его рождения. Так или иначе, первичный инфекционный очаг (первичный септический очаг) у новорожденного при раннем сепсисе всегда отсутствует, так как он располагается или в организме матери, или в инфицированных оболочках плодного пузыря, или в плаценте, но во всех случаях он располагается вне организма ребенка. Это вторая отличительная черта раннего сепсиса новорожденного.

При позднем сепсисе инфицирование новорожденного происходит постнатально, начиная с 4-х суток жизни ребенка, но чаще всего на 2-й и 3-й неделях жизни новорожденного. В США к позднему сепсису относят сепсис, который развился в первые 3 мес жизни ребенка [16, 23]. Под поздним сепсисом новорожденного понимают сепсис, который манифестирует начиная с 4-5-х суток жизни и до конца периода новорожденности, но у глубоко и экстремально недоношенных детей под поздним неонатальным сепсисом понимают сепсис, развившийся до 3 мес жизни.

Особенностью позднего сепсиса является то, что выделяют внутрибольничный (госпитальный, нозокомиальный) и внебольничный сепсис. Первый в последние годы встречается значительно чаще, преимущественно у новорожденных из группы высокого риска по сепсису, и клинически обусловлен основным заболеванием ребенка, наличием условно-патогенной микрофлоры на оборудовании отделений патологии новорожденных, ОРИТ новорожденных, использованием инвазивных методов диагностики, лечения и мониторинга больных новорожденных. А известно, что больные новорожденные, особенно недоношенные, имеют повышенную восприимчивость к инфекции вследствие того, что их иммунная система не может достаточно эффективно локализовать и обезвреживать бактериальную инвазию.

Первичный септический очаг инфекции при позднем сепсисе у новорожденного, как правило, присутствует.

Сепсис новорожденного классифицируется по этиологии заболевания. Здесь кодирующая и клиническая классификации находятся в тесной взаимосвязи со спектром наиболее вероятных возбудителей заболевания, знание которого важно для рационального выбора антибактериальной терапии. Наиболее широко распространен сепсис, причиной которого являются условно-патогенные микроорганизмы - аэробы: стафилококки (золотистый и эпидермальный), стрептококки группы В, бациллы кишечной палочки, клебсиеллы, псевдомонады. Но если для раннего сепсиса характерна стафилококковая, стрептококковая и, в меньшей мере, эшерихиозная и листериозная этиология заболевания, то для позднего внегоспитального сепсиса - стафилококковая и эшерихиозная, а для позднего госпитального сепсиса - псевдомонадная, клебсиеллезная и стафилококковая этиология. Кроме того, при позднем сепсисе на спектр возбудителей оказывает влияние локализация входных ворот инфекции (первичного септического очага), поэтому ее также целесообразно указывать в клиническом диагнозе сепсиса. Тем более что эта характеристика заболевания имеет определенное эпидемиологическое значение и важна для разработки противоэпидемиологических и профилактических мероприятий.

Например, в 70-80-х годах прошлого столетия среди позднего сепсиса новорожденных преобладающим был пупочный сепсис, частота которого достигала 80%. Введение на 1-2-е сутки жизни ребенка асептического иссечения остатка пуповины привело к резкому сокращению частоты омфалита и пупочного сепсиса среди новорожденных. Другим доводом в пользу данного классификационного деления, также имеющим клиническое значение, является первоочередная необходимость санации первичного септического очага, что предполагает наличие информации о его локализации.

По входным воротам в настоящее время выделяют (особенно при нозокомиальном позднем сепсисе новорожденных) в первую очередь кишечный, катетеризационный, легочный, а затем уже пупочный, уриногенный, кожный и другие более редко встречающиеся виды позднего сепсиса новорожденных (отогенный, ринофарингеальный и др.).

Если входные ворота инфекции неизвестны, то сепсис определяют как криптогенный.

Определенную ценность для клинического диагноза сепсиса имеет классификационное выделение разных форм течения сепсиса новорожденного. Так, различают молниеносный, острый сепсис, подострый (затяжной) сепсис. Клинические формы течения сепсиса играют важную роль при выборе оптимальной тактики ведения больных, особенно при молниеносном сепсисе.

Молниеносный сепсис имеет наиболее тяжелое течение и крайне неблагоприятный прогноз. Чаще всего имеет место необратимость генерализованной септической инфекции. Клинически процесс протекает бурно, стремительно, нередко развивается септический шок, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови, со стороны иммунной системы - так называемый цитокиновый шторм, предопределяющий неблагоприятный исход в течение 3-5 сут с начала заболевания. При остром течении сепсиса патологический процесс составляет в среднем 3-6 нед. Подострый (затяжной) сепсис по клиническому течению может длиться 1,5-3 мес. Чаще поздний подострый сепсис развивается у недоношенных детей.

Учитывая тот факт, что физиологической особенностью новорожденных является выраженная склонность к генерализации реакций организма на воздействие повреждающих факторов, в частности инфекции, сепсис в этом возрастном периоде жизни, как уже говорилось, практически всегда протекает с ПОН. На фоне ПОН порой превалирует легочная или сердечно-сосудистая недостаточность или парез кишечника, тогда их выделяют в диагнозе, так как они нередко определяют исход заболевания и требуют проведения определенной программы терапевтических воздействий.

Среди синдромов органной недостаточности в силу тяжести и неблагоприятного прогноза особого внимания заслуживают симптомокомплекс септического шока (инфекционно-токсического шока) и синдром ДВС крови.

Под септическим шоком понимают ситуацию, когда в процессе развития сепсиса прогрессирует артериальная гипотензия [снижение систолического артериального давления (АД) на 30-40 мм рт.ст. и более от базового для данного ребенка давления] наряду с клиническими признаками снижения периферического кровотока, несмотря на адекватно проводимую инфузионную терапию. Следует отметить, что септический шок, несмотря на широко принятое название этого синдрома органной недостаточности, не является предиктором только сепсиса и может встречаться при других тяжелых инфекционных заболеваниях новорожденного: перитоните, менингите, пневмонии, энтероколите и др.

Под острым синдромом ДВС понимают генерализованное нарушение свертываемости крови вследствие массивного освобождения из тканей тромбопластических веществ. Для него характерно вначале внутрисосудистое свертывание крови с образованием фибриновых депозитов в микрососудах, с последующим развитием коагулопатии потребления и тромбоцитопении потребления вплоть до полной несворачиваемости крови. Надо сказать, что, так же как и при септическом шоке, причины острого синдрома ДВС довольно разнообразны, в том числе и причины неинфекционного характера, но сепсис занимает среди них одно из важнейших мест.

Итак, клиническая классификация сепсиса включает следующие разделы: деление на сроки развития сепсиса в периоде новорожденно-сти, деление по этиологии сепсиса, деление позднего сепсиса по входным воротам, деление по течению сепсиса, деление по осложнениям (органной недостаточности) сепсиса (табл. 5.1).

Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что этиологическая структура сепсиса новорожденного со временем медленно, но изменяется. Причем невозможно определить какую-либо одну причину этого изменения, так как действуют различные факторы. Во-первых, оказывает влияние характер антибактериальной терапии, используемой у новорожденных. Во-вторых, играет роль доминирующая микрофлора половых органов матери, которая тоже со временем меняется. В-третьих, играет роль зрелость новорожденного, и рождение все большего количества глубоко и экстремально недоношенных детей в последние годы оказывает несомненное влияние на этиологическую структуру сепсиса. В-четвертых, играет роль дальнейшее развитие микробиологии, что позволяет идентифицировать штаммы микроорганизмов, ранее не идентифицированные. Также играют роль ряд других факторов: трансформация патогенных свойств микроорганизмов, изменение реактивности макроорганизма ребенка и т.д. Так, в последнее время среди позднего нозокомиального сепсиса возрастает удельный вес полимикробного сепсиса, составляющего от 10 до 30% случаев. При этом особо следует подчеркнуть появление вирулентных штаммов, устойчивых к многочисленным антимикробным агентам, таких, например, как метициллинрезистентные энтерококки и стафилококки, или появление штаммов грамотрицательной микрофлоры с расширенным спектром антимикробной устойчивости.

Итак, этиологическая структура сепсиса новорожденных со временем не резко, но меняется. Так, у нас в стране, по данным А.Д. Островского и А.С. Воробьева [9], в 1970 г. у 95% больных сепсисом новорожденных из крови и гнойных очагов высевался золотистый стафилококк в монокультуре или в ассоциации с другими микробами. По данным Г.И. Нижарадзе и И.В. Павленишвили [31], в 1980 г. доля стафилококка в этиологии сепсиса составляла 86%, что близко к данным, приводимым А.Д. Островским и А.С. Воробьевым. А к 1982 г. удельный вес золотистого стафилококка в этиологии сепсиса снизился, по данным тех же Г.И. Нижарадзе и И.В. Павленишвили, до 73,1%.

Надо сказать, что в 1950-х годах прошлого столетия этиологическая структура сепсиса новорожденных в США была также представлена S. aureus, но наряду с ним обнаруживалась и E. coli [23]. С 1950-х по 1980-е годы, хотя этиология сепсиса по-прежнему была преимущественно представлена S. aureus, все большее внимание в США уделяется бета-гемолитическиму стрептококку группы В (GBS). Возрастание роли GBS в этиологии сепсиса П. Дефис и Д. Гетефорд [19] связывали с изменением микрофлоры половых путей женщин детородного возраста в связи с изменением моды и ношением ими джинсов и брюк. Частота перинатальных инфекций, вызванных бета-гемолитическим стрептококком группы В (Streptococcus agalactae), увеличивалась в США буквально стремительно, и к началу 1980-х годов стрептококк группы В стал наиболее частым возбудителем неонатального сепсиса в США.

В нашей стране, как отмечено выше, в эти годы еще господствовали в этиологической структуре неонатального сепсиса стафилококки. Наибольшее снижение удельного веса стафилококков в этиологии сепсиса отметили мы в своей работе 1980-1985 гг. [20]. По нашим данным, сепсис новорожденных в этот период времени только в 48,9% случаев вызывался стафилококками, в 3% - стрептококками пневмонии. Бета-гемолитический стрептококк группы В не был выявлен ни в одном случае неонатального сепсиса. Но отмечалось, что в 35,9% случаев сепсис новорожденных вызывался грамотрицательной флорой. Анаэробы как причина сепсиса были зарегистрированы в 1% случаев. В 10,2% случаев сепсис был вызван ассоциацией возбудителей.

Характерно, что видовая идентификация выделенных от больных сепсисом новорожденных детей стафилококков показала, что золотистый стафилококк, которому отводилась решающая роль в этиологии сепсиса в предшествующие годы, был идентифицирован нами только в 32,9% всех случаев стафилококковых заболеваний сепсисом, то есть в 1/3 случаев. В 67,1% случаев стафилококки относились к коагулазоотрицательным штаммам. Главным образом это был S. epidermidis (29,5%), но довольно большую роль играли S. haemoliticus (7,9%) и S. xylosus (11,4%). Причем изучение ферментативной активности штаммов КОС выявило их высокую гемолитическую, ДНК-азную и лецитинвителазную активность и высокую антибактериальную устойчивость, порой даже более высокую, чем у S. aureus. А среди грамотрицательной микрофлоры первое место занимала E. coli (в 8,2% случаев сепсиса новорожденных). Второе место занимала Ps. aerogenasa (6,1%), третье место - K. pneumoniae (4,1% случаев), четвертое и пятое места заняли Enterobacter и Сerratia marsensens (по 2% случаев). То есть грам-отрицательная флора была достаточно разнообразной.

В то время в обзоре «Etiology and Clinical Signs of serious infections in young infants in developing countries: a WHO collaborative study», опубликованном в 1999 г., экспертами ВОЗ была проанализирована этиология тяжелых инфекций, в том числе и сепсиса, у детей первых трех месяцев жизни. Эксперты ВОЗ пришли к выводу, что сепсис в развивающихся странах вызывается стафилококками, кишечной палочкой и клебсиеллой, в то время как в индустриально развитых странах сепсис новорожденных вызывается преимущественно стрептококками группы В [32]. Но с чем это связано, они не писали.

Спустя 10 лет, в 1996 г., исследование этиологической структуры неонатального сепсиса повторили [33]. В этот период времени выявили гемолитический стрептококк группы В, но только в 3% случаев. В США же в 1990-х годах, по общему признанию специалистов, основную роль в этиологии раннего сепсиса новорожденных играли гемолитические стрептококки группы В. А в этиологии позднего сепсиса - Е. coli. Однако уже в этот период времени в США заявил о себе коагулазонегативный эпидермальный стафилококк, который в настоящее время наблюдается среди новорожденных все чаще. И в 2008-2009 гг. в США в эпидемиологии раннего сепсиса имелась четкая тенденция к снижению заболеваемости сепсисом, вызванным GBS: с 3,2 на 1000 новорожденных до 2 на 1000 новорожденных. Это было связано, как предполагают специалисты, с осуществлением пренатального скрининга GBS-инфекции и лечения ее у беременных женщин. Наряду с этим в этиологии раннего сепсиса все бóльшую роль с 2009 по 2015 г. играют такие дополнительные, как выразились A.L. Anderson-Berry и соавт. [23], микроорганизмы, как L. monocytogenes, Н. influenzae, Enterobacter aerogenes и различные виды Bacteroides и Clostridium. Этиология позднего сепсиса новорожденных в США включает коагулазонегативные стафилококки, золотистый стафилококк, кишечную палочку, Klebsiella, Pseudomonas, Enterobacter, Serratia, Acinetobacter и анаэробов [23, 34]. В 2015-2016 гг. в США отмечено, что при раннем неонатальном сепсисе все бóльшую роль играют Ureaplasma urealyticumetparvum, которые выделяются при бактериальной инфекции плаценты у матерей, особенно при недонашивании. При позднем сепсисе преобладают КОС и представители кишечной флоры [16].

В России в начале XXI в. этиологическая структура сепсиса новорожденных характеризуется тем, что частота грамположительного и грамотрицательного сепсиса приблизительно равна. Она представлена такими грамположительными бактериями, как Streptococcus agalactae, но в значительно меньшем количестве, чем в США, Staphylococcus spp. и в небольшом количестве - Enterococcus spp. Выросла частота сепсиса, вызываемого неферментирующими грамотрицательными бактериями (Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp.), а также Klebsiella pneumonia, продуцирующими беталактамазы расширенного спектра действия, и Enterobacter cloacae. Анаэробная флора составляет 1,0-1,5% случаев. L. monocytogenes, Н. influenzae тоже встречаются в качестве причины сепсиса, но чаще у доношенных новорожденных, и частота их невелика - не более 1,5% всех вместе взятых микроорганизмов.

Ранний сепсис новорожденных возникает, как известно, вследствие инфицирования ребенка от матери трансплацентарно или восходящим путем через шейку матки, например при инфекции в мочеполовых путях матери или при прохождении ребенка в родах через инфицированный и колонизированный микроорганизмами родовой канал. Микроорганизмами, которые чаще всего связаны с ранним наступлением сепсиса новорожденных в России, являются КОС, затем уже Streptococcus группы B, Klebsiellapneumoniae, E. coli и Listeria monocytogenes. Но E. coli и Listeria monocytogenes с оставляют в настоящее время где-то по 0,5-1,0%, а Haemophilus influenzae и того меньше.

Таким образом, ранний сепсис в России по этиологии обусловлен преимущественно грамположительной кокковой микрофлорой. Среди возбудителей раннего неонатального сепсиса из грамположительных микроорганизмов доминируют различные стафилококки, включая золотистый стафилококк. Из грамотрицательных палочек на первом месте оказалась клебсиелла пневмонии, которая в Европе и США традиционно считается характерной для позднего (или внутригоспитального) сепсиса.

Поздний неонатальный сепсис обычно является следствием пост-натального инфицирования новорожденного. При позднем сепсисе в России основными возбудителями являются КОС, E. coli, Klebsiella pneumoniae, а стрептококки группы B встречаются крайне редко. Наряду со стафилококками и представителями семейства кишечных приобретают все большее значение такие грамотрицательные возбудители, как псевдомонады и энтеробактер. В порядке частоты выделения грамотрицательных микроорганизмов они располагаются следующим образом: Klebsiella spp., E. coli и Pseudomonas spp. Такие возбудители, как КОС, Klebsiella spp., Pseudomonas spp., выступают в роли возбудителей позднего нозокомиального сепсиса у пациентов отделений патологии новорожденных, ОРИТ новорожденных, у новорожденных, находящихся на ИВЛ и парентеральном питании, у хирургических больных, а также при сосудистой или мочевой катетеризации новорожденных и т.д. Тревожным оказался факт выделения значительного количества метициллина резистентных грамположительных кокков. Синегнойная палочка обладала бета-лактамазным расширенным спектром, а среди штаммов клебсиеллы пневмонии с множественной резистентностью 38% продуцировали карбапенемазы [34]. Тревожным оказался также факт выделения значительного количества полирезистентных грамположительных и грамотрицательных изолятов.

Надо сказать, что на этиологическую структуру постнатального позднего сепсиса новорожденного в каждом конкретном случае существенное влияние оказывает локализация первичного септического очага. Например, в этиологии внебольничного, ненозокомиального пупочного сепсиса ведущую роль играют стафилококки и, в меньшей степени, кишечная палочка, а в этиологии внебольничного кожного и риноконъюнктивального сепсиса - стафилококки и β-гемолитические стрептококки группы А. Также можно отметить определенную избирательность спектра возбудителей госпитального, нозокомиального сепсиса в зависимости от входных ворот инфекции. Например, при сепсисе, связанном с катетеризацией новорожденного, преобладающую роль играют КОС, хотя в ряде случаев отмечается смешанная генерализованная инфекция, обусловленная ассоциацией стафилококков и грибов рода Candida albicans. При абдоминальном госпитальном сепсисе преобладающими микроорганизмами являются такие возбудители, как энтерококки, энтеробактер, синегнойная палочка, анаэробы.

В табл. 6.1 приведен перечень наиболее вероятных возбудителей сепсиса новорожденных в зависимости от локализации первичного очага.

Необходимо также помнить, что сепсис у новорожденного, особенно ранний сепсис у недоношенных детей, нередко развивается на фоне внутриутробного инфицирования, вызванного энтеровирусами или Coxsackievirus, вирусами простого герпеса, цитомегаловирусом, реже - вирусами иммунодефицита человека (ВИЧ), токсоплазмами. В этом случае мы говорим о генерализованной бактериально-вирусной инфекции новорожденного, уточняя по возможности этиологию вирусного и бактериального компонентов.

В ряде случаев, главным образом при позднем нозокомиальном, госпитальном сепсисе новорожденного, развивается генерализованная грибково-бактериальная инфекция, вызванная грибами Candida albicans в ассоциации с бактериальным компонентом. Реже в качестве возбудителя такой генерализованной инфекции выступают другие виды гриба рода Candida: С. parapsilosis, C. glabrata или C. tropicalis.

Теперь подробнее об основных возбудителях сепсиса новорожденных.

Бета-гемолитический стрептококк группы В. Согласно данным зарубежных неонатологов, он до недавнего времени являлся наиболее частым возбудителем раннего неонатального сепсиса. Стрептококк группы В имеет капсулу из типоспецифических углеводов, которые ковалентно связаны с пептидогликаном клеточной стенки и определяют принадлежность к определенным серотипам. Наиболее часто встречаются серотипы Ia, Ib, II, III, IV, V, VI и VIII. При сепсисе новорожденных чаще всего встречается III серотип. На втором месте стоят Ia и V серотипы [37, 38]. Представители стрептококка группы В на питательных средах и в организме человека синтезируют внеклеточные стрептодорназу, стрептолизины, стрептокиназу, лейкоцидин, бактериоцины. Кроме того, они имеют капсулу, состоящую из гиалуроновой кислоты, которая затрудняет их фагоцитоз.

Считается, что стрептококки группы В (Streptococcus agalactae) являются представителями нормальной микрофлоры человека. В большинстве случаев носительство их бессимптомно у взрослых; у детей, вышедших из периода новорожденности, стрептококки группы В сепсис не вызывают. Также известно, по данным в основном исследователей США, что у 10-30% беременных женщин генитальный тракт и нижние отделы желудочно-кишечного тракта заселены GBS. Однако до сих пор остается неясным, почему же именно GBS с такой частотой переходят в процессе родов к плоду и новорожденному ребенку, так как материнский генитальный тракт заселен разнообразными схожими с GBS или даже более патогенными бактериями, однако они не играют такой эпидемиологической роли, как GBS. Причем инфекционный процесс развивается только у той части новорожденных, которая колонизируется GBS в родах [35-37].

Передача новорожденному стрептококков группы В от матери-носительницы стрептококка составляет 42-72% случаев. Причем примерно 2/3 инфицированных стрептококком новорожденных остаются бессимптомными носителями этой инфекции. Сразу после родов у детей от колонизированных GBS матерей происходит заселение кожи, носоглотки, ротоглотки, конъюнктивы и пуповины GBS. Однако, несмотря на высокий уровень вертикальной передачи микроорганизмов от матери к ребенку, реальная частота клинической стрептококковой инфекции у новорожденных составляет на каждые 100 инфицированных новорожденных только 1 случай клинически явной инфекции в виде стрептококковой врожденной пневмонии, сепсиса и/или менингита. Причем среди заболевших преобладают недоношенные дети и дети, рожденные в затяжных или осложненных преждевременным разрывом плодных оболочек, родах [36-38]. Полагают, что в реализации стрептококковой инфекции у новорожденного играют немаловажную роль уровень колонизации микроорганизмами генитального тракта матери и уровень антител к стрептококку группы В в крови матери. Известно, что около 2/3 антител к стрептококку группы В класса IgG поступает трансплацентарно от матери к плоду после 30-й недели беременности, причем до 34-й недели этот переход существенно менее значим, чем в более поздние сроки беременности.

Таким образом, отсутствие или недостаточная передача от матери серотипспецифических антител вследствие недонашивания плода является решающим условием возникновения инфекции у новорожденного. Кроме того, вероятно, что не все беременные женщины вырабатывают достаточное количество специфических антител против капсульных антигенов возбудителя. Возможно, что в основе этого лежит частичный дефицит материнской иммунной системы - неспособность образовывать Т-клеточно-независимые полисахаридспецифические антитела. Пул нейтрофильных гранулоцитов новорожденного, соответственно, не в состоянии быстро и полностью элиминировать возбудителей. Быстрое потребление нейтрофильных гранулоцитов без элиминации возбудителей в конце концов приводит к истощению запасов гранулоцитов и вместе с тем как следствие - к часто наблюдаемой в рамках стрептококковой инфекции нейтропении. Моноцитарно-макрофагальная система, чья иммунологическая функция сохраняется, приводит к активации воспалительной реакции в организме новорожденного, даже к максимальной активации, что клинически проявляется сепсисом [36, 37].

Наряду с описанным выше наиболее частым потенциальным источником инфекции GBS для новорожденного (мать - носительница GBS) в более поздние сроки, то есть после рождения ребенка, является не только мать ребенка, но и медицинский персонал. Около 16-47% медицинского персонала родильного дома являются носителями стрептококка группы В. Кроме того, возможна передача инфекции и от новорожденного к новорожденному. Известно, что при отсутствии инфицирования матери приблизительно 8% новорожденных после родов становятся носителями стрептококка группы В. Но заболеваемость стрептококковой инфекцией у таких детей отмечается после 5-7-го дня жизни с частотой 1,0-1,7 на 1000 живорожденных (нозокомиальная инфекция). Нозокомиальный (госпитальный) риск инфицирования новорожденных стрептококками группы В при отсутствии инфицирования матери составляет 13-43% [35-38].

Самая частая форма поздней стрептококковой инфекции - менингит. В большинстве случаев он бывает вызван штаммами серотипа III. Кроме того, поздняя стрептококковая инфекция может протекать в виде остеомиелита, гнойного артрита, флегмоны челюстно-лицевой области в сочетании с лимфаденитом. А поздний сепсис у новорожденных, вызванный стрептококком группы В, бывает крайне редко.

Стафилококки. Стафилококки являются распространенными микроорганизмами, часть из которых обитает на коже и слизистых оболочках, не вызывая отрицательных последствий для организма человека. Свое название (staphylococcus) стафилококки получили за сходство скоплений микробных тел под микроскопом с виноградной гроздью. Отсюда и пошло название, ибо staphylos по-гречески как раз и есть «гроздь».

Стафилококки окружены микрокапсулами, которые являются их дополнительной защитой от иммунитета хозяина - клеток-фагоцитов и иммуноглобулинов. Все штаммы стафилококков, производящие коагулазу, называются золотистыми. В отличие от коагулазоотрицательных стафилококков золотистые стафилококки производят маннитол, вырабатывают гемолизины, основная функция которых состоит в уничтожении кровяных телец - эритроцитов и лейкоцитов. Кроме того, золотистые стафилококки вырабатывают большое количество различных токсинов, отрицательно влияющих на жизнедеятельность организма и вызывающих нарушение его защитных свойств. S. aureus обладают способностью к экспрессии пирогенных токсинов, обладающих свойствами суперантигенов, непосредственно воздействующих на Т-клетки и антигенпрезентирующие клетки иммунной системы. Другими словами, отличительные свойства золотистых стафилококков - мощное стимулирующее воздействие на клетки иммунной системы, пирогенность и способность к развитию септического шока.

Из коагулазоотрицательных стафилококков наибольшее значение имеет эпидермальный стафилококк. Кроме них установлено еще около 12 штаммов стафилококков, но они играют незначительную роль в патологии человека.

У 60% здоровых женщин детородного возраста стафилококки в небольших количествах находятся во влагалище, составляя нормальную микрофлору. Но имеются вялотекущие и рецидивирующие стафилококковые заболевания половых органов женщин, которые могут стать источником инфекции для новорожденного путем вертикальной передачи микроорганизмов. Кроме того, заразить новорожденных можно контактно-бытовым путем в семье, особенно при несоблюдении гигиенических правил.

В настоящее время нередко наблюдаются случаи госпитального инфицирования детей, причем наиболее неблагоприятный прогноз внутрибольничных инфекций наблюдается именно в отделениях новорожденных. Так, заражение новорожденных происходит во время процедур, операций, при травмах и обширных ранах кожной поверхности, при зондировании и катетеризации. S. aureus, как правило, является причиной позднего сепсиса, хотя в ряде случаев может быть и причиной раннего сепсиса. Новорожденный приобретает его иногда в результате инфицирования околоплодных вод при преждевременном разрыве плодного пузыря. Но более частое инфицирование идет путем семейных контактов с новорожденным или нозокомиальным путем через руки медицинского персонала, различные манипуляции. Инкубационный период при постнатальном инфицировании новорожденных в среднем колеблется от 5 до 10 дней, но бывает и более коротким (2-3 дня).

S. еpidermidis и другие коагулазонегативные стафилококки все чаще рассматриваются как одна из причин нозокомиального (госпитального) сепсиса новорожденного, особенно у преждевременно родившихся детей, которые нуждаются в выхаживании в условиях стационара, и они считаются одной из ведущих причин позднего нозокомиального сепсиса недоношенных. Распространенность S. еpidermidis и других КОС в качестве причины сепсиса, скорее всего, связана с тем, что КОС благодаря внутренним свойствам микроорганизмов встречаются в довольно больших количествах на внутрисосудистых катетерах и внутрижелудочковых шунтах, используемых при катетеризации новорожденных. Известно, что бактериальные капсулы КОС содержат полисахариды, которые хорошо соединяются с пластиковыми полимерами катетеров. Кроме того, в организме новорожденного найдены белки, которые предотвращают комплементарное осаждение и фагоцитоз микробов именно на пластиковых катетерах. На катетерах накапливаются пленки, которые обеспечивают барьер для защиты микроорганизмов, в том числе и к действию антибиотиков. Поэтому известно, что коагулазонегативный стафилококковый сепсис труднее поддается лечению. Кроме того, среди стафилококков, как S. aureus, так и S. еpidermidis и других кислотно-основных состояний, вызывающих госпитальный сепсис, наблюдается неуклонное увеличение метициллинорезистентных штаммов.

Бактерии группы кишечной палочки. В здоровой микрофлоре человека содержится определенное количество подвижной, не образующей споры кишечной палочки. Она представляет грамнегативные бактерии палочковидной формы, которые для своей жизнедеятельности не требуют присутствия воздуха. Относится кишечная палочка к обширному семейству энтеробактерий, роду эшерихий. Этот микроорганизм является постоянным обитателем толстого отдела кишечника человека. Также к бактериям группы кишечных палочек относят Citrobacter, Enterobacter, Klebsiella, которые объединены в одно семейство Enterobacteriaceae благодаря общности морфологических и культуральных свойств. Они характеризуются различными ферментативными свойствами и антигенной структурой.

Условно-патогенные серотипы кишечной палочки вызывают различные формы инфекционного процесса. Причем чаще у женщин детородного возраста встречаются воспалительные процессы мочевой системы, особенно если при этом имеется воспаление в половой системе женщины. Кроме того, многие микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae можно выделить из влагалища беременных женщин при вагините (воспалительный процесс влагалища), цервиците (воспалительный процесс канала шейки матки женщины), других воспалительных процессах. Поэтому не случайно, что кишечные палочки встречаются при раннем сепсисе новорожденного, так как они могут передаваться ребенку при хориоамнионите, преждевременном вскрытии плодного пузыря, прохождении плода по родовым путям и т.д. Важно подчеркнуть, что у младенцев с очень низким весом при рождении в течение последних 25 лет имело место увеличение частоты как раннего, так и позднего неонатального сепсиса, вызванного E. сoli. Нередки случаи, когда кишечная палочка в ассоциациях со стафилококком или некоторыми грамотрицательными бактериями (протей, синегнойная палочка) является причиной внутрибольничного сепсиса. Надо только отметить, что наличие энтеробактерий во влагалище более характерно для беременных женщин, не соблюдающих правила личной гигиены.

E. сoli выступает в качестве причины и позднего внебольничного сепсиса новорожденного, например пупочного, так как в ряде случаев E. сoli колонизирует пупочную рану.

Klebsiella pneumoniae, ранее известная как возбудитель заболеваний дыхательной системы, в настоящее время довольно часто является причиной нозокомиального сепсиса новорожденного, протекающего с поражением дыхательных, мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта. Enterobacter aerogenes обнаруживают при нозокомиальном сепсисе новорожденного, Serratia marcescens, которая представляет собой мелкие палочки и может образовывать на культурах интенсивный красный пигмент. Так вот, непигментированные варианты этих бактерий вызывает нозокомиальный сепсис новорожденного. Надо сказать, что эти микроорганизмы, Enterobacier aerogenes и Serratia marcescens, становятся патогенными лишь в случаях проникновения их в кровяное русло организма ребенка, обычно при использовании венозных или уретральных катетеров или при других манипуляциях.

Псевдомонады. Псевдомонадная этиология сепсиса новорожденных почти всегда представляет собой госпитальный сепсис, то есть заболевание как бы наслаивается или на другую уже существующую инфекцию новорожденного, или на другое неинфекционное заболевание, приводящее к использованию, особенно длительному, аппаратов ИВЛ, кувезов и другой аппаратуры, имеющей соединительные трубки, где обычно и бывает резервуар синегнойной палочки.

Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка) представляет грамотрицательную подвижную палочковидную бактерию. Обитает в воде и почве, условно-патогенна для человека и является одним из распространенных возбудителей нозокомиальных инфекций ввиду того, что P. aeruginosa особенно легко поражает лиц с ослабленным иммунитетом, к которым и относятся новорожденные. Факторами патогенности P. aeruginosa являются наличие подвижности, токсинообразование, продукция гидролитических ферментов. Патогенность синегнойной палочки определяется способностью к инвазии и персистенции в тканях, а также к цитотоксическому эффекту и стимуляции генерализованной воспалительной реакции. Факторами, непосредственно влияющими на формирование системного воспаления, являются липополисахарид, экзотоксин S, флагеллин, нитратредуктаза, пиоцианин, фосфолипаза С. Большинство из них инициирует секрецию ключевого провоспалительного медиатора - ФНО, а фосфолипаза наряду с этим способствует либерации ИЛ-1, ИЛ-6, ИНФ-γ из моноцитов, нейтрофилов и Т-лимфоцитов. У некоторых штаммов Р. aeruginosa описана система экскреции III типа (своеобразный «молекулярный шприц»), обеспечивающая выведение экзоэнзимов из внутренней среды бактериальной клетки и их транслокацию внутрь эукариотической клетки непосредственно к мишеням. Появились результаты клинических исследований, демонстрирующие более высокую летальность при синегнойной инфекции, вызванной штаммами, имеющими данную секреторную систему. Прогноз ухудшает высокая резистентность к действию антибиотиков, так как P. aeruginosa устойчива к действию многих бета-лактамов и аминогликозидов.

Таким образом, этиология сепсиса новорожденного довольно разнообразна и зависит, в первую очередь, от времени инфицирования новорожденного. При раннем начале заболевания преобладает грамположительная флора, хотя встречаются, но редко, кишечная палочка и клебсиелла, и грамположительная подвижная палочка - Listeria monocytogenes. При позднем сепсисе новорожденного этиология еще более разнообразная и во многом зависит от входных ворот инфекции и от того, какой характер носит сепсис: нозокомиальный или не нозокомиальный, то есть внебольничный. Грамположительная и грамотрицательная флора представлена почти в равном количестве в этиологической структуре позднего сепсиса новорожденного.

Факторов риска развития сепсиса у новорожденных называют много. И это не случайно, так как сепсис новорожденного различается по срокам его манифестации в периоде новорожденности и, соответственно, его развитию способствуют различные факторы риска. Кроме того, поздний сепсис еще делится на негоспитальный и госпитальный, и факторы риска их также различаются.

Надо сказать, что часть факторов риска, которые называют авторы, например Н.П. Шабалов и Д.О. Иванов [14], A.L. Anderson-Berry и соавт. [23], складываются из общих положений, которые свидетельствуют о неблагоприятном течении беременности. Так, Н.П. Шабалов и Д.О. Иванов среди факторов риска развития сепсиса новорожденного называют длительные (более 4 недель) гестозы, длительное предшествующее бесплодие или гибель ранее рожденных детей, выкидыши у повторно беременных женщин, неоднократные искусственные аборты, а также то, что в анамнезе у матерей часто выявляются очаги хронической инфекции в урогенитальном и/или желудочно-кишечном тракте и недоношенность. A.L. Anderson-Berry и соавт. называют низкую оценку по шкале Апгар (<6 на 1-ю или 5-ю минуту), плохой дородовый уход, плохое питание матерей, низкий социально-экономический статус матерей, привычные выкидыши у матерей, материнскую наркоманию, трудные роды, асфиксию при рождении, врожденные аномалии и недоношенность новорожденного.

Все эти факторы, безусловно, свидетельствуют о нарушениях иммунобиологического и иммуноэндокринного статуса беременной женщины и о нарушениях иммунобиологических взаимоотношений в системе «мать-плацента-плод». В частности, у детей, рожденных от подобных беременностей, отмечаются низкие уровни IgG при повышенном по сравнению с нормой содержании IgМ. У них отмечается выраженная недостаточность функции усиления эффекторных реакций полиморфноядерных лейкоцитов, хемотаксиса, незавершенность фагоцитоза и т.д. То есть перечисленные выше факторы, несомненно, способствуют развитию инфекции у новорожденного, в том числе и сепсиса, но с таким же успехом они способствуют развитию гипоксии плода и асфиксии в родах и тому подобной патологии. Короче, они свидетельствуют о неблагоприятном анамнезе беременной женщины и неблагоприятном течении данной беременности, приводящим к широкому спектру патологии у детей, рожденных от такой беременности, в том числе и к неонатальному сепсису в силу снижения противоинфекционной защиты у новорожденного. Действительно, неонатальный сепсис развивается, как правило, у детей, рожденных от неблагоприятно протекающей беременности, часто он развивается на фоне тяжелого постасфиксического синдрома, внутриутробного инфицирования, мекониальной аспирации и т.п. Но самое главное - это недоношенность ребенка. Не случайно, что именно у недоношенных детей чаще всего регистрируется сепсис, причем чем более недоношен плод, тем чаще он заболевает сепсисом.

Таким образом, недоношенность - единственный из перечисленных выше факторов риска, коррелирующий именно с развитием сепсиса у новорожденного. Вспомним, что, по данным A.L. Anderson-Berry и соавт., сепсис встречается у новорожденных, родившихся с массой тела 1000-2000 г., у 8-9 на 1000 живорожденных, а у родившихся с очень малой массой тела частота сепсиса составляет до 26 на 1000 живорожденных, тогда как у доношенных новорожденных она составляет 1 на 1000 детей. Вспомним, что, по отечественным данным, частота позднего неонатального сепсиса у новорожденных с гестационным возрастом менее 25 нед составила 46 на 1000 родившихся живыми, а у новорожденных с гестационным возрастом 29-32 нед - 10 на 1000 родившихся живыми. Поэтому-то фактором риска развития сепсиса новорожденного номер один мы называем именно недоношенность, так как недоношенные дети, особенно глубоко и экстремально недоношенные, являются наиболее незащищенными от условно-патогенной инфекции в силу недостаточности их иммунного ответа, как врожденного, так и приобретенного. У недоношенных детей отмечается более низкий уровень комплемента, лизоцима и антител, которые содержатся в пассивно приобретенной фракции (трансплацентарно приобретенной) материнского IgG. Содержание же самого IgG у недоношенных детей низкое. Кроме того, у преждевременно родившихся детей функция фагоцитоза очень несовершенна. То есть с уменьшением массы тела ребенка при рождении по сравнению с нормой риск возникновения сепсиса пропорционально увеличивается. Об этом же пишут и A.L. Shane и соавт. [16]. Они отмечают, что наиболее важным фактором риска развития сепсиса является недоношенность и маловесность новорожденного.

Необходимо иметь в виду, что именно у недоношенных и маловесных детей чаще требуются инвазивные процедуры, такие как катетеризация пупочной вены и других вен, интубация легких и др. Кроме того, не секрет, что недонашивание ребенка часто связано с внутриутробной инфекцией плода, вызванной цитомегаловирусом человека (CMV), вирусом простого герпеса (HSV), токсоплазмозом, Mycobacterium туберкулеза, кампилобактером и Listeria, а в последние годы стали говорить и о роли уреаплазм. Такой новорожденный уже в момент инфицирования условно-патогенной флорой характеризуется низкой неспецифической резистентностью, несостоятельностью противоинфекционной защиты, низким уровнем пассивного иммунитета и общей иммунологической недостаточностью.

Итак, первейшим фактором риска развития сепсиса у новорожденного является недоношенность и маловесность ребенка. Причем этот фактор риска играет свою отрицательную роль как при раннем, так и при позднем сепсисе новорожденного, как при нозокомиальном сепсисе, так и при ненозокомиальном.

К факторам риска развития раннего неонатального сепсиса относят преждевременный разрыв плодного пузыря и длительный безводный промежуток (более 18 ч). Известно, что эти два фактора повышают вероятность развития у новорожденного инфекции. Разрыв плодного пузыря в течение более 24 ч до родов приводит к 1% увеличению числа случаев неонатального сепсиса [16]. Лихорадка матери свыше 38 °С во время родов тоже является фактором риска развития раннего сепсиса, так как увеличивает заболеваемость новорожденных сепсисом на 1% [16, 27]. Но наибольшее значение в зарубежной литературе придается такому фактору риска развития раннего сепсиса, как наличие у беременной женщины в родовых путях и/или нижних отделах желудочно-кишечного тракта выраженной колонизации бета-гемолитическим стрептококком группы В (Streptococcus agalactae), которая к тому же является хронически позитивной. Надо сказать, что выраженная колонизация беременной GBS на 23-26-й неделях беременности приводит к недонашиванию, что значительно повышает риск развития сепсиса новорожденного [16, 27].

Ученые из Великобритании провели исследование с целью изучения факторов риска возникновения инфекции, вызванной стрептококком группы В, как со стороны матери, так и со стороны ребенка.

В 65% случаев имел место один или более факторов риска ее развития. Это - преждевременные роды, длительный безводный промежуток, носительство стрептококка группы В матерью, лихорадка в родах. В результате мультивариантного регрессионного анализа было установлено, что наиболее значимыми факторами риска развития инфекции, вызванной стрептококком группы В, были носительство стрептококков группы В матерью (отношение шансов - ОШ=6,9), инфекция у матери в родовом периоде (ОШ=4,2) и лихорадка в родах (ОШ=2,2 на каждый градус повышения температуры тела). Также оказалось, что инфекция новорожденного была связана с 2-кратным повышением вероятности наличия длительного безводного промежутка. Кроме того, авторы отметили, что тахикардия плода может говорить о развитии раннего сепсиса (p=0,05 и p=0,07 соответственно) [39].

Это согласуется с наблюдением, что хориоамнионит проявляется лихорадкой и болями в животе у матери, мутными, «загрязненными» амниотическими водами и тахикардией плода. А хориоамнионит является фактором риска развития раннего сепсиса, особенно хориоамнионит, осложнившийся или сочетающийся с преждевременным разрывом плодных оболочек. Если разрыв плодных оболочек увеличивает заболеваемость ранним сепсисом новорожденного на 1%, то хориоамнионит в сочетании с разрывом плодных оболочек увеличивает эту заболеваемость в 3-5 раз [23]. Мультицентровое исследование продемонстрировало, что хориоамнионит у матери и выраженная материнская колонизация GBS являются наиболее важными предикторами раннего сепсиса новорожденных [40].

Таким образом, факторами риска развития раннего сепсиса новорожденного являются следующие факторы (расположены по степени важности):

Факторы риска, которые приводят к позднему сепсису новорожденного, разнятся в зависимости от того, какой сепсис у новорожденного развивается - ненозокомиальный или нозокомиальный, то есть где и как новорожденного инфицировали.

При ненозокомиальном позднем сепсисе источником сепсиса чаще всего являются мать и родственники новорожденного, особенно если они не соблюдают санитарно-гигиенический режим выхаживания, что способствует развитию гнойной инфекции. Причем необходимо помнить, что недоношенные новорожденные и дети с задержкой внутриутробного развития, внутриутробно инфицированные дети обладают нарушением естественных защитных барьеров и поэтому склонны к развитию инфекционного процесса, и сепсиса в частности. У таких детей развиваются омфалит или тромбофлебит пупочных вен, флегмоны кожи, гнойный эпиглоттит, гнойный отит, гнойная инфекция уринарного тракта, что может привести к развитию сепсиса, особенно если лечение гнойной инфекции было недостаточным.

Новорожденные, госпитализированные в подразделения для выхаживания недоношенных, ОРИТ новорожденных, хирургические отделения, подвергаются опасности заражения условно-патогенной микрофлорой в связи с инвазивными процедурами. Это - нозокомиальный поздний сепсис. Госпитальный, или нозокомиальный поздний, сепсис ассоциируется со следующими факторами риска развития:

Недостаточная дезинфекция рук медицинского персонала является главной причиной загрязнения окружающей среды при нозокомиальном сепсисе, а также использование недостаточно дезинфицированных материалов и оборудования. При этом, несмотря на то, что в окружающей госпитализированного ребенка среде существует множество условно-патогенных бактерий, они для своего болезнетворного действия должны колонизировать его дыхательные пути и/или желудочно-кишечный тракт, или уринарный тракт. Только после этого условно-патогенные бактерии способны вторгаться в общий кровоток ребенка. В этом смысле венозная и артериальная пункции и использование внутривенных катетеров упрощает путь для бактерий в общий кровоток. Более легко этот процесс вызывают такие бактерии, как S. epidermidis, Enterococcus, Е. coli и т.д. Поэтому именно они создают угрозу развития нозокомиального сепсиса при катетеризации у новорожденных в случае, когда у ребенка снижен уровень IgG, повышено количество провоспалительных цитокинов, снижены нейтрофильные и макрофагальные адгезия, хемотаксис и переваривание.

N. Singh-Naz и соавт. [40] еще в 1996 г. предложили способ расчета коэффициента риска возникновения нозокомиального инфицирования - device utilizatio ratio (DUR) - в рекомендациях Центра по контролю и профилактике заболеваний США.

Риск возникновения нозокомиального инфицирования равен: (Количество дней нахождения катетера в центральной вене + + Длительность нахождения уретрального катетера, сут + Длительность ИВЛ, сут / Длительность лечения ребенка до развития внутрибольничной инфекции, сут.

Чувствительность данного показателя составила 0,67, специфичность - 0,88, ценность отрицательного результата - 33,3%, положительного - 12,2%, площадь под ROC кривой равна 0,868±0,27. Представленные данные свидетельствуют о достаточно высокой информативной и прогностической ценности данного показателя у новорожденного, находящегося в ОРИТ новорожденных, что указывает на необходимость более широкого его использования в клинической практике.

Итак, факторы риска развития сепсиса у новорожденного ребенка, за исключением такого фактора, как недоношенность, зависят от времени манифестации сепсиса и его характера и наиболее значимы при раннем сепсисе и позднем нозокомиальном сепсисе.

Определение основных понятий, отражающих патогенетическую сущность неонатального сепсиса, имеет большое значение для выработки единых критериев его диагностики, а также для разработки принципов профилактики и лечения неонатального сепсиса.

Как известно, основным пусковым моментом патогенеза сепсиса является наличие первичного инфекционно-воспалительного очага в силу двух групп причин. Первая группа - изначальная несостоятельность противоинфекционной защиты организма и массивное микробное обсеменение, превосходящее возможности противомикробной защиты организма, в силу этого приводящее к прорыву инфекционного начала в системный кровоток больного (бактериемия).

Но, во-первых, у новорожденных несостоятельность противоинфекционной защиты - характерная черта их организма в норме (см. гл. 3). Видимо говоря о патогенезе сепсиса у новорожденных, следует говорить о значительно более выраженной несостоятельности или значительном снижении противоинфекционной защиты в силу какого-либо заболевания новорожденного или его незрелости, недоношенности, особенно глубокой и экстремальной. Не надо забывать и о генетической предрасположенности к сепсису у детей, о которой много пишут в последние годы.

Во-вторых, у новорожденных, у которых развивается ранний сепсис, первичный инфекционно-воспалительный очаг отсутствует, так как они рождаются уже с первыми признаками сепсиса. Первичный инфекционно-воспалительный очаг находится или в организме матери, или в плаценте, или в плодных оболочках. Поэтому «массивное микробное обсеменение, приводящее к прорыву инфекционного начала в кровоток больного», приходится на внутриутробный период развития плода или первые часы жизни ребенка, и ребенок уже рождается с бактериемией и/или токсемией, или они развиваются в первые часы его самостоятельной жизни. Таким образом, патогенез раннего сепсиса у новорожденных начинается с бактериемии и/или токсемии, запускающих реакцию системного воспаления, которая включает реакцию иммунной и медиаторных систем, белков острой фазы воспаления, системы свертывания крови и противосвертывающей системы, кинин-калликреиновой системы, системы комплемента и т.д.

Одной из центральных фигур в реакциях организма ребенка на появление инфекта или его токсинов в кровотоке являются нейтрофильные гранулоциты, которые определяют адекватность функционирования всех остальных клеток и систем организма, направленную на поддержание гомеостаза, в том числе и иммунного. Это обусловлено высоким эффекторным потенциалом и практически моментальной ответной реакцией нейтрофильных гранулоцитов на изменения в тканях и клетках организма новорожденного под влиянием бактериемии и/или токсемии.

Проявлением реактивности нейтрофилов, этих наиболее зрелых клеток организма новорожденного, является их способность быстро менять метаболизм в ответ на любое стимулирующее воздействие, вплоть до развития «респираторного взрыва» и секреторной дегрануляции, при которой высвобождаются ферменты, обладающие бактерицидной активностью и способностью генерировать радикалы кислорода [41]. Поглощение (фагоцитоз) бактерий и продуктов их распада активированными клетками нейтрофильной и моноцитарно-макрофагальной природы, процессы распознавания и представления антигена макрофагам и лимфоцитам сопровождаются избыточным выбросом в системный кровоток провоспалительных цитокинов, среди которых наиболее хорошо изученными являются ИЛ-1, ФНОα, ИЛ-8, ИФН-γ, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.

Нейтрофильным гранулоцитам свойственна способность не только к синтезу и секреции медиаторов воспаления, компонентов свертывания и фибринолиза, но и к синтезу биологически активных веществ, стимулирующих рост клеток. Они способны взаимодействовать с каскадными воспалительными гуморальными системами организма. Нейтрофилы, кроме того, являются фагоцитирующими клетками. Но имеются существенные различия в фагоцитозе нейтрофилами и фагоцитозе другим типом клеток, определяющих эту линию защиты, - макрофагами. Истинный фагоцитоз осуществляют именно макрофаги. Процесс фагоцитоза нейтрофилами, хотя и протекает более быстро и более интенсивно, чем у мононуклеаров, обусловлен другими биохимическими процессами и несет несколько иную функцию, которая заключается в инициации воспалительной реакции.

Активные биологические вещества, секретируемые нейтрофильными гранулоцитами, всегда имеют провоспалительную направленность и делятся на цитокины, работающие в очагах острого воспаления (ИЛ-8, ИЛ-1, ФНОα, гранулоцитарно-макрофагальный и гранулоцитарный факторы) и участвующие в регуляторной цепи взаимодействий при хроническом воспалении (ИЛ-6, ИФН-γ, трансформаторный ростовой фактор). В частности, нейтрофильные гранулоциты способствуют активации центра терморегуляции и возникновению лихорадки, изменяют белковосинтезирующую функцию печени, подавляют синтез альбумина и индуцируют выработку гепатоцитами белков острой фазы воспаления (С-реактивного белка, гаптоглобина, орозомукоида и др.), способствуют усилению катаболической направленности обмена веществ. Нейтрофилы синтезируют широкий спектр поверхностных адгезивных молекул. С их помощью они взаимодействуют с клетками эндотелия сосудов и вызывают сосудистые реакции. Нейтрофилы взаимодействуют с клетками иммунной системы, активируя ее, взаимодействуют с клетками тканей и органов и их структурными элементами, способствуют усилению костномозгового кроветворения, в том числе гранулоцитопоэзу, выбросу юных форм нейтрофилов из костного мозга в кровоток, усилению направленного движения нейтрофилов к очагу инфекции (хемотаксис) [41].

В результате адгезии нейтрофилов изменяется чувствительность самих нейтрофилов к цитокинам и другим медиаторам, что позволяет им адекватно реагировать на изменения в тканях и органах. Здесь важна, главным образом, степень цитотоксичности нейтрофилов, которая значительно выше, чем цитотоксичность киллерных лимфоидных клеток (цитотоксичных Т-лимфоцитов) и NK-клеток. Факторы цитотоксичности нейтрофилов нацелены на ядерные структуры клеток-мишеней, структурные элементы генетического аппарата поглощенной ими бактерии с тем, чтобы разрушить геном этой бактерии, используя факторы, индуцирующие апоптоз. Клетки, подвергающиеся апоптозу, в свою очередь становятся объектами фагоцитоза и быстро разрушаются [41].

В борьбе с инфекцией нейтрофилы обычно активно поглощают микроорганизмы, не заботясь об истинном их переваривании. Они выбрасывают в межклеточное пространство значительные количества факторов, индуцирующие апоптоз, с тем, чтобы в максимально короткие сроки достигнуть выраженного повреждения генетического аппарата проникших в организм микроорганизмов. Субстанции факторов, индуцирующих апоптоз нейтрофилов, губительны для всех клеток, так как способны осуществить разрушение нуклеопротеиновых комплексов генома любой биологической системы [41]. Надо сказать, что роль выхода содержимого нейтрофильных гранул в процессах воспаления огромна. Содержимое нейтрофильных гранул индуцирует агрегацию тромбоцитов, выход гистамина, серотонина, протеаз, производных арахидоновой кислоты, факторов, активирующих свертывание крови, систему комплемента, кинин-калликреиновую систему и др.

Таким образом, в условиях инфекции нейтрофилы являются одними из основных клеток, инициирующих синдром СВР и презентирующих геном возбудителя для инициирования специфического иммунного ответа организма. Если неспецифические факторы защиты (и среди них в первую очередь мы говорим о нейтрофилах) не справляются с проникшими в кровоток возбудителями инфекции, генерализация инфекции неизбежна, так как она приводит к чрезмерной активации нейтрофилов, при которой их цитотоксическое действие не ограничивается чужеродными клетками и может проявляться и в отношении собственных клеток и тканей организма, что приводит к развитию септического шока и, в конечном счете, к гибели больного.

Быстро развивается температурная реакция, хотя в ряде случаев, особенно у недоношенных новорожденных, может развиться гипотермия как парадоксальная реакция организма. Развивается гипервентиляция. Основной причиной гипервентиляции является повреждение легочного эндотелия. В значительной степени это повреждение - результат активации нейтрофилов, прилипающих к эндотелиальной поверхности и освобождающих медиаторы воспаления. Повреждение эндотелия легких сопровождается нарушением функциональных свойств альвеолярно-капиллярных мембран, что приводит к нарушению синтеза сурфактанта, кстати, несовершенного у новорожденных, особенно у недоношенных новорожденных, особенно в первые часы самостоятельной жизни новорожденного. Нарушение синтеза сурфактанта обусловливает снижение поверхностного натяжения стенок альвеол и их спадение. В результате снижаются артериовенозный градиент и утилизация тканями организма кислорода. Отсюда такая частота РДС и пневмонии при раннем сепсисе новорожденных, когда первые проявления РДС и пневмонии появляются во время родов или через несколько часов после рождения.

Нарушение гемодинамики при сепсисе новорожденных занимает одно из центральных мест в патогенезе сепсиса. Оно обусловлено двух- или трехкратным несоответствием сердечного выброса чрезвычайно низкому периферическому сопротивлению сосудов, которое вызвано системным раскрытием артериовенозных шунтов. Эта сердечная недостаточность вызвана активностью гранулоцитов, действием биохимических медиаторов, таких как гидроксильные радикалы и тромбоксан В₂ (метаболит арахидоновой кислоты). Эти биохимические агенты имеют сосудосуживающее действие, которое приводит к легочной гипертензии.

Вследствие повреждающего действия на миокард гранулоцитов, бактериальных токсинов, продуктов метаболизма нарушается сердечная деятельность, что в сочетании с дыхательной недостаточностью и легочной гипертензией обусловливает постоянную и довольно тяжелую гипоксию. В крови накапливаются недоокисленные продукты обмена, и нарушается кислотно-щелочное состояние крови.

Кишечник новорожденного может быть колонизирован микроорганизмами внутриутробно или во время родов вследствие проглатывания ребенком инфицированных околоплодных вод. Иммунологическая защита желудочно-кишечного тракта у новорожденного еще не созрела, особенно это касается недоношенных младенцев. В частности, лимфоциты размножаются в кишечнике новорожденного в ответ на стимуляцию митогенами, однако это размножение не вполне эффективно в борьбе с микроорганизмами, так как образование антител и цитокинов в ответ на них остается незрелым примерно до 46-й недели (до конца второго месяца) жизни ребенка. Кроме того, у новорожденного быстро истощается функциональная способность печени, уменьшается содержание гликогена. Вследствие нарушения белковообразовательной функции печени, снижения синтеза гемоглобина и повышенного его распада падает буферная емкость плазмы. Нефротоксическое действие бактериальных токсинов обусловливает нарушение резорбтивной функции почек, снижение клубочковой фильтрации - и без того крайне низкой у новорожденного ребенка. Снижаются почечный кровоток и минутный диурез, что грозит развитием острой почечной недостаточности.

Интоксикация приводит к угнетению эритропоэза, сниженного и в норме у новорожденного. Угнетение эритропоэза происходит вследствие больших потерь белка, изменений кислотно-щелочного состояния крови и электролитного дисбаланса и сопровождается быстро нарастающей анемией. Это, в свою очередь, способствует развитию гемической гипоксии. Часто наблюдаются неврологические расстройства, которые являются показателями изменения метаболизма и/или гипоперфузии мозга вследствие нестабильности гемодинамики.

Значительно повышена протеолитическая активность крови, обусловленная гибелью большого числа нейтрофилов, лизосомы которых богаты протеазами, и активацией ферментов калликреинкининовой системы, выделяемых лейкоцитами. Протеолитические ферменты высокой активности могут вызывать очаговые некрозы в различных тканях и органах, которые в условиях бактериемии подвергаются микробному обсеменению и превращаются во вторичные септические очаги.

Вслед за значительной активацией гранулоцитов крови развивается и значительное ее падение, что ведет, в свою очередь, к уменьшению уровня комплемента, содержания лизоцима и общей бактерицидной активности, снижению относительного и абсолютного количества Ти В-лимфоцитов, преобладанию противовоспалительных цитокинов над провоспалительными. Это так называемая компенсаторная противовоспалительная реакция. При ней число нулевых клеток у новорожденных растет неизмеримо, что свидетельствует о нарушении дифференцировки иммунокомпетентных клеток и обусловливает почти полное прекращение синтеза антител, резкое ослабление бактерицидной функции мононуклеарных фагоцитов, значительное замедление синтеза медиаторов, принимающих участие в миграции макрофагов в очаг воспаления. Возникает иммуносупрессия.

Следует отметить, что формирование медиаторного ответа на бактериальную инфекцию - генетически контролируемый процесс, в котором большое значение в настоящее время придается роли Toll-подобных рецепторов генома клеток организма человека. Toll-подобные рецепторы принимают участие в распознавании различных структур микробного происхождения и индуцируют экспрессию факторов неспецифической (врожденной) резистентности [42]. Действие Toll-подобных рецепторов в фазе противовоспалительной реакции значительно замедляется. В эту фазу противовоспалительной реакции также значительно снижается содержание IgG. А так как IgG являются активаторами комплементарных систем организма, обеспечивающих активацию фагоцитарных реакций, внутриклеточное разрушение фагоцитированных бактерий, хемотаксис и мембранолиз, их активация также замедляется или вообще нарушается, и это ведет к резкому нарушению процессов фагоцитоза [42].

Таким образом, имея изначально защитную направленность, системная воспалительная реакция является, тем не менее, основой нарушения функции всех органов и систем организма, приводя к формированию ПОН, которая проявляется выраженными расстройствами гомеостаза. Как писали M.M. Levy и соавт. [6], доминирование деструктивных эффектов цитокинов и других медиаторов воспаления приводит к развитию «синдрома смешанной провоспалительной и противовоспалительной реакции», когда одновременно существуют провоспалительная и противовоспалительная реакции. Именно об этом на Конгрессе Society Critical Care Medicine в 2016 г. говорили эксперты, которые предложили определять сепсис как «жизнеугрожающую органную дисфункцию, вызванную дизрегулированным ответом организма на инфекцию» [7]. Именно эта органная дисфункция приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, нарушению микроциркуляции, запуску синдрома ДВС крови, который в условиях нарастающей депрессии фибринолиза приводит к развитию тромбоцитопении и коагулопатии потребления.

Иммуносупрессия, если она обусловлена гиперпродукцией провоспалительных цитокинов Т-хелперами 1-го типа и/или противовоспалительных цитокинов, вырабатываемых Т-хелперами 2-го типа, усиливает ПОН и увеличивает риск развития некрозов в организме. Это соответствует гиперергическому варианту неонатального сепсиса по Н.П. Шабалову и Д.О. Иванову [14]. Но иммуносупрессия может быть более глубокой, когда Т-хелперы не способны к пролиферации, а выработка цитокинов Т-хелперами 1-го (провоспалительных) и 2-го типа (противовоспалительных) резко снижается, что способствует индуцированному апоптозу и летальному исходу. Эта ситуация соответствует гипоергическому варианту неонатального сепсиса по Н.П. Шабалову и Д.О. Иванову [14]. В то же время у глубоко и экстремально недоношенных детей с массой тела при рождении менее 1000 г иммуносупрессия имеет черты и гиперергического, и гипоергического вариантов неонатального сепсиса и, по-видимому, обусловлена многообразием взаимодействия про- и противовоспалительных медиаторов, приводящим к дисбалансу иммунитета у этих новорожденных и глубокой депрессии всех механизмов противоинфекционной защиты.

Чрезмерно выраженная СВР лежит в основе избыточной активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, которая в норме обеспечивает адекватную реакцию организма на стресс. Активация этой системы, как известно, сопровождается выбросом адренокортикотропного гормона и, соответственно, повышением уровня кортизола в крови.

Чрезмерная же активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при септическом шоке и молниеносном течении сепсиса способствует появлению неадекватной реакции на выброс адренокортикотропного гормона - скрытой, а потом и явной надпочечниковой недостаточности. При этом необходимо помнить, что в первые трое суток жизни новорожденный в норме переживает родовой стресс, который сопровождается выбросом адренокортикотропного гормона и гиперкортизолемией. Поэтому только при резко выраженной гиперкортизолемии развивается картина острой скрытой надпочечниковой недостаточности, а затем и явной надпочечниковой недостаточности, что нередко приводит к летальному исходу. Наряду с этим при сепсисе отмечается значительное снижение функциональной активности щитовидной железы, обусловливающее выраженное замедление окислительного метаболизма в клетках организма, что также ограничивает адаптивные возможности организма новорожденного. Характерно, что в тяжелых случаях (при молниеносном течении и септическом шоке) у ряда больных отмечается падение уровня соматотропного гормона. Низкое содержание соматотропного гормона в условиях базальной гиперкортизолемии способствует бурному развитию некротических процессов вследствие отсутствия тормозящего процессы воспаления действия соматотропного гормона.

Одним из проявлений нарушения гомеостаза, главным образом при позднем сепсисе, является выраженная пролиферация условно-патогенной аутомикрофлоры, что создает предпосылки для возникновения новых инфекционных очагов и дополнительной транслокации инфекционного начала в системный кровоток.

В настоящее время большое внимание уделяется концепции, согласно которой имеет место повышенная транслокация эндотоксина или липополисахаридного комплекса эндотоксина грамотрицательных бактерий, бурно колонизирующих верхние отделы тонкого кишечника в условиях его нарушенного кровообращения [43]. Эндотоксин или липополисахаридный комплекс эндотоксина могут значительно усиливать цитокиновую активность, вызывать ее дизрегуляцию и явиться основой развития рефрактерной к терапии гипотензии, гипоперфузии тканей и органов. Антигенная перегрузка приводит к выраженной иммуносупрессии, которая в условиях бактериемии и нарушения микроциркуляции способствует формированию вторичных, метастатических гнойных очагов, которые поддерживают бактериемию, токсемию и антигенемию. А нарушенная микроциркуляция в кишечнике ребенка ведет к патологической проницаемости слизистой оболочки кишечника и сопровождается транслокацией бактерий и выделяемых ими эндотоксинов в мезентеральные лимфатические сосуды, портальную систему, а затем и в систему общей циркуляции крови, поддерживая тем самым генерализованный инфекционно-воспалительный процесс. Эти биохимические агенты имеют сосудосуживающее действие, которое приводит к легочной гипертензии.

Продолжающее вследствие транслокации поступление в кровоток антигенов приводит к дезорганизации системного воспалительного ответа - «медиаторному хаосу», который является неуправляемым и необратимым процессом. Таким образом, СВР, индуцированная чрезмерной активацией нейтрофилов периферической крови и активацией синтеза провоспалительных цитокинов, нарушением системы гемостаза, выраженной активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и пролиферацией аутофлоры, является основой нарушения функции всех органов и систем. Нарушение же функции органов и систем приводит к неконтролируемому выбросу эндогенных медиаторов, противовоспалительных цитокинов с последующим развитием органно-системных повреждений. Кроме того, важно отметить, что скорость реакций септического каскада резко возрастает в условиях гипоксии, которой нередко страдают заболевшие дети.

Патофизиологические механизмы, лежащие в основе грамположительного и грамотрицательного сепсиса новорожденных, несколько отличаются. Многие грамположительные бактерии, например стафилококки, содержат липосахаридную капсулу. В состав ее клеточной стенки входит фосфолипидная мембрана, окруженная слоем пептидогликанов. Тейхоевая и тейхуроновая кислоты и полисахариды связаны с каждым из этих слоев. Это замедляет фагоцитоз стафилококков. Кроме того, грамположительные бактерии могут содержать специфические антигены - стафилококковый протеин А, стрептококковый протеин М, которые расположены на поверхности капсул. В патогенезе септических реакций при грамположительном сепсисе принимают участие и эндотоксины, продуцируемые грамположительной флорой. На развитие этих реакций также влияет гликокаликс поверхности клеточных мембран микроорганизмов. В настоящее время идентифицировано большое количество токсинов грамположительных бактерий, которые воздействуют на нейтрофилы и моноциты и способствуют выбросу цитокинов, а также активируют метаболизм арахидоновой кислоты с образованием лейкотриенов и простагландинов, стимулируют каскад реакций системы комплемента, активируют тромбоциты и другие факторы коагуляции, увеличивают проницаемость клеточных мембран.

Таким образом, одним из основных механизмов при грамположительном сепсисе, в частности стафилококковом, с помощью которого активируются нейтрофильные гранулоциты, моноциты, лимфоциты, тромбоциты и другие клетки, является повышение проницаемости клеточных мембран, что приводит к трансмембранному проникновению низкомолекулярных веществ и ионов, вследствие чего нарушается жизнедеятельность клеток [43].

Патогенетическое значение протеиновых антигенов при сепсисе, вызванном GBS, остается менее изученным. К протеинам, которым приписывается патогенетическое значение, вызванным GBS, относится протеиновый комплекс С-протеина, который участвует в резистентности против опсонизации и интрацеллюлярной гибели бактериальной клетки. В частности, b-антиген С-протеина обладает способностью связываться с Fc-частью IgA, что позволяет предполагать особую ассоциацию с патогенностью GBS [45]. Благодаря связыванию IgA с поверхностью бактериальной клетки GBS оказывается способным связывать опсонизирующие антитела и ингибировать фагоцитоз. Наряду с капсульными полисахаридами и С-протеином с GBS ассоциируют и другие факторы вирулентности. К ним относятся гемолизины и протеин (laminin binding protein), опосредующий связывание GBS с главной составляющей частью базальной мембраны [44].

В основе грамотрицательного сепсиса лежит каскад реакций в ответ на липополисахарид или эндотоксин, который является фрагментом клеточной мембраны грамотрицательных бактерий [43]. Центральная роль эндотоксина в патогенезе грамотрицательного сепсиса связана с его способностью стимулировать различные компоненты воспалительной реакции. В частности, эндотоксин активирует систему комплемента, полиморфноядерные лейкоциты и макрофаги, которые продуцируют различные воспалительные медиаторы, факторы, индуцирующие апоптоз, токсические кислородные радикалы, продукты метаболизма арахидоновой кислоты и оксид азота. Кроме того, липополисахарид и эндотоксин способны активировать системы коагуляции и фибринолиза. У больных развиваются лихорадка, тахикардия, одышка с увеличением сердечного выброса и снижением общего периферического сосудистого сопротивления с последующей сменой лейкоцитоза на лейкопению и увеличением содержания печеночных ферментов. Массивное повреждение тканей в сочетании с грамотрицательным инфицированием сопровождается высвобождением большого количества медиаторов воспаления, цитокинов, которые поступают в системный кровоток, вызывая ПОН и, в ряде случаев, септический шок. Однако уже в данный момент происходит относительно компенсаторное выделение противовоспалительных цитокинов. Развивается противовоспалительный эффект, сочетающийся со снижением функциональной активности иммунокомпетентных клеток, - «иммунный паралич».

Итак, в развитии медиаторного процесса при грамотрицательном сепсисе различают следующие фазы: воздействие эндотоксина грамотрицательных бактерий, медиаторную фазу, фазу «иммунного паралича» и конечную фазу, которая завершается летальным исходом.

Таким образом, в последние годы удалось выяснить некоторые аспекты патофизиологии сепсиса вообще и неонатального сепсиса в частности и патогенез грамположительного и грамотрицательного сепсиса, но остается много вопросов по комплексу взаимоотношений между различными компонентами воспалительного каскада, требующими дальнейшего изучения.

Патоморфологическая диагностика неонатального сепсиса является весьма сложной и ответственной задачей. Верификация первичного воспалительного очага у новорожденных может быть трудной задачей, особенно при раннем неонатальном сепсисе, когда инфицирование происходит во внутриутробном периоде или в ходе родов. При этом происходит трансамниальное распространение вагинально-цервикальной микрофлоры, обсеменяющей бронхиальное дерево и желудочно-кишечный тракт новорожденного. Указанное обстоятельство может послужить причиной массивной бактериемии в связи с послеродовой функциональной гиперемией легких и кишечника, включающихся в цикл активной жизнедеятельности. При этом могут отмечаться минимальные проявления воспалительной реакции со стороны новорожденного, которые у недоношенных младенцев к тому же нередко маскируются вторичными циркуляторно-дистрофическими изменениями, в частности СДР или признаками кишечной мальабсорбции. В подобных случаях косвенным подтверждением инфицирования околоплодной среды служат результаты патоморфологического исследования последа.

Местные изменения при позднем сепсисе новорожденного развиваются в очаге внедрения инфекции (входные ворота). Образуется септический очаг, который представляет собой фокус гнойного воспаления. Из септического очага инфекция быстро распространяется по лимфатическим и кровеносным сосудам. Распространение инфекции по лимфатической системе ведет к развитию лимфангита, лимфотромбоза и лимфаденита, а распространение ее по кровеносной системе - к развитию флебита и тромбофлебита. Нередко возникает гнойный тромбофлебит, что ведет к расплавлению тромбов и тромбобактериальной эмболии.

Большое диагностическое значение имеет микроскопическое исследование пупочного кольца и пупочных сосудов, которые нередко служат входными воротами для позднего сепсиса новорожденных. Развитие омфалита в любом случае связано с инфекцией и дефектами послеродовой санации новорожденного. Обычно умеренно выраженная экссудативная реакция может быть результатом несостоятельности неспецифических факторов защиты, не способных адекватно реагировать на бактериальную агрессию. Решающее диагностическое значение имеет состояние внутрибрюшинных пупочных сосудов. Обнаружение тромбофлебита с гнойным распадом тромбов, тем более с наличием микробных колоний, служит объективным признаком гематогенной диссеминации бактериальной инфекции. В подобных условиях развитию септицемии способствует катетеризация воспаленной пупочной вены, что нередко осложняется массивной бактериемией и может быть причиной бактериально-токсического (септического) шока.

Общие изменения имеют характер воспалительных, дистрофических и гиперпластических. Воспалительные изменения представлены межуточными процессами (межуточный септический нефрит, гепатит, миокардит и пр.). Воспалительные изменения возникают в сосудах (васкулиты), что обусловливает появление множественных геморрагий. Однако геморрагический синдром связан при сепсисе не только с васкулитами, но и с синдромом ДВС, интоксикацией, повышенной сосудистой проницаемостью и т.д. [45]. Дистрофические изменения развиваются в паренхиматозных органах [печени, почках, миокарде, мышцах, центральной нервной системе (ЦНС)] и проявляются различными видами дистрофии и некробиозом, которые нередко завершаются некрозом. Гиперпластические процессы при сепсисе наблюдаются, главным образом, в кроветворной и лимфатической (иммунокомпетентной) тканях. Происходит гиперплазия костного мозга плоских костей. В крови увеличивается количество лейкоцитов, появляются молодые формы, развивается так называемая лейкемоидная реакция. Гиперплазия лимфатической ткани приводит к увеличению размеров лимфатических узлов, селезенки, которая становится не только резко увеличенной, но и дряблой, на разрезе имеет красный цвет и дает обильный соскоб пульпы (септическая селезенка). Гиперпластическими процессами объясняют увеличение печени [45].

Морфологические проявления синдрома ДВС относятся к разряду наиболее характерных признаков сепсиса. У новорожденных, особенно недоношенных, при минимальных нарушениях свертывающей системы крови возникают тяжелые микроциркуляторные нарушения во внутренних органах. В связи с этим по клиническим данным регистрируется первая (коагуляционная) и, гораздо реже, вторая (коагулопатическая) стадии синдрома. Отмечаются распространенные эритроцитарные стазы и сладжи в капиллярах. Отмечается формирование эритроцитарных и фибриновых тромбов в венулах и артериолах легких, почек, головного мозга, надпочечников и т.д. В результате возникают очаги перивентрикулярной лейкомаляции, внутрижелудочковые кровоизлияния в головном мозге, некроз эпителия извитых канальцев почек, очаги метаболического повреждения и кровоизлияния в миокарде, некрозы и кровоизлияния в коре надпочечников, кровоизлияния в кожных покровах, слизистых и серозных оболочках и т.д. [43, 45, 46].

Исходное гипоксическое состояние новорожденного с явлениями венозного застоя во внутренних органах может способствовать формированию крупных субкапсулярных гематом в почках и печени, иногда осложняющихся кровоизлиянием в забрюшинную клетчатку и брюшную полость. Отличительной особенностью пролонгированного синдрома ДВС при сепсисе являются морфологические признаки эндоваскулита, которые в первую очередь появляются в головном мозге [46].

Выраженные проявления синдрома ДВС характерны для молниеносных и острых форм сепсиса и, как правило, завершаются летальным исходом. Стертые и пролонгированные варианты синдрома ДВС встречаются при затяжном течении неонатального сепсиса, их морфологические проявления менее выражены и укладываются в общую картину циркуляторно-дистрофических изменений внутренних органов умершего ребенка [46].

Патогенетической особенностью неонатального сепсиса является выраженный СВР в виде гиперпластической и гипопластической форм, что соответствует имеющимся представлениям о гиперергической и гипоергической разновидностях клинической картины заболевания. Гиперпластическая форма СВР документируется следующими морфологическими признаками [46]:

Гиперпластическая форма СВР, как правило, сочетается с адекватным по степени выраженности лейкоцитозом периферической крови, лейкоцитарными стазами в капиллярах и венулах и появлением отдельных палочкоядерных лейкоцитов в отечной строме внутренних органов. Распространенные очаги экстрамедуллярного кроветворения в сочетании с проявлениями тканевого лейкоцитоза создают микроскопическую картину полиорганного интерстициального воспаления (миокардита, нефрита, панкреатита) [46]. В целом гиперпластическая реакция антибактериальных иммуноклеточных систем новорожденного свидетельствует о его высокой жизнеспособности. В то же время избыточная активизация СВР сопровождается определенными структурно-функциональными нарушениями со стороны жизненно важных органов, в первую очередь легких и сердца, и тем самым способствует развитию ПОН и летальному исходу заболевания.

Гипопластическая форма СВР является прямой противоположностью гиперпластическим изменениям фагоцитарной и иммунной систем внутренних органов и периферического кровообращения новорожденного. Характерны минимальные морфологические признаки макрофагальной реакции легких и регионарных лимфатических узлов, ареактивный («неподвижный») тимус, угнетение гемопоэза в печени, отсутствие тканевого лейкоцитоза и признаков интерстициального воспаления в сочетании с лейкопеническими процессами в периферической крови (по данным прижизненных клинических анализов) [46]. Подобное состояние свидетельствует о структурно-функциональной неполноценности механизма антибактериальной защиты и выявляется, главным образом, у недоношенных младенцев. Отсутствие адекватного СВР у зрелых новорожденных чаще всего связано с различными иммунодефицитными состояниями, среди которых в первую очередь нужно иметь в виду врожденные дефекты фагоцитарной системы (агранулоцитоз Костманна, синдром Чедиака-Хигаси и др.).

Структурные основы ПОН играют решающую роль при патоморфологической оценке циркуляторно-дистрофических изменений внутренних органов, которые в той или иной степени всегда определяются при летальных исходах неонатального сепсиса. Тяжесть этих метаболических повреждений в значительной мере усугубляется при длительном агональном периоде, который сопровождается набуханием и отеком головного мозга, отеком легких, необратимыми дистрофическими изменениями печени и почек, фрагментацией кардиомиоцитов, распространенными кровоизлияниями и т.д.

Нередко при сепсисе новорожденных развивается септический шок, при котором наблюдается резкая эндотоксинемия или бактериемия. В основе шока лежит сочетание микроциркуляторных нарушений, геморрагий и диссеминированного капилляротромбоза. В легких на фоне отека и полнокровия отмечаются рассеянный капилляротромбоз, мегакариоцитная и жировая эмболия капилляров; в почках - шунтирование почечного кровотока, тромбоз капилляров клубочков, дистрофия эпителия извитых канальцев, возможно развитие кортикальных некрозов; в печени - очаги лобулярного некроза, тромбоз кровеносных капилляров, холестаз. В селезенке, кишечнике, надпочечниках, гипофизе наблюдаются рассеянный капилляротромбоз, периваскулярные и перикапиллярные кровоизлияния, очаги микронекрозов. В слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки обнаруживаются множественные кровоизлияния, мелкие эрозии и острые язвы. В коже выявляются кровоизлияния с отслойкой эпидермиса и его некрозом, а также тромбоз мелких сосудов и капилляров [43].

Надо сказать, что патоморфология сепсиса в значительной мере определяется этиологией этого страдания. Наиболее часто у новорожденных встречается стафилококковый сепсис, для которого наиболее характерно наличие метастатических септикопиемических очагов. Эти очаги нередко имеют зону перифокальной геморрагии и локализуются в легких, головном мозге, почках (в основном под капсулой), сердце, мышцах и других органах. Возможно возникновение апостематозного нефрита, эндокардита, диффузных воспалительных процессов в паренхиматозных органах, например в печени. Селезенка обычно резко увеличена, дряблая, дает обильный соскоб пульпы. Лимфатические узлы, групповые лимфатические фолликулы тонкой кишки набухшие. На слизистой оболочке желудка и кишечника нередко обнаруживаются многочисленные кровоизлияния, эрозии и единичные или множественные язвы диаметром до 0,1-0,5 см. Надпочечники несколько увеличены, их корковое вещество расширено [45, 46]. Чем острее течение сепсиса, тем более выражен геморрагический компонент. При микроскопическом исследовании в паренхиматозных органах выявляются белковая и/или жировая дистрофия, очаги некробиоза и некроза клеток. Возможно развитие диффузного серозного или серозно-гнойного интерстициального миокардита, гепатита и т.д. Метастатические абсцессы формируются периваскулярно, обычно около мелкого сосуда, содержащего септический эмбол. В зоне септических инфарктов (преимущественно в легких, почках, селезенке) ясно различимы эмболы в артерии и скопления микрофлоры в некротизированной, расплавленной лейкоцитами ткани [45].

Поражение легких является более распространенным проявлением раннего сепсиса новорожденных, тогда как менингит и бактериемия являются более характерными при позднем сепсисе. Причем пневмония при раннем сепсисе новорожденных может быть не связана с проникновением в легкие микроорганизмов, обусловивших сепсис, а вызвана аспирацией околоплодных вод, содержащих лейкоциты и клеточный детрит.

Стрептококковый ранний сепсис новорожденного нередко протекает молниеносно. Он характеризуется резкими дистрофическими изменениями органов, гиперплазией пульпы селезенки, наличием пневмонии, причем заболеваемость ею развивается вследствие или гематогенного заноса инфекции в последние дни беременности, или вследствие инфицирования легких при поступлении в них инфицированных околоплодных вод при эндометрите в родах, хориамнионите и т.д., или при аспирации инфицированного содержимого родовых путей [23]. Во всех этих случаях отмечается развитие двустороннего инфекционно-воспалительного процесса в альвеолярном аппарате легких, воспалительная инфильтрация интерстиция. Очень выражена легочно-сердечная недостаточность и функциональная недостаточность других органов (ПОН). Для сепсиса, вызванного SGB, характерно формирование болезни гиалиновых мембран [23]. В развитии болезни гиалиновых мембран при стрептококковом сепсисе ведущее значение придается двум механизмам:

Пневмония, вызванная ранним сепсисом, обусловленным SGB, характеризуется развитием воспалительной реакции в интерстициальной ткани легкого и наличием множественных, мелких, диффузно расположенных ателектазов. В очагах отмечается некроз тканей, окруженный зоной серозно-фибринозного воспаления с умеренной лейкоцитарной инфильтрацией. При микроскопическом исследовании среди тромботических и некротических масс видны колонии стрептококков [23].

Сепсис, вызванный кишечной палочкой, встречается обычно у недоношенных детей или у ослабленных больных новорожденных. Для него характерны геморрагическая сыпь на коже, диффузные капилляростазы, пролиферативно-инфильтративные процессы в межуточной ткани органов. Сепсис без гнойных метастазов характеризуется сочетанием распространенных дистрофических изменений паренхиматозных органов, микроциркуляторных нарушений и геморрагий. Типичным является наличие септической селезенки. С помощью электронной микроскопии и электронной авторадиографии при таком сепсисе в лейкоцитах крови можно обнаружить фагоцитированные микробы и оценить степень незавершенности фагоцитоза [46].

Таков патоморфоз сепсиса новорожденных. Как можно видеть из его краткого описания, он не отличается специфичностью, скорее неспецифичен, так же как клиническая картина сепсиса новорожденных. Таким образом, патологоанатомическая диагностика неонатального сепсиса является сложной задачей, но вполне доступной для правильного решения на любом уровне организации здравоохранения. Для этого требуются современные знания в области этиологии и патогенеза заболевания и соблюдение рекомендаций по рациональному осуществлению аутопсийного исследования с использованием всех доступных в данном лечебном учреждении диагностических методов.

Для сепсиса у человека любого возраста, в том числе у новорожденного, характерны: лихорадка, гемодинамические и дыхательные расстройства, повышение лейкоцитоза или лейкопения, обычно в сочетании с гипотермией. Но надо помнить, что появление признаков системной воспалительной реакции у новорожденного может быть вызвано и другими причинами, не связанными с сепсисом, например тяжелой травмой или асфиксией в родах. Так, по данным J. Pavare и соавт. [47], у 66 из 943 госпитализированных новорожденных были признаки СВР, и только в 10 случаях был диагностирован сепсис, причем в 2 случаях - септический шок.

Начальный период развития сепсиса. Лихорадка является наиболее частым клиническим проявлением в начале сепсиса новорожденных, в частности характерна пролонгированная лихорадка в течение трех и более дней, возникающая либо в ответ на пирогены, секретируемые бактериальными микроорганизмами, либо как следствие влияния определенных медиаторов, прежде всего простагландина Е₂, хотя и многие другие эндогенные молекулы могут приводить к развитию гипертермии. Наконец, эти два фактора (пирогены и медиаторы) вместе могут играть роль в развитии гипертермии. По данным J.O. Klein и S.M. Marsy [48], из 455 новорожденных с сепсисом в начале процесса гипертермия свыше 38 °С была зарегистрирована у половины больных (51%), а прогрессирующая гипотермия ниже 36 °С, представляющая парадоксальную реакцию организма на сепсис, отмечалась у 15% больных детей. Чаще это были недоношенные или маловесные дети и дети с отягощенным преморбидным фоном. Гипотермия отмечалась в основном при раннем сепсисе. По нашим данным, основанным на 150 случаях сепсиса доношенных новорожденных, фебрильная температура отмечалась у 24% детей, гипотермия же отмечалась у 20% детей, причем в основном это были дети с ранним сепсисом. Субфебрилитет отмечался у 52% детей. Нормальная температура тела у больных с сепсисом встречалась только в 4% случаев. Таким образом, гипертермия при сепсисе развивается у 25-50% новорожденных, а гипотермия - у 15-20% детей.

В начальном периоде сепсиса новорожденных респираторные и гемодинамические нарушения в подавляющем большинстве случаев характеризуются легочной гипертензией и сокращением сердечного выброса, что вызывает гипоксемию. Эти кардиопульмональные нарушения объясняются активностью нейтрофильных гранулоцитов, приводящей к выработке биохимических посредников, таких как гидроксильные радикалы кислорода, тромбоксан B₂, метаболиты арахидоновой кислоты. Эти биохимические агенты обладают вазоконстрикторным действием, которое и проявляется легочной гипертензией. Причем, что характерно, в начальном периоде сепсиса при легочной гипертензии развивается прогрессирующее снижение сердечного выброса, сопровождающееся тахикардией. В целом же степень нарушений гемодинамики определяется интенсивностью бактериальной агрессии, тяжестью интоксикации, глубиной нарушения метаболических процессов, уровнем гиповолемии и характером компенсаторно-приспособительных реакций организма ребенка. Так, при раннем сепсисе новорожденных вначале клинически отмечается тахипноэ, нередко хрюкающее дыхание. Врачи документируют РДС. Особенно часто он имеет место у недоношенных детей. По данным J.O. Klein и S.M. Marsy [48], РДС наблюдается у 33% больных ранним сепсисом.

Но наиболее часто при раннем сепсисе новорожденного в начале септического процесса встречается пневмония. Причем эта пневмония может быть не связана с собственно микроорганизмами, обусловившими ранний сепсис новорожденного, а вызывается аспирацией околоплодных вод, содержащих материнские лейкоциты и клеточный детрит. Однако обусловленная ли аспирацией околоплодных вод, или проникшими в легкие аспирационным путем микроорганизмами, пневмония характеризуется тахипноэ, нерегулярным дыханием, умеренной ретракцией грудной клетки ребенка, апноэ и цианозом. При пневмонии, обусловленной аспирацией околоплодных вод, на R-граммах легких у новорожденного наблюдают сегментарный или лобарный ателектаз или двусторонние очаговые затемнения. Может наблюдаться плевральный выпот. Сегментарный или лобарный ателектаз и плевральный выпот чаще возникают, когда инфицированный в ходе рождения новорожденный может аспирировать не только околоплодные воды, но и микроорганизмы, то есть когда пневмония носит инфекционный характер.

Такая пневмония у новорожденных, которые инфицировались микроорганизмами при аспирации инфицированных околоплодных вод, может привести к инфильтрации и деструкции бронхопульмональной ткани, что происходит отчасти за счет освобождения гранулоцитарных простагландинов и лейкотриенов. Все это приводит к ингибированию легочного сурфактанта, количество которого и так снижено, особенно у недоношенных новорожденных. В результате в легких создаются условия для вторичного спадения легочной ткани. В альвеолах наблюдается фибриновый экссудат, что приводит к ингибированию альвеолярной функциональной поверхности и выраженной дыхательной недостаточности.

Пневмония также может сопровождаться развитием пневмоцеле, для которого характерны кашель, кряхтящее дыхание, ретракция грудной клетки, тахипноэ и/или нерегулярное дыхание, хрипы [37, 38, 49]. При этом могут встречаться васкулиты, геморрагии и некрозы. Инфицирование клебсиеллой и особенно стафилококком вызывает тяжелые повреждения легких при раннем сепсисе новорожденного. На R-граммах легких они обычно имеют характер крупнофокусных инфильтратов, локализующихся в верхней доле легкого и захватывающих один или несколько сегментов или всю долю легкого и, как правило, сопровождающихся общим отеком новорожденного.

По данным М.В. Дягтеревой, пневмония отмечается практически у всех детей с ранним сепсисом, но у 35,4% новорожденных она встречается как единственный воспалительный очаг, еще у 35,4% больных отмечаются пневмония и энтероколит, а у 22% больных пневмония сопровождает инфекцию мочевых путей, конъюнктивит и кандидоз кожи и мочевых путей [50]. При позднем, особенно госпитальном, сепсисе новорожденных пневмония может развиться в любой период времени, особенно если ребенок находится в ОРИТ новорожденных, в частности, на ИВЛ.

К наиболее часто встречающимся в начальном периоде сепсиса признакам и симптомам также относятся следующие: вялость или возбуждение ребенка, отказ от груди или слабое или вялое сосание, падение массы тела, утрата физиологических рефлексов. Но надо помнить, что вялость может быть обусловлена не только сепсисом, нередко этот симптом является следствием гипоксической, гипоксически-геморрагической, травматической, наследственной энцефалопатии. Функциональное же состояние ЦНС обязательно страдает при сепсисе новорожденного, причем чаще отмечается прогрессирующее угнетение функций ЦНС. Так, по данным J.O. Klein и S.M. Marsy [48], апноэ отмечалось у 22% больных детей с ранним сепсисом новорожденных, угнетение функций ЦНС отмечалось у 25% новорожденных с сепсисом, тогда как гипервозбудимость - лишь у 16% больных, при этом судороги наблюдаются только в тех случаях, когда как метастатический очаг развивается менингит. По нашим данным, гипервозбудимость чаще отмечается у доношенных новорожденных, особенно на начальных этапах заболевания при позднем сепсисе, когда только формируются пиемические очаги. Прогрессирующее угнетение функций ЦНС более характерно для раннего сепсиса новорожденного, особенно среди недоношенных детей.

Полиадения, то есть увеличение лимфатических узлов, в начале сепсиса встречается у доношенных новорожденных нечасто, не более чем в 5-6% случаев, что подтверждается и данными многих исследователей [8-10, 14, 23, 40 и др.]. Значительно чаще этот симптом встречается у недоношенных детей [28, 32]. По-видимому, это обусловлено более ранней, возможно даже пренатальной, стимуляцией иммунной системы у этой группы детей, тем более что у недоношенных детей, особенно глубоко недоношенных, значительно чаще развивается ранний сепсис новорожденного. Кроме того, при раннем сепсисе новорожденного может отмечаться рано появляющаяся и, как правило, быстро нарастающая желтуха, причем желтуха может появляться на 1-е или в начале 2-х суток жизни ребенка, тогда как физиологическая желтуха чаще всего обнаруживается на 3-4-е сутки жизни. Чаще ранний желтушный синдром отмечался у недоношенных детей.

Таковы в целом симптомы начального периода неонатального сепсиса. Он занимает в среднем от 0,5 до 1,5 суток и характеризуется гипер- или гипотермией, гипервозбудимостью или угнетением новорожденного и кардиопульмональными нарушениями. При раннем сепсисе дыхательная недостаточность обычно связана с развитием пневмонии и/или СДР. Вообще же начальный период сепсиса новорожденного характеризуется неспецифичностью симптоматики, что необходимо учитывать.

Развернутая клиническая картина сепсиса новорожденного несколько более богата симптомами и синдромами. Она характеризуется нарушением функций всех или почти всех органов и систем, что связано с гипоперфузией органов и тканей, токсическим действием микроорганизмов и образующихся метаболитов, электролитными и кислотно-основными нарушениями и другими гомеостазиологическими расстройствами в организме заболевшего ребенка. В этот период времени черты лица новорожденного нередко заостряются. Кожа, если она не желтушна, приобретает грязновато-бледный или грязновато-серый оттенок, чаще с желтизной и геморрагиями, участками склеремы. По нашим данным, такой оттенок кожных покровов отмечается у 56% доношенных новорожденных с сепсисом. Кроме того, выражен мраморный рисунок кожи, может отмечаться дистальный цианоз, который встречается, по данным J.O. Klein и S.M. Marsy [48], в 24% случаев. Характерна склонность к спонтанной кровоточивости. Нередко отмечается развитие общего отечного синдрома. По нашим данным, частота отечного синдрома в период развернутых явлений сепсиса у доношенных новорожденных достигает 46%, причем его выраженность и частота выявления прямо зависит от возраста новорожденного. Отечный синдром значительно чаще выявляется при раннем сепсисе, и при этом он имеет более выраженный характер (общие отеки достигают II-III степени), тогда как у новорожденных старше 10 дней жизни отмечались лишь локальные отеки или общая пастозность тканей.

Генез отечного синдрома, по мнению исследователей, весьма разнообразен и до настоящего времени не полностью расшифрован. Мы исследовали ряд биохимических параметров - К⁺, Na⁺, Ca²⁺, P²⁺, белок, мочевину в крови новорожденных с отечным синдромом. У 10% этих новорожденных отмечалось сниженное содержание белка крови, и гипопротеинемия могла бы объяснить развитие отечного синдрома. Наряду с этим практически у всех новорожденных с отечным синдромом отмечалась тенденция или явное повышение уровня мочевины в крови (от 5,15 до 16,77 ммоль/л). Но расширенное обследование детей выявило, что острая почечная недостаточность была диагностирована лишь у 8,3% больных, у которых отмечались наиболее высокие цифры мочевины. Таким образом, наличием острой почечной недостаточности можно было объяснить развитие отечного синдрома у 8,3% больных сепсисом.

Исследовали также гормональный профиль [соматотропный гормон, тиреотропный гормон, трийодтиронин (Т₃), тироксин (Т₄) и кортизол] у новорожденных с сепсисом и отечным синдромом. Оказалось, что при отечном синдроме II-III степени содержание было снижено: Т3 в 1,2 раза и Т₄ в 2,3 раза. Исследование показателей тиреотропного гормона в крови этих новорожденных выявило приблизительно у половины из них повышение уровня тиреотропного гормона в 6,9 раза по сравнению с нормой, причем это были дети с умеренно выраженным отечным синдромом. Тогда как у второй половины новорожденных, у которых отмечался выраженный отечный синдром, уровень тиреотропного гормона был ниже нормы, при этом уровни Т₃ и Т₄, как уже говорилось, были значительно снижены. То есть у них отмечалась выраженная дисфункция системы «гипофиз-щитовидная железа». Таким образом, мы предположили, что у доношенных новорожденных, у которых сепсис протекал с отечным синдромом, наряду с гипопротеинемией и острой почечной недостаточностью определенную роль играют выраженные функциональные нарушения одной из адаптивных систем организма - системы «гипофиз-щитовидная железа».

Период развернутых септических проявлений характеризовался выраженной респираторной дисфункцией, если не было пневмонии. Она также проявлялась одышкой с участием вспомогательной мускулатуры, нерегулярностью дыхания, у части детей отмечалось повышение ригидности грудной клетки. Соотношение парциального АД кислорода и фракционной концентрации кислорода во вдыхаемой газовой смеси (PaO₂/FiO₂) менее 300, парциальное АД двуокиси углерода (PaCO₂) более 65 или 20 мм рт.ст., насыщенность кислородом менее или равная 92%. При этом на рентгенограмме легких отмечается лишь усиление легочного рисунка.

Со стороны гемодинамики в период развернутых клинических проявлений сепсиса развивается синдром «малого выброса», характеризующийся более выраженным, чем на ранних этапах сепсиса, снижением сердечного выброса. Также снижается объемный кровоток. Клинически это проявляется тем, что у ребенка появляется малый частый пульс, снижается АД, появляется и нарастает бледность кожных покровов, характерен мраморный рисунок кожи, цианоз. Все это приводит к развитию брадикардии. Брадикардия - верный признак изменения функции сердца, которое может протекать по типу токсической кардиопатии. Она сопровождается развитием острой сердечной недостаточности. Токсическая кардиопатия развивается из-за действия цитокинов, приводящих к снижению функции миоцита. В результате отмечаются дальнейшее падение сердечного выброса и системная гипотензия. У ребенка появляется явная картина септического шока с общей гипотензией, бледностью, капиллярной гипоперфузией тканей.

Немаловажное значение в характеристике общего состояния больного в период развернутых клинических проявлений сепсиса имеют такие симптомы, как отказ ребенка от груди, срыгивания, рвота. Чем больше выраженность этих симптомов, тем тяжелее септический процесс. Как уже говорилось, отказ ребенка от груди или вялое сосание - характерный симптом сепсиса. Он наблюдается в 28% случаев [48]. А частая рвота - очень грозный признак, указывающий на возможность развития менингита или перитонита у новорожденного.

Желудочно-кишечный тракт у детей с ранним сепсисом обычно инфицирован уже во внутриутробном периоде или во время родов за счет заглатывания плодом инфицированных околоплодных вод, и хотя лимфоциты пролиферируют в кишечник ребенка в ответ на антигенную стимуляцию, однако пролиферация их еще недостаточно полноценная до 6-недельного возраста. Это неизбежно сказывается на клинической картине как раннего, так и позднего сепсиса, при котором большую роль играет грамотрицательная микрофлора, которая пролиферирует в тонкий кишечник из толстого. Развивается вздутие живота, энтероколит, который сопровождается диареей, примесью зелени и слизи в стуле, метеоризмом вплоть до пареза кишечника. Некротизирующий энтероколит усугубляет это состояние.

Желтуха в период развернутых проявлений сепсиса, по нашим данным, отмечается у 46% больных сепсисом новорожденных, в основном у детей, заболевших ранним сепсисом. У большинства из них желтуха имеет конъюгационный характер с преимущественным повышением в крови уровня непрямого билирубина. При этом желтуха, как правило, более продолжительная: она держится не менее 2,5-3 нед. Гипербилирубинемия редко превышает критический уровень (более 300-320 ммоль/л), требующий заменного переливания крови. Увеличение печени в период развернутых проявлений сепсиса встречается довольно часто. Оно бывает не очень значительным: нижний край печени обычно выступает на 3,5-4,0 см из-под реберной дуги. Такое увеличение печени мы отмечали у 15,3% доношенных новорожденных. Но при крайне тяжелом течении сепсиса и у недоношенных новорожденных обнаруживается гепатомегалия. По данным J.O. Klein и S.M. Marsy [48], гепатомегалия обнаруживается в 33% случаев у недоношенных детей. Характерно нарушение белковосинтетической функции печени. Абсцедирование печени и септический гепатит при сепсисе новорожденных встречается очень редко. А вздутие живота, выраженная венозная сеть на животе, склонность к срыгиваниям, рвоте и анорексии встречается у детей при сепсисе довольно часто. По данным тех же J.O. Klein и S.M. Marsy [48], вздутие живота и выраженная венозная сеть на коже живота регистрируются у 17% больных новорожденных. Рвота, по нашим данным, регистрируется у 25% больных. Дисфункция желудочно-кишечного тракта, вплоть до развития пареза кишечника, отмечается в 11% случаев [48].

Селезенка увеличена у 23% новорожденных. Со стороны почек в период развернутых клинических проявлений сепсиса характерны олигурия (диурез менее 1 мл/кг в минуту в первые три дня жизни ребенка и менее 2 мл/кг в минуту в последующие дни жизни [14]) и анурия, электролитные нарушения. Креатинин сыворотки крови у новорожденных повышается и даже может превышать верхний предел в 2 раза.

Со стороны ЦНС отмечаются гипоактивность, гипорефлексия, тремор конечностей, в основе которых лежат ишемизация ЦНС и геморрагический синдром. Могут быть микротромбы и микроабцессы. Менингит как пиемический очаг наиболее часто встречается при GBS этиологии сепсиса, (36% случаев) [23, 49]. При сепсисе, вызванном E. coli, менингит встречается в 31% случаев, при сепсисе, вызванном Listeria, - в 5-10% случаев [23, 49]. Менингит может отмечаться и при других возбудителях сепсиса, таких как S. pneumoniae, S. aureus et epidermidis, H. influenzae и Pseudomonas, Klebsiella, Serratia, Enterobacter, но намного реже [23, 49].

Менингит с вентрикулитом часто ведет к сужению Сильвиева водопровода. В боковых желудочках могут образовываться микроабсцессы. Этот менингит, по-видимому, возникает на сосудистых сплетениях и распространяется через желудочки и через Сильвиев водопровод в субарахноидальное пространство головного мозга и мозжечка. Высокий уровень гликогена, содержащийся в сосудистых сплетениях у новорожденных, обеспечивает прекрасную среду для размножения и жизнедеятельности бактерий и затрудняет эффективное лечение таких менингитов, потому что трудно достигнуть адекватного уровня антибиотиков в мозге и желудочках мозга [23]. Неврологические признаки менингита при раннем сепсисе новорожденного могут включать только сопор или гипервозбуждение, и лишь в 30% случаев выявляются явные клинические признаки менингита. При позднем сепсисе в 80-90% случаев у новорожденных отмечаются неврологические знаки, характерные для менингита.

Вообще пиемические очаги формируются в первые 3-7 дней болезни при позднем сепсисе. Наиболее часто (в половине случаев) развивается гнойный менингит, реже лептоменингит, менингоэнцефалит. Второе место по частоте занимает остеомиелит, чаще двух-трех костей. Такие септикопиемические очаги, как миокардит, перикардит, медиастинит, множественные флегмоны, абсцессы почек и печени, гнойные артриты, у новорожденных встречаются редко.

Кровоточивость отмечается в период развернутых клинических проявлений сепсиса довольно часто. По нашим данным, кровоточивость отмечалась у 22,7% доношенных новорожденных, больных сепсисом. Анализ гематологической и коагулографической картины позволил нам выделить 2 варианта кровоточивости. Первый вариант, в принципе благоприятный, характеризовался тем, что он развивался в первые дни периода разгара сепсиса и проявлялся петехиями и экхимозами, желудочно-кишечным кровотечением. В гемограммах у этих новорожденных выявлялась умеренная тромбоцитопения (от 54 до 98 тыс./мкл), а в миелограммах - относительный гипомегакариоцитоз. По данным коагулографического исследования крови выявлялись признаки активации свертывающей системы крови: повышался уровень фибриногена до 4,6±0,5 г%, появлялись фибриноген Б и положительный этаноловый тест, повышались уровни растворимых комплексов фибрин-фибриноген мономеров до 0,68±0,07 мг% и продуктов деградации фибрина до 6,4±2,2 мг%, время рекальцификации плазмы было укорочено. В большинстве случаев эта кровоточивость быстро купировалась. Такой вариант синдрома ДВС отмечался у 14,7% из 22,7% случаев кровоточивости у новорожденных, больных сепсисом.

В 8% случаев отмечался неблагоприятный вариант кровоточивости. Он проявлялся при молниеносном течении сепсиса, септическом шоке и при остром течении сепсиса в предтерминальный период. Клинически он начинался с кровоточивости из мест инъекций, потом на фоне прогрессирующей бледности кожи появлялись экхимозы и петехии и развивались кровоизлияния во многие внутренние органы. При этом время рекальцификации плазмы и частичное тромбопластиновое время было удлинено, тромбиновое время увеличено до 52,0±4,6 с, фибриноген плазмы крови нормален или снижен, фибриноген Б и этаноловый тест положительны, а содержание растворимых комплексов фибрин-фибриноген мономеров и продуктов деградации фибрина повышено, но менее значительно, чем при благоприятном варианте (до 0,580±0,020 мг% и 4,5±0,2 мг% соответственно). Число тромбоцитов у этих больных было снижено вплоть до единичных в мазках крови. Все это говорило о том, что наступила вторая фаза синдрома ДВС - фаза коагулопатии и тромбоцитопении потребления, нередко заканчивающаяся летальным исходом. Как уже говорилось, вторая фаза синдрома ДВС регистрировалась приблизительно у 1/3 больных с сепсисом и кровоточивостью.

Определенное значение в период развернутой клинической картины сепсиса у новорожденных придается прибавке или падению массы тела. В частности, в период развернутых явлений сепсиса отмечается падение массы тела. Но у части новорожденных, у которых отмечается общий отечный синдром, может отмечаться парадоксальная картина: у ребенка стремительно увеличивается масса тела.

В противоположность этому стойкая равномерная прибавка массы тела в большинстве случаев служат ориентиром, свидетельствующим о начале выздоровления.

Наиболее типичные синдромы развернутой клинической картины сепсиса новорожденных и характерные для них лабораторные и инструментальные изменения отражены в табл. 10.1.

Примечания: PaO₂ - парциальное давление кислорода; SaO₂ - насыщение артериальной крови кислородом; АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время; FiO₂ - фракционная концентрация кислорода во вдыхаемой газовой смеси; РЕЕР - положительное давление в конце выдоха; ЧСС - частота сердечных сокращений; АСТ - аспарагиновая трансаминаза; АЛТ - аланиновая трансаминаза; РКФМ - растворимые комплексы фибрин-фибриноген мономеров; ПДФ - продукты деградации фибрина; АКТ - аутокоагуляционный тест; ТТГ - тиреотропный гормон гипофиза.

Как уже говорилось, в период развернутых проявлений сепсиса, когда развивается иммуносупрессия той или иной степени (см. гл. 8), у детей, родившихся массой тела более 1500 г, Н.П. Шабалов и Д.О. Иванов [14] выделяют гипоергический и гиперергический варианты сепсиса.

Для гипоергического варианта сепсиса характерны кратковременные подъемы температуры, чаще температура нормальная или сниженная, характерны вялость, адинамия, отечный синдром, склерема.

В предтерминальном периоде развивается утрата коммуникабельности, синдром ДВС в фазе коагулопатии и тромбоцитопении потребления, гипоперфузия органов и тканей. При обследовании больного характерна тенденция к лейкопении или отчетливая лейкопения менее 3000 в 1 мкл при относительном нейтрофилезе, лимфопения, моноцитопения и эозинопения или анэозинофилия. Отмечаются гипокоагуляционная направленность гемостаза, тромбоцитопения менее 80 тыс. в 1 мкл, дефект в системе «гипофиз-щитовидная железа» с гипофункцией щитовидной железы. Летальность при гипоергическом варианте сепсиса составляет 30-50%.

Для гиперергического варианта сепсиса новорожденного типично стойкое повышение температуры, рано наблюдается утрата коммуникабельности, развитие ступорозного или коматозного состояния с кратковременными эпизодами гипервозбуждения, характерна гиповолемия, олигурия, артериальная гипотензия, фаза гиперкоагуляции синдрома ДВС. При обследовании больного отмечаются в большинстве случаев лейкоцитоз, нейтрофилез со сдвигом формулы влево, лимфоцитоз, моноцитоз и эозинофилия, характерна гиперкоагуляционная направленность гемостаза, характерно повышение содержания в крови белков острой фазы воспаления и отсутствие признаков гипотиреоидизма. Летальность при этом варианте сепсиса, по данным Н.П. Шабалова и Д.О. Иванова, составляет 10-20%.

Таким образом, при сепсисе новорожденного клиническая картина заболевания весьма неспецифична и довольно разнообразна. Быстро возникают признаки полиорганной дисфункции, общей гипотензии и нарушения тканевой перфузии, которые при неэффективном лечении прогредиентно нарастают и сопровождаются декомпенсацией и развитием летального исхода. Нарушения тканевой перфузии проявляются кардиопульмональной дисфункцией и недостаточностью, повышением концентрации лактата, олигурией, нарушением сознания ребенка. Поэтому клиницистам необходимо ориентироваться при первичной постановке диагноза «сепсис» у ребенка на наличие инфекционного(ных) очага(ов) и полиорганной дисфункции. Этот первичный предварительный диагноз сепсиса всегда является клиническим, но он побуждает к началу терапии до получения результатов лабораторной диагностики.

Течение сепсиса, как уже говорилось, может быть молниеносным, острым и подострым.

Молниеносное течение сепсиса новорожденного сопровождается развитием септического шока в дебюте заболевания. Характерны катастрофическое нарастание тяжести состояния ребенка, прогрессирующая артериальная гипотония, не поддающаяся коррекции на фоне адекватной инфузионной терапии, ПОН и проявления синдрома ДВС, как правило, в фазе коагулопатии и тромбоцитопении потребления. Молниеносный неонатальный сепсис встречается примерно в 15% случаев, но среди хирургических больных и при госпитальном сепсисе частота молниеносного течения сепсиса достигает 20-25%. Летальный исход наступает в первые 48-72 ч болезни. Он отмечается, по данным J.O. Klein и S.M. Marsy [48] и по нашим данным, в 30-50% случаев.

Характерно, что формула крови при молниеносном течении сепсиса характеризуется преимущественной тенденцией к лейкопении при выраженном сдвиге формулы крови влево, высоким нейтрофильным индексом (НИ), абсолютной лимфопенией, тромбоцитопенией, анэозинофилией, тенденцией к моноцитозу. Все эти проявления формулы крови типичны для чрезмерного и тяжелого СВР, разыгрывающегося в организме ребенка. Гормональный профиль больных с молниеносным сепсисом характеризуется выраженной гиперкортилемией, низкими показателями Т₃ и Т₄, а также сниженной соматотропной и тиреоидотропной функцией гипофиза.

Острое течение сепсиса новорожденных или подострое течение развиваются при отсутствии септического шока в дебюте болезни или в случаях, когда его удалось купировать лечением. Длительность острого сепсиса новорожденных составляет до 6 нед. Длительность подострого сепсиса составляет 1,5-3 мес. Острый вариант течения сепсиса наблюдается в 80% случаев сепсиса новорожденного, подострый - в 3-5% случаев. При этом летальный исход может наступить на 2-4-й неделях болезни. Причиной его является тяжелая ПОН, несовместимая с жизнью. Летальный исход при остром течении сепсиса наблюдается, по данным J.O. Klein и S.M. Marsy [48] и нашим данным, в 10-20% случаев.

Период развернутых клинических проявлений острого течения сепсиса составляет приблизительно 10-14 дней, иногда до 20 дней. Затем наступает репарационный период, для которого характерно постепенное угасание симптомов токсикоза и полиорганной дисфункции и постепенное восстановление функциональной активности отдельных органов и систем, санация очагов инфекции. Однако наряду с этим в клинической картине заболевания сохраняются небольшое увеличение селезенки, бледность или бледно-сероватая окраска кожных покровов, лабильность функций центральной и вегетативной нервной системы, дисбактериоз практически всех локусов тела, контактирующих с внешней средой, недостаточная прибавка массы тела, приводящая к формированию гипотрофии. Затем наступает стадия выздоровления. Период реабилитации составляет до 3 мес.

Для подострого течения сепсиса характерна менее выраженная картина токсикоза, но продолжительность репарационного периода более длительная (до 6 нед и более), что чаще сопровождается развитием выраженной гипотрофии, анемии, дисфункции систем и органов. В репарационный период вследствие снижения резистентности организма легко присоединяется суперинфекция - бактериальной, грибковой или вирусной этиологии. Нередко источником суперинфекции является бурная пролиферация аутофлоры ребенка, но возможно и нозокомиальное инфицирование.

Гематологическая картина в период развернутых клинических проявлений острого или подострого течения сепсиса у новорожденных характеризуется выраженным лейкоцитозом, реже нормальными показателями лейкоцитов или лейкопенией. Формула периферической крови при остром и подостром течении сепсиса новорожденного характеризуется нейтрофильным сдвигом влево, повышением нейтрофильного индекса, лимфопенией, эозинопенией и незначительной тенденцией к моноцитозу. Может отмечаться тромбоцитопения или тенденция к тромбоцитопении. В миелограмме характерно повышение удельного веса нейтрофильных миелокариоцитов до 79-80%, причем количество наиболее зрелых форм миелокариоцитов - палочко-ядерных и сегментоядерных - отчетливо снижено, а костномозговой индекс нейтрофилов достигает 4,7-6,1 при норме <1,0.

В 4,3% случаев сепсис новорожденных сопровождается лейкемоидной реакцией крови миелоидного типа. При этом лейкоцитоз достигал 50-126×10⁹/л, а в формуле крови отмечались промиелоциты и до 2% миелобластов. Лейкемоидная реакция крови чаще наблюдалась при подостром течении сепсиса, а также при стафилококковой этиологии заболевания или тогда, когда стафилококковый сепсис осложнялся кандидозом новорожденного.

Прогностически неблагоприятными гематологическими признаками неонатального сепсиса являются лейкопения, абсолютная нейтропения и тромбоцитопения менее 10×10⁹/л. Формула периферической крови детей, погибших от острого сепсиса на 2-4-й неделях заболевания, характеризовалась значительным увеличением незрелой фракции нейтрофилов (до 40-60% всех нейтрофилов периферической крови) и повышением нейтрофильного индекса до 0,4-0,6. В миелограмме у этих детей отмечалось относительное сужение нейтрофильного ростка, причем среди нейтрофильных миелокариоцитов было мало как палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, так и их предшественников. Это свидетельствовало об истощении костномозгового кроветворения, хотя нельзя полностью исключить и изменение направленности дифференцировки полипотентных стволовых клеток в сторону лимфоцитов как ответ на чрезмерную для организма новорожденного СВР.

При выходе из периода развернутых клинических проявлений у доношенных новорожденных развивается анемия перераспределительного характера. У недоношенных новорожденных, особенно глубоко и экстремально незрелых недоношенных детей, анемия отмечается еще в начале периода развернутых клинических проявлений сепсиса, но это анемия другого генеза: она связана с недостаточностью гемопоэза - гипорегенераторная анемия. Кроме этого, в этот период времени у детей может отмечаться умеренный моноцитоз. Нейтрофилез в трети случаев сменяется нейтропенией. Характерна тенденция к эозинофилии. В периферической крови появляются базофилы и плазматические клетки. В миелограмме в этот период септического процесса характерно увеличение удельного веса лимфоцитов, эозинофильных миелокариоцитов и эритроидного ростка, а процентное содержание нейтрофильных миелокариоцитов снижено в 2-2,5 раза.

Гормональный профиль при остром течении сепсиса новорожденных характеризуется нормальным уровнем соматотропного гормона, умеренно повышенным уровнем тиреотропного гормона при умеренно пониженных уровнях Т₃ и Т₄, уровень кортизола в крови новорожденных повышен, но не более чем в 2 раза по сравнению с нормой, то есть все говорит об умеренно выраженной адаптивной реакции организма новорожденного. Гормональный профиль больных сепсисом новорожденных с подострым течением сепсиса характеризуется нормальными концентрациями в крови или близкими к нормальным концентрациями кортизола, Т₃, Т₄, тиреотропного гормона, а содержание соматотропного гормона даже ниже нормального. Очевидно, что подострое течение сепсиса развивается на фоне недостаточной активности желез внутренней секреции, ответственных за адаптационные механизмы в организме ребенка. Не случайно, что после периода развернутых проявлений сепсиса у новорожденных в репарационном периоде отмечались еще более низкие показатели гормонального профиля.

Итак, знание признаков сепсиса в начальном периоде его развития очень важно для врача-педиатра и неонатолога, так как это позволяет своевременно и адекватно лечить это тяжелое заболевание. Но, как можно убедиться из перечисленного выше, клинические признаки сепсиса новорожденных являются неспецифичными, хотя и захватывают весь или почти весь организм новорожденного. Таким образом, неспецифичность клинических диагностических параметров сепсиса у новорожденных в значительной мере затрудняет раннюю диагностику этого заболевания и унификацию статистических показателей при септической патологии в детском возрасте.

Наиболее тяжелым осложнением сепсиса является септический или инфекционно-токсический шок, который может возникнуть при любой этиологии сепсиса.

Септический шок представляет собой выраженное нарушение кровоснабжения (перфузии) тканей и органов и сопровождается развитием тканевой гипоксии. При этом даже интенсивная инфузионная терапия не способна поддерживать АД выше критического уровня и требуется введение вазопрессорных лекарственных препаратов.

Принято считать нижним порогом среднего АД или критерием артериальной гипотонии в первые 72 ч жизни значение 30 мм рт.ст. У детей с массой тела менее 600 г нижний порог среднего АД составляет 28 мм рт.ст.

Поддержка тканевой перфузии зависит от трех факторов: сердечного выброса, вазомоторного тонуса артерий, вен и капилляров и способности кровотока доставлять метаболические субстраты в ткани и удалять продукты обмена. Шок развивается тогда, когда сердечный выброс и/или системное сосудистое сопротивление становятся патологическими. У новорожденного сердечный выброс в большей степени зависит от частоты сердечных сокращений, чем от ударного объема сердца, так как возможности миокарда новорожденного ограничены. Поэтому желательно поддерживать частоту пульса у новорожденного от 120 до 170 в минуту. При более высокой частоте уменьшается объем крови в конце диастолы, так как она укорачивается, а потребление миокардом кислорода увеличивается. Таким образом, септический шок диагностируется в том случае, если имеет место некупируемая проведением инфузионной терапии артериальная гипотензия, причем АД снижается более чем на 1/3 от возрастной нормы.

Гиповолемия является источником развития септического шока. В основе ее лежит несоответствие объема циркулирующей крови сосудистому пространству (дистрибутивный шок по классификации шоков в медицинской практике). На поздней стадии шока нарушается способность миокарда сокращаться вследствие незрелости миокарда, особенно у недоношенных детей, а также вследствие инфекционного процесса и гипоксии.

При септическом шоке выраженное нарушение перфузии органов и тканей и нарастающая тканевая гипоксия приводят к прогрессирующей ПОН. То есть, несмотря на проводимую больному сепсисом новорожденному инфузионную терапию, характерно стремительное, порой катастрофическое, нарастание тяжести состояния, бледности кожных покровов, прогрессирующее угнетение безусловных рефлексов и реакции на раздражители, нарушение сознания. В начале развития шока кожные покровы теплые со склонностью к сухости, хотя и бледные. Перфузия жизненно важных органов (мозга, сердца, надпочечников) поддерживается на нормальном уровне путем повышения артериального сосудистого сопротивления. Отмечается гипергликемия за счет дисфункции поджелудочной железы. Минимально выражены или отсутствуют изменения частоты сердечных сокращений, частоты дыхания и АД. Эндогенный выброс катехоламинов повышает сократимость миокарда, а снижение двигательной активности новорожденного уменьшает потребление кислорода. Повышение секреции ангиотензина и вазопрессина позволяет почкам новорожденного сохранять воду и натрий, хотя в этот период времени развивается метаболический ацидоз. Таким образом, основные клинические проявления этого периода в развитии шока, периода компенсации, проявляются прогрессирующей бледностью, повышением времени наполнения капилляров (симптом «белого пятна» равен или чуть более 3 с), метаболическим ацидозом, гипергликемией. В этой стадии шок характеризуется обратимостью явлений.

Но при шоке очень быстро обратимая компенсированная стадия сменяется на декомпенсированную. Это происходит, когда поступление кислорода и метаболических субстратов в ткани начинает не соответствовать их потребностям. Для декомпенсированной стадии шока характерно снижение АД. У ребенка отмечаются похолодание конечностей, акроцианоз или дистальный цианоз, симптом «белого пятна» более 3 с. Характерны усиливающееся тахипноэ, даже при отсутствии инфильтративных изменений на рентгенограммах легких, олигурия, тошнота, рвота, диарея. Гипертермия (если таковая имела место) сменяется прогрессирующим снижением температуры тела. Выраженная до того тахикардия сменяется на брадикардию. Но самым характерным при развернутом септическом шоке является падение АД и уменьшение венозного возврата крови.

Анаэробный метаболизм становится основным источником энергии. Увеличивается продукция молочной кислоты, нарастает метаболический ацидоз. Ацидоз и лактоацидоз нарушают сократимость миокарда и снижают его сократительный ответ на катехоламины. Анаэробный гликолиз нарушает работу натрий-калиевого насоса, который поддерживает гомеостаз на клеточном уровне. Работа капиллярного эндотелия дезинтегрируется, начинается потеря плазмы из сосудистого русла. В результате развивается артериальная гипотензия, олигоанурия. Характерно также нарушение процессов свертывания крови: сначала появляется кровоточивость из мест инъекций, а затем появляется петехиальная сыпь или кровотечение со слизистых оболочек, часто имеют место множественные геморрагии, в том числе во внутренние органы.

Для шока характерно развитие острого синдрома ДВС с тромбоцитопенией потребления, коагулопатией потребления и депрессией фибринолиза. В таких случаях наряду с кровоточивостью могут стремительно развиваться множественные некрозы, в том числе и некрозы стенки тонкого кишечника, некрозы кортикальных отделов почек, некрозы миокарда, мозга и других органов, что и определяет особенности клинической картины страдания. Пастозность тканей также характерна для септического шока. Может наступить и отечность всех тканей. Может наблюдаться дизгидрия - эксикоз в сочетании с отеком тканей и органов, особенно паренхиматозных.

Шок сопровождается тяжелейшей гормональной дисфункцией, для которой характерны в компенсированной стадии гиперкортизолемия, низкий уровень тиреоидных гормонов и тиреотропного и соматотропного гормонов гипофиза, гиперинсулинизм. В начале декомпенсированной стадии шока развивается скрытая надпочечниковая недостаточность, для которой характерны нормальные показатели кортизола в крови и тенденция к гипогликемии. А потом уже, при декомпенсированной стадии, развивается явная надпочечниковая недостаточность. Гипогликемия, развивающаяся в этот период, обычно связана с низким уровнем кортизола в крови новорожденного.

Септический шок наблюдается в 10-15% случаев сепсиса новорожденных. Причем в основном он развивается при сепсисе, вызванном грамотрицательными бациллами. Кокковая этиология заболевания реже является причиной развития шока. Исключение составляют стрептококки группы B и энтерококки; при этой этиологии сепсиса шок развивается практически с такой же частотой, как и при грамотрицательной этиологии болезни. Прогноз для жизни при септическом шоке неблагоприятный [42, 53]. Летальность при развитии шока составляет до 46%.

Предполагается, что развитие шока при сепсисе связано с тремя основными механизмами:

Большинство из этих нарушений связано с прямым или опосредованным действием провоспалительных цитокинов, продуцируемых активированными лейкоцитами и эндотелиальными клетками. Эндотоксин, ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-6 - главные медиаторы, инициирующие системное воспаление при сепсисе, но ведущая роль в формировании шока принадлежит монооксиду азота [43]. Обычно он выполняет роль нейротрансмиттера, участвующего в вазорегуляции. Чрезмерно высокие концентрации монооксида азота вызывают падение периферического сосудистого тонуса, сочетающееся со снижением ответа сосудистой стенки на центральные и гуморальные стимулы.

Регуляция синтеза монооксида азота в организме осуществляется с помощью фермента NO-синтетазы. Липополисахарид, ФНОα, ИЛ-1 и фактор, активирующий тромбоциты, - факторы, которые значительно повышены при септическом шоке, стимулируют продукцию NO-синтетазы эндотелиальными клетками. С этим и связан неконтролируемый синтез монооксида азота. Кроме того, в начале септического шока в генезе сосудистой недостаточности принимает участие ряд короткоживущих эндогенных субстанций, таких как гистамин, простациклин, брадикинин, высвобождающихся в результате дегрануляции тучных клеток и тромбоцитов.

Увеличение частоты сердечных сокращений, сердечного выброса и ударного объема сердца является характеристикой «теплого шока» или компенсированной стадии шока. Несмотря на то что в эту фазу шока АД еще поддерживается, перфузия жизненно важных органов часто уже находится на грани риска, поскольку в крови быстро нарастает лактатный ацидоз. Уже в это время регистрируются проявления миокардиальной дисфункции в виде снижения инотропизма миокарда. У тех больных, у которых септический шок переходит в фазу «холодного шока», декомпенсированную стадию, развивается относительная сердечная недостаточность. Два ведущих механизма при этом способствуют развитию дисфункции миокарда:

Из провоспалительных медиаторов участвуют в этом процессе ФНОα, ИЛ-1, фактор, активирующий тромбоциты, NO [43, 52, 53]. Кроме того, причинами миокардиальной дисфункции являются инфекционное повреждение миокарда, повреждение миокарда продуктами воспаления и/или клеточного метаболизма. Гемодинамические изменения в эту фазу шока включают в себя резкое падение сердечного выброса, низкую артериовенозную разницу по кислороду и уменьшенное потребление кислорода. Брадикардия и нарушение ритма сердечной деятельности свидетельствуют о миокардиальной дисфункции [42, 43, 52]. Дыхательная недостаточность при септическом шоке, проявляющаяся прогрессирующей одышкой, обусловлена несколькими факторами:

Печеночная недостаточность обусловлена бактериемией, эндотоксемией, а также гипоперфузией и гипоксией органа. Истощаются фиксированные макрофаги (купферовские клетки), возникает портальная гипертензия. Таким образом, нарушения реологии крови при септическом шоке, с одной стороны, обусловлены поражением печени, которое приводит к уменьшению образования протромбина и повышению фибринолитической активности крови. С другой стороны, уровень фибриногена в крови остается высоким, а уровень эндогенного гепарина снижается, поэтому гиперкоагуляция сохраняется и создаются условия для возникновения синдрома ДВС.

Почечная недостаточность при септическом шоке возникает в результате гиперкоагуляции. Быстро развиваются необратимые изменения, вплоть до массивного тубулярного некроза. Дисфункция поджелудочной железы вызывает гипергликемию и избыточное образование кининов. Кинины, в свою очередь, вызывают повышение проницаемости сосудистых стенок и снижают АД. В результате повышенной секреции протеаз в просвет кишечника и застоя крови в брыжейке кишки может развиваться геморрагический гастроэнтероколит.

Возникает вторичное иммунодефицитное состояние.

У недоношенных новорожденных септический шок имеет свои особенности. Это, во-первых, низкая зависимость между величиной АД и тканевой перфузией. Во-вторых, у новорожденных менее 30 нед гестации выявлена невысокая специфичность «симптома белого пятна», что необходимо учитывать в диагностике шока. В-третьих, у недоношенных детей на фоне септического шока часто отмечается брадикардия. Характерна клиническая ситуация, когда эпизоды выраженной брадикардии чередуются с нормальным или учащенным сердечным ритмом, причем нарушения сердечного ритма практически всегда предшествуют снижению АД. Наконец, у глубоко и экстремально недоношенных детей следует различать артериальную гипотонию, связанную с незрелостью регуляторных механизмов и относительной адреналовой недостаточностью, и собственно септический шок. Терапевтические подходы к этим двум состояниям кардинально различаются.

Таков в основных чертах патогенез септического шока у новорожденных, и действительно наиболее тяжелым, молниеносно развивающимся, имеющим высокую летальность и наибольшую частоту осложнений является септический шок у новорожденных.

Надо сказать еще, что в настоящее время обнаружены особенности формирования септического шока новорожденных в зависимости от характера микрофлоры (грамположительная или грамотрицательная), вызвавшей сепсис.

Грамположительная микрофлора, как известно, вырабатывает экзотоксины, которые вызывают протеолиз и образование плазмокининов, которые затем связываются со специфическим рецептором (CD14) на моноцитах, макрофагах и нейтрофилах. Активация CD14 черезToll-подобный рецептор белка 4 (TLR-4) приводит к активации мононуклеарных клеток и производству мощных эффекторных цитокинов, таких как ИЛ-1 и ФНОα. Эти цитокины действуют на эндотелиальные клетки и вызывают различные эффекты, включая снижение синтеза антикоагулянтов. Эффект цитокинов может быть усилен за счет TLR-4, в результате развивается паралич сосудов и артериальная гипотензия по изоволемическому типу.

При этом не надо забывать, что среди грамположительных микроорганизмов наблюдается неуклонное увеличение метициллин(оксациллин) резистентных штаммов S. aureus и E. faecium за счет того, что эти микроорганизмы чаще проявляют себя как возбудители госпитальных ангиогенных, катетер-ассоциированных инфекций. Кроме того, некоторые из грамположительных бактерий, например S. aureus, обладают способностью к экспрессии пирогенных токсинов, обладающих свойствами суперантигенов, непосредственно воздействующих на Т-клетки и антигенпрезентирующие клетки иммунной системы. Кроме того, S. aureus выделяет токсин TSST-1, который рассматривается как ключевая субстанция в развитии шока [43].

Грамотрицательная флора содержит эндотоксин, поступающий в кровь при разрушении бактерий. Изменение гемодинамики при грамотрицательном септическом шоке представляет собой процесс, который начинается, в отличие от вызванного грамположительной микрофлорой, в периферических сосудах и запускается эндотоксином, а затем вовлекаются механизмы со стороны центральной гемодинамики и ЦНС. Таким образом, в ранней стадии шока при сепсисе, вызванном грамотрицательной микрофлорой, характерно понижение давления в периферических сосудах, увеличение сердечного выброса и увеличение ударного объема сердца. Это гипердинамическое состояние гемодинамики связано с тем, что эндотоксин способен активировать фактор Хагемана. Активация фактора Хагемана может вызвать синдром ДВС. Но самым опасным свойством активированного фактора Хагемана является образование брадикинина. Брадикинин - это пептид, который вызывает вазодилатацию и повышает сосудистую проницаемость. Это приводит к активации лимфоцитов, потенцирует развитие воспаления и способствует пропотеванию жидкости через капиллярные стенки, увеличивает растяжимость сосудов.

Липополисахарид грамотрицательных бактерий индуцирует быстрый выброс из активированных моноцитов ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8. А грамположительные микроорганизмы вызывают Th-1 тип ответа с высвобождением ФНОb (лимфотоксин) и ИНФ-γ. Более того, темп стимуляции выработки цитокинов существенно отличается при грамположительном и грамотрицательном септическом шоке. Так, при стимуляции моноцитов липополисахаридом грамотрицательных бактерий пик цитокинов регистрируется через 1-5 ч, а при стимуляции экзотоксинами грамположительных бактерий - через 50-75 ч. По-видимому, с этим и можно связать различие в частоте развития шока в зависимости от этиологии сепсиса и некоторые особенности клинической картины септического шока при сепсисе различной этиологии [42, 43, 52]. Таким образом, патофизиология септического шока при грамположительной и грамотрицательной этиологии сепсиса новорожденных отличается, и гемодинамические изменения формируются под влиянием целого комплекса медиаторных воздействий, обусловливающих изменения объема циркулирующей крови, сосудистого тонуса, инотропизма миокарда и клеточного метаболизма. Вообще же при септическом шоке отмечаются выраженные нарушения практически всех каскадных механизмов регуляции гомеостаза, включая и системный медиаторный ответ организма, который приобретает характер «медиаторного хаоса».

Диагностика сепсиса новорожденных - еще до конца не решенная проблема: отсутствие четких клинических критериев сепсиса в силу неспецифичности его картины у новорожденных, особенно у недоношенных детей; зависимость части критериев СВР от состояния роженицы и получаемых ею лекарственных препаратов и т.д. В результате это приводит не только к поздно начатой терапии сепсиса, но и к его гипердиагностике. Еще все усугубляется из-за неспецифичности симптоматики, свойственной сепсису новорожденных, особенно в начальной стадии.

Конечно, ранняя диагностика сепсиса требует осведомленности врача-неонатолога о факторах риска развития сепсиса, особенно раннего. И в случаях наличия факторов риска, и при отклонении от нормы в состоянии новорожденного первых трех суток жизни необходимо сделать анализ периферической крови с определением формулы крови и числа тромбоцитов, использовать другие методы лабораторной диагностики, посевы и, главное, начать превентивное лечение антибиотиками. Это значительно улучшает прогноз заболевания.

Надо сказать, что в свое время (1984-1986) нами в поисках критериев диагноза «сепсис» было проанализировано более 70 клинических и лабораторных признаков сепсиса новорожденных, их информативность и достоверность [20, 54]. Причем информативность этих критериев сравнивалась с таковой у новорожденных с тяжелой формой локализованной гнойной инфекции, куда входили остеомиелит, энтероколит, флегмона и менингит новорожденных.

Из 14 наиболее часто встречающихся клинических симптомокомплексов с позиций доказательной медицины лишь один обладал высокой специфичностью и чувствительностью (свыше 90%). Это был септический шок. Но, учитывая, что септический шок встречается лишь в 10-15% случаев сепсиса новорожденных, в тот период времени были отобраны еще 6 наиболее часто встречающихся клинических симптомокомплексов, названных нами критериями вероятного диагноза сепсиса. К ним относились:

То есть к ним относились три критерия, впоследствии названных R.C. Bone и соавт., и четыре симптомокомплекса, собственно, сепсиса новорожденных. Наличие в клинической картине заболевания у новорожденного ребенка 4 из 7 перечисленных выше симптомокомплексов позволяло нам предполагать (но не устанавливать!) диагноз «сепсис» и начинать весь комплекс лечебных мероприятий.

Анализ же лабораторных показателей, таких как показатели красной крови, уровень тромбоцитов, моноцитов и лимфоцитов, скорости оседания эритроцитов, кислотно-основного состояния, протеинограмма крови, уровень пропердина, комплемента, лизоцима, уровень иммуноглобулинов крови и основных субпопуляций лимфоцитов, уровень показателей фагоцитоза, цитологические характеристики нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов периферической крови, данные коагулограммы, гормонометрии и наличия бактериемии, не выявили критериев, специфических для диагноза «сепсис» по сравнению с тяжелыми локализованными гнойными заболеваниями новорожденных. Все изменения этих параметров с той или иной частотой и степенью выраженности встречались при всех формах гнойно-воспалительных заболеваний, отражая СВР, присущую практически любому патологическому состоянию в периоде новорожденности. Конечно, у больных сепсисом изменения этих параметров были более выраженными, более постоянными и чаще встречающимися, что говорит о более выраженном СВР, но, однако, это не позволяло с позиций доказательной медицины использовать их в качестве диагностических критериев сепсиса.

Итак, на сегодняшний день диагностика сепсиса у новорожденного, особенно лабораторная диагностика, является еще до конца не решенной проблемой, но в последние годы появился ряд лабораторных данных, позволяющих говорить об определенном прогрессе в этом вопросе.

Вначале, при постановке диагноза, надо учитывать факторы риска развития сепсиса. Здесь особенно важно, чтобы врач знал факторы риска развития раннего сепсиса, когда заболевание диагностируется в родильном доме, и позднего госпитального сепсиса, когда заболевание диагностируется во время пребывания новорожденного в отделении патологии новорожденного или отделении выхаживания недоношенных детей, или в ОРИТ новорожденных.

Одновременно врачом высказывается чисто клиническое предположение о диагнозе. Это, пожалуй, самое сложное, так как, несмотря на многолетнее изучение сепсиса, в настоящее время в педиатрической практике общепризнанных клинических критериев диагноза, которые удовлетворяли бы требованиям медицины доказательств, нет. Среди причин этого следует упомянуть такие особенности сепсиса новорожденных, как неспецифичность симптоматики, а также то, что для раннего сепсиса новорожденных характерно отсутствие у больного первичного инфекционного очага, находящегося в организме матери или в плаценте. Еще одной особенностью сепсиса новорожденного является то, что чрезмерная воспалительная дисфункция, свойственная сепсису, присутствует у новорожденных при многих тяжелых заболеваниях неинфекционной природы, например при РДС, наследственных аминоацидуриях и инфекционных заболеваниях, таких как некротический энтероколит новорожденного, флегмона, менингит и т.д.

Итак, клиническое предположение о наличие сепсиса у новорожденного ребенка высказывается в двух ситуациях:

Это является основанием для предположения диагноза «сепсис» и немедленного назначения эмпирической антибактериальной терапии, а также проведения всего необходимого объема лечебных мероприятий. Однако целесообразно в течение первых (максимум) 7 дней подтвердить диагноз сепсиса или отвергнуть его на основании лабораторных данных.

Лабораторные данные должны удовлетворять принципам медицины доказательств.

Одну из основных ролей в диагностике сепсиса играл анализ периферической крови больного, со стороны которого в пользу диагноза «сепсис» говорили, по данным Н.В. Орловой и А.С. Воробьева [8], А.Д. Островского и А.С. Воробьева [9], П. Флеминга и соавт. [10], Т.Л. Гомеллы [12], Г.А. Самсыгиной и соавт. [13], Н.П. Шабалова и Д.О. Иванова [14], А.Г. Антонова и соавт. [15], A.L. Shane и соавт. [16], Г.А. Самсыгиной [20] и многих других авторов, следующие изменения.

Обычно изменения лейкоцитоза (гиперлейкоцитоз или лейкопения) могут наблюдаться приблизительно в 43-50% случаев доказанного сепсиса новорожденных. Нейтрофилез или нейтропения наблюдаются в 2/3 случаев сепсиса новорожденных. Таким образом, лейкоцитоз, нейтрофилез или нейтропения не обеспечивают достоверное с позиций доказательной медицины подтверждение диагноза «сепсис», тем более что нейтропения у младенцев может наблюдаться при материнской гипертонии, тяжелой перинатальной асфиксии и перивентрикулярном или интравентрикулярном кровоизлиянии у новорожденного. Но они способны настроить мысль лечащего врача на подтверждение диагноза «сепсис».

Нейтрофильные коэффициенты, например сдвиг формулы крови влево, более полезны для диагностики сепсиса у новорожденного. Сдвиг лейкоцитарной формулы влево наблюдается у 70% больных с сепсисом. Причем наиболее информативен нейтрофильный индекс - отношение числа незрелых нейтрофилов ко всему количеству нейтрофилов в анализе периферической крови. В норме нейтрофильный индекс в течение первых 24 ч жизни ребенка составляет 0,16, причем у большинства здоровых, не больных ранним сепсисом или другим заболеванием новорожденных этот индекс снижается в течение последующих 60 ч, то есть на вторые-четвертые сутки жизни, до 0,12. При сепсисе он повышается до 0,2 и более. Чувствительность нейтрофильного индекса достигает 90%, но специфичность - 68%. Надо помнить, что его повышение может быть обусловлено и другими физиологическими или патологическими причинами. Тем не менее он является наиболее чувствительным тестом при анализе периферической крови. При диагностике сепсиса повышенный свыше 0,2 нейтрофильный индекс следует использовать в сочетании с другими лабораторными данными.

В анализе периферической крови при сепсисе новорожденных также отмечается наличие лимфопении, эозинопении и тромбоцитопении. Под лимфопенией у детей первых 7 сут жизни понимается число лимфоцитов менее 3×10⁹/л, у детей более старшего возраста - менее 1,5-2,0×10⁹/л. Под эозинопенией у детей первых двух суток жизни понимается число эозинофилов в анализе периферической крови менее 0,1×10⁹/л, у более старших детей - менее 0,2×10⁹/л. Под тромбоцитопенией у новорожденных понимается число тромбоцитов менее 100 000×10⁹/л.

Но необходимо помнить, что лимфопения и эозинопения столь часто развиваются при всех острых заболеваниях у детей, как инфекционного, так и неинфекционного генеза, что они практически не имеют самостоятельного диагностического значения при сепсисе. Тромбоцитопения возникает при сепсисе новорожденных как следствие склеивания и разрушения тромбоцитов при воздействии токсинов микроорганизмов. Она отмечается у 10-60% новорожденных с сепсисом и длится обычно в течение 3 нед. Но великое множество причин для развития тромбоцитопении у новорожденных инфекционного и неинфекционного генеза не позволяет использовать этот показатель в диагностике сепсиса новорожденных.

Анемия в анализе периферической крови в основном носит перераспределительный характер и развивается у доношенных детей и недоношенных, родившихся с массой тела более 1000 г, при сепсисе на 2-3-й неделе заболевания. Более ранняя анемия у доношенных и недоношенных новорожденных с массой тела при рождении более 1000 г другая по генезу, не перераспредилительная, чаще имеет другие причины возникновения, и потому анемия не может иметь диагностического значения при сепсисе новорожденного.

Скорость оседания эритроцитов повышается только у 66% больных сепсисом новорожденных. Ее повышение отмечается и при тяжелой локализованной гнойной инфекции у новорожденных, причем практически с такой же частотой.

Такова в целом картина крови при сепсисе у доношенных новорожденных и недоношенных, родившихся с массой тела более 1500 г, но у глубоко недоношенных новорожденных, у которых сепсис бывает чаще, картина крови даже у условно «здоровых» или больных, но не сепсисом, а другой патологией, отличается [23]. У них уже при рождении выявляется анемия, сопровождающаяся повышенным количеством нормобластов, которое в последующие дни нарастает. Это объясняется незрелостью эритропоэза у этих детей: более короткой жизнью эритроцитов, недостатком гуморальных факторов, регулирующих эритропоэз, - эритропоэтинов. Дальнейшее прогрессивное снижение показателей красной крови идет за счет сниженной активности костномозгового кроветворения. Количество лейкоцитов у глубоко и экстремально недоношенных детей при рождении достоверно ниже и не превышает 12×10⁹/л. В лейкоцитарной формуле отмечается повышенное количество лимфоцитов (свыше 60%). Преобладание лимфоцитов в первый день жизни у глубоко и экстремально недоношенных детей объясняется нарушением продукции нейтрофилов в костном мозге вследствие дефектов клеток-предшествениц, нарушением соотношения циркулирующих клеток и пристеночного пула. Первый перекрест формулы крови происходит у глубоко и экстремально недоношенных детей намного позже (в 3 нед и до 1,5 мес). У наиболее незрелых детей эта фаза не наступает вообще и первый перекрест отсутствует [55].

Таким образом, диагностическая ценность гематологических показателей при сепсисе новорожденных в целом не очень велика, но она в значительной степени повышается, если гематологические показатели оцениваются в комплексе с клиническими и другими лабораторными данными. В целом же с позиций доказательной медицины только один параметр анализа периферической крови, а именно нейтрофильный индекс свыше 0,2, может быть использован для диагностики сепсиса новорожденного.

В распознавании сепсиса определенное значение долгое время имел биохимический анализ крови. В частности, в прежние годы определяли количество общего белка и белковых фракций сыворотки крови. У большинства доношенных новорожденных с сепсисом (свыше чем у 60%, по нашим данным) содержание общего белка в сыворотке крови было снижено. Однако у недоношенных детей, особенно у глубоко и экстремально недоношенных, снижение общего белка в сыворотке крови - частое явление, даже если они относительно здоровы. Таким образом, этот показатель не позволяет в настоящее время использовать его в диагностике сепсиса у недоношенных новорожденных.

Содержание α₁- и α₂-глобулиновых фракций сывороточного белка в известной степени характеризует активность воспалительного процесса в организме. Содержание α₁- и α₂-глобулиновых фракций белка у новорожденных с сепсисом обычно превышает норму, что, кстати, отмечается и у больных локализованной гнойно-воспалительной инфекцией, и у больных РДС и при других патологических состояниях новорожденных. Содержание же γ-глобулиновой фракции в начале сепсиса, в период выраженного токсикоза, было, по нашим данным, снижено только у 20% доношенных новорожденных, страдающих сепсисом, а в 24,2% случаев оно оказалось повышенным, у остальных детей с сепсисом оно не отличалось от нормы. При выздоровлении у большинства больных с сепсисом отмечалось увеличение γ-глобулиновой фракции сывороточного белка, что в какой-то мере отражает адекватное состояние иммунного ответа. Наоборот, выраженное снижение γ-глобулиновой фракции в разгар заболевания является, по нашим данным и данным других исследователей, неблагоприятным прогностическим признаком. Но в целом содержание α₁-, α₂- и γ-глобулиновых фракций не может быть использовано для диагностики сепсиса новорожденных, но полезно для выявления неблагоприятного прогноза этого заболевания у новорожденных, что оказывает влияние на интенсивность проводимой терапии.

Известно, что для тяжелого инфекционного воспаления характерно изменение многих биологических показателей, в частности появление так называемых острофазных белков. С-реактивный белок, белок острой фазы воспаления, обычно оказывается повышенным у 50-60% новорожденных с бактериальной инфекцией любого генеза. С-реактивный белок повышается через 24 ч от начала инфекции, причем пик его повышения приходится на 2-3-й день инфекции, и он держится на повышенных цифрах до окончания воспаления. Однако некоторые неинфекционные перинатальные причины, например травматические или ишемические повреждения тканей, гемолиз, тоже приводят к повышению уровня С-реактивного белка [56]. Исследования у недоношенных новорожденных, проведенные Т.В. Бирюковой и соавт. [57], показали, что C-реактивный белок как маркер раннего сепсиса новорожденных не обладает высокой чувствительностью и зависит от той терапии, которую получала беременная с угрозой преждевременных родов. Так, у детей, матери которых не получали во время беременности дексаметазон, чувствительность этого теста составила 57,6%, а у детей, матери которых получали его, чувствительность теста составила всего 44,0%. Кроме того, было продемонстрировано, что значительная доля недоношенных детей с доказанным неонатальным сепсисом исходно имела нормальный или низкий уровень С-реактивного белка [58].

Таким образом, повышенное содержание С-реактивного белка на 2-3-е сутки жизни при неинфекционном процессе, а также зависимость его от материнской терапии делает С-реактивный белок уязвимым маркером раннего неонатального сепсиса, который манифестирует в первые сутки после рождения и требует своего лабораторного подтверждения. Поэтому это исследование нужно повторять по крайней мере еще раз в возрасте 5-7 сут жизни для получения более достоверного результата анализа. При позднем сепсисе этот тест более чувствителен (до 80%), но специфичность его невысока (43-60%), и поэтому он может быть использован с диагностической целью, но только вкупе с другими лабораторными тестами.

В последние годы, как уже говорилось, большое значение в диагностике сепсиса уделяется определению концентрации в сыворотке крови ПКТ [56-61 и др.].

Прокальцитонин (ПКТ) - это пропептид гормона кальцитонина, состоящий из 116 аминокислот. Он синтезируется в нейроэндокринных клетках человека (в основном в С-клетках щитовидной железы, в легких и печени) и в обычных условиях подвергается последующему расщеплению на более мелкие молекулы CGRP-бета, амилин и адреномедуллин. В нормальной физиологии единственная роль ПКТ - это роль предшественника кальцитонина. Кальцитонин, как известно, регулирует метаболизм костей и кальция, а также ингибирует резорбцию кости остеокластами.

При бактериальной инфекции расщепление молекулы ПКТ нарушается и нерасщепленный ПКТ выделяется в кровь, при этом уровень самого кальцитонина не повышается. Это явление было описано в 1980-1990-х годах прошлого столетия. Было выявлено, что м-РНК ПКТ экспрессируется у человека в мононуклеарах периферической крови, а липополисахарид оказывает на него стимулирующий эффект [60]. Было также показано, что после стимуляции ФНОα или ИЛ-6 печеночная ткань человека продуцирует ПКТ в большом количестве, а внутривенное введение эндотоксина здоровым людям вызывает быстрый синтез ПКТ и его повышение в крови. Причем уровень ПКТ возрастает уже через 3 ч после введения эндотоксина, в то время как уровень С-реактивного белка повышается только через 12-18 ч после введения [60]. Установлено, что транскрипционная экспрессия ПКТ более стабильно индуцируется при сепсисе, чем м-РНК классических цитокинов, например ФНОα и ИЛ-6. Наибольшая индукция происходит в паренхиматозных клетках, что, возможно, указывает на тканевые механизмы защиты, поэтому была сделана гипотеза, что продукты ПКТ являются прототипами гормональных медиаторов и могут индуцироваться как классической гормональной экспрессией, так и альтернативным путем - цитокино-подобной экспрессией. Продукция гормокинов индуцируется неизвестными пока еще факторами и может быть вызвана как непосредственно воздействием микробных токсинов, так и косвенно, через гуморальный или клеточный ответ хозяина [60].

В норме у здоровых людей уровень ПКТ в крови низкий - в среднем 0,1 нг/мл и не превышает 0,5 нг/мл. Уровни ПКТ в сыворотке значительно увеличиваются при тяжелой генерализованной бактериальной, паразитарной или грибковой инфекции, особенно при септическом шоке. Это способствовало тому, что ПКТ стали использовать в качестве маркера генерализованных бактериальных, паразитарных и грибковых инфекций. В то же время ПКТ не является маркером локальной инфекции, поскольку в таких случаях происходит лишь незначительное повышение уровней ПКТ либо не происходит вовсе (0,3-1,5 нг/мл) [60]. При системной красной волчанке, других болезнях соединительной ткани, ревматизме, при воспалительных заболеваниях органов пищеварения значения ПКТ остаются низкими в отличие от других маркеров воспаления, таких как скорость оседания эритроцитов, С-реактивный белок, ИЛ-6, которые, как известно, повышаются. При вирусных инфекциях ПКТ не повышается [60].

При тяжелых повреждениях тканей могут быть вызваны кратковременные подъемы уровня ПКТ. При этом в первые двое суток уровни ПКТ высокие, с последующим быстрым (в течение 4-5 дней) снижением до уровня не выше 2 нг/мл [60]. Это принципиально отличает ПКТ по чувствительности и специфичности от других диагностических маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНОα. Из-за этих свойств ПКТ был предложен как индикатор тяжелой системной инфекции или сепсиса [16, 23, 60]. Таким образом, высокие значения ПКТ в сыворотке крови при генерализованной бактериальной инфекции делают особенно ценным определение ПКТ для диагностики и прогноза именно сепсиса, так как метаанализ 33 работ, основанных на обследований 3943 больных сепсисом, проведенный B. Uzzan и соавт. [61], показал, что прокальцитониновый тест наиболее объективный и информативный.

Но у новорожденных ПКТ имеет ряд особенностей. ПКТ в крови здоровых новорожденных появляется через 12 ч после родов и неуклонно повышается в течение 24-36 ч, то есть в течение первых суток - до полутора суток жизни, достигая уровня 10-15 нг/мл. Затем к 5-м суткам жизни у доношенных и недоношенных новорожденных, рожденных после 26-й неделе гестации, его уровень снижается до 1 нг/мл. При этом у части даже абсолютно здоровых 5-7-дневных новорожденных тест на ПКТ дает повышенные результаты. Так, у Т.В. Бирюковой и соавт. [57] в 3,3% случаев в группе здоровых новорожденных различного гестационного возраста, обследованных на 3-4-е сутки жизни, прокальцитонин достигал 23,9 нг/мл. Инфекции у новорожденных не было выявлено. Таким образом, почти у всех недоношенных и доношенных новорожденных в первые 2-3 сут жизни, а у 3-5% новорожденных и на 4-7-е сутки жизни уровень ПКТ оказывается повышенным до 10-15 нг/мл. Механизм этого феномена пока не известен. Выдвинута гипотеза, что такое повышение уровня ПКТ является ответом организма новорожденного на микробное заселение пищеварительного тракта. Возможно также, что повышенный уровень ИЛ-6, свойственный новорожденным сразу после родов, способствует этому повышению ПКТ [60]. Но это необходимо учитывать при использовании прокальцитонинового теста у новорожденных при диагностике раннего сепсиса у новорожденных детей. Отсюда следует ряд особенностей по использованию прокальцитонинового теста при диагностике сепсиса в период новорожденности [63].

Поэтому у новорожденных с подозрением на сепсис он становится в настоящее время лабораторным маркером, который необходим для диагностики сепсиса в силу своей информативности именно при тяжелой бактериальной инфекции, но только начиная с 3-го дня жизни, а у недоношенных детей - начиная с 5-го дня жизни.

Такие маркеры сыворотки крови, как цитокины ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и ФНОα, тоже используются для диагностики сепсиса новорожденных. Но уровень ИЛ-1 в настоящее время продемонстрировал следующее: повышение уровня ИЛ-1 свыше 20 нг/л оказалось чувствительным тестом (92,3%), но неспецифичным. Его специфичность составляет только 34,5% [63]. Действительно, повышение ИЛ-1 отмечается при гипоксическом поражении ЦНС у новорожденных, при РДС и при другой патологии.

ИЛ-6 продуцируется активированными моноцитами и макрофагами, эндотелиальными клетками, фибробластами, активированными T-клетками [64, 65]. Уровень ИЛ-6 быстро увеличивается при ответе организма на инфекцию. Подобное свойство имеет особое значение в быстром формировании реакции организма на внедрение патогенов или при повреждении тканей, однако ИЛ-6 имеет сравнительно небольшой период полуэлиминации, поэтому его концентрация также быстро снижается [65]. То, что он повышается при повреждении тканей организма, ограничивает его использование в диагностике неонатального сепсиса. Так, определение ИЛ-6 в образцах пуповинной крови продемонстрировало его высокую чувствительность [66], однако специфичность его оказалась невысокой. На специфичность его оказывало влияние хориоамнионит у матери и ряд других нарушений родового периода.

ИЛ-8 относится к семейству хемокинов, основная функция которых - обеспечивать хемотаксис в зону воспаления различных типов клеток: нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов, Т-клеток. Была продемонстрирована возможность использования ИЛ-8 в качестве маркера неонатального сепсиса, так как его концентрации в крови не зависят от гестационного возраста ребенка [67]. В международном мультицентровом исследовании по разработке диагностического алгоритма, включающего определение ИЛ-8 у новорожденных с подозрением на ранний неонатальный сепсис, было показано, что использование ИЛ-8 позволяет сократить число детей, получающих антибиотики в качестве превентивной меры [68]. Содержание в сыворотке крови ИЛ-8 у новорожденных, больных сепсисом, свыше 70 нг/л показало достаточно высокую чувствительность (78,6%) и специфичность (90,0%) этого лабораторного теста [57, 63]. Но повышенный уровень ИЛ-8 отражает только СВР, которая неспецифична и может быть повышена при многих ситуациях у новорожденного. Вот почему этот тест требует своего подтверждения другими лабораторными тестами и клинической картиной заболевания.

Уровень ФНОα у новорожденных с сепсисом показал невысокую чувствительность (60%) при хорошей специфичности (85,2%), то есть когда он был повышен, с большой степенью уверенности можно было говорить о сепсисе у ребенка, но низкие показатели ФНОα не отвергают полностью, что сепсиса у ребенка нет [57].

Таким образом, очевидно, что эти тесты на содержание в крови детей с сепсисом ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНОα не могут самостоятельно использоваться как маркеры сепсиса, особенно это касается раннего сепсиса. Они могут быть использованы только вкупе с другими показателями, причем наиболее высоким эффектом среди них обладает содержание ИЛ-8. Наряду с этим была показана диагностическая и прогностическая значимость определения концентрации противовоспалительного цитокина ИЛ-10 в комбинации с провоспалительными цитокинами ИЛ-6 или ФНОα (sCD14-ST) [69, 70].

Этот медиатор получил название пресепсина. Пресепсин образуется и циркулирует в периферической крови под влиянием активации фагоцитоза и повышается при грамположительных, грамотрицательных и грибковых инфекциях [70]. При обследовании новорожденных с сепсисом и новорожденных без сепсиса, но с перинатальными факторами риска были установлены статистически значимые различия в уровнях пресепсина [71]. При обследовании недоношенных новорожденных с поздним сепсисом также были зарегистрированы более высокие, чем в норме, цифры пресепсина. Тест на пресепсин продемонстрировал, что он более чем в 3 раза (с 556-578 в норме до 1772 нг/мл) повышается при сепсисе новорожденных. Особые преимущества пресепсин имеет при сравнении его эффективности с С-реактивным белком при диагностике раннего сепсиса [73]. Таким образом, определение пресепсина в крови новорожденных может использоваться для ранней и поздней диагностики неонатального сепсиса. В настоящее время пресепсин внедряется в диагностику сепсиса у новорожденных и у нас в стране.

Обязательными исследованиями в диагностике сепсиса являются микробиологические исследования: посев крови на стерильность, посев спинномозговой жидкости (по клиническим показаниям), посев аспирата из трахеи, мочи, отделяемого из гнойных очагов. Это - этиологическая диагностика сепсиса.

При посеве крови на стерильность необходимо осуществлять забор крови в асептических условиях при пункции периферической вены или при первой пункции центральной вены для постановки катетера (недопустимо проводить забор крови для посева из длительно функционирующего катетера). Оптимальный объем крови для посева - 1 мл. При технических трудностях и получении меньшего объема крови увеличивается риск получения отрицательных результатов при наличии низкой концентрации бактерий в кровотоке, особенно на фоне эффективной антибактериальной терапии. Посев крови, гемокультура, дает положительный результат в 10-40% случаев сепсиса новорожденных [20, 23, 42, 64 и др.].

Известно, что бактериемия - не абсолютный диагностический признак сепсиса, так как бактериемию можно наблюдать при любом инфекционном заболевании бактериальной природы у новорожденного. Так, по нашим данным, бактериемия была обнаружена у 48,3% больных легкой формой локализованной гнойной инфекции новорожденных и у 40,8% больных тяжелой локализованной инфекцией при условии забора крови в первый день лечения. Различие касалось лишь длительности бактериемии: к 10-му дню лечения бактериемия исчезала у 3/4 новорожденных с легкой формой локализованной гнойной инфекции и почти у 1/2 больных с тяжелой формой локализованной гнойной инфекции, а у больных сепсисом бактериемия до 10-го дня терапии сохранялась у 2/3 больных.

Этиологическая диагностика сепсиса включает наряду с исследованием гемокультуры (бактериемии) микробиологическое исследование отделяемого из первичного и метастатических, пиемических, гнойных очагов. При этом следует отметить, что микробиологическое исследование локусов тела, соприкасающихся с окружающей средой (слизистые оболочки конъюнктивы, носа, полости рта; кожные покровы; моча при заборе ее не катетером; фекалии), если это не первичный гнойно-воспалительный очаг, не может быть использовано для этиологического диагноза сепсиса. В то же время микробиологическое исследование этих сред показано для оценки степени и характера дисбактериоза, который сопутствует сепсису и отражает общее снижение иммунологической реактивности организма больного ребенка.

При раннем сепсисе новорожденного, когда часто бывает пневмония, этиологическая диагностика включает микробиологическое исследование эндотрахеального аспирата, полученного в течение 8 ч после рождения ребенка. При этом против инфекции говорит отсутствие значительного количества воспалительных клеток в эндотрахеальном аспирате. При сепсисе, протекающем с явлениями менингита, обязательно проводится посев ликвора при спинномозговой пункции на выделение культуры микроорганизмов.

При подозрении на ранний сепсис, особенно у недоношенных детей, обязательно обследование на внутриутробные инфекции (как минимум на цитомегаловирусную, герпетическую, микоплазменную, хламидийную, листерилезную и токсоплазменную инфекции), нередко сопутствующие сепсису новорожденного у этих детей.

Коагулографическое исследование крови новорожденного, выявляющее наличие нарушения коагулограммы, также проводится у детей при кровоточивости.

Таким образом, исходя из вышесказанного, можно считать, что диагноз неонатального сепсиса основывается на следующем:

Наличие факторов риска и хотя бы трех из перечисленных выше клинических признаков является весомым основанием для предположения диагноза «сепсис» и немедленного назначения эмпирической антибактериальной терапии и проведения всего необходимого объема лечебных мероприятий. После чего определяют лабораторные параметры, на которых в настоящее время основывается окончательный диагноз сепсиса. Наличие хотя бы трех из перечисленных выше лабораторных признаков является весомым основанием для окончательного диагноза сепсиса у больного новорожденного. Однако следует помнить, что почти все лабораторные признаки сепсиса у новорожденных начинают «работать» со 2-3-х суток жизни ребенка, и чем они более незрелы, тем позднее начинают «работать». Поэтому при подозрении на ранний сепсис важно начинать антибактериальное лечение с первых суток жизни, не дожидаясь лабораторного подтверждения диагноза. При этом отсутствие связи клинических проявлений СВР с инфекцией говорит против диагноза «сепсис» и требует дальнейшего диагностического поиска.

Надо также знать, что нередко у новорожденного первых дней жизни удается микробиологическим путем выделить бактерии из секрета желудка или мекония, или мазков из уха, или с пупочного канатика. Однако это доказывает только наличие заселения (колонизации) микроорганизмами организма новорожденного. Диагноз инфекционного заболевания, в частности сепсиса, возникает только тогда, когда дополнительно к этому инфекция будет подтверждена клиническими симптомами и лабораторными показателями.

Таким образом, диагноз сепсиса хотя и высказывается сразу, как только ребенок с подозрением на сепсис попадает в руки врача и он оценивает клиническую картину заболевания и сразу же начинает лечение, тем не менее в значительной мере основывается на лабораторных тестах. Поэтому диагностика сепсиса при раннем сепсисе новорожденного откладывается до 3-4-го дня жизни ребенка (у недоношенных менее 1000 г - до недели), и при этом надо помнить, что необходимо повторить исследования через 2-3 дня, и только тогда однозначно подтверждается диагноз сепсиса. Диагноз сепсиса устанавливается сразу лишь при позднем сепсисе - при наличии первичного септического очага и метастатических, пиемических очагов с единым возбудителем.

Диагноз септического шока, одного из самых грозных проявлений сепсиса, ACCP/SCCM [5] определяется как «…​наличие сепсис-индуцированной гипотонии, несмотря на адекватную инфузионную терапию, наряду с присутствием признаков снижения периферического кровотока, которые могут сопровождаться повышением уровня лактата, олигурией или нарушением сознания». В связи с тем, что артериальная гипотония у новорожденных является проявлением декомпенсированного септического шока, в 2001 г. ACCP/SCCM [6] было предложено считать в качестве критериев септического шока у детей клинические признаки снижения периферической перфузии: снижение уровня сознания, холодные и цианотичные конечности, симптом «белого пятна» более 2 с, снижение диуреза менее 1,0 мл/кг в час наряду с признаками инфекции. В дополнение к вышеперечисленным критериям ряд авторов допускают также тахипноэ более 40 дыханий в минуту, pO₂ менее 32 мм рт.ст. и лактат-ацидоз, причем последний рассматривается как самый ранний диагностический показатель выживаемости новорожденного, находящегося в состоянии септического шока.

Таким образом, следует констатировать, что на сегодняшний день сложные проблемы диагностики сепсиса новорожденного еще полностью не решены, изучение патогенеза сепсиса у новорожденных и детей более старшего возраста еще продолжается. Так, в настоящее время еще остаются не изученными взаимодействия между многими медиаторами организма, которые в значительной мере определяют исход заболевания при чрезмерно выраженной дисфункции организма в фазе смешанной провоспалительной и противовоспалительной реакций. Кроме того, имея достаточно достоверныхе, но неспецифических клинических признаков, обусловленных септическим процессом, остаются актуальными своевременное распознавание и адекватная оценка тяжести состояния ребенка.

Дифференциальную диагностику сепсиса новорожденного, благодаря неспецифичности ее симптоматики, приходится проводить с большим числом заболеваний. К ним относятся РДС, врожденная пневмония, болезни обмена веществ, пороки развития, особенно сердечные пороки, и инфекционные заболевания (например, внутриутробные инфекции, некротизирующий энтероколит и др.).

РДС, известный также как болезнь гиалиновых мембран, встречается почти исключительно у недоношенных детей. РДС необходимо дифференцировать с ранним сепсисом, кроме того, он может сопутствовать раннему сепсису новорожденного и приводить к становлению позднего госпитального сепсиса. Причиной РДС является дефицит сурфактанта, что снижает растяжимость легких и остаточную их емкость с увеличением мертвого пространства. Диффузные ателектазы дистального воздушного пространства легких вместе с растяжением дистальных дыхательных путей приводят к повреждению эндотелиальных и эпителиальных клеток, выстилающих эти дистальные дыхательные пути. В результате наблюдается фибринозная экссудация, приводящая к формированию гиалиновых мембран. Гиалиновые мембраны могут образовываться в течение первых 30 мин после рождения. В большинстве случаев через 36-72 ч после рождения в легких ребенка начинается эндогенный синтез поверхностно-активных веществ, препятствующий дальнейшему образованию гиалиновых мембран. Таким образом, РДС развивается в течение первых 36-72 ч после рождения ребенка.

Клинически РДС проявляется прогрессирующей дыхательной недостаточностью вскоре после рождения ребенка и включает в себя следующее: тахипноэ, ретракцию грудной клетки, хрюкающее дыхание, цианоз. Определение газов крови показывает дыхательный и метаболический ацидоз наряду с гипоксией. Гипоксия при РДС происходит из-за шунтирования справа налево крови через легочные сосуды, открытый артериальный проток и/или открытое овальное окно. На рентгенограммах грудной клетки новорожденных с РДС выявляют или диффузные относительно однородные инфильтраты, которые напоминают матовое стекло, или двустороннюю диффузную ретикулярно-нодозную сетку, если гиалиновые мембраны сформировались. Характерна бронхография.

Как уже говорилось, РДС может сопутствовать раннему сепсису новорожденного. Но при сепсисе характерна нестабильность температуры от гипертермии до гипотермии, чего не бывает при чистом РДС. Характерно появление геморрагической сыпи на коже. Также характерны желтуха, которая появляется при рождении или в первые сутки после рождения, вздутие живота, олигурия, а также недостаточная перфузия тканей организма, нарушения толерантности к глюкозе. Именно эти симптомы и синдромокомплексы позволяют предположить диагноз раннего сепсиса с сопутствующим ему РДС. Подтверждается диагноз лабораторными данными.

Врожденная пневмония - это пневмония, которая проявляется в течение первых 24 ч после рождения. Клинические проявления часто неспецифичны, симптомы со стороны легких и гемодинамические симптомы часто сходны с множеством невоспалительных и воспалительных процессов у новорожденных. Кроме того, врожденная пневмония может быть одним из очагов раннего сепсиса новорожденного, то есть сопутствовать раннему сепсису новорожденного. Диагностика врожденной пневмонии, как правило, основывается на анамнестических, физикальных, рентгенологических и лабораторных исследованиях. Клинически отмечается стойкая одышка (более 60 дыхательных движений в минуту), выдох может быть кряхтящим, может отмечаться ретракция дыхательной мускулатуры (межреберных мышц). Дети нередко нуждаются в дыхательной поддержке (ИВЛ с положительным давлением на выдохе или с постоянным положительным давлением). Хрипы и кашель наблюдаются крайне редко. При сепсисе, кроме описанной выше клинической картины врожденной пневмонии, характерна геморрагическая сыпь на коже, желтуха при рождении или в первые сутки после рождения, тахикардия, вздутие живота, олигурия. Характерны также недостаточная перфузия, нарушения толерантности к глюкозе. Рентгенологически при пневмонии в легких определяется негомогенное затемнение или инфильтраты, чаще в правой половине грудной клетки. УЗИ легких особенно полезно для выявления жидкости в плевральных и перикардиальных пространствах. Но действительно помогают в дифференциальной диагностике исследования анализа периферической крови, ПКТ, С-реактивного белка, других белков острой фазы воспаления, пресепсина.

Обнаружение их повышения, но не такого значительного, как при сепсисе, говорит в пользу пневмонии: нейтрофильный индекс, как правило, менее 0,2, уровень ПКТ менее 10 нг/мл. В то время как С-реактивный белок, ИЛ-8, ИЛ-6 и ФНОα могут быть значительно повышены как при раннем сепсисе, так и при врожденной пневмонии, что необходимо учитывать при диагностике пневмонии.

Аспирация мекония главным образом обнаруживается у доношенных новорожденных, а также у недоношенных детей со сроком гестации 35-37 нед, потому что меконий редко встречается в амниотической жидкости до 34-35 нед беременности. Аспирация мекония вызывает гипоксию у новорожденного благодаря обструкции дыхательных путей, дисфункции легких, пневмоните и легочной гипертензии. Клинически отмечается мекониальная окраска амниотической жидкости в родах, тяжелая дыхательная недостаточность сразу после рождения ребенка, которая проявляется цианозом, одышкой, в конце выдоха отмечается хрюканье. Кроме того, отмечается межреберная ретракция, в легких выслушиваются хрипы.

Аспирация мекония, таким образом, напоминает ранний сепсис новорожденного, протекающий с врожденной пневмонией. Но при аспирации мекония нет инфекционного начала, поэтому нет температурной реакции организма новорожденного, бледности с сероватым оттенком и/или геморрагической сыпи на коже, желтухи при рождении или в первые сутки после рождения, вздутия живота, олигурии. При этом анализ периферической крови по своим параметрам близок к возрастной норме. Уровни ПКТ и пресепсина у детей повышены, но не длительно, повышение их длится 5-6 дней, а затем они возвращаются к норме. В то же время следует помнить, что при аспирации мекония отмечается повышение цитокинов (таких, как ФНОα, ИЛ-1a, ИЛ-8 и др.).

Cепсис новорожденных в ряде случаев необходимо дифференцировать с нарушением обмена веществ, в частности с наследственной патологией обмена аминокислот, для которой характерны все признаки СВР, но которая не является показанием для проведения антибактериальной терапии. Беременность у матери в таких случаях, как правило, протекает без осложнений. Плод развивается нормально. Роды в большинстве случаев происходят в срок, и новорожденные первоначально кажутся здоровыми. Но характерно быстрое ухудшение состояния новорожденного после рождения. Ухудшение состояния обусловлено прогрессирующей одышкой, легочно-сердечной недостаточностью, угнетением функций ЦНС, гипотермией. В анализе периферической крови отмечается лейкопения, тромбоцитопения и анемия, что еще в большей степени заставляет думать о сепсисе. Отличительными признаками нарушения обмена аминокислот являются стойкий и выраженный метаболический ацидоз, в ряде случаев - появление стойкого запаха от больного, например запаха кленового сиропа. В связи с тяжестью состояния у ребенка может обнаруживаться бактериемия, которая отражает выраженный дисбиоз и снижение резистентности организма. Основным в дифференциальной диагностике является биохимическое исследование крови: выявление патологической ацидемии в сочетании с некупируемым метаболическим ацидозом, отсутствие повышения ПКТ, невысокие цифры С-реактивного белка.

Галактоземия, другое генетическое нарушение организма, может протекать под маской позднего сепсиса новорожденного. Клинически заболевание характеризуется ухудшением состояния новорожденного, которое развивается к концу периода новорожденности. У ребенка появляются срыгивания и рвота, может отмечаться повышение температуры, развивается гемолитическая желтуха и гемолитическая анемия, патологическая неврологическая симптоматика. Нарушается функция печени, что проявляется повышением уровня трансаминаз, холестазом. Характерна гипогликемия, метаболический ацидоз. Но в отличие от сепсиса новорожденного при галактоземии не характерны СВР и ПОН. Диагноз уточняется при обнаружении высокого уровня галактозы (более 0,2 г/л) в сыворотке крови, а также изменения уровней галактокиназы и других ферментов, участвующих в метаболизме галактозы. Характерно, что ПКТ остается нормальным.

Младенческая гипогликемия может быть вызвана различными причинами, но наиболее распространенной причиной является гиперинсулинемия. У новорожденных гиперинсулинемия может быть связана с различными генетическими дефектами, которые вызывают нарушение регулирования секреции инсулина и повышенный обмен глюкозы. Это расстройство называется гиперинсулинемическая гипогликемия младенцев, ранее называлось незидиобластоматозом. Кроме того, новорожденные дети матерей, больных сахарным диабетом, также имеют высокий уровень инсулина после рождения из-за гипергликемии у матери, действующей на плод во время беременности.

Клинически гипогликемия у новорожденных проявляется дрожанием рук и ног, спонтанным рефлексом Моро, плохим аппетитом, гипотермией, дыхательной недостаточностью, сопровождающейся апноэ, брадикардией. В редких случаях развиваются летаргия и кома или внезапная смерть новорожденного. Тяжесть состояния новорожденного, неспецифичность клинической симптоматики делает необходимым дифференцировать младенческую гипогликемию с ранним сепсисом новорожденного. Сепсис исключается на основании отсутствия факторов риска его развития, отсутствия или почти полного отсутствия изменений в анализе периферической крови, при нормальном уровне ПКТ, пресепсина и отсутствии повышения С-реактивного протеина. В то время как при младенческой гипогликемии присутствует выраженная гипогликемия и повышен уровень инсулина в крови больного.

Сепсис приходится дифференцировать и с некоторыми пороками развития, особенно с пороками сердца, в частности с гипоплазией левых отделов сердца, коарктацией аорты и другими пороками. Гипоплазия левых отделов сердца характеризуется выраженной гипоплазией левого желудочка и восходящей аорты. Обычно присутствует открытое овальное отверстие или дефект межпредсердной перегородки, часто присутствует коарктация аорты. Правые отделы сердца (правое предсердие, правый желудочек, легочная артерия) заметно увеличены. После рождения вследствие гипоплазии левых отделов сердца кровь у ребенка через овальное окно или дефект межпредсердной перегородки проходит в правый желудочек и по расширенной легочной артерии устремляется в легкие, а не в аорту, которая к тому же может быть сужена. Системный кровоток, таким образом, уменьшен, перфузия органов также уменьшена, что приводит к метаболическому ацидозу и олигурии. В головном мозге в результате сниженного кровенаполнения возникает риск развития ишемии. Развивается гипоксемия всего организма новорожденного. Без хирургического вмешательства гипоплазия левых отделов сердца обычно в течение первых 2 нед жизни приводит к летальному исходу.

Клинически беременность, как правило, протекает у матери без осложнений. Плод растет и развивается нормально. Большинство новорожденных рождаются в срок и первоначально кажутся здоровыми. Но в течение первых 24-48 ч жизни у ребенка появляются следующие симптомы: цианоз или бледность, учащенное дыхание, расстройства дыхания, вялость, метаболический ацидоз, олигурия, то есть появляются неспецифические признаки, сходные с ранним сепсисом новорожденного. У детей, кроме того, могут проявляться признаки кардиогенного шока: цианоз и бледность, сниженная периферическая перфузия со слабым пульсом на конечностях и в области шеи, нормальный первый тон сердца, мягкий, систолический шум по левому краю грудины, систолический шум в левом нижнем углу грудины, диастолический шум. Подтверждается диагноз при ЭхоКГ сердца.

Коарктация аорты или суженная аорта - порок сердца, при котором часты аномалии митрального клапана и, реже, аортального клапана.

Коарктация аорты приводит к значительной нагрузке на левый желудочек сердца ребенка. Нагрузка может развиться у новорожденных остро после закрытия открытого артериального протока. У таких детей может развиться сердечная недостаточность и кардиогенный шок. Если овальное отверстие не открывается, легочное венозное давление и давление в легочной артерии возрастают и развивается дилатация правого желудочка. У таких детей рентгенография грудной клетки выявляет кардиомегалию, гипертрофию правого желудочка. Клинически в первые несколько недель жизни у новорожденного отмечаются плохой аппетит, учащенное дыхание, тахикардия, вялость и, как уже говорилось, развивается сердечная недостаточность и кардиогенный шок, что сближает это заболевание с сепсисом новорожденного. Развитие симптоматики зачастую ускоряется из-за наличия сопутствующих сердечных аномалий, таких как дефект межжелудочковой перегородки. Ключом к правильной диагностике является расхождение АД между верхними и нижними конечностями и снижение или отсутствие пульса на нижних конечностях, ЭхоКГ.

Хотя врожденные пороки развития легких редки, они являются важными расстройствами, поскольку могут привести к диагностической ошибке.

Врожденная долевая эмфизема легких - одно из заболеваний, которое может напоминать ранний сепсис новорожденного. Это заболевание связано с тем, что отсутствуют или имеется бронхомаляция хрящевых колец. После рождения ребенка воздух при вдохе входит в пораженное легкое, но не может выйти под воздействием развившегося положительного давления воздуха. Остальные отделы легких, где хрящевые кольца нормальны, оказываются сжатыми. Врожденная долевая эмфизема в основном поражает верхние доли легких. В 10% случаев врожденная долевая эмфизема легких ассоциирована с врожденными пороками сердца. Новорожденные с врожденной долевой эмфиземой легких клинически могут иметь дыхательную недостаточность, кашель, свистящее дыхание, расстройство дыхания и цианоз. Могут отмечаться сдвиг средостения в сторону, противоположную поражению, снижение дыхательных шумов на стороне поражения.

Диагноз устанавливается на основании рентгенограммы легких и на основании отсутствия симптоматики, свойственной сепсису: при нормальном количестве лейкоцитов, нормальном лейкоцитарном индексе, низких цифрах ПКТ, что кардинально отличает врожденную долевую эмфизему легких от раннего сепсиса новорожденного, который можно предположить на основании клинической симптоматики.

Наиболее трудно проводить дифференциальный диагноз сепсиса с тяжелыми гнойно-воспалительными локализованными заболеваниями (некротизирующий энтероколит новорожденных, гнойный менингит, гнойный гематогенный остеомиелит и другие).

Некротизирующий энтероколит - это заболевание в основном развивается у преждевременно родившихся детей. Суть этой патологии заключается в том, что часть кишечника ребенка подвергается некрозу. Известно, что чем больше степень недоношенности ребенка, тем позже развивается некротизирующий энтероколит, чем меньше степень недоношенности, тем раньше развивается некротизирующий энтероколит. Первоначальные симптомы включают вздутие живота и появление кровавого стула. Симптомы могут быстро прогрессировать из-за перфорации кишечника и развития перитонита, когда у ребенка может отмечаться системная артериальная гипотония (септический шок), нуждающаяся в интенсивной терапии. Рентгенологически некротизирующий энтероколит характеризуется расширенными петлями кишечника, пневматозом кишечника и пневмоперитонеумом (свободный воздух в брюшной полости вне кишечника).

Некротизирующий энтероколит может осложниться сепсисом вследствие перфорации кишечника, перитонита или неадекватного лечения. Тогда в клинической картине добавляются наряду с симптомами, свидетельствующими о поражении кишечника, признаки дыхательной недостаточности, нарушение функций ЦНС, нестабильность температуры (чаще отмечается склонность к гипотермии), умеренная гепатоспленомегалия и грязно-серый оттенок кожных покровов. То есть в клинической картине заболевания появляются признаки ПОН, столь характерной для сепсиса новорожденных. В анализе периферической крови нейтрофильный индекс становится выше 0,2, а уровень ПКТ - выше 10 нг/мл.

Гнойный менингит - гнойное воспаление мозговых оболочек. Приблизительно в 30% случаев гнойный менингит является одним из очагов сепсиса новорожденных. В остальных случаях гнойный менингит - самостоятельное заболевание новорожденных. Наиболее распространенными симптомами гнойного менингита у новорожденных являются раздражительность или сонливость, или нарушение сознания, летаргия, ригидность затылочных мышц, опистотонус, лихорадка или гипотермия, судороги, а также желтуха, отеки или рвота и эксикоз. У части детей развивается артериальная гипотония и септический шок. Практически у всех больных новорожденных отмечается метаболический ацидоз и гипогликемия.

У новорожденных самыми частыми причинами являются стрептококки группы В III типа, которые обычно обитают во влагалище женщины и поэтому обусловливают гнойный менингит в течение первой недели жизни новорожденного. Кроме того, причинами гнойных менингитов у новорожденных могут быть кишечная палочка, листерии (серотип IVb), которые колонизируют желудочно-кишечный тракт новорожденных, и стафилококки.

Диагностика гнойного менингита основана на анализах периферической крови (лейкоцитоз выше 10 тыс. в мкл крови), включая анализ крови на маркеры воспаления, например С-реактивный белок, ИЛ-1, ФНОα, и спинномозговой жидкости, полученной путем спинномозговой пункции. В спинномозговой жидкости обнаруживаются следующие изменения: концентрация белка повышена, цитоз повышен и представлен нейтрофилами, глюкоза снижена по сравнению с ее концентрацией в крови ребенка (отношение концентрации глюкозы в ликворе к концентрации глюкозы в крови больного ≤0,6). Если менингит является очагом сепсиса, раннего или позднего, то он имеет ту же клиническую картину и те же повышенные маркеры воспаления. Только при сепсисе могут быть параллельно другие очаги гнойного воспаления и отмечается нарушение функций не менее трех систем организма, то есть развивается ПОН, а нейтрофильный индекс повышается выше 0,3 и уровень ПКТ - выше 10-20 нг/мл, уровень пресепсина тоже повышен.

Гематогенный остеомиелит у новорожденных обычно развивается поздно, не ранее 2,5-недельного возраста. И развивается он обычно в эпифизах или между эпифизом и метафизом длинных трубчатых костей. Проявляется он обычно лихорадкой, болезненностью при движении конечности, которая приводит к асимметричным движениям ребенка в пораженной руке или ноге. Несколько позже появляется припухлость и покраснение кожи над очагом поражения, недостаточная прибавка массы тела. Диагноз устанавливается при рентгенографии пораженной кости. Ранние признаки - припухлость мягких тканей пораженной конечности. Остеопения и периостальные изменения - поздние остеомиелитические рентгенологические находки. При анализе периферической крови только в 1/2 случаев отмечается лейкоцитоз и сдвиг формулы влево, но С-реактивный белок почти всегда повышен, повышен и уровень ПКТ, но обычно не более 10-15 нг/мл. Если остеомиелит является одним из очагов сепсиса новорожденного, то он сочетается обычно с другими очагами воспаления. Кроме того, характерны наличие дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности, нарушение функций ЦНС, увеличение печени и селезенки, кожные покровы имеют сероватый оттенок, могут иметь петехиальные высыпания, характерна олигурия, изменение толерантности к глюкозе, то есть имеется ПОН.

Но самой характерной чертой, позволяющей дифференцировать локализованную тяжелую гнойно-воспалительную инфекцию от сепсиса, является следующая динамика процесса при локализованной гнойно-воспалительной инфекции:

При сепсисе этого не происходит, СВР сохраняется и при купировании гнойного очага. Это проявляется бледностью, спленомегалией, недостаточной прибавкой массы тела новорожденного и т.д. Тем не менее надо сказать, что основные направления лечения и принципы антибактериальной терапии при сепсисе и тяжелых гнойно-воспалительных заболеваниях бактериальной природы идентичны. Таким образом, дифференциальный диагноз тяжелой локализованной гнойной патологии и сепсиса новорожденных основывается на обязательной ретроспективной (через 7-10 дней лечения) ревизии диагноза.

Сепсис необходимо дифференцировать с генерализованными формами инфекций, вызванных патогенными бактериями, например сальмонеллезом, диссеминированным туберкулезом и т.д. Сепсис, как известно, вызывается условно-патогенными бактериями, в частности стафилококками, энтеробактериями, синегнойной палочкой и другими. Правильный диагноз генерализованных форм инфекции определяет характер и объем специфической антибактериальной терапии, назначение противоэпидемических мероприятий, проведение профилактики. Основой дифференциального диагноза является эпидемиологический анамнез и данные бактериологического и серологического обследования больного, которые позволяют поставить правильный диагноз.

Сепсис следует также дифференцировать с врожденными, в основном вирусными, инфекциями (цитомегаловирусной, герпесвирусной, энтеровирусной, врожденной краснухой и т.д.), но встречаются и врожденные паразитарные инфекции (врожденный токсоплазмоз). Установление диагноза врожденных инфекций обосновывает специфическую противовирусную и противопаразитарную терапию, а также ограничивает использование антибиотиков. Дифференциальный диагноз основывается на проведении иммуноцитологического исследования методом полимеразной цепной реакции крови, ликвора и мочи и серологических исследований. Характерно, что уровень ПКТ при генерализованных вирусных инфекциях не повышается.

Сепсис необходимо дифференцировать с генерализованными микозами, в первую очередь с кандидозом и, значительно реже, с аспергиллезом, правильное выявление которых обосновывает назначение антимикотической терапии и ограничивает или полностью отменяет антибактериальную терапию и определяет выбор иммунокорригирующей терапии. Дифференциальный диагноз основывается на результатах микроскопического и микологического (посев на среду Сабуро) исследований крови, ликвора, отделяемого пиемических очагов.

Таким образом, во всех этих случаях, то есть при дифференциальном диагнозе генерализованных инфекций, вызванных патогенными возбудителями, внутриутробными инфекциями и генерализованными микозами, с сепсисом новорожденных, основную роль играет этиологическая диагностика.

Профилактика сепсиса новорожденных начинается с начала беременности, в женской консультации. Начинается она с контроля за течением беременности, соблюдением женщиной режима дня, рационального питания для поддержания нормальной функции организма и особенно иммунной системы матери и будущего ребенка. Необходимо предупреждение острых инфекционных заболеваний, особенно в последние месяцы беременности, а также своевременное комплексное лечение воспалительных процессов. Необходимо предупреждение недонашивания беременности.

В родильном зале необходимо соблюдение всех санитарно-гигиенических правил по отношению к роженице и обеспечение асептических родов. У родившегося ребенка необходима асептическая обработка пуповины и правильный уход за культей пупочного канатика. Необходимо соблюдение асептики при первом туалете новорожденного (стерильные пеленки, стерильное масло для смазывания кожи). Постоянная связь акушера с педиатром. В последующем, во время пребывания новорожденного в родильном доме, необходим правильный уход за пуповинным остатком, полостью носа и полостью рта новорожденного. Необходимо избегать всякого протирания и травм слизистых оболочек.

Малейшее изменение состояния новорожденного, появление местных очагов воспаления на коже, в области пупочной ранки, дисфункции кишечника и т.д. требуют очень внимательного наблюдения и адекватного лечения для того, чтобы не допустить трансформации так называемых малых гнойных инфекций в септическое состояние. Если новорожденного по состоянию здоровья помещают в ОРИТ новорожденных, следует брать мазки с кожи, из носа, с пупочной культи, из ануса для оценки микробной колонизации и ее степени.

В родильном доме также осуществляется уход за грудными железами роженицы и правильное проведение кормления ребенка.

В США в конце 1990-х годов, когда на первый план вышел стрептококк группы В как причина раннего сепсиса у новорожденных, была разработана и в 1996 г. внедрена в практику родовспомогательных учреждений интранатальная антибактериальная профилактика раннего сепсиса и менингита, вызываемого GBS. В основном применялись две альтернативные стратегии интранатальной профилактики, одна из которых «основана на рисках» и другая - «основана на скрининге» [23]. При стратегии, «основанной на рисках», матери в родах получали антибиотики, когда присутствовали один или несколько из нижеследующих факторов:

В основе стратегии, «основанной на проведении скрининга», лежал высев бактерий из ректовагинального мазка беременной, взятого в промежутке между 35 и 37 нед беременности. При выделении GBS рекомендовалось проведение антибиотикопрофилактики. Но независимо от результатов скрининга антибиотики назначались, если имелся один из 3 основных факторов риска:

Частота неонатального раннего сепсиса и менингита, вызываемых GBS, со времени введения национальных правил по интранатальной профилактики снизилась на 67% - с 1,7 до 0,6 на 1000 живорожденных [23]. Однако исследования, проведенные в Германии, показали, что с введением антибиотикопрофилактики ампициллином возросла частота раннего неонатального сепсиса, вызванного E. coli. В 1991-1993 гг. (до введения антибиотикопрофилактики) она составляла 3,2 на 1000 живорожденных, а в 1998-2000 гг. - уже 6,8 на 1000 новорожденных. Среди штаммов кишечной палочки, выделенных в 1998-2000 гг., 85% были резистентны к ампициллину. Руководитель исследования B.J. Stoll отметил, что полученные результаты «вызывают особую тревогу в связи с высокой летальностью от сепсиса, вызванного кишечной палочкой и другими грамотрицательными бактериями…​» [103].

Проведенное ретроспективное исследование новорожденных с неонатальным сепсисом с 1979 по 2006 г. в перинатальном центре Колорадо, США, показало, что для новорожденных с очень низкой массой тела при рождении (менее 1500 г) не было отмечено никакой тенденции в частоте раннего сепсиса, в то время как у младенцев с нормальной и низкой массой тела до 1500 г частота раннего сепсиса несколько снизилась [104]. Однако имелось существенное увеличение частоты сепсиса, вызванного E. сoli (p <0,001), и за этот период было идентифицировано существенное увеличение пропорции ампициллинрезистентного сепсиса, вызванного E. сoli [102]. По мнению авторов, за более чем 28-летний период изучения частота раннего неонатального сепсиса уменьшилась, а позднего неонатального сепсиса увеличилась, причем у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении имело место увеличение частоты и раннего, и позднего сепсиса, вызванного E. coli [102].

Таким образом, интранатальная антибиотикопрофилактика раннего сепсиса имеет и положительные результаты, и отрицательные и не может в настоящее время быть признанной безопасной для новорожденного. Кроме того, были высказаны опасения, что применение антибиотиков повышает вероятность развития аллергических реакций у детей и антибиотикоиндуцированного псевдомембранозного колита. Также применение антибиотиков поднимает проблему развития резистентности микроорганизмов, так как во многих исследованиях перинатальная антибиотикопрофилактика вызывает увеличение частоты развития случаев неонатального сепсиса, особенно у недоношенных детей, вызываемого резистентной E. coli.

В результате профилактика раннего сепсиса новорожденных включает в настоящее время только дородовую санацию беременных, регулярную санитарную обработку и обеззараживание родильных отделений и медицинского оснащения для выхаживания новорожденных, соблюдение техники обработки рук персоналом, бактериологический надзор в отделениях новорожденных.

Эффективность профилактики нозокомиального позднего сепсиса новорожденных определяется в первую очередь эффективностью системы контроля внутрибольничной инфекции в конкретном стационаре, возможностями мониторинга внутрибольничной флоры и ее чувствительностью к антибиотикам, адекватной политикой применения антибактериальных препаратов, санитарно-эпидемиологической ситуацией в стационаре и многими другими факторами. Так, было проведено исследование эффективности профилактического введения ВВИГ на частоту развития позднего нозокомиального сепсиса у новорожденных, помещенных по тем или иным причинам в ОРИТ новорожденных. Оказалось, что профилактическое введение внутривенного иммуноглобулина снижает частоту сепсиса у новорожденных по сравнению с контрольной группой (42,5 против 80,0%, р <0,01), но не снижает продолжительность пребывания новорожденных в стационаре и смертность [103]. Большинство микроорганизмов, выделенных из культуры крови больных, были грамотрицательными (Klebsiella, Enterobacter). Сделан вывод, что терапия ВВИГ считается эффективной для профилактики внутрибольничной инфекции и позднего нозокомиального сепсиса, но такая терапия не может снизить общую смертность или смертность вследствие системной инфекции у новорожденных, находящихся в отделении интенсивной терапии.

С точки зрения профилактического введения антибиотиков новорожденным, находящимся в ОРИТ новорожденных по тем или иным причинам, был проведен метаанализ введения ванкомицина как профилактики сепсиса, вызванного кислотно-основным состоянием [104]. В исследование вошли рандомизированные контролируемые клинические испытания, в которых сравнивали частоту развития сепсиса и смертности у недоношенных детей. Исследования проводились в двух группах: с проведением профилактической терапии ванкомицином и отсутствием этой профилактики. Оказалось, что благодаря профилактическому назначению ванкомицина у новорожденных снижалась частота развития как нозокомиального сепсиса в целом, так и сепсиса, вызываемого кислотно-основным состоянием. Но не было выявлено статистически значимых различий в показателях смертности и продолжительности госпитализации. Таким образом, сделан вывод, что в результате профилактического применения ванкомицина у новорожденных снижается частота развития нозокомиального сепсиса. Но число клинически значимых преимуществ профилактической терапии ванкомицином оказалось невелико. Поэтому авторы считают, что рекомендовать стандартную профилактику ванкомицином представляется нецелесообразным [104].

Именно поэтому в настоящее время, помимо профилактического введения ВВИГ новорожденным, находящимся в ОРИТ новорожденных, показано проведение некоторых сравнительно простых профилактических мер в отношении развития сепсиса:

Вторичная профилактика сепсиса у новорожденных состоит из комплекса мероприятий, снижающих или исключающих опасность активации дремлющих очагов инфекции и рецидива заболевания. Сюда относится адекватная тяжести заболевания длительность антибиотикотерапии и «терапия сопровождения», о которых мы писали в гл. 14 «Лечение сепсиса новорожденных», необходимость тщательного осмотра ребенка и расспроса родителей после выписки его из стационара и диспансерное наблюдение за состоянием здоровья, ростом и развитием ребенка.