Акне и малассезиозы у детей и подростков

Строение сальных желез

Сальные железы - микроскопические экзокринные органы, выделяющие кожное сало, находящиеся в коже (за исключением ступней и ладоней).

Всего на поверхности кожи у человека примерно 80-100 тыс. сальных желез, которые в различных анатомических областях значительно отличаются по своему размеру и плотности расположения. Самые крупные сальные железы расположены на носу, подбородке и лбу, на волосистой части головы, а также на груди, вокруг пупка и на половых органах. Участки кожного покрова, наиболее богатые сальными железами, носят название себорейных зон или областей.

По строению и функциональной активности сальные железы относят к альвеолярным голокриновым железам, в которых образование и выделение секрета осуществляется в результате разрушения железистой клетки. Клеточные механизмы, регулирующие голокриновый разрыв себоцитов, до конца не известны.

Сальные железы напоминают по строению виноградные грозди, так как состоят из множества мелких округлых долек. Характеризуются ацинарной структурой, в которой несколько частей ответвляются от центрального канала.

Cебоциты, лежащие по периферии, имеют кубическую форму и содержат темную базофильную цитоплазму. Эти клетки участвуют в регенерации железы. Клетки, расположенные центрально, содержат в цитоплазме вакуоли с жиром. Основное пространство клетки заполняют липидные капли, а ядро и другие субклеточные структуры исчезают. Когда себоциты достигают центрального протока, происходит их распад и высвобождение содержимого по типу голокриновой секреции. Только нейтральные липиды достигают поверхности кожи. Белки, нуклеиновые кислоты и мембранные фосфолипиды «перевариваются» и, по-видимому, рециркулируются во время распада клеток. Синтез и диспи-рация липидов, содержащихся в сально-железистых клетках, занимают больше недели. У пожилых людей процессы секреции замедляются.

В настоящее время большинство исследований по изучению физиологических особенностей сальных желез проводят in vitro на первичной культуре себоцитов и иммортализованных клеточных линиях себоци-тов человека SZ95 [1-3].

Сальные железы расположены в верхних слоях дермы. Подавляющая их часть открывается в волосяные фолликулы, формируя с волосом пилосебоцейные комплексы. Несколько протоков от двух-четырех желез открываются в верхнюю часть волосяного фолликула, сало распределяется по поверхности волосяного стержня. Выделение секрета сальных желез происходит при сокращении гладкой мышцы, поднимающей волос. В тех местах, где волосы не растут, выводные протоки сальных желез открываются на поверхность особой сальной порой (например, на носу, веке, сосках, носогубных складках, в области половых органов).

Отмечена обратная зависисмость между размерами и плотностью распределения желез и их взаимосвязью с волосом: самые крупные сальные железы ассоциированны с миниатюрными волосами или их полным отсутствием (например, на носу). Было высказано предположение, что общие структуры сальных желез и волоса правильно было бы называть не волосяными фолликулами, а сальными фолликулами.

Сальные железы в некоторых анатомических областях имеют особые названия. Так, скопления желез на коже половых органов (половые губы, половой член), на сосках, на красной кайме губ называют гранулами Фордайса; на веках - мейбомиевыми железами; железы, расположенные по краю ареолы на женской груди, называют железами

Монтгомери. Последние выделяют маслянистый секрет, который смазывает сосок, и содержат летучие соединения, которые предположительно служат обонятельным стимулом для новорожденных.

Эмбриональное развитие сальных желез

Эмбриональное развитие сальных желез человека тесно связано с дифференцировкой эпидермиса и волосяного фолликула. Количество сальных желез и клеток, входящих в их состав, остается примерно одинаковым на протяжении всей жизни, в то время как их размеры меняются в зависимости от возрастного периода [4, 5].

Себоциты у детей, не достигших пубертата, и лиц с гипофункцией половых желез по своей структуре аналогичны клеткам взрослых лиц, однако значительно меньше по размерам [6]. Учитывая то, что максимальная активность сальных желез в течение жизни отмечается у новорожденных, а самые крупные железы локализуются на голове, лице и верхнем плечевом поясе, было выдвинуто предположение, что основное назначение сальных желез заключается в выработке секрета, защищающего ребенка от негативных последствий воздействия околоплодных вод и для менее травматичного прохождения его по родовым путям матери [7].

Молекулярные механизмы, участвующие в морфогенезе сальных желез человека, еще недостаточно изучены. Развиваются себоциты из эпидермальных стволовых клеток, дифференцировка которых происходит при участии нескольких генов, кодирующих Wnt-путь [8, 9]. У плода сальные железы начинают развиваться на 13-16-й неделе эмбрионального развития и определяются как поверхностные бугорки на формирующихся волосяных фолликулах.

Сальные железы начинают функционировать практически сразу с момента их появления. Кожное сало является первым веществом, которое секретирует плод. Оно служит основным компонентом первородной смазки (vernix caseosa), которая постепенно покрывает кожные покровы плода во время последнего триместра гестации. Первородная смазка - совокупность секрета сальных желез и компонентов эпидермального барьера кожи. Состоит на 80% из воды и на 20% из липидов и белков (триглицериды, холестерин, сквален, воскоподобные вещества, олигопептиды). Олигопептиды первородной смазки аналогичны антимикробным пептидам грудного молока.

Первородная смазка не только осуществляет механическую защиту и облегчает прохождение плода по родовым путям матери, но и защищает кожу плода до и после рождения от мацерации амниотической жидкостью, оказывает антимикробную защиту, способствуя контролю ранней колонизации синантропных бактерий у новорожденного.

Развитие и функция желез в эмбриональном и неонатальном периодах регулируется материнскими андрогенами и синтезом собственных стероидов, а также, возможно, и другими морфогенами, включая факторы роста, молекулы клеточной адгезии, внутриклеточные сигнальные молекулы (катенин и LEF-1), другими гормонами, цитокинами, ферментами и ретиноидами [10, 11].

Возрастные циклы активности сальных желез

Выраженное увеличение экскреции кожного сала наблюдается в течение первых часов после рождения ребенка. В это время отмечается первый физиологический пик активности сальных желез. Гиперсекреция нарастает в течение 1-й недели жизни ребенка и медленно угасает на протяжении всего грудного периода. Минимальная выработка кожного сала наблюдается у детей в возрасте от 2 до 6 лет [12].

Второй физиологический пик активности сальных желез совпадает с адренархе и наступает приблизительно в 7-9-летнем возрасте, продолжаясь в среднем до 17 лет.

Высокий уровень секреции кожного сала сохраняется в течение второй-третьей декады жизни, но отмечается выраженная тенденция к его снижению. Выявлено, что после 20 лет в каждое последующее десятилетие жизни выработка кожного сала снижается на 23% у мужчин и на 32% у женщин [13]. В период менопаузы у женщин отмечается значительное уменьшение его продукции.

Активность сальных желез в различные возрастные периоды жизни человека приведена на схеме 1.

Кожное сало - секрет сальных желез, богатый липидами, большинство из которых синтезируется железами de novo. Ферменты, участвующие в синтезе холестерина и жирных кислот, экспрессируются непосредственно в сальных железах человека [14].

Кожное сало состоит из холестерина, жирных кислот, жирных спиртов, ди- и триглицеридов, эфиров воска, фосфолипидов, каротина, эфиров стеролов и сквалена [10, 12, 15].

Среди свободных жирных кислот кожного сала обнаружены жирные кислоты с разным количеством атомов углерода (высшие и низшие, насыщенные и ненасыщенные). Преобладают высшие жирные кислоты с 14, 16 и 18 атомами углерода (миристиновая, пальмитиновая, стеариновая/олеиновая соответственно). Низшие растворимые в воде жирные кислоты (муравьиная, уксусная, пропионовая, масляная) и их гомологи содержатся в кожном сале в незначительном количестве. Свободные низшие жирные кислоты (с количеством атомов углерода от 1 до 13) обладают фунгицидными, бактерицидными и вирусостатическими свойствами. Свободные жирные кислоты могут как синтезироваться сальными железами [16], так и быть продуктом расщепления триглице-ридов бактериальными гидролазами на поверхности кожи [17].

Весь цикл, т.е. формирование, синтез и экскреция кожного сала, занимает приблизительно 8 дней. На состав и количество кожного сала влияют возраст, пол и генетические особенности человека [6, 13, 18, 19].

В первые 3-6 мес жизни ребенка состав кожного сала напоминает таковой у взрослых. У детей дошкольного возраста в кожном сале заметно снижается концентрация воска и сквалена и повышается концентрация холестерина. Было выдвинуто предположение, что чувствительность сальных желез к половым гормонам у младенцев коррелирует с активностью желез позже у взрослых.

Состав кожного сала у молодых людей:

Эфиры воска и сквален - уникальные компоненты кожного сала, синтезируемые только в процессе дифференцировки сальных желез.

В культивируемых эксплантах сальных желез человека было показано образование сложного эфира воска путем введения пальмитолеиновой кислоты [20]. В отличие от эпидермальных липидов, в которых много линолевой кислоты, в составе кожного сала преобладает сапиеновая кислота, которая является основной жирной кислотой кожного сала взрослого человека и играет важную роль в формировании акне. Синтезируется сапиеновая кислота путем введения двойной связи в пальмитиновую кислоту. Данная кислота, так же как и себалеат, является уникальной жирной кислотой, которая встречается только в кожном сале.

В секрете сальных желез присутствуют и ненасыщенные жирные кислоты - линолевая и линоленовая, не синтезируемые в организме, поступающие с пищей. К незаменимым жирным кислотам, кроме вышеперечисленных, также относится и арахидоновая кислота. Эти три ненасыщенные жирные кислоты часто объединяют общим названием - витамин F [21-25].

Изменение количества и состава кожного сала - ключевой момент в развитии акне.

Так, при себорее отмечают повышение концентрации сапиената и себалеата, что приводит к развитию асептического воспаления, и относительное уменьшение концентрации эссенциальной полиненасыщенной линолевой кислоты, дефицит которой способствует фолликулярному гиперкератозу. Относительный дефицит линолевой кислоты в сале развивается на фоне гиперфункции сальных желез, секретиру-ющей значительное количество других жирных кислот, замещающих линолевую кислоту, не синтезируемую в организме человека.

Сравнение липидных компонентов кожного сала и эпидермальных липидов приведено в табл. 1 [12].

Основная функция сальных желез - выработка кожного сала, которое служит смазкой кожного покрова и волос человека. Кожное сало (первый защитный барьер) обеспечивает естественный уход за кожей, без которого она стала бы сухой, менее эластичной, склонной к повреждениям.

Большинство липидов поверхности кожи (около 90%) происходит из секрета сальных желез. Липиды кожного сала вместе с секретом апокрин-ных потовых желез являются компонентами водно-липидной мантии, оказывают окклюзионное действие, препятствуя транэпидермальной потере воды. Кроме того, из триглицеридов кожного сала путем гидролиза липазами синтезируется глицерол [26] - сильнейший хумиктант, компонент натурального увлажняющего фактора эпидермального барьера.

Также кожное сало обладает антимикробной, фотопротективной и антиоксидантной активностью [27].

Линолевая кислота, входящая в состав кожного сала, регулирует процессы кератинизации клеток кожи. Она подавляет активность трансглутаминазы, которая участвует в синтезе компонентов цементирующего вещества, скрепляющего роговые чешуйки, таких как кератины 1 и 10, инволюкрин, лорикрин и филаггрин [28, 29].

Кожное сало регулирует локальный стероидогенез в коже (в том числе и синтез андрогенов), а также содержит феромоны.

В исследованиях были показаны провоспалительные свойства кожного сала, связанные с выработкой себоцитами цитокинов, лейкотриенов, перигландулярных пептидов (например, кортикотропина) и нейропептидов, в частности вещества Р [30, 31]. Открытие провоспалительных свойств подтверждает мнение современных ученых о том, что вульгарные акне являются первичным воспалительным заболеванием.

Рецепторы - белки, встроенные в клеточную или цитоплазматиче-скую мембрану, к которой присоединяется мобильная сигнальная молекула (лиганд) и инициируется клеточный ответ. Рецепторые лиганды могут быть пептидами (например, нейротрансмиттерами), гормонами, лекарственными препаратами и/или токсинами.

Себоциты человека являются биологически и метаболически очень активными клетками и, следовательно, экспрессируют многочисленные рецепторы, которые располагаются на разных уровнях [32].

На поверхности клеточной стенки себоцитов расположены рецепторы пептидных гормонов и нейротрансмиттеров (серпентиновая группа). Рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов находятся внутри клетки в цитоплазме или в ядре [33, 34].

К серпентиновым рецепторам относятся рецепторы кортикотропин-рилизинг гормона, меланокортина 1 и 5, μ-опиатов, сосудистого эндотелиального фактора роста, гистамина, каннабиоидные рецепторы 1 и 2 и др. Рецепторы трансмембранного домена представлены инсули-ноподобными рецепторами фактора роста-1.

Ядерные рецепторы себоцитов сгруппированы в два основных семейства (подтипа). Семейство стероидных рецепторов включает рецепторы андрогенов и прогестерона [35-39].

Семейство рецепторов щитовидной железы представлено рецепторами эстрогенов (α- и β-изотипы), ретиноевой кислоты (α- и γ-изотипы), ретиноидов X (α-, β-, γ-изотипы), витамина D, пероксисомных активаторов, активированные пролифераторами (α-, δ- и γ-изотипы) и рецепторами печени X (α- и β-изотипы) [40-46].

К другим себоцитарным рецепторам, регулирующим функции сальных желез, относятся рецепторы фактора роста фибробластов, ванилоидный рецептор, CD14, Toll-подобный рецептор 2, 4 и 6 и т.д. [34].

Лиганды рецепторов себоцитов по-разному влияют на активность сальных желез (табл. 2).

Наиболее значимы для регуляции секреции кожного сала рецепторы андрогенов [34, 36], активация которых приводит к значительной пролиферации себоцитов и гиперсекреции кожного сала. Данные рецепторы присутствуют как в базальных, так и в дифференцированных себоцитах.

Окончание табл. 2

Современные методы терапии акне основаны на регуляции активности ретиноевых рецепторов и рецепторов Х [47-50].

Дифференцировка, пролиферация себоцитов, синтез липидов контролируются комплексными эндокринологическими механизмами.

Андрогены и гормоны роста способствуют дифференцировке и гиперфункции сальных желез, в то время как эстрогены и ретиноиды, такие как 13-цисретиноевая кислота, ингибируют активность сальных желез.

Андрогены

Тестостерон - основной мужской половой гормон. Секретируется клетками Лейдига в яичках у мужчин, в небольших количествах яичниками у женщин, а также корой надпочечников и у мужчин, и у женщин. Гормон циркулирует в основном в крови в связанном неактивном состоянии (около 40% - с альбумином и около 60% - с глобулином, связывающим половые гормоны). Потенциальной активностью обладают лишь несвязанные молекулы тестостерона (около 2%). Однако даже он биологически малоактивен и слабо связывается с андрогенными рецепторами, являсь по сути прогормоном. Прежде чем вступить в взаимодействие с клетками органов-мишеней, он подвергается трансформации с помощью НАДФ-зависимой 5α-редуктазы ^[1], превращаясь в биологически активную форму - дигидротестостерон.

Андрогенная активность тестостерона проявляется в период внутриутробного развития эмбриона (начиная с 13-й недели гестации). В предпубертатный период по механизму отрицательной обратной связи андрогены подавляют секрецию гонадотропина. К началу периода полового созревания гипофизарные клетки становятся менее чувствительными к ингибирующему действию циркулирующих андрогенов.

Нормальными показателями тестостерона принято считать 11- 33 нмоль/л у мужчин и 0,24-3,8 нмоль/л у женщин.

Источники андрогенов у мужчин приведены в табл. 3.

Андрогены коры надпочечников

Кора надпочечников играет важную роль в синтезе гормонов, в том числе андрогенов. Все стероидные гормоны надпочечников синтезируются из холестерина. Синтез глюкокортикоидов и андрогенов регулируется адренокортикотропным гормоном. Основные андрогены коры надпочечников - дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и андростендион, по своей активности - слабые андрогены. Тестостерон превосходит их по своей активности в 20 и 10 раз соответственно.

ДГЭА и андростендион - основные андрогены в организме у женщин, из которых образуется более 2/3 циркулирующего тестостерона. Концентрация ДГЭА и его сульфатной формы значительно увеличивается в период пубертата, что соответствует периоду адренархе. Максимальная концентрация ДГЭА в крови присутствует в возрасте 20-30 лет, а затем она снижается на 20% в течение каждых последующих 10 лет. У женщин в возрасте до 35 лет концентрация гормона в норме 2660-11200 нмоль/л, а у мужчин - 5700-11 500 нмоль/л.

Синтез андрогенов

Путь биосинтеза андрогенов в различных эндокринных органах одинаков. Предшественником андрогенов, как и других стероидных гормонов, служит холестерин, который либо поступает из плазмы в составе липопротеидов низкой плотности, либо синтезируется в самих железах из ацетилкоэнзима А. Основное отличие заключается в том, что образование прегненолона из холестерина в надпочечниках стимулируется адренокортикотропным гормоном, а в яичках - лютеинизирующим гормоном (схема 2).

Влияние андрогенов

Уровень влияния андрогенов на пролиферацию и дифференциацию себоцитов зависит от локализации сальных желез. Максимально чувствительны к мужским половым гормонам сальные железы, расположенные на коже лица [51].

Андрогены регулируют функцию сальных желез человека путем связывания с ядерными андрогенными рецепторами [52]. Они были обнаружены с помощью иммуногистохимических методов не только в сальных железах, но и в эккриновых потовых железах и мезенхималь-ных клетках волосяного фолликула. Рецепторы андрогенов были выделены и в базальных дифференцирующихся себоцитах, что указывает на то, что андрогены участвуют в регуляции клеточной пролиферации и липогенезе [53, 54].

С терапевтической точки зрения роль андрогенов в развиии акне подтверждается клинической эффективностью гормональной терапии (антиандрогенными препаратами), например у женщин с поздними акне.

У пациентов с недостаточностью коры надпочечников отмечается снижение выработки кожного сала, вызванное уменьшением в сыворотке крови концентрации андрогенов надпочечников [6].

Эстрогены

Женские половые гормоны (эстрогены) оказывают ингибирующее действие при чрезмерной активности сальных желез. Этот регуляторный эффект может быть объяснен подавлением секреции гонадо-тропина или увеличением связывания тестостерона со специальным глобулином [32].

Пролактин

Клиническим проявлением гиперпролактинемии является выраженная себорея. Влияние пролактина на сальные клетки опосредуется путем стимуляции выработки андрогенов корой надпочечников, а не прямым воздействием: рецепторы к пролактину не были идентифицированы на себоцитах [6].

Инсулин и инсулиноподобный фактор роста

Важное значение для регуляции функции сальных желез также имеет инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) и инсулин в высокой концентрации, взаимодействие которых с одноименными рецепторами усиливает накопление липидов в себоцитах [55, 56] и способствует воспалению путем стимуляции выработки цитокинов, таких как интерлейкин-1β, интерлейкин-6, интерлейкин-8 и фактор некроза опухолей α (ФНО-α) [57, 58].

Гормоны, диета, образ жизни, возраст и антропометрические особенности влияют на концентрацию ИФР-1. Эффект является дозозависимым. ИФР-1 - медиатор, усиливающий активность других гормонов (андрогенов, фактора роста и инсулина), причем его концентрация непосредственно коррелирует с количеством кожного сала и степенью выраженности акне. Было отмечено, что полиморфизм ИФР-1 предрасполагает к развитию акне. Данный факт имеет клиническое значение при определении факторов риска развития акне, таких как сахарный диабет 2-го типа, синдром поликистозных яичников, нарушение диеты. Акнегенный эффект молочных продуктов и продуктов с высоким гликемическим индексом реализуется также путем повышения концентрации ИФР-1 [59].

Регулирование кожного стероидогенеза и местного синтеза андрогенов

Сальная железа играет большую роль в образовании активных андрогенов. В коже есть все необходимые ферменты для трансформации холестерина и гормонов коры надпочечников [2, 35, 60].

ДГЭА метаболизируется в андростендион и тестостерон изомераз-ными комплексами, которые локализуются в сальных железах [61].

Внутриклеточное превращение тестостерона в 5α-дигидротестостерон, наиболее активный тканевой андроген, происходит при помощи фермента 5α-редуктазы. У человека были выделены два типа этого фермента. Изоморфный тип I преобладает и чаще всего встречается в эпидермисе, сальных и потовых железах. Максимальная активность фермента отмечается в сальных железах, особенно локализованных на коже лица и волосистой части головы [62, 38].

Превращение гормонов надпочечников в активные тканевые ан-дрогены в себоцитах происходит во время внутриутробной жизни и адренархе. В период полового взросления большую роль в местном стероидогенезе играют гонадные андрогены [6, 63].

Нервная система модулирует физиологические и патофизиологические эффекты в коже. Особую роль нейропсихическое напряжение играет в патогенезе акне в подростковом возрасте, когда сальные железы максимально активны. Однако до конца неизвестно, связаны ли обострения акне на фоне стресса (невротические акне) с гиперсекрецией кожного сала, с усилением воспалительных реакций или с травматиза-цией элементов.

Существуют различные доказательства влияния стрессовых факторов на сальные железы. В себоцитах выявлены многочисленные рецепторы для нейропептидов (кортикотропин-рилизинг гормона, меланокортина, β-эндорфина). Эти рецепторы модулируют образование воспалительных цитокинов, пролиферацию, дифферен-цировку, липогенез и метаболизм андрогенов в себоцитах человека [64, 65].

Нейротропные гормоны

Традиционно считают, что за нейроэндокринные реакции сальных желез на стресс отвечает гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система [66, 67].

Воздействие нервных стимулов опосредуется через кортикотропин-рилизинг гормон и пропиомеланокортин [68]. Активируется данный путь с помощью чувствительных к стрессу цитокинов, которые приводят к синтезу и высвобождению кортикотропин-рилизинг гормона из нервных окончаний, локализованных в дерме, и клеток кожи, включая себоциты [69].

Присутствие кортикотропин-рилизинг гормона, связывающего его белка и специфических к нему рецепторов в сальных железах человека было подтверждено in vivo и in vitro на себоцитах SZ95 [69-71].

В себоцитах стимуляция активности данным гормоном происходит при помощи паракринных и аутокринных механизмов. В себоцитах кортикотропин-рилизинг гормон приводит к дозозависимой регуляции неполярных липидов и экспрессии изомеразных комплексов, метабо-лизирующих слабые андрогены в тестостерон [69].

У пациентов с акне в сальных железах отмечается увеличение экспрессии кортикотропин-рилизинг гормона по сравнению с себоцитами здоровых людей [70].

Система пропиомеланокортина также играет важную роль в нейроэндокринной регуляции функциональной активности сальных желез. Данный гормон стимулирует дифференцировку себоцитов и липогенез [72-74].

Недавние исследования показывают, что β-эндорфин - нейроме-диатор, вырабатываемый клетками гипофиза, взаимодействуя с клетками сальных желез посредством опиоидных рецепторов, подавляет пролиферацию клеток и индуцирует образование липидов в себоцитах in vivo и in vitro.

Нейропептиды

Нейропептиды - группа биологически активных пептидов, которые присутствуют в нейронах центральной и периферической нервной системы [75].

Субстанция Р - основной медиатор нейрогенного воспаления, ней-ропептид из семейства тахикининов, близок по структуре и свойствам нейрокинину А. При стрессовых ситуациях значительно увеличивается его выброс из сенсорных окончаний.

Кожа лица у пациентов с акне характеризуется увеличением количества нервных окончаний, богатых нейропептидами [76].

В исследованиях было выявлено, что субстанция Р способствует пролиферации и дифференцировке сальных желез [77] путем индукции экспрессии нейтральной эндопептидазы в сальных железах при помощи дозозависимого механизма [78]. Также было отмечено, что субстанция Р повышает иммунореактивность и экспрессию рибонуклеиной кислоты (РНК) провоспалительных факторов [79], стимулирует выброс интерлейкина-6 и ФНО-α тучными клетками, которые индуцируют экспрессию фактора роста нервных волокон, что приводит к стимуляции иннервации и экспрессии Е-селектина соответственно. Данный нейропептид усиливает пролиферацию тучных клеток путем активизации регуляции стволовых клеток в фибробластах. Все эти факты свидетельствуют об участии нейрогенных факторов в процессе акне и объясняют возможные механизмы обострения акне с неврологической точки зрения [80].

Пилосебоцийные комплексы являются иммунокомпетентным органом. Кератиноциты и себоциты могут действовать как иммунные клетки, способные распознавать патогены и аномальную липидную презентацию [81].

На себоцитах выявлена экспрессия врожденных иммунных молекул, таких как толл-подобные рецепторы (TLR-2 и TLR-4), CD1d и CD14 [82], которые относятся к классу клеточных рецепторов, распознающих консервативные структуры микроорганизмов и активирующие клеточный иммунный ответ.

Клетки сальных желез и кератиноциты, являясь иммунным органом, могут быть активированы Propionibacterium acnes с помощью толл-подобных рецепторов и CD14 и через CD1-молекулы, а также способны распознавать изменения в качественном составе кожного сала и индуцировать синтез цитокинов/хемокинов при акне [83]. Наибольшее значение в себоцитах имеет TLR-2-зависимый врожденный иммунный ответ [83, 84].

На сегодняшний день у млекопитающих выделены 13 гомологов толл-подобных рецепторов, в каждом из которых определяется дискретный набор инвариантных структур, связанных с инфекционными агентами. Данный комплекс называется «связанные с возбудителем молекулярные модели» [85].

В исследованиях было показано, что рецепторы TLR-2 определяются в базальных кератиноцитах и инфундибулярных кератиноцитах волосяного влагалища и сальных желез, а активизация данных рецепторов способствует высвобождению интерлейкина-1α [85].

Активация TLR-2, TLR-4 и секреция кератиноцитами интерлейкина-1α могут инициировать комедоногенез и, следовательно, являются важными процессами в патофизиологии акне [83, 84, 87].

Кроме того, выявлено, что сальные железы вырабатывают антимикробные липиды [83] и антимикробные пептиды, такие как дефензин 1 и 2, кателицидин и псориазин. Экспрессия р-дефензина-2 стимулируется липосахаридами и P. acnes [83, 88, 89]. Мононенасыщенные жирные кислоты (пальмитиновая и олеиновая) и сапиеновая кислота, являющиеся компонентом кожного сала, представляют собой антимикробные липиды, оказывающие бактерицидное действие на грам-положительные бактерии [90]. Повышение в сыворотке крови ИФР-1 может подавлять транскрипцию антимикробных пептидов, тем самым нивелируя врожденный иммунный ответ [91].

По сравнению с микробиомом гладкой кожи бактериальное сообщество, находящееся в невоспаленных фолликулах, поразительно однородно и представлено только пропионибактериями.

Путем секвенирования бактериальных 16S-рРНК было выявлено, что сальные фолликулы здоровых людей представляют собой неподходящую для жизни среду для всех микроорганизмов, за исключением Propionibacterium acnes [92].

Propionibacterium acnes

Propionibacterium (или Cutibacterium) acnes - грамположительная липофильная неподвижная бактерия, факультативный анаэроб, синтезирующая в процессе метаболизма пропионовую кислоту. Семейство Propionibacterium было описано в 1909 г. как сообщество бактерий, способных производить пропионовую кислоту в качестве конечного продукта брожения.

Наиболее известными для человечества видами пропионокислых бактерий являются Р. freudenreichii, которая используется для производства щвейцарского сыра, Р. acidipropionici, которая оказывает благотворное влияние на обмен веществ в рубце крупного рогатого скота, и Р. acnes, ответственная за развитие акне [93, 94].

Современная систематика Propionibacterium (или Cutibacterium) acnes

Согласно современной классификации вид Cutibacterium acnes, который играет решающую роль в патогенезе акне у человека, относится к роду Cutibacterium, который входит в семейство пропионокислых бактерий Propionibacteriaceae (порядок Propionibacteriales, класс Actinobacteria, тип Actinobacteria, группа Terrabacteria, царство Бактерии). До изменений в таксономии данный вид назывался Propionibacterium acnes, относился к роду Propionibacterium, который входил в это же семейство Propionibacteriaceae [95].

Основываясь на современных филогенетических исследованиях, в основе которых лежало определение последовательности де-зоксирибонуклеиновой ксилоты (ДНК) и пептидогликанового состава бактериальных клеток, исследователи выделили три новых рода: Acidipropionibacterium gen. nov., Cutibacterium gen. nov. и Pseudo-propionibacterium gen. nov.

Propionibacterium (или Cutibacterium) acnes была отнесена к роду Cutibacterium.

Propionibacterium (или Cutibacterium) acnes - представитель нормальной микробиоты кожи человека. P. acnes колонизирует преимущественно сальные железы и волосяные фолликулы кожи человека, но также может быть обнаружена в ротовой полости, носовых ходах, мочеполовом тракте и в толстой кишке [96].

Несмотря на то что P. acnes часто называют комменсалом, она нередко бывает ассоциирована с патогенными возбудителями при инфекционных заболеваниях кожи, мягких тканей, сердечно-сосудистой системе и т.д. [97, 98].

Более 100 лет назад P. acnes была впервые выделена у пациента с acne vulgaris и с тех пор считается основным микроорганизмом, вызывающим воспалительные заболевания сальных желез [99]. Богатая липидами среда сальных желез и анаэробные условия обеспечивают благоприятную ситуацию для развития бактерий, особенно на фоне гиперфункции желез и явлений гиперкератоза воронки волосяного фолликула [100]. Однако некоторые авторы считают роль P. acnes в развитии акне все же спорной из-за неточного соответствия принципу Р. Коха «о получении доказательств, что тот или иной микроорганизм вызывает определенные инфекционные заболевания» [101].

В частности, P. acnes выявляют в сальных железах как при акне, так и в интактных волосяных фолликулах наряду с другими комменсалами, такими как Staphylococcus spp. и Malassezia spp. Видимо, в развитии заболеваний сальных желез важна концентрация бактериальных клеток и их риботип. При этом концентрация бактерий при наличии воспалительных элементов при акне не всегда коррелирует с тяжестью заболевания.

Также были описаны филогенетически различные кластеры P. acnes, которые отличаются друг от друга не только секрецией белков, но и способностью индуцировать различный иммунный ответ в кератиноцитах и себоцитах [102].

Метагеномные исследования, проведенные у здоровых людей и больных акне, позволили выявить пять филотипов: IA_1,2 , IB, IC, II, III и десять основных риботипов P. acnes (RT 1-10) [103].

Факторы патогенности и вирулентности P. acnes

В исследованиях было отмечено, что разные риботипы P. acnes обладают различной вирулентностью и играют определенную роль в развитии воспаления при акне (схема 3). Развитие тяжелых форм акне характеризуются снижением относительного количества риботипов P. acnes RT3 и RT6 и увеличением относительного количества RT4 и RT5, а также RT7, RT8, RT9, и RT10 [104].

P. acnes вырабатывает факторы вирулентности, повреждающие ткани железы, усиливающие клеточную адгезию, способствующие образованию биопленки (капсульного полисахарида), увеличивающие воспалительную реакцию и модулирующие иммунный ответ [105]. Факторы добровольцев патогенности - имеющиеся у бактерий ферменты, разрушающие ткани хозяина, которые выстилают стенки фолликула: липазы/эстеразы, гиалуронидазы (повреждает внеклеточный матрикс соединительной ткани), эндогликоцерамидазы, сиалидазы и различные внеклеточные пептидазы. Поврежденные клетки, продукты распада, а также продукты бактериального обмена, обусловленные быстрым ростом P. acnes в фолликулах, провоцируют воспаление [106].

Min Qin, Asian Pirouz, Myung-Hwa Kim, Stephan R. Krutzik, Hermes J. Garban, J.Kim Propionibacterium acnes induces IL-1|3 secretion via the NLRP3 inflammasome in human monocytes // J. Invest. Dermatol. 2014. Vol. 134. N 2. P. 381-388. Lomholt, H. B. & Kilian, M. (2010). Population genetic analysis of Propionibacterium acnes identifies a subpopulation and epidemic clones associated with acne. PLoS One 5, e12277.

Значимым фактором патогенности является способность P. acnes к адгезии, которая определяется выработкой белка фибронектина и липогликаном, входящим в состав клеточной стенки. Они способствуют «прилипанию» бактерий к эпителию волосяного фолликула [107, 108].

Пропионибактерии также продуцируют антигены, инициирующие образование циркулирующих иммунных комплексов, а также хемо-аттрактанты (полиморфноядерный лейкоцитарный хемотаксический фактор), проникающие через эпителий интактного фолликула и инициирующие образование лейкоцитарного вала вокруг фолликула. Все это приводит к развитию перифолликулярной реакции. Продукты жизнедеятельности P. acnes не только повреждают фолликулярный эпителий, но и стимулируют комедонообразование.

Воспалительные изменения в сальных железах способстуют присоединению вторичной микрофлоры (Staphylococcus epidermidis и St. aureus), которые не наблюдаются у лиц без воспалительных изменений в сальных железах. Является ли колонизация стафилококками обязательной при наличии P. acnes в фолликулах, или побочным эффектом инфицирования, или же обусловлена сложными взаимодействиями между микроорганизмами данных видов, до конца не известно [109].

Важнейшим фактором вирулентности P. acnes является способность образовывать биопленку - конгломераты микроорганизмов в полости волосяного фолликула, погруженных в выделяемый ими внеклеточный матрикс [110-112]. Внеклеточный матрикс - внеклеточные компоненты бактериальной биопленки, состоящие из различных биополимеров, включая полисахариды, ДНК, белки и липиды [113, 114]. Dunne W.M. (2002) описал биопленку как комплекс «микроорганизмы-гликокаликс-поверхность» [115].

Биопленки часто встречаются в природе как многовидовые или полимикробные сообщества, сосуществующие в более широких рамках микробных ассоциаций. На формирование биопленочных структур влияет ряд факторов, включая физико-химическую поверхностную среду, активность рецепторов хозяина, наличие питательных веществ, структуру агрегации и активность местной иммунной системы. Переход от планктонного (изолированного) типа существования к биопленке (содружеству) начинается с прикрепления микроорганизмов к поверхности (живые ткани или неживые структуры). Эти обездвиженные сообщества варьируют по размеру от небольших агрегатов десятков клеток до крупных биопленок, охватывающих сотни тысяч бактерий [116].

Существование микроорганизмов в виде биопленки дает многочисленные преимущества для микробного сообщества, наиболее важным из которых является защита от антибиотиков [117]. Нередко в биопленках существует сложная канальная сеть, которая соединяет весь конгломерат и обеспечивает поступление питательных веществ в глубокие отдаленные участки. Образование биопленки у P. acnes играет важную роль при хроническом течении вульгарных акне [118-120].

Механизмы защитного действия биопленки могут быть обусловлены либо снижением скорости диффузии антибиотиков через внеклеточные полимерные вещества, либо снижением метаболических и измененных фенотипических характеристик бактерий в биопленке.

С помощью флюоресцентной гибридизации in situ и иммунофлюо-ресцентной микроскопии исследователями получена картина макроколоний и биопленок, образующихся в сальных железах и в стенках волосяных фолликулов [110, 118, 12, 121]. Было выявлено, что геном P. acnes содержит гены, ответственные за производство внеклеточных полисахаридов [122, 123]. Образованию биопленок в большей степени способствует колонизация сальных желез риботипами 4 и 5 (RT4 и RT5) пропионокислых бактерий [124].

Было также отмечено, что компоненты биопленки, производимые P. acnes, в сочетании с кожным салом способствуют склеиванию кератиноцитов, что может привести к закупориванию выводных протоков фолликулов [125].

Одним из проявлений вирулентности P. acnes является ее устойчивость к антибиотикам. Причины нечувствительности к тетрациклинам, эритромицину и клиндамицину связаны с точечными мутациями в рРНК [93, 126-128].

Влияние P. acnes на иммунный ответ

Врожденный иммунный ответ активно реагирует на наличие P. acnes при помощи антигенпредставляющих клеток путем связывания рецепторов распознавания хост-системы. Отмечено, что у пациентов с акне повышен уровень экспрессии TLR-2 и в меньшей степени - TLR-4 [129].

Пептидогликан P. acnes (компонент оболочки грамположительньгх бактерий) способствуют активизации TLR-2 (а также TLR-4) в сальных железах [129]. Это связано с особым составом пептидогликана клеточной стенки, который отличается от других грамположительных бактерий [130].

С помощью гистохимических методов на клеточной модели удалось доказать, что P. acnes способствует высвобождению воспалительных цитокинов макрофагами путем активации TLR-2 [131]. Активация приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1α, интерлейкина-1β, интерлейкина-8 и интерлейкина-12) и ФНО-α иммунными клетками (кератиноцитами и моноцитами), тем самым модулируя иммунный ответ.

Помимо врожденного иммунитета при колонизации P. acnes формируется ответ адаптивного (гуморального) иммунитета, опосредованный В- и Т-клетками и системой комплемента [132, 133].

P. acnes обладает способностью «избегать» иммунного ответа, препятствуя фагоцитозу и «выживая» внутри макрофагов в течение 8 мес в анаэробных условиях in vitro, что может играть решающую роль при хронизации воспалительных заболеваний сальных желез [134, 135].

Интересным свойством P. acnes является ее фоточувствительность. Данная бактерия чувствительна к свету в диапазоне 404-420 нм, так как содержит эндогенные порфирины - протопрофирин IX или копропорфирин III [136], что используют при фототерапии у пациентов с акне. Порфирины усиливают перифолликулярную воспалительную реакцию из-за цитотоксического эффекта, стимулируя экспрессию интерлейкина-8. После разрыва фолликула порфирины провоцируют воспаление, способствуя накоплению цитотоксических веществ, таких как пероксид сквалена и синглетный кислород [137-139].

Cutibacterium (Propionibacterium) acnes - комменсал

Основным вопросом современной дерматологии является интерес к комменсальным свойствам P. acnes.

Было выявлено, что некоторые риботипы P. acnes вырабатывают белок RoxP, который предотвращает оксидативный стресс и развитие некоторых дерматозов (предположительно псориаза, экземы и атопического дерматита), а также купирует последствия ультрафиолетового облучения.

Таким образом, было выдвинуто предположение, что P. acnes является основным условно-патогенным микроорганизмом кожи, колонизирующим пилосебоцейные комплексы, среди которых отдельные штаммы (риботипы, определенные по результам метагеномного исследования микробиомы кожи и данных секвенирования генома) способствуют развитию акне [140, 141].

Грибы рода Malassezia

Род Malassezia представлен липофильными диморфными грибами, существующими и в виде дрожжей, и в мицеллярной форме. В ранних исследованиях данные формы существования микроорганизма описывали как два разных рода: дрожжевая форма - Pityrosporum sp. , мицеллярная - Malassezia sp. Дрожжи чаще встречаются на здоровой коже [142].

На сегодняшний день описано 14 видов грибов данного рода [143].

Культуры Malassezia spp. на питательных средах отличает характерный фруктовый запах, который был впервые описан Van Abbe [144]. При хроматографическом анализе газа (масс-спектроматрический анализ), выделяемого культурой Malassezia spp., которая была выращена на липидосодержащей среде, было выявлено, что в нем присутствуют летучие гамма-лактионы. Данная уникальная характеристика была предложена для идентификации грибов данного рода [145].

Распространенность липофильных грибов на кожных покровах человека неодинакова. Так, на коже туловища (особенно спины) чаще выявляют М. sympodialis, на волосистой части головы - М. restricta, а М. globosa может быть обнаружена в разных областях [146].

Грибы рода Malassezia относятся к представителям нормальной микрофлоры человека. Плотность колонизации данных микроорганизмов -102-105 на 1 мм² кожного покрова. Она коррелирует с количеством и активностью сальных желез. Самую большую плотность культуры грибов выявляют в себорейных зонах: волосистой части головы, за ушами, на лице, на верхней части груди и спины, а также в области гениталий. Интенсивность колонизации Malassezia spp. изменяется с возрастом и напрямую связана с функциональной активностью сальных желез: максимально выражена у новорожденных, грудных детей, подростков и лиц молодого возраста, а минимально - у детей с 2 до 7 лет и лиц старческого возраста.

Физиологические особенности Malassezia spp. недостаточно изучены из-за сложного культивирования, хранения и идентификации грибов. Предположительно липиды кожного сала не используются грибами как источник энергии, а непосредственно включаются в липидные структуры клеток, не будучи вовлеченными даже в метаболизм [142].

Вирулентность гриба определяется тонким ламмелярным слоем, покрывающим клеточную стенку гриба, который способствует адгезии к клеткам кожи, а толстая клеточная стенка обеспечивает устойчивость к воздействию защитных факторов организма человека [147]. Хорошо известны кератолитические свойства данного микроорганизма, отражающие его способность к инфекционной инвазии.

Дрожжеподобные грибы в процессе жизнедеятельности вырабатывают многочисленные ферменты и метаболиты, некоторые из которых определяют патогенные свойства микроорганизма. Так, они синтезируют фосфолипазу [148], которая стимулирует образование производных ара-хидоновой кислоты [149]. Поскольку метаболиты арахидоновой кислоты способствуют воспалительным реакциям в кожных покровах, было выдвинуто предположение, что именно эти продукты обмена грибов запускают воспалительную реакцию при малассезиозах. Malassezia spp. проявляет липооксигеназную активность, окисляя жирные кислоты, холестерин и сквален. Результатом воздействия на кожные покровы липопероксидов может быть повреждение клеточных мембран организма хозяина [150].

Другим метаболитом грибов Malassezia spp. является азелаиновая кислота, которая вырабатывается в присутствии на коже (или в питательной среде) олеиновой кислоты. Азелаиновая кислота является конкурентным ингибитором тирозиназы - фермента, участвующего в синтезе меланина [151]. Помимо антибактериальной [152, 153] и противогрибковой активности азелаиновая кислота оказывает и противоопухолевое действие (ингибирует пролиферацию нескольких линий опухолевых клеток), а также является антиоксидантом, уменьшает образование реакционных форм кислорода в нейтрофилах путем ингибирования клеточного метаболизма [154-156].

Malassezia spp. - комменсал или патоген?

Взаимоотношение человека и грибов рода Malassezia можно рассматривать как иммунологический парадокс.

В некоторых случаях липофильные грибы действуют как адьювант (иммуномодулятор), активируя каскад комплемента и стимулируя клеточные и гуморальные механизмы иммунитета у здоровых людей. При этом грибы способны не только «уклоняться» от иммунного ответа, но и фактически подавлять возникающие иммунные реакции. Некоторые исследователи объясняют формирование иммуносупрессивного фенотипа грибов высокой концентрацией липидов в их клеточной стенке. Известно, что структура гриба изменяется при различной концентрации липидов в окружающей среде [157]. На фоне гиперсекреции кожного сала отмечается прямое встраивание жирных кислот непосредственно в клеточные структуры [158]. При незначительной активности сальных желез содержание липидов в клеточной стенке может быть значительно уменьшено, что приводит к большему распознаванию грибов иммунной системой.

Иммунный ответ на Malassezia spp.

Грибы рода Malassezia вызывают различные иммунные реакции в организме, причем иммуногенные свойства в подавляющем большинстве случаев обусловлены структурой клеточной стенки микроорганизма. Дрожжи могут как стимулировать, так и ингибировать синтез провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-6, ФНО-α) [159].

Значительное повышение уровня NK1+ и CD16+ клеток в сочетании с активацией комплемента, увеличение продукции регуляторных интерлейкинов во многом сходно с иммунным ответом организма, описанным для Candida albicans [160]. В исследованиях было отмечено, что Malassezia spp. может активировать систему комплемента и через классический, и через альтеративный пути [161, 162].

Данная особенность помогла понять патогенетический механизм развития воспаления при себорейном дерматите. Иммуногистохимические исследования, проведенные у больных с себорейным дерматитом, выявили, что отложения С3-компонента комплемента наблюдаются в очагах поражения и присутствуют исключительно вокруг колоний Malassezia spp. и отсутствуют в здоровой коже [163].

Дрожжеподобные грибы индуцируют синтез цитокинов как через TLR-2, так и через другие, пока точно не выявленные механизмы. Вследствие этого воспалительные реакции при малассезиозах могут варьировать от практически незаметных до очень выраженных [164].

Продемонстрирована способность Malassezia spp. подавлять иммунную систему [165]. Так, на фоне колонизации грибами (M. globosa) кера-тиноциты и мононуклеарные клетки значительно снижали выработку интерлейкина-1р. Авторы предположили, что именно это способствует отсутствию воспалительной реакции при таких малассезиозах, как разноцветный лишай, а также помогает Malassezia spp. «уклониться» от обнаружения иммунной системой хозяина. Также было отмечено, что жизнеспособные дрожжевые клетки также значительно снижали продукцию и интерлейкина-6 и ФНО-α.

Данная способность разных видов рода Malassezia влиять на регуляцию выработки провоспалительных цитокинов мононуклеарными клетками заметно контрастирует с результатами взаимодействия с организмом человека большинства микроорганизмов.

Фагоцитоз микроорганизмов является важным неспецифическим иммунным механизмом борьбы с ними. Его значение в защите от грибковых инфекций подтверждает повышенная восприимчивость к различным микозам, отмечаемая у пациентов с нейтропенией [166]. При малассезиозах отмечают незаконченный фагоцитоз грибковых клеток [167]. Одной из важных причин дефектного фагоцитоза при малассезиальных инфекциях является способность грибов вырабатывать азелаиновую кислоту, которая влияет на хемотаксис, фагоцитоз и продукцию реакционно способных видов кислорода нейтрофилами. Азелаиновая кислота, обладающая антиоксидантными свойствами [168], нейтрализует выделяемые нейтрофилами свободные кислородные радикалы.

Данные противоречивые способности Malassezia spp. воздействовать на иммунную систему хозяина еще недостаточно изучены. Понимание и правильная оценка иммуномодулирующих свойств грибов Malassezia spp. может быть разгадкой к пониманию, почему одни виды микроорганизмов, взаимодействуя с человеком, становятся патогенами, а другие - комменсалами.

Аллергический потенциал Malassezia spp.

Помимо собственно инфекционного процесса дрожжеподобные грибы играют важную роль в развитии и поддержании аллергического состояния при аллергодерматозах, в первую очередь - при атопическом дерматите. Они обладают высокой иммуногенной активностью и способны инициировать IgE-опосредованный ответ, существенно превышающий таковой у C. albicans [142].

Интересной особенностью является то, что IgE к Malassezia spp. в 35-100% случаев [170, 171] определяют у пациентов с атопическим дерматитом (особенно при поражении лица и шеи), но не определяют у больных себорейным дерматитом, разноцветным лишаем и у здоровых лиц [172, 173].

При изучении закономерностей IgE-реактивности у пациентов с атопическим дерматитом была выявлена выраженная перекрестная реактивность. Пациенты с атопическим дерматитом, которые сенсибилизированы к грибам, часто имеют более тяжелое течение дерматоза и реагируют на широкий спектр аллергенов [174]. Перекрестная аллергия между дрожжами была выявлена и с C. albicans, плесенями, Saccharomyces spp., а также с клещами домашней пыли [175-177]. Наиболее значимая взаимосвязь была выявлена у Malassezia spp. с C. albicans. Основываясь на том, что IgE к C. albicans редко встречаются в отсутствие IgE к Malassezia spp. и авидность IgE к Malassezia spp. больше, чем к C. albicans, было выдвинуто предположение, что появление специфических антител к C. albicans происходит из-за перекрестного взаимодействия на полисахариды Malassezia spp., колонизирующей кожу пациентов с атопическим дерматитом [176].

Учитывая тот факт, что у детей в грудном возрасте нередко к младенческому себорейному дерматиту добавляется атопический дерматит, при лечении следует учитывать синергизм патогенетических факторов обоих заболеваний.

У здоровых лиц при нормальной активности сальных желез присутствие грибов рода Malassezia spp. на коже не заметно. Их присутствие может играть защитную роль благодаря конкуренции с патогенной микрофлорой. Грибам рода Malassezia spp. присуща парадоксальная способность как стимулировать, так и ингибировать иммунные механизмы организма хозяина, что позволяет этим грибам балансировать между комменсализмом и паразитизмом [142, 143].

Малассезиозы

В настоящее время ведущая роль дрожжеподобных грибов подтверждена в развитии неонатального пустулеза, гнейса, себорейного дерматита, разноцветного лишая, рецидивирующей перхоти, малассезиа-фолликулита, синдрома Гужеро-Карто и т.д. Вторичное инфицирование кожных покровов, способствующее более тяжелому течению дерматоза, отмечается при атопическом дерматите и псориазе. Малассезиозы нередко являются первыми дерматозами, которые развиваются на фоне иммунодефицитов.

Степень влияния диеты на активность сальных желез является спорным вопросом в дерматологии. Несмотря на то что в литературе приведено много противоречивых фактов, исследования подтвердили связь между пищевыми привычками и степенью выработки кожного сала. Интересно, что при опросах большинство пациентов с заболеваниями сальных желез связывали себорею и акне с потреблением жареных и жирных продуктов, шоколадом, молоком и газированными напитками, в меньшей степени уделяли внимание потреблению сахара и легкоусвояемых углеводов [178].

В эпидемиологических исследованиях были выявлены поразительные различия в частоте заболеваемости акне среди популяций с традиционным «западным» стилем питания (насыщенные жиры, молочные продукты, сахар, зерно и алкоголь) и населения отдаленных регионов (островитян Китаван из Папуа-Новой Гвинеи) с палеолитной диетой (фрукты, коренья, овощи, рыба и кокосы). Если в цивилизованных странах акне среди подростков и молодых людей (от 15 до 25 лет) наблюдались в 80-90% случаев [179], то среди аборигенов, живущих на островах Юго-Восточной Азии, данное заболевание не встречается (схема 4). Ученые сделали выводы, что такая разница в уровне заболеваемости акне не может быть исключительно обоснована генетическими расхождениями между популяциями, а в большей степени является человека результатом влияния факторов окружающей среды, в том числе и диеты, на активность сальных желез и степень выраженности воспаления [180].

Западная диета богата продуктами с высоким гликемическим индексом, а также характеризуется повышенным уровенем потребления продуктов, стимулирующих метаболизм, таких как молоко, мясо, яйца и т.д. (схема 5).

Метаболизм у человека контролируется молекулярными комплексами - фактором транскрипции FoxO1 и мишенью рапамицина mTORd.

FoxO1 контролирует соматотропную ось, взаимодействуя с важнейшими ядерными регуляторами гомеостаза и метаболизма и подавляет активность комплекса mTORC1. Продукты питания (в том числе и те, которые активируют выработку инсулина и ИФР-1) имеют различное влияние на активность mTORC1. Высокий уровень активных молекул включает сигнальные пути, исключающие контроль липогенеза фактором транскрипции FoxO1. В норме FoxO1 кодирует в ядре активность четырех факторов транскрипции липогенеза, ограничивая синтез ли-пидов. Блокада контрольной функции фактора FoxO1 приводит к усиленному синтезу кожного сала с измененным составом жирных кислот с преобладанием пальмитиновой кислоты [181-183].

Выработка инсулина и ИФР-1 может стимулироваться различными продуктами с высоким гликемическим индексом, а также лейцином и другими разветвленными аминокислотами. Они подавляют работу координирующий системы FoxO1. Это приводит к индукции системы mTORC1, активирующей метаболические процессы в клетках, в том числе гипертрофию, гиперфункцию клеток сальных желез и пролиферацию кератиноцитов, выстилающих канал волосяного фолликула.

В исследованиях было отмечено, что ИФР-1 может индуцировать активные вещества, стимулирующие липогенез в сальных железах [184]. Они индуцируют синтез ферментов десатураз, катализирующих образование олеиновой ненасыщенной жирной кислоты, которая играет большую роль в комедоногенезе [59].

Также продукты, составляющие каркас западной диеты, повышают опосредованный ИФР-1 синтез активной формы андрогенов - дигидротестостерона. Высокая концентрация ИФР-1 в подростковом возрасте коррелирует со степенью проявления акне и синергична действию стероидных гормонов (схема 6).

Поступление витамина А в организм способствует нормализации процессов кератинизации в сальных железах. У современных подростков часто наблюдается дефицит данного витамина в пище. Несмотря на то, что йод не обладает комедогенными свойствами, излишнее его потребление также способствует воспалительным процессам.

Исследование роли витамина D на активность сальных желез подтвердило его ингибирующее влияние на секрецию кожного сала. Влияние витамина D в организме сходно с действием FoxO1, он также подавляет активность комплекса mTORC1, нормализуя себогенез [185-187].

Таким образом, сальные железы представляют собой сложнейшие нейроэндокринные органы со своей собственной микробиотой, функционирующие в тесном взаимодействии с факторами врожденного иммунитета и внешними факторами. Активность сальных желез и их воспалительные заболевания во многом определяются возрастом пациента и характерными для данного периода гормональными перестройками в организме. Изучение закономерностей и особенностей течения заболеваний сальных желез в разные возрастные периоды жизни детей и подростков является актуальной задачей, решение которой будет способствовать ранней диагностике и успешному лечению пациентов с данной патологией.

Детство (в медицинском понимании) - период развития ребенка от рождения до 18 лет, на протяжении которого формируется детский организм.

Во время роста организм претерпевает множество изменений, а в определенные периоды они носят кризисный (качественный) характер и характеризуют переход одного морфо-функционального состояния в другое. В различные периоды детского возраста развитие ребенка имеет количественные и качественные анатомо-физиологические особенности, отличающие его от взрослого человека. Различия в реактивности, свойственные детям разного возраста, решающим образом влияют на течение и исход разнообразных заболеваний.

Условно в педиатрии принято различать шесть возрастных периодов детского возраста:

Важное значение в развитии человека имеют гормональные перестройки, которые наблюдаются в детском возрасте. Наиболее значимыми являются гормональный криз новорожденных, адренархе и период полового созревания.

Гормональный (половой) криз у новорожденных

Период новорожденности является наиболее важным этапом в жизни ребенка, так как именно в это время происходит приспособление ребенка к изменившимся условиям среды, затрагивающим все органы и системы.

Наиболее значимым является гормональный криз, или малый пубертат, развивающийся на фоне нарушенной взаимосвязи эндокринной системы матери и ребенка после родов. Важное значение на организм ребенка имеет как влияние материнских андрогенов, так и транзиторная гиперфункция желез внутренней секреции, которая приводит к увеличению секреции β-гидроксистероидов (разнообразных андрогенов) и кортикокостероидов при неонатальной гиперплазии надпочечников в первые часы и дни жизни.

В исследованиях была подчеркнута роль расширенной ретикулярной зоны коры надпочечников у новорожденных, синтезирующей стероидные андрогены. Кроме того, наличие высоких уровней β-гидроксистероидов у новорожденных, вырабатываемых неонатальными надпочечниками, способствует большей чувствительности себоцитов к гормонам в будущем [188].

В течение 1-го месяца жизни у ребенка возникают существенные функциональные и физиологические изменения кожных покровов, которые после длительного пребывания в водной среде попадают в воздушную. Так, в период новорожденности отмечают уменьшение трансэпидермальной потери воды и изменение степени гидратированности кожных покровов, что проявляется развитием младенческого ксероза кожи - неонатальной десквамации, которую отмечают более чем у половины новорожденных. рН кожных покровов приближается к нормальным показателям (рН 5,5) только к третьему месяцу жизни ребенка, что создает предпосылки для слабой защиты от инфекционных агентов в период новорожденности.

Клинические симптоны гормонального криза (табл. 4) отмечают у 2/3 новорожденных (чаще у девочек). У недоношенных детей и детей, рожденных с малым весом, гормональный криз встречается редко и выраженность его невелика.

Одним из важнейших признаков гормонального криза новорожденных (малого пубертата) является гиперплазия сальных желез и сопряженные с ней состояния и заболевания, характерные для младенцев.

Акне, себорейный дерматит, milia («белые» комедоны), гнейс, которые встречаются у грудных детей, сходны по своей клинической картине с проявлениями периода полового взросления (пубертата) у подростков. Многочисленные исследования доказали роль материнских и неонатальных андрогенов в гиперплазии сальных желез у младенцев [189-191].

При определении экскреции дегидроэпиандростерон сульфата (ДГЭС) и тестостерона в моче у младенцев с неонатальными и младенческими акне было выявлено достоверное физиологическое повышение концентрации данных гормонов [192].

Адренархе

В 7-11-летнем возрасте детский организм переживает предпубер-татный период - адренархе, важнейший этап взросления, клинически характеризующийся созреванием надпочечников и выработкой ими андрогенов. Адренархе предшествует более позднему по времени гонадархе - процессу созревания гонад (яичников и яичек). В этот возрастной период у детей отмечается повышение концентрации андрогенов надпочечникового, овариального и тестикулярного генеза.

Предпубертатный период начинается развитием вторичных половых признаков, а заканчивается с наступлением у девочек первой менструации (менархе). От начала появления первых половых признаков до менархе проходит 1-3 года. В течение этого периода в организме ребенка происходят значительные изменения, обусловленные активацией гипоталамо-гипофизарной системы, надпочечников, яичников и яичек.

Предпубертатные угри в большей степени бывают следствием нормального адренархе, развитие которого зависит от созревания надпочечников [193].

Их появление может быть первым признакам гормональной перестройки организма, они опережают появление вторичных половых признаков, рост волос в подмышечных и лобковых областях и т.д.

Период полового взросления

Период полового взросления (пубертатный период, пубертат) - процесс изменений в организме подростка, вследствие которых он становится способным к продолжению рода.

Начало полового взросления связывают с высокой пульсативной выработкой гонадотропин-рилизинг гормона в гипоталамусе, который стимулирует выработку лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона в гипофизе. В ответ на данные сигналы активизируются половые железы, что приводит к выработке ими гормонов, стимулирующих рост и развитие мозга, костей, мышц и репродуктивных органов.

В течение периода полового взросления формируются значительные различия в размерах, форме, составе и функции многих структур и систем организма, наиболее очевидные из которых относятся ко вторичным половым признакам: увеличение яичек и полового члена у мальчиков, наступление менструаций (менархе) и рост молочных желез (телархе) у девочек, рост лобковых волос. У мальчиков-подростков происходит «ломка» голоса, развивается мужское телосложение и мускулатура, а у девочек-подростков меняется строение тела и отмечается «женское» распределение подкожной жировой клетчатки, объем которой к концу пубертата превышает таковую у юношей в 2 раза.

Динамику изменений вторичных половых признаков у детей в процессе пубертата оценивают по шкале Таннер.

К общим признакам взросления для обоих полов следует отнести рост волос в лобковых и подмышечных зонах, повышение активности апокриновых потовых желез (как следствие - появление у подростков запаха пота), а также повышенную активность сальных желез, создающие предпосылки для развития акне.

Несмотря на значительные индивидуальные колебания, пубертат у девочек в среднем начинается в возрасте 12-13 лет, а у мальчиков - чуть позже (в 13-14 лет). На сроки наступления пубертата влияет множество факторов:

Период гормональных перестроек заканчивается у девушек в возрасте 17-19 лет, а у юношей - к 18-20 годам.

Знание возрастных периодов и физиологических процессов, происходящих в организме ребенка, очень важно для диагностики и лечения заболеваний сальных желез.

Заболевания сальных желез, развивающиеся на фоне себореи, которые наблюдаются у детей и подростков, включают две принципиальные группы: акне и малассезиозы. Также выделяют дерматозы, при которых часто наблюдается вторичное инфицирование грибами рода Malassezia: атопический дерматит, псориаз, генерализованный себорейный дерматит Лейнера-Муссу и др.

Акне

Акне, или угри - воспалительные заболевания кожи, клинически проявляющиеся поражением сальных желез (или пилосебоционного комплекса), отличающиеся друг от друга по этиологии, патогенезу, клиническим проявлениям.

Акне встречается преимущественно в подростковом возрасте, но также может встречаться и у детей, и у взрослых [194]. У пациентов пожилого и старческого возраста данное заболевание не встречается.

Высыпания при акне полиморфны и обычно представлены комедонами, папулами, пустулами и узлами. Исходом заболевания нередко являются рубцы. В настоящее время нет единой классификации акне, которая бы смогла всесторонне учитывать разнообразные характеристики заболевания. Одной из часто используемых клинических классификаций является классификация G. Plewig и A. Kligman [195, 196].

Малассезиозы

Малассезиозы - заболевания кожи, объединяющие разнообразные дерматозы, вызванные дрожжеподобными грибами рода Malassezia. Термин является собирательным, так как включает самые разнообразные поражения кожи: неонатальный пустулез, себорейный дерматит, разноцветный лишай, рецидивирующую перхоть, гнейс и т.д.

Несмотря на то что клинические проявления данных заболеваний заначительно различаются, в одну группу их объединяют из-за высокого уровня контаминации кожных покровов дрожжеподобными грибами, развивающейся на фоне гиперплазии сальных желез (себореи).

Малассезиозы (заболевания кожи) обязательно сопровождаются высыпаниями, тем самым отличаются от бессимптомного носительства дрожжеподобных грибов, которое встречается у большинства людей, у которых грибы рода Malassezia проявляют черты сапрофитной микрофлоры.

Многие дерматозы могут быть ассоциированы с дрожжевой микрофлорой, хотя данный факт и не является обязательным. Так, заболеваниями, при которых часто встречается колонизация кожи (вторичное инфицирование) грибами рода Malassezia (обычно при локализации высыпаний на себорейных зонах) являются атопический дерматит и псориаз.

Акне

Основные понятия и клинические характеристики

Акне - воспалительное заболевание сальных желез, почти всегда поражающее лицо (99%), проявляющееся открытыми или закрытыми комедонами, папулами, пустулами, узлами [48, 49, 198], возникающее вследствие различных причин. В подавляющем большинстве случаев акне развиваются на фоне себореи [200, 201].

Акне - исключительно распространенное заболевание, которое наблюдается у 85% лиц в возрасте от 12 до 24 лет [202].

В грудном возрасте акне чаще встречают у мальчиков, в подростковом возрасте девочки и мальчики болеют в одинаковом соотношении, а поздние акне значительно чаще отмечают у женщин [48].

В детском возрасте, начиная с рождения ребенка и до 18 лет, диагностируют различные формы акне, которые, с одной стороны, имеют сходные патофизиологические и клинические особенности, а с другой стороны, значительно различаются по степени воздействия и значению патогенетических факторов в каждом конкретном возрастном периоде.

Этиопатогенез

Акне - мультифакторный дерматоз, в патогенезе которого большую роль играют гиперандрогения и генетически детерминированный тип секреции сальных желез.

Наследственность

Важнейшую роль в развитии акне играет наследственность. Если в семье у ближайших родственников отмечались тяжелые формы акне, вероятность развития у ребенка данного заболевания в грудном возрасте и особенно в период полового взросления очень высока. Еще одним фактом, доказывающим роль наследственности в развитии акне, являются результаты исследований, в которых была выявлена высокая частота заболевания у близнецов [203, 204].

Подтвержает роль генетических факторов в наследовании акне и наличие ассоциаций, например конглобатные формы акне характерны для мужчин с кариотипом XYY. Их отличают не только выраженные явления дерматоза на лице, спине и груди, но и высокий рост, умственная отсталость, агрессивное поведение.

О роли генетических факторов свидетельствуют и наблюдения, выявляющие расовые отличия в распространенности акне. Акне чаще встречают у представителей европиоидной и негроидной рас в отличие от монголоидов.

Были выдвинуты гипотезы, что в наследственной предрасположенности к акне могут принимать участие гены, активность которых влияет на разные звенья гомеостаза: уровень гормонов, чувствительность рецепторов, активность ферментов, факторы врожденного иммунитета и др. [205, 206].

Факторы внешней среды

Влияние факторов внешней среды в разитии акне второстепенное, но при наличии генетической предрасположенности экзогенные факторы могут играть роль значимых триггеров.

Стресс

Субъективные ощущения пациентов с акне и классические исследования подтверждают тот факт, что стресс провоцирует воспаление сальных желез, утяжеляя течение акне. Наибольшая корреляция между психоэмоциональными переживаниями и утяжелением акне была отмечена у юношей с папуло-пустулезной формой акне [78, 207].

Однако до конца неизвестно, связано ли обострение акне, развившееся на фоне стресса, с гиперсекрецией кожного сала, усилением воспалительных реакций или травматизацией элементов (невротические акне).

Приводятся различные доказательства влияния стрессовых факторов на сальные железы. В себоцитах выявлены многочисленные рецепторы для нейропептидов, таких как кортикотропин-рилизинг гормон, меланокортины, β-эндорфин, вазоактивный кишечный полипептид, нейропептид Y, пептид, связанный с геном кальцитонина, и др. После связывания лиганда эти рецепторы модулируют образование воспалительных цитокинов, пролиферацию, дифференцировку, липогенез и метаболизм андрогенов в себоцитах [6, 64, 70, 209-210].

При иммуногистохимическом анализе было выявлено, что плотность нервных волокон, содержащих субстанцию Р, и экспрессия нейтральной эндопептидазы в сальных железах у лиц с акне значительно выше, чем в нормальной коже. Эксперименты in vitro на культуре клеток показали, что вещество Р индуцирует экспрессию нейтральной эндопептидазы в сальных железах дозозависимым образом. После обработки образцов нормальной кожи субстанцией Р наблюдалось значительное увеличение размеров сальных желез и появление крупных вакуолей кожного сала в клетках. Данное исследование доказывает, что субстанция Р вовлечена в патогенез акне, что в свою очередь частично объясняет значение психогенных и нейрогенных факторов в развитии заболевания [211].

Исследования подтверждают, что стресс провоцирует воспаление сальных желез, утяжеляя течение акне

Было выдвинуто предположение, что нейроэндокринные факторы оказывают как центральное, так и местное воздействие на сальную железу посредством аутокринного, паракринного и эндокринного механизма [212].

Продукты питания

В исследованиях было отмечено негативное влияние западного образа питания на развитие акне. Основная роль в данной взаимосвязи отводится молекулярному комплексу mTORC1, который управляет активностью клеток. Продукты питания имеют различное влияние на активность mTORC1. Стимуляция данного комплекса активирует различные метаболические пути, в том числе липогенез [59].

Преобладание в рационе «стимулирующих» продуктов приводит к повышенной активности молекулярного комплекса и на сегодняшний день признано движущей силой развития mTORd-зависимых болезней цивилизации, в том числе и акне [57, 58, 213].

Выделяют три группы продуктов, потребление которых способствует тяжелому течению акне. К первой группе продуктов относят насыщенные жиры (в том числе и трансжиры), ко второй - рафинированные углеводы (сахар и другие продукты с высоким гликемическим индексом), к третьей группе - молоко и молочные продукты.

При употреблении большого количества насыщенных жиров животного происхождения, маргаринов, спредов, продуктов fast food происходит стимуляция выработки простагландина Е2 и интерлейкина-4, которые поддерживают воспалительный процесс при акне. Замена в продуктах питания ненасыщенных жирных кислот насыщенными приводит к снижению в организме (и в сальных железах) концентрации экзогенной (несинтезируемой в организме) линолевой кислоты, которая контролирует процессы кератинизации в выводном протоке волосяного фолликула.

Продукты из второй и третьей групп значительно повышают концентрацию инсулина и ИФР-1 в организме и также способствуют высокой активности себоцитов.

Важную роль в патогенезе акне играет потребление пациентами молочных продуктов. Cамо молоко, кисломолочные продукты, сыры богаты аминокислотами с сильной метаболической активностью, особенно лейцином и метионином, употребление которых вызывает резкий подъем концентрации инсулина и ИФР-1.

Лейцин - наиболее активная аминокислота, которая входит в группу разветвленных аминокислот с сильной метаболической активностью (лейцин, изолейцин и валин). Молоко - не просто еда, это сложнейшая эндокринная система сигналов, активирующая mTORC1, для быстрого послеродового роста организма (например, телят, если речь идет о коровьем молоке). Она может перманентно индуцировать чрезмерную прямую стимуляцию mTORC1 у людей, употребляющих молоко. Кроме того, лейцин активизирует выделение инсулина и ИФР-1, которые также стимулируют комплекс mTORC1 и липогенез [214-217].

Важную роль в стимуляции сальных желез и развитии акне также играет спортивное питание, основа которого состоит из сывороточных белков. Молочная сыворотка (как и молоко) богата аминокислотами с разветвленной цепью, которые стимулируют комплекс mTORC1, приводя к наращиванию мышечной массы и вызывая пролиферацию и липогенез в сальных железах (схема 8).

Травматизация элементов

Травматизация элементов при акне способствует более тяжелому течению заболевания и появлению временных или стойких эстетических дефектов. Так, при экскориировании (выдавливании) пустулезных элементов возникает дополнительное механическое воздействие на воспалительный элемент, которое может приводить к разрыву фолликула и формированию глубоких абсцедирующих очагов, разрешение которых будет происходить с рубцеванием. Даже после успешной эксцизии элемента и полной эвакуации гноя на поверхности элемента формируется геморрагическая корочка, которая длительно сохраняется и создает впечатление «дефекта». Частые механические чистки, особенно проводимые в домашних условиях, приводят к стойкому расширению пор и формированию посттравматических телеангиэктазий [65].

Усилению воспалительных процессов в сальных железах способствует длительное сдавление и трение кожи (например, ремнями, головным убором, воротничками, корсетом, бюстгалтером, скрипкой), загрязнение кожи горючими веществами (бензин, керосин, дизельное топливо), смазочными маслами, пылью производственного происхождения [200, 201].

Курение

Роль курения в развитии акне является спорной. В исследованиях отмечена прямая корреляция между тяжестью и распространением акне у взрослых женщин и привычкой выкуривать более десяти сигарет в день. Было показано влияние курения на качественный состав сала (увеличение концентрация α-токоферола, сквалена и пероксида сквалена), а также на подавление активности макрофагов, участвующих в регенеративных процессах, что может способствовать патологической репарации при постакне [218, 219].

Климатические факторы

Климатические факторы могут также оказывать влияние на функциональную активность сальных желез. Чаще всего сезонные влияния на течение акне отмечают подростки и лица молодого возраста. Так, повышенное отделение сала отмечается в жаркую погоду летом, а обострение акне - зимой. После пребывания на солнце большинство подростков отмечают подсыхание мелких воспалительных элементов (папул, пустул), а при тяжелом течении акне инсоляция может вызвать обострение заболевания.

Неправильный уход за кожей

Изменение активности сальных желез также отмечают и при грубом очищении кожи, например при обезжиривании ее с помощью мыла, спиртов, детергентов. Удаление с поверхности кожи липидов кожного сала приводит к раздражению чувствительных нервных окончаний и немедленному и резкому усилению продукции секрета сальных желез. Полное восстановление липидной пленки на поверхности кожного покрова происходит только через 3-4 ч после его обезжиривания. При регуярном очищении кожи данным способом нарушается также качественный состав сала: при увеличении секреции кожного сала истощается запас линолевой кислоты, отмечается относительный ее дефицит, что в результате способствует гиперкератозу выводного протока железы. Ятрогенные воздействия

Обострению воспалительных реакций в сальных железах могут способствовать принимаемые внутрь лекарственные средства, такие как андрогены, анаболические гормоны, препараты галогенов (фтора, хлора, брома, йода), лития, барбитураты, изониазид и т.д.

Многие масла, применяемые в косметологических целях, обладают комедогенным эффектом (норковое, кокосовое, льняное, оливковое, кукурузное, пальмовое, а также масло какао и масло зародышей пшеницы). Классическим примером возникающих таким образом акне являются acne Mallorca - воспаление сальных желез после применения масел для загара.

Закупориванию выводных протоков сальных протоков и развитию воспаления способствуют и некоторые витамины, экстракты растений и различные химические сосединения (хлорид калия, пищевая соль при наружном применении растворов, лаурил- и лауретсульфаты, гли-церил стеарат, октил стеарат, растворитель олет, стеареты и др.).

Заболевания внутренних органов

Триггерами воспалительных заболеваний сальных желез с преимущественной локализацией в области лба и спины являются функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта: гастриты, дуодениты, дисбактериозы, колиты.

Патогенез

Механизм развития акне характеризуется сложным взаимодействием и синергией факторов патогенеза, а также формированием многочисленных «порочных» кругов [104, 220-225].

Выделяют четыре основных звена патогенеза акне:

В понимании патогенеза акне также следует учитывать и второстепенные факторы эндогенного и экзогенного характера, которые могут негативно влиять на течение заболевания (схема 9). В настоящее время большее значение уделяется воспалительным реакциям и ответу врожденного иммунитета [226-227].

Развитие акне начинается с гиперсекреции кожного сала и аномальной кератинизации, которая вызывает закупорку и расширение нижней части воронки волосяного фолликула, формируя комедон [228, 229].

Затем происходит сложное взаимодействие между избытком кожного сала, изменением его липидного состава, повышением чувствительности к андрогенной стимуляции, активностью P. acnes и местными воспалительными цитокинами, синтез которых обусловлен активацией врожденной иммунной системы [2, 6, 230, 231].

Кожное сало (себиум)

У пациентов с акне отмечают гиперплазию и гипертрофию сальных желез. Увеличение продукции кожного сала характерно для пациентов с акне, хотя и не всегда строго коррелирует со степенью выраженности заболевания. Повышение секреция кожного сала приводит к изменению качественного состава сала - снижению в его составе концентрации линолевой кислоты [232, 233] и повышению концентрации мононенасыщенных жирных кислот. Отличительной особенностью себиума у пациентов с акне является наличие в нем липопероксидов (продуктов перекисного окисления сквалена) и снижения уровня витамина Е (основного антиоксиданта сала). Липопероксиды и мононенасыщенные жирные кислоты нарушают пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов, а пероксиды способны индуцировать синтез провос-палительных цитокинов и активацию рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARs) [30].

Нейтральные и полярные липиды, продуцируемые сальными железами, выполняют различные роли в передаче сигналов [6]. Так, жирные кислоты действуют как лиганды ядерных рецепторов PPAR [234, 235].

Окисленные сквалены повышают активность 5-липоксигеназы, которая способствует превращению арахидоновой кислоты в лейкотриен В4 [30, 45].

Липиды сальных желез обладают прямыми про- и противовоспалительными свойствами. Индукция 5-липоксигеназы и циклооксигеназы-2 в себоцитах приводит к образованию провоспалительных липидов [45].

Также гиперсекреция кожного сала способствует воспалению, опосредованному распространением липофильной P. acnes.

Воспаление, опосредованное врожденным иммунитетом

Патогенез акне инициируется и поддерживается воспалительными реакциями [225, 236].

Пилосебоционная единица является иммунокомпетентным органом: себоциты и кератиноциты могут действовать аналогично иммунным клеткам [81]. P. acnes активирует клетки сальных желез с помощью TLR-2, TLR-4, CD-14 [82], которые могут распознавать изменения качественного состава сала и затем продуцировать воспалительные цитокины, а также способствовать выработке антимикробных пептидов, таких как дефензин-1 и 2 (HβD1и2), кателицидина [76, 89].

TLR-опосредованные цитокины индуцируют матричные металлопротеиназы, которые участвуют в воспалительных реакциях при акне, способствуют разрушению дермальной матрицы и создают предпосылки для формирования рубца [237, 238]. Стимуляция TLR P. acnes способствует синтезу провоспалительных цитокинов, простагландинов, лейкотриенов и хемокинов [131]. Предполагается, что, реализуя данный путь, врожденная иммунная система способна распознавать микробные компоненты, а затем индуцировать синтез цитокинов/хемокинов при акне [239].

Антимикробные пептиды проявляют синергическую активность и также индуцируют провоспалительные цитокины/хемокины через TLR- и CD14-зависимые механизмы. Интерлейкин-1а, стимулированный активизацией TLR, является критическим цитокином в процессе возникновения комедонов [234, 238]. Он увеличивает липогенез и снижает концентрацию линолевой кислоты в сале [240].

Фолликулярный интерлейкин-1а стимулирует эндотелиальные клетки сосудов к выработке других воспалительных маркеров (Е-селектина, молекулы сосудистой клеточной адгезии-1, молекулы межклеточной адгезии-1 и др.) [228].

Вышеприведенные данные указывают на непосредственную прямую индукцию врожденного иммунитета в эпителиальных клетках и особенно в себоцитах без участия воспалительных клеток, в то время как активизация иммунных механизмов в очагах высыпаний потенциирует воспалительные явления при акне. Данные механизмы патогенеза синергичны и объясняют взаимодействие между липидами кожного сала и их метаболитами, кератиноцитами, антимикробными пептидами и другими компонентами врожденного иммунитета.

P. acnes

Значение P. acnes в патогенезе акне остается до сих пор спорным, главным образом из-за того, что данный микроорганизм принадлежит к резидентной микрофлоре [241].

В 1969 г. была впервые показала взаимосвязь между «жирной» кожей, повышенной секрецией кожного сала и развитием угревой болезни. Несколько лет спустя были опубликованы сообщения о значительно более высоких показателях P. acnes у подростков с вульгарными акне по сравнению со здоровыми индивидуумами и была выдвинута гипотеза о связи между повышением уровня кожного сала и колонизацией P. acnes [242, 243].

В настоящее время исследователи не всегда проводят прямую корреляцию между степенью колонизации бактериями и тяжестью заболевания. Прямая связь между количеством бактерий P. acnes и развитием заболевания чаще отмечается у детей и подростков. Наиболее четко это было показано при комедональной и папуло-пустулезной формах акне: у детей в возрасте от 10 до 14 лет [244], у молодых людей в возрасте от 11 до 20 лет [242], а также у детей грудного возраста [245].

Незначительная колонизация P. acnes характерна для нодуло-ки-стозных акне, что может объяснятся фагоцитозом и генерацией лейкоцитов в воспалительных узлах активного кислорода, который негативно сказывается на развитии пропионобактерий.

В последних исследованиях патогенетических механизмов развития акне отмечается важная роль P. acnes в потенциировании воспаления и модуляции иммунного ответа, а также в индукции комедоногенеза [94, 104, 221-224, 226].

Патогенный потенциал пропионобактерий, способствующий воспалению, включает разные механизмы.

О?едует отметить, что P. acnes способствуют и комедоногенезу.

Роль гормонов

В развитии акне большую роль играют андрогены как гонадного [245, 255], так и надпочечникового происхождения [256]. Поскольку у большинства пациентов с акне отмечают нормальную или незначительно повышенную концентрацию андрогенов в крови (особенно у взрослых пациентов), то тяжесть акне не всегда коррелирует с их концентрацией в сыворотке крови.

Предполагают, что влияние андрогенов на развитие акне может быть более тонким.

Кроме того, в очагах поражения отмечают высокую активность 5а-редуктазы, которая потенциирует активность мужских половых гормонов [263].

Основные эффекты андрогенов на сальную железу включают:

Гиперкератоз

Гиперкератоз - один из начальных и наиболее важных этапов развития акне; следствие увеличения пролиферации кератиноцитов выводного протока волосяного фолликула и снижения десквамации роговых чешуек, что в итоге приводит к формированию сально-кератиновых пробок, или микрокомедонов [266].

На фоне гиперкератоза возникают благоприятные анаэробные условия для колонизации сальных желез Р. acnes и развития воспалительного процесса.

В формировании гиперкератоза выводного протока фолликула играют роль:

Характеристика морфологических элементов при акне

Высыпания при акне локализуются преимущественно на коже лица, верхней части груди и спины, в некоторых случаях - в ушных раковинах, на верхних конечностях и на волосистой части головы. Различают папулы, пустулы и узлы, а также открытые и закрытые комедоны.

Для характеристики акне в любом возрастном периоде предложена следующая клиническо-морфологическая классификация:

Комедон

Комедон - скопление кожного сала и кератина в волосяном фолликуле.

По клинико-морфологическим признакам комедоны можно разделить на несколько подтипов. У большинства пациентов (особенно при подростковых акне) одновременно можно наблюдать несколько подтипов комедонов. Неверно думать, что комедональная форма акне всегда относится к легким проявлениям заболевания. Действительно, комедональные высыпания являются предшественниками воспалительных высыпаний (папул и пустул). Однако макрокомендоны и конглобатные комедоны характерны для индуративных и конглобатных форм акне, для их лечения требуется системный подход [268].

Определение типа комедонов важно при выборе тактики лечения акне. Различают следующие типы.

Папулы и пустулы

Поверхностные воспалительные высыпания при акне представлены папулами и пустулами. Нередко отмечают быстрое превращение одних элементов в другие.

Осложнение пустулезных акне - фолликулиты, развивающиеся в результате присоединения грамотрицательной инфекции, вызванной, как правило, бактериями семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonadaceae. Как правило, возникают ятрогенно и являются осложнением длительной общей или местной антибиотикотерапии (чаще всего тетрациклинами). При длительном приеме антибиотиков вначале отмечается положительная динамика кожного процесса, которая позже сменяется отсутствием эффекта и далее ухудшением состояния. Высыпания характеризуются усилением пустулизации: появляются многочисленные поверхностные плоские пустулы с тонкой покрышкой, заполненные мутным содержимым (рис. 12, 13). При осмотре создается впечатление «пестрой» картины: к типичным воспалительным узелковым и пустулезным элементам присоединяются множественные мелкие фликтены. Реже наблюдается узловатый тип фолликулитов.

Также к осложненным формам акне, которые чаще всего возникают при папуло-пустулезной форме в подростковом и взрослом возрасте, относят экскориированные акне (рис. 14, 15). На фоне первичных воспалительных элементов (папул, пустул) на коже отмечаются множественные эрозии и геморрагические корки, сформированные путем самостоятельного травмирования кожи (выдавливания, ковыряния, расчесывания). При наличии на коже только вторичных морфологических элементов посттравматического генеза диагноз акне не ставят. В данных случаях речь может идти о патомимиях [65, 281].

Узловатые акне

Узловатые акне (рис. 16) характеризуются крупными глубокими плотными узлами синюшного цвета (индуративные акне) или мягкими уплощенными болезненными образованием ярко-красного цвета с флюктуацией в центре (флегмонозные, абсцедирующие акне).

Конглобатные акне

Конглобатные акне (по сути конглобатные комедоны) - самая тяжелая форма акне, характеризующаяся длительным рецидивирующим течением. Морфологические образования (рис. 17 - 20) - несколько слившихся крупных комедонов, сформировавшие воспалительные конгломераты размером с вишню (более 1 см в диаметре), болезненные синюшно-красного цвета [282]. При вскрытии узлов выделяется густой сливкообразный гной. Могут формироваться многочисленные фистулезные ходы. Обязательным исходом конглобатных акне является рубец.

Постакне

Постакне - симптомокомплекс вторичных высыпаний, сформировавшийся в результате эволюции различных форм воспалительных акне (гиперпигментации, рубцы, расширенные поры, сосудистые пятна, атеромы) [283-285].

Дисхромии и сосудистые пятна, вызванные акне, со временем (через 3-9 мес) бесследно исчезают [286], а рубцовые повреждения остаются на всю жизнь, чем и определяется косметическая значимость данных проявлений постакне. Длительность течения акне напрямую коррелирует с риском развития рубцов. При папуло-щстулезньгх и узловато-кистозньгх формах акне постэруптивные изменения наблюдаются у 100% пациентов [287].

Предрасполагающими факторами в развитии постакне служат длительное течение заболевания, глубокие воспалительные элементы, травматизация высыпаний (экскориированные акне), поздно начатое или неадекватное лечение [288].

В патогенезе формирования симптомокомплекса постакне большую роль играет глубина поражения: так, эритематозные высыпания и дисхромии появляются при поверхностных элементах, а рубцы и атеромы - при глубоких элементах, расположенных в дерме. Степень выраженности стимуляции меланогенеза, застойных воспалительных пятнен, стойкого расширения пор сальных желез во многом зависит от длительности заболевания. В формировании гиперпигментных пятен большую роль играет фототип кожи (чем смуглее кожа, тем более выражена пигментация) пациента и воздействие инсоляции (рис. 21).

Рубцы - наиболее косметически значимые осложнения акне. Они могут быть различными по степени проявления - от еле заметных до обезображивающих. В некоторых случаях рубцы могут формироваться даже после папуло-пустулезных высыпаний поверхностного характера. В настоящее время методов прогнозирования вероятности их появления нет. Активность регенерационных процессов, и в том числе рубцевания, индивидуальна. Чаще рубцовые изменения формируются на туловище (по сравнению с лицом), причем больше у мужчин (рис. 22). Различают атрофические, гипертрофические, келоидные (редко) рубцы постакне [262, 288-290].

Атрофические рубцы наблюдают у 80-90% пациентов с акне, преимущественно на лице [291].

Согласно морфологической классификации, учитывающей ширину, трехмерную структуру и глубину дефекта, атрофические рубцы делят на V-образные (от англ. ice-pick - «нож для колки льда»), М-образные (от англ. rolling - «прокатка»), U-образные (от англ. вохсаг - «товарный вагон»).

Чаще всего отмечают комбинации данных рубцов.

Для определения степени тяжести рубцов постакне были разработаны диагностические шкалы, учитывающие не только морфологические характеристики рубцов, но и их количество [293-295].

Согласно современной классификации акне у детей [296] выделяют:

Сальные кисты (milia) и расширенные поры сальных желез

Сальные кисты на коже младенцев формально не относятся к категории акне, но являются первичными проявлениями активности сальных желез, заметными невооруженным глазом.

Данные изменения на коже новорожденных формируются вследствие гипертрофии и гиперсекреции сальных желез. Наиболее характерная локализация: кончик носа, крылья носа, периорбитальная область. Клинически проявляются желтовато-белыми комедонами размером до 1 мм в диаметре. Характеризуются поверхностным расположением и быстрым очищением выводных протоков сальных желез от кожного сала (рис. 23). Ретенционные кисты сальных желез обычно самостоятельно разрешаются по окончании периода новорожденности. Milia не рассматриваются педиатрами как патология, а представляют собой особое физиологическое состояние кожи, характерное для новорожденных. Лечения не требуется.

Неонатальные акне, или цефалический (краниальный) пустулез

Угри, развивающиеся у детей при рождении или в течение 4-6 нед после рождения, называют неонатальными [297]. Данные высыпания встречается у младенцев только в период новорожденности. В литературе встречаются множество терминов, обозначающих данное заболевание у детей: неонатальные акне, цефалический пустулез, младенческие акне, акне грудных детей и т.д. Наиболее точные название - «неонатальные акне», более современное название - «цефалический пустулез» [193, 188, 205]. Первый термин отражает возрастной период возникновения сыпи (отличительный признак), второй акцентирует внимание на характере высыпных элементов (пустулы), тем самым проводя различие данного заболевания с классическими акне. Можно предположить, что все же более точным названием данного состояния могло бы стать «неонатальный малассезиа-фолликулит», которое бы отражало и возрастные аспекты, и клинико-морфологические особенности, и этиологические факторы (роль дрожжеподобных грибов рода Malassezia).

В исследованиях была доказана взаимосвязь физиологического повышения концентрации андрогенов у младенцев и развития цефалического пустулеза. Среди значимых факторов развития выделяют повышенную чувствительность (генетически обусловленную) сальных фолликулов к гормонам. Усиление секреции кожного сала, стимулированной андрогенами, способствует росту малассезиальной микрофлоры [193].

Цефалический пустулез наблюдают у 20% новорожденных, чаще у мальчиков, чем у девочек [188, 298, 205, 299].

Воспалительные явления могут быть разной степени тяжести: от слабо выраженных, практически незаметных (встречаются часто) до остро воспалительных, напоминающих пиодермию (значительно реже). Заболевание характеризуется множественной мономорфной пустулезной сыпью, локализующейся преимущественно на лбу, щеках, подбородке. Мелкие фолликулярные пустулы располагаются сгуппированно, заполнены мутным содержимым (рис. 24 - 26).

Патогномоничным признаком, отличающим цефалический пустулез от акне, является отсутствие комедонов. У большинства новорожденных детей пустулез ассоциирован с явлениями себорейного дерматита. Длительность заболевания 2-4 нед, прогноз хороший [300].

Большую роль в развитии данного дерматоза играют грибы рода Malassezia. В исследованиях была отмечена значительная колонизация высыпаний грибами Malassezia sympodialis и Malassezia globose [193, 301, 302].

Исследователи пришли к выводу, что неонатальные акне представляют собой специфическую воспалительную реакцию у младенцев на малассезиальную микрофлору [303], возможно сходную с такой же у взрослых при развитии малассезиа-фолликулита.

Дифференциальный диагноз проводят с везикулопустулезом, токсической эритемой новорожденных, пиодермией, неонатальным герпесом и ветряной оспой, гистиоцитозом Х, а также с проявлением побочных эффектов применения у детей стероидных наружных средств, реакцией на препараты, которые получает кормящая мать (препараты лития, фенитоин, глюкокортикоидные гормоны). Несмотря на то что заболевание встречается крайне редко, при наличии фолликулитов у младенцев следует исключать врожденную гиперплазию надпочечников и другие эндокринопатии.

Лечение

Неонатальные акне характеризуются доброкачественным течением и произвольным самоизлечением в течение 1-1,5 мес.

При распространенных формах рекомендовано наружное применение спиртовых растворов эритромицина и хлорамфеникола (Левомицетина*), анилиновых красителей, калия перманганата, пиритиона цинка и т.д. Патогенетически обоснованное лечение включает противогрибковые препараты, такие как кетоконазол, клотримазол [304, 305].

При тяжелых распространенных формах у пациентов в возрасте до 3 мес назначают эритромицин в дозе 0,2-0,4 г/кг в сутки [193].

Существуют также иностранные рекомендации по наружному применению топических форм изотретиноина, бензоила пероксида [197, 205, 306] и азелаиновой кислоты [307].

Клинические характеристики неонатальных акне представлены в табл. 5.

Акне грудных детей (acne infantum)

Акне грудных детей - воспалительное заболевание сальных желез у детей грудного возраста. Типичные высыпания появляются после окончания периода новорожденности и стихают не позднее 12-16 мес, обычно проходят к 6-8 мес [308].

Заболевание встречается приблизительно у 2% грудных детей [191, 197], чаще у мальчиков. Нередко бывает сложно провести дифференциальный диагноз между неонатальными акне и акне грудного возраста, так как заболевания могут плавно переходить одно в другое. В первые месяцы жизни ребенка дерматозы могут существовать одновременно, а далее проявить признаки acne infantum [309].

Типичные высыпания, характеризующие акне грудных детей, представлены мелкими закрытыми и открытыми комедонами, немногочисленными воспалительными папулами и фолликулярными пустулами, локализованными только на лице (лоб, щеки, подбородок). Несмотря на поверхностный характер воспаления, разрешаются элементы с формированием точечных втянутых рубчиков (рис. 27 - 29), которые могут сохраняться вплоть до периода полового взросления. При внимательном осмотре кожа лица напоминает поверхность наперстка. Отмечено, что риск формирования рубцов постакне выше у детей с темным цветом кожи [310].

Наличие комедонов и рубчиков отличает акне грудных детей от цефалического пустулеза. К 6-12-месячному возрасту угри самостоятельно разрешаются [191].

Этиопатогенез данных акне до конца не понятен. Показана важная роль семейной предрасположенности (наличие тяжелых акне у ближайших родственников). Ребенок может унаследовать особенности функционирования сальных желез, предрасполагающих к их гиперактивности и развитию акне (повышенную чувствительность рецепторов сальных желез к гормонам, активность фермента 5а-редуктазы и т.д.). Была также доказана корреляция между семейной гиперандрогенией и акне грудных детей (рис. 30) [66, 67].

Провоцирующим фактором для развития акне у грудных детей является измененный гормональный фон, обусловленный повышенной концентрацией в крови β-гидроксистероидов (ДГЭС), синтезируемых ретикулярной зоной эмбриональных надпочечников [15, 188, 301, 311]. Данная область надпочечников активно функционирует в течение первых месяцев жизни (до года), а потом значительно уменьшается в размерах и повторно начинает активно развиваться только к 7-8-летнему возрасту (началу периода адренархе). Физиологическая гиперплазия ретикулярной области надпочечников, сопровождаемая синтезом андрогенов, является основной причиной развития акне у грудных детей.

В исследованиях также было выявлено, что у мальчиков, начиная с рождения и до 6-12 мес, могут быть выявлены повышенные (характерные для пубертата) концентрации лютеинизирующего гормона и даже тестостерона [2, 311, 312], что может быть объяснением преобладания среди больных с acne infantum лиц мужского пола.

Акне грудных детей могут являться важным прогностическим признаком, определяющим течение дерматоза в более позднем возрасте. Так, наличие высыпаний у грудного ребенка (особенно если они сохраняются вплоть до годовалого возраста) является предиктором тяжелого или среднетяжелого течения вульгарных акне в подростковом возрасте [197, 313].

Дифференциальную диагностику проводят с инфекционными заболеваниями бактериальной, вирусной и грибковой этиологии, неонатальными акне, периоральным дерматитом, везикулопустулезом, эпидермальными кистами, хлоракне, косметическими акне-фолликулитами [дегтярными, масляными, acne toxica (токсические акне}, acne venenata (контактные акне от нанесения на кожу комедогенных средств), pomade acne (акне после попадания на кожу средств для укладки волос)], акнеформными медикаментозными реакциями на препараты лития и фенитоин.

При тяжелом течении акне у младенцев следует исключить возможность развития вирилизирующих опухолей гипофиза, коры надпочечников и т.д. При явлениях гиперандрогении проводят оценку веса и роста ребенка, сравнивая с возрастными нормами, исключают раннее половое взросление, проводят исследование гормонального профиля: тестостерон (общий и свободный), ДГЭС, лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны [188, 205, 306].

Лечение

Так как патогенез акне грудных детей аналогичен акне подросткового возраста, то и принципы лечения данного заболевания сходны [197, 301].

Сложность терапии младенческих акне заключается в том, что подавляющее большинство препаратов, рекомендованных подросткам, не имеют разрешения к применению у детей грудного возраста.

Для лечения acne infantum точечно на высыпания применяют эритромицин или хлорамфеникол (Левомицетин*) в виде спиртовых растворов 2-4 раза в день, анилиновые красители, 1-5% растворы калия перманганата.

Так как возрастных ограничений для применения лечебной косметики от акне не существует, то ее использование у маленьких детей может быть патогенетически обоснованным и эффективным. Точечно на воспалительные элементы рекомендуется назначать крем-гель «Эффаклар К» или «Дуо», кремы «Себиум Al» и «AKN», крем «Керакнил РР», крем или лосьон «Циновит» и т.д.

Внутрь при тяжелых распространенных формах показан эритромицин: детям в возрасте от 0 до 3 мес назначают по 20-40 мг/кг в сутки; детям в возрасте от 4 мес до 18 лет - по 30-50 мг/кг в сутки в 2-4 приема. Применение тетрациклина у детей до 8 лет не рекомендуется из-за тяжелых побочных эффектов, которые могут привести к нарушению роста костей и зубов.

По данным иностранной литературы, младенцам с акне рекомендуют наружно применять топические формы изотретиноина, бензоил пероксид, азелаиновую кислоту [197, 314, 315], а при общем лечении - эритромицин в дозе 125 мг 2 раза или ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм]100 мг 2 раза в день [309, 314].

Бензоил пероксид, лосьон Зинерит* в России разрешены к применению детям старше 12 лет.

В тяжелых случаях течения акне или при наличии резистентности к эритромицину пациентам назначают изотретиноин в дозе 0,2-1,5 мг/кг/сутки в течение 7-14 мес [307, 314, 316].

При назначении изотретиноина исследователи сообщают о необходимости постоянного динамического наблюдения во избежание развития побочных эффектов. Оптимальная кумулятивная доза изотре-тиноина в младенчестве неизвестна. Назначение оральных ретиноидов у маленьких детей достаточно трудоемко. Во-первых, при расчете дозы препарата следует избегать контакта активного вещества с кислородом и светом [308, 316], а во-вторых, препарат имеет неприятный для детей вкус. Исследователи предлагают делить замороженную капсулу в помещении с тусклым светом, давать ее малышам дробно 2 раза в день с вкусной жирной едой (конфеты, йогурт и т.д.). В России изотретиноин разрешен к применению с 12 лет.

Клиническая характеристика угрей грудного возраста приведена в табл. 6.

Акне детей раннего возраста, или детские акне

Детские акне наблюдается у детей в возрасте от 1 года до 7 лет [317]. Данное заболевание встречается очень редко [301, 318].

В норме у детей в этом возрастном периоде практически не синтезируются ни гонадные андрогены, ни андрогены коры надпочечников, которые выявляются в крови в значимых концентрациях только после наступления адренархе. Причиной появления детских акне является патологическая гиперандрогения [318].

Клинически высыпания - открытые и закрытые комедоны, воспалительные папулы и пустулы, глубокие узлы, конглобатные образования (рис. 31, 32). Высыпания локализуются на лице, реже - на спине и груди [297]. Исходом таких акне являются глубокие рубцы и поствоспалительная пигментация.

Характерно длительное течение. Спонтанный регресс акне нетипичен.

Причиной развития данного заболевания являются эндокринопатии. Помимо преждевременного наступления адренархе, которое является доброкачественным состоянием, у данных больных следует исключить более тяжелые патологии: врожденную гиперплазию надпочечников, злокачественные опухоли надпочечников и яичек, синдром поликистозных яичников, синдром Иценко-Кушинга, раннее половое взросление центрального генеза и экзогенное поступление андрогенных препаратов в организм ребенка [205, 313].

Обследование ребенка с детскими угрями включает оценку весо-ростовых показателей ребенка и сравнение их с возрастными нормами, а также определение костного возраста. Костный возраст характеризует биологическую зрелость организма и больше (чем какой-либо другой показатель) коррелирует с параметрами зрелости организма (длиной тела, темпами роста и стадией полового взросления). Основными показателями возрастной дифференцировки костей скелета являются ядра окостенения и образование синостозов. Костный возраст определяют при помощи ренгенографии костей левого запястья ребенка [205, 297].

Также необходимо провести исследование гормонального профиля: тестостерон (общий и свободный), ДГЭС, 17α-гидроксипрогестерон, пролактин, кортизол, лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны [306]. Так, высокие концентрации свободного тестостерона и ДГЭС наблюдают при онкологических заболеваниях желез внутренней секреции и синдроме поликистозных яичников. Повышение концентрации 17α-гидроксипрогестерона характерно при врожденной гиперплазии надпочечников.

Консультация детского эндокринолога обязательна.

Дифференциальную диагностику проводят с инфекционными заболеваниями: контагиозный моллюск, рецидивирующий простой герпес, периоральный дерматит и демодекоз, плоские бородавки, фолликулиты и фурункулез. Кроме этого, исключают наследственно обусловленный фолликулярный кератоз, эпидермальные кисты, гранулемы, ангиофибромы, например при туберозном склерозе [319, 320].

Лечение

Проводят терапию основного эндокринологического заболевания.

Схема лечения аналогична с таковой при акне у грудных детей. Учитывая более тяжелое течение детских акне по сравнению с акне грудных детей, в лечении чаще применяют антибактериальные препараты (эритромицин, ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм] внутрь) [301].

Несмотря на то что препараты тетрациклинового ряда обладают большей терапевтической активностью, в данном возрастном периоде их применение противопоказано.

В иностранной литературе при терапии тяжелых форм детских акне (конглобатные акне, сопровождающиеся рубцами, не поддающиеся традиционной терапии, особенно при наличии положительной семейной истории) рекомендуют применять внутрь изотретиноин. Расчет суточной и кумулятивной дозы проводят аналогично рекомендованной для детей старше 12 лет [321-325]. В России данный препарат не применяют у детей до 12 лет.

Лечение маленьких детей изотретиноином требует постоянного контроля из-за возможных побочных действием препарата. Так, в исследованиях было отмечено влияние ретиноидов на рост костей у детей и развитие вдспалительньгх заболеваний кишечника. Данные нарушения были выявлены только при длительном применении высоких доз препарата [321, 326].

При назначении ретиноидов для лечения акне у маленьких детей отмечают выраженный, но относительно кратковременный терапевтический эффект: требуются несколько курсов терапии изотретиноином. Данный факт может быть объяснен продолжающейся гормональной стимуляцией в данном возрастном периоде.

Наружно на пустулезные элементы точечно назначают спиртовые растворы эритромицина или хлорамфеникола (Левомицетина*) 2-4 раза в день, анилиновые красители, 1-5% растворы калия перманганата. Местно применяют 0,05-0,1% изотретиноин (ретиноевая мазь) 2 раза в день длительно.

Так как возрастных ограничений для применения лечебной косметики от акне не существует, ее использование у маленьких детей может быть патогенетически обоснованным и эффективным. Точечно на воспалительные элементы рекомендуется назначать крем-гель «Эффаклар К» или «Дуо», кремы «Себиум AI» и «AKN», крем «Керакнил РР», крем или лосьон «Циновит» и т.д.

При наличиии глубоких узлов местно показано применение редуцирующих препаратов: на ночь под повязку деготь + трибромфенолята висмута и висмута оксида комплекс (Линимент бальзамический по Вишневскому* ) или 10% линимент нафталанской нефти или 5-10% ихтаммол (Ихтиоловую мазь*). Также рекомендовано вскрытие глубоких узлов.

Клинические характеристики акне раннего детского возраста приведены в табл. 7.

Предпубертатные акне

Предпубертантные акне наблюдаются у детей в возрасте от 7 до 11 лет.

Предпубертатный период начинается развитием вторичных половых признаков, а заканчивается с наступлением у девочек первой менструации (менархе). От начала появления первых половых признаков до менархе проходит 1-3 года. В течение этого периода в организме ребенка происходят значительные изменения, обусловленные активацией гипоталамо-гипофизарной области, надпочечников, яичников и яичек.

За последние годы заболеваемость предпубертатными акне значительно выросла [313]. Вопреки ожиданиям высыпания при данной разновидности акне могут быть первыми признаками полового взросления, опередившими появление вторичных половых признаков, рост волос в подмышечных и лобковых областях и т.д. Угри у девочек в периоде пременархе отмечают в 61-71,3% случаев [272, 327].

Высыпания представлены открытыми и закрытыми комедонами, папулами и пустулами. Возможно формирование рубчиков постакне. При данной форме акне превалируют комедоны.

Наиболее часто предпубертатные акне локализуются на лице в центральной части лба (рис. 33). Также высыпания выявляют на подбородке, носу и щеках (рис. 34). В большинстве случаев для данного вида акне характерно легкое течение. При незначительных высыпаниях у детей диагноз не всегда выставляется детскими дерматологами. Отличает предпубертатные акне от вульгарных акне отсутствие высыпаний на спине и груди.

Этиопатогенетические факторы напрямую связаны с повышением в крови концентрации андрогенов надпочечникового, овариального и тестикулярного генеза. В возрасте 7-11 лет в организме наблюдается адренархе, клинически характеризующееся созреванием надпочечников и выработкой ими андрогенов, и более познего по времени процесса гонадархе - созревания гонад: яичников и яичек. Предпубертатные угри в большей степени являются следствием нормального адренархе, который развивается в зависимости от созревания надпочечников [193].

Возникновение предпубертатных угрей коррелируют с ранней гиперсекрецией кожного сала и плотностью колонизации P. acnes, а также себореей волосистой части головы, появлением перхоти и воспалительными заболеваниями сальных желез. Отмечается взаимосвязь наступления раннего предпубертатного периода с тяжелым течением акне в подростковом возрасте [272, 327, 328] как у девочек, так и у мальчиков [326].

У пациентов с предпубертатными акне большую роль играет генетическая предрасположенность (семейная история). Предрасполагающим фактором развития данного дерматоза является низкий вес ребенка при рождении [328]. Исследователями выдвигались предположения, что низкий вес при рождении напрямую может быть связан с инсулинорезистентностью и генетически обусловленным синдромом поликистозных яичников - заболеваниями, играющими большую роль в развитии акне.

При обследовании детей с предпубертатными угрями следует учитывать тот факт, что данные высыпания могут быть симптомом тяжелых эндокринопатий: заболеваний надпочечников и годад. Преждевременная и чрезмерная секреция надпочечниковых андрогенов может наблюдаться при врожденной гиперплазии надпочечников, болезни Иценко-Кушинга, дефиците фермента 21-гидроксилазы и при других андрогенсекретирующих опухолях. Кроме того, повышение концентрации андрогенов может наблюдаться на фоне раннего созревания системы репродуктивного гомеостаза (гонадархе), которое стимулируется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой. При наличии у ребенка предпубертатных акне следует исключить возможность развития аденом гипофиза, опухолей яичек у мальчиков, вирилизирующих опухолей яичников (текомы, гранулезо-клеточные опухоли, опухоли из клеток Сертоли и Лейдига и др.) и синдрома по-ликистоза яичников у девочек [6, 193, 197].

Рекомендован следующий алгоритм обследования детей: оценка весо-ростовых показателей ребенка и сравнение с возрастными нормами, определение костного возраста, пределение концентрации тестостерона (общего и свободного), ДГЭС, 17а-гидроксипрогестерона, про-лактина, кортизола, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов (и их соотношения) [301, 313, 318, 329, 330].

При необходимости следует провести ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза, яичников, а также МРТ^[2] головного мозга. При наличии отклонений ребенок должен быть проконсультирован детским эндокринологом.

Дифференциальную диагностику проводят с такими инфекционными заболеваниями, как контагиозный моллюск, рецидивирующий простой герпес, периоральный дерматит и демодекоз, плоские бородавки, фолликулиты и фурункулез. Кроме того, исключают наследственно обусловленный фолликулярный кератоз, эпидермальные кисты, гранулемы, атеромы, ангиофибромы (например при туберозном склерозе).

Также учитывают роль ятрогенных воздействий: медикаментозные акне могут развиться при приеме глюкокортикоидных (стероидные фолликулиты), анаболических гормонов, андрогенов, левотироксина натрия, противоэпилептических средств, барбитуратов, противотуберкулезных препаратов, азатиоприна, циклоспорина, солей лития, препаратов йода, хлора, брома, витаминов (В1, В2, В6, В12, группы D) [200, 331-333].

Лечение

Так же как и в других возрастных периодах, детям до 12 лет большинство препаратов от акне применять не рекомендуется.

Наружно на пустулезные элементы точечно применяют спиртовые растворы эритромицина или хлорамфеникола (Левомицетина*) 2-4 раза в день, анилиновые красители, 1-5% растворы калия перман-ганата. Местно назначают 0,05-0,1% изотретиноин (ретиноевая мазь) 2 раза в день длительно.

Точечно на воспалительные элементы рекомендуется назначать крем-гель «Эффаклар К» или «Дуо», кремы «Себиум AI» и «AKN», крем «Керакнил РР», крем «Триакнеаль эксперт» (с ретинальдегидом), крем или лосьон «Циновит» и т.д.

Жирная проблемная кожа, склонная к акне, нуждается в особом уходе после медикаментозного лечения, провоцирующего появление сухости, ощущения стянутости, раздражения, шелушения. Специально для быстрого восстановления проблемной кожи создан восстанавливающий крем Керакнил от французской аптечной марки Дюкрэ (DUCRAY Keracnyl Repair Creme). В период реконвалесцен-ции после прохождения курса медикаментозной анти-акне терапии, включая пероральное применение ретиноидов, восстанавливающий крем Керакнил от DUCRAY поможет устранить дискомфорт и раздражение обезвоженной, «пересушенной» проблемной кожи, восстановить ее защитный барьер. Комплекс Hydroxydecine® запускает механизм естественной гидратации кожи, способствует защите от негативного действия свободных радикалов. Сочетание глицерина, витамина F и масла ши обеспечивает восстановление защитной ги-дролипидной пленки, увлажнение и комфорт. Восстанавливающий крем Керакнил от DUCRAY является единственным в мире средством, предлагаемым для проблемной кожи с тенденцией к акне, которое относят к группе стерильной косметики. Уникальная система укупорки тубы позволяет обеспечить отсутствие в составе крема каких бы то ни было консервантов и отдушек, стать гарантией безопасности для пациента с чувствительной, воспаленной, раздраженной медикаментозным лечением или вследствие физиологических особенностей кожи. Ультравысокая переносимость восстанавливающего крема Керакнил позволяет применять его после проведения травматичных дерматологических процедур, таких как пилинг. Крем следует наносить 1-2 раза в день на чистую, влажную кожу, избегая попадания средства в глаза. В результате применения восстанавливающего крема Керакнил исчезают признаки раздражения и ощущение стянутости, кожа становится эластичной и нежной.

На правах рекламы

При наличиии глубоких узлов местно показано применение редуцирующих препаратов: на ночь под повязку Линимент бальзамический по Вишневскому* или 10% нафталанскую нефть или 5-10% ихтаммол (Ихтиоловую мазь*).

Внутрь при необходимости назначают антибактериальные препараты: эритромицин, тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм], цефалексин, тетрациклины (разрешены с 8-летнего возраста) [301].

За рубежом тяжелые формы акне рекомендуют лечить изотре-тиноином (прием внутрь). Расчет суточной и кумулятивной дозы проводят аналогично рекомендованной для детей старше 12 лет [321-324]. В России данный препарат не применяют у маленьких детей (до 12 лет).

При назначении ретиноидов в терапии акне у детей предпубертат-ного возраста отмечается выраженный, но относительно кратковременный терапевтический эффект: требуются несколько курсов терапии изотретиноином, что связано с продолжающийся гормональной стимуляцией в данном возрастном периоде.

При наличии большого количества комедонов рекомендованы механические, вакуумные, ультразвуковые чистки.

При выявлении синдрома поликистоза яичников назначают оральные контрацептивы или антиандрогены (спиронолактон). Оральные контрацептивы назначаются с осторожностью из-за риска преждевременного закрытия эпифиза у детей [197, 334].

При врожденной гиперплазии надпочечников применяются низкие дозы глюкокортикоидных гормонов. Лечение проводит детский эндокринолог.

Клинические характеристики предпубертатных акне приведены в табл. 8.

Подростковые акне (вульгарные акне, acne vulgaris)

Вульгарные акне - воспалительные заболевания сальных желез, которые наблюдается у подростков в возрасте от 11 до 18 лет и напрямую связаны с периодом полового взросления.

Вульгарные акне являются часто встречаемым дерматологическим заболеванием. В эпидемиологических исследованиях в развитых странах Запада показана распространенность легких и среднетяжелых форм акне у подростков от 50 до 95%, тяжелых форм - у 20-35% [335-338].

У подавляющего большинства пациентов к 18-20 годам происходит обратное развитие заболевания, однако у 20% инволюция идет более медленно, а у 5% больных высыпания не разрешаются даже в зрелом возрасте. В подростковом возрасте не наблюдаются различия в частоте заболеваемости акне между мальчиками и девочками.

Фоном для развития подростковых акне является себорея - состояние кожи, связанное с повышенной секреторной активностью сальных желез и изменением состава кожного сала. Себорея в периоде пубертата наиболее заметна в себорейных зонах: в Т-зоне лица, занимающую центральную часть лица (лоб, межбровье, носощечные складки, подбородок), на волосистой части головы, в области декольте и верхней трети спины. Кожа в этих местах у подростков становится жирной, приобретает характерный блеск. Волосы начинают пачкаться быстрее, слипаются и выглядят неопрятными: вместо 1-2 раз в неделю подростки вынуждены их мыть значительно чаще.

Наиболее часто высыпания при вульгарных акне представлены сочетанием типичных морфологических элементов: комедонов (открытых и закрытых), папул, пустул (рис. 35 - 37, 39). Данные проявления характерны для легких и среднетяжелых форм вульгарных угрей (см. рис. 10, 11).

Реже наблюдают глубокие инфильтраты, абсцессы, конглобатные акне, что типично для тяжелых форм заболевания (рис. 38). Конглобатная форма акне чаще встречается у юношей (см. рис. 17). В подавляющем большинстве случаев высыпания локализуются на коже спины, чуть реже на груди.

Особые формы акне, которые встречаются в подростковом возрасте

Акне и фолликулярный пустулез волосистой части головы

Особый интерес представляет сочетание у подростков папуло-пустулезных форм акне с хроническим фолликулярным пустулезом волосистой части головы. Данное состояние встречается нередко и характеризуется ассоциацией типичных высыпаний на лице с появлением фолликулярных мелких пустул в затылочной и височных областях у подростков, а также переходом воспалительных элементов на заднюю поверхность шеи (рис. 40).

Субъективно пациентов беспокоит зуд или легкая болезненность в местах высыпаний. При наличии глубоких высыпаний на волосистой части головы в местах разрешения данных элементов могут формироваться очаги рубцовой алопеции. Общее и наружное применение антибиотиков неэффективно. Отмечено, что фолликулиты волосистой части головы склонны к длительному торпидному течению и нередко сохраняются у мужчин уже во взрослом возрасте [339].

Данное заболевание рассматривают как одно из проявлений тяжелого течения вульгарных акне, возможно, оно является результатом абортивного течения абсцедирующего и подрывающего фолликулита и перифолликулита головы Гоффмана.

Препаратом выбора при данном состоянии служит изотретиноин (для приема внутрь).

Высыпания в ушных раковинах при вульгарных акне

Нередко высыпания при вульгарных акне локализуются в ушных раковинах. Наиболее часто они представлены макрокомедонами, реже воспалительными элементами. При комедональной форме высыпания чаще всего выявляют в верхней и нижней полости ушной раковины, в наружном слуховом проходе и в межкозелковой вырезке (рис. 41). Пустулы и глубокие узлы могут наблюдаться в области ретроаурикулярной складки, перед козелком (см. рис. 18).

Высыпания при данном течении акне характеризуются торпидностью к наружной терапии, длительным течением и склонностью к рецидивированию. Появление таких элементов в предпубертатном возрасте у детей и в период полового взросления свидетельствует о тяжелом течении акне. Для лечения предпочтительны системные ретиноиды.

Пиодермия лица

Пиодермия лица (pyoderma faciale) - особая форма акне, которая больше характерна для молодых женщин (нередко в послеродовом периоде), но также может наблюдаться и у подростков. Причины возникновения данной формы не совсем ясны. Большую роль в развитии этой редкой формы могут играть наследственные факторы, гормональный дисбаланс, неадекватная терапия, присоединение грамотрицательной инфекции и др.

Поражение кожи ограничено только лицом, особенно его центральной частью. Начинается остро, с образования болезненных глубоких воспалительных узлов. Лицо становиться отечным, синюшно-красного цвета. При осмотре складывается впечатление септического состояния, обусловленного пиодермией лица (рис. 42).

Нередко вульгарные акне у подростков развиваются на фоне уже имеющихся дерматозов и сочетаются с другими патологическими состояниями.

Генетически обусловленный фолликулярный кератоз

Генетически обусловленный фолликулярный кератоз наследуется аутосомно-доминантно, его часто выявляют в подростковом возрасте. Излюбленной локализацией высыпаний является лицо (щеки, за исключением периназальной зоны, надбровные дуги), разгибательные поверхности плеч и бедер. При распространенном характере дерматоза высыпания могут определяться и на спине, животе, переходить на дистальные отделы нижних и верхних конечностей.

Заболевание характеризуется коническими фолликулярными папулами, которые располагаются на лице на фоне стойкой гиперемии кирпично-красного цвета (рис. 43, 44). В основе заболевания лежит непосредственное воспалительное поражение волосяных фолликулов. Исход высыпаний - формирование точечных рубчиков с поражением волосяных луковиц.

Отмечено, что вульгарные акне и себорея крайне редко возникают у подростков с генетически обусловленным фолликулярным кератозом, особенно если высыпания локализованы на коже верхних конечностей и лице, что может быть связано со структурными изменениями и поражением сальных желез волосяного фолликула при данном заболевании [340].

Атопический дерматит

В исследованиях было выявлено, что у пациентов подросткового возраста, страдающих атопическим дерматитом, редко отмечаются акне среднетяжелой и тяжелых форм. В подавляющем большинстве случаев подростковые угри полностью отсутствуют или протекают в легкой форме (рис. 45, 46).

Объясняться данный факт может активным влиянием эндокринной системы на патогенез данных дерматозов. Так, отмечается обратная корреляция между активностью коры надпочечников (вырабатывающей кортизол и ДГЭА) и степенью тяжести атопического дерматита. Выявлено, что ДГЭА у пациентов с атопическим дерматитом подавляет синтез и пролиферацию эозинофилов, инфильтрацию кожи воспалительными клетками и уменьшает выработку интерлейкина-4, интерлейкина-5 и интерлейкина-2 лимфоцитами [341, 342].

По данным проведенных исследований, концентрация ДГЭА в сыворотке крови пациентов с атопическим дерматитом была значительно ниже, чем в контрольной группе. В некоторых работах было выявлено, что у мужчин, страдающих атопическим дерматитом, отмечается достоверное снижение в сыворотке крови свободного тестостерона и дегидротестостерона по сравнению с контрольной группой (у женщин подобных изменений не наблюдали). Андрогензависимый характер вульгарных акне, пониженная концентрация стероидных гормонов у пациентов с атопическим дерматитом объясняет тяжелое течение атонического дерматита, но не способствуюет гиперплазии сальных желез и развитию акне [343, 344].

Наиболее часто в клинической эндокринологической практике встречают заболевания, ассоциированные с гиперандрогенией.

Гиперандрогения - собирательный термин, который включает ряд эндокринных заболеваний и синдромов, сопровождающихся абсолютным или относительным повышением концентрации мужских половых гормонов в женском организме. Данные нарушения нередко встречаются у девочек-подростков.

Причины гиперандрогении могут быть различные. Выделяют первичное (при патологии яичников и коры надпочечников) и вторичное гиперандрогенное состояние (при заболеваниях гипофиза). В большинстве случаев причиной данного состояния является синдром поликистозных яичников. Общие симптомы гиперандрогении - нарушение менструального цикла и бесплодие, ожирение и инсулинорезистентность. К дерматологическим проявлениям относят себорею и акне, гирсутизм, алопецию.

Нередко у подростков гиперандрогенные акне «наслаиваются» на клиническую картину acne vulgaris, т.е. у девушки, у которой раньше были проявления подростковых акне, добавляется и другая разновидность акне. Отличительной особенностью гиперандрогенных акне является их типичная локализация (область подбородка и шеи), преобладание воспалительных болезненных элементов, исходом которых являются стойкие гиперпигментации, отсутствие комедонов, ухудшение состояния в предменструальный период. Гиперандрогенные акне могут проявляться у подростков уже после 13-14 лет (рис. 47, 48).

Также акне у подростков могут развиваться на фоне алиментарно-конституционального ожирения, синдрома гиперкортицизма при микроаденоме гипофиза, при опухоли или гиперплазии коры надпочечников, синдрома гиперпролактинемии при опухоли гипоталамуса или гипофиза (рис. 49 - 51).

Еще в 1930 г. Stokes J.H. и Pillsbury D.H. была отмечена тесная взаимосвязь между функциональной активностью кишечника и высыпаниями на коже [345, 346].

Последние исследования подтверждают прямую зависимость между наличием Heiicobaeterpyiori в желудочно-кишечном тракте и течением acne vulgaris у подростков. Наиболее убедительные доказательства взаимосвязи с H. pylori представлены для тяжелых форм подростковых акне [347, 348].

Cреди возможных патогенетических механизмов при акне, развивающейся на фоне хеликобактерной инфекции, были рассмотрены следующие факторы [349].

Предикторы тяжелого течения вульгарных акне в подростковом возрасте [49, 227, 354]:

Обследование подростков с акне направлено на выявление факторов, принимающих участие в патогенезе заболевания, оно включает:

Дифференциальную диагностику проводят с периоральным дерматитом и демодекозом, плоскими бородавками, фолликулитами, фурункулезом. Кроме того, исключают наследственно обусловленный фолликулярный кератоз, гранулемы, атеромы, ангиофибромы (например, при туберозном склерозе), медикаментозные акне, например при приеме глюкокортикоидов (стероидные фолликулиты), анаболических гормонов, андрогенов, тироксина, противоэпилептических средств, барбитуратов, противотуберкулезных препаратов, азатиоприна и т.д. [200].

Общие направления терапии, которые подходят для терапии всех типов акне с некими органичениями (по возрасту и т.д.). Цели лечения:

Формы терапевтических воздействий при акне:

Основная терапия

Лечение акне проводят в зависимости от степени тяжести заболевания. Оно включает системную и наружную терапию [49, 199].

При определении степени тяжести дерматоза учитывают следующие критерии: распространенность, глубину процесса, количество элементов, влияние на психоэмоциональную сферу, формирование рубцов. Данные критерии характеризуют степень акне (легкая, средняя и тяжелая). Определение степени тяжести заболевания в большинстве случаев проводится дерматологом и достаточно субъективно. Важное значение имеет и субъективная оценка своего состояния пациентом.

При легкой степени акне назначают только наружную терапию, при акне средней степени наружную терапию при необходимости сочетают с системной терапией, а при тяжелой степени системная терапия выходит на первый план.

Особенности назначения системной терапии

Системная антибиотикотерапия

С целью профилактики роста антибиотикорезистентности P. acnes необходимо придерживаться следующих принципов при лечении больных акне:

Антибактериальные препараты при вульгарных акне назначают для приема внутрь [356, 357]:

Применение эритромицина в настоящее время ограничено в связи с большим количеством резистентных штаммов P. acnes.

К возможным побочным эффектам при лечении антибактериальными препаратами относят дисбактериоз кишечника, формирование резистентности P. acnes, присоединение грамотрицательной микрофлоры (см. рис. 12). В настоящее время большинство дерматологов не проводят длительные курсы антибиотикотерапии, а ограничиваются коротким курсом (7-21 дней).

Гормональные препараты

Гормональные препараты назначают менструирующим девушкам-подросткам при наличии гиперандрогении после консультации гинеколога и эндокринолога. Применяют ципротерон + этинилэстрадиол (оральный контрацептив), дроспиренон + этинилэстрадиол (низкодозированный монофазный оральный контрацептив), этинилэстрадиол в комбинации с прогестинами и т.д. [358].

Возможно назначение системных глюкокортикоидных препаратов в качестве ингибиторов андрогенов надпочечникового происхождения в дозе 2,5-5 мг в сутки короткими курсами при лечении тяжелых воспалительных акне у женщин.

Системные ретиноиды

Основным представителем данной фармакологической группы, назначаемым при акне, является изотретиноин.

В России препарат рекомендован детям старше 12 лет. Его высокая эффективность обусловлена влиянием на основные звенья патогенеза заболевания. Препарат воздействует на ретиноидные рецепторы, что приводит к восстановлению терминальной дифференцировки кератиноцитов и пролиферации эпителия протоков сальных желез. Механизм действия изотретиноина основан на подавлении активности сальных желез (гипофункции) и уменьшении их в размерах (гипотрофии), подавлении пролиферации себоцитов, уменьшении гиперкератоза выводного протока фолликула. Уменьшение секреции кожного сала и расширение выводного протока приводит к снижению бактериальной колонизации P. acnes. Препарат способен ингибировать медиаторы воспаления (лейкотриены), способствуя выраженному противовоспалительному и иммуномодулирующему эффекту [47, 359, 360].

Основные показания для назначения изотретиноина [330, 361]:

Препарат назначают внутрь в дозе 0,5 мг/кг без перерывов. Кумулятивная доза - 120-150 мг/кг, длительность лечения зависит от тяжести процесса и переносимости препарата пациентом и составляет от 16 до 24 нед. Препарат принимают во время еды, так как изотретиноин относится к производным витамина А и как жирорастворимое соединение в водной среде пищеварительного тракта усваивается не полностью, а жировые компоненты пищи способствуют его более полному усвоению.

В России также доступен изотретиноин в форме «Lidose» (препарат Акнекутан*): запатентованная форма выпуска изотретиноина с увеличенной биодоступностью (Бельгия). Акнекутан имеет в своем составе два дополнительных липофильных компонента, за счет которых увеличивается его усвоение, и биодоступность повышается на 20%. Это позволяет снизить суточную и курсовую дозы изотретиноина «Lidose» на 20% относительно препаратов изотретиноина в обычной форме выпуска, что потенциально улучшает переносимость лечения. Суточная доза изотретиноина «Lidose» составляет 0,4-0,8 мг/кг, а курсовая доза - 100-120 мг/кг. Усвоение изотретиноина по технологии «Lidose» в меньшей степени зависит от приема пищи, что снижает риски неполного усвоения изотретиноина при нарушении пациентом правил по приему препарата.

Наиболее часто встречаемые побочные действия изотретиноина: хейлит (практически у всех пациентов, рис. 52), дерматит лица, сухость слизистой оболочки носа и носовые кровотечения, ксероз кожи.

Реже пациенты жалуются на кожный зуд, дерматит кистей, сухость конъюнктивы и миалгии. Для профилактики сухости кожи, хейлита и ирритантного дерматита пациентам, проходящим курс терапии изотретиноином назначают увлажняющие средства и питательные бальзамы/помады для губ. С целью профилактики сухости конъюнктивы пациентам рекомендуют применять препараты искусственной слезы.

В большинстве случаев причиной миалгий является повышенная физическая нагрузка и профессиональное занятие спортом. Снижение физической нагрузки и коррекция дозы препарата приводят к исчезновению данных симптомов.

Как и все ретиноиды, изотретиноин метаболизируется печенью. Для минимизации рисков возникновения нежелательных реакций со стороны печени и поджелудочной железы перед началом и в процессе терапии всем пациентам (в обязательном порядке) проводят биохимический анализ крови с обязательным определением трансаминаз и липидов. Пациентам рекомендуют соблюдать диету: ограничить потребление жирной, острой пищи, не употреблять алкоголь и не применять в течение всего курса лечения гепатотоксичные лекарственные средства. Повторный биохимический анализ пациентам назначают через 1 мес после начала терапии изотретиноином. В течение курса лечения аналогичные исследования выполняют еще 2-3 раза. При незначительном повышении печеночных трансаминаз препарат отменять не следует, необходимо лишь снизить суточную дозу изотретиноина [362-364].

Беременность - абсолютное противопоказание для применения изотретиноина. На плод препарат оказывает тератогенное действие (велика опасность рождения ребенка с тяжелыми пороками развития). Женщины, принимающие изотретиноин, должны непрерывно использовать эффективные методы контрацепции в течение одного месяца до лечения, во время всего курса и еще месяц после его окончания. Необходимо регулярно проводить тесты на беременность.

Преждевременная отмена изотретиноина без достижения кумулятивной дозы нередко может стать причиной рецидива акне. В некоторых случаях (около 10%) необходимо проведение повторного курса лечения [365-367].

Особенности назначения наружной терапии

Препараты наружной терапии назначают пациентам с акне длительно.

Рекомендованные схемы лечения разных форм акне

Рекомендованы следующие схемы лечения разных форм акне [48, 49].

Применение традиционных средств для лечения акне

В дерматологии для лечения акне традиционно наружно применяют препараты салициловой кислоты, серы, резорцина, дегтярные и ихтиолсодержащие препараты, борную кислоту. Безусловно, данные средства по силе своего терапевтического воздействия уступают ретиноидам и другим современным средствам, но могут применяться у пациентов по мере их переносимости и эффективности [48, 200].

Салициловая кислота обладает кератолитическим действием, способствует разрешению фолликулярного кератоза и препятствует образованию комедонов. Применяется в концентрации от 1 до 10%. При наружном применении может вызвать раздражение кожи и ирритантный дерматит. Наиболее часто применяют 1-2% спиртовой раствор салициловой кислоты. Салициловая кислота входит в состав многих средств лечебной косметики, а также в состав многих прописей лекарственных форм, применяемых при акне.

Средства, содержащие деготь (5-10%), например Линимет бальзамический по Вишневскому*) или ихтаммол (Ихтиол*), нередко назначают пациентам с узловатой формой вульгарных акне в комплексной терапии. Оказывают противовоспалительное, антимикробное и редуцирующее действие. Средства наносят на ночь под повязку. Препараты способствуют рассасыванию узлов, облегчают дальнейшее вскрытие элементов при необходимости хирургического вмешательства. Возможно назначение данных средств пациентам с тяжелыми формами акне при окончании курса изотретиноина.

Наружное применение серы при акне обусловлено ее воздействием на факторы патогенеза. Важным достоинством серы является ее мягкое антисептическое действие при отсутствии развития резистентности микрофлоры. Также препараты на основе серы оказывают кератолитическое, себостатическое и противовоспалительное действие. Основным побочным действием является сухость кожи, поэтому применять данные средства надо с осторожностью. Также сера пачкает кожу, и препараты с ней могут иметь неприятный запах. Препараты готовятся в виде болтушки, лосьона (молочко Видаля с 5% осажденной серой) и т.д.

Резорцинол - эфир, производное фенола, который обладает умеренным отшелушивающим и противомикробным действием. В виде 2-5% растворов используется в традиционных прописях, а в более высоких концентрациях входит в состав некоторых пилингов.

Хирургическое лечение

При тяжелых формах акне часто требуются «малые» хирургические вмешательства, которые может проводить дерматолог. Обычно необходимость возникает в тех случаях, когда курс терапии изотретиноином подходит к концу, а на коже остаются крупные атеромы. Их вскрывают небольшим разрезом (5-6 мм) при помощи скальпеля или диатермокоагулятора, эвакуируют гнойно-творожистое содержимое и удаляют капсулу сальной кисты.

Косметологические и физиотерапевтические процедуры

Большинство косметологических и физиотерапевтических процедур разработано для устранения эстетических дефектов, развившихся после акне (рубцов, пигментных и сосудистых пятен, расширенных пор). Некоторые способы воздействия могут быть рекомендованы в составе комплексной терапии акне.

Мезотерапия

Мезотерапия - внутрикожные инъекции небольших доз препаратов. При этом активное вещество попадает непосредственно в поврежденные участки кожного покрова. Назначают мезотерапию с целью рассасывания воспалительных инфильтратов или рубцов постакне в процессе реабилитации кожи. Применяют иммуномодулирущие и биостимулирующие препараты, антибактериальные средства, антиоксиданты, витаминные комплексы (аскорбиновую и никотиновую кислоты), вазоактивные препараты, олигоэлементы (калий, магний).

Ультрафиолетовое облучение

Для лечения легких форм акне применяют ультрафилетовое облучение в эритемных дозах, которое способствует развитию простого дерматита (легкого ожога), сопровождающегося эритемой и шелушением, что впоследствии стимулирует комедонолитический эффект и разрешение воспалительных элементов. После процедуры возможно формирование поствоспалительных пигментаций.

Фотодинамическая терапия

Данный механизм инактивации является кислородозависимым и, как полагают, возникает в результате фотовозбуждения естественных эндогенных порфиринов, которые действуют как эндогенные фотосенсибилизаторы в бактериальных клетках Р. acnes. Фотовозбуждение порфирина приводит к передаче энергии и в конечном счете к получению цитотоксического синглетного кислорода. Р. acnes чувствительны к лазерному излучению фиолетового (405-415 нм) и красного (650 нм) диапазонов длин волн. При сравнительных исследованиях бактерицидных свойств фиолетового и красного излучения на Р. acnes было доказано, что наиболее эффективным является воздействие фиолетового спектра. Однако при одновременном воздействии лазерного излучения двух спектров (фиолетового и красного) бактерицидный эффект выражен максимально [382].

Устранение косметических дефектов постакне

Наиболее сложной задачей является коррекция рубцовых изменений кожи постакне. Эффективность лечения рубцов зависит не только от методики лечения, типа рубцов, их глубины, но и от их давности. Чем моложе рубец, тем лучше результат.

В терапии постакне Всемирным альянсом по лечению акне (Global Alliance Acne Treatment) рекомендованы шлифовки кожи, применение филлеров и некоторые хирургические методики. К шлифовкам относят химические пилинги, механическую дермабразию, лазерную абляцию, селективный, в том числе фракционный, фототермолиз, RF-технологии (от англ. radio frequency - электрический ток в радиочастотном диапазоне) и электрохирургию. Данные методики показаны при множественных рубцах постакне, расположенных недалеко друг от друга.

В настоящее время существуют возможности корректировать поствоспалительные дефекты кожи одновременно с лечением заболевания в стадии обострения.

Рекомендуют комплексные процедуры, включающие последовательное нанесение нескольких препаратов (например комплекс фруктовых экстрактов в сочетании с ретинолом, салициловой и аскорбиновой кислотами), усиливающих действие друг друга. Комбинация препаратов зависит от исходного состояния кожи и метода системной терапии, которую получает пациент. Сочетание активных ингредиентов позволяет осуществлять мягкую эксфолиацию, быстро уменьшать воспалительную реакцию тканей, стимулировать репаративные процессы. Эффективность процедур зависит от стадии рубцового процесса на данный момент, индивидуальных особенностей кожи и возраста пациента. Так, проведение процедур в течение года после начала появления глубоких воспалительных элементов, если возраст пациента не превышает 20 лет, ведет к максимальному выравниванию поверхности кожи.

Пилинги

Пилинги - контролируемое повреждение кожи растворами кислот, воздействие кислотами на эпидермальные и дермальные слои кожи. В ответ на повреждение происходит активация репаративных процессов в тканях. По глубине воздействия кислот различают три основных вида пилинга: поверхностный, срединный и глубокий пилинг.

При поверхностном пилинге применяют гликолевую кислоту с постепенным повышением концентрации раствора от 25% в начале до 70% в конце курса. Рекомендован для коррекции гиперпигментированных пятен постакне. Не требует обезболивания и реабилитации. К поверхностным пилингам можно отнести и ретиноевый (желтый) пилинг. В домашних условиях пациентам можно самостоятельно проводить пилинги с применением фруктовых кислот (АНА, или АХА, или α-гидроксикислоты).

Срединный пилинг проводят с помощью 15-20% растворов трихлоруксусной кислоты. Препарат воздействует на все слои эпидермиса и на сосочковый слой дермы. Применяют при умеренных рубцовых поражениях. Необходима реабилитация.

Глубокий химический пилинг кожи оказывает действие на глубокие слои дермы (назначают 40% раствор трихлоруксусной кислоты или фенол). Применяют для устранения глубоких рубцовых дефектов постакне. Процедуры проводят в условиях стационара.

Механическая дермабразия

Механическая дермабразия - метод сглаживания рубцовой поверхности с помощью механического выравнивания рельефа кожи. Применяют для коррекции V-образных и глубоких U-образных рубцов. Методом механической дермабразии можно контролируемо снимать верхние слои кожи с полным сохранением нижележащих слоев. В ходе операции удаляют эпидермис, сосочковый и иногда самую поверхностную часть сетчатого слоя дермы (поверхностная механическая травма, заживающая под струпом и не оставляющая после себя рубца).

Данная методика тяжело переносится пациентами и требует длительного восстановительного периода. По мнению косметологов, это единственный из перечисленных методов, позволяющий максимально сгладить неровности, особенно при применении современных инструментов и методик. Микродермабразия и нидлинг, осуществляемый при помощи дермальных роллеров, оказывают поверхностное действие на кожные структуры и легче переносятся.

Лазерная терапия

Важную роль в эстетическом восстановлении кожи от рубцов-постакне играет лазерная терапия [383-386].

При атрофических рубцах хороших результатов достигают с помощью шлифовки СО₂ -лазером. Данный тип лазеров относится к аблятивным, так как он вырабатывает энергию высокой плотности, которая вапоризирует ткани с поверхности кожи (зона абляции) и в отличие от эрбиевого лазера (Er: YAG, 2940 нм) дополнительно формирует область термального повреждения (зоны карбонизации, коагуляции и термической стимуляции). Эффективность данного вида шлифовки нарастает благодаря стимуляции коллагеногенеза и ремоделирования кожи в течение нескольких месяцев после процедуры.

Применение неаблятивных лазеров (Nd: YAG, Er: YAG, Er: Glass, 1450 нм диодного лазера, PDL) из-за термического повреждения дермы без вапоризации эпидермиса сопровождается значительно меньшим числом побочных эффектов и поэтому практически не требует реабилитации пациента после процедуры. Однако эффективность этой методики уступает аблятивной лазеротерапии.

Фракционный фототермолиз

Современные методики фракционного фототермолиза способствуют коагуляции дермы без значительного повреждения эпидермиса, снижая таким образом риск рубцевания, гипопигментации и время восстановительного периода. В ходе процедуры в коже формируются микротермальные лечебные зоны, на месте которых в последующем запускается каскад реакций асептического воспаления, приводящий к ремоделированию структур дермы. Эффективность коррекции рубцов обусловлена как прямым термическим, так и опосредованным гистохимическим действием (синтез белков теплового шока, факторов роста и др.) Из побочных эффектов при данном методе лечения иногда наблюдают поствоспалительную гиперпигментацию, наиболее часто встречающуюся при высокой фоточувствительности кожи.

В настоящее время фракционный фототермолиз рассматривается многими косметологами как один из наиболее перспективных методов коррекции рубцовых изменений кожи, в том числе в комбинации с другими методиками. Предшествующая подготовка кожи топическими ретиноидами при различных шлифовках позволяет сократить сроки восстановительного периода и уменьшает частоту побочных эффектов и осложнений [387].

Хирургические методики рекомендованы для коррекции всех видов атрофических рубцов, особенно V- и М-образных. Применяют в основном три техники: субцизию, punch-эксцизию и punch-элевацию.

Адъювантная терапия

Адъювантное лечение проводят в дополнение к основному, чтобы повысить вероятность излечения или стабильно контролировать заболевание путем потенциирования действия основной терапии или снижения побочных эффектов. Адъювантная терапия включает средства для очищения кожи и средства по уходу за кожей лица.

Для ежедневного очищения жирной кожи предложены средства, не содержащие щелочных компонентов и спиртов, что позволяет мягко очищать кожу, не высушивая ее, не нарушая рН-баланс и микрофлору. Применение специальных средств нежно очищает кожу и подготавливает ее к нанесению лечебных препаратов и средств по уходу.

Для ежедневного ухода назначают средства, обладающие легким себостатическим, кератолитическим и антисептическим свойствами. Лечебная косметика, применяемая при акне, также должна оказывать и успокаивающее действие на раздраженную кожу. Многие препараты, рекомендуемые для пациентов, склонных к акне, матируют кожу, препятствуют образованию комедонов, суживают расширенные поры и т.д.

В качестве сопроводительной терапии при системном лечении ре-тиноидами применяются увлажняющие средства, которые купируют явления ретиноевого дерматита. Для восстанавления раздраженной и высушенной кожи лица назначают средства лечебной косметики для «чувствительной кожи». При терапии изотретиноином особое внимание следует уделять уходу за губами. Начиная уже с 1-2-й недели приема ретиноидов отмечается выраженная сухость губ, появляются многочисленные трещины. Избежать ретиноевого хейлита можно, если регулярно (5-10 раз в день) наносить на красную кайму губ питательные бальзамы, гигиенические помады и воски, которые будут восполнять дефицит кожного сала и купировать ксероз.

Важным направлением в уходе за пациентами с акне являются рекомедации по эстетической коррекции явлений постакне. Психологический дискомфорт молодых девушек можно устранить с помощью грамотно подобранных камуфлирующих средств декоративной косметики, которыми можно скрывать дефекты кожи в дневное время. В настоящее время выпускаются специальные средства декоративной косметики для ухода за кожей, склонной к акне.

Поддерживающая терапия при акне

Поддерживающая терапия при акне рекомендована:

Поддерживающая терапия при акне - применение соответствующих лекарственных препаратов в интермиттирующем режиме, позволяющем контролировать появление невоспалительных и воспалительных акне. После окончания основного курса лечения и достижения клинического эффекта (особенно после проведения терапии изотре-тиноином) показана поддерживающая терапия сроком до 12 мес, препараты выбора - адапален, бензоила пероксид и азелаиновая кислота.

Малассезиозы - различные заболевания кожи у детей и подростков, вызванные липофильными грибами рода Malassezia, от бессимптомной инфекции до диссеминированных высыпаний и сепсиса [388-392].

К наиболее часто встречающимся малассезиозам относят себорейный дерматит и рецидивирующую перхоть, разноцветный лишай, малассезиа-фолликулит, неонатальные акне (цефалический краниальный пустулез, описанный в разделе «Акне»), а также дерматозы, нередко ассоциированные с малассезиозами (атопический дерматит, ретикулярный папилломатоз, болезнь Лейнера-Муссу, синдром Иова). У ослабленных пациентов дрожжеподобная микрофлора может стать причиной развития системных грибковых заболеваний (фунгемического сепсиса, например при инфицировании внутривенных катетеров у младенцев) [393, 394].

Грибы рода Malassezia относят к нормальной микрофлоре человека. Развитие дерматозов зависит от количественного и качественного состава кожного сала человека, видовых особенностей грибов, состояния иммунитета и индивидуальной восприимчивости [395].

Предрасполагающим факторам для развития малассезиозов служит гиперактивность сальных желез, обусловленная гормональной стимуляцией в определенные возрастные периоды. Максимальная активность сальных желез отмечается в младенческом возрасте и в период полового взросления, минимальная - у детей в возрасте от 2 до 8-9 лет. Дальнейшее снижение активности сальных желез наблюдается на 4-6 декаде жизни человека [396].

Наиболее вирулентны M. globosa и M. restricta, их чаще остальных видов выделяют у пациентов при себорейном дерматите, разноцветном лишае и рецидивирующей перхоти [397].

Распространенные формы малассезиозов наблюдают при первичных и вторичных иммунодефицитных состояниях, у недоношенных и тяжело болеющих детей, а также на фоне длительной антибиотикотерапии [394].

Малассезиальный сепсис у младенцев

Впервые данное состояние было описано в 1981 г. у младенца, получавшего парентеральное питание [398]. Впоследствии в отделениях интенсивной терапии для новорожденных наблюдались многочисленные вспышки фунгемии, вызванные Malassezia spp., преимущественно у недоношенных с малым весом, получавших парентеральное питание [399-401].

В другом исследовании было показано, что 84% детей с малым ге-стационным возрастом на 1-й неделе жизни колонизированы M. furfur [402]. Новорожденные инфицируются непосредственно от родителей или ухаживающих за ними медработников [403, 404].

Наиболее часто малесцезиальный сепсис наблюдается у недоношенных детей на фоне катеризации (при наличии центрального катетера), на фоне длительной госпитализации и антибиотикотерапии [405, 406].

Подобно кандидемии катетер-ассоциированный малассезиаль-ный сепсис напрямую связан с парентеральным введением липидных эмульсий. Несмотря на то что точные механизмы развития фунгиемии остаются неясными, можно предположить, что липидные среды обеспечивают благоприятные условия для роста Malassezia spp., одновременно оказывая иммуносупрессивное действие, блокируя ретику-лоэндотелиальную систему, уменьшая генерирование активных форм кислорода и подавляя фагоцитоз нейтрофилами [407, 408].

Клинические проявления малассезиального сепсиса неспецифичны. Наблюдают лихорадку, респираторный дистресс (апноэ, пневмонию, бронхопневмонию), брадикардию, гепатоспленомегалию, судороги, лихорадку и т.д. [390, 401].

Катетер-ассоциированная фунгемия нередко приводит к микробной эмболии сердца и легких, головного мозга и т.д. [409, 410].

Лечение

Рекомендовано немедленное удаление центрального катетера, временное прекращение парентерального введения липидных питательных смесей, внутривенная противогрибковая терапия (амфотерицин В, флуконазол) курсом не менее 14 дней [411-413].

Гнейс, или колыбельный чепчик

Гнейс, или колыбельный чепчик - состояние, которое встречается более чем у половины новорожденных и грудных детей. Характеризуется многослойными жирными чешуйками или корками желтого цвета, расположенными на волосистой части головы, особенно в теменной области (рис. 53, 54) [414].

Высыпания при гнейсе могут быть разной степени выраженности: от едва заметных серебристо-желтых чешуек до массивных корок желтого цвета, локализованных на всей поверхности волосистой части головы с возможным переходом на кожу лица.

Так как развитие гнейса всегда ассоциируется с грибами рода Malassezia spp. , то многие исследователи относят его к младенческому себорейному дерматиту (рис. 55) [415].

При легких проявлениях гнейс может рассматриваться как физиологическое состояние, не требующее специального ухода и лечения. Интересным является тот факт, что у некоторых детей легкий десквамативный дерматит волосистой части головы, сходный с проявлениями младенческого гнейса, остается до 3-5-летнего возраста. Плотные сухие чешуйки (без пропитывания кожным салом), локализованные исключительно в теменной области, после годовалого возраста сменяют типичные высыпания младенческого гнейса. Обычно данные высыпания (в отличие от себорейного дерматита) не сопровождаются ни зудом, ни появлением себорейных корочек, отсутствуют экскориации. Данное состояние отмечают у детей с выраженным ксерозом кожи, оно является следствием нарушения десквамативных процессов на волосистой части головы. С течением времени дерматоз регрессирует (рис. 56).

В ряде случаев наблюдают осложненное течение гнейса, который у младенцев сочетается с классическими проявлениями себорейного дерматита, атопическим дерматитом, присоединением вторичной инфекции, а также может быть проявлением первичных иммунодефицитных состояний (гипер-igЕ-синдрома, болезни Лейнера-Муссу).

Себорейный дерматит

Себорейный дерматит - распространенное хроническое воспалительное папуло-сквамозное заболевание, вызываемое липофильными грибами Malassezia spp., высыпания при котором локализуются преимущественно в себорейных зонах. Распространенность себорейного дерматита среди населения достигает 1-10% [416-419].

Региональные климатические условия значительно влияют на распространенность себорейного дерматита [420-421].

Заболевание чаще встречают у мужчин.

Себорейный дерматит является распространенным воспалительным дерматозом, который очень часто встречается у младенцев и подростков, а также у взрослых во всех этнических группах [351, 397, 422].

Младенческий себорейный дерматит наиболее часто начинается в новорожденном возрасте и сохраняется до 6 мес (пик заболеваемости приходится на 3-й месяц жизни ребенка) [423].

Инфантильный себорейный дерматит отличается от дерматита у подростков и взрослых тем, что всегда ограничивается первыми 3-12 месяцами жизни, тогда как заболевание, развивающееся в более взрослом возрасте, нередко характеризуется хроническим и рецидивирующим характером с периодическими обострениями в течение всей жизни [274].

Младенческий себорейный дерматит имеет ряд этиопатогенетических особенностей. Следует отметить, что при рождении кожа ребенка стерильна. Заселение липофильной микрофлорой происходит в течение первых 3 ч жизни [302]. Malassezia spp. на 1-й неделе жизни обнаруживают у 13-50% младенцев [404, 424].

Было высказано предположение, что источником колонизации кожи новорожденных является сапрофитная микрофлора матери. Большая плотность колонизации липофильных грибов коррелирует с грудным вскармливанием, частотой купания, применением средств по уходу, не предназначенных для детской кожи, а также с наличием зон окклюзии [300].

В подростковом и взрослом возрасте себорейный дерматит нередко обостряется на фоне стресса [425].

Было отмечено, что себорейный дерматит значительно чаще (около 50-80% случаев) выявляется у пациентов с инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Так, клинические проявления дерматита являются ранним признаком подавления Т-лимфоцитов (СD4-клеток) [426, 429]. Следует отметить, что другие малассезиозы не являются маркерными заболеваниями при ВИЧ-инфицировании.

Себорейный дерматит очень часто диагностируют у пациентов с болезнью Паркинсона [430], депрессиями [а также у лиц, принимающих психотропные препараты, например хлорпромазин (Аминазин* ), галоперидол] [431], травмами позвоночника, на фоне наследственных заболеваний (например, синдром Дауна, сердечно-сосудистый синдром и т.д.) [432], а также у тех пациентов, которым проводили курс фотохимиотерапии [433].

Патогенез

В развитии заболевания большую роль играют Malassezia spp., избыточная секреция кожного сала, иммунная дисфункция, нейрогенные факторы и эмоциональный стресс [416, 434-436].

Для развития дерматита наиболее значимы высокая температура и влажность окружающей среды, ультрафиолетовое излучение, а также повышенная потливость, отмечаемая у пациента [420, 421].

Несмотря на то что патогенез себорейного дерматита до конца не понятен, связь заболевания с малассезиальной инфекцией очевидна. Большинство исследователей определяют ключевую роль Malassezia spp. в развитии заболевания, так как обострение дерматита наблюдают при высокой степени колонизации, а назначение противогрибковых препаратов (кетоконазол и циклопирокс) приводит к клиническому выздоровлению [351, 422].

Так как для развития малассезиальной микрофлоры требуется экзогенный источник липидов, а пики секреции кожного сала у детей наблюдаются на 1-м году жизни и в период полового взросления, то и вспышки заболеваемости себорейным дерматитом совпадают с данными возрастными периодами. В некоторых случаях при развитии дерматоза не выявляют гиперсекрецию сальных желез, но отмечают значительное изменение качественного состава кожного сала [274].

В исследованиях было выявлено, что у пациентов с себорейным дерматитом в кожном сале значительно повышена концентрация триглицеридов и холестерина и снижена концентрация сквалена и свободных жирных кислот по сравнению со здоровыми людьми, а также нарушен метаболизм ненасыщенных жирных кислот [437].

Известно, что концентрация свободных жирных кислот в коже напрямую связана с активностью P. аcnes, поскольку они образуются вследствие разрушения триглицеридов бактериальными липазами. Интересным является тот факт, что у пациентов с себорейным дерматитом колонизации P. acnes в зонах повышенной активности сальных желез практически не наблюдается. Все это доказывает разные патогенетические механизмы развития двух часто встречающихся дерматозов, ассоциированных с гиперплазией сальных желез (вульгарных акне и себорейного дерматита).

Важное значение в патогенезе себорейного дерматита играют иммунологическая предрасположенность и измененный ответ, который формируется или на сами компоненты клетки Malassezia spp. (аллергены Mal 1, 2, 3, 4), или на выделяемые ей токсины, липазы и свободные радикалы кислорода. На пораженном участке коже отмечают увеличение содержания естественных киллеров, которые активируют систему комплемента и увеличивают синтез воспалительных интерлейкинов [160].

Наиболее часто в очагах поражения при себорейном дерматите выделяют M. globosa и M. restricta [395]. В значительно меньшем количестве обнаруживают M. furfur, M. sympodialis, M. obtusa и M. slooffiae [438].

Клиническая картина

Локализация высыпаний при себорейном дерматите различна. Так, у подростков и взрослых пациентов сыпь чаще всего отмечают на волосистой части головы, на лице (носогубные складки, область бровей, подбородок), в области ушных раковин, на коже туловища, чаще на верхней трети спины, т.е. в межлопаточной области, и на верхней трети груди (рис. 57, 58). К проявлениям себорейного дерматита относят и рецидивирующую перхоть, которая может быть начальным признаком дерматита. У пациентов с соматической патологией в некоторых случаях наблюдают генерализованную форму себорейного дерматита.

На волосистой части головы наиболее заметными проявлениями себорейного дерматита являются многочисленные серебристые чешуйки, появившиеся в результате обильного шелушения. Легкую форму себорейного дерматита волосистой части головы наблюдают у каждого второго подростка в период пубертата. При осмотре выявляют незначительную эритему, умеренное шелушение (рис. 59, 60). В дальнейшем формируются четко ограниченные бляшки, сливающиеся часто в обширные очаги с распространением на область лба, ретоаурикулярную складку и внутреннюю поверхность ушной раковины.

Высыпания обычно покрыты серебристыми чешуйками, серозными или серозно-геморрагическими корками, пропитанными кожным салом, симметричны [416, 439].

После снятия корок обнажается мокнущая поверхность. Пациентов беспокоит сильный зуд. При длительном течении себорейного дерматита на волосистой части головы наблюдают диффузную алопецию в местах обильных высыпаний [440].

На лице высыпания локализуются в области скул, крыльев носа, лба, носогубных складок, надпереносья, бровей и обычно сочетаются с поражением волосистой части головы. Нередко такая локализация сыпи наблюдается у подростков и мужчин в возрасте 40-50 лет. Высыпания представлены очагами эритемы округлой или кольцевидной формы; возможна инфильтрация, шелушение и образование корок. Кожа в области поражения приобретает серовато-белый или желтовато-красный оттенок, резко выражены фолликулярные отверстия. Возможно развитие блефарита с появлением корок вдоль края века и скоплением масс роговых клеток вокруг ресниц.

На туловище и конечностях высыпания представлены желтовато-розовыми пятнами овальной, округлой или неправильной формы, бляшками с шелушением и четкими границами, в центре могут быть мелкоузелковые элементы. В складках кожи часто возникают эритема, отек, мокнутие, болезненные трещины, чешуйко-корки.

В зарубежной литературе «себорейный дерматит» и «себорейная экзема» - синонимы, что особенно верно для себорейного дерматита, локализованного у взрослых пациентов на коже туловища. Такое состояние нередко развивается на фоне поливалентной сенсибилизации и аутосенсибилизации, нейроэндокринных сдвигов и вегетососудистых нарушений, что характерно для патогенеза экземы [441].

Возможно вторичное инфицирование и распространение пиодермии за пределы первоначальных очагов поражения.

У маленьких детей себорейный дерматит имеет свои особенности. Выделяют себорейный дерматит лица, туловища и складок (чаще поражаются подмышечные и паховые складки), а также генерализованную форму заболевания (болезнь Лейнера-Муссу) с поражением всего кожного покрова. Тяжелое течение себорейного дерматита отмечают у детей на фоне вторичных иммунодефицитных состояний, например при ВИЧ-инфекции.

Себорейный дерматит появляется у грудных детей на 1-2-й неделе жизни, иногда в конце 1-го месяца. Под влиянием рациональной терапии заболевание разрешается не позднее 3-го месяца жизни.

Младенческий себорейный дерматит характеризуется эритематозно-сквамозными очагами, покрытыми желтоватыми жирными чешуйками, легко растирающимися в руках. В складках тела может наблюдаться мацерация и эрозирование (рис. 61 - 64).

У маленьких детей кожный процесс локализуется в области волосистой части головы, лба, заушных областях, в кожных складках и представлен эритемой, бляшками, жирными чешуйками и корками. Отмечается выраженная себорея. На волосистой части головы наблюдается гиперемия, инфильтрация, скопление плотных жирных корко-чешуек. Выпадения волос не происходит. Нередко младенческий себорейный дерматит ассоциирован с неонатальными акне и гнейсом (рис. 65, 66).

При распространенном себорейном дерматите первые эритематозно-сквамозные инфильтрированные пятна, а в некоторых случаях и эрозированные поверхности, появляются в интертригинозных зонах (подмышечных и паховых складках). Поражение крупных складок при распространенном себорейном дерматите является характерным проявлением заболевания в младенческом возрасте. При дальнейшем про-грессировании дерматоза на коже туловища и конечностей появляются отсевы пятнисто-папулезных шелушащихся элементов по периферии основных очагов (рис. 67 - 69).

Взаимосвязь младенческого и взрослого себорейного дерматита пока остается неясной [442, 443].

Дифференциальный диагноз

Себорейный дерматит необходимо дифференцировать с псориазом, дерматофитиями волосистой части головы, лица, туловища, аллергическим дерматитом, атопическим дерматитом, бляшечным парапсориазом.

Лечение

Выбор тактики лечения при себорейном дерматите зависит от возраста пациента, степени выраженности клинических проявлений, длительности заболевания, наличии сопутствующих заболеваний.

Тактика терапии себорейного дерматита у детей включает удаление корок, устранение мокнутия, профилактику бактериальной инфекции и надлежащий уход.

Для лечения данного заболевания эффективны и противогрибковые препараты. В Европе синтетические антимикотики (азолы) рекомендованы в качестве первой линии терапии себорейного дерматита [447].

Наиболее часто назначают кетоконазол, обладающий выраженным противовоспалительным эффектом, бифоназол и циклопирокс в форме крема и шампуня. Применение кетоконазола в профилактических целях способствует поддержанию ремиссии. Бифоназол и циклопирокс назначают в форме шампуня три раза в неделю. После снятия обострения и достижения ремиссии частота использования шампуня может быть уменьшена до двух раз в неделю или по мере необходимости.

При присоединении вторичной инфекции рекомендуют мази или аэрозоли, содержащие антибактериальные препараты: окситетрациклина + гидрокортизон (Гиоксизон*, Оксикорт*) гидрокортизон + неомицин + натамицин (крем/мазь Пимафукорт*), триамцинолон + тетрациклин (аэрозоль Полькортолон ТС*), гидрокортизон + фузидиевая кислота (крем Фуцидин Г*) и т.д.

В дальнейшем применяют глюкокортикоидные препараты со слабой и средней степенью противовоспалительной активности и пасты, содержащие 2-3% березового дегтя, нафталанской нефти, 0,5-1% серы.

При наличии сильного зуда и распространенном характере высыпаний возможно назначение антигистаминных препаратов, десенсибилизирующих средств (кальция глюконат - раствор для инъекций 10% внутримышечно или для приема внутрь - кальция пантотенат).

Осложненные формы себорейного дерматита у детей

Сочетание атопического и себорейного дерматита

Сочетание атопического и себорейного дерматита часто наблюдают у детей грудного возраста. Обычно атопический дерматит «наслаивается» на уже имеющиеся проявления себореи и гнейса. При сочетанном течении у младенцев отмечают обильные чешуйко-корки на волосистой части головы, «спускающиеся» на кожу лица (рис. 70, 71).

На щеках обнаруживают везикулезные элементы, мокнутие, серозные корки, экскориации. Высыпания сопровождаются сильным зудом. При осмотре ребенка выявляют распространенные эритематозно-сквамозные высыпания на разгибательных поверхностях конечностей, коже туловища (не только в себорейных зонах). Анамнестические данные указывают на обострение заболевания при воздействии провоцирующих факторов (нарушении диеты, влиянии метеофакторов и др.).

Особой формой атопического дерматита у подростков и взрослых, которая протекает на фоне колонизации грибами рода Malassezia spp. , является форма атопического дерматита с локализацией высыпаний на лице и шее (head and neck, рис. 72).

В исследованиях канадских дерматологов было показано, что превалирующим видом у пациентов с атопическим дерматитом является M. sympodialis, который обнаруживают более чем у 51,3% больных [448]. При наличии высыпаний на лице и шее у пациентов с атопическим дерматитом специфические IgE к Malassezia spp. были выявлены у всех больных [449].

Была отмечена прямая корреляция между колонизацией кожи лица и шеи липофильными грибами, концентрацией специфических IgE к Malassezia spp. и степенью тяжести атопического дерматита. Также было выявлено, что мужчины более подвержены сенсибилизации грибами рода Malassezia [450].

Инфраили ретроаурикулярная трещина

Еще одним клиническим проявлением малассезиоза при атопическом дерматите является инфраили ретроаурикулярная трещина. Может наблюдаться и в младенческом, и в детском, и в подростково-взрослом возрасте. Входит в дополнительные критерии постановки диагноза атопического дерматита [451].

В заушной области отмечаются эритематозно-сквамозные высыпания, мокнутие, трещины в складках, могут присутствовать сальные, геморрагические или гнойные корки (рис. 73, 74).

Учитывая большое количество сальных желез в данных областях и высокую плотность контаминации, инфраили ретроаурикулярные поражения при атопическом дерматите следует рассматривать как вторично инфицированные высыпания.

В различных исследованиях было отмечено, что от 34 до 81,8% пациентов, страдающих атопическим дерматитом, имеют инфраили ретроаурикулярные трещины [452, 453].

Наличие трещин при данной локализации при атопическом дерматите имеет важное диагностическое значение и может рассматриваться как патогномоничный признак заболевания. Также была установлена корреляция между тяжестью инфраили ретроаурикулярных трещин [глубиной поражения, наличием мокнутия, длительностью существования и тяжестью течения атопического дерматита (по индексу оценки тяжести экземы EASI)] [452, 454, 455].

Бактериальные осложнения

Бактериальные осложнения при себорейном дерматите у детей также следует дифференцировать от типичных проявлений дерматита. Импетигинизация дерматита может происходит при расчесах на фоне интенсивного зуда, нерациональном лечении и т.д. Проявляется появлением в очагах себорейного дерматита четко очерченных инфильтрированных бляшек, покрытых серозно-гнойными корками, по периферии которых отмечаются отсевы - мелкие фолликулярные пустулы (рис. 75).

Нельзя забывать, что распространенный младенческий себорейный дерматит может быть проявлением разнообразных первичных и вторичных иммунодефицитных состояний. При снижении иммунитета отмечается избыточная контаминация комменсальной и условно-патогенной микрофлоры (в первую очередь Malassezia spp.).

Десквамативная эритродермия Лейнера-Муссу

Десквамативная эритродермия Лейнера-Муссу - редкое тяжелое системное заболевание, встречающийся исключительно у детей первых 3 мес жизни. Впервые данный дерматоз был выделен в самостоятельное заболевание французским педиатром А. Муссу в 1905 г. и подробно описан австрийским австрийским педиатром К. Лейнером в 1908 г. [456].

Первые проявления заболевания выявляют в период новорожденности, но не с самого рождения, у нормально рожденных доношенных детей. Большинство детей, страдающих данным дерматозом, находятся на грудном вскармливании. В основе патогенеза лежат первичный иммунодефицит - наследственная дисфункция иммунной системы [снижение фагоцитарной активности, дефекты системы комплемента (С5, С4, С3), которые приводят к нарушению опсонизации, и гипогаммаглобулинемия]. Большое значение в развитии десквамативной эритродермии отводят сенсибилизирующему влиянию пиококковой и дрожжевой инфекции, развивающейся на фоне выраженных метаболических нарушений [457].

Для болезни Лейнера-Муссу характерно сочетание четырех клинических проявлений: распространенного себорейного дерматита (эритродермии), диареи, потери веса и нарушения развития, инфекционных осложнений [458].

Кожные высыпания характеризуются быстро распространяющимися (меньше чем за неделю) очагами себорейного дерматита с волосистой части головы и аногенитальной области, сливающимися вплоть до эритродермии. Отличительной особенностью эритродермии при болезни Лейнера-Муссу является наличие на коже младенцев островков здоровой кожи. На коже лица отмечается выраженная эритема с интенсивным поражением области бровей, век младенца, с возможным выпадением бровей и ресниц. В тяжелых случаях заболевания вокруг рта выявляется инфильтрация, формируются радиальные трещины, нарушающие сосание. Пораженная кожа ярко-красного цвета, инфильтрирована, наблюдается отрубевидное или пластинчатое шелушение. Отмечается эритема ладоней и подошв.

Патогномоничный признак - поражение паховых и подмышечных складок. В складках кожа подвергается мацерации, появляются мокнутие и трещины. Кожа волосистой части головы покрыта жирными желтыми чешуйками, которые нередко могут напоминать панцирь, спускающийся на лоб. Общее состояние больных тяжелое. Выявляют генерализованную лимфоаденопатию. Ребенок отказывается от еды. Заболевание сопровождается обильными срыгиваниями, рвотой, жидким стулом, потерей массы тела. Быстро развивается гипохромная анемия, нарастает лейкоцитоз, увеличивается скорость оседания эритроцитов. Нарушение пищеварения и транскутанная потеря белка быстро приводят к гипопротеинемии и диспротеинемии в сочетании с гипоальбуминемией. Нарушение жирового обмена выражается гипохолестеринемией, снижением концентрации триглицеридов и β-липопротеидов [459-461].

У всех больных десквамативной эритродермией Лейнера-Муссу течение основного заболевания осложняется присоединением инфекционных заболеваний бактериально-грибкового генеза. Наиболее часто наблюдают пневмонии, отит, пиелонефрит, множественные абсцессы, остеомиелит. Без лечения у детей развивается тяжелое токсико-септическое состояние и может наблюдаться летальный исход.

Лечение грудных детей с болезнью Лейнера-Муссу проводят в отделениях интенсивной терапии. Проводят коррекцию водно-электролитного баланса и метаболических нарушений, назначают антибактериальную и антимикотическую терапии. С целью дезинтоксикации и восполнения потери жидкости проводят инфузионную терапию солевыми растворами и 5% раствором декстрозы (Глюкозы*). Назначают парентеральное питание, проводят инфузию альбумина человека (Альбумина* ) и нативной плазмы. Для коррекции инфекционных осложнений применяют антибиотики широкого спектра действия (в течение 10-15 дней) в сочетании с антимикотическими препаратами (флуконазол). Возможно добавление антигистаминных и десенсибилизирующих препаратов (10% раствор кальция глюконата). Сопутствующая терапия включает витаминотерапию, назначение препаратов железа, а также комплексное лечение диспептического синдрома (назначение ферментов, пре- и пробиотиков).

Наружное лечение: на мокнутие и в складки назначают 1% водный раствор метилтиониния хлорида (Метиленового синего* ), 1% раствор клотримазола (Кандид*), а также наружные средства с цинка оксидом (Циндол*, Деситин*, «Сикальфат»). На эритематозно-сква-мозные очаги применяют комбинированные с антимикотиками стероидные препараты (Пимафукорт* ), Скин-Кап* , Нафтадерм* , крем «Келюаль DS» [457, 462].

Синдром Иова

Синдром Иова (синдром гиперпродукции иммунолобулина E), описанный американским педиатром S. Davis в 1966 г., - первичный иммунодефицитный симптомокомплекс, который включает тяжело протекающий атопический дерматит (рис. 76), частые респираторные инфекции, рецидивирующие «холодные» абсцессы кожно-слизистые грибковые инфекции, переломы костей без адекватной травмы, положительный семейный анамнез, высокую концентрацию IgE (>1000 Ед/мл) и эозинофилию [463, 464].

Синдром назван в честь библейского персонажа, тело которого было покрыто гнойниками.

При аутосомно-доминантном типе у пациентов выявляют мутацию гена STAT3 и DOCK8, Iyk2 [465, 466].

Описаны и фенотипические признаки у пациентов: асимметрия лица, выпуклый лоб, глубоко посаженные глаза, широкая переносица, мясистый нос (рис. 77).

У 70% больных происходит формирование бронхоэктазов и пневма-тоцеле, которые инфицируются патогенными грибами и грамотрицательной микрофлорой. Большинство пациентов погибает от осложнений пневмонии [467, 468].

Аутосомно-рецессивный вариант болезни в отличие от аутосомно-доминантного характеризуется предрасположенностью пациентов к тяжелым грибковым и вирусным поражениям кожного покрова (вызванным герпес-вирусами 1-3 типов, вирусом папилломы человека, вирусом оспы, приводящим к развитию контагиозного моллюска). При этом варианте заболевания отмечается более высокая смертность в юном возрасте от сепсиса.

Несмотря на то что распространение кандидозной и бактериальной инфекции при синдроме Иова носит генерализованный характер и играет основную роль в развитии осложнений, явления атопического дерматита, гнейса и себорейного дерматита у грудных детей нередко являются первыми признаками иммунодефицита, на которые обращают внимание родители и педиатры. При врожденной иммунной недостаточности отмечается обильный рост малассезиальной микрофлоры в себорейных зонах. Так, синдром Иова характеризуется обилием плотных сальных чешуек желтовато-сероватого цвета на волосистой части головы младенца. С течением времени количество чешуек увеличивается, и они могут формировать плотный «панцырь» на голове (рис. 78, 79). На лице, в паховых и подмышечных складках также отмечают проявления себорейного дерматита.

Лечение синдрома гиперпродукции IgE представляет сложную задачу и должно проводиться детскими аллергологами-иммунологами.

Длительное применение системных антибиотиков и противогрибковых препаратов является основной терапевтической тактикой для лечения инфекционных кожных осложнений и заболеваний респираторного тракта. Современным способом лечения при данном синдроме служит трансплантация стволовых клеток. Наружная терапия включает применение наружных противогрибковых средств и комбинированных глюкокортикоидных препаратов для терапии атопического дерматита [469].

Рецидивирующая перхоть

Рецидивирующая перхоть (сухая перхоть) - рецидивирующий дерматоз, характеризующийся скоплением чешуек серебристо-белого цвета на поверхности скальпа. Многие исследователи рассматривают данный дерматоз как легкую форму себорейного дерматита, исключительно локализованного на волосистой части головы, характеризующегося десквамацией без видимого воспаления [470, 471], хотя некоторые авторы считают, что это все же два разных дерматоза [472, 473].

Перхоть - результат мелкопластинчатого или пластинчатого шелушения, множественные серебристые чешуйки на волосистой части головы, которые осыпаются с головы, становясь явно видными на темной одежде; зуд при этом отсутствует (рис. 80, 81).

При рецидивирующей перхоти первичные морфологические элементы отсутствуют в отличие от себорейного дерматита, при котором шелушение сопровождается образованием зудящих эритематозно-сквамозных очагов, бляшек. В исследованиях было отмечено, что рецидивирующая перхоть тяжелее протекает на теменных областях и значительно легче - при височной локализации [474].

Частота встречаемости данного состояния (дерматоза) очень велика: каждый второй житель нашей планеты имел перхоть хоть раз в жизни [475, 476].

Впервые перхоть возникает в период пубертата, распространенность данного состояния в этом возрасте у подростков достигает 80%. В дальнейшем перхоть может периодически возникать на протяжении всей жизни [477].

Патогенез

Перхоть появляется в результате патологического ускорения естественного процесса обновления клеток кожи волосистой части головы.

При нормальном цикле развития кератиноцитов отторжение роговых пластинок происходит через 28 дней. За это время они полностью высыхают и ороговевают. При рецидивирующей перхоти отмечается значительное ускорение цикла (до 5-14 дней) и нарушение процессов дифференцировки клеток эпидермиса, при котором роговые чешуйки, не успевшие потерять воду, склеиваются и отшелушиваются в виде заметных желтовато-белых пластинок. При гистологических исследованиях отмечается истончение эпидермиса: количество клеточных рядов при дерматозе может достигать 10 по сравнению с 25-30 в норме [478].

После проведения функциональных тестов было выявлено, что у пациентов с рецидивирующей перхотью отмечается гиперсекреция кожного сала и значительное увеличение количества трансэпидермальной воды на коже скальпа [474].

В настоящее время роль различных микроорганизмов (представителей нормальной микробиоты) в развитии перхоти оценивают неоднозначно. В 1984 г. S. Schuster доказал, что именно дрожжевой грибок Pityrosporum ovale является основным возбудителем патологического процесса, в результате которого образуется перхоть. Участие грибов рода Malassezia также доказано в ряде современных исследований [474, 479, 480].

Известно, что малассезиальная микрофлора является частью нормальной микрофлоры человека: у 45% здоровых людей на коже волосистой части головы обнаруживается данный грибок. Достоверно показано, что при наличии дерматозов высеваемость грибов рода Malassezia значительно возрастает. Так, у пациентов с перхотью колонизация липофильными грибами возрастает до 74%, а при себорейном дерматите - до 83%. Наиболее часто выделяют M. restricta и M. globosa (в 88,5 и 5,1% случаев соответственно) [474].

Исследователями были выдвинуто предположение, что к раздражению кожи скальпа с последующей эксфолиацией могут приводить синтезируемые грибами рода Malassezia липазы, а также продукты обмена триптофана (например, индол) [395].

В норме на коже скальпа помимо грибов рода Malassezia выявляют два рода доминирующих, но ингибирующих рост друг друга бактерий Staphylococcus sp. и Propionibacterium sp. Так, описано, что Propionibacterium sp. в процессе жизнедеятельности выделяют бактерицидные вещества, подавляющие развитие Staphylococcus sp., тогда как Staphylococcus sp. конкурируют за питательные вещества, необходимые пропионобактериям Propionibacterium sp. [481, 482].

Было показано, что появление перхоти связано с нарушением соотношения бактерий этих родов. Так, у пациентов с перхотью было отмечено значительное уменьшение Propionibacterium sp. с 70,8 до 50,2%, тогда как степень колонизации Staphylococcus sp. увеличивалась с 26 до 43,5% [483, 484].

Предполагают, что корректировка баланса бактериальной микрофлоры путем усиления роста пропионокислых бактерий и подавления роста стафилококков может иметь решающее значение при терапии рецидивирующий перхоти [474].

Малассезия-фолликулит

Малассезия-фолликулит - папуло-пустулезное заболевание кожи, вызванное Malassezia spp. Впервые данный дерматоз был описан в 1969 г. у пациентов после длительной терапии антибиотиками тетрациклинового ряда, подробные клинические характеристики были даны в 1973 г. одновременно с выделением заболевания в самостоятельную нозологическую группу [485, 486].

Малассезия-фолликулит наиболее часто встречается у подростков и пациентов молодого возраста. Высыпания локализуются в себорейных зонах (в межлопаточной области спины, груди, плечах). Они представлены множественными фолликулярными папулами и пустулами, сопровождаются зудом. У пациентов с выраженным иммунодефицитным состоянием заболевание может сопровождаться лихорадкой.

Дерматоз чаще наблюдают в странах с жарким климатом.

Липофильные грибы распространяются вглубь фолликула и обнаруживаются в виде овальных клеток при окрашивании по Шиффу. Предрасполагающими факторами развития заболевания являются сахарный диабет, лейкозы, болезнь Ходжкина, иммунодефицитные состояния (инфекция, вызванная иммунодефицитом человека), длительное применение пациентами глюкокортикоидов и антибиотиков [487-491].

Различают несколько клинических форм дерматоза [492]. Принципиально можно выделить типичную (ограниченную) и распространенную форму, которая развивается на фоне иммунодефицита.

Типичная форма характеризуется мелкими фолликулярными папулами, которые в основном локализованы в области спины и груди. Среди мономорфных папулезных элементов могут встречаться поверхностные фолликулярные пустулы, окруженные эритематозным венчиком (рис. 82, 83). Чаще всего дерматоз протекает без субъективных ощущений. Иногда сопровождается легким зудом. Встречается у подростков и молодых людей.

Распространенную форму малассезия-фолликулита наблюдают у пациентов с инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека (у 9% пациентов) [493].

Гистологически выявляют эозинофильный фолликулит [492, 494].

Выявляют многочисленные пустулезные высыпания, некоторые из которых носят узловатый характер и окружены перифолликулярной эритемой. Элементы локализуются на лице, груди и спине. Пациентов беспокоит интенсивный зуд. Отмечают эозинофилию и высокую концентрацию IgE [495-498].

Диагностические критерии для постановки диагноза:

Дифференциальную диагностику малассезиа-фолликулита проводят с вульгарными акне. В отличие от угрей для фолликулита не характерно поражение кожи лица, отсутствуют комедоны, пациентов беспокоит зуд, а не боль, и высыпания разрешаются при проведении противогрибковой терапии [499].

Лечение

При легких формах фолликулита назначают антисептические растворы [1% водный раствор метилтиониния хлорида (Метиленового синего*), 0,01-0,1% водные растворы калия перманганата, 0,5% спиртовой раствор хлоргексидина, 10% раствор повидон-йода] и топические антимикотические средства (бифоназол в виде 1% крема или раствора, кетоконазол - 2% крем, клотримазол - 1% крем, тербинафин - 1% крем или раствор).

При распространенных формах назначается системная антимикотическая терапия (кетоконазол, итраконазол, флуконазол).

Показана также терапия сопутствующих заболеваний.

Асбестовидный лишай

Данное заболевание было впервые описано в 1832 г. как своеобразный дерматоз, проявляющийся толстыми серебристыми или желтоватыми чешуйками, напоминающими асбестовые волокна, плотно приклеенные к волосам. Высыпания представлены единичными или множественными очагами неправильной формы, с четкими границами (от 2 до 10 см в диаметре), выявляемыми на фоне неизмененной кожи (рис. 84 - 87).

Характерной особенностью высыпаний является длительное существование очагов на одних и тех же местах в течение нескольких месяцев и даже лет. Может беспокоить зуд. Заболевание начинается в детском или подростковом возрасте, чаще встречается у девочек. Отмечались семейные случаи заболевания [500].

Данные о частоте заболевания в литературе отсутствуют и этиопатогенез асбестовидного лишая остается неясным. Предполагают наличие генетической предрасположенности к болезни.

C данным дерматозом часто ассоциированы атопический и себорейный дерматит, псориаз, пиодермия.

Очевидно, что при наличии на волосистой части головы утолщенных сальных чешуек создаются благоприятные условия для развития малассезиальной микрофлоры и формируются очаги воспаления (явления дерматита, напоминающего себорейный). Но учитывая тот факт, что в большинстве случаев начало заболевания асбестовидным лишаем приходится на ранний детский возраст (5-7 лет), во время которого активность сальных желез минимальна, можно сделать вывод, что присоединение грибковой инфекции вторично.

Ассоциация асбестовидного лишая и псориаза может быть обусловлена различными причинами. Например, неверной первоначальной диагностикой, когда при более тщательном осмотре выявляются не только высыпания на волосистой части головы, но и типичные псориатические бляшки на коже туловища/конечностей или псориатическое поражение ногтей. Также некоторые исследователи отмечают, что асбестовидный лишай может быть его «предвестником» у маленьких детей, «опережая» появление вульгарного псориаза на 5-10 лет. Асбестовидный лишай сочетается с псориазом в 35% случаев; с себо-рейным и атопическим дерматитом - в 34%. S. aureus в очагах выявляют в 95% случаев, грибы - в 13% [501].

Диагноз ставят при исключении других нозологических единиц [502-505].

Лечение

Рекомендовано местное лечение противогрибковыми средствами (бифоназол в виде 1% крема или раствора, кетоконазол - 2% крем, клотримазол - 1% крем, тербинафин - 1% крем или раствор), антибиотиками широкого спектра действия как в качестве монотерапии [неомицин + бацитрацин (Банеоцин*), гентамицин в виде 0,1% мази или крема, фузидовая кислота - 2% крем или мазь, мупироцин - 2% мазь, линкомицин - 2% мазь], так и в составе комбинированных с глюкокор-тикоидами средств [501-503, 506, 507].

Разноцветный (отрубевидный) лишай

Разноцветный (отрубевидный) лишай - хронический кератомикоз, вызванный грибами рода Malassezia.

Наиболее часто из очагов высыпаний выделяют M. globosa (в 55% случаев), что свидетельствует о его патогенной роли при данном заболевании [438].

Патогенность M. globosa связана с активной выработкой эстеразы и высокой липолитической активностью.

При разноцветном лишае липофильные грибы существуют в поверхностных слоях кожи не в дрожжевой, а в мицелиальной форме. Данная особенность была выявлена еще в 1871 г. [508]. Нити грибов распространяются горизонтально в роговом слое эпидермиса (отсюда старое название заболевания - кератомикоз) [509-513].

Высыпания чаще всего локализованы на коже туловища и верхних конечностей, также может поражаться кожа волосистой части головы.

У младенцев заболевание нередко начинается с кожи головы, может сочетаться с себорейным дерматитом и выраженным гнейсом [514, 515].

Разноцветный лишай не развивается на ладонях, подошвах и слизистых оболочках. Заболевание характеризуется появлением мелких пятен без воспалительных явлений, нерезко очерченных, сначала розового, затем желтовато-розового, позже коричневого или красно-коричневого цвета. На их поверхности наблюдают мелкопластинчатое шелушение, похожее на отруби (отрубевидный лишай), легко определяемое при поскабливании. Пятна часто бывают множественными, могут сливаться, образуя крупные очаги с полициклическими очертаниями, размеры пятен варьируют от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров (рис. 88 - 91).

При осмотре крупных очагов в их центре можно определить легкую атрофию. В результате центральной инволюции очаги могут принимать кольцевидную форму. Субъективных ощущений обычно не бывает, но иногда появляется легкий зуд [514].

После загара в результате усиления шелушения в очагах поражения остаются депигментированные участки кожи (рис. 92 - 94).

Для отрубевидного лишая характерно рецидивирующее течение, что требует проведения повторного лечения и профилактических мероприятий [516].

Пик заболеваемости приходится на возраст от 20 до 30 лет, т.е. на период максимальной активности сальных желез [517].

Разноцветный лишай практически не встречается в раннем и в старческом возрасте. Иногда заболевание диагностируют у младенцев с тяжелыми соматическими заболеваниями (рис. 95) [518].

Предрасполагающими факторами для развития дерматоза служат:

Среди экзогенных факторов наибольшее значение для развития разноцветного лишая имеет температура и влажность окружающей среды. Заболеваемость в странах с умеренным климатом составляет около 1% [517, 525], в странах с тропическим климатом достигает 40% [526].

Даже при микроскопии биоматериала морфологическая картина отличается в зависимости от метеоусловий. Так, у пациентов из регионов с умеренным климатом Malassezia spp. представлены гроздьями спор с гифами (одноклеточными короткими изогнутыми, прямыми, иногда разветвленными), напоминающими «спагетти и фрикадельки», а у пациентов из регионов с тропическим климатом грибы существуют в виде овальных или цилиндрических дрожжей с нитями [146, 510].

Другим провоцирующим экзогенным фактором является окклюзия кожи одеждой или косметическими средствами, приводящая к увеличению концентрации углекислого газа, изменению рН и микрофлоры [527, 528]. рН кожи становится более щелочной, что создает условия для изменения качественного и количественного состава сапрофитной микрофлоры и благоприятствует росту Malassezia spp.

В экспериментальных работах развитие разноцветного лишая достигалось наложением на кожу окклюзионной повязки [529].

У подростков разноцветный лишай развивается на фоне эндокринопатий (у молодых девушек также при приеме контрацептивов внутрь), при вегетососудистой дистонии, иммунодефицитных состояниях, а также при интенсивных занятиях спортом или при повышенной физической нагрузке (рис. 96 - 97).

При исследовании физиологических показателей кожных покровов у пациентов с разноцветным лишаем была выявлена их повышенная влажность, гиперсекреция кожного сала и высокие показатели транс-эпидермальной потери влаги по сравнению со здоровыми людьми [527].

Для объяснения гипопигментации, характерной для высыпаний при разноцветном лишае, были предложены несколько механизмов, включая:

Несмотря на многочисленные исследования, вопросы нарушения пигментации в эпидермисе при данном дерматозе изучены не до конца [528].

Первоначальная гипотеза объясняла механизм развития гипопиг-ментации экранирующим эффектом зараженных грибом чешуек в роговом слое (защищающим от ультрафиолетового излучения). Но было показано, что вторичная лейкодерма может развиться и на областях, защищенных от солнца (например, в аногенитальной области) [536].

Интересна и теория, объясняющая нарушение пигментообразования в поврежденных зонах путем накопления в процессе жизнедеятельности Malassezia spp. специфических продуктов липидного обмена [532], напоминающих по своей химической структуре лизохром (жирорастворимые красители аналогичные Oil Red O и Sudan Black B), возможно связанных с реакцией перекисного окисления липидов. В культурах Malassezia spp. были способны окислять не только ненасыщенные свободные жирные кислоты, но и ненасыщенные триглицериды, холестерин и сквален [535].

Присутствующие в эпидермисе в значительных количествах высокореактивные и цитотоксические липопероксиды, а также активные молекулы кислорода и азота могут играть важную роль в патогенезе разноцветного лишая, включая повреждение меланоцитов и, как следствие, развитие ахромии [537].

В исследованиях было отмечено, что токсические липиды (маркеры оксидативного/нитрозативного стресса) сохраняются в роговом слое кожи даже через 4 нед после окончания курса итраконазола.

Другая популярная гипотеза объясняет формирование гипопигментации при разноцветном лишае цитотоксическим действием синтезируемых липофильными грибами дикарбоновых кислот (в первую очередь азелаиновой, а также олеиновой и вакценовой) на меланоциты и меланогенез. Было показано, что дикарбоновые кислоты повреждают меланоциты и ингибируют тирозиназу, которая участвует в выработке меланина. Негативное влияние дикарбоновых кислот на меланогенез связано с нарушением работы митохондриальных ферментов и синтезом аномальных гранул меланина [151, 538].

Развитие гипохромии при малассезиозе может быть также следствием снижения поглощения меланина кератиноцитами в пораженной области. Размножение гриба в коже инициирует образование аномальных гранул меланина и, возможно, дефектный перенос этих гранул в кератиноциты [532].

Диагноз ставят на основании типичной клинической картины (характерные высыпаниия на коже туловища и верхних конечностей). При стертых формах и/или атипичной локализации диагноз подтверждают на основании результатов осмотра в лучах люминесцентной лампы Вуда по характерному желтому или золотистобурому свечению, обусловленному присутствием в очагах M. furfur. При инфицировании другими видами грибов рода Malassezia под лучами лампы Вуда очаги поражения выглядят более темными, чем непораженная кожа, но флюоресценция отсутствует.

При микроскопическом исследовании чешуек, обработанных 10- 20% раствором гидроксида калия в течение 20 мин, обнаруживают элементы гриба [короткие изогнутые нити мицелия (гифы) от 2 до 4 мкм в диаметре и крупные круглые и овальные споры с двухконтурной оболочкой в виде скоплений, напоминающих гроздья винограда].

При постановке диагноза может быть использована проба Бальцера (йодная проба). При смазывании участков Йода раствором спиртовым* 5% (йод + [калия йодид + этанол]) пятна разноцветного лишая окрашиваются более интенсивно из-за пропитывания отрубевидных чешуек.

Лечение

При ограниченных формах заболевания назначают местные антимикотические средства: бифоназол в виде 1% крема или раствора, кетоконазол - 2% крем, клотримазол - 1% крем или раствор, тербинафин - 1% крем и раствор, оксиконазол - 1% крем и т.д. При распространенных и атипичных формах разноцветного лишая, при наличии сопутствующих заболеваний, а также при неэффективности местной терапии назначают системные антимикотические препараты: кетоконазол, итраконазол, флуконазол и т.д.