ЭКО при различных заболеваниях

* - торговое название ЛС

^р - ЛС не зарегистрировано в РФ

а-ГнРГ - агонисты гонадотропин-рилизинг гормона

АИТ - аутоиммунный тиреоидит

АМГ - антимюллеровый гормон

ант-ГнРГ - антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона

АТ - антитиреоидные антитела

БГ - болезнь Грейвса

ВРТ - вспомогательная репродукция

ГнРГ - гонадотропин-рилизинг гормон

ГТ - гонадотропины

ЕД - единица измерения действия

ЕЦ - естественный цикл

ИБ - индуцированная беременность

ЛГ - лютеинизирующий гормон

МЕ - международная единица

НГЭ - наружный генитальный эндометриоз

р-ФСГ - рекомбинантный ФСГ

СГЯ - синдром гиперстимуляции яичников

СПКЯ - синдром поликистозных яичников

Т₃ - трийодтиронин

Т₄ - тироксин

ТПО - тиреопероксидаза

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗ - ультразвук

УЗИ - ульразвуковое исследование

ФСГ ХГЧ - хорионический гонадотропин человека

ЩЖ - щитовидная железа

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

fT₄ - свободный Т₄

Уже в течение 40 лет, после рождения в Великобритании Луизы Браун с помощью экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), вспомогательные методы достижения беременности развиваются и совершенствуются во всех странах мира. Казалось бы, что ЭКО стало рутинной процедурой и при определенных знаниях и обучении освоить это направление не представляет особенной сложности.

Вместе с тем клиническая практика ставит новые задачи, требующие более совершенных навыков и знаний. Мы думаем, что это связано прежде всего со значительным расширением показаний для проведения ЭКО. Вспомним период 10-15-летней давности, когда ЭКО делали лишь молодым, здоровым женщинам с трубно-перитонеальным фактором бесплодия. Эндометриоз, миома матки, внутриматочная патология, ожирение, эндокринные и соматические заболевания, инфекции, возраст старше 35 лет являлись противопоказанием для проведения ЭКО. Сейчас же, согласно приказу МЗ РФ «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению» от 30.08.12 г. №107н (далее - приказ МЗ РФ № 107н), противопоказанием являются только тяжелые соматические заболевания в стадии декомпенсации и выраженные психические расстройства. Даже носительство вируса иммунодефицита человека и перенесенные онкологические болезни не всегда являются противопоказанием для достижения беременности методом ЭКО. Все это требует от врача новых знаний, индивидуального подхода при решении той или иной клинической задачи.

В представляемом издании рассматриваются неординарные клинические ситуации и на основании собственного опыта и данных литературы предлагаются их решения.

Руководство предназначено как для врачей центров ЭКО, так и для врачей акушеров-гинекологов общей практики.

Т.А. Назаренко, В.Л. Гордеева

До настоящего времени, несмотря на десятилетия исследований и оживленной полемики в научных кругах, синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является синдромом-загадкой. Более того, нельзя не признать, что Роттердамские соглашения 2003 г. не только не внесли ясность в существующие разногласия, но и усугубили их, крайне «размыв» дефиницию синдрома, превратив его из нозологической формы заболевания в аморфную структуру, куда входят пациентки, как имеющие СПКЯ, так и практически здоровые женщины [14].

Широкая изменчивость клинических и гистологических находок у пациенток, о чем говорили еще в 1935 г. родоначальники синдрома, привела к неспособности четко идентифицировать какие-либо постоянные характеристики, что явилось основой для серьезных сомнений, касающихся самого существования заболевания. Например, Roberts и Haines в статье, озаглавленной «Существует ли синдром Штейна-Левенталя?», сообщали о типичных находках в тканях яичников при отсутствии вышеуказанных симптомов. На основании этих данных Roberts и Haines предполагали, что трудно поверить в существование такой нозологической единицы, как синдром Штейна-Левенталя [8].

Мы придерживаемся точки зрения, что СПКЯ является отдельным заболеванием и формируется в позднем препубертатном и пубертатном периодах. Совокупность определенных клинических и лабораторных симптомов позволяет диагностировать у пациентки СПКЯ. Очевидно, что не все признаки и не в равной степени встречаются у каждой больной, но должны быть выделены ключевые характеристики, которые позволили бы дифференцировать больных с СПКЯ от множества сходных эндокринно-метаболических нарушений.

В соответствии с Международной классификацией болезней 11-го пересмотра Всемирной организации здравоохранения 1998 г. «поликистозные яичники», или синоним «синдром Штейна-Левенталя», кодируются под номером 256.4 в разделе №3 «Болезни эндокринной системы».

Также мы позволили себе основываться на определении, взятом из 16-го издания «Merck Manual of diagnosis and therapy», в котором СПКЯ трактуется как гетерогенная группа нарушений с широкой клинической и биохимической вариабельностью, при которой хроническая ановуляция является следствием нарушения механизма обратной связи в гипоталамо-гипофизарной системе [3].

Наш многолетний опыт наблюдения за больными (2750 больных) с СПКЯ позволил сделать следующие заключения:

Клинические симптомы СПКЯ:

Гормональные признаки СПКЯ:

Ультразвуковые (УЗ) признаки СПКЯ:

Лапароскопические признаки СПКЯ:

Морфологические признаки СПКЯ:

Парадокс заключается в том, что симптомы, встречающиеся в 100% случаях (бесплодие, ановуляция, нарушение менструального цикла), не могут служить эталоном в диагностике СПКЯ, так как выявляются при других заболеваниях. Вместе с тем мы твердо убеждены, что не может быть поставлен диагноз СПКЯ у фертильных женщин, у женщин с регулярным и овуляторным менструальным циклом.

Нами уделено такое большое внимание диагностическим критериям заболевания в связи с тем, чтобы различные исследователи (и мы для себя) четко определились в группе больных, которые объединяются термином «синдром поликистозных яичников». Мы считаем, что такой подход является ключевым в оценке, сравнении и осмыслении всех результатов.

Сравнительный анализ результатов обследования пациенток с СПКЯ и здоровых женщин, не имеющих признаков поликистозных яичников, и последующее ранжирование выявленных признаков позволили прийти к выводу, что ведущими эндокринными характеристиками СПКЯ являются гиперандрогения и повышенный уровень ЛГ, обусловливающие ановуляцию, нарушение ритма менструаций и поликистозные яичники. Избыточная масса тела, встречающаяся у 40% больных, имеет основное значение в формировании метаболических нарушений, а на фоне эндокринных изменений, характерных для СПКЯ, усугубляются нарушения углеводного обмена.

В табл. 1-1 представлены уровни гормонов у женщин с диагнозом СПКЯ и у здоровых пациенток. Эти данные достоверно показывают наличие разницы в значениях ЛГ и тестостерона у сравниваемых групп.

Ранжирование клинических признаков (рис. 1-1) СПКЯ отчетливо демонстрирует приоритет таких симптомов, как ановуляция, нарушение менструального цикла и УЗ-признаки поликистозных яичников. Эти симптомы обнаружены практически у всех больных. У половины из них выявлена гиперандрогения и повышение уровня ЛГ, у меньшей части - избыточная масса тела и гирсутизм.

* - достоверные различия с группой сравнения (p <0,05).

Длительные наблюдения за течением заболевания и отдаленные результаты лечения позволяют нам заключить, что патологический симптомокомплекс СПКЯ полностью формируется в подростковом периоде и остается практически неизменным в репродуктивном возрасте вне зависимости от проводимой терапии. Диагностические критерии СПКЯ совершенно идентичны для подросткового и репродуктивного возраста.

В настоящее время не существует ни одного метода терапии, который позволяет излечить пациенток с СПКЯ. Все виды терапии, направленные на восстановление репродуктивной функции, имеют временный эффект (вне зависимости от успеха лечения бесплодия), и патологический симптомокомплекс проявляется вновь через некоторое время после окончания лечения.

Столь пространные рассуждения по поводу СПКЯ объяснимы необходимостью разграничения синдрома поликистозных яичников и поликистозных или мультифолликулярных яичников, встречающихся довольно часто и являющихся, по существу, вариантом нормы. СПКЯ - эндокринно-метаболический синдром, который не излечивается, и пациентка практически пожизненно должна находиться под наблюдением врача. В различные временные периоды женщины с СПКЯ решают разные проблемы: девушек и молодых женщин беспокоят избыточный рост волос, избыточный вес и нерегулярные менструации; женщины репродуктивного возраста обеспокоены проблемой деторождения, в старшем возрасте волнуют проблемы гиперпластических процессов, онкологических рисков и метаболических заболеваний. Все эти проблемы решаются по мере их поступления.

Видимо, разумной может быть следующая тактика лечения бесплодия у больных с СПКЯ:

Условиями проведения ЭКО у больных с СПКЯ, на наш взгляд, являются:

При кажущейся одинаковости протоколов стимуляции яичников у больных с СПКЯ и мультифолликулярными яичниками подходы к ведению больных и ответная реакция яичников могут быть различными, что еще раз подтверждает то, что СПКЯ - это обменно-эндокринное заболевание, а мультифолликулярные яичники являются следствием особенностей функционирования репродуктивной системы.

Во-первых, повышение концентрации ЛГ и Т в плазме крови и кистозные изменения яичников являются наиболее важными характеристиками СПКЯ и препятствуют успешному проведению стимуляции суперовуляции. Во-вторых, исследования последних лет убедительно демонстрируют наличие при СПКЯ метаболических нарушений, связанных с гиперинсулинемией и инсулинрезистентностью, что проявляется нарушением толерантности к глюкозе, ожирением, гирсутизмом [3, 10, 12]. Несомненно, что указанные изменения также являются факторами, затрудняющими проведение адекватной стимуляции суперовуляции, снижающими эффективность программы ЭКО и способствующими увеличению репродуктивных потерь.

Исходя из этого, основной, на наш взгляд, особенностью программы ЭКО при СПКЯ, отличающей ее от «классической», например проводимой при трубно-перитонеальном бесплодии у женщин без эндокринных дефектов, является необходимость предварительной подготовки пациенток и коррекции эндокринных и метаболических нарушений.

Таким образом, мы, как и ряд других исследователей [11, 16], определяем первый этап программы ЭКО при СПКЯ как подготовительный и предлагаем варианты проведения этого этапа, основанные на степени выраженности тех или иных эндокринно-метаболических поражений.

Этапы программы ЭКО при синдроме поликистозных яичников

I этап: подготовка пациентки

Заключается в коррекции метаболических и эндокринных нарушений у больных с ожирением, гирсутизмом, гиперинсулинемией, нарушением толерантности к глюкозе. Перспективными для осуществления подготовительного этапа у этих больных являются препараты, снижающие гиперинсулинемию, вес больных и гиперандрогению. К таким препаратам относится метформин (Глюкофаж*, Мерк; Сиофор*, Берлин-Хеми), который назначают в течение 2-3 мес в дозе 1500 мг (3 таб.) в день [12, 22].

Критериями адекватности проводимого лечения являются снижение веса, нормализация теста толерантности к глюкозе, снижение концентрации Т в плазме крови. При достижении этого состояния можно приступать к этапу стимуляции суперовуляции.

Возможно назначение андрогенснижающих препаратов в форме оральных контрацептивов при значениях ЛГ, превышающих 20-25 Ме/мл, целесообразно предварительно произвести лапароскопическую каутеризацию яичников.

II этап: индукция суперовуляции

Цель этого этапа, как, впрочем, и вообще программы ЭКО, путем введения определенных препаратов - индукторов фолликулогенеза в яичниках - получить большое число (по возможности не менее 5) зрелых преовуляторных фолликулов и избежать развития синдрома гиперстимуляции яичников.

Несмотря на различия патофизиологии формирования поликистозных яичников при наличии СПКЯ и без такового, при проведении стимуляции яичников в программе ЭКО возникают сложности одного характера - это высокий риск развития синдрома гиперстимуляции.

Женщины с СПКЯ, как и пациентки с мультифолликулярными яичниками (рис. 1-2), имеют высокие показатели овариального резерва и соответственно высокий риск развития синдрома гиперстимулярии яичников (СГЯ).

Показатели высокого овариального резерва [предикторы гиперергического ответа яичников на гонадотропины (рис. 1-3)]:

Протоколы стимуляции

Стимуляцию можно начинать «классически», со 2-3-го дня менструального цикла, а можно и несколько позже, с 4-5-го дня цикла, если собственный менструальный цикл длинный - 32-35 дней. В тех случаях, когда собственный менструальный цикл нерегулярный, следует фиксировать менструацию назначением гестагенов или оральных контрацептивов.

Выбор гонадотропинов. Дискуссии по преимуществам рекомбинантного ФСГ (р-ФСГ) и ЧМГ для стимуляции яичников в тех или иных клинических ситуациях продолжаются длительное время. В особенности эти дискуссии касаются протоколов стимуляции при СПКЯ и поликистозных яичников [13, 15, 17, 18, 19]. Казалось бы, именно для этих клинических ситуаций преимущества р-ФСГ, вводимых малыми дозами, которые могут регулироваться за счет использования шприц-ручки, доказаны. В связи с этим мы, как и многие другие специалисты, считаем оправданным применение р-ФСГ для стимуляции мультифолликулярных или поликистозных яичников. Препарат лучше вводить с помощью шприц-ручки, регулируя дозу вводимого гормона, которая не должна превышать 100-150 МЕ в день. Полезно раньше начать введение антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона (ант-ГнРГ), можно одновременно с назначением антагонистов ГТ. Ниже приведены возможные схемы стимуляции (рис. 1-4-1-6).

В сравнении с длинным протоколом с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ) схемы с гонадотропинами, назначаемыми со 2-3-го дня цикла, и ант-ГнРГ, используемыми с момента достижения лидирующим фолликулом диаметра свыше 14 мм, обеспечивают меньшую активацию фолликулогенеза, что само по себе является фактором, снижающим риск СГЯ [2, 26, 28]. К положительной стороне схем с ант-ГнРГ по сравнению с длинным протоколом с а-ГнРГ можно также отнести сокращение продолжительности лечебного цикла за счет отсутствия потребности в проведении десенситизации гипофиза к моменту начала гонадотропной стимуляции, а также возможность замены триггера овуляции ХГ на а-ГнРГ.

«Короткий» протокол с ант-ГнРГ (дейли)

Гонадотропины вводят со 2-3-го дня менструального цикла; ант-ГнРГ 0,25 мг п/к вводят ежедневно с 5-6-го дня от начала стимуляции при достижении доминантным фолликулом размера 14-15 мм до момента введения ЧХГ, включая день введения ЧХГ, если его вводят вечером

Клинические рекомендации. Следует отдать предпочтение протоколу с ант-ГнРГ у женщин, предрасположенных к развитию СГЯ, но нельзя считать его панацеей, полностью гарантирующей профилактику синдрома, так как СГЯ может развиться и при использовании протокола с ант-ГнРГ при игнорировании других мер профилактики.

Выбор препаратов для стимуляции овуляции. С накоплением опыта использования в клинической практике препаратов р-ФСГ появились сообщения о том, что по сравнению с ЧМГ они оказывают более предсказуемое стимулирующее влияние на индуцируемый фолликулогенез и за счет этого могут снизить частоту развития раннего СГЯ. Очевидно, что такая особенность действия р-ФСГ является аргументом к предпочтительности его использования при контролируемой стимуляции у женщин с исходными факторами риска СГЯ.

Клинические рекомендации. Рекомендуется использовать препараты р-ФСГ у пациенток, имеющих высокий риск развития СГЯ, хотя бы из тех соображений, что при введении этих препаратов с помощью шприц-ручки можно индивидуально подбирать суточную дозу. Добавление ЛГ с середины фолликулярной фазы не противопоказано, но необходимость этого добавления следует определять индивидуально.

Снижение стартовой и курсовой дозы гонадотро-пинов. Данный подход является общепринятым и используется при назначении любых протоколов с гонадотропинами пациенткам, угрожаемым по развитию СГЯ. Рекомендуется небольшая начальная доза препарата или же уменьшение ее при констатации избыточной реакции яичников.

Клинические рекомендации. Следует начинать стимуляцию с дозы препарата 100-150 МЕ в сутки, при избыточной реакции яичников вводимую дозу можно уменьшить на 25-50 ЕД ^[1] или же раньше начать введение ант-ГнРГ. Нужно помнить, что указанная тактика не в состоянии полностью предупредить развитие СГЯ и не следует игнорировать другие способы профилактики.

Выбор протоколов стимуляции с комбинацией непрямых индукторов овуляции и гонадотропинов. Для снижения курсовой дозы гонадотропинов предлагаются протоколы, предусматривающие комбинацию препаратов р-ФСГ или ЧМГ с кломифена цитратом^р и (в последнее время) с ингибиторами ароматазы. Также могут быть использованы схемы с более поздним началом введения рФСГ - с 5-7-го дня менструального цикла [8, 13, 17]. При этом индукторы овуляции могут использоваться либо в чистом виде, либо в комбинации c ант-ГнРГ, назначаемыми для предупреждения паразитарных пиков ЛГ.

Клинические рекомендации. «Мягкие» малобюджетные протоколы стимуляции, к которым можно отнести использование низких ежедневных доз ГТ, более позднее начало стимуляции, комбинацию индукторов разных групп, отказ от назначения аналогов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), могут быть применены у определенной категории больных при условии их молодого возраста, высоких параметров овариального резерва, достаточных или высоких базальных уровней Е2. Тем не менее в сравнении с «классическими» протоколами, использующими аналоги ГнРГ, для этих протоколов типично в той или иной мере снижение частоты наступления беременности, что связано с малым числом получаемых ооцитов и эмбрионов хорошего качества, а также возможным негативным действием антиэстрогенных препаратов на имплантационные свойства эндометрия.

Использование метода IVM ^[2]. 1-й вариант: суть данного метода состоит в том, что пациенткам с СПКЯ на 8-й день цикла вводят 10 тыс. МЕ ХГ, и через 36 ч аспирируют все визуализируемые фолликулы.

2-й вариант: назначают ГТ примерно 3-4 дня (150 МЕ ФСГ/сут) до достижения растущими фолликулами диаметра 10-12 мм [4, 5]. Полученные незрелые ооциты культивируют в специальных средах на протяжении 24-48 ч до подтверждения их зрелости (по наличию первого полярного тельца - метафаза II). Затем ооциты оплодотворяют (как правило, путем ICSI² ); полученные эмбрионы через 2 сут переносят в полость матки. Готовят эндометрий к переносу. Специалисты, использующие данный метод, сообщают о его достаточно высокой эффективности и способности обеспечивать надежную профилактику СГЯ [7, 21].

Клинические рекомендации. Пока в большинстве клиник мира этот метод широко не используют, ссылаясь на низкую частоту наступления беременности. Тем не менее методы IVM широко обсуждаются в контексте забора генетического материала перед проведением гонадотоксичной терапии и при ряде других ситуаций, когда стимуляция яичников невозможна. В целом методика забора незрелых ооцитов и культивирование их in vitro сулят значительные перспективы и требуют дальнейших исследований. Представляется, что при определенном упорстве исследователей и накоплении клинического и особенно эмбриологического опыта эта методика может занять достойное место в широкой практике.

Отказ от контролируемой стимуляции в пользу проведения ЭКО в нестимулированном цикле. Идея использования ЭКО в естественном цикле для предупреждения СГЯ у женщин с высоким исходным риском осложнения периодически высказывается на страницах научной печати [1, 9]. К преимуществам указанного метода профилактики СГЯ можно отнести его безвредность и наименьшую себестоимость. Однако при этом чрезвычайно низка частота наступления беременности, даже при условии получения зрелого ооцита.

Клинические рекомендации. Может быть использован лишь в исключительных случаях: женщине абсолютно противопоказана стимуляция яичников, или же она категорически отказывается от стимуляции по личным соображениям.

Период перед введением триггера овуляции

Методика ранней аспирации фолликулов из одного яичника. При различных модификациях раннюю аспирацию производят на 4-7-й день введения гонадотропинов, забирают все визуализируемые фолликулы из одного или двух яичников, продолжая стимуляцию дальше [6, 30]. Также рекомендуют забрать фолликулы из одного яичника перед введением ХГ [33] либо через 10-12 ч после его введения [6]. Через 36 ч после введения ХГ производят забор фолликулов из другого яичника и выполняют все последующие манипуляции аналогично таковым при обычной процедуре ЭКО. По мнению сторонников, эта методика весьма эффективна для предупреждения раннего СГЯ и не сопровождается снижением частоты наступления беременности.

Клинические рекомендации. Не рекомендуется для клинического применения, так как методика травматична, а ее эффективность для профилактики СГЯ не доказана.

Методика костинга (coasting). Суть метода состоит в том, чтобы отсрочить введение триггера овуляции от момента последней инъекции ГТ на несколько дней при гиперэргическом ответе яичников и высоких значениях эстрадиола [27, 33]. Триггер овуляции вводят только после снижения уровня эстрадиола. До настоящего времени предметом дискуссии являются сами критерии для начала костинга и вопрос о его максимально допустимой продолжительности. Предлагалось делать перерыв в назначении ГТ до 7-10-го дней, однако последние исследования жестко ограничивают этот период 24-72 ч. Несмотря на подтвержденную способность костинга снижать риск раннего СГЯ, многие специалисты указывают, что этот метод приводит к снижению частоты наступления беременности [27].

Клинические рекомендации. Вряд ли следует рекомендовать в клиническую практику, так как продолжительный костинг, снижая риск развития СГЯ, сопровождается плохими результатами лечения, кратковременный (24-48 ч) не снижает риска СГЯ.

Введение триггера овуляции

Уменьшение овуляторной дозы ХГ. У пациенток с подъемом в конце периода гонадотропной стимуляции уровня эстрадиола свыше 2500 пг/мл и наличием более 20 созревающих фолликулов диаметром свыше 15 мм рекомендуют снижать овуляторную дозу ХГ со стандартных 10 000 МЕ до 5000 МЕ [25, 26] и/или использование Р-ХГЧ (250 мг = 6500 МЕ). Имеются сообщения, что у лиц с уровнем эстрадиола и числом созревающих фолликулов выше критического значения необходимо снижать овуляторную дозу ХГ до 2500 МЕ и комбинировать данный подход с методикой костинга [28].

Клинические рекомендации. Целесообразность сомнительна, так как снижение дозы ХГ ниже 5 тыс. МЕ чревато неполучением зрелых ооцитов. Вместе с тем редукция дозы триггера овуляции на 2-3 тыс. МЕ не предотвращает риска развития СГЯ, по крайней мере отчетливых данных на этот счет нет.

Использование рХГ в качестве триггера овуляции.

Есть публикации, свидетельствующие о снижении степени тяжести СГЯ при замене мочевого ХГ на рХГ [31], другие авторы достоверных различий не заметили [23]. Скорее всего, несовпадение мнений обусловлено отсутствием строгой рандомизации больных по исходному статусу и по состоянию на момент введения триггера овуляции.

Клинические рекомендации. Следует использовать рХГ у пациенток, имеющих риск гиперстимуляции в преовуляторном периоде: размеры яичников больше 8 см² с наличием в них более 15 преовуляторных фолликулов.

Замена триггера овуляции ХГ на агонист ГнРГ. В схемах с ант-ГнРГ ряд специалистов предлагают заменять триггер овуляции ХГ на агонист ГнРГ [23, 24]. Полагают, что такая замена обеспечивает собственный овуляторный пик ЛГ за счет первоначальной стимуляции агонистом ГнРГ гипоталамо-гипофизарной оси и при этом эффективно предупреждает случаи среднего/тяжелого СГЯ [2].

Клинические рекомендации. Этот метод следует рекомендовать для клинического применения в ситуациях, когда число фолликулов преовуляторного диаметра превышает 15. Однако следует помнить, что снижаются число получаемых зрелых ооцитов и частота наступления беременности, возможно, из-за недостаточной трансформации эндометрия. Целесообразно поддерживать лютеиновую фазу введением параллельно с агонистом ГнРГ небольшой дозы ХГ (1500 МЕ) [24] либо назначением после переноса эмбрионов ХГ по следующей схеме: 3 инъекции (через два дня на третий) ХГ в дозе 250- 1000 МЕ + прогестерон 600 мг/сут интравагинально [22]. Любопытно отметить, что отдельные авторы указывают на пользу применения в качестве триггера овуляции сочетания агониста ГнРГ и ХГ в дозе 5000 МЕ [23]. Другие же говорят о необходимости криоконсервации полученных эмбрионов и переноса их в нестимулированном цикле.

Прием препаратов агонистов дофаминовых D₂ -рецепторов. В последнее время внимание многих специалистов, занимающихся проблемой профилактики и лечения СГЯ, стали привлекать селективные агонисты дофаминовых D₂ -рецепторов (а-D₂ -R), к числу которых относятся такие препараты, как каберголин (Достинекс*) и хинаголида гидрохлорид (Норпролак*) [20, 29]. Профилактический эффект каберголина (Достинекса*) и хинаголид гидрохлорида (Норпролака*) в отношении риска развития и прогрессирования СГЯ объясняют их способностью блокировать взаимодействие фактора роста эндотелия сосудов с его специфическими рецепторами 2-го типа, расположенными на эндотелии. Обеспечиваемая таким путем блокада эффектов фактора роста эндотелия сосудов сопровождается уменьшением сосудистой проницаемости, т.е. способствует устранению нарушения, имеющего ключевое значение в патогенезе клинических проявлений СГЯ.

Клинические рекомендации. Существует значительное число публикаций, положительно оценивающих терапевтическое действие указанных препаратов, ровно в стольких же исследованиях не получено достоверного клинического результата. Скорее всего, специалисты могут использовать предлагаемые методики и делать выводы на основании собственного клинического опыта.

Забор ооцитов

Совет врачу!

Постарайтесь максимально аспирировать все визуализируемые фолликулы, так как при «недопунктированном» яичнике оставшиеся фолликулы могут овулировать самостоятельно, что приводит как к развитию СГЯ, так и чревато апоплексией яичника.

Не используйте ХГ для поддержки лютеиновой фазы, за исключением случаев, когда вы использовали а-ГнРГ в качестве триггера овуляции.

Внутривенное введение альбумина или гидрокси-этилированного крахмала. В ряде исследований было показано, что в день введения ХГ и в день переноса эмбрионов введение раствора альбумина в дозе 40-50 г или 6% раствора ГЭК обеспечивает эффективное предупреждение клинической манифестации СГЯ у пациенток с уровнем Е₂ >1500 пг/мл и(или) наличием более 10 зрелых фолликулов.

Клинические рекомендации. Профилактическое введение альбумина сейчас не применяют, так как назначение белкового препарата, имеющего побочные реакции, должно быть строго регламентировано клиническими и лабораторными показаниями [16, 29].

В приложении к растворам ГЭК все еще актуальным является определение оптимальной продолжительности их профилактического применения. Механизм действия любых коллоидов, удерживающих жидкость в сосудистом русле, реализуется за счет увеличения коллоидно-осмотического давления только в том периоде, пока эти коллоиды присутствуют в крови в достаточно высокой концентрации. Для обеспечения профилактики СГЯ теоретически следует использовать многократные введения ГЭК, обеспечивающие поддержание повышенного коллоидно-осмотического давления на постоянном уровне в течение всего периода, в котором существует вероятность начала клинической манифестации СГЯ. В силу этого профилактическое применение ГЭК вряд ли целесообразно.

Перенос эмбрионов

Отказ от переноса эмбрионов в текущем цикле (их криоконсервация и отдаленный перенос в нестимулированном цикле). Данный метод является одним из лучших по эффективности у пациенток с предикторами СГЯ и широко используется во многих центрах репродукции [13, 17, 32]. Если ранний СГЯ развивается в периоде до переноса эмбрионов, то их криоконсервация и отсрочка переноса способствуют быстрому обратному развитию проявлений синдрома (в противном случае возможное наступление беременности на фоне уже имеющейся клинической симптоматики раннего СГЯ неизбежно приводит к утяжелению манифестных проявлений данного синдрома). Таким образом, метод криоконсервации эмбрионов и их отсроченного переноса служит не столько профилактикой раннего СГЯ, так как процесс уже запущен, сколько препятствием для его прогрессирования. Кроме того, отсутствие беременности значительно расширяет спектр терапевтических возможностей.

Клинические рекомендации. Несомненно, надо применять метод криоконсервации, отказываясь от переноса в лечебном гиперстимулированном цикле. Аргументами в пользу этого утверждения являются: на современном этапе частота наступления беременности при криопереносах сопоставима с таковой при переносе в лечебном цикле; беременности при выраженной гиперстимуляции наступают не так уж часто; наступившие беременности протекают с большим числом осложнений и редко заканчиваются рождением здорового ребенка, здоровье женщины важнее беременности. Не рекомендуем в гиперстимулированном цикле переносить один эмбрион и консервировать остальные, лучше отказаться от переноса вообще.

Изложенное выше подтверждает то, что мероприятия по профилактике СГЯ многокомпонентны и применяются в комплексе. Ни одна из методик, применяемая без других превентивных мер, не гарантирует успех. Тем не менее целесообразно использовать ряд простых подходов у женщин с риском развития СГЯ:

Следует сказать о необходимости по возможности объективно оценить ситуацию. Нередко страх врача перед гиперстимуляцией заставляет его применять избыточные методы предосторожности, которые снижают эффективность лечебного цикла, однако нередки и противоположные ситуации.

Этап оплодотворения in vitro (количество, качество, способность к оплодотворению и дроблению ооцитов, полученных у больных с синдромом поликистозных яичников)

Этот аспект проблемы является важным в силу того, что многие исследования, особенно последних лет, указывают на возможность генетической детерминации СПКЯ, а следовательно, изначальной неполноценности репродуктивного материала [21]. Однако клинический опыт в большинстве случаев не подтверждает этого предположения. Так, исследователи [13, 26] показали, что общая частота оплодотворения у больных с СПКЯ была ниже, чем у женщин с нормальными яичниками (52,8% против 66,1%, p <0,01). Однако среднее число перенесенных эмбрионов (3,1 против 2,8), частота беременностей на одну яйцеклетку (21% против 18%) и частота беременностей на один цикл лечения (25,4% против 23%) не отличались от таковых у женщин без СПКЯ. В работах Homburg R. и соавт. [17] показано, что у женщин с СПКЯ было извлечено достоверно больше яйцеклеток, но процесс оплодотворения был снижен (57,3% против 65,7%, p <0,002). Однако среднее число перенесенных эмбрионов в группах не различалось. Более того, частота беременностей на один лечебный цикл была близкой у больных с СПКЯ и у женщин контрольной группы (22,6 и 26,5%). В целом эти сообщения свидетельствуют о том, что ЭКО - жизнеспособный подход к лечению бесплодия у больных с СПКЯ, хотя существует тенденция к более низкой частоте оплодотворения, частота наступления беременности на лечебный цикл сравнима с таковой для женщин без СПКЯ.

Список литературы

Т.А. Назаренко

Мы приводим определение «бедного» ответа, которое при всех критических замечаниях отражает, на наш взгляд, сущность явления.

«Бедный» (низкий, плохой) ответ - это недостаточная реакция яичников на введение даже больших доз (>300 МЕ в сутки) гонадотропинов, когда в схемах стимуляции, применяемых в контролируемых циклах программы ЭКО, не удается обеспечить роста и созревания более 3 фолликулов.

Актуальность этой проблемы обусловлена прежде всего увеличением числа женщин старшего репродуктивного возраста - после 35-38 лет, обращающихся в центры ЭКО с целью лечения бесплодия. Доля таких пациенток достигает 40%.

На сегодняшний день достаточно четко представлены тесты, оценивающие состояние овариального резерва и прогнозирующие ответ яичников на гонадотропную стимуляцию.

Показатели низкого овариального резерва (предикторы «бедного» ответа яичников на гонадотропины):

В настоящее время к «бедно» отвечающим пациенткам по Болонским критериям ESHRE относят лиц, у которых присутствует как минимум 2 из 3 указанных ниже признаков (ESHRE Capri Workshop Group. Fertility and aging. - 2005):

К «бедно» отвечающим пациенткам рекомендуется дополнительно относить больных с двумя эпизодами подтвержденного «бедного» ответа в предыдущих попытках ЭКО даже в отсутствие любых других предикторов ослабленной реакции яичников на гонадотропины.

Наличие у пациентки указанных предикторов «бедного» ответа требует использования более высоких доз гонадотропинов с целью предупреждения такого осложнения. Частота наступления беременности при «бедном» ответе снижена.

Следует отметить, что если у молодых женщин при УЗ визуализации «хороших» яичников не всегда обязательно исследовать все параметры овариального резерва, особенно АМГ и ингибин В, то у пациенток старшего возраста или при наличии резецированных яичников и иных проблем это желательно сделать. Уровень ФСГ зачастую может меняться в разных менструальных циклах и необъективно отражать имеющуюся ситуацию. В этих случаях значения АМГ более показательны.

Причины «бедного» ответа

Физиологическое снижение овариального резерва

Снижение функции яичников и репродуктивных возможностей у женщин старшего возраста является физиологической нормой. «Поздний репродуктивный возраст» - понятие крайне размытое и включающее в себя как биологическую, так и в большей степени социальную составляющие. Считают начало позднего репродуктивного возраста после 35 лет, хотя физиологически этот период наступает значительно раньше.

Тем не менее до 40 лет у женщины можно получить собственный ооцит и беременность. В этом возрастном периоде ярки индивидуальные особенности женщин, обусловленные их генетикой. После 40 лет эти различия проявляются в меньшей степени, и, если мы видим достаточное число фолликулов в яичниках, получаем достаточное число ооцитов и эмбрионов хорошего качества, беременность все равно наступает крайне редко. Известно, что снижается не только количество, но и качество получаемых ооцитов и эмбрионов, что является большой проблемой.

Формально можно выделить период до 43 лет, когда у женщины можно получить беременность с использованием собственного ооцита, хотя частота наступления беременности низкая. После 43 лет успехов практически не бывает, а исключения лишь подтверждают правило.

Несомненно, в каждом конкретном случае необходимо индивидуально решать вопрос о возможностях реализации репродуктивной функции и постараться не травмировать женщину скоропалительными приговорами.

Причины «бедного» ответа, не связанные с возрастом

У молодых женщин функция яичников может быть потеряна вследствие преждевременного истощения (недостаточности) яичников, их оперативного удаления или обширной двусторонней резекции, приведшей к развитию посткастрационного синдрома.

Основные причины развития преждевременной недостаточности яичников неоперативного генеза:

Пациентки с преждевременной недостаточностью яичников, так же как и женщины после тотальной овариэктомии, имеют аменорею, высокие уровни ФСГ (40 МЕ/л и выше), низкие показатели эстради-ола (ниже 100 пмоль/л) и характерные для климактерического синдрома нейровегетативные симптомы («приливы», приступы тахикардии, повышенную потливость и др.). В этих случаях единственным способом достижения беременности является использование ооцитов донора. Следует знать о возможности криоконсервации ооцитов или эмбрионов перед проведением гонадотоксичной терапии (способной спровоцировать преждевременную недостаточность яичников) у женщин с онкологическими или другими тяжелыми соматическими заболеваниями.

Развитие в последние годы технологий криоконсервации, позволяющих обеспечивать сохранение генетического материала для отсроченного деторождения, является новым, перспективным и заслуживающим внимания направлением. Несомненно, такие технологии могут быть использованы у женщин и мужчин перед проведением гонадотоксичной терапии, а также в ряде других ситуаций. Например, представляется целесообразным сохранение генетического материала у мужчин, имеющих опасные для здоровья сферы деятельности, или у женщин, откладывающих деторождение в силу социальных причин.

В контексте «бедного» ответа необходимо рассмотреть перечисленные ниже ситуации, которые могут иметь место у молодых женщин и приводить к ослаблению чувствительности яичников к стимулирующему эффекту ФСГ-содержащих препаратов.

По нашему мнению, в приложении к контингенту пациенток с идиопатическим бесплодием следует придерживаться принципа как можно более раннего назначения ЭКО. Данная рекомендация ставит целью предупреждение наслоения на вероятность «бедного» ответа еще и возрастного фактора, ухудшающего качество ооцитов.

Отдельно следует описать пациенток с первичной или вторичной гипогонадотропной аменореей, которые имеют показатели овариального резерва, не коррелирующие с таковыми в норме. Так, у этих женщин на фоне аменореи регистрируются низкие уровни ФСГ (2-3 МЕ/л), ЛГ (3-4 МЕ/л), эстрадиола (меньше 100 пмоль/л), ингибина В (меньше 20 пмоль/л), АМГ (меньше 0,5 пмоль/л), очень маленькие яичники (объем меньше 2,0 см³ ), антральные фолликулы практически не визуализируются. Тем не менее такие больные хорошо отвечают на гонадотропную стимуляцию и беременность у них наступает довольно успешно как при естественном зачатии, так и при циклах ЭКО.

Представленный материал показывает, что у молодых женщин причины «бедного» ответа могут быть достаточно очевидными в случаях резекции яичников с удалением большого объема их ткани и труднообъяснимыми, когда нет видимых причин, способных негативно воздействовать на функцию яичников. Следует подчеркнуть, что у всех пациенток, не достигших позднего репродуктивного возраста, необходимо пытаться получить беременность со своей собственной яйцеклеткой даже при предполагаемом «бедном» ответе яичников.

Есть ли средства, способные повысить ответ яичников?

Приходится признать, что на сегодняшний день результаты различных метаанализов так и не подтвердили достоверной эффективности каких-либо лекарственных препаратов, предлагавшихся для активации фолликулогенеза. Это означает целесообразность продолжения поиска новых вариантов лечения, обеспечивающих действительно надежное предупреждение ослабленной реакции яичников при их контролируемой стимуляции.

Арсенал средств, способных (по мнению рекомендующих их специалистов) улучшить ответ яичников при контролируемой стимуляции яичников, включает следующие препараты:

Гестагены как предварительное лечение, скорее всего, не имеют отношения к последующей способности яичников отвечать на стимуляцию гонадотропинами. Показаниями для назначения препаратов являются наличие фолликулярных кист в яичниках, фиксация менструальноподобной реакции и обеспечение адекватной трансформации эндометрия.

Оральные контрацептивы. Смысл назначения оральных контрацептивов «монофазного» режима заключается во временном торможении гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, после чего в последующем цикле вероятен так называемый ребаунд-эффект, т.е. активация деятельности этой системы. Представленная методика зачастую оказывается эффективной у молодых пациенток, имеющих олигоменорею и ановуляцию на фоне достаточной или же высокой концентрации эстрогенов. В то же время назначение оральных контрацептивов женщинам со сниженными показателями овариального резерва и сопутствующей гипоэстрогенией вряд ли является перспективным методом надежного предупреждения «бедного» ответа.

Заместительная гормональная терапия. Назначение гормонов в циклическом режиме - эстрогены в возрастающей дозе в фолликулярную фазу, препараты прогестерона совместно с эстрогенами в лютеиновую фазу - имитирует физиологические колебания уровней половых стероидов в течение менструального цикла. Возможно, это полезно в обеспечении трансформации эндометрия, но вряд ли может положительно сказаться на последующем ответе яичников.

Эстрогены в лютеиновую фазу предыдущего цикла. Авторы, предложившие назначать эстрогены в указанном режиме, исходили из того, что когорта фолликулов, которая вступит в активный фоллику-логенез в следующем менструальном цикле, формируется в середине лютеиновой фазы предыдущего. Назначение эстрогенов в этот период, по мнению разработчиков данной методики, может способствовать пролонгации стимулирующего эффекта ФСГ в лютеиновой фазе, а также увеличивать уровень эстрогенов, продуцирующий растущими фолликулами, обеспечивая их более быстрый рост. Тем не менее четких данных о клинической эффективности указанной методики не приведено.

Назначение андрогенов. В литературе последних лет можно найти сообщения, согласно которым предварительное применение препаратов тестостерона или дегидроэпиандростерона у пациенток с ранее подтвержденным «бедным» ответом на индукторы суперовуляции способствует преодолению ослабленной реакции яичников на гонадотропины и повышает эффективность ЭКО.

Механизм действия «андрогенного прайминга» на индуцируемую гонадотропинами суперовуляцию у женщин с риском «бедного» ответа связывают со способностью андрогенов активизировать ранний рекрутинг фолликулов в созревающую когорту, увеличивать экспрессию рецепторов к ФСГ на клетках гранулезы малых антральных фолликулов и поддерживать адекватную чувствительность ФСГ-рецепторов на всех гормонально зависимых этапах фолликулогенеза.

Тем не менее, хотя идея «андрогенного прайминга» как способа потенцирования гонадотропной стимуляции у «бедно» отвечающих пациенток представляется достаточно обоснованной с позиции «формальной логики», для окончательной оценки прикладной значимости такого подхода все же требуется получение более обширного фактического материала.

Назначение гормона роста. Сообщений о возможном влиянии соматотропного гормона на функцию яичников чрезвычайно мало. Не имея собственного опыта по этому вопросу, мы можем опираться только на мнения, представленные в единичных публикациях (Аншина М.Б., 1998; Kucuk T. et al., 2008; Kolibianakis E.M. et al., 2009). Несмотря на теоретическую привлекательность идеи восстановления чувствительности яичников к ФСГ под влиянием стимулирующего эффекта соматотропного гормона, клинической реализации этого направления пока не произошло.

Неспецифические средства. Неспецифические средства - биологически активные добавки, фитоэстрогены, гомеопатические препараты - в настоящее время довольно широко используют пациенты (занимаясь самолечением) и врачи. В приложении к ситуациям, связанным с «бедным» ответом яичников и(или) многочисленными неудачными попытками ЭКО, - это средства отчаяния.

Необходимо подчеркнуть, что терапевтический эффект всех известных биологически активных добавок, фитопрепаратов, гомеопатических средств не имеет объективного уровня доказательности. Нет сообщений о побочных и(или) негативных влияниях этих средств на организм пациенток. Поэтому широкое распространение биологически активных добавок и других пищевых добавок, содержащих фитоэстрогены, вызывает вполне обоснованную обеспокоенность специалистов (Никитин А.И., 2011). Что касается совета врачам, занимающимся лечением бесплодия, то он может быть представлен очень мудрым и всегда уместным латинским изречением:

Quod dubias, ne feceris! - В чем сомневаешься, того не делай!

Модификации протоколов стимуляции яичников для профилактики «бедного» ответа

Попытки модифицировать протоколы стимуляции яичников у пациенток с «бедным» ответом и редуцированным овариальным резервом многочисленны. Однако приходится констатировать, что ни одна из предлагаемых модификаций таких протоколов не имеет доказанной значимости в отношении возможности восстановления исходно сниженной способности яичников к адекватному ответу при стимуляции гонадотропинами.

«Короткий» протокол с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона

Представленный протокол стимуляции (рис. 2-2) нельзя назвать модифицированным, наоборот, раньше он был рекомендован для пациенток со сниженными параметрами овариального резерва. Однако широкое клиническое использование ант-ГнРГ и обобщение накопленного опыта позволили ряду специалистов прийти к заключению о преимуществах протоколов с ант-ГнРГ по сравнению с «короткими» протоколами (Daya S., 2003, 2005; ESHRE Capri Workshop Group, 2005).

Одновременное назначение а-ГнРГ и гонадотропинов преследует цель использовать эффект стимуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, который может обеспечить а-ГнРГ в первые дни назначения и тем самым дополнительно стимулировать яичники (flare-up эффект). Тем не менее данный протокол оказался не столь успешным, как это предполагалось у женщин старшего возраста со сниженными параметрами овариального резерва. Этот факт можно объяснить следующим: во-первых, пул фолликулов формируется в лютеиновую фазу предыдущего цикла; во-вторых, а-ГнРГ, стимулируя оба гонадотропина, все-таки в большей степени обеспечивает повышение уровней ЛГ в раннюю фолликулярную фазу, что не только не способствует увеличению числа фолликулов, чувствительных к гонадотропинам, но может привести к атрезии мелких антральных фолликулов.

«Короткий» протокол с микродозами агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (microdose flare-up protocol)

В контексте микродозовых протоколов при «бедном» ответе высказывалось предложение уменьшить дозу вводимого а-ГнРГ вдвое, т.е. вводить 0,05 мг (декапептил, диферелин) на 1-2-й день менструального цикла за один-два дня до начала стимуляции ГТ. Вряд ли в этом есть какой-либо смысл.

«Длинный» протокол с низкими дозами агонистов гонадотропин-рилизинг гормона

Были сообщения о том, что уменьшение дозы а-ГнРГ в 2 и 4 раза может улучшить ответ яичников и эффективность лечения. Однако убедительных доказательств о преимуществах такой тактики не представлено. В этом случае имеет место некоторый экономический эффект, но вряд ли он значителен в контексте общей стоимости программы.

Тем не менее эту методику можно использовать, так как ее эффективность сопоставима с таковой при использовании протокола с ант-ГнРГ в общепринятом режиме.

Модифицированный протокол с антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона

Предлагается на 1-й день менструального цикла однократно ввести ант-ГнРГ (0,25 мг), затем продолжать стимуляцию в обычном режиме и использовать ант-ГнРГ при достижении фолликулом диаметра 14 мм. Смысл этого режима - пытаться десенситизировать гипоталамо-гипофизарную систему для того, чтобы сформировать пул фолликулов для ГТ стимуляции. Эффективность такой методики достоверно не оценена.

Комбинированное введение агонистов и антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона

При проведении стимуляции яичников а-ГнРГ назначают с 19-21-го дня предыдущего менструального цикла до 2-го дня последующего, затем подключают гонадотропины. С момента достижения растущими фолликулами диаметра 14 мм назначают ант-ГнРГ, который используют до момента введения триггера овуляции.

Этот протокол не завоевал популярности из-за своей высокой стоимости и отсутствия преимуществ по критерию позитивного влияния на эффективность ЭКО. Наоборот, при использовании описываемой схемы многими специалистами был установлен факт частой отмены циклов.

«Мягкие» протоколы стимуляции

ЭКО в естественном цикле

При проведении ЭКО в естественном цикле (ЭКО-ЕЦ) проводят УЗ и гормональный мониторинг собственного цикла пациентки и при пункции визуализируемого фолликула в расчетное время овуляции получают 1 ооцит. Для предотвращения преждевременной лютеинизации полезно использовать ант-ГнРГ при достижении фолликулом диаметра 14-15 мм, а также назначать триггер овуляции (Ubaldi F.M. et al., 2005).

Следует отметить, что метод ЭКО-ЕЦ отличает низкая частота наступления беременности даже у молодых пациенток с вполне нормальным овариальным резервом, поскольку до 1/3 пунктируемых фолликулов могут не содержать полноценную яйцеклетку. Кроме того, для ооцитов, полученных в естественных циклах, характерна относительно невысокая частота оплодотворения in vitro (не более 70%), а у полученных из таких ооцитов эмбрионов отмечается невысокая частота дробления (не более 50%) и имплантации (не более 15%). Все это вместе взятое приводит к тому, что эффективность ЭКО-ЕЦ по показателю ЧНБ на ЕЦ находится на уровне 3-4% (Аншина М.Б., 2008).

Рекомендация о целесообразности применения методики ЭКО-ЕЦ у женщин старшего возраста с крайне сниженными показателями овариального резерва и плохим ответом (когда получали не более 2 ооцитов) в предыдущих попытках стимуляции имеет ту же аргументацию, что и использование «мягких» протоколов стимуляции. То есть в этом случае также ставится целью экономия на гонадотропинах, поскольку отсутствует надежда на адекватный ответ яичников даже на повышенные дозы ФСГ-содержащих препаратов.

Рекомендации к проведению контролируемой стимуляции у пациенток с риском «бедного» ответа

В ситуациях, когда у пациентки имеют место незначительные отклонения показателей овариального резерва, указывающие на его относительно небольшое снижение, нужно использовать либо длинный протокол с уменьшенной дозой а-ГнРГ, либо протокол с ант-ГнРГ.

При выборе дозы вводимого индуктора в тех случаях, когда мы все-таки рассчитываем на получение большого числа (>3) ооцитов при контролируемой стимуляции яичников, доза вводимого индуктора должна быть достаточной - 300-400 МЕ в день.

В ситуациях, когда априори в стимулируемых циклах можно получить лишь 1-2 ооцита, вряд ли следует использовать большие дозы гонадотро пинов, т.е. можно ограничиться дозами не более 100-200 МЕ в день.

Широко обсуждаемым является вопрос о том, какие индукторы фолликулогенеза лучше применять у женщин с высоким риском «бедного» ответа яичников - препараты чистого/рекомбинантного ФСГ (р-ФСГ), чМГ [содержащего ФСГ и ЛГ-активность (ЛГ + ХГЧ)] или же комбинировать р-ФСГ с чистым/ рекомбинантным ЛГ (р-ЛГ) или с чМГ. На этот счет существует множество самых разных мнений. Позволим высказать свою точку зрения и мы.

При наличии предикторов «бедного» ответа вне зависимости от вида и режима применения аналога ГнРГ стимуляцию предпочтительно начинать с введения препаратов чистого ФСГ (р-ФСГ). На поздних этапах индуцируемого фолликулогенеза, когда лидирующий фолликул достигает диаметра 14-15 мм (это совпадает с назначением антагониста ГнРГ в протоколах с ант-ГнРГ), следует использовать один из двух вариантов финальной гонадотропной стимуляции, завершающейся введением триггера овуляции:

Кроме того, на сегодняшний день существует ряд публикаций с высоким уровнем доказательности в пользу успешного применения комбинации рФСГ + рЛГ для достижения успешных исходов у пациенток этой группы.

Представленная рекомендация индукции овуляции у женщин с высокой вероятностью «бедного» ответа яичников на гонадотропины базируется на современной концепции физиологической регуляции фолликулогенеза, согласно которой для роста фолликула необходим ФСГ, а для финального созревания - ЛГ.

В настоящее время поиск путей достижение успеха у таких пациенток продолжается. С 2016 г. рабочая группа ученых «POSEIDON» предлагает новую классификацию пациенток с бедным и субоптимальным ответом и, соответственно, различные алгоритмы лечения. В том числе и применение рЛГ с первого дня стимуляции.

Программа ЭКО у женщин молодого возраста со сниженными показателями овариального резерва

Тактика ведения пациенток молодого возраста (до 35 лет) со сниженными показателями овариального резерва определяется с учетом причинных факторов, приведших к снижению функционального потенциала яичников.

Ведение пациенток молодого возраста со снижением овариального резерва, обусловленным резекцией яичников

Планируя программу ЭКО у женщин, перенесших резекцию яичника или обоих яичников, следует учитывать следующее:

Выбор протокола стимуляции следует проводить исходя из совокупности полученных данных.

Если у молодой женщины резекция яичников проведена по поводу функциональных кист или поликистозных яичников, менструальный цикл в пределах 26-28 дней, яичники размерами не менее 3,5 см³ , в них имеется 3-4 антральных фолликула в каждом, уровень ФСГ не больше 12 МЕ/л, а АМГ не менее 0,8 нг/мл, то в этих случаях можно провести стимуляцию в длинном протоколе (можно с уменьшенной дозой а-ГнРГ) или использовать короткий протокол с ант-ГнРГ. Ежедневная доза вводимого р-ФСГ не должна быть менее 300 МЕ; на заключительных этапах фолликулогенеза целесообразно добавить чМГ - 150 МЕ/сут или рЛГ - 150 МЕ/сут. Эффективность такой попытки составляет приблизительно 20% беременностей на стимулированный цикл.

В случаях выраженного снижения овариального резерва после резекции яичников, о чем свидетельствуют: укорочение менструального цикла до 23-25 дней; периодическое персистирование фолликулярных кист; объем яичников меньше 2,5 см³ ; гиперэхогенная структура яичников; суммарное число антральных фолликулов не более 4; уровни ФСГ 12-15 МЕ/л, АМГ меньше 0,8 нг/мл, - успех программы ЭКО не превышает 10% беременностей на попытку. При этих ситуациях целесообразно использовать низкодозовые протоколы с ант-ГнРГ с ежедневной дозой р-ФСГ не более 200 МЕ с той целью, чтобы получить 1-2 ооцита.

Ведение пациенток молодого возраста со снижением овариального резерва, не обусловленным резекцией яичников

Случаи, когда параметры овариального резерва снижены у молодых женщин без предшествующей резекции яичников, достаточно сложны для выбора адекватной тактики лечения бесплодия. Основная проблема заключается в том, что довольно часто в подобных ситуациях явных причин инфертильности не обнаруживается. Если же причины бесплодия очевидны или же предполагаются с большой долей вероятности, как, например, при наличии малых форм наружного генитального эндометриоза или таких эндокринных патологий, как АИТ, гипотиреоз, инсулинрезистентность, то усилия специалистов сосредоточиваются на лечении этих состояний. Иногда лечение затягивается на длительное время, а при компенсации указанных патологий беременность не наступает. Нередко за период лечения специалисты не оценивают состояние овариального резерва у пациенток и не видят, что репродуктивные возможности у них снижены и вряд ли можно надеяться на повышение этих возможностей с течением времени.

В связи с этим у пациенток, имеющих какие-либо аутоиммунные и эндокринные заболевания или бесплодие неясного генеза, необходимо оценить овариальный резерв яичников с целью прогнозирования их ответной реакции на гонадотропины в стимулируемых циклах.

Параллельно с компенсацией тех или иных дефектов следует проводить программы, направленные на достижение беременности.

Стимуляцию яичников можно проводить на фоне специфического лечения, например тиреоидными препаратами при гипотиреозе, инсулино-сенситайзерами при инсулинрезистентности, глюкокортикоидами при инсулинрезистентности состояниях.

Можно использовать как длинный протокол с а-ГнРГ, так и протокол с ант-ГнРГ. Возможно снижение дозы а-ГнРГ в длинных протоколах. Доза индуктора, назначаемая в день, как правило, составляет 300-350 МЕ ФСГ. Целесообразно добавлять ЛГ-содержащие препараты на завершающих этапах фолликулогенеза, если исходно для стимуляции овуляции назначались препараты рекомбинантного ФСГ. У описываемых больных количество получаемых ооцитов оказывается небольшим - не более 5. Еще меньшим оказывается число ооцитов и эмбрионов хорошего качества, а частота наступления беременности не превышает 15% на попытку. Характерной является высокая частота репродуктивных потерь в ранние сроки гестации - до 35%, что подтверждает наличие системных неблагоприятных процессов в организме женщины, негативно влияющих на течение индуцированной беременности (ИБ).

Программа ЭКО у женщин старшего возраста

Говоря об особенностях проведения программ ЭКО у женщин старшего возраста, следует разделить их на пациенток, имеющих сниженные и крайне низкие показатели овариального резерва.

Напомним, что сниженные показатели овариального резерва характеризуются следующим:

Крайне низкое состояние овариального резерва характеризуется следующими параметрами:

Следует предупреждать женщин старшего возраста со сниженными и в особенности с крайне низкими показателями овариального резерва о низкой эффективности программ ЭКО при использовании собственного ооцита, реальной возможности неполучения ооцита и перспективах использования ооцитов донора.

Программы ЭКО у женщин старшего возраста со сниженными показателями овариального резерва

У данного контингента инфертильных женщин целесообразно использовать протоколы с ант-ГнРГ или минидозовое назначение а-ГнРГ в «длинном» протоколе, применять высокие дозы гонадотро-пинов - 400-450 МЕ р-ФСГ, добавлять ЛГ на заключительном этапе фолликулогенеза. В случаях получения ооцитов и эмбрионов удовлетворительного качества лечение следует ограничить четырьмя попытками. Частота наступления беременности не превышает 7-8% на попытку.

Программы ЭКО у женщин старшего возраста с крайне низкими показателями овариального резерва

Если пациентка с крайне низкими показателями овариального резерва после проведенной беседы о перспективах ее лечения продолжает настаивать на проведении программы ЭКО с использованием собственного ооцита, то можно попытаться получить один ооцит в собственном менструальном цикле (ЭКО-ЕЦ) при его управлении назначением ант-ГнРГ (при достижении фолликулом диаметра 14 мм) и триггера овуляции. Также возможно использовать протокол с ант-ГнРГ, назначая небольшие дозы р-ФСГ (100-200 МЕ) с 5-7-го дня менструального цикла и добавляя ЛГ и ант-ГнРГ в конце стимуляции. Не следует проводить более 2 попыток.

Сегодня для этого контингента больных используют «шанхайские» и «японские» протоколы, суть которых заключается в попытках «накопить» эмбрионы, консервировать их, затем перенести. «Японский» протокол - проводят стимуляцию КЦ и небольшими дозами гонадотропинов, или же только гонадотропинами, или же вообще забирают ооцит в естественном цикле. Так делают 2-3 раза, накапливают эмбрионы, затем их переносят. «Шанхайский» протокол - стимулируют яичники, получают 1-2 ооцита, после пункции назначают ант-ГнРГ на 2-4 дня, затем вновь стимулируют яичники, таким образом «накапливают» эмбрионы для последующего переноса.

Все методики имеют право на существование у пациенток со сниженными функциональными возможностями репродуктивной системы, но следует помнить об их низкой эффективности и не продолжать до бесконечности.

Эмбриологические аспекты и пособия при «бедном» ответе яичников

У женщин старшего возраста в случаях «бедного» ответа яичников на индукторы овуляции оплодотворение полученных ооцитов следует проводить методом ICSI.

Безопаснее переносить эмбрионы на 3-й день культивирования, так как нет гарантий их дальнейшего развития. У молодых пациенток вопрос о дне переноса решается индивидуально. Так, если 2 или 3 эмбриона на 3-й день культивирования достигли стадии 8 бластомеров и имеют хорошие показатели дробления, то можно использовать «двойной» перенос - перенести 1 или 2 эмбриона 3-го дня и продолжить культивирование. При наличии бластоцисты можно ее перенести.

В качестве клинически значимых эмбриологических пособий рассматривают вспомогательный хетчинг и преимплантационную генетическую диагностику. Другие методики - замена ооплазмы, перенос ядра ооцита - продолжают оставаться экспериментальными.

Есть мнение, что проведение вспомогательного хетчинга у женщин старшего возраста улучшает имплантацию и повышает частоту наступления беременности (Schoolcraft W.B. et al., 1994). Другие специалисты не зарегистрировали положительного влияния этой процедуры на исход лечения (Назаренко Т.А., Краснопольская К.В. и др., 2008).

Большие надежды были связаны с методиками преимплантационной генетической диагностики, при помощи которых можно выбрать «полноценный» эмбрион и повысить частоту наступления беременности. Есть публикации, указывающие на повышение частоты имплантации и беременности после преимплантационной генетической диагностики (Munne S. et al., 2003; Debrock S. et al., 2010). Однако большинство исследователей не обнаружили достоверного улучшения результатов лечения, а другие указали на снижение частоты наступления беременности после проведенной манипуляции (Stevens J. et al., 2004; Mastenbrock et al., 2007). Тем не менее вопросы преимплантационного тестирования эмбрионов являются актуальными и требуют совершенствования и широкой клинической апробации.

Когда нужно переходить к использованию ооцитов донора?

Мы уверены, что вопрос об использовании ооцитов донора должна решить только сама женщина.

Врачу необходимо четко разъяснить пациентке ее ситуацию и перспективы получения собственного ооцита и беременности, но недопустимы давление на женщину или настойчивые уговоры.

Более того, врачу следует разъяснить существующие положения об использовании ооцитов донора, правила подбора доноров, информацию, которая по приказу МЗ РФ №107н должна быть предоставлена реципиенту.

Важно, чтобы врач не умалчивал тот факт, что рожденный ребенок не будет генетически родным для этой женщины.

Лечению с использованием ооцитов донора однозначно подлежат женщины старшего возраста с крайне низкими показателями овариального резерва. Что касается пациенток старшего возраста с низкими показателями овариального резерва, то неполучение ооцита в цикле стимуляции или получение яйцеклетки и(или) эмбриона плохого качества также можно считать показанием для использования ооцитов донора.

В тех случаях, если у женщины получены эмбрионы удовлетворительного качества, но беременность не наступила, можно, по согласованию с пациенткой, провести еще одну попытку ЭКО. Однако этих попыток не следует делать больше 2-3.

Более сложными являются решения, которые необходимо принимать, если речь идет о женщинах молодого возраста со сниженными параметрами овариального резерва. Мы полагаем, что даже в ситуациях, когда в первой попытке не удалось получить ооциты, а яичники не потеряли полностью свою функцию (судя по показателям овариального резерва), есть смысл провести определенную подготовку и попытаться еще раз провести процедуру ЭКО, используя различные режимы введения препаратов. Число таких попыток, по нашему мнению, может составлять в общей сложности до 4. Естественно, все вопросы, касающиеся тактики лечения, должны быть согласованы с пациенткой.

Список литературы

Т.А. Назаренко, К.В. Краснопольская

Широкое использование методов ВРТ для достижения беременности у женщин с различной гинекологической и соматической патологией делает необходимым разработку индивидуальных подходов при проведении программ ЭКО (Калинина Е.А. и др., 2005).

Миома матки является наиболее часто встречающейся доброкачественной опухолью репродуктивных органов женщины. Частота этой опухоли у женщин до 30-летнего возраста составляет 3-5% и резко увеличивается с возрастом, достигая 35-40% у женщин 40 лет и старше (Кулаков В.И. и др., 2005; Волков Н.И., 2010). Откладывание деторождения на старший репродуктивный возраст привело к тому, что значительная часть пациенток (до 40%) программ ЭКО имеют миому матки различных размеров и локализации (Назаренко Т.А. и др., 2010; Кулаков В.И., Манухин И.Б., Савельева Г.М., 2007).

На сегодняшний день отсутствует четко разработанная тактика, регламентирующая проведение программы ЭКО у пациенток с миомой матки (Donnez J. et al., 2002). Ряд исследователей считают обязательным предварительное хирургическое лечение, причем вне зависимости от числа и размеров миоматозных узлов, другие придерживаются противоположной точки зрения, рекомендуя оперативное лечение лишь при узлах, деформирующих полость матки, или же при отмеченном росте миом (Краснопольская К.В. и др., 2013; Савицкий Г.А. и соавт., 2000; Surrey E.S. et al., 2005; Chapron C. et al., 1998). Аргументами сторонников оперативного лечения вне зависимости от размера и локализации узлов являются снижение эффективности программ ВРТ при наличии миомы матки, возможность роста узлов во время беременности, что приводит к невынашиванию и недонашиванию беременности (Сидорова И.С., 2003; Тихомиров А.Л. и др., 2006). Вместе с тем другая группа специалистов указывает на возможность повреждения матки при оперативном лечении, откладывание программы ЭКО, что может привести к потере овариального резерва у пациенток старшего возраста (Seracchioli R. et al., 2006).

Существует необходимость определить и внедрить в клиническую практику четкие рекомендации, определяющие алгоритм ведения пациенток с миомой матки, планирующих проведение программы ЭКО. При формировании рекомендаций следует учитывать такие характеристики, как возраст больной, состояние овариального резерва, длительность бесплодия и предыдущего лечения, число и локализация миоматозных узлов, длительность реабилитационного периода в случае необходимости предварительного хирургического лечения. Немаловажным аспектом является выбор оптимального оперативного доступа. Широкое развитие эндоскопической хирургии значительно оптимизировало методики проведения хирургических вмешательств у женщин молодого возраста, в том числе и при консервативной миомэктомии. Тем не менее в определенных ситуациях при миомах больших размеров лапаро-томный доступ обладает рядом преимуществ, особенно у женщин, планирующих безальтернативное использование метода ЭКО для достижения беременности. На сегодня четко не определены сроки «выжидательного» периода от момента проведения операции до лечения пациентки методом ЭКО. Все эти вопросы требуют незамедлительного решения.

Зачастую пациенткам проводят необоснованно радикальные операции методом чревосечения и длительно, до года и более, наблюдают женщин в послеоперационном периоде, в результате чего происходит резкое снижение, вплоть до полной утраты, функциональных возможностей репродуктивной системы пациентки. Следствием этого является невозможность получения собственной яйцеклетки и, следовательно, рождения генетически собственного ребенка.

Внедрение в широкую клиническую практику алгоритма лечебно-диагностических мероприятий у женщин с миомой матки и бесплодием позволит повысить эффективность программ ЭКО и снизить экономические затраты на лечение больных.

Алгоритм ведения пациенток с миомой матки, нуждающихся в проведении программы ЭКО для достижения беременности

На базе Московского областного научно-исследовательского института акушерства и гинекологии (МОНИИАГ) проведено обследование 110 женщин с миомой матки и бесплодием, нуждающихся в проведении программы ЭКО.

На основании результатов проведенной работы мы предлагаем следующий алгоритм ведения пациенток.

Все пациентки были разделены на четыре группы в зависимости от размеров и локализации миоматозных узлов.

1-ю группу составили 25 женщин, имеющих множественную миому матки с субсерозным и субсерозно-интерстициальным расположением узлов размерами от 1,5 до 5 см. Общее число визуализируемых узлов составило 4-5, при этом один из узлов имел центрипитальный рост с деформацией полости матки.

2-ю группу сформировали 28 пациенток, имеющих субмукозную миому матки как единственный узел (9 женщин), так и множественную миому (19 пациенток) с наличием субсерозно-интерстициальных узлов малых размеров (от 0,8 до 2,1 см) и субмукозного узла, деформирующего полость матки.

В 3-ю группу вошли 23 пациентки, имеющие субсерозную на ножке (4 женщины) или субсерозно-интерстициальную миому матки (19 пациенток) больших размеров - от 6,2 до 10,3 см. При этом единственный узел визуализировался у 11 женщин, у 12 других имела место множественная миома матки.

4-ю группу составили 37 пациенток, имеющих 1 (18 женщин) или 2-3 субсерозно-интерстициальных миоматозных узла, размеры которых не превышали 4 см, полость матки не деформирована.

Разрабатывая тактику ведения больных указанных групп, оценили параметры овариального резерва каждой пациентки, что дало возможность прогнозировать репродуктивные возможности больных, в том числе с учетом времени, затраченного на оперативное лечение и последующую реабилитацию.

Результаты работы продемонстрировали, что частота встречаемости миомы матки среди женщин, обратившихся для проведения программы ЭКО в отделение репродукции МОНИИАГ, составила 23,7%.

Тактику ведения пациенток определяли исходя из локализации, числа, размеров миоматозных узлов, а также состояния овариального резерва женщины.

При наличии одного или нескольких узлов с центрипетальным ростом и деформацией полости матки женщинам с нормальными показателями овариального резерва проводили оперативное лечение преимущественно эндоскопическим доступом, если размеры узлов не превышали 4-5 см. Через 2-4 мес после оперативного лечения проводили программу ЭКО, используя «длинный» протокол стимуляции или протокол с ант-ГнРГ. Частота наступления беременности составила 31% на попытку, что сопоставимо с общепринятыми показателями эффективности лечения бесплодия методом ЭКО.

При субмукозной миоме матки пациенткам с нормальными и сниженными показателями овариального резерва выполняли гистерорезектоскопию и программу ЭКО через 2-3 мес реабилитационного периода. Стимуляцию яичников проводили в «длинном» протоколе с а-ГнРГ или в протоколе с ант-ГнРГ (при сниженных показателях овариаль-ного резерва), частота наступления беременности составила 30 и 13% на попытку соответственно.

Пациенткам с миомой матки больших размеров и нормальным состоянием овариального резерва проводили оперативное лечение методом чревосечения, реабилитационные мероприятия в течение 6 мес, после чего программу ЭКО. Стимуляцию яичников осуществляли в «длинном» протоколе, при этом частота наступления беременности на попытку составила 23%.

Женщинам с нормальным и сниженным овариальным резервом и миомой матки малых размеров без деформации полости матки не проводили предварительное оперативное лечение. После необходимого обследования выполняли программу ЭКО, используя «длинный» протокол с а-ГнРГ или протокол с ант-ГнРГ, при этом частота наступления беременности при нормальных показателях резерва составила 32%, при сниженных показателях - 21% на попытку лечения.

При сниженных показателях овариального резерва и необходимости оперативного лечения миомы матки (множественная миома с деформацией полости матки, миома матки больших размеров) целесообразно произвести предварительный забор ооцитов и криоконсервацию эмбрионов, так как вероятность потери функции яичников после оперативного лечения и периода реабилитации составляет 90%.

Женщин с исходно низкими и крайне низкими показателями овариального резерва необходимо ориентировать на использование ооцита донора. Оперативное лечение следует провести всем пациенткам в необходимом объеме и доступом, способным в максимальной степени восстановить полноценность матки. Программу ЭКО проводят через 6-8 мес после оперативного лечения.

Таким образом, была разработана дифференцированная тактика ведения пациенток с миомой матки, нуждающихся в достижении беременности методом ЭКО.

Показана необходимость исследования параметров овариального резерва, состояние которого в значительной степени определяет дальнейшие лечебные мероприятия. Доказана необходимость предварительной криоконсервации эмбрионов перед оперативным лечением у женщин со сниженными показателями овариального резерва. Показано, что при наличии мелких миом матки, не деформирующих ее полость, целесообразно отказаться от предварительного оперативного лечения.

Разработанная тактика достижения беременности методом ЭКО у женщин, имеющих миому матки, позволила снизить экономические затраты за счет сокращения временного периода от проведения операции до момента вступления в программу ЭКО, отказа от предварительного оперативного лечения при миомах матки малых размеров, проведения операций только в пределах, необходимых для наступления и вынашивания беременности, отказа от проведения программы ЭКО с собственной яйцеклеткой женщинам, имеющим низкие показатели овариального резерва.

В результате эффективность достижения беременности повысилась на 13-20% (от 0-22 до 13-42%), снизились койко-день в стационаре с 12-14 дней до 2-5 дней и количество дней нетрудоспособности.

Обобщая результаты проведенной работы, мы сформулировали этапы ведения пациенток с миомой матки, подлежащих лечению бесплодия методом ЭКО.

Методика ведения пациенток с миомой матки в программе ЭКО

Первый этап

Обследование пациентки с целью определения необходимости проведения ЭКО для достижения беременности (согласно приказу МЗ РФ №107н). Проведение УЗ-диагностики на аппарате экспертного класса для определения числа, размеров и локализации миоматозных узлов. Оценка состояния овариального резерва пациентки: определение уровней ФСГ, ЛГ, Е2, АМГ, ингибина В в плазме крови, измерение размеров яичников и определение числа антральных фолликулов в них (исследование гормонов и УЗ проводится на 2-3-й день менструального цикла).

Второй этап

Выделение групп пациенток и определение методики подготовки и проведения программы ЭКО.

1-я группа. Женщины, имеющие один или несколько миоматозных узлов с центрипетальным ростом и деформацией полости матки и нормальные показатели овариального резерва.

Провести оперативное лечение преимущественно эндоскопическим доступом, если размеры узлов не превышают 4-5 см. Через 2-4 мес после оперативного лечения проводить программу ЭКО, используя преимущественно «длинный» протокол. Частота наступления беременности составляет 30-35% на попытку.

2-я группа. Женщины, имеющие субмукозную миому матки и нормальные или сниженные показатели ова-риального резерва.

Выполнить гистерорезектоскопию и программу ЭКО через 2-3 мес реабилитационного периода. Стимуляцию яичников проводить в «длинном» протоколе с а-ГнРГ или в протоколе с ант-ГнРГ (при сниженных показателях овариального резерва). Частота наступления беременности составляет 30-15% беременностей соответственно.

3-я группа. Женщины с миомой матки больших размеров и нормальным состоянием овариального резерва.

Провести оперативное лечение методом чревосечения, реабилитационные мероприятия в течение 6 мес, после чего программу ЭКО. Стимуляцию яичников целесообразно осуществлять в «длинном» протоколе, при этом частота наступления беременности составляет около 23% на попытку.

4-я группа. Женщины с нормальным и сниженным овариальньм резервом и миомой матки малых размеров без деформации полости матки.

Предварительное оперативное лечение не проводить. После необходимого обследования выполнять программу ЭКО, используя «длинный» протокол с а-ГнРГ или протокол с ант-ГнРГ, при этом частота наступления беременности при нормальных показателях резерва составляет 32%, при сниженных показателях - 21% на попытку лечения.

5-я группа. Женщины, имеющие миому матки, требующую оперативного лечения (множественная миома матки с деформацией полости, миома матки больших размеров), и сниженные показатели овариального резерва.

Произвести предварительный забор ооцитов в программе ЭКО и криоконсервацию эмбрионов, так как вероятность потери функции яичников после оперативного лечения и периода реабилитации составляет 90%.

Провести оперативное лечение в необходимом объеме, реабилитационные мероприятия в течение 6-8 мес, после чего осуществить перенос размороженных эмбрионов на фоне заместительной гормональной терапии. Частота наступления беременности составляет 23-28% на попытку.

6-я группа. Женщины с исходно низкими и крайне низкими показателями овариального резерва и миомой матки.

Необходимо ориентировать пациенток на использование ооцита донора. Оперативное лечение следует провести всем пациенткам в необходимом объеме и доступом, способным в максимальной степени восстановить полноценность матки. Программу ЭКО следует проводить через 6-8 мес после оперативного лечения. Переносить свежие или криоконсервированные эмбрионы, полученные в результате оплодотворения ооцитов донора спермой мужа или партнера пациентки. Перенос эмбрионов проводить на фоне заместительной гормональной терапии. Частота наступления беременности составляет 40-45% на попытку.

Следует акцентировать внимание на использовании медикаментозных средств, предлагаемых для консервативного лечения миомы матки. Мы считаем нецелесообразным назначение лекарственных препаратов, даже самых современных из них, таких как селективные модуляторы прогестероновых рецепторов, ни в качестве предоперационной подготовки, ни тем более для самостоятельного лечения миомы матки. Возможно использование гормональных препаратов в период реабилитации, от момента операции до проведения программы ЭКО, но и в этих случаях предпочтение следует отдавать средствам, не снижающим функциональную активность гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Это гестагены или низкодозированные оральные контрацептивы.

Высказанные позиции хотелось бы подтвердить некоторыми клиническими ситуациями, которые встречаются достаточно часто и, на наш взгляд, довольно-таки сложны для выбора тактики лечения больной.

Пример №1. Женщина 38 лет перенесла чревосечение по поводу эндометриоидных кист яичников. С одной стороны придатки удалены, второй яичник резецирован. Диагностирована миома матки с центрипетальным ростом, деформирующая полость матки (рис. 3-1).

На рис. 3-1 видно, что узел достаточно большой (объемом 5,2 см³ ), полость матки значительно деформирована. Менструации регулярные, но обильные, с анемизацией больной (уровень гемоглобина снижается до 64 г/л). Яичник один, овариальный резерв снижен, ФСГ - 10-12 МЕ/л, АМГ - 0,8 нг/мл, объем яичника - 4,1 см³, но в яичнике визуализируются антральные фолликулы числом до 5. Конечно, ситуация не внушает больших надежд на успешное завершение, но у женщины нет детей и она хочет использовать имеющиеся возможности. В данной ситуации хирургическое лечение необходимо по медицинским показаниям, так как женщина теряет гемоглобин, и, с точки зрения классической гинекологии, матку следует удалить, но пациентка настаивает на проведении консервативной операции и сохранении матки. Естественно, проведение консервативной миомэктомии не даст гарантии сохранения анатомической полноценности матки, так как возможно вскрытие полости и формирование большого послеоперационного рубца. Кроме того, время, потраченное на проведение операции и постоперационную реабилитацию, практически гарантированно снизит и без того низкие показатели овариального резерва и нет никакой уверенности, что собственная яйцеклетка может быть получена. В этом случае была проведена стимуляция яичника, получено 5 ооцитов, консервировано 3 эмбриона и женщина направлена на оперативное лечение. После завершения оперативного лечения планируется оценить состояние матки и решить вопрос о том, кому переносить консервированные эмбрионы - самой пациентке или суррогатной матери.

Пример №2. Пациентка 38 лет, множественная миома матки с интерстициально-субсерозным расположением узлов, размеры которых от 1,5 до 6 см (один узел максимального размера), полость матки не деформирована, но матка буквально нафарширована узлами (рис. 3-2).

Параметры овариального резерва соответствуют нормальным: ФСГ - 7,8 МЕ/л, АМГ - 2,1 нг/мл, в яичниках визуализируются 6-7 антральных фолликулов. В этом случае решено проводить программу ЭКО в имеющихся условиях, без предварительного хирургического лечения. Удалить все узлы практически невозможно, да и нет смысла, в силу выраженного повреждения матки, убрать лишь большой узел, оставив все остальные, тоже крайне спорное по своей эффективности вмешательство. Конечно, есть опасность роста узлов во время беременности, об этом должны знать врачи и предупреждать пациентку, но, по нашему мнению, предложенное решение является наиболее прагматичным. Об этом свидетельствует клинический опыт, подтверждающий возможность наступления и вынашивания беременности у женщин с миомами матки, и, наоборот, случаи, когда проведенное оперативное лечение не только не улучшает анатомического состояния матки, но и способствует снижению овариального резерва.

В связи с этим хотелось бы привести клинический пример, закончившийся беременностью и рождением ребенка.

Пример №3. Пациентка 44 лет обратилась по поводу возможности достижения беременности методом ЭКО. В анамнезе оперирована по поводу миомы матки больших размеров, произведена консервативная миомэктомия. Детей нет. На момент осмотра менструации регулярные, через 24-25 дней, гормоны крови: ФСГ - 12 МЕ, ЛГ - 8,5 МЕ, эстра-диол - 112 пмоль/мл, АМГ - 0,5 нг/мл, в яичниках визуализируются по 2-3 антральных фолликула. Матка увеличена до 8 нед беременности, деформирована миоматозными узлами, максимальный размер узла 6 см. Женщина предупреждена о низкой эффективности лечения и возможных осложнениях течения беременности, если таковая наступит. Проведена программа ЭКО в протоколе с ант-ГнРГ, получено 3 ооцита, в полость матки перенесено 2 эмбриона 3-х сут развития. Наступила беременность, которая протекала с угрозой прерывания: женщина практически всю беременность находилась на стационарном лечении (рис. 3-3, см. цветную вклейку).

Роды преждевременные на 36 нед беременности. Произведено экстренное кесарево сечение по поводу преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты. Кровопотеря - 2,5 л, выраженные технические сложности при проведении операции вследствие обширного спаечного процесса в малом тазу и брюшной полости и наличия множества мио-матозных узлов. Ребенку проводили реанимационные и потом реабилитационные мероприятия, связанные с его недоношенностью, сейчас состояние девочки удовлетворительное. Конечно, сам факт наступления беременности у женщины 44 лет, имеющей серьезную гинекологическую патологию, скорее исключение, чем правило, но какие возможные варианты в этом случае мы могли бы предложить?

Вариант А. Перенести эмбрионы суррогатной матери. Лучше это делать в «свежих» протоколах при синхронизации менструальных циклов двух женщин. Это эффективный и безопасный вариант, если бы несерьезные экономические и моральные препятствия. Не каждая женщина готова к этому.

Вариант Б (предлагали некоторые специалисты). Сделать реконструктивно-пластическую операцию, удалить узлы, по крайней мере большие, затем проводить программу ЭКО, используя клетку донора. Этот вариант, конечно, не предполагает решение репродуктивных задач пациентки, тем более что сперма тоже была донора.

Резюмируя приведенные клинические примеры, можно сделать принципиальные выводы о необходимости решать проблемы пациентки исходя из конкретной клинической ситуации. Да, в этих сложных случаях мы не можем оптимистически оценивать исходы лечения, и об этом женщина должна знать.

Список литературы

Т.А. Назаренко, К.В. Краснопольская

Эндометриоз как гинекологическое заболевание и как причина бесплодия остается загадкой для специалистов. Этиология и патогенез развития этого заболевания, несмотря на многолетние исследования, неясны [1, 4, 14]. Также неясными остаются механизмы формирования бесплодия при эндометриозе. Мы хорошо знаем, что женщина может успешно беременеть при наличии эндометриоза, равно также хорошо известно, что наличие эндоме-триоза может быть единственным патологическим изменением репродуктивной системы у бесплодных супружеских пар. Так, частота эндометриоза среди фертильных женщин составляет 6-7%, а у пациенток с бесплодием - 20-46%, что, несомненно, говорит о роли эндометриоза в формировании бесплодия [8, 13, 17]. Вместе с этим механизмы, влияющие на фертильность при наличии эндометриоза, точно неизвестны. В связи с этим принято определять эту форму бесплодия как эндометриоз-ассоциированное, а не как обусловленное эндометриозом. Более того, при обнаружении малых форм наружного генитального эндометриоза как единственных изменений в малом тазу ряд специалистов не считают это причиной бесплодия, относя пациенток к группе имеющих бесплодие неясного генеза [32]. Другие, наоборот, считают любую форму эндометриоза и любую степень его выраженности причиной бесплодия, которое в структуре факторов бесплодия занимает одно из ведущих мест, подчас встречаясь чаще, чем трубно-перитонеальное бесплодие [29].

В практическом смысле, обнаружив эндометриоз у пациенток с бесплодием, мы должны считать это заболевание причиной, снижающей репродуктивные возможности, как при наличии, так и при отсутствии других явных причин. Неясность патогенеза развития заболевания и отсутствие отчетливой связи с бесплодием, с нашей точки зрения, должны определять более настороженное отношение к пациентке и формировать четкую и последовательную тактику достижения беременности. Это обусловлено также и тем, что эндометриоз является непредсказуемым, склонным к рецидивированию заболеванием; не существует действенных лечебных мероприятий, как медикаментозных, так и иных, способных излечить эндометриоз [2, 3].

До настоящего времени не ясно влияние эндометриоза на результативность программ ЭКО. Большинство исследователей считают, что эндометриоз способен негативно влиять на разные этапы программы, способствуя: снижению овариального резерва; ухудшению качества ооцитов; снижению частоты оплодотворения яйцеклеток; снижению интенсивности дробления эмбрионов; уменьшению частоты имплантации [6, 9, 11, 21, 25, 27].

В контексте достижения беременности у пациенток с эндометриозом целесообразно рассмотреть следующие наиболее часто встречающиеся формы заболевания:

Тактику ведения пациенток при всех формах эндометриоза целесообразно строить исходя из следующего:

Ниже представлена классификация наружного генитального (перитонеального) эндометриоза (табл. 4-1).

Определение степени распространения наружного генитального (перитонеального) эндометриоза основано на подсчете суммы баллов. Для гарантии полного обследования следует проводить осмотр органов полости малого таза по часовой стрелке или против нее, отмечая число, размер и расположение эндометриоидных гетеротопий и спаек.

Поверхность матки также принимается за брюшину.

При отсутствии у пациентки придатков с одной стороны сумма баллов для оставшейся трубы или яичника удваивается.

Облитерацию позадиматочного пространства следует интерпретировать как частичную в тех случаях, когда, несмотря на облитерацию, ниже маточно-крестцовых связок видны участки неизмененной брюшины. Облитерацию позадиматочного пространства следует считать полной, если ниже маточно-крестцовых связок не визуализируется неизмененная брюшина.

* - если фимбриальный конец трубы запаян, эти изменения следует оценивать в 16 баллов.

Окончательная сумма баллов указывает на степень распространения (стадию) заболевания:

Наружный генитальный эндометриоз I-II стадии распространения

Эта форма эндометриоза, как правило, является лапароскопической находкой при обследовании супружеской пары, состоящей в бесплодном браке. При регулярном менструальном цикле, нормальных значениях гормонов, фертильной сперме мужа проводят лечебно-диагностическую лапароскопию, при которой обнаруживают эндометриоидные гетеротопии, соответствующие минимальной или слабой степени распространения по классификации Американского общества фертильности. В то же время при наличии очевидных факторов бесплодия, например патоспермии или внематочной беременности в анамнезе, лапароскопию, как правило, не проводят, поэтому истинная частота присутствия малых форм эндометриоза не вполне ясна. Клинические проявления малых форм наружного генитального эндометриоза либо отсутствуют, либо настолько неотчетливы, что можно только предположить наличие эндометриоза перед оперативным вмешательством. Это предположение может быть верным или нет с одинаковой долей вероятности. При обнаружении малых форм наружного генитального эндометриоза производят эксцизию или коагуляцию всех видимых очагов, проверяют проходимость маточных труб, осматривают полость матки при гистероскопии. Что делать дальше? Ведь никакой явной патологии не обнаружено. И как 3-4 очага эндометриоза могут быть причиной бесплодия? Эти вопросы мучают всех врачей долгие годы и не имеют ответа.

Не менее спорным является вопрос назначения какой-либо гормональной терапии при этих клинических ситуациях. Следует сказать, что история гормонального лечения эндометриоза столь же длительна, сколь и неуспешна. Для лечения эндометриоза пытались применять все существовавшие и существующие гормональные препараты, начиная от прогестагенов первых поколений, проходя через этапы оральных контрацептивов разного состава, антигонадотропных препаратов, антипрогестеронов, а-ГнРГ и заканчивая прогестагенами последнего поколения. Весь длинный путь позволил прийти к заключению о том, что консервативных методов излечения эндометриоза не существует, а использование гормональных препаратов носит во многом эмпирический характер и не всегда оправданно. Для подтверждения этой точки зрения мы приводим высказывания ряда специалистов: послеоперационная медикаментозная терапия неэффективна и не улучшает частоту наступления беременности; частота спонтанной беременности в течение 1-2 лет после проведенного курса а-ГнРГ не отличается от показателей в группе, получавшей плацебо; гормональное лечение затягивает время до использования методов ВРТ [2, 5, 22, 23, 26, 29].

Итак, попытаемся внести некоторую ясность в этот вопрос и определить тактику лечения. Во-первых, необходимо выделить группу больных, которые после оперативного лечения могут забеременеть самостоятельно. С нашей точки зрения, эти женщины должны иметь следующие характеристики: возраст до 35 лет; длительность бесплодия не более 2 лет; хорошие показатели овариального резерва; фертильная сперма мужа; отсутствие каких-либо иных факторов бесплодия и гинекологических заболеваний. В этих случаях можно дать время (6-9 мес) для самостоятельной беременности, при этом можно проводить стимуляцию яичников и вну-триматочную инсеминацию (2-3 раза), хотя прямых показаний для этого вида лечения нет. При ненаступлении беременности за указанный период времени необходимо проводить программу ЭКО.

Во всех других случаях: старший возраст; длительное бесплодие; сниженные показатели овариального резерва; наличие других факторов бесплодия - необходимо проводить программу ЭКО для быстрейшей реализации репродуктивной функции. Мы не советуем использовать в послеоперационном периоде какие-либо виды гормонального или иного лечения.

Что касается протоколов стимуляции яичников в программе ЭКО, то мы советуем, если овариальный резерв это позволяет, применять «длинный» протокол с а-ГнРГ, хотя этот вопрос врач должен решать индивидуально в каждой конкретной ситуации.

Схематически предлагаемую тактику ведения пациенток можно представить следующим образом (рис. 4-1).

Наружный генитальный эндометриоз III-IV стадии распространения

Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) III-IV стадии распространения является довольно тяжелым гинекологическим заболеванием, характеризующимся болями, нарушением менструального цикла, межменструальными кровяными выделениями, «мазней» до и после менструаций, обильными менструациями, диспареунией и другими клиническими симптомами.

Заболевание необходимо лечить вне контекста реализации репродуктивной функции. Выраженный перитонеальный эндометриоз нередко приводит к формированию спаек и поражению маточных труб, зачастую при оперативном вмешательстве бывает трудно удалить все очаги эндометриоза, что, с одной стороны, приводит к частому рецидивированию заболевания, а с другой - требует лапаротомного доступа при оперативном лечении.

В послеоперационном периоде целесообразно назначить гормональное лечение на 2-4 мес. Мы советуем у молодых женщин с сохраненными параметрами овариального резерва использовать а-ГнРГ, у пациенток старшего возраста со сниженными показателями резерва - оральные контрацептивы или прогестагены. Сразу же после завершения лечения следует приступать к достижению беременности методом ЭКО.

Эндометриоидные кисты яичников

Эндометриоидные кисты яичников являются часто встречающейся патологией. Они занимают третье место среди доброкачественных новообразований яичников после фолликулярных и серозных кист. Эндометриоидные кисты не являются абсолютным фактором бесплодия, беременность может наступать при их наличии, о чем свидетельствуют многочисленные клинические данные [10, 12, 16]. Тем не менее в клиниках, занимающихся лечением бесплодия, около 15% женщин имеют эндометриоидные кисты яичников как единственный дефект органов репродуктивной системы. Мы встречаемся с еще одним необъяснимым явлением - почему у одних женщин наличие эндометриоидной кисты не является фактором, влияющим на фертильность, а у других на фоне эндометриоидной кисты имеет место бесплодие и каковы механизмы формирования бесплодия при эндометриоидной кисте одного из яичников? Теорий на этот счет много, но ни одна из них не обладает доказательностью [18, 19, 20]. В связи с этим по совокупности факторов (возраст пациентки, длительность бесплодия, рецидивирование эндометриоидного процесса) ЭКО является основным способом излечения бесплодия в этих ситуациях.

Предметом оживленной дискуссии является вопрос о месте хирургических методов и ЭКО при лечении бесплодия у пациенток с эндометриоидными кистами яичников.

Так, ряд специалистов полагают, что наличие неудаленных эндометриоидных кист яичников (в особенности односторонних) не ухудшает результатов ЭКО, с другой стороны, в литературе имеется немало сообщений о том, что неудаленные ЭКЯ (в особенности двусторонние) снижают терапевтический потенциал ЭКО [7, 24, 28].

Последствия хирургического лечения ЭКЯ для результатов последующего применения ЭКО также оцениваются неоднозначно.

Многие исследователи убеждены, что хирургическое лечение ЭКЯ до проведения ЭКО не улучшает, но и не ухудшает результаты лечения по показателю частоты наступления беременности, хотя при этом и отмечаются негативные изменения параметров стимулированных циклов (увеличение курсовой дозы ФСГ, получение меньшего количества ооцитов из оперированных яичников).

Другие специалисты не разделяют это мнение и указывают на то, что удаление эндометриом (в особенности двусторонних) ведет к возрастанию частоты «бедного» ответа на стимуляторы овуляции, что приводит к снижению эффективности ЭКО [17, 30, 31].

Указанные противоречия еще раз подчеркивают необходимость индивидуальной тактики ведения каждой пациентки, имеющей эндометриоидные кисты и планирующей беременность методом ЭКО.

Немаловажное значение имеют вопросы, связанные с особенностями проведения самих программ ЭКО. Это необходимость предварительной подготовки, выбор оптимального протокола стимуляции яичников, метод оплодотворения ооцита сперматозоидом, тактика ведения посттрансферного периода и ранних сроков беременности. По этим аспектам мнения специалистов также неоднозначны.

Не претендуя на роль «истины в последней инстанции», мы сочли возможным высказать свое мнение по обсуждаемым вопросам.

Небезынтересным является вопрос о возможности самостоятельной беременности у женщин после удаления эндометриоидных кист, если это является одной, гипотетической, причиной бесплодия. По нашемумнению, это возможно лишь у молодых женщин (до 30 лет) с хорошими показателями овариального резерва. Но даже в этих случаях ожидание беременности не должно превышать 6-месячного периода.

Аденомиоз

Говорить об аденомиозе как гинекологическом заболевании крайне сложно. Сегодня благодаря возможностям УЗ-диагностики практически у каждой третьей женщины, особенно после 30 лет, мы можем увидеть в миометрии изменения, возможно свидетельствующие о наличии аденомиоза. Или все же это вариант нормы?

Cуществует несколько определений аденомиоза. Ряд специалистов трактуют это заболевание как проявление эндометриоидной болезни [1, 3]. Другие, напротив, считают аденомиоз отдельным заболеванием, никак не связанным с другими формами эндометриоза.

Аденомиоз - это внутренний эндометриоз тела матки, когда ткань эндометрия прорастает слизистый слой матки, мышечный слой до серозного покрова матки. Есть мнение, что внутренний эндометриоз матки следует считать самостоятельным заболеванием, обозначая его термином «аденомиоз», а не «эндометриоз». Так, по данным ряда авторов, аденомиоз сочетается с другими формами эндометриоза лишь в 10% случаев [14, 20, 29].

Тем не менее продолжаются многочисленные попытки понять природу этого явления и классифицировать стадии заболевания [1, 3, 5]. Следует сказать, что сегодняшние классификации аденомиоза основываются на результатах неинвазивных [ультразвуковое исследование (УЗИ)] или малоинвазивных (гистероскопия) методов обследования, что имеет небольшую диагностическую ценность и приводит к гипердиагностике так называемых начальных форм аденомиоза. Достаточно привести тот факт, что исследование матки после гистерэктомии позволило обнаружить аденомиоз лишь у четверти женщин в возрасте 35-50 лет [3, 5].

Мы часто сталкиваемся с тем, что благодаря УЗ-диагностике практически у каждой третьей пациентки, если не чаще, диагностируется адено-миоз начальных форм. Хуже, если, установив этот диагноз, врач не пытается найти истинную причину бесплодия, а начинает лечить мифический аденомиоз.

На рис. 4-6, 4-7 (а, б) представлены типичные УЗ-картины, когда диагностируется аденомиоз I- II степени. Но эти ситуации, как правило, никак не проявляют себя клинически и не являются причиной бесплодия и невынашивания беременности. Лечения не требуется.

Итак, в контексте достижения беременности методом ЭКО предположение о наличии эндометриоза начальных стадий без клинических проявлений не является препятствием для проведения программы и не требует дополнительного лечения. Частота наступления беременности зависит от возраста, состояния овариального резерва женщины и качества спермы партнера, т.е. характеристик, определяющих успех лечения при любых других ситуациях [7, 9].

Аденомиоз тяжелой стадии, выраженные диффузные и диффузно-узловые изменения миометрия (рис. 4-8, 4-9), как правило, сопровождаются

Если позволяет овариальный резерв, можно назначить а-ГнРГ на 2-3 мес, провести стимуляцию яичников на фоне достигнутой аменореи, забрать яйцеклетки и перенести эмбрионы в полость матки. К сожалению, частота наступления беременности не превышает 20% на попытку, а частота репродуктивных потерь достигает 45%. Женщинам, имеющим тяжелые формы аденомиоза при неэффективной попытке ЭКО, рекомендуют прибегать к помощи суррогатной матери.

Список литературы

С.Г. Перминова

Проблема взаимосвязи нарушений репродуктивной функции и патологии ЩЖ в последние годы становится все более обсуждаемой. Ее актуальность обусловлена, с одной стороны, тем, что распространенность бесплодия в браке остается на стабильно высоком уровне (13-15%), несмотря на современные достижения в области репродукции человека [2], с другой - заболевания ЩЖ занимают первое место в структуре эндокринной патологии и встречаются в 5-10 раз чаще среди женщин репродуктивного возраста, чем у мужчин [1, 4, 19].

Аутоиммунные заболевания ЩЖ являются наиболее распространенной органоспецифической аутоиммунной эндокринной патологией, которая встречается примерно у 5% населения земного шара.

Болезнь Грейвса (БГ), протекающая с тиреотоксикозом, и АИТ, являющийся основной причиной развития гипотиреоза, могут приводить к развитию патологии в репродуктивной системе женщин в виде нарушений менструального цикла, бесплодия, невынашивания беременности, патологии развития плода и новорожденного [4, 6, 11, 16, 17].

ЩЖ, являясь важным структурным и функциональным элементом сложной многокомпонентной репродуктивной системы, оказывает существенное влияние на реализацию генеративной функции женщины. Тесная взаимосвязь между репродуктивной функцией и функцией ЩЖ, необходимая для обеспечения адекватного фолликулогенеза, овуляции, оплодотворения, нормального функционирования желтого тела и течения беременности, осуществляется как напрямую - через рецепторы к тиреоидным гормонам в яичниках, так и опосредованно - путем влияния на секрецию секс-стероидсвязывающего глобулина, пролактина и ГнРГ.

Единые центральные механизмы регуляции - основа взаимосвязи репродуктивной и тиреоидной функций, так как в их регуляции принимают участие тропные гормоны гипофиза: ЛГ; ФСГ; пролактин и тиреотропный гормон (ТТГ), находящиеся под контролем гипоталамуса и частично коры головного мозга. Тиреотропин-рилизинг гормон стимулирует секрецию гипофизом не только ТТГ, но и пролак-тина, поэтому длительно существующий гипотиреоз закономерно приводит к гиперпролактинемии (синдром Ван-Вика-Хеннеса-Росса).

Рецепторы к ТТГ и Т₃ обнаружены в ооцитах и клетках гранулезы. Тиреоидные гормоны модулируют влияние ФСГ и ЛГ на стероидогенез, стимулируют морфологическую дифференцировку клеток гранулезы, секрецию прогестерона и эстрадиола желтым телом, влияют на способность ооцитов к оплодотворению, качество и жизнеспособность эмбрионов, адекватную дифференцировку трофобласта [8, 11, 16].

Гормоны ЩЖ стимулируют синтез в печени секс-стероидсвязывающего глобулина, который связывает эстрадиол, тестостерон и 5а-дигидротестостерон. Снижение уровня секс-стероидсвязывающего глобулина при гипотиреозе может иметь значение в патогенезе нарушений менструальной и репродуктивной функций.

Для ЛГ, ФСГ, ХГЧ и ТТГ характерно структурное сходство, они представляют собой сложные гликопротеиды, состоящие из а- и р-субъединиц. Структура их а-субъединиц одинакова, а р-субъединица специфична для каждого гормона и определяет их лютеинизи-рующую, фолликулостимулирующую и тиреотропную активность. Структурная гомология этих гормонов свидетельствует об их происхождении из одного предшественника в процессе эволюции и о возможности влияния изменения содержания одних гормонов на другие. Так, возрастающий с ранних сроков беременности уровень ХГЧ обладает ТТГ-подобными эффектами, что приводит к стимуляции ЩЖ.

Эстрогены стимулируют продукцию в печени тироксинсвязывающего глобулина. Гиперэстрогения как эндогенная (беременность), так и экзогенная (использование индукторов овуляции, препаратов эстрогенов) приводит к повышению уровня тироксин связывающего глобулина, связыванию с тироксинсвязывающим глобулином дополнительного количества свободных тиреоидных гормонов, снижению их концентрации в крови и, как следствие, к стимуляции ЩЖ.

Беременность - период повышенной стимуляции функции ЩЖ женщины, обусловленной воздействием ряда адаптационных механизмов:

Эти изменения направлены на увеличение пула тиреоидных гормонов на 30-50% в I триместре беременности, поскольку ЩЖ плода начинает функционировать в полном объеме только со второй половины беременности, а весь эмбриогенез и прежде всего развитие центральной нервной системы плода в течение I триместра гестации обеспечивается тиреоидными гормонами матери [4].

Несмотря на доказанную тесную взаимосвязь тиреоидной и репродуктивной функций, в практике акушеров-гинекологов и репродуктологов часто имеет место недооценка роли патологии ЩЖ в диагностике и лечении нарушений репродуктивной функции, что обусловлено низкой информированностью специалистов и отсутствием алгоритма диагностики и лечения различных вариантов тиреоидной патологии у женщин, обращающихся в клиники репродукции.

Результаты скрининговой оценки функции ЩЖ, частоты встречаемости антитиреоидных АТ и эхографии ЩЖ у 496 пациенток с бесплодием и у 80 фертильных женщин продемонстрировали высокую распространенность тиреоидной патологии у пациенток с бесплодием, в 3,8 раза превышающую аналогичный показатель в группе фертильных женщин (48 и 12,5%, р <0,05). В структуре патологии ЩЖ в обеих группах преобладало носительство АТ к пероксидазе тиреоцитов (АТ-ТПО) в сочетании с УЗ-признаками АИТ (диффузная неоднородность и снижение эхогенности ткани ЩЖ), отмеченное в группе бесплодных женщин в 2,8 раза чаще, чем у фертильных (24 и 8,7%,р <0,05). Гипотиреоз в исходе АИТ выявлен у 9,4% с бесплодием, в том числе манифестный (0,8%) и субклинический (8,6%), и у 2,5% фертильных женщин (р <0,05). Тиреотоксикоз обнаружен лишь у 3 (0,6%) женщин с бесплодием. Эутиреоидный зоб у пациенток с бесплодием выявляли в 3 раза чаще, чем у фертильных женщин (7,8 и 2,5%, р <0,05), в том числе диффузный зоб (3,8%), узловой зоб (2,4%), многоузловой зоб (1,0%), смешанный зоб (0,6%) [3].

АИТ является наиболее распространенной патологией ЩЖ у женщин с бесплодием, обращающихся для проведения программы ЭКО.

Патологическое значение АИТ заключается в том, что он является основной причиной спонтанного гипотиреоза. Если диагностика гипотиреоза не вызывает особых сложностей (определение уровня ТТГ), то при отсутствии снижения функции ЩЖ диагноз АИТ зачастую носит лишь вероятностный характер. Диагноз АИТ может быть установлен только при наличии «больших» диагностических признаков: первичного гипотиреоза (манифестного или стойкого субклинического); наличии АТ в ткани ЩЖ и УЗ-признаков аутоиммунной патологии [1].

При оценке параметров овариального резерва у женщин с АИТ по сравнению с пациентками без патологии ЩЖ было выявлено достоверное снижение средних уровней АМГ (1,7±0,17 и 2,4±0,14 нг/мл, р <0,05) и повышение уровня ФСГ (12,3±2,2 и 7,5±0,5 МЕ/л, р <0,05). Характерно, что доля низкого уровня АМГ у женщин с АИТ была в 2,9 раза выше (48,4 и 16,7%, р=0,0082), чем в группе пациенток без патологии ЩЖ. Анализ уровня АМГ в зависимости от возраста продемонстрировал, что у женщин с АИТ молодого и среднего возраста преобладали низкие и средние уровни АМГ.

Уменьшенный объем яичников (<5 см³ ) при АИТ встречается в 3,8 раза чаще, чем в группе сравнения (42 и 11,1%, р <0,05). Было отмечено достоверное снижение числа антральных фолликулов диаметром 2-10 мм в группе женщин с АИТ по сравнению с аналогичным показателем в группе пациенток без патологии ЩЖ (5,9±1,2 и 7,6±1,5, р <0,05) [3]. Полученные данные свидетельствуют о снижении основных параметров овариального резерва у пациенток с АИТ по сравнению с группой женщин без патологии ЩЖ, что, вероятно, связано с аутоиммунным генезом этой патологии.

У женщин с бесплодием и АИТ число повторных безуспешных попыток ЭКО (>3) в анамнезе в 2,4 раза больше, чем у пациенток без патологии ЩЖ (53,3 и 22,2%,р <0,05).

Для этих пациенток характерна высокая частота невынашивания беременности в анамнезе (самопроизвольные выкидыши (18,5%) и неразвивающиеся беременности (16,8%), в 2-2,4 раза превышающая аналогичные показатели в группе сравнения (7,7%, p <0,05).

Отмечены достоверное снижение показателей фолликулогенеза и эмбриогенеза и меньшая эффективность программы ЭКО в расчете на перенос эмбрионов у пациенток с АИТ по сравнению с женщинами без патологии ЩЖ (22,2 и 32,4%, р <0,05) [3].

У женщин с АИТ репродуктивные потери в I триместре беременности после ЭКО имели место в 3 раза чаще, чем у пациенток без патологии ЩЖ (19,2 и 6,5%, р <0,05), что подтверждает существующую концепцию о неблагоприятных исходах программ ВРТ у женщин с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ [3, 11, 16, 18].

У каждой третьей женщины с бесплодием и АИТ был выявлен НГЭ - 34,4%, тогда как в группе пациенток с бесплодием без тиреоидной патологии НГЭ как причина бесплодия отмечен в 2,5 раза реже (13,3%, р <0,05). Тесная взаимосвязь антитиреоидных АТ с генитальным эндометриозом является отражением современной концепции о существенном вкладе иммунологических нарушений в патогенез бесплодия при эндометриозе [11, 16, 17]. У каждой третьей женщины с гипотиреозом в исходе АИТ выявлен СПКЯ, что вдвое выше, чем в группе пациенток с бесплодием без патологии ЩЖ (29,8 и 14,8%, р <0,05). Взаимосвязь СПКЯ и гипотиреоза в исходе АИТ представляется также вполне закономерной. Длительно существующий некомпенсированный гипотиреоз при СПКЯ может приводить к повышению концентрации свободных андрогенов в крови за счет снижения уровня секс-стероидсвязывающего глобулина, усугубляя гиперандрогению, которая является неотъемлемым компонентом патогенеза ановуляции при СПКЯ.

С другой стороны, пациентки с СПКЯ и высокими уровнями антитиреоидных АТ имеют повышенный риск развития гипотиреоза на фоне стимуляции суперовуляции и в ранние сроки беременности. Таким образом, сочетание некомпенсированного гипотиреоза в исходе АИТ и СПКЯ прогностически неблагоприятно для исходов программы ЭКО [10].

Распространенность носительства АТ-ЩЖ без нарушения функции ЩЖ у женщин с бесплодием достигает 24%, что в 2,5 раза выше по сравнению с фертильными женщинами [3]. Роль антитирео-идных АТ в развитии бесплодия, неблагоприятных исходов программ ВРТ и ранних репродуктивных потерь не вполне ясна. Обсуждается ряд рабочих гипотез, по одной из которых антитиреоидные АТ являются суррогатными маркерами генерализованной аутоиммунной дисфункции, что неблагоприятно влияет на имплантацию эмбриона и развитие плода [1, 18]. Результаты комплексного иммунологического и иммуноморфологического исследования позволяют расценивать АТ-ЩЖ как маркеры многоуровневой аутоиммунной генерализованной дисфункции, приводящей к низкой эффективности программы ЭКО как за счет снижения рецептив-ности эндометрия и нарушений имплантации, так и за счет влияния аутоиммунной патологии ЩЖ на снижение числа и качества ооцитов и эмбрионов. Аутоиммунные тиреопатии могут способствовать формированию аутоиммунных поражений других эндокринных желез, в том числе аутоиммунной патологии в репродуктивной системе. Нарушения иммунной системы у женщин с бесплодием и аутоиммунными заболеваниями ЩЖ можно расценивать как проявление синдрома репродуктивных аутоиммунных потерь, характеризующегося достоверным повышением уровней антитиреоидных АТ, АТ к фосфолипидам и кофакторам (к кардиолипину, фосфатидилсерину, р2-гликопротеину-1), анти-овариальных АТ и АТ к ХГЧ; уровня натуральных киллеров (CD56+, CD16+56+) и В-лимфоцитов (CD19+, CD19+CD5+), по сравнению с женщинами без патологии ЩЖ, при этом уровень CD19+CD5+ положительно коррелирует с числом неудачных попыток ЭКО (r =0,52, p <0,05) [3, 7, 11, 16].

В эндометрии женщин с аутоиммунной патологией ЩЖ в фазу пролиферации отмечаются воспалительно-подобные изменения с образованием рассеянной лимфоцитарной инфильтрации стромы и увеличением числа CD138+, CD56+, CD68+ клеток, усиление апоптоза клеток (Apaf-1) в эпителии и строме эндометрия. В период «окна имплантации» выявлено 3-кратное снижение экспрессии ключевого маркера рецептивности - LIF, что может являться причиной неудач имплантации.

Возможно, АТ-ЩЖ оказывают прямое эмбрио-токсическое влияние на трофобласт, ограничивая его инвазию и препятствуя нормальному развитию плода. Об этом свидетельствуют результаты экспериментального исследования: у мышей, иммунизированных человеческим тиреоглобулином, было отмечено патологическое иммунное распознавание тиреоглобулина и плацентарных антигенов антителами к тиреоглобулину, что сопровождалось снижением массы плода и плаценты, приводило к остановке развития беременности [13].

Результаты ряда исследований на животных свидетельствуют также о роли фетального микрохи-меризма, т.е. о присутствии фетальных клеток в кровотоке, органах и тканях женщины (в том числе в ЩЖ), которые могут многие годы персистировать в ее организме и служить не только триггером развития аутоиммунных заболеваний ЩЖ, но и фактором ранних репродуктивных потерь [5, 9]. Согласно другой гипотезе, присутствие высоких уровней АТ-ЩЖ может быть причиной развития субклинического гипотиреоза, способствующего снижению фертиль-ности или приводящего к самопроизвольному выкидышу на ранних сроках беременности, что может быть связано с неадекватным ответом ЩЖ из-за ее неспособности адаптироваться к изменениям, связанным с повышенными уровнями эстрогенов, таким как гиперстимуляция яичников или беременность [1, 15]. Показано, что у женщин с АИТ и произошедшим самопроизвольным выкидышем средний уровень ТТГ был существенно выше, а уровень свободного Т₄ (fT₄ ) ниже по сравнению с женщинами без АИТ [3, 6].

Третья гипотеза базируется на значительной связи АИТ с бесплодием. Женщины с АИТ субфертильны и беременеют в более позднем возрасте (в среднем на 3-4 года позднее). А старший возраст, как известно, сам по себе является независимым фактором бесплодия и невынашивания беременности [1, 18].

Появились также сообщения о том, что антитиреоидные АТ могут оказывать прямое негативное влияние на качество эмбриона. В ряде исследований было показано, что АТ-ЩЖ обнаруживаются на поверхности преимплантационного эмбриона [12]. Также было выявлено сходное строение антигенов zona pellucida и ткани ЩЖ. Полагают, что zona pellucida может стать мишенью для АТ-ЩЖ, что существенно снижает число эмбрионов хорошего качества, частоту оплодотворения и соответственно частоту наступления беременности у женщин с высокими уровнями антитиреоидных АТ. Пациенткам с высокими уровнями АТ-ЩЖ и повторными неудачными попытками ЭКО рекомендуют проведение оплодотворения методом ICSI, который исключает непосредственое взаимодействие сперматозоидов и zona pellucida, что может улучшить исходы программ ВРТ [12, 14, 20].

Аргументы этих гипотез не противоречат друг другу, и, скорее всего, повышенный риск бесплодия и ранних репродуктивных потерь у женщин с АИТ обусловлен множеством факторов.

Тем не менее скрининг на АТ-ЩЖ у женщин с бесплодием необходим для выявления пациенток с риском развития гипотиреоза, низкой эффективностью лечения в программах ВРТ и ранними репродуктивными потерями.

Гипотиреоз - клинический синдром, обусловленный дефицитом гормонов ЩЖ в организме. У женщин гипотиреоз диагностируют в 6 раз чаще, чем у мужчин.

Общая распространенность первичного манифестного гипотиреоза в популяции составляет 0,2-2%, примерно 7-10% среди женщин и 2-3% среди мужчин. В группе женщин старшего возраста распространенность всех форм гипотиреоза может достигать более 12%. На долю вторичного гипотиреоза приходится не более 1%. Распространенность гипотиреоза (манифестного и субклинического) у женщин с бесплодием, по данным зарубежных исследователей, колеблется в пределах 2-34%. По нашим данным, у 9,4% женщин с бесплодием выявлен гипотиреоз в исходе АИТ, в том числе манифестный - у 4 (0,8%), субклинический - у 43 (8,6%) пациенток.

Как и недостаточность других гипофиззависимых эндокринных желез, гипотиреоз подразделяют на первичный (тиреогенный), вторичный (гипофизарный) и третичный (гипоталамический). Наибольшее клиническое значение и распространенность имеет первичный гипотиреоз, развившийся вследствие деструкции самой ЩЖ. Чаще всего первичный гипотиреоз развивается в исходе АИТ, реже - после операций на ЩЖ и терапии радиоактивным йодом. Вторичный и третичный гипотиреоз, развивающийся вследствие дефицита ТТГ и тиреотропин-рилизинг гормона, наблюдает редко, его дифференциальная диагностика в клинической практике представляет значительные трудности, в связи с чем его часто объединяют термином «центральный (гипоталамо-гипофизарный) гипотиреоз». Причины центрального гипотиреоза: разрушение или недостаток клеток, продуцирующих ТТГ и(или) тиреотропин-рилизинг гормон вследствие патологии гипоталамо-гипофизарной области; нарушения синтеза ТТГ и тиреотропин-рилизинг гормона, обусловленного либо мутациями генов рецептора тиреотропин-рилизинг гормона, р-субъединицы ТТГ, гена Pit-1, либо медикаментозными или токсическими воздействиями на гипоталамо-гипофизарную область. Центральный гипотиреоз в подавляющем большинстве случаев сочетается с недостаточностью других тропных функций аденогипофиза, т.е. встречается при гипопитуитаризме. Первичный гипотиреоз в исходе АИТ может сочетаться с другими органоспецифическими аутоиммунными эндокринными заболеваниями в рамках аутоиммунного полигландулярного синдрома II типа, наиболее распространенными вариантами которого являются синдром Шмидта (АИТ в сочетании с первичным гипокортицизмом) и синдром Карпентера (АИТ в сочетании с сахарным диабетом I типа).

У женщин репродуктивного возраста наиболее часто диагностируют первичный гипотиреоз, развившийся из-за деструкции самой ЩЖ, обусловленной АИТ.

Диагностика нарушений функции ЩЖ базируется на ведущей роли лабораторных исследований, так как симптомы как гипотиреоза, так и тиреотоксикоза многообразны, неспецифичны и ни один из них не является патогномоничным. В связи с этим современные подходы к диагностике тиреоидной дисфункции основываются на положении, что решающую роль в диагностике нарушений функции ЩЖ играют лабораторные тесты с учетом данных клинической картины.

Показатель первого уровня - концентрация ТТГ. В норме при эутиреоидном состоянии концентрация в крови ТТГ составляет 0,4-4,0 мЕд/л. Если концентрация ТТГ находится в этих пределах, гипотиреоз исключен. При повышении ТТГ (>4,0 мЕд/л) с целью верификации диагноза гипотиреоза, определения уровня поражения и степени его тяжести исследуют концентрацию ТТГ и свободного тироксина (fТ₄ ) в сыворотке крови.

По степени тяжести первичный гипотиреоз подразделяют на:

Вторичный или третичный (центральный гипотиреоз) - нормальное или сниженное содержание ТТГ (редко незначительное повышение) и снижение концентрации fТ₄

Исследование содержания антитиреоидных АТ к тиреоглобулину или тиреопероксидазы (ТПО) позволяет установить причину гипотиреоза и прогнозировать переход субклинического гипотиреоза в манифестный (особенно во время беременности и(или) при СГЯ). Повышение концентрации АТ-ТПО и(или) антител к тиреоглобулину свидетельствует об АИТ как причине первичного гипотиреоза. При субклиническом гипотиреозе наличие антитиреоидных АТ является фактором прогноза перехода его в манифестный гипотиреоз. Антитела к тиреоглобулину уступают по диагностической значимости АТ-ТПО, так как изолированно встречаются достаточно редко. Носительство АТ-ЩЖ без нарушения функции ЩЖ не требует лечения. Исследование динамики уровня АТ-ЩЖ с целью оценки развития и прогрессирования АИТ не имеет диагностического и прогностического значения.

Определение с целью диагностики гипотиреоза концентрации общего Т₄ (связанный с транспортными белками + свободный биологически активный гормон), довольно распространенное в практике акушеров-гинекологов, имеет значительно меньшее диагностическое значение. Это связано с тем, что на концентрации общего Т₄ отражаются любые колебания и связывающей способности транспортных белков, в первую очередь тироксинсвязывающего глобулина. Определение концентрации Т₃ с целью диагностики гипотиреоза также не показано, так как обычно этот показатель изменяется однонаправленно с Т₄ , хотя нередко Т₃ остается нормальным при уже сниженном Т₄ . Это обусловлено тем, что при гипотиреозе интенсифицируется продукция более активного Т₃ как самой ЩЖ, так и усиливается периферическая конверсия

Патогенез нарушений менструальной и репродуктивной функции при гипотиреозе не вполне изучен. Ключевое значение при гипотиреозе имеет дефицит тиреоидных гормонов, которые необходимы для обеспечения основного обмена, тканевого дыхания и клеточного роста большинства активно функционирующих клеток и тканей, в том числе всех без исключения структур репродуктивной системы. Существенное значение имеет развивающееся при гипотиреозе уменьшение уровня секс-стероидсвязывающего глобулина, что приводит к снижению концентраций общих и связанных фракций тестостерона и эстрадиола в плазме крови, в то время как свободные фракции этих гормонов повышаются. Повышение концентрации свободных фракций андрогенов способствует нередкому сочетанию гипотиреоза с андрогензависимой дермопатией.

Гипофункция ЩЖ приводит к нарушению биосинтеза и периферического метаболизма эстрогенов с образованием их менее активных фракций, не обеспечивающих адекватного механизма обратной связи в регуляции секреции гонадотропинов. Уровень гонадотропинов при гипотиреозе, как правило, не изменен. Длительно существующий некомпенсированный гипотиреоз приводит к снижению либидо, хронической ановуляции и дисфункциональным маточным кровотечениям. Длительный дефицит тиреоидных гормонов может привести к развитию вторичной гиперпролактинемии, галак-тореи, олигоменореи или аменореи, хронической ановуляции, характерных для гиперпролактинемического гипогонадизма (синдром Ван-Вика- Хеннеса-Росса). Эти нарушения связаны с гиперпродукцией гипоталамусом тиреотропин-рилизинг гормона, что способствует увеличению выработки гипофизом не только ТТГ, но и ПРЛ. Кроме того, дефицит Т₃ нарушает образование дофамина, необходимого для нормальной импульсной секреции ГнРГ. Длительная стимуляция аденогипофиза по механизму обратной связи приводит к его увеличению за счет тиреотрофов и реже за счет пролактотрофов, что способствует формированию вторичной аденомы гипофиза, которая может подвергаться обратному развитию на фоне стойкой компенсации гипотиреоза. Определенное значение в патогенезе нарушений менструального цикла при гипотиреозе имеют изменения в системе гемостаза, связанные со снижением продукции VII, VIII, IX и XI факторов свертывания крови.

Распространенность нарушений менструального цикла при первичном гипотиреозе значительно варьирует, составляя, по разным данным, 23,4-70%, однако полагают, что нарушения менструального цикла при гипотиреозе встречаются примерно в 3 раза чаще, чем в общей популяции женщин репродуктивного возраста. Наиболее распространенные нарушения менструального цикла - олигоменорея, полименорея, меноррагия, стойкая аменорея.

Отмечена зависимость характера и структуры нарушений менструального цикла от степени выраженности и компенсации гипотиреоза.Традиционно гипотиреоз считали возможной причиной женского бесплодия. Однако современные методы гормонального исследования позволяют выявлять минимальный дефицит тирео-идных гормонов, который в ряде случаев может не препятствовать наступлению беременности. Длительно некомпенсированный манифестный гипотиреоз, как правило, приводит к бесплодию вследствие овуляторной дисфункции, в то время как при субклиническом гипотиреозе овуляция и оплодотворение часто не нарушены, но у этих женщин повышен риск невынашивания беременности, особенно у женщин с высокими уровнями АТ-ТПО [6, 11, 16].

У беременных с некомпенсированным гипотиреозом велика вероятность развития ранних и поздних акушерских осложнений: самопроизвольного прерывания беременности; анемии; гестационной гипертензии; отслойки плаценты; послеродовых кровотечений.Некомпенсированный гипотиреоз у беременной приводит к развитию неблагоприятных неона-тальных исходов: преждевременных родов; низкой массы тела новорожденных; респираторного дистресс-синдрома; фетальной и перинатальной смертности. У потомства, рожденного от матерей с некомпенсированным гипотиреозом, отмечено снижение индекса интеллектуального развития (IQ) и познавательных способностей [1, 4, 19].

Таким образом, выявление и адекватную компенсацию гипотиреоза необходимо проводить на этапе планирования беременности и перед проведением программ ВРТ у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности.

При выявленном гипотиреозе у женщин с бесплодием необходимо использование заместительной терапии препаратами левотироксина натрия (L-тироксин*, Эутирокс*) из расчета 1,6-1,8 мкг/кг массы тела. Проведение программ ВРТ возможно только при условии достижения стойкой компенсации гипотиреоза (уровень ТТГ <2,5 мЕд/л). Низконормальный уровень ТТГ до зачатия снижает риск его повышения в I триместре беременности. При наступлении беременности повышается потребность в левотироксине натрия, и его доза должна быть увеличена на 25-30% сразу при подтверждении беременности по положительному тесту. Степень увеличения дозы левотироксина натрия, которая во время беременности обеспечит поддержание нормального уровня ТТГ, значительно индивидуально варьирует и зависит от этиологии гипотиреоза, а также от уровня ТТГ до наступления беременности.

Адекватной компенсации гипотиреоза соответствует поддержание уровня ТТГ у беременной в соответствии с триместр-специфическими референсными диапазонами: в I триместре 0,1- 2,5 мЕд/л; во II триместре 0,2-2 мЕд/л; в III триместре 0,3-3 мЕд/л [19].

У женщин с гипотиреозом, получающих заместительную терапию левотироксином натрия, уровень ТТГ рекомендуется определять 1 раз в 4 нед в первой половине беременности, поскольку именно в это время чаще всего требуется изменение дозы препарата. В дальнейшем мониторинг адекватности дозы левотироксина натрия осуществляется по уровню ТТГ и fT₄ не реже чем 1 раз в 30-40 дней в течение беременности.

Препараты левотироксина натрия принимаются ежедневно утром натощак за 30 мин до завтрака. Учитывая, что некоторые лекарства могут значительно снижать биодоступность левотироксина натрия (например, кальция карбонат, препараты железа), прием любых других препаратов следует по возможности перенести на 4 ч после приема левотироксина натрия. При определении содержания fТ₄ у беременных, находящихся на заместительной терапии левотироксином натрия, перед забором крови для гормонального анализа не следует принимать препарат, поскольку в этом случае результаты исследования будут завышены. При исследовании только уровня ТТГ прием левотироксина натрия не отражается на результатах исследования.

При манифестном гипотиреозе, впервые выявленном во время беременности (когда уровень ТТГ превышает триместр-специфические референсные диапазоны и определяется сниженный уровень fТ₄ или когда уровень ТТГ превышает 10 мЕд/л независимо от уровня fТ₄ ), женщине сразу назначается полная заместительная доза левотироксина натрия (2,3 мкг/кг веса) без ее постепенного увеличения, принятого для лечения гипотиреоза вне беременности.

Женщинам с субклиническим гипотиреозом при наличии циркулирующих АТ-ТПО показана заместительная терапия левотироксином натрия. У женщин с эутиреозом и носительством АТ-ТПО, которые не получают левотироксин натрия, необходим мониторинг функции ЩЖ каждые 4 нед в первой половине беременности и хотя бы 1 раз между 26-й и 32-й неделями. У женщин с гипотиреозом, получающих заместительную терапию левотироксином натрия, уровень ТТГ между 26-й и 32-й неделями беременности необходимо оценить как минимум однократно. После родов доза левотироксина натрия должна быть уменьшена до той, которую пациентка принимала до беременности. Уровень ТТГ следует дополнительно определить через 6 нед после родов.

Изолированная гестационная гипотироксинемия (сниженный уровень fТ₄ при нормальном ТТГ) во время беременности лечения не требует.

В процессе лечения пациенток с адекватно компенсируемым гипотиреозом нет необходимости проводить какие-либо другие исследования, такие как динамическое УЗИ плода, антенатальные тесты и(или) определение каких-либо показателей в пуповинной крови, если для них нет акушерских показаний.

Тиреотоксикоз - клинический синдром, вызванный стойкой патологической гиперсекрецией гормонов ЩЖ. Под термином «гипертиреоз» понимают повышение функциональной активности ЩЖ, которое может быть как патологическим (тиреотоксикоз), так и физиологическим (например, при беременности).

Распространенность тиреотоксикоза в популяции составляет 0,5-1,5%, причем он манифестирует в молодом и среднем возрасте и у женщин встречается в 10 раз чаще, чем у мужчин. У женщин репродуктивного возраста в регионах с легким и умеренным дефицитом йода, к которым принадлежат г. Москва и Московская область, а также большинство регионов Российской Федерации, основной причиной тиреотоксикоза является БГ (диффузный токсический зоб), распространенность которой в этой возрастной группе составляет в среднем 1%. Реже причинами развития тиреотоксикоза являются токсическая аденома, многоузловой токсический зоб и тиреоидиты.

БГ - это системное аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие выработки стимулирующих АТ к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ), характеризующееся стойкой патологической гиперсекрецией тиреоидных гормонов, как правило, диффузным увеличением ЩЖ в сочетании с экстратиреоидной патологией (эндокринная офтальмопатия, претибиальная микседема, акропатия). В развитии БГ имеет значение наследственная предрасположенность и, вероятнее всего, полигенный тип наследования, о чем свидельствует выявление циркулирующих аутоантител к ЩЖ у 50% близких родственников пациентов с БГ, частое обнаружение у больных гаплотипа HLA DR3 (аллели DRB1*03 04-DQB1*02-DQA1*05 01), нередкое сочетание с другими аутоиммунными заболеваниями. Сочетание БГ с аутоиммунной хронической надпочечниковой недостаточностью (болезнью Аддисона), сахарным диабетом 1-го типа, а также другими аутоиммунными эндокринопатиями обозначается как аутоиммунный полигландулярный синдром 2-го типа. Наряду с генетической предрасположенностью определенное значение в развитии БГ придают психосоциальным и средовым факторам, однако основная роль принадлежит нарушению функционирования различных звеньев иммунной системы.

В патогенезе БГ основное значение придают образованию стимулирующих аутоантител к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ), которые связываются с рецептором ТТГ, приводят его в активное состояние, запускают внутриклеточные системы, которые стимулируют захват ЩЖ йода, синтез и высвобождение тиреоидных гормонов, пролиферацию тироцитов. В результате развивается синдром тиреотоксикоза, доминирующий в клинической картине БГ.

По степени тяжести тиреотоксикоз подразделяют на:

Гипертироксинемия повышает чувствительность гонадотрофов к ГнРГ, и базальные уровни гонадотропинов часто повышены. Снижение объема менструальной кровопотери может быть связано с эффектами факторов свертывания крови, включая фактор VIII. Несмотря на указанные метаболические изменения, у женщин с гипертиреозом овуляция не нарушается, о чем свидетельствуют результаты биопсий эндометрия, произведенных в середине лютеиновой фазы менструального цикла.

Полагают, что тиреотоксикоз в меньшей степени, чем гипотиреоз, приводит к снижению фертильности у женщин. Об этом свидетельствуют результаты проведенного нами тиреоидного скрининга, выявившего тиреотоксикоз лишь у 0,6% женщин с бесплодием. Тем не менее результаты обследования пациенток с тиреотоксикозом, наблюдавшихся в клинике эндокринологии, показали, что манифестация тиреотоксикоза закономерно приводит к изменению характера менструального цикла. Частота и степень нарушения менструального цикла увеличиваются с нарастанием тяжести тиреотоксикоза. У пациенток с БГ, которая является основной причиной тиреотоксикоза у женщин репродуктивного возраста, нарушения менструального цикла отмечаются в 2,5 раза чаще, чем у здоровых женщин. Характер нарушений менструального цикла различен. Чаще отмечается олигоменорея, гипоили гиперменорея, в некоторых случаях отмечается аменорея. Наступление беременности на фоне БГ возможно, но ассоциировано с неблагоприятными репродуктивными исходами и определяется степенью компенсации тиреотоксикоза. Частота и структура причин бесплодия у женщин с БГ практически не отличаются от данных эпидемиологических исследований: трубно-перитонеальный фактор - 59%; мужской фактор - 40,1%; эндокринное бесплодие - 36,4%; НГЭ - 13,6%; идиопатическое бесплодие - 4,5% [3]. Полученные данные свидетельствуют о том, что БГ, являясь эндокринным заболеванием, не вносит существенный вклад в развитие эндокринного бесплодия. Тем не менее результаты оценки параметров овариального резерва у пациенток с БГ и женщин без патологии ЩЖ продемонстрировали значимое увеличение концентрации ФСГ в плазме крови до 13,6±3,1 МЕ/л и снижение уровня ингибина B до 36,3±5,4 пг/мл (р <0,05). Низкий и очень низкий уровень АМГ у больных с БГ выявляется в 3 раза чаще, чем в контрольной группе (32,5 и 11,8%, р <0,05). Отмечено также достоверное снижение среднего числа антральных фолликулов у пациенток с БГ по сравнению с контролем (4,28±2,44 и 6,8±2,7 мм, р <0,05). Выявленные данные свидетельствуют о снижении овариального резерва у пациенток с БГ.

Важно отметить, что исходы беременностей, наступивших до манифестации БГ, существенно не отличались от популяционных данных. Напротив, исходы беременностей, наступивших на фоне БГ, зависели от компенсации тиреотоксикоза и оказались неблагоприятными в 66,6% случаев при некомпенсированном гипертиреозе (самопроизвольный выкидыш - 53,8%, неразвивающаяся беременность - 12,8%). Частота преждевременных родов составила 12,8%. Лишь в 2,6% случаев беременности, протекавшие на фоне некомпенсированного тиреотоксикоза, завершились срочными родами.

При проведении адекватной тиреостатической терапии срочными родами завершились 70,6% беременностей, преждевременными родами - 5,9% беременностей. Неблагоприятные исходы на фоне компенсации тиреотоксикоза наблюдались в 5 раз реже: частота самопроизвольного выкидыша составила лишь 11,8% [3].

Женщины с подозрением на тиреотоксикоз должны подвергаться полному специальному лабораторному обследованию и получить адекватное лечение, особенно на этапе планирования беременности, чтобы минимизировать риск развития как акушерских осложнений (артериальной гипертензии, преэклампсии, преждевременной отслойки плаценты, преждевременных родов, спонтанного аборта, анемии, сердечной недостаточности, тирео-токсического криза), так и осложнений со стороны плода (низкой массы тела, фетального и неонатального тиреотоксикоза, внутриутробной задержки развития плода, пороков развития и антенатальной гибели плода) [1, 4, 6, 11, 19].

Учитывая высокий риск акушерских осложнений на фоне БГ и четкую зависимость исходов беременности от коррекции заболевания, планирование беременности и программ ВРТ возможно только после достижения состояния стойкого эутиреоза. Вопрос об адекватном методе лечения БГ решает эндокринолог, но при выборе метода лечения следует учитывать возраст и репродуктивные планы женщины.

В настоящее время используются три основных метода лечения БГ: терапия тиреостатиками; оперативное лечение и терапия радиоактивным йодом-131.

Главными недостатками тиреостатической терапии являются высокая частота рецидивов (60,4%) и продолжительность лечения (12-18 мес). Если проводится тиреостатическая терапия, планировать беременность или программы ВРТ возможно не ранее чем через 6 мес после окончания лечения, чтобы убедиться в сохранении эутиреоидного состояния.

Применение радикальных методов лечения БГ (тиреоидэктомия или терапия радиоактивным йодом) обеспечивает удаление из организма ЩЖ как мишени для аутоантител, стимулирующих рТТГ, что делает невозможным развитие рецидива БГ, а следовательно, радикальные методы лечения БГ предпочтительнее консервативной тиреостатической терапии.

После терапии радиоактивным йодом планирование программ ВРТ возможно через 9-12 мес после окончания лечения, в течение которых необходимо использовать контрацепцию.

Оперативное лечение может быть использовано при наличии узловых образований в ЩЖ и большого объема ЩЖ. Преимуществом оперативного лечения является возможность планирования беременности или проведения программ ВРТ в кратчайшие сроки после коррекции послеоперационного гипотиреоза.

При выборе адекватного метода терапии БГ у женщин с бесплодием следует учитывать параметры овариального резерва. Применение консервативной тиреостатической терапии возможно лишь при сохраненном овариальном резерве. При снижении параметров овариального резерва необходимо использовать радикальные методы лечения БГ (оперативное лечение и терапию радиоактивным йодом-131).

Эффективное восстановление репродуктивной функции на современном этапе развития медицины практически невозможно без использования методов ВРТ, позволяющих преодолеть любые формы бесплодия. Совершенствование программ ВРТ, а также синтез и внедрение в клиническую практику прямых и непрямых индукторов овуляции позволили увеличить частоту наступления беременности от 30 до 80% при бесплодии различного генеза [2]. Эффективность ВРТ и благоприятный прогноз беременности после ЭКО определяются многими факторами, в числе которых нормальная функция ЩЖ имеет большое значение. Оценка функционирования гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы при проведении программы ЭКО важна для того, чтобы, с одной стороны, оценить влияние контролируемой стимуляции суперовуляции и последующей гормональной поддержки на функционирование ЩЖ в норме и при нарушениях ее функции, а с другой - проанализировать влияние патологии ЩЖ на эффективность программ ВРТ. Так, опубликованы данные о развитии тиреотоксического криза при введении овуляторной дозы ХГЧ в программе ЭКО у женщин с субклиническим тиреотоксикозом, что могло быть вызвано перекрестной стимуляцией ХГЧ рецептора ТТГ. Полагают, что как гипо-, так и гиперфункция ЩЖ являются факторами низкой результативности стимуляции суперовуляции в программе ЭКО. У женщин с неудачными попытками программы ЭКО отмечены повышенные по сравнению с контролем уровни ТТГ и высокая распространенность носительства АТ-ЩЖ [3], что позволяет считать эти показатели важными факторами прогноза эффективности программ ВРТ.

В настоящее время ЭКО проводят главным образом в режиме контролируемой стимуляции суперовуляции, что значительно повысило ее эффективность, но в то же время привело к наступлению многоплодных беременностей в 25-30% случаев, которые нередко являются причиной самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов и рождения детей с низкой массой тела. Индукция овуляции сопровождается одновременным ростом нескольких, а иногда многих фолликулов в отличие от спонтанного цикла и соответственно образованием множества желтых тел. Эти гормонально-активные структуры секретируют гормоны, концентрация которых в десятки раз превышает физиологические. Повышенная секреция половых стероидов сохраняется длительное время после отмены индуктора овуляции, что в ряде случаев приводит к существенному изменению гомеостаза в организме женщины. ИБ, наступившая в результате применения индукторов овуляции в программах ВРТ в отличие от спонтанной характеризуется выраженным гормональным дисбалансом в I триместре, что является следствием стимуляции суперовуляции. Течение ранних сроков ИБ происходит на фоне высоких нефизиологических концентраций стероидных гормонов, вырабатываемых гиперстимулированными яичниками, и сопровождается повышенной частотой осложнений (синдрома гиперстимуляции яичников, многоплодия, ранних репродуктивных потерь), нарушением всех звеньев гомеостаза, в том числе гипофизарно-тиреоидной системы, что требует активного динамического наблюдения за состоянием женщины. Выраженная гормональная нагрузка, связанная с использованием прямых и непрямых индукторов овуляции, препаратов аналогов ГнРГ, эстрогенов и прогестерона, может неблагоприятно отразиться на функции ЩЖ, особенно у женщин с тиреоидной патологией [3].

Стимуляция суперовуляции в программах ВРТ существенно отражается на метаболизме тиреоидных гормонов. Характер изменений функции ЩЖ в динамике индуцированного цикла и ранние сроки ИБ зависят от исходного состояния ЩЖ, степени овариальной гиперстимуляции в программе ЭКО и количества плодов. Результаты оценки функции ЩЖ в динамике ИБ показали, что стимуляция суперовуляции в программах ЭКО приводит к гиперстимуляции ЩЖ, о чем свидетельствует достоверное повышение уровня ТТГ в 1,5-2 раза ко дню переноса эмбрионов по сравнению с исходными. У женщин без патологии ЩЖ гиперстимуляция ЩЖ носит транзиторный характер, что не требует заместительной терапии. Гиперстимуляция ЩЖ у женщин с носительством АТ-ТПО приводит к относительной гипотироксинемии (низконормальный уровень fТ₄ ) вследствие снижения резервных возможностей ЩЖ, пораженной аутоиммунным процессом. У пациенток с исходно компенсированным гипотиреозом на фоне стимуляции суперовуляции уровень T₄ может не достигать должного для ранних сроков беременности повышения, что отражается на эффективности программ ВРТ. Это является основанием для увеличения дозы левотироксина натрия при компенсированном гипотиреозе до начала программ ВРТ, особенно у молодых женщин с предполагаемым нормальным и гиперответом яичников на гонадотропную стимуляцию.

У беременных с компенсированным гипотиреозом до начала программы ЭКО уже на 5-6-й нед ИБ отмечается существенное повышение уровня ТТГ, что является основанием для более раннего, чем принято при спонтанной беременности, повышения дозы левотироксина натрия (примерно на 50%). У этих женщин уровень fТ₄ сначала умеренно снижен как отражение гиперстимуляции неполноценной ЩЖ, затем после увеличения дозы левотироксина натрия постепенно восстанавливается к 10-12-й нед, а с 20-й нед и вплоть до исхода беременности достоверно превышает аналогичный показатель в группе с АТ, что свидетельствует об адекватной компенсации гипотиреоза.

В программе ЭКО у 30% женщин с тяжелой формой СГЯ и отсутствием исходной патологии ЩЖ развивается субклинический гипотиреоз, обусловленный супрафизиологическими концентрациями эстрогенов. Повышение уровня ТТГ по сравнению с исходным показателем было отмечено через 2 нед после переноса эмбрионов, что соответствовало периоду манифестации клинической симптоматики СГЯ. К 7-й нед беременности уровень ТТГ несколько снижался, однако по-прежнему превышал исходные показатели. Полная нормализация уровня ТТГ отмечалась лишь к 14-й нед беременности. В связи с этим у беременных с СГЯ динамическое исследование функции ЩЖ следует проводить до полного купирования симптомов СГЯ, при уровне ТТГ >2,5 мЕд/л показано назначение левотироксина натрия под динамическим контролем ТТГ и fТ₄ .

У 15,7% женщин без патологии ЩЖ в I триместре ИБ отмечаются сниженные или даже подавленные уровни ТТГ в сочетании с высоконормальными или повышенными уровнями fТ₄ , что в 2 раза превышает аналогичный показатель при спонтанной беременности (7,7%, р <0,05), а при многоплодной беременности они встречаются в 3,5 раза чаще, чем при беременности одним плодом (27,5, 7,3%, p <0,05).

Этот лабораторный феномен называют транзиторным гестационным гипертиреозом. Транзиторный гестационный гипертиреоз - транзиторное снижение или подавление уровня ТТГ в сочетании с повышенными уровнями Т₄ и(или) fT₄ при отсутствии сывороточных маркеров аутоиммунной патологии ЩЖ. Развитие транзиторного гестационного гипертиреоза связывают с высокими уровнями ХГЧ, пик которых приходится на 10-12 нед беременности. ХГЧ, продуцируемый плацентой, являясь гормоном, гомологичным ТТГ (одинаковые а-субъединицы, разные р-субъединицы), в больших количествах способен оказывать ТТГ-подобные эффекты, приводя к стимуляции ЩЖ продукции тиреоидных гормонов, что по механизму обратной связи вызывает снижение или подавление уровня ТТГ [1, 11]. Этот феномен может встречаться при пузырном заносе и хориокарци-номе. Одной из причин его развития может быть мутация гена ТТГ-рецептора. Его следует дифференцировать с БГ (при уровне ТТГ <0,1 мЕд/л следует оценить анамнез, исследовать уровни Т_4св , Т_3св и АТ-рТТГ). Клинически он может сочетаться с выраженным ранним токсикозом беременных (рвота, приводящая к снижению массы тела, признаки дегидратации, нарушение электролитного баланса, кетонурия), что требует проведения общепринятой терапии раннего токсикоза беременных - симптоматической и инфузионной терапии [3].

Указанные особенности функции ЩЖ в программе ЭКО свидетельствуют о том, что скрининг патологии ЩЖ должен стать обязательным элементом алгоритма обследования бесплодных супружеских пар перед проведением программ ВРТ и в динамике ИБ.

Негативное влияние нарушений функции ЩЖ на репродуктивное здоровье женщины, развитие плода и новорожденного привело к повышенному вниманию ряда международных Тиреоидологических ассоциаций к вопросам скрининга на нарушения функции ЩЖ во время беременности. Несмотря на то что на сегодняшний день недостаточно доказательных данных как за, так и против проведения всеобщего скрининга нарушений функции ЩЖ во время беременности, в итоговых клинических рекомендациях «Диагностика и лечение нарушений функции ЩЖ во время беременности и в послеродовом периоде», принятых в 2011 г. [4, 19], подчеркнута целесообразность проведения скрининга (определение уровня ТТГ в ранние сроки беременности) у женщин следующих групп риска:

Таким образом, аутоиммунные заболевания ЩЖ часто встречаются у женщин с бесплодием и оказывают существенное влияние на репродуктивную функцию. Несмотря на то что в общей структуре женского бесплодия патология ЩЖ, как единственная его причина, занимает достаточно скромное место и фертильность может сохраняться даже при явных нарушениях функции ЩЖ, важно отметить, что те или иные патологические феномены со стороны ЩЖ (носительство АТ-ЩЖ, которое может быть фактором риска ранних репродуктивных потерь и неблагоприятных исходов программ ВРТ) очень часто сопутствуют заболеваниям, являющимся основной причиной бесплодия (генитальный эндометриоз, СПКЯ, снижение овариального резерва). В связи с этим оценка функции ЩЖ и АТ-ТПО необходима при любых нарушениях репродуктивной функции (бесплодие, невынашивание беременности), а наступление беременности у женщин с патологией ЩЖ требует существенной коррекции проводимой терапии.

Крайне важны раннее выявление и своевременная коррекция патологии ЩЖ у женщин с бесплодием, планирующих проведение программ ВРТ.

Ниже представлены основные принципы диагностики и тактика ведения женщин с патологией ЩЖ в программе ЭКО, основанные на собственном опыте и данных международных клинических рекомендаций [4, 19] и изложенные в соответствующих алгоритмах (рис. 5-1, 5-2).

После терапии радиоактивным йодом проведение программ ВРТ возможно лишь через 9-12 мес после окончания лечения, в течение которых необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

Для пациенток старшего репродуктивного возраста методом выбора лечения БГ является тиреоидэктомия, позволяющая при условии полной компенсации послеоперационного гипотиреоза планировать проведение программ ВРТ в максимально ранние сроки.

Список литературы

А.А. Попов, Т.А. Назаренко, О.С. Балахонцева, А.А. Федоров

Сактосальпинкс - заболевание маточной трубы/ труб, когда труба расширяется и в ее просвете скапливается жидкость.

Гидросальпинкс - скопление серозного содержимого в просвете маточной трубы.

Пиосальпинкс - гнойное содержимое в просвете маточной трубы.

Гематосальпинкс - геморрагическое содержимое в просвете трубы.

Наиболее часто в клинической практике встречаются именно гидросальпинксы, поэтому термины «гидро-» и «сактосальпинкс» употребляются как синонимы, что с позиций строгой терминологии не вполне верно, но в практическом смысле не является большой ошибкой.

Сактосальпинкс может быть односторонним и двусторонним, также вентильным, когда имеется сообщение между трубой и полостью малого таза, и обтурационным, когда труба запаяна в ампулярном отделе (рис. 6-1).

Частота встречаемости сактосальпинксов у женщин программ ЭКО достигает 5-10% (Кулаков В.И., Волков Н.И., Волосенок И.В., 2005). Считается, что формирование сактосальпинксов связано с перенесенными женщиной инфекционно-воспалительными процессами органов малого таза, что, по сути, верно (Сухих Г.Т., Назаренко Т.А., 2010). Парадоксом является тот факт, что в клиники ЭКО обращаются женщины, перенесшие неоднократные реконструктивно-пластические операции на маточных трубах. В этих ситуациях трудно понять, какими маточные трубы были изначально и были ли они изменены, т.е. мы сталкиваемся уже с последствиями проведенных вмешательств. И вот пациентка провела три операции по восстановлению проходимости маточных труб, после каждой из них ей внушали, что уж теперь все доделали и обязательно наступит беременность, а в клинике ЭКО говорят, что трубы надо удалить, они мешают проведению программы. Предстоит четвертая операция. Грустная, но типичная история, которая вполне обоснованно порождает недоверие к профессиональной квалификации врача.

Реконструктивно-пластические операции на маточных трубах проводить можно, если есть шансы на восстановление полноценной трубы. Это решает хирург при проведении операции. Если же труба значительно изменена, выглядит в виде «мешка», заполненного жидкостью, то такую трубу следует удалить. Получить согласие женщины на удаление маточной трубы или обеих труб при их выраженной неполноценности не всегда бывает просто. Врач должен убедительно и квалифицированно объяснить ситуацию пациентке и шансы на самостоятельную беременность после проведенной реконструктив-но-пластической операции. Если у пациентки есть шансы забеременеть, то они, как правило, реализуются в первые после операции 6-12 мес. При отсутствии беременности в этот период времени следует проводить программу ЭКО. Повторные реконструк-тивно-пластические операции на маточных трубах нецелесообразны, и проводить их категорически не рекомендуется.

Вряд ли будут эффективны реконструктивно-пла-стические операции на маточных трубах при наличии сочетанных форм бесплодия, при выявленной патоспермии, а также у женщин старшего возраста.

На рис. 6-2 и 6-3 (см. цветную вклейку) представлены интраоперационные ситуации, когда маточные трубы следует удалить.

Существуют противоположные тенденции - удалять маточные трубы перед программой ЭКО в любых случаях. Мы противники этой точки зрения и считаем, что трубы надо удалять по показаниям, при наличии изменений, препятствующих имплантации и вынашиванию беременности.

Хотелось бы затронуть вопрос сохранения маточной трубы при внематочной беременности. Некоторое время назад туботомия, удаление плодного яйца и оставление маточной трубы, была распространенной тактикой хирургического лечения внематочной беременности. Ряд специалистов считали, что это способствует сохранению кровоснабжения яичника и благотворно влияет на его дальнейшую функцию (Кулаков В.И., Волков Н.И., Волосенок И.В., 2005). Однако доказательных подтверждений этим предположениям не было найдено, а частота повторных внематочных беременностей оказалась внушительной - до 30% (Hulka J.F., Retch H.,1998). Более того, мы не нашли достоверных сведений о частоте маточной беременности при наличии единственной оперированной маточной трубы, в основном женщины подвергались лечению методом ЭКО. В связи с этим мы считаем необходимым удалять маточную трубу при обнаружении в ней плодного яйца.

Диагностика сактосальпинкса осуществляется путем УЗИ органов малого таза, в затруднительных случаях применяют гистеросальпингографию. Затруднения могут возникнуть, как правило, при дифференциальной диагностике с параовариальными кистами или серозоцеле. На рис. 6-4, 6-5 представлены гидросальпинксы, выявленные при проведении УЗИ.

Еще один вопрос, который обсуждался некоторое время назад, - гидросальпинксы каких размеров надо удалять. Некоторые авторы считали, что необходимо проводить тубэктомию при гидросальпинксах более 3 см (Bontis J., Theodorodis Т., 2006). Мы думаем, что это риторическая дискуссия. Если мы видим при УЗИ расширенную маточную трубу, ее следует удалить; если же мы отчетливо не видим, но по каким-то анамнестическим данным предполагаем наличие патологии, то необходимо уточнить состояние маточных труб, сделав гистеросальпингографию.

Общепринятой тактикой на сегодняшний день является удаление маточной трубы при наличии гидросальпинкса, хотя научные данные о негативном влиянии этой патологии на успех программы ЭКО и вынашивание беременности вряд ли можно считать в полной мере убедительными по строгим критериям доказательной медицины.

Однако данные нескольких зарубежных ретроспективных исследований показывают, что наличие гидросальпинкса у пациенток негативно сказывается на репродуктивных результатах в программах ЭКО: частота наступления беременности как в нативных, так и в криоциклах снижается практически в 2 раза; также в 2 раза увеличивается частота самопроизвольных выкидышей на ранних сроках беременности, но при этом вероятность внематочной беременности не увеличивается (Zeyneloglu H.B., Arici A. Olive D.L. 1998; Akman M.A., Garcia J.E., Damewood M.D., 1996; Camus E., Poncelet C., Goffine F., 1999).

Следовательно, радикальная хирургическая тактика является оправданной, так как операция в большинстве случаев является несложной, а рисковать успехом довольно сложной и дорогостоящей программы ЭКО неразумно.

Итак, при обнаружении сактосальпинкса перед программой ЭКО следует сделать лапароскопию и удалить маточную трубу или, если необходимо, обе маточные трубы. Через месяц после операции можно проводить программу ЭКО.

Что делать в тех случаях, когда гидросальпинкс обнаружен во время стимуляции яичников при проведении программы ЭКО?

На этот счет предлагают ряд решений, некоторые из них, на наш взгляд, не являются рациональными. Так, ряд специалистов считают возможным пунктировать гидросальпинкс, назначить антибиотики, продолжить программу, закончив ее переносом эмбрионов (Fouda U.M., Sayed A.M., 2011; Hurst B.S., Tucker K.E., Awoniyi C.A., 2001). Такая тактика, может быть, была оправданна 10-15 лет назад, когда не умели консервировать эмбрионы. Сейчас же вряд ли такие манипуляции целесообразны. Fouda U.M., Sayed A.M. считают, что если в полости матки не определяется жидкость, то эмбрионы можно перенести. Но мы не всегда в момент исследования больной можем видеть жидкость, и это отнюдь не значит, что элементы содержимого трубы не попали или не попадут в полость матки. Да и вообще, допустимо ли столь механистическое отношение к ситуации, когда от этого может зависеть успех лечения?

Мы считаем, что при обнаружении «незапланированного» гидросальпинкса в процессе проведения программы ЭКО нужно закончить программу пункцией фолликулов, получить яйцеклетки, оплодотворить их и консервировать эмбрионы. В «холодном» периоде провести лапароскопию, убрать трубу, затем решать вопрос о достижении беременности.

Что делать в тех случаях, когда гидросальпинкс обнаружен, а операцию провести невозможно или очень опасно?

Это сложные ситуации, и, как правило, они связаны с перенесенными ранее осложненными операциями на органах малого таза и брюшной полости, которые привели к выраженным спаечным процессам, нарушающим анатомические взаимоотношения органов, когда повторное вхождение в живот опасно для здоровья женщины. Нужно ли пытаться любой ценой, пренебрегая рисками, войти в живот и пересечь измененную трубу? Мы думаем, что риск в этих случаях не оправдан. Что же делать? В этих случаях при наличии технических условий возможно трансвагинально пунктировать гидросальпинкс и назначить антибактериальную терапию. Это паллиативные мероприятия, но что мы можем еще предложить?

В 1994 г. австралийскими учеными был разработан контрацептив для необратимой стерилизации женщины (ESSURE) (рис. 6-6, см. цветную вклейку). Смысл этого метода заключается во введении специально созданной спирали трансцервикальным доступом в трубные углы матки (рис. 6-7, см. цветную вклейку; рис. 6-8, 6-9).

На серии рисунков показаны вид спирали и схемы расположения ее в полости матки.

В последние несколько лет у группы ученых возникла идея использовать этот способ для окклюзий устьев маточных труб перед программой ЭКО тем женщинам, у которых выявлены гидросаль-пинксы (Hitkari J.A., Singh S.S., Shapiro H.M., 2007; Galen D.I., Khan N., Richter K.S., 2011). После этого появились предложения об альтернативном хирургическом лечении гидросальпинксов перед программой ЭКО. В качестве преимуществ позиционировались малоинвазивность и безопасность метода, возможность выполнения в амбулаторных условиях и ряд других. Но так ли это на самом деле? Для того чтобы процедура действительно была малоинвазив-ной и безопасной, врач должен иметь значительный опыт выполнения манипуляции, иначе осложнений, довольно серьезных, не избежать. Кроме того, стоимость самой спирали высока, и, самое главное, не нарушает ли наличие инородного тела в трубных углах формирование рецептивного эндометрия и процессов имплантации? Представленные аргументы и сомнения не позволяют считать данный метод альтернативой лапароскопической тубэктомии, а рассматривают его как возможность обтурации маточных труб при отсутствии условий для оперативного вмешательства.

Тем не менее остается неясным влияние спирали на имплантационные свойства эндометрия. Убедительных работ на этот счет мы не встретили. Есть единичные сведения об успешном завершении программы ЭКО после установки ESSURE, но есть и противоположные мнения (Mijatovic V., Dreyer K., Emanuel M.H., 2012; Galen D.I., Khan N., Richter K.S., 2011).

По существу, при наличии гидросальпинкса и невозможности оперативного удаления измененной маточной трубы следует рассмотреть варианты проведения ЭКО на фоне гидросальпинкса и его паллиативного лечения или же предложить введение ESSURE. Это сложный выбор, и что касается нашего мнения, то мы бы отказались от введения спирали, так как никто не показал, что гидросальпинкс «вреднее» наличия контрацептива в трубных углах матки. К счастью, такие ситуации в клинической практике встречаются нечасто.

Список литературы

А.А. Попов, А.А. Федоров, О.С. Балахонцева

Аномалии развития мочеполовой системы у пациенток в программе ЭКО

Определение: под термином «врожденный порок развития» следует понимать возникающие внутриутробно стойкие морфологические изменения органа или всего организма, выходящие за пределы вариаций их строения.

К аномалиям развития женских половых органов относятся врожденные нарушения анатомического строения гениталий в виде: незавершенного органогенеза; отклонения величины, формы, пропорций, симметрии, топографии; наличия образований, не свойственных женской особи в постнатальном периоде.

Аномалии развития матки, как правило, проявляются в виде первичной аменореи, дисменореи, бесплодия, привычного невынашивания беременности на ранних сроках гестации, преждевременных родов и преждевременной отслойки плаценты. Вместе с тем ряд пороков развития никак клинически не проявляется, и зачастую женщина не знает о наличии у нее каких-либо аномалий.

Частота встречаемости

Пороки развития женских половых органов в среднем составляют 4% от всех врожденных аномалий организма человека. Однако в различных исследованиях частота обнаружения пороков развития половых органов варьируется. В наиболее крупной публикации G.F. Grimbizis, 2013 г., обобщающей 5 независимых исследований, показано, что частота выявления аномалий развития матки составляет 4,3%, при этом частота данной патологии у пациенток с бесплодием составляет 3-6%, у пациенток с привычным невынашиванием беременности может достигать 13%.

Частота встречаемости однорогой матки составляет 2,4-13% от всех аномалий развития мюллеровых протоков и составляет 0,06% в исследуемой группе (1). В 44% указанная патология сочетается с аномалиями развития мочевой системы (аплазия или тазовая дистопия почки). Данная патология наименее благоприятна с точки зрения репродуктивного прогноза среди всех аномалий развития матки. При этом частота преждевременных родов составляет 43,3%, эктопической беременности - 4,3%, спонтанного аборта - 34,4%, а в 2% беременность может быть локализована в рудиментарном роге.

Более благоприятным с позиции репродукции считается вариант с полным удвоением матки, составляющим 11% от общего количества пороков матки. В подобной ситуации у пациентки имеется одно или два разделенных перегородкой влагалища, в 25% - одна, а в 75% - две шейки и две равноценные полости матки, заканчивающиеся своей собственной маточной трубой.

При выявлении двух отдельных, но сообщающихся над цервикальным каналом полостей матки устанавливается диагноз «двурогая матка с неполным разделением полости». У 60% пациенток при этой патологии возможно вынашивание беременности до доношенного срока. Значительно хуже репродуктивный прогноз при полном разделении полости матки - так, частота прерывания беременности в данной группе достигает 66%.

Наиболее часто выявляемой формой аномалии развития матки является перегородка полости матки. Перегородка может разделять полость полностью, доходя до шейки матки. В большинстве случаев перегородка прерывается на 8-12 мм выше внутреннего зева. Данную форму патологии необходимо отделять от полного удвоения матки и двурогой матки с полной перегородкой. Информативность и специфичность УЗИ для выявления этой патологии составляют 80-100%. По данным ряда авторов, частота прерывания беременности на ранних сроках при патологии полости матки может достигать 75,4%.

Диагностика пороков развития половых органов может быть затруднена при отсутствии изменений наружных половых органов, адекватном становлении менструального цикла в период менархе, отсутствии клинических проявлений. Достаточно часто порок развития выявляется как находка при обследовании, оперативном лечении или родоразрешении.

Методы диагностики: ультразвуковое исследование, ультразвуковое исследование с контрастированием, магнитно-резонансная томография, рентгенологическое исследование с контрастированием полости матки, эндоскопические методы

Классификация

В настоящее время наиболее часто используется классификация Американского общества фертильности (1997 г.), адаптированная Адамян Л.В. и соавт. (рис. 7-1).

В 2013 г. группой исследователей Европейского сообщества репродукции человека / Европейского сообщества гинекологов-эндоскопистов под руководством G.F. Grimbizis была предложена новая классификация аномалий развития, разделяющая пороки на 4 класса (рис. 7-2).

На представленных рисунках отображены 2 классификации аномалий развития матки. В классификации Американского общества фертильности пороки классифицированы на 7 классов, при этом классификация отражает корреляцию класса аномалии с репродуктивным прогнозом пациентки и исходами беременности. Существуют и недостатки данной систематизации. Описаны аномалии развития, которые не могут быть классифицированы по данной системе. Кроме того, отсутствует четкое разграничение между седловидной (аркуатной) маткой и неполной перегородкой полости матки. Первый класс данной классификации представляет собой «смесь» различных клинических проявлений разной степени сложности, сочетанные аномалии, требующие различного комплексного хирургического лечения. Данные недостатки классификации Американского общества фертильности пересмотрены в классификации Европейского сообщества репродукции человека / Европейского сообщества гинекологов-эндоскопистов. Решением научного комитета вариант аномалии «седловидная (аркуатная) матка» был исключен из классификации и заменен полной и неполной перегородкой полости матки. К данной категории пороков относятся пациентки с деформацией полости матки втяжением более 50% толщины стенки миометрия. Также варианты аномалии, классифицированные ранее как двурогая и удвоенная, в современной классификации обозначены как двуполостная (bicorporeal). В классифкации также отсутствуют аномалии развития влагалища и шейки матки.

Методы лечения

Пороки развития, требующие хирургической коррекции

Перегородка полости матки

Наличие саггитальной перегородки полости матки не является абсолютным показанием к проведению хирургической подготовки к беременности. Пересечение перегородки показано при наличии потерь беременностей в анамнезе на сроке более 12 нед на этапе планирования спонтанной беременности и у всех пациенток при проведении программы ВРТ. Выполнение процедуры возможно монополярным электродом L-образной формы, биполярной петлей, биполярным электродом. Оптимальный метод пересечения перегородки - биполярная гистерорезектоскопия в сочетании с лапароскопической ассистенцией (рис. 7-4, 7-5, см. цветную вклейку).

Особое внимание следует уделить полной саггитальной перегородке полости матки. При пересечении перегородки в шейке матки возможно формирование ИЦН при последующей беременности. В литературе нет статистически достоверных данных о частоте формирования подобной патологии, однако обширный клинический опыт МОНИИАГ располагает подобными примерами.

Мы считаем, что при наличии перегородки только в шейке матки нецелесообразно проводить ее пересечение как на этапе планирования беременности, так и при абдоминальном родоразрешении. Пересечение данного образования возможно во время активной фазы 1 периода самопроизвольных родов.

Двурогая матка с замкнутым рудиментарным рогом

Замкнутый нефункционирующий рудиментарный рог выявляется при проведении оперативного вмешательства или УЗИ. Данное состояние, как правило, протекает бессимптомно. Нередко рог интерпретируется при проведении УЗИ как интралига-ментарная миома матки, что и служит показанием к оперативному лечению. Необходимости удалять данное образование нет.

Основным отличием функционирующего рудиментарного рога является наличие полости с функционирующим эндометрием, что выявляется при УЗИ. При проведении гистероскопии связь замкнутого рога с полостью матки не выявляется. При отсутствии пассажа менструальной крови по маточной трубе состояние проявляется стойким болевым синдромом, что служит поводом для обращения к специалисту.

Наличие функционирующего рудиментарного рога создает риск:

При выявлении замкнутого функционирующего рудиментарного рога показано проведение лапароскопии, удаления рога вместе с маточной трубой одноименной стороны.

Двурогая матка. Удвоение матки

При наличии септальных пороков развития, ведущих к неоднократным потерям беременности, возможно проведение метропластики, показаниями для которой являются 2-3 и более потери беременности в анамнезе, наличие бесплодия при исключении других факторов. Наиболее широко известны 3 основные методики. Это модификации по Штрассману, Джонсу, Томкинсу.

Операция проводится, как правило, в условиях лапаротомии, выполняется иссечение соединительнотканной перегородки, создавая единую полость.

Заключение

Аномалии развития матки - достаточно разнообразная форма патологии, затрагивающая репродуктивные органы женщины, требующая очень аккуратного и точного установления верного диагноза. Необходимость выполнения коррекции и хирургический подход требуют выработки разумной стратегии лечения в каждом конкретном случае. Целью лечения является создание условий для вынашивания беременности и сохранение сексуального комфорта пациентки.

Список литературы

Несостоятельный рубец на матке после кесарева сечения

Частота: по данным А. Bashiri [1], при анализе исходов кесарева сечения у 7883 пациенток в США у 1,03% выявлен несостоятельный рубец на матке после кесарева сечения.

Осложнения: наиболее опасным осложнением, представляющим угрозу для жизни матери и плода, является разрыв матки. Частота возникновения разрыва оперированной матки составляет 0,07% при анализе исходов 2 951 297 беременностей. При этом частота разрыва неоперированной матки значительно меньше и составляет 0,012%.

Диагностика: всем пациенткам, перенесшим ранее кесарево сечение, на этапе прегравидарной подготовки показано выполнение экспертного УЗИ с оценкой состояния послеоперационного рубца на матке. При выявлении признаков истончения рубца пациентке необходимо выполнить офисную гистероскопию и гидросонографию. Подобный метод обследования позволяет выявить локализацию «ниши» со стороны полости матки и толщину сохраненного миометрия в исследуемой зоне.

Метод визуальной оценки локализации ниши позволяет выявить дефекты перешейка, расположенные ниже внутреннего зева - в шейке матки. При расположении несостоятельного рубца на 5 мм и более ниже внутреннего зева, даже при наличии выраженного истончения рубца, выполнение метро-пластики на этапе планирования беременности при отсутствии симптоматики не показано. Показанием к хирургическому лечению несостоятельного рубца с подобной локализацией могут явиться имплантация плодного яйца в области рубца или предъявляемые пациенткой жалобы на мажущие кровяные выделения, являющиеся характерным признаком развития эндометриоза послеоперационного рубца.

При выявлении дефекта (ниши) послеоперационного рубца на уровне внутреннего зева и выше методика офисной гистероскопии позволяет оценить глубину ниши, ширину и протяженность дефекта передней стенки перешейка. Данный метод в сочетании с сонографической оценкой (гидросонография) создает условия для определения истинной толщины сохраненного миометрия в области рубца при нагнетании давления жидкости в полости матки. На рис. 7-6, 7-7 (см. цветную вклейку) представлена УЗ-картина ниши со стороны полости матки.

На рис. 7-8 (см. цветную вклейку) представлено измерение глубины ниши и толщины сохраненного миометрия.

При выявлении истончения миометрия до 3 мм и менее и расположении послеоперационного рубца на уровне внутреннего зева и выше показано проведение хирургической коррекции. Цель оперативного вмешательства заключается в иссечении тканей по краям выявленного дефекта, послойном сопоставлении краев иссеченного миометрия с нормальной толщиной стенки перешейка. Данное хирургическое вмешательство может выполняться лапаротомным, вагинальным или лапароскопическим доступом. В настоящее время в мировой литературе отсутствуют данные о выполнении большого количества лапароскопических метропластик в одной группе исследователей.

Наибольший опыт выполнения данных манипуляций опубликован Marotta M. и Donnez J. и насчитывает 13 процедур.

Опыт МОНИИАГ на начало 2015 г. составляет 25 лапароскопических коррекций несостоятельного рубца.

Техника лапароскопической метропластики

Наркоз эндотрахеальный.Положение на операционном столе - в литотомической позиции.

Производится гистероскопия, визуализируется ход цервикального канала, далее производится расширение цервикального канала до 10 мм.

Инициализация лапароскопии начинается с введения иглы Вереша в околопупочной области в верхней полусфере пупка. Накладывается пневмоперитонеум, устанавливается оптический троакар. Для выполнения манипуляций используются 3 троакара 6 мм. Порты троакаров устанавливаются на уровне верхних передних подвздошных остей.

Производится ревизия брюшной полости и полости малого таза. Острым путем с предпочтительным использованием УЗ-скальпеля производится десекция тканей по передней поверхности перешейка для адекватной мобилизации задней стенки мочевого пузыря. Выделяется зона рубца на 10-15 мм ниже нижнего края, латерально до маточных сосудов.

Иссечение рубца начинается с верхнего края дефекта. Для проведения манипуляции возможно использование ножниц, УЗ-скальпеля или монополярного игольчатого электрода в режиме резки с мощностью не более 80 Вт и низким коагулярующим воздействием на ткани. После выделения верхнего края дефекта выделяется один из краев иссекаемого препарата, далее мобилизуется нижний край под контролем манипулятора, установленного в цервикальный канал для предотвращения ранения задней стенки цервикального канала. После удаления дефекта производится селективный биполярный гемостаз при необходимости.

Миорафия выполняется послойно. Первый ряд - мышечно-мышечные швы лигатуры 2(0) викрил или монокрил. Лигатуры накладываются сначала по краям, сопоставляя верхнюю и нижнюю стенки передней поверхности перешейка. Лигатуры не завязываются, а выводятся наружу через троакар одноименной стороны, создавая условия для адекватной визуализации сопоставляемых поверхностей. Далее под контролем манипулятора для предотвращения сшивания передней и задней стенок цервикального канала прошивается центральная лигатура первого ряда, после чего все лигатуры завязываются экстракорпорально.

Второй ряд выполняется отдельными экстракорпоральными швами. Шовный материал - викрил/ монокрил (0). Используются 4 лигатуры. Швы второго ряда накладываются в шахматном порядке над лигатурами первого ряда. Производится перито-низация за счет пузырно-маточной складки. При выполнении лапароскопической метропластики дренирование не производится.

В МОНИИАГ лапароскопическая коррекция несостоятельного рубца на матке выполняется с 2010 г. До февраля 2015 г. произведено 25 операций. Несмотря на то что целью оперативного лечения было сохранение репродуктивной функции и создание условий для вынашивания беременности, от наступления беременности на данном этапе по различным причинам отказались 10 пациенток. Пяти пациенткам в связи с небольшим сроком послеоперационного периода беременность не была разрешена. Всего наступило 5 беременностей. 4 пациентки родоразрешены оперативным путем при доношенном сроке гестации. Одна пациентка беременна в настоящий момент. 5 пациенток находятся под наблюдением репродуктологов в связи с бесплодием.

Список литературы

Т.А. Назаренко, К.М. Исакова, К.В. Краснопольская

Введение

ВИЧ-инфекция - медленно прогрессирующее антропонозное инфекционное заболевание с контактным механизмом передачи, характеризующееся специфическим поражением иммунной системы с развитием синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Гибель инфицированного человека на фоне иммунодефицита, как правило, происходит в результате присоединения оппортунистических (вторичных) инфекций, злокачественных заболеваний, развития аутоиммунных процессов [9].

Признано, что эпидемиологическая ситуация по ВИЧ-инфекции/СПИД в России не является благополучной, о чем свидетельствуют данные ФБУН ЦНИИ эпидемиологии [6], согласно которым в 2010 г. общее число ВИЧ-инфицированных составляло 589 581 человек, причем 87,5% приходилось на лиц в возрасте 18-39 лет. Из всех зарегистрированных случаев ВИЧ-инфекции 44,4% были выявлены у женщин, из которых 87,8% находятся в детородном возрасте [1].

На 1 ноября 2015 г. общее число лиц с ВИЧ-инфекцией, зарегистрированных в РФ, составило 986 657 человек, а по официальным данным Минздрава России на январь 2016 г., зарегистрировано уже 1 006 388 ВИЧ-инфицированных граждан, хотя истинное число людей, живущих с ВИЧ-инфекцией, неизвестно. По ряду причин эпидемиологические данные всегда отличаются от истинных. Так, хорошо известно, что проверка на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) выполняется либо по просьбе самого заинтересованного лица, либо при его направлении на лабораторное исследование при наличии определенных обстоятельств.

Всегда следует иметь в виду, что существенному занижению показателя распространенности ВИЧ-инфекции способствует то обстоятельство, что для нее характерен длительный бессимптомный период, в течение которого больной не имеет причин для контакта с врачом и выполнения анализа и соответственно не регистрируется как ВИЧ-инфицированное лицо. С учетом всего этого некоторые специалисты, использовавшие различные математические модели для оценки вероятных истинных размеров популяции ВИЧ-инфицированных лиц, пришли к заключению, что в России число людей, живущих с ВИЧ-инфекцией, увеличивается ежегодно на 0,8-1,2 млн человек.

СПИД был впервые описан как клиническое понятие в 1981 г. При этом сообщения касались необычного учащения ранее редко встречаемых заболеваний, таких как саркома Копоши и пневмоцистная пневмония. Ввиду того что изначально заболевание распространилось в группе так называемых мужчин, имеющих секс с мужчинами, произошла сильная стигматизация данного заболевания и контингента больных. Было выдвинуто предположение, что причиной заболевания является специфический образ жизни, однако в 1983 г. ученые наконец смогли выделить ВИЧ, возбудителя СПИДа [3, 13, 14].

ВИЧ является ретровирусом, который относится к семейству лентивирусов. Инфекции, вызванные лентивирусами, протекают хронически, характеризуются длительной латентной фазой, персистирующей виремией, а также поражением центральной нервной системы. ВИЧ-1 был впервые описан в 1983 г. [9], ВИЧ-2 - тремя годами позже [10]. Под электронным микроскопом оба вируса выглядят практически одинаково, однако они различаются молекулярной массой белков и расположением регуляторного гена. В настоящее время считается, что ВИЧ-2 менее патогенен, чем ВИЧ-1. Поскольку ВИЧ-2 встречается только в некоторых районах Западной Африки и им вызвано менее 1% случаев ВИЧ-инфекции во всем мире, интерес представляет преимущественно ВИЧ-1.

Уже в 1987 г. был разработан первый антиретро-вирусный препарат - AZT [зидовудин (Ретровир*)]. Несмотря на то что его применение в форме монотерапии не могло в достаточной мере предотвратить дальнейшее распространение ВИЧ, оно позволило по меньшей мере уменьшить выраженность симптомов инфекции в течение короткого времени и частично замедлить развитие проявлений СПИДа. То, что произошло дальше, осталось неповторимым феноменом в медицине: в течение нескольких лет после открытия заболевания из заведомо смертельного оно превратилось в состояние, которое эффективно поддается длительной терапии. Быстрая разработка новых классов лекарственных препаратов и применение так называемой высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ, или АРВТ, современная аббревиатура АРТ) позволили обеспечить длительное подавление процесса распространения вируса и замедлить скорость прогрессирования заболевания при условии регулярного приема лекарственных препаратов и их хорошей переносимости [1, 5, 6]. Проблемы долгосрочной токсичности и вирусной резистентности стали причиной дальнейшего поиска и разработки большого количества перспективных препаратов с различными механизмами действия или благоприятным профилем резистентности. Также были усовершенствованы схемы приема препаратов и повысилась переносимость терапии. Сейчас в распоряжении врачей есть несколько схем терапии ВИЧ-инфекции, которые предполагают прием только 1-3 табл. 1 раз в сутки, что стало возможным прежде всего благодаря появлению комбинированных препаратов, содержащих фиксированные дозы отдельных компонентов, так называемых комбинаций фиксированных доз [9, 10].

Антиретровирусные препараты нацелены на уязвимые этапы жизненного цикла ВИЧ и тем самым препятствуют его размножению. Механизм действия этого класса лекарственных средств основан на конкурентном подавлении обратной транскриптазы - фермента ВИЧ, который обеспечивает создание дезоксирибонуклеиновой кислоты на матрице вирусной РНК. В настоящее время в международной клинической практике разрешено к применению более 30 отдельных и комбинированных препаратов. Эти препараты принадлежат к шести фармакологическим группам:

В России разрешено к применению 28 антиретровирусных препаратов, включая комбинации фиксированных доз.

Профилактика инфицирования ВИЧ является приоритетной задачей, так как инфекция в основном передается через незащищенные половые акты и при использовании общих шприцев наркозависимыми.

Наличие воспалительных заболеваний и инфекций, передаваемых половым путем, приводит к нарушению физиологических барьеров, к которым относятся кожа и слизистые оболочки, что повышает риск заражения ВИЧ. Это особенно актуально для эндемических регионов с высокой распространенностью инфекций, передаваемых половым путем. Сюда относится прежде всего генитальный герпес, который играет роль фактора, способствующего распространению ВИЧ в эндемических регионах [23, 24].

В настоящее время еще мало известно о ВИЧ, но именно АРТ позволила перевести ВИЧ-инфекцию в управляемую хроническую патологию. И хотя пока нельзя говорить об излечении ВИЧ, активная работа ученых в области совершенствования диагностических тестов и лекарственных средств, упорный труд над созданием вакцины против ВИЧ внушают обоснованный оптимизм в том, что ВИЧ-инфекция будет побеждена [31, 32, 40]. Уже сейчас ВИЧ-инфицированные люди живут, работают и считаются в достаточной степени социально адаптированными. Последние исследования показали изменения социального и гендерного состава инфицированных граждан, возрастает число инфицированных женщин, инфекция диагностируется не только в маргинальных, но и во вполне благополучных группах населения, среди впервые выявленных ВИЧ-инфицированных возрастает число лиц старшего возраста, нарастает гетеросексуальный путь передачи инфекции [8, 36].

Произошедшие изменения поставили перед медициной новые задачи: сохранение здоровья и обеспечение полноценной жизни ВИЧ-инфицированных. В этом контексте наиболее важными аспектами являются реабилитация репродуктивной функции, предотвращение инфицирования партнера и рождение здоровых детей. Такая возможность существует при правильном наблюдении за ВИЧ-инфицированными пациентками, применении АРТ и адекватных пособий для достижения беременности [4, 7]. Известно, что ВИЧ-инфицированные дискордантные и часто конкордантные пары предохраняются от беременности, боясь инфицировать партнера или контаминации вируса, т.е. они вынужденно бесплодны, что, несомненно, сказывается на качестве жизни, а решение проблемы реабилитации репродуктивной функции инфицированных больных является актуальным направлением медицины. Многие аспекты этой проблемы не решены, в частности, не до конца известно, влияет ли ВИЧ-инфекция или АРТ на репродуктивную функцию человека, качество женских и мужских гамет, частоту наступления беременности. И наконец, отличается ли частота встречаемости и структура факторов бесплодия у ВИЧ-инфицированных от популяционных данных.

Известно, что методы вспомогательной репродукции могут обеспечить преодоление как вынужденного, так и фактического бесплодия в этой группе населения. Практически во всех развитых странах, в том числе и в РФ, сформированы Национальные руководства, регламентирующие использование ВРТ у ВИЧ-инфицированных (приказ МЗ РФ №107н). Тем не менее хотя законодательный акт существует, в нашей стране до настоящего времени не проведены исследования и нет клинического опыта, который позволил бы эффективно и безопасно использовать программы ЭКО для реабилитации репродуктивной функции ВИЧ-инфицированных пациентов. Это, несомненно, создает определенные трудности в практической работе и мешает эффективному проведению лечебных мероприятий.

В данном издании освещаются следующие вопросы:

Социальные и гендерные характеристики ВИЧ-инфицированных пациентов в программах ЭКО

Мы приводим результаты обследования и лечения 106 ВИЧ-инфицированных пар, обратившихся для проведения программы ЭКО с целью реализации репродуктивной функции. В зависимости от инфицирования партнера пары разделены на:

Инфицированных мужчин было 77, женщин - 50. Всего обследованы 127 ВИЧ-инфицированных пациента.

Полученные данные отражали общие тенденции гендерных соотношений, когда инфицированных мужчин почти в 2 раза больше, чем женщин, а дискордантные пары преобладают над конкордантными. Тем не менее мы подтвердили тенденцию роста числа инфицированных женщин [15, 19, 23, 28].

Пациенты предварительно подписывали информированное согласие, в котором обязывались выполнять требования клиники и предоставлять полную информацию. В беседе выясняли сведения об образовании (высшее, неполное высшее, среднее, начальное), работе (работает постоянно, работает временно, не работает), месте жительства (имеет собственное жилье, снимает жилье), длительности инфицирования (лет), как обнаружили ВИЧ-инфекцию (случайно при обследовании, сознательное обращение), источник инфицирования (парентеральный, употребление наркотиков, если да, то длительность употребления, лечился ли от наркозависимости, употребляет ли наркотики в настоящее время, гетеросексуальный, другой). Данные заносили в анкету. Подобные опросы и анкетирование ВИЧ-инфицированных пациентов проводят во всех развитых странах мира, что позволяет получить полную информацию об этой категории граждан и исключить из программ лечения бесплодия методом ЭКО маргинальные группы населения [26, 44].

Возраст инфицированных мужчин колебался от 29 до 37 лет, составив в среднем 33±1,9 года, т.е. мужчины относились к наиболее перспективной в социальном плане категории граждан. Большая часть из них инфицировалась в юношеском возрасте, длительность инфицирования составила 8,0±0,8 года (от 8 мес до 11 лет). При беседе с пациентами выяснено, что преобладающее большинство мужчин (89%) имели среднее специальное и высшее образование, 73,5% - постоянное место работы. Они считали себя вполне способными обеспечить семью и ребенка всем необходимым, дать своим детям воспитание и образование. Вместе с тем 68,7% мужчин инфицированы парентеральным путем; они указали, что это случилось при приеме наркотических средств, хотя все опрошенные пациенты не считали себя наркоманами, утверждали, что прием наркотиков был однократным и случайным. По утверждению мужчин, никто из них не стоит на учете в наркологическом диспансере, не лечился от наркозависимости и в настоящее время не принимает наркотики. Проверить эти сведения не представлялось возможным, так как утвержденные нормативные документы не предусматривают получение какой-либо дополнительной информации, в том числе и из наркологических диспансеров.

Полученные данные вызвали определенное беспокойство. Анализируя опубликованные сообщения предыдущих лет (2010-2015), мы обнаружили стабильное число мужчин, инфицированных вследствие приема наркотиков, - 65-70%, тогда как специалисты других стран указывают на снижение частоты парентерального инфицирования [10]. 28,6% мужчин указали как причину инфицирования случайную половую связь, и лишь 8 (10,4%) не ответили на вопрос об источнике инфицирования. Все мужчины были заинтересованы в рождении здоровых детей и настроены оптимистически в отношении своей дальнейшей жизни.

Возраст инфицированных женщин колебался от 27 до 40 лет, составив в среднем 33,7±3,5 года. 76,0% (38 пациенток) имели средне-специальное и высшее образование, 80,0% (40 женщин) постоянно работали, 6,0% (3 женщины) называли себя домохозяйками. Длительность инфицирования составила от 1 года до 18 лет, в среднем 6,4±3,7 года. 11 женщин (22%) инфицированы парентеральным путем (употребление наркотиков). Все утверждали, что это был случайный и однократный прием наркотических средств, они не являются наркоманками, не состоят на учете в наркологическом диспансере, никогда не лечились от наркозависимости и в настоящее время не принимают наркотики. Как и в случае с мужчинами, проверить эту информацию не представлялось возможным. 38 (76%) пациенток называли случайную половую связь как причину инфицирования. Следует отметить, что женщины по сравнению с инфицированными мужчинами более тяжело переживали случившуюся с ними трагедию и были в большей степени социально неадаптированными. Все они высказывали заинтересованность в рождении здорового ребенка и сохранении семьи.

В итоге пациенты программ ЭКО отнесены к социально благополучной категории граждан, были ответственны, заинтересованы в рождении здорового ребенка и способны его воспитывать. Негативным фактом является не снижающееся за 5 лет число инфицированных вследствие приема наркотических препаратов - 2/3 мужчин и 1/4 женщин, что, возможно, требует более тщательного исследования анамнеза пациентов и получения документов из наркологических учреждений.

Инфекционные характеристики пациентов

Инфекционный статус оценивали на основании заключения инфекциониста, в котором были указаны стадия заболевания, уровни вирусной нагрузки, CD4⁺ -лимфоцитов, длительность и характер АРТ. Лечение методом ЭКО проводили супружеским парам, в которых инфицированный партнер или оба партнера имели стадии заболевания 3 или 4А в фазе стойкой ремиссии. При этом уровень РНК-вируса в крови либо не определялся, либо был менее 50 копий/мл, а уровень CD4+-лимфоцитов более 380/мкл. Все пациенты состояли на учете в Центрах профилактики и борьбы со СПИДом и получали АРТ. Пациенты были стабильно благополучны по инфекционному статусу и не имели противопоказаний для проведения ЭКО, 56,5% пациентов имели 3-ю субклиническую стадию заболевания, 43,5% - 4А стадию в фазе ремиссии на фоне АРТ с продолжительностью ремиссии не менее 6 мес. В табл. 8-1 представлены характеристики ВИЧ-инфицированных пациентов.

Как известно, АРТ назначают по показаниям инфекционного статуса, и не все пациенты нуждаются в терапии. Что касается проведения программы ЭКО, то, согласно приказу МЗ РФ №107н, все инфицированные женщины должны получать АРТ, что неукоснительно соблюдалось в нашей работе. В отношении инфицированных мужчин определенных рекомендаций не представлено. В нашей практике все мужчины на момент обращения в клинику получали АРТ, но не исключены ситуации, когда мужчина инфицирован, а терапия ему не назначена. В таких случаях необходимы тесная связь с врачом-инфекционистом и согласование действий. Еще более неоднозначной является наличие стадии 4Б даже в состоянии стойкой ремиссии. Мы исключали таких пациентов из программ, хотя этот вопрос подлежит уточнению и согласованию с профильными специалистами. Эти и многие другие случаи показывают необходимость тесного и персонального взаимодействия гинекологов и врачей-инфекционистов.

Гинекологические заболевания, репродуктивный анамнез и характеристики репродуктивной системы ВИЧ-инфицированных женщин

Оценивая состояние гинекологического здоровья ВИЧ-позитивных женщин в сравнении с ВИЧ-негативными (39 и 43 пациентки соответственно), были зарегистрированы достоверные различия в частоте встречаемости воспалительных заболеваний органов малого таза, кольпитов, заболеваний шейки матки, что потребовало дополнительного обследования ВИЧ-инфицированных пациенток.

Заболевания шейки матки были выявлены у 43,5% ВИЧ-инфицированных женщин, тогда как у здоровых пациенток только у 13,9% в виде эктропиона, лейкоплакии, хронического цервицита, что не служит противопоказанием для проведения программы ЭКО. При дополнительном обследовании ВИЧ-инфицированных более чем у половины из них (72%) изменения шейки матки также расценены как «банальные» и не являлись противопоказанием для проведения программы ЭКО. Вместе с тем у 28% женщин (11 пациенток) диагностировали цервикальную интраэпителиальную неоплазию (CIN). В этой группе CIN I выявлен у 66,1%, CIN II - у 23,9%, CIN III - у 10% пациенток соответственно.

У 87% пациенток, имеющих CIN, обнаружен вирус папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска (типы 16 и 18), тогда как среди остальных ВИЧ-инфицированных женщин ВПЧ высокого онкогенного риска выявлен в 12,3% случаев и только у 2% ВИЧ-негативных пациенток. Результаты проведенного исследования продемонстрировали необходимость обследования ВИЧ-инфицированных на носительство ВПЧ онкогенных типов, которые сочетаются с патологией шейки матки практически у всех пациенток.

В работе Ю.Т. Гафурова (2014) показаны высокая частота встречаемости предраковых заболеваний шейки матки у ВИЧ-инфицированных больных, быстрое течение заболевания с переходом в рак шейки матки [2]. Автор указывает на наличие тяжелых заболеваний шейки матки у 28% больных, а инвазивного рака шейки матки у 10,7% ВИЧ-инфицированных женщин, что позволяет отнести этих пациенток к группе риска по развитию тяжелых заболеваний шейки матки. Подобные данные получены и другими исследователями [21, 22, 25, 53].

Руководствуясь представленными рекомендациями, ВИЧ-инфицированные пациентки с выявленной при кольпоскопии патологией шейки матки прошли углубленное обследование, включающее биопсию шейки матки, выскабливание цервикального канала, определение ВПЧ. При обнаружении CIN была проведена эксцизия шейки матки вне зависимости от степени поражения, так как инвазивный рак шейки матки является СПИД-индикаторным заболеванием.

При оценке микроскопической характеристики биоценоза влагалища у 79,9% женщин выявили кольпит, в том числе у 70,1% микотической этиологии. У преобладающего числа больных (93%) обнаружили сочетанные инфекции, передаваемые половым путем. Подобные результаты были получены в ряде других исследований, что позволяет отнести ВИЧ-инфицированных пациенток к группе риска по обострению воспалительных заболеваний в процессе проведения программы ЭКО и требует тщательного обследования и превентивного лечения [11, 48, 49, 51]. В табл. 8-2 представлен анализ частоты встречаемости гинекологических заболеваний.

Примечание. ВЗОМТ - воспалительные заболевания органов малого таза.

Интерес представляло исследование репродуктивного анамнеза и репродуктивного поведения ВИЧ-инфицированных женщин в сравнении с негативными пациентками.

Репродуктивный анамнез инфицированных пациенток был расценен как неблагополучный вследствие большого числа искусственных абортов, самопроизвольных выкидышей и внематочных беременностей. Как в той, так и в другой группе у одинакового числа женщин были беременности в анамнезе (48,7 и 41,9% соответственно), однако среди ВИЧ-позитивных беременность закончилась родами лишь у 15,4% женщин, среди ВИЧ-негативных - у 37,2%.

В 43,6% случаев беременность была прервана по желанию ВИЧ-инфицированной женщины, среди ВИЧ-негативных пациенток частота абортов составила 18,6%. У ВИЧ-позитивных пациенток в 2 раза чаще отмечались самопроизвольные выкидыши и неразвивающиеся беременности (28,2 и 16,2% соответственно), в 3 раза чаще - внематочные беременности (30,7 и 9,3% соответственно).

Важной характеристикой являлся тот факт, что конкордантные супружеские пары не предохранялись при половой жизни, т.е. были бесплодными.

Что касается дискордантных пар, то формально их оценивали как пациентов с «вынужденным» бесплодием, которые предохраняются, чтобы не инфицировать партнера. Однако среди дискордантных пациентов барьерную контрацепцию (презерватив) использовали лишь 18%, а при детальном расспросе выяснилось, что у половины из использующих презерватив эта практика не была постоянной, пациенты допускали незащищенные половые акты, особенно в благоприятные для зачатия периоды. Фактически ВИЧ-инфицированные пациентки имели явные факторы, приводящие к бесплодию в половине случаев, другая часть больных тщательно не обследована. Исследований, оценивающих частоту бесплодия среди ВИЧ-инфицированных женщин, практически нет, и вряд ли они целесообразны при безальтернативном использовании ЭКО. Тем не менее есть указания на неблагополучное гинекологическое здоровье инфицированных пациенток, что может служить косвенным свидетельством возможного формирования бесплодия [2, 37, 46, 49, 53]. Поразителен тот факт, что дискордантные супружеские пары не предохраняются при половой жизни и не опасаются инфицировать партнера. Более того, в ряде случаев врачи-инфекционисты рекомендовали пациентам не использовать контрацепцию в благоприятные дни для зачатия, если у них стабильный инфекционный статус.

По мнению сторонников использования метода «естественного» зачатия, его можно рекомендовать лишь в тех ситуациях, когда у ВИЧ-инфицированных мужчин:

Вне даты овуляции рекомендуется безопасный секс с использованием механических контрацептивов.

Тем не менее в настоящее время преобладающее большинство специалистов при наличии ВИЧ-инфекции только у мужчины отвергают идею «естественного» зачатия в овуляторные дни и предпочитают сразу применять методы ВРТ [43, 45]. Более того, практически во всех показаниях к применению методов ВРТ для ВИЧ-инфицированных больных, разработанных в разных странах мира, использование презерватива в период 3-6 мес перед ЭКО, а в Германии вообще с момента установления инфицирования, является обязательным условием [19, 20, 26]. Наш опыт относится к разряду негативного - сероди-скордантные пациенты программ ЭКО не используют презерватив при половой жизни, что указывает на необходимость введения этого пункта как обязательного при отборе пациентов для лечения методом ЭКО.

Функциональное состояние репродуктивной системы инфицированных женщин (овариальный резерв)

Сравнительный анализ функциональных показателей репродуктивной системы и состояния овариального резерва ВИЧ-позитивных и негативных пациенток представлен в табл. 8-3 и на рис. 8-2.

Полученные данные не выявили разницы между ВИЧ-позитивными и ВИЧ-негативными пациентками. В той и другой группе были женщины с различным состоянием овариального резерва, но 75% пациенток одной группы и 75% другой имели нормальные и высокие показатели овариального резерва, соответствующие возрасту женщин и обеспечивающие высокие результаты программ ЭКО. Работ, оценивающих состояние репродуктивной системы ВИЧ-инфицированных женщин, практически нет. Есть единичные указания, которые в основном носят предположительный характер на снижение функциональной активности яичников. Наше исследование не подтвердило этого мнения, пациентки были расценены как перспективные для достижения беременности методом ЭКО вследствие хороших показателей овариального резерва, молодого возраста, первой попытки лечения и нормальных показателей спермы партнера.

Семиологическое исследование эякулята ВИЧ-инфицированных мужчин и особенности подготовки и тестирования спермы для последующего оплодотворения

Из 77 ВИЧ-инфицированных мужчин один перенес оперативное вмешательства по поводу варикоцеле, еще у одного выявлена азооспермия, 17 пациентов перенесли хламидиоз. Полученные данные превышают популяционные уровни заболеваемости среди фертильных мужчин, но соответствуют результатам обследования пациентов клиник ЭКО, среди которых мужской фактор бесплодия составляет 30-40%. В целом показатели спермограмм инфицированных мужчин характеризовались нормозо-оспермией или умеренной патозооспермией и не отличались от ВИЧ-негативных пациентов. Данные представлены на рис. 8-3.

Дискуссионным вопросом является подготовка спермы ВИЧ-инфицированного мужчины для оплодотворения в программах ЭКО. Многие специалисты считают, что отсутствие вируса в крови гарантирует отрицательный результат в сперме [43]. Другие уверены в том, что простая отмывка спермы абсолютно достаточна для ее безопасности, так как ВИЧ не проникает в сперматозоиды, а находится в семенной плазме [17, 35, 45]. Европейской ассоциацией не запрещены более «лояльные» способы достижения беременности, например отмывка спермы и введение ее во влагалище или внутриматочно. Тем не менее есть работы, указывающие на обнаружение вируса в сперме при благоприятной инфекционной ситуации [9, 10, 38]. В нашем исследовании в двух случаях у инфекционно благополучных мужчин в сперме был обнаружен вирус.

В связи с этим при подготовке спермы необходимо руководствоваться требованиями приказа МЗ РФ №107н, когда сперму после ее получения путем мастурбации обрабатывали в двойном градиенте плотности, после обработки осадок делили на две порции и замораживали. Далее одну из порций направляли на исследование для определения РНК-вируса во взвеси очищенных сперматозоидов. Исследование проводили методом полимеразной цепной реакции в Центре молекулярной диагностики Центрального НИИ эпидемиологии. При получении отрицательного результата (вирус не обнаружен в сперме) вторую порцию использовали для оплодотворения в программе ЭКО; если вирус обнаруживали, то оставшуюся часть спермы утилизировали. Эта методика увеличивает стоимость программы и предполагает оплодотворение методом интрацито-плазматической инъекции сперматозоида, но является более безопасной.

На рис. 8-4 показаны этапы обработки спермы ВИЧ-позитивных пациентов.

Алгоритм предварительного обследования и подготовки ВИЧ-инфицированных пациентов к проведению программ ЭКО

Программы ЭКО могут проводиться у ВИЧ-инфицированных пациентов, отвечающих следующим требованиям.

Показаниями для отказа в лечении являются:

При работе с ВИЧ -инфицированными пациентами необходимо руководствоваться принципом конфиденциальности данных (индивидуальный прием, контакт врач-пациент, маркировка штрих-кодом документов пациентов, хранение документов в специальном месте). В то же время следует избегать излишней и необоснованной стигматизации пациентов. Больных следует принимать в общем потоке, без выделения отдельных часов и кабинета для приема.

Целесообразно расширить перечень вопросов при опросе пациентов, учитывая тот факт, что более 60% мужчин и практически 1/4 женщин инфицированы при употреблении наркотических препаратов. Приводится перечень вопросов для анкетирования.

Следует расширить спектр обследования ВИЧ-инфицированных женщин, обязательно выполнять кольпоскопию, биопсию шейки матки, исследование на ВПЧ 16-го и 18-го типов. Кроме обычного бактериологического исследования влагалищного содержимого делать посевы на флору и чувствительность к антибиотикам. Исследовать качественные и количественные показатели носительства вируса простого герпеса.

Подготовительная терапия перед программой экстракорпорального оплодотворения

Октагам* вводится из расчета 200-400 мг на 1 кг массы тела внутривенно капельно (по 100 мл 5% раствора 4 раза с интервалом в 3-4 нед). Гамунекс* вводится из расчета 100-400 мг на 1 кг массы тела внутривенно капельно (по 100 мл 10% раствора 3 раза с интервалом в 4 нед). Интратект* вводится из расчета 200-400 мг на 1 кг массы тела внутривенно капельно с интервалом в 4 нед.

При наличии герпетической инфекции рекомендовать прием ацикловира по 200 мг 5 раз в сутки в течение 10-20 дней в сочетании с местным нанесением 5% ацикловировой мази в течение 3 нед.

Ниже приводятся разъяснения тактики работы с ВИЧ-инфицированными женщинами.

Работа с ВИЧ-инфицированными женщинами

Консультацию и осмотр пациенток проводят в общем режиме, в кабинете для приема и осмотра пациенток. Соблюдают принципы абсолютной конфиденциальности и защиты полученной информации. С пациентами беседует лечащий врач в отсутствие других лиц, включая медицинский персонал. Историю болезни помечают специальным штрихкодом и хранят в изолированном месте. Медицинские отходы (салфетки, тампоны, маски, белье, спецодежда однократного применения, одноразовые зеркала и пр.) собирают в отдельную емкость, маркированную как «отходы класса Б», и обеззараживают, погружая в емкость с дезинфицирующим раствором (например, «Самаровка» в концентрации 2-3% на 120-90 мин соответственно), после дезинфекции утилизируют, согласно СанПиН 2.1.7.2527-09 «Правила сбора, хранения и удаления отходов лечебно-профилактических учреждений. Изменения №1 к СанПиН 2.1.7.72899». Сбор острого инструментария (иглы), прошедшего дезинфекцию, осуществляют отдельно от других видов отходов в одноразовую твердую упаковку. Все виды отходов класса Б вне пределов медицинского подразделения осуществляют только в одноразовой упаковке после ее герметизации. В установленных местах герметичные одноразовые емкости (баки, пакеты) помещают в (меж)корпусные контейнеры, предназначенные для сбора отходов класса Б. Одноразовые емкости (пакеты, баки) с отходами класса Б маркируют надписью «Опасные отходы» с нанесением кода подразделения ЛПУ, названия учреждения, даты и фамилии ответственного за сбор отходов лица.

Мониторинг фолликулогенеза проводят по общим принципам в общем кабинете с последующей обработкой УЗ-датчика и поверхности гинекологического кресла дезинфицирующим средством [например, «Ди-Миг» (Дезиндустрия)]. Если пациентку направляют в процедурный кабинет с целью инъекции, взятия крови или выполнения других процедур, ее снабжают специально маркированным направлением.

Работа с ВИЧ-инфицированными мужчинами

ВИЧ-инфицированный мужчина сдает сперму путем мастурбации в специально отведенном помещении или в общем помещении в выделенные часы. Далее контейнер со спермой переносят в эмбриологическую лабораторию, где эмбриолог оценивает показатели спермы, при нормозооспермии или выявлении незначительных отклонений проводят ее дальнейшую обработку по методике, описанной в предыдущим разделе. В случае обнаружения выраженной патозооспермии пациента направляют на консультацию уролога-андролога.

Алгоритм работы эмбриологической лаборатории при лечении ВИЧ-инфицированных пациентов

Работа в операционной

Одноразовые медицинские отходы (простыни, салфетки, тампоны из марли, медицинские маски для лица, спецодежда однократного применения, влагалищные зеркала, анестезиологические лицевые маски, пункционные иглы) следует дезинфицировать и утилизировать, как это было описано ранее, соответственно требованиям СанПиН 2.1.7.252709 «Правила сбора, хранения и удаления отходов лечебно-профилактических учреждений. Изменения №1 к СанПиН 2.1.7.728-99». Все неодноразовые инструменты (металлическая биопсий-ная направляющая для трансвагинального ультразвукового датчика, влагалищное зеркало Куско, корнцанг, окончатый зажим, медицинский лоток и пр.), подлежащие стерилизации, маркируют как для ВИЧ-инфицированных больных, обрабатывают отдельно. После использования все изделия медицинского назначения дезинфицируют с последующей предстерилизационной очисткой и стерилизацией. Обработку изделий медицинского назначения проводят в соответствии с СанПиН 3.5.2528-09 «Организация дезинфекционных и стерилизационных мероприятий в лечебно-профилактических организациях. Дополнение №2 к СанПиН 2.1.3.1375-03 «Гигиенические требования к размещению, устройству, оборудованию и эксплуатации больниц, родильных домов и других лечебных стационаров» и приказом №408 от 12.07.1989 «О мерах по снижению заболеваемости вирусными гепатитами в стране». Для дезинфекции используют зарегистрированные дезинфицирующие средства («БэбиДез», «Самаровка»), в концентрациях и с длительностью экспозиции, указанных в соответствующих рекомендациях по их использованию.

Режим работы эмбриологической лаборатории при лечении ВИЧ-инфицированных пациентов

Основная задача заключается в обеспечении отсутствия пересечений как самих пациентов, так и их биологического материала с ВИЧ-негативными пациентами. В табл. 8-4 представлен временной режим работы эмбриологической лаборатории, при котором полностью исключена возможность инфицирования.

Программы ЭКО. Протоколы стимуляции

Программы ЭКО проводят у ВИЧ-инфицированных так же, как и во всех других случаях: стимуляция яичников; трансвагинальная пункция; оплодотворение и культивирование эмбрионов; перенос эмбриона в полость матки; поддержка пост-трансферного периода; диагностика беременности. Протокол стимуляции выбирают по общепринятым критериям в зависимости от состояния овариального резерва, предпочтений врача и пациентки.

Примечание. ПЭ - перенос эмбрионов, ТВП - трансвагинальная пункция.

Используют протоколы с антагонистами (ант-ГнРГ) и «длинные» с агонистами (а-ГнРГ) гонадотропин-рилизинг-гормона в разных соотношениях. Мы не выявили различий в состоянии овариального резерва среди ВИЧ-позитивных и ВИЧ-негативных женщин. Эти данные приведены в табл. 8-5.

Был проведен сравнительный анализ ответной реакции яичников при использовании протоколов с ант-ГнРГ и «длинных» протоколов с а-ГнРГ в исследуемых группах. Эти данные представлены в табл. 8-6.

Представленные данные демонстрируют общеизвестные различия при использовании протокола стимуляции с ант-ГнРГ и «длинного» протокола с а-ГнРГ, а именно большая доза препарата в день и на курс лечения, более длительная стимуляция, несколько большее число преовуляторных фолликулов в «длинных» протоколах. Однако разницы между ВИЧ-позитивными и ВИЧ-негативными пациентками не выявлено. На рис. 8-5 представлены типичные протоколы стимуляции.

Примечание. р-ФСГ - рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон, чМГ - человеческий менопаузальный гонадотропин.

Параметры фолликуло-оо-эмбриогенеза и результаты программ ЭКО у ВИЧ-инфицированных пациентов

В табл. 8-7 представлены сравнительные характеристики циклов ЭКО.Показатели фолликулогенеза были сопоставимы и в среднем соответствовали таковым при нормальных значениях овариального резерва (рис. 8-6). Результаты анализа подтвердили общепринятые закономерности, прогнозирующие количество преовуляторных фолликулов, зависящее от числа

Примечание. р-ФСГ - рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон, чМГ - человеческий менопаузальный гонадотропин.

Анализ показателей стероидогенеза и концентраций CD4⁺ -лимфоцитов в циклах стимуляции яичников

Проведен анализ преовуляторных концентраций эстрадиола в плазме крови у ВИЧ-негативных и ВИЧ-позитивных пациенток. Средние значения гормона не различались между группами и составили 2452,7+732,3 и 2967,6+636,5 соответственно. Индивидуальные колебания соответствовали числу преовуляторных фолликулов и составили 1076,3±357,5 при 3 фолликулах, 2164,0±492,5-от 5 до 7 фолликулов и 2639,7±707,0 - больше 10 фолликулов. Полученные значения не различались между группами и соответствовали общеизвестным закономерностям.

Результаты исследования не выявили снижения уровней СD4+-лимфоцитов в преовуляторный период индуцированного цикла, причем вне зависимости от концентрации эстрадиола. Вместе с тем мы наблюдали двух женщин, которым в течение года было проведено по 4 попытки ЭКО. Зарегистрировано снижение уровней СD4+-лимфоцитов по сравнению с первоначальным (587 и 275/мкл соответственно).

В связи с этим целесообразно ограничить число проводимых попыток ЭКО двумя в год.

Анализ параметров оо-эмбриогенеза ВИЧ-позитивных и ВИЧ-негативных пациенток

Показатели развития эмбрионов оказались худшими у ВИЧ-инфицированных женщин по сравнению со здоровыми, что сказалось на количестве консервированных эмбрионов и частоте наступления беременности как на попытку лечения, так и кумулятивно. Следует учесть, что оплодотворение в обеих группах проводили методом интрацитоплазматической инъекции сперматозоида, даже при условии здорового мужчины, имеющего нормозооспермию. Кроме того, как показатели нативной спермы, полученной у здорового мужчины, так и размороженной, полученной от ВИЧ-инфицированного мужчины и предварительно протестированной, были аналогичны и пригодны для оплодотворения. В табл. 8-8 продемонстрированы показатели раннего эмбриогенеза у ВИЧ-позитивных и ВИЧ-негативных женщин.

При рассмотрении показателей эмбриогенеза сравниваемых групп однозначным является вывод о нарушении этого процесса у ВИЧ-позитивных пациенток по сравнению с ВИЧ-негативными. Так, при одинаковом числе преовуляторных фолликулов, зрелых ооцитов и частоте оплодотворения качество эмбрионов на 3-й день культивирования оказалось значительно худшим у ВИЧ-инфицированных женщин: эмбрионов «хорошего» качества (градации А и В) было меньше - 47,5 и 71,1% соответственно. Закономерным стало то, что практически в 3 раза больше эмбрионов остановилось в развитии - 36,8 и 16% соответственно, и в 2 раза меньшим было число образовавшихся бластоцист - 22 и 41% соответственно.

Представленные данные очевидно подтверждают наличие так называемого ооцитарного фактора у ВИЧ-инфицированных пациенток, приводящего к нарушению процессов эмбриогенеза, тогда как у ВИЧ-негативных пациенток эмбриогенез не страдает даже при наличии ВИЧ-инфицированного партнера.

На рис. 8-7 представлена частота наступления беременности на 1 попытку лечения (начатый цикл) и на 1 перенос эмбрионов.

Представленные данные показали, что частота наступления беременности значительно различалась по группам. В группе ВИЧ-негативных женщин, когда инфицирован мужчина, беременность наступила в 35,1% циклах лечения, что сопоставимо с обычной результативностью программ ЭКО. В группах, где инфицирована женщина, как дискордант-ных, так и конкордантных, частота наступления беременности оказалась значительно ниже - 25 и 20% соответственно.

Результаты лечения с переносом размороженных эмбрионов оказались высокими и не зависели от наличия инфекции у женщины - частота наступления беременности среди ВИЧ-позитивных пациенток составила 42,8% на перенос, среди ВИЧ-негативных - 46,1%, причем показатели не различались при переносе эмбрионов в естественном менструальном цикле или же на фоне заместительной гормональной терапии. Это закономерно, ведь в процессе культивирования до 5-го дня произошла элиминация слабых эмбрионов, консервированы более перспективные для успешной имплантации. Полученные факты являются обоснованием для формирования тактики проведения программ ЭКО у ВИЧ-инфицированных женщин, заключающейся в более широком использовании методик консервации эмбрионов с последующим переносом в нестимулированном цикле.

На низкую эффективность лечения методом ЭКО ВИЧ-инфицированных пациенток указывают все исследователи, занимающиеся этой проблемой, но никто не ответил на вопрос о причинах плохих результатов [17, 18, 39, 41]. Предполагается влияние вируса или АРТ на различные звенья репродуктивной системы ВИЧ-инфицированных. Сведения крайне противоречивы и гипотетичны, касаются они в основном возможного влияния АРТ на сперматогенез [16, 42, 52]. В то же время, характеризуя фертильность ВИЧ-инфицированных мужчин, большинство специалистов считают, что в основном параметры спермограммы при бессимптомной ВИЧ-инфекции не изменены. Что касается женщин, то исследований еще меньше. Указывая на низкую частоту наступления беременности, специалисты обсуждают вопросы сниженного овариального резерва, плохого качества яйцеклеток, нарушения рецептивности эндометрия [31, 37, 50].

Результаты проведенного исследования позволяют обоснованно утверждать наличие так называемого ооцитарного фактора у ВИЧ-инфицированных пациенток, т.е. плохого качества яйцеклеток, о чем свидетельствуют «арест эмбриогенеза», плохие показатели дробления эмбрионов, низкая частота формирования бластоцист, низкая частота наступления беременности (в случаях если инфицирована женщина), тогда как при наличии инфекции у мужчины и у здоровой женщины параметры эмбриогенеза и частота наступления беременности вполне удовлетворительные.

Важным направлением является решение вопросов о том, сам вирус или же АРТ повреждает ооцит и на каком уровне клетки эти повреждения происходят. Представлены довольно широкие побочные эффекты препаратов, используемых для АРТ, особенно нуклеозидных ингибиторов обратной транс-криптазы (НИОТ). Еще в 1999 г. K. Brinkman и соавт. впервые описали дегенерацию митохондрий под воздействием НИОТ. В настоящее время доказаны митохондриальная токсичность препаратов этой группы и степень ее выраженности у отдельных лекарственных средств [12]. Развитие осложнений специалисты связывают именно с воздействием препаратов на митохондрии клетки. Более того, в 2012 г. K.R. Hukelazie и соавт. [29], а в 2013 г. E. Leeansyah и соавт. [33] показали, что НИОТ ингибируют тело-меразу, происходит укорочение теломеров и старение клетки. Результаты нескольких исследований свидетельствуют о повышении частоты нарушений фертильности [26, 39] и снижении частоты успешного лечения по сравнению с ВИЧ-отрицательной контрольной группой [17]. В качестве одной из причин можно рассматривать удаление митохон-дриальной дезоксирибонуклеиновой кислоты из яйцеклеток [27, 34]. Однако однозначных данных о связи между АРТ и нарушениями фертильности у женщин в настоящее время нет [47]. В связи с этим целесообразным и практически значимым является применение у женщин репродуктивного возраста, желающих иметь беременность, менее токсичных препаратов в комплексах АРТ.

Заключение

Тактика проведения программ ЭКО у ВИЧ-инфицированных пациентов должна базироваться на следующих основных позициях.

Литература