Болезни жировой ткани

Аппетит - это ощущение потребности в пище. Избыточное потребление пищи, спровоцированное усилением аппетита, может быть вызвано повышенной возбудимостью пищевого центра, который расположен в переднебоковых ядрах задней гипоталамической области. Аппетит определяется приходящей в пищевой центр информацией об условиях питания, поступлении и усвоении пищи, расходовании пищевых запасов. Инициация аппетита зависит не только от содержания в крови продуктов промежуточного обмена, состояния жировых запасов, сокращений желудка, понижения температуры тела, но и от прочих факторов, включая целый ряд многих внешних раздражителей, связанных с условно-рефлекторной деятельностью, например, вид и запах пищи. Кроме того, определенную роль в развитии длительного пищевого возбуждения могут играть поражения соответствующих структур мозга (черепно-мозговые травмы, перенесенные нейроинфекции и т.д.).

Торможение аппетита наступает в результате процесса принятия пищи, растяжения стенок желудка, всасывания и усвоения продуктов ее расщепления, определенных гормональных влияний, а также связано с тем, что адипоциты, переходя из состояния накопления жира в фазу его траты, генерируют некий сигнал, воспринимаемый центром насыщения.

Насыщение - удовлетворение потребности в пище. Многие регуляторы пищевого поведения вырабатываются в центральной нервной системе (ЦНС), собственно жировой ткани, а также в энтериновой системе, например, гормоны ЖКТ, понижающие возбуждение центра голода (инкретины), выделяются в ответ на попадание пищи в двенадцатиперстную кишку.

Кишечные гормоны энтериновой системы выделяются в ответ на прием пищи и подавляют чувство аппетита. Особенно активны гормоны двенадцатиперстной кишки. Сильным ингибитором чувства голода, аппетита и пищевой активности служит холецистокинин (ХЦК), который обладает центральным тормозным действием на вентролатеральный гипоталамус, а также опосредованно действует через рецепторы и афферентные волокна абдоминальной вагусной системы. Менее активными ингибиторами центра голода являются соматостатин, сатиетин, нейротензин, кортиколиберин, тиролиберин, вазоактивный интестинальный полипептид и инсулин, имеющие рецепторы в центре насыщения.

Аппетит и насыщение подвержены действию ряда нейротрансмиттеров. Норадреналин, серотонин, известные как липолитические активаторы, тормозят аппетит и вызывают чувство насыщения.

Гипоталамус и стволовые структуры мозга (такие, как дугообразное ядро, паравентрикулярное ядро, ядро одиночного пути, дорзальное двигательное ядро блуждающего нерва и другие) участвуют в восприятии сигналов насыщения, опосредуемых гормонами, адипокинами, нейропептидами и их метаболитами и трансформации полученной информации в поведенческие реакции. Преобразование периферического сигнала происходит при помощи нейротрансмиттеров, к которым относятся катехоламины (дофамин, адреналин и норадреналин) и индоламины (серотонин).

Серотонин является биогенным амином, 5-10% которого синтезируется в нейронах головного мозга при помощи триптофангидроксилазы 2-го типа и до 90% - в энтерохромаффинных клетках двенадцатиперстной кишки при помощи триптофангидроксилазы 1-го типа. Особенно важно, что серотонин не проникает через гематоэнцефалический барьер, таким образом, концентрация серотонина в головном мозге не зависит от синтеза и секреции его в ЖКТ, а определение концентрации серотонина в крови не дает информации о его концентрации в ЦНС. Функции серотонина в организме крайне разнообразны: регуляция сна и бодрствования, циркадных ритмов, эмбрионального развития, в частности развития и созревания мозга, болевой чувствительности, сердечно-сосудистой регуляции, настроения и т.д. Во многих исследованиях была показана решающая роль серотонинергической недостаточности как причина нарушений пищевого поведения. Эффекты серотонина реализуются через его рецепторы. Выделено 13 типов серотониновых рецепторов: 5-HT1A-F, 5-HT2A-C, 5HT3-7. Однако лишь для части рецепторов определена роль в патогенезе ожирения: 5-HT2С, 5-HT1А и 5-HT2В, а также все еще мало изученного 5-HT6. Точкой приложения серотонина является меланокортиновая система. В дугообразных ядрах гипоталамуса серотонин активирует ПОМК/КАРТ-нейроны, что приводит к увеличению выработки α-МСГ и, соответственно, снижению потребления пищи, а взаимодействие с АПБ-нейронами предотвращает подавление секреции α-МСГ. Серотонин, вырабатываемый в ЖКТ, также вносит вклад в энергетическую регуляцию, стимулируя моторику ЖКТ и секрецию соляной кислоты в желудке и бикарбонатов в двенадцатиперстной кишке, а также реализует вазоактивные свойства в слизистой и подслизистой оболочках и определяет вкусовые ощущения.

Дофамин, норадреналин и адреналин являются последовательными звеньями цепи превращений аминокислоты тирозина. Хотя дофами-нергические нейроны составляют 1-2% общей популяции нейронов, их роль в регуляции пищевого поведения крайне важна. Известно 5 типов рецепторов дофамина, которые разделены на 2 подтипа в зависимости от воздействия на аденилатциклазу: D₁ -подобные (D₁, D₅) - активирующие и D₂-подобные (D₂, D₃, D₄) - ингибирующие ее. В настоящее время роль D₁ -подобных рецепторов в регуляции пищевого поведения не доказана. Роль D₂ -подобных рецепторов определяется не только их количеством, но и местом локализации.

Норадреналин реализует свое действие в клетках паравентрикулярных и вентромедиальных ядер гипоталамуса. Воздействие на α₁-, β₂-и β₃-адренорецепторы приводит к снижению аппетита, а стимуляция α₂-рецепторов, наоборот, стимулирует аппетит.

Суммируя, регуляция энергетического гомеостаза представляет собой стимуляцию одних и ингибирование других нейронов гипоталамуса периферическими гормонами посредством нейротрансмиттеров. Кроме этого, важнейшую роль в патогенезе ожирения, формировании аппетита и типов пищевого поведения играет эндоканнабиноидная система (ЭКБС), представляющая совокупность каннабиноидных рецепторов, их лигандов, ферментов и белков, регулирующих концентрацию лигандов. При употреблении высококалорийной, жирной пищи в гипоталамусе происходит гиперактивация ЭКБС, что ведет к увеличению аппетита и усилению липогенеза, а насыщение и трата энергии соответственно уменьшаются. Жирная пища увеличивает доступность полиненасыщенных жирных кислот для биосинтеза эндоканнабиноидов, что также приводит к гиперактивности ЭКБС.

ЭКБС - общая система восстановления после стресса, обычно находящаяся в неактивном состоянии. Она временно активируется, чтобы вернуть в исходное состояние гомеостаз организма, обеспечивая уменьшение боли, изменение температуры тела и тонуса гладких мышц, нормализацию артериального давления (АД), а также для того, чтобы принять пищу (посредством индукции аппетита и усиления получения удовольствия от пищи). При целом ряде определенных состояний: ожирении, табакокурении, алкоголизме и т.д., - ЭКБС становится чрезмерно активной, в том числе она индуцирует увеличенное потребление пищи и стимулирует отложение жира.

Описаны два основных типа каннабиноидных рецепторов (СВ1 и СВ2), они являются трансмембранными G-белками. Каннабиноидные рецепторы СВ1 располагаются в головном мозге (кора, гиппокамп, базальные ганглии, мозжечок, гипоталамус, ствол мозга, лимбические структуры) и в периферических тканях (адипоциты, ЖКТ). Также рецепторы СВ1 обнаружены в миокарде, сосудистом эндотелии и симпатических нервных окончаниях. Каннабиноидные рецепторы СВ2 в основном локализуются в лимфоидной ткани и макрофагах, где они, скорее всего, участвуют в регуляции иммунной системы организма.

Регуляция поступления и усвоения пищи определяется взаимодействием адипоцитов, мезолимфатической системы, гипоталамуса и ЖКТ. ЭКБС - ключевой регулятор этого взаимодействия. У больных с избыточным весом и ожирением ЭКБС постоянно активируется избытком пищи. В ответ на систематическую выработку эндоканна-биноидов в ЦНС - на уровне гипоталамуса и дугообразного ядра - происходит патологическая активация аппетита, а в клетках жировой ткани активируются процессы липогенеза.

Блокировка рецепторов ЭКБС представляется перспективным методом лечения ожирения.

Как было отмечено выше, в формировании пищевых пристрастий человека принимают участие многие гормоны, в частности лептин, грелин, серотонин, эндорфины, в структуре эндогенной пептидной регуляции пищевого поведения важную роль играет система грелин- обестатин, доказано, что патогенез практически всех видов нарушений пищевого поведения обусловлен патологией данной системы.

Первоначально действие грелина и обестатина рассматривалось как противоположное, однако в настоящий момент считается, что они не являются антагонистами, причем оба стимулируют переход преадипоцитов в адипоциты как на самых ранних этапах их дифференцировки, так и в течение жизни человека.

Жировая ткань в эмбриогенезе развивается из мезенхимы; наиболее ранним предшественником адипоцитов служат малодифференцированные фибробласты (фибробластоподобные клетки), лежащие по ходу мелких кровеносных сосудов (рис. 1-1, см. цв. вклейку). Они превращаются в преадипоциты, которые прекращают деление и постепенно преобразуются в адипоциты. В ходе дифференцировки в цитоплазме преадипоцитов появляются ферменты, ответственные за синтез липи-дов (главным маркером этого превращения служит липопротеиновая липаза), и скопления гликогена, а позднее (к 3-му месяцу внутриутробной жизни) в цитоплазме образуются мелкие липидные капли.

Накопление жира в липобластах происходит на 12-13-й неделе внутриутробного периода; по одним данным, в форме мелких вакуолей, в дальнейшем сливающихся в одну крупную, по другим - сразу в виде одной вакуоли, постепенно увеличивающейся. В эмбриональных жировых клетках много гликогена, который накапливается в них до начала отложения жировых веществ.

Жир накапливается неравномерно, и в одной и той же дольке наряду со сформированными липоцитами могут находиться клетки, еще не содержащие жира, что придает жировой ткани в раннем эмбриональном периоде значительный полиморфизм. В ней, помимо волокнистой стромы, имеется аморфная слизистая промежуточная субстанция, содержащая мукоидные вещества, а также очажки кроветворения, скопления гистиоцитарных элементов.

В различных участках развивающейся соединительной ткани можно увидеть мезенхимные клетки, обладающие способностью аккумулировать липоидные вещества. Они являются предшественницами жировых клеток взрослого организма. Недавние исследования показали, что эти клетки дифференцируются относительно рано.

Мезенхимные клетки, превратившиеся в фибробласты, могут позднее переродиться в жировые клетки. Возможно, новые клетки жировой ткани взрослого человека также возникают из резервных недифференцированных мезенхимных клеток.

Первые признаки накопления жира можно заметить на 4-м месяце, таким образом определяется примитивная жировая ткань. Ее стволовой клеткой является адипобласт, обнаруживаемый в периваскулярной соединительной ткани и в последующем дифференцирующийся в адипоцит. Первым свидетельством того, что клетка мезенхимального происхождения начинает функционировать как жировая, служит появление в ее цитоплазме капелек жира. Хотя присутствие жира гистологически можно определить уже на 4-м месяце развития, а с 17-й недели внутриутробного развития начинается накопление под кожей жировой ткани и ее формирование вокруг почек и надпочечников, у основания шеи и в подмышечной области, интенсивное накопление подкожного жира обычно происходит в течение последних 2 мес внутриутробной жизни. Дифференцировка адипоцитов связана с перестройкой цитоскелета и изменением синтеза около 100 белков. В ходе развития размер отдельных адипоцитов увеличивается в 7-10 раз, а масса всей жировой ткани - в 300-1000 раз. Особенно интенсивно накопление жировой ткани происходит в последнем триместре беременности, поэтому ее слабое развитие у новорожденного служит одним из признаков недоношенности.

Адипоциты в течение первого года жизни человека увеличиваются в размере в 3 раза и продолжают делиться и расти вплоть до 5-летнего возраста. Их количество стабилизируется лишь в возрасте около 5 лет. Это соответствует необходимости наличия энергетических запасов, при помощи которых новорожденный способен выжить в новой среде, когда промежутки между поступлениями пищи могут быть различными, иногда достаточно большими. Новорожденные и дети (до 5-летнего возраста) имеют значительно меньшее количество адипоцитов, чем взрослые. В среднем оно составляет 20% общего числа адипоцитов взрослого.

После этого у большинства людей жировые клетки теряют митоти-ческую активность и только увеличиваются в размере. Их количество у взрослого человека определено генетически и строго индивидуально. С возрастом число мелких адипоцитов снижается, а крупных - нарастает. Изменения объема жировой ткани в отдельных участках тела после полового созревания связаны с появлением регионарных различий в чувствительности адипоцитов к гормональным влияниям, обусловливающим их гипертрофию. В старческом возрасте объем жировой ткани нередко падает. Тем не менее развитие жировых долек не ограничивается периодом раннего развития организма (эмбрионального и постэмбрионального), оно может происходить и в течение всей жизни индивида.

Основная функция жировой ткани в организме заключается в накоплении и образовании главного источника энергетических резервов - жира, отдаче его сообразно с общим состоянием процесса обмена энергии и потребностью организма в энергетических ресурсах в связи с изменяющимися условиями внешней и внутренней среды (белая жировая ткань) и теплопродукции (бурая жировая ткань). В жировой ткани имеют место активные процессы обмена высших жирных кислот, углеводов и образования жира из углеводов. Поступление жира в жировую ткань и выход его из нее также связаны с активностью составляющих жировую ткань элементов.

Жир хранится в организме в виде ТГ. ТГ состоят из трех молекул свободных жирных кислот, которые удерживаются вместе с помощью молекулы глицерина. Большая часть жира хранится в жировых клетках (адипоцитах). Как правило, от 50 000 до 60 000 ккал энергии хранятся в виде ТГ в жировых клетках по всему телу. Жир также может быть представлен в виде капелек внутри клеток скелетных мышц. Эти капли жира называют внутримышечными ТГ, они могут содержать до 2000- 3000 ккал запасенной энергии. Кроме этого, ТГ могут свободно циркулировать в крови. В норме у взрослых людей имеется до 35 млрд адипоцитов, содержащих 0,4-0,6 мг ТГ.

Белая жировая ткань является преобладающим видом жировой ткани у человека. Она имеет желтоватый оттенок из-за высокого содержания каротиноидов, растворенных в жировой капле адипоцитов.

Распределение белой жировой ткани в организме неравномерно: она образует скопления, которые подразделяются на поверхностные и глубокие. Поверхностные скопления располагаются преимущественно подкожно и образуют гиподерму [слой подкожной жировой клетчатки (ПЖК) - от греческого hypo - под и derma - кожа]. Глубокие (висцеральные) скопления белой жировой ткани сосредоточены в области сальника, брыжейки кишки, в забрюшинном пространстве. Белая жировая ткань выполняет также роль «мягкой подстилки» в ряде органов.

Подкожная жировая ткань наиболее развита в области стенки живота, в поясничной и ягодичной областях; она почти отсутствует на голове, веках и мошонке. Подкожная жировая ткань составляет немногим более половины всей жировой ткани. С возрастом жировая ткань внутренних органов увеличивается не только абсолютно (как и подкожная), но и относительно. Толщина ПЖК заметно увеличивается от рождения до 9 мес, а затем начинает постепенно уменьшаться и в среднем к 5 годам составляет менее половины по сравнению с 9 мес жизни. У новорожденных и грудных детей жировые клетки мелкие и содержат более крупные ядра. Со временем размеры клеток увеличиваются, а ядер - уменьшаются. Считают, что в конце внутриутробного периода и на первом году жизни рост жировой ткани происходит за счет увеличения как количества, так и размеров жировых клеток (к 9 мес жизни ребенка масса одной клетки возрастает в 5 раз). Наименьшую толщину подкожного жирового слоя отмечают у детей в возрасте 6-9 лет, когда жир составляет в среднем 13-14% МТ. Значительное увеличение толщины подкожного жирового слоя происходит в пубертатном периоде. У девочек-подростков до 70% жира расположено в подкожной клетчатке, в то время как у мальчиков на подкожный слой приходится лишь 50% общего количества жира. Половые различия распределения белой жировой ткани в организме (у мужчин преимущественно в верхней половине тела, у женщин - в нижней) обусловливают характерные половые особенности контуров фигуры. Они возникают под влиянием половых гормонов при половом созревании, до которого топография жировой ткани у мальчиков и девочек сходна.

Предполагают, что жир имеет различный состав на разных участках тела. Это объясняет закономерность его появления и исчезновения: в первую очередь жир накапливается на лице, затем на конечностях и в последнюю очередь на животе, а исчезает в обратном порядке.

Бурая жировая ткань

В качестве особой разновидности жировой ткани выделяют бурую ткань. Она представлена в виде тяжей и скоплений от малого таза до диафрагмы по средней линии тела, окружая кровеносные сосуды до наружного края почек и надпочечника, в грудной полости, где также располагается по средней линии тела в переднем и заднем средостении. Адипоциты бурой жировой ткани существенно отличаются от аналогичных клеток белой жировой ткани. Они имеют более мелкие размеры и полигональную форму. Их округлое ядро располагается в центре клетки или эксцентрично (в последнем случае оно смещено к периферии адипоцита, а цитоплазма содержит множественные жировые капли различных размеров, по этой причине такие клетки называют многокапельными адипоцитами). В цитоплазме располагается мелкий комплекс Гольджи, сравнительно слабо развитая эндоплазматическая сеть, отдельные рибосомы и включения гликогена. Цитоплазматическая сеть, как правило, гладкого типа. Определяются свободные рибосомы. Значительную часть объема цитоплазмы занимают многочисленные митохондрии (которых значительно больше по сравнению с клетками белой жировой ткани) с высоким содержанием параллельно расположенных ламеллярных крист.

Окислительная способность бурых жировых клеток примерно в 20 раз выше белых и почти в 2 раза превышает таковую мышцы сердца. Активированная гормончувствительная липаза гидролизует ТГ в жирные кислоты и глицерол. Освобождаемые жирные кислоты метаболизируются с образованием тепла. Повышенное теплообразование объясняется наличием во внутренней мембране митохондрий трансмембранного белка термогенина. Термогенин разрешает обратный ток протонов, предварительно транспортированных в интермембранное пространство, без прохождения через систему аденозинтрифосфатсинтетазы (АТФ-синтетазы). Таким образом, энергия, генерируемая протонным током, не используется на синтез АТФ, а рассеивается в виде тепла.

Помимо нейтральных жиров, в бурой жировой ткани много жирных кислот, холестерина (ХС) и фосфолипидов. Считают также, что бурая жировая ткань является депо сложных жиров и витаминов.

Бурая жировая ткань хорошо представлена у плодов человека и новорожденных (составляя у них 2-5% МТ). Значительна роль бурой жировой ткани в период терморегуляторных реакций у детей раннего возраста (от 15 дней до 6 мес). Отмечено, что после охлаждения у здоровых детей наиболее высокая температура регистрируется в областях расположения бурой жировой ткани, у детей, отстающих в развитии, область повышенной температуры менее выражена.

Бурая жировая ткань у человека развивается из скопления мезенхимных клеток, отростки которых связаны со стенкой капилляров (адвентициальными клетками). На самых ранних стадиях развития у эмбрионов человека длиной 5-7 см (8-10-я неделя) мезенхимные зачатки эмбриональной подкожной клетчатки и бурой жировой ткани морфологически не отличаются друг от друга. У эмбрионов 9-10 см (11-12-я неделя) эти скопления начинают обособляться.

Дифференцировка бурых адипоцитов с характерными для них маленькими липидными включениями и большим количеством митохондрий, содержащих пигмент цитохром (обеспечивает бурый цвет ткани), резко усиливается в период прорастания симпатических нервных волокон. Это происходит параллельно с быстрым увеличением дыхательной активности ткани, накоплением несвязанного белка, характерного для бурых адипоцитов, увеличением термической потенции.

Формирование бурой жировой ткани заканчивается в постнатальном периоде. При стрессовых ситуациях, вызванных, например, длительным охлаждением организма, приводящим к усиленному термогенезу за счет бурой жировой ткани, вновь может наступить пролиферация стволовых периваскулярных клеток и их дифференцировка.

К моменту рождения клетки бурой жировой ткани содержат еще мало жира, но после рождения в клетках быстро увеличивается количество липидных капель. Развивающаяся соединительная ткань и кровеносные сосуды делят бурую жировую ткань на неправильные дольки. Особенно бурное развитие она претерпевает перед самым рождением. В дальнейшем абсолютная масса бурой жировой ткани увеличивается, но скорость ее роста отстает от скорости роста организма в целом, с чем связано постепенное уменьшение ее относительной массы. После рождения ретикулярные волокна вместе с капиллярами окружают каждую клетку бурой жировой ткани. К концу внутриутробного развития в бурой жировой ткани можно обнаружить первые признаки инволюции. В бурой жировой ткани появляются отдельные перстневидные клетки. У новорожденных инволютивные изменения в первые месяцы жизни выступают еще более отчетливо, и бурая жировая ткань напоминает эмбриональную подкожную клетчатку на ранних стадиях развития. У детей первых лет жизни на месте бурой жировой ткани обнаруживаются лишь скопления обычных перстневидных клеток.

На сегодняшний день есть сведения о сохранении бурой жировой ткани во многих участках тела даже у 70-80-летних людей. До 10-летнего возраста бурую жировую ткань имеют все дети в межлопаточной области, вокруг сосудов сердца, между мышцами шеи, под ключицей и в подмышечной ямке, вокруг реберных сосудов, вокруг сосудов средостения, между трахеей и пищеводом, в перикарде, воротах легких, парааортальной области, вокруг поджелудочной железы, в воротах селезенки, в области почек, около надпочечников, в брыжейке, толстой кишке, паховой области, передней брюшной стенке. Количество клеток бурой жировой ткани уменьшается постепенно до 30-летнего возраста, а затем резко - в более позднем возрасте.

В брыжейке, толстой кишке большого сальника, паховой области и передней брюшной стенке некоторое количество бурой жировой ткани существует до 10 лет, а иногда встречается до 30-летнего возраста и затем исчезает навсегда. В области поджелудочной железы, селезенки с возрастом человека количество бурой жировой ткани постепенно уменьшается и в 50-60 лет не встречается.

По химическому составу в межлопаточной бурой жировой ткани содержится 45% липидов, 13% сухого остатка и 42% воды. Концентрация белка - 10%. По составу 35-50% всех белков - митохондриальные, из них 6-8% составляет несвязанный белок внутренней мембраны митохондрий, ответственный за термогенную активность ткани, содержание которого увеличивается при холодовом стрессе.

Бурый жир составляет не более 1-2% массы тела. Тем не менее стимуляция этой ткани симпатической нервной системой при охлаждении повышает теплопродукцию бурого жира в такой степени, что она может достигать одной трети всей дополнительно образованной в организме теплоты.

При понижении температуры окружающей среды активность окислительных процессов в бурой жировой ткани возрастает в сотни раз, что сочетается с многократным усилением кровотока в ее сосудах. При этом выделяется тепловая энергия, согревающая кровь в кровеносных капиллярах. Именно в связи с термогенезом бурая жировая ткань сравнительно хорошо развита у новорожденных, обладающих несовершенной функцией терморегуляции, и у животных, особенно у впадающих в зимнюю спячку (гибернантов). У грызунов и зимоспящих она сохраняется в течение всей жизни. Помимо терморегуляторной функции, бурая жировая ткань играет роль депо жиров - высококалорийного резервного материала. Главным фактором, вызывающим мобилизацию липидов из бурой жировой ткани и термогенез, служит стимуляция симпатической нервной системы.

При повреждении клеток бурой жировой ткани регенерация осуществляется за счет молодых клеток, возможно, и из стволовых клеток, и за счет внутриклеточной регенерации. Общий вклад бурой жировой ткани в теплопродукцию при понижении температуры окружающей среды тем выше, чем моложе организм.

В активированном состоянии бурый жир может тратить до 300 Вт на килограмм массы тела взрослого человека. Это 21 кВт на человека с весом 70 кг, который в покое «сжигает» около 1 кВт. При охлаждении бурая жировая ткань отвечает за нормализацию термогенеза. В исследованиях с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) видно, как меняется активность бурой ткани при различных температурных режимах, также видно, что у человека с ожирением не происходит значительного изменения этой активности.

Бурая жировая ткань функционально связана с эндокринной системой. Показано, что гипертиреоз вызывает атрофию бурой жировой ткани путем стимуляции общего термогенеза, напротив, гипотиреоз, снижая теплопродукцию, приводит к гипертрофии бурой жировой ткани, но гипертрофированная ткань гораздо хуже реагирует на норадреналин и в условиях охлаждения выделяет недостаточное количество тепла. Патофизиологическая роль бурой жировой ткани у взрослого человека проявляется при развитии опухолей, продуцирующих катехоламины. У таких людей пролиферация бурой жировой ткани может определять потерю МТ. При этом высокий уровень катехолами-нов стимулирует термогенез и в других тканях.

На сегодняшний день выделяют промежуточный тип жировой ткани - бежевую ткань, которая может быть переходным вариантом между бурой и бежевой. За переход белой жировой ткани в бурую у взрослого человека через стадию бежевой ткани отвечает гормон иризин, продуцируемый мышцами при физических нагрузках. Изучение этого феномена даст возможность разработать новые методы лечения ожирения.

Жировая ткань как составная часть целостного организма находится в неразрывной морфологической и функциональной связи со всеми другими тканями. В белой жировой ткани происходит не только отложение жира, но и его образование. Регуляция поглощения глюкозы жировой тканью и синтеза ею жиров из углеводов осуществляется под действием ряда биологических агентов, и главным из них является инсулин, угнетающий также выделение свободных жирных кислот жировой тканью, ингибируя активность гормонально-зависимой липазы (липазы ТГ). Жировая ткань очень чувствительна к действию инсулина и является его главной тканью-мишенью. Нарушения чувствительности к инсулину выражаются в снижении инсулинстимулированного усвоения глюкозы в мышцах скелета, нарушении ингибирующего действия инсулина на продукцию глюкозы печенью и угнетении способности инсулина влиять на липолиз в собственно жировой ткани. Развитие инсулинорезистентности (ИР), как правило, сопряжено с ожирением. ИР чаще всего рассматривается как патологический фактор, который способствует развитию метаболических осложнений, сердечно-сосудистой патологии и т.д.

Мембрана адипоцитов, помимо рецепторов к инсулину, содержит рецепторы, взаимодействующие с рядом гормонов, обладающих липо-литическими свойствами: катехоламины, глюкокортикоиды, соматотропный гормон (СТГ), тироксин. Мембрана адипоцитов отличается от других клеточных мембран тем, что в ее состав входят белки-перилипины. Считается, что они принимают участие в упаковке нейтральных липидов и в их гидролизе. Структура перилипинов включает более 100 аминокислотных остатков, и их последовательность не имеет гомологии с другими белками.

Итак, адипоциты динамично реагируют на изменения эндокринно-метаболической ситуации, так как имеют обширный набор поверхностных нейромедиаторных и гормональных рецепторов. В этих клетках непрерывно идут процессы липогенеза и липолиза.

Липогенез - процесс синтеза жирных кислот, интенсивно протекающий в печени и жировой ткани. Биосинтез липидов осуществляется в основном в цитоплазме клетки, и лишь незначительная их часть образуется в митохондриях. Образовавшийся в митохондриях ацетил-СоА способен проникать через их мембрану в цитоплазму только после взаимодействия с оксалоацетатом и образования цитрата, который достигает цитоплазмы, где вновь превращается в ацетил-СоА и оксало-ацетат. Таким образом, оксалоацетат выполняет функцию катализатора, способствуя переносу ацетильной группы из интрамитохондриального пространства в цитозоль, где при участии ацетил-СоА-карбоксилазы происходит карбоксилирование ацетил-СоА с образованием малонил-СоА. Последний, взаимодействуя с комплексом «жирные кислоты - белок», при участии АТФ и СоА превращается в комплекс «жир-нокислотный ацетил-СоА» - необходимую стадию образования ТГ. Карбоксилирование ацетил-СоА является важным регулятором синтеза жирных кислот, и во всех последующих этапах липогенеза участвует либо малонил-СоА, либо ацетил-СоА. Так, под влиянием синтетазы жирных кислот и при использовании одной молекулы ацетил-СоА и молекул малонил-СоА образуется пальмитил-СоА, способный к разнообразным превращениям. При потере одной молекулы СО и СоА образуется пальмитиновая кислота, молекула которой содержит 16 атомов углерода. Путем удлинения цепи в митохондриях или в плазматическом ретикулуме до 18 атомов углерода пальмитиновая кислота может превращаться в стеариновую, а после денатурации она же преобразуется в пальмитоолеиновую и олеиновую кислоты. При этерификации жирных кислот с глицерином образуются ТГ, причем в реакции участвует не свободный глицерин, а его производное - глицерол-3-фосфат, образующийся в печени из глицерина при участии глицеролкиназы. Этерификация жирных кислот в жировой ткани может происходить лишь при достаточном поступлении дигидроксиацетонфосфата, который образуется в процессе гликолиза и конвертируется в глицерол-3-фосфат при участии глицерофосфатдегидрогеназы.

Липиды, которые накапливаются в адипоцитах человека, представлены главным образом (на 90-99%) ТГ (триацилглицеролами), т.е. являются эфирами жирных кислот и глицерина (глицерола). При температуре тела они находятся в жидком состоянии.

Источниками обновления липидов белой жировой ткани служат.

Хиломикроны и липопротеины очень низкой плотности подвергаются гидролизу с отщеплением ТГ (основная форма депонирования жирных кислот) в кровеносных капиллярах жировой ткани благодаря активности фермента липазы липопротеинов (липопротеиновой липазы). Этот фермент синтезируется адипоцитами и транспортируется в капилляры жировой ткани, где он встраивается в плазмолемму эндотелиоцитов, обращенную в просвет сосуда. Жирные кислоты, полученные при гидролизе липопротеинов, транспортируются через цитоплазму эндотелиальных клеток в межклеточное пространство, откуда захватываются адипоцитами. В цитоплазме адипоцитов жирные кислоты проходят процесс реэтерификации, образуя ТГ (нейтральные жиры), которые транспортируются в жировую каплю.

Запасаемые ТГ гидролизуются чувствительной к гормонам липазой. Образующиеся свободные жирные кислоты поступают в просвет капилляров, где связываются с альбуминами и транспортируются в печень.

Липолиз - процесс гидролиза липидов в жировой ткани с образованием неэтерифицированных (свободных) жирных кислот и глицерола (глицерина) - катализируется двумя группами внутриклеточных ферментов: гормонально-зависимой липазой и другими триацилглицероловыми липазами (диацилглицероловой и моноацилглицероловой).

Мобилизация жиров в жировой ткани осуществляется посредством нейрального и гуморального механизмов, в результате деятельности которых происходит выделение жирных кислот и глицерина в кровь. В крови глицерин и жирные кислоты связываются с альбумином и переносятся в другие ткани, нуждающиеся в питательных веществах. Активность липолиза увеличивается в несколько раз между приемами пищи.

Таким образом, гормонально-зависимая липаза, стимулируемая циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ), осуществляет отщепление от триацилглицерола первой жирной кислоты и высвобождает диацилглицерин (или диацилглицерол). Гормонально-зависимая липаза лимитирует скорость липолиза, а образование цАМФ под влиянием аденилатциклазы находится, в свою очередь, под контролем различных гормонов.

Гормонально-зависимая липаза по своим свойствам отличается от других липаз: ее активность регулируется реверсивным (обратным) фосфорилированием, а также она обладает одинаковой каталитической активностью как в отношении триацилглицерола, так и в отношении длинноцепочечных эфиров ХС. Другие триацилглицероловые липазы не обладают холестерилэстеразной активностью.

Липолиз в жировой ткани стимулируется большим числом гормонов. Адреналин и норадреналин - основные гормоны, которые стимулируют липолиз, причем первый через β-рецепторы стимулирует его, а через α-рецепторы - ингибирует. Интересно отметить, что α- и β-рецепторы могут быть расположены на одних и тех же клетках, однако адипоциты подкожной жировой ткани в области живота более чувствительны к стимуляции β-рецепторов адреналином, чем адипоциты голеней и бедер у мужчин и женщин. Этот факт позволяет предположить, что подкожный жир в области живота легче мобилизовать, чем тот жир, который находится в области голеней и бедер. Различия в типе и количестве клеточных рецепторов может быть одним из механизмов, способствующих разному распределению жира у мужчин и женщин. Роль норадреналина в процессе липолиза представляется более важной, чем адреналина. Он образуется в адренергических нервных окончаниях в жировой ткани и обеспечивает мобилизацию жирных кислот.

К липолитическим гормонам наряду с катехоламинами относятся гипофизарные гормоны: адренокортикотропный (АКТГ), тиреотропный (ТТГ), меланоцитостимулирующий, липотропный, лютеинизирующий и гормон роста. Рецепторы этих гормонов располагаются на плазмолемме адипоцитов. Гормон роста оказывает мощное липолитическое действие, которое отличается от действия катехоламинов. Он вызывает увеличение концентрации свободных жирных кислот в плазме через 2-3 ч. Это действие, отмечающееся при введении даже небольших доз СТГ, по-видимому, связано с торможением процесса реэтерификации свободных жирных кислот. Тем не менее СТГ оказывает свое определенное модулирующее влияние и на активность аденилатциклазы. Однако основное липолитическое действие СТГ, как и тироксина, не зависит от цАМФ. Другие гипофизарные гормоны (АКТГ, ТТГ, меланоцитостимулирующий гормон) также оказывают липолитическое действие, хотя и менее выраженное, чем СТГ. Тиреоидные гормоны и глюкокортикоиды оказывают пермиссивное действие на липолиз, поскольку липолитический и калоригенный эффекты катехоламинов не проявляются в отсутствие глюкокортикоидов и тиреоидных гормонов. Глюкокортикоиды значительно потенцируют липолитическое действие адреналина. Имеются данные о том, что ТТГ, АКТГ, гормоны щитовидной железы и коры надпочечников индуцируют синтез аденилатциклазы и, следовательно, принимают непосредственное участие в стимуляции липолиза. Кроме того, тиреоидные гормоны влияют на активность ацетил-КоА-синтетазы, локализующейся в митохондриях, и цитоплазматического фермента глицеролфосфатдегидрогеназы. Эти ферменты участвуют в регуляции скорости липолиза и липогенеза.

Итак, в результате действия липолитических гормонов повышается активность аденилатциклазы, увеличивается образование цАМФ, активируются гормонально-зависимая и другие липазы, участвуя, таким образом, в липолизе жира. Взаимодействие инсулина с соответствующими рецепторами, наоборот, приводит к угнетению аденилатцикла-зы, снижению концентрации цАМФ и торможению липолиза. Липолиз увеличивается во время голодания, продолжительной физической активности, охлаждения, стресса.

Инсулин обладает характерным антилиполитическим свойством, и при сахарном диабете вследствие увеличения липолиза повышается концентрация свободных жирных кислот в плазме, снижению которой способствует инсулинотерапия. Инсулин угнетает липолиз посредством снижения активности гормонально-зависимой липазы и повышает, таким образом, поглощение глюкозы и уровень глицерол-3-фосфата. Показано, что повышение содержания инсулина в плазме крови приводит к резкому снижению концентрации свободных жирных кислот в крови.

Важную роль в процессе липостата играет лептин (пептидный гормон, вырабатываемый адипоцитами). Лептин определяется в сыворотке крови плодов человека начиная с 18-й недели беременности, а уровень его после 34-й недели значительно повышается и положительно коррелирует с индексом МТ (ИМТ). У плодов женского пола уровень лептина в сыворотке крови значительно выше. Установлено, что секреция лептина начинается задолго до рождения ребенка, причем небольшая масса новорожденного при рождении и курение матери во время беременности коррелируют со снижением секреции лептина в период беременности, и эта зависимость более выражена при недоношенной беременности.

Общее количество лептина в организме пропорционально массе жировой ткани и выше у женщин. Инсулин стимулирует выработку лептина в адипоцитах, в меньшей степени эта стимуляция осуществляется глюкокортикоидами. Лептин проникает в гипоталамус, вентро-медиальные ядра которого имеют рецепторы к нему. Роль лептина - вызвать насыщение и продукцию тормозных сигналов [опосредованных глюкагоноподобным пептидом 1-го типа (ГПП-1)], направленных на вентролатеральные центры голода. Также лептин стимулирует центры теплопродукции, активирует норадренергические и симпатические механизмы, обеспечивающие после достижения сытости увеличение калорических затрат. Под влиянием лептина в центре голода уменьшается выработка нейpoпептида Y посредством того, что лептин стимулирует продукцию ГПП-1, подавляющего аппетит.

Уровень лептина в плазме крови подвержен значительным колебаниям в течение суток, и наибольшая ритмичность пиков его повышения приходится на 22.00-3.00. У худых лиц амплитуда секреции лептина преобладает над амплитудой у лиц с ожирением. Показано, что после приема пищи секреция лептина повышается, а при голодании его уровень в сыворотке крови и экспрессия гена лептина в жировой ткани снижаются.

Часть лептина находится в крови в связанном состоянии, соединившись с белками, причем уровень свободного лептина в кровообращении повышается с увеличением степени ожирения.

Абсолютный дефицит лептина - крайне редкая ситуация, которая ассоциирована с морбидным ожирением с детского возраста. У подавляющего большинства людей с ожирением уровень лептина повышен, и это объясняется феноменом резистентности к нему. Возможной причиной такой резистентности может быть определенная аномалия гипоталамических рецепторов.

Ожирение - это патологическое накопление жировой ткани в организме. Как было сказано выше, жировая ткань - это не только одна из разновидностей соединительной ткани, но и продуцент ряда биологически активных субстанций, обладающих эндокринным, паракринным и аутокринным действием, способных влиять на гипоталамические центры голода, насыщения, регуляции гонадотропной функции, что позволяет рассматривать ее в качестве эндокринного органа (рис. 1-2, см. цв. вклейку).

Итак, адипоциты выполняют не только функции пассивного депо триглицеридов и поддержания энергетического баланса организма, но и являются активным эндокринным органом.

Адипоциты способны синтезировать и секретировать цитокины, белки острой фазы, простагландины, компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и т.д. Доказаны различия в экспрессии и выработке адипокинов в висцеральной и подкожной жировой ткани. Метаболические эффекты гормонов жировой ткани недостаточно широко изучены, хотя известно, что эндогенные регуляторы, производимые адипоцитами, могут играть роль в патофизиологии ожирения, в свою очередь ведущего к гипертензии и сахарному диабету 2-го типа (СД2).

Существует двусторонняя связь между функцией периферических эндокринных желез и ожирением: как эндокринопатии могут влиять на МТ путем воздействия на жировую ткань, так и сама жировая ткань посредством продуцируемых ею субстанций способна изменять действие ряда гормонов на рецепторном и пострецепторном уровне.

Телосложение человека признается важным прогностическим фактором риска гипертонии, гиперлипидемии, ишемической болезни сердца (ИБС), СД2 и преждевременной смерти. Люди с абдоминальным ожирением находятся в группе повышенного риска развития указанных выше состояний по сравнению с теми, кто имеет гиноидный тип ожирения.

Жировая ткань при наборе МТ претерпевает ряд изменений, формируется гиперпластическое ожирение. Гиперпластическая фаза ожирения включается в том случае, когда вес человека на 100% превышает его идеальный вес. Клинически гиперпластическое ожирение не поддается диете и физическим нагрузкам, поскольку число вновь образовавшихся адипоцитов уже не подвержено уменьшению. В норме у взрослых людей имеется до 35 млрд адипоцитов, содержащих 0,4-0,6 мг ТГ, у людей с морбидным ожирением (сверхожирением) адипоцитов в 4 раза больше (125 млрд), и каждый содержит вдвое больше жиров (0,8-1,2 мг ТГ).

В течение длительного времени считали, что количество адипоцитов в организме устанавливается в раннем детстве и не меняется в течение жизни. Поэтому предполагали, что увеличение массы жировой ткани при избыточном питании у взрослого человека происходит только вследствие нарастания объема (гипертрофии) адипоцитов. Этот механизм действительно характерен для большинства (около 80%) случаев ожирения, при которых отмечается положительная корреляция между МТ и размерами адипоцитов.

Установлено, однако, что при некоторых, наиболее тяжелых, формах ожирения, развивающихся в молодом возрасте (20% всех случаев), происходит не только гипертрофия адипоцитов, но и увеличение их числа (гиперплазия). Число адипоцитов при гиперпластической форме ожирения может увеличиваться в 3-4 раза по сравнению с таковым у индивидуумов с нормальной МТ. Это обусловлено, вероятно, вовлечением малодифференцированных предшественников в процесс диф-ференцировки, завершающийся их превращением в адипоциты.

Итак, во взрослом организме дифференцировка фибробластических клеток-предшественников в новые адипоциты представляет редкое исключение. Но до рождения и в раннем грудном периоде она вполне возможна. На основании этого считается, что в развитии гиперпластического ожирения огромное значение имеет наследственность, определяющая пролиферативные возможности этих клеток. Однако надо отметить, что и в последующем некоторые периоды (подростковый, преклимактерический) характеризуются усилением пролиферативной активности преадипоцитов. Более того, очень большой избыток калорий может индуцировать их пролиферацию. Поэтому гиперпластические проявления наблюдаются и при позднем ожирении у взрослых. Ряд факторов перинатального и раннего грудного периода способны обеспечить своего рода импринтинг в отношении функционирования липостата и морфологических параметров жировой ткани. Увеличению количества адипоцитов могут содействовать гестационный диабет и диабетическая фетопатия, переедание в подростковом и преклимак-терическом периодах. Все это эпидемиологически связано с гиперпластическими и смешанными формами ожирения, имеющими менее благоприятный прогноз.

Исходя из знаний о регуляции процессов отложения жира в жировой ткани и выхода его из нее, можно представить, что избыточное накопление жира в жировой ткани, представляющее одно из основных проявлений общего заболевания - ожирения, будет наблюдаться при следующих условиях:

Известно, что в период выздоровления после длительной болезни и восстановления после голодания в ряде случаев развивается значительно больший аппетит, чем это свойственно данному лицу, и наступает быстрое нарастание веса. Следует отметить, что в жировой ткани, бедной жиром, при углеводном рационе откладывается значительно больше гликогена, который быстрее, чем в норме, превращается в жиp. Этим объясняется нередко наблюдающаяся тенденция к усиленному отложению жира при переходе от длительного недоедания к нормальному или избыточному (вследствие повышения аппетита) питанию.

Существенным фактором в развитии ожирения является понижение выхода (мобилизации) жира из жировых депо. Так, при ожирении наблюдается ослабление реакции увеличения липолиза на введение адреналина, который, понижая содержание гликогена в печени, способствует мобилизации жира. Введение такого специфического возбудителя мобилизации жира, как экстракт гипофиза, дает у тучных людей меньший эффект, чем у людей с нормальным весом. Есть случаи ожирения одной половины тела, когда были обнаружены односторонние поражения некоторых ядер головного мозга.

В развитии ожирения, связанном с недостаточной мобилизацией жира, большую роль играет пониженная мышечная активность.

При нормальном поступлении пищи и нормальном процессе мобилизации жира из жировой ткани все же может развиться ожирение в том случае, когда усиливается переход углеводов в жиры. Из гормональных факторов наиболее существенное значение имеет инсулин, так как его избыток реализует все основные патогенетические факторы, ведущие к развитию ожирения.

Описано и такое явление, как жировая блокада. У ряда больных с сепсисом крови, несмотря на клинически выраженную дистрофию, жировая ткань во всех местах ее расположения содержит значительное количество жира. Морфологически жировая ткань в этих случаях характеризуется тем, что в ней представлена вся гамма переходов от крупных клеток с крупной каплей жира, приближающейся по размерам к нормальной, к клеткам вытянутым, неправильной формы, с отростками, лишь с несколькими каплями жира в протоплазме в виде пылевидных зернышек.

В протоплазме жировых клеток почти в каждом случае имеются зерна липофусцина.

Такую стабильность жира в жировой ткани при явлениях общей дистрофии рассматривают как результат нарушения ферментативных свойств жировой ткани и неполноценности функциональной способности протоплазмы жировых клеток. Это патологическое состояние жировой ткани и определяется как жировая блокада, которую экспериментально можно вызвать при денервации определенного участка жировой ткани. Таким образом, в патогенезе этого патологического состояния важную роль играет нарушение трофической функции нервной системы.

К жировой блокаде следует отнести ожирение и парадоксально хорошую упитанность у некоторых больных при злокачественных новообразованиях, несмотря на длительное течение болезни и обширное распространение опухоли.

Жировая ткань при голодании

Уменьшение содержания жира в жировой ткани - одно из основных проявлений исхудания. Исхудание может наступить: а) при недостаточном (по сравнению с энергетическими затратами) поступлении пищи при ее отсутствии или вследствие угнетения активности пищевого центра (отсутствие аппетита); б) при достаточном поступлении пищи, но при нарушенном усвоении ее составных частей из кишечника или непосредственно в жировой ткани, а также при повышенном выходе жира из депо в результате соответствующего изменения регуляторной и трофической функции нервной системы. Часто наблюдается сочетание этих факторов.

Снижение МТ человека в результате лечебного или вынужденного голодания сопровождается падением массы жировой ткани. Этот процесс обусловлен усилением липолиза и угнетением липогенеза, что приводит к резкому уменьшению объема адипоцитов при сохранении их общего числа в жировой ткани. Адипоциты при этом претерпевают выраженные структурно-функциональные преобразования, постепенно уменьшаются в размерах, из сферических становятся отростчатыми или веретеновидными и приобретают сходство с фибробластоподобными клетками. При возобновлении нормального питания они вновь быстро накапливают липиды и, увеличиваясь в размерах, превращаются в типичные клетки.

Мобилизация жиров при голодании неодинаково затрагивает различные участки жировой ткани: в первую очередь она отмечается в подкожных, брыжеечных и ретроперитонеальных ее скоплениях. При этом крупные адипоциты быстрее теряют липиды, чем более мелкие. Жировая ткань на ладонях, подошвах и в ретроорбитальных участках очень резистентна к процессам липолиза даже при длительном голодании, что способствует сохранению ее опорной и пластической функции.

Таким образом, жировая ткань, выполняющая множество различных функций в организме человека, является очень пластичным органом, функциональные и анатомические характеристики которого зависят как от эндогенных, так и от экзогенных воздействий. Система липостата служит своего рода генетически предопределенной гарантией как стабильности, так и физиологической мобильности жировой ткани. При нарушении этой системы развиваются болезни жировой ткани, речь о которых пойдет в следующих главах.

Список литература

Жировая ткань как у взрослых, так и у детей выполняет множество функций. Помимо депонирования ТГ в качестве источника энергии, жировая ткань также участвует в термоизоляции, механической защите и является источником адипокинов - гормонов жировой ткани, участвующих в регуляции пищевого поведения, углеводного, липидного обмена и воспалительного ответа. Однако при общности функций, жировая ткань у детей имеет свои морфологические и функциональные особенности.

Общее количество жировой массы в организме определяется числом и размерами адипоцитов. Важной особенностью жировой ткани у детей является преобладание процессов гиперпластического роста (увеличения количества адипоцитов) над гипертрофическим (увеличение размеров адипоцитов), более характерным для ожирения у взрослых.

Жировая ткань плода закладывается на 14-16-й неделе гестации, она представлена преимущественно липобластами и преадипоцитами. В конце II - в III триместре беременности (после 23-й недели геста-ции) происходят активная пролиферация, дифференцировка и увеличение размеров адипоцитов.

Таким образом, в течение II и III триместра происходит прогрессивное увеличение содержания жировой ткани в организме плода и к рождению оно достигает 15-16% от МТ новорожденного. На первом году жизни количество и размеры адипоцитов продолжают увеличиваться, а содержание жировой ткани к концу первого года жизни достигает 28% общей массы тела ребенка. Кроме того, у новорожденных и грудных детей в подкожной жировой ткани некоторое время сохраняются участки фетального характера, обладающие гемопоэтической функцией.

До начала пубертата отмечается постепенное снижение процентного содержания жировой ткани в организме у детей. В ходе полового созревания вновь происходит интенсивное накопление жира в организме, однако преимущественно за счет гипертрофического роста адипоцитов.

К рождению ПЖК у ребенка более развита на лице (жировые тельца щек - комочки Биша), конечностях, груди, спине. В этих областях жировой слой достигает максимального развития к 6-й неделе, на животе - к 4-6-му месяцу жизни. В грудной, брюшной полостях, в забрю-шинном пространстве накопления жировой клетчатки до 5-7-летнего возраста практически не происходит. Этим объясняется повышенная подвижность внутренних органов (например, почек) у детей младшего возраста. Активное накопление висцерального жира происходит в период полового созревания. В подростковом периоде половые стероиды играют ведущую роль в распределении жировой ткани в организме. У девочек-подростков до 70% жира расположено в подкожной клетчатке, в то время как у мальчиков на подкожный слой приходится не более 50% общего количества жира. Содержание жировой ткани в организме у девочек значительно превышает таковое у мальчиков.

Белая жировая ткань и строма являются главными компонентами жировой ткани у детей. Белые адипоциты новорожденных и грудных детей имеют морфологические особенности: они мелкие и содержат крупные, центрально расположенные ядра. С возрастом размеры жировых клеток увеличиваются, а их ядер - уменьшаются и смещаются к периферии ТГ, которые накапливаются внутриклеточно.

Наличие большого количества функционально активной бурой жировой ткани является главной особенностью подкожного жирового слоя у детей периода новорожденности и первых месяцев жизни. Бурый жир интенсивно дифференцируется начиная с 13-й недели внутриутробного развития. Бурые адипоциты имеют полигональную форму, множество липидных капель, большое количество митохондрий и центрально расположенное ядро. У доношенного новорожденного общее количество бурой жировой ткани может достигать 80 г, или 3-4% общей МТ. Наибольшие скопления бурого жира фиксируются в области шеи, надключичной, паравертебральной, подмышечной, медиастиналь-ной, перикардиальной, периренальной, перинадпочечниковой, трахео-эзофагеальной, межреберной и мезентериальной областях. Меньшие по размеру участки расположены в межлопаточном пространстве, в зонах трапециевидной и дельтовидной мышц, а также вокруг магистральных сосудов (рис. 1-3).

Процесс клеточной дифференцировки бурых адипоцитов многоэтапный. На ранних стадиях адипогенеза из мультипотентных эмбриональных стволовых клеток мезодермального происхождения образуются Myf5-отрицательные и Myf5-положительные преадипоциты. Из первых в дальнейшем образуются белые адипоциты, а вторые служат предшественниками бурых адипоцитов и миоцитов. Под действием регуляторов адипогенеза: C/EBP (CCAAT-энхансер-связывающий протеин), PPAR-γ (рецептор, активируемый пролифератором пероксисом-γ), PRDM16 и ряда других происходит дифференцировка преадипоцитов в бурые адипоциты. Процесс адипогенеза контролируется также представителями суперсемейства трансформирующего фактора роста-β (BMP, миостатин), миокинами (ирисин), факторами роста фибробластов (FGF19, FGF21, FGF23), простагландинами (I2, E2) и другими гормонами и ростовыми факторами.

Основной функцией бурой жировой ткани является несократительный термогенез, т.е. теплопродукция, не связанная с мышечными сокращениями. У млекопитающих и человека эволюционно данный механизм предназначен для образования тепла и защиты организма от гипотермии. Механизм несократительного термогенеза реализуется посредством разобщающего белка митохондрий [UCP-1 (от англ. - uncoupling protein 1 ) или термогенина], локализованного в их внутренней мембране. UCP-1 создает управляемый протонный канал, через который протоны водорода идут по электрохимическому градиенту в матрикс митохондрии, минуя АТФ-синтетазу. Это приводит к утечке протонов и срыву электрохимического протонного градиента, необходимого для синтеза АТФ в митохондриях. В результате нарушается сопряжение окислительного фосфорилирования и клеточного дыхания. Энергия не аккумулируется в виде АТФ, а рассеивается в виде тепла, согревая организм.

Максимальная способность к теплопродукции бурой жировой ткани определяется в первые дни жизни. Запасы бурого жира у доношенного ребенка могут обеспечить защиту от умеренного охлаждения на протяжении 1-2 дней. С возрастом способность бурой жировой ткани к теплопродукции снижается. По сравнению с белой жировой тканью васкуляризация бурой жировой ткани в 4-6 раз выше. На бурых ади-поцитах находится большое количество адренергических нервных окончаний. В настоящее время доказано, что функционирующая бурая жировая ткань определяется у взрослых, играя важную роль в регуляции обмена веществ и энергии.

Особенности хронического низкоактивного воспаления

Исследования у взрослых указывают на развитие хронического низкоактивного воспаления в жировой ткани при ожирении, морфологически проявляющегося инфильтрацией макрофагами и другими иммунокомпетентными клетками. Макрофаги являются источником провоспалительных цитокинов и хемокинов, которые потенцируют воспаление в жировой ткани. Хроническое низкоактивное воспаление у взрослых ассоциировано с развитием атеросклероза, ИР и других метаболических нарушений.

У детей с ожирением также выявляются признаки хронического низкоактивного воспаления жировой ткани. В исследовании NHANES III впервые продемонстрирована ассоциация уровня C-реактивного белка (неспецифического маркера низкоактивного системного воспаления) и количества лейкоцитов крови со степенью ожирения. У детей с ожирением выявлено повышение C-реактивного белка сыворотки крови по сравнению с худыми сверстниками. Sbarbati и соавт. впервые подтвердили факт периваскулярной моноцитарной инфильтрации ПЖК у подростков с ожирением. В другом исследовании у детей младшего возраста также выявлена инфильтрация ПЖК макрофагами, причем степень инфильтрации была более выражена у детей с ожирением, по сравнению с худыми сверстниками. При проведении корреляционного анализа найдена прямая зависимость между количеством макрофагов в жировой ткани и размером адипоцитов. В работе K. Landgraf и соавт., включившей 65 детей с ожирением и 106 - с нормальным весом, продемонстрировано, что размер адипоцитов является важным независимым предиктором интенсивности инфильтрации жировой ткани иммунокомпетентными клетками. Результаты данного исследования подтверждают гипотезу о том, что гипертрофия адипоцитов является одним из пусковых факторов развития воспаления в жировой ткани уже в детском возрасте. В отличие от взрослых, у детей развитие хронического низкоактивного воспаления жировой ткани не сопровождается повышением сывороточных уровней фактора некроза опухоли альфа (ФНОα), ИЛ-6 и других цитокинов. Однако показано, что более выраженная моноцитарная инфильтрация жировой ткани связана со снижением чувствительности к инсулину, оцененной по индексу HOMA.

Особенности фиброза жировой ткани

Развитие фиброза в настоящее время рассматривается как проявление дисфункции жировой ткани и является предрасполагающим фактором развития неблагоприятного метаболического профиля при ожирении. В работе R. Walker и соавт. продемонстрирована возможная роль фиброза жировой ткани в развитии нарушений чувствительности к инсулину у детей.

Развитие фиброза жировой ткани сопровождается повышенной продукцией белков внеклеточного матрикса (коллагенов различных типов, металлопротеаз) в ответ на развитие низкоактивного хронического воспаления. Предполагается, что уменьшение количества коллагена является ранним маркером ремоделирования внеклеточного матрикса. В исследованиях у взрослых продемонстрировано, что избыток МТ и развитие ожирения приводят к снижению синтеза коллагена внеклеточным матриксом независимо от размеров адипоцитов. Особенностью детского возраста является низкая экспрессия коллагена 6-го типа во внеклеточном матриксе жировой ткани независимо от степени ожирения. В то же время исследования у взрослых демонстрируют снижение экспрессии коллагена 6-го типа в жировой ткани, ассоциированное с развитием воспаления и метаболическими нарушениями. Кроме того, в ПЖК у детей не зафиксировано повышенной экспрессии генов, ответственных за синтез белков внеклеточного матрикса, что подтверждает гипотезу о существенных различиях в механизмах развития фиброза жировой ткани в детском возрасте.

Особенности липолиза и липогенеза жировой ткани у детей

Одной из важнейших функций жировой ткани является регуляция углеводного и липидного обмена через механизмы липогенеза и липолиза. Основными регуляторами этих процессов являются липопротеинлипаза и гормончувствительная липаза. Для взрослых больных с ожирением характерно снижение липолитической активности подкожной жировой ткани. Снижение интенсивности липолиза у детей также способствует гипертрофии адипоцитов и прогрессированию ожирения. R. Kursawe и соавт. продемонстрировали, что для подростков с висцеральным отложением жировой ткани характерно увеличение размеров адипоцитов в подкожной жировой ткани, а также уменьшение активности липогенеза de novo и снижение экспрессии генов, ответственных за адипогенез и липогенез (PPARG2, LPIN1, ADIPOQ, FASN, ACACA). Нарушение процессов липогенеза в ПЖК, таким образом, может приводить к избыточному эктопическому и висцеральному распределению жира, что связано с развитием ИР и нарушений углеводного обмена уже в детском возрасте. Так, снижение экспрессии генов PPARG2 и ADIPOQ в ПЖК у детей с ожирением ассоциировано с избыточным накоплением жира в печени и развитием ИР независимо от ИМТ.

У детей с ожирением отмечается снижение базального уровня липолиза в ПЖК по сравнению с группой контроля без избытка веса. Симпатическая нервная система участвует в регуляции активности липаз. Адренергическая стимуляция липолиза у детей с ожирением и нормальным весом достоверно не различается и не зависит от размеров адипоцитов, в то время как у взрослых при ожирении выявляется повышение базальной липолитической активности жировой ткани и сниженный ответ на β-адренергическую стимуляцию.

Таким образом, снижение липолитической активности подкожной жировой ткани у детей может способствовать прогрессированию ожирения за счет развития гипертрофии адипоцитов.

Секреция адипокинов жировой тканью

К настоящему времени идентифицировано большое количество адипокинов - гормонов жировой ткани, являющихся связующим звеном между ожирением и его осложнениями, а также регулирующих пищевое поведение. Наиболее изучены из них лептин и адипонектин.

Лептин - первый представитель класса адипокинов, открытый в 1994 г.

Лептин в большом количестве секретируется зрелыми адипоцитами. Лептин-меланокортиновый путь играет важную роль в регуляции пищевого поведения. Однако повышение уровня лептина при ожирении в большей степени отражает динамику увеличения количества жировой массы в организме. Лептин циркулирует в кровотоке в свободном и связанном с растворимым рецептором состоянии. Концентрация растворимого рецептора лептина обладает выраженным циркадным ритмом с пиком секреции в ночное время.

Связывание с растворимым рецептором влияет на биодоступность и функциональную активность лептина, а также обеспечивает его прохождение через гематоэнцефалический барьеp. При увеличении веса отмечается повышение уровня лептина и снижение его растворимого рецептора.

У недоношенных детей и у новорожденных с задержкой внутриутробного развития отмечаются более низкие уровни лептина и повышение растворимого рецептора лептина в пуповинной крови по сравнению с детьми с нормальным ростом и весом при рождении. В то же время новорожденные дети с высоким весом при рождении имеют более высокие значения лептина по сравнению с детьми, рожденными с нормальным весом.

Лептин играет важную роль в становлении репродуктивной функции у детей. В частности, это доказывают развитие гипогонадизма у детей с мутациями гена лептина и нормализация гонадотропинов и репродуктивной функции после лечения препаратами рекомбинантного лептина. Уровень лептина значительно повышается в течение всего пубертатного периода у девочек, в то время как у мальчиков в позднем пубертате регистрируется его значительное снижение. В то же время уровни растворимого рецептора лептина сыворотки крови снижаются после начала полового развития у всех детей независимо от пола.

Таким образом, концентрация свободного лептина в ходе пубертата у девочек увеличивается в большей степени по сравнению с мальчиками, а динамика изменения концентрации лептина сыворотки крови может отражать характер течения пубертата.

Для детей с ожирением характерны повышение уровня лептина и снижение растворимого рецептора лептина сыворотки крови по сравнению с худыми сверстниками. Снижение массы тела приводит к уменьшению уровня лептина сыворотки крови и повышению растворимого рецептора у детей с ожирением.

Адипонектин - другой адипокин, активно секретируемый адипоци-тами. Клинические исследования сывороточного адипонектина у детей демонстрируют снижение уровня данного адипокина при прогрессировании ожирения. По данным литературы, уровень адипонектина у детей и подростков снижен при различных ассоциированных с ожирением заболеваниях и метаболических нарушениях, таких как ИР, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и метаболический синдром. Длительных исследований, показывающих прогностическую значимость адипонектина в развитии метаболических и сердечно-сосудистых осложнений у детей и подростков с ожирением, до настоящего времени нет.

Жировая ткань у детей обладает следующими особенностями.

Список литературы

Глюкокортикоиды

Гиперкортицизм приводит к специфическому перераспределению жировой ткани. Это обусловлено эффектами глюкокортикоидов, которые увеличивают аппетит с преимущественным потреблением высококалорийной пищи, вызывают избыточное накопление белой жировой ткани в абдоминальной области и подавляют активность бурой жировой ткани.

Тиреоидные гормоны

Несмотря на то что тяжелые формы гипер- и гипотиреоза приводят соответственно к уменьшению и увеличению содержания жировой ткани, более мягкое течение данных заболеваний не всегда ассоциируется с изменением в процентном соотношении жировой ткани. В популяционных исследованиях уровень ТТГ сыворотки положительно коррелирует с ИМТ и изменением МТ. В некоторых работах пациенты с уровнем ТТГ на верхней границе нормы имели более высокий показатель ИМТ, более выраженную гипертриглицеридемию и чаще страдали от компонентов метаболического синдрома по сравнению с лицами с более низким уровнем ТТГ. Также отмечается связь между увеличением ТТГ и окружностью талии у женщин с избыточным весом и ожирением. Тем не менее часть исследований не демонстрирует связи повышения ТТГ (в рамках субклинического гипотиреоза) и развития метаболического синдрома.

Эстрогены

Эстрогены являются одними из важнейших регуляторов адипогенеза и депонирования жировой ткани. Женщины обычно имеют меньшую выраженность висцерального ожирения и лучшую чувствительность к инсулину по сравнению с мужчинами; в постменопаузе потеря функций эстрогенов обусловливает накопление висцерального жира, а также увеличение у женщин сердечно-сосудистого риска, риска развития СД2 и рака молочной железы.

Тестостерон

Нормальный уровень тестостерона поддерживает оптимальную массу мышечной ткани и ограничивает накопление жировой ткани. Дефицит тестостерона сопровождается метаболическими заболеваниями, снижением чувствительности к инсулину, нарушением толерантности к глюкозе и дислипидемии. Назначение тестостерона мужчинам с гипогонадизмом уменьшает общее количество жировой ткани, улучшает чувствительность к инсулину и снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Гормон роста

Дефицит гормона роста снижает процент мышечной и увеличивает процент жировой ткани, особенно висцеральной локализации. Терапия гормоном роста приводит к нормализации соотношения мышечной и жировой ткани, однако, по данным исследований, не снижает ИР, вероятно, вследствие прямого подавляющего влияния гормона роста на действие инсулина. Как результат у пациентов, получающих терапию гормоном роста, не отмечается снижения риска развития сахарного диабета по сравнению с пациентами без терапии.

Глюкагон

Глюкагон традиционно воспринимается как гормон, действие которого необходимо подавить у лиц с СД2. Однако в последнее время лекарственной точкой приложения глюкагона является ожирение.

Еще в 1957 г. было отмечено, что глюкагон может снижать аппетит. Инфузия глюкагона увеличивает расход энергии и снижает потребление пищи. Данная комбинация эффектов глюкагона делает его привлекательной мишенью для создания лекарственных препаратов против ожирения, так как обычно препараты, способствующие увеличению расхода энергии, приводят к увеличению аппетита, и, наоборот, препараты, направленные на снижение потребления пищи, вызывают снижение расхода энергии.

Пролактин

Классические функции пролактина связаны с лактацией и регуляцией работы репродуктивной системы. Тем не менее в последнее время появились работы, говорящие о наличии у пролактина метаболических функций. Широкое распространение рецептора к пролактину в различных тканях связано с необычайно разнообразными функциями данного гормона. Благодаря наличию рецепторов на адипоците пролактин участвует в дифференцировке клеток как белой, так и бурой жировой ткани.

Гормоны желудочно-кишечного тракта в развитии ожирения

Впервые о влиянии гормонов ЖКТ на секрецию инсулина и контроль гликемии стало известно с 1960-х гг. Открытие стимулирующего эффекта ХЦК на процесс насыщения произошло в 1970-м, а к 2000-м гг. стало известно о десятке гормонов ЖКТ, вовлеченных в процесс регуляции аппетита.

Ключевыми гормонами ЖКТ, контролирующими прием пищи, являются грелин, ХЦК, пептид YY, ГПП-1 (рис. 1-4, см. цв. вклейку). Эти гормоны участвуют в формировании трех составляющих, влияющих на прием пищи и размер порций:

Γрелин - пептидный гормон, продуцируемый преимущественно энтероэндокринными клетками дна желудка. Является «гормоном голода», плазменный уровень грелина стремительно увеличивается по мере увеличения промежутка после последнего приема пищи. Грелин стимулирует опорожнение желудка, что приводит к более быстрому попаданию пищи в тонкую кишку; поступающие из тонкой кишки сигналы о начале всасывания нутриентов по механизму отрицательной обратной связи ингибируют секрецию грелина. Роль грелина как стимулирующего аппетит гормона в развитии ожирения велика, еще существеннее проявляется его негативное влияние в наборе МТ после похудения. По данным исследования, проведенного среди 50 пациентов, похудевших на фоне сверхнизкокалорийной диеты, повышенные уровни грелина сохранялись не только во время ограничения питания, но и через год после окончания такой диеты. Одним из наиболее весомых доводов в пользу главенствующей роли грелина в наборе веса является эффективность проведения бариатрических вмешательств. Операции, сопровождающиеся резекцией желудка (во время который удаляется грелин-продуцирующая зона), вызывают значимое и стойкое снижение веса, существенно превышающее эффективность любых медикаментозных воздействий на МТ. Это доказывает важность элиминации действия грелина для снижения МТ и поддержания достигнутого результата.

Холецистокинин-пептидный гормон, вырабатываемый в I-клетках проксимальной части тонкой кишки (двенадцатиперстной и тощей). ХЦК является наиболее изученным «гормоном насыщения». Этот гормон вырабатывается в ответ на попадание нутриентов в тонкую кишку, его функция заключается в замедлении опорожнения желудка и снижении постпрандиальной гликемии. Нарушение сигналинга ХЦК может приводить к ожирению и СД2: так, полиморфизм гена рецептора ХЦК CCKAR сопровождался увеличением частоты приема пищи, увеличением порций и развитием ожирения.

Пептид YY - гормон дистальной части тонкой кишки, вырабатываемый в ответ на попадание пищи в просвет кишки (преимущественно липидов). Изучение физиологии пептида YY затруднено в связи со сложностью его лабораторного определения. Считается, что пептид YY замедляет опорожнение желудка и уменьшает аппетит, но эти данные противоречивы. Также неоднозначна связь пептида YY и ожирения: у детей с ожирением снижение веса вызывает увеличение уровня пептида YY, тогда как у взрослых - повышение.

Наиболее значимая роль среди гормонов ЖКТ, влияющих на вес и аппетит, отведена инкретиновым гормонам. Самыми выраженными инкретиновыми свойствами обладает ΓПП-1. Этот гормон секретируется в дистальном отделе тонкой кишки, а именно в L-клетках подвздошной кишки в ответ на прием пищи (рис. 1-5, см. цв. вклейку). ГПП-1 влияет на вес за счет центральных механизмов: в ядрах гипоталамуса этот гормон стимулирует орексигенные нейропептиды (агутиподобный белок и нейропептид Y ) и ингибирует анорексигенные (кокаин-амфетамин-регулирующий транскрипт и проопиомеланокортин). Эффект ГПП-1 оказался столь выраженным, что на основании данной молекулы был разработан класс препаратов агонистов рецепторов ГПП-1, один из них - лираглутид в дозе 3,0 мг - зарегистрирован для лечения избыточной МТ и ожирения. Другие представители класса агонистов рецепторов ГПП-1 проходят исследования у лиц с ожирением.

Однако ГПП-1 не является единственной молекулой из группы инкретиновых гормонов. Первым представителем инкретинов был глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Влияние ГИП на МТ противоречиво. С одной стороны, в эксперименте отмечается стимулирующее влияние ГИП на аккумуляцию жировой ткани: так, у мышей, лишенных рецепторов к ГИП, не развивается ожирение. Более того, применение антагониста рецептора к ГИП приводило к снижению набора веса у мышей, получающих высококалорийное питание, и к снижению веса у мышей с ожирением. Успешные результаты по предотвращению ожирения у грызунов наблюдались в исследовании вакцины против ГИП.

С другой стороны, в настоящий момент разрабатываются лекарственные молекулы - полиагонисты рецепторов, которые одновременно стимулируют рецепторы ГПП-1, ГИП и глюкагона. Исследования данной молекулы находятся в I фазе, тем не менее, по предварительным данным, совместная стимуляция рецепторов ГПП-1 и ГИП не снижает эффект ГПП-1.

Ключевые гормоны ЖКТ, играющие роль в регуляции аппетита и веса, представлены в табл. 1-1.

Глава подготовлена при поддержке Российского научного фонда (проект № 17-15-01435 «Ожирение и сахарный диабет: поиск протективных генетических, гормонально-метаболических и молекулярно-клеточных факторов, препятствующих развитию сахарного диабета у лиц с ожирением»).

Список литературы

Во многих исследованиях по лечению пациентов с ожирением ставилась задача оценить эффективность снижения МТ на фоне назначения диет/лечебного питания или режимов увеличения физической нагрузки. Проводимые в клинических исследованиях вмешательства можно подразделить на комбинированное воздействие (изменение питания в дополнение к физическим упражнениям), а также на изолированное изучение диетотерапии и физических нагрузок в лечении ожирения. Комбинированное изменение образа жизни в большинстве исследований приводит к более значимому снижению МТ по сравнению с монотерапией (диетой или физическими нагрузками).

Сложность оценки эффективности немедикаментозных вмешательств заключается в том, что в клинических исследованиях представлено большое разнообразие типов вмешательств (как диетических, так и физических упражнений), различаются длительность их применения, сроки наблюдения за пациентами, оцениваемые результаты и метод их представления.

Тем не менее практически все исследования, направленные на оценку эффекта применения диет и увеличения физической активности в лечении ожирения, демонстрируют положительные результаты.

Несколько крупных метаанализов посвящено оценке немедикаментозных вмешательств в снижении веса. По их результатам, изменения характера питания пациентов чаще всего приводят к снижению веса у пациентов с избыточной МТ и ожирением. Увеличение потребления фруктов и овощей доказало эффективность в снижении распространенности неинфекционных заболеваний, таких как ССЗ, СД2, некоторые злокачественные опухоли и артериальная гипертензия.

В то же время увеличение физической активности не всегда сопровождается положительной динамикой МТ. При сравнении изолированного увеличения физической активности с диетой или комбинированным воздействием первый вариант вмешательства оказывался менее эффективным в снижении веса. Данная закономерность характерна для пациентов всех возрастов.

Тем не менее, несмотря на более скромный по сравнению с диетой результат по снижению ИМТ, увеличение физической активности обладает рядом неоспоримых преимуществ, таких как увеличение мышечной массы и профилактика саркопенического ожирения. Так, в анализе K.E. Foster-Schubert и соавт., посвященном оценке различных способов снижения МТ у женщин в постменопаузе, было показано, что диета в комбинации с физическими упражнениями приводит к снижению тощей МТ по сравнению с изолированным увеличением физической активности. Помимо этого, длительная приверженность к физическим нагрузкам в период участия в клиническом исследовании формирует у пациента потребность в поддержании режима упражнений после окончания исследования, тогда как отказ от соблюдения диетических рекомендаций наступает достаточно быстро после прекращения наблюдения.

Степень снижения МТ на фоне изменения образа жизни редко превышает 10% исходной МТ. Так, в исследовании, включавшем 4034 пациента с ожирением, в течение года наблюдения 40% отмечали снижение веса на ≥5% и 20% пациентов на ≥10% исходной МТ (группа пациентов, потерявших ≥5% исходной МТ, включала пациентов, потерявших ≥10%). В данном исследовании изменение образа жизни включало как диетотерапию, так и физические упражнения.

Одной из главных проблем лечения ожирения является недостаточный эффект изменения образа жизни в длительной перспективе. По данным большинства исследований, потерянный вес возвращается в течение нескольких лет наблюдения.

Согласно позиции Российской ассоциации эндокринологов, озвученной в Национальных рекомендациях по лечению морбидного ожирения у взрослых, целью консервативного лечения ожирения является снижение МТ на 5-10% за 3-6 мес терапии и удержание результата в течение года, что позволяет уменьшить риски для здоровья, а также улучшить течение заболеваний, ассоциированных с ожирением. При этом немедикаментозная терапия (изменение образа жизни посредством коррекции питания и расширения объема физических нагрузок) является основой в лечении ожирения и рекомендуется как первый и постоянный этап лечения ожирения. Физическая активность является неотъемлемой частью лечения ожирения и поддержания достигнутой в процессе лечения МТ.

В международных рекомендациях приоритетное место в терапии ожирения также отдается изменению образа жизни. Так, Европейское общество эндокринологов советует назначать план по изменению образа жизни лицам с ИМТ ≥25 кг/м², тогда как фармакотерапия и хирургические методы лечения ожирения могут быть подключены на более поздних этапах (лекарственная терапия - начиная с ИМТ ≥27 кг/м² при наличии осложнений ожирения и ИМТ ≥30 кг/м² без осложнений).

Позиция Американской ассоциации клинических эндокринологов схожа с позицией европейских и российских рекомендаций и заключается в том, что изменение образа жизни должно быть компонентом терапии у каждого пациента с ожирением. При этом под изменением образа жизни понимают как диетотерапию и увеличение физической активности, так и поведенческие технологии (табл. 2-1).

По мере нарастания эпидемии ожирения разрабатывается большое количество диет/программ питания. Некоторые виды диетотерапии, продемонстрировавшие эффективность в клинических исследованиях, представлены ниже.

Необходимо отметить, что при сравнительных исследованиях различных типов диет большинство из них оказываются равноэффективными при соблюдении принципа ограничения общей калорийности рациона. Так, при следовании диетическим рекомендациям максимальное снижение веса наблюдается в среднем к 6 мес наблюдения и варьирует от 4 до 12 кг. После этого у большинства пациентов отмечается постепенное увеличение МТ, поэтому ко второму году наблюдения суммарное снижение МТ часто не превышает 3-4 кг. Одним из важнейших предикторов успеха диеты является систематическое следование данной диете.

У пациентов с избыточной МТ диеты с ограничением жиров <30% калорийности рациона и общим снижением калорийности на 500- 750 ккал в сутки демонстрировали большее снижение МТ в период от 6 до 12 мес по сравнению с диетами с высоким содержанием жиров (>40% общего числа килокалорий). Такое изменение режима питания демонстрировало более выраженное снижение липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и уровня ТГ, а также улучшение функции почек.

По сравнению с диетами с обычным содержанием белка (15% суточной калорийности рациона) высокобелковые диеты не вызывали более интенсивного снижения веса при соблюдении принципа снижения общей калорийности на 500-750 ккал в сутки. Также такие диеты не приводили к улучшению профиля сердечно-сосудистых факторов риска, однако способствовали потере мышечной массы. У пациентов с хронической болезнью почек применение высокобелковых диет ограничено.

Ограничение в рационе количества углеводов менее 30 г в сутки не показало большей эффективности в снижении веса по сравнению с диетами без ограничения углеводов или с ограничением жиров. Также такое изменение питания не продемонстрировало снижения сердечно-сосудистого риска. Ограничение употребления простых углеводов рационально рекомендовать пациентам с ожирением, осложненным развитием сахарного диабета, так как данная диета приводит к снижению вариабельности гликемии и нормализации липидного спектра.

Замещение приемов пищи жидкими смесями или питательными батончиками с известным набором макронутриентов в исследовании среди женщин с избыточной МТ или ожирением приводило к снижению веса по сравнению с диетой с ограничением общей калорийности без замены продуктов на протяжении 6 мес наблюдения. Данных о более продолжительном эффекте такого подхода нет.

Средиземноморская диета состоит из следующих компонентов (рис. 2-1, см. цв. вклейку):

Одним из важных достоинств средиземноморской диеты является ее доказанный кардиопротективный эффект. В исследовании PREDIMED (Prevención con Dieta Mediterránea) оценивалась частота развития первичных сердечно-сосудистых исходов (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, сердечно-сосудистая смерть) среди пациентов высокого сердечно-сосудистого риска, длительно следовавших средиземноморской диете без ограничения общей калорийности рациона. В исследование были включены мужчины 55-80 лет и женщины 60-80 лет, не имеющие в анамнезе сердечно-сосудистых событий, но характеризующиеся высоким риском их развития - это пациенты с СД2 или тремя и более другими факторами риска [курение, артериальная гипертензия, повышение уровня ЛПНП, снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), избыточная МТ/ожирение, семейный анамнез раннего сердечно-сосудистого события]. Участники исследования были разделены на 3 группы:

Через 4,8 года наблюдения в обеих группах, следовавших средиземноморской диете, наблюдалось снижение риска сердечно-сосудистых исходов на 30% по сравнению с контрольной группой. Также пациенты на средиземноморской диете реже заболевали СД2 (на 40% в группе употребляющих оливковое масло и на 18% в группе употребляющих орехи). Следование средиземноморской диете приводило к снижению уровня АД, нормализации липидного спектра, маркеров воспаления, оксидативного стресса, уменьшению толщины комплекса интима-медиа.

Результаты исследования PREDIMED говорят о более благоприятном кардиопротективном эффекте питания с высоким содержанием полиненасыщенных жиров по сравнению с питанием с ограничением жиров. Еще одним важным достижением исследования стало то, что оно продемонстрировало снижение сердечно-сосудистого риска у лиц старшей возрастной группы. Это важный аргумент в пользу того, что в любом возрасте не поздно начать следовать принципам правильного питания.

В 2018 г. было проведено эпидемиологическое исследование PURE, целью которого являлась оценка влияния употребления различных продуктов на сердечно-сосудистый риск пациентов. Для анализа применялся «показатель здоровья» продуктов, основанный на данных предыдущих исследований. Каждому продукту, включая фрукты, овощи, орехи, бобовые, рыбу, молочные продукты и мясо, присваивали балл в зависимости от наличия кардиопротективного эффекта (1 - за наименьшую выраженность сердечно-сосудистого эффекта и 5 - за наибольшую). Данные о пользе и вреде тех или иных продуктов суммированы на рис. 2-2, см. цв. вклейку.

Чаще всего пациент отказывается от диеты/режима физических упражнений вследствие сложности рекомендованной программы изменения образа жизни. Поэтому в последние годы изучается эффективность так называемых минимальных изменений в отношении снижения веса и улучшения гликемического профиля. К таким изменениям можно отнести, например, снижение суточной калорийности рациона на 100 ккал или изменение порядка приема пищи. Принцип минимальных изменений основан на том, что такая коррекция рациона или физической активности более реалистична для выполнения и поддержания на долгосрочной основе. Даже такие небольшие изменения способны удержать пациента от набора МТ, а также оказать благоприятный метаболический эффект. Так, например, начало приема пищи с салата или с белковых продуктов и потребление углеводов в конце перекуса позволяет снизить постпрандиальные пики гликемии, уменьшить ее вариабельность и предотвратить реактивную гипогликемию.

Большинство описанных вариантов диетотерапии улучшает метаболический профиль пациентов. Тем не менее отступление от диеты приводит к возврату метаболических нарушений и прогрессивному увеличению сердечно-сосудистого риска. Этот постулат в полной мере относится к пациентам с СД2, у которых применение диеты с ограничением углеводов приводит к снижению гликемии и ее вариабельности, однако при увеличении потребления простых углеводов гипергликемия прогрессирует. Длительное время единственным методом достижения долгосрочной ремиссии СД2 являлась бариатрическая хирургия. Наконец в 2018 г. были опубликованы результаты рандомизированного контролируемого исследования по применению сверхгипокалорийной диеты, которые впервые показали возможности изменения образа жизни в достижении ремиссии сахарного диабета. DiRECT - исследование, проведенное среди пациентов с СД2 длительностью не более 6 лет и ИМТ 27-45 кг/м² . В ходе исследования пациентам экспериментальной группы было рекомендовано в течение 3 мес придерживаться питания с суточной калорийностью 825-853 ккал (59% углеводы, 13% жиры, 26% белок, 2% клетчатка) с последующим постепенным расширением рациона. Все сахароснижающие препараты были отменены в 1-й день исследования; при невозможности контроля гликемии на фоне сверхгипокалорийного питания добавление сахароснижающих препаратов проводилось в соответствии с национальными рекомендациями. По истечении 3 мес на фоне увеличения калорийности суточного рациона пациенты были консультированы в отношении расширения режима физических упражнений с целью удержания веса.

В исследовании DiRECT перед пациентами была поставлена цель по снижению веса на ≥15 кг и удержанию его. Через 12 мес наблюдения данного результата достигли 24% пациентов экспериментальной группы и ни один пациент в контрольной группе. Ремиссия СД2, определяемая как достижение HbA_1c <6,5% через 2 мес после отмены сахароснижающих препаратов и сохранение данного показателя до 12 мес наблюдения, отмечалась у 46% пациентов на сверхгипокалорийной диете и у 4% пациентов контрольной группы. Ремиссия диабета чаще наступала у пациентов, снизивших вес на 15 кг и более. Таким образом, исследование DiRECT впервые продемонстрировало столь значимые эффекты диетотерапии как части программы по изменению образа жизни. У пациентов с длительностью СД2 менее 6 лет можно достичь ремиссии заболевания при следовании структурированной программе похудения. Данные результаты еще раз доказывают, что снижение веса должно оставаться одним из ключевых звеньев терапии СД2.

Удержание МТ остается одним из камней преткновения успешной терапии ожирения. Так как именно удержание МТ является фактором, снижающим риск осложнений ожирения, важно понимать, какие методы препятствуют повторному набору веса.

В метаанализе 45 рандомизированных контролируемых исследований по оценке удержания МТ после похудения было продемонстрировано, что при помощи изменения образа жизни возможно сохранение достигнутых результатов на протяжении 12 и даже 24 мес. Данный анализ показал скромные, но позитивные результаты: изменения образа жизни, направленные как на диету, так и на увеличение физической активности, позволили достичь значимого снижения веса на 1,56 кг по сравнению с контрольной группой, не придерживающейся рекомендаций по уменьшению МТ. Сочетание поведенческих изменений с орлистатом позволило добиться снижения веса на 1,8 кг.

Ключевым для удержания МТ является принцип многокомпонентного изменения образа жизни.

Список литературы

Н.В. Мазурина, Е.В. Ершова

Судьба препаратов для лечения ожирения с центральным механизмом действия поистине трагически печальна, несмотря на то что рынок фармакотерапии ожирения не балует своим изобилием, в отличие, например, от гипотензивных или сахароснижающих препаратов.

До конца 1990-х гг. в мире и в России в частности широко использовался анорексигенный препарат дексфенфлюрамин (изолипан^ρ), тормозящий обратный захват серотонина и повышающий его высвобождение в синаптической щели. Однако в связи с регистрацией нескольких случаев развития легочной гипертензии и клапанных пороков сердца препарат в настоящее время не применяется.

На смену дексфенфлюрамину в конце прошлого столетия на мировом фармацевтическом рынке практически одновременно появились сразу два препарата для лечения ожирения - сибутрамин (Меридиа^♠¤) и орлистат (Ксеникал^♠ ). Тем не менее их судьба сложилась по-разному: орлистат (Ксеникал^♠) существует и поныне, постепенно обрастая все новыми и новыми дженериками. Препарат сибутрамин (Меридиа) в силу своего рода трагических причин был вынужден уйти в небытие. Что произошло?

Сибутрамин (Меридиа^♠¤, Abbott Laboratories Inc.) был разработан немецкой фирмой Knoll AG (Германия) и одобрен для лечения ожирения в США с 1997 г., в Европейском союзе - с 1999 г. Сибутрамин (Меридиа^♠¤) представлял собой лекарственный препарат для лечения ожирения с центральным механизмом действия, влияющий на аппетит за счет быстрого достижения чувства насыщения и его пролонгации, снижения количества потребляемой пищи и усиления расхода энергии при усилении термогенеза, что достигалось за счет селективного торможения обратного захвата серотонина и норадреналина из синаптической щели. Для подтверждения эффективности препарата были проведены многочисленные клинические исследования, в которых приняли участие более 20 000 добровольцев. В ходе этих исследований были подтверждены высокие клиническая эффективность и безопасность препарата. Наиболее длительным из них - непрерывный прием сибутрамина в течение 24 мес - является исследование STORM (Sibutramine Trial on Obesity Reduction and Maintenance), в котором участвовали 605 больных ожирением в возрасте от 17 до 65 лет с ИМТ 30-45 кг/м² . В результате исследования STORM было показано, что сибутрамин улучшает метаболические показатели: достоверно снижает уровни ТГ, общего ХС, ЛПНП, увеличивает количество антиатерогенных ЛПВП, уменьшает содержание мочевой кислоты в плазме крови, снижает уровень гликозилированного гемоглобина, кроме того, эффект препарата частично сохраняется и после прекращения его приема, что позволяет как минимум сохранить полученный результат в течение определенного времени.

Однако по прошествии некоторого времени стали появляться сообщения о нежелательных явлениях на фоне применения сибутрамина, связанных с ССЗ, в том числе с летальными исходами. В марте 2002 г. авторитетная общественная организация, занимающаяся защитой прав потребителей в США, Public Citizen, опубликовала гражданскую петицию с требованием добровольного отзыва препарата сибутрамин (Меридиа^{♠ ¤}) с американского рынка. В петиции говорилось, что «в соответствии с базой данных FDA (U.S. Food and Drug Administration, Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов, правительственное агентство США, агентство Министерства здравоохранения и социальных услуг США), с момента одобрения препарата и начала его продаж (с 1998 г. - Прим. авторов) сибутрамин причастен к 29 случаям смерти пациентов, принимавших этот минимально продуктивный препарат, в том числе к 19 - от сердечно-сосудистых побочных эффектов». Поскольку FDA является одной из авторитетнейших организаций, контролирующих оборот лекарственных средств в США, в его непосредственные задачи входит контроль за соблюдением законодательных норм в области поддержания качества продуктов питания, лекарственных препаратов и косметических средств.

В сентябре 2003 г. Public Citizen дополнила вышеназванную петицию сообщением о других 30 случаях смерти от ССЗ на фоне применения сибутрамина (Меридиа^{♠ ¤}). Источником информации являлась база данных FDA по сообщениям о нежелательных явлениях. Таким образом, суммарно получилось 49 случаев смертей от ССЗ, при этом 27 из 49 пациентов (68%) были в возрасте до 50 лет.

В 2005 г. FDA, однако, отказало Public Citizen в удовлетворении петиции. В ответе говорилось, что FDA внимательно пересмотрело 54 отчета из базы данных по сообщениям о нежелательных явлениях, произошедших на фоне приема сибутрамина, только в 30 случаях диагностировались ССЗ. Дословно: «…​процедура отправки отчетов о нежелательных явлениях не предназначена для принятия решения об увеличении или отсутствии риска побочных явлений среди той аудитории, для которой этот препарат уже был одобрен. Инфаркты миокарда, инсульты, заболевания сердца и аритмия и так являются частыми спутниками людей, страдающих ожирением. .Нельзя однозначно утверждать, что сердечно-сосудистые осложнения появились в результате приема сибутрамина и что препарат действительно увеличивает риск смертельных или несмертельных сердечный-сосудистых осложнений. В этих условиях и особенно когда осложнения могут быть непосредственно связаны с основным заболеванием (ожирением. - Прим. авторов) такие скоропалительные заключения не должны применяться для принятия решения». Иначе говоря, фактически FDA не признала обвинения в адрес сибутрамина, но предложила провести исследования для получения ответов на вопрос: для каких групп населения риски выше среднего, а для каких - преимущества выше средних, другими словами, определить целевую аудиторию пациентов.

Этим исследованием стало исследование SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Morbidity/Mortality Outcomes Study in Overweight or Obese Subjects at Risk of a Cardiovascular Event), инициированное Европейским агентством лекарственных средств, Европейским комитетом по лекарственным препаратам в 2002 г. Подробно о нем можно узнать в открытой базе данных клинических исследований.

SCOUT было первым проспективным исследованием по изучению связи между снижением МТ при долгосрочной фармакотерапии ожирения сибутрамином и сердечно-сосудистыми исходами (сердечнососудистая смерть, стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт). Это было двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором участвовало 300 медицинских центров, расположенных в 17 странах мира. В исследование были включены 10 744 пациента старше 55 лет (средний возраст составил 63 года), с ИМТ 27-45 кг/м² или ИМТ 25-27 кг/м² , окружностью талии больше 102 см у мужчин и 88 см у женщин, СД2, ССЗ или предрасположенностью к ним. Участники исследования были отнесены к одной из трех заранее определенных групп риска ССЗ:

В исследование не включались пациенты, которые незадолго до него перенесли сердечный приступ или инсульт либо имели застойную сердечную недостаточность. Исследование SCOUT проводилось в течение 6 лет. В среднем каждый пациент принимал участие в исследовании в течение 4 лет.

В ноябре 2009 г. предварительные результаты исследования SCOUT показали: длительная терапия сибутрамином у пожилых пациентов с избыточным весом и ожирением с уже существующими ССЗ привела к повышению на 16% риска развития несмертельного инфаркта миокарда и несмертельного инсульта. У пациентов, принимавших сибутрамин, нефатальные сердечно-сосудистые исходы наблюдались в 11,6% случаев, в то время как у пациентов контрольной группы, которые сибутрамин не принимали, она составила 10%. Иными словами, разница составила всего 1,6%. При этом между группами лечения - основной и контрольной - не наблюдалось разницы в риске смерти от ССЗ или от других причин. Другими словами, было показано, что увеличение риска возникновения нежелательных явлений на фоне приема сибутрамина возникает у пожилых пациентов с различными ССЗ, имеющими место исходно, т.е. у тех пациентов, которым и так принимать сибутрамин запрещено. Но даже в этой когорте больных длительное применение сибутрамина не увеличивает смертность от ССЗ. Таким образом, исследование действительно показало наличие риска для пациентов с предшествующими ССЗ, но не позволило выделить из популяции больных ожирением тех, кому безопасно принимать сибутрамин, т.е. исследование SCOUT не ответило на вопрос, первоначально поставленный во главу угла: для каких групп населения риски выше среднего, а для каких - преимущества выше средних. Поэтому экстраполировать результаты исследования SCOUT на всех пациентов с ожирением (не только старше 55 лет и с ССЗ в анамнезе) не представляется возможным. При этом вполне очевидно, что использование сибутрамина среди правильной целевой аудитории несет чрезвычайно низкий риск даже несмертельных сердечно-сосудистых событий.

Но так или иначе глобальный итог кампании: спонсор исследования компания Abbott фактически провела не совсем то исследование, которое от нее ожидалось. Вместо того чтобы выделить группы пациентов с разным соотношением риск/польза, получилось исследование, оценившее, насколько сильно влияет сибутрамин на риски ССЗ и летальных исходов среди немолодых пациентов с отягощенным сердечно-сосудистым анамнезом. Компании Abbott не удалось ответить на вопросы, поставленные FDA и европейскими регуляторными органами.

Вследствие этого, 4 августа 2010 г. были одобрены изменения инструкции по медицинскому применению сибутрамина, касающиеся оценки рисков и возможности их снижения. Изменения в параметрах безопасности заключались во внесении в список противопоказаний таких заболеваний, как ИБС, хроническая сердечная недостаточность, тахикардия, аритмия, окклюзионные заболевания периферических артерий, цереброваскулярные заболевания, неконтролируемая артериальная гипертензия >145/90 мм рт.ст. и возраст старше 65 лет [одобренные в августе 2010 г. изменения текстов этикетки сибутрамина (Меридиа^{♠ ¤}) с дополнительными предупреждениями о безопасности можно посмотреть на сайте FDA].

В качестве ключевых моментов снижения кардиоваскулярного риска были предложены:

Тем не менее 15 сентября 2010 г. произошло важное совещание попечительского совета FDA, на котором были обсуждены результаты исследования SCOUT и возможность продолжения маркетинга сибутрамина (Меридиа^{♠ ¤}) на территории США. Члены наблюдательного совета должны были отдать голос за один из следующих вариантов ответа.

Два члена Наблюдательного совета проголосовали за вариант «B», 6 - за вариант «C», 8 - за вариант «D». Ознакомиться с документом, дающим максимально подробные комментарии по кампании с сибутраминсодержащими препаратами, в том числе с сибутрамином (Меридиа^{♠ ¤}), можно на сайте FDA.

Таким образом, компании Abbott было рекомендовано добровольно отозвать препарат сибутрамин (Меридиа^♠¤) с рынка США до тех пор, пока не будут предоставлены обновленные данные по преимуществам его применения для определенной популяции пациентов. Данный документ был подписан всеми руководителями профильных комитетов 7 октября 2010 г., а 8 октября 2010 г. John K. Jenkins (директор департамента новых препаратов FDA) от руки написал резолюцию, которая кратко подвела итог всему вышесказанному: «Я присоединяюсь к рекомендации запросить у спонсора (производителя) добровольно отозвать препарат сибутрамин (Меридиа^♠¤) с американского рынка».

С момента обнародования этого документа сибутрамин упоминается только в случаях незаконной продажи незарегистрированных препаратов на территории США либо же в случае выявления мошенничества некоторыми производителями, которые по факту используют сибутра-мин в составе своих препаратов, но официально это не декларируют.

Подводим итоги. FDA во время кампании, связанной с оценкой рисков на фоне применения препарата сибутрамин (Меридиа^♠¤), придерживалось нейтралитета, парируя необоснованные обвинения в адрес сибутрамина, но в то же время рекомендуя компании Abbott предоставить необходимые данные. По непонятной причине компания Abbott провела исследование с дизайном, который в принципе не позволял ответить на вопросы, поставленные FDA. При этом FDA не запрещала дистрибьюцию препарата, но рекомендовала фирме Abbott добровольно отозвать препарат из свободной продажи, что компания и сделала 8 октября 2010 г.

Компании Abbott были выданы рекомендации о необходимости проведения исследований, в результате которых будет получена информация о возможных способах контроля возникновения рисков. Однако компания Abbott этого не сделала.

Так выглядит ситуация с сибутрамином (Меридиа^♠¤) в США.

Как же эту ситуацию оценивали в Евросоюзе? Европейское агентство лекарственных средств (EMA), опираясь на результаты исследования SCOUT, заняло более жесткую позицию. Европейская комиссия опубликовала свое решение 6 августа 2010 г.: «…​На основе имеющихся данных исследований преимущества сибутраминсодержащих препаратов не перевешивают рисков, связанных с их применением, поэтому Европейское агентство лекарственных средств рекомендует заморозить разрешение на маркетинг сибутраминсодержащих препаратов на территории Евросоюза. Заморозка будет действовать до тех пор, пока производитель не предоставит данные исследований, позволяющие идентифицировать группы пациентов, для которых преимущества очевидно выше, чем риски». Иначе говоря, в Европе выбрали не такую мягкую формулировку, как в США, но в то же время регистрационное удостоверение не было аннулировано.

У Европейского комитета по лекарственным препаратам также имелись некоторые замечания о проведении исследования SCOUT. В частности, акцент был сделан на том, что некоторые больные, получавшие сибутрамин, имели противопоказания к использованию данного препарата (т.е. ССЗ) или принимали его более длительное время, чем было рекомендовано.

Ориентируясь на сведения, предоставленные компанией Abbott (по исследованию SCOUT), EMA, как и FDA в США, ждала от производителя дополнительных исследований, результаты которых позволили бы выделить группы пациентов, для которых польза от применения будет выше, чем возможные риски. Однако компания Abbott такие исследования не провела и результаты, соответственно, не предоставила.

Тем не менее пересмотры результатов исследования SCOUT постоянно продолжаются. По данным Seimon и Caterson, оценка изменений МТ и показателей АД, а также влияния этих изменений на последующие сердечно-сосудистые события на фоне приема сибутрамина у пациентов старше 55 лет с ССЗ и/или СД2 в анамнезе с как минимум одним сердечно-сосудистым фактором риска показала, что краткосрочное лечение до 6 нед на фоне прогрессивного снижения МТ приводит к снижению как систолического, так и диастолического АД и более низкой частоте развития сердечно-сосудистых событий в последующем. Также сделано предположение, что быстрое снижение веса у пациентов с ожирением старшей возрастной категории и отягощенным сердечно-сосудистым анамнезом оказывает негативное воздействие, в связи с чем длительное лечение сибутрамином у данной категории пациентов не показано.

Какова ситуация с сибутрамином в России?

Поскольку Abbott - крупная международная фармацевтическая компания, ее решение о прекращении производства препарата распространилось на весь мир, в том числе и на Россию, хотя в 2010 г. на российском фармацевтическом рынке еще продавались четыре препарата, содержащих сибутрамин: оригинальный сибутрамин (Меридиа^{♠ ¤}) и три дженерика - сибутрамин (Линдакса^{♠ ¤}), сибутрамин + [целлюлоза микрокристаллическая] (Редуксин^♠) и сибутрамин (Голдлайн^♠). Что касается сибутрамина (Меридиа^{♠ ¤}), официальная дата окончания действия регистрационного удостоверения - 26 февраля 2011 г. (согласно Государственному реестру зарегистрированных лекарственных средств Министерства здравоохранения РФ), хотя 8 октября 2010 г. фирма и так добровольно отозвала препарат с рынка. Европейская компания Zentiva, владелица препарата сибутрамин (Линдакса^{♠ ¤}), вслед за Abbott также отказалась от продажи своего препарата. В результате в настоящее время на российском рынке сибутраминсодержащие препараты представлены в виде препаратов сибутрамин + [целлюлоза микрокристаллическая] (Редуксин^♠ ) и метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая] (Редуксин Мет^♠ ) (Промомед), сибутрамин (Голдлайн^♠ ) и сибутрамин + [целлюлоза микрокристаллическая] (Голдлайн Плюс^♠ ) (Изварино Фарма) (рис. 2-3).

Ознакомиться с информацией по сибутраминсодержащим препаратам в нашей стране можно по ссылкам организаций, контролирующих ситуацию с лекарственными средствами: Росздравнадзора, Роспотреб-надзора, Государственного реестра зарегистрированных лекарственных средств.

В 2011-2012 гг. на территории России было проведено крупномасштабное наблюдательное исследование ВЕСНА среди пациентов с ожирением и избыточным весом, в рамках которого осуществлялся мониторинг эффективности и безопасности применения препарата сибутрамин + [целлюлоза микрокристаллическая] (Редуксин^♠ ) в дозировке 10 и 15 мг в течение 6 мес. В исследовании приняли участие более 34 000 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет. ВЕСНА показала высокую эффективность и безопасность применения сибутрамина + [целлюлозы микрокристаллической] (Редуксин^♠ ): диагноз ожирения был снят у 44% пациентов, столько же достигли целевого снижения МТ на 10-14% исходной, а 11,6% наблюдаемых пациентов достигли идеальной МТ. Среди пациентов с исходно имеющимся СД2 и другими нарушениями углеводного обмена было отмечено снижение показателей глюкозы венозной крови на 7%. Кроме того, выявлено значимое улучшение показателей липидного профиля: увеличение уровня ЛПВП на 14%, снижение уровней ТГ и ЛПНП на 14% и общего ХС на 13%. Таким образом, прием препарата способствовал лучшему контролю гликемии и компенсации нарушений углеводного обмена, а уменьшение атерогенных фракций ХС - снижению риска развития сердечно-сосудистых событий у соответствующей категории больных. При динамическом наблюдении над показателями сердечнососудистой системы зарегистрирована взаимосвязь между динамикой МТ и показателями АД и пульса: на фоне уменьшения МТ снижение систолического АД составило 3,78 мм рт.ст., снижение диастолического АД - 2,75 мм рт.ст., снижение частоты сердечных сокращений составило в среднем 3 в минуту. При этом нежелательные явления наблюдались лишь у 2,8% пациентов (921 пациент), а серьезных нежелательных явлений, потребовавших отмены препарата, не зарегистрировано.

Продолжением программы ВЕСНА, ее вторым шагом стала Всероссийская наблюдательная неинтервенционная ПРограмма монИторинга безопасности приМенения препАрата сибутрамин + [целлюлоза микрокристаллическая] (Редуксин^♠ ) для снижения Веса при терапии больных с алиментарным ожирением в клинической пРАктике - ПримаВера. Основным отличием программы стала длительность приема препарата - более 6 мес. Программа ориентирована на пополнение данных о клинической эффективности и безопасности применения препарата сибутрамин + [целлюлоза микрокристаллическая] (Редуксин^♠ ). Оценка результатов этой программы позволила не только собрать уникальные эпидемиологические данные, но и реализовать принципы активного мониторинга эффективности и безопасности применения сибутрамина + [целлюлозы микрокристаллической] (Редуксин^♠ ) в клинической практике, что необходимо для создания эффективных стратегий лечения ожирения. ПримаВера стала самой крупномасштабной в России и мире наблюдательной программой, объединяющей 3326 врачей и 100 000 пациентов. Эффективность лечения достаточно убедительна - 11,5% пациентам снят диагноз «морбидное ожирение», 51% пациентов избавились от диагноза «ожирение». Подтвержден и профиль безопасности препарата сибутрамин + [целлюлоза микрокристаллическая] (Редуксин^♠ ) - доля пациентов с зарегистрированными побочными эффектами составила всего 1,6%, при этом серьезных нежелательных явлений, потребовавших отмены препарата, не зарегистрировано. Кроме того, обратный набор МТ (один из параметров контроля рисков длительной терапии) зарегистрирован только в 0,09% случаях; эффект плато (т.е. изменение МТ в течение месяца не более чем на 1 кг), проявляющийся обычно с 3-го по 6-й месяц соблюдения диеты и использования фармакотерапии, имеет низкую вероятность возникновения, а в случае его появления носит временный характер. Поскольку важной составляющей алгоритма мониторинга безопасной фармакотерапии ожирения сибутрамином является контроль состояния сердечно-сосудистой системы, в рамках программы выставлены жесткие параметры безопасности, касающиеся регулярного контроля АД и пульса и прекращения терапии сибутрамином + [целлюлозой микрокристаллической] (Редуксин^♠ ) в случае повышения систолического артериального давления и диастолического АД на 10 мм рт.ст., или АД выше 145/90 мм рт.ст., или учащения пульса на 10 в минуту. Таким образом, итоги программы ПримаВера продемонстрировали эффективность и безопасность применения препарата сибутрамин + [целлюлоза микрокристаллическая] (Редуксин^♠ ) в случае его назначения целевой аудитории больных.

В последние годы появляются новые данные, иллюстрирующие безопасность применения сибутрамина в рамках инструкции. Эффективность сибутрамина была оценена на чешской популяции больных в возрасте от 21 до 75 лет. Пациенты принимали сибутрамин в дозе 10 мг в течение 4 мес. Среднее снижение МТ составило 7,9 кг, наибольшее - 26 кг, уменьшение окружности талии достигло 4,4 см. Ни у одного из 94 пациентов не зафиксировано нежелательных эффектов, потребовавших отмены терапии, в том числе инфарктов и инсультов.

Большое когортное исследование (23 937 пациентов), посвященное оценке влияния сибутрамина на кардиоваскулярные исходы в рутинной клинической практике, проведенное в Великобритании, продемонстрировало низкий риск развития сердечно-сосудистых осложнений при приеме сибутрамина в группе пациентов без ССЗ. Авторы пишут о том, что в рамках исследования SCOUT повышение риска возникновения нежелательных явлений наблюдалось у пациентов, которым противопоказано применение сибутрамина в соответствии с инструкцией по применению, соответственно, значимость результатов этого исследования для общей популяции больных ожирением весьма спорна. В заключение был сделан вывод о том, что разрешение на использование сибутрамина для группы пациентов без ССЗ было отозвано необоснованно.

Тем не менее пока в мире ситуация с сибутраминсодержащими препаратами требует глубокого анализа ранее проведенных исследований, включая SCOUT, а также новых исследований и наблюдательных программ для оценки эффективности и профиля безопасности, стремительной рост распространенности ожирения делает разработку новых лекарственных препаратов для его лечения крайне актуальной. Хотя развитие ожирения напрямую связано с образом жизни, понимание патофизиологических механизмов, лежащих в основе развития и прогрессирования заболевания, не может не учитываться при разработке лекарственных препаратов, в том числе с центральным механизмом действия.

В июне 2012 г. FDA разрешило к использованию в США нового препарата - лоркасерина^ρ (Belviq), селективного агониста 5-НТ₂ С серотониновых рецепторов, не влияющего на 5-НТ₂ В рецепторы, активация которых в сердце может приводить к развитию вальвулопатий. Лоркасерин^ρ разрешен в качестве долгосрочной терапии ожирения (более 12 мес). Было показано, что на фоне терапии лоркасерином^ρ снижается АД, улучшаются показатели липидного спектра и уменьшается окружность талии. В исследовании BLOOM-DM применение лоркасерина^ρ у пациентов с ожирением и СД2 позволило улучшить компенсацию углеводного обмена, что привело к снижению гликированного гемоглобина на 1%.

Вторым препаратом, разрешенным FDA в июле 2012 г. для длительной терапии ожирения, является комбинированный препарат фентермин^ρ /топирамат модифицированного высвобождения (Qsymia) - сочетание симпатомиметика и противоэпилептического средства. Эффективность данного препарата была оценена в ходе плацебо-контролируемого исследования: в основной группе достигнуто снижение МТ на 8-10% исходной, в группе плацебо - всего на 1,6%. Положительными эффектами терапии также являются снижение АД [что делает его перспективным при использовании у пациентов с ожирением и артериальной гипертонией (АГ)], снижение уровней глюкозы, общего ХС, ХС ЛПНП и повышение ХС ЛПВП.

В 2014 г. последовательно FDA, а затем и EMA разрешило к использованию комбинированный препарат налтрексон/бупропион (Contrave, Mysimba) - антагонист опиоидных рецепторов и ингибитор обратного захвата норадреналина и дофамина. Анорексигенный эффект бупропиона связан со стимуляцией РОМС-продуцирующих нейронов в дугообразном ядре гипоталамуса, высвобождением α-МСГ и воздействием на меланокортиновые МС-4 рецепторы. Налтрексон и его метаболиты, конкурентно связываясь сμ- и κ-опиоидными рецепторами, снижают аппетит и потребление пищи. В исследовании COR-I эффективность налтрексон 32 мг/бупропион 360 мг составила 6,1% против 1,3% потери веса в группе плацебо. В исследовании COR-II отмечено позитивное влияние на липидный профиль и ИР, уменьшение как подкожного, так и висцерального ожирения. Однако уровни АД и пульса были выше в группе налтрексон/бупропион в сравнении с плацебо. С 2017 г. в Евросоюзе комбинация налтрексон/ бупропион разрешена для клинического применения под торговым названием Mysimba.

Без сомнения, внедрение новых препаратов для лечения ожирения с центральным механизмом действия достаточно актуально. Однако их эффективность и безопасность изучены в настоящее время недостаточно и требуют дальнейших постмаркетинговых исследований.

Список литературы

К.А. Комшилова

В настоящее время одним из успешно применяемых в клинической практике для лечения ожирения препаратом является орлистат - длительно действующий ингибитор желудочной и панкреатической липаз, снижающий расщепление и последующее всасывание жиров пищи примерно на 30%.

Орлистат используется в фармакотерапии ожирения уже более 20 лет, одобрен FDA, и результаты многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований позволяют оценить эффективность препарата в отношении не только снижения МТ, но и его влияния на кардиометаболические факторы риска. Показано, что применение орлистата в течение года в комплексе с модификацией образа жизни (рациональное питание, физические нагрузки) позволяет добиться клинически значимого снижения МТ более чем у 80% больных.

Механизм действия

Орлистат является синтетическим производным тетрагидролипстатина^ρ , продукта жизнедеятельности плесневого гриба Streptomyces toxy-tricini, оказывает терапевтический эффект в пределах ЖКТ и не обладает системным действием.

Орлистат, относясь к сложным эфирам пентановой кислоты, образует ковалентные связи с активными участками сериновых остатков желудочной и панкреатической липаз, ключевых ферментов, участвующих в гидролизе ТГ пищи, высвобождении жирных кислот и моноглицеридов, которые затем всасываются через слизистую оболочку кишечника.

Являясь специфическим, длительно действующим ингибитором желудочно-кишечных липаз, орлистат препятствует расщеплению и последующему всасыванию жиров, поступающих с пищей (около 30%), создавая тем самым дефицит энергии, что приводит к снижению МТ. Одновременно орлистат уменьшает количество свободных жирных кислот и моноглицеридов в просвете кишечника, таким образом снижая растворимость и последующее всасывание ХС, и способствует снижению его уровня в плазме крови, причем независимо от степени снижения МТ.

Орлистат обладает высокой селективностью в отношении ферментов ЖКТ, не влияя на всасывание углеводов, белков и фосфолипидов.

Важными преимуществами препарата являются его периферическое действие только в пределах ЖКТ и отсутствие системных эффектов.

Фармакокинетика препарата:

Показания к приему препарата:

Противопоказания

Орлистат противопоказан при панкреатитах и заболеваниях, сопровождающихся диареей, синдромом хронической мальабсорбции, холестазом, при повышенной чувствительности к препарату или любым другим компонентам, содержащимся в капсуле. Орлистат повышает вероятность образования камней в желчном пузыре, поскольку торможение липолиза уменьшает высвобождение жирных кислот в просвет кишечника, что необходимо для стимуляции секреции ХЦК и сокращения желчного пузыря. Поскольку орлистат ингибирует расщепление лишь 30% жиров, поступающих с пищей, рациональное потребление жиров не приводит к снижению моторики желчного пузыря. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных тератогенного и эмбриотоксического эффекта препарата не наблюдалось. В отсутствие тератогенного эффекта у животных ожидать подобного эффекта у человека не следует, однако из-за отсутствия клинических данных орлистат не следует назначать беременным. Выведение орлистата с грудным молоком не изучалось, поэтому его не следует принимать во время кормления грудью.

Режим дозирования

Оптимальной дозой препарата является 120 мг 3 раза в сутки во время или не позже часа после еды. Если прием пищи пропускают или пища не содержит жира, прием орлистата также можно пропустить.

Увеличение дозы не усиливает эффективности его действия. Разрешенная максимальная длительность лечения составляет 4 года.

Побочные действия

С учетом механизма действия к числу побочных эффектов препарата относятся жирный стул, маслянистые выделения из прямой кишки, императивные позывы на дефекацию, учащение дефекации и недержание кала, боли в животе, выделение газов с некоторым количеством отделяемого.

Выраженность и продолжительность побочных эффектов напрямую зависят от приверженности пациентов лечению и соблюдения рекомендаций по ограничению жиров в пище. Больных следует информировать о возможности возникновения побочных реакций и обучить, как устранять их путем соблюдения диеты с низким содержанием жиров. Побочные действия орлистата являются дополнительным фактором, который побуждает пациентов следовать этим рекомендациям. Побочные реакции обусловлены фармакологическим действием препарата, учащаются при повышении содержания жира в рационе, возникают на ранних этапах лечения (первые 3 мес) и, при условии ограничения жиров в пище, являются слабо выраженными и транзиторными.

Применение у особых групп больных

Коррекции дозы у больных пожилого возраста и при нарушении функции печени или почек не требуется. Препарат разрешен к применению с 12 лет.

Лекарственные взаимодействия

Орлистат влияет на всасывание циклоспорина в ЖКТ, поэтому их одновременный прием не рекомендуется.

При одновременном приеме с орлистатом отмечалось уменьшение всасывания витаминов A, D, Е, К и β-каротина, однако их концентрации остаются в пределах нормы. Если рекомендованы поливитамины, их следует принимать не менее чем через 2 ч после приема орлистата или перед сном.

Поскольку механизм действия орлистата направлен на ограничение всасывания жиров в кишечнике, его длительное применение потенциально может привести к дефициту жирорастворимых витаминов, в частности витамина D, и, как следствие, к нарушению обмена кальция. В литературе встречаются работы, в которых при лечении ожирения у женщин в постменопаузе на фоне 3-месячной терапии орлистатом не было получено изменений в содержании витамина D, однако при длительном его применении (12 мес) отмечалось достоверное снижение содержания витамина D. Таким образом, всем пациентам, которые проходят лечение орлистатом, особенно женщинам в постменопаузе, рекомендуется дополнительный прием мультивитаминов, включая кальций и витамин D₃ , причем орлистат и витамины не следует принимать одновременно.

Результаты клинических исследований

Поскольку орлистат используется в фармакотерапии ожирения уже более 20 лет, результаты многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований подтверждают не только его эффективность в отношении снижения МТ, но и его положительное влияние на кардиометаболические факторы риска.

Как продемонстрировали многочисленные отечественные и зарубежные исследования, проведенные с использованием орлистата, его применение более чем у 80% больных приводит к эффективному снижению МТ и ИМТ, что можно рассматривать как благоприятный прогностический признак, поскольку на фоне приема препарата происходит уменьшение ассоциированных с ожирением факторов риска и заболеваний.

Снижение МТ на фоне приема препарата происходит преимущественно за счет потери жировой ткани, при этом важное значение имеет уменьшение массы висцеральной жировой ткани в абдоминальной области. Показано, что увеличение ее площади [по данным компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии (МРТ)] четко взаимосвязано с выраженностью ИР и метаболических нарушений, а ее снижение способствует уменьшению ИР и, соответственно, компенсаторной гиперинсулинемии.

Показано, что положительное влияние орлистата на липидный спектр крови обеспечивается не только снижением МТ, но и прямым влиянием препарата на всасывание ХС. Как показали крупные клинические исследования, терапия орлистатом, по сравнению с плацебо, сопровождается более значимым, не зависящим от степени снижения МТ уменьшением уровня общего ХС и улучшением постпрандиальных показателей липидов крови.

Еще в 2007 г. D. Rucker и соавт. опубликовали результаты метаана-лиза длительной фармакотерапии ожирения, в который включались плацебо-контролируемые клинические исследования продолжительностью не менее 1 года, в том числе 16 исследований по оценке эффективности орлистата. Общее количество пациентов, участвовавших в этих исследованиях, составило 10 631. В 4 из этих 16 исследований вошли больные с СД2, в 5 исследованиях пациенты имели как минимум один из факторов риска ССЗ (артериальную гипертензию, дислипидемию, нарушенную толерантность к глюкозе). На фоне лечения орлистатом снижение МТ было на 2,9 кг больше, чем в группе плацебо (95% ДИ 2,5-3,2 кг). Прием орлистата увеличивал абсолютное число пациентов, снизивших вес на 5% и 10% исходного на 21% и 12% соответственно. У больных СД2 на фоне терапии орлистатом по сравнению с группой плацебо снижение МТ было на 2,6% больше. В сравнении с плацебо прием орлистата также приводил к статистически значимому уменьшению окружности талии, ИМТ, уровня АД, общего ХС и ХС ЛПНП, гликемии натощак и гликированного гемоглобина у больных СД2.

У пациентов с метаболическим синдромом и СД2 терапия орлистатом в течение 6 мес приводила к снижению уровня общего ХС (на 19,2%) и ХС ЛПНП (18,8%) по сравнению с группой плацебо (1,8 и 5,0% соответственно, p ≤0,001). Однако, по данным метаанализа, между пациентами, получавшими орлистат и плацебо, не отмечено достоверных различий по уровню ТГ. Результаты исследований по оценке влияния терапии орлистатом на уровень ХС ЛПВП были различными: в одних исследованиях было отмечено значимое повышение уровня ХС ЛПВП по сравнению с плацебо (p <0,001) и исходным уровнем (p <0,05), в других наблюдалось снижение уровня ХС ЛПВП по сравнению с исходным уровнем (p <0,05).

Таким образом, помимо влияния на МТ, терапия орлистатом оказывает положительное влияние на показатели липидного обмена. Причем снижение уровней ХС и ЛПНП является не только следствием уменьшения количества жировой ткани, но и результатом влияния препарата на всасывание липидов в кишечнике.

Проведены многочисленные исследования, касающиеся непосредственного влияния орлистата на постпрандиальные показатели липидов крови. Постпрандиальная гиперлипидемия является физиологическим явлением, уровень липидов крови закономерно повышается после приема пищи и всасывания жира в кишечнике. Абсорбированные энте-роцитами ТГ транспортируются в печень в виде хиломикронов, а затем из печени в виде липопротеидов очень низкой плотности поступают в кровоток. Чрезмерное повышение уровня липидов после приема пищи характеризуется мощным атерогенным действием. Очевидно, что механизм действия орлистата - блокирование кишечных липаз и уменьшение всасывания жира на 30% - предполагает изменение постпрандиальных показателей липидного обмена на фоне лечения.

Изменение постпрандиальных показателей глюкозы, липидов и свободных жирных кислот после приема орлистата было продемонстрировано K. Tan и соавт. в рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании, включающем 63 больных СД2 и избыточной МТ или ожирением (средний ИМТ 30,4 кг/м² ). Уровень ТГ, свободных жирных кислот и ХС ремнантов липопротеидов определяли в течение 8 ч после приема пациентами орлистата или плацебо во время стандартного завтрака, содержащего 70 г жира. Постпрандиальный уровень ТГ, свободных жирных кислот и ХС ремнантов липопротеидов был значимо ниже после приема орлистата, причем этот эффект сохранялся в течение 4 ч.

P.Suter и соавт. (2005) изучили влияние орлистата на постпрандиальную липидемию и формирование субклассов липопротеидов у здоровых лиц. Участниками этого двойного слепого рандомизированного исследования были пациенты с нормальной МТ, не имеющие нарушений углеводного и липидного обмена. Пациенты были рандомизиро-ваны на 3 группы: первая получала 120 мг орлистата и пищу с высоким содержанием жира, вторая - 120 мг орлистата и пищу с умеренным содержанием жира, третья - плацебо и пищу с высоким содержанием жира. У пациентов, получавших орлистат, максимальный постпран-диальный уровень ТГ был значительно ниже, чем у пациентов, получавших плацебо, кроме того, высокий постпрандиальный уровень ТГ снижался до исходных значений гораздо быстрее.

Таким образом, суммируя представленные данные, можно сделать заключение, что прием орлистата уменьшает всасывание ХС и оказывает влияние на постпрандиальный уровень липидов крови, снижая уровни ТГ, хиломикронов и ремнантов липопротеидов, богатых ТГ. Принимая во внимание вклад обоих этих факторов - избыточного поступления ХС с пищей и постпрандиальной гиперлипидемии в генез атеросклероза, назначение орлистата может рассматриваться как терапия, снижающая риск ССЗ.

Исследование D. Micic и соавт. (1999), а также ряд других клинических исследований подтвердили, что при одинаковом снижении МТ у лиц, получавших орлистат, наблюдалось более выраженное снижение уровня ХС, то есть снижение уровня ХС часто превышало ожидаемый эффект от потери МТ.

Особый интерес для практического здравоохранения имеют результаты исследования XXL. Это постмаркетинговое исследование, участниками которого стали более 15 000 человек, страдающих ожирением (средний ИМТ 34,7 кг/м² ). Его целью было оценить влияние терапии орлистатом не только на МТ, но и на различные клинические параметры, в первую очередь на факторы риска ССЗ. Около 80% пациентов имели ту или иную сопутствующую ожирению патологию: 41% - АГ, 34% - дислипидемию, 16% - СД2. Все пациенты наблюдались амбу-латорно врачами общей практики. Максимальная продолжительность лечения орлистатом в исследовании XXL не превышала 9 мес.

На фоне лечения орлистатом 87% пациентов снизили МТ более чем на 5% исходной и 51% - более чем на 10%. В среднем снижение МТ составило 10,7%. На момент начала исследования 34% пациентов имели различные варианты дислипидемии. В результате лечения было отмечено снижение уровней ХС, ХС ЛПНП и ТГ, увеличение содержания в крови ХС ЛПВП. Положительная динамика показателей липидного обмена наблюдалась по группе в целом, но в наибольшей степени эти изменения касались пациентов с дислипидемией. Так, если в среднем уровень ХС снизился на 11%, то среди пациентов с дислипидемией его изменения достигли 13,5%. Практически треть больных, получавших гиполипидемическую терапию, к концу исследования смогли отменить гиполипидемические препараты (31%), 15% пациентов нуждались в меньших дозах гиполипидемических препаратов.

Результаты исследования XXL, которое проводилось на базе амбулаторных медицинских учреждений общей практики, совпадают с результатами контролируемых рандомизированных исследований, когда всем участникам дают стандартизированные рекомендации по коррекции питания, в частности по ограничению потребления жиров. Наилучших результатов среди участников исследования XXL добились те, кто соблюдал диету с ограничением жиров. Однако и тем пациентам, которые не меняли своего образа жизни, удалось снизить МТ на 9,4%. Также улучшения показателей липидного спектра крови, которые были максимальными у лиц с исходной дислипидемией, практически не отличались от результатов исследований, посвященных эффективности орлистата при ожирении и гиперхолестеринемии.

Влияние орлистата на уровень липидов крови и потенциальная возможность снизить дозы гиполипидемических препаратов, принимаемых пациентами с избыточным весом, сделала актуальным вопрос о назначении орлистата в комбинации с препаратами из группы стати-нов и фибратов.

Целью исследования, проведенного G. Derosa и соавт. (2003), было сравнить результаты лечения пациентов с ожирением и гиперхоле-стеринемией орлистатом, флювастатином и комбинацией этих препаратов. 99 пациентов были рандомизированы на 4 группы: терапия орлистатом в дозе 120 мг 3 раза в день, терапия флювастатином в дозе 80 мг в сутки, комбинированная терапия (орлистат 120 мг 3 раза в день и флювастатин 80 мг/сут) и плацебо. Всем участникам исследования была рекомендована гипокалорийная диета. Исследование продолжалось в течение года. При обследовании пациентов через 12 мес наблюдалось значимое снижение уровней общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ, которые были сопоставимы в группах лечения орлистатом, флюва-статином и на фоне комбинированной терапии. Однако уровень ХС ЛПВП повысился по сравнению с базальными значениями только у пациентов, получавших флювастатин и комбинацию флювастатина с орлистатом (р <0,02 и р <0,01 соответственно). На фоне монотерапии орлистатом достоверного увеличения ХС ЛПВП не отмечено. Стоит также отметить, что наибоее выраженная динамика показателей ХС и ХС ЛПНП наблюдалась в группе пациентов, получавших 2 препарата.

Данные, полученные в ходе данного исследования, показали, что улучшение как антропометрических клинических показателей (динамика МТ, ИМТ, окружность талии), так и показателей липидного спектра крови может быть достигнуто при любом варианте терапии, но, тем не менее, на фоне сочетанного приема флювастатина и орлис-тата результаты лечения были оптимальными.

В 2005 г. группой ученых из Греции были проведены исследования по сравнению эффективности орлистата, фенофибрата и их комбинации у пациентов с метаболическим синдромом (FenOrly study). В это открытое рандомизированное исследование включались пациенты с метаболическим синдромом, который диагностировался согласно критериям NCEP ATP III. Лица с ожирением или избыточной МТ (n = 89, ИМТ >28 кг/м² ) были рандомизированы на 3 группы: лечение орлистатом в дозе 120 мг 3 раза в день (группа О), лечение микронизи-рованным фенофибратом в дозе 200 мг/сут (группа F) и комбинированное лечение (орлистат по 120 мг 3 раза в день и микронизированный фенофибрат - 200 мг/сут, группа OF). Всем пациентам была рекомендована гипокалорийная низкожировая диета. Результаты различных вариантов терапии оценивались спустя 3 мес.

После периода лечения длительностью 3 мес в каждой из групп практически половина пациентов уже не соответствовали диагностическим критериям метаболического синдрома по антропометрическим и биохимическим показателям. Причем по этому результату лечения различия между группами не были достоверными: в группе О количество пациентов, у которых метаболический синдром более не диагностировался, составило 43,5%, в группе F - 47,6%, в группе OF - 50%. Во всех группах существенно снизились такие показатели липидного обмена, как общий ХС, ХС ЛПНП и ТГ. В группе комбинированного лечения наблюдалось более выраженное снижение общего ХС (на 26%) и ХС ЛПНП (на 30%) по сравнению с группой О и группой F. По сравнению с группой О у пациентов в группе комбинированного лечения в большей степени снизился уровень ТГ - на 37%.

Полученные результаты позволили авторам сделать вывод о том, что комбинация орлистата и фенофибрата обладает определенными преимуществами: совместное назначение препаратов безопасно и более эффективно влияет на метаболические показатели у пациентов с ожирением и избыточной МТ по сравнению с монотерапией. Улучшение кардиометаболических показателей на фоне применения орлистата позволяет рассматривать этот вариант терапии как один из методов коррекции дислипидемии. Назначение орлистата в комбинации с гиполипидемическими средствами из группы статинов и группы фибратов позволяет добиться максимального снижения показателей липидного спектра крови, являющихся факторами риска ССЗ.

Получены данные отечественных и зарубежных исследований о положительном влиянии орлистата на углеводный обмен. Лечение препаратом приводит к уменьшению выраженности таких составляющих метаболического синдрома, как гипергликемия натощак, гиперинсулинемия и ИP. S. Heymsfield и соавт. показали, что в группе пациентов, принимавших орлистат, нарушение толерантности к глюкозе с последующим развитием СД2 было в 2 раза ниже, чем в группе плацебо (3,0 и 7,6% соответственно). При этом число больных, у которых на фоне приема препарата углеводный обмен нормализовался, наоборот, оказалось значительно выше (71,6 и 49,1% соответственно).

Безопасность длительного применения орлистата (до 4 лет непрерывного приема), а также его эффективность в профилактике развития СД2 были продемонстрированы в исследовании XENDOS (Xenical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects - «Ксеникал для профилактики диабета у тучных лиц»). Одновременно было доказано, что длительное применение орлистата как препарата для снижения МТ в сочетании с изменением образа жизни приводило к более выраженному снижению МТ и достоверно уменьшало заболеваемость СД2 по сравнению только с изменением образа жизни. Кроме того, лечение приводило к значимому и стойкому снижению таких сердечно-сосудистых факторов риска, как АД и уровень атерогенных фракций липидов. Основная проблема длительного медикаментозного лечения - обеспечение безопасности использования фармпрепаратов - в исследовании XENDOS успешно решалась на протяжении 4-летнего применения орлистата.

В настоящее время в рамках доказательной медицины проведена оценка эффективности и безопасности применения орлистата в комплексном лечении ожирения и ассоциированных с ним заболеваний. Результаты исследования X-PERT (Xenical Prospective Evaluation in Real practice Treatment) показали, что на фоне применения орлистата для эффективного снижения МТ достаточно умеренного снижения калорийности суточного рациона. Более чем у половины больных с метаболическим синдромом (61,5%) МТ снизилась на 5% и выше исходного значения за 3-6 мес комплексной терапии ожирения, и наблюдался регресс всех проявлений метаболического синдрома.

Данные некоторых исследований демонстрируют эффективность терапии орлистатом у больных ожирением и НАЖБП не только в отношении снижения МТ, но и уменьшения стеатоза печени, уровней трансаминаз, липидов и показателей углеводного обмена, что благоприятно отражается на течении НАЖБП и ассоциированных факторах риска развития ССЗ и СД2.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании S. Zelber-Sagi и соавт. показали, что у пациентов, принимавших орлистат в сочетании с гипокалорийным питанием в течение 6 мес, орлистат превосходил плацебо по улучшению гистологических изменений в печени (уменьшение стеатоза) и снижению уровня аланинамино-трансферазы (АЛТ) (более чем в 2 раза), что позволило авторам прийти к выводу, что терапия больных ожирением в сочетании с НАЖБП более эффективна при сочетании мероприятий по модификации образа жизни в комплексе с приемом орлистата.

В исследовании, проведенном S. Harrison и соавт., было продемонстрировано, что у пациентов, применявших орлистат в сочетании с приемом витамина Е 800 МЕ и гипокалорийным питанием и снизивших МТ на 9% исходной, произошло значительное (р <0,05) снижение уровня АЛТ в крови, уменьшение стеатоза печени, активности стеато-гепатита и некроза гепатоцитов (по шкале активности НАЖБП NAS), однако выраженность фиброза не изменилась. Были также отмечены снижение ИР и повышение уровня адипонектина в крови. Увеличение уровня адипонектина коррелировало с улучшением гистологической картины печени.

По данным некоторых исследований, орлистат может снижать опухолевую активность за счет блокирования активности синтазы жирных кислот, что приводит к развитию стресса эндоплазматического ретикулума в опухолевых клетках, дальнейшему ингибированию пролиферации и ангиогенеза в эндотелиальных клетках и, следовательно, замедлению прогрессирования в опухолевых клетках предстательной железы, молочной железы, яичников и меланомы. В 2004 г. Kridel и соавт. обнаружили, что орлистат является ингибитором тиоэстеразы, одного из ферментов-доменов синтазы жирных кислот, катализирующих синтез жирных кислот, и может снижать пролиферацию, индуцировать апоптоз и ингиби-ровать рост опухолевых клеток предстательной железы у мышей.

Также показаны противоопухолевые эффекты орлистата на клетки рака молочной железы SK-BR3 in vitro.

Заключение

Таким образом, применение орлистата у больных ожирением, в том числе осложненным, в сочетании с модификацией поведения и образа жизни значительно повышает эффективность лечения, которое проводится с учетом показаний и противопоказаний под постоянным врачебным контролем и позволяет существенно улучшить профиль кардио-метаболических факторов риска СД2, сердечно-сосудистых и других заболеваний, ассоциированных с ожирением, что может благоприятно повлиять на прогноз жизни у этой категории больных.

Список литературы

Е.В. Ершова, О.В. Логвинова

Темпы распространения ожирения как в экономически развитых, так и в развивающихся странах принимают масштаб неинфекционной эпидемии XXI в. По сведениям ВОЗ, в 2016 г. более 1,9 млрд взрослых (18 лет и старше) имели избыточный вес, из них более 650 млн человек страдали ожирением. Прогнозируется, что около 60% мирового населения, т.е. 3,3 млрд человек, могут иметь избыточный вес (2,2 млрд или ожирение (1,1 млрд к 2030 г., если последние тенденции сохранятся. Коморбидные ожирению заболевания, такие как СД2, АГ, ИБС и другие, представляют собой глобальную медицинскую проблему, сопряженную со значительно возрастающим риском заболеваемости и смертности, существенным увеличением расходов на здравоохранение и значительно ухудшающую качество жизни больных.

На лечение заболеваний, ассоциированных с ожирением, приходится около 70% затрат на здравоохранение. ВОЗ относит ожирение к числу пяти основных факторов риска смерти: ее риск значимо увеличивается при ИМТ ≥30 кг/м² . При ИМТ ≥40 кг/м² смертность в возрастной группе 35-45 лет увеличивается в 6 раз; в возрастной группе 25-30 лет смертность в 12 раз выше, чем у лиц того же возраста без ожирения.

Поскольку снижение МТ позволяет существенно уменьшить риск развития сопутствующих ожирению заболеваний, повлиять на сроки их манифестации или способствовать их более благоприятному течению, вопросы консервативного лечения ожирения остаются чрезвычайно актуальными.

Модификация образа жизни, основанная на коррекции питания и расширении объема физических нагрузок, является краеугольным камнем в лечении пациентов с ожирением, в том числе морбидным. Однако далеко не всем пациентам удается изменить годами сложившиеся, прочно укоренившиеся привычки в питании и образе жизни, достичь положительных результатов в лечении.

Из клинической практики известно, что пациентам с ожирением, осложненным сопутствующими заболеваниями (СД2, АГ, атеросклерозом, синдромом обструктивного апноэ сна, артрозом, подагрой и т.д.), труднее снизить МТ, поскольку эти состояния затрудняют выполнение врачебных рекомендаций по питанию и физической активности. Этими трудностями и продиктована необходимость включения фармпрепаратов в комплексное лечение ожирения. Фармакотерапия позволяет добиться более эффективного снижения МТ, облегчает выполнение рекомендаций по питанию, помогает в выработке новых пищевых привычек, способствует более длительному удержанию достигнутого результата.

Поскольку ожирение представляет собой хроническое заболевание с частыми рецидивами, требующее долговременного, чаще всего пожизненного лечения и наблюдения, краткосрочная терапия малоэффективна. У больных с осложненным ожирением применение фармакотерапии является еще более обоснованным, поскольку даже незначительное снижение МТ сопровождается улучшением состояния здоровья и метаболических показателей. К основным задачам фармакотерапии относятся достижение эффективного снижения МТ (не менее 5% исходной МТ за первые 3 мес терапии), компенсация имеющихся метаболических нарушений, хорошая переносимость лечения и повышение приверженности к нему, а также предотвращение рецидивов заболевания.

Исходя из возложенных задач препараты для лечения ожирения должны иметь изученный механизм действия, клинически значимо снижать МТ, положительно воздействовать на метаболические нарушения, сопутствующие ожирению (дислипидемию, СД2, АГ и т.д.), иметь приемлемый профиль переносимости, не вызывать зависимости, быть эффективными и безопасными при длительном применении.

До недавнего времени на российском фармацевтическом рынке были представлены только два лекарственных препарата для лечения ожирения - орлистат и сибутрамин.

Весной 2016 г. в России был зарегистрирован первый аналог ГПП-1 для лечения ожирения - лираглутид в суточной дозе 3,0 мг (Саксенда^♠ ).

ГПП-1 представляет собой пептид из семейства инкретинов, синтез и секреция которого осуществляется L-клетками подвздошной кишки и толстого кишечника. Основным стимулом для секреции эндогенного ГПП-1 является потребление пищи, особенно богатой жирами и углеводами. Период полураспада данного гормона составляет 1-2 мин, далее под действием фермента дипептидилпептидазы-4 происходит его разрушение с образованием метаболитов. Рецепторы ГПП-1 (ГПП-1Р) идентифицированы в α-, β- и δ-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы, ЖКТ, ЦНС, в жировой ткани, сердце, сосудах, почках, коже. Замедление опорожнения желудка, опосредованное паракринными эффектами ГПП-1, достигается за счет воздействия на ГПП-1Р афферентных волокон блуждающего нерва, информация с которых передается в ствол и гипоталамус. ГПП-1, секретируемый кишечником, имеет способность проникать через гематоэнцефалический барьер, однако последние данные подтверждают, что ГПП-1 также синтезируется непосредственно в головном мозге. Основным источником ГПП-1 в ЦНС являются нейроны ядер одиночного пути, активация которых подавляет прием пищи. ГПП-1Р локализованы во всех отделах ЦНС, имеющих отношение к контролю энергетического баланса и МТ. В исследованиях на животных ГПП-1 напрямую стимулировал ПОМК/КАРТ-нейроны и косвенно через ГАМК-зависимую сигнализацию ингибировал активность нейронов, экспрессирующих нейропептид Y и агутиподобный белок.

Исследования метаболических эффектов бариатрической хирургии также способствовали изучению свойств ГПП-1. Не менее чем десятикратное повышение уровня ГПП-1 у пациентов после бариатрических операций, а также устранение положительного воздействия данных операций на углеводный обмен при лекарственной блокаде ГПП-1Р позволило предположить, что увеличение секреции ГПП-1 является одним из основных механизмов, способствующих послеоперационной ремиссии СД2. Также наряду с другими анорексигенными гормонами ЖКТ была выявлена роль ГПП-1 в послеоперационном снижении МТ.

Лираглутид 3,0 мг на 97% гомологичен аминокислотной последовательности эндогенного человеческого ГПП-1, но, в отличие от него, устойчив к воздействию ферментов, вызывающих деградацию ГПП-1: его период полувыведения после подкожной инъекции равен 13 ч, что позволяет использовать препарат 1 раз в сутки. Препарат обладает преимущественно центральными эффектами ГПП-1 (его основной мишенью являются дугообразные ядра гипоталамуса) и менее выраженными - в отношении моторики желудка. Влияя на кортиколимбические структуры, ответственные за гедонистический контроль пищевого поведения, препарат снижает восприятие привлекательности высококалорийной пищи и мотивацию к ее употреблению.

Эффективность и безопасность лираглутида в дозе 3,0 мг в сутки (Саксенда^♠ ) в лечении пациентов с ожирением была исследована в серии рандомизированных двойных слепых плацебо-контролиру-емых исследований, входивших в программу SCALE (the Satiety and Clinical Adiposity - Liraglutide Evidence in nondiabetic and diabetic individuals). Эта программа, охватившая более 5000 пациентов, стала той доказательной базой данных, которая позволила зарегистрировать препарат в США, Европе и России. Программа включала 4 исследования - «SCALE, ожирение и предиабет», «SCALE, диабет», «SCALE, поддержание массы тела» и «SCALE, апноэ во сне».

Исследование «SCALE, ожирение и предиабет» продолжительностью 56 нед проводилось на базе 191 клинического центра из 27 стран мира с участием 3731 пациента, в том числе 160 пациентов из России, с ожирением либо избыточной МТ при ИМТ ≥27 кг/м² в сочетании с дислипидемией и/или АГ. Все участники исследования были ран-домизированы в соотношении 2 : 1 в группы, получавшие лираглутид 3,0 мг (2487 больных) либо плацебо (1244 пациента) в качестве дополнения к диетотерапии и физическим нагрузкам. Равноправными конечными точками являлись изменение МТ и доля пациентов, у которых МТ снизилась на 5% исходной и более. Через 56 нед среднее снижение МТ в группе лираглутида 3,0 мг составило 8,0 ± 6,7% (8,4 ± 7,3 кг) по сравнению с 2,6 ± 5,7% (2,8 ± 6,5 кг) в группе плацебо.

Снижение МТ на 5% и более было достигнуто у 63,2% пациентов в группе лираглутида 3,0 мг по сравнению с 27,1% пациентов в группе плацебо; снижение МТ на 10% отмечалось соответственно у 33,1% и 10,6% больных (p <0,001). Распространенность предиабета среди пациентов с исходно установленным диагнозом через 56 нед в группе лираглутида 3,0 мг снизилась в 2 раза (с 61,4% до 30,8%), в то время как в группе плацебо количество лиц с предиабетом увеличилось (с 60,9% до 67,3%). Через 56 нед пациенты с первоначально выявленным при скрининге предиабетом продолжили участие в исследовании общей продолжительностью до 3 лет и были повторно рандомизированы в соотношении 2 : 1 для назначения лираглутида 3 мг (n = 1505) или плацебо (n = 749). Приоритетной задачей этого исследования было определить в изучавшихся группах, какова доля пациентов с манифестным СД2 и оценить время до его манифестации. В итоге за 3 года СД2 был зарегистрирован у 26 (2%) человек, получавших лираглутид 3,0 мг, и у 46 (6%) - в группе плацебо. Кроме того, время до манифестации СД2 было в 2,7 раза больше у пациентов, получавших лираглутид 3,0 мг, по сравнению с плацебо, что свидетельствовало о существенном снижении риска развития СД2 на фоне приема лираглутида 3,0 мг - на 80% (ОШ = 0,21; 95% ДИ 0,13-0,34). Через 3 года динамика МТ в группе пациентов, получавших лираглутид 3,0 мг, существенно отличалась от группы плацебо (в среднем -6,1% исходной и -1,9% соответственно).

В исследовании «SCALE, ожирение и предиабет» также оценивалась динамика кардиометаболических факторов риска на фоне снижения веса. Через 56 нед терапии систолическое артериальное давление снизилось в группе лираглутида 3,0 мг на 4,2 ± 12,2 мм рт.ст., что было достоверно больше снижения в группе плацебо (1,5 ± 12,4 мм рт.ст.). Кроме того, в группе лираглутида 3,0 мг отмечалась более выраженная по сравнению с плацебо положительная динамика показателей липидного спектра крови, высокочувствительного С-реактивного протеина, ингбитора-1 активатора плазминогена и адипонектина.

В исследовании «SCALE, поддержание массы тела» длительностью 56 нед, проведенном на базе 36 исследовательских центров с участием 422 пациентов, оценивалась эффективность лираглутида 3,0 мг в поддержании МТ после ее снижения с помощью низкокалорийной диеты у больных ожирением либо с избыточной МТ в сочетании с дислипидемией и/или АГ. В течение вводного периода длительностью от 4 до 12 нед участникам исследования проводилась диетотерапия (суточный калораж 1200-1400 ккал) и рекомендовалось повышение физической активности (быстрая ходьба продолжительностью не менее 150 мин в неделю). После вводного периода пациенты, добившиеся снижения МТ на 5% и более, были рандомизированы в соотношении 1 : 1 для назначения лираглутида 3,0 мг или плацебо на срок 56 нед. На фоне применения лираглутида 3,0 мг дополнительное снижение МТ составило в среднем 6,2% (в сравнении - 0,2% в группе плацебо). Среди получавших лираглутид 3,0 мг доля участников, сохранивших достигнутое за вводный период снижение МТ на 5% и более, была существенно выше (81,4%), чем в группе плацебо (48,9%), равно как и доля участников со снижением МТ после рандомизации более чем на 5% (50,5% применявших лираглутид 3,0 мг и 21,8% - плацебо). После завершения исследования на протяжении 12 нед наблюдения в группе больных, получавших лираглутид 3,0 мг, сохранялось достигнутое снижение МТ (на 4,1%), при этом среди больных, получавших плацебо, наблюдалась прибавка МТ (+0,3%). Таким образом, исследование подтвердило эффективность лираглутида в дозе 3,0 мг/сут в комбинации с изменением образа жизни в длительном поддержании клинически значимого снижения МТ. По сравнению с плацебо лираглутид 3,0 мг обеспечивал большее снижение МТ, дополнительно оказывая положительное воздействие на некоторые факторы сердечно-сосудистого риска (окружность талии, глюкозу плазмы натощак, АД и др.).

В исследовании «SCALE, диабет» длительностью 56 нед, проведенном на базе 126 клинических центров из 9 стран с участием 846 пациентов, оценивалась эффективность различных доз лираглутида (3,0 мг и 1,8 мг) в сравнении с плацебо в отношении снижения МТ у больных СД2. К моменту завершения исследования снижение МТ составило 6,1% на фоне терапии лираглутидом 3,0 мг/сут, 4,7% - на дозировке 1,8 мг, 1,9% - в группе плацебо. Число пациентов, достигших потери МТ на 5% и более, также было существенно выше в группе пациентов, принимавших лираглутид в дозе 3,0 мг, по сравнению с дозировкой 1,8 мг и плацебо. Доля больных, достигших уровня HbA_1c <7% на фоне терапии лираглутидом 3,0 мг, составила 69,2% (по сравнению с 27,2% - в группе плацебо).

В исследовании «SCALE, апноэ во сне» длительностью 32 нед, проведенном на базе 40 клинических центров с участием 359 пациентов с ожирением, страдавших обструктивным апноэ во сне умеренной или тяжелой степени, после рандомизации в соотношении 1 : 1 участникам назначали либо лираглутид 3,0 мг, либо плацебо. В основной группе наряду с лучшим снижением МТ (на 5,7% исходной в сравнении с 1,6% на плацебо) удалось добиться и более существенного снижения индекса апноэ/гипопноэ (-12,2 эпизодов/ч в сравнении с -6,1 эпизодов/ч в группе плацебо).

Таким образом, данные программы клинических исследований SCALE продемонстрировали высокую эффективность лираглутида в дозе 3,0 мг в снижении МТ и удержании достигнутых результатов у лиц с ожирением и избыточной МТ, независимо от наличия у них СД2 и других сопутствующих заболеваний, что сопровождалось существенным снижением сердечно-сосудистого риска при хорошем профиле переносимости и безопасности.

Лираглутид 3 мг может быть назначен пациентам с ожирением независимо от наличия осложнений или пациентам с избыточной МТ и ИМТ ≥27 кг/м² и более, при наличии хотя бы одного связанного с ней сопутствующего заболевания (нарушения толерантности к глюкозе, СД2, АГ, дислипидемии или синдрома обструктивного апноэ во сне) в дополнение к гипокалорийному питанию и физической нагрузке. Согласно инструкции, препарат вводится подкожно 1 раз в сутки в любое время, независимо от приема пищи, в область живота, бедра или плеча. Начальная доза составляет 0,6 мг/сут с последующей стандартной титрацией согласно инструкции: доза увеличивается на 0,6 мг с интервалами не менее одной недели для улучшения желудочно-кишечной переносимости до достижения терапевтической - 3,0 мг/сут. При отсутствии снижения МТ на 5% и более от исходной за 12 нед использования лираглутида в суточной дозе 3,0 мг лечение прекращают. Среди побочных эффектов отмечены в первую очередь диспептические явления (снижение аппетита, тошнота, рвота, запор, диарея), которые отмечаются, как правило, в первые недели лечения, в большинстве случаев носят преходящий характер и не требуют отмены терапии.

В исследованиях, проводимых на грызунах, применение лираглути-да 3,0 мг могло индуцировать развитие медуллярного рака щитовидной железы. В этой связи, несмотря на отсутствие достоверных данных о том, что препарат может вызывать сходную ситуацию у человека, лираглутид 3,0 мг противопоказан пациентам с медуллярным раком щитовидной железы в анамнезе, в том числе семейном, а также при синдроме множественной эндокринной неоплазии 2-го типа. Учитывая, что ожирение ассоциировано с более высоким риском панкреатита и холецистита, в том числе калькулезного (при ожирении как таковом и в случае выраженного снижения МТ увеличивается концентрация ХС в желчи и снижается сократительная функция желчного пузыря, поэтому риск образования камней в желчном пузыре повышается), больным с этими заболеваниями в анамнезе препарат необходимо назначать с осторожностью. Учитывая отсутствие достаточного количества клинических наблюдений, а также исследований по применению лира-глутида 3,0 мг у беременных и кормящих женщин, потенциальный риск при использовании для этой группы пациентов неизвестен, поэтому применение препарата противопоказано. При планировании или наступлении беременности терапию препаратом лираглутидом (Саксенда^♠ ) необходимо прекратить.

Гетерогенность ожирения и наличие ассоциированных с ним заболеваний требует персонализации подхода к лечению. Важнейшими задачами, наряду со снижением МТ, являются профилактика развития и прогрессирования заболеваний, ассоциированных с ожирением, коррекция уже имеющихся метаболических нарушений. При определении тактики лечения должны учитываться не только степень ожирения, но и возраст пациента, его психологические особенности, спектр имеющихся коморбидных и сопутствующих заболеваний, репродуктивная функция, семейный анамнез. Успешным может считаться лечение, если оно приводит не только к снижению МТ, но и к улучшению состояния здоровья пациента в целом. Кроме того, поскольку ожирение является хроническим заболеванием с частыми рецидивами, требуется длительное, часто пожизненное лечение для их предотвращения. Пополнение арсенала средств фармакотерапии ожирения новыми препаратами, например лираглутидом в дозе 3,0 мг (Саксенда^♠ ), принципиально отличающимся по механизму действия от двух ранее используемых в Российской Федерации (орлистата и сибутрамина) и обладающим приемлемым профилем безопасности и переносимости даже при длительном применении, существенно расширяет наши возможности лечения пациентов с ожирением, в том числе морбид-ным или осложненным сопутствующими заболеваниями, а дальнейшее накопление клинического опыта его применения позволит всесторонне оценить вероятностные плейотропные эффекты и, возможно, расширить показания к использованию данного препарата. Острая потребность в разработке таргетных препаратов, влияющих непосредственно на жировую ткань, диктует необходимость дальнейших исследований, нацеленных на создание соответствующих молекул, и определяет главные перспективы медикаментозного лечения ожирения.

Список литературы

Е.А. Шестакова

В настоящий момент на рынке препаратов для лечения ожирения присутствует небольшое число препаратов. Одним из них является препарат центрального действия лираглутид, являющийся аналогом ГПП-1. Вначале лираглутид был одобрен для терапии СД2 в дозе 1,2 и 1,8 мг. Впоследствии в более высокой дозе, 3,0 мг/сут, лираглутид был рекомендован для применения у пациентов с избыточной МТ и ожирением в комбинации с диетотерапией и увеличением физических упражнений.

В последние годы опубликованы результаты исследований эффективности еще одного представителя агонистов рецепторов ГПП-1 семаглутида^ρ (рис. 2-4, см. цв. вклейку). Семаглутид^ρ является препаратом длительного действия для лечения СД2 в дозе до 1 мг в неделю; препарат зарегистрирован в Европе, Японии и США.

На фоне применения семаглутида^ρ отмечается более выраженное снижение МТ по сравнению с лираглутидом. В 2018 г. было проведено исследование по оценке эффективности семаглутида^ρ у пациентов старше 18 лет с ИМТ ≥30 кг/м² без СД2. Участники исследования были разделены на группы, получающие семаглутид^ρ в пяти различных дозировках (0,05 мг, 0,1 мг, 0,2 мг, 0,3 мг или 0,4 мг), лираглутид в дозе 3,0 мг или плацебо. Еще две группы пациентов получали семаглутид^ρ в дозах 0,3 мг и 0,4 мг в условиях быстрой титрации. Исследование проводилось в течение 52 нед. Пациенты были консультированы в отношении изменения образа жизни каждые 4 нед: им рекомендовалось ограничение суточной калорийности рациона на 500 ккал и увеличение физической активности.

По результатам данного исследования пациенты, получающие семаглутид^ρ , отмечали более значимое снижение веса по сравнению с группой плацебо. Начиная с дозировки 0,2 мг, семаглутид^ρ был более эффективен по сравнению с лираглутидом (рис. 2-5).

В данном исследовании оценивалось также число пациентов, достигших снижения исходной МТ на 5%, 10%, 15% и 20%. У пациентов, получающих семаглутид^ρ , этот показатель нарастал по мере увеличения дозы препарата. Так, 54-83% пациентов на терапии семаглутидом^ρ в дозе 0,05-0,4 мг/сут похудели на 5% и более по сравнению с 23% на терапии плацебо и 66% - лираглутидом. Снижение МТ на 20% и более наблюдалось у 4-27% пациентов на терапии семаглутидом^ρ , у 2% - плацебо и 4% - лираглутидом.

Таким образом, данное исследование впервые фокусировалось на применении семаглутида^ρ у пациентов с ожирением без СД2. У таких пациентов семаглутид^ρ в сочетании с диетой и увеличением физических нагрузок превосходил как плацебо, так и начиная с дозы 0,2 мг/сут, приводил к значимо большему снижению веса, чем лираглутид 3,0 мг. Наблюдаемая на фоне назначения лираглутида 3,0 мг эффективность в виде 7-8% снижения веса сопоставима с данными предыдущих исследований, что уступает семаглутиду^ρ , продемонстрировавшему 11-14% снижения веса в дозе 0,2 мг/сут и более. Важно отметить, что эффективность семаглутида^ρ в высоких дозах превосходит и результаты, полученные на фоне применения других вес-снижающих препаратов: орлистата (около 6%), лоркасерина^ρ (около 6%), а также комбинаций фентермин^ρ /топирамат (около 8-10%) и налтрексон/ бупропион^ρ (около 5%) (в РФ из представленных препаратов зарегистрирован орлистат).

Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты семаглутида^ρ являются типичными для группы агонистов ГПП-1. В первую очередь это желудочно-кишечный дискомфорт (тошнота, диарея, запоры), который чаще проявляется на более высоких дозах семаглутида^ρ . Патология желчевыводящих путей (холелитиаз) наблюдается редко и превышает число случаев на плацебо лишь в наиболее высоких дозах семаглутида^ρ . Гипогликемия не характерна для терапии семаглутидом^ρ , как и для всех представителей класса агонистов ГПП-1, действие которых является глюкозозависимым.

Механизм действия семаглутида^ρ основан на центральном действии ГПП-1 и связан с более быстрым наступлением насыщения и подавлением чувства голода. Как показали исследования, у пациентов с ИМТ 30-45 кг/м² , получавших семаглутид^ρ в дозе 1,0 мг в неделю, снижение веса происходит преимущественно за счет жировой, а не тощей массы (рис. 2-6).

Одной из важных особенностей молекулы семаглутида^ρ является доказанный в исследовании SUSTAIN-6 кардиопротективный эффект. Данное исследование было проведено среди пациентов с СД2 и установленным ССЗ. Назначение семаглутида^ρ таким пациентам позволило снизить на 26% комбинированную конечную точку, состоящую из сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта.

Таким образом, семаглутид^ρ представляет собой один из наиболее перспективных препаратов для лечения ожирения, в настоящий момент проводится еще 3 исследования эффективности и безопасности назначения семаглутида^ρ у пациентов с ожирением.

Препараты, не зарегистрированные для лечения ожирения в РФ

В России по показанию «ожирение» возможно назначение трех препаратов: орлистата, сибутрамина и лираглутида в дозе 3,0 мг. Тем не менее в США на рынке представлено еще несколько молекул для лечения избыточной МТ и ожирения. Для российского потребителя данные препараты также могут быть доступны в перспективе.

Препараты, используемые в РФ и США для терапии ожирения, представлены в табл. 2-2.

Как видно из табл. 2-2, в США доступны 4 препарата/комбинации препаратов, которые используются у пациентов с ожирением и недоступны в РФ.

Фентермин ^ρ является симпатомиметическим амином (производным амфетамина), подавляет аппетит. Одобрен к применению в 1959 г. для краткосрочного использования (менее 12 нед). Представлен в дозировках от 8 мг до 37,5 мг, используется минимально эффективная доза. Эффективность в снижении веса составляет 5-6% от исходной МТ в течение первых 3 мес использования, при более длительном отмечается снижение лечебного эффекта. К противопоказаниям относятся беременность, период грудного вскармливания, совместный прием с ингибиторами моноаминоксидазы, глаукома, гипертиреоз; относительными противопоказаниями являются неконтролируемая артериальная гипертензия, тахикардия, ИБС, перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения, нарушения ритма сердца, хроническая сердечная недостаточность. С осторожностью необходимо принимать пациентам с алкогольной зависимостью.

Фентермин^ρ/топирамат - комбинация фентермина^ρ с топираматом, противоэпилептическим препаратом, потенцирующим активность γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) (тормозного нейромедиатора ЦНС) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов. В такой комбинации препарат одобрен в 2012 г. для длительного использования. Существующие дозировки 7,5/46 мг, 15/92 мг. Эффективность комбинации в снижении веса достигает 10%. Топирамат обладает тератогенным действием, в связи с чем пациенток особенно важно предупреждать не только об отмене препарата при наступлении беременности, но и на этапе ее планирования. К другим противопоказаниям относятся глаукома, прием с ингибиторами моноаминоксидазы, гипертиреоз.

Лоркасерин ^ρ является селективным агонистом серотониновых рецепторов. Механизм его действия заключается в усилении чувства насыщения. Одобрен FDA в 2012 г. для длительного использования. Дозировка 10 мг 2 раза в день. Эффективность монотерапии - снижение МТ до 8% от исходной. Дополнительными эффектами являются снижение АД, частоты сердечных сокращений, гликемии. В 2018 г. было проведено исследование сердечно-сосудистой безопасности лоркасерина^ρ среди 12 000 пациентов с избыточной МТ/ожирением с установленным ССЗ или множественными факторами риска. Снижение веса на 5% и более наблюдалось у 38,7% пациентов, получающих лоркасерин^ρ , и у 17,4% пациентов, получающих плацебо. За 3,3 года наблюдения частота наступления первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт) была сопоставима в обеих группах. Побочные эффекты терапии наблюдались нечасто, среди пациентов в группе лоркасерина^ρ отмечалась более высокая частота тяжелых гипо-гликемий (13 против 4 случаев в группе плацебо, р = 0,04). Лоркасерин^ρ противопоказан при беременности, к относительным противопоказаниям относятся клапанные пороки сердца, психиатрические заболевания (суицидальные мысли, маниакально-депрессивный синдром), приапизм.

Бупропион/налтрексон. Бупропион является селективным ингибитором обратного захвата норадреналина и дофамина. Применяется при лечении депрессивного синдрома, никотиновой зависимости. Налтрексон - блокатор опиатных рецепторов, также используется в терапии зависимостей (алкогольной и наркотической). Комбинация одобрена FDA для длительного использования. Представлена в дозировке 32/360 мг для приема 2 раза в день. При использовании комбинации достигается снижение МТ на 5%. Противопоказания: беременность, неконтролируемая артериальная гипертензия, эпилепсия, прием с ингибиторами моноаминоксидазы, опиоидная зависимость. С осторожностью следует применять у пациентов с суицидальными мыслями.

Лекарственные средства для терапии избыточной МТ и ожирения имеют как предпочтительный профиль пациента, так и спектр нежелательных явлений, при которых назначение того или иного препарата нежелательно. Выбор препарата в зависимости от доминирующей клинической картины представлен в табл. 2-3.

Перспективы в лечении ожирения

Метрелептин^ρ/прамлинтид^ρ

Метрелептин^ρ представляет собой синтетический аналог лептина, одобренный в США в качестве средства для заместительной терапии дефицита лептина у пациентов с генерализованной липодистрофией, в Японии у пациентов как с генерализованной, так и с парциальной липодистрофией. У пациентов с гиполептинемией метрелептин^ρ значимо улучшает чувствительность к инсулину и снижает уровень HbA_1C .

Пациенты с алиментарным ожирением и СД2 чаще страдают от лептинорезистентности и характеризуются высоким циркулирующим уровнем лептина. В исследованиях, посвященных оценке эффективности метрелептина^ρ у таких пациентов, было показано, что препарат не приводил к снижению веса.

Определенный оптимизм внушает комбинация метрелептина^ρ и прамлинтида^ρ , синтетического аналога амилина - гормона β-клеток поджелудочной железы. Амилин обладает кратковременным эффектом по стимуляции насыщения. Комбинация метрелептина^ρ и прамлинтида^ρ у грызунов с ожирением на фоне высококалорийной диеты вызывает снижение веса. Схожие исследования у человека показали, что комбинированный препарат приводил к более значимому снижению веса по сравнению с монотерапией метрелептином^ρ или прамлинтидом^ρ . Данные результаты предполагают, что назначение метрелептина^ρ /прамлинтида^ρ может быть перспективным в терапии пациентов с ожирением, однако требуются дополнительные исследования.

Сетмеланотид^ρ

Мутации в гене рецептора меланокортина-4 сопровождаются ранним развитием ожирения. Рецептор меланокортин-4 является одним из ключевых компонентов в путях регуляции аппетита, насыщения и энергетического гомеостаза. Применение сетмеланотида^ρ , агониста МК-4 рецепторов, рассматривается для некоторых моногенных форм ожирения: дефицит проопиомеланокортина, мутация рецептора леп-тина, синдром Барде-Бидля, синдром Альстрема, синдром Прадера- Вилли (СПВ), мутации гена проопиомеланокортина в гетерозиготном состоянии и эпигенетические изменения проопиомеланокортина.

Велнеперит^ρ

Велнеперит^ρ представляет собой антагонист нейропептида Y, препятствующий связыванию нейропептида Y с Y5-рецепторами, что приводит к снижению чувства голода и увеличению чувства насыщения.

Одно из исследований велнеперита^ρ у 1566 пациентов с ожирением оценивало эффективность двух дозировок препарата, которые вызывали снижение веса на ≥5% у 35-52% пациентов в сравнении с 12-35% пациентов на фоне назначения плацебо. В настоящий момент проводятся исследования эффективности велнеперита^ρ и орлистата.

Зонисамид/Бупропион замедленного высвобождения

Зонисамид является противоэпилептическим препаратом, применяемым для лечения парциальных приступов, побочным эффектом которого является снижение МТ. Его комбинация с бупропио-ном имела более значимый эффект в отношении снижения веса по сравнению с монотерапией каждым препаратом при их применении у 729 пациентов с избыточной МТ и ожирением. Снижения МТ на ≥5% достигали 46,9-60,4% пациентов в зависимости от дозировки комбинации препаратов.

Блокаторы каннабиноидного рецептора типа 1

Блокада каннабиноидных рецепторов типа 1 вызывает анорекси-генный эффект. Ранее разработанные антагонисты каннабиноидных рецепторов римонабант и АМ251 вызывали снижение веса, но были запрещены к применению вследствие более частого развития депрессий и суицидальных эпизодов. Тем не менее ученые продолжают изучать возможности блокады каннабиноидных рецепторов с целью лечения ожирения. В настоящий момент проводятся исследования антагониста каннабиноидных рецепторов с ограниченным проникновением в ЦНС (АМ6545). На животных моделях препарат снижал потребление пищи и уменьшал вес без значимых побочных эффектов.

Полиагонисты инкретиновых гормонов

ГИП является полипептидом с инкретиновой активностью, секретируемым К-клетками тонкой кишки. Увеличение ГИП приводит к усилению ИР, стеатозу печени и накоплению висцерального жира. Тем не менее у крыс с ожирением аналог ГИП стимулировал снижение веса под действием ГПП-1, что наталкивает на дальнейшее изучение свойств ГИП в комбинации с ГПП-1. Так, в настоящий момент разрабатывается тройной агонист глюкагона-ГИП-ГПП-1. Суть такого полиагонизма заключается в том, что стимулирование сразу множества рецепторов позволяет добиться результатов, превосходящих действие каждой из молекул. Тройной агонист глюкагона-ГИП-ГПП-1 имеет несколько органов-мишеней, воздействуя на которые препарат оказывает положительное инсулинотропное и вес-снижающее действие (рис. 2-7, см. цв. вклейку). Так, стимуляция рецептора глюкагона приводит к катаболическому эффекту в виде распада гликогена и уменьшению аппетита, а воздействие на рецепторы ГПП-1 стимулирует более быстрое развитие насыщения за счет влияния на ядра гипоталамуса. ГИП в такой комбинации потенцирует эффекты ГПП-1.

Пептид YY

Пептид YY является анорексигенным пептидом, вырабатываемым L-клетками подвздошной и толстой кишки в ответ на прием пищи. Его функция заключается в снижении аппетита и объема потребляемой пищи. Пациенты с ожирением имеют не только сниженный базальный уровень пептида YY, но также уменьшенный выброс пептида YY в пост-прандиальном периоде. Введение пептида YY снижало уровень орексигенного гормона грелина. Несмотря на то что пептид YY представляет собой перспективную терапевтическую мишень в лечении ожирения, есть некоторые ограничения в его применении, в первую очередь связанные с его нестабильностью. В фазах I и II клинических исследований находятся несколько молекул, основанных на действии пептида YY, в том числе аналог длительного действия для подкожного введения.

Белораниб^ρ

Белораниб^ρ представляет собой ингибитор метионин-аминопептидазы 2, способствующий снижению продукции жирных кислот печенью. Первоначально препарат изучался в онкологии как ингибитор ангиогенеза. Результаты исследований демонстрируют дозозависимое снижение веса на фоне назначения белораниба^ρ , сопровождающееся улучшением профиля кардиометаболических факторов риска. Спектр побочных эффектов включает нарушения сна и желудочно-кишечные расстройства.

Цетилистат^ρ

По механизму действия цетилистат^ρ является ингибитором липазы и схож с хорошо известным препаратом орлистат. В рандомизированном контролируемом исследовании II фазы эффективность цетили-стата^ρ изучалась у 371 пациента с ожирением: препарат продемонстрировал значимо большее снижение МТ по сравнению с плацебо в дозозависимой манере, что сопровождалось улучшением липидного профиля. В еще одном исследовании по сравнению эффективности цетилистата^ρ и орлистата было показано, что цетилистат^ρ в меньшей степени вызывал желудочно-кишечный дискомфорт и реже отменялся по сравнению с орлистатом. Таким образом, цетилистат^ρ представляет собой хорошую альтернативу орлистату вследствие схожей эффективности и меньшего числа побочных эффектов.

Тезофензин^ρ

Тезофензин^ρ представляет класс ингибиторов обратного захвата серотонина, допамина и норэпинефрина. В исследовании, проведенном среди 203 лиц с ожирением, терапия тезофензином^ρ в возрастающих дозировках приводила к снижению веса на 4,5-10,6%. Несмотря на столь значимые результаты, требуется дальнейшее исследование безопасности тезофензина^ρ , так как препарат обладает общими фармакологическими свойствами с сибутрамином и может вызывать увеличение частоты сердечных сокращений, АД и частоты психиатрических нарушений.

Фактор роста фибробластов 21

Фактор роста фибробластов (ФРФ) 21 преимущественно экспресси-руется в печени, но также обнаруживается в жировой ткани, скелетной мускулатуре и поджелудочной железе. В белой жировой ткани ФРФ 21 стимулирует захват глюкозы и секрецию адипонектина, а также «бурение» белой жировой ткани. В бурой жировой ткани ФРФ 21 стимулирует как захват глюкозы, так и термогенез. Способность ФРФ 21 увеличивать расход энергии делает его перспективной молекулой для терапии ожирения, однако повышенные уровни ФРФ 21 у экспериментальных животных с ожирением, а также отсутствие позитивного эффекта от введения ФРФ 21 на углеводный и липидный обмен позволяют предположить, что ожирение сопровождается формированием резистентности к ФРФ 21.

Вакцины для профилактики и лечения ожирения

Вакцинация традиционно воспринимается в качестве метода предотвращения инфекционных заболеваний. Концепция вакцинации в отношении лечения и профилактики ожирения заключается в возможности подавления секреции гормонов, стимулирующих аппетит, и блокирования абсорбции питательных веществ.

Грелин - орексигенный гормон, вырабатываемый клетками дна желудка, является мишенью для вакцинации. Антигрелиновая вакцина у грызунов уменьшает объем съедаемой пищи и увеличивает расход энергии. К сожалению, исследования у человека не продемонстрировали снижения веса при применении вакцины против грелина.

Соматостатин - пептидный гормон, подавляющий выработку гормона роста и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1). Снижение синтеза гормона роста приводит к ожирению, поэтому смысл создания вакцины, направленной против соматостатина, заключается в нивелировании подавляющего влияния соматостатина и восстановлении уровней гормона роста и ИФР-1. Однако у мышей вакцинация против сома-тостатина не вызывала изменения в количестве потребляемой пищи.

Аденовирус 36 увеличивает риск развития ожирения у людей. В исследовании вакцины против аденовируса 36 вакцинированные мыши имели на 17% меньший вес по сравнению с контрольной группой. Вакцинация против вирус-ассоциированного ожирения может стать перспективным методом борьбы с данным заболеванием в будущем.

Глава подготовлена при поддержке Российского научного фонда (проект № 17-15-01435 «Ожирение и сахарный диабет: поиск протективных генетических, гормонально-метаболических и молекулярно-клеточных факторов, препятствующих развитию сахарного диабета у лиц с ожирением»).

Список литературы

Изменение образа жизни в комплексе с фармакотерапией является основой в лечении ожирения. Однако, по данным Национального института здоровья США, до 60% пациентов с ожирением не могут в течение года удержать сниженную с помощью диеты и физической нагрузки МТ, а через 5 лет сниженная МТ возвращается к исходной практически у всех. При морбидном ожирении эффективность консервативной терапии не превышает 5-10%.

Из клинической практики известно, что пациентам с ожирением и СД2 труднее снизить МТ и, несмотря на большой арсенал сахароснижающих препаратов, достичь удовлетворительного гликемического контроля удается не более чем 40% больных. Одной из основных причин этого является несоблюдение пациентами необходимых рекомендаций по питанию и нежелание менять годами и десятилетиями складывавшиеся стереотипы пищевого поведения.

Основная задача хирургического лечения ожирения - посредством значительного снижения МТ воздействовать на течение связанных с ним заболеваний, поскольку только достижение оптимального гликемического контроля и целевых параметров липидного метаболизма может воспрепятствовать развитию и прогрессированию осложнений СД2, включая ССЗ.

Опыт применения бариатрических операций у больных ожирением в сочетании с метаболическими нарушениями и заболеваниями показал значительные возможности хирургии в достижении компенсации СД2, развившегося на фоне ожирения. Благоприятный эффект бариа-трических операций при нарушениях углеводного и липидного обмена позволил H. Buchwald и R. Varco в их монографии «Metabolic Surgery» в 1978 г. сформулировать концепцию метаболической хирургии в качестве раздела бариатрической хирургии «как хирургическое управление нормальным органом или системой с целью достижения биологического результата улучшения здоровья». В частности, первыми работами в этой сфере стали публикации W. Pories и соавт., в которых обсуждалась возможность стойкой компенсации СД2 у пациентов с ожирением после операции гастрошунтирования (ГШ). В дальнейшем другими авторами, в том числе и российскими, также было продемонстрировано улучшение течения СД2 после бариатрических операций, целью которых изначально являлось снижение МТ. Эти и другие работы, а также накопленный международный и российский опыт применения бариатрических операций у больных ожирением и ассоциированными с ним заболеваниями (СД2, атерогенная дислипидемия и др.), а также многочисленные публикации позволяют рекомендовать бариатрические операции пациентам с ожирением, не достигшим целей лечения консервативными методами.

Бариатрические операции (от греч. baros - тяжелый, весомый, грузный) представляют собой хирургические вмешательства, выполняемые на органах пищеварительного тракта с целью снижения МТ.

В последние десятилетия во всем мире для лечения тяжелых форм ожирения стали широко применяться хирургические методы, причем очевидна тенденция как к увеличению количества выполняемых операций, так и к расширению числа стран, где бариатрическая хирургия получает все более широкое распространение.

Кроме того, очевидна тенденция к расширению показаний к хирургическому лечению ожирения - введение, кроме медицинских, социально-психологических показаний к операции, постепенное снижение ИМТ, при котором законно рассматривать бариатрическую операцию в качестве варианта лечения.

Целями хирургического лечения ожирения являются:

Залогом эффективности и безопасности бариатрических операций является тщательный предоперационный отбор кандидатов мультидисциплинарной командой специалистов (включая эндокринолога, бариатрического хирурга, терапевта, кардиолога, психиатра и др.) в строгом соответствии с принятыми показаниями и противопоказаниями, а также выполнение операций хирургами, прошедшими специальное обучение и имеющими в арсенале лечебных учреждений специальное оборудование и расходные материалы. При отборе кандидатов на операцию необходимо руководствоваться общепринятыми критериями IFSO, Европейскими междисциплинарными рекомендациями по метаболической и бариатрической хирургии, Национальными клиническими рекомендациями по лечению морбидного ожирения у взрослых.

В настоящее время бариатрические операции широко применяются при морбидном ожирении (ИМТ ≥40 кг/м²) и при ожирении с ИМТ ≥35 кг/м² в сочетании с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, которые неудовлетворительно контролируются изменением образа жизни и медикаментозной терапией. Кроме того, в расчет может браться как текущий, так и максимальный ИМТ, имевший место ранее. А запланированная потеря МТ перед бариатрической операцией и снижение ИМТ ниже 35-40 кг/м² не является противопоказанием для операции и может рассматриваться как этап предоперационной подготовки с целью снижения периоперационного риска. Также бариатрическая хирургия показана тем пациентам, которым удалось снизить вес консервативными методами, но отмечен рецидив (даже в случае, если ИМТ не достиг 35-40 кг/м2). При этом стоит обратить внимание, что IFSO допускает выполнение бариатрических операций у больных с ИМТ свыше 30 кг/м2 при наличии медицинских и социально-психологических показаний к снижению веса.

Противопоказаниями для бариатрических операций являются:

Специфическими и относительными противопоказаниями при планировании бариатрических операций у пациентов с ожирением и сахарным диабетом являются:

Выбор хирургической тактики зависит от степени ожирения, специфики сопутствующих метаболических нарушений и заболеваний, психологических особенностей пациента, типа пищевого поведения и готовности пациента к лечению и изменению образа жизни. Нередко выбор методики операции определяется личным опытом хирурга. В последние годы ведутся регулярные дискуссии о том, кто должен выбирать методику операции - пациент или хирург. Большинство склоняется к выводу, что это основанное на вышеуказанных данных совместное решение пациента и хирурга.

Все бариатрические операции, в зависимости от их влияния на анатомию ЖКТ, можно разделить на следующие группы: внутрипросветные (эндоскопические) процедуры (рестриктивные, мальабсорб-тивные) и собственно бариатрические операции - рестриктивные и комбинированные (рестриктивные и мальабсорбтивные).

К наиболее распространенным внутрипросветным (эндоскопическим) процедурам в настоящее время относятся (рис. 2-8, см. цв. вклейку):

Доля снижения избыточной МТ после этих процедур колеблется, по различным данным, от 15 до 45%.

При этом отсутствие серьезных клинических исследований, высокая стоимость и возможные осложнения пока не позволяют ввести большую часть описанных эндоскопических процедур в широкую практику. Наиболее изученным методом в настоящее время является внутрижелудочный баллон, чаще он применяется как метод подготовки соматически тяжелых пациентов к хирургическим вмешательствам либо с косметической целью.

Нужно отметить, что ежегодно медицинская индустрия предлагает новые варианты приспособлений для внутрипросветного использования (TransPyloric Shuttle, FullSence, Vibrynt Prevail, Satisphere и др.), которые, однако, пока распространены не так, как вышеописанные процедуры.

Рестриктивные (гастроограничительные) операции направлены на уменьшение размеров желудка.

В настоящий момент наиболее широко применяются рукавная резекция желудка (sleeve gastrectomy, от англ. sleeve - рукав) и регулируемое бандажирование желудка.

При регулируемом бандажировании желудка (рис. 2-9, а, см. цв. вклейку) на область кардии надевается специальная силиконовая манжета (бандаж), разделяющая желудок на меньшую (малый желудочек) и большую части. Подкожно выводится порт, соединенный катетером с манжетой, таким образом, диаметр бандажа можно регулировать посредством введения в порт физраствора и тем самым влиять на объем съедаемой пациентом пищи. В последнее время количество выполняемых бандажирований желудка резко сократилось из-за большого количества осложнений в отдаленном периоде.

Методика рукавной резекции (рис. 2-9, б, см. цв. вклейку) заключается в вертикальном прошивании желудка от препилорического отдела к углу Гиса сшивающими аппаратами, таким образом, желудок приобретает форму трубки или рукава (отсюда и название), а большая часть желудка отсекается. Емкость такой желудочной трубки - около 100 мл.

Такая ранее распространенная методика, как вертикальная гастро-пластика, в настоящее время не применяется по причине низкой эффективности и большого количества осложнений.

В основе эффекта рестриктивных операций в отношении улучшения метаболических показателей при СД2 лежат:

Рестриктивные малоинвазивные операции отличаются относительной безопасностью и простотой выполнения, хорошо переносятся больными, но во многих случаях, особенно при сверхожирении (или суперожирении, ИМТ >50 кг/м²), их эффект бывает нестойким.

В случае утраты рестриктивного эффекта в отдаленные сроки существует реальная вероятность как рикошетного набора МТ, так и декомпенсации СД2.

Комбинированные операции, сочетающие в себе рестриктивный и шунтирующий компоненты, характеризуются большей сложностью и риском развития нежелательных последствий, тем не менее они обеспечивают более выраженный и стабильный долгосрочный результат, а также эффективно воздействуют на течение сопутствующих ожирению метаболических нарушений и заболеваний, что определяет их основные преимущества.

В основе действия комбинированных операций лежат уменьшение объема употребляемой пищи (за счет уменьшения объема желудка) и шунтирование различных отделов тонкой кишки, уменьшающее абсорбцию пищи. Классические варианты комбинированных операций - ГШ (Roux-en-Y gastric bypass) и билиопанкреатическое шунтирование (БПШ, Biliopancreatic Diversion).

При ГШ из пассажа пищи выключается большая часть желудка, двенадцатиперстная и начальный отдел тонкой кишки. Методика заключается в разделении желудка на большую и меньшую части, при этом меньшая часть (малый желудочек, или pouch) имеет емкость 40-50 мл. Далее производится анастомозирование пересеченной в 50-150 см от связки Трейца тонкой кишки с желудком, а дистальнее накладывается энтеро-энтероанастомоз (рис. 2-10, а, см. цв. вклейку). Существуют различные варианты длины алиментарной (120-250+) и билиопанкреатической (50-150) петель, при этом длина общей петли (расстояние от энтеро-энтероанастомоза до илеоцекального угла) не измеряется. Длины петель зависят от выраженности метаболических нарушений и ИМТ пациента, однако абсолютного согласия в этом нет.

При БПШ (рис. 2-10, б и 2-10, в, см. цв. вклейку) из пассажа пищи выключается большая часть желудка, двенадцатиперстная и практически вся тощая кишка. БПШ в модификации Scopinaro подразумевает субтотальную резекцию желудка с оставлением объема культи желудка от 200 до 500 мл, пересечение тонкой кишки на расстоянии 250 см от илеоцекального угла, формирование энтеро-энтероанастомоза - в 50 см. При этом длина общей петли составляет 50 см, а алиментарной - 200 см (рис. 2-10, б, см. цв. вклейку). Классическая операция БПШ в модификации Scopinaro сопряжена с повышенным риском поздних послеоперационных (в первую очередь мальабсорбтивных) осложнений у определенного контингента больных, поэтому в настоящее время используется сравнительно редко.

Наиболее частый в настоящее время вариант БПШ - модификация Hess-Marceau [Biliopancreatic Diversion with Duodenal Switch/BPD DS, т.е. БПШ (отведение) с выключением двенадцатиперстной кишки]. При этом варианте выполняется пилоросохраняющая ПРЖ, а подвздошная кишка анастомозируется не с культей желудка, а с начальным отделом двенадцатиперстной кишки. Длина кишки, участвующей в пассаже пищи, составляет около 350 см, из них 100 см отводится на общую петлю, 250 см - на алиментарную (рис. 2-10, в, см. цв. вклейку). К преимуществам данной операции относится сохранение привратника и снижение за счет этого вероятности развития демпинг-синдрома и пептических язв в зоне дуоденоилеоанастомоза, чему также способствует значительное уменьшение числа париетальных клеток при выполнении ПРЖ.

Механизмы воздействия ГШ на углеводный обмен при ожирении и СД2:

В дополнение к описанным при ГШ механизмам воздействия на метаболические параметры при ожирении и СД2 при БПШ имеют место:

В последние годы внедрены и активно используются варианты комбинированных операций с одним анастомозом - мини-желудочное шунтирование (MGB/OAGB - mini-gastric bypass/one anastomosis gastric bypass) и дуоденоилеошунтирование (SADI/OADS - single anastomotic duodeno-ileal bypass/one anastomosis duodenal switch).

При мини-желудочном шунтировании формируется длинный узкий «малый желудочек» и выполняется широкое анастомозирование с петлей тонкой кишки в 200-250 см от связки Трейца (рис. 2-11, а, см. цв. вклейку). Влияние мини-желудочного шунтирования на снижение МТ и метаболические нарушения, включая СД2, обеспечивается теми же механизмами (рестрикция и мальабсорбция), что и при ГШ. Из плюсов в сравнении с классическим ГШ - более простая методика, меньшее время операции. Из недостатков отмечают забросы желчи в культю желудка и связанные с этим изжогу и образование язв гастроэнтеро-анастомоза. Эффективность операции в поздние сроки наблюдения требует дальнейшего изучения.

При операции SADI формируется тонкая желудочная трубка, как при продольной резекции, пересекается двенадцатиперстная кишка и накладывается анастомоз с петлей подвздошной кишки на расстоянии 250- 300 см от илеоцекального угла (рис. 2-11, б, см. цв. вклейку). Преимущество в сравнении с БПШ (BPD-DS) - сохранение привратника и, соответственно, меньший риск демпинг-синдрома, а также развития мальаб-сорбтивных нарушений (витаминно-микроэлементной недостаточности).

Следует сказать, что и мини-желудочное шунтирование, и дуодено-илеошунтирование (SADI) многими хирургами рассматривается как второй этап лечения/ревизионная операция у пациентов с недостаточным эффектом продольной резекции.

Сравнительная эффективность различных видов бариатрических операций через 1 год после выполнения представлена в табл. 2-4.

*% EWL - процент снижения избыточной МТ.

За последние годы смертность и количество осложнений после бариатрических операций значительно снизились. Связано это в первую очередь с развитием лапароскопических технологий, совершенствованием инструментария (сшивающие аппараты). Согласно данным многочисленных исследований, смертность после бариатрических операций сейчас не превышает 0,1%, а значимые ранние послеоперационные осложнения (степень III по классификации Clavien-Dindo) встречаются менее чем у 8% больных.

Таким образом, постепенно бариатрическая хирургия выходит на один уровень с общехирургическими операциями по осложнениям и смертности.

Положительное воздействие шунтирующих операций на атерогенные дислипидемии было продемонстрировано H. Buchwald еще в 1963 г. Позднее H. Buchwald и соавт. опубликовали результаты длительного наблюдения за оперированными больными, продемонстрировав продолжительный антиатерогенный эффект операции. Благоприятное воздействие бариатрических операций в отношении коррекции дислипидемии показано и российскими авторами.

Многолетняя практика применения бариатрических операций у больных ожирением и ассоциированным с ним СД2, целью которых изначально являлось снижение МТ, показала серьезные возможности хирургии в достижении компенсации СД2, развившегося на фоне ожирения.

В последнее время пересмотрены устоявшиеся представления и стереотипы СД2 у больных ожирением. В частности, утверждение о том, что определяющим фактором в улучшении гликемического контроля при СД2, развившемся на фоне ожирения, после бариатрических операций является значительная потеря МТ, опровергалось тем, что снижение гликемии наблюдается с первых недель после операций, т.е. задолго до клинически значимого снижения МТ. С широким внедрением в практику сложных видов бариатрических операций (ГШ, БПШ) стало очевидно, что снижение МТ является одним, но не единственным фактором, определяющим предсказуемое улучшение углеводного обмена у лиц с ожирением, страдающих СД2.

Поскольку лечение СД2 подразумевает управление не только гликемическим контролем, но и сердечно-сосудистыми факторами риска, бариатрические операции могут быть рекомендованы пациентам с ожирением и СД2, не достигшим целей лечения на медикаментозной терапии, так как они существенно улучшают течение АГ, дислипидемии, синдрома обструктивного апноэ сна и т.д. и снижают смертность от всех причин.

В историческом аспекте представляет интерес исследование SOS (Swedish Obesity Study) - проспективное исследование с длительностью наблюдения от 4 до 18 лет, в которое были включены пациенты с ИМТ ≥35 кг/м² и факторами риска или уже развившимися сопряженными заболеваниями. Пациентам основной группы (2010 человек) были выполнены бариатрические операции, в основном рестриктивные, пациенты контрольной группы (2037 человек) продолжали консервативное лечение. Частота новых случаев СД2 в группе контроля значительно превышала этот показатель в основной группе как через 2 года, так и через 10 лет наблюдения. Напротив, ремиссия СД2 (под которой авторы подразумевали гликемию натощак <7 ммоль/л при отсутствии сахароснижающей терапии) наблюдалась гораздо чаще среди больных основной группы, т.е. после бариатрических операций, как через 2 года, так и через 10 лет наблюдения.

Невысокая, с точки зрения современных данных, доля больных с ремиссией СД2 (36%) через 10 лет после бариатрических операций (согласно исследованию SOS), наиболее вероятно, связана с применением в основном рестриктивных методик (94% всех проведенных операций), в меньшей степени влияющих на улучшение течения СД2 по сравнению с шунтирующими операциями и признанных в настоящее время устаревшими.

В этом аспекте представляет интерес публикация о долгосрочных результатах исследования SOS: спустя 15 лет после проведения бариатрических операций отмечены большая частота ремиссии СД2 по сравнению с группой консервативного лечения (30% и 6,5% соответственно), особенно в случае небольшой продолжительности СД2 на момент оперативного вмешательства, и снижение частоты микро- и макрососудистых осложнений СД2.

Эффективность ПРЖ при СД2 была продемонстрирована многими авторами. Например, М. Rizello и соавт. представили данные о 9 пациентах с СД2 и ожирением (с ИМТ <35 кг/м² ), нормогликемия была достигнута через 6 мес после операции: в отсутствие сахароснижающей терапии - у 8 из 9 пациентов, на фоне уменьшения суточной потребности в инсулине на 25 ЕД - у 1 пациента. Аналогичные результаты были представлены R. Rosenthal и соавт., которые обратили внимание на то, что эффективность ПРЖ в отношении улучшения течения СД2 у пациентов с длительностью заболевания менее 5 лет была выше, чем у пациентов с большей продолжительностью СД2. Многие исследователи считают, что эффективность ПРЖ касательно течения СД2 значительно выше, чем бандажирование желудка, и сопоставима с ГШ.

Таким образом, показано, что рестриктивные операции способствуют компенсации СД2: улучшение показателей углеводного обмена в первые недели после операции обусловлено переводом пациентов на сверхнизкокалорийную диету, а в дальнейшем, по мере уменьшения жировых депо, возможна компенсация СД2, однако ее степень пропорциональна величине потери МТ, в отличие от шунтирующих операций, после которых нормализация гликемии проявляется еще до значимого уменьшения МТ в силу так называемого инкретинового эффекта.

Анализируя результаты применения бариатрических операций у больных ожирением и СД2, многие исследователи показали большую эффективность шунтирующих операций (ГШ, БПШ) по сравнению с рестриктивными.

БПШ более эффективно по сравнению с рестриктивными операциями в плане как снижения МТ, так и компенсации углеводного обмена у больных ожирением и СД2. И классическая методика БПШ (по Scopinaro), и модификация Hess-Marceau обеспечивают выраженное и стабильное снижение МТ при вполне комфортном питании, а вероятность достижения стойкой компенсации СД2 достигает 95%.

В своем метаанализе H. Buchwald и соавт. представили результаты всех опубликованных исследований по бариатрическим операциям с 1990 по 2006 г. Эффективность их воздействия на углеводный обмен у больных ожирением и СД2 оценивали по доле пациентов с нормализацией или улучшением клинических и лабораторных проявлений СД2. В метаанализ включили 621 исследование с участием 135 246 пациентов. У 78,1% всех прооперированных больных, исходно имевших ожирение и СД2, наблюдали полное отсутствие клинических и лабораторных симптомов СД2, при этом значительное улучшение его течения на протяжении 2 лет наблюдения регистрировалось у 86,6% пациентов. Операция БПШ в модификации как Scopinaro, так и Hess-Marceau нивелировала симптомы заболевания у 98,9% больных, ГШ - у 83,7%, вертикальная гастропластика - у 71% и лапароскопическое бандажи-рование желудка - у 47,9% больных. Под нормализацией клинических и лабораторных показателей при СД2 подразумевалось отсутствие клинических симптомов СД2 и необходимости в приеме сахароснижаю-щих препаратов, достижение уровня гликемии натощак <5,6 ммоль/л, HbA_1c <6%; под улучшением течения СД2 у таких больных подразумевалось уменьшение потребности в сахароснижающих препаратах и/или гликемия натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л. Длительность наблюдения составила 2 года. Большее количество больных с отсутствием клинических и лабораторных симптомов СД2 после БПШ по сравнению с ГШ можно считать свидетельством того, что не только взаимодействие инкретинов, но и мальабсорбция липидов со снижением концентрации свободных жирных кислот в портальной системе и значительное уменьшение ИР являются важными факторами, влияющими на компенсацию СД2.

Опубликованные работы о результатах шунтирующих операций дали основания считать, что эти операции, несмотря на большую сложность выполнения, имеют ряд преимуществ по сравнению с другими бариатрическими операциями в плане как выраженности и устойчивости снижения МТ, так и метаболической эффективности. Это позволило рассматривать их как наиболее эффективные и перспективные с учетом предсказуемости снижения МТ и достаточной безопасности (при хорошо отработанной технологии), но при обязательном условии - сохраненном пуле функционирующих β-клеток.

Результаты рестриктивных и шунтирующих бариатрических операций у пациентов с ожирением и СД2 представлены в табл. 2-5.

Наряду с многочисленными положительными результатами в отношении компенсации нарушений углеводного и липидного обмена по мере накопления опыта проведения бариатрических операций в литературе стали появляться сообщения о возникновении гипогликемических состояний в отдаленном послеоперационном периоде. Так, например, у пациентов, перенесших ГШ, при выполнении гистологического исследования срезов удаленных частей поджелудочной железы (в связи с постпрандиальными гипогликемиями) были выявлены островково-клеточная гипертрофия и гиперплазия, характерные для незидиобластоза. Аналогичные случаи описаны и другими исследователями. Возможных механизмов, которые приводят к развитию гипогликемических состояний после бариатрических шунтирующих операций, может быть несколько. Во-первых, гипертрофия и гиперплазия β-клеток, которые имели место до операции и носили компенсаторный характер для преодоления ИР, а после бариатрической операции по мере ее постепенного уменьшения способствовали гипогликемическим состояниям. Во-вторых, влияние ГПП-1 (уровень которого значимо увеличивается после шунтирующих бариатрических операций) на пролиферацию β-клеток и уменьшение их апоптоза. В-третьих, не исключено влияние ГИП на возникновение гипогликемических состояний, хотя данные об уровне его секреции после бариатрических операций весьма противоречивы. В-четвертых, на генез постбариатрических гипогликемий могут оказывать влияние грелин (уровень которого значительно снижается после удаления фундального отдела желудка), висфатин, лептин, пептид YY (усиливающий инкретиновый эффект) и другие гормоны. Таким образом, данные, касающиеся генеза возникающих постбариатрических гипогликемий, в настоящее время достаточно противоречивы и требуются дальнейшие исследования для изучения вышеперечисленных и других возможных механизмов их развития.

У больных с СД2, чтобы минимизировать риск гипогликемии, использование пероральных сахароснижающих препаратов или инсулина должно быть откорректировано в раннем послеоперационном периоде.

В поиске предикторов благоприятного послеоперационного прогноза в отношении достижения ремиссии СД2 можно предположить, что большая продолжительность СД2, высокий дооперационный уровень HbA_1c , отсутствие ИР и гиперинсулинемии, инсулинотерапия сахарного диабета и пожилой возраст могут ухудшать прогноз в отношении возможной ремиссии СД2, потому что у больных СД2 с течением времени уменьшается популяция β-клеток в результате нарушения баланса между апоптозом и неогенезом, снижаются возможности β-клеток компенсировать ИР, лежащую в основе развития СД2, а также развивается относительная или абсолютная инсулинопения. Поэтому вполне обоснованно можно предположить, что при нормальной чувствительности к инсулину прогноз в достижении компенсации углеводного обмена у пациентов с ожирением и СД2 в определенной степени определяется длительностью анамнеза СД2 с точки зрения апоптоза β-клеток, а также показателями, характеризующими секреторные возможности функционирующих β-клеток (уровнем исходного и стимулированного С-пептида).

Для любого пациента, перенесшего бариатрическую операцию, крайне важен послеоперационный этап - пожизненное наблюдение за оперированными пациентами является обязательным условием бариатрического вмешательства. Европейская программа СОЕ (центр высокого качества, Centers of Excellence) предъявляет жесткие требования к послеоперационному наблюдению - не менее 75% больных должны быть прослежены в сроки наблюдения не менее 5 лет. Предусмотрены четкие сроки, когда проводится контрольное обследование: не реже 1 раза в 3 мес на протяжении 1-го года после операции, не реже 1 раза в 6 мес на протяжении 2-го года после операции, далее - ежегодно. В задачи эндокринолога после бариатрической операции входит:

Ожидаемое после мальабсорбтивных бариатрических операций развитие дефицита микро- и макронутриентов, приводящего к белковой и электролитной недостаточности, анемии, недостатку витаминов А, D, Е, группы В и др., ВГПТ и остеопорозу, требует активного поиска и компенсации этих состояний еще на дооперационном этапе. Для предупреждения нежелательных явлений, обусловленных мальаб-сорбцией, и предотвращения потери мышечной массы на фоне снижения МТ после БПШ и ГШ назначается обязательная пожизненная заместительная терапия минералами, витаминами и микроэлементами под строгим пожизненным лабораторным и медицинским контролем над прооперированными пациентами в установленные сроки наблюдения.

Предотвращение негативного влияния бариатрических вмешательств на обмен кальция и костный метаболизм является одним из важнейших аспектов реабилитации оперированных пациентов. Патофизиологические механизмы воздействия на костную ткань включают мальабсорбцию кальция и витамина D, ВГПТ, дефицит микроэлементов, изменение продукции гормонов ЖКТ.

ВГПТ является компенсаторной реакцией организма, развивающейся в ответ на хроническую гипокальциемию и дефицит витамина D. Проблема ВГПТ весьма актуальна при морбидном ожирении, особенно при планировании хирургического лечения. От 60 до 90% пациентов с ИМТ >40 кг/м² имеют дефицит витамина D. Частота ВГПТ среди пациентов, страдающих морбидным ожирением, составляет 25-50%, т.е. еще до проведения бариатрической операции большинство пациентов имеют дефицит витамина D и ВГПТ.

Витамин D всасывается преимущественно в двенадцатиперстной кишке и проксимальных отделах тонкого кишечника после эмульгирования, происходящего с участием желчных кислот. Примерно 80% кальция также абсорбируется в двенадцатиперстной кишке и проксимальных отделах тонкого кишечника посредством витамин-D-зависимого активного транспорта, лишь 20% кальция всасывается в дистальных отделах тонкой кишки за счет пассивной диффузии.

ПРЖ и ГШ в настоящее время являются наиболее часто выполняемыми бариатрическими операциями. ПРЖ является операцией с рестриктивным механизмом действия: физиологический пассаж пищи по ЖКТ не меняется, двенадцатиперстная кишка - место всасывания кальция и витамина D - не выключается из процесса пищеварения. Напротив, после проведения ГШ двенадцатиперстная кишка выключается из пищеварения. Дефицит витаминов и микронутриентов, возникающий после ГШ, хорошо изучен по данным многочисленных ретроспективных исследований. Наиболее часто после ГШ у пациентов развиваются дефицит витамина B₁₂ и железа (10-50%), фолиевой кислоты (40-45%), кальция и витамина D (60-80%). Результаты наблюдения за оперированными пациентами показывают, что дефицит кальция и витамина D распространен наиболее часто.

Гипотетически мы можем предполагать, что нутриентный дефицит развивается только после шунтирующих операций. Однако клиническая практика демонстрирует, что дефицит нутриентов развивается и после рестриктивных операций. Большинство исследований, сравнивающих ГШ и ПРЖ, не нашли значимых отличий по частоте встречаемости недостатка микронутриентов.

ПРЖ и ГШ примерно в одинаковой степени снижают количество потребляемой пищи и ее калорийность, следовательно, сопоставим и риск развития дефицита белка и микронутриентов в течение первого года после операции. Именно поэтому требуются тщательный мониторинг количества белка в рационе пациентов и систематический прием мультивитаминных и минеральных комплексов после ПРЖ.

По результатам крупного наблюдательного исследования (Peterly R. et al., 2017) также не выявлено различий по наличию нутритивного дефицита после ГШ и ПРЖ. Особенностью данного исследования является высокий процент пациентов, которые регулярно наблюдались в послеоперационном периоде и проходили лабораторный контроль - 97%. Эти данные еще раз подтверждают необходимость пожизненного мониторинга и терапии витаминами и минералами.

Большинство исследований, посвященных изучению минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у бариатрических пациентов, преимущественно после ГШ, сообщают об отрицательной динамике: МПКТ снижается. Согласно результатам ряда проспективных исследований, потеря МПКТ в проксимальном отделе бедренной кости происходит в большей степени, чем в позвоночнике.

Поскольку ПРЖ становится одной из наиболее часто выполняемых операций, данные о ее метаболических последствиях крайне важны. При проведении костной денситометрии в течение года после ПРЖ наблюдается снижение МПКТ в бедренной кости на 5,2-8,3%, в поясничном отделе позвоночника - на 1,2-4,6%. Интересно, что нормализация обеспеченности витамином D и поддержание ее в течение 2 лет после ПРЖ позволяют добиться положительной динамики со стороны денситометрических показателей.

Клинические рекомендации по послеоперационному ведению бариатрических пациентов подчеркивают необходимость обеспечить адекватное содержание кальция в рационе пациента и назначить адекватную дозу витамина D, подбор дозы должен проводиться на основании результатов лабораторного контроля. Потребность в витамине D может быть достаточно высокой и варьировать от 50 000 МЕ 1-3 раза в неделю до 50 000 МЕ в сутки.

Назначение колекальциферола в дозе от 1000 до 5000 МЕ/сут не позволяет добиться нормальной сывороточной концентрации 25(ОН)D, которая составляет 30-70 нг/мл. Более того, даже при назначении 50 000 МЕ нативного витамина D 1 раз неделю на фоне ежедневного приема профилактических доз далеко не всегда удается достичь нижней границы референсного интервала 25(ОН)D.

Основные рекомендации по лечению и профилактике нарушений метаболизма кальция и потерь МПКТ у пациентов, перенесших бариатрические операции, включают мероприятия по предоперационной подготовке, начало терапии уже в раннем постоперационном периоде и регулярный лабораторный контроль, позволяющий проводить адекватный подбор дозы препаратов с учетом индивидуальных особенностей пациента:

Для оценки эффективности бариатрической операции в отношении оптимизации метаболического контроля IDF (International Diabetes Federation - Международная федерация диабета) предложила достижение следующих целей: HbA_1c ≤6%, отсутствие гипоглике-мий, общий ХС <4 ммоль/л, ХС-ЛПНП <2 ммоль/л, ТГ <2,2 ммоль/л, потеря МТ >15% исходной; АД <135/85 мм рт.ст., уменьшение дозы или количества принимаемых сахароснижающих препаратов, улучшение качества жизни и течения сопутствующих ожирению заболеваний. Существенным улучшением рекомендовано считать снижение HbA_1c более чем на 20% исходного уровня, ЛПНП <2,3 ммоль/л, АД <135/85 мм рт.ст., уменьшение дозы или количества принимаемых сахароснижающих препаратов.

Согласно Европейским междисциплинарным рекомендациям по метаболической и бариатрической хирургии от 2014 г., при наличии СД2 хирургическое лечение можно считать эффективным, если доза инсулина после операции снизилась на 25% и более от предоперационной, доза пероральных сахароснижающих препаратов уменьшилась на 50% и более от предоперационной, уровень HbA_1c уменьшился более чем на 0,5% в течение 3 мес или достиг уровня <7,0%.

Критериями ремиссии СД2 после бариатрических операций предложено считать:

Список литературы

Исследование печеночных трансаминаз

При исследовании печеночных трансаминаз [АЛТ, аспартатамино-трансферазы (АСТ), γ-глутамилтрансферазы (ΓΓТП )], следует обратить внимание, что нормальные показатели трансаминаз не исключают вероятность существования некротически-воспалительных и фиброзных изменений в печени. По данным исследований, повышение уровней АЛТ, АСТ отмечается лишь у 20% пациентов со стеатозом печени и 70% - с НАСГ. Вероятность НАСГ выше при уровнях АЛТ, АСТ >2-2,5 нормы. При НАСГ чаще уровень АЛТ >АСТ, а преобладание уровня АСТ в сочетании с выраженным ожирением может свидетельствовать о наличии тяжелого фиброза и цирроза печени, однако не является точным показателем. У 30% обследованных с НАЖБП отмечается повышение ГГТП, что в ряде случаев может быть единственным отклонением в биохимическом анализе крови. Повышение активности щелочной фосфатазы наблюдается у трети больных и также обычно не превышает норму более чем в 2 раза. Примерно в 20% случаев выявляется умеренное повышение содержания общего билирубина за счет прямой фракции в 1,5-2 раза.

Исследование показателей липидного и углеводного обмена

Также необходимо исследование параметров липидного и углеводного обмена как составляющих метаболического синдрома. У абсолютного большинства больных с НАЖБП выявляются различные метаболические нарушения, такие как дислипидемия, гипертриглицеридемия, нарушенная гликемия натощак и/или нарушенная толерантность к глюкозе, гиперинсулинемия, ИР, являющиеся факторами риска развития ССЗ и СД2. Данные нарушения, как правило, носят сочетанный характер и нарастают по частоте и выраженности по мере прогрессирования заболевания.

В последнее время для диагностики НАЖБП используются фибро-тесты, позволяющие оценить повреждение печени с помощью определения специфических маркеров крови, таких как α₂-макроглобулин, аполипопротеин A1, гаптоглобин, ГГТП, билирубин или гиалуроновая кислота, общий аминотерминальный пропептид проколлагена III типа, тканевый ингибитор матричной металлопротеиназы-1 и другие. Чувствительность и специфичность данных тестов составляют 70-90%. Их информативность возрастает с увеличением степени выраженности стеатоза, стеатогепатита и фиброза. В связи с отсутствием достоверных данных по сопоставлению фибротестов с клинико-морфологическими изменениями в печени у пациентов с НАЖБП при пункционной биопсии фибротесты не являются основным методом диагностики НАЖБП.

Маркером хронических заболеваний печени может являться определение в сыворотке крови фрагментов белка-филамента цитокератина-18 (CK18-Asp396), образующихся при его расщеплении активированными каспазами из гепатоцитов при апоптозе. Повышение уровней фрагментов цитокератина-18 специфично для НАСГ и позволяет дифференцировать его от стеатоза, но в клинической практике не применяется. Специфичность и чувствительность данного метода составляют 99,9% и 85,7% соответственно.

К визуальным методам диагностики НАЖБП относят ультразвуковое исследование, компьютерную томографию и МРТ печени.

Ультразвуковое исследование печени у больных с НАЖБП является скрининговым методом диагностики стеатоза печени. Чувствительность и специфичность ультразвукового исследования составляют 60-94% и 88-95% соответственно и снижаются по мере увеличения ИМТ и степени стеатоза до 49 и 75%. Компьютерная томография печени позволяет лишь косвенно оценить стадию НАЖБП. Количественно оценить степень выраженности жировой инфильтрации в печени позволяет МРТ с контрастированием. К неинвазивному методу диагностики НАЖБП относят эластографию (фиброскан), с помощью которой определяется плотность (фиброз) печени с помощью упругих волн, однако данный метод неинформативен при ИМТ >30 кг/м² , т.е. при ожирении, и не позволяет диагностировать стеатоз и стеатогепатит.

Таким образом, все визуальные методы диагностики НАЖБП обладают определенной диагностической информативностью в качественном определении стеатоза печени, однако ни один из них не позволяет точно определить форму заболевания, выявить стеатогепатит и оценить стадию фиброза.

«Золотым стандартом» диагностики НАЖБП является пункционная биопсия печени, позволяющая объективно диагностировать форму НАЖБП, оценить степень активности НАСГ, стадию фиброза, прогнозировать течение заболевания, а также исключить другие заболевания печени. По данным исследований, практическая значимость диагностики до проведения биопсии с использованием неинвазивных методов составляет всего 50%. Биопсия печени сопровождается относительно малым риском развития осложнений (0,06-0,32%) и проводится в амбулаторных условиях.

Целесообразность проведения биопсии печени должна быть рассмотрена у больных НАЖБП, имеющих высокий риск развития стеатогепатита и выраженного фиброза, при наличии неинвазивных критериев выраженного фиброза, по данным эластографии, при стойком повышении уровней печеночных трансаминаз, при отсутствии положительной динамики АЛТ, АСТ и ГГТП на фоне адекватного снижения МТ, а также у тех пациентов с предполагаемой НАЖБП, у которых иная этиология стеатоза и сопутствующее хроническое заболевание печени не могут быть исключены без проведения этого исследования.

Комплексная оценка морфологических изменений в печени при НАЖБП проводится по шкалам NAS (NAFLD activity score), включающей оценку выраженности стеатоза, лобулярного воспаления и баллонной дистрофии гепатоцитов, шкале оценки фиброза при НАЖБП (NAFLD fibrosis score) и шкале SAF (полуколичественной оценки тяжести течения НАЖБП).

Медикаментозная терапия ожирения у подростков ограничена. Единственный препарат, разрешенный для лечения ожирения у детей старше 12 лет в мире и Российской Федерации, - это орлистат. Орлистат является ингибитором желудочной и панкреатической липаз, которые участвуют в гидролизе ТГ и необходимы для всасывания жиров в тонком кишечнике. В результате действия препарата нарушается расщепление пищевых жиров и уменьшается их всасывание. После отмены препарата его действие быстро прекращается, а активность липаз восстанавливается. Эффективность орлистата в комплексной терапии ожирения у подростков оценена в контролируемых клинических исследованиях.

Согласно данным работам, средняя динамика веса в группе орлис-тата составила от +0,53 кг (12 мес терапии, 12 мес наблюдения, 539 подростков) до -6,9 кг (6 мес терапии, 60 пациентов). Орлистат назначается по 1 капсуле (120 мг) перед основными приемами пищи, максимальная суточная доза составляет 360 мг (3 капсулы, по 1 капсуле 3 раза в день). Длительность лечения может составлять от 3 до 12 мес; при назначении препарата более 3 мес к терапии рекомендовано добавлять поливитаминные комплексы, учитывая возможный риск снижения уровня жирорастворимых витаминов в сыворотке крови.

Применение препаратов метформина в педиатрической группе разрешено для пациентов старше 10 лет с установленным диагнозом СД2.

Использование препаратов октреотида, лептина, гормона роста, сетмеланотида^ρ ограничено рамками клинических и научных исследований и не может быть рекомендовано для применения в общей практике.

Применение сибутрамина у детей запрещено во всем мире.

Исследования последних лет показывают, что мероприятия, направленные на изменение образа жизни, включающие мотивационное обучение пациентов и их родителей, медикаментозную терапию с целью снижения ожирения у детей и подростков, имеют краткосрочную эффективность. В связи с этим лечение ожирения у детей и подростков должно быть длительным.

Бариатрическая хирургия как способ лечения морбидных осложненных форм ожирения у подростков применяется в некоторых странах мира. В Российской Федерации проведение бариатрических операций для лечения ожирения у лиц младше 18 лет не разрешено.

Критерии эффективности проводимой терапии ожирения у детей и подростков:

Список литературы

Клиническая картина включает быстрое увеличение МТ на первом году жизни, поведенческие проблемы при ограничении больного в доступности пищи, гиперфагию, гипогонадотропный гипогонадизм, дефекты Т-клеток иммунитета, низкое АД. Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования и характеризуется гомозиготной мутацией гена LEP, что приводит к сдвигу рамки считывания лептинкодирующей области и преждевременной остановке синтеза лептина. Таким образом, основным лабораторным маркером заболевания является выраженное (вплоть до полного отсутствия) снижение уровня лептина сыворотки крови. В то же время у некоторых пациентов уровень циркулирующего лептина определяем, что свидетельствует в пользу того, что исходная мутация влияет не только на экспрессию, но и на функцию данного белка. Своевременное применение препаратов на основе лептина способствует снижению МТ в основном за счет уменьшения гиперфагии, снижения процента жировой ткани в организме, а также повышения уровня гонадо-тропинов.

Заболевание имеет те же клинические проявления, что и в случае мутации гена лептина, однако характеризуется не снижением, а повышением уровня лептина сыворотки. У пациентов могут диагностироваться задержка роста и вторичный гипотиреоз. Мутация приводит к синтезу укороченного белка, в котором отсутствуют как трансмембранный, так и внутриклеточный домены рецептора лептина. Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

Ожирение развивается в раннем детском возрасте, сочетается с гиперфагией, нарушением толерантности к углеводам, постпрандиальной гипогликемией. Также отмечаются гипогонадотропный гипогонадизм, снижение уровня кортизола в плазме, несахарный диабет, диарея. Заболевание обусловлено мутацией гена PCSK1, тип наследования - аутосомно-рецессивный.

Ожирение, возникающее в детстве, сочетается с повышенным аппетитом, снижением уровня АКТГ и кортизола, рыжим цветом волос и гипопигментацией кожных покровов, неонатальной гипогликемией, судорогами, холестазом. Вследствие мутации теряется способность к синтезу АКТГ и α-меланоцитстимулирующего гормона (α-МСГ). Дефицит последнего, вероятнее всего, и приводит к ожирению, а также наличию у пациентов рыжего цвета волос и гипопигментаций. Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

Является самой частой причиной моногенного ожирения. Клиническая картина включает гиперфагию, появляющуюся на первом году жизни, быстрое прогрессирующее увеличение МТ, увеличение линейного роста в раннем детстве, увеличение процента костной, жировой и мышечной массы, гиперинсулинемию. Репродуктивная функция сохранена. Может иметь как аутосомно-рецессивный, так и аутосомно-доминантный тип наследования. Наиболее тяжело течение заболевания проявляется у гомозигот, которые встречаются намного реже по сравнению с гетерозиготами. В то же время гетерозиготные носители MC4R мутации не всегда страдают ожирением. Степень ухудшения передачи сигнала, опосредованного рецептором, коррелирует со степенью выраженности гиперфагии и ожирения. Примерно 0,5% взрослых пациентов с ожирением являются носителями данной мутации, взрослые носители фенотипически неотличимы от пациентов с первичным ожирением.

Мутация TrkB приводит к ослаблению передачи сигнала к киназе митоген-активируемого белка. Рецепторы нейротропной тирозиновой киназы 2-го типа широко представлены в ЦНС и вовлечены в регуляцию выживания и дифференцировки нейронов. У пациентов с данной мутацией ожирение развивается в раннем возрасте и сочетается с гиперфагией, отставанием в развитии, нарушением краткосрочной памяти, нарушением ноцицепции.

Диагноз «гипоталамическое ожирение» устанавливается при взаимосвязи развития ожирения с повреждением гипоталамуса. Еще в начале XX в. впервые была описана адипозогенитальная дистрофия (синдром Пехкранца-Бабинского-Фрелиха) - нейроэндокринное заболевание, характеризующееся ожирением гипоталамо-гипофизарного происхождения и нарушением функции половых желез. Гипоталамус является центральным звеном, регулирующим гомеостаз, большинство функций организма и пищевое поведение. У пациентов с поражением гипоталамической области в зависимости от локализации поражения могут развиваться как булимия, так и анорексия. Дисбаланс энергетического гомеостаза (как ожирение, так и кахексия) может быть симптомом различных объемных образований гипоталамической области, что требует проведения дифференциальной диагностики. Клинические синдромы поражения гипоталамуса включают эндокринные нарушения (недостаточность рилизинг-гормонов и, как следствие, гипофизарных гормонов), нарушения энергетического гомеостаза (ожирение или кахексия) и условно неэндокринные нарушения (расстройства терморегуляции, приема пищи (гиперфагия, афагия), приема жидкости (гипердипсия, адипсия), сна и сознания, психики (агрессия, апатия, галлюцинации), когнитивных функций (нарушение памяти, потеря способности к концентрации). Также возможны синдромы компрессии окружающих структур: гипофиза с развитием гипопитуитаризма, ножки гипофиза с развитием несахарного диабета и гиперпролактинемии, зрительного тракта и хиазмы с развитием нейроофтальмологических нарушений, пещеристого синуса с повреждением ветвей III, IV, V и VI пар черепных нервов, височных и лобных долей с эпилептическими пароксизмальными приступами, изменениями личности, аносмией, лимбической системы, нарушение ликвородинамики.

Лабораторная диагностика включает биохимический анализ крови, а также исследование уровня гормонов: перечень исследуемых гормонов определяется имеющимися у пациента жалобами, анамнезом и клинической картиной. Назначение врачом лабораторного исследования всех гормонов периферических эндокринных желез, гипофиза и рилизинг-гормонов просто с целью скрининга не обосновано. Методом выбора топической диагностики является МРТ головного мозга. В случаях невозможности по каким-либо причинам проведения

МРТ, рекомендуется компьютерная томография, однако информативность данного метода уступает МРТ.

Наличие объемного образования в гипоталамической области далеко не во всех случаях приводит к развитию ожирения (а может приводить и к развитию кахексии), более того, иногда вклад случайно выявленного при проведении МРТ объемного образования гипотала-мической области в развитие ожирения у конкретного пациента абсолютизируется (например, при кистах кармана Ратке) и рассматривается клиницистами как единственно возможная причина набора МТ, что позволяет подкрепить низкую мотивацию пациента на коррекцию рациона питания и физической активности. В этой связи при сборе анамнеза обязательно стоит учитывать динамику МТ в течение жизни, длительность ожирения, скорость его развития и сопряженность данных факторов с пищевым поведением пациента, а также сопоставлять по времени и скорости развития с другими симптомами, вызванными поражением гипоталамо-гипофизарной области, и данными лабораторного обследования.

Наиболее частыми причинами гипоталамического ожирения у детей и подростков являются краниофарингиомы, во взрослом возрасте лидирующую позицию занимают ятрогенные причины: оперативные вмешательства и облучение гипоталамо-гипофизарной области. Как правило, при гипоталамическом ожирении МТ начинает нарастать внезапно и довольно быстро. Именно изменение скорости набора массы тела после повреждения гипоталамуса, а не его абсолютное значение является определяющим признаком, указывающим на гипотала-мический механизм развития ожирения.

Приведенные ниже причины ожирения, сопряженные с поражением гипофиза, также попадают под определение ожирения вследствие эндокринопатий, в связи с этим они не будут повторно дублированы в соответствующем разделе.

При эндогенном гиперкортицизме (ЭГ) ожирение встречается в 90% случаев: наиболее часто - при болезни Иценко-Кушинга, несколько реже - при синдроме Иценко-Кушинга (кортикостероме надпочечника), еще реже - при АКТГ-эктопии. Чаще всего имеет место ожирение I и II степени. Увеличение МТ, как правило, более стремительное, чем при первичном ожирении, обращает на себя внимание неравномерное (по центральному типу) перераспределение жировой клетчатки с максимальным ее отложением на лице (лунообразное лицо), плечах (надключичные «подушечки»), в области верхних грудных позвонков (климактерический горбик), живота. При этом руки и ноги кажутся относительно худыми из-за атрофических процессов в поперечно-полосатой мускулатуре проксимальных отделов конечностей и снижения уровня внутриклеточного калия, что приводит к развитию выраженной мышечной слабости и повышенной утомляемости. Перераспределение жировой клетчатки обусловлено неравномерной чувствительностью жировой ткани различных областей тела к действию глюкокортикоидов. Наибольшая плотность рецепторов к глюкокортикоидам представлена в висцеральной жировой ткани. В присутствии инсулина кортизол потенцирует накопление и удержание ТГ в висцеральных жировых депо.

При проведении дифференциальной диагностики с первичным ожирением, кроме перераспределения жировой клетчатки, специфического внешнего вида и проксимальной миопатии, в пользу ожирения вследствие ЭГ свидетельствует его сочетание с багровыми или ярко-розовыми стриями в области передней брюшной стенки, боковых поверхностей бедер, подмышечной области, системным остеопорозом, матронизмом, избыточным ростом волос и гнойничковыми высыпаниями на лице и теле. Снижение либидо, опсо-, олиго- и аменорея у женщин и эректильная дисфункция у мужчин встречаются довольно часто у пациентов с ЭГ, однако отмечается и у пациентов с первичным ожирением. Наличие АГ, дислипидемии, нарушений углеводного обмена также характерно для обоих вариантов ожирения, однако при ожирении вследствие ЭГ их медикаментозная компенсация может требовать назначения большего числа препаратов.

«Золотым стандартом» дифференциальной диагностики и тестами первой линии является определение уровня кортизола крови утром в ходе ночного подавляющего теста с 1,0 мг дексаметазона, а также определение уровня кортизола слюны, собранной в 23:00. В рамках скрининга достаточно проведения одного из этих тестов. При подозрении на наличие у пациента ЭГ (независимо от результатов первого проведенного теста) или в случае получения результата первого теста, который свидетельствует в пользу наличия ЭГ, оправдано проведение второго теста первой линии. При дискордантном результате первых двух тестов показано проведение дополнительных исследований (определение уровня свободного кортизола в суточной моче, определение кортизола в крови вечером в 23:00). Если два теста свидетельствуют о наличии ЭГ, пациентам показано направление в специализированное учреждение с целью поиска локализации объемного образования. Если оба теста отрицательны, диагноз может быть исключен, или пациент может наблюдаться в динамике в случае подозрения на циклическое течение ЭГ. Определение кортизола и/или АКТГ в утренние или дневные часы, а также первичное выявление объемного образования гипофиза/надпочечников не обладает диагностической информативностью и не должно использоваться на первом этапе диагностики ЭГ.

Примерно у 65% пациентов с гиперпролактинемическим гипогонадизмом имеется избыточная МТ или ожирение, а распространенность ожирения при макропролактиномах превышает показатели в общей популяции. Наиболее вероятными причинами повышения МТ при гиперпролактинемии являются повышение аппетита в связи с орексигенным эффектом пролактина и влиянием гиперпролактинемии на уровень других гормонов (снижение уровня тестостерона, эстрогенов, киспептина), активация адипогенеза, подавление секреции адипонектина, нарушение дифференцировки белых адипоцитов в бурые, снижение дофаминергического тонуса. С целью подтверждения у пациента гиперпролактинемии, а также уточнения ее генеза рекомендуется подробный сбор анамнеза для уточнения сопутствующих заболеваний и всех принимаемых пациентом медикаментозных препаратов, в плане лабораторного обследования: определение уровня ТТГ, как минимум двукратное определение уровня пролактина, исключение феномена макропролактинемии, при несоответствии больших размеров аденомы гипофиза и умеренного повышения уровня пролактина - последовательное разведение сыворотки крови для исключения ложных результатов. Исследование уровня пролактина в рамках дифференциальной диагностики при ожирении включено в отечественные стандарты специализированной медицинской помощи пациентам с ожирением, а также в российские и зарубежные клинические рекомендации по данному заболеванию.

Дефицит гормона роста у взрослых пациентов может быть обусловлен объемным образованием хиазмально-селлярной области, хирургической или лучевой терапией данной области (именно секреция СТГ выпадает первой), синдромом пустого турецкого седла, гипофизитом, сосудистой патологией гипофиза, травмой головы и некоторыми другими причинами. Дефицит СТГ может быть как изолированным, так и в составе гипо- и пангипопитуитаризма. Избыточная МТ наблюдается у большинства пациентов с дефицитом гормона роста. СТГ обладает анаболическим и липолитическим действием, способствуя перераспределению мышечной и жировой ткани, снижению жировой массы и росту мышечной ткани (даже без изменения МТ в целом). В этой связи для СТГ-дефицита характерны абдоминальное ожирение, ИР, гиперинсулинемия, снижение толерантности к физическим нагрузкам. Также со временем развиваются дислипидемия и атеросклероз. При лабораторном обследовании базальный уровень СТГ не вполне информативен, низкий уровень ИФР-1 может предполагать, но не доказывает наличие СТГ-дефицита. «Золотым стандартом» является тест с инсулиновой гипогликемией, однако тест имеет ряд противопоказаний, которые стоит учитывать, а также в случае выраженной ИР у пациента он может давать ложноположительные результаты.

Таким образом, при дифференциальной диагностике ожирения определение уровня ИФР-1 и/или проведение теста с инсулиновой гипогликемией должно проводиться только в случае обоснованного подозрения на СТГ-дефицит, чему могут способствовать тщательно собранные жалобы, анамнез и клиническая картина (в том числе клинические проявления сопутствующих дефицитов при гипо- и пангипо-питуитаризме).

Ожирение само по себе связано с нарушениями пищевого поведения, а также оно может осложняться развитием депрессии, но в то же время различные психические заболевания и расстройства и проводимая по поводу них терапия могут способствовать развитию ожирения. По данным некоторых исследований, депрессия в подростковом возрасте связана с более высоким ИМТ во взрослом возрасте. На вопрос, что первично: ожирение или депрессия, однозначно ответить нельзя, поскольку в клинической практике встречаются оба варианта развития событий. Кроме того, серотонинергическая недостаточность является общим звеном патогенеза, имеющим место как при депрессии, так и при ожирении. При классических депрессиях более типично снижение аппетита и уменьшение МТ, при атипичных - наоборот, повышение аппетита, стремление к употреблению высококалорийной пищи и увеличение МТ. Результаты эпидемиологических исследований и метаанализов подтверждают наличие связи между депрессией и ожирением, которые часто сосуществуют и коморбидны друг другу.

У пациентов с шизофренией и биполярным расстройством также чаще регистрируется избыточная МТ и ожирение. У пациентов с булимией может иметь место как ИМТ в пределах нормальных значений, так и избыточная МТ, ожирение либо кахексия.

Частота встречаемости ожирения при гипогонадизме и в период мено- и андропаузы выше, чем в общей популяции.

Гипогонадизм у мужчин

Независимо от того, имеется ли у пациента первичный (гипергонадотропный) или вторичный (гипогонадотропный) гипогонадизм, он будет способствовать увеличению МТ и, при отсутствии лечения, развитию ожирения. Помимо избытка веса, у пациента также может отмечаться снижение полового влечения, урежение и ослабление эрекций, отсутствие семяизвержения, уменьшение оволосения на теле и лице и т.д. Особенностями ожирения при гипогонадизме у мужчин являются отложение избыточной ПЖК преимущественно в верхней части туловища и особенно абдоминальное ожирение. Низкий уровень тестостерона способствует развитию метаболического синдрома, повышая риск развития СД2 и ССЗ, приводит к увеличению количества адипоцитов, дисрегуляции метаболизма свободных жирных кислот и избыточному отложению жира при снижении активной мышечной массы.

Гипогонадизм у женщин

Связь между эстрогенами и жировой тканью продолжают изучать, однако известно, что эстрогены способствуют мобилизации жира из жировых депо, ингибируют липопротеиновую липазу, влияют на увеличение синтеза адреналина, стимулируют выработку гормона роста, являющегося контринсулярным гормоном и усиливающего мобилизацию свободных жирных кислот из жировой ткани. Таким образом, недостаток эстрогенов вследствие гипогонадизма или наступления менопаузы способствует увеличению МТ.

Ожирение не является обязательным клиническим симптомом СПКЯ, однако частота встречаемости ожирения при СПКЯ достигает 42%. Как ожирение (особенно в период адренархе) является фактором риска развития СПКЯ, так и частота встречаемости ожирения при СПКЯ выше, чем в популяции в целом. В репродуктивном возрасте пациентки с СПКЯ, независимо от фенотипа, имеют избыточную МТ (86%) и нарушения углеводного обмена различной степени тяжести (31%). Одним из важных компонентов СПКЯ и общим звеном патогенеза СПКЯ и ожирения являются ИР и гиперинсулинемия. В случае наличия таковых, а также избыточной МТ или ожирения без нарушений углеводного обмена первично показано изменение образа жизни в сочетании с диетотерапией. При наличии нарушений углеводного обмена, не поддающихся коррекции с помощью изменения образа жизни и диетотерапии, показано назначение метформина.

Инсулин является анаболическим гормоном, он вовлечен во все без исключения виды обменов, в том числе он повышает экспрессию липогенных ферментов, увеличивает потребление глюкозы и стимулирует липогенез из глюкозы в печени и жировой ткани, способствует адипогенезу, ингибирует окисление жирных кислот. Инсулинома - наиболее распространенная причина эндогенного гиперинсулинизма. Для пациентов с эндогенным гиперинсулинизмом характерно развитие гипогликемий, вторичных по отношению к избыточному и бесконтрольному синтезу инсулина. Во избежание развития гипогликемии пациенты вынуждены делать частые перекусы и купировать гипогликемию приемом быстроусвояемых углеводов, что неизбежно приводит к постепенной прибавке МТ. Степень ожирения может быть различной, для подавляющего большинства пациентов характерно развитие висцерального ожирения. Диагноз инсулиномы основывается на документации триады Уиппла во время спонтанной гипогликемии, «золотым стандартом» является проведение 72-часовой пробы с голоданием. Применение визуализирующих методов (ультрасонография, компьютерная томография, МРТ) позволяет провести топическую диагностику инсулиномы.

Влияние тиреоидных гормонов на МТ и, наоборот, избыточного веса и ожирения на функцию щитовидной железы не вызывает сомнения. Тиреоидные гормоны вносят несомненный вклад в композиционный состав тела, скорость метаболизма, термогенез в бурой жировой ткани, влияют на метаболизм липидов и глюкозы, окисление жиров и потребление пищи. С повышением ИМТ отмечается прогрессирующее повышение уровня ТТГ, что указывает на влияние ожирения на гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную ось, приводящее к более высокой частоте встречаемости субклинического гипотиреоза в группе лиц с ожирением. В то же время при рассмотрении обратной взаимосвязи данных заболеваний отмечено, что увеличение веса, которое наблюдается у пациентов с гипотиреозом, в большинстве случаев является результатом задержки жидкости вследствие избыточного накопления в интерстициальных тканях гиалуроновой кислоты и других гидрофильных гликозаминогликанов. Исследования состава тела до и после лечения гипотиреоза свидетельствуют, что снижение МТ во время и после компенсации гипотиреоза происходит за счет снижения тощей, но не жировой массы. Поэтому в чистом виде использование термина «гипотиреоидное ожирение» не является вполне корректным.

Список литературы

Синдром Альстрема является редким аутосомно-рецессивным генетическим заболеванием. Предполагаемая распространенность синдрома составляет 1-9 больных на 1 млн человек, на текущий момент в мировой практике описано около 700 случаев заболевания. Основные проявления заболевания включают гиперфагическое ожирение, СД2 с патологией сетчатки и нейросенсорной глухотой. МТ при рождении ребенка может быть нормальной, однако в течение первых 2 лет жизни отмечается ее интенсивное нарастание. Длина тела при рождении не отличается от нормы, в дальнейшем дети быстро растут, однако конечный рост пациентов ниже 3-го процентиля. Фенотипические особенности включают нарушение осанки (грудной и поясничный сколиоз, кифоз, лордоз), широкие ступни и кисти, короткие пальцы на ногах и руках, глубоко посаженные глаза, аномалии зубов верхней челюсти, алопецию. С первых месяцев жизни проявляются нистагм и светобоязнь. При офтальмологическом обследовании выявляется пигментная дегенерация сетчатки, менее чем за 10 лет приводящая к слепоте. У 89% больных развивается тугоухость (средний возраст выявления - 5 лет). СД2 обычно диагностируется во 2-3-й декаде жизни, однако описаны случаи его раннего развития. Возможно острое развитие гипергликемии с кетоацидозом. Среди других эндокринных расстройств отмечают гипотиреоз, задержку полового развития, гипер-и гипогонадотропный гипогонадизм, крипторхизм, гирсутизм у девочек с патологическим развитием молочных желез, поликистоз яичников, нерегулярные менструации или аменорею. Также у пациентов может развиваться дилатационная кардиомиопатия (частая причина летальных исходов), гепатолиенальный синдром, когнитивные нарушения.

Чаще всего дифференциальная диагностика проводится с синдромом Барде-Бидля. В отсутствие типичного фенотипа синдрома Альстрема показано использование молекулярно-генетической диагностики.

На текущий момент специфического лечения данного заболевания не существует, основное лечение направлено на коррекцию имеющихся у пациента нарушений, в том числе при ожирении показаны диетотерапия и регулярные физические нагрузки, а также на улучшение качества жизни пациентов.

Синдром Барде-Бидля является редким генетическим синдромом с аутосомно-рецессивным типом наследования. Распространенность синдрома Барде-Бидля в Европе и Северной Америке составляет примерно 1 случай на 100 тыс. населения. Заболевание проявляется большой вариабельностью клинических симптомов: пигментный ретинит и другие изменения сетчатки (93% случаев), гиперфагическое ожирение (90%), умственная отсталость (87%), полидактилия (60-70%). Могут присутствовать дефекты развития почек, полиурия, полидипсия (нефрогенный несахарный диабет), СД2, задержка речевого развития, нарушения речи, брахидактилия, синдактилия, атаксия, невыраженная спастичность, особенно нижних конечностей, гиподонтия, высокое арковидное нёбо, пороки сердца, фиброз печени.

Технологии мультигенного секвенирования позволяют проводить генетическую диагностику, направленную на поиск мутаций в генах, кодирующих функционирование цилий. Признано, что гены BBS, мутация которых лежит в основе развития данного синдрома, играют роль в чувствительности к лептину и сигналингу в ПОМК-нейронах.

На текущий момент таргетная терапия заболевания отсутствует, лечение является симптоматическим.