Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза

Количествопотребляемыхспищейкалорийдолжно быть таким, чтобы поддерживать идеальный для больного вес тела. Рекомендуется ограничить потребление жиров животного происхождения:

Примечание: * таблицы 7А и 7Б адаптированы с разрешения из североамериканских рекомендаций «АНА/АСС Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic vascular Disease:2006 Update».

Общий энергетический расклад принимаемой пищи с учетом рекомендаций следующий: белки — 15%, жиры — 30%, сложные углеводы — 55% общей калорийности.

В случаях выраженной ГЛП и сопутствующего СД или МС в сочетании с ожирением требуется консультация врача-диетолога.

Следует помнить, что даже строгое соблюдение диеты позволяет снизить уровень ХС не более чем на 10%.

Снижение избыточного веса является необходимым условием терапии ДЛП и профилактики ССО. Снижение МТ достигается назначением диеты с низким содержанием жира и регулярным выполнением физических упражнений.

Больному рекомендуется:

В силу целого ряда причин, у многих лиц трудно достичь оптимального ИМТ; в таких случаях рекомендуется снизить общий вес на 10% от исходного или до ИМТ=27 кг/м² и поддерживать его на достигнутом уровне; I (В).

Всем пациентам с нарушениями липид-ного обмена, избыточной МТ и другими ФР рекомендуется повысить повседневную ФА с учетом возраста, состояния сердечно-сосудистой системы, опорно-двигательного аппарата, других органов и систем. Лицам без клинических симптомов ИБС можно рекомендовать удобный и привычный для них вид ФА. Наиболее безопасное и доступное практически для всех аэробное физическое упражнение — ходьба. Заниматься следует 4-5 раз в неделю не менее 30-45 минут с достижением ЧСС = 65-70% от максимальной для данного возраста. Максимальная ЧСС рассчитывается по формуле:

220 — возраст (лет)

Больным ИБС и другими заболеваниями сердечно-сосудистой системы режим тренировочных нагрузок подбирается индивидуально с учетом результатов нагрузочного теста (велоэргометрия или тредмил).

Врач должен убедить больного прекратить курение в любой форме. Установлен вред не только активного, но и пассивного курения, поэтому отказ или сокращение курения должны быть рекомендованы всем членам семьи больного ИБС. В настоящее время разработан алгоритм программы отвыкания от курения, который состоит из следующих 5 принципов:

Ряд экспериментальных, клинических и эпидемиологических исследований показал, что потребление небольших доз алкоголя может уменьшить смертность от ИБС. Механизмы защитного действия алкоголя связаны главным образом с его возможностью повышать уровень ХС ЛВП, снижать прокоагулянтный потенциал плазмы крови и рядом других эффектов. Однако зависимость между количеством потребляемого алкоголя и смертностью имеет «J-образную» кривую. Это означает, что абсолютно непьющие имеют высокий риск умереть, который снижается у умеренно пьющих и достигает наиболее высоких значений у тех, кто злоупотребляет алкоголем. По данным английского информационного центра по качеству здоровья безопасное для здоровья потребление алкоголя предполагает употребление не более 210 мл чистого алкоголя в неделю для мужчин и 140 мл для женщин при условии суточного употребления не более 30 г для мужчин и 20 г для женщин.

Потребление алкоголя не рекомендовано больным АГ, подагрой, с ожирением.

Злоупотребление алкоголем может спровоцировать миопатию или рабдомиолиз у пациентов, принимающих статины.

По мнению экспертов ВНОК, рекомендовать употребление даже умеренных доз алкоголя с целью профилактики атеросклероза в России нецелесообразно, т. к. риск возможных осложнений (алкогольная зависимость) значительно превышает весьма сомнительную пользу.

В настоящее время статины являются наиболее распространенными препаратами в лечении ГЛП IIа, IIb, III типов. В рандомизированных, клинических исследованиях была показана их высокая эффективность по снижению ОХС и ХС ЛНП: 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), WOSCOPS (West Of Scotland COronary Prevention Study), AF CAPS/TexCAPS (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study), LIPID (Longterm Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease), CARE (Cholesterol And Recurrent Events), HPS (Heart Protection Study). В этих же исследованиях наблюдали снижение сердечно-сосудистой, а в некоторых— общей смертности.

Всовременных исследованиях с использованием аторвастатина и розувастатина была продемонстрирована возможность стабилизации — RE- VERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering) и обратного развития — ASTEROID (A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden) атеросклеротических бляшек в Κα.

Результаты клинических исследований статинов последних лет продемонстрировали их эффективность и безопасность у больных АГ, СД 2 типа, ОКС.

В настоящее время на фармацевтическом рынке России имеются все препараты группы статинов: ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин. Первые статины (ловастатин, симвастатин и правастатин) были выделены из культуры грибов Aspergillus terrens; флувастатин, аторвастатин, розувастатин -синтетические препараты. Статины различаются по своим физико-химическим и фармакологическим свойствам: симвастатин и ловастатин — более липофильны; аторвастатин, розувастатин и правастатин — менее липофильны; флувастатин — относительно липофилен. Эти свойства обеспечивают различную проходимость препаратов через клеточные мембраны, в частности печеночных и мышечных клеток. Период полувыведения большинства статинов колеблется в пределах 2-3 часов, за исключением аторвастатина и розувастатина, период полувыведения которых превышает 12 часов, что, вероятно, объясняет их более высокую гиполипидемическую активность. С учетом этих различий врач может выбирать статин в зависимости от уровня липидов и сопутствующей патологии.

Все статины являются ингибиторами ЕМЕ-КоА редуктазы, основного фермента ранней стадии синтеза ХС. В результате развивающегося дефицита внутриклеточного ХС, печеночная клетка увеличивает количество специфических рецепторов на своей мембране, которые связывают ХС ЛНП и таким образом снижают его концентрацию в крови. Наряду с гиполипидемическим действием, статины обладают плейотропными (нелипидными) эффектами, которые реализуются в улучшении функции эндотелия, подавлении воспаления в сосудистой стенке, снижении агрегации тромбоцитов и пролиферативной активности ГМК, ряде других свойств, механизм которых недостаточно изучен.

Как правило, статины назначают однократно, обычно перед сном, ввиду того что синтез ХС наиболее интенсивно происходит в ночное время. Аторвастатин, розувастатин можно применять в любое время суток. Однако при назначении высокой дозы ее можно разбить на два приема (утро и вечер). Все статины производятся и применяются в таблетированной форме. Ниже приведены некоторые особенности каждого из статинов:

Ловастатин — первый из статинов, разрешенный к клиническому применению FDA в 1987г. Доказательная база препарата — американское исследование AF/Tex CAPS по первичной профилактике ИБС, в результате которого к концу 5-летнего периода риск ССО у лиц, принимавших препарат, снизился на 36% по сравнению с группой плацебо.

Начальная доза ловастатина 20 мг назначается один раз в сутки сразу после ужина. Целевой уровень ХС ЛНП в большинстве случаев удается достичь при назначении 40 мг/сут. В настоящее время ловастатин в РФ практически не применяется, ввиду появления более современных статинов.

Симвастатин по своей эквивалентной активности вдвое сильнее ловастатина, т. е. прием 10 мг/ сут. симвастатинадаеттакое же снижение ХС ЛНП, как прием 20 мг/сут. ловастатина. Доказательная база — исследования 4S, HPS, AtoZ (Aggrastat-to-Zocor Trial); все они — по вторичной профилактике, в них частота снижения ССО по сравнению с плацебо колебалась от 28% до 42% в зависимости от категории риска больных, включенных в исследование. У больных ИБС с высоким уровнем ХС применение симвастатина сопровождалось снижением смертности от всех причин. Начальная доза симвастатина 20 мг/сут. назначается 1 раз в день. В соответствии с результатами исследования HPS доза в 40 мг/сут. является оптимальной для достижения целевого уровня ХС ЛНП и снижения риска ССО в большинстве случаев. Максимальная доза симвастатина 80 мг/сут. на практике применяется редко ввиду высокого риска осложнений: повышение печеночных ферментов, миопа-тия и рабдомиолиз.

Правастатин. В отличие от первых двух статинов, правастатин действует непосредственно в активной форме, являясь проле-карством. Доказательная база правастатина включает в себя исследования WOSCOPS, LIPID, CARE, PROSPER (PROspective Study of Pravaststin in the Elderly at Risk) и ряд других, в которых была показана эффективность препарата в снижении ССО в сред- нем на 30%. Назначается в дозе 20-40 мг/сут. в любое время дня. В дозе 80 мг/сут. не изучен и обычно не используется.

Флувастатин — первый синтетический статин. Доказательная база — исследования LCAS (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study), FLARE (FLuvastatin Angioplasty Restenosis trial), LIPS (Lescol Intervention Prevention Study). В исследовании FLARE, цель которого — оценка влияния флувастатина на частоту рестенозов после коронарной ангиопластики, было показано, что препарат не снижает частоту рестенозов, но предупреждает развитие ССО, таких как ИМ, ВС и НС. Назначается в дозе 20-40 мг/сут., но чаще в форме замедленного высвобождения 80 мг один раз в сутки.

Сучетом особенностей фармакокинети-ки (высокая селективность действия в печени и метаболизм через изоформу 2С9 цитохрома Р-450), флувастатин назначают больным после трансплантации органов, получающим цитостатики. Исследование ALERT (Assessment of Lescol in Renal Transplantion) продемонстрировало, уменьшение риска сердечно-сосудистой смерти на 38% после трансплантации почки у больных, принимавших флувастатин, а также у пациентов с нефротическим синдромом и в случаях комбинированной терапии с фибратами.

Аторвастатин — синтетический статин третьей генерации. По свой эквивалентной эффективности он вдвое превосходит симвастатин и в большей степени флувастатин. Доказательная база включает в себя исследования по агрессивной липид-снижающей терапии, в которых аторвастатин в дозе 80 мг/ сут. сравнивали с другими статина-ми, назначаемыми в обычных терапевтических дозах: MIRACLE (Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), PROVE-IT LIMI22 (PRavastatin Or AtorVastatin Evaluation and Infection Therapy- Thrombolisis In Myocardial Infarction 22), REVERSAL, IDEAL (Incremental Dectease in Endipoints through Aggressive Lipid lowering). Эти исследования показали эффективность агрессивной липид-снижаюшей терапии в сравнении со стандартной терапией и послужили основанием для введения новых, более низких целевых уровней ХС ЛНП у больных с высоким и очень высоким риском развития ССО.

В исследовании GREACE (GREek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation Study) аторвастатин в дозе 20 мг/ сут позволял достичь целевого уровня ХС ЛНП у 95% пациентов с ИБС, что сопровождалось снижением смерти от коронарных событий на 47%. В двух исследованиях ASCOTLLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), CARDS (Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study) аторвастатин назначали в минимальной дозе 10 мг/сут: в первом исследовании больным умеренной АЕ, во втором — СД и наличием одного дополнительного OR В обоих случаях наблюдали существенное (> 30%) снижение основных ССО: ИМ, МИ, ВС, стенокардии. Эти исследования подтвердили целесообразность лечения аторвастатином в дозе 10 мг/сут. больных умеренно выраженной АЕ и с легкой формой течения СД 2 типа I (В).

Аторвастатин назначают в дозе 10-20 мг/сут. При отсутствии эффекта, для достижения целевого уровня, дозу можно увеличить до 40 мг/сут. Больным с О КС или относящимся к категории очень высокого риска (таблица 6), исходя из результатов исследований по «агрессивной» липидснижающей терапии, аторвастатин рекомендуется назначать в дозе 80 мг/сут.; I (А).

Розувастатин — препарат, который по своей эквивалентной эффективности превосходит аторвастатин. В настоящее время близится к завершению серия клинических исследований розувастатина под названием GALAXY (The Rosuvastatin GALAXY Programme is a comprehensive, long-term and evolving global research initiative). В качестве завершенных можно назвать исследования STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin), MERCURY Ι, Π (Measuring Effective Reduction in Cholesterol Using Rosuvastatin TerapY I, II), в которых сравнивали эффективность розувастатина с другими статина-ми, ASTEROID — изучение регрессии коронарного атеросклероза при назначении розувастатина в дозе 40 мг/сут., METEOR (Measuring Effects on intima media Trickness: an Evaluation Of Rosuvastatin), в котором оценивали влияние розувастатина в дозе 40 мг/сут. на ТИМ в церебральных артериях и EXPLORER (Examination of Petential Lipid Modifying effects Of Rosuvastatin in combination with Ezetimibe versus Rosuvastatin alone) с оценкой комбинации розувастатина 40 мг/ сут. с эзетимибом. Ожидаются результаты широкомасштабных, клинических исследований розувастатина JUPITER (Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), CORONA (Controlled Rosuvastatin multinational study in heart failure), AURORA (A study to evaluate the Use of Rosuvastatin in subjects On Regular haemodialysis: an assessment of survival and cardiovascular events) по влиянию лечения этим препаратом на сердечно-сосудистую и общую смертность в особых популяциях больных: пациенты с высоким уровнем СРБ, с тяжелой ХСН иХПН.

Однако уже до их окончания розувастатин применяют в повседневной клинической практике. Его назначают в дозе 5-10 мг/сут.; максимальная доза составляет 40 мг/сут., которая используется, главным образом, у больных с тяжелым течением СГХС.

К назначению максимальной суточной дозы статинов обычно прибегают в случаях, когда пациент относится к категории очень высокого риска развития атеросклероза и/или у него высокие уровни ОХС и ХС ЛНП. По данным завершенных клинических исследований, прием статина в высокой дозе связан с более частым развитием побочных эффектов (гиперферментемия, миопатия, рабдомиолиз).

Статины снижают ХС ЛНП на 20-60%, ТГ на 1020% и повышают уровень ХС ЛВП на 5-15%. Длительное применение статинов (не менее 5 лет), уменьшает частоту осложнений от ИБС и других ССЗ на 25-40%. Максимальный гиполипидемический эффект при назначении статинов наступает через 2-3 недели от начала лечения. Однако результаты терапии по снижению ССО начинают проявляться не ранее 6-9 месяцев от начала приема статинов.

В настоящее время в России зарегистрированы более 30 статинов-генериков (воспроизведенные копии оригинальных препаратов), некоторые из которых представлены в таблице 8.

Статины-генерики при регистрации испытывают на биоэквивалентность с оригинальными препаратами. К сожалению многие статины-генерики не прошли через пострегистрационные, ознакомительные, клинические исследования, что по мнению экспертов секции атеросклероза ВНОК неправильно, т. к. практика показывает, что в ряде случаев не наблюдается полной эквивалентности генериков с оригинальными препаратами по степени изменений показателей липидного спектра.

Статины-генерики применяются в тех же дозах 20-40 мг/сут, что и оригинальные статины. Как правило, по своей гиполипидемической активности они не уступают оригинальным препаратам, но являются менее дорогостоящими, что в какой-то мере помогает решать проблему их доступности более широкому кругу пациентов. Все эти вопросы врач должен обсудить с пациентом при назначении лечения для того, чтобы найти оптимально приемлемый вариант гиполипидемической терапии.

По данным завершенных клинических исследований, статины относятся к одним из самых безопасных классов лекарственных средств. Прием статинов изредка может сопровождаться болями в животе, метеоризмом, запорами. Повышение активности печеночных ферментов АЛ Т, ACT наблюдается у 1-5% больных. Если уровень хотя бы одного из перечисленных ферментов при двух последовательных измерениях превышает в 3 раза ВГН, прием статина нужно прекратить. В случаях умеренного повышения ферментов достаточно ограничиться снижением дозы препарата. Обычно в течение короткого времени уровни ферментов возвращаются к норме, и лечение возобновляют либо тем же препаратом в меньшей дозе, либо другим статином.

Согласно Report of NLA Task Force on Statin Safety, 2006, терапия статинами может быть рекомендована пациентам с хроническими болезнями печени, неалкогольным стеатогепатитом, жировой инфильтрацией печени. При этом требуется тщательный контроль за уровнем активности печеночных ферментов.

В 0,1-3% случаев при приеме статинов наблюдаются миалгия и миопатия. Выраженная миопатия проявляется болями в мышцах или мышечной слабостью и повышением активности КФК в 5 раз превышающим ВГН.

Самое тяжелое осложнение при терапии статинами — рабдомиолиз (распад поперечнополосатой мышечной ткани) возникает, если своевременно не диагностировать миопатию и продолжить лечение статином. Рабдомиолиз — тяжелое, жизнеугрожающее осложнение, проявляющееся миалгией, миопатией, мышечной слабостью, повышением активности КФК более 10 ВГН, повышением креатинина и миоглобинурией. Рабдомиолиз требует срочной госпитализации.

Для лечения рабдомиолиза используют экстракорпоральные методы очистки крови — плазмаферез и гемодиализ. Рабдомиолиз чаще наблюдается при одновременном назначении статинов с фибратами, цитостатиками, антибиотиками-макролидами. Причина более частого возн икновения осложнений при таком сочетании обусловлена тем, что метаболизм ловастатина, симвастатина, аторвастатина происходит через систему цитохрома Р-450 и ее изоформы ЗА4. Конкурентное связывание фермента ведет к повышению концентрации статинов в плазме крови и, следовательно, к увеличению их миотоксических свойств. В таблице 9 показано через какие ферментные изоформы цитохрома Р-450 происходит метаболизм различных статинов.

Статины метаболизируются, главным образом, при участии изоферментов ЗА4 и 2С9 системы цитохрома Р-450 в печени. Ниже представлен перечень препаратов, метаболизм которых также осуществляется через эти изоформы цитохрома Р-450 (таблица 10).

При необходимости сочетания этих препаратов со статинами (особенно с сильнодействующими) следует назначать минимальную дозу статинов, тщательно контролировать содержание печеночных ферментов и КФК не реже 1 раза в месяц.

Эзетимиб относится к новому классу гиполипидемических средств, блокирующих абсорбцию ХС в эпителии тонкого кишечника. Со времени регистрации в РФ 2004г значительно вырос опыт применения эзетимиба, поэтому в настоящей версии рекомендаций о нем представлена более подробная информация.

После приема per os эзетимиб подвергается в стенке кишечника быстрой глюкуронизации и в виде глюкуронида начинает циркулировать по энтеропеченочному пути. Период полужизни эзетимиба в плазме крови достигает 22 часов, поэтому препарат вполне достаточно назначать один раз в сутки. Основным местом действия эзетимиба и его глюкуронида является ворсинчатый эпителий тонкого кишечника. Ингибирование эзетимибом абсорбции ХС вызывает снижение содержания ХС в гепацитах, что усиливает процесс внутриклеточного синтеза ХС, повышает число рецепторов к ХС Л НП на поверхности мембран печеночных клеток.

Эзетимиб не влияет на абсорбцию ЖК, ТГ и жирорастворимых витаминов. Предварительные исследования, проведенные за рубежом и в РФ, показывают, что при монотерапии эзетимиб в дозе 10 мг/сут. снижает уровень ХС Л НП на 17-19%, повышает содержание ХС ЛВП на ~ 1,5%. Однако, основная сфера применения эзетимиба — комбинированная терапия с невысокими дозами различных статинов.

Клинические исследования, проведенные в т.ч. в России (Исследование Двух Столиц), показали, что добавление 10 мг/сут. эзетимиба к любому из статинов в любой дозе дает дополнительное снижение уровня ХС ЛНП на 25-30% по сравнению с монотерапией статинами. Терапия симвастатином в дозе 10 мг/сут. в комбинации с эзетимибом в дозе 10 мг/сут. позволяет снизить содержание ХС ЛНП так же, как монотерапия симвастатином в дозе 80 мг/сут. Очевидно, что комбинация статинов с эзетимибом открывает новые возможности в достижении целевых уровней ХС ЛНП и снижении побочных явлений, наблюдаемых при монотерапии статинами в высоких дозах. Сегодня эзетимиб зарегистрирован во многих странах в качестве средства дополнительной терапии к статинам для снижения ОХС, ХС ЛНП в плазме крови у больных с ГЛП IIа, IIb, III типов. В настоящее время проводится ряд клинических испытаний фиксированной комбинации симвастатина и эзетимиба (этот препарат ждет регистрации в РФ в 2008т под названием Инеджи) по «твердым» конечным точкам. Результаты этих исследований ожидаются после 2008г. Имеются единичные сообщения об успешном сочетании эзетимиба с фенофибратом у больных с ГЛП lib, III типов. Комбинация эзетимиба с фенофибратом позволяет добиться более эффективного снижения уровней ХС ЛНП и ТГ.

Эзетимиб назначается в таблетках в дозе 10 мг/сут. один раз вне зависимости от приема пищи и времени суток. Монотерапия эзетимибом используется редко ввиду низкой эффективности в снижении ХС и ТГ. Эзетимиб рекомендуется комбинировать со статинами, которые назначают в подобных случаях в начальных дозах (10-20 мг/сут.). Препараты можно назначать одновременно или порознь.

Эзетимиб хорошо переносится, редко его прием может сопровождаться болями в спине, артралгией, слабостью, повышением активности сывороточных трансаминаз. Эзетимиб нельзя назначать и комбинировать со статинами у больных с уровнем активности печеночных ферментов в 3 раза, превышающим ВГН и при острых заболеваниях печени. Одновременный прием циклоспорина может существенно повысить концентрацию эзетимиба в плазме, поэтому такое сочетание не рекомендуется.

СЖК используют в качестве гиполипи-демических средств ~ 30 лет. В клинических исследованиях была доказана их эффективность по снижению частоты ССО. Вероятно, с появлением статинов, обладающих более выраженным гиполипидемическим эффектом, СЖК исчезли с аптечных прилавков России. Однако в большинстве стран Европы и в США СЖК в настоящее время назначают в качестве дополнительных средств к основной терапии статинами больным с СГХС. СЖК не всасываются в кровь и лишены системного действия, поэтому они могут быть препаратами выбора, например у беременных или детей с СГХС.

СЖК, являясь сложными полимерными соединениями, связывают желчные кислоты, содержащие ХС, в просвете тонкого кишечника и усиливают их экскрецию с фекалиями. В результате уменьшения всасываемости желчных кислот в печеночных клетках развивается дефицит ХС, для компенсации которого увеличивается количество мембранных рецепторов к ЛНП, обеспечивающих дополнительный клиренс ХС ЛНП из плазмы крови. СЖК назначают больным с Па типом ГЛП. Представителями смол являются холестирамин, колестипол и колесевелам. Последний получил более широкое распространение в мире, главным образом в силу того, что он лишен отрицательных органолептических свойств, присущих другим препаратам этой группы. В западных клиниках проходит клиническое исследование IV фазы: CHIPS (Controlling Hypertension and Hypotension Immediately Post-Stroke), в котором колесевелам применяется в комбинированной терапии со статинами или эзетимибом (иногда третьим препаратом в дополнение к статинами и эзетимибу) в дозе 3,8 г/сут. Возможно, колесевелам будет зарегистрирован и РФ.

Холестирамин назначают в дозе 8-24 г/сут., колестипол — в дозе 5-30 г/сут. в виде порошка, который растворяют в жидкости (чай, кисель), колесевелам — в дозе 3,750 мг/сут. в виде таблеток (в одной таблетке содержится 625 мг). СЖК снижают уровень ОХС и ХС ЛНП на 15-30% и повышают концентрацию ХС ЛВП на 5%. Они противопоказаны при III и IV типах ГЛП, в виду того, что повышают уровень ТГ.

СЖК в 50% случаев вызывают запоры, метеоризм и диспепсию; многие больные отказываются их принимать из-за неприятных вкусовых ощущений. СЖК могут снизить всасываемость других препаратов при их совместном назначении, поэтому их принимают за 1-2 ч до или 4 ч спустя после приема других лекарств.

К фибратам относятся клофибрат, гем-фиброзил, безафибрат, ципрофибрат и фенофибрат. Из перечисленных препаратов клофибрат не используется из-за высокой частоты осложнений, в частности, холелитиаза.

Фибраты являются агонистами подкласса ядерных рецепторов — PPARs-α, внутриклеточных компонентов, содержащих набор ферментов, активация которых интенсифицирует процессы в ядре клетки, регулирующие синтез апобелков, окисление ЖК. Реализация этих механизмов активизирует постгепариновую и печеночные липопротеидлипазы, ферменты, регулирующие гидролиз ХМ, ЛОНП, ЛПП. Терапия фибратами сопровождается достоверным повышением концентрации ХС ЛВП вследствие усиления синтеза апо A-I,

В клинических исследованиях по первичной профилактике — WHO Clofibrate trial; Helsinki Heart Study, фибраты снижали смертность от основных ССЗ на 25% и 26% соответственно. В исследовании по вторичной профилактике VA-HIT (Veterans Affairs High-density lypoprotein cholesterol Intervention Trial) было получено достоверное снижение смертности от ИБС и других ССО на фоне приема гемфиброзила у больных с низким содержанием ХС ЛВП, умеренной ГТГ и нормальным уровнем ХСЛНП.

Результаты недавно завершившегося исследования FIELD (Fenofibrat Intervention and Event Lowering in Diabetes) по применению фенофибрата в течение 5 лет у больных СД показали, что препарат снижает число осложнений, связанных с поражением МЦР; существенно уменьшалась частота назначения лазерной терапии диабетической ретинопатии и нетравматических ампутаций нижних конечностей у больных СД. Следовательно, появились предпосылки, однако требующие подтверждения в дальнейших исследованиях, рекомендовать фенофибрат больным СД 2 типа для предупреждения осложнений, связанных с поражением МЦР.

Фибраты назначают в следующих дозах: гемфиброзил — 600 мг 2 раза в сутки (в настоящее время срок регистрации гемфиброзила в РФ истек), безафибрат — 200 мг 2-3 раза в сутки (в РФ отсутствует), ципрофибрат (Липанор®) — 100 мг 1-2 раза в сутки, фенофибрат (Трайкор 145, Липантил® 200 М) — 145, 200 мг 1 раз в сутки, соответственно. Фибраты лучше принимать с утренним приемом пищи, т.к. синтез липопротеидов, богатых ТГ, происходит более интенсивно в утренние часы.

Фибраты снижают содержание Τ γ на 30-50%, ХС ЛНП на 10-15% и повышают уровень ХС ЛВП на 10-20%. Следовательно, основные показания для назначения фибратов — изолированная ГТГ (ГЛП IV типа) в сочетании с низким уровнем ХС ЛВП. Если у больного уровень ТГ > 5,6 ммоль/л (500 мг/дл), то у него существует реальная опасность развития острого панкреатита, и первоочередная задача врача заключается в его предупреждении. Фибраты в такой ситуации наряду с НК, являются препаратами выбора.

Существуют данные, что фибраты обладают плейотропными свойствами, в частности, они подавляют агрегацию тромбоцитов, улучшают функцию эндотелия, снижают уровень фибриногена.

В случаях комбинированной ГЛП (типы IIb, III) возможна комбинация фибратов со статинами (флувастатин, симвастатин).

Сочетанная терапия обеспечивает эффективное снижение ХС ЛНП, ТГ и более выраженное повышение ХС ЛВП (синерги-ческий эффект фибратов и статинов).

Фибраты хорошо переносятся, однако у 5-10% больных возможны побочные эффекты в виде болей в животе, запоров, диареи, метеоризма, а также сыпи, зуда, головных болей, бессонницы. Как правило, эти симптомы не тяжелые и не требуют прекращения лечения. Фибраты первой и второй генерации (клофибрат, безафибрат и гемфиброзил) при длительном приеме могут повышать литогенность желчи, поэтому их не рекомендуют назначать больным с желчекаменной болезнью. Фенофибрат и ципрофибрат не оказывают выраженного влияния на литогенность желчи.

При лечении фибратами возможно повышение активности ферментов печени, гомоцистеина и креатинина.

При сочетании фибратов со статинами возрастает риск развития миопатии. При необходимости такого сочетания нужно контролировать показатели печеночных ферментов и КФК не реже 1 раза в месяц. Есть сообщения о редких случаях повышения уровня креатинина, развития панкреатита, тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии у больных СД, находящихся на длительном лечении фенофибратом.

НК (ниацин) в высоких дозах (2-4 г/сут.) обладает гиполипидемическим действием, снижая в большей степени уровень ТГ, в меньшей — ОХС и ХС ЛНП, но существенно повышает содержание ХС ЛВП и является единственным препаратом, уменьшающим концентрацию Лп (а).

НК снижает синтез Л ОН Π в печени и частично блокирует высвобождение ЖК из жировой ткани. В исследовании CDP (Coronary Drug Project) в группе больных, лечившихся НК, в отдаленном периоде смертность от всех причин была на 11% ниже по сравнению с группой плацебо.

НК назначают в дозе 2-4 г/сут. (в 2-3 приема), что ведет к снижению уровня ХС ЛНП на 10-20%, ТГ на 20-30%, повышению концентрации ХС ЛВП на 15-20%. В РФ зарегистрирована пролонгированная форма НК Эндурацин, в которой активное вещество фиксировано на восковидной матрице, что обеспечивает медленное высвобождение активной субстанции и постепенное нарастание концентрации препарата в крови. Эндурацин назначают в дозе по 0,5 г 3 раза в сутки. Однако необходимо отметить, что Эндурацин не оказывает такого выраженного действия на липи-ды крови, как кристаллическая форма НК. Основное показание для применения НК—комбинированная ГЛП (тип lib), a также ГТГ в сочетании с низким содержанием ХС ЛВП.

Прием НК часто сопровождается побочными явлениями в виде гиперемии лица и верхней половины туловища с чувством жара и приливов. Реакция обусловлена активным высвобождением простагландинов под влиянием препарата. Побочные эффекты НК можно ослабить постепенным титрованием дозы и назначением 250 мг аспирина за полчаса до ее приема. Принимать НК рекомендуется одновременно с приемом пищи. При приеме Эндурацина побочные реакции возникают реже. Из других побочных явлений возможны боли в животе, на которые жалуются до 5% больных, и которые могут быть связаны с обострением гастрита. Очень редко при приеме НК развивается печеночная недостаточность, которая проявляется внезапным падением уровня ОХС, выраженным повышением печеночных ферментов и клиникой печеночной комы. Лучшая профилактика этого осложнения — периодический контроль ферментов АЛТ, ACT. He рекомендуется без перерыва переходить с приема кристаллической формы НК на прием формы замедленного высвобождения и наоборот. Особую осторожность следует соблюдать при комбинировании НК со статинами или фибратами. У 5-10% больных подагрой возможно обострение основного заболевания, у них следует избегать применения любых форм НК. Назначение НК не рекомендуется больным СД и с МС из-за возможного развития гипергликемии или повышения толерантности к глюкозе.

ω-З ПНЖК в дозе 3-4 г/сут. используют для лечения ГТГ (1У-У типы ГЛП). В 1999г были опубликованы результаты многоцентрового исследования GTSSI-Prevenzione (Gruppo Italiano per lo Studio della Soprawivenza nell’Infarto miocardico Prevenzione), в котором сравнивали высокоочищенные ω-З ПНЖК, содержащие 84% ЭПК и ДГК, витамин Ε и плацебо у больных, с недавно перенесенным ИМ. В исследование были включены > 11 тыс. больных, перенесших ИМ. Результаты исследования показали, что терапия ω-З ПНЖК сопровождалась снижением общей смертности на 20%, сердечно-сосудистой смертности на 30% и риска ВС на 45%. Концентрация ТГ при этом существенно не изменялась. В настоящее время один из препаратов (Ома-кор), содержащий 84% высокоочищенных ω-З ПНЖК, зарегистрирован в России.

Основное показание для препаратов ω-З ПНЖК—вторичная профилактика сердечно-сосудистой смерти и ВС у пациентов, перенесших ИМ, в дополнение к стандартной терапии: статинами, ИАПФ, аспирином, β-АБ.

Для коррекции ГТГ ω-З ПНЖК необходимо назначать в дозе 2-4 г/сут. Монотерапия ГТГ препаратами ω-З ПНЖК с точки зрения соотношения стоимость/эффективность лечения не является оптимальной; длительная терапия чревата повышенным риском диареи и желудочных кровотечений.

Комбинированная терапия нарушений липидного обмена позволяет решить задачи, которые не под силу монотерапи и. Каждое из гиполипидемических средств влияет преимущественно на определенное звено метаболизма липидов и липопротеидов. Статины и комбинация стати нов с эзетимибом преимущественно снижают ХС ЛНП, мало влияют на концентрацию ТГ и умеренно повышают содержание ХС ЛВП. Фибраты снижают уровень ТГ и повышают ХС ЛВП, почти не оказывая влияния на ХС ЛНП. Η К действует умеренно на все звенья метаболизма липидов, однако ее применение ограничено из-за высокой частоты побочных эффектов.

В настоящее время наметилась отчетливая тенденция к более широкому назначен ию комби нирован ной гиполипидеми-ческой терапии. Созданы фиксированные комбинации различных препаратов. В РФ в 2008 г. будетзарегистрированкомбиниро ванный препарат «Инеджи», который содержит фиксированные дозы симвастатина (10, 20, 40, 80 мг) и эзетимиба (10 мг).

К комбинации статинов с фибратами все чаще прибегают у больных СД 2 типа и с МС при выраженной ГТГ. Основная идея такой комбинации состоит в том, что статины более эффективно предупреждают развитие макрососудистых осложнений—ИМ, стенокардия, МИ, а фибраты предупреждают развитие диабетической микроа нгиопатии:диабетическаяретинопа-тия, диабети- ческая стопа. Нередко при этих заболеваниях не наблюдается выраженной ГХС, однако ЛНП имеют меньший размер, большую плотность и более высокую склонность к окислению, чаще встречается ГТГ и низкий уровень ХС ЛВП; назначение статинов с фибратами, по всей видимости, даст лучшие результаты, нежели монотерапия каждым из этих препаратов в отдельности, однако для подтверждения окончательного преимущества такой комбинации нужны более убедительные данные клинических исследований, нежели те, которые известны сегодня. То же самое относится к комбинации статинов с НК.

Примечание: * — помнить, что комбинация статинов с фибратами повышает риск миопатии.

В таблице 11 отражены ориентировочные принципы подбора гиполипидемических препаратов и их комбинаций в зависимости от типа ГЛП.

Результаты клинических испытаний гиполипидемических препаратов позволяют прогнозировать, что снижение уровня ХС ЛПН на 55-60% за счет применения высоких доз статинов или комбинации статинов с эзетимибом может привести к двукратному уменьшению числа коронарных событий у больных с высоким риском смерти от ССЗ.

Еще раз необходимо подчеркнуть, что комбинированная терапия требует более тщательного наблюдения за больными и более частого анализа активности печеночных ферментов и КФК.

В случаях, когда гиполипидемическая медикаментозная терапия не достаточно эффективна и/или не может быть назначена, прибегают к инвазивному лечению ДЛП, которое проводят в специализированных клиниках. К инвазивной терапии ДЛП относятся методы терапевтического афереза —плазмаферез и ЛНП аферез. ЛНП аферез — это совокупность экстракорпоральных методов лечения, таких как каскадная пла-мофильтрация, плазма и гемосорбция на ионообменных или иммунных сорбентах. ЛНП аферез показан больным гомозиготной и тяжелой формой гетерозиготной наследственной ГХС, больным резистентным к лекарственной гиполипидемической терапии, а также пациентам с тяжелой ГЛП, перенесшим операцию реваскуляризации миокарда или ангиопластику с целью предотвращения образования рестенозов, связанных с повторным образованием липидных бляшек. В РФ в ряде клиник осуществляется процедура иммуносорбции Лп (а) при его выраженной концентрации и высокого риска смерти от ССЗ.