Диагностика и интенсивная терапия больных COVID-19 : руководство для врачей

Абучина Вера Михайловна - врач отделения ультразвуковой диагностики ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Алиджанова Хафиза Гафуровна - доктор медицинских наук, старший научный сотрудник отделения неотложной клинической кардиологии с методами неинвазивной функциональной диагностики ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Бадыгов Станислав Альбертович - врач анестезиолог-реаниматолог, заведующий отделением реанимации для экстренных больных ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Баженов Алексей Иванович - кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией клинической иммунологии ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Бармина Татьяна Геннадьевна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения лучевой диагностики ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Бердников Геннадий Анатольевич - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения неотложной хирургии, эндоскопии и интенсивной терапии ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Боровкова Наталья Валерьевна - доктор медицинских наук, заведующая научным отделением биотехнологий и трансфузиоло-гии ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Брыгин Павел Александрович - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения термической травмы, заведующий отделением реанимации и ИТ для ожоговых больных ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Буланов Андрей Юльевич - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения биотехнологий и трансфузиологии ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Варфоломеев Сергей Дмитриевич - доктор химических наук, профессор, член-корреспондент РАН, научный руководитель ФГБУН «Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН»

Васильченко Мария Кирилловна - врач-кардиолог отделения неотложной клинической кардиологии с методами неинвазивной функциональной диагностики ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Гаврилов Павел Викторович - младший научный сотрудник отделения анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Годков Михаил Андреевич - доктор медицинский наук, заведующий научным отделом лабораторной диагностики ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Горончаровская Ирина Викторовна - кандидат химических наук, старший научный сотрудник отделения общей реанимации ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Евсеев Анатолий Константинович - доктор химических наук, ведущий научный сотрудник отделения общей реанимации ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Журавель Сергей Владимирович - доктор медицинских наук, заведующий научным отделением анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Забавская Ольга Александровна - кандидат медицинских наук, врач-рентгенолог отделения рентгеновской компьютерной томографии и радиоизотопной диагностики, старший преподаватель учебного центра ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Иванников Александр Александрович - врач-кардиолог отделения неотложной клинической кардиологии с методами неинвазивной функциональной диагностики ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Каниболоцкий Александр Алексеевич - кандидат медицинских наук, доцент, заведующий отделением - врач-патологоанатом патологоанатомического отделения ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ, заведующий организационно-методическим отделом по патологической анатомии «Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента» ДЗМ, член Президиума Российского общества патологоанатомов

Клычникова Елена Валерьевна - кандидат медицинских наук, заведующая научной клинико-биохимической лабораторией экстренных методов исследования ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Коков Леонид Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заведующий научным отделом кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Костин Александр Игоревич - кандидат медицинских наук, заведующий отделением производственной, клинической трансфузиологии и гравитационной хирургии крови ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Кузнецова Наталья Константиновна - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Кулабухов Владимир Витальевич - кандидат медицинских наук, доцент, ведущий научный сотрудник отделения неотложной хирургии, эндоскопии и интенсивной терапии ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Левина Ольга Аркадьевна - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения неотложной нейрохирургии ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Макляева Ольга Георгиевна - врач-хирург, и.о. заведующего отделением лечения острых эндотоксикозов ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Муслимов Рустам Шахисмаилович - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения лучевой диагностики ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Навзади Фархад Мохаммадович - врач-хирург, заведующий госпитальным отделением инфекционного корпуса ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Никулина Валентина Петровна - кандидат медицинских наук, врач клинической лабораторной диагностики лаборатории клинической иммунологии ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Панин Александр Андреевич - доктор экономических наук, генеральный директор ООО «Медтехинновации»

Перминов Александр Юрьевич - кандидат экономических наук, заведующий лабораторией научно-организационных технологий ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Петриков Сергей Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор РАН, член-корреспондент РАН, директор ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Попова Ирина Евгеньевна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения лучевой диагностики ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Попугаев Константин Александрович - доктор медицинских наук, профессор, руководитель регионального сосудистого центра ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Птицын Алексей Олегович - врач по лечебной физкультуре отделения медицинской реабилитации ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Рамазанов Ганипа Рамазанович - кандидат медицинских наук, заведующий научным отделением неотложной неврологии и восстановительного лечения ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Рей Сергей Игоревич - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения неотложной хирургии, эндоскопии и интенсивной терапии ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Рыбалко Наталья Владимировна - доктор медицинских наук, заведующая отделением функциональной диагностики ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Рыжова Ольга Валерьевна - врач по лечебной физкультуре отделения неотложной неврологии ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Рык Алла Александровн а - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения неотложной хирургии, эндоскопии и интенсивной терапии ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Рябов Евгений Борисови ч - врач-токсиколог, заведующий отделением экстракорпоральных методов лечения ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Селина Ирина Евгеньевна - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела лучевой диагностики ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Семенов Лев Леонидович - врач по лечебной физкультуре, заведующий отделением медицинской реабилитации ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Симарова Ирина Борисовна - врач-трансфузиолог отделения клинической трансфузиологии и гравитационной хирургии крови ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Солонин Сергей Александрович - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Степанов Валентин Николаевич - заведующий отделением рентгеновской компьютерной томографии и радиоизотопной диагностики ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Тазина Елизавета Владимировна - кандидат фармацевтических наук, старший научный сотрудник клинико-биохимической лаборатории экстренных методов исследования ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Талызин Алексей Михайлович - заведующий отделением анестезиологии-реанимации № 3 ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Трусенко Юлия Алексеевна - врач-токсиколог отделения экстракорпоральных методов лечения ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Тыров Илья Александрович - заместитель руководителя Департамента здравоохранения г. Москвы

Уткина Ирина Игоревна - кандидат медицинских наук; старший научный сотрудник отделения анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Филатова Анастасия Петровна - врач клинический фармаколог ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Фоменко Наталья Сергеевна - кандидат экономических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории научно-организационных технологий ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Хамидова Лайла Тимарбековна - доктор медицинских наук, заведующая научным отделением лучевой диагностики ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Чучалин Александр Григорьевич - доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заведующий кафедрой госпитальной терапии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Шабанов Аслан Курбанович - доктор медицинских наук, старший научный сотрудник отделения общей реанимации, заместитель главного врача по анестезиологии и реаниматологии ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Шакотько Александр Петрович - врач анестезиолог-реаниматолог, заведующий отделением общей реанимации и интенсивной терапии ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Шарифуллин Фаат Абдул-Каюмович - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отделения лучевой диагностики ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Скли-фосовского» ДЗМ

Шогенова Людмила Владимировна - врач-пульмонолог, кандидат медицинских наук, Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Шустов Валерий Валерьевич - врач клинической лабораторной диагностики КДЛ № 1 ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

Эсауленко Анна Николаевна - врач кардиолог отделения неотложной клинической кардиологии с методами неинвазивной функциональной диагностики ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ

AΠΦ2 - ангиотензин-превращающий фермент-2

AТII - ангиотензин II

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ВНА - вируснейтрализующие антитела

ВΠ - внебольничная пневмония

ГБО - гипербарическая оксигенация

ГКСГ - глюкокортикостероидные гормоны

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ЕМИАС - Единая медицинская информационно-аналитическая система

ЗΠТ - заместительная почечная терапия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИНΦ - интерферон

ИК - искусственное кровообращение

ИЛ - интерлейкин

КТ - компьютерная томограмма (компьютерные томографические)

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

МАНК - метод(ы) амплификации нуклеиновых кислот

НИВЛ - неинвазивная искусственная вентиляция легких

НΦГ - нефракционированный гепарин

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

ОТ-ΠЦР - полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией

ОΠΠ - острое почечное повреждение

ΠДКВ - положительное давление в конце выдоха

ПКТ - прокальцитонин

ПОН - полиорганная недостаточность

ПСП - пресепсин

ПП - парентеральное питание

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РААС - ренин-ангиотензиновая-альдостероновая система

РНК - рибонуклеиновая кислота

СВР - системная воспалительная реакция

СД - сахарный диабет

СРБ - С-реактивный белок

ССС - сердечно-сосудистая система

ТМА - тромботическая микроангиопатия

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЧСС - частота сердечных сокращений

ФНО - фактор некроза опухоли

ЭКМО - экстракорпоральная мембранная оксигенация

ЭП - энтеральное питание

COVID-19 (англ. coronavirus disease 2019) - коронавирусная инфекция-2019

СРАР (англ. continues positive airway pressure) - постоянное положительное давление в дыхательных путях

MERS - ближневосточный респираторный синдром

SARS-CoV-2 (англ. severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) - коронавирус второго типа, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром

С.С. Петриков, А.А. Иванников, М.К. Васильченко, А.Н. Эсауленко, Х.Г. Алиджанова

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ SARS-COV-2

Впервые человеческий коронавирус (HCoV) был идентифицирован в культивированных тканях трахеи эмбриона в 1965 г., и до 2002 г. полагалось, что вирус не обладает высокой патогенностью. Πредставление изменилось после обширной вспышки SARS, названной атипичной пневмонией, которая была зарегистрирована в Китае в 2002 г. Десять лет спустя была зарегистрирована вспышка средневосточного респираторного синдрома (MERS) в Саудовской Аравии. На май 2020 г. семейство Coronaviridae включало 43 вида РНК-содержащих вирусов (РНК - рибонуклеиновая кислота). Распространение корона-вирусов в природе обширно, они объединены в два подсемейства, которые поражают млекопитающих, включая человека, птиц и земноводных. На основании филогенетического анализа подсемейства были разделены на четыре группы: α, β, γ и δ, из которых только α и β поражают человеческий организм [3]. Вышеперечисленные вспышки были вызваны разными штаммами вируса (SARS-CoV и MERS-CoV соответственно), однако оба этих вируса, а также штамм SARS-CoV-2, являющийся возбудителем текущей пандемии, принадлежат к группе бета-коронавирусов. Установлено, что первоначально SARS-CoV и MERS-CoV были идентифицированы у летучих мышей, которые, как полагается в настоящее время, являются природным резервуаром для возбудителей. У ряда организмов по всему миру выделены вирусы, генетически схожие с SARS-CoV и MERS-CoV летучих мышей. В частности, SARS-CoV-2, выделенный у человека, имеет высокое сходство генетических последовательностей с SARS-подобным коронавирусом (CoV) китайских летучих мышей семейства подковоносых. В связи с этим первоначальное название нынешнего уханьского вируса - 2019-nCoV - было изменено на SARS-CoV-2, что отражает уже имеющийся таксон.

Геном CoV представлен одноцепочечной РНК с положительной полярностью длиной около 30 000 нуклеотидов, на котором имеются 10 открытых рамок считывания, кодирующих от 24 до 27 генов. Примерно две трети 5′-конца генома кодируют полипротеины pp1a и pp1ab, которые далее расщепляются на 16 неструктурных белков, включая фермент РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRP). Структурные белки вируса кодируются одной третью 3′-конца генома [1]. Структура SARS-CoV-2 представляет собой нуклеокапсид, окруженный белковой мембраной и липосодержащей внешней оболочкой, от которой отходят булавовидные шиповидные отростки. Внешне эти образования напоминают корону, за что семейство и получило свое название [3]. Данные отростки представлены одним из четырех структурных белков коронавируса - белком шипа (S), который обеспечивает процесс прикрепления вируса к рецептору клетки-хозяина, а также дальнейшее слияние с клеточной мембраной. Другими структурными белками являются белок нуклеокапсида (N), белок мембраны (М), а также белок оболочки (E).

В живом организме коронавирус имеет наибольший аффинитет к интегральному белку плазматической мембраны ангио-тензин-превращающего фермента 2 (АПФ2) [4]. Он широко распространен в организме и может быть найден на поверхности мембраны клеток эндотелия, специализированных клеток эпителия, в том числе и эпителия нервной системы, нервных окончаниях, а также в клетках репродуктивной системы. АПФ2 имеет наибольшее значение в регуляции сердечно-сосудистой системы (ССС), однако его физиологические функции на этом не ограничиваются: он принимает участие в процессах метаболизма разных биологически активных пептидов и в гематопоэзе [5].

Проникновение в клетку происходит путем связывания S-белка SARS-CoV-2 с цинковой пептидазой АПФ2. После связывания S-белок расщепляется в двух областях (прайминг S-белка) трасмембранной сериновой протеазой TMPRSS2, которая, в свою очередь, способствует слиянию вирусной мембраны с клеткой-хозяином и прямому проникновению вируса в цитоплазму путем эндоцитоза [4]. Белок S SARS-CoV-2 имеет ряд особенностей по сравнению с таковым у SARS-CoV. Во-первых, S-белок SARS-CoV-2 имеет большую аффинность к клеткам живого организма, что было доказано методом криогенной электронной микроскопии. Во-вторых, S-белок SARS-CoV-2 имеет вставку из четырех аминокислотных остатков на границе между субъединицами S1 и S2, которые образуются под действием TMPRSS2. Это вводит новый дополнительный сайт расщепления сериновой протеазой. Данный сайт расщепления не наблюдался у SARS-CoV или других SARS-подобных коронавирусов, и функция его неизвестна. Подобные сайты расщепления были описаны для высокопатогенных вирусов птичьего гриппа и вируса болезни Ньюкасла. Предположительно, эта особенность расширяет клеточный и тканевый тропизм и вносит свой вклад в мультиорганное поражение SARS-CoV-2 [1, 2]. Следует отметить, что АПФ2 локализуется в стенках эндотелия артерий и вен, клетках эпителия респираторного тракта, клетках иммунной системы и эпителии тонкой кишки. Однако сериновая протеаза TMPRSS2 высокоэкспрессирована именно в клетках респираторного тракта [1]. Отсюда можно предположить, что, так как основными клиническими проявлениями инфекции являются респираторные симптомы, тропизм SARS-CoV-2 к различным тканям и обширность их поражения обусловлены не только уровнем экспрессии АПФ2, но и экспрессией TMPRSS2, с помощью которой происходит расщепление S-белка.

Далее происходят типичные для вирусов процессы транскрипции, репликации и трансляции, что в итоге приводит к образованию новых вирусных частиц и выходу из клетки. Каждое звено жизненного цикла вируса может быть рассмотрено как потенциальная терапевтическая цель для нивелирования различных влияний коронавирусной инфекции на организм.

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ COVID-19

До настоящего времени не удается воедино связать последовательность событий, происходящих в организме под действием новой коронавирусной инфекции, в том числе для ССС. Спектр течения коронавирусной инфекции COVID-19 варьируется от бессимптомного вирусоносительства до тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС или SARS) [2]. Проблема усугубляется отсутствием достоверных данных о роли дополнительного сайта расщепления фурином. SARS-CoV-2 имеет многочисленные сходства с геномом SARS-CoV и другими SARS-подобными возбудителями. Именно поэтому анализ предыдущих пандемий и медленно пополняющаяся база новейшей информации позволяют делать предположения относительно патологической физиологии COVID-19 у человека. На данный момент в литературе представлено несколько патофизиологических механизмов воздействия COVID-19 на ССС. Дополнительно выделяются эффекты лекарственной терапии, принимаемой пациентами для лечения как самой коронавирусной инфекции, так и сопутствующих заболеваний.

Системный воспалительный ответ. Ингибирование АПФ2 может быть одним из факторов повреждения легких, а также причиной системного воспаления с высвобождением цитокинов, что способствует развитию острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и полиорганной дисфункции [6]. Сниженный уровень АПФ2 приводит к увеличению ангиотензина II (АТII), опосредуя легочную вазоконстрикцию. Liu et al. (2020) [7] показали, что повышенный уровень АТII в сыворотке достоверно ассоциировался с высокой вирусной нагрузкой и более тяжелым повреждением легких при COVID-19. Вследствие иммунного ответа синтезируются высокие уровни хемокинов для привлечения эффекторных воспалительных клеток. Этот несоответствующий иммунный ответ с секрецией воспалительных хемокинов приводит к инфильтрации легких и гиперактивации моноцитов и макрофагов, продуцирующих провоспалительные цитокины (ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-1β и TNF-α) и хемокины (такие как CCL2, IFNγ-индуцированный белок-10 и CCL3). Увеличенное местное производство цитокинов и хемокинов привлекает больше воспалительных нейтрофилов и моноцитов в ткань легких, вызывая отек и снижая газообмен в альвеолах [8]. Имеются данные о случаях заболевания пациентов с COVID-19, в которых выявлены отложения активированных белков системы комплемента в тканях легких и других органов. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что взаимодействие белка коронавируса N:MASP-2 приводит к неконтролируемой активации лекти-нового пути комплемента. Высокие уровни циркулирующих белков комплемента, таких как C3, C3a, C4 и C5a, были связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений. Предполагается, что при острых сердечно-сосудистых осложнениях система комплемента способствует как тромбозу, так и ишемическому реперфузионному повреждению после восстановления кровотока в ишемизированной ткани [9].

Кислородный дисбаланс. Повреждения легких, описываемые на аутопсии, ведут к развитию гипоксемии. Когда р_aO₂ в артериальной крови падает ниже 40 мм рт.ст., возникает одышка. Следует отметить, что нормальной реакцией на гипоксемию является увеличение дыхательного объема и частоты дыхания. Однако в течение пандемии COVID-19 все чаще стали появляться сообщения о пациентах, у которых не наблюдалось данной компенсаторной реакции, несмотря на критически низкие уровни сатурации. В англоязычной литературе такой феномен получил название happy hypoxemia [10]. Существует несколько гипотез, объясняющих механизм развития данного феномена. Так, согласно одной из них, SARS-CoV-2 изменяет экспрессию митохондриальных белков, отвечающих за периферическую хеморецепцию в glomus caroticus [11]. Кроме этого, в нарушении работы данного рефлекса может быть задействован и центральный механизм. Так, повреждение ядра солитарного тракта в результате вирусной инвазии ведет к нарушению эффективного восприятия афферентных стимулов с glomus caroticus. С другой стороны, повышенные уровни провоспалительных цитокинов, таких как, например, ИЛ-1β, приводят к нарушению эфферентной передачи сигналов с центральных дыхательных центров [12]. Под действием повышенного уровня ИЛ-1 β снижается чувствительность как центральных, так и периферических рецепторов. При этом центральное воздействие ИЛ-1β происходит не напрямую, а опосредованно, через синтез эйкозаноидов, в том числе простагландинов. Ингибирование циклооксигеназы с помощью таких препаратов, как «Диклофенак», «Ибупрофен» или дексаметазон, возвращает исходную чувствительность хеморецепторам [13].

Согласно другой теории, повреждение ядра солитарного тракта может привести к так называемому нейрогенному отеку легких, потере тормозных влияний в ростральном вентролатеральном ядре спинного мозга и потере переключения на ядра блуждающего нерва. В свою очередь, это приводит к усилению симпатических влияний и вызывает избыточную вазоконстрикцию, приводящую к отеку легких вследствие увеличения гидростатического давления. Гипертоническое состояние впоследствии может приводить к снижению сосудистого тонуса и гипотензии [14].

Теоретически такое повреждение периферических и центральных отделов, отвечающих за регуляцию дыхания, может привести к нарушению работы рефлекса Савицкого-Эйлера-Лильестранда. Физиологический смысл данного рефлекса заключается в оптимизации кровообращения за счет констрикторной реакции легочных сосудов с увеличением прекапиллярного сопротивления (сужение легочных артериол) в ответ на снижение парциального давления О₂ в альвеолярном воздухе. Косвенным доказательством нарушения рефлекса Савицкого-Эйлера- Лильестранда могут являться выявляемые по данным трансторакальной эхокардиограммы и аутопсии признаки перегрузки правого желудочка и легочной гипертензии (ЛГ) [15, 16]. Следует отметить, что, по мнению некоторых авторов, ЛГ ассоциирована с худшим прогнозом [17].

Следует добавить, что гипоксия сама по себе ответственна за развитие прокоагулянтных состояний посредством стимуляции секреции фактора фон Виллебранда, который, действуя на GP Ib-V-IX рецепторы тромбоцитов, приводит к их активации. Более того, гипоксия повышает уровни провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-18, TNF-α, TNF-β и др. [18].

Под прямым воздействием коронавируса на элементы ССС понимается не только прямое влияние на формирующие эту систему клетки. Многие звенья патогенеза COVID-19 реализуются за счет особенностей проникновения вируса в клетку-мишень, а именно таргетной молекулы - АПФ2. Согласно современным представлениям, можно выделить несколько путей воздействия вируса на компоненты ССС: дисрегуляцию в системе АПФ/ АПФ2; повреждение эндотелия и расстройство системы регуляции агрегатного состояния крови.

Дисрегуляция в системе АПФ/АПФ2. Для проникновения в клетку вирус SARS-CoV-2 использует внутриклеточный белок АПФ2 [1]. АПФ2 является частью ангиотензин-альдостероновой системы, отвечающей за ряд физиологических функций. В частности, под действием АПФ2 происходит распад АТII до ангиотензина-1,7 [19]. По мере размножения в клетках организма SARS-CoV-2 блокирует все больше АПФ2, следовательно, количество циркулирующего АТII в крови повышается [7, 20]. Биологическое действие АТII заключается в вазоконстрикции, развитии фиброза, активации ряда воспалительных цитокинов, нарушении в системе гемостаза [21, 22]. Помимо этого, действие АТII связывают с активацией симпатической нервной системы [23], он же способен модулировать как пресинаптические ганглии симпатической системы, так и мозговое вещество надпочечников, что приводит к усиленному высвобождению норадреналина и адреналина [24]. Активируя симпатическую нервную систему, АТII увеличивает сердечный выброс, а также повышает артериальное давление [25], таким образом повышается потребность миокарда в O₂ , что способствует ишемическому повреждению миокарда.

Повреждение эндотелия. В нормальных физиологических условиях эндотелий сосудов препятствует агрегации, коагуляции крови и спазмированию сосудов, синтезируя группу активных веществ: оксид азота, простациклин, антитромбин III и др. Кроме того, эндотелий, образуя тромбомодулин, блокирует активные коагулянты, выделяющиеся печенью и находящиеся в плазме крови (тромбин). И наконец, эндотелий адсорбирует антикоагулянты из плазмы крови, препятствуя адгезии и агрегации тромбоцитов на своей поверхности (гепарин, протеины С и S) [26]. Вирусная инвазия в клетки зависит как от экспрессии АПФ2, так и от доступности TMPRSS-2 или других протеаз, необходимых для расщепления вирусного шипа. Ранее было показано, что TMPRSS-2 экспрессируется в эндотелиальных клетках человека, но его экспрессия может варьироваться в микрососудистом и макрососудистом руслах и в разных органах [27]. Развившаяся эндотелиальная дисфункция вызывает нарушения свертывания крови [28]. Важно отметить, что, как продемонстрировано в исследованиях на людях in vitro и на животных, повреждение эндотелия специфически активирует лектиновый путь комплемента [29]. Гистопатологические исследования подтвердили прямую вирусную инфекцию эндотелиальных клеток, эндотелиит (воспаление стенки кровеносных сосудов), а также микро- и макро-сосудистый тромбоз как в венозном, так и в артериальном кровотоке [27]. На основании этих данных можно сделать вывод о том, что SARS-CoV-2 способствует индукции эндотелиита в различных органах, что является прямым следствием как вирусного поражения, так и вторичной воспалительной реакции организма на инфицирование. COVID-19-ассоциированный эндотелиит может объяснить системное нарушение микроциркуляторной функции в различных сосудистых руслах и их клинические последствия у пациентов с COVID-19 [30].

Патология системы гемостаза при COVID-19. Информация о коагулопатии при COVID-19 все еще накапливается. Тромботические нарушения свертывания крови при тяжелом течении COVID-19 встречаются чаще, чем кровотечения, поэтому настоятельно рекомендовано проведение стандартной антикоагулянтной терапии [31]. Протромботические состояния у пациентов с COVID-19 проявляются артериальным тромбозом и тромбозом глубоких вен, тромбоэмболией легочной артерии, инсультами, а также внутрисердечными и микрососудистыми тромбами. В этих процессах задействованы несколько патогенетических механизмов, в том числе эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся повышенным уровнем фактора фон Виллебранда, системное воспаление за счет активации Toll-подобного рецептора, а также прокоагулянтное состояние за счет активации пути тканевого фактора. В подгруппе пациентов с тяжелой формой COVID-19 наблюдались высокие уровни провоспалительных цитокинов в плазме [32]. Активация системы комплемента сама по себе может быть ответственна за развитие прокоагулянтных состояний [33]. Кроме того, во время повреждения сосудов и тканей инициирование каскада комплемента запускается в непосредственной пространственно-временной близости от активации тромбоцитов и тромбоза [34]. Было обнаружено, что тромбоциты у пациентов с COVID-19 агрегировались быстрее. Увеличение активации и агрегации тромбоцитов может частично объясняться повышенной активацией пути MAPK и генерацией тромбоксана. Эти результаты показывают, что инфекция SARS-CoV-2 связана с гиперреактивностью тромбоцитов [35].

Важная роль должна быть отведена фибринолитической системе, связанной не только со свертыванием крови (которая прямо или косвенно стимулируется тромбином), но и с ренин-анги-отензин-альдостероновой системой (РААС). После связывания вируса АПФ2 потребляется конкурентно, а АТII остается в избытке, таким образом свободно действуя как мощный стимулятор ингибитора активатора плазминогена (PAI I, основного ингибитора фибринолиза). В то же время повышенный уровень брадикинина в результате активации вышеупомянутого фактора XII стимулирует основной естественный фибринолитический агент - тканевый активатор плазминогена [36]. Таким образом, фибринолиз может подвергаться одновременному усилению активации и/или ингибированию (PAI I), вызывая протромботическое или прогеморрагическое состояние в зависимости от участков и фаз биологического процесса. Фаза или участки локально повышенной активности тканевого активатора плазминогена могут объяснить внутриальвеолярное кровотечение, в то время как фазы или участки с повышенной ингибирующей активностью PAI I могут способствовать сохранению или ухудшению микротромбоза и эволюции в сторону легочного фиброза. Более того, недавно было продемонстрировано полное отключение фибринолиза в крови на фоне тяжелой формы COVID-19 [37].

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ COVID-19

Гипотеза о том, что острые респираторные инфекции, такие как вирус гриппа, являются триггерами острого повреждения ССС и летального исхода, была предложена в 1930-х гг. Тогда впервые была отмечена связь между сезонной активностью вируса гриппа и более высокой смертностью как от бронхолегочной патологии, туберкулеза легких, так и от таких причин, как органическая патология сердца, геморрагический инсульт и сахарный диабет (СД) [1, 6]. Не является исключением и SARS-CoV-2, который, исходя из предполагаемых патофизиологических механизмов его действия, приводит к развитию таких событий, как миокардит, перикардит, острый коронарный синдром, декомпенсация сердечной недостаточности, синдром такоцубо, внезапная сердечная смерть, кардиомиопатии, аритмии, кардиогенный шок и венозные, артериальные тромбоэмболиче-ские осложнения. По результатам одного из исследований у 7% пациентов в когорте из 150 человек выявлены необратимые повреждения миокарда и развившаяся сердечная недостаточность; данные состояния сопровождались повышенным уровнем тропонина [38]. Хотя точные механизмы развития сердечно-сосудистых осложнений при COVID-19 все еще предстоит выяснить и систематизировать, в литературе описывается преобладающее влияние следующих процессов:

По статистике, основная причина повреждения миокарда - прямое вирусное поражение кардиомиоцитов и эффекты системного воспаления [39]. С клинической точки зрения мониторинг маркеров сердечного поражения, таких как тропонин, N-концевой натрийуретический пептид B и креатинкиназа, может поспособствовать выявлению пациентов группы риска сердечно-сосудистых осложнений на более ранних стадиях. Данный фактор может быть полезным в превентивных целях и обеспечить своевременное патогенетическое лечение [38].

Миокардит. Одной из ведущих причин смертности при COVID-19 у пациентов кардиологического профиля является миокардит. Изначально пациенты предъявляют жалобы на боль в груди, одышку, в дальнейшем выявляется дисритмия. Описаны случаи фульминантного миокардита с быстрой эволюцией и развившейся желудочковой дисфункцией, связанной с диффузным отеком миокарда. У этих пациентов наблюдались неспецифические изменения сегмента ST на электрокардиограмме и повышение уровня тропонина [38]. Наиболее вероятным механизмом развития миокардита и его острого повреждения является прямое цитопатогенное действие на клетку, обладающую тропностью к миокарду, и последующий вирусиндуцированный воспалительный процесс. Инвазия вируса в клетку-мишень провоцирует включение неспецифических механизмов противовирусной защиты, реализуемых макрофагами и натуральными киллерами. Активированные макрофаги и другие клетки иммунной системы посредством продукции хемокинов привлекают в очаг воспаления T- и B-лимфоциты. Последние реализуют механизмы клеточноопосредованного цитолиза, за счет которого происходит выработка антител против вируса - запускается механизм апоптоза кардиомиоцитов [1]. В одном из ранних китайских исследований были выявлены высокие уровни тропонина с повреждением миокарда у 7-17% пациентов с COVID-19, среди которых 22-31% были госпитализированы в отделение реанимации [40]. На миокардит указывали данные аутопсии некоторых заболевших, при которой обнаружились инфильтрация мононуклеарными антителами и следы генома самого вируса в миокарде [41, 42]. Долгосрочные эффекты миокардита, связанного с SARS-CoV-2, неизвестны. Предполагается, что субклинический миокардит может быть фактором риска внезапной сердечной смерти при физической активности средней и высокой интенсивности [43].

Инфаркт миокарда. Из-за обширного воспалительного процесса и гиперкоагуляции у пациентов с SARS-CoV-2 присутствует риск развития острого инфаркта миокарда. Вследствие тяжелого системного воспаления основным механизмом развития острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда с подъемом ST у пациентов с COVID-19 является разрыв нестабильной атеросклеро-тической бляшки [44-46]. Однако это не единственный механизм развития острого коронарного синдрома. На фоне системного воспаления повышенное потребление O₂ при сниженной его доставке, дисфункция эндотелия, нарушения в системе гемостаза в виде процессов гиперкоагуляции и микротромбов, микроэмболы также могут спровоцировать и/или усугубить развитие инфаркта миокарда, в том числе и инфаркта миокарда 2-го типа [47]. Представляет интерес лечение пациентов с COVID-19 и развившимся инфарктом миокарда с подъемом ST. Согласно American College of Cardiology, тромболизис проводится только пациентам низкого риска с локализацией инфаркта миокарда на нижней стенке без вовлечения правого желудочка, а также с локализацией на боковой стенке без выраженного нарушения гемодинамики. Предпочтительным методом лечения является чрескожное коронарное вмешательство, которое проводится в большинстве случаев [48].

Сердечная недостаточность. Симптомы острой сердечной недостаточности могут быть первым признаком манифестации коронавирусной инфекции и встречаются у 23% пациентов. В ряде исследований установлен высокий процент пациентов с острой сердечной недостаточностью и кардиомиопатией как первыми проявлениями COVID-19 [46, 49]. При этом первопричина развития сердечной недостаточности не вполне ясна. В ряде случаев это последствия развившейся у пациента кардиомиопатии, в других случаях это обострение ранее не выявленной сердечной недостаточности. Следует отметить, что сложность в понимании усугубляет тот факт, что половина пациентов в вышеперечисленных исследованиях ранее не имели сердечно-сосудистых заболеваний [50].

Нарушения сердечного ритма. Пациенты с развившимся нарушением сердечного ритма составляют значительный процент от всех заболевших COVID-19. Наиболее часто встречаются трепетание/фибрилляция предсердий и синусовая тахикардия [41]. В контексте общих симптомов респираторной вирусной инфекции синусовую тахикардию можно рассматривать вариантом нормы. Возникновение и тяжесть других нарушений сердечного ритма обусловливаются тяжестью основного заболевания, обширностью поражения миокарда, степенью воспаления, а также эффектами некоторых лекарств, удлиняющих интервал Q-T (лопинавир, ритонавир, азитромицин) [44, 51]. Результаты одного из вышеупомянутых исследований указывают на то, что в группах пациентов с повышенным уровнем тропонина часто выявляются злокачественные аритмии, такие как желудочковая тахикардия с переходом в фибрилляцию желудочков [38]. Патофизиологические механизмы в данном случае представлены гипоксией, воспалительным компонентом и нарушением метаболизма. В итальянском исследовании было показано, что воспалительные цитокины, включая ИЛ-6, оказывают на hERG-K1-каналы прямое действие. Данное явление приводит к увеличению потенциала действия желудочков, что вместе с сопутствующими факторами провоцирует риск развития жизнеугрожающих аритмий [52]. Желудочковая природа характерна для аритмий, сопровождающихся повышенным уровнем тропонина сыворотки [45]. В данном случае необходимо проводить дифференциальную диагностику с острым миокардитом и острым коронарным синдромом [52].

Тромбоэмболические осложнения. Пациенты с COVID-19 находятся в повышенной группе риска развития тромботических событий. Это обусловлено системным воспалением, множественным нарушением системы гемостаза и полиорганным вовлечением и напрямую зависит от тяжести заболевания. В ряде исследований у пациентов с COVID-19 было выявлено значительное повышение уровней D-димера. Установлено, что уровни D-димера более 1 мкг/мл связаны с повышенным риском смерти пациентов во время госпитализации. Предполагается, что антикоагуляция низкомолекулярным гепарином связана с увеличением выживаемости пациентов с повышением D-димера сыворотки в 6 раз, а также при тяжелой форме COVID-19 [49, 53].

РОЛЬ КОМОРБИДНОСТИ В ПАТОГЕНЕЗЕ COVID-19

Коморбидность является предрасполагающим фактором развития неблагоприятных исходов при заражении SARS-CoV-2. Она включает в себя заболевания, затрагивающие несколько систем организма: дыхательную (синдром ночного апноэ сна, хроническая обструктивная болезнь легких), сердечно-сосудистую (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, нарушение сердечного ритма), выделительную (хронические болезни почек), а также эндокринную (ожирение, СД). Эти заболевания, как сами по себе, так и в совокупности, увеличивают риск развития неблагоприятных исходов. У умерших наблюдалась более высокая распространенность артериальной гипертензии (48%), СД (31%) и сердечно-сосудистых заболеваний (24%). Уровень смертности увеличивался с возрастом, составляя 1,3% среди пациентов от 50 до 59 лет, 3,6% - от 60 до 69 лет, 8% - от 70 до 79 лет и 14,8% - у лиц старше 80 лет. Пациенты пожилого возраста с артериальной гипертензией и СД, а также лица с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемическая болезнь сердца, кардиомиопатия и цереброваскулярные заболевания) подвержены развитию тяжелой формы COVID-19 и сердечно-сосудистых осложнений. Тяжелое течение COVID-19 имеют около 80% пациентов с коморбидностью [6]. Предполагается, что при COVID-19 эндотелиальная дисфункция, как одно из звеньев патофизиологии вирусной инфекции, вносит большой вклад в развитие декомпенсации коморбидных состояний. Это связано с хронической эндотелиальной дисфункцией и тесным взаимодействием органов, обеспечивающих поддержание гомео- и гемостаза [53]. Хроническая эндотелиальная дисфункция имеет место при хронических заболеваниях (ишемическая болезнь сердца, СД, артериальная гипертензия, ожирение, онкология и т.д.). При COVID-19 с коморбидностью хроническая эндотелиальная дисфункция и/или прямая вирусная инфекция эндотелиальных клеток приводит к дисфункциональной эндотелиальной реакции, что является одним из механизмов развития пневмонии, острого респираторного дистресс-синдрома, нарушения микроциркуляции миокарда (его повреждение) и других органов (почки, головной мозг, печень и др.). Лимфопению и гипоальбуминемию у пациентов с тяжелой формой COVID-19 частично можно объяснить нарушением целостности эндотелиального барьера в сосудистых или лимфатических капиллярах [54].

РААС затрагивает как выделительную (в почках синтезируются ренин и альдостерон), так и дыхательную (в легких происходит синтез АПФ, а также содержится АПФ2) системы и ССС. В связи с этим было предложено введение таких наднозологических понятий, как кардиоренальный континуум, кардиоренометаболический синдром и кардиоренальный синдром [55]. Кардиоренальные взаимоотношения в условиях физиологической нормы были представлены А. Guyton в 1990 г. в виде гемодинамической модели, в которой почками осуществляется контроль объема экстрацеллюлярной жидкости путем регуляции процессов экскреции и реабсорбции натрия, в то время как сердце контролирует системную гемодинамику. Центральным звеном этой модели является РААС, эндотелийзависимые факторы и их антагонисты - натрийуретические пептиды и калле-креин-кининовая система. При поражении одного из органов вследствие активации РААС и симпатической нервной системы, развития дисфункции эндотелия и хронического системного воспаления образуется порочный круг - патофизиологическое состояние, при котором сочетание кардиальной и почечной дисфункций приводит к ускоренному снижению функциональной способности каждого из органов, ремоделированию миокарда, сосудистой стенки и почечной ткани, росту заболеваемости и смертности [56]. Данная гипотеза имеет важное прогностическое значение, так как известно, что для COVID-19 одно из звеньев РААС, АПФ2, является таргетным белком.

В рамках сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний отдельно рассматривается артериальная гипертензия. Некоторыми специалистами было высказано предположение, что такая распространенность данного заболевания среди больных COVID-19, в том числе в тяжелой форме, объясняется высокой распространенностью артериальной гипертензии в популяции в целом [57]. В полной мере вклад данного заболевания не до конца ясен, и остается открытым вопрос, является ли артериальная гипертензия фактором риска неблагоприятного исхода COVID-19. Существовала гипотеза о влиянии лечения блокаторами РААС на ухудшение прогноза при COVID-19 за счет увеличения экспрессии АПФ2 [58], но она была опровергнута [59]. Имеющиеся на сегодняшний момент данные не позволяют однозначно определить роль РААС и ее блокаторов в развитии осложнений и тяжести исходов коронавирусной инфекции. В то же время для групп пациентов с артериальной гипертензией, хронической сердечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда, для лиц с СД препараты блокаторов РААС являются определяющими прогноз и жизненно необходимыми [60]. Больным не следует отменять антигипертензивную терапию препаратами из групп иАПФ/сартанов, так как их резкая отмена может привести к дестабилизации артериального давления на фоне инфекционного процесса, что негативно отразится на исходе заболевания [61]. Однако вопрос об использовании этих препаратов как стартовой терапии в период пандемии для лиц с впервые выявленной артериальной гипертензии, которые не лечились раньше, остается открытым.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ COVID-19

На аутопсии пациентов с SARS-CoV-2 определяются патологические изменения почти во всех органах и тканях. Это связано с тем, что АПФ2 экспрессируется во многих органах и тканях [62].

Мозг. Заражение вирусом SARS-CoV-2 может привести к повреждению мозга прямо и опосредованно. Так, COVID-19 приводит к так называемому цитокиновому шторму, который может повредить гематоэнцефалический барьер и нарушить нормальное функционирование центральной нервной системы, попутно создав условия для проникновения вируса из большого круга кровообращения. COVID-19 связан с протромботическим состоянием, которое может привести к окклюзии сосудов, крово-снабжающих головной мозг. Наконец, АПФ2, функциональный рецептор SARS-CoV-2, может способствовать прямой инвазии вируса в нейроны и цереброваскулярные эндотелиальные клетки, что приводит к их апоптозу и некрозу [63]. Так, по данным В. Schurink et al. (2020) [64], при гистологическом исследовании тканей головного мозга и мозжечка обнаруживались гипоксические изменения мозга, проявляющиеся в виде гиперэозинофилии или ядерной и цитоплазматической конденсации нейронов, выявляемой при окрашивании тканей гематоксилин-эозином. У всех пациентов наблюдалась обширная воспалительная реакция, затрагивающая как белое, так и серое вещество, независимо от течения заболевания. Наиболее выраженная воспалительная реакция наблюдалась в продолговатом мозге и обонятельной луковице. Paniz-Mondolfi et al. [65] сообщили о результатах гистологического исследования и электронной микроскопии мужчины, который был госпитализирован с симптомами лихорадки, спутанности сознания и двумя эпизодами падения в домашних условиях. Результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) на COVID-19 был положительным. При аутопсийном исследовании вирусные частицы были замечены в лобной доле мозга, а также в эндотелиальных клетках сосудов мозга. ПЦР-тест ткани мозга также подтвердил присутствие SARS-CoV-2. Von Weyhern et al. [66] выявили повреждение ствола головного мозга (интерстициальный энцефалит). В частности, в патологический процесс были вовлечены двигательные ядра блуждающего нерва, ядра тройничного нерва, ядра солитарного тракта, ядра дорсального шва и fasciculis longitudinalis medialis.

Легкие. При гистологическом исследовании легочной ткани имеет место диффузное альвеолярное повреждение с гиалиновыми мембранами, фибринозный альвеолярный экссудат, гиперплазия альвеолоцитов II типа, фибриновые и тромбоцитарные тромбы легочных сосудов мелкого и среднего калибра. В некоторых случаях иммуногистохимически определялось присутствие CD3-, CD4- и CD8+ Т-клеток у пациентов с прижизненной фокальной пневмонией [67]. В ряде случаев были обнаружены ранние изменения с резким увеличением мРНК ИЛ-1β и ИЛ-6, нейтрофильный капиллярит и капиллярный микротромбоз [68]. Magro et al. [69] сообщили о повреждении капилляров альвеолярной перегородки, сопровождающемся обширным отложением комплемента C4d и C5b-9 у двух пациентов. Авторы описали тромбогенную васкулопатию, выдвинув, таким образом, гипотезу об активации связанного с вирусом пути комплемента. R. Nienhold et al. [70] выделили два различных паттерна иммунопатологической реакции при летальном исходе COVID-19. Один образец демонстрирует высокую локальную экспрессию генов, стимулированных интерфероном (ИНФ) (ISGhigh), и цитокинов, высокую вирусную нагрузку и ограниченное повреждение легких. Другой образец показывает сильно поврежденные легкие, низкие ISG (ISGlow), низкие вирусные нагрузки и обильную инфильтрацию активированных CD8+ Т-клеток и макрофагов. Пациенты с ISGhigh умирают значительно раньше после госпитализации, чем пациенты с ISGlow.

Сердце и сосуды. В миокарде умерших выявлены различные гипоксические, метаболические и ишемические повреждения, реже микроангиопатия, петехиальные и сливные кровоизлияния. При тромбозах коронарных артерий развивались мелкоочаговые, реже - трансмуральные инфаркт миокарда. Lindner et al. [71] провели вскрытие 39 пациентов, погибших от COVID-19 (средний возраст - 85 лет). Сердечная ткань содержала SARS-CoV-2 у 24 умерших (61,5%). В 16 случаях (41,0%) была выявлена высокая вирусная нагрузка по результатам количественной обратной транскрипционной ПЦР; при этом у каждого умершего с подобной высокой виремией присутствовала экспрессия провоспалительных генов. Basso et al. [16] сообщили, что лимфоцитарный миокардит имел место в трех из 21 случая (14%). В двух из них в Т-лимфоцитах преобладали CD4+, а в одном случае - CD8+. Повышенная инфильтрация интерстициальных макрофагов наблюдалась в 18 случаях (86%). В четырех случаях имелся перикардит легкой степени. Острое повреждение кардиомиоцитов правого желудочка, вероятнее всего, из-за напряжения/перегрузки, имело место в четырех случаях. Наблюдалась незначительная тенденция к повышению уровня тропонина в сыворотке у пациентов с миокардитом по сравнению с пациентами без миокардита. Не было выявлено дестабилизированных бляшек в коронарной артерии, аневризм коронарной артерии. В отчете из Германии, основанном на результатах аутопсии с анализом сердечной ткани 39 пациентов, умерших от COVID-19, было обнаружено, что SARS-CoV-2 выявлялся в 62% образцов, что указывает на высокую частоту вирусного присутствия в миокарде [71]. Остается открытым вопрос, связаны ли наблюдаемые повреждение и воспаление миокарда с прямым вирусным поражением или системной иммунной реакцией, вторичной по отношению к инфекции [73]. Oudit et al. [74], основываясь на опыте прошедшей эпидемии, вызванной SARS-CoV, предположили, что взаимодействие между SARS-CoV и AПФ2 в сердце может способствовать опосредованному SARS-воспалению и повреждению миокарда. Они сообщили, что вирусная РНК SARS-CoV была обнаружена во вскрытых образцах сердца человека, что свидетельствует о прямой инвазии вируса в кардиомиоциты. Они также указали на пониженную регуляцию АПФ2 и снижение белка АПФ2 в образцах сердца. На аутопсии пациентов с COVID-19 неизменно выявляют эндотелиит и сопутствующий ему макро- и микрососудистый тромбоз в артериях, венах, артериолах, капиллярах и венулах во всех основных органах. Эндотелиальные клетки в ответ на воспалительные состояния продуцируют микровезикулы и медиаторы воспаления, включая цитокины, тромбин и белки системы комплемента. В свою очередь, микровезикулы нарушают целостность сосудов, щелевые соединения, способствуют связыванию нейтрофилов, высвобождают NET, а также способствуют воспалению на тканевом уровне. Широко распространенный васкулит, описанный у пациентов с COVID-19, вероятно, приводит к тромбозу, гемодинамической нестабильности и вегетативной дисрегуляции [43].

Почки. Аутопсийные данные касательно повреждения почек противоречивы. H. Su et al. проанализировали почки в серии аутопсий 26 пациентов с COVID-19. 9 пациентов из 26 прижизненно имели клинические признаки повреждения почек, включая повышение уровня креатинина в сыворотке и/или впервые возникшую протеинурию. На световой микроскопии наблюдали диффузное повреждение проксимальных канальцев с потерей щеточной каймы, дегенерацию вакуолей и даже явный некроз. В некоторых случаях обнаруживались гранулы гемосидерина и пигментные цилиндры. Кроме того, обнаруживались агрегаты эритроцитов, обтурирующие просвет капилляров без тромбоцитов или фибринозных сгустков. Признаки васкулита, интерстициального воспаления или кровоизлияния отсутствовали. Электронно-микроскопическое исследование показало скопления коронавирусоподобных частиц с характерными шипами в канальцевом эпителии и подоцитах [75]. D. Santoriello et al. [76] исследовали гистопатологию почек 42 пациентов, умерших от COVID-19. Наиболее значимые результаты включали острое повреждение канальцев (ОПК) легкой степени, а также отсутствие классической вирусной нефропатии, диффузной тромботической микроангиопатии или острого гломерулонефрита. Гибридизация in situ не смогла идентифицировать окончательную положительную реакцию на SARS-CoV-2. Обнаружение только легкого ОПК на фоне серьезного повышения уровня креатинина предполагает патогенез, связанный с повреждением канальцев, гемодинамическими факторами (такими как агрессивное «вливание» жидкости) и возможностью восстановления функции почек после разрешения инфекции.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

С.С. Петриков, И.А. Тыров, А.Ю. Перминов, Н.С. Фоменко

В современных условиях глобальных эпидемиологических вызовов для государственной системы здравоохранения особую роль приобретает системный подход к инжинирингу (проектированию) и реинжинирингу (перепроектированию) стационаров и лечебно-диагностических процессов в них. Πри этом в фокусе особого внимания менеджмента стационаров находится решение задачи организации лечения пациентов с COVID-19 в условиях отсутствия проверенной клинической практики и динамично изменяющего соответствующего информационного потока, а также необходимость оптимизации ресурсного обеспечения и повышения его оперативности в условиях активного роста количества новых случаев заболевания и отсутствия типовых решений по реорганизации работы стационаров, особенно неинфекционного профиля.

В парадигме системного подхода эффективное управление лечебно-диагностическим процессом невозможно без глубокого анализа всех его элементов: от момента поступления пациента в стационар до момента завершения процесса лечения. Новизна COVID-19 и отсутствие клинической практики по лечению таких пациентов предопределили необходимость разработки комплексных стандартов лечебно-диагностических процессов и их автоматизации. Именно способ организации процесса для достижения целевого состояния пациента формирует требования к инфраструктуре и ресурсному обеспечению.

После объявления в марте 2020 года Всемирной организацией здравоохранения мировой пандемии COVID-19 и последующего введения в России режима повышенной готовности основной задачей многих медицинских учреждений стала необходимость оперативно реорганизовать работу своего стационара в соответствии с новыми, во многом мало предсказуемыми условиями.

Такая реорганизация должна была проводиться с учетом ряда влияющих специфических факторов.

Все вышеуказанные факторы обусловливали необходимость системной и слаженной работы как медицинского, так и немедицинского персонала многопрофильных стационаров в части формирования новых стандартов лечебно-диагностических процессов, а также обеспечения эффективной организационно-информационной поддержки процессов лечения пациентов с COVID-19.

В контексте процессного подхода к организации деятельности медицинского учреждения первичен сам лечебно-диагностический процесс, который представляет собой всю совокупность действий по диагностике и лечению пациента, осуществляемых от момента поступления в стационар до момента выписки [1]. Именно выбранный способ организации такого процесса для достижения целевого состояния пациента формирует требования к инфраструктуре и ресурсному обеспечению.

На рис. 2-1 схематично представлена концептуальная модель лечебно-диагностического процесса, на которой наглядно отражено его окружение: входящие слева стрелки - ресурсное обеспечение; входящие снизу стрелки - механизмы реализации процесса, несущие активную преобразующую роль; входящие сверху стрелки - управление процессом; исходящие справа стрелки - результаты процесса. При этом сам функциональный блок (процесс) может быть представлен как совокупность взаимосвязей его подпроцессов, отражающая принятый подход к организации диагностики и лечения пациентов по конкретной нозологии.

Целью создания системы организационно-информационной поддержки процесса диагностики и лечения пациентов с COVID-19 в ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ» являлось формирование достаточного окружения лечебно-диагностического процесса.

В качестве основных задач можно выделить организацию инфраструктуры, системную разработку стандартов организации лечебно-диагностических процессов, совершенствование кадрового, ресурсного и информационного обеспечения процессов диагностики и лечения пациентов с COVID-19, а также совершенствование системы автоматизации процессов.

OРГАНИЗАЦИЯ ИНФРАСТРУКТУРЫ

ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» ДЗМ (далее - Институт) было выбрано в качестве одного из первых стационаров для организации лечения пациентов с COVID-19, в том числе в связи с наличием большого реанимационного коечного фонда и развитых компетенций в области оказания экстренной медицинской помощи.

Однако в связи с отсутствием в Институте инфекционного профиля необходимо было провести серьезные преобразования существующей инфраструктуры. Было принято решение о перепрофилировании двух отдельных корпусов (кардиологического и кардиохирургического профиля) в инфекционные корпуса. Схема первого этажа одного из перепрофилированных корпусов представлена на рис. 2-2.

Базовые требования к совершенствованию инфраструктуры были заданы с двух позиций: требования лечебно-диагностического процесса и безопасности медицинского персонала, требования к обеспечению безопасности и комфорта пациента.

С позиции требований лечебно-диагностического процесса и безопасности медицинского персонала потребовалось наличие следующего.

С позиции требований обеспечения безопасности и комфорта пациентов было создано следующее.

Важным аспектом также явилась необходимость совершенствования инфраструктуры остальных зданий Института в местах массового скопления людей (центральное приемное отделение, отделение трансфузиологии и др.). В частности, был введен режим социального дистанцирования, осуществлена соответствующая разметка посадочных мест и мест в лифтах (рис. 2-4), размещены соответствующие таблички, введен запрет на посещение пациентов родственниками и др.

УПРАВЛЕНИЕ ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИМ ПРОЦЕССОМ (СТАНДАРТЫ)

Не вызывает сомнения, что важнейшим фактором успеха сохранения жизни и восстановления здоровья пациентов с COVID-19 является наличие и исполнение стандартов лечебно-диагностических процессов.

В связи с новизной данного вируса и отсутствием клинической практики по лечению пациентов с COVID-19 в Институте была организована разработка соответствующих стандартов лечебно-диагностических процессов.

В мировой практике существует множество подходов к описанию процессов [2, 4, 5]. В качестве основного инструмента была выбрана проверенная и используемая в Институте нотация описания процессов - модифицированная оперограмма, в которой наглядно отражены следующие ключевые характеристики процесса:

Необходимо отметить, что в подобных моделях отражается так называемый идеальный с позиции логики и оснащения процесс, однако учитывающий возможные варианты событий с определенной частотой их возникновения. Подробное описание принципов и правил описания лечебно-диагностических процессов в формате модифицированных оперограмм представлено в статье А.Ю. Перминова и соавт. [1].

Сформированная таким образом модель лечебно-диагностического процесса является основой для решения ряда управленческих и экономических задач:

Для разработки таких моделей по лечению пациентов с COVID-19 была сформирована малая группа из состава врачей отделения, непосредственно задействованных в процессе. Более подробно подход к организации такой работы представлен в статье С.С. Петрикова и соавт. [3].

По результатам работы было разработано пять моделей лечебно-диагностических процессов: лечебно-диагностический процесс в приемном отделении, лечение пациентов с COVID-19 в инфекционном отделении, лечение пациентов в 1-й день в реанимационном отделении, лечение пациентов в тяжелом состоянии во 2-й и последующие дни в реанимационном отделении, лечение пациентов в крайне тяжелом состоянии во 2-й и последующие дни в реанимационном отделении.

На основании каждой модели была сформирована технологическая карта, консолидирующая в себе все ресурсные характеристики процессов в натуральном выражении.

Фактически разработанные модели и технологические карты являются внутренним стандартом лечения пациентов с COVID-19, учитывающим требования Временных методических рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции Министерства здравоохранения РФ и имеющихся клинических протоколов Института.

В целях поддержки исполнения вышеуказанных стандартов на основе утвержденной модели процесса были разработаны чек-листы, которые представляют собой перечень обязательных диагностик, исследований и консультаций, проводимых каждому пациенту в процессе лечения.

Чек-лист обеспечивает врачу возможность свериться со стандартом, проконтролировать свою работу, уменьшить количество ошибок в случае усталости и в результате повысить качество оказываемой медицинской помощи за счет смещения точки контроля качества в сторону предупреждения ошибок, что может в ряде случаев сохранить здоровье и спасти жизнь пациенту.

Кроме комплексных стандартов лечебно-диагностических процессов, были разработаны простые и наглядные инструкции, обеспечивающие безопасность работы медицинского персонала в условиях инфекционного отделения, в частности, памятка о порядке надевания и снятия средств индивидуальной защиты, схема маршрутизации передачи биоматериала в лабораторию, памятка по гигиенической обработке рук и др. (рис. 2-5).

КАДРОВОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ

В инфекционных корпусах в связи с особой спецификой и интенсивностью был увеличен штат врачей и медицинских сестер на приеме, к работе в отделениях привлечены ординаторы второго года обучения на должностях врачей-стажеров, введена роль администраторов корпуса. В основном на нее были выбраны заведующие отделениями анестезиологии-реаниматологии и заведующие экстренными службами Института. На круглосуточное дежурство в командной зоне сформировано пять парных бригад администраторов.

В целях повышения качества и результативности лечения как минимум 2 раза в день проводились обходы по корпусам с участием руководства Института.

АВТОМАТИЗАЦИЯ ПРОЦЕССОВ

Существенным фактором успеха при выявлении и дальнейшем лечении COVID-19 является своевременная и качественная диагностика заболевания.

Клиническая лаборатория НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского является одной из самых крупных лабораторий государственных стационаров Москвы. Большая часть поликлиник не имеет собственных лабораторий, кроме того, лишь три лаборатории в Москве, включая лабораторию Института, были достаточно оснащены для проведения исследований в требуемом объеме.

В ЕМИАС был реализован дополнительный функционал, доступ к которому получили врачи поликлинического звена и врачи в стационарах. Задача ЕМИАС.КОВ - осуществлять учет анализов на COVID-19, который содержит всю персональную информацию о пациенте: место работы, фактический адрес, мобильный телефон и т.д.

На начальном этапе ЕМИАС.КОВ не был интегрирован ни с одной автоматизированной лабораторной системой, и все данные о пациентах необходимо было переносить вручную, для чего в лабораторию Института был в существенном количестве привлечен дополнительный персонал, дежуривший круглосуточно.

Благодаря произведенной интеграции Лабораторной информационной системы Института с порталом ЕМИАС.КОВ на сегодняшний день данные из Лабораторной информационной системы Института переносятся автоматически, что позволило минимизировать повторный ручной ввод данных. Вместе с тем была упрощена процедура передачи биоматериала с использованием сканеров штрихкодов, таким образом, при поступлении лабораторного материала необходимо отсканировать штрихкод, и информация о регистрации биоматериала начинает воспроизводиться в ЕМИАС.КОВ и Лабораторной информационной системе Института автоматически.

РЕСУРСНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ

В части ресурсного обеспечения процессов немаловажную роль сыграло эффективное взаимодействие с различными организациями в рамках благотворительной помощи.

Организация бесплатного проезда домой и на работу для сотрудников с помощью одного из агрегаторов такси.

Все это позволило обеспечить дополнительную эмоциональную и материальную поддержку медицинскому персоналу, задействованному в борьбе с пандемией COVID-19, и обеспечить ему условия для отдыха и восстановления сил.

Вместе с тем важнейшую роль в части снабжения медперсонала необходимыми расходными материалами и лекарствами сыграла координация работы контрактной службы, аптечного склада и главной сестры инфекционного корпуса. В ежедневном режиме остатки на каждом складе и планы поставок собирались и рассылались всем участникам в целях обеспечения непрерывности процесса лечения.

ИНФОРМАЦИОННОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ

Важнейшим аспектом борьбы с глобальной пандемией является информационная поддержка как врачей, работающих с пациентами с COVID-19, так и общества в целом.

Обмен опытом и лучшими практиками среди медицинских специалистов является одним из ключевых факторов успешной борьбы с подобными заболеваниями.

В Институте был запущен ряд видеоконференций на официальном канале НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского на платформе платформе Youtube.com. Первый выпуск под названием «Как помогают пациентам c COVID-19 в НИИ Склифосовского» был крайне востребован, трансляцию в прямом эфире посмотрели более 1500 человек, а за 2 мес ролик набрал 6234 просмотра.

Серия последовавших прямых эфиров освещала ряд важнейших вопросов, связанных со спецификой диагностики и лечения заболевания, а также с опытом Института по применению новых методов лечения.

Темами видеоконференций стали лабораторная диагностика COVID-19, особенности инструментальной диагностики (КТ и рентген), ультразвуковая диагностика, лечение пациентов в тяжелом состоянии в реанимационных отделениях и т.д. Все информационные материалы в совокупности набрали за 2 мес свыше 24 000 просмотров.

Представленная статистика просмотров признана крайне успешной, так как основной аудиторией стали медицинские работники, в том числе из регионов, для которых опыт Института в этих вопросах является особенно актуальным.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

М.А. Годков, С.А. Солонин, В.П. Никулина, В.В. Шустов, А.И. Баженов

ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ COVID-19

SARS-CoV-2 (англ. severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 - коронавирус второго типа, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром) - одноцепочечный РНК-содержащий вирус, который является этиологическим агентом тяжелой острой респираторной инфекции COVID-19 (англ. coronavirus disease 2019). Вирус был впервые выявлен 30 декабря 2019 г. в образцах бронхоальвеолярного лаважа у трех пациентов больницы г. Ухань, Китай [1]. Учитывая опасность для общественного здоровья, исходящую от SARS-CoV-2, постановлением Главного государственного санитарного врача РФ вирус SARS-CoV-2 отнесен к II группе патогенности ^[1].

Филогенетический анализ показал, что новый вирус относится к семейству Coronaviridae (группа 2b бета-коронавирусов) [2].

Использование электронной микроскопии позволило установить, что вирион SARS-CoV-2 имеет сферическую форму размером от 120 до 160 нм с характерными пепломерами (рис. 3-1).

Геном вируса представлен одноцепочечной РНК положительной полярности и длиной около 30 000 нуклеотидов. У вируса SARS-CoV-2 выделяют четыре структурных белка: спайковый, или белок шипа (S), мембранный (М), оболочечный (или белок оболочки) (Е) и нуклеокапсидный (N) [2] (рис. 3-2).

По клиническим проявлениям COVID-19 трудно дифференцировать от других острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) ввиду неспецифичности симптомов болезни [4]. Стремительное глобальное распространение заболевания, вызванного SARS-CoV-2, потребовало от исследователей различных стран направить все свои усилия на скорейшую разработку быстрых и в то же время точных методов лабораторной диагностики COVID-19.

МОЛЕКУЛЯРНАЯ ДИАГНОСТИКА COVID-19

Ранняя диагностика COVID-19 имеет решающее значение как для лечения заболевания, так и для предотвращения распространения вируса SARS-CoV-2. В этой связи наибольшую ценность приобретают методы лабораторной диагностики COVID-19, основанные на амплификации нуклеиновых кислот (МАНК), - ПЦР и изотермическая амплификация с обратной транскрипцией [5].

Методы ПЦР и изотермической амплификации основаны на многократном умножении (амплификации) специфических участков генома вируса с обратной транскрипцией. Основным биологическим материалом для исследования являются мазки из носо- и ротоглотки. При заболеваниях нижних дыхательных путей в случае получения отрицательного результата анализа назо- и орофарингеальных мазков могут исследоваться мокрота, промывные воды бронхов (бронхоальвеолярный лаваж), эндотрахеальный или назофарингеальный аспират, взятые у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Дополнительным материалом для исследования могут также служить биопсийный или аутопсийный материал легких, цельная кровь, сыворотка, фекалии [5].

Разработка методов лабораторной диагностики COVID-19, основанных на амплификации нуклеиновых кислот, стала возможной благодаря получению информации о полной нуклеотидной последовательности генома вируса.

В январе 2020 г. международная группа исследователей под руководством V.M. Corman [6] опубликовала данные об успешной детекции вируса с использованием метода ПЦР с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) в режиме реального времени. В качестве мишеней были выбраны гены белка N, E и/или РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp). Позднее N. Zhu et al. [1] предложили варианты праймеров для обнаружения РНК SARS-CoV-2, выявляющих участки гена нуклеокапсидного белка (N) и открытую рамку считывания ORF1ab.

В марте 2020 г. Всемирная организация здравоохранения подготовила временные руководства по лабораторной диагностике

COVID-19, где были указаны рекомендуемые мишени для тестирования и последовательности праймеров [7]. Учитывая возможность возникновения новых мутаций в геноме SARS-CoV-2, ряд региональных организаций здравоохранения, отвечающих за обеспечение санитарно-эпидемиологического благополучия, разработали частные рекомендации к используемым праймерам, гибридизационным зондам и генам-мишеням [8] (табл. 3-1).

Одним из способов высокочувствительной детекции нуклеиновых кислот SARS-CoV-2 является метод петлевой амплификации (LAMP - Loop AMPlification) [9]. Основная особенность данного метода - изотермический характер протекания реакции при постоянной температуре 60-65 °С, а также быстрое накопление продуктов реакции (от 15 до 60 мин). L.E. Lamb et al. [10] показали, что метод петлевой амплификации чувствительнее, чем ОТ-ПЦР.

В Российской Федерации зарегистрирован ряд отечественных тест-систем, в которых в качестве целевых генов-мишеней производители используют один или несколько генов: RdRp и ORF1 (ORF1ab), нуклеокапсида (N), оболочки (Е) или спайк-белка (S) [11]. Перечень зарегистрированных в РФ диагностических наборов реагентов для выявления РНК SARS-CoV-2 представлен в Государственном реестре медицинских изделий на официальном сайте Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения.

По состоянию на 04.11.2020 в нашей стране проведено более 62,4 млн исследований на наличие лабораторных маркеров нового коронавируса. Как по абсолютному количеству проведенных анализов на COVID-19, так и из расчета на 100 тыс. населения г. Москва входит в топ-5 субъектов Российской Федерации (Ямало-Ненецкий АО, Республика Тыва, Чукотский АО, Магаданская область) [12].

Современные тесты на основе МАНК имеют высокую диагностическую чувствительность и специфичность, как правило, превышающие 95%. Благодаря высокой чувствительности ПЦР позволяет выявлять коронавирус за неделю до момента появления клинической симптоматики ОРВИ (рис. 3-3). В некоторых случаях вирусная РНК может детектироваться с использованием ПЦР даже спустя 6 нед с момента получения первого положительного результата. Следует отметить, что обнаружение РНК SARS-CoV-2 не всегда свидетельствует о наличии жизнеспособного вируса [5, 13].

Предел обнаружения зарегистрированных в РФ наборов реагентов варьирует от нескольких десятков до 10⁵ копий/мл. Общая продолжительность ПЦР-исследования без учета времени на выделение РНК SARS-CoV-2 составляет от 45 минут до 3 ч.

СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ

Несомненный интерес с точки зрения прогнозирования эпидемического процесса представляет изучение гендерно-возрастных особенностей распространения вируса SARS-CoV-2 [14], а также эффективности его выявления с использованием МАНК, на результатах которых базируется этиологическая диагностика COVID-19 [5].

С этой целью был проведен ретроспективный анализ результатов лабораторного обследования 326 пациентов, госпитализированных с 01.06.2020 по 23.09.2020 в лечебный корпус № 6 (COVID-центр) НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского с установленным диагнозом COVID-19 или с подозрением на коронавирусную инфекцию. На момент поступления пациенты находились в состоянии средней тяжести, тяжелом или крайне тяжелом состоянии. Все исследования выполнялись в первые сутки госпитализации в стационар. Критерием степени распространенности коронавирусной инфекции служил показатель выявляемости - отношение числа положительных пациентов к общему числу обследованных, выраженное в процентах.

Всего за анализируемый период сотрудниками отдела лабораторной диагностики протестировано 1819 мазков из носо- и ротоглотки: в июне - 253, в июле - 656, в августе - 496, в сентябре - 414. РНК вируса обнаружена в 21,1% случаев (n =384).

Выявляемость РНК SARS-CoV-2 у пациентов на момент госпитализации в COVID-центр НИИ скорой помощи колебалась от 33,3 до 45,6% (рис. 3-4).

Среди госпитализированных пациентов доля мужчин составила 53,7% (n =175), женщин - 46,3% (n =151). Средний возраст мужчин - 56,3±15,3 года, женщин - 60,0±17,2 года. Распределение пациентов - мужчин и женщин - по возрастным группам представлено на рис. 3-5.

Наибольшее число госпитализаций в COVID-центр Института зафиксировано для мужчин в возрастной группе 45-60 лет, для женщин - 61-75 лет. На возрастные группы 45-60 и 61-75 лет у мужчин пришлось 66%, у женщин - 60% от общего числа всех госпитализаций. Выявляемость РНК SARS-CoV-2 в указанных возрастных группах составила 14,3 и 15,2% соответственно (рис. 3-6).

Следует обратить внимание на то, что если в возрастной группе 26-44 лет показатели выявляемости у мужчин и женщин в целом были сопоставимы (8,0 и 7,9% соответственно), то у женщин в возрастной группе 76-90 лет выявляемость РНК SARS-CoV-2 оказалась в 1,7 раза выше (рис. 3-6). Полученные результаты, по-видимому, объясняются тем, что у пациентов в старших возрастных группах чаще отмечается более длительное персистирование вируса из-за угнетения иммунной системы, а также наличием полиморбидности [15, 16].

Кратность тестирования мужчин и женщин в процессе лечения варьировала от 2 до 40 и составила в среднем для мужчин 5,7, для женщин - 5,5 теста (рис. 3-7, 3-8). Наиболее часто (в 28% случаев) у мужчин кратность тестирования составляла 6 раз, у женщин (в 26,5% случаев) - 4 раза.

Частота обследования на РНК SARS-CoV-2 с применением МАНК определялась тяжестью общесоматического состояния пациентов, а также необходимостью динамического контроля проводимого лечения.

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР

Пациент Н, 47 лет. Диагноз при поступлении: U07.2 коронави-русная инфекция-COVID-19, вирус не идентифицирован (COVID-19 диагностируется клинически или эпидемиологически, но лабораторные исследования неубедительны или недоступны).

Выполнена КТ легких, по данным которой выявлена двусторонняя полисегментарная пневмония, КТ-3 (процент вовлечения легочной паренхимы - 50-70). На основании клинических признаков, инструментальных и лабораторных данных пациенту установлен диагноз: U07.1 коронавирусная инфекция COVID-19, вирус идентифицирован (подтвержден лабораторным тестированием независимо от тяжести клинических признаков или симптомов). Осложнение: двусторонняя вирусная пневмония, тяжелое течение.

Дыхательная недостаточность II-III степени. Сопутствующие заболевания: хронический панкреатит. Ожирение I степени (индекс массы тела 30,3 кг/м²).

Динамика и результаты исследования мазков из носо- и ротоглотки на РНК SARS-CoV-2 методом ОТ-ПЦР с использованием тест-систем, зарегистрированных на территории РФ в установленном порядке, приведены в табл. 3-2. Обращает на себя внимание чередование получения отрицательного и положительного результатов тестирования в течение первых недель болезни.

Проведенные нами исследования показали, что при исследовании мазков со слизистых оболочек верхних дыхательных путей методом ПЦР выявление РНК коронавируса SARS-CoV-2 возможно менее чем у половины пациентов, госпитализированных с предварительным диагнозом «коронавирусная инфекция».

Получение надежных результатов лабораторной диагностики COVID-19 с применением МАНК представляет собой серьезную проблему. Так, по данным D. Li et al. [17], описаны случаи получения ложноотрицательных результатов на РНК SARS-CoV-2 методом ОТ-ПЦР у двух пациентов, имеющих клиническую картину ОРВИ и признаки поражения легких по данным компьютерной томографии, характерные для COVID-19 [18]. В одном случае положительный результат был получен при повторном взятии биоматериала, в другом - только при третьем тестировании. В исследовании, выполненном под руководством H. Feng [19], положительный результат на генетический материал коронавируса был получен только на пятые сутки с момента госпитализации.

S.Woloshin et al. установлено, что несмотря на высокие значения показателя чувствительности и специфичности ПЦР-тестов (>95%), полученные как с использованием живого вируса при лабораторных испытаниях, так и при исследовании клинического материала, фактическая чувствительность оказывается значительно ниже [20]. По данным J.A. Siordia [4], при специфичности ОТ-ПЦР около 100% чувствительность анализа не превышает 64%. Причинами неправильных результатов при лабораторных исследованиях с использованием МАНК, по данным литературы, очень часто являются преаналитические ошибки [4, 21]. На качество лабораторной диагностики оказывает существенное влияние техника сбора биоматериала, особенно в случае взятия мазков из носоглотки, и особенности его транспортировки и хранения до момента тестирования.

Необходимо отметить, что диагностические наборы для выявления РНК SARS-CoV-2 имеют ограничения, связанные с пределом обнаружения, который у большинства зарегистрированных в РФ тест-систем составляет 1000 копий/мл. Таким образом, в пробах, содержащих генетический материал SARS-CoV-2 в концентрации ниже этих значений, результат будет отрицательным.

Немаловажным является также и доступность SARS-CoV-2 в различных типах клинических образцов. Так, W. Wang et al. исследовали различные образцы биоматериала (бронхоальве-олярный лаваж, мокрота, фекалии, кровь, моча), собранные от 205 пациентов с подтвержденным клиническим диагнозом COVID-19. Всего было исследовано 1070 образцов. РНК SARS-CoV-2 идентифицирована в образцах бронхоальвеолярного лаважа в 93% случаев, в образцах мокроты, мазков из носоглотки, после фибробронхоскопии, мазков из ротоглотки, кала, крови, мочи - в 72, 63, 46, 32, 29, 1 и 0% соответственно [22]. Различие в выявляемости вируса в разных видах биологического материала, вероятно, связано с особенностями патогенеза COVID-19. Несмотря на высокий процент выявления вируса в бронхоаль-веолярном лаваже, использование данного биоматериала ограничено техническими сложностями его получения при выполнении бронхоскопии, а также высоким риском инфицирования медицинского персонала [23, 24].

Хотя, как уже отмечалось выше, основным видом биологического материала для лабораторного исследования на РНК SARS-CoV-2 является мазок из носоглотки и ротоглотки [5], использование данного биоматериала не всегда информативно. К примеру, в недавнем исследовании C. Xie et al. показано, что только девять из 19 (47,4%) ротоглоточных мазков от пациентов с COVID-19 дали положительный результат методом ПЦР [25].

Отдельного рассмотрения заслуживает и предсказательная ценность положительных или отрицательных результатов МАНК-тестов на коронавирусную инфекцию при исследовании мазков из верхних дыхательных путей ^[2]. L.M. Kucirka et al. [26] проанализировали в динамике предсказательную ценность ПЦР-анализа на SARS-CoV-2 при исследовании 1330 мазков из носо- и ротоглотки у амбулаторных пациентов и пациентов, госпитализированных в стационары. В качестве статистической модели было выбрано Байесовское иерархическое моделирование. Авторы рассчитали посттестовую вероятность наличия у пациента COVID-19 при отрицательном результате ПЦР. Исследователями показано, что частота ложноотрицательных результатов наименьшая в первые дни появления симптомов ОРВИ.

Наиболее информативным является обследование на 3-й день клинических проявлений болезни (~8 сутки с момента инфицирования). К 21 дню частота ложноотрицательных результатов повышается. То есть тесты, выполненные в первые дни появления симптомов ОРВИ, являются наиболее информативными.

Таким образом, несмотря на высокую чувствительность и специфичность ПЦР при диагностике коронавирусной инфекции, нельзя полагаться только на результаты исследования мазков из носо- и ротоглотки из-за их невысокого отрицательного прогностического значения. При постановке этиологического диагноза COVID-19 представляется целесообразным использование комплекса лабораторных исследований, включая иммунодиагностические методы, предназначенные, в частности, для обнаружения специфических антител к антигенам коронавируса SARS-CoV-2.

СЕРОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА COVID-19

Выявление антител к SARS-CoV-2 рассматривается как вспомогательный метод лабораторной диагностики текущей инфекции COVID-19, тогда как при оценке иммунного ответа, развивающегося во время болезни, и установлении факта перенесенного заболевания обнаружение специфических иммуноглобулинов играет ведущую роль [5].

Серологические исследования имеют особое значение при диагностике бессимптомных, малосимптомных и редких (например, желудочно-кишечной) форм коронавирусной инфекции [5, 27]. Серологическая диагностика становится также важным инструментом оценки популяционного иммунитета к SARS-CoV-2 - степени распространения COVID-19 среди населения и выявления лиц, обладающих иммунитетом и потенциально защищенных от заражения [13].

Кроме того, определение класса специфических антител к SARS-CoV-2 позволяет судить о сроках заболевания. Так, иммуноглобулины класса А (IgA) начинают формироваться и доступны для детекции со 2-х суток от начала заболевания; IgM и IgG являются наиболее важными маркерами контакта с коронавирусной инфекцией, которые начинают выявляться уже со 2-й недели с момента появления симптомов [28] (рис. 3-3). A.T. Xiao et al. показали, что IgM могут сохраняться у пациентов с коронавирусной инфекцией около месяца. Такой длительный период циркуляции иммуноглобулинов класса М может свидетельствовать о затянувшейся острой фазе заболевания и продолжающейся репликации вируса SARS-CoV-2 в организме больного человека [29].

Серологические исследования, проведенные в г. Москве в период с июня по октябрь 2020 г., показали, что около 33% обследованных жителей столицы уже контактировали с новой коронавирусной инфекцией, о чем свидетельствует наличие у них специфических антител к SARS-CoV-2 (IgM - 10,18%, IgG - 11,8%, IgM/IgG - 10,97%). Увеличение доли выявляемости IgG позволяет сделать вывод о постепенном формировании иммунной прослойки населения [30, 31].

ИММУНОХЕМИЛЮМИНЕСЦЕНТНЫЙ МЕТОД ОПРЕДЕЛЕНИЯ СПЕЦИФИЧЕСКИХ АНТИТЕЛ КЛАССА M И КЛАССА G

Выявление антител IgM или IgG к SARS-CoV-2 в сыворотке или плазме крови человека проводится в отделе лабораторной диагностики НИИ скорой помощи с помощью двухстадийного хемилюминесцентного «сэндвич»-метода в закрытой автоматизированной аналитической системе Mindray CL-6000i (Китай).

На первой стадии тестирования образец исследуемого материала инкубируется в реакционной ячейке с парамагнитными микрочастицами, покрытыми детерминантами, аналогичными антигену (ДАА) SARS-CoV-2 - рекомбинантный N-белок и белок Spike (S), в MES-буфере. Парамагнитные частицы, покрытые ДАА SARS-CoV-2, связывают специфические IgM и/или IgG к SARS-CoV-2. Парамагнитные микрочастицы с образовавшимся на них иммунным комплексом удерживаются в реакционной ячейке магнитом, в то время как несвязанные вещества удаляются путем промывки (рис. 3-9).

На второй стадии в реакционную ячейку дозированно вносятся раствор разбавителя, конъюгат щелочной фосфатазы с моноклональными мышиными антителами к IgM и IgG человека в MES-буфере с консервантами. В процессе инкубации конъюгат щелочной фосфатазы связывается с комплексом парамагнитных микрочастиц и антителами IgM и/или IgG к COVID-19. Микрочастицы с образовавшимся на них двойным иммунным комплексом удерживаются в реакционной ячейке магнитом, в то время как несвязанные вещества удаляются путем промывки (рис. 3-10).

После этого в реакционную ячейку добавляется раствор субстрата. В результате взаимодействия субстрата с щелочной фосфатазой, содержащейся в образовавшемся на предыдущем этапе двойном иммунном комплексе, происходит хемилюминесцентная реакция с выделением квантов света. Эмиссия света измеряется в относительных световых единицах с помощью встроенного в анализатор фотоумножителя (рис. 3-11).

Существует прямая связь между содержанием антител IgM против SARS-CoV-2 в образце и количеством относительных световых единиц, измеренных в ходе реакции. Наличие или отсутствие аналита в образце определяется путем сравнения хемилюминесцентного сигнала с сигналом отсечки, определенным при калибровке.

Количество антител IgG к SARS-CoV-2 в образце пропорционально количеству относительных световых единиц. Концентрация IgG к SARS-CoV-2 определяется по калибровочной прямой.

СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ

На базе НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского с 07.05.2020 начато систематическое серологическое обследование пациентов, поступающих в лечебный корпус № 6 (COVID-центр) с диагнозом COVID-19.

Взятие крови для обследования на наличие антител к COVID-19 проводили у всех пациентов при поступлении с последующим еженедельным мониторингом. Тестирование полученного материала на наличие антител классов М и G осуществляли иммунохемилюминесцентным методом. Стандартные сроки проведения исследования - 2 ч от момента взятия материала.

За период наблюдений (с 19.06.2020 по 12.10.2020) обследовано в динамике 382 пациента (рис. 3-12). Ежедневно тестировали от 25 до 75 пациентов.

При первичном исследовании у 285 пациентов (74,6%) в крови присутствовали антитела к SARS-CoV-2. Примерно у трети (28,8%) обследованных выявлялись иммуноглобулины только одного класса, при этом IgM обнаруживались значительно реже, чем IgG. Специфические иммуноглобулины обоих классов были выявлены почти у половины пациентов (45,8%) (табл. 3-3).

Представленные данные свидетельствуют, что более чем у 70% пациентов к моменту поступления в стационар уже начали образовываться специфические IgG к коронавирусу, которые отвечают за долговременный иммунитет. Следовательно, учитывая время серонегативного окна, большинство госпитализированных в стационар скорой медицинской помощи находились дома на самолечении минимум 2-3 нед до момента ухудшения состояния. Наши данные согласуются с результатами N. Sethuraman et al., также отмечавших позднее обращение за медицинской помощью при заболевании COVID-19 [13]. По-видимому, это связано с низкой информированностью населения о симптоматике COVID-19 или недооценкой гражданами опасности данного заболевания.

Обращает на себя особое внимание то, что у каждого четвертого пациента, госпитализированного в лечебный корпус № 6, не выявлено специфических антител. Эту особенность COVID-19 следует учитывать при разработке противоэпидемических мероприятий, а также при отборе граждан для вакцинации против новой коронавирусной инфекции.

Вместе с тем у 163 (42,7%) пациентов с подозрением на коронавирусную инфекцию, при наличии отрицательного результата исследования мазка методом ПЦР при первичном обследовании, выявлены антитела к коронавирусу: IgM - у семи, IgG - у 50, а сочетание IgM + IgG - у 106 человек. Получение отрицательного результата ПЦР-исследования у значительного числа пациентов с COVID-19 связано, по нашему мнению, также с поздним обращением пациентов за медицинской помощью. При активном течении инфекции со временем содержание вирусных частиц в верхних дыхательных путях может оказаться ниже предела обнаружения используемых ПЦР-тестов. Однако SARS-CoV-2 активно реплицируется в нижних дыхательных путях и легких, и иммунная система генерирует иммуноглобулины различных классов в ответ на присутствующий в организме вирус. В такой ситуации именно серологическое исследование сыворотки крови на наличие антител к SARS-CoV-2 позволяет провести специфическую диагностику заболевания и определить стадию его развития.

Следует отметить, что нами установлено увеличение выявляемости пациентов с антителами к COVID-19 в процессе лечения (от момента поступления в COVID-центр до выписки). Так, если при первичном обследовании IgM выявляли в сыворотке крови у 50,0% пациентов, то при заключительном - у 67,7%. Аналогичная закономерность установлена в отношении выявляемости IgG: при первичном обследовании наличие специфического IgG установлено у 70,4% пациентов, а на момент выписки - у 95,3% (табл. 3-4).

Иными словами, практически у всех пациентов при выписке из COVID-центра зарегистрировано наличие специфического гуморального иммунитета. Рост доли пациентов с IgM в процессе лечения свидетельствует о развитии острой фазы заболевания у этой группы больных именно в стенах стационара, что, в свою очередь, гарантировало проведение (при необходимости) качественных и своевременных лечебных мероприятий.

Важным критерием при принятии решений о выписке пациентов по окончании лечения являлся анализ динамики выявляемости IgM. Отсутствие роста данного показателя или же его снижение свидетельствовало об окончании острой фазы заболевания и о возможности перевода пациента на амбулаторный этап лечения.

У подавляющего большинства пациентов COVID-центра (98,9%) зарегистрирован рост титра антител класса IgG в процессе лечения. Для анализа динамических изменений титров IgG пациентов COVID-центра исследована выборка из 34 больных, обследованных на наличие специфических антител 8 раз с интервалом между процедурами взятия материала не менее 2 дней (всего - 24 дня мониторинга). Установлен плавный рост титров IgG в процессе лечения с 82 до 161 Ед/мл (p-value <0,005) (рис. 3-13).

В течение первых полутора недель (пять исследований) наблюдалось интенсивное увеличение титров IgG. В среднем прирост данного показателя между исследованиями составлял 17%.

Начиная с пятого тестирования прирост титров снизился до 2% и сохранялся на таком же уровне до окончания периода наблюдений.

Зарегистрирован также рост доли пациентов на 22%, у которых установлено наличие антител обоих классов (сочетание IgM/IgG). При первичном обследовании обнаружено сочетанное выявление IgM/IgG лишь у 45,8%, а при заключительном - у 67,7% пациентов. Увеличилось также и количество пациентов с IgG - с 24,6 до 27,6% (p-value <0,005) (рис. 3-14).

За счет этого общая доля пациентов, у которых были выявлены специфические IgG, с момента первичного обследования увеличилась на 24,9%. После заключительного обследования общая доля пациентов, имеющих специфический иммунитет к SARS-CoV-2, составила 95,3% от общего числа пациентов.

Кроме того, при заключительном обследовании ни у одного из пациентов не было зарегистрировано наличия в крови только IgM, что указывает на завершение острой фазы заболевания до момента выписки из НИИ скорой помощи.

При тестировании перед выпиской доля пациентов, у которых не выявлялись иммуноглобулины к SARS-CoV-2 ни класса M, ни класса G, снизилась в 5 раз по сравнению с обследованием на момент госпитализации (с 25,4 до 4,7%). Вместе с тем у пяти пациентов антитела к SARS-CoV-2 не были обнаружены в течение всего периода наблюдений. При этом во всех случаях выявлена вирусная РНК. Данный феномен может быть обусловлен индивидуальными особенностями гуморального иммунного ответа у этих пациентов.

Таким образом, определение антител в процессе лечения имеет большое значение благодаря короткому сроку выполнения исследования (менее 1 ч) и возможности постановки диагноза тем пациентам, у которых не детектируется РНК SARS-CoV-2. Преимущества иммунохемилюминесцентного анализа позволяют врачам клинических специальностей, оперативно получив результаты анализа, принимать решение о маршрутизации пациентов, а также выбирать адекватную стратегию терапии заболевания, основанную на клинических рекомендациях.

Однако применение одного только метода иммунохемилюминесцентного анализа в диагностике коронавирусной инфекции нецелесообразно из-за наличия периода серологического окна. Совместное использование ПЦР-диагностики с иммунохемилюминесцентным анализом, направленным на обнаружение антител к SARS-CoV-2, безусловно, повышает эффективность диагностики COVID-19 [36]. Принимая во внимание полученные нами результаты, в стационарах, оказывающих медицинскую помощь пациентам c COVID-19, рекомендуется использовать комбинацию двух видов исследований - ПЦР и иммунохемилюминесцентного анализа, так как эти методы дополняют друг друга.

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ COVID-19

Особенностью инфекционного процесса, вызванного вирусом SARS-CoV-2, является волнообразное клиническое течение заболевания и выраженное подавление иммунной системы больного.

В первые дни от начала заболевания, при слабых клинических проявлениях, отмечается формирование лейкопении, стойкой лимфопении и подавление продукции эндогенного ИНФ [32-34].

В последующие дни, на фоне индуцированной вирусом иммуносупрессии, усиливается репликация вируса в эпителиальных клетках верхних и нижних дыхательных путей, вирус проникает в альвеолы, что приводит к усилению клинических проявлений инфекции и выраженности воспалительной реакции в легких (вплоть до тяжелой пневмонии, ОРДС, формирования дыхательной недостаточности), коагулопатии, полиорганной недостаточности (ПОН), сепсиса. Особенностью COVID-19 является также поражение эндотелия сосудов, что приводит к нарушению микроциркуляции, тромбозам и развитию жизнеугрожающих состояний (инсультов, инфарктов). Особенно тяжело переносят инфекцию пациенты в возрасте старше 60 лет, а также люди с сопутствующей патологией (гипертоническая болезнь, диабет, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания и др.), у которых отмечается большая часть осложнений [34-36].

Мишенью для вируса SARS-CoV-2 являются рецепторы к ферменту АПФ2 (hACE2) или трансмембранный гликопротеин CD147, которые широко представлены на эпителиальных клетках верхних дыхательных путей, альвеолярных клетках 2-го типа, в эндотелии почек, кишечника, сердца. В отличие от других коронавирусов, SARS-CoV-2 при попадании в клетку размножается, не вызывая выраженных клинических проявлений, затем, не встречая препятствия со стороны блокированной иммунной системы, запускает механизм апоптоза инфицированных клеток, что приводит к массивной гибели альвеол легкого и гипоксии [35, 36].

Причины ослабления иммунного ответа организма на внедрение SARS-CoV-2 до конца не изучены. Однако известно, что одним из механизмов нарушения врожденного иммунитета, характерных для всех коронавирусов (SARS-CoV и MERS-CoV), является подавление продукции эндогенного ИНФ l-го типа [34].

Продукция ИНФ l-го типа осуществляется плазматическими дендритными клетками (pDC) при взаимодействии с инфекционным агентом. Сигнал о контакте с инфекционным агентом передается на TLR7 (Toll-like receptor 7), что является частью процесса формирования интерфероногенного синапса. Этот синапс при заражении обеспечивает устойчивую выработку эндогенного ИФН 1-го типа, тем самым сдерживая репликацию вируса и ограничивая выраженность воспалительной реакции и системных повреждений [34, 38].

Наличие субклинических и легких форм инфекции может указывать на особенности индивидуального иммунного ответа, проявляющиеся в ранней продукции эндогенного ИНФ 1-го типа, при инфицировании и до выраженного воздействия вируса на организм человека. В этом случае репликация вируса сдерживается, снижается вирусная нагрузка на организм и прекращается активация клеток моноцитарно-макрофагального звена, что приводит к снижению продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-18, фактор некроза опухоли - ФНО-α и др.), гибели Т-лимфоцитов и, как следствие, уменьшению клинических проявлений инфекции.

Тяжелое течение инфекционного процесса с гиперэргическим типом иммунного ответа обусловлено, вероятно, генетическим дефектом, связанным с поздней продукцией ИНФ 1-го типа на этапе активной репликации вируса. На этом этапе ИНФ 1-го типа, являясь провоспалительным цитокином, усиливает воспалительный ответ, привлекает в очаг воспаления нейтрофилы, моноциты и макрофаги, продуцирующие целый спектр провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-8 и др.), которые повреждают инфицированные клетки эндотелия и альвеоциты. В результате расширяется зона воспаления, усиливается дыхательная недостаточность, что утяжеляет течение инфекции. Возможно повреждение эндотелия сосудов почек, сердца, мозга, что ухудшает прогноз [34, 39, 40].

Лимфопения является одним из наиболее заметных лабораторных маркеров COVID-19 и наблюдается более чем у 80% пациентов. Анализ периферической (венозной) крови пациентов показал снижение всех основных популяций Т-лимфоцитов (CD3+CD4+ и CD3+CD8+), а также В-лимфоцитов и NK-клеток. Уменьшение числа Т-лимфоцитов имеет обратную связь с уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α) и коррелирует с тяжестью заболевания [34, 41, 42].

Снижение уровня Т-лимфоцитов у пациентов с COVID-19 характеризует тяжелое течение инфекции и может быть результатом воздействия многих факторов. Прежде всего это гибель инфицированного Т-лимфоцита в результате некроза. Еще один механизм уменьшения популяции Т-лимфоцитов связан с активацией апоптоза, происходящего на фоне продукции макрофагами цитокинов, подавляющих пролиферацию Т-лимфоцитов (ИЛ-10 и ФНО-α). Было также замечено, что у пациентов с тяжелым течением инфекции снижались сывороточные уровни цитокинов ИЛ-2 и ИЛ-7, ответственных за пролиферацию и дифференцировку подмножества Т-лимфоцитов. Напротив, у пациентов с легким и среднетяжелым течением инфекции эти показатели регистрировались в пределах нормальных значений. Вскрытие умерших от COVID-19 пациентов показало деградацию лимфоидной системы, атрофию селезенки и лимфатических узлов [42-44].

Внезапное и резкое ухудшение состояния пациентов с COVID-19 чаще происходит к 7-10 суткам от начала заболевания и характеризуется лихорадкой и быстрым нарастанием дыхательной недостаточности в результате формирования респираторного дистресс-синдрома. Активированные вирусом клетки фагоцитарно-макрофагальной системы вызывают гипервоспалительную реакцию за счет продукции целого ряда цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-1RA, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-18, ИФН-γ, ФНО-α и др.), так называемый «цитокиновый шторм», который приводит к повреждению ткани легких, почек, эндотелия сосудов, миокарда, клеток центральной нервной системы. В результате формируется, помимо дыхательной недостаточности, целый комплекс жизнеугрожающих клинических проявлений [34, 39, 45, 46]. Ухудшение клинического состояния коррелирует с ростом маркеров воспаления (С-реактивный белок (СРБ), ферритин, прокальцитонин (ПКТ), ПСП).

Отмечено, что клинические симптомы и лабораторные показатели при тяжелом течении COVID-19 похожи на проявления гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, который формируется при вирусной инфекции в 3-4% случаев. Для него характерны рефрактерная лихорадка, респираторный дистресс-синдром, цитопения, коагулопатия, «цитокиновый шторм» [34, 47].

Многообразие клинических проявлений инфекции, вызванной вирусом COVID-19 и в то же время не имеющей специфической симптоматики, осложняет своевременную, на раннем этапе, диагностику заболевания. Чаще пациенты обращаются в стационар уже с выраженными проявлениями дыхательной недостаточности, что приводит к ряду осложнений и требует активной тактики лечения.

За время пандемии отработан алгоритм мониторинга состояния пациентов с COVID-19 для осуществления наблюдения за развитием заболевания и для профилактики осложнений. Учитывая особенности заболевания и быстрое формирование осложнений на фоне гипоксии, мониторинг включает в себя определение, наряду с СРБ, клиническими и коагулогическими показателями, маркеров инфекционных осложнений: ПКТ, ПСП, а также ИЛ-6. КТ легких, маркеры воспаления и другие лабораторные показатели являются критериями для коррекции этиотропной терапии, назначения глюкокортикостероидов и препаратов моноклональных антител к ИЛ-6 пациентам с клинической и лабораторной картиной «цитокинового шторма» [46, 48].

СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ

За период с 20.03.2020 по 31.08.2020 в лаборатории иммунологии обследовано 1002 пациента с COVID-19 (табл. 3-5).

Возрастно-половая характеристика обследованных пациентов указана в табл. 3-6.

Мониторинг маркеров воспаления проводился в первые часы с момента госпитализации пациента в стационар.

Оценивали маркеры воспаления (СРБ, ПКТ, ПСП, ферритин), трансферрин, выполняли фенотипирование лимфоцитов и определение уровней иммуноглобулинов (А, М, G) пациентам, получавшим иммунную плазму с антителами к вирусу SARS-CoV-2 (табл. 3-7).

Контроль показателей воспаления и инфекционных осложнений производился через день, в особо тяжелых случаях - ежедневно. Частота выполнения тестов зависела от клинического состояния пациента и необходимости включения в схему лечения патогенетически значимых препаратов (глюкокортикостероидов, моноклональных антител к ИЛ-6, антикоагулянтов, антибиотиков и др.).

Особенности клинического течения инфекции у пациентов с COVID-19 и различия в выраженности воспалительных процессов требовали индивидуального подхода не только к назначению лечебных мероприятий, но и к кратности тестирования маркеров воспаления.

Было обследовано 1002 пациента с COVID-19. Средний возраст пациентов, составивших группу с тяжелым течением инфекционного процесса (системной воспалительной реакцией (СВР) и сепсисом), составил 56,9±14,8 года, при этом 121 пациент (12,1%) был моложе 40 лет. Более 5 раз обследован 361 (36,02%) пациент, что указывает на то, что треть госпитализированных с COVID-19 имели осложнения и нуждались в более продолжительном лечении в стационаре.

Для оценки диагностической значимости маркеров инфекционных осложнений проанализированы результаты тестирования пациентов с COVID-19 и клиническими признаками СВР и сепсиса. Нами изучены данные историй болезни пациентов с COVID-19, поступивших в реанимационные отделения института. Пациенты были разделены на три группы. Контрольную группу составили 30 пациентов с подтвержденной инфекцией COVID-19 и с характерной клинической картиной поражения легких, но без признаков системного воспаления. В группу с СВР включили 20 пациентов, в группу с сепсисом - 30 пациентов.

Мониторинг биомаркеров воспаления проводили начиная с момента диагностики СВР или сепсиса. Критериями исключения из анализа служили ранняя (в первые 48 ч от момента поступления в стационар) смерть, терминальные стадии хронических заболеваний и системные заболевания соединительной ткани (коллагенозы).

В группе контроля анализировали данные 30 пациентов. Среди них 18 мужчин (60%) и 12 женщин (40%) в возрасте от 34 до 81 года, медиана - 54 года (табл. 3-8).

У всех пациентов имелось клиникo-лaбopaтopнoe подтверждение наличия инфекции, вызванной SARS-CoV-2, с патогномоничными признаками двустороннего поражения легких. Летальных случаев в данной группе не зарегистрировано.

Проведен анализ данных 30 пациентов с сепсисом, среди них 18 мужчин и 12 женщин. Возраст больных составил от 33 до 92 лет, медиана - 70 лет (табл. 3-9).

Результаты измерения уровня ПКТ у пациентов с СВР и сепсисом статистически значимо отличались от таковых у пациентов контрольной группы (р <0,0001). Уровень ПКТ (median) у пациентов с СВР превышал значение референтного интервала контрольной группы (median 0,20 нг/мл) в 1,75 раза. Уровень ПКТ (median) у септических пациентов был значительно выше по сравнению с пациентами, имеющими СВР, и превышал значение референсного интервала в 11,4 раза (табл. 3-10).

Анализируя результаты обследования пациентов с СВР и сепсисом, нами установлено, что значения СРБ превышали верхние границы референсного интервала. При этом уровень СРБ (median) у пациентов с СВР и сепсисом превышал верхнюю границу референсного интервала в 39 и 62 раза соответственно (р =0,0002) (табл. 3-10).

При проведении ROC-анализа установлена высокая диагностическая значимость ПКТ для дифференциальной диагностики СВР и сепсиса (AUC=0,97). В группах с сепсисом концентрация ПКТ (Cut-off) составила 1,47 (табл. 3-11).

Таким образом, установлено, что уровень ПКТ прямо пропорционально соотносился с тяжестью состояния пациентов с СВР и сепсисом. Высокие уровни ПКТ у пациентов с COVID-19 ассоциировались с высоким риском развития сепсиса.

Нами также проведен анализ иммунологических показателей крови пациентов, получавших в процессе лечения иммунную плазму с антителами к вирусу SARS-CoV-2. Обследовано в динамике 52 пациента. Исследования проводили до применения иммунной плазмы, на 2-е сутки и спустя 6-7 дней после ее введения. У части пациентов уже на следующие сутки после применения плазмы имелась тенденция к снижению уровня СРБ. Анализ полученных данных подтвердил эффективность применения плазмы для уменьшения воспалительных явлений: у 43 пациентов (82,7%) к 6-7-м суткам статистически значимо уменьшился уровень СРБ (p =0,0004), показатели ферритина и ПКТ не имели статистически значимых различий (табл. 3-12).

Однако у шести пациентов отмечен рост воспалительных маркеров после использования плазмы, причем у двух пациентов выросли значения СРБ и ПКТ. У трех пациентов после применения иммунной плазмы не выявлено изменений лабораторных показателей.

Анализ динамики иммунологических показателей не выявил выраженных изменений. Однако необходимо отметить статистически значимое увеличение соотношения CD3+CD4+/ CD3+CD8+-лимфоцитов (р =0,0353), что можно расценить как положительные изменения в субпопуляционном составе лимфоцитов, ответственных за восстановление иммунного баланса и стимуляцию репаративных процессов в организме пациента при воспалении (табл. 3-13).

Отмечена также тенденция увеличения общего количества лимфоцитов и роста уровня IgА после применения иммунной плазмы, хотя различия оказались статистически не значимы (р =0,0588 и р =0,07438) (табл. 3-13). Выявленные изменения иммунологических показателей на фоне применения иммунной плазмы могут быть началом восстановления иммунореактивно-сти пациентов и уменьшения иммуносупрессии, сформировавшейся в результате тяжелого инфекционного процесса, вызванного особенностями воздействия вируса COVID-19 на иммунную систему организма.

Результатом проделанной работы является определение диагностической значимости маркеров воспаления (СРБ и ПКТ) у пациентов с COVID-19. СРБ имеет большое диагностическое значение для оценки тяжести состояния пациентов, так как вирус SARS-CoV-2 оказывает системное воздействие на организм человека, а проявления воспалительной реакции обусловлены повреждением эндотелия сосудов и альвеол. Динамический анализ СРБ позволяет контролировать клиническое состояние пациента и оценивать эффективность проводимых лечебных мероприятий. Рост значений СРБ выше 60 мг/л (median) предполагает присоединение вторичной инфекции, развитие СВР и необходимость тестирования ПКТ. При тяжелом течении инфекционного процесса развитие СВР и сепсиса у пациентов с COVID-19 может быстро привести к ПОН и летальному исходу. В связи с этим относительно невысокие значения ПКТ (0,35-0,70 нг/мл) должны настораживать лечащих врачей и служить основанием для смены тактики лечения и ежедневного контроля маркеров воспаления.

Использование иммунной плазмы для лечения пациентов с COVID-19 доказало свою клиническую эффективность: у 82,7% отмечены уменьшение СРБ и положительные изменения в популяционном составе лимфоцитов. Однако, вероятно, не все стадии заболевания можно лечить с использованием иммунной плазмы. Целесообразно проанализировать полученный опыт лечения пациентов с COVID-19 с использованием иммунной плазмы: определить стадию заболевания и группу пациентов, у которых можно получить максимальный положительный эффект.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Л.С. Коков, К.А. Попугаев, Ф.А. Шарифуллин, Л.Т. Хамидова, Т.Г. Бармина, О.А. Забавская, А.А. Каниболоцкий, Р.Ш. Муслимов, И.Е. Попова, И.Е. Селина, В.Н. Степанов, В.М. Абучина

ОРГАНИЗАЦИОННО-МЕТОДИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КОМПЬЮТЕРНО-ТОМОГРАФИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ ПРИ COVID-19

Πоявление COVID-19 поставило перед специалистами здравоохранения задачи, связанные с быстрой диагностикой и оказанием медицинской помощи больным. Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки стала основным диагностическим инструментом для выявления поражения легких при COVID-19 и используется в тесной комбинации с анализом клинических проявлений, лабораторных данных, изучением эпидемиологического анамнеза для подтверждения заболевания [1- 3]. Некоторые авторы отметили, что при диагностике COVID-19 чувствительность КТ составляет до 98%, что значительно выше, чем чувствительность ОТ-ΠЦР (71%) [4-6]. В связи с быстрым ростом потребности в компьютерно-томографических исследованиях, выполняемых в динамике, возникла необходимость в точной оценке степени тяжести воспалительных изменений легких при пневмонии, связанной с COVID-19 [7, 8].

Наиболее распространенным клиническим проявлением нового варианта коронавирусной инфекции является двусторонняя пневмония (диффузное вирусное альвеолярное повреждение с микроангиопатией). У 3-4% пациентов зарегистрировано развитие острого повреждения легких. У части больных развивается гиперкоагуляционный синдром с тромбозами на месте мелких ветвей легочной артерии и тромбоэмболиями, поражаются также другие органы и системы (центральная нервная система, миокард, почки, печень, желудочно-кишечный тракт, эндокринная и иммунная системы), возможно развитие сепсиса и септического шока.

Мероприятия по недопущению распространения COVID-19 в медицинских организациях проводятся в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ от 19.03.2020 № 198н «О временном порядке организации работы медицинских организаций в целях реализации мер по профилактике и снижению рисков распространения новой коронавирусной инфекции COVID-19» (версия 8 от 03.09.2020 в ред. приказов Министерства здравоохранения РФ от 27.03.2020 № 246н, от 02.04.2020 № 264н, от 29.04.2020 № 385н, от 18.05.2020 № 459н, от 29.05.2020 № 513н, от 07.07.2020 № 685н) [9].

При компьютерно-томографических исследованиях должны быть обеспечены эпидемическая безопасность и защита персонала и пациентов согласно рекомендациям Министерства здравоохранения РФ для работы медицинских учреждений в условиях пандемии COVID-19.

Основными компонентами защиты персонала служат зонирование кабинетов КТ с разделением помещений на зеленую - чистую зону и красную - инфицированную зону. Обязательным является недопущение контактов между потоками потенциально инфицированных и неинфицированных пациентов, ограничение контактов персонала отделения лучевой диагностики, сменная работа персонала, обязательное применение средств индивидуальной защиты. Согласно методическим рекомендациям Министерства здравоохранения РФ, выполняются регулярная уборка и дезинфекция помещений кабинетов КТ, а также стерилизация оборудования и мебели кабинетов.

В том случае, если стационар располагает компьютерным томографом только в чистой зоне, пациента для транспортировки на обследование помещают в специальную биокамеру, в которой и выполняют исследование. Биокамеру очищают и дезинфицируют перед каждым контактом с пациентом и после него. Рентген-лаборант выполняет обследование с использованием средств индивидуальной защиты, рекомендованных Министерством здравоохранения РФ: надевает респиратор, защитные очки, перчатки, изолирующий комбинезон c капюшоном и бахилы. После обследования каждого пациента компьютерный томограф и помещение тщательно дезинфицируют. Врач КТ работает удаленно в чистой, зеленой зоне отделения (рис. 4-1).

При наличии компьютерного томографа в инфекционном корпусе может быть применен оптимальный вариант организации работы кабинета компьютерной томографии. Аппарат устанавливают в красной зоне рядом с реанимационными отделениями, обученный медперсонал отделения реанимации без помощи рентгенлаборанта укладывает и позиционирует пациента для исследования. Средний медицинский персонал и врач КТ работают в чистой, зеленой зоне (рис. 4-2).

Работа отделения лучевой диагностики должна быть организована в круглосуточном режиме.

МЕТОДИКА ВЫПОЛНЕНИЯ КОМПЬЮТЕРНОЙ ТОМОГРАФИИ ОРГАНОВ ГРУДНОЙ КЛЕТКИ У БОЛЬНЫХ КОРОНАВИРУСНОЙ ПНЕВМОНИЕЙ

Сканирование грудной клетки следует выполнять с низкой лучевой нагрузкой по оптимизированному протоколу, установленному компанией-производителем.

Компьютерно-томографические исследования выполняют в любом удобном для пациента положении: на спине или лежа на животе (пронпозиция). Если позволяет состояние пациента, то в положении на спине, с заведенными за голову руками, по возможности в состоянии неглубокого вдоха. При наличии дыхательной недостаточности, требующей постоянного пребывания больного в пронпозиции, КТ выполняют в положении лежа на животе.

При обследовании пациентов, находящихся на ИВЛ, пациент задерживает дыхание на время, согласованное с врачом-клиницистом, в положении на спине, руки опущены вдоль тела.

Внутривенное контрастирование при исследовании легких применяют только при подозрении на другие патологические состояния, например, тромбоэмболию легочной артерии.

Область сканирования устанавливают от верхней грудной апертуры до задних реберно-диафрагмальных синусов. Толщина слоя зависит от возможностей аппарата: как правило, составляет 0,5-1,0 мм, с последующей реконструкцией по 1 и 5 мм с использованием стандартного и легочного алгоритмов.

Дежурные врачи-рентгенологи осуществляют анализ полученных результатов дистанционно в зеленой зоне на мультимодальных рабочих станциях c построением сагиттальных и коронарных реформаций. Для ускорения получения наиболее важных для врачей-клиницистов результатов КТ органов грудной клетки и определения тактики ведения пациента применяют стандартизованные экспресс-формы протоколов, а само заключение оформляется в кратчайшие сроки.

Алгоритм оценки изменений в легких должен включать оценку основных КТ-паттернов легочных изменений, оценку распространения выявленных изменений, наличие сопутствующих изменений в легких, средостении, в плевральной полости. При последующих КТ-исследованиях необходимо отражать динамику с учетом изменения структуры и объема поражения легких.

КОМПЬЮТЕРНО-ТОМОГРАФИЧЕСКАЯ СЕМИОТИКА И ПАТОМОРФОЛОГИЯ ИЗМЕНЕНИЙ В ЛЕГКИХ ПРИ COVID-19

Основными компьютерно-томографическими паттернами изменений в легких при новой коронавирусной инфекции являются уплотнения паренхимы легкого по типу матового стекла, определяемые как незначительное повышение плотности легочной ткани при сохранении видимости стенок сосудов и бронхов (плотностью в среднем -615HU (-765HU; -468HU); уплотнения легких по типу матового стекла с наличием ретикулярных изменений («булыжная мостовая») (плотностью в среднем -183HU (-433HU; -213HU); уплотнения легких по типу консолидации, определяемые в виде участков более высокой плотности, чем «матовое стекло» (плотностью в среднем +23HU (-80HU; + 100HU) с отсутствием видимых стенок сосудов и бронхов.

На основе собственного опыта и литературных данных можно заключить, что специфичные изменения на КТ возникают не сразу, и в начальные периоды болезни их вовсе может не быть. Это нашло подтверждение в некоторых работах зарубежных авторов, в том числе в исследовании A. Bernheim et al. (2020), в котором была исследована большая группа пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19 [10]. В данной работе показано несколько групп больных, которым выполняли КТ в ранние сроки (0-2 сут) от начала заболевания, в промежуточный период (3-5 сут) и в позднем периоде (6-12 сут). Результаты исследования показали, что в группе, где КТ было выполнено в первые двое суток, больше чем в половине случаев специфических изменений на томограммах не было обнаружено. Исследование, выполненное в промежуточном периоде (3-5 сут), уже позволило обнаружить изменения в легких в 91% наблюдений. В позднем периоде (6-12 сут) характерные изменения легких по данным КТ отмечены уже в 96% наблюдений. Среди изменений в легких во всех группах преобладал симптом матового стекла, а консолидация заметно чаще определялась в промежуточной и поздней группах. Двусторонняя локализация изменений и периферическое их распределение также более характерны в период от 3 до 12 сут от начала заболевания. Эти данные наглядно показывают степень информативности метода в разные сроки от начала заболевания и дают возможность определить оптимальные сроки первичного и повторных КТ-исследований.

Изменения в легких при коронавирусной инфекции развиваются по определенным закономерностям в зависимости от длительности и сценария заболевания и в большинстве случаев проходят ряд характерных стадий. При неосложненных формах течения болезни можно выделить этап начальных изменений, прогрессирование, пик и регресс инфильтративных изменений в легких.

По данным литературы, самые яркие патоморфологические проявления отмечаются в первые 2 нед заболевания. Их разделяют на экссудативную и пролиферативную фазы (рис. 4-3) [11]. Экссудативная фаза в свою очередь начинается с отека легочной паренхимы, когда, по данным M. Bakowitz et al., в течение первых суток в просвет альвеол выходит большое количество высокобелковой жидкости и форменных элементов крови [12]. В течение следующих 5 дней в составе экссудата выпадает фибрин, позднее образующий гиалиновые мембраны. Переход к пролиферативной фазе сопровождается интерстициальным воспалением с появлением лимфоцитарной и последующей нейтрофильной реакции. Начиная с 2-й недели и далее отмечается пролиферация фибробластов. Перечисленные стадии острого альвеолярного повреждения характерны для вирусной пневмонии.

Наиболее типичной находкой на компьютерных томограммах при COVID-19 является обнаружение зон интерстициального уплотнения легочной ткани, известных как участки «матового стекла». Описанные изменения представляют собой зоны умеренного диффузного повышения плотности легочной ткани до -550 единиц Хаунсфилда (при норме от -800 до -900 ед.), которые при коронавирусном поражении имеют преимущественно периферическую и дорзальную локализацию (рис. 4-4). В то же время необходимо помнить, что феномен матового стекла на КТ не является специфичным признаком только вирусной пневмонии, и известен большой спектр заболеваний, когда такой симптом может иметь место на компьютерных томограммах. Сюда относятся острые и хронические заболевания, в том числе невоспалительного и онкологического характера.

Патоморфологически описанные изменения в легких представляют собой выход белкового и фибринового экссудата в просвет альвеол, диффузное утолщение межальвеолярных перегородок. В отличие от обычного альвеолярного отека (кардиогенной или некардиогенной природы), при вирусном процессе, наряду с экссудатом, в содержимом альвеол определяется слущенный альвеолярный эпителий (десквамированные альвеолоциты), эритроциты и фибрин [13] (рис. 4-5, 4-6).

В последующем, при прогрессировании воспалительных изменений, в зонах вирусного повреждения формируется утолщение стенок альвеол и межальвеолярных перегородок, что удается определить на микро- и макропрепаратах. На микрофото определяется выраженное утолщение межальвеолярных и междольковых перегородок за счет отека и выраженной инфильтрации лимфоцитами. На макропрепарате на срезе легкого определяется заметная ячеистость структуры ткани за счет утолщения внутридольковых и междольковых перегородок (рис. 4-7, 4-8).

В ряде случаев (до 30%) на КТ определяется картина диффузного уплотнения легочной ткани в сочетании с хаотичным ячеистым рисунком, которая получила название «булыжная мостовая» либо crazy-paving (рис. 4-9). Картина «булыжной мостовой» первоначально была описана как патогномоничный признак альвеолярного протеиноза. В настоящее время этот паттерн является достаточно частым явлением в компьютерной томографии и может быть обнаружен при ряде острых и хронических заболеваний, в том числе при коронавирусном поражении. Такой симптом определяется, когда к интерстициальным изменениям (то есть «матовому стеклу») присоединяется заметное утолщение внутридольковых и междольковых перегородок. По сути, эти изменения представляют собой отек легочного интерстиция. Если имеется нарастание изменений, то они трансформируются в участки консолидации. Если же есть тенденция к регрессу, то они могут переходить к остаточным изменениям, в том числе по типу матового стекла. При COVID-ассоциированной пневмонии данный признак «булыжной мостовой» выявляется более чем в трети случаев и в сочетании с «матовым стеклом» или консолидацией указывает на прогрессирование или пиковую фазу заболевания.

Начиная с 2-й недели заболевания экссудативная фаза переходит в фазу интерстициального воспаления, когда происходит обильная инфильтрация лимфоцитами, нейтрофилами и макрофагами легочного интерстиция и содержимого просвета альвеол. При этом также происходит уплотнение содержимого альвеол за счет большого содержания фибрина, клеточного детрита. Снижается воздушность легочной ткани (рис. 4-10, 4-11).

В таких случаях на КТ определяются участки выраженного повышения плотности легочной паренхимы с утратой ее воздушности, то есть консолидации. При этом нет заметного уменьшения объема измененного сегмента легкого (рис. 41-2). Существуют различные варианты консолидации. Могут определяться участки, соответствующие по плотности мягким тканям - мягкотканной плотности (как правило, на пике заболевания), или консолидация с очаговой воздушностью, когда отмечается частичный регресс воспалительных изменений.

Одним из наиболее тяжелых осложнений коронавирусной инфекции является острое повреждение легких, которое обусловлено избыточной индукцией цитокинов, «цитокиновый шторм». В таких случаях интенсивность повреждения легких зависит не столько от интенсивности вирусной репродукции, сколько от неконтролируемой выработки провоспалительных цитокинов и чрезмерной инфильтрации тканей легкого клетками врожденного иммунитета. Весь этот сложный механизм приводит к быстро нарастающей дыхательной недостаточности, требующей применения кислородной поддержки и других методов коррекции газообменной функции, вплоть до ИВЛ и экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО).

КТ-картина острого повреждения легких или респираторного дистресс-синдрома специфична не только для вирусной пневмонии. Подобные изменения в виде обширного снижения воздушности легочной ткани могут наблюдаться и при других тяжелых состояниях, к примеру, при сепсисе, шоковых состояниях, после гемотрансфузий, травмах и т.д. (рис. <<pic4-13,4-13.>).

Микроскопическая картина при этом состоянии характеризуется альвеолярно-геморрагическим синдромом (рис. 4-14).

Примерно через 3 нед от начала заболевания наступает фаза организации. Степень выраженности изменений легочной ткани зависит от исходного состояния легких и тяжести вирусного повреждения. На КТ в этом периоде определяются множественные, преимущественно периферические участки линейного либо диффузного уплотнения легочной ткани (рис. 4-15), могут визуализироваться деформированные, неравномерно расширенные мелкие бронхи (тракционные бронхоэктазы). Описанные изменения в легких не являются специфичными для COVID-ассоциированной пневмонии и могут наблюдаться при другой этиологии. В этой стадии на микропрепарате определяется отсутствие пневматизации ткани легкого с избыточной пролиферацией фибробластов как в просвете альвеол, так и в интерстиции, с замещением их соединительной тканью (рис. 4-16).

Все данные, полученные при компьютерной томографии, необходимо оценивать с учетом степени тяжести состояния пациента согласно приказу Департамента здравоохранения г. Москвы от 08.04.2020 № 373 (ред. от 17.04.2020) «Алгоритмы действий врача при поступлении в стационар пациента с подозрением на внебольничную пневмонию, предположительно коронавирусной этиологии» (табл. 4-1) [15]. Тяжесть определяют по наиболее пораженному легкому.

ОЦЕНКА ОБЪЕМА ПОРАЖЕНИЯ ЛЕГКИХ ПРИ КОМПЬЮТЕРНОЙ ТОМОГРАФИИ

Оценка распространенности (объема) изменений в легких у пациентов с предполагаемой/известной пневмонией COVID-19 может проводиться несколькими способами: с помощью визуальной оценки; с помощью применения полуколичественных шкал, предложенных рядом авторов; на основании программ компьютерной оценки плотности легких и составления карт плотности легочной паренхимы. Тяжесть определяют по наиболее пораженному легкому.

В условиях большого потока пациентов для быстрой оценки изменений в легких после проведения КТ нами предложен простой способ определения относительного объема всех зон патологических изменений легочной паренхимы от общего объема обоих легких [16].

Эта методика основана на измерении объема патологических зон в легких. Расчет объема воспалительных изменений легких выполняют с помощью программного обеспечения рабочей станции компьютерного томографа.

Отдельно выделяют объем патологических изменений в правом и в левом легком. Измеряют объем паренхимы неизмененного правого и левого легкого. Далее определяют относительный объем всех зон патологических изменений паренхимы от общего объема легких по формуле процентного выражения одного числа от другого:

X=Va/Vb×100%,

где Х - объем патологических изменений, выраженный в процентах;

Va - объем патологических изменений легкого (мл); Vb - общий объем легкого (мл).

Эти расчеты выполняют отдельно для каждого легкого (рис. 4-17).

Ряд рабочих станций для современных аппаратов КТ оснащены компьютерными программами, которые предназначены для автоматического или полуавтоматического выделения и измерения объема патологических зон в легких. Применение таких программ позволяет проводить оценку объема измененной легочной ткани более объективно, чем метод визуальной оценки, особенно при наблюдении в динамике. При использовании таких компьютерных программ врач-рентгенолог должен контролировать корректность выделения патологических участков в легких и принимать решение, пригодны ли получаемые с их помощью данные для клинического применения или нет.

Протокол и заключение КТ-исследования пациентов с подозрением на COVID-пневмонию составляется по специальной форме, рекомендованной Министерством здравоохранения Российской Федерации и позволяющей стандартизировать и унифицировать полученные данные [17].

ЭКСПРЕСС-ФОРМА ОПИСАНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ КОМПЬЮТЕРНОЙ ТОМОГРАММЫ ОРГАНОВ ГРУДНОЙ КЛЕТКИ ПАЦИЕНТА С ПОДОЗРЕНИЕМ НА COVID-ПНЕВМОНИЮ

Локализация: в правом легком/в левом легком/двусторонние изменения.

Расположение: преимущественно в периферических отделах; преимущественно в центральных отделах; в передних/задних отделах; в верхних/нижних отделах; панлобулярно.

Изменения по типу: «матовое стекло»; консолидация; ретикулярные изменения на фоне «матового стекла».

Процент вовлечения легочной ткани: правого легкого - __ %; левого легкого - __ %.

Фоновые изменения: вне- и внутригрудные лимфатические узлы не увеличены.

Костно-травматических и костно-деструктивных изменений не выявлено.

Средостение не смещено, не расширено.

Структуры средостения дифференцированы.

Сердце и крупные сосуды обычно расположены, не расширены, однородной структуры в просвете.

В полости перикарда содержимого не выявлено.

Содержимого в плевральных полостях не выявлено.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ:

ОЦЕНКА ДИНАМИКИ ИЗМЕНЕНИЙ В ЛЕГКИХ ПРИ ПНЕВМОНИИ COVID-19

Основные закономерности развития пневмонии, связанной с COVID-19, определяются трансформацией участков легочной паренхимы, измененных по типу матового стекла, и консолидацией участков легочной ткани. В связи с этим компьютерная томография является одним из ведущих способов оценки динамики заболевания.

Все лучевые исследования выполняют только по клиническим показаниям. Кратность КТ-исследований в динамике определяет лечащий врач. Прогрессирование заболевания определяют путем сравнения относительного объема воспалительных изменений легочной ткани после двух КТ-исследований и более. Если не наблюдается различия объема патологических изменений легких между двумя исследованиями, состояние пациента считают стабильным.

При первом исследовании у пациентов с положительными пробами на COVID-19 в 11,67% случаев могут быть отрицательные результаты (КТ-0). При динамическом контроле этих пациентов в 56% случаев изменений в легких нет, в 44% случаев при повторных КТ выявляют изменения, характерные для легкой степени поражения (КТ-1) (рис. 4-18).

У большинства (60%) больных COVlD-пневмонией на КТ выявляют легкую степень поражения (КТ-1), при этом средний относительный объем воспалительных изменений легких составляет 7% (вариации от 1 до 17%), средний объем воспалительных изменений легких - 130 см³ (вариации от 30 до 210 см³ ). У больных со средней степенью поражения легких (КТ-2) объемы изменений соответственно 29% (вариации от 25 до 44%) и 368 см³ (вариации от 252 до 520 см³ ). У больных с тяжелой степенью (КТ-3) объемы поражения легких при КТ 56% (вариации от 50 до 60%) и 897 см³ (вариации от 650 до 1488 см³ ) (рис. 4-19).

При повторном КТ у большинства (70%) пациентов сохраняется объем поражения легкой степени (КТ-1), относительный объем поражения легких в среднем 6,5%. При втором КТ в 23,33% случаев изменений объема патологических изменений не бывает.

В 31,67% случаев на КТ отмечают прогрессирование заболевания в виде увеличения распространенности воспалительных изменений (в среднем на 52%). Так, у пациентов с КТ-1 при повторном исследовании происходит увеличение объема поражения (в среднем на 25%), но объем этих изменений остается в пределах легкой степени (КТ-1). Очень редко у пациентов с КТ-1 объем воспаления увеличивается в несколько раз и степень поражения легких возрастает до среднетяжелой (КТ-2). У большинства пациентов со средней степенью поражения легких (КТ-2), несмотря на значительное увеличение объема воспаления (в среднем на 46%), степень поражения не изменяется. Очень редко у пациентов с КТ-2 объем поражения легких увеличивается в несколько раз, что приводит к изменению степени тяжести до тяжелой (КТ-3). У пациентов с тяжелым поражением легких (КТ-3) объем патологических изменений увеличивался (в среднем на 19%), но в пределах КТ-3.

При повторном исследовании у 45% пациентов отмечают уменьшение объема воспалительных изменений (в среднем на 43%). У пациентов с легкой степенью поражения (КТ-1) объем воспалительных изменений легких уменьшается почти в 2 раза. У большинства пациентов со средней степенью поражения легких (КТ-2) объем инфильтративных изменений уменьшается почти в 3 раза и степень поражения изменяется до легкой (КТ-1). У других пациентов из этой группы объем изменений уменьшается в среднем на 30%. У большинства (60%) пациентов с тяжелым поражением легких (КТ-3) при повторном исследовании отмечают положительную динамику и степень поражения уменьшается (в среднем на 71%) до средней тяжести (КТ-2).

Динамический контроль состояния легких при COVID-19 с определением количественных показателей относительного объема воспалительных изменений позволяет точно оценить тяжесть поражения легких, достоверно осуществить мониторинг прогрессирования и ответных реакций на лечение.

При анализе результатов компьютерной томографии у больных с пневмонией COVID-19 увеличение объема патологических изменений до тяжелой и критической степени (КТ-3 и КТ-4) с появлением участков консолидации считают прогрессированием воспалительных изменений легких, и наоборот, уменьшение объема и интенсивности изменений считают разрешением воспалительных изменений легких (рис. 4-20).

Для оценки эффективности проводимой терапии необходимы объективные критерии определения степени тяжести повреждения легких.

Существующие шкалы оценки тяжести поражения легких при СOVID-19 имеют большую градацию по объему поражения с интервалом в 25%, что не позволяет более детально отразить динамику процесса.

В настоящее время предложено несколько способов оценки тяжести воспалительных изменений легких.

Так, F. Pan et al. для уменьшения несоответствия между результатами исследования предлагали визуально оценивать объем поражения к размеру долей легкого, то есть каждую из пяти долей легких визуально оценивали по шкале от 0 до 5, где 0 - нет поражения, 1 балл - <5%, 2 балла - 5-25%, 3 балла - 25-49%, 4 балла - 50-75%, 5 баллов - >75%. Общий балл КТ представлял собой сумму баллов отдельных долей и варьировал от 0 (без воспаления) до 25 (максимальное поражение) [18].

Недостатком методик с использованием визуальной балльной оценки является то, что наряду с затратой дополнительного времени существует и высокая зависимость результатов от опыта врача-рентгенолога.

C.Shen et al. изучили эффективность недавно разработанного программного обеспечения, нацеленного на количественную оценку пневмонии COVID-19 с использованием КТ-изображений. Сравнивая результаты, полученные по баллам и полученные с помощью программного обеспечения, авторы доказали неточность визуальной оценки. К сожалению, это новое программное обеспечение массово недоступно [19].

Применение общедоступного способа количественной оценки воспалительных изменений легких при COVID-19 с использованием стандартного программного обеспечения рабочих станций очень важно в определении тактики лечения. Следует отметить, что эта методика также имеет свои недостатки. Для определения точного объема поражения требуется определенное время, особенно при диффузном распределении инфильтратов. Однако потраченное таким образом время на анализ компьютерных томограмм позволяет наиболее детальным образом оценивать моментальное состояние легочной ткани, определять динамику изменений в легких и корригировать терапию.

Дальнейшее развитие КТ-диагностики пневмонии при COVID-19 нам представляется в сочетании более углубленного анализа изменений легочной ткани и соответствующих им компьютерно-топографических паттернов, в более рациональном распределении (детализации) существующих градаций КТ оценки тяжести новой COVID-19 пневмонии.

КОМПЬЮТЕРНО-ТОМОГРАФИЧЕСКАЯ СЕМИОТИКА ИЗМЕНЕНИЙ В ЛЕГКИХ ПРИ COVID-19 В СОПОСТАВЛЕНИИ С КЛИНИЧЕСКИМИ ДАННЫМИ НА РАЗЛИЧНЫХ СРОКАХ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Анализ компьютерно-томографической семиотики изменений в легких при COVID-19 в сопоставлении с клиническими данными на различных сроках заболевания представлен на основе результатов 317 КТ-исследований у 98 пациентов, поступивших в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского по поводу заболевания COVID-19 c 21.03.2020 по 20.04.2020 (с первого дня работы COVID-центра в Институте) [20].

Все пациенты данной группы имели завершенность клинического случая на момент анализа, идентификацию COVID-19 (положительный результат теста на SARS-CoV-2, выполненный с использованием ОТ-ПЦР), и наличие минимум одного повторного КТ-исследования, выполненного в динамике. У всех больных выявлены также изменения в легких, ассоциированные с COVID-19, при первичном либо динамическом КТ-исследовании.

В анализируемой группе было 47 женщин и 51 мужчина. Средний возраст пациентов составлял 55±16 лет (колебания от 20 до 90 лет).

В анамнезе у 22 пациентов был выезд за пределы Российской Федерации в ближайшие 14 дней до начала заболевания, у 28 - контакт с инфицированными COVID-19.

Временной промежуток от начала заболевания до первичного исследования составлял от 3 до 20 дней, последующие КТ в динамике были проведены с 2-х по 10-е сутки в зависимости от клинической ситуации, всего 317 исследований.

Все 98 пациентов были разделены на четыре группы в зависимости от степени изменений в легких (от КТ-0 до КТ-4), выявленных на КТ при первом исследовании.

В 1-ю группу были включены 29 пациентов с легкой степенью изменений в легких (КТ-1) и четыре пациента без поражения легких при первичном исследовании (КТ-0) - всего 33 больных. Во 2-ю группу вошли 44 пациента со среднетяжелыми изменениями в легких (КТ-2), в 3-ю - 13 больных с тяжелым поражением легких (КТ-3), к 4-й группе отнесены восемь пациентов с критической степенью изменений в легких (КТ-4).

КТ-изменения в легких были проанализированы и сопоставлены с клиническими данными. Оценка клинического состояния пациентов проводилась с учетом протокола оценки тяжести состояния пациента - NEWS (приказ Департамента здравоохранения г. Москвы от 08.04.2020 № 373) [15].

Низкий суммарный балл (от 1 до 4) соответствовал удовлетворительному состоянию пациентов, средний (5-6) - среднетяжелому состоянию, суммарный балл ≥7 соответствовал тяжелому клиническому состоянию пациентов.

Все основные клинические характеристики [температура тела, частота сердечных сокращений (ЧСС), артериальное давление (АД), частота дыхательных движений (ЧДД), степень насыщения крови кислородом] оценивались не только при первичном, но и при всех последующих КТ-исследованиях, что послужило основанием для проведения статистического анализа.

В рамках статистической обработки был использован метод ранговой корреляции для определения взаимозависимости между степенью легочных изменений, определенных на КТ, и клиническим состоянием пациентов. Для этого основные клинические характеристики на момент каждого КТ-исследования были ранжированы согласно приказу Департамента здравоохранения г. Москвы от 08.04.2020 № 373. Сумма баллов в нашем исследовании колебалась от 0 до 14 в соответствии с клиническим состоянием пациента.

Были определены пары сопоставления для каждого из 317 КТ-исследований, где степени легочных изменений (КТ-0 - КТ-4) соответствовал суммарный балл тяжести клинического состояния пациента на момент исследования, и с помощью программы «Статистика» рассчитан парный коэффициент Спирмена. По шкале Чеддока определяли уровень значимости корреляционной связи, а достоверность результата анализа оценивали по критерию Стьюдента с учетом степеней свободы (f =315).

Клиническое состояние и частота встречаемости различных клинических симптомов у пациентов всех групп при первичном КТ-исследовании представлены в табл. 4-2.

Все КТ-признаки изменений в легких, характерные для COVID-19, выявленные при первичном исследовании у пациентов разных групп, представлены в табл. 4-3. Надо отметить, что у четырех пациентов 1-й группы, поступивших в ранние сроки на 1-4-е сутки от начала заболевания, КТ-признаки воспалительных изменений в легких при первичном исследовании отсутствовали.

Примечание: * - степень насыщения крови кислородом, определенная методом пульсоксиметрии при дыхании атмосферным воздухом; АДс - артериальное давление систолическое.

Из табл. 4-3 видно, что при всей вариабельности изменений в легких при COVID-19 основным компьютерно-томографическим признаком поражения легких во всех группах было наличие симптома матового стекла с преимущественно двусторонней периферической локализацией.

Сроки первичного КТ-исследования от момента заболевания у пациентов всех групп были различны - от 3 до 20 сут. В связи с этим также была проведена оценка встречаемости паттернов в зависимости от сроков начала заболевания (табл. 4-4).

Было отмечено, что по мере развития заболевания лучевая картина менялась, приобретая черты организующейся пневмонии. Увеличивалась частота встречаемости участков «булыжной мостовой» и консолидации, в более поздние сроки нарастали ретикулярные изменения.

Во всех четырех группах были выявлены пациенты с увеличением (более 10 мм) внутригрудных лимфатических узлов (рис. 4.21): в 1-й группе у 9 пациентов (27%), во 2-й группе у 17 пациентов (39%), в 3-й группе у 6 пациентов (46%) и в 4-й группе у 4 пациентов (50%).

При оценке изменений легочной ткани было отмечено сочетание вирусного поражения de novo и пред-существующих хронических изменений в легких: пневмофиброз (девять наблюдений), различные варианты эмфиземы (14 наблюдений), бронхиолит (четыре наблюдения). Это меняло типичную картину визуализации изменений в легких при COVID-19 (рис. 4-22).

Среди сопутствующих изменений легких также отмечали объемное образование легкого - у пяти пациентов (у одного - центральный рак), признаки легочной гипертензии, подтвержденные данными эхокардиографии. При эхокардиографии у одной пациентки обнаружено увеличение систолического давления в легочной артерии до 32 мм рт.ст., еще у двоих - расширение легочного ствола без признаков легочной гипертензии.

У пяти пациентов из 2-й и 3-й групп был выявлен гидроторакс объемом от 180 до 550 см³ . Во всех случаях это было проявлением либо онкологического процесса, либо сердечно-сосудистых заболеваний.

При динамических КТ-исследованиях наблюдались различные варианты развития патологических изменений в легких.

В 1-й группе у 18 пациентов (55%) после первого динамического КТ-исследования была определена положительная динамика в виде уменьшения объема зоны поражения с визуализацией резидуальных изменений, вплоть до полного их исчезновения у трех пациентов (рис. 4-23).

У остальных 15 больных (45%), включая четырех пациентов, не имевших поражения легких при первичном исследовании, была отмечена отрицательная динамика: увеличение объема патологических изменений (у шести пациентов - до КТ-2), в том числе появление ранее отсутствовавших у этих пациентов КТ-паттернов (рис. 4-24).

При последующих динамических КТ-исследованиях (максимально до 4 раз) у двух из 15 пациентов с первично отрицательной динамикой отмечено дальнейшее нарастание объема и выраженности изменений, в том числе свыше 50% у одного из них (переход в КТ-3) к третьему динамическому КТ-контролю. Оба эти пациента относились к старшей возрастной группе (72 и 84 года), имели сочетание более трех сопутствующих заболеваний (в том числе хроническая обструктивная болезнь легких и сердечно-сосудистые заболевания). У одной пациентки имелась избыточная масса тела (индекс массы тела 33 кг/м² ). Регресс проявлений заболевания у этих пациентов был отмечен только на четвертом динамическом КТ-исследовании (рис. 4-25).

У остальных 13 больных с первично отрицательной динамикой течение заболевания было более благоприятным. Регресс патологических изменений был отмечен уже на третьем контрольном КТ-исследовании, после которого они были выписаны.

Во 2-й группе у 19 пациентов (43%) после первого динамического КТ-исследования была определена положительная динамика в виде уменьшения объема зоны поражения. Из них 13 больных, имевших минимальный объем поражения легочной ткани (до 10%), были выписаны, остальные шесть продолжили стационарное лечение (рис. 4-26).

У 25 из 44 пациентов (57%) была отмечена отрицательная динамика в виде увеличения объема патологических изменений. В девяти случаях объем поражения легких составил более 50% - переход в КТ-3 (рис. <4-27).

При последующих динамических КТ-исследованиях (максимально до 5 раз) у шести пациентов с первично отрицательной динамикой отмечено дальнейшее нарастание объема и выраженности изменений, в том числе свыше 75% у двух из них (переход в КТ-4). Оба пациента относились к старшей возрастной группе (73 и 76 лет), имели сочетание более трех сопутствующих заболеваний (в том числе хроническая обструктивная болезнь легких, ожирение - индекс массы тела 32 кг/м² , сердечно-сосудистые заболевания, гигантоклеточный артериит). Одна пациентка была переведена на ИВЛ сразу после КТ-исследования. Регресс проявлений заболевания у этих пациентов был отмечен только к четвертому динамическому КТ-исследованию на 17-е и 18-е сутки от момента поступления (рис. 4-28).

У остальных 19 больных с первично отрицательной динамикой течение заболевания было более стабильным, без значимого увеличения степени поражения легких. Регресс патологических изменений был отмечен уже на третьем контрольном КТ-исследовании, пациенты продолжили лечение до полной стабилизации состояния.

В 3-й группе у трех пациентов (23%) после первого динамического КТ-исследования была определена положительная динамика в виде уменьшения объема зоны поражения (рис. 4-29), двое из них были выписаны.

Значимых изменений состояния легочной ткани у четырех пациентов (31%) отмечено не было, все они продолжили лечение. У шести пациентов 3-й группы (46%) была отмечена отрицательная динамика: увеличение объема и интенсивности патологических изменений. В двух случаях объем поражения легких увеличился до 75% и более (переход в КТ-4), оба больных к этому времени находились на ИВЛ (рис. 4-30).

Вследствие дальнейшего нарастания дыхательной недостаточности оба пациента скончались на 6-е и 10-е сутки от момента поступления. Оба пациента относились к старшей возрастной группе (90 и 83 года), имели сочетание более трех сопутствующих заболеваний, у одного пациента был центральный рак левого легкого; у другого конкурирующим заболеванием было отравление бытовым газом.

У четырех пациентов с первично отрицательной динамикой объем поражения легких значимо не изменился и оставался в пределах 50-75% (КТ-3). Все эти пациенты находились в тяжелом состоянии и проходили лечение в реанимационном отделении, в связи с чем динамический контроль изменений в легких у них проводили с помощью рентгенографии. КТ-исследования были выполнены после стабилизации состояния пациентов через 7-10 дней. При этом был отмечен регресс проявлений заболевания у большинства пациентов этой группы. При дальнейшем КТ-контроле определялась постепенная положительная динамика. Изменения в легких претерпевали обратное развитие, однако объем поражения легочной ткани оставался в пределах 50%, что послужило показанием к продолжению лечения в амбулаторных условиях.

У пациентов 4-й группы были отмечены более поздние от момента заболевания сроки поступления (9-21-е сутки). Это могло быть одной из причин исходно более тяжелого состояния этих больных. У трех пациентов отмечали отрицательную динамику развития патологических изменений в связи с присоединением осложнений. У одной больной - в виде тромбоэмболии легочной артерии, которая и стала причиной летального исхода. У двух других пациентов причиной летального исхода стало острое повреждение легких. Острое повреждение легких определялось в виде массивных внесегментарных зон интерстициально-альвеолярной инфильтрации легочной ткани, локализовавшихся как в центральных, так и в субплевральных отделах. У одной больной это было выявлено при первичном КТ-исследовании в момент госпитализации, после чего пациентка сразу была переведена на ИВЛ. Еще у одного пациента проявления острого повреждения легких были обнаружены при первой динамической КТ легких, выполненной на следующие сутки после первичного КТ-исследования в связи с резким ухудшением состояния. Больной также был переведен на ИВЛ сразу после исследования (рис. 4-31).

Пациенты с развитием острого повреждения легких были среднего (47 лет) и пожилого (62 года) возраста, имели сочетание двух сопутствующих заболеваний и более, в том числе у обоих - ожирение с индексом массы тела 38 и 44 кг/м², сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца тяжелого течения, постинфарктный кардиосклероз, артериальная гипертензия), рассеянный склероз - у одной пациентки.

Все пациенты этой группы из-за тяжелого клинического состояния проходили лечение в реанимационном отделении, в связи с чем изменения в легких на этом этапе лечения оценивали с помощью рентгенографии. Вновь КТ легких в динамике была выполнена у семи пациентов после стабилизации состояния через 7-10 дней и в дальнейшем выполнялась каждые 4-5 дней, максимально - шесть динамических исследований. При этом был отмечен медленный регресс проявлений заболевания у всех пациентов этой группы, все выписаны на амбулаторное лечение в сроки свыше 25 сут от момента госпитализации.

Было проведено сопоставление данных всех КТ-исследований (317) с клиническими данными. Для этого был определен суммарный балл тяжести клинического состояния пациента по протоколу NEWS - степень изменений легких (в градации КТ-0 - КТ-4) на момент каждого КТ-исследования. В результате статистического анализа был рассчитан парный коэффициент Спирмена r_s =0,577, t-критерий Стьюдента - 12,54. Критическое значение t-критерия составило 1,97, что подтвердило наличие прямой, заметной (по шкале Чеддока), достоверной (р <0,000001) корреляционной связи между увеличением степени тяжести поражения легких, определенной с помощью КТ, и ухудшением клинического состояния пациентов в баллах.

Было показано, что компьютерная томография легких позволяет выявить характерные для COVID-19 изменения, оценить их степень, что совпадает с результатами других авторов [3, 21- 24]. По нашим данным, основным КТ-признаком было «матовое стекло» с двусторонней локализацией, преимущественно в периферических и задненижних отделах легких (при более легкой степени поражения) либо панлобулярного распространения (при более тяжелой степени). Это также соответствует данным других источников [1, 2, 21, 25, 26]. В литературе описано, что в первые четыре дня с начала появления симптоматики заболевания КТ-признаки воспалительных изменений в легких могут отсутствовать [1-3, 18, 21, 27], что имело место и в нашем исследовании - у четырех пациентов 1-й группы. Известно [1-3, 18, 21, 27], что по мере развития заболевания лучевая картина меняется и приобретает черты организующейся пневмонии (участки консолидации, «булыжная мостовая», ретикулярные изменения), что нами также было отмечено.

Относительно других данных, полученных при КТ органов грудной клетки, следует отметить, что, по мнению разных авторов, увеличение внутригрудных лимфатических узлов не является характерным признаком типичной картины изменений в легких при COVID-19 [3, 21, 25, 28]. Однако в наших наблюдениях был отмечен достаточно высокий процент пациентов с увеличением лимфатических узлов (37%, 36/98), который возрастал с увеличением степени тяжести поражения легких от 27% в 1-й группе до 50% в 4-й группе.

В работах различных авторов есть данные о том, что наличие гидроторакса является неблагоприятным прогностическим признаком развития заболевания COVID-19 [3, 21, 25, 28]. В нашем исследовании таких данных не было получено, во всех пяти случаях гидроторакс был осложнением сопутствующих болезней и не был выявлен ни у одного пациента с отрицательной динамикой течения заболевания.

По данным литературы, КТ позволяет оценить динамику процесса в легких в сопоставлении с клиническими данными [1, 21, 29, 30]. Это было подтверждено в нашем исследовании, при этом выявлена достоверная значимая корреляционная связь (r_s =0,577) между увеличением степени поражения легких, определенной с помощью КТ, и ухудшением клинического состояния пациентов.

Отмечена довольно четкая стадийность изменений, выявляемых по данным лучевых методов исследований. При этом схожее изменение плотности и структуры очагов снижения воздушности в зависимости от давности патологического процесса наблюдается у большинства заболевших [31, 32].

Однако в своей практике мы наблюдали случаи атипичной динамики. У пяти пациентов было выявлено увеличение объема и очагов снижения воздушности легочной паренхимы, по данным КТ, на 2-е сутки после внутривенного введения препарата тоцилизумаб. У трех пациентов из этой группы при поступлении в стационар объем поражения легких составил 25-50%, что соответствовало степени поражения КТ-2, у остальных - 5-25%, что соответствовало КТ-1. Всем пациентам вводился тоцилизумаб - препарат из группы ингибиторов рецепторов к ИЛ-6. Решение о целесообразности назначения препарата и доза определялись в соответствии с клиническими рекомендациями [9]. Всем пациентам выполнялась КТ грудной клетки в день введения тоцилизумаба, на 2, 4, 7 и 14-15-е сутки после введения. У всех пяти пациентов на 2-е сутки после введения была выявлена отрицательная динамика в виде увеличения количества и размеров зон снижения воздушности. У двух пациентов отмечено увеличение объема поражения на 10-25%, у остальных - на 30-35%. Плотность очагов у трех пациентов не изменилась, у пациентов зарегистрировано снижение плотности очагов и переход из стадии консолидации в стадию «матового стекла». У трех пациентов отрицательная динамика, выявленная по данным КТ, явилась причиной назначения повторного введения препарата тоцили-зумаб. При последовательных контрольных исследованиях была выявлена следующая динамика: на 4-е сутки - у трех пациентов - стабилизация процесса, без отрицательной динамики, у двух пациентов - слабоположительная динамика в виде сокращения объема зон пониженной воздушности. На 7-е сутки у всех пациентов наблюдалась убедительная положительная динамика с уменьшением объема пораженной паренхимы на 25-50%, увеличением плотности очагов до консолидации и утолщением междолькового интерстиция с формированием признака «булыжной мостовой». На 14-15-е сутки у трех пациентов отмечен практически полный регресс патологических очагов в легких, за исключением единичных субплевральных очаговых ретикулярных изменений. У двух пациентов отмечены выраженные ретикулярные изменения паренхимы с вовлечением 50-70% ткани легкого.

Таким образом, наличие у пациента нетипичной КТ-динамики может послужить причиной переоценки тяжести пациента и назначения необоснованного лечения. Это является основанием для продолжения изучения проблемы, увеличения количества наблюдений и поиска связей с такими факторами, как особенности течения заболевания, гендерные и возрастные различия, наличие сопутствующей патологии и т.д.

В качестве примера приводим наблюдение нетипичной КТ-динамики изменений в легких у пациентки с подтвержденной коронавирусной инфекцией.

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Больная - женщина, 39 лет. Сопутствующее заболевание - артериальная гипертония I степени. Обратилась в институт с остро возникшими жалобами на гипертермию до 39,1 °С, насморк, слабость, сухой кашель, одышку. При госпитализации выполнена компьютерная томография грудной клетки, по результатам которой в легких выявлены признаки вирусной пневмонии в виде очаговых интерстициальных изменений легкой степени тяжести (KT-1) с пoражением паренхимы обоих легких до 5% (рис. 4-32).

При проведении ПЦР-ана-лиза на коронавирус получены отрицательные результаты. Однако по результатам анализа крови на антитела к коронавирусу выявлено повышение антител: IgM - 11,53; IgG - 112,84. В течение следующих 2 сут у пациентки сохранялась упорная гипертермия.

При повторной томографии грудной клетки отмечена отрицательная динамика в виде увеличения объема поражения паренхимы легких, более выраженного справа (более 50%), и появления новых очагов. КТ-картина соответствовала тяжелой степени поражения легочной паренхимы (КТ-3) (рис. 4-33). На 3-и сутки пребывания больной в стационаре в связи с отрицательной клинической и рентгенологической динамикой было принято решение о введении тоцилизумаба в дозе 600 мг.

При компьютерной томографии, выполненной на 2-е сутки после введения препарата, была повторно зарегистрирована отрицательная динамика, с еще более обширным двусторонним поражением легких, достигшим 80%, что соответствовало крайней степени тяжести (КТ-4) (рис. 4-34). Обращало на себя внимание, что при отрицательной КТ-динамике состояние пациентки оставалось стабильным, без ухудшения. Однако сохранявшиеся признаки дыхательной недостаточности послужили показанием для повторного внутривенного введения препарата тоцилизумаб в дозе 800 мг.

На 3-и сутки после повторного введения препарата (6-е сутки пребывания больной в стационаре) выполнена контрольная КТ грудной клетки. Результаты этого исследования, впервые с момента госпитализации, продемонстрировали положительную динамику в виде уменьшения количества и размеров зон пониженной воздушности. По объему поражения тяжесть изменений вернулась к КТ-3 (рис. 4-35). Состояние пациентки также существенно улучшалось: уменьшались признаки дыхательной недостаточности. Температура тела вернулась к нормальным показателям.

Результаты контрольной КТ, выполненной на 10-е сутки после второго введения тоцилизумаба, подтвердили положительную динамику (рис. 4-36). Отмечено значительное восстановление воздушности паренхимы с сохранением остаточных очаговых изменений ретикулярного характера. Общий объем изменений - менее 25% для каждого легкого очаговых изменений ретикулярного характера. Общий объем изменений не превышал 25% для каждого легкого. Новых очагов выявлено не было. Учитывая отсутствие признаков дыхательной недостаточности, нормальный уровень СРБ, положительную рентгенологическую динамику, пациентку в удовлетворительном состоянии перевели на амбулаторное лечение.

ВОЗМОЖНОСТИ УЛЬТРАЗВУКОВОЙ ДИАГНОСТИКИ ИЗМЕНЕНИЙ ЛЕГКИХ ПРИ COVID-19 В СРАВНЕНИИ С ДАННЫМИ КОМПЬЮТЕРНОЙ ТОМОГРАФИИ

Компьютерная томография легких обладает высокой чувствительностью в обнаружении патологических изменений легких при новой коронавирусной инфекции. Именно поэтому для подтверждения заболевания COVID-19 она стала основным диагностическим инструментом, дополняющим данные ПЦР, анализ содержания иммуноглобулинов в крови, клинических симптомов и данных эпидемиологического анамнеза [1, 16].

Однако этот метод визуализации нельзя использовать в больничной палате. Именно поэтому в некоторых клиниках Китая, Европы и России стали использовать ультразвуковое исследование (УЗИ) легких в качестве альтернативного метода визуализации [33-37].

УЗИ легких демонстрирует высокую диагностическую ценность в обнаружении различных заболеваний легких, а по чувствительности и специфичности превосходит рентгенологическое исследование органов грудной клетки [38].

С начала пандемии опубликовано несколько рекомендаций, разъясняющих, как наилучшим образом использовать УЗИ, чтобы выявить изменения в легких, характерные для COVID-19 [17, 38, 39].

КТ грудной клетки выполняют как стандартный метод диагностики и контроля за динамикой процесса. УЗИ легких и плевральных полостей проводят дополнительно пациентам с клиническими признаками дыхательной недостаточности.

Для выявления изменений в легких при COVID-19 используют специальный УЗИ-протокол с оценкой 14 зон легких (табл. 4-5) [40].

Все полученные при УЗИ результаты анализируют по следующим критериям:

Согласно консенсусному заявлению Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (версия 2), по УЗИ легких при COVID-19 полученные данные оценивают с учетом характера и степени поражения легких [41], где:

Данные компьютерной томографии оценивают согласно утвержденным критериям тяжести пневмонии [15], где КТ-0 - нет поражения легких; КТ-1 - легкая степень (вовлечено меньше 25% паренхимы); КТ-2 - среднетяжелая (поражено от 25 до 50% паренхимы); КТ-3 - тяжелая (поражено от 50 до 75%); КТ-4 - критическая степень (диффузное вовлечение паренхимы легких больше 75%).

СОПОСТАВЛЕНИЕ ОБЪЕМА ПОРАЖЕННЫХ ОБЛАСТЕЙ ПО ДАННЫМ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ С ОБЪЕМОМ ПОРАЖЕНИЯ ПО ДАННЫМ КОМПЬЮТЕРНОЙ ТОМОГРАФИИ

При отсутствии воспалительных изменений в легких по КТ и при УЗИ легочная ткань не изменена: плевральная линия тонкая, ровная, А-линия прослеживается, В-линии единичные. С нарастанием степени тяжести по КТ и по данным УЗИ отмечается тенденция к увеличению числа областей поражения: от 10 областей при КТ-1 до 14 областей при КТ-4.

У 98% пациентов при КТ патологические изменения выявляют в субплевральных отделах обоих легких. В 68% случаев воспаление ограничено только субплевральными отделами, а в 32% изменения распространяются и на центральные отделы легких. При УЗИ в базальных отделах легких изменения не визуализируются.

СОПОСТАВЛЕНИЕ ХАРАКТЕРА ПОРАЖЕННЫХ ОБЛАСТЕЙ ЛЕГКИХ ПО ДАННЫМ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ С ХАРАКТЕРОМ ИЗМЕНЕНИЙ НА КОМПЬЮТЕРНЫХ ТОМОГРАММАХ

Особую важность представляет сопоставление характера пораженных областей легких по данным УЗИ с данными КТ. Следует отметить, что у одного и того же пациента в зависимости от локализации (передняя, боковая и задняя поверхности легких) можно наблюдать различные по структуре изменения легких как по УЗИ, так и по КТ.

При сопоставлении характера поражения легких по КТ с данными УЗИ отмечены следующие характерные особенности. Уплотнение легкого по типу матового стекла на КТ, которое определяется в виде диффузного повышения плотности легочной ткани при сохранении видимости стенок сосудов и бронхов, можно четко разделить на два типа.

Первый тип - менее интенсивное и менее плотное «матовое стекло» - преимущественно интерстициальное поражение с незначительным альвеолярным компонентом в виде пропитывания (отека) паренхимы легкого с плотностью от -765 HU до -468 HU (в среднем -655 HU), которое может локализоваться во всех отделах легких (рис. 4-37, a, б). Представленные паттерны выявлены у 28 пациентов в 179 областях анализа. При УЗИ эти изменения соответствуют умеренным интерстициальным изменениям (ультразвуковая градация 1а) и характеризуются наличием в одном межреберье рассеянных В-линий, распространяющихся вертикально от плевральной линии на всю толщу визуализируемой легочной ткани, в количестве более трех, в среднем шесть-восемь. В-линии всегда можно посчитать (рис. 4-37, в). В нашей работе такие изменения выявлены у 28 пациентов в 168 зонах при УЗИ (табл. 4-6).

Второй тип - более интенсивное и плотное «матовое стекло» - интерстициальное поражение с альвеолярным компонентом с плотностью от -358 HU до -150 HU (в среднем -267 HU); альвеолярная инфильтрация с преимущественным содержанием крупномолекулярной белковой жидкости (экссудат). Эти признаки обнаружены у 23 пациентов в 100 зонах при КТ. При УЗИ эти интерстициальные изменения характеризуются множественными В-линиями, которые сливаются между собой. Их количество посчитать невозможно [ультразвуковая градация 1б (рис. 4-37, г); такие изменения выявлены у 23 пациентов в 92 зонах при УЗИ (см. табл. 4-6)].

Видимые на КТ уплотнения легкого по типу матового стекла с наличием ретикулярных изменений («булыжная мостовая»), обусловленные утолщением внутридольковых перегородок, выявлены на КТ в 15 случаях (98 точек анализа). При УЗИ эти изменения лоцируются в виде субплевральных мелких консолидаций - участков сниженной воздушности, округлой либо неправильной формы, размерами до 1,0 см (в среднем 0,4-0,6 см) на фоне интерстициальных изменений и фрагментированной плевральной линии [ультразвуковая градация 1а+ или 1б+ (рис. 4-37, д)]. Такие изменения в нашей работе были выявлены при УЗИ в 16 случаях во всех отделах легких в 96 зонах анализа (см. табл. 4-6).

При КТ сочетание уплотнения легкого по типу матового стекла и консолидации, которая определяется в виде участков более высокой плотности, чем «матовое стекло» (от -80 HU до + 100 HU, в среднем +23 HU), с отсутствием визуализации сосудов на фоне консолидации отмечено в 18 случаях в 88 точках. При УЗИ протяженная консолидация лоцируется в виде гетерогенной зоны сниженной воздушности толщиной более 1,0 см, расположенной вдоль висцеральной плевры, часто наблюдается в сочетании с интерстициальными изменениями (ультразвуковая градация 2 или 2+); такие изменения были отмечены у 21 пациента в 84 зонах.

У некоторых пациентов при УЗИ отмечали наличие обширной консолидации, занимающей сегмент или долю легкого. Легкое в этом случае имело пониженную эхогенность, сопоставимую с эхогенностью ткани печени. В пораженном легком отмечались симптом воздушной бронхограммы и наличие кровотока (ультразвуковая градация 3). При этом в очаге гипоэхогенной консолидации отмечались линейные гиперэхогенные сигналы различной протяженности, радиально расходящиеся к периферии и ветвящиеся под острым углом, или последовательно расположенные цепочки коротких гиперэхогенных сигналов, перемежающихся с короткими гипоэхогенными участками. Эти изменения возникают при отражении ультразвуковых волн от воспалительного экссудата в просвете бронхиального дерева. Наиболее выраженные и более плотные (консолидированные) изменения обнаруживали в задних отделах легких как по данным КТ, так и по данным УЗИ.

Примечание: * - у одного пациента может наблюдаться несколько вариантов изменений по КТ и по УЗИ одновременно.

Характер изменений легочной ткани, обнаруженных при УЗИ, полностью соответствует характеру изменений по данным КТ (обширная консолидация), но распространенность выявленных изменений легких при КТ и УЗИ может не совпадать: при УЗИ отмечают глубину поражения легких до 4 см, а при КТ у этих пациентов изменения бывают на глубине 10 см и более (рис. 4-38).

Благодаря высокой чувствительности КТ в настоящее время является методом визуализации, выбранным для диагностики и мониторинга пациентов с COVID-19. Тем не менее выполнение КТ грудной клетки может представлять трудности для реанимационных пациентов с дыхательной и гемодинамической недостаточностью. Все чаще УЗИ используется для оценки поражения легких у тяжелых пациентов в условиях реанимационного отделения. В таких ситуациях УЗИ может быть оптимальным выбором для пациентов, находящихся в критическом состоянии [41].

УЗИ легких имеет большое значение для диагностики COVID-19 благодаря своей безопасности, доступности, отсутствию лучевой нагрузки, низкой стоимости и возможности использования у постели пациента в отделении интенсивной терапии. Отсутствие воздействия ионизирующего излучения дает преимущество в использовании УЗИ при лечении пневмонии COVID-19 у беременных.

Несмотря на теоретическую возможность проникновения ультразвуковых лучей на большую глубину, существуют факторы, влияющие на эффективность УЗИ легких. Прежде всего это воздушность легочной ткани. Патологические изменения в легких на участках, не прилежащих к висцеральной плевре, в условиях сохраненной воздушности легочной ткани сложно оценить с помощью УЗИ, так как происходит отражение ультразвуковых волн от воздуха в субплевральных альвеолах. Вместе с этим в фазе консолидации при COVID-19 происходит уплотнение содержимого альвеол за счет большого содержания фибрина, клеточного детрита, что снижает воздушность легочной ткани. В этом случае появляется возможность ультразвукового сканирования глубоких базальных отделов легкого. Вторым препятствием являются костные структуры (грудина, ребра). Высокая эхоплотность костных структур и их смещение при дыхании затрудняют визуализацию подлежащих участков. Третьим фактором, снижающим эффективность УЗИ легких, является эмфизема мягких тканей либо пневмоторакс. При эмфиземе происходит полное рассеивание ультразвуковых волн от пузырьков воздуха на уровне подкожно-жировой клетчатки. Появляется сплошной фон неинформативных шумовых сигналов. При пневмотораксе из-за воздушной среды в плевральной полости визуализируются множественные реверберации эхо-сигнала, исходящие от поверхности легкого. Наконец, конституциональные особенности пациента (толщина и структура подкожно-жировой клетчатки) существенно затрудняют УЗИ. У тучных пациентов происходит рассеивание и поглощение ультразвуковых волн, что приводит к их затуханию в мягких тканях грудной стенки и не позволяет достоверно осмотреть глубокие отделы.

По данным УЗИ можно выявить следующие признаки, указывающие на наличие интерстициальных изменений, которые в условиях пандемии COVID-19 могут быть расценены в пользу коронавирусной пневмонии, прежде всего появление артефактов в виде рассеянных или сливающихся В-линий в сочетании с утолщенной прерывистой плевральной линией.

Отсутствие масштабных исследований применения УЗИ при COVID-19 и у других авторов [42, 43] в настоящее время не позволяет достоверно определить диагностическую значимость метода, что требует продолжения исследования по этой теме.

По нашим данным, воспалительные изменения в легких при COVID-19 имеют периферическое субплевральное расположение, что совпадает с данными литературы [1, 16], при этом в 68% случаев воспаление ограничено только этими отделами.

Существует тенденция к увеличению числа областей поражения по данным УЗИ с нарастанием объема поражения по КТ. Однако отчетливую стадийность по данным УЗИ проследить не удается. Так, поражение от 10 до 11 зон по УЗИ соответствует двум степеням тяжести по КТ: КТ-1 и КТ-2, а поражение от 13 до 14 зон по УЗИ - III и IV степени тяжести по КТ.

Чувствительность УЗИ в выявлении изменений легких различного характера составляет 92% и более. Специфичность УЗИ зависит от характера изменений и варьирует от 46,7 до 70%, диагностическая точность более 81%, максимальные показатели точности составляют 90,6% для умеренных интерстициальных изменений (степень 1а), соответствующих «матовому стеклу» (первый тип изменений по данным КТ).

Следует отметить, что в 32% случаев отмечают распространение изменений в центральные отделы легких, при этом по УЗИ лоцируется обширная консолидация, но распространенность изменений часто не совпадает с данными КТ.

Таким образом, учитывая преимущественно субплевральную локализацию изменений легочной ткани при COVID-19 и высокую чувствительность УЗИ в выявлении этих изменений (более 90%), допустимо рассматривать УЗИ как скрининговый метод перед направлением на КТ в условиях массового поступления пациентов. Отсутствие ионизирующего излучения и возможность многократного проведения исследования в красной зоне дает УЗИ ряд преимуществ перед КТ, в частности в обследовании нетранспортабельных реанимационных пациентов и беременных. Вместе с этим следует учитывать, что УЗИ не позволяет четко разделять стадии заболевания, оценивать распространенность процесса и выявлять центрально расположенные зоны изменения легочной ткани, для визуализации которых необходимо проведение КТ.

РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ИЗМЕНЕНИЙ В ЛЕГКИХ ПРИ НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ COVID-19

В целях обеспечения рентгенологических исследований у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 в специализированном инфекционном стационаре были проведены организационные и технические мероприятия. Была сформирована бригада из рентген-лаборантов, которые обеспечили круглосуточное выполнение всех рентгенологических исследований непосредственно в красной зоне. Установлено и налажено дополнительное рентгенодиагностическое оборудование. Организован доступ к результатам рентгенологических исследований в цифровом формате для врача-рентгенолога и всех специалистов, участвующих в оказании медицинской помощи пациентам с новой коронавирусной инфекцией COVID-19.

В условиях специализированного инфекционного стационара рентгенологическое исследование выполняли с использованием передвижных рентгенодиагностических палатных аппаратов: передвижных аналоговых палатных аппаратов, дооснащенных дигитайзером с расширенным набором цифровых кассет большого формата, и цифровых передвижных рентгенодиагностических аппаратов с выносным Wi-Fi-детектором.

При поступлении в центральное приемное отделение Института пациентов с другими направительными диагнозами (острая кишечная непроходимость, травма костей конечностей и т.д.), у которых в последующем был подтвержден COVID-19, рентгенологическое исследование выполняли на цифровом стационарном рентгенодиагностическом оборудовании.

Исследование грудной клетки выполняли в переднезадней и боковой проекциях. При проведении его в условиях реанимационного отделения производили прямые задние рентгенограммы органов грудной клетки при горизонтальном положении больного. По показаниям исследование дополняли рентгенографией органов грудной клетки в латеропозиции на правом или левом боку.

Использование цифровых технологий при выполнении рентгенологических исследований позволило получать изображения в цифровом формате, вывести из красной зоны врача-рентгенолога, который выполнял описание проведенных исследований в удаленном формате, передавать рентгеновские изображения и протоколы в PACS Института и протоколы в ЕМИАС, что делало их доступными в режиме реального времени для всех специалистов, участвующих в лечении этой тяжелой группы больных.

В первые дни функционирования инфекционного стационара было установлено, что классическое рентгенологическое исследование недостаточно информативно у пациентов с начальными проявлениями легочных изменений при заболевании COVID-19. Анализ возможностей рентгенологического исследования органов грудной клетки для первичной диагностики изменений в легких у пациентов с легкой формой заболевания COVID-19 показал, что у данной группы пациентов на обзорных рентгенограммах грудной клетки в переднезадней и боковой проекциях можно обнаружить лишь незначительное усиление легочного рисунка в базальных отделах легких, которое не может быть интерпретировано как вирусная пневмония (рис. 4-39). В то же время при компьютерной томографии грудной клетки, выполненной в те же сроки, признаки поражения легочной ткани уже могут быть определены (рис. 4-40).

У пациентов со среднетяжелой формой заболевания COVID-19 на рентгенограммах органов грудной клетки изменения в легких могут быть представлены усилением легочного рисунка преимущественно в базальных отделах легких по типу гиповентиляции или ограниченной перибронхиальной инфильтрации (рис. 4-41). Это не соответствует характеру и протяженности изменений паренхимы легких, обнаруживаемых в те же сроки при КТ (рис. 4-42).

У пациентов с выраженным повреждением легочной паренхимы первичная рентгенологическая диагностика изменений в легких, вызванных пневмонией COVID-19, возможна уже при поступлении в стационар. В таких случаях на обзорных рентгенограммах могут быть обнаружены признаки двусторонней полисегментарной пневмонии. В качестве примера приведем клиническое наблюдение пациентки, госпитализированной с подозрением на острую хирургическую патологию - механическую кишечную непроходимость.

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ 1

При поступлении в стационар у больной К., 84 лет, с предварительным диагнозом «механическая кишечная непроходимость» была верифицирована инфекция COVID-19. Выполнено первичное рентгенологическое исследование (рис. 4-43). Обзорная рентгенограмма грудной клетки в переднезадней проекции позволила выявить множественные очаги воспалительной инфильтрации, расположенные полисегментарно с двух сторон, местами сливающиеся между собой. Отмечалось снижение структурности корней легких, то есть имелись рентгенологические признаки двусторонней пневмонии.

Выполненная на этом же этапе обзорная рентгенограмма брюшной полости в вертикальном положении позволила исключить механическую кишечную непроходимость и какую-либо другую острую патологию со стороны органов брюшной полости. Пациентка направлена на компьютерно-томографическое исследование (рис. 4-44).

После подтверждения диагноза «COVID-19, пневмония тяжелой степени» пациентка переведена в инфекционное отделение для специализированного лечения.

Основной объем рентгенологических исследований органов грудной клетки у пациентов с COVID-19 был выполнен в отделениях интенсивной терапии для оценки динамики изменений в легких на фоне проводимой терапии, а также в качестве контрольного исследования после инвазивных манипуляций (например, установки подключичных катетеров, наложения трахеостомы) при ухудшении состояния больного.

В качестве примера предлагаем клиническое наблюдение пациентки, госпитализированной с диагнозом «COVID-ассоциированная пневмония».

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ 2

Пациентка Г., 48 лет, поступила с диагнозом «COVID-ассоциированная пневмония». При первичном рентгенологическом исследовании грудной клетки, выполненном 23.03.2020 в инфекционном корпусе, выявлены инфильтративно-воспалительные изменения легочной ткани в виде понижения прозрачности с обеих сторон с нечеткими контурами, снижение структурности корней легких. Дано заключение о наличии двусторонней полисегментарной пневмонии (рис. 4-45).

На следующие сутки (24.03.2020) выполнено рентгеновское компьютерно-томографическое исследование, в результате которого выявлены обширные изменения в легких, составлявшие более 70% поражения легочной ткани (рис. 4-46). Описываемые изменения легочной паренхимы были представлены как симптомами «матового стекла», так и симптомами консолидации, которые располагались преимущественно в базальных отделах легких с обеих сторон. Определялись также ретикулярные изменения.

Эти изменения достигали 75% объема легочной ткани, что характерно для COVID-ассоциированной пневмонии тяжелой степени. Больная в связи с тяжестью ее состояния для продолжения активного лечения была переведена в отделение интенсивной терапии, где не имелось возможности проведения компьютерной томографии. Именно поэтому в течение следующих 16 суток лечения пациентке проводили только рентгенологический контроль состояния легких.

При следующем рентгенологическом исследовании в динамике 26.03.2020 обнаружено некоторое восстановление прозрачности легочной ткани, восстановление структурности корней легких и уменьшение размеров тени сердца в поперечнике (рис. 4-47). Определяется усиление легочного рисунка за счет интерстициального компонента.

При последующем наблюдении (28.03.2020), спустя еще двое суток, появляется снижение прозрачности базальных отделов правого легкого, снижение структурности корней легких (рис. 4-48).

Некоторая положительная динамика отмечена при рентгенологическом исследовании 01.04.2020 (рис. 4-49). А при исследовании 07.04.2020 вновь наступило ухудшение со стороны органов дыхания. Отмечено появление очаговых теней, снижение структурности корней легких (рис. 4-50).

В восприятии классического рентгенолога такие изменения в первую очередь могут ассоциироваться с развитием отека легких. Все эти изменения развиваются на фоне выраженного усиления и деформации легочного рисунка по ячеистому типу, что, на наш взгляд, также оказалось характерным для этой категории больных.

В дальнейшем на фоне проводимого лечения отмечена положительная динамика. По данным рентгенологического исследования, уменьшились изменения легочной ткани, восстановилась ее прозрачность, восстановилась структурность корней легких, что видно при исследовании от 13.04.2020 (рис. 4-51).

При КТ-исследовании органов грудной клетки, выполненном в этот же день, отмечается уменьшение объема вовлечения в патологический процесс легочной ткани. Снижается интенсивность поражения по типу матового стекла, определяются ретикулярные изменения, остаются небольшие участки консолидации (рис. 4-52).

В целом данные компьютерной томографии свидетельствуют о положительной динамике, которая наблюдается у пациентки на фоне проводимого лечения. Стойкое развитие положительной динамики продолжилось, и еще через неделю больная была выписана для дальнейшего наблюдения и амбулаторного лечения после проведения контрольных рентгенологических исследований (рис. 4-53, 4-54).

Итак, очевидно, что по сравнению с 13.04.2020 рентгенологические изменения претерпели значительную положительную динамику. Восстановились прозрачность легочной ткани и структурность корней легких. Остаются тем не менее усиление и деформация легочного рисунка по ячеистому типу. При компьютерной томографии значительно снизилась интенсивность изменений по типу матового стекла, исчезли участки консолидации, но сохраняются ретикулярные изменения. Эти положительные изменения рентгенологических и компьютерно-томографических признаков поражения легочной паренхимы отражали благоприятную динамику состояния больной в ответ на проводимое интенсивное лечение.

В редких случаях (1,67% из всех госпитализированных в НИИ скорой помощи больных) состояние пациентов было настолько тяжелым, что не позволяло транспортировать их на рентгеновскую компьютерную томографию. Оценку изменений в легких у таких больных осуществляли, ограничиваясь данными рентгенографии органов грудной клетки. Рентгенографию в этом случае выполняли в условиях реанимационного отделения с использованием передвижных рентгенодиагностических аппаратов.

В связи с крайней тяжестью состояния больных этой категории рентгенографию органов грудной клетки выполняли, как правило, только в переднезадней проекции, и она была единственным рентгенологическим методом, позволявшим оценивать состояние легких в динамике.

Для иллюстрации приводим наблюдение, отражающее возможности рентгенографии в наблюдении за изменениями состояния легочной паренхимы без верификации с данными компьютерной томографии у пациента, страдавшего пневмонией COVID-19 крайней степени тяжести.

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ 3

Пациент Б., 68 лет, 22.04.2020 с диагнозом «верифицированная COVID-19-пневмония тяжелого течения» был переведен из другого лечебного учреждения в крайне тяжелом состоянии на ИВЛ. Заболел четверо суток назад. В день перевода в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского первые три рентгеновских исследования - обзорные рентгенограммы грудной клетки в переднезадней проекции - были выполнены с интервалом в несколько часов в условиях реанимационного отделения. Эти рентгенограммы иллюстрируют довольно разнонаправленные и динамичные изменения со стороны органов грудной клетки на фоне проводимой интенсивной терапии (рис. 4-55 - 4-57).

Исходно отмечается понижение прозрачности средней и нижней зон правого и левого легкого. Корни легких не структурны. Изменения справа локализуются больше в прикорневой зоне. При дальнейшем наблюдении отмечается некоторое снижение интенсивности затемнения легочного поля справа. Однако протяженность этих изменений как слева, так и справа в течение первых суток госпитализации увеличивается с каждым новым эпизодом рентгенологического обследования. Некоторая положительная динамика прослеживается при контрольном исследовании в эти же сутки (рис. 4-55, б), что проявилось в частичном восстановлении прозрачности нижних отделов правого легкого. Однако при новом контрольном исследовании, выполненном через 11 часов, на следующие сутки (23.04.2020), отмечается выраженное нарастание площади затемнения в базальных отделах правого легкого (рис. 4-56, а), а спустя еще восемь часов вновь отмечено частичное восстановление прозрачности нижних отделов легочного поля справа (рис. 4-56, б). И одновременно с этим появляются признаки гиповентиляции в верхней доле справа со снижением прозрачности этих участков легких и некоторым объемным уменьшением верхней доли правого легкого в связи с гиповентиляцией.

При этом изменения левого легкого нарастали. Это проявлялось увеличением интенсивности затемнения участков легких. Обзорные рентгенограммы грудной клетки в переднезадней проекции, выполнявшиеся с интервалом 8 ч в условиях реанимационного отделения на 2-е сутки после госпитализации пациента, отражали разнонаправленную и волнообразную динамику нарушений прозрачности и временного восстановления воздушности, возникавших в легочной паренхиме.

При исследовании на 5-е сутки госпитализации (26.04.2020) появляются симптом воздушной бронхографии в верхней доле правого легкого и признаки двустороннего гидроторакса (см. рис. 4-57). Не дифференцируются контуры средостения и структуры латеральных отделов легких. На фоне этих изменений не определяется положение диафрагмы ни справа, ни слева. Отмечено появление гидроторакса на фоне тяжелейших изменений в легочной ткани и дыхательной недостаточности, что существенно ухудшало прогноз. На следующий день констатирована смерть больного.

В этом случае рентгеновские исследования были необходимы в качестве единственного метода визуализации состояния легочной паренхимы у крайне тяжелого пациента с выраженными нарушениями дыхательной функции.

В целом при рентгенологическом контроле в условиях реанимационного отделения у пациентов с COVID-19 обращала на себя внимание быстрая динамика изменений в легких на фоне проводимой терапии, которая отмечалась при проведении исследований с интервалом от нескольких часов до нескольких суток. При этом удавалось обнаружить элементы отека легкого, что во многом определяло динамику рентгенологической симптоматики. Причем эти изменения развивались на фоне выраженного усиления и деформации легочного рисунка по ячеистому типу, что, на наш взгляд, оказалось характерным рентгенологическим признаком изменений в легких при COVID-19.

Представленные клинические примеры позволяют заключить, что рентгенологическое исследование органов грудной клетки содержит недостаточно информации для первичной диагностики изменений в легких у пациентов с COVID-19 и не может быть рекомендовано в качестве метода скрининга. В то же время рентгенологическое исследование органов грудной клетки остается востребованным для оценки динамики изменений в легких на фоне проводимой терапии у пациентов, находящихся на лечении в отделениях интенсивной терапии, в сочетании с КТ-исследованием или при невозможности его выполнения в связи с тяжестью состояния пациента.

В условиях пандемии COVID-19 даже незначительные изменения, определяющиеся при рентгенографии легких, требуют пристального внимания и могут стать показанием к дополнительному обследованию на COVID-19 всеми доступными методами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На настоящем этапе развития пандемии COVID-19 невозможно переоценить роль методов визуализации в оценке состояния легких, тяжести течения пневмонии, в дифференциальной диагностике этого заболевания. Безусловным флагманом среди методов лучевой диагностики COVID-19 стала рентгеновская компьютерная томография. Сведения, почерпнутые из десятков зарубежных и отечественных публикаций, наш собственный опыт показали, что компьютерная томография позволяет не только выявить поражения легких, характерные для COVID-19, а также сопутствующие изменения в органах грудной клетки, влияющие на тактику лечения, но и оценить динамику этих изменений, определить ответ на лечение в кратчайшие сроки в целях своевременной его коррекции; и наконец, верифицировать данные других методов прижизненной диагностики заболевания COVID-19.

Повторные КT-исследования играют важную роль в оценке динамики поражения легких при COVID-19. Компьютерная томография позволяет достоверно выявить все возможные проявления пневмонии COVID-19 с высокой степенью чувствительности. Для определения объема поражения легких необходимо использовать доступные решения, повышающие эффективность диагностики COVID-19. Определение количественных показателей относительного объема воспалительных изменений позволяет точно оценивать тяжесть поражения легких, а также достоверно осуществлять мониторинг прогрессирования COVID-19 и ответных реакций на проводимое лечение.

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки остается востребованным для оценки динамики изменений в легких у пациентов, находящихся на лечении в отделениях интенсивной терапии, в сочетании с компьютерно-томографическим исследованием или в качестве единственно доступного способа рентгеновской диагностики при невозможности проведения КТ в связи с крайней тяжестью состояния пациента.

УЗИ легких имеет большое значение для диагностики COVID-19 благодаря своей безопасности, доступности, отсутствию лучевой нагрузки, низкой стоимости и возможности использования у постели пациента в отделении интенсивной терапии. Высокая чувствительность УЗИ в выявлении изменений легочной ткани, характерных для COVID-19, позволяет рассматривать УЗИ как скрининговый метод перед направлением на КТ в условиях массового поступления пациентов. Отсутствие ионизирующего излучения и возможность многократного проведения исследования в красной зоне дает УЗИ ряд преимуществ перед КТ и рентгеновским исследованием в обследовании нетранспортабельных реанимационных пациентов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Л.Т. Хамидова, Н.В. Рыбалко, В.М. Абучина

Ультразвуковое сканирование может быть одним из методов неинвазивного контроля эффективности проведения терапии у больных СOVID-19 на всех стадиях заболевания, позволяет выявить раннюю вовлеченность легких, сердца и внутренних органов в патологический процесс. УЗИ является легковоспроизводимым методом, что может быть особенно актуально для труднодоступных районов, охваченных пандемией.

Благодаря безопасности УЗИ является одним из основных методов диагностики при работе в условиях пандемии COVID-19. Исследование выполняется у постели пациента, по принципу «прибор к пациенту», а дезинфекция приборов проводится сразу после завершения обследования пациента.

Πри выполнении ультразвукового обследования пациента с установленным лабораторным диагнозом «инфекция COVID-19» желательно выполнять следующие мероприятия:

Коронавирус человека может оставаться на металлических, пластиковых и стеклянных поверхностях до 9 дней. В целях обработки рабочих поверхностей рекомендовано применять 0,1% гипохлорид натрия или 62-71% этанол (этиловый спирт) [1].

УЛЬТРАЗВУКОВОЕ СКАНИРОВАНИЕ ЛЕГКИХ

УЗИ ткани легкого - метод диагностики вирусной пневмонии, который можно выполнить у постели пациента в первые минуты поступления в инфекционное отделение и который позволяет быстро оценить состояние легочной ткани и степень поражения. УЗИ легких успешно применяют для неинвазивного мониторинга состояния пациента, а также в клинических ситуациях, когда недоступно выполнение компьютерной томографии (КТ) грудной клетки (беременные, тяжелое состояние пациента, отсутствие технических возможностей и средств защиты для транспортировки пациента к КТ-аппарату) [2].

Новые российские и международные руководства, методические рекомендации и наши собственные исследования показывают эффективность применения ультразвукового метода для диагностики и мониторинга пневмонии, ассоциированной с инфекцией COVID-19 [1, 3, 4].

Основными признаками, которые определяют при ультразвуковом сканировании легких, являются [5] следующие.

Выделяют несколько факторов, которые ограничивают проведение УЗИ легких.

МЕТОДИКА СКАНИРОВАНИЯ ЛЕГКИХ И ПЛЕВРАЛЬНЫХ ПОЛОСТЕЙ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С СOVID-19

Исследование проводят в положении пациента лежа на спине, при возможности повернуть пациента исследование задней поверхности грудной клетки осуществляют в положении пациента лежа на правом, либо левом боку.

Датчик устанавливают справа по срединно-ключичной линии на уровне 3-4 м/р в продольной и поперечной плоскости сканирования, затем перемещают его вдоль межреберий вниз к передней подмышечной линии. Проводят оценку ориентировочно верхних отделов правого легкого спереди и сбоку (рис. 5-7, а, б; 5-8, а, б). Последовательно перемещают датчик вдоль межреберий вниз по средней и задней подмышечным линиям в поперечной и продольной плоскостях сканирования. При проведении исследования оценивают структуру ориентировочно средней и нижней доли правого легкого спереди и сбоку (рис. 5-9, а, б; 5-10, а, б; 5-11, а, б). Затем датчик устанавливают слева по срединно-ключичной линии на уровне 3-4 м/р в продольной и поперечной плоскостях сканирования и перемещают его вниз вдоль межреберий к передней подмышечной линии. Проводят оценку ориентировочно верхних отделов левого легкого спереди и сбоку (рис. 5-12, а, б; 5-13, а, б). Последовательно перемещают датчик вдоль межреберий вниз по средней и задней подмышечным линиям в поперечной и продольной плоскостях сканирования. При проведении исследования оценивают структуру ориентировочно язычковых сегментов верхней доли легкого и нижней доли левого легкого спереди и сбоку (рис. 5-14, а, б; 5-15, а, б; 5-16, а, б). При наличии возможности осмотра задней поверхности грудной клетки датчик устанавливают по лопаточной линии на уровне 7-8 м/р в поперечной и продольной плоскостях сканирования (оценивают нижнюю долю правого/левого легкого сзади), затем перемещают датчик вдоль межреберий до уровня угла лопатки в продольной и поперечной плоскостях сканирования (оценивают границу верхней и нижней доли правого/левого легкого сзади), перемещают датчик по лопаточной линии вверх вдоль межреберий в поперечной и продольной плоскостях сканирования до уровня ости лопатки (оценивают верхнюю долю правого/левого легкого сзади).

При проведении исследования в положении пациента на животе (пронпозиция) датчик устанавливают справа по лопаточной линии на уровне 7-8 м/р в продольной и поперечной плоскостях сканирования, оценивают структуру ориентировочно нижней доли правого легкого сзади (рис. 5-17, а, б). Затем перемещают датчик вдоль межреберий вверх до уровня угла лопатки, сканирование проводят в продольной и поперечной плоскостях. Оценивают структуру правого легкого сзади ориентировочно на границе верхней и нижней доли (рис. 5-18, а, б). Устанавливают датчик на уровне ости лопатки. Сканирование проводят в поперечной и продольной плоскостях, в результате чего оценивают структуру ориентировочно верхней доли правого легкого (рис. 5-19, а, б). Затем датчик устанавливают справа по задней подмышечной линии на уровне 5-6 м/р в продольной и поперечной плоскостях сканирования, оценивают структуру ориентировочно средней доли правого легкого сбоку (рис. 5-20, а, б). После этого датчик устанавливают справа по задней подмышечной линии на уровне 7-8 м/р в продольной и поперечной плоскостях сканирования, оценивают структуру ориентировочно средней доли правого легкого сбоку (рис. 5-21, а, б).

Аналогичным образом проводят УЗИ левого легкого сзади.

Датчик устанавливают слева по лопаточной линии на уровне 7-8 м/р в продольной и поперечной плоскостях сканирования, оценивают структуру ориентировочно нижней доли левого легкого сзади (рис. 5-22, а, б). Перемещают датчик вдоль меж-реберий вверх до уровня угла лопатки, сканирование проводят в продольной и поперечной плоскостях. Оценивают структуру левого легкого ориентировочно на границе верхней и нижней доли (рис. 5-23, а, б).

Устанавливают датчик на уровне ости лопатки. Сканирование проводят в поперечной и продольной плоскостях, в результате чего оценивают структуру ориентировочно верхней доли левого легкого (рис. 5-24, а, б). Для того чтобы оценить структуру левого легкого сбоку, датчик устанавливают вдоль межреберий по задней подмышечной линии на уровне 5-6 м/р (рис. 5-25, а, б) и 7-8 м/р (рис. 5-26, а, б).

К ультразвуковым признакам пневмонии у пациентов с СOVID-19 относят следующие.

Все структурные изменения легких, выявленные у пациентов с СOVID-19, должны быть интерпретированы в соответствии с рекомендациями, предложенными консенсусным заявлением Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (РАСУДМ, версия 2) [4]. На основании ультразвуковых признаков разработаны ультразвуковые градации изменения легочной ткани при различных патологических состояниях [6].

После проведения УЗИ легких необходимо четко описать выявленные изменения в каждой из осмотренных зон и сформулировать заключение.

Протокол УЗИ легких у пациентов при COVID-19 должен включать следующее.

Пример ультразвукового протокола

Департамент здравоохранения г. Москвы Государственное учреждение здравоохранения г. Москвы Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского

Отделение ультразвуковой диагностики Первичное/повторное Дата, время исследования: № ист./бол. амб./кар.: Отделение: инфекционное

Пациент: Ф.И.О. Пол: жен./муж. Возраст: Диагноз/задачи УЗИ: коронавирусная инфекция. Пневмония. УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЛЕГКИХ И ПЛЕВРАЛЬНЫХ ПОЛОСТЕЙ (код исследования)

При исследовании плевральных полостей в положении пациента лежа на спине/лежа на животе (прон-позиция)/поворот на бок/сидя разобщения листков плевры справа/слева по лопаточной, передней, средней и задней подмышечным линиям выявлено …​ см в виде анэхогенной зоны/не выявлено.

СПРАВА/СЛЕВА. При установке датчика по срединно-ключичной/передней линии на уровне 3-4 м/р плевральная линия __ мм не утолщена/утолщена; ровная/неровная. А-линии есть/нет; В-линии единичные/множественные/сливающиеся/рассеянные. Консолидации/субплевральные/кортикальные/сегментарные/долевые: на уровне __ м/р лоцируется гипоэхогенная зона/участок безвоздушного легкого толщиной __ см и протяженностью около __ см с воздушной бронхограммой/без бронхограммы; в режиме цветового допплеровского картирования кровоток регистрируется/не регистрируется. (Например, сегментарная и субплевральные консолидации: на уровне 5-6 м/р по задней подмышечной линии лоцируется безвоздушное легкое толщиной 3,4 см протяженностью 9,5 см с воздушной бронхограммой, на уровне 8 м/р по средней подмышечной линии участки пониженной эхогенности 0,6-0,8 см, расположенные субплеврально).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: эхопризнаки снижения воздушности легких (интерстициальные изменения), участков очаговой инфильтрации с одной стороны/с обеих сторон, в каких отделах; минимального гидроторакса справа/слева.

Градация 1а/1б/1а+/1б+/2/2+/3 справа; 1а/1б/1а+/1б+/2/2+/3 слева.

УЛЬТРАЗВУКОВОЕ СКАНИРОВАНИЕ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ У ПАЦИЕНТОВ С COVID-19

Коронавирусная инфекция COVID-19 характеризуется поражением преимущественно дыхательной системы, однако в процессе лечения данной категории больных достаточно часто возникают нарушения функций различных органов и систем, требующие проведения диагностических мероприятий, в частности УЗИ.

Ультразвуковое сканирование органов брюшной полости, почек, сердца, венозных и артериальных сосудов у пациентов с COVID-19 не имеет каких-либо особенностей и проводится по стандартным методикам.

Ультразвуковые признаки поражения органов брюшной полости и селезенки

Гепатомегалия - увеличение размеров печени (косой вертикальный размер правой доли более 150 мм, краниокаудаль-ный размер левой доли более 100 мм, толщина левой доли более 60 мм, толщина правой доли более 125 мм).

Печеночная артерия. В норме собственная печеночная артерия имеет диаметр 5-6 мм, пиковая систолическая скорость кровотока составляет 59±15 см/с, индекс резистентности (ИР) - 0,64-0,68 (рис. 5-36, б).

Ультразвуковые признаки поражения почек

Эхокардиографические признаки, характерные для острого миокардита у пациентов с COVID-19

Эхокардиографические признаки, характерные для поражения правых камер сердца, у пациентов с COVID-19

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Е.В. Клычникова, Е.В. Тазина

Современные представления о критических состояниях и способах их коррекции предъявляют все более высокие требования к лабораторному обеспечению. Максимально точная и надежная диагностика, выполняемая в сжатые сроки, во многом определяет лечебную тактику. Какие показатели наиболее важны у пациентов с COVID-19 - это вопрос, ответ на который не так очевиден, как кажется на первый взгляд.

КЛИНИЧЕСКИЙ (ОБЩИЙ) АНАЛИЗ КРОВИ

В клиническом анализе крови у пациентов с COVID-19 выявляют отличные от других вирусных инфекций изменения показателей. Πри поступлении в стационар количество лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов у большинства пациентов находится в нормальном референсном диапазоне. У части пациентов выявляется лейкопения с нейтропенией, а у других больных нормальное количество лейкоцитов или лейкопения сочетаются с повышением уровня нейтрофилов. У пациентов, поступающих в более поздние сроки от начала заболевания, при присоединении бактериальной инфекции отмечается лейкоцитоз с высоким уровнем нейтрофилов и выраженным сдвигом влево. У большинства пациентов количество лимфоцитов снижено и является фактором риска неблагоприятного исхода заболевания. Неблагоприятным прогностическим фактором является также развитие нейтрофилии. Так, по нашим данным, у больных с благоприятным исходом («выжившие») в 1-е сутки от момента госпитализации статистически значимо отличался уровень лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов относительно пациентов с неблагоприятным исходом («умершие») (табл. 6-1). Так, в группе «умершие» в 1-е сутки уровень лейкоцитов был 9,50 (6,52-14,09) ×10⁹ /л, нейтрофилов - 7,92 (5,07-12,85)× 10⁹ /л, лимфоцитов - 0,66 (0,48-1,01)× 10⁹ /л, тромбоцитов - 189,00 (108,00-256,00)× 10⁹ /л, соответственно эти показатели в группе «выжившие» - лейкоциты - 4,79 (3,65-6,64)× 10⁹ /л, нейтрофилы - 2,81 (2,33-4,10)× 10⁹ /л, лимфоциты - 1,27 (0,98-1,53)× 10⁹ / л, тромбоциты - 187,00 (164,00-271,00)× 10⁹ /л (см. табл. 6-1).

Примечание: * - p <0,05 по отношению к группе «выжившие, 1-е сутки»; " - p <0,05 по отношению к группе «выжившие, 7-е сутки».

Соотношение нейтрофилов и лимфоцитов и соотношение тромбоцитов и лимфоцитов косвенно отражают выраженность воспалительной реакции. Отношение нейтрофилов к лимфоцитам (NEU/LYM) рассчитывается как абсолютное количество нейтрофилов, деленное на абсолютное количество лимфоцитов, а соотношение тромбоцитов к лимфоцитам (PLT/LYM) рассчитывается делением количества тромбоцитов на абсолютное количество лимфоцитов. В последние годы NEU/LYM и PLT/LYM были подтверждены как прогностические маркеры при различных заболеваниях, таких как сердечно-сосудистые заболевания, солидные опухоли, сепсис, пневмония и ОРДС. Эффективность данных показателей была изучена и у пациентов с COVID-19. При динамическом наблюдении данных интегральных показателей выявлено, что у пациентов с неблагоприятным исходом отношения NEU/LYM и PLT/LYM статистически значимо выше, чем у выживших больных, уже в 1-е сутки после поступления в стационар. По нашим данным, показатель NEU/LYM в группе «умершие» в 1-е сутки был 11,26 (6,24-23,20), соответственно в группе «выжившие» - 2,76 (1,77-3,98); отношение PLT/LYM у «умерших» - 282,22 (167,74-484,00), соответственно у «выживших» - 183,11 (122,22-231,01), p <0,05 (см. табл. 6-1). Таким образом, NEU/LYM и PLT/LYM позволяют уже при поступлении выявлять пациентов с тяжелым течением заболевания COVID-19, проводить раннюю сортировку и обеспечивать своевременное начало лечения. Эти маркеры экономичны и легко выполнимы во всех лабораториях.

Полученные нами результаты согласуются с зарубежными данными, в частности, Guan et al. представили исследования 1099 случаев COVID-19 с лабораторным подтверждением в течение первых 2 мес эпидемии в Китае [1]. Авторы отметили, что при поступлении у подавляющего большинства пациентов наблюдалась лимфоцитопения (83,2%), у 36,2 - тромбоцитопения, а у 33,7% - лейкопения. Эти гематологические отклонения имели различия между пациентами с тяжелым и нетяжелым течением заболевания (96,1% против 80,4% для лимфоцитопении, 57,7% против 31,6% для тромбоцитопении и 61,1% против 28,1% для лейкопении). Аналогичные результаты представлены и в других исследованиях, которые были проведены в тот же период в Китае и включали 41, 99, 138 и 201 подтвержденный случай COVID-19 соответственно [2-5].

В частности, Huang et al. и Wang et al. подчеркнули связь между лимфопенией и переводом пациентов в отделение интенсивной терапии, тогда как Wu et al. показали связь между лимфопенией и развитием ОРДС. В частности, Wu et al. ретроспективно проанализировали возможные факторы риска развития ОРДС и смерти среди 201 пациента с пневмонией COVID-19 в Ухани (Китай). Повышенный риск ОРДС во время течения болезни был значительно связан с повышением уровня нейтрофилов, уменьшением уровня лимфоцитов. Повышение уровня нейтрофилов было связано с повышенным риском смерти.

В Сингапуре Fan et al. также обнаружили, что пациенты, нуждающиеся в переводе в ОРИТ, имели значительно более низкие уровни лимфоцитов при поступлении в стационар [6]. Лимфопения также была отмечена среди тяжелобольных пациентов с COVID-19 в Вашингтоне (США) [7, 8]. Во время госпитализации у пациентов с неблагоприятным исходом наблюдалась более значительная лимфопения по сравнению с выжившими больными.

В различных исследованиях отмечалось, что более высокое значение NEU/LYM и PLT/LYM имеет прогностически более неблагоприятное значение [9-13].

Необходимо также отметить, что важно оценивать количество лейкоцитов, нейтрофилов и лимфоцитов не только при поступлении в стационар, но и в динамике. Так, Zhou F. et al. в своих исследованиях показали, что оценка динамики количества лимфоцитов может быть предиктором исхода для пациента. Авторы показали, что исходное количество лимфоцитов было значительно выше у выживших по сравнению с теми, кто не выжил. Было также отмечено, что у выживших количество лимфоцитов было самым низким на 7-й день после начала болезни и нормализовалось во время госпитализации, тогда как выраженная лимфопения наблюдалась у умерших во все сроки наблюдения [14].

Tan L. et al. предложили модель, основанную на подсчете лимфоцитов в двух временных точках: точка 1 - 10-12 день, точка 2 - 17-19 день после появления симптомов. Пациенты с процентным содержанием лимфоцитов в крови менее 20% в точке 1 и менее 5% в точке 2 имели неблагоприятный прогноз исхода заболевания [15].

У отдельных пациентов можно наблюдать картину лейкемоидной реакции. Лейкемоидные реакции - увеличение абсолютного количества клеток различных субпопуляций лейкоцитов. Приведем пример клинического анализа крови пациента с лейкемоидной реакцией моноцитарного типа. Пациент А., 80 лет, с подтвержденным COVID-19 находится на лечении. На 2-е сутки отмечается абсолютный моноцитоз с обнаружением молодых форм моноцитов. В клиническом анализе крови: лейкоциты - 7,9×10⁹ /л, Hb - 91 г/л, эритроциты -2,67×10¹² /л, тромбоциты - 185×10⁹ /л, нейтрофилы абс. - 1,7×10⁹ /л, лимфоциты абс. -1,6×10⁹ /л, моноциты абс. - 4,6×10⁹ /л. При микроскопии мазка крови: бласты - 1%, миелоциты - 1%, метамиелоциты - 2%, палочкоядерные нейтрофилы - 10%, сегментоядерные нейтрофилы - 11%, эозинофилы - 0%, базо-филы - 0%, лимфоциты - 21%, моноциты - 49%, промоноциты - 5%.

При микроскопии крови обращало на себя внимание наличие атипичных клеток (рис. 6-1).

Через 7 дней у пациента поменялась картина крови - появился абсолютный нейтрофилез (рис. 6-2). В клиническом анализе крови: Hb - 81 г/л, RBC - 2,43×10¹² /л, WBC - 4,25×10⁹ /л, PLT - 215×10⁹ /л. При подсчете лейкоцитарной формулы (микроскопия): миелоциты - 11%, метамиелоциты - 4%, па-лочкоядерные нейтрофилы - 32%, сегментоядерные нейтрофилы - 34%, эозинофилы - 1%, базофилы - 0%, лимфоциты - 12%, моноциты - 6%.

К морфологическим признакам дисгранулоцитопоэза в данном случае можно отнести псевдопельгеризацию ядер нейтрофилов. Зрелые нейтрофилы имеют ядра юных (миелоцитов и метамиелоцитов) клеток, а плотность хроматина соответствует

При микроскопии мазка крови у больных COVID-19 также наблюдаются морфологические особенности лимфоцитов.

Лимфоциты у больных с подтвержденным COVID-19 нередко представлены клетками с полиморфными ядрами неправильной, округлой формы (1) (рис. 6-3). Структура хроматина стертая, лишена грубой глыбчатости. Цитоплазма разная по объему и окраске, голубого цвета с краевой базофилией (2) (см. рис. 6-3). Часто также меняется и морфология эритроцитов. У больных наблюдается пойкилоцитоз с преобладанием аномальных форм эритроцитов, например эхиноцитов. Эхиноциты - эритроциты, потерявшие форму двояковогнутого диска, на поверхности которых появились короткие шипики с тупыми концами, приблизительно одинакового размера, распределенные равномерно по поверхности эритроцитов. Появление эхиноцитов у больных COVID-19 может быть следствием уремии (накопление в крови токсических продуктов азотистого обмена), но может встречаться при нарушении кислотно-щелочного и осмотического равновесия.

Таким образом, правильная интерпретация клинического анализа крови в условиях пандемии может помочь оценить тяжесть состояния пациента в условиях относительно ограниченных ресурсов, тем самым оптимизируется распределение ресурсов для спасения и предотвращается чрезмерное или недостаточное лечение. Это также позволяет на уровне скрининга выявить пациентов, нуждающихся в динамическом наблюдении.

БИОХИМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Биохимические показатели сыворотки крови у больных COVID-19 зависят от тяжести состояния пациентов, а также выраженности ПОН.

Однако во многих исследованиях отмечается, что у пациентов с неблагоприятным исходом активность ферментов АСТ, АЛТ, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), креатинфосфокиназы, щелочной фосфатазы и ГГТ, α-амилазы, уровень мочевины, креатинина, глюкозы, триглицеридов были значительно выше, чем в группе пациентов с благоприятным исходом, а концентрация белка и альбумина в группе с неблагоприятным исходом статистически значимо ниже, чем в группе выживших [2].

Возможно, повышение уровня мочевины, глюкозы и снижение концентрации общего белка с альбумином связаны с возникновением синдрома гиперкатаболизма у больных, находящихся в критическом состоянии, который характеризуется дисрегуля-торными изменениями в системе «анаболизм-катаболизм».

При нашем динамическом наблюдении также отмечаются статистически значимые повышения уровней мочевины, креатинина, а также активности ферментов АСТ, АЛТ, ЛДГ, креатинфосфокиназы и ГГТ. Так в группе «умершие» уже в 1 сутки госпитализации отмечается статистически значимое повышение уровня мочевины - 13,13 (8,35-20,61) ммоль/л; креатини-на - 131,26 (81,56-233,27) мкмоль/л, соответственно в группе «выжившие»: показатели мочевины - 5,25 (3,84-6,16) ммоль/л; креатинина - 81,74 (72,82-99,31) мкмоль/л, p <0,05 (табл. 6-2).

Примечание: * - p <0,05 по отношению к группе «выжившие, 1-е сутки»; ? - p <0,05 по отношению к группе «выжившие, 7-е сутки».

Интересные данные были получены при изучении активности ЛДГ и ее фракции гидроксибутиратдегидрогеназы (ЛДГ1). ЛДГ - это фермент, участвующий в превращении лактата в пи-руват в клетках большинства тканей тела и увеличивающийся после разрушения ткани. Повышение активности ЛДГ в сыворотке обнаружено при многих патологических состояниях, таких как гемолиз, рак, тяжелые инфекции и сепсис, заболевания печени, гематологические злокачественные новообразования. В настоящее время появилось много данных, свидетельствующих о том, что уровни ЛДГ в сыворотке крови служат неспецифическим маркером повреждения легочной ткани.

Мы сравнили активность ЛДГ у пациентов с различными клиническими исходами и выявили статистически значимые отличия в группах уже при поступлении. Так в группе «умершие» уже в 1 сутки отмечается статистически значимое повышение активности ЛДГ - 437,00 (345,25-609,75) Ед/л, соответственно в группе «выжившие» - 342,00 (275,75-441,75) Ед/л, p <0,05 (см. табл. 6-2). Таким образом, активность ЛДГ можно рассматривать как маркер тяжести состояния у больных COVID-19.

В исследовании Wu MY еt al. использовали ЛДГ в качестве маркера для оценки клинической тяжести и мониторинга лечения при пневмонии COVID-19. Была выявлена взаимосвязь с рентгенологическими исследованиями, и показано, что увеличение или уменьшение ЛДГ свидетельствовало об ухудшении или улучшении рентгенологической картины. Повышение ЛДГ на 62,5 Ед/л имело приемлемую чувствительность и высокую специфичность для прогноза ухудшения состояния пациента, что подтверждалось также исследованиями КТ грудной клетки. В данном исследовании также было показано, что нормализация активности ЛДГ сыворотки крови в течение всего периода наблюдения была достоверным маркером в прогнозировании успеха лечения у пациентов [16].

Таким образом, наши данные и данные других исследований свидетельствуют о том, что определение активности ЛДГ в сыворотке крови является потенциально полезным параметром наблюдения при пневмонии COVID-19, который может помочь в распознавании прогрессирования заболевания и определении своевременной тактики лечения таких пациентов.

За последние несколько лет накоплены данные о роли фер-ритина как сигнальной молекулы и прямого посредника иммунной системы. Гиперферритинемия связана с множеством заболеваний и ухудшает прогноз у пациентов в критическом состоянии. Ферритин - железосвязывающая молекула, которая является депо железа в биологически доступной форме для жизненно важных клеточных процессов, одновременно защищает белки, липиды и ДНК от потенциальной токсичности этого микроэлемента. Каждая оболочка апоферритина (ферритина, не содержащего железа) состоит из 24 субъединиц двух типов: H-субъединицы и L-субъединицы. В зависимости от типа ткани и физиологического статуса клетки соотношение H- и L-субъединиц в ферритине может широко варьироваться, от ферритина, преимущественно богатого L-субъединицей в тканях, таких как печень и селезенка, до ферритина, богатого H-субъединицами, в сердце и почках [17]. Количество цитоплазматического ферритина регулируется трансляцией мРНК

H- и L-ферритина в ответ на внутриклеточный пул хелатируе-мого или лабильного железа. Помимо железа, синтез ферритина регулируется цитокинами на различных уровнях клеточной диф-ференцировки, пролиферации и воспаления [18]. Экспрессия ферритина также регулируется окислительным стрессом, гормонами (гормоном щитовидной железы), факторами роста, вторичными посредниками, а также гипоксией-ишемией и гипероксией. Липополисахарид (LPS - эндотоксин), компонент внешней мембраны грамотрицательных бактерий, вызывает множество реакций, в которых участвует ферритин; на животных моделях введение ЛПС может увеличивать экспрессию ферритина [18]. В последнее десятилетие появляется все больше данных, подтверждающих идею о том, что высокий уровень циркулирующего ферритина может не только отражать реакцию острой фазы, но и играть критическую роль в воспалении. В настоящее время известно, что ферритин является ключевым медиатором иммунной дисрегуляции, особенно при высокой гиперферритинемии, за счет прямого иммуносупрессивного и провоспалительного эффектов, способствуя «цитокиновому шторму». Сообщалось, что летальные исходы от COVID-19 сопровождаются синдромом «цитокинового шторма», поэтому было высказано предположение, что тяжесть заболевания зависит от синдрома «цитокинового шторма». У многих людей с диабетом наблюдается повышенный уровень ферритина в сыворотке крови, и известно, что они сталкиваются с более высокой вероятностью серьезных осложнений от COVID-19. Исходя из этого, мы кратко рассмотрим доказательства, подтверждающие гипотезу о том, что уровни ферритина могут быть решающим фактором, влияющим на тяжесть COVID-19. При исследовании уровня ферритина у пациентов с COVID-19 обнаружена его взаимосвязь с тяжестью состояния [19].

Аналогичные результаты получены и в других исследованиях. Так, в исследовании с участием 20 пациентов с COVID-19 было обнаружено, что у людей с тяжелым и очень тяжелым COVID-19 уровень ферритина в сыворотке крови повышен, причем уровень ферритина в сыворотке крови в группе с очень тяжелым COVID-19 значительно выше, чем в группе с тяжелым COVID-19 (1006,16 нг/мл [IQR: 408,265-1988,250] против 291,13 нг/мл [IQR: 102,10-648,42] соответственно) [20]. Другое исследование показало, что у пациентов, умерших от COVID-19, уровни ферритина были высокими при поступлении в больницу и на протяжении всего пребывания в стационаре. Средние значения показателя в сыворотке крови после 16-го дня госпитализации превысили верхний предел обнаружения у этих пациентов, что свидетельствует о непрерывном повышении уровня ферритина [14]. Chen et al. также проанализировали клинические характеристики 99 пациентов, у 63 из которых уровень ферритина в сыворотке был выше нормы [3].

Таким образом, был сделан вывод, что уровни ферритина в сыворотке крови тесно связаны с тяжестью COVID-19.

В наших исследованиях также выявлено статистически значимое повышение уровня ферритина у пациентов с неблагоприятным исходом (см. табл. 6-2).

ИССЛЕДОВАНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

У пациентов с инфекцией COVID-19 часто наблюдаются нарушения в системе гемостаза, которые связаны с ухудшением кислородного обмена в легких и смертью. Кроме того, у многих пациентов с тяжелым течением COVID-19 развиваются тромбоэмболические осложнения, которые, по-видимому, также связаны с коагулопатией. Изменения коагуляции, связанные с COVID-19, имитируют другие системные нарушения гемостаза, которые часто наблюдаются при тяжелых инфекциях, таких как ДВС или ТМА. Однако в то же время клинические и лабораторные характеристики изменений коагуляции при COVID-19 заметно отличаются от коагулопатии при тяжелых инфекциях. Для пациентов в критическом состоянии характерны не только гипоксия и гипервоспалительная реакция, но и развитие таких тромботических осложнений, как легочная эмболия (20-30%), тромбоз глубоких вен, катетер-ассоциированный тромбоз, а также артериальный тромбоз и ишемический инсульт [21-24].

Возможны также микроваскулярные тромбозы, синдром капиллярной утечки, поражения легких, почек и сердца, приводящие к ПОН [24].

Разрушение как эпителиальных, так и эндотелиальных клеток легких коронавирусом SARS-CoV-2 и выделение альвеолярного воспалительного инфильтрата приводят к увеличению противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6 и TNF-α) [25, 26].

При этом у пациентов, находившихся в крайне тяжелом состоянии, отмечали развитие неконтролируемого иммунного ответа, «цитокинового шторма» [26].

Данный процесс является многостадийным и включает несколько механизмов [27]. Во-первых, гипоксия, вызванная COVID-19, приводит к вазоконстрикции и снижению скорости кровотока и, как следствие, эндотелиальной дисфункции. Во-вторых, гипоксия может также сдвигать основной антитромботический и противовоспалительный потенциал эндотелия в сторону прокоагулянтного и провоспалительного в частности путем изменения транскрипции таких факторов, как фактор транскрипции Egr1 (early growth response 1) и фактор, индуцируемый гипоксией 1 (HIF-1). В-третьих, из-за повреждения эндотелия провоспалительными цитокинами происходит высвобождение сверхбольших мультимеров фактора фон Виллебранда (ULVWF), участвующих в первичном гемостазе и сверхэкспрессии фактора свертывания крови III (TF) [22]. Сверхбольшие мультимеры фактора фон Виллебранда действуют как мостик между активированными тромбоцитами, поврежденными эндотелиальными клетками и субэндотелием. Циркулирующие моноциты, нейтрофилы, тромбоциты связываются с активированным эндотелием и локально позволяют фактору свертывания крови III и внешне-клеточным ловушкам нейтрофилов инициировать коагуляцию по пути TF/фактор свертывания крови VIIа, что приводит к генерированию избыточного количества тромбина и последующему состоянию гиперкоагуляции, при котором еще больше усиливается дисбаланс между прокоагулянтами (фактор свертывания крови V, фактор свертывания крови VIII, фибриноген) и ингибиторами естественной коагуляции (антитромбин III, белки С и S) [28].

Эта коагулопатия, вероятно, способствует развитию микрососудистого тромбоза легких и развитию ОРДС.

Наиболее значимые изменения в показателях системы гемостаза, особенно с тяжелой формой COVID-19, - это высокий уровень D-димера и фибриногена [2, 14, 29].

В различных исследованиях пациентов с COVID-19 повышенный уровень D-димера наблюдался почти у 50% пациентов. Кроме того, установлено, что у пациентов с уровнем D-димера, увеличенным более чем в 6 раз выше верхнего предела нормы, возникала потребность в вентиляции легких и значительно более высокий риск смерти.

В наших исследованиях также наблюдаются высокие уровни D-димера. Наиболее высокие значения D-димера мы выявляли у наиболее тяжелой группы пациентов с COVID-19, находящихся на лечении в ОРИТ (рис. 6-4). При сравнении данного показателя в группе пациентов с различными клиническими исходами также отмечаются статистически значимые отличия, что делает этот показатель прогностически важным при оценке тяжести состояния пациентов. Так в группе «умершие» уже в 1 сутки при поступлении в стационар отмечается статистически значимое увеличение уровня D-димера - 3,75 (1,01-6,66) мкг/мл, в группе «выжившие» данный показатель, соответственно - 0,46 (0,30- 1,08) мкг/мл, p <0,05 (табл. 6-3).

Еще один маркер воспаления и тромботического риска - фибриноген. Среднее значение фибриногена в плазме у пациентов с COVID-19 обычно очень высоко, что, вероятно, связано с его повышением как белка острой фазы. Однако и быстрое падение фибриногена в плазме до концентраций ниже <1,0 г/л было продемонстрировано на небольшом количестве пациентов с наиболее тяжелой формой COVID-19 в Китае [28].

По нашим данным, уровень фибриногена у пациентов с COVID-19 был также очень высоким, и его значения доходили до 12 г/л. Однако мы не увидели статистически значимых отличий среди пациентов, находившихся на лечении в ОРИТ и в клиническом отделении (рис. 6-5). При сравнении уровня фибриногена в группе пациентов с различными клиническими исходами обнаружено, что у больных с неблагоприятным исходом данный показатель статистически значимо выше, чем у выживших больных. Так, в группах «умершие» и «выжившие» уровень фибриногена в 1-е сутки при поступлении достоверно не отличался. Однако на 7 сутки от момента поступления в стационар в группе «умершие» значение фибриногена было статистически значимо выше, чем в группе «выжившие» - 5,17 (3,44-7,25) г/л и 3,68 (3,19-4,37) г/л соответственно, p <0,05 (см. табл. 6-3).

Примечание: * - p <0,05 по отношению к группе «выжившие, 1-е сутки»; * - p <0,05 по отношению к группе «выжившие, 7-е сутки».

Еще одно нарушение в системе гемостаза, которое наблюдается у наиболее тяжелых пациентов, - это тромбоцитопения [30, 31].

У большинства пациентов количество тромбоцитов составляет от 100 до 150×10⁹ /л, более низкое количество тромбоцитов наблюдается редко (<5%). В отличие от тромбоцитопении, связанной с другими инфекциями, включая вирусные заболевания и бактериальный сепсис, низкое количество тромбоцитов при COVID-19 не было связано с неблагоприятным исходом (хотя очень низкое количество тромбоцитов может быть исключением).

При нашем динамическом наблюдении тромбоцитопения наблюдалась у пациентов с COVID-19 на фоне сопутствующих гематологических и онкологических заболеваний после химиотерапии, а также у пациентов, находящихся на ЭКМО, что потребовало коррекции. В остальном количество тромбоцитов не отличалось среди пациентов ОРИТ и клинического отделения (рис. 6-6). Однако у пациентов с неблагоприятными исходами наблюдается статистически значимое снижение количества тромбоцитов по сравнению с выжившими больными.

Протромбиновое время (ПВ) у пациентов с наиболее тяжелой инфекцией COVID-19 лишь незначительно удлиняется (примерно 3 с), что указывает на нормальный уровень факторов свертывания крови [28].

Однако в нашем наблюдении в группе «умершие» отмечаются статистически значимые различия показателя протромбина по Квику по сравнению с группой «выжившие». Так в 1 сутки у больных с неблагоприятным исходом активность ПТ была 75,0 (65,0-84,5)%, в группе с благоприятным исходом - 83,5 (72,5-92,3)% соответственно, p <0,05 (см. табл. 6-3). Данные различия можно объяснить развитием ПОН в группе «умершие», снижением синтетической функции печени, развитием коагуло-патии потребления.

Увеличение активированного частичного тромбопластино-вого времени (АЧТВ) не наблюдалось, что, возможно, связано с высокими уровнями фактора VIII и фибриногена. Это, вероятно, приводило к наблюдаемому у некоторых пациентов укорочению АЧТВ.

Уровни в плазме ингибиторов протеаз, таких как протеин С и антитромбин III, находятся в пределах нормальных значений, однако в группе «умершие» определяются ниже 80% [32]. Аналогичные результаты получены и в нашем наблюдении.

Вопрос в том, отражает ли эти изменения ДВС (ДВС-синдром)?

Сочетание повышенного D-димера, тромбоцитопении и развитие гипокоагуляции схоже с наблюдаемыми изменениями при ДВС. Однако есть явные отличия от ДВС-синдрома, который обычно наблюдается у пациентов с сепсисом, раком или другими заболеваниями, сопровождающимися данным синдромом [33].

Во-первых, в большинстве случаев ДВС наблюдается более выраженная тромбоцитопения. Кроме того, у пациентов с сепсисом гораздо ниже уровни факторов свертывания крови (в частности, факторов II, V, VII и X) и более выраженное снижение концентрации в плазме физиологических антикоагулянтов, таких как антитромбин III и протеин C [34]. Одним из патогенетических признаков ДВС-синдрома является нарушение регуляции образования тромбина, обычно в виде экспрессии тканевого фактора на мононуклеарных и, возможно, эндотелиальных клетках, индуцированной провоспалительными цитокинами, в первую очередь ИЛ-6 [35]. Следует отметить, что уровни ИЛ-6 в 7 раз выше у пациентов с COVID-19 по сравнению с пациентами с тяжелым бактериальным сепсисом [21]. В то время как ИЛ-6 и другие провоспалительные цитокины были значительно повышены при тяжелой форме инфекции COVID-19, пока нет окончательных доказательств чрезмерного образования тромбина у этих пациентов.

Международное общество по тромбозам и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis - ISTH) предложило для расчета шкалу для подтверждения ДВС-синдрома [33]. Мы рассчитали данный показатель, учитывая результаты тестов исследования системы гемостаза, и получили, что большинство пациентов с COVID-19, находящихся на лечении в нашем Институте, не набирают баллов для постановки диагноза «ДВС-синдром» (рис. 6-7). По баллу четко выделяются две группы значений, но абсолютное большинство не дотягивает до 5 баллов (критическое для ДВС по ISTH). Есть исключения (пациенты на ЭКМО).

Коагулопатия при COVID-19 в основном протромботическая, с высокой частотой явных венозных (и, возможно, артериальных) тромбоэмболий, пациенты не имеют большого количества геморрагических осложнений, что неудивительно при отсутствии реальной коагулопатии потребления [21, 32, 36].

Таким образом, можно справедливо заключить, что коагулопатия COVID-19 должна классифицироваться как специфическая форма протромботической внутрисосудистой коагуляции, которая отличается от ДВС-синдрома, обычно наблюдаемого при других состояниях, и может потребовать новых диагностических критериев.

Некоторые особенности изменения показателей системы гемостаза при COVID-19 также напоминают ТМА [36]. Посмертные патогистологические исследования указывают на наличие тромбов в микрососудах, богатых тромбоцитами, в частности, в микроциркуляторном русле легких, напоминающих картину, которая наблюдается в случаях локализованной тромботической микроангиопатии [36]. Отклонение лабораторных показателей при тяжелом течении COVID-19, а именно повышенный уровень ЛДГ и высокие значения ферритина, также часто наблюдаются у пациентов с тромботической микроангиопатией, особенно у пациентов с наиболее тяжелыми органными дисфункциями. ТМА является результатом повышенной адгезии тромбоцитов к эндотелию сосудов в связи с агрегацией и активацией тромбоцитов и вызывает тромбоцитопению. Образовавшиеся тромбы из фибрина и тромбоцитов в микро-циркуляторном русле вызывают поражение органа, его функций и обычно способствуют возникновению таких осложнений, как почечная недостаточность или неврологические заболевания, а также внутрисосудистый гемолиз.

Посмертная гистопатология, однако, не дала большого количества доказательств наличия микротромбозов в других органах [37]. Кроме того, явный внутрисосудистый гемолиз и выраженная тромбоцитопения, наблюдаемые в типичных случаях тром-боцитопенической тромботической пурпуры, также не являются клиническим признаком инфекции COVID-19.

Нарушения коагуляции, связанные с инфекцией COVID-19, указывают на состояние гиперкоагуляции, которое может, по крайней мере, вызвать повышенный риск тромбоэмболии [21]. У тяжелобольных пациентов частота тромбоэмболических осложнений колеблется в пределах 5-15%. В китайском ретроспективном исследовании 449 пациентов, поступивших в больницу с тяжелой формой COVID-19, показано, что смертность у пациентов с коагулопатией, ассоциированной с COVID-19, которые профилактически получали гепарин, составила 40% по сравнению с 64% у пациентов, не получавших антикоагулянтное лечение. В частности, у пациентов с более высоким уровнем D-димера (более чем в 6 раз превышающим верхний предел нормы) смертность была ниже у тех, которые получали гепарин [32].

Таким образом, тяжелая инфекция COVID-19 связана с нарушениями в системе гемостаза, напоминающими как ДВС-синдром, так и ТМА. Для эффективного лечения пациентов с COVID-19 необходимо в обязательном порядке включать в лабораторное обследование мониторинг системы гемостаза для назначения своевременной антикоагулянтной терапии. Алгоритм обследования пациентов предложен по рекомендациям ISTH и представлен на рис. 6-8.

ИНТЕГРАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ГЕМОСТАЗА

В последнее время для оценки системы гемостаза у больных при критических состояниях используют интегральные методы. Доказано, что алгоритм гемостатической терапии на основе ROTEM снижает количество вводимых компонентов крови и способствует улучшению результатов лечения.

Метод тромбоэластографии не нов, он был разработан еще в 1948 г. профессором Хеллмуттом Хартером. Однако лишь в последние годы этот метод получил второе дыхание из-за развития компьютерных технологий, сделавших его простым, удобным и надежным. Суть метода заключается во вращении цилиндра с пробой крови, в которую погружен тонкий стержень-электрод (или вращении электрода внутри неподвижной кюветы - в зависимости от метода). Компьютер считывает информацию с этого стержня об изменении вязкости крови, что и оценивается в результате теста.

Характер изменений вязкоэластичности отображает кинетику всех стадий формирования тромба (реакция, время коагуляции, свертывания, образования тромба), стабильность и плотность, которые являются результатом взаимодействия фибрина и тромбоцитов, и полимеризацию фибрина (максимальная амплитуда и плотность тромба), а также фибринолиз.

При ROTEМ определяются следующие основные показатели:

При добавлении разнообразных реагентов для активации коагуляции и реагентов для ингибирования тромбоцитов можно количественно и качественно определить специфические дефекты системы свертываемости крови, такие как гипофибриногенемия, дефицит факторов свертываемости, тромбоцитопения, влияние гепарина и гиперфибринолиз. Таким образом, тромбоэластоме-трия позволяет определить не только состояние гемостаза пациента, но и ключевое звено в цепочке нарушений свертываемости крови.

Основным тестом, выполняемым при тромбоэластометрии ROTEM, является EXTEM (от EX - external, «внешний путь»), который использует рекомбинантный и тканевые факторы для активации коагуляции (так же как и при определении протромбинового времени), что вызывает быстрое образование тромба. При определении времени свертываемости крови с помощью ЕХТЕМ получают информацию о первичной активации и динамике образования тромба, что позволяет, таким образом, определить недостаточность факторов и выявить антикоагулянты, необходимость назначения комплексных концентратов протромбина или свежезамороженной плазмы в течение 5-10 мин после начала проведения анализа. Этот тест чувствителен к дефициту плазменных факторов коагуляции (внешний путь: VII, X, V, II, I), влиянию тромбоцитов на твердость сгустка, ингибиторам тромбина, полимеризации фибринов (и количеству фибриногенов), гиперфибринолизу.

INTEM-анализ (от IN - internal, «внутренний путь») чувствителен к дефициту плазменных факторов коагуляции (внутренний путь: XII, XI, IX, VIII, X, V, II, I), ингибиторам прокоагулянтов (гепарин, ингибитор тромбина), влиянию тромбоцитов на твердость сгустка, полимеризации фибринов (и количеству фибриногена).

FIBTEM (от FIB - «фибриноген») показывает вклад фибриногена в плотность тромба. Значения максимальной плотности доступны через 10-15 мин после начала проведения анализа (в зависимости от состояния гемостаза). Низкое значение является показателем для назначения криопреципитата. При нормальном и высоком значениях FIBTEM следует восполнять потерю тромбоцитов.

Оценка и сравнение указанных показателей позволяют дифференцировать недостаточность тромбоцитов от недостаточности фибриногена, визуально определить гиперфибринолиз на основании характерной конической формы кривой, качественно оценить гепаринизацию и эффект производных протамина.

Мы использовали данный метод в оценке гемостаза у больных COVID-19. На рис. 6-9 показаны показатели тромбоэластометрии больного COVID-19. Данные тромбоэластометрии также свидетельствуют о выраженном гиперкоагуляционном синдроме у больных COVID-19.

Использование тромбоэластометрии позволяет выявить причину развития гиперкоагуляции (тромбоцитоз, гиперфибриногенемия) и эффективно подобрать антикоагулянтную и/или анти-агрегантную терапию. С помощью тромбоэластометрии также можно мониторировать пациентов на ЭКМО и в ситуациях, когда необходимо постоянное введение антикоагулянтов прямого действия.

Таким образом, объем лабораторного обследования пациентов с COVID-19 зависит от клинических проявлений заболевания и диагностической задачи.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

К.А. Попугаев, А.Ю. Буланов

КОРРЕКЦИЯ ГЕМОСТАЗА

Управление системой гемостаза является рутинной практикой при лечении пациентов с COVID-19. Πо данным различных авторов, частота тромбозов у пациентов с COVID-19 крайне высока. Так, венозные тромботические и тромбоэмболические осложнения развиваются у 25-27%, а артериальные тромбозы [острый коронарный синдром (ОКС), ишемический инсульт, тромбоз периферических артерий] - у 3,7-5,7% больных [1-3].

В настоящее время стандартным подходом к антитромботи-ческой терапии является проведение антикоагулянтной терапии всем госпитализированным пациентам [4-6]. Πри отсутствии тромбозов на момент начала терапии рекомендовано использование профилактических доз антикоагулянтных препаратов [4]. Πрепаратами выбора являются гепарины - низкомолекулярные (НМГ) или нефракционированные (НФГ) - на усмотрение лечащей команды [4]. Варфарин и новые оральные антикоагулянты не рекомендованы к использованию у госпитализированных пациентов с COVID-19 [4].

По данным литературы, использование гепарина улучшает исходы заболевания у пациентов с COVID-19 [5, 6]. Кроме этого, гепарин обладает большим спектром неантикоагуляционных физиологических эффектов - противовирусным, противовоспалительным, антицитокиновым [7-9].

По нашему опыту, использование НФГ у пациентов с COVID-19 может обладать определенными преимуществами над применением низкомолекулярных гепаринов. Это обусловлено как минимум двумя причинами. Во-первых, НФГ блокирует больше факторов свертывания по сравнению с низкомолекулярными гепаринами, обеспечивая более надежный антикоагуляционный эффект [7-9]. Во-вторых, НФГ существенно проще титровать и подбирать эффективную дозу под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), тогда как оценить адекватность используемой дозы низкомолекулярных гепаринов значительно труднее. Для этого рекомендуют исследовать уровень анти-Ха-активности [10]. Однако в клинических ситуациях, характеризующихся выраженной прокоагуляционной активностью системы гемостаза, значения анти-Ха-активности не способны корректно отразить адекватность используемой дозы низкомолекулярных гепаринов. По этой причине для этой цели методологически правильнее использовать глобальные методы оценки гемостаза (ротационная тромбоэластометрия, тромбоэластография) [11]. В этой связи использование НФГ будет иметь очевидные фармакоэкономические преимущества над применением низкомолекулярных гепаринов.

Начинать введение гепаринов у пациентов с массой тела 85-90 кг следует со следующих рекомендуемых доз [12]:

Далее дозу следует подбирать под контролем динамики лабораторных параметров и наличия у пациента тромботических осложнений.

Вирус SARS-CoV-2 приводит к повышению уровня фибриногена и гиперактивации тромбоцитов. Эти доказанные патофизиологические феномены во многом игнорируются существующими рекомендациями, в которых не рекомендовано использование антиагрегантных препаратов у госпитализированных пациентов с COVID-19.

Важно отметить, что существуют исследования, которые продемонстрировали эффективность антиагрегантной терапии у тяжелых пациентов с COVID-19 [13]. Обращает на себя внимание дизайн этого исследования. В качестве антиагрегантной терапии авторы использовали инфузию тирофибана с последующим применением двойной антиагрегантной терапии аспирином и клопидогрелом, а в качестве антикоагулянтной терапии - фондапаринукс. Несмотря на такую агрессивную антиагрегантную терапию, исследователи не описывают геморрагических осложнений. Это дает объективные основания предполагать безопасность рутинного использования однокомпонентной анти-агрегантной терапии аспирином или даже двухкомпонентной антитромбоцитарной терапии аспирином и клопидогрелом у пациентов с COVID-19. Наш опыт подтверждает безопасность терапии аспирином. Двойную антиагрегантную терапию мы используем только при развитии у пациентов тромбоцитоза или выраженной активации тромбоцитарного звена гемостаза. Рутинное использование ротационной тромбоэластометрии, которое для нашего института является стандартным, позволяет адекватно оценивать и мониторировать не только состояние тромбоцитарного гемостаза, но и эффективность и безопасность проводимой антиагрегантной терапии [14].

АНТИЦИТОКИНОВАЯ ТЕРАПИЯ

SARS-CoV-2 является новым вирусом, поэтому у человека на момент заболевания COVID-19 отсутствует возможность своевременного ответа адаптивного иммунитета адекватным формированием специфических антител. В таких условиях происходит активация механизмов врожденного иммунитета [15-20]. Эти механизмы неспецифичны, как правило, несовершенны, неадекватны и всегда опосредованы выделением цитокинов и других биологически активных веществ с последующей активацией локальных иммунных клеток [15]. Характерными феноменами активации врожденного иммунитета в ответ на инвазию вируса SARS-CoV-2 является гипертрофированный паттерн иммунного ответа с формированием «цитокинового шторма», а также гипертрофированный ответ системы гемостаза с формированием ТМА [21].

«ЦИТOКИНOВЫЙ ШТOРМ»

«Цитокиновый шторм» развивается, как правило, на 5-7-е сутки от начала заболевания и проявляется значительным повышением уровней ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-2, ИЛ-10 [22]. Неконтролируемый выброс цитокинов приводит к распространенному повреждению эндотелия сосудов, гиперактивации тромбоцитов и плазменного звена гемостаза, что приводит к формированию как венозных, так и артериальных тромбозов и тромбоэмболических осложнений [23]. Еще одним чрезвычайно важным патофизиологическим последствием «цитокинового шторма» является гиперактивация Т-лимфоцитов. Она приводит к истощению резервов иммунокомпетентных клеток, лимфопении, повышению риска присоединения вторичной бактериальной инфекции [24]. Считается, что в некоторых клинических ситуациях именно гиперактивация Т-лимфоцитов служит причиной прогрессирования повреждения легких, что выступает патофизиологическим обоснованием для использования фармакологических препаратов из группы иммунодепрессантов - селективных блокаторов Т-лимфоцитов [25].

Ключевая роль в развитии и прогрессировании «цитокинового шторма» принадлежит ИЛ-6 и ИЛ-1 [26]. ИЛ-6 обладает чрезвычайно широким спектром биологических эффектов, направленных на защиту организма при инвазии инфекционных агентов. Длительно сохраняющаяся секреция ИЛ-6 приводит к формированию хронического воспаления и даже - к развитию онкологических заболеваний [27-29]. При «цитокиновом шторме» повышение уровня ИЛ-6 приводит к активации системы комплемента, гиперпродукции фибриногена, тромбопоэтина, тканевого фактора и, соответственно, тромбина. ИЛ-6 повышает уровень сосудистого эндотелиального фактора роста [28]. Этим обусловлена патологическая проницаемость сосудистой стенки, прежде всего паренхимы легких. ИЛ-1 приводит к патологическому образованию фибриногена в паренхиме легких и их повреждению [30]. Таким образом, еще одним патогенетически обоснованным направлением терапии пациентов с COVID-19 является биологическая терапия - использование блокаторов ИЛ-1 и ИЛ-6.

Моноклональные антитела, блокирующие ИЛ-6, стали применять при COVID-19 одними из первых среди препаратов биологической терапии с целью подавить или уменьшить выраженность «цитокинового шторма». В настоящее время в РФ для использования у пациентов с COVID-19 доступно несколько блокаторов ИЛ-6. Их следует разделять по точке приложения их фармакодинамического воздействия (рецепторы ИЛ-6, свободные и связанные, или ИЛ-6, свободно циркулирующий в плазме) и пути введения (внутривенный или подкожный). Тоцилизумаб, левилимаб, сарилумаб блокируют свободные и связанные рецепторы ИЛ-6. Олокизумаб блокирует только ИЛ-6. У тоцилизумаба существуют формы введения как для внутривенного, так и для подкожного использования. У других блокаторов ИЛ-6 существуют исключительно подкожные формы введения.

Тоцилизумаб явился своего рода пионером проведения биологической терапии у пациентов c новой коронавирусной инфекцией. Одно из первых исследований, включившее в себя 21 пациента с тяжелым течением COVID-19, сразу показало обнадеживающие результаты в виде улучшения клинической и радиологической картины после инфузии тоцилизумаба [31]. Последующие исследования, в том числе и многоцентровые, а также метаанализы подтвердили безопасность применения и многочисленные позитивные эффекты использования блокаторов ИЛ-6 в виде улучшения клинического состояния пациентов, положительной динамики компьютерно-томографической (КТ)-картины, уменьшения длительности госпитализации и смертности [32-41]. В результате накопленного опыта стало понятно, что при выраженном «цитокиновом шторме» у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19 просто невозможно купировать «шторм» и добиться благоприятного исхода при однократном использовании неадекватно низкой дозы препарата. В таких ситуациях важно использовать адекватную дозу - 8 мг/кг, и при необходимости следует принимать решение о повторном введении моноклональных антител.

Тяжесть состояния пациента сама по себе не может рассматриваться в качестве противопоказания к использованию моноклональных антител - блокаторов ИЛ. Так, в европейском одноцентровом исследовании тоцилизумаб был использован у пациентов, нуждавшихся в проведении неинвазивной искусственной вентиляции легких (НИВЛ), и был достоверно эффективен в лечении [42]. В другом американском также одноцентровом исследовании тоцилизумаб использовали у наиболее тяжелой категории пациентов с COVID-19 - у больных с инвазивной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) [43]. Исследование продемонстрировало уменьшение вероятности развития летального исхода у пациентов, получивших тоцилизу-маб. Следует отдельно отметить, что это исследование показало достоверное увеличение частоты вторичных бактериальных осложнений, прежде всего пневмонии. Это действительно серьезная клиническая проблема. Наличие признаков бактериального воспаления является абсолютным противопоказанием для использования блокаторов ИЛ [31, 32, 33, 35]. Непреднамеренное игнорирование этого противопоказания, например, при неправильной интерпретации клинико-лабораторных данных, свидетельствующих о наличии у пациента бактериального воспаления, приводит к быстрому ухудшению состояния, развитию тяжелых септических осложнений с фульминантным течением и драматичным исходом.

В литературе есть опыт использования блокаторов ИЛ-1 (канакинумаб) и ИЛ-17 (нетакимаб) [44, 45]. Результаты использования этих препаратов у пациентов с COVID-19 куда более скромные по сравнению с результатами применения блокаторов ИЛ-6. Блокаторы ИЛ-1, ИЛ-17 не рекомендованы для рутинной клинической практики. В нашем центре отсутствует опыт их применения, поэтому обсуждение деталей использования блокаторов ИЛ-1, ИЛ-17 выходит за рамки этой главы.

Наш опыт использования блокаторов ИЛ-6 включает в себя применение тоцилизумаба, левилимаба, а также олокизума-ба. Приблизительно 70% пациентов, госпитализированных с COVID-19, нуждаются в коррекции их иммунного ответа блокаторами ИЛ-6.

Показаниями для использования блокаторов ИЛ-6 служит наличие патологических изменений в легких (КТ ≥1) в сочетании с двумя и более нижеуказанными признаками [12]:

У пациентов в состоянии средней тяжести блокирование ИЛ-6 осуществляем олокизумабом. При тяжелом и крайне тяжелом состоянии, обусловленном «цитокиновым штормом», мы используем блокаторы рецепторов ИЛ-6 - тоцилизумаб или левилимаб. При крайне тяжелом течении «цитокинового шторма», а также при наличии факторов риска (возраст старше 65 лет, СД, хроническая обструктивная болезнь легких и т.д.) предпочтение отдаем внутривенной форме тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг, но не более 800 мг. Через сутки после введения блокаторов ИЛ-6 всем пациентам выполняем контрольное КТ-исследование грудной клетки.

Приблизительно четверть пациентов нуждаются в повторном введении блокаторов ИЛ-6. Решение об этом принимается спустя 48-72 ч после первого введения при условии сохраняющейся типичной клинико-лабораторной картины «цитокинового шторма»: лихорадка выше 37,5-38,3 °С, повышенный уровень СРБ, D-димера, фибриногена, ферритина, ЛДГ, лейкопения, лимфопения, умеренная тромбоцитопения, появление или увеличение при компьютерной томографии грудной клетки зон поражения паренхимы легких по типу матового стекла [12]. Следует обратить внимание на то, что, по данным одного из метаанализов, тоцилизумаб можно эффективно использовать при наличии показаний и при CРБ, превышающем 15 мг/дл [34].

Подавляющее большинство пациентов, нуждающихся в повторном введении блокаторов ИЛ-6, требуют не более двух введений моноклональных антител. Существуют казуистические наблюдения, при которых пациенты получали блокаторы более 2 раз. Однако эти пациенты находятся в зоне крайне высокого риска по развитию септических осложнений и летального исхода, и должны быть чрезвычайно веские основания для использования этих препаратов более 2 раз. Следует обратить внимание, что для повторного введения не обязательно использовать тот препарат и ту форму его введения, которые были использованы при первом применении.

Еще одним направлением терапии, ориентированной на купирование «цитокинового шторма», является использование ингибиторов янускиназ (JAK). JAK представляют собой группу цитоплазматических ферментов с тиразинкиназной активностью, которые трансдуцируют внутриклеточные сигналы от расположенных на поверхности клеточных рецепторов цитокинов и факторов роста. Для реализации внутриклеточного сигнального пути JAK фосфорилируют и активируют STAT - транспортеры сигнала и активаторы транскрипции. «Цитокиновый шторм» ассоциирован с патологической активацией клеточной системы JAK-STAT [46]. Эта система состоит из четырех JAK и семи STAT: JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, STAT6 [47-49]. Существуют ингибиторы JAK, и их используют у пациентов с COVID-19 для борьбы с «цитокиновым штормом» [50, 51]. Наиболее эффективным и изученным у пациентов с COVID-19 ингибитором JAK является барицитиниб. Результаты исследований, посвященных оценке его эффективности, показывают, что барицитиниб обладает низкой эффективностью при лечении пациентов с COVID-19 тяжелого и крайне тяжелого течения [52]. Вероятно, это связано с особенностями механизма действия барицитиниба, который блокирует JAK1, -2, тогда как другие звенья оси JAK-STAT остаются функционально активны и могут продолжать участвовать в синтезе цитокинов при реализации «цитокинового шторма» у пациентов с COVID-19. Однако вместе с этим барицитиниб может быть эффективен при среднетяжелом течении заболевания [52]. Безусловно, это следует иметь в виду и пользоваться результатами проведенных исследований в рутинной клинической практике.

ТРOМБOТИЧЕСКАЯ МИКРOАНГИOПАТИЯ

В ответ на инвазию вируса SARS-CoV-2 может реализовы-ваться не только «цитокиновый шторм», но и ТМА [21, 53, 54]. Если реализация «цитокинового шторма» происходит прежде всего за счет ИЛ-6 и ИЛ-1, то ключевым патогенетическим механизмом развития ТМА при COVID-19 считается гиперактивация системы комплемента. Триггерами последней являются ИЛ и ИНФ, синтезирующийся в большом количестве при первичном ответе макрофагов и моноцитов на инвазию вируса SARS-CoV-2 [55, 56]. Кроме этого, N-белок вируса SARS-CoV-2 связывается и активирует маннозосвязывающую белок-ассоциированную сериновую протеазу-2, что вызывает расщепление белка комплемента С4 и образование C4b, отложение которого происходит в паренхиме легких [57]. Вместе с этим в плазме происходит существенное повышение уровня белка комплемента С5а. Считается, что именно этот белок системы комплемента является мощнейшим триггером гиперактивации тромбоцитов, фибриногена, тромбина и целого ряда других белков системы гемостаза [54]. Кроме этого, при COVID-19 отмечают повышение уровня волчаночного антикоагулянта и появление антикардиолипиновых антител, которые также являются причиной развития диффузных тромбозов [58-66].

В результате патологической активации иммунной системы и гемостаза формируется своего рода иммуннотромбоз, характеризующийся развитием диффузных тромбозов как на уровне капиллярного русла, так и в венозных и артериальных сосудах большего диаметра [67-81]. Характер тромбозов вместе с гиперактивацией комплемента и типичными для COVID-19 лабораторными данными в виде повышения уровня ЛДГ, D-димера, фибриногена и умеренной тромбоцитопении позволяет выделить отдельный тип ТМА - COVID-19-ассоциированная ТМА (COVID-19-ТМА).

На сегодняшний день общепринятым является выделение пяти следующих ТМА-синдромов:

По своей патофизиологической сути COVID-19-ТМА наиболее близки к атипичному гемолитико-уремическому синдрому и катастрофическому антифосфолипидному синдрому [55-66, 82]. Таким образом, патогенетически обусловленной терапией применительно к COVID-19-ТМА будут являться: а) антитромботическая терапия; б) блокирование комплемента моноклональными антителами; в) коррекция антифосфолипидного синдрома.

Существует несколько препаратов моноклональных антител - блокаторов С5- и С3-белков комплемента, однако в РФ зарегистрирован только экулизумаб (блокатор С5-белка комплемента). По данным ряда работ, экулизумаб позволяет улучшить результаты лечения пациентов с COVID-19 тяжелого и крайне тяжелого течения [21, 53, 83]. Эти работы позволили подтвердить концепцию о том, что одним из наиболее значимых патофизиологических феноменов при тяжелом течении заболевания является формирование COVID-19-ТМА. Существуют попытки комбинированного использования блокаторов ИЛ-6 и блокаторов системы комплемента [84]. Безусловно, такая терапия требует проведения дальнейших исследований, поскольку она сопряжена с крайне высоким риском развития трудно управляемых осложнений, связанных с бактериальным воспалением.

Известно, что глюкокортикостероидные гормоны (ГКСГ) способны одновременно блокировать и цитокины, и систему комплемента [85]. Позитивные эффекты ГКСГ при внеболь-ничной пневмонии, в том числе и вирусного генеза, а также при респираторном дистресс-синдроме были хорошо известны еще до пандемии COVID-19 [86, 87]. Однако в начале пандемии использование ГКСГ не было общепринятой тактикой. Такой подход можно объяснить неполным на то время пониманием патогенеза COVID-19 и опасением развития у этих пациентов излишней иммуносупрессии. С течением времени накапливались данные, изменялось отношение к ГКСГ. Окончательная точка была поставлена ВОЗ по результатам метаанализа REACT (всего 1703 пациента, 678 получали ГКСГ, 1025 не получали), основанного на семи исследованиях, в том числе на таких крупных, как RECOVERY, REMAP-CAP, CoDEX, CAPE COVID [88]. ГКСГ показаны при тяжелом и крайне тяжелом течении COVID-19, поскольку снижают смертность и улучшают результаты лечения, и противопоказаны при легком и среднетяжелом течении COVID-19, поскольку ухудшают результаты лечения. Для лечения пациентов с COVID-19 могут быть использованы дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон или гидрокортизон. Лучше в паренхиму легких проникают метилпреднизолон, дексаметазон и преднизолон, хуже - гидрокортизон [89]. Следует стремиться использовать низкие и средние дозы ГКСГ и по возможности избегать длительных курсов их применения.

Данные литературы и наш опыт свидетельствуют о том, что у некоторых пациентов с COVID-19 тяжелого и крайне тяжелого состояния происходит повышение уровней волчаночного антикоагулянта и антикардиолипиновых антител [58-66]. В тех ситуациях, когда фиксируется изолированное повышение волчаноч-ного антикоагулянта, отсутствуют тромботические осложнения и удается достигнуть целевых значений АЧТВ на фоне использования НФГ, целесообразно наблюдение за пациентом и динамическая оценка его состояния. Наличие же тромбозов и невозможность достижения целевых значений АЧТВ на фоне терапии гепарином в дозах, превышающих 35 000-40 000 Ед/сут, являются основаниями для верификации катастрофического антифос-фолипидного синдрома. Так было у одного из наших пациентов, который был переведен в Институт из клиники первичной госпитализации спустя 14 суток с момента заболевания с повреждением 50-75% паренхимы легких в связи с развитием у него флотирующего тромбоза общей бедренной вены и тромбоэмболии легочной артерии. У этого пациента было выявлено повышение уровня волчаночного антикоагулянта, но нормальный уровень антикардиолипиновых антител. Вместе с этим нам не удавалось достигнуть уровня АЧТВ более 21-23 с, несмотря на многосуточное применение НФГ в дозе 45 000-50 000 Ед/сут (масса тела 89 кг). Сохранялся флотирующий тромбоз бедренной вены. При этом концентрации факторов противосвертывающей системы (антитромбин III, протеин C, S) были в пределах нормы. Нами был верифицирован катастрофический антифосфолипидный синдром, и было проведено три сеанса плазмообмена, каждый через сутки. После первого сеанса АЧТВ нормализовалось, после второго был достигнут его целевой уровень и дозы гепарина были уменьшены вдвое, спустя несколько суток после третьего сеанса была восстановлена проходимость бедренной вены. Спустя 7 сут пациент был выписан из Института в стабильном состоянии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

COVID-19 - тяжелое, коварное заболевание, обладающее уникальным патогенезом, знание и понимание которого абсолютно необходимо для достижения успешного результата в лечении пациентов. Патогенетически обусловленными направлениями терапии при COVID-19 являются нормализация баланса РАС, антитромботическая терапия, купирование «цитокинового шторма» и коррекция COVID-19-ТМА. В этом списке невозможно выделить приоритетные и менее важные направления терапии. Однако необходимо отметить чрезвычайную, ключевую важность своевременного и безопасного блокирования ИЛ-6. Складывается впечатление, что при COVID-19 только моноклональные антитела к ИЛ-6 обладают способностью кардинально изменить течение заболевания и его исход. К сожалению, эта опция имеет свое терапевтическое окно, при выходе за пределы которого ее использование будет или бесполезным, или чрезвычайно опасным по причине реальной возможности вызвать септический шок и смерть пациента. Еще одно сожаление вызывает тот факт, что существует пусть небольшая, но тем не менее очевидная группа пациентов с COVID-19, состояние которых ухудшается вне зависимости от того, какое лечение они получают. Это касается и моноклональных антител к ИЛ-6 в том числе. На сегодняшний день неизвестны причины такого течения заболевания, а значит, неизвестна и эффективная патогенетически обоснованная терапия этих больных. Можно предположить ведущую роль у них гиперактивации системы комплемента или Т-лимфоцитов. В этой связи, вероятно, окажутся эффективными у этих пациентов моноклональные антитела - блокаторы различных белков комплемента, плазмообмен, внутривенные иммуноглобулины, циклоспорин или такролимус. Но на сегодня это лишь предположения, которые требуют проведения дальнейших и напряженных исследований.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

А.Ю. Буланов, Н.В. Боровкова, А.И. Костин, И.Б. Симарова

Одним из эффективных методов лечения инфекционных заболеваний является пассивная иммунизация, то есть введение больному специфических иммуноглобулинов (антител), направленных против инфекционного агента. С этой целью применяют, например, плазму крови человека, вакцинированного или переболевшего. Такую плазму называют иммунной или гипериммунной, а если донор переболел инфекционным заболеванием и выздоровел, то применяют также другой термин - плазма реконвалесцента или конвалесцента (от лат. convalesco - «прихожу в здоровое состояние»). История успешного использования технологии иммунной плазмы насчитывает более века. Πервое ее применение при лечении дифтерии датировано 1880 г. Большой опыт накоплен отечественным здравоохранением по применению антибактериальных иммунных плазм, которые широко использовались для лечения гнойно-септических осложнений у больных и пострадавших в хирургических и травматологических стационарах.

Πрименение иммунных плазм при лечении больных с вирусными заболеваниями менее изучено. В научной литературе описан успешный опыт трансфузий реконвалесцентной плазмы при гриппе H1N1 и H5N1, SARS, MERS, лихорадке Эбола. Реконвалесцентная плазма применялась у пациентов средней тяжести и при тяжелом течении заболевания. Продемонстрировано снижение смертности, периода госпитализации, продолжительности ИВЛ, длительности периода вирусовыделения. При этом в доступной литературе присутствует описание лишь одной нежелательной реакции, связанной с применением реконвалесцентной плазмы. У больного лихорадкой Эбола зафиксирован эпизод лихорадки, сопровождающейся кожной эритемой. В этой связи применение плазмы реконвалесцентов COVID-19 ^[4] для лечения больных новой коронавирусной инфекцией представляется перспективным.

Эффект действия РПCovid опосредован в первую очередь противовирусным действием за счет наличия вируснейтрализующих антител (ВНА). Обсуждается также иммуномодулирующий эффект, связанный со снижением активации цитокинов и системы комплемента.

ЗАГОТОВКА АНТИКОВИДНОЙ ПЛАЗМЫ

ОРГАНИЗАЦИЯ РЕКРУТИНГА ДOНOРOВ АНТИКОВИДНОЙ ПЛАЗМЫ

Предшествующий опыт работы с иммунной плазмой, наличие мощного отделения клинической и производственной трансфузиологии, оснащенная лабораторная база и сформированная структура для оказания медицинской помощи пациентам с COVID-19 явились основанием для выхода НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского с инициативой об использовании РПCovid в комплексе терапии пациентов с COVID-19. Для скорейшего начала заготовки плазмы требовалось внесение изменений в существующее законодательство, а именно сокращение периода отвода от донации после перенесенной ОРВИ с 1 мес до 2 нед и использование метода патогенредукции РПCovid как альтернативы четырехмесячной карантинизации. Это было реализовано в приказе Департамента здравоохранения г. Москвы от 01.04.2020 № 325 «О внедрении технологии использования свежезамороженной плазмы от доноров-реконвалесцентов COVID-19». Кроме того, в документе были сформулированы основные требования к организации рабочих процессов для обеспечения качества и безопасности компонента крови, отбора доноров-реконвалесцентов после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19. На основании приказа № 325 в отделении трансфузиологии ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» была организована работа по заготовке, обследованию, хранению, обеспечению безопасности и передаче в медицинские организации Департамента здравоохранения г. Москвы свежезамороженной патогенредуцированной плазмы доноров-реконвалесцентов COVID-19.

Рекрутинг доноров на первом этапе осуществлялся силами сотрудников отделения трансфузиологии по данным базы выписных пациентов. Этот этап можно охарактеризовать как пассивный выборочный рекрутинг, без обратной связи и без социальной поддержки. За 2 нед заготовка реконвалесцентной плазмы была произведена только у 52 доноров. В дальнейшем Правительство Москвы организовало колл-центр по работе с донорами плазмы, что позволило существенно увеличить поток доноров - до 70 человек в день и больше. По мере накопления знаний о динамике уровня ВНА у переболевших COVID-19 в целях получения максимально активной в отношении вируса плазмы был начат строгий отсев доноров по данным анамнеза и клиническим критериям. После внедрения в клиническую практику тестирования населения на наличие антител к коронавирусу при отборе доноров учитывались результаты этого исследования. Таким образом, был организован 2-этапный прием с предварительным обследованием и отбором по результатам тестирования на антитела к SARS-CoV-2.

Разработанный регламент, а также активная работа кол-центра позволили эффективно организовать рабочие процессы по привлечению доноров-реконвалесцентов. В результате за период 01.04-23.10.2020 на базе отделения трансфузиологии НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского было проведено более 2000 аферезов у доноров, переболевших новой коронавирусной инфекцией.

ОСОБЕННОСТИ ЗАГОТОВКИ АНТИКОВИДНОЙ ПЛАЗМЫ

Организация заготовки плазмы реконвалесцентов COVID-19 проводится в соответствии с требованиями, предъявляемыми к донорским пунктам. Донации осуществляются на добровольной основе (в соответствии с положениями Федерального закона от 20.07.2012 № 125-ФЗ «О донорстве крови и ее компонентов», приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 14.09.2001 № 364 «Об утверждении порядка медицинского обследования донора крови и ее компонентов»). Первичная явка доноров осуществляется путем самообращения по предварительной записи либо при организованной доставке доноров, либо посредством выезда мобильной выездной бригады по заготовке компонентов крови по месту пребывания донора. К особенностям можно отнести более короткий срок (14 дней) отвода от донации после перенесенной ОРВИ. Повторная явка осуществляется через 14 дней после предшествующей процедуры плазмафереза. Кроме того, первичный донор плазмафере-за получает компенсацию за питание и меры социальной поддержки согласно действующему законодательству Российской Федерации и г. Москвы.

Обязательные требования при осмотре и допуске донора к плазмаферезу следующие:

Доноры, не соответствующие критериям осмотра и имеющие отклонения в результатах исследований крови, противопоказания к донации в соответствии с приказом МЗ РФ от 14.09.2001 № 364 «Об утверждении порядка медицинского обследования донора крови и ее компонентов», к донации не допускаются.

Плазма заготавливается методом обычного афереза на аппаратах РСS-2 и Auto-C в объеме до 650 мл в течение 40 мин при хорошей переносимости процедуры. При появлении нежелательных реакций легкой степени возможно сокращение времени процедуры и ограничение заготовки в объеме до 400 мл. Дополнительный мониторинг за донором в процессе заготовки плазмы (АД, электрокардиограмма, пульсоксиметрия) осуществляется при необходимости, например, при возникновении нежелательной реакции на плазмодачу. По окончании процедуры донор обязан повторить завтрак (чай, сахар, печенье) и находиться под наблюдением медперсонала в зоне отдыха не менее 20 мин.

Пробы крови донора-реконвалесцента, взятые во время дона-ции, дополнительно к стандартно проводимым исследованиям на инфекции тестируются на РНК SARS-CoV-2, IgG к SARS-CoV-2 и HLA-антитела у женщин.

Выбраковка проводится по стандартным регламентированным правилам в соответствии с постановлением Правительства РФ от 22.06.2019 № 797 «Об утверждении Правил заготовки, хранения, транспортировки и клинического использования донорской крови и ее компонентов». При наличии отклонений по параметрам дополнительного исследования проб крови доноров решение о выбраковке заготовленной плазмы принимается комиссией по выбраковке.

Проведение патогенредукции полученных доз плазмы осуществляют сразу после окончания процедур плазмафереза. Патогенредукция проводится с использованием любой из трех технологий (с амотосаленом, рибофлавином или метиленовым синим). Процедура патогенредукции начинается непосредственно после окончания работы с дозой плазмы в операционной. Продукт сразу передается на склад неапробированной продукции и далее во вторичное фракционирование. По окончании патогенредукции продукт остается на складе неапробированной продукции до момента получения результатов тестирования проб крови донора. Этикетирование и передача готовой продукции в кабинет выдачи компонентов крови осуществляются после получения результатов обследования доноров в течение дня либо на следующие сутки. Возможна выдача РПCovid патогенредуцированной в клинику без заморозки в экстренном порядке в течение текущего дня, замораживание РПCovid патогенредуцированной и выдача в клинику по потребности в плановом порядке.

Все дозы РПCovid хранятся в медицинских морозильниках и транспортируются с соблюдением правил холодовой цепи, а перед применением размораживаются с использованием предназначенного оборудования в соответствии с постановлением Правительства РФ от 22.06.2019 № 797 «Об утверждении Правил заготовки, хранения, транспортировки и клинического использования донорской крови и ее компонентов». Следует учитывать, что в плазме содержится фотоактивное вещество, поэтому при обработке помещений ультрафиолетовым облучением необходимо прикрывать открытые участки кожи пациента, а также тщательно экранировать глаза во избежание ожога роговицы и сетчатки.

ОЦЕНКА КАЧЕСТВА АНТИКOВИДНOЙ ПЛАЗМЫ (ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ)

В связи с отсутствием зарегистрированных тест-систем для скрининга антител к SARS-CoV-2 на начало пандемии все образцы крови донора и образцы плазмы, взятые в процессе заготовки и дополнительной обработки, направлялись в ФГБУ «НИЦЭМ Национально-исследовательский центр им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России. На данной базе к тому времени уже имелись паспортизированные образцы возбудителя новой коронавирус-ной инфекции, а также все материально-технические ресурсы для быстрого воспроизведения методики определения уровня ВНА. Коронавирус SARS-CoV-2 является оболочечным вирусом, геном которого представлен одноцепочечной РНК позитивной полярности. Вирионы имеют размер около 65-125 нм, четыре основных структурных белка и несколько вспомогательных (рис. 8-1).

К основным структурным белкам относятся нуклеопротеин N, входящий в состав нуклеопротеинового комплекса и участвующий в процессах репликации вируса, мембранный белок М, необходимый для стабилизации нуклеокапсида и упаковки вирусных частиц, гликопротеин Е, принимающий участие в созревании вирусных частиц, и гликопротеин S, который представлен шипиками на поверхности вируса и играет ключевую роль в интернализации вируса. Поверхностный гликопротеин S областью рецепторсвязывающего домена взаимодействует с рецептором АСЕ2 на поверхности клеток, что запускает каскад реакций, приводящих к проникновению вирусных частиц в клетку.

ВНА в плазме крови определяли с помощью реакции нейтрализации вируса SARS-CoV-2 на пермиссивной клеточной культуре Vero E6. Это метод, основанный на определении наличия или отсутствия цитопатогенного действия на клетки в культуре в зависимости от титра ВНА анализируемой плазмы, то есть эффективности нейтрализации вируса. За титр ВНА исследуемой плазмы принимали высшее ее разведение, при котором происходит подавление цитопатического действия в двух лунках из трех. Механизм нейтрализации основан на высокоспецифичном взаимодействии антител с поверхностным гликопротеином S вируса, который отвечает за интернализацию вируса.

Начальный опыт заготовки плазмы реконвалесцентов показал довольно большой разброс полученных компонентов по титру ВНА. Результаты оценки общей структуры заготовки плазмы в зависимости от титра ВНА у доноров перед донацией представлены на рис. 8-2.

Как следует из рисунка, у 78 доноров ВНА не определялись, у 80 и 109 доноров титр ВНА был низким (1:20 и 1:40, соответственно), у 104 доноров имел промежуточное значение - 1:80, у 65 доноров - 1:160, у 39 доноров - 1:320, у 15 доноров - 1:640 и у трех был очень высоким - 1:1280. Далее в целях изучения зависимости титра ВНА от отдельных анамнестических данных и клинических параметров все донации были разделены по пороговому значению титра ВНА=1:160. Все донации с титром ≥1:160 ранжированы как высокий титр ВНА, донации с титром <1:160 ранжированы как низкий либо отсутствующий титр ВНА. Таким образом, донаций с высоким титром оказалось 122 (24,7%) и соответственно с низким либо его отсутствием - 371 (75,3%). Зависимость заготовки плазмы с высоким и низким либо отсутствующим титром от анамнестических и клинических параметров оценивалась в однофакторном и многофакторном анализе.

Зависимость титра ВНА у приглашенного донора в день донации от периода, прошедшего с начала заболевания, изучили в ранговой корреляции Спирмена. Πри однофакторном анализе взаимосвязи была обнаружена слабая, но достоверная зависимость (коэффициент корреляции r=0,13, p=0,0042, 95% доверительный интервал: 0,041-0,218, n=475).

Πри однофакторном анализе зависимости заготовки плазмы с высоким титром ВНА от возраста была выявлена слабая, но достоверная корреляция (К=0,132, p-value=0,0032). Выявлено, что в средней возрастной группе (36-55 лет) вероятность заготовки плазмы с высоким ВНА выше, чем у более молодых доноров (табл. 8-1).

Примечание: * - коэффициент корреляции r =0,13, p-vahıe 0,0032, 95% доверительный интервал: 0,044-0,217.

При изучении зависимости уровня титров ВHА от пола, наличия в анамнезе вирусной пневмонии и выраженности температурной реакции (табл. 8-2) были рассчитаны оценки специфичности и чувствительности для задачи по заготовке плазмы с высоким и низким титром. Для каждого такого критерия мы также посчитали статистическую значимость: насколько значимо выборки, полученные делением по полу, пневмонии и температуре, разделяются на независимость с точки зрения критериев Манна-Уитни и хи-квадрат.

Как следует из результатов, представленных в табл. 8-3, отмечена зависимость от гендерной принадлежности. Вероятность заготовки реконвалесцентной плазмы с высоким титром (1:160 и выше) у доноров-мужчин оказалась значимо выше, чем у доноров-женщин. При выявлении в анамнезе у донора факта наличия верифицированной вирусной пневмонии вероятность заготовки плазмы с высоким титром повышается в отличие от доноров без доказанной пневмонии в анамнезе. Наличие высокой температурной реакции во время болезни также оказалось специфичным, но недостаточно чувствительным критерием для отбора доноров.

При многофакторном анализе зависимости заготовки плазмы с высоким титром ВНА от отдельных донорских параметров (см. табл. 8-3) наибольшая связь выявлена с мужским полом донора, с возрастом донора и наличием верифицированной вирусной пневмонии, а также с наличием/отсутствием лихорадки; интервал от начала заболевания до донации оказался менее значимым, чем в однофакторном анализе.

Примечание: * - многофакторный анализ (логистическая регрессия).

Итак, «идеальный образ» донора антиковидной плазмы является следующим: мужской пол, возраст больше 35 лет и наличие в анамнезе верифицированной вирусной пневмонии. Выраженность температурной реакции во время активного периода заболевания продемонстрировала меньшую значимость как независимый фактор, связанный с появлением высокого титра ВНА у донора. Интервал от начала заболевания до проведения плазмафереза также оказался малозначимым как независимый критерий отбора.

ПАТОГЕНРЕДУКЦИЯ КАК ЭТАП ПОДГОТОВКИ ПЛАЗМЫ ДЛЯ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ

В соответствии с разрешительной документацией патоген-редукция является обязательной к применению технологией дополнительной обработки плазмы в целях обеспечения ее безопасности. Ключевую роль в вопросе безопасности применения плазмы доноров-реконвалесцентов играет выбор способа патогенредукции, позволяющего минимизировать остаточный трансфузионный риск трансмиссивных вирусов в экспериментальном продукте, но при этом сохранить высокий титр антител к вирусу SARS-CoV-2. На сегодняшний день доступен целый ряд различных технологий патогенредукции. Ультрафиолетовое А- и В-излучение в сочетании соответственно с амотосаленом и рибофлавином позволяет инактивиро-вать нуклеиновые кислоты патогенных организмов. Эти системы могут в разной степени снижать активность вирусов SARS и MERS в плазме или концентратах тромбоцитов. Метиленовый синий - это фенотиазивное соединение, которое в комбинации с излучением видимого спектра также способно инактивировать коронавирусы в плазме. Применяемые в данных технологиях фотоактивные агенты имеют различную химическую структуру, активируются при различном спектре и длине волны облучения (при видимом свете около 590 нм, ультрафиолетовом А-излучении от 315 до 400 нм и ультрафиолетовом В-излучении от 280 до 315 нм). Соответственно в обеспечение редукции патогенов за счет связывания нуклеиновых кислот вовлекаются различные механизмы. При некоторых фотохимических реакциях образуются активные формы кислорода, которые могут повреждать не только нуклеиновые кислоты, но и любые белковые структуры, что в свою очередь может привести к снижению содержания в готовом продукте специфических IgG и IgM, а также повлиять на вируснейтрализующую активность рекон-валесцентной плазмы (рис. 8-3).

Πо нашим данным, при организации рабочих процессов по обеспечению безопасности реконвалесцентной плазмы предпочтительно использовать технологии инактивации с амотосаленом и метиленовым синим в связи с большей вероятностью сохранения в готовом продукте исходного титра ВНА. В тех отделениях трансфузиологии, где традиционно используется патогенредукция рибофлавином, можно рассмотреть вопрос увеличения дозы переливаемой конвалесцентной плазмы для того, чтобы скомпенсировать уменьшение исходного титра ВНА после этого метода патогенредукции.

КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ АНТИКОВИДНОЙ ПЛАЗМЫ

ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АНТИКОВИДНОЙ ПЛАЗМЫ

При начале использования плазмы реконвалесцентов в лечении больных новой коронавирусной инфекцией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, в научной литературе не было определено четких показаний и противопоказаний к ее применению, сроков начала терапии и дозы и кратности введения. К апрелю 2020 года было опубликовано лишь несколько статей, описывающих эффективное и безопасное введение плазмы реконвалесцентов у одного-трех больных с пневмонией, вызванной SARS-CoV-2. В этой связи на первом этапе показания к трансфузии РПCovid на основании имеющихся работ были сформулированы следующим образом.

По мере накопления опыта по использованию плазмы реконвалесцентов в лечении пациентов с COVID-19 показания к ее назначению претерпевали некоторые изменения. Так, хотя во многих публикациях обсуждается применение РПCovid у критических пациентов, наш опыт позволяет усомниться в целесообразности ее трансфузии пациентам, у которых отмечено присоединение тяжелой вторичной бактериальной инфекции, ПОH, больным на ЭКМО.

Оптимально применение реконвалесцентной плазмы на 3-10-е сутки от начала заболевания. В более поздний срок трансфузия может рассматриваться в качестве терапевтического воздействия при недостаточности собственного иммунного ответа пациента. Критериями недостаточности иммунного ответа являются прежде всего лимфопения (абсолютное число лимфоцитов менее 1,0×10⁹ /л), а также отсутствие в плазме пациента специфических антител к SARS-CoV-2. Ярким примером показаний к позднему применению РПCovid являются пациенты с ВИЧ, инфицированные SARS-CoV-2. В литературе обсуждается курсовое применение РПCovid при подобной вирусной ассоциации до прекращения выделения коронавируса из дыхательных путей.

К настоящему моменту можно определить образ «оптимального пациента» для переливания антиковидной плазмы:

Рекомендуемый объем трансфузии реконвалесцентной плазмы отличается от такового для свежезамороженной плазмы от здоровых доноров. Анализ литературы и собственного опыта привел к рекомендуемому диапазону 3-5 мл/кг для однократной трансфузии. Целесообразность повторного введения плазмы реконвалесцентов остается дискутабельной. В ряде случаев возможно переливание плазмы 2 раза и более c интервалом между введениями не более 72 ч. При этом предпочтителен выбор плазмы от другого донора. Hазначение РПCovid на фоне развившейся ПОH, при присоединении вторичной бактериальной инфекции, при наличии антител к SARS-CoV-2 или на фоне лимфоцитоза нецелесообразно.

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АНТИКОВИДНОЙ ПЛАЗМЫ

Характерной, неисправимой на сегодняшний день чертой классической свежезамороженной плазмы является ее нестандартизованность. Медицинским сообществом принято это как данность, требующая учета при проведении трансфузионной терапии. Хотя общие правила отбора доноров-реконвалесцентов выработаны, проявления индивидуальности в РПCovid не избежать. За критерий иммунной состоятельности РПCovid принят титр ВНА. На основании рекомендаций FDA титр 1:160 обозначен как эффективный минимум. При отсутствии РПCovid «160 плюс» допустимым считается применение плазмы с титром ВНА 1:80. При этом на практике в ряде случаев положительный результат был достигнут и при использовании РПCovid 1:40.

Несмотря на более чем полугодовой опыт работы с РПCovid, работы по клинической эффективности пассивной иммунизации при COVID-19 не отличаются высоким уровнем с позиции доказательной медицины. Большинство исследований моноцентровые, или представлены описания серии клинических случаев. Практически нет рандомизированных контролируемых исследований. Такое положение связано в первую очередь с условиями пандемии. Наш опыт демонстрирует необходимость селекции пациентов для определения показаний к трансфузии РПCovid. Как указано выше, нет оснований ожидать эффективного ответа на пассивную иммунизацию у пациентов с осложненными формами коронавирусной инфекции и дыхательной недостаточностью, достигшей «уверенной ИВЛ» или ЭКМО. Косвенно подтверждают наши данные о важности выбора больных для эффективной трансфузии РПCovid результаты многоцентрового исследования американских коллег, выполняемого под патронажем Food and Drug Administration (FDA). По мере накопления опыта работы с РПCovid смертность у пациентов с COVID-19, получавших трансфузии, снизилась с 14,9 (данные, полученные на основании анализа первых 5000 пациентов) до 8,6% (данные анализа плюс 15 000 пациентов, пролеченных с использованием РП). Кроме того, на примере многих технологий критической медицины и не только оправданным считается разделение пациентов на тех, кто ответит и не ответит на введение плазмы, и выработка показаний на этой основе.

Собственные результаты и анализ мирового опыта, включая полученный и при более ранних вспышках тяжелых вирусных респираторных заболеваний, позволяют как основной клинический эффект РПCovid обозначить остановку прогрессии и регресс дыхательной недостаточности с уменьшением потребности в переводе на ИВЛ/ЭКМО и улучшением исходов заболевания.

Неизбежная проблема РПCovid - донорский ресурс. Простая математическая логика подсказывает, что в общем итоге выздоровевших не может быть больше, чем заболевших. Далее соотношение потенциальных доноров к потенциальным реципиентам сдвинут в невыгодную сторону общие противопоказания к донорству, особенности течения данного заболевания и недостаточный иммунный ответ.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

В.В. Кулабухов, А.П. Филатова

Ключевые положения

В случае сомнений может оказаться целесообразным получить результаты микробиологического исследования и уровня прокальцитонина в плазме крови.

Изменения в легких при COVID-19 в первую очередь связаны с иммунными механизмами - синдромом активации макрофагов с развитием «цитокинового шторма», коагулопатией с микротромбозом капилляров, интерстициальным отеком. В связи с этим правильнее применять вместо термина «пневмония» при поражении легких, вызванного SARS-Cov-2, термины «вирусная пневмония» либо «вирусное интерстициальное поражение легких», что отражает патогенез заболевания при COVID-19 и обосновывает отказ от применения антибиотиков при этом поражении.

В соответствии со стратегией контроля антимикробной терапии при присоединении бактериальной пневмонии у пациентов с инфекцией COVID-19 показано назначение рациональной антибактериальной терапии с учетом вероятного спектра возбудителей и стратификации по наличию факторов риска полирезистентных возбудителей.

Антибактериальная терапия назначается при наличии убедительных признаков присоединения бактериальной инфекции [повышение уровня прокальцитонина более 0,5 нг/мл, лейкоцитоз выше 10×10⁹ /л, сдвиг лейкоцитарной формулы влево (появление молодых, незрелых форм нейтрофилов), появление гнойной мокроты, необходимость в увеличении фракции кислорода во вдыхаемой газовой смеси].

Выбор антибиотиков и способ их введения осуществляются на основании тяжести состояния пациента, анализа факторов риска наличия резистентных микроорганизмов (предшествующий прием антибиотиков, сопутствующие заболевания, наличие в анамнезе госпитализации в лечебные учреждения) и результатов микробиологических исследований.

Таким образом, в рекомендациях по эмпирическому назначению антибактериальных препаратов (АБП) пациентов, которым требуется назначение антибактериальных препаратов, целесообразно стратифицировать на четыре типа.

Тип I. Внебольничные инфекции без факторов риска полирезистентных возбудителей.

Тип IV. Hозокомиальные инфекции с риском инвазивного кандидоза.

Для стратификации пациента в тот или иной тип до получения результатов микробиологического анализа следует исходить из известных факторов, с высокой вероятностью предсказывающих наличие механизмов резистентности у возбудителей.

Факторы риска метиициллинрезистентного S. aureus (MRSA):

Факторы риска Pseudomonas aeruginosa:

Факторы риска энтеробактерий, устойчивых к карбапенемам:

При выборе лекарственной формы целесообразно, по возможности, использовать пероральные формы антимикробных препаратов (АМП) либо ступенчатую терапию (переход с внутривенных форм на прием таблетированных). Следует ограничить внутримышечное введение антибиотиков.

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ АМБУЛАТОРНЫХ ПАЦИЕНТОВ С ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИЕЙ НА ФОНЕ ИНФЕКЦИИ СOVID-19

Выбор препаратов зависит от тяжести течения пневмонии и риска наличия резистентных микроорганизмов.

Для оценки тяжести пневмонии рекомендовано использование шкалы IDSA/ATS.

Критерии тяжести внебольничной пневмонии (IDSA/ATS) [10]

Большие критерии:

Малые критерии:

При наличии одного большого критерия либо трех малых пневмонию следует рассматривать как тяжелую.

Препаратом выбора у пациентов с внебольничной бактериальной пневмонией (ВП) на фоне COVID-19 без сопутствующих заболеваний и других факторов риска инфицирования редкими и/или резистентными микроорганизмами является амоксициллин, альтернативой - макролиды (табл. 9-1).

К факторам риска инфицирования резистентными возбудителями относят пребывание в учреждениях длительного ухода, госпитализация в течение 2 сут и более в предшествующие 90 дней, лечение антибиотиками в предыдущие, наличие сеансов диализа или лечение ран в домашних условиях в предшествующие 30 дней.

Обычно при такой терапии длительность применения антибактериальных препаратов не превышает 7 дней.

Основные критерии эффективности антибактериальной терапии (АБТ) - снижение температуры, уменьшение выраженности интоксикационного синдрома и основных клинических симптомов ВП, в первую очередь одышки, однако при сочетании вирусного и бактериального компонента классические критерии могут быть слабочувствительны и неубедительны:

Следует помнить, что короткие курсы АБТ могут быть недостаточно эффективными у пациентов пожилого и старческого возраста, с хроническими сопутствующими заболеваниями, при слабом или неубедительном клиническом ответе на лечение, а также в случаях ВП, вызванной такими возбудителями, как S. aureus, P. aeruginosa.

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ГОСПИТАЛИЗИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ С ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИЕЙ НА ФОНЕ ИНФЕКЦИИ COVID-19

Всем пациентам в стационаре с диагнозом «бактериальная ВП» как можно быстрее должны назначаться системные АБП; при подозрении на тяжелую ВП назначение АБП является неотложным. Антибактериальная терапия у госпитализированных пациентов должна начинаться с парентеральных лекарственных форм; при тяжелой ВП необходимо внутривенное введение антибактериальных препаратов.

Выбор препаратов для стартовой АБТ осуществляется эмпирически с учетом тяжести ВП и факторов, определяющих спектр потенциальных возбудителей и вероятность наличия полирезистентных штаммов.

Пациентам в тяжелом состоянии в ОРИТ при наличии признаков бактериальной инфекции (повышение уровня прокальцитонина (ПКТ) более 0,5 нг/мл, появление гнойной мокроты) рекомендована комбинированная терапия: защищенные аминопенициллины, цефалоспорины в комбинации с кларитромицином в/в. Альтернативой является применение цефалоспоринов

III поколения в/в в комбинации с респираторным фторхинолоном в/в. Выбор антибактериальных препаратов для эмпирической терапии тяжелой ВП представлен в табл. 9-2.

Пациентам с наличием факторов риска инфицирования метициллинрезистентным Staphylococcus aureus (недавно перенесенные хирургические вмешательства, госпитализации или пребывание в доме престарелых, наличие постоянного внутривенного катетера, диализ) целесообразно эмпирическое назначение препаратов, обладающих антистафилококковой (анти-MRSA) активностью (цефтаролина фосамил, линезолид, телаванцин) в/в. Ванкомицин для терапии жизнеугрожающей инфекции в качестве стартовой терапии в настоящий момент признан неоптимальным препаратом.

Следует помнить: Комитет фармаконадзора за рисками фармакотерапии Европейского медицинского агентства определил, что фторхинолоны не должны применяться для лечения легких или среднетяжелых инфекций, за исключением случаев, когда другие рекомендуемые антибиотики не могут быть назначены. Эта рекомендация основана на высоком потенциале развития резистентности микроорганизмов при применении фторхинолонов и побочных эффектов, связанных с поражением мышц, сухожилий, костей и нервной системы (EMA/668915/2018).

ЭМПИРИЧЕСКАЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ БАКТЕРИАЛЬНОЙ СУПЕРИНФЕКЦИИ В СТАЦИОНАРЕ

Бактериальная пневмония может присоединиться во время госпитализации (особенно пневмония, связанная с ИВЛ, у интубированных пациентов). Терапия таких пациентов представляет серьезную проблему вследствие наличия множественной резистентности штаммов, циркулирующих в стационаре. Фактором, ограничивающим распространение полирезистентных микроорганизмов, является строгое соблюдение мер инфекционного контроля.

При развитии нозокомиальной (внутрибольничной) бактериальной пневмонии у пациентов с COVID-19 антибактериальная терапия проводится по общим правилам - с учетом тяжести состояния пациента, локальной эпидемиологии антибиотикорезистентности в стационаре/отделении, факторов риска инфекции, вызванной резистентными бактериями, результатов микробиологической диагностики.

При проведении эмпирической терапии всегда сохраняется вероятность избыточности или неэффективности, поэтому период ее проведения должен быть максимально коротким, а при правильной организации работы и использовании современных методов лабораторных исследований не превышать 48 часов. После получения результатов исследований необходимо оценить возможность и целесообразность коррекции терапии (продолжить без изменения, провести деэскалацию, дополнить и пр.), но в любом случае с этого момента терапия должна стать этиотропной. Только такая терапия является оптимальной и относительно безопасной.

При проведении этиотропной терапии учитывают:

При проведении эмпирической и этиотропной терапии необходимо учитывать вероятность возможных нежелательных реакций, связанных с особенностями пациента (возраст, масса тела, аллергологический и фармакологический анамнез, функция почек и печени, беременность, кормление грудью, прием других лекарственных препаратов). При подозрении на наличие полирезистентных возбудителей выбор антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций рекомендован на основании консультации клинического фармаколога.

В силу того, что при лечении тяжелых форм COVID-19 применяется биологическая терапия (блокаторы цитокинового каскада, комплемента и их комбинации), неизбежно значимо повышающая риски развития бактериальных и грибковых инфекций, необходимо тщательно взвешивать соотношение риска и пользы такой терапии. Необходимо мониторировать биомаркеры системного воспаления и бактериальной нагрузки (СРБ, прокальцитонин, проадреномедуллин, пресепсин). Нередко у этой категории пациентов мы наблюдаем развитие грибковой инфекции - инвазивного кандидоза, аспергиллеза. При подозрении на такое осложнение необходимо проведение эмпирической антифунгальной терапии (табл. 9-4).

Нередким осложнением антибактериальной терапии является развитие антибиотик-ассоциированной диареи. В ряде случаев заболевание приобретает тяжелое течение, развивается псевдо-мембранозный колит. Это состояние характеризуется воспалительными изменениями в стенке кишечника, наличием жидкого стула, болями в животе, лихорадкой. Заселение кишечника и пролиферация токсигенных штаммов Clostridium difficile обусловливает развитие Clostridium difficile ассоциированной инфекции (CDI), одной из основных причин нозокомиальной диареи. Патогенез CDI обусловлен нерациональным и бесконтрольным применением антибактериальных препаратов, хирургическими вмешательствами, приемом препаратов, вызывающих иммуно-депрессию, биологическими свойствами самого возбудителя. Ведущими факторами патогенности C. difficile являются экзотоксины А, В и бинарный токсин. Наиболее подвержены тяжелой форме течения заболевания ослабленные пациенты старшей возрастной группы, получавшие антибактериальные препараты широкого спектра. Антибиотик-ассоциированный колит может быть спровоцирован даже коротким курсом одного антибактериального препарата. Часто не сразу диагностируется и на поздних стадиях плохо поддается лечению. CDI вызывает обширные воспалительные изменения в стенке толстой кишки, характеризуется поверхностным некрозом слизистой оболочки с образованием псевдомембран (экссудативных бляшек), ведущих к формированию токсического мегаколона, перфорации кишечника, сепсису. Заболевание может носить рецидивирующий характер. В части случаев приводит к летальному исходу.

Пациентам с CDI изначально показано назначение ванкомицина в дозе 125 мг внутрь 4 раза в день в течение не менее 10 сут. По возможности необходимо отменить β-лактамные антибиотики. При невозможности введения препарата через рот ванкомицин назначается ректально в микроклизмах. При этом препарат в дозе 500 мг разводится в 500 мл 0,9% раствора хлорида натрия и вводится в виде клизм 4 раза в день.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

А.А. Рык, В.В. Кулабухов, А.К. Шабанов, А.П. Шакотько

Инфузионная терапия и искусственное питание являются важными компонентами интенсивной терапии пациентов, находящихся в критическом состоянии. В связи с этим с самого начала работы НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского с пациентами с новой коронавирусной инфекцией перед нами встала задача разработки принципов инфузионной терапии, энтерального питания (ЭΠ) и парентерального питания (ΠΠ) у данной категории больных.

ИНФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ

Πациенты с новой коронавирусной инфекцией COVID-19, которым не проводят ИВЛ, практически не нуждаются в проведении инфузионной терапии. Суточную потребность в жидкости у этой категории пациентов обеспечивают преимущественно за счет пероральной регидратации. Объем жидкости рассчитывают с учетом физиологических потерь, гипертермии, одышки, потерь жидкости при диарее, рвоте и т.п. Общепризнанная позиция заключается в ограничении избыточного объема вводимой жидкости. Необходимо соблюдать нулевой или отрицательный суточный и кумулятивный баланс жидкости.

Пациентам, которым по различным причинам обеспечить поступление жидкости энтеральным путем не представляется возможным, проводят инфузионную терапию, придерживаясь рестриктивной политики. Показано, что гиперволемия ухудшает прогноз течения болезни вследствие формирования интерстициального отека вплоть до развития ОРДС, ухудшения доставки кислорода к тканям и развития гипоксемии и гипоксии. Объем инфузионной терапии не должен превышать 10-15 мл/кг в сутки [версия 10 (08.02.2021)].

В составе инфузионной терапии следует использовать сбалансированные кристаллоидные растворы. Для коррекции онкотического давления целесообразно применение раствора альбумина, однако при развитии синдрома капиллярной утечки следует делать выбор в пользу кристаллоидов.

При проведении инфузионной терапии оценивают суточный диурез, динамику артериального давления и гематокрита.

При развитии стойкой артериальной гипотензии возможно проведение инвазивного мониторинга центральной гемодинамики, например, методом транспульмональной термодилюции.

ИСКУССТВЕННОЕ ПИТАНИЕ

Искусственное ЭП и ПП является важной составляющей в комплексном лечении пациентов с инфекцией CОVID-19 на всех этапах лечения. Необходимо учитывать тяжесть инфекционного процесса, выраженность недостаточности питания и сопутствующей патологии, проводимой респираторной и интенсивной терапии.

СВР у пациентов с CОVID-19 приводит к метаболическим нарушениям белкового, углеводного и жирового обмена с развитием синдрома гиперметаболизма-гиперкатаболизма. Это неспецифическая системная реакция организма на повреждение, характеризующаяся увеличением потребности в источниках энергии и пластического материала и развитием патологической толерантности организма к питательным веществам (в частности, снижение скорости окисления глюкозы, возрастание скорости окисления липидов и др.). В этой ситуации покрытие энергетических и пластических потребностей происходит за счет деструкции собственных тканей организма (аутоканнибализма). Мышечная дистрофия ведет к снижению сократительной способности не только скелетных мышц, но и мышц дыхательной системы и миокарда, что дополнительно усиливает проявления их недостаточности [1-4, 6, 10, 16, 18, 20].

Факторами риска развития недостаточности питания у пациентов с CОVID-19 считают:

Пожилые люди сильнее подвергаются риску развития нутритивной недостаточности из-за сочетания высокой распространенности сопутствующих заболеваний, снижения подвижности, катаболических и возрастных изменений в составе тела, постепенной потери массы тела и функции скелетных мышц (саркопения) [19]. Развитие инфекции у пациентов с COVID-19 может сопровождаться тошнотой, рвотой и диареей, что дополнительно приводит к снижению потребления пищи и осложняет ее усвоение [7].

По рекомендациям МЗ [версия 10 (08.02.2021)], реабилитационные мероприятия у пациентов с COVID-19, включающие нутритивную (питательную) поддержку, начатые в ОРИТ, должны быть продолжены в госпитальном отделении [2].

Искусственное питание у пациентов с новой коронавирусной инфекцией следует проводить в соответствии с рекомендациями для пациентов в критических состояниях, с дыхательной недостаточностью, ОРДС и для пациентов с сепсисом, учитывая особенности течения и интенсивной терапии данной категории больных. Необходимо учитывать также рекомендации для основного контингента заболевших из группы риска: для пациентов пожилого и старческого возраста и для полиморбидных пациентов [1, 3, 4, 6, 8, 16, 18, 19].

ОПРЕДЕЛЕНИЕ РИСКА РАЗВИТИЯ И НАЛИЧИЯ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПИТАНИЯ

На начальном этапе до назначения общего лечения и в динамике пациентам с COVID-19 необходим скрининг недостаточности питания по критериям MUST (Malnutrition Universal Screening Tool), а для госпитализированных пациентов - по критериям NRS-2002 (Nutritional Risk Screening) [11, 12].

Скрининг MUST включает пять шагов (рис. 10-1):

Определение риска недостаточности питания по шкале NRS-2002, предложенной Европейской ассоциацией клинического питания (ESPEN), проводится в два этапа (предварительный скрининг и основной скрининг) (рис. 10-2).

Если при первичной оценке все ответы отрицательные, то у пациента констатируется отсутствие нарушений питательного статуса.

Если при первичной оценке хотя бы на один вопрос есть положительный ответ («да»), то следует перейти к оценочному блоку 2. Основной скрининг включает оценку нарушения статуса питания и степень тяжести заболевания. Полученные при основном скрининге баллы суммируются. Если возраст больного 70 лет и более, то необходимо добавить еще один балл к общей сумме. Если сумма баллов по шкале NRS-2002 составляет 3 и более, то имеется риск развития недостаточности питания, требующий проведения дополнительного ЭП и/или ПП.

К лабораторным показателям, отражающим статус питания, относят общий белок, альбумин, трансферрин, транстиретин, абсолютное число лимфоцитов. О наличии недостаточности питания говорит снижение уровня общего белка менее 60 г/л, альбумина менее 35 г/л, трансферрина менее 2,0 г/л, транстиретина менее 150 мг/л, абсолютного числа лимфоцитов менее 1,8×10⁹ /л.

По нашим наблюдениям, у пациентов, инфицированных COVID-19, с оценкой по шкале NEWS более 7 баллов при поступлении в стационар возраст составлял в среднем 70,2±13,4 года, масса тела при поступлении - 84,6±10,7 кг, индекс массы тела - 29,2±7,7 кг/м² . Таким образом, среди тяжелых пациентов с коронавирусной инфекцией преимущественно встречались пожилые люди с избыточным весом на фоне хронических заболеваний, входящие в группу риска заболевания COVID-19 и развития недостаточности питания.

OПРЕДЕЛЕНИЕ ПОТРЕБНОСТИ В ЭНЕРГИИ И ОСНОВНЫХ СУБСТРАТАХ

Потребность в энергии. Для оценки энергетических потребностей желательно использовать непрямую калориметрию. В случае невозможности ее проведения рекомендуется использовать прогностические уравнения и эмпирический метод расчета потребности в калориях [1, 3, 4, 6, 8, 16, 18, 19].

При использовании непрямой калориметрии на раннем этапе лечения больных в 1-3-и сутки назначают низкокалорийное питание, покрывающее не более 70% энергетических потребностей пациента, которое постепенно наращивают с 4-х суток до 80- 100% от расчетных потребностей.

При использовании расчетных уравнений в первую неделю лечения в ОРИТ используют низкокалорийное питание (покрывающее менее 70% энергетических потребностей). Это в первую очередь связано с возможностью перекармливания на фоне дополнительного введения пропофола. Чрезмерное обеспечение энергией может привести к гипергликемии, гипертриглицериде-мии и повышенной продукции СО₂ .

При использовании эмпирического метода определения потребностей в энергии используют следующие рекомендованные показатели:

Целевой показатель энергопотребности у пациентов с острой формой дистрофии должен достигаться медленно и осторожно из-за высокого риска возникновения синдрома возобновленного кормления (рефидинг-синдрома).

По нашим наблюдениям, у пациентов, которым проводили неинвазивную масочную ИВЛ и высокопоточную вентиляцию легких, полученные данные коррелировали с рекомендованными эмпирическими показателями энергопотребности. В остром периоде для определения энергопотребности с помощью метода непрямой калориметрии были сложности у пациентов с FiO₂ более 70%. Им непрямую калориметрию использовали в отсроченном периоде. Метод осуществляли круглосуточно или на период НИВЛ с определением дыхательного коэффициента (табл. 10-1).

По данным непрямой калориметрии, среднее значение энергопотребности у пациентов на НИВЛ изначально было 1901±94 ккал/сут (n =50), максимально 2108±119 ккал/сут, а при расчете по уравнению Харриса-Бенедикта - 2203±240 ккал/сут (n =50) без учета поправочного коэффициента на температуру. При расчете на кг массы тела средний расход энергии для таких пациентов составил 18,1±8,5 ккал/кг в сутки.

В целом полученные данные подтверждают обоснованность эмпирического расчета энергопотребности с учетом рекомендованных значений 20-25 ккал/кг в сутки для пациентов в ОРИТ с COVID-19 в остром периоде заболевания.

Важно отметить, что показатели дыхательного коэффициента и его динамика на фоне выраженной дыхательной недостаточности и тахипноэ не всегда могут быть корректно использованы и трактованы у пациентов с COVID-19.

У пациентов на инвазивной ИВЛ (n=20) для определения энергопотребности использовали метод непрямой калориметрии. Надо отметить, что концентрация FiO₂ у многих больных также была более 70%. В этих случаях использовали эмпирический метод расчета энергопотребности (20-25 ккал/кг в сутки) и уравнение Харриса-Бенедикта (табл. 10-2).

Потребность в белке определяют, измеряя потери азота с суточной мочой по формуле:

Б (г/сут) = [А мочевины (г/сут) + 4 г (внепочечные потери азота)] × 6,25;

А мочевины (г/сут) = мочевина (ммоль/сутки) × 0,033,

где А - потери азота с мочевиной суточной мочи; Б - белок.

При этом показатели азотистого баланса, отображающие потери азота пациентом и степень тяжести катаболизма, рассчитываются по формуле:

АБ (г/сут) = введенный белок (г)/6,25 - азот мочевины (г) - 4, где АБ - азотистый баланс;

1 г выделенного азота =6,25 г белка =25 г мышечной массы.

При невозможности измерения истинных потерь азота за сутки у пациентов с COVID-19 используют эмпирический метод расчета потребности в белке [1, 3, 4, 6, 8, 16, 18, 19]:

Скорректированная масса тела = идеальная масса тела + + [(текущая масса тела - идеальная масса тела) × 0,33].

По нашим наблюдениям, у пациентов на НИВЛ и высокопоточной вентиляции легких в ОРИТ для определения истинных потерь азота не всегда можно собрать суточную мочу. Это связано с тем, что у наиболее тяжелых пациентов при использовании памперсов для корректного сбора суточной мочи требуется установка уретрального катетера. Однако это может привести к дополнительному риску инфицирования, что сокращает показания к данному методу. У таких пациентов мы применяли эмпирический способ расчета потребности в белке. У пациентов на инва-зивной ИВЛ (n =20) потери азота были в среднем 16±3,2 г в сутки, а потребность в белке составляла 100-110 г в сутки, что соответствовало 1,24±0,13 г/кг в сутки. Данные коррелируют с рекомендуемыми значениями, поэтому эмпирический метод расчета потребности в белке у пациентов с коронавирусной инфекцией, находящихся на лечении в ОРИТ, оправдан.

Потребность в жирах и углеводах определяется потребностью пациента в энергии. Рекомендованное процентное соотношение вводимых жиров и углеводов должно быть 30/70 для пациентов без дыхательной недостаточности и 50/50 для пациентов, находящихся на ИВЛ [1, 3, 4, 6, 16, 18].

ВЫБОР ВИДА И СПОСОБА ПИТАТЕЛЬНОЙ ПОДДЕРЖКИ

ЭНТЕРАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ

При проведении питательной поддержки у пациентов с COVID-19 предпочтительным является ЭП.

Основные положения при проведении ЭП у пациентов с COVID-19 [1-4, 6, 8, 10, 16, 18, 19].

Необходимо обеспечить раннее начало ЭП в течение первых 48 ч после поступления в стационар и постепенное увеличение дозы энергии и белка с рекомендуемым шагом 25% потребностей до достижения расчетных величин.

Предпочтительным является пероральное ЭП методом си-пинга, при его невозможности - зондовое ЭП.

Проведение зондового ЭП стандартно начинают через желудочный зонд.

При положении пациента в прон-позиции установка орогастрального зонда помогает предотвратить пролежни в носовых ходах.

Постпилорический доступ для ЭП рекомендуется использовать в случаях непереносимости внутрижелудочного кормления или при наличии высокого риска аспирации.

Предпочтительным является непрерывный способ введения зондового ЭП, а не болюсный. Это способствует лучшему усвоению ЭП, меньшему риску перерастяжения желудка и минимизации контакта медперсонала с инфицированным больным.

Препаратами выбора для начала ЭП считают стандартные полимерные смеси.

Смеси ЭП с высоким соотношением белка к энергии лучше использовать в первые 3-7 дней с учетом рекомендаций для пациентов ОРИТ в остром периоде - 70% энергии и 100% белка.

Полуэлементные смеси применяют при непереносимости стандартных смесей, при наличии явлений синдрома кишечной недостаточности, после длительного голодания (неделя и более), при наличии синдрома мальабсорбции.

Специализированные смеси (типа «Диабет», «Гепа», «Нефро», «Пульмо») используют по показаниям при наличии сопутствующей патологии.

Специализированные иммунные смеси можно использовать для зондового и перорального ЭП по показаниям на всех этапах. Иммунные смеси противопоказаны у пациентов с тяжелым сепсисом за счет высокого содержания в них аргинина.

ЭП следует отложить при рефрактерном шоке, в случае наличия неконтролируемой угрожающей жизни гипоксемии, гиперкапнии или ацидоза. При купировании шока переход к полному обеспечению потребности в энергии и белке необходимо осуществлять постепенно (в течение 3-5 сут), особенно у пожилых пациентов, нуждающихся в ИВЛ и/или получающих адреномиметики.

При невозможности осуществить компенсацию более 60% белково-энергетических потребностей за счет ЭП в течение 3 сут необходимо решить вопрос о дополнительном периферическом или центральном ПП.

При переводе пациентов из ОРИТ в госпитальное отделение необходимо продолжить проведение ЭП (перорального, зондо-вого) на всех этапах лечения до полного выздоровления.

При легкой форме инфекции COVID-19 следует избегать диеты с низким содержанием белка и энергии. Можно дополнительно применять пероральные формы энтеральных смесей (особенно пожилым и полиморбидным пациентам). Пероральные формы ЭП (сипинг) должны использоваться там, где это возможно. Помимо белков, жиров и углеводов, они содержат в своем составе суточную потребность водо- и жирорастворимых витаминов, минералов [6, 9, 21].

Пациенты в прон-позиции. Сама прон-позиция не должна служить ограничением или противопоказанием для ЭП. Установка орогастрального зонда помогает предотвратить пролежни в носовых ходах. От динамического контроля остаточного объема желудка рекомендуется отказаться из-за дополнительной нагрузки на пациента и повышения риска заражения персонала. Необходимо приподнимать на 10-25° головной конец кровати, чтобы уменьшить риск аспирации желудочного содержимого, отека лица и внутрибрюшной гипертензии. При нарушении толерантности к ЭП показания к дополнительному ПП у данной группы пациентов расширяют [2, 3, 6, 9, 10, 21]. Постановка оро-интестинального зонда ограничена из-за необходимости эндоскопического пособия.

В нашем наблюдении у всех пациентов (n =50), которым проводили НИВЛ и высокопоточную вентиляцию легких, в остром периоде заболевания применяли смешанное ПП и ЭП. Использование для ПП растворов «три в одном» с дополнительным введением жировых эмульсий III поколения, содержащих омега-3 жирные кислоты, не вызывало гипергликемию и повышение уровня триглицеридов. ЭП методом сипинга вводили с учетом усвоения. Смешанное питание проводили от 7 до 10 дней.

Всем пациентам на инвазивной ИВЛ (n =20) с момента поступления начинали раннее ЭП, которое вводили непрерывно капельно в течение суток с начальной скоростью 1,5 мл/кг в час с постепенным увеличением объема до расчетных величин. ЭП у этих больных являлось основным источником энергии и белка и хорошо усваивалось. У части пациентов с повышенными белково-энергетическими потребностями и/или наличием синдрома кишечной недостаточности на фоне антибиотикотерапии потребовалось смешанное ЭП и ПП.

У пациентов с сепсисом при проведении питательной поддержки необходимо учитывать возрастающие потребности в энергии и субстратах на фоне снижения возможности их усвоения в результате нарушения функциональной способности желудочно-кишечного тракта и ПОН [1, 3-5, 14, 16, 18]. Раннее ЭП служит методом выбора при сепсисе, так как не только является донатором белка и энергии, но и поддерживает целостность и функциональное состояние клеток слизистой оболочки кишки, снижая возможность транслокации кишечной флоры и развития ПОН. При этом ЭП начинают после стабилизации состояния, так как септический шок может поставить под угрозу кишечную перфузию во время ЭП. При наличии синдрома кишечной недостаточности отмечается снижение толерантности к ЭП, питание начинают с введения солевого энтерального раствора, смесей с содержанием глутамина и антиоксидантов. В случае мальабсорбции или неусвоения стандартных смесей используют пептидные олигомерные смеси с дальнейшим переходом на полисубстратные смеси для ЭП. ASPEN/SCCM и Surviving Sepsis Guideline рекомендуют использовать прокинетики мето-клопрамид (10 мг 3 раза в день) и эритромицин (3-7 мг/кг в сутки) в случае непереносимости питания [5, 14, 18]. Для коррекции белково-энергетических потребностей у этих пациентов часто требуется дополнительное ПП, включающее препараты «три в одном», омега-3 жирные кислоты, поливитамины, микроэлементы.

У пациентов с острой почечной недостаточностью на фоне сепсиса питательная поддержка включает как ЭП, так и дополнительное ПП, учитывая белково-энергетические потребности и наличие синдрома кишечной недостаточности. При проведении заместительной почечной терапии (ЗПТ) рекомендуется добавлять дополнительно к расчетным показателям потребностей 0,2-0,3 г/кг в сутки белка в связи с прохождением аминокислот через мембрану и выведением их с ультрафильтратом [6, 15, 16].

ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ

ПП не следует начинать до тех пор, пока не будут исчерпаны стратегии по повышению толерантности к ЭП. Показания к проведению ПП могут быть расширены в случае изначальной недостаточности питания различной этиологии, у пациентов на неинвазивной вентиляции и у пациентов в прон-позиции [1-4, 6, 8, 10, 16, 18, 19]. Для проведения ПП чаще используют препараты «три в одном», имеющие сбалансированный состав белков, жиров и углеводов. У пациентов с декомпенсированным СД или выраженной инсулинорезистентностью рекомендуется уменьшить или исключить глюкозную нагрузку. В этом случае показана флаконная методика с использованием растворов аминокислот и жировых эмульсий, вводимых параллельно через тройник. Для профилактики ассоциированных с ПП осложнений со стороны печени рекомендуются жировые эмульсии II и III поколения. У пациентов в ОРИТ, получающих ПП, могут быть использованы липидные эмульсии, обогащенные EPA-DHA (рыбий жир) в дозе 0,1-0,2 г/кг в сутки. Коррекцию гипергликемии инсулином при ПП рекомендуется проводить при повышении глюкозы крови более 10 ммоль/л. Препараты «три в одном» не содержат в своем составе жиро- и водорастворимые витамины и микроэлементы, поэтому их парентеральные формы необходимо добавлять отдельно в суточной дозе.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

П.А. Брыгин, С.А. Бадыгов, А.К. Шабанов

Одним из наиболее тяжелых, угрожающих жизни проявлений пневмонии, вызванной COVID-19, является острая дыхательная недостаточность. В начале пандемии весной 2020 г. реалии жизни заставили врачей ОРИТ опираться лишь на интуицию и собственный опыт, и только спустя время появилась возможность делиться наблюдениями, высказывать гипотезы и обобщать полученные данные.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЛЕГОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ COVID-19

Отличия в проявлениях легочной недостаточности при COVID-19 и при ОРДС исследуются учеными во всем мире. К настоящему времени обнаружено и доказано, что патогенез поражения легких при этих патологических состояниях действительно разный. Если при ОРДС в первую очередь повреждаются непосредственно альвеолы, что сопровождается их коллабиро-ванием, накоплением жидкости и выключением из вентиляции, то при вирусной пневмонии, вызванной COVID-19, центральным признаком патогенеза становится повреждение эндотелия легочных капилляров. В них образуются внутрисосудистые микротромбы, которые являются результатом дисбаланса между прокоагулянтной и фибринолитической активностью при наличии острого воспаления и повреждения эндотелия.

Прокоагулянтная активность может быть следствием ингибирования активации плазминогена и фибринолиза за счет повышенной активности ингибитора активатора плазминогена (PAI-1 и -2), которое индуцируется под действием ИЛ-6. У пациентов с тяжелым течением заболевания обнаруживают повышенные концентрации провоспалительных цитокинов в плазме, включая ИЛ-6, ИЛ-10, и наблюдается синдром ДВС (ДВС-синдром). У многих пациентов с COVID-19 повышается уровень D-димера, что также свидетельствует о повышенном тромбообразовании. Некоторые авторы предлагают использовать уровень D-димера при поступлении в стационар для прогнозирования внутрибольничной смертности при COVID-19 [1].

Патолого-анатомические исследования легких умерших от COVID-19 показали наличие отложений фибрина, диффузного альвеолярного повреждения, утолщения сосудистой стенки, микротромбов, закупоривающих капилляры легких, и более крупных тромбов, вызывающих тромбоз и эмболию легочной артерии.

Таким образом, вентиляция альвеол при пневмонии, вызванной новой коронавирусной инфекцией, в начальной стадии заболевания не нарушена, а также сохранена нормальная податливость легочной ткани. Однако транспорт кислорода из альвеол в капиллярное русло резко снижен из-за нарушений перфузии. Из-за снижения кровотока по легочным капиллярам увеличивается физиологическое мертвое пространство - альвеолы вентилируются, но не перфузируются.

Другим механизмом гипоксемии при COVID-19 считается нарушение механизмов гипоксической вазоконстрикции легких, что дополнительно усугубляет отношение вентиляции/перфузии (V/Q) и увеличивает внутрилегочный шунт [2].

КОНЦЕПЦИИ РЕСПИРАТОРНОЙ ПОДДЕРЖКИ ПРИ COVID-19

Клиницисты всего мира также пытаются выработать рекомендации по оптимизации респираторной поддержки.

Так, Gattinoni [3] в апреле 2020 г. описал два фенотипа дыхательных нарушений при COVID-19, которые назвал тип L (Low) и тип H (Hi). Тип L соответствует «тихой» гипоксии, снижение насыщения крови кислородом при которой длительное время не сопровождается чувством нехватки воздуха и одышкой и может быть выявлено только при пульсоксиметрии или исследовании кислотно-щелочного состояния артериальной крови. Податливость легочной ткани при этом сохранена, поэтому недостаток кислорода заболевший человек пытается компенсировать более глубоким вдохом, а не одышкой, что приводит к повышенному трансплевральному давлению и вызывает так называемое самоповреждение легких (P-SILI) (patient Self Inflicted Lung Injury - в противоположность VILI - ventilatior induced lung injury) [4].

Тип H соответствует классической картине ОРДС.

Pelosi [5] выделяет три фенотипа поражения легких при COVID-19-пневмонии, основываясь на КТ-картине, при этом третий по сути является промежуточным звеном между H-и L-типом Gattinoni [3]. Предполагается также, что описанные фенотипы являются стадиями развития заболевания.

Если в отношении пациентов H-фенотипа, тождественного ОРДС, разногласий в отношении принципов респираторной поддержки не возникает (следует руководствоваться разработанными алгоритмами для ОРДС), то в отношении респираторной поддержки при L-фенотипе существуют значительные разногласия.

В начале пандемии превалировало мнение о необходимости ранней интубации и начале ИВЛ у данной группы пациентов. Эту мысль пропагандировал в том числе и L. Gattinoni, считая, что ключевой задачей является исключение самоповреждения легких глубоким самостоятельным дыханием. В то же время Tobin рекомендует использовать инвазивную ИВЛ только при критических нарушениях оксигенации [8]. При этом когортные исследования не показали негативного влияния высокого респираторного драйва на летальность [13-16]. Некоторые достаточно масштабные многоцентровые исследования вообще отрицают существование различных фенотипов дыхания при COVID-19 [17].

Многочисленные сообщения о неудачах инвазивной ИВЛ у пациентов с COVID-19 заставляют пересмотреть концепцию ранней интубации, основанной лишь на измерении индекса P_aO₂/FiO₂ , однако полноценного анализа причин этих неудач мы не встретили [6, 7, 18]. Нельзя исключить, что неудовлетворительные результаты инвазивной ИВЛ зачастую связаны с трудностями работы в условиях эпидемии и значительно разнятся от одного медучреждения к другому. Об этом говорят Gattinini и Tobin. В некоторых сообщениях приводятся очень хорошие результаты инвазивной ИВЛ с уровнем летальности около 16% [14].

С другой стороны, у многих больных получается избежать интубации благодаря комбинации выскопоточной оксигенотерапии и НИВЛ. Однако соотношение успешных и неуспешных НИВЛ значительно разнится. По некоторым данным, до 71% больных, которым проводилась неинвазивная респираторная поддержка, впоследствии были интубированы, однако увеличения летальности у пациентов, которые были интубированы, позже не наблюдалось [11]. По данным как китайских, так и американских ретроспективных исследований, время интубации (ранняя или отсроченная) не оказывает влияния на исход лечения [10-12].

Таким образом, ключевой проблемой респираторной терапии пациентов с COVID-19 на сегодняшний день является прогнозирование эффективности НИВЛ и выработка объективных критериев необходимости интубации.

НЕИНВАЗИВНАЯ РЕСПИРАТОРНАЯ ПОДДЕРЖКА У ПАЦИЕНТОВ С COVID-19

Попытки ведения пациентов с острой дыхательной недостаточностью средней степени тяжести без интубации трахеи предпринимались нами с первых дней работы в условиях эпидемии, параллельно с проведением инвазивной ИВЛ у более тяжелых пациентов.

У первого больного 60 лет, активно сотрудничающего с врачами, мы начали проводить высокопоточную оксигенотерапию и неинвазивную масочную вентиляцию сразу после поступления в стационар, при этом индекс P_aO₂/FiO₂ у него составлял 213. В последующие трое суток индекс P_aO₂/FiO₂ у этого больного опустился ниже 200, что, если следовать логике ведения «типичного» ОРДС, требовало интубации трахеи. Однако на фоне проводимой НИВЛ пациент чувствовал себя удовлетворительно, не испытывал чувства нехватки воздуха, насыщение гемоглобина крови кислородом (SрO₂ ) достигало 92-94% при FiO₂ 65-70%, поэтому интубация откладывалась и продолжалось начатое лечение. Этот пациент находился на неивазивной респираторной поддержке 17 сут, после чего дыхательная недостаточность разрешилась, и больной был выписан домой в удовлетворительном состоянии. Минимальный индекс P_aO₂/FiO₂ , отмеченный у этого пациента, составил 170.

В течение последующих месяцев работы неивазивная респираторная поддержка, включающая комбинацию высокопоточной оксигенотерапии и неинвазивной масочной ИВЛ, проводилась 71% больных, которым требовалась респираторная поддержка. Этот метод лечения оказался успешным, интубации трахеи удалось избежать у 80,3% пациентов. Продолжительность респираторной поддержки составила 5 суток (2,0-9,0), среднее значение индекса P_aO₂/FiO2 - 210 (185-265). Наибольший срок нахождения больного на неинвазивной респираторной поддержке с благоприятным исходом - 47 сут, при этом индекс P_aO₂/ FiO₂ у этого пациента снижался до 140.

НИВЛ проводили с помощью аппаратов инвазивной ИВЛ экспертного класса с использованием режима неинвазивной вентиляции с компенсацией утечки, использовали лицевые и носовые маски. Положительное давление в конце выдоха (ПДКВ) во время НИВЛ составляло в среднем 5 см вод.ст., давление поддержки - 5-8 см вод.ст. Использовали FiO₂ 60-80%, при необходимости применения более высокого FiO₂ рассматривали вопрос об интубации трахеи. НИВЛ расценивали как эффективную при достижении SpO₂ более 90%. Учитывая определенные сложности с оценкой оксигенации при помощи индекса P_aO₂/FiO₂ (невозможность точного определения FiO₂ в условиях нИвЛ, негативное отношение пациентов на фоне НИВЛ к пункции лучевой артерии), для рутинной оценки оксигенации использовали индекс SpO₂/FiO₂ . Снижение этого индекса ниже 120 рассматривали как показание к интубации трахеи.

Высокопоточную оксигенотерапию проводили аппаратами AIRVO2 (Fisher&Paykel), а также использовали соответствующую функцию аппаратов ИВЛ. Использовали поток газовой смеси до 50-60 л/мин с FiO₂ до 80%. Процедура выполнялась на ранней стадии болезни, в период «тихой» гипоксии, то есть когда инструментально отмечалось снижение насыщения артериальной крови кислородом, но пациент при этом не испытывал чувства нехватки воздуха или одышки. Усиление респираторного драйва - частоты и глубины дыхания - считалось показанием к началу неинвазивной масочной вентиляции легких.

У 19,7% больных неинвазивная респираторная поддержка оказалась неэффективной. НИВЛ в этой группе больных продолжалась в среднем 1,8 суток (1,0-4,0), после чего была выполнена интубация трахеи и начата ИВЛ. В этой группе больных выжило всего 9,3%. То есть летальность в группе больных, ИВЛ которым начинали, минуя этап НИВЛ, была примерно в 3 раза ниже, чем в случае попытки неинвазивной поддержки.

КРИТЕРИИ УСПЕШНOСТИ НЕИНВАЗИВНOЙ ИСКУССТВЕННОЙ ВЕНТИЛЯЦИИ ЛЕГКИХ У ПАЦИЕНТОВ С COVID-19

Критерии прогноза успеха НИВЛ в настоящее время не разработаны.

К потенциально возможным критериям можно отнести:

На первый взгляд, наиболее точным критерием состояния и динамики легочной недостаточности является индекс P_aO₂/FiO₂. Этот показатель является ключевым для принятия решений при типичном ОРДС, прямо или в модифицированном виде входит в шкалы и индексы, отражающие состояние легких - Oxigenation Index (OI), Lung Injure Score (LIS, шкала Murray). Однако у больных COVID-19 использовать этот показатель оказалось не всегда удобно, и это не всегда однозначно давало критерий прогноза.

Очевидная причина состоит в том, что забор артериальной крови в условиях инфекционного стационара и использование средств индивидуальной защиты технически гораздо сложнее, чем в обычной практике, - пункция и катетеризация артерии требуют тонких мануальных навыков, что затруднительно при использовании двойных перчаток, очков, защитных костюмов и респираторов. В результате манипуляция в большем проценте случаев заканчивается неудачей или ошибками преаналитического этапа (недостаточное количество крови, попадание пузырьков воздуха).

Вторая причина состоит в значительной вариабельности показаний P_aO₂ в измерениях, проводимых в течение короткого промежутка времени. Это может быть связано с активностью больного, положением в кровати, тревогой и болевыми ощущениями от пункции: в течение дня показатель P_a O₂ /FiO₂ может разниться, по нашим наблюдениям, от 120 до 180.

Третья причина состоит в том, что у неинтубированного пациента достаточно сложно быть уверенным в точности введенного в формулу показателя FiO₂. При этом дыхание атмосферным воздухом, обычно гарантирующее точность введенного FiO₂, в большинстве случаев оказывается невозможным, поскольку приводит к резкому ухудшению состояния больного.

Другим индексом, на наш взгляд, более применимым для оценки динамики состояния легких у больных, которым проводят респираторную поддержку при помощи аппаратуры высокопоточной оксигенации и НИВЛ, является индекс SpO₂/FiO₂.

Этот индекс, безусловно, менее точен, чем P_aO₂/FiO₂ , особенно при значениях SpO₂ , близких к нормальным. Причина в том, что при высоких значениях насыщения крови кислородом (SpO₂ 98-99%), корреляция с P_aO₂ становится менее выраженной, поскольку зависимость попадает на горизонтальный участок кривой диссоциации оксигемоглобина. С другой стороны, при более низких значениях SpO₂ , близких к 90%, кривая диссоциации уже более крутая, а зависимость сатурации от PaO₂ более выражена. Таким образом, оценивая в динамике SpO₂ конкретного больного при неизменном FiO₂ высокопоточной оксигенации или НИВЛ, мы можем достаточно уверенно судить о динамике состояния пациента, не прибегая к инвазивным методам.

По нашим данным, у пациентов с успешной НИВЛ индекс SpO₂/FiO₂ составлял в среднем 153 (122-184), минимальное значение, при котором удалось избежать интубации, - 115. У больных с неуспешной НИВЛ индекс SpO₂/FiO₂ составлял в среднем 121 (97-134). Таким образом, значение SpO₂/FiO₂ 120 и менее можно считать пороговым критерием неуспешности НИВЛ и показанием для перехода к инвазивной ИВЛ.

Кажется логичным использовать обширность повреждения легких, определяемую при КТ-исследовании, как критерий для объективной оценки тяжести легочной недостаточности при COVID-19 и прогнозирования успеха НИВЛ. Однако оценка взаимосвязи клинической и КТ-картины реальных пациентов не позволяет однозначно проводить параллели. По нашим данным, часть пациентов с КТ-4 была успешно пролечена на НИВЛ, с другой стороны, некоторым больным с КТ-3 потребовался перевод на инвазивную ИВЛ уже в первые сутки после поступления в стационар.

Наиболее типичным симптомом дыхательной недостаточности считается одышка - увеличение частоты дыхания в сочетании с чувством нехватки воздуха. Эти явления у больного обусловлены увеличением дыхательных усилий, необходимых для достижения желаемого дыхательного объема, другими словами, ощущением невозможности вдохнуть так глубоко, как хотелось бы. Дополнительные дыхательные усилия необходимы для преодоления сниженной податливости легких, возникающей при типичных воспалительных заболеваниях и ОРДС. Именно сниженная податливость легких (низкий комплаенс) является ключевой причиной снижения дыхательного объема и высокой частоты дыхания. Для количественной оценки выраженности одышки используют индекс Тобина (Tobin) - отношение частоты дыхания к дыхательному объему (F/Vt). При значениях ниже 100 возможно адекватное самостоятельное дыхание.

Однако на ранних сроках развития новой коронавирус-ной инфекции COVID-19 податливость легких не нарушается. Повышенных усилий для достижения дыхательного объема не требуется. Чувства одышки не возникает, особенно если больному проводят неинвазивную респираторную поддержку. Индекс Тобина мало помогает в оценке динамики состояния больных. По нашим наблюдениям, ранним признаком декомпенсации больного COVID-19 на НИВЛ является не увеличение частоты дыхания при низком дыхательном объеме (ДО), а наоборот - увеличение ДО. Эта зависимость обсуждается также у пациентов с типичным ОРДС [21]. Кроме того, по мере уменьшения функционирующей легочной ткани ухудшается не только транспорт кислорода и оксигенация артериальной крови, но и вентиляция, то есть элиминация CO₂ , соответственно пациенту неизбежно требуется увеличение не только ДО, но и минутного объема дыхания. Снижение вентиляции у пациентов с COVID-19 может быть оценено параметром Ventilation Ratio (VR) [20, 22]. Он предполагает оценку минутного объема дыхания, требуемого для достижения нормального уровня CO₂ в артериальной крови, и сопоставление его с должными величинами. Таким образом, увеличение ДО и минутного объема дыхания на фоне НИВЛ, даже если это не сопровождается снижением оксигенации, мы считаем признаком декомпенсации больного и прогностически неблагоприятным признаком успешности НИВЛ.

Одышка, а также участие вспомогательных мышц в процессе дыхания, на наш взгляд, являются достаточно поздними признаками, сопровождающими декомпенсацию дыхания. В случае интубации таких больных наблюдается ухудшение состояния в процессе ИВЛ.

Визуализация увеличения респираторного драйва у пациентов на НИВЛ возможна при помощи графического мониторинга аппарата ИВЛ (рис. 11-1). Отмечается значительный скачок отрицательного давления в начале вдоха и пик положительного давления перед началом выдоха. Кроме того, объективизировать усилия пациента можно при помощи параметра P 0,1 - значения ниже 6 см вод.ст. являются признаком декомпенсации.

Поздним нарушением механики дыхания у пациентов с COVID-19, проявляющимся примерно через 2 нед НИВЛ, является выключение диафрагмы из процесса дыхания. Наблюдается парадоксальное дыхание - пациент во время вдоха активно пользуется мышцами груди, а живот как бы западает. Вероятно, это признак усталости диафрагмы. Этот признак требует более детального наблюдения и анализа.

ИНВАЗИВНАЯ РЕСПИРАТОРНАЯ ПОДДЕРЖКА У БОЛЬНЫХ COVID-19

Учитывая то, что наиболее очевидным проявлением ОДН при COVID-19 является артериальная гипоксемия и пациенты по всем критериям подходят под существующее в настоящее время определение ОРДС, наша первоначальная тактика ведения пациентов с COVID-19 включала алгоритмы и протоколы, разработанные для этого состояния.

В течение первых месяцев работы показанием к интубации трахеи и началу ИВЛ считалось снижение индекса P_aO₂/FiO₂ ниже 200. В последующем, по мере накопления опыта НИВЛ при COVID-19, показанием к переходу на инвазивную ИВЛ считали неэффективность НИВЛ, оцениваемую по приведенным выше критериям.

В течение следующих после интубации 24-48 ч всем больным выполнялась трахеостомия с использованием пункционно-дилатационной методики.

ИВЛ проводили согласно ARDSnet protocol с использованием принципов безопасной ИВЛ - применяли дыхательный объем не выше 6 мл/кг идеальной массы тела, использовали ПДКВ, выполняли рекрутмент-маневры.

Уже первые дни лечения пациентов с COVID-19 показали, что патологический процесс в легких при этом заболевании сильно отличается от такового при типичном ОРДС. В первую очередь обращало на себя внимание отсутствие снижения податливости легких (compliance, комплаенс). Если при типичном ОРДС в большинстве случаев наблюдается снижение комплаенса респираторной системы до 30-40 мл/см вод.ст., то при вирусной пневмонии, вызванной COVID-19, определялись значения 50-60 и даже 80 мл/см вод.ст., формально соответствующие здоровым легким. Одновременно с этим у пациентов наблюдалась выраженная гипоксемия со снижением P_aO₂/FiO₂ до 150-120 и менее.

ПOДБOР ПОЛОЖИТЕЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ В КОНЦЕ ВЫДОХА

Важнейшим этапом оптимизации ИВЛ при обычном ОРДС является подбор ПДКВ, величина которого в типичных случаях этого заболевания может достигать 15 см вод.ст. и выше. Для выбора оптимального значения мы использовали метод последовательного повышения ПДКВ с начального уровня в 5 см вод. ст., одновременно оценивали прирост P_aO₂ при фиксированных остальных параметрах вентиляции - фракции кислорода, дыхательного объема и частоты дыхания.

Мы обнаружили значительное улучшение оксигенации при увеличении ПДКВ c 5 до 10 см вод.ст., индекс P_aO₂/FiO₂ повышался при таком маневре в среднем на 25. Изменений податливости легких и улучшения вентиляции (изменения P_aCO₂ ) в этом диапазоне ПДКВ мы не отмечали. Однако дальнейшее увеличение ПДКВ не приводило к улучшению оксигенации. При увеличении PEEP выше 15 см вод.ст. у 30% больных мы отмечали снижение податливости легких в среднем на 15% и снижение индекса P_aO₂/FiO₂ . По-видимому, это было связано с перерастяжением альвеол, увеличением мертвого пространства и нарушением вентиляции. Наилучшей оксигенации артериальной крови у большинства больных удавалось достичь при значениях ПДКВ 9-11 см вод.ст.

ВЫБОР МЕТОДА И РЕЖИМА ВЕНТИЛЯЦИИ

В течение первых 2 суток после интубации трахеи всем пациентам проводили принудительную вентиляцию. Мы использовали метод вентиляции с управляемым давлением в режимах pSIMV или BiPAP. Подбор давления вдоха (Pinsp) осуществляли с учетом целевого дыхательного объема 6-7 мл/кг идеальной массы тела, требуемое время вдоха определяли индивидуально по графику потока вдоха. Высокая податливость респираторной системы (комплаенс) позволяла использовать Driving Pressure в пределах 8-12 см вод.ст., достигая при этом целевого безопасного дыхательного объема 6-7 мл/кг идеальной массы тела. У большинства больных давление вдоха (Pinsp) не превышало 25 см вод.ст.

У некоторых пациентов с очень высоким комплаенсом респираторной системы, достигавшим 100 мл/см вод.ст., мы использовали метод вентиляции с двойным управлением (Dual Control Ventilation). Данный интеллектуальный метод вентиляции, комбинирующий элементы Pressure Control и Volume Control, позволял аппаратно ограничить дыхательный объем в безопасных пределах и исключить перераздувание легких. На разных аппаратах ИВЛ использовались эквивалентные режимы PRVC, auto-Flow Volume Control или APVsimv.

В качестве мониторинга использовали непрерывную пульсок-симетрию, инвазивный контроль центральной гемодинамики, капнографию, а также определение кислотно-щелочного состояния артериальной крови.

РЕКРУТМЕНТ-МАНЕВРЫ

У больных с высоким комплаенсом респираторной системы (63-85 мл/см вод.ст.) и у пациентов с низкой податливостью респираторной системы выполнялся рекрутмент-маневр: Pinsp - 40 см вод.ст., Tinsp - 4 с, F - 8-10 в мин, PEEP - 20 см вод.ст. Продолжительность маневра - 5 мин.

Критерием эффективности рекрутмент-маневра мы считали повышение индекса P_a O₂ /FiO₂ при неизменном FiO₂ . В результате проведенного маневра какого-либо значимого увеличения этого показателя мы не наблюдали как в группе с высоким, так и в группе с низким комплаенсом респираторной системы. У пациентов с крайне низким комплаенсом во время рекрутмент-маневра отмечались признаки перерастяжения альвеол, что проявлялось еще большим нарастанием рестриктивных изменений. Руководствуясь принципом безопасности пациента, от дальнейших попыток рекрутмент-маневра решено было воздержаться.

АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ИНВАЗИВНОЙ РЕСПИРАТОРНОЙ ПОДДЕРЖКИ У ПАЦИЕНТОВ С COVID-19 В НИИ СКОРОЙ ПОМОЩИ ИМ. Н.В. СКЛИФОСОВСКОГО

УСПЕШНАЯ ИНВАЗИВНАЯ ИСКУССТВЕННАЯ ВЕНТИЛЯЦИЯ ЛЕГКИХ

Принудительная вентиляция у выживших пациентов продолжалась 3,4 суток (2,0-7,6), после чего прекращали седацию пациентов и режим ИВЛ изменяли на вспомогательный с поддержкой давлением (Pressure Support Ventilation). Мы старались как можно раньше «разбудить» больного и активизировать самостоятельную дыхательную активность. Это удавалось сделать у 70% больных с индексом P_aO₂/FiO₂ в пределах 130-180 и отсутствием тяжелых сопутствующих заболеваний. После оптимизации вспомогательной ИВЛ мы считали обязательным максимально быструю активизацию больных - несколько раз в сутки пациенты высаживались в кресло рядом с аппаратом ИВЛ, респираторная поддержка проводилась в сидячем положении. Максимально быстрый перевод на вспомогательное дыхание и активизацию мы считали принципиальным моментом для успешного прекращения инвазивной ИВЛ при COVID-19.

В среднем успешная инвазивная ИВЛ продолжалась 11,3 суток (7,8-17,9). Важно отметить, что показанием к прекращению ИВЛ мы считали именно восстановление кислород-транспортной функции легких, а не улучшение КТ-картины. Увеличение индекса P_aO₂/FiO₂ до 240 расценивали как возможность периодических респираторных тренировок самостоятельного дыхания, P_aO₂/FiO₂ выше 280 считали показанием к полному прекращению ИВЛ. В международных рекомендациях по ведению ОРДС показанием к гарантированному переводу на самостоятельное дыхание считается P_aO₂/FiO₂ 300. Но реальный опыт говорит, что тренировки можно начинать гораздо раньше, и уже при P_aO₂/FiO₂ 260 во многих случаях возможен перевод пациента на самостоятельное дыхание. Это связано, по-видимому, с некоторой адаптацией больного к гипоксии за время болезни. При этом КТ-картина могла не соответствовать клиническому состоянию, ее улучшение запаздывает примерно на 10-15 дней.

НЕУСПЕШНАЯ ИНВАЗИВНАЯ ИСКУССТВЕННАЯ ВЕНТИЛЯЦИЯ ЛЕГКИХ

У части пациентов, несмотря на оптимальный подбор параметров ИВЛ, продолжалось ухудшение кислородтранспортной функции легких. Это проявлялось в снижении индекса P_aO₂/FiO₂ и, как следствие, снижении насыщения артериальной крови кислородом. Примерно у 5% больных к нарушению оксигенации присоединялось нарушение вентиляции, что проявлялось гиперкапнией. Нарушений проходимости дыхательных путей и скрытого ПДКВ (autoPEEP) при этом не отмечали. При отсутствии улучшений в течение 8 дней (7-11) наблюдалось снижение податливости респираторной системы, КТ-картина при этом начинала более соответствовать классическому ОРДС - выявлялись дорсальные ателектазы.

Высокий комплаенс, характерный для первых дней ИВЛ, сохранялся лишь на начальных стадиях болезни, в среднем 5-7 сут, после чего начиналось резкое снижение податливости респираторной системы. На 10-е сутки ИВЛ комплаенс составлял в среднем 21 мл/см вод.ст., а к 15-м суткам снижался до 15 см вод.ст. Это требовало коррекции дыхательного объема, поскольку использование рекомендованного 6 мл/кг сопровождалось крайне высоким давлением плато или Pinsp в случае вентиляции с управляемым давлением, Driving Pressure при этом достигало 20 см вод.ст. и выше. Для определения безопасного уровня давления-объема применяли петлю «давление-объем» с определением второй точки перегиба.

На рис. 11-2 видно, что вторая точка перегиба, отражающая начало перерастяжения (overdistension) альвеол, соответствует давлению 19 см вод.ст. и дыхательному объему 300 мл, что для данного больного составляло 4 мл/кг идеальной массы тела. Податливость респираторной системы в этой точке крайне низка - 15,8 мл/см вод.ст., однако при превышении этого порога комплаенс становился еще ниже. Применение столь малых дыхательных объемов сопряжено с естественной необходимостью высокой частоты дыхательных движений для достижения требуемого минутного объема дыхания.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

С.В. Журавель, А.М. Талызин, Н.К. Кузнецова

ЭКМО - временный метод вспомогательного кровообращения для поддержания гомеостаза путем частичного или полного замещения функции легких и/или сердца при развитии тяжелой дыхательной и/или сердечной недостаточности. ЭКМО не является методом лечения, применение его позволяет временно протезировать функцию кровообращения и дыхания. Технология ЭКМО направлена на поддержание пациентов в критическом состоянии, с потенциально обратимыми нарушениями деятельности дыхательной системы и/или ССС, лечение которых неэффективно с помощью традиционных методов интенсивной терапии. Основной принцип ЭКМО - улучшение доставки кислорода и удаление углекислого газа с помощью искусственного кровообращения (ИК) через мембранный оксигенатор.

Быстрый рост количества тяжелых больных COVID-19, нуждающихся в мероприятиях интенсивной терапии, в первую очередь в проведении ИВЛ, приводит к значительной нагрузке на систему здравоохранения во всем мире. Медицинские учреждения вынуждены быстро увеличивать реанимационный коечный фонд, а также штат сотрудников. В связи с этим большое значение приобретает ресурсное обеспечение для использования ЭКМО: укомплектованность персоналом и наличие материально-технических возможностей. Важными условиями являются детальное планирование, правильное распределение ресурсов, создание мультидисциплинарной команды по ЭКМО и обучение персонала проведению комплекса необходимых манипуляций при строгом соблюдении мер инфекционного контроля.

Предварительные результаты исследований по ЭКМО у пациентов с COVID-19 подтверждают целесообразность и потенциальную пользу ее применения. Несмотря на ограниченный опыт, доказано, что данный подход к лечению может играть решающую роль в исходе заболевания у пациентов с тяжелой формой ОРДС и рефрактерной сердечной недостаточностью, вызванной вирусом SARS-CoV-2. По данным наблюдательного исследования ELSO (участие приняли 177 центров) на 15.10.2020, ЭКМО входила в комплекс лечения у 2845 пациентов с COVID-19, при этом вено-венозную ЭКМО проводили у 95%, а веноартериальную - у 5% пациентов. Отлучение от ЭКМО выполнили у 58% больных.

НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского имеет большой опыт применения ЭКМО у пациентов с политравмой, кардиохирургической патологией, с вирусной и бактериальной пневмонией, а также при трансплантации органов. С первых дней работы с больными с COVID-19 в Институте была организована круглосуточная группа ЭКМО, состоящая из опытных специалистов, имеющих опыт установки и подключения необходимой аппаратуры.

ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОЙ МЕМБРАННОЙ ОКСИГЕНАЦИИ

Технология ЭКМО по своей сути является модификацией аппарата ИК, который широко применяют в кардиохирургии.

Впервые в 1813 г. M. Le Gallois предположил, что функция отдельных органов вне организма может восстановиться после проведения искусственной перфузии. В XIX в. ряд ученых, в их числе Schroder (1882), M. Frey и M. Gruber (1885), исследовали ИК и оксигенацию отдельных органов. Однако первые попытки смешать газ и кровь и осуществлять газообмен вне организма человека заканчивались неудачей в связи с отсутствием влияния на процессы свертывания крови и развитием тромбообразования.

В 1920 г. выдающийся патофизиолог С.С. Брюхоненко впервые предложил концепцию метода ИК, а через 5 лет продемонстрировал созданный им аппарат ИК. В 1929 г. С.С. Брюхоненко и С.И. Чечулин провели первую успешную экстракорпоральную перфузию тела при изолированном сердце в эксперименте на модели собаки. Аппарат состоял из стеклянного резервуара, в который наливалась кровь с антикоагулянтом. Исследователи использовали диафрагменные насосы для подачи крови из венозной части русла изолированной головы собаки в легочную артерию. Кровь попадала в легкие, которые механически раздувались и выполняли функцию оксигенатора. Далее кровь возвращалась в резервуар и артерии, обеспечивая перфузию головного мозга. Этот эксперимент доказал возможность поддержания жизни отдельного органа за счет перфузии оксигенированной кровью. В 1937 г. С.С. Брюхоненко и В.Д. Янковский изобрели пенно-пленочные оксигенаторы, основанные на принципе контакта крови и кислорода в противотоке, которые в 1962 г. были усовершенствованы рядом исследователей с помощью многотрубчатых камер.

В 1953 г. J. Gibbon впервые провел успешную операцию по закрытию дефекта межпредсердной перегородки с применением оксигенатора пленочного типа. В те же годы XX в. на смену пленочным пришли пузырьковые оксигенаторы. В 1955 г. R.A. DeWall и C.W. Lillehei представили свой пузырьковый прямопоточный оксигенатор, в котором кровь и кислород непосредственно контактировали друг с другом. Пузырьковые оксигенаторы получили наибольшее распространение среди оксигенаторов прямого контакта, поскольку обладали рядом преимуществ, а именно большей эффективностью, компактностью, простотой конструкции без движущих частиц. Однако имелись и существенные недостатки: малая продолжительность эксплуатации без развития осложнений (4 ч), риск воздушной эмболии; смешивание газа и крови приводило к значительному повреждению эритроцитов и тромбоцитов, высокому риску гемолиза, нарушению свертывающей системы и опасности кровотечения.

В 1972 г. J. Donald Hill продемонстрировал удачный опыт применения ЭКМО у пациента с тяжелой формой ОРДС, возникшей в результате политравмы. На 4-е сутки пребывания пациента в стационаре в связи с развитием тяжелой дыхательной недостаточности была начата процедура ЭКМО с использованием аппарата ИК и оксигенатора M.L. Bramson, продолжительность которой составила 75 ч, объемная скорость перфузии - 3,0-3,6 л/мин. В результате пациент выздоровел и был выписан из стационара.

В эти годы активно применяли технологию ЭКМО у детей, однако не всегда удачно. В 1965 г. Rashkind et al. использовали пузырьковый оксигенатор у новорожденного пациента с тяжелой дыхательной недостаточностью. Пациент погиб из-за внутричерепного кровоизлияния, связанного с системной гепаринизацией и/или воздействием экстракорпоральной перфузии на сосуды головного мозга.

В 1989 г. в Новом Орлеане начала функционировать Организация по экстракорпоральной поддержке жизни ELSО (Extrocorporeal Life Support Organization). Она представляла собой сообщество врачей и исследователей, которые объединились с общей целью сбора и анализа данных из центров ЭКМО, обмена результатами, информирования об успешном опыте и обучения. Были сформулированы четкие рекомендации по использованию ЭКМО, которые включали показания, противопоказания, критерии начала проведения экстракорпоральной поддержки. Ряд авторов представили результаты исследований, демонстрировавшие снижение летальности при применении ЭКМО.

В начале XXI в. технологии продвинулись вперед, это связано с усовершенствованием систем, используемых в ИК. Были разработаны мембранные оксигенаторы, в основу устройства которых положен принцип мембранного контактора, когда кислород и кровь разделены сплошной газопроницаемой полимерной мембраной в виде полого волокна. В России в конце 80-х-начале 90-х гг. XX в. определенный вклад в создание мембранных оксигенаторов внесли В.И. Шумаков,

A.А. Писаревский, Э.М. Николаенко, В.И. Скорик, Д.Д. Черкас, B.В. Шилов и др. В течение многих лет исследователи усовершенствовали методику путем улучшения физико-биологических свойств капиллярной мембраны, внедрения центрифужных насосов, которые позволяли осуществлять газообмен в тонкой пленке крови и минимизировать повреждение форменных элементов в течение продолжительного времени проведения процедуры. Современные оксигенаторы имеют капиллярную мембранную структуру. Внедрение нового материала для изготовления мембраны оксигенатора - полиметилпентена позволило разработать оксигенаторы разового применения с длительным сроком работы. В то же время улучшился дизайн аппаратов, появилась возможность транспортировки пациентов с ЭКМО и применения их в военно-полевых условиях.

В 2009 г. эпидемия нового подтипа вируса гриппа (H1N1) дала мощный толчок широкому применению ЭКМО во многих странах. Были проведены обсервационные мультицентровые исследования использования ранней ЭКМО при тяжелом ОРДС вследствие гриппа А (H1N1), результаты которых продемонстрировали снижение летальности до цифр, сопоставимых с летальностью при лечении ОРДС легкой степени.

Одновременно с успехами в лечении вируса гриппа А (H1N1) были представлены результаты проспективного исследования использования ЭКМО у пациентов с ОРДС (CESAR), которые опубликовал журнал Lancet в 2009 г. Результаты исследования свидетельствовали о лучшей выживаемости в группе, где использовали методику ЭКМО - 63% против 47%.

По результатам многоцентрового рандомизированного исследования EOLIA при раннем применении ЭКМО у пациентов с ОРДС тяжелой степени отмечено стойкое снижение летальности, сохраняющееся в течение 2 мес.

В результате успехов, достигнутых при лечении пандемии H1N1, и анализа последних исследований ЭКМО снова стали рассматривать как методику, спасающую жизнь при различных патологиях ССС и дыхательной системы. Новые технологии позволили вернуть интерес к ЭКМО и широко использовать ее в клинической практике.

В 2017 г. в России создана организация «Российское общество специалистов экстракорпоральной мембранной оксигенации» (РОСЭКМО), аналогичная ELSO.

В зависимости от цели проведения и технического обеспечения в настоящее время применяют следующие методики ЭКМО.

Таким образом, ЭКМО начали использовать у пациентов для поддержания кардиореспираторной функции в середине 60-х гг. Широкое применение этой методики в клинической практике связано в первую очередь с усовершенствованием оксигенаторов. Внедрение в клинику современных моделей позволило длительно и безопасно проводить перфузию. Высокий интерес исследователей, разработка новых технологий и накопление клинического опыта привели к повышению эффективности метода. В настоящее время ЭКМО развивается быстрыми темпами и вносит неоспоримый вклад в лечение пациентов с тяжелой дыхательной и сердечной недостаточностью.

В декабре 2019 г. в мире началась пандемия нового заболевания COVID-19, вызванного вирусом SARS-CoV-2. Согласно данным литературы, только у 2-5% больных COVID-19 развивается тяжелая дыхательная недостаточность, требующая проведения ИВЛ. Было отмечено, что летальность у данной категории больных крайне высока. В связи с тем, что проведение исследований у пациентов с гриппом A (H1N1) и MERS показало снижение летальности в группе раннего применения ЭКМО, ее использование было рекомендовано во «Временном руководстве ВОЗ по лечению пациентов с COVID-19».

Первые сообщения из Китая, Японии, Южной Кореи и Италии показали возможность применения ЭКМО у пациентов с тяжелым ОРДС вследствие COVID-19. Авторы указывали на целесообразность раннего начала ЭКМО в случае неэффективности стандартной терапии (ИВЛ, прон-позиционирование, применение оксида азота и др.).

В мае 2020 г. опубликованы результаты исследования по применению вено-венозной ЭКМО у пациентов с COVID-19 в Массачусетском госпитале. Метод ЭКМО применяли у шести пациентов (средний возраст 47 лет, 83% мужчин, ожирением страдали 67%) с тяжелой дыхательной недостаточностью на фоне ОРДС. В комплекс лечения до применения ЭКМО входили протективные режимы ИВЛ, миорелаксация, пронирование, ингаляция оксида азота. На момент написания отчета пять (83%) из шести пациентов были живы, один умер в связи с развитием ОНМК по геморрагическому типу; четыре пациента были успешно деканюлированы, двое - экстубированы, один - выписан в удовлетворительном состоянии. Продолжительность ЭКМО в среднем составила 12 сут. Авторы сделали вывод, что вено-венозная ЭКМО может успешно применяться у правильно отобранных пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью, рефрактерной к ИВЛ с оптимальными параметрами и стандартными методами интенсивной терапии.

В Европе проводится исследование ELSO EuroECMO-COVID Survey, в котором участвуют 177 центров ЭКМО. Авторы исследования проводят сбор и анализ данных, на основании которых сделаны выводы о целесообразности и эффективности ЭКМО у пациентов с COVID-19.

Опыт показывает, что ЭКМО может претендовать на спасающий жизнь метод в ограниченном арсенале средств лечения. Следует предполагать, что в будущем вспышки новых инфекционных заболеваний, приводящих к тяжелой дыхательной недостаточности у значительного количества пациентов, станут неизбежными. Несомненно, в подобной ситуации ЭКМО будет неотъемлемой частью комплекса интенсивной терапии у данной категории пациентов.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОЙ МЕМБРАННОЙ ОКСИГЕНАЦИИ ПРИ COVID-19

Согласно действующим рекомендациям, показания для применения вено-венозной ЭКМО и веноартериальной ЭКМО у пациентов с COVID-19 в целом не должны отличаться от стандартных показаний. Решение о применении ЭКМО должно приниматься только после неэффективного использования всего арсенала стандартной терапии, в том числе ИВЛ и прон-позиционирования. Помимо тщательного отбора пациентов, необходимо строго соблюдать протоколы лечения и инфекционного контроля.

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ВЕНО-ВЕНОЗНОЙ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОЙ МЕМБРАННОЙ ОКСИГЕНАЦИИ