Интерстициальные и орфанные заболевания легких

М.М. Илькович, Л.Н. Новикова, Ю.М. Илькович, И.В. Двораковская, В.С. Лучкевич

Идиопатический фиброзирующий алъвеолит (ИФА) (синонимы: идиопатический легочный фиброз, криптогенный фиброзирующий альвеолит и др.) представляет собой своеобразный патологический процесс в легких неясной природы, характеризующийся нарастающей ДН вследствие развития преимущественно в интерстициальной ткани легких небактериального воспаления и прогрессирующего интерстициального фиброза.

В последние годы накоплен значительный клинический и научный материал благодаря широкому использованию самых современных методов исследования: ВРКТ, иммуногистохимические исследования, молекулярная диагностика и др. Однако складывается впечатление, что этот богатый фактический материал пока до настоящего времени не получил глубокого системного анализа и адекватной оценки. Несмотря на «соглашения» (консенсусы), разработанные группами специалистов Европейского респираторного общества и ATS на основе многочисленных публикаций последних лет, проблема остается открытой для дискуссий, так как сохраняются противоречия в представлениях об этом заболевании.

Классификация

Рациональная классификация ИФА до настоящего времени не разработана, так как недостаточно изучены многие аспекты этой проблемы, существует терминологическая неопределенность, противоречивы данные, касающиеся эпидемиологии. Для того чтобы понять причины существующих противоречий, представляется целесообразным вспомнить основные этапы изучения этой проблемы в историческом аспекте. Прошло более 150 лет от первого описания этого заболевания. В 1868 г. Flint впервые описал так называемый хронический пневмонит - заболевание с прогрессирующей ДН, формированием так называемых пальцев Гиппократа. L. Hamman и A. Rich (1933, 1935 и 1944) описали «острый диффузный интерстициальный фиброз легких» у четырех пациентов с прогрессирующей ДН, приведшей к летальному исходу в течение 4-6 мес. Термин «фиброзирующий альвеолит» впервые был предложен в 1964 г. J. Scadding. Понятие «альвеолит» характеризует, во-первых, место поражения (не только стенка альвеолы, но и сама альвеола), во-вторых, это в широком понимании воспаление (естественно, не бактериальное), в котором участвуют соответствующие клетки-эффекторы и которое приводит к клеточной и тканевой дезорганизации. Определение «фиброзирующий» отражает основу патологического процесса, подчеркивает динамику этого заболевания и его исход. Определение «идиопатический» вычленяет этот патологический процесс из целой группы фиброзирующих альвеолитов известной природы и вызванных, как правило, экзогенными аллергическими, токсическими или токсико-аллергическими агентами.

В последнее десятилетие в зарубежной литературе широко используется термин «идиопатический легочный фиброз», который вряд ли можно считать удачным. Дословно этот термин говорит о том, что в легочной ткани имеется фиброз, развившийся по неизвестной причине. В то же время понятие «фиброз» - это не нозологическая форма.

В 1965 г. A. Liebow и др. описали десквамативную интерстициальную пневмонию (ДИП), а в 1968 г. A. Liebow и D. Smith выделили пять морфологических вариантов так называемой интерстициальной пневмонии:

В «Статистической классификации болезней, травм и причин смерти» [Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), 1992 г.] понятием «пневмония» обозначаются патологические процессы в легких инфекционного происхождения [т.е. вызванные бактериями и (или) вирусами]. В раздел «Другие респираторные болезни, поражающие главным образом интерстициальную ткань» (J80-J84) включены заболевания, природа которых, как правило, неизвестна. Из этой рубрики исключены заболевания, вызываемые бактериями, вирусами, в том числе вирусом иммунодефицита человека, простейшими, паразитами и грибами. В этой рубрике отсутствуют системные поражения соединительной ткани, а также поражения легких, вызванные известными внешними агентами, включая лекарственные препараты, бытовые или профессиональные химиотоксические вещества. Отсутствие в этом разделе термина «пневмония» представляется вполне логичным и оправданным. Тем не менее термин «интерстициальная пневмония» из классификации A. Liebow (1968) перекочевывает во все последующие классификации, которые в той или иной мере уточняют, видоизменяют классификацию A. Liebow.

А теперь некоторые комментарии к самой классификации интерстициальных пневмоний A. Liebow. Еще в 1967 г. J. Scadding и K. Hinson считали, что ДИП является не отдельной нозологической формой, а только вариантом (десквамативным) ФА. Все остальные формы интерстициальной пневмонии (представленные в классификации A. Liebow), при которых клеточная инфильтрация и десквамация в просвет альвеол не являются преобладающими симптомами, было предложено называть муральным вариантом ФА (Путов Н.В., Илькович М.М., 1986; Amthor M., 1979). Гигантоклеточная интерстициальная пневмония была зарегистрирована лишь в единичных случаях, и, как оказалось впоследствии, эти больные имели контакт с тяжелыми металлами (гиперчувствительность к кобальту). Это послужило основанием для исключения в последующем гигантоклеточной интерстициальной пневмонии из группы ИИП.

Целесообразность включения в эту группу ОБИП вызывает определенные сомнения. Как показывает наш опыт многолетнего наблюдения 786 больных с ИФА (а всего больных с ДЗЛ 4596), если в клинической картине доминируют признаки облитерирующего бронхиолита (ОБ), это, как правило, заболевание, вызванное экзогенными факторами (вдыхание агрессивных токсических газов, паров, дымов; у детей наиболее частая причина - вирусная инфекция). Соответственно такая патология легких не может относиться к идиопатической. Таким образом, нет достаточных оснований для выделения нозологической формы ОБИП. И последнее возражение: если это ОБ, то почему он входит в классификацию интерстициальной пневмонии? Только потому, что он с ней «ассоциирован»?

В настоящее время вряд ли можно считать объективно обоснованным выделение и ЛИП. Есть все основания полагать, что преобладание в исследуемом материале (лаважная жидкость, легочная ткань) лимфоцитов, плазматических клеток, серозной жидкости говорит, скорее, об активности (остроте) процесса и более характерно для синдрома ФА при ДБСТ, нежели о какой-то особой форме ИФА. Нередко под маской так называемой ЛИП может скрываться лимфома (Двораковская И.В. и др., 2010). Доказано, что по мере прогрессирования фиброзирующего процесса в легких клеточный пейзаж как в лаважной жидкости, так и в легочной ткани меняется в сторону преобладания нейтрофилов.

Термин ДИП, строго говоря, тоже не вполне отражает суть патологического процесса. Как теперь известно, при ДИП альвеолы заполнены преимущественно альвеолярными макрофагами и в меньшей степени десквамированными альвеолярными клетками. Тем не менее этот термин получил широкое распространение, и менять его на «альвеолярно-макрофагальный пневмонит», как это предлагают некоторые авторы, вряд ли целесообразно.

Под патронажем ERS и ATS ведущими учеными было разработано Международное соглашение по идиопатическим интерстициальным пневмониям (American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias, 2002), которое подверглось коррекции в 2013 г. В классификации, предложенной консенсусом 2013 г., девять ИИП систематизированы в 3 группы.

Нетрудно догадаться, что эта классификация является одним из вариантов преобразования классификации Либова. Авторы этих соглашений пришли к заключению, что с идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ) следует отождествлять только один гистопатологический паттерн - обычную интерстициальную пневмонию (ОИП). Вряд ли можно полностью согласиться со столь радикальным изменением в представлениях об ИФА (идиопатический легочный фиброз - в зарубежной литературе). Известно, что у одного и того же больного ИФА в биоптатах, полученных из разных участков легкого, обнаруживают различные гистологические паттерны. Этот факт подтверждается как собственными результатами (см. «Патологическая анатомия»), так и исследованиями других авторов (Monaghan H. et al., 2004). В связи с этим также нет оснований считать НсИП как самостоятельное заболевание, тем более что НсИП по своим клиническим, рентгенологическим и функциональным проявлениям не отличается от ОИП (Maher T.M. et al., 2007). Эти авторы считают, что выделение острой ИП (ОсИП) в самостоятельную нозологическую форму тоже необоснованно. Известно, что при хронической форме течения ИФА возможны обострения. Гистологическое исследование ткани легкого в этих ситуациях может выявлять диффузное альвеолярное повреждение, т.е. ОсИП, иногда в сочетании с десквамацией альвеолоцитов в просвет альвеол и клеточной инфильтрацией (ДИП).

В табл. 3-1 мы постарались сопоставить наши и международные представления на проблему ИИП и ИФА.

Недостаточно оснований для включения в эту классификацию понятия РБ-ИЗЛ и КОП. Известно, что «организующая пневмония» может развиться вследствие бактериальных, вирусных, грибковых инфекций как реакция на лекарственные препараты, токсические вещества, при «коллагеновых сосудистых заболеваниях» и др. «Организующая пневмония» нередко формируется при бактериальных пневмониях на фоне хронического бронхита, эмфиземы, бронхоэктазов, муковисцидоза, аспирации (Colby V., 2000). Вполне логично предположить, что если развилась «организующая пневмония» вследствие перечисленных выше известных причин, то и «ассоциированный» с ней «облитерирующий бронхиолит» развился в результате тех же известных причин. Наконец, «организующую пневмонию» по своим морфологическим, да и рентгенологическим признакам вряд ли можно отнести к группе интерстициальных пневмоний.

При разработке классификации необходимо учитывать патогенетические механизмы, клинические, рентгенологические проявления и особенности течения болезни, а не одну только гистологическую картину, которая при фиброзирующих альвеолитах отражает стереотипную реакцию легочной ткани. Наши представления о проблеме ИИП подробно изложены в публикации «Интерстициальные заболевания легких: рассуждения на актуальную тему» (Илькович М.М., 2014).

В последние годы все больше последователей находит концепция фенотипирования ИЛФ. Отмечено, что ответ на терапию может варьировать, а течение заболевания может быть различным: от стабилизации до быстрого неуклонного прогрессирования с неблагоприятным исходом. В связи с этим некоторые исследователи рекомендуют выделять фенотипы: быстро прогрессирующий, медленно прогрессирующий, ИЛФ с частыми обострениями, ИЛФ с легочной гипертензией (ЛГ), а также ИЛФ с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), ИЛФ с эмфиземой.

Анализ наших 786 наблюдений пациентов с ИФА (в большинстве случаев диагноз подтвержден гистологически) дает нам основания высказать свою точку зрения, отнюдь не претендуя на истину в последней инстанции. На основании данных литературы и собственного опыта ИФА можно представить как своеобразный патологический процесс в легких, развивающийся в ответ на неизвестный причинный агент, который вызывает стереотипную реакцию в легочной ткани: от интерстициального и альвеолярного отека через стадию альвеолита к интерстициальному фиброзу и формированию так называемого сотового легкого. В части случаев стадия интерстициального отека и альвеолита выражены минимально и признаки интерстициального фиброза доминируют; в зарубежной литературе такой вариант выделен в самостоятельную нозологическую форму - идиопатический легочный фиброз (хроническое течение ИФА). Эта упрощенная схема развития фиброзирующего патологического процесса в паренхиме легких представляет собой тот гипотетический путь, по которому развивается болезнь.

В зависимости от остроты патологического процесса и его стадии в клеточном пейзаже паренхимы легких могут преобладать альвеолярные макрофаги, десквамированные альвеолоциты, лимфоциты, нейтрофилы, фибробласты, интерстициальные клетки и др. Наконец, большинство авторов согласны с тем, что поражение легких при ИФА является мозаичным, а не диффузным. Поэтому вряд ли можно считать обоснованным выделение (даже на основе изучения материала открытой биопсии), например, лимфоцитарной формы ИФА, так как за пределами исследуемого участка вполне возможно преобладают нейтрофилы, участки интерстициального фиброза и даже ОБ. Такой подход можно сравнить с мнением людей, ощупывающих с завязанными глазами разные части тела слона и имеющих совершенно разный ответ на вопрос: что же такое слон? Это образное сравнение широко распространено в публикациях и научных докладах.

Таким образом, представляется, что ИФА следует рассматривать как единую нозологическую форму, клинические проявления которой и течение (острое, подострое или хроническое) зависят от выраженности экссудации и пролиферации в легочной ткани.

Острое течение ИФА [выраженная одышка, лихорадка, двусторонние крепитирующие хрипы, резко увеличенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ)] характеризуется выраженным отеком легочной ткани, накоплением в альвеолах серозной жидкости, альвеолярных макрофагов, десквамированных альвеолоцитов (так называемая десквамативная форма ИФА). Своевременное назначение адекватной дозы СКС приводит не только к быстрому улучшению состояния больных, но и нередко к полному выздоровлению.

В тех случаях, когда экссудация выражена слабо и преобладает пролиферация фибробластов, гиперсинтез коллагена и уже с самого начала закладываются основы будущего интерстициального фиброза, болезнь проявляется сухим кашлем и незаметно возникшей инспираторной одышкой при умеренной физической нагрузке. Одышка постепенно прогрессирует. Эта форма болезни в современной зарубежной литературе получила название идиопатического легочного фиброза (хроническое течение ИФА). Применение лучевых методов исследования (рентгенография, ВРКТ) выявляет усиление легочного рисунка за счет интерстициальной ткани, преимущественно видимое в нижних легочных полях. Формируется интерстициальный фиброз, затем «сотовое легкое», прогрессирует ДН. При исследовании ФВД определяется классический рестриктивный синдром. По мере прогрессирования болезни нарастает гипоксемия, повышается давление в легочной артерии. При хроническом течении ИФА поражаются не только альвеолярные клетки, но и эндотелий капилляров, а также базальные мембраны. Преобладание пролиферативного компонента при слабо выраженной экссудации и клеточной инфильтрации делает эту форму заболевания рефрактерной к проводимой терапии и прогностически неблагоприятной. Между представленными двумя крайними проявлениями ИФА существует целый ряд промежуточных форм, что подтверждается не только различной эффективностью лечения у каждого конкретного больного, но и прогнозом.

Таким образом, ИФА можно представить как заболевание, возникающее в ответ на пока неизвестный причинный фактор, вызывающий стереотипную реакцию легочной ткани в виде альтерации, экссудации и пролиферации. Острота клинических проявлений, особенности течения и прогноза, возможно, обусловлены генетически и зависят от преобладания упомянутых процессов у каждого конкретного больного, что ставит под сомнение обоснованность выделения многочисленных самостоятельных морфологических и клинических форм болезни. Такой подход принципиально важен и перспективен в плане разработки лечебной тактики и улучшения прогноза у этой категории больных.

Распространенность ИФА варьирует, по данным разных авторов, в достаточно широких пределах: от 6 до 32 случаев на 100 000 населения (Coultas D.B., Hubbard R., 2004). В Финляндии распространенность ИФА составляет 16-18 на 100 000 населения (Hodson U. et al., 2002). Самая высокая распространенность заболевания регистрируется в США - в среднем 42,7 на 100 000 населения, широко варьируя в зависимости от возраста, составляя 4,0 среди молодых (от 18 до 34 лет) и достигая 227,2 в возрастной группе старше 75 лет (Raghu G. еt al., 2006).

Мнение о том, что за последние годы число больных ИФА увеличивается, было подтверждено результатами эпидемиологических исследований ученых разных стран. Von Plessen и др. (2003) сообщили о росте распространенности ИФА в Норвегии за семь лет с 19,7 (1991) до 23,9 (1998) на 100 000 населения. J. Gribbin и др. (2006) показали рост заболеваемости ИФА в период с 1991 по 2003 г. (p <0,00001) в Северной Англии и Шотландии. В Великобритании в настоящее время насчитывается около 15 000 больных ИФА, ежегодно выявляется более 5000 новых случаев, за период с 2000 по 2008 г. число больных увеличилось на 35% (Navaratnam V. и др., 2011), в США ежегодно ИФА впервые диагностируется у 15 000-34 000 жителей (Raghu G. et al., 2006). Средние «интернациональные» показатели распространенности и заболеваемости составляют соответственно 10-20 и 7-10 на 100 000 населения (Diaz J.I., Ouellette D.R., 2008).

В нашей стране не проводилось исследований по определению распространенности ИФА с применением современных эпидемиологических методов. Существует представление об ИФА как о редко встречающемся заболевании. Такая ситуация сложилась вследствие широкого использования в недалеком прошлом диагноза «хроническая пневмония», а в последние годы «затяжная пневмония» и гипердиагностики туберкулеза легких. Этому также способствует недостаточная осведомленность врачей о ДЗЛ, ограниченное использование современных диагностических методов, несовершенство статистических отчетов и отсутствие регистров. Нередки случаи, когда гистологическое исследование материала биопсии или даже аутопсии не вносит ясности и диагнозы «неспецифическое заболевание легких» и «распространенный пневмофиброз» остаются в патологоанатомических заключениях. К сожалению, эти истории болезни не становятся предметом обсуждения на патологоанатомических конференциях, так как формально расхождения диагнозов нет, и у лечащего врача создается иллюзия правильности своих диагностических и терапевтических действий. Несомненно, представление об ИФА как об исключительно редком заболевании отнюдь не способствует его своевременной диагностике. Вероятно, поэтому в отечественной литературе нам не удалось найти каких-либо сведений о распространенности ИФА. В публикациях представлены, как правило, лишь единичные наблюдения или обзоры литературных источников зарубежных авторов.

По данным клиники НИИ интерстициальных и орфанных заболеваний легких ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, гиподиагностика ИФА составляет 80-82%. В связи с этим особенно актуально звучит мысль, высказанная акад. Е.М. Тареевым еще в 1974 г. по поводу так называемых редких болезней: «Практически все болезни, в том числе составляющие своего рода основной диагностический фонд современной терапевтической клиники, первоначально описывались как редкие, чтобы через какой-то период ?инкубации", раньше исчислявшийся десятилетиями, а теперь годами и даже месяцами, стать весьма распространенными».

За последние 30 лет в упомянутой клинике мы наблюдали 786 больных ИФА. Соотношение мужчин и женщин в этой группе составило 1:1,5. По данным зарубежных авторов, мужчины болеют ИФА чаще, чем женщины (Schwartz D.A., 2000 и др.). В США распространенность ИФА составляет 20 на 100 000 среди мужчин и 13 на 100 000 среди женщин, а заболеваемость соответственно 11 и 7 на 100 000 населения (Raghu G. et al., 2006). Преобладание мужчин среди больных ИФА в работах англо-американских авторов может объясняться терминологическими противоречиями, в связи с чем в эту группу включались пациенты не только с ИФА, но и с другими фиброзирующими альвеолитами, возникшими в ответ на воздействия известных, например химиотоксических, факторов.

В международных консенсусах (2000 и 2011 г.), разработанных группами специалистовERS и ATS, указывается, что ИФА чаще заболевают люди пожилого возраста. Результаты собственных наблюдений показали, что ИФА болеют преимущественно люди среднего и пожилого возраста, у детей это заболевание встречается крайне редко. Средний возраст больных составил 49±0,8 лет, 23,5% пациентов были старше 60 лет.

Этиология и факторы риска

До настоящего времени этиология ИФА остается неизвестной. Предположение о вирусной природе заболевания впервые высказали еще J. Hamman и A. Rich в 1935 г., но дальнейшие исследования, направленные на поиск вируса возбудителя, не увенчались успехом. Тем не менее в настоящее время нет достаточных оснований ни полностью отвергнуть эту гипотезу, ни подтвердить ее. Ставшие уже классическими экспериментальные исследования, проведенные на мышах (Jacob J. еt al., 1983), показали, что вирусная инфекция вызывает хроническую мононуклеарную интерстициальную пневмонию по типу альвеолита. Было показано, что после перенесенной инфекции, вызванной вирусом гриппа, высокая концентрация соответствующего антигена сохраняется в легких в течение года и является стимулом для развития хронического альвеолита. Через 4-6 мес после перенесенной мышами вирусной инфекции в легочной ткани выявлялись фиброзные изменения. Проведенное исследование позволило авторам сделать вывод, что персистирование вирусного антигена, вызывающее хроническую стимуляцию иммунной системы, может способствовать формированию в легких альвеолита и фиброзных изменений посредством многих механизмов, включая аутоиммунный. Вместе с тем подобные работы не могут с достоверностью объяснить причину возникновения ИФА у человека. Однако в последние годы отмечена одна из особенностей пандемического гриппа А (H1N1) pdm09 - возможность развития альвеолита, бронхиолита и тяжелой вирусной пневмонии. У пациентов могут сформироваться признаки тяжелого респираторного дистресс-синдрома с риском летального исхода. При переходе патологического процесса в продуктивную фазу в легких развивается распространенный интерстициальный фиброз.

Таким образом, предположение о вирусной природе заболевания пока не нашло достаточно убедительных подтверждений, несмотря на то что в ряде случаев именно вирусная инфекция является причиной развития интерстициального фиброза. Наиболее часто у больных ИФА отмечается персистенция вирусов Эпштейна-Барр, гриппа, герпеса, гепатита С, цитомегаловируса, а также внутриклеточных микроорганизмов (микоплазма, хламидия, легионелла) (Jiwa M. et al., 1990; Meliconi R.P. еt al., 1996; Egan J.J. et al., 1997). Вирусы Эпштейна-Барр выявлялись в клетках легочного эпителия, а антигены этого вируса определялись в легочной ткани методом иммунофлюоресценции (Stewart J.P. et al., 1999). Следует отметить, что вирусы Эпштейна-Барр с большей частотой выявлялись у больных с неблагоприятным прогрессирующим течением ИФА (Malizia A.P. et al., 2008). W.E. Lawson и др. (2008) доказали, что вирус герпеса, который часто выявляется у больных ИФА, вызывает нарушение функции альвеолоцитов II, в результате чего происходит повреждение белка сурфактанта (SP-C). Наши клинические наблюдения свидетельствуют о том, что у больных ИФА вирусная инфекция предшествовала началу болезни в 25,7% и в большинстве случаев служила причиной обострений.

Предположение о том, что курение - один из факторов риска, высказываемое многими учеными, нашло свое отражение в международном консенсусе. Результаты исследования K.M. Antoniou и др. (2008) показали, что из 249 больных ИФА 166 (66,6%) являлись курильщиками, именно у этих пациентов заболевание протекало особенно неблагоприятно. Если учесть, что, по обобщенным данным, в России курят 63% мужчин и 15% женщин, то мнение о том, что курение является фактором риска развития ИФА, представляется малоубедительным. Среди наблюдаемых нами пациентов с ИФА курильщики составили лишь 17%, что во много раз ниже, чем в общей популяции, однако у курящих пациентов заболевание протекало более неблагоприятно.

Согласно международному консенсусу, гастроэзофагеальный рефлюкс относится к одному из факторов риска развития ИФА. G. Ragu и др. (2006) выявили у 87% больных ИФА клинические проявления гастроэзофагеального рефлюкса. I. Noth et al. (2012) отметили, что гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) у больных ИФА выявляется в 3 раза чаще, чем при ХОБЛ, что подтверждается характерными изменениями на КТ органов грудной клетки. Обнаружение в ЖБАЛ желчных кислот у 62% и пепсина у 67% больных ИФА доказывает наличие аспирации (Savarino E. et al., 2013). Симптомы ГЭРБ нами были выявлены в 34,5% случаев. Наличие у больных ИФА ГЭРБ не исключает ее роли в развитии патологического процесса, однако возможна и обратная связь, т.е. формирование гастроэзофагеального рефлюкса на фоне прогрессирующего пневмофиброза и глюкокортикоидной терапии.

В последние годы высказываются гипотезы о генетической предрасположенности к этому заболеванию. Выявление ИФА у родственников, которые в течение многих лет проживали вдали друг от друга, свидетельствует в пользу такой возможности. Частота возникновения семейного ИФА, по данным разных авторов, колеблется от 1 до 25%. Первое сообщение о семейном ФА появилось в 1907 г., т.е. задолго до широко известной публикации Хаммена и Рича (1935).

R.P. Marschallисоавт. (2000) выявили 67 случаев ИФА в 25 семьях. Результаты их эпидемиологического исследования показали, что распространенность семейной формы ИФА составляет 1,34 случая на 100 000 населения. В Финляндии семейные формы составляют 3,3-3,7% всех случаев ИФА (Hodson U. et al., 2002). По данным J.E. Loyd (2003), 20% всех случаев ИФА являются семейными. Среди пациентов, которые наблюдались нами, семейная форма ИФА была диагностирована в 3,5% случаев в 8 семьях с разной степенью родства (Новикова Л.Н. и др., 2012).

M. Selman, A. Pardo (2014) считают, что ИФА возникает при наличии сочетания следующих факторов:

В настоящее время основными генами-кандидатами, способствующими развитию и прогрессированию ИФА, считают гены компонентов теломеразы TERC (3q26) и TERT (5p15), ген, кодирующий муцин MUC5B (11p15), а также гены, кодирующие структуру белков сурфактанта.

В генах, кодирующих структуру теломер (TERT, TERC), и в ассоциированных с ними генах (в том числе RTEL1 и PARN) могут выявляться мутации, приводящие к укорочению теломер («синдром коротких теломер»). Вследствие этого нарушается регенерация альвеолярных эпителиоцитов II типа и усиливается их апоптоз. Точный механизм фиброзирования в этих случаях неизвестен, но предполагается, что к нему ведет преждевременное истощение репликативного потенциала клеток (Stuart B.D. и др., 2014). Каждая из этих мутаций в популяции встречается крайне редко, но все вместе они составляют наибольшую группу (около 15% семей) генетических аномалий, выявленных при семейных случаях ИФА.

Короткие теломеры определяются и при спорадическом ИФА у пациентов без мутаций в генах теломер. Это позволяет предположить, что укорочение теломер - это важный механизм патогенеза ИФА, объясняющий более чем стократное возрастание распространенности заболевания с увеличением возраста. Больные ИФА с короткими теломерами имеют худший прогноз выживаемости и больше подвержены гематологическим осложнениям после трансплантации легких, нежели пациенты с нормальной длиной этих участков ДНК.

Ген MUC5B расположен на коротком плече первой хромосомы (1p15.5) и кодирует структуру белка муцина. Полиморфный вариант, расположенный в промоторной части гена, ассоциирован с усилением его экспрессии (rs35705950). Он выявляется у 34% пациентов с семейными формами ИФА и у 38% пациентов со спорадическими формами заболевания в сравнении с 9% в контроле. По данным G.M. Hunninghake и др. (2013), носительство полиморфного аллеля rs35705950 в популяции увеличивает риск развития ИЗЛ в 2,8 раз. Однако, несмотря на то что носительство полиморфизма увеличивает риск возникновения ИФА, отмечено, что среди заболевших результаты выживаемости лучше у лиц-носителей этого полиморфного варианта, нежели у носителей «дикого» типа аллеля.

Гены, кодирующие структуру белков сурфактанта SP-C и SP-A2, экспрессируются практически исключительно в клетках альвеолярного эпителия. Мутации в их структуре встречаются крайне редко. Носительство их обусловливает развитие структурных нарушений эндоплазматической сети альвеолоцитов 2-го типа и приводит к прогрессирующим формам наследственных ИЗЛ. В голландской когорте больных семейным ИФА около 25% пациентов имеют мутацию гена белка SP-C, связанную с однонуклеотидной заменой аминокислот L188Q. В США, однако, эта мутация как причина семейных случаев ИФА выявляется не так часто - всего в 1-2% случаев. Еще реже встречается мутация гена белка SP-A2; она описана как причина семейных случаев ИФА и рака легкого в двух семьях-носителях мутантного гена.

Эпигенетические нарушения эпителиоцитов и фибробластов также вносят вклад в развитие и прогрессирование ИФА. Это изменения экспрессии генов без нарушения нуклеотидной последовательности ДНК, чаще всего связанные с изменением структуры хроматина, а именно метилированием ДНК. Недавнее исследование выявило в 1514 генах пациентов с ИФА 2130 различно метилированных регионов ДНК (Vucic E.A. и др., 2014). Большая доля из них (43%) были гипометилированы. Интересно, что при ХОБЛ также выявляются нарушения метилирования ДНК, поражающие сотни генов в эпителиальных клетках дистальных дыхательных путей, но, наоборот, практически все они (97%) связаны с избыточным метилированием.

Ранее популярная гипотеза об аутоиммунной природе ИФА не получила достаточных доказательств. Впервые мнение о том, что ИФА является своеобразным коллагенозом, было высказано Дж. Крофтоном и А. Дугласом (1974). Синдром ФА, который развивается при ССД, РА и других ДБСТ, в отличие от ИФА, характеризуется высокой лабораторной активностью, в том числе иммунологической, в большинстве случаев смешанными нарушениями ФВД, наличием признаков васкулита в биоптатах легочной ткани и более благоприятным течением на фоне глюкокортикоидной терапии и экстракорпоральных методов лечения (плазмаферез и гемосорбция). В связи с этим к синдрому ФА и ИФА нельзя относиться как к одному и тому же заболеванию.

По-прежнему актуальна гипотеза о полиэтиологичности ИФА, предполагающая, что факторы бактериальной, вирусной, аллергической, токсической или другой природы могут играть роль пускового момента, вызывающего стереотипную реакцию легочной ткани. Этому предположению не противоречат отрицательные данные многочисленных бактериологических и микологических исследований при ИФА, осуществляемых, как правило, на поздних стадиях болезни. В соответствии с одной из гипотез, роль антигенного стимула приписывается базальным мембранам альвеол.

Определенное значение в возникновении ИФА могут иметь урбанизация в современном индустриальном обществе, усиливающееся загрязнение воздушного бассейна и профессиональные вредности. В последние годы все активнее высказывается мнение о том, что ИФА относится к профессиональным заболеваниям. При минералогическом анализе в легочной ткани больных ИФА обнаружили повышенное содержание кремния и металлов, включая железо и никель (Monco E. et al., 1990). Исследования K.B. Baumgartner и др. (2000) и D.B. Coultas (2004) выявили более частую встречаемость ИФА у работников сельского хозяйства, животноводства, птицеводства, у парикмахеров, а также у людей, контактирующих с металлической пылью, занимающихся резкой или шлифовкой камня. Непроизвольно возникает вопрос: почему заболевания, развивающиеся при контакте с профессиональными вредностями, ИФА, а не ЭАА или ЭТА?

Среди наблюдавшихся нами больных не удалось выявить какие-либо предшествующие заболеванию факторы, которые можно было бы предположительно связать с возникновением болезни. Среди заболевших преобладали лица умственного труда (69%), 22,9% больных имели постоянный или кратковременный контакт с профессиональными вредностями. Таким образом, все попытки найти конкретный этиологический фактор (факторы), играющий роль в возникновении ИФА, на сегодняшний день безуспешны.

Патогенез

В настоящее время можно выделить две основные гипотезы патогенеза ИФА. Сторонники одной из них - классической - считают, что патологический процесс при ИФА представляет собой своеобразное воспаление и состоит из последовательных стадий: отека, клеточной инфильтрации (альвеолита) и последующего фиброза. Основоположниками второй теории, более современной, стали M. Selman и др. (2001). Согласно этой гипотезе, основой патогенеза является не воспаление, а нарушение процессов регенерации альвеолоцитов после повреждения. Повторяющееся воздействие на альвеолярный эпителий (это могут быть микробные или вирусные факторы, действие поллютантов или микроаспирация при ГЭРБ) ведет к его повреждению, нарушению целостности базальной мембраны и активации механизмов, вовлеченных в заживление повреждений.

Вообще механизм заживления повреждений - это важнейший механизм поддержания гомеостаза, который позволяет избавляться от поврежденных клеточных структур и поддерживать целостность клеток. На ранних стадиях заживления происходит миграция к участку повреждения фибробластов, которые пролиферируют, трансформируются в миофибробласты и синтезируют экстрацеллюлярный матрикс (Extracellular matrix - ECM). В норме, когда восстановлена структурная целостность и базальная мембрана реэпителизирована, профибротическая стадия регенерации завершается, отмечается резорбция ECM с апоптозом фибробластов и структурным ремоделированием ткани.

Нарушения в работе этого механизма могут приводить к формированию фиброзных изменений. При ИФА отмечается дисбаланс между профибротическими медиаторами, которые индуцируют синтез компонентов ECM, рекрутирование, пролиферацию и дифференцировку фибробластов, и антифибротическими медиаторами, обеспечивающими ремоделирование тканей. Возможно, что повторяющееся повреждение альвеолярного эпителия - это важный толчок для развития такого дисбаланса. Активируются ангиогенез, апоптоз клеток, миграция клеток воспаления, запускается коагуляционный каскад, усиливается метаболизм липидных медиаторов и экспрессия множества регуляторных молекул в клетках альвеолярного эпителия, активируются TNF- ^[1] и TGF-зависимые ^[2] реакции. Происходит избыточное накопление компонентов ECM: фибронектина, протеогликанов, гиалуроновой кислоты, коллагена. В процесс коллагенообразования вовлекаются, кроме так называемых активированных фибробластов, и другие клетки, в норме не продуцирующие коллаген. Возможно, что избыточный синтез коллагена стимулируется гипоксией, возникающей вследствие отека межклеточного вещества, и поддерживается альвеолярными макрофагами, лимфоцитами, нейтрофилами, эозинофилами, тучными клетками.

Отличительная особенность фиброзирования в легочной ткани - появление там клеток миофибробластов. Их происхождение точно не известно. Полагают, что они дифференцируются (так называемая трансдифференцировка) из фибробластов, существующих в легочной ткани, или из фибробластов (фиброцитов), мигрирующих из костного мозга в поврежденные участки легкого, где формируется фиброз. Недавно отмечено, что даже альвеолярные эпителиоциты могут трансформироваться в миофибробласты.

Фибробласты, миофибробласты, а также эпителиоциты и альвеолярные макрофаги синтезируют матриксные металлопротеиназы (MMP) и их тканевые ингибиторы (TIMP). MMP - это ключевые регуляторы формирования ECM. Основная роль в формировании легочного фиброза принадлежит трем изоформам этого фермента: MMP1, MMP2, MMP9. Недавно было показано, что уровень MMP3 также повышен при фиброзе легкого в эксперименте и у человека. Избыточная экспрессия (оверэкспрессия) гена MMP3 у экспериментальных животных ведет к развитию легочного фиброза. Кроме того, MMP3 может играть роль активатора бета-катенинового сигнального пути и индуктора эпителиально-мезенхимальной трансформации - процесса, который активируется при ИФА. Усиливается экспрессия генов, ответственных за миграцию клеток, дифференцировку фибробластов, воспаление. Активируется синтез цитокинов, среди них интерлейкин 6 (IL6) и его рецептор (IL6R1), хемокинов и их рецепторов (среди прочих CXCL13, уровень которого считается маркером прогноза при ИФА).

До настоящего времени нет единого мнения о степени и характере участия иммунологических механизмов в патогенезе ИФА. Предполагается, что наиболее вероятным типом иммунологических реакций, имеющих место при этом заболевании, является реакция замедленного типа. В патологический процесс вовлекаются иммунные комплексы, некоторые компоненты комплемента, лизосомальные ферменты, альвеолярные макрофаги, нейтрофилы и метаболиты активированного кислорода. Об изменениях гуморального звена иммунитета в сторону его активации свидетельствуют следующие данные: повышенные уровни циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) выявляются у 41% больных; более чем у половины пациентов определяются неполные противолегочные аутоантитела; у большинства больных ИФА (76%) регистрируются повышенные уровни иммуноглобулина класса А (IgА) и IgG (у 41% больных); в лаважной жидкости больных обнаруживаются повышенные уровни IgG и IgM, а приблизительно у одной трети больных выявляется антинуклеарный фактор и несколько реже (24%) ревматоидный фактор (РФ). Частота встречаемости РФ и противоядерных антител (антинуклеарных антител) нарастает по мере прогрессирования заболевания.

Получены данные о том, что у больных ИФА повышается цитотоксичность лимфоцитов периферической крови и ЖБАЛ. Снижение цитотоксичности лимфоцитов в процессе лечения достигается преимущественно у лиц, хорошо реагирующих на глюкокортикоидные препараты.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о наличии у больных ИФА дисбаланса в соотношении клеток, обладающих хелперной и супрессорной активностью, что приводит к активации В-системы иммунитета и соответственно вызывает сдвиг показателей, характеризующих гуморальный иммунитет, в сторону его повышения.

Разный уровень экспрессии различных генов обусловливает особенности течения заболевания и скорость его прогрессирования. Недавно было определено, что повышенный уровень экспрессии генов MUC5B и MMP7 ассоциируется с повышением риска формирования изменений по типу «сотового легкого». Делаются попытки выделить наиболее значимые биомаркеры, уровень которых может помочь в определении прогноза. Среди них можно выделить белки-маркеры активации Т-клеточного пути, периплакин, шаперон HSP70, MMP3, CXCL13. J. D. Herazo-Maya и др. (2013) определяли уровень экспрессии генов периферических мононуклеаров у больных ИФА. Обнаружено 52 гена, экспрессия которых была ассоциирована с прогнозом заболевания (оценивалось время до трансплантации легких). Особенно выраженная корреляция была отмечена у белков-маркеров активации Т-клеточного пути: CD28, ICOS, LSK, ITK. C. Taille и др. (2011) изучали гипотезу о том, что аномальный иммунный ответ при ИФА может обусловить выработку аутоантител против внутриклеточных структур альвеолярных эпителиоцитов. Как в сыворотке, так и в ЖБАЛ у 40% пациентов с ИФА (в сравнении с 0% в контрольной группе) были выявлены антитела против периплакина - белкового компонента десмосом эпителиоцитов. В этой группе пациентов заболевание протекало тяжелее, хотя различий в уровне летальности отмечено не было. R.A. Kahloon и др. (2013) определили, что белок теплового шока (шаперон) HSP70 также может являться потенциальным аутоантигеном, и у пациентов с аутоантителами к этому белку заболевание прогрессирует быстрее, обострения возникают чаще, и летальность выше.

Исследования экспериментального фиброза у животных, проводимые в НИИ интерстициальных и орфанных заболеваний легких, позволили в большей степени приблизиться к пониманию патогенетических механизмов развития этого заболевания у человека (Данилов Л.Н. и др., 1991; 1998). Как уже отмечалось, в результате пока неизвестных причин в легочной паренхиме при ИФА возникает патологический процесс, характеризующийся дезорганизацией клеток, составляющих структурную основу альвеол (альвеолоциты I, II и III типа, эндотелиальные клетки капилляров, интерстициальные клетки). Это приводит к снижению выработки и изменению качественного состава сурфактанта, нарушению функции аэрогематического барьера. Основным патологическим субстратом, определяющим клиническую картину ИФА, является разрастание соединительной ткани в легких, что приводит к утолщению и уплотнению межальвеолярных перегородок, облитерации альвеол и капилляров фиброзной тканью. Следствием коллагенизации интерстициальной стромы легких является уменьшение эластичности стенок альвеол и легких в целом. Увеличение эластического сопротивления легочной ткани обусловливает уменьшение растяжимости и соответственно недостаточное расправление альвеол, ухудшение альвеолярной вентиляции и увеличение работы дыхания. Однако гипоксемия, выявляемая у больных ИФА, зависит не только от функциональных свойств самой альвеолярно-капиллярной мембраны, но и от степени поражения капиллярного русла легких. Морфометрические и ангиографические исследования альвеол и капиллярной сети легких при этом заболевании подтвердили глубокие изменения капиллярного русла легких, характеризующиеся значительной его редукцией. Вследствие происходящих изменений увеличивается скорость тока крови в функционирующих капиллярах легких, в особенности в условиях нагрузки (при увеличении минутного объема сердца), что ведет к уменьшению не только площади, но и времени контакта эритроцитов с альвеолярным воздухом.

Таким образом, уменьшение ДСЛ у больных ИФА связано не только с изменениями, происходящими в альвеолярно-капиллярной мембране, но и зависит от нарушений перфузии и усугубляется снижением проницаемости альвеолярного эпителия для газов в связи с метаплазией его в кубический, а также поражением мелких дыхательных путей по типу ОБ. В нарушениях газообмена при этом заболевании определенную роль играет веноартериальный шунт. Гипоксемия, обусловленная перечисленными и другими причинами, увеличивается благодаря рефлекторному сужению сосудов легких вследствие эндокапиллярной гипоксемии (рефлекс Эйлера-Лильестренда). Повышение давления в малом круге кровообращения может привести к формированию легочного сердца.

Таким образом, есть основания полагать, что у генетически предрасположенных субъектов ИФА может возникнуть как результат аномального (аберрантного) заживления повреждений, возникающих после воздействия повторяющихся повреждений эпителия (возможно, связанного с действием поллютантов, пыли, дыма, вирусов и пр.). Это изменение в представлении о патогенезе влечет за собой изменение в представлениях о возможностях терапии. Раньше считалось, что основное патогенетическое лечение - это противовоспалительные и иммуномодулирующие агенты. Сейчас делается упор на влияние на каскад заживления повреждений с целью блокирования механизмов фиброгенеза, включая индукцию антифибротических путей, а также попытки уменьшения выраженности повреждения альвеолярного эпителия.

Патологическая анатомия

ИФА - заболевание, характеризующееся прогрессирующим поражением интерстициальной ткани легких. Прогрессирование патологического процесса не ограничивается поражением соединительной ткани межальвеолярных перегородок, а распространяется и на перилобулярную, перибронхиальную и периваскулярную соединительную ткань. Разрастание интра- и перибронхиальной соединительной ткани приводит к поражению мелких бронхов (мелкими считаются внутридольковые бронхи, диаметр просвета которых не превышает 2 мм). Характер и особенности клеточных реакций и морфологических изменений являются основанием для выделения не только стадий, но и морфологических форм болезни.

D.J. DePianto и др. (2015) провели исследование корреляции экспрессии различных генов с гистологическими особенностями легочной ткани больных ИФА. Оказалось, что экспрессия 2940 генов в ткани легкого различалась в 1,5 и более раз у пациентов с ИФА в сравнении со здоровым контролем (p <0,05): уровень экспрессии 1409 из них был снижен, а 1531 - усилен (среди них гены MMP, коллагена, цитокинов, ростовых факторов). На основе этих данных было выделено 2 кластера генов. Компоненты первого кластера - это гены, связанные с бронхиолярным эпителием, включая муцины (MUCL1, MUC4, MUC20), пролинсодержащие белки (PRR7, PRR15, SPRR1B, SPRR2D), кератины (KRT5, 6B, 13, 14, 15, 17), сериновые ингибиторы протеаз (SERPINB3, B4, B5, B13), цилиарные компоненты (BBS5), ионные каналы и ассоциированные с ними факторы (TRPV4, CLCA2). Гены второго кластера - это гены Т- и В-клеток (CD19, CD20, CD27, CD28), Fc-рецептора (FCRLA, FCRL2, FCRL5), хемокинов и их рецепторов (CXCL13, CXCR5, CCR6, CCR7). Таким образом, авторы смогли выделить 2 основных паттерна заболевания: паттерн аномальной бронхиолизации (abnormal bronchiolization) и лимфоидных агрегатов (lymphoid aggregates). Гистологические особенности у пациентов с разными паттернами различались: у первых отмечалось больше участков бронхиолизации альвеолярного эпителия, а у вторых чаще выявлялись скопления лимфоидных клеток в зонах аберрантного заживления повреждений. Были выявлены и специфичные для каждого паттерна биомаркеры неблагоприятного течения заболевания. Так, у пациентов с аномальной бронхиолизацией повышенный уровень MMP3 является предиктором быстрого прогрессирования, а у пациентов со вторым паттерном таким предиктором может быть хемокин CXCL13. Возможно, в будущем разделение на паттерны поможет в разработке таргетной терапии ИФА, избирательно блокирующей определенные пути патогенеза заболевания в каждом конкретном случае.

Макро- и микроскопическая картина легких зависит от формы и стадии болезни. На ранних стадиях патологического процесса пораженные легкие увеличены в объеме, тестоватой консистенции, на разрезе серого цвета. Наиболее ранними проявлениями ИФА являются очаговые повреждения эндотелия сосудов, которые сначала можно обнаружить только при электронно-микроскопическом исследовании (отек цитоплазмы, увеличение числа пиноцитозных вакуолей, разрыв цитоплазматической мембраны). Эти изменения во многом объясняют дальнейшую перестройку легочной ткани. Повреждение сначала приводит к интерстициальному отеку соединительной ткани и накоплению клеток преимущественно в стенках альвеол. Отечная жидкость бедна клетками. При окраске альциановым синим и при PAS-реакции определяются кислые и нейтральные мукополисахариды. Межальвеолярные перегородки в отдельных участках расширены, инфильтрированы лимфоцитами, нейтрофилами, мононуклеарами (рис. 3-1, а, см. цв. вклейку).

Пролиферация и набухание эндотелия альвеолярных капилляров приводят к сужению их просвета, постстенотическим расширениям и стазу крови. В просветах альвеол местами определяется серозный экссудат, макрофаги и десквамированный эпителий. Наряду с гиперплазией аргирофильных волокон выявляются их варикозные вздутия, разволокнение и распад на отдельные фрагменты. Эластические волокна дистрофичны, разорваны, утолщены и фрагментированы (рис. 3-1, б, см. цв. вклейку).

При прогрессировании процесса наблюдаются дистрофические изменения капилляров (спадание стенок, деструкция эндотелия). Базальная мембрана разволокнена, альвеолярные перегородки расширены, утолщены за счет пролиферации септальных фибробластов. Пневмоциты I типа слущиваются в просветы альвеол, и с целью восстановления альвеолярной выстилки происходит гиперплазия пневмоцитов II типа. В гистологической картине доминирует гиперплазия альвеолярного эпителия и превращение его в кубический с образованием «аденоматозных» структур, а также признаки прогрессирующего склероза межальвеолярных перегородок (рис. 3-1, в, см. цв. вклейку).

В далеко зашедших стадиях болезни легкие макроскопически плотны на ощупь, уменьшены в объеме. Морфологическая структура их резко нарушена: межальвеолярные перегородки утолщены и уплотнены за счет их фиброзирования. Преимущественно в субплевральных отделах легких образуются микрокисты, в просветах которых иногда выявляются белковые массы, альвеолярные макрофаги, просветы сосудов сужены за счет склероза и гиперплазии интимы, формируется «сотовое легкое». Микроскопически, особенно в подплевральных отделах, наблюдаются многочисленные кисты, выстланные бронхиолярным эпителием. Микрокисты содержат в просветах белковые массы, богатые нейтральными и кислыми гликозаминогликанами (рис. 3-1, г, см. цв. вклейку).

Кисты имеют толстые фиброзные стенки. Организация серозно-фиброзной жидкости, содержащейся в бронхиолах, ведет к развитию ОБ с выраженными перибронхиальными изменениями, в ряде случаев выявляются участки организующейся пневмонии (рис. 3-2, а, б, см. цв. вклейку). Во многих участках гистоархитектоника легочной ткани резко нарушена, встречаются участки с «миоидным» склерозом, ангиоматозом и перестройкой сосудов по замыкательному типу (рис. 3-2, в, г, см. цв. вклейку).

При электронно-микроскопическом исследовании определяются фибробласты с большим числом лизосомальных структур, свободных рибосом и полисом в цитоплазме. Наряду с этим выявляется значительное разрастание неклеточных компонентов соединительной ткани - обширные поля коллагеновых волокон. В легочном интерстиции накапливается коллаген преимущественно III, IV и V типа. На поздней стадии болезни возникает выраженная пролиферация эпителия мелких бронхов и бронхиол, а также альвеолярного эпителия с очагами метаплазии и дисплазии (рис. 3-3, а, б, см. цв. вклейку).

В 1967 г. U. Cegla предложил выделять две клинико-морфологические формы ИФА: муральную (с преимущественным поражением интерстициальной ткани легких) и десквамативную (с преимущественным поражением альвеол). По мере прогрессирования десквамативной формы ИФА, если не проводилось своевременное адекватное лечение, клеточная инфильтрация, выявляемая на ранних стадиях болезни, постепенно уменьшается, и на первый план выступают процессы фиброзирования. Исходом патологического процесса (как и при муральной форме) являются интерстициальный фиброз и формирование «сотового легкого».

Электронно-микроскопическое исследование биопсийного материала при десквамативной форме болезни свидетельствует о том, что альвеолы заполняются не только слущенными альвеоцитами, но и (в значительной мере) альвеолярными макрофагами. При десквамативном варианте ИФА десквамация эпителия превалирует над фиброзом и клеточной инфильтрацией интерстиция. Просветы альвеол заполнены альвеолярными макрофагами, пневмоцитами, межальвеолярные перегородки практически не утолщены (рис. 3-3, в, см. цв. вклейку). В фагоцитарных вакуолях некоторых макрофагов обнаруживают пластинчатые тельца, по-видимому, частицы сурфактанта, оставшиеся от погибших пневмоцитов. Следует отметить, что очаги лимфоцитарной инфильтрации могут наблюдаться как при муральной, так и при десквамативной форме ИФА (рис. 3-3, г, см. цв. вклейку).

Острая форма ИФА характеризуется интерстициальным отеком, формированием гиалиновых мембран, а также тромбообразованием в мелких сосудах (рис. 3-4, см. цв. вклейку).

Наше отношение к продолжающимся спекуляциям вокруг морфологических форм ИФА мы высказали в главе «Терминология и классификация диссеминированных заболеваний легких» этой книги. Ретроспективное клинико-морфологическое исследование позволяет считать, что ИФА является самостоятельной нозологической формой со свойственной ей клинической картиной, морфогенезом, гистологической характеристикой, прогнозом. В пользу этого утверждения свидетельствует наличие различных гистологических вариантов (по типу организующей пневмонии, с признаками ОБ, лимфоцитарной инфильтрации) на разных стадиях ИФА. Полученные результаты не исключают, что так называемые НсИП и ЛИП - это лишь варианты течения или стадии развития ИФА, а не самостоятельные нозологические формы. Если на этих стадиях больной получает адекватную терапию, в частности, СКС в достаточной дозе, то прогноз может быть благоприятным. В других случаях заболевание прогрессирует, развивается пневмофиброз, формируется «сотовое легкое» и появляются признаки, характерные для так называемой ОИП.

Таким образом, изменения в паренхиме легких при ИФА можно представить в виде трех взаимосвязанных стадий (фаз): интерстициального и в меньшей степени альвеолярного отека; интерстициального «воспаления» (альвеолита) и интерстициального фиброза. На I стадии повышенная проницаемость стенок капилляров приводит к отеку межальвеолярных перегородок и появлению внутриальвеолярного серозно-фибринозного экссудата, относительно бедного [при муральной (фиброзной) форме] клеточными элементами. Увеличение числа клеточных элементов характеризует переход патологического процесса во II стадию - стадию альвеолита. Для этой фазы заболевания характерна инфильтрация лимфоидными и плазматическими клетками, а также увеличение числа фибробластов, гистиоцитов в септальных пространствах межальвеолярных перегородок. Десквамированные альвеолярные клетки оголяют базальную мембрану, образуется так называемая альвеолярная язва. Вследствие поражения эндотелия и базальной мембраны капилляров возникают микрокровоизлияния. Патологический процесс заживления повреждения при ИФА приводит к прогрессирующему пневмофиброзу.

В септальных пространствах межальвеолярных перегородок в норме выявляются лишь единичные фибробласты, при ИФА число их увеличивается, изменяется их фенотип, возрастает их функциональная активность, проявляющаяся в гиперсинтезе ретикулиновых и коллагеновых волокон, что ведет к утолщению межальвеолярных перегородок. Описанные изменения представляют собой элементы перехода патологического процесса в стадию интерстициального фиброза, который становится основой патологического процесса. Считаем необходимым предупредить читателя от буквального восприятия перечисленных стадий: у части больных интерстициальный отек и альвеолит могут быть выражены минимально, и с самого начала болезни закладываются основы интерстициального фиброза. Именно такой вариант ИФА в современных консенсусах называют идиопатическим легочным фиброзом. Выраженность той или иной стадии - это особенность течения болезни у конкретного больного, но отнюдь не разные нозологические формы.

Патологические изменения при ИФА, как правило, более выражены в периферических (субплевральных) отделах легких. Поскольку именно из этих отделов получают биопсийный материал при диагностической торакотомии, степень морфологических изменений нередко переоценивается.

При стереоскопическом и электронно-оптическом исследовании легочной ткани было выявлено, что у больных ИФА альвеолярные пространства уменьшены почти наполовину по сравнению с нормой. В еще большей степени редуцированным оказалось капиллярное русло в пораженных участках. В то же время масса соединительной ткани была увеличена более чем в 3 раза, а альвеолокапиллярная мембрана утолщена более чем в 2 раза. Утолщение межальвеолярных перегородок, уменьшение числа пор Кона, цитоз и другие изменения подтверждены методом сканирующей и трансмиссионной электронной микроскопии. Определенный интерес представляют применяемые в последние годы иммуногистохимические методы исследования, которые позволяют выявить взаимосвязь между морфологическими изменениями при ИФА и выраженностью иммунологических нарушений.

Таким образом, отсутствуют абсолютно патогномоничные морфологические признаки ИФА, в связи с чем дифференциальная диагностика представляет определенные трудности и требует комплексного клинико-морфологического подхода. Наконец, один и тот же биопсийный материал один патоморфолог может оценить как ОИП, другой - как НсИП и т.д.

Клиническая картина

Для большинства случаев (83%) ИФА характерно хроническое течение, заболевание начинается с сухого или малопродуктивного кашля и исподволь возникшей прогрессирующей одышки [первично-хроническая форма, ранее классифицируемая как муральная (фиброзная) форма, по современным международным представлениям - идиопатический легочный фиброз с гистологическим паттерном ОИП]. Значительно реже (17%) отмечается острое начало заболевания, которое проявляется повышением температуры тела до 38-39 °С, быстро прогрессирующей одышкой, слабостью, сухим кашлем. Острое течение ИФА наиболее характерно для десквамативной формы (ДИП).

Обязательным клиническим признаком ИФА является неуклонно прогрессирующая одышка инспираторного типа, рефрактерная к антибактериальной и бронхоспазмолитической терапии. Этот признак определяется у большинства больных ИФА. У части больных вследствие торпидного развития заболевания и определенной адаптации к своему состоянию одышка не проявляет себя столь демонстративно и пациенты могут даже отрицать ее наличие. Степень выраженности одышки является достаточно объективным критерием, позволяющим судить о тяжести заболевания. Большинство больных (более 80%) отмечают характерную особенность дыхания - невозможность сделать глубокий вдох. Почти половина больных (42%) предъявляют жалобы на сердцебиение, которое усиливается при физической нагрузке и кашле. У больных с выраженной одышкой выявляется тахикардия до 90-140 в минуту. Кашель сухой или со скудной слизистой мокротой нередко является дебютным клиническим проявлением заболевания (15%), у остальных больных он появляется на более поздних стадиях и постепенно приобретает постоянный характер и провоцируется физической нагрузкой, разговором или попыткой сделать глубокий вдох. Приблизительно в половине случаев больные отмечают боль в грудной клетке без четкой локализации. В ряде случаев боли могут напоминать стенокардические.

Похудание, наблюдаемое в 45% случаев, и повышение температуры тела (35%) указывают, как правило, на активность патологического процесса. При остром течении болезни (десквамативная форма) больные могут терять до 10-12 кг в течение 3-4 мес. У одной трети больных наблюдается повышение температуры тела до субфебрильной и фебрильной, что также является признаком, свидетельствующим об активизации патологического процесса и одним из маркеров обострения ИФА. Характерная особенность лихорадки заключается в том, что пик повышения температуры тела нередко приходится на дневные, а не вечерние часы, как при большинстве воспалительных заболеваний. Следует отметить, что лихорадка, обусловленная прогрессированием ИФА, на фоне антибактериальной терапии только усиливается, но купируется глюкокортикоидными препаратами.

Суставной синдром, включая утреннюю скованность, иногда в сочетании с синдромом Рейно, выявляется у 22% больных ИФА преимущественно при остром течении болезни. По мере прогрессирования болезни артралгии встречаются чаще. Общую слабость и быструю утомляемость отмечают практически все больные ИФА.

Выраженность цианоза зависит от тяжести заболевания: на ранних этапах хронического течения болезни цианоз наблюдается только при физической нагрузке. При остром течении болезни цианоз является одним из ранних симптомов. Почти у половины больных (45%) выявляются характерные изменения ногтевых фаланг по типу «барабанных палочек» и «часовых стекол» (так называемые пальцы Гиппократа). Скорость формирования симптома «пальцы Гиппократа» не всегда зависит от активности и длительности патологического процесса, выраженности ДН и отмечается в 20-50% случаев, по данным разных авторов.

Перкуссия легких выявляет незначительное притупление перкуторного тона над областью поражения (как правило, это нижние легочные поля). Характерным аускультативным признаком ИФА является ослабленное везикулярное дыхание (укорочение фазы вдоха и выдоха) и крепитирующие хрипы, выслушиваемые, как правило, с обеих сторон, преимущественно по задней и среднеподмышечной линиям, а также между лопатками. Нередко этот звуковой феномен называют «треском целлофана». Пик слышимости крепитации - конец вдоха. Следует отметить, что крепитация выслушивается у большинства больных (85%), иногда может быть первым клиническим симптомом, но не стоит забывать, что крепитация может иметь место и при других ДЗЛ, а также исчезать на фоне адекватной терапии. Крепитирующие хрипы у больных ИФА на разных стадиях заболевания имеют некоторые отличия: на ранних этапах болезни (в экссудативную фазу) выслушивается нежная крепитация; по мере прогрессирования патологического процесса и развития фиброзных изменений крепитация становится более звучной и грубой.

При ИФА выявляется еще один аускультативный феномен - так называемое попискивание, по характеру напоминающее звук трения пробки. Чаще «попискивание» выслушивается на вдохе, преимущественно над областью верхних легочных полей (по передней поверхности грудной клетки). Раньше «попискивание» считалось признаком выраженного плевропневмосклероза, так как выслушивалось преимущественно у больных с распространенным пневмофиброзом, но иногда этот аускультативный феномен выявляется на ранней стадии заболевания, преимущественно у молодых пациенток. Однако ни крепитация, ни ослабленное везикулярное дыхание, ни «попискивание» не являются патогномоничными для ИФА. Только в комплексе с другими признаками они используются в диагностике для уточнения фазы (обострение, ремиссия) и тяжести самого заболевания.

Клиническая симптоматика ИФА, как следует из изложенного, не отличается многообразием. Наиболее постоянными симптомами являются прогрессирующая инспираторная одышка, кашель, быстрая утомляемость и крепитирующие хрипы. Менее постоянно встречаются повышение температуры тела, боли в груди, артралгии, синдром Рейно, похудание. По мере прогрессирования заболевания нарастают симптомы ДН: цианоз, изменение ногтевых фаланг по типу «барабанных палочек» и «часовых стекол» и др.

Течение болезни

Для ИФА в большинстве случаев характерно первично хроническое прогрессирующее течение. Возникшая однажды одышка имеет тенденцию только к нарастанию. Скорость прогрессирования одышки у разных больных может быть различна и зависит от активности и особенностей течения патологического процесса. У большинства пациентов (75%) хроническая форма болезни медленно прогрессирует без эпизодов обострения. В остальных случаях периодически возникают обострения, которые проявляются резким ухудшением состояния за счет усиления одышки, кашля, цианоза, похудания, отрицательной динамики показателей ФВД [снижение жизненной емкости легких (ЖЕЛ) и ДСЛ] и рентгенологической картины, ухудшением газового состава крови вследствие гипоксемии и повышением давления в легочной артерии. Иногда присоединяются лихорадка и лабораторные изменения (лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, увеличение СОЭ, острофазовые реакции).

J.W. Song и др. (2011) определили, что обострения ИФА развиваются у 20,8% больных. M.G. Jones и L. Richeldi (2014) считают, что обострению ИФА способствуют следующие факторы: особенности генотипа, снижение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), вирусные инфекции, хирургическое вмешательство на легких, воздействие загрязненного воздуха, прогрессирование ГЭРБ. Результаты исследования пепсина в ЖБАЛ, проведенного J.S. Lee et al. (2012), показали, что у больных ИФА при обострении содержание пепсина повышается до 46,8 мг/мл, при стабильном течении составляет 35,4 мг/мл, а у здоровых - 2,6 мг/мл.

Острое течение болезни проявляется резкой одышкой, слабостью, лихорадкой и быстрым прогрессированием патологического процесса. Такое начало и течение болезни характерно для десквамативных форм и встречается приблизительно в 11% случаев. Следует отметить, что десквамативная форма ИФА при своевременно начатой и адекватной терапии имеет благоприятный прогноз. При относительно неблагоприятном течении десквамативной формы (лечение антибактериальными препаратами) болезнь может закончиться летально или перейти в хроническую форму, проявляющуюся прогрессирующим пневмофиброзом и формированием «сотового легкого».

Экспериментальные исследования, проводимые Л.Н. Даниловым в лаборатории экспериментальной патологии в течение многих лет, показали, что длительная неоправданная терапия антибиотиками отрицательно сказывается на течении ИФА, что подтверждается и результатами клинического наблюдения (Новикова Л.Н. и др., 2008).

Влияние беременности на течение ИФА изучено недостаточно. Описаны единичные случаи прогрессирования заболевания на фоне беременности и более благоприятного его течения в послеродовом периоде. Однако большинство исследователей считают, что основной проблемой беременности на фоне ИФА является нарушение газообмена плода, зависящее от выраженности ДН беременной женщины. Если СКС могут применяться у беременных, то использование цитостатиков и иммуносупрессантов связано с большим риском, так как многие из них обладают тератогенным действием. По нашим данным, среди больных ИФА женщины детородного возраста в 30,4% случаев заболели во время беременности или непосредственно после родов. Течение болезни у этих пациенток было хроническим, в 32,9% случаев прогноз оказался неблагоприятным. Следует подчеркнуть, что повторные беременности и аборты почти всегда сопровождались обострением ИФА и прогрессированием болезни. По-видимому, это правило не распространяется на десквамативную форму ИФА: в течение последних 5 лет у двух пациенток беременность успешно разрешилась путем кесарева сечения, дети здоровы.

Осложнения

У больных ИФА вследствие прогрессирующего пневмофиброза развивается ЛГ и формируется легочное сердце, наличие которого подтверждается данными эходопплеркардиографии, затем появляются соответствующие изменения на электрокардиограммах, рентгенограммах (расширение ствола и ветвей легочной артерии), клинические симптомы (тахикардия, увеличение печени, периферические отеки, цианоз).

Нередким осложнением ИФА является ТЭЛА. Риск возникновения тромбоэмболии при ИФА на 34% выше, чем у здоровых. ТЭЛА может стать непосредственной причиной летального исхода (Sprunger D.B. et al., 2012). В группе больных ИФА, наблюдаемых нами, ТЭЛА и тромбоз in situ встречались с частотой 10,5%.

Пневмоторакс и пневмомедиастинум является редким осложнением ИФА (не более 1%) и наблюдается только на стадии «сотового легкого». Еще реже (0,5%) у больных выявляются плевральные экссудаты.

Диагностика

В международном консенсусе по ИФА (2000) сформулированы основные диагностические критерии. К «большим» диагностическим критериям относятся:

К «малым» диагностическим критериям относятся:

Наличие четырех «больших» диагностических признаков и трех из четырех «малых» позволяет установить диагноз ИФА без гистологической верификации.

Несомненно, в диагностике ИФА большое значение имеет адекватная оценка анамнестических данных, жалоб больного и результатов врачебного осмотра. Необходимо подробно и в хронологическом порядке собрать сведения о профессии, географических факторах, особенностях окружающей среды, сведения о бытовых условиях.

Лабораторные методы (общеклинические, биохимические, иммунологические, вирусологические, микробиологические). Диагностическая ценность общепринятых лабораторных методов исследования незначительна. В начале заболевания и при остром течении средний показатель уровня гемоглобина у больных не выходит за пределы нормальных значений (133 г/л у женщин и 142 г/л у мужчин). На поздних стадиях заболевания при выраженной ДН в большинстве случаев повышается вязкость крови и содержание гемоглобина превышает норму. Наряду с этим у 5 из 496 больных, длительно наблюдавшихся в НИИ интерстициальных и орфанных заболеваний ПСПбГМУ, в терминальной стадии заболевания развилась выраженная и рефрактерная к лечению нормохромная анемия.

Лейкоцитоз свыше 9,5×10⁹/л выявляется у 19% и только у 10% больных свыше 12×10⁹/л. Значение СОЭ колебалось от 2 до 61 мм в час, средний показатель СОЭ составил у женщин 19,4±1,0, а у мужчин - 18,3±1,2 мм/ч. Уровни СОЭ выше 25 мм/ч регистрируются приблизительно у одной трети больных. Лейкоцитоз, палочкоядерный сдвиг в формуле крови (до 20-25%) и увеличение СОЭ определяются у больных с острым течением болезни, при обострении хронической формы ИФА, а также если присоединяется инфекция. При медленно прогрессирующем течении хронической формы ИФА показатели клинического анализа крови могут не выходить за пределы нормальных значений. Эозинофилия периферической крови выявляется редко, не превышает 14% и, как правило, является следствием длительного и необоснованного назначения антибактериальных препаратов.

Диспротеинемия регистрируется в основном за счет увеличения фракции γ-глобулинов с различной частотой (от 40 до 80% случаев). Увеличение γ-глобулинов свыше 24% выявляется приблизительно у одной трети больных.

К сожалению, до настоящего времени не удалось обнаружить специфического лабораторного маркера ИФА, несмотря на то что исследования в этой области постоянно проводятся. Работы последних лет посвящены использованию периостина в качестве маркера ИФА (Okamoto М. и др., 2011). Считают, что его экспрессия стимулируется пролиферацией фибробластов. Результаты исследования показали значительное повышение содержания периостина в сыворотке крови при ИФА по сравнению с ХОБЛ и корреляцию его уровня с прогрессированием заболевания и изменениями показателей ФВД. Однако эти результаты предварительны, не доказана специфичность этого показателя, поэтому внедрение его в клиническую практику преждевременно.

Использование альвеомуцина (муциновый антиген 3EG5), секретируемого альвеолоцитами 2-го типа, в качестве диагностического критерия вряд ли можно считать обоснованным. Альвеомуцин неспецифичен для ИФА, его содержание изменяется при многих заболеваниях. Повышение содержания альвеомуцина в сыворотке крови отмечается при многих ДЗЛ, профессиональных заболеваниях и пневмонии.

Изменения показателей иммунологического статуса при ИФА также неспецифичны, поэтому исследование их имеет значение не столько в плане нозологической идентификации патологического процесса, сколько в оценке патогенетических механизмов развития болезни, в решении вопросов лечебной тактики. Для этих целей определяются следующие показатели в периферической крови: ЦИК, IgА, IgG и IgM, комплемент, РФ, антинуклеарные антитела, аутоантитела (противолегочные, к митохондриям, к гладкой мускулатуре) (табл. 3-2). Перечисленные показатели могут служить критерием интенсивности аутоиммунных процессов в организме и используются для дифференциальной диагностики с ДБСТ.

В связи с тем что степень отклонения иммунологических показателей от нормы зависит от особенностей течения болезни, в литературе можно встретить существенные различия в оценке иммунологической реактивности больных ИФА. Это же относится и к оценке ряда иммунологических показателей, определяемых в ЖБАЛ. Исследования, проведенные Т.П. Сесь и др. (2000), свидетельствуют о том, что наиболее информативными у больных ИФА являются следующие показатели: повышение общего числа эффекторных клеток в ЖБАЛ (альвеолярных макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов), увеличение числа Т-лимфоцитов - хелперов, повышение активности IL-1 и IL-2, пролиферативной активности Т-лимфоцитов, активности протеолитических ферментов - эластазы и коллагеназы. А.С. Захарова и др. (2006) в своей работе показали, что повышение уровней IL-8 от 201 до 700 нг/мл, TNF-β от 61 до 95 нг/мл и уменьшение содержания IL-1 от 100 до 300 нг/мл в крови и ЖБАЛ больных ИФА свидетельствуют об активности патологического процесса и его прогрессировании.

При ИФА, как и при большинстве других ИЗЛ, патологический процесс локализуется преимущественно в респираторной зоне. В связи с этим диагностическая информативность исследования мокроты невелика, но имеет значение для дифференциальной диагностики с туберкулезом и неинвазивной аденокарциномой. Показатели анализа мочи, концентрационной и выделительной функции почек у больных ИФА не отклоняются от нормы, поэтому обнаружение изменений этих показателей косвенно может свидетельствовать в пользу ДБСТ.

Лучевые методы исследования. Появление изменений на рентгенограммах, как правило, совпадает с возникновением ведущего клинического признака - одышки, однако у части больных одышка может предшествовать появлению рентгенологических изменений. В редких случаях (5%) рентгенологический симптом легочной диссеминации выявляется на доклинической стадии заболевания (Diaz J.I., Ouellette D.R., 2008). Широкое внедрение в практику КТ показывает, что выявление изменений при первично хронической форме ИФА (фиброзном варианте) является, скорее, правилом, чем исключением. Анализ рентгенологических проявлений ИФА позволяет выделить группы больных с преимущественным поражением интерстициальной ткани легких (фиброзный вариант болезни) и с преимущественным поражением альвеол (десквамативный вариант). При фиброзном варианте «сотовое легкое» начинает формироваться практически на первых стадиях болезни. Переход десквамативного варианта болезни в хроническую форму в своем исходе также проявляется рентгенологической картиной пневмофиброза, формированием «сотового легкого».

Изменения на рентгенограммах двусторонние, могут быть несимметричными, с наибольшей выраженностью в нижних легочных полях. Стадия интерстициального отека и интерстициального «воспаления» рентгенологически обычно характеризуется появлением дополнительных элементов легочного рисунка, утратой его четкости, потерей структурности корней, субплевральными реакциями, перегородочными линиями (линии Керли), сетчатой деформацией легочного рисунка. Подобные изменения в легких могут наблюдаться при вирусных инфекциях (грипп, острая респираторно-вирусная инфекция). Сетчатость и тяжистость отчетливо прослеживаются до периферии легких, иногда полностью перекрывая сосудистый рисунок. Наряду с этим могут определяться вздутые дольки, дисковидные ателектазы. Объем нижних долей уменьшается. Вокруг бронхососудистого пучка базальных сегментов определяются муфтообразные изменения. Прозрачность легочной ткани в верхних долях кажется повышенной в сравнении с нижними (рис. 3-5, а). Купола диафрагмы могут располагаться выше обычного (на уровне переднего отдела IV-V ребер) (рис. 3-5, б). Расширение легочных артерий в корнях может быть обусловлено как интерстициальными изменениями, уменьшением объема нижних долей, так и повышением давления в малом круге кровообращения.

По мере прогрессирования пневмофиброза перестройка легочного рисунка становится все более выраженной, образуются мелкопузырчатые вздутия, проявляющиеся рентгенологически ячеистой деформацией легочного рисунка и формированием картины «сотового легкого» (Илькович М.М., 1998).

Для преимущественно интерстициального (фиброзного) типа рентгенологических изменений характерно постепенное начало болезни, хроническое и медленное прогрессирование, раннее формирование «сотового легкого». Исследование биопсийного материала выявляет у этих больных признаки умеренной клеточной инфильтрации и прогрессирующего фиброза межальвеолярных перегородок. Приблизительно у 10-15% больных ИФА выявляются рентгенологические изменения альвеолярного характера по типу двусторонних очаговых и (или) инфильтративных затенений различной интенсивности и протяженности. На фоне инфильтративных затенений диафрагма дифференцируется плохо. Корни легких с нечеткими контурами (рис. 3-6).

В клиническом плане эта группа больных отличается острым началом заболевания (десквамативная форма). При гистологическом исследовании биопсийного материала легких определяется выраженная клеточная инфильтрация альвеол и межальвеолярных перегородок. Фиброзирование межальвеолярных перегородок при десквамативном варианте болезни выражено незначительно.

Гипертензия малого круга кровообращения приблизительно у одной трети больных ИФА на рентгенограммах проявляется расширением основных стволов легочной артерии. Увеличение внутригрудньгх лимфатических узлов при обычной рентгенографии, как правило, не выявляется, но при КТ-исследовании незначительная лимфаденопатия определяется приблизительно в одной трети случаев. Описаны так называемые рентгенонегативные формы ИФА: нормальная рентгенологическая картина при наличии инспираторной одышки и выраженных изменений вентиляционной способности легких по рестриктивному типу.

Рентгенологические изменения при ИФА зависят не только от формы (хроническая, острая), но и от стадии болезни. Так, стадия интерстициального отека легких на рентгенограммах может не проявляться, поэтому ориентация на рентгенологические данные как наиболее ранние проявления болезни вряд ли обоснована. В этих случаях более информативной является КТ.

ВРКТ позволяет выявить основные признаки ИФА: диффузные, нежные ретикулярные затенения, обусловленные утолщением внутридолькового и междолькового интерстиция. Контуры плевральных листков, сосудов и бронхов становятся неровными и нечеткими. Максимально выраженные изменения локализуются в подплевральных и наддиафрагмальных зонах, отмечается их нарастание по направлению от верхушек к диафрагме. На более поздних стадиях патологического процесса именно в субплеврально расположенных участках ретикулярных изменений возникают наиболее ранние признаки «сотового легкого» в сочетании с тракционными бронхоэктазами и бронхиолоэктазами. Воздушные ячейки размером от 2 до 20 мм в диаметре на КТ выявляются значительно раньше, чем на рентгенограммах и линейных томограммах, особенно при первично хронической форме ИФА. Это позволяет на значительно более ранних этапах установить стадию формирования так называемого сотового легкого. Те изменения, которые на обычных рентгенограммах представляются равномерными (диффузными), на КТ мозаичны с преимущественно периферической (субплевральной) локализацией.

В ряде случаев могут выявляться участки пониженной прозрачности легочной ткани по типу «матового стекла». В зонах «матового стекла» могут возникать и безвоздушные участки уплотнения (рис. 3-7). При прогрессировании заболевания с течением времени на месте участков «матового стекла» формируются зоны нежных ретикулярных изменений, а затем и «сотового легкого» (рис. 3-8).

Десквамативная форма ИФА при ВРКТ проявляется наличием зон «матового стекла» в кортикальных отделах легких, в глубине легочной ткани или диффузно на всем протяжении легких. Признаки фиброза отсутствуют или выражены весьма умеренно в виде тонких линейных тяжей вдоль плевры.

Общепринятым является мнение о тесной взаимосвязи симптома «матового стекла» и активности воспалительного процесса в легочной ткани. Однако нет убедительных доказательств количественной взаимосвязи между степенью выраженности симптома «матового стекла» и уровнем активности патологического процесса, определяемой результатами биохимических, иммунологических и морфологических методов исследования (Тюрин И.Е., 2003). В трудных диагностических случаях для уточнения природы изменений в легочной ткани применяются гибридные лучевые методы (совмещенная позитронно-эмиссионная и КТ, совмещенная однофотонная эмиссионная КТ и КТ и др.).

Результаты исследования Д.Н. Виноградовой и др. (2002) показали, что при ИФА на ранней стадии патологического процесса изменения по типу «матового стекла», равномерное утолщение стенок бронхов и расширение теней сосудов были обратимыми. Участки уплотнения легочной ткани подвергались частично обратному развитию с формированием в этих областях интерстициального фиброза линейной формы. На основании динамического наблюдения были определены необратимые изменения на КТ: хаотичная сетчатая и (или) линейная деформация легочного рисунка, воздушные кисты от 2 до 20 мм в диаметре, бронхиолоэктазы в участках уплотнения легочной ткани, тракционные бронхоэктазы, сочетание расширения бронхососудистых пучков и неравномерного утолщения стенок сосудов и бронхов. Все эти изменения являются элементами сформированного «сотового легкого».

Проведенный А.А. Сперанской анализ результатов КТ в динамике 130 больных фиброзирующими альвеолитами, находившихся в клинике пульмонологии, выявил следующие компьютерно-томографические особенности поражения интерстиция: более частое поражение внутридолькового интерстиция (94,6%), чем междолькового интерстиция (71,5%), часто встречающиеся симптомы «утруски легочной ткани» (49,3%) и «атолла» (24,6%). КТ-особенности инфильтративных изменений при фиброзирующих альвеолитах включали наряду с наличием двусторонних диффузных инфильтративных затенений, не соответствующих сегментарному строению легочной ткани (13,1%), участки организующейся пневмонии (6,2%) и локальные инфильтративные изменения (11,5%), свидетельствующие о наличии коморбидных процессов (пневмония, инфаркт легкого). КТ-особенности фиброзных изменений характеризовались, наряду с формированием характерного для ФА «сотового легкого» (40,0%), высокой частотой выявления внутридолькового фиброза (66,1%) с наличием «застывшей» картины усиления внутридолькового интерстиция, а также формированием так называемых благоприятных типов пневмофиброза - тяжистого (36,9%) и звездчатого (5,4%) характера. Выявлялись также изменения трахеобронхиального дерева: наряду с бронхиолоэктазами (49,2%) и бронхоэктазами тракционного характера (56,9%) варикозные бронхоэктазы (11,5%), проявления деформирующего бронхита (28,5%) и бронхиальной обструкции (36,9%). Обращала на себя внимание высокая частота встречаемости внутригрудной лимфаденопатии (38,5%) (Амосов В.И., Сперанская А.А., 2015).

Сцинтиграфическое исследование легких с радиоактивным галлием (67Ga), обладающим способностью концентрироваться в воспалительно измененных тканях, может использоваться для оценки активности патологического процесса. Показатель накопления изотопа в легких у больных на стадии альвеолита зависит от его активности и оказывается достоверно выше по сравнению с контрольной группой. О степени активности альвеолита можно судить по значениям определенных коэффициентов. Это позволяет дифференцировать активный процесс (стадию альвеолита) от необратимых фиброзных изменений. Перфузионная сцинтиграфия с радиоактивным технецием дает возможность оценить степень поражения легочного кровотока на уровне мелких сосудов и капилляров у больных ИФА, особое значение этот метод приобретает при подозрении на ТЭЛА или тромбоз in situ.

Важная информация о состоянии легочного кровотока у больных ИФА может быть получена также с помощью КТ с контрастированием и ангиопульмонографии. Исследования, проведенные проф. Ю.Ф. Некласовым, выявили наиболее характерные признаки ангиографической картины ИФА: расширение центральных ветвей легочной артерии и сужение их на периферии с нечеткими контурами и выраженным замедлением артериальной фазы кровотока. В пользу ИФА свидетельствует также наличие на ангиограммах участков быстрого артериовенозного шунтирования с ускоренным контрастированием венозного русла. В 62,7% случаев у больных ИФА регистрируется повышенное (более 30 мм рт.ст.) систолическое давление в легочной артерии.

Исследование ФВД. ФВД у больных ИФА нарушена уже на ранних стадиях заболевания, и по мере его прогрессирования формируется классический рестриктивный синдром, который проявляется диффузионными нарушениями, увеличением ригидности легочной ткани (повышение индекса ретракции), гипоксемией и уменьшением статических объемов: остаточный объем легких (ООЛ), ЖЕЛ, общая емкость легких (ОЕЛ). Средний показатель ОЕЛ составляет 65,6+1,8% должной величины. Анализ структуры ОЕЛ показывает, что столь значительное ее снижение происходит в основном за счет уменьшения (у 95% больных) ЖЕЛ, среднее значение которой составляет 57,0+1,9% должного. ООЛ снижается в меньшей степени, поэтому происходит увеличение отношения ООЛ/ОЕЛ.

У большинства больных ИФА бронхиальная проходимость остается в пределах нормы, а выявляемое уменьшение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) в среднем до 60,0+1,9% от должной объясняется рестриктивными нарушениями. Вследствие снижения ЖЕЛ форсированный выдох заканчивается быстрее чем за 1 с, а отношение ОФВ1/ЖЕЛ (тест Тиффно), наоборот, имеет тенденцию к увеличению. Максимальная объемная скорость при выдохе 25% ЖЕЛ (МОС25) находится, как правило, в пределах нормы. У значительной части больных (преимущественно с выраженными фиброзными изменениями в легких) отмечается снижение МОС50 (у 69% больных) и МОС75 (у 80%). Можно предположить, что основными причинами снижения МОС50 и МОС75 могут быть, во-первых, резкое снижение величины ЖЕЛ у этой категории больных и, во-вторых, вовлечение в патологический процесс периферических дыхательных путей в далеко зашедших случаях болезни.

Некоторую тенденцию к снижению бронхиальной проходимости (не выходящую, однако, за пределы нормальных величин) у больных с выраженными изменениями в легких можно объяснить, по-видимому, прогрессирующим уменьшением растяжимости легочной ткани и соответственно увеличением мертвого пространства за счет средних и крупных бронхов. Растяжимость легочной ткани у больных ИФА резко уменьшена, и соответственно резко увеличен индекс ретракции легких. Работа дыхания увеличивается более чем в два раза, причем в основном за счет эластической фракции.

Диффузионные нарушения определяются практически у всех больных ИФА и проявляются уменьшением диффузионной способности легких при задержке дыхания (ДСЛзд) и в устойчивом состоянии (ДСЛус). Так, среднее значение ДСЛзд составляет 43,3±1,3%, а ДСЛус 46,5±1,2% от должного. У всех больных отмечается резкое снижение величины мембранного компонента ДСЛ. Средние показатели объема крови в легочных капиллярах у этих больных находятся в пределах нормы, а альвеоло-артериальная разница кислорода увеличивается. Уменьшение показателей эффективности альвеолярной вентиляции, а также повышение альвеоло-артериальной разницы кислорода указывает на расстройство вентиляционно-перфузионных отношений в легких.

Парциальное напряжение кислорода в артериальной крови (р_аО₂) у больных ИФА снижается статистически значимо, составив в среднем 64,1±0,9 мм рт.ст. Выявляемая тенденция к гипокапнии объясняется имеющей место гипервентиляцией, благодаря которой поддерживается на нормальном уровне альвеолярное и соответственно артериальное напряжение кислорода. Гиперкапния выявляется только у больных с выраженной ДН.

Таким образом, симптомокомплекс нарушений вентиляционной способности легких при ИФА включает увеличение частоты дыхания, уменьшение объема вдоха, уменьшение статических легочных объемов (ЖЕЛ, ОЕЛ, в меньшей степени ООЛ), увеличение эластического сопротивления легких (снижение растяжимости и повышение ригидности легких), снижение ДСЛ, отсутствие нарушений бронхиальной проходимости. Нарушения бронхиальной проходимости на уровне периферических дыхательных путей определяются лишь в случаях прогрессирования патологического процесса и развития в легких выраженных фиброзных изменений. Обструктивные нарушения для ИФА не характерны, однако они могут присоединиться на стадии «сотового легкого» в случаях вовлечения в патологический процесс периферических дыхательных путей, а также у больных с сопутствующей обструктивной патологией (ХОБЛ). Формирование обструктивного синдрома у больных ИФА является неблагоприятным прогностическим признаком. Наблюдение последних лет показало, что при первично хронической форме ИФА на ранних стадиях заболевания, когда клинические проявления ограничиваются малопродуктивным кашлем и скромными изменениями на КТ, исследование ФВД обнаруживает только диффузионные нарушения, спирография в таких случаях оказывается малоинформативной.

Исследование легочно-сердечной гемодинамики. Результаты исследования гемодинамики малого круга кровообращения методом эхокардиографии свидетельствуют о том, что у большинства больных имеются изменения правых отделов сердца (гипертрофия или дилатация правого желудочка) и умеренное повышение систолического давления в легочной артерии (Перлей В.Е., 1998; Шевелева Е.В. и др., 2010). Средний показатель систолического давления у больных ИФА, по данным эхокардиографии (ЭхоКГ), составил 35,3+0,6 мм рт.ст., а измеренный прямым методом во время ангиопульмонографии - 33,5+1,13 мм рт.ст. (Некласов Ю.Ф., 1989). У большинства больных (63,6%) показатель среднего давления в правом желудочке также повышен. При электрокардиографическом исследовании повышенное давление в системе легочной артерии подтверждается правограммой, синусовой тахикардией.

Механизмы развития ЛГ при ИФА изучены недостаточно. ЛГ развивается преимущественно у лиц с выраженными анатомическими изменениями в легких (интерстициальный фиброз), прогрессирующими рестриктивными и значительными диффузионными нарушениями. Если учесть, что объем крови в легких уменьшается линейно с уменьшением объема легких, то анатомические изменения, возникающие при ИФА, можно считать одним из основных факторов развития ЛГ. Об этом же свидетельствует статистически достоверное увеличение у этой категории больных общего легочного и артериального сопротивлений. Вторым важным фактором, участвующим в формировании ЛГ, можно считать альвеолярную и артериальную гипоксемию. Все перечисленные показатели у больных ИФА отличаются от нормы статистически достоверно. Физическая нагрузка, несмотря на гипервентиляцию, приводит к гипоксемии и повышению систолического давления даже у тех больных, у которых оно было в покое нормальным. Столь выраженная реакция на физическую нагрузку свидетельствует о том, что компенсаторно-приспособительные механизмы у этих больных исчерпаны и уже в покое газообмен осуществляется на пределе компенсаторных возможностей. Нарастание гипоксемии при физической нагрузке является важным дифференциально-диагностическим признаком.

Бронхологические методы исследования. Бронхоскопия у большинства больных ИФА выявляет умеренную гиперемию слизистой оболочки бронхов. В 25% случаях эндоскопическая картина не отличается от нормы.

Определенное значение придается цитологическому и иммунобиохимическому исследованию ЖБАЛ. Для ИФА характерно увеличение содержания нейтрофилов и в меньшей степени лимфоцитов в ЖБАЛ (табл. 3-3). При благоприятном течении заболевания сравнение клеточного состава ЖБАЛ до и после лечения позволяет выявить снижение обеих популяций клеток. Лечебные мероприятия оказываются более эффективными у лиц с исходно высоким содержанием лимфоцитов. Отмечено неблагоприятное течение заболевания у лиц, в ЖБАЛ которых определяется большое число альвеолярных макрофагов (экскретирующих фибронектин и фактор пролиферации фибробластов). Уровень коллагеназы и эластазы в ЖБАЛ в 10 раз превышает норму в стадии обострения и может снижаться до нормы в фазе ремиссии.

Эндоскопические и хирургические методы. Из методов биопсии легочной ткани наиболее информативными при ИФА являются видеоторакоскопическая и открытая. Сравнительно невысокая диагностическая информативность ЧББ объясняется отсутствием при ИФА патогномоничных морфологических признаков болезни, а также малым объемом получаемых проб. Выполнение биопсии легочной ткани на ранних стадиях болезни облегчает гистологическую интерпретацию и, что самое важное, позволяет своевременно назначить адекватное лечение.

Морфологические методы исследования. При исследовании биопсийного и аутопсийного материала используются следующие морфологические методы: световая микроскопия с различными окрасками, электронная микроскопия и иммуногистотипирование. Применение этих методов исследования позволяет выявить морфологические признаки, характерные для ИФА.

Формулировка диагноза

Дифференциальная диагностика

Наиболее частым среди ошибочных диагнозов еще в недалеком прошлом была хроническая пневмония, а в настоящее время двусторонняя или затяжная пневмония, реже ХОБЛ, диссеминированный туберкулез легких. В результате крайне неудовлетворительного состояния диагностики около 80% больных ИФА получают в течение длительного времени противопоказанную им антибактериальную терапию, несмотря на ухудшающееся состояние. Прогрессирование болезни служит поводом для направления части больных (31%) в противотуберкулезные учреждения, где им проводятся длительные курсы лечения специфическими противотуберкулезными препаратами. Наряду с противотуберкулезными и антибактериальными препаратами больные получают, как правило, противовоспалительные препараты, биологически активные добавки, физиотерапевтические процедуры. Все перечисленные методы лечения ведут лишь к ухудшению состояния больных, прогрессированию патологического процесса и переходу его в необратимую стадию «сотового легкого». В результате срок от появления первых признаков болезни до установления диагноза составляет у этих больных 1,5-2 года в нашей стране, а также в других странах (Diaz J.I., Ouellette D.R., 2008).

У большинства практических врачей сложилось ошибочное представление, что диагноз ИФА может быть установлен только с помощью сложных (инвазивных) методов исследования в условиях специализированной клиники. Из поля зрения такого врача ускользают простые, доступные исследованию и пониманию и «лежащие на поверхности» клинические признаки, учет которых позволяет на поликлиническом приеме больных отвергнуть наиболее частые ошибочные диагнозы: двусторонняя пневмония, затяжная пневмония, ХОБЛ, бронхиальная астма, эмфизема легких и др. Одним из таких признаков является одышка и ее характеристики: однажды возникнув, она имеет тенденцию только к прогрессированию. Одышка связана только с физической нагрузкой, она не зависит (или почти не зависит) от времени суток, температуры окружающего воздуха и других факторов. Отличительная особенность дыхания больных - укорочение фазы вдоха и выдоха и в связи с этим учащение дыхания в единицу времени, гипервентиляционный синдром. Еще одна характерная черта: затрудненный вдох, попытка глубоко вдохнуть вызывает кашель или боль за грудиной. Однако следует отметить, что кашель (как самостоятельный признак) встречается не у всех больных ИФА и дифференциально-диагностического значения не имеет.

Среди ошибочных диагнозов наиболее часто встречается двусторонняя пневмония. Известно, что двусторонняя пневмония развивается преимущественно у лиц так называемых групп риска (иммуносупрессивные состояния различного генеза, тяжелая сопутствующая патология, пожилой возраст). Пневмония отличается от ИФА целым рядом признаков.

Очень трудно отличить десквамативный вариант ИФА от пневмоцистной пневмонии, так как изменения на КТ схожи. Следует помнить, что пневмоцистная пневмония развивается у больных с иммунодефицитом, в 80% случаев на фоне инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека. Основные клинические проявления: признаки интоксикации, упорная лихорадка, прогрессирующая одышка, лимфопения, высокая СОЭ, гипопротеинемия, снижение числа CD4, рефрактерность к общепринятой антибактериальной и КС-терапии. Диагностировать пневмоцистную пневмонию помогают также выявление пневмоцист в мокроте или бронхиальных смывах, серологические реакции, полимеразная цепная реакция или гистологическое исследование легочной ткани.

ИФА легко отличить от так называемых эозинофильных пневмоний, для которых характерны гиперэозинофилия периферической крови, эозинофилия мокроты, летучесть инфильтративных затенений в легких, отсутствие корреляции между выраженностью рентгенологических изменений в легких и умеренной клинической симптоматикой. Исследование материала ЧББ легких у больных эозинофильной пневмонией выявляет инфильтрацию эозинофилами и наличие серозной жидкости в альвеолах, что не характерно для ИФА.

Дифференциальную диагностику ИФА следует проводить также с синдромом ФА при ДБСТ. Системность поражения соединительной ткани - наиболее важный дифференциально-диагностический критерий ДБСТ.

Значительные трудности в ряде случаев представляет дифференциальная диагностика между ИФА и слизеобразующей аденокарциномой легких (бронхоальвеолярным раком). В пользу аденокарциномы свидетельствуют следующие признаки:

Дифференцировать ИФА необходимо и с другими формами неопластических процессов - гематогенное и лимфогенное метастазирование в легкие. Основными отличительными признаками карциноматоза легких являются:

Верификация первичной опухоли или выявление атипических клеток в мокроте, бронхиальном смыве, ЖБАЛ, материале биопсии подтверждают злокачественный характер поражения легких.

Как уже упоминалось, нередко больных ИФА направляют в противотуберкулезные учреждения, где они длительно получают противотуберкулезную терапию. В связи с этим необходимо учитывать следующие дифференциально-диагностические признаки, характерные для диссеминированного туберкулеза легких (именно эта форма туберкулеза легких чаще всего ошибочно предполагается у больных ИФА):

Дифференциальная диагностика ИФА и саркоидоза легких не вызывает, как правило, больших затруднений. Саркоидоз легких от ИФА отличают следующие признаки:

Пневмокониозы (силикоз, силикатозы и др.) следует дифференцировать от ИФА по следующим признакам:

Среди профессиональных заболеваний легких необходимо выделить бериллиоз, создающий нередко значительные дифференциально-диагностические трудности, разрешить которые может только гистологическое исследование материала открытой биопсии (гранулемы, содержащие так называемые конхоидальные тельца, окрашивающиеся гематоксилином в сине-фиолетовый цвет). Важное значение имеет факт контакта больного с бериллием или его соединениями в настоящем или прошлом.

Большие затруднения вызывает дифференциальная диагностика ИФА и ЛАМ. В пользу ЛАМ свидетельствуют следующие признаки:

Дифференциальную диагностику ИФА следует проводить и с другими ИЗЛ: ИГЛ, синдромом Гудпасчера, гранулематозом Вегенера, АП, ГХЛ, о которых более подробно сказано в соответствующих главах.

Суммируя представленные данные, необходимо отметить, что предположение о наличии у больного ИФА должно возникнуть у врача после выявления различных сочетаний признаков следующего симптомокомплекса:

Лечение

Проблема лечения больных ИФА пока не нашла удовлетворительного решения. В большинстве случаев ИФА диагностируется на стадии «сотового легкого», больным назначают бессистемные курсы СКС на фоне интенсивной антибактериальной терапии. Нередко в комплекс терапевтических мероприятий включают биологически активные добавки и другие лекарственные препараты, физиотерапевтические процедуры. Вполне закономерно, что такое лечение всегда неэффективно, и не будет преувеличением сказать, что оно способствует неблагоприятному исходу. На этом основании сложилось представление о фатальности этого заболевания и полной бесперспективности лечения этой категории больных.

В течение последнего десятилетия продолжается поиск новых лекарственных средств, эффективных при ИФА, завершена целая серия клинических исследований, планируются новые исследования. Следует учитывать, что максимальный эффект СКС оказывают только на ранних стадиях, в случаях острого течения болезни, а также при отсутствии индивидуальной генетически детерминированной резистентности к СКС. Хронический вариант течения ИФА/ИЛФ, как правило, рефрактерен к СКС, назначение которых в этих случаях может быть оправдано только в минимальных дозах. Согласно рекомендациям консенсуса (2000; 2002), СКС назначают в суточной дозе 0,5 мг на 1 кг массы тела на протяжении 3 мес, в дальнейшем глюкокортикоидную терапию продолжают только в тех случаях, если она эффективна, в руководящем документе 2015 г. терапия КС вообще не рекомендуется (Raghu G. et al., 2015).

Противоречивы мнения о целесообразности применения иммуносупрессантов. Не решены вопросы лечения больных ИФА антифибротическими препаратами, а также антиоксидантами. В литературе имеются лишь единичные публикации о принципах диспансерного наблюдения больных ИФА.

На основании анализа длительного наблюдения больных ИФА в НИИ интерстициальных и орфанных заболеваний легких ПСПбГМУ были разработаны принципы лечения с учетом особенностей патогенеза и стадии патологического процесса.

Базисная терапия

Морфологические изменения в легких больных ИФА, как уже упоминалось, можно представить в виде трех последовательных и тесно взаимосвязанных и взаимопроникающих друг в друга стадий (фаз): интерстициального (реже и альвеолярного) отека, альвеолита и интерстициального фиброза. В связи с этим на каждом этапе развития болезни целесообразно использовать препараты, воздействующие на патогенетические звенья болезни и корригирующие возникающие нарушения (рис. 3-9).

На стадии интерстициального отека и альвеолита представляется целесообразным использовать препараты, обладающие антиэкссудативным эффектом и способностью ингибировать иммунологические реакции. Этим требованиям в наибольшей степени отвечают СКС. При переходе патологического процесса в стадию интерстициального фиброза показано назначение препаратов, обладающих антифибротическим действием (нинтеданиб, пирфенидон^℘). Доза СКС на этой стадии должна быть минимальной (так называемая поддерживающая доза). Назначение лекарственных средств, обладающих выраженным иммуносупрессивным действием, должно обосновываться наличием аутоиммунных нарушений (повышенные титры полных и неполных противолегочных аутоантител, наличие РФ, антинуклеарные антитела, а также высокие титры ЦИК) на любой стадии болезни.

Основанием для разработки конкретных схем лечения послужили упомянутые выше положения. Комбинации назначаемых препаратов, дозы, длительность курсов должны зависеть от активности патологического процесса, морфологического варианта болезни, стадии болезни, изменений и выраженности иммунологических нарушений с учетом индивидуальных особенностей больного (возраст, вес, сопутствующие заболевания, переносимость лекарственных средств). Таким образом, показаниями для назначения СКС больным ИФА следует считать:

В таких ситуациях показана пульс-терапия метилпреднизолоном, который вводится внутривенно по 1000 мг в сутки в течение трех дней, затем переходят на пероральный прием СКС. Начальная доза гормональных препаратов должна быть максимальной (0,8-1,0 мг на 1 кг массы тела в сутки в расчете на преднизолон) в течение 3-10 дней в зависимости от остроты патологического процесса. Начальная доза препаратов затем постепенно снижается в течение 6-8 мес до поддерживающей 5-10 мг в сутки (лучше 10-20 мг через день). Скорость снижения дозы СКС зависит от динамики патологического процесса. Длительность лечения составляет 18-20 мес. Однако нередко возникает необходимость в назначении поддерживающих доз (как правило, через день) в течение 3-5 лет и более.

Известно, что элементы интерстициального фиброза формируются уже на стадии альвеолита. В связи с этим при переходе патологического процесса из острой (подострой) фазы в стадию интерстициального фиброза показано назначение антифибротических препаратов в сочетании с СКС, начальная доза которых может быть ниже и составлять около 20-35 мг в сутки.

Азатиоприн считается препаратом выбора из группы иммуносупрессантов, так как он обладает иммуносупрессивным и в значительно меньшей степени цитостатическим действием. Азатиоприн следует назначать при наличии выраженных нарушений иммунологического статуса.

В клинике НИИ интерстициальных и орфанных заболеваний легких было проведено открытое клиническое исследование эффективности гиалуронидазы с азоксимера бромидом конъюгатом (Лонгидазы^♠), препарата, сочетающего в себе положительные свойства гиалуронидазы, но практически лишенного побочных эффектов и более устойчивого во внутренней среде организма. Пролонгирование действия фермента гиалуронидазы в препарате гиалуронидазы с азоксимера бромидом конъюгатом (Лонгидаза^♠) достигается ковалентным связыванием фермента гиалуронидазы с физиологически активным высокомолекулярным носителем - азоксимера бромидом (Полиоксидонием^♠) (Некрасов А.В. и др., 2006). Гиалуронидаза с азоксимера бромидом конъюгатом (Лонгидаза^♠) обладает не только способностью деполимеризовать матрикс соединительной ткани в фиброзно-гранулематозных образованиях, но и подавлять обратную (регуляторную) реакцию, направленную на синтез компонентов соединительной ткани. Гиалуронидаза с азоксимера бромидом конъюгатом (Лонгидаза^♠) ослабляет течение острой фазы воспаления, регулирует синтез медиаторов воспаления (IL-1 и TNF), повышает резистентность организма к инфекции и гуморальный иммунный ответ. В исследовании участвовали 45 больных ИФА, 30 из которых наряду с базисными препаратами получали гиалуронидазу с азоксимера бромидом конъюгатом (Лонгидазу^♠) (основная группа), контрольная группа (15 больных) оставались на базисной терапии. Гиалуронидаза с азоксимера бромидом конъюгатом (Лонгидаза^♠) у больных ИФА основной группы применялась по следующей схеме: первые 15 инъекций (по 3000 ЕД) пациенты получали с интервалом в 4 дня, последующие 3 мес - по 1 инъекции каждые 2 нед. Эффективность лечения оценивали через 6 мес (табл. 3-4).

* Различия между группами статистически достоверны (р <0,05).

Полученные данные позволяют предполагать, что включение гиалуронидазы с азоксимера бромидом конъюгатом (Лонгидазы^♠) в комплексную терапию ИФА может способствовать стабилизации патологического процесса. Положительное действие гиалуронидазы с азоксимера бромидом конъюгатом (Лонгидазы^♠) у больных ИФА подтверждено как субъективными ощущениями больных (уменьшение кашля и одышки, общей слабости, увеличение толерантности к физической нагрузке, улучшение качества жизни), так и результатами лучевых, функциональных и инструментальных методов обследования. Эффективность гиалуронидазы с азоксимера бромидом конъюгатом (Лонгидазы^♠) в большей мере отмечалась на ранней стадии заболевания и при выраженной активности патологического процесса. В последние годы отношение к монотерапии больных ИФА ацетилцистеином (N-ацетилцистеином^♠) изменилось, о чем будет сказано далее.

Наряду с базисными препаратами следует назначать лекарственные средства, предупреждающие или нивелирующие побочные действия первых. Во избежание развития дефицита калия, кальция, магния КС-терапия должна сопровождаться назначением калия и магния аспарагината (Панангина^♠, Аспаркама^♠), калия хлорида (Калийнормина^♠), препаратов кальция [кальция карбонат + колекальциферол (Кальций-Д3-никомед^♠), альфакальцидол (Альфа Д3-Тева^♠) и др.]. Наши исследования показали, что остеопороз является одним из наиболее частых (34,6%) и грозных осложнений терапии СКС. Профилактика остеопороза должна начинаться с первого дня приема гормональных средств. Для предупреждения остеопороза, а также его лечения кальциевых препаратов недостаточно. Положительного эффекта можно добиться только при комплексном применении препаратов кальция, витамина D₃ и бисфосфонатов. Очень хорошо зарекомендовал себя препарат золендроновой кислоты, частота введения которого 1 раз в год (Дзадзуа Д.В. и др., 2012). С целью уменьшения катаболического действия СКС целесообразно назначать анаболические гормоны (нандролон, метандиенон и др.). Длительное лечение СКС предполагает обязательное включение в схему лечения препаратов, улучшающих микроциркуляцию, так называемых ангиопротекторов: пентоксифиллина, дипиридамола. В период обострения ИФА к лечению необходимо добавлять антикоагулянты (надропарин, эноксапарин), так как нередко регистрируются нарушения микроциркуляции вследствие тромбоза и тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии.

Наличие гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, а также побочные действия СКС являются показаниями для назначения антирефлюксной терапии (прокинетики, Н₂-блокаторы и ингибиторы протонной помпы). Антирефлюксная терапия, по мнению ряда авторов, является обязательным компонентом комплексной терапии ИФА, повышая ее эффективность.

Отмечен положительный эффект при использовании в комплексном лечении больных ИФА спиронолактона. Наряду с известным мочегонным и калийсберегающим эффектом, спиронолактон оказывает положительное влияние на перфузию легких, уменьшая интерстициальный отек. Существует также предположение об умеренном иммуносупрессивном действии спиронолактона, объясняемом циклической структурой этого препарата. Суточная доза спиронолактона 25-50 мг, длительность лечения 6-12 мес.

ЛГ и другие нарушения гемодинамики малого круга кровообращения, в том числе признаки формирования легочного сердца, являются показаниями для назначения лекарственных препаратов, относящихся к ингибиторам АПФ (каптоприл, лизиноприл, эналаприл и др.), блокаторам кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, дилтиазем и др.), а также нитратам (изосорбида мононитрат).

Выполнение условий приема СКС (в утренние часы, после еды, альтернирующие схемы), соблюдение диеты, богатой белками, солями кальция и калия с ограничением углеводов и жиров, а также выполнение упомянутых ранее мероприятий в большинстве случаев позволяют избежать развития осложнений гормональной терапии или уменьшить их. Это подтверждают данные табл. 3-5, представляющие частоту развития осложнений применения СКС у больных ИФА, наблюдавшихся в нашей клинике более пяти лет.

Недостаточная эффективность СКС и новые представления о регуляции процессов повреждения, заживления и фиброгенеза явились стимулами для поиска новых лекарственных средств патогенетического действия. В последние годы изучаются новые субстанции, которые могут влиять на патогенетические механизмы развития заболевания. Большинство из них применялись либо для воздействия на каскад реакций заживления повреждения, либо с целью усилить механизмы защиты легких против повреждения альвеолярного эпителия. В преклинических исследованиях многие молекулы успешно подавляли блеомициновый фиброз у экспериментальных животных, однако у пациентов с ИЛФ не приносили ожидаемых положительных результатов. За последние годы только две субстанции (пирфенидон^℘, нинтеданиб) доказали свою эффективность и безопасность использования у пациентов и прошли регистрацию во многих странах для применения по показаниям у больных ИЛФ, получив одобрение в международных и некоторых национальных руководствах по лечению этого заболевания.

Пирфенидон^℘. Преклинические данные свидетельствуют о том, что пирфенидон^℘ - это низкопотентный ингибитор киназ широкого спектра, который сочетает противовоспалительное, антифибротическое, антиоксидантное действие. Препарат существенно снижает уровень TGF-β и фактор роста тромбоцитов (PDGF) - основных индукторов роста фибробластов, ингибирует транскрипцию проколлагена 1 и 3 и коллаген-специфичного шаперона HSP47. Пирфенидон^℘ изучался в 4 многоцентровых клинических исследованиях. В одном из них, CAPACITY 1, конечная точка исследования не была достигнута. Но в трех остальных препарат существенно замедлил прогрессирование заболевания в сравнении с плацебо (Ley B. et al., 2011).

Недавно было проведено многоцентровое плацебо-контролируемое исследование ASCEND (NCT01366209). Оно достигло первичной конечной точки: в группе активного лечения на 48% снизилось число пациентов с прогрессированием рестриктивных нарушений, а также число летальных исходов. Обобщенные результаты клинических исследований CAPACITY 1, 2 и ASCEND показали положительное влияние пирфенидона^℘ на результаты теста с шестиминутной ходьбой, на показатель выживаемости без прогрессирования, а также на показатель смертности от всех причин. Профиль безопасности препарата можно считать приемлемым. Желудочно-кишечные и кожные нежелательные явления в основном носят нетяжелый характер и редко приводят к полной отмене препарата (Kim E.S. и др., 2015). Эти данные позволили зарегистрировать пирфенидон^℘ в качестве терапии ИЛФ первой линии в Европе, Индии, Японии.

Нинтеданиб. Протеинтирозинкиназы - ферменты, которые модифицируют белки путем фосфорилирования. Это ведет к функциональным изменениям белков-мишеней: меняется ферментная активность, внутриклеточная локализация или ассоциация с другими белками. В геноме человека выделено 518 протеинкиназ, их мишенями могут быть около 30% всех белков организма. Часть этих ферментов является рецепторными тирозинкиназами (receptor tyrosine kinases - RTK), т.е. представляют собой трансмембранные рецепторы. Под действием RTK активируется множество сигнальных путей, что приводит к многочисленным последствиям в разных типах клеток. В целом протеинкиназы опосредуют огромное число разных эффектов, включая контроль за пролиферацией клеток, митоз, клеточную смерть. Немаловажно, что протеинкиназы могут активировать фиброгенез путем активации синтеза факторов роста, таких как TGF-β.

Нинтеданиб (BIBF 1120) - молекула, изначально синтезированная для лечения неопластических процессов, действует как ингибитор трех RTK - рецептора сосудистого фактора эндотелиального роста (VEGF), рецептора PDGF, а также рецептора фактора роста фибробластов. Препарат нарушает пролиферацию и выживание малигнизированных клеток. По аналогии можно ожидать, что эта субстанция также будет предотвращать пролиферацию и выживание фибробластов при ИЛФ.

Препарат изучался в многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях INPULSIS 1 и 2 (NCT00514683). В течение года применения препарат значительно снижал темп прогрессирования рестрикции и замедлял прогрессирование заболевания. В INPULSIS-2 было отмечено также увеличение времени до первого обострения заболевания и достоверное улучшение качества жизни в сравнении с плацебо. Профиль безопасности препарата приемлем. Чаще всего отмечаются желудочно-кишечные побочные эффекты (диарея, тошнота, рвота), но отмена терапии из-за побочных эффектов происходила нечасто - в 5% случаев (Keating G.M. и др., 2015). Препарат одобрен для клинического применения в США и Европе в 2014 г. В 2015 г. препарат также зарегистрирован в России для применения у пациентов с ИЛФ.

В настоящее время проводятся постклинические исследования пирфенидона^℘ и нинтеданиба. В целом они подтверждают эффективность препаратов в снижении темпа прогрессирования ИЛФ и пока не выявили новых проблем в профиле их безопасности. Но на многие вопросы еще только предстоит ответить: например, оценить безопасность длительной терапии, эффективность на далеко зашедших стадиях заболевания, возможности комбинированной терапии, безопасность применения при сопутствующих заболеваниях и др.

Конечно, не только преклинические, но и клинические исследования новых молекул у больных ИЛФ не лишены условностей: разные подходы к диагностике и ведению пациентов, возможности различного толкования выявленных изменений по данным КТ, гистологического материала и пр. Проблема существует и с определением конечных точек. Идеальной конечной точкой можно считать летальность, однако для такого клинического исследования потребовалось бы огромное число больных и очень продолжительный период времени его проведения, что практически невозможно. В исследованиях у пациентов с ИЛФ часто определяют динамику ФЖЕЛ как конечную точку и как маркер прогрессирования заболевания. Однако остается не до конца решенным вопрос, что считать достоверным ухудшением этого показателя. Так, исследования INPULSIS длились 52 нед, а исследования CAPACITY - 72 нед, а конечной точкой во всех случаях было 10% снижение ФЖЕЛ. Поэтому в дизайне исследований все чаще используют так называемые композитные конечные точки, например доля больных со значительным снижением ФЖЕЛ, а также умерших. Использование композитных конечных точек помогает оценивать разные клинические аспекты течения/прогрессирования заболевания, что улучшает понимание многогранного эффекта лечения, увеличивает статистическую мощность исследования, но все же не лишено условностей. Поскольку разные компоненты композитных конечных точек неравноценны по частоте их встречаемости, чувствительности к терапии и клинической значимости, результаты исследований с композитными конечными точками больше подвержены субъективной оценке, а также могут маскировать возможное негативное действие изучаемого препарата на некоторые аспекты.

За последние десятилетия апробацию при ИЛФ проходили и другие субстанции, потенциально влияющие на фиброгенез. Большинство из них, хотя и продемонстрировали эффективность в эксперименте, но не прошли 2-3 фазы клинических исследований. Однако результаты исследований некоторых молекул еще не опубликованы, исследования еще проходят, и, возможно, в будущем круг препаратов, рекомендованных для применения у больных ИЛФ, несколько расширится.

Наряду с этим проводятся исследования возможностей использования новых молекул для лечения хронического течения ИФА (идиопатического легочного фиброза).

Интерферон -ϒ-1b(IFNϒ-1b). IFNϒ-1b - это первая субстанция, изученная в хорошо спланированном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у больных ИЛФ. При ИЛФ в ткани легкого существует дисбаланс между фиброгенными TH2 цитокинами и антифиброзными TH1 цитокинами, в том числе интерфероном (IFN). In vitro IFN ингибирует пролиферацию фибробластов и синтез ECM В экспериментальных моделях in vivo у животных IFN - эффективные ингибиторы TGF, PDGF, IL-4, IL-6, IL-13. Результаты первоначальных небольших многоцентровых исследований показали, что применение IFNY-1b снижает летальность у больных ИЛФ, а апостериорный (post-hoc) анализ в подгруппах подтвердил, что выживаемость улучшается у пациентов с нетяжелыми стадиями заболевания. Кроме того, было доказано, что применение IFNY-1b ведет к достоверному снижению уровня цитокинов в ЖБАЛ (CXCL5, PDGF, проколлаген 1-го типа). В последующем, к сожалению, крупное международное исследование INSPIRE (NCT00075998) не смогло подтвердить улучшение выживаемости при приеме IFNϒ-1b (King T.E. и др., 2009). Тем не менее недавно проведено небольшое исследование 1-й фазы небулайзерного применения IFNY-1b у пациентов с ИЛФ (Diaz K.T. и др., 2012). У 10 пациентов, участвующих в этом пилотном исследовании, в результате 80 нед терапии концентрация фиброгенных цитокинов (FGP-2, Flt-3 ligand, IL-5) в ЖБАЛ заметно снизилась; показатели ФЖЕЛ, ОEЛ и ДЛ за этот значительный промежуток времени не ухудшились. Переносимость терапии была хорошей. Эти данные обнадеживают; возможно, в будущем исследования эффективности небулайзерного применения IFNY-1b будут продолжены.

Ацетилцистеин (N-ацетилцистеин^♠). Известно, что уровень эндогенного глютатиона в ЖБАЛ у лиц с ИЛФ в 4 раза ниже такового у контрольной группы. Ацетилцистеин (N-ацетилцистеин^♠) в легких осуществляет антиоксидантный эффект, пополняя вне- и внутриклеточный запас глютатиона. Кроме того, ацетилцистеин (N-ацетилцистеин^♠) ингибирует действие лизилоксидазы, необходимой для синтеза и депозиции коллагена. Многоцентровое исследование IFIGENIA (NCT00639496) было первым, изучающим эффекты ацетилцистеина (N-ацетилцистеина^♠) у пациентов с ИЛФ. Оно показало положительные результаты применения ацетилцистеина (N-ацетилцистеина^♠): скорость снижения ЖEЛ на фоне активной терапии была достоверно ниже, чем в контрольной группе. Это исследование получило множество критических замечаний в дальнейшем, и достоверность его результатов оспаривается. Исследование PANTHER-IPF (NCT00650091) было организовано и проведено для ответа на вопросы, оставшиеся открытыми после завершения исследования IFIGENIA. Первоначально оно планировалось, кроме прочего, для оценки эффективности комбинированного приема преднизолона, азатиоприна и ацетилцистеина (N-ацетилцистеина^♠) у больных ИЛФ. Но после промежуточного анализа безопасности было выявлено, что число нежелательных явлений, а также летальных исходов в группе «тройной» терапии превышают таковое у пациентов, получающих плацебо. Ветвь «тройной» терапии была закрыта досрочно, но и окончательные результаты исследования не были оптимистичны: ацетилцистеин (N-ацетилцистеин^♠) не снижал темп прогрессирования рестриктивных нарушений, не уменьшал частоту обострений заболевания и не сокращал смертность (Wells A.U. и др., 2013).

Антитела к IL-13. Как было отмечено ранее, при ИЛФ дисбаланс между TH1- и TH2-цитокинами характеризуется активацией ТН2 пути иммунного ответа, что индуцирует пролиферацию фибробластов. Один из ключевых ТН2-медиаторов - IL-13. Eгo концентрация в ЖБАЛ больных с ИЛФ значительно повышена. In vitro IL-13 вызывает пролиферацию фибробластов, синтез ECM, трансформацию фибробластов в миофибробласты. Кроме того, IL-13 индуцирует апоптоз эпителия. Таргетное ингибирование IL-13 у экспериментальных животных значительно уменьшает выраженность блеомицинового пневмофиброза (Murray L.A. и др., 2014). Две субстанции, содержащие моноклональные антитела против IL-13, проходят сейчас клинические исследования II фазы при ИЛФ: это QAX576 и тралокинумаб^℘. Результаты их пока не опубликованы.

Антикоагулянты. Коагуляционный каскад при ИЛФ активируется. Концентрация тромбина и фактора Ха (FXa) в ЖБАЛ больных ИЛФ повышена. FXa действует как мощный индуктор трансформации фибробластов в миофибробласты. Тромбин также стимулирует пролиферацию и дифференцировку фибробластов в миофибробласты и является мощным индуктором синтеза профиброгенных цитокинов, включая TGF-β, фактор роста соединительной ткани (CTGF), PDGF, различных хемокинов и компонентов ECM - коллагена, фибронектина. Проведено исследование ACE-IPF (NCT00957242) - рандомизированное многоцентровое исследование применения варфарина в сравнении с плацебо. Хотя результаты его не опубликованы, известно, что оно было закрыто после промежуточного анализа безопасности. Определено, что применение варфарина значительно повышало риск смертельных кровотечений у больных ИЛФ (Noth I. и др., 2012). Однако в настоящее время проводятся небезуспешные попытки ингибировать фиброгенные эффекты тромбина, не влияя на весь коагуляционный каскад и, таким образом, не подвергая пациентов дополнительному риску кровотечений. Так, применение дабигатрана при экспериментальном блеомициновом фиброзе блокирует функцию тромбина и вызывает выраженный противовоспалительный и антифиброзный эффект при отсутствии тяжелых кровотечений у экспериментальных животных (Bogatkevich G.S. и др., 2014). Возможно, эти данные также будут учтены при разработке новых клинических исследований при ИЛФ.

Эйкозаноиды - это семейство мощных биологически активных липидных медиаторов, продуктов метаболизма арахидоновой кислоты, включающее простагландины, тромбоксаны, лейкотриены. PGE2, один из наиболее мощных простагландинов, во многих органах и тканях является провоспалительным медиатором и вовлечен в патогенез воспалительных заболеваний. В легких, наоборот, PGE2 отграничивает иммуноопосредованные реакции, ингибирует функцию фибробластов, их пролиферацию и синтез коллагена. PGE2 осуществляет свои эффекты через 4 вида трансмембранных белков - ЕР1-4. При ИЛФ уровень PGE2 снижается. В связи с этим предпринимаются попытки небулайзерного применения PGE2 для восполнения его дефицита. Небулайзерное введение липосомальной формы PGE2 при блеомициновом пневмофиброзе у мышей приносит положительные результаты и уменьшает выраженность изменений в легких (Ivanova V. и др., 2013). Однако в клинике применение PGE2 пока лимитировано частым развитием побочного эффекта ингаляции - кашля. Этот эффект в основном связан с активацией рецепторов ЕР3, в то время как рецепторы ЕР2 и ЕР4 в большей степени опосредуют антифиброзное действие и потому потенциально остаются терапевтическими целями для будущих лекарственных субстанций.

Лейкотриены, в отличие от PGE2, осуществляют фиброгенное действие на ряд структурных клеток и выявляются в повышенной концентрации при ИЛФ. Они индуцируют пролиферацию фибробластов и синтез ECM, стимулируют альвеолярные эпителиоциты и макрофаги к синтезу фиброгенных цитокинов (TGF-β, IL-6, IL-8, IL-13, TNF-α, фактор роста фибробластов). В эксперименте монтелукаст уменьшает выраженность блеомицин-индуцированного фиброза у экспериментальных животных, но только при условии профилактического его назначения (до воздействия блеомицина). Известно, что антагонисты лейкотриенов безопасны и эффективны при бронхиальной астме, и, возможно, будут изучаться как одна из возможностей терапии при ИЛФ (Maher T.M., 2012).

Белки NADPH. Известно, что оксидативный стресс важен в патогенезе ИЛФ. Белки NADPH-оксидазы (NOX) - это мембранно-ассоциированные ферменты, которые катализируют редукцию кислорода, используя NADPH как донор электрона. NOX4 - одна из подгрупп белков, которая генерирует внеклеточный запас Н₂О₂. Синтез NOX4 фибробластами при ИПФ повышен. In vitro в фибробластах легких человека ингибирование NOX4 предотвращает их трансформацию в миофибробласты, синтез ECM, а также защищает альвеолярный эпителий от апоптоза. Кроме того, NOX4 может вносить свой вклад в развитие индуцированной гипоксией ЛГ. Недавно разработан первый в своем классе NOX4-селективный ингибитор для орального применения, который успешно прошел преклинические и, возможно, будет проходить клинические исследования в качестве лечебного препарата при ИЛФ (Maher T.M., 2012).

Блокаторы TGF-β. Семейство TGF-β состоит из 3 структурно и функционально связанных изоформ белков - TGF-β1, TGF-β2 и TGF-β3. Экспрессия TGF-β1 при ИЛФ значительно повышена. Этот белок осуществляет мощное фиброгенное действие на разные типы клеток: стимулирует пролиферацию фибробластов и их дифференцировку в миофибробласты, защищает миофибробласты от апоптоза, индуцирует хемотаксис мононуклеаров и фибробластов, выработку ECM и синтез ECM и IL-1, TNF-α, PDGF, TGF-β фагоцитами. TGF-β1 осуществляет свое действие посредством серин/треонинкиназных рецепторов. Хотя TGF-β играет интегральную роль в развитии ИЛФ, известно также, что этот цитокин - ключевой для обеспечения нормального гомеостаза и жизнедеятельности клеток. Поэтому понятно, что его блокирование для терапевтических целей при ИЛФ может иметь множество отрицательных последствий. Тем не менее попытки таргетного его выключения находятся на разных стадиях изучения. Сейчас проводится 2 фаза клинического исследования антител против TGF-β - GC1008 (NCT00125385) при ИЛФ. Недавние исследования показали, что синтез белков интегринов, в особенности интегрина αVβ6, повышен в участках легочного фиброза. Интегрин-таргетная терапия потенциально может являться механизмом блокирования действия TGF-β локально в участках фиброза. Моноклональные антитела против αVβ6 проходят 2-ю фазу клинических исследований при ИЛФ (NCT01371305). Лизофосфатидиловая кислота (LPA)- дериват биоактивного фосфолипида, синтезирующийся в повышенных концентрациях в легких при ИЛФ, частично функционирует благодаря αVβ6-опосредованному пути активации TGF-β. Оральный антагонист рецепторов LPA1 ингибирует развитие блеомицинового фиброза у мышей и, возможно, будет проходить клинические исследования в недалеком будущем (Maher T.M., 2012).

Антитела к CTGF - мощный индуктор пролиферации фибробластов, хемотаксиса, отложения ECM. Этот фактор роста продуцируется эпителиальными, эндотелиальными, мезенхимальными клетками. Концентрация CTGF в ЖБАЛ при ИЛФ значительно повышена. У мышей действие CTGF ведет к дифференцировке фибробластов в миофибробласты, увеличению синтеза коллагена в легких и развитию фокусов фиброза на 14-й день. Но тем не менее эти изменения исчезают к 28-му дню эксперимента, указывая на то, что CTGF отвечает только за индукцию, но не за поддержание фиброзного ответа в легких. Антитела против CTGF ингибируют блеомициновый фиброз в эксперименте. I фаза клинических исследований антител против CTGF (NCT00074698) недавно завершена, сейчас проводится IIa фаза (NCT01262001).

Антибиотики. В Великобритании проводилось многоцентровое исследование длительного применения ко-тримоксазола у больных ИЛФ и НсИП (исследование TIPAC, ISRCTN 22201583). В течение 1 года пациенты получали либо 960 мг ко-тримоксазола дважды в день, либо плацебо. Терапия не повлияла на уровень ФЖЕЛ, ДСЛ, а также результаты теста с шестиминутной ходьбой. Однако в группе активного лечения улучшились показатели качества жизни пациентов и значительно снизилась смертность от всех причин. Частыми нежелательными эффектами терапии были тошнота и кожная сыпь. Эффект длительного приема препарата на пациентов пока не вполне объяснен, возможно, будут проводиться дополнительные клинические исследования, которые позволят определить, есть ли польза от такой терапии (Shulgina L., 2013).

Кроме того, рассматриваются идеи длительного применения других антибактериальных агентов с целью предотвращения обострений и прогрессирования ИЛФ. В этом плане интересны макролиды, сочетающие в себе антибактериальные, антивирусные, противовоспалительные свойства. Уже известно, что их длительное применение при астме и ХОБЛ может предотвращать обострения/прогрессирование поражений легких. Аналогичные клинические исследования у больных ИЛФ еще не проводились, однако возможность их обсуждается (Maher T.M., 2012).

Антагонисты эндотелина-1 (ЭТ-1). ЭТ-1 - полипептидный цитокин, который синтезируется эндотелиальными клетками и вызывает вазоконстрикцию, действуя через ЭТ-рецепторы А и В. Антагонисты рецептора ЭТ-1 успешно применяются в лечении ЛГ. Кроме того, ЭТ-1 стимулирует пролиферацию фибробластов, хемотаксис, продукцию ECM. Повышенная экспрессия ЭТ-1 может вызывать прогрессирующий пневмофиброз у мышей. Уровень ЭТ-1 в ЖБАЛ при ИЛФ повышен. Проводились клинические исследования ингибиторов рецепторов ЭТ-1 (бозентан, амбризентан, макисентан^℘) у больных ИЛФ, однако они не продемонстрировали преимуществ в сравнении с плацебо и не рекомендованы в настоящее время для клинического применения.

Иматиниб (Иматиниба мезилат^♠) - ингибитор тирозинкиназы, активный в отношении нескольких видов киназ, in vitro демонстрирует выраженную антипролиферативную активность. Он блокирует трансформацию фибробластов в миофибробласты и синтез ECM, ингибируя TGF-β и PDGF. В эксперименте иматиниб предотвращает развитие фиброза, но только в тех случаях, когда назначается до экспозиции блеомицина, и не оказывает положительного действия, если фиброз уже индуцирован. Все же иматиниб проходил клиническое исследование у больных ИЛФ, но преимуществ его применения в сравнении с плацебо доказано не было (Maher T.M., 2012).

Итак, какие же выводы можно сделать из вышеупомянутых исследований? Возможно, мы пытаемся блокировать лишь некоторые пути из каскада событий патогенеза, нивелируя отдельные рецепторы, цитокины, киназы, а в действительности их гораздо больше, и запускаются они на более ранних этапах. Кроме того, модели in vitro и in vivo не всегда отражают реальную клиническую эффективность применения препаратов. Тем не менее, возможно, некоторые из новых субстанций, влияющих на тонкие механизмы патогенеза ИЛФ, успешно пройдут клинические исследования и смогут помочь затормозить скорость фиброзирующего процесса в легочной ткани при фиброзирующем варианте течения ИФА.

В 2015 г. было обновлено международное согласительное руководство по лечению ИЛФ (An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Executive Summary). В нем суммированы и обобщены данные о применении разных подходов к лечению ИЛФ, проведены систематические обзоры и метаанализы их эффективности. Была проанализирована достоверность данных исследований, адекватность их выводов, оценивались как положительные, так и нежелательные эффекты разных методов лечения, их стоимость и приемлемость для пациентов и здравоохранения в целом. Были выделены три группы в зависимости от имеющихся достаточных доказательств эффективности того или иного препарата. «Сильные» рекомендации означают наличие достаточного количества доказательств, позволяющих сформулировать те или иные рекомендации, «условные» - наличие некоторого количества доказательств, которые позволяют высказать предположения с определенной уверенностью.

Ответы на некоторые вопросы не претерпели изменений со времени издания предыдущей версии руководства (в 2011 г.). Так, остаются условные рекомендации против применения ацетилцистеина (N-ацетилцистеина^♠) в виде монотерапии; условные рекомендации в пользу применения антацидной терапии. Без изменения также остались рекомендации по подходам к лечению ЛГ, обострений заболевания КС, к применению длительной кислородотерапии, легочной реабилитации, к решению вопросов респираторной поддержки и трансплантации легких. Вопросы, ответов на которые еще нет, и, видимо, они будут изучаться в дальнейшем, до выхода следующей версии руководства: преимущества и недостатки трансплантации одного легкого в сравнении с билатеральной трансплантацией, польза применения длительных курсов определенных антибиотиков.

При ИФА используются также и немедикаментозные методы лечения: эфферентная терапия, длительная кислородотерапия, а также, как уже отмечалось, трансплантация легких. Из методов эфферентной терапии с успехом применяется плазмаферез, реже гемосорбция. Показаниями для проведения плазмафереза являются:

Противопоказания для проведения плазмафереза:

Следует отметить, что перечисленные состояния не являются абсолютными противопоказаниями, и нередко после соответствующего лечения плазмаферез может быть проведен по обычной методике (Воинов В.А., 2002).

Курс плазмафереза состоит из четырех сеансов, проводимых через 1-2 дня. За один сеанс плазмафереза следует забирать около 800-1000 мл плазмы. Всего за курс необходимо удалять 1-1,5 объема циркулирующей плазмы. Во время курса плазмафереза дозы принимаемых больным лекарственных препаратов обычно остаются прежними, суточная доза СКС может быть даже увеличена примерно на 50%. Снижение дозы базисных препаратов производится постепенно через 10-14 дней после завершения курса плазмафереза (Воинов В.А. и др., 2013).

Опыт показывает, что плазмаферез эффективен у 70% больных фиброзирующими альвеолитами. Улучшение самочувствия отмечается нередко уже после первого сеанса: уменьшается одышка, увеличивается глубина вдоха, уменьшаются или прекращаются боли в суставах. Наряду с клиническим улучшением в некоторых случаях определяется положительная динамика данных рентгенологического, лабораторного и функционального исследований. У 35-40% больных удается снизить дозы базисных препаратов. Длительность ремиссии колеблется от 4 мес до 1,5 лет. Ретроспективное сравнительное открытое клиническое исследование, проведенное нами в клинике пульмонологии, показало, что включение плазмафереза в комплекс лечения больных ИФА/ИЛФ положительно сказывается на продолжительности жизни пациентов (рис. 3-10).

Длительная кислородотерапия используется при ИФА/ИЛФ в сочетании с медикаментозным лечением. Основными показаниями для этого метода лечения являются прогрессирующее течение болезни, гипоксемия и ЛГ. Сравнительное клиническое исследование J. Zielinski (2000) показало, что длительная кислородотерапия не влияет на продолжительность жизни больных, но улучшает качество их жизни.

При неблагоприятном течении болезни и отсутствии эффекта от проводимой терапии применяется трансплантация легких. По определенным показаниям может проводиться пересадка одного легкого, обоих легких и комплекса «сердце-легкие». Наряду с общепринятыми основные критерии для включения больного в «лист ожидания»: снижение ДСЛ менее 39% от должной величины и уменьшение форсированной ФЖEЛ более чем на 10% за 6 мес (Keating D.T. et al., 2007). Относительные противопоказания для пересадки легких при ИФА: возраст старше 60 лет, неадекватный психологический статус, выраженная сопутствующая патология, сердечная, почечная или печеночная недостаточность. В случаях успешной трансплантации не только наблюдается положительная клиническая динамика, но и улучшаются показатели ФВД, восстанавливается функция правого желудочка сердца и нормализуется давление в легочной артерии. Пятилетняя выживаемость после трансплантации легких составляет 60% (IPF. International consensus statement., 2000). Неблагоприятный исход трансплантации может быть обусловлен осложнениями, которые подразделяются на ранние: отторжение трансплантата, инфекция, сердечная недостаточность, и поздние ОБ, инфекция, онкологические заболевания.

Диспансерное наблюдение

Диспансерное наблюдение больных ИФА должно осуществляться в специализированных пульмонологических учреждениях, располагающих соответствующими специалистами и возможностями для обследования больных на современном уровне. Схема диспансерного наблюдения больных зависит, как правило, от степени компенсации патологического процесса. В связи с этим в качестве критериев для деления больных ИФА на диспансерные группы были взяты различия в течение заболевания, выраженность и обратимость рентгенологических, функциональных и лабораторных показателей. Однако распределение больных на диспансерные группы может быть в значительной мере упрощено при использовании наиболее характерного для этого заболевания и наиболее доступного для определения клинического синдрома - степени выраженности одышки (I, II и III). Так, больные с одышкой при умеренной физической нагрузке могут быть отнесены в диспансерную группу с компенсированным течением (I), с одышкой при незначительной физической нагрузке - в группу с субкомпенсированным течением (II) и больные с одышкой в покое, цианозом - в группу с декомпенсированным течением (III). Кратность контрольных обследований больных ИФА различных диспансерных групп представлена в табл. 3-6.

Контрольное обследование обычно включает:

Результаты контрольного обследования позволяют оценить активность патологического процесса, особенности течения болезни и эффективность проводимой терапии, а также определить дальнейшую тактику лечения. В случае обострения патологического процесса больной должен быть госпитализирован в пульмонологическое отделение (центр). Больные с декомпенсированным течением наблюдаются по индивидуальной схеме.

Отсутствие обострений и признаков прогрессирования заболевания по клиническим, рентгенологическим и функциональным данным обследования на фоне приема поддерживающих доз СКС препаратов в течение 1,5-2 лет дает основание для прекращения лечения. Из 430 больных ИФА, длительно наблюдаемых нами в клинике пульмонологии, у 18 человек лечение оказалось эффективным и было отменено в среднем через 1,5-3 года. Эти случаи можно расценить как выздоровление с дефектом: функциональные возможности пациентов были нормальными или снижены за счет умеренного уменьшения ДСЛ. На КТ у 10 больных определялись признаки незначительно выраженного пневмофиброза, преимущественно в наддиафрагмальной области, без тенденции к прогрессированию. Перфузионная сцинтиграфия выявляла различную степень редукции сосудистого русла легких. Сравнительный анализ наблюдавшейся группы больных, у которых лечение было отменено, с другими больными ИФА выявил статистически достоверные отличия, представленные в табл. 3-7. Следует отметить, что в двух случаях из 18 терапия СКС была возобновлена через 10 и 30 лет наблюдения в связи с признаками прогрессирования заболевания.

Данные таблицы свидетельствуют о том, что:

Прогноз

Прогноз при ИФА/ИЛФ зависит от многих факторов. До настоящего времени преобладающим является мнение о фатальности этого заболевания. Летальный исход наступает в среднем через 3-5 лет от появления первых симптомов болезни, а пятилетняя выживаемость больных составляет 30-50% (Freudenberger Т., Raghu G., 2000; Khalil N.O., O’Connor R., 2004; Ley B. et al., 2011). Результаты исследования J.P. Lynch и др. (2001) и S.D. Nathan и др. (2011) показали, что больные ИФА умирают в среднем через 3-8 лет и только 10-20% больных живут более 10 лет. Некоторые авторы, в частности G.J. Laurent и др. (2008), считают, что прогноз при ИФА хуже, чем при некоторых опухолевых заболеваниях.

Тем не менее имеющийся к настоящему времени опыт лечения больных ИФА в НИИ интерстициальных и орфанных заболеваний легких ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова свидетельствует о возможности благоприятного прогноза. Пятилетняя выживаемость (продолжительность жизни от начала болезни) в целом по группе составила 65,3%; у пациентов мужского пола этот параметр был значительно ниже (52,4%), чем у пациентов женского пола (70,9%) (рис. 3-11). Более 10 лет от момента начала заболевания прожили 25,9% больных.

Анализ литературных и собственных данных позволяет выделить два наиболее важных прогностических признака, которые с большой долей вероятности свидетельствуют в пользу благоприятного прогноза: преимущественно десквамативная форма болезни (острое, подострое течение) и раннее начало адекватного лечения. Лечение таких форм ИФА - это прежде всего лечение альвеолита на самых ранних стадиях болезни. Использование новых антифибротических препаратов (в первую очередь нинтеданиба и пирфенидона^℘) у пациентов с хроническим течением болезни (ОИП по данным морфологического исследования) обещает быть более перспективным, но адекватная оценка их эффективности и безопасности еще впереди - по мере накопления клинического опыта.

В ряде случаев для оценки прогноза используется исследование клеточного состава лаважной жидкости. Отмечено, что у больных ИФА с содержанием в лаважной жидкости лимфоцитов более 11%, а нейтрофилов менее 4% достигаются лучшие результаты лечения и более благоприятный прогноз. Нейтрофилез ЖБАЛ является неблагоприятным прогностическим признаком, 30% больных умирают в течение года (Kinder B.W. et al., 2008).

Как уже упоминалось, в НИИ интерстициальных и орфанных заболеваний легких ПСПбГМУ 496 больных ИФА наблюдались более пяти лет. За время наблюдения умерло 109 пациентов (22%). Продолжительность жизни (от начала заболевания) в среднем составила 5,4±0,5 года и колебалась в широких пределах в зависимости от многих факторов. У женщин продолжительность жизни была больше, чем у мужчин (табл. 3-8).

Причиной смерти больных ИФА является, как правило, прогрессирующая ДН, а также присоединяющаяся на поздних стадиях болезни сердечная недостаточность. Присоединение интеркуррентной инфекции (в первую очередь туберкулезной, микотической) ускоряет летальный исход. Непосредственной причиной смерти может быть тромбоэмболия ветвей легочной артерии, а в ряде случаев присоединение онкологического заболевания. Согласно результатам исследования зарубежных авторов, у больных ИФА рак легкого развивается значительно чаще, чем в популяции, и даже с большей частотой, чем у курильщиков (Hubbard R. et al., 2000). По данным N. Roueti и др. (1999), 25% больных ИФА умерли от периферического рака легкого. Анализ аутопсийного материала ИФА (Hironaka M., Fukayma M., 1999) выявил в 32 случаях из 70 периферический рак легкого. В табл. 3-9 представлены причины смерти больных, которые наблюдались нами в клинике пульмонологии.

К настоящему времени накоплен достаточно большой опыт, позволяющий считать реальной возможность улучшения прогноза при этом заболевании. Необходимым условием улучшения прогноза являются, как уже упоминалось, ранняя диагностика и адекватное патогенетически обоснованное лечение, что на практике представляет собой, скорее, исключение, нежели правило.

Профилактика

Профилактика ИФА не разработана. Представляется целесообразным профилактическое обследование кровных родственников больных ИФА с целью раннего выявления интерстициальных изменений в легких (ФВД, ВРКТ).

Список литературы

М.М. Илъкович, Г.П. Орлова

Экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА) (синонимы: гиперчувствительный пневмонит, ингаляционная пневмопатия и др.) - патологический процесс, представляющий собой аллергическую реакцию преимущественно респираторного отдела легких на те или иные аллергены.

Первое упоминание о специфическом аллергическом поражении легких в результате вдыхания мучной пыли у мукомолов относится к 1555 г. и принадлежит О. Magnus. Впервые клиника этого заболевания была описана B. Ramazzini еще в 1700 г. Детальное описание так называемого легкого фермера впервые дал J. Campbel в 1932 г. В 1965 г. C. Reed описал легкое голубевода. В последующие годы появились многочисленные работы, посвященные ЭАА у рабочих многих профессий, а в 1967 г. J. Pepys предложил термин «экзогенный аллергический альвеолит» для обозначения заболевания легких от воздействия органической пыли, заканчивающегося пневмофиброзом.

Распространенность ЭАА зависит от многих факторов: профессии, бытовых условий, географических особенностей местности, состояния окружающей среды. ЭАА чаще встречается среди жителей сельской местности. Так, «легкое фермера», по данным разных авторов, встречается у 0,4-8% лиц, занятых в сельском хозяйстве (8-540 случаев на 100 000 фермеров). При этом на долю «легкого фермера» в США приходится 11% больных ЭАА. В Европе ЭАА развивается у 0,5-3% фермеров. «Легкое птицевода» развивается у 5-7% работающих на птицефабриках, у 3% голубеводов, у 8% рабочих деревообрабатывающей промышленности, у 5% занятых в производстве солода. ЭАА от увлажнителей воздуха развивается у 52% работников офисов. Среди членов клубов любителей голубей и птиц признаки ЭАА выявляются у 8-30%. Заболеваемость ЭАА в Великобритании около 0,9 случаев на 100 000 населения в год. По нашим данным, в структуре ИЗЛ на долю ЭАА приходится 10,2%, а согласно результатам исследования зарубежных авторов - 6,6-15,1%. В настоящее время считается, что число больных ЭАА составляет около 3% всех пациентов пульмонологического профиля.

Этиология и факторы риска

Факторы, вызывающие развитие ЭАА, можно условно разделить на 6 групп:

Учитывая перечисленные этиологические факторы, можно выделить ряд производств, работа в которых представляет риск развития ЭАА:

Наиболее частыми разновидностями ЭАА принято считать «легкое фермера», «легкое птицевода» и медикаментозные аллергические альвеолиты. «Легкое фермера» чаще встречается в географических широтах, отличающихся сырым и холодным климатом, в горных районах после периода дождей. Среди идентифицированных антигенов, вызывающих «легкое фермера», наиболее распространенным является Saccharopolyspora rectivirgula. Антигены, вызывающие «легкое птицевода», содержатся во всех тканях, перьях и экскрементах птиц. Выраженными антигенными свойствами обладают экскременты, содержащиеся в большом количестве в виде пыли в воздухе производственных помещений, где содержится птица. Вследствие индустриализации птицеводства и создания крупных птицеводческих комплексов значительно возросло число больных ЭАА типа «легкое птицевода».

Развитие фармацевтической промышленности, полипрагмазия и рост аллергизации населения приводят к тому, что в последние годы значительно чаще стали встречаться медикаментозные аллергические альвеолиты. Выраженными аллергенными свойствами обладают прежде всего гормональные препараты белкового происхождения (инсулин, Адиурекрин^♠, адренокортикотропный гормон и др.), ферменты (трипсин, химотрипсин, стрептаза, дезоксирибонуклеаза, урокиназа и др.), лечебные сыворотки, диагностические рентгеноконтрастные вещества. Чаще всего медикаментозные аллергические альвеолиты являются следствием необоснованного применения антибактериальных препаратов. Полипрагмазия усугубляется стереотипной реакцией больных и некоторых врачей при любом недомогании прибегать к антибиотикам и другим препаратам. Аллергические альвеолиты могут возникать в ответ на прием биологически активных добавок, различных снадобий, которыми потчуют больных резко активизировавшиеся в последние годы так называемые народные целители, знахари и др.

До настоящего времени нет однозначного ответа на вопрос, почему курильщики реже болеют ЭАА (80-95% больных ЭАА не курят).

Существует предположение, что у курильщиков подавлен ответ иммунной системы на антигенное раздражение.

В предрасположенности к развитию ЭАА важную роль играют генетические факторы. Описаны семейные случаи ЭАА. Отмечена более частая встречаемость антигенов HLA B8 («легкое фермера» и «легкое голубеводов» среди европеоидной расы), HLA DR7 («легкое голубеводов» среди мексиканской популяции), генотипа PSMB8 KQ, что обусловливает предрасположенность к развитию ЭАА. Число гаплотипов HLA-DR и HLA-DQ в группе больных ЭАА («легкое фермера») сравнительно больше, чем среди людей, работающих на фермах, но не отличается от общей популяции. У больных ЭАА возрастает частота аллелей Gly-637 и генотипов Asp-637/Gly-637 и Pro661/Pro661 на TAP1 (транспортер, связанный с обработкой антигена 1; англ.: transporters associated with antigen processing 1) гене.

Вопрос о роли вирусов в возникновении и развитии ЭАА окончательно не решен. Складывается мнение о том, что вирусная инфекция способствует развитию ЭАА. Вирусные антигены при ЭАА обнаруживаются в клетках ЖБАЛ и легочных биоптатов. В экспериментальной работе G. Gudmundsson и др. (1999) было показано, что респираторный синцитиальный вирус и вирус Сендай стимулировали развитие ЭАА. Вирусы изменяют функциональную способность альвеолярных макрофагов, снижают фагоцитирующую активность клеток, стимулируют пролиферацию Т-лимфоцитов и тем самым потенцируют развитие и прогрессирование ЭАА.

Клинические проявления, течение болезни, иммунологические нарушения и морфологические изменения, возникающие в легких при воздействии перечисленных выше этиологических факторов, не имеют принципиальных отличий, что позволяет объединить их понятием ЭАА.

Патогенез

В развитии ЭАА принимают участие реакции гиперчувствительности III и IV типа по Gell и Coombs. Преимущественный тип реакций, реализующийся в конкретную клиническую симптоматику, в каждом случае зависит от дисперсности вдыхаемых частиц, их антигенных свойств, интенсивности и длительности экспозиции, а также от особенностей иммунного ответа больного. Мелкодисперсные частицы (менее 2-3 мкм), обладающие антигенными свойствами, проникают глубоко в дистальные воздухоносные пути и являются причиной развития ЭАА. Роль III типа иммунной реакции в патогенезе ЭАА подтверждается длительностью периода от момента воздействия антигена до появления в ЖБАЛ специфических антител и иммунных комплексов.

В ответ на поступление в дистальные дыхательные пути частиц, обладающих антигенными свойствами, в иммунологическую защиту легких включаются реакции как гуморального, так и клеточного иммунитета.

В патогенезе острого ЭАА преимущественную роль играет III тип иммунной реакции гиперчувствительности. В крови и ЖБАЛ больных выявляется большое количество провоспалительных цитокинов, что приводит к отложению комплемента и Ig в стенках сосудов. Подострые и хронические формы развиваются при преимущественном участии IV типа иммунной реакции гиперчувствительности. Антигенпрезентирующие клетки (дендритные клетки, альвеолярные макрофаги и др.) презентируют антигены CD4+ TH1- и Th17-клеткам. Запускается воспалительный каскад с продукцией и освобождением TNF-α, ИНФ-γ, IL-12, IL-18, а также IL-17 и IL-22, секретируемых Th17-клетками. Результатом выброса цитокинов и хемокинов является инфильтрация легочной ткани мононуклеарными клетками, макрофагами и фибробластами. Роль Th17-опосредованного иммунного ответа в патофизиологии ЭАА до конца не ясна, но есть данные о связи Th17 с тяжестью заболевания. Ингибиция апоптоза лимфоцитов Th17-клетками обусловливает преобладание лимфоцитов в легких, что, в свою очередь, приводит к образованию неказеозных гранулем, бронхиолита. В хронических случаях доминируют CD4+ TH2, что коррелирует с прогрессированием фиброза на поздних стадиях заболевания. Экспериментальные исследования показали важную роль антигена стволовых клеток CD34, экспрессирующегося легочными дендритными клетками, в хронизации Т-клеточного ответа при ЭАА.

Антигенное раздражение активирует продукцию Ig В-лимфоцитами и соответственно приводит к повышенному образованию иммунных комплексов, состоящих из антигена и преципитирующих антител классов G и М. Повышение проницаемости сосудистой стенки вследствие высвобождения вазоактивных аминов создает условия для отложения ЦИК на базальной мембране сосудов легких. Фиксация комплемента на поверхности ЦИК делает последние доступными для поглощения фагоцитами. Высвобождающиеся при этом лизосомальные ферменты оказывают повреждающее действие на легочную паренхиму по типу феномена Артюса.

Патологическая анатомия

Морфологические изменения в легочной ткани при ЭАА зависят от течения заболевания: острое, подострое, хроническое. При остром течении доминирует лейкоцитарное воспаление. Характерны внутриклеточный и интерстициальный отек, инфильтрация альвеол и межальвеолярных перегородок лимфоцитами, плазматическими клетками, нейтрофилами, гистиоцитами, гигантскими клетками. В ультраструктурных элементах эндотелиальных клеток кровеносных капилляров наблюдаются признаки набухания и повреждения. Базальная мембрана эндотелия в некоторых участках не контурируется.

Преобладание лимфоцитарной инфильтрации легочного интерстиция, формирование в интерстиции эпителиоидно-клеточных неказеозных гранулем (IV тип реакции гиперчувствительности) с гигантскими клетками характерно для подострого течения ЭАА. Могут выявляться клеточный (продуктивный) бронхиолит и ОБ, внутриальвеолярный фиброз. Отличительной особенностью гранулематозной стадии ЭАА (от саркоидоза) является ее кратковременность.

При продолжающемся контакте с аллергеном начинают преобладать пролиферативные процессы. Увеличение клеточных и неклеточных элементов соединительной ткани способствует формированию интерстициального и внутриальвеолярного фиброза. Происходит замещение эластических волокон проколлагеновыми и коллагеновыми, что ведет к коллагенизации интерстициальной стромы легких. Гранулемы трансформируются в соединительнотканные структуры. Число лимфоцитов, плазматических клеток, гистиоцитов и эозинофилов в интерстиции легких уменьшается. При хроническом течении ЭАА отмечается значительное повреждение аэрогематического барьера легких, замещение кровеносных капилляров волокнистой соединительной тканью, развитие интерстициального фиброза. Повреждение эластических волокон в виде их расслоения, истончения, фрагментации и уменьшение их количества приводит к образованию микрокистозных полостей (рис. 3-12, см. цв. вклейку). Признаки бронхиолита, а в ряде случаев ОБ, выявляются в 25-75% случаев. Причиной облитерации альвеол является организация эндобронхиального экссудата, который появляется в бронхиолах в острой стадии заболевания, и разрастающаяся в респираторных бронхиолах и альвеолах грануляционная ткань, что приводит к формированию телец Массона. Происходит деформация бронхиол, что также способствует их облитерации. Встречаются участки эмфиземы и дистелектаза. Могут выявляться признаки облитерации альвеол. Видны фибробласты, окруженные коллагеновыми волокнами. Морфологическая картина ЭАА на этой стадии полностью теряет специфичность, а гранулемы практически не определяются. В связи с этим отсутствие гранулем в биопсийном материале, естественно, не исключает диагноз ЭАА.

Центром, вокруг которого образуются гранулемы, могут быть нерастворимые иммунные комплексы, фиксированные в тканях. Однако выявление в центре гранулем двоякопреломляющих инородных тел (рис. 3-13, см. цв. вклейку), скорее, указывает на неорганическую их природу. Отложения антигенных структур чаще можно выявить в респираторных бронхиолах.

Гранулемы, выявляемые при ЭАА, следует дифференцировать с гранулемами при саркоидозе, туберкулезе, микотических, лимфоретикулярных и других заболеваниях. Наибольшие диагностические трудности возникают при дифференциации с саркоидными гранулемами, так как туберкулезные отличаются казеозным некрозом в центре, а микоз может быть диагностирован с помощью микробиологических и серологических тестов. В отличие от саркоидоза, при ЭАА гранулемы неправильной формы (при саркоидозе их называют «штампованными» из-за их сходства друг с другом), с нечеткими границами, меньших размеров, немногочисленные, располагаются только в интерстициальной ткани легких, преимущественно центрилобулярно и в альвеолярных ходах (при саркоидозе они имеют лимфангитическое распределение и находятся не только в интерстициальной ткани легких и в подслизистом слое крупных бронхов, но и пери- и интраваскулярно), обычно исчезают через несколько/шесть месяцев после прекращения контакта с антигеном. Инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками при саркоидозе определяется только вокруг гранулем, при ЭАА такой закономерности нет. Уже упоминалось, что при ЭАА некроз в центре гранулем отсутствует, тогда как при саркоидозе иногда выявляются участки гиалинового, а при туберкулезе, как правило, казеозного некроза.

Клиническая картина

Клинические проявления ЭАА зависят от многих факторов: степени антигенности причинного аллергена, продолжительности и массивности антигенного воздействия, особенностей макроорганизма. Эти же факторы определяют и течение болезни: острое, подострое, хроническое. Острая форма ЭАА развивается, как правило, через 4-12 ч после попадания антигена в организм (ингаляционно, внутрь, парентерально). Характерными признаками болезни являются озноб, повышение температуры тела, одышка, кашель сухой или со скудной слизистой мокротой, общая слабость, боль в груди, мышцах, суставах, головная боль. У части больных могут возникать приступы затрудненного дыхания, явления вазомоторного ринита. При аускультации определяются мелко- и среднепузырчатые влажные хрипы, нередко над всей поверхностью легких. При наличии явлений бронхоспазма выслушиваются сухие свистящие хрипы. В случаях прекращения контакта с антигеном перечисленные симптомы могут исчезать без лечения в течение сравнительно короткого времени (12-48 ч). Однако в тех случаях, когда контакт с причинным агентом продолжается, заболевание прогрессирует и прогноз становится значительно более серьезным.

Подострое течение ЭАА наблюдается при воздействии на организм небольших доз антигена. Начало заболевания не столь демонстративно, и больные далеко не всегда своевременно обращаются к врачу. Однако даже своевременное обращение к врачу отнюдь не гарантирует раннюю диагностику заболевания. Как правило, устанавливаются диагнозы острой респираторной вирусной инфекции, пневмонии, милиарного туберкулеза легких и других, так как постепенное развитие симптомов болезни затрудняет выявление связи между клиническими проявлениями ЭАА и воздействием какого-либо конкретного профессионального или бытового фактора. Подострая форма ЭАА характеризуется одышкой при умеренной физической нагрузке, кашлем с небольшим количеством слизистой мокроты, субфебрильной температурой тела, повышенной утомляемостью, снижением аппетита, похуданием. Повторные контакты с причинным фактором вызывают обострение патологического процесса.

Формированию хронической формы ЭАА способствует длительный (нередко многолетний) контакт с небольшими дозами антигена, что ведет к развитию фиброзирующего процесса в легких, сопровождающегося прогрессирующей одышкой, цианозом, похуданием и другими субъективными и объективными признаками, не отличающимися от таковых при ИФА. Симптомы хронического бронхита (кашель с отхождением слизистой мокроты) наблюдаются в 20-40% случаев. У любителей голубей, страдающих ЭАА, зачастую развивается нарушение мукоцилиарного клиренса. Поздняя диагностика и неправильная лечебная тактика, как правило, приводят к хронизации процесса. Развивается цианоз, симптом «пальцы Гиппократа». При аускультации у больных с хронической формой ЭАА определяются крепитирующие хрипы, но более звучные и грубые, чем при острой форме болезни. Феномен «попискивания» выслушивается в далеко зашедших случаях при наличии выраженного пневмо- и плеврофиброза.

Классификация

Наиболее часто используется классификация ЭАА по этиологическому признаку (табл. 3-10).

В Перечне профессиональных заболеваний (Приказ Минздравсоцразвития России от 27.04.2012 № 417н «Об утверждении перечня профессиональных заболеваний») профессиональные ЭАА отнесены в два раздела (табл. 3-11).

Примечание. МКБ-10 - Международная классификация болезней 10-го пересмотра.

В новом Перечне профессиональных заболеваний, благодаря совместной работе пульмонологов и профпатологов, ЭАА был выведен из группы пневмокониозов в самостоятельную нозологическую форму. Однако сохраняются терминологические несоответствия в обозначении этого заболевания. В отечественной классификации диссеминированных заболеваний легких используется термин «экзогенный аллергический альвеолит», а не буквальный перевод термина hypersensitivity pneumonitis («гиперчувствительный пневмонит»), используемого в зарубежной литературе наравне с термином extrinsic allergic alveolitis.

До настоящего времени профпатологами используется предложенная в 2006 г. классификация клинических вариантов течения ЭАА, которая выделяет четыре клинических варианта (симптомокомплекса) профессионального ЭАА: астматический, бронхитический, пневмонический и симптомокомплекс хронической ДН. Представляется нецелесообразным выделение упомянутых четырех вариантов в связи с отсутствием единого признака, положенного в основу этого деления: функциональный признак (обратимость обструкции) при астматическом варианте; клинический признак (присоединение гнойного бронхита) при бронхитическом варианте; рентгенологический признак (инфильтративные затенения на рентгенограммах органов грудной клетки) при пневмоническом варианте; наличие ДН при четвертом варианте ЭАА. Известно, что бронхоспастический синдром («астматический симптомокомплекс») и симптомы хронического бронхита («бронхитический симптомокомплекс») могут наблюдаться почти у трети больных и расцениваются как сопутствующая патология, патогенетически не связанная с ЭАА. «Пневмонический симптомокомплекс» есть не что иное, как проявление острого или рецидива подострого течения ЭАА. «Симптомокомплекс хронической ДН при профессиональном гиперчувствительном пневмоните», выделенный для обозначения хронической формы ЭАА, заведомо предполагает отсутствие ДН при остром и подостром течении заболевания, а также при первых трех выделенных симптомокомплексах. Однако, как известно, одышка является ведущим клиническим признаком ЭАА независимо от характера течения.

Осложнения

Наиболее существенным из осложнений ЭАА является прогрессирующая ДН (преимущественно инспираторного типа). У больных с хронической формой ЭАА вследствие нарушения гемодинамики малого круга кровообращения возможно развитие ЛГ и формирование легочного сердца. Кровохарканье, плевриты, пневмотораксы для ЭАА не характерны.

Диагностика

Клинический анализ крови у больных ЭАА изменяется в зависимости от остроты течения болезни и ее стадии. Лейкоцитоз, сдвиг влево лейкоцитарной формулы, увеличение СОЭ характерны для острого и менее характерны для подострого течения ЭАА. Редко, как правило, при ЭАА, вызванном аспергиллами, может определяться умеренная эозинофилия. Гемограмма больных хронической формой ЭАА практически не отличается от таковой при ИФА. При исследовании белковых фракций у больных с хронической формой болезни определяется диспротеинемия (гипергаммаглобулинемия). D.E. Aguilar Leon и др. (2003) выявили РФ у 52,8% больных ЭАА и только в 4,2% случаев среди лиц, контактирующих со специфическими антигенами, но не страдающими ЭАА. Изменения лабораторных показателей неспецифичны и должны учитываться в первую очередь для оценки активности и тяжести патологического процесса.

Ведущее значение в диагностике ЭАА и уточнении связи заболевания с профессией придается выявлению специфических преципитинов (преципитирующих антител), относящихся к классу IgG. Среди контактирующих лиц выделяют три группы в зависимости от наличия или отсутствия специфических преципитинов: больные ЭАА со специфическими преципитинами, больные ЭАА без специфических преципитинов и лица с преципитинами, но без клинических признаков болезни. Частота обнаружения преципитирующих антител в сыворотке крови больных ЭАА в значительной мере зависит от правильного выбора антигена, т.е. от тщательности сбора анамнеза. Следует отметить, что выявление преципитирующих антител у лиц, контактирующих с определенным антигеном, не имеет самостоятельного значения и свидетельствует в первую очередь о контакте с соответствующим антигеном и наличии к нему гиперчувствительности. Так, например, у фермеров, не имеющих признаков ЭАА, в 10-50% случаев выявляются специфические антитела. Наряду с этим следует учесть возможность ложноположительных реакций между полисахаридными компонентами бактерий, грибов, органической пыли, а также С-реактивным белком, образующимся при воспалениях различной этиологии. С другой стороны, отсутствие преципитирующих антител в сыворотке крови больных не является основанием для отрицания диагноза ЭАА. Это следует особо подчеркнуть во избежание диагностических ошибок.

Преципитирующие антитела определяются методом двойной диффузии по Quatherlony, методом встречного иммуноэлектрофореза, иммуноферментным анализом. Плохая растворимость многих медикаментов ограничивает применение методов радиальной диффузии в геле и встречного иммуноэлектрофореза для диагностики медикаментозных аллергических альвеолитов. В этих случаях используются тест аллергического лейкоцитолиза, дополненный параллельной постановкой теста дегрануляции тучных клеток; тест торможения миграции лейкоцитов или макрофагов; реакция бласттрансформации лимфоцитов. В последние годы для диагностики медикаментозных аллергических альвеолитов предложен тест агрегации лейкоцитов. Высокая информативность в выявлении гиперчувствительности, протекающей с клеточной медиацией, простота выполнения и возможность количественной оценки результатов выгодно отличают этот тест от упомянутых выше.

Для диагностики ЭАА ряд исследователей предлагают использовать провокационный ингаляционный тест. Он оценивается как положительный в случаях, если после вдыхания аэрозолей, содержащих предполагаемые антигены, субъективное состояние больного ухудшается (оценивается больным как гриппоподобное), повышаются температура тела, частота дыхания; уменьшается ЖЕЛ, снижается ДСЛ. При подозрении на профессиональную этиологию ЭАА ингаляционные провокационные тесты могут быть проведены в производственных условиях (на рабочем месте). Больной обследуется до начала работы и в зависимости от самочувствия через определенный интервал времени или в конце рабочего дня. Оцениваются прежде всего частота дыхания, температура тела, аускультативная картина, величина ЖЕЛ. При необходимости этот перечень может быть дополнен. Отмечено, что результаты провокационных ингаляционных тестов в естественных (производственных) условиях отличаются высокой специфичностью и не сопровождаются серьезными осложнениями.

Наиболее информативно проведение провокационных ингаляционных тестов в острой стадии ЭАА, однако сопряжено с ухудшением состояния больного. Менее информативны эти тесты при подостром и практически не информативны при хроническом течении болезни.

Применение кожных тестов не получило широкого распространения из-за высокого процента отрицательных результатов при наличии развернутой клинической картины заболевания.

Изменения на рентгенограммах неспецифичны и зависят от течения заболевания (острое, подострое, хроническое). Стадия интерстициального и альвеолярного отека, стадия альвеолита могут проявляться усилением легочного рисунка без четких границ. При остром течении болезни могут выявляться локальные затенения по типу инфильтрации (рис. 3-14). Характерна «летучесть» инфильтративных затенений: быстрая полная обратная динамика инфильтрации и возникновение новой инфильтрации в другом месте. При остром течении заболевания у 10-20% пациентов изменения в легких на рентгенограммах могут не выявляться.

Распространенные двусторонние мелкоочаговые затенения отражают гранулематозную стадию болезни и чаще встречаются при подостром течении ЭАА. Необходимо отметить, что сетчатая деформация легочного рисунка при суммации теней может имитировать картину милиарных очагов. Прекращение воздействия антигена может привести к обратной динамике имеющихся рентгенологических изменений в течение нескольких недель. В тех же случаях, когда болезнь продолжает прогрессировать, мелкоочаговые тени в подострой стадии могут сочетаться как с признаками отека, так и с признаками формирующегося интерстициального фиброза. При ЭАА у лиц, обрабатывающих грибы, любителей птиц и фермеров в ряде случаев может выявляться увеличение лимфатических узлов в корнях легких. Переход болезни в хроническую форму характеризуется прогрессированием фиброзирующего процесса (рис. 3-15), что на заключительных этапах болезни может привести к формированию «сотового легкого».

Для уточнения характера изменений в легочной паренхиме применяется ВРКТ. У больных с острой или подострой формами ЭАА на КТ определяются более или менее распространенные зоны уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла» и немногочисленные центролобулярные очаги. Изменения по типу «матового стекла» могут быть диффузными и захватывать весь объем легких. Локальные участки пониженной плотности обычно сочетаются с изменениями по типу «матового стекла» (рис. 3-16). В этих участках отмечается уменьшение калибра сосудов и их количества, что типично для картины мозаичной плотности. Реже изменения представлены множественными, центролобулярными очагами низкой плотности с нечеткими контурами.

При острой и подострой формах ЭАА изменения на рентгенограммах могут отсутствовать, но выявляются при ВРКТ. Так, у 70% больных «легким фермеров» острого и подострого течения отмечаются нормальные рентгенограммы органов грудной клетки. Однако при минимальных патологических изменениях в легких результаты ВРКТ в 50% случаях могут быть также отрицательными.

При хронической форме ЭАА на КТ выявляются тонкие линейные структуры, морфологической основой которых является утолщение внутридолькового интерстиция. На более поздних стадиях патологического процесса определяется картина фиброза с участками «сотового легкого» преимущественно в кортикальных отделах.

Исследование ФВД важно для выбора тактики ведения больного, оценки динамики заболевания, но не позволяет дифференцировать ЭАА от других ИЗЛ, в частности от других альвеолитов. В острой фазе заболевания выявляется некоторое снижение ЖЕЛ, а также нарушения бронхиальной проходимости, диффузионные нарушения. По мере прогрессирования патологического процесса и развития интерстициального фиброза у больных ЭАА формируется рестриктивный синдром, имеющий тенденцию к прогрессированию и в ряде случаев сочетающийся с необратимым или частично обратимым нарушением проходимости дыхательных путей. На этой стадии резко снижается ДСЛ, развивается гипоксемия. Нормальная спирометрия не исключает наличия заболевания, а нормальные показатели ДСЛ при задержке дыхания могут выявляться у 22% больных ЭАА.

Легочно-сердечная гемодинамика изменяется на поздних стадиях, как правило, при хроническом течении заболевания. Эходопплеркардиография выявляет умеренное повышение давления в легочной артерии, диастолическую дисфункцию правого желудочка, а в дальнейшем формируется хроническое легочное сердце.

Бронхологические методы исследования. Катаральные изменения слизистой оболочки бронхов при фибробронхоскопии выявляются у 24% больных ЭАА. В 9-10% случаев определяется гиперреактивность и гиперсекреция слизистой оболочки бронхиального дерева.

Цитологическое исследование ЖБАЛ выявляет увеличение общего числа клеток и процентного содержания лимфоцитов (от 20 до 90% общего клеточного состава). Среди Т-лимфоцитов преобладают CD8, в связи с этим отношение CD4/CD8 становится менее 1. Экспериментальные и клинические исследования выявили, что на ранних стадиях развития патологического процесса, т.е. через несколько часов после попадания в организм специфического антигена, клеточный состав ЖБАЛ характеризуется высоким содержанием нейтрофилов и тучных клеток. Приблизительно через неделю число нейтрофилов и тучных клеток в лаважной жидкости уменьшается и наблюдается значительный прирост числа лимфоцитов. Уменьшение числа лимфоцитов и нормализация клеточного состава лаважной жидкости свидетельствует об эффективности проводимого лечения. Однако лимфоцитоз ЖБАЛ и наличие специфических антител не является достоверным критерием диагностики ЭАА, так как они выявляются у бессимптомных контактирующих лиц и могут наблюдаться при других ИЗЛ (пневмокониозах, саркоидозе легких, ФА-ДБСТ и др.).

Кроме того, у больных ЭАА в лаважной жидкости определяются повышенные уровни IgА, IgG и IgM, а также гистамина и триптазы. Значительное увеличение активности супероксиддисмутазы, каталазы и высокий уровень малонового диальдегида свидетельствуют об интенсивности процессов свободно-радикального окисления в бронхоальвеолярном пространстве у больных ЭАА.

Для гистологической верификации ЭАА проводят ЧББ, видеоторакоскопическую или открытую биопсию легких. Для уточнения диагноза при острой или подострой форме ЭАА ЧББ является информативной более чем в половине случаев. При переходе болезни в хроническую стадию ЧББ малоинформативна. В этих случаях может возникнуть необходимость в проведении видеоторакоскопической или открытой биопсии легкого.

Применение новой эндоскопической техники ЧББ-криобиопсии позволяет взять больший объем материала с меньшими артефактами. При этом следует помнить о необходимости интубации больного и о возможном отсроченном кровотечении по мере прогревания тканей.

Морфологические методы исследования. Для исследования биопсийного и аутопсийного материала используются световая микроскопия с различными окрасками, электронная микроскопия и метод иммунофлюоресценции. Выявление серозной жидкости в альвеолах, преимущественно лимфоцитарной инфильтрации альвеол и межальвеолярных перегородок, а также гранулем, о которых более детально упоминалось дальше (см. «Патологическая анатомия»), позволяет (с учетом данных анамнеза и других методов исследования) установить диагноз ЭАА. Исследование гистологического материала в поляризационном микроскопе нередко определяет двоякопреломляющие кристаллы различной формы и величины, а также тельца Шауманна. Обращает на себя внимание большое количество образований «пустой» игольчатой формы. Для определения и идентификации неорганических включений применяется спектральный анализ ЖБАЛ и ткани легкого. Отложения иммунных комплексов в стенках альвеол можно выявить при иммунофлюоресцентном исследовании материала биопсий легочной ткани, что может косвенно подтвердить иммунологическую природу заболевания.

В заключение следует отметить, что морфологические картины ЭАА и ИФА имеют много общих черт. Причем на стадии интерстициального фиброза они практически неотличимы.

Диагностические критерии экзогенного аллергического альвеолита

Основные критерии:

Вспомогательные критерии:

Формулировка диагноза

Клинический пример

Больная Н., 48 лет, наблюдается в клинике пульмонологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова с февраля 2007 г., когда была направлена на консультацию для уточнения диагноза и коррекции терапии. В момент осмотра предъявляла жалобы на сухой кашель, слабость.

Заболела остро в декабре 2006 г., когда внезапно поднялась температура тела до 39 °С, появилась одышка при физической нагрузке, слабость. На флюорографии были выявлены двусторонние изменения в легких, которые трактовались как «двусторонняя пневмония». Терапия антибиотиками была не эффективна, и 18.12.2006 больная была госпитализирована в клинику госпитальной терапии ПСПбГМУ, где был поставлен диагноз ЭТА. Проводилась глюкокортикоидная терапия (250 мг гидрокортизона инфузионно) с положительным эффектом. Для уточнения возможной связи заболевания с профессией больную направили в клинику пульмонологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

С 1995 г. 6 раз переносила пневмонии, в том числе 3 раза двусторонние. Наследственность и аллергологический анамнез не отягощены.

Больная с 1976 по 1980 г. работала живописцем в художественной лаборатории на фарфоровом заводе им. М.В. Ломоносова. В состав производственной пыли входил шестивалентный хром. С 1988 г. работала бутафором-декоратором городского дворца пионеров. Имела контакт с гуашью, водоэмульсионной краской, бумагой, клеем «Момент». Перед заболеванием в течение трех недель больная интенсивно работала по подготовке декораций к новогодним праздникам.

При поступлении в стационар общее состояние больной было удовлетворительное. Дыхание везикулярное, крепитация в нижних отделах легких. В клиническом анализе крови отмечалось повышение СОЭ до 37 мм/ч. На флюорограммах выявлялась инфильтрация в С3, С10 правого и С3 левого легкого на фоне распространенного усиления интерстициального компонента легочного рисунка (рис. 3-17). Комплексное функциональное исследование ФВД выявило умеренные рестриктивные нарушения, умеренное снижение ДСЛус и ДСЛзд, умеренную гипоксемию в покое. На фоне проводимой глюкокортикоидной терапии отмечалась положительная клинико-рентгенологическая динамика: исчезновение одышки, СОЭ, показателей ФВД. КТ органов грудной клетки, сделанная через 12 дней после флюорографии, выявила участки инфильтрации в С3, С5 левого (рис. 3-18).

При амбулаторном обследовании в феврале 2007 г. у больной сохранялся сухой кашель, слабость. На рентгенограммах органов грудной клетки от 09.01.2007 выявлялся дисковидный ателектаз в С4, С5 левого легкого, сближение элементов легочного рисунка в среднем отделе правого легкого (рис. 3-19). Показатели комплексного функционального исследования ФВД были в пределах нормы. Эходопплеркардиография не выявила патологических изменений. Систолическое давление в легочной артерии было 28 мм рт.ст.

Был поставлен диагноз «ЭАА, острое течение, фаза разрешения».

Профессиональная этиология заболевания была подтверждена выявлением шестивалентного хрома в гуаши «окись хрома», которой пользовалась больная. Аллергизация больной к шестивалентному хрому была подтверждена положительными реакциями специфической агломерации лейкоцитов и специфического гемолиза.

Наиболее частая ошибка при диагностике ЭАА - диагноз «пневмония» («двусторонняя пневмония»). Можно выделить следующие признаки, отличающие бактериальную пневмонию от ЭАА:

Острую фазу ЭАА следует дифференцировать с легочными эозинофильными инфильтратами (синдромом Леффлера), при которых отмечается эозинофилия периферической крови.

Следует проводить дифференциальную диагностику ЭАА с другими формами фиброзирующих альвеолитов, в частности с ИФА. Основным признаком, отличающим эти две формы фиброзирующих альвеолитов, является известный причинный фактор, вызвавший ЭАА, и неизвестный при ИФА. Характерным проявлением обоих заболеваний является инспираторная одышка, которая при ИФА доминирует и практически определяет всю клиническую картину. Затруднение глубокого вдоха отмечают 90% больных ИФА и только 25% больных ЭАА. Кашель при обоих заболеваниях, как правило, сухой или со скудной слизистой мокротой. Бронхоспазм может наблюдаться у одной трети больных ЭАА и никогда при ИФА.

Наибольшие трудности возникают при дифференциальной диагностике ЭАА и ЭТА (см. «Экзогенный токсический альвеолит»). Если этиологический агент не только является ангигеном, но и оказывает токсическое действие на легочную ткань, то речь может идти об экзогенном токсико-аллергическом альвеолите.

Лечение

При подозрении на наличие ЭАА необходимо немедленно прекратить контакт с этиологическим фактором, принять меры, направленные на элиминацию антигена из организма. От этого в определенной мере зависит эффективность последующих лечебных мероприятий. В случаях, когда заболевание развивается на фоне длительной и массивной экспозиции антигена, состояние пациента может быть средней тяжести и даже тяжелым, что является абсолютным показанием для назначения глюкокортикоидных препаратов в расчете на их противовоспалительный эффект и способность ингибировать аллергические реакции.

Вопрос о начальной дозе глюкокортикоидов и длительности лечения должен решаться индивидуально, т.е. с учетом остроты процесса (степени выраженности клинических проявлений), возраста, массы тела, наличия сопутствующих заболеваний (в частности, гипертонической болезни, сахарного диабета, язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки). Длительность приема глюкокортикоидов зависит от быстроты обратной динамики клинических проявлений, рентгенологических изменений и нарушений иммунологических показателей. Важно отметить, что выявление преципитинов при решении вопросов лечебной тактики самостоятельного значения не имеет. Начальная доза глюкокортикоидов обычно не превышает 1 мг на 1 кг массы тела (расчет на преднизолон), однако может быть значительно ниже. Длительность лечения глюкокортикоидами при остром течении болезни, как правило, не превышает 1-2 мес. При подостром течении заболевания глюкокортикоидная терапия может продолжаться в среднем около 3-6 мес до достижения стойкой положительной клинической и рентгенологической динамики.

При остром и рецидиве подострого течения ЭАА показана небулайзерная терапия ингаляционными глюкокортикоидами (будесонид до 2000 мкг в сутки), что позволяет уменьшить дозу системных глюкокортикоидов, а при длительном поддерживающем лечении - заменить таблетированные глюкокортикоиды ингаляционными. Такая лечебная тактика позволяет избежать многочисленных побочных эффектов, свойственных таблетированным глюкокортикоидам. На стадии фиброзирования (хроническая форма ЭАА) лечебная тактика принципиально не отличается от таковой при ИФА.

Для лечения ЭАА показана эфферентная терапия, которая носит характер не только патогенетического, но и этиотропного лечения, поскольку выведение из организма аллергенов ликвидирует источник заболевания и способствует излечению, если развившиеся изменения еще обратимы. У больных с острой и подострой формой ЭАА плазмаферез может применяться в качестве монотерапии или в сочетании с ингаляционными глюкокортикоидными препаратами в условиях полного прекращения контакта с этиологическим фактором. Показаниями для проведения плазмафереза у больных с хронической формой ЭАА являются высокая степень активности патологического процесса; неуклонно прогрессирующее течение, резистентное к проводимой терапии; наличие сопутствующих заболеваний (гипертоническая болезнь, ожирение и др.), ограничивающих применение глюкокортикоидов; возникновение побочных эффектов и осложнений медикаментозного лечения при хроническом течении болезни (язва желудка, остеопороз и др.) и выраженные нарушения иммунного статуса (высокие уровни ЦИК, Ig, дисбаланс показателей клеточного иммунитета).

В 30% случаев ЭАА сопровождается приступами затрудненного дыхания, что определяет необходимость назначения бронхоспазмолитиков (сальбутамол, формотерол, салметерол), дозированных ингаляционных глюкокортикоидов [беклометазон (Беклометазона дипропионат^♠), флутиказон (Флутиказона пропионат^♠), будесонид, мометазона фуроат, циклесонид] или комбинированных препаратов (беклометазон + формотерол, будесонид + формотерол, салметерол + флутиказон) в общепринятых дозировках.

При ЭАА абсолютно противопоказано назначение антибактериальных препаратов. К сожалению, в практическом здравоохранении выздоровление больного ЭАА нередко приписывается назначению антибактериальных препаратов (имеются в виду случаи, когда не антибиотики являются причиной болезни), однако рецидив заболевания после возвращения больного в прежние условия (бытовые, профессиональные) свидетельствует об ошибочной диагностике пневмонии.

Острая форма болезни обычно является показанием для госпитализации. Хотя при легком течении острой формы не противопоказано амбулаторное лечение. Контрольное обследование в обоих случаях (клинический анализ крови, анализ мочи, рентгенография органов грудной клетки в прямой и боковой проекциях и спирография) должно быть проведено через 1-4 мес после выздоровления. Это дает возможность своевременно определить рецидив болезни или переход ее в подострую (хроническую) форму.

При хронической форме ЭАА после установления диагноза больной может быть выписан из стационара с конкретными рекомендациями.

Контрольное обследование пациента должно быть проведено через 3-4 мес в амбулаторных условиях и включает упомянутые выше методы исследования. Дальнейшая лечебная тактика зависит от результатов обследования. Объем лечебных мероприятий в процессе диспансерного наблюдения больных ЭАА зависит от особенностей течения болезни. Наличие одышки, рестриктивного синдрома, соответствующих рентгенологических изменений рассматривается как показание для назначения глюкокортикоидов, поддерживающая доза которых обычно составляет в среднем от 2,5 до 10 мг в сутки. На фоне снижения дозы глюкокортикоидов при наличии умеренной эозинофилии периферической крови, явлений бронхоспазма к лечению могут быть добавлены десенсибилизирующие и бронхоспазмолитические препараты. Критерием снижения дозы глюкокортикоидов или их отмены является динамика клинических признаков болезни (ДН, бронхоспастический синдром), рентгенологических, функциональных и иммунологических показателей. Диспансерное наблюдение больных ЭАА при наличии прогрессирующего пневмофиброза не отличается от такового при ИФА.

Прогноз

Прогноз ЭАА зависит от формы болезни и своевременности диагностики. По данным разных авторов, смертность от «легкого фермера» колеблется от 0 до 20%. Распознавание ЭАА на ранних стадиях острого течения позволяет, как правило, достичь полного выздоровления благодаря прекращению контакта с причинным агентом и назначению (при необходимости) соответствующего лечения. В тех случаях, когда одышка у больного уменьшилась, однако полностью не исчезла, сохраняется снижение ЖЕЛ и ДСЛ, а на рентгенограммах выявляется усиление легочного рисунка за счет интерстициальной ткани, речь может идти о неполном выздоровлении или переходе болезни в подострую (хроническую) форму.

Ошибочная диагностика и, как следствие этого, продолжение контакта с причинным фактором, неправильная лечебная тактика способствуют активизации процессов пролиферации в легочной ткани и переходу болезни в необратимую стадию, клинически выражающуюся прогрессирующей ДН, морфологически - прогрессирующим интерстициальным и внутриальвеолярным фиброзом, ОБ и формированием «сотового легкого».

При хронической форме болезни прогноз неблагоприятен: больные погибают от прогрессирующей ДН. В случае развития «сотового легкого» при «легком фермера» чувствительность к глюкокортикоидам снижается до 20%, а пятилетняя выживаемость составляет менее 10%. Длительность жизни больных хронической формой ЭАА существенно не отличается от таковой при ИФА и составляет 7,1 года.

При КТ предикторами летального исхода ЭАА являются нарастание выраженности тракционных бронхоэктазов (HR 1,10, p <0,001, 95% CI 1,04-1,16), общей протяженности интерстициальных изменений (HR 1,02, p=0,02, 95% CI 1,00-1,03), формирование микрокистозного (HR 1,09, p=0,019, 95% CI 1,01-1,17) и макрокистозного «сотового легкого» (HR 1,06, p <0,01, 95% CI 1,01-1,10).

Прогноз при «легком любителей птиц» серьезнее, чем при «легком фермера». Это связано с высокой антигенной экспозицией и длительным сохранением антигенов птиц в доме даже после удаления птиц из помещения. Эти факторы играют существенную роль в пятилетней выживаемости больных ЭАА, достигающей только 30%.

Профилактика

Важную роль в возникновении ЭАА играют экологические факторы: болезнь чаще возникает в климатических зонах с холодным и дождливым летом, в районах с горным климатом. Технологические процессы заготовки и складирования сельскохозяйственной продукции (сена, соломы, зерна, муки, силоса, комбикормов и др.) при плохих погодных условиях нередко нарушаются, что создает благоприятные условия для интенсивного размножения термофильных актиномицетов, являющихся наиболее частой причиной ЭАА. Значительно снизить риск возникновения ЭАА позволяют механизация и автоматизация наиболее трудоемких процессов, связанных с образованием пыли при работе с зерном, мукой и другой сельскохозяйственной продукцией («легкое птицевода», «легкое сыроваров» и другие ЭАА, связанные с условиями труда).

Чаще всего причиной ЭАА являются термофильные актиномицеты. В связи с этим целесообразно убирать из пульмонологических отделений цветочные горшки с торфоземельной смесью, нередко содержащей патогенные актиномицеты. Источником грибковой аллергизации могут быть и сами больные - носители патогенных грибов.

В производствах, связанных с повышенным образованием органической или неорганической пыли (сельское хозяйство, пищевая, текстильная, деревообрабатывающая, фармацевтическая и другие виды промышленности), наряду с улучшением условий труда важное значение придается использованию противопылевых респираторов, соответствующей спецодежды, что также позволяет снизить риск возникновения ЭАА.

Эффективность лечебных мероприятий и прогноз при ЭАА в значительной мере зависят от своевременности диагностики, в связи с чем исключительно важно проведение на производствах, потенциально опасных в плане развития ЭАА, соответствующих клинико-эпидемиологических исследований. В настоящее время эти вопросы наиболее полно разработаны для лиц, занятых на птицефабриках и птицеводческих комплексах. В группу повышенного риска развития ЭАА относят лиц, у которых обнаруживаются специфические преципитины при отсутствии респираторных симптомов (т.е. практически здоровых людей, однако сенсибилизированных соответствующими антигенами), а также лиц, у которых выявлена бронхолегочная симптоматика вне зависимости от наличия или отсутствия специфических преципитирующих антител. Целесообразно использование специальных анкет, позволяющих оптимизировать обработку полученных данных и стандартизировать результаты. Такой подход позволяет не только улучшить диагностику ЭАА, но и сформировать группу риска развития болезни и нуждающихся в проведении соответствующих профилактических мероприятий.

Для профилактики медикаментозных альвеолитов следует рационально назначать лекарственные препараты (в первую очередь это относится к антибиотикам) с учетом аллергологического анамнеза, исключать полипрагмазию и самолечение. Большое значение имеет рациональное трудоустройство лиц, перенесших острую или подострую форму ЭАА, а также лиц, относящихся к группе риска развития ЭАА.

Т.П. Орлова

Экзогенный токсический альвеолит (ЭТА) - патологический процесс, возникающий вследствие воздействия на паренхиму легких веществ, обладающих цитотоксическими свойствами.

Первое описание ЭТА относится к 1940-м гг., когда в Германии было описано заболевание легких у работающих на производстве сплавов карбидов твердых металлов и кобальта. В 1949 г. H.L. Hardy и L.R. Taberskaw выявили диссеминированный гранулематозный процесс в легких у работающих с флюоресцентными лампами (контакт с бериллием). Первые случаи медикаментозного ЭТА были описаны I. Morrow в 1953 г. у больных, принимавших гексометоний, а в 1972 г. появляется первый обзор 19 лекарственных препаратов, обладающих пневмотоксическими свойствами (Becklake M.R. et al., 2000; Machado R.F. et al., 2004).

Рост заболеваемости пневмофиброзом среди полировщиков алмазов после введения новых высокоскоростных полировочных дисков в 80-х ХХ в. привел к выделению группы заболеваний от воздействия твердых металлов. В 1986 г. Н.В. Путовым и М.М. Ильковичем было дано понятие «токсический ФА» как патологический процесс в легких, возникающий «вследствие токсического воздействия ряда химических веществ, в первую очередь некоторых групп лекарственных препаратов». Увеличение числа новых лекарственных препаратов и биологически активных добавок, широкая реклама и доступность медикаментов приводят к учащению случаев побочного токсического действия на легочную ткань некоторых лекарственных препаратов. Развитие малого бизнеса, индивидуальной трудовой деятельности, наряду с появлением новых технологий при неадекватной индивидуальной защите, также способствует увеличению риска развития ЭТА на производстве и в быту. Появляются описания новых ИЗЛ от воздействия полиамидоамина акрамина-FWN, нейлонового флока, индия. Среди больных диссеминированными процессами в легких, госпитализированных в клинику пульмонологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова за период 1985-2012 гг., ЭТА составлял 3,7% (168 пациентов) (Путов Н.В., Илькович М.М., 1986; Romero S. et al., 1998; Flors L. et al., 2010).

Лекарственно-обусловленный ЭТА нередко развивается при лечении амиодароном, нитрофуранами, некоторыми цитотоксическими препаратами и антиметаболитами. По данным разных авторов, медикаментозный ЭТА составляет от 1,8 до 3,5% всех ИЗЛ. Так, блеомицин вызывает ЭТА в 2-40% случаев, особенно если суммарная доза превышает 400 мг, а возраст больных старше 60 лет. При приеме амиодарона ФА развивается в 5-10% случаев. Изменения в легких могут сохраняться или прогрессировать даже после отмены препарата. Митомицин (Митомицин С^♠) может инициировать развитие ЭТА в 3-12% случаев, нитрофураны и циклофосфамид - менее чем в 1% случаев, арабино-пиранозилметилдозе более 1500 мг/м² - у 50% больных с летальностью 90%, бусульфан - в 5% случаев, метотрексат - в 0,3-12% случаев (Schwaiblmair M. et al., 2012).

Эпидемиология заболеваний легких от воздействия промышленных аэрозолей изучена недостаточно. Литературные данные, как правило, сводятся к описанию отдельных случаев поражения легких при экспозиции аэрозолей определенных металлов (кобальт, никель и др.), органических растворителей (ксилол, стирол, трихлорэтилен и др.) в отдельных группах рабочих. Так, пневмофиброз у зубных техников на Крите встречается в 9,8% случаев. ЭТА выявляется у 3% хлопкоробов, 9,8% зубных техников, у 1-16% рабочих, контактирующих с бериллием, у 23 из 108 работающих в контакте с индием. В 1997 г. в Великобритании поражения легких, вызванные ингаляционными раздражающими и токсическими веществами, составляли 6% от общего числа профессиональных заболеваний легких. В литературе отсутствуют данные, касающиеся распространенности заболеваний легких от воздействия органических растворителей. Имеются лишь описания отдельных случаев поражения легких при экспозиции различных веществ: ксилол, стирол, трихлорэтилен и др. (Ризамухамедова М.З., 1995; Froudarakis M.E. et al., 1999; Chonan T. et al., 2006; Glazer C.S. et al., 2009; Nena E. et al., 2010).

Этиология и факторы риска

Впервые этиологические факторы ЭТА были систематизированы Н.В. Путовым и М.М. Ильковичем в 1986 г. Были выделены две группы факторов: лекарственные препараты и токсические вещества производственной сферы. С учетом результатов исследований последних лет в настоящую классификацию включены антибиотики, цитокины, моноклональные антитела, запрещенные препараты и органические растворители (Dajczman E. et.al., 1995; Perez-Alvarez R. et al., 2011; Schwaiblmair M. et al., 2012; Megarbane B. et al., 2013; Byrd Jr. R.P. et al., 2014).

К лекарственным препаратам, обладающим пневмотропным токсическим действием, относят следующие группы:

К токсическим веществам производственной сферы относят:

Пневмотоксический эффект медикаментов чаще возникает при создании высоких (пиковых) концентраций препарата в крови. Предрасполагающими к возникновению ЭТА факторами являются комбинированное назначение химиопрепаратов в сочетании с длительным вдыханием кислорода, лучевой терапией, гемотрансфузиями, а также возраст старше 60 лет и длительность терапии (например, применение амиодарона более двух месяцев). Применение комбинированных схем лечения увеличивает риск развития ЭТА до 40%. При дозе амиодарона более 400 мг в сутки смертность на ранних сроках ЭТА достигает 5-10%.

Следует отметить, что минимальные концентрации бериллия могут вызывать ЭТА даже при отсутствии профессионального контакта с этим металлом (проживание вблизи заводов по очистке бериллия, работа одного из членов семьи на производстве бериллия). Так, бериллиоз выявлялся у людей, живущих за 10 км от предприятий, использующих бериллий.

В развитии ЭТА немаловажную роль играют генетические особенности организма. Экспериментальные исследования по моделированию у мышей блеомицинового фиброза легких выявили зависимость степени выраженности интерстициального пневмофиброза от пород мышей. В патогенезе ЭТА важное значение имеет генетическая недостаточность антиоксидантной активности. Некоторые твердые металлы, например кобальт, могут стимулировать выработку активных форм кислорода (АФК), в связи с чем лица с генетически детерминированной слабостью систем детоксикации, например от оксидантной агрессии, представляют собой группу риска развития «кобальтового легкого». В этом случае кислородотерапия при «кобальтовом легком» приводит к молниеносному прогрессированию болезни.

Генетическая предрасположенность к бериллиозу подтверждается преобладанием среди больных хроническим бериллиозом лиц, имеющих аллель HLA-DP-в₁-glutamin-69 (97%), в то время как у контактирующих с бериллием здоровых рабочих такая аллель выявляется лишь в 30% случаев. Наличие этого генетического маркера повышает риск развития бериллиоза в 8-10 раз. Такой генный маркер, как TNF-a-308x2, ассоциируется с гиперчувствительностью к бериллию в реакции пролиферации лимфоцитов и выявляется как у больных бериллиозом, так и у здоровых рабочих. Ген HLA-DR-Arg-74 предотвращает развитие заболевания и ассоциируется с гиперчувствительностью к бериллию у здоровых рабочих, но не у больных. Роль молекул HLA-DP аллелей не ясна, но in vitro подтверждено, что эти молекулы связывают кобальт, а присутствие HLF-DP-Glu-e-69, ассоциирующееся с возникновением заболеваний легких от патогенного действия твердых металлов, определяет высокую степень связывания металлов. Исследования HLA-DPB1 аллели с остатком глютаминовой кислоты в позиции 69 (E69) показали связь возрастания риска развития хронического бериллиоза с уменьшением частоты E69 аллелей (95% CI) (Richeldy L. et al., 1993; Potolicchio I. et al., 1999; Saltini C. et al., 2001; Van Dyke M.V. et al., 2011; Silveira L.J. et al., 2012).

C.M. Black и др. (1983) не исключают генетически обусловленную чувствительность к некоторым химическим веществам (винилхлорид), способствующую развитию склеродерматоидного синдрома с рестриктивными нарушениями ФВД.

Патогенез

Патогенетические механизмы развития ЭТА изучены недостаточно. Предполагается, что триггером может быть множественное микроскопическое и непрерывное повреждение эндотелия сосудов легких, что приводит к нарушению микроциркуляции, интерстициальному отеку с некрозом альвеолярных клеток и последующему развитию интерстициального фиброза легких. Токсическое действие некоторых лекарственных препаратов на легочную паренхиму многокомпонентно и включает следующие механизмы (Илькович М.М., 1998):

Исследования последних лет показали различные механизмы повреждающего действия на легочную ткань этиологических факторов (табл. 3-12).

Нами (Орлова Г.П., 2003) было показано (рис. 3-20), что в развитии патологического процесса при ЭТА участвуют как иммунная система (активация клеточного и гуморального звеньев иммунитета), так и система оксидант-антиоксидантной защиты (повышение уровня продуктов перекисного окисления липидов при снижении антиоксидантной активности) и система «протеазы-ингибиторы протеаз» с резким повышением активности протеолитических ферментов в ЖБАЛ.

Токсические вещества могут как непосредственно воздействовать на клетки иммунной системы, так и опосредованно нарушать иммунный статус организма, изменяя антигенную структуру белков (рис. 3-21). Так, паракват и блеомицин активируют нейтрофилы и альвеолярные макрофаги, а золото, нитрофуран, метотрексат активируют лимфоциты-супрессоры. Бериллий вызывает клеточно-опосредованную гранулематозную реакцию, обусловленную активацией CD4⁺ Т-клеток I типа, вовлечением ИФН-γ, IL-2, IL-6 и TNF-α. Существенную роль в развития ЭТА от воздействия химических веществ и металлов (кадмий, цинк) играют аутоиммунные процессы. Химические вещества, соединяясь с белками организма, могут изменять структуру белков, делая их антигенно чужеродными, запуская аутоиммунный механизм повреждения легочной ткани. При воздействии металлов могут нарушаться метаболические реакции, катализирующиеся металлоферментами. Кроме того, некоторые металлы (кадмий и свинец) могут непосредственно повреждать альвеолоциты II типа (Glazer C.S. et al., 2009).

Одним из механизмов действия многих веществ является нарушение баланса в оксидант-антиоксидантной системе (блеомицин, циклофосфамид, нитрофуран), а кобальт даже способен сам вырабатывать АФК. Так, у онкологических больных, получающих, помимо химиотерапевтических препаратов, и радиотерапию, АФК играют ключевую роль в развитии альвеолита и легочного фиброза. Не менее важным является нарушение баланса между синтезом и распадом коллагена под воздействием таких препаратов, как блеомицин, золото, пеницилламин (Glazer C.S. et al., 2009; Jomova K. et al., 2011).

Органические растворители оказывают прямое токсическое (продукты распада тетрахлорэтилена: фосген, четыреххлористый углерод, соляная кислота) или раздражающее (ароматические углеводороды, этиленгликоль, метилизобутилметан, минеральные спирты, этиленоксид, тетрахлорэтилен, формальдегид) действие.

Патологическая анатомия

Морфологические изменения при ЭТА неспецифичны и могут наблюдаться при «шоковом легком», лучевых поражениях легких, ИФА и других заболеваниях легких. В легочной ткани выявляются некроз эндотелия легочных капилляров, транссудация жидкой части крови в альвеолы и межальвеолярные перегородки, некроз альвеолоцитов I типа, гиперплазия и метаплазия альвеолоцитов II типа, пролиферация фибробластов с гиперпродукцией ретикулиновых и коллагеновых волокон. В острых случаях может наблюдаться внутриальвеолярный отек, сменяющийся через 3-6 нед интерстициальным и внутриальвеолярным фиброзом (отравление паракватом). В подострых случаях выявляются гранулемы из гигантских клеток, очаговые скопления лимфоцитов, плазматических клеток, эозинофилов (метотрексат). При хроническом бериллиозе в интерстиции легких, преимущественно вокруг бронхососудистых пучков, а также в подслизистом слое бронхов, субплеврально и во внутригрудных лимфатических узлах формируются эпителиоидно-клеточные неказеозные гранулемы. В этом случае морфологические изменения напоминают ЭАА с более выраженной диффузной инфильтрацией мононуклеарными клетками. На поздних стадиях заболевания формируется «сотовое легкое» (Илькович М.М., 1998).

Патогномоничным для заболеваний легких от аэрозолей твердых металлов («кобальтовое легкое») является гигантоклеточная интерстициальная пневмония (гигантские многоядерные клетки с чертами каннибализма - «клетка в клетке»), но могут выявляться изменения, характерные для ДИП (десквамация клеток в альвеолы), лимфоплазмоцитарная инфильтрация и различная степень интерстициального, преимущественно центрилобулярного, фиброза (рис. 3-22, см. цв. вклейку, табл. 3-13). Так, при воздействии вольфрама и некоторых лекарственных препаратов могут выявляться соответственно причудливой формы пенистые альвеолярные макрофаги (Forni A., 1994; Byrd Jr. R.P. et al., 2014).

Клиническая картина

Начало ЭТА может быть острым или стертым в зависимости от агрессивности токсического агента, его концентрации, времени экспозиции и индивидуальной реакции организма.

Острое течение ЭТА характеризуется появлением симптомов в первые-вторые сутки после контакта с токсическими или раздражающими веществами. Отмечаются симптомы ларингофарингита в виде болей в горле, осиплости, свистящего стридорозного дыхания. Непродуктивный кашель, боли или чувство тяжести в грудной клетке могут свидетельствовать о развитии токсического бронхита. Могут наблюдаться лихорадка (иногда с ознобами), слабость, слезотечение, чихание, носовое кровотечение, кровохарканье, ощущение неполного вдоха, артралгии, похудание. В легких выслушиваются сухие и влажные мелкопузырчатые хрипы, крепитация. Через 2-3 дня появляется одышка. В тяжелых случаях заболевание протекает как респираторный дистресс-синдром. При контакте с окислами азота, фосгеном, хлором может развиться токсический отек легких. Острая реакция в легочной ткани при приеме нитрофурантоина может наступить в течение первого месяца приема препарата. При кадмиевом пневмоните ведущей жалобой является прогрессирующая одышка. Также могут наблюдаться слезотечение, чихание, носовое кровотечение, боли в горле, осиплость, кашель, свистящее стридорозное дыхание, боли или чувство тяжести в грудной клетке. В тяжелых случаях развивается отек легких. Острое течение болезни проявляется лихорадкой (90% больных), одышкой (75-95%), непродуктивным кашлем (60-70%), болями в груди (30%), артралгиями (5-15%), слабостью и быстрой утомляемостью (80-100%), похуданием (30-40%). Одна треть больных жалуется на ощущение неполного вдоха. Крепитация выслушивается у половины пациентов. При поражениях легких производными нитрофурана у 10-15% больных острой формой ЭТА описаны плевральные выпоты, токсико-аллергическая сыпь на коже. Острое ингаляционное повреждение может разрешиться полным выздоровлением. Неадекватная лечебная тактика или поздно начатое лечение приводят к развитию фиброза легких, бронхиолита, бронхоэктазов, стойкой неспецифической гиперреактивности бронхов - реактивной дисфункции дыхательных путей (Machado R.F. et al., 2004).

К острым формам ЭТА следует относить ингаляционные лихорадки от воздействия металлов, в особенности окиси цинка (металлическая дымная лихорадка), высоких концентраций органических веществ (токсический синдром от органической пыли) или пластмасс (полимерная дымная лихорадка). Заболевание развивается через 4-6 ч после контакта и напоминает респираторную вирусную инфекцию. После экспозиции окислов металлов (сварка гальванизированной стали) в ряде случаев появляется металлический привкус во рту, проходящий самостоятельно. Заболевание развивается при воздействии высоких концентраций повреждающих веществ, вызывающих неаллергический выброс цитокинов из альвеолярных макрофагов и эпителиальных клеток, обусловливающий лейкоцитоз периферической крови и приток нейтрофилов в легкие. Развивается цитокин- и простагландин-индуцируемая лихорадка. Через 12-48 ч наступает спонтанная обратная динамика клинических проявлений. Особенностью ингаляционной лихорадки является развитие толерантности: заболевание развивается только в том случае, когда контакту предшествовало несколько дней без экспозиции, и не развивается в дни после лихорадки, даже если контакт с вредным фактором продолжается (Balmes J.R., 2000).

Токсический отек легких развивается через 4-8 ч после контакта с высокими концентрациями паров формальдегида, ксилола, стирола, трихлорэтилена, метиленхлорида и тетрахлорэтилена. Клиническая картина характеризуется симптомами прогрессирующей ДН. Над легкими могут выслушиваться как влажные мелкопузырчатые, так и сухие хрипы. Исходом патологии может быть реактивный синдром дисфункции дыхательных путей, ОБ или переход в хроническую форму ЭТА. В легких случаях и при своевременной и адекватной терапии может наступить выздоровление с полной обратной динамикой изменений в легких. В тяжелых случаях через 24-48 ч может наступить смерть больного.

Респираторный дистресс-синдром может развиваться при аспирации растворителей (керосин, алкогольные напитки, разбавленные метанолом, стеклоочистительные жидкости), приеме лекарственных препаратов (противоопухолевые алкилирующие препараты, блеомицин, амиодарон).

Начало заболевания при хроническом течении ЭТА может быть стертым. Первые симптомы могут появиться через несколько лет после начала контакта с вредными веществами. В этих случаях одышка возникает исподволь и имеет тенденцию к прогрессированию.

Хроническая форма ЭТА при приеме нитрофурантоина может развиваться в интервале от 2 мес до 5 лет непрерывного лечения нитрофурантоином. Наиболее характерными симптомами заболевания являются одышка (94%), сухой кашель (73%), затрудненность вдоха (37%), лихорадка (35%), слабость (34%). Реже наблюдаются похудание (16%), боли в грудной клетке (8%), артралгии (8%) и кровохарканье (4%). Почти у половины больных выслушивается крепитация (45%). На поздних стадиях заболевания отмечаются признаки ДН: акроцианоз, изменение ногтевых фаланг по типу «барабанных палочек» и «часовых стекол» («пальцы Гиппократа»). На этой стадии клинические проявления ЭТА и ИФА практическине отличаются.

Клиническая картина ЭТА зависит от экспозиционного фактора. Так, при хроническом бериллиозе первые проявления заболевания могут развиться через много лет после экспозиции (10-15 лет). При бериллиозе могут наблюдаться также внелегочные поражения: лимфаденопатия, поражения кожи (но, в отличие от саркоидоза, не бывает узловатой эритемы), слюнных желез, печени, но не бывает поражения глаз и нервной системы. У некоторых пациентов с «кобальтовым легким» отмечается прогрессирование пневмофиброза и развитие «сотового легкого», несмотря на глюкокортикоидную терапию. Воздействие органических растворителей на организм характеризуется полиорганным поражением с преобладанием токсических изменений центральной нервной системы (депрессия и наркотический эффект), ирритационного дерматита, изменениями со стороны крови, поражением печени и почек. Зарубежными авторами выделяется «органический психосиндром от воздействия растворителей» или «энцефалопатия от воздействия растворителей». Для этого симптомокомплекса характерны слабость, головокружение, снижение либидо, нарушение сна, памяти и концентрации внимания, изменение поведения (агрессивность, депрессия), вегетативная симптоматика (тахикардия, потливость). Для пульмонологов представляет интерес тот факт, что у больных токсической энцефалопатией могут наблюдаться различные респираторные симптомы, в том числе и гипервентиляционный синдром.

При воздействии органических растворителей (хлорированных этиленов: трихлорэтилена, трихлорэтана, винилхлорида, ароматических углеводородов) на кожу рестриктивные поражения легких могут сочетаться со склеродермическим синдромом. Заболевание проявляется рубцовыми изменениями кожи, синдромом Рейно, артралгиями, миалгиями, склеродактилией, поражением пищевода.

Классификация

В МКБ-10 ЭТА соответствуют следующие рубрики в разделе J68 «Респираторные состояния, вызванные вдыханием химических веществ, газов, дымов и паров».

Объединение токсических поражений легких в группу ЭТА позволит изменить тактику ведения больных, не ограничиваться симптоматической терапией, а своевременно назначать адекватное лечение. В частности, при рецидивирующих ингаляционных лихорадках можно предотвратить переход заболевания в хроническую форму. В связи с этим нами была разработана следующая классификация ЭТА.

По клиническому течению:

Острая форма ЭТА может протекать по следующим типам:

Хроническое течение ЭТА. В зависимости от этиологического фактора выделяют:

По рентгенологическим проявлениям:

В Перечне профессиональных заболеваний (Приказ Минздравсоцразвития России от 27.04.2012 № 417н «Об утверждении перечня профессиональных заболеваний»), благодаря совместной работе пульмонологов и профпатологов, впервые был включен ЭТА как самостоятельная нозологическая форма, но только от воздействия бериллия, олова, меди, фтора и их соединений. Однако такие формы острого ЭТА, как литейная лихорадка и отек легких, выделены как отдельные нозологические формы, что затрудняет диагностику, экспертную оценку, своевременное назначение адекватной терапии и значительно ухудшает прогноз.

В случаях развития заболевания от воздействия едких и раздражающих веществ, нефтепродуктов, хрома, кадмия, никеля, кобальта и газообразных аэрозолей до настоящего времени используются такие термины, как «токсическая пневмония» и «пневмосклероз», что не отражает существа патологического процесса и обусловливает назначение неадекватной терапии: антибиотиков при «токсической пневмонии» и симптоматической терапии при пневмосклерозе. В то же время в пункте 1.53 «Последствия острых отравлений, связанных с воздействием веществ, указанных в пунктах 1.1-1.51» пневмосклероз не включен, хотя он является исходом заболевания.

Осложнения

Основными осложнениями ЭТА при его хроническом течении являются прогрессирующая ДН, развитие ЛГ и хронического легочного сердца. Реже заболевание может осложняться кровохарканьем (11% больных).

Диагностика

Важное значение для постановки диагноза имеет профессиональный анамнез, установление факта возникновения заболевания после контакта с токсическими веществами или после приема лекарственных препаратов. Следует учитывать преобладание в клинической картине одышки, кашля, затрудненного вдоха.

Данные клинического анализа крови не содержат каких-либо характерных для этого патологического процесса признаков. Однако в случаях острого поражения легких увеличение СОЭ и лейкоцитоз определяются у 80% больных. Для ингаляционных лихорадок характерен лейкоцитоз периферической крови. Прием препаратов, способных вызывать токсическое аллергическое повреждение легочной ткани (метотрексат, прокарбазин), может сопровождаться эозинофилией периферической крови, которая более характерна для хронической формы заболевания.

Биохимические показатели (гипоальбуминемия, гипер-α₂- и γ-глобулинемия и др.) диагностически не информативны. Их изменения неспецифичны и зависят от остроты патологического процесса. Высокие титры антинуклеарных антител в сыворотке крови более характерны для хронической формы ЭТА (определяются у 90% больных при хроническом течении ЭТА от воздействия нитрофурантоина). Тем не менее специфичность этого показателя невысока.

Специфическая диагностика бериллиоза включает кожную пробу Куртиса (накожная аппликация растворимых солей бериллия: 0,5- 1% раствора хлорида бериллия, 1-2 % раствора сульфата или нитрата бериллия). Проба считается положительной в случае появления эритемы. В последние годы все чаще стали применяться реакция пассивной гемагглютинации, реакция специфической агломерации лейкоцитов, реакция торможения миграции лейкоцитов, реакция бласттрансформации лимфоцитов, реакция пролиферации лимфоцитов, измеряемая по включению меченного тритием тимидина в ДНК делящихся клеток. Последние две реакции можно проводить с лимфоцитами ЖБАЛ (Dweik R.A., 2013).

В последнее время все большее значение придается выявлению в крови повышенного уровня сывороточного гликопротеина KL-6 (больше 520 ЕД/мл - верхняя граница нормы), продуцируемого альвеолоцитами II типа и являющегося маркером интерстициального фиброза легких. Этот тест используется при диагностике «амиодаронового легкого» и других медикаментозных ЭТА (Morell E.B. et al., 2005).

Лучевые методы исследования. Рентгенологическая картина при ЭТА зависит от стадии заболевания. В начальной фазе выявляются признаки отека интерстициальной ткани легких и распространенные мелкоочаговые затенения. При прогрессировании процесса формируются двусторонние изменения легочного рисунка по типу интерстициального фиброза, преимущественно в нижних отделах легких (рис. 3-23). В далеко зашедших случаях определяется мелко- и крупноячеистая деформация легочного рисунка. Описаны случаи, когда единственным рентгенологическим признаком болезни был односторонний плевральный выпот. Отсутствие каких-либо изменений на рентгенограммах отнюдь не исключает ЭТА. У 30% из 71 больных ЭТА, наблюдавшихся нами в клинике пульмонологии, в момент обследования изменений на рентгенограммах не было. Группа больных ЭТА была обозначена условно как рентгенотрицательная группа. Уточнить диагноз помогает КТ легких, выявляющая интерстициальные изменения в легочной ткани по типу «матового стекла», усиление и деформацию легочного и сосудистого рисунка (рис. 3-24), фиброзные изменения тяжистого и звездчатого типов, на поздних стадиях - «сотовое легкое». ВРКТ выявляет «матовое стекло» и другие изменения в легочной паренхиме, которые не видны при обычном рентгенологическом исследовании. Но даже ВРКТ не всегда выявляет изменения в легочной ткани. Так, в 25% случаев гистологически подтвержденного хронического бериллиоза легких ВРКТ была нормальной (Орлова Г.П., 2003; Dweik R.A., 2013; Амосов В.И., Сперанская А.А., 2015; Amanullah S. et al., 2015).

Рентгенологические изменения в легких при ингаляционных лихорадках также могут отсутствовать или проявляться в виде летучих инфильтратов.

При бериллиозе, помимо диффузных инфильтратов и усиления легочного рисунка, за счет интерстициального компонента у 23-59% больных может выявляться лимфаденопатия (Sirajuddin A. et al., 2009).

Исследование ФВД. Характер и степень изменения ФВД при ЭТА зависят от рентгенологического варианта заболевания. У половины больных ЭТА выявляется резкое и значительное снижение ОЕЛ с перестройкой ее структуры по рестриктивному типу, достоверно более выраженной у рентгенположительной группы больных по сравнению с рентгенотрицательной группой. Эластическая отдача легких умеренно увеличивается. ДСЛ снижается как в устойчивом состоянии, так и при задержке дыхания. При бериллиозе ее снижение может наблюдаться за несколько лет до появления рентгенологических изменений.

Рестриктивный синдром при рентгенотрицательном варианте ЭТА выражен в меньшей степени, чем при рентгенположительном ЭТА, и ведущим является нарушение ДСЛ. Так, при воздействии органических растворителей (хлорированных этиленов: трихлорэтилена, трихлорэтана, винилхлорида, ароматических углеводородов) ЭТА может протекать как рентгенотрицательный вариант с рестриктивным синдромом и снижением ДСЛ. Следует отметить, что у больных ЭТА может выявляться обструктивный синдром, обусловленный развитием ОБ. Рестриктивного синдрома при ингаляционных лихорадках может не быть, или он выражен относительно слабо.

Результаты исследования ФВД и легочного газообмена могут влиять на терапевтическую тактику, но не позволяют дифференцировать ЭТА от других фиброзирующих альвеолитов.

Исследование легочно-сердечной гемодинамики. При эходопплеркардиографии отмечается увеличение систолического давления в легочной артерии за счет повышения общего легочного сопротивления по отношению к нормальным величинам. Наличие нарушений гемодинамики малого круга кровообращения подтверждается данными сцинтиграфии легких с ^99m [Tc], указывающими на диффузные нарушения перфузии разной степени выраженности.

Бронхологические методы исследования. Фибробронхоскопия выявляет наличие диффузного катарального эндобронхита или атрофические изменения слизистой оболочки бронхов как следствие перенесенного токсического бронхита.

Отмечается как нейтрофилез, так и лимфоцитоз ЖБАЛ. При ингаляционных лихорадках в ЖБАЛ увеличивается число нейтрофилов и цитокинов. Прогрессирование пневмофиброза сопровождается увеличением числа нейтрофилов в ЖБАЛ. Цитологический состав ЖБАЛ позволяет уточнить характер экспозиционного фактора. Повышение числа лимфоцитов и значительное повышение отношения CD4/ CD8 клеток в ЖБАЛ характерно для бериллиоза. При ЭТА от аэрозолей твердых металлов («кобальтовое легкое») в ЖБАЛ повышается число всех видов клеток: альвеолярных макрофагов, лимфоцитов, нейтрофилов, эозинофилов и даже выявляются тучные клетки. При воздействии цинка, магния, кадмия, никеля и ванадия в ЖБАЛ повышается число нейтрофилов. В ряде случаев в ЖБАЛ можно выявить изменения альвеолярных макрофагов, характерные для воздействия определенных веществ: вольфрама (причудливые макрофаги), лекарственных препаратов (пенистые макрофаги), кобальта (причудливые гигантские многоядерные клетки с признаками каннибализма, так называемые клетка в клетке). Ядерно активный анализ ЖБАЛ помогает уточнить тип металла (Dweik R.A., 2003).

Эндоскопические и хирургические методы исследования. В сложных для диагностики ЭТА случаях показано проведение ЧББ, видеоторакоскопической или открытой биопсии легких для гистологической верификации диагноза. Наиболее информативной при небольшой травматичности является видеоторакоскопическая биопсия легких. В случае подозрения на хронический бериллиоз легких при неинформативной ЧББ и наличии лимфоцитоза ЖБАЛ более 20% рекомендуется повторить биопсию легкого (Dweik R.A., 2003).

В последние годы для ЧББ применяют новую эндоскопическую технику - криобиопсию, которая с 1970-х гг. использовалась бронхологами у больных с онкологическими заболеваниями легких. В отличие от традиционной щипцовой ЧББ, криобиопсия позволяет взять больший объем биопсийного материала с меньшими артефактами. ECM исследуемых тканей остается сохранным. Метод дешевый и легкий в использовании. К недостаткам криобиопсии следует отнести возможные отсроченные эффекты (кровотечение по мере прогревания тканей) и необходимость интубации (Yarmus L. et al., 2013; Griff S. et al., 2014).

Диагностические критерии экзогенного токсического альвеолита

Формулировка диагноза

Вторичная ЛГ I степени. Хроническое субкомпенсированное легочное сердце.

Дифференциальная диагностика

В первую очередь при диагностике экзогенных альвеолитов необходимо уточнить наличие контакта с внешним фактором. Следует отметить, что, в отличие от ЭАА, ЭТА возникает при первом контакте с высокими концентрациями токсических веществ (например, токсический синдром от органической пыли). Поражаются сразу несколько лиц, находившихся в зоне повышенного содержания вредных факторов, в то время как при ЭАА заболевает, как правило, один человек, ранее контактировавший с этим веществом, и концентрация этиологического фактора может быть небольшой. Если ЭАА и ИФА болеют преимущественно женщины, то ЭТА чаще развивается у мужчин, что, возможно, связано с характером трудовой деятельности пациентов. Клиническая картина, рентгенологические и функциональные признаки фиброзирующих альвеолитов: ЭТА, ЭАА и ИФА однотипны, в связи с чем подчас чрезвычайно трудно установить нозологическую форму альвеолита. При дифференциальной диагностике этих заболеваний следует учитывать следующие признаки.

Лечение

При подозрении на ЭТА в первую очередь необходимо немедленно устранить предполагаемый этиологический фактор. Лечебная тактика при ЭТА принципиально не отличается от тактики лечения ИФА. Базисной терапией ЭТА являются глюкокортикоидные препараты в начальной дозе 0,5-1 мг на 1 кг массы тела в пересчете на преднизолон с последующим снижением дозы в зависимости от быстроты обратной динамики заболевания. В отличие от ИФА, больным ЭТА не назначаются азатиоприн и пеницилламин из-за их возможного пневмотоксического действия. Однако при бериллиозе в случаях резистентности к глюкокортикоидной терапии рекомендуется метотрексат в дозе 5-10 мг в неделю (принимать в первые два дня в неделю по половинной дозе) (Dweik R.A., 2003). Широко применяются экстракорпоральные методы лечения: плазмаферез, гемосорбция, плазмацитоферез с инкубацией лимфоцитов с глюкокортикоидами. Повторные курсы лечения рекомендуется проводить через 0,5-1 год. Проведенное рандомизированное клиническое исследование показало подавляющее влияние инфлексимаба на интенсивность иммунного ответа и улучшение ДСЛ у больных хроническим бериллиозом (Maier L.A. et al., 2012).

Критерием полной излеченности больных является исчезновение одышки, нормализация ФВД (в первую очередь ДСЛ), газов крови, данных рентгенологического исследования органов грудной клетки. В случае сохранения снижения ДСЛ, даже при нормализации других показателей, состояние расценивается как выздоровление с дефектом. Исходом ЭТА могут быть пневмофиброз, реактивная дисфункция дыхательных путей, ОБ с организующейся пневмонией.

Прогноз

Зависит от сроков установления диагноза и быстроты устранения этиологического фактора. Своевременная и адекватная терапия может привести к полному или частичному (сохраняется снижение ДСЛ) выздоровлению. Лечебные мероприятия на поздних стадиях заболевания малоэффективны, и прогноз, как правило, неблагоприятный.

Профилактика

Ведущими методами первичной профилактики ЭТА, возникающего в производственных условиях, являются инженерно-технические мероприятия, направленные на снижение уровня запыленности, нормализацию микроклиматических условий на рабочих местах, внедрение очистных сооружений в рамках общегосударственной программы. Обязательно использование эффективных индивидуальных средств защиты органов дыхания в виде респираторов, противогазов, а при ряде работ необходимо использование масок с принудительной подачей воздуха.

Медицинские мероприятия включают прежде всего качественное проведение предварительных (при поступлении на работу) и периодических медицинских осмотров. Обязательным условием должно стать проведение профессионального отбора во вредные для дыхательной системы производства. Повторные курсы антиоксидантной терапии у лиц, имеющих длительный контакт с вредными факторами, позволят снизить риск развития ЭТА. Рекомендуется ацетилцистеин (N-ацетилцистеин^♠) по 200 мг в сутки, поливитамины+минералы (Триовит^♠ по 2 капсулы в сутки, активит антиоксидант по 1 капсуле в сутки), чередуя по 1 мес каждый препарат в течение 6 мес в году.

При проведении химиотерапии необходимо избегать сочетания двух и более пневмотропных токсических препаратов, особенно на фоне длительной кислородотерапии.

М.М. Илькович, О.П. Баранова

Саркоидоз (синонимы: Бека болезнь, Бека саркоид, Бенье-Бека-Шауманна синдром, Бенье-Бека-Шауманна болезнь, Шауманна синдром) - полисистемное заболевание неизвестной этиологии, относящееся по своим морфологическим особенностям к группе гранулематозов.

Английский дерматолог J. Hutchinson впервые описал в 1877 г. заболевание кожи рук и ног, которое назвал «папиллярный псориаз». В 1889 г. норвежский дерматолог E. Besnier описал поражение кожи под названием Lupus pernio, а в 1899 г. C. Boeck впервые применил термин «доброкачественный саркоид», основываясь на внешнем сходстве изменений кожи с саркомой.

Появление в начале ХХ столетия новых описаний саркоида не только кожи, но и поражений внутренних органов позволило шведскому дерматологу J. Schaumann (1936) объединить все опубликованные ранее случаи болезни (включая поражение различных групп лимфатических узлов) и предложить термин «доброкачественная лимфогранулема». Длительное время в классической немецкой и французской медицинской литературе для обозначения этого заболевания широко применялся эпонимический термин «болезнь Бенье-Бека-Шауманна», однако в 1948 г. Международная конференция (Вашингтон, США) сочла целесообразным рекомендовать термин «саркоидоз».

Эпидемиология

По результатам многочисленных эпидемиологических исследований, распространенность саркоидоза в различных странах варьирует от 0,2 до 64 случаев на 100 000 населения. В странах Африки, Азии, Центральной и Южной Америки показатели распространенности саркоидоза самые низкие, в Скандинавских странах и в афроамериканской популяции США - самые высокие. В США соотношение распространенности саркоидоза среди представителей черной и белой расы составляет от 10:1 до 17:1. Распространенность саркоидоза среди ирландских женщин детородного возраста составляет 213 на 100 тыс. Саркоидоз редко встречается в Индии, Саудовской Аравии, Испании, Португалии и очень редко в Новой Зеландии. В экономически и социально благополучных странах число больных саркоидозом ежегодно увеличивается на 1,9%, а число больных туберкулезом уменьшается на 5%. Распространенность саркоидоза не зависит от социальных условий жизни (в отличие от туберкулеза).

Данные о распространенности саркоидоза в Российской Федерации немногочисленны. В Москве в 2001 г. распространенность саркоидоза составила 11,5 (Шмелев Е.И., 2004), в Республике Татарстан - 40,59 на 100 000 населения (Визель А.А. и др., 2011). В Санкт-Петербурге показатели распространенности и заболеваемости с 1988 по 2006 г. существенно не изменились (19,7 и 20,0; 3,5 и 3,2 случаев на 100 000 населения соответственно) (Baranova O.P. et al., 2007). СОД встречается у лиц обоего пола, но чаще диагностируется у женщин (55-60%). В Японии саркоидоз определяется у женщин в 1,72 раза чаще, чем у мужчин (заболеваемость саркоидозом составляет 1,26 у женщин и 0,73 случая у мужчин на 100 000 населения) (Morimoto Т. еt al., 2008). Болезнь возникает преимущественно (80%) у лиц молодого и среднего возраста (от 20 до 40 лет). Имеются лишь единичные публикации о выявлении саркоидоза у детей с преобладанием полиорганного поражения (Nathan N. et al., 2012; Nathan N. et al., 2015; Shanthikumar S. et al., 2015).

Отмечены определенные отличия в течении заболевания у лиц разных рас: легкое, нередко бессимптомное течение или острое с благоприятным прогнозом у представителей белой расы и более тяжелое течение в сочетании с внелегочными поражениями (кожи, глаз, сердца и др.) у лиц афроамериканской и японской популяций (Bajwa A. et al., 2015; Mirsaeidi M. et al., 2015).

Этиология и факторы риска

В 1905 г. С. Boek описал саркоидоз как «бациллярное инфекционное заболевание, которое либо полностью идентично туберкулезу, либо тесно связано с ним», и на протяжении более века активно проводится поиск этиологического фактора саркоидоза. С помощью полимеразной цепной реакции у больных саркоидозом было выявлено присутствие микобактериальных ДНК и РНК (Newman L.S. et al., 1997; Kita S. еt al., 1999). Однако патогенетическая роль как Mycobacterium tuberculosis, так и других микобактерий в развитии саркоидоза не доказана (Smith R.E. et al., 1995; Brown S.T. et al., 2003). Выявляемые в единичных случаях у больных СОД кислотоустойчивые палочки не поддаются культивации и существенно отличаются по своей микроструктуре от возбудителя туберкулеза.

В нашей стране длительное время доминировало предположение о саркоидозе как об «особой форме туберкулеза». Мнение о том, что саркоидоз этиологически независим от туберкулеза, наиболее убедительно было сформулировано Дж. Крофтоном и А. Дугласом еще в 1974 г.

Преимущественное поражение отдельных органов при саркоидозе и туберкулезе различно (глаза, печень, слюнные и слезные железы, скелетная мускулатура при саркоидозе; надпочечники, серозные оболочки при туберкулезе). Как известно, туберкулез является причиной поражения коры надпочечников в 50-85% случаев. Саркоидоз как причина поражения надпочечников - казуистика.

Саркоидная гранулема по своему гистологическому строению близка к неказеифицирующейся туберкулезной гранулеме. Однако гранулема саркоидного типа формируется и при других заболеваниях (бериллиоз, заболевания лимфоретикулярной системы и во многих других случаях).

Сторонники этиологической связи саркоидоза и туберкулеза используют наличие анергии на туберкулин при саркоидозе в качестве аргумента, подтверждающего неадекватную реакцию организма на микобактерии туберкулеза. Однако и этот довод не состоятелен, так как у больных саркоидозом анергия на туберкулин нередко сочетается с гиперергической реакцией, проявляющейся узловатой эритемой. Наконец, присоединение туберкулеза у больных саркоидозом дает вираж туберкулиновой пробы (т.е. больные не теряют способности нормально реагировать на микобактерии туберкулеза). Из этого следует: анергия - результат саркоидоза, а не его причина.

Существование так называемых переходных форм саркоидоза (т.е. переход саркоидоза в туберкулез и наоборот) при тщательном анализе, проведенном исследователями многих стран, доказать не удалось. Вместе с тем отечественные фтизиатры такое развитие событий до недавнего времени считали вполне естественным. В 50-70 гг. прошлого столетия многие ученые стали рассматривать саркоидоз как самостоятельную нозологическую форму, вызываемую каким-то еще неизвестным агентом. Число сторонников туберкулезной этиологии саркоидоза в последние десятилетия значительно уменьшилось, но дискуссия о возможной роли микобактерий туберкулеза продолжается. Так, используя технику полимеразной цепной реакции, Y. Eishi et al. (2002) выделили пропионинбактериальную ДНК из практически всех биоптатов лимфоузлов больных саркоидозом - представителей различных популяций в Европе и Японии. Сыворотка больных саркоидозом содержит антитела к каталазе-пероксидазе (mKatG) Mycobacterium tuberculosis примерно в 50% случаев против 0% в контроле (Song Z., 2005). J. Carlisle et al. (2007) обнаружили почти у половины своих пациентов с саркоидозом выраженную Th1 иммунную реакцию на различные микобактериальные антигены. О возможной роли микобактерий в этиологии саркоидоза свидетельствуют результаты метаанализа 31 исследования, включавшего 875 больных саркоидозом, где молекулярное подтверждение наличия микобактерий было получено примерно в четверти случаев (Gupta D. еt al., 2007).

В то же время мультицентровое исследование ACCESS (A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis), проведенное в 10 клиниках США, не подтвердило этиологической роли микобактерий в развитии саркоидоза. При сравнении образцов посевов крови 197 больных саркоидозом и 150 здоровых лиц частота обнаружения микобактерий с признаками дефицита клеточной стенки у больных саркоидозом (38%) существенно не отличалась от здоровых лиц (41%) (Brown S.T. et al., 2003, Newman L.S. et al., 2004).

Помимо микобактерий (при туберкулезе), гранулемоподобное воспаление способны вызывать некоторые вирусы. В ряде случаев у больных саркоидозом определяются высокие титры антител к вирусам Эпштейна-Барр, герпеса, парагриппа, цитомегаловирусу, и эти данные согласуются с результатами диагностики методом полимеразной цепной реакции (Kita S. еt al., 1999). Вместе с тем вирусная этиология саркоидоза не подтверждается культуральными методами исследования.

Результаты эпидемиологических исследований также не исключают возможности инфекционной природы саркоидоза, поскольку отмечены сезонная «кластеризация» (в июне-июле), повышенная распространенность заболевания среди работающих лиц и, наконец, возможность передачи саркоидоза при трансплантации, несмотря на проводимую реципиентам иммуносупрессирующую терапию (Du Bois R.M. et al., 1992; Guede K.J. et al., 1998). Саркоидоз у реципиентов развивался после трансплантации легких даже в тех случаях, когда у доноров наблюдалась спонтанная ремиссия этого заболевания (Minshall E.M. et al., 1997). В качестве возможных инфекционных агентов рассматривались бактерии Borrelia burgdorferi, Mycoplasma, Chlamidia, Nocardia, микобактерии туберкулезной и нетуберкулезной природы, вирусы Эпштейна-Барр, герпеса, ретровирус. Сходство некоторых клинических симптомов (лимфаденопатия, узловатая эритема, артралгии) и морфологических признаков, выявляемых в пораженных лимфатических узлах и селезенке, позволило предложить иерсинии в качестве возможного этиологического агента саркоидоза. Повышение сывороточных антител против упомянутых инфекционных агентов можно рассматривать, скорее, как сопутствующий феномен, чем как ответ на конкретный причинный агент. Пока не удалось определить (изолировать, культивировать) ни один инфекционный специфический агент (Costabel U., 2001). E.S. Chen и D.R. Moller (2014) полагают, что триггерами саркоидоза могут быть многие микроорганизмы, включая Mycobacterium tuberculosis.

Приблизительно у половины заболевших имеет место профессиональный контакт с различными химическими веществами и физическими воздействиями (пары кислот, щелочей, красок, ацетон и другие растворители, пластмассы, цемент, радиация, сверхвысокие частоты и др.). Имеются указания на ряд факторов, способных играть этиологическую роль в возникновении саркоидоза: сосновая пыльца, глина, бериллий, цирконий, тальк, алюминий и некоторые медикаменты - сульфаниламиды, метотрексат и др. Тем не менее к настоящему времени не представляется возможным говорить о каких-либо научно доказанных факторах риска этого заболевания (Chen E.S., Moller D.R., 2015).

Большинство исследователей придерживается мнения о полиэтиологичности саркоидоза. Можно предположить, что саркоидоз является конечным результатом измененной или неполной иммунной реакции на различные, повсеместно присутствующие триггеры окружающей среды у генетически предрасположенных субъектов, и что фундаментальную роль в этом процессе играет специфическое взаимодействие антигенов главного комплекса тканевой совместимости и компонентов окружающей среды (Rossman M.D. et al., 2008). Таким образом, специфического агента, вызывающего саркоидоз, до настоящего времени не найдено.

Патогенез

Наиболее часто эффекторным органом воспаления при саркоидозе являются легкие, однако могут также наблюдаться поражения кожи, печени, глаз, костей, нервной системы, сердца. В связи с этим саркоидоз определяют как мультиорганное заболевание неустановленной этиологии, которое характеризуется Т-лимфоцитарно-моноцитарной инфильтрацией в пораженных органах, формированием гранулем и нарушением нормальной микроархитектуры ткани. То есть для саркоидоза характерно развитие лимфоцитарно-моноцитарного типа воспаления, при этом саркоидные гранулемы представляют собой скопления активированных клеток моноцитарно-макрофагального ряда, а также развивающихся в условиях воспаления гигантских многоядерных клеток, эпителиоидных клеток и лимфоцитов. Д.Н. Маянский называл саркоидные гранулемы «аварийными органами иммунитета», так как в них происходят иммунные реакции, направленные на элиминацию неустановленных пока антигенов. И действительно, в саркоидных гранулемах обнаружены антигенпрезентирующие клетки моноцитарно-макрофагального ряда, а также лимфоциты, осуществляющие иммунные реакции (1991).

Результаты изучения клеток моноцитарно-макрофагального ряда и лимфоцитов в легочной ткани и периферической крови больных саркоидозом легких показали, что активация характерна лишь для клеток, полученных из ЖБАЛ либо из материалов чрезбронхиальной биопсии (ЧББ) легких, в то время как в периферической крови феномен активации клеток отсутствует (Moller D.R. et al., 1996). Эти наблюдения позволили создать концепцию о компартментализации воспалительного процесса в легочной ткани.

У больных саркоидозом легких альвеолярные макрофаги освобождают целый ряд цитокинов, хемотаксических факторов для моноцитов, что приводит к миграции моноцитов из крови в легочную ткань. На активированное состояние клеток моноцитарно-макрофагального ряда в легких больных саркоидозом указывает их способность к спонтанному ex vivo освобождению IL-1β, TNF-α, IL-6, MIP-1 (макрофагальный воспалительный протеин), MCP-1 (моноцитарный хемоаттрактантный протеин), RANTES (активатор и хемоаттрактант Т-лимфоцитов) (Nakayma T. еt al., 1996; Romagnani S., 2003).

Результаты исследования клеточных культур свидетельствуют о том, что в свежевыделенных из ЖБАЛ альвеолярных макрофагах больных саркоидозом повышена транскрипция матричной РНК (мРНК) TNF-α и ее уровень снижается в течение последующих 24 ч культивирования клеток in vitro (Moller D.R. et al., 1996; Romagnani S., 2003). Однако плейотропные эффекты TNF-α, в том числе его кахектиновые свойства, не проявляются на уровне организма у больных саркоидозом легких. Эти наблюдения позволяют предполагать, что в легочной ткани больных, наряду с освобождением в повышенных количествах TNF-α, также постоянно выделяются TNF-α-связывающие или нейтрализующие белки и противовоспалительные цитокины. В частности, уже доказано, что в ЖБАЛ больных саркоидозом, в отличие от других ИЗЛ (например, ИФА), существенно повышен уровень растворимых рецепторов к TNF-α (sTNF-αR), которые способны к конкурентному связыванию с TNF-α, что приводит к снижению или отмене его токсических эффектов (Reiser H., Stadecker M.J., 1999). Эти и другие данные легли в основу разработки новой патогенетической стратегии терапии саркоидоза, основанной на применении препаратов, являющихся либо блокаторами TNF-α, либо ингибиторами TNF-α-сигнального каскада (ингибиторы р38, JNK, ERK, фактора активации NF-kB) (Reimold A.M., 2002). Представляется перспективным более широкое применение в дальнейшем антицитокиновой и антисигнальной терапии в клинической практике.

Гранулематозный тип воспаления, в основе которого лежит реакция гиперчувствительности замедленного типа, характеризуется активацией Т-хелперов I типа. Одним из ключевых цитокинов для индукции клеточного иммунного ответа в легких является IL-12. Взаимодействие IL-12 со специфическими рецепторами на поверхностной мембране лимфоцитов приводит к активации синтеза ИФН-γ (интерферон гамма) и развитию клона Th1-клеток. У больных саркоидозом обнаружены высокие уровни экспрессии мРНК р70 и р40-субъединиц гетеродимера IL-12 (Lammi L. et al., 1997). С помощью иммуногистохимических методов показано, что IL-12р40 экспрессируется эпителиоидными клетками и макрофагами гранулем. Уровень экспрессии IL-12р40 моноцитами крови также достоверно повышен, установлена положительная корреляционная связь между уровнями ИФН-γ и IL-12 в сыворотке крови больных саркоидозом (Smith R.E. et al., 1995). Наряду с IL-12 в развитии ТЫ-ответа у больных саркоидозом, по-видимому, принимает активное участие член семейства IL-12 - гетеродимерный цитокин IL-27, коэкспрессия двух субъединиц которого (р28 и EBI3) отмечается в эпителиоидных и гигантских многоядерных клетках саркоидных гранулем (Larousserie F. et al., 2004).

В культуре клеток было выявлено, что альвеолярные макрофаги больных саркоидозом экспрессируют повышенное число молекул CD80 (Moller D.R., 1996). Одним из механизмов индукции экспрессии CD80 и CD86 является взаимодействие молекул МНС II класса с Т-клеточным рецептором. Согласно одной из гипотез, причиной поляризации ответа Т-хелперов наряду с преобладанием тех или иных регуляторных цитокинов в микроокружении Т-клеток является экспрессия молекул CD80 либо CD86 антигенпредставляющими клетками, причем костимуляция CD80 приводит к преимущественной активации Т-хелперов 1-го типа, а экспрессия CD86 способствует развитию Тh2-ответа (Prior C. et al., 1996). Таким образом, при саркоидозе повышенная экспрессия молекул CD80 альвеолярными макрофагами не только свидетельствует об активации их акцессорных свойств, но и может влиять на развитие ТЫ-ответа с преобладающим синтезом ИФН-γ в легочной ткани больных (Moller D.R., 1996). С другой стороны, известно, что акцессорные функции альвеолярных макрофагов могут усиливаться Т-клеточными цитокинами - IL-2 и ИФН-γ. Установлено, что Т-лимфоциты, выделенные из ЖБАЛ больных саркоидозом, in vitro спонтанно освобождают IL-2 и ИФН-γ (Grunewald J., Eklund A., 2007).

Активация Т-лимфоцитов наблюдается не только в альвеолярных пространствах у больных саркоидозом, но и в гранулемах бронхолегочных лимфатических узлов. Т-клетки саркоидных гранулем экспрессируют в повышенных количествах мРНК IL-2, IL-6, ИФН-γ, причем уровни экспрессии мРНК коррелируют с количеством этих цитокинов, определяемых в экстрактах лимфатических узлов (Moller D.R. et al., 1996).

Иммуногистохимические исследования образцов ЧББ легочной ткани у больных саркоидозом указывают на то, что Т-лимфоциты в гранулеме распределяются следующим образом: CD4+ Т-клетки, экспрессирующие в повышенных количествах маркеры активации - HLA-DR, VLA-1 и CD25 (IL-2R), находятся преимущественно во внутренних зонах гранулем, тогда как CD8⁺ -лимфоциты с небольшим числом маркеров активации - в наружных зонах (Kern D. еt al., 1993). В ЖБАЛ больных саркоидозом повышено не только общее число Т-лимфоцитов, но и число Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+). При активном саркоидозе соотношение CD4⁺/CD8⁺ в ЖБАЛ (так называемый субпопуляционный индекс) может достигать 10 (при нормальном соотношении 2,2).

Гранулемы, которые являются отличительным признаком саркоидоза, обычно не некротизируются, однако иногда некроз все же обнаруживается, но, как правило, гиалиновый. Тем не менее гранулемы - это не только морфологические проявления саркоидоза, но и некоторых других интерстициальных болезней, например, ЭАА, бериллиоза и гистиоцитоза из клеток Лангерганса. Иммунная гранулема при саркоидозе не является застывшим образованием. Можно выделить определенную динамику формирования, роста, «созревания» гранулемы, и на всех этих стадиях жизненного цикла гранулемы большую роль играют цитокины, обеспечивающие межклеточные взаимодействия макрофагов, лимфоцитов и на более поздних этапах - фибробластов. Акцессорные и иммунокомпетентные клетки, составляющие гранулему, секретируют цитокины, которые аттрактируют и активируют фибробласты.

Финальная стадия саркоидоза характеризуется эволюцией гранулематозного воспаления, которое может быть классифицировано или как спонтанное разрешение, или как персистенция заболевания, т.е. хроническое течение болезни. Спонтанное разрешение может быть связано с общим супрессирующим эффектом иммунной реакции (down-regulation). Полагают, что возможность спонтанного разрешения зависит от клиренса начального патогенетического агента. D.R. Moller и E.S. Chen (1998) предложили гипотетическую модель этой фазы. Согласно этой модели, центральное место в эффективном гуморальном ответе принадлежит сдвигу баланса в отношении Th1/ Th2, который может способствовать клиренсу патогенных антигенов посредством либо механизма, опосредованного Fc-рецептором, либо удаления соответствующих иммунных комплексов через пути, опосредованные рецептором комплемента (CR)-1. Кроме того, обнаружение CR-1 - гликопротеина, вовлеченного в клиренс иммунных комплексов циркулирующими эритроцитами, может иметь отношение к гену чувствительности при саркоидозе (Iannuzzi M.C. et al., 2002). Однако в аналогичных исследованиях других авторов эти результаты не были подтверждены (Mrazek F. et al., 2008).

Клинически важным событием заключительной фазы морфологических изменений при саркоидозе является развитие фиброза, возникающего лишь у небольшого процента больных. В этих случаях саркоидная гранулема подвергается существенным фиброзным изменениям. При прогрессировании этот процесс может привести к конечной стадии саркоидоза, характеризующейся паренхиматозным фиброзом и «сотовым легким».

Выделяют следующие показатели иммунореактивности, которые характеризуют прогрессирующее течение саркоидоза:

Наибольшей прогностической ценностью обладает уровень синтеза TNF-α альвеолярными макрофагами. С помощью этого критерия можно выделить группу больных, у которых в ближайшее время заболевание будет прогрессировать и может перейти в стадию формирования пневмофиброза (Reiser H., Stadecker M.J., 1999; Reimold A.M., 2002).

В последние десятилетия внимание ученых привлекают растворимые молекулы, к числу которых относятся рецепторы цитокинов - sTNF-R1, sTNF-R2, sIL-2R, а также рецепторный антагонист IL-1 (IL-1ra) и межклеточная адгезионная молекула-1 (sICAM-1). Эти молекулы синтезируются и освобождаются различными клетками - участниками воспаления и определяются в ЖБАЛ больных с неактивной формой заболевания, а их появление в периферической крови наблюдается при активном саркоидозе (Baumer I. еt al., 1997; Ziegrnhagen M.W. et al., 2003). Роль растворимых молекул в регуляции иммунного воспаления интенсивно изучается, поскольку их возможное применение в клинической практике может существенно расширить подходы к терапии больных. Уже доказано, например, противовоспалительное и противофиброзирующее действие при саркоидозе растворимых рецепторов к TNF-α, обусловленное их способностью к конкурентному связыванию с TNF-α. Дискутируется роль sIL-2R в регуляции Th1/Th2 типов иммунного ответа, а также иммунорегуляторная роль IL-1гa и sICAM-1 (Ziegrnhagen M.W. et al., 2003).

Установлено, что IL-6, как маркер активности воспаления при саркоидозе, имеет двойственную природу. При остром воспалении IL-6 в синергизме с другими цитокинами - IL-1β и TNF-α - необходим для индукции острофазового ответа, характеризующегося лихорадкой, активацией процесса миграции лейкоцитов из периферической крови в очаг воспаления и продукцией гепатоцитами острофазовых белков (Thomson A., 1998). У больных с активным саркоидозом отмечаются высокие уровни экспрессии IL-6 альвеолярными макрофагами (Petrek M. еt al., 1997). При хроническом течении саркоидоза IL-6 обладает иммунорегулирующими свойствами, способствуя активации и пролиферации Т-лимфоцитов, а также синтезу антител плазматическими клетками. В связи с этим оценку значимости уровня экспрессии IL-6 как прогностического параметра саркоидоза необходимо проводить с учетом активности заболевания (Moller D.R. et al., 1996; Ziegrnhagen M.W. et al., 2003).

В настоящее время интенсивно изучается роль противовоспалительных цитокинов в иммунорегуляторных процессах при саркоидозе легких. К их числу, как известно, относится IL-10, ингибирующий продукцию цитокинов, а также пролиферацию моноцитов и лимфоцитов (Thomson A., 1998; Tong Z. et al., 2003). Факторы, определяющие особенности клинического течения саркоидоза (разрешение гранулемы или прогрессирование фиброза), остаются недостаточно изученными. Как уже отмечалось, на клеточном уровне ремиссия возникает при клиренсе антигена посредством выраженной Тh1-клеточной реакции и восстановления регуляторных Т-клеток. Предполагается, что фиброз вызывается переключением Тh1-реакций на Тh2. В пользу этой гипотезы свидетельствует факт уменьшения концентрации IL-5 - цитокина Тh2-клеток у пациентов без фиброза в сравнении с теми, у кого обнаруживается фиброз. Кроме того, возможность переключения на Тh2-реакции связана с идентификацией Тh2-управляемой иммуносупрессивной поляризации альвеолярных макрофагов у пациентов с фиброзом, хотя эти наблюдения также не принимаются безоговорочно (Ringkowski S. et al., 2014). Таким образом, существуют некоторые доказательства участия Тh2-реакций в развитии фиброза, но для подтверждения этой теории нужны дальнейшие исследования. Также нуждается в изучении потенциальная роль других иммуносупрессивных цитокинов, таких как IL-27 и IL-35. Исследования, посвященные семейству IL-12, включающему, помимо IL-12, IL-27, IL-23 и IL-35, выявили разнообразные биологические функции этих уникальных цитокинов. Установлено, что IL-23 и IL-12 являются провоспалительными регуляторами Th1 и Th17 ответов (Fischer A. et al., 2011; Judson M.A. et al., 2012), IL-27 обладает двунаправленным воздействием (про- и противовоспалительным) (Fitzgerald D.C. et al., 2013). Установлено, что IL-35 обеспечивает строго иммуносупрессивный эффект, опосредовано регулирующий функции B- и Т-клеток, включая ингибирование эффекторной пролиферации Т-клеток, захватывая также Тh17 (Olson B.M. et al., 2013; Wang R.X et al., 2014). Единственное рандомизированное контролируемое исследование не выявило эффективности блокады IL-12 и IL-23 устекинумабом (ustekinamab) при саркоидозе (Judson M.A. et al., 2012). Принимая во внимание тот факт, что IL-12 повышает ИФН-γ, который способствует формированию гранулемы, еще одним перспективным препаратом лечения саркоидоза является фонтолизумаб (fontolizumab) - моноклональное антитело ИФН-γ, продемонстрировавший некоторый эффект во 2-й фазе клинических испытаний при болезни Крона (Hommes D.W. et al., 2006). Двунаправленный IL-27 также определялся в гранулемах, но, для того чтобы установить, усиливает ли он воспаление или подавляет избыточную иммунную реакцию в участках воспаления, требуются дальнейшие исследования.

Поскольку IL-35 и IL-27 обладают иммуносупрессивными свойствами, дальнейшие исследования потенциального участия этих иммуносупрессивных цитокинов в ремиссии болезни могут уточнить патогенез саркоид-связанного фиброза и анергии. Иммуносупрессивная функция может указывать на роль стимуляции этих цитокинов и их рецепторов в лечении саркоидоза, и они могут быть потенциальными диагностическими маркерами этого заболевания. Кроме того, в проводимых исследованиях, изучающих двустороннее воздействие семейства IL-12 на отдельные звенья патогенеза, цитокины этого семейства предстанут интересной мишенью не только для понимания иммунопатогенеза, но и для разработки новых методов лечения.

Важнейшим иммунорегуляторным фактором является также TGF-p1, который имеет важное прогностическое значение при саркоидозе, особенно для оценки возможной спонтанной ремиссии заболевания. TGF-p1 принадлежит к суперсемейству протеинов, необходимых для клеточного роста и дифференцировки, а также для синтеза белков внеклеточного матрикса. TGF-β1 является также мощным иммуномодулятором, проявляющим противовоспалительные свойства и ингибирующим развитие Тh1-клеток (Moller D.R. et al., 1996; Thomson A., 1998; Rabin D.L. et al., 2001). У больных со спонтанной ремиссией заболевания уровень TGF-p1 существенно повышен в супернатантах клеток ЖБАЛ, при прогрессирующем течении его содержание не отличается от контрольных значений. Эти данные свидетельствуют о возможности существования механизмов, подавляющих развитие гранулематозного воспаления при саркоидозе. Многофункциональность TGF-β1 проявляется на разных стадиях заболевания, включая формирование фиброза легких. Это подтверждается следующими результатами исследований:

Разрушение альвеолярного эпителия (отличительная черта фиброзного легкого) является результатом дисфункционального процесса восстановления эпителия, включающего нарушение дифференцировки, ведущее к изменениям фенотипа и аномальному пролиферативному ответу. Это приводит к нарушению процесса замещения поврежденных альвеолоцитов I типа и нарушениям сурфактанта с альвеолярным коллапсом. Интерес вызывают апоптоз и удаление эпителиальных клеток. Общей особенностью клеток, подвергающихся апоптозу, является экспрессия фосфатидилсерина клеточной поверхности, молекулы, в норме находящейся во внутренней части плазматической мембраны. Опознание фосфатидилсерина специфическими рецепторами на соседних клетках связано с продукцией TGF-β1. Установлено, что TGF-β1 играет важную роль, обеспечивая уничтожение апоптотических клеток. В норме прогрессивное сокращение апоптотических клеток проявляется уменьшением уровня TGF-β1 (Kaminsli N., 2003).

Как известно, при гистологическом исследовании фиброзного легкого обнаруживаются многочисленные очаги фибробластов/миофибробластов. Образование и пролиферация миофибробластов являются следствием серии событий прогрессирующей трансформации фибробластов: первоначально миграционный фенотип, затем пролиферативный фенотип и, наконец, миофибробластный сократительный профибротический фенотип. Проявление фенотипов фибробластов регулируется целым рядом факторов, включая TGF-β1, контролирующих выживание и персистенцию миофибробластов (Phan S.H., 2003).

До настоящего времени остается неясным, действительно ли TGF-β1 является ключевым цитокином, приводящим чаще к спонтанной ремиссии саркоидоза, чем к фиброзу, и, возможно, связанным с активацией особых популяций Т-лимфоцитов, или он действует в синергизме с другими, пока еще неизвестными ингибиторными факторами.

Значительный интерес представляют результаты исследований уровней хемокинов-ангиокинетиков (GRO-a, ENA-78, IL-8) и хемокинов-ангиостатиков (MIG, IP-10, ITAC) в ЖБАЛ больных саркоидозом и ФА. В ЖБАЛ больных саркоидозом получено достоверное повышение уровней хемокинов-ангиостатиков (MIG, IP-10) по сравнению с таковыми у больных ФА, в ЖБАЛ которых выявлено достоверное повышение уровней хемокинов-ангиокинетиков (ENA-78, IL-8). Предполагается, что соотношение уровней этих хемокинов в ЖБАЛ может определять интенсивность процессов ангиогенеза и ремоделирования экстраклеточного матрикса (Antoniou K.M. et al., 2006).

В заключение следует отметить, что понимание иммунопатогенеза саркоидоза значительно продвинулось за последние два десятилетия благодаря исследованиям клеток БАЛ и использованию инновационных биотехнологических методов. Современные модели патогенеза саркоидоза предполагают, что гранулематозная реакция начинается с презентации легочными макрофагами пока неизвестных антигенных пептидов (в контексте главного комплекса гистосовместимости) рецептору Т-лимфоцита (Сhen E.S., Moller D.R., 2011; Iannuzzi M.C., Fontana J., 2011; Muller-Querheeim J. et al., 2012). После процессинга антиген «загружается» на пептидсвязывающий желобок молекул класса II МНС и презентируется CD4+ T-лимфоцитам (Th0). Образование тримолекулярного комплекса «МНС-пептид-TCR» и связывание ко-стимуляторных молекул (В7 к CD28, CD40 к CD40L) ведет к возникновению внутриклеточных сигналов для активации CD4⁺ T-клетки. Под влиянием IL-12 и IL-18 активированные CD4⁺ T-клетки поляризуются в Т-хелперные клетки типа 1 (Th1). Важную роль в процессе поляризации Th0-клеток в Th1-эффекторные клетки могут играть дендритные клетки. Активированные под влиянием предполагаемого антигена дендритные клетки мигрируют в лимфатические узлы и инициируют пролиферацию Th1- и Th17-клеток (Lambrecht B.N.,2001). Финальная фаза процесса может характеризоваться либо ремиссией заболевания, либо персистенцией формирования гранулемы, ведущей к хроническому саркоидозу с развитием легочного фиброза или без него. Для саркоидоза характерно образование неказеозных гранулем, обычно состоящих из ядра Тh1-клеток и активированных макрофагов, окруженных В-клетками, фибробластами и CD8 лимфоцитами. Недавно было показано, что в процессе образования гранулемы принимают участие Тh17-клетки (Сhen E.S., Moller D.R., 2011; Iannuzzi M.C., Fontana J., 2011; Muller-Querheeim J. et al., 2012). Увеличенное количество Тh17-клеток выявлено в БАЛ, крови и гранулематозной ткани пациентов с саркоидозом (Facco M. et al., 2011; Richmond B.W. et al., 2012; Ten Berge B. et al., 2012). Эти клетки развиваются из СD4⁺ Т-клеток в присутствии цитокинов TGF-β1, IL-1β, IL-6 и IL-23, содержание которых также повышено в БАЛ больных саркоидозом (Judson M.A. et al., 2012; Urbankowski T. et al., 2012). В ряде работ оценивалась роль Тh17-эффекторных цитокинов (IL-17A/F, IL-21 и IL-22) при саркоидозе, но результаты оказались неоднозначными, что требует дальнейших исследований (Ringkowski S. et al., 2012).

Определенные патогенетически значимые маркеры специфичны при различных стадиях заболевания. Одни маркеры, играющие ведущую роль на начальных стадиях развития саркоидоза, через некоторое время уступают место другим, которые будут лучше отражать следующие этапы патологического процесса. Таким образом, для более полной характеристики особенностей иммунопатогенеза саркоидоза необходимо дальнейшее изучение цитокиновой регуляции и межклеточных взаимодействий в легочной ткани больных наряду с иммуногенетическими исследованиями, выявляющими особенности полиморфизма генов системы HLA и ключевых цитокинов.

Патологическая анатомия

Штампованные гранулемы, содержащие единичные гигантские клетки Пирогова-Лангханса, представляют собой основу морфологической характеристики саркоидоза. Центральная часть гранулемы состоит из эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток. Периферию гранулемы составляют преимущественно лимфоциты, макрофаги, а также плазматические клетки и фибробласты. Все перечисленные клетки находятся на ранних стадиях дифференциации. Плазматические клетки, располагающиеся по периферии гранулемы, продуцируют Ig, которые образуют скопления, трансформирующиеся в последующем в гиалин (фиброзно-гиалинозная стадия). Преимущественная локализация гранулем - субплевральная, периваскулярная, перибронхиальная и интерстициальная ткань легких (рис. 4-1, см. цв. вклейку).

Продуцирование активированными лимфоцитами и макрофагами ряда медиаторов ведет к формированию так называемой бесказеозной гранулемы с последующим превращением ее в фиброзную ткань. Широкое внедрение в практику метода БАЛ, биопсийных методов позволило доказать, что начальным морфологическим проявлением саркоидоза является не эпителиоидно-клеточная гранулема (как считалось ранее), а макрофагально-лимфоцитарный альвеолит (предгранулематозная стадия). Таким образом, гистологически саркоидоз можно определить, как болезнь, характеризуемую формированием во многих органах и тканях эпителиоидно-клеточных гранулем без казеозного некроза. Однако в части гранулем может иметь место фибриноидный некроз в центре гранулемы, который предшествует либо резорбции гранулемы, либо ее гиалинизации. Фиброзированию гранулем предшествует увеличение в них содержания щелочной фосфатазы. У 5-10% (в основном 5-6 % у большинства авторов) больных саркоидозом легких развивается пневмофиброз (IV стадия саркоидоза), представляющий собой исход заболевания.

Гранулемы, определяемые при саркоидозе, имеют сходные черты с микобактериозными (туберкулезными и нетуберкулезными) и микотическими гранулемами, а также гранулемами, обнаруживаемыми при ЭАА и пневмокониозах. Наибольшие диагностические трудности возникают при дифференциации с гранулемами туберкулезной этиологии, отличающимися казеозным некрозом в центре и наличием кислотоустойчивых микобактерий. Микоз может быть отдифференцирован с помощью серологических и микробиологических методов. Определенные отличия имеют гранулемы при ЭАА: они менее правильной формы, чем при саркоидозе, с нечеткими границами, меньших размеров, не столь многочисленные (в отличие от саркоидоза), обычно исчезают через несколько месяцев после прекращения контакта с антигеном. Инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками при саркоидозе определяется только вокруг гранулем, при ЭАА такой закономерности нет. Имеются определенные отличия и в локализации гранулем. При саркоидозе они располагаются не только в интерстициальной ткани легких и подслизистом слое крупных бронхов, но и пери- и интраваскулярно. Для ЭАА более характерно расположение гранулем в интерстициальной ткани легких. При ЭАА никогда не определяется некроз в центре гранулемы, при саркоидозе иногда выявляется гиалиновый, а при туберкулезе, как правило, казеозный некроз. Значительные трудности представляет морфологическая дифференциальная диагностика саркоидоза с саркоидальным ангиитом легких. По своему строению гранулемы при этом заболевании напоминают саркоидные, однако менее четко очерчены, гигантские клетки меньших размеров. В наиболее крупных гранулемах выявляются участки некроза в центре. Основными отличительными особенностями гранулем при саркоидальном ангиите является их локализация - стенки легочных артерий и вен, а также диффузная инфильтрация лимфоцитами отдельных участков сосудов и околососудистой ткани.

Саркоидоподобные гранулемы (так называемая саркоидная реакция) в легких, лимфатических узлах и других органах (печень, селезенка и т.д.) могут определяться при туляремии, сальмонеллезе, листериозе, гистоплазмозе, кокцидиодомикозе, кандидамикозе, актиномикозе, цитомегаловирусной инфекции, Ку-лихорадке, сифилисе, паразитарных заболеваниях (аскаридоз, амебиаз, шистосомозы, анкилостомоз), последствиях иммунологических аберраций, лекарственной болезни, болезни Крона, язвенном колите, первичном билиарном циррозе, ревматизме, синдроме приобретенного иммунодефицита, лимфогранулематозе, ГХЛ, гранулематозе Вегенера, новообразованиях, при наличии дефектов ферментативных систем, при воздействии на организм некоторых химических веществ (бериллий, крахмал, силикон, кремний, некоторые медикаменты).

Клиническая картина

Органы дыхания вовлекаются в патологический процесс при саркоидозе в 95% случаев. В зависимости от клинических проявлений выделяют острое, хроническое и генерализованное течение саркоидоза легких.

Для острой формы саркоидоза, наблюдаемой у 12-20% больных, характерны следующие симптомы:

Симптомокомплекс, включающий лимфаденопатию средостения, повышение температуры тела, узловатую эритему, артралгии и увеличенную СОЭ, получил название синдрома Лефгрена (Lofgren). Синдром Лефгрена встречается преимущественно у женщин до 30 лет и в 80-85% случаев заканчивается спонтанным обратным развитием болезни.

Узловатая эритема представляет собой гиперергическую реакцию. Эритематозные узелки, слегка приподнятые над кожей, могут возникать на любом участке тела, хотя излюбленной локализацией узловатой эритемы являются голени, бедра, разгибательная поверхность предплечий. Отдельные узелки могут сливаться, образуя участки отека кожи. Кожные элементы узловатой эритемы разрешаются в течение 3-4 нед. Лимфаденопатия средостения при синдроме Лефгрена, как правило, двусторонняя (лишь в 1-3% случаев односторонняя).

Острое течение может проявляться также увеитом, поражением слюнных желез, 7-й пары черепно-мозговых нервов и лихорадкой (синдром Хеерфорда-Вальденстрема). Преимущественно встречается передний и задний увеит (60-70% от общего числа).

Бессимптомное течение при первично хронической форме отмечается у 40-50% больных и выявляется случайно при профилактическом флюорографическом обследовании. Следует отметить, что частота встречаемости бессимптомных форм болезни, приводимая отдельными авторами, колеблется в широких пределах. Эти различия зависят от того, насколько широко в конкретном регионе (стране) проводятся профилактическое рентгенологическое обследование (флюорография) населения и скрининговые исследования. У другой половины заболевших начало болезни может быть малозаметным и постепенным. Иногда больные отмечают некоторый дискомфорт за грудиной, слабость, повышенную утомляемость, потливость. Может быть сухой кашель (редко со скудной слизистой мокротой). По мере прогрессирования болезни может возникнуть одышка, проявляющаяся при умеренной физической нагрузке. Выраженная одышка отмечается у больных III-IV стадией заболевания.

Повышение температуры тела до субфебрильных цифр отмечают 25% больных. Кровохарканье для больных саркоидозом не характерно. Крайне редко кровохарканье может наблюдаться в виде осложнений у больных III-IV стадией заболевания (при наличии тракционных бронхоэктазов, стенозов бронхов, аспергиллем или присоединившейся респираторной инфекции или ТЭЛА).

Отличительной особенностью клинической картины саркоидоза является отсутствие параллелизма между выраженностью морфологических изменений в соответствующем органе и скудностью клинических проявлений. Параллелизм отсутствует также между выраженностью клинических проявлений и степенью рентгенологических изменений. Так, по нашим данным, 54% больных не отмечают одышки, несмотря на наличие рентгенологически выявляемого синдрома легочной диссеминации.

При физикальном обследовании на коже могут определяться изменения по типу узловатой эритемы (при синдроме Лефгрена) или в виде специфических поражений кожи саркоидозом, или подкожных уплотнений (редко), увеличенные периферические лимфатические узлы (надключичные, заднешейные и др.). Акроцианоз (цианоз) определяется только в далеко зашедшей стадии заболевания. У большинства больных саркоидозом легких (65%) аускультативная картина не отличается от нормы. Реже (у 20%) отмечается ослабление везикулярного дыхания. Крепитация для больных саркоидозом не характерна. Она может выслушиваться у больных на стадии формирования «сотового легкого».

Чаще всего определяется увеличение поверхностных шейных, надключичных лимфатических узлов, реже выявляются увеличенные подмышечные и еще реже локтевые и паховые лимфатические узлы. Лимфатические узлы, вовлеченные в патологический процесс при саркоидозе, обычно не спаяны между собой и окружающими тканями, имеют четкие границы и плотно эластическую консистенцию, безболезненны при пальпации. В отличие от туберкулеза и рака лимфатические узлы при саркоидозе не имеют склонности к распаду и образованию свищей.

Верхние дыхательные пути также могут поражаться саркоидозом. Изменения на слизистой оболочке носа выявляются у 20% больных, глотки - в 5% случаев. Описаны случаи поражения миндалин окологлоточного кольца, голосовых связок. Плотные узелки с гиперемированной периферией или бледно-желтые бляшки могут выявляться на языке, мягком и твердом нёбе, на миндалинах. Сравнительно редко диагностируется гингивит саркоидной природы (в сочетании с саркоидозом лимфатических узлов средостения). Клинически гингивит проявляется возникновением на слизистой оболочке полости рта и деснах множественных гранулематозных изменений, иногда с поверхностными изъязвлениями.

Поражение плевры клинически проявляется у 2-4% больных. Это могут быть плевральные наслоения, спонтанный пневмоторакс, плевральный выпот (в 1-3% случаев) одноили двусторонний. Массивные выпоты для саркоидоза не характерны. Плевральная жидкость может быть экссудатом, транссудатом и очень редко геморрагической. Плевральные выпоты при саркоидозе могут выявляться на любой стадии болезни, и во всех случаях требуется тщательная дифференциальная диагностика с целью исключения других причин гидроторакса: туберкулез, бактериальная или микотическая инфекция, опухолевый процесс, сердечная недостаточность.

Поражение печени при саркоидозе стоит на первом месте после органов дыхания (диагностируется у 50-90% больных). У большинства пациентов поражение печени клинически не проявляется. Гепатомегалия определяется в 20-30% случаев, реже - боли в правом подреберье или синдром холестаза. Описаны случаи лихорадки неясного генеза. Функция печени, как правило, не нарушается, однако может регистрироваться умеренное повышение в сыворотке крови уровня щелочной фосфатазы, трансаминаз, билирубина. Морфологические изменения могут проявляться в виде гранулематозного или неспецифического реактивного гепатита. Описаны случаи, когда саркоидные гранулемы приводили к внутрипеченочному холестазу и даже к циррозу печени, портальной гипертензии. Лапароскопия с биопсией печени (или пункция печени тонкой иглой) может иметь важное дифференциально-диагностическое значение. Нахождение эпителиоидных гранулем в печени нельзя рассматривать в качестве патогномоничного признака саркоидоза, так как гранулемы саркоидного типа в печени могут обнаруживаться во многих случаях, не связанных с саркоидозом: побочное действие лекарственных препаратов, инфекционные заболевания, заболевания лимфоретикулярной системы.

Спленомегалия наблюдается у 5-15% больных саркоидозом, как правило, с минимальными клиническими проявлениями. По результатам КТ-исследования спленомегалия выявляется у 52% больных саркоидозом (Сперанская А.А., 2013). О поражении селезенки может свидетельствовать лейкопения, спленомегалия, реже наличие очаговых теней при УЗИ. В последние десятилетия для оценки распространения саркоидоза и проведения дифференциальной диагностики в клинической практике широко используются магнитно-резонансная томография, совмещенная позитронно-эмиссионная и КТ, однофотонная эмиссионная КТ (Амосов В.И., Сперанская А.А., 2015). Из более тяжелых проявлений поражения селезенки следует отметить тромбоцитопению, гемолитическую анемию, разрыв селезенки. O.P. Sharma et al. (2002) представили результаты наблюдения 13 пациентов саркоидозом после спленэктомии. Показаниями для проведения спленэктомии были выраженная спленомегалия с гиперспленизмом, необходимость исключения лимфомы (или другого неопластического процесса) и высокая вероятность разрыва селезенки. Дальнейшее наблюдение (от 1 года до 30 лет) после спленэктомии и проведенного лечения (преднизолон или метотрексат) не выявило осложнений в виде учащения инфекционных заболеваний, включая сепсис или ухудшение течения саркоидоза. В НИИ интерстициальных и орфанных заболеваний легких ПСПбГМУ им. И.П. Павлова наблюдаются два пациента с системным саркоидозом, гистологически подтвержденным после спленэктомии в связи с проявлениями гиперспленизма и риском разрыва селезенки.

Поражение кожи при саркоидозе отмечается в 25-50% случаев. Можно выделить две разновидности поражения кожи: специфическое (гранулематозное) и неспецифическое (негранулематозное). Примером неспецифического поражения кожи при острой форме саркоидоза является узловатая эритема - гиперергическая кожная реакция (эритематозные узелки, симметрично располагающиеся по передней поверхности конечностей, исчезающие самопроизвольно через 2-4 нед). На месте узловатой эритемы могут оставаться участки гиперпигментации. Узловатая эритема нередко сочетается с лихорадкой, артралгиями, увеличенной СОЭ, острым увеитом.

По данным разных авторов, специфический гранулематозный саркоидоз кожи выявляется у 4-35% больных и ассоциируется с хроническим течением и более неблагоприятным прогнозом. Поражение кожи может быть в виде гиперили гипопигментированных пятен, папул, бляшек, узлов, язв, рубцов, а также Lupus pernio (ознобленная волчанка). Описаны и более редкие проявления саркоидоза кожи: эритродермия, ихтиозиформные высыпания, келоиды, аннулярные высыпания, изменения по типу узловатой эритемы, диссеминированный ангиолюпоид, рубцовая аллопеция, псориазоформные поражения и др. Набухание, покраснение и увеличение рубцов на коже может служить индикатором активности саркоидоза. Среди пациентов с саркоидозом кожи преобладали женщины (в отношении к мужчинам 5:1) (Самцов А.В. и др., 2001).

Поражение глаз и их структур при саркоидозе встречается приблизительно у 11-83% больных (Constantino T. еt al., 2000). По результатам исследования С.Г. Поповой, поражение глаз выявляется у 15% пациентов саркоидозом легких (2005). Автором определены осложнения саркоидозных увеитов, которые могут привести к стойкому, иногда необратимому снижению зрительных функций: катаракта, вторичная глаукома, центральная дегенерация сетчатки, атрофия зрительных нервов.

Гранулематозный увеит может протекать остро или хронически, быть одноили двусторонним. Богатая сосудами конъюнктива вовлекается в патологический процесс в 10-60% случаев, слезные железы - в 10-12% случаев, радужная оболочка - у 5-7% больных. Поражение слезных желез и конъюнктивы нередко протекает субклинически. В патологический процесс может вовлекаться и зрительный нерв, что может быть признаком поражения нервной системы. Саркоидоз слезных желез (нередко двусторонний) выявляется у 5-15% больных и напоминает по клиническим проявлениям синдром Съегрена (Tanoue L.T., Elias J.A., 2004).

Во всех случаях СОД консультация окулиста больному обязательна. И наоборот, выявление окулистом увеита неясной этиологии должно служить поводом для направления больного на рентгенографию органов грудной клетки.

Саркоидоз сердца впервые был описан в 1929 г., первый случай смерти от саркоидозного миокардита - в 1937 г. Вовлечение сердца в патологический процесс является, как правило, следствием системного саркоидоза. Локализация гранулематозной инфильтрации может быть различной, однако чаще саркоидозом поражаются миокард левого желудочка и папиллярные мышцы. Нарушения в проводящей системе сердца (при локализации изменений в задней части перегородки, зоне атриовентрикулярного узла и пучка Гиса) клинически и электрокардиографически могут проявляться соответствующими нарушениями ритма вплоть до полной блокады сердца. Из нарушений ритма чаще встречается желудочковая тахикардия, реже предсердные аритмии. Возникновение предсердных аритмий связывают не с гранулематозным поражением, а с дилатацией предсердия, развивающейся вследствие дисфункции левого желудочка.

Частота поражения сердца, по данным разных авторов, колеблется в широких пределах. Поражение сердца, на основании морфологических исследований, проведенных во время аутопсий, наблюдается у 20-27% больных саркоидозом. Однако только 5% больных имеют клинические проявления, которые часто являются неспецифичными, что значительно усложняет диагностику.

Саркоидная инфильтрация с последующими фиброзными изменениями стенок камер сердца электрокардиографически проявляется признаками трансмурального инфаркта и может привести к формированию аневризмы. Диффузный саркоидный гранулематоз миокарда ведет к развитию так называемой дилатационной кардиомиопатии с неблагоприятным прогнозом. Локализация саркоидных гранулем в сосочковых мышцах может привести с течением времени к недостаточности клапанов. Клиническая диагностика поражения сердца представляет значительные трудности, так как боли за грудиной, перебои в области сердца, одышка при умеренной физической нагрузке, отеки на ногах, а также электрокардиографические изменения могут напоминать проявления ишемической болезни сердца (в ряде случаев даже острого инфаркта миокарда), миокардита. В 15-17% случаев внезапная смерть может быть первым проявлением заболевания, чаще у молодых людей (Добин В.Л., Калиничев Г.А., 1991). Это обусловливает важность своевременной прижизненной диагностики поражения сердца.

В последнее время появились работы, свидетельствующие о том, что хроническое легочное сердце при СОД развивается не только вследствие распространенного пневмофиброза при IV стадии заболевания, но может быть одним из признаков непосредственного поражения сердца саркоидозом (Моисеев С.В., 2001). В связи с низкой информативностью эндомиокардиальной биопсии (40-45%) особое внимание уделяется другим методам исследования, позволяющим с большой вероятностью предполагать поражение миокарда саркоидозом (Uemura Akihisa, 1999).

В клинике пульмонологии ПСПбГМУ им. И.П. Павлова мы используем комплекс методик, включающий ЭхоКГ, электрокардиограмму и/или суточное мониторирование сердечной деятельности, сцинтиграфию миокарда, исследование липидного спектра (для исключения сопутствующей сердечно-сосудистой патологии) и позволяющий установить поражение сердца саркоидозом у 6% больных СОД.

Клинически установленным саркоидоз сердца считается в случаях, когда диагноз подтвержден биопсией любого другого органа или установлен клинико-рентгенологически саркоидоз легких и имеется один из признаков, перечисленных в пункте «а» и один или более признаков из пунктов «б-г» [Критерии рекомендованы Sarcoidosis Division of the Specific Diffise Pulmonary Disease Research Group (Japanese Ministry of Health and Welfare)]:

Однако диагноз саркоидоза сердца становится абсолютно достоверным, когда во время гистологического исследования биоптатов миокарда, полученных при эндомиокардиальной биопсии или оперативном вмешательстве, выявлены эпителиоидно-клеточные гранулемы.

Зарубежные публикации последних лет свидетельствуют об успешном применении магнитно-резонансной томографии в диагностике саркоидоза сердца.

В 2006 г. были разработаны новые критерии диагностики саркоидоза сердца (Japanese guidelines), согласно которым диагноз правомочен, если он установлен гистологически (выявлены эпителиоидно-клеточные гранулемы при биопсии миокарда) или клинически при условии гистологически подтвержденого экстракардиального саркоидоза и наличии двух больших критериев или одного большего и двух (или больше) малых критериев.

Большие критерии: атриовентрикулярная блокада II или III степени; изменения межжелудочковой перегородки (ЭхоКГ, магнитно-резонансная томография); дефекты накопления во время позитивной томосцинтиграфии грудной клетки (⁶⁷[Gа]-цитратом); снижение фракции изгнания более 50% по данным ЭхоКГ.

Малые критерии:

Саркоидоз сердца является одним из наиболее частых внелегочных поражений, определяющих прогноз саркоидоза. В связи с этим важно правильно и своевременно оценить состояние сердца у этой категории больных.

Поражение почек клинически проявляется у больных саркоидозом сравнительно редко (1-10%). Одним из хорошо известных осложнений является гиперкальциемия и гиперкальциурия. Последняя может протекать бессимптомно. С гиперкальциемией и гиперкальциурией связано развитие нефролитиаза, нефрокальциноза и, как следствие, почечной недостаточности. Однако это осложнение наблюдается редко, как и саркоидозный гломерулонефрит.

Частота вовлечения в патологический процесс костного мозга при саркоидозе изучена недостаточно, так как пункция грудины и биопсия костного мозга проводятся редко. По-видимому, по этой причине столь различны данные разных авторов о частоте встречаемости этой патологии: от 0 до 43%, в среднем около 20%. Поражение костного мозга может быть заподозрено на основании данных анализа периферической крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения).

Приблизительно у 5% больных саркоидозом определяются изменения в костях. При рентгенологическом исследовании преимущественно в фалангах пальцев кистей и стоп определяются множественные очаги разрежения костной ткани. Кистообразные разрежения могут определяться в костях черепа, позвонках, а также в длинных трубчатых костях. Поражение костей может не проявляться клинически, однако описаны случаи припухания тканей и болезненности в области поражения.

Суставы вовлекаются в патологический процесс у 25-50% больных саркоидозом. Артралгии, асептические артриты отмечаются преимущественно в крупных суставах. Артралгии, как правило, мигрирующие, в редких случаях определяется деформация суставов.

Описаны поражения скелетных мышц, как правило, без нарушения их функций; в редких случаях с клиническими проявлениями полимиозита (ПМ).

Поражения нервной системы определяются приблизительно у 5-7% больных саркоидозом. Одним из поражений центральной нервной системы может быть базилярный гранулематозный менингит. Менингит саркоидозной этиологии очень часто остается нераспознанным, так как в большинстве случаев протекает без клинических проявлений. Однако исследование спинномозговой жидкости позволяет выявить характерные для саркоидозного менингита признаки: повышение концентрации белка, сахара, лимфоцитоз. Отрицательные результаты цитологического, вирусологического и бактериологического исследований (отсутствие кислотоустойчивых бактерий, культуры грибов, антител к вирусам) свидетельствуют в пользу саркоидозного менингита.

У половины больных нейросаркоидозом в патологический процесс вовлекаются черепно-мозговые нервы. Так, нередко выявляется одно- или двустороннее поражение лицевого нерва. На втором месте по частоте - поражение зрительного нерва. Далее следуют IX и Х пары черепно-мозговых нервов, поражение которых проявляется дисфагией, охриплостью, отсутствием рвотного рефлекса, дисфункцией голосовых связок и др. (Tanoue L.T., Elias J.A., 2004). Описаны поражения гипофиза и гипоталамуса. Признаки поражения периферической нервной системы (моно- или полинейропатии) выявляются у 15% больных нейросаркоидозом.

В последние годы в диагностике нейросаркоидоза ведущая роль отводится магнитно-резонансной томографии, позволяющей выявить специфические очаговые изменения в головном и спинном мозге.

Поражения щитовидной железы клинически могут проявляться гипертиреоидизмом с диффузным зобом, полиаденопатией и повышением температуры тела.

Поражение коры надпочечников с клиническими проявлениями синдрома Аддисона встречается исключительно редко.

Описаны поражения репродуктивных органов, однако развитие бесплодия у больных саркоидозом - редкость. Беременность в большинстве случаев приводит к обратному развитию заболевания, однако после прекращения лактационного периода возможен рецидив болезни.

Увеличение околоушных слюнных желез (обычно двустороннее) наблюдается у 6-8% больных. Паротит, как уже упоминалось, входит в классический симптомокомплекс Хеерфордта-Вальденстрема. Саркоидоз может поражать также подчелюстные и подъязычные слюнные железы. Описаны единичные случаи ксеростомии. Другие экзокринные железы (предстательная, поджелудочная) поражаются еще реже.

Поражение саркоидозом желудочно-кишечного тракта диагностируется, как правило, на аутопсии или при хирургических вмешательствах, так как протекает в основном бессимптомно.

Легочная гипертензия, ассоциированная с саркоидозом (ЛГАС), - хорошо известное осложнение саркоидоза, которое обычно возникает при неблагоприятном прогрессирующем течении СОД. По мнению A.F. Shorr (2005), ЛГАС выявляется у 74% больных СОД, которым необходима трансплантация. Пятилетняя выживаемость пациентов с ЛГАС составляет 59% (Orens J.B., 2006), а смертность в 10 раз выше по сравнению с больными СОД без ЛГ (Baughman R.P. et al., 2010). ЛГ определяется у 47% больных СОД с одышкой и нарушениями вентиляционной способности легких (Baughman R.P. et al., 2006). Имеются публикации о выявлении ЛГ у больных СОД при отсутствии фиброза легких (Takemura T. еt al., 1992). Возможно, это объясняется особенностями патофизиологии ЛГАС. Кроме общих патогенетических механизмов (гипоксия, вазореактивность, ремоделирование сосудистого русла, миокардиальная дисфункция, портопульмональная гипертензия, легочная веноокклюзионная болезнь, сосудистая рестрикция), участвующих в формировании ЛГ при различных заболеваниях легких, выделяют специфические механизмы, которые имеют место только при СОД. К их числу относят внешнюю компрессию легочных сосудов увеличенными лимфатическими узлами средостения или фиброзными изменениями и сосудистую васкулопатию вследствие поражения стенок сосудов саркоидными гранулемами. Саркоидозные гранулемы выявляют в стенках сосудов у 69-100% пациентов с ЛГАС. В так называемый васкулит могут вовлекаться все слои сосудистых стенок, преимущественно поражаются лимфатические сосуды. Изолированная саркоидная васкулопатия может наблюдаться у пациентов с относительно небольшим вовлечением паренхимы легких. Падение коэффициента диффузии оксида углерода при сохраненных дыхательных объемах может быть первым признаком васкулопатии при прогрессирующей одышке. Поражение саркоидозом сердца или печени может усиливать развитие миокардиальной дисфункции или портопульмональной гипертензии. Возможно, клинические проявления ЛГАС зависят от преобладания того или иного патогенетического механизма. Распространенность ЛГАС среди больных СОД, по мнению ряда исследователей, колеблется в широких пределах - от 5 до 74% (Shigemitsu H. et al., 2007), что можно объяснить отсутствием однородной группы обследуемых и применением различных методов исследования. Согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества и Европейского респираторного общества по диагностике лечению ЛГ (2015), в клинической классификации ЛГ саркоидоз относится к 5-му классу неясных или мультифакториальных причин к подклассу 2 (системные заболевания). Но, как показывает опыт, у больных саркоидозом причина ЛГ может быть обусловлена и сопутствующей патологией, относящейся к другим клиническим классам ЛГ (вирус иммунодефицита человека, токсикомания, пороки сердца, ТЭЛА и др.).

ЛГ диагностируется при среднем давлении в легочной артерии в покое свыше 25 мм рт.ст. и свыше 30 мм рт.ст. при физической нагрузке. Клинические проявления ЛГАС неспецифичны (одышка, кашель, снижение толерантности к физической нагрузке) и длительное время могут объясняться наличием саркоидоза. Физикальное обследование выявляет акцент второго тона над легочной артерией. Признаки правожелудочковой недостаточности встречаются у 21% пациентов с ЛГАС и выявляются поздно (Sulica R., 2005).

Из лабораторных методов исследования выделяют определение уровня натрийдиуретического пептида, концентрация которого повышается при ЛГ и является маркером плохого прогноза (Leuchte H.H. et al., 2006). Пациенты с ЛГАС имеют более низкие показатели ДСЛ, а у больных с тяжелой ЛГАС выявляется обратная связь между ЖЕЛ и средним давлением в легочной артерии (Handa T. et al., 2005; Corte T.J. et al., 2010). Кардиопульмональные тесты и тесты с физической нагрузкой (тест с 6-минутной ходьбой, проба Вальсальвы) представляются полезными для выявления ранних нарушений гемодинамики и ЛГ.

Роль рентгенологических методов исследования в диагностике ЛГАС зачастую недооценивается. На рентгенограммах органов грудной клетки можно увидеть расширение тени легочной артерии и заподозрить ЛГ. Использование КТ позволяет измерить размер основных и проксимальных легочных артерий, а высокое разрешение - диагностировать вентиляционно-перфузионные нарушения на фоне хорошо изученной КТ-картины СОД. При тяжелой ЛГ бросается в глаза больший калибр легочной артерии на уровне ее бифуркации по сравнению с восходящей аортой. КТ может обеспечить дополнительной информацией о возможных патогенетических вариантах ЛГАС: выявить признаки, указывающие на обструкцию легочных сосудов лимфаденопатией средостения или зонами фиброза или на наличие легочно-окклюзионной болезни. По данным А.А. Сперанской, сдавление просвета легочных артерий у больных СОД наблюдается в 2% случаях (2013). Магнитно-резонансная томография обеспечивает наиболее точные измерения правого желудочка и фракции выброса.

Эталонным методом исследования легочной гемодинамики является катетеризация правых камер сердца и сосудов легких с прямым определением гемодинамических показателей. Однако этот способ является хирургической манипуляцией с присущими ей техническими трудностями и осложнениями и не всегда безопасной для больного. По понятным причинам катетеризация правых отделов не является широко распространенным методом исследования в клинической практике, особенно при обследовании больных терапевтического профиля. В клинической практике широко используются неинвазивные методы исследования - ЭхоКГ и допплеркардиография, позволяющие с высокой точностью определить размеры полостей сердца, толщину и сократительную способность миокарда, характеристики внутрисердечного кровотока и диагностировать своевременно ЛГ.

Клинические признаки активности саркоидоза

Определению критериев активности саркоидоза посвящены многочисленные работы. Мнения исследователей разнятся, но вместе с тем в Соглашении ATS, Европейского респираторного общества и Всемирной ассоциации саркоидоза и других гранулематозов (Hunninghake G.W. et al., 1999) определен перечень признаков (маркеров), характеризующих активность саркоидоза.

Классификация

В соответствии с международными соглашениями ATS, ERS и Всемирной ассоциации саркоидоза и других гранулематозов стадии болезни определяются на основе данных рентгенологического исследования органов грудной клетки:

В 0 стадию отнесены пациенты, у которых отсутствуют изменения на рентгенограммах органов грудной клетки, однако имеются экстраторакальные проявления саркоидоза. Тем не менее у значительной части этих больных могут быть выявлены гранулемы в биопсийном материале легочной ткани. По обобщенным статистическим данным, число пациентов с 0 стадией составляет 5-10% от общего числа больных саркоидозом, пациентов с I стадией - 40-60%, II стадией - 15-30%, III стадией - 10-15%, IV стадией - 5-10% (Statement on sarcoidosis, 1999).

Осложнения

Осложнения заболевания, как правило, диагностируют у больных СОД III и IV стадии в виде легочной и сердечной недостаточности с развитием ТЭЛА, присоединения микотического или инфекционного процесса (включая туберкулез) у больных со сниженной иммунореактивностью (длительно принимавших глюкокортикоиды). Крайне редко наблюдают возникновение пневмоторакса при наличии буллезных изменений.

Диагностика

Согласно рекомендациям Соглашения ATS, ERS и Всемирной ассоциации саркоидоза и других гранулематозов (Hunninghake G.W. et al., 1999), для установления диагноза саркоидоза желательно наличие трех критериев:

Типичных для саркоидоза изменений гемограммы нет. Средние показатели гемоглобина, числа эритроцитов и лейкоцитов у больных саркоидозом не выходят за пределы нормальных величин. Лейкопения наблюдается приблизительно у 30-35% больных. Лейкоцитоз и СОЭ свыше 20 мм/ч определяются у больных острой формой саркоидоза (синдром Лефгрена). У более половины больных саркоидозом (55%) СОЭ не превышает 15 мм/ч.

Эозинофилия периферической крови (свыше 5%) отмечается приблизительно в 20% случаев саркоидоза, причем преимущественно у больных, которым в течение длительного времени назначались антибактериальные препараты.

Абсолютная лимфопения (1,65±0,47×109/л) регистрируется у 53% больных, что свидетельствует о нарушениях в системе иммунитета. Как уже упоминалось, лимфопения возникает преимущественно за счет статистически значимого абсолютного и относительного уменьшения числа Т-клеток периферической крови.

Увеличение абсолютного числа В-клеток отмечается почти у половины больных (43%). Об активации В-системы иммунитета свидетельствует также повышение уровней IgA (у 60% больных), IgM (у 25-50% больных). В период ремиссии содержание IgA имеет тенденцию к снижению до нормальных величин. Существенной динамики уровня IgG у больных саркоидозом легких не отмечено. Содержание IgM достоверно превышает норму, в особенности у больных I стадией саркоидоза.

Значительное повышение (нередко в несколько раз) содержания ЦИК наблюдается у больных острой формой саркоидоза и при обострении хронического течения. Число лимфоцитов с фенотипом Т4 в периферической крови достоверно снижается, что ведет к снижению субпопуляционного индекса Т-лимфоцитов (хелперы/супрессоры).

В клинике пульмонологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова для выявления наиболее значимых иммунологических параметров для оценки прогноза течения СОД были определены уровни TNF-α, ИФН-γ, IL-10, ЦИК и IgА, IgG, IgM в сыворотке крови у 94 больных с впервые выявленным СОД в зависимости от стадии заболевания (табл. 4-1).

Примечание: * - достоверность различий от доноров (p <0,05); ^# - достоверность различий между стадиями (p <0,05).

Как известно, направление дифференцировки CD4+ Т-лимфоцитов, определяющее тип специфического иммунного ответа, контролируется цитокинами, продуцируемыми в ходе воспалительной реакции. По преобладанию продуктов Thl или Th2 можно судить о характере иммунного ответа. Достоверное повышение провоспалительного цитокина TNF-β определялось в периферической крови у больных СОД I, II, III стадий (по сравнению с донорами). При IV стадии заболевания уровень TNF-β не отличался от контрольных значений.

Содержание провоспалительного цитокина ИФН-γ и противовоспалительного цитокина IL-10 было достоверно повышено в сыворотке крови больных СОД на всех стадиях патологического процесса.

Отмечалась сильная положительная корреляция между содержанием ИФН-γ и IL-10 в периферической крови больных СОД: коэффициент корреляции Пирсона составил r=0,877 (p <0,005), коэффициент детерминации - r2=0,769. Полученные результаты позволили предложить для оценки течения заболевания коэффициент к=(ИФН-γ)/(IL-10), равный соотношению наиболее патогенетически значимых медиаторов воспаления при реакции гиперчувствительности замедленного типа. Значение коэффициента к достоверно (p <0,05) было повышено по сравнению с донорами и отличалось на различных стадиях заболевания.

Учитывая то, что патологический процесс при СОД локализуется, как правило, в респираторной зоне легких, диагностическая информативность исследования мокроты невелика. Показатели анализа мочи, концентрационной и выделительной функций почек обычно не отклоняются от нормы. В случаях поражения почек определяются выраженные в различной степени функциональные нарушения.

Повышение продукции 1,25-(ОН)2-витамина D₃ макрофагами легких и гранулемами может вызвать усиление абсорбции кальция. Гиперкальциурия может иметь место без гиперкальциемии крови и регистрируется приблизительно у 18-40% больных (по данным разных авторов). Частота гиперкальциемии составляет от 2 до 63% (в среднем 15-18%); чаще встречается у больных, проживающих в районах с повышенной инсоляцией. При субактивном саркоидозе гиперкальциемия может быть транзиторной. Нефрокальциноз встречается сравнительно редко вследствие персистирующей гиперкальциемии и/или гиперкальциурии и может приводить к почечной недостаточности. Нормализация метаболизма кальция происходит в первые две недели лечения СКС. В тех случаях, когда, несмотря на лечение, обмен кальция не нормализуется, следует предположить наличие у больного первичного гиперпаратиреоидизма.

Уровни сиаловых кислот и гаптоглобина в сыворотке крови не выходят за пределы умеренных сдвигов. С-реактивный белок не выявляется у половины больных, у другой половины регистрируется в умеренных количествах.

У больных саркоидозом имеются существенные изменения экскреции с мочой ее биохимических компонентов, а также в системе протеазы/антипротеазы сыворотки крови. Однонаправленность этих сдвигов может свидетельствовать о выраженных в различной степени нарушениях обмена в межуточной соединительной ткани легких. Таким образом, исследование биохимических показателей крови и мочи не имеет существенного дифференциально-диагностического значения.

У больных саркоидозом АПФ усиленно продуцируется эпителиоидными клетками саркоидных гранулем, что позволило использовать факт повышения АПФ в сыворотке крови больных саркоидозом в качестве не только диагностического теста, но и показателя активности патологического процесса. Уровни АПФ повышены у 50-75% больных, не получавших лечение. Нормальная величина АПФ определяется у 90% здоровых людей. Это значит, что в 10% случаев результаты ложноположительные. Повышенные уровни АПФ регистрируются и при других заболеваниях (сахарный диабет, вирусный гепатит, гипертиреоз, силикоз, асбестоз, бериллиоз, проказа, болезнь Гоше), что, несомненно, снижает диагностическую ценность этого показателя. Однако при ряде заболеваний бронхолегочной системы (туберкулез, бронхиальная астма, ХОБЛ, рак легкого) уровень АПФ снижается (в отличие от саркоидоза). На фоне лечения глюкокортикоидами больных саркоидозом уровень АПФ снижается у большинства больных. В сыворотке крови больных саркоидозом определяется также повышение уровня лизоцима - фермента, содержащегося в гранулоцитах и моноцитах крови. Несмотря на то что существует корреляция между повышением уровня АПФ и лизоцима в периферической крови, диагностическая информативность последнего недостаточна, так как активность лизоцима повышается при очень многих заболеваниях.

В последние годы большое значение для оценки активности саркоидоза придают определению в плазме и ЖБАЛ содержания D-димера - продукта деградации фибриногена (Shorr А.F., Hnatiuk O.W., 2000; Gupta D. еt al., 2005). В исследовании, проведенном R.L. Perez и др. (2007), уровень D-димера в ЖБАЛ превышал нормальные значения у 61% афроамериканцев, больных саркоидозом, и только у 21% белых пациентов по сравнению с контролем (<71 нг/мл).

Проба Квейма. Экстракт из пораженного саркоидозом лимфатического узла (названного впоследствии антигеном Квейма) автор (Kveim A., 1941) ввел 13 больным саркоидозом, и у 12 из них в месте введения в промежуток времени от 9 дней до 4 нед образовались узелки, гистологическое исследование которых подтвердило диагноз саркоидоза (эпителиоидно-клеточная гранулема). Последующие электронно-микроскопические исследования показали, что по своей ультраструктуре сформировавшиеся Квейм-гранулемы аналогичны саркоидным. Лимфоциты, составляющие приблизительно одну треть клеток гранулемы, представлены Т-хелперами и Т-супрессорами. У лиц контрольной группы через 2 нед в месте введения плацебо были выявлены лишь незначительные скопления лимфоцитов и многоядерных клеток, а спустя 4 нед никаких изменений зарегистрировано не было. Вскоре проба Квейма стала широко применяться в разных странах. Наиболее приемлемым материалом для приготовления антигена является пораженная саркоидозом ткань лимфатического узла. Однако из-за небольших объемов лимфатического узла нередко используется ткань селезенки, удаляемой, как правило, при наличии резких изменений клеточного состава крови.

В настоящее время применяется стандартный саркоидный антиген, который вводится внутрикожно в область предплечья (0,15-0,2 мл), и через 3-4 нед место введения антигена иссекается (включая подкожно-жировую ткань) даже при отсутствии видимых изменений. Эритема в месте инъекции через 3-4 дня диагностического значения не имеет, так как саркоидные гранулемы формируются не ранее 2-3 нед. Последующее образование гранулем в месте инъекции может продолжаться очень долго (описан случай образования гранулем в течение 9 лет). На время проведения пробы Квейма глюкокортикоидная терапия должна быть прекращена. Диагностическая информативность Квейм-теста составляет, по данным разных авторов, 30-90% (в среднем 60-70%). Ложноположительные результаты встречаются у 1-3% больных. Сложности приготовления Квейм-антигена, сравнительно длительный период ожидания результатов (3-6 нед), возможность ложноположительных результатов, не столь высокая диагностическая информативность (60-70%) и, наконец, положительный тест Квейма у одной трети больных туберкулезом привели к тому, что в последние годы интерес исследователей к этому тесту несколько снизился. Тем не менее использование пробы Квейма можно считать оправданным и целесообразным в тех случаях, когда проведение биопсийных методов исследования противопоказано или их результаты оказались отрицательными; при диагностике внелегочных поражений (в частности, глаз), а также при наличии подострого менингита неясной этиологии, парезах черепно-мозговых нервов.

Туберкулиновая анергия. Существует обратная зависимость выраженности кожной анергии к туберкулину и активностью патологического процесса. Отмечено, что у больных саркоидозом, инфицированных туберкулезом, туберкулиновая проба становится положительной. Это позволяет использовать туберкулиновую пробу в процессе наблюдения за больными саркоидозом. Кожная анергия у больных саркоидозом наблюдается и на другие антигены (трихофитин, стрептокиназа, кандиды).

H. Yasutake и др. (2005) выявили достоверное повышение сывороточных уровней предсердного и мозгового натрийуретических пептидов у больных с саркоидозом сердца по сравнению с интактным сердцем. Несмотря на неспецифичность этих показателей (повышаются при различной сердечной патологии), предлагается определять концентрации предсердного и мозгового натрийуретических пептидов в сыворотке крови для ранней диагностики саркоидоза сердца, в том числе доклинической (Каган Е.А. и др., 2007).

Цитологическое исследование ЖБАЛ выявляет статистически достоверное увеличение среднего показателя общего числа клеток, процентного содержания лимфоцитов и нейтрофилов. Отклонение от нормы цитограммы лаважной жидкости не только наблюдается в фазе обострения, но и сохраняется (хотя и в меньшей степени) в фазе ремиссии. Так, при острой форме болезни лимфоцитоз в ЖБАЛ может достигать 35-40%. По мере снижения активности патологического процесса снижается и процентное содержание лимфоцитов в ЖБАЛ. Для альвеолярных макрофагов характерна противоположная динамика. По мере прогрессирования саркоидоза и нарастания фиброзирования паренхимы легких процентное содержание лимфоцитов в ЖБАЛ уменьшается и увеличивается процентное содержание нейтрофилов. Тем не менее диагностическую значимость лимфоцитоза в лаважной жидкости не следует переоценивать: лимфоцитоз, превышающий 15% клеточного состава, определяется у 30% больных идиопатическим легочным фиброзом, у 52% больных ДБСТ с синдромом поражения легких и у 10% больных пневмокониозами. Кроме того, высокий лимфоцитоз ЖБАЛ регистрируется у 20% больных раком легкого, у 43% больных туберкулезом легких и в 60% случаев синдрома приобретенного иммунодефицита. Одним из важных показателей активности патологического процесса является резкое увеличение (в 4 раза) индекса цитотоксичности, свидетельствующего о выраженности активации естественных киллеров в ЖБАЛ в фазе обострения. В фазе ремиссии этот показатель имеет тенденцию к снижению, но остается достоверно выше нормы (5,0+0,80%).

Лучевые методы исследования органов грудной клетки. Рентгенография является ведущим методом исследования в первичной диагностике СОД. Рентгенологическая картина I стадии заболевания характеризуется симметричным увеличением лимфатических узлов средостения (бронхопульмональных, паратрахеальных, парааортальных, бифуркационных) с четкими ровными контурами. В легочной ткани изменения не определяются (рис. 4-5, 4-6).

При выполнении КТ увеличенные внутригрудные лимфатические узлы отчетливо определяются на фоне жировой клетчатки средостения благодаря устранению суммационного эффекта, который присутствует при использовании рентгенологического метода исследования и затрудняет визуализацию отдельных групп лимфатических узлов. По структуре лимфатические узлы однородны, в единичных случаях определяются обызвествления аморфного или глыбчатого характера. Как правило, при саркоидозе не наблюдается слияние лимфатических узлов в конгломераты и сдавление бронхов. Даже незначительное увеличение лимфатических узлов бронхопульмональной группы можно определить с помощью мультиспиральной компьютерно-томографической ангиографии благодаря значительной разнице контрастирования узлов и сосудов легкого (рис. 4-7). Применение ВРКТ позволяет выявить начальные изменения легочного рисунка, невидимые при обычной КТ, что помогает своевременно диагностировать прогрессирование и рецидивы заболевания, адекватно оценить стадию патологического процесса и скорректировать терапию (рис. 4-8). У единичных больных саркоидозом легких I стадии при ВРКТ может наблюдаться симптом «матового стекла» - очаговые тени с перилимфатическим распространением.

При II стадии саркоидоза легких на рентгенограммах органов грудной клетки визуализируются увеличение внутригрудных лимфатических узлов и двусторонние диффузные симметричные интерстициальные изменения (иногда с большей степенью выраженности в правом легком): сетчатость, нечеткость контуров сосудов, перибронхо- и периваскулярные изменения (рис. 4-9).

При КТ на фоне сохраняющихся увеличенных лимфатических узлов средостения наблюдается деформация легочного рисунка как за счет усиления периферического и центрального интерстиция, так и за счет наличия мелкой (или среднеочаговой) диссеминации, перилимфатически расположенной; может определяться понижение прозрачности легочной ткани по типу «матового стекла». ВРКТ выявляет утолщение стенок междольковых перегородок, бронхов, сосудов с наличием очагов в этих структурах, а также в междолевой и костальной плевре, слияние очагов в фокусы уплотнения легочной ткани (рис. 4-10).

У больных СОД III стадии на рентгенограммах органов грудной клетки и более отчетливо на КТ сохраняются перилимфатически расположенные очаги в легких - по междолевой плевре, в стенке вторичных легочных долек (диаметр их может быть различным) и усиление центрального и периферического легочного интерстиция (утолщение стенок вторичных легочных долек, внутридолькового интерстиция, «перибронховаскулярные муфты»). У единичных больных выявляются уменьшение объема сегмента или субсегмента (преимущественно задних сегментов верхних долей легких) и тяжистая деформация легочного рисунка. При наблюдении в динамике заметно нарастание фиброзных полей в виде формирования грубых прикорневых фиброзных изменений с развитием тракционных бронхоэктазов мелких бронхов, попавших в зоны наиболее выраженного фиброза (рис. 4-11-4-13).

На рентгенограммах органов грудной клетки у больных IV стадией заболевания определяется выраженное изменение нормальной архитектоники легких и утолщение костальной, медиастинальной и диафрагмальной плевры с наличием грубых шварт. Рентгенологическая картина характеризуется перибронхо- и периваскулярными изменениями, тяжистой деформацией легочного рисунка, крупной ячеистостью. Крупная ячеистость и буллы (до 2-3 см) чаще наблюдаются в субплевральных отделах верхних и центральных зон легких. Объем задних сегментов верхних долей и/или верхушечных сегментов нижних долей легких обычно уменьшен в одинаковой степени с обеих сторон симметрично, иногда степень уменьшения объема части легкого больше выражена в правом легком (рис. 4-14). При КТ выявляются утолщенные и деформированные междольковые перегородки, неравномерно утолщенные стенки крупных бронхов и сосудов с формированием вокруг них перибронхиальных и периваскулярных инфильтратов. Объем верхних долей легких чаще уменьшен за счет развития пневмофиброза во втором сегменте, реже определяется уменьшение в объеме шестого сегмента (в большей степени в правом легком) (рис. 4-15, 4-16).

В некоторых случаях у больных III-IV стадиями СОД в прикорневых отделах легких формируются участки пониженной прозрачности легочной ткани (плотные конгломераты фиброзных масс в центральных зонах легких, нарушающие нормальное анатомическое строение легочной ткани), на фоне которых не дифференцируются структуры легочного рисунка и корни легких. При прогрессировании фиброза крупные бронхососудистые стволы перемещаются вверх, развиваются тракционные бронхоэктазы. Нижние зоны легких отличаются обычно повышенной прозрачностью, возможно, обусловленной компенсаторным вздутием легочной ткани (рис. 4-17). Применение мультиспиральной компьютерно-томографической ангиографии у больных СОД IV стадии позволяет своевременно диагностировать тромбоз мелких ветвей легочной артерии - нередкое осложнение декомпенсированного легочного сердца на этой стадии заболевания (рис. 4-18).

В последние десятилетия в комплексной лучевой диагностике саркоидоза легких широко применяется перфузионная сцинтиграфия как дополнительный метод исследования, позволяющий проводить качественную и количественную оценку функциональных нарушений, локализацию, распространенность изменений и степень активности патологического процесса. При выполнении перфузионной сцинтиграфии на всех стадиях заболевания (включая I стадию) определяются диффузные нарушения кровотока, чаще в верхних зонах легких. Асимметрия кровотока, локальные дефекты перфузии выявляются преимущественно у больных с III-IV стадией саркоидоза.

У больных СОД с обструктивным синдромом при функциональной КТ может наблюдаться негомогенность вентиляции легочной ткани.

В Научно-клиническом центре интерстициальных и орфанных заболеваний легких совместно с кафедрой рентгенологии и радиологии ПСПбГМУ им. И.П. Павлова разработан комплексный метод лучевой диагностики саркоидоза легких и алгоритм диагностических действий (рис. 4-19), определяющий целесообразность применения методик в зависимости от конкретной клинической ситуации, тем самым ограничивая и регулируя лучевую нагрузку.

Особое внимание уделено вопросу оптимизации рентгенологического метода исследования, повышению его информативности, что при сопоставлении с результатами рентгеновской КТ и радионуклидными методами исследования позволяет усовершенствовать рентгеносемиотику саркоидоза.

Уточнены следующие критерии лучевой диагностики СОД:

Нарушения ФВД у больных саркоидозом зависят от стадии заболевания. Результаты первичного обследования больных СОД показали, что у большинства больных I стадией показатели ФВД не выходили за пределы нормальных величин. Только в 2,2% случаях наблюдались легкие нарушения проходимости дыхательных путей и умеренное снижение ДСЛус.

По мере прогрессирования заболевания выраженность и характер изменений ФВД меняются. Нарушения проходимости дыхательных путей выявляются более чем у половины пациентов со II-III стадией. Преобладают обструктивные нарушения легкой и умеренной степени выраженности. Рестриктивные изменения отмечаются у 20% больных. Условия легочного газообмена ухудшаются независимо от типа вентиляционных нарушений: ДСЛзд была снижена у 36% пациентов, а ДСЛус - у 87%.

На IV стадии заболевания у всех больных выявляются изменения легочной механики либо по рестриктивному, либо по смешанному типу, сочетающиеся с выраженным ухудшением легочного газообмена. Значительное или резкое снижение ДСЛ определялось как при задержке дыхания (у 44% больных), так и в устойчивом состоянии вентиляции (у 100% больных).

K. Karagiannis и др. (2014) выявили более сильную корреляционную связь между изменениями показателей импульсной осциллометрии и ухудшением течения саркоидоза у пациентов (n=63), чем при обычных функциональных исследованиях. Анализ показателей комплексного исследования ФВД, проведенный М.Ю. Каменевой и др. (2014) у 129 больных СОД в динамике, показал, что развитию вентиляционных нарушений предшествовало снижение ДСЛ. Нарушения механики дыхания авторы рассматривали в качестве признаков поздних стадий саркоидоза, а снижение эластической свойств легких расценивали как ранний признак прогрессирования процесса. У больных саркоидозом преобладал смешанный тип нарушений вентиляции.

Основные международные и российские Федеральные согласительные документы по диагностике и лечению саркоидоза (Чучалин А.Г. и др., 2014; Hunninghake G.W. et al., 1999) рекомендуют использовать показатели спирометрии и ДСЛ как для первичных больных, так и для оценки течения заболевания.

Исследование гемодинамики малого круга кровообращения

Ангиопульмонография у больных саркоидозом выявляет некоторое повышение среднего значения систолического давления в легочной артерии - 30,4±1,47 мм рт.ст., а также умеренное повышение средних значений минутного объема кровообращения, ударного объема, ударного индекса, работы правого и левого желудочков сердца и венозного шунта. Сердечный индекс не выходит за пределы нормальных значений. Выявляются также некоторые ангиографические признаки, характерные для СОД: уменьшение скорости артериального кровотока, запаздывание капиллярной фазы. Ангиопульмонограммы изменены в наибольшей степени у пациентов с III-IV стадиями саркоидоза при наличии ЛГ (Некласов Ю.Ф., Гуляева Н.В., 1986).

С целью ранней диагностики нарушений гемодинамики малого круга кровообращения и поражения саркоидозом сердца у 111 больных СОД (средний возраст 37,9+1,99 лет) были выполнены ЭхоКГ, эходопплеркардиография (ЭхоДКГ) с пробой Вальсальвы и сцинтиграфия. Саркоидоз легких I стадии был диагностирован у 34 больных (30,6%), II стадии - у 36 (32,4%), III стадии - у 27 (24,3%) и IV стадии - у 8 (7,2%) человек. У всех больных было диагностировано обострение саркоидоза. У 30 (27%) больных отмечалось острое течение (синдром Лефгрена). Первично хроническое течение наблюдалось у 81 (73%) пациента.

У большинства больных (74%) систолическое давление в легочной артерии не превышало нормальных значений. Во время проведения пробы Вальсальвы у 7 больных диагностирована латентная ЛГ, что позволяет рассматривать эту нагрузочную пробу в качестве метода ее ранней диагностики. Уменьшение фракции выброса ЛЖ определялось у 17 человек. Увеличение толщины миокарда правого желудочка в диастолу наблюдалось у одной трети больных с I и II стадией и у половины пациентов с III и IV стадией. У больных СОД определялась как систолическая, так и диастолическая дисфункция желудочков. У большинства пациентов через 6 мес лечения положительная динамика рентгенологической картины прямо коррелировала с тенденцией к нормализации показателей ЭхоДКГ и ЭхоКГ. Проведенное исследование показало, что хроническое легочное сердце у больных СОД выявляется с частотой 0,15. Следует отметить, что развитие хронического легочного сердца при III и IV стадии заболевания чаще является следствием нарастающих изменений в легких, в то время как на начальных стадиях патологического процесса может быть признаком поражения миокарда саркоидозом.

Приблизительно у половины больных СОД при электрокардиографическом исследовании регистрируются нарушения внутрижелудочковой и/или атриовентрикулярной проводимости. У части больных (5-10%) имеет место синусовая брадикардия.

Бронхологические методы исследования. В течение последних десятилетий метод фибробронхоскопии с ЧББ остается «золотым стандартом» для гистологической верификации СОД.

Диагностическая значимость ЧББ, проведенной у 560 больных СОД (I, II, III стадии), оказалась наиболее информативной при II и III стадии (73,3 и 83,3% соответственно), при I стадии - 50%. Информативность эндобронхиальной биопсии, проведенной у 79 больных СОД в условиях стационара дневного пребывания, составила 31,2% даже при отсутствии видимых изменений слизистой оболочки. Выявление гиперваскуляризации, бугорков, утолщения слизистой оболочки и другого повышает процент положительных результатов до 38,1 (Молодцова В.П. и др., 2006).

Для определения диагностических возможностей и факторов, влияющих на результативность ЧББ и эндобронхиальной биопсии слизистой оболочки, было обследовано 122 больных СОД (I стадия - 51; II - 48; III - 23). При гистологическом исследовании биоптатов эпителиоидно-клеточные гранулемы были выявлены у 62,5% больных (при I стадии - у 51,1%, при II - у 70,4% и при III - у 61,6%). В биоптатах легочной ткани саркоидные гранулемы обнаруживались значительно чаще (75,3%), чем в биоптатах бронхиальной стенки (38,5%). У больных СОД I стадии в стенках бронхов гранулемы выявлялись значительно реже (18,8%), чем при II и III стадии (56,3 и 42,9% соответственно) (Герасин В.А. и др., 2008). Таким образом, получение биоптатов, содержащих легочную ткань, увеличивает результативность диагностики СОД, особенно на ранней стадии заболевания. Применение эндобронхиальной биопсии слизистой оболочки способствует расширению диагностических возможностей бронхологических методов исследования у больных саркоидозом. Проведение ЧББ противопоказано при наличии ЛГ (50 мм рт.ст. и выше), крупноячеистой деформации легочного рисунка, крайне резких нарушениях проходимости дыхательных путей, тяжелой патологии сердечно-сосудистой и нервной систем. Крайне редко (в 1-2% случаях) ЧББ может осложниться умеренным легочным кровотечением (не более 50 мл) или пневмотораксом. Для биопсии внутригрудных лимфатических узлов применяются классическая чрезбронхиальная игловая биопсия; чреспищеводная тонкоигольная аспирационная биопсия под контролем эндосонографии ЭУС-ТАБ (EUS-FNA) и EUS-b-FNA (применяются в основном при поражении медиастинальных лимфатических узлов, смежных с пищеводом); трансбронхиальная тонкоигольная аспирационная биопсия под контролем эндобронхиальной сонографии ЭБУС-ТТАБ (EBUS-TBNA).

В последнее десятилетие в клинической практике широко применяется видеоторакоскопия или медиастиноскопия, позволяющие получить достаточный объем материала для полноценного морфологического исследования.

Принципиально важным в диагностике саркоидоза является гистологическая верификация диагноза, в особенности в тех случаях, когда течение болезни отличается какими-либо атипичными проявлениями. Биопсия должна проводиться в первую очередь из мест, наиболее доступных исследованию (пораженные участки кожи, увеличенные периферические лимфатические узлы). Медиастиноскопия показана при подозрении на наличие у больного лимфогранулематоза или другого заболевания лимфоретикулярной системы.

Диагностическая информативность различных биопсийных методов неодинакова. При наличии увеличенных внутригрудных лимфатических узлов наиболее информативной является медиастиноскопия или парастернальная медиастинотомия. Гистологическая верификация саркоидоза в этих случаях достигает 90-95%. Столь же высока диагностическая информативность видеоторакоскопической и открытой биопсии легких, показанием для которых является наличие распространенных двусторонних очаговых (нередко в сочетании с усилением легочного рисунка за счет интерстиция) затенений при отсутствии или умеренно увеличенных бронхопульмональных лимфатических узлах. Важное диагностическое значение может иметь торакоскопия (плевроскопия). На поверхности плевры при всех стадиях саркоидоза нередко определяются беловато-желтоватые узелки, гистологическое исследование которых показывает различную степень зрелости саркоидных гранулем.

Формулировка диагноза

Сердечная недостаточность I степени.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика саркоидоза представляет значительные трудности. Атипичное течение заболевания, манифестация саркоидоза экстрапульмональными поражениями, наличие коморбидной патологии (присоединение инфекции, сосудистых нарушений, включая ТЭЛА, лимфом, вирусного гепатита и др.) могут изменить типичные проявления СОД и затруднить дифференциальную диагностику. При первичном обращении больного к врачу следует определить ведущий симптомокомплекс в клинико-рентгенологической картине заболевания и провести диагностический поиск для подтверждения СОД, выявляя специфические проявления и исключая альтернативные заболевания. Дифференциальную диагностику СОД следует проводить с учетом особенностей клинических проявлений и стадии заболевания.

Следует особо отметить гипердиагностику туберкулеза лимфатических узлов, которая имела место в 37% случаях среди первичных больных, поступивших в НИИ пульмонологии. По частоте ошибочных диагнозов это заболевание занимает первое место. Вслед за ошибочным диагнозом следует ошибочная лечебная тактика: в течение длительного времени (в среднем 4-6 мес) больные получают противотуберкулезные препараты без какого-либо эффекта. Основной причиной такого положения являются дефекты в обследовании больных: диагноз базируется, как правило, лишь на данных рентгенологического исследования. В последнее время все чаще наблюдается ошибочная интерпретация материалов биопсии легких (включая иммуногистохимические реакции с ДНК микобактерий). Клиническая картина при туберкулезе характеризуется умеренно выраженным интоксикационным синдромом (снижение аппетита, субфебрильная температура, утомляемость, слабость, похудение) и респираторными проявлениями (лающий сухой кашель, незначительная одышка). На рентгенограммах легких определяется увеличение прикорневых лимфатических узлов (чаще одностороннее). При фибробронхоскопии могут выявляться рубцовые изменения, пигментные пятна слизистой оболочки бронхов или свищи. В случае активного туберкулезного процесса определяются увеличенная СОЭ и лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы периферической крови влево; в начальной фазе ограниченного легочного процесса данные изменения могут отсутствовать. Установить правильный диагноз позволяет комплекс современных методов обследования: КТ органов грудной клетки, углубленная туберкулиновая диагностика, иммунологические реакции на различные типы специфического иммунного ответа; полимеразная цепная реакция, выявляющая ДНК микобактерий туберкулеза при минимальном содержании микробов (от 1 до 100 в 1 мл). Большое значение в последнее время отводится проведению Диаскинтеста (введение рекомбинантного туберкулезного аллергена) и Квантиферонового теста (QuantiFERON^® -ТВ Gold) - современных лабораторных методов для выявления туберкулезной инфекции.

Первую стадию болезни следует дифференцировать с лимфомами (лимфогранулематоз, лимфоретикулосаркома, нодулярная лимфосаркома, болезнь Брилла-Симмерса, неклассифицируемые лимфомы, плазмоцитома), туберкулезом лимфатических узлов средостения, метастазами рака бронха (предстательной железы, желудка, яичников и др.) в лимфатические узлы средостения.

Исключительно важной (с точки зрения прогноза) является дифференциальная диагностика между саркоидозом и лимфогранулематозом. Лимфатические узлы при лимфогранулематозе достигают значительных размеров. Уже один этот факт должен вызвать сомнение в диагнозе саркоидоза. При рентгено- и томографическом исследовании лимфатические узлы средостения у больных лимфогранулематозом представляют собой массивный конгломерат с выпуклыми дугами (при саркоидозе нередко можно видеть контуры отдельных увеличенных лимфатических узлов). Границы отдельных лимфатических узлов (нередко включая паратрахеальные) можно проследить и при лимфогранулематозе на начальных стадиях. При лимфогранулематозе симметричное увеличение лимфатических узлов наблюдается крайне редко; увеличенные лимфатические узлы часто сдвигают пищевод, трахею, бронхи, что для саркоидоза не характерно. Значительные дифференциально-диагностические трудности возникают в случаях острого течения саркоидоза: общее недомогание, повышение температуры тела, лимфопения, увеличенная СОЭ, туберкулиновая анергия, узловатая эритема могут наблюдаться при обоих заболеваниях. Однако спонтанное улучшение (включая регрессию увеличенных лимфатических узлов) позволяет с большой долей вероятности предположить у больного наличие саркоидоза.

Первичная локализация лимфосаркомы в лимфатических узлах средостения имеет особенности, отличающие ее от саркоидоза: признаки сдавления сосудов верхней полой вены, осиплость голоса, затруднение дыхания, одутловатость и синюшность лица. Из лимфосарком, первично поражающих лимфатические узлы средостения, следует отметить болезнь Брилла-Симмерса (макрофолликулярная лимфома). Болезнь Брилла-Симмерса встречается преимущественно у мужчин пожилого возраста. Помимо того что первично могут поражаться лимфатические узлы средостения (а также забрюшинные и др.), болезнь нередко начинается с увеличения одного (шейного, подмышечного, пахового) лимфатического узла. Изолированное поражение одного лимфатического узла в течение длительного времени (5-15 лет) может ничем клинически не проявляться. Генерализация процесса сопровождается лихорадкой, анемией, спленомегалией, кахексией. Болезнь Брилла-Симмерса отличается от саркоидоза также формированием компрессионного синдрома (в случае поражения медиастинальных лимфатических узлов) или развитием асцита при поражении брыжеечных узлов. Гистологическое исследование лимфатических узлов позволяет верифицировать диагноз (картина макрофолликулярной лимфомы).

Лимфаденопатия средостения может наблюдаться при остром лимфобластном лейкозе (приблизительно в 10% случаев). Отличительными особенностями лимфобластного лейкоза являются быстро прогрессирующее течение, лихорадка, анемия, кожные геморрагии, гепатоспленомегалия, выраженный лейкоцитоз периферической крови, бластные клетки в мазке крови, а в лейкограмме - «лейкемическое зияние» в ряду гранулоцитов, развитие синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, раннее присоединение вторичной инфекции. В 90% случаев диагноз лимфобластного лейкоза может быть подтвержден при изучении морфологии гистологических препаратов костного мозга.

Дифференциальная диагностика саркоидоза I стадии должна проводиться и с другими заболеваниями средостения: загрудинный зоб, злокачественные опухоли щитовидной и вилочковой желез, невриномы, фибромы, липомы, тератомы, гемангиомы, бронхогенные кисты. Дермоидная киста или тератома по мере увеличения могут создавать на рентгенограммах картину двустороннего увеличения лимфатических узлов. Однако локализация этих опухолей в переднем средостении и отсутствие увеличенных лимфатических узлов в корнях легких позволяют исключить саркоидоз.

В ряд диагнозов для дифференциальной диагностики следует включить и медиастинит, болезни пищевода, сердца, сосудов, в частности аневризму аорты, аномалии крупных сосудов. В ряде случаев расширенные центральные участки легочной артерии также могут быть ошибочно приняты за увеличенные лимфатические узлы. Дополнительные исследования (рентгеноскопия, томография средостения, УЗИ сердца и сосудов и, наконец, ВРКТ с ангиографией) позволяют установить правильный диагноз.

Умеренное увеличение лимфатических узлов средостения может быть при острых инфекционных заболеваниях (у взрослых редко). В этих случаях дифференциальная диагностика с саркоидозом не представляет значительных трудностей, так как ни степень увеличения лимфатических узлов, ни их конфигурация, как правило, не соответствуют таковым при саркоидозе.

Лимфаденопатия средостения может наблюдаться при токсокарозе - гельминтозе человека, широко распространенном в нашей стране и вызываемом мигрирующими личинками зоонозных нематод семейства Anisakidae (преимущественно Toxocara canis). Вокруг личинок токсокар формируются гранулемы, состоящие из эозинофилов, Т-лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов. Специфическая диагностика токсокароза осуществляется преимущественно с помощью иммуноферментного анализа, выявляющего антитела класса IgE, IgM, IgG к секреторно-экскреторным антигенам личинок T. canis. Для токсокароза диагностическими являются титры антител 1:800. В отдельных случаях личинки токсокар обнаруживают при гистологическом исследовании биоптатов.

Трудности могут возникнуть при проведении дифференциальной диагностики между саркоидозом (в особенности его острой формой) и инфекционным мононуклеозом. Для этого заболевания характерны общее недомогание, лихорадка, ангина, увеличение лимфатических узлов и селезенки, наличие в крови большого числа мононуклеаров (до 60% от общего числа лейкоцитов). Диагноз инфекционного мононуклеоза подтверждается выявлением в крови гетерофильных антител (положительная реакция Пауля-Буннеля) и повышением титра антител к вирусу Эпштейна-Барр (в особенности в начале болезни).

Отличительной особенностью клинической картины СОД II-III стадии является отсутствие параллелизма между умеренной выраженностью клинических проявлений и степенью рентгенологических изменений. Кроме того, возможность спонтанной регрессии у больных СОД позволяет ограничить диагностический поиск.

В связи с высокой частотой гипердиагностики туберкулеза представляется актуальной дифференциальная диагностика между СОД II-III стадии и хроническим диссеминированным туберкулезом легких. Диагноз «диссеминированный туберкулез легких», предполагаемый на основании клинических проявлений (наличие интоксикационного синдрома, волнообразное течение болезни с периодами обострений и ремиссий), анамнестических данных (перенесенный ранее туберкулез, контакт с туберкулезными больными), характерной рентгенологической картины легких (полиморфизм очагов и интерстиция), лабораторных признаков воспалительной активности и результатов туберкулиновой пробы, считается подтвержденным при микроскопическом обнаружении микобактерий туберкулеза в двух из трех проб мокроты. Диагностический поиск проводят в направлении как бактериологической верификации диагноза, так и морфологического подтверждения туберкулезной природы на основе изучения биопсийного материала, включая иммуногистохимические исследования.

В последние десятилетия участились случаи необходимости проведения дифференциальной диагностики саркоидоза II и III стадии с микобактериозом, вызываемым атипичными микобактериями. Микобактериозы чаще всего поражают мужчин среднего и пожилого возраста, у которых имеется анамнез легочного заболевания, как правило, бронхоэктатической болезни или перенесенного туберкулеза. В настоящее время описано более 140 видов нетуберкулезных микобактерий, 40 из которых могут явиться этиологическим агентом заболеваний легких. Клинически значимые виды микобактерий M. kansasii, M. avium-intracellulare-scrofulaceum (MAIS или MAC), M. malmotnse, M. xenopi. Отмечено, что М. kansasii сочетается с экспозицией пыли, а MAC сочетается с инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека.

В 2007 г. опубликованы следующие критерии диагностики микобактериозов (An Official ATS/IDSA Statement: Diagnosis, Treatment and Prevention of Nontuberculous Mycobacterial Diseases):

Микробиологические: 2 или более положительных посева мокроты на нетуберкулезные микобактерии (НТМБ) из разных проб (если исследование исходного образца мокроты не дало результата, следует повторить исследование на кислотоустойчивые микобактерии и посев), или гистопатологические изменения в трансбронхиальном или ином биоптате легкого (гранулематозное воспаление или кислотоустойчивые микобактерии) при положительном посеве на НТМБ, или по меньшей мере один положительный посев мокроты, или посев ЖБАЛ или промывных вод бронхов на НТМБ.

Следует отметить, что проблема микобактериозов органов дыхания пока еще не осознана российскими пульмонологами, терапевтами и фтизиатрами как актуальная и практически значимая. Пациенты с микобактериозом могут ошибочно наблюдаться как больные саркоидозом или туберкулезом, и часть больных микобактериозом находятся под наблюдением пульмонологов или терапевтов по поводу хронических неспецифических воспалительных заболеваний органов дыхания, не получая соответствующего лечения.

Клиническая картина диссеминаций опухолевой природы характеризуется прогрессирующим течением и, как правило, преобладанием симптомов интоксикации над проявлениями ДН. На рентгенограммах органов дыхания при первичном или вторичном карциноматозе легких выявляют быстрое нарастание изменений в виде распространенных очаговых затенений, появление плеврального выпота, линий Керли. В зависимости от локализации первичного очага может определяться поражение различных органов. При фибробронхоскопии в 25% случаев выявляют мелкие бугорки на слизистой оболочке бронхиального дерева. При бронхоальвеолярном раке (БАР) проявления ДН и симптомы интоксикации могут быть выражены в равной мере. У большинства пациентов с БАР (слизеобразующая аденокарцинома) наблюдается обильное выделение водянистой пенистой мокроты (до 1-3 л в сутки). Рентгенологическая картина БАР может быть разнообразной, чаще она представлена «облаковидными» инфильтратами без четких границ, распространенными неравномерно. При диссеминациях опухолевой природы в мокроте и ЖБАЛ могут выявляться комплексы опухолевых клеток.

Решающая роль в дифференциальной диагностике СОД и пневмокониозов принадлежит тщательно собранному анамнезу заболевания, изучению профессионального маршрута больного с анализом санитарно-гигиенической характеристики условий его труда и особенностей морфологической картины материала биопсии легочной ткани.

Доминирование в клинической картине одышки инспираторного или смешанного характера, сопровождающейся быстрой динамикой выраженности рентгенологических изменений в легких (чаще по типу «матового стекла») в зависимости от частоты и выраженности контакта с различными экзогенными факторами, требует проведения дифференциальной диагностики с ЭАА.

Проявление системности заболевания с высокой лабораторной активностью свидетельствует о необходимости дифференциальной диагностики СОД с поражением легких при ДБСТ и васкулитами при появлении кровохарканья. Кровохарканье для больных саркоидозом не характерно, но крайне редко может наблюдаться на стадии осложнений - из сформировавшихся тракционных бронхоэктазов (при IV стадии) или из аспергиллом, присоединившихся на фоне длительного лечения КС. Кровохарканье также может быть одним из симптомов присоединения ТЭЛА или вирусно-бактериальной пневмонии на фоне саркоидоза легких.

Наиболее часто IV стадию СОД приходится дифференцировать с исходом других ИЗЛ и ХОБЛ, осложненной ЛГ на фоне хронической рецидивирующей ТЭЛА. Многолетний рентгенологический архив рецидивирующего течения или постадийно прогрессирующего заболевания, как правило, дебютирующего лимфаденопатией средостения, при умеренных клинических проявлениях и смешанном варианте функциональных нарушений вентиляционной способности легких при наличии внелегочных поражений позволит заподозрить саркоидоз.

Таким образом, диагноз СОД устанавливают на основании комплексного клинико-рентгенологического обследования, включая тщательное изучение анамнеза, особенностей течения заболевания, с учетом наличия внелегочных поражений и сопутствующей патологии и, по возможности, гистологическим подтверждением.

В условиях поликлиники подозрение на СОД должно возникать при наличии:

Обязательные методы исследования, проводимые у больных при подозрении на СОД в условиях поликлиники:

Лечение

Вопрос о целесообразности назначения СКС больным саркоидозом до настоящего времени окончательно не решен. Наряду со сторонниками применения СКС многие исследователи считают, что назначение их не показано. Авторы аргументируют свое мнение, во-первых, отсутствием статистически достоверных данных, которые бы свидетельствовали о том, что СКС положительно влияют на прогноз, а во-вторых, тем, что назначение этих лекарственных средств само по себе может стимулировать развитие фиброза легких. Наконец, возможность самопроизвольного излечения не позволяет с достоверностью оценить роль СКС в положительной динамике патологического процесса. Наблюдение больших групп пациентов показало, что только 30-50% больных саркоидозом нуждаются в назначении СКС (Hunninhage G.W. et al., 1999).

Обобщая опыт, накопленный к настоящему времени, можно сделать следующие выводы (Илькович М.М., 2011).

Таким образом, показанием для назначения СКС является переход болезни во II стадию, наличие экстраторакальных поражений, в особенности жизненно важных органов (центральная нервная система, сердце, глаза, почки), гемолитической анемии, полиартралгий. Назначение СКС больным саркоидозом легких I стадии показано только при наличии выраженных клинических проявлений болезни, а также при выявлении гиперкальциемии.

Большинство авторов рекомендуют начальные дозы СКС 30-40 мг (здесь и далее расчет на преднизолон), назначаемые ежедневно или через день в течение длительного времени (от 4 до 6-12 мес и даже нескольких лет). Однако опыт показывает, что эффективность лечения не снижается и при назначении более низких доз - 20-30 мг в сутки. Длительность курса лечения (6-12 мес) зависит от исходной активности патологического процесса, выраженности рентгенологических изменений, наличия признаков генерализации заболевания.

Назначение СКС показано и при IV стадии саркоидоза, однако начальная доза в этих случаях обычно не должна превышать 10-15 мг в сутки. Наряду с СКС в последние годы широко применяются ингаляционные КС: беклометазон (Беклометазона дипропионат^♠), флутиказон, будесонид и др. в суточной дозе 800-1000 мкг. Прогрессирование болезни, признаки генерализации процесса не являются показанием для назначения ингаляционных КС. Проведенные многочисленные открытые, а также двойные слепые рандомизированные исследования пока не дали окончательного ответа об эффективности ингаляционных КС у больных СОД. Тем не менее их назначение больным саркоидозом с наличием респираторных симптомов вследствие поражения верхних дыхательных путей, слизистой оболочки бронхов можно считать оправданным. Местное применение кремов, капель, спреев, содержащих КС, показано больным с поражением кожи, глаз (ириты, увеиты и др.), слизистой оболочки носа (Шмелев Е.И., 2004).

В условиях генерализации патологического процесса, протекающего с поражением сердца, центральной нервной системы, и выраженной активности аутоиммунитета даже максимальные дозы СКС (1 мг на 1 кг массы тела) могут оказаться неэффективными. Положительный эффект может быть достигнут при использовании пульс-терапии преднизолоном (1 г в течение 3 дней с последующим назначением высоких доз СКС с постепенным снижением или экстракорпоральных методов лечения, о которых будет сказано ниже). При наличии поражения сердца, проявляющегося полной атриовентрикулярной блокадой, показана имплантация электрокардиостимулятора (или дефибриллятора-кардиовертера), при желудочковой аритмии - радиочастотной абляции в условиях кардиологического отделения.

Цитотоксические препараты, согласно международным и российским Федеральным согласительным документам, относятся в основном к препаратам второй линии терапии саркоидоза (Baughman R.P. et al., 2014; Чучалин А.Г. и др., 2014). В последние годы в клинической практике широко применяется метотрексат (Baughman R.P. et al., 2013; Isshiki T. et al., 2013; Vorselaars A.D. et al., 2013, 2014). Показаниями для назначения метотрексата являются: рефрактерность к СКС, развитие побочных эффектов на фоне СКС-терапии и необходимость снижения дозы СКС. Метотрексат может использоваться в виде препарата первой линии терапии при поражении жизненно важных органов (сердце, нейросаркоидоз) и наличии коморбидных состояний, при которых противопоказано назначение СКС. В исследованиях А.А. Визель et al. (2015) улучшение КТ-картины легких на фоне приема метотрексата в течение года (начиная с дозы 5 мг с постепенным повышением до 20 мг в неделю под контролем показателей клинического анализа крови и функциональных печеночных проб) отмечалось у 53,3% пациентов, большинство из которых были рефрактерны к проводимой ранее СКС-терапии. В основном пациенты хорошо переносили метотрексат. Как известно, метотрексат является антагонистом ферментов, связанных с фолиевой кислотой. В связи с этим необходимо через 24 ч после приема метотрексата принимать 5 мг фолиевой кислоты - один раз в неделю, как основной препарат. Нежелательные явления без отмены препарата отмечались у 13,3% пациентов, с отменой - у 3,3%. Повышение уровня печеночных трансаминаз было выявлено у 10%. Тяжелых инфекционных заболеваний не отмечалось. Аналогичные результаты были получены A. Goljan Geremek et al. (2014).

Из других цитостатиков - препаратов второй линии терапии саркоидоза применяют азатиоприн. По рекомендации экспертов WASOG (2013) азатиоприн предпочтительнее применять при наличии почечной или печеночной дисфункции. Известны такие побочные эффекты со стороны системы крови и желудочно-кишечного тракта: диспепсия, язвы полости рта, миалгия, слабость, желтуха и снижение зрения. Установлено, что азатиоприн чаще, чем метотрексат, приводит к оппортунистическим инфекциям и склонности к малигнизации. Мы назначаем азатиоприн по схеме: 150 мг/сут в течение месяца, 100 мг/сут в течение 2-3 мес и по 50 мг/сут в течение 4-6 мес. Необходимо проводить клинический анализ крови через 2 и 4 нед после начала лечения и затем каждые 1-3 мес, включая функциональные пробы печени и почек.

Циклофосфамид ввиду его высокой токсичности обычно назначают при тяжелом нейросаркоидозе, рефрактерном к другим видам лечения: СКС, метотрексату, азатиоприну и ингибиторам TNF-α (Agbodu B.N. et al., 1995). Нежелательные явления включают тошноту, рвоту, анорексию, алопецию, акне, лейкопению, язвы полости рта, гиперпигментацию кожи и слабость. Реже встречаются такие более тяжелые явления, как геморрагический цистит и увеличение риска развития рака. В сравнении с ежедневным оральным применением препарата интермиттирующее внутривенное введение менее токсично. Рекомендовано мониторирование показателей клинического анализа крови, функциональных проб печени и почек каждые 1-3 мес, клинического анализа мочи ежемесячно из-за риска развития рака мочевого пузыря.

Для лечения экстрапульмональных поражений саркоидоза применяется лефлуномид (Sahoo D.H. и др., 2011; Baughman R.P. et al., 2015) в общепринятой дозе 10-20 мг/сут под контролем показателей клинического анализа крови и функциональных проб печени и почек каждые 1-3 мес. Анализ 42 публикаций, посвященных применению лефлуномида с 1981 г., позволил R. Raj и K. Nugent (2013) выявить у 41 пациента развитие токсического поражения легочной ткани.

Результаты лечения цитостатиками саркоидоза свидетельствуют не только о возможной эффективной альтернативе СКС-терапии, но и о необходимости тщательного отбора больных для назначения второй линии терапии с учетом показаний и противопоказаний.

Препараты, ингибирующие синтез TNF -α. Поскольку TNF-α является центральным цитокином, участвующим в формировании гранулемы и поддержании хронического воспалительного процесса, сформировалось новое направление патогенетического лечения саркоидоза - применение препаратов с анти-TNF-a активностью (препаратов третьей линии терапии: инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб). В лечении саркоидоза, рефрактерного к СКС и цитотоксическим препаратам, может найти применение инфликсимаб (ремикейд), применяемый в России при РА и болезни Крона. Он образует с TNF-α устойчивый комплекс и тем самым снижает его функциональную активность. Рекомендуют инфузии в дозе 3-5 мг/кг изначально через 2 нед, затем каждые 4-8 нед. При лечении инфликсимабом больных саркоидозом прекращение приема препарата с очень высокой вероятностью приводит к рецидиву. R.P. Baughman и E.E. Lower (2015), несмотря на полученные к настоящему времени обнадеживающие результаты по оценке эффективности и безопасности инфликсимаба при саркоидозе, отмечают необходимость персонализированного подхода при выборе лекарственного препарата с целью минимизации риска и получения эффекта. Авторы определили показания для применения ингибиторов TNF-α: длительность заболевания более двух лет, снижение ФЖЕЛ менее 70% от должной нормы, выраженность одышки более 1-й степени и наличие экстрапульмональных поражений саркоидозом жизненно важных органов (центральной нервной системы, сердца, почек). Выделяют следующие ограничения использования ингибиторов TNF-α: высокая стоимость, возможность развития аллергических реакций (10%) и неопластических процессов, увеличение частоты развития микотического, микробного, вирусного поражения. С осторожностью рекомендуют назначать ингибиторы TNF-α больным с проявлениями сердечной недостаточности. Кроме того, имеются публикации о выявлении саркоидоподобных гранулем (так называемой саркоидной реакции) в легких, почках, костном мозге при применении препаратов, ингибирующих TNF-α (адалимумаба, этанерцепта, инфликсимаба) (Massara A. et al., 2009; Tong D. et al., 2012). К настоящему времени ингибиторы TNF-α не включены в перечень лекарственных средств российского федерального согласительного документа (клинических рекомендаций) по диагностике и лечению саркоидоза.

Схемы лечения саркоидоза кожи (ознобленной волчанки) разработаны и апробированы в клинике кожных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (заведующий кафедрой - проф. А.В. Самцов): на фоне длительного приема СКС рекомендуются курсы проспидия хлорида (Проспидина^♠) (на курс 3-4 г) и плазмафереза. Начальную дозу СКС (30 мг из расчета на преднизолон) постепенно снижают в течение 4-6 мес. Проведение 3-4 курсов комбинированного лечения обеспечивает стойкую ремиссию у 70% пациентов с ознобленной волчанкой в течение двух лет.

Лечение ЛГ у больных саркоидозом в связи с недостаточно изученными механизмами патогенеза затруднено. Большое внимание отводится лечению сопутствующей патологии (сердечной недостаточности, легочной эмболии, обструктивного апноэ сна) и проведению длительной кислородотерапии с использованием концентратора при наличии гипоксемии. Имеются противоречивые данные о применении СКС при ЛГАС. Возможно, оправдано назначение СКС-препаратов больным ЛГАС с активным прогрессирующим саркоидозом или в случае уменьшения просвета проксимальных легочных сосудов увеличенными узлами средостения. Некоторые авторы полагают, что при наличии саркоидной васкулопатии можно надеяться на положительный эффект СКС-терапии. По мнению R.P. Baughman, рефрактерность к СКС-терапии может быть обусловлена развитием ЛГ, что требует назначения специфической терапии (2007).

Специфическая терапия, разработанная для лечения больных с ЛГ, включает простаноиды, антагонисты рецепторов ЭТ-1 и ингибиторы фосфодиэстеразы-5. В настоящее время в России доступны три лекарственных препарата для терапии ЛГ, каждый из которых действует на определенный механизм развития ЛГ: силденафил (Силденафила цитрат^♠), бозентан и илопрост. О применении специфической терапии при ЛГАС имеются лишь единичные зарубежные публикации. Шесть пациентов с ЛГАС на протяжении 29 мес получали внутривенно эпопростенол^℘ и ингаляции оксида азота (Fisher K.A. et al., 2006). У пяти пациентов было отмечено улучшение функционального класса, один пациент умер. В другом исследовании восемь пациентов в течение длительного времени получали ингаляции оксида азота, у пяти из них отмечался положительный результат нагрузочного 6-минутного теста с ходьбой, у троих - улучшение функционального класса (Preston I.R. et al., 2001).

В последние годы появился ряд публикаций о случаях успешного применения антагонистов ЭТ-рецепторов в лечении ЛГАС (Foley R.J. et al., 2008; Pitsiou G.G. et al., 2009). R.P. Baughman et al. через 4 мес лечения бозентаном у троих из пяти пациентов с исходным средним давлением в легочной артерии 50 мм рт.ст. выявили его снижение (до 35 мм рт.ст.) при повторной катетеризации правых отделов сердца (2010).

В последние десятилетия в клинической практике широко применяется пентоксифиллин в различных дозировках от 25 мг/кг (Zabel P. et al., 1997) до 200-1200 мг (Илькович М.М., 2011; Визель А.А. и др., 2014) в сутки в течение 6 мес. Препарат назначается в качестве монотерапии или в сочетании с СКС. Сообщается о попытках применения талидомида^℘, препарата, обладающего выраженным противовоспалительным эффектом, а также способностью ингибировать продукцию TNF-α (Baughman R.P. et al., 2002). При назначении талидомида^℘ необходимо учитывать его способность оказывать тератогенный эффект, вызывать сонливость, периферическую нейропатию.

Из других лекарственных средств положительный эффект может оказать, по мнению ряда авторов, природный антиоксидант витамин Е (100-400 мг в день в течение 1-2 мес), а также ацетилцистеин (N-ацетилцистеин^♠, Флуимуцил^♠) (400-600 мг/сут в течение 3-6 мес и более).

Нередко больным саркоидозом фтизиатры назначают тиосульфат натрия (30% раствор внутривенно по 5-10 мл, 5-10 инъекций). Положительный эффект этого препарата у больных саркоидозом не доказан и использовать его нецелесообразно. В недалеком прошлом отечественные фтизиатры всем больным саркоидозом назначали хлорохин или гидроксихлорохин. Упомянутые препараты относят к медикаментам сомнительной эффективности, и использование их может быть показано только при поражениях кожи и гиперкальциемии. Имеются отдельные сообщения об их эффективности при нейросаркоидозе. Считается, что высокая токсичность и отсутствие эффекта являются противопоказанием для назначения левамизола (Декариса^♠).

Туберкулостатики, лучевая терапия у больных саркоидозом неэффективны. При наличии старых туберкулезных очагов и опасности их реактивации, положительных туберкулиновых пробах ведение пациента целесообразно совместно с фтизиатром.

Немедикаментозные методы лечения

В последние годы все большее внимание уделяется разработке новых патогенетически обоснованных методов лечения, что обусловлено как недостаточной в ряде случаев эффективностью СКС, так и отсутствием единой концепции лечебной тактики. Увеличилось число сторонников более сдержанного отношения к назначению СКС-терапии на начальных стадиях заболевания в связи с повышением процента рецидивов среди больных, получавших СКС. Кроме того, на фоне приема СКС возможно развитие осложнений в виде синдрома Иценко-Кушинга, стероидного сахарного диабета или остеопороза и утяжеление течения сопутствующей патологии (язвенной болезни, артериальной гипертензии, ожирения).

В последние годы все чаще в комплексном лечении больных саркоидозом применяются эфферентные методы, в частности плазмаферез. Он показан больным с прогрессирующим, генерализованным и рецидивирующим течением саркоидоза, рефрактерным к СКС, с выраженными нарушениями иммунореактивности и внелегочными проявлениями саркоидоза (Романов В.В., 2001; Воинов В.А., 2002, 2010). В клинике пульмонологии ПСПбГМУ им. И.П. Павлова проведена оценка влияния плазмафереза на функциональное состояние иммунокомпетентных клеток периферической крови больных саркоидозом. Основу исследования составили 39 больных СОД (II стадии - 16 больных, III - 14 пациентов и IV - 9 человек). Все больные находились в стадии ремиссии и получали СКС в поддерживающей дозе (7,5-10 мг/сут в пересчете на преднизолон). Мониторинг про- и противовоспалительных цитокинов (TNF-α, IFN-γ и IL-10) проводился до плазмафереза и непосредственно после плазмафереза. На момент исследования отмечалось достоверное повышение уровней как про-, так и противовоспалительных цитокинов при всех стадиях заболевания. Непосредственно после проведения плазмафереза в периферической крови больных II и III стадий СОД наблюдалась тенденция к нормализации соотношения уровней про- и противовоспалительных цитокинов: снижение содержания ТNF-α и IFN-γ (p <0,05) и повышение концентрации IL-10 (p <0,05). У больных саркоидозом легких IV стадии достоверных изменений в содержании исследуемых цитокинов не наблюдалось, что, по-видимому, свидетельствует о недостаточности компенсаторных механизмов иммунной системы у этой группы больных. Проведенное исследование подтверждает патогенетическую обоснованность применения плазмафереза у больных саркоидозом.

В условиях генерализации патологического процесса, при выраженных изменениях иммунореактивности даже максимальные дозы СКС (1 мг на 1 кг массы тела) могут оказаться неэффективными. Положительный эффект может быть достигнут при комбинированном применении СКС (или метотрексата) и экстракорпоральных методов лечения (иммунофармакотерапия) - экстракорпоральной модификации лимфоцитов крови, инкубированных с преднизолоном или метотрексатом. При наличии поражения сердца, проявляющегося полной атриовентрикулярной блокадой, показана имплантация электрокардиостимулятора (Kandolin R., 2011).

Анализ отдаленных результатов трансплантации легких у больных саркоидозом, применяемой за рубежом, выявил медиану выживаемости 5,4 года и рецидив саркоидоза у каждого четвертого из 30 пациентов (25%), которым проводилась трансплантация (Banga A. et al., 2015).

Длительная кислородотерапия на дому является одним из основных методов лечения больных СОД IV стадии. Применение длительной кислородотерапии позволяет увеличить толерантность к физической нагрузке, улучшить показатели газового состава крови, стабилизировать состояние гемодинамики малого круга кровообращения и повысить качество жизни этой категории больных.

Важной составной частью зарубежных реабилитационных программ для больных саркоидозом является применение физических упражнений. Лечебная физкультура должна быть направлена на увеличение мышечной массы у больных с хронической ДН, длительно применяющих СКС.

Обучение больных саркоидозом. Больные саркоидозом нуждаются в психологической поддержке со стороны окружающих их людей: родственников, медработников, сотрудников социальной помощи. В последние годы появились публикации (буклеты), предназначенные для больных саркоидозом и их родственников, написанные пульмонологами и пациентами. Кроме того, в сети Интернет имеются сайты, где больные могут получить ответы на свои вопросы как от людей, страдающих саркоидозом, так и ведущих ученых, специализирующихся по этой проблеме. Информация для больных имеет следующие разделы: представление о саркоидозе (клинические проявления, особенности течения, осложнения, лечение); рекомендации, касающиеся диеты, физиотерапии, реабилитации.

Диспансерное наблюдение

Непредсказуемый характер течения болезни (возможность рецидивов, прогрессирование заболевания), возникновение внелегочных поражений, а также использование в лечении препаратов, обладающих побочными эффектами, развитие коморбидных состояний обусловливают необходимость длительного диспансерного наблюдения больных саркоидозом. Наблюдение больных должно проводиться в специализированных пульмонологических учреждениях, располагающих современными методами исследования. Группы диспансерного наблюдения формируют в зависимости от особенностей течения заболевания - благоприятное, прогрессирующее, рецидивирующее или стабильное течение.

При благоприятном и стабильном течении саркоидоза контрольное обследование проводится через 5-6 мес, при прогрессирующем и рецидивирующем течении - через 3-4 мес. Контрольное обследование включает обязательные (упомянутые выше) и дополнительные методы исследования.

Дополнительные методы обследования включают:

Экспертиза трудоспособности

Диагноз «саркоидоз» может быть установлен в специализированном пульмонологическом центре амбулаторно или в стационарных условиях.

Лечение, которое предстоит этой категории больных в течение длительного времени (3-12 мес и более), следует проводить в амбулаторных условиях. Искусственное ограничение трудоспособности больных саркоидозом (в особенности при отсутствии клинических проявлений) и проведение лечения ГК в сочетании с противотуберкулезными препаратами в течение 3-4 мес в противотуберкулезных стационарах следует считать ошибочным и недопустимым. Нередко больных саркоидозом после пребывания в противотуберкулезных стационарах направляют в специализированные санатории, предназначенные для больных, перенесших туберкулез легких. Затем этих больных переводят на инвалидность на 1-2 года. Это не только наносит экономический ущерб (расходы на пребывание в стационаре, санатории, инвалидность), но и сказывается на социальном статусе каждого конкретного больного. Как показывает опыт, большинство больных после выписки из стационара могут приступить к работе через 1-2 нед. Очевидно, что в каждом конкретном случае этот вопрос должен решаться индивидуально с учетом состояния (стадии болезни, степени нарушения ФВД, наличия внелегочных поражений). В трудных экспертных случаях применяются проба Вальсальвы, 6-минутный тест с ходьбой и кардиопульмональный тест.

Для больных саркоидозом легких I-II стадии ограничений режима нет. Больной может приступить к работе (если нет каких-либо специальных противопоказаний). Нет никакой необходимости ограничивать больного в его двигательном режиме (занятия физкультурой, плавание и т.д.). Скорее, наоборот: больного следует убедить в том, что его поведение практически не должно отличаться от такового до болезни. Следует лишь предупредить о возможности активации патологического процесса в случаях избыточной инсоляции. Ограничения режима у больных СОД III-IV стадии зависят от степени выраженности легочной и сердечной недостаточности.

Саркоидоз легких I-II стадии, как правило, не является поводом для определения группы инвалидности. Необходимость в этом может возникнуть в случае появления внелегочных поражений (глаза, сердце, нервная система и др.), а также при переходе болезни в III-IV стадии. Критерием для определения степени стойкой нетрудоспособности служит выраженность легочной и сердечной недостаточности (что, как правило, имеет место только у больных с III-IV стадиями болезни), степень органических и функциональных нарушений других органов и систем (при наличии внелегочных поражений).

Прогноз

Саркоидоз относится к доброкачественным заболеваниям, имеющим тенденцию (в значительной части случаев) к самопроизвольному излечению. Острая форма саркоидоза (синдром Лефгрена) у 85-90% больных благополучно разрешается в течение 6-12 мес. Спонтанная ремиссия у больных саркоидозом I стадии наступает в 55-90% случаев, II стадии - в 40-70%, III - в 10-30% и IV - в 0-5% случаев. Большинство авторов считают, что от саркоидоза умирают приблизительно 5% заболевших, причем у 25% из них на аутопсии выявляется поражение миокарда.

Как уже упоминалось, непосредственной причиной летального исхода может быть поражение сердца (смерть от остановки сердца вследствие нарушений в проводящей системе). Крайне редко причиной смерти становятся поражение нервной системы, проявления печеночной, почечной или ДН.

Профилактика

Первичная профилактика саркоидоза не разработана.

Вторичная профилактика заключается в своевременной диагностике, персонализированной лечебной тактике и соблюдении тщательного мониторирования результатов обследования в процессе диспансерного наблюдения, что позволит уменьшить развитие рецидивов и прогрессирования заболевания и улучшить прогноз.

М.М. Илькович, Л.Н. Новикова, И.В. Двораковская

ГХЛ (синонимы: легочный лангергансоклеточный гистиоцитоз, легочная эозинофильная гранулема и др.) - заболевание ретикулогистиоцитарной системы неизвестной этиологии, характеризующееся первичной пролиферацией атипичных гистиоцитов (клеток Х) и образованием в легких, а также в других органах и тканях гистиоцитарных гранулем (инфильтратов). Природа атипичных гистиоцитов неясна. Выявлено их сходство с клетками Лангерганса. Клетки Лангерганса относятся к дендритным клеткам и происходят из клеток костного мозга. В последние годы (с 1987 г.) в англоязычной литературе было предложено использовать термин «легочный лангергансоклеточный гистиоцитоз» вместо общепринятого «ГХЛ». Основанием для изменения названия болезни послужил тот факт, что в гистиоцитах из очага поражения были выявлены структурно-функциональные маркеры эпидермальных клеток Лангерганса. Новое название, по мнению авторов, отражает гистогенетическое происхождение клеток, составляющих морфологическую и патофизиологическую основу заболевания. Однако нам представляется, что новое название болезни вряд ли приблизилось к сути заболевания, но, несомненно, стало более тяжеловесным и труднопроизносимым (Илькович М.М., 2005). В настоящей книге мы будем использовать термин «ГХЛ» как широко известный и понятный практическим врачам.

Термином «гистиоцитоз Х» Л. Лихтенштейн (1953) объединил описанные в разное время патологические процессы, характеризующиеся различной степенью выраженности гистиоцитарной пролиферации и, по-видимому, вследствие этого отличающиеся по клиническому течению и прогнозу: болезнь Абта-Леттерера-Сиве, болезнь Хенда- Шюллера-Крисчена и так называемую эозинофильную гранулему.

К гистиоцитозам относится целый ряд заболеваний. Рабочая группа так называемого Гистиоцитарного общества рекомендовала следующую классификацию этих заболеваний (Махонова Л.А., Киселев А.В., 2003).

Настоящая глава посвящена лишь одному заболеванию из этой группы - ГХЛ из клеток Лангерганса. В литературе отсутствуют объективные данные о его распространенности, что, по-видимому, связано с трудностями диагностики: ошибочной трактовкой не только клинических, но и нередко секционных данных. Следует отметить, что в последние годы значительно возросло число публикаций, обобщающих наблюдения достаточно больших групп больных. Приводятся данные o том, что в детском возрасте частота ГХЛ составляет в среднем 3-4 на 1 млн, у взрослых - 1 на 560 000 жителей, а в группе ИЗЛ ГХЛ составляет 4% (Vassallo R. et al., 2002).

Заболеваемость ГХЛ в детском возрасте колеблется от 4 до 9 случаев на 1 000 000 млн детей в год (Salotti J.A. et al., 2013). По данным разных авторов, при анализе результатов биопсии легкого по поводу ДЗЛ в 4-5% случаев был выявлен ГХЛ. Среди 4596 пациентов с ДЗЛ, наблюдавшихся в клинике пульмонологии НИИ интерстициальных и орфанных заболеваний легких ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, больные ГХЛ составили 4,1%.

Этиология и факторы риска

Этиология ГХЛ остается неизвестной. Клональный характер пролиферации клеток Лангерганса в очагах поражения дал основание предполагать опухолевую природу заболевания. Однако возможность спонтанных ремиссий при гистиоцитозе Х делает это предположение маловероятным.

Наряду со спорадическими случаями описаны единичные у родственников. Из 147 пациентов, наблюдавшихся в клинике пульмонологии ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, у 6 (4%) был диагностирован семейный ГХЛ (в двух семьях - родные братья, в третьей семье - отец и сын). Неизвестна также причина того, что ГХЛ встречается в основном только среди представителей белой расы. Не выявлены какие-либо средовые факторы риска, связанные с развитием ГХЛ. Единственная ассоциация была выявлена с курением: абсолютное большинство заболевших ГХЛ являются курильщиками (более 90%). Дополнительным аргументом в пользу этой связи служат данные о формировании у мышей в ответ на воздействие табачного дыма интерстициального гранулематозного воспалительного ответа, сходного с реакцией при ГХЛ. После окончания действия дыма в эксперименте количество клеток Лангерганса возвращалось к нормальному уровню (Vassallo R. et al., 2004).

Обсуждаются иммунопатологические нарушения как причина развития гистиоцитоза Х. В экстрапульмональных очагах пролиферации при этом заболевании повышен синтез TNF-β, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), IL-1, IL-6. В ткани легкого экспрессируются TGF-β, GM-CSF, TNF-β. Эти медиаторы играют критическую роль в патогенезе заболевания, поскольку in vitro показана их способность вызывать формирование клеток Лангерганса из CD34⁺ гемопоэтических клеток и они являются ключевыми медиаторами легочного повреждения у моделей легочного фиброза у животных.

Большинство исследователей отмечают преобладание ГХЛ среди лиц мужского пола (Илькович М.М., 2005; Tazi A. et al., 2000 и др.). Может быть, в связи с этим фактом в ряде публикаций курение рассматривается в качестве фактора риска (Delobbe A. et al., 1996; Tazi A. et al., 2000 и др.). Однако мы считаем, что факт преобладания мужчин среди заболевших не дает никаких оснований считать курение фактором риска этого заболевания. Тезис о том, что табакокурение может стимулировать пролиферацию гистиоцитов и рекрутирование их в легкие, не может служить подтверждением этиологической роли табакокурения. Так, ранее было показано (Aguauo S.M., 1994), что табакокурение вызывает гиперплазию нейроэндокринных клеток легких и повышение уровня бомбезинподобного пептида (bombesin-like peptides, BLPs) в нижних отделах дыхательных путей. Бомбезин представляет собой хемотаксический фактор для моноцитов и митогенный для фибробластов, что объясняет его роль в воспалительных и фиброзирующих процессах. Иммуногистохимическое исследование выявляет в легких больных ГХЛ значительное (10-кратное) увеличение числа бомбезин-позитивных нейроэндокринных клеток по сравнению со здоровыми курильщиками или больными ИФА/ИЛФ (Aguauo S.M., 1994).

Предположение о курении как о факторе риска нам представляется сомнительным по трем причинам: во-первых, табакокурением злоупотребляют миллионы (сотни миллионов) людей, а ГХЛ встречается, как уже упоминалось, крайне редко (2-4 на 1 млн), во-вторых, ГХЛ нередко наблюдается и среди некурящих. В-третьих, не стоит забывать, что ГХЛ может проявляться в детском возрасте и даже у новорожденных. Если учесть, что ГХЛ встречается только у лиц, принадлежащих к белой расе, среди заболевших преобладают мужчины (по нашим данным, это соотношение составляет 5:1) и заболевание возникает преимущественно в возрастном диапазоне от 20 до 50 лет, то скорее есть основания предполагать роль генетических дефектов, расшифровка которых еще предстоит.

Патогенез

Патогенез болезни изучен недостаточно. Отсутствие четких отличий ГХЛ от злокачественных заболеваний моноцитарно-макрофагальной системы в известной степени размывает нозологические границы этого патологического процесса. Клетки Лангерганса дифференцируются под влиянием различных цитокинов: GM-CSF, TNF-α, трансформирующего фактора роста (TGF-β), IL 3, 4 и др. и локализуются преимущественно в эпителиальных тканях. Активированные дендритные клетки способны стимулировать Т-лимфоциты (CD40, CD80, CD86) (Tazi A., 2006).

Болезнь начинается с пролиферации атипичных гистиоцитов [овоидной формы, умеренно увеличенных, с эозинофильной цитоплазмой, неправильной формы ядром (с зазубринами), тонко рассеянным хроматином]. Гранулемы, формирующиеся при ГХЛ, содержат преимущественно патологические (атипичные) гистиоциты.

До настоящего времени остается невыясненной причина скопления клеток Лангерганса и формирование гранулем в легочной ткани: происходит ли это вследствие усиленной пролиферации гистиоцитов, нарушения их миграции или угнетения апоптоза. В патологический процесс вовлекаются эффекторные клетки (лимфоциты, моноциты, эозинофилы, плазматические клетки), а также гуморальные факторы (в частности, иммунные комплексы), которые играют вспомогательную роль в патогенезе ГХЛ (Tazi A. et al., 2000). Взаимодействие между упомянутыми клетками, продуцирующими цитокины, может стимулировать иммунный ответ и процесс фиброзирования. Секреция таких цитокинов, как TNF-β и GM-CSF, может рекрутировать атипичные гистиоциты в легкие и способствовать формированию нового поколения атипичных гистиоцитов из CD34+ гемопоэтических клеток костного мозга (Vassallo R. et al., 2000). Взаимодействие клеток Лангерганса с CD4⁺ способствует экспрессии костимулирующих молекул, которые активизируют деструкцию легочной ткани.

Заболевание относится к системным: гранулемы могут обнаруживаться во всех органах и тканях (кости, кожа, легкие, мягкие ткани, печень, почки, селезенка, желудочно-кишечный тракт, лимфатические узлы, центральная нервная система и др.). Наиболее частая локализация патологического процесса - легкие и кости. Клетки Лангерганса внелегочной локализации обладают более высоким пролиферирующим потенциалом, о чем свидетельствует маркер клеточной пролиферации (Ki-67). Причем если для болезни Абта-Леттерера-Сиве (острая форма) свойственна злокачественная пролиферация незрелых гистиоцитов, то для первично-хронических форм гистиоцитоза Х (болезнь Хенда-Шюллера-Крисчена, эозинофильная гранулема) ведущим в патогенезе является не столько избыточная гистиоцитарная пролиферация, сколько различные метаболические нарушения в гистиоцитах, что дало основание некоторым авторам отнести ГХЛ к так называемой группе болезней накопления.

Патологическая анатомия

К настоящему времени нет общепринятой морфологической классификации ГХЛ. Тем не менее можно выделить некоторые общие морфологические закономерности развития этой болезни. Наиболее характерными морфологическими особенностями ГХЛ являются патологическая пролиферация гистиоцитов и образование в различных органах и тканях гистиоцитарных инфильтратов.

Макро- и микроскопическая картина изменений в легких вариабельна. При остром течении патологического процесса легкие увеличены в объеме. В периферических отделах на разрезе могут выявляться многочисленные кистозные образования до 1 см в диаметре.

Микроскопически определяются скопления (гранулемы) гистиоцитарных клеток, эозинофилов, плазматических клеток, а также различная степень выраженности пролиферации ретикулиновых волокон.

При хроническом течении ГХЛ макроскопическая картина легких отличается многообразием: от диффузных милиарных узелков, покрывающих поверхность легких, полипозных гранулематозных изменений с плевральными наслоениями до крупноочаговых с четкими краями серовато-белых или рыжевато-коричневых отложений и кистоподобных эмфизематозных вздутий. Легкие на разрезе имеют вид сот с выраженной фиброзной перестройкой легочной паренхимы (в патологический процесс вовлекаются субплевральная, интерлобулярная, перибронхиальная и периваскулярная соединительная ткань).

Можно предположить, что динамика описанных макроскопических изменений соответствует различным этапам эволюции патологического процесса. На ранних стадиях первично-хронических форм ГХЛ микроскопическое исследование выявляет картину гранулематоза.

Преобладающими элементами гранулемы являются гистиоциты, эозинофильные гранулоциты, лимфоциты, плазматические клетки. Инфильтраты состоят из гистиоцитарных клеток разной степени зрелости с овальным или округлым ядром с нежным равномерно распределенным хроматином; преобладают поля «пенистых» крупных клеток со светлой цитоплазмой и центрально или эксцентрически расположенным ядром (клетки Лангерганса). Встречаются лимфоциты, эозинофилы, многоядерные гигантские клетки (рис. 4-20, см. цв. вклейку). Местами эозинофилы формируют скопления, дающие положительную реакцию при окраске азурэозином (рис. 4-21, см. цв. вклейку). Светлые «пенистые» клетки содержат суданофильные включения. У некоторых макрофагов в цитоплазме присутствует гемосидерин. Митозы редки.

Полиморфизм клеточного состава гранулемы, а также выявление многоядерных гигантских клеток может напоминать гистологическую картину лимфогранулематоза. Следует также отметить, что наличие эозинофилов в так называемой эозинофильной гранулеме не является строго обязательным (у одной трети больных гранулемы не содержат эозинофилов), что делает сомнительной целесообразность использования термина «эозинофильная гранулема».

На поздних стадиях развития гистиоцитарные инфильтраты удается найти лишь на серийных срезах: преобладают очаги фиброза, иррегулярной эмфиземы, буллы, выстланные уплощенным альвеолярным или кубическим эпителием. В этой стадии заболевания, при выявлении на рентгенограммах фиброзно-буллезных изменений в легких, морфологический диагноз ГХЛ без знания клинических проявлений заболевания крайне затруднителен. Тщательный поиск гистиоцитарных инфильтратов облегчает правильное определение нозологии поражения.

Иммуногистохимическое исследование клеток инфильтрата, проведенное нами в 47 случаях, позволило подтвердить морфологический диагноз ГХЛ. Были выполнены иммуногистохимические реакции с антителами к CD1a (клон МТВ1) и белку S-100, которые являются специфическими маркерами клеток Лангерганса (Рыбакова М.Г. и др., 2008). В подавляющем большинстве клеток Лангерганса обнаружена экспрессия СD1а и белка S-100 (рис. 4-22, см. цв. вклейку).

Проведенное у наших пациентов электронно-микроскопическое исследование клеток ЖБАЛ показало, что основную массу клеток составляли макрофаги разной степени зрелости. Молодые формы характеризовались округлым ядром, единичными митохондриями с плотным матриксом, многочисленными свободными рибосомами и полисомами, слабо развитыми структурами комплекса Гольджи и ШЭР, первичными и вторичными лизосомами, расположенными как в перинуклеарной, так и в околомембранной цитоплазме. Основную массу составили зрелые и «старые» дегенеративные формы макрофагов, диаметром 15-20 мкм, с эксцентрически расположенным ядром, часто имеющим неправильную форму, и многочисленными ауто- и гетеросомами. Последние могли достигать значительных размеров, часто занимали большую часть цитоплазмы клетки. В цитоплазме зрелых макрофагов обнаружились характерные для ГХЛ гранулы Бирбека, представляющие собой небольшие образования с пенталамеллярным телом диаметром 20-25 нм и булавовидными утолщениями на конце диаметром 50 нм. В цитоплазме и ядрах дегенеративных форм макрофагов иногда встречались вирусные включения. Электронно-микроскопическое исследование лаважной жидкости больных ГХЛ позволяет оценить функциональную активность альвеолярных макрофагов и обнаружить в них специфические для этой патологии гранулы Бирбека. Обнаружение гранул Бирбека (Х-гранул, или Х-телец) при электронной микроскопии в цитоплазме гистиоцитов и особого S-100 белка до недавнего времени считалось патогномоничным для ГХЛ. Однако в последние годы специфичность их ставится под сомнение.

Пролиферация гистиоцитов, содержащих избыточное количество липидов (преимущественно холестерина), чаще встречается при болезни Хенда-Шюллера-Крисчена. Инфильтрация стенок капилляров, артериол гистиоцитами вызывает стаз крови, а в дальнейшем, при пролиферации ретикулиновых волокон, - развитие фиброзной ткани. Эти же изменения в сосудах могут быть причиной микрокровоизлияний в легочную паренхиму. Характерной особенностью гистологической картины ГХЛ является раннее формирование кистозных изменений в легких, эмфизематозных тонкостенных булл.

Клиническая картина

Проявления болезни варьируют от минимальных со спонтанным излечением до генерализованных, быстро прогрессирующих и приводящих к полиорганной недостаточности. Одиночные или множественные поражения костей - наиболее частая локализация болезни (ребра, нижняя челюсть, голени, позвонки, кости свода черепа, височная кость, сосцевидный отросток). Поражение верхней и нижней челюстей может сопровождаться выпадением зубов. Развитие несахарного диабета, диагноз которого основывается на выявлении полидипсии, полиурии и изогипостенурии, - характерный признак ГХЛ. У одной трети больных определяются поражения кожи: дерматозы экзематозного, себорейного, ксантоматозного типов. У 30% детей определяется поражение лимфатических узлов, у взрослых значительно реже - в 4% случаев. Поражение легких среди взрослых пациентов встречается у более половины больных гистиоцитозом (в 50-60% случаев).

Острое (злокачественное) течение ГХЛ (болезнь Абта-Леттерера-Сиве) встречается, как правило, у детей в возрасте до 3 лет (так называемый диссеминированный или мультифокальный ГХЛ). Болезнь характеризуется острым началом [высокая лихорадка, прогрессирующая одышка, кожные высыпания (папулы в области грудины и позвоночника), гепатоспленомегалия, системное увеличение лимфатических узлов, повышенная СОЭ, нейтрофильный лейкоцитоз]. О генерализации патологического процесса свидетельствуют поражение плоских костей, почек, кожи, тимуса, центральной нервной системы, несахарное мочеизнурение, экзофтальм и др. Могут присоединяться гнойный отит, мастоидит, себорейный дерматит. Болезнь может закончиться летальным исходом в течение нескольких месяцев.

Болезнь Хенда-Шюллера-Крисчена (ксантоматоз) встречается преимущественно у детей школьного возраста. Для этой формы ГХЛ характерно поражение костей черепа и (или) таза, развитие экзофтальма, несахарного диабета, гепатомегалии, лимфаденопатии, возникновение петехиальной сыпи, себореи, стоматита. Нередко перечисленные проявления болезни сочетаются с ожирением, отставанием в физическом развитии, что может быть связано с дисфункцией передней доли гипофиза, или гипоталамической дисфункцией.

Первично-хронические формы ГХЛ из клеток Лангерганса протекают более благоприятно. Средний возраст больных ГХЛ составляет 30±2,2 года. Болезнь длительное время может протекать бессимптомно и выявляться при профилактическом флюорографическом исследовании (у одной трети больных). Первым проявлением ГХЛ может быть спонтанный пневмоторакс (по нашим данным, у 6-10% больных). У 60% больных ГХЛ причиной обращения к врачу служит медленно прогрессирующая одышка, непостоянный сухой кашель. Описанная при хронической форме ГХЛ триада признаков (деструктивный остеолизис, экзофтальм, связанный с гистиоцитарной инфильтрацией орбиты, и несахарный диабет) встречается в таком сочетании не всегда (приблизительно у 10% больных).

Экзофтальм может быть одно- или двусторонним. Наиболее часто поражаются кости черепа, таза и ребра. Реже патологический процесс возникает в турецком седле (мелкие очаги деструкции дна и спинки седла). Очаги деструкции турецкого седла нередко сочетаются с несахарным мочеизнурением. В зависимости от локализации костных поражений могут возникать патологические переломы, выпадение зубов, искривление позвоночника. Вокруг глаз, а также в других местах иногда наблюдаются инфильтративные изменения кожи (ксантелазмы).

По мере прогрессирования заболевания односторонний или двусторонний пневмоторакс (как правило, рецидивирующий) наблюдается у 50% больных ГХЛ. Следует отметить, что наличие системных проявлений болезни (легкие, кости, кожа и др.) в значительной мере облегчает интерпретацию изменений, выявляемых в легких. Наличие высокой лихорадки, анемии, гепатоспленомегалии малохарактерно для ГХЛ у взрослых. Наличие упомянутых признаков может быть предиктором неблагоприятного прогноза.

Диагностика

При осмотре больных могут выявляться акроцианоз и симптом «барабанных палочек» и «часовых стекол» («пальцы Гиппократа»), что зависит от степени выраженности и длительности ДН. У большинства наблюдавшихся нами больных (63%) аускультация выявляла ослабленное дыхание, при нарастании бронхиальной обструкции - сухие хрипы.

Увеличенная СОЭ, лейкоцитоз, анемия, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение числа ретикулоцитов и плазматических клеток, гиперхолестеринемия, гиперглобулинемия, гипоальбуминемия, гипербеталипопротеинемия определяются при острой форме болезни.

В особо тяжелых случаях может развиться панцитопения. Поражение почек проявляется выраженной протеинурией, прогрессирующей почечной недостаточностью. Гепатоспленомегалия, лимфаденопатия могут предшествовать появлению легочной симптоматики.

При хронической форме ГХЛ гемограмма, как правило, в пределах нормы. У части больных отмечается повышение уровня сывороточной меди и щелочной фосфатазы лейкоцитов. Определяемое у некоторых больных изменение иммунологических показателей (повышение уровня сывороточных Ig, ЦИК, дефицит клеточного иммунитета) неспецифично. У ряда больных может обнаруживаться диспротеинемия (β1-, β2- и γ-глобулинемия). Гиперхолестеринемия - необязательный признак хронического ГХЛ. Злокачественное течение болезни сопровождается повышением активности АПФ в сыворотке крови. Важное значение в диагностике ГХЛ придается исследованию лаважной жидкости, в частности определению в гистиоцитах характерных включений, или выявлению клеток Лангерганса.

На ранней стадии заболевания рентгенологическое исследование выявляет двусторонние мелкоочаговые затенения на фоне усиленного (за счет интерстициальной ткани) легочного рисунка (рис. 4-23). Лимфаденопатия средостения для этой формы заболевания нехарактерна. В дальнейшем на рентгенограммах и компьютерных томограммах определяются ячеистая деформация легочного рисунка, образование тонкостенных кистозно-буллезных просветлений (рис. 4-24, 4-25).

Сопоставление рентгенологической картины с данными морфологического исследования материала биопсии легочной ткани или аутопсии показало, что выявляемые на ранних этапах болезни мелкоочаговые затенения, усиление легочного рисунка в морфологическом аспекте соответствуют стадии пролиферации гистиоцитов, образованию гранулем (I стадия). Быстрая трансформация гранулематозных изменений в интерстициальный фиброз на рентгенограммах проявляется мелкосетчатой, мелкоячеистой перестройкой легочного рисунка (II стадия). Крупноячеистая деформация легочного рисунка, формирование кистозно-буллезных образований указывают на переход болезни в третью, заключительную стадию.

Ранняя диагностика ГХЛ имеет исключительно важное значение. Выявление двусторонних мелкоочаговых затенений в легких предполагает проведение дальнейших диагностических мероприятий - видеоторакоскопической или открытой биопсии. Проведение ЧББ при ГХЛ нецелесообразно, так как биоптат небольших размеров недостаточен для идентификации, а на поздних стадиях риск возникновения травматического пневмоторакса возрастает. Выявление гранулем, состоящих преимущественно из пролиферирующих гистиоцитов, позволяет верифицировать диагноз. На II и в особенности на III стадии болезни открытая биопсия легких не показана, так как поиски специфических для этого патологического процесса гранулем, как правило, безуспешны.

Исследования, проведенные в лаборатории клинической физиологии дыхания НИИП, выявили у 90% больных нарушения ФВД преимущественно обструктивного или смешанного характера. Несмотря на то что средняя величина ОЕЛ у больных ГХЛ не отличалась от нормы, структура ее, как правило, была перестроена за счет увеличения ООЛ. В связи с этим отношение ООЛ/ОЕЛ оказывалось выше нормы (увеличивалась воздухонаполненность легких).

У большинства больных ГХЛ отмечалось снижение показателей, характеризующих бронхиальную проходимость: ОФВ1, отношения ОФВ1/ЖЕЛ (проба Тиффно). Уменьшение МОС 25, 50 и 75% ЖЕЛ (МОС 25, 50, 75) в определенной мере указывало на нарушение бронхиальной проходимости на всех уровнях воздухопроводящих путей. Средний показатель растяжимости легких уменьшался, а коэффициент ретракции имел тенденцию к увеличению. У 40% больных ГХЛ определялось увеличение показателя общей работы дыхания. Рестриктивный тип нарушений ФВД выявлялся в единичных случаях.

Практически у всех больных ГХЛ ДСЛ была снижена, степень ее снижения коррелировала с прогрессированием заболевания. Нарушения газообмена отражались на р_аО₂, которое составило 83,63+2,58% от должного. Статистически значимого отклонения р_аСО₂ (парциального давления углекислого газа в артериальной крови) и рН у больных этой группы не определялось.

Таким образом, анализ показателей ФВД свидетельствует о формировании у больных ГХЛ преимущественно обструктивных или смешанных нарушений вентиляции.

Фибробронхоскопия не выявляет каких-либо характерных для ГХЛ признаков. При цитологическом исследовании лаважной жидкости определяется умеренный лимфоцитоз с некоторым преобладанием клона Т-супрессоров.

Перфузионная сцинтиграфия легких подтверждает резкое нарушение микроциркуляции с различной величины участками выключения кровотока. На компьютерных томограммах определяются тонкостенные различной величины кистозно-буллезные образования, распространенные во всех отделах легких, более выраженные субплеврально.

Верифицировать диагноз позволяет морфологическое исследование на ранних стадиях болезни: выявление специфического маркера клеток Лангерганса - поверхностного CD1a антигена на крупных клетках с овальным (почковидным) ядром, полученных из очага поражения. Важным для диагностики ГХЛ является также выявление при электронно-микроскопическом исследовании цитоплазматических органелл - гранул Бирбека. Гистологическая картина, как правило, полиморфна. В материале биопсии определяются также в различных соотношениях эозинофилы, нейтрофилы, лимфоциты, гигантские многоядерные клетки, фагоцитирующие макрофаги, а также очаги некроза и фиброза. По мере прогрессирования болезни все реже патоморфолог может выявить гранулемы, клетки Лангерганса, и преобладающим субстратом в материале исследования является фиброз и кистозно-буллезные образования. На этой стадии заболевания наиболее информативными являются иммуногистохимические методы, а также адекватная трактовка вовлечения в патологический процесс других органов (кости, кожа и т.д.).

Формулировка диагноза

Полученные к настоящему времени данные об особенностях клинических проявлений и течения ГХЛ позволяют считать нецелесообразным использование эпонимических терминов (болезнь Абта-Леттерера-Сиве, Хенда-Шюллера-Крисчена), а также понятия «эозинофильная гранулема», так как все упомянутые термины ничего не говорят о существе заболевания, отражая, скорее, историю его изучения. Более оправданным представляется выделение диссеминированной (генерализованной) формы ГХЛ (первично острая форма болезни), встречающейся, как правило, в раннем детском возрасте, и первично хронической формы, выявляемой преимущественно у лиц старшего школьного возраста и у взрослых. Это позволяет формулировать диагноз следующим образом:

Дифференциальная диагностика

Острые и подострые формы заболевания следует дифференцировать с милиарным туберкулезом легких. Однако наличие полисистемности поражения (легкие, кости, кожа, печень и другие органы и системы) позволяет предположить наличие острой формы ГХЛ. Поражение легких при хронических формах ГХЛ следует дифференцировать от таких диссеминированных процессов в легких, как ЛАМ, саркоидоз, ЭАА, ИФА/ИЛФ, альвеолярный протеиноз легких, диссеминированный туберкулез легких.

Отличительной особенностью ГХЛ легких является раннее формирование тонкостенных кистозно-буллезных образований во всех отделах легких, что, несомненно, отличает это заболевание от упомянутых выше. Дифференциально-диагностическими критериями ГХЛ являются рецидивирующий пневмоторакс, формирование кистозно-буллезных образований, сочетание рестриктивных и обструктивных нарушений вентиляции, возможность системного поражения. Труднее всего ГХЛ дифференцировать с лимфангиолейомиоматозом, так как во многом схожа не только клиническая симптоматика, но и КТ-картина. В таких случаях необходимо использовать гистологические и иммуногистохимические методы. Наряду с этим генерализованный гистиоцитоз Х следует дифференцировать с костной формой туберкулеза, остеомиелитом, остеосаркомой, фиброзной остеодистрофией, нейробластомой, лимфогранулематозом, лейкозом, гликолипидозами. Гистологическое исследование позволяет верифицировать диагноз: выявление в легочной ткани гранулем, содержащих пролиферирующие гистиоциты, ксантомные клетки. В далеко зашедших случаях гистологическая картина, как правило, не поддается нозологической идентификации.

Лечение

Монотерапия СКС показана только на самых ранних стадиях заболевания. Препаратами выбора при ГХЛ являются цитостатики в сочетании с СКС. Доза КС зависит от соотношения степени активности процесса и степени выраженности фиброзных изменений. Острое течение служит показанием для назначения пульс-терапии СКС в дозе 1 мг на 1 кг массы тела (расчет на преднизолон).

Из группы цитостатиков применяют азатиоприн, циклофосфамид, винкристин, винбластин, хлорамбуцил и др. Перечисленные препараты назначаются в обычных терапевтических дозах, а длительность их применения зависит от особенностей течения болезни. Пеницилламин, который ранее широко применялся при ГХЛ, в настоящее время используется редко по индивидуальным показаниям в качестве альтернативной терапии или в сочетании с цитостатиками и СКС. При острых формах и злокачественном течении ГХЛ применяют цитостатики и СКС в режиме пульс-терапии. Имеются сообщения о положительном эффекте комбинации препаратов, включающих преднизолон, этопозид и винбластин (Протокол LSN-II) при злокачественном течении заболевания (Vassallo R. et al., 2002 и др.). Этопозид представляет собой цитостатик, относящийся к полусинтетическим производным растительного алкалоида - подофиллотоксина. Препарат задерживает синтез ДНК путем воздействия на фермент ее репликации - топоизомеразу II, подавляя тем самым рост опухолевых клеток (при обсуждаемом заболевании - пролиферацию гистиоцитов). Этопозид может вводиться внутривенно (флаконы по 5,0 мл 2% концентрата, содержащего 100 мг препарата) 1 раз в сутки в течение 3 дней. Курс лечения состоит из шести трехдневных введений, которые повторяют с интервалом 3 нед. Для приема внутрь используются желатиновые капсулы розового цвета с 50 и 100 мг препарата.

За последние пять лет в НИИ интерстициальных и орфанных заболеваний легких (Санкт-Петербург) лечение этопозидом применялось в 7 случаях: у трех пациентов с положительным эффектом, у двух больных удалось добиться стабилизации патологического процесса и в двух случаях наблюдалось прогрессирование заболевания.

К настоящему времени доказана эффективность еще одного цитостатика - кладрибина (2-хлордезоксиаденозин-2-CdA). Кладрибин относится к антиметаболитам, производным пуринов, рекомендован для лечения лимфопролиферативных заболеваний и миелолейкоза с 1993 г., применяется при ГХЛ у взрослых и детей. Препарат обладает выраженным иммуносупрессивным действием, избирательно воздействует на лимфоциты с высоким митогенным потенциалом, вызывает гибель CD-4 лимфоцитов и моноцитов. Побочные эффекты кладрибина такие же, как у других цитостатиков, обладает мутагенным действием, потенцирует развитие вторичных опухолей.

Схема лечения кладрибином может варьировать, в среднем суммарная доза на курс составляет 150 мг/м² поверхности тела. Суточная доза составляет 5 мг/м² поверхности тела, вводится ежедневно в течение 5 дней каждые 4 нед, курс состоит из шести пятидневных введений. На фоне терапии кладрибином наблюдается положительная клиническая динамика, улучшение показателей ФВД и КТ-картины (Epaud R., 2015).

Умеренные и низкие дозы СКС [около 30 мг в сутки (расчет на преднизолон) с постепенным снижением] следует назначать при хронической форме ГХЛ, наличии в легких выраженных кистозно-буллезных изменений. Высокие дозы СКС в этих случаях не показаны. Поддерживающая доза СКС составляет от 2,5 до 10 мг в сутки. Курс лечения 12-18 мес. СКС оказывают эффект только на ранних стадиях (предотвращают прогрессирование, однако не гарантируют от рецидивов болезни).

Клинический опыт лечения больных первично хронической формой ГХЛ в НИИ интерстициальных и орфанных заболеваний легких ПСПбГМУ им. И.П. Павлова свидетельствует о том, что назначение низких доз СКС в сочетании с азатиоприном (Имураном^♠) является более эффективным, чем монотерапия СКС. Ориентировочная схема лечения азатиоприном: по 150 мг в сутки в течение 1-3 мес, по 100 мг в сутки 3-6 мес и по 50 мг в сутки в течение 6-12 мес. В комплекс лечения включаются также пиридоксин (витамин В₆), анаболические гормоны, препараты калия, магния; при необходимости мочегонные. Лечение цитостатическими препаратами проводят при тщательном контроле крови, мочи с целью своевременного выявления возможных побочных эффектов. Рецидивирующий спонтанный пневмоторакс может быть показанием для торакотомии с целью ушивания булл, плевродеза и плеврэктомии. Хирургическое вмешательство, а также лучевая терапия могут быть использованы при наличии деструктивного поражения костей. При наличии несахарного диабета назначаются препараты задней доли гипофиза. Прогрессирующее течение заболевания с гипоксемией является показанием для длительной кислородотерапии на дому с использованием кислородного концентратора.

Во всех случаях ГХЛ табакокурение категорически противопоказано по двум причинам: во-первых, курение способствует нарастанию обструктивного синдрома, формирующегося при этом заболевании; во-вторых, высказывается предположение (Silagy C. et al., 2004) о возможности усиления пролиферации гистиоцитов под влиянием курения.

В терминальной стадии ГХЛ может проводиться трансплантация легких. Описаны рецидивы заболевания в трансплантате.

Прогноз

Установление диагноза на гранулематозной стадии и назначение адекватного лечения может привести к полному выздоровлению, что подтверждается отсутствием жалоб, нормализацией рентгенологической картины и показателей вентиляционной способности легких. Однако, как уже упоминалось, случаи столь раннего установления диагноза исключительно редки. Правилом является обращение больного к врачу и установление диагноза на стадии необратимой кистозно-буллезной перестройки легочной паренхимы.

В прогностическом отношении наиболее неблагоприятны острая форма болезни, прогрессирование кистозно-буллезных изменений в легких с рецидивирующим одно- и двусторонним пневмотораксом, генерализация патологического процесса. Острое течение болезни заканчивается летально в 70-90% случаев вследствие прогрессирующей ДН, присоединения почечной недостаточности. Хроническое течение ГХЛ (при отсутствии поражения других органов и систем), ранняя диагностика, адекватное лечение позволяют нередко достичь стабилизации патологического процесса, а иногда и полного выздоровления. Описаны лишь единичные случаи самопроизвольного излечения.

Следует отметить, что ГХЛ не является абсолютным противопоказанием для беременности и рождения детей. Важно помнить, что цитостатические препараты обладают тератогенным действием, поэтому их следует отменить не менее чем за шесть месяцев до зачатия ребенка, это правило распространяется одинаково как на женщин, так и мужчин. Отменить цитостатики или заменить их на другие лекарственные препараты (СКС) возможно только при благоприятном течении заболевания и после тщательного контрольного обследования (врачебный осмотр, ФВД, ВРКТ органов грудной клетки и т.д.). Беременная пациентка с ГХЛ должна как можно раньше встать на учет в женской консультации и регулярно наблюдаться пульмонологом весь период беременности. Учитывая ДН и высокий риск развития пневмоторакса родоразрешение возможно только путем кесарева сечения. За последние пять лет четыре пациентки ГХЛ, наблюдаемых нами, родили здоровых детей, только в одном случае беременность на 37 нед осложнилась спонтанным пневмотораксом.

Медико-социальная экспертиза

При выявлении рентгенологических изменений в легких, напоминающих ГХЛ, больной должен быть госпитализирован в специализированное пульмонологическое отделение (центр) для установления диагноза и назначения лечения. После выписки из стационара больной может приступить к работе, продолжая получать лекарственные препараты в поддерживающих дозах. Противопоказан тяжелый физический труд, работа в условиях запыленности, загазованности, резких перепадов температур. Категорически противопоказано курение. Плановые контрольные обследования через 5-6 мес, в последующем 1 раз в 8-10 мес. Срочная госпитализация показана при возникновении спонтанного пневмоторакса.

Хроническое течение болезни при отсутствии выраженных нарушений вентиляционной способности легких практически не оказывает влияния на трудоспособность больных. Тем не менее возможность внезапного возникновения спонтанного пневмоторакса на фоне, казалось бы, полного благополучия предопределяет необходимость соблюдения некоторых ограничений: больным ГХЛ противопоказан тяжелый физический труд, служба в армии, в военном и гражданском флоте, работа в экспедициях. Прогрессирующая ДН, рецидивирующий пневмоторакс являются показанием для перевода больных на инвалидность.

Список литературы

Т.П. Орлова

Пневмокониоз - это профессиональное заболевание легких от воздействия промышленной пыли, проявляющееся хроническим диффузным пневмонитом с развитием фиброза легких.

Заболевания легких, причиной которых является длительное вдыхание пыли, известны с древних времен. Термин «пневмокониоз» впервые предложил F.A. Zenker в 1866 г. как производное от греческих слов pneumon - легкое и konia - пыль. В 1870 г. Visconti впервые назвал заболевание легких, возникающее от постоянного воздействия кварцевой пыли, «силикозом».

До настоящего времени распространенность пневмокониозов остается высокой. Болезни легких занимают второе место в структуре профессиональных заболеваний. Это обусловлено как недостаточным контролем за экспозицией производственной пыли в промышленности, вредными условиями труда, использованием вредных материалов, так и поздней диагностикой заболевания в связи с отсутствием выраженной клинической симптоматики. В странах Европы и США за последние 16 лет распространенность пылевых заболеваний легких (пневмокониоза и хронического пылевого бронхита) снизилась с 13,8 до 4%, реже (с 8,1 до 2,6%) стали встречаться случаи с выраженными рентгенологическими изменениями. В Турции, наоборот, с увеличением числа работающих пескоструйщиков (в том числе и в текстильной промышленности при обработке джинсов) с 2000 г. наблюдается рост числа случаев силикоза у молодых рабочих: 2 случая в 2004 г., 4 случая в 2005 г., 27 случаев в 2006 г. и 42 случая к июлю 2007 г. По данным разных авторов, пневмокониозом заболевают от 26,6 до 53% рабочих различных пылеопасных специальностей. В Российской Федерации среди пылевой патологии легких частота пневмокониозов в течение последних 8 лет составляет 22,0-24,5%. В структуре профессиональных заболеваний от воздействия промышленных аэрозолей в 2011 г. силикоз составлял 20,9% (в 2010 г. - 18,5%). Развитие пневмокониоза и прогрессирование рентгенологических изменений в легких прямо коррелируют с длительностью экспозиции пыли и содержанием в ней кварца. Это подтверждается тем фактом, что в горнорудной промышленности при стаже работы менее 20 лет силикоз выявлялся у 3% рабочих, при стаже работы 20-30 лет - у 12% рабочих, а среди лиц, проработавших более 30 лет, распространенность силикоза составляла 17%. Шахтеры заболевают пневмокониозом в 2 раза реже, чем литейщики.

У шахтеров пневмокониоз остается ведущей причиной смерти: смертность от пневмокониоза почти в 2,5 раза превышает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Этиология и факторы риска

Пыль, находящаяся во вдыхаемом воздухе, является основным этиологическим фактором, ведущим к развитию пневмокониоза.

По происхождению разделяют неорганическую, органическую и смешанные пыли, состоящие из неорганических и синтетических частиц. Выделяют аэрозоли дезинтеграции, образующиеся в результате механического измельчения твердых тел, и аэрозоли конденсации, образующиеся при возгонке твердых веществ.

На проявление фиброгенных свойств пыли влияют физическое состояние и химический состав пыли, растворимость, форма и степень твердости пылинок, свойства их поверхности, а также размеры частиц. Наибольшим воздействием на легочную ткань обладает мелкодисперсная пыль с размерами частиц 0,5-7 мкм. По фиброгенным свойствам различают 3 класса опасности пыли.

Высокофиброгенные пыли - это пыли, предельно допустимые концентрации которых не превышают 1-2 мг/м³. К ним относятся двуокись кремния и аэрозоли, содержащие свыше 10% свободной двуокиси кремния или более 10% асбеста.

Средне- или умеренно фиброгенные пыли - это пыли с предельно допустимыми концентрациями в диапазоне 4-6 мг/м³. К ним относятся аэрозоли, содержащие 2-10% свободной двуокиси кремния, кремнемедистый сплав, карбиды кремния, тальк, стекловолокно, глину, апатит, цемент и др.

Слабо фиброгенные пыли - это пыли с предельно допустимыми концентрациями 8-10 мг/м³. К ним относятся каменный уголь, магнезит, асбестобакелит и др.

Среди кристаллических форм кремния наиболее распространенной является кварц, реже встречаются кристобалит и тридимит. К профессиям с риском экспозиции кремниевой пыли относятся камнеломщики, камнедробильщики, шахтеры, проходчики, пескоструйщики, дробильщики гранита (песчаника), литейщики, формовщики, выбивальщики.

К факторам риска развития пневмокониозов относятся время экспозиции пыли, предшествующие неспецифические респираторные заболевания и курение. Так, асбестоз развивается у 10% рабочих со стажем работы 10-19 лет, у 73% рабочих со стажем 20-29 лет и у 92% - при стаже более 40 лет. Курение значительно повышает риск развития заболевания. Показано, что курение повышает устойчивость волокон асбеста и изменяет механизм фагоцитоза волокон клетками в легочной ткани. У курильщиков, больных пневмокониозом, более выражены обструктивные нарушения, чаще развивается эмфизема легких, увеличивается риск развития рака легких в 2-22 раза. Частые острые респираторные вирусные инфекции также увеличивают риск развития пневмокониоза.

Семейные случаи пневмокониоза в литературе не описаны. Однако исследования последних лет показали наличие генетической предрасположенности к развитию этого заболевания. Выявлены различия в HLA-системе, предполагающие развитие пневмокониоза. Фосфоглюкомутаза-1 (-2) и витамин D-транспортный протеин R генетически предопределяют развитие силикоза. Наследственную предрасположенность к развитию пневмокониоза подтверждает тот факт, что представители негроидной расы заболевают пневмокониозом значительно чаще (в 2,14 раза), чем белые люди. Так, ежегодная заболеваемость силикозом среди чернокожих мужчин составляла 14,3 случая на 100 000, что в 7 раз выше, чем среди белокожих: 2,1 случая на 100 000 рабочих мужчин. При силикозе, как и при других гранулематозных заболеваниях, отмечается повышенная экспрессия гена остеопонтина, являющегося цитокином и хемоатрактантом для макрофагов. Ген, кодирующий глютатион S-трансферазы класса mu, ассоциируется с асбестозом и, так же как и ген p53, предопределяет развитие асбест-обусловленного рака легких. Силикоз ассоциируется с рядом генных маркеров: гаптоглобин, ингибитор протеиназ М₁, трансферрин С₁, трансферрин С₁₆, трансферрин D, комплемент 3F и др.

Патогенез

По мере накопления научных данных такие теории патогенеза пневмокониоза, как механическая (1885), токсикохимическая (1922), теория поверхностной активности частиц пыли (1949), уступили место иммунологической (1955) и свободно-радикальной теориям (1994). Частицы пыли фагоцитируются альвеолярными макрофагами, играющими ключевую роль в патогенезе пневмокониоза. Свободно-радикальная теория предполагает, что в основе повреждающего действия кремния на альвеолярные макрофаги лежит процесс ферментативного образования АФК: синглетного кислорода, гидроксильного радикала, пероксидного радикала, супероксидного аниона. Частицы кварца могут генерировать АФК за счет имеющихся на их поверхности ионов железа (реакция Фентона).

Продолжающаяся адсорбция железа из организма находящимися в легких частицами пыли и, следовательно, выработка АФК приводят к прогрессированию пневмокониоза даже после прекращения контакта с пылью. Большое значение имеет не только количество АФК, но и их состав. Так, самым сильным из всех биологических окислителей является гидроксильный радикал. Большим повреждающим действием обладает перекись водорода. Избыток АФК развивается за счет их генерации наружной мембраной клетки, образования супероксидного аниона при разобщении окислительного фосфорилирования и нарушении структуры митохондрий, возникновения АФК при распаде аденозинтрифосфорной кислоты в цитозоле макрофага. Образование АФК в кониофагах приводит к окислительной деструкции фагоцита.

В развитии пылевых заболеваний легких имеет значение степень цитотоксичности пыли. Высокоцитотоксичная пыль (диоксид кремния и др.), вызывая быструю гибель кониофагов, эвакуируется из легких преимущественно внеклеточно по внутритканевым лимфатическим путям, вызывая развитие патологического процесса в легочной паренхиме. Слаботоксичная или инертная пыль, удаляясь путем мукоцилиарного клиренса, ведет к развитию пылевого бронхита. Однако большие концентрации этих пылей также могут вызывать относительно быструю гибель перегруженных частичками пыли кониофагов и, следовательно, развитие пневмокониоза. Длинные волокна асбеста трудно фагоцитируются и плохо удаляются защитными механизмами организма, что приводит к развитию асбестоза, а заболевание может прогрессировать даже после прекращения контакта.

Свободно-радикальный механизм патогенеза пневмокониоза представлен на схеме (рис. 4-26).

Повторяющийся процесс фагоцитоза пыли и гибели альвеолярных макрофагов запускает иммунные механизмы воспаления. Активируя иммунную систему, АФК могут участвовать в формировании специфического аутоиммунного ответа с гиперчувствительностью замедленного типа. В присутствии ионов Fe³⁺ и Cu²⁺ АФК вызывают деструкцию белков и ДНК, что обусловливает формирование аутоантигенов. Так, у больных силикозом могут обнаруживаться аутоантинуклеарные антитела, характерные для синдрома Съегрена и СКВ, при отсутствии клинических проявлений этих заболеваний. Таким образом, при пылевой патологии легких «респираторный взрыв» фагоцита способен не только разрушить кониофаг, но и запустить аутоиммунные механизмы воспаления.

Протеолитические ферменты и АФК, освобождаемые альвеолярными макрофагами и нейтрофилами, вызывают повреждение клеток и разрушение внеклеточного матрикса; освобождаются медиаторы воспаления, такие как цитокины и метаболиты арахидоновой кислоты. Матриксная металлопротеиназа и эластаза, секретируемые альвеолярными макрофагами и нейтрофилами, являются протеолитическими ферментами, воздействующими на компоненты внеклеточного матрикса. Дисбаланс в системе «протеазы-ингибиторы протеаз» усугубляется АФК, которые инактивируют ингибиторы протеаз, в частности α₁-антитрипсин. В результате повышается активность эластазы и повреждается эластический и коллагеновый каркас легких, развивается эмфизема легких.

Активация пероксидации липидов и длительная стимуляция монооксигеназной системы в ответ на выработку АФК приводят к хромосомным аберрациям и усиливают канцерогенность минеральной пыли. Кроме того, угольная пыль вызывает истощение системы антиоксидантной защиты. Отмечено снижение уровней антиоксиданта селена и глютатионпероксидазы у шахтеров.

Частицы пыли активируют продукцию альвеолярными макрофагами провоспалительных цитокинов TNF-β, IL-1, IL-6 и хемокинов (MIP1a и MIP2) в легких. Ведущую роль в притоке нейтрофилов в легкие при экспозиции пыли играет TNF-α. Содержание TNF-α в крови больных силикозом увеличивается уже на ранних стадиях заболевания, коррелирует с тяжестью силикоза и развитием рака легких при асбестозе. «Рекрутируемые» в зону воспаления нейтрофилы также секретируют TNF-α, IL-1. При силикозе и антракозе наблюдается повышенное содержание в легких TNF-α и IL-1, которые индуцируют накопление коллагена и фибронектина в легочных фибробластах и стимулируют пролиферацию фибробластов. Многие авторы указывают на ключевую роль TGF-β в патогенезе легочного фиброза. Этот фактор стимулирует пролиферацию фибробластов, экспрессию коллагена и фибронектина, инактивирует протеазы. Рядом авторов показано, что альвеолярные макрофаги больных силикозом и антракозом спонтанно выделяют значительное количество факторов роста фибробластов. Эти медиаторы участвуют в пролиферативном ответе эпителиальных клеток II типа, встречающихся при прогрессивном массивном фиброзе.

Патогенез острого силикоза до конца не изучен. Неясно, что вызывает отложение липопротеина в альвеолах при силикопротеинозе: либо гиперплазия альвеолоцитов II типа с гиперпродукцией сурфактанта, либо снижение функциональной активности альвеолярных макрофагов к удалению нормально продуцируемого сурфактанта. Нет единого мнения о механизмах развития ЛГ при пневмокониозах. Компоненты пыли могут непосредственно влиять на легочные капилляры, изменять сосуды легких в очагах фиброза и в фокальных эмфизематозных участках. Некоторые авторы описывают сужение просвета сосудов в результате развития силикотических гранулем непосредственно в сосудистой стенке.

Патологическая анатомия

Морфологические изменения в легочной ткани при пневмокониозах зависят от формы заболевания. Макроскопически легкие увеличены в объеме, плотные, маловоздушные, не спадаются при вскрытии грудной клетки, при разрезании их слышится хруст. Плевральные полости облитерированы плотными спайками.

Первоначальные изменения происходят в лимфатических узлах, вокруг посткапиллярных венул легочных долек. Эти изменения являются центральным звеном в формировании пневмокониоза. Так, на ранних стадиях силикоза гистологически выявляются периваскулярные и перибронхиальные скопления альвеолярных макрофагов и раннее формирование гранулем в легочной ткани. По мере прогрессирования процесса развивается пневмофиброз. Для пневмокониозов характерны 3 типа эмфиземы:

В морфогенезе пневмокониоза выделяют 4 гистологические стадии:

Изменения в легких и плевре сопровождаются поражением прикорневых и паратрахеальных лимфатических узлов. В патологический процесс часто вовлекаются лимфатические узлы не только органов грудной полости, но и расположенные вне ее (шейные и брюшные). Развитие склеротического процесса в лимфатических узлах ведет к нарушению их строения, а это, в свою очередь, определяет состояние иммунной системы.

Различают две формы пневмокониоза - узелковую и диффузно-склеротическую (интерстициальную).

Для узелковой формы пневмокониоза характерно наличие во всех отделах легочной ткани силикотических узелков различной формы и величины серого или серо-черного цвета. Излюбленной локализацией узелков является периваскулярная перибронхиальная соединительная ткань. Отдельные субплеврально расположенные узелки могут кальцинироваться, образуя плотный плевральный фиброз по типу панциря. Узелки часто сливаются, образуя конгломераты различных размеров. В крупных конгломератах узелков иногда видны очаги некроза (в виде крошащихся масс). Трахеобронхиальные, бронхопульмональные лимфатические узлы увеличены, часть из них имеет сплошное черное и серо-черное окрашивание, часть - пестрого вида с прослеживаемым рисунком узелков. Формирование бронхоэктазов не характерно, а очаги эмфиземы выражены слабо.

Микроскопическая структура гранулем зависит от стадии развития процесса. Свежие гранулемы представляют собой скопления одноядерных и многоядерных макрофагов, содержащих в цитоплазме угольный пигмент и двоякопреломляющие кристаллы разной формы и величины (рис. 4-27, см. цв. вклейку). Вокруг них расположены в беспорядке лимфоциты, фибробласты, пучки коллагеновых и преколлагеновых волокон, идущих в разных направлениях, и капиллярные сосуды с набухшим эндотелием. Зрелая гранулема имеет округлую форму и чередование концентрически расположенных слоев клеток (альвеолярных макрофагов и фибробластов) и гиалинизированных волокон соединительной ткани (рис. 4-28). Сосуды единичны, со склерозированными стенками, часть из них облитерирована. Иногда обнаруживаются атипичные гранулемы с центральным аморфным некрозом, среди которого располагаются свободно лежащие двоякопреломляющие кристаллы, частицы угля и кальцификаты. По периферии расположена гиалинизированная соединительная ткань с единичными фиброцитами. Сосуды практически отсутствуют. Изменения легочной ткани вне гранулем выражены незначительно.

При диффузно-склеротической (интерстициальной) форме пневмокониоза ткань легкого уплотнена, неравномерной воздушности. По ходу крупных бронхов и сосудов, а также междолевых щелей определяются грубые тяжи плотной соединительной ткани. В крупных и мелких бронхах - бронхоэктазии. Паренхима легкого неравномерной воздушности: очаги ателектаза чередуются с участками эмфиземы, чаще буллезной. Четких силикотических узелков не видно. Лимфатические узлы увеличены, черного и серого цветов. На плевре многочисленные спайки и плоскостные сращения.

Микроскопическая картина при этой форме пневмокониоза сходна с интерстициальной пневмонией, с разницей лишь в том, что в межальвеолярных перегородках и в просветах альвеол видны многочисленные кониофаги, часть из которых содержит двоякопреломляющие кристаллы. В старых очагах запыления соединительная ткань гиалинизирована, бедна сосудами. В лимфатических узлах выявляются единичные, нечетко очерченные силикотические гранулемы.

Диффузный интерстициальный фиброз, развивающийся при асбестозе, характеризуется наличием в интерстиции легких асбестовых телец, представляющих собой волокна асбеста, фагоцитированные и окутанные железосодержащим белковым веществом.

Острый силикоз морфологически можно определить как силикопротеиноз - альвеолит с альвеолярным липопротеоинозом. Это самая тяжелая форма силикоза.

Клиническая картина

Клинические проявления пневмокониоза зависят от формы заболевания: узелковой, интерстициальной, узловой.

Узелковый пневмокониоз развивается от воздействия пыли с содержанием свободной двуокиси кремния более 10%, а также при металлокониозах, пневмокониозах электросварщиков и шлифовщиков. Особенностью силикоза как наиболее яркого представителя узелковой формы пневмокониозов является длительное бессимптомное течение. Кашель, выделение мокроты и одышка появляются в связи с сопутствующим хроническим бронхитом, протекающим, как правило, с обструктивными нарушениями вентиляции. Боли в грудной клетке обычно связаны с поражением плевры и неинтенсивны. Обычно прогрессирующая одышка при физической нагрузке является единственным симптомом силикоза (одышка в покое бывает редко).

Степень ДН не всегда коррелирует с выраженностью фиброзного процесса в легких. Общее состояние больных долгое время остается удовлетворительным. На поздних стадиях силикоза может выявляться мозаичность перкуторного звука, связанная с чередованием полей фиброза с эмфиземой. При присоединении эмфиземы легких грудная клетка становится бочкообразной, изменяются пальцы рук по типу «пальцев Гиппократа». Аускультативная картина изменяется только на II-III стадии в виде жесткого, ослабленного дыхания, непостоянных сухих низкотональных хрипов; последние обусловлены сопутствующим эндобронхитом и нарушением дренажа вязкой мокроты. На поздних стадиях может выслушиваться крепитация как проявление альвеолита.

Интерстицальная или диффузно-склеротическая форма пневмокониоза чаще развивается при воздействии пыли с содержанием свободной двуокиси кремния менее 10% - асбестоз, тальковый пневмокониоз, пневмокониоз угольщика, графитовый фиброз легкого. Среди них наиболее тяжелым является асбестоз. Он может развиться через 15-20 лет после начала контакта. Клинические проявления развиваются раньше и более выражены, чем при узелковой форме пневмокониоза. Одним из ранних симптомов заболевания является одышка, прогрессирующая по мере развития интерстициального фиброза легких. Кашель сухой или с вязкой мокротой. Сильные боли в грудной клетке обусловлены поражением плевры. Выделяют плевральную форму асбестоза, характеризующуюся изолированным поражением плевры в виде ее утолщения, неправильной формы бляшек, нередко с обызвествлением. При аускультации у 60% больных может выслушиваться крепитация, а у 30-40% отмечаются «пальцы Гиппократа».

Узловая форма пневмокониоза образуется только от воздействия кварцевой пыли (силикоз). Фиброзный процесс идет по типу формирования крупных конгломератов, одно- или двусторонних, имеющих неправильно округлую форму и четкие неровные контуры - так называемые поля фиброза (рис. 4-29). Структура конгломератов может быть негомогенной, нередко с множественными мелкими обызвествлениями. Развивается иррегулярная и буллезная эмфизема, локализующаяся рядом с узлами. Резкая деформация бронхиального дерева может привести к развитию сегментарных гиповентиляции и ателектазов.

В 10% случаев силикоз может сочетаться с аутоиммунными заболеваниями: СКВ, гранулематозом Вегенера, ССД (синдром Эразмуса), ревматоидным полиартритом (синдром Каплана), интерстициальным гранулематозным дерматитом (синдром Аккермана), дерматомиозитом (ДМ), а также с аутоиммунным поражением почек и обыкновенной пузырчаткой. Возможны внелегочные проявления силикоза: силикотические гранулемы могут обнаруживаться в печени, брюшине, отложения кремния могут выявляться в роговице глаза.

Течение болезни

По характеру течения различают следующие формы пневмокониоза.

Ряд авторов, кроме острого, выделяют подострый, хронический и осложненный хронический силикоз. Подострый силикоз развивается при контакте с пылью с большим содержанием свободной двуокиси кремния (пескоструйщики, проходчики). Через 2-5 лет после начала экспозиции пыли появляются изменения на рентгенограммах органов грудной клетки. Смерть больных наступает в среднем через 10 лет после установления диагноза. Хронический силикоз развивается при контакте с пылью с умеренным содержанием свободной двуокиси кремния (литейщики, гончары и др.). Рентгенологические изменения появляются не раньше чем через 20 лет после экспозиции. При осложненном силикозе отмечается слияние мелких очагов в большие конгломераты (более 10 мм), которые могут нарушать проходимость дыхательных путей. К осложненному силикозу также относят силикотуберкулез, синдромы Каплана, Эразмуса, Аккермана.

Классификация

В 1996 г. Минздравом России была утверждена классификация, выделяющая 3 группы пневмокониозов по этиологическому признаку.

Недостаток этой классификации - включение в третью группу пневмокониозов такой нозологической формы, как альвеолит (ЭАА и ЭТА), который характеризуется яркостью и динамичностью клинических проявлений и требует принципиально другого терапевтического подхода. Это более чем нецелесообразно, так как ЭАА в 1996 г. был включен в список профессиональных болезней.

Согласно МКБ-10 пневмокониоз по этиологическому принципу относится к Х классу - «Болезни органов дыхания», блоку J60-J70 - «Болезни легкого, вызванные внешними агентами». Согласно этой классификации выделяют:

В 2012 г. был утвержден Национальный список профессиональных заболеваний - Перечень профессиональных заболеваний (Приказ Минздравсоцразвития России от 27.04.2012 № 417н «Об утверждении перечня профессиональных заболеваний») (табл. 4-2).

Следует отметить, что ни в МКБ-10 (1992), ни классификации Международной организации труда пересмотра 2010 г. третьей группы пневмокониозов нет. В Перечне Профессиональных заболеваний (Приказ Минздравсоцразвития России от 27.04.2012 № 417н) эта группа пневмокониозов также отсутствует.

Ассоциацией врачей и специалистов по медицине труда 26 июня 2014 г. были утверждены Федеральные клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике пневмокониозов, в которых рентгенологическая классификация пневмокониозов согласуется с классификацией Международной организации труда пересмотра 2011 г. (табл. 4-3, рис. 4-30).

Изменения плевры (при воздействии пыли асбеста) могут быть диффузными (плевральные утолщения) и локальными (бляшки). Градации ширины плевральных утолщений: а - до 5 мм, в - от 5 до 10 мм, с - более 10 мм.

Протяженность диффузных плевральных утолщений определяется тремя градациями:

Кодируются также дополнительные рентгенологические признаки:

Типы течения пневмокониоза следующие.

В классификации пневмокониозов 1996 г. до настоящего времени сохраняется понятие регрессирующего течения пневмокониоза, которое встречается только при скоплении в легких рентгеноконтрастной пыли за счет ее элиминации. Встречается при сидерозе, станнозе, баритозе, антимониозе (сурьмяной пневмокониоз).

Осложнения

Туберкулез является наиболее частым осложнением пневмокониоза. Развитие туберкулеза связано с обострением первичных очагов в легких или лимфатических узлах с последующим распространением процесса на легочную паренхиму. Туберкулез чаще встречается при узелковой и узловой формах пневмокониоза (в 40-50% случаев). Интерстициальная форма осложняется туберкулезом лишь в 5-10% случаев. Пневмокониозы могут осложняться бронхиальной астмой, бронхоэктазами, бронхоспастическим и бронхообструктивным синдромами. Неопластические процессы наиболее часто являются осложнением асбестоза и реже силикоза.

Диагностика

Лабораторные методы. При пневмокониозах изменения общеклинических, биохимических, иммунологических, вирусологических и микробиологических показателей неспецифичны и диагностически незначимы. Прогрессирующие формы силикоза имеют более яркие клинические проявления и сопровождаются повышением показателей острофазовых реакций, увеличением содержания общего белка и бета- и гамма-глобулиновв периферической крови. В крови увеличивается содержание белково-связанного оксипролина и снижается экскреция с мочой его пептидно-связанных и свободных фракций, что указывает на преобладание процессов синтеза коллагена над его резорбцией. В случае выявления характерных для синдрома Каплана рентгенологических изменений (периферически расположенные очаговые тени) без признаков РА подтвердить диагноз помогает тест на РФ, который может быть положительным у 62% больных.

Лучевые методы исследования. Диагноз пневмокониоза в первую очередь рентгенологический: выявляются двусторонние изменения на рентгенограммах органов грудной клетки в виде распространенных мономорфных мелкоочаговых затенений или деформации легочного рисунка за счет интерстициального фиброза. Особенности рентгенологических изменений в легких при пневмокониозах представлены в рентгенологической части классификации этой патологии. При асбестозе у 10-20% больных с гистологическими признаками фиброза могут быть нормальные рентгенограммы органов грудной клетки. В последнее время все большее значение придается КТ легких, выполненной в высокоразрешающем режиме. Это позволяет на ранних стадиях выявить изменения в легочной ткани (очаговые, интерстициальные), в плевре (при асбестозе), а также неопластические изменения, наиболее часто развивающиеся при асбестозе. При остром силикозе ВРКТ выявляет изменения по типу «матового стекла» или альвеолярные затенения при отсутствии очаговых теней.

При I стадии узелковой формы пневмокониоза на рентгенограммах грудной клетки выявляется небольшое количество узелков (1,2p, 1,2q, 1,2r), локализующихся симметрично с двух сторон, преимущественно в средних и нижних отделах (рис. 4-31). Отмечается умеренное диффузное усиление легочного рисунка за счет интерстициального компонента в виде мелкосетчатой деформации. Могут выявляться перинодулярная эмфизема, мелкие плевральные спайки, утолщения междолевой плевры. Корни легких расширены, фиброзно уплотнены, нередко отмечается полицикличность их контура за счет плотных увеличенных лимфатических узлов. Могут выявляться скорлупообразные обызвествления лимфатических узлов (рис. 4-32), часто сочетающиеся с наличием обызвествленых узелков в легочной паренхиме. У больных узелковой формой пневмокониоза II стадии на рентгенограммах органов грудной клетки выявляются множественные узелковые тени (3p, 3q, 3r), иногда обызвествленные на фоне деформированного по сетчатому и мелкоячеистому типу легочного рисунка - картина «снежной бури» (рис. 4-33). Верхушки легких могут быть интактны. Корни фиброзно уплотнены, лимфатические узлы в корнях увеличены, могут обызвествляться по типу яичной скорлупы. Плевральные диафрагмальные и кардиальные сращения более выражены. Третья стадия характеризуется слиянием силикотических узелков и формированием фиброзных узлов или опухолевидных конгломератов (рис. 4-34, 4-35). Корни смещены в сторону наибольшего поражения, обрублены. Петрификация лимфатических узлов в корнях по типу яичной скорлупы. Рядом с фиброзными узлами выявляются участки буллезной эмфиземы.

Интерстициальная или диффузно-склеротическая форма пневмо-кониоза характеризуется диффузным двусторонним усилением и деформацией легочного рисунка за счет интерстициального компонента в виде сетчатости и ячеистости, тяжистой перестройки легочного рисунка. Изменения более выражены в средних и нижних отделах легких. Узелки немногочисленные или отсутствуют. I стадия характеризуется нежной сетчатой деформацией легочного рисунка в базальных отделах легких, сочетающихся с изменениями по типу «матового стекла». При переходе его во II стадию выявляются тяжистая деформация легочного рисунка, плевральные наслоения, спайки. Фиброзные изменения париетальной и висцеральной плевры от утолщений и базальных спаек до грубых плеврокардиальных сращений, придающих сердечной тени вид «мохнатого сердца» (рис. 4-36). Третья стадия асбестоза проявляется выраженной деформацией легочного рисунка по типу «сотового легкого». Лимфаденопатия выявляется реже, чем при узелковой форме пневмокониоза.

Исследование ФВД. Пневмокониозы характеризуются как рестриктивными, так и обструктивными и смешанными нарушениями ФВД. В зависимости от формы пневмокониоза функциональные изменения могут развиться на стадии заболевания (узелковая форма) или на I стадии (интерстициальная форма). ОЕЛ и ее структура изменяются по смешанному или рестриктивному типу. ДСЛус, указывающая на ухудшение условий газообмена за счет неравномерности распределения регионарных отношений альвеолярной вентиляции и капиллярного кровотока в легких, может снижаться уже на I стадии пневмокониоза.

Этот показатель наиболее чувствителен и изменяется на ранних стадиях развития заболевания. Наибольшие изменения ДСЛус и ДСЛзд развиваются при интерстициальной форме пневмокониоза. Снижение ДСЛзд указывает на ухудшение газообмена в легких за счет уменьшения функционирующей поверхности легких. Индекс ретракции легких повышается на поздних стадиях заболевания, что указывает на повышение эластической отдачи легких при пневмофиброзе.

Исследование легочно-сердечной гемодинамики. Эходопплеркардиографическое исследование гемодинамики малого круга кровообращения уже на ранних стадиях силикоза может выявлять ЛГ, которая нарастает при минимальных изменениях ФВД. Выявляются признаки хронического легочного сердца.

Характерно наличие сочетанных диффузных и локальных (реже только локальных) нарушений перфузии легких на сцинтиграммах с ^99т (Тс) (рис. 4-37).

Бронхологические методы исследования. Фибробронхоскопия выявляет наличие атрофических изменений слизистой оболочки бронхов, реже трахеобронхиальную дискинезию различной степени выраженности, что указывает на развитие сопутствующего пылевого бронхита.

В ЖБАЛ может выявляться как нейтрофилез, так и лимфоцитоз. Обнаружение двоякопреломляющих кристаллов, бурых или черных включений в альвеолярных макрофагах, а также минеральных элементов при спектральном анализе, асбестовых телец в ЖБАЛ указывает на наличие контакта с фиброгенной пылью, но не может считаться признаком заболевания. Для подтверждения наличия контакта с асбестом информативным является выявление в мокроте асбестовых телец, представляющих собой фагоцитированные и покрытые железосодержащим белковым веществом и определяемые при традиционной световой микроскопии. Чистые волокна асбеста видны только в электронном микроскопе.

Эндоскопические и хирургические методы исследования. В сложных случаях диагностики показано проведение ЧББ, криобиопсии, видеоторакоскопической или открытой биопсии легких для гистологической верификации диагноза. Наиболее информативной при небольшой травматичности является видеоторакоскопическая биопсия легких.

Морфологические методы исследования. Гистологическая верификация диагноза имеет большое значение не только в диагностически сложных случаях, но и для аргументации связи заболевания с профессией. Выявление асбестовых телец в легочной ткани может свидетельствовать о наличии контакта с асбестом, но их отсутствие ни в коем случае не отрицает асбестоз. Однако некоторые авторы считают обязательным выявление асбестовых телец в ткани легкого для подтверждения наличия асбестоза.

Формулировка диагноза

В последнее время при формулировке диагноза стадия заболевания не ставится. Вместо этого для определения распространенности рентгенологических изменений используются коды.

Дифференциальная диагностика

Пневмокониозы следует дифференцировать с диссеминированными процессами в легких другой природы. Тщательно собранный профессиональный анамнез помогает выявить контакт пациента с фиброгенными аэрозолями.

Наибольшее значение имеет дифференциальная диагностика между пневмокониозами и диссеминированным туберкулезом легких. Трудность представляет диагностика осложненной формы заболевания - кониотуберкулеза. При пневмокониозе отсутствуют признаки интоксикации (субфебрилитет, слабость, утомляемость, повышенная потливость), нормальная СОЭ, отрицательные тесты с туберкулином.

Пневмокониоз, так же как и саркоидоз легких, длительное время может протекать бессимптомно. Лимфаденопатия при пневмокониозе менее выражена, чем при саркоидозе. Обызвествления внутригрудных лимфатических узлов по типу «яичной скорлупы» характерны для пневмокониоза. Спонтанная или на фоне глюкокортикоидной терапии ремиссия заболевания указывает на саркоидоз легких. Для уточнения диагноза следует проводить ЧББ легкого с гистологическим исследованием ткани легкого.

Интерстициальные формы пневмокониоза следует дифференцировать с фиброзирующими альвеолитами, клинические проявления которых значительно более выражены (степень ДН, рестриктивный синдром) и склонны к быстрому прогрессированию.

С неопластическим процессом в легких следует дифференцировать узловые и узелковые формы силикоза. Большое значение при этом имеет анализ выраженности клинических проявлений (отсутствуют или минимальные при пневмокониозе), цитологическое исследование мокроты и смыва из бронхов на атипические клетки и гистологическое исследование биопсийного материала.

Лечение

Тактика лечения пневмокониоза должна основываться на трех основных моментах.

К сожалению, до настоящего времени отсутствуют эффективные патогенетические средства, которые бы оказывали антифиброгенное действие и препятствовали прогрессированию силикотического процесса. Поэтому лечение хронических пылевых заболеваний легких должно опираться на следующие принципы.

Усиление системы антиоксидантной защиты организма. К естественным антиоксидантам, поступающим в организм с пищей, относятся витамин Е (α-токоферола ацетата), аскорбиновая кислота (Витамин С^♠), витамин Р [рутозид (Рутин^♠)], бета-каротин, цинк, селен. Витамин Е накапливается в фосфолипидах клеточных мембран и реагирует с радикалами липидов в месте их возникновения, ингибирует фосфолипазу и увеличивает плотность упаковки фосфолипидов в клеточной мембране, повышая ее устойчивость. Курсы приема: по 50-100 мг в день в течение 3 мес, повторные курсы 2-3 раза в год. Витамин С^♠ реагирует с радикалами кислорода внутри- и внеклеточно (в тканях, межклеточной жидкости и секретах), предохраняя слизистую оболочку бронхов от действия АФК, выделяемых фагоцитами при воздействии токсических веществ, пылевых частиц, микробов и вирусов. Аскорбиновая кислота может отдавать свои восстановительные эквиваленты α-токоферолу, предохраняя организм от недостаточности витамина Е. Витамин С^♠ назначают по 0,1-0,2 г в день в течение 3-6 мес. Витамин Р, бета-каротин, цинк, селен входят в активные центры антиоксидантных ферментов. Для лечения рекомендуются курсы антиоксидантных препаратов 2-3 раза в год. Б.Т. Величковский (1995) рекомендует следующие препараты: аскорбиновая кислота - 0,1 г, α-токоферол ацетат - 0,02 г, бета-каротин - 0,25 г по 2-3 раза в день перед едой в течение 15-30 дней. Используется также Селцинк плюс^♠ - комбинированный препарат, включающий такие микроэлементы, как селен, цинк и антиоксиданты (бета-каротин и др.). Курс лечения: по 1 таблетке в день в течение 3 мес, повторные курсы 2 раза в год. Феокарпин^♠ - комплексный хлорофиллсодержащий препарат, обладающий антиоксидантной и ангиопротекторной активностью. Курс лечения: по 3 таблетки в день в течение 3-6 мес. Луновит плюс^♠ - высокоактивный антиоксидантный комплекс, содержащий витамин Е в липосомальной форме (10 мг) и органически связанный селен (50 мкг). Применяется по 1 таблетке в день после еды в течение 3 мес. В последнее время широко применяется ацетилцистеин (Флуимуцил^♠) в дозе 600 мг 1 раз в день в течение как минимум 6 мес с последующим переходом на поддерживающую дозу 200 мг в сутки, чередуя с другими антиоксидантами по 1 мес каждый препарат.

Повышение устойчивости кониофагов (альвеолярных макрофагов, фагоцитировавших пыль) к энергодефицитному состоянию и внутриклеточной гипоксии. Глутаминовая кислота (глутамат натрия, кальция) является наиболее активным стимулятором биоэнергетических процессов. Она стимулирует окислительные процессы и повышает устойчивость к гипоксии, участвует в белковом и углеводном обмене, улучшает обезвреживание и выведение из организма аммиака, способствует синтезу ацетилхолина и аденозинтрифосфорной кислоты, переносу ионов калия. Глутаминовая кислота, проникая через гематоэнцефалический барьер, стимулирует передачу возбуждения в синапсах центральной нервной системы. Препарат рекомендуется принимать по 1,0 г в день до еды 15-30 дней. Курсы по 2-3 раза в год. Противопоказания к приему глутаминовой кислоты общеизвестны. Рекомендуется чередовать курсы глутаминовой кислоты с антиоксидантами (ацетилцистеин, витамин Е, Феокарпин^♠, селцинк плюс, Луновит плюс^♠) по 1 мес каждый препарат.

Противовоспалительная терапия. В связи с тем что воспалительные изменения чаще всего обусловлены не бактериальной инфекцией, а влиянием АФК, образуемых кониофагами, вопрос о назначении антибиотиков решается только при доказанном участии микрофлоры в процессе воспаления. Предпочтительны антибиотики цефалоспоринового ряда третьего поколения: цефоперазон (Цефобид^♠) по 1-2 г 2 раза в день, цефотаксим (Клафоран^♠) по 1 г 2-3 раза в день, цефтазидим (Фортум^♠) по 1 г 3 раза в день, цефтриаксон (Роцефин^♠) по 1-2 г 1 раз в день внутривенно или внутримышечно. Для лечения воспалительного процесса при пневмокониозах целесообразно использовать глюкокортикоиды в небольших дозах и короткими курсами. Наиболее оптимальным является применение ингаляционных форм беклометазона (Беклометазона дипропионата^♠) в суточной дозе 500-1000 мкг. Из «пероральных» глюкокортикоидов рекомендуется применять препараты группы триамцинолона, обладающих наименьшим побочным эффектом. Глюкокортикоидная терапия при пневмокониозах назначается обычно только при силикозе и асбестозе в связи с их склонностью к прогрессированию. В случаях быстро прогрессирующего силикоза показано применение глюкокортикоидов в дозе 3-4 таблетки (15-16 мг в пересчете на преднизолон) через день в течение 6-12 мес с последующим уменьшением дозы каждые 15-30 дней по 0,5 таблетки (2,5 мг в пересчете на преднизолон) через день.

Нарушения гемодинамики малого круга кровообращения могут развиваться уже на ранних стадиях пылевых заболеваний легких, поэтому необходимо назначать препараты, улучшающие микроциркуляцию: пентоксифиллин (0,1 г), циннаризин^♠ (0,25 г), дипиридамол (0,025 г). Прием по 2 таблетки в день, чередуя по 1 мес каждый препарат. При развитии вторичной ЛГ следует назначать молсидомин по 2-4 мг в 2 раза в сутки, дилтиазем 30-60 мг по 2 раза в день, пролонгированные формы - 90 мг 1 раз в день, эналаприл по 5-10 мг в день, в течение 3-6 мес с последующим эходопплеркардиографическим контролем.

При выраженной ДН целесообразно применение оксигенотерапии (30-50% увлажненный кислород по 30-40 мин через носовой катетер со скоростью 4-6 л/мин). На поздних стадиях заболевания при прогрессировании ДН в редких случаях возможна трансплантация легких. В США больные с пневмокониозом составляют 1% всех пациентов, подвергшихся пересадке легких.

Прогноз

На начальных этапах заболевания, при условии отстранения от работы в запыленных зонах, прогноз может быть относительно благоприятным. При пневмокониозах, как правило, изменения в легких носят необратимый характер, а при силикозе и асбестозе могут прогрессировать даже после прекращения контакта с пылью. Летальный исход обычно связан с прогрессированием ДН и декомпенсацией хронического легочного сердца.

Профилактика

Профилактика заболеваний легких пылевой этиологии включает инженерно-технические и медицинские мероприятия. Инженерно-технические мероприятия направлены на снижение уровня запыленности, нормализацию микроклиматических условий на рабочих местах, внедрение очистных сооружений в рамках общегосударственной программы. Важная роль должна отводиться эффективной местной и общеобменной приточно-вытяжной вентиляции, особенно при работе в замкнутых емкостях (цистернах, корпусах кораблей и пр.). Обязательно использование эффективных индивидуальных средств защиты органов дыхания в виде респираторов, противогазов, а при ряде работ необходимо использование масок с принудительной подачей воздуха.

Медицинские профилактические мероприятия включают прежде всего качественное проведение предварительных (при поступлении на работу) и периодических медицинских осмотров. Проведение профессионального отбора должно стать обязательным условием при приеме на работу во вредные для дыхательной системы виды производств лиц, часто болеющих острыми респираторными вирусными инфекциями, имеющих склонность к аллергическим заболеваниям, а тем более больных хроническими заболеваниями органов дыхания. Медицинскими противопоказаниями к работе, связанной с различными видами промышленной пыли, являются:

Периодические медицинские осмотры позволяют своевременно обнаружить начальные признаки профессиональных заболеваний. Основой профилактики заболеваний легких была и остается правильно организованная диспансеризация больных. Профилактические мероприятия можно представить в виде трех этапов. На протяжении всех этапов проводятся мероприятия по борьбе с курением (разъяснительная работа о вреде курения и необходимости бросить курить), улучшению экологической обстановки на рабочих местах, проведению курсов антиоксидантной терапии, при этом дозы препаратов зависят от этапа профилактики. На каждом этапе профилактики проводятся мероприятия, свойственные только этому этапу.

Первичная профилактика направлена на выявление и нивелирование факторов риска развития пылевой патологии легких.

Вторичная профилактика - это идентификация ранних, а в случае пневмокониоза латентно протекающих изменений в легких с целью приостановления патологического процесса, профилактика обострений и осложнений заболевания.

Рекомендуется проводить профилактическое обследование работающих 1 раз в год, включающее регулярное анкетирование больных, рентгенографию грудной клетки, спирометрию.

При подозрении на наличие болезни органов дыхания показано более углубленное обследование для своевременной диагностики пылевых заболеваний легких, включающее эходопплеркардиографию, определение ДСЛзд и ДСЛус, бодиплетизмографию, ВРКТ легких, по показаниям сцинтиграфию легких с ^99m [Te].

Проведение профилактических курсов медикаментозной терапии на этом этапе предусматривает использование антиоксидантов [Селцинк плюс^♠ - 1 таблетка в день, витамин Е - 50-100 мг в день, глутаминовая кислота - 1,0 г в день, Феокарпин^♠ - 3 таблетки в день, Луновит плюс^♠ (50 мкг селена) - 1 таблетка в день] курсами по 3 мес 2-3 раза в год. При развитии бронхоспастического синдрома показано назначение длительно действующих β₂-агонистов (формотерол 9-12 мкг 2 раза в сутки, салметерол 50-100 мкг 2 раза в сутки), антихолинергических препаратов пролонгированного действия (тиотропия бромид 18 мкг в сутки). При заболеваниях легких от воздействия металлов и органических растворителей (третья группа пневмокониозов), т.е. при ЭТА, тактика лечения описана в соответствующем разделе.

Третичная профилактика направлена на предупреждение развития осложнений пневмокониоза. Для этого необходимо 1 раз в год проводить диспансерное обследование работающих, включающее:

Медико-социальная экспертиза

Порядок установления учреждениями медико-социальной экспертизы степени утраты профессиональной трудоспособности лицами, получившими повреждение здоровья в результате несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний, определен в Правилах установления степени утраты профессиональной трудоспособности в результате несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний, утвержденных Правительством РФ от 16.10.2000 № 789. Вопросами экспертизы трудоспособности и трудоустройства занимаются профессиональные бюро медико-социальной экспертизы. Основным критерием оценки трудоспособности больных с пневмокониозом является степень ДН.

Наибольшие трудности встречаются при экспертизе трудоспособности больных с I стадией пневмокониоза без ДН. Не рекомендуется продолжать работу в пылеопасных условиях лицам молодого возраста, при повышенной чувствительности к производственной пыли, при раннем развитии заболевания (контакт с пылью менее 5 лет) или в случаях его прогрессирования, при осложнении пневмокониоза туберкулезом, бронхоспастическим синдромом, бронхоэктазами. Если при переводе на другую работу теряется квалификация, то рабочие должны быть признаны ограниченно трудоспособными. В остальных случаях при отсутствии ДН вопрос о возможности продолжения работы по своей профессии решается в зависимости от санитарно-гигиенических условий труда. При снижении уровня запыленности до предельно допустимых или близких к ним концентраций пациенты могут продолжать работу по специальности при диспансерном наблюдении с обследованием не реже двух раз в год.

Наличие ДН I степени у пациентов с пневмокониозом является показанием для выведения их из неблагоприятных условий труда. Если трудоустройство при этом связано с потерей квалификации, то определяется III группа инвалидности. При большом стаже работы за 2-3 года до выхода на пенсию по возрасту пациенты с пневмокониозом I стадии с ДН I степени могут продолжать работу по своей специальности под постоянным врачебным наблюдением. Потеря квалификации и значительное уменьшение объема производственной деятельности при трудоустройстве этих больных с ДН II степени позволяют определить им III группу инвалидности.

Показания для направления на медико-социальную экспертизу следующие.

Список литературы

Ю.М. Илькович, Л.Н. Новикова

АП (синонимы: альвеолярный липопротеиноз, альвеолярный фосфолипидоз, легочный альвеолярный фосфолипопротеиноз) - редкое заболевание, характеризующееся накоплением в альвеолах белков и липидов сурфактанта, нарушением газообмена и прогрессированием ДН. Болезнь впервые описана S.H. Rosen и др. в 1958 г. АП относится к редким (орфанным) заболеваниям и встречается с частотой от 1 до 4 случаев на 1 млн взрослых (Shah P.L. et al., 2000), преимущественно у лиц среднего возраста (20-50 лет), причем у мужчин чаще, чем у женщин (3:1). Описаны случаи заболевания у детей и лиц пожилого возраста.

Этиология и факторы риска

Этиологию АП следует рассматривать в зависимости от формы болезни: первичная, вторичная или врожденная. В 90% случаев АП является первичным, или идиопатическим. Этиология его неизвестна. Вторичный протеиноз может развиться вследствие ряда причин: гематологические злокачественные заболевания; иммунодефицитные состояния, в том числе фармакологическая иммуносупрессия, хронические инфекции. Эти состояния нарушают функцию альвеолярных макрофагов и ведут к избыточному накоплению сурфактанта в альвеолах. Врожденная форма обусловлена мутациями генов, кодирующих структуру белков сурфактанта В и С, гена АВСА1-транспортера, а также рецептора гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора (GM-CSF) (Inoue Y. et al., 2008). Курение, по-видимому, является фактором риска развития АП. Так, курильщики, в том числе бывшие, составляют от 56 до 79% всех пациентов с этим заболеванием (Hagmeyer L. et al., 2015). Полагают, что более частая встречаемость АП среди лиц мужского пола в значительной степени может быть объяснена большей распространенностью курения среди мужчин (Hagmeyer L. et al., 2015). Воздействие таких веществ, как углеводороды, кадмий, титан, асбест, алюминий, имеет место приблизительно у половины больных АП. Действие экзогенных поллютантов подтверждается в экспериментах на крысах: ингаляции солей металлов провоцируют появление в легких изменений, напоминающих АП: приток альвеолярных макрофагов в альвеолярные пространства, пролиферацию альвеолоцитов II типа и заполнение альвеол липопротеиновыми включениями.

Патогенез

При первом описании АП S.H. Rosen и др. отметили накопление в альвеолах эозинофильной субстанции, богатой липидами и белками. Сходство этого материала с легочным сурфактантом позволило предположить, что заболевание связано с его аномальным метаболизмом (продукцией, деградацией) и избыточным накоплением. В дальнейшем было определено, что нарушения в большей степени затрагивают клиренс, нежели синтез сурфактанта. Прогресс в понимании патогенеза АП произошел в 1994 г., когда было доказано, что у мышей, нокаутных по гену GM-CSF или его рецептору (у таких животных в результате прицельного разрушения определенного гена не синтезируется соответствующий белковый продукт), нарушен гомеостаз сурфактанта и влегких выявляются изменения, сходные с проявлениями АП (Stanley E. et al., 1994). Более того, было доказано, что применение экзогенного GM-CSF у этих животных приводит к нормализации катаболизма сурфактанта и значительно снижает выраженность патологических изменений в легких. Таким образом, было подтверждено, что именно GM-CSF обеспечивает процесс клиренса (реутилизации) сурфактанта (Naito M., 2008; Thomassen M.J. et al., 2007).

Сурфактант играет важнейшую роль в снижении поверхностного натяжения в альвеолах, предотвращая спадение альвеол и транссудацию капиллярной жидкости в альвеолярное пространство. Около 90% сурфактанта составляют липиды (преимущественно фосфолипиды), 10% - белки, менее 1% - углеводы. Четыре вида белков сурфактанта: SP-A, SP-B, SP-C и SP-D - вносят вклад в его структурные и поверхностно-активные свойства, участвуют в опсонизации микробных патогенов и стимулируют защитные функции альвеолярных макрофагов. Липиды и белки сурфактанта синтезируются, накапливаются и секретируются в альвеолы альвеолоцитами II типа; утилизируются ими же, а также альвеолярными макрофагами. Ключевую роль в этом процессе играет GM-CSF - полипептидный цитокин с молекулярным весом 23 кД, продуцируемый В-лимфоцитами. Он является основным фактором роста и дифференцировки гемопоэтических клеток (гранулоцитов, макрофагов, эозинофилов), взаимодействуя с рецепторами на их поверхности. Рецепторы для GM-CSF имеются также на клеточной стенке альвеолоцитов II типа. Действуя опосредованно через транскрипционный фактор PU.1, GM-CSF обеспечивает процесс катаболизма сурфактанта альвеолярными макрофагами.

У новорожденных с признаками врожденного АП обычно выявляются определенные генетические причины избыточного накопления сурфактанта в легких: чаще всего это мутации генов, кодирующих структуру белков сурфактанта (SP-В, SP-С), либо GM-CSF или его рецептора (GM-CSF/IL-3/IL-5) (Teja K. et al., 1981; Dirksen U. и др., 1997). Однако у взрослых больных АП убедительных доказательств связи развития заболевания с подобными мутациями не получено: структура гена GM-CSF, его рецептора GM-CSF и уровень мРНК GM-CSF не изменены, ответ альвеолярных макрофагов на действие GM-CSF также не нарушен (Bewig B. et al., 2000; Carraway M.S. et al., 2000). В 1999 г. японские исследователи T. Kitamura и др. обнаружили в сыворотке крови, а также в ЖБАЛ больных АП антитела (IgG) против GM-CSF, отсутствующие как у доноров, так и у больных другими заболеваниями легких. Это в большинстве случаев объясняет механизм нарушения GM-CSF - зависимого клиренса сурфактанта при АП. Таким образом, есть основания полагать, что идиопатический АП является аутоиммунным заболеванием и связан с подавлением функции GM-CSF аутоантителами, вследствие чего нарушается клиренс сурфактанта и происходит избыточное его накопление в альвеолах. Накопление сурфактанта, в свою очередь, ингибирует функцию альвеолярных макрофагов, что в дальнейшем еще более подавляет его клиренс.

Патологическая анатомия

На поверхности легких определяются серовато-белые плотные бугорки в виде зерен. Альвеолярные пространства и респираторные бронхиолы заполнены гранулярным ацидофильным содержимым. Альвеолярные перегородки обычно не изменены. Признаков воспаления или фиброза не обнаруживается, однако отмечается гиперплазия альвеолоцитов II типа. Материал, содержащийся в альвеолах, включает сурфактантоподобное вещество. Это фосфолипиды, которые дают яркий пурпурный цвет при окрашивании реактивом Шиффа (PAS-реакция) и не окрашиваются альциановым синим (Alcian blue) (рис. 6.1, 6.2, см. цв. вклейку) (Shah P.L. et al., 2000). Близлежащие участки легочной ткани поражаются неравномерно: часть альвеол может быть заполнена белково-липидным материалом, а в соседних участках могут обнаруживаться лишь мелкие вкрапления белкового вещества; встречаются и абсолютно интактные (непораженные) участки.

ЖБАЛ имеет характерные особенности. Это маслянистая, непрозрачная, молочно-белая, иногда желтоватая жидкость, которая образует белый осадок при отстаивании. В ЖБАЛ также обнаруживается значительное количество PAS-положительных, эозинофильных бесклеточных телец и альвеолярных макрофагов, содержащих гранулярный эозинофильный материал в фаголизосомах или цитоплазме. У пациентов с идиопатическим АП в сыворотке крови и ЖБАЛ выявляются антитела к GM-CSF (Kitamura T. et al., 2000). Наличие их является патогномоничным для АП и позволяет установить диагноз, не прибегая к более инвазивным вмешательствам. Кроме того, повышено содержание белков сурфактанта SP-A, SP-D, что выявляется при помощи иммуногистохимических методов. При электронной микроскопии выявляются альвеолярные макрофаги, заполненные фаголизосомами, комплексными включениями, ламеллярными тельцами, каплями холестерола липидов (Shah P.L. et al., 2000). Концентрические ламеллярные тельца, содержащие фосфолипиды, тубулярный миелин и миелиновые структуры в альвеолярных пространствах и в ЖБАЛ, являются патогномоничными для АП.

Клиническая картина

В течение длительного времени заболевание протекает бессимптомно и нередко выявляется случайно при профилактическом флюорографическом исследовании. Ведущим клиническим признаком болезни является медленно прогрессирующая одышка, которая может сопровождаться сухим или со скудной мокротой кашлем, субфебрильной температурой, болями в груди, похуданием, быстрой утомляемостью, изредка кровохарканьем. При прогрессировании ДН отмечается цианоз. Периоды обострения болезни, сопровождающиеся ухудшением общего самочувствия и лихорадкой, следует рассматривать, вероятно, как присоединение суперинфекции, а не как обострение основного заболевания (Новикова Л.Н., Илькович Ю.М., 2005).

Течение болезни, как правило, хроническое, однако описаны и острые формы (Thind G.S., 2009). По мере прогрессирования хронической формы АП усиливается цианоз, формируются «пальцы Гиппократа». Похудание - непостоянный симптом. Из осложнений следует отметить присоединение бактериальной или грибковой суперинфекции, развитие ЛГ и формирование в терминальной стадии легочного сердца.

Диагностика

Патогномоничные клинические признаки при АП отсутствуют, вследствие чего срок между началом заболевания и установлением диагноза нередко составляет несколько лет. При физикальном обследовании больных определяется укорочение перкуторного тона преимущественно над нижними легочными полями. Аускультация выявляет ослабленное везикулярное дыхание, иногда нежные крепитирующие хрипы.

Данные лабораторных исследований (клинический анализ крови, показатели иммунного и биохимического статуса) неспецифичны. Содержание в сыворотке крови SP-A, SP-B, SP-D, C-реактивного белка, лактатдегидрогеназы, белка KL-6, муциноподобного протеина (MUC1) может повышаться и коррелировать со степенью тяжести заболевания, однако эти признаки неспецифичны и встречаются и при других заболеваниях легких. Степень гипоксемии также зависит от тяжести заболевания. В последние годы находит своих сторонников мнение, что обнаружение антител к GM-CSF в сыворотке крови и/ или ЖБАЛ (применяется метод иммуноферментного анализа ELISA) в большинстве случаев позволяет установить правильный диагноз, не прибегая к более инвазивным методам диагностики. Чувствительность и специфичность этого метода приближаются к 100% (Carey B. et al., 2012).

Лучевая диагностика. На рентгенограммах у больных АП определяются мелкоочаговые затенения, имеющие тенденцию к слиянию (рис. 6-3). Изменения чаще двусторонние, симметричные, преимущественная их локализация - средние и нижние легочные поля. Асимметричные или односторонние изменения встречаются в 15-20%. КТВР помогает детализировать выявленные изменения. Утолщенные междольковые перегородки при АП имеют полигональную форму, что дало название симптому «булыжная мостовая», или crazy paving (рис. 6-4). Участки «матового стекла» обычно отграничены от неизмененных областей, поэтому изменения называют «географическими». Симптомы «географической карты» и «булыжной мостовой» являются патогномоничными для АП. Нередко корреляция между клиническими и рентгенологическими данными отсутствует: выраженные рентгенологические изменения могут сопровождаться лишь скудной клинической симптоматикой. В далеко зашедших стадиях заболевания могут выявляться распространенные фиброзные изменения.

Показатели ФВД могут оставаться в пределах нормы, но по мере прогрессирования болезни выявляется тенденция к формированию рестриктивного синдрома: снижается ДСЛ, усиливается гипоксемия.

Фибробронхоскопия не выявляет каких-либо признаков, характерных для АП, однако исследование лаважной жидкости часто помогает поставить правильный диагноз. В ЖБАЛ патогномоничным является многократное (в 10-100 раз) увеличение содержания белка, а также выявление бесклеточной глобулярной субстанции, имеющей положительную PAS-реакцию. При исследовании биоптата легочной ткани в альвеолах также выявляется материал, дающий пурпурный или лилово-красный цвет при окраске его реактивом Шиффа. При электронной микроскопии патогномоничным для АП является обнаружение в альвеолах и альвеолярных макрофагах сурфактанта в виде пластинчатых (ламеллярных) телец, однако этот метод исследования в настоящее время редко используется для подтверждения диагноза АП.

Формулировка диагноза АП, хроническое (острое) течение. ДН (степень). ЛГ (степень). Легочное сердце (течение, компенсация).

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику в первую очередь следует проводить со вторичным протеинозом, являющимся осложнением других заболеваний. Помимо наличия основного (гематологического, онкологического) заболевания, вторичный АП отличается от первичного гранулярным (очаговым) окрашиванием содержащегося в альвеолах PAS-положительного вещества, в то время как для первичного протеиноза характерно равномерное окрашивание.

АП следует дифференцировать с саркоидозом, диссеминированным туберкулезом легких, нередко проявляющимся субклинически. Изучение рентгенологического архива и выявление лимфаденопатии средостения на начальных этапах болезни позволяет исключить АП, для которого увеличение лимфатических узлов средостения не характерно. Проведение целого ряда исследований (микробиологических, серологических, эндоскопических, цитологических, лучевых) в большинстве случаев позволяет исключить или подтвердить специфическую природу заболевания. Однако этих исследований недостаточно для верификации диагноза АП. Трудности диагностики нередко являются причиной ошибочной лечебной тактики. Нередки случаи, когда выявляемые при профилактическом флюорографическом исследовании мелкоочаговые (мелкоточечные) затенения (иногда сливающиеся и создающие картину инфильтрации) с обеих сторон расцениваются врачом как двусторонняя пневмония. И это несмотря на отсутствие каких-либо жалоб, хотя бы отдаленно напоминающих пневмонию, нормальные показатели клинического анализа крови, нормальную температуру тела. Нередко после длительного безуспешного применения антибиотиков диагноз пересматривается в пользу специфического процесса, что влечет за собой назначение длительной противотуберкулезной химиотерапии. В ряду ошибочных диагнозов можно отметить также ИФА, причем этот диагноз зачастую ставится лицам со случайно выявленными изменениями в легких, не жалующимся на одышку, и влечет за собой необоснованное назначение пероральных КС. Несомненно, длительное ошибочное лечение негативно отражается на состоянии пациентов: часто отмечаются нежелательные явления от необоснованной лекарственной терапии (гепатотоксичность, синдром Кушинга и др.), усиливается выраженность изменений в легких при контрольных лучевых исследованиях, усугубляется ДН.

Лечение

До недавнего времени единственным эффективным методом лечения больных протеинозом был лечебный тотальный бронхоальвеолярный лаваж (ТБАЛ), применяемый с 1965 г. В настоящее время этот метод лечения также широко распространен и является общепринятым, однако разрабатываются и апробируются новые варианты медикаментозной терапии (см. далее). Процедура ТБАЛ проводится под общим обезболиванием. Одно легкое вентилируется кислородной смесью через двухпросветную трубку, а второе легкое (доля, сегменты) промывается теплым (температуры тела) стерильным изотоническим раствором натрия хлорида. Возможно добавление к раствору ацетилцистеина (N-ацетилцистеина^♠). Общий объем жидкости зависит от объема промываемого участка (сегмент, доля, легкое) и составляет от 1 до 10 л и более. Средняя длительность процедуры 3-5 ч (Shah P.L. et al., 2000). В результате эффективно проведенного ТБАЛ получают мутную жидкость с образованием после отстаивания осадка беловатого цвета (рис. 6-5, см. цв. вклейку). Лечебный ТБАЛ - процедура высокоэффективная. Клиническое, функциональное и рентгенологическое улучшение отмечается у 75-95% больных (Shah P.L. et al., 2000) (рис. 6-6). Уменьшается одышка, улучшаются показатели ФВД и газов крови, определяется положительная динамика рентгенологических изменений. Как показывает опыт, процедура ТБАЛ в достаточной мере безопасна. Возможные осложнения: пневмоторакс, отек легких, бронхоспазм, утяжеление ДН, аспирационная пневмония. Дать конкретные рекомендации о частоте ТБАЛ трудно, так как у некоторых пациентов после первой процедуры отмечается длительное улучшение и даже выздоровление, у других больных белково-липоидное вещество накапливается вновь, однако с разной скоростью. Длительная ремиссия после однократного лечебного ТБАЛ, по данным литературы, отмечается в 20-50% случаев.

В случаях выраженной ДН, наличия противопоказаний к проведению вмешательства под общим наркозом вместо процедуры лечебного ТБАЛ может выполняться процедура санационной бронхоскопии с проведением сегментарного БАЛ. При ее проведении также применяется теплый изотонический раствор с добавлением ацетилцистеина (N-ацетилцистеина^♠). Эффективность процедуры достаточно высока по данным контрольных лучевых исследований. Аналогичная процедура сегментарного БАЛ выполняется и в случаях, когда изменения в легких локальны. Процедура сегментарного лаважа при необходимости может повторяться 1 раз в 2-4 дня на протяжении 7-10 дней.

В последнее десятилетие активно разрабатываются новые, менее инвазивные подходы к терапии этого заболевания. В частности, в лечении аутоиммунного (идиопатического) АП проходит клинические исследования рекомбинантный GM-CSF. Предварительные результаты его подкожного и ингаляционного применения можно считать обнадеживающими: препарат применялся у 94 больных АП с положительным эффектом в 58,6% случаев. Однако отмена препарата с большой вероятностью (29,7%) приводит к рецидиву заболевания (Khan A. еt al., 2012).

Имеется ограниченный опыт применения ритуксимаба - препарата, содержащего синтетические моноклональные антитела к CD20 антигену В-лимфоцитов. Его применение в дозе 1000 мг 1 раз в 14 дней у 10 больных АП привело к улучшению клинико-функциональных показателей в 7 из 9 случаев при удовлетворительной переносимости терапии (Kavuru M.S. et al., 2011). Кроме того, поскольку основным патогенетическим механизмом развития заболевания считают выработку аутоантител против GM-CSF, надежды возлагают также на экстракорпоральные методы лечения. Проведение до 10 сеансов мембранного плазмафереза может улучшить состояние пациента, снизить титр аутоантител против GM-CSF, увеличить промежуток времени до проведения следующего ТБАЛ (Luisetti M. et al., 2009). Кроме того, имеются отдельные сообщения об успешном применении амброксола при АП (Hashizume Т., 2002). Этот препарат применялся у пациентов старческого возраста, когда другие методы лечения были противопоказаны из-за возможных побочных эффектов. Амброксол применялся в суточной дозе 45 мг на протяжении длительного периода времени (более года) и приводил к улучшению состояния и положительной динамике изменений по данным лучевых исследований.

Лечение врожденных форм АП поддерживающее, хотя имеются отдельные сообщения об успешной трансплантации легких (Hamvas A. et al., 1997). Терапия вторичного АП подразумевает лечение основного заболевания. В этих случаях целесообразность выполнения лечебного ТБАЛ представляется сомнительной. Так, например, при АП, развившемся на фоне гематологического заболевания, успешная химиотерапия последнего или трансплантация костного мозга значительно уменьшают выраженность изменений в легких (Ladeb S. et al., 1996).

Прогноз

Прогноз при АП, как правило, благоприятный: течение болезни доброкачественное, очень медленно прогрессирующее. Смерть может наступить вследствие присоединения бактериальной или грибковой суперинфекции, чему в немалой степени способствует дефект хемотаксиса, имеющий место у больных протеинозом, а также неправильное лечение. Анализ отдаленных результатов лечения 343 больных АП (Seymour J.F. et al., 2002) показал, что пятилетняя выживаемость составляет около 75%. Летальные исходы в 72% были обусловлены ДН, развившейся вследствие основного заболевания; в 20% - в результате присоединения инфекции. Спонтанная ремиссия наблюдается, по данным разных авторов, в 10-30% случаев. Шансы на спонтанную ремиссию повышаются у пациентов с недавно возникшими изменениями в легких (до 2 лет), при условии быстрого установления правильного диагноза и отказе от курения.

Список литературы

М.М. Илькович

Амилоидоз легочный - системное заболевание, характеризующееся внеклеточным отложением в паренхиме легких, стенках сосудов, слизистой оболочке дыхательных путей, плевре, лимфатических узлах средостения продуктов нарушения белкового обмена: нерастворимых депозитов β-фибриллярных белков в виде складчатых пластинок. Наряду с бронхолегочной системой в патологический процесс могут вовлекаться многие другие органы и тканевые структуры. Мужчины болеют чаще, чем женщины (2:1). В большинстве случаев заболевание развивается после 40 лет.

Этиология и факторы риска

Этиология заболевания неизвестна. Выделяют:

Предполагается также, что в развитии амилоидоза важную роль могут играть нарушения клеточного иммунитета. Некоторые авторы отмечают общность между легочным амилоидозом и миеломной болезнью: нарушение синтеза Ig. Данные о семейном предрасположении к легочному амилоидозу в литературе отсутствуют.

Патогенез

Как уже упоминалось, важная роль в возникновении легочного амилоидоза отводится нарушениям клеточного иммунитета: угнетение синтеза Т-лимфоцитов (в первую очередь супрессоров) обусловливает выход из-под контроля В-клеток, что ведет к гиперсинтезу Ig и циркулирующего в крови гликопротеина - сывороточного амилоидного P-компонента (SAP) - предшественника амилоида. Это предопределяет появление в крови белка амилоидных фибрилл, который, соединяясь с белками сыворотки крови, поглощается макрофагами и откладывается в органах и тканях в виде амилоида. Считается, что наиболее вероятным местом образования амилоидных фибрилл являются ретикулоэндотелиальные клетки селезенки.

Патологическая анатомия

Локализованный амилоидоз трахеи (бронхов) макроскопически характеризуется выступанием пораженных участков в просвет в виде гладких серовато-беловатых возвышений на широком основании, покрытых интактным эпителием, иногда с признаками метаплазии. Диффузная инфильтрация стенок трахеи и бронхов, а также перибронхиальной соединительной ткани амилоидом ведет к значительному уменьшению просвета мелких бронхов. Для солитарной формы амилоидоза характерно образование одного или нескольких очаговых (псевдоопухолевых) отложений амилоида в паренхиме одного или обоих легких. Диффузный амилоидоз (часто являющийся проявлением генерализованного первичного амилоидоза) характеризуется отложением амилоида в межальвеолярных перегородках, вокруг капилляров, артериальных и венозных сосудов, вызывая их сужение и запустевание. Амилоидные отложения могут обызвествляться и окостеневать.

Амилоид дает положительную окраску Конго красным. При исследовании биопсийного материала в поляризационном микроскопе выявляется яблочно-зеленое свечение и двойное преломление.

Идентифицировано несколько типов амилоидных белков, встречающихся при разных типах амилоидоза. Первичный амилоидоз ассоциируется с отложением фрагментов легких цепей Ig (амилоид AL) и может быть идиопатическим или ассоциироваться с патологией плазматических клеток (например, множественная миелома). Вторичный амилоидоз ассоциируется с амилоидом AA и, как правило, является осложнением хронических воспалительных заболеваний (туберкулез, остеомиелит, бронхоэктатическая болезнь, малярия, коллагеновые и другие хронические воспалительныезаболевания).

Клиническая картина

Симптомы и течение амилоидоза зависят от его формы. Заболевание встречается чрезвычайно редко и может поражать любой орган, однако встречается преимущественно в верхних дыхательных путях, сердце, почках, желудочно-кишечном тракте, языке, суставах, печени, селезенке, нервной системе. Амилоидоз может быть локализованным, если амилоид откладывается в пределах органов одной системы, или генерализованным. В группу генерализованного относится амилоидоз, ассоциированный с иммуноклеточной дискразией, миеломой; ассоциированный с хроническими воспалительными заболеваниями; реактивный системный амилоидоз, наследственные синдромы (преимущественно нейропатические, нефропатические или кардиомиопатические формы), а также старческий системный амилоидоз. Поражение языка (мегалоглоссия) является классическим и сравнительно частым проявлением амилоидоза. Вторичный амилоидоз развивается на фоне других заболеваний, имеющих непосредственное отношение к возникновению амилоидоза: опухолевых поражений различной локализации, бронхоэктазов, остеомиелита, сифилиса, малярии, хронических инфекций, коллагеновых болезней, парапротеинемических гемобластозов.

При трахеобронхиальном амилоидозе возникают жалобы на надсадный сухой кашель, затрудненное (свистящее) дыхание. Может быть кровохарканье вследствие отложения амилоида в стенках сосудов. Нарушение дренажной функции бронхов ведет к ателектазу соответствующего участка, рецидивирующему воспалительному процессу (Илькович М.М., 2011). Отложение амилоида в трахее и гортани клинически проявляется охриплостью голоса. Узловой паренхиматозный амилоидоз - это медленно растущие одиночные или множественные узлы диаметром 0,5-5,0 см, хотя описаны и более крупные узлы. Приблизительно в одной трети случаев узлы кальцифицируются или в них образуются полости. Системные проявления отсутствуют. Солитарные отложения амилоида в паренхиме легких, как правило, бессимптомны и определяются только при рентгенологическом исследовании. Множественная узловая форма сопровождается медленно прогрессирующей одышкой, кашлем, иногда умеренно выраженным, но рецидивирующим кровохарканьем. Повышение температуры тела для амилоидоза не характерно.

Диффузный амилоидоз стенок альвеол, интерстиция обычно встречается в сочетании с первичным системным амилоидозом или миеломной болезнью и протекает крайне тяжело: прогрессирующая одышка, рефрактерная к какому-либо лечению, кашель, рецидивирующее кровохарканье. При аускультации легких - крепитация. Поражение миокарда (как проявление системности) ведет к застойной сердечной недостаточности. Боли в груди могут указывать на поражение плевры. Описаны случаи синдрома верхней полой вены, а при поражении прикорневых и внекорневых лимфатических узлов - клинические проявления дисфагии.

При длительном течении бронхолегочный амилоидоз может осложняться ЛГ вследствие поражения сосудистого русла амилоидными отложениями и формированием легочного сердца. В качестве осложнений описаны также инфаркт легкого, гемоторакс, легочное кровотечение. Кальцификация пораженных участков может быть причиной трансформации амилоидоза в остеопластическую трахеобронхопатию как исход болезни.

Течение болезни медленно, но неуклонно прогрессирующее.

Классификация

Классификация первичного бронхолегочного амилоидоза (De-medts M., Thomer M., 2000) включает следующие формы:

Наиболее распространенной формой является трахеобронхиальный амилоидоз,который может быть локальным или диффузным, но без системных проявлений. Отложение амилоида в плевре и медиастинальных лимфатических узлах встречается крайне редко.

Диагностика

Диагностика бронхолегочного амилоидоза трудна из-за отсутствия патогномоничных клинических признаков. Больные с субмукоидным отложением амилоида в течение многих лет лечатся с ошибочным диагнозом ХОБЛ или бронхиальной астмы. Данные объективного обследования, как правило, малоинформативны. У больных с поражением трахеобронхиального дерева выслушиваются сухие свистящие хрипы. При отложении амилоида в стенках альвеол может выслушиваться крепитация.

Лабораторная диагностика. У больных амилоидозом изменяются биохимические показатели крови: определяются гипергаммаглобулинемия, снижение альбумин-глобулинового коэффициента за счет повышения грубодисперсных фракций белка; гиперхолестеринемия, гиперфибриногенемия, повышение уровня щелочных фосфатаз, повышение СОЭ. Иногда определяется тромбоцитоз (в особенности при генерализованной форме амилоидоза). Перечисленные изменения лабораторных показателей неспецифичны. С помощью иммуноэлектрофореза в сыворотке крови и моче часто определяются моноклональные и IgG.

Лучевая диагностика. Рентгенологическое исследование при диффузном трахеобронхиальном амилоидозе выявляет усиление бронхиального рисунка за счет уплотнения стенок бронхов. Узловые формы амилоидоза выявляются, как правило, при профилактическом флюорографическом исследовании: они имеют вид одиночных или округлых множественных затенений с четкими контурами, в диаметре от 1 до 5 см. При выявлении внутри упомянутых затенений просветлений или кальцинатов дифференциальную диагностику следует проводить с карциноматозом легких при остеогенной саркоме, гамартомой, эхинококковой кистой.

Диффузный амилоидоз легких рентгенологически проявляется усилением легочного рисунка (синдром заполнения альвеол) или диффузными мелкоочаговыми затенениями (рис. 6-7). Определение на рентгенограммах утолщения плевры, увеличенных лимфатических узлов с тенденцией к их обызвествлению также может свидетельствовать об их поражении. Отложение амилоида на поверхности плевры может стать причиной плеврального выпота, нередко геморрагического.

Нарушение ФВД зависит от формы амилоидоза: при трахеобронхиальном амилоидозе выявляются обструктивные нарушения, при диффузном амилоидозе легких - рестриктивный синдром и диффузионные нарушения.

Эндоскопическое исследование при трахеобронхиальном амилоидозе выявляет отечную слизистую оболочку с грубыми складками (так называемая булыжная мостовая), на фоне которых видны белесоватые бляшки в подслизистом слое, реже опухолевидные полипы.

Диагноз может быть верифицирован только при гистологическом исследовании биопсийного материала легких (трахеи, бронхов). Окраска полученного материала Конго красным резко положительная. Микроскопия в поляризационном микроскопе выявляет аморфное вещество с двоякопреломляющими зеленоватого цвета волокнами амилоида. Жалобы больного на ощущения тяжести в эпигастральной области после еды, диспепсические расстройства, тупые или спастические боли в животе, запоры или упорные поносы служат основанием для исключения амилоидоза желудка, кишечника.

Единственным достоверным методом диагностики является биопсия пораженных органов и тканей. При окраске срезов Конго красным, метиленовым синим в материале биопсий обнаруживают амилоид. Для подтверждения диагноза используется также функциональная проба: внутривенное введение Конго красного и метиленового синего характеризуется быстрым исчезновением красок из кровяного русла и резким снижением выделения их с мочой вследствие фиксации красок амилоидом. Однако при первичном амилоидозе такой результат непостоянен. При подозрении на первичный амилоидоз показан тщательный генетический анализ, в частности выявление амилоидоза у родственников.

Формулировка диагноза

Дифференциальная диагностика

Локализованные формы амилоидоза следует отличать от бронхогенного рака, аденомы бронха, туберкулеза, туберкулемы. Диффузную форму амилоидоза легких необходимо дифференцировать с АП, саркоидозом легких, пневмокониозами и другими ИЗЛ. Медленное прогрессирование выявленных изменений в легких, тенденция к кальцификации и явное несоответствие между выраженными изменениями на рентгенограммах и вполне удовлетворительным состоянием больных свидетельствуют в пользу амилоидоза. Наличие у пациента хронических воспалительных заболеваний или иммунопатологических состояний позволяет предположить наличие вторичного амилоидоза.

Лечение

К настоящему времени в литературе отсутствуют данные о возможности проведения этиологической или патогенетической терапии. Глюкокортикоиды и цитостатики противопоказаны, так как возникающее при этом угнетение функции иммунной системы способствует амилоидогенезу. Получен определенный положительный эффект при назначении препаратов 4-аминохинолинового ряда. Имеются отдельные сообщения о применении дитиолпропансульфонат натрия (Унитиола^♠).

Солитарные амилоидные образования удаляют оперативным путем, что является единственным радикальным методом лечения локализованных форм амилоидоза (циркуляторная резекция бронха или лобэктомия). В ряде случаев локальные образования в бронхах могут быть удалены при эндоскопии. Прогрессирующий стридор может быть показанием для проведения трахеотомии и установления трахеостомы. Рецидивы возникают редко. Перспективно использование лазерной коагуляции. При наличии вторичного амилоидоза показано активное лечение основного заболевания. Показана симптоматическая терапия: поливитамины, диуретические средства (при выраженных отеках), переливание плазмы крови и др.

Прогноз

Прогноз при локальных формах амилоидоза благоприятен. Диффузные формы амилоидоза трахеи и бронхов у 30% пациентов в течение 5 лет приводят к летальному исходу вследствие ДН, асфиксии, кровотечения. Узловой паренхиматозный амилоидоз легких прогностически благоприятен. Прогноз неблагоприятен при диффузном амилоидозе легких: продолжительность жизни менее 2 лет. В такие же сроки летальный исход наступает при поражении сердца, почек, нервной системы. В то же время описаны случаи 15-летней выживаемости. Смерть больных системным амилоидозом может наступить от ДН, истощения, почечной, сердечной недостаточности.

Профилактика

Профилактика первичного амилоидоза легких не разработана.

М.М. Илькович

Пневмопатия остеопластическая (синонимы: остеохондропатия легких, окостенение легочной ткани, легочная оссификация) - редкое заболевание, сопровождающееся патологическим образованием хрящевой и трабекулярной костной ткани в слизистой оболочке трахеи и бронхов или в легочной ткани.

Эпидемиология

В настоящее время в мире зарегистрировано более 400 случаев заболевания. Идиопатическая ветвистая форма поражает мужчин старшего возраста. Туберозная (узловая) форма остеохондропатии легких наблюдается чаще у более молодых лиц с митральным стенозом.

Этиология и факторы риска

Этиология заболевания неизвестна, однако можно предположить роль факторов окружающей среды, в частности холодового поражения легких. Описанные семейные случаи остеохондропатии легких не исключают генетически детерминированного характера заболевания.

Патогенез

Патогенез до конца не изучен. Костная ткань постепенно формируется из элементов соединительной ткани. Коллагеновые волокна образуют пучки, набухают, гиалинизируются, а местами и обызвествляются. Фибробласты, оказавшиеся замурованными в измененной соединительной ткани, тоже претерпевают преобразование. Ядро их уменьшается, цитоплазма приобретает грубое сетчатое строение, также уменьшается в объеме. Клетка становится маленькой, угловатой. В дальнейшем в костные пластинки врастают кровеносные сосуды с рыхлой соединительной тканью, давая начало образованию костномозговых полостей и элементов костного мозга.

Патологическая анатомия

При макроскопическом исследовании обращает на себя внимание увеличение массы легких, определяются мелкие костные выступы, которые при разрезе издают треск в результате надломов костных пластинок. Микроскопически по ходу бронхов, сосудов, между альвеолами определяются тонкие полоски костной ткани, нередко с элементами костного мозга. В редких случаях костная ткань располагается внутри альвеол. Костные тяжи образуют сеть, в петлях которой находится легочная ткань, местами фиброзированная.

Клиническая картина

На ранних стадиях остеопластическая пневмопатия может протекать бессимптомно. Наиболее часто встречающиеся симптомы - медленно прогрессирующая одышка смешанного характера, кашель, сухой или со скудной слизистой мокротой, иногда кровохарканье, возможны спонтанные пневмотораксы.

Классификация

Можно выделить три формы остеопластической пневмопатии:

Принято различать первичную (идиопатическую) остеопластическую пневмопатию и вторичную оссификацию легких, которая может выявляться у больных с приобретенными пороками сердца, а также сопровождать обызвествление легочной ткани при туберкулезном процессе, секвестрации и некоторых других заболеваниях.