Ревматические заболевания и поражения глаз

Несмотря на хорошо известную ассоциацию воспаления глаз со СпА, в вопросах взаимоотношения увеита и спондилита остается много неясного. Почему при СпА сочетается поражение этих органов? Что объединяет такие разные и удаленные друг от друга структуры, как глаза и суставы? Почему при АС преобладает одностороннее или поочередное поражение глаз (во время атаки воспаляется только один глаз), и при этом в патологический процесс вовлекается преимущественно передний отрезок глаза?

Конкретные механизмы развития воспалительного процесса, а также причины такой локализации воспаления остаются во многом неясными. Однако сегодня очевидно, что увеит и спондилит имеют общую генетическую, иммунную основу, а также общие мишени патологического процесса.

Несомненно, основным генетическим фактором, объединяющим спондилит и увеит, является НLА-В27. Однако его роль в механизмах развития болезни до конца не уточнена. Наряду с теориями, которые рассматривались в конце ХХ в. («молекулярной мимикрии», «рецепторной», «артритогенного пептида»), в настоящее время выдвигаются новые гипотезы, основанные на современных генетических, молекулярных, эпидемиологических исследованиях (Ebringer A. et al., 1985; Schittenhelm R. et al., 2015; Chen B. et al., 2017).

Активно обсуждаются 3 основные теории:

Ассоциация увеита, АС и HLA-В27 широко обсуждалась в литературе с 1970-х гг. (Brewerton D.A. et al., 1974; Spencer D.G. et al., 1979). В настоящее время HLA-В27 считается практически необходимым условием развития увеита при АС. Известно, что пациенты с АС, имевшие, по крайней мере, 1 эпизод увеита в течение болезни, являются носителями В27-антигена. Кроме того, обсуждалась роль гомозиготности по HLA-В27-антигену в развитии увеита (Spencer D.G. et al., 1979). Однако более позднее исследование, выполненное Kim T. и соавт., не продемонстрировало достоверных различий в частоте развития ПУ среди гомозиготных и гетерозиготных по HLA-В27 пациентов с АС (Kim T.J. et al., 2009).

Помимо HLA-В27, в развитии глазного воспаления рассматриваются и ряд других генов как HLA-комплекса (MIC A), так и вне его [нуклеотид-связывающий домен олигомеризации (NOD-2), IL23R, ERAP].

В ряде работ обсуждалась роль гена главного комплекса гистосовместимости MIC A, расположенного на коротком плече 6-й хромосомы рядом с локусом В, в развитии увеита. Этот ген отличается высоким полиморфизмом и выявляется и у В27-позитивных, и у В27-негативных пациентов с острым ПУ, а также у больных псориазом и язвенным колитом (ЯК) (Goto K. et al., 1998; Martin T. et al., 2003).

Ген NOD-2 (nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein-2), расположенный на 16-й хромосоме, ранее обнаруженный у пациентов с болезнью Крона (БК), АС, псориазом и другими воспалительными заболеваниями с поражением глаз, также оказался ассоциирован с развитием увеита (Tromp G. et al., 1996).

В ряде исследований в результате генотипирования обширных когорт больных АС были выявлены однонуклеотидные полиморфизмы (single nucleotide polymorphisms — SNPs) и гаплотипы гена ERAP-1 (endoplasmic reticulum aminopeptidase, аминопептидаза эндоплазматического ретикулума), связанные с разными проявлениями АС: спондилитом, артритом, увеитом (Nossent J. et al., 2016; Robinson P. et al., 2016; Dong H. et al., 2018).

Детальный анализ клинических проявлений АС и полиморфизмов гена рецептора интерлейкина (ИЛ) 23 (IL23R), выполненный китайскими исследователями, продемонстрировал, что один из этих полиморфизмов — rs 7375018 — тесно ассоциирован с увеитом у больных АС (Dong H. et al., 2018).

ПУ и СпА объединяют не только генетические факторы, но и общие иммунопатогенетические механизмы, в основе которых лежит инициирующая стимуляция врожденного иммунитета какими-либо факторами внешней среды или эндогенными факторами, что реализуется путем активации Th17 — клеток с активной выработкой провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли á (ФНОá), семейства интерлейкинов (ИЛ). Так, в исследовании Zhuang Z. и соавт. было выявлено повышенное содержание Th17-клеток в жидкости передней камеры глаза у больных ПУ в сравнении со здоровым контролем, в то время как Т-регуляторных клеток (Treg) было достоверно меньше (Zhuang Z. et al., 2017). Более того, отношение Th17 к Тreg у пациентов с ПУ было значительно выше, чем в контроле и коррелировало с активностью болезни. Эти данные подтвердили роль дисбаланса Th17/Тreg в развитии и прогрессии HLA- В27-ассоциированного ПУ, а отношение Th17/Treg можно расценивать как показатель активности болезни. Дальнейшее изучение механизмов регуляции Th17/Treg может привести к разработке новых подходов к лечению HLA-В27-ассоциированного увеита.

Общим для СпА и увеита патогенетическим фактором, по мнению Rosenbaum J., является нарушение кишечного микробиома (Rosenbaum J., 2018). Колонизация кишечника патогенными и условно патогенными микроорганизмами, а также нарушение его барьерной функции вследствие воспаления ведет к диссеминации антигенов кишечной флоры с транслокацией их в лимфатические узлы кишечника, глаз, суставов, где Т-клетки в результате антигенной мимикрии распознают их как собственные (рис. 2, см. цв. вклейку). При этом, несмотря на важную роль кишечного дисбиоза в развитии глазного воспаления, хорошо известно, что при ВЗК увеит развивается реже, чем при АС. Возможно, это связано с более редкой ассоциацией ВЗК с HLA-В27, который имеет решающее значение для развития увеита при СпА.

Наконец, увеит и поражение опорно-двигательного аппарата объединяют общие анатомические, биомеханические, патофизиологические особенности: цилиарное тело глаза является местом прикрепления фиброзных (цинновых) связок хрусталика, которые могут подвергаться биомеханическому стрессу, что является своеобразным энтезисом (рис. 3, см. цв. вклейку). Энтезит развивается в фиброхрящевых структурах предположительно вследствие повторяющейся компрессии и микротравматизации, что приводит к аберрантным механизмам тканевой репарации и, возможно, бактериальной сенситизации и молекулярной мимикрии (McGonagle D. et al., 2001). Своеобразное воспаление энтезисов при увеите подтверждалось обнаружением воспалительного отека инсерций сухожилий мышц цилиарного тела, а также признаками энтезита цинновой связки, непосредственно соединяющейся с цилиарным телом.

Таким образом, СпА и ПУ имеют не только сходные патогенетические механизмы, но и общую мишень воспалительного процесса, что может объяснять частое развитие увеита у больных СпА.

АС — хроническое воспалительное заболевание из группы СпА, характеризующееся обязательным поражением крестцово-подвздошных суставов и/или позвоночника с потенциальным исходом их в анкилоз, с частым вовлечением в патологический процесс энтезисов и периферических суставов (Эрдес Ш. и др., 2015). Для АС свойственно прогрессирующее воспалительное поражение всех отделов позвоночника, проявляющееся болью, постепенным нарастанием тугоподвижности, на поздней стадии — оссификацией наружных частей межпозвонковых дисков. Помимо позвоночника, в патологический процесс вовлекаются тазобедренные и периферические суставы, энтезисы. У части пациентов развиваются внескелетные проявления (ВП) — поражения глаз, сердца, почек, кишечника, кожи.

Увеит является классическим ВП АС. Увеит при АС в соответствии с традиционными представлениями является острым воспалительным процессом с преимущественным поражением переднего отрезка глаза (иридоциклит). При АС в большинстве случаев поражение одностороннее, или во время обострений может вовлекаться то левый, то правый глаз (поочередное воспаление) (Rosenbaum J., 1989). АС несвойственно изолированное поражение заднего отрезка глаза (сетчатки, хориоидеи), однако в ряде случаев, начинаясь как иридоциклит, воспалительный процесс может переходить на задние отделы глаза с развитием макулярного отека, вовлечением хориоидеи, зрительного нерва (Dodd E.M. et al., 1989; Rodriguez A. et al., 1994). Увеит при АС протекает в виде клинически манифестного воспаления с болевым синдромом в области глаза, светобоязнью, слезотечением, снижением остроты зрения (Кацнельсон Л.А. и др., 2003). При биомикроскопии переднего отрезка глаза выявляют инъекцию глазного яблока, чаще перикорнеальную (в области корнеосклерального соединения) или смешанную (рис. 4, см. цв. вклейку).

В передней камере глаза определяют воспалительные клетки, что создает помутнение влаги передней камеры. Вследствие скопления клеточных элементов, склеенных фибрином, образуются преципитаты, которые могут оседать на задней поверхности роговицы (рис. 5, 7, см. цв. вклейку). В результате воспаления между радужкой и передней капсулой хрусталика могут образовываться спайки (синехии): задние — по зрачковому краю и передние — в области корня радужки (рис. 6, см. цв. вклейку). В отдельных случаях при выраженном воспалении с большим количеством фибрина и воспалительных клеток на дне передней камеры глаза выпадает осадок — гипопион (см. рис. 4) (Кацнельсон Л.А. и др., 2003; Ермакова Н.А., 2003; Панова И.Е. и др., 2014).

Отличительной особенностью увеита при АС является рецидивирующее течение. При этом у некоторых пациентов может наблюдаться несколько обострений в год (Rosenbaum J., 1989). Тем не менее во многих источниках звучит мнение о доброкачественном течении и благоприятном прогнозе увеита при АС: «атаки редко продолжаются более 2–3 нед, успешно контролируются местным применением противовоспалительных капель и инъекций и редко приводят к потере зрения» (Gouveia E. et al., 2012; Yang P.Z. et al., 2005). Как было сказано выше, практически необходимым условием для развития увеита при АС является HLA-В27. В связи с этим наличие или отсутствие этого антигена при увеите может использоваться как диагностический признак на ранней стадии АС (Uy H.S. et al., 2001). В отдельных случаях при затяжном течении увеит при АС может трансформироваться в задний или панувеит (Gouveia E. et al., 2012). Так, С. Rodrigues и соавт., (1994) описывали пациентов с хроническим В27-ассоциированным серонегативным артритом в сочетании с увеитом с тяжелым поражением заднего сегмента глаза и непосредственной угрозой зрению, а Н. Uy и соавт., (2001) у 13,4% пациентов с В27-ассоциированным увеитом выявляли кистозный макулярный отек. В публикации М. Huhtinen и соавт., (2000) представлено наблюдение пяти В27-позитивных пациентов со СпА, у которых воспаление дебютировало как ПУ, но в дальнейшем вовлекались задние отделы глаза, что было расценено как панувеит. Таким образом, при наличии заднего или пан-увеита в сочетании с клиническими признаками СпА выявление HLA-В27 может оказаться дополнительным аргументом в пользу предполагаемого диагноза.

При обследовании и наблюдении 452 пациентов с АС в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой по крайней мере 1 эпизод увеита отмечался у 140 (30,9%) из них (Годзенко А.А. и др., 2014). У большинства больных — 82 из 140 (58,6%) — увеит дебютировал в первые 10 лет после начала АС. В поздние сроки болезни — после 10 лет — начало увеита отмечено у 21 (15,0%) пациента. У 37 пациентов (26,4%) дебют увеита состоялся до начала клинических проявлений спондилита (рис. 8).

Обострения увеита у подавляющего большинства пациентов протекали в виде клинически манифестного воспаления с типичными клиническими проявлениями острого иридоциклита: болями в глазу, инъекциями глазного яблока, снижением зрения. Только у четырех человек не отмечалось боли и покраснения глаза, пациенты жаловались на снижение зрения, появление «тумана» перед глазами. При офтальмологическом обследовании выявляли воспалительные клетки в стекловидном теле, помутнение влаги передней камеры глаза, а также воспалительные изменения в задних отделах глаза. Такую клиническую картину наблюдали у пациентов с повторными атаками увеита или в случае преобладающего поражения заднего отрезка глаза.

Оценка локализации воспаления продемонстрировала, что у подавляющего большинства больных — 118 (84,3%) — наблюдался изолированный иридоциклит. Напротив, изолированное поражение задних отделов глаза выявлено только у двух (0,01%) пациентов: у одного из них — хронический хориоретинит, у другого — васкулит сосудов сетчатки. Клиническая картина у этих больных, помимо нетипичной для АС локализации воспаления, имела ряд других особенностей. У одного из них отсутствовал HLA-В27, однако наличие стойкой воспалительной боли в спине, двустороннего сакроилиита 4-й стадии, коксита, артрита суставов передней грудной стенки в сочетании с ограничением подвижности позвоночника позволили поставить диагноз АС. У второй пациентки был выявлен HLA-В27, двусторонний сакроилиит 2-й стадии. Однако заболевание протекало малосимптомно, со слабо выраженным болевым синдромом в позвоночнике и сохранной функцией, отсутствием других клинических проявлений АС.

У 20 (14,2%) из 140 пациентов наблюдали панувеит — одновременное поражение передних и задних отделов глаза. У трех из этих пациентов наряду с иридоциклитом выявлен экссудативный хориоретинит, у пяти — кистозный отек макулы (рис. 9, см. цв. вклейку), у одного — геморрагический хориоретинит, у трех — ретинальный васкулит, у двух — передняя оптическая нейропатия.

Одностороннее воспаление наблюдали у 122 (87,1%) больных, из них у 45 (32,4%) было поочередное поражение глаз (OD–OS). Двусторонний увеит (одновременное вовлечение обоих глаз) отмечен у 18 (12,8%) человек (рис. 10, 11).

Клинический пример. Пациентка З., 1976 г. р., обратилась в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой по рекомендации офтальмолога в возрасте 31 года с жалобами на боль в поясничной области, перемежающуюся боль в ягодицах, боль и припухание голеностопных, правого коленного, правого локтевого суставов, снижение зрения правого глаза.

Из анамнеза известно, что в возрасте 20 лет впервые развился артрит правого коленного сустава, через 2 года появились боль воспалительного ритма в позвоночнике, в том числе в ночное время, утренняя скованность. В сентябре 2007 г. (31 год) после охлаждения почувствовала боль в области левого глаза, покраснение глаза, снижение зрения. Одновременно появились боль и припухание голеностопных, правого коленного, правого локтевого суставов.

При обследовании в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой визуально отметили инъекцию левого глазного яблока. Движения в позвоночнике были умеренно ограничены: экскурсия грудной клетки — 2 см, тест Шобера — 4 см, боковое сгибание — 15 см, ротация шеи — 65. Были отмечены: положительный симптом Кушелевского справа, артриты голеностопных, правого коленного и правого локтевого суставов. Индекс активности анкилозирующего спондилита (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index — BASDAI) — 4,8, функциональный индекс анкилозирующего спондилита (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index — BASFI) — 2,4. В анализе крови выявлены увеличение СОЭ — 26 м/ч по Панченкову, HLA-В27.

Электрокардиография: синусовая брадикардия, частота сердечных сокращений — 46 в мин. На рентгенограмме таза выявлены субхондральный остеосклероз, неровность и нечеткость контуров крестцово-подвздошных суставов (КПС) — двусторонний сакроилиит 2-й стадии; на рентгенограмме поясничного и грудного отделов позвоночника — квадратизация тел 3–4-го поясничных позвонков. На магнитно-резонансной томограмме (МРТ) КПС в режиме Т2-Fat-Sat в субхондральных отделах тела правой подвздошной кости на уровне нижних отделов сустава определялась зона отека костного мозга — активный сакроилиит.

Осмотр офтальмолога в ФГБНУ «НИИ глазных болезней»: выраженная смешанная инъекция левого глазного яблока (рис. 12, см. цв. вклейку), роговица отечная с множественными мелкими преципитатами на эндотелии, во влаге передней камеры большое количество воспалительных клеток, радужка отечна, выпот фибрина в области зрачка. Хрусталик прозрачен. Помутнение и деструктивные изменения стекловидного тела.

Поставлен диагноз: «Анкилозирующий спондилит, НLA-В27-позитивный, развернутая стадия, с поражением периферических суставов, острый передний увеит (ОПУ) левого глаза, активность высокая, функциональный класс I».

Назначено лечение сульфасалазином в дозе 2 г в сутки, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), вводился бетаметазон (Дипроспан^♠) внутрисуставно. Офтальмологом были назначены парабульбарные инъекции ГК, инстилляции противовоспалительных глазных препаратов, мидриатик. В результате проведенного комплексного лечения уменьшились боль в спине и припухание суставов, атака увеита была полностью купирована в течение месяца.

В последующие 4 года на фоне постоянного приема сульфасалазина и НПВП увеит рецидивировал ежегодно в осенний период, иногда 2 раза в год, с вовлечением то правого, то левого глаза. В 2012 г. инициирована терапия генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП), что привело к длительной ремиссии увеита.

ПсА — хроническое воспалительное заболевание из группы СпА, характеризующееся поражением суставов, позвоночника, энтезисов, ассоциированное с псориазом (Эрдес Ш. и др., 2015). К отличительным особенностям ПсА относятся: асимметричное поражение суставов, характерное поражение пальцев кистей и стоп с частым воспалением трех суставов одного пальца и развитием дактилита (отека всего пальца с параартикулярными явлениями) у 30–40% пациентов, формирование разнонаправленных деформаций пальцев (Бадокин В.В., 2003). Примерно у 5% больных ПсА наблюдается мутилирующий артрит, характеризующийся распространенной резорбцией суставных поверхностей (остеолизом) с укорочением пальцев кистей и/или стоп и формированием «телескопической» деформации, укорочения. Как и при других СпА, при ПсА вовлекаются КПС и позвоночник.

Частота поражения глаз при ПсА существенно различается, по данным разных авторов: от 3,4 до 31% (Бадокин В.В., 2003; M. Sharma S. et al., 2017; Корсакова Ю.Л. и др., 2021). Возможно, такие расхождения связаны с клинической гетерогенностью ПсА, многообразием форм и вариантов течения. Так, по данным Бадокина В.В., среди пациентов с псориатическим спондилитом — вариантом ПсА, наиболее приближенным к АС, — увеит встречался у 18%, что сопоставимо с АС. В популяционном когортном исследовании Charlton R. (2018) сопоставлялся риск развития увеита при ПсА, псориазе и в общей популяции. Несмотря на небольшую частоту увеита в когорте ПсА — 1,47%, результаты исследования продемонстировали достоверно больший риск развития увеита при ПсА в сравнении с другими когортами, причем в подавляющем большинстве случаев — 71,5% — это был ПУ. Пациенты с ПсА и рецидивирующим острым ПУ, как правило, HLA-В27-позитивны и имеют поражение осевого скелета (Бадокин В.В., 2003).

В то же время при ПсА достаточно часто поражаются задние отделы глаза (Paiva E.S. et al., 2000).

Задний увеит характеризуется воспалением сосудистой оболочки и сетчатки. Развивается хориоретинит (очаговый, мультифокальный, диссеминированный), возможно также поражение зрительного нерва — нейрохориоретинит, а при вовлечении в воспалительный процесс и переднего, и заднего отделов глаза — эндофтальмит (Кацнельсон Л.А., 2003; Панова И.Е. и др., 2014). У пациентов с задним увеитом частыми симптомами являются фотопсии (вспышки и мерцания перед глазами), метаморфопсии (искаженное зрительное восприятие величины и формы предметов), макропсии и микропсии. Самой серьезной жалобой является снижение зрительных функций. Связано это с активным воспалительным процессом непосредственно в сетчатке и зрительном нерве. Наиболее частыми изменениями на глазном дне при воспалительных заболеваниях являются кистозный или диффузный отек сетчатки в макулярной зоне, наличие хориоидального и/или ретинального инфильтрата, геморрагий или ишемии сетчатки. Возникшая ишемия может явиться причиной развития неоваскуляризации сетчатки (субретинальная неоваскулярная мембрана).

Воспаление задних отделов глаза может сочетаться с периферическим увеитом. Периферический увеит (интермедиарный, промежуточный, парспланит) характеризуется поражением плоской части цилиарного тела, периферии сетчатки и периферической части сосудистой оболочки глаза. При изолированном периферическом увеите жалобы часто отсутствуют, и заболевание выявляется случайно. Как правило, наружные среды глаза спокойны, отсутствуют боль и светобоязнь. Возможно медленно нарастающее помутнение изображения или появление «плавающего» изображения.

Течение увеита при ПсА может отличаться от течения АС постепенным началом, продолжительностью обострений более 6 мес, двусторонним поражением. Как правило, увеит у больных ПсА сочетается с другими экстраартикулярными проявлениями — поражением сердца, почек и др. и ассоциирован с тяжелыми формами ПсА, в том числе с остеолитическим вариантом и псориатическим спондилитом. У большинства больных отмечается параллелизм течения увеита и СпА, а начало глазного воспаления совпадает по времени с началом развития суставного синдрома, хотя в отдельных случаях увеит за 1–4 г. предшествует артриту.

Таким образом, детальное изучение глазной патологии может оказаться полезным в дифференциальной диагностике СпА. При сочетании признаков СпА с билатеральным хроническим задним увеитом целенаправленное выявление псориаза или ВЗК поможет уточнить нозологическую форму СпА.

Следующий пример демонстрирует течение увеита при ПсА.

Клинический пример. Пациент Б., 1987 г. р., наблюдается в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой с 2015 г. Болен с 2008 г. (21 год), когда появилась боль в поясничном отделе позвоночника. С 2009 г. — артриты голеностопных, коленных суставов, мелких суставов стоп, появились псориатические бляшки на туловище и конечностях. Назначен метотрексат в дозе 20 мг в неделю в сочетании с преднизолоном в начальной дозе 40 мг в сутки с последующим снижением до 10 мг. При обследовании выявлены двусторонний сакроилиит, HLA-В27. Поставлен диагноз: «Псориатический артрит, полиартритический вариант, энтезиты, спондилит, активность высокая». В 2012 г. — боль и покраснение левого глаза, диагностирован иридоциклит. В результате лечения (местное применение инъекций ГК и инстилляции противовоспалительных капель) воспаление глаза купировано. Однако через 2 мес возник рецидив иридоциклита одновременно с обострением артрита с вовлечением суставов стоп, голеностопных суставов, дактилитом пальцев стоп, тендинитом ахиллова сухожилия, усилением боли в поясничном и шейном отделах позвоночника. На фоне локальной противовоспалительной терапии, увеличения дозы ГК до 4 таблеток, метотрексата в дозе 20 мг в неделю обострение увеита и артрита было купировано. С 2015 по 2017 гг. пациент получал лечение секукинумабом (ингибитор ИЛ-17) в дозе 150 мг в месяц подкожно. Был отмечен положительный эффект: стойкая регрессия суставного синдрома, кожных проявлений псориаза. В течение 2 лет лечения обострений увеита не было. Однако через 3 года лечения после очередной инъекции секукинумаба развились резкий болевой синдром и покраснение левого глаза, лихорадка до 38,5 градуса, выраженное снижение зрения. При офтальмологическом обследовании на оптической когерентной томографии сетчатки левого глаза выявлен кистозный макулярный отек 389 мкм при норме до 257 мкм с субфовеальной отслойкой нейроэпителия и отеком фоторецепторного слоя (рис. 13, см. цв. вклейку). При биомикроскопии наблюдали отечность нижнего века, отек роговицы, радужки, помутнение влаги передней камеры и стекловидного тела в результате скопления воспалительных клеток.

В сязи с развитием тяжелого увеита, хронологически связанного с инъекцией секукинумаба, лечение данным препаратом было прервано, продолжено лечение метотрексатом в дозе 15 мг в неделю и НПВП в сочетании с местной противовоспалительной терапией.

Описанный случай иллюстрирует не только тяжелое воспаление глаза у больного ПсА, но и пример «парадоксального» развития увеита на фоне биологической терапии.

ВЗК — хронические иммуноопосредованные воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта неизвестной этиологии. ЯК и БК являются основными типами ВЗК с различной патофизиологией и клиническими особенностями. Объединяющими чертами этих заболеваний являются течение с периодами обострений и ремиссий, а также внекишечные проявления, важнейшее из которых — поражение опорно-двигательного аппарата в виде СпА.

Распространенность внекишечных проявлений колеблется от 12 до 35% при ЯК и от 25 до 70% при БК, причем эти проявления могут быть более клинически значимыми, чем воспаление кишечника (Lakatos L. et al., 2003). Патогенез системных проявлений ВЗК многофакторный и недостаточно изученный. По-видимому, имеет значение иммунный ответ против токсинов и антигенов, которые попадают в кровоток из желудочно-кишечного тракта, приводя к отложению иммунных комплексов в различных тканях.

Среди внекишечных проявлений наиболее часто развивается поражение опорно-двигательного аппарата, за которым следуют кожно-слизистые и офтальмологические проявления.

Частота развития офтальмологических проявлений варьирует в среднем от 0,3 до 13,0% среди всех пациентов с ВЗК. При этом большинство авторов отмечают несколько большую частоту поражения глаз при БК — 3,5–6,8% в сравнении с ЯК — 1,6–5,4% (Lanna C.C. et al., 2008). Среди факторов риска развития глазных проявлений ВЗК сообщались женский пол, курение, наличие артрита или артралгий. Lin P. и соавт. (2006) на основании большого ретроспективного анализа предположили, что семейный анамнез ВЗК сам по себе может свидетельствовать о независимой повышенной восприимчивости к развитию воспаления глаз, даже в отсутствие клинически манифестного заболевания кишечника.

В ретрспективном исследовании Karmiris K. и соавт. (2016) проанализированы данные о 1860 пациентах с ВЗК (1001 с БК и 859 с ЯК). Глазные проявления чаще встречались у женщин (54,55%) и пациентов с БК (81,82%), за исключением заднего увеита, который преобладал у пациентов с ЯК. Среди глазных проявлений зарегистрированы 31 случай ПУ и 16 случаев эписклерита. При этом четкой взаимосвязи между воспалением глаз и активностью и тяжестью ВЗК выявлено не было.

Manser и соавт. (2016) выявили увеит у 12,3% из 179 обследованных пациентов с ЯК. По их мнению, ранняя терапия месалазином — до 2 мес после постановки диагноза ЯК — может быть защитным фактором против развития внекишечных проявлений, в том числе глазных.

Данные о поражении глаз при ВЗК по результатам различных исследований представлены в табл. 1.

По данным большинства публикаций, наиболее частыми офтальмологическими проявлениями ВЗК являются ПУ и эписклерит. Следует отметить также, что в некоторых исследованиях учитывались все глазные находки, включая блефарит и катаракту, которые имеют высокую распространенность среди населения в целом, независимо от наличия ВЗК.

Увеит при ВЗК протекает длительно, может быть двусторонним и затрагивать задние отделы глаза, хотя, по данным Adler G. (2001) и других авторов, чаще встречается иридоциклит (рис. 14, см. цв. вклейку). Частота выявления HLA-В27 при этом типе увеита составляет около 46% (Lyons J.L., Rosenbaum J.T., 1997). Поражение глаз нередко сочетается с другими системными проявлениями, в первую очередь, с узловатой эритемой (Кузин А.В., 2019). Как правило, симптомы поражения глаз предшествуют кишечным проявлениям ВЗК и не коррелируют с его активностью. Несмотря на то что поражение глаз встречается при ВЗК нечасто, оно характеризуется тяжелым течением и может приводить к слепоте (Mintz R. et al., 2004). Отмечено, что при БК воспаление глаз развивается чаще, чем при ЯК, а при илеоколите и колите — чаще, чем при изолированном поражении тонкой кишки.

В зависимости от локализации воспаления, длительности и частоты обострений увеит может осложняться катарактой, глаукомой, лентовидной кератопатией, гифемой, кровоизлиянием в стекловидное тело, кистозным макулярным отеком, отслойкой сетчатки, атрофией зрительного нерва и слепотой.

yРеА — воспалительное негнойное заболевание суставов, энтезисов, позвоночника из группы СпА, хронологически связанное с острой урогенитальной или кишечной инфекцией (Эрдес Ш. и др., 2015). Поражение опорно-двигательного аппарата при РеА характеризуется преимущественным поражением суставов нижних конечностей, в особенности стоп, частым вовлечением энтезисов, асимметричным сакроилиитом 1–2-й стадии; возможно также поражение вышележащих отделов позвоночника. Системный вариант РеА, обозначавшийся ранее как синдром Рейтера, включает, помимо воспаления суставов и позвоночника, поражение урогенитального тракта (уретрит/баланит/эндоцервицит), глаз, кожи (кератодермию). Триггерными факторами урогенного РеА являются в большинстве случаев Chlamydia trachomatis и Ureaplasma urealyticum , постэнтероколитического РеА — Salmonella, Shigella, Yersinia enterocolitica и Campylobacter jejuni .

Воспаление глаз при РеА представлено в большинстве случаев конъюнктивитом и/или увеитом, причем такое сочетание считается характерной особенностью РеА (Haller-Schober E.M. et al., 2002). Развитие глазного воспаления при РеА, по-видимому, обусловлено как инфицированием микробными агентами, что подтверждалось выделением хламидий в соскобах из конъюнктивы, так и иммунными реакциями с участием антигенов сосудистой оболочки глаза (Kiss S. et al., 2003).

Конъюнктивит является одним из наиболее распространенных внесуставных проявлений РеА и занимает важное место в клинической картине этого заболевания. Частота развития конъюнктивита при РеА колеблется, по данным разных авторов, от 12 до 60%. В большинстве случаев он ассоциирован с инфицированием C. trachomatis . Этот микроорганизм выявляли у пациентов с РеА и конъюнктивитом в 78,57% случаев (Bănicioiu-Covei S. et al., 2019).

Развитие ПУ, по мнению Bănicioiu-Covei S., указывает на эволюцию заболевания в АС, и его наличие в дебюте болезни значительно коррелирует с хронизацией РеА и прогрессированием спондилита.

Иридоциклит при РеА встречается реже, чем при АС, с частотой от 5 до 20–33%, по данным разных авторов (Kovalev I. et al., 1990; Hamdulay S. et al., 2006), но может приводить к более серьезным последствиям, причем возможно вовлечение задних отделов глаза с поражением сетчатки и зрительного нерва (Conway R. et al., 1995).

Протекает он обычно остро, с интенсивной воспалительной реакцией в передней камере глаза и стекловидном теле, иногда с гипопионом или гифемой (геморрагическим осадком) (рис. 15, 16, см. цв. вклейку). При длительном наблюдении пациентов с РеА, имеющих те или иные офтальмологические проявления, признаки увеита выявляли в 84% случаев, из них поражение передних отделов глаза отмечено в 91%, задний увеит — в 64%, парспланит — в 40%; 85% этих пациентов были В27-позитивными (Haller-Schober E. et al., 2002). При РеА развивается как односторонний (68% случаев), так и двусторонний (32%) увеит. По данным Kiss S. (2003), у 56% пациентов заболевание осложнилось катарактой, у 16% — глаукомой. Для купирования увеита при РеА нередко требуется системная иммуносупрессивная терапия, в том числе отдельным пациентам — с применением нескольких препаратов.

Примерно у 50% больных В27-ассоциированным ПУ не выявляется признаков СпА. Что представляют собой эти варианты увеита: самостоятельное заболевание глаз, начальную стадию или некий неполный вариант СпА? Как классифицировать клинические синдромы, включающие HLA-В27-ассоциированный ПУ и отдельные признаки СпА, например энтезит? В этом контексте заслуживают внимания данные, представленные в работе Muñoz-Fernández S. и соавт., в которой было показано, что у пациентов с идиопатическим ПУ могут наблюдаться ультразвуковые признаки повреждения энтезисов, аналогичные энтезиту при СпА (Muñoz-Fernández S. et al., 2009). Среди 100 пациентов с ПУ с подтвержденным СпА и HLA-В27-ассоциированным ПУ без СпА значения индекса Madrid Sonography Enthesitis Index были сопоставимы и достоверно выше, чем в контрольной группе. По мнению авторов, рецидивирующий ПУ, в особенности HLA-В27- ассоциированный, представляет собой абортивную форму СпА.

Интересно, что основоположники концепции СпА Moll J. и Wright V. представляли HLA-В27-ассоциированный ПУ самостоятельным заболеванием из круга СпА, которое может давать клинические «перекресты» с АС или другими вариантами СпА (Moll J.М., 1987). В ряде работ высказывалось мнение, что глаза и суставы являются равнозначными и независимыми друг от друга мишенями некоего В27-ассоциированного патологического процесса и могут в разное время выступать в разнообразных сочетаниях друг с другом (Moller P. et al., 1984; Feltkamp T.E.W. et al., 1995).

Позже Zeidler H. и Amor B. представили свою точку зрения, согласно которой следует выделить экстраартикулярный вариант СпА, в рамках которого можно рассматривать HLA-В27-ассоциированный ПУ без явных признаков поражения опорно-двигательного аппарата. Такая позиция, по мнению авторов, способствует своевременной диагностике СпА в случаях, когда воспаление глаз предшествует поражению скелета (Zeidler H. et al., 2010).

Многочисленные данные свидетельствуют как о нередком развитии увеита до поражения скелета, так и о малосимптомном течении СпА у больных ПУ.

Так, в исследовании Pato E. и соавт. были обследованы 514 пациентов с ПУ. Из них 117 (22,7%) имели клинико-инструментальные проявления СпА. У пациентов со СпА преобладал острый передний односторонний увеит, такая форма увеита наблюдалась у 68,3% (Pato E. et al., 2009).

Высокая частота СпА у пациентов с HLA-В27-ассоциированным ПУ была продемонстрирована Chung Y.M. и соавт. — 76,8% (387 из 504 пациентов), из них АС был у 214 пациентов (42,5%), недифференцированный СпА — у 150 (29,8%). При этом авторы отмечают, что у больных СпА увеит достоверно чаще рецидивировал и дебютировал в более молодом возрасте (Chung Y.M. et al., 2009).

Оценка 394 пациентов испанской когорты больных разными формами увеитов продемонстрировала, что у 72 (18%) из них имелся СпА. Из этих 72 пациентов у 42 (59%) СпА был диагностирован до развития увеита, у 30 (41%) увеит был первым клиническим проявлением. У пациентов со СпА преобладал острый передний односторонний увеит, который в 94% случаев был ассоциирован с HLA-B27 (Fernández-Melón J. et al., 2004).

В исследование Sykes M. и соавт. были включены 366 пациентов с неинфекционным ПУ, 57 из них уже имели установленный диагноз аксиального СпА (акс-СпА) (Sykes M. et al., 2018). Еще 73 пациентам из этой когорты с воспалительной болью в спине, начавшейся в возрасте до 45 лет, была проведена МРТ КПС. В результате 17 (23,3%) пациентам был установлен диагноз акс-СпА, четырем диагноз акс-СпА был подтвержден клинически. При сравнении различных клинических параметров 17 пациентов с акс-СпА и 56 без акс-СпА оказалось, что в подгруппе акс-СпА достоверно выше была средняя величина индекса BASMI, С-реактивного белка (СРБ), чаще наблюдалось ВЗК. С учетом прежде диагностированных случаев частота акс-СпА среди пациентов с ПУ в данном исследовании составила 20,2%.

Интересные данные представлены группой чешских авторов, обследовавших 65 пациентов с ПУ, не имевших диагноза ревматического заболевания (Bubová K. et al., 2019). Целью исследования было выяснить, насколько часто у них выполняются критерии аксиального или периферического СпА в сравнении со здоровым контролем. Обследование включало МРТ КПС для выявления остеита. Оказалось, что 30 (46%) пациентов удовлетворяли критериям СпА, из них 34% (n=22) — визуализационной ветви критериев акс-СпА, 12% (n=7) — клинической ветви, 3% (n=2) — критериям периферического СпА.

Для выявления СпА у больных ПУ группой ирландских авторов был разработан алгоритм DUET (Dublin Uveitis Evaluation Tool), чувствительность и специфичность которого составили более 95% (рис. 17) (Haroon M. et al., 2015). В процессе разработки алгоритма обследованы 104 пациента с ПУ неустановленной этиологии, которым проводилось анкетирование для выявления воспалительной боли в спине, исследование на HLA-В27, после чего их направляли к ревматологу для выявления клинических признаков СпА и дальнейшего обследования. В результате оказалось, что около 40% пациентов с ПУ имеют признаки СпА, ранее не диагностированного. Среди больных с вновь выявленным СпА преобладали пациенты с акс-СпА, причем у 71% из них был рентгенологически подтвержденный АС.

Таким образом, данные о частоте СпА среди пациентов с увеитом существенно различаются: от 18% при разнородных формах увеитов до 76,8% при HLA-В27-ассоцированном ПУ, что подтверждает значение локализации воспаления и В27-антигена в определении нозологической принадлежности увеита.

С учетом сходства в генетике и механизмах развития ПУ и СпА, частого сочетания этих состояний закономерен вопрос: имеются ли различия в иммунопатогенезе и течении изолированного увеита и ассоциированного со СпА?

Для выявления этих различий Rivera-Civico F. и соавт. (1999) исследовали популяции лимфоцитов у пациентов с острым ПУ со СпА и без него. У пациентов с идиопатическим HLA-В27-ассоциированным ПУ отмечалось более низкое содержание CD4CDR45+ Т-клеток (9,49%), чем у пациентов со СпА (10,16%), и более высокое содержание CD4CD45– T-клеток (7,89%) в сравнении с пациентами со СпА (6,81%). Тем не менее существенных различий в клинических проявлениях и течении увеита между этими группами пациентов выявлено не было.

Levinson R. и соавт. (2009) исследовали уровень KIR-ре-цепторов у пациентов с HLA-B27-ассоциированным ПУ с и без СпА. В результате получены данные о более низком уровне ряда KIR-рецепторов у пациентов с HLA-B27-ассоциированным ПУ и акс-СпА в сравнении с пациентами без акс-СпА. Вероятно, HLA-B27 в отсутствие KIR не может инициировать ранний NK или CD8⁺ клеточный ответ для элиминации антигенного стимула, что может вносить вклад в развитие СпА. Кроме того, было показано, что ингибирование KIR-рецепторов может ускорить развитие глазного воспаления.

Сопоставление клинических проявлений у 581 пациента с HLA-В27-ассоциированным ПУ с АС и 475 пациентов с такой же формой увеита без АС, выполненное Yang P. и соавт. (2018), показало, что в группе АС было больше мужчин, чаще наблюдали двустороннее или поочередное поражение глаз, синехии, вторичную глаукому, катаракту и, как следствие, снижение остроты зрения в сравнении с больными без АС, что свидетельствует о более тяжелом течении увеита при наличии АС.

В исследовании Mitulescu C. и соавт. (2018) также сравнивались фенотипические особенности пациентов с ПУ в зависимости от наличия или отсутствия СпА. Из 67 пациентов с ПУ у 32 был подтвержден СпА в соответствии с критериями The Assessment in Spondyloarthritis International Society (у 21 СпА был диагностирован ранее, у 11 — впервые). Группа больных с подтвержденным СпА отличалась достоверно большим количеством мужчин, более молодым возрастом пациентов, высокой частотой выявления HLA-В27, частыми рецидивами увеита, достоверно более высокой медианой СРБ.

О влиянии системного воспалительного заболевания на течение ПУ свидетельствуют результаты исследования, выполненного в ФГБНУ «НИИ глазных болезней», в ходе которого сравнивали частоту осложнений у больных HLA-В27-ассоциированным ПУ со СпА и без СпА (Razumova I. et al., 2019). В исследование было включено 189 пациентов, которых наблюдали в течение 10 лет.

Помимо стандартного офтальмологического обследования, пациентам по показаниям проводили компьютерную периметрию, ультразвуковое исследование глаз, оптическую когерентную томографию сетчатки и зрительного нерва, флюоресцентную ангиографию глазного дна и электрофизиологические исследования: электроретинографию и определение критической частоты слияния мельканий. Пациенты проходили стандартное ревматологическое обследование для выявления возможных симптомов СпА, а также исследование на HLA-B27. В результате у 108 из 189 пациентов выявлены различные признаки СпА, у 81 пациента признаков СпА не обнаружено. Различные осложнения в группе со СпА в целом отмечались в 1,5 раза чаще в сравнении с группой без СпА. Осложненная катаракта, глаукома, синехии, деструкция стекловидного тела достоверно чаще наблюдались в группе СпА по сравнению с пациентами с другими формами ПУ, большинство из которых составлял идиопатический ПУ (рис. 18, 19, см. цв. вклейку). Макулопатия, кистозный макулярный отек, дегенерация роговицы, атрофия зрительного нерва также чаще отмечены в группе СпА, однако различия в сравнении с больными без СпА были статистически недостоверны. Сочетание нескольких осложнений достоверно чаще выявлено у пациентов со СпА. При сравнении частоты обострений ПУ оказалось, что число обострений увеита на 100 пациенто-лет и среднее число обострений ПУ в год было выше в группе СпА в сравнении с пациентами без СпА. Результаты этого исследования подтверждают взаимосвязь между развитием осложнений ПУ и частотой обострений, а рецидивирующее течение ПУ, свойственное АС и другим СпА, является не только фактором риска развития осложнений, но также имеет позитивную предсказательную ценность для диагностики СпА.

В свою очередь, как показано в исследовании Kim M. и соавт. (2018), течение HLA-В27-ассоциированного ПУ зависит от исходных параметров тяжести воспаления: при высокой частоте рецидивов достоверно чаще наблюдают повышение СОЭ, высокий уровень СРБ, гипопион в дебюте болезни.

Таким образом, вопрос, является ли HLA-В27-ассоцииро-ванный ПУ проявлением СпА или самостоятельным воспалительным заболеванием, до настоящего времени является предметом активного обсуждения. Ответить на него поможет длительное систематическое наблюдение за большими группами таких пациентов. По-видимому, это гетерогенная категория больных, у части из которых заболевание может эволюционировать в СпА.

В любом случае обнаружение HLA-В27 при увеите даже в отсутствие жалоб со стороны опорно-двигательного аппарата должно настораживать врачей в отношении возможности развития у данной группы больных какого-либо заболевания из группы СпА; таким пациентам необходимо провести тщательное обследование всех органов и систем, вовлекаемых в патологический процесс при этих заболеваниях.

Лечение увеита при СпА требует совместных усилий офтальмологов и ревматологов. Офтальмологу, несомненно, принадлежит приоритетная роль в первичной оценке клинических проявлений увеита и анатомической локализации воспаления, выявлении осложнений и морфологических особенностей, характерных для разных форм увеита, что позволяет правильно классифицировать увеит. Ревматолог, учитывая результаты офтальмологического обследования, лабораторных и инструментальных данных, может установить связь увеита с тем или иным ревматическим заболеванием, в том числе СпА, и назначить системное противовоспалительное лечение с учетом поражения глаз.

Тактика лечения увеита зависит от локализации воспалительного процесса (передний, задний или панувеит), активности воспаления, наличия осложнений. Лечение увеита при СпА включает 2 этапа: купирование атаки и предотвращение рецидивов. Для купирования острого ПУ, типичного для АС, широко используют глюкокортикоидные капли и инъекции в сочетании с мидриатиками. Своевременное применение этих препаратов во многих случаях бывает достаточным для купирования увеита.

В более тяжелых случаях фибринозно-пластический иридоциклит сопровождается массивным выпотом воспалительного экссудата в переднюю камеру с формированием фибринных сращений, могут развиться гифема и гемофтальм. Первоочередной задачей лечения являются ликвидация задних синехий и рассасывание фибрина в передней камере. Для этих целей оптимальным сочетанием является применение фибринолитиков, в частности препарата Гемаза, глюкокортикоида дексаметазона и мидриатиков атропина и мезатона. Под конъюнктиву в смеси в одном шприце вводят 0,3 мл 0,4% раствора дексаметазона, 0,2 мл 0,1% раствора атропина, 0,2 мл 1% раствора мезатона. До или после этой инъекции субконъюнктивально вводят 0,5 мл раствора фибринолитического препарата Гемаза в дозе 5000 МЕ (для этого содержимое одной ампулы — 5000 МЕ лиофилизированного препарата растворяют в 0,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят весь объем). Инъекции выполняют 1 раз в сутки, в среднем от 5 до 10 инъекций на курс, продолжают до рассасывания фибрина и ликвидации задних синехий. Одновременно проводят противовоспалительную терапию и продолжают ее даже после рассасывания фибрина до полного стихания воспалительного процесса.

Следует отметить, что в тяжелых случаях формируются стойкие задние синехии, которые из фибринных постепенно становятся фиброзными. Для уменьшения этих последствий рекомендуется после выполнения курса субконъюнктивальных иньекций продолжать применение раствора Гемазы в конъюнктивальную полость уже в виде инстилляций в концентрации 5000 МЕ в 1 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Закапывания проводят так, чтобы этот объем (1 мл) был использован в течение 2–3 ч равными частями через каждые 10–15 мин. Такой интенсивный, но щадящий режим повторяют ежедневно на протяжении 5–7 дней. По прошествии 4 нед при необходимости можно подключить коллагенолитики. В зависимости от выраженности фибриноидного синдрома возможно применение того или другого метода введения фибринолитика Гемаза. В том случае, если отмечаются отложения единичных нитей фибрина на поверхности ИОЛ или в просвете зрачка, возможно даже однократное применение форсированных инстилляций раствора Гемазы. В других случаях, если отмечается формирование фибринового сгустка в просвете зрачка или образование плотных задних синехий, целесообразно введение посредством лечебного электрофореза. Безусловно, может применяться и комбинация методов, как инвазивных, так и неинвазивных. При электрофорезе терапевтическая концентрация во влаге передней камеры глаза держится 10–12 ч, что позволяет рекомендовать одну процедуру в день. Электрофорез из ванночкового электрода проводят по стандартной методике по Л.Е. Черикчи (1979).

При гемофтальме, нерассасывающемся фибрине в области зрачка возможно однократное интравитреальное введение 0,1 мл раствора препарата Гемаза в дозе 500 МЕ (500 МЕ препарата растворены в 0,1 мл 0,9% раствора натрия хлорида) с последующим продолжением лечения в виде субконъюнктивальных инъекций, инстилляций или лечебного электрофореза. Однократное интравитреальное введение 500 МЕ препарата в начале терапии в таких случаях повышает эффективность всего фибринолитического лечения.

Противорецидивное лечение воспаления глаз включает системное применение НПВП, которые активно воздействуют не только на позвоночник и суставы, но и на глазное воспаление. При вовлечении задних отделов глаз, панувеите, при непосредственной угрозе потери зрения возможно назначение ГК системно.

В случае часто рецидивирующего течения увеита к лечению подключают базисные противовоспалительные препараты (БПВП). Применительно к СпА в круг интересов попадает прежде всего сульфасалазин. Этот препарат чаще других БПВП используют у пациентов с АС и другими СпА. В соответствии с отечественными и зарубежными рекомендациями по лечению АС сульфасалазину отдают приоритет перед другими БПВП для лечения больных с вовлечением периферических суставов (Насонов Е.Л. и др., 2017; Braun J. et al., 2011). Что касается оценки эффективности сульфасалазина в отношении увеита, то таких работ мало. Немногочисленные данные свидетельствуют о способности этого препарата предотвращать рецидивы увеита. Однако 2 исследования, на которые обычно ссылаются, проведены на небольших группах больных (10 и 22 пациента) с различными типами увеита, для сравнения использовали группы больных не получавших лечения (Benitez-Del-Castillo J.M. et al., 2000; Muñoz-Fernández S. et al., 2003). Пациенты с АС, как правило, постоянно принимают НПВП, которые также воздействуют на увеит. В связи с этим достаточно сложно оценить реальный вклад сульфасалазина в предотвращение обострений увеита у больных АС.

В ретроспективный анализ эффективности сульфасалазина, выпоненный в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, включены 111 пациентов с АС и увеитом, у которых сравнивали частоту обострений увеита на фоне комбинированной терапии сульфасалазином и НПВП и монотерапии НПВП (Годзенко А.А. и др., 2016). У всех в анамнезе был по крайней мере 1 эпизод увеита. Сведения об эпизодах увеита были собраны на основании данных анамнеза и медицинской документации. Средний возраст больных этой группы составил 42,4±16,3 года. Средняя продолжительность АС — 18,9±13,5 года. HLA-В27 был у 107 (96,4%) больных. 49 человек получали комбинированную терапию, включавшую сульфасалазин в дозе 2 г в сутки и НПВП в течение не менее 1 года. Средняя продолжительность комбинированной терапии составила 3,9±2,28 лет. У шести из 49 пациентов было часто рецидивирующее течение увеита — более трех эпизодов в год, у 43 — не более трех эпизодов в год.

62 пациента принимали только НПВП на протяжении всего периода наблюдения, средняя продолжительность лечения составила 7,2±6,4 года. У девяти из них средняя частота обострений увеита составила более трех в год, у 53 — не более трех в год. Из 49 пациентов, получавших комбинированную терапию НПВП и сульфасалазином, 23 принимали только НПВП в течение не менее 1 года до начала комбинированной терапии; у 10 из них было течение с частыми рецидивами — более трех эпизодов увеита в год, у 13 — не более трех.

Эффективность лечения оценивали путем сравнения частоты обострений увеита на фоне применения комбинированной терапии НПВП и сульфасалазином и монотерапии НПВП. Для подсчета частоты обострений определяли среднее количество атак увеита в год путем деления общего количества обострений в период лечения на продолжительность лечения в годах для каждого пациента в отдельности, затем вычисляли среднее значение для всей группы пациентов.

Для всей группы пациентов среднее число обострений увеита на фоне монотерапии НПВП составило 2,06±2,04 в год, на фоне комбинированной терапии НПВП и сульфасалазином меньше — 1,41±1,83 в год, однако различия были недостоверны: p =0,08.

Среди пациентов с частотой атак увеита не более трех в год среднее число обострений на фоне комбинированной терапии было достоверно меньше, чем у пациентов на монотерапии НПВП: 0,99±0,87 и 1,37±0,91 соответственно, р =0,04. Среди пациентов с часто рецидивирующим течением увеита (более трех атак в год) среднее число обострений в год достоверно не различалось на фоне монотерапии НПВП и комбинированной терапии: 5,7±2,5 и 5,5±2,7 соответственно, р =0,9.

В подгруппе пациентов, получавших последовательно монотерапию НПВП и комбинированную терапию НПВП и сульфасалазином, достоверное уменьшение частоты обострений увеита отмечено у 13 больных с исходной частотой атак не более трех в год: с 1,92±0,96 до 0,4±0,44, р =0,00003. У 10 человек с часто рецидивирующим течением увеита (более трех эпизодов в год) достоверного снижения частоты обострений на фоне комбинированной терапии в сравнении с монотерапией не произошло: с 5,9±3,02 до 5,33±1,1, р =0,6.

Данные по сравнительной частоте обострений увеита на фоне комбинированной терапии НПВП и сульфасалазином и монотерапии НПВП представлены на рис. 20.

Таким образом, результаты данного исследования показали, что комбинированная терапия существенно не влияет на частоту обострений увеита у больных АС с часто рецидивирующим течением увеита (более трех атак в год), но достоверно снижает частоту обострений у пациентов с нетяжелым течением (не более трех атак в год).

Также немногочисленны данные по эффективности других БПВП в отношении увеита. Имеются свидетельства эффективности метотрексата, циклоспорина А, азатиоприна (Mathews J.D. et al., 1969; Dougados M. et al., 1993; Muñoz-Fernández S. et al., 2009; Samson C. et al., 2001; Gangaputra S. et al., 2009; Pasadhika S. et al., 2009) (табл. 2).

*Примечание: активность увеита оценивали в соответствии с рекомендациями международной группы по изучению увеита (International Uveitis Study Group)

В исследовании S. Gangaputra и соавт. (2009) фигурируют разные типы увеитов, включая парспланит, панувеит, ретинальный васкулит и другие варианты глазного воспаления. В исследование S. Muñoz-Fernández и соавт. (2003) включены всего 10 пациентов с ПУ, у которых число обострений увеита в течение 1 года лечения метотрексатом достоверно снизилось — с 3,4±0,52 до 0,89±1,17) (p =0,011) в сравнении с периодом до приема метотрексата. В большинство исследований включены пациенты с увеитами различного происхождения, в том числе при АС и других СпА. Исследований по сравнительной оценке эффективности разных БПВП для лечения увеита не проводилось.

В случаях тяжелого, часто рецидивирующего течения увеита назначают более активную терапию — ингибиторы ФНОá, которые, в соответствии с данными многих исследований, превосходят традиционную терапию по эффективности в отношении увеита. С 2001 г. до настоящего времени опубликовано много данных, касающихся влияния ингибиторов ФНОá на течение увеита: вначале — первых зарегистрированных для лечения АС препаратов — инфликсимаба, адалимумаба, этанерцепта, позже — голимумаба и цертолизумаба пэгола (табл. 3).

По результатам этих исследований можно сделать следующие выводы: во-первых, ингибиторы ФНОá достоверно снижают частоту обострений увеита у больных АС; во-вторых, антитела к ФНОá (инфликсимаб и адалимумаб) превосходят по эффективности растворимые рецепторы (этанерцепт).

Родоначальником среди ингибиторов ФНОá является инфликсимаб. Препарат представляет собой химерное моноклональное антитело к ФНОá, состоящее на 75% из человеческого белка и на 25% — из мышиного. С антигеном (ФНОá) связывается часть молекулы, состоящая из мышиного белка. Инфликсимаб с высокой специфичностью блокирует как циркулирующий, так и фиксированный на клеточных мембранах ФНОα.

В одной из первых публикаций по лечению увеита при СпА инфликсимабом оказалось достаточно назначения инфликсимаба в качестве единственного противовоспалительного средства для купирования атаки (El-Shabrawi Y. et al., 2001). Препарат назначали в дозе 10 мг/кг восьми пациентам с В27-ассоциированным ОПУ. Критериями эффективности лечения служили количество воспалительных клеток и преципитатов в передней камере глаза, а также уровень С-реактивного протеина в крови до и после лечения. После одной инфузии у всех восьми пациентов наступило быстрое регрессирование всех симптомов увеита, включая уменьшение количества клеток в передней камере глаза. В течение 17 мес увеит не рецидивировал.

Примечание: * — медиана числа обострений в год, ** — межквартильный диапазон

Дальнейшие многочисленные данные подтвердили эффективность препарата в отношении увеита при СпА.

Показательны данные открытого исследования, проведенного M. Rudwaleit и соавт. (2009) на 1250 пациентах с активным АС, получавших лечение адалимумабом в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед в течение 20 нед.

При этом сравнивали количество атак увеита на 100 пациенто-лет до начала терапии адалимумабом и на фоне терапии. Полученные результы показали, что частота обострений увеита на фоне лечения адалимумабом у всех пациентов снизилась на 51%. У пациентов с увеитом в анамнезе частота обострений увеита снизилась на 58%, у пациентов, перенесших атаки увеита в течение последнего года, — на 68%, у пациентов, имевших активный увеит на момент начала лечения, — на 50%. Таким образом, препарат продемонстрировал высокую эффективность как для купирования, так и для предотвращения обострений увеита у пациентов с АС.

Данные об эффективности адалимумаба подтверждены и в других исследованиях, в частности у пациентов с рефрактерным аутоиммунным увеитом (Diaz-Llopis M. et al., 2008). 19 пациентов получали лечение адалимумабом в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед в течение 12 мес. У всех пациентов отмечено уменьшение признаков глазного воспаления, улучшение зрительных функций по окончании лечения, а также полное рассасывание кистозного макулярного отека в 18 глазах из 33. Отмечена хорошая переносимость адалимумаба.

В исследование, выполненное в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, включены 48 пациентов с АС и рецидивирующим увеитом, которые получали терапию ингибиторами ФНОá в течение не менее 1 года и имели в анамнезе более одного эпизода увеита (Годзенко А.А. и др., 2014). Сбор сведений об эпизодах увеита производили путем опроса пациентов и анализа медицинской документации. Средний возраст больных данной группы был 43,8±13,5 года. Средняя длительность АС — 21,5±11,8 года. Все пациенты данной группы были HLA-В27-позитивны. Средняя продолжительность лечения (медиана) от первого эпизода увеита до назначения ингибиторов ФНОá составила 5 (5–9,7) [1; 30] лет. В этот период все пациенты получали стандартную противовоспалительную терапию: 18 человек принимали только НПВП, 30 — НПВП и БПВП, включая сульфасалазин (23 больных), метотрексат (4 пациента), циклоспорин (4 больных). Медиана длительности лечения ингибиторами ФНОá составила 3 (3,5–5) [1; 9] года. 25 человек получали инфликсимаб, 15 — адалимумаб, 11 — этанерцепт. 7 пациентов получали 2 и более препарата последовательно. Медиана продолжительности лечения инфликсимабом была 4 (2,7–5,3) [1; 8] года, адалимумабом — 1,8 (1–2) [1; 5] года, этанерцептом — 1,6 (1–2) [1; 3] года.

Эффективность лечения оценивалась путем сопоставления частоты обострений увеита на фоне применения ингибиторов ФНОá и традиционной противовоспалительной терапии. Для подсчета частоты обострений вычисляли среднее количество атак увеита в год путем деления общего числа обострений в период лечения на длительность лечения в годах для каждого пациента, после чего вычисляли медиану значений для всей группы пациентов.

При подсчете количества обострений на фоне применения разных препаратов оказалось, что медиана количества эпизодов увеита до начала терапии ингибиторами ФНОá составила 1 (0,4–3) [0,1; 12] в год для всех пациентов. Наиболее высоким этот показатель был в группе пациентов, которые получали адалимумаб, — 1,75 (1–4,5) [0,2; 12] атаки в год, наименьшим — у пациентов, получавших этанерцепт, — 0,95 (0,5–1,75) [0,1; 3]. В группе инфликсимаба медиана числа обострений увеита до начала биологической терапии составила 1 (0,2–2,75) [0; 8] в год.

В период применения ингибиторов ФНОá отмечено достоверное снижение числа обострений увеита (рис. 21). Для всех ингибиторов ФНОá медиана количества эпизодов увеита во время лечения снизилась с 1 (0,4–3) [0,1; 12] до 0 (0–0,5) [0; 8] в год, р =0,0007. Частота обострений увеита на фоне лечения инфликсимабом снизилась с 1 (0,2–2,75) [0; 8] до 0,1 (0–0,8) [0; 2] в год (р =0,002), адалимумабом — с 1,75 (1–4,5) [0,2; 12] до 0 (0–0,07) [0; 7] в год (р =0,04), этанерцептом — с 0,95 (0,5–1,75) [0,1; 3] до 0 (0–0,07) [0; 0,6] в год (р =0,001).

Следующие примеры демонстрируют эффективность ингибиторов ФНОá в лечении увеита при СпА.

Клинический пример. Пациентка А., 1958 г. р., впервые обратилась в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой в 2007 г. с жалобами на боль и ограничение подвижности во всех отделах позвоночника, тазобедренных суставах, снижение зрения. По данным анамнеза, заболевание началось в возрасте 32 лет после травмы позвоночника с боли в области поясницы и грудной клетки. В последующие 5 лет произошло вовлечение шейного отдела позвоночника, тазобедренных суставов. Постепенно развивалось ограничение движений во всех отделах позвоночника. С 48 лет — первый эпизод увеита правого глаза (иридоциклит), который продолжался в течение месяца и был купирован местным лечением с применением капель и инъекций ГК. В дальнейшем наблюдались обострения увеита до 5–6 раз в год с поражением то правого, то левого глаза, несмотря на постоянный прием индометацина в дозе 150 мг в сутки и сульфасалазина в дозе 2 г в сутки.

В августе 2010 г. при обследовании в стационаре ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой были выявлены выраженные изменения со стороны позвоночника: сглаженность шейного и поясничного лордоза, усиление грудного кифоза. Определялось ограничение подвижности всех отделов позвоночника: ротация в шейном отделе — 60, расстояние «козелок–стена» — 13 см, экскурсия грудной клетки — 2 см, тест Шобера — 4 см, боковое сгибание в поясничном отделе — 10 см. Индекс BASDAI — 4,8. Лабораторные исследования выявили увеличение СОЭ — 24 мм/ч, повышение уровня СРБ — 26 мг/л, HLA-В27. На рентгенограммах таза и позвоночника определялись остеопороз, двусторонний сакроилиит 3-й стадии, множественные синдесмофиты в поясничном и грудном отделах. При офтальмологическом обследовании визуализировались пигментированные преципитаты на роговице правого глаза, помутнение хрусталика под задней капсулой, что было расценено как остаточные явления обострения увеита и начальная осложненная катаракта.

Поставлен диагноз: «Анкилозирующий спондилит, поздняя стадия, HLA-В27-позитивный, двусторонний коксит, рецидивирующий увеит обоих глаз с частыми обострениями, активность высокая».

В связи с частыми обострениями увеита с поражением обоих глаз, недостаточным эффектом стандартной противовоспалительной терапии сульфасалазином и НПВП пациентке была инициирована терапия инфликсимабом в дозе 3 мг/кг (200 мг) по стандартной схеме, которая продолжается в течение 7 лет.

За время лечения инфликсимабом обострений увеита не было. Боль в позвоночнике существенно уменьшилась, индекс BASDAI в пределах 2,9–3,4. Отклонений в лабораторных параметрах не было. Выполнена операция факоэмульсификации с имплантацией интраокулярной линзы (ИОЛ) правого глаза. Пациентка продолжает принимать мелоксикам в дозе 7,5 мг в сутки и сульфасалазин в прежней дозе.

Клинический пример. Пациентка П., 1970 г. р., наблюдается в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой с 2010 г. с диагнозом: «Анкилозирующий спондилит, HLA-В27-позитивный, поздняя стадия, с поражением тазобедренных суставов, симфизит, рецидивирующий увеит обоих глаз, активность высокая».

Из анамнеза выяснилось, что заболевание началось в 22 года с поражения глаз — рецидивирующий увеит с поочередным поражением глаз с частотой обострений примерно 1–2 раза в год. Боль в спине воспалительного ритма с 24 лет, в связи с чем пациентка периодически принимала НПВП. С 37 лет присоединились боль в правом тазобедренном суставе, а также эпизоды артрита правого грудино-ключичного сустава. В 2006 г. отмечено 5 обострений увеита в течение года. С 2007 г. — ежегодно 2–4 эпизода увеита. В 2010 г. при обследовании в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой выявлены двусторонний сакроилиит 3-й стадии, HLA-В27, признаки правостороннего коксита, единичные синдесмофиты в поясничном отделе позвоночника. Поставлен диагноз: «АС», назначено лечение НПВП и сульфасалазином в дозе 2 г в сутки, однако в последующие 10 мес пациентка перенесла 2 обострения увеита.

При госпитализации в ноябре 2010 г. определялось ограничение движений во всех отделах позвоночника: экскурсия грудной клетки — 2 см, тест Шобера — 3 см, ротация в шейном отделе позвоночника — 60°, боковое сгибание в поясничном отделе позвоночника — 12 см. Индекс BASDAI — 4,6. Выявлены лабораторные признаки воспаления: увеличение СОЭ до 27 мм/ч по Панченкову, повышение СРБ до 18,3 мг/л. При осмотре офтальмолога определялись задние синехии на правом глазу, деструктивные изменения стекловидного тела с обеих сторон, признаки вторичной катаракты.

С учетом рецидивирующего увеита, высокой общей воспалительной активности, недостаточной эффективности стандартной противовоспалительной терапии было инициировано лечение адалимумабом в дозировке 40 мг подкожно 1 раз в 2 нед.

В течение 2 лет лечения адалимумабом обострений увеита не было, уменьшилась боль в позвоночнике и суставах, улучшилась подвижность позвоночника, нормализовались лабораторные показатели воспалительной активности. Пациентка продолжает принимать сульфасалазин в дозе 2 г в сутки и эторикоксиб в дозе 60 мг в сутки.

Несмотря на большой опыт успешного применения ингибиторов ФНОá для дечения увеита при СпА, в литературе и на практике неоднократно встречались случаи парадоксального развития увеита у пациентов, получающих антицитокиновую терапию. Описаны случаи как ухудшения течения увеита у больных с увеитом в анамнезе, так и манифестации увеита de novo на фоне генно-инженерной терапии (Бадокин В.В. и др., 2009; Schmeling H. et al., 2005; Taban M. et al., 2006), в то время как другие клинические проявления АС — артрит, спондилит — успешно контролировались ингибиторами ФНОá. Обострения увеита регистрировали как у больных АС, так и при других СпА — псориатическом артрите (ПсА), ювенильном хроническом артрите (Бадокин В.В. и др., 2009; Coates L.C. et al., 2008; Brito-Zeron P. et al., 2015; Raffeiner B. et al., 2014).

В качестве доказательства зависимости обострения увеита от применения ингибиторов ФНОá рассматривали хронологическую связь между введением препарата и развитием увеита, что наблюдали в большинстве случаев. При этом повторное введение препарата после купирования атаки увеита вновь приводило к обострению воспаления глаза. Еще одно интересное наблюдение заключалось в том, что увеит, развившийся на фоне применения ингибиторов ФНОá, отличался особой тяжестью и активностью, нередко — быстрым развитием серьезных осложнений с потерей зрения (Taban M. et al., 2006). Чем можно объяснить такую реакцию в ответ на лечение мощными противовоспалительными препаратами, существуют ли клинические или генетические предикторы парадоксального ответа со стороны глаз на лечение ингибиторами ФНОá, какие из этих препаратов более успешны в отношении увеита — эти вопросы, по-видимому, могут быть предметом дальнейших исследований.

В публикации L. Lim и соавт. (2007) были представлены обобщенные данные по случаям развития увеита на фоне применения ингибиторов ФНОá с использованием баз данных регистрации нежелательных явлений в период с 1998 по 2006 гг. При подсчете всех эпизодов увеита, отмеченных в этот период, на фоне лечения тремя ингибиторами ФНОá (этанерцептом, инфликсимабом и адалимумабом) оказалось, что с терапией этанерцептом было ассоциировано 43 случая увеита, инфликсимабом — 14 случаев, адалимумабом — 2 случая. В исследовании Cobo-Ibáñez T. и соавт. (2008) фигурировали пациенты со СпА (15 — с АС, 2 — с недифференцированным СпА и 2 — с ПсА) с увеитом в анамнезе, получавшие ингибиторы ФНОá. 10 из 19 пациентов получали этанерцепт и 9 — инфликсимаб. При этом у пациентов, получавших инфликсимаб, частота случаев увеита составила 61,73 на 100 пациенто-лет до начала лечения и 2,64 — в период применения инфликсимаба, среди получавших этанерцепт — 34,29 до и 60 — после начала лечения, р =0,041. В других публикациях представлены сходные данные (Kakkassery V. et al., 2010; Hale S. et al., 2006).

Таким образом, большинство случаев обострения увеита, связанного с применением ингибиторов ФНОá, ассоциированы с терапией этанерцептом. Аналогичные различия в эффективности антител к ФНОá и растворимых рецепторов существуют также и при других заболеваниях, например при БК. В чем причина такого разного воздействия ингибиторов ФНОá на воспаление суставов, глаз, кишечника, остается неясным. Вероятно, ключом к пониманию биологических эффектов этих препаратов являются отличия в их структуре и механизмах действия. Высказываются следующие гипотезы, объясняющие этот феномен:

Таким образом, результаты многочисленных наблюдений демонстрируют, что ингибиторы ФНОá при сходной эффективности в отношении артрита и спондилита могут по-разному воздействовать на увеит при СпА: антитела к ФНОá (инфликсимаб, адалимумаб) более эффективно, чем растворимые рецепторы (этанерцепт), уменьшают частоту обострений увеита и, по-видимому, реже провоцируют увеит de novo .

Постепенно накапливается опыт по изучению воздействия на увеит и других ингибиторов ФНОá — голимумаба, цертолизумаба пэгола. В одной из первых работ по оценке эффективности голимумаба в отношении увеита при СпА наблюдались 15 пациентов с различными вариантами СпА и увеитом: 8 — с рецидивирующим острым ПУ и 7 — с хроническим увеитом [86]. До начала терапии голимумабом все получали различные БПВП, 10 — ингибиторы ФНОá: 7 — этанерцепт, 7 — адалимумаб, 6 — инфликсимаб, 1 — цертолизумаб. Голимумаб назначали в стандартной дозе 50 мг в мес подкожно. У большинства пациентов был отмечен положительный эффект в виде уменьшения отека и количества воспалительных клеток во внутриглазной жидкости, улучшения зрения. Сходные данные получены и в других исследованиях с использованием голимумаба (Heslinga S.C. et al., 2016; Yazgan S. et al., 2017).

Частоту атак увеита на фоне применения цертолизумаба пэгола оценивали по результатам многоцентрового исследования RAPID-axSpA у пациентов с акс-СпА (Rudwaleit M. et al., 2016). Частоту эпизодов увеита на 100 пациенто-лет сравнивали в группе цертолизумаба и плацебо. По результатам 24-недельного плацебо-контролируемого периода частота увеита была достоверно ниже в группе цертолизумаба в сравнении с плацебо — 3,0 и 10,3 на 100 пациенто-лет соответственно — и продолжала оставаться низкой до 96-й недели лечения.

Перспективным представляется изучение воздействия на увеит при АС и других генно-инженерных препаратов, в частности направленных против ИЛ. Большой интерес вызывает препарат секукинумаб, представляющий собой моноклональные антитела, направленные против ИЛ-17. ИЛ-17 секретируется Th17 клетками и рассматривается как один из ключевых провоспалительных цитокинов в патогенезе ряда иммуновоспалительных заболеваний, в том числе АС, псориаза, увеита (Насонов Е.Л. и др., 2013; Guedes M.C., 2016). Первые результаты применения секукинумаба для лечения увеита получены W. Hueber и соавт. в 2010 г.: из 16 пациентов с разными вариантами увеитов, в том числе с HLA-В27-позитивным ПУ, которым секукинумаб вводили внутривенно капельно, у 11 наступило достоверное улучшение к 8-й неделе лечения с уменьшением воспалительных клеток во влаге передней камеры глаза, улучшением зрительных функций, уменьшением помутнения стекловидного тела, отменой топических стероидов (Hueber W. et al., 2010). В исследовании E. Letko и соавт. подтверждена эффективность секукинумаба при разных формах неинфекционного увеита (Letko E. et al., 2015).

Результаты двухлетнего исследования применения секукинумаба при АС, в котором эпизоды увеита регистрировались как нежелательные явления, продемонстрировали низкую частоту увеита в период применения секукинумаба — 2 случая на 100 пациенто-лет (Braun J. et al., 2017). Представлены обобщенные результаты трех рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) III фазы секукинумаба при АС. Проанализированы результаты лечения секукинумабом 794 пациентов с АС в течение 4 лет (Deodhar A. et al., 2020). Частота атак увеита (включая случаи de novo и обострения) составила 1,4 на 100 пациенто-лет. Результаты данного анализа позволили сделать вывод, что секукинумаб по крайней мере не ухудшает течение увеита при АС. Тем не менее данных по эффективности секукинумаба и других антиинтерлейкиновых препаратов в отношении увеита на сегодняшний день недостаточно; предстоит их дальнейшая клиническая оценка.

Примерный алгоритм лечения увеита при СпА представлен на рис. 22.

Поражение глаз, по данным разных авторов, развивается у 47–64% больных болезнью Бехчета (ББ) (Алекберова З.С., 2007). ББ — заболевание неизвестной этиологии, относящееся к группе системных васкулитов. Характеризуется ББ рецидивами язвенного процесса в ротовой полости и на гениталиях, частым поражением глаз и рядом проявлений, включающих патологию суставов, желудочно-кишечного тракта, нервной системы, сосудов (табл. 4). Заболевание встречается преимущественно в странах Центральной и Восточной Азии, Средиземноморского побережья (по ходу Великого шелкового пути).

*Заболевание может быть классифицировано как ББ при сумме баллов ≥4.

Увеит развивается чаще у молодых мужчин на 2–4-м году болезни и является одним из наиболее серьезных проявлений ББ (Алекберова З.С., 2007). Дебют ББ с поражением глаз наблюдается в среднем у 10–20% пациентов (Zeidan M.J. et al., 2016). При ББ возможен увеит любой локализации: передний, задний и панувеит.

ПУ протекает в виде острого двустороннего негранулематозного поражения, длящегося до 2–3 мес, с большим количеством воспалительных клеток в передних сегментах глаза, отеком радужки, частым образованием гипопиона различной выраженности (рис. 28, см. цв. вклейку). Гипопион наблюдается почти у трети пациентов с ББ и является важным отличительным признаком увеита при этом заболевании. Выраженность гипопиона может варьировать от заметного невооруженным глазом до незначительного скопления экссудата в углу передней камеры, выявляемого при гониоскопии. Увеит характеризуется острым рецидивирующим течением, однако обострения могут носить затяжной характер — до нескольких месяцев. При тяжелом затяжном течении увеит осложняется образованием синехий, атрофией радужки, деструкцией стекловидного тела, развитием катаракты и глаукомы. При этом нередко интенсивное помутнение стекловидного тела может препятствовать офтальмоскопии глазного дня и таким образом затруднять своевременную диагностику воспаления задних сегментов глаза

Поражение задних отделов глаза существенно ухудшает прогноз у пациентов с ББ из-за непосредственной угрозы потери зрения. В начальной стадии воспаления выявляют расширение сосудов сетчатки, единичные ретинальные фокусы, кистозный макулярный отек. В дальнейшем появляются признаки повреждения стенок ретинальных сосудов: муфты, кровоизлияния. В патологический процесс чаще вовлекаются вены — перифлебит, реже артерии — периартериит. При выраженном воспалительном процессе ретинальные сосуды подвергаются окклюзии. На поздних стадиях возникают острые циркуляторные нарушения в сосудах сетчатки и зрительного нерва: тромбоз центральной вены сетчатки, обструкция центральной артерии сетчатки, ишемическая нейропатия. Иногда возникает ишемический некроз сетчатки, ее разрывы и отслойка. Возможна ретинальная пролиферация с развитием эпиретинальной мембраны. Примерно в 15% случаев отмечен оптический неврит, заканчивающийся частичной атрофией зрительного нерва. Описана также картина нейроретинита с последующим образованием тракционной отслойки сетчатки, вторичной глаукомой и атрофией зрительного нерва (Алекберова З.С., 2007; Катаргина Л.А., 2004).

При панувеите одновременно поражаются передние и задние отделы глаза.

Таким образом, тяжесть увеита при ББ обусловлена двусторонним поражением глаз, интенсивностью воспаления, частым поражением задних отделов с вовлечением зрительного нерва, нередко панувеитом. Эти факторы значительно ухудшают зрительный прогноз при ББ. Причинами слепоты становятся вторичная глаукома, отслойка сетчатки, атрофия зрительного нерва.

Лечение увеита при ББ с вовлечением задних отделов требует в качестве обязательного компонента терапии назначения цитостатических иммунодепрессантов: азатиоприна, циклоспорина А или интерферона альфа, или моноклональных антител к ФНОá (Hatemi G. et al., 2018). Системные ГК назначают с целью быстрого уменьшения выраженности воспаления только в комбинации с азатиоприном, циклоспорином или ингибиторами ФНОá. Обязательным компонентом лечения является также назначение парабульбарных, ретробульбарных или интравитреальных инъекций ГК при одностороннем остром увеите.

При изолированном ПУ, имеющем плохие прогностические факторы — молодой возраст, мужской пол и ранний возраст начала ББ, — также показано системное назначение иммуносупрессантов.

Азатиоприн и циклоспорин А, по данным клинических исследований, продемонстрировали эффективность в отношении сохранения остроты зрения и предупреждения обострений у пациентов с увеитом при ББ (Yazici H. et al., 1990; Ozyazgan Y. et al., 1992). При неэффективности этих препаратов рекомендуется применение интерферона или моноклональных антител к ФНОá, которые показали быстрый и стойкий эффект у этих пациентов [166, 167, 168]. Имеются многочисленные публикации, свидетельствующие об успешном применении инфликсимаба для лечения увеита при ББ (Handa T. et al., 2011; Yamada Y., 2010; Calvo-Rio V. et al., 2014; Takeuchi M. et al., 2014; Al Rashidi S. et al., 2013; Алекберова З.С. и др., 2005). При недостаточной эффективности или непереносимости инфликсимаба возможно «переключение» на адалимумаб, который в настоящее время официально одобрен для лечения неинфекционного увеита. Использование ингибиторов ФНОá рекомендуют в комбинации с азатиоприном или циклоспорином А. Другие ГИБП (гевокизумаб^℘ , секукинумаб), по данным имеющихся на сегодняшний день исследований, не продемонстрировали убедительную эффективность в отношении увеита при ББ (Tugal-Tutkun I. et al., 2018; Dick A.D. et al., 2013).

Гигантоклеточный артериит (ГКА ) — гранулематозный артериит аорты и ее ветвей, преимущественно экстракраниальных ветвей сонной артерии, с частым поражением височной артерии. Обычно заболевание начинается в возрасте старше 50 лет и сочетается с ревматической полимиалгией.

При ГКА частичную или полную потерю зрения наблюдают примерно у 30–33% пациентов, что является наиболее серьезным осложнением этого заболевания (Бунчук Н.В., 1992). В основе потери зрения лежит ишемическая нейропатия зрительного нерва вследствие васкулита глазной артерии.

Глазная артерия является ветвью внутренней сонной артерии, которая наряду с наружной сонной артерией и ее ветвями вовлекается в патологический процесс при ГКА (рис. 29, см. цв. вклейку).

Нарушение зрения чаще развивается в первые 3 мес после начала болезни, хотя возможны и поздние офтальмологические проявления. Симптоматика появляется внезапно, и в большинстве случаев приводит к необратимой слепоте.

Типичное офтальмологическое проявление ГКА — ишемический неврит зрительного нерва, характеризующийся внезапным наступлением слепоты одного глаза, обычно в утреннее время. Боли, покраснения и каких-либо других дискомфортных ощущений в глазах не отмечается. У части пациентов незадолго до полной потери зрения наблюдается явление amaurosis fugax (лат.) — кратковременная потеря или снижение зрения вследствие преходящей ишемии зрительного нерва. Могут наблюдаться также диплопия или птоз, связанные с ишемией глазных мышц. Эти явления предшествуют полной потере зрения, как правило, за 1–2 нед и полностью обратимы. Активное выявление этих признаков чрезвычайно важно, так как своевременно начатое лечение позволит сохранить зрение.

Описаны и другие поражения глаз при ГКА: панувеит с воспалительными клетками в передней камере глаза, роговичными преципитатами, двусторонним отеком диска зрительного нерва, множественными субретинальными воспалительными очагами и геморрагиями, а также изолированный односторонний острый передний или задний увеит (Rajesh C., 2000; Bandini F. et al., 2005; Hayreh S. et al., 2008). ПУ может развиваться вследствие васкулита задней цилиарной артерии и ее ветвей, хотя в целом увеит является нечастым проявлением ГКА (Védrine L. et al., 2003).

Основным методом лечения ГКА, включая глазные проявления, является незамедлительное назначение адекватно высоких доз ГК, в день постановки диагноза. Это позволяет предотвратить необратимые зрительные нарушения, в том числе слепоту. Первоначальная доза ГК составляет, как правило, 60 мг или 0,7 мг/кг в сутки, а если потеря зрения произошла в сроки не более 1,5 сут — проведение пульс-терапии высокими дозами метилпреднизолона (500–1000 мг метилпреднизолона трехкратно) с назначением перорально 80–100 мг или 1 мг/кг преднизолона в сутки (Бунчук Н.В., 1992, Dejaco C. et al., 2015). В этом случае можно надеяться на восстановление зрения.

Комбинированная терапия цитостатическими иммунодепрессантами (метотрексатом, циклофосфамидом, хлорамбуцилом) и преднизолоном в целом не продемонстрировала достоверно большей эффективности в сравнении с монотерапией ГК (Бунчук Н.В., 1992). В соответствии с рекомендациями EULAR-ACR, возможно назначение дополнительно метотрексата в отдельных случаях недавно диагностированного ГКА с целью уменьшения дозы ГК (Dejaco C. et al., 2015). При ГКА с поражением органа зрения следует рекомендовать также низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (Аспирина^♠ ) (Dejaco C. et al., 2015).

Внедрение в клиническую практику ГИБП позволило открыть новые перспективы в лечении ГКА, в том числе его глазных проявлений. Основной мишенью биологической терапии при этом заболевании является ИЛ-6. Обоснованием ингибирования ИЛ-6 при ГКА можно считать гиперпродукцию ИЛ-6, выявленную в тканях пораженных сосудов у больных ГКА, а также повышение в сыворотке крови уровня ИЛ-6 и его растворимого рецептора, коррелировавшее с активностью воспалительного процесса (Emilie D. et al., 1994; Salvarani C. et al., 2003; Pulsatelli L. et al., 2017).

Назначение тоцилизумаба в дозе 2,3–8,8 мг/кг семи пациентам с ГКА, лечившимся в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, в течение в среднем 4 мес с интервалом 4 нед позволило быстро достичь ремиссии, в том числе, нормализации уровня СРБ и СОЭ и исчезновения клинических проявлений (Бекетова Т.В. и др., 2018). У пяти из этих пациентов были нарушения со стороны органа зрения в виде преходящих зрительных расстройств, ишемической нейропатии зрительного нерва. На фоне лечения тоцилизумабом удалось добиться коррекции зрительных нарушений, отменить или снизить дозу ГК. Данные РКИ также свидетельствуют об эффективности и хорошей переносимости препарата у пациентов с ГКА (Villiger P. et al., 2016; Stone J. et al., 2016).

Антифосфолипидный синдром (АФС) представляет собой вариант тромбофилии, характеризующийся рецидивирующими артериальными/венозными тромбозами, акушерской патологией и сопровождающийся циркуляцией антифосфолипидных антител (Насонов Е.Л., 2004).

По разным данным, офтальмологические проявления наблюдаются у 15–88% пациентов с АФС, причем они могут развиваться как при первичном, так и при вторичном АФС (Durrani O. et al., 2002; Suvajac G. et al., 2007). В ряде случаев поражение органа зрения в виде окклюзии сосудов сетчатки может быть первым клиническим проявлением АФС.

К специфичным изменениям органа зрения при АФС относятся окклюзии сосудов сетчатки и передняя ишемическая оптическая нейропатия (рис. 30, см. цв. вклейку) (Смирнова Т.В., 2008). У пациентов с АФС преобладает окклюзия артерий малого калибра. Особенностью вазоокклюзивного процесса является возможность как односторонней, так и двусторонней его локализации, а также полного восстановления зрительных функций в результате своевременного проведения терапии антикоагулянтами.

Характерными клиническими симптомами, связанными с ретинальной васкулопатией у пациентов с АФС, являются преходящие нарушения зрения в виде «затуманивания», amaurosis fugax, диплопии, фотопсий. Преходящие нарушения зрения развиваются у пациентов молодого возраста, могут рецидивировать до двух-трех раз в день, коррелируют с коагуляционным состоянием крови (Yehudai D. et al., 2007; Utz V. et al., 2011).

Ассоциация ретинального васкулита (РВ) с АФС у больных системной красной волчанкой (СКВ) изучалась в исследовании Ермаковой Н.А. и соавт. (2005). Васкулит сосудов сетчатки выявлен у 67 из 194 пациентов с достоверной СКВ, при этом у 13 наблюдалась окклюзия сосудов сетчатки. АФС был диагностирован у 86 из 194 пациентов. Оказалось, что окклюзию сосудов сетчатки достоверно чаще наблюдали при наличии АФС, причем более часто при АФС с тромбоцитопенией.

При офтальмологической оценке 22 пациентов моложе 50 лет с первичным АФС, выполненной Demirci F.Y. и соавт. (1998), оказалось, что глазные симптомы имелись у 16 (72,7%) пациентов. Наиболее частыми находками были извитость и расширение вен глазного дна, у пяти (22,7%) была выявлена окклюзия сосудов сетчатки. По данным Gelfand Y.A. и соавт. (1999), у 12 из 39 пациентов (30,8%) с АФС выявлены различные зрительные нарушения. В когорте, состоявшей из 538 пациентов с АФС, зрительные нарушения достоверно чаще выявляли среди пациентов с поражением центральной нервной системы (Shoenfeld Y. et al., 2004).

С другой стороны, по данным Cobo-Soriano R. и соавт. (1999), среди пациентов с признаками окклюзии ретинальных сосудов у 22,5% выявлены анитела к кардиолипину (аКЛ), что дало авторам основание рекомендовать определение антифосфолипидных антител у всех больных с окклюзией сосудов сетчатки.

В исследовании Kalogeropoulos C.D. и соавт. (1998) aКЛ исследовали у 82 пациентов с различными формами окклюзии сосудов сетчатки: у 25 наблюдали переднюю ишемическую оптическую нейропатию, у 36 — венозную ретинальную окклюзию, у 21 — артериальную окклюзию. Достоверно чаще выявляли аКЛ класса IgG у пациентов с артериальной окклюзией, причем титры антител коррелировали с тяжестью заболевания.

В целом тромбоз сосудов сетчатки яляется частым, а у некоторых пациентов — ранним проявлением АФС. Офтальмологическое обследование требуется всем пациентам как с подтвержденным, так и с вероятным АФС, а пациентам с ретинальным окклюзивным васкулитом целесообразно определение антифосфолипидных антител.

Лечение глазных проявлений АФС основано на общих принципах терапии АФС: основу лечения составляют антикоагулянты, позволяющие предотвратить рецидивы тромбозов сосудов сетчатки. Для местной терапии окклюзии сосудов сетчатки применяют парабульбарное или ретробульбарное введение 0,5 мл раствора фибринолитического препарата Гемаза в дозе 5000 МЕ (для этого содержимое одной ампулы — 5000 МЕ лиофилизированного препарата растворяют в 0,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят весь объем). При окклюзиях ретинальных сосудов со значительным (менее 0,1) снижением зрения допустимо выполнение однократного интравитреального введения 0,1 мл раствора препарата Гемаза в дозе 500 МЕ (500 МЕ препарата растворены в 0,1 мл 0,9% раствора натрия хлорида) с последующим применением парабульбарных или субконъюнктивальных инъекций в течение 5–7 сут (0,5 мл раствора фибринолитика Гемаза в дозе 5000 МЕ, 1 раз в сутки). Однократное интравитреальное введение 500 МЕ препарата в начале терапии в таких случаях повышает эффективность всего фибринолитического лечения.

Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) (Вегенера) — некротизирующее гранулематозное воспаление с вовлечением верхних и нижних дыхательных путей и некротизирующий васкулит преимущественно сосудов мелкого и среднего калибра (капилляров, венул, артериол, артерий и вен) (Бекетова Т.В., 2012).

Глазные проявления наблюдают почти у 50% больных ГПА, и у каждого 5-го пациента они приводят к слепоте (Harper S.L. et al., 2001).

В зависимости от распространенности поражения выделяют генерализованную и локальную формы ГПА. Изолированное поражение глаз является вариантом локальной формы ГПА, которая со временем может трансформироваться в генерализованное заболевание. Примерно у 10–30% пациентов воспаление глаз описано как начальное проявление ГПА с последующим развитием клиники системного заболевания через 18–20 мес (Huong D. et al., 2006).

При ГПА встречаются следующие офтальмологические проявления:

Характерным проявлением ГПА является псевдотумор орбиты — воспалительное, в части случаев гранулематозное поражение тканей орбиты, которое развивается, по разным данным, у 15–60% пациентов (Kubal A. et al., 2010; Бекетова Т.В., 2012).

Псевдотумор может сопровождаться болью и покраснением глазного яблока, отеком век, диплопией, слезотечением, снижением зрения, нарушением глазодвигательных функций. Гранулематозное поражение тканей орбиты нередко развивается вместе с воспалением придаточных пазух носа. У 14–30% пациентов больных наблюдается двусторонний псевдотумор (рис. 31, см. цв. вклейку). Известны описания псевдотумора орбиты у детей в качестве первого симптома ГПА.

Ретробульбарный отек и инфильтрат могут привести к сдавлению зрительного нерва и сосудистого пучка с последующей его атрофией и необратимой потерей зрения. В случае обширного инфильтрата возможна деструкция тканей орбиты.

Примерно у 1/3 пациентов в результате хронического псевдотумора развивается фиброз тканей орбиты с распространением на глазодвигательные мышцы с нарушением ретракции и подвижности глаза. Выраженный фиброз области lamina cribrosa и тканей вокруг оптического нерва может привести к компрессии и атрофии зрительного нерва (Kubal A. et al., 2010).

Дакриоаденит, проявляющийся отеком века, болью при движении глаза, может быть компонентом воспалительной инфильтрации орбиты. Поражение век встречается нечасто, и проявления его многообразны. Гранулематозное воспаление может привести к деструкции век, их деформации (эктропиону или энтропиону) (Říhová E. et al., 2019).

Конъюнктивит с петехиями, гранулемами, изъязвлениями, синдромом сухого глаза и другими серьезными проявлениями со стороны конъюнктивы встречается примерно у 16% больных ГПА, часто ассоциирован с подскладочным ларингитом (Fortney A., 2002).

Склерит, нередко ассоциированный с системными заболеваниями, в 12% случаев может быть первым симптомом ГПА (Říhová E. et al., 2019). В свою очередь, ГПА является вторым после РА ревматическим заболеванием, наиболее часто сопровождающимся склеритом. Склерит проявляется выраженной болью и покраснением глаза, ощущением дискомфорта в глазах. Примерно в 67% случаев поражение билатеральное, некротизирующее, сопровождающееся образованием узелков (Kubal A. et al., 2010; Říhová E. et al., 2019). При осмотре склеры визуализируются аваскулярные участки с истончением склеры и обнажением хориоидеи (склеромаляцией). Примерно у 35% пациентов наблюдают перилимбальные мелкие инфильтраты роговицы. В тяжелых случаях заболевание может прогрессировать с возникновением перфорации глазных структур и присоединением вторичной инфекции.

Частым проявлением ГПА является периферический язвенный кератит, который развивается вследствие окклюзионного некротизирующего васкулита передней цилиарной артерии.

ПУ при ГПА наблюдают редко, обычно он сочетается со склерокератитом. Задние отделы глаза страдают при ГПА в 16% случаев. Промежуточный и задний гранулематозный увеиты встречаются у 2,5% больных. У отдельных пациентов описаны склеро-хориоидальные гранулемы, а также острая задняя мультифокальная пигментная эпителиопатия (Kubal A. et al., 2010; Říhová E. et al., 2019).

Васкулит сосудов сетчатки, мультифокальный ретинит, геморрагии редки и могут сочетаться с нефропатией и артериальной гипертензией у больных ГПА.

Лечение глазных проявлений ГПА включает локальную и системную терапию и является частью глобальной стратегии лечения ГПА, в основе которой лежит комбинация цитостатических иммунодепрессантов и ГК, а при необходимости — подключение ГИБП. При поражении переднего сегмента глаза дополнительное улучшение дают капли или инъекции ГК. При наличии некротизирующего склерита или кератита рекомендуют назначение антибиотиков в сочетании с ГК или циклоспорином А в каплях (Říhová E. et al., 2019). Осложнения в виде перфорации роговицы корригируют различными методиками кератопластики с применением имплантов. Следует помнить, что, кроме поражения глаз в рамках васкулита, массивная длительная иммуносупрессивная терапия, назначаемая этим пациентам, повышает риск развития глазных инфекций, таких как herpes zoster-кератит, цитомегаловирусный ретинит, абсцесс орбиты. В свою очередь, биологическая терапия может парадоксальным образом индуцировать глазные изменения, сходные с воспалением в рамках CВ: описаны случаи появления снежковидных фокусов в стекловидном теле, макулопатии, васкулопатии сетчатки, что влечет трудности диагностики и дальнейшей терапии (Říhová E. et al., 2019; You C. et al., 2017).

Синдром Когана (СК) — редкая форма системного васкулита, проявляющаяся воспалением глаз, вестибулярно-слуховыми нарушениями (преимущественно нейросенсорной тугоухостью), с возможным поражением других органов.

Заболевание, впервые, было описано в 1934 г. Morgan и Baumgartner как несифилитический интерстициальный кератит, ассоциированный с вестибуло-слуховыми нарушениями, но как самостоятельная нозологическая форма был представлен в 1945 г. David Cogan, который описал 5 случаев болезни.

Заболевание, вероятно, существовало задолго до его описания. Высказывалось мнение, что великий композитор Людвиг ван Бетховен страдал СК (Iliescu D. et al., 2015).

Типичный СК характеризуется следующими проявлениями.

Возможны и другие проявления этого заболевания, в том числе склерит, РВ, экзофтальм, ретинальные геморрагии. К настоящему времени число случаев СК в мире, описанных в литературе, немногим более 250, хотя не исключено, что реальное количество больных больше. В ряде случаев заболевание может диагностироваться как «идиопатический рецидивирующий кератит», «идиопатическая глухота» и т.д. Заболевание встречается одинаково часто у мужчин и женщин, преимущественно кавказоидов, средний возраст начала болезни — 29–30 лет.

В соответствии с классификацией 2012 г. СК относится к вариабельным системным васкулитам, при которых могут поражаться сосуды любого калибра.

СК может развиться после инфекции дыхательных путей, реже — после кишечного расстройства, вакцинации. По данным Vinceneux P. (2005), поражение глаз бывает первым признаком в 41% случаев, снижение слуха — в 43%, одновременное поражение глаз и аудиовестибулярные нарушения — в 16%, интервал между развитием глазных и слуховых поражений может составлять от 1 мес до 11 лет, чаще в пределах 2 лет.

Глазные проявления СК многообразны, наиболее часто это интерстициальный кератит, но может быть также склерит, эписклерит, РВ, увеит, кoнъюнктивит, экзофтальм. В отдельных случаях кератит может протекать практически бессимптомно и выявляться при офтальмологическом обследовании у пациентов со снижением слуха. Наиболее часто пациенты жалуются на покраснение глазного яблока, светобоязнь, боль в глазу, транзиторное снижение или потерю зрения.

При обследовании выявляются цилиаpная инъекция и дискретные помутнения в глубокой части стромы роговицы, зернистая инфильтрация роговицы, особенно на ее задней поверхности, вблизи лимба. Самые ранние находки на роговице — белесоватые субэпителиальные инфильтраты диаметром от 0,5 до 1 мм, подобные тем, что обнаруживаются при вирусном кератоконъюнктивите, но расположенные в периферической части роговицы. После разрешения воспаления могут появиться субэпителиальные рубцы или эпителиальные эрозии. Эпизоды обострений чередуются с периодами ремиссии. В большинстве случаев вовлекаются оба глаза, нередко поочередно. В исходе воспаления наблюдаются вторичная неоваскуляризация роговицы, фиброз, снижение зрения.

Лечение СК зависит от распространенности заболевания, особенно наличия васкулита внутренних органов. При интерстициальном кератите бывает достаточно использования инстилляций ГК и атропина, в то время как аудиовестибулярное поражение требует как можно более раннего назначения системных ГК в дозе 1–2 мг/кг в сутки преднизолона (Iliescu D., 2015). Если ответ на терапию неполный, подключают иммунодепрессанты: азатиоприн, циклоспорин А или метотрексат. При генерализованном васкулите лечение более агрессивное: комбинированная терапия циклофосфамидом и ГК в больших дозах, с последующим переходом на метотрексат или циклоспорин А после достижения частичного ответа (Gaubitz M., 2001). При недостаточной эффективности иммуносупрессивной терапии возможно назначение ГИБП: ингибиторов ФНОá, ритуксимаба, применение которых способствует улучшению слуха, индукции и поддержанию ремиссии, позволяет контролировать системные проявления, хотя эти препараты не являются средствами первой линии у больных СК. По-видимому, воспаление глаз в большинстве случаев является наименее тяжелым проявлением СК. Пациенты с поражением только уха и глаза имеют хороший прогноз и среднюю продолжительность жизни. При этом проявления кератита или склерита могут уменьшиться даже без терапии, в то время как долгосрочный прогноз для слуха обычно серьезный, глухота часто необратима (Iliescu D., 2015).

РВ — гетерогенная группа заболеваний, основная черта которых — воспалительное повреждение сосудов сетчатки. В некоторых случаях имеет место изолированное поражение сосудов сетчатки, которое не является проявлением системного заболевания или воспалительного заболевания оболочек глаза. В соответствии с классификацией васкулитов 2012 г. РВ относится к васкулитам единственного органа (Jennette J.C. et al., 2013). Общими проявлениями РВ являются изменение просвета и хода сосудов, паравазальная инфильтрация, микроаневризмы, геморрагии сетчатки, гемофтальм, окклюзии ретинальных сосудов, неоваскуляризация сетчатки и/или диска зрительного нерва, признаки локальной ретинальной ишемии в виде ватообразных фокусов.

РВ может быть как изолированным офтальмологическим синдромом, так и проявлением многих состояний, включая ревматологические заболевания, инфекции, опухоли.

РВ классифицируют в зависимости от локализации поражения (преимущественно макулярная или периферическая область сетчатки), наличия окклюзии сосудов, преимущественного повреждения артериол или венул, этиологического фактора. В табл. 5 представлена классификация РВ, предложенная Rosenbaum J.T. и соавт., (2016), в основе которой лежит преимущественное поражение артериол или венул сетчатки.

В табл. 6 представлены этиологические факторы, ассоциированные с РВ.

При исследовании глазного дна у больных РВ выявляют разнообразные изменения: геморрагии сетчатки, периваскулярные муфтообразные инфильтраты, инфильтрацию стенок сосудов, ватообразные очаги на сетчатке, окклюзию сосудов сетчатки (рис. 32, см. цв. вклейку). Нередко присутствуют другие признаки глазного воспаления в виде воспалительных элементов в стекловидном теле, инфильтратов в хориоидее. РВ осложняется кистозно-макулярным отеком и неоваскуляризацией.

Ali A. и соавт. (2014) выявили корреляцию между клиническими проявлениями РВ и осложнениями. Так, показано, что неоваскуляризация чаще развивалась при окклюзионном РВ, эпиретинальная мембрана — у пациентов с интраретинальными геморрагиями или ватообразными фокусами. Из 207 пациентов с РВ примерно у 25% было системное заболевание, чаще — саркоидоз и ББ; только 1,4% больных имели системный васкулит. У остальных пациентов были инфекции или идиопатический РВ. В целом, по мнению Rosenbaum J.T., классические системные васкулиты редко являются причиной РВ.

Лечение РВ зависит от его этиологии и тяжести. Для РВ инфекционного происхождения применяют антибактериальные и противовирусные препараты. При АФС назначают антикоагулянты.

Некоторые формы РВ с минимальным повреждением сетчатки без явных нарушений зрения не требуют лечения.

При неинфекционных формах РВ традиционно назначают ГК в качестве монотерапии или в сочетании с иммунодепрессантами. Имеются данные об успешном применении ГИБП, в первую очередь, игибиторов ФНОá. В исследовании Sharma P.K. и соавт. (2015) ретроспективно оценивалась эффективность инфликсимаба при РВ в одном из центров Бостона. Лечение инфликсимабом в дозе 5 мг/кг у 88% пациентов привело к ремиссии.

В других исследованиях представлены результаты эффективности адалимумаба и инфликсимаба в лечении РВ наряду с другими формами увеита (Levy-Clarke G. et al., 2014).

Данные об эффективности ритуксимаба при РВ немногочисленны. Имеется сообщение об успешном применении ритуксимаба при РВ и ГПА у пациентов с РВ и ББ, а также при СКВ-ассоциированном РВ (Davatchi F. et al., 2010; Hickman R. et al., 2010).

СКВ — хроническое полисиндромное заболевание преимущественно молодых женщин и девушек, развивающееся на фоне генетически обусловленного несовершенства иммунорегуляторных процессов, приводящего к неконтролируемой продукции антител к собственным клеткам и их компонентам с развитием аутоиммунного и иммунокомплексного хронического воспаления (Насонова В.А., 1972, 1989).

Различные офтальмологические проявления обнаруживают примерно у 1/3 пациентов с СКВ. Поражение глаз может выявляться на разных стадиях заболевания, затрагивать любые структуры глаза и иногда представлять серьезную угрозу зрению. Вовлечение глаз при СКВ, как правило, коррелирует с общей активностью болезни (Dammacco R., 2018). У части пациентов клиническая симптоматика со стороны органа зрения может быть скудной или ошибочно интерпретированной как не связанная с СКВ, что приводит к поздней диагностике и неадекватному лечению.

Возможны периокулярные поражения — блефарит, эритематозные очаги на веках с развитием рубцовой атрофии, мадароз (выпадение ресниц), а также развитие псевдоопухоли орбиты с проптозом, болью и диплопией вследствие воспалительной инфильтрации глазных мышц (Rico M. et al., 2016). Эписклерит и склерит могут выявляться на ранней стадии СКВ. Клинические проявления вариабельны: от легкого покраснения глаз до выраженной боли и снижения зрения с развитием склеромаляции и некроза роговицы.

Наиболее распространенным глазным проявлением СКВ считается сухой кератоконъюнктивит, обычно в рамках синдрома Шегрена (СШ), который диагностируют примерно у 1/3 больных (Shoughy S., 2016). Показано, что выраженность сухости глаз коррелирует с титрами анти-ДНК и снижением С3 компонента комплемента, у большинства этих пациентов обнаруживают анти-SS-A/Ro и/или анти-SS-B/La (Chen A. et al., 2016). Клинические проявления варьируют от небольшой инъекции и ощущения «песка» в глазах до изъязвления роговицы. При биомикроскопии выявляют изменения в виде эпителиопатии роговицы, эрозий, язвенного кератита.

Сухой кератоконъюнктивит может сопровождаться и другими патологическими проявлениями со стороны роговицы: истончением эпителия, воспалительной инфильтрацией стромы.

ПУ при СКВ наблюдается редко. Результаты метаанализа 63 исследований, включавших более 53 000 пациентов с ПУ, показали, что частота СКВ как причина ПУ составляет менее 0,5%. Поэтому исследование АНА у больных ПУ не считается целесообразным рутинным тестом в связи с его низкой позитивной прогностической ценностью (Gallagher K. et al., 2015). Существенно чаще развиваются патологические процессы со стороны заднего сегмента глаза: сетчатки, хориоидеи, зрительного нерва. Наиболее распространена микроангиопатия сетчатки, которую выявляют преимущественно по данным флюоресцентной ангиографии глазного дна (ФАГД). Пациенты могут отмечать снижение зрения разной степени выраженности. При ФАГД выявляются муфтообразная инфильтрация и извитость сосудов сетчатки, геморрагические или ватообразные фокусы на сетчатке, отслойка сетчатки, частичная атрофия зрительного нерва. Окклюзия сосудов сетчатки, как правило, наблюдается в рамках АФС (см. раздел 5.3). Выраженность ретинопатии ассоциирована с активностью СКВ, наличием ХБП, вовлечением центральной нервной системы. К более серьезным зрительным проблемам приводит патология макулярной области (Ushiyama O. et al., 2000).

Относительно редко при СКВ развивается оптический неврит — примерно у 1% пациентов. При этом ощущается боль в глазу, усиливающаяся при движении глазного яблока, сопровождающаяся потерей зрения. В отсутствие отчетливых клинических признаков СКВ оптическая нейропатия может быть ошибочно расценена как проявление демиелинизирующего заболевания (Magro Checa C. et al., 2013). Патология зрительного нерва при СКВ может быть обусловлена ишемией вследствие окклюзионной васкулопатии сетчатки и vasa nervorum. При офтальмоскопии выявляют отек диска зрительного нерва.

Лечение глазных проявлений СКВ зависит от локализации и выраженности воспаления. При сухом кератоконъюнктивите используют увлажняющие глаз капли, раствор циклоспорина А, местные ГК. Поскольку тяжелые поражения глаз, как правило, коррелируют с активностью СКВ, их лечение включает типичную для этого заболевания комбинацию ГК и иммунодепрессантов.

Системная склеродермия (ССД), или системный склероз, — прогрессирующее полисиндромное заболевание с характерными изменениями кожи, опорно-двигательного аппарата, внутренних органов (легких, сердца, пищеварительного тракта, почек) и распространенными вазоспастическими нарушениями по типу синдрома Рейно (Гусева Н.Г., 2012). В основе заболевания лежат нарушения микроциркуляции, воспаление и поражение соединительной ткани с преобладанием фиброза.

Данные о глазных проявлениях ССД немногочисленны. Как правило, это отдельные клинические наблюдения или исследования с небольшим числом пациентов, что связано с редкостью заболевания и вариабельностью офтальмологических синдромов, связь которых с ССД подтвердить не всегда возможно.

В одном из немногих исследований, посвященных выявлению глазных синдромов при ССД, ретроспективно оценены 51 пациент/102 глаза с подтвержденной ССД, которым проведено комплексное офтальмологическое обследование (Szucs G. et al., 2019). Только у двух человек офтальмологические нарушения отсутствовали.

Более чем у половины пациентов наблюдали изменения со стороны век: стянутость, ригидность, телеангиоэктазии, блефарит, мадароз, причем чаще их выявляли у пациентов с диффузной формой ССД. Примерно у 15–16% пациентов отмечали патологию конъюнктивы и склеры в виде окклюзии или редукции мелких сосудов.

В нескольких публикациях изучалась патология роговицы при ССД. Роговица закономерно может вовлекаться при ССД вследствие высокого содержания в ней коллагена. Поражение роговицы при ССД было впервые описано Coyle Е. в виде кератита с изъязвлением роговицы. В дальнейшем были описаны и другие изменения, в том числе утолщение центральной части роговицы, однако достоверность этого наблюдения не была подтверждена в работах других авторов (Coyle E. et al., 1984; Serup L. et al., 1984; Gomes B. de A., 2011).

Из других изменений роговицы следует отметить кератоконус (истончение и конусообразную деформацию роговицы), который предположительно может быть ассоциирован с иммуновоспалительными заболеваниями, в том числе ССД (Nemet A. et al., 2010).

Учитывая, что кератоконус относительно редко встречается в нормальной популяции — примерно 13,3 случая на 100 000 — и считается невоспалительным дегенеративным заболеванием, выявление этой патологии при ССД может свидетельствовать о связи с нарушением коллагенообразования.

Повреждение радужки как части увеального тракта при ССД можно рассматривать в рамках системной прогрессирующей васкулопатии. По данным Szucs G., у 14% больных ССД наблюдали патологию радужки, которая характеризовалась преимущественно деформацией и атрофией кровеносных сосудов (Szucs G. et al., 2019). По данным этих же авторов, у половины пациентов с ССД развивалась катаракта, образование которой может быть связано как непосредственно с ССД, так и с другими факторами: терапией, возрастом, коморбидной патологией.

У значительного числа больных ССД выявляют микрососудистые нарушения в сетчатке, что также может быть следствием генерализованной васкулопатии. В исследовании Szucs G. проявления ретинопатии в виде микрососудистых нарушений, атрофии пигментного эпителия сетчатки, неоваскулярной эпиретинальной мембраны, патологии макулярной области выявляли более чем у 50% пациентов.

Сухой синдром считается наиболее распространенным глазным проявлением ССД. В основе развития сухого синдрома лежит фиброз слезных желез, что может вызвать нарушение продукции слезы. Кроме того, хронический блефарит и дисфункция мейбомиевых желез могут привести к дальнейшим нарушениям увлажнения глаза. По разным данным, частота сухого синдрома при ССД составляет 30–50%, в исследовании Szucs G. он был диагностирован у 64% пациентов.

Таким образом, широкий спектр клинических проявлений ССД может охватывать наряду с другими органами структуры глаза: сетчатку, радужку, роговицу, что подтверждает гетерогенность ССД и других диффузных болезней соединительной ткани (ДБСТ).

Дерматомиозит и полимиозит (ДМ/ПМ) — подтипы идиопатических воспалительных миопатий, редких гетерогенных по клинико-иммунологическим и морфологическим характеристикам аутоиммунных заболеваний, характеризующихся воспалительным поражением поперечно-полосатой мускулатуры с развитием прогрессирующей мышечной слабости. Полимиозит проявляется симметричной мышечной слабостью проксимальных отделов конечностей, шеи, мышц глотки и голосовых связок. Дерматомиозит характеризуется в целом аналогичным поражением мышц в сочетании с кожными изменениями (параорбитальной гелиотропной эритемой, папулами на разгибательных поверхностях конечностей) (Насонов Е.Л., Антелава О.А., 2017).

Наряду с поражением скелетной мускулатуры наблюдаются экстрамускулярные проявления (поражение кожи, артрит, кальциноз мягких тканей, интерстициальное поражение легких и другие). При ДМ/ПМ могут выявляться также разнообразные повреждения структур глаза. Однако данные литературы, касающиеся поражения глаз при ДМ/ПМ, достаточно скудны и представляют собой небольшое число наблюдений, что закономерно обусловлено редкостью этого заболевания.

Тем не менее при ДМ патологические изменения могут развиваться и в переднем, и в заднем сегменте глаза, являясь частью системных иммунологических нарушений. Следует учитывать также возможность развития в отдельных случаях глазного миозита (Kokotis P. et al., 2006; Liu D. et al., 2006).

Среди поражений переднего отрезка глаза описаны конъюнктивит, ирит, эписклерит (Iaccarino L. et al., 2014).

Griger Z. и соавт., (2020) представили данные, характеризующие ассоциацию некоторых параметров переднего сегмента глаза с экстрамускулярными проявлениями ДМ/ПМ. Была выявлена положительная корреляция между уменьшением толщины роговицы и потерей веса и артралгиями, снижением глубины и объема передней камеры и длительностью болезни.

Ряд публикаций посвящен ретинопатии при ДМ, которая впервые была описана в 1938 г. (Bruce G.M., 1938). Клинически ретинопатия проявляется затуманиванием зрения, снижением зрения. У 14% пациентов с ДМ, по данным Migliaresi S., изменения в сетчатке бессимптомны (Migliaresi S., 1996).

В рамках ретинопатии у больных ДМ/ПМ описан синдром Пурчера, известный как травматическая ретинопатия. Эта патология характризуется появлением кровоизлияний вокруг диска зрительнго нерва и желтого пятна, ватообразных очагов, отека диска зрительного нерва (Yan Y. et al., 2013). Для ретинопатии Пурчера характерно образование полигональных белесоватых пятен с четкими контурами между пораженными артериолами и венулами, появляющихся вследствие эмболии. В патогенезе эмболии сосудов сетчатки могут играть роль эндо- и периваскулярное воспаление с повреждением эндотелия и лейкоцитарной инфильтрацией. По мнению Agrawal A. и соавт., (2005), окклюзия прекапиллярных артериол сетчатки может быть вызвана агрегатами лейкоцитов, индуцированных активацией комплемента. Васкулит, обусловленный воспалительным повреждением эндотелия капилляров, также может вносить свой вклад в патогенез заболевания.

Поражение глаз является одним из двух классических проявлений СШ — хронического прогрессирующего системного аутоиммунного заболевания, которое в первую очередь включает иммуноопосредованное повреждение слезных и слюнных желез. Основные клинические признаки СШ — сухость глаз и сухость во рту. СШ — заболевание людей среднего и старшего возраста, чаще женщин, начало приходится на 4-е или 5-е десятилетие жизни.

СШ может быть самостоятельным заболеванием (первичный СШ, болезнь Шегрена) или сопровождать течение других аутоиммунных заболеваний (вторичный СШ), как правило, РА, СКВ, ССД, ДМ (см. раздел 4).

Основная жалоба пациентов — сухость в глазах, сопровождающаяся жжением, светобоязнью, ощущением «песка», инородного тела, с дальнейшим развитием воспаления и повреждения глазной поверхности. Из-за скопления липкого отделяемого может быть трудно открыть глаза утром. Поражение глаз двустороннее. При этом глазные симптомы могут усугубляться низким уровнем влажности, воздействием сигаретного дыма, приемом антихолинергических, антигистаминных и ряда других препаратов, работой с компьютером, планшетом или смартфоном (Beckman K. et al., 2016).

Сухость глаз не является специфичным для СШ признаком. Сухой кератоконъюнктивит встречается примерно у 4% взрослых старше 65 лет и может быть вызван как снижением слезной секреции, так и чрезмерной потерей влаги с поверхности глаза вследствие снижения продукции мейбомиевых желез, витамина А, непроходимости слезных протоков, воздействия контактных линз, нейротрофических и других нарушений (Baer A., 2018). В основе сухости глаз при СШ лежит недостаточная секреция слезы вследствие воспалительной инфильтрации слезных желез. В слюнных и слезных железах пациентов с СШ выявляли гиперпродукцию цитокинов, Т-лимфоцитов, фактора активации В-клеток, а также аутоантител, секретируемых В-лимфоцитами. Гистологически в железистой ткани выявляют наличие мононуклеарной лимфоидной клеточной инфильтрации, замещающей железистый эпителий и вызывающей разрушение эпителия (Nair J. et al., 2017). Разрушение железистой ткани наблюдают в малых слюнных, слезных железах при массивной инфильтрации Т- и В-клетками. Было отмечено также вовлечение Th17-лимфоцитов, играющих ключевую роль в воспалении, аутоиммунном процессе и повреждении железистой ткани при СШ (Li L. et al., 2015). Th17-клетки в ассоциации с Th1- и Th2-клетками ответственны за повышенную продукцию провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-21 и ИЛ-22 которые были обнаружены в высокой концентрации в сыворотке крови и слюнных железах пациентов с СШ (Ciccia F. et al., 2011). Кроме того, повышенная экспрессия ИЛ-17, трансформирующего фактора роста β (TGF-β), ИЛ-6 и ММП в ткани слезных желез пациентов с СШ предполагают их участие в развитии и возникновении заболевания через модуляцию гомеостаза тканей-мишеней (Jin J., 2013). Т-регуляторные клетки (Tregs), идентифицированные на экспериментальной животной модели, также высоко экспрессируются в малых слюнных и слезных железах. Treg участвуют в иммунном гомеостазе и высвобождении растворимых медиаторов, включая ИЛ-10 и TGF-β (Alunno A. et al., 2015; Real M. et al., 2018).

При биомикроскопии выявляются поверхностные эрозии роговицы, гиперемия конъюнктивы, неровности поверхности и рубцы на конъюнктиве.

Возможно присоединение бактериального конъюнктивита вследствие инфекции золотистым стафилококком или другими микроорганизмами. В редких случаях может наблюдаться увеличение слезной железы. Сухой кератоконъюнктивит при СШ может осложниться изъязвлением роговицы, неоваскуляризацией, помутнением или перфорацией роговицы.

В качестве диагностических тестов, подтверждающих сухой кератоконъюнктивит, используют тест Ширмера, измерение осмолярности слезы, оценку слезного мениска, а также окрашивание глазной поверхности с использованием флуоресцеина, бенгальского розового или других красителей, что помогает оценить выраженность сухости глаз (см. раздел 4). Краситель проникает в клетки роговицы и конъюнктивы, которые не имеют здорового защитного муцинового барьера, тем самым идентифицируя поврежденные эпителиальные клетки (рис. 33, см. цв. вклейку). Слезный мениск — это утолщение слезной пленки по заднему краю нижнего века; снижение высоты слезного мениска говорит о наличии синдрома сухого глаза.

В соответствии с российскими клиническими рекомендациями и диагностическими критериями СШ сухой кератоконъюнктивит диагностируют при наличии позитивного теста Ширмера (<10 мм за 5 мин); окрашивания эпителия конъюнктивы и роговицы флюоресцеином или лиссаминовым зеленым, позволяющим диагностировать повреждение эпителия конъюнктивы и роговицы; снижения времени разрыва прекорнеальной слезной пленки с образованием «сухих пятен» на роговице <10 с [Ассоциация ревматологов России (cfuv.ru)]. Время разрыва слезной пленки — это временной интервал между последним морганием и появлением первого «сухого пятна» разрыва в слезной пленке, окрашенной 0,1% раствором флюоресцеина.

Наличие ксерофтальмии требует выявления других клинических признаков, свойственных СШ: ксеростомии, сухости других слизистых и кожи, суставного синдрома, а также иммунологических маркеров. К традиционным биомаркерам СШ относятся SS-A/Ro, SS-B/La, положительный антинуклеарный фактор, РФ.

Пациенты, экспрессирующие антитела SS-A/Ro, имеют повышенный риск развития экстрагландулярных проявлений, таких как криоглобулинемия, анемия, васкулит, лейкопения и тромбоцитопения, а также повышенный риск развития В-клеточной неходжкинской лимфомы, особенно опухоли из лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой (Mucosa-associated lymphoid tissue — MALT-лимфома) и диффузной В-клеточной лимфомы. Относительный риск неходжкинской лимфомы колеблется от 4,8 для первичного до 9,6 для вторичного СШ, при этом предполагаемый пожизненный риск составляет от 5 до 10% (Malladi A.S. et al., 2012, Theander E. et al., 2006).

Хотя эти тесты считаются важными в диагностике СШ, они не всегда положительны, особенно на ранних стадиях. В качестве дополнительных тестов предложено определение протеина слюнной железы — Salivary protein-1, который имеет большую чувствительность и специфичность на ранней стадии СШ, карбоангидразы 6 (СА 6), паротидного секреторного протеина (Parotid secretory protein). Эти белки экспрессируются очень рано у пациентов с СШ и практически не выявлялись при РА и у здоровых людей (Shen L. et al., 2012; Jonsson R. et al., 2013).

Кроме того, было показано, что антитела к калликреину значительно выше в сыворотках крови пациентов с СШ по сравнению с пациентами с ксерофтальмией без СШ или здоровыми людьми. В то же время активность слезного катепсина S оказалась сходной у пациентов с первичным и вторичным СШ, но была значительно выше при СШ, чем у пациентов с синдромом сухого глаза другого происхождения или здоровым контролем (Hamm-Alvarez S. et al., 2014).

Для лечения глазных проявлений СШ используют местные средства для увлажнения глаза [гипромеллозу (Искусственную слезу^♠ )], противовоспалительные средства местного действия, содержащие циклоспорин А, ГК (см. раздел 4), а также препараты системного действия — малые дозы ГК и лейкерана, ритуксимаб. Однако данные РКИ и метаанализов не выявили достоверных различий в эффективности в отношении глаз при первичном СШ системных иммуносупрессивных средств, ритуксимаба в сравнении с плацебо, что отражено в рекомендациях EULAR 2020 г. (Ramos-Casals M. et al., 2019).

Воспаление глаз может сопровождать течение редких системных ревматических заболеваний, таких как рецидивирующий полихондрит (РП).

РП — редкое заболевание, характеризующееся распространенным поражением хрящевых структур. В патологический процесс при РП могут вовлекаться все типы хряща: эластический хрящ ушных раковин и носа, гиалиновый хрящ суставов, хрящевая ткань трахеи и бронхов. Наиболее типичные клинические проявления РП — поражение ушных раковин с отечностью, болезненностью, уплотнением и последующей их деформацией; поражение спинки носа с развитием седловидной деформации носа (рис. 34, см. цв. вклейку).

Разнообразные глазные симптомы встречаются примерно у 50% больных РП. Воспаление соединительнотканной оболочки глаза приводит к проптозу, периорбитальному отеку, офтальмоплегии. Примерно у 35% пациентов наблюдается склерит/эписклерит, у 17% — негранулематозный увеит, у 25% — конъюнктивит. Возможно развитие как ПУ (иридоциклита) с гипопионом, так и поражения задних отделов глаз с развитием венозных и артериальных тромбозов сетчатки, ишемической нейропатии глазного нерва, а также двустороннего панувеита (Guignier B. et al., 2009; Dion J. et al., 2018).

Унифицированного подхода к лечению РП не существует. В связи с редкостью заболевания не проводилось клинических исследований для сравнительной оценки различных лекарственных препаратов. Для купирования атак полихондрита чаще всего применяют ГК, однако нет данных об их влиянии на прогрессирование процесса и предотвращение рецидивов. Тем не менее в случае нетяжелого поражения, ограниченного зоной ушных раковин, носа, суставов, достаточно невысоких доз ГК — 15–20 мг. Данные об использовании других препаратов (метотрексата, азатиоприна, колхицина) представляют собой сообщения об успешном лечении отдельных пациентов. В тяжелых случаях с вовлечением глаз, внутреннего уха, дыхательных путей, сердца, аорты, а также при васкулите, гломерулонефрите показана более агрессивная терапия с применением высоких доз ГК (40–60 мг внутрь или пульс-терапия) в комбинации с цитостатическими иммунодепрессантами (циклофосфамид в дозе 2–3 мг/кг в день или 1 г внутривенно в режиме пульс-терапии, циклоспорин в дозе 4–15 мг/кг, пеницилламин), хотя эффективность данных препаратов никогда не сравнивали (Dion J. et al., 2018).

Определенные надежды в плане терапии рефрактерных форм РП возлагались на ГИБП. Теоретическим обоснованием этой терапии послужили данные, полученные в ходе экспериментальной модели коллагениндуцированного артрита, напоминающего РП. Эти данные продемонстрировали роль провоспалительных цитокинов, в том числе ФНОá, в развитии воспаления при РП. Оптимистичными представлялись сообщения об успешном применении инибиторов ФНОá: инфликсимаба, этанерцепта, что приводило к отчетливому улучшению в виде купирования синовита, эписклерита, васкулита, снижению уровня СРБ и позволяло снизить дозу ГК. Появились также публикации о небольших ретроспективных сериях использования ГИБП при РП c поражением глаз с различными исходами (Tanaka R. et al., 2019).

Ниже приводится история болезни пациента с длительным анамнезом РП c поражением глаз и опытом лечения несколькими ГИБП.

Пациент П. поступил в клинику ФГБНУ НИИР им В.А. Насоновой с жалобами на боль в области скуловых костей, покраснение глаз, снижение зрения, боль в грудине, левом локтевом, голеностопных суставах, бессонницу, повышение артериального давления.

Из анамнеза известно, что заболевание началось в возрасте 22 лет после вирусной инфекции с покраснения и отека правой ушной раковины, через месяц — вовлечение левой ушной раковины. В течение года поставлен диагноз «Рецидивирующий полихондрит», назначен преднизолон в дозе 30 мг с последующим снижением. На фоне снижения дозы — рецидив хондрита ушных раковин, носа, грудинно-реберного сочленения, увеличение СОЭ до 45 мм/ч. Тогда же впервые отмечалось покраснение правого глаза, офтальмологом диагностирован эписклерит. В дальнейшем — постоянная терапия ГК в дозе 20–25 мг в день в сочетании с азатиоприном в дозе 50 мг в день, при снижении дозы ГК развивались обострения. Через 6 лет болезни — развитие деформации ушных раковин, седловидная деформация носа, стал периодически появляться кашель с мокротой, появились болезненные язвы в полости рта. В связи с рецидивирующим афтозным стоматитом исключали ББ: были выявлены антигены гистосовместимости HLA-А2, В8, 35, тест патергии — отрицательный. С 42 лет — стойкая гиперемия глазных яблок, сопровождающаяся распиранием в области переносицы, тяжестью в голове, болью в области грудины и ребер. Неоднократно проводили пульс-терапию метилпреднизолоном и циклофосфамидом с кратковременным эффектом. При очередном обследовании на компьютерной томограмме легких выявлено утолщение трахеи и крупных бронхов. При офтальмологическом обследовании диагностирован хронический склерит обоих глаз, слева — хориоретинит, неврит зрительного нерва, снижение зрения. В связи с признаками активного воспаления в глазах, изменений в трахее и бронхах инициирована терапия инфликсимабом в дозе 5 мг/кг с эффектом: в течение 3 лет отсутствовали признаки воспаления в глазах, не рецидивировал хондрит ушных раковин и носа, снизили дозу метилпреднизолона до 1,5 таблетки в сутки. Через 3 года в связи с вторичной неэффективностью инфликсимаб был заменен на адалимумаб, а затем на этанерцепт, однако эти препараты не дали эффекта. В дальнейшем применялась терапия ритуксимабом в дозе 2000 мг в течение 1,5 года без существенного эффекта: персистирующий склерит обоих глаз, хориоретинит левого глаза, боль и покраснение ушных раковин.

При стационарном обследовании в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой определялись выраженная инъекция глазных яблок, сухость кожных покровов с множественными экхимозами и участками атрофии, деформация ушных раковин, седловидная деформация носа (см. рис. 34). Отмечалась болезненность в области скуловых костей, плечевых суставов, грудино-реберных сочленений.

Офтальмологом констатированы склерит обоих глаз, вторичная гипертензия, осложненная заднекапсулярная катаракта.

Поставлен диагноз: «РП (рецидивирующий склерит/эписклерит, хондрит ушных раковин, носа, трахеи и крупных бронхов, грудино-реберных суставов). Осложненная катаракта, вторичная гипертензия».

Инициирована терапия тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг внутривенно капельно 1 раз в 4 нед в сочетании с метилпреднизолоном по 16 мг в сутки и азатиоприном по 50 мг в сутки. Через 4 мес лечение тоцилизумабом было прервано в связи с развитием абсцесса кишечника и длительным лечением, включавшим резекцию кишечника с массивной антибактериальной терапией. После операции пациент получал монотерапию метилпреднизолоном в дозе 16 мг в сутки.

К редким заболеваниям, ассоциированным с развитием увеита, относится синдром Блау — наследственное аутовоспалительное заболевание, передающееся по аутосомно-доминантному типу (Wouters C. et al., 2014). Развитие синдрома Блау связано с мутацией гена NOD-2. Заболевание выявляется в детском или молодом возрасте и представляет собой семейное мультисистемное гранулематозное воспаление, которое очень сходно с детским саркоидозом. Клинические проявления синдрома Блау — гранулематозный синовит, папуло-эритематозная сыпь, краниальная нейропатия и увеит (иридоциклит или задний увеит) (Rosé C. et al., 2009).

Заболевание было впервые описано в 1985 г. одновременно E. Blau и D. Jabs как семейное гранулематозное воспалительное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Поскольку мутация гена NOD-2, лежащая в основе этого синдрома, позже была выявлена также при саркоидозе с детским началом — спорадическом заболевании со сходным фенотипом, стало ясно, что синдром Блау и саркоидоз с ранним началом являются соответственно семейной и спорадической формой одного и того же заболевания.

Синдром Блау дебютирует в детском возрасте обычно в виде триады признаков: гранулематозный дерматит, увеит, артрит. Первым симптомом чаще бывает кожная сыпь, обычно на первом году жизни. Позже, чаще между 2-м и 4-м годами жизни, развивается полиартрит. Примерно в возрасте 48 мес у 60–80% пациентов развивается увеит. Важнейшим аспектом исследования этого синдрома является наличие неказеозной гранулемы в пораженных тканях, содержащей эпителиоидные и гигантские многоядерные клетки. Морфологически эта гранулема сходна с саркоидной гранулемой. Детальные морфологические и иммуногистохимические исследования биопсийной ткани у пациентов с синдромом Блау позволили получить некоторые представления о соответствующих патогенетических путях, вовлеченных в процесс заболевания; однако до сих пор существует значительный пробел в знаниях о связи между каноническим сигнальным путем NOD2 и образованием гранулемы (Wouters C. et al., 2014).

Поражение суставов проявляется полиартритом и теносиновитом с вовлечением мелких суставов кистей, коленных, голеностопных. Артрит наблюдается у 75–96% пациентов. Дeструкции суставов нехарактерны. Поражение осевого скелета также не описано. Вовлекаются сухожилия разгибателей пальцев кистей, гусиной сумки, сухожилий малоберцовой и большеберцовой мышц. Нередко формируются контрактуры межфаланговых суставов с развитием деформации, именуемой камптодактилией, которая может быть результатом скорее дисплазии, чем воспалительных изменений.

Сыпь обычно бывает первым симптомом синдрома Блау. Наиболее часто встречается эритематозная макуло-микропапулезная мелкая сыпь с шелушением на туловище и конечностях. Описаны интенсивные эритематозные высыпания. Сыпь ошибочно может диагностироваться как атопический дерматит, а при интенсивном шелушении — как вульгарный ихтиоз. Позже экзантема приобретает коричневый цвет и может иметь своеобразный «грязный» чешуйчатый вид. При биопсии кожи выявляют неказеозный гранулематозный воспалительный инфильтрат, расположенный в дерме.

Поражение глаз при синдроме Блау у большинства пациентов представляет собой гранулематозный иридоциклит с потенциальной эволюцией в панувеит с явлениями мультифокального хориоидита и высоким риском потери зрения. Воспаление часто бывает двусторонним. Примерно у 80% пациентов, как по данным международного регистра больных синдромом Блау, так и по данным проспективного когортного исследования, медиана возраста начала глазного воспаления составила 4,4 года. В отличие от увеита при ЮИА, который во многих случаях ограничивается поражением передних отделов глаз, у 75% пациентов с синдромом Блау наблюдают панувеит. При биомикроскопическом исследовании переднего сегмента глаза отмечают наличие преципитатов на эндотелии роговицы, узелки Кеппе на радужной оболочке, синехии (Wouters C. et al., 2014). Как правило, в воспалительный процесс вовлекается и стекловидное тело, в котором на протяжении многих лет могут персистировать воспалительные клетки. Для заднего сегмента глаза характерна картина мультифокального хориоидита. Более чем у 1/3 пациентов развиваются глазные осложнения: лентовидная кератопатия, гипертензия, катаракта, частичная атрофия зрительного нерва, макулярный отек и отслойка сетчатки, с потерей зрения почти у 2/3 из них (Rose C. et al., 2013).

В настоящее время нет достаточной доказательной базы по эффективности тех или иных схем лечения пациентов с синдромом Блау. В проспективном когортном исследовании более 2/3 пациентов с этим синдромом получали комбинированную терапию, включающую глюкокортикоиды (ГК), иммуносупрессивные и/или биологические препараты для контроля как увеита, так и артрита. Наиболее часто применяемыми биологическими препаратами являются ингибиторы ФНОá, которые в большинстве случаев дают по крайней мере частичный контроль заболевания. Дальнейшее накопление клинического опыта ведения пациентов с синдромом Блау, в том числе с поражением глаз, определит перспективный подход к ведению этих пациентов с разработкой эффективных таргетных методов лечения.

Синдром Макла–Уэллса (МВС) является промежуточным по тяжести представителем криопирин-ассоциированных синдромов (Cryopyrin-associated periodic syndrome — CAPS) (Dode C. et al., 2002). МВС впервые описан в 1962 г. T. Muckle и M. Wells как необычное сочетание лихорадки, уртикарной сыпи и болей в конечностях. Генетическая мутация открыта в 2001 г. и обнаруживается у 65–75% пациентов (Dode C. et al., 2002). Мутантный ген CLAS1 расположен на длинном плече первой пары хромосом, кодирует синтез белка криопирина. Дебют заболевания возможен как в детском возрасте, так и у взрослых.

МВС характеризуется повторяющимися эпизодами лихорадки и сыпи, напоминающей крапивницу. Кроме того, к проявлениям МВС относятся суставные и глазные поражения. Суставной синдром варьирует от коротких эпизодов артралгий до рецидивирующих артритов крупных суставов. В 50–70% случаев развивается нейросенсорная глухота, обычно в подростковом возрасте или у молодых взрослых. Нарушение слуха связано с хроническим воспалением внутреннего уха, приводящим к повреждению кортиева органа. Атаки МВС длятся от 1 до 3 дней. При этом заболевание может протекать как в виде повторяющихся эпизодов, так и в виде длительно персистирующего воспалительного процесса. Частым осложнением МВС является АА-амилоидоз (20–40%) (De Jesus A. et al., 2013).

Глазная симптоматика МВС проявляется конъюнктивитом, эписклеритом или увеитом (Cekic S. et al., 2020). В публикации Cekic S. и соавт. представлено наблюдение девяти пациентов, членов одной семьи с МВС. Все они страдали конъюнктивитом; из других глазных проявлений отмечали кератит с развитием лентовидной кератопатии, хориоретинит с образованием эпиретинальной мембраны и переднюю оптическую нейропатию.