Рак молочной железы

Рак молочной железы : учебное пособие / под ред. В. П. Летягина. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2022. - 240 с. - ISBN 978-5-9704-6353-6.

Аннотация

Учебное пособие содержит современные сведения об эпидемиологии и факторах риска развития рака молочной железы, принципах классификации, молекулярно-биологических подтипах и морфологических вариантах этой многоликой болезни.

Издание предназначено ординаторам, аспирантам кафедр онкологии и врачам-онкологам лечебной сети "Рак молочной железы".

Глава 1. Эпидемиология и факторы риска

По данным GLOBOCAN (май 2019 г.), в 2018 г. в мире из 18 078 957 случаев злокачественных опухолей всех локализаций было зарегистрировано 2 088 849 (11,6%) новых случаев рака молочной железы (РМЖ).
Из 9 555 027 умерших от рака пациентов от РМЖ погибло 626 679 (6,6%).
В 2018 г. в мире РМЖ занял первое место по заболеваемости в десятке лидеров разных локализаций — 46,3. По смертности эта патология стоит у женщин на втором месте после рака легкого, составляя 13 случаев на 100 тыс.
В странах Евросоюза ежегодно регистрируют 370 тыс. новых случаев РМЖ с самым высоким уровнем заболеваемости в Дании, во Франции и в Великобритании.
В России эта патология — лидер по заболеваемости с 1985 г. За последние 30 лет как заболеваемость, так и смертность увеличились в 4 раза. Ежегодно от рака данной локализации погибает 23 тыс. женщин разного возраста.
Вероятность диагностики РМЖ неравномерна и повышается с возрастом:
- из 1 тыс. женщин в возрасте 30 лет в последующие 10 лет заболевание будет обнаружено у 4;
- из 1 тыс. женщин в возрасте 50 лет в последующие 10 лет РМЖ будет диагностирован у 20;
- из 1 тыс. женщин в возрасте 70 лет в последующие 10 лет данное заболевание будет диагностировано в 37 случаях.
В среднем РМЖ диагностируют у 120–130 женщин из 1 тыс., т.е. у каждой 8-й, а 20–30 женщин умирает от этого заболевания.
Значительные различия в заболеваемости между развитыми и развивающимися странами, связанные с дальнейшей урбанизацией и все более широким принятием западного образа жизни, а также исследования, проведенные с мигрантами, указывают на возможность в ряде случаев избежать развития опухоли.

Факторы риска

К факторам риска развития РМЖ относят эндогенные или экзогенные воздействия на организм, которые в той или иной мере способствуют развитию заболевания. Знание их необходимо для формирования так называемых групп риска, требующих более тщательного наблюдения (рис. 1-1).

Факторы риска РМЖ

Риск РМЖ мультифакторный:
- пол;
- возраст;
- семейная история;
- раннее менархе и поздняя менопауза;
- поздние первые роды;
- длительная менопаузальная гормонотерапия (МГТ);
- лучевая терапия на область грудной стенки в анамнезе;
- доброкачественные пролиферативные заболевания в анамнезе;
- повышенная маммографическая плотность тканей;
- мутации BRCA1, 2 (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version 3, 2017).

Модель Гейла для определения риска развития РМЖ. Эта модель предсказывает риск развития рака в течение 5 лет или ожидаемой продолжительности жизни.

Параметры, учитываемые в модели:
- возраст;
- число факторов рака у родственников первой степени родства;
- возраст менархе;
- возраст при рождении первого ребенка;
- количество предыдущих биопсий груди;
- наличие атипичной гиперплазии в биоптате

Рис. 1-1. Факторы риска развития рака молочной железы

Категория высокого риска по модели Гейла:
- носители мутаций генов BRCA1 и 2;
- женщины, у которых родственники первой степени родства болели РМЖ;
- женщины с наличием рака in situ в анамнезе;
- женщины с вероятностью развития РМЖ в ближайшие 5 лет или в течение жизни более 1,66%.

Экзогенные факторы риска

Алкоголь :
- ежедневное употребление 2 доз алкоголя (50 мл) приводит к возрастанию риска в 1,4–1,7 раза. Особое значение для этого фактора имеет сочетание его с другими;
- 2–3 дозы в 50 мл/сут увеличивают риск РМЖ на 20%. Считается, что это связано с индуцированной гиперэстрогенией, а в экспериментальных исследованиях показано, что эта доза способна вызвать мутацию в гене BRAF (ген, кодирующий серин/треониновую протеинкиназу B-raf).
Радиация :
- при обследовании выживших после бомбардировки Хиросимы и Нагасаки, получивших большую разовую дозу облучения, зафиксировано увеличение риска, в том числе и РМЖ;
- доза в 100 рад способна увеличить риск в 3 раза;
- лучевая терапия на область грудной стенки по поводу лимфомы Ходжкина (обследована группа пациенток от 10 до 30 лет, получавшая терапию в конце прошлого века). Повышение риска зафиксировано начиная с 8-летнего интервала, вплоть до 25-летнего).
Пестициды :
- хлорорганические пестициды не влияют на риск развития РМЖ.
Профессиональные вредности :
- к числу самых производимых в промышленных масштабах газов относится окись этилена, применяемая, к примеру, в стерилизации хирургических инструментов. Контакт с ней увеличивает риск развития РМЖ (из 7576 обследованных заболевание возникло у 319);
- работа в ночную смену. Обследована когорта медицинских сестер и стюардесс (многотысячные метаанализы). Увеличение риска зафиксировано на 40%, вне зависимости от наличия других факторов риска. Считается, что воздействие света в ночное время препятствует выработке мелатонина, который является фактором, препятствующим росту и пролиферации клеток.

Эндогенные факторы риска

Пол :
- соотношение заболевших мужчин и женщин 1:~100;
- заболеваемость РМЖ у мужчин составляет 1% показателя заболеваемости у женщин, поэтому РМЖ можно назвать женской опухолью.
Возраст :
- от 35 до 65 лет риск увеличивается в 6 раз; пиковый возраст — 6-я, 7-я декада жизни;
- наблюдается четкая зависимость заболеваемости от возраста — до 75% всех случаев РМЖ приходится на период постменопаузы; 1/4 случаев приходится на возраст до 50 лет; до 35 лет заболеваемость менее 5%.
Репродуктивный статус :
- при раннем менархе (до 13 лет) риск возрастает на 2,5% в год. При этом взаимосвязь с определенным подтипом не обнаруживается;
- нерегулярный менструальный цикл;
- поздняя менопауза (после 55 лет);
- поздние первые роды — в 2 раза увеличивается риск у первородящих после 30 лет по сравнению с 20-летним возрастом;
- установлено краткосрочное повышение риска, связанное с каждой беременностью. Между 5 и 10 годами после родов наблюдается защитный эффект родов;
- у потомства женщин, имевших преэклампсию или эклампсию в родах, выявлено снижение риска РМЖ (OR = 0,48);
- у женщин с большой массой плода при рождении относительный риск повышен на 23%;
- установлена положительная корреляция длины плода при рождении с риском РМЖ: у младенцев с большей длиной при рождении относительный риск повышен;
- снижение риска, связанного с репродуктивным анамнезом, ограничивается рецептор-положительными случаями РМЖ. К тому же РМЖ не влияет на риск развития тройного негативного рака;
- связи между искусственным абортом и повышением риска РМЖ в исследованиях не выявлено;
- длительное грудное вскармливание (в течение 1 года и более) снижает риск РМЖ, причем тем сильнее, чем продолжительнее период лактации. Существует статистически значимое снижение относительного риска на 4,3% после каждых 12 мес грудного вскармливания в дополнение к 7% снижению риска после каждых родов. Снижение риска стойко сохраняется в течение жизни.
Семейный анамнез :
- наличие родственников первой степени родства, болевших в пременопаузе, или двустороннего РМЖ — один из самых серьезных факторов риска;
- повышен риск возникновения ряда форм опухолей среди родственников первой (родители, братья, сестры, дети) и второй (бабушки, тети, дяди, внуки, племянники) степени родства у заболевшего в отдельно взятой семье;
- анамнестические данные о семейной онкологической патологии [карцинома эндометрия, рак яичников, рак толстой кишки, рак слюнных желез, меланома, преинвазивный РМЖ (DCIS — протоковая карцинома in situ ), дольковая карцинома in situ ] относятся к факторам, при которых увеличение риска возникновения патологии возрастает в 2 раза;
- семейному раку не свойственны типичные признаки наследственного рака, его отличает накопление спорадических случаев в семье, отсутствие какого-либо порядка наследования и возраста возникновения;
- риск семейного рака возрастает с количеством заболевших в семье лиц, близостью их родственной связи и возрастом в момент заболевания — чем моложе возраст заболевшего, тем выше вероятность;
- наличие одного родственника первой степени родства, болевшего РМЖ, увеличивает риск в 2 раза, двух — в 3 раза, трех и более — в 4 раза.
Рентгенологическая плотность ткани молочных желез: при высокой плотности ткани — более 75% риск повышен в 4–6 раз.
Генетические факторы .
- До 10% злокачественных новообразований молочной железы связано с герминальными мутациями.
- Гены предрасположенности к РМЖ в соответствии с их распространенностью и уровнем риска делят на три класса: высокопенетрантные (с самой высокой вероятностью развития рака), умеренно пенетрантные и низкопенетрантные.
- Открытие в середине 1990-х годов генов предрасположенности к РМЖ (1994 г. — BRCA1, 1996 г. — BRCA2) создало основу современной медико-генетической экспертизы данного заболевания.
- Мутации данных генов не сцеплены с полом, поэтому могут передаваться от обоих родителей. Потомство имеет 50% риск наследования мутаций.
- Оба гена относятся к классическим генам-супрессорам, функция которых заключается в поддержании стабильности генома за счет процессов репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).
- Носителями мутаций в одном из генов BRCA становятся 0,25% женщин и мужчин (1 человек из 400).
- У ашкеназов носительство встречается в 10 раз чаще (у 1 из 40 человек — 2,5%).
- Из 100 женщин-носительниц мутации:
  - до 40 лет РМЖ разовьется у 20;
  - до 60 лет — у 55 женщин;
  - до 80 лет — в 82 случаях.
- Вероятность носительства определяется анамнестическими данными:
  - РМЖ или рак яичников у родственниц моложе 40 лет;
  - двусторонний РМЖ или мультицентричный рост опухоли у кровных родственниц;
  - несколько случаев РМЖ в семье;
  - РМЖ у родственников-мужчин;
  - случаи других раков в семье (матки, толстой кишки);
  - этническая принадлежность к ашкенази.
- Достоверно установлено, что возрасте до 30 лет более 1/3 случаев РМЖ генетически обусловлены.
- Мутации генов BRCA1 или BRCA2 — самый мощный фактор риска, при котором наблюдается повышение индивидуального риска более чем в 90 раз.
- Риск РМЖ у носителей мутаций в 10–30 раз превышает общепопуляционный, составляя 41–90% в течение жизни, риск развития рака яичников составляет 8–62% (в зависимости от исследуемой популяции).
- У заболевших РМЖ значительно повышен риск рака противоположной молочной железы — 83% для носительниц мутации BRCA1 и 62% для носительниц мутации BRCA2 в возрасте до 70 лет.
- Максимальная заболеваемость приходится на возраст от 30 до 50 лет.
- Наличие у заболевших в возрасте до 50 лет родственника, болевшего РМЖ до 50 лет, увеличивает вероятность данных мутаций на 25%. Риск мутаций повышается при раке яичников у кого-либо из родственников первой степени родства, двустороннем раке или сочетании РМЖ и рака яичников.
- BRCA1 локализован в хромосоме 17g 21. Мутации данного гена увеличивают риск развития повторного РМЖ и по сравнению со спорадической формой заболевания отличаются низкой степенью дифференцировки, высоким митотическим индексом, чаще ассоциированы с отрицательным рецепторным статусом (ER-, HER2-), высокой экспрессией циклина Е и р53;
- BRCA2 локализован в хромосоме 13g 12–13. Мутации данного гена увеличивают риск возникновения РМЖ на 60–85%, рака матки (в 4 раза), мужского РМЖ (в 15 раз), рака простаты в более молодом возрасте (в 4 раза), рака поджелудочной железы (в 3 раза), рака желудка (в 2 раза), меланомы.
- BRCA1-ассоциированный РМЖ имеет характерные особенности в отличие от BRCA2-ассоциированного и спорадического РМЖ:
  - возникает в более молодом возрасте и имеет более агрессивные характеристики — высокую степень злокачественности, высокий пролиферативный индекс и тройной негативный фенотип (РЭ-/РП¹ -/НЕR2-);
  - мутации гена BRCA1 встречаются в 9–48% случаях базальноподобного рака, при этом результаты лечения различны;
  - у 20% носителей мутаций BRCA1 встречается медуллярный рак. BRCA2-ассоциированный рак чаще РЭ+ и имеет лучший прогноз.
- У носителей данных мутаций повышен риск развития других опухолей: при мутации BRCA2 — рака поджелудочной железы, рака простаты и РМЖ у мужчин, при BRCA1 — меланомы:
  - у носителей мутации BRCA2 риск рака простаты повышен от 2 до 6 раз, характерно развитие агрессивных опухолей (показатель Глисона >8) с плохим прогнозом;
  - риск РМЖ у мужчин повышен почти в 100 раз (у 1 из 10) и достигает 7–8% (по сравнению с общепопуляционным — всего 1%, 0–1 из 1000).
- Мутации в недавно открытых генах CHECK 2, NBS 1 также отвечают за предрасположенность к РМЖ. Повышение индивидуального риска в 2–10 раз.
- Герминальные мутации в генах PTEN , ТP 53, АТМ повышают индивидуальный риск менее чем в 2 раза.
- Высокопенетрантный синдром Ли–Фраумени обусловлен герминальной мутацией гена TP 53, повышает риск РМЖ в 8–10 раз, особенно у женщин до 45 лет, и связан с развитием широкого спектра неоплазий в молодом возрасте: мягкотканых сарком, остеосарком, острой лейкемии, рака толстой кишки, адренокортикального рака и опухолей мозга;
  - у носителей мутаций TP 53 отмечена высокая частота HER 2-позитивного РМЖ — в 67–83% случаев.
- Синдром Коудена вызывается герминальной мутацией в гене PTEN , характеризуется развитием множественных гамартом и/или опухолей различных органов и тканей — кожи, слизистых оболочек, щитовидной железы, эндометрия и мозга:
  - у женщин-носительниц мутаций PTEN с синдромом Коудена повышен риск развития железисто-кистозной мастопатии и высокий пожизненный риск развития РМЖ (77–85%).

К клиническим признакам наследственного РМЖ относят:

случаи РМЖ и рака яичников у ближайших родственников пациентки (в первую очередь у матери и родных сестер), наличие первично-множественных опухолей (РМЖ и рак яичников), случаи билатерального рака в семье;
молодой возраст пациенток (до 45 лет на момент постановки диагноза РМЖ);
метахронный или синхронный РМЖ.

Основными методами генетического тестирования сейчас являются:

гибридизация на биочипах;
полимеразная цепная реакция в реальном времени.

Медико-генетическое консультирование позволяет формировать группы генетического риска с целью создания специальных программ мониторинга и профилактики.

Международная база данных (BIC date base online) содержит более 500 различных вариантов мутаций генов BRCA1/2, равномерно распределенных по всей последовательности генов.
Значительно упрощает диагностику «эффект основателя».
Наиболее распространенной мутацией гена BRCA1 в странах Восточной Европы является мутация 5382insC в экзоне 20.
Колебание частоты — 10–63 и до 78,6%, по данным ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (табл. 1-1).

Таблица 1-1. Наиболее типичные мутации при различных молекулярных подтипах рака молочной железы (предоставлено Любченко Л.Н., ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, 2014)
Молекулярный подтип	Наиболее типичная мутация	Количество случаев, %
Люминальный А	PI3CA	45
Люминальный В	TP53 PTEN	29 29
Базальноподобный	TP53 Герминальные мутации BRCA I	80
HER2+	TP53 PI3CA Амплификация HER2+	72 39

Наиболее типичная мутация в гене CHEK 2 — аллель 1100delC . Для гена NBS1 наиболее типична делеция 657del5, которая встречается главным образом у славян.
Направление на генетическое консультирование больных РМЖ рекомендовано при наличии любого из следующих критериев (NCCN Risk Version 2. 2014):
- наличие в семье лиц с мутацией наследственного РМЖ;
- заболевание в возрасте до 50 лет;
- тройной негативный рак;
- двусторонний или мультифокальный РМЖ у одной из родственниц;
- РМЖ в любом возрасте и:
  - >1 случая РМЖ у близких родственников до 50 лет;
  - >1 случая эпителиального рака яичников у близких родственников в любом возрасте;
  - >2 случаев РМЖ и/или рака поджелудочной железы в любом возрасте;
  - относится к популяции высокого риска (евреи-ашкеназы);
- >1 члена семьи по одной линии с сочетанием РМЖ и >1 из следующих опухолей (особенно в молодом возрасте): рак поджелудочной железы, рак простаты (показатель Глисона >7), саркома, адренокортикальный рак, опухоль мозга, рак эндометрия, лейкемия/лимфома, рак щитовидной железы, диффузный рак желудка;
- рак яичников;
- РМЖ у мужчин.
Часто встречаемые мутации генов BRCA1 и BRCA2 в российской популяции:
- преобладающей в России является мутация 5382insC в гене BRCA1 (рис. 1-2), она составляет около 70% всех мутаций в гене BRCA1 при РМЖ и около 60% при раке яичников;
- в гене BRCA1 также встречаются мутации 4153delA , Cys61Gly , 185delAG ;
- в нескольких российских исследованиях выявлены такие мутации, как 2080delA, 3819delGTAAA , 3875delGTCT в гене BRCA1 и мутация 6174delT в гене BRCA2.

Алгоритм ведения пациенток повышенного и высокого риска заболеваемости представлен на рис. 1-3.

Рис. 1-2. Спектр и частота мутаций гена BRCA1

Таблица 1-2. Доброкачественные заболевания молочных желез
Не повышают риск	Несколько повышают риск (в 1,5–2 раза)	Умеренно повышают риск (в 4–5 раз)	Значительно повышают риск (в 8–10 раз)
Аденоз (гиперплазия железистой ткани) Эктазия протоков Фиброаденома Фиброз Простая гиперплазия Мастит Перидуктальный мастит Простые кисты	Сложная фиброаденома Умеренная или сложная гиперплазия Папилломы Склерозирующий аденоз	Атипичная протоковая гиперплазия Атипичная дольковая гиперплазия	Протоковая карцинома in situ Дольковая карцинома in situ

Атипичная гиперплазия Атипичная гиперплазия развивается в терминальную протоково-дольковую единицу молочной железы и подразделяется:

на атипичную протоковую гиперплазию;
дольковую неоплазию.

Дольковая неоплазия включает в себя атипичную дольковую гиперплазию и дольковую карциному in situ.

По оценкам, 10-летний риск прогрессирования в инвазивный рак составляет 7% для всех атипичных гиперплазий, а кумулятивная заболеваемость приближается к 30–35% через 30 лет (рис. 1-4).

Рис. 1-3. Алгоритм ведения пациенток повышенного и высокого риска заболеваемости

Гистопатологические поражения высокого риска, включая атипичную дольковую гиперплазию (39%), обнаруживают почти у 50% женщин моложе 40 лет с наследственной предрасположенностью к РМЖ, перенесших профилактическую мастэктомию, не ограничиваясь только носителями мутации BRCA (табл. 1-3).

Атипичная дольковая гиперплазия — это неопластическая интрадуктальная пролиферация, ограниченная одной терминальной протоково-дольковой единицей, обычно составляет ≤2 мм.

Рис. 1-4. Заболеваемость раком молочной железы после диагноза «атипичная гиперплазия» (АГ) (панель А). Пунктир — доверительный интервал 95%. Заболеваемость в зависимости от количества фокусов АГ (панель В). (Mayo Clinic STUDY)

Таблица 1-3. Риск развития рака молочной железы на фоне атипичной гиперплазии ^[1]
Исследование	Количество пациентов	Коэффициент заболеваемости (95% CI)	Значение Р
Nashville Breast Cohort, 1985 ^[1]
Атипичные гиперплазии	232	4,4 (3,1–6,3)	–
Семейный анамнез
Отягощен	39	8,9 (4,8–17)	–
Не отягощен	193	3,5 (2,3–5,5)	–
Mayo Clinic, 2005, 2014 ^[2]
Атипичные гиперплазии	698	4,34 (3,66–5,12)	–
Вид атипичной гиперплазии			0,54
Атипичная протоковая гиперплазия	300	3,93 (3,00–5,06)	–
Атипичная дольковая гиперплазия	327	4,76 (3,74–5,97)	–
Атипичная смешанная гиперплазия	32	4,36 (1,75–8,96)	–
Возраст, лет			0,04
<45	100	5,45 (3,17–8,73)	–
45–55	233	5,43 (4,13–7,01)	–
>55	365	3,54 (2,74–4,49)	–
Семейный анамнез ^[3]			0,23
Не отягощен	372	3,91 (3,05–4,94)	–
Сомнителен	151	5,54 (3,94–7,57)	–
Отягощен	106	4,19 (2,68–6,23)	–
Фокусы атипичной гиперплазии			<0,001
1	410	3,19 (2,46–4,07)	–
2	161	5,53 (3,95–7,53)	–
3	113	7,61 (5,36–10,49)	–
Степень регрессии			<0,001
Отсутствует	75	7,66 (4,74–11,72)	–
Частичная	428	4,63 (3,76–5,65)	–
Полная	153	1,91 (1,04–3,20)	–
Henry Ford, 2007 ^[4]
Атипичная протоковая гиперплазия	179	5,0 (2,3–11,0)	–
Атипичная дольковая гиперплазия	67	3,2 (0,83–12,4)	–
Nurses’ Health Study, 1992 ^[5]
Атипичные гиперплазии	74	3,7 (2,1–6,8)	–
Менструальный статус
Пременопауза	34	5,9 (2,6–13,2)	–
Постменопауза	35	2,3 (0,9–5,9)	–
Nurses’ Health Study, 2006 ^[6]
Семейный анамнез			0,57
Отягощен	62	5,37 (3,01–9,58)	–
Не отягощен	194	4,38 (2,93–6,55)	–

Молекулярно-биологические характеристики схожи с DCIS, поэтому in situ поражение с качественными признаками атипичной дольковой гиперплазии не может быть определенно отделено от части более крупного DCIS, по результатам core - или вакуумной аспирационной биопсии.
Помочь в дифференцировке могут оценка размера поражения и количество очагов атипичной дольковой гиперплазии в биоптатах, особенности визуализации, тип иглы, ассоциация с кальцинатами и некрозом.
Для исключения рака in situ общим требованием являются взятие на исследование ткани через каждый 1 мм и исследование серийных срезов гистологического блока. Микрокальцинаты могут отсутствовать, быть представленными фокально или на большом протяжении, и это не считается ведущим фактором для установления диагноза.
Более двух очагов и признаки некроза в биоптате косвенно свидетельствуют о DCIS.
Апгрейд составляет 2–50% и зависит от типа биопсии, возраста и наличия микрокальцинатов на визуализации.
В 97% случаев при протоковой атипичной дольковой гиперплазии регистрируют рецепторопозитивность.
Иммуногистохимическая экспрессия HER 2 наблюдается редко, в отличие от протокового рака in situ с высокой степенью клеточной атипии.
Увеличение уровня экспрессии циклина Д1 описывается в 27–57% наблюдений атипической протоковой гиперплазии.
Ядерное накопление р53 в атипичной протоковой гиперплазии и протоковом раке in situ низкой степени клеточной атипии отсутствует.
Почти 90% случаев атипичной протоковой гиперплазии дают негативную реакцию с антителами к высокомолекулярным цитокератинам. Это важный признак в дифференциальной диагностике атипичной и обычной протоковой гиперплазии молочной железы.
В 50% наблюдений атипичной протоковой гиперплазии обнаруживается потеря гетерозиготности одной и более хромосом аналогично инвазивному протоковому раку.
Дольковая неоплазия включает в себя большой спектр атипичных интралобулярных пролифераций терминальной протоково-дольковой единицы.
Классическая дольковая неоплазия по классификации ВОЗ включает классическую дольковую карциному in situ и атипичную дольковую гиперплазию, которые представляют собой преобладающее большинство дольковых неоплазий.
В 88% случаев при дольковой атипичной гиперплазии регистрируют рецепторопозитивность. В случае диагностических трудностей при гистологическом диагнозе помогает использование иммуногистохимического исследования (ИГХ) с Е-кадгерином и катенином Р120 для исключения атипичной дольковой гиперплазии и протокового рака in situ .
Атипичную дольковую гиперплазию или дольковую карциному in situ следует рассматривать как фактор риска, но как необязательный предшественник инвазивной карциномы молочной железы, дающий относительный риск в 8–10 раз по сравнению с общей популяцией. Относительный риск увеличивается в 8 раз в когорте пациеток, у которых в биоптатах определено 3 или более очагов атипичной дольковой гиперплазии (см. табл. 1-2).
Абсолютный риск развития долькового или протокового РМЖ колеблется в пределах 1–2% в год с кумулятивной долгосрочной частотой более 20% в 15 лет и 35% в 35 лет. Риск двусторонний с преобладанием ипсилатерального.
В случае диагностики атипичной дольковой гиперплазии или классической дольковой карциномы in situ при core -биопсии степень недооценки колеблется от 3 до 17% в зависимости от соответствия радиологии и гистологии. В случае неклассической дольковой карциномы in situ коэффициент недооценки составляет около 50%.
Обновленные результаты Нешвиллского исследования показали увеличение риска до 27,5%. По результатам клиники Мейо увеличение риска соответствовало 30% (период наблюдения — 25 лет).
Количество беременностей:
- количество доношенных беременностей — позитивный фактор. Чем больше в анамнезе женщины родов, тем меньше риск развития заболевания;
- по данным Американской коллегии акушеров-гинекологов, искусственное прерывание беременности не влияет на риск развития РМЖ.

Пероральные контрацептивы

По многим исследованиям прослежен защитный эффект пероральных контрацептивов в отношении развития доброкачественных заболеваний молочных желез.
Повышения риска РМЖ не было зарегистрировано среди всей когорты — ни среди тех, кто принимал кобинированные оральные контрацептивы (КОК) более 10 лет, ни среди женщин моложе 45 лет.
Аналогичные результаты + отмечено небольшое, но статистически достоверное снижение общего риска (ОР) РМЖ у женщин 45–64 лет, ранее принимавших КОК.
Не было обнаружено никакой взаимосвязи между использованием КОК и РМЖ у пациенток в возрасте от 35 до 65 лет. ОР для женщин, применяющих КОК в настоящее время, составил 1,0; 95% — доверительный интервал (ДИ) 0,8–1,3; а для тех, кто использовал их ранее, — 0,9; 95% — ДИ 0,8–1,0.
Не выявлено увеличения ОР РМЖ, связанного с использованием КОК (ОР — 1,0, 95% — ДИ 0,8–1,1).
Не было выявлено повышения ОР независимо от того, использует ли пациентка препараты данной группы в настоящий момент (ОР 1,0, 95% — ДИ 0,8–1,3), использовала ли она их ранее (ОР 0,9, 95% — ДИ 0,8–1,0), в каком возрасте начала и как долго принимала гормональные контрацептивы, в какой дозировке получала эстрогены.
Не выявлено повышения риска РМЖ при применении комбинированных гормональных контрацептивов.
Использование гормональных контрацептивов не влияет на риск смерти от РМЖ , причем показатель смертности у долговременных пользователей КОК даже ниже по сравнению с их сверстницами, никогда не получавшими эту терапию.
Исследования: NHS, Royal College of General Practitioners’, Сontraceptive and Reproductive Experiences (Women’s CARE) Study. Women’s CARE study, Оксфордская Ассоциация планирования семьи, Women’s Contraceptive and Reproductive Experiences Study.
Однако существует ряд исследований с отличными данными: Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, Norwac Dumeaux V. et al. Br. J. Cancer, 1995. V. 72. P. 485–492; Althuis M.D., Brogan D.R., Coates R.J. et al. Atlanta: American Cancer Society, 2006; Schneider H.P., 2005; Mueck А., 2007; http://whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241563888_eng.pdf
- При выявлении РМЖ у пациенток, принимавших КОК, прогноз лучше в связи с более высокой степенью дифференцировки клеток опухоли.
- ОР повышен в зависимости от коммулятивной дозы эстрогенов (ОР 1,3 для 50–99 мг; ОР 1,5 для 100 мг и более). Однако отсутствует связь с дозой прогестинов.
- Высокие дозы прогестерона в группе пациенток до 35 лет вызвали незначительное повышение частоты РМЖ.
- У женщин, когда-либо использовавших КОК, в сравнении с женщинами, никогда не применявшими гормональные контрацептивы, относительный риск РМЖ невелик и составляет 1,08. Однако каждые 10 лет использования оральных контрацептивов риск РМЖ возрастает на 14% .
- Риск РМЖ может меняться в зависимости от носительства определенных генов, возраста, этнической принадлежности женщин и наличия прочих факторов риска, например ожирения.

Менопаузальная гормональная терапия

Назначение МГТ женщинам в ранней постменопаузе и/или в возрасте моложе 60 лет как в виде монотерапии эстрогенами, так и в комбинированном режиме снижает общую смертность на 30–52%!
Выводы большинства исследований не совсем однозначны.
Возможно повышение риска.
- International Menopause Society, 2016, Lyytinen et al., 2009, E3N Cohort Study, 2008, n = 59 216, наблюдение 8 лет;
- возможное повышение риска РМЖ, связанное с МГТ, невелико и оценивается менее чем в 0,1% в год, или менее 1,0 случая на 1000 женщин;
- этот уровень схож или ниже, чем повышение риска, связанное с такими частыми факторами образа жизни, как сниженная физическая активность, ожирение и употребление алкоголя;
- риск РМЖ возрастал, хотя и статистически незначимо, при использовании комбинации эстрадиола с дидрогестероном в течение 3–5 лет (ОР 1,22; 95% — ДИ 0,83–1,72), однако число женщин, получавших МГТ с этим прогестеном, было низким, чтобы можно было делать четкие выводы.
Риск не увеличивается. Исследования: Danish Osteoporosis Prevention Study, которое продолжалось в течение 16 лет, 1006 женщин; Kronos Early Estrogen Prevention Study, 727 здоровых женщин в возрасте 42–58 лет, принимавших эстроген + прогестин, трансдермальный эстроген (Климара^® ) и плацебо; WHI (Women’s Health Initiative); метаанализ 67 370 женщин, пресс-релиз Международной ассоциации по менопаузе от 5 июля 2012 г.
- Женщины в ранней постменопаузе, получавшие МГТ более 10 лет, отличались отсутствием повышения риска возникновения РМЖ , венозной тромбоэмболии и инсульта. Этот эффект сохранялся в течение 16 лет наблюдения.
- Показано, что риск РМЖ не повышается при приеме МГТ менее 5 лет.
Полагают, что риск рака на фоне комбинированной МГТ может быть результатом стимулирования существующего рака малых размеров, не диагностируемого рентгенологически.
- Не наблюдалось повышения частоты выявления каких-либо форм рака, в том числе и РМЖ .
- Не выявлено статистически значимых различий по частоте встречаемости РМЖ , рака эндометрия, инфаркта миокарда, транзиторных ишемических атак, инсульта или венозной тромбоэмболической болезни между тремя группами.
- Не отмечено повышения риска у женщин, впервые применяющих МГТ и в течение 5–7 лет после начала терапии .
- Было показано, что монотерапия конъюгированными эстрогенами в течение 7,1 года снижала риск диагностирования РМЖ и смертности у женщин с удаленной маткой.

Влияние различных факторов на риск развития определенного молекулярного подтипа РМЖ представлено в табл. 1-4.

Потенциальные факторы риска

Диета:
- увеличение риска наблюдается в когорте, отдающей предпочтение высококалорийной диете с повышенным содержанием насыщенных жирных кислот;
- у женщин в пременопаузе установлено небольшое повышение риска при увеличении употребления животных жиров в 1,54 раза);
- в одном из исследований установлено снижение заболеваемости на 9% у лиц с низким содержанием жиров в пище при наблюдении более 8 лет. В этой же группе наблюдали меньшую калорийность пищи, большее употребление фруктов, овощей, клетчатки и фолатов в сочетании с более низким индексом массы тела;
- витаминно-минеральные комплексы не влияют на частоту и риск развития РМЖ.

Таблица 1-4. Влияние различных факторов на риск развития определенного молекулярного подтипа рака молочной железы
Фактор	HER 2+	Тройной негативный
Большое число беременностей
Поздний возраст первой беременности
Лактация
Раннее менархе
Поздняя менопауза		–
Большое число беременностей лактация	–	–
МГТ раньше	–	–
МГТ в настоящее время	–
КОК	–

Примечание. По материалам метаанализа K.N. Andersson, 2014, 35 когортных и случай–контроль исследований в период 2006–2014 гг.

Соматическая патология (ожирение, гипотиреоз, гепатопатии, гипертоническая болезнь, сахарный диабет):
- каждый пятый случай РМЖ связан c метаболическим синдромом.
Индекс массы тела — независимый фактор риска РМЖ. При повышение индекса массы тела (>21) риск РМЖ увеличивается за счет повышения уровней циркулирующих эндогенных эстрогенов:
- женщины, набравшие 25 кг и более после 18 лет, имеют повышенный риск (1,45) по сравнению с женщинами, сохранившими свою прежнюю массу тела. При этом снижение массы тела после наступления менопаузы уменьшает риск на 0,43.
Физическая активность:
- у активных женщин, из года в год сохраняющих физическую активность выше среднего уровня, риск РМЖ ниже на 20%. Риск обратно пропорционален длительности физической активности.

Риск обратно пропорционален длительности физической активности.

Список литературы

Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2018. 250 с.
Gradishar W.J. et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast cancer. Version 2. 2016.
McPherson K., Steel C.M., Dixon J.M. ABC of breast diseases. Breast cancer — epidemiology, risk factors, and genetics // BMJ. 2010. Vol. 321. P. 624–628.
Jemal A., Siegel R., Ward E. Cancer statistics // CA Cancer J. Clin. 2008. Vol. 58, N 2. Р. 71–96.
Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2016 // CA Cancer J. Clin. 2016. Vol. 66. Р. 7–30. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26742998
DeSantis C., Ma J., Bryan L., Jemal A. Breast cancer statistics, 2013 // CA Cancer J. Clin. 2014. Vol. 64. Р. 52–62. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24114568
Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2015 // CA Cancer J. Clin. 2015. Vol. 65. Р. 5–29. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25559415
Berry D.A., Cronin K.A., Plevritis S.K. et al. Effect of screening and adjuvant therapy on mortality from breast cancer // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353. Р. 1784–1792. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16251534
Lari S.A., Kuerer H.M. Biological markers in DCIS and risk of breast recurrence: a systematic review // J. Cancer. 2011. Vol. 2. Р. 232–261. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21552384
Fisher B., Costantino J.P., Wickerham D.L. et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: current status of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study // J. Natl Cancer Inst. 2005. Vol. 97. Р. 1652–1662. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16288118
Recht A. Contralateral prophylactic mastectomy: caveat emptor // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. Р. 1347–1349. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19224834
Bedrosian I., Hu C.Y., Chang G.J. Population-based study of contralateral prophylactic mastectomy and survival outcomes of breast cancer patients // J. Natl Cancer Inst. 2010. Vol. 102. Р. 401–409. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20185801
Jatoi I., Parsons H.M. Contralateral prophylactic mastectomy and its association with reduced mortality: evidence for selection bias // Breast Cancer Res. Treat. 2014. Vol. 148. Р. 389–396. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25301088
Portschy P.R., Kuntz K.M., Tuttle T.M. Survival outcomes after contralateral prophylactic mastectomy: a decision analysis // J. Natl Cancer Inst. 2014. Vol. 106. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25031308
Fayanju O.M., Stoll C.R., Fowler S. et al. Contralateral prophylactic mastectomy after unilateral breast cancer: a systematic review and meta-analysis // Ann. Surg. 2014. Vol. 260. Р. 1000–1010. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24950272
van la Parra R.F.D., Ernst M.F., Bevilacqua J.L.B. et al. Validation of a nomogram to predict the risk of nonsentinel lymph node metastases in breast cancer patients with a positive sentinel node biopsy: validation of the MSKCC breast nomogram // Ann. Surg. Oncol. 2009. Vol. 16. Р. 1128–1135. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19252954
Dawood S., Ueno N.T., Valero Vol. et al. Differences in survival among women with stage III inflammatory and noninflammatory locally advanced breast cancer appear early: a large population-based study // Cancer. 2011. Vol. 117. Р. 1819–1826. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21509759
Hance K.W., Anderson W.F., Devesa S.S. et al. Trends in inflammatory breast carcinoma incidence and survival: the surveillance, epidemiology, and end results program at the National Cancer Institute // J. Natl Cancer Inst. 2005. Vol. 97. Р. 966–975. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15998949
Bleicher R.J., Morrow M. Inflammatory breast cancer: still poorly characterized // Oncology. 2007. Vol. 21. Р. 679–680. URL: http://www.cancernetwork.com/breastcancer/content/article/10165/61508
Impact of follow-up testing on survival and health-related quality of life in breast cancer patients. A multicenter randomized controlled trial. The GIVIO Investigators // JAMA. 1994. Vol. 271. Р. 1587–1592. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8182811
Rosselli Del Turco M., Palli D., Cariddi A. et al. Intensive diagnostic follow-up after treatment of primary breast cancer. A randomized trial National Research Council Project on Breast Cancer follow-up // JAMA. 1994. Vol. 271. Р. 1593–1597. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7848404
Smith T.J., Davidson N.E., Schapira D.V. et al. American Society of Clinical Oncology 1998 update of recommended breast cancer. surveillance guidelines // J. Clin. Oncol. 1999. Vol. 17. Р. 1080–1082. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10071303
Bast R.C., Ravdin P., Hayes D.F. et al. 2000 update of recommendations for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology // J. Clin. Oncol. 2001. Vol. 19. Р. 1865–1878. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11251019
Kirova Y.M., Stoppa-Lyonnet D., Savignoni A. et al. Risk of breast cancer recurrence and contralateral breast cancer in relation to BRCA1 and BRCA2 mutation status following breast-conserving surgery and radiotherapy // Eur J. Cancer. 2005. Vol. 41. Р. 2304–2311. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16140006
Metcalfe K., Lynch H.T., Ghadirian P. et al. Contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. Р. 2328–2335. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15197194
Boekhout A.H., Vincent A.D., Dalesio O.B. et al. Management of hot flashes in patients who have breast cancer with venlafaxine and clonidine: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29. Р. 3862–3868. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21911720
Kaplan M., Mahon S., Cope D. et al. Putting evidence into practice: evidence-based interventions for hot flashes resulting from cancer therapies // Clin. J. Oncol. Nurs. 2011. Vol. 15. Р. 149–157. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21444282
Bordeleau L., Pritchard K.I., Loprinzi C.L. et al. Multicenter, randomized, cross-over clinical trial of venlafaxine versus gabapentin for the management of hot flashes in breast cancer survivors // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. Р. 5147–5152. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21060031
Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J. et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1) // Eur. J. Cancer. 2009. Vol. 45. Р. 228–247. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19097774
Goodwin P.J. Obesity and insulin resistance: clinical relevance and research priorities // Breast. 2015. Vol. 24, suppl. 1. Abstr. PG 6.03.
Заридзе Д.Г. Научно обоснованная профилактика — наиболее эффективное направление противораковой борьбы // Cancer Word. 2016. № 3–4. С. 26–33.
Нечушкин М.Д., Петровский А.Б. Рак молочной железы: факторы прогноза // Врач. 2003. № 10. С. 9–11.
Семиглазов В.Ф., Криворотько П.В., Семиглазов В.В., Дашян Г.А., Палтуев Р.М. Рекомендации для врачей по ведению пациентов с раком молочной железы // Приложение к журналу «Медицинский совет». № 14. Москва: Группа Ремедиум, 2017. 239 с.
The Global Cancer Observatory. 2019. March.
National Cancer Institute. Summary Report: Early Reproductive Events and Breast Cancer Workshop. Bethesda, MD : NCI, 2003. URL: http://www.cancer.gov/cancertopics/ere-workshop-report
Rosenblatt K.A., Gao D.L., Ray R.M. et al. Induced abortions and the risk of all cancers combined and site-specific cancers in Shanghai // Cancer Causes Control. 2006. Vol. 17. Р. 1275–1280.
Reeves G.K., Kan S.W., Key T. et al. Breast cancer risk in relation to abortion: results from the EPIC study // Int. J. Cancer. 2006. Vol. 119. Р. 1741–1745.
Michels K.B., Xue F., Colditz G.A., Willett W.C. Induced and spontaneous abortion and incidence of breast cancer among young women: a prospective cohort study // Arch. Intern. Med. 2007. Vol. 167. Р. 814–820.
Lash T.L., Fink A.K. Null association between pregnancy termination and breast cancer in a registry-based study of parous women // Int. J. Cancer. 2004. Vol. 110. Р. 443–448.
Henderson K.D., Sullivan-Halley J., Reynolds P. et al. Incomplete pregnancy is not associated with breast cancer risk: the California Teachers Study // Contraception. 2008. Vol. 77. Р. 391–396.
Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M. et al. GLOBOCAN. 2012. v1.0. Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancer Base No. 11. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2013. URL: http://globocan.iarc.fr
Аксель Е.М. Статистика рака молочной железы в России // Актуальные аспекты клинической маммологии / под ред. Е.Б. Камповой-Полевой, С.М. Портного. Москва: Авторская академия, 2014. C. 12–17.
Ziegler R.G., Hoover R.N., Pike M.C. et al. Migration patterns and breast cancer risk in Asian-American women // J. Natl Cancer Inst. 1993. Vol. 85. P. 1819–1827.
Coleman M.P., Quaresma M., Berrino F. et al.; CONCORD Working Group. Cancer survival in five continents: a worldwide population-based study (CONCORD) // Lancet Oncol. 2008. Vol. 9, N 8. P. 730–756.
Autier P., Boniol M., LaVecchia C. et al. Disparities in breast cancer mortality trends between 30 European countries: retrospective trend analysis of WHO mortality database // BMJ. 2010. Vol. 341. P. 3620.
World Cancer Report 2014 / В. W. Stewart, Ch.P. Wild. IARC, 2014.
Roa B.B., Boyd A.A., Volcik K., Richards C.S. Ashkenazi Jewish population frequencies for common mutations in BRCA1 and BRCA2 // Nat. Genet. 1996. Vol. 14. P. 185–187.
Islam T., Matsuo K., Ito H. et al. Reproductive and hormonal risk factors for luminal, HER2-overexpressing, and triple-negative breast cancer in Japanese women // Ann. Oncol. 2012. Vol. 23, N 9. P. 2435–2441.
Kelsey J.L., Gammon M.D., John E.M. Reproductive factors and breast cancer // Epidemiol. Rev. 1993. Vol. 15. P. 36–47.
Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data from 53 297 women with breast cancer and epidemiological studies in 30 countries, including 58 302 women with breast cancer and 100 239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies // Lancet. 1996. Vol. 347, N 9017. P. 1713–1727.
Marchbanks P.A., McDonald J.A., Wilson H.G. Oral contraceptives and the risk of breast cancer // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. P. 2025–2032.
Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52 705 women with breast cancer and 108 411 women without breast cancer. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer // Lancet. 1997. Vol. 350. P. 1047–1059.
Lacey J.V. Jr, Kreimer A.R., Buys S.S. et al. Breast cancer epidemiology according to recognized breast cancer risk factors in Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial Cohort // BMC Cancer. 2009. Vol. 9. P. 84.
Kauppila A., Kyyronen P., Hinkula M., Pukkala E. Birth intervals and breast cancer risk // Br. J. Cancer. 2009. Vol. 101, N 7. P. 12 113–12 117.
Beral V., Bull D., Doll R. et al.; Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and abortion: collaborative reanalysis of data from 53 epidemiological studies, including 83 000 women with breast cancer from 16 countries // Lancet. 2004. Vol. 363, N 9414. P. 1007–1016.
Committee on Gynecologic Practice. ACOG Committee Opinion No. 434: induced abortion and breast cancer risk // Obstet. Gynecol. 2009. Vol. 113, N 6. P. 1417–1418.
Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including 58 302 women with breast cancer and 96 973 women without the disease // Lancet. 2002. Vol. 360, N 9328. P. 187–195.
Li C.I., Malone K.E., Daling J.R. et al. Timing of menarche and first full-term birth in relation to breast cancer risk // Am. J. Epidemiol. 2008. Vol. 167, N 2. P. 230–239.
Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Familial breast cancer: collaborative reanalysis of individual data from 52 epidemiological studies including 58 209 women with breast cancer and 101 986 women without the disease // Lancet. 2001. Vol. 358, N 9291. P. 1389–1399.
Foulkes W.D. Inherited susceptibility to common cancers // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359, N 20. P. 2143–2153.
Turner N.C., Reis-Filho J.S. Basal-like breast cancer and the BRCA1 phenotype // Oncogene. 2006. Vol. 25, N 43. P. 5846–5853.
Venkitaraman A.R. Cancer susceptibility and the functions of BRCA1 and BRCA2 // Cell. 2002. Vol. 108, N 2. P. 171–182.
Whittemore A.S. Risk of breast cancer in carries of BRCA gene mutations // N. Engl. J. Med. 1997. Vol. 337. P. 788–789.
Cancer risks in BRCA2 mutation carries. The Breast Cancer Linkage Consortium // J. Natl Cancer Inst. 1999. Vol. 91. P. 1310–1316.
Liede A., Karlan B.Y., Narod S.A. Cancer risks for male carries of germline mutations in BRCA1 or BRCA2: a review of the literature // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. P. 735–742.
Moran A., O’Hara C., Khan S. et al. Risk of cancer other than breast or ovarian in individuals with BRCA1 and BRCA2 mutations // Fam. Cancer. 2012. Vol. 11. P. 235–242.
Evans D.G., Susnerwala I., Dawson J. et al. Risk of breast cancer in male BRCA2 carries // J. Med. Genet. 2010. Vol. 47, N 10. P. 710–711.
Turnbull C., Rahman N. Genetic predisposition to breast cancer: past, present and future // Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2008. Vol. 9. P. 321–345.
Gonzales K.D., Noltner K.A., Buzin C.H. et al. Beyond Li Fraumeni Syndrome: clinical characteristics of families with p53 germline mutations // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27, N 8. P. 1250–1256.
Pilarski R. Cowden syndrome: a critical review of the clinical literature // J. Genet. Couns. 2009. Vol. 18. P. 13–27.
Chlebowski R.T., Anderson G.L., Gass M. et al. Estrogen plus progestin and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women // JAMA. 2010. Vol. 304. P. 1684–1692.
Key T.J., Appleby P.N., Reeves G.K. et al. Body mass index, serum sex hormones, and breast cancer risk in postmenopausal women // J. Natl Cancer Inst. 2003. Vol. 95. P. 1218–1226.
Kawai M., Minami Y., Kuriyama S. et al. Adiposity, adult weight change and breast cancer risk in postmenopausal Japanese women: the Miyagi Cohort Study // Br. J. Cancer. 2010. Vol. 103. P. 1443–1447.
Eliassen A.H., Colditz G.A., Rosner B. et al. Adult weight change and risk of postmenopausal breast cancer // JAMA. 2006. Vol. 296. P. 193–201.
Bernstein L., Patel A.V., Ursin G. et al. Lifetime recreational exercise activity and breast cancer risk among black women and white women // J. Natl Cancer Inst. 2005. Vol. 97. P. 1671–1679.
McTiernan A., Wu I., Chen C. et al. Relation of BMI and physical activity to sex hormones in postmenopausal women // Obesity (Silver Spring). 2006. Vol. 14. P. 1662–1677.
Key J., Hodgson S., Omar R.Z. Meta-analysis of studies of alcohol and breast cancer with consideration of the methodological issues // Cancer Causes Control. 2006. Vol. 17, N 60. P. 659–770.
Hamajima N., Hirose K., Tajima K. et al. Alcohol, tobacco and breast cancer — collaborative reanalysis of individual data from 53 epidemiological studies, including 58,515 women with breast cancer and 95 067 women without the disease // Br. J. Cancer. 2002. Vol. 87. P. 1234–1245.
Singletary K.W., Gapstur S.M. Alcohol and breast cancer: review of epidemiologic and experimental evidence and potential mechanisms // JAMA. 2001. Vol. 286, N 17. P. 2143–2151.
Zhang S.M., Lee I.M., Manson J.E. et al. Alcohol consumption and breast cancer risk in the Women’s Health Study // Am. J. Epidemiol. 2007. Vol. 165. P. 667–676.
Dumitrescu R.G., Shields P.G. The etiology of alcohol-induced breast cancer // Alcohol. 2005. Vol. 35. P. 213–225.
Thiebaut A.C., Kipnis V., Chang S.C. et al. Dietary fat and postmenopausal invasive breast cancer in the National Institutes of Health — AARP Diet and Health Study cohort // J. Natl Cancer Inst. 2007. Vol. 99. P. 451–462.
Smith-Warner S.A., Stampfer M.J. Fat intake and breast cancer revisited // J. Natl Cancer Inst. 2007. Vol. 99. P. 418–419.
Hartmann L.C., Sellers T.A., Frost M.H. et al. Benign breast disease and the risk of breast cancer // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353. P. 229–237.
Cuzick J., Forbes J.F., Sestak I. et al. Long-term results of tamoxifen prophylaxis for breast cancer — 96-month follow-up of the randomized IBIS-I trial // J. Natl Caneer Inst. 2007. Vol. 99, N 4. P. 272–282.
Visvanthan K., Hurley P., Bantug E. et al. Use of pharmaeologic interventions for breast cancer risk reduction: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline // J. Clin. Oncol. 2013. Vol. 31, N 23. P. 2942–2962.
Rebbeck T.R., Friebel T., Lynch H.T. et al. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation earners: the PROSE study group // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22, N 6. P. 1055–1062.
Fisher B., Costantino J.P., Wickerham D.L. et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study // J. Natl Cancer Inst. 1998. Vol. 90. P. 1371–1388.
Vogel V.G., Costantino J.P., Wickerham D.L. et al. Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 trial // JAMA. 2006. Vol. 295. P. 2727–2741.
Bhatia S., Yasui Y., Robison L.L. et al. High risk of subsequent neoplasms continues with extended follow-up of childhood Hodgkin’s disease: report from the Late Effects Study Group // J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 21. P. 4386–4394.
Travis L.B., Hill D., Dores G.M. et al. Cumulative absolute breast cancer risk for young women treated for Hodgkin lymphoma // J. Natl Cancer Inst. 2005. Vol. 97. P. 1428–1437.
Eliassen A.H., Missmer S.A., Tworoger S.S. et al. Endogenous steroid hormone concentrations and risk of breast cancer among premenopausal women // J. Natl Cancer Inst. 2006. Vol. 98. P. 1406–1415.
Costantino J.P., Gail M.H., Pee D. et al. Validation studies for models projecting the risk of invasive and total breast cancer incidence // J. Natl Cancer Inst. 1999. Vol. 91. P. 1541–1548.
Spiegelman D., Colditz G.A., Hunter D., Hertzmark E. Validation of the Gail et al. model for predicting individual breast cancer risk // J. Natl Cancer Inst. 1994. Vol. 86. P. 600–607.
Howlader N., Noone A.M., Krapcho M. et al. SЕER Cancer Statistics Review, 1975–2010. Bethesda, MD: National Cancer Institute, 2011.

Глава 2. Классификация и обследование

В настоящей главе в виде рисунков приведена классификация РМЖ по системе TNM 7-го пересмотра (рис. 2-1–2-7).

Рис. 2-1. Преинвазивный рак

Рис. 2-1. Окончание. Преинвазивный рак

Рис. 2-2. Инфильтративный рак. T1N0M0, T0N1miM0, T1N1miM0

Процедуры обследования:

анамнез;
клинический осмотр;
маммография + ультразвуковое исследование (УЗИ);
морфологическое исследование;
иммуногистохимическое исследование;
генетическое тестирование в группах высокого риска наследственной отягощенности;
магнитно-резонансная томография (МРТ) как уточняющая диагностика в пременопаузе;
гинекологический статус в пременопаузе;
психологическое тестирование;
полный анализ крови, включая печеночные ферменты и щелочную фосфатазу;
сцинтиграфия костей скелета при наличии симптоматики или повышении щелочной фосфатазы;
компьютерная томография или МРТ с контрастированием брюшной полости и малого таза при повышении щелочной фосфатазы или печеночных трансаминаз или при наличии клинических проявлений.

Диагностические процедуры (обязательные):

анамнез;
клинический осмотр;
маммография + УЗИ;
морфологическое исследование;
иммуногистохимическое исследование;
генетическое тестирование в группе высокого риска наследственной отягощенности;
МРТ как уточняющая диагностика в пременопаузе;
гинекологический статус в пременопаузе;
психологическое тестирование;
полный анализ крови, включая печеночные ферменты и щелочную фосфатазу.

Рис. 2-3. Инфильтративный рак. Стадия IIА — Т0N1M0, T1N1M0, T2N0M0

Рис. 2-4. Инфильтративный рак. Стадия IIIB — Т2N1M0, T3N0M0

Диагностические процедуры (не являются обязательными):

сцинтиграфия костей скелета при наличии симптоматики или повышении щелочной фосфатазы;
компьютерная томография или МРТ с контрастированием брюшной полости и малого таза при повышении щелочной фосфатазы или печеночных трансаминаз или при наличии клинических проявлений;
позитронная эмиссионная томография/компьютерная томография — метод уточняющей диагностики местнораспространенного или метастазирующего рака.

Рис. 2-5. Инфильтративный рак. Стадия IIIA — T0N2M0, T1N2M0, T2N2M0, T3N2M0

Международная классификация стадий злокачественных новообразований (TNM) регулярно претерпевает изменения, последняя 8-я версия системы стадирования была опубликована в 2016 г. Принципиальным отличием этой версии системы от всех предыдущих стало применение биомаркеров для стадирования болезни.

Рис. 2-6. Инфильтративный рак. Стадия IIIB — T4N0M0, T4N1M0, T4N2M0

Рис. 2-7. Инфильтративный рак. Стадия IIIC — AnyTN3M0

РМЖ включает четыре молекулярных подтипа на основании четырех биологических маркеров:

рецепторов эстрогенов (РЭ) ;
рецепторов прогестерона (РП) ;
рецептора эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2) ;
Ki-67.

Ряд изменений, характеризующих 8-ю версию системы TNM:

из классификации был исключен дольковый рак in situ , в том числе в категории pTis;
в категории T1–3 изменились размеры образований в молочной железе:
- pT1mi (микро) — 0,1–1,0 мм;
- pT1a — 1,1–5,4 мм;
- pT1b — 5,5–10,4 мм;
- pT1c — 10,5–20,4 мм;
- pT2 — 20,5–50,4 мм;
- pT3 ≥50,5 мм;
в категории первичной отечно-инфильтративной формы РМЖ: эритема или отек кожи должны быть диффузными и вовлекать не менее 1/3 площади кожи молочной железы, темпы развития опухоли должны быть интенсивными — интервал от момента появления симптомов до постановки диагноза не должен превышать 6 мес;
в категории Т4 b–c: клинический вариант течения заболевания, при котором присутствуют все признаки первичной отечно-инфильтративной формы, но в процесс вовлечено менее 1/3 кожи молочной железы ;
изменения не коснулись категории (p)N;
при использовании морфологической верификации для описания степени вовлечения лимфатического узла (ЛУ) до хирургического лечения используется клиническая категория cN;
для уточнения способа верификации добавляются следующие символы:
- f — при тонкоигольной аспирационной пункции или при core -/трепанобиопсии;
- sn — при биопсии сигнального ЛУ [например, сN1(f)].

Категория pN используется после хирургического лечения — удаления первичной опухоли и аксиллярных ЛУ. Обозначение отдельных опухолевых клеток в ЛУ не изменилось — pN0(i+), но присутствуют категории:

pN0(mol+) и pN0(mol–) для описания выявленных, но морфологически незначимых клеток;
изменения не коснулись категории M;
золированные опухолевые клетки в отдаленных анатомических областях (циркулирующие опухолевые клетки и опухолевые клетки в костном мозге) обозначаются как M0(i+).

Для описания изолированных опухолевых клеток, выявленных с помощью молекулярных методов, существуют категории M0(mol+) и M0(mol–).

После проведения неоадъювантной терапии используются категории ypT и ypN, оценка которых проводится с помощью измерения наибольшего из сохраняющихся узлов резидуальной инвазивной опухоли без включения зоны фиброза вокруг капсулы опухоли или вовлеченного ЛУ.

Изменения в системе стадирования коснулись определения величины первичных опухолей маленького размера, размера T при наличии множественных первичных опухолевых узлов, при наличии сателлитных опухолевых узлов в коже. Также изменения затронули определение размеров метастазов в аксиллярных ЛУ категорий cNx, cM1 и pM1.

Для постнеоадъювантного раздела классификации были внесены следующие изменения :

определение размеров ypT;
определение размеров резидуальных метастазов в подмышечных ЛУ;
пересмотренное определение полной морфологической ремиссии.

Имеются существенные различия системы Международной классификации стадий злокачественных новообразований 8-го пересмотра (TNM8) Союза по международному противораковому контролю (Union for International Cancer Control) и системы TNM-8 Объединенного американского комитета по раку (American Joint Committee on Cancer).

Анатомические классификации в обеих системах идентичны, но TNM-8 Объединенного американского комитета по раку позволяет выделять более сложные прогностические стадии.
Помимо общих категорий T, N и M, для оценки прогностической стадии применяются такие параметры, как РЭ, РП, HER 2.
В дополнение может использоваться анализ генетического профиля, который позволяет снижать прогностическую стадию.

Список литературы

WHO Classification of Tumours of the Breast / Lakhani S.R.; International Agency for Research on Cancer; World Health Organization. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2012. 240 p.
International Union Against Cancer (UICC). TNM Classification of Malignant Tumours. 7th ed. / Sobin L.H., Gospodarowicz M.K., Wittekind Ch. et al. New York: Wiley-Blackwell, 2009.
Members of the Breast Cancer Disease Site Group. Baseline Staging Tests in Primary Breast Cancer / Hamm C., Tey R., reviewers. Toronto (ON): Cancer Care Ontario, 2011 Nov 1 (Endorsed 2011 Oct 11). Program in Evidence-Based Care Evidence-Based Series No. 1–14. Version 2 EDUCATION AND INFORMATION 2015. URL: https://www.cancercare.on.ca/common/pages/UserFile.aspx?serverId=6&path=/File%20Database/CCO%20Files/PEBC/pebc1-14f.pdf
ICRU Report 50. Journal of the ICRU Issueded. 1 Nov. 1999; ICRU Report 83 // J. ICRU. 2010. Vol. 10, N 1.
Gradishar W.J. et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. Version 2, 2016.
Fritz A.G. (ed.). International Classification of Diseases for Oncology: ICD-O. 3rd ed. Geneva: World Health Organization, 2010. 48 p.
Eheman C.R., Shaw K.M., Ryerson A.B., Miller J.W. The changing incidence of in situ and invasive ductal and lobular breast carcinomas: United States, 1999–2004 // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005. Vol. 18, N 6. Р. 1763–1769.
Lakhani S., Ellis I., Schnitt S. WHO Classification of Tumours of the Breast. 4th ed. Lyon: IARC Press, 2012. 52 p.
Edge S.B., Byrd D.R., Compton C.C. et al. (eds). AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York: Springer, 2010.
Baseline Staging Tests in Primary Breast Cancer. Practice Guideline Report No. 1–14. Members of the Breast Cancer Disease Site Group. URL: http://www.cancercare.on.ca/common/pages/UserFile.aspx?serverId=6&path=/File%20Database/CCO%20Files/PEBC/pebc1-14f.pdf (date of access May, 2016)
Ravaioli A., Pasini G., Polselli A. et al. Staging of breast cancer: new recommended standard procedure // Breast Cancer Res Treat. 2002. Vol. 72. Р. 53–60. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12000220
Rosselli Del Turco M., Palli D., Cariddi A. et al. Intensive diagnostic follow-up after treatment of primary breast cancer. A randomized trial. National Research Council Project on Breast Cancer follow-up // JAMA. 1994. Vol. 271. Р. 1593–1597. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7848404
Bast R.C., Ravdin P., Hayes D.F. et al. 2000 update of recommendations for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology // J. Clin. Oncol. 2001. Vol. 19. Р. 1865–1878. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11251019
Dawood S., Cristofanilli M. What progress have we made in managing inflammatory breast cancer? // Oncology. 2007. Vol. 21. Р. 673–679. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17564325
Jaiyesimi I.A., Buzdar A.U., Hortobagyi G. Inflammatory breast cancer: a review // J. Clin. Oncol. 1992. Vol. 10. Р. 1014–1024. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1588366
Groheux D., Moretti J.L., Baillet G. et al. Effect of (18)F-FDG PET/CT imaging in patients with clinical Stage II and III breast cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2008. Vol. 71. Р. 695–704. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18436392
Niikura N., Costelloe C.M., Madewell J.E. et al. FDG-PET/CT compared with conventional imaging in the detection of distant metastases of primary breast cancer // Oncologist. 2011. Vol. 16. Р. 1111–1119. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21765193
Morris P.G., Lynch C., Feeney J.N. et al. Integrated positron emission tomography/computed tomography may render bone scintigraphy unnecessary to investigate suspected metastatic breast cancer // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. Р. 3154–3159. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20516453

Глава 3. Клиническая картина

Клиническая картина РМЖ достаточно разнообразна.
На ранних этапах своего развития заболевание часто протекает бессимптомно. Именно с этим обстоятельством связаны все более активное внедрение скрининга и поиск наиболее информативных лабораторных тестов, позволяющих диагностировать болезнь как можно раньше.
При так называемых непальпируемых опухолях диагноз ставится на основании данных визуализации (МРТ, маммография, УЗИ молочных желез).
При пальпируемом размере опухоли в молочной железе определяется плотное, иногда плотноэластическое образование, ограниченно подвижное в окружающих тканях. Симптом Кенига при этом положительный.

Симптом Кенига — при перемене положения тела пациентки во время осмотра на горизонтальное ранее определяемое образование не меняется по локализации и тактильным ощущениям. Пальпаторные характеристики также не меняются.

Отсутствие капсулы (псевдокапсула) и инфильтративный рост приводят к ограничению подвижности.
Помимо этого, инфильтративный рост опухоли в ткани молочной железы, приводящий к деформации связок Купера, провоцирует развитие своеобразных кожных симптомов.

Кожная симптоматика является визуальной «визитной карточкой» злокачественного новообразования.

Иногда единственной жалобой больной будут кровянистые или серозные выделения из соска молочной железы, без пальпируемого образования. В этом случае после цитологической верификации в целях визуализации объема внутрипротокового поражения выполняется дуктография.
Из ранних кожных симптомов обычно определяется симптом патологической морщинистости кожи над опухолью, симптом умбиликации, или пупкообразного втяжения кожи, иногда симптом «площадки» (рис. 3-1–3-3).

Рис. 3-1. Симптом патологической морщинистости кожи над опухолью

Рис. 3-2. Симптом умбиликации (втяжение кожи над опухолью)

Рис. 3-3. Кровянистые выделения из соска молочной железы

В более запущенных случаях женщина обычно жалуется на увеличение железы в размерах, отек или ее деформацию, уплощение или втяжение соска, покраснение кожи железы, увеличение подмышечных ЛУ (рис. 3-4–3-9). У некоторых пациенток могут возникать болевые ощущения в подмышечной области с иррадиацией в руку.

Рис. 3-4. Местнораспространенный рак молочной железы: увеличение железы в размерах, отек ареолы, уплощение соска (симптом Краузе)

Рис. 3-5. Двусторонний синхронный рак молочных желез: 1 — увеличение железы в размерах, отек ареолы; 2 — деформация левой железы за счет выбухания опухоли, втяжения соска

Рис. 3-6. Местнораспространенный рак молочной железы: симптом «лимонной корки» — отек кожи железы, ареолы, уплощение соска (симптом Краузе)

Рис. 3-7. Местнораспространенный рак молочной железы: 1 — симптом умбиликации; 2 — отек ареолы, уплощение соска (симптом Краузе)

При обширном местном распространении и осложнении процесса возможны изъязвление кожи над опухолью, распад и кровотечение, что создает ургентную ситуацию (рис. 3-10–3-13).
В случаях генерализованного заболевания жалобы пациенток часто связаны с локализацией очагов отдаленного прогрессирования: боли в позвоночнике, костях скелета, кашель, одышка, желтуха, изменения со стороны центральной нервной системы.

Рис. 3-8. Местнораспространенный рак молочной железы: 1 — деформация, гиперемия и отек кожи, а также сосково-ареолярного комплекса; 2 — внутрикожные сателлиты

Рис. 3-9. Местнораспространенный рак: 1 — конгломерат аксиллярных лимфатических узлов; 2 — деформирующая молочную железу опухоль верхненаружного квадранта

Рис. 3-10. Экзофитная опухоль с распадом и угрозой кровотечения. (Предоставлено проф. В.М. Моисеенко)

Рис. 3-11. Опухоль занимает всю молочную железу с экзофитным компонентом, распадом и угрозой кровотечения. (Предоставлено проф. Д.Л. Сперанским)

С клинических позиций РМЖ может проявляться как узловой или диффузный процесс. В табл. 3-1 представлены основные симптомы, характерные для этих вариантов.
Узловые РМЖ встречаются наиболее часто — 75–80% клинических случаев.

Рис. 3-12. Изъязвившаяся опухоль левой молочной железы. (Предоставлено проф. Д.Л. Сперанским)

Рис. 3-13. Изъязвившаяся опухоль

Таблица 3-1. Клинические симптомы рака молочной железы
Клиническая форма РМЖ	Симптомы
Клиническая форма РМЖ	ранние	более поздние
Узловая	Пальпируемое уплотнение в ткани Симптом патологической морщинистости кожи над опухолью Симптом «площадки» Симптом умбиликации Кровянистые выделения из соска без точки давления	Симптом «лимонной корки» Симптом Краузе Гиперемия кожи Деформация молочной железы Изъязвление кожи над опухолью Увеличение (конгломерат) аксиллярных ЛУ
Диффузная	Отек, гиперемия, гипертермия кожи пораженной железы, утолщение и фиксация соска, увеличение (конгломерат) плотных аксиллярных ЛУ. Узловое образование не определяется!

Диффузные формы диагностируют намного реже.
К ним относят: инфильтративно-отечную, маститоподобную, рожистоподобную формы и панцирный рак. В зарубежной литературе принят термин «воспалительный рак молочной железы», что определяется схожестью клинических проявлений воспаления и неопластического процесса.
К редкой клинико-морфологической нозологии относится рак Педжета молочной железы (составляет не более 4% клинических случаев).
На первых этапах своего развития характеризуется экземоподобным поражением соска или сосково-ареолярного комплекса с образованием эрозированного, иногда зудящего участка.
Часто первые попытки лечения связаны с использованием местных мазевых противовоспалительных и эпителизирующих препаратов, посещением дерматолога.
Когда же процесс захватывает значительную часть ареолы с развитием внутрипротокового рака в крупных протоках подсосковой зоны, определяемых на рентгенограмме, все сомнения в природе этого заболевания исчезают (рис. 31-4–3-16).

Рис. 3-14. Рак Педжета с поражением соска

Рис. 3-15. Распространенный рак Педжета

Рис. 3-16. Местнораспространенный рак Педжета

Глава 4. Диагностика рака молочной железы

Диагностический алгоритм диагностики РМЖ включает в себя ряд последовательных этапов, позволяющих определиться в характере процесса и поставить клиническую стадию заболевания.
Визуальный осмотр дает представление о наличии асимметрии и деформации молочных желез, изменения кожного покрова (отек, гиперемия, изменение сосудистого рисунка, втяжение соска).
При пальпации молочных желез обнаруживается плотное, ограниченно подвижное узловое образование, без четких границ, чаще безболезненное, с наличием или отсутствием локальных кожных симптомов.
Пальпация регионарных зон лимфооттока позволяет выявить наличие единичных или множественных плотных увеличенных ЛУ, иногда спаянных в конгломерат, на стороне опухолевого процесса или с противоположной стороны.
Пальпации подлежат аксиллярная, над-, подключичная и парастернальная зоны.

Маммографическое исследование молочных желез

Маммографическое исследование является стандартом современной диагностики большинства заболеваний молочных желез.
В соответствии с рекомендациями женщинам в возрасте 40 лет при отсутствии клинических проявлений выполняется «базисное» исследование, женщинам 45–50 лет, если клинических симптомов нет, маммография показана 1 раз в 2 года. Аналогичен календарь наблюдения для более старшего возраста (исключая группы риска по заболеваемости РМЖ).
Дополнительный объем информации в реальном времени можно получить при ультразвуковом методе исследования.
Маммография + сонография: 92–96% чувствительность, 90–97% специфичность.
К дополнительным методам обследования молочных желез сейчас относят рентгеновскую компьютерную томографию, сцинтимаммографию.
Преимущества метода:
- возможность визуализации микрокальцинатов без солидного компонента;
- возможность дифференциальной диагностики доброкачественных заболеваний и РМЖ;
- возможность выявления непальпируемых образований.
Недостатки:
- снижение диагностических характеристик при повышенной плотности молочной железы;
- трудности изучения ретромаммарного пространства;
- часто возникает необходимость дополнительных диагностических процедур (УЗИ, МРТ);
- невозможность использования при обследовании женщин с протезированными молочными железами.
Маммография обычно выполняется в двух проекциях: прямой и косой, при необходимости используется боковая проекция с медиальным ходом луча.
В интерпретации исследования учитываются:
- структура паренхимы молочных желез;
- нарушения архитектоники и асимметрия плотности железы;
- наличие объемных образований (квадрант молочной железы, размер, интенсивность тени, форма, контуры и структура);
- кальцинаты;
- состояние кожи, соска и ретромаммарное пространство.
Типы плотности паренхимы:
- ACR1 — преобладание жировой ткани;
- ACR2 — фиброзно-железистая ткань;
- ACR3 — негомогенная плотная ткань;
- ACR4 — чрезмерно плотная ткань.
Для клинической практики очень важно завершающее стадирование рентгенологического заключения по системе BIRADS:
- BIRADS 1 — нет изменений, риск рака — 0%;
- BIRADS 2 — доброкачественные изменения, риск рака 0%;
- BIRADS 3 — вероятные доброкачественные изменения, риск рака <2%;
- BIRADS 4 — вероятные злокачественные изменения, риск рака ~30%;
- BIRADS 5 — высокоподозрительные изменения, риск рака ~95%;
- BIRADS 6 — гистологически верифицированный рак.
Последние три категории являются показанием к выполнению биопсии молочных желез.

Рентгенологическая семиотика РМЖ представлена на рис. 4-1 – 4-8.

Дуктография

Техника выполнения: введение в сецернирующий проток 0,3–1 мл контраста (рис. 4-9). После появления чувства распирания проводится маммография.

Рис. 4-1. Образование с размытым контуром. (Предоставлено д-ром мед. наук Г.П. Корженковой)

Рис. 4-2. Микрокальцинаты. (Предоставлено д-ром мед. наук Г.П. Корженковой)

Рис. 4-3. Образование с тяжистым контуром. (Предоставлено д-ром мед. наук Г.П. Корженковой)

Рис. 4-4. Образование с тяжистыми контурами и микрокальцинатами. (Предоставлено д-ром мед. наук Г.П. Корженковой)

Рис. 4-5. Изменения центрального отдела. (Предоставлено д-ром мед. наук Г.П. Корженковой)

Рис. 4-6. Мультицентричный рак молочной железы с метастазами в регионарные лимфатические узлы. (Предоставлено д-ром мед. наук Г.П. Корженковой)

Рис. 4-7. Инфильтративно-отечная форма рака молочной железы. (Предоставлено д-ром мед. наук Г.П. Корженковой)

Рис. 4-8. Местнораспространенный рак молочной железы. (Предоставлено д-ром мед. наук Г.П. Корженковой)

Рис. 4-9. Контрастирование протоков молочных желез (симптом «ампутации» протока, симптом деформации). (Предоставлено д-ром мед. наук Г.П. Корженковой)

До выполнения исследования необходимо получить цитологическое заключение о характере выделений из соска.
Показания к проведению дуктографии:
- выделения из соска при различной внутрипротоковой патологии.
Противопоказания: воспалительные изменения.
Диагностические характеристики: точность исследования составляет 92–96%.

Томосинтез

В последнее время технологии визуализации позволяют диагностировать новообразования на наиболее ранних стадиях.
К подобным методикам относится метод изображения молочной железы в трех проекциях (3D) или цифровая маммография с томосинтезом.
При толщине срезов в 1 мм удается получить изображения высокого разрешения, как на маммограммах, а иногда и лучше.
Процесс очень напоминает компьютерную томографию: обзор тела под различными углами и объемная реконструкция в набор 3D-изображений (рис. 4-10–4-12).
Клиническая эффективность томосинтеза при сравнении со стандартным маммографическим исследованием определена в ряде разработок.
Произведено сравнение эффективности 2D- + 3D-изображений против 2D. Определяемые диагностические характеристики следующие:
- чувствительность возросла с 66 до 76%;
- специфичность возросла с 81 до 89%;
- количество повторных вызовов снизилось на 43% .
Непальпируемые новообразования определяются у 30% женщин (по данным скрининговых программ).
Прицельная биопсия с использованием малоинвазивных методик расширяет возможности верификации непальпируемых образований.
Точная морфологическая диагностика определяет тактику лечения, улучшает его результаты (рис. 4-13).

Рис. 4-10. Схема получения изображения при томосинтезе

Гистологическая биопсия показана при наличии объемного образования, структурной перестройки (нарушения архитектоники, наличия сгруппированных микрокальцинатов) (рис. 4-14–4-17).
Биопсия со вспомогательным вакуумом со стереотаксической навигацией — метод выбора для верификации участков структурной перестройки и микрокальцинатов молочной железы, определяющихся только при маммографии.
Использование сore -биопсии под сонографическим контролем показано для получения образцов патологической ткани из новообразований молочной железы, отчетливо визуализирующихся при ультразвуковой компьютерной томографии.

Рис. 4-11. 2D-маммограмма показывает микрокальцификаты справа.

Реконструированный томосинтезный срез демонстрирует структурное растяжение (при биопсии: протоковая интраэпителиальная карцинома)

Рис. 4-12. Доброкачественная (при биопсии) киста, невидимая на цифровом снимке

Тонкоигольную аспирационную биопсию нецелесообразно применять для верификации непальпируемых образований молочной железы из-за получения неинформативных (23%) и ложных данных (ложноотрицательных до 11,5%, ложноположительных до 16%).

Рис. 4-13. Алгоритм обследования пациенток с непальпируемыми новообразованиями молочных желез в зависимости от их рентгено-сонографических признаков. УЗКТ — ультразвуковая компьютерная томография, ТАБ — тонкоигольная аспирационная биопсия. (Предоставлено канд. мед. наук Н.В. Понедельниковой)

Рис. 4-14. а — Сore-биопсия — автоматические пружинные пистолеты с режущим механизмом систем MDTECH, BARD, SOMATOM (размер игл 14–18G); б — биопсия со вспомогательным вакуумом — с использованием приставок Mammotome, EnCore, Vacora (размер игл 8–14G)

Рис. 4-15. Маммография (ММГ) — объемное образование. Биопсия и гистологическое исследование — инфильтративный протоковый рак. (Предоставлено канд. мед. наук Н.В. Понедельниковой)

Рис. 4-16. Микрокальцинаты. Вакуумная биопсия. При гистологическом исследовании — внутрипротоковый рак, инвазия до 1 мм. (Предоставлено канд. мед. наук Н.В. Понедельниковой)

Рис. 4-17. Инфильтративный дольковый рак, гистологически подтвержденный core-биопсией с ультразвуковой навигацией. (Предоставлено канд. мед. наук Н.В. Понедельниковой)

Ультразвуковое исследование молочных желез

Проводится в реальном времени.
Каждая молочная железа исследуется по квадрантам.
Включает в себя методику исследования в В-режиме, допплерографию и допплерометрию, а также соноэластографию и эластометрию.

Преимущества метода:

безвредность для пациентки;
атравматичность;
возможность многократного использования.

К недостаткам методологии относят:

субъективность трактовки данных;
малое поле изображения;
низкая информативность при жировой инволюции;
отсутствие визуализации непальпируемых образований (размер <1,5 см) при наличии микрокальцинатов.

Сложности отмечаются в дифференциальной диагностике фиброаденом и кист с неоднородным, густым содержимым, атипичной гиперплазией, медуллярной и слизистой карцином.
Оптимально для визуализации кистозных структур, точность — 98–100%.

Цветное допплеровское картирование

Оценивается:
- локальная гиперваскуляризация;
- скорость и симметричность кровотока в грудных артериях, индексов пульсации и резистентности.
Характеристики злокачественности по данным УЗИ (рис. 4-18–4-22):
- гипоэхогенное образование с нечетким, неровным контуром, часто неоднородной структуры;
- преобладание вертикального размера над горизонтальным, неправильность формы;
- локальные зоны гиперваскуляризации;
- изменение скорости кровотока в грудных артериях и индекса резистентности.

Рис. 4-18. В-режим. Гипо- и разноэхогенное образование с размытым и нечетким контуром. Преобладает вертикальная ориентация. (Предоставлено д-ром мед. наук Г.П. Корженковой)

Рис. 4-19. Неправильной формы разноэхогенное, вертикально ориентированное образование с локальным усилением кровотока в нем

Соноэластография

Соноэластография служит дополнительным методом обследования и имеет следующее диагностическое значение:

метод показал высокую диагностическую точность в определении природы объемных образований молочной железы;
повышает специфичность стандартного ультразвукового исследования, особенно при наличии объемного образования с классом по BIRADS 3 или 4;
наличие дополнительных эластографических критериев доброкачественности процесса позволяет сократить количество необоснованных пункций и отобрать группу пациентов для динамического наблюдения;
с помощью эластографии возможна дифференциальная диагностика кисты с густым содержимым и фиброаденомы;
эластография легко осваивается, не требует дополнительных затрат времени при проведении ультразвукового исследования.

Рис. 4-20. Гипоэхогенное образование с локальным усилением кровотока. (Предоставлено д-ром мед. наук Г.П. Корженковой)

Рис. 4-21. Рак в кисте. (Предоставлено д-ром мед. наук Г.П. Корженковой)

Рис. 4-22. Внутрикистозные образования (папиллярный рак): а — В-режим, б — доплер (гиперваскуляризация). (Предоставлено д-ром мед. наук Г.П. Корженковой)

Показания к проведению соноэластографии молочных желез:

наличие солидного пальпируемого образования в железе, требующего уточнения его природы;
дифференциальная диагностика между кистой с густым содержимым и фиброаденомой;
наличие непальпируемого образования в железе для уточнения природы изменений;
наличие воспалительного инфильтрата;
оценка состояния регионарных ЛУ.

Метод соноэластографии в диагностике РМЖ показал: точность (среднее значение 87,9%), специфичность (среднее значение 80,7%), чувствительность (среднее значение 75%).
Значение коэффициента деформации выше 4,3 характерно для злокачественных новообразований; ниже 4,3 — для доброкачественных опухолей; чувствительность — 78,9%, специфичность — 95,2%, точность — 90,1%.

В режиме эластографии образование окрашивается в синий цвет, что характерно для злокачественного образования. При этом определяется распространение зоны синего цвета по периферии образования, что свидетельствует о распространенности злокачественного процесса (рис. 4-23–4-28).

Магнитно-резонансная томография молочной железы

В 70-х годах прошлого века Пауль Лаутербур впервые опубликовал сообщения о возможностях магнитно-резонансной томографии (МРТ).

В основе метода лежат физические принципы ядерно-магнитного резонанса.
МРТ — мультипараметрическая техника. Множество различных параметров влияют на получение изображения:
- контрастное разрешение;
- соотношение сигнал–шум;
разрешающая способность;
размер поля;
время сканирования;
выбранный срез (трансаксиальный, сагиттальный, коронарный);
формат (односторонний или двусторонний);
подавление жира.

Рис. 4-23. Киста имеет трехслойное окрашивание (BGR-симптом — blue-green-red )

Рис. 4-24. При эластографии фиброаденома представлена образованием мягкоэластичческой консистенции, с мозаичным типом картирования, при котором преобладают эластичные участки зеленого цвета, соответствующие невысокой степени жесткости образования

Рис. 4-25. Рак молочной железы

Рис. 4-26. При эластографии неизмененный лимфатический узел окрашивается зеленым цветом, что указывает на отсутствие в нем плотных участков

Рис. 4-27. При воспалительных изменениях лимфатический узел имеет нормальную эластичность, картируется преимущественно зеленым цветом, с единичными более плотными зонами, соответствующими воспалительной реакции

Чтобы достигнуть адекватного пространственного разрешения (качества визуализации) при магнитно-резонансной маммографии используются специальные поверхностные катушки.

Рис. 4-28. Пораженный лимфатический узел представлен участками ткани высокой плотности и картируется преимущественно синим цветом, что указывает на злокачественный процесс

Исследование выполняется в положении на животе, обе молочные железы размещаются в специальных отверстиях поверхностных катушек.
Необходима адекватная компрессия молочных желез для снижения артефактов движения и уменьшения толщины ткани молочной железы.
Оптимальное время исследования при магнитно-резонансной маммографии — 2-я неделя менструального цикла.
Не рекомендуется проводить исследование в пределах 6 мес после открытой биопсии или оперативного лечения.
После предшествующей лучевой терапии МРТ проводят не ранее чем через 12 мес.

Сравнение МРТ и рентгеновской маммографии представлено в табл. 4-1.

МР-маммография обладает высокой чувствительностью при наличии плотной ткани молочной железы.
Является дополнительным методом диагностического алгоритма у женщин средней возрастной группы и претендует на основной метод диагностики у молодых женщин, когда возможности маммографического и сонографического исследований ограничены (особенно у женщин с наследственной предрасположенностью к РМЖ).

Таблица 4-1. Сравнение магнитно-резонансной томографии и рентгеновской маммографии
Основные параметры	Маммография	МРТ
Сигнал	X-ray	Proton
Формат	Две проекции	Мультипроекционное изображение
Компрессия	Да	Да/нет
Время исследования	Короткое	Длинное
Визуализация кальцинатов	Да	Нет
Эффективность при плотном фоне молочной железы	Нет	Да

При использовании стандартных бесконтрастных протоколов специфичность МРТ не превышает 60%.
Основная задача — повышение специфичности МР-маммографии за счет использования новых контрастных веществ и автоматизированных методов интерпретации изображения.

Для проведения качественной МР-маммографии необходимы:

специальная катушка;
стандартный набор протоколов бесконтрастного исследования;
контрастный препарат:
- используются парамагнитные контрастные материалы; введение в/в со скоростью 2–3 мл/с, после введения необходимо «промыть» вену 20 мл физиологического раствора; исследование начинают сразу после введения, используют в среднем 5–8 последовательностей;
постпроцессинг (обработка изображения с использованием методов субтракции, анализа графика изменения интенсивности сигнала зоны контрастирования в зависимости от времени, построение трехмерной реконструкции данных в томографии MIP (maximum intensity projection ).

Использование контрастного препарата и постпроцессинга — два наиболее важных условия повышения специфичности МРТ молочных желез.
Использование контрастного препарата позволяет анализировать морфологические критерии выявленных изменений (форма, контур, распространенность, структуру) и характер изменения интенсивности сигнала.
Динамическая МР-маммография отражает изменения интенсивности сигнала зоны контрастирования в зависимости от времени.
Удобно использовать систему протокола, в котором каждый качественный и количественный параметр имеет определенное количество «очков». Это дает возможность мультифакторного анализа протокола (табл. 4-2).
Сумма баллов при мультифакторном анализе может быть от 0 до 8.
При доброкачественных образованиях данная сумма не превышает 3 баллов.
Любое патологическое изменение, выявленное при динамической МРТ и имеющее сумму баллов более 3, должно быть расценено как потенциально злокачественное образование.
Во всех случаях данные МРТ необходимо сравнивать с клиническими, маммографическими и сонографическими находками.

МРТ рекомендуется:

при подозрении на наличие опухоли у молодых женщин с плотной структурой ткани молочной железы или с наличием генетического риска возникновения РМЖ;
для определения распространенности процесса (мультицентричность);
дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных процессов;
дифференциальной диагностики рецидивных опухолей и рубцовых постлучевых изменений после предшествующего оперативного лечения и лучевой терапии (в частности «рак в рубце»);
стадирования процесса, включая оценку состояния смежных областей и регионарных ЛУ;
мониторинга состояния молочной железы после реконструктивных операций и наблюдения за трансплантатами;
мониторинга адъювантной химиотерапии.

Таблица 4-2. Мультифакторный анализ изменений при динамической магнитно-резонансной томографии (Fischer, 2004)
№	Критерий		Очки (баллы)
1	Форма	Округлая	0
		Овальная	0
		Полигональная	0
		Линейная	0
		Разветвленная	1
		Лучистая	1
2	Край	Четкий	0
2	Край	Нечеткий	1
3	Структура	Гомогенная	0
		Негомогенная	1
		Перегородчатая	0
		Контрастный ободок	2
Динамическая МРТ
4	Начальный сигнал (на 1–3-й минуте)	Менее 50%	0
		50–100%	1
		Более 100%	2
5	Сигнал на 3–8-й минуте	Повышение сигнала	0
		Плато	1
		Снижение сигнала (wash-out)	2

Методы визуализации объемных образований молочных желез представлены на рис. 4-29–4-32.

Рис. 4-29. Правая молочная железа в прямой и боковой проекции. На границе верхних квадрантов средней интенсивности узловое образование с не везде четким контуром. Магнитно-резонансная маммография, постконтрастная серия, трехмерная реконструкция данных в томографии — дольчатое гиперваскуляризованное образование, занимающее весь центральный отдел. Заключение: рак правой молочной железы.

Изменение тактики лечения с хирургии на неоадъювантную терапию. (Представлено Ю.Л. Подберезиной)

Рис. 4-31. На прямой маммограмме узловое образование в наружном квадранте, на боковой маммограмме не определяется. Магнитно-резонансная маммография Т1 контраст — гиперваскуляризованная опухоль в хвостовой доле левой молочной железы, УЗ-гипоэхогенная опухоль. Только на магнитно-резонансной томографии определяется интимная спаянность опухоли и большой грудной мышцы. Заключение: рак левой молочной железы. (Предоставлено Ю.Л. Подберезиной)

Рис. 4-32. Ультразвуковое гипоэхогенное образование с зубчатым контуром, акустическая тень. Прицельный снимок в прямой проекции — симптом тента. Магнитно-резонансная маммография постконтрастная MIP-реконструкция — гиперваскуляризованная опухоль + накопление контраста в связках Купера. Заключение: рак правой молочной железы, инвазия в связки Купера, кожу? (Предоставлено Ю.Л. Подберезиной)

Список литературы

Фишер У., Баум Ф. Лучевая диагностика заболеваний молочных желез. Москва: МЕДпресс-информ, 2020. 256 с.
УЗИ-диагностика (карманный атлас) / под ред. С.К. Тернового. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2020. 235 с.
Заболоцкая Н.В. УЗИ-исследования в маммологии. Москва: Стром, 2019. 208 с.
Куликов Е.П., Загадаев А.П. Непальпируемые образования молочных желез. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 152 с.
Руководство по лучевой диагностике заболеваний молочной железы / под ред. Г.Е. Труфанова. Санкт-Петербург: Элби-СПБ, 2014. 351 с.
УЗИ молочной железы / под ред. А.-М. Диксон. Москва: Практическая медицина, 2011. 288 с.
Заболоцкая Н.В., Заболоцкий В.С. Новые технологии в УЗИ-маммографии: практическое руководство. Москва: Стром, 2010. 256 с.
Гажонова В.Е., Бачурина Е.М., Хлюстина Е.М., Кулешова Т.Н. Автоматическая сонотомография молочных желез (3D ABVS). Ч. 1. Интеграция УЗ-метода в радиологические стандарты томографии // Поликлиника. Спецвыпуск. Лучевая диагностика. 2014. № 3. С. 42–48.
Гажонова В.Е., Ефремова М.П., Хлюстина Е.М. Автоматическая сонотомография молочных желез (Automated Breast Volume Sonography) ― новая методика диагностики рака // Медицинская визуализация. 2015. № 5. С. 91–95.
Рожкова Н.И. Национальное руководство по маммографии / под ред. В.П. Харченко. Москва, 2008. С. 110–115.
Понедельникова Н.В. Интервенционные радиологические технологии в диагностике непальпируемых образований молочных желез: дис. … канд. мед. наук. Москва, 2012. 151 с.
Карпова М.С. Алгоритм лучевой диагностики рака молочной железы у женщин с наследственной предрасположенностью: дис. … канд. мед. наук. Москва, 2015. 132 с.
Зернов Д.И. Возможности магнитно-резонансной маммографии в диагностике рака молочной железы: дис. … канд. Москва, 2010. 112 с.
Совершенствование диагностики рака молочной железы в условиях массового маммографического обследования женского населения: дис. … д-ра мед. наук. Москва, 2013. 159 с.
Андриянова Т.А. Соноэластография – новое слово в диагностике рака молочной железы// Бюллетень мед. интернет-конференций. Медицинская визуализация. 2013. Т. 3. № 2.
Клиническая маммология / под ред. М.И. Давыдова, В.П. Летягина. Москва: АБВ-пресс, 2010. 154 с.
Фишер У., Баумм Ф. Маммография: 100 клинических случаев: пер. с англ. / под общ. ред. Н.В. Заболоцкой. Москва: МЕДпресс-информ, 2009. 368 с.
Рак молочной железы (атлас) / под ред. М.И. Давыдова, В.П. Летягина. Москва: АБВ-пресс, 2006. 136 с.
Онкомаммология / под ред. В.А. Хайленко, Д.В. Комова. Москва: МЕДпресс-информ, 2015. 328 с.
Система описания и обработки данных исследования молочной железы (маммологический атлас) / под ред. В.Е. Синицина. Москва: МЕДПРАКТИКА-М, 2010. 464 с.
Chang J.M., Park I.A., Lee S.H. et al. Stiffness of tumors measured by shear-wave elastography correlated with subtypes of breast cancer // Eur. Radiol. 2013. Vol. 23, N 9. P. 2450–2458.
Evans E., Whelehan P., Thomson K. et al. Invasive breast cancer: relationship between shear-wave elastographic findings and histologic prognostic factors // Radiology. 2012. Vol. 263, N 2. P. 673–677.
Irshad A., Pisano E., Baker N. et al. Assessing the role of ultrasound in predicting the biological behavior of breast cancer // AJR Am. J. Roentgenol. 2013. Vol. 200. P. 285–290.
Lamb P.M., Perry N.M., Vinnicombe S.J., Wells C.A. Correlation between ultrasound characteristics, mammographic findings and histological grade in patients with invasive ductal carcinoma of the breast // Clin. Radiol. 2000. Vol. 55. P. 40–44.
Zadelis S., Houssami N. Mammographic features of breast cancer in young symptomatic women // Australas Radiol. 2003. Vol. 47. P. 4040–408.
Shin H.J., Kim H., Huh M.O. et al. Correlation between mammographic and sonographic findings and prognostic factors in patients with node-negative invasive breast cancer // Br. J. Radiol. 2011. Vol. 84. P. 19–30.
Taneja S., Evans A.J., Rakha E.A. et al. The mammographic correlations of a new immuno-histochemical classification of invasive cancer // Clin. Radiol. 2008. Vol. 63. P. 1228–1235.
Kuhl C.K., Schrading S., Bieling H.B. et al. MRI for diagnosis of pure ductal carcinoma in situ: a prospective observational study // Lancet. 2007. Vol. 370. Р. 485–492. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17693177
Kowalchik K.V., Vallow L.A., McDonough M. et al. The role of preoperative bilateral breast magnetic resonance imaging in patient selection for partial breast irradiation in ductal carcinoma in situ // Int. J. Surg. Oncol. 2012. Vol. 2012. Article ID 206342. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22655183
Weber J.J., Bellin L.S., Milbourn D.E. et al. Selective preoperative magnetic resonance imaging in women with breast cancer: no reduction in the reoperation rate // Arch. Surg. 2012. Vol. 147. Р. 834–839. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22987175
Katipamula R., Degnim A.C., Hoskin T. et al. Trends in mastectomy rates at the Mayo Clinic Rochester: effect of surgical year and preoperative magnetic resonance imaging // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27 Р. 4082–4088. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19636020
Sorbero M.E., Dick A.W., Beckjord E.B., Ahrendt G. Diagnostic breast magnetic resonance imaging and contralateral prophylactic mastectomy // Ann. Surg. Oncol. 2009. Vol. 16. Р. 1597–1605. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19330381
Peters N.H., van Esser S., van den Bosch M.A. et al. Preoperative MRI and surgical management in patients with nonpalpable breast cancer: the MONET — randomised controlled trial // Eur. J. Cancer. 2011. Vol. 47. Р. 879–886. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21195605
Turnbull L., Brown S., Harvey I. et al. Comparative effectiveness of MRI in breast cancer (COMICE) trial: a randomised controlled trial // Lancet. 2010. Vol. 375. Р. 563–571. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20159292
Brothers J.M., Kidwell K.M., Brown R.K., Henry N.L. Incidental radiologic findings at breast cancer diagnosis and likelihood of disease recurrence // Breast Cancer Res. Treat. 2016. Vol. 155. Р. 395–403. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26797222
Kumar R., Chauhan A., Zhuang H. et al. Clinicopathologic factors associated with false negative FDG-PET in primary breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. 2006. Vol. 98. Р. 267–274. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1655512
Podoloff D.A., Advani R.H., Allred C. et al. NCCN task force report: positron emission tomography (PET)/computed tomography (CT) scanning in cancer // J. Natl Compr. Canc. Netw. 2007. Vol. 5, suppl. 1. Р. 112–125. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17509259
Rosen E.L., Eubank W.B., Mankoff D.A. FDG PET, PET/CT, and breast cancer imaging // Radiographics. 2007. Vol. 27, suppl. 1. Р. 215–229. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18180228
Rocha R.D., Girardi A.R., Pinto R.R., de Freitas V.A. Axillary ultrasound and fine-needle aspiration in preoperative staging of axillary lymph nodes in patients with invasive breast cancer // Radiol. Bras. 2015. Vol. 48. Р. 345–352. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26811550
Morrogh M., Morris E.A., Liberman L. et al. MRI identifies otherwise occult disease in select patients with Paget disease of the nipple // J. Am. Coll. Surg. 2008. Vol. 206. Р. 316–321. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18222386
Carkaci S., Macapinlac H.A., Cristofanilli M. et al. Retrospective study of 18F-FDG PET/CT in the diagnosis of inflammatory breast cancer: preliminary data // J. Nucl. Med. 2009. Vol. 50. Р. 231–238. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19164229
Hartmann L.C., Ghosh K. Benign breast disease: emerging in a diverse population // Breast. 2007. Vol. 13. P. 113–114.
Ginsburg O.M., Martin L.J. Mammographic density, lobular involution, and risk of breast cancer // Br. J. Cancer. 2008. Vol. 99, N 9. P. 1369–1374.
Boyd N.F., Guo H., Martin L.J. Mammographie density and the risk and detection of breast cancer // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 356, N 3. P. 227–236.
McCormack V.A., dos Santos Silva I. Breast density and parenchymal patterns as markers of breast cancer risk: a meta-analysis // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006. Vol. 15, N 6. P. 1159–1169.
Pace L.E., Keating N.L. A systematic assessment of benefits and risks to guide breast cancer screening decisions // JAMA. 2014. Vol. 311, N 13. P. 1327–1335.
Hellquist B.N., Duffy S.W., Abdsaleh S. et al. Effectiveness of population-based service screening with mammography for women ages 40 to 49 years: evaluation of the Swedish Mammography Screening in young women (SCRY) cohort // Cancer. 2011. Vol. 117, N 4. P. 714–722.

Глава 5. Морфология рака молочной железы

Закладка молочной железы происходит на 6-й неделе внутриутробного развития, а формирование — из видоизмененных потовых желез.
В норме у взрослой женщины в молочной железе 80–85% приходится на жировую ткань.
Паренхима молочной железы представлена альвеолярно-трубчатыми железами, собранными в мелкие дольки, из которых формируются крупные доли (обычно 15–20).
Каждая доля, образованная группой долек, имеет диаметр 1–8 мм (у небеременной женщины).
Дольки сформированной молочной железы состоят из альвеол или ацинусов (канальцеобразные терминальные секреторные единицы), вырабатывающих молоко и открывающихся в терминальный млечный каналец (рис. 5-1).
Терминальный проток и альвеолы образуют терминальную протоково-дольковую единицу.
Эпителиальная выстилка всех отделов этой системы образована двумя слоями клеток кубического или цилиндрического эпителия, выстилающего просвет, и миоэпителия, лежащего на базальной мембране.
Как правило, все патологические и физиологические изменения начинаются в эпителии и соединительной ткани терминальной протоково-дольковой единицы.
Канальцы формируют более крупные протоки, которые, расширяясь, образуют млечный синус (емкость для молока во время лактации), а затем снова сужаются и открываются на поверхности ареолы. Некоторые протоки перед выходом на поверхность соска могут соединяться, поэтому число отверстий на соске обычно колеблется от 12 до 20.

Рис. 5-1. Строение терминальной протоково-дольковой единицы

В процессе роста и развития молочной железы могут формироваться четыре типа долек.
- Дольки 1-го типа: «девственные дольки» — наименее дифференцированы — грудь до менархе. В дольках 1-го типа от 6 до 11 протоков.
- Дольки 2-го типа: развиваются из долек 1-го типа, в них представлена более комплексная морфологическая картина, число протоков — 47 на 1 дольку.
- Дольки 3-го типа: развиваются из долек 2-го типа, имеют в среднем 80 протоков или альвеол на дольку — молочные железы, находящиеся под влиянием гормональной стимуляции во время беременности.
- Дольки 4-го типа: у женщин с лактацией, но не у женщин, не имевших беременности, — максимальная дифференцировка и развитие женской молочной железы. В дольке 4-го типа около 120 протоков.
После окончания лактации дольки 4-го типа регрессируют в дольки 3-го типа.
У нерожавших женщин в основном представлены недифференцированные структуры — дольки 1-го и 2-го типов, редко — 3-го типа.
У рожавших женщин молочные железы в основном представлены дифференцированными дольками 3-го типа и составляют 70–90% их общего числа. После 40 лет их число снижается.
В протоках долек 1-го типа могут наблюдаться изменения подобно атипической гиперплазии, которая может прогрессировать в протоковый рак in situ , вплоть до инвазивного РМЖ.
Установлено, что в дольках 2-го типа могут развиваться дольковая атипичная гиперплазия и дольковый рак in situ .
В дольках 3-го типа могут возникать фиброаденомы, склерозирующий аденоз и апокриновые кисты.
После менопаузы в молочной железе происходят инволюционные процессы как у рожавших, так и у нерожавших женщин, проявляющиеся увеличением числа долек 1-го и 2-го типов.
У нерожавших женщин выше частота РМЖ, чем у рожавших. Заболеваемость РМЖ коррелирует с возрастом.
Протоковая карцинома возникает в дольках 1-го типа, которые при отсутствии родов не проходят все этапы дифференцировки (Д I → Д IV и Д IV → Д I) и биологически предрасположены к трансформации.
В постменопаузе молочная железа рожавших женщин, состоящая преимущественно из долек 3-го типа, претерпевает инволютивные изменения и в зависимости от длительности постменопаузы приближается по структуре к молочной железе нерожавших. В ней начинают преобладать дольки 2-го, а затем и 1-го типа.
Периоды, сроки развития и инволюция молочных желез зависят от климатических условий, наследственных факторов, физиологических нарушений.

Преинвазивный рак молочной железы

Начальная форма рака, которая развивается из эпителия протока или дольки (протоковый или дольковый рак in situ ).
Встречается не более чем в 15–25% клинических случаев.
Карцинома in situ представлена пулом злокачественных клеток, ограниченных эпителием, не вовлекающим в процесс базальную мембрану, но потенциально способных к инвазии.
Это интраэпителиальная фаза развития истинного РМЖ.

Выделяют протоковый, дольковый и смешанный варианты преинвазивного РМЖ.

Характеристики протокового и долькового рака представлены в табл. 5-1.

Таблица 5-1. Характеристики протокового и долькового рака in situ
Вариант/характеристики	Частота	Формы	Морфологические характеристики
Протоковый	2–11%	Камедо Некамедо	Анеуплоидия. Гиперэкспрессия HER2. Мутации р53. Выраженный ангиогенез. Низкая степень злокачественности. Отсутствие гиперэкспрессии HER2
Дольковый	Часто в постменопаузе, после заместительной гормональной терапии или ввозрасте 35–47 лет	–	Высокая степень дифференцировки. Часто рецепторопозитивность. Отсутствие гиперэкспрессии HER2

Морфологические варианты рака in situ представлены на рис. 5-2–5-6.

До 70% клинических случаев относится к протоковому инфильтративному раку.
В прогностическом отношении важно описание круглоклеточной инфильтрации, сосудистой инвазии, врастания в окружающие ткани и распространения по кровеносным и лимфатическим сосудам.

Рис. 5-2. Дольковый преинвазивный рак. (Предоставлено В.Д. Ермиловой)

Рис. 5-3. Протоковый преинвазивный рак (солидный вариант). (Предоставлено В.Д. Ермиловой)

Рис. 5-4. Протоковый преинвазивный рак (а — крибро- и б — камедо-варианты). (Предоставлено В.Д. Ермиловой)

Рис. 5-5. Протоковый преинвазивный рак (сосочковые структуры). (Предоставлено В.Д. Ермиловой)

Рис. 5-6. Протоково-дольковый преинвазивный рак. (Предоставлено В.Д. Ермиловой)

Более благоприятным прогнозом среди протоковых вариантов инфильтративного рака отличается рак с внутрипротоковым компонентом. Морфологически при данном типе опухолей внутрипротоковые структуры в 3–4 раза преобладают над инвазивным компонентом.
На долю дольковой формы приходится от 5 до 15% всех инвазивных карцином.
Считается более поздней формой долькового преинвазивного рака.
Для этих опухолей характерно внутриорганное распространение с формированием вторичных очагов (мультицентричный характер роста). Билатеральность поражения отмечается в 13% клинических случаев.

Сравнительная характеристика морфологических форм протокового и долькового РМЖ представлена в табл. 5-2.

Таблица 5-2. Основные характеристики типичных форм рака молочной железы
Морфологическая форма	Макроописание	Микроскопия
Протоковый рак	Узел звездчатой или овальной формы очень плотной консистенции	Микроскопическая картина разнообразна: наличие трабекулярных, альвеолярных, солидных, железисто-сосочковых структур, фокусы скирра, участки карциноида
Дольковый рак	Плотные узлы без четких границ	Преимущественно скиррозный рост. Возможно накопление слизи с клеточной трансформацией в перстневидную. Расположение вокруг протока приводит к образованию мишеневидных структур

Морфологические варианты долькового и протокового рака молочной железы разной степени злокачественности представлены на рис. 5-7–5-10.

Рис. 5-7. Дольковый инвазивный рак. (Предоставлено В.Д. Ермиловой)

Рис. 5-8. Протоковый инвазивный рак G1. (Предоставлено В.Д. Ермиловой)

Рис. 5-9. Протоковый инвазивный рак G2. (Предоставлено В.Д. Ермиловой)

Рис. 5-10. Протоковый инвазивный рак G3. (Предоставлено В.Д. Ермиловой)

Редкие формы рака молочной железы. Сюда включены опухоли, гистологически отличающиеся особыми структурами роста. Их основные характеристики представлены в табл. 5-3.

Таблица 5-3. Основные характеристики редких морфологических типов рака молочной железы
Морфологическая форма	Макроскопия	Микроскопия
Тубулярный рак	Белесоватого цвета, плотной консистенции, с втянутой поверхностью разреза	Однослойные трубочки угловатой или вытянутой формы, образованные мономорфными кубическими, реже цилиндрическими клетками, часто в сочетании с криброзным или папиллярным раком
Слизистый рак	Отграниченный узел серого цвета с «желатинозной» поверхностью	Солидные мелкоальвеолярные или железистые комплексы мономорфных клеток среди скоплений слизи*
Папиллярный рак	Разрастание рыхлых масс внутри просвета кисты	Многочисленные сосочки из полиморфных, реже мономорфных клеток. При цистаденоме сосочки имеют фиброваскулярную ножку**
Медуллярный рак с лимфоидной инфильтрацией стромы	Серый, четко отграниченный узел, рыхлой консистенции, иногда с центральной полостью распада***	Поля крупных клеток с пузырьковидными ядрами, с небольшим количеством хроматина. Нежная строма диффузно инфильтрирована плазматическими и лимфоидными клетками. Резко выражены клеточный полиморфизм и митотическая активность
Аденокистозный рак	–	Напоминает цилиндрому или аденокистозный рак слюнных желез
Апокриновый рак	–	Клетки опухоли крупных размеров за счет обширной мелкозернистой цитоплазмы с уродливым ядром
Рак с метаплазией	Многообразие проявлений	Многообразие проявлений****

* Исключая инфильтративный рак с слизеобразованием.

** При дифференциальном диагнозе цистаденомы и папиллярного рака учитываются инвазия стенки кисты, высокая клеточность сосочков, тенденция к формированию криброзных структур, наличие фокусов внутрипротокового рака за пределами образования.

*** В этом случае дифференцируется с внутрипротоковой папилломой.

**** Дифференцируется с карциносаркомой. Для этого используется иммуногистохимическое исследование.

Морфологические варианты редких морфологических типов РМЖ представлены на рис. 5-11–5-15.

Рак Педжета молочной железы (рис. 5-16) относится к редким клиническим и гистологическим вариантам опухолей.

Частота его встречаемости — не более 4% случаев.
Характерное экземоподобное поражение сосково-ареолярного комплекса, как правило, сочетается с развитием в крупных протоках субареолярной зоны внутрипротокового рака.
При микроскопическом исследовании в эпидермисе соска определяют группы крупных клеток с обильной светлой цитоплазмой и выраженным полиморфизмом ядер (клетки Педжета). В большинстве клинических случаев аналогичная трансформация отмечается и в эпителии, выстилающем крупные протоки.

Рис. 5-11. Тубулярный (а) и слизистый (б) варианты рака молочной железы. (Предоставлено В.Д. Ермиловой)

Рис. 5-12. Папиллярный (а) и медуллярный (б) варианты рака молочной железы. (Предоставлено В.Д. Ермиловой)

Рис. 5-13. Аденокистозный (а) и апокриновый (б) варианты рака молочной железы. (Предоставлено В.Д. Ермиловой)

Наиболее точно диагноз «рак Педжета» молочной железы устанавливается при иммуногистохимическом исследовании с использованием антител к низкомолекулярным цитокератинам.
Прогноз при этой форме рака более всего определяется по наличию и характеристикам инфильтративного рака в подлежащих отделах молочной железы.
Ниже приводим современную морфологическую классификацию РМЖ.

Рис. 5-14. Рак с плоскоклеточной (а) и хондроидной (б) метаплазией. (Предоставлено В.Д. Ермиловой)

Рис. 5-15. Рак с остеокластами. (Предоставлено В.Д. Ермиловой)

Рис. 5-16. Рак Педжета молочной железы. (Предоставлено В.Д. Ермиловой)

Международная гистологическая классификация (2012)

Эпителиальные опухоли.
- Микроинвазивный рак.
Инвазивный РМЖ.
- Инвазивный рак без признаков специфичности:
  - плеоморфный рак (8022/3);
  - рак с гигантскими остеокластоподобными стромальными клетками;
  - рак с трофобластической дифференцировкой;
  - рак с меланомоподобными участками.
- Инвазивный дольковый рак:
  - классический дольковый рак;
  - солидный дольковый рак;
  - альвеолярный дольковый рак;
  - плеоморфный дольковый рак;
  - тубулярный дольковый рак;
  - смешанный дольковый рак;
  - тубулярный рак (8211/3);
  - крибриформный рак;
  - муцинозный рак (8480/3).
- Рак с признаками медуллярности:
  - медуллярный рак (8513/3);
  - атипичный медуллярный рак (8513/3);
  - инвазивный рак без признаков специфичности с признаками медуллярности;
  - рак с апокринной дифференцировкой;
  - рак с перстневидно-клеточной дифференцировкой;
  - инвазивный микропапиллярный рак;
  - метапластический рак без признаков специфичности;
  - железисто-плоскоклеточный рак низкой степени злокачественности;
  - фиброматозоподобный метапластический рак;
  - плоскоклеточный рак (8052/2, 8084/3, 8045/3);
  - веретеноклеточный рак (8032/3);
  - метапластический рак с мезенхимальной дифференцировкой;
  - хондроидная дифференцировка;
  - костная дифференцировка;
  - другие типы мезенхимальной дифференцировки;
  - смешанный метапластический рак;
  - миоэпителиальный рак (8982/3).
- Редкие типы:
  - рак с нейроэндокринными признаками;
  - нейроэндокринная опухоль, высокодифференцированная;
  - нейроэндокринный рак, низкодифференцированный (мелкоклеточный рак);
  - рак с нейроэндокринной дифференцировкой;
  - секреторный рак (8502/3);
  - инвазивный папиллярный рак;
  - актинический рак;
  - мукоэпидермоидный рак (8430/3);
  - полиморфный рак;
  - онкоцитарный рак (8290/3);
  - липидосодержащий рак;
  - гликогенсодержащий светлоклеточный рак;
  - рак сальной железы;
  - опухоли типа слюнной железы/кожной железы;
  - аденомиоэпителиома с раком;
  - железисто-кистозный рак (8200/3).
Предраковые очаги:
- протоковый рак in situ (8201/2);
- дольковое новообразование;
- дольковый рак in situ (8520/2);
- классический дольковый рак in situ ;
- плеоморфный дольковый рак in situ ;
- атипичная дольковая гиперплазия.
Папиллярные очаги (информация приведена справочно):
- внутрипротоковая папиллома с протоковым раком in situ ;
- внутрипротоковая папиллома с дольковым раком in situ ;
- внутрипротоковый папиллярный рак (8503/2);
- инкапсуллированный папиллярный рак (8343/3);
- инкапсуллированный папиллярный рак с инвазией;
- солидный папиллярный рак;
- in situ (8050/2);
- инвазивный.
Опухоли соска (информация приведена справочно):
- аденома соска (8506/0);
- сирингоматозная аденома;
- болезнь Педжета соска (8540/3).

Список литературы

Рак молочной железы (атлас) / под ред. М.И. Давыдова, В.П. Летягина. Москва: АБВ-пресс, 2006. 137 с.
Краевский Н.А., Смольянникова А.В. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. Москва: Медицина, 1993. 560 с.
Головин Д.И. Атлас опухолей человека. Москва: Медицина, 1975. 320 с.
Захарцева Л.М., Дятел М.В., Григорук А.В. Морфологическая диагностика рака молочной железы. Киев: Морион, 2007. 72 с.
Рак молочной железы, морфологическая диагностика и генетика / под ред. Г.А. Франка. Москва: Медицина, 2011. 197 с.
Quinn M., Wood H., Cooper N. Cancer Atlas of the United Kingdom and Ireland 1991–2000. London: ONS, 2005. 68 p.
Gradishar W.J. et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. Version 2. 2016.
Letyagin V.P., Visotska V.P., Legkov A.A., Pogodina E.M. Treatment of malignant and non-malignant diseases of breast. Moscow (лечение злокачественных и доброкачественных заболеваний молочной железы): Rondo, 1997. 287 p. [in Russian]
Tavassoli F.A., Devilee P. Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. Lyon: IARC Press, 2003. 53 p.
Elston C.W., Ellis I.O. Pathologic prognostic factors in breast cancer. The value of histological grades in breast cancer. Experience from a large study with long-term follow-up // Histopathology. 1991. Vol. 19. Р. 403–410.
Bernardo V., Lourenço S.Q., Cruz R. et al. Reproducibility of immunostaining quantification and description of a new digitalimage processing procedure for quantitative evaluation of immunohistochemistry in pathology // Microsc. Microanal. 2009. Vol. 15. Р. 353–365.
Wilkinson N.W., Shahryarinejad A., Winston J.S. et al. Concordance with breast cancer pathology reporting practice guidelines // J. Am. Coll. Surg. 2003. Vol. 196. Р. 38–43. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12517547
Allred D.C., Harvey J.M., Berardo M., Clark G.M. Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohistochemical analysis // Mod. Pathol. 1998. Vol. 11. Р. 155–168. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9504686
Rudiger T., Hofler H., Kreipe H.H. et al. Quality assurance in immunohistochemistry: results of an interlaboratory trial involving 172 pathologists // Am. J. Surg. Pathol. 2002. Vol. 26. Р. 873–882. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12131154
Hammond M.E.H., Hayes D.F., Dowsett M. et al. American Society of Clinical Oncology/College Of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. Р. 2784–2795. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20404251
Wang S., Saboorian M.H., Frenkel E. et al. Laboratory assessment of the status of Her-2/neu protein and oncogene in breast cancer specimens: comparison of immunohistochemistry assay with fluorescence in situ hybridisation assays // J. Clin. Pathol. 2000. Vol. 53. Р. 374–381. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10889820
Dybdal N., Leiberman G., Anderson S. et al. Determination of HER2 gene amplification by fluorescence in situ hybridization and concordance with the clinical trials immunohistochemical assay in women with metastatic breast cancer evaluated for treatment with trastuzumab // Breast Cancer Res. Treat. 2005. Vol. 93. Р. 3–11. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16184453
Perez E.A., Suman V.J., Davidson N.E. et al. HER2 testing by local, central, and reference laboratories in specimens from the North Central Cancer Treatment Group N9831 intergroup adjuvant trial // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24. Р. 3032–3038. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16809727
Wolff A.C., Hammond M.E., Hicks D.G. et al. Recommendations for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline update // Arch. Pathol. Lab. Med. 2014. Vol. 138. Р. 241–256. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24099077
Hwang H., Barke L.D., Mendelson E.B., Susnik B. Atypical lobular hyperplasia and classic lobular carcinoma in situ in core biopsy specimens: routine excision is not necessary // Mod. Pathol. 2008. Vol. 21. Р. 1208–1216. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18660792
Houvenaeghel G., Nos C., Giard S. et al. A nomogram predictive of non-sentinel lymph node involvement in breast cancer patients with a sentinel lymph node micrometastasis // Eur. J. Surg. Oncol. 2009. Vol. 35. Р. 690–695. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19046847
Birch J.M., Alston R.D., McNally R.J. et al. Relative frequency and morphology of cancers in carriers of germline TP53 mutations // Oncogene. 2001. Vol. 20. Р. 4621–4628. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11498785
Lakhani S.R., Ellis I.O., Schnitt S.J. et al. WHO Classification of Tumours of the Breast. IARC/World Health Organization Classification of Tumours. Lyon, France: WHO Press, 2012.
Prasad M.L., Osborne M.P., Giri D.D., Hoda S.A. Microinvasive carcinoma (T1mic) of the breast: clinicopathologic profile of 21 cases // Am. J. Surg. Pathol. 2000. Vol. 24, N 3. Р. 422–428.
Rakha E.A., El-Sayed M.E., Menon S. et al. Histologic grading is an independent prognostic factor in invasive lobular carcinoma of the breast // Breast Cancer Res. Treat. 2008. Vol. 111, N 1. Р. 121–127.
Consensus Conference on the classification of ductal carcinoma in situ. The Consensus Conference Committee // Cancer. 1997. Vol. 80, N 9. Р. 1798–1802.
Abrial S.C., Penault-Llorca F., Delva R. et al. High prognostic significance of residual disease after neoadjuvant chemotherapy: a retrospective study in 710 patients with operable breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. 2005. Vol. 94, N 3. Р. 255–263.
Fisher E.R., Wang J., Bryant J. et al. Pathobiology of preoperative chemotherapy: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel (NSABP) protocol B-18 // Cancer. 2002. Vol. 95, N 4. Р. 681–695.
Chevallier B., Roche H., Olivier J.P. et al. Inflammatory breast cancer. Pilot study of intensive induction chemotherapy (FEC-HD) results in a high histologic response rate // Am. J. Clin. Oncol. 1993. Vol. 16, N 3. Р. 223–228.
Symmans W.F., Peintinger F., Hatzis C. et al. Measurement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25, N 28. Р. 4414–4422.
Carey L.A., Metzger R., Dees E.C. et al. American Joint Committee on Cancer tumor-node-metastasis stage after neoadjuvant chemotherapy and breast cancer outcome // J. Natl Cancer Inst. 2005. Vol. 97, N 15. Р. 1137–1142.
Greene F.L., Page D.L., Fleming I.D. AJCC Cancer Staging Manual. New York: Springer, 2002.
Le Doussal V., Tubiana-Hulin M., Friedman S. et al. Prognostic value of histologic grade nuclear components of Scarff-Bloom-Richardson (SBR). An improved score modification based on a multivariate analysis of 1262 invasive ductal breast carcinomas // Cancer. 1989. Vol. 64, N 9. Р. 1914–1921.
Pinder S.E., Provenzano E., Earl H., Ellis I.O. Laboratory handling and histology reporting of breast specimens from patients who have received neoadjuvant chemotherapy // Histopathology. 2007. Vol. 50, N 4. Р. 409–417.

Глава 6. Молекулярные подтипы

В 2000 г. Perou использовал кластерный анализ 465 генов, которые координировались в гибридизационных пробах 8102 матричных РНК и образовали пять различных молекулярных подтипов РМЖ.
Они разделились на две подгруппы с положительным статусом рецепторов эстрогенов, формирующих люминальный А и люминальный В подтипы, одну подгруппу с амплификацией гена HER2 и одну подгруппу базального типа РМЖ, характеризующуюся отсутствием экспрессии рецепторов эстрогенов и второго рецептора эпидермального фактора роста при отсутствии амплификации соответствующих кодирующих генов.
Еще одна подгруппа обозначена как неклассифицируемый РМЖ.
Это была первая молекулярно-генетическая онкологическая классификация, созданная по признаку молекулярно-генетической гетерогенности (рис. 6-1).
При изучении гистогенеза трансформации эпителиальной клетки молочной железы в опухолевую стала очевидна значимость стволовых клеток эпителия в качестве мишени, подвергающейся локальному и системному воздействию с самых ранних этапов онкогенеза.
Три клеточные линии формируются на базе стволовых клеток:
1. миоэпителиальные или базальные (наружные) клетки протоков и альвеол;
2. клетки люминальной (внутренней) выстилки протоков;
3. альвеолярные клетки, синтезирующие белки молока.
Стволовые клетки способны к самообновлению.

Рис. 6-1. Молекулярные подтипы

Под влиянием гормонов различных возрастных периодов жизни женщины и стромально-эпителиальных взаимодействий они могут активно размножаться, дифференцироваться во время беременности и особенно в период лактации и, напротив, подвергаться апоптозу при инволюции молочной железы.
Часть опухолей происходит из люминального эпителия, окружающего протоково-дольковую единицу, а часть — из базального, находящегося кнаружи от люминального (рис. <<pic6-2,62→>).
Последующие анализы, проведенные с помощью транскриптомных и протеомных методов, выявили еще бóльшую молекулярную гетерогенность РМЖ (рис. 6-3).
Люминальный A-подтип (30–45%) (рис. 6-4): эстрогензависимые малоагрессивные опухоли, избытка экспрессии рецепторов белка HER2 нет [положительные по рецепторам эстрогенов (ER) и/или рецепторам прогестерона (PR), HER2–], отличается высокой экспрессией гена ER и нескольких факторов транскрипции, также выражена экспрессия люминально-специфических генов — ER-Į, GATA -связывающего белка 3, X-box-связывающего белка 1, ядерного фактора гепатитов 3α и эстрогенрегулируемого LIV-1.

Рис. 6-2. Эпителиальные разновидности рака молочной железы

Рис. 6-3. Молекулярные подтипы

Люминальный B-подтип (14–18%): эстрогензависимые, с низким или отрицательным статусом РП опухоли, амплификация онкогена HER2 отсутствует.
Люминальный B-подтип (14–18%) (рис. 6-5): эстрогензависимые агрессивные опухоли, выражена амплификация онкогена HER2 (ER + и/или PR +, HER2+), также выражена экспрессия гена ER , нескольких факторов транскрипции, люминально-специфических генов. К особенностям относится наличие набора высокой экспрессии генов, функция которых неизвестна, но она также повышена при базальноподобном и HER2+ подтипах.

Рис. 6-4. Характеристики люминального А-подтипа

Для люминального подтипа в настоящее время насчитывают как минимум 10 вариантов с различной комбинацией протоонкогенов. Каждый из многочисленных подтипов демонстрирует различный прогноз и различные сроки отдаленной выживаемости.
Базальноподобный (triple negative ) подтип (27–39%): эстрогеннезависимые агрессивные опухоли, избытка экспрессии рецепторов HER2 нет, наихудшие показатели выживаемости (ER -, PR -, HER2-), характеризуется высоким уровнем экспрессии цитокератинов 5 и 17, ламинина, белка 7, связывающего жирные кислоты, выражена экспрессия базальных эпителиальных генов.

Рис. 6-5. Характеристики люминального В-подтипа

«Тройной негативный». Этот базальный подтип может протекать с иммунным компонентом (иммунная инфильтрация выявляется у 15% больных), экспрессировать рецепторы андрогенов (15%), сопровождаться активацией фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), потерей PTEN, потерей ТР53 и мутациями гена BRCA 1, что наблюдается у 20% больных.
В большинстве случаев тройной негативный базальноподобный РМЖ имеет спорадический характер, часть этих опухолей связана с мутацией гена BRCA 1. Около 3/4 BRCA 1-положительных опухолей имеют базальноподобный фенотип, особенно среди молодых пациенток и женщин с наследственным анамнезом, и с опухолями, экспрессирующими мутантный р53.
К разновидностям тройного негативного РМЖ относится claudin-low подтип, получивший название из-за низкой экспрессии множества генов, кодирующих синтез белков семейства клаудинов (в том числе их типы) (рис. 6-6).
HER2+ (8–15%): эстрогеннезависимые агрессивные опухоли, выражена амплификация онкогена HER2 (ER -, PR -, HER2+), характеризуется высоким уровнем экспрессии генов ERBB2 и GRB7.

Рис. 6-6. Характеристика базальноподобного рака

Среди HER2+ опухолей различают еще два подтипа. В одной подгруппе была выявлена высокая экспрессия EGFR, HER, ЕGFR4, во второй подгруппе имелась высокая экспрессия кластера генов, характерных для люминального типа, в том числе GATA3, BCL2 и ESR1. Кроме этого, HER2+ опухоли имеют высокую частоту мутаций PIK3CA (39%) и более низкую частоту мутаций PTEN. Другие возможные варианты семейства HER включают такие мутации, как HER2 и HER3.
В клинической практике принято определять молекулярный подтип по так называемым суррогатным маркерам. К ним относятся рецепторы к стероидным гормонам, наличие гиперэкспрессии рецептора эпидермального фактора роста 2-го типа, уровень пролифератитвной активности (Ki67) в опухолевой ткани, получаемой при кор- или трепанбиопсии.
Стандартным методом определения является иммуногистохимическое исследование.
В случае получения спорного ответа относительно позитивности по HER2++, проводится FISH-реакция, которая устанавливает наличие или отсутствие амплификации гена c-erb-B2 (+ или -).
Определение молекулярного подтипа позволяет:
- персонализировать тактику лечения (выбор системной терапии);
- прогнозировать течение заболевания в конкретной клинической ситуации.
Дополнительно могут исследоваться цитокератины — люминальные (7/8, 18 и 19) и базальные (5/6, 14 и 17), а также EGFR.
Молекулярная классификация удачно совпала со сложившейся клинической группировкой РМЖ, при которой выделяют:
1. гормоночувствительные опухоли, содержащие рецепторы стероидных гормонов (люминальный А и В);
2. опухоли с гиперэкспрессией HER2, отвечающие на терапию трастузумабом и другими анти-HER2 препаратами (HER2 обогащенный, люминальный В гиперэкспрессирующий);
3. тройной негативный РМЖ, не содержащий РЭ и РП и не характеризующийся гиперэкспрессией или амплификацией HER2, резистентный к гормонотерапии, но обладающий чувствительностью к цитотоксическим препаратам.
Для больных с люминальным А-подтипом основным методом системной терапии является гормонотерапия, а химиотерапия используется по показаниям.
Для больных с люминальным В-подтипом — гормоно- и химиотерапия, причем у больных с люминальным В-подтипом и гиперэкспрессией HER2 гормонотерапия и цитотоксическая химиотерапия дополняются анти-HER2 препаратами.
При HER2-обогащенном РМЖ показана анти-HER2 терапия в сочетании с цитотоксическими препаратами.
У больных с тройным негативным РМЖ используется цитотоксическая химиотерапия или молекулярно-направленные агенты в зависимости от наличия соответствующих мишеней.

Ключевые варианты лечения в зависимости от молекулярного подтипа РМЖ представлены на рис. 6-7.

В современной практике клинические факторы риска опухолевой прогрессии пытаются заменить анализом генной сигнатуры, которую изучают с помощью разнообразных панелей микрочипов.
Для ER + опухолей существуют панели OncotypeDX, Mammаprint и MapQuant, которые предсказывают риск раннего рецидива заболевания.
Для этих целей проводят анализ различного количества генов — от 21 до 76.
Риск позднего рецидива ER + опухолей проводят по анализу матричной РНК с помощью генных сигнатур PAM50 risk of recurrence и Breast Cancer Index.

Системы профилей экспрессии генов на основе технологии микрочипов и ОТ-ПЦР представлены в табл. 6-1.

Рис. 6-7. Ключевые варианты лечения в зависимости от молекулярного подтипа рака молочной железы

Таблица 6-1. Системы профилей экспрессии генов на основе технологии микрочипов и полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР)
Продукт	Исследуемый образец	Характеристика системы	Критерии отбора больных для исследования	Прогноз
Технологии на основе RT-RCR
Oncotype DX^TM Genomic Health, Inc. (Redwood City, California)	Свежая, свежезамороженная ткань опухоли, ткань опухоли в парафиновом блоке	16 функциональных генов, 5 референтных	Больные раком молочной железы T1-2N0M0, ER+, при отсутствии противопоказаний к приему тамоксифена	Прогноз общей и безрецидивной 10-летней выживаемости, эффективности адъювантной химиотерапии и гормонотерапии тамоксифеном
Breast Cancer Two-Gene Expression Ratio (H/I^TM)	Ткань опухоли в парафиновом блоке	6 генов. Определение относительной экспрессии генов HOXB13 и IL 17BR	Больные РМЖ N0, ER+, ER–	Эффективность терапии тамоксифеном
Celera Metastasis Score^TM	Ткань опухоли в парафиновом блоке	14 генов	Больные РМЖ N0, ER+, получающие тамоксифен	Прогноз безрецидивной выживаемости
The Breast BioClassifier	Ткань опухоли в парафиновом блоке	50 функциональных генов, 5 референтных	Различные биологические подтипы с РМЖ (люминальный А, В, трижды негативный, HER2–)	Прогноз по отдельным биологическим подтипам РМЖ, выделение группы больных для назначения персонифицированной терапии
Тест-системы с использованием микрочипов
MammaPrint^R Agendia (Netherlands)	Свежая, свежезамороженная ткань опухоли	70 функциональных генов, 1800 генов нормализации	Больные РМЖ T1-2N0M0, ER+, моложе 61 года	Прогноз общей и безрецидивной 10-летней выживаемости
The Rotterdam Signature	Свежая, свежезамороженная ткань опухоли	76 генов	Больные раком молочные железы N0, статус рецепторов стероидных гормонов значения не имеет	Прогноз рецидивирования у ER+ больных, получающих только тамоксифен

Варианты системной терапии в зависимости от молекулярного подтипа опухоли РМЖ представлены в табл. 6-2.

Подтип опухоли	Системное лечение
Люминальный А	Гормонотерапия в большинстве случаев
Люминальный В (HER2-отрицательный)	Химиотерапия в большинстве случаев + гормонотерапия
Люминальный В (HER2-положительный)	Химиотерапия + анти-HER2 терапия + гормонотерапия
HER2-положительный (не люминальный)	Химиотерапия + анти-HER2 терапия
Тройной негативный	Химиотерапия с включением антрациклинов и таксанов

Подтип опухоли

Системное лечение

Люминальный А

Гормонотерапия в большинстве случаев

Люминальный В (HER2-отрицательный)

Химиотерапия в большинстве случаев + гормонотерапия

Люминальный В (HER2-положительный)

Химиотерапия + анти-HER2 терапия + гормонотерапия

HER2-положительный (не люминальный)

Химиотерапия + анти-HER2 терапия

Тройной негативный

Химиотерапия с включением антрациклинов и таксанов

Варианты системной терапии в зависимости от подтипа тройного негативного РМЖ представлены в табл. 6-3.

Таблица 6-3. Варианты системной терапии в зависимости от подтипа тройного негативного рака молочной железы
Подтип ТН РМЖ (тройной негативный рак)	Терапия
Люминальный AR + ТН РМЖ (12–15%)	Антиандрогены: 1) бикалутамид; 2) энзалутамид; 3) ортеронел^℘
Гиперактивация сигнального пути PI3K/AKT/MTOR	Ипатасертиб^℘ + паклитаксел
PARP у пациентов с BRCA1-мутацией (10–20%)	Ингибиторы PARP: 1) олапариб; 2) велипариб^℘ в комбинации с химио-терапией (таксаны, карбоплатин); 3) бупарлисиб^℘; 4) динациклиб^℘ (ингибитор циклинзависимой киназы)
Экспрессия белкового рецептора иммунного check-point PDL1 у носителей мутаций BRCA 1 и 2 (25%)	Сheck-point ингибиторы PD-1/PDL-1: 1) атезолизумаб; 2) пембролизумаб

Список литературы

Sorlie T., Perou C.M., Tibshirani R. et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2001. Vol. 98, N 19. P. 10 869–10 874.
Sotiriou C., Neo S.Y., McShane L.M. et al. Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2003. Vol. 100, N 18. P. 10 393–10 398.
Wang Y., Ikeda D.M., Narasimhan B. et al. Estrogen receptor-negative invasive breast cancer: imaging features of tumors with and without human epidermal growth factor receptor type 2 overexpression // Radiology. 2008. Vol. 246, N 2. P. 367–375.
Coates A.S., Winer E.P., Goldhirsch A. et al. Tailoring therapies — improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015 // Ann. Oncol. 2015. Vol. 26. Р. 1533–1546.
Gradishar W.J. et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast cancer. Version 2. 2016.
Hart C.D., Di Leo A. Defining optimal duration and predicting benefit from chemotherapy in patients with luminal-like subtypes // Breast. 2015. Vol. 24, suppl. 1. Abstr. PG 12.02.
Mishra A., Verma M. Cancer biomarkers: are we ready for the prime time? // Cancers. 2010. Vol. 2, N 1. Р. 190–208.
Chekhun V.F., Buchinska L.G., Glushenko L.G. [Features of functional oncogene as the foundation of modern diagnosis and treatment of patients with malignant tumors] // Oncologya. 2009. Vol. 11, N 1. Р. 55–58. [in Ukrainian]
Urruticoechea A., Smith I.E., Dowsett M. Proliferation marker Ki-67 in early breast cancer // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. Р. 7212–7220.
Vogelstein B., Lane D., Levine A.J. Surfing the p53 network // Nature. 2001. Vol. 408. Р. 307–310.
Done S.J., Eskandarian S., Bull S. et al. P53 missense mutations in microdissected high-grade ductal carcinoma in situ of the breast // J. Natl Cancer Inst. 2001. Vol. 93. Р. 700–704.
Stackievicz R., Paran H., Bernheim J. et al. Prognostic significance of HER-2/neuexpression in patients with ductal carcinoma in situ // Isr. Med. Assoc. J. 2010. Vol. 12. Р. 290–295. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20929083
Zhou W., Jirstrom K., Johansson C. et al. Long-term survival of women with basal-like ductal carcinoma in situ of the breast: a population-based cohort study // BMC Cancer. 2010. Vol. 10. Р. 653. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21118480
Sorlie T., Tibshirani R., Parker J. et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2003. Vol. 100. Р. 8418–8423. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12829800
Paik S., Shak S., Tang G. et al. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. Р. 2817–2826. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15591335
Dowsett M., Cuzick J., Wale C. et al. Prediction of risk of distant recurrence using the 21-gene recurrence score in node-negative and node-positive postmenopausal patients with breast cancer treated with anastrozole or tamoxifen: a TransATAC study // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. Р. 1829–1834. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20212256
Mamounas E.P., Tang G., Fisher B. et al. Association between the 21-gene recurrence score assay and risk of locoregional recurrence in node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer: results from NSABP B-14 and NSABP B-19 // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. Р. 1677–1683. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20065188
Albain K.S., Barlow W.E., Shak S. et al. Prognostic and predictive value of the 21-gene recurrence score assay in postmenopausal women with node-positive, oestrogen-receptor-positive breast cancer on chemotherapy: a retrospective analysis of a randomised trial // Lancet Oncol. 2010. Vol. 11. Р. 55–65. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20005174
Paik S., Tang G., Shak S. et al. Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24. Р. 3726–3734. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16720680
Tang G., Shak S., Paik S. et al. Comparison of the prognostic and predictive utilities of the 21-gene Recurrence Score assay and Adjuvant! for women with node-negative, ER-positive breast cancer: results from NSABP B-14 and NSABP B-Breast // Cancer Res. Treat. 2011. Vol. 127. Р. 133–142. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21221771
Knauer M., Mook S., Rutgers E.J. et al. The predictive value of the 70-gene signature for adjuvant chemotherapy in early breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. 2010. Vol. 120. Р. 655–661. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20204499
Kunz G. Use of agenomic test (MammaPrint) in daily clinical practice to assist in risk stratification of young breast cancer patients // Arch. Gynecol. Obstet. 2011. Vol. 283. Р. 597–602. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20383789
Ishitobi M., Goranova T.E., Komoike Y. et al. Clinical utility of the 70-gene MammaPrint profile in a Japanese population // Jpn. J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 40. Р. 508–512. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20110242
Mook S., Knauer M., Bueno-de-Mesquita J.M. et al. Metastatic potential of T1 breast cancer can be predicted by the 70-gene MammaPrint signature // Ann. Surg. Oncol. 2010. Vol. 17. Р. 1406–1413. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20094918
Howlader N., Noone A.M., Krapcho M. et al. SЕER Cancer Statistics Review, 1975–2010. Bethesda, MD : National Cancer Institute, 2011.
Drukker C.A., Bueno-de-Mesquita J.M., Retel V.P. et al. A prospective evaluation of a breast cancer prognosis signature in the observational RASTER study // Int. J. Cancer. 2013. Vol. 133. Р. 929–936. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23371464
Sparano J.A., Gray R.J., Makower D.F. et al. Prospective validation of a 21-gene expression assay in breast cancer // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. Р. 2005–2014. URL: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1510764
Bertucci F., Finetti P., Rougemont J. et al. Gene expression profiling identifies molecular subtypes of inflammatory breast cancer // Cancer Res. 2005. Vol. 65. Р. 2170–2178. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15781628
Arslan C., Sari E., Aksoy S., Altundag K. Variation in hormone receptor and HER-2 status between primary and metastatic breast cancer: review of the literature // Expert Opin. Ther. Targets. 2011. Vol. 15. Р. 21–30. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21105765
Pusztai L., Viale G., Kelly C.M., Hudis C.A. Estrogen and HER-2 receptor discordance between primary breast cancer and metastasis // Oncologist. 2010. Vol. 15. Р. 1164–1168. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21041379
Bogina G., Bortesi L., Marconi M. et al. Comparison of hormonal receptor and HER-2 status between breast primary tumours and relapsing tumours: clinical implications of progesterone receptor loss // Virchows Arch. 2011. Vol. 459. Р. 1–10. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21643691
Fabi A., Di Benedetto A., Metro G. et al. HER2 protein and gene variation between primary and metastatic breast cancer: significance and impact on patient care // Clin. Cancer Res. 2011. Vol. 17. Р. 2055–2064. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21307144
Simmons C., Miller N., Geddie W. et al. Does confirmatory tumor biopsy alter the management of breast cancer patients with distant metastases? // Ann. Oncol. 2009. Vol. 20. P. 1499–1504. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19299408
Tapia C., Savic S., Wagner U. et al. HER2 gene status in primary breast cancers and matched distant metastases // Breast Cancer Res. 2007. Vol. 9. P. R31. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17511881
Lindstrom L.S., Karlsson E., Wilking U.M. et al. Clinically used breast cancer markers such as estrogen receptor, progesterone receptor, and human epidermal growth factor receptor 2 are unstable throughout tumor progression // J. Clin. Oncol. 2012. Vol. 30. Р. 2601–2608. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22711854
Dieci M.V., Barbieri E., Piacentini F. et al. Discordance in receptor status between primary and recurrent breast cancer has a prognostic impact: a single-institution analysis // Ann. Oncol. 2013. Vol. 24. Р. 101–108. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23002281
Bertucci F., Finetti P., Rougemont J. et al. Gene expression profiling identifies molecular subtypes of inflammatory breast cancer // Cancer Res. 2005. Vol. 65. Р. 2170–2178. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15781628
Van Laere S.J., Van den Eynden G.G., Van der Auwera I. et al. Identification of cell-of-origin breast tumor subtypes in inflammatory breast cancer by gene expression profiling // Breast Cancer Res. Treat. 2006. Vol. 95. Р. 243–255. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16261404
Zell J.A., Tsang W.Y., Taylor T.H. et al. Prognostic impact of human epidermal growth factor-like receptor 2 and hormone receptor status in inflammatory breast cancer (IBC): analysis of 2,014 IBC patient cases from the California Cancer Registry // Breast Cancer Res. 2009. Vol. 11. Р. R9. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19228416
Parton M., Dowsett M., Ashley S. et al. High incidence of HER-2 positivity in inflammatory breast cancer // Breast. 2004. Vol. 13. Р. 97–103. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15019688
Nguyen D.M., Sam K., Tsimelzon A. et al. Molecular heterogeneity of inflammatory breast cancer: a hyperproliferative phenotype // Clin. Cancer Res. 2006. Vol. 12. Р. 5047–5054. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16951220
Dawood S., Broglio K., Gong Y. et al. Prognostic significance of HER-2 status in women with inflammatory breast cancer // Cancer. 2008. Vol. 112. Р. 1905–1911. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18300243
DeVita V.T., Lawrence T.S., Rosenberg S.A. (eds). Primer of the Molecular Biology of Cancer. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; Wolters Kluwer, 2011.
Vogelstein B., Kinzler K.W. Cancer genes and the pathways they control // Nat. Med. 2004. Vol. 10, N 8. P. 789.
Weinberg R. The Biology of Cancer. New York : Garland Science, 2006.
Veeck J., Esteller M. Breast cancer epigenetics: from DNA methylation to microRNAs // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. 2010. Vol. 15, N 1. P. 5–17.
Stratton M.R., Campbell P.J., Futreal P.A. The cancer genome // Nature. 2009. Vol. 458, N 7239. P. 719.
Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer: the next generation // Cell. 2011. Vol. 144, N 5. P. 646–674.
Hall J.M., Couse J.F., Korach K.S. The multifaceted mechanisms of estradiol and estrogen receptor signalling // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276, N 40. P. 36869–36872.
Yarden Y., Sliwkowski M.X. Untangling the ErbB signalling network // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2001. Vol. 2, N 2. P. 127–137.
Pollak M. Insulin and insulin-like growth factor signalling in neoplasia // Nat. Rev. Cancer. 2008. Vol. 8. P. 915–928.
Turner N., Grose R. Fibroblast growth factor signaling: from development to cancer // Nat. Rev. Cancer. 2010. Vol. 10. P. 116–129.
Bell D.W. Our changining view of the genomic landscape of cancer // J. Pathol. 2010. Vol. 220, N 2. P. 231–243.
Wood L.D., Parsons D.W., Jones S. The genomic landscapes of human breast and colorectal cancers // Science. 2007. Vol. 318, N 5853. P. 1108–1113.
Turnbull C., Rahman N. Genetic predisposition to breast cancer: past, present, and future // Ann. Rev. Genomics Hum. Genet. 2008. Vol. 9. P. 321–345.
Perou C.M., Sorlie T., Eisen M.B. et al. Molecular portraits of human breast tumours // Nature. 2000. Vol. 406, N 6797. P. 747–752.
Sorlie T., Perou C.M., Tibshirani R. et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2001. Vol. 98, N 19. P. 10 869–10 874.
Yang X.R., Chang-Claude J., Goode E.L. et al. Associations of breast cancer risk factors with tumor subtypes: a pooled analysis from the Breast Cancer Association Consortium studies // J. Natl Cancer Inst. 2011. Vol. 103, N 3. P. 250–263.
Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. Рак молочной железы, биология, местное и системное лечение. Москва : СИМК, 2014. 347 с.
Siegel R., Ma J., Zou Z., Jemal A. Cancer statistics, 2014 // CA Cancer J. Clin. 2014. Vol. 64, N 1. Р. 9–29. DOI: https://doi.org/10.3322/caac.21208PMID: 24399786.
Meyerson M., Gabriel S., Getz G. Advances in understanding cancer genomes through second-generation sequencing // Nat. Rev. Genet. 2010. Vol. 11, N 10. Р. 685–696. DOI: https://doi.org/10.1038/nrg2841 PMID: 20847746.
Pfeifer G.P., Hainaut P. Next-generation sequencing: emerging lessons on the origins of human cancer // Curr. Opin. Oncol. 2011. Vol. 23, N 1. Р. 62–68. DOI: https://doi.org/10.1097/CCO.0b013e3283414d00 PMID: 21119514.
Russnes H.G., Navin N., Hicks J., Borresen-Dale A.L. Insight into the heterogeneity of breast cancer through next-generation sequencing // J. Clin. Invest. 2011. Vol. 121, N 10. Р. 3810–3818. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI57088 PMID: 21965338.
Yadav B.S., Chanana P., Jhamb S. Bio-markers in triple negative breast cancer: a review // World J. Clin. Oncol. 2015. Vol. 6, N 6. Р. 252–263. DOI: https://doi.org/10.5306/wjco.v6.i6.252 PMID: 26677438.
Ellis M.J., Ding L., Shen D. et al. Analysis of luminal-type breast cancer by massively parallel sequencing // Presented at the 102nd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research. Orlando, Florida, April 2, 2011.
Vuong D., Simpson P.T., Green B. et al. Molecular classification of breast cancer // Virchows Arch. 2014. Vol. 465, N 1. Р. 1–14. DOI: https://doi.org/10.1007/s00428-014-1593-7 PMID: 24878755.
Zhao X., Rodland E.A., Tibshirani R., Plevritis S. Molecular subtyping for clinically defined breast cancer subgroups // Breast Cancer Res. 2015. Vol. 17. Р. 29. DOI: https://doi.org/10.1186/s13058-015-0520-4 PMID: 25849221.
Prat A., Pineda E., Adamo B. et al. Clinical implications of the intrinsic molecular subtypes of breast cancer // Breast. 2015. Vol. 24, suppl. 2. P. S26–S35. DOI: https://doi.org/10.1016/j.breast.2015.07.008 PMID: 26253814.
Lehmann B.D., Jovanović B., Chen X. et al. Refinement of triple-negative breast cancer molecular subtypes: implications for neoadjuvant chemotherapy selection // PLoS One. 2016. Vol. 11, N 6. Article ID e0157368. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0157368 PMID: 27310713.
Harris L.N., Ismaila N., McShane L.M. et al. Use of biomarkers to guide decisions on adjuvant systemic therapy for women with early-stage invasive breast cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline // J. Clin. Oncol. 2016. Vol. 34, N 10. Р. 1134–1150. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2015.65.2289 PMID: 26858339.
Partin J., Mamounas E. Impact of the 21-gene recurrence score assay compared with standard clinicopathologic guidelines in adjuvant therapy selection for node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer // Ann. Surg. Oncol. 2011. Vol. 18, N 12. Р. 3399–3406. DOI: https://doi.org/10.1245/s10434-011-1698-z PMID: 21537874.
Roberts M.C., Weinberger M., Dusetzina S.B. et al. Wheeler racial variation in the uptake of Oncotype DX testing for early-stage breast cancer // J. Clin. Oncol. 2016. Vol. 34, N 2. Р. 130–138. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2015.63.2489 PMID: 26598755.
Beumer I., Witteveen A., Delahaye L. et al. Equivalence of MammaPrint array types in clinical trials and diagnostics // Breast Cancer Res. Treat. 2016. Vol. 156, N 2. Р. 279–287. DOI: https://doi.org/10.1007/s10549-016-3764-5 PMID: 27002507.
MammaPrint Test. URL: http://www.breastcancer.org/symptoms/testing/types/mammaprint
Yu K., Jiang Y., Hao S., Shao Z.M. Molecular essence and endocrine responsiveness of estrogen receptor-negative, progesterone receptor-positive, and HER2-negative breast cancer // BMC Med. 2015. Vol. 13. Р. 254. DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-015-0496-z PMID: 26437901.
Prosigna Breast Cancer Prognostic Gene Signature Assay. URL: http://www.breastcancer.org/symptoms/testing/types/prosigna
Sgroi D.C., Chapman J.A., Badovinac-Crnjevic T. et al. Assessment of the prognostic and predictive utility of the Breast Cancer Index (BCI): an NCIC CTG MA.14 study // Breast Cancer Res. 2016. Vol. 18, N 1. Р. 1. DOI: https://doi.org/10.1186/s13058-015-0660-6 PMID: 26728744.
Breast Cancer Index Test. URL: http://www.breastcancer.org/symptoms/testing/types/breast-cancer-index-test
Ruocco N., Costantini S., Costantini M. Blue-Print autophagy: potential for cancer treatment // Mar. Drugs. 2016. Vol. 14, N 7. DOI: https://doi.org/10.3390/md14070138 PMID: 27455284.
EndoPredict Test. URL: http://www.breastcancer.org/symptoms/testing/types/endopredict-test
Viale G., Slaets L., Bogaerts J. et al. High concordance of protein (by IHC), gene (by FISH; HER2 only), and microarray readout (by TargetPrint) of ER, PgR, and HER2: results from the EORTC 10041/BIG 03-04 MIND-ACT trial // Ann. Oncol. 2014. Vol. 25, N 4. Р. 816–823. DOI: https://doi.org/10.1093/annonc/mdu026 PMID: 24667714.
Апанович Н.В., Шубин В.П., Коротаева А.А. и др. Современные молекулярно-генетические маркеры рака молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы. 2011. № 1. С. 19–28. DOI: https://doi.org/10.17650/1994-4098-2011-0-1-19-28
Wang X. An exploration of mutation status of cancer genes in breast cancers // Next Gener. Seq. Appl. 2014. Vol. 1. Р. 103. DOI: https://doi.org/10.4172/2469-9853.1000103
Cizkova M., Vacher S., Meseure D. et al. PIK3R1 under expression is an independent prognostic marker in breast cancer // BMC Cancer. 2013. Vol. 13. Р. 545. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2407-13-545 PMID: 24229379.
Sobral-Leite M., Wesseling J., Smit V. et al. Annexin A1 expression in a pooled breast cancer series: association with tumor subtypes and prognosis // BMC Med. 2015. Vol. 13. Р. 156. DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-015-0392-6 PMID: 26137966.
Ng C.K., Martelotto L.G., Gauthier A. et al. Intra-tumor genetic heterogeneity and alternative driver genetic alterations in breast cancers with heterogeneous HER2 gene amplification // Genome Biol. 2015. Vol. 16. Р. 107. DOI: https://doi.org/10.1186/s13059-015-0657-6 PMID: 25994018.

Глава 7. Метастазирование рака молочной железы

Метастазирование — заключительная стадия морфогенеза опухоли, сопровождающаяся ее определенными гено- и фенотипическими перестройками.

Процесс метастазирования связан с распространением опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы.

Пути метастазирования:

лимфогенный;
гематогенный;
периневральный;
имплантационный.

Процесс метастазирования объясняется с помощью теории метастатического каскада, в соответствии с которой опухолевая клетка претерпевает цепь (каскад) перестроек, обеспечивающих распространение в отдаленные органы.

Метастатический каскад условно может быть разделен на четыре этапа:

формирование метастатического опухолевого субклона;
инвазия в просвет сосуда;
циркуляция опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке);
оседание на новом месте с формированием вторичной опухоли.

Факторы выживания опухоли в кровотоке:

опухолевая клетка запускает вокруг себя коагуляционный каскад: [[arabic]
1. фосфатидилсерин — создает условия для адгезии тромбоцитов;
2. факторы свертывания — активируют тромбоциты и запускают процесс коагуляции;
результат — опухолевая клетка защищена оболочкой из тромбоцитов;
опухолевые клетки метастаза не могут стать полноценной опухолью, пока не образуются сосуды. Для этого опухолевые клетки выделяют фактор роста эндотелия сосудов и формируют предшественники эндотелиальных клеток. Новообразованные сосуды не вполне полноценные. Это ведет к развитию гипоксии и дефициту питательных веществ в опухоли.

Факторы, определяющие метастазирование опухолей в определенные опухоли:

специфика обмена веществ в органе;
особенности лимфо- и кровоснабжения;
низкая эффективность механизмов антибластомной резистентности;
положительный хемотаксис.

Основные органы, в которые метастазируют опухоли молочной железы:

легкие;
кости;
печень;
головной мозг.

Клинические проявления прогрессирования многообразны. Зависят:

от локализалации;
количества метастатических очагов;
сопутствующей патологии.

Тяжелая дисфункция органов вследствие опухолевого поражения, которая характеризуется выраженными клиническими симптомами, лабораторными изменениями и быстрым прогрессированием опухолевого процесса, называется висцеральным кризом.

Молекулярный подтип опухоли в определенном смысле может являться предиктором прогрессирования.
Опухоли люминального А-подтипа, позитивные по рецепторам эстрогена (ER+), распространяются в кости чаще, чем опухоли с трижды негативным подтипом.
Опухоли c фенотипами НER2 и ТН (тройной негативный) имеют склонность к метастазированию в головной мозг.
Дольковые карциномы обычно метастазируют в брюшину и яичники.

Метастазирование в те или иные органы, ассоциированное с молекулярно-биологическими подтипами и факторами микроокружения, представлены на рис. 7-1.

В настоящее время в литературе обсуждается вопрос о доклиническом выявлении метастатической болезни.
Минимальная остаточная болезнь определяется наличием злокачественных клеток, которые невозможно обнаружить с помощью обычных методов визуализации и лабораторных тестов.
Диссеминированные опухолевые клетки (ДОК) в костном мозге и/или циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) в периферической крови — суррогаты минимальной остаточной болезни, которые можно использовать для прогнозирования безрецидивной выживаемости и общей выживаемости, а также для ответа на лечение.

Диссеминированные опухолевые клетки

Представляют собой эпителиальные клетки, которые интерпретируются как микрометастазы и стадируются как М1.
Для их определения используется иммуногистохимическое исследование.
Данные клетки представлены крупным гиперхромным ядром и множественными нуклеолами, но чаще всего это недифференцированные клетки неясного происхождения, что заставляет морфолога сделать предположение о их негемопоэтической природе. Положительная реакция как минимум одной клетки на цитокератины в костном мозге расценивается как факт диссеминации.
Прогностическое значение ДОК, обнаруженных в костном мозге после адъювантной химиотерапии, связано с плохим прогнозом и отрицательной корреляцией с выживаемостью пациентов.
Обнаружение ДОК до хирургического вмешательства на ранней стадии заболевания также является независимым прогностическим фактором ухудшения общей выживаемости.

Рис. 7-1. Молекулярно-биологические подтипы и факторы микроокружения, ассоциированные с метастазированием в кости, печень, головной мозг, легкие и лимфатические узлы

Существует корреляция между молекулярно-биологическими подтипами РМЖ и наличием ДОК в костном мозге:
1. ДОК у больных с люминальным А-подтипом коррелирует с худшими показателями общей выживаемости и безрецидивной выживаемости по сравнению с другими группами;
2. самые низкие показатели у больных базальноподобным подтипом;
3. для всех подтипов риск рецидива был значительно выше у пациентов с положительными ДОК, чем в группе, где ДОК не определялись.

Циркулирующие опухолевые клетки

ЦОК в периферической крови у пациентов со злокачественными новообразованиями впервые были описаны в 1869 г. Томасом Эшворфом.
Для выявления ЦОК достаточно 7,5 мл образца периферической крови.
ЦОК подвергаются детекции с использованием антител, направленных на взаимодействие с тремя белками: цитокератином, адгезивной молекулой эпителиальных клеток (EpCAM) и CD45. Кроме того, ядра клеток флюоресцентно окрашиваются ядерным красителем DAPI (4’, 6-диамидино-2-фенилиндол).
ЦОК определяются как положительные клетки, экспрессирующие ядерные и эпителиальные антигены к молекулам адгезии эпителиальных клеток (EpCAM) и CK, но отрицательные по экспрессии к CD45.
Обнаружение по крайней мере одной ЦОК на 7,5 мл образца крови считается положительным результатом.
ЦОК могут быть обнаружены на ранних стадиях заболевания РМЖ, и их наличие коррелирует с высоким риском рецидивирования заболевания.
В настоящее время остается неясным, являются ли ДОК теми же самыми клетками, что и ЦОК.
В проспективном рандомизированном исследовании SUCCESS Rack et al. показано, что ЦОК определяли у 21,5% из 2026 пациентов на ранних стадиях РМЖ до проведения химиотерапии и у 22,1% из 1492 пациентов после завершения химиотерапии. Таким образом, наличие ЦОК до системной химиотерапии — независимый прогностический фактор худшего прогноза выживаемости.
В исследованиях GeparQuattro и GeparQuinto было показано, что ЦОК присутствовали примерно у 22% пациентов и не существует корреляции между наличием ЦОК и лечебным ответом опухоли после предлечения.
Изучение прогностической роли ЦОК у пациентов с метастатическим РМЖ показало, что повышение количества ЦОК связано со значительно более коротким периодом до прогрессирования и ухудшением показателей общей продолжительности жизни (референс — ЦОК <5 клеток).
Наличие ЦОК не коррелирует с гистологическим типом и молекулярным подтипом опухоли.

Список литературы

Долгих В. Опухолевый рост. Избранные лекции. Омск, 2006. 66 с.
Vincent-Salomon A., Bidard F.C., Pierga J.Y. Bone marrow micrometastasis in breast cancer: review of detection methods, prognostic impact and biological issues // J. Clin. Pathol. 2008. Vol. 61. P. 570–576.
Fehm T., Braun S., Muller V. et al. A concept for the standardized detection of disseminated tumor cells in bone marrow from patients with primary breast cancer and its clinical implementation // Cancer. 2006. Vol. 107. P. 885–892.
Naume B., Fehm T., Wiedswang G. et al. Persistence of isolated tumor cells in the bone marrow of breast cancer patients predicts increased risk for relapse — a European pooled analysis // Cancer Res. 2009. Vol. 69. Abstr. 304.
Pierga J.Y., Bidard F.C., Mathiot C. et al. Circulating tumor cell detection predicts early metastatic relapse after neoadjuvant chemotherapy in large operable and locally advanced breast cancer in a phase II randomized trial // Clin. Cancer Res. 2008. Vol. 14. P. 7004–7010.
Rack B.K., Schindlbeck C., Schneeweiss A. et al. Prognostic relevance of circulating tumor cells (CTCs) in peripheral blood of breast cancer patients before and after adjuvant chemotherapy // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. Abstr. 503.
Naume B., Zhao X., Synnestvedt M. et al. Presence of bone marrow micrometastasis is associated with different recurrence risk within molecular subtypes of breast cancer // Mol. Oncol. 2007. Vol. 1. P. 160–171.
Bidard F.C., Vincent-Salomon A., Gomme S. et al. Disseminated tumor cells of breast cancer patients: a strong prognostic factor for distant and local relapse // Clin. Cancer Res. 2008. Vol. 14. P. 3306–3311.
Braun S., Pantel K., Muller P. et al. Cytokeratin-positive cells in the bone marrow and survival of patients with stage I, II, or III breast cancer // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 342. P. 525–533.
Braun S., Vogl F.D., Naume B. A pooled analysis of bone marrow micrometastasis in breast cancer // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353. P. 793–802.
Janni W., Vogl F.D., Wiedswang G. et al. Persistence of disseminated tumor cells in the bone marrow of breast cancer patients predicts increased risk for relapse — a European pooled analysis // Clin. Cancer Res. 2011. Vol. 17. P. 2967–2976.
Molino A., Giovannini M., Micciolo R. et al. Bone marrow micrometastases in breast cancer patients: a long-term follow-up study // Clin. Med. Oncol. 2008. Vol. 2. P. 487–490.
Falck A.K., Bendahl P.O., Ingvar C. et al. Analysis of and prognostic information from disseminated tumour cells in bone marrow in primary breast cancer: a prospective observational study // BMC Cancer. 2012. Vol. 12. P. 403.
Hartkopf A.D., Taran F.A., Wallwiener M. et al. Prognostic relevance of disseminated tumour cells from the bone marrow of early stage breast cancer patients — results from a large single-centre analysis // Eur. J. Cancer. 2014. Vol. 50. P. 2550–2559.
Müller V., Stahmann N., Riethdorf S. et al. Circulating tumor cells in breast cancer: correlation to bone marrow micrometastases, heterogeneous response to systemic therapy and low proliferative activity // Clin. Cancer Res. 2005. Vol. 11. P. 3678–3685.
Pierga J.Y., Bonneton C., Vincent-Salomon A. et al. Clinical significance of immunocytochemical detection of tumor cells using digital microscopy in peripheral blood and bone marrow of breast cancer patients // Clin. Cancer Res. 2004. Vol. 10. P. 1392–1400.
Fehm T., Becker S., Becker-Pergola G. et al. Presence of apoptotic and nonapoptotic disseminated tumor cells reflects the response to neoadjuvant systemic therapy in breast cancer // Breast Cancer Res. 2006. Vol. 8. P. R60.
Lianidou E.S., Strati A., Markou A. Circulating tumor cells as promising novel biomarkers in solid cancers // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2014. Vol. 51. P. 160–171.
Lianidou E.S., Mavroudis D., Georgoulias V. Clinical challenges in the molecular characterization of circulating tumour cells in breast cancer // Br. J. Cancer. 2013. Vol. 108. P. 2426–2432.
Lianidou E.S., Markou A., Strati A. Molecular characterization of circulating tumor cells in breast cancer: challenges and promises for individualized cancer treatment // Cancer Metastasis Rev. 2012. Vol. 31. P. 663–671.
Parkinson D.R., Dracopoli N., Petty B.G. et al. Considerations in the development of circulating tumor cell technology for clinical use // J. Transl. Med. 2012. Vol. 10. P. 138.
Cristofanilli M., Budd G.T., Ellis M.J. et al. Circulating tumor cells, disease progression, and survival in metastatic breast cancer // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. P. 781–791.
Cohen S.J., Alpaugh R.K., Gross S. et al. Isolation and characterization of circulating tumor cells in patients with metastatic colorectal cancer // Clin. Colorectal Cancer. 2006. Vol. 6. P. 125–132.
Okegawa T., Nutahara K., Higashihara E. Prognostic significance of circulating tumor cells in patients with hormone refractory prostate cancer // J. Urol. 2009. Vol. 181. P. 1091–1907.
Mostert B., Sleijfer S., Foekens J.A. Circulating tumor cells (CTCs): detection methods and their clinical relevance in breast cancer // Cancer Treat. Rev. 2009. Vol. 35. P. 463–474.
Talasaz A.H., Powell A.A., Huber D.E. et al. Isolating highly enriched populations of circulating epithelial cells and other rare cells from blood using a magnetic sweeper device // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2009. Vol. 106. P. 3970–3975.
Smerage J.B., Barlow W.E., Hortobagyi G.N. et al. Circulating tumor cells and response to chemotherapy in metastatic breast cancer: SWOG S0500 // J. Clin. Oncol. 2014. Vol. 32. P. 3483–3489.
Wallwiener M., Riethdorf S., Hartkopf A.D. et al. Serial enumeration of circulating tumor cells predicts treatment response and prognosis in metastatic breast cancer: a prospective study in 393 patients // BMC Cancer. 2014. Vol. 14. P. 512.
Giuliano M., Giordano A., Jackson S. et al. Circulating tumor cells as early predictors of metastatic spread in breast cancer patients with limited metastatic dissemination // Breast Cancer Res. 2014. Vol. 16. P. 440.
Krishnamurthy S., Cristofanilli M., Singh B. et al. Detection of minimal residual disease in blood and bone marrow in early stage breast cancer // Cancer. 2010. Vol. 116. P. 3330–3337.
Riethdorf S., Muller V., Zhang L. et al. Detection and HER2 expression of circulating tumor cells: prospective monitoring in breast cancer patients treated in the neoadjuvant GeparQuattro trial // Clin. Cancer Res. 2010. Vol. 16. P. 2634–2645.
Xenidis N., Markos V., Apostolaki S. et al. Clinical relevance of circulating CK-19 mRNA-positive cells detected during the adjuvant tamoxifen treatment in patients with early breast cancer // Ann. Oncol. 2007. Vol. 18. P. 1623–1631.
Xenidis N., Ignatiadis M., Apostolaki S. et al. Cytokeratin-19 mRNA-positive circulating tumor cells after adjuvant chemotherapy in patients with early breast cancer // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. P. 2177–2184.
Saloustros E., Perraki M., Apostolaki S. et al. Cytokeratin-19 mRNA-positive circulating tumor cells during follow-up of patients with operable breast cancer: prognostic relevance for late relapse // Breast Cancer Res. 2011. Vol. 13. P. R60.
Sandri M.T., Zorzino L., Cassatella M.C. et al. Changes in circulating tumor cell detection in patients with localized breast cancer before and after surgery // Ann. Surg. Oncol. 2010. Vol. 17. P. 1539–1545.
Biggers B., Knox S., Grant M. et al. Circulating tumor cells in patients undergoing surgery for primary breast cancer: preliminary results of a pilot study // Ann. Surg. Oncol. 2009. Vol. 16. P. 969–971.
Fehm T., Muller V., Aktas B. et al. HER2 status of circulating tumor cells in patients with metastatic breast cancer: a prospective, multicenter trial // Breast Cancer Res. Treat. 2010. Vol. 124. P. 403–412.
Untch M., Loibl S., Bischoff J. et al. Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy (GeparQuinto, GBG 44): a randomised phase 3 trial // Lancet Oncol. 2012. Vol. 13. P. 135–144.
Bidard F.C., Belin L., Delaloge S. et al. Time-dependent prognostic impact of circulating tumor cells detection in non-metastatic breast cancer: 70-month analysis of the REMAGUS02 study // Int. J. Breast Cancer. 2013. 2013. Article ID 130470.
Fei F., Du Y., Di G. et al. Are changes in circulating tumor cell (CTC) count associated with the response to neoadjuvant chemotherapy in local advanced breast cancer? A meta-analysis // Oncol. Res. Treat. 2014. Vol. 37, N 5. P. 250–254.
Dawood S., Broglio K., Valero V. et al. Circulating tumor cells in metastatic breast cancer: from prognostic stratification to modification of the staging system? // Cancer. 2008. Vol. 113. P. 2422–2430.
Zhang L., Riethdorf S., Wu G. et al. Meta-analysis of the prognostic value of circulating tumor cells in breast cancer // Clin. Cancer Res. 2012. Vol. 18. P. 5701–5710.
Martin M., Custodio S., de Las Casas M.L. et al. Circulating tumor cells following first chemotherapy cycle: an early and strong predictor of outcome in patients with metastatic breast cancer // Oncologist. 2013. Vol. 18. P. 917–923.
Budd G.T., Cristofanilli M., Ellis M.J. et al. Circulating tumor cells versus imaging-predicting overall survival in metastatic breast cancer // Clin. Cancer Res. 2006. Vol. 12. P. 6403–6409.
Giordano A., Giuliano M., De Laurentiis M. et al. Circulating tumor cells in immunohistochemical subtypes of metastatic breast cancer: lack of prediction in HER2-positive disease treated with targeted therapy // Ann. Oncol. 2012. Vol. 23. P. 1144–1150.
Giordano A., Giuliano M., Handy B.C. et al. Clinical value of circulating tumor cells (CTC) in first-line metastatic breast cancer according to type of treatment and immunohistochemical molecular subtype // San Antonio Breast Cancer Symposium. 2010. Abstr. PD04-02.
Liu M.C., Shields P.G., Warren R.D. et al. Circulating tumor cells: a useful predictor of treatment efficacy in metastatic breast cancer // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. P. 5153–5159.
Pierga J.Y., Bidard F.C., Cropet C. et al. Circulating tumor cells and brain metastasis outcome in patients with HER2-positive breast cancer: the LANDSCAPE trial // Ann. Oncol. 2013. Vol. 24, N 12. P. 2999–3004.
Rack B., Schindlbeck C., Jückstock J. et al. Circulating tumor cells predict survival in early average-to-high risk breast cancer patients // J. Natl Cancer Inst. 2014. Vol. 106, N 5. DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/dju066
Cakir M., Tekin A., Kücükkartallar T. et al. Axillary lymph node status in multicentric breast tumors and breast tumors with nipple involvement // Breast Care (Basel, Switzerland). 2012. Vol. 7, N 5. P. 394–396.
Ma S., Ling F., Gui A. et al. Predictive value of circulating tumor cells for evaluating short- and long-term efficacy of chemotherapy for breast cancer // Med. Sci. Monit. 2017. Vol. 23. P. 4808–4816.

Глава 8. Хирургическое лечение рака молочной железы

Хирургический этап — обязательный компонент лечебной программы РМЖ.
К современным стандартам хирургического лечения РМЖ относят радикальную мастэктомию (рис. 8-1) с сохранением обеих грудных мышц (модифицированная радикальная мастэктомия типа Маддена ± реконструкция молочной железы) и туморэктомию с лимфодиссекцией и/или биопсией сигнального ЛУ (в России больше применяют термин «радикальная резекция»).

Рис. 8-1. Радикальная мастэктомия с сохранением обеих грудных мышц.

Этапы операции

Радикальная мастэктомия с сохранением обеих грудных мышц относится к функционально щадящим методикам, ее можно использовать в лечении больных с любой стадией опухолевого процесса, а техническое исполнение операции позволяет выполнять одномоментную или отсроченную маммопластику по любой из общепринятых методик.
Вариант реконструкции выбирается с учетом желания пациентки и наиболее оптимального ожидаемого эстетического результата.
Возможны следующие варианты реконструктивных вмешательств на молочной железе: одномоментные, отсроченные, одноэтапные, двухэтапные, а также корригирующие операции как на реконструированной молочной железе, так и на контралатеральной с целью создания симметрии.
Виды данных оперативных вмешательств разработаны на основе авторских методик редукционной маммопластики, мастопексии, реконструкции молочной железы собственными тканями, кожно-мышечными лоскутами, их комбинацией с эндопротезом, а также комбинацией с ацеллюлярным дермальным матриксом или же с синтетическими сетчатыми имплантатами.
Классические реконструкции молочной железы можно выполнять используя только силиконовый материал (экспандер + имплантат или только имплантат при небольшом объеме молочной железы), комбинацию силиконового материала и собственных тканей и только собственные ткани.
В ряде случаев для оптимального эстетического результата выполняют так называемые симметризующие операции на противоположной молочной железе (рис. 8-2, 8-3).
В последующем по желанию пациентки создается сосково-ареолярный комплекс.
Существует несколько методик: восстановление соска по методикам CV-FLAP, SKATE-FLAP, STAR-FLAP, реконструкция соска в модификации Хаммонда. Однако для каждой женщины это индивидуально (рис. 8-4–8-6).

Рис. 8-2. Реконструкция молочных желез имплантатами

Рис. 8-3. Реконструкция правой молочной железы поперечным кожно-мышечным лоскутом передней брюшной стенки на основе прямой мышцы живота (TRAM-лоскутом). Слева симметризующая операция в объеме редукционной маммопластики. (Предоставлено проф. В.А. Соболевским)

Подкожная или кожесберегающая мастэктомия сейчас рекомендуется как вариант хирургического лечения для пациенток с ранними формами РМЖ в комбинации с биопсией сигнального ЛУ.
Выбор данного типа операции диктуется наличием абсолютных противопоказаний к органосохранному пособию или в случаях генетически обусловленной болезни и необходимости профилактической хирургии (рис. 8-7, 8-8).

Рис. 8-4. Восстановление соска по методике CV-FLAP

Рис. 8-5. Восстановление соска по методике SKATE-FLAP

Рис. 8-6. Восстановление соска по методике STAR-FLAP

Принципиальным отличием этих типов операции являются сохранение сосково-ареолярного комплекса в первом случае и его удаление во втором при наличии противопоказаний к его сохранению.
К ним в основном относятся локализация образования в подсосковой зоне и рентгенологическая заинтересованность центрального отдела.
В современной эстетической хирургии молочных желез в последнее время все более популярной становится методика липофилинга — создание объема, формы и размера железы с помощью собственного жира пациентки.
Немецкий хирург Gustav Adolf Neuber (1850–1932) в апреле 1893 г. впервые подкожно ввел пациенту аутологичный жир.
В 1926 г. Miller первым описал введение собственной жировой ткани через полые иглы. Однако об этом было забыто на несколько десятилетий, так как способ ее получения на тот момент еще не был придуман.

Рис. 8-7. Подкожная мастэктомия

Рис. 8-8. Кожесберегающая мастэктомия

В 1983 г. Illouz показал, что жир может быть удален посредством специальных канюль и вакуума, эта методика была названа липосакцией.

Изобретение и широкое распространение техники липосакции в 1980-х помогли возродить и популяризировать идею липофилинга.

Одним из первых в 1985 г. процедуру липофилинга описал французский пластический хирург Pierre Fournier.
Только в середине 80-х годов XX в. английский хирург Колеман положил начало стремительному развитию свободной трансплантации собственных жировых тканей человека.
В 1987 г. Bercoll опубликовал статью по аутотрансплантации жира в молочную железу (рис. 8-9).

Рис. 8-9. Методика липофилинга

Сейчас липофилинг не только самостоятельная методика в эстетической хирургии, но и используется как этап улучшения косметических результатов после реконструктивных операций у пациенток с РМЖ.
К операциям более исторического характера, имеющим конкретные клинические показания, относят:
- радикальную мастэктомию по Холстеду–Майеру;
- радикальную мастэктомию по Пейти–Диссону;
- мастэктомию без лимфаденэктомии.
Радикальная мастэктомия по Холстеду–Майеру сейчас имеет узкоклинические показания к использованию. В объем удаляемых тканей при данном типе операции включается единым блоком молочная железа с подлежащими грудными мышцами и ЛУ с клетчаткой I–III уровня.
Она может выполняться при интраоперационно выявленном прорастании фасции большой грудной мышцы или самой грудной мышцы; при большой местной распространенности процесса; локализации опухоли в переходной складке в сочетании с обширной сосудистой инвазией и/или инфильтрации опухолью окружающих тканей при интраоперационном выявлении метастазов в регионарных ЛУ.
Радикальная мастэктомия по Пейти–Диссону была первым вариантом, относящимся к так называемым функционально щадящим методикам. В объем удаляемых тканей входят следующие анатомические структуры: молочная железа, фасция большой грудной мышцы, малая грудная мышца в едином блоке с клетчаткой и ЛУ I–III уровня.
Операция Пейти используется в следующих клинических случаях: множественные микрокальцинаты при рентгенологическом исследовании; опухоль характеризуется мультицентрическим ростом; при центральной локализация образования; РМЖ, ассоциированный с беременностью.
Следует сказать, что операция типа Холстеда–Майера, как и операция в модификации Пейти–Диссона, применяются редко и являются историческими вехами развития хирургии при РМЖ.
У соматически отягощенных пациенток и при так называемых осложненных формах опухолевого поражения молочной железы (кровотечение или распад) можно выполнять простую мастэктомию. При данном типе операции удаляют только молочную железу с подлежащей фасцией большой грудной мышцы. Безусловно, это пособие нельзя отнести к радикальным, основная цель — санационная.

Радикальная резекция (туморэктомия с лимфодиссекцией) молочной железы

При латеральных локализациях операцию выполняют из одного разреза, в случаях верхне- или нижнемедиального расположения опухоли лимфодиссекцию выполняют из дополнительного разреза, проходящего в проекции края большой грудной мышцы или по краю волосистой части подмышечной впадины (рис. 8-11).
Необходимый компонент выполнения операции — контроль краев резекции, который осуществляется рентгенологически (маммография) и при срочном интраоперационном гистологическом исследовании.
«Позитивные» края резекции (клетки рака) свидетельствуют о необходимости выполнения резекции или радикальной мастэктомии.
В настоящее время радикальная резекция во всех отношениях может считаться абсолютно альтернативным радикальной мастэктомии методом хирургического лечения больных РМЖ и выполняется при всех стадиях опухолевого процесса.
Однако есть ряд клинических противопоказаний к ее использованию: мультицентричный характер роста (несколько узлов в различных квадрантах железы); рак Педжета молочной железы; мужской пол пациента; инфильтративно-отечная форма заболевания; заведомо неудовлетворительный косметический результат (маленький объем молочной железы).
Следует учитывать, что сохранение части молочной железы требует большего контроля локального возврата заболевания. Именно поэтому во всех случаях, когда в качестве хирургического вмешательства выбирается радикальная резекция, компонентом лечебной (адъювантной) программы будет лучевая терапия.

Рис. 8-10. Хирургические разрезы при радикальной резекции

Рис. 8-11. Радикальная резекция молочной железы (этапы операции)

При сравнении числа локальных рецидивов в группах пациенток с РМЖ I стадии отмечается двукратное увеличение процента местных рецидивов после сохранных операций без облучения — 4,8 против 2,5% в группе облучавшихся больных.
При III стадии РМЖ (местнораспространенная болезнь) радикальная резекция также может выполняться у пациенток с выраженным после индукционной терапии клиническим эффектом — уменьшение опухоли до 3 см и менее в наибольшем измерении.
У больных в глубокой менопаузе, особенно с положительными стероидными рецепторами, возможна альтернативная замена послеоперационной лучевой терапии на системное лечение ингибиторами ароматазы (летрозол, анастрозол) или антиэстрогенами (тамоксифеном, торемифен и т.д.).

Онкопластическая хирургия

Онкопластическая хирургия — это «третий путь» между стандартными органосохранными операциями и мастэктомией (К.В. Clough).

Хотя термин «онкопластическая хирургия» впервые предложил Werner Audrescht в Германии в 1990-х годах, использование элементов пластической хирургии в органосохранном лечении РМЖ началось еще в 1980-х годах во Франции (Jean-Yves Petit, Jean-Yves Bobin и Michel Abbes).

Основная цель подобного типа операций — улучшение эстетических результатов органосохранных вмешательств с полным соблюдением радикальности за счет использования методик редукционной маммопластики, мастопексии и перемещенных аутологичных лоскутов.
По К.В. Clough, онкопластические операции условно делятся на два уровня сложности: уровень I (step-by-step approach ) — удаление менее 20% железы с опухолью с закрытием образовавшегося дефекта мобилизованными гландулярными лоскутами; уровень II включает удаление от 20 до 50% железы и использование техники ротационных лоскутов, редукционной маммопластики перемещенных аутологичных лоскутов.
Основные показания к онкопластическим операциям, по мнению большинства авторов, сводятся к следующему:
1. стадия заболевания DCIS, сT1–2N0–1M0;
2. медленный, умеренный темп роста опухоли;
3. моноцентричный рост;
4. желание больной выполнить органосохранное лечение;
5. отсутствие элементов опухоли в краях резекции при срочном интраоперационном исследовании;
6. соотношение размеров опухоли и молочной железы, позволяющее выполнить радикальное хирургическое вмешательство;
7. большой и средний размер молочных желез, степень птоза молочной железы: длина нижнего склона не должна превышать 10 см.
К противопоказаниям относят:
1. стадию заболевания дольковой карциномой in situ , с T4N0–3M0–1;
2. мультицентричный рост; мультифокальность (относительное противопоказание);
3. положительный край резекции;
4. наличие мутаций в генах BRCA 1, 2 (относительное противопоказание);
5. маленький объем молочной железы;
6. невозможность проведения адъювантной лучевой терапии;
7. наличие тяжелой сопутствующей патологии;
8. отсутствие ответа на неоадъювантную терапию.

Ниже мы приводим основные варианты онкопластических резекций.

Резекция молочной железы с одномоментной реконструкцией торакоэпигастральным лоскутом (T.D. Cronin)
Метод используется при локализации опухоли в нижних отделах молочной железы с небольшим ее размером и близким расположением к коже. Иссекается кожный лоскут с сегментом молочной железы, а полученный дефект закрывают путем перемещения прилежащего кожно-подкожного лоскута с грудной стенки. Кровоснабжение перемещенного лоскута осуществляется кожно-мышечными перфорантными сосудами, идущими от верхней эпигастральной артерии и вены, а также концевыми ветвями внутренней артерии молочной железы.
Операция выполнима у пациенток с гиперстеническим типом телосложения, с хорошо выраженным и подвижным подкожным жировым слоем передней грудной стенки.
Реконструкция с использованием нижнего деэпителизированного лоскута молочной железы
Метод используется в комбинации с эндопротезами. Лоскут фиксируется к нижней части большой грудной мышцы, под которой установлен эндопротез (иначе говоря, он формирует нижнюю часть кармана и субмаммарную складку для его размещения). Деэпителизированный лоскут формируется в области нижненаружного квадранта и перемещается в зону покрытия имплантата, где сверху фиксируется к нижнему краю большой грудной мышцы, а снизу — к субмаммарной складке. В результате происходит восстановление нижнего склона молочной железы, причем субмаммарная складка сохраняется интактной. 3.Реконструкция молочной железы торакодорзальным кожно-мышечным лоскутом
Принцип операции заключается в том, что сформированный кожно-мышечный лоскут на сосудистой ножке, состоящей из торакодорсальных сосудов, перемещают через сформированный подкожный тоннель на уровне подмышечной ямки в зону дефекта. Торакодорзальный кожно-мышечный лоскут является эффективным методом немедленной и отсроченной реконструкции молочной железы (см. реконструкции после мастэктомии).

Микрохирургические техники с использованием свободных лоскутов (с пересечением источника кровоснабжения)

Перемещенный перфорантный лоскут латеральной межреберной артерии (лоскут LICAP — Lateral Intercostal Artery Perforator flap).
Cвободный кожно-жировой лоскут (LICAP) из подмышечной области с перфорантными сосудaми боковой межреберной артерии, берущих начало из реберной части сегмента боковой межреберной артерии (lateral intercostal artery ). Лоскут LICAP применяют после квадрантэктомий с деформацией в латеральных и центральных квадрантах, для pеконструкции молочной железы в комбинации с имплантатом.
Перемещенный перфорантный лоскут наружной межреберной артерии (лоскут AICAPAnterior Intercostal Artery Perforator flap).
Cвободный кожно-жировой лоскут на основе перфорантных сосудов межреберной артерии (AICAP), берущих начало из мышечного или фасциального сегмента передней межреберной артерии (anterior intercostal artery ). Лоскут AICAP также применяется после квадрантэктомий с деформацией в латеральных и центральных квадрантах молочной железы.

Техники с замещением объема местными тканями

Онкопластическая резекция молочной железы с использованием верхней гландулярной ножки (в модификации M. Lejour)
Методика показана при локализации опухоли в нижних квадрантах молочной железы (рис. 8-12).
Сочетает применение верхней гландулярной ножки для перемещения перфорантного лоскута, центральную резекцию паренхимы, широкую отслойку кожи в стороны от вертикальных разрезов. Операцию выполняют при длине нижнего склона не более 10 см и завершают формированием вертикального послеоперационного рубца.

Рис. 8-12. Методика M. Lejour: 1 — предоперационная разметка и кожные разрезы; 2 — вид после операции

Онкопластическая резекция молочной железы по типу инвертированного Т на верхней гландулярной ножке
Операцию выполняют при локализации опухоли в нижних квадрантах молочной железы, длине нижнего склона более 10 см и завершают формированием рубца по типу инвертированного Т.
Методика включает применение верхней гландулярной ножки для перемещения перфорантного лоскута, резекцию центральной и нижних частей паренхимы (рис. 8-13).

Рис. 8-13. Методика инвертированного Т на верхней ножке: 1 — предоперационная маркировка; 2 — вид послеоперационной раны

Онкопластическая резекция молочной железы по типу инвертированного Т на нижней гландулярной ножке
Операцию выполняют при локализации опухоли на границе верхних квадрантов, длине нижнего склона более 10 см и завершают формированием рубца по типу инвертированного Т.
Методика включает использование нижней гландулярной ножки для перемещения перфорантного лоскута, резекцию паренхимы границы верхних квадрантов, нижних латерального и медиального гландулярных теругольников (рис. 8-14).

Рис. 8-14. Онкопластическая резекция молочной железы по типу инвертированного Т на нижней гландулярной ножке. Основные этапы операции

SPAIR-маммопластика по D.C. Hammond
Методика D. Hammond предполагает использование нижней ножки, при данном методе все вмешательства по перемещению железы происходят в основном в верхнем и наружном отделе молочной железы, т.е. удаляется опухолевый узел с тканью железы по периферии питающей ножки в виде подковы. Это позволяет обойтись без Т-образного рубца (рис. 8-15).
Онкопластическая резекция молочной железы с использованием техники мастопексии Round-block
Предоперационная разметка включает линии внешнего и внутреннего разреза и площадь между ними, которая будет деэпидермизирована. Выделяют участок ткани молочной железы с опухолью в пределах здоровых тканей с краями резекции не менее 5 мм по окружности, сектор удаляют, направляют на срочное морфологическое исследование (рис. 8-16).

Рис. 8-15. SPAIR-маммопластика: a — предоперационная разметка, включающая в себя зоны деэпидермизации и диссекции; б — дополнительная интраоперационная разметка, направленная на улучшение адаптации краев раны и оптимизацию формы молочной железы

Рис. 8-16. 1 — Кожные разрезы соответственно маркировке; 2 — вид операционной раны после удаления сектора с опухолью на границе внутренних квадрантов

Онкопластическая резекция молочной железы с использованием техники Batwing
Соответственно предоперационной разметке по типу «крыльев летучей мыши» рассекают кожу и подкожную клетчатку, выделяют центральный фрагмент молочной железы с сосково-ареолярным комплексом и фасцией большой грудной мышцы, удаляют, направляют на срочное морфологическое исследование с целью исследования краев резекции (рис. 8-17).

Рис. 8-17. Онкопластическая резекция молочной железы с использованием техники Batwing

Онкопластическая резекция молочной железы с использованием техники A. Grisotti
Особенностью данного метода было восполнение удаленного объема молочной железы нижней дермогландулярной ножкой, включающей гландулярно-жировой лоскут из нижнего квадранта молочной железы с округлой зоной эпидермиса — аналогом сосково-ареолярного комплекса (рис. 8-18).
Онкопластическая резекция молочной железы с использованием BSW-пластики
Существуют несколько модификаций данной техники в зависимости от продолжения линий разрезов до S- или W-образных.

Рис. 8-18. Онкопластическая резекция молочной железы с использованием техники A. Grisotti

Эти модификации объединены в единый термин «BSW-пластика», введенный Norbert K. Schоndorf. Особенностью этой техники является не только удаление железистой ткани с опухолью, но и кожного лоскута над ней в виде полуовала и циркулярной деэпидермизацией кожи вокруг соска (рис. 8-19).

[[pic8-]19]

Рис. 8-19. Выделение сектора молочной железы с опухолью на границе наружных квадрантов. Вид послеоперационной раны

Лимфодиссекция

Статус регионарных ЛУ относится к важнейшим факторам прогноза, достоверно влияющим как на общую, так и на безрецидивную выживаемость.
В 20% случаев при неадекватной лимфодиссекции прогрессирование процесса связано с поражением этой зоны.
Обычно в понятие «стандартная лимфодиссекция» включается удаление ЛУ I–II уровня (рис. 8-20).
В определенных ситуациях, как полноценное хирургическое стадирование, макроскопические изменения в ЛУ III уровня, последний также удаляется для гистологической оценки.
Факторы, влияющие на высокую вероятность поражения регионарных ЛУ: инвазия кровеносных и/или лимфатических сосудов, размер опухоли ≥15 мм, степень злокачественности опухоли, пальпируемая опухоль.

Рис. 8-20. Уровни лимфооттока от молочной железы

К факторам низкого риска локорегионарного распространения относятся протоковый рак in situ , микроинвазивный рак, тубулярный или слизистый рак диаметром <1 см.
При пальпаторно определяемом протоковом преинвазивном раке поражение регионарных ЛУ отмечается не более чем у 1,8% оперированных больных.
При начальном инфильтративном раке вероятность метастазирования в регионарные ЛУ также невелика: для больных стадии Т1а она не превышает 3–7%, в случаях Т1b колеблется в интервале 8–19%.
Небольшой процент поражения регионарных ЛУ при раннем раке и возникающие после лимфодиссекции осложнения привели к появлению основного вопроса: целесообразна ли при подобном распространении лимфодиссекция в полном объеме?
В этой связи была предложена, а по последним рекомендациям стала стандартом при минимальной болезни методика исследования сторожевого, или сигнального, ЛУ (рис. 8-21).
Сигнальный, или сторожевой, ЛУ — барьер, который первым поражается при регионарном прогрессировании.
Методика включает в себя пери- и интратуморальное введение контрастного вещества и радионуклидного препарата.

Рис. 8-21. Методика исследования сигнального лимфатического узла

Первый необходим для макроскопической ориентации во время операции, второй позволяет четко определить уровень поражения ЛУ (рис. 8-22).

Удаленный препарат подвергается срочному интраоперационному морфологическому исследованию, которое позволяет установить отсутствие поражения в сигнальном ЛУ, макро- или микрометастатические изменения.
При отсутствии поражения сентинального ЛУ лимфодиссекция I–II уровня не является необходимой процедурой. В случаях обнаружения специфического поражения рекомендуется выполнение стандартной лимфаденэктомии.
Чувствительность исследования составляет 93–95%, специфичность — 100%. Использование обоих маркеров (краситель + радиофармпрепарат) гарантирует максимально точный результат.

Рис. 8-22. Исследование сигнального лимфатического узла

Современные показания к применению методики приведены ниже.

Стандартные:

узловая форма рака <2 см;
отсутствие метастазов в подмышечные ЛУ (клинически и по данным УЗИ).

Возможные:

DCIS с фокусами микроинвазии;
мультифокальные опухоли;
размер опухоли >2 см;
перед или после неоадъювантной терапии;
пациентки категории N+;
ранний РМЖ у мужчин.

Исследовании сторожевого ЛУ противопоказано, когда имеются пальпаторно определяемые аксиллярные ЛУ, верифицированные в результате пункционной биопсии или когда клиническая стадия соответствует местнораспространенному процессу.
Сентинальная биопсия не проводится, если ранее уже выполнялась биопсия ЛУ аксиллярной зоны, а также в случаях мультицентричного характера роста опухоли.
Данную методику также нет большого смысла применять у пациенток с пальпируемой опухолью диаметром >5 см, так как по мере увеличения первичного очага вероятность метастазирования в регионарные ЛУ возрастает.

Хирургическое лечение первичного рака молочной железы

¹ Использование МРТ не гарантирует установления «частоты» краев и не расширяет показания к мастэктомии.

² При желании сохранения железы показана ререзекция в случае «положительного» края после первой резекции. Во всех остальных случаях показана мастэктомия.

³ При наличии фокусов инфильтративного рака или при плохом прогнозе DCIS (сопутствующие микрокальцинаты) показана биопсия сигнального ЛУ.

⁴ Радикальность резекции подтверждается послеоперационной маммографией.

⁵ В случае нахождения инфильтративного рака необходима биопсия сигнального ЛУ.

⁶ Облучение оставшейся части молочной железы снижает риск рецидива на 50%. 50% рецидивов представлены DCIS, 50% — инфильтративным раком. Факторы риска рецидива: пальпируемая опухоль, большая распространенность, высокий G, «положительный» край, возраст <50. При благоприятном прогнозе — только иссечение.

¹ Частичное облучение молочной железы проводится перед системным лечением. Категории отбора больных: возраст >50 лет, негативный край при отступе ≥2 мм, ER +, BRCA -, низкая/промежуточная степень злокачественности, обнаруженная DCIS <2,5 см с негативным краем при отступе ≥3 мм.

² Облучение молочной железы может не проводиться в категории пациенток >70 лет, с ER + опухолями Т1, получающими эндокринотерапию.

³ Кожесберегающая мастэктомия с сохранением сосково-ареолярного комплекса возможна в категории низкого риска местного рецидива и благоприятных факторах прогноза. Клинические доказательства вовлечения сосково-ареолярного комплекса: рентгенологическая «дорожка» к соску, уплощение соска, сосок «не выводится», рак Педжета молочной железы. Обязательна оценка края сосково-ареолярного комплекса при морфологическом исследовании.

⁴ Выполнение профилактической мастэктомии должно учитывать риск контралатерального рака, риск второй мастэктомии для здоровья женщины, ее социальный и психоэмоциональный статус. Выполнение мастэктомии второй железы при органосохранной операции по поводу первого рака неприемлемо.

Облучение после лампэктомии проводится всегда, после мастэктомии только при «позитивном» крае.

Примечание

Возможно изменение стадии ЛУ после операции. Выполняется аксиллярная лимфодиссекция, если клинически ЛУ позитивны, сентинальная биопсия или аксиллярная лимфодиссекция, если клинически они негативны.

Мастэктомия выполняется при невозможности выполнить лампэктомию.

Если нет верификации при биопсии ипсилатеральных ЛУ, биопсия сигнального ЛУ выполняется до или после системного лечения.

Если ипсилатеральные ЛУ позитивны при биопсии до лечения, их необходимо обследовать повторно (после терапии):

аксиллярная диссекция выполняется при клинически позитивных ЛУ;
сентинальная биопсия или аксиллярная лимфодиссекция выполняется при клинически негативных ЛУ.

Кожесберегающая мастэктомия с сохранением сосково-ареолярного комплекса возможна в категории низкого риска местного рецидива и при благоприятных факторах прогноза. Клинические доказательства вовлечения сосково-ареолярного комплекса: рентгенологическая «дорожка» к соску, уплощение соска, сосок «не выводится», рак Педжета молочной железы. Обязательна оценка края сосково-ареолярного комплекса при морфологическом исследовании.

Выполнение профилактической мастэктомии должно учитывать риск контралатерального рака, риск второй мастэктомии для здоровья женщины, ее социальный и психоэмоциональный статус. Выполнение мастэктомии второй железы при органосохранной операции по поводу первого рака неприемлемо.

Примечание

Core-биопсия с возможной маркировкой расположения опухоли для последующего адекватного удаления.

Перед системным лечением проводятся ультразвуковая оценка заинтересованности регионарных ЛУ и биопсия клинически подозрительных.

Предоперационное лечение проводится на основании данных core-биопсии о молекулярном подтипе опухоли.

Послеоперационная терапия проводится в зависимости от гистологических данных и молекулярного подтипа опухоли.

аксиллярная диссекция выполняется при клинически позитивных ЛУ;
сентинальная биопсия или аксиллярная лимфодиссекция выполняется при клинически негативных ЛУ.

Мастэктомия выполняется при невозможности выполнить лампэктомию.

Примечание

Исключение составляют пациенты с T4d до лечения или с вовлечением кожи после предоперационного лечения.

Адъювантная терапия проводится в зависимости от молекулярного подтипа и проведенного неоадъювантного лечения.

Примечание

Точная оценка ответа первичной опухоли и региональных ЛУ на предоперационную терапию трудна и должна включать клинические и визуальные данные (маммография, МРТ молочных желез).

Примечание

Мастэктомия показана при любых проявлениях рака Педжета.

Список литературы

Glechner A., Wöckel A., Gartlehner G., Thaler K., Strobelberger M., Griebler U. et al. Sentinel lymph node dissection only versus complete axillary lymph node dissection in early invasive breast cancer: a systematic review and meta-analysis // Eur. J. Cancer. 2013. Vol. 49, N 4. P. 812–825. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejca.2012.09.010 Epub 2012 Oct 17. PMID: 23084155.
Joyce D.P., Manning A., Carter M. et al. Meta-analysis to determine the clinical impact of axillary lymph node dissection in the treatment of invasive breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. 2015. Vol. 153, N 2. Р. 235–240.
Coates A.S., Winer E.P., Goldhirsch A. et al. Tailoring therapies — improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015 // Ann. Oncol. 2015. Vol. 26. Р. 1533–1546.
Gradishar W.J. et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. Version 2. 2016.
Renshaw A.A., Derhagopian R.P., Martinez P., Gould E.W. Lobular neoplasia in breast core needle biopsy specimens is associated with a low risk of ductal carcinoma in situ or invasive carcinoma on subsequent excision // Am J. Clin. Pathol. 2006. Vol. 126. Р. 310–313. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16891208
Nagi C.S., O’Donnell J.E., Tismenetsky M. et al. Lobular neoplasia on core needle biopsy does not require excision // Cancer. 2008. Vol. 112. Р. 2152–2158. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18348299
O’Neil M., Madan R., Tawfik O.W. et al. Lobular carcinoma in situ/atypical lobular hyperplasia on breast needle biopsies: does it warrant surgical excisional biopsy? A study of 27 cases // Ann. Diagn. Pathol. 2010. Vol. 14. Р. 251–255. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20637429
Foster M.C., Helvie M.A., Gregory N.E. et al. Lobular carcinoma in situ or atypical lobular hyperplasia at core-needle biopsy: is excisional biopsy necessary? // Radiology. 2004. Vol. 231. Р. 813–819. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15105449
Hussain M., Cunnick G.H. Management of lobular carcinoma in-situ and atypical lobular hyperplasia of the breast — a review // Eur. J. Surg. Oncol. 2011. Vol. 37. Р. 279–289. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21306860
Rendi M.H., Dintzis S.M., Lehman C.D. et al. Lobular in-situ neoplasia on breast core needle biopsy: imaging indication and pathologic extent can identify which patients require excisional biopsy // Ann. Surg. Oncol. 2012. Vol. 19. Р. 914–921. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21861212
Brennan M.E., Turner R.M., Ciatto S. et al. Ductal carcinoma in situ at core-needle biopsy: meta-analysis of underestimation and predictors of invasive breast cancer // Radiology. 2011. Vol. 260. Р. 119–128. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21493791
Cody H.S., Van Zee K.J. Point: sentinel lymph node biopsy is indicated for patients with DCIS // J. Natl Compr. Canc. Netw. 2003. Vol. 1. Р. 199–206. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19768878
Edge S.B., Sheldon D.G. Counterpoint: sentinel lymph node biopsy is not indicated for ductal carcinoma in situ // J. Natl Compr. Canc. Netw. 2003. Vol. 1. Р. 207–212. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19768879
Lyman G.H., Giuliano A.E., Somerfield M.R. et al. American Society of Clinical Oncology guideline recommendations for sentinel lymph node biopsy in early-stage breast cancer // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. Р. 7703–7720. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16157938
Virnig B.A., Tuttle T.M., Shamliyan T., Kane R.L. Ductal carcinoma in situ of the breast: a systematic review of incidence, treatment, and outcomes // J. Natl Cancer Inst. 2010. Vol. 102. Р. 170–178. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20071685
Wapnir I.L., Dignam J.J., Fisher B. et al. Long-term outcomes of invasive ipsilateral breast tumor recurrences after lumpectomy in NSABP B-17 and B-24 randomized clinical trials for DCIS // J. Natl Cancer Inst. 2011. Vol. 103. Р. 478–488. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21398619
Hughes L.L., Wang M., Page D.L. et al. Local excision alone without irradiation for ductal carcinoma in situ of the breast: a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. Р. 5319–5324. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19826126
Wong J.S., Chen Y.H., Gadd M.A. et al. Eight-year update of a prospective study of wide excision alone for small low- or intermediategrade ductal carcinoma in situ (DCIS) // Breast Cancer Res. Treat. 2014. Vol. 143. Р. 343–350. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24346130
Dunne C., Burke J.P., Morrow M., Kell M.R. Effect of margin status on local recurrence after breast conservation and radiation therapy for ductal carcinoma in situ // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. P. 1615–1620. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19255332
Van Zee K.J., Subhedar P., Olcese C. et al. Relationship between margin width and recurrence of ductal carcinoma in situ: analysis of 2996 women treated with breast-conserving surgery for 30 years // Ann. Surg. 2015. Vol. 262. Р. 623–631. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26366541
Feigelson H.S., James T.A., Single R.M. et al. Factors associated with the frequency of initial total mastectomy: results of a multi-institutional study // J. Am. Coll. Surg. 2013. Vol. 216. Р. 966–975. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23490543
Fisher B., Anderson S., Bryant J. et al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 347. Р. 1233–1241. URL: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa022152
Veronesi U., Cascinelli N., Mariani L. et al. Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 347. Р. 1227–1232. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12393819
Zhou P., Gautam S., Recht A. Factors affecting outcome for young women with early stage invasive breast cancer treated with breast conserving therapy // Breast Cancer Res. Treat. 2007. Vol. 101. P. 51–57. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16821084
Golshan M., Miron A., Nixon A.J. et al. The prevalence of germline BRCA1 and BRCA2 mutations in young women with breast cancer undergoing breast-conservation therapy // Am. J. Surg. 2006. Vol. 192. Р. 58–62. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16769276
Kroman N., Holtveg H., Wohlfahrt J. et al. Effect of breast conserving therapy versus radical mastectomy on prognosis for young women with breast carcinoma // Cancer. 2004. Vol. 100. Р. 688–693. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14770422
Blichert-Toft M., Nielsen M., During M. et al. Long-term results of breast conserving surgery vs. mastectomy for early stage invasive breast cancer: 20-year follow-up of the Danish randomized DBCG-82TM protocol // Acta Oncol. 2008. Vol. 47. Р. 672–681. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18465335
Litiere S., Werutsky G., Fentiman I.S. et al. Breast conserving therapy versus mastectomy for stage I–II breast cancer: 20 year follow-up of the EORTC 10801 phase 3 randomised trial // Lancet Oncol. 2012. Vol. 13. Р. 412–419. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22373563
Agarwal S., Pappas L., Neumayer L. et al. Effect of breast conservation therapy vs mastectomy on disease-specific survival for early-stage breast cancer // JAMA Surg. 2014. Vol. 149. Р. 267–274. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24429935
Hwang E.S., Lichtensztajn D.Y., Gomez S.L. et al. Survival after lumpectomy and mastectomy for early stage invasive breast cancer: the effect of age and hormone receptor status // Cancer. 2013. Vol. 119. Р. 1402–1411. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23359049
Hartmann-Johnsen O.J., Karesen R., Schlichting E., Nygard J.F. Survival is better after breast conserving therapy than mastectomy for early stage breast cancer: a registry-based follow-up study of Norwegian women Primary operated between 1998 and 2008 // Ann. Surg. Oncol. 2015. Vol. 22. Р. 3836–3845. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25743325
Chatterjee A., Pyfer B., Czerniecki B. et al. Early postoperative outcomes in lumpectomy versus simple mastectomy // J. Surg. Res. 2015. Vol. 198. Р. 143–148.
Krag D.N., Anderson S.J., Julian T.B. et al. Sentinel-lymph-node resection compared with conventional axillary-lymph-node dissection in clinically node-negative patients with breast cancer: overall survival findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial // Lancet Oncol. 2010. Vol. 11. Р. 927–933. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20863759
Mansel R.E., Fallowfield L., Kissin M. et al. Randomized multicenter trial of sentinel node biopsy versus standard axillary treatment in operable breast cancer: the ALMANAC Trial // J. Natl Cancer Inst. 2006. Vol. 98. Р. 599–609. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16670385
Giuliano A.E., Hawes D., Ballman K.V. et al. Association of occult metastases in sentinel lymph nodes and bone marrow with survival among women with early-stage invasive breast cancer // JAMA. 2011. Vol. 306. Р. 385–393. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21791687
Giuliano A.E., McCall L., Beitsch P. et al. Locoregional recurrence after sentinel lymph node dissection with or without axillary dissection in patients with sentinel lymph node metastases: the American College of Surgeons Oncology Group Z0011 randomized trial // Ann. Surg. 2010. Vol. 252. Р. 426–432. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20739842
Giuliano A.E., Hunt K.K., Ballman K.V. et al. Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial // JAMA. 2011. Vol. 305. Р. 569–575. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21304082
Axelsson C.K., Mouridsen H.T., Zedeler K. Axillary dissection of level I and II lymph nodes is important in breast cancer classification. The Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG) // Eur. J. Cancer. 1992. Vol. 28A. Р. 1415–1418. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1515262
Liu A.S., Kao H.K., Reish R.G. et al. Postoperative complications in prosthesis-based breast reconstruction using acellular dermal matrix // Plast. Reconstr. Surg. 2011. Vol. 127. Р. 1755–1762. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21228744
McCarthy C.M., Mehrara B.J., Riedel E. et al. Predicting complications following expander/implant breast reconstruction: an outcomes analysis based on preoperative clinical risk // Plast. Reconstr. Surg. 2008. Vol. 121. Р. 1886–1892. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18520873
Cowen D., Gross E., Rouannet P. et al. Immediate post-mastectomy breast reconstruction followed by radiotherapy: risk factors for complications // Breast Cancer Res. Treat. 2010. Vol. 121. Р. 627–634. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20424909
Woerdeman L.A., Hage J.J., Hofland M.M., Rutgers E.J. A prospective assessment of surgical risk factors in 400 cases of skin-sparing mastectomy and immediate breast reconstruction with implants to establish selection criteria // Plast. Reconstr. Surg. 2007. Vol. 119. Р. 455–463. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17230076
Antony A.K., McCarthy C.M., Cordeiro P.G. et al. Acellular human dermis implantation in 153 immediate two-stage tissue expander breast reconstructions: determining the incidence and significant predictors of complications // Plast. Reconstr. Surg. 2010. Vol. 125. Р. 1606–1614. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20517083
Ahmed S., Snelling A., Bains M., Whitworth I.H. Breast reconstruction // BMJ. 2005. Vol. 330. Р. 943–948. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15845976
Chang D.W. Breast Reconstruction with Microvascular MS-TRAM and DIEP Flaps // Arch. Plast. Surg. 2012. Vol. 39. Р. 3–10. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22783484
Kronowitz S.J., Robb G.L. Radiation therapy and breast reconstruction: a critical review of the literature // Plast. Reconstr. Surg. 2009. Vol. 124. Р. 395–408. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19644254
Tran N.V., Chang D.W., Gupta A. et al. Comparison of immediate and delayed free TRAM flap breast reconstruction in patients receiving postmastectomy radiation therapy // Plast. Reconstr. Surg. 2001. Vol. 108. Р. 78–82. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11420508
Berry T., Brooks S., Sydow N. et al. Complication rates of radiation on tissue expander and autologous tissue breast reconstruction // Ann. Surg. Oncol. 2010. Vol. 17, suppl. 3. Р. 202–210. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20853034
Colwell A.S., Damjanovic B., Zahedi B. et al. Retrospective review of 331 consecutive immediate single-stage implant reconstructions with acellular dermal matrix: indications, complications, trends, and costs // Plast. Reconstr. Surg. 2011. Vol. 128. Р. 1170–1178. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22094736
Garcia-Etienne C.A., Cody Iii H.S., Disa J.J. et al. Nipple-sparing mastectomy: initial experience at the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center and a comprehensive review of literature // Breast J. 2009. Vol. 15. Р. 440–449. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19496781
Petit J.Y., Veronesi U., Orecchia R. et al. Nipple sparing mastectomy with nipple areola intraoperative radiotherapy: one thousand and one cases of a five years’ experience at the European institute of oncology of Milan (EIO) // Breast Cancer Res. Treat. 2009. Vol. 117. Р. 333–338. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19152026
Yueh J.H., Houlihan M.J., Slavin S.A. et al. Nipple-sparing mastectomy: evaluation of patient satisfaction, aesthetic results, and sensation // Ann. Plast. Surg. 2009. Vol. 62. Р. 586–590. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19387167
Gerber B., Krause A., Dieterich M. et al. The oncological safety of skin sparing mastectomy with conservation of the nipple-areola complex and autologous reconstruction: an extended follow-up study // Ann. Surg. 2009. Vol. 249. Р. 461–468. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19247035
Mallon P., Feron J.G., Couturaud B. et al. The role of nipple-sparing mastectomy in breast cancer: a comprehensive review of the literature // Plast. Reconstr. Surg. 2013. Vol. 131. Р. 969–984. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23629079
Piper M., Peled A.W., Foster R.D. et al. Total skin-sparing mastectomy: a systematic review of oncologic outcomes and postoperative complications // Ann. Plast. Surg. 2013. Vol. 276. P. 665–688. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23486127
Toth B.A., Forley B.G., Calabria R. Retrospective study of the skin-sparing mastectomy in breast reconstruction // Plast. Reconstr Surg. 1999. Vol. 104. Р. 77–84. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10597677
Medina-Franco H., Vasconez L.O., Fix R.J. et al. Factors associated with local recurrence after skin-sparing mastectomy and immediate breast reconstruction for invasive breast cancer // Ann. Surg. 2002. Vol. 235. Р. 814–819. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12035037
Clough K.B., Kaufman G.J., Nos C. et al. Improving breast cancer surgery: a classification and quadrant per quadrant atlas for oncoplastic surgery // Ann. Surg. Oncol. 2010. Vol. 17. Р. 1375–1391. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20140531
Anderson B.O., Masetti R., Silverstein M.J. Oncoplastic approaches to partial mastectomy: an overview of volume-displacement techniques // Lancet Oncol. 2005. Vol. 6. Р. 145–157. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15737831
Huemer G.M., Schrenk P., Moser F. et al. Oncoplastic techniques allow breast-conserving treatment in centrally located breast cancers // Plast. Reconstr. Surg. 2007. Vol. 120. Р. 390–398. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17632339
Kaur N., Petit J.-Y., Rietjens M. et al. Comparative study of surgical margins in oncoplastic surgery and quadrantectomy in breast cancer // Ann. Surg. Oncol. 2005. Vol. 12. Р. 539–545. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15889210
Panades M., Olivotto I.A., Speers C.H. et al. Evolving treatment strategies for inflammatory breast cancer: a population-based survival analysis // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. Р. 1941–1950. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15774787
Pierce L.J., Levin A.M., Rebbeck T.R. et al. Ten-year multiinstitutional results of breast-conserving surgery and radiotherapy in BRCA1/2-associated stage I/II breast cancer // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24. Р. 2437–2443. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16636335
Cox C.E., Furman B.T., Kiluk J.V. et al. Use of reoperative sentinel lymph node biopsy in breast cancer patients // J. Am. Coll. Surg. 2008. Vol. 207. Р. 57–61. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18589362
Sakorafas G.H., Blanchard K., Sarr M.G., Farley D.R. Paget’s disease of the breast // Cancer Treat. Rev. 2001. Vol. 27. Р. 9–18. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11237774
Marcus E. The management of Paget’s disease of the breast // Curr. Treat. Options Oncol. 2004. Vol. 5. Р. 153–160. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14990209
Morrogh M., Morris E.A., Liberman L. et al. MRI identifies otherwise occult disease in select patients with Paget disease of the nipple // J. Am. Coll. Surg. 2008. Vol. 206. Р. 316–321. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18222386
Bijker N., Rutgers E.J., Duchateau L. et al. Breast-conserving therapy for Paget disease of the nipple: a prospective European Organization for Research and Treatment of Cancer study of 61patients // Cancer. 2001. Vol. 91. Р. 472–477. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11169928
Kawase K., Dimaio D.J., Tucker S.L. et al. Paget’s disease of the breast: there is arole for breast-conserving therapy // Ann. Surg. Oncol. 2005. Vol. 12. Р. 391–397. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15915373
Marshall J.K., Griffith K.A., Haffty B.G. et al. Conservative management of Paget disease of the breast with radiotherapy: 10- and 15-year results // Cancer. 2003. Vol. 97. Р. 2142–2149. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12712465
Laronga C., Hasson D., Hoover S. et al. Paget’s disease in the era of sentinel lymph node biopsy // Am. J. Surg. 2006. Vol. 192. Р. 481–483. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16978954
Jaiyesimi I.A., Buzdar A.U., Hortobagyi G. Inflammatory breast cancer: a review // J. Clin. Oncol. 1992. Vol. 10. Р. 1014–1024. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1588366
Kell M.R., Morrow M. Surgical aspects of inflammatory breast cancer // Breast Dis. 2005. Vol. 22. Р. 67–73. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16735788
Stearns V., Ewing C.A., Slack R. et al. Sentinel lymphadenectomy after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer may reliably represent the axilla except for inflammatory breast cancer // Ann. Surg. Oncol. 2002. Vol. 9. Р. 235–242. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11923129
Motwani S.B., Strom E.A., Schechter N.R. et al. The impact of immediate breast reconstruction on the technical delivery of postmastectomy radiotherapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2006. Vol. 66. Р. 76–82. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16765534

Глава 9. Лучевая терапия рака молочной железы

Лучевая терапия при РМЖ может применяться как самостоятельно, так и в сочетании с другими методиками, включая операцию. Наиболее часто проводится облучение молочной железы, изолированно или с включением регионарных зон, после радикальных резекций.

При местнораспространенном РМЖ лучевую терапию применяют в предоперационном и/или послеоперационном периодах.

Предоперационная лучевая терапия используется при неоперабельном РМЖ с целью уменьшения объема опухоли и перевода ее в операбельное состояние, а также для уничтожения пролиферирующих клеток опухоли, снижения вероятности диссеминации во время операции, обеспечения регионарного контроля и достижения частичной или полной регрессии регионарных метастазов. Рекомендуемая суммарная очаговая доза (СОД) на молочную железу и регионарные зоны — 50 Гр.
Лучевая терапия после радикальной мастэктомии у больных местнораспространенным РМЖ способствует снижению частоты локорегионарных рецидивов. Наиболее оптимальной и результативной считается ее комбинация с адъювантной химиотерапией. Облучение передней грудной стенки после радикальной мастэктомии показано при наличии неблагоприятных прогностических факторов, таких как:
- первичная опухоль диаметром >5 см;
- опухолевая инвазия кожи, фасции и мышц;
- низкая степень дифференцировки;
- наличие позитивных хирургических краев;
- лимфатическая и сосудистая инвазия;
- выраженное экстракапсулярное распространение опухоли;
- медиальная или центральная локализация опухоли;
- метастазы в трех и более аксиллярных ЛУ.

Оптимальна суммарная подводимая доза 50 Гр.

В тех случаях когда имеется серьезный риск при выполнении хирургического вмешательства (тяжелая соматическая патология, выраженная местная распространенность опухолевого процесса, отказ пациентки от операции), лучевая терапия может применяться самостоятельно по радикальной программе или в комбинации с лекарственной терапией.

Лучевая терапия после органосохранных операций

Экономные хирургические вмешательства в сочетании с лучевой терапией по своей эффективности не уступают радикальной мастэктомии.
Лучевая терапия на оставшуюся часть молочной железы является стандартным и обязательным компонентом органосохраняющего лечения, снижает частоту локальных рецидивов.
Стандартная доза на молочную железу после органосохранных операций составляет 46–50 Гр.
Добавление послеоперационной лучевой терапии в план лечения приводит к снижению абсолютного риска локального рецидива за 5 лет на 19%, а также к снижению риска смерти от РМЖ на 5% за 15 лет.
В целом на каждые 4 предотвращенных за 5 лет локальных рецидива приходится 1 жизнь пациентки, перешагнувшей 15-летний рубеж выживаемости.
Лучевая терапия уменьшала риск развития локальных рецидивов независимо от возраста пациенток или морфологических характеристик опухоли.
Данные многих рандомизированных исследований свидетельствуют, что лучевая терапия не может заменить никакой системный подход в адъювантном лечении больных РМЖ после органосохранных операций.
На 15-й Международной конференции по РМЖ (Санкт-Галлен, Швейцария, 2017) было принято решение, что исключением для проведения адъювантной лучевой терапии после органосохранных операций могут быть пациентки старше 70 лет, имеющие благоприятные прогностические факторы: опухоли Т1N0М0-стадии, люминальный подтип А, отсутствие лимфоваскулярной инвазии при условии адъювантной гормонотерапии.

Варианты лучевой терапии

Локальное облучение ложа удаленной опухоли

Дополнительное локальное облучение ложа опухоли СОД 10 Гр после подведения СОД 50 Гр на молочную железу позволяет улучшить контроль локального рецидива.
Основные показания к проведению локального облучения ложа удаленной опухоли:
- женщины моложе 40 лет;
- наличие неблагоприятных прогностических факторов (III степень злокачественности опухоли, позитивные края резекции, лимфоваскулярная инвазия, неблагоприятный биологический профиль).
Рекомендованная локальная доза на ложе первичной опухоли — 10 Гр.

Лучевая терапия на аксиллярные лимфатические узлы

Согласно консенсусу Санкт-Галлена (2017), лучевую терапию на аксиллярные ЛУ не рекомендовано проводить больным инвазивным РМЖ pT1–T2N0 независимо от возраста, а также пациенткам pT1–T2N1-стадии в возрасте старше 60 лет при отсутствии лимфоваскулярной инвазии, с высоким содержанием эстрогеновых рецепторов в опухоли и получающих адъювантную гормональную терапию.

Лучевая терапия на внутригрудные ЛУ

Риск радиационной индуцированной кардиальной токсичности остается высоким у больных после лучевой терапии на внутригрудные ЛУ при левостороннем поражении молочной железы, а также у пациенток, получающих химиотерапию, содержащую антрациклины и трастузумаб.
В связи с высоким риском кардиальных осложнений после облучения внутригрудных ЛУ рекомендовано проводить лучевую терапию на данную зону больным с высоким риском и метастазами в аксиллярные ЛУ.
Однако решение необходимо принимать индивидуально с учетом исходной сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, а также вызванной химиотерапией кардиотоксичности.
Лучевую терапию лучше проводить после завершения полихимиотерапии, если она рекомендована.
Гормональная терапия тамоксифеном должна проводиться после завершения лучевой терапии из-за риска постлучевого пульмонита.

Гипофракционированные и ускоренные режимы лучевой терапии

В конце 1990-х годов на основе проведенных радиобиологических исследований обозначилось новое перспективное направление в адъювантной лучевой терапии РМЖ — гипофракционированная радиотерапия, облучение в больших суточных дозах за более короткий период времени.
Сокращение времени лечения улучшает локальный контроль за счет компенсации опухолевой пролиферации клеток, приблизительно равной 0,6 Гр.
Частота локальных рецидивов между гипофракционированными и стандартными режимами лучевой терапии в исследованиях существенно не различались.
Лучевая терапия: разовая очаговая доза 2,66 Гр, СОД 40 Гр стала стандартом лечения больных РМЖ, что отражено в рекомендациях NCCN (National Comprehensive Cancer Network, 2017).

Современная методология в лучевой терапии представлена на рис. 9-1–9-4.

Рис. 9-1. Укладка больной на столе стимулятора компьютерной томографии; 2 — локализация маркерной коробки на пациентке. (Предоставлено И.А. Гладилиной)

Рис. 9-2. Оконтурирование молочной железы (1) и буста (2). (Предоставлено И.А. Гладилиной)

Рис. 9-3. Оконтурирование лимфатических узлов 1-го (1) и 2-го (2) уровней. (Предоставлено И.А. Гладилиной)

Рис. 9-4. Оконтурирование 2-го (1) и 3-го (2) уровней лимфооттока

Рис. 9-4. Окончание

Основные показания к адъювантной лучевой терапии

Примечания

Частичное облучение молочной железы проводится перед системным лечением.

Категории отбора больных: возраст >50 лет, негативный край при отступе ≥2 мм, ER+, BRCA–, низкая/промежуточная степень злокачественности, обнаруженная DCIS <2,5 см с негативным краем при отступе ≥3 мм.

Облучение молочной железы может не проводиться в категории пациенток >70 лет, с ER+ опухолями Т1, получающими эндокринотерапию.

¹ Обсуждается в категории повышенного риска рецидива: молодой возраст, центрально-медиальная локализация, опухоль >2 см.

Примечания

Лучевая терапия проводится после химиотерапии, если она необходима.

Частичное облучение молочной железы проводится перед системным лечением. Категории отбора больных: возраст >50 лет, негативный край при отступе ≥2 мм, ER+, BRCA–, низкая/промежуточная степень злокачественности, обнаруженная DCIS <2,5 см с негативным краем при отступе ≥3 мм.

¹ Возможно изменение стадии л/у после операции. Выполняется: аксиллярная лимфодиссекция, если клинически л/у позитивны, сентинальная биопсия или аксиллярная лимфодиссекция, если клинически они негативны.

² Мастэктомия выполняется при невозможности выполнить лампэктомию.

³ В категории низкого риска — частичное облучение молочной железы.

⁴ Облучение всей железы ± буст и облучение регионарных зон для пациенток с центрально-медиальной локализацией, опухолью >2 см, молодого возраста, с лимфоваскулярной инвазией.

⁵ Облучение грудной стенки и регионарных зон для пациенток с центрально-медиальной локализацией, опухолью >2 см, молодого возраста, с лимфоваскулярной инвазией. В категории N0, Т <5 см при негативном крае <1 мм.

Примечания

После лампэктомии облучение всей железы ± буст на ложе опухоли. Настоятельно рекомендуется обсудить облучение регионарных зон.

После мастэктомии настоятельно рекомендуется облучение грудной стенки + регионарные зоны.

Для стадии Т3N1М0 начало лечения возможно с хирургического этапа. Предоперационное лечение также рассматривается для всех вариантов стадии Т4 и воспалительной формы рака молочной железы

Список литературы

Budach W., Matuschek C., Bölke E. et al.; Breast Cancer Expert Panel of German Society of Radiation Oncology (DEGRO). DEGRO practical guidelines for radiotherapy of breast cancer V: therapy for locally advanced and inflammatory breast cancer, as well as local therapy in cases with synchronous distant metastases // Strahlenther. Onkol. 2015. Vol. 191, N 8. Р. 623–633.
Gradishar W.J. et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast cancer. Version 2. 2016.
Гладилина И.А., Монзуль Г.Д., Ефимкина Ю.В. Современная стратегия лучевой терапии рака молочной железы // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2006. Т. 51, № 4. C. 71–80.
Деньгина Н.В., Родионов В.В. Лучевая терапия операбельного рака молочной железы после радикальной мастэктомии: что, где, когда? // Практическая онкология. 2010. Т. 11, № 4. С. 222–227.
Ефимкина Ю.В., Гладилина И.А., Нечушкин М.И. и др. Гипофракционированные режимы лучевой терапии после органосохраняющих операций по поводу рака молочной железы I–IIа стадий // Опухоли женской репродуктивной системы. 2011. № 3. С. 45–54.
Уйманов В.А., Нечушкин М.И., Гладилина И.А. и др. Отдаленный прогноз у пациенток с местным рецидивом рака молочной железы после органосохраняющего лечения // Опухоли женской репродуктивной системы. 2009. № 3–4. С. 5–10.
Alderliesten T., Betgen A., Elkhuizen P.H.M., van Vliet-Vroegindeweij C. Estimation of heart-position variability in 3D-surface-image-guided deep-inspiration breath-hold radiation therapy for left-sided breast cancer // Radiother. Oncol. 2013. Vol. 109, N 3. Р. 442–447.
Antonini N., Jones H., Horiot J.C. et al. Effect of age and radiation dose on local control after breast conserving treatment: EORTC trial 22881-10882 // Radiother. Oncol. 2007. Vol. 82, N 3. P. 265–271.
Arriagada R., Le M.G., Rochard F., Contesso G. Conservative treatment versus mastectomy in early breast cancer: patterns of failure with 15 years of follow-up data. Institute Gustave-Roussy Breast Cancer Group // J. Clin. Oncol. 1996. Vol. 14, N 15. P. 1558–1564.
Bantema-Joppe E.J., Schilstra C., De Bock G.H. et al. Simultaneous integrated boost irradiation after breast-conserving surgery: physician-rated toxicity and cosmetic outcome at 30 months’ follow-up // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2012. Vol. 83. P. e471–e477.
Bartelink H., Horiot J.C., Poortmans P. et al. Recurrence rates after treatment of breast cancer with standard radiotherapy with or without additional radiation // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 345, N 19. P. 1378–1387.
Bartelink H. Impact of a higher radiation dose on local control and survival in breast-conserving therapy of early breast cancer: 10-year results of the Randomized Boost Versus No Boost EORTC 22881-10882 Trial // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25, N 22. P. 3259–3265.
Bartelink H., Maingon P., Poortmans P. et al. Whole-breast irradiation with or without a boost for patients treated with breast-conserving surgery for early breast cancer: 20-year follow-up of a randomised phase 3 trial // Lancet Oncol. 2015. Vol. 16, N 1. P. 47–56.
Chan E.K., Woods R., Virani S. et al. Long-term mortality from cardiac causes after adjuvant hypofractionated vs conventional radiotherapy for localized left-sided breast cancer // Radiother. Oncol. 2014. Vol. 113. P. 73–78.
Clarke M., Collins R., Darby S. et al. Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for earl breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an over-view of the randomised trials // Lancet. 2005. Vol. 366, N 9503. P. 2087–2106.
Darby S., McGale P., Correa C. Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10 801 women in 17 randomised trials, Early Breast Cancer Trialists, Collaborative Group (EBCTCG) // Lancet. 2011. Vol. 378, N 9804. P. 1707–1716.
Darby S.C., Ewertz M., McGale P. et al. Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 368. P. 987–983.
Haviland J.S., Owen J.R., Dewar J.A. et al. The UK Standardisation of Breast Radio-therapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomized controlled trials // Lancet Oncol. 2013. Vol. 14. P. 1086–1094.
Haviland J.S., Bentzen S.M., Bentzen B. et al. Prolongation of overall treatment time as a cause of treatment failure in early breast cancer: an analysis of the UK START (Standardisation of Breast Radiotherapy) trials of radiotherapy fractionation // Radiother. Oncol. 2016. Vol. 121, N 3. P. 420–423.
Jones H.A. Impact of pathological characteristics on local relapse after breast-conserving therapy: a subgroup analysis of the EORTC boost versus no boost trial // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27, N 30. P. 4939–4947.
Hughes K.S., Schnaper L.A. Can older women with early breast cancer avoid radiation? // Lancet Oncol. 2015. Vol. 16, N 3. P. 235–237.
Kunkler I.H., Williams L.J., Jack W.J. et al. Breast-conserving surgery with or without irradiation in women aged 65 years or older with early breast cancer (PRIME II): a randomised controlled trial // Lancet Oncol. 2015. Vol. 16, N 3. P. 266–273.
Lee G., Rosewall T., Fyles A. et al. Anatomic features of interest in women at risk of cardiac exposure from whole breast radiotherapy // Radiother. Oncol. 2015. Vol. 115. P. 355–360.
Livi L., Meattini I., Franceschini D. et al. Radiotherapy boost dose-escalation for invasive breast cancer after breast-conserving surgery: 2093 patients treated with a prospective margin-directed policy // Radiother. Oncol. 2015. Vol. 108, N 2. P. 273–278.
Lupe K., Pauline T. T., Chery A. et al. Subsets of women with close or positive margins after breast-conserving surgery with high local recurrence risk despite breast plus boost radiotherapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011. Vol. 1, N 4. P. 561–568.
Poortmans P.M., Collette L., Horiot J.C. et al. Phase III randomised trial. Impact of the boost dose of 10Gy versus 26Gy in patients with early stage breast cancer after a microscopically incomplete lumpectomy: 10-year results of the randomised EORTC boost trial // Radiother. Oncol. 2009. Vol. 90. P. 80–85.
Qi S., White J., Li A. Is a/b for breast cancer really low? // Radiother. Oncol. 2011. Vol. 100. P. 282–288.
Singla R., King S., Albuquerque K. et al. Simultaneous-integrated boost intensity-modulated radiation therapy (SIB-IMRT) in the treatment of early-stage left-sided breast carcinoma // Med. Dosim. 2006. Vol. 31, N 3. P. 190–196.
Toulba A., Iraqi M., Mouhajir N. et al. The additional irradiation of the tumor bed «the boost» in the breast cancer conservative treatment: what techniques? // Nucl. Med. Radiat. Ther. 2007. Vol. 6. P. 207.
Tyler R., Chesney T. R., Xin Yin J. et al. Tamoxifen with radiotherapy compared with Tamoxifen alone in elderly women with early-stage breast cancer treated with breast conserving surgery: a systematic review and meta-analysis // Radiat. Oncol. 2017. Vol. 123, N 1. P. 1–9.
Van der Laan H.P., Dolsma W.V., Maduro J.H. et al. Three-dimensional conformal simultaneously integrated boost technique for breast-conserving radiotherapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2007. Vol. 68, N 4. P. 1018–1023.
Whelan T.J., Julian J., Wright J. et al. Does lokoregional radiation therapy improve survival in breast cancer? A metaanalysis // J. Clin. Oncol. 2000. Vol. 18, N 6. P. 1220–1229.
Whelan T.J., Pignol J.P., Levine M.N. et al. Long-term results of hypofractionated radiation therapy for breast cancer // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 362. P. 513–520.
Whelan T.J., Olivotto I.A., Parulekar W.R. Regional nodal irradiation in early-stage breast cancer // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373, N 4. P. 307–316.
Yarnold J., Ashton A., Bliss J. et al. Fractionation sensitivity and dose response of late adverse effects in the breast after radiotherapy for early breast cancer: long-term results of a randomized trial // Radiother. Oncol. 2005. Vol. 75, N 1. P. 9–17.
Yarnold J., Bentzen S.M., Coles C. Hypofractionated whole-breast radiotherapy for the women with early breast cancer: myths and realities // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011. Vol. 79, N 1. P. 1–9.
Ефимкина Ю.В., Гладилина И.А., Шабанов М.А. и др. Сравнительный анализ отдаленных результатов лечения больных раком молочной железы I–IIа стадий в зависимости от основных прогностических факторов // Опухоли женской репродуктивной системы. 2010. № 4. С. 6–9.
Зайцева А.А., Петровский А.В., Уйманов В.А. Оптимизация показаний для проведения лучевой терапии на парастернальную зону у больных раком молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы. 2009. № 3–4. С. 5–10.
Ahn P.H., Vu H.T., Lannin D. et al. Sequence of radiotherapy with tamoxifen in conservatively managed breast cancer does not affect local relapse rates // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23, N 1. P. 17–23.
Budach W., Bölke E., Kammers K. et al. Adjuvant radiation therapy of regional lymph nodes in breast cancer a meta-analysis of randomized trials — an update // Radiat. Oncol. 2015. Vol. 10. P. 258.
Coates A.S., Winer E.P., Goldhirsch A., Gelber R.D. Tailoring therapies improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer // Ann. Oncol. 2015. Vol. 26, N 8. P. 1533–1546.
Donker M., Rutgers E.J.T., van de Velde C.J. et al. Axillary lymph node dissection versus. Axillary radiotherapy: a detailed analysis of morbidity. Results from EORTC 10981-22023 AMAROS trial // Eur. J. Cancer. 2013. Vol. 49. Р. 14.
Donker M., van Tienhoven G., Straver M.E. et al. Radiotherapy or surgery of the axilla after a positive sentinel node in breast cancer (EORTC 10981-22023 AMAROS): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 non-inferiority trial // Lancet Oncol. 2014. Vol. 15. P. 1303–1310.
Fisher B., Anderson S., Bryant J. et al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 347, N 8. P. 1233–1241.
Fisher B.J., Bryant J., Dignam J. et al. Tamoxifen, radiation therapy, or both for the prevention of ipsilateral breast tumor recurrence after lumpectomy in women with invasive breast cancers of one centimeter or less // J. Clin. Oncol. 2002. Vol. 20, N 20. P. 4141–4149.
Haffty B., McCall L.M., Ballman K.V. et al. Patterns of local-regional management following neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: results from ACOSOG Z1071 (Alliance) // Int. J. Radiat Oncol. Biol. Phys. 2015. Vol. 94. P. 493–502.
Harris E.E., Christensen V.J., Hwang W.T. et al. Impact of concurrent versus sequential tamoxifen with radiation therapy in early-stage breast cancer patients undergoing breast conservation treatment. // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23, N 1. P. 11–23.
Jagsi R., Chadha M., Moni J. et al. Radiation field design in the ACOSOG Z0011 (Alliance) trial // J. Clin. Oncol. 2014. Vol. 32. P. 3600–3606.
Landin J.I., Weber W.P. Lymph node surgery stepwise retirement for the breast surgeon? // Breast Care (Basel). 2016. Vol. 11, N 4. P. 282–286.
Louis-Sylvestre C., Clough K., Asselain B. et al. Axillary treatment in conservative management of operable breast cancer: dissection or radiotherapy? Results of a randomized study with 15 years of follow-up // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 12. P. 108.
Mathew J., Barthelmes L., Neminathan S. et al. Comparative study of lymphedema with axillary node dissection versus axillary node sampling with radiotherapy in patients undergoing breast conservation surgery // Eur. J. Surg. Oncol. 2006. Vol. 32, N 7. P. 729–732.
Nikolaevich N.S., Vasilevich K.S. Why do we need irradiation of internal mammary lymph nodes in patients with breast cancer: analysis of lymph flow and radiotherapy studies? // Rep. Pract. Oncol. Radiother. 2016. Vol. 22, N 1. P. 37–41.
Pierce L.J., Hutchins L.F., Green S.R. et al. Sequencing of tamoxifen and radiotherapy after breast-conserving surgery in early-stage breast cancer // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23, N 1. P. 24–29.
Poortmans P.M., Collette S., Kirkove C. et al. Internal mammary and medial supraclavicular irradiation in breast cancer // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. P. 317–327.
Thorsen L.B., Thomsen M.S., Berg M. et al. CT-planned internal mammary node radiotherapy in the DBCG-IMN study: benefit versus potentially harmful effects // Acta Oncol. 2014. Vol. 53. P.1027–1034.
van Nes J.G.H., van de Velde C.J.H. The preferred treatment for young women with breast cancer — mastectomy versus breast conservation // Breast. 2006. Vol. 15, N 2. P. 3–10.
Veronesi U., Cascinelli N., Mariani L. et al. Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 347, N 16. P. 1227–1232.
Whelan T. Evolving standards in breast cancer radiotherapy: who should receive locoregional RT? // Breast. 2015. Vol. 24, suppl. 1. Abstr. PG 10.02.
Whelan T.J., Olivotto I.A., Parulekar W.R. Regional nodal irradiation in early-stage breast cancer // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373, N 4. P. 307–316.
Wong J.S., Warren L.E.G., Bellon J.R. Management of the regional lymph nodes in early-stage breast cancer // Radiat. Oncol. 2016. Vol. 26. P. 37–44.
Yarnold J., Ashton A., Bliss J. et al. Fractionation sensitivity and dose response of late adverse effects in the breast after radiotherapy for early breast cancer: long-term results of a randomized trial // Radiother. Oncol. 2005. Vol. 75, N 1. P. 9–17.
Bijker N., Meijnen P., Peterse J.L. et al. Breast-conserving treatment with or without radiotherapy in ductal carcinoma-in-situ: ten-year results of European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized phase III trial 10853 — a study by the EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24. Р. 3381–3387. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16801628
Emdin S.O., Granstrand B., Ringberg A. et al. SweDCIS: Radiotherapy after sector resection for ductal carcinoma in situ of the breast. Results of a randomised trial in a population offered mammography screening // Acta Oncol. 2006. Vol. 45. Р. 536–543. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16864166
Houghton J., George W.D., Cuzick J. et al. Radiotherapy and tamoxifen in women with completely excised ductal carcinoma in situ of the breast in the UK, Australia, and New Zealand: randomised controlled trial // Lancet. 2003. Vol. 36. Р. 9095–9102. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12867108
Cuzick J., Sestak I., Pinder S.E. et al. Effect of tamoxifen and radiotherapy in women with locally excised ductal carcinoma in situ: long-term results from the UK/ANZ DCIS trial // Lancet Oncol. 2011. Vol. 12. Р. 21–29. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21145284
Holmberg L., Garmo H., Granstrand B. et al. Absolute risk reductions for local recurrence after postoperative radiotherapy after sector resection for ductal carcinoma in situ of the breast // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. Р. 1247–1252. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18250350
Wong P., Lambert C., Agnihotram R.V., David M., Duclos M., Freeman C.R. Ductal carcinoma in situ — the influence of the radiotherapy boost on local control // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2012. Vol. 82, N 2. P. e153–e158. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2011.03.045 Epub 2011 Jun 12. PMID: 21664063.
Goodwin A., Parker S., Ghersi D., Wilcken N. Post-operative radiotherapy for ductal carcinoma in situ of the breast a systematic review of the randomised trials // Breast. 2009. Vol. 18. Р. 143–149. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19447038
MacDonald H.R., Silverstein M.J., Mabry H. et al. Local control in ductal carcinoma in situ treated by excision alone: incremental benefit of larger margins // Am. J. Surg. 2005. Vol. 190. Р. 521–525. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16164913
Warnberg F., Garmo H., Emdin S. et al. Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery for ductal carcinoma in situ: 20 years follow up in the randomized SweDCIS Trial // J. Clin. Oncol. 2014. Vol. 32. Р. 3613–3618. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25311220
Arriagada R., Le M.G., Rochard F., Contesso G. Conservative treatment versus mastectomy in early breast cancer: patterns of failure with 15 years of follow-up data. Institut Gustave-Roussy Breast Cancer Group // J. Clin. Oncol. 1996. Vol. 14. Р. 1558–1564. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8622072
Clarke M., Collins R., Darby S. et al. Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials // Lancet. 2005. Vol. 366 Р. 2087–2106. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16360786
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Darby S., McGale P. et al. Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10 801 women in 17 randomised trials // Lancet. 2011. Vol. 378. Р. 1707–1716. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22019144
Moran M.S., Schnitt S.J., Giuliano A.E. et al. Society of Surgical Oncology-American Society for Radiation Oncology consensus guideline on margins for breast-conserving surgery with whole-breast irradiation in stages I and II invasive breast cancer // J. Clin. Oncol. 2014. Vol. 32. Р. 1507–1515. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24516019
Antonini N., Jones H., Horiot J.C. et al. Effect of age and radiation dose on local control after breast conserving treatment: EORTC trial 2288-10882 // Radiother. Oncol. 2007. Vol. 82. Р. 265–271. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17126434
Pignol J.P., Olivotto I., Rakovitch E. et al. A multicenter randomized trial of breast intensity-modulated radiation therapy to reduce acute radiation dermatitis // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. Р. 2085–2092. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18285602
Mukesh M.B., Barnett G.C., Wilkinson J.S. et al. Randomized controlled trial of intensity-modulated radiotherapy for early breast cancer: 5-year results confirm superior overall cosmesis // J. Clin. Oncol. 2013. Vol. 31. Р. 4488–4495. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24043742
Mulliez T., Veldeman L., van Greveling A. et al. Hypofractionated whole breast irradiation for patients with large breasts: a randomized trial comparing prone and supine positions // Radiother. Oncol. 2013. Vol. 108. Р. 203–208. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24044803
Group S.T., Bentzen S.M., Agrawal R.K. et al. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) Trial B of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomized trial // Lancet. 2008. Vol. 371. Р. 1098–1107. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18355913
Group S.T., Bentzen S.M., Agrawal R.K. et al. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) Trial A of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised trial // Lancet Oncol. 2008. Vol. 9. Р. 331–341. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18356109
Owen J.R., Ashton A., Bliss J.M. et al. Effect of radiotherapy fraction size on tumour control in patients with early-stage breast // cancer after local tumour excision: long-term results of a randomised trial // Lancet Oncol. 2006. Vol. 7. Р. 467–471. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16750496
Whelan T.J., Pignol J.P., Levine M.N. et al. Long-term results of hypofractionated radiation therapy for breast cancer // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 362. Р. 513–520. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20147717
Romestaing P., Lehingue Y., Carrie C. et al. Role of a10-Gy boost in the conservative treatment of early breast cancer: results of a randomized clinical trial in Lyon, France // J. Clin. Oncol. 1997. Vol. 15. Р. 963–968. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9060534
Vrieling C., Collette L., Fourquet A. et al. The influence of patient, tumor and treatment factors on the cosmetic results after breastconserving therapy in the EORTC «boost vs no boost» trial. EORTC Radiotherapy and Breast Cancer Cooperative Groups // Radiother. Oncol. 2000. Vol. 55. Р. 219–232. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10869738
Jones H.A., Antonini N., Hart A.A. et al. Impact of pathological characteristics on local relapse after breast-conserving therapy: a subgroup analysis of the EORTC boost versus no boost trial // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. Р. 4939–4947. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19720914
Poortmans P.M., Collette S., Kirkove C. et al. Internal mammary and medial supraclavicular irradiation in breast cancer // N. Engl. J. Med. 2015 Vol. 373. Р. 317–327. URL: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1415369
McCormick B. Partial-breast radiation for early staged breast cancers: hypothesis, existing data, and a planned phase III trial // J. Natl Compr. Canc. Netw. 2005. Vol. 3 Р. 301–307. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16002002
Smith B.D., Arthur D.W., Buchholz T.A. et al. Accelerated partial breast irradiation consensus statement from the American Society for Radiation Oncology (ASTRO) // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2009. Vol. 74. Р. 987–1001. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19545784
Shaitelman S.F., Vicini F.A., Beitsch P. et al. Five-year outcome of patients classified using the American Society for Radiation Oncology consensus statement guidelines for the application of accelerated partial breast irradiation: an analysis of patients treated on the American Society of Breast Surgeons MammoSite Registry Trial // Cancer. 2010. Vol. 116. Р. 4677–4685. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20602483
Vicini F., Arthur D., Wazer D., Chen P., Mitchell C., Wallace M. et al. Limitations of the American Society of Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel guidelines on the use of accelerated partial breast irradiation // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011. Vol. 79, N 4. P. 977–984. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2009.12.047 Epub 2010 May 25. PMID: 20510540.
Bellon J.R., Come S.E., Gelman R.S. et al. Sequencing of chemotherapy and radiation therapy in early-stage breast cancer: updated results of aprospective randomized trial // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. Р. 1934–1940. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15774786
Hughes K.S., Schnaper L.A., Berry D. et al. Lumpectomy plus tamoxifen with or without irradiation in women 70 years of age or older with early breast cancer // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. Р. 971–977. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15342805
Hughes K.S., Schnaper L.A., Bellon J.R. et al. Lumpectomy plus tamoxifen with or without irradiation in women age 70 years or older with early breast cancer: long-term follow-up of CALGB 9343 // J. Clin. Oncol. 2013. Vol. 31. Р. 2382–2387. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23690420
Fyles A.W., McCready D.R., Manchul L.A. et al. Tamoxifen with or without breast irradiation in women 50 years of age or older with early breast cancer // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. Р. 963–970. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15342804
Kunkler I.H., Williams L.J., Jack W.J. et al. Breast-conserving surgery with or without irradiation in women aged 65 years or older with early breast cancer (PRIME II): a randomised controlled trial // Lancet Oncol. 2015. Vol. 16. Р. 266–273. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25637340
Ragaz J., Olivotto I.A., Spinelli J.J. et al. Locoregional radiation therapy in patients with high-risk breast cancer receiving adjuvant chemotherapy: 20-year results of the British Columbia randomized trial // J. Natl Cancer Inst. 2005. Vol. 97. Р. 116–126. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15657341
Recht A., Edge S.B., Solin L.J. et al. Postmastectomy radiotherapy: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology // J. Clin. Oncol 2001. Vol. 19. P. 1539–1569. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11230499
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group; McGale P., Taylor C. et al. Effect of radiotherapy after mastectomy and axillary surgery on 10-year recurrence and 20-year breast cancer mortality: meta-analysis of individual patient data for 8135 women in 22 randomised trials // Lancet. 2014. Vol. 383 Р. 2127–2135. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24656685
Huang E.H., Tucker S.L., Strom E.A. et al. Postmastectomy radiation improves local-regional control and survival for selected patients with locally advanced breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and mastectomy // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. Р. 4691–4699. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15570071
McGuire S.E., Gonzalez-Angulo A.M., Huang E.H. et al. Postmastectomy radiation improves the outcome of patients with locally advanced breast cancer who achieve a pathologic complete responseto neoadjuvant chemotherapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2007. Vol. 68. Р. 1004–1009. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17418973
Nielsen H.M., Overgaard M., Grau C. et al. Study of failure pattern among high-risk breast cancer patients with or without postmastectomy radiotherapy in addition to adjuvant systemic therapy: long-term results from the Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82 b and c randomized studies // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24. Р. 2268–2275. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16618947
Abdulkarim B.S., Cuartero J., Hanson J. et al. Increased risk of locoregional recurrence for women with T1-2N0 triple-negative breast cancer treated with modified radical mastectomy without adjuvant radiation therapy compared with breast-conserving therapy // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29. Р. 2852–2858. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21670451
Mehta V.K., Goffinet D. Postmastectomy radiation therapy after TRAM flap breast reconstruction // Breast J. 2004. Vol. 10. Р. 118–122. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15009038
Motwani S.B., Strom E.A., Schechter N.R. et al. The impact of immediate breast reconstruction on the technical delivery of postmastectomy radiotherapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2006. Vol. 66. Р. 76–82. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16765534
Goodwin A., Parker S., Ghersi D., Wilcken N. Post-operative radiotherapy for ductal carcinoma in situ of the breast — a systematic review of the randomised trials // Breast. 2009. Vol. 18, N 3. Р. 143–149.
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group; Darby S., McGale P. et al. Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10 801 women in 17 randomised trials // Lancet. 2011. Vol. 378. Р. 1707–1716.
Haviland J.S., Owen J.L., Dewar J. et al. The UK Standartisation of Breast Radiotherapy hypofractionination for treatment (START) of early breast-cancer: 10-year follow-up results of two randomized controlled trials // Lancet Oncol. 2013. Vol. 14. Р. 1086–1094.
Bartelink Н., Maingon P., Portmans P. 20-year results of the randomized «boost» versus «no boost» EORTC 22881-10882 trial // Lancet Oncol. 2015. Vol. 16, N 1. P. 47–46.
Budach W. et al. Adjuvant radiotherapy of regional lymph nodes in breast cancer — a meta-analysis of randomized trials // Radiat. Oncol. 2013. Vol. 8. Р. 267.

Глава 10. Системная химиотерапия

10.1. Цитотоксическая терапия

Химиотерапия — необходимая составляющая системного лечения РМЖ.
Может использоваться до операции (неоадъювантная), в послеоперационном периоде (адъювантная), при распространенных или диссеминированных формах.
Спектр препаратов, которые используются, достаточно широк и учитывает факт высокой чувствительности РМЖ к системной терапии (рис. 10-1).

Антрациклины

Первым представителем группы был даунорубицин, открытый в 1959 г.
Механизм противоопухолевого действия (рис. 10-2).
Механизм 1: при активации антрациклинов микросомами клетки происходит образование свободных радикалов, которые вызывают образование одиночных и двойных разрывов ДНК.
Механизм 2: ингибируют фермент топоизомераза 2 за счет образования комплекса «ДНК–антрациклин». Он изменяет структуру ДНК и расстраивает ее матричную активность в процессе репликации и транскрипции.
Основные препараты: доксорубицин, эпирубицин, пегилированный липосомальный доксорубицин.
Режимы введения и токсичность эпирубицина и доксорубицина представлены в табл. 10-1.

Рис. 10-1. Основные механизмы действия противоопухолевых препаратов

Таблица 10-1. Режимы введения и токсичность доксорубицина и эпирубицина
Препарат	Режим и дозы
Доксорубицин	Монотерапия — 60–75 мг/м² в/в каждые 3 нед или еженедельно 15–20 мг/м². В сочетании с другими цитостатиками — 45–60 мг/м² в/в каждые 3 нед
Эпирубицин	100–120 мг/м² каждые 3 нед, 15–25 мг/м² еженедельно в/в. При истощении костно-мозгового резерва — 75–90 мг/м² в/в

Рис. 10-2. Механизм действия антрациклинов

Основные побочные эффекты антрациклинов:

дозолимитирующее угнетение кроветворения (наиболее выражено на 10–14-е сутки);
тошнота, рвота, мукозиты, миелодиспластический синдром, вторичные лейкозы.

В первые 2–3 сут — явления острой кардиальной токсичности, хроническая — через месяцы или годы. Риск особенно возрастает, когда доза препарата превышает 450–500 мг/м² для доксорубицина и 900–1000 мг/м² для эпирубицина.

Доксорубицин пегилированный липосомальный.
Отличается длительной циркуляцией в кровотоке, что обеспечивает более высокую концентрацию препарата в опухоли по сравнению с традиционной формой.
На поверхности липосом располагаются липофильные полимеры, которые образуют выступающую над поверхностью оболочку, защищающую ее от фагоцитарной активности. Пегилированные липосомы имеют липидную матрицу с низкой проницаемостью и внутреннюю водную буферную систему, что позволяет доксорубицину надежно удерживаться внутри липосомы во время циркуляции. Малый диаметр липосомы позволяет ей беспрепятственно проникать через дефекты кровеносных сосудов опухоли, кумулируясь в опухолевой ткани. Только после этого доксорубицин может перейти в свою активную форму.
Пегилированный липосомальный доксорубицин отличается по токсичности:
- нейтропения, тошнота, рвота, алопеция и кардиотоксичность встречаются реже;
- характерно развитие ладонно-подошвенного синдрома.
Рекомендуемая доза препарата: 50 мг/м² в/в капельно 1 раз в 4 нед.
Рекомендован для использования только при метастатическом РМЖ.

Антимикротубулиновые агенты

Функции микротрубочек в клетке очень многообразны:
- структурные компоненты центриолей и веретена деления;
- задействованы в основных процессингах: митоз, цитокенез и везикулярный транспорт, поддержание формы клетки и расположения органелл в цитоплазме.
В зависимости от механизма антимикротубулиновые агенты делятся:
- на препараты, способствующие полимеризации и стабилизации — таксаны и эпотилоны;
- препараты, способствующие деполимеризации и дестабилизации — алкалоиды барвинка и галихондрины (рис. 10-3).

Рис. 10-3. Основные механизмы действия антимикротубулиновых препаратов

Таксаны (паклитаксел, доцетаксел, паклитаксел, связанный с альбумином)

Основной механизм действия таксанов приведен ниже (рис. 10-4).
Получили широкое распространение в клинической практике в 90-х годах прошлого века.
Механизм действия (см. рис. 10-4): при связывании со свободным тубулином таксаны повышают скорость и степень его полимеризации, что увеличивает скорость образования микротрубочек и их стабилизацию. Образование чрезмерного количества стабильных микротрубочек приводит к нарушению формирования веретена деления и к аресту клетки в G2/M-фазе. Дефектные микротрубочки также не могут осуществлять свою транспортную функцию.

Рис. 10-4. Основной механизм действия таксанов

Основные режимы использования и токсические эффекты представлены в табл. 10-2.

Системная токсичность: дозолимитирующее угнетение кроветворения, реакции гиперчувствительности — необходимы стандартная премедикация, кумулятивная нейротоксичность, мукозиты, алопеция, кожная токсичность, артралгии, миалгии, гепатотоксичность.

Таксаны могут использоваться как в монорежиме, так и в комбинации с другими цитостатиками.
При метастатическом раке: после антрациклинов с лечебной или адъювантной целью или в первой линии при прогрессировании.
В качестве адъювантной терапии раннего РМЖ.
В качестве неоадъювантной терапии местнораспространенного процесса.

Таблица 10-2. Режимы использования и системная токсичность паклитаксела и доцетаксела
Препарат	Режимы использования и дозы
Паклитаксел	175 мг/м² 1 раз в 3 нед (инфузия 3 ч). 80–100 мг/м² еженедельно. Эффективность выше
Доцетаксел	60–100 мг/м² в зависимости от режима в виде часовой инфузии 1 раз в 3 нед

Паклитаксел, связанный с альбумином

Представляет собой стабилизированный альбумином нанодисперсный паклитаксел.
Препарат не содержит основных растворителей стандартного паклитаксела, что способствует:
- хорошему проникновению в опухоль, так как он транспортируется альбумином;
- отсутствию основных токсических реакций классического паклитаксела.
Основные токсические эффекты:
- дозолимитирующее угнетение кроветворения лейко-, нейтропения (вплоть до фебрильной), анемия, реже тромбоцитопения;
- нейротоксичность;
- мукозиты;
- гепатотоксичность;
- алопеция;
- кожная токсичность;
- артралгии, миалгии.
Может использоваться в качестве второй и последующих линий при метастатическом РМЖ. Особенно при наличии противопоказаний к антрациклинам.
Рекомендуемая доза — 260 мг/м² в/в капельно 30 мин 1 раз в 3 нед. Премедикация не требуется.

Алкалоиды барвинка

К препаратам этой группы относятся винбластин и винкристин (природного происхождения), виндезин и винорелбин — полусинтетические производные винбластина.
Противоопухолевое действие препаратов обусловлено влиянием на клетки в фазе митоза и микротрубочки: препятствуют полимеризации тубулина, тормозят образование веретена деления и останавливают митоз в метафазе (рис. 10-5).
Они изменяют метаболизм аминокислот, циклический аденозинмонофосфат глутатиона, биосинтез нуклеиновых кислот и липидов, а также клеточное дыхание.

Рис. 10-5. Основной механизм противоопухолевого действия алкалоидов барвинка

Режимы введения, лекарственные формы, токсичности и показания к использованию винорелбина представлены в табл. 10-3.

Эпотилоны

Природного происхождения (выделены из Sorangium cellulosum ).
Механизм сходен с действием таксанов.

Таблица 10-3. Винорелбин (основные характеристики)
Лекарственная форма	Дозы и способ введения
Внутривенная	В монотерапии: 25–30 мг/м². Для пациентов с площадью поверхности тела ≥2 м² разовая доза не должна превышать 60 мг
Пероральная	Начальная доза — 60 мг/м² 1 раз в неделю. После третьего приема дозу увеличивают до 80 мг/м², если не было выраженной нейтропении. Для пациентов с площадью поверхности тела ≥2 м² разовая доза не должна превышать 120 мг/нед при дозе 60 мг/м² и 160 мг при дозе 80 мг/м²
Основные токсические эффекты		Показания к использованию
Дозолимитирующая нейтропения Нейротоксичность (иногда непроходимость) Гепатотоксичность Гастроинтестинальная токсичность Алопеция		Метастатический РМЖ после антрациклинов и таксанов. Может использоваться в монорежиме или в комбинации с капецитабином или таксанами

Иксабепилон

Полусинтетический аналог эпотилона.
Связывается с β-тубулином.
Обладает низкой чувствительностью к белку множественной лекарственной резистентности.
Рекомендуемая доза как в монорежиме, так и в комбинации с капецитабином равна 40 мг/м² в виде трехчасовой инфузии каждые 3 нед.

Необходима премедикация с использованием блокаторов Н1 и 2 рецепторов. При наличии в анамнезе гиперчувствительности к иксабепилону в премедикации используется гидрокортизон.

Рекомендован при местнораспространенном и метастатическом РМЖ в виде монотерапии при неэффективности терапии таксанами, капецитабином и антрациклинами. В комбинации с капецитабином при неэффективности терапии антрациклинами и таксанами, при резистентности к таксанам, а также при невозможности дальнейшей терапии антрациклинами.

Галихондрины

Выделены из морской губки.
По химической структуре относится к макролидам.
Связывается с тубулином, ингибирует полимеризацию микротрубочек, приводя к аресту клетки в митозе и апоптозу.

Эрибулин

Структурно модифицированный аналог галихондрина.
Тормозит фазу полимеризации микротрубочек, не влияя на фазу деполимеризации. Это приводит к секвестрации тубулина с формированием тубулиновых агрегатов, не обладающих функциональной активностью.
Рекомендуемая доза составляет 1,4 мг/м² в 1-й и 8-й дни каждые 3 нед в/в в течение 2–5 мин.
Эффективен в случаях резистентности к таксанам.
Рекомендован при местнораспространенном или метастатическом РМЖ у больных, ранее получавших не менее двух линий химиотерапии в монорежиме.
Основные виды токсичности: дозозависимая лейко- и нейтропения, анемия и тромбоцитопения, анорексия, электролитные нарушения, алопеция, гастроинтестинальная токсичность, полиневропатия, депрессия, бессонница.

Антиметаболиты

Основные механизмы противоопухолевого действия:
- ингибирование синтеза и репарации ДНК за счет подавления тимидилатсинтазной реакции путем конкуренции с производными урацила;
- инкорпорация в РНК с нарушением процессов трансляции;
- инкорпорация в ДНК с нарушением ее функций и синтеза.

Фторурацил

Структурный аналог пиримидина, циклозависим (наиболее активен в фазе синтеза).
Исходный препарат не активен. Противоопухолевая активность связана с трансформацией в активный метаболит в тканях организма.

Рис. 10-6. Механизм действия фторурацила

Основной механизм действия (рис. 10-6).
В основе механизма действия лежат блокада реакции метилирования дезоксиуридиловой кислоты и ее превращение в тимидиловую кислоту. Это приводит к дефициту тимидина и нарушению синтеза ДНК.

5-Фторуридинтрифосфат встраивается в РНК вместо уридинтрифосфата, что приводит к нарушению структуры и функциональной неполноценности РНК.

При РМЖ препарат в основном включен в полирежимы: CAF — химиотерапия циклофосфаном, доксорубицином и 5-фторурацилом; CMF — химиотерапия циклофосфаном, метотрексатом и 5-фторурацилом.

Рекомендуемая доза — 500–600 мг/м² в/в струйно.

Основные токсические эффекты: дозозависимое угнетение кроветворения, гастроинтестинальная токсичность, ишемия миокарда, аритмия, кожная токсичность, алопеция, тромбофлебиты.

Капецитабин

Производное фторпиримидинового карбоната.
В опухоли превращается в фторурацил, что приводит к значительной избирательности действия и снижению спектра системной токсичности (рис. 10-7).
Рекомендуемая доза монотерапии — 2,5 мг/м² в сутки (делится на два приема) 2 нед ежедневно. В комбинированном режиме может быть снижена до 1,5–2 мг/м² .
Основные показания к применению: диссеминированный РМЖ:
- при наличии противопоказаний к антрациклинам и таксанам;
- при неэффективности антрациклинов или таксанов;
- в монорежиме или комбинации с таксанами, винорелбином, иксабепилоном после антрациклинов.
Из других антиметаболитов при РМЖ наиболее востребованы метотрексат и гемцитабин.

Метотрексат

Является структурным аналогом фолиевой кислоты.
Основной механизм действия препарата представлен на рис. 10-8.

Рис. 10-7. Механизм действия капецитабина

Препарат подавляет синтез и репарацию ДНК, митоз, влияет на синтез РНК и белков.
Метотрексат обладает тератогенным действием.
Режим введения: пероральный и парентеральный. Обычно используются низкие дозы, что не требует прикрытия фолинатом кальция.
В самостоятельном варианте не применяется. Режимы использования представлены в табл. 10-4.
Дозолимитирующие виды токсичности:
- угнетение кроветворения (лейко- и нейтропения);
- нефротоксичность;
- гастроинтестинальная токсичность;
- повышение печеночных трансаминаз.

Рис. 10-8. Механизм действия метотрексата

Таблица 10-4. Схемы применения метотрексата при раке молочной железы
Схема	Дозы метотрексата
CMF Циклофосфамид (Циклофосфан^♠) + метотрексат + фторурацил CMFVP Циклофосфамид (Циклофосфан^♠) + метотрексат + фторурацил + винкристин + преднизолон	40 мг/м² и 0,7 мг/кг в неделю
Метрономный режим Циклофосфамид (Циклофосфан♠) + метотрексат	2,5 мг 2 раза в день в 1-й и 2-й дни каждой недели

Гемцитабин

Структурный аналог пиримидина.
Механизм действия препарата представлен на рис. 10-9.

Рис. 10-9. Механизм действия гемцитабина

Препарат наиболее активен в фазе синтеза.
Вводится внутривенно, так как при пероральном использовании большая часть инактивируется в желудочно-кишечном тракте.
Режим дозирования: 800–1200 мг/м² еженедельно в 1, 8 и 15-й дни с интервалом 4 нед.
Дозолимитирующая токсичность связана с угнетением кроветворения (нейтропения):
- тошнота, рвота, диарея;
- гриппоподобный синдром;
- пневмонит;
- кожная сыпь;
- увеличение печеночных трансаминаз.

Алкилирующие препараты

В основе противоопухолевого действия этих препаратов лежит активация реакции алкилирования — присоединение алкильной группы цитостатика в молекуле ДНК. Это приводит к образованию дефектной РНК и синтезу неполноценных белков.
Из алкилирующих агентов при РМЖ используют циклофосфамид и препараты платины (цисплатин, карбоплатин).

Циклофосфамид

Основной механизм действия препарата представлен на рис. 10-10.

Рис. 10-10. Механизм действия циклофосфамида

Исходное вещество неактивно, активны трансформированные в печени метаболиты.
При длительном использовании возможно развитие вторичных опухолей (миело- и лимфопролиферативные заболевания, рак мочевого пузыря и печеночной лоханки).
Назначается как в таблетированном варианте, так и в парентеральном.
Рекомендуемые дозы:
- 100 мг/м² в сутки в 1–14-й день каждые 3–4 нед (пероральный вариант );
- 500–600 мг/м² 1–2 раза в 3–4 нед (парентерально );
- 50 мг/сут внутрь ежедневно (метрономный вариант ) в комбинации с метотрексатом, летрозолом, трастузумабом и др.
Основные виды токсичности:
- нейтропения;
- геморрагический цистит;
- гастроинтестинальная токсичность;
- токсический гепатит;
- алопеция, мукозит.

Производные платины

Цитотоксический эффект обусловлен возможностью данных препаратов образовывать ковалентные связи с ДНК, подавлять биосинтез нуклеиновых кислот, вызывая гибель клетки.
При РМЖ применяются цисплатин и карбоплатин.

Цисплатин

Основной механизм характеризует рис. 10-11.

Рис. 10-11. Механизм противоопухолевого действия цисплатина

Препарат не обладает фазоспецифичностью в клеточном цикле.
Рекомендуемые дозы: 75–100 мг/м² каждые 3 нед или 50–60 мг/м² еженедельно с пре- и постгидратацией при условии достаточного диуреза.
Оптимальны комбинации с другими противоопухолевыми агентами. Эффективность в монорежиме ниже.
Наиболее эффективны комбинации с таксанами. Комбинации с винорелбином, этопозидом, фторпиримидинами эффективны при резистентности к антрациклинам.
Высокоэффективны при BRCA-1-ассоциированном РМЖ.
Основные токсические эффекты:
- нефротоксичность;
- электролитные нарушения;
- гастроинтестинальная токсичность;
- угнетение кроветворения (все три ростка);
- нейротоксичность;
- ототоксичность;
- гепатотоксичность;
- сосудистые нарушения.

Карбоплатин

Основной механизм характеризует рис. 10-12.
Расчет необходимой дозы карбоплатина производится индивидуально по представленным ниже параметрам и зависит от того, в какой линии его планируется использовать (рис. 10-13).

Рис. 10-12. Механизм действия карбоплатина

Рис. 10-13. Расчет дозы карбоплатина

Основные токсические эффекты:
- дозолимитирующее угнетение кроветворения (особенно тромбоцитопения с максимальным падением на 21-й день);
- гастроинтестинальная токсичность;
- нефротоксичность менее выражена, чем у цисплатина;
- нейротоксичность менее выражена, чем у цисплатина.

Молекулярно-направленная (таргетная) терапия

Подразумевает использование противоопухолевых агентов направленного действия на различные звенья сигнальных каскадов, играющих ключевую роль в опухолевой прогрессии.

Анти-Her2 агенты

К ним относятся: трастузумаб, лапатиниб, пертузумаб (рис. 10-14).
Механизм действия трастузумаба представлен на рис. 10-15.
Препарат представляет собой гуманизированное моноклональное антитело класса иммуноглобулинов.
Трастузумаб селективно связывается с внеклеточным доменом рецептора НЕR2 на поверхности опухолевых клеток, блокируя начальное звено сигнального каскада активации пролиферации.
Кроме этого, трастузумаб уменьшает протеолитический распад внеклеточного домена НЕR2.

Рис. 10-14. Анти-НЕR2 молекулярно-направленные агенты

Рис. 10-15. Основной механизм действия трастузумаба

Основные показания к использованию — первичный и метастатический НЕR2, позитивный РМЖ:
- еженедельно, нагрузочная доза 4 мг/кг, 90-минутная инфузия; далее по 2 мг/кг 1 раз в неделю;
- 1 раз в 3 нед: нагрузочная доза — 8 мг/кг, 90-минутная инфузия, далее доза равна 6 мг/кг; при хорошей переносимости вводить можно 30 мин.
При раннем раке вводится адъювантно после антрациклинов в комбинации с таксанами; в комбинации с таксолом и карбоплатином; после окончания лучевой терапии.
При местнораспространенном раке используется вместе с химиотерапией (неоадъювантной), затем адъювантно, в монорежиме.
При метастатическом раке — первая линия в комбинации с таксанами, или в монотерапии после одной и более линий цитостатиков, или в комбинации с ингибиторами ароматазы при рецепторопозитивной болезни в группе менопаузальных больных.
Токсические эффекты:
- острые инфузионные реакции (лихорадка, гипотония, бронхоспазм и т.д.);
- кардиотоксичность.
Необходим кардиомониторинг каждые 3 мес.

Трастузумаб эмтанзин (T-DM1)

Представляет собой конъюгат трастузумаба с химиопрепаратом [цитотоксин мертансин (DM1)].
Благодаря таргетному эффекту антитело обеспечивает доставку непосредственно к опухоли мощного цитотоксического средства, введение которого в организм иным способом невозможно.
Механизм действия представлен на рис. 10-16.

Рис. 10-16. Механизм действия Т-DM1

Гуманизированное моноклональное антитело (трастузумаб) связывается с HER2-позитивными опухолевыми клетками и блокирует сигнальную систему, обеспечивающую их рост и выживаемость, а также стимулирует иммунную систему для борьбы с опухолью. После связывания трастузумаба эмтансин (DM1) интернализируется в опухолевые клетки и содержащие DM1 метаболиты конъюгата разрушают их изнутри.
Данный конъюгат является стабильным, он не метаболизируется вне опухолевых клеток, что делает цитотоксическое средство неактивным до его попадания в них.
Эта особенность минимизирует действие химиопрепарата на нормальные клетки организма.
Спектр токсичности препарата значительно приемлемее, чем у трастузумаба. Основные токсические эффекты:
- утомляемость;
- тошнота;
- лихорадка;
- повышение трансаминаз в печени;
- тромбоцитопения.

Лапатиниб

Обратимый селективный ингибитор внутриклеточных тирозинкиназ рецепторов Her1 и Her2.
Механизм действия лапатиниба представлен на рис. 10-17.

Рис. 10-17. Механизм лекарственного действия лапатиниба

Рекомендованная суточная доза принимается за 1 ч до или через 1 ч после еды. Пропущенная доза не восполняется.
В монотерапии эффективность лапатиниба невелика. Чаще его комбинируют:
- с капецитабином — по 2000 мг/м² каждые 12 ч ежедневно с 1-го по 14-й день каждый 21 день. В этом случае доза лапатиниба — 1250 мг (5 таблеток) однократно ежедневно.

Когорта пациенток: Her2-положительный распространенный РМЖ, после антрациклинов, таксанов, трастузумаба. Метастатическое поражение головного мозга, в первой линии:

с ингибиторами ароматазы — в стандартных дозах. Доза лапатиниба — 1500 мг (6 таблеток) однократно ежедневно.

Когорта пациенток: рецептороположительный Her2-положительный. Распространенный РМЖ.

Системная токсичность:
- диарея;
- тошнота, рвота, анорексия;
- кожная токсичность;
- алопеция, носовые кровотечения при совместном применении с капецитабином.

Пертузумаб

Синергист трастузумаба.
Пертузумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с отвечающим за димеризацию внеклеточным субдоменом II HER2 (рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа). Связывание пертузумаба с субдоменом II блокирует процесс лиганд-зависимой гетеродимеризации HER2 с другими белками семейства HER , включая EGFR (рецептор эпидермального фактора роста человека), HER3 (рецептор эпидермального фактора роста человека 3-го типа) и HER4 (рецептор эпидермального фактора роста человека 4-го типа). Таким образом, пертузумаб ингибирует лиганд-инициированную передачу внутриклеточных сигналов по двум основным сигнальным путям: путь митоген-активированной протеинкиназы и путь PI3K. Угнетение данных сигнальных путей способно привести к остановке роста клеток и апоптозу. Кроме того, пертузумаб способствует активации антителозависимой клеточной цитотоксичности (рис. 10-18).
Механиз действия пертузумаба показан на рис. 10-19.
Режим дозирования: нагрузочная доза препарата пертузумаба составляет 840 мг в виде 60-минутной в/в капельной инфузии. Далее через 3 нед и каждые 3 нед вводится поддерживающая доза 420 мг в виде 30–60-минутной инфузии.
При совместном использовании с трастузумабом пертузумаб и трастузумаб необходимо применять только последовательно (в любой последовательности). Дозы трастузумаба:
- нагрузочная доза — 8 мг на 1 кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии; поддерживающая доза — 6 мг на 1 кг массы тела каждые 3 нед в виде в/в капельной инфузии в течение 30–90 мин. Поддерживающая доза вводится через 3 нед после нагрузочной;
- п/к — фиксированная доза 600 мг каждые 3 нед независимо от массы тела пациента; нагрузочная доза не требуется.

Рис. 10-18. Действие трастузумаба и пертузумаба на опухолевую клетку

Рис. 10-19. Механизм действия пертузумаба

При совместном использовании с таксанами и трастузумабом пертузумаб и трастузумаб следует вводить до введения таксана.
- Рекомендуемая начальная доза доцетаксела составляет 75 мг/м² в виде в/в инфузии, после чего препарат следует вводить каждые 3 нед. При хорошей переносимости в первом цикле доза доцетаксела в последующих циклах может быть увеличена до 100 мг/м² , если пациент одновременно не получает карбоплатин.
У пациентов, получающих лечение по схеме на основе антрациклинов, пертузумаб и трастузумаб следует вводить после завершения введения антрациклина.
В качестве неоадъювантной терапии пертузумаб рекомендуется вводить в течение 3–6 циклов в комбинации с трастузумабом и химиотерапией в соответствии с выбранной схемой лечения:
- 4 цикла терапии пертузумабом в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, затем 3 цикла постоперационной терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом (FEC);
- 3 или 4 цикла предоперационной терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом, затем 3 или 4 цикла терапии пертузумабом в комбинации с трастузумабом и доцетакселом;
- 6 циклов терапии пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом в комбинации с карбоплатином (увеличение дозы доцетаксела выше 75 мг/м² не рекомендовано);
- 4 цикла предоперационной терапии доксорубицином и циклофосфамидом каждые 2 нед (химиотерапия с сокращенными интервалами), затем 4 предоперационных цикла терапии пертузумабом в комбинации с трастузумабом и паклитакселом (рекомендуемая доза паклитаксела составляет 80 мг/м² в виде в/в инфузии 1 раз в неделю).

Пациентам, начавшим применение пертузумаба в комбинации с трастузумабом в качестве неоадъювантной терапии, следует продолжать лечение в адъювантной терапии (в общем — 1 год).

В адъювантной терапии пертузумаб следует вводить в комбинации с трастузумабом до момента, когда общая продолжительность терапии составит 1 год (максимум 18 циклов), или до прогрессирования заболевания, или до развития неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что произойдет раньше.

Схемы лечения:
- 3 или 4 цикла терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом (FEC) или фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (FAC), затем 3 или 4 цикла терапии доцетакселом или 12 циклов терапии паклитакселом 1 раз в неделю;
- 4 цикла терапии доксорубицином и циклофосфамидом (АС) или эпирубицином и циклофосфамидом (ЕС), затем 3 или 4 цикла терапии доцетакселом или 12 циклов терапии паклитакселом 1 раз в неделю;
- 6 циклов терапии доцетакселом в комбинации с карбоплатином.
Основные показания к применению:
- метастатический РМЖ. В комбинации с трастузумабом и доцетакселом при метастатическом или местнорецидивирующем, неоперабельном РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 при отсутствии ранее проводимой HER2-специфичной терапии или химиотерапии по поводу метастатического заболевания;
- неметастатический РМЖ.

В комбинации с трастузумабом и химиотерапией:

в качестве неоадъювантной терапии при местнораспространенном, отечно-инфильтративном или раннем (первично операбельном) РМЖ (диаметр опухоли >2 см или с поражением ЛУ) с гиперэкспрессией HER2 в составе полной схемы лечения раннего РМЖ;
в качестве адъювантной терапии раннего (первично операбельного) РМЖ с гиперэкспрессией HER2.

Системная токсичность:
- нейтропения, анемия, фебрильная нейтропения (в том числе с летальным исходом), лейкопения;
- инфузионные реакции, часто — гиперчувствительность;
- снижение аппетита;
- бессонница, астения, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), головная боль, периферическая невропатия, головокружение, повышенная утомляемость, парестезия;
- повышенное слезоотделение;
- «приливы», нарушение функции левого желудочка;
- носовое кровотечение, назофарингит, кашель, одышка;
- диарея, тошнота, рвота, стоматит, запор, диспепсия;
- алопеция, сыпь, патология ногтей, зуд, сухость кожи, паронихий;
- артралгия, миалгия;
- воспаление слизистых оболочек различной локализации, повышение температуры тела, периферические отеки, боль (например, в животе, конечностях, спине, груди, вверху живота, костная, костно-мышечная боль), инфекции верхних дыхательных путей, озноб.

Ингибиторы mTOR

Эверолимус

Производное сиролимуса (рапамицин).
Основной механизм действия представлен на рис. 10-20.

Рис. 10-20. Механизм действия эверолимуса

Препарат угнетает передачу пролиферативного сигнала путем ингибирования серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих).
За счет специфического ингибирования комплекса mTORС1 через связывание с внутриклеточным рецепторным белком FKBP-12.
Рекомендуемая доза — 10 мг внутрь 1 раз в сутки. При выраженной системной токсичности дозу препарата можно снизить до 5 мг/сут. После стихания побочных эффектов — возвращение к прежней дозе.
Обычно используется в комбинации с ингибиторами ароматазы при прогрессирующем гормоночувствительном РМЖ.
Наиболее частые нежелательные эффкты:
- стоматит;
- снижение аппетита, изменение вкуса, тошнота, диарея;
- сухость кожи, изменение ногтей, сыпь;
- астения;
- инфекции;
- пневмонит;
- гипертермия.

Антиангиогенная терапияБевацизумаб

Рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, селективно связывающееся с фактором роста эндотелия сосудов, инактивирует его и препятствует связи с рецептором для последующего ангиогенеза.
Механизм действия препарата представлен на рис. 10-21.
Рекомендуемая доза — 10 мг/кг каждые 2 нед в комбинации с паклитакселом.
Категории больных: в России — метастатический РМЖ, в Европе — в первой линии в сочетании с паклитакселом или капецитабином при условии, что другое лечение не может быть использовано.
Токсические эффекты:
- артериальная гипертензия;
- протеинурия, вплоть до нефротического отека;

Рис. 10-21. Механизм действия бевацизумаба

кровотечения;
стенокардия;
инсульт, инфаркт;
перфорации желудочно-кишечного тракта.

Примечания

Антрациклины могут быть первой опцией перед безантрациклиновыми режимами при HER2+ болезни.
По данным рандомизированных исследований, добавление таксанов к антрациклинам улучшает результативность лечения.
Режим СMF можно назначать одновременно с лучевой терапией.
Все остальные варианты должны использоваться до нее.
Химиотерапию и эндокринотерапию в адъювантном режиме необходимо использовать последовательно: эндокринотерапию назначают после химиотерапии.
Nab-паклитаксел может быть заменен по медицинским показаниям (гиперчувствительность) на паклитаксел или доцетаксел. Доза Nab-паклитаксела не должна превышать 125 мг/м².
Все больные с HER2+N+ заболеванием в адъювантном режиме должны получать трастузумаб.
Комбинация после трастузумаба доксорубицин + циклофосфамид (АС) является оптимальной.
Пертузумаб в адъювантном режиме может применяться при Т ≥2 см или N1 HER2+ раннем раке. Пациенты, не получавшие его в неоадъюванте, должны получать пертузумаб в адъювантном режиме.
Необходимо избегать одновременного применения пертузумаба, трастузумаба и антрациклинов, так как усиливается кардиальная токсичность.
Паклитаксел и трастузумаб могут обсуждаться для пациенток низкого риска стадии I, HER2+ болезни, особенно те, которые не могут рассчитывать на другую стандартную терапию.
При назначении таргетной терапии необходим контроль фракции выброса левого желеудочка (до лечения и в динамике лечения трастузумабом и пертузумабом).

Список литературы

Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. Рак молочной железы, биология, местное и системное лечение. Москва: СИМК, 2014. 347 с.
Лекарственная терапия рака молочной железы / под ред. Н.И. Переводчиковой, М.Б. Стениной. Москва: СРМ, 2013. 284 с.
Практические рекомендации Российского общества клинической онкологии // Злокачественные опухоли. 2019. Т. 9, № 3S2.
Стенина М.Б., Жукова Л.Г., Королева И.А. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению инвазивного рака молочной железы // Злокачественные опухоли. 2016. № 4. Спецвып. 2. С. 97–122.
Coates A.S., Winer E.P., Goldhirsch A. et al. Tailoring therapies — improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015 // Ann. Oncol. 2015. Vol. 26. Р. 1533–1546.
Gradishar W.J. et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast cancer. Version 2. 2016.
Davies C., Pan H., Godwin J. et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomized trial // Lancet. 2013. Vol. 381. Р. 805–816.
Masuda H., Baggerly K.A., Wang Y. et al. Differential response to neoadjuvant chemotherapy among 7 triple-negative breast cancer molecular subtypes // Clin. Cancer Res. 2013. Vol. 19. Р. 5533–5540.
von Minckwitz G., Hahnen E., Fasching P.A. et al. Pathological complete response (pCR) rates after carboplatin-containing neoadjuvant chemotherapy in patients with germline BRCA (gBRCA) mutation and triple-negative breast cancer (TNBC): results from GeparSixto // J. Clin. Oncol. 2014. Vol. 32, N 5s. Abstr 1005.
Tutt A., Ellis P., Kilburn L.S. et al. TNT: a randomized phase III trial of carboplatin © compared with docetaxel (D) for patients with metastatic or recurrent locally advanced triple negative or BRCA1/2 breast cancer (CRUK/07/012) // Cancer Res. Suppl. 2014. Vol. 75. Abstr. S3-01.
Chekhun V.F., Zhylchuk V.E., Lukyanova N.Y. Expression of drug resistance proteins in triplereceptor-negative tumors as the basis of individualized therapy of the breast cancer patients // Exp. Oncol. 2009. Vol. 31, N 2. Р. 123–124.
Baselga J., Swain S.M. Novel anticancer targets: revisiting ERBB2 and discovering ERBB3 // Nat. Rev. Cancer. 2009. Vol. 9, N 7. Р. 463–475.
Slamon D.J., Clark G.M., Wong S.G. et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER2/neu oncogene // Science.1987. Vol. 235, N 4785. Р. 177–182.
Tubbs R.R., Pettay J.D., Roche P.C. et al. Discrepancies in clinical laboratory testing of eligibility for trastuzumab therapy: apparent immunohistochemical false-positives do not get the message // J. Clin. Oncol. 2001. Vol. 19. Р. 2714–2721. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11352964
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group; Peto R., Davies C. et al. Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100 000 women in 123 randomised trials // Lancet. 2012. Vol. 379. Р. 432–444. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22152853
Olivotto I.A., Bajdik C.D., Ravdin P.M. et al. Population-based validation of the prognostic model ADJUVANT! for early breast cancer // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. Р. 2716–2725. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15837986
Pritchard K.I., Shepherd L.E., O’Malley F.P. et al. HER2 and responsiveness of breast cancer to adjuvant chemotherapy // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354. Р. 2103–2111. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16707747
Dressler L.G., Berry D.A., Broadwater G. et al. Comparison of HER2 status by fluorescence in situ hybridization and immunohistochemistry to predict benefit from dose escalation of adjuvant doxorubicin-based therapy in node-positive breast cancer patients // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. Р. 4287–4297. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15994142
Joensuu H., Kellokumpu-Lehtinen P., Bono P. et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354. Р. 809–820. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16495393
Goldhirsch A., Piccart-Gebhart M., Procter M. et al. HERA TRIAL: 2 years versus 1 year of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in women with HER2-positive early breast cancer at 8 years of median follow up // Cancer Res. 2012. Vol. 72. Abstr. S5-2. URL: http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/content/meeting_abstract/72/24_MeetingAbstracts/S5-2
Slamon D., Eiermann W., Robert N. et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365. Р. 1273–1283. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21991949
Hormone therapy with or without combination chemotherapy in treating women who have undergone surgery for node-negative breast cancer (The TAILORx Trial). Clinical Trial. URL: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00310180?term=TAILORx&rank=2
A phase III, randomized clinical trial of standard adjuvant endocrine therapy +/– chemotherapy in patients with 1–3 positive nodes, hormone receptor-positive and HER2-negative breast cancer with recurrence score (RS) of 25 or less. RXPONDER: a clinical trial RX for positive node, endocrine responsive breast cancer. Clinical Trial. URL: http://clinicaltrials.gov/show/NCT01272037
MINDACT (Microarray In Node-Negative and 1 to 3 positive lymph node disease may avoid chemotherapy): a prospective, randomized study comparing the 70-Gene signature with the common clinical pathological criteria in selecting patients for adjuvant chemotherapy in breast cancer with 0 to 3 positive nodes. Clinical Trial. URL: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00433589?term=NCT00433589&rank=1
Piccart M., Rutgers E., van’ t Veer L. et al. Primary analysis of the EORTC 10041/BIG 3-04 MINDACT study: a prospective, randomized study evaluating the clinical utility of the 70-gene signature (MammaPrint) combined with common clinical-pathological criteria for selection of patients for adjuvant chemotherapy in breast cancer with 0 to 3 positive nodes // Proceedings of the 107th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2016 Apr 16–20. New Orleans, Louisiana: AACR, 2016. Abstr. CT039.
Mauri D., Pavlidis N., Ioannidis J.P. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis // J. Natl Cancer. Inst. 2005. Vol. 97. Р. 188–194. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15687361
Rastogi P., Anderson S.J., Bear H.D. et al. Preoperative chemotherapy: updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B-18 and B-27 // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. Р. 778–785. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18258986
Gralow J.R., Burstein H.J., Wood W. et al. Preoperative therapy in invasive breast cancer: pathologic assessment and systemic therapy issues in operable disease // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. Р. 814–819. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18258991
Killelea B.K., Yang V.Q., Mougalian S. et al. Neoadjuvant chemotherapy for breast cancer increases the rate of breast conservation: results from the National Cancer Database // J. Am. Coll. Surg. 2015. Vol. 220. Р. 1063–1069. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25868410
Cortazar P., Zhang L., Untch M. et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis // Lancet. 2014. Vol. 384. Р. 164–172. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24529560
von Minckwitz G., Untch M., Blohmer J.U. et al. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes // J. Clin. Oncol. 2012. Vol. 30. Р. 1796–1804. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22508812
Petrelli F., Borgonovo K., Cabiddu M. et al. Neoadjuvant chemotherapy and concomitant trastuzumab in breast cancer: a pooled analysis of two randomized trials // Anticancer Drugs. 2011. Vol. 22. Р. 128–207. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21218604
Piccart-Gebhart M.H.A., de Azambuja E. et al. The association between event-free survival and pathological complete response to neoadjuvant lapatinib, trastuzumab or their combination in HER2-positive breast cancer. Survival follow-up analysis of the NeoALTTO study (BIG 1–06) // Cancer Res. 2014. Vol. 73, N 24. Abstr. S1-01.
Gianni L., Pienkowski T., Im Y.H. et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial // Lancet Oncol. 2012. Vol. 13. Р. 25–32. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22153890
Gianni L., Pienkowski T., Im Y.-H. et al. Five-year analysis of the phase II NeoSphere trial evaluating four cycles of neoadjuvant docetaxel (D) and/or trastuzumab (T) and/or pertuzumab (P) // ASCO Meeting Abstracts. 2015. Vol. 33. Abstr. 505. URL: http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/33/15_suppl/505
Schneeweiss A., Chia S., Hickish T. et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracyclinecontaining and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA) // Ann. Oncol. 2013. Vol. 24. Р. 2278–2284. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23704196
Roche H., Fumoleau P., Spielmann M. et al. Sequential adjuvant epirubicin-based and docetaxel chemotherapy for node-positive breast cancer patients: the FNCLCC PACS 01 Trial // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24. Р. 5664–5671. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17116941
Mamounas E., Bryant J., Lembersky B. et al. Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: results from NSABP B-28 // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. Р. 3686–3696. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15897552
Citron M.L., Berry D.A., Cirrincione C. et al. Randomized trial of dosedense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741 // J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 21. Р. 1431–1439. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12668651
Sparano J., Wang M., Martino S. et al. Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. Р. 1663–1671. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18420499
Jones S., Holmes F.A., O’Shaughnessy J. et al. Docetaxel with cyclophosphamide is associated with an overall survival benefit compared with doxorubicin and cyclophosphamide: 7-year follow-up of US Oncology Research trial 9735 // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. Р. 1177–1183. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19204201
Samuel J.A., Wilson J.W., Bandos H. et al. Abstract S3-02: NSABP B-36: a randomized phase III trial comparing six cycles of 5-fluorouracil (5-FU), epirubicin, and cyclophosphamide (FEC) to four cycles of adriamycin and cyclophosphamide (AC) in patients (pts) with nodenegative breast cancer // Cancer Res. 2015. Vol. 75. Abstr. S3-02. URL: http://cancerres.aacrjournals.org/content/75/9_Supplement/S3-02.abstract
Ganz P.A., Wilson J.W., Bandos H. et al. Abstract P3-12-01: impact of treatment on quality of life (QOL) and menstrual history (MH) in the NSABP B-36: a randomized phase III trial comparing six cycles of 5-fluorouracil (5-FU), epirubicin, and cyclophosphamide (FEC) to four cycles of adriamycin and cyclophosphamide // Cancer Res. 2015. Vol. 75. Abstr. P3-12-01. URL: http://cancerres.aacrjournals.org/content/75/9_Supplement/P3-12-01.abstract
Levine M., Pritchard K., Bramwell V. et al. Randomized trial comparing cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in premenopausal women with node-positive breast cancer: update of National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Trial MA5 // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. Р. 5166–5170. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16051958
Sparano J.A., Zhao F., Martino S. et al. Ten year update of E1199: phase III study of doxorubicin-cyclophosphamide followed by paclitaxel or docetaxel given every 3 weeks or weekly in patients with axillary nodepositive or high-risk node-negative breast cancer // San Antonio Breast Cancer Symposium. Oral Presentation. 2014. Abstr. S3-03.
Swain S.M., Jeong J.-H., Geyer C.E. et al. NSABP B-30: definitive analysis of patient outcome from a randomized trial evaluating different schedules and combinations of adjuvant therapy containing doxorubicin, docetaxel and cyclophosphamide in women with operable, node-positive breast cancer // Cancer Res. 2009. Vol. 69, suppl. 1. Abstr. 75. URL: http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/content/meeting_abstract/69/2_MeetingAbstracts/75
Muss H.B., Berry D.A., Cirrincione C.T. et al. Adjuvant chemotherapy in older women with early-stage breast cancer // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. Р. 2055–2065. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19439741
Joensuu H., Bono P., Kataja V. et al. Fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide with either docetaxel or vinorelbine, with or without trastuzumab, as adjuvant treatments of breast cancer: final results of the FinHer Trial // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. Р. 5685–5692. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19884557
Perez E.A., Romond E.H., Suman V.J. et al. Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B-31 // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29. Р. 3366–3373. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21768458
Gianni L., Dafni U., Gelber R.D. et al. Treatment with trastuzumab for 1 year after adjuvant chemotherapy in patients with HER2-positive early breast cancer: a 4-year follow-up of a randomised controlled trial // Lancet Oncol. 2011. Vol. 12. Р. 236–244. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21354370
Perez E.A., Suman V.J., Davidson N.E. et al. Cardiac safety analysis of doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel with or without trastuzumab in the North Central Cancer Treatment Group No. 9831 adjuvant breast cancer trial // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. Р. 1231–1238. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18250349
Tan-Chiu E., Yothers G., Romond E. et al. Assessment of cardiac dysfunction in a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel, with or without trastuzumab as adjuvant therapy in node-positive, human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: NSABP B-31 // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. Р. 7811–7819. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16258083
Geyer C.E. Jr, Bryant J.L., Romond E.H. et al. Update of cardiac dysfunction on NSABP B-31, a randomized trial of sequential doxorubicin/cyclophosphamide (AC)→paclitaxel (T) vs AC→T with trastuzumab (H) // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24, suppl. 18. Abstr. 581. URL: http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/24/18_suppl/581
Telli M.L., Hunt S.A., Carlson R.W., Guardino A.E. Trastuzumabrelated cardiotoxicity: calling into question the concept of reversibility // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. Р. 3525–3533. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17687157
Pivot X., Romieu G., Debled M. et al. 6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab for patients with HER2-positive early breast cancer (PHARE): a randomised phase 3 trial // Lancet Oncol. 2013. Vol. 14. Р. 741–748. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23764181
Goldhirsch A., Gelber R.D., Piccart-Gebhart M.J. et al. 2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer (HERA): an open-label, randomised controlled trial // Lancet. 2013. Vol. 382. Р. 1021–1028. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23871490
O’Sullivan C., Holmes E., Spielmann M. et al. The prognosis of small HER2+ breast cancers: a meta-analysis of the randomized trastuzumab trials // San Antonio Breast Cancer Symposium Meeting Abstracts. 2013. Abstr. S6-03.
Zhou Q., Yin W., Du Y., Lu J. For or against adjuvant trastuzumab for pT1a-bN0M0 breast cancer patients with HER2-positive tumors: a meta-analysis of published literatures // PLoS One. 2014. Vol. 9. Article ID e83646. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24392090
Tolaney S., Barry W., Dang C. et al. A phase II study of adjuvant paclitaxel (T) and trastuzumab (H) (APT trial) for node-negative, HER2- positive breast cancer (BC) // San Antonio Breast Symposium Meeting Abstracts. 2013. Abstr. S1-04
Piccart-Gebhart M.J., Holmes A.P., Baselga J. et al. First results from the phase III ALTTO trial (BIG 2-06; NCCTG [Alliance] N063D) comparing one year of anti-HER2 therapy with lapatinib alone (L), trastuzumab alone (T), their sequence (T→L), or their combination (T+L) in the adjuvant treatment of HER2-positive early breast cancer (EBC) // ASCO Meeting Abstracts. 2014. Vol. 32. Abstr. LBA4. URL: http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/32/18_suppl/LBA4
Swain S., Kim S.-B., Cortes J. et al. Confirmatory overall survival (OS) analysis of CLEOPATRA: a randomized, double-blind, placebocontrolled Phase III study with pertuzumab (P), trastuzumab (T), and docetaxel (D) in patients (pts) with HER2-positive first-line (1L) metastatic breast cancer (MBC) // Cancer Res. 2012. Vol. 72. Absrt. P5-18-26. URL: http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/content/meeting_abstract/72/24_MeetingAbstracts/P5-18-26
von M.G., Baselga J., Bradbury I. et al. Adjuvant Pertuzumab and Herceptin IN IniTial TherapY of Breast Cancer: APHINITY (BIG 4–11/BO25126/TOC4939g) // Cancer Res. 2011. Vol. 71, suppl. 24. Abstr. OT1-02-04.
A randomized multicenter, double-blind, placebo-controlled comparison of chemotherapy plus trastuzumab plus placebo versus chemotherapy plus trastuzumab plus pertuzumab as adjuvant therapyin patients with operable HER2-positive primary breast cancer. Clinical Trial. URL: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01358877
Tolaney S.M., Barry W.T., Dang C.T. et al. Adjuvant paclitaxel and trastuzumab for node-negative, HER2-positive breast cancer // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372. Р. 134–141. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25564897
von Minckwitz G., Schneeweiss A., Loibl S. et al. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial // Lancet Oncol. 2014. Vol. 15. Р. 747–756. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24794243
Hennessy B.T., Gonzalez-Angulo A.M., Hortobagyi G.N. et al. Disease-free and overall survival after pathologic complete disease remission of cytologically proven inflammatory breast carcinoma axillary lymph node metastases after primary systemic chemotherapy // Cancer. 2006. Vol. 106. Р. 1000–1006. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16444747
Gianni L., Eiermann W., Semiglazov V. et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomized controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort // Lancet. 2010. Vol. 375. Р. 377–384. URL: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140673609619644
Hurley J., Doliny P., Reis I. et al. Docetaxel, cisplatin, and trastuzumab as primary systemic therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced breast cancer // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24. Р. 1831–1838. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16549824
Limentani S.A., Brufsky A.M., Erban J.K. et al. Phase II study of neoadjuvant docetaxel, vinorelbine, and trastuzumab followed by surgery and adjuvant doxorubicin plus cyclophosphamide in women with human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing locally advanced breast cancer // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. Р. 1232–1238. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17296975
Boussen H., Cristofanilli M., Zaks T. et al. Phase II study to evaluate the efficacy and safety of neoadjuvant lapatinib plus paclitaxel in patients with inflammatory breast cancer // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. Р. 3248–3255. URL: http://jco.ascopubs.org/content/28/20/3248.abstract
Jones S., Holmes F.A., O’Shaughnessy J. et al. Docetaxel with cyclophosphamide is associated with an overall survival benefit compared with doxorubicin and cyclophosphamide: 7-year follow-up of US Oncology Research trial 9735 // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. Р. 1177–1183. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19204201
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials // Lancet. 1998. Vol. 352. Р. 930–942. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9752815
Watanabe T., Kuranami M., Inoue K. et al. Phase III trial comparing 4-cycle doxorubicin plus cyclophosphamide followed by 4-cycle taxan with 8-cycle taxan as adjuvant therapy for node-positive breast cancer: results of N-SAS-BC02 trial // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27, suppl. 15. Abstr. 516. URL: http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/27/15S/516
Samuel J.A., Wilson J.W., Bandos H. et al. Abstract S3-02: NSABP B-36: a randomized phase III trial comparing six cycles of 5-fluorouracil (5-FU), epirubicin, and cyclophosphamide (FEC) to four cycles of adriamycin and cyclophosphamide (AC) in patients (pts) with nodenegative breast cancer // Cancer Res. 2015. Vol. 75. Abstr. S3-02. URL: http://cancerres.aacrjournals.org/content/75/9_Supplement/S3-02.abstract
Ganz P.A., Wilson J.W., Bandos H. et al. Abstract P3-12-01: impact of treatment on quality of life (QOL) and menstrual history (MH) in the NSABP B-36: a randomized phase III trial comparing six cycles of 5-fluorouracil (5-FU), epirubicin, and cyclophosphamide (FEC) to four cycles of adriamycin and cyclophosphamide // Cancer Res. 2015. Vol. 75. Abstr. P3-12-01. URL: http://cancerres.aacrjournals.org/content/75/9_Supplement/P3-12-01.abstract
Sparano J.A., Martino S. et al. Ten year update of E1199: Phase III study of doxorubicin-cyclophosphamide followed by paclitaxel or docetaxel given every 3 weeks or weekly in patients with axillary nodepositive or high-risk node-negative breast cancer // San Antonio Breast Cancer Symposium. Oral Presentation. 2014. Abstr. S3-03.
Swain S.M., Jeong J.-H., Geyer C.E. et al. NSABP B-30: definitive analysis of patient outcome from a randomized trial evaluating different schedules and combinations of adjuvant therapy containing doxorubicin, docetaxel and cyclophosphamide in women with operable, node-positive breast cancer // Cancer Res. 2009. Vol. 69, suppl. 1. Abstr. 75. URL: http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/content/meeting_abstract/69/2_MeetingAbstracts/75
Muss H.B., Berry D.A., Cirrincione C.T. et al. Adjuvant chemotherapy in older women with early-stage breast cancer // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. Р. 2055–2065. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19439741
Perez E.A., Romond E.H., Suman V.J. et al. Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B-31 // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29. Р. 3366–3373. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21768458
Gianni L., Dafni U., Gelber R.D. et al. Treatment with trastuzumab for 1 year after adjuvant chemotherapy in patients with HER2-positive early breast cancer: a 4-year follow-up of arandomised controlled trial // Lancet Oncol. 2011. Vol. 12. Р. 236–244. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21354370
Geyer C.E., Jr., Bryant J.L., Romond E.H. et al. Update of cardiac dysfunction on NSABP B-31, a randomized trial of sequential doxorubicin/cyclophosphamide (AC)→paclitaxel (T) vs. AC→T with trastuzumab (H) // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24, suppl. 18. Abstr. 581. URL: http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/24/18_suppl/581
Spielmann M., Roché H., Delozier T. et al. Trastuzumab for patients with axillary-node-positive breast cancer: results of the FNCLCC-PACS 04 trial // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. Р. 6129–6134. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19917839
Pivot X., Romieu G., Debled M. et al. 6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab for patients with HER2-positive early breast cancer (PHARE): a randomised phase 3 trial // Lancet Oncol. 2013. Vol. 14. Р. 741–748. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23764181
Goldhirsch A., Gelber R.D., Piccart-Gebhart M.J. et al. 2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer (HERA): an open-label, randomised controlled trial // Lancet. 2013. Vol. 382. Р. 1021–1028. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23871490
Gonzalez-Angulo A.M., Litton J.K., Broglio K.R. et al. High risk of recurrence for patients with breast cancer who have human epidermal growth factor receptor 2-positive, node-negative tumors 1 cm or smaller // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. Р. 5700–5706. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19884543
O’Sullivan C., Holmes E., Spielmann M. et al. The prognosis of small HER2+ breast cancers: a meta-analysis of the randomized trastuzumab trials // San Antonio Breast Cancer Symposium Meeting Abstracts. 2013. Abstr. S6-03.
Zhou Q., Yin W., Du Y., Lu J. For or against adjuvant trastuzumab for pT1a-bN0M0 breast cancer patients with HER2-positive tumors: a meta-analysis of published literatures // PLoS One. 2014. Vol. 9. Article ID e83646. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24392090
Piccart-Gebhart M.J., Holmes A.P., Baselga J. et al. First results from the phase III ALTTO trial (BIG 2-06; NCCTG [Alliance] N063D) comparing one year of anti-HER2 therapy with lapatinib alone (L), trastuzumab alone (T), their sequence (T→L), or their combination (T+L) in the adjuvant treatment of HER2-positive early breast cancer (EBC) // ASCO Meeting Abstracts. 2014. Vol. 32. Abstr. LBA4. URL: http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/32/18_suppl/LBA4
Swain S., Kim S.-B., Cortes J. et al. Confirmatory overall survival (OS) analysis of CLEOPATRA: a randomized, double-blind, placebo-controlled Phase III study with pertuzumab (P), trastuzumab (T), and docetaxel (D) in patients (pts) with HER2-positive first-line (1L) metastatic breast cancer (MBC) // Cancer Res. 2012. Vol. 72. Abstr. P5-18-26. URL: http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/content/meeting_abstract/72/24_MeetingAbstracts/P5-18-26
Tolaney S.M., Barry W.T., Dang C.T. et al. Adjuvant paclitaxel and trastuzumab for node-negative, HER2-positive breast cancer // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372. Р. 134–141. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25564897
von Minckwitz G., Schneeweiss A., Loibl S. et al. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial // Lancet Oncol. 2014. Vol. 15, N 7. P. 747–756.
Sikov W.M., Berry D.A., Perou C.M. et al. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance) // J. Clin. Oncol. 2015. Vol. 33, N 1. P. 13–21. URL: http://jco.ascopubs.org/content/early/2014/08/01/JCO.2014.57.0572.abstract
Hortobagyi G.N., Singletary S.E., Strom E.A. Locally advanced breast cancer // Diseases of the Breast / eds J.R. Harris, M.E. Lippman, M. Morrow, C.K. Osborne. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2004.
URL: https://www.astro.org/Clinical-Practice/Choosing-Wisely/2014-Choosing-Wisely.aspx Aa
Johnston S., Pippen J., Pivot X. et al. Lapatinib combined with letrozole versus letrozole and placebo as first-line therapy for postmenopausal hormone receptor-positive metastatic breast cancer // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27 Р. 5538–5546. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19786658
Kaufman B., Mackey J.R., Clemens M.R. et al. Trastuzumab plus anastrozole versus anastrozole alone for the treatment of postmenopausal women with human epidermal growth factor receptor 2-positive, hormone receptor-positive metastatic breast cancer: results from the randomized phase III TAnDEM study // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. Р. 5529–5537. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19786670
Bachelot T., Bourgier C., Cropet C. et al. TAMRAD: a GINECO randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone in patients (pts) with hormone-receptor positive, HER2 negative metastatic breast Cancer (MBC) with prior exposure to aromatase inhibitors (AI) // Cancer Res. 2010. Vol. 70, N 24. Suppl. Abstr. S1-6. URL: http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/content/meeting_abstract/70/24_MeetingAbstracts/S1-6.
Yardley D.A., Noguchi S., Pritchard K.I. et al. Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with HR(+) breast cancer: BOLERO-2 final progression-free survival analysis // Adv. Ther. 2013. Vol. 30. Р. 870–884. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24158787
Baselga J., Campone M., Piccart M. et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 366. Р. 520–529. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22149876
Pritchard K.I., Burris H.A., Ito Y. et al. Safety and efficacy of everolimus with exemestane vs. exemestane alone in elderly patients with HER2-negative, hormone receptor-positive breast cancer in BOLERO-2 // Clin. Breast Cancer. 2013. Vol. 13. Р. 421–432. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24267730
Cortes J., O’Shaughnessy J., Loesch D. et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician’s choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study // Lancet. 2011. Vol. 377 Р. 914–923. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21376385
Kaufman P.A., Awada A., Twelves C. et al. Phase III open-label randomized study of eribulin mesylate versus capecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and ataxane // J. Clin. Oncol. 2015. Vol. 33. Р. 594–601. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25605862
Perez E.A., Lerzo G., Pivot X. et al. Efficacy and safety of ixabepilone (BMS-247550) in aphase II study of patients with advanced breast cancer resistant to an anthracycline, a taxane, and capecitabine // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. Р. 3407–3414. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17606974
Miller K., Wang M., Gralow J. et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357 Р. 2666–2676. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18160686
Miles D.W., Chan A., Dirix L.Y. et al. Phase III study of bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel for the first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. Р. 3239–3247. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20498403
Robert N.J., Dieras V., Glaspy J. et al. RIBBON-1: Randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab (B) for first-line treatment of HER2-negative locally recurrent or metastatic breast cancer (MBC) // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27, suppl. 15. Abstr. 1005. URL: http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/27/15S/1005
Robert N.J., Dieras V., Glaspy J. et al. RIBBON-1: randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative, locally recurrent or metastatic breast cancer // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29 Р. 1252–1260. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21383283
O’Shaughnessy J., Miles D., Gray R.J. et al. A meta-analysis of overall survival data from three randomized trials of bevacizumab (BV) and first-line chemotherapy as treatment for patients with metastatic breast cancer (MBC) // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28, suppl. 15. Abstr. 1005. URL: http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/28/15_suppl/1005
Baselga J., Cortes J., Kim S.B. et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 366. Р. 109–119. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22149875
Ewer M., Baselga J., Clark E. et al. Cardiac tolerability of pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel in patients with HER2-positive metastatic breast cancer in the CLEOPATRA study // J. Clin. Oncol. 2012. Vol. 30, suppl. 15. Abstr. 533. URL: http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=114&abstractID=95049
Cortés J., Baselga J., Im Y. et al. Quality of life assessment in CLEOPATRA, a phase III study combining pertuzumab with trastuzumab and docetaxel in metastatic breast cancer // J. Clin. Oncol. 2012. Vol. 30, suppl. 15. Abstr. 598. URL: http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=114&abstractID=95084
Datko F., D’Andrea G., Dickler M. et al. Phase II study of pertuzumab, trastuzumab, and weekly paclitaxel in patients with metastatic HER2-overexpressing metastatic breast cancer // Cancer Res. 2012. Vol. 72. Abstr. P5-18-20. URL: http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/content/meeting_abstract/72/24_MeetingAbstracts/P5-18-20
Perez E., Lopez-Vega J., Mastro L. et al. A combination of pertuzumab, trastuzumab, and vinorelbine for first-line treatment of patients with HER2-positive metastatic breast cancer: an open-label, two-cohort, phase II study (VELVET) // J. Clin. Oncol. 2012. Vol. 30, suppl. 15. Abstr. TPS653. URL: http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=114&abstractID=93917
Verma S., Miles D., Gianni L. et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 367. Р. 1783–1791. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23020162
Ellis P.A., Barrios C.H., Eiermann W. et al. Phase III, randomized study of trastuzumab emtansine (T-DM1) {+/–} pertuzumab (P) vs trastuzumab + taxane (HT) for first-line treatment of HER2-positive MBC: rrimary results from the MARIANNE study // ASCO Meeting Abstracts. 2015. Vol. 33. Abstr. 507. URL: http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/33/15_suppl/507
Baselga J., Gelmon K.A., Verma S. et al. Phase II trial of pertuzumab and trastuzumab in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer that progressed during prior trastuzumab therapy // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. Р. 1138–1144. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20124182
Cortes J., Fumoleau P., Bianchi G.V. et al. Pertuzumab monotherapy after trastuzumab-based treatment and subsequent reintroduction of trastuzumab: activity and tolerability in patients with advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer // J. Clin. Oncol. 2012. Vol. 30 Р. 1594–1600. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22393084
Cameron D., Casey M., Oliva C. et al. Lapatinib plus capecitabine in women with HER-2-positive advanced breast cancer: final survival analysis of a phase III randomized trial // Oncologist. 2010. Vol. 15. Р. 924–934. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20736298
Blackwell K.L., Burstein H.J., Storniolo A.M. et al. Randomized study of lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. Р. 1124–1130. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20124187
Blackwell K.L., Burstein H.J., Storniolo A.M. et al. Overall survival benefit with lapatinib in combination with trastuzumab for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer: final results from the EGF104900 Study // J. Clin. Oncol. 2012. Vol. 30. Р. 2585–2592. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22689807
Gianni L., Eiermann W., Semiglazov V. et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomized controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort // Lancet. 2010. Vol. 375. Р. 377–384. URL: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140673609619644
Hurley J., Doliny P., Reis I. et al. Docetaxel, cisplatin, and trastuzumab as primary systemic therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced breast cancer // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24. Р. 1831–1838. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16549824
Boussen H., Cristofanilli M., Zaks T. et al. Phase II study to evaluate the efficacy and safety of neoadjuvant lapatinib plus paclitaxel in patients with inflammatory breast cancer // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. Р. 3248–3255. URL: http://jco.ascopubs.org/content/28/20/3248.abstract
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome in 100 000 randomised women in 123 randomized trials // Lancet. 2012. Vol. 379. Р. 432–444.
Slamon D., Eiermann W., Robert N. et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365. Р. 1273–1283.
Tolaney S., Barry W., Dang C. et al. Adjuvant paclitaxel and trastuzumab for node-negative HER2-positive breast cancer // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 372. Р. 134–141.
Gianni L., Pienkowski T., Im Y.H. et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women locally advanced, inflammatory or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomized multicenter open-label phase II trial // Lancet Oncol. 2012. Vol. 13. Р. 25–32.
Baselga J., Campone M., Piccart M. et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptorpositive advanced breast cancer // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 366. Р. 520–529.
Zelek L., Barthier S., Riofrio M. et al. Weekly vinorelbine is an effective palliative regimen after failure with anthracyclines and taxanes in metastatic breast carcinoma // Cancer. 2001. Vol. 92. Р. 2267–2272.
Roché H., Yelle L., Cognetti F. et al. Phase II clinical trial of ixabepilone (BMS-247550), an epothilone B analog, as first-line therapy in patients with metastatic breast cancer previously treated with anthracycline chemotherapy // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. Р. 3415–3420.
Rivera E., Gomez H. Chemotherapy resistance in metastatic breast cancer:the evolving role of ixabepilone // Breast Cancer Res. 2010. Vol. 12, suppl. 2. Р. 1–12.
Denduluri N., Low J.A., Lee J.J. et al. Phase II trial of ixabepilone, an epothilone B analog, in patients with metastatic breast cancer previously untreated with taxanes // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. Р. 3421–3427.
Perez E.A., Lerzo G., Pivot X. et al. Efficacy and safety of ixabepilone (BMS-247550) in a phase II study of patients with advanced breast cancer resistant to an anthracycline, a taxane, and capecitabine // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. Р. 3407–3414.
Thomas E., Tabernero J., Fornier M. et al. Phase II clinical trial of ixabepilone (BMS-247550), an epothilone B analog, in patients with taxane-resistant metastatic breast cancer // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. Р. 3399–3406.
Cortes J., Vahdat L., Blum J.L. et al. Phase II study of the halichondrin B analog eribulin mesylate in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline, a taxane, and capecitabine // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. Р. 3922–3928.
Vahdat L.T., Pruitt B., Fabian C.J. et al. Phase II study of eribulin mesylate, a halichondrin B analog, in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and ataxane // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. Р. 2954–2961.
Cortes J., O’Shaughnessy J., Loesch D. et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician’s choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study // Lancet. 2011. Vol. 377. Р. 914–923.
Sparano J.A., Vrdoljak E., Rixe O. et al. Randomized phase III trial of ixabepilone plus capecitabine versus capecitabine in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and ataxane // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. Р. 3256–3263.
Wang Z., Hu X., Chen L. et al. Efficacy of gemcitabine and cisplatin (GP) as first-line combination therapy in patients with triple-negative metastatic breast cancer: preliminary results report of aphase II trial [abstract] // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28, suppl. Р. e1100.

10.2. Гормонотерапия

Молочные железы и гормоны

На ткань молочной железы оказывают влияние практически все гормоны организма женщины (рис. 10-22).
Регуляцию различных эндокринных функций и обменных процессов в организме осуществляет головной мозг через диэнцефальную зону гипоталамуса (рис. 10-23).
Гормоны гипофиза координируют активность периферических эндокринных желез.
На ранних этапах полового созревания гормоны гипофиза инициируют активность яичников, запуская комплекс процессов, протекающих в женском организме от пубертатного периода до менопаузы.

Рис. 10-22. Взаимоотношения молочной железы и стероидов женского организма

Рис. 10-23. Структура репродуктивной системы

Гипофиз циклически секретирует три гормона, которые участвуют в процессе репродукции. Первый — фолликулостимулирующий гормон, обусловливает развитие и созревание фолликула; второй — лютеинизирующий гормон, стимулирует синтез половых гормонов в фолликулах и инициирует овуляцию; третий — пролактин, подготавливает молочные железы к лактации.
В репродуктивном возрасте у нерожавших женщин эпителий молочной железы подвергается циклической клеточной пролиферации и последующему апоптозу, которые являются следствием циклической функции яичников.
Гормоны яичников оказывают в основном стимулирующий эффект на пролиферацию и дифференциацию клеток молочных желез.
В фолликулиновой фазе цикла под действием фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона и повышенного уровня эстрогенов происходит первый пик пролиферации клеток в терминальных отделах протоков эпителия молочной железы.
Эстрогены увеличивают размер протоков железы путем гипертрофии выстилающих их клеток.
Основные эффекты эстрогенов:
- прямая стимуляция клеточной пролиферации за счет взаимодействия эстрадиола, связанного с ядерными эстрогеновыми рецепторами;
- опосредованная стимуляция за счет индукции синтеза факторов роста, действующих на эпителий молочной железы аутокринно и паракринно;
- угнетение эстрогенами секреции веществ-ингибиторов ростовых факторов.
Помимо эстрогенов, стимулируют пролиферацию и дифференцировку эпителиальных клеток молочной железы, а также угнетают апоптоз следующие факторы роста и протоонкогены:
- эпидермальный фактор роста;
- инсулиноподобные факторы роста типа 1 и 2;
- α-трансформирующий фактор роста;
- протоонкогены c-fox, c-miх.
В лютеиновой фазе при воздействии прогестерона обеспечиваются дольчато-альвеолярное развитие и клеточная дифференциация. Второй пик — в середине лютеиновой фазы при максимальных концентрациях прогестерона.
В лютеиновой фазе число эстрогеновых рецепторов в эпителии молочных желез снижается, в то время как количество прогестероновых рецепторов остается высоким на протяжении всего цикла.
Необходимо отметить, что пик митозов в лютеиновой фазе сменяется апоптозом.
Механизмы влияния прогестерона:
- стимулируют рост, но не стимулируют клеточную пролиферацию молочной железы;
- повышают активность фермента 17β-гидроксистероиддегидрогеназы, обеспечивающей конверсию Е2 в менее активный Е, и сульфотрансферазы, переводящей эстрон в неактивный эстрона сульфат;
- индуцируют клеточную дифференциацию, а также подавляют клеточные митозы in vivo;
- снижают число и уменьшают экспрессию эстрогенных рецепторов, угнетая таким образом эстрогениндуцированные митозы;
- снижают продукцию протоонкогенов, таких как с-тус и c-fos;
- снижают продукцию катепсина D.
Основные опосредованные эффекты эстрогенов и прогестерона характеризует рис. 10-24.
Андрогены могут превращаться в эстрогены и являются промежуточным продуктом их синтеза. Самая высокая концентрация тестостерона в крови здоровых женщин наблюдается в предовуляторной фазе, а самая низкая — в ранней фолликулярной и лютеальной фазах.

Рис. 10-24. Эффекты прогестерона и эстрогенов. ЛПНП — липопротеины низкой плотности; ЛПВП — липопротеины высокой плотности; ГМК — гладкомышечные клетки; ЦОГ-2 — циклооксигеназа 2; ↑ — повышение; ↓ — снижение

В менопаузе содержание андрогенов в крови меньше, чем у молодых женщин в ранней фолликулярной фазе цикла.
РМЖ относится к гормонально зависимым опухолям. Для понимания этого потребовалось клонировать рецептор (1987 г.).
Эстрадиоловый рецептор — белок семейства гормонально-активирующих транскрипционных факторов, который начинает или усиливает генную транскрипцию.
Состоит из 595 аминокислот и имеет молекулярный вес 66 КDА. В его структуре принято выделять 6 функциональных доменов и 8 транскрибирующих аксонов.
Домен «Е», содержащий AF-2 транскрипционный фактор, соединяется с гормоном и образует димер. Домен «С» — место соединения рецептора с ДНК. Домен «В» содержит активирующий транскрипцию фактор I. Концевые домены «А2» и «F» содержат транскрипционные активаторы 1 и 2, а домен «Д» является лигандом, соединяющим домены «С» и «Е».
Рецепторы эстрадиола и прогестерона присутствуют как при раке, так и в случаях предраковой патологии молочных желез. Однако при раке их концентрация гораздо выше.
Ген первого из двух эстрадиоловых рецепторов (ER-α) располагается в хромосоме 6.
Сейчас известно два типа подобных рецепторов. ER-β, клонированный в 1990 г., имеет меньшие размеры, локализован в хромосоме 12. Комплекс этого типа рецепторов активирует зону эстрогенного ответа ткани.
Плазменные эстрогены в соединении с альбумином и гормон-связывающим глобулином проникают через клеточную мембрану и соединяются с рецептором.
После димеризации последнего эстроген-рецепторный комплекс взаимодействует с ДНК клетки на участке элемента эндокринного ответа вблизи стартовых участков транскрипции.
Результатом этого становится активация транскрипционных потенций генов. Наконец, матричная РНК, образующаяся в результате транскрипции генов, используется для синтеза специфических белков, которые, в свою очередь, обеспечивают биологический эффект стероида.
Образование комплекса эстроген–рецептор сопровождается стимуляцией большого числа регуляторов клеточной пролиферации: протоонкогенов myc, jun, fos, циклинов и циклин-зависимых протеинкиназ, стимулируются паракринные ростовые факторы и их рецепторы.
В итоге активизируется трансформирующий TGF-α — фактор, стимулирующий митотическую активность и рост как нормальных, так и опухолевых клеток эпителиального происхождения, и инсулиноподобный фактор роста, подавляется трансформирующий фактор бета (TGF-β). TGF-β, наоборот, тормозит клеточное деление в норме и при патологии, способствует повышению клеточной дифференцировки (рис. 10-25).

Рис. 10-25. Взаимодействие гормона с рецептором

По мере возрастного угасания функции яичников — основного продуцента эстрогенов, доминирующим путем их образования становится процесс ароматизации. Ключевой фермент процесса — ароматаза — обнаружена в большом количестве тканей, но в максимальной концентрации содержится в жировых структурах. Его гиперэкспрессия присутствует также в тканях, окружающих опухоль (рис. 10-26).

Рис. 10-26. Механизм действия ингибиторов ароматазы. РЭ — рецептор эстрогена; ЭЧЭ — эстроген-чувствительный элемент

Основной механизм ингибиторов ароматазы — блокада периферического синтеза эстрогенов из андрогенов за счет подавления активности ароматазы.
Это приводит к снижению уровня эстрогенов не только в крови и тканях женского организма, но и в ткани опухоли.
Ингибиторы ароматазы показаны пациенткам в состоянии менопаузы (по уровням фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона и эстрадиола в динамике лечения), так как препараты не в состоянии подавить ароматизацию андрогенов в яичниках. Использование ароматазных ингибиторов при функционирующих яичниках за счет выброса гонадотропинов приводит к их стимуляции и возрастанию уровня циркулирующих эстрогенов.
Первые попытки влияния на циркулирующий уровень эстрогенов относятся к концу XIX в., когда английский хирург W. Beatson опубликовал свою работу, где продемонстрировал успехи в лечении распространенного РМЖ у молодых менструирующих женщин благодаря проведенной овариэктомии.
Долгое время хирургическое удаление яичников оставалось единственным вариантом эндокринного лечения.
В 1926 г. появились сообщения о лучевом выключении функции яичников, что оказалось альтернативным хирургическому вмешательству.
Однако полная утеря фертильности в первом случае и побочные эффекты терапии во втором способствовали осуществлению идеи «обратимого» выключения функций органа на необходимый интервал лечения с его последующим восстановлением.
В середине 90-х годов прошлого века в клинической практике стали доступны агонисты рилизинг-гормонов (рис. 10-27).
Эстрогены в яичниках вырабатываются под действием фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона, за синтез которых отвечает гонадотропин-рилизинг-гормон. Его физиологический выброс носит импульсный характер.
Введение агониста приводит к постоянному высвобождению гонадотропин-рилизинг-гормона, возникает состояние гиперстимуляции гипофиза, и, как следствие, снижаются количество и чувствительность рецепторов последнего, т.е. провоцируется состояние «запредельного торможения» в гипофизе. Результатом этого служит остановка синтеза гормонов гипофиза и работы нижних этажей эндокринной системы. В женском организме возникает состояние менопаузы, при том что отмена препарата запускает все приостановленные процессы.
Основными путями прерывания сигнального каскада через стероидные рецепторы в репродуктивном возрасте следует считать:
- блокаду экстрацеллюлярного домена рецептора эстрогенов;
- торможение синтеза гормонов центрального звена в гипофизе.

Рис. 10-27. Механизм действия агонистов рилизинг-гормонов. При введении агонистов рилизинг-гормонов с использованием специального приспособления-насоса, который имитирует естественную частоту циклов секреции, обеспечивается длительная и стабильная активация гонадотропного функционала нижнего мозгового придатка. ФСГ — фолликулостимулирующий гормон, ЛГ — лютеинизирующий гормон, ГнРГ — гонадотропин-рилизинг-гормон, ЛГРГ — лютеинизирующий рилизинг-гормон

В менопаузальном периоде основными путями прерывания сигнального каскада через стероидные рецепторы следует считать:
- блокаду экстрацеллюлярного домена рецептора эстрогенов;
- блокаду ключевого фермента ароматизации — ароматазы.

Основные препараты гормонотерапии при первичном РМЖ представлены в табл. 10-5.

Таблица 10-5. Основные препараты гормонотерапии при первичном раке молочной железы
Название препарата	Молекулярный механизм	Категория пациенток	Рекомендуемая доза и интервал
Тамоксифен (нестероидный антиэстроген)	Антагонист эстрогенов в ткани молочной железы (нормальной и опухолевой) и агонист в ткани эндометрия, костных структурах и сердечно-сосудистой системе. Комплекс тамоксифен + эстроген связывается в ядре с участками ДНК, тормозя транскрипцию и передачу сигнала к пролиферативной активности. Тамоксифен стимулирует секрецию ТНФâ, подавляющего экспрессию ТНФá и инсулиноподобного фактора роста 1. Таким образом блокируются рост и пролиферация клеток	Пременопауза	Менопауза самостоятельно или в режимах переключения 20 мг/сут до 10 лет в монорежиме, минимально 5 лет 20 мг/сут 2–3 года в менопаузальном периоде при использовании режимов переключения на ингибиторы ароматазы
Торемифен (нестероидный антиэстроген)	Сходен с тамоксифеном	Аналогичны тамоксифену	60 мг/сут однократно (максимальная доза 240 мг/сут по 120 мг в 2 приема)
Анастрозол (высокоселективный обратимый нестероидный ингибитор ароматазы III поколения)	Угнетает синтез эстрогенов, блокируя превращение надпочечниковых андрогенов в эстрогены	Менопауза	1 мг/сут длительно или в режиме переключения
Летрозол (обратимый нестероидный ингибитор ароматазы III поколения)	Конкурентно связывается с гемом цитохрома Р450	Менопауза	2,5 мг/сут длительно или в режиме переключения
Эксеместан (необратимый стероидный инактиватор ароматазы)	Блокирует синтез эстрогенов из андрогенов в постменопаузе	Менопауза	25 мг/сут длительно
Гозерелин (синтетический аналог гонадотропин-рилизинг-гормона)	При постоянном длительном применении чувствительность гипофиза к нему снижается и подавляется секреция фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона и, как следствие, снижается уровень циркулирующих эстрогенов. После отмены показатели восстанавливаются	Репродуктивный период	3,6 мг п/к 1 раз в 28 дней
Бусерелин (синтетический аналог гонадотропин-рилизинг-гормона)	Конкурентно связывается с рецепторами передней доли гипофиза, приводя через 12–14 дней к полной блокаде гонадотропной функции гипофиза	Репродуктивный период	3,75 мг в/м каждые 4 нед
Лейпрорелин (синтетический аналог гонадотропин-рилизинг-гормона)	Аналогичен бусерелину	Репродуктивный период	3,75 мг в/м каждые 4 нед

¹ Овариальная супрессия с ингибиторами ароматазы обсуждается для категории высокого риска (молодой возраст, высокая степень злокачественности, вовлечение ЛУ).

² Анастрозол, летрозол, эксеместан демонстрируют схожие данные по токсичности и эффективности. Оптимальная продолжительность применения не определена.

³ Рекомендуется тестирование гена CYP2D6 для больных, у которых обсуждается применение тамоксифена. Одновременное использование ингибиторов CYP2D6 с тамоксифеном должно проводиться с осторожностью.

Список литературы

Эндокринно-чувствительные опухоли репродуктивной системы : руководство для врачей / И.В. Высоцкая и др. Москва: СИМК, 2014. 126 с.
Стенина М.Б., Жукова Л.Г., Королева И.А. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению инвазивного рака молочной железы // Злокачественные опухоли. 2016. № 4. Спецвып. 2. С. 97–122.
Coates A.S., Winer E.P., Goldhirsch A. et al. Tailoring therapies — improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015 // Ann. Oncol. 2015. Vol. 26. Р. 1533–1546.
Gradishar W.J. et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast cancer. Version 2. 2016.
Dowsett M. Neoadjuvant endocrine therapy: patient selection, treatment duration and surrogate endpoints // Breast. 2015. Vol. 24, suppl. 1. Abstr. PG 8.02.
Fisher B., Redmond C., Fisher E.R., Caplan R. Relative worth of estrogen or progesterone receptor and pathologic characteristics of differentiation as indicators of prognosis in node-negative breast cancer patients: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-06 // J. Clin. Oncol. 1988. Vol. 6, N 7. Р. 1076–1087.
Clark G.M., McGuire W.L. Steroid receptors and other prognostic factors in primary breast cancer // Semin. Oncol. 1988. Vol. 15, N 2. Р. 20–25.
Allred D.C., Carlson R.W., Berry D.A. et al. NCCN Task Force Report: estrogen receptor and progesterone receptor testing in breast cancer by immunohistochemistry // J. Natl Compr. Canc. Netw. 2009. Vol. 7, suppl. 6. P. S1–S21. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19755043
Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials // Lancet. 2005. Vol. 365. Р. 1687–1717. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15894097
Forbes J.F., Sestak I., Howell A. et al. Anastrozole versus tamoxifen for the prevention of locoregional and contralateral breast cancer in postmenopausal women with locally excised ductal carcinoma in situ(IBIS-II DCIS): a double-blind, randomised controlled trial // Lancet. 2016. Vol. 387, N 10 021. P. 866–873. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26686313
Margolese R.G., Cecchini R.S., Julian T.B. et al. Anastrozole versus tamoxifen in postmenopausal women with ductal carcinoma in situ undergoing lumpectomy plus radiotherapy (NSABP B-35): a randomised, double-blind, phase 3 clinical trial // Lancet. 2016. Vol. 387, N 10 021. P. 849–856. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26686957
Moore H.C., Unger J.M., Phillips K.A. et al. Goserelin for ovarian protection during breast-cancer adjuvant chemotherapy // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372. Р. 923–932. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25738668
Berry D.A., Cirrincione C., Henderson I.C. et al. Estrogen-receptor status and outcomes of modern chemotherapy for patients with node-positive breast cancer // JAMA. 2006. Vol. 295. Р. 1658–1667. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16609087
Albain K.S., Barlow W.E., Ravdin P.M. et al. Adjuvant chemotherapy and timing of tamoxifen in postmenopausal patients with endocrine responsive, node-positive breast cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial // Lancet. 2009. Vol. 374. Р. 2055–2063. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20004966
Cataliotti L., Buzdar A.U., Noguchi S. et al. Comparison of anastrozole versus tamoxifen as preoperative therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer: the Pre-Operative «Arimidex» Compared to Tamoxifen (PROACT) trial // Cancer. 2006. Vol. 106. Р. 2095–2103. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16598749
Smith I.E., Dowsett M., Ebbs S.R. et al. Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer with anastrozole, tamoxifen, or both in combination: the Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen, or Combined with Tamoxifen (IMPACT) multicenter double-blind randomized trial // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. Р. 5108–5116. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15998903
Ellis M.J., Ma C. Letrozole in the neoadjuvant setting: the P024 trial // Breast Cancer Res. Treat. 2007. Vol. 105, suppl. 1. Р. 33–43. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17912634
Ellis M.J., Suman V.J., Hoog J. et al. Randomized phase II neoadjuvant comparison between letrozole, anastrozole, and exemestane for postmenopausal women with estrogen receptor-rich stage 2 to 3 breast cancer: clinical and biomarker outcomes and predictive value of the baseline PAM50-based intrinsic subtype — ACOSOG Z1031 // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29. Р. 2342–2349. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21555689
Masuda N., Sagara Y., Kinoshita T. et al. Neoadjuvant anastrozole versus tamoxifen in patients receiving goserelin for premenopausal breast cancer (STAGE): a double-blind, randomised phase 3 trial // Lancet Oncol. 2012. Vol. 13. Р. 345–352. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22265697
Torrisi R., Bagnardi V., Rotmensz N. et al. Letrozole plus GnRH analogue as preoperative and adjuvant therapy in premenopausal women with ER positive locally advanced breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. 2011. Vol. 126. Р. 431–441. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21221766
Fontein D.B., Charehbili A., Nortier J.W. et al. Efficacy of six month neoadjuvant endocrine therapy in postmenopausal, hormone receptorpositive breast cancer patients — a phase II trial // Eur. J. Cancer. 2014. Vol. 50. Р. 2190–2200. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24970786
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group; Davies C., Godwin J. et al. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials // Lancet. 2011. Vol. 78. Р. 771–784. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21802721
Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials // Lancet. 2005. Vol. 365. Р. 1687–1717. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15894097
Gray R., Rea D., Handley K. et al. aTTom: long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6953 women with early breast cancer // J. Clin. Oncol. 2013. Vol. 31, suppl. Abstr. 5.
Goel S., Sharma R., Hamilton A., Beith J. LHRH agonists for adjuvant therapy of early breast cancer in premenopausal women // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. Vol. 4. CD004562. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19821328
von Minckwitz G., Graf E., Geberth M. et al. CMF versus goserelin as adjuvant therapy for node-negative, hormone-receptor-positive breast cancer in premenopausal patients: a randomised trial (GABG trial IV-A-93) // Eur. J. Cancer. 2006. Vol. 42. Р. 1780–1788. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16765589
Puhalla S., Brufsky A., Davidson N. Adjuvant endocrine therapy for premenopausal women with breast cancer // Breast. 2009. Vol. 18, suppl. 3. P. S122–S130. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19914530
Pagani O., Regan M.M., Walley B.A. et al. Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 371. Р. 107–118. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24881463
Francis P.A., Regan M.M., Fleming G.F. et al. Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372. Р. 436–446. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25495490
Goss P.E., Ingle J.N., Martino S. et al. Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG MA.17 // J. Natl Cancer Inst. 2005. Vol. 97. Р. 1262–1271. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16145047
Forbes J.F., Cuzick J., Buzdar A. et al. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial // Lancet Oncol. 2008. Vol. 9. Р. 45–53. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18083636
Howell A., Cuzick J., Baum M. et al. Results of the ATAC (Arimidex, amoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer // Lancet. 2005. Vol. 365. Р. 60–62. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15639680
Eastell R., Adams J.E., Coleman R.E. et al. Effect of anastrozole on bone mineral density: 5-year results from the anastrozole, tamoxifen, alone or in combination trial 18233230 // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. Р. 1051–1057. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18309940
Mouridsen H., Keshaviah A., Coates A.S. et al. Cardiovascular adverse events during adjuvant endocrine therapy for early breast cancer using letrozole or tamoxifen: safety analysis of BIG 1–98 trial // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. Р. 5715–5722. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17998546
Rabaglio M., Sun Z., Price K.N. et al. Bone fractures among postmenopausal patients with endocrine-responsive early breast cancer treated with 5 years of letrozole or tamoxifen in the BIG 1-98 trial // Ann. Oncol. 2009. Vol. 20. Р. 1489–1498. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19474112
Mouridsen H., Giobbie-Hurder A., Goldhirsch A. et al. Letrozole therapy alone or in sequence with tamoxifen in women with breast cancer // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. Р. 766–776. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19692688
Jakesz R., Jonat W., Gnant M. et al. Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years’ adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial // Lancet. 2005. Vol. 366. Р. 455–462. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16084253
Jonat W., Gnant M., Boccardo F. et al. Effectiveness of switching from adjuvant tamoxifen to anastrozole in postmenopausal women with hormone-sensitive early-stage breast cancer: a meta-analysis // Lancet Oncol. 2006. Vol. 7. Р. 991–996. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17138220
van de Velde C.J., Rea D., Seynaeve C. et al. Adjuvant tamoxifen and exemestane in early breast cancer (TEAM): a randomised phase 3 trial // Lancet. 2011. Vol. 377. Р. 321–331. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21247627
Ingle J.N., Tu D., Pater J.L. et al. Intent-to-treat analysis of the placebo-controlled trial of letrozole for extended adjuvant therapy in early breast cancer: NCIC CTG MA.17 // Ann. Oncol. 2008. Vol. 19. Р. 877–882. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18332043
Perez E.A., Josse R.G., Pritchard K.I. et al. Effect of letrozole versus placebo on bone mineral density in women with primary breast cancer completing 5 or more years of adjuvant tamoxifen: a companion study to NCIC CTG MA.17 // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24. Р. 3629–3635. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16822845
Whelan T.J., Goss P.E., Ingle J.N. et al. Assessment of quality of life in MA.17: a randomized, placebo-controlled trial of letrozole after 5 years of tamoxifen in postmenopausal women // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. Р. 6931–6940. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16157934
Davies C., Pan H., Godwin J. et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial // Lancet. 2013. Vol. 381, N 9869. P. 805–816. URL: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140673612619631
Dowsett M., Cuzick J., Ingle J. et al. Meta-analysis of breast cancer outcomes in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28 Р. 509–518. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19949017
Higgins M.J., Stearns V. Pharmacogenetics of endocrine therapy for breast cancer // Annu. Rev. Med. 2011. 6 Vol. 2. Р. 281–293. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21226615
Jin Y., Desta Z., Stearns Vol. et al. CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment // J. Natl Cancer Inst. 2005. Vol. 97. Р. 30–39. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15632378
Gnant M., Mlineritsch B., Schippinger W. et al. Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal breast cancer // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. Р. 679–691. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19213681
Li C.I., Daling J.R., Porter P.L. et al. Relationship between potentially modifiable lifestyle factors and risk of second primary contralateral breast cancer among women diagnosed with estrogen receptor-positive invasive breast cancer // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. Р. 5312–5318. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19738113
Pierce J.P., Stefanick M.L., Flatt S.W. et al. Greater survival after breast cancer in physically active women with high vegetable-fruit intake regardless of obesity // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. Р. 2345–2351. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17557947
Chlebowski R.T., Blackburn G. et al. Final survival analysis from the randomized Women’s Intervention Nutrition Study (WINS) evaluating dietary intervention as adjuvant breast cancer therapy // San Antonio Breast Cancer Symposium. 2014. Abstr. S5-08.
Paridaens R.J., Dirix L.Y., Beex L.V. et al. Phase III study comparing exemestane with tamoxifen as first-line hormonal treatment of metastatic breast cancer in postmenopausal women: the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Cooperative Group // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26 Р. 4883–4890. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18794551
Gibson L., Lawrence D., Dawson C., Bliss J. Aromatase inhibitors for treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. Vol. 4. CD003370. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19821307
Osborne C.K., Pippen J., Jones S.E. et al. Double-blind, randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: results of a North American trial // J. Clin. Oncol. 2002. Vol. 20. Р. 3386–3395. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12177098
Robertson J.F., Llombart-Cussac A., Rolski J. et al. Activity of fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg as first-line treatment for advanced breast cancer: results from the FIRST study // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. Р. 4530–4535. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19704066
Robertson J.F., Lindemann J.P., Llombart-Cussac A. et al. Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for the first-line treatment of advanced breast cancer: follow-up analysis from the randomized «FIRST» study // Breast Cancer Res. Treat. 2012. Vol. 136 Р. 503–511. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23065000
Ellis M.J., Llombart-Cussac A., Feltl D. et al. Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for the first-Line treatment of advanced breast cancer: Overall survival analysis from the phase II FIRST study // J. Clin. Oncol. 2015. Vol. 33. Р. 3781–3787. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26371134
Chia S., Gradishar W., Mauriac L. et al. Double-blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive, advanced breast cancer: resultsfrom EFECT // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. Р. 1664–1670. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18316794
Di Leo A., Jerusalem G., Petruzelka L. et al. Results of the CONFIRM phase III trial comparing fulvestrant 250 mg with fulvestrant 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28 Р. 4594–4600. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20855825
Di Leo A., Jerusalem G., Petruzelka L. et al. Final overall survival: fulvestrant 500 mg vs 250 mg in the randomized CONFIRM trial // J. Natl Cancer Inst. 2014. Vol.106. Abstr. djt337. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24317176.
Bergh J., Jonsson P.E., Lidbrink E.K. et al. FACT: an open-label randomized phase III study of fulvestrant and anastrozole in combination compared with anastrozole alone as first-line therapy for patients with receptor-positive postmenopausal breast cancer // J. Clin. Oncol. 2012. Vol. 30. Р. 1919–1925. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22370325
Mehta R.S., Barlow W.E., Albain K.S. et al. Combination anastrozole and fulvestrant in metastatic breast cancer // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 367. Р. 435–444. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22853014
Johnston S.R., Kilburn L.S., Ellis P. et al. Fulvestrant plus anastrozole or placebo versus exemestane alone after progression on non-steroidal aromatase inhibitors in postmenopausal patients with hormone-receptor-positive locally advanced or metastatic breast cancer(SoFEA): a composite, multicentre, phase 3 randomised trial // Lancet Oncol. 2013. Vol. 14. Р. 989–998. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23902874
Rugo H.S., Rumble R.B., Macrae E. et al. Endocrine therapy for hormone receptor-positive metastatic breast cancer: American Society of Clinical Oncology Guideline // J. Clin. Oncol. 2016. Vol. 34, N 25. P. 3069–3103. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2016.67.1487txt0019tabtxttxt

1. Критериями включения в таблицу послужили критерии Дэвида Пейджа для диагностики атипичной гиперплазии. 95% CI — доверительный интервал.

1. Исследование представляло собой ретроспективное когортное исследование с участием женщин, которым в период 1950–1968 гг. была выполнена эксцизионная биопсия. Средняя продолжительность наблюдения составила 17 лет. Оценка риска относится только к инвазивному РМЖ.

2. Исследование представляло собой ретроспективное когортное исследование с участием женщин, которым в период 1967–2001 гг. выполнена эксцизионная биопсия или core-биопсия либо и то и другое. Средняя продолжительность последующего наблюдения составила 12,1 года. Оценка риска дана как для инвазивного, так и для рака in situ (19% случаев — рак in situ). Число пациентов в подкатегориях не соотносится с общим количеством пациентов, поскольку информация о некоторых из них отсутствовала.

3. Отягощенный семейный анамнез — один родственник первой степени родства до 50 лет либо 2 родственника или более, страдающих РМЖ, по крайней мере один из которых был родственником первой степени родства.

4. Исследование представляло собой ретроспективное когортное исследование с участием женщин в период 1981–1994 гг. Продолжительность наблюдения не указывалась. Оценки риска относятся как к инвазивному, так и к раку in situ (2096 случаев).

5. Исследование представляло собой гнездовое исследование случай–контроль. Гистологический тип РМЖ (т.е. инвазивный тип или рак in situ), учитываемый для оценки риска, не был указан.

6. Исследование представляло собой гнездовое исследование случай–контроль; оценки риска относятся как к инвазивному, так и к раку in situ.