Целиакия

Целиакия (синоним - глютеновая энтеропатия) - хроническая генетически детерминированная аутоиммунная Т-клеточно-опосредованная энтеропатия, характеризующаяся стойкой непереносимостью специфических белков эндосперма зерна некоторых злаковых культур с развитием атрофической энтеропатии и связанного с нею синдрома мальабсорбции [1].

Существует и другое определение.

Целиакия – иммуноопосредованное системное заболевание, которое возникает в ответ на употребление глютена или соответствующих проламинов генетически предрасположенными индивидуумами и характеризуется наличием широкой комбинации глютен-зависимых клинических проявлений, специфических антител (антител к тканевой трансглутаминазе (anti-tTG), антител к эндомизию (EMA), антител к деамидированым пептидам глиадина (anti-DGP), наличием HLA-DQ2 или HLA-DQ8 гаплотипов и энтеропатии [2]. Эти определения не противоречат друг другу, однако в последнем подчеркивается системный (полиорганный) характер аутоиммунного процесса при целиакии и необходимость комплексного подхода к ее диагностике.

Основным этиологическим фактором развития целиакии является белковый компонент глютен (синоним - клейковина) некоторых злаковых культур. Токсичными для больных являются растворимые в этаноле белки эндосперма зерна пшеницы (глиадины), ржи (секалины) и ячменя (хордеины), которые объединены в медицинской литературе общим названием «глютен».

Глиадины представляют собой полипептидные цепи с высоким содержанием глютамина и пролина, что обусловливает их устойчивость к воздействию всех желудочных, панкреатических и кишечных протеиназ; их гомологи присутствуют во всех зерновых, токсичных при целиакии, и отсутствуют в нетоксичных злаках [3].

В настоящее время накоплено достаточно данных, позволяющих расценивать целиакию как генетически детерминированное заболевание. Среди ближайших родственников больных частота целиакии составляет 20%, а конкордантность среди монозиготных близнецов достигает 86% [4]. Доказана ассоциация целиакии с антигенами главного комплекса гистосовместимости человека (HLA), расположенными на 6р21 хромосоме. Гаплотип HLA-DQ2 выявляется у 90-95% пациентов, HLA-DQ8 - у остальных 5-10%. Отсутствие в генотипе типичных для целиакии аллелей делает развитие заболевание крайне маловероятным [5, 6].

Центральным событием патогенеза целиакии является презентация пептидов глиадина в составе молекул HLA-DQ2/DQ8 глютен-специфическим CD4+ Т лимфоцитам с последующим

развитием иммуновоспалительного процесса в слизистой оболочке тонкой кишки (СОТК). Важную роль в модификации пептидов глиадина играет тканевая трансглутаминаза-2 (TG), фермент, катализирующий реакцию деамидирования аминокислот с заменой глутамина на глутаминовую кислоту. Под действием TG в молекуле глиадина формируются отрицательно заряженные эпитопы, что повышает сродство (аффинность) пептидов к соответствующим связывающим участкам молекул DQ2 и DQ8 и способствует прочному соединению HLA молекулы с рецепторами Т лимфоцитов (рис. 1).

Активированные CD4 клетки продуцируют провоспалительные цитокины (IFNγ, IL10, IL15, IL21), повреждающие энтероциты, а также стимулируют В лимфоциты к продукции антител к глиадину (AGA), тканевой трансглутаминазе (anti-TG) и структурам СОТК (эндомизию, EMA), которые попадают в системную циркуляцию и могут быть выявлены при проведении серологического исследования (рис. 2) [7, 8].

Провоспалительные цитокины с током крови могут распространяться далеко за пределы кишечника, в то же время и образующиеся иммунные комплексы могут быть выявлены как в СОТК, так и в других органах и тканях, включая печень, головной мозг и периферические нервы, лимфатические узлы, почки, кожу, что в совокупности определяет многообразие (системность) клинических проявлений целиакии.

Целиакию можно считать мультифакториальным заболеванием, где наряду с генетической предрасположенностью и токсическим действием глютена, определенное значение имеют средовые факторы, роль которых в развитии заболевания продолжает изучаться.

Скрининговые сплошные эпидемиологические исследования, проведенные за последние 35 лет с использованием высокочувствительных серологических методов, свидетельствуют о том, что частота целиакии в странах Европы и Северной Америки достигает 1% (1:100), при этом соотношение между диагностированными и не-диагностированными случаями составляет 1:5 – 1:13 [10]. В клинической картине в настоящее время преобладают малосимптомные и скрытые формы заболевания, что существенно затрудняет процесс постановки диагноза. Поздняя диагностика значительно увеличивает риск развития серьезных осложнений, таких как бесплодие, остеопороз, неврологические нарушения и онкологические заболевания (в особенности, Т-клеточная лимфома тонкой кишки). Об увеличении частоты заболевания свидетельствуют исследования, проведенные в cтранах Ближнего Востока, Северной Африки, Южной Америке, Индии, Австралии и Новой Зеландии. Согласно систематическому обзору (2018 г), средняя мировая частота выявления специфичных для целиакии антител (антител к тканевой трансглутаминазе и эндомизию) составляет 1,4%, при этом, у 0,7% населения мира заболевание подтверждено гистологически. В таблице 1 показана распространенность целиакии на разных континентах [11].

В нашей стране крупных эпидемиологических исследований до настоящего времени не проводилось. Предполагаемая частота заболевания в России может составлять 1:100 - 1:250.

K 90.0

В соответствии с клинической картиной и результатами лабораторных исследований ранее было принято выделять следующие формы заболевания:

Типичную целиакию, характеризующуюся наличием в клинической картине симптомов мальабсорбции: хронической диареи, истощения, «дефицитных» симптомов как следствие нарушения всасывания минеральных веществ и витаминов;

Атипичную целиакию, при которой гастроинтестинальные симптомы отсутствуют или слабо выражены, в то время как в клинической картине на первое место выходят внекишечные проявления, такие как остеопороз, анемия, бесплодие, неврологические симптомы и др.

При типичной и атипичной форме заболевания гистологическая картина характеризуется наличием атрофической энтеропатии, а в сыворотке крови определяется повышенный уровень специфических антител.

Комментарий. В настоящее время разделение целиакии на «типичную» и «атипичную» не может считаться оправданным, так как «атипичные» формы заболевания встречаются значительно чаще «типичных». Говоря о клинической картине целиакии, в настоящее время целесообразнее выделять симптомные (с гастроэнтерологическими симптомами и/или внекишечными проявлениями) и бессимптомные формы заболевания. У пациентов с бессимптомной (скрытой) формой целиакии отсутствуют какие-либо проявления заболевания. Диагноз в этом случае устанавливается в ходе скрининговых исследований или при обследовании родственников/пациентов из групп риска.

В случае выявления у ребенка повышенного уровня специфических аутоантител, в сочетании с наличием в генотипе аллелей HLA – DQ2/DQ8, но при отсутствии (Marsh 0) или минимальных (Marsh 1) изменениях со стороны СОТК, принято говорить о потенциальной целиакии [12] O потенциальной целиакии возможно судить только при исследовании достаточного количества биоптатов СОТК. Тактика ведения пациентов с потенциальной целиакией продолжает обсуждаться. В соответствии с протоколом, предложенным итальянскими авторами в 2019 году [12], при наличии симптомов заболевания, пациентам с потенциальной целиакией однозначно показано соблюдение безглютеновой диеты. При бессимптомном течении потенциальной целиакии возможно продолжить наблюдение за ребенком на фоне обычного рациона питания с обязательным контролем клинической картины, исследования уровня антител в динамике и проведением повторной эндоскопии с забором биопсии в случае сохранения повышенного уровня специфических аутоантител.

Рефрактерная целиакия характеризуется отсутствием ответа (клинического, серологического, морфологического) на безглютеновую диету. Рефрактерная форма целиакии (при безусловном исключении нарушений безглютеновой диеты) совершенно не характерна для детей и требует продолжения диагностического поиска.

Комментарий. Следует отметить, что выделение «первичной» и «вторичной» целиакии, а также «синдрома целиакии» категорически невозможно. Целиакия – всегда первичное заболевание, на сегодняшний день не поддающееся радикальному излечению. Вышеперечисленные термины путают врача и пациента, оставляя возможность излечения от целиакии и, как следствие, могут стать причиной отмены безглютеновой диеты.

Выделяют периоды заболевания: латентный, клинической манифестации (активный), ремиссии.

Латентный период продолжается от момента введения глютена до начала клинических проявлений заболевания и может продолжаться от нескольких дней до многих лет. Чаще не диагностируется, может быть выявлен при целенаправленном диагностическом поиске в группах риска.

Активный период (период клинической манифестации).

Период неполной ремиссии (начальная ремиссия) наступает, как правило, спустя 3 – 6 месяцев после назначения строгой безглютеновой диеты; отмечается уменьшение выраженности основных симптомов, снижение титров специфических антител, при наличии определенных признаков атрофической энтеропатии в СОТК;

Период полной ремиссии (клинико-серологическая, морфологическая ремиссия) возможен не ранее чем через 1 – 1,5 года от начала строгой безглютеновой диеты и характеризуется отсутствием специфических антител и нормализацией морфологической структуры слизистой оболочки тонкой кишки.

При несоблюдении безглютеновой диеты заболевание вновь переходит в активный период [1, 8]

Наиболее яркие симптомы заболевания, как правило, отмечаются у детей первых лет жизни, при этом в клинической картине чаще доминируют гастроинтестинальные проявления (табл. 2).

У детей раннего возраста целиакия манифестирует обычно через 1,5 – 2 месяца после введения в рацион питания ребенка глютенсодержащих продуктов (сухарики, хлеб, сушки, баранки, манная (пшеничная) каша, мультизлаковая каша). Иногда манифестация целиакии у детей происходит после перенесенных инфекционных заболеваний (кишечных или респираторных инфекций), однако часто заболевание начинается без видимой причины.

Клинические симптомы появляются, в большинстве случаев, постепенно. Появляется свойственный для целиакии обильный пенистый, жирный, зловонный стул, нарушение аппетита (отказ от еды или, наоборот, повышение аппетита), беспричинная рвота, потеря массы тела. Родители обращают внимание на нарушения поведения – появляется раздражительность, негативизм, апатия, нарушается сон, исчезает интерес к окружающему; ребенок может перестать ходить.

Старшие дети жалуются на боли в животе, которые чаще имеют непостоянный, «тупой» характер и локализуются преимущественно в околопупочной области. У подростков и взрослых пациентов клиническая картина чаще характеризуется сочетанием кишечных и внекишечных проявлений, при этом последние могут доминировать [13, 14, 15, 16] (табл. 3).

Комментарий. В клинической картине целиакии не имеется ни одного симптома, который бы встречался у 100% больных, что часто приводит к диагностическим ошибкам.

При подозрении на целиакию необходимо помнить о высокой частоте ее ассоциации с рядом аутоиммунных и генетических заболеваний (табл. 4).

Пациенты с аутоиммунными и эндокринологическими заболеваниями, некоторыми хромосомными аномалиями и родственники первой степени родства больных целиакией должны быть отнесены в группу риска по развитию целиакии и нуждаются в проведении скрининговых серологических исследований.

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации А)

Комментарий.

Возникновение целиакии невозможно у детей, никогда не получавших глютен-содержащие продукты.

Возникновение целиакии невозможно у детей, получающих только грудное молоко и безглютеновые продукты прикорма, даже если кормящая мать употребляет в пищу глютен- содержащие продукты.

Своевременное выявление целиакии и назначение безглютеновой диеты у пациентов из групп риска может предотвратить как прогрессирование основного заболевания, так и развитие тяжелых необратимых осложнений целиакии, включая Т-клеточную лимфому и другие виды злокачественных новообразований (аденокарцинома желудка и кишечника, сквамозный рак пищевода).

Пациенты с целиакией могут иметь различные кишечные и внекишечные проявления заболевания, в ряде случаев целиакия протекает бессимптомно.

К наиболее частым жалобам пациентов со стороны желудочно-кишечного тракта относятся: диарею, стойкие запоры, боли в животе, увеличение живота в объеме, метеоризм, тошноту, рвоту потерю массы тела, изменения поведения ребенка (апатия. усталость, слабость, негативизм).

Дополнительные жалобы могут включать: дефицит массы тела, отставание в росте, задержку полового развития, стойкое сохранение анемии, высыпания на коже, витилиго, алопецию, дефекты эмали зубов и множественный кариес, боли в костях и суставах, рецидивирующий афтозный стоматит, раздражительность, повышенную утомляемость, нарушения менструального цикла, повышение активности печеночных трансаминаз по данным биохимического анализа крови.

Рекомендуется исключить целиакию пациентам с указанными жалобами при отсутствии иной причин их возникновения.

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации В)

Рекомендуется исключить целиакию пациентам из групп риска: с аутоиммунными и эндокринологическими заболеваниями, некоторыми хромосомными аномалиями (табл. 4), а также родственникам первой степени родства с больными целиакией, даже в отсутствии характерных жалоб.

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации А)

Рекомендуется всем пациентам с подозрением на целиакию проведение комплексного обследования, включающего в себя оценку:

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации В)

Серологическая диагностика

Целиакия характеризуется появлением в сыворотке специфичных антител, к которым относятся антитела к тканевой трансглутаминазе (anti-tTG), антитела к эндомизию (EMA), антитела к деамидированным пептидам глиадина (anti-DPG)

Уровень достоверности доказательств 1

Рекомендуется выполнение серологических исследований пациентам, находящимся на глютенсодержащей диете с целью исключения ложно-отрицательных результатов

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации А)

Диагностически значимым является выявление антител класса IgА, образующихся в слизистой оболочке кишечника.

Рекомендуется обязательное определение уровня общего IgA в сыворотке крови при первичном серологическом обследовании, с учетом частой ассоциации целиакии с селективным дефицитом IgA

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации А)

Рекомендуется определение уровня специфических антител класса IgG (anti-tTG, EMA, anti- DPG) у пациентов с подтвержденным низким уровнем общего IgA

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации А)

Антитела к тканевой трансглутаминазе (anti-tTG) определяют иммуноферментными методом. Метод характеризуется высокой чувствительностью (98%). Специфичность метода также весьма высока, однако иногда наблюдается незначительное повышения титра антител к тканевой трансглутаминазе у пациентов с аутоиммунными и онкологическими заболеваниями, патологией печени и сердечно-сосудистой системы, у детей с персистирующей герпетической инфекцией, распространенным атопическим дерматитом, буллезным эпидермолизом.

Рекомендуется определение антител к тканевой трансглутаминазе при проведении скрининговых исследований с целью отбора пациентов для дальнейшего эндоскопического обследования.

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации В)

Антитела к эндомизию (EMA) в качестве своего субстрата также имеют тканевую трансглутаминазу, расположенную в межклеточном веществе, окружающем гладкомышечные элементы собственной пластинки слизистой оболочки тонкой кишки. EMA определяются методом непрямой иммунофлуоресценции с использованием в качестве субстрата тканей пищевода обезьян или пуповины человека. Метод полуколичественный, имеет высокую чувствительность и специфичность, однако требует специального оборудования, а оценка результатов исследования является субъективной и зависит от квалификации специалистов.

Не рекомендуется использованием антител к нативному глиадину (AGA) для диагностики целиакии с учетом их низкой чувствительности и специфичности [2].

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации А)

Комментарии: в настоящее время показано, что антитела к глиадину могут определяться у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, различными вариантами пищевой аллергии и даже у части здоровых людей. [2, 14, 15, 16, 17].

Более специфичным маркером целиакии, по сравнению с АGА, могут быть антитела к деамидированным пептидам глиадина (anti-DPG). Антитела к деамидированным пептидам глиадина по чувствительности и специфичности не превосходят anti-tTG и EMA. Anti-DPG могут дополнить ценность серологической диагностики только при повышенном титре anti-tTG

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации А).

Для экспресс-диагностики целиакии в настоящее время разработаны быстрые тесты (POC tests), позволяющие в течение 10 минут оценить уровень антител к тканевой трансглутаминазе в капиллярной крови пациентов. В качестве субстрата для определения антител данный метод использует собственную трансглутаминазу, находящуюся в эритроцитах крови.

Рекомендуется использовать быстрые тесты на этапе первичного скрининга целиакии.

Уровень достоверности доказательств 2 (уровень убедительности рекомендации В)

Рекомендуется при положительных результатах быстрого теста. проведение серологической и морфологической диагностики согласно протоколу

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации А)

Комментарии: очень важным аспектом, определяющим диагностическую ценность экспресс-диагностики, является выполнение теста обученным персоналом, соблюдающим все требования к проведению исследования.

Рекомендуется выполнение эндоскопического исследования с забором биоптатов слизистой тонкой кишки при сильном подозрении на целиакию даже при нормальной концентрации специфических антител в сыворотке [2, 16, 17]

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации А)

Комментарии: у пациентов с иммунодефицитными состояниями целиакия может протекать без повышения уровня специфических антител, в т.ч. класса IgG. При выполнении соответствующего диагностического алгоритма, тщательном анализе клинических данных, результатов морфологической и генетической диагностики может быть выставлен диагноз серонегативной целиакии [18, 19]

Морфологическая диагностика

Рекомендуется: выполнение эндоскопического исследования с забором биоптатов слизистой тонкой кишки пациентам с сильным подозрением на целиакию и/или повышением концентрации специфических антител в сыворотке для гистологической верификации диагноза целиакии

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации А)

В большинстве случаев эндоскопическая картина тонкой кишки у детей с целиакией не имеет каких-либо типичных признаков. Заподозрить целиакию при проведении ЭГДС можно на основании таких макроскопических признаков, как уплощение или исчезновение циркулярных складок слизистой двенадцатиперстной кишки, появление поперечной исчерченности складок, ячеистого рисунка или микронодулярной структуры слизистой (рис. 3). При этом важно учитывать, что эти признаки могут наблюдаться и при других заболеваниях.

Макроскопическая картина слизистой может оставаться нормальной, что не позволяет использовать эндоскопическое исследование в качестве основного диагностического метода. Повысть диагностическую ценность эндоскопии у пациентов с целиакией стало возможным с использованием современных эндоскопов, имеющих высокую разрешающую способность, а также путем применения иммерсионной техники визуализации ворсинок слизистой – конфокальной эндоскопии

Уровень достоверности доказательств 4 (уровень убедительности рекомендации С)

Рекомендуется произвести забор, как минимум, 2 биоптата из нисходящего отдела двенадцатиперстной кишки (ДПК) или начального отдела тощей кишки. Учитывая, что повреждение слизистой при целиакии может носить неоднородный (точечный) характер, а в ряде случаев атрофические изменения наблюдаются только в луковице двенадцатиперстной кишки, с целью улучшения качества диагностики и при наличии технических возможностей, рекомендуется забор 4 биоптатов из нисходящего отдела ДПК/начального отдела тощей кишки и 1 - из луковицы ДПК. [20]).

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации А)

Рекомендуется: проведение морфологического исследования на фоне употребления обычного количества глютенсодержащих продуктов. Исключение глютена из рациона может привести к быстрому восстановлению нормальной структуры слизистой оболочки, что сделает морфологическое подтверждение целиакии затруднительным, а иногда и невозможным .

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации А)

Комплекс морфологических изменений слизистой тонкой кишки, свойственных целиакии, включает: увеличение количества межэпителиальных лимфоцитов (МЭЛ), различную степень атрофии ворсинок и гиперплазию крипт.

В настоящее время для патоморфологической диагностики используется классификация стадий энтеропатии по M.N. Marsh (1992) [21], в соответствии с которой выделяют 3 типа повреждений СОТК: 1 тип (Marsh 1) - «инфильтративный», 2 тип (Marsh 2) - «гиперпластический» и 3 тип (Marsh 3) - «деструктивный» или «атрофический» (рис. 4).

Oberhuber G. [22] предложил модификацию классификации Marsh M.N., указав на необходимость определения количества межэпителиальных лимфоцитов (МЭЛ) в пересчете на 100 эпителиальных клеток, а также выделения 3 степеней (A, B, C) атрофических изменений. Гистологическая классификация Marsh-Oberhuber используется в диагностике целиакии до настоящего времени и включает в себя следующие типы повреждений СОТК (рис. 5).

Выявление при микроскопическом исследовании 2, 3A-C типов повреждения, является достаточным основанием для диагностики целиакии у серопозитивных пациентов, даже при отсутствии у них клинических проявлений заболевания.

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации А)

Комментарии: выделяемая N.M. Marsh 4 стадия энтеропатии – «атрофическая гипопластическая» - совершенно не характерна для целиакии (у детей встречается при некоторых видах врожденных энтеропатий).

Выявление при световой микроскопии повышенного количества межэпителиальных лимфоцитов (стадия 1 по Marsh-Oberhuber) не может служить основанием для диагностики целиакии и требует проведения дополнительных исследований, результаты которых должны расцениваться в совокупности с клинической картиной заболевания, данными серологических тестов и HLA- типирования

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации А)

Комментарии:

Генетическая диагностика Генетическое исследование предполагает выявление наличия у пациента характерных аллелей HLA- DQ2/DQ8 (таблица 5).

Отрицательные результаты генетического типирования имеют высокую прогностическую ценность, позволяя исключить целиакию. При этом стоит отметить, что для корректной интерпретации результатов генетического исследования необходимо помнить о потенциальной роли редких комбинаций аллелей (к которым, например, относится гетеродимер HLA-DQ7 (DR5-DQ7), кодируемый аллелями DQA1*0501-DQB1*0301), которые также могут определять риск развития заболевания у ряда пациентов [24].

Уровень достоверности доказательств 2

Не рекомендуется использовать генетическое исследование в качестве скринингового метода диагностики целиакии, в связи с наличием гаплотипов HLA DQ2/DQ8 у 30% здорового населения

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации А)

Рекомендуется выполнение генетического исследования пациентам с неуточненным диагнозом (в т.ч. при выявлении характерных для целиакии морфологических изменений при отсутствии повышенного уровня специфических антител в сыворотке). Отсутствие генов HLA-DQ2/DQ8 у данных пациентов свидетельствует об отсутствии у ребенка целиакии (в т.ч. серонегативной) и определяет необходимость продолжения диагностического поиска

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации А)

Рекомендуется выполнение генетического исследования для исключения целиакии, перед принятием решения о необходимости проведения глютеновой нагрузки

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации А)

Рекомендуется проведение генетического исследования в группах риска по развитию целиакии (пациенты с аутоиммунными и эндокринологическими заболеваниями, некоторыми хромосомными аномалиями (табл. 4), а также родственникам первой степени родства с больными целиакией).

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации В)

Комментарии: генетическое типирование может быть использовано для исключения диагноза целиакии в сложных диагностических случаях. Ценность генетических маркеров при этом определяется тем, что они не зависят от того, находится ли пациент в момент исследования на безглютеновой диете или нет.[5, 6]. Выявление при генетическом исследовании аллелей предрасположенности к целиакии не свидетельствует о наличии заболевания, а лишь относит пациента в группу генетического риска, где диагностика должна также проводиться в соответствие с вышеуказанными принципами. В то же время, отсутствие в генотипе пациента аллелей HLA-DQ2/DQ8 делает наличие целиакии крайне маловероятным.

Разнообразие клинической картины целиакии (от тяжелой мальабсорбции до внекишечных, малосимптомных и бессимптомных форм, целиакия – «Великий Мим») делает невозможным постановку диагноза по клиническим проявлениям.

Принимая во внимание высокую чувствительность и специфичность современных диагностических методов, следует иметь в виду, что на настоящий момент не существует ни одного исследования, которое могло бы со 100% достоверностью подтвердить наличие у пациента целиакии.

Диагностика заболевания должна быть комплексной и основываться на совокупной оценке:

В 2012 году рабочей группой ESPGHAN был разработан новый протокол диагностики целиакии у детей [2], согласно которому диагноз целиакии может быть установлен без проведения биопсии СОТК детям с наличием характерных симптомов заболевания, в случае повышения концентрации антител к тканевой трансглутаминазе более чем в 10 раз превышающую верхнюю границу нормы, положительном титре антител к эндомизию и наличии у пациента характерных генетических маркеров.

Комментарии: Нормативные значения концентрации антител могут различаться у различных производителей диагностических наборов.

В 2019 г, на основании крупного многоцентрового исследования, проведенного с целью оценки эффективности применения протокола ESPGHAN 2012 года на практике [25], исходный диагностический алгоритм был модифицирован в плане отказа от обязательного проведения генетического исследования при постановке диагноза целиакии без биопсии слизистой оболочки тонкой кишки [17].

В соответствии с рекомендациями ESPGHAN 2019 [17] диагноз целиакии может быть точно установлен специалистом (!) с- или без проведения биопсии при соблюдении следующих рекомендаций:

Рекомендуется определение уровня антител к тканевой трансглутаминазе IgA и общего IgA сыворотки при подозрении на целиакию

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации А)

Рекомендуется дополнительное исследование титра антител к эндомизию в другой пробе сыворотки при выявлении повышения уровня антител к тканевой трансглутаминазе более, чем в 10 раз превышающих верхнюю границу нормы

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации А)

Рекомендуется определение специфических антител (anti-tTG, EMA) класса IgG при снижении уровня общего IgA

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации А)

Рекомендуется направление ребенка к детскому гастроэнтерологу, при положительных результатах серологического исследования

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации А)

В случае повышения уровня anti-tTG в 10 и более раз и положительном титре EMA диагноз целиакии может быть подтвержден специалистом без проведения морфологического исследования даже в отсутствии характерных симптомов заболевания.

Рекомендуется проведение эндоскопического исследования с забором не менее 4х биоптатов из ДПК и 1 биоптата из луковицы ДПК при повышении уровня антител к тканевой трансглутаминазе менее 10 норм

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации А)

Рекомендуется пересмотр результатов гистологического исследования в случае расхождения результатов серологической и морфологической диагностики

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации А)

Провокационный тест (нагрузка глютеном)

Современные протоколы диагностики целиакии не включают в себя проведение повторных морфологических исследований, а также выполнение нагрузки глютеном. Однако на практике приходится сталкиваться с пациентами, которым безглютеновая диета была начата при отсутствии серологического и морфологического подтверждения, или результаты первичного обследования позволяют усомниться в правильности диагноза. В таких случаях выполнение нагрузки глютеном является единственным способом верифицировать диагноз.

Рекомендуется проведение генетического исследования перед началом выполнения нагрузки глютеном

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации А)

Комментарии: отсутствие гаплотипов HLA DQ2/DQ8 делают невозможным развитие целиакии и позволяет вернуть в рацион ребенка глютен-содержащие продукты. В случае появления симптоматики на фоне нагрузки глютеном можно думать о других формах глютен-зависимых состояний (не ассоциированная с целиакией чувствительность к глютену (Non celiac gluten sensitivity) или пищевая аллергия на пшеницу).

При наличии гаплотипов предрасположенности к целиакии и неопределенности диагноза рекомендуется провести нагрузку глютеном, подсыпая глютеновый порошок в пищу (не менее 10 г/сут), не включая в рацион ребенка хлеб (печенье, выпечку), так как, в случае подтверждения диагноза целиакии, повторно запретить употребление этих продуктов ребенку будет очень трудно.

Рекомендуется выполнение серологического исследования (определение специфических антител к тканевой трансглутаминазе) через 1, 3 и 6 месяцев после начала нагрузки или при появлении у ребенка гастроинтестинальных симптомов (боли в животе, тошнота, рвота, диарея), изменении поведения и самочувствия.

Уровень достоверности доказательств 2 (уровень убедительности рекомендации В)

Рекомендуется выполнение эндоскопического исследования с забором биопсии СОТК при повышении уровня специфических антител через 6 месяцев после начала проведения провокации

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации В)

Комментарии. Ежедневная доза при проведении провокации должна быть не менее 10 г глютена, что соответствует 150 г муки или 200 г пшеничного хлеба. Порошок глютена в российских условиях мало доступен. Поэтому практически в наших условиях рекомендуется давать пациенту ежедневно 1 порцию (примерно 250 г) манной каши или пшеничных макарон/вермишели

В случае отрицательных результатов серологического и морфологического обследования, проведенных через 6 месяцев глютеновой нагрузки, ребенок может быть переведен на общий стол. Однако, рекомендуется продолжить динамическое наблюдение за ребенком, получающим глютен- содержащие продукты, в течение 2 лет.

Уровень достоверности доказательств5 (уровень убедительности рекомендации В)

Единственным методом лечения целиакии и профилактики ее осложнений в настоящее время является строгая пожизненная безглютеновая диета [1, 8, 13, 14, 15, 16, 26, 27].

Рекомендуется строгое пожизненное соблюдение безглютеновой диеты при подтвержденном диагнозе целиакии пациентам с наличием симптомов заболевания

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации А)

Рекомендуется строгое пожизненное соблюдение безглютеновой диеты при подтвержденном диагнозе целиакии пациентам в отсутствии симптомов заболевания

Уровень достоверности доказательств 2 (уровень убедительности рекомендации В)

В основе элиминационной диетотерапии лежит полное исключение из рациона питания продуктов, содержащих глютен или его следы. Принципиально важным является отказ от употребления не только тех продуктов, которые содержат «явный» глютен (хлеб, хлебобулочные и кондитерские изделия, макаронные изделия, пшеничная/манная, ячневая/перловая крупы, булгур, кус-кус, полба, спельта, тритикале, камут) (табл. 6), но и тех, которые содержат «скрытый» глютен, который используется в качестве пищевой добавки в процессе производства.

«Скрытый» глютен могут содержать (зависит от рецептуры производителя):

Нетоксичными злаками при целиакии являются рис, гречиха, кукуруза, пшено, амарант, киноа, монтина, чумиза, саго, сорго, тэфф, при условии отсутствия загрязнения (контаминации) их глютеном в процессе сбора урожая, транспортировки, складирования и переработки. Безопасным являются мука и крахмалы, приготовленные из корнеплодов: картофеля, маниоки, тапиоки, батата, бобовых: бобов, фасоли, гороха, сои, различных орехов.

Вопрос о токсичности овса для больных целиакией остается открытым. Наиболее распространено мнение, что авенины овса не токсичны, однако овсяная крупа часто контаминирована примесями других злаков, особенно пшеницы.

Рекомендуется: исключение овса из диеты больных целиакией, за исключением специального безглютенового овса, выращенного и обработанного в специальных условиях, исключающих контаминацию глютеном.

Уровень достоверности доказательств 2 (уровень убедительности рекомендации С) Рекомендуется включение специализированного (безглютенового) овса в рацион больных целиакией под строгим контролем со стороны клинической картины и динамики уровня специфических антител к сыворотке

Уровень достоверности доказательств 2 (уровень убедительности рекомендации В)

Комментарии: небольшой процент больных целиакией может быть чувствителен к овсу и при его употреблении развивать симптоматику и даже повреждение СОТК [28].

Состав рациона больного целиакией зависит от возраста, тяжести состояния и периода заболевания и строится на основании общих принципов: углеводный компонент составляют за счет переносимых круп, картофеля, бобовых, овощей, фруктов, ягод; белковый и жировой – за счет мяса, яиц, рыбы, молочных продуктов, растительного и сливочного масел.

Рекомендуется: использование специализированных безглютеновых продуктов-заменителей хлебобулочных, макаронных и кондитерских изделий. В продуктах, маркированных как «безглютеновые» или «не содержащие глютена» возможная примесь глютена не должна превышать 20 ppm* (20 мг/кг готового продукта), ) а при использовании термина «продукт с очень низким содержанием глютена» она не должна превышать 100 ppm (100 мг/кг) [29, 30].

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации А)

Комментарии:

При составлении рациона питания ребенка с целиакией необходимо учитывать наличие вторичных нарушений со стороны органов и систем и дефицитных состояний, которые могут потребовать специализированного питания. Для течения активного периода целиакии в раннем детском возрасте характерны выраженные диспепcические расстройства и тяжелые нарушения нутритивного статуса, вплоть до тяжелой белково-энергетической недостаточности (так называемый «целиакийный криз»). Проведение диетотерапии у таких больных осложняет частое развитие множественной пищевой непереносимости. Наиболее часто это – вторичная лактазная недостаточность (75%), сенсибилизация к белкам коровьего молока (72%), нередко – сенсибилизация к другим пищевым протеинам – рису, банану, белкам куриного яйца и пр.

Приблизительно у 2/3 детей раннего возраста с целиакией в активном периоде наряду с глютеном требуется исключение молочных продуктов и смесей. Заменой молочным продуктам могут служить специализированные смеси на основе высоко гидролизованных белков, обогащенные среднецепочечными триглицеридами, или смесей на основе аминокислот. Однако использование указанных продуктов может быть ограниченно у больных со сниженным аппетитом, вследствие их специфических органолептических свойств [1, 26, 31].При тяжелой недостаточности питания необходимо учитывать такие факторы, как резкая анорексия, сниженная толерантность к пищевым нагрузкам. Питание в активную стадию заболевания проводится согласно принципам диетотерапии детей с белково-энергетической недостаточностью [31].

Распространено мнение, что ряд непищевых продуктов, которые могут попадать в организм человека, могут также содержать глютен. К таким продуктам относят клей на почтовых марках и конвертах, некоторые сорта косметики, в т.ч. губной помады, некоторые сорта зубной пасты и др.

Гигиенические и косметические продукты, даже содержащие глютен, не представляют опасности для больных целиакией и герпетиформным дерматитом, так как глютен вызывает у них нежелательные реакции только попадая в кишечник, и безопасен в случае контакта с кожей и слизистой рта. Зубные пасты и губная помада также безопасны для больных целиакией, учитывая крайне малое их количество, которое может быть проглочено и оказаться в кишечнике. (AOECS position statement on drugs, hygiene products and cosmetics, http://www.aoecs.org/)

Лекарственные препараты также могут содержать глютен, в т.ч. таблетки покрытые оболочкой.

Некоторые лекарственные средства в составе вспомогательных веществ могут содержать пшеничный крахмал. Европейская Фармакопея лимитирует содержание белка в пшеничном крахмале 0,3% (3000 ppm), что соответствует содержанию глютена не более 100 ppm.(https://www.edqm.eu/en/european-pharmacopoeia-ph-eur-10th-edition). Учитывая крайне незначительную массу лекарственного препарата, которую может употребить в сутки пациент, все медикаменты, зарегистрированные на Европейском рынке, могут считаться безопасными и употребляться больными целиакией, за исключением случаев индивидуальной гиперчувствительности. (AOECS position statement on drugs, hygiene products and cosmetics, http://www.aoecs.org/)

Некоторые пищевые ингредиенты, произведенные на основе глютен-содержащих злаков, но очищенные в процессе производства от глютена, считаются безглютеновыми:

Сиропы глюкозы, произведенные из пшеницы или ячменя, включая декстрозу; Мальтодекстрины из пшеницы;

Дистилляты из глютен-содержащих злаков, например, крепкие алкогольные напитки (AOECS Gluten Free Standard, https://www.aoecs.org/aoecs-gluten-free-standard)

Рекомендуется наблюдение больных целиакией диетологом, имеющим опыт работы с подобными пациентами

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации В)

Медикаментозная терапия при целиакии носит вспомогательный характер, но в ряде случаев может быть жизненно необходимой. В основном она направлена на коррекцию дефицитных состояний, метаболических нарушений, развившихся на фоне синдрома мальабсорбции.

Рекомендовано: проведение коррекции дефицита микронутриентов (железа, кальция, фолиевой кислоты, витамина D, витамина В12), в случае его выявления на этапе установления диагноза целиакии [32].

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации А)

Рекомендуется использование мукоцитопротекторов – адсорбентов на фоне выраженной диареи

Уровень достоверности доказательств 3 (уровень убедительности рекомендации В)

Не рекомендуется использование лоперамида для коррекции диареи при целиакии

Уровень достоверности доказательств 3 (уровень убедительности рекомендации В)

Рекомендуется: в тяжелых случаях («целиакийный криз», вторичная экссудативная энтеропатия) нарушения белкового, водно-электролитного обмена требуют посиндромной парентеральной коррекции; при стойкой анорексии возможно назначение кратковременного курса парентерального питания [16, 31]

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации В)

Рекомендуется: применение глюкокортикоидных препаратов в случае тяжелого течения заболевания с выраженной белково-энергетической недостаточностью, а также в качестве заместительной терапии для коррекции надпочечниковой недостаточности [1, 13, 14, 15, 16].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации B)

Комментарии:

Следует также подчеркнуть, что ни один из этих фармпрепаратов в настоящее время не может быть рекомендован для лечения целиакии, так как ни один из них не завершил 3 стадии клинических испытаний и не зарегистрирован в РФ.