Рациональная фармакотерапия в неврологии

*Уважаемые читатели! *

При подготовке к печати томов серии «Рациональная фармакотерапия» авторы и редакторы тщательно проверяют рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, международные и торговые наименования, а также дозировки лекарственных средств для обеспечения полного соответствия информации о них стандартам, действующим на момент публикации каждого тома.

Однако для того чтобы учесть возможные изменения в рекомендуемых дозировках или противопоказаниях, методах диагностики или схемах лечения, которые могли произойти после публикации тома, Издательство призывает читателей тщательно изучать информацию, предоставляемую органами управления здравоохранением и другими уполномоченными организациями.

Издательство не сертифицирует методики диагностики и лечения, а также лекарственные средства, не проводит независимого анализа публикуемой информации, не рекомендует и не отстаивает ни одно из лекарственных средств, упоминаемых в изданиях серии «Рациональная фармакотерапия», и не может взять на себя ответственность за их неправильное применение и связанные с этим негативные последствия.

Издание серии «Рациональная фармакотерапия» осуществляется при поддержке ведущих фармацевтических компаний, являющейся абсолютно открытой и подразумевающей публикацию в томах серии практических, научных или рекламных материалов компаний-спонсоров. Материалы, предоставленные компаниями-спонсорами или подготовленные на основе их информации, публикуются в виде примеров и дополнений к авторскому тексту.

Содержание информационных материалов, предоставленных фармацевтическими компаниями-спонсорами, не относится к авторскому тексту. В связи с этим редакторы данного тома за содержание таких материалов ответственности не несут и высказываемые в них мнения могут не совпадать с точкой зрения редакторов.

Издательство «Литтерра»

Главный редактор

Гусев Евгений Иванович доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заведующий кафедрой неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики

Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова

Научный редактор

Авакян Гагик Норайрович доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры невро-логии, нейрохирургии и медицинской генетики Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова, заслуженный деятель науки РФ

Ответственный редактор

Авакян Гагик Норайрович доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова, заслуженный деятель науки РФ

Рецензент

Воронина Татьяна Александровна

кандидат биологических наук, доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией психофармакологии ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН, заслуженный деятель науки РФ

Авторы

Авакян Гагик Норайрович доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета

Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова, заслуженный деятель науки РФ

Гехт Алла Борисовна доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Российского национального исследо-

вательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова

Никифоров Анатолий Сергеевич доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова

Шабалина В.С., Самойлик Т.В. - выпускающие редакторы

Селиверстова Е. В., Маурина Е.В. - корректоры

Вишневский А. В. - оператор компьютерной верстки

Беликова А. И. - менеджер проекта

Туралина О. А. - руководитель рекламного отдела

Все тома серии «Рациональная фармакотерапия» построены по единой структуре, разработанной редакционным советом серии и издательством «Литтерра». Ниже дана характеристика основных разделов, справочно-информацион-ного аппарата и отдельных элементов руководства, посвященного рациональной фармакотерапии заболеваний в неврологии.

Основные разделы

Раздел I. Клиническая фармакология

Классы ЛС описаны по единой структуре, включающей следующие элементы:

■ механизм действия и фармакологические эффекты;

■ фармакокинетика;

■ место в терапии;

■ побочные эффекты и предостережения;

■ противопоказания.

Раздел II. Клинические рекомендации

Заболевания описаны по единой структуре, включающей следующие элементы:

■ эпидемиология;

■ классификация;

■ этиология и патогенез;

■ клинические признаки и симптомы;

■ диагноз и рекомендуемые клинические исследования;

■ дифференциальный диагноз;

■ клинические рекомендации;

■ оценка эффективности лечения;

■ осложнения и побочные эффекты лечения;

■ ошибки и необоснованные назначения;

■ прогноз.

Раздел III. Описания лекарственных средств

Описания упомянутых в разделах I и II ЛС расположены в алфавитном порядке и включают их полную клинико-фарма-кологическую характеристику.

Справочно-информационный аппарат

Схемы лечения

В схемы лечения (схемы фармакотерапии) включены следующие элементы: наименование ЛС, доза, кратность и продолжительность приема, путь введения.

Основные принципы построения схем лечения:

■ каждая схема начинается с новой строки;

■ в начале схемы указывается ЛС (используются только международные наименования ЛС или действующие вещества для комбинированных ЛС);

■ знак «+» внутри схемы означает «необходимое сочетание ЛС»;

■ знак «±» внутри схемы означает «возможное сочетание ЛС»;

■ схемы располагаются в алфавитном порядке, а слово «или» в конце каждой схемы означает, что схемы равнозначны и нужно принимать одно из равнозначных ЛС;

■ схемы сгруппированы по пути введения ЛС (схемы приема ЛС внутрь, схемы в/м или в/в введения и т. д.) и/или по продолжительности приема (схемы однократного приема ЛС, схемы для ЛС, принимаемых в течение 3 суток и т. д.).

Однокомпонентная схема лечения

Двухкомпонентная схема лечения

Многокомпонентная схема лечения

Уровни доказательности рекомендаций

Особое внимание уделяется использованию в серии данных систематических обзоров и других инструментов медицины, основанной на доказательствах; последняя подразумевает применение современных статистически достоверных научных сведений для ведения конкретных пациентов.

На основе такого рода сведений разработаны рекомендации, которые обозначаются в Руководстве соответствующими латинскими буквами (A, B, C, D).

А Рекомендации подготовлены на основе метаанализа рандомизированных контролируемых испытаний (randomised controlled trials) или на основе данных одного рандомизированного контролируемого клинического испытания.

B Рекомендации подготовлены на основе данных контролируемого нерандомизированного испытания или на основе данных испытания с высоким уровнем дизайна (well-designed quasi-experimental study), например, когортные исследования (cohort studies).

C Рекомендации подготовлены на основе данных описательных исследований (non-experimental descriptive studies): исследования «случай-контроль» (case-control studies), сравнительные исследования (comparative studies), корреляционные исследования (correlation studies), одномоментные исследования (cross-sectional studies).

D Рекомендации подготовлены на основе исследований отдельных случаев case series, сase report, clinical examples), консенсусов специалистов (consensus opinion of authorities) и заключений экспертных комитетов (expert committee reports).

^℘ - лекарственные средства, не зарегистрированные в РФ

^¤ - лекарственные средства, регистрация которых в РФ аннулирована

**^♠ - лекарственные средства, находящиеся в процессе регистрации в РФ

Обозначение материалов, предоставленных производителями ЛС и согласованных с редакторами руководства

Обозначение оригинальных материалов производителей ЛС

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АДС - анатоксин дифтерийно-столбнячный

АДФ - аденозиндифосфат

АКДС - адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АМФ - аденозинмонофосфат

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

АРР - белок-предшественник бета-амилоида

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АТФ - аденозинтрифосфат

БШМТ - болезнь Шарко-Мари-Тута

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВЧД - внутричерепное давление

ГАМК -

γ-аминомасляная кислота

ГБН - головная боль напряжения

ГГТ -

γ-глутамилтрансфераза

ГК - глюкокортикоиды

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДДТ - диадинамические токи

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДОФА - диоксифенилаланин

ДЭ - дисциркуляторная энцефалопатия

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИЛ - интерлейкин

ИМ - инфаркт миокарда

ИФН - интерферон

КВЧ - крайне высокая частота

КОМТ - катехол-орто-метилтрансфераза

КТ - компьютерная томография

КФК - креатинфосфокиназа

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛРК - лимбико-ретикулярный комплекс

ЛС - лекарственное (-ые) средство (-а)

ЛФК - лечебная физическая культура

МАО - моноаминооксидаза

МЕ - международные единицы

МКБ-10 - Международная классификация болезней 10-го пересмотра

МНО - международное нормализованное отношение

МПД - минимальная пирогенная доза

МРТ - магнитно-резонансная томография

МФТП - 1-метил-4-фенил-1,2,5,6-тетрагидропиридин

НА - наркотические анальгетики

НМСН - наследственные моторно-сенсорные невропатии

ННА - ненаркотические анальгетики

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

НСВН - наследственные сенсорно-вегетативные невропатии

ОБМ - основной белок миелина

ОКГ - основной комплекс гистосовместимости

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОРЭМ - рассеянный энцефаломиелит

ПГ - простагландины

ПД - потенциал действия

ПМД - прогрессирующие мышечные дистрофии

ПН - почечная недостаточность

ПНМК - преходящее нарушение мозгового кровообращения

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

СА - спинальная амиотрофия

СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

СМЖ - спинномозговая жидкость

СМТ - синусоидально-модулированные токи

СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита

ССС - сердечно-сосудистая система

Т¹ /₂ - период полувыведения

ТИА - транзиторная ишемическая атака

УВЧ - ультравысокая частота

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

ФДА - фруктозодифосфатальдолаза

ФНО - фактор некроза опухоли

ХНМК - хроническое нарушение мозгового кровообращения

ХПН - хроническая почечная недостаточность цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

ЦАТ - цитозин-аденин-гуанин

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦНС - центральная нервная система

ЦОГ - циклооксигеназа

ЧМТ - черепно-мозговая травма

ЧЭНС - чрескожная электронейростимуляция

ЭАЭ - экспериментальный аллергический энцефалит

ЭКГ - электрокардиограмма, электрокардиография

ЭМГ - электромиография

ЭНМГ - электронейромиография

ЭхоЭГ - эхоэнцефалография

ЭЭГ - электроэнцефалограмма, электроэнцефалография

Aβ

FDA - U.S. Food and Drug Administration (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов)

Ig - иммуноглобулин

ILAE - International League Against Epilepsy (Международная противоэпилеп-тическая лига)

MMSE - Mini-mental State Examination (Краткая шкала оценки психического статуса)

NMDA - N-метил-D-аспартат

REM - Rapid Eye Movement (Фаза быстрого сна)

UPDRS - Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (Унифицированная рейтинговая шкала оценки степени тяжести болезни Паркинсона)

Обезболивающие лекарственные средства

Снотворные лекарственные средства

Седативные средства

Транквилизаторы

Антидепрессанты

Витамины, минералы, биологически активные добавки

Противовоспалительные и иммунологические лекарственные средства

Психостимулирующие и тонизирующие препараты

Нейролептики

Противопаркинсонические препараты

Антиконвульсанты

Боль, ее варианты и основные принципы лечения при болевом синдроме

Боль - наиболее частая жалоба, с которой пациенты обращаются за медицинской помощью. Она может быть ноцицептивной или нейропатической.

Ноцицептивная боль - следствие непосредственного раздражения болевых рецепторов. Обычно она возникает при повреждении тканей вследствие механического на них воздействия или в результате влияния раздражителей иной модальности (термических, химических, электрических, звуковых и др.), нарушающих целостность этих тканей и вызывающих в них воспалительную реакцию, что ведет к раздражению специфических болевых рецепторов (ноцицепторов). Ноцицептивная боль может быть также следствием интенсивного растяжения тканей или давления на них. При ноцицептивной боли характерен ее регресс после прекращения воздействия раздражающего фактора и проведения краткого курса лечения адекватными обезболивающими средствами.

Нейропатическая боль возникает вследствие структурных или функциональных изменений в периферической или центральной нервной системе, обусловленных травмой или заболеванием. Она может возникать при отсутствии очевидного внешнего воздействия и обычно временно уменьшается в степени выраженности после внутривенной инъекции лидокаина.

Боль может быть:

■ острой или хронической;

■ приступообразной или постоянной.

При этом по месту проявления болевых ощущений ее можно дифференцировать на:

■ головную;

■ лицевую;

■ поясничную и т. д.

Боль может быть:

■ локальной (в зоне раздражения болевых рецепторов);

■ проекционной (в зоне иннервации пораженного нерва);

■ иррадиирующией (распространяется из зоны ветвей нерва, рецепторы которого подвергаются раздражению, в зоны других ветвей того же нерва или же через анастомозы за пределы зоны его иннервации);

■ отраженной, или рефлекторной (проявляется на отдалении от зоны раздражения болевых рецепторов, например боль в руке при стенокардии);

Выделяют также варианты боли:

■ соматическая, висцеральная;

■ невропатическая и психогенная.

Болевой синдром обычно сопровождается отрицательными эмоциями, выраженность которых определяется не только характером раздражающего агента, местом и интенсивностью его воздействия на ткани, но и рядом других обстоятельств, влияющих на психологическое состояние человека.

Правильная оценка характера боли может влиять на особенности топического и нозологического диагноза, а также на возможность проведения наиболее рациональной терапии, в том числе фармакотерапии, как основного заболевания, так и сопутствующего ему болевого синдрома.

Подбор аналгезирующих средств, наиболее целесообразных для оказания помощи конкретному больному, определяется представлениями об этиологии и патогенезе болевого синдрома, которые формируются на основе жалоб больного, анализа его анамнестических данных и результатов общего клинического и неврологического обследования, а также представления о личностных особенностях пациента. При этом необходимо иметь информацию об особенностях имеющихся фармакологических препаратов и предложить больному наиболее подходящее лекарственное средство (ЛС), установив при этом адекватную его дозу, способ и длительность применения.

Аналгезирующие ЛС делятся на:

■ ненаркотические;

■ наркотические.

В неврологии чаще применяются ненаркотические анальгетики.

Ненаркотические анальгетики

Указатель описаний ЛС

Анальгетики-антипиретики

Производные парааминофенола

Парацетамол

Производные пиразолона

Метамизол

Феназон

НПВС

Производные салициловой кислоты

Ацетилсалицилатлизина

Ацетилсалициловая кислота

Месалазин

Натрия салицилат

Салициламид

Холинсалицилат

Производные пиразолона

Пропифеназон

Фенилбутазон

Производные антраниловой

кислоты

Нифлумовая кислота

Производные фенилуксусной кислоты

Диклофенак

Индометацин

Кеторолак

Производные арилпропионовой кислоты

Ибупрофен

Кетопрофен

Напроксен

Флурбипрофен

Оксикамы

Лорноксикам

Мелоксикам

Пироксикам

*Селективные ингибиторы ЦОГ₂ *

Целекоксиб

■ Целебрекс®

Первым синтезированным нестероидным противовоспалительным средством стала ацетилсалициловая кислота, созданная в 1889 г. В настоящее время существует около 100 ЛС данной группы. Тем не менее поиск новых ненаркотических анальгетиков (ННА) продолжается. Ежедневно в мире их принимают приблизительно 30 млн человек.

По выраженности обезболивающего эффекта ННА обычно значительно уступают наркотикам, однако они не имеют отрицательных качеств, свойственных наркотическим средствам (не угнетают дыхательный и кашлевой центры, не вызывают сокращения гладких мышц, не вызывают эйфории и др., но, главное, не ведут к наркотической зависимости). Большинство ННА, наряду с обезболивающим, обладают противовоспалительным и жаропонижающим свойствами. В связи с этим принято деление ННА на группы анальгетиков-антипиретиков и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). С практической точки зрения такое деление целесообразно, так как фармакодинамика входящих в эти группы ЛС различна.

Анальгетики-антипиретики оказывают умеренное обезболивающее действие, и по сравнению с НПВС интенсивнее воздействуют на терморегуляторные процессы. Однако они в меньшей степени ингибиру-ют синтез простагландинов в периферических тканях, их применение не столь значительно сказывается на состоянии водно-солевого обмена и в гораздо меньшей степени способствует раздражению слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). НПВС, в отличие от анальгетиков-антипиретиков, наряду с обезболивающим эффектом оказывают значительное противовоспалительное действие. Именно это и определяет широкое применение их в клинической практике.

Поэтому анальгетики-антипиретики применяются главным образом для уменьшения болевого синдрома, а у больных с выраженной гипертермией - и для снижения температуры тела, тогда как НПВС назначают преимущественно при боли, возникающей на фоне воспалительного процесса.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Механизм действия ННА сложен. Важное значение имеют подавление активности химических веществ, высвобождаемых из поврежденных или вовлеченных в воспалительный процесс структур: прежде всего изоферментов циклооксигеназы (ЦОГ), конвергирующих арахидоновую кислоту в простагландины, а также бради-кинина, серотонина, ацетилхолина, калли-дина, вещества Р, ионов калия и водорода, возбуждающих ноцицепторы, что ведет к возникновению болевых ощущений. Показано, что простагландины принимают участие в регуляции микрогемодинамики, в частности в регуляции кровообращения во внутренних органах, особенно в почках, влияя, таким образом, на их функциональное состояние.

В настоящее время известно о существовании двух вариантов фермента ЦОГ - ЦОГ₁ и ЦОГ₂ . Первый из них содержится в тканях постоянно, второй - провоспали-тельный изофермент, который индуцируется в зоне воспаления в процессе развития этого патологического процесса. Индукции ЦОГ₂ может способствовать накопление в очаге воспаления эндотоксинов, мито-генов и цитокинов. Физиологическое значение ЦОГ неоднозначно. Угнетение ННА продукции ЦОГ₂ ведет к подавлению воспалительного процесса и при этом способствует уменьшению поступления из зоны воспаления в мозг болевой импульсации, тогда как подавление теми же препаратами (прежде всего ЛС из группы НПВС) активности ЦОГ₁ может обусловить нарушение репаративных процессов в тканях, в частности, в слизистой оболочке желудка. Для уменьшения побочных эффектов, связанных с ингибированием ЦОГ₁ были синтезированы селективные ингибиторы ЦОГ₂ - целекоксиб и некоторые другие, дающие противовоспалительный эффект с минимальным повреждающим действием на слизистые оболочки ЖКТ.

Следует учитывать, что ННА ингиби-руют брадикининовую систему и другие звенья воспалительного процесса. При этом уменьшается выраженность раздражения болевых рецепторов. Особое значение в механизме развития основных и побочных эффектов ННА придается торможению синтеза простагландинов. Жаропонижающий эффект ННА объясняется уменьшением пирогенного действия простагландинов на возбудимость терморегуляторного центра гипоталами-ческого отдела промежуточного мозга, а также увеличением теплоотдачи в результате расширения сосудов кожи и усиленного потоотделения. ННА влияют также на структуры таламуса, что приводит к торможению проведения болевых импульсов к коре большого мозга. В отличие от наркотических анальгетиков (НА), они не подавляют способность центральной нервной системы (ЦНС) к суммации под-пороговых болевых импульсов.

Особое внимание привлекает к себе действие ННА на свертывающую и противо-свертывающую системы крови, в частности, их антиагрегационное действие, так как ННА способны увеличивать фи-бринолитическую активность и при этом уменьшать вязкость крови и улучшать микроциркуляцию. Поэтому некоторые ННА применяются для профилактики тромбообразования. Их не следует назначать при наличии у больного склонности к кровотечениям. Наибольшей способностью тормозить агрегацию тромбоцитов обладает ацетилсалициловая кислота. Это ее свойство может проявиться уже после первого приема препарата. Фибриноли-тическая активность ацетилсалициловой кислоты доказана при ее приеме в дозе 60 мг 3 раза в сутки. Остальные НПВС характеризуются обратимой антиагрегаци-онной активностью. Неацетилированные салицилаты антиагрегационными свойствами не обладают.

Следует отметить также, что снижению выраженности болевых ощущений может способствовать активация фармакологическими препаратами антиноцицептивной системы, которая под влиянием болевого раздражителя продуцирует энкефали-ны и эндорфины. При этом уже на уровне задних рогов спинного мозга снижается активность таких возбуждающих ноце-цепцию факторов, как глутамат и вещество Р, и уменьшается острота болевых ощущений. Возникающее под влиянием ННА уменьшение выраженности болевых ощущений может снижать обусловленное болью психическое напряжение пациента и в той или иной степени нормализовать состояние эмоциональной сферы.

Фармакокинетика

ННА быстро всасываются через слизистую оболочку верхних отделов тонкой кишки. Период их полувыведения (Т_1/2 ) варьирует в широких пределах. К ЛС короткого действия (Т_1/2 менее 12 ч) относятся производные парааминофенола, в частности парацетамол, а также препараты салициловой кислоты, нимесулид, лорнок-сикам, индометацин, диклофенак, ибупро-фен, кетопрофен, нимесулид, кеторолак. Длительный Т_1/2 (12-20 ч) имеют некоторые оксикамы (мелоксикам, пироксикам), а также напроксен, набуметон^{♠ ♠} . Для большинства ЛС этой группы высок процент их прочного связывания с белком. Биотрансформация препаратов происходит главным образом в печени, их метаболиты легко проходят через гематоэнцефаличе-ский барьер (ГЭБ) и плацентарный барьер. Экскреция ННА осуществляется главным образом в форме продуктов конъюгации,

а частично в неизмененном виде, и происходит преимущественно с мочой; некоторые ННА (диклофенак, оксикамы) и продукты их метаболизма частично выделяются с калом (табл. 1.1).

Место ненаркотических анальгетиков в терапии

ННА обычно оказывают выраженное (хотя и в меньшей степени, чем наркотические ЛС) противоболевое действие. Кроме того, они вызывают снижение повышенной температуры тела, а большинство из них и противовоспалительный эффект. При этом ННА не имеют основных недостатков, свойственных наркотикам (влияние на состояние психики, пристрастие, угнетение дыхания и др.). В связи с этим круг показаний к ним весьма широк, что объясняет широкое применение ЛС данной группы у больных с различными клиническими состояниями.

Таблица 1.1. Фармакокинетические параметры некоторых ненаркотических анальгетиков

<table border="1" cellspacing="1" cellpadding="5"> <tr><td> <p>*Лекарственное* </p> <p>*средство* </p> </td><td align="center"> <p>*Т* _1/2 , ч </p> </td><td align="center"> <p>*Связывание* </p> <p>*с белком, %* </p> </td><td align="center"> <p>*Биотрансформация* </p> </td><td align="center"> <p>*Экскреция* </p> </td></tr><tr><td> <p>Ацетилсалициловая</p> <p>кислота</p> </td><td> <p>0,2</p> </td><td> <p>^♠ </p> </td><td> <p>Гидролиз в стенке</p> <p>кишечника и крови</p> </td><td> <p>С мочой в виде салициловой</p> <p>кислоты и конъюгированных</p> </td></tr><tr><td> <p>Салициловая</p> <p>кислота</p> </td><td> <p>2-4</p> </td><td> <p>80</p> </td><td> <p>до салицилатов,</p> <p>затем в печени</p> </td><td> <p>метаболитов</p> </td></tr><tr><td> <p>Диклофенак</p> </td><td> <p>1-2</p> </td><td> <p>99</p> </td><td> <p>В печени</p> </td><td> <p>С мочой 40-65%</p> </td></tr><tr><td> <p>Ибупрофен</p> </td><td> <p>2</p> </td><td> <p>99</p> </td><td> <p>В печени</p> </td><td> <p>С мочой в виде метаболитов</p> </td></tr><tr><td> <p>Индометацин</p> </td><td> <p>6-12</p> </td><td> <p>90</p> </td><td> <p>В печени</p> </td><td> <p>С мочой 60%, при этом</p> <p>в неизмененном виде 10-20%</p> </td></tr><tr><td> <p>Лорноксикам</p> </td><td> <p>3-5</p> </td><td> <p>99</p> </td><td> <p>В печени</p> </td><td> </td></tr><tr><td> <p>Мелоксикам</p> </td><td> <p>22</p> </td><td> <p>Более 99</p> </td><td> <p>В печени</p> </td><td> <p>С мочой 20%, с калом 20%</p> <p>в основном в виде метаболитов</p> </td></tr><tr><td> <p>Метамизол</p> </td><td> </td><td> <p>50-60^{♠ ♠} </p> </td><td> <p>В стенке кишечника</p> <p>гидролизуется</p> <p>с образованием</p> <p>активного метаболита</p> </td><td> <p>С мочой</p> </td></tr><tr><td> <p>Напроксен</p> </td><td> <p>12-15</p> </td><td> <p>99</p> </td><td> <p>В печени</p> </td><td> <p>С мочой 95%</p> </td></tr><tr><td> <p>Нимесулид</p> </td><td> <p>2-3</p> </td><td> <p>99</p> </td><td> <p>В печени</p> </td><td> <p>С мочой 70%</p> </td></tr><tr><td> <p>Парацетамол</p> </td><td> <p>2</p> </td><td> <p>15</p> </td><td> <p>В печени с образованием</p> <p>глюкуронида и сульфата</p> <p>парацетамола</p> </td><td> <p>С мочой главным образом</p> <p>в виде продуктов конъюгации,</p> <p>3-5% в неизмененном виде</p> </td></tr><tr><td> <p>Пироксикам</p> </td><td> <p>35-45</p> </td><td> <p>99</p> </td><td> <p>В печени</p> </td><td> <p>С мочой 66% (в неизмененном</p> <p>виде менее 5%), с калом 33%</p> </td></tr> </table>* Практически не связывается.

Входящие в группу ННА анальгетики-антипиретики показаны при умеренных болях различного происхождения, иногда для снижения температуры тела. В качестве основного ЛС они входят во многие комбинированные препараты. Из производных парааминофенола, применяющихся в практике, наиболее известен парацетамол. Парацетамол, как менее токсичный метаболит фенацетина, получил широкое распространение и является одним из основных ЛС, показанных при легкой и умеренной боли. Он постепенно вытесняет в таких случаях препараты ацетилсалициловой кислоты. Парацетамол, наряду с феназоном, ацетилсалициловой кислотой и ибупрофеном, входит в число ЛС из группы ННА, продающихся без рецепта во многих странах.

НПВС применяют, главным образом, при болевом синдроме, обусловленном острым или хроническим воспалительным процессом. В таких случаях они выполняют не только симптоматические функции, но и являются ЛС патогенетического действия. В неврологической практике ННА находят применение при лечении острых, подострых, хронических, рецидивирующих болевых синдромов различного происхождения, в частности, при осложнениях остеохондроза позвоночника, в том числе вторичного, стойкого корешкового синдрома, ведущей причиной которого может быть аутоиммунный асептический воспалительный процесс, протекающий по типу эпидурита. Наиболее широко НПВС используются при лечении анкилозирую-щего спондилоартита (болезнь Бехтерева), деформирующего спондилоартроза, периартрита плечевого сустава, миозита, фибромиозита, неврита, полиневрита, при головной боли напряжения.

Переносимость и побочные эффекты

Побочные эффекты, вызываемые ННА, весьма разнообразны, и при недостаточно строгом подходе к назначению ЛС или при самостоятельном применении их больными возможны тяжелые побочные реакции.

Из побочных эффектов ННА, особенно НПВС, чаще других проявляются раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, образование при этом эрозий, пептических язв (так называемое ульцерогенное действие) и развитие желудочно-кишечных кровотечений. В основе желудочно-кишечных нарушений при применении ННА лежат анти-агрегантный эффект, а также системное торможение синтеза простагландинов с изменением при этом кровоснабжения слизистой оболочки, угнетением секреции слизи, содержащей ионы бикарбоната. Диспепсические явления наиболее выражены при применении производных салициловой, антраниловой и уксусной кислот, менее выражены при использовании производных пиразолона и арил-пропионовой кислоты; наименьшая выраженность диспепсических явлений отмечается при приеме НПВС из группы оксикамов (лорноксикама, мелоксикама, пироксикама).

Для профилактики эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки в процессе лечения НПВС в настоящее время следует рекомендовать пациентам одновременно использовать ЛС из группы ингибиторов протонного насоса (омепразол и др.) и препарат простагландина Е1 мизопро-стол. Кроме того, в последнее время выпускаются особые формы ЛС: таблетки ацетилсалициловой кислоты с кислотоустойчивой оболочкой, рассасывающейся в кишечнике, и неацетилированные сали-цилаты, отличающиеся замедленным высвобождением ацетилсалициловой кислоты в ЖКТ, что уменьшает выраженность их раздражающего действия на слизистую оболочку.

Повышенная кровоточивость и анемия, как следствие кровотечений из желудка, иногда развиваются при приеме больших доз практически всех ННА. Наиболее часто подобные осложнения наблюдаются при приеме ацетилсалициловой кислоты, поскольку в отличие от других ЛС этой группы она необратимо угнетает агрегацию тромбоцитов. Следует иметь в виду, что антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты длится более 7 сут после приема. Поэтому любые хирургические вмешательства в этот период могут осложниться повышенной кровоточивостью тканей. Этих побочных эффектов не вызывают неацетилирован-ные салицилаты.

Нарушения кроветворения иногда возникают при применении метамизо-ла, фенилбутазона, значительно реже вследствие применения других ННА (ибу-профен, индометацин, диклофенак, на-проксен, пироксикам). Длительный прием ННА должен проводиться под контролем за составом крови, что имеет особое значение при возникновении на фоне лечения ННА очагов инфекции. Длительный прием парацетамола крайне редко вызывает метгемоглобинемию.

Тяжелым осложнением при длительном регулярном приеме ННА может быть поражение почек и, как следствие этого, вторичная артериальная гипертония (АГ), одна из основных причин цереброваскулярной патологии. В основе развития данного осложнения лежат торможение синтеза простагландинов, уменьшение почечного кровообращения, необратимое снижение клубочковой фильтрации, накопление цитотоксиче-ских метаболитов, развитие интерстици-ального нефрита и папиллярного некроза. Однако эпидемиологические исследования показали, что в последние годы основными ЛС, обусловливающими почечную патологию и иногда ведущими к хронической почечной недостаточности (ХПН), могут быть комбинированные аналгезирующие средства, включающие парацетамол, реже производные пиразо-лона (метамизол, феназон). Описаны также случаи интерстициального нефрита и папиллярного некроза при длительном использовании ацетилсалициловой кислоты в высокой дозе.

Кроме того, при парентеральном ведении производных пиразолона возможен бронхоспазм.

Все это обусловило ограничение применения ЛС данной группы.

Все ННА при длительном применении способны также вызывать задержку жидкости в тканях, отеки, усиливать застойную сердечную недостаточность и снижать эффективность гипотензивных средств. Особенно часто задержку жидкости и уменьшение диуреза вызывают производные пиразолона.

Развитие гепатита иногда наблюдается при приеме НПВС, в частности производных уксусной кислоты (индометацин, диклофенак) и токсичных доз парацетамола. В течение последних лет регистрировались случаи поражения печени, вплоть до некроза, при передозировке парацетамола. Механизм этого процесса связывают с образованием цитотоксических метаболитов препарата, которые не могут быть обезврежены при истощении глутатионо-вых резервов печени, особенно в случаях хронической интоксикации, в частности при интоксикации алкоголем.

Применение ННА в качестве жаропонижающих средств при острых инфекциях, сопровождающихся высокой температурой тела, вызывает угнетение функции терморегуляторного центра гипоталамуса, что вызывает снижение активности иммунной системы. В результате нарастает продолжительность патологического процесса. Это необходимо учитывать при назначении жаропонижающих ЛС, в частности ацетилсалициловой кислоты, при лечении инфекционных заболеваний.

При приеме высоких доз, в которых проявляется выраженный противовоспалительный эффект производных салициловой кислоты, возможно развитие так называемого синдрома салицилизма. Он развивается при концентрации салицила-тов в сыворотке крови 400 мг/мл и выше. Салицилизм проявляется нарушением кислотно-основного равновесия, шумом в ушах, головокружением, снижением слуха, некардиогенным отеком легких, лихорадкой, а в наиболее тяжелых случаях - почечной недостаточностью (ПН) и комой. Поскольку начальные признаки салицилизма не всегда легко выявляются, особенно у детей и пожилых людей, в современных клиниках у больных, длительно принимающих салицилаты в больших дозах, следует проводить контроль за концентрацией ЛС в крови.

Кроме того, необходимо иметь в виду, что некоторые ННА сами могут вызывать головную боль. Так, давно была известна «фенацитиновая» головная боль. При применении индометацина головная боль провоцируется у 10% больных, реже она наблюдается при лечении напроксеном, диклофенаком.

Некоторые НПВС, особенно индомета-цин, могут обусловить такие нейротокси-ческие проявления, как головокружение, снижение слуха, снижение остроты зрения, сонливость, а при лечении ибупро-феном, кетопрофеном, флурбипрофеном, нараксеном иногда возникают признаки менингизма, асептического менингита.

При длительном приеме ННА возможны:

■ выпадение волос;

■ гипергликемия;

■ стоматит;

■ бронхоспазм;

■ конъюнктивит;

■ помутнение роговицы;

■ поражение сетчатки;

■ боли в глазнице;

■ паркинсонизм;

■ депрессия;

■ психические расстройства.

Наиболее часто эти осложнения появляются при длительном лечении индометацином.

Изменение вкусовых ощущений иногда вызывает ибупрофен.

Аллергические реакции в виде зуда, крапивницы, ангионевротического отека, отека гортани, эозинофилии, вазомоторного ринита, а также склонность к бронхоспазму, иногда приступы бронхиальной астмы при лечении ННА наблюдаются относительно редко, однако они возможны, в частности, при приеме ацетилсалициловой кислоты, индомета-цина, реже при применении других ЛС этой группы. Вероятность таких аллергических реакций на ННА выше у больных, страдающих множественной аллергией, полипозом носа, бронхиальной астмой. Необходимо помнить о возможности перекрестной аллергической реакции, поэтому больным, у которых в анамнезе имеются аллергические реакции, при приеме одного из ННА следует с осторожностью применять все ЛС этой группы (за исключением неацетилированных салици-латов), особенно близкие по химическому составу к вызвавшему аллергическую реакцию препарату. Наибольшую опасность представляет анафилактический шок, развитие которого возможно при парентеральном введении некоторых ННА, в частности метамизола. В связи с этим в некоторых странах к парентеральному введению метамизола прибегают лишь при неэффективности других ННА.

При длительном лечении парацетамолом в больших дозах, помимо аллергических реакций, возможны и такие редкие осложнения, как:

■ агранулоцитоз;

■ тромбоцитопения;

■ анемия;

■ почечная колика;

■ асептическая пиурия;

■ интерстициальный гломерулонефрит.

Это диктует необходимость при лечении парацетамолом ограничить дозу препарата до 4 г/сут, а курсы лечения этим ЛС - до 5-7 дней.

При приеме препаратов ацетилсалициловой кислоты в случаях гипертермии у детей в возрасте от 2 до 12 лет возможно развитие синдрома Рейе-Джонсона (энцефалопатия невоспалительного характера, острая жировая дегенерация печени, метаболический ацидоз, при этом характерны упорная рвота, выраженная гипертермия, неврологические и психические расстройства). Синдром Рейе-Джонсона обычно появляется через 3-5 дней после дебюта вирусной инфекции (грипп, ветряная оспа, реже другие инфекции). Его связь с применением препаратов ацетилсалициловой кислоты не вызывает сомнений. Это привело к пересмотру отношения к широко распространенной во многих странах ацетилсалициловой кислоте, особенно к лечению ею детей с вирусной инфекцией. В процессе лечения синдрома Рейе-Джонсона необходим постоянный мониторинг, в частности, контроль за состоянием внутричерепного давления. В последнее время определенного успеха удается достичь, применяя барбитураты, обычно пентобарбитал.

В случае выраженной передозировки парацетамола (токсической дозой для взрослых является 10 г) вскоре возникают бледность покровных тканей, боли в животе, тошнота, рвота. Через 12-48 ч появляются признаки печеночной и почечной недостаточности, явления энцефалопатии, аритмия сердца, возможны острый панкреатит, кома. В таких случаях показан прием метионина или N-ацетилцистеина. При алкогольном поражении печени риск передозировки парацетамола возрастает.

Противопоказания

■ Непереносимость ННА в связи с повышенной чувствительностью к ним, аллергические реакции на них или на близкие по химическому составу ЛС;

■ выраженные нарушения функций печени и почек;

■ нарушения кроветворения;

■ обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Предостережения

Применения ННА (ацетилсалициловая кислота, индометацин и др.) следует избегать при беременности, особенно в I триместре, в связи с тем что ЛС этой группы могут оказывать тератогенное действие. Во второй половине беременности применение НПВС не рекомендуется в связи с возможным преждевременным закрытием у плода артериального протока и развитием легочной гипертензии. Кроме того, НПВС может обусловить спонтанное продление беременности, а в связи с анти-коагулирующим действием - усиленное кровотечение у женщины во время родов. Нежелательно применение НПВС в период лактации и кормления ребенка грудью. В случае крайней необходимости следует пользоваться ЛС с коротким Т (пропионо-вые производные и производные фенил-уксусной кислоты).

Избежать многих из отмеченных выше побочных эффектов ННА можно, соблюдая следующие правила:

■ курс лечения ННА должен быть не более 7-10 дней подряд;

■ предпочитать комбинации ЛС из группы ННА, позволяющих добиваться нужного эффекта при относительно низких дозах их компонентов, уменьшая, таким образом, вероятность и выраженность сопряженных с ними побочных реакций;

■ пользоваться сочетанием ННА с ЛС, снижающими выраженность болевых ощущений из других групп, что позволяет усиливать действие основного анальгетика и ослаблять его возможные нежелательные эффекты.

Взаимодействие

НПВС уменьшают почечную экскрецию многих ЛС:

■ дигоксина;

■ аминогликозидов;

■ метотрексата;

■ препаратов лития.

Вместе с тем они повышают активность непрямых антикоагулянтов, что может вести к развитию кровотечений. Применение тех же ЛС в сочетании с основными гипотензивными ЛС осложняет контроль за артериальным давлением (АД). Немалая сложность возникает при необходимости сочетания НПВС (особенно фенилбу-тазона и индометацина) с диуретическими средствами, так как это может вести к снижению клубочковой фильтрации вплоть до развития ПН. При одновременном применении НПВС и калийсберегающих диуретиков повышается риск развития гиперкалиемии.

При лечении парацетамолом следует иметь в виду, что его сочетание с индукторами микросомального окисления в печени (фенитоин, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, циклические антидепрессанты, этанол) ведет к увеличению концентрации в тканях гидроксилированных активных метаболитов этого ЛС, а это может обусловить развитие интоксикаций при относительно небольших передозировках препарата. К тому же алкоголь увеличивает гепатотоксичность ННА, в частности парацетамола, так как эти ЛС влияют на систему цитохрома Р450,

стимулируя образование его токсичных метаболитов и ограничение метаболизма ННА. Сочетание парацетамола с этанолом может к тому же провоцировать развитие острого панкреатита (!).

Наркотические анальгетики

Указатель описаний ЛС

Природные агонисты

Декстрометорфан

Кодеин

Морфин

Этилморфин

Синтетические агонисты

Лоперамид

Пропионилфенилэтоксиэтил-

пиперидин

Фентанил

Агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов

Буторфанол

Налорфин

Налбуфин

Пентазоцин

Частичные агонисты опиоидных рецепторов

Бупренорфин

Частичный агонист со смешанным механизмом действия

Трамадол

Антагонисты опиоидных рецепторов

Налоксон

Налтрексон

Наркотические анальгетики (НА) или опиоиды включают все естественные и полусинтетические производные алкалоидов опия, синтетические лекарственные препараты, обладающие как морфиноподобным, так и его антагонистическим эффектом.

В зависимости от способа их получения НА делятся на 3 группы.

■ Первую из них составляют природные продукты. К ним относятся морфин (назван в 1803 г. в честь Морфея - древнегреческого бога сна), кодеин и другие алкалоиды, содержащиеся в соке, который выделяется через надрезы недозрелых семенных коробочек снотворного мака (Paraver somniferum), известного с давних пор как средство, оказывающее успокаивающее, противотревожное, одурманивающее и проти-вопоносное действие.

■ Вторая группа НА - полусинтетические соединения, полученные путем химического видоизменения молекулы морфина (этилморфин и др.).

■ Третья группа - синтетические НА, полученные методом полного химического синтеза (тримепиридина гидрохлорид, фентанил, пентазоцин и др.).

В 1975 г. были открыты эндогенные опиоидные пептиды (эндорфины, энкефалины, динорфины - «собственные морфины мозга»), ингибирующие восприятие боли. Это сделало понятным наличие в мозге обнаруженных ранее опиоидных рецепторов, с которыми, наряду с эндогенными опиоидными пептидами, взаимодействуют и вводимые в организм экзогенные НА (опиоиды), являющиеся агонистами этих рецепторов.

В клинической практике используются не все наркотические анальгетики. В настоящее время такие препараты, как гидроморфон^♠ , дигидрокодеин^♠ , меперидин^♠ , метадон^♠ , петидин^♠ , пропоксифен^♠ , алфентанил^♠ , пиритрамид^{♠ ♠} , суфентанил^♠ , оксико-дон^♠ , тилидин^♠ , оксиморфон^♠ , пентазоцин^♠ в России не зарегистрированы.

Механизм действия и фармакологические эффекты

В основе механизма действия НА лежит связывание их с опиоидными рецепторами антиноцицептивной системы, что приводит к ее активации и, как следствие этого, к угнетению цАМФ, энергетического обмена и активности нейронов ноцицептивной системы. Рецепторы, с которыми связываются НА, являются рецепторами эндогенных лигандов (энкефалины, эндорфины,

динорфины и др.), естественных активаторов антиноцицептивной системы.

Существуют несколько видов опиоидных рецепторов - μ (мю), κ (каппа), δ (дельта), выполняющих различные функции в разных отделах ЦНС. Так, μ-рецепторы опосредуют супраспинальную аналгезию, эйфорию, угнетение дыхания и физическую зависимость. Связывание эндогенных лигандов или НА с κ-рецепторами вызывает супраспинальную аналгезию, миоз, седативный эффект и др. При этом взаимодействие с опиоидными рецепторами в лимбической системе уменьшает эмоцио-генное восприятие боли. На уровне серого вещества среднего мозга вокруг водопровода мозга активируются нисходящие проводящие пути, содействующие инги-бированию болевых ощущений на уровне сегментов спинного мозга, путем торможения Т-клеток задних рогов спинного мозга, передающих болевые импульсы, которые поступают с периферии.

В зависимости от состава и основного механизма действия НА выделяют следующие их группы:

■ агонисты опиатных рецепторов;

■ частичные агонисты опиатных рецепторов - опиоиды, которые даже при введении в высоких дозах вызывают реакции частично рецепторного типа, не только блокируя, но и частично стимулируя рецепторы;

■ агонисты-антагонисты - неодинаково влияющие на разные рецепторы, действующие как агонисты в отношении одних рецепторов и как антагонисты в отношении других;

■ антагонисты - препараты, не обладающие истинной активностью (или имеющие очень слабую истинную активность), предотвращающие доступ агонистов к рецепторам.

Существование разных опиоидных рецепторов, имеющих различное функциональное значение, и неодинаковая способность отдельных НА связываться с ними определяют особенности действия каждого ЛС.

Основными эффектами НА являются:

■ подавление сильной или очень сильной боли, в частности боли, вызванной онкологическим процессом, травмой, хирургическим вмешательством; ■ возможная адаптация к препарату и развитие психической и физической зависимости (наркомании) при повторном применении.

Данные нейрофизиологических исследований свидетельствуют о том, что под влиянием НА происходит уменьшение идущей с периферии болевой им-пульсации путем блокады расположенных в таламусе и лимбико-ретикулярной системе синаптических аппаратов. При этом уменьшается поток болевых импульсов, идущих по таламокортикальным путям к коре полушарий большого мозга, снижается способность суммации импульса-ции корой. Все это ведет к притуплению болевых ощущений, снижению восприятия боли, изменению реагирования на нее эмоциональной сферы.

Кроме того, НА оказывают антисерото-ниновое действие, являются антагонистами глицина, с чем связано усиление судорожной готовности при их применении. Многие ЛС угнетают дыхательный, каш-левой, рвотный центры продолговатого мозга, при этом некоторые из них (морфий и др.) усиливают тонус блуждающего нерва и раздражают триггерную зону рвотного рефлекса (рвота при первом приеме ЛС). Однако в таких случаях при последующих приемах НА обычно развивается угнетение рвотного, кашлевого, а затем и дыхательного центров, расположенных в ретикулярной формации ствола мозга.

НА оказывают сильное аналгезирующее действие. За его эталон принято считать действие 10 мг морфина при парентеральном введении. Большей аналгезиру-ющей активностью обладает гидроморфон. Не уступают аналгезирующему действию морфина буторфанол, метадон, налбу-фин, оксикодон^{♠ ♠} . По сравнению с морфином менее выражен аналгезирующий эффект у алфентанила, бупренорфина, меперидина^♠ , пентазоцина, пиритрами-да^{♠ ♠} , тримеперидина гидрохлорида, су-фентанила^♠ , фентанила. Наименее значительный анальгетический эффект дают декстропропоксифен^♠ , этилморфин, кодеин, пентазоцин^{♠ ♠} , особенно трамадол,

обезболивающее действие которого слабее, чем морфина, при внутривенном введении в 5 раз, а при ведении внутрь в 10 раз. Однако даже относительно слабо действующие НА подавляют ощущение боли в значительно большей степени, чем ННА.

На особенности обезболивающего эффекта НА влияет способ их введения и доза вводимого ЛС.

Налоксон и налтрексон являются специфическими антагонистами опиоидных рецепторов. Эти препараты проявляют наибольшее сродство к μ- и κ-рецепторам. Налоксон и налтрексон влияют на дофа-минергическую и ГАМК-ергическую системы головного мозга, ослабляют влияние на мозг передозировки ЛС из группы барбитуратов и бензодиазепинов, а также тяжелой алкогольной интоксикации.

Фармакокинетика

НА можно вводить внутрь, подкожно, внутримышечно, внутривенно, в ректальных свечах (трамадол), редко ингаляционным путем, перидурально (табл. 1.2.). Во всех случаях они хорошо всасываются, их действие наиболее быстро проявляется при внутривенном введении.

Биодоступность этих ЛС при приеме внутрь (per os) из-за выраженного их первичного метаболизма в кишечнике может оказаться различной. Так, при применении морфина внутрь его биодоступность составляет около 30%, биодоступность введенного тем же путем пентазоцина - 20%, тогда как биодоступнось трамадола при приеме внутрь одной дозы составляет 70%, а после систематического приема нескольких доз достигает 90-100%. Из-за высокой биодоступности трама-дола при приеме внутрь его эффективность практически одинакова при приеме внутрь и при внутривенном введении.

Различие доз большинства НА, эквивалентных существующему эталону анальгетического эффекта, объясняется разной их биодоступностью. При этом эк-вианальгетические дозы препаратов этой группы в значительной степени различаются в зависимости от способа их введения в организм. Так, при введении мепериди-на^♠ внутрь его доза, эквипотенциальная тому же препарату, введенному внутримышечно, увеличивается в 4 раза. При лечении морфином аналогичные показатели соотносятся как 1:6.

Способ введения существенно влияет также на сроки развития анальгетического

Таблица 1.2. Клинико-фармакологическая характеристика некоторых наркотических анальгетиков

<table border="1" cellspacing="1" cellpadding="5"> <tr><td align="center"> <p>*Лекарственное* </p> <p>*средство* </p> </td><td align="center"> <p>*Путь введения* </p> </td><td align="center"> <p>*Эквианальгети-* </p> <p>*ческая доза, мг* </p> </td><td colspan="2"> <p>*Аналгезия (длительность), ч* </p> </td><td align="center"> <p>*Период полувыведения, ч* </p> </td></tr><tr><td> <p>Бупренорфин</p> </td><td> <p>Внутримышечно</p> </td><td> <p>0,4</p> </td><td> <p>0,5-1</p> </td><td> <p>6-8</p> </td><td> <p>3-5</p> </td></tr><tr><td> <p>Буторфанол</p> </td><td> <p>Сублингвально</p> </td><td> <p>0,8</p> </td><td> <p>2-3</p> </td><td> <p>6-12</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr><tr><td rowspan="3"> <p>Меперидин^♠ </p> </td><td> <p>Внутримышечно</p> </td><td> <p>10</p> </td><td> <p>0,5-1</p> </td><td> <p>4-6</p> </td><td> <p>5</p> </td></tr><tr><td> <p>Внутримышечно</p> <p>Внутримышечно</p> </td><td> <p>2</p> <p>75</p> </td><td> <p>0,5-1</p> <p>0,5-1</p> </td><td> <p>4-6</p> <p>4-5</p> </td><td> <p>2,5-3,5</p> <p>3-4</p> </td></tr><tr><td> <p>Внутрь</p> </td><td> <p>300</p> </td><td> <p>1-2</p> </td><td> <p>4-6</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr><tr><td rowspan="2"> <p>Морфин</p> </td><td> <p>Внутримышечно</p> </td><td> <p>10</p> </td><td> <p>0,5-1</p> </td><td> <p>4-6</p> </td><td> <p>2-3,5</p> </td></tr><tr><td> <p>Внутрь</p> </td><td> <p>60</p> </td><td> <p>1,5-2</p> </td><td> <p>4-7</p> </td><td> <p>1-1,5</p> </td></tr><tr><td> <p>Налбуфин</p> </td><td> <p>Внутрь</p> </td><td> <p>180</p> </td><td> <p>1,5-2</p> </td><td> <p>4-7</p> </td><td> </td></tr><tr><td> <p>Пентазоцин</p> </td><td> <p>Внутримышечно</p> </td><td> <p>60</p> </td><td> <p>0,5-1</p> </td><td> <p>4-6</p> </td><td> <p>2-3</p> </td></tr><tr><td> <p>Трамадол</p> </td><td> <p>Внутримышечно</p> </td><td> <p>50</p> </td><td> <p>2</p> </td><td> <p>до 12</p> </td><td> <p>3-6</p> </td></tr><tr><td> <p>Тримеперидина</p> <p>гидрохлорид</p> </td><td> <p>Внутримышечно</p> </td><td> <p>50-60</p> </td><td> <p>¹ /₆ </p> </td><td> <p>¹ /₃ </p> </td><td> <p>2</p> </td></tr><tr><td rowspan="2"> <p>Фентанил</p> </td><td> <p>Внутривенно</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>1/60</p> </td><td> <p>0,5</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr><tr><td> <p>Внутримышечно</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>0,25</p> </td><td> <p>0,5</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr> </table>эффекта и время его кульминации (максимального эффекта), а также на продолжительность действия препарата после однократного его употребления (см. табл. 1.2). Анальгетическое действие морфина после его приема внутрь достигает максимума через 1,5-2 ч, а при внутримышечном введении - через 0,5-1 ч. При внутривенном введении морфина Т_1/2 не превышает 100 мин, а при внутримышечном может продолжаться до 3,5 ч. Внутривенное введение фентанила вызывает анальгетический эффект уже через 1-3 мин, а при внутримышечном введении - через 15-20 мин. Эффект однократно принятой дозы морфина при внутримышечном введении продолжается 3-5 ч, тогда как при перидураль-ном введении - 8-12 ч. Часть вводимых НА связывается с белками плазмы крови (например, при парентеральном введении морфина с белками связывается около ¹ /₃ введенного ЛС).

Как полезные, так и вредные эффекты НА прямо пропорциональны концентрации в плазме крови свободного ЛС. НА и продукты их метаболизма легко проникают через биологические барьеры, в том числе через ГЭБ и плаценту. Вместе с тем относительно низкая липотроп-ность некоторых ЛС этой группы затрудняет проникновение их в ткань мозга. Так, в эксперименте на животных было установлено, что в их мозге обнаруживается лишь 0,01% введенного морфина.

Метаболизм введенных внутрь НА может начинаться в слизистой оболочке кишечника, однако в основном осуществляется в печени, где образуются главным образом глюкурониды (соли глюкуроновой кислоты) и сульфаты. При метаболизме кодеина в печени прежде всего образуется морфин, чем и объясняется его обезболивающий эффект. Т_1/2 НА варьирует в пределах нескольких часов. НА выводятся из организма в основном через почки преимущественно в виде глюкоуронидных метаболитов, при этом их меньшая часть выделяется в неизмененном виде, а небольшое количество может выводиться и с желчью. При ХПН возможна задержка в организме НА или его метаболитов;

в таких случаях значительно увеличивается продолжительность действия введенного ЛС.

На активность НА могут влиять различные экзогенные и эндогенные факторы. Так, при лечении больных старше 60 лет концентрация не связанного с белками плазмы ЛС повышается, что объясняет большую чувствительность к НА людей пожилого возраста. В эксперименте установлено, что активность морфина у животных может изменяться в несколько раз в зависимости от некоторых экзогенных и эндогенных факторов (время суток, фаза менструального цикла и т. д.).

Место наркотических анальгетиков в терапии

НА - агонисты опиоидных рецепторов - ЛС с наиболее выраженным противоболевым действием. Характерным проявлением их действия на человека, наряду с обезболивающим эффектом, является эйфория, сочетающаяся с состоянием душевного покоя и устранением при этом гнетущих физических ощущений и тягостных психических переживаний. После введения терапевтической дозы морфина и других ЛС этой группы аналгезирующее действие препарата проявляется раньше наступления сна. Возникающий под влиянием морфина сон обычно сопровождается яркими сновидениями (морфинный сон). Несмотря на то что лечение НА сопровождается нежелательными побочными эффектами, неврологи и нейрохирурги, а также врачи других специальностей пользуются НА, когда курируют пациентов, страдающих от интенсивной боли, при которой применение ННА не дает достаточного терапевтического результата.

Так как выраженность наркотической зависимости обычно прямо пропорциональна обезболивающему эффекту НА, оправдана тенденция к назначению, по возможности тех из них, которые могут оказать достаточное обезболивающее действие при минимуме побочных эффектов.

При умеренной боли (головная боль, мигрень, зубная боль, невропатия,

рефлекторная симпатическая дистрофия, альгодисменорея и др.), не купирующихся ННА, обычно применяют НА со слабыми наркогенными свойствами - меперидин^♠ (50 мг), пентазоцин (50 мг), декстропропок-сифен (25-50 мг), кодеин (5-30 мг), этил-морфин (10-15 мг). Их можно назначать и в сочетании с ННА (обычно парацетамол или ацетилсалициловая кислота в дозе

300-500 мг).

При интенсивной хронической боли у больных с инфарктом миокарда (ИМ), злокачественными новообразованиями и другими ЛС выбора является морфин. Назначают препараты морфина пролонгированного действия, а также бупренор-фин, реже другие НА.

Обычно в начале лечения назначают минимальную из рекомендуемых дозу препарата и лишь при ее неэффективности постепенно повышают до максимальной или до достижения значительного побочного эффекта. В терминальной стадии болезни и иногда при послеоперационных болях применяют наркотическое обезболивание, регулируемое самим больным. Этот вид анальгезии нередко повышает ее эффективность, уменьшает у больного страх и позволяет снизить общую дозу ЛС.

Для купирования болей при инкура-бельных заболеваниях специалистами ВОЗ была разработана ступенчатая схема лечения:

■ 1-я ступень: ННА с дополнительными ЛС или без них (см. ниже). Если боль сохраняется, увеличивают дозу или повторяют прием ЛС;

■ 2-я ступень: слабые опиоиды (например, декстропропоксифен в дозе 25-50 мг, этилморфин 10-15 мг, кодеин 5-30 мг), возможны комбинации с анальгетиками-антипиретиками, с дополнительным лечением или без него. Если боль сохраняется, прием ЛС повторяют;

■ 3-я ступень: сильнодействующие опи-оиды (морфин и др.) в комбинации с анальгетиками-антипиретиками, с дополнительной терапией. Возможно применение перидуральной или интра-текальной инфузии опиоидов.

При применении НА в качестве дополнительной терапии могут быть рекомендо-

ваны ЛС, оказывающие собственное обезболивающее действие или усиливающие эффективность применяемых НА. К ним относят ННА, антидепрессанты (ими-прамин, амитриптилин, кломипрамин, доксепин и др.), нейролептики (левоме-промазин, хлорпромазин и др.), а также клонидин, соматостатин, кальцитонин, карбамазепин.

При хроническом болевом синдроме желательно избегать длительного применения НА в связи с возможностью развития наркомании. Тем не менее страдающим от выраженной, изнурительной боли тяжело раненым и тем более инкурабельным онкологическим больным, в том числе пациентам, находящимся в хосписах, не следует отказывать в применении НА из соображений гуманности.

При болевом синдроме, обусловленном спазмами гладкой мускулатуры, сосудов (почечная, печеночная, кишечная колики и др.), предпочитают ЛС, обладающие спазмолитическим свойством - триме-пиридин. Применение этих ЛС возможно в сочетании с м-холинолитиками (атропин, папаверин и др.). Способность тормозить двигательную активность кишечника (антидиарейное действие) наиболее выражена у лоперамида.

При кратковременных хирургических операциях и диагностических процедурах чаще используют фентанил, оказывающий выраженное обезболивающее действие быстро [при внутривенном введении через 1-3 мин в течение относительно короткого периода (30-60 мин)].

При инфаркте миокарда (ИМ) в острой стадии и отеке легких, вызванном острой сердечной недостаточностью, назначают 2-4 мг морфина внутривенно, вводят медленно в течение 5 мин (устраняет боль, страх, напряжение, чувство удушья, снижает периферическое артериальное сопротивление). Вместо морфина при ИМ применяют также фентанил, обычно в сочетании с дроперидолом.

При болевом синдроме на фоне заболеваний легких, бронхиальной астмы применяют дименоксадола гидрохлорид, который, наряду с выраженным обезболивающим эффектом, дает противовоспалительный эффект и обладает способностью уменьшать спазмы бронхов.

При кашле различной природы, в том числе психогенном, применяют кодеин, при его неэффективности - этилморфин, иногда морфин.

Показанием к применению налоксона и налтрексона - антагонистов опиоид-ных рецепторов - являются отравления наркотическими препаратами, алкоголем, бензодиазепинами и барбитуратами, необходимость ускоренного выведения из наркоза после завершения операции. Налоксон применяют также для дифференциальной диагностики отравлений НА, бензодиазепинами, барбитуратами, этанолом от отравлений другими токсичными средствами. Он является основным ЛС, применяемым главным образом для нормализации дыхания при передозировке НА, в частности, у больных, находящихся в послеоперационном периоде.

Побочные эффекты

Переносимость пациентами НА, как и этанола, варьирует в значительных пределах, что во многом определяется особенностями состояния унаследованной ферментной системы, а также зависит от наличия или отсутствия у пациента ранее приобретенной наркотической зависимости. Этими факторами во многом определяется и характер возникающих после введения НА изменений психоэмоционального состояния больного. Хотя побочные эффекты различных НА имеют много общего, имеются некоторые особенности их действия, к тому же существуют особенности индивидуальной переносимости больными отдельных ЛС этой группы. Реакция пациента на НА во многом зависит от наличия или отсутствия у пациента ранее приобретенной психической или физической наркотической зависимости.

К характерным побочным эффектам НА (морфин, тримеперидин и др.) относятся резкое сужение зрачков («зрачки с булавочную головку»), АГ, головокружение, расстройство внимания. Обычны угнетение перистальтики кишечника, спазм сфинктеров желчевыводящих путей и мочевого пузыря и обусловленные этим запоры, холестаз и задержка мочи. Задержка мочеиспускания при этом возникает не только в связи со спазмом сфинктеров мочевыводящих путей, но и вследствие уменьшения количества мочи, обусловленного стимуляцией наркотическими ЛС продукции гипотала-мическим отделом мозга антидиуретического гормона.

Если до начала лечения наркотическая зависимость у пациента отсутствует, то при лечении наркотическими ЛС у пациента возможны изменения поведения и настроения. Сначала чаще наблюдаются оживленность, расторможенность, эйфория, ускорение речи и ассоциативных процессов, снижение критики своего состояния, иногда дезориентация во времени и пространстве. В дальнейшем эйфория сменяется сонливостью; при этом речь больного становится замедленной, плохо модулированной, внимание ослабленным; возможны апатия, иногда дисфория. Характерны бледность и сухость кожи, пониженное АД, брадикардия, расстройство координации движений, снижение кашлевого рефлекса, выраженное уменьшение болевой чувствительности, вплоть до аналгезии, иногда рвота, возможны бронхоспазм, угнетение дыхания вследствие расстройства функции дыхательного центра в стволе мозга.

Появление тошноты, рвоты при применении НА вызывается возбуждением блуждающих нервов, влиянием на триг-герную зону рвотного рефлекса (рвотного центра), расположенного в покрышке ствола мозга. Возникновение данных симптомов возможно главным образом у пациентов без наркотической зависимости, при приеме многих НА, в частности морфина, буторфанола, тилидина.

Для профилактики и купирования рвоты при первых введениях НА с лечебной целью иногда целесообразно одновременное введение атропина. К тому же следует иметь в виду, что тошнота и рвота при применении НА обычно меньше выражены при положении больного лежа.

Передозировка НА у пациентов без наркотической зависимости ведет к выраженной интенсивности указанных выше проявлений, а также к двигательному беспокойству, при этом возможно развитие галлюцинаций, делириозного психоза, мышечной ригидности, судорог, внутричерепной гипертензии. В наиболее тяжелых случаях развивается токсическая и гипок-сическая кома. Наиболее значительны дыхательные расстройства при применении морфина, в меньшей степени фентанила. При лечении бупренорфином, пентазоци-ном нарушения дыхания возникают редко. Расстройства дыхания являются основной причиной смерти, обусловленной применением наркотиков.

Кроме того, при применении НА возникают следующие побочные эффекты:

■ гипергидроз (особенно при приеме тра-мадола, пентазоцина);

■ уплотнение мягких тканей в месте внутримышечного введения (пентазоцин);

■ судорожный синдром;

■ холинолитические эффекты - сухость в полости рта, нарушение зрения, аккомодации и др. (дименоксадола гидрохлорид, пиритрамид);

■ головокружение (буторфанол, пиритра-мид, тилидин);

■ аллергические реакции в виде крапивницы, сыпи, анафилаксии;

■ фотосенсибилизация (иногда при приеме фентанила).

Снижение основного обмена и температуры тела наблюдаются при приеме больших доз морфина и многих других НА.

Все НА обладают способностью вызывать психическую и физическую зависимость, или наркоманию. При этом опасность развития наркомании коррелирует с выраженностью аналгезирующего действия ЛС. Наибольшим наркогенным потенциалом (т. е. способностью вызывать зависимость) обладает диацетилморфин^♠ (героин) и морфин, несколько меньшим он оказывается у других препаратов морфина, еще менее значителен у пентазоцина, а также налбуфина, бупренорфина и других наркотических ЛС. Трамадол не вызывает лекарственной зависимости, а потому не включен в Конвенцию о наркотиках.

Наркоманам свойственна повышенная, со временем нарастающая толерантность к наркотическим ЛС. В связи с этим с целью поддержания состояния эйфории они обычно стремятся к увеличению дозы наркотических средств. Толерантность к действию НА развивается при длительном его применении, часто одновременно с появлением физической зависимости. В процессе нарастания переносимости наркотиков наиболее стойкой оказывается тенденция к спазму гладкой мускулатуры. Поэтому у пациентов с наркотической зависимостью характерны такие побочные проявления, как задержка желчевыделе-ния и мочеиспускания, особенно спастические запоры. Спастические запоры - самое частое побочное действие НА на ЖКТ. В связи с этим при лечении НА рекомендуется одновременно давать больным размягчающие слабительные ЛС.

Резко наступающее воздержание от приема наркотика при наркомании сопровождается признаками абстинентного синдрома. Он развивается в процессе злоупотребления наркотиками в течение разного срока, обычно от 2-3 нед до 2-3 мес. Длительность этого периода связана с рядом факторов, в частности, с особенностями наркотического средства, его дозами и методом введения. Абстинентный синдром обычно проявляется через 6-20 ч после последнего приема наркотика и достигает кульминации через 2-3 сут. У наркоманов он может быть спровоцирован применением ЛС из группы агонистов-анатагонистов опиоидных рецепторов (налбуфин, пентазоцин и др.). Основные признаки абстиненции обычно проявляются в течение 7-10 дней, однако резиду-альные явления абстинентного синдрома могут сохраняться до 6 мес.

Для абстинентного синдрома при опийной наркомании характерны:

■ гипертермия в сочетании с ознобом;

■ гипергидроз;

■ слезотечение;

■ ринорея;

■ чихание;

■ тахипноэ;

■ тахикардия;

■ подъем АД;

■ рвота;

■ диарея;

■ расширение зрачков;

■ тремор;

■ потеря аппетита.

При этом характерны чувство тревоги, повышенная раздражительность, бессонница, двигательное возбуждение, иллюзорно-галлюцинаторные проявления. Особенно тяжело переносятся болезненные спазмы желудка, нестерпимые боли в суставах, мышцах, в частности в мышцах поясничной области, трудно локализуемые, генерализованные болевые ощущения, сочетающиеся с беспорядочными мышечными спазмами («ломка»), выраженный физический и психический дискомфорт. Все это вызывает у больного стремление к добыванию наркотиков любыми способами, вплоть до криминальных действий.

Несмотря на драматичность синдрома абстиненции, он обычно не представляет опасности для жизни пациента, кроме больных с тяжелыми формами сопутствующей соматической патологии, а также новорожденных, кормящие матери которых страдают наркоманией. Проявления синдрома можно свести к минимуму, постепенно уменьшая дозу наркотического препарата в течение нескольких суток.

Действие НА на сердечно-сосудистую систему (ССС) проявляется брадикарди-ей, вазодилатацией, артериальной гипотонией, реже АГ. Эти влияния НА на ССС наиболее выражены при внутривенном применении буторфанола, пиритрамида, морфина, пентазоцина. Аритмия сердечной деятельности возможна при применении морфина.

При передозировке опиоидных анальгетиков, принимаемых внутрь, показано промывание желудка. В случаях отравления больной нуждается в интенсивной терапии, направленной, прежде всего, на восстановление дыхания. При этом показано внутривенное введение специфического антагониста опиоидных производных наркотических препаратов - налоксона. Введение налоксона при отравлении морфином и другими наркотическими ЛС устраняет угнетение дыхания и способствует выведению пострадавшего из состояния токсической комы. Если применение этого препарата не приводит к ожидаемому эффекту, введение налоксона повторяют до восстановления у пациента удовлетворительных показателей дыхания. При этом максимальная суммарная доза налоксона для взрослых составляет 10 мг. В случае невозможности внутривенного введения налоксон вводят внутримышечно или подкожно. При этом следует иметь в виду, что действие некоторых наркотиков, например метадона, превышает сроки действия налоксона, и тогда также возможна необходимость повторно ведения налоксона. Однако повторное ведение больному антагонистов опиоидов может вызвать абстиненцию. В связи с этим рекомендуется использовать налоксон по возможности в малых дозах. За больным с отравлением наркотическими препаратами требуется наблюдение, при этом должны быть созданы условия, обеспечивающие в случае необходимости применение искусственной вентиляции легких.

Противопоказания

■ Все НА противопоказаны при повышенной чувствительности к ним и к составляющим их компонентам.

■ НА противопоказаны при болях неясного происхождения, в частности при болях в животе.

■ Все НА противопоказаны при склонности к судорожным реакциям, при нарушениях функции почек, печени, при терминальных состояниях в неврологии (в связи с угнетением дыхания у этих больных). При недостаточности функции печени или почек НА применяются лишь в крайнем случае, при этом доза их должна быть по возможности минимальной.

■ При АГ противопоказано применение буторфанола и пентазоцина, осторожности требует и применение других НА.

■ При черепно-мозговой травме, сопровождающейся нарушением ликворо-

динамики, НА противопоказаны, так как могут провоцировать повышение внутричерепного давления.

■ Все НА противопоказаны или ограничены для применения при угнетении дыхания, при пневмонии, бронхиальной астме, при других заболеваниях легких, сопровождающихся уменьшением минутного объема дыхания; в наибольшей степени это относится к морфину, фен-танилу, буторфанолу, налбуфину, пири-трамиду, в меньшей степени - к остальным НА. В то же время морфин может быть успешно применен при остром диспноэ вследствие отека легких и ишемии миокарда (устраняется боль, страх, напряжение, чувство удушья, снижается периферическое артериальное сопротивление).

■ После операции по поводу катаракты противопоказан фентанил (усиливает светочувствительность).

■ Все НА противопоказаны при беременности и лактации.

Предостережения

Морфин и другие НА обладают способностью проникать через плацентарный барьер и вызывать угнетение дыхания и другие побочные эффекты у плода. НА могут попадать в организм ребенка с грудным молоком, если кормящая мать принимает наркотики.

Детям НА назначают только по жизненным показаниям в возрасте старше 2 лет. При этом не рекомендуется применять новые, недостаточно изученные ЛС.

В связи с влиянием на психоэмоциональное состояние НА не следует назначать людям, совмещающим лечение с работой, особенно если она требует повышенного внимания, быстрой, адекватной психоэмоциональной и двигательной реакции.

С особой осторожностью следует применять НА при нарушениях проводимости миокарда и сердечного ритма.

Особая осторожность требуется в случае назначения НА при гипотиреозе (усиливается центрально-тормозящее действие),

при болезни Аддисона, гипопитуитариз-ме, гиповолемии (из-за угрозы развития коллапса), анемии, кахексии, язвенном колите (большой риск токсического мега-колона с перфорацией), при дивертикули-те, панкреатите, крайне тяжелом общем состоянии и хроническом легочном сердце. При кахексии особенно не рекомендуется назначать пиритрамид.

При заболеваниях экстрапирамидной системы НА могут усилить проявления гиперкинеза, гипокинезии и ригидности.

Взаимодействия

Сочетанное применение НА с седа-тивными и снотворными средствами, транквилизаторами, ЛС для наркоза, алкоголем ведет к взаимному усилению действий ЛС. Способность слабых НА, не дающих тяжелых побочных эффектов, в частности кодеина, усиливать действие ННА широко используется при создании комбинированных анальгетиков. Это позволяет добиться сильного аналгезиру-ющего действия без опасности развития наркомании и других нежелательных последствий.

При сочетанном применении НА, антидепрессантов (трициклических, ингибиторов моноаминооксидазы - МАО-А) действие наркотиков может резко усилиться и привести к выраженным побочным эффектам, в частности к возбуждению или угнетению ЦНС, артериальной гипотензии или АГ. Применение при этом антидепрессантов - селективных ингибиторов обратного захвата серотонина повышает риск развития судорог. Сочетание анальгетиков с ингибиторами МАО-В может вести к гипертермии и токсическому влиянию на ЦНС. НА не следует назначать в течение первых 2 нед после отмены ингибиторов МАО.

Сочетание НА со стимуляторами моторики ЖКТ (домперидон, метокло-прамид, цизаприд^{♠ ♠} и др.) сопровождается их антагонистическим действием на функциональное состояние пищеварения. При одновременном применении НА и блокаторов гистаминовых (Н₂ -)

рецепторов (циметидин^{♠ ♠} и др.) или противовирусных ЛС (ритонавир и др.) наблюдается угнетение метаболизма наркотических ЛС и в связи с этим повышение их концентрации в плазме.

Применение инсулина, глюкокорти-коидных, гипотензивных ЛС повышает чувствительность к фентанилу. Сочетание фентанила и курареподобных ЛС усиливает действие последних.

Сочетание НА с нейролептиками может обусловить выраженное гипотензивное и седативное действие. Сочетание трама-дола с карбамазепином ослабляет обезболивающий эффект трамадола.

Активность НА может снижаться при их сочетании с аналептиками или психостимуляторами. Действие НА блокируют их прямые антагонисты (налоксон и налтрексон).

Литература

Указатель описаний ЛС

Производные бензодиазепина

Бротизолам^{♠ ♠}

Лоразепам

Мидазолам

Нитразепам

Триазолам^{♠ ♠}

Флунитразепам

Флуразепам^{♠ ♠}

Эстазолам^{♠ ♠}

Барбитураты

Амобарбитал

Фенобарбитал

Препараты разных химических групп

Бромизовал

Глутетимид^{♠ ♠}

Доксиламин

Золпидем

Зопиклон

Клометиазол^{♠ ♠}

Метаквалон^{♠ ♠}

Началом фармакотерапии сна принято считать создание в 1864 г. Адольфом фон Бейером барбитуровой кислоты. С начала ХХ в. ее производные получили широкое распространение в качестве снотворных средств. Особенно много этих препаратов (до 50 лекарственных средств) применяли в первой половине XX в.; некоторые из них используют и сегодня. Отрицательные свойства барбитуратов: привыкание и обусловленная этим необходимость со временем увеличивать дозу препарата, а также состояние дискомфорта после пробуждения. Кроме того, уже десятикратной передозировки барбитуратов достаточно, чтобы вызвать признаки серьезного отравления: нарушения дыхания и кровообращения, спутанность сознания, сопор и кому.

С начала 60-х гг. ХХ в. место барбитуратов стали занимать препараты группы бензодиазепинов. Они оказались менее токсичными, чем барбитураты. Сравнительно недавно появились еще более безопасные снотворные средства, не относящиеся к группе бензо-тиазинов: зопиклон и золпидем.

По силе действия снотворные препараты можно классифицировать следующим образом. Наиболее выраженным снотворным действием обладают барбитураты, а также содержащие их комбинированные средства. Весьма существенное снотворное действие оказывают зопиклон, лоразепам, метаквалон^{♠ ♠} , нитра-зепам, триазолам^{♠ ♠} , флунитразепам, флуразепам^{♠ ♠} ; менее выраженное - золпидем, мидазолам, кломети-азол^{♠ ♠} ; еще слабее - бромизовал.

В зависимости от времени наступления снотворного эффекта выделяют препараты быстрого действия (наступление сна через 15-30 мин после приема препарата) и снотворные средства относительно медленного действия (наступление сна через 30-60 мин). К первой группе принадлежат амобарбитал, бромизовал, глуте-тимид^{♠ ♠} , доксиламин, зопиклон, лоразепам, метаква-лон^{♠ ♠} , мидазолам, нитразепам, флунитразепам, флу-разепам^{♠ ♠} ; ко второй - фенобарбитал.

По длительности снотворного эффекта различают снотворные препараты, вызывающие короткий и длительный сон. Самый короткий сон (4-5 ч) вызывают ми-дазолам и триазолам^{♠ ♠} . Обычно эти препараты не оказывают постсомнического действия. Более длительный сон (5-6 ч) вызывают бромизовал и лоразепам, а также глутетимид^{♠ ♠} и зопиклон. Сон средней продолжительности (6-8 ч) вызывают амобарбитал, лоразепам, метак-валон^{♠ ♠} , нитразепам, фенобарбитал и флуразепам^{♠ ♠} .

Наиболее длительный сон (7-9 ч) наступает после приема флунитразепама.

Выраженность и частота побочных явлений снотворных препаратов побуждают по возможности пытаться корригировать нарушения ночного сна седативными средствами (такими как препараты травы пустырника, корневища с корнями валерианы лекарственной, листьев мяты перечной), а также различными немеди-каментозыми методами (в частности, соблюдением режима и созданием условий для сна) и некоторыми транквилизаторами с седативным эффектом. Однако при истинной инсомнии (бессоннице) применение снотворных препаратов более эффективно и потому широко распространено.

В настоящее время некоторые из ранее применяемых снотворных препаратов (глутетимид^{♠ ♠} , клометиазол^{♠ ♠} , метаква-лон^{♠ ♠} ), а также отдельные производные бензодиазепина (бротизолам^{♠ ♠} ) в России не зарегистрированы.

Механизм действия и фармакологические эффекты

По современным представлениям, сон - процесс, при котором активность гипно-генных (синхронизирующих) структур головного мозга повышена, а пробуждающее действие активирующей восходящей ретикулярной формации, вызывающей повышение тонуса коры полушарий большого мозга и десинхронизацию электроэнцефалограммы (ЭЭГ), снижено.

Барбитураты действуют преимущественно на уровне стволовых структур, производные бензодиазепина - на уровне лимбической системы и ее связей с другими структурами, обеспечивающими циклическую смену сна и бодрствования.

Снотворное действие производных бен-зодиазепина связывают с их взаимодействием с соответствующими бензодиазе-пиновыми рецепторами и активизацией ГАМК-ергической системы, благодаря чему функциональная активность гипно-генных структур становится относительно преобладающей. Помимо этого, не последнюю роль играет снижение внутриклеточ-

ного энергетического обмена в результате уменьшения активности митохондрий и угнетения углеводного обмена.

Уменьшение активности внутриклеточного обмена лежит и в основе антигипок-сического действия барбитуратов. Однако они одновременно снижают возбудимость дыхательного центра, уменьшая его чувствительность к физиологическому раздражителю (СО₂ ), что при повышении дозы препарата приводит к угнетению кардио-респираторной деятельности. Кроме того, барбитураты усиливают активность ми-кросомальных ферментов печени, участвующих в метаболизме и инактивации других лекарственных средств (ЛС), применяемых одновременно, что способствует снижению эффективности последних.

Как установлено в 60-х гг. XX в., снотворные препараты обычно деформируют формулу сна, подавляя, прежде всего, фазу быстрого сна. Спровоцированный ими сон существенно отличается от естественного сна. Значительный недостаток сна под влиянием снотворных средств - чувство утомления и разбитости, отмечаемое после пробуждения, что негативно сказывается на общем состоянии и трудоспособности пациента.

Наряду со снотворным эффектом, все препараты этой группы в небольших дозах оказывают седативное действие, нормализуют легкие формы вегетативной дисфункции. С этой целью чаще применяют фенобарбитал в дозе 10-30 мг 3 раза в сутки (обычно в составе комбинированных средств).

Производные бензодиазепина, прежде всего лоразепам, кроме снотворного, обладают существенным транквилизирующим, антиневротическим, анксиолитиче-ским действием, и их нередко используют и с этой целью. Противоэпилептическое действие свойственно золпидему, фенобарбиталу и производным бензодиазепина (нитразепаму, флунитразепаму, кломети-азолу^{♠ ♠} ). Значительный миорелаксирую-щий эффект характерен для производных бензодиазепина (нитразепама, флунитра-зепама), а также золпидема. Аналгезирую-щими свойствами обладает метаквалон^{♠ ♠} , спазмолитическими - фенобарбитал

(в дозе 10-50 мг 3 раза в сутки). Антиги-стаминное действие свойственно докси-ламину. Барбитураты обладают антиок-сидантными свойствами. Противорвотное действие оказывает лоразепам.

Фармакокинетика

Препараты, обладающие снотворным эффектом, принятые внутрь, попадают в кровь главным образом из тонкой кишки. Скорость этого процесса зависит от свойств лекарственного препарата, а также от состояния слизистой оболочки кишечника, его моторики, особенностей содержимого и рН среды. В итоге снотворные ЛС угнетают активность клеток активирующей системы ретикулярной формации и стимулируют продукцию эндогенных химических соединений, способствующих появлению и поддержанию сна.

В организме пациента большинство препаратов, в том числе снотворные средства, подвергаются биотрансформации, в которой велика роль соответствующих ферментов, в частности, микросомаль-ных ферментов печени. В процессе метаболизма путем конъюгации и оксидации происходит трансформация молекул ЛС. При этом из более крупных молекул, зачастую липофильных, образуются относительно мелкие молекулы, преимущественно гидрофильные, выделяемые из организма главным образом через почки. Процессы метаболизма снотворных препаратов в значительной степени зависят от многих обстоятельств, в частности от возраста пациента, функций печени, принимаемой пищи и вводимых одновременно других ЛС. Препараты и их метаболиты выводятся почками, в меньшей степени через пищеварительный тракт, а у кормящей матери и с молоком, что может сказываться на состоянии ребенка.

Продолжительность действия снотворных препаратов определяется периодом полувыведения, в свою очередь, зависящим от многих условий. Это имеет значение для определения дозы и времени приема препарата, а также тенденции к его кумуляции.

Место в терапии

Основным показанием для применения снотворных средств служат нарушения сна с затрудненным засыпанием, интра-сомническими расстройствами и ранним пробуждением.

При преходящих и кратковременных нарушениях сна рекомендуют прием короткодействующих бензадиазепинов, зо-пиклона или золпидема, а также транквилизаторов с седативным действием. При хронических нарушениях сна выбор препарата зависит от выраженности и стойкости этих нарушений, их характера и возможности их коррекции. При стойких, выраженных нарушениях сна применяют препараты с сильным снотворным действием в высоких дозах, иногда приближающихся к максимально допустимым: флунитразепам, золпидем, зопиклон, а также барбитураты в сочетании с транквилизаторами седативного, анксиолитиче-ского действия в средних терапевтических дозах. При умеренно выраженных нарушениях сна применяют те же препараты в меньших дозах или лоразепам, нитра-зепам в средних терапевтических дозах. При легких нарушениях сна нередко достаточно назначения бромизовала, седа-тивных средств, транквилизаторов с се-дативным и анксиолитическим действием.

Затруднения при засыпании обычно связаны с психоэмоциональным напряжением, чувством тревоги и ригидностью аффективной реакции. Следовательно, для их купирования в большинстве случаев достаточно приема транквилизаторов с седативным действием за 1-2 ч до сна. При более выраженных затруднениях засыпания рекомендуют за 30-40 мин до отхода ко сну принять снотворные препараты бензодиазепинового ряда: нитразепам, лоразепам, флунитразепам.

При интрасомнических нарушениях (поверхностный сон, частые пробуждения, приводящие, как правило, к недостаточному по качеству сну, сонливости, чувству неудовлетворенности сном) целесообразно применение длительно действующих препаратов (нитразепама, лоразепама,

флунитразепама). Выбор препарата в пределах этого перечня определяется тяжестью нарушения сна; как правило, начинают с более мягкодействующих ЛС.

При раннем пробуждении также показаны препараты с длительным действием. Хороший эффект обеспечивают свечи, так как вследствие более медленного всасывания лекарственный препарат начинает действовать через 3-5 ч. Применяют также препараты короткого действия при пробуждении ночью. Для приема после пробуждения можно подобрать дозу препарата, обеспечивающего терапевтический эффект (часто это половина терапевтической дозы при приеме на ночь).

При нарушениях сна у больных с болевым синдромом эффективен золпидем, а также другие снотворные в сочетании с ненаркотическими анальгетиками в средних терапевтических дозах.

Больным старческого возраста не следует назначать барбитураты. Прежде всего, надо устранить все возможные причины нарушения сна (такие как боли, кашель, потребность в согревании ног). Производные бензодиазепина назначают в минимальных дозах. При необходимости дозу постепенно увеличивают, комбинируя с другими препаратами для усиления снотворного эффекта (например, с седа-тивными средствами или анальгетиками, по показаниям). Тяга пожилых людей к снотворным лекарственным препаратам, обусловленная обычным уменьшением длительности естественного сна с возрастом, особенно значительна. При этом побочные явления, вызванные применением снотворных средств, у них, как правило, более выражены и включают, в частности, головокружение, снижение памяти и расстройство ориентации, что нередко ошибочно расценивают как проявления сенильной деменции. Таким образом, применение снотворных средств целесообразно лишь по действительным показаниям. В процессе их применения следует пользоваться минимальными, но достаточными дозами препаратов, принимая их короткими курсами (в пределах 3 нед).

Детям при нарушениях сна обычно рекомендуют на ночь двойную дозу седативных средств растительного происхождения или бромизовал. Назначение других препаратов, направленных на коррекцию нарушения сна, нежелательно.

Существуют различные мнения о рациональном медикаментозном лечении диссомний. Его проводят как эпизодически, так и курсами, которые, однако, не должны приобретать затяжной характер. При проведении курсов лечения отменять препараты надо с постепенным уменьшением дозы (профилактика синдрома отмены). Это особенно существенно при использовании снотворных препаратов из группы барбитуратов.

Вопрос о длительности применения снотворных средств сложен. Обычно курс лечения не превышает 3 нед. При одновременной адекватной патогенетической и этиотропной терапии, а также мерах по выработке условного рефлекса на наступление сна (например, отхождение ко сну в одно и то же время, теплая ванна, чтение перед сном) можно добиться нормализации сна при постепенной отмене снотворных средств. В дальнейшем их можно применять эпизодически в особых ситуациях, при психоэмоциональном перенапряжении.

Кроме прямых показаний к приему снотворных препаратов, их применение целесообразно и в некоторых других случаях.

■ При тошноте и рвоте, вызванных химиотерапией, можно применять лоразепам. Препарат назначают через 6 ч и через 12 ч после приема химиопрепаратов, в дозе до 4 мг в сутки.

■ При эпилепсии применяют нитразе-пам (при малых припадках у детей), клометиазол^{♠ ♠} .

■ При неврозах в качестве анксиолитиче-ских средств целесообразны лоразепам, нитразепам, эстазолам^{♠ ♠} .

■ Для купирования психомоторного возбуждения и беспокойства у пожилых больных применяют производные бен-зодиазепина в минимальных дозах.

■ Для купирования синдрома абстиненции у больных хроническим алкоголизмом целесообразно использование препаратов бензодиазепинового ряда.

■

Для премедикации и при кратковременных хирургических вмешательствах иногда пользуются и такими препаратами, как лоразепам, мидазолам, нитразе-пам, флунитразепам.

■ Барбитураты иногда применяют как ан-тигипоксанты и для снижения внутричерепного давления при отеке мозга.

Переносимость и побочные эффекты

При применении снотворных препаратов нередко наблюдаются постсомниче-ские расстройства (чувство разбитости, сонливость утром, неудовлетворенность сном), особенно характерные для барбитуратов, реже - других снотворных с длительным действием. При постсомнических расстройствах рекомендуют уменьшить дозу снотворного препарата или заменить его снотворным средством с относительно коротким действием: зопиклоном, золпи-демом, лоразепамом, мидазоламом, нитра-зепамом. В случае возникновения постсом-нических побочных явлений целесообразно принять кофеин (в дозе 100-200 мг), мезо-карб (в дозе 5-10 мг), элеутерококка колючего корневища и корни или другое тонизирующее и психостимулирующее ЛС; иногда достаточно ограничиться чашкой крепкого кофе во время завтрака.

К существенным недостаткам снотворных препаратов принадлежит обусловленное ими изменение структуры сна. В норме сон включает две чередующихся фазы: ортодоксальный сон и парадоксальный, или REM-сон (Rapid Eye Movement). Для полноценного сна значимы обе фазы, при этом признана существенная роль REM-сна в личностной адаптации.

Большинство снотворных средств в терапевтических дозах подавляют REM-сон. В этом случае после отмены снотворного препарата возможен феномен отдачи - компенсаторное увеличение фазы быстрого сна с обилием сновидений и кошмарами. Особенно значительное подавление REM-сна отмечается при приеме барбитуратов. Зопиклон влияет на формулу сна меньше других снотворных ЛС.

Недостаток многих снотворных препаратов заключается в сравнительно быстром (иногда через 2-4 нед) развитии толерантности к ним, вызывающем необходимость увеличения дозы или замены препарата. Толерантность к лоразепаму и флунитразепаму развивается сравнительно медленно. Развитие толерантности часто совпадает с возникновением зависимости, которая особенно часто проявляется к барбитуратам с эйфоризирую-щим действием. Резкая отмена препарата в таких случаях приводит к развитию абстинентного синдрома, проявляющегося чувством тревоги, страха, психомоторным возбуждением, иногда возникновением галлюцинаций, профузного пота, головных болей, желудочно-кишечных расстройств, мелкоамплитудного тремора, снижением артериального давления, при этом возможны рвота и судороги. Абстинентный синдром возникает через 1-10 сут после резкого прекращения лечения и может продолжаться в течение нескольких недель. При развитии этого синдрома необходимо возобновление приема препарата в той же дозе с его постепенной отменой при улучшении состояния. Иногда нужна дезинтоксикационная терапия. Для предупреждения развития абстинентного синдрома дозу снотворных препаратов средней продолжительности действия следует уменьшать постепенно: на 5-10% каждые 5-е сутки. Препараты с пролонгированным действием можно отменять быстрее. При применении препаратов короткого действия, когда вероятность развития синдрома отмены наиболее велика, уменьшать дозу надо особенно медленно. При отмене барбитуратов рекомендуют ежедневно уменьшать дозу на количество, эквивалентное 3 мг фенобарбитала.

Из других побочных эффектов следует отметить холинолитические нарушения при приеме доксиламина: сухость в полости рта, обострение глаукомы, задержка мочеиспускания при аденоме предстательной железы. При использовании многих барбитуратов в больших дозах отмечается некоторое гипотензивное действие.

Угнетение дыхания с уменьшением минутного объема дыхания на 10-15%,

практически значимое для больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких, иногда провоцируется приемом барбитуратов, в частности фенобарбитала или нитразепама. Уменьшение диуреза возможно при использовании барбитуратов, вызывающих увеличение секреции вазопрессина и уменьшение кровоснабжения почек.

При приеме флуразепама^{♠ ♠} иногда отмечается отек век. Металлический привкус во рту наблюдается при приеме зопиклона.

Диспепсические нарушения (тошнота, редко рвота, диарея) возможны при приеме золпидема, зопиклона, триазолама^{♠ ♠} , флуразепама^{♠ ♠} , клометиазола^{♠ ♠} .

При длительном лечении барбитуратами возможно токсическое влияние на паренхиматозные органы, иногда сопровождаемое развитием гепатита и дефицита фолиевой кислоты. Большие дозы барбитуратов могут обусловить тромбоцитопе-нию (например, фенобарбитал в дозе более 0,45 г в сутки). При завышенных дозах или кумуляции барбитуратов, золпидема и флунитразепама наблюдается появление нистагма, дискоординации движений и атаксии.

При приеме некоторых препаратов (ми-дазолам, золпидем) иногда после пробуждения некоторое время проявляются спутанность сознания, элементы гипомнезии.

Парадоксальные реакции (бессонница, возбуждение) возможны как индивидуальная реакция на отдельные ЛС, в частности флунитразепам. Флунитразепам обладает местнораздражающим действием и при внутриартериальном введении способен вызывать некроз; при внутривенном введении клометиазола^{♠ ♠} существует опасность флебита.

При длительном приеме больших доз снотворных с медленным метаболизмом (многих барбитуратов) возможна кумуляция препарата и развитие хронической интоксикации. Хроническая интоксикация проявляется вялостью, апатией, сонливостью или повышенной возбудимостью днем, снижением памяти и восприятия информации, головной болью, головокружением, тремором конечностей, в более тяжелых случаях дизартрией. Возможны галлюцинации, судороги, психомоторное возбуждение, нарушение функций печени, почек и сердца. Следует отметить, что у больных старческого возраста эти явления могут возникнуть после первых приемов барбитуратов. В этих случаях необходима отмена препарата (при зависимости от препарата дозу следует снижать постепенно) и назначение дезинтоксика-ционной, симптоматической терапии. Прогноз, как правило, благоприятный.

Явления бромизма при непереносимости брома могут наблюдаться при приеме бромизовала.

Барбитураты, золпидем и флунитразе-пам иногда вызывают аллергические кожные реакции.

У новорожденных, матери которых принимали барбитураты, зарегистрировано увеличение частоты новообразований; кроме того, прием этих препаратов во время беременности ведет к угнетению дыхания плода. Поскольку снотворные проникают в молоко кормящих матерей, то они могут вызвать нежелательные изменения в состоянии ребенка.

Противопоказания

Снотворные препараты противопоказаны при повышенной чувствительности к ним и их компонентам (или к какому-либо препарату той же химической группы).

Снотворные препараты с длительностью действия более 6 ч, вызывающие постсом-нические нарушения, не следует назначать пациентам, чья деятельность требует быстрой и адекватной реакции (например, водителям транспорта, диспетчерам).

При миастении противопоказаны все снотворные средства, особенно с миоре-лаксирующим действием: барбитураты и такие производные бензодиазепина, как лоразепам, мидазолам, нитразепам.

Абсолютным противопоказанием для применения барбитуратов служит порфирия.

Тяжелые заболевания печени и почек также служат противопоказанием для применения многих снотворных средств, в частности барбитуратов и золпидема. При этом необходимо помнить об особой опасности применения препаратов с длительным действием при почечной недостаточности (они выводятся в неизмененном виде почками) и с коротким - при печеночной недостаточности (мета-болизируются главным образом в печени).

При дыхательных нарушениях особенно опасно применение нитразепама, барбитуратов и золпидема. С осторожностью можно применять зопиклон.

Вследствие опасности уменьшения диуреза при сердечной недостаточности нежелательно назначение барбитуратов, а также мидазолама (так как он оказывает некоторое депрессорное действие на сердечно-сосудистую систему). При артериальной гипотензии нежелательно применение барбитуратов в больших дозах (обладают гипотензивным действием). Кроме того, во избежание опасности токсического воздействия на кровь барбитураты противопоказаны при инфекции и гипертермии. Барбитураты не следует назначать и пожилым пациентам, так как при применении этих препаратов даже в небольших дозах в пожилом возрасте возможно развитие психотических нарушений, беспокойства, возбуждения и нарушения сознания. Применение барбитуратов противопоказано также при синдроме гиперактивности у детей.

При склонности к задержке мочеиспускания, аденоме предстательной железы и глаукоме не рекомендуют применение препаратов с холинолитическим действием, в частности доксиламина.

Соматически ослабленным больным, при органическом поражении мозга и тяжелой депрессии противопоказано назначение мидазолама.

При склонности к наркомании или зависимости пациента от алкоголя не следует назначать снотворные, особенно барбитураты, бензодиазепины, метаквалон^{♠ ♠} и другие снотворные, к которым чаще развивается пристрастие.

Во избежание тератогенного эффекта при беременности, особенно в I триместр, противопоказано применение производных бензодиазепина, барбитуратов, доксиламина, золпидема и зопиклона,

в меньшей степени других снотворных. Прием снотворных средств, особенно барбитуратов, в более поздние сроки беременности может привести к угнетению дыхания плода. Кроме того, не показано использование всех снотворных средств в период лактации.

Предостережения

Снотворные препараты, особенно с пролонгированным действием, не следует принимать водителям транспорта и пациентам, работа которых сопряжена со срочным принятием ответственных решений.

Взаимодействие

Барбитураты индуцируют ферменты печени, что ведет к ускоренному метаболизму некоторых ЛС, применяемых одновременно, в частности, антикоагулянтов, трициклических антидепрессантов, сульфаниламидов, гипогликемических препаратов, глюкокортикоидов и контрацептивов для приема внутрь. В результате обычная терапевтическая доза этих препаратов нередко становится недостаточной. Если при этом дозу препарата повышают, то отмена барбитуратов может сопровождаться клиническими признаками передозировки сопутствующих им ЛС.

Все снотворные средства усиливают действие психотропных препаратов с се-дативным эффектом, анальгетиков, а также алкоголя. Одновременное применение снотворных и алкоголя не рекомендовано из-за опасности развития иногда трудно предсказуемых, индивидуальных реакций. Флунитразепам несовместим с ингибиторами моноаминоксидазы.

Литература

кой клинике. - М.: МЕДпресс-информ, 2003. - 416 с.

Под ред. А.Г. Чучалина, Ю.Б. Белоусова, Р.У. Хабриева, Л.Е. Зиганшиной. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 768 с.

Указатель описаний ЛС

Бромиды

Бромкамфора

Калия бромид

Натрия бромид

Препараты магния

Магния сульфат

ЛС растительного происхождения

Комбинированные ЛС, включающие растительные и синтетические вещества

Препараты других фармакологических групп

Амитриптилин

Бромазепам^{♠ ♠}

Дифенгидрамин

Пипофезин

Прометазин

Фенобарбитал

Тразодон

В эту группу препаратов отнесены средства, обладающие основным свойством оказывать успокаивающее или седативное действие (от лат. sedativa - успокаивать). Сюда входят препараты разного химического состава, в том числе известные с давних пор лекарственные средства (ЛС) растительного происхождения и синтезированные позже химические средства, а также рационально подобранные комбинированные препараты, включающие растительные или синтезированные седативные средства.

Люди издавна пользуются многими седативными средствами, особенно растительного происхождения. Основанием к их применению с лечебной целью служил опыт, накопленный многими поколениями. В дальнейшем было установлено, что лечебное действие лекарственных растений обусловлено содержанием различных биологически активных веществ, в частности алкалоидов, гликозидов, эфирных масел, кислот и витаминов, влияющих на состояние нервной системы и нормализующих вегетативные функции. Например, корни и корневища валерианы лекарственной содержат:

■ эфирное масло;

■ изовалериановую кислоту;

■ бромилизовалерианат;

■ борнеол;

■ борнеоловые эфиры муравьиной, масляной и уксусной кислот;

■ цинены;

■ сосквитерпены;

■ спирты;

■ алкалоиды (валерин, хотинин);

■ гликозидные соединения (валерозиды);

■ валепатриаты;

■ дубильные вещества;

■ смолы;

■ некоторые кетоны;

■ крахмал;

■ органические кислоты (в частности, пальмитиновую, стеариновую, уксусную, муравьиную, яблочную).

Как принято считать, терапевтическое действие присуще всему комплексу веществ, содержащихся в препаратах валерианы лекарственной. Помимо корней и корневищ валерианы лекарственной, в качестве седативных средств используют препараты цветков и плодов боярышника, травы душицы обыкновенной, травы мелиссы лекарственной, листьев мяты перечной, травы страстоцвета мясо-красного (пассифлоры), травы, корневищ и корней пиона уклоняющегося, травы пустырника, корневищ с корнями синюхи голубой, соплодий хмеля обыкновенного и многих других.

Препараты брома и магния также с давних пор применяют в качестве седативных средств. Кроме того, бромиды оказывают некоторое противосудорожное действие, а сульфат магния является вазодилатато-ром и способствует снижению артериального и внутричерепного давления.

Фармакологическая промышленность выпускает также комбинированные препараты, включающие, наряду со средствами растительного происхождения, синтетические вещества, обладающие седативным эффектом, такие как натрия бромид, этилбромизовалерианат (табл. 3.1). Седативный эффект могут оказывать препараты различных химических групп: амитриптилин, пипофе-зин, тразодон (см. «Антидепрессанты»), бромазепам^{♠ ♠} (см. «Транквилизаторы»),

прометазин (см. «Нейролептики»), фенобарбитал (см. «Противосудорожные ЛС»). Некоторые из них включены в состав комбинированных седативных препаратов, другие назначают изолированно.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Как правило, седативные препараты обладают мягким успокаивающим антиневротическим действием. Они снижают психоэмоциональное напряжение, повышенную чувствительность к внешним раздражителям и уменьшают выраженность связанных с этим проявлений вегетативной дисфункции и нарушений сна. При этом седативные средства, усиливая тормозные или понижая возбудительные процессы, регулируют функции центральной нервной системы (ЦНС),

Таблица 3.1. Состав некоторых комбинированных седативных лекарственных средств

<table border="1" cellspacing="1" cellpadding="5"> <tr><td align="center"> <p>*Состав* </p> </td><td align="center"> <p>*Персен* </p> </td><td align="center"> <p>*Сбор* </p> <p>*успокоительный* </p> </td><td align="center"> <p>*Валокордин* </p> </td><td align="center"> <p>*Валокормид* </p> </td><td align="center"> <p>*Валосердин* </p> </td><td align="center"> <p>*Капли* </p> <p>*Зеленина* </p> </td><td align="center"> <p>*Корвалол,* </p> <p>*корвалдин* </p> </td><td align="center"> <p>*Валидол* </p> </td></tr><tr><td> <p>Валерианы лекарственной</p> <p>корневища с</p> <p>корнями</p> </td><td> <p></p> </td><td> <p></p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p></p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p></p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr><tr><td> <p>Мяты перечной</p> <p>листья</p> </td><td> <p></p> </td><td> <p></p> </td><td> <p></p> </td><td> </td><td> <p></p> </td><td> </td><td> <p></p> </td><td> <p>-</p> </td></tr><tr><td> <p>Мелиссы лекарственной</p> <p>трава</p> </td><td> <p></p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr><tr><td> <p>Хмеля соплодия</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p></p> </td><td> <p></p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr><tr><td> <p>Вахты трехлистной</p> <p>листья</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p></p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr><tr><td> <p>Ландыша травы</p> <p>настойка</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p></p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p></p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr><tr><td> <p>Белладонны</p> <p>настойка</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p></p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p></p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr><tr><td> <p>Душицы обыкновенной трава</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p></p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr><tr><td> <p>Натрия бромид</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p></p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr><tr><td> <p>Этилбромизовалерианат</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p></p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p></p> </td><td> <p>-</p> </td></tr><tr><td> <p>Фенобарбитал</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p></p> </td><td> </td><td> <p></p> </td><td> </td><td> <p></p> </td><td> <p>-</p> </td></tr><tr><td> <p>Рацементол-</p> <p>или левоментол</p> </td><td> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p></p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p></p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p></p> </td></tr><tr><td> <p>Левоментола</p> <p>раствор в ментил</p> <p>изовалерате</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p></p> </td></tr> </table>а также внутренних органов и могут в какой-то степени повышать эффективность действия анальгетиков и снотворных препаратов. Нормализуя эмоциональную и вегетативную сферы, седативные растительные средства благотворно воздействуют на когнитивные функции, а также на состояние сердечно-сосудистой, пищеварительной и других систем организма. Некоторые седативные препараты снижают уровень эпилептической активности, а препараты брома были первыми ЛС, применяемыми для лечения эпилепсии. Седативные лекарственные препараты не обладают снотворным действием, однако могут содействовать наступлению естественного сна, способствовать его углублению и большей продолжительности.

Фармакокинетика

Фармакокинетика многих растительных седативных препаратов не изучена.

Как известно, между препаратами бро-мистоводородной кислоты (натрия бромидом и калия бромидом) практически нет значимых различий. При приеме внутрь они быстро всасываются в пищеварительном тракте и выводятся преимущественно с мочой, при этом скорость их накопления в плазме крови и выведения обратно пропорциональна содержанию в ней натрия хлорида. Назначение даже терапевтических доз препаратов брома пациентам, долго выдерживавшим гипохлоридную диету, а также пациентам с многократной рвотой или диареей может привести к клиническим проявлениям передозировки препаратами брома (синдрому «бромизма»). Накоплению брома в организме способствует его более медленное выделение по сравнению с хлором. Период полувыведения бромидов достигает 4 нед. В связи с этим рекомендуемые дозы солей бромистоводородной кислоты не превышают 1,5-2 г в сутки, при этом вследствие тенденции к кумуляции брома курс лечения бромидами не превышает 2-3 нед.

Поскольку сульфат магния, как известно, очень медленно всасывается в пищеварительном тракте (исключениями служат случаи с повреждением слизистой оболочки желудка или кишечника и/или нарушением их проходимости), то препарат обычно вводят парентерально. По данным Г. Панаитеску и Э. Попеску, продолжительность действия сульфата магния после внутривенного введения составляет 30 мин, а после внутримышечного введения - 60-90 мин. В случаях выраженных побочных явлений, возникающих обычно при внутривенном введении препарата, в качестве антидота применяют препараты кальция (кальция хлорид или кальция глюконат), вводимые также внутривенно.

Место в терапии

Седативные средства эффективны прежде всего при умеренных невротических расстройствах. Эти препараты назначают при психоэмоциональном напряжении, вегетативной дисфункции, нарушениях сна, а также в качестве фоновой терапии при болевых синдромах, обычно сопровождающихся невротическими и вегетативными реакциями. При этом их можно сочетать с анальгетиками, транквилизаторами, снотворными, гипотензивными и другими ЛС. В большинстве случаев все они, кроме бромидов, хорошо переносятся, не вызывают значительных побочных явлений, и их широко применяют в качестве основных или вспомогательных фармакологических препаратов как в неврологии, так и при лечении многих соматических заболеваний, при которых нередко возникает необходимость нормализации эмоциональной сферы и вегетативного баланса.

Выбор седативных препаратов определяется некоторыми особенностями их действия. Так, при соматоформных (соматизированных, психовегетативных, психофизиологических) нарушениях функции сердечно-сосудистой системы, функциональных болях в области сердца показано применение препаратов цветков и плодов боярышника, травы пустырника, корней и корневищ валерианы лекарственной (можно валерианы лекарственной корневищ с корнями настойка + ландыша травы настойка), травы,

корневищ и корней пиона уклоняющегося, бромкамфоры, комбинированных препаратов, бромидов.

При усиленном и учащенном сердцебиении (тахикардии) показаны препараты корней и корневищ валерианы лекарственной, травы пустырника, цветков и плодов боярышника.

При невротических синдромах в сочетании с функциональными расстройствами сердечно-сосудистой системы целесообразно применение препаратов цветков и плодов боярышника, корней и корневищ валерианы лекарственной, травы пустырника, бромкамфоры.

При артериальной гипертензии показаны препараты травы пустырника, корней и корневищ валерианы лекарственной, листьев мяты перечной, цветков и плодов боярышника, магния сульфат, комбинированные седативные микстуры.

При хронической недостаточности мозгового кровообращения также рекомендуют сочетание боярышника цветков экстракт + валерианы лекарственной корневищ с корнями экстракт.

При сосудистой головной боли целесообразны препараты корней и корневищ валерианы лекарственной, цветков и плодов боярышника, травы страстоцвета мясо-красного, травы, корневищ и корней пиона уклоняющегося, парентеральное введение раствора магния сульфата.

При мигрени во время приступа можно применять наружно на область висков 2,5% спиртовой раствор алталекса^{♠ ♠} , в состав которого входят эфирные масла мелиссы и мяты перечной.

Больным с посттравматической энцефалопатией рекомендуют магния сульфат.

При нарушениях сна вследствие невротических расстройств показаны препараты корней и корневищ валерианы лекарственной, травы пустырника, травы страстоцвета мясо-красного, травы, корневищ и корней пиона уклоняющегося, травы душицы обыкновенной, корневищ с корнями синюхи голубой, подушки из свежих шишек хмеля и содержащие хмель препараты, седативные микстуры, капли, сборы успокоительные и бромсо-держащие средства.

При нарушениях сна у пациентов с острыми инфекционными заболеваниями эти же препараты целесообразно включать в комплекс лечебных мероприятий.

При эпилепсии и других пароксиз-мальных состояниях, а также при гипер-кинезах нередко применяют препараты корней и корневищ валерианы лекарственной, травы, корневищ и корней пиона уклоняющегося, травы пустырника и комбинированные средства, содержащие седативные компоненты, иногда магния сульфат, бромиды. Помимо этого, при гиперкинезах целесообразно использование препаратов травы страстоцвета мясо-красного.

При повышении тонуса поперечнополосатых мышц по спастическому типу и признаках повышенной нервно-мышечной возбудимости (мышечные спазмы, в частности, крампи, судорожные состояния, тетания) показано парентеральное введение препаратов сульфата магния.

Детям при невротических нарушениях обычно назначают настой корней и корневищ валерианы лекарственной, травы пустырника, листьев мяты перечной, травы душицы обыкновенной в малых дозах.

Переносимость и побочные эффекты

Все седативные средства, за исключением бромидов и сульфата магния, обычно хорошо переносятся. К их большим достоинствам принадлежит минимальная выраженность побочных эффектов, а при отсутствии гиперчувствительности к седативным препаратам и их правильном дозировании негативные эффекты при их применении могут вообще отсутствовать.

В случаях передозировки седативных ЛС или повышенной чувствительности к ним у пациентов могут наблюдаться мышечная слабость, снижение концентрации внимания и сонливость. Это необходимо учитывать при назначении седативных препаратов водителям транспорта и другим пациентам, чья профессия требует повышенного внимания.

При применении травы пустырника, листьев мяты перечной, цветков и плодов боярышника может снижаться артериальное давление.

Препараты корней и корневищ валерианы лекарственной, наряду с седативным, оказывают умеренное транквилизирующее действие, усиливают функцию желез пищеварительного тракта, обладают желчегонным и спазмолитическим действием. При их длительном применении и передозировке возможны сонливость, чувство подавленности, снижение трудоспособности, быстро исчезающие при уменьшении дозы препарата или его отмене.

В случаях передозировки хмеля возможна сонливость, наступающая в дневные часы, и легкое головокружение, которые проходят при снижении дозы препарата.

При лечении препаратами, содержащими вещества с холинолитическими свойствами (белладонна), возможно возникновение соответствующих побочных эффектов: расширение зрачков, нарушение аккомодации, обострение проявлений глаукомы, развитие тахикардии, сухость слизистых оболочек; у больных с аденомой предстательной железы - нарастание затруднений при мочеиспускании.

Диспепсические нарушения иногда наблюдаются при приеме больших доз травы пустырника, очень редко других седа-тивных трав. В таких случаях необходимо уменьшение дозы ЛС или его замена другими седативными средствами.

При длительном приеме седативных ЛС, содержащих фенобарбитал, иногда возникает лекарственная зависимость.

Надо иметь в виду, что из седативных средств наиболее токсичны бромиды. Интоксикация ими («бромизм») возможна при длительном лечении бромсодер-жащими препаратами или в случаях применения высоких доз брома, особенно в периоды чрезмерного ограничения потребления с пищей хлорида натрия и пониженного диуреза. При «бромизме» характерны:

■ общая мышечная слабость;

■ тремор губ, языка, пальцев рук;

■ элементы атаксии;

■ гиперсекреция слизистых желез носа, носоглотки, трахеи;

■ конъюнктивит;

■ повышенное слезотечение;

■ повышенное слюноотделение;

■ боли в эпигастрии;

■ тошнота, рвота;

■ запоры;

■ иногда запах изо рта (следствие выделения бромидов со слюной);

■ кожная сыпь акнеформного или нодоз-ного типа;

■ вульгарные угри, пустулы;

■ притупление эмоций, повышенная сонливость.

При значительной интоксикации бромом могут возникать выраженные расстройства функций ЦНС: снижение памяти, концентрации внимания, расстройства ориентации; возможно повышение внутричерепного давления, а также отек дисков зрительных нервов. Редко признаки «бромизма» могут возникать при передозировке бромсодержащих комбинированных лекарственных средств.

Сульфат магния, вводимый парентерально, обладает седативным, сосудорасширяющим и гипотензивным эффектом, при передозировке он может вызывать чрезмерное снижение артериального давления, угнетение дыхания и сознания, снижение мышечного тонуса, чаще наблюдаемые при внутривенном введении препарата. При внутримышечном введении раствора сульфата магния в месте инъекции возможно образование инфильтратов.

Противопоказания

В связи с хорошей переносимостью для большинства растительных седа-тивных препаратов нет абсолютных противопоказаний, кроме повышенной чувствительности к ним и к составляющим их компонентам (или к какому-либо препарату той же химической группы). Тем не менее препараты травы страстоцвета мясо-красного противопоказаны при стенокардии, инфаркте миокарда и атеросклерозе церебральных сосудов.

ЛС, включающие препараты белладонны или другие холинолитики, не следует назначать при наличии у пациента тахикардии, глаукомы (особенно узкоугольной), аденомы предстательной железы или атонии мочевого пузыря.

При выраженной артериальной гипо-тензии нежелательны препараты травы пустырника, листьев мяты перечной, цветков и плодов боярышника, а также сульфат магния.

При брадикардии нежелательны препараты травы пустырника.

При порфирии противопоказано применение препаратов, содержащих фенобарбитал. Большинство седативных препаратов нежелательно при миастении в связи с дополнительным снижением мышечного тонуса. Сульфат магния при миастении противопоказан.

Водителям транспорта, авиадиспетчерам и другим людям, чьи профессии требуют повышенного внимания и быстрой реакции, не следует назначать препараты с выраженным седативным эффектом.

необходима готовность к срочному внутривенному введению препаратов кальция.

Взаимодействие

Седативные средства могут усиливать действие снотворных препаратов, транквилизаторов и анальгетиков.

Магния сульфат, препараты цветков и плодов боярышника, успокоительные сборы и некоторые другие седативные средства могут несколько усиливать действие гипотензивных препаратов.

Магния сульфат и бромиды повышают эффективность противосудорожных ЛС.

В случаях недостатка хлоридов в организме, возникшего по разным причинам, лечение препаратами брома, даже в терапевтических дозах, ведет к быстрой кумуляции бромидов и развитию клинических проявлений «бромизма». Повышенное содержание хлоридов в пище снижает эффективность бромсодержащих фармакологических препаратов.

Предостережения

Литература

При беременности, лактации противопоказаны препараты травы душицы обыкновенной, валерианы лекарственной корневища с корнями + вахты трехлистной листья + мяты перечной листья + хмеля соплодия (сбор успокоительный: усиливают тонус мускулатуры матки), а также седативные капли и микстуры. Людям, находящимся на гипохлоридной диете, а также больным с многократной рвотой применение бромидов нежелательно в связи с опасностью развития «бромизма».

При внутривенном введении магния сульфата надо соблюдать осторожность. В случае возникновения осложнений, прежде всего нарушений дыхания,

Указатель описаний ЛС

Производные бензодиазепина

Алпразолам

Бромазепам^{♠ ♠}

Гидразинокарбонилметилбром-

фенилдигидробенздиазепин

Диазепам

Клобазам^{♠ ♠}

Клоназепам

Клоразепат дикалия^{♠ ♠}

Лоразепам

Медазепам

Оксазепам

Празепам^{♠ ♠}

Темазепам^{♠ ♠}

Тофизопам

Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин

Хлордиазепоксид

Эстазолам^{♠ ♠}

Производные пропандиола

Мепробамат

Препараты разных химических групп

Бенактизин

Бензоклидин

Буспирон

Гидроксизин

Тетраметилтетраазабициклооктандион

Триметозин^{♠ ♠}

Аминофенилмасляная кислота

Транквилизаторы (от лат. tranquillo, или франц. tranquilliser - успокаивать), или анксиолитики (от лат. anxius - тревожный, охваченный страхом и lysis - растворение), или атарактики (от греч. ataraxia - невозмутимость, спокойствие) - особая группа психотропных средств, которые уменьшают или устраняют страх, тревогу, беспокойство, раздражительность, эмоциональную напряженность, выраженность эмоциональной насыщенности переживаний. Как неврологи, так и психиатры постоянно применяют препараты этой группы при лечении различных вариантов невротического синдрома, психастении, ипохондрии, депрессии, вегетативной дисфункции, легких и умеренных проявлений диссомнии. Кроме того, терапевты и врачи других специальностей широко используют транквилизаторы наряду с седативными средствами и антидепрессантами для нормализации эмоциональной сферы, вегетативных функций, что нередко необходимо при лечении больных разного профиля.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Признано, что в основе механизмов действия транквилизаторов лежит их влияние на бензодиазепиновые рецепторы, обнаруженные в мозге в 1978 г. Эти рецепторы особенно широко представлены в лимбической системе, ретикулярной формации, вестибулярном аппарате и спинном мозге. В настоящее время известно несколько вариантов бензодиазепиновых рецепторов, при этом взаимодействие с ними отдельных транквилизаторов сопровождается определенной спецификой возникающих реакций. Наиболее изучена функция бензодиазепиновых рецепторов подтипов ω-1, ω-2. Препараты, способные связываться с ω-1-бензодиазепиновыми рецепторами, обладают значительным снотворным эффектом.

Открытие бензодиазепиновых рецепторов позволило предположить существование анксиолитической (антиневротической) системы и начать интенсивный поиск селективных носителей регулирующей информации - лигандов, а также медиаторов, связывающихся с определенными бензодиазепиновыми рецепторами. Результатом таких исследований стала реализация надежд на открытие новых, эффективных транквилизаторов и других психотропных ЛС, способствующих лечению неврозов, психических и психосоматических расстройств.

Взаимодействие транквилизаторов с бензодиазепиновыми рецепторами приводит к увеличению активности тесно связанных с ними ГАМК-ергических систем и регуляции функций адренергических и холинергических структур, а также к снижению активности адреналина и других катехоламинов, играющих важную роль в формировании стрессовых реакций и развитии пароксизмальных состояний.

Наиболее существенный результат применения транквилизаторов - их влияние на рецепторные структуры базальных ядер, а также гипоталамо-гипофизарного и лимбико-ретикулярного комплексов головного мозга, обеспечивающих формирование и реализацию эмоций, вегетативных и нейроэндокринных функций, их интеграцию и реализацию.

Противотревожное (анксиолитическое) действие, в той или иной мере свойственное всем транквилизаторам, служит их основным признаком. Оно определяется их способностью снимать психоэмоциональное напряжение в таких проявлениях, как внутреннее беспокойство, тревога или страх и в какой-то степени подавлять действия, соответствующие этим эмоциональным реакциям. По выраженности противотревожного действия некоторые транквилизаторы можно представить в такой последовательности: бромдиги-дрохлорфенилбензодиазепин (феназе-пам) > диазепам > хлордиазепоксид > темазепам^{♠ ♠} > оксазепам > клоназепам. Выраженным анксиолитическим действием обладают алпразолам, лоразепам, клобазам^{♠ ♠} ; несколько слабее оно у ги-дроксизина, бромазепама^{♠ ♠} , клоразепата дикалия^{♠ ♠} , тофизопама, тетраметилте-траазабициклооктандиона (мебикара), празепама^{♠ ♠} , еще меньшим анксиолити-ческим свойством обладают бензоклидин, бенактизин, медазепам, мепробамат, три-метозин^{♠ ♠} , аминофенилмасляная кислота (фенибут).

Выраженность противотревожного действия большинства транквилизаторов коррелирует со степенью седативно-го эффекта. Все транквилизаторы, кроме препаратов со стимулирующим действием, уменьшая психоэмоциональное напря-

жение, способствуют нормализации сна, в связи с чем уменьшают, а иногда и снимают потребность в применении снотворных препаратов. Кроме того, некоторые транквилизаторы (бромдигидрохлорфе-нилбензодиазепин - феназепам, клора-зепат дикалия^{♠ ♠} , лоразепам, темазепам^{♠ ♠} ), применяемые в достаточной дозе, обладают значительным гипногенным действием, поэтому их зачастую рассматривают в группе снотворных средств. Особенно выражен снотворный эффект следующих бензодиазепинов (препараты расположены в порядке убывания выраженности снотворного эффекта): темазепам^{♠ ♠} > бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (феназепам) > диазепам > хлордиазепок-сид > клоназепам > оксазепам.

Значительное седативное (гипноседа-тивное) действие оказывают бенактизин, бромазепам^{♠ ♠} , гидроксизин, гиндарин^{♠ ♠} , клобазам^{♠ ♠} , лоразепам, мепробамат, ами-нофенилмасляная кислота (фенибут), эстазолам^{♠ ♠} . К этой группе можно отнести и производные бензодиазепина, принадлежащие к снотворным средствам (такие как нитразепам, флунитразепам). Транквилизаторы с менее выраженным седативным действием включают бензо-клидин, оксазепам, клоразепат дикалия^{♠ ♠} . Все транквилизаторы потенцируют угнетающее влияние на ЦНС других ЛС с наркотическим и седативным эффектом.

Препараты рассматриваемой группы, оказывающие успокаивающее действие, иногда в сочетании с легким стимулирующим эффектом, включают в группу «дневных» транквилизаторов. К ним относят тетраметилтетраазабициклооктан-дион (мебикар), медазепам, триметозин^{♠ ♠} , тофизопам, а также не вызывающий стимуляции гидразинокарбонилметилбром-фенилдигидробенздиазепин (гидазепам).

Умеренным антидепрессивным действием обладают бензоклидин, тофи-зопам, в меньшей степени тетраметил-тетраазабициклооктандион (мебикар) и медазепам.

Анксиолитическому действию весьма распространенного транквилизатора диазепама сопутствует дополнительный эффект, направление которого зависит от дозы препарата. Если доза варьирует в пределах 2-15 мг/сут, то препарат обычно оказывает некоторое стимулирующее действие, а в дозе более 15 мг/сут преобладает седативный эффект.

Наряду с психотропным действием, дополнительные эффекты многих транквилизаторов имеют самостоятельное значение и придают своеобразие спектру их терапевтических возможностей.

Так, многие транквилизаторы вызывают миорелаксацию. При этом миоре-лаксирующий эффект в значительной степени связан с их тормозным влиянием на супраспинальную регуляцию полиси-наптических спинальных рефлексов. Он сочетается с уменьшением психогенно обусловленного мышечного напряжения, обычно коррелирующим с выраженностью седативного эффекта. Наиболее значительным миорелаксирующим действием обладают диазепам и далее в порядке убывания: хлордиазепоксид > клоназепам

> темазепам^{♠ ♠} > оксазепам > клобазам^{♠ ♠}

> бромазепам^{♠ ♠} .

Некоторые транквилизаторы оказывают антипароксизмальное, в частности, противосудорожное действие. Оно наиболее существенно при парентеральном применении диазепама, а также у клона-зепама. Подобное действие темазепама^{♠ ♠} , хлордиазепоксида, клобазама^{♠ ♠} выражено в меньшей степени.

К важным свойствам транквилизаторов принадлежит их вегетотропное действие. Его основу составляет прежде всего ве-гетостабилизирующий эффект, обусловленный, в частности, подавлением невротических проявлений, провоцирующих дисфункцию вегетативной нервной системы. Кроме того, многие транквилизаторы (такие как диазепам, хлордиазепоксид) обладают собственными вегетотропными свойствами. Наибольшее вегетостабили-зирующее действие при различных со-матоформных (психофизиологических, психовегетативных) нарушениях оказывают алпразолам, диазепам, тофизопам, клобазам^{♠ ♠} , гидроксизин, бромдигидро-хлорфенилбензодиазепин (феназепам), празепам^{♠ ♠} , медазепам, аминофенилмас-ляная кислота (фенибут).

На вегетативные и вегетативно-сосудистые расстройства преимущественно симпатоадреналовой направленности благоприятно действуют почти все транквилизаторы, что можно объяснить мягким симпатолитическим действием, присущим, наряду с анксиолитическим эффектом, всем препаратам этой группы (кроме тофизопама).

Умеренное снижение артериального давления (АД), особенно при артериальной гипертензии, вызывают бензоклидин, гин-дарин^{♠ ♠} , при парентеральном введении - диазепам и хлордиазепоксид, в меньшей степени тетраметилтетраазабициклоок-тандион (мебикар). Некоторые транквилизаторы обладают также антиаритмическим действием, наиболее выраженным у диа-зепама, тофизопама и хлордиазепоксида. Эти же препараты, особенно тофизопам, оказывают некоторое коронарорасширя-ющее действие, уменьшают потребность миокарда в кислороде и улучшают сократительную способность сердца. Тофизо-пам и бензоклидин благоприятно влияют на мозговое кровообращение, что делает целесообразным их применение при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца и цереброваскулярной недостаточностью.

Некоторые производные бензодиазе-пина, прежде всего диазепам и хлордиа-зепоксид, обладают антигипоксическим действием. При психогенных нарушениях дыхания, в частности при эмоциогенной гипервентиляции, определенный нормализующий эффект обеспечивают оксазе-пам, хлордиазепоксид и триметозин^{♠ ♠} .

При вегетативном дисбалансе с преобладанием парасимпатических реакций, ведущих к изменению функций ЖКТ и мочеполовой системы, применимы транквилизаторы со значительным холи-нолитическим и спазмолитическим действием, способствующие нормализации вегетативного баланса. Наиболее выражено вегетостабилизирующее действие бенактизина, гидроксизина, в меньшей степени клобазама^{♠ ♠} , лоразепама, меда-зепама, диазепама, тофизопама.

Определенной общностью патофизиологических механизмов в развитии различных вегетативных пароксизмов можно объяснить возможность их подавления путем применения ЛС, влияющих как на симпатические, так и на парасимпатические отделы вегетативной системы. При этом наиболее эффективно парентеральное введение диазепама.

Некоторым антигиперкинетическим действием обладают такие транквилизаторы, как аминофенилмасляная кислота (фенибут), бромдигидрохлорфенилбензо-диазепин (феназепам), диазепам.

Практически значима способность многих транквилизаторов повышать порог болевой чувствительности. Это действие, особенно выраженное у бромдигидрохлор-фенилбензодиазепина (феназепама), диа-зепама, тетраметилтетраазабициклоок-тандиона (мебикара) и тофизопама, делает целесообразным их применение в сочетании с анальгетиками при различных болевых синдромах умеренной выраженности.

Бенактизин может оказывать противо-кашлевое действие. Противорвотным, антигистаминным, противозудным свойствами обладает гидрозиксин.

В настоящее время многие препараты, обладающие транквилизирующим действием, не зарегистрированы в России (клобазам^{♠ ♠} , клоразепат дикалия^{♠ ♠} , празепам^{♠ ♠} , эстазолам^{♠ ♠} , гиндарин^{♠ ♠} , триметозин^{♠ ♠} ).

Фармакокинетика

Все транквилизаторы в той или иной степени принадлежат к липофильным соединениям и практически полностью всасываются при приеме внутрь. Особенно высокой степенью липофильности обладают некоторые транквилизаторы из группы бензодиазепинов, например диазепам. Различия в скорости всасывания препаратов в кишечнике обусловливает то, что время достижения их максимальной концентрации в плазме крови варьирует в пределах 0,5-8 ч. При внутримышечном введении транквилизаторы, за исключением лоразепама, всасываются медленнее, чем при приеме внутрь, и при этом не возникает высоких пиков концентрации препарата в плазме крови.

С кровотоком транквилизаторы проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в ткань мозга, при этом уровень накопления препарата в крови и спинномозговой жидкости вскоре практически выравнивается. У беременных транквилизаторы могут проникать через плацентарный барьер, а у кормящих матерей попадают в грудное молоко, где концентрация препаратов составляет приблизительно 10% их содержания в плазме крови кормящей матери.

Метаболизируются бензодиазепины главным образом ферментами печени; только клоразепат дикалия^{♠ ♠} и празе-пам^{♠ ♠} подвергаются метаболизму в основном в тонкой кишке.

Экскреция большинства транквилизаторов происходит через почки в виде неактивных продуктов метаболизма. В неизмененном виде выделяется лишь около 1% препарата.

Период полувыведения из плазмы крови некоторых транквилизаторов-бензодиа-зепинов отражен в табл. 4.1.

Таблица 4.1. Период полувыведения некоторых транквилизаторов-бензодиазепинов из плазмы крови

Место в терапии

Круг показаний к применению транквилизаторов в клинической медицине чрезвычайно широк. Они служат основным средством лечения заболеваний, в патогенезе которых ведущее или значительное

<table border="1" cellspacing="1" cellpadding="5"> <tr><td> <p>*Наименование* </p> <p>*транквилизатора (МНН)* </p> </td><td align="center"> <p>*Время полувыведения* </p> <p>*из плазмы крови, ч* </p> </td></tr><tr><td> <p>Алпразолам</p> </td><td> <p>16</p> </td></tr><tr><td> <p>Бромазепам^{♠ ♠} </p> </td><td> <p>12</p> </td></tr><tr><td> <p>Диазепам</p> </td><td> <p>2-90 (в среднем - 42)</p> </td></tr><tr><td> <p>Клоразепатдикалия^{♠ ♠} </p> </td><td> <p>>73</p> </td></tr><tr><td> <p>Лоразепам</p> </td><td> <p>8-25</p> </td></tr><tr><td> <p>Оксазепам</p> </td><td> <p>6-28</p> </td></tr><tr><td> <p>Темазепам^{♠ ♠} </p> </td><td> <p>13</p> </td></tr><tr><td> <p>Медазепам</p> </td><td> <p>>73</p> </td></tr><tr><td> <p>Празепам^{♠ ♠} </p> </td><td> <p>>73</p> </td></tr><tr><td> <p>Хлордиазепоксид</p> </td><td> <p>30</p> </td></tr> </table>место занимает чрезмерное психоэмоциональное напряжение, а также проявления тревоги, страха, возбуждения, представляющие основную мишень для препаратов этой группы. Таким образом, транквилизаторы показаны прежде всего при неврозах, а также при неврозоподобных состояниях, возникающих вследствие соматических заболеваний и интоксикаций. Кроме того, показанием к лечению транквилизаторами могут быть невротическое и психопатическое развитие личности, психопатии, дистимии, сома-тоформные (соматизированные, психовегетативные) нарушения. Наряду с седа-тивными препаратами, транквилизаторы нередко используют терапевты и врачи других специальностей с целью нормализации психоэмоционального состояния пациентов.

Необходимо отметить следующие обстоятельства. Во-первых, при назначении любых психотропных препаратов, в частности транквилизаторов, врач должен убедиться в существовании у пациента показаний к их применению. Показанием к применению транквилизаторов служат главным образом чрезмерные, неадекватные эмоции и вегетативные нарушения. При этом надо учитывать, что, оберегая пациента от эмоциональных реакций, можно лишить его возможности адекватно реагировать на жизненные проблемы и решать их, таким образом, усугубить возникающие у него сложности социального характера, способствовать развитию его зависимости от транквилизаторов и других психотропных препаратов.

Во-вторых, врачу нужно иметь в виду, что с помощью транквилизаторов, как правило, удается только смягчить реакции больного на конфликтную ситуацию, а не избавить его от самого конфликта. В основном такое лечение носит симптоматический характер и не решает проблем, лежащих в основе стрессовых ситуаций, негативно влияющих на состояние больного. В связи с этим лечение транквилизаторами надо сочетать с психотерапевтическими методами, а нередко и с мерами, направленными на улучшение социального положения больного.

Выбор транквилизатора зависит, прежде всего, от характера и тяжести психоэмоциональных и других нарушений, ради коррекции которых его применяют. Лечение транквилизаторами, как правило, следует сочетать с общеукрепляющими мероприятиями, суггестией, физиотерапией и оптимизацией режима работы и отдыха.

При тяжелых невротических расстройствах, сопровождаемых выраженной тревогой, фобиями и расстройством вегетативной регуляции, показаны бром-дигидрохлорфенилбензодиазепин (фе-назепам), лоразепам, клобазам^{♠ ♠} , иногда целесообразно парентеральное введение диазепама или хлордиазепоксида в дозах, превышающих средние терапевтические, а иногда и приближающихся к максимальным. При умеренно выраженных невротических расстройствах разумно применение тех же препаратов внутрь в меньших дозах или гидроксизина и те-траметилтетраазабициклооктандиона (мебикара). В легких случаях невротических расстройств нередко достаточно оксазепама, триметозина^{♠ ♠} , медазепама, бензоклидина, тофизопама, аминофенил-масляной кислоты (фенибута) в средних терапевтических дозах.

При преобладании в клинической картине тревожности и раздражительности показаны транквилизаторы с седативным действием: бромдигидрохлорфенилбензо-диазепин (феназепам), хлордиазепоксид, диазепам в дозе 15-20 мг/сут, алпразо-лам, бромазепам^{♠ ♠} , темазепам^{♠ ♠} , амино-фенилмасляная кислота (фенибут), эста-золам^{♠ ♠} , гидроксизин. Эти же препараты часто применяют для лечения невротических нарушений сна.

При фобическом синдроме предпочтительны транквилизаторы с выраженным анксиолитическим действием: алпра-золам, лоразепам, празепам^{♠ ♠} , бромди-гидрохлорфенилбензодиазепин (фена-зепам). В связи с относительно частым развитием побочных эффектов алпразо-лам применяют обычно кратковременно для купирования выраженных приступов страха. В таких случаях хороший эффект оказывает также парентеральное применение хлордиазепоксида, а после достижения терапевтического эффекта, обычно через 3-8 дней, переходят на прием этого же транквилизатора внутрь.

При депрессивном синдроме и дисти-миях из транквилизаторов применяют тофизопам, реже тетраметилтетрааза-бициклооктандион (мебикар) и темазе-пам^{♠ ♠} . При легких и умеренно выраженных формах невротической депрессии обычно достаточно одного из этих препаратов, а при тяжелых формах и эндогенной депрессии необходимо назначение препаратов из группы антидепрессантов, но и в этих случаях нередко целесообразно их сочетание с транквилизаторами.

Тактика лечения больных с адинамией и астеническим синдромом зависит от патогенеза этого состояния. Как правило, применяют транквилизаторы с легким седативным или со стимулирующим действием: тетраметилтетраазабициклоок-тандион (мебикар), медазепам, оксазепам, празепам^{♠ ♠} , триметозин^{♠ ♠} , тофизопам, в сочетании с общеукрепляющей терапией, лечением сопутствующих и фоновых соматических заболеваний.

При истерическом, обсессивном и се-несто-ипохондрическом синдромах применение транквилизаторов носит обычно вспомогательный характер. В таких случаях назначают бромдигидрохлорфенил-бензодиазепин (феназепам), диазепам, тофизопам и другие препараты с сильным антиневротическим действием в сочетании с гипнотерапией, иногда с нейролептиками и антидепрессантами.

При соматоформных нарушениях назначают препараты с выраженным вегетоста-билизирующим действием: алпразолам, бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (феназепам), диазепам, тофизопам, клоба-зам^{♠ ♠} , гидроксизин, празепам^{♠ ♠} , аминофе-нилмасляную кислоту (фенибут). Эти же препараты целесообразны при необходимости снятия чрезмерного психоэмоционального напряжения в ситуации, когда выраженный седативный эффект и появление эмоциональной индифферентности нежелательны (например, перед выходом на сцену или экзаменом).

При сердечно-сосудистых нарушениях (таких как экстрасистолия, синусовая тахикардия, непостоянная артериальная гипертензия) хороший эффект может быть получен при включении в комплексное лечение, проводимое кардиологами, транквилизаторов с выраженным вегето-стабилизирующим действием.

При желудочно-кишечных нарушениях (в частности, при тошноте, чувстве пресыщения пищей, болях в эпигастраль-ной области, болезненности кишечника) эффективны гидроксизин, клобазам^{♠ ♠} или диазепам, бромдигидрохлорфе-нилбензодиазепин (феназепам), другие транквилизаторы с сильным антиневротическим действием в сочетании с бенак-тизином и другими холинолитиками. Применяют также либракс^{♠ ♠} , содержащий транквилизатор и холинолитик. Эти же препараты показаны при дисфункции мочеполовой системы: при раздраженном мочевом пузыре, его болезненности, спазме почечных лоханок, никтурии, предменструальном напряжении или дисменорее.

При дыхательных психофизиологических нарушениях (например, чувстве недостатка воздуха, немотивированной гипервентиляции) обычно применяют диазепам, медазепам, реже другие транквилизаторы.

При сочетании невротических нарушений с хронической недостаточностью мозгового кровообращения назначают бензоклидин. Больным с артериальной гипертензией рекомендуют бензоклидин, тетраметилтетраазабициклооктандион (мебикар).

Для купирования вегетативно-сосудистых пароксизмов (панических атак), сопровождаемых сердечно-сосудистыми и желудочно-кишечными нарушениями (такими как симпатоадреналовые пароксизмы, парасимпатические пароксизмаль-ные состояния), применяют алпразолам и диазепам. При неврозоподобных синдромах у пациентов с различными соматическими заболеваниями применяют те же препараты, обычно в небольших дозах. Предпочтительны средства, не вызывающие выраженного седативного и значительного миорелаксирующего эффекта.

При тяжелых психосоматических заболеваниях (в частности, язвенной болезни,

гипертонической болезни, ишемической болезни сердца) применение транквилизаторов целесообразно, если больные находятся в состоянии эмоционального напряжения, а также с целью премедикации при различных диагностических и лечебных манипуляциях (например, эндоскопическом исследовании, посещении зубного врача).

При климактерических невротических и вегетативных нарушениях хороший эффект оказывают тофизопам, а также другие транквилизаторы, самостоятельно или в сочетании с гормональной терапией.

Транквилизаторы применяют при лечении хронического алкоголизма в периоды уверенного воздержания от приема спиртных напитков, поскольку между ними существует параллельная толерантность и перекрестная зависимость, позволяющая временно «возмещать» потребность в алкоголе назначением больших доз транквилизаторов.

В начальной стадии лечения хронического алкоголизма транквилизаторы применяют для купирования «малого» абстинентного синдрома, обычно проявляющегося нарастающим тремором, раздражительностью, отвращением к пище и тошнотой. Эти симптомы возникают вскоре (через несколько часов или суток) после прекращения приема спиртных напитков и обычно продолжаются до 2 сут. Для купирования абстинентного синдрома нужны большие дозы транквилизаторов с сильным антиневротическим, вегето-стабилизирующим и противотревожным действием. В таких случаях необходимо добиться выраженного седативного, снотворного эффекта. С этой целью чаще применяют хлордиазепоксид, бромдигидро-хлорфенилбензодиазепин (феназепам). При психомоторном возбуждении в стадии абстиненции парентерально вводят гидроксизин. В течение нескольких суток дозу транквилизаторов постепенно снижают, при этом желательно некоторое время поддерживать достаточный седативный или легкий снотворный эффект. Одновременно больному проводят дезинтоксика-ционную и общеукрепляющую терапию.

Дальнейшее лечение больного хроническим алкоголизмом требует комплексного подхода и дифференцированной психотропной терапии, обычно с применением транквилизаторов. В таких случаях подбор препаратов и их дозы зависит от характера основного психоэмоционального синдрома. При астеническом и анерги-ческом синдромах действенны транквилизаторы с легким стимулирующим, антидепрессивным и/или сильным вегето-стабилизирующим эффектом: медазепам, тофизопам, при тревожном синдроме - транквилизаторы с седативным эффектом: бромдигидрохлорфенилбензодиазе-пин (феназепам), аминофенилмасляная кислота (фенибут) и др.

По некоторым данным, при комплексном лечении больных с никотиновой зависимостью целесообразно применение тетраметилтетраазабициклооктандиона (мебикара) в течение 5-6 нед.

При эпилепсии для купирования серии припадков показано парентеральное введение диазепама или лоразепама.

Транквилизаторы с дополнительным противосудорожным и миорелаксирую-щим действием (например, бромдигидро-хлорфенилбензодиазепин - феназепам, диазепам, хлордиазепоксид, аминофе-нилмасляная кислота - фенибут), назначают и при различных гиперкинезах: тиках, блефароспазме, миоклонии, лицевом гемиспазме и параспазме, хорее, атетозе.

При синдроме беспокойных ног и периодических движениях во сне применяют различные бензодиазепиновые транквилизаторы (диазепам, лоразепам, клоназепам).

При болевых синдромах (таких как псев-достенокардитические боли, невралгии, зубная боль) применение транквилизаторов (например, тофизопама, диазепама, бромдигидрохлорфенилбензодиазепи-на - феназепама, тетраметилтетраазаби-циклооктандиона - мебикара) повышает порог болевой чувствительности и нередко позволяет снижать дозу одновременно применяемого анальгетика.

При функциональных кардиалгиях и головных болях показаны транквилизаторы с сильным вегетостабилизирующим и антиневротическим действием, в частности темазепам^{♠ ♠} .

При болевом синдроме в сочетании с повышением мышечного тонуса, в частности, при локальном мышечном напряжении у больных с деструктивными изменениями в позвоночнике, поражении мышеч-но-связочного аппарата, артрозах и посттравматических рефлекторных спазмах, применяют транквилизаторы с миоре-лаксирующим действием: мепробамат, бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (феназепам), хлордиазепоксид, обычно в сочетании с анальгетиками.

При проведении кинезотерапии у больных с повышенным мышечным тонусом и контрактурами назначают диазепам, хлордиазепоксид в средней терапевтической дозе за час до начала сеанса. Аналогичное лечение проводят при судорогах, крампи.

Купирование психомоторного возбуждения у соматических больных, например при геморрагических инсультах или черепно-мозговых травмах, обычно начинают с парентерального введения диазепама, при необходимости его вводят повторно. При развитии выраженного психомоторного возбуждения в стадии восстановления после тяжелой травмы головы, а также у больных с метаболическими нарушениями и лекарственной интоксикацией применяют бензодиазепины короткого действия, например лоразепам. Применяют также гидроксизин, реже другие транквилизаторы с седативным действием. При недостаточном эффекте используют нейролептики.

При зуде у больных дерматитом, рвоте или аллергических реакциях применяют гидроксизин.

В качестве дополнительного средства транквилизаторы показаны при многих заболеваниях, в развитии или обострении которых имеет значение повышенное психоэмоциональное напряжение (например, при мигрени, дисменорее, мышечно-тонических вертеброгенных синдромах).

При сочетании умеренных невротических нарушений с кашлем можно назначить бенактизин, обладающий противокашлевой, антиневротической и холинолитической активностью.

Для премедикации и в послеоперационном периоде применяют гидроксизин, аминофенилмасляную кислоту (фенибут).

У пожилых и соматически ослабленных больных предпочтительны транквилизаторы без выраженных побочных эффектов: бензоклидин, диазепам, оксазепам, тофизопам в средних терапевтических и уменьшенных дозах. Следует отметить, что метаболизм оксазепама с возрастом не меняется, поэтому этот препарат можно назначать в обычной дозе. Пожилым больным необходимо с особой осторожностью назначать препараты с выраженным седа-тивным и миорелаксирующим действием, в частности бромдигидрохлорфенилбензо-диазепин (феназепам).

Пациентам с повышенным психоэмоциональным напряжением, работа которых требует концентрации внимания и запоминания, в некоторых случаях рекомендуют «дневные» транквилизаторы: тофи-зопам, медазепам.

Курсовое применение транквилизаторов показано при неврозах, психофизиологических нарушениях, неврозоподоб-ных синдромах у соматических больных и при других состояниях, в основе которых лежит хроническое повышенное психоэмоциональное напряжение. Транквилизаторы с седативным действием обычно назначают в первые дни в минимальных дозах, при этом большую часть суточной дозы больной принимает во второй половине дня и на ночь. Постепенно, в течение 4-7 дней, дозу увеличивают до терапевтической. В тяжелых случаях сразу начинают с терапевтической дозы, при необходимости ее вводят парентерально. Транквилизаторы со слабым седативным действием и стимулирующим эффектом также можно назначать, сразу начиная с предполагаемой терапевтической дозы.

Длительность приема оптимальной терапевтической дозы зависит от тяжести психоэмоциональных нарушений и составляет в среднем 2 нед с дальнейшим постепенным снижением дозы и отменой препарата. Особенно важна постепенная отмена транквилизаторов при приеме больших доз ЛС с коротким периодом полувыведения для профилактики синдрома отмены. Длительные курсы лечения транквилизаторами ведут к развитию толерантности, свойственной большинству препаратов этой группы, поэтому при необходимости дальнейшего лечения ими рекомендуют делать перерывы или заменять используемый транквилизатор другим, близкий по фармакологическим параметрам, но желательно с относительно более коротким периодом полувыведения. Вернуться к прежнему препарату обычно возможно через 4-6 нед.

В ситуациях, способствующих обострению невротических нарушений пациента, целесообразен профилактический курс лечения наиболее подходящим транквилизатором в оптимальной терапевтической дозе в течение 1-2 нед. Периодическое применение транквилизаторов показано, в частности, больным тяжелыми психосоматическими и другими заболеваниями, обострение которых может быть спровоцировано стрессовой ситуацией, или в случаях, когда психоэмоциональная реакция является следствием обострения соматической болезни.

Обычно пациентам с явлениями эмоционального перенапряжения в случае предстоящих неприятных или болезненных диагностических или лечебных манипуляций накануне, перед сном, назначают транквилизатор со снотворным действием, а за 1-2 ч до такой манипуляции вводят одну или две средние терапевтические дозы препарата с выраженным анксиоли-тическим, транквилизирующим эффектом: диазепам, лоразепам, клоназепам. Кроме того, иногда целесообразно парентеральное введение хлордиазепоксида.

Переносимость и побочные эффекты

При правильном применении транквилизаторы относительно хорошо переносятся или вызывают некоторый дискомфорт, не ведущий к необходимости отмены ЛС. Так, в первые 3-5 дней лечения пациент может отмечать общую слабость, сонливость, однако данные явления обычно вскоре исчезают, так как адаптация прежде всего возникает к седативному и снотворному действию препарата.

Чрезмерно затянувшийся курс лечения транквилизаторами может обусловить развитие зависимости, пристрастия. Как правило, такая зависимость наблюдается при длительном приеме препарата. Резкая отмена ЛС в этой ситуации может сопровождаться синдромом отмены, который проявляется раздражительностью, миалгиями, тремором, нарастанием расстройств сна, кошмарными сновидениями, тошнотой и рвотой, в более тяжелых случаях миоклониями и спутанностью сознания. Через некоторое время после прекращения применения препарата возможны проявления абстиненции: беспокойство, тревога, ажитация, вегетативные расстройства, в частности, интенсивная головная боль, желудочно-кишечные нарушения, тремор, иногда тонические и клонические судороги. Избежать проявлений синдрома отмены и абстиненции можно постепенным снижением дозы препарата.

Пристрастие и зависимость возможны прежде всего при длительном лечении, чаще самолечении, такими транквилизаторами, как алпразолам, клобазам^{♠ ♠} , медазепам, мепробамат, тофизопам, три-метозин^{♠ ♠} , эстазолам^{♠ ♠} , лоразепам. Зависимость от них чаще развивается после регулярного применения в течение 1-1,5 мес.

Назначая транквилизаторы с сопутствующим стимулирующим действием (триметозин^{♠ ♠} , тофизопам), необходимо учитывать возможность повышения эмоциональной возбудимости больного, появление у него неадекватных двигательных реакций на возникающие ситуации, ухудшения сна.

К нежелательным побочным вегето-тропным явлениям относят снижение силы сокращений сердечной мышцы и провокацию артериальной гипотен-зии, а также нарушения дыхания, возникающие при парентеральном введении диазепама, реже при применении хлордиазепоксида.

У пациентов с дыхательной недостаточностью возможно ее нарастание при приеме внутрь таких транквилизаторов, как бензоклидин, тетраметилтетрааза-бициклооктандион (мебикар), тофизопам, мепробамат, аминофенилмасляная кислота (фенибут). Внутривенное введение больших доз диазепама вызывает угнетение дыхательного центра и обусловленное этим нарушение ритма дыхания, вплоть до апноэ.

Транквилизаторы с холинолитическим действием (бенактизин, гидроксизин, ме-дазепам, триметозин^{♠ ♠} и тофизопам) могут вызвать нарушение аккомодации, сухость слизистых оболочек, при глаукоме - увеличение внутриглазного давления, возможна также задержка мочеиспускания, особенно при наличии у больного аденомы предстательной железы.

Передозировка транквилизаторов или их чрезмерно длительное применение иногда приводит к лекарственной интоксикации, которую характеризуют головная боль, головокружение, атаксия, нистагм, диплопия, дизартрия, диспепсия, анемия, лейкопения. В таких случаях целесообразно постепенное снижение дозы ЛС.

Токсические реакции нечасто сопровождают лечение транквилизаторами. Обычно интоксикация более выражена у пожилых людей, при нарушениях функций печени, сочетании лечения транквилизаторами с приемом других психотропных препаратов, угнетающих ЦНС, а также с употреблением алкоголя. Следовательно, при назначении транквилизаторов ослабленным и пожилым людям лечение следует начинать с малой дозы с последующим постепенным ее наращиванием до достаточной терапевтической, которая обычно значительно ниже средней.

При пролонгированных курсах лечения транквилизаторами из группы бензодиа-зепинов с длительным периодом полувыведения возможна кумуляция препарата, его накопление в тканях, что бывает, когда интервал между приемами препарата менее 24 ч. В таких случаях повышается возможность лекарственной интоксикации, особенно у пожилых пациентов. При этом возможно развитие анемии, лейкопении, диспепсии, появление головной боли, головокружения, реже психомоторного возбуждения и бреда, обычно исчезающих после отмены препарата. Выраженная острая или хроническая интоксикация транквилизаторами может привести к развитию у больного сопорозного или коматозного состояния, что вызывает необходимость оказания ему реанимационной помощи. Длительное парентеральное введение бензодиазепинов приводит к повышению активности креатинфосфокина-зы (КФК) в крови, что необходимо иметь в виду при рассмотрении вероятности у больного инфаркта миокарда. Внутривенное введение бензодиазепинов вызывает флебит приблизительно у 4% больных.

Примерно у 1% больных, принимающих транквилизаторы, отмечено развитие парадоксальных невротических реакций: психомоторного возбуждения, эмоциональной раздражительности, гнева, слез и подобных проявлений, что обычно связывают с генетически обусловленными особенностями метаболизма.

Плохая переносимость транквилизаторов иногда (редко) проявляется аллергическими реакциями (такими как зуд, крапивница), обычно требующими отмены или замены ЛС.

Из побочных проявлений при применении транквилизаторов группы бензодиа-зепинов особого внимания заслуживают дыхательная недостаточность, парадоксальные реакции с беспокойством и изменением сознания (чаще у больных с органическим поражением ЦНС). Таким больным свойственно развитие толерантности, а иногда и психической или физической зависимости. В последнем случае при быстрой отмене препарата может развиться синдром абстиненции, чаще при лечении бензодиазепинами с периодом полувыведения менее 24 ч.

Есть мнение о возможном тератогенном действии бензодиазепинов, особенно при приеме в I триместре беременности.

Противопоказания

Прежде всего, прием всех препаратов противопоказан при повышенной чувствительности к ним, а также к их компонентам

(или к какому-либо препарату той же химической группы). Противопоказанием к применению всех транквилизаторов признаны также I триместр беременности, период лактации, острые тяжелые заболевания печени и почек. При нарушении функции почек противопоказан бензоклидин.

Препараты со значительным седатив-ным и миорелаксирующим действием, такие как бенактизин, бромазепам^{♠ ♠} , гидрок-сизин, клобазам^{♠ ♠} , лоразепам, мепробамат, темазепам^{♠ ♠} , бромдигидрохлорфенилбен-зодиазепин (феназепам), аминофенил-масляная кислота (фенибут), хлордиазе-поксид, противопоказаны при миастении и при дыхательной недостаточности. При этих состояниях с осторожностью применяют и так называемые дневные транквилизаторы, которые также иногда вызывают миорелаксирующий эффект.

Использование бенактизина, гидрокси-зина, медазепама и других транквилизаторов, обладающих выраженным холино-литическим действием, противопоказано при глаукоме и аденоме предстательной железы. При назначении алпразолама, ло-разепама, диазепама, хлордиазепоксида и оксазепама необходимы осторожность и контроль внутриглазного давления, поскольку эти препараты провоцируют увеличение секреции водянистой влаги глаза и в связи с этим повышение внутриглазного давления.

При органических заболеваниях ЦНС надо избегать использования лоразепа-ма, клоразепата дикалия^{♠ ♠} , алпразолама и других транквилизаторов, возможные побочные явления которых обусловлены выраженным влиянием на структуры ЦНС и их функции.

При склонности пациента к злоупотреблению лекарствами, особенно при наркомании и хроническом алкоголизме, нельзя назначать транквилизаторы с длительным периодом полувыведения, к которым чаще развивается зависимость (алпразо-лам, клобазам^{♠ ♠} , лоразепам, медазепам, мепробамат, тофизопам, триметозин^{♠ ♠} , эстазолам^{♠ ♠} ).

Применение всех транквилизаторов противопоказано лицам, чья деятельность требует повышенного внимания, быстрой и адекватной психической и двигательной реакции (например, водителям транспорта, авиадиспетчерам). Особенно опасно в таких случаях применение транквилизаторов с выраженным седативным действием.

Бензодиазепины противопоказаны при лечении беременных.

Предостережения

Поскольку транквилизаторы проникают в молоко кормящей матери, то их применения в период кормления ребенка следует избегать. Надо соблюдать осторожность при назначении транквилизаторов пациентам, работа которых требует быстрых решений и двигательных реакций.

Взаимодействие

Транквилизаторы нежелательно сочетать с антидепрессантами из группы ингибиторов моноаминоксидазы. Кроме того, необходимо иметь в виду, что производные бензодиазепина и мепробамат индуцируют ферменты, метаболизи-рующие фенитоин, глюкокортикоиды, антикоагулянты, противозачаточные средства для приема внутрь и, следовательно, могут привести к уменьшению их эффективности.

Одновременное применение диазепама, бромдигидрохлорфенилбензодиазепина (феназепама) и противоэпилептических препаратов (фенобарбитал, карбамазе-пин, фенитоин, вальпроаты) приводит к взаимному потенцированию их действия. Транквилизаторы в той или иной степени усиливают действие седативных и снотворных препаратов, наркотических средств, ненаркотических анальгетиков и нейролептиков.

Транквилизаторы из группы производных бензодиазепина с холинолитическим эффектом в сочетании с холинолитиче-скими средствами (например, ганглио-блокаторами, тригексифенидилом) могут усугубить побочные явления последних,

в частности, способствовать нарушению аккомодации, повышению внутриглазного давления, тахикардии, задержке мочеиспускания и запорам.

Хлордиазепоксид и диазепам усиливают действие антиаритмических средств, в частности лидокаина.

Спиронолактон и фенобарбитал могут активизировать метаболизм бензодиа-зепинов. Циметидин^{♠ ♠} и контрацептивы для приема внутрь ингибируют метаболизм диазепама, хлордиазепоксида, те-мазепама^{♠ ♠} , оксазепама, лоразепама.

Все транквилизаторы, кроме тофизопа-ма, уменьшают толерантность к алкоголю, и их сочетание с алкоголем может привести к непредсказуемым реакциям.

Литература

Антидепрессанты (тимоаналептики, тимолептики) - лекарственные препараты, нормализующие патологически измененное депрессивное настроение и способствующие уменьшению когнитивных, двигательных и соматовегетативных проявлений, обусловленных депрессией.

Антидепрессанты широко применяют в неврологии. У пациентов с органическими поражениями нервной системы депрессивные проявления нередко служат одним из симптомов заболевания центральной нервной системы (ЦНС) в результате нарушения биохимического баланса головного мозга. Наиболее часто это встречается при поражении подкорковых структур головного мозга и очагового поражения полушарий (например, инсультах различной локализации, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, рассеянном склерозе, гепатоцеребральной дистрофии). Депрессия у неврологических больных может быть реактивным состоянием в ответ на болезнь, когда проявления болезни приносят больному постоянные, длительные страдания (в частности, стойкие спастические парезы, таламические боли). Многие препараты, применяемые в неврологии, приводят к развитию депрессивного синдрома, например некоторые гипотензивные средства, анальгетики, антибиотики, сердечные гликози-ды, противопаркинсонические средства (леводопа^{♠ ♠} ), транквилизаторы.

Особое внимание необходимо уделять пожилым пациентам с депрессивными расстройствами. Для первичных депрессий в пожилом возрасте особенно типичны такие проявления, как нарушение внимания, ухудшение памяти и апатико-абулический синдром. Эти депрессии носят название «псевдодементные». Для них также характерно множество ярко выраженных соматических жалоб. Депрессии часто сопровождают различные типы деменции (например, болезнь Альцгеймера, сосудистые деменции), поэтому необходима своевременная и тщательная дифференциальная диагностика данных состояний с псевдодеменциями.

Многие антидепрессанты, кроме нормотимического действия, обладают аналгетическим, противотревож-ным, антипаническим, седативным, стимулирующим и гипнотическим действием. Поскольку эти препараты увеличивают порог болевой чувствительности, то их широко используют для лечения болевых синдромов (невралгий, хронических головных болей напряжения). Кроме того, антидепрессанты профилактически действуют при мигрени и вегетативных кризах,

нервной булимии, синдроме предменструального напряжения и сезонных аффективных расстройствах.

Согласно моноаминовой гипотезе, нейрохимической основой депрессивных состояний служит дефицит (истощение) норадреналина и серотонина. Объяснить патогенез депрессий с нейрохимических позиций пытаются и другие гипотезы, из которых наиболее признаны катехо-ламиновая (норадреналиновая и дофаминовая), фенилэтиламиновая и индо-ламиновая. Норадреналин и серотонин оказывают нейромодулирующее действие на интегративные функции центральных нейронов.

Механизм действия антидепрессантов заключается в повышении активности се-ротонинергической и норадренергической передачи. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) блокируют фермент, ответственный за окислительное дезаминирование моноаминов (таких как серотонин, норадреналин и дофамин). Механизм действия трици-клических антидепрессантов заключается в блокаде пресинаптического захвата норадреналина и серотонина. В результате повышается их свободное содержание в синаптической щели и увеличивается длительность воздействия на рецепторы постсинаптической мембраны. Однако трициклические антидепрессанты блокируют и α-адренергические, и муска-риновые, и Н₁ -рецепторы (гистамина), с чем и связаны их многочисленные выраженные побочные действия.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (например, флуоксетин, циталопрам, эсциталопрам, тразодон, па-роксетин) по антидепрессивной активности не уступают трициклическим антидепрессантам, а в связи с избирательностью действия (только на серотонинергические структуры головного мозга) их побочные эффекты менее выражены, и эти препараты все шире применяют в амбулаторной практике. Некоторые лекарственные средства (ЛС), например ребоксетин^{♠ ♠} , избирательно блокируют обратный захват норадреналина, другие - серотонина и норадреналина (милнаципран, дулоксе-тин, венлафаксин).

Тимоаналептическое действие антидепрессантов развивается постепенно (через 2-3 нед после начала лечения). Это связано с медленными адаптационными изменениями плотности и чувствительности рецепторов.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Указатель описаний ЛС

Необратимые ингибиторы МАО

Ниаламид

Обратимые ингибиторы МАО

Метралиндол

Моклобемид

Пирлиндол

Механизм действия и фармакологические эффекты

В связи с возможными побочными эффектами необратимые ингибиторы МАО в настоящее время применяют редко. Препараты этой группы, оказывающие сильный антидепрессивный эффект, можно использовать даже при депрессиях, рефрактерных к терапии. Однако их применение ограничено выраженными побочными действиями.

Препараты группы обратимых ингибиторов МАО также характеризуются хорошим антидепрессивным и стимулирующим действием. Отличительная особенность данной группы - выраженный стимулирующий эффект. Ингибиторы МАО успешно используют в терапии пациентов с тревогами, фобиями, паническими расстройствами. Однако при приеме препаратов в больших дозах возможны нежелательные побочные эффекты.

Фармакокинетика

После приема внутрь моклобемид полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Препарат подвергается эффекту «первого прохождения» через печень. Его максимальная концентрация в плазме крови достигается через час. Связывание с белками плазмы крови, в основном альбуминами, достигает 50%. Моклобемид практически полностью метаболизируется в организме; его период полувыведения составляет 1-4 ч.

Место в терапии

Показания:

■ депрессии различного генеза, преимущественно с психомоторной заторможенностью, тревожно-депрессивными или тревожно-бредовыми компонентами;

■ депрессии при органических поражениях головного мозга;

■ сенильная инволюционная депрессия;

■ алкогольный абстинентный синдром.

Ингибиторы МАО также используют в сочетанной терапии болевых синдромов (невралгия тройничного нерва).

Переносимость и побочные эффекты

Ниаламид. При приеме ниаламида иногда отмечают диспепсические явления, уменьшение систолического давления, беспокойство, нарушение сна, головную боль и сухость во рту.

Моклобемид. При лечении моклобеми-дом возможны:

■ чувство тревоги, беспокойства;

■ нарушение сна;

■ головокружение, головная боль;

■ тремор;

■ нечеткость видения предметов;

■ сухость во рту;

■ тошнота, чувство переполнения желудка;

■ изжога;

■ диарея;

■ запор;

■ повышенная потливость.

Пирлиндол. Редко отмечают сухость во рту, повышенное потоотделение, тремор рук, тахикардию, тошноту и головокружение.

Метралиндол. В отдельных случаях - тошнота, сухость во рту, колебания артериального давления (АД), брадикардия.

Противопоказания

Общими противопоказаниями при назначении ингибиторов МАО служат тревожные ажитированные состояния, выраженные нарушения сердечной дея-

тельности и нарушение функции печени. Помимо этого, противопоказания к применению моклобемида включают феохромо-цитому, период беременности и лактации, детский возраст и повышенную чувствительность к препарату; пирлиндола - острые воспалительные заболевания печени и болезни кроветворной системы.

Предостережения

Ниаламид. При применении ниаламида необходимо соблюдение специальной диеты: например, запрещено употребление сыра, копченостей, бобовых, бананов, пива.

Метралиндол не следует применять с другими ингибиторами МАО.

Моклобемид. В начале лечения мокло-бемидом следует контролировать состояние пациентов с суицидальными наклонностями. У пациентов, страдающих тиреотоксикозом, препарат применяют с осторожностью.

Пирлиндол не применяют одновременно с ингибиторами МАО-В и в течение 2 нед после их отмены.

Взаимодействие

Ниаламид потенцирует действие барбитуратов, анальгетиков, анестетиков и гипотензивных препаратов. Циметидин^{♠ ♠} замедляет метаболизм моклобемида. Мо-клобемид может повышать интенсивность и длительность действия симпатомимети-ков системного применения.

Неизбирательные ингибиторы нейронального захвата

Указатель описаний ЛС

Трициклические антидепрессанты

Амитриптилин

Дезипрамин^{♠ ♠}

Доксепин^{♠ ♠}

Имипрамин

Кломипрамин

Опипрамол^{♠ ♠}

Пипофезин

Четырехциклические антидепрессанты

Мапротилин

Миансерин

Механизм действия и фармакологические эффекты

Трициклические антидепрессанты - основные препараты группы тимоаналептиков (препараты I поколения). Они оказывают хорошее антидепрессивное действие при меньшей выраженности побочных явлений по сравнению с ингибиторами МАО. Трици-клические антидепрессанты обладают значительным положительным эффектом при психомоторных и соматических симптомах, они также эффективны при нарушениях сна пациентов. Антидепрессивное действие связывают с угнетением обратного нейро-нального захвата адреналина и серотонина. Тимо-аналептический эффект развивается на 2-3-й нед приема препаратов. Их основной недостаток - значительное холинолитическое и кардиотоксическое действие при применении в больших дозах, особенно при парентеральном введении.

Четырехциклические антидепрессанты относят к антидепрессантам II поколения. Препаратам присуще хорошее антидепрессивное действие при меньшей выраженности побочных эффектов, свойственных три-циклическим антидепрессантам (холинолитический и кардиотоксический эффекты).

Фармакокинетика

Препараты данной группы, как правило, достаточно хорошо всасываются в ЖКТ. Они характеризуются довольно высокой степенью связывания с белками плазмы крови. Антидепрессанты выводятся из организма частично с мочой, частично через кишечник. Фармако-кинетические характеристики некоторых препаратов данной группы приведены ниже.

Амитриптилин. Биодоступность составляет 31-61%. Связывание с белками плазмы крови: 82-96%. Период полувыведения: 31-46 ч. Выводится преимущественно почками.

Кломипрамин. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5-4 ч после приема внутрь. Связывание с белками плазмы крови достигает 97,6%. Объем распределения - 12 л. Период полувыведения в конечной фазе составляет 21 ч. Выводится с мочой и через кишечник.

Имипрамин. При приеме внутрь хорошо абсорбируется из ЖКТ, биодоступность составляет 29-77%. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема внутрь. Имипрамин быстро распределяется в тканях, легко проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Избирательно накапливается в головном мозге, почках и печени. В течение 24 ч до 40% дозы имипрамина выделяется с мочой в виде неактивных метаболитов, 1-2% - в неизмененном виде. Около 20% выводится с желчью. Период полувыведения варьирует от 4 до 24 ч.

Мапротилин. При приеме внутрь полностью всасывается из ЖКТ, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 8 ч. Связывание с белками плазмы крови - около 89%. Период полувыведения составляет в среднем 43 ч; 57% препарата выводится с мочой, 30% - с калом. При этом 2-4% препарата выводится с мочой в неизмененном виде, остальная часть в виде метаболитов.

Миансерин. После приема внутрь хорошо всасывается из ЖКТ, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 2-3 ч. Биодоступность составляет около 20%, что связано с печеночным метаболизмом. Препарат имеет большой объем распределения. Период полувыведения составляет в среднем 32 ч. Выводится с мочой и (частично) желчью.

Место в терапии

Основные показания к назначению неизбирательных ингибиторов нейронального захвата:

■ депрессии различного генеза, в том числе и в детском возрасте, смешанные эмоциональные расстройства и нарушения поведения;

■ навязчивые состояния и фобии;

■ катаплексия при нарколепсии;

■ депрессия и/или тревожность при неврозах, алкоголизме, органических заболеваниях ЦНС, психозах (в том числе маниакально-депрессивном);

■ премедикация перед небольшими хирургическими или диагностическими вмешательствами;

■ хронические болевые синдромы (в составе комбинированной терапии).

Переносимость и побочные эффекты

При назначении препаратов данной группы возможно появление:

■ сонливости;

■ дезориентации;

■ возбуждения, галлюцинаций;

■ экстрапирамидных расстройств;

■ тремора;

■ повышенной утомляемости;

■ головокружения;

■ колебаний АД;

■ тахикардии, нарушений сердечного ритма;

■ тошноты, рвоты;

■ сухости во рту;

■ запоров.

Может отмечаться усиление потоотделения. Иногда бывают нарушение мочеиспускания, нарушение функции печени, холестатическая желтуха, агранулоцитоз, апластическая анемия, гинекомастия, га-лакторея, нарушения остроты зрения, боли в глазах и полиартропатия.

Противопоказания

Основные противопоказания к назначению неизбирательных ингибиторов нейро-нального захвата:

■ закрытоугольная глаукома;

■ эпилепсия;

■ маниакальный синдром;

■ ранний восстановительный период после инфаркта миокарда;

■ сердечная недостаточность;

■ одновременное лечение ингибиторами МАО;

■ выраженные нарушения функции печени и/или почек;

■ задержка мочи;

■ заболевания предстательной железы;

■ беременность и лактация.

Предостережения

Во время приема антидепрессантов не допускают употребления алкоголя. В период лечения следует воздержаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций (вождения). При внезапном прекращении лечения некоторыми препаратами (такими как амитриптилин, кломипрамин) возможно развитие синдрома отмены.

Взаимодействие

При одновременном применении антидепрессантов данной группы с другими препаратами, угнетающими функции ЦНС, а также с этанолом возможно значительное усиление угнетающего действия на ЦНС и гипотензивного действия, а также угнетение дыхания.

При совместном приеме амитриптилин:

■ усиливает действие симпатомиметиков на сердечно-сосудистую систему, вызывает тахикардию, артериальную ги-пертензию;

■ снижает гипотензивное действие клони-дина и гуанетидина.

Барбитураты и карбамазепин ослабляют действие амитриптилина вследствие усиления его метаболизма; хинидин и циметидин^{♠ ♠} замедляют метаболизм амитриптилина.

Одновременное применение доксепи-на^{♠ ♠} с препаратами, метаболизирующи-мися с участием цитохрома Р450 (другие антидепрессанты, фенотиазины, карба-мазепин, антиаритмические препараты IС класса), может привести к повышению концентрации доксепина^{♠ ♠} в плазме крови. При совместном применении с циметиди-ном^{♠ ♠} возможно повышение концентрации доксепина^{♠ ♠} в плазме крови и усиление его основного, а также побочного действия.

При совместном приеме с противоэпи-лептическими препаратами мапротилин уменьшает порог судорожной готовности и активность антиконвульсантов. Цимети-дин^{♠ ♠} и флуоксетин (последний - особенно значительно) повышают концентрацию мапротилина в плазме крови. Мапротилин ослабляет гипотензивное действие клони-дина и гуанетидина, а также сосудосуживающее действие эфедрина. При сочетании мапротилина с гормонами щитовидной железы повышается риск развития аритмии.

При одновременном применении миан-серина с фенитоином следует контролировать его концентрацию в плазме крови; с антигипертензивными препаратами - контролировать АД. При сочетании с ми-ансерином нельзя исключить уменьшение эффективности противоэпилептических препаратов вследствие снижения судорожного порога.

Избирательные ингибиторы нейронального захвата

Указатель описаний ЛС

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Пароксетин

Сертралин

Тразодон

Флувоксамин

Флуоксетин

Циталопрам

Эсциталопрам

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

Милнаципран

Дулоксетин

Венлафаксин

Механизм действия и фармакологические эффекты

Антидепрессанты данной группы принадлежат к препаратам III поколения, синтезированным в последние годы. Они характеризуются хорошим антидепрессивным эффектом и минимальными побочными явлениями. Их существенное преимущество - однократный прием препарата в сутки. Действие этих препаратов развивается медленно. Антидепрессанты данной группы избирательно блокируют обратный захват серотонина (пароксетин, сертралин, тразодон, флуоксетин, флувоксамин, циталопрам, эсцитало-прам). В последние годы появились антидепрессанты, одновременно блокирующие захват и серотонина, и но-радреналина (милнаципран, дулоксетин, венлафаксин).

Фармакокинетика

Пароксетин. После приема внутрь хорошо абсорбируется из ЖКТ. Период полувыведения в среднем составляет 16-24 ч. Пароксетин выводится с мочой и желчью; около 2% препарата выводится с мочой в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов (с мочой - 64%).

Сертралин. Средний период полувыведения сертра-лина составляет 22-36 ч. Сертралин активно биотранс-формируется у человека и выводится с калом и мочой в равных количествах.

Тразодон быстро и полно всасывается из ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через час (увеличивается после приема пищи). Препарат быстро проникает через ГЭБ. Метаболизирует-ся в печени; экскретируется преимущественно через почки. Элиминирование имеет двухфазный характер. Период полувыведения первой фазы составляет 3-6 ч, поздней - 5-9 ч, возможная кумуляция препарата.

Флувоксамин хорошо всасывается после приема внутрь. Биодоступность препарата составляет 53%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 4-8 ч. С белками плазмы крови связывается на 80%. Метаболизируется в печени с образованием активных и неактивных метаболитов. Экскретируется через почки (94%).

Флуоксетин всасывается из ЖКТ. Прием пищи не влияет на степень всасывания, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6-8 ч. Препарат легко проникает через ГЭБ. Период полувыведения флуоксе-тина составляет 2-3 дня. Выводится почками (80%) и через кишечник (около 15%).

Циталопрам. После приема внутрь максимальная концентрация циталопрама в плазме крови достигается через 2-4 ч. Биодоступность при приеме внутрь составляет около 80%; период полувыведения - 36 ч. Препарат выводится почками и через кишечник.

Эсциталопрам. Всасывание не зависит от приема пищи. Биодоступность - 80%. Связь с белками плазмы крови - 80%. Метаболизируется в печени до активных метаболитов (деметилированного и дидеметилированного). Период полувыведения после многократного применения - 30 ч, у пожилых пациентов увеличивается. Эсциталопрам и его основные метаболиты выводятся печенью и почками (большая часть), частично в форме глюкуронидов.

Милнаципран. Биодоступность препарата составляет 85% и не зависит от характера и режима питания. Период полувыведения препарата - 8 ч. Выводится преимущественно почками, полностью выводится из организма в течение 2-3 дней.

Дулоксетин после приема внутрь хорошо абсорбируется из ЖКТ. Всасывание начинается через 2 ч после приема, максимальная концентрация достигается через 6 ч после приема. Связывание с белками плазмы крови высокое (более 90%). Период полувыведения дулоксетина составляет 12 ч, препарат выводится с мочой в виде метаболитов.

Венлафаксин хорошо всасывается из ЖКТ, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-4 ч. Период полувыведения венлафаксина и его основных метаболитов составляет 5 и 11 ч соответственно.

Место в терапии

Основным показанием к назначению служат депрессии различного генеза. Флувоксамин применяют при депрессиях с суицидальными мыслями. Пароксетин и эсциталопрам используют при панических расстройствах. Флуоксетин - при обсессивно-компульсивных нарушениях, булимическом неврозе. Терапию сертралином проводят при депрессивных состояниях различного генеза у больных моно- и биполярными аффективными расстройствами, а также для профилактики рецидивов эпизодов депрессий. Тразодон эффективен при депрессии у больных пожилого возраста с органическими заболеваниями ЦНС, препарат купирует психические и соматические проявления тревоги, улучшает настроение, увеличивает глубину и продолжительность сна, восстанавливает его физиологическую структуру. Дулоксетин эффективен в составе комбинированной терапии нейропа-тической боли.

Переносимость и побочные эффекты

При лечении избирательными ингибиторами нейронального захвата вероятны:

■ головокружение;

■ сонливость;

■ головная боль;

■ бессонница;

■ чувство усталости, слабость;

■ повышенная потливость;

■ состояние тревоги;

■ тремор;

■ колебания АД;

■ нарушения сердечного ритма;

■ тошнота, рвота, сухость во рту;

■ запор, диарея;

■ повышение активности печеночных трансаминаз.

Иногда возникают:

■ маниакальное или гипоманиакальное состояние;

■ экстрапирамидные нарушения, включая дистонию и судороги;

■ нарушение аккомодации, мидриаз, ани-зокория, повышение внутриглазного давления;

■ лейкопения;

■ анемия;

■ расстройство половой функции.

При применении венлафаксина возможно появление уртикарной сыпи.

Противопоказания

Общие противопоказания к назначению антидепрессантов данной группы:

■ гиперчувствительность к препаратам;

■ выраженные нарушения функции печени и почек;

■ сочетанное применение с ингибиторами МАО;

■ беременность и лактация.

Не рекомендуют также применять антидепрессанты при эпилепсии.

При задержках мочеиспускания и гиперплазии предстательной железы противопоказаны флуоксетин, милнаципран, дулоксетин, венлафаксин. Эти препараты противопоказаны и при глаукоме.

Детский и подростковый возраст (до 15 лет) служит противопоказанием для назначения флувоксамина, мил-наципрана, эсциталопрама. Милнаци-пран, дулоксетин, венлафаксин нельзя использовать одновременно с эпинеф-рином, норэпинефрином, клонидином и дигоксином.

Предостережения

Антидепрессанты данной группы могут снижать способность к мыслительной деятельности и скорость психомоторных реакций. Вследствие этого в период лечения рекомендуют воздерживаться от вождения автомобиля. Во время лечения исключено употребление алкоголя.

Флуоксетин, сертралин, милнаципран, дулоксетин с особой осторожностью назначают пациентам с нарушениями функции почек и печени, при эпилептических припадках в анамнезе, сердечно-сосудистых заболеваниях, больным сахарным диабетом.

Применение флувоксамина во время беременности возможно только в случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

У некоторых пациентов с паническим расстройством в начале лечения эсцита-лопрамом наблюдается усиление тревоги, которая исчезает обычно в течение последующих 2 нед лечения. Чтобы снизить вероятность возникновения тревоги, рекомендуют использовать низкие начальные дозы. В случае развития эпилептических приступов или их учащения при фармакологически неконтролируемой эпилепсии препарат следует отменить. При развитии маниакального состояния эсциталопрам необходимо отменить. Эсциталопрам может увеличивать концентрацию глюкозы в крови при сахарном диабете, что нередко вызывает необходимость коррекции доз гипогликемических препаратов. Клинический опыт использования эсциталопрама свидетельствует о возможном увеличении риска реализации суицидальных попыток в первые недели терапии, в связи с чем очень важно тщательное наблюдение за пациентами в этот период.

Взаимодействие

Пароксетин. Одновременное применение пароксетина с триптофаном может вызвать развитие серотонинового синдрома, проявляющегося ажитацией, беспокойством и желудочно-кишечными расстройствами. Сочетанное применение пароксе-тина и фенитоина связано с уменьшением концентрации пароксетина и увеличением числа побочных явлений.

Сертралин. Циметидин^{♠ ♠} снижает клиренс сертралина при совместном применении. Сертралин не влияет на Р

-адреноблокирующую активность атенолола.

Тразодон изменяет эффект варфари-на (усиливает или ослабляет), потенцирует действие препаратов, угнетающих ЦНС. Препарат увеличивает плазменную концентрацию дигоксина и фенито-ина; уменьшает гипотензию, вызванную клонидином.

Флувоксамин усиливает побочные эффекты средств, угнетающих ЦНС, антикоагулянтов, сердечных гликозидов, ингибиторов МАО, солей лития, триптофана.

Флуоксетин несовместим с ингибиторами МАО и триптофаном. Препарат изменяет концентрацию лития в крови.

Циталопрам. При одновременном приеме циталопрама с ингибиторами МАО возможно развитие гипертонического криза (серотониновый синдром). Цимети-дин^{♠ ♠} вызывает повышение концентрации циталопрама в крови. Эффекты суматрип-тана и других серотонинергических препаратов могут усиливаться селективными ингибиторами обратного захвата серото-нина. Не выявлено фармакологического взаимодействия циталопрама и бензодиа-зепинов, нейролептиков, анальгетиков, лития, антигистаминных препаратов, блокаторов β-адренорецепторов и других кардиотропных препаратов.

Эсциталопрам. Совместное применение эсциталопрама с серотонинерги-ческими ЛС (в том числе с трамадолом, суматриптаном и другими триптанами) может привести к развитию серотони-нового синдрома. Одновременный прием с препаратами, снижающими порог судорожной готовности, повышает риск развития судорог. Эсциталопрам повышает токсичность препаратов зверобоя продырявленного; усиливает эффект препаратов, влияющих на свертывание крови (необходим контроль показателей свертывания крови). Препараты, ме-таболизирующиеся с участием системы СYР2С19 (в том числе омепразол), а также сильные ингибиторы СYРЗА4 и CYP2D6 (в том числе флекаинид^♠ , про-пафенон, метопролол, дезипрамин^{♠ ♠} , кло-мипрамин, нортриптилин^{♠ ♠} , рисперидон, тиоридазин, галоперидол), увеличивают концентрацию эсциталопрама. Эс-циталопрам в 2 раза повышает концентрацию дезипрамина^{♠ ♠} и метопролола в плазме крови.

Милнаципран, дулоксетин, венлафак-син. Нерекомендуемые комбинации:

■ с эпинефрином и норэпинефрином из-за риска артериальной гипертензии и аритмии;

■ с дигоксином ввиду риска тахикардии и артериальной гипертензии.

Препарат несовместим с ингибиторами

МАО и серотонинергическими средствами из-за риска развития серотонинового синдрома.

Ингибиторы моноаминоксидазы В

Указатель описаний ЛС

Антидепрессанты разных групп

Вилоксазин^{♠ ♠}

Миртазапин

Тианептин

Механизм действия и фармакологические эффекты

Вилоксазин^{♠ ♠} - антидепрессант, относящийся к бициклическим соединениям. Препарат является селективным ингибитором захвата норадреналина в центральных и периферических местах связывания. В отличие от трициклических антидепрессантов, вилоксазин^{♠ ♠} обладает незначительным центральным действием, небольшой антихолинерги-ческой активностью и слабой симпатомиметической активностью.

Миртазапин - антидепрессивное средство тетра-циклической структуры. Психотропная активность миртазапина характеризуется ускоренным тимо-аналептическим (антидепрессивным) эффектом с седативным компонентом. В клинических условиях проявляются также анксиолитические и снотворные свойства.

Тианептин обладает мягким анксиолитическим действием. Механизм действия тианептина связывают с повышением обратного захвата серотони-на нейронами коры головного мозга и гиппокампа. При применении тианептина отмечено уменьшение соматических жалоб. Тианептин нормализует поведение и положительно воздействует на нарушения характера у пациентов с хроническим алкоголизмом в период абстиненции. Препарат способствует восстановлению физиологического сна, улучшает концентрацию внимания, не оказывает отрицательного влияния на память, не подавляет либидо. При применении препарата не наблюдается увеличения массы тела, изменения АД. Тианептин не обладает холинер-гическим действием, не вызывает привыкания. Препарат не влияет на систему цитохромов Р450.

Фармакокинетика

Миртазапин после приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность достигает 50%. Препарат выводится почками и через кишечник. Период полувыведения составляет 20-40 ч.

Тианептин после приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. Период полувыведения составляет 2,5 ч. Препарат выводится из организма почками, большая часть - в виде метаболитов.

Место в терапии

Показания к назначению:

■ вилоксазина^{♠ ♠} : депрессивные состояния, особенно когда не требуется седа-тивный эффект;

■ миртазапина: эндогенные депрессии;

■ тианептина:

<p> — депрессивные состояния, в том числе в гериатрической практике;

<p> — тревожно-депрессивные состояния с жалобами соматического характера;

<p> — тревожно-депрессивные состояния у больных хроническим алкоголизмом в период абстиненции.

Переносимость и побочные эффекты

Основные побочные эффекты при лечении вилоксазином^{♠ ♠} : тошнота, рвота и головная боль. Редко отмечают антихо-линергические эффекты:

■ сухость во рту;

■ нарушение аккомодации;

■ запор;

■ задержку мочи;

■ тревогу, ажитацию;

■ головокружение;

■ психотическое состояние;

■ судороги;

■ атаксию;

■ нарушение сна;

■ парестезии;

■ повышенное потоотделение;

■ мышечно-скелетные боли;

■ кожную сыпь.

При использовании миртазапина могут возникать сонливость, сухость слизистой оболочки полости рта, усиление аппетита и увеличение массы тела.

На фоне терапии тианептином возможны:

■ головная боль, головокружение;

■ сонливость, бессонница, кошмарные сновидения;

■ слабость;

■ тремор;

■ тахикардия;

■ экстрасистолии;

■ боли за грудиной;

■ сухость во рту;

■ ухудшение аппетита, тошнота, рвота;

■ метеоризм, запоры, боли в животе;

■ мышечные боли, боли в пояснице.

Побочные эффекты возникают редко и носят быстропроходящий характер.

Противопоказания

Противопоказания к назначению:

■ вилоксазина^{♠ ♠} :

<p> — мании;

<p> — тяжелые заболевания печени;

<p> — пептическая язва в анамнезе;

<p> — недавно перенесенный инфаркт миокарда;

<p> — беременность и лактация;

■ миртазапина:

<p> — почечная и печеночная недостаточность;

<p> — беременность и лактация;

<p> — повышенная чувствительность к препарату;

■ тианептина:

<p> — повышенная чувствительность к препарату;

<p> — одновременное применение ингибиторов МАО;

<p> — детский возраст до 15 лет.

Предостережения

Вилоксазин^{♠ ♠} . Не следует применять у детей младше 14 лет. С осторожностью используют при ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности, блокадах сердечной проводимости и эпилепсии (особенно при лечении фенитоином). В период терапии вилоксазином^{♠ ♠} не рекомендуют заниматься деятельностью, требующей высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций. Вилоксазин^{♠ ♠} не следует применять одновременно с ингибиторами МАО и в течение 2 нед с момента их отмены.

Миртазапин применяют при тщательном врачебном контроле у пациентов с эпилепсией и другими органическими поражениями головного мозга, нарушениями функции сердца и артериальной гипотензией. С осторожностью используют при нарушении мочеиспускания, закрытоугольной глаукоме и сахарном диабете.

При приеме препарата у больных шизофренией могут усилиться психотические симптомы, бредовые переживания. В период лечения препаратом следует воздержаться от употребления алкоголя и вождения автомобиля. Резкая отмена препарата после длительного применения может привести к появлению тошноты и головной боли, а также к общему ухудшению самочувствия.

Тианептин не рекомендуют применять при беременности. С осторожностью следует использовать у пациентов с указаниями на суицидальные попытки в анамнезе. В процессе лечения следует воздержаться от вождения автомобиля. При прекращении лечения рекомендуют постепенно снижать дозу препарата в течение 7-14 дней.

Взаимодействие

Вилоксазин^{♠ ♠} может уменьшать гипотензивный эффект гуанетидина и клонидина. При одновременном применении вилоксазина^{♠ ♠} с препаратами, подвергающимися внутрипеченочному метаболизму с участием микросомальных ферментов, возможно повышение их концентрации в плазме крови, что вызывает необходимость коррекции режима дозирования. Может потребоваться уменьшение дозы фенитоина, карбамазепина, теофиллина.

Миртазапин. При одновременном применении миртазапин может усиливать седативное действие бензодиазепинов, а также угнетающее действие на ЦНС этанола и этанолсодержащих препаратов.

Тианептин не применяют в комбинации с ингибиторами МАО, поскольку существует опасность развития коллапса или внезапной артериальной гипертензии, гипертермии и судорог.

Литература

Указатель описаний ЛС

Антиоксиданты

Витамин Е, токоферолы

Кислота аскорбиновая

Бетакаротен

Кофермент Q₁₀ ^♠

Этилметилгидроксипиридина

сукцинат

■

Мексиприм®…​…​…​…​…​…​…​…​…​. 655

Тыквы обыкновенной семян масло

Гиполипидемическиесредства

Блокаторы всасывания жиров

Пищевые волокна

Лецитин

ω-3 Жирные кислоты

Никотиновая кислота

Метаболические средства

Аминокислоты

Поливитамины

Минералы (кальций, магний, калий)

Тиоктовая кислота

■

Тиогамма®

Церебролизин

Мембранотропы

Лецитин

Иммуномодулирующие биологически активные добавки

Эхинацеи пурпурной травы экстракт

Средства, влияющие на сосуды

Гинкго двулопастного листьев экстракт

Лекарственные средства (ЛС), описанные в данном разделе, сгруппированы по определенному влиянию на организм, но в остальном они отличаются друг от друга (по механизму действия, фармакокинетике и другим параметрам), поэтому представляемая классификация, несомненно, условна. Описываемые ЛС обладают мембранотропными, антиоксидантными и им-муномодулирующими свойствами.

Классификация:

■ мембранотропы:

<p> — фосфолипиды;

<p> — лецитин;

<p> — ω-3 жирные кислоты;

■ средства, влияющие на сосуды:

<p> — гинкго двулопастного листьев экстракт;

<p> — витамин Р;

<p> — аскорбиновая кислота;

■ антиоксиданты:

<p> — проантоцианидин^♠ ;

<p> — биофлавоноиды;

<p> — витамин Е;

<p> — ретинол;

<p> — аскорбиновая кислота;

<p> — селен;

<p> — тыквы обыкновенной семян масло (тыквеол);

<p> — бетакаротен;

<p> — коэнзим Q^♠ ;

<p> — карнитин;

<p> — этилметилгидроксипиридина сукцинат;

■ иммуномодулирующие биологически активные добавки: эхинацеи пурпурной травы экстракт;

■ метаболические средства:

<p> — глицин;

<p> — глутаминовая кислота;

<p> — тиоктовая кислота (Тиогамма®);

<p> — церебролизин;

<p> — витамины группы В;

<p> — минералы (препараты Са, Мп, Mg, K);

■ гиполипидемические средства:

<p> — ω-3 жирные кислоты;

<p> — никотиновая кислота;

<p> — пищевые волокна;

<p> — блокаторы всасывания жиров.

Мембранотропы

Фосфолипиды. Лецитин

Новые концентрированные фосфолипиды (фосфа-тидилсерин^♠ , лецитин) синтезируют из соевых бобов. Проведено 12 клинических исследований фосфолипи-дов с применением двойного слепого метода. Исходно пациенты страдали от снижения памяти, изменений поведения и личности. У всех больных на фоне лечения наступило улучшение. В 1991 г. Т.Х. Крук из Memory Assessment Clinics изучил 149 пациентов в возрасте от 50-75 лет, каждый из которых получал по 300 мг фосфатидилсерина^♠ или плацебо. После 12 нед лечения повторно изучали запоминание, воспроизведение лиц, цифр и предметов, а также концентрацию памяти. В группе больных, получающих фосфолипиды, наблюдали статистически достоверное улучшение изучаемых параметров. Из фосфолипидов наибольшее распространение получил лецитин.

Механизм действия и фармакологические эффекты

При приеме внутрь лецитин, как и другие фосфо-липиды, быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и проникает в кровь, а затем через ге-матоэнцефалический барьер (ГЭБ) в мозг. Проникая в мембраны клеток мозга и накапливаясь в них, он улучшает их функцию, придает им пластичность, повышает рецепторную и ферментативную активность. Все это способствует генерации и передаче импульсов.

Лецитин - основной компонент миелина. Он служит основным питательным веществом для нервов, составляя 17% массы нервной ткани. Нехватка лецитина сказывается в истончении миелиновой оболочки и нарушении проводимости нервных импульсов. Так, при рассеянном склерозе установлено резкое снижение уровня лецитина в крови, мозге и миелиновой оболочке.

Лецитин обладает как гидрофильными, так и гидрофобными свойствами, это поверхностно-активное вещество, натуральный эмульгатор. Благодаря этому лецитин способствует удержанию холестерина в крови в коллоидном состоянии и вымыванию гидрофобного холестерина из тканей мозга. В головном мозге, где содержание липидов больше, концентрация лецитина достигает 30%. Мембранотропный эффект лецитина обусловлен содержанием в нем фосфатидилсерина^♠ - витамина В₄ . Лецитин способствует лучшему усвоению и метаболизму жирорастворимых витаминов А, Е, D, К.

Фармакокинетика

Известно только, что лецитин быстро всасывается из ЖКТ и накапливается во всех органах и тканях. Как и любой другой липид, лецитин метаболизируется в печени, метаболиты выводятся с желчью и мочой. Фармакокинетические характеристики активных компонентов препарата (абсорбцию, распределение, выведение) невозможно изучить во времени, так как фосфолипиды, в частности лецитин, состоят только из физиологических компонентов, которые обычно присутствуют в организме.

Место в терапии

В неврологии лецитин применяют при:

■ рассеянном склерозе;

■ церебральном атеросклерозе;

■ боковом амиотрофическом склерозе. Другие показания:

■ жировая дегенерация печени различной этиологии;

■ острый и хронический гепатит;

■ цирроз печени;

■ печеночная кома;

■ пищевые и лекарственные отравления;

■ токсикоз беременных;

■ алкогольные и лучевые поражения печени.

Кроме того, лецитин используют как дополнительное средство в сочетании с противотуберкулезными препаратами (для защиты печени от их токсического действия).

Схема лечения

*Лецитин * внутрь (для взрослых) в дозе 350 700 мг 3 р/сут за час до еды.</i>Продолжительность лечения зависит от заболевания, ее определяет врач. Как правило, курс лечения составляет не менее 3 мес. При необходимости лечение можно продолжать несколько месяцев и даже лет.

Переносимость и побочные эффекты

Переносимость хорошая. Крайне редко наблюдают повышенное слюноотделение, тошноту и диспепсию.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к лецитину.

Предостережения

Лецитин не токсичен, не оказывает канцерогенного и мутагенного действия. Применение при беременности, особенно в I триместре, а также в период лактации не рекомендовано.

Взаимодействие

Лецитин улучшает всасывание и усвоение белковых продуктов и жирорастворимых витаминов.

Средства, влияющие на сосуды

Гинкго двулопастного листьев экстракт

Этому рекордсмену 200 млн лет. Гинкго двулопаст-ное - самое древнее дерево на Земле, пережившее даже ледниковый период. В 80-х гг. прошлого века обнаружено действие гинкго двулопастного на сердечно-сосудистую систему, особенно на кровоснабжение головного мозга (его средние и мелкие артерии). Соответственно экстракт листьев гинкго двулопастного используют при гипертонической энцефалопатии, диабетической ангиопатии и транзиторных ишемических атаках мозга, а также как эффективное профилактическое средство этих заболеваний. Экстракт листьев гинкго двулопастного улучшает ментальные функции, снижает эмоциональную лабильность, повышает концентрацию внимания и уменьшает депрессию. Для получения 450 г экстракта листьев гинкго двулопаст-ного необходимо 23-34 кг листьев растения. Согласно общему стандарту, содержание гинкгогликозидов в препарате составляет 24%, терпенов - 6%. Ученые объясняют эффективность растения содержанием именно данных гликозидов, особых биофлавоноидов, называемых гинкгофлавогликозидами, а также группы лактонных терпенов, именуемых гинкголидами, которые включают гинкголид А, гинкголид И, гинкголид С и билобалид.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Эффекты биофлавоноидов экстракта листьев гинкго двулопастного:

■ сосудорасширяющий: улучшает кровоток, вызывает приток крови к тканям мозга;

■ аэробический, антигипоксический: увеличивает снабжение тканей кислородом, улучшает обмен веществ;

■ антиоксидантный: уменьшает гипоксию и ишемию, снижает процессы перекисного окисления липидов, влияния супероксидов;

■ трансмиттерный: в результате мембранотропного действия и соответствующего улучшения ферментативных и рецепторных функций клетки улучшается передача нервных импульсов;

■ познавательный: улучшает память, концентрацию внимания, когнитивные функции;

■ антидепрессивный: повышает настроение и коммуникабельность;

■ антиагрегантный: в результате мембра-нотропного действия повышается пластичность эритроцитов, что улучшает микроциркуляцию (эритроциты легче проникают в узкую капиллярную сеть), снижаются адгезивно-агрегационные свойства тромбоцитов (антиагрегаци-онное действие).

Фармакокинетика

Данные по фармакокинетике экстракта листьев гинкго двулопастного представлены в табл. 6.1.

Вследствие многокомпонентного состава фармакокинетические параметры экстракта листьев гинкго двулопастного трудно поддаются оценке.

Место в терапии

В неврологии экстракт листьев гинкго двулопастного применяют при:

■ ишемической болезни мозга;

■ атеросклерозе мозговых сосудов;

■ гипертонической энцефалопатии.

С профилактической целью препарат можно назначать при нарушениях мозгового кровообращения у пожилых людей, сопровождающихся нарушениями внимания и/или памяти, ухудшением интеллектуальных способностей, чувством тревоги, страха, головокружением, шумом в ушах и нарушениями сна.

Другие показания: нарушения кровообращения нижних конечностей.

Схема лечения

*Стандартизированный экстракт листьев гинкго двулопастного *

внутрь в дозе от 30 мг до 600 мг в день (по капсуле 3 р/сут после еды), продолжительность лечения - не менее 3 мес.

При необходимости возможно проведение повторного курса лечения по рекомендации врача, препарат назначают длительно: в течение 6-12 мес.

Переносимость и побочные эффекты

Переносимость хорошая. Редко наблюдают побочное действие:

<p>• диспепсию;

<p>• головную боль;

<p>• кожную сыпь;

<p>• снижение свертываемости крови.

Противопоказания

Противопоказания к приему экстракта листьев гинкго двулопастного:

<p>• пониженная свертываемость крови;

<p>• эрозивный гастрит;

<p>• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;

<p>• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Препарат не назначают детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Предостережения

Препараты экстракта листьев гинкго двулопастного не рекомендуют применять при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). Однако в экспериментальных исследованиях не установлено неблагоприятного воздействия на плод. Препарат не назначают детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Следует избегать применения препаратов экстракта листьев гинкго двулопаст-ного в присутствии факторов риска развития внутричерепного кровоизлияния.

Взаимодействие

Лекарственные взаимодействия препаратов экстракта листьев гинкго дву-лопастного не описаны. По некоторым данным, при тромболитической терапии одновременное применение экстракта листьев гинкго двулопастного повышает риск мозгового кровоизлияния.

Таблица 6

.1. Фармакокинетика экстракта листьев гинкго двулопастного

<table border="1" cellspacing="1" cellpadding="5"> <tr><td align="center"> <p>*Препарат* </p> </td><td align="center"> <p>*Форма* </p> <p>*выпуска* </p> </td><td align="center"> <p>*Режим* </p> <p>*дозирования* </p> </td><td align="center"> <p>*Биодоступность* </p> </td><td align="center"> <p>*Время* </p> <p>*достижения* </p> <p>*максимальной* </p> <p>*концентрации* </p> <p>*(ТС_mах )* </p> </td><td align="center"> <p>*Период* </p> <p>*полувыведения* </p> <p>*<т_1/2 )* </p> <p>** </p> </td><td align="center"> <p>*Связь* </p> <p>*с белками* </p> </td><td align="center"> <p>*Основной путь* </p> <p>*экскреции* </p> </td><td align="center"> <p>*Экскреция* </p> <p>*почками в* </p> <p>*неизмененном* </p> <p>*виде, %* </p> <p> </p> </td></tr><tr><td> <p> </p> <p>Гинкго</p> <p>двулопастного</p> <p>листьев экстракт</p> <p>(танакан;</p> <p>Tanakan)</p> </td><td> <p>Таблетки,</p> <p>раствор для</p> <p>приема внутрь -</p> <p>40 мг стандарт</p> </td><td> <p>По таблетке</p> <p>или по 1 мл р-ра</p> <p>внутрь 3 раза</p> <p>в сутки в течение</p> <p>1-3 мес</p> </td><td> <p>Полностью</p> <p>абсорбируется</p> <p>в ЖКТ</p> </td><td> <p>Нет данных</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> </td></tr><tr><td> <p>Гинкго</p> <p>двулопастного</p> <p>листьев</p> <p>экстракт</p> <p>(билобил;</p> <p>Bilobil) (40 мг)</p> </td><td> <p>Капсулы</p> <p>(содержат 9,6 мг</p> <p>флавоновых</p> <p>гликозидов</p> <p>гинкго и 2,4 мг</p> <p>терпеновых</p> <p>лактонов)</p> </td><td> <p>По капсуле</p> <p>3 раза в сутки</p> <p>в течение 3 мес</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> </td></tr><tr><td> <p>Аскорбиновая</p> <p>кислота</p> <p>(Ascorbic acid)</p> </td><td> <p>Таблетки</p> <p>по 0,5 г</p> </td><td> <p>Внутрь, в/м, в/в</p> <p>по 75-100 мг</p> <p>для профилактики:</p> <p>по 250-600 мг</p> <p>для лечения</p> </td><td> <p>Быстро</p> <p>всасывается</p> <p>из ЖКТ</p> <p>Распределяется</p> <p>в большинство</p> <p>тканей</p> </td><td> <p>Концентрация</p> <p>в плазме</p> <p>крови</p> <p>10-20 мкг/мл</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>25%</p> </td><td> <p>Почками в виде</p> <p>щавелевой кислоты</p> </td><td> <p>100</p> <p>при дозе</p> <p>более 200 мг</p> </td></tr><tr><td> <p>Этилметилгидрокси-</p> <p>пиридина сукцинат</p> </td><td> <p>Таблетки</p> <p>по 125 мг.</p> <p>Ампулы</p> <p>по 2 мл (100 мг)</p> </td><td> <p>Внутрь, в/м,</p> <p>в/в капельно и</p> <p>струйно</p> <p>по 400-500 м г</p> <p>сутки</p> </td><td> <p>Быстро</p> <p>всасывается</p> <p>в ЖКТ и тканях в</p> <p>месте введения.</p> <p>Распределяется</p> <p>в большинство</p> <p>тканей.</p> <p>Проникает</p> <p>через ГЭБ</p> </td><td> <p>Около 0,5 ч.</p> <p>Максимальная</p> <p>концентрация</p> <p>при приеме</p> <p>внутрь:</p> <p>50-100 нг/мл;</p> <p>при в/м введении</p> <p>в дозе 400-500 мг:</p> <p>2,5-4,0 мкг/мл</p> </td><td> <p>4,7 ч.</p> <p>Среднее</p> <p>время удержания</p> <p>препарата</p> <p>в организме</p> <p>(MRT):</p> <p>при в/м введении:</p> <p>0,7-1,3 ч;</p> <p>при приеме</p> <p>внутрь: 4,9-5,2 ч</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>Почками 50%</p> <p>в виде глюкуронида</p> </td><td> <p>Индивидуально,</p> <p>в среднем 0,3</p> </td></tr> </table>*Таблица 6* .1. Продолжение

<table border="1" cellspacing="1" cellpadding="5"> <tr><td align="center"> <p>*Препарат* </p> </td><td align="center"> <p>*Форма* </p> <p>*выпуска* </p> </td><td align="center"> <p>*Режим* </p> <p>*дозирования* </p> </td><td align="center"> <p>*Биодоступность* </p> </td><td align="center"> <p>*Время* </p> <p>*достижения* </p> <p>*максимальной* </p> <p>*концентрации* </p> <p>*(ТС_mах )* </p> </td><td align="center"> <p>*Период* </p> <p>*полувыведения* </p> <p>*<Т_1/2 )* </p> </td><td align="center"> <p>*Связь* </p> <p>*с белками* </p> </td><td align="center"> <p>*Основной путь* </p> <p>*экскреции* </p> </td><td align="center"> <p>*Экскреция* </p> <p>*почками* </p> <p>*в неизмененном* </p> <p>*виде, %* </p> </td></tr><tr><td> <p>Глутаминовая</p> <p>кислота</p> </td><td> <p>Таблетки</p> <p>по 0,1 г;</p> <p>0,25 г; 0,5 г</p> <p>Флакон: гранулы</p> <p>по 0,4 г</p> </td><td> <p>Внутрь</p> <p>по таблетке</p> <p>2-3 раза в сутки</p> </td><td> <p>Быстро</p> <p>всасывается</p> <p>в ЖКТ</p> <p>Распределяется</p> <p>в большинство</p> <p>тканей.</p> <p>Проникает</p> <p>через ГЭБ</p> </td><td> <p>15-30 мин</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>Связи нет</p> </td><td> <p>Почки.</p> <p>В виде метаболитов</p> <p>аминокислот</p> </td><td> <p>4-7</p> </td></tr><tr><td> <p>Церебролизин</p> <p>(Cerebrolysin;</p> <p>комплекс</p> <p>пептидов</p> <p>из головного</p> <p>мозга свиньи)</p> </td><td> <p>Ампулы</p> <p>по 1 мл, 5 мл,</p> <p>10 мл.</p> <p>Флакон</p> <p>по 30 мл для</p> <p>инфузионного</p> <p>введения</p> <p>1 мл -</p> <p>215,5 мг пептидов</p> </td><td> <p>В/м по 1 -5 мл</p> <p>или в/в капельно</p> <p>по 10-50 мл</p> <p>5-7 дней</p> <p>в неделю в</p> <p>течение 4 нед</p> </td><td> <p>Биодоступность</p> <p>полная.</p> <p>Распределение</p> <p>полное.</p> <p>Проникает</p> <p>через ГЭБ</p> </td><td> <p>15-30 мин</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>Связи нет</p> </td><td> <p>Почками в виде</p> <p>метаболитов</p> <p>аминокислот</p> </td><td> <p>0</p> </td></tr><tr><td> <p>Тиамин</p> <p>(Thiamine)</p> </td><td> <p>Ампулы</p> <p>по 1 мл 5%</p> <p>раствора</p> </td><td> <p>В/м по 1 мл</p> <p>в сутки в течение</p> <p>10-30 дней</p> </td><td> <p>Быстро</p> <p>распределяется</p> <p>50% в миокарде</p> </td><td> <p>15-30 мин</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>Связи нет</p> </td><td> <p>Выводится через</p> <p>кишечник и почками</p> </td><td> <p>0</p> </td></tr><tr><td> <p>Цианокобаламин -</p> <p>витамин В₁₂ </p> <p>(Суапоcobalamine -</p> <p>vitamin В₁₂ )</p> </td><td> <p>Ампулы</p> <p>по 250 мкг,</p> <p>500 мкг</p> </td><td> <p>В/м</p> <p>по 200-500 мкг</p> <p>через день</p> <p>в течение 2 нед.</p> <p>В/в, в/м по 1 мг</p> <p>ежедневно</p> <p>в течение</p> <p>1-2 нед,</p> </td><td> <p>Полная,</p> <p>из тканей.</p> <p>Распределение</p> <p>полное.</p> <p>Проникает</p> <p>через ГЭБ</p> </td><td> <p>15-30 мин</p> </td><td> <p>24 ч</p> </td><td> <p>Связи нет</p> </td><td> <p>Метаболизируется</p> <p>в тканях, превращаясь</p> <p>в активную</p> <p>коферментную</p> <p>форму аденозилко-</p> <p>баламин. Из печени</p> <p>выводится с желчью</p> <p>в кишечник и снова</p> </td><td> <p>0</p> </td></tr> </table>*Таблица* .1.</b>Окончание

<table border="1" cellspacing="1" cellpadding="5"> <tr><td align="center"> <p>*Препарат* </p> </td><td align="center"> <p>*Форма* </p> <p>*выпуска* </p> </td><td align="center"> <p>*Режим* </p> <p>*дозирования* </p> </td><td align="center"> <p>*Биодоступность* </p> </td><td align="center"> <p>*Время* </p> <p>*достижения* </p> <p>*максимальной* </p> <p>*концентрации* </p> <p>*(ТС_mах )* </p> </td><td align="center"> <p>*Период* </p> <p>*полувыведения* </p> <p>*(Т_1/2 )* </p> </td><td align="center"> <p>*Связь* </p> <p>*с белками* </p> </td><td align="center"> <p>*Основной путь* </p> <p>*экскреции* </p> </td><td align="center"> <p>*Экскреция* </p> <p>*почками* </p> <p>*в неизменен-* </p> <p>*ном виде, %* </p> </td></tr><tr><td> </td><td> </td><td> <p>Поддерживающая</p> <p>доза - раз в</p> <p>неделю или 2</p> <p>раза в месяц</p> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> <p>Всасывается</p> <p>в кровь. Большая</p> <p>часть препарата</p> <p>выводится с каловыми</p> <p>массами,</p> <p>меньшая - почка-</p> <p>ми, с мочой</p> </td><td> </td></tr><tr><td> <p>Тиоктовая</p> <p>кислота</p> <p>(тиогамма;</p> <p>Thiogamma)</p> </td><td> <p>Таблетки</p> <p>по 300 мг</p> <p>Капсулы</p> <p>по 300 мг</p> <p>Ампулы</p> <p>по 10 мл</p> <p>(300 мг) 3%</p> <p>раствора.</p> <p>Флакон: 50 мл</p> <p>1,2% раствора</p> </td><td> <p>Внутрь по 300-</p> <p>600 мг в сутки.</p> <p>В/в инфузионно</p> <p>по 300-600 м г</p> <p>в сутки (в течение</p> <p>30 мин).</p> <p>Лучше начинать</p> <p>в/в (в течение</p> <p>2-4 нед), потом</p> <p>внутрь</p> </td><td> <p>30%</p> <p>Полностью</p> <p>абсорбируется</p> <p>в ЖКТ</p> </td><td align="center"> <p>*-* </p> </td><td> <p>20-50 мин</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>Почки 80-90%</p> <p>(в виде метаболитов</p> <p>за счет окисления</p> <p>боковой цепи</p> <p>и конъюгирования)</p> </td><td align="center"> <p>*-* </p> </td></tr><tr><td> <p>Тиоктовая</p> <p>кислота</p> <p>(тиоктацид 600 Т;</p> <p>Thioctacid 600)</p> </td><td> <p>Таблетки</p> <p>по 600 мг.</p> <p>Ампулы</p> <p>по 24 мл</p> <p>(600 мг)</p> </td><td> <p>Внутрь</p> <p>по 600 мг раз</p> <p>в сутки.</p> <p>В/в инфузионно</p> <p>по 600 мг/сут</p> <p>(втечениеЗ0мин</p> <p>на изотоническом</p> <p>растворе натрия</p> <p>хлорида).</p> <p>Лучше начинать</p> <p>в/в (в течение</p> <p>2-4 нед), потом</p> <p>внутрь</p> </td><td> <p>30%</p> <p>Полностью</p> <p>абсорбируется</p> <p>в ЖКТ</p> </td><td> <p>После приема</p> <p>внутрь -</p> <p>40-60 мин.</p> <p>При в/в</p> <p>введении -</p> <p>10-11 мин.</p> <p>Объем</p> <p>распределения:</p> <p>около 450 мл/кг.</p> <p>Общий</p> <p>плазменный</p> <p>клиренс:</p> <p>10-15 мл/мин</p> </td><td> <p>20 мин</p> </td><td> <p>Вступает</p> <p>в реакцию</p> <p>с SH-rpynпами</p> <p>и с глюкозой</p> </td><td> <p>Почки 80-90%</p> <p>(в виде метаболитов</p> <p>за счет окисления</p> <p>боковой цепи</p> <p>и конъюгирования)</p> </td><td align="center"> <p>*-* </p> </td></tr> </table>*Антиоксиданты*

Вследствие экологического неблагополучия в окружающей среде накапливается большое количество агрессивных форм кислорода: супероксидного аниона О₂ ^- и перекиси водорода Н₂ О₂ . Это свободные радикалы - частицы, несущие неспаренный электрон на внешней валентной орбитали, чем обусловлена их высокая химическая активность. Взаимодействуя с органическими молекулами, свободные радикалы отнимают от них электрон, инициируя цепные реакции окисления. Вступая в реакцию с ненасыщенными жирными кислотами мембран, свободные радикалы нарушают их структуру. Происходит перекисное окисление липидов, а так как средоточием липидов являются в основном мембраны клеток организма, то разрушаются в первую очередь мембраны - оболочки клеток и субклеточные структуры. Нарушается проницаемость мембран (Nа^{^ ,К^} -АТФаза), их рецепторная функция (инсулинорезистентность) и ферментативные процессы, сосредоточенные в субклеточных структурах, что наносит ущерб биохимическим реакциям клетки и ее генетическому материалу. Повреждение эндо-телиальных клеток чревато развитием атероскле-ротических бляшек, нервных клеток - нарушением проводимости по нервным волокнам и миелинизации, клеток печени - развитием жировой дистрофии. Поскольку свободные радикалы обладают мощным бактерицидным действием, то с помощью нейтрофилов наш организм вырабатывает «перекиси» с целью самозащиты от бактериального заражения. Помимо этого, он еще и обладает механизмом контроля над этим разрушающим процессом, известным как аниоксидантный механизм. В основном это ферменты (сукцинатдегидро-геназа, глутатионпероксидаза, каталаза), нейтрализующие свободные радикалы.

Антиоксиданты - вещества, способствующие нейтрализации свободных радикалов, непосредственно воздействуя на них (например, проантоцианидин^♠ ) или увеличивая синтез антиоксидантных ферментов (например, витамин Е, аскорбиновая кислота, Р

-каротин^♠ , селен).

Проантоцианидин^♠ получают из косточки винограда, его способность тормозить окисление в 50 раз превосходит таковую витамина Е и в 20 раз - обычной аскорбиновой кислоты. Проантоцианидин^♠ содержится в пищевых добавках, получаемых из виноградных косточек, свеклы, клюквы.

Биофлавоноиды. Большинство красных, желтых и сине-фиолетовых пигментов растений являются биофлавоноидами (рутозид, кверцетин). Их включают в группу биологически активных веществ под названием «витамин Р». Содержатся в пищевых добавках, получаемых из черники, аронии черноплодной, смородины и других растений. Суточная норма био-флавоноидов в биологически активных комплексах составляет около 100 мг. Будучи мощными антоксидантами и участвуя в синтезе коллагена, биофлавонои-ды укрепляют стенку сосудов, в частности базальную мембрану артерий.

Витамин Е

Токоферола ацетат - синтетический препарат витамина Е. Под названием «витамин Е» известно несколько соединений (токоферолов), близких по химической природе и биологическому действию. Наиболее активен α-токоферол. Токоферолы содержатся в зеленых частях растений, особенно в молодых ростках злаков; богаты токоферолами растительные масла.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Витамин Е является природным про-тивоокислительным средством (анти-оксидантом). Он защищает различные вещества от окислительных изменений, участвует в биосинтезе гема и белков, пролиферации клеток и тканевом дыхании. У животных, лишенных витамина Е, обнаружены дегенеративные изменения в скелетных мышцах и сердечной мышце, отмечены повышение проницаемости и ломкости капилляров, перерождение эпителия семенных канальцев и яичек. Наблюдали также дегенеративные изменения в нервных клетках и поражение паренхимы печени. С дефицитом витамина Е могут быть связаны гемолитическая желтуха новорожденных, стеаторея и синдром мальабсорбции. У эмбрионов возникают кровоизлияния, наступает их внутриутробная гибель.

В последнее время пристальное внимание привлекли именно антиоксидантные свойства витамина Е.

Фармакокинетика

Абсорбция из двенадцатиперстной кишки (необходимо присутствие солей желчных кислот, жиров, нормальной функции поджелудочной железы) составляет 50-80%. Связывается с Р

-липопротеинами крови. При нарушении обмена белков транспорт затрудняется. Время достижения максимальной концентрации - 4 ч. Депонируется во всех органах и тканях, особенно в жировой ткани. Проникает через плаценту в недостаточных количествах: в кровь плода проникает 20-30% концентрации в крови матери. Проникает в грудное молоко.

Метаболизируется в печени до производных, имеющих хиноновую структуру (некоторые из них обладают витаминной активностью). Выводится с желчью (более 90%, некоторое количество вновь всасывается и подвергается энтерогепатической циркуляции), почками (6%, в виде глю-куронидов токоферониевой кислоты и ее гамма-лактона).

Выводится медленно, особенно у недоношенных и новорожденных, у которых возможна его кумуляция.

Место в терапии

Показания в неврологии:

■ эпилепсия (в комплексе с противоэпи-лептическими препаратами);

■ мышечные дистрофии;

■ боковой амиотрофический склероз.

В педиатрической практике витамин Е эффективен при склеродермии, гипотрофии и других заболеваниях.

Схема лечения

При нервно-мышечных заболеваниях раствор витамина Е в масле (5, 10 и 30%; в 1 мл содержится соответственно 50, 100 и 300 мг синтетического а-токоферола ацетата) внутрь по 50-100 мг в сутки в течение 1-2 мес, повторные курсы назначают через 2-3 мес; детям - по 5-10 мг в сутки.

Другие показания

В связи с антиоксидантными свойствами витамин Е применяют в комплексной терапии:

■ сердечно-сосудистых заболеваний;

■ глазных болезней;

■ дерматомиозитов;

■ нарушений менструального цикла;

■ угрозы прерывания беременности;

■ нарушений функции половых желез у мужчин.

Кроме того, витамин Е используют для уменьшения побочных реакций при лечении химиотерапевтическими препаратами. Сообщают об эффективности препарата при некоторых дерматозах, псориазе и спазмах периферических сосудов.

Переносимость и побочные эффекты

Переносимость хорошая. Побочные эффекты не выявлены даже при длительном (в течение 1-2 лет) применении с профилактической целью.

Противопоказания

Повышенная индивидуальная чувствительность.

витамина Е. Витамин Е чаще используют в комплексе с ретинолом.

Витамин С. Кислота аскорбиновая

Организм человека не способен самостоятельно синтезировать витамин С; потребность в нем удовлетворяется витамином, вводимым с пищей. Соответственно недостаток или отсутствие витамина С в питании приводит к развитию гипоили авитаминоза (цинги). Суточная потребность в аскорбиновой кислоте:

■ взрослого человека: около 70-100 мг;

■ детей в возрасте:

<p> — от 6 мес до года: 10 мг;

<p> — от 1 года до 1,5 лет: 35 мг;

<p> — 1,5-2 года: 40 мг;

<p> — 3-4 года: 45 мг;

<p> — 5-10 лет: 50 мг;

<p> — 11-13 лет: 60 мг;

■ юношей 14-17 лет: 80 мг;

■ девушек 14-17 лет: 70 мг.

Значительное количество аскорбиновой кислоты содержится в продуктах растительного происхождения. Продукты животного происхождения содержат немного витамина С. Для медицинских целей аскорбиновую кислоту получают синтетическим путем.

Предостережения

Препарат можно назначать беременным и в период лактации. Для детей дозы ниже

(5-10 мг).

Взаимодействие

По некоторым данным, витамин Е может повышать эффективность противосудо-рожных средств у больных эпилепсией, в крови которых обнаружено повышенное содержание продуктов перекисного окисления липидов.

Употребление жировых продуктов улучшает всасывание жирорастворимого

Механизм действия и фармакологические эффекты

Благодаря присутствию в молекуле аскорбиновой кислоты диенольной группы (-СОН=СОН-) она обладает сильно выраженными восстановительными свойствами. Аскорбиновая кислота участвует в регуляции окислительно-восстановительных процессов, углеводного обмена и свертываемости крови, а также в регенерации тканей и образовании стероидных гормонов. Одна из важных физиологических функций аскорбиновой кислоты - участие в синтезе коллагена и проколлагена, нормализация проницаемости капилляров. Аскорбиновая кислота необходима для укрепления зубов и костей. Она участвует в метаболизме тирозина, превращении фолиевой кислоты в фолиниевую, синтезе липидов и белков, процессах клеточного дыхания, способствует формированию устойчивости к инфекциям. Аскорбиновая кислота снижает потребность в витаминах B₁ , B₂ , A, E, фолиевой кислоте, пантотеновой кислоте; улучшает абсорбцию железа, способствуя его депонированию в редуцированной форме.

Фармакокинетика

После приема внутрь аскорбиновая кислота полностью всасывается из ЖКТ и широко распределяется в тканях организма. В норме концентрация аскорбиновой кислоты в плазме крови составляет приблизительно 10-20 мкг/мл. Уровень депо в организме - около 1,5 г. Концентрация аскорбиновой кислоты в лейкоцитах и тромбоцитах выше, чем в эритроцитах и плазме крови. Поскольку при дефицитных состояниях ее концентрация в лейкоцитах снижается позднее и медленнее, то этот показатель рассматривают как лучший критерий оценки дефицита, чем концентрацию в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови составляет около 25%. Аскорбиновая кислота обратимо окисляется с образованием дегидро-аскорбиновой кислоты, часть препарата метаболизируется с образованием неактивного аскорбат-2-сульфата и щавелевой кислоты, которая выводится с мочой. Аскорбиновая кислота, принятая в чрезмерных количествах, быстро выводится в неизмененном виде с мочой, обычно это происходит при превышении суточной дозы 200 мг.

Место в терапии

Показания при лечении неврологических больных:

■ церебральный атеросклероз;

■ передозировка антикоагулянтов;

■ неврозы, тревожно-депрессивные синдромы.

Схемы лечения

Взрослым:

Аскорбиновая кислота внутрь по 0,05-0,10 г 3-5 раз в день. Длительность лечения зависит от характера и течения заболевания.

Аскорбиновая кислота по 1-2 мл 5% раствора в/м. Длительность лечения зависит от характера и течения заболевания.

Детям:

Аскорбиновая кислота внутрь по 0,05-0,10 г 2-3 раза в день. Длительность лечения зависит от характера и течения заболевания.

Аскорбиновая кислота парентерально по 1-2 мл 5% раствора. Длительность лечения зависит от характера и течения заболевания.

Эффективность очень высоких доз (ме-гадоз) аскорбиновой кислоты (10-20 г), рекомендуемых Лайнусом Полингом для профилактики рака, укрепления здоровья и долголетия, с точки зрения доказательной медицины не подтверждена.

Другие показания

Кристаллическую аскорбиновую кислоту и содержащие ее препараты применяют в профилактических и лечебных целях во всех случаях, когда организм нуждается в дополнительном введении этого витамина, а именно при:

■ профилактике и лечении цинги;

■ геморрагических диатезах;

■ кровотечениях различного генеза, в том числе вызванных лучевой болезнью, передозировкой антикоагулянтов;

■ инфекционных заболеваниях и интоксикациях;

■ заболеваниях печени;

■ нефропатии беременных;

■ болезни Аддисона;

■ вяло заживающих ранах и переломах костей;

■ дистрофиях и других патологических процессах.

Помимо этого, препарат назначают с профилактической целью при усиленном физическом труде, умственном напряжении, во время беременности и лактации,

в период реконвалесценции после длительных тяжелых заболеваний, в зимнее время, при повышенном риске развития инфекционных заболеваний. Сообщают о положительном влиянии аскорбиновой кислоты на липидный обмен при атеросклерозе. С профилактической целью аскорбиновую кислоту можно назначать в дозе до 200 мг в день, с лечебной - до 400 мг в день.

Переносимость и побочные эффекты

Аскорбиновая кислота обычно хорошо переносится.

Возможны:

■ нарушения функций центральной нервной системы (ЦНС): головная боль, чувство усталости, бессонница;

■ нарушения функций пищеварительной системы: спазмы желудка, тошнота и рвота;

■ аллергические реакции: описаны единичные случаи кожных реакций и расстройств дыхательной системы;

■ нарушения функций мочевыделитель-ной системы: при применении в высоких дозах вероятны гипероксалурия и формирование почечных камней из оксалата кальция;

■ прочие: ощущение жара.

Не следует назначать большие дозы аскорбиновой кислоты больным с повышенной свертываемостью крови, тромбофлебитами и склонностью к тромбозам, а также при сахарном диабете.

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость.

Предостережения

Минимальная ежедневная потребность в аскорбиновой кислоте во II-III триместрах беременности составляет около 60 мг. Аскорбиновая кислота проникает через плаценту. Следует иметь в виду,

что плод может адаптироваться к высоким дозам аскорбиновой кислоты, которую принимает беременная, и затем у новорожденного возможно развитие аскорбиновой болезни как реакции отмены. Следовательно, при беременности не следует принимать аскорбиновую кислоту в повышенных дозах, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Минимальная ежедневная потребность в период лактации (грудного вскармливания) составляет 80 мг. Аскорбиновая кислота выделяется с грудным молоком. Диета матери, содержащая адекватное количество аскорбиновой кислоты, достаточна для профилактики ее дефицита у грудного ребенка. Неизвестно, опасно ли для ребенка применение матерью аскорбиновой кислоты в высоких дозах. Теоретически это возможно, поэтому кормящей матери рекомендуют не превышать максимум ежедневной потребности в аскорбиновой кислоте, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

С осторожностью применяют у пациентов с:

■ нарушениями функции почек (указаниями в анамнезе на мочекаменную болезнь);

■ гемохроматозом, талассемией, полици-темией, лейкемией и сидеробластной анемией;

■ высоким содержанием железа в организме (возможны минимальные дозы);

■ дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидро-геназы;

■ прогрессирующим раковым заболеванием.

Применение аскорбиновой кислоты в высоких дозах может вызвать обострение серповидноклеточной анемии. Данные о диабетогенном действии аскорбиновой кислоты противоречивы, однако при длительном применении аскорбиновой кислоты следует периодически контролировать уровень глюкозы в крови. В связи со стимулирующим влиянием аскорбиновой кислоты на образование кортикостеро-идных гормонов при использовании больших доз препарата необходимо следить за функцией почек и артериальным давлением (АД).

Взаимодействие

Ацетилсалициловая кислота уменьшает абсорбцию аскорбиновой кислоты примерно на треть.

В отдельных случаях при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты и дикумарола^{♠ ♠} уменьшается про-тромбиновое время.

Аскорбиновая кислота в дозе 1 г/сут повышает биодоступность этинилэстрадио-ла в составе контрацептивов для приема внутрь.

Благодаря восстанавливающим свойствам аскорбиновая кислота переводит трехвалентное железо в двухвалентное, что способствует улучшению его всасывания.

При одновременном применении с дефе-роксамином аскорбиновая кислота может повышать экскрецию железа.

При одновременном применении аскорбиновая кислота уменьшает хронотропное действие изопреналина.

Этанол уменьшает уровень аскорбиновой кислоты в организме.

При длительном применении или в высоких дозах аскорбиновая кислота может нарушать взаимодействие «дисульфи-рам-этанол».

Аскорбиновая кислота в высоких дозах повышает почечную экскрецию мекси-летина^{♠ ♠} .

При одновременном применении с барбитуратами или с примидоном повышается экскреция аскорбиновой кислоты с мочой.

По некоторым данным, аскорбиновая кислота уменьшает терапевтическое действие фенотиазинов.

Аскорбиновая кислота уменьшает ка-нальцевую реабсорбцию амфетамина и трициклических антидепрессантов.

Бетакаротен

Бетакаротен является провитамином А. Это антиоксидант, обладающий мембранотропным действием. Он особенно необходим курильщикам и лицам, работающим в экологически неблагоприятных условиях. В большом количестве бетакаротен содержится во фруктах и овощах желто-оранжевого цвета: моркови, апельсинах, помидорах. Суточная потребность человека в бетакаротене составляет 10-15 мг.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Бетакаротен - каротиноид, предшественник витамина А. Предположительно бетакаротен оказывает иммуномодулиру-ющее действие, стимулирует дифферен-цировку В- и Т-лимфоцитов, обладает выраженной способностью инактивировать свободные радикалы при низком парциальном давлении кислорода, характерном для физиологического состояния живого организма. С этими свойствами бетакаротена связывают его канцеро- и радиопротекторное действие, а также способность снижать риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакокинетика

Абсорбция при приеме внутрь быстрая и полная. Метаболизируется в печени с образованием активных форм ретинола, которые связываются с ретинол-транс-портирующим белком и доставляются в различные органы и ткани. В присутствии Zn²⁺ в печени образуются неактивные продукты. Выводится почками и с желчью.

Место в терапии

Суточная доза бетакаротена в комплексе с другими витаминами: 10-15 мг - с целью профилактики; до 300 мг - при терапии больных (табл. 6.2).

Бетакаротен назначают неврологическим больным с профилактической целью и в комплексной терапии при:

■ курении;

■ экологически неблагоприятной ситуации;

Таблица 6.2. Режим дозирования витаминов-антиоксидантов

<table border="1" cellspacing="1" cellpadding="5"> <tr><td align="center"> <p>*Название* </p> </td><td align="center"> <p>*Форма выпуска* </p> </td><td align="center"> <p>*Профилактические* </p> <p>*дозы (суточная* </p> <p>*потребность), мг* </p> </td><td align="center"> <p>*Лечебные дозы* </p> </td></tr><tr><td rowspan="2"> <p>Аскорбиновая кислота</p> <p>(витамин С)</p> </td><td> <p>Таблетки по 0,05-0,10 г; ампулы</p> <p>по 1 мл и 2 мл 5, 10%</p> </td><td> <p>100</p> </td><td> <p>По 0,05-0,1 г 2-3 раза</p> <p>в день</p> </td></tr><tr><td> </td><td> </td><td> <p>По 1-3 мл 5% р-ра</p> <p>ежедневно в течение</p> <p>10 дней</p> </td></tr><tr><td rowspan="2"> <p>Витамин Е</p> <p>(токоферола ацетат)</p> </td><td> <p>Капсулы по 100 мг, 200 мг, 400 мг;</p> <p>ампулы по 1 мл 5, 10, 30% раствора</p> <p>(50, 100, 300 мг)</p> </td><td> <p>30</p> </td><td> <p>По 100-300 мг 1-2 раза</p> <p>в сутки в течение 1-2 мес</p> <p>Повторные курсы через</p> </td></tr><tr><td> <p>флакон по 10-30 мл 5, 10,</p> <p>30% раствора (в 1 мл: 50, 100,</p> <p>300 мг)</p> </td><td> </td><td> <p>2-3 мес</p> </td></tr><tr><td> <p>Бетакаротен</p> </td><td> <p>Флакон по 30, 50, 100 мл (1 мл =</p> <p>20 капель = 15 мг)</p> </td><td> <p>15</p> </td><td> <p>По 30-300 мг</p> </td></tr><tr><td rowspan="2"> <p>Кофермент Q₁₀ ^♠ </p> </td><td> <p>В комплексах</p> </td><td> <p>10-30</p> </td><td> <p>По 100 мг</p> </td></tr><tr><td> <p>Капсулы</p> </td><td> </td><td> </td></tr> </table>■ плохом питании;

■ стрессе;

■ тревожно-депрессивном синдроме;

■ нервно-мышечных дистрофиях;

■ церебральном склерозе.

Другие показания:

■ профилактика и лечение дефицита витамина А;

■ возрастная дегенерация желтого пятна;

■ эритропоэтическая протопорфирия (для уменьшения тяжести фоточувствительных реакций пациентов);

■ профилактика ишемической болезни сердца, злокачественных новообразований.

Помимо этого, бетакаротен рекомендуют для наружного и местного применения при:

■ фарингите;

■ тонзиллите;

■ ранах, ожогах, отморожениях, трофических язвах;

■ полиморфном фотодерматозе;

■ витилиго;

■ местной пигментации кожи;

■ гиперпигментации.

Переносимость и побочные эффекты

Возможны желтое окрашивание кожи, запор; редко - артралгия.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к витамину А.

Бетакаротен используют в качестве красителя в пищевой промышленности. Тыквы обыкновенной семян масло Масло семян тыквы обыкновенной - комплексный препарат, содержащий биологически активные вещества. Это биологически активная пищевая добавка, включающая не только витамины-анти-оксиданты: аскорбиновую кислоту, витамин Е, бетакаротен, но и ю

-3 жирные кислоты, и фосфолипиды, которые обладают мощным мембранотропным действием.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Высокое содержание токоферолов (а-, β-, γ-,

σ-изомеры) и каротиноидов оказывает выраженное антиоксидантное действие, угнетающее процессы перекисного окисления липидов в биологических мембранах. Эссенциальные фосфолипиды обладают гепатопротекторным свойством, способствуют восстановлению клеточной мембраны гепатоцитов, улучшают состояние желчевыводящих путей, обладают легким желчегонным действием. Эссен-циальные жирные кислоты участвуют в липидном обмене, регуляции обмена холестерина и триглицеридов, а также в метаболизме арахидоновой кислоты (как биохимического предшественника простагландинов). Суммарная совокупность фармакологических свойств биологически активных веществ в препарате масла семян тыквы обыкновенной определяет его противовоспалительное и ци-топротекторное действие при местном применении. Масло семян тыквы обыкновенной, обладая антиандрогенными свойствами, снижает пролиферацию клеток предстательной железы, нормализует ее функцию вследствие улучшения микроциркуляции и противовоспалительного действия.

Для наружного и местного применения:

■ герпес;

■ дерматит;

■ псориаз;

■ экзема;

■ ожоги и ожоговая болезнь;

■ эрозия шейки матки, кольпит, эндоцер-вицит;

■ заболевания парадонта.

Схема лечения

*Масло семян тыквы обыкновенной * внутрь за 30 мин до еды по чайной ложке 3-4 раза в сутки в течение 1-3 мес или

*Масло семян тыквы обыкновенной * внутрь по 4 капсулы 3 раза в сутки во время или после еды в течение 1-3 мес.

Фармакокинетика

Действие масла семян тыквы обыкновенной обусловлено совокупным действием его компонентов, поэтому кинетические наблюдения не представляются возможными; все компоненты не могут быть прослежены с помощью маркеров или биоисследований. По этой же причине невозможно обнаружить и метаболиты препарата.

Место в терапии

Масло семян тыквы обыкновенной применяют как общеукрепляющее средство с профилактической целью и в комплексной терапии неврологических больных при:

■ боковом амиотрофическом склерозе;

■ эпилепсии;

■ нервно-мышечной дистрофии;

■ церебральном атеросклерозе.

Другие показания

Для приема внутрь:

■ заболевания печени и желчевыводящих путей;

■ колит, энтероколит, геморрой;

■ простатит, доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

Переносимость и побочные эффекты

Нарушение функций пищеварительной системы: редко - диспепсия. Возможны аллергические реакции.

Противопоказания

Противопоказания к применению масла семян тыквы обыкновенной:

■ повышенная чувствительность к компонентам препарата;

■ язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения.

Предостережения

Клинические данные об эффективности и безопасности применения масла семян тыквы обыкновенной при беременности и в период лактации отсутствуют.

В случае развития побочных эффектов необходимо снизить дозу препарата. Масло семян тыквы обыкновенной применяют как изолированно, так и в составе комплексной терапии. Препарат совместим с любыми пищевыми продуктами.

При воспалительных и дегенеративных процессах слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ рекомендуют принимать масло семян тыквы обыкновенной именно в форме масла, следует избегать приема препарата в форме капсул.

Использование в педиатрии

Клинические данные об эффективности и безопасности применения препарата у детей отсутствуют.

Передозировка

Симптомы: диспепсия.

Лечение: необходимо снизить дозу препарата.

Взаимодействие

Препарат не назначают в сочетании с ан-тацидами, блокаторами Н₂ -рецепторов, препаратами висмута, ингибиторами Н^{^ ,К^} -АТФазы.

*Кофермент Q₁₀ ^♠ *

Кофермент Q₁₀ ^♠ входит в состав митохондрий - клеточных органелл, вырабатывающих около 95% всей энергии, необходимой организму человека. Образно говоря, он служит «свечой зажигания» в клетке, где питательные вещества можно представить как «топливо». Энергия, запасаемая в макроэргических соединениях [аденозинтрифосфат (АТФ)], используется организмом по мере необходимости как для поддержания жизненно важных функций, так и двигательного режима.

Механизм действия и фармакологические эффекты

С возрастом количество этого соединения во внутренних органах уменьшается, и на фоне снижения энергетического потенциала возможны различные заболевания. Особенно чувствительны к уменьшению количества этого кофермента в митохондриях органы, потребляющие большое количество энергии, в первую очередь мозг и сердце. В настоящее время кофермент Q₁₀ ^♠ входит в состав многих антиоксидантных комплексов в количестве 10-30 мг. Часто его применяют в сочетании с гинкго двулопастного листьев экстрактом и карнитином. Левокарнитин транспортирует длинноцепочечные жирные кислоты в митохондриальный ма-трикс (через внутреннюю мембрану митохондрий), где происходит их окисление и синтез АТФ. Таким образом, левокар-нитин также способствует накоплению в клетке макроэргических соединений. Идеально сочетается с коферментом Q₁₀ ^♠ .

Фармакокинетика

Фармакокинетика не исследована, так как кофермент Q₁₀ ^♠ постоянно присутствует в организме как необходимый компонент.

Место в терапии

В неврологии кофермент Q₁₀ ^♠ (в сочетании с карнитином или без него) применяют при:

■ рассеянном склерозе;

■ боковом амиотрофическом склерозе;

■ болезни Паркинсона;

■ ишемической болезни мозга;

■ гипертонической энцефалопатии;

■ депрессии;

■ инволюционных деменциях;

■ вегетососудистой дистонии;

■ климактерических неврозах;

■ миастениях;

■ митохондриальной энцефалопатии. Другие показания:

■ дифтерийный миокардит;

■ миокардиодистрофия;

■ гепатит;

■ профилактика сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний.

Этилметилгидро-ксипиридина сукцинат

По химической структуре этилметил-гидроксипиридина сукцинат является соответствующей эмоксипину солью янтарной кислоты. Подобно метилэтил-пиридинолу, этилметилгидроксипири-дина сукцинат - ингибитор свободно-радикальных процессов (антиоксидант), но его антигипоксическое действие более выражено.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Механизм действия этилметилгидрок-сипиридина сукцината обусловлен его ан-тиоксидантным и мембранопротекторным действием:

■ ингибирует процессы перекисного окисления липидов;

■ повышает активность супероксидокси-дазы;

■ модулирует активность мембраносвя-занных ферментов (кальций-независимой фосфодиэстеразы, аденилатцикла-зы, ацетилхолинэстеразы);

■ модулирует активность рецептор-ных комплексов (бензодиазепинового, ГАМК, ацетилхолинового), что усиливает их способность к связыванию с лигандами, способствует сохранению структурно-функциональной организации биологических мембран, транспорту нейромедиаторов и улучшению синап-тической передачи;

■ повышает содержание допамина в головном мозге;

■ усиливает компенсаторную активацию аэробного гликолиза и снижает степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением содержания АТФ и кре-атинфосфата;

■ активирует функции митохондрий.

Таким образом, этилметилгидроксипи-

ридина сукцинат повышает устойчивость организма к кислородозависимым патологическим состояниям (таким как шок, нарушения мозгового кровообращения), улучшает мнестические функции, обладает ноотропным эффектом, уменьшает токсические эффекты этанола.

Фармакокинетика

После приема внутрь препарат быстро всасывается из ЖКТ с периодом полуабсорбции 0,08-0,10 ч. Его максимальная концентрация в плазме крови при приеме внутрь варьирует в диапазоне 50100 нг/мл; при внутримышечном введении в дозе 400-500 мг - 2,5-4,0 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации при внутримышечном введении составляет 0,30-0,58 ч, при приеме внутрь - 0,460,50 ч. Метаболизируется в печени с образованием нескольких метаболитов, в том числе фосфат-3-оксипиридина и глюкуро-новых конъюгатов. Период полувыведения составляет 4,7-5,0 ч. Среднее время удержания препарата в организме: 4,9-5,2 ч при приеме внутрь и 0,7-1,3 ч при внутримышечном введении. В среднем за 12 ч с мочой экскретируется 0,3% этилметилги-дроксипиридина сукцината в неизмененном виде и 50% в виде глюкуронового конъюгата. Показатели экскреции индивидуальны.

Место в терапии

Показания в неврологии:

■ невротические и неврозоподобные состояния;

■ тревожно-депрессивный синдром;

■ когнитивные расстройства при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения;

■ черепно-мозговые травмы;

■ инсульт;

■ нейроинфекции;

■ расстройство памяти;

■ абстинентные синдромы при алкоголизме;

■ интеллектуальная недостаточность у пожилых людей;

■ дисциркуляторная энцефалопатия;

■ вегетососудистая дистония.

Продолжительность лечения и выбор индивидуальной дозы зависят от тяжести состояния больного и эффективности лечения. Максимальная суточная доза этилметилгидроксипиридина сукцината не превышает 800 мг.

Острое нарушение мозгового кровообращения: в/в капельно в дозе 200-300 мг в первые 2-4 дня, затем - в/м по 100 мг 3 раза в день.

Дисциркуляторная энцефалопатия и вегетососудистая дистония: в/м в дозе 50-100 мг 3 раза в день.

Абстинентный синдром: по 100-200 мг в/м 2-3 раза в сутки или в/в капель-но со скоростью 60 капель в минуту 1-2 раза в сутки.

При невротических и неврозоподобных расстройствах: в/м в дозе 50_- 400 мг в сутки.

Лечение атеросклеротического слабоумия у пожилых больных: этилме-тилгидроксипиридина сукцинат в/м в дозе 100-300 мг в сутки.

Острая нейролептическая интоксикация: в/в струйно в дозе 50-300 мг в сутки.

Переносимость и побочные эффекты

Обычно этилметилгидроксипиридина сукцинат хорошо переносится.

Возможны:

■ тошнота;

■ сухость во рту;

■ аллергические реакции.

Противопоказания и предостережения

Препарат противопоказан при выраженных нарушениях функций печени и почек, при аллергии к пиридоксину (витамину В₆ ) в анамнезе.

Пациентам с АД выше 180/100 мм рт. ст. необходима предварительная коррекция АД гипотензивными средствами.

С осторожностью необходимо применять у детей, при беременности и в периоде лактации. Адекватных, строго контролируемых исследований пока не проведено.

Взаимодействие

Этилметилгидроксипиридина сукцинат усиливает действие производных бензодиа-зепина, противопаркинсонических средств и карбамазепина. Уменьшает токсическое действие этанола (этилового спирта).

Иммуномодулирующие биологически активные добавки

Исторически натуральные «тоники», травяные настои использовали для эффективной стимуляции организма в борьбе с различными заболеваниями. Экспериментальными исследованиями подтверждена их способность усиливать иммунный ответ, необходимый для подавления роста вирусов, микроорганизмов и даже неопластических клеток.

Астрагала серпоплодного препарат содержит полисахариды, глюкуроновую кислоту, аминокислоты, холин, бетаин, фолиевую кислоту, куматакенин, флавоны: кверцетин, изорхамнепин, рамноцитрин. При опытах на крысах астрагала серпоплодного препарат увеличивал количество макрофагов, трансформировал Т-супрессоры в Т-хелперы, увеличивал содержание IgA и IgG в крови. Препарат особенно показан при химиотерапии у онкологических больных.

Кошачий коготь (растение Uncaria tomentosa) тысячи лет использовали коренные жители Перу. В неврологии эффективность экстракта коры кошачьего когтя доказана только при лечении Herpes zoster. Описано его антидепрессивное действие.

Спирулина - род осциллаториевых цианобактерий (микроскопических многоклеточных сине-зеленых водорослей). Эти организмы - одни из первых фото-синтезирующих форм жизни на Земле, они появились 3,6 млрд лет назад. Спирулина отличается высоким содержанием полноценного белка (до 70%). Четыре столовых ложки продукта полностью снабжают организм всем необходимым комплексом аминокислот. Кроме того, она содержит Р

-каротин (в 10 раз больше, чем в моркови), витамин В₁₂ , которого практически нет в растительных продуктах, железо (в 20 раз больше, чем в яблоках), йод, ω-3 и ω-6 полиненасыщенные жирные кислоты. Данный состав обеспечивает благоприятное влияние спирулины на обмен веществ, сопротивляемость организма и, конечно, иммунитет.

Хлорелла - зеленая водоросль, богатая хлорофиллом. Подобно спирулине, она содержит незаменимые аминокислоты (в составе 50% белка), микроэлементы, служит идеальной питательной добавкой для вегетарианцев с целью поддержания иммунитета.

Для повышения иммунитета наиболее широко применяют экстракт травы эхинацеи пурпурной.

Эхинацеи пурпурной травы экстракт

Экстракт травы эхинацеи пурпурной стимулирует образование собственного интерферона в организме. Эффективен при различных инфекциях в комплексе с антибактериальной терапией.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Трава эхинацеи пурпурной содержит:

■ полисахариды (гетероксиланы, араби-норамногалактаны);

■ эфирные масла (0,15-0,50%);

■ флавоноиды;

■ оксикоричные кислоты (цикориевая, феруловая, кумаровая, кофейная);

■ дубильные вещества;

■ сапонины;

■ полиамины;

■ эхинацин (амид полиненасыщенной кислоты);

■ эхинолон (ненасыщенный кетоспирт);

■ эхинакозид (гликозид, содержащий кофейную кислоту и пирокатехин);

■ органические кислоты;

■ смолы;

■ фитостерины.

Корневища и корни содержат инулин (до 6%), глюкозу (7%), эфирные и жирные масла, фенолкарбоновые кислоты, бетаин и смолы. Все части растения содержат ферменты, макро- (калий, кальций) и микроэлементы (селен, кобальт, серебро, молибден, цинк, марганец).

Оказывает иммуномодулирующий, противовоспалительный эффекты. Полисахариды повышают фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, стимулируют продукцию интерлейкина-1. Комплекс действующих веществ индуцирует трансформацию В-лимфоцитов в плазматические клетки, улучшает функции Т-хелперов. Благодаря инулину, левулезе и бетаину, содержащимся в корневищах и корнях, улучшает обменные процессы, особенно в печени и почках.

Фармакокинетика

Фармакокинетика не изучена.

Место в терапии

Эти натуральные средства, особенно экстракт травы эхинацеи пурпурной в комплексе с витаминами и минералами, можно использовать с профилактической целью у всех неврологических больных, а также в комплексе с ЛС для терапии иммунодепрессивных состояний; в случае хронических вялотекущих инфекций, при воспалительных процессах и травматических повреждениях.

Показания в неврологии:

■ вялотекущие инфекции нервной системы;

■ воспалительные процессы в периферической нервной системе;

■ травматические повреждения нервов. Другие показания:

■ иммунодефицитные состояния при хронических рецидивирующих воспалительных заболеваниях различной локализации;

■ психическое и физическое переутомление;

■ состояние после антибиотикотерапии, цитостатической, иммунодепрессивной, лучевой терапии.

Препараты травы эхинацеи пурпурной принимают внутрь. Дозу, частоту и длительность приема устанавливают индивидуально, в зависимости от используемой лекарственной формы.

Переносимость и побочные эффекты

Возможны аллергические реакции. При применении в высоких дозах вероятны тошнота, рвота, нарушения стула, бессонница, повышенная возбудимость нервной системы.

Противопоказания

■ Туберкулез;

■ лейкозы;

■ коллагенозы;

■ аутоиммунные заболевания;

■ распространенный атеросклероз;

■ повышенная чувствительность к компонентам растения.

Предостережения

С осторожностью применяют при сахарном диабете. Не следует применять при беременности.

Взаимодействие

Чаще всего экстракт травы эхинацеи пурпурной используют в комплексе с вытяжками других трав (кошачий коготь, спирулина и др.) или с вытяжкой из чеснока. Такое сочетание оказывает эффект синергизма и адаптогенный эффект. Благодаря иммуностимулирующему действию экстракт травы эхинацеи пурпурной может уменьшать эффективность препаратов, оказывающих иммуноде-прессивное действие, одновременно усиливая действие иммуностимулирующих препаратов.

Метаболические средства

Аминокислоты

Глицин

Глицин - заменимая аминокислота, является центральным нейромедиатором тормозного типа действия.

Механизм действия и фармакологические эффекты

■ Улучшает метаболические процессы в тканях мозга;

■ оказывает седативное действие;

■ оказывает антидепрессивное действие.

Предположительно глицин оказывает также и ноо-

тропное действие. По данным электроэнцефалографии (ЭЭГ) при курсовом лечении глицин увеличивает электрическую активность одновременно в лобных и затылочных отделах головного мозга.

Место в терапии

Показания в неврологии:

■ функциональные и органические поражения нервной системы;

■ энцефалопатия различного генеза;

■ остаточные явления после травм головного и спинного мозга;

■ неврозы, неврозоподобные состояния;

■ стрессовые состояния;

■ тревожно-депрессивный синдром;

■ вегетососудистая дистония.

Курсовая доза глицина: 2,8-4,2 г. В период ремиссии при тревожных и депрессивных состояниях применяют по 100 мг 2-4 раза в сутки (табл. 6.3).

Применяют сублингвально.

Другие показания (в составе комплексной терапии) при:

■ хроническом алкоголизме;

■ прерывании запоя;

■ остром периоде абстинентного синдрома.

Переносимость и побочные эффекты

Возможны аллергические реакции.

Противопоказания и предостережения

Противопоказанием служит повышенная чувствительность к глицину.

Возможно применение у детей. У беременных и при лактации назначают с учетом соотношения потенциальной пользы и вреда для пациентки.

Взаимодействие

Глицин уменьшает токсическое действие противосудорожных, антипсихотических средств и антидепрессантов.

Глутаминовая кислота

Если глицин относится к нейромедиа-торам тормозного типа, то глутаминовая кислота - нейромедиатораная аминокислота, стимулирующая передачу возбуждения в ЦНС.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Глутаминовая кислота относится к заменимым аминокислотам:

■ участвует в белковом и углеводном обмене;

■ стимулирует окислительные процессы;

■ способствует обезвреживанию и выделению из организма аммиака, повышает устойчивость организма к гипоксии;

■ способствует синтезу ацетилхолина и АТФ, переносу ионов кальция;

■ как часть белкового компонента миофи-брилл играет важную роль в деятельности скелетной мускулатуры;

■ оказывает гепатопротекторное действие;

■ угнетает секреторную функцию желудка.

Фармакокинетика

При приеме внутрь хорошо всасывается, проникает через ГЭБ и клеточные мембраны. Введенная в организм, глута-миновая кислота хорошо утилизируется, лишь 4-7% выводятся почками в неизмененном виде.

Место в терапии

Применяют при:

■ эпилепсии (преимущественно малых припадков с эквивалентами);

■ синдроме Дауна и задержке развития в педиатрии;

■ полиомиелите;

■ церебральных параличах;

■ арахноидитах;

■ энцефалитах. Другие показания:

■ шизофрения;

■ олигофрения.

Схема лечения (см. табл. 6.3).

*Глутаминовая кислота * внутрь за 15-30 мин до еды (при развитии диспептических симптомов - во время или после еды) 2-3 раза в сутки, продолжительность лечения: от 1-2 мес до 6-12 мес.

Взрослым: по 1 г.

Детям в возрасте:

■ до года: по 100 мг;

■ до 2 лет: по 150 мг;

■ 3-4 лет: по 250 мг;

■ 5-6 лет: по 400 мг;

■ 7-9 лет: по 500 мг;

■ 10 лет и старше: по 1 г.

При олигофрении:

*Глутаминовая кислота * внутрь за 15-30 мин до еды (при развитии диспептических симптомов - во время или после еды) по 100-200 мг/кг в течение нескольких месяцев.

Переносимость и побочные эффекты

Переносимость индивидуальна. Могут быть рвота, жидкий стул, возбуждение. При длительном применении возможны снижение содержания гемоглобина и лейкопения.

Противопоказания

Противопоказания:

<p>• лихорадочные состояния;

<p>• заболевания печени, почек;

<p>• болезни ЖКТ;

<p>• повышенная возбудимость, агрессия.

Предостережения

Во время лечения необходимо систематически исследовать кровь и мочу. При возникновении побочных эффектов рекомендовано уменьшение дозы и даже отмена препарата.

Взаимодействие

Снижает нейротоксическое действие других препаратов. Усиливает действие ноотропных препаратов.

Витамины

Мильгамма

Комбинированный препарат, содержащий витамины группы В (жирорастворимый аналог витамина В₁ - бенфотиамин и витамин В₆ - пиридоксин, по 100 мг).

Механизм действия и фармакологические эффекты

Тиамин (витамин В₁ ):

■ регулирует углеводный и белковый обмен в клетке;

■ препятствует гликированию белка;

■ регулирует проведение нервного импульса;

■ влияя на передачу возбуждения, способствует развитию аналгетического эффекта.

Пиридоксин (витамин В₆ ) является кофактором многих ферментов, действующих в клетках нервной ткани. Участвует в декарбоксилировании, де-заминировании и переаминировании аминокислот, препятствует накоплению аммиака. Участвует в синтезе нейроме-диаторов (допамина, норадреналина, адреналина, гистамина и ГАМК). Препарат ускоряет процессы регенерации в нервной ткани.

Фармакокинетика

Фармакокинетика мильгаммы складывается из фармакокинетики ее компонентов. При приеме внутрь бенфотиамин быстро абсорбируется в ЖКТ. Максимальная концентрация в крови достигается ранее чем через час. В клетках накапливается в 5 раз активнее, чем обычный тиамин. После биотрансформации в тиамин-ди-фосфат обладает кинетикой водорастворимого тиамина.

Место в терапии

Показания - симптоматическая терапия неврологических заболеваний:

■ невриты (включая ретробульбарные невриты);

■ невралгии;

■ полиневропатии (в том числе алкогольная полиневропатия);

■ миалгии;

■ корешковые синдромы;

■ опоясывающий герпес;

■ парезы лицевого нерва, периферические параличи;

■ болезнь Меньера.

При миастеническом кризе, синдроме Гийена-Барре применяют как первую помощь: вводят внутривенно по 100 мг в течение 3 дней, затем - внутримышечно (см. табл. 6.3).

Другие показания:

■ В₆ -гиповитаминоз;

■ токсикозы беременных;

■ анемии (особенно при сидеробластной анемии);

■ лейкопения различной этиологии;

■ морская и воздушная болезни;

■ атеросклероз;

■ сахарный диабет;

■ депрессии инволюционного возраста.

Переносимость и побочные эффекты

Обычно хорошо переносится. Со стороны сердечно-сосудистой системы возможна тахикардия. Реже наблюдают аллергические реакции: кожную сыпь, крапивницу, отек Квинке и др. В отдельных случаях - усиление потоотделения, угревая сыпь.

Передозировка

Симптомы: возможно усиление проявлений описанных побочных эффектов. Лечение: промывание желудка, назначают активированный уголь внутрь; при необходимости проводят симптоматическую терапию.

Противопоказания

■ Сердечная недостаточность.

■ Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Предостережения

При приеме пиридоксина ежедневно в дозе до 25 мг нет противопоказаний к его применению при беременности и в период грудного вскармливания. Однако драже препарата мильгамма содержит 100 мг пи-ридоксина, поэтому назначение препарата при беременности и в период лактации не рекомендуют.

С осторожностью следует применять у пациентов с:

■ язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (в связи с возможным повышением кислотности желудочного сока);

■ тяжелыми поражениями печени;

■ ишемической болезнью сердца.

Взаимодействие

Мильгамма снижает антипаркинсони-ческое действие леводопы^{♠ ♠} , что связано с усилением периферического декарбок-силирования леводопы^{♠ ♠} под влиянием пиридоксина. С осторожностью следует назначать препарат одновременно с D-пеницилламином, циклосерином.

Поливитамины (Нейромультивит)

Комбинированный препарат витаминов группы В: тиамина гидрохлорид 100 мг, пиридоксина гидрохлорид 200 мг и циа-нокобаламина 200 мкг.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие определяется свойствами витаминов, входящих в состав препарата.

Тиамин (витамин В₁ ) в организме человека в результате процессов фосфорили-рования превращается в кокарбоксилазу, которая является коферментом многих ферментных реакций. Тиамин играет важную роль в углеводном, белковом и жировом обмене. Активно участвует в процессах проведения нервного возбуждения в синапсах.

Пиридоксин (витамин В₆ ) необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. В фосфорилированной форме является коферментом в метаболизме аминокислот (декарбоксилирование, пере-аминирование и др.). Выступает в качестве кофермента важнейших ферментов, действующих в нервных тканях. Участвует в биосинтезе многих нейромедиаторов - таких как дофамин, норадреналин, адреналин, гистамин и гамма-аминомасляная кислота.

Цианокобаламин (витамин В₁₂ ) необходим для нормального кроветворения и созревания эритроцитов, а также участвует в ряде биохимических реакций, обеспечивающих жизнедеятельность организма - в переносе метильных групп, в синтезе нуклеиновых кислот, белка, в обмене аминокислот, углеводов, липидов. Оказывает благоприятное влияние на процессы в нервной системе (синтез нуклеиновых кислот и липидный состав цереброзидов и фосфолипидов). Коферментные формы цианокобаламина - метилкобаламин и аденозилкобаламин необходимы для репликации и роста клеток.

Фармакокинетика витаминов группы В

В состав препарата входят водорастворимые витамины, что исключает возможность их кумуляции в организме. Фармакокинетика складывается из фар-макокинетики компонентов (см. табл. 6.1).

Тиамин и пиридоксин всасываются в верхнем отделе кишечника. Степень абсорбции зависит от дозы. Абсорбция цианокобаламина в большей степени определяется присутствием внутреннего фактора в желудке и верхнем отделе кишечника, в дальнейшем доставка циа-нокобаламина в ткани осуществляется транспортным белком транскобаламином.

Все три витамина метаболизируются в печени.

Тиамин и пиридоксин выводятся почками (5-10% в неизмененном виде). При передозировке значительно увеличивается выведение тиамина и пи-ридоксина через кишечник. Цианокоба-ламин выводится в основном с желчью; почками - 6-30%.

встречаться тошнота, тахикардия, кожные реакции в виде зуда и крапивницы..

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Детский возраст (эффективность и безопасность применения препарата не исследованы).

Не рекомендуют применять более 4 нед.

Применение во время беременности и в период кормления грудью

Из-за ограниченного опыта применения нейромультивита не рекомендуется назначать его в период беременности и грудного вскармливания.

Взаимодействие

Снижается противопаркинсонический эффект леводопы^{♠ ♠} .

Показания к применению

Применяется в комплексной терапии следующих неврологических заболеваний:

■ полиневропатии различной этиологии (диабетическая, алкогольная и др.);

■ межреберная невралгия;

■ невралгия тройничного нерва;

■ корешковый синдром, вызванный дегенеративными изменениями позвоночника;

■ шейный синдром;

■ плечелопаточный синдром;

■ поясничный синдром;

■ люмбоишалгия.

Переносимость и побочные эффекты

Нейромультивит хорошо переносится больными. В единичных случаях могут

Тиоктовая кислота

Тиоктовая кислота (Тиогамма®) - α-липоевая кислота, эндогенный анти-оксидант, связывающий свободные радикалы. Способствует утилизации глюкозы тканями. Преодолевая инсулинорези-стентность, регулирует обмен веществ и энергетический баланс клеток.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Тиоктовая кислота близка по фармакологическим свойствам к витаминам группы B. Тиоктовая (а-липоевая) кислота:

■ синтезируется в организме и выполняет роль кофермента в окислительном де-карбоксилировании а-кетокислот;

■ способствует уменьшению содержания глюкозы в крови и увеличению содержания гликогена в печени;

■ изменяет концентрацию пировиноград-ной кислоты в крови.

Фармакокинетика

После приема внутрь тиоктовая кислота быстро и почти полностью абсорбируется из ЖКТ. Метаболиты образуются в результате окисления боковой цепи и конъюгирования. Период полувыведения тиоктовой кислоты составляет около 20 мин, общий плазменный клиренс - 10-15 мл/мин. 80-90% активного вещества выводится преимущественно почками (см. табл. 6.1).

Место в терапии

Показания в неврологии:

■ профилактика и лечение атеросклероза сосудов мозга;

■ диабетическая полиневропатия;

■ миастения.

Схема лечения

*Тиоктовая кислота * внутрь по 600 мг раз в сутки, не разжевывая, с небольшим количеством жидкости в течение 2-4 нед.

*Тиоктовая кислота * в/в капельно по 600 мг на изотоническом растворе натрия хлорида раз в сутки в течение 2-4 нед, продолжительность ин-фузии: 20-30 мин. Затем можно продолжить прием препарата внутрь (см. табл. 6.3).

Переносимость и побочные эффекты

Побочные эффекты:

■

со стороны ЦНС (редко, после внутривенного введения): судороги, диплопия;

■ со стороны свертывающей системы крови (после внутривенного введения) возможны геморрагическая сыпь, тромбофлебит;

■ аллергические реакции: возможно появление крапивницы или экземы на месте инъекции; развитие системных реакций, вплоть до анафилактического шока;

■ со стороны пищеварительной системы: при приеме препарата внутрь возможно развитие диспепсии;

■ после быстрого внутривенного введения возможно возникновение чувства тяжести в голове, затруднения дыхания, которые проходят самостоятельно;

■ прочие: развитие гипогликемии.

Противопоказания

Тиоктовая кислота противопоказана:

■ при язвенной болезни желудка, гипера-цидном гастрите;

■ в детском и подростковом возрасте (до 18 лет);

■ при беременности и лактации;

■ при повышенной чувствительности к препарату.

Предостережения

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено тератогенного действия тиоктовой кислоты. Аналогичных исследований на людях не проведено. Данных о выведении тиоктовой кислоты с грудным молоком нет.

Пациентам, принимающим тиоктовую кислоту, следует воздерживаться от употребления алкоголя.

В некоторых случаях необходима коррекция дозы гипогликемических препаратов.

Взаимодействие

При сочетанном применении тиоктовая кислота в виде раствора для инъекций снижает эффективность цисплатина.

При одновременном применении усиливает действие инсулина и гипогликемиче-ских средств для приема внутрь.

Этанол может снижать терапевтическую эффективность тиоктовой кислоты.

In vitro тиоктовая кислота реагирует с ионами комплексных металлов (например, с цисплатином), а также образует умеренно растворимые комплексные соединения с молекулами сахаров. Следовательно, инфузионный раствор тиок-товой кислоты несовместим с раствором глюкозы, сложным раствором натрия хлорида (калия хлорид + кальция хлорид + натрия хлорид), или раствором Ринге-ра, и растворами, вступающими в реакцию с SH-группами или дисульфидными мостиками.

Церебролизин

Церебролизин представляет концентрат, содержащий низкомолекулярные биологически активные нейропептиды (молекулярная масса которых не превышает 10000 дальтон), которые проникают через ГЭБ и непосредственно поступают к нервным клеткам. Препарат обладает уникальным органоспецифическим мультимодальным действием на головной мозг, что проявляется в способности цере-бролизина к метаболической регуляции, функциональной нейромодуляции и ней-ротрофической активности, а также в его нейропротекторном действии.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Метаболическая регуляция: церебро-лизин повышает эффективность аэробного энергетического метаболизма мозга, улучшает синтез белка в развивающемся и стареющем мозге.

Нейропротекторное действие: защищает нейроны от повреждающего действия лактоацидоза, предотвращает образование свободных радикалов и снижает концентрацию продуктов перекисного окисления липидов на модели ишемии с последующей реперфузией. Повышает выживаемость и предотвращает гибель нейронов в условиях гипоксии и ишемии, снижает повреждающее нейротоксиче-ское действие возбуждающих аминокислот (глутамата); подавляет апоптоз посредством ингибирования каспазы.

Нейротрофическая и нейроиммуно-трофическая активность: цереброли-зин - единственный ноотропный пеп-тидергический препарат с доказанной нейрон-специфической нейротрофиче-ской активностью, аналогичной действию естественных факторов нейронального роста, но проявляющейся, в отличие от них, в условиях периферического введения. Церебролизин стимулирует формирование синапсов, спрутинг дендритов и предотвращает активацию клеток ми-кроглии и индукцию астроглиоза.

Функциональная нейромодуляция: препарат благотворно действует при нарушениях познавательных функций, улучшает концентрацию внимания, процессы запоминания и воспроизведение информации, связанные с кратковременной памятью, повышает способность к приобретению и сохранению навыков. Активизирует процесс умственной деятельности, улучшает настроение, способствует формированию положительных эмоций, таким образом, модулируя поведение.

Фармакокинетика

Сложный состав церебролизина, активная фракция которого состоит из сбалансированной и стабильной смеси биологически активных нейропептидов, обладающих суммарным полифункциональным действием, не позволяет провести обычный фармакокинетический анализ отдельных компонентов.

Место в терапии

Показания в неврологии:

■ ишемический инсульт;

■ хроническая цереброваскулярная патология;

■ травматические повреждения мозга;

■ задержка умственного развития у детей;

■ расстройства, связанные с дефицитом внимания у детей;

■ синдромы деменции различного генеза;

■ болезнь Альцгеймера;

■ эндогенная депрессия, резистентная к антидепрессантам.

Схемы лечения

*Церебролизин * в/м по 1-5 мл раз в день в течение 4 нед или

*Церебролизин * в/в капельно инфузионно по 10-60 мл раз в день в течение 4 нед.

Дозы и продолжительность лечения зависят от характера, тяжести заболевания, а также от возраста больного.

■ При острых состояниях (ишемическом инсульте, черепно-мозговой травме, осложнениях после нейрохирургических операций):

*Церебролизин * в/в капельно ежедневно в суточной дозе 10-60 мл (в 100-250 мл изотонического раствора натрия хлорида) в течение 60-90 мин на протяжении 10-25 дней.

■

В резидуальном периоде инсульта и травматического повреждения мозга:

*Церебролизин * в/в по 5-10 мл раз в сутки в течение 20-30 дней.

При психоорганическом синдроме и депрессии:

*Церебролизин * в/в инфузионно по 5-10 мл раз в день в течение 2025 дней и 10-15 дней, соответственно.

В нейропедиатрической практике:

*Церебролизин * по 1-2 мл (до 0,1 мл/кг) в/м ежедневно в течение месяца, с повторением курса 2-3 раза в год.

При болезни Альцгеймера, деменции сосудистого и сочетанного генеза:

*Церебролизин * в/в капельно по 20-30 мл в 100-200 мл изотонического раствора натрия хлорида, раз в день в течение 20 дней (см. табл. 6.3).

Переносимость и побочные эффекты

Редко наблюдают незначительное повышение температуры тела (при повышенной индивидуальной чувствительности к препарату и в случае очень высокой скорости внутривенного инфузионного введения).

Противопоказания

■ Острая почечная недостаточность.

■ Эпилепсия, эпилептический статус.

Предостережения

С осторожностью следует применять церебролизин в I триместре беременности и при аллергических диатезах.

В настоящее время случаев передозировки церебролизина не зарегистрировано.

Таблица 6.3. Дозы метаболических средств

<table border="1" cellspacing="1" cellpadding="5"> <tr><td align="center"> <p>*Препарат* </p> </td><td align="center"> <p>*Форма выпуска* </p> </td><td align="center"> <p>*Доза* </p> </td></tr><tr><td> <p>Глицин</p> </td><td> <p>Таблетки по 0,1 г</p> </td><td> <p>По 300-1000 мг</p> </td></tr><tr><td> <p>Глутаминовая кислота</p> </td><td> <p>Таблетки по 0,25 г, 0,5 г</p> <p>Флакон (гранулы) по 10 г</p> </td><td> <p>По таблетке 2-3 раза</p> <p>в сутки</p> </td></tr><tr><td> <p>Бенфотиамин + пиридоксин</p> <p>(мильгамма)</p> </td><td> <p>Драже, содержащее бенфотиамина 100 мг</p> <p>Пиридоксина гидрохлорида 100 мг</p> <p>Р-р для инъекций по 2 мл. Ампула содержит тиамина</p> <p>гидрохлорида и пиридоксина гидрохлорида</p> <p>по 100 мг, цианокобаламина 1000 мкг</p> </td><td> <p>По 1-3 драже</p> <p>По 2 мл в/м 2-3 раза</p> <p>в неделю</p> </td></tr><tr><td> <p>Поливитамины - нейромультивит</p> </td><td> <p>Таблетки, содержащие тиамина гидрохлорид</p> <p>100 мг, пиридоксина гидрохлорид 200 мг,</p> <p>цианокобаламина 200 мкг</p> </td><td> <p>По 1-3 таблетки</p> </td></tr><tr><td> <p>Препараты тиоктовой кислоты</p> </td><td> <p>Таблетки, ампулы по 300 мг</p> </td><td> <p>По 300-600 мг</p> </td></tr><tr><td> <p>Берлитион 300</p> </td><td> <p>Капсулы по 300 мг. Р-р для инъекций по 10-20 мл</p> <p>(300-600 мг)</p> </td><td> </td></tr><tr><td> <p>Тиогамма</p> </td><td> <p>Таблетки по 200-400 мг</p> </td><td> </td></tr><tr><td> <p>Тиоктацид</p> </td><td> <p>Р-р по 4 мл и 24 мл (100 мг и 600 мг) тиоктовой</p> <p>кислоты</p> </td><td> </td></tr><tr><td> <p>Церебролизин</p> </td><td> <p>Р-р для инъекций по 1, 5, 10, 30 мл</p> <p>(1 мл=215 мг комплекса пептидов, полученных</p> <p>из головного мозга свиньи)</p> </td><td> <p>По 5-20 мл</p> </td></tr> </table>*Взаимодействие*

При одновременном применении цере-бролизина и антидепрессантов возможно усиление действия последних.

Минералы

Кальций (кальция глюконат, кальция пантотенат)

Кальциевые добавки способствуют профилактике и лечению остеопороза, оказывают положительное воздействие на уровень артериального давления и липидов. Комплексы, содержащие кальций, обладают вазорелаксирующим и антиаллергическим действием. Они также поддерживают функционирование нервов и мышц. Ранними признаками недостатка кальция служат мышечные судороги и повышенная возбудимость.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Кальций - макроэлемент, участвующий в формировании костной ткани и процессе свертывания крови. Он необходим для поддержания стабильной сердечной деятельности и передачи нервных импульсов. Са⁺⁺ улучшает сокращение мышц при мышечной дистрофии и миастении, а также уменьшает проницаемость сосудов. При внутривенном введении кальций вызывает возбуждение симпатической нервной системы и усиление выделения надпочечниками адреналина; оказывает умеренное диуретическое действие. В организме пантотеновая кислота входит в состав кофермента A, который играет важную роль в процессах ацетилирова-ния и окисления. Пантотеновая кислота участвует в углеводном и жировом обмене и синтезе ацетилхолина. Она содержится в значительных количествах в коре надпочечников и стимулирует образование кортикостероидов. Активизирует метаболические процессы в тканях, улучшает энергетическое обеспечение сократительной функции миокарда, улучшает течение процессов регенерации.

Фармакокинетика

Препарат, принятый внутрь, всасывается в тонкой кишке; этот процесс зависит от присутствия витамина D, pH, особенностей диеты и присутствия факторов, способных связывать Ca²⁺ . Абсорбция Ca²⁺ возрастает при его дефиците и использовании диеты со сниженным содержанием Ca²⁺ . После введения внутрь и парентерально препарат с кровотоком равномерно распределяется по всем органам и тканям. В крови находится в ионизованном состоянии. Физиологичной активностью обладает ионизированный кальций. Препарат проникает через ге-матоэнцефалический барьер. Около 20% препарата выводится почками, остальное количество (80%) - кишечником.

Место в терапии

Показания в неврологии:

■ профилактические цели у людей пожилого возраста;

■ повышенная нервно-мышечная возбудимость, гиперкинезы;

■ аллергические состояния;

■ гипертоническая энцефалопатия;

■ вегетососудистая дистония;

■ синдром хронической усталости;

■ боли в пояснице.

Схемы лечения

*Кальция глюконат * внутрь по 1-3 г 2-3 раза в сутки, или

Раствор кальция хлорида в/в струй-но (медленно) в разовой дозе 500 мг через день или через 2 дня, в зависимости от характера заболевания и состояния больного, или

Раствор кальция хлорид в/в капель-но по 0,5-1,0 г через день или через 2 дня, в зависимости от заболевания и состояния больного.

При внутривенном или внутримышечном введении раствора разовая доза препарата соответствует 2,25-4,50 ммоль кальция.

Другие показания

Показания к назначению пантотената и глюконата кальция:

■ гипокальциемия различного генеза;

■ гипопаратиреоз;

■ паренхиматозный гепатит, токсические поражения печени;

■ нефрит;

■ эклампсия;

■ гиперкалиемическая форма пароксиз-мальной миоплегии;

■ воспалительные и экссудативные процессы;

■ кожные заболевания.

Помимо этого, препараты кальция применяют как:

■ дополнительное средство при лечении аллергических заболеваний и лекарственной аллергии;

■ дополнительное гемостатическое средство при легочных, желудочно-кишечных, носовых, маточных кровотечениях;

■ антидот при отравлениях солями магния, щавелевой кислотой и ее растворимыми солями.

Пантотенат кальция можно назначать и для уменьшения токсических эффектов стрептомицина и других противотуберкулезных препаратов, и при абстинентном синдроме.

Переносимость и побочные эффекты

■ Тошнота.

■ Рвота.

■ Диарея.

■ Брадикардия.

■ При внутримышечном введении возможно развитие некрозов.

Противопоказания

■ Гиперкальциемия.

■ Тяжелая гиперкальциурия.

■ Тяжелая почечная недостаточность.

■ Склонность к тромбозам.

■ Повышенная чувствительность к кальция глюконату и кальция пантотенату.

Предостережения

С осторожностью применяют у пациентов с небольшой гиперкальциурией, незначительными нарушениями функции почек или мочекаменной болезнью в анамнезе; в указанных случаях следует регулярно контролировать уровень экскреции кальция с мочой. Пациентам со склонностью к образованию конкрементов в моче рекомендуют увеличить объем потребляемой жидкости.

Детям не рекомендуют внутримышечно вводить кальция глюконат.

Взаимодействие

При одновременном применении кальция глюконат ослабляет действие блока-торов медленных кальциевых каналов.

Внутривенное введение кальция глю-коната до или после приема верапамила уменьшает его гипотензивное действие, но не влияет на его антиаритмический эффект.

Под влиянием колестирамина^{♠ ♠} абсорбция кальция из ЖКТ снижается.

При одновременном применении с хини-дином возможно замедление внутриже-лудочковой проводимости и повышение токсичности хинидина.

Во время лечения сердечными гликози-дами парентеральное применение кальция глюконата не рекомендовано в связи с усилением кардиотоксического действия.

При одновременном приеме внутрь кальция глюконат ослабляет действие тетрациклинов в связи с уменьшением их всасывания.

Улучшая энергетическое обеспечение сократительной функции миокарда и усиливая кардиотонический эффект сердечных гликозидов, пантотенат кальция повышает их терапевтическую эффективность.

Магний. Магне В6

Магний необходим для функционирования сосудов, он предотвращает кальциевые отложения на стенках сосудов и обладает вазорелаксирующим действием. В неврологической клинике наиболее распространен препарат магне В6, в состав которого входит магния лактат (470 мг) и незначительное количество пиридокси-на гидрохлорида (5 мг).

Механизм действия и фармакологические эффекты

Магне В6 - комбинированное ЛС, действие которого обусловлено свойствами компонентов, входящих в его состав. Ионы магния уменьшают возбудимость нейронов и замедляют нервно-мышечную передачу, а также участвуют во многих ферментативных реакциях. Дефицит магния в организме проявляется мышечной слабостью, тремором, тетанией, атаксией, повышением рефлекторной возбудимости, раздражительностью, расстройствами сна, нарушениями ритма сердца, а также диареей. Пиридоксин в качестве кофермента участвует во многих метаболических процессах, особенно в обмене аминокислот.

Фармакокинетика

После приема магне B6 внутрь из ЖКТ абсорбируется около 50% магния. В организме магний распределяется в основном во внутриклеточном пространстве (около 99%). Вступая в химические реакции, пиридоксин в организме превращается в метаболически активную форму - пи-ридоксальфосфат. После приема внутрь примерно ¹ /₃

дозы магния выводится с мочой.

Место в терапии

В неврологии магне B6 применяют при:

■ вегетососудистой дистонии;

■ гипертонической болезни;

■ климактерических неврозах.

*Магне Вв * (взрослым и детям старше 12 лет) внутрь в суточной дозе до 300 мг (в пересчете на магний), разделенной на 2-3 приема во время еды, запивая большим стаканом воды в течение 2-4 нед.

Другие показания

Профилактика дефицита магния в организме и связанных с этим нарушений:

■ нарушения сна;

■ повышенная нервная возбудимость;

■ физическое и умственное переутомление;

■ боли и спазмы мышц;

■ астения.

Переносимость и побочные эффекты

Редкие побочные эффекты включают расстройства пищеварительной системы: диарею, боли в животе, тошноту, рвоту, метеоризм, запор. Помимо этого, возможны аллергические реакции.

Противопоказания

■ Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее з0 мл/мин);

■ фенилкетонурия;

■ повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Предостережения

Применение магне B6 при беременности возможно только по строгим показаниям. Клинический опыт применения препарата при беременности не выявил фетотокси-ческого действия препарата или дефектов развития плода. Не рекомендуют применять препарат в период лактации (грудного вскармливания). Магний выделяется с грудным молоком.

Вследствие риска развития гипер-магниемии при умеренных нарушениях функции почек препарат следует назначать с осторожностью.

При сопутствующем дефиците кальция дефицит магния в организме следует устранить до начала приема препаратов кальция.

При частом применении слабительных средств, употреблении алкоголя, напряженных физических и психических нагрузках возрастает потребность в магнии, и повышается риск развития дефицита магния в организме.

При применении препарата у больных сахарным диабетом следует иметь в виду, что таблетки, покрытые оболочкой, содержат сахарозу.

При совместном применении тетрациклина и магне B6 следует соблюдать 3-часовой интервал между приемами этих препаратов.

В настоящее время случаев передозировки препарата магне B6 не зарегистрировано.

Взаимодействие

При одновременном применении маг-не B6 и препаратов, содержащих фосфаты и соли кальция, может значительно уменьшиться абсорбция магния из ЖКТ.

При одновременном приеме препараты магния снижают всасывание тетрациклина.

При совместном применении магний ослабляет действие тромболитических средств для приема внутрь, уменьшает усвоение железа.

Пиридоксин, входящий в состав маг-не B6, значительно снижает противопар-кинсонический эффект леводопы^{♠ ♠} .

Калий. Калия и магния аспарагинат

Калий жизненно важен для организма. В среднем человеку необходимо до 30005000 мг калия в сутки. Основным источником калия служат сухофрукты, фрукты и овощи. При дефиците калия с профилактической или лечебной целью необходимо назначать препараты, содержащие калий (например, калия и магния аспарагинат как источник ионов калия и магния).

Механизм действия и фармакологические эффекты

Калий улучшает обмен веществ в миокарде и переносимость сердечных гли-козидов, обладает антиаритмической активностью. Аспарагинат переносит ионы калия и магния и способствует их проникновению внутрь клеток. Поступая в клетки, калия и магния аспарагинат включается в процессы метаболизма. Ион магния играет важную роль в поддержании го-меостаза калия и кальция, обладает свойствами блокатора медленных кальциевых каналов, участвует во многих ферментативных реакциях, метаболизме белков и углеводов.

Фармакокинетика

Клинические данные по фармакокине-тике калия и магния аспарагината ограничены. Абсорбция высокая. Выводится почками.

Место в терапии

Показания в неврологии:

■ миастения;

■ нервно-мышечные дистрофии.

Кроме того, калия и магния аспарагинат показан при назначении диуретиков.

Схема приема

*Калия и магния аспарагинат * внутрь по 500 мг 1-2 раза в сутки, длительность приема определяют индивидуально, в зависимости от показаний.

Другие показания: в качестве вспомогательной терапии при стенокардии, инфаркте миокарда, сердечной недостаточности, нарушениях сердечного ритма (в том числе при аритмиях, вызванных передозировкой сердечных гликозидов).

Переносимость и побочные эффекты

Побочные эффекты:

■ расстройства пищеварительной системы:

<p> — тошнота, рвота;

<p> — диарея;

■ нарушение функций сердечно-сосудистой системы:

<p> — нарушения сердечной проводимости;

<p> — в единичных случаях при внутривенном введении - парадоксальная реакция в виде увеличения числа экстрасистол.

Противопоказания

Противопоказания:

■ острая и хроническая почечная недостаточность;

■ гиперкалиемия, гипермагниемия;

■ атриовентрикулярная блокада;

■ тяжелая миастения.

Предостережения

Возможно применение при беременности и в период лактации по показаниям.

При быстром внутривенном введении возможна гиперкалиемия и гипермагние-мия. Калия и магния аспарагинат в форме таблеток и раствора для инъекций включен в перечень жизненно необходимых и важнейших ЛС.

Взаимодействие

При одновременном применении калия и магния аспарагината с калийсберегаю-щими диуретиками и ингибиторами ангио-тензинпревращающего фермента (АПФ) повышается риск развития гиперкали-емии (следует контролировать уровень калия в плазме крови).

Гиполипидемические средства

Омега-3 жирные кислоты

Включение в диету препаратов, содержащих ω-3 жирные кислоты, может значительно снизить уровень холестерина и триглицеридов, а также предотвратить образование тромбов. ω-3 Жирные кислоты содержатся в рыбьем жире из печени трески, который включает необходимое количество эйкозапентаеновой и докоза-гексаеновой кислот, а также в льняном и тыквенном масле в виде γ-линоленовой кислоты. Сочетание ω-3 жирных кислот в этих растительных маслах с другими моно- и полиненасыщенными ω6 жирными кислотами (линолевой, линоленовой) усиливает их антисклеротическое действие.

Эти кислоты рекомендуют использовать в основном в виде рыбьего жира из печени трески, реже растительных масел, как в чистом виде по 5-10 г в сутки, так и в патентованных пищевых добавках (например, в масле семян тыквы обыкновенной - тыквеоле). Кроме того, рыбий жир из печени трески содержит 350-1000 МЕ витамина D.

Механизм действия и фармакологические эффекты

ω -3 Жирные кислоты:

■ участвуют в синтезе простагландинов (простацикли-на), обладающих гипотензивным эффектом;

■ участвуют в синтезе метаболически более активных эфиров холестерина;

■ обладают мощным мембранотропным действием, чем обусловлено его антиадгезивное и антиагрега-ционное свойство.

Благоприятное воздействие ω-3 жирных кислот на клеточные мембраны делает клетки крови более пластичными. Благодаря улучшению миграции лейкоцитов в сторону воспаления, снижению агрегаци-онно-адгезионных свойств тромбоцитов и облегчению проникновения эритроцитов в узкие капилляры улучшаются реологические свойства крови.

Место в терапии

В неврологии применяют при:

■ ишемической болезни мозга;

■ артериальной энцефалопатии;

■ гиперлипидемии, гиперхолестеринемии;

■ повышенной свертываемости крови.

Другие показания

Рыбий жир из печени трески принимают внутрь для профилактики и лечения гипо- и авитаминоза А, рахита; как общеукрепляющее средство; для ускорения сращения костных переломов и при других показаниях к применению витаминов А и D₂ . Используют также наружно для лечения ран, термических и химических ожогов кожи и слизистых оболочек.

Схема лечения

Детям внутрь рыбий жир из печени трески с 4-недельного возраста по 3-5 капель 2 раза в день, постепенно повышая дозу до 0,5-1 чайной ложки в день в течение 2-3 мес.

Детям в возрасте:

■

1 года - чайная ложка в день в течение 2-3 мес;

■ 2 лет - по 1-2 чайные ложки в день в течение 2-3 мес;

■ 3-6 лет - по десертной ложке в день в течение 2-3 мес;

■ с 7 лет - по столовой ложке 2-3 раза в день в течение 2-3 мес.

Переносимость и побочные эффекты

Со стороны пищеварительной системы: редко - диспепсия.

Противопоказания

■ Повышенная чувствительность;

■ язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;

■ тяжелая печеночная патология.

Предостережения

Клинические данные об эффективности и безопасности применения рыбьего жира из печени трески при беременности и в период лактации отсутствуют.

В случае развития побочных эффектов необходимо снизить дозу ЛС. Рыбий жир из печени трески применяют как в виде монотерапии, так и в составе комплексного лечения. Это ЛС, совместимое с любыми пищевыми продуктами, широко используют с 4-недельного возраста при рахите и гипотрофии как источник витамина, участвующего в обмене кальция.

Симптомы передозировки:

■ диспепсия;

■ у детей - повышенная возбудимость.

При передозировке необходимо снизить дозу препарата или отменить его.

Взаимодействие

Рыбий жир из печени трески хорошо сочетается с другими жирорастворимыми витаминами (ретинолом - витамином А и витамином Е).

Никотиновая кислота (витамин РР)

Никотиновая кислота принадлежит к витаминам группы В. Суточная потребность в препарате для взрослого организма составляет до 15 мг. Источником витамина служат дрожжи, отруби, печень, мясо, красный перец и другие продукты.

Механизм действия и фармакологические эффекты

В организме никотиновая кислота и ни-котинамид (в который она трансформируется в организме) необходимы для биосинтеза коферментов НАД и НАДФ. В больших дозах (3-4 г) она обладает ги-полипидемической активностью, особенно в отношении триглицеридов. Кроме того, препарат обладает сосудорасширяющим эффектом.

Фармакокинетика

Никотиновая кислота быстро абсорбируется из ЖКТ (преимущественно в пи-лорическом отделе желудка и антраль-ном отделе двенадцатиперстной кишки),

абсорбция замедляется при мальабсорб-ции. В организме трансформируется в ни-котинамид. Максимальная концентрация после приема внутрь - 45 мин.

Метаболизируется в печени. Основные метаболиты (N-метил-2-пиридон-3-карбоксамид и N-метил-2-пиридон-5-карбоксамид) не обладают фармакологической активностью.

Может синтезироваться в кишечнике бактериальной микрофлорой из поступившего с пищей триптофана (из 60 мг триптофана образуется 1 мг никотиновой кислоты) при участии пиридоксина (витамина B₆ ) и рибофлавина (витамина B₂ ). Период полувыведения - 45 мин.

Выводится почками в виде метаболитов, при приеме высоких доз - преимущественно в неизмененном виде.

Место в терапии

Показания в неврологии:

■ церебральный атеросклероз;

■ неврит лицевого нерва;

■ ишемический инсульт;

■ диабетический полиневрит.

В больших дозах (3-4 г в день) никотиновая кислота понижает содержание триглицеридов и β-липопротеидов в крови. У больных гиперхолестеринемией под влиянием препарата уменьшается соотношение «холестерин/фосфолипиды» в липопротеидах низкой плотности.

Другие показания:

■ пеллагра (специфическое средство для предупреждения и лечения);

■ желудочно-кишечные заболевания (особенно гастрит с пониженной кислотностью);

■ заболевания печени (острые и хронические гепатиты, циррозы);

■ спазмы сосудов конечностей, почек, головного мозга;

■ длительно не заживающие раны и язвы;

■ инфекционные заболевания.

Никотиновая кислота улучшает углеводный обмен, положительно действует при легких формах диабета, заболеваниях печени и сердца; оказывает сосудорасширяющее действие.

*Никотиновая кислота * для профилактических целей внутрь (после еды) взрослым по 0,015-0,025 г, детям

по 0,005-0,020 г в день.

Высшие дозы для взрослых:

■ внутрь:

<p> — разовая - 0,1 г;

<p> — суточная - 0,5 г;

■ внутривенно (в виде натриевой соли):

<p> — разовая - 0,1 г;

<p> — суточная - 0,3 г.

При приеме внутрь разовую дозу можно постепенно увеличить (при отсутствии побочных явлений) до 0,5-1,0 г, а суточную дозу - до 3-5 г (главным образом при лечении атеросклероза и других нарушений липидного обмена).

Переносимость и побочные эффекты

Никотиновая кислота (особенно при приеме внутрь натощак и у пациентов с повышенной чувствительностью) может вызвать покраснение лица и верхней половины туловища, головокружение, чувство прилива крови к голове, крапивную сыпь, парестезии. Эти явления проходят самостоятельно.

При быстром внутривенном введении растворов никотиновой кислоты возможно сильное снижение АД. При длительном применении может развиться дистрофия печени.

Противопоказания

Внутривенные инъекции противопоказаны при тяжелых формах гипертонической болезни и атеросклероза.

Предостережения

Следует учитывать, что длительное применение больших доз никотиновой кислоты может привести к развитию жировой дистрофии печени. Для предупреждения этого осложнения рекомендуют включать в диету продукты, богатые метионином,

или назначать метионин и другие липо-тропные средства.

Взаимодействие

При назначении больших доз усиливает действие статинов и фибратов.

Снижает эффективность ингибиторов Н^{^ ,К^} -АТФазы.

Блокаторы всасывания жиров и пищевые волокна

Блокаторы всасывания жиров и пищевые волокна объединены в широкую группу ЛС и биологически активных добавок.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Семена подорожника иногда называют «метла для толстой кишки». Оболочку семян подорожника овального используют как слабительное средство. После соприкосновения с жидкостью гидрофильные слизесодержащие волокна семян подорожника набухают и механически раздражают рецепторы кишечника, предотвращают сгущение кишечного содержимого и облегчают его пассаж. Подорожник - полезная для кишечника непереварива-емая клетчатка. Она абсорбирует пищевой холестерин, нарушает его всасывание в начальном отделе тощей кишки, угнетает печеночно-кишечный оборот холестерина, выводит холестерин и дериваты его распада из организма в виде желчных кислот.

Яблочный пектин - растворимый полисахарид, который поглощает в кишечнике соли тяжелых металлов и токсические вещества. Нарушает всасывание холестерина и выводит его. Как и остальную клетчатку, яблочный пектин можно использовать в дозе до 30 г в день.

Хитозан^♠ - вещество, получаемое из панцирей ракообразных. Он обладает свойством поглощения жира в тощей кишке в объеме, в 5-10 раз превышающем массу препарата.

Люцерна посевная богата каротинами, хлорофиллом, аминокислотами и минералами. Люцерна содержит эстерин, снижающий уровень холестерина вследствие блокирования его всасывания в тонкой кишке.

Фармакокинетика

Нет данных.

Место в терапии

Применяют в неврологии при:

■ гипертонической энцефалопатии;

■ церебральном атеросклерозе;

■ дисциркуляторной энцефалопатии;

■ болезни Альцгеймера;

■ ишемической болезни мозга;

■ гиперлипидемии;

■ гиперхолестеринемии;

■ повышенной свертываемости крови.

Переносимость и побочные эффекты

Редкие побочные эффекты включают вздутие живота и диарею.

Противопоказания

■ Острые заболевания ЖКТ;

■ беременность;

■ лактация;

■ детский возраст (до 18 лет).

Предостережения

При появлении побочных эффектов необходимо снижать дозы или даже отменять ЛС. Употреблять данные ЛС нужно с достаточным количеством воды.

При синдроме раздраженной кишки и других заболеваниях ЖКТ в анамнезе необходимо назначать с осторожностью.

Взаимодействие

Поскольку пищевые волокна могут нарушить всасывание любого препарата, то их нельзя применять одновременно с другими препаратами, а также в течение 2 ч до и после их приема внутрь.

Литература

Указатель описаний ЛС

Нестероидные

противовоспалительные средства (НПВС)

Иммуномодулирующие средства, иммуноглобулины

Глюкокортикоиды

Иммунодепрессивные препараты

Цитокины

Интерфероны

Препараты, индуцирующие образование интерферонов

Интерлейкин-2

Д-пенициллинамин

Иммуномодуляторы преимущественно стимулирующего действия

Иммуноглобулины

Иммунологические адъюванты

Вакцины

Неспецифические противовоспалительные средства

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) представляют разнородную группу соединений. В этой главе описаны препараты, способные подавлять биосинтез простагландинов. НПВС называют также жаропонижающими средствами и анальгетиками, учитывая их соответствующее воздействие на организм.

Введение

Первыми препаратами, оказывающими специфическое противовоспалительное действие, были сали-цилаты. Это действие сочетается у них с болеутоляющим и жаропонижающим эффектом, однако, в отличие от анальгетиков-антипиретиков, противовоспалительный эффект салицилатов доминирует.

В 1827 г. из коры ивы (Salix alba), жаропонижающее действие которой известно с давних времен, выделен гликозид салицин. В 1838 г. из салицина получена салициловая кислота, а в 1860 г. осуществлен полный синтез этой кислоты и ее натриевой соли. В 1869 г. синтезирована ацетилсалициловая кислота (аспирин).

Противовоспалительная активность са-лицилата натрия и его лечебная эффективность при ревматизме (ревматоидной лихорадке) впервые обнаружены в 1875 г., а в 1899 г. получила распространение ацетилсалициловая кислота как препарат, сохраняющий лечебные свойства натрия салицилата, но менее токсичный. Когда было показано, что салицилаты повышают выведение с мочой мочевой кислоты (также в 1879 г.), их стали использовать при лечении подагры. Салицилаты, особенно ацетилсалициловая кислота, широко распространены в медицинской практике. Несмотря на появление большого количества новых неспецифических противовоспалительных средств, ацетилсалициловую кислоту продолжают широко использовать.

Все НПВС обладают тремя основными эффектами:

■ противовоспалительным;

■ жаропонижающим;

■ аналгезирующим.

Однако для каждого конкретного препарата эти эффекты различны. Так, ацетилсалициловая кислота обладает этими свойствами в равной степени, а у парацетамола преобладает жаропонижающее действие.

Классификация неспецифических противовоспалительных средств

Химическая классификация неспе-ци фических противовоспалительных препаратов:

■ производные салициловой кислоты:

<p> — ацетилсалициловая кислота;

<p> — салицилат натрия;

<p> — дифлунисал^{♠ ♠} ;

■ производные пропионовой кислоты:

<p> — напроксен;

<p> — ибупрофен;

<p> — кетопрофен;

<p> — фенбруфен^♠ ;

■ производные фенилуксусной кислоты: диклофенак (вольтарен);

■ производные паратацетоаминофенола: парацетамол;

■ ацетокислоты:

<p> — индометацин;

<p> — сулиндак^{♠ ♠} ;

■ оксикамы:

<p> — пироксикам;

<p> — мелоксикам;

<p> — теноксикам;

■ пирозолоны:

<p> — трибузон^{♠ ♠} ;

<p> — клофезон^{♠ ♠} ;

<p> — фенилбутазон (бутадион);

■ фенамовая кислота^♠ :

<p> — мефенамовая кислота^{♠ ♠} ;

<p> — маклофенамовая кислота^♠ ;

■ производные других химических соединений:

<p> — производные пирролизинкарбокси-ловой кислоты;

<p> — нифлумовая кислота^{♠ ♠} (доналгин^{♠ ♠} );

<p> — тиапрофеновая кислота^{♠ ♠} (сургам);

<p> — диоксибензойная кислота^{♠ ♠} .

Механизм действия и фармакологические эффекты

Механизм действия салицилатов и других НПВС весьма сложен.

Противовоспалительное действие

Противовоспалительный эффект неспецифических противовоспалительных веществ связан с их влиянием на разные звенья регуляции гомеостаза. Один из основных элементов их действия - нормализующее влияние на повышенную проницаемость капилляров и процессы микроциркуляции. Салицилаты, индометацин, ибупрофен, диклофенак и другие препараты этой группы уменьшают влияние брадикинина, гистамина и других биогенных веществ (так называемых медиаторов воспаления) на проницаемость сосудов. Кроме того, они тормозят активность некоторых ферментов,

участвующих в образовании медиаторов воспаления.

Салицилаты, производные пиразоло-на и индометацин обладают выраженной антигиалуронидазной активностью. Эти препараты тормозят образование АТФ, уменьшая энергетическое обеспечение биохимических процессов, играющих роль в воспалении (в частности, увеличивающих сосудистую проницаемость и миграцию лейкоцитов). Возможно, определенную роль в улучшении микроциркуляции играет фибринолитическая активность противовоспалительных веществ: индо-метацина, производных пиразолона.

В механизме действия неспецифических противовоспалительных веществ не исключена роль иммунодепрессив-ного эффекта. Как предполагали, противовоспалительное действие связано с их стимулирующим влиянием на систему «гипофиз-кора надпочечников», что сопровождается усилением выделения эндогенных кортикостероидов. Однако, по данным последнего времени, противовоспалительный эффект салици-латов выражен и при подавлении функции надпочечников.

Большое значение в механизме действия нестероидных противовоспалительных веществ имеет их ингибирующее влияние на биосинтез простагландинов - биогенных веществ, играющих важную роль в развитии воспаления и болевого синдрома, причем противовоспалительная активность часто коррелирует с силой этого ингибирующего эффекта. Условно наиболее активные неспецифические противовоспалительные препараты иногда обозначают как антипро-стагландиновые вещества. К эффектам простагландинов при воспалении относится вазодилатация и повышение сосудистой проницаемости. Кроме того, простагландины препятствуют сосудосуживающему эффекту норадреналина и других вазоконстрикторов.

В действительности механизм действия этих препаратов не ограничивается влиянием на биосинтез простагландинов. Они вмешиваются в разные звенья патогенетической цепи воспаления. Для этих препаратов характерно стабилизирующее влияние на мембраны лизосом и, как следствие, - торможение клеточной реакции на раздражение комплексом «антиген-антитело» и торможение высвобождения протеаз (такое действие присуще, в частности, салицилатам, индометацину, фе-нилбутазону). Эти препараты предотвращают денатурацию белков и обладают антикомплементарной активностью. Они ингибируют также активность фермента фосфодиэстераэы и повышают концентрацию внутриклеточного циклического АМФ, а также действуют на другие стадии воспалительного процесса.

Аналгетическое действие

Аналгетическое действие НПВС проявляется как на периферии, так и в центральной нервной системе (ЦНС), но доминируют периферические эффекты. Более того, периферическое аналге-тическое действие препарата усиливается его противовоспалительной способностью. Таким образом, противовоспалительный и аналгезирующий эффект препаратов этой группы следует рассматривать как взаимосвязанный процесс, который определяется и влиянием препаратов на нервную систему. Аналгезирующий компонент способствует облегчению течения воспалительного процесса, а уменьшение явлений воспаления служит причиной болеутоляющего эффекта.

Первоначальная гипотеза о подавлении ацетилсалициловой кислотой ци-клооксигенации арахидоновой кислоты, что приводит к нарушению образования простагландинов, тромбоксанов и других продуктов активности циклооксигеназы (ЦОГ), подтверждена исследованиями эффектов ацетилсалициловой кислоты и других НПВС в отношении активности простагландинсинтетазы в гомогенатах легких с использованием в качестве субстрата арахидоновой кислоты.

Не изменяя реакции периферических ноцицепторов на простагландины, НПВС предотвращают образование простаглан-динов, препятствуя развитию проста-гландиновой гипералгезии. Дело в том,

что индуцированное простагландинами состояние гипералгезии повышает чувствительность периферических болевых рецепторов к брадикинину и гистамину, вызывающим боль, чем и обусловлен болевой эффект.

При прямой регистрации активности нейронов ЦНС на электроэнцефалограмме в эксперименте на животных показано, что ацетилсалициловая кислота уменьшает разряды, вызванные повреждающими периферическими раздражителями. Ацетилсалициловая кислота снижает разряды ноцицептивных нейронов дорсального рога в ответ на термические и другие стимулы периферического ре-цепторного поля.

Электроэнцефалографическая регистрация у людей под воздействием препарата фиксирует уменьшение кортикальных зубцов потенциалов, вызванных стимуляцией. Во всех этих экспериментах препарат вводили внутрь или парентерально, поэтому влияние на функцию нейронов могло осуществляться за счет угнетения синтеза простагландинов, индуцированного периферическими или центральными стимулами. С другой стороны, обезболивающее действие НПВС на организм может проявляться и без угнетения простагландинсинтетазы и, следовательно, биосинтеза простагландинов.

Жаропонижающее действие

Жаропонижающее действие (сопровождаемое увеличением теплоотдачи вследствие расширения сосудов кожи и усиленного потоотделения) в значительной мере связано с успокаивающим влиянием на возбудимость терморегулирующих центров промежуточного мозга, измененную под воздействием патологического процесса.

Антипиретическое действие НПВС объясняется подавлением простагландина Е в гипоталамусе. Простагландин Е, синтезируемый в гипоталамусе в ответ на ин-терлейкин-1 (ИЛ-1), непосредственно связан с терморегуляцией. Однако, бесспорно, существуют альтернативные механизмы индукции лихорадки, рефрактерные к действию НПВС.

Действия на циклооксигеназу

Таким образом, первичное действие НПВС заключается в подавлении образования из арахидоновой кислоты циклической эндоперекиси ПГG2. Подавление ЦОГ может происходить несколькими путями.

■ Длительное или необратимое подавление активности фермента. Ацетилсалициловая кислота, образуя ковалент-ную связь с остатками серина нужного фермента, подавляет его активность настолько, что для синтеза простаноидов и тромбоксанов необходим синтез нового фермента. В результате этого эффект препарата продолжается и после его выведения из ткани. Индометацину также присуще это действие, но более кратковременное.

■ Быстрое обратимое конкурентное подавление. Некоторые НПВС, например ибупрофен и пироксикам, обратимо связываются с ферментом, конкурируя с природным субстратом - арахидоно-вой кислотой.

■ Быстрое обратимое неконкурентное торможение, в котором участвует антиокси-дантный эффект, или эффект «ловушки» свободных радикалов. Поступление нейтрофилов и моноцитов в места воспаления характеризуются заметным увеличением синтеза простаноидов. Эти клетки образуют «активатор» ЦОГ, вероятно, представленный смесью Н₂ О₂ и липидных перекисей. Между активностью ЦОГ и липидными перекисями существует положительная связь. Некоторые НПВС, такие как парацетамол, действуют, участвуя в связывании субстрата с ферментом, а также частично за счет антагонизма в процессе активации ЦОГ Н₂ О₂ и липидными перекисями. При высоких уровнях этих соединений, например, при активации фагоцитирующих клеток в очаге острого воспаления, парацетамол как противовоспалительный препарат малоэффективен. Однако он эффективен при состояниях с невысоким уровнем лейкоцитарной инфильтрации.

Препараты, угнетающие ЦОГ, уменьшая образование простаноидов и тромбоксанов,

обладают весьма важными прямыми противовоспалительными эффектами. Однако они имеют и другие возможности. Проста-гландины Е2 и I2 оказывают сильное стимулирующее действие на аденилатцикла-зу, активируя цАМФ-зависимую киназу, которая снижает активность клеточного иммунитета. Простагландины Е (ПГЕ), образуемые макрофагами, тормозят некоторые функции лимфоцитов: пролиферацию и выделение лимфокинов. Простагланди-ны Е снижают выделение лизосомных ферментов нейтрофилов и гистамина тучных клеток. В макрофагах и нейтрофилах они уменьшают образование продуктов окисления, повреждающих ткани.

Эффекты НПВС, не связанные с циклооксигеназой

Индометацин и фенаматы ингиби-руют активность и других ферментов, например фосфолипазы А2 и диацил-глицеролкиназы. Это может привести к увеличению образования токсических метаболитов кислорода в нейтрофилах человека и макрофагах, а также фактора некроза опухолей и ИЛ-1 человеческими моноцитами. Нарушая арахидоновый метаболизм, они могут увеличить образование липоксина А, который активирует протеинкиназу С.

Выявлена также четкая зависимость эффекта НПВС от степени связывания с сывороточными альбуминами.

в среднем за 1-4 ч, в зависимости от дозы препарата и способа его введения. Так, время достижения максимальной концентрации диклофенака в плазме крови при приеме внутрь в дозе 50 мг составляет 4 ч, а при внутримышечном введении в дозе 75 мг - 20 мин.

В отличие от in vitro, in vivo имеют значение также связывание препарата с белком плазмы крови, его проникновение в ткани и клетки, метаболизм и pH ткани. Эти препараты связываются с альбумином почти полностью, кроме ацетилсалициловой кислоты, 80% которой конъюгирует с аминокислотой глицином и 33% - связывается с белками. Распределение препаратов в тканях тоже различно. Они хорошо проникают в суставы (через 4-5 ч), проходят через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Ацетилсалициловая кислота хорошо проникает через ГЭБ, пироксикам - через плаценту. Ибупрофен хуже проникает в синовиальную жидкость, но лучше в верхние дыхательные пути.

Препараты метаболизируются в печени и выводятся в основном почками в виде метаболитов, в связи с глюкуроно-вой кислотой. Их период полувыведения (Т_1/2 ) очень разный. Быстрее всех «покидает» организм ацетилсалициловая кислота, ее период полувыведения равен 15-20 мин, дольше всех «задерживаются» оксикамы (до 50 ч - пироксикам и до 72 ч - теноксикам).

Фармакокинетика

Место в терапии

Данные по фармакокинетике НПВС приведены в табл. 7.1. В целом все препараты этой группы хорошо всасываются из различных отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): при приеме внутрь - из ротовой полости, желудка и тонкой кишки (таблетки с кишечнорастворимой пленочной оболочкой); при использовании препаратов в форме свечей - из толстой кишки. Прием пищи несколько замедляет всасывание, а из «шипучих» быстрорастворимых таблеток всасывание наиболее интенсивно. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается

Показания к применению НПВС в неврологии:

■ невралгия, плекситы, плексопатии, краниальные нейропатии;

■ невриты, неврит лицевого нерва;

■ головные боли, цервикогенные боли;

■ ангитрофоневроз;

■ миалгии, фибромиалгия;

■ болезнь Бехтерева;

■ спондилоартрозы, остеохондрозы позвоночника;

■ соматоневрологические процессы;

■ острая демиелинизирующая полиради-кулоневропатия.

Таблица 7.1. Фармакокинетика нестероидных противовоспалительных средств

<table border="1" cellspacing="1" cellpadding="5"> <tr><td align="center"> <p>*Препарат* </p> </td><td align="center"> <p>*Форма* </p> <p>*выпуска* </p> </td><td align="center"> <p>*Режим* </p> <p>*дозирования* </p> </td><td align="center"> <p>*Биодоступность* </p> </td><td align="center"> <p>*Время достижения* </p> <p>*максимальной* </p> <p>*концентрации* </p> <p>*(ТС_mах )* </p> </td><td align="center"> <p>*Период* </p> <p>*полувыведения* </p> <p>*(Т_1/2 )* </p> </td><td align="center"> <p>*Связь* </p> <p>*с белками* </p> </td><td align="center"> <p>*Основной* </p> <p>*путь* </p> <p>*экскреции* </p> </td><td align="center"> <p>*Экскреция* </p> <p>*почками в* </p> <p>*неизмененном* </p> <p>*виде, %* </p> </td></tr><tr><td> <p>Ацетилсалициловая</p> <p>кислота</p> <p>(Acetyl salicylic</p> <p>acid)</p> </td><td> <p>Таблетки</p> <p>по 150, 500,</p> <p>600 мг</p> </td><td> <p>Внутрь</p> <p>от 150 мг до 8 г</p> <p>в сутки (2-6 раз</p> <p>в сутки)</p> </td><td> <p>Всасывается</p> <p>в проксимальном</p> <p>отделе тонкой</p> <p>кишки и в желудке</p> <p>(100%).</p> <p>Присутствие</p> <p>пищи замедляет</p> <p>всасывание.</p> <p>Распределяется</p> <p>в ткани.</p> <p>Проникает через</p> <p>ГЭБ и плаценту</p> </td><td> <p>24-72ч.</p> <p>Объем</p> <p>распределения</p> <p>(V_d ): 0,15-0,2л/кг</p> </td><td> <p>15-20 мин</p> </td><td> <p>Метаболизи-</p> <p>руется в печени</p> <p>путем</p> <p>гидролиза</p> <p>с последующей</p> <p>конъюгацией с</p> <p>глицином (80%),</p> <p>связывается</p> <p>и с белками</p> <p>(33%)</p> </td><td> <p>Почками</p> <p>в виде</p> <p>салициловой</p> <p>кислоты</p> </td><td> <p>0</p> </td></tr><tr><td> <p>Ацетилсалициловая</p> <p>кислота</p> <p>(Acetyl salicylic</p> <p>acid).</p> <p>Тромбо ACC</p> <p>(Thrombo ASS)</p> </td><td> <p>Таблетки</p> <p>по 50, 100 мг</p> <p>с кишечно-</p> <p>растворимой</p> <p>пленочной</p> <p>оболочкой</p> </td><td> <p>По 50-100 мг</p> <p>раз в сутки,</p> <p>длительно,</p> <p>годами</p> </td><td> <p>Полностью</p> <p>абсорбируется</p> <p>в кишечнике</p> </td><td> <p>Зч</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>80-90%,</p> <p>при увеличении</p> <p>дозы - 50%</p> </td><td> <p>Почки</p> </td><td> <p>До 85</p> <p>при щелочной,</p> <p>до 10</p> <p>при кислой</p> <p>моче</p> </td></tr><tr><td> <p>Напроксен</p> <p>(Naproxen)</p> </td><td> <p>Таблетки</p> <p>по 0,25, 0,5 г</p> <p>Свечи по 0,5 г</p> </td><td> <p>Внутрь</p> <p>по 0,5-1 г/сут</p> <p>в 2 приема.</p> <p>Поддерживающая</p> <p>доза - 500 мг</p> <p>Максимальная</p> <p>доза - 1,75 г</p> </td><td> <p>Абсорбируется</p> <p>из ЖКХ лучше</p> <p>при приеме</p> <p>внутрь</p> </td><td> <p>1-4ч</p> </td><td> <p>13ч</p> </td><td> <p>Диффундирует</p> <p>в синовиальную</p> <p>жидкость и</p> <p>через плаценту</p> </td><td> <p>Почками</p> <p>95%.</p> <p>Калом 5%</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr><tr><td> <p>Ибупрофен</p> <p>(Ibuprofen)</p> </td><td> <p>Таблетки</p> <p>по 200, 400,</p> <p>600 мг</p> <p>Свечи по 200,</p> <p>400, 800 мг</p> </td><td> <p>Разовая доза -</p> <p>200-800 мг</p> <p>3-4 р/сут</p> </td><td> <p>Всасывается</p> <p>из ЖКТ (80%).</p> <p>Прием пищи</p> <p>замедляет</p> <p>всасывание</p> </td><td> <p>Час</p> </td><td> <p>6-8 ч</p> </td><td> <p>90%</p> <p>метаболизируется</p> <p>в печени</p> </td><td> <p>Почки (80),</p> <p>кишечник</p> <p>(20%)</p> </td><td> <p>10</p> </td></tr> </table>*Таблица 7.1.* Продолжение

<table border="1" cellspacing="1" cellpadding="5"> <tr><td align="center"> <p>*Препарат* </p> </td><td align="center"> <p>*Форма* </p> <p>*выпуска* </p> </td><td align="center"> <p>*Режим* </p> <p>*дозирования* </p> </td><td align="center"> <p>*Биодоступность* </p> </td><td align="center"> <p>*Время достижения* </p> <p>*максимальной* </p> <p>*концентрации* </p> <p>*(ТС_mах )* </p> </td><td align="center"> <p>*Период* </p> <p>*полувыведения* </p> <p>*(Т_1/2 )* </p> </td><td align="center"> <p>*Связь* </p> <p>*с белками* </p> </td><td align="center"> <p>*Основной* </p> <p>*путь* </p> <p>*экскреции* </p> </td><td align="center"> <p>*Экскреция* </p> <p>*почками в* </p> <p>*неизмененном* </p> <p>*виде, %* </p> </td></tr><tr><td> <p>Ибупрофен</p> <p>(Ibuprofen).</p> <p>Болинет лингвал^{♠ ♠} </p> <p>(Bolinet</p> <p>lingual)</p> </td><td> <p>Таблетки</p> <p>по 200 мг</p> </td><td> <p>По 1 -2 таблетки</p> <p>2-3 раза</p> <p>в сутки, во рту</p> <p>до полного</p> <p>рассасывания</p> </td><td> <p>Всасывается</p> <p>из полости рта</p> </td><td> <p>1 ч.</p> <p>Объем</p> <p>распределения</p> <p>(V_d ) = 0,1-0,18 л/кг</p> </td><td> <p>Tmax ^- 24 4 </p> </td><td> <p>90%</p> </td><td> <p>Почки 80%</p> <p>в связи</p> <p>с глюкуро-</p> <p>новой</p> <p>кислотой</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr><tr><td> <p>Ибупрофен.</p> <p>Ибуфен</p> <p>(Ibufen)</p> <p>(суспензия</p> <p>для детей</p> <p>ибупрофен)</p> </td><td> <p>Флакон</p> <p>по 5 мл</p> <p>(100 мг)</p> <p>2% раствора</p> </td><td> <p>По 5-10-15-</p> <p>20 мл 3-4 раза</p> <p>в сутки</p> </td><td> <p>Всасывается</p> <p>изЖКТ80%.</p> <p>Медленно</p> <p>проникает в</p> <p>суставы</p> </td><td> <p>В плазме крови -</p> <p>час,</p> <p>в синовиальной</p> <p>жидкости -5ч</p> </td><td> <p>2-3 ч</p> </td><td> <p>90% в связи</p> <p>с альбуминами.</p> <p>Биотрансформируется</p> <p>в печени</p> </td><td> <p>Почки 80%</p> <p>в связи</p> <p>с глюкуро-</p> <p>новой</p> <p>кислотой</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr><tr><td> <p>Кетопрофен</p> <p>(Ketoprofen)</p> </td><td> <p>Таблетки</p> <p>по 100 мг</p> <p>свечи</p> <p>по 100 мг</p> <p>ампулы</p> <p>по 100 мг</p> </td><td> <p>Суточная доза</p> <p>300 мг (ректально</p> <p>и внутрь).</p> <p>Сначала 100 мг</p> <p>в/м</p> </td><td> <p>Быстро проникает</p> <p>во все ткани, через</p> <p>ГЭБ и в</p> <p>синовиальную</p> <p>жидкость (через</p> <p>4 ч концентрация</p> <p>больше, чем в</p> <p>плазме крови)</p> </td><td> <p>1 -5 ч при приеме</p> <p>внутрь или ректально</p> <p>(таблетки.</p> <p>свечи).</p> <p>30 мин при в/м</p> <p>введении</p> <p>5 мин при в/в</p> <p>введении</p> </td><td> <p>При приеме</p> <p>внутрь:</p> <p>1,5-2ч.</p> <p>При в/в вве-</p> <p>дении - 2ч</p> </td><td> <p>Связь с</p> <p>белками 99%,</p> <p>метаболизируется</p> <p>в печени (90%)</p> </td><td> <p>Почки</p> <p>(80-90%)</p> <p>Кишечник</p> <p>(10-20%)</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr><tr><td> <p>Диклофенак</p> <p>(Diclofenac).</p> <p>Вольтарен</p> <p>(Voltaren).</p> <p>Дикловит</p> <p>(суппозитории)</p> <p>(Diclovit)</p> </td><td> <p>Таблетки.</p> <p>Свечи по 25,</p> <p>50, 100 мг.</p> <p>Р-р по 25 мг</p> <p>в/м</p> </td><td> <p>Суточная доза:</p> <p>100-150 мг</p> <p>в 2-3 приема</p> </td><td> <p>Таблетки</p> <p>всасываются из</p> <p>тонкой</p> <p>кишки, свечи -</p> <p>из толстой кишки</p> </td><td> <p>При дозе 50 мг -</p> <p>4ч</p> <p>C_m ах= 0.5 МКГ/МЛ. </p> <p>При в/м введении</p> <p>в дозе 75 мг -</p> <p>20 мин,</p> <p>Стах= 2,5 мкг/мл.</p> <p>При в/в введении -</p> <p>2ч</p> <p>Стах= 1.9 МКГ/МЛ </p> <p>V_d = 0,20-0,55 л/кг</p> </td><td> <p>1-2ч</p> <p>Т_mах = 8-12 ч</p> </td><td> <p>99,7% связывается с</p> <p>альбумином</p> </td><td> <p>Почки 60%</p> </td><td> <p>1</p> </td></tr> </table>*Таблица 7.1.* Продолжение

<table border="1" cellspacing="1" cellpadding="5"> <tr><td align="center"> <p>*Препарат* </p> </td><td align="center"> <p>*Форма* </p> <p>*выпуска* </p> </td><td align="center"> <p>*Режим* </p> <p>*дозирования* </p> </td><td align="center"> <p>*Биодоступность* </p> </td><td align="center"> <p>*Время достижения* </p> <p>*максимальной* </p> <p>*концентрации* </p> <p>*(ТС_mах )* </p> </td><td align="center"> <p>*Период* </p> <p>*полувыведения* </p> <p>*(Т_1/2 )* </p> </td><td align="center"> <p>*Связь* </p> <p>*с белками* </p> </td><td align="center"> <p>*Основной* </p> <p>*путь* </p> <p>*экскреции* </p> </td><td align="center"> <p>*Экскреция* </p> <p>*почками в* </p> <p>*неизмененном* </p> <p>*виде, %* </p> <p> </p> </td></tr><tr><td> <p>Парацетамол</p> <p>(Paracetamol)</p> </td><td> <p>Таблетки</p> <p>по 500 мг</p> <p>свечи по 50.</p> <p>100, 250,</p> <p>500 мг</p> </td><td> <p>Внутрь по 0,5 г</p> <p>4 раза в сутки.</p> <p>Ректально.</p> <p>Максимальная</p> <p>разовая доза -</p> <p>1 г, суточная</p> <p>доза - 4 г</p> <p>В течение</p> <p>5-7 дней</p> </td><td> <p>Абсорбируется</p> <p>из ЖКТ (тонкой</p> <p>кишки) быстро</p> <p>и полностью</p> </td><td> <p>10-60 мин</p> <p>С_mах = 6 мкг/мл</p> </td><td> <p>1-Зч</p> </td><td> <p>Связан с белком</p> <p>слабо (менее 10%).</p> <p>Метаболизируется</p> <p>в печени</p> </td><td> <p>Почечный</p> <p>клиренс 5%.</p> <p>Выводится</p> <p>в виде</p> <p>глюкуронидных</p> <p>и сульфатных</p> <p>конъюгатов</p> </td><td> <p>Менее 5</p> </td></tr><tr><td> <p>Ацеклофенак</p> <p>(Aceclofenac).</p> <p>Аэртал (Airtal)</p> </td><td> <p>Таблетки</p> <p>по 100 мг</p> </td><td> <p>Внутрь</p> </td><td> <p>Абсорбируется</p> <p>из ЖКТ и тканей</p> <p>быстро и</p> <p>полностью</p> </td><td> <p>1,25-Зч</p> </td><td> <p>4ч</p> </td><td> <p>99% связывается</p> <p>с альбуминами</p> </td><td> <p>Почки 66%</p> </td><td> </td></tr><tr><td> <p>Мелоксикам</p> <p>(Meloxicam).</p> <p>Мовалис</p> <p>(Movalis)</p> </td><td> <p>Таблетки,</p> <p>свечи по 7,5,</p> <p>15 мг</p> </td><td> <p>Внутрь</p> <p>по 7,5-15 мг</p> <p>раз в сутки</p> </td><td> <p>Абсорбция</p> <p>из ЖКТ (89%).</p> <p>Содержание</p> <p>в синовиальной</p> <p>жидкости - 50%</p> <p>концентрации</p> <p>в плазме крови</p> </td><td> <p>При приеме</p> <p>в дозе 7,5 мг С_mах =</p> <p>0,4-1 мкг/мл.</p> <p>При приеме</p> <p>в дозе 15 мг С_тах =</p> <p>1 -2 мкг/мл.</p> <p>Устойчивая</p> <p>концентрация в</p> <p>плазме</p> <p>крови на 3-5 сут.</p> <p>Плазменный</p> <p>клиренс - 8 мл/мин</p> </td><td> <p>20 ч</p> </td><td> <p>99%</p> </td><td> <p>Почки -</p> <p>50%.</p> <p>Кишечник -</p> <p>50%</p> <p>(метаболиты)</p> </td><td> <p>5</p> </td></tr><tr><td> <p>Пироксикам</p> <p>(Piroxicam)</p> </td><td> <p>Таблетки</p> <p>по 10 мг;</p> <p>свечи</p> <p>по 20 мг;</p> <p>ампулы</p> </td><td> <p>Таблетки</p> <p>по 10-30 мг раз</p> <p>в сутки.</p> <p>Ректально</p> <p>по 20-40 мг раз</p> <p>в сутки.</p> <p>В/м по 20-40 мг</p> <p>раз в сутки</p> <p>в течение 4-6</p> <p>дней до 2 нед</p> </td><td> <p>Хорошо</p> <p>всасывается из ЖКТ,</p> <p>проникает через</p> <p>плаценту</p> </td><td> <p>3-5 ч</p> </td><td> <p>50 ч</p> </td><td> <p>99%</p> </td><td> <p>Выводится</p> <p>в основном</p> <p>почками</p> </td><td> </td></tr> </table>*Таблица 7.1.* Окончание

<table border="1" cellspacing="1" cellpadding="5"> <tr><td align="center"> <p>*Препарат* </p> </td><td align="center"> <p>*Форма* </p> <p>*выпуска* </p> </td><td align="center"> <p>*Режим* </p> <p>*дозирования* </p> </td><td align="center"> <p>*Биодоступность* </p> </td><td align="center"> <p>*Время достижения* </p> <p>*максимальной* </p> <p>*концентрации* </p> <p>*(ТС_mах )* </p> </td><td align="center"> <p>*Период* </p> <p>*полувыведения* </p> <p>*(Т_1/2 )* </p> </td><td align="center"> <p>*Связь* </p> <p>*с белками* </p> </td><td align="center"> <p>*Основной* </p> <p>*путь* </p> <p>*экскреции* </p> </td><td align="center"> <p>*Экскреция* </p> <p>*почками в неизмененном* </p> <p>*виде, %* </p> <p> </p> </td></tr><tr><td> <p>Теноксикам</p> <p>(Tenoxicam)</p> </td><td> <p>Таблетки</p> <p>по 10 мг;</p> <p>свечи;</p> <p>ампулы</p> </td><td> <p>Внутрь, ректально,</p> <p>в/м, в/в по</p> <p>10-20 мг</p> <p>3 раза в сутки</p> <p>в течение</p> <p>7-14 дней</p> </td><td> <p>Абсорбируется</p> <p>из ЖКТ и тканей</p> <p>быстро</p> </td><td> </td><td> <p>72 ч</p> </td><td> <p>Метаболизируется</p> <p>в печени</p> </td><td> <p>Почками</p> </td><td> </td></tr><tr><td> <p>Мефенамовая</p> <p>кислота^{♠ ♠} </p> <p>(Mefenamic</p> <p>acid)</p> </td><td> <p>Таблетки</p> <p>по 500 мг</p> </td><td> <p>Внутрь</p> <p>по 500 мг</p> <p>3-4 раза</p> <p>в сутки.</p> <p>Максимальная</p> <p>доза - 3 г,</p> <p>поддерживающая</p> <p>- 1 г</p> </td><td> <p>Хорошо</p> <p>всасывается из</p> <p>ЖКТ</p> </td><td> <p>Индивидуально</p> </td><td> </td><td> <p>98%</p> <p>Метаболизируется</p> <p>в печени (90%)</p> </td><td> <p>Желчью,</p> <p>почками</p> </td><td> </td></tr><tr><td> <p>Кеторолак</p> <p>(Ketorolac)</p> </td><td> <p>Таблетки,</p> <p>свечи,</p> <p>ампулы</p> </td><td> <p>По 20 мг</p> <p>3-4 раза в сутки</p> <p>(ректально</p> <p>и внутрь).</p> <p>Максимально</p> <p>90 мг в сутки</p> <p>(ректально</p> <p>и внутрь,</p> <p>в/м), пациентам</p> <p>старше</p> <p>65 лет - 60 мг</p> <p>в сутки</p> </td><td> <p>Всасывается</p> <p>из ЖКТ и тканей.</p> <p>Быстро проникает</p> <p>во все ткани и</p> <p>через ГЭБ. Прием</p> <p>пищи не влияет на</p> <p>всасывание</p> </td><td> <p>40-50 мин</p> </td><td> <p>4-6 ч</p> </td><td> <p>Связь с</p> <p>белками 99%</p> </td><td> <p>С мочой</p> <p>90%; через</p> <p>кишечник</p> <p>10%</p> </td><td> <p>60</p> </td></tr> </table>Назначают те или иные препараты и определяют их режим приема и дозы, учитывая их механизм действия и фармако-

кинетические свойства. Средние терапевтические и максимальные дозы НПВС представлены в табл. 7.2.

Таблица 7.2. Средние терапевтические и максимальные дозы нестероидных противовоспалительных средств

<table border="1" cellspacing="1" cellpadding="5"> <tr><td align="center"> <p>*Название препарата* </p> </td><td align="center"> <p>*Формы выпуска* </p> </td><td align="center"> <p>*Средние терапевтические* </p> <p>*дозы* </p> </td><td align="center"> <p>*Максимальные* </p> <p>*разовые* </p> <p>*(суточные) дозы* </p> </td></tr><tr><td colspan="4"> <p>Салицилаты</p> </td></tr><tr><td> <p>Ацетилсалициловая</p> <p>кислота</p> <p>(Acidum</p> <p>acetilsalicylicum)</p> </td><td> <p>Таблетки по 100, 300, 500 мг</p> <p>№ 20, 30</p> </td><td> <p>Внутрь по 300-500 мг</p> <p>через 6 ч</p> </td><td> <p>Внутрь по 0,5 г</p> <p>(4 г)</p> </td></tr><tr><td> <p>Ацетилсалицилат</p> <p>лизина^{♠ ♠} </p> <p>(Acetilsalicylat lysine)</p> </td><td> <p>Ампулы, флакон, по 900 мг</p> <p>(соответствует 500 мг</p> <p>ацетилсалициловой</p> <p>кислоты) № 5 и 25</p> <p>в комплексе</p> <p>с растворителем</p> </td><td> <p>В/м, в/в по флакону (1 г)</p> <p>1-3 раза в сутки, растворив</p> <p>в 5 мл воды для инъекции</p> </td><td> <p>В/м, в/в по 2 г</p> <p>или флакон</p> </td></tr><tr><td> <p>Холина салицилат</p> <p>(Cholinsalicylat)</p> </td><td> <p>Флакон (сироп) по 100 мл -</p> <p>6 г (мерная ложка 5 мл содержит</p> <p>300 мг)</p> </td><td> <p>Внутрь:</p> <p>детям до 3 лет - по 1 мл/кг</p> <p>в сутки в 3 приема;</p> <p>детям 3-10 лет - по мерной</p> <p>ложке (5 мл) 3 раза в сутки</p> </td><td> <p>Внутрь детям</p> <p>до 3 лет</p> <p>по 1 мл/кг в сутки</p> </td></tr><tr><td> <p>Холинтрисалицилат</p> <p>магния^♠ </p> <p>(Cholinsalicylat Mg)</p> </td><td> <p>Таблетки по 500, 750,</p> <p>1000 мг</p> <p>флакон сироп (1 ч. л. -</p> <p>500 мг)</p> </td><td> <p>Внутрь по 1000 мг 2 раза</p> <p>в сутки</p> </td><td> <p>Внутрь по 1250 мг</p> <p>(2500 мг)</p> </td></tr><tr><td> <p>Магния салицилат^♠ </p> <p>(Mg salicylat)</p> </td><td> <p>Таблетки по 600 мг</p> </td><td> <p>Внутрь по 600 мг 3 раза</p> <p>в сутки</p> </td><td> <p>Внутрь по 1200 мг</p> <p>(4800 мг)</p> </td></tr><tr><td> <p>Натрия салицилат</p> <p>(Na salicylat)</p> </td><td> <p>Порошки, таблетки по 250,</p> <p>500 мг, ампулы по 5, 10 мл</p> <p>10% р-ра</p> </td><td> <p>Внутрь по 500 мг 3 раза</p> <p>в сутки.</p> <p>В/в по 5-10 мл 2 раза в сутки</p> </td><td> <p>Внутрь по 1 г</p> <p>(10 г).</p> <p>В/в по 10 мл</p> <p>(20 мл)</p> </td></tr><tr><td> <p>Салициламид</p> <p>(Salicylamid)</p> </td><td> <p>Порошки, таблетки по 250,</p> <p>500 мг</p> </td><td> <p>Внутрь по 500 мг 3 раза</p> <p>в сутки</p> </td><td> <p>Внутрь по 1 г (8 г)</p> </td></tr><tr><td> <p>Сальсалат^♠ </p> <p>(Salsalat)</p> </td><td> <p>Таблетки по 500 мг</p> </td><td> <p>Внутрь по 100 мг 2 раза</p> <p>в сутки</p> </td><td> <p>Внутрь по 1,5 г</p> <p>(4,5 г)</p> </td></tr><tr><td> <p>Дифлунизал^♠ </p> <p>(Diflunisal)</p> </td><td> <p>Таблетки по 250 и 500 мг</p> <p>№ 60, 100</p> </td><td> <p>Внутрь по 500 мг 2 раза</p> <p>в сутки</p> </td><td> <p>Внутрь по 1 г</p> <p>(1,5 г)</p> </td></tr><tr><td colspan="4"> <p>Производные пропионовой кислоты</p> </td></tr><tr><td> <p>Напроксен</p> <p>(Naproxen)</p> </td><td> <p>Таблетки по 250 мг, 500 мг</p> <p>№ 30, 50;</p> <p>флакон по 100 мл (125 мг</p> <p>в 5 мл).</p> <p>Свечи по 150, 500 мг</p> <p>№ 6, 50</p> </td><td> <p>Внутрь по 250 мг 2 раза</p> <p>в сутки.</p> <p>Ректально по 100 мг раз</p> <p>в сутки</p> </td><td> <p>Внутрь по 0,5 г</p> <p>(1,75 г)</p> </td></tr><tr><td> <p>Напроксен</p> <p>(Naproxen natrium).</p> <p>Напроксена натриевая</p> <p>соль Апранакс^{♠ ♠} </p> <p>(Apranax)</p> </td><td> <p>Таблетки по 275 мг (голубые)</p> <p>№ 10, 30.</p> <p>Таблетки по 550 мг (оранжевые)</p> <p>№ 16</p> </td><td> <p>Внутрь по 550 мг 2 раза</p> <p>в сутки</p> </td><td> <p>Внутрь по 550 мг</p> <p>(1375 мг)</p> </td></tr> </table>*Таблица 7.2.* Продолжение

<table border="1" cellspacing="1" cellpadding="5"> <tr><td> <p>*Название препарата* </p> </td><td align="center"> <p>*Формы выпуска* </p> </td><td align="center"> <p>*Средние терапевтические* </p> <p>*дозы* </p> </td><td align="center"> <p>*Максимальные* </p> <p>*разовые* </p> <p>*(суточные) дозы* </p> </td></tr><tr><td> <p>Флурбипрофен</p> <p>(Flurbiprofen).</p> <p>Ансейд (Anseid).</p> <p>Фробен (Froben)</p> </td><td> <p>Таблетки по 50, 100 мг № 30,</p> <p>40, 50;</p> <p>драже по 50 мг, 100 мг № 30</p> <p>капсулы ретард по 200 мг</p> </td><td> <p>Внутрь по 50 мг 3 раза</p> <p>в сутки</p> </td><td> <p>Внутрь по 100 мл</p> <p>(300 мг)</p> </td></tr><tr><td> <p>Ибупрофен</p> <p>(Ibuprofen).</p> <p>Бруфен (Brufen)</p> </td><td> <p>Таблетки, драже по 200,</p> <p>400 мг № 30.</p> <p>Флакон - сироп по 100 мл</p> <p>(100 мг в 5 мл)</p> </td><td> <p>Внутрь по 200-400 мг 3 раза</p> <p>в сутки</p> </td><td> <p>Внутрь по 0,8 г</p> <p>(2,4 г)</p> </td></tr><tr><td> <p>Кебузон^{♠ ♠} </p> <p>(Kebuzon).</p> <p>Кетазон</p> <p>(Ketazon)</p> </td><td> <p>Драже по 250 мг № 20;</p> <p>ампулы по 5 мл (1 г) № 5</p> </td><td> <p>Внутрь по 250 мг 3 раза</p> <p>в сутки;</p> <p>в/м по 5 мл</p> </td><td> <p>Внутрь по 0,5 г</p> <p>(1,5 г);</p> <p>в/м по 1 г (3 г)</p> </td></tr><tr><td> <p>Кетопрофен</p> <p>(Ketoprofen).</p> <p>Профенид^{♠ ♠} </p> <p>(Profenid)</p> </td><td> <p>Таблетки форте, покрытые</p> <p>оболочкой, по 100 мг;</p> <p>капсулы по 50 мг № 24.</p> <p>Таблетки ретард по 150 мг</p> <p>№ 14;</p> <p>ампулы по 2 мл (100 мг) № 6.</p> <p>Свечи по 100 мг № 12;</p> <p>крем в тубах по 30 и 50 г</p> </td><td> <p>Внутрь по 50 мг 3 раза</p> <p>в сутки.</p> <p>В/м по 100 мг раз в сутки.</p> <p>Ректально по 100 мг 2 раза</p> <p>в cутки</p> </td><td> <p>Внутрь по 100 мг</p> <p>(300 мг)</p> </td></tr><tr><td colspan="4"> <p>Производное фенилуксусной кислоты</p> </td></tr><tr><td> <p>Диклофенак</p> <p>(Diclofenac).</p> <p>Вольтарен</p> <p>(Voltaren).</p> <p>Ортофен</p> <p>(Ortophenum).</p> <p>Вольтарен</p> <p>ретард 100</p> <p>(Voltaren retard 100)</p> </td><td> <p>Таблетки, капсулы по 15, 25,</p> <p>50 мг № 10, 20.</p> <p>Таблетки ретард по 100 мг</p> <p>№ 10;</p> <p>ампулы по 3 мл (75 мг) № 5;</p> <p>свечи по 25, 50 мг № 10;</p> <p>тубы (гель) по 40 г</p> </td><td> <p>Внутрь по 25-50 мг 3 раза</p> <p>в сутки.</p> <p>Внутрь по 100 мг раз в сутки.</p> <p>В/м по 75 мг 1-2 р/сут.</p> <p>Наружно 3-4 р/сут</p> </td><td> <p>Внутрь по 50 мг</p> <p>(200 мг)</p> </td></tr><tr><td colspan="4"> <p>Производное параацетоаминофенола</p> </td></tr><tr><td> <p> </p> <p>Парацетамол</p> <p>(Paracetamol).</p> <p>Панадол (Panadol).</p> <p>Эффералган</p> <p>(Efferalgan)</p> </td><td> <p>Таблетки по 125, 200, 250 мг,</p> <p>500 мг № 10, 12, 20, 50;</p> <p>флакон по 100 мл (сироп, 120,</p> <p>200 мг в 5 мл).</p> <p>Свечи по 500 мг № 6, 12</p> </td><td> <p>Внутрь по 200-400 мг</p> <p>через 4-6 ч.</p> <p>Ректально по 500 мг</p> <p>через 6-8 ч</p> </td><td> <p>Внутрь по 0,5 г</p> <p>(1,5 г)</p> <p> </p> </td></tr><tr><td colspan="4"> <p>Ацетокислоты</p> </td></tr><tr><td> <p>Индометацин</p> <p>(Indometacin).</p> <p>Метиндол (Metindol)</p> </td><td> <p>Таблетки, драже, капсулы</p> <p>по 25, 50 мг № 20, 50.</p> <p>Таблетки ретард</p> <p>по 75 и 100 мг;</p> <p>cвечи по 50 и 100 мг</p> <p>№ 10, 50;</p> <p>тубы (мазь) по 40, 50, 100 г</p> </td><td> <p>Внутрь по 25-50 мг 3 раза</p> <p>в сутки</p> </td><td> <p>Внутрь по 50 мг</p> <p>(150 мг)</p> </td></tr><tr><td> <p>Сулиндак^{♠ ♠} (Sulindac).</p> <p>Клинорил (Clinoril)</p> </td><td> <p>Таблетки по 100, 150, 200,</p> <p>400 мг № 60, 100</p> </td><td> <p>Внутрь по 200 мг 2 раза</p> <p>в сутки</p> </td><td> <p>Внутрь по 400 мг</p> <p>(400 мг)</p> </td></tr> </table>*Таблица 7.2.* Продолжение

<table border="1" cellspacing="1" cellpadding="5"> <tr><td align="center"> <p>*Название препарата* </p> </td><td align="center"> <p>*Формы выпуска* </p> </td><td align="center"> <p>*Средние терапевтические* </p> <p>*дозы* </p> </td><td align="center"> <p>*Максимальные* </p> <p>*разовые* </p> <p>*(суточные) дозы* </p> <p>** </p> </td></tr><tr><td colspan="4"> <p>Оксикамы</p> </td></tr><tr><td> <p>Пироксикам</p> <p>(Piroxicam).</p> <p>Пирокам (Pirocam)</p> </td><td> <p>Таблетки по 10, 20 № 20, 50;</p> <p>капсулы по 10, 20 мг № 10.</p> <p>Свечи по 20 мг № 10;</p> <p>ампулы по 1 и 2 мл (20 и 40 мг)</p> <p>№ 3, 30</p> </td><td> <p>Внутрь по 20 мг раз в сутки.</p> <p>Ректально по 20 мг 1-2 раза</p> <p>в сутки.</p> <p>В/м по 20-40 мг раз в сутки</p> </td><td> <p>40 мг (40 мг)</p> </td></tr><tr><td> <p>Теноксикам</p> <p>(Tenoxicam).</p> <p>Теноктил Tenoktil)</p> </td><td> <p>Таблетки, капсулы по 20 мг</p> <p>№ 10, 30, 100.</p> <p>Свечи по 20 мг № 10</p> </td><td> <p>Внутрь по 20 мг раз в сутки.</p> <p>Ректально по 20 мг раз</p> <p>в сутки</p> </td><td> <p>Внутрь по 40 мг</p> <p>(40 мг)</p> </td></tr><tr><td> <p>Мелоксикам</p> <p>(Meloxicam).</p> <p>Мовалис (Movalis)</p> </td><td> <p>Таблетки по 7,5, 15 мг № 20.</p> <p>Свечи по 15 мг № 10</p> </td><td> <p>Внутрь по 7,5 мг 1 раз</p> <p>в сутки во время еды.</p> <p>Ректально по 15 мг 1 раз</p> <p>в сутки</p> </td><td> <p>15 мг (15 мг)</p> </td></tr><tr><td colspan="4"> <p>Производные пиразолона</p> </td></tr><tr><td> <p>Трибузон^{♠ ♠} (Tribuson).</p> <p>Бенетазон^{♠ ♠} </p> <p>(Benetazon)</p> </td><td> <p>Таблетки по 0,25 мг № 30</p> </td><td> <p>Внутрь по 0,25 г 4 раза</p> <p>в сутки</p> </td><td> <p>Внутрь по 0,25 г</p> <p>(1,5 г)</p> </td></tr><tr><td> <p> </p> <p>Клофезон^{♠ ♠} </p> <p>(Klofezon).</p> <p>Перклюзон^{♠ ♠} </p> <p>(Percluzon)</p> </td><td> <p>Капсулы по 200 мг № 300</p> <p>Свечи по 400 мг № 10, 30</p> <p>туба - мазь 30 г</p> </td><td> <p>Внутрь по 200 мг 2 раза</p> <p>в сутки.</p> <p>Ректально по 400 мг 2 раза</p> <p>в сутки.</p> <p>Наружно</p> </td><td> <p>Внутрь по 15 мг/</p> <p>кг в сутки;</p> <p>ректально по 0,4 г</p> <p>(1,2 г)</p> <p> </p> </td></tr><tr><td> <p>Фенилбутазон</p> <p>(Phenilbutazon).</p> <p>Бутадион (Butadion)</p> </td><td> <p>Драже по 200 мг.</p> <p>Таблетки по 150 мг № 10;</p> <p>ампулы: 20 и 15% р-р для</p> <p>инъекции с лидокаином</p> <p>туба (мазь) 20 г</p> </td><td> <p>Внутрь по 200 мг 3 раза</p> <p>в сутки;</p> <p>в/м по 1-2 мл;</p> <p>наружно 3 раза в сутки</p> </td><td> <p>Внутрь по 200 мг</p> <p>(600 мг)</p> </td></tr><tr><td colspan="4"> <p>Фенамовая кислота</p> </td></tr><tr><td> <p> </p> <p>Мефенамовая</p> <p>кислота^{♠ ♠} (Acidum</p> <p>mephenamicum).</p> <p>Ponstan (Понстан)</p> </td><td> <p>Таблетки по 250, 350, 500 мг</p> <p>№ 50</p> </td><td> <p>Внутрь по 250 мг 3 раза</p> <p>в сутки</p> </td><td> <p>Внутрь по 0,5 г</p> <p>(2 г)</p> </td></tr><tr><td> <p>Флуфенамический</p> <p>алюминий^♠ </p> <p>(Aluminium</p> <p>flufenamat).</p> <p>Флуфенамовая</p> <p>кислота^{♠ ♠} (Opirin;</p> <p>Опирин^{♠ ♠} )</p> </td><td> <p>Таблетки по 125 мг № 100,</p> <p>1000, 5000</p> </td><td> <p>Внутрь по 125 мг 3 раза</p> <p>в сутки</p> </td><td> <p>Внутрь по 250 мг</p> <p>(750 мг)</p> </td></tr><tr><td colspan="4"> <p>Препараты разных химических групп</p> </td></tr><tr><td colspan="4"> <p>Производные пирролизинкарбоксиловой кислоты</p> </td></tr><tr><td> <p>Кеторолак (Ketorolac)</p> </td><td> <p>Таблетки по 10 мг № 100;</p> <p>ампулы по 1 мл (15 и 30 мг)</p> <p>№ 10</p> </td><td> <p>Внутрь, в/м, в/в по 10-30 мг</p> <p>через 4-6 ч</p> </td><td> <p>Внутрь, в/м,</p> <p>в/в по 30 мг</p> <p>(120 мг)</p> </td></tr><tr><td colspan="4"> <p>Нифлумовая кислота^{♠ ♠} </p> </td></tr><tr><td> <p> </p> <p>Нифлумовая</p> <p>кислота^{♠ ♠} (Acidum</p> <p>niflumicum).</p> <p>Доналгин (Donalgin)</p> </td><td> <p>Капсулы по 250 мг № 30, 100;</p> <p>туба (крем) по 60 г</p> </td><td> <p>Внутрь по 250 мг 3 раза</p> <p>в сутки.</p> <p>Наружно</p> </td><td> <p>Внутрь по 250 мг</p> <p>(1000 мг)</p> </td></tr> </table>*Таблица 7.2.* Окончание

<table border="1" cellspacing="1" cellpadding="5"> <tr><td align="center"> <p>*Название препарата* </p> </td><td align="center"> <p>*Формы выпуска* </p> </td><td align="center"> <p>*Средние терапевтические* </p> <p>*дозы* </p> </td><td align="center"> <p>*Максимальные* </p> <p>*разовые* </p> <p>*(суточные) дозы* </p> </td></tr><tr><td> <p>Морнифлумат^♠ </p> <p>(Morniflumat).</p> <p>Нифлумовая</p> <p>кислота^{♠ ♠} (Nifluril;</p> <p>Нифлурил)</p> </td><td> <p>Свечи по 400, 700 мг № 8</p> </td><td> <p>Ректально по 700 мг 2 раза</p> <p>в сутки</p> </td><td> <p>Ректально</p> <p>по 700 мг</p> <p>(1400 мг)</p> </td></tr><tr><td colspan="4"> <p>Тиапрофеновая кислота^{♠ ♠} </p> </td></tr><tr><td> <p>Тиапрофеновая</p> <p>кислота^{♠ ♠} </p> <p>(Tiaprofenic acid).</p> <p>Surgam (Сургам)</p> </td><td> <p>Таблетки по 300 мг № 30.</p> <p>Свечи по 300 мг № 6, 12</p> </td><td> <p>Внутрь по 300 мг 2 раза</p> <p>в сутки</p> </td><td> <p>Внутрь по 300 мг</p> <p>(900 мг)</p> </td></tr><tr><td> <p>Нимесулид</p> <p>(Nimesulid)</p> </td><td> <p>Таблетки по 100 мг № 20</p> </td><td> <p>Внутрь по 100 мг 2 раза</p> <p>в сутки</p> </td><td> <p>Внутрь по 200 мг</p> <p>(400 мг)</p> </td></tr><tr><td> <p>Диоксибензойная</p> <p>кислота^{♠ ♠} (Acidum</p> <p>dioxybenzoicum)</p> </td><td> <p>Таблетки по 500 мг № 30</p> </td><td> <p>Внутрь по 500 мг 3 раза</p> <p>в сутки после еды</p> </td><td> <p>Внутрь по 1 г (6 г)</p> </td></tr><tr><td colspan="4"> <p>Комбинированные НПВС</p> </td></tr><tr><td> <p>Амбене (Ambene)</p> </td><td> <p>Готовые шприцы и двойные</p> <p>ампулы по 1 и 2 мл № 3 и 9</p> </td><td> <p>В/м раз в 2 дня</p> </td><td> <p>В/м раз в сутки</p> </td></tr><tr><td> <p>Ацетилсалициловая</p> <p>кислота + кофеин +</p> <p>[аскорбиновая кислота] ^{♠ ♠} </p> <p>(Finrexin C-300;</p> <p>финрексин С-300^{♠ ♠} )</p> </td><td> <p>Пакетики по 5 г № 5</p> </td><td> <p>Внутрь по пакету (растворить)</p> <p>3 раза в сутки</p> </td><td> <p>Внутрь по пакету</p> <p>(3 пакета)</p> </td></tr><tr><td> <p>Ибупрофен +</p> <p>парацетамол</p> <p>(Ibuclin; ибуклин)</p> </td><td> <p>Таблетки № 10, 200</p> </td><td> <p>Внутрь по таблетке 3 раза</p> <p>в сутки</p> </td><td> <p>Внутрь по 1 г (3 г)</p> </td></tr><tr><td> <p>Иргапирин^♠ (Irgapirin)</p> </td><td> <p>Ампулы по 3 мл № 2</p> </td><td> <p>В/м по 3 мл раз в сутки</p> </td><td> <p>В/м по 3 мл (3 мл)</p> </td></tr><tr><td> <p>Пирабутол^{♠ ♠} </p> <p>(Pyrabutol)</p> </td><td> <p>Ампулы по 5 мл № 10</p> </td><td> <p>Внутрь по 1 драже 3 раза</p> <p>в сутки.</p> <p>В/м по 3-5 мл раз в сутки</p> </td><td> <p>Внутрь по 2 драже</p> <p>(6 драже)</p> <p>В/м по 5 мл (5 мл)</p> </td></tr><tr><td> <p>Реопирин^{♠ ♠} </p> <p>(Reopyrin)</p> </td><td> <p>Таблетки № 20.</p> <p>ампулы по 5 мл № 10</p> </td><td> <p>Внутрь по таблетке 3 раза</p> <p>в сутки.</p> <p>В/м по 3-5 мл раз в сутки</p> </td><td> <p>Внутрь по 2 драже</p> <p>(6 драже)</p> <p>В/м по 5 мл (5 мл)</p> </td></tr> </table>Например, ибупрофен хуже проникает в синовиальную жидкость, но лучше действует на верхние дыхательные пути. Кроме того, он лучше переносится, поэтому его чаще применяют в педиатрии, особенно при заболеваниях верхних дыхательных путей. Беременным стараются не назначать ацетилсалициловую кислоту и пироксикам, хорошо проникающие через плаценту. Оксикамы с более длительным периодом полувыведения можно принимать раз в сутки, а поскольку они хорошо проникают и в синовиальную жидкость, то их назначают при остеохондрозах, спонди-лоартрозах, при поражении нервной системы, при системных заболеваниях соединительной ткани.

При невралгиях, миалгиях и других ней-ропатиях с болевым синдромом назначают НПВС, у которых более выражен аналге-тический эффект (диклофенак). При воспалительных процессах лучше назначать производные пропионовой кислоты (кетопрофен, напроксен) и ацетокислот (индометацин).

Жаропонижающим действием в большей степени обладают салицилаты и парацетамол, рекомендуемые при гипертермии у взрослых, и ибупрофен, который показан при высокой температуре тела у детей.

Другие показания:

■ воспалительные и дегенеративные заболевания суставов (в том числе ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, болезнь Рейтера, остео-артрозы, псориатический артрит, подагра);

■ ревматические поражения соединительных тканей (в том числе бурсит, тендовагинит, синовит; плечелопаточ-ный периартрит);

■ первичная дисменорея;

■ аднексит, периметрит;

■ лихорадка при инфекционно-воспали-тельных заболеваниях ЛОР-органов;

■ воспалительный и болевой синдромы вследствие стоматологических, ортопедических, гинекологических вмешательств;

■ почечная и печеночная колика.

Переносимость и побочные эффекты

Побочные эффекты:

■ нарушение функций пищеварительной системы:

<p> — тошнота, рвота;

<p> — диарея;

<p> — боли в области эпигастрия;

<p> — боли в животе спастического характера;

<p> — диспепсия;

<p> — метеоризм;

<p> — анорексия;

<p> — запор;

<p> — транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз;

<p> — редко эрозивно-язвенные поражения, кровотечения и перфорации ЖКТ, гепатит;

<p> — в отдельных случаях фульминант-ный гепатит;

■ нарушение функций ЦНС:

<p> — иногда:

✧ головная боль, головокружение;

✧ нарушения сна (бессонница или сонливость);

✧ возбуждение;

<p> — в отдельных случаях:

✧ нарушения чувствительности;

✧ дезориентация;

✧ нарушение памяти, зрения, слуха, вкусовых ощущений;

✧ шум в ушах;

✧ судороги;

✧ раздражительность;

✧ тремор;

✧ депрессия, тревожность;

✧ асептический менингит;

■ аллергические реакции:

<p> — иногда кожная сыпь;

<p> — редко:

✧ крапивница;

✧ бронхоспазм;

✧ системные анафилактические реакции;

<p> — в отдельных случаях;

✧ экзема;

✧ полиморфная эритема;

✧ эритродермия;

✧ васкулит;

✧ пневмонит;

✧ синдром Стивенса-Джонсона;

✧ синдром Лайелла;

■ нарушение функций мочевыделительной системы:

<p> — редко периферические отеки;

<p> — в отдельных случаях:

✧ острая почечная недостаточность;

✧ интерстициальный нефрит;

✧ нефротический синдром;

✧ гематурия, протеинурия;

■ нарушения системы кроветворения (в отдельных случаях):

<p> — тромбоцитопения;

<p> — агранулоцитоз;

<p> — гемолитическая анемия;

<p> — апластическая анемия;

■ нарушение функций сердечно-сосудистой системы (в единичных случаях):

<p> — тахикардия;

<p> — артериальная гипертензия;

<p> — застойная сердечная недостаточность.

Необходим регулярный контроль периферической крови и мочи раз в 2 нед и биохимический анализ крови 1 раз в месяц.

Патогенетическое объяснение побочных эффектов

Изъязвление ЖКТ возникает на фоне подавления НПВС цитопротективных простаноидов. Как известно, ПГЕ₂ и ПГI₂ увеличивают кровоток в слизистой оболочке желудка, ПГЕ₂ подавляет секрецию кислоты париетальными клетками слизистой оболочки желудка. Действие НПВС провоцирует химические изменения в защитном барьере слизи и кровообращении стенки, подавляется агрегация тромбоцитов, все это повышает вероятность изъязвления и кровотечения в язвенной зоне.

Повреждение почек НПВС связано с нарушением ауторегуляции почечного кровотока (между корой и мозговым веществом и в папиллярном слое) при угнетении синтеза простаноидов, участвующих в этом процессе.

Задержка родов. Для женщин, принимающих ацетилсалициловую кислоту, характерны задержка родов, продолжительные роды и повышенная кровопотеря во время родов. Все эти эффекты связаны с подавлением биосинтеза простагланди-нов Е2 и F2a.

Таким образом, НПВС - разнородная группа химических соединений, обладающих общим свойством, - угнетающих циклооксигеназу (ЦОГ). Этот механизм объясняет многие терапевтические и токсические эффекты препаратов.

Противопоказания

Противопоказания к применению НПВС:

■ эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения;

■ «аспириновая» триада в анамнезе;

■ нарушения кроветворения неясной этиологии;

■ III триместр беременности;

■ детский и подростковый возраст:

■ напроксен, ибупрофен - до 1 года;

■ ацетилсалициловая кислота до 2 лет - только по очень строгим показаниям;

■ кетопрофен - до 14 лет;

■ диклофенак, мелоксикам - до 15 лет;

■ кеторолак - до 16 лет;

■ ацеклофенак - до 18 лет;

■ повышенная чувствительность к компонентам препарата;

■ тяжелые нарушения функций печени и почек;

■ проктит (при назначении в суппозиториях).

Предостережения

Беременность и лактация

Препараты НПВС противопоказаны к применению в III триместре беременности. В I и II триместрах беременности, а также в период лактации препараты можно назначать только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Что касается отдельных препаратов, то ацетилсалициловую кислоту можно назначать во II триместре по очень строгим показаниям, эпизодически. Напрок-сен при беременности и лактации можно назначать по очень строгим показаниям, эпизодически на любом сроке.

Особые указания

НПВС следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями верхних отделов ЖКТ в анамнезе, а также у пациентов, получающих антикоагу-лянтную терапию. В случае возникновения пептической язвы или кровотечения из ЖКТ препарат следует отменить.

При развитии тяжелых дерматологических реакций также следует рассмотреть вопрос об отмене препарата.

Следует учитывать, что применение НПВС у пациентов со сниженным почечным кровотоком и объемом циркулирующей крови может привести к ухудшению выделительной функции почек, особенно у пациентов с:

■ дегидратацией;

■ застойной сердечной недостаточностью;

■ циррозом печени;

■ нефротическим синдромом и тяжелыми заболеваниями почек.

То же справедливо для больных, получающих диуретики, а также перенесших значительное оперативное вмешательство,

приведшее к гиповолемии. У перечисленных категорий пациентов с самого начала лечения необходимо тщательно контролировать диурез и функции почек. В редких случаях НПВС вызывают интерстициаль-ный нефрит, почечный медуллярный некроз или нефротический синдром. Однако после отмены НПВС функция почек обычно восстанавливается до прежнего уровня.

Если на фоне лечения НПВС заметно повышается активность сывороточных трансаминаз или изменяются другие параметры, характеризующие функцию печени, либо эти нарушения носят постоянный характер, то надо прекратить прием НПВС и провести контрольные лабораторные исследования. С осторожностью следует назначать НПВС пожилым пациентам. При необходимости употребления НПВС на фоне применения антикоагулянтов для приема внутрь, тиклопидина, гепарина натрия, тромболитиков следует тщательно контролировать показатели свертываемости крови.

НПВС могут вызывать задержку натрия, калия, жидкости в организме и ослаблять действие салуретиков, что способствует прогрессированию сердечной недостаточности и артериальной гипер-тензии. Пациенты, принимающие НПВС в сочетании с диуретиками, должны получать достаточное количество жидкости. Перед началом комбинированной терапии следует исследовать функцию почек.

При совместном применении НПВС с циклоспорином необходимо контролировать функции почек.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения НПВС различны. Необходимо руководствоваться возрастом, значимостью для лечения и типом препарата.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения препарата нарушается острота зрения, появляется сонливость, головокружение, головная боль или шум в ушах, не следует заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Симптомы передозировки: усиление описанных побочных эффектов. Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, симптоматическая терапия. Специфических антидотов нет. Для ускорения выведения НПВС применяют колестирамин^{♠ ♠} . Гемодиализ и форсированный диурез неэффективны.

Лекарственное взаимодействие

НПВС ослабляет действие диуретиков и антигипертензивных средств [Р

-адреноблокаторов, ингибиторов ангио-тензинпревращающего фермента (АПФ)]; при одновременном применении этих ЛС необходим контроль артериального давления (АД).

При одновременном применении двух и более НПВС, а также при их сочетании с глюкокортикоидами (ГК) повышается риск нарушения функций ЖКТ.

При сочетании с НПВС повышается риск токсического воздействия циклоспорина на почки.

При одновременном применении НПВС с гипогликемическими препаратами возможно развитие гипоили гипергликемии, поэтому следует контролировать уровень глюкозы в крови. При одновременном применении НПВС с антикоагулянтами повышается риск развития кровотечений, и необходимо контролировать показатели свертываемости крови.

При одновременном применении НПВС с калийсберегающими диуретиками возможно развитие гиперкалиемии.

Фармакокинетическое взаимодействие

При одновременном применении НПВС повышают концентрацию дигоксина, фе-нитоина и препаратов лития в плазме крови.

Что же касается отдельных препаратов, то одновременный прием диклофенака с метотрексатом в течение 24 ч до или после его приема может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови и усилению его токсического действия. При одновременном применении сулиндака^{♠ ♠} с циклоспорином возможно усиление токсического влияния НПВС.

При одновременном приеме с гризео-фульвином нарушается абсорбция ацетилсалициловой кислоты. При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты с другими НПВС ее концентрация в сыворотке крови снижается.

При одновременном применении сали-цилатов с ингибиторами карбоангидразы возможна салицилатная интоксикация организма.

На фоне применения мелоксикама вероятно снижение эффективности внутрима-точных контрацептивов.

Иммуномодулирующие средства, иммуноглобулины

Иммунофармакология - область медицины, объединяющая иммунологию, патологию и фармакологию. Она касается фармакологического подхода к взаимодействию организма с антигеном, угрожающим его существованию, или внедрившимся патогеном.

При проникновении патогена или организма, вызывающего заболевание, организм млекопитающего может воспользоваться обширным арсеналом защитных средств и реакций. При успешном развитии защитных реакций повреждение быстро устраняется (например, заживление абсцесса) или вовсе не проявляется (например, клещевой энцефалит в вакцинированном организме). Защитные реакции контролируются или модулируются многообразными химическими медиаторами, продуцируемыми организмом. Это является и одним из главных аспектов взаимодействия «организм-патоген», представляющего особый интерес для фармаколога. В последние годы особое внимание стали уделять разработке и изучению специфических средств, стимулирующих или подавляющих (модулирующих) иммунологические реакции организма. Стало очевидным, что положительное действие различных ЛС можно объяснить их способностью повышать общую сопротивляемость организма (неспецифический иммунитет), а также влиять на специфические иммунные реакции и медиаторы, продуцируемые иммуноком-петентными органами.

В то же время в некоторых случаях иммунные механизмы, важные для защиты организма от вредных воздействий, играют отрицательную роль и выступают причиной нежелательных реакций. Так, отторжение пересаженных тканей и органов связано с иммунологической несовместимостью. Кроме того, некоторые заболевания (такие как рассеянный склероз, системная красная волчанка, ревматоидный артрит) можно рассматривать как аутоиммунные процессы, возникающие в результате высвобождения содержащихся в организме специфических антигенов и извращенных иммунных реакций.

В связи с этим, наряду со стремлением врачей к повышению иммунитета, получило развитие другое направление поиска, синтеза ЛС, тормозящих иммуногенез, подавляющих продукцию антител. Поскольку антитела вырабатываются лимфоцитами и плазматическими клетками, то иммунодепрессивное действие могут оказывать различные химические соединения,

подавляющие пролиферативные процессы в лимфоидных (иммунокомпе-тентных) тканях и угнетающие биосинтез нуклеиновых кислот. Следовательно,

иммунодепрессивной активностью обладают вещества самых различных фармакологических групп, в том числе ГК, цитостатики, НПВС и др.

Глюкокортикоиды

Кортикостероиды - гормоны, секретируемые корой надпочечников. Среди них различают глюкокортико-иды (ГК), влияющие на углеводный и белковый обмен и обладающие противовоспалительными эффектами, и минералокортикоиды, играющие важную роль в водном и электролитном балансе организма. В данной главе рассмотрены ГК. К основным природным ГК относят кортизол (гидрокортизон) и кортикостерон. Кортизол намного активнее кортикостерона и составляет 90% всех кортикостероидов, вырабатываемых в организме человека. Уровень кортизола в плазме крови составляет 4-16 мкг/мл; отмечаются суточные колебания его концентрации: максимум в 8 ч утра и минимум около 16 ч. Однако для достижения противовоспалительного эффекта необходима концентрация примерно 100 мкг/мл. Эндогенные ГК не циркулируют в плазме крови в свободной форме, они связаны с белками.

ГК синтезируются и выделяются при стимуляции клеток коры надпочечников кортикотропином, пептидным гормоном передней доли гипофиза. Выделение кортикотропина, в свою очередь, регулируется кор-тикотропин-рилизинг-фактором гипоталамуса, а ГК по механизму отрицательной обратной связи влияют на высвобождение этих двух гормонов.

Перечень наиболее распространенных препаратов представлен в табл. 7.3.

Таблица 7.3. Препараты фармакологической группы глюкокортикоидов

Механизм действия и фармакологические эффекты

По значимости выделяют две категории эффектов ГК:

■ противовоспалительные и иммунодепрессивные;

■ метаболические и опосредованные гипоталамусом и гипофизом эффекты обратной негативной связи.

<table border="1" cellspacing="1" cellpadding="5"> <tr><td align="center"> <p>*Глюкокортикоиды* </p> </td><td align="center"> <p>*Содержание в таблетке, мг* </p> </td></tr><tr><td> <p>Гидрокортизон (кортизол)</p> </td><td> <p>20</p> </td></tr><tr><td> <p>Кортизон</p> </td><td> <p>25</p> </td></tr><tr><td> <p>Преднизолон</p> </td><td> <p>5</p> </td></tr><tr><td> <p>Преднизон</p> </td><td> <p>5</p> </td></tr><tr><td> <p>Метилпреднизолон</p> </td><td> <p>4</p> </td></tr><tr><td> <p>Триамцинолон</p> </td><td> <p>4</p> </td></tr><tr><td> <p>Дексаметазон</p> </td><td> <p>0,5</p> </td></tr><tr><td> <p>Бетаметазон</p> </td><td> <p>0,5</p> </td></tr><tr><td> <p>Параметазон^♠ </p> </td><td> <p>2</p> </td></tr><tr><td> <p>Флудрокортизон</p> </td><td> <p>0,1</p> </td></tr> </table>Все эти эффекты обеспечивают выживание человека, особенно в условиях, угрожающих жизни. Однако при использовании ГК в качестве противовоспалительной терапии все эффекты, кроме противовоспалительных, в том числе им-мунодепрессивные, считают побочными и нежелательными.

ГК подавляют как ранние, так и поздние проявления острого воспаления: покраснение, жар, боль, отек, а также последующие процессы репарации и заживления ран. Они подавляют воспаление любого типа, вне зависимости от вызвавшей его причины: внедрившийся патоген, физический или химический стимул, неадекватно развившийся иммунный ответ при повышенной чувствительности или аутоиммунном заболевании. При применении ГК уменьшаются вазодилатация и экссудация. Особенно заметно сокращение накопления лейкоцитов (как нейтрофилов, так и моноцитов) в месте воспаления.

Такое подавление клеточного иммунитета служит одной из причин снижения резистентности организма к инфекциям. Уменьшение поступления нейтрофилов в зоны воспаления сопровождается их повышенным выходом из костного мозга, нейтрофильным лейкоцитозом. Напротив, количество же моноцитов сокращается, снижается мононуклеарный фагоцитоз, снижается активность фибробластов, которые продуцируют меньше коллагена и мукополисахаридов.

В отличие от кроликов, мышей и крыс, у людей лимфолизис с уменьшением количества Т- и В-клеток и их продуктов оказывается небольшим. Однако ГК угнетают синтез некоторых медиаторов воспаления и ослабляют действие:

■ интерферона;

■ ИЛ-1;

■ ИЛ-2;

■ субстанций, стимулирующих естественные киллеры;

■ простагландинов;

■ лейкотриенов;

■ брадикинина;

■ фактора активации тромбоцитов;

■ гистамина;

■ нейтральных протеаз.

Они, в свою очередь, снижают поступление лимфоцитов в область клеточно-опо-средованных иммунных реакций. Кроме того, уменьшается активность макрофагов, что отчасти связано с сокращением продукции лимфокинов.

В современных синтетических препаратах глюкокортикоидная и минералокор-тикоидная функции успешно разделены, поэтому опасности влияния на водно-солевой обмен практически нет. Однако при длительном применении невозможно избежать воздействия на метаболизм в организме. Это и есть классический синдром побочных эффектов ГК.

Эффект ГК обусловлен каскадом реакций, возникающих при проникновении гормонов в клетку. Происходит это благодаря присутствию в большинстве клеток организма соответствующих высокоаффинных рецепторов (3000-100000 на клетку). Стероиды легко проникают в клетку, двигаясь в ядро клетки, они взаимодействуют с генами клетки. Синтезируются специфические белки, которые и являются медиаторами и ферментами эффектов стероидов. После взаимодействия комплекс «рецептор-стероид» диссоциирует вне ядра, а рецептор восстанавливается. Это может служить и объяснением обменных эффектов.

Сравнительная активность природных и синтетических стероидов приведена в табл. 7.4, где в качестве стандарта принята активность кортизола.

Противовоспалительный эффект ГК частично можно объяснить действием на мембранные ферменты, в частности на фосфолипазу А2. Они даже при очень высоких концентрациях не действуют подобно аспирину на микросомную ок-сигеназу, но подавляют синтез проста-гландинов, правда, отличимым от аспи-риноподобных препаратов механизмом.

Исследования культуры клеток, меченных арахидоновой кислотой, содержащей тритий, продемонстрировали угнетение распада фосфолипидов мембран и выделения арахидоновой кислоты. А доступность арахидоновой кислоты служит мощным лимитирующим

Таблица 7.4. Сравнительная активность природных и синтетических глюкокортикоидов (в качестве стандарта принята активность гидрокортизона)

<table border="1" cellspacing="1" cellpadding="5"> <tr><td rowspan="2"> <p>*Соединение* </p> </td><td colspan="2"> <p>*Относительная активность* </p> </td><td rowspan="2"> <p>*Аффинитет* </p> <p>*к рецептору* </p> </td></tr><tr><td align="center"> <p>*Противовоспалительная* </p> </td><td align="center"> <p>*Задержка натрия* </p> </td></tr><tr><td> <p>Гидрокортизон (кортизол)</p> </td><td> <p>1</p> </td><td> <p>1</p> </td><td> <p>1</p> </td></tr><tr><td> <p>Кортизон</p> </td><td> <p>0,8</p> </td><td> <p>1</p> </td><td> <p>0,01</p> </td></tr><tr><td> <p>Кортикостерон^{♠ ♠} </p> </td><td> <p>0,3</p> </td><td> <p>15</p> </td><td> <p>0,85</p> </td></tr><tr><td> <p>Преднизолон</p> </td><td> <p>4</p> </td><td> <p>0,8</p> </td><td> <p>2,2</p> </td></tr><tr><td> <p>Преднизон</p> </td><td> <p>4</p> </td><td> <p>0,8</p> </td><td> <p>0,05</p> </td></tr><tr><td> <p>Метилпреднизолон</p> </td><td> <p>5</p> </td><td> <p>Минимальная</p> </td><td> <p>11,9</p> </td></tr><tr><td> <p>Триамцинолон</p> </td><td> <p>5</p> </td><td> <p>Нет</p> </td><td> <p>1,9</p> </td></tr><tr><td> <p>Дексаметазон</p> </td><td> <p>30</p> </td><td> <p>Ничтожная</p> </td><td> <p>7,1</p> </td></tr><tr><td> <p>Бетаметазон</p> </td><td> <p>30</p> </td><td> <p>Ничтожная</p> </td><td> <p>5,5</p> </td></tr><tr><td> <p>Параметазон^{♠ ♠} </p> </td><td> <p>10</p> </td><td> <p>Ничтожная</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr><tr><td> <p>Дезоксикортон</p> </td><td> <p>Ничтожная</p> </td><td> <p>50</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr><tr><td> <p>Флудрокортизон</p> </td><td> <p>5</p> </td><td> <p>150</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr><tr><td> <p>Альдостерон^{♠ ♠} </p> </td><td> <p>Нет</p> </td><td> <p>500</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr> </table>фактором синтеза простагландинов. Как известно, такие ГК, как бетаметазон, дексаметазон и гидрокортизон, блокируют фоновую фосфолипазную активность, индуцируя синтез антифосфоли-пазного белка.

Установлено также ингибирующее влияние ГК на хемотаксис лейкоцитов, что также обусловлено синтезом анти-фосфолипазного белка. Образование белка, названного липокортином (ли-помодулином), зависит от оккупации рецепторов, ДНК-зависимого синтеза рибонуклеиновой кислоты (РНК) и синтеза гликопротеина. В эксперименте высокоочищенный специфический белок обладает мощным противовоспалительным эффектом. При определении in vitro липокортин подавляет клеточный и гуморальный иммунитет: хемотаксис, митогенез лимфоцитов, миграцию лейкоцитов в зону воспаления, секрецию гистамина тучными клетками.

Хотя в настоящее время еще нет полной определенности, не исключено, что липокортин или другие препараты, созданные на основе подавления фофо-липазной активности, могут быть применены в клиниках как представители нового поколения противовоспалительных средств.

Фармакокинетика

ГК хорошо всасываются из ЖКТ (при приеме внутрь) и тканей (при инъекциях и местном периили внутрисуставном введении). Обычно в течение 2-3 ч они достигают максимальной концентрации (С_m ах)

в плазме крови и (позже) в суставах. Скорость нарастания концентрации зависит от дозы и способа введения препарата (табл. 7.5). Определена биодоступность триамцинолона, составляющая 20-30%. ГК не циркулируют в плазме крови в свободной форме; в плазме крови содержится кортикостероид-связывающий глобулин, который вместе с альбумином связывает 40-90% общего количества плазменных ГК. Функция этого белка мало изучена, однако известно, что его содержание в крови меняется при патологических процессах в головном мозге. ГК проникают через ГЭБ, плаценту и в грудное молоко. Метаболизируются в печени и выводятся почками, в основном в виде метаболитов.

При разработке синтетических аналогов гидрокортизона (в отличие от обычных попыток получения новых патентованных средств) задача заключается в увеличении длительности их действия. Совершенно очевидно, что период полувыведения гидрокортизона очень короток,

Таблица 7.5. Фармакокинетика глюкокортикоидов

<table border="1" cellspacing="1" cellpadding="5"> <tr><td align="center"> <p>*Препарат* </p> </td><td align="center"> <p>*Форма* </p> <p>*выпуска* </p> </td><td align="center"> <p>*Режим дозирования* </p> </td><td align="center"> <p>*Биодоступность* </p> </td><td align="center"> <p>*С_mах * </p> </td><td align="center"> <p>*Т_1/2 * </p> </td><td align="center"> <p>*Связь с белками* </p> </td><td align="center"> <p>*Метаболизм.* </p> <p>*Основной путь* </p> <p>*экскреции* </p> </td><td align="center"> <p>*Процент* </p> <p>*экскреции* </p> <p>*почкам в* </p> <p>*неизмененном* </p> <p>*виде* </p> </td></tr><tr><td> <p>Гидрокортизон</p> <p>(Hydrocortisone)</p> </td><td> <p>Таблетки</p> <p>по 20 мг</p> <p>Флакон:</p> <p>лиофилизированный</p> <p>порошок</p> <p>по 100, 500 мг</p> <p>Флакон</p> <p>суспензия</p> <p>по 5 мл</p> <p>(1 мл - 25 мг)</p> </td><td> <p>По 100-500 мг/сут</p> <p>в/в капельно или струйно.</p> <p>По 125-250мгв/м.</p> <p>По 5-50 мг пери- и в/суст</p> </td><td> <p>Хорошо</p> <p>всасывается</p> <p>из ЖКТ</p> <p>и тканей</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>8-12ч</p> </td><td> <p>40-90%</p> </td><td> <p>Метаболизируется</p> <p>в печени.</p> <p>Почки</p> <p>(метаболиты)</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr><tr><td> <p>Кортизон</p> <p>(Cortisone)</p> </td><td> <p>Таблетки</p> <p>по 25 мг</p> </td><td> <p>По 10-300 мг в сутки</p> <p>в 2-3 приема</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>8-12ч</p> </td><td> <p>90%</p> </td><td> <p>Метаболизируется</p> <p>в печени.</p> <p>Почки</p> <p>(метаболиты)</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr><tr><td> <p>Преднизолон</p> <p>(Prednisolone)</p> </td><td> <p>Таблетки</p> <p>по 5 мг</p> <p>Ампулы</p> <p>по 30 мг</p> </td><td> <p>Начальная доза: 15-100 мг</p> <p>в сутки.</p> <p>Поддерживающая доза:</p> <p>5-10 мг/сут.</p> <p>Внутрь, в/м, местно, в/суст</p> </td><td> <p>Хорошо</p> <p>всасывается</p> <p>из ЖКТ</p> </td><td> <p>90 мин</p> </td><td> <p>200 мин</p> </td><td> <p>Связь с транскортином</p> <p>40-90%</p> </td><td> <p>Почки</p> </td><td> <p>20</p> </td></tr><tr><td> <p>Метилпредни-</p> <p>золон</p> <p>(Methylprednisolone)</p> </td><td> <p>Таблетки</p> <p>по 4 мг.</p> <p>Флакон -</p> <p>250 мг</p> </td><td> <p>Индивидуально.</p> <p>Начальная доза:</p> <p>16-96 мг/сут.</p> <p>Поддерживающая доза:</p> <p>4-12 мг/сут</p> </td><td> <p>Хорошо</p> <p>всасывается</p> <p>из ЖКТ</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>2ч</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>Метаболизируется</p> <p>в печени.</p> <p>Почки</p> </td><td> <p>10-20</p> </td></tr><tr><td> <p>Триамцинолон</p> <p>(Triamcinolone)</p> </td><td> <p>Таблетки</p> <p>по 4 мг</p> <p>Ампулы</p> <p>по 4 мг</p> </td><td> <p>По 4-20 мг в сутки</p> <p>в 2-3 приема. Снимают</p> <p>на 1 -2 мг каждые 2-3 дня.</p> <p>Поддерживающая доза: 1 мг</p> <p>В/м по 40 мг раз в 4 нед.</p> <p>Поддерживающая доза:</p> <p>40-80 мг каждые 2-4 нед.</p> <p>Максимальная доза: 100 мг</p> <p>В очаг по 10-40 мг раз</p> <p>в неделю</p> </td><td> <p>Всасывается</p> <p>из ЖКТ и тканей.</p> <p>Поступает в</p> <p>ткани хорошо</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>3,5 ч</p> </td><td> <p>40%</p> </td><td> <p>Метаболизируется</p> <p>в печени путем</p> <p>6-β-гидроксилирования.</p> <p>Выводится почками</p> <p>в виде</p> <p>метаболита</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr> </table>*Таблица 7.5.* Окончание

<table border="1" cellspacing="1" cellpadding="5"> <tr><td align="center"> <p>*Препарат* </p> </td><td align="center"> <p>*Форма* </p> <p>*выпуска* </p> </td><td align="center"> <p>*Режим дозирования* </p> </td><td align="center"> <p>*Биодоступность* </p> </td><td align="center"> <p>*С* _mах * </p> </td><td align="center"> <p>*Т_1/2 * </p> </td><td align="center"> <p>*Связь с белками </p> </td><td align="center"> <p>*Метаболизм.* </p> <p>*Основной путь* </p> <p>*экскреции* </p> </td><td align="center"> <p>*Процент* </p> <p>*экскреции* </p> <p>*почкам в* </p> <p>*неизмененном* </p> <p>*виде* </p> </td></tr><tr><td> <p>Полькортолон</p> <p>(Polcortolon).</p> <p>Триамцинолон</p> <p>(Triamcinolone)</p> </td><td> <p>Таблетки</p> <p>по 4 мг</p> </td><td> <p>По 4-48 мг/сут.</p> <p>Всю дозу утром во время еды</p> </td><td> <p>Легко абсорби-</p> <p>руется из ЖКТ</p> <p>Биодоступность</p> <p>20-30%.</p> <p>Проникает</p> <p>через плаценту</p> <p>и в грудное</p> <p>молоко</p> </td><td> <p>2-6 ч</p> </td><td> <p>5 ч</p> </td><td> <p>40%</p> </td><td> <p>Почки 80-90%</p> </td><td> <p>100</p> </td></tr><tr><td> <p>Дексаметазон</p> <p>(Dexamethasone)</p> </td><td> <p>Таблетки</p> <p>по 500 мкг.</p> <p>Ампулы</p> <p>по 1 мл - 1 мг</p> </td><td> <p>Начальная доза: 10-15 мг/сут</p> <p>в 2-3 приема.</p> <p>Поддерживающая доза:</p> <p>2,0-4,5 мг/сут.</p> <p>В/в струйно,капельно</p> <p>по 4-20 мг/сут.</p> <p>В/м, в/суст</p> </td><td> <p>Хорошо всасы-</p> <p>вается из ЖКТ,</p> <p>тканей</p> </td><td> </td><td> <p>2-3 ч</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>Метаболизируется</p> <p>в печени.</p> <p>Почки</p> <p>(метаболиты)</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr><tr><td> <p>Бетаметазон</p> <p>(Betametasone)</p> </td><td> <p>Таблетки</p> <p>по 0,5 мг</p> <p>Ампулы</p> <p>по 1 мл - 1 мг</p> </td><td> <p>Начальная доза:</p> <p>0,25-8,00 мг/сут.</p> <p>Отменять постепенно</p> <p>на 250 мкг в 2-3 дня.</p> <p>В/в, в/м, в/суст по 4-8 мг/сут</p> </td><td> <p>Хорошо всасы-</p> <p>вается из ЖКТ</p> <p>10-12% тканей</p> </td><td> <p>Vd-</p> <p>84 л</p> </td><td> <p>80-120 мин</p> </td><td> <p>64%</p> </td><td> <p>Метаболизируется</p> <p>в печени.</p> <p>Почки</p> <p>(метаболиты)</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr><tr><td> <p>Флудрокортизон</p> <p>(Fludrocortisone)</p> </td><td> <p>Таблетки</p> <p>по 0,1 мг</p> </td><td> <p>По 100 мкг 3 раза в неделю.</p> <p>По 200 мкг раз сутки,</p> <p>продолжительность курса</p> <p>не более 2 нед</p> </td><td> <p>Хорошо всасы-</p> <p>вается из ЖКТ</p> </td><td> <p>2ч</p> </td><td> <p>3,5 ч</p> </td><td> <p>42%</p> </td><td> <p>Метаболизируется</p> <p>в печени.</p> <p>Почки</p> <p>(метаболиты)</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr> </table>и продолжительность действия некоторых синтетических аналогов значительно превышает таковую гидрокортизона. Это достигнуто благодаря синтезу производных гидрокортизона, часто фторированных (флудрокортизон, бетаметазон), которые больше связываются с рецепторами и не связываются в крови с белком. Несомненно, синтетические аналоги ГК более мощны, их легче дозировать, но они обладают и более выраженным побочным действием.

Место в терапии

В терапии нервных заболеваний ГК применяют в основном для получения противовоспалительного и иммуносупрессивного эффектов. Их назначают также при лечении заболеваний, связанных с неадекватным развитием иммунных реакций: аутоиммунных заболеваниях и различных формах гиперчувствительности. Таким образом, ГК используют при лечении аутоиммунных и аллергических заболеваний. Это очень ценные препараты, порой даже спасающие жизнь. Однако при назначении ГК как противовоспалительных препаратов следует помнить об их способности подавлять проявления воспаления, не устраняя его причины. Нормальная биологическая реакция на интеркуррентные инфекции также подавляется, что чревато активацией латентных инфекций.

Значимость ГК для лечения отдельных заболеваний нервной системы различна. Спектр их назначения широк. Эти препараты применяют при:

■ оказании скорой неотложной помощи (внутривенная пульс-терапия) при:

<p> — травмах или опухолях для снятия отека головного или спинного мозга;

<p> — миастеническом кризе (1000 мг преднизолона, метилпреднизолона в сутки 3-5 дней подряд с переходом на прием внутрь);

■ хронических заболеваниях при:

<p> — шейном остеохондрозе - пери-или внутриартикулярно (например, по 60-80 мг гидрокортизона пара-вертебрально);

<p> — туннельных синдромах - местно (по 25-50 мг гидрокортизона раз в неделю 3-5 инъекций на курс).

ГК служат препаратами дальнейшего выбора (второго плана) при рассеянном склерозе (преднизолон, дексаметазон), в соматоневрологии при таких аутоиммунных заболеваниях, как ревматизм, ревматоидный артрит, церебральный васкулит и других системных поражениях соединительной ткани. Их также используют как вспомогательное средство и назначают в комплексе с другими препаратами при хронических люмбалгиях и люмбоишиалгиях, пучковой головной боли, невропатии лицевого нерва. Таким образом, терапия ГК может быть как патогенетически направленной (например, при шоке, аутоиммунных процессах), так и симптоматической, например, при эпи-дуральной опухолевой компрессии.

Затруднения, связанные с применением препарата, вызваны низкой мотивацией больных к лечению, что обусловлено развитием объективных побочных эффектов и многочисленными субъективными представлениями больных о «вреде гормонов».

Показания к применению ГК в неврологии:

■ рассеянный склероз;

■ соматоневрологические процессы (например, неврологические осложнения при системной красной волчанке, ней-росаркоидозе, ревматизме);

■ состояние после тимэктомии;

■ нервно-мышечные болезни;

■ миастения;

■ острый рассеянный энцефаломиелит, синдром Гийена-Баре;

■ первичная вирусная энцефаломио-патия;

■ воспалительные процессы в оболочках мозга, менингиты при инфекционном мононуклеозе, туберкулезе, доброкачественный серозный менингит Молларе;

■ отек головного мозга;

■ малая хорея;

■ детский спазм, синдром Леннокса-Гасто;

■ доброкачественная внутричерепная гипертензия;

■ пучковая головная боль;

■ невропатия лицевого нерва;

■ туннельные синдромы;

■ хроническая люмбалгия, люмбоишиал-гия;

■ полимиозит;

■ эпикондилез плеча.

С позиции доказательной медицины целесообразность назначения препаратов при нервно-мышечных заболеваниях и при опухолях головного мозга спорна. По данным последних исследований, при синдроме Гийена-Барре ГК назначают только для уменьшения боли, как в малых дозах, так и в средних и высоких дозах.

При лечении необходимо учесть, что ме-тилпреднизолон по активности близок к преднизолону, а дексаметазон, не обладающий минералокортикоидной активностью, в 7 раз активнее преднизолона и в 35 раз - гидрокортизона. Флудро-кортизон с повышенной минералокор-тикоидной активностью более показан для лечения недостаточности коры надпочечников, болезни Аддисона (см. «Другие показания»).

При стрессовых ситуациях пациентам рекомендовано парентеральное введение препарата. Следует также учитывать, что отменять препарат необходимо постепенно. При внезапной отмене препарата, особенно после длительной терапии, возможно развитие синдрома отмены, характеризующегося анорексией, повышением температуры тела, миалгиями и артралги-ями, а также общей слабостью. Эти симптомы могут возникнуть при отсутствии признаков недостаточности коры надпочечников. С целью снятия симптомов отмены можно назначить НПВС.

Другие показания:

■ эндокринные заболевания:

<p> — недостаточность коры надпочечников (в том числе острая недостаточность коры надпочечников и болезнь Аддисона);

<p> — адреногенитальный синдром (гиперплазия надпочечников);

<p> — подострый тиреоидит;

<p> — предоперационный период, тяжелые заболевания и травмы у пациентов с недостаточностью коры надпочечников;

■ тяжелые аллергические заболевания, резистентные к другим методам лечения:

<p> — контактный дерматит;

<p> — атопический дерматит;

<p> — сывороточная болезнь;

<p> — реакции повышенной чувствительности к ЛС;

<p> — аллергический ринит (в том числе сезонный);

<p> — анафилактические реакции;

<p> — ангионевротический отек;

■ системные заболевания соединительной ткани:

<p> — ревматоидный артрит (в том числе ювенильный) при неэффективности других методов лечения;

<p> — псориатический артрит;

<p> — анкилозирующий спондилит;

<p> — острый подагрический артрит;

<p> — острая ревматическая лихорадка;

<p> — миокардит (в том числе ревматический);

<p> — дерматомиозит;

<p> — системная красная волчанка;

<p> — мезоартериит гранулематозный ги-гантоклеточный;

<p> — системная склеродермия;

<p> — узелковый периартериит;

<p> — рецидивирующий полихондрит;

<p> — ревматическая полимиалгия (болезнь Хортона);

<p> — системные васкулиты;

■ дерматологические заболевания:

<p> — эксфолиативный дерматит;

<p> — герпетиформный буллезный дерматит;

<p> — тяжелый себорейный дерматит;

<p> — тяжелая мультиформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона);

<p> — грибовидный микоз;

<p> — пузырчатка;

<p> — тяжелый псориаз;

<p> — тяжелые формы экземы;

<p> — пемфигоид;

■ гематологические заболевания:

<p> — приобретенная аутоиммунная гемолитическая анемия;

<p> — врожденная апластическая анемия;

<p> — анемия вследствие селективной гипоплазии костного мозга;

<p> — вторичная тромбоцитопения у взрослых;

<p> — идиопатическая тромбоцитопениче-ская пурпура (болезнь Верльгофа);

<p> — гемолиз;

■ заболевания печени:

<p> — алкогольный гепатит с энцефалопатией;

<p> — хронический активный гепатит;

■ воспалительные заболевания суставов:

<p> — острый и подострый бурсит;

<p> — эпикондилит;

<p> — острый тендовагинит;

<p> — посттравматический остеоартрит;

■ онкологические заболевания:

<p> — острые и хронические лейкозы;

<p> — лимфомы;

<p> — рак молочной железы;

<p> — рак предстательной железы;

<p> — множественная миелома;

■ гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях или саркоидозе;

■ тяжелые острые и хронические заболевания глаз с аллергическими и воспалительными процессами:

<p> — тяжелый вялотекущий передний и задний увеит;

<p> — неврит зрительного нерва;

<p> — симпатическая офтальмия;

■ перикардит;

■ заболевания органов дыхания:

<p> — бронхиальная астма;

<p> — бериллиоз;

<p> — синдром Леффлера;

<p> — симптоматический саркоидоз;

<p> — молниеносный или диссеминиро-ванный туберкулез легких (в комбинации с противотуберкулезной терапией);

<p> — хроническая эмфизема легких (резистентная к терапии аминофилли-ном и β-адреномиметиками);

■ предупреждение и лечение отторжения трансплантата (в комбинации с другими иммунодепрессивными средствами).

Переносимость и побочные эффекты

ГК сильно влияют на метаболизм углеводов, уменьшая захват и утилизацию глюкозы, а также увеличивая глюконео-генез и отложение гликогена. Уровень сахара повышается. Под влиянием ГК снижается синтез белка и нарастает его катаболизм, что приводит к отрицательному азотистому балансу. В жировом обмене наблюдается усиление липолиза за счет «пермиссивного» влияния на действие других липолитических гормонов.

Вообще, роль ГК заключается в поддержании гомеостаза глюкозы за счет привлечения гликогена, белка и жира. Эти препараты в некоторой степени влияют на водный и электролитный баланс.

Побочные эффекты длительной терапии ГК:

■ нарушение функций пищеварительной системы:

<p> — диспепсия, метеоризм;

<p> — тошнота, рвота;

<p> — стероидная язва желудка с возможным прободением и кровотечением;

<p> — панкреатит;

<p> — язвенный эзофагит;

<p> — нарушение пищеварения;

<p> — повышенный аппетит;

■ нарушение функций сердечно-сосудистой системы:

<p> — артериальная гипертензия;

<p> — нарушения сердечного ритма;

<p> — сердечная недостаточность;

■ нарушение функций ЦНС:

<p> — повышение внутричерепного давления с синдромом застойного соска зрительного нерва (псевдоопухоль мозга, возникающая чаще у детей после слишком быстрого снижения дозы, симптомы: головная боль, ухудшение остроты зрения или диплопия);

<p> — головная боль, головокружение;

<p> — бессонница;

<p> — судороги;

<p> — в течение первых двух недель лечения - психозы, имитирующие шизофрению, мании или делирий (чаще у женщин и пациентов с системной красной волчанкой);

■ нарушение функций органа зрения:

<p> — повышение внутриглазного давления;

<p> — задняя субкапсулярная катаракта;

<p> — глаукома;

<p> — экзофтальм;

■ дерматологические реакции:

<p> — угри;

<p> — петехии;

<p> — гематомы;

<p> — эритема;

<p> — замедление заживления ран;

■ аллергические реакции:

<p> — крапивница;

<p> — аллергический дерматит;

<p> — ангионевротический отек;

<p> — анафилактические реакции;

■ расстройства эндокринной системы:

<p> — вторичная надпочечниковая и гипота-ламо-гипофизарная недостаточность (при стрессах, заболеваниях, травмах, хирургических вмешательствах);

<p> — нарушение менструального цикла;

<p> — гипергликемия;

<p> — глюкозурия;

<p> — снижение толерантности к углеводам;

<p> — стероидный сахарный диабет;

<p> — замедление роста у детей;

<p> — гирсутизм;

■ нарушения водно-электролитного баланса:

<p> — гипернатриемия;

<p> — гипокалиемия;

<p> — гипокалиемический алкалоз;

<p> — кальцийурия (чаще при назначении фторированных ГК);

■ нарушения иммунного статуса:

<p> — ослабление иммунитета;

<p> — замедление заживления ран;

■ нарушение функций костно-мышечной системы:

<p> — мышечная слабость;

<p> — остеопороз;

<p> — атрофия мышц;

<p> — стероидная миопатия;

<p> — потеря мышечной массы;

<p> — компрессионный перелом позвоночника;

<p> — асептический некроз головки бедренной и плечевой костей;

<p> — патологические переломы длинных трубчатых костей;

■ прочие:

<p> — усиление потоотделения;

<p> — отрицательный азотистый баланс;

<p> — облитерирующий эндартериит;

<p> — повышение массы тела;

<p> — обмороки;

<p> — гиперхолестеринемия;

<p> — гипертриглицеридемия;

При кратковременном применении ГК побочные эффекты редки. Побочные эффекты, как правило, возникают при длительном применении препарата.

Противопоказания

Противопоказания к применению ГК:

■ язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;

■ болезнь Иценко-Кушинга;

■ остеопороз;

■ почечная недостаточность;

■ склонность к тромбоэмболии;

■ тяжелая артериальная гипертензия;

■ системные микозы;

■ вирусные инфекции;

■ активная форма туберкулеза;

■ сифилис;

■ период вакцинации;

■ глаукома;

■ преэкламсия, эклампсия.

Медиаторы, выделяемые иммуноком-

петентными тканями при приеме ГК, снижают поступление лимфоцитов в область клеточно-опосредованных иммунных реакций. Кроме того, уменьшается активность макрофагов, что отчасти связано с сокращением продукции лимфокинов. В результате может начаться неконтролируемый рост туберкулезных бацилл и других микроорганизмов, который в норме сдерживается макрофагами, активированными лимфокинами. Следовательно, необходимо избегать назначения ГК при хронических специфических инфекциях (например, при туберкулезе, бруцеллезе или сифилисе). В острых случаях оказания терапии эти противопоказания могут быть оценены как относительные.

Предостережения

Беременность и лактация

Применение препарата при беременности возможно только в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщин детородного возраста необходимо предупредить о потенциальном риске для плода. При необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях на животных применение ГК приводило к увеличению частоты возникновения расщепления нёба, выкидышей, плацентарной недостаточности и задержки развития плода. Тератогенное действие ГК у людей не подтверждено, однако некоторые данные указывают на повышение риска плацентарной недостаточности, гипотрофии и гибели плода у женщин, которые во время беременности принимали ГК. ГК могут вызывать недостаточность коры надпочечников у плода и новорожденного.

Особые указания

ГК противопоказаны пациентам с системными грибковыми инфекциями, однако в некоторых случаях у этой категории больных их применяют одновременно с амфотерицином B для уменьшения его побочных эффектов. В этой ситуации возможно развитие недостаточности кровообращения, гипертрофии миокарда левого желудочка, а также тяжелой гипокалиемии.

С осторожностью ГК назначают при:

■ неспецифическом язвенном колите (из-за риска развития перфорации кишечника или абсцесса) и других гнойных инфекциях;

■ свежих кишечных анастомозах;

■ эрозивно-язвенных поражениях ЖКТ;

■ почечной недостаточности;

■ артериальной гипертензии;

■ остеопорозе;

■ миастении;

■ сахарном диабете;

■ нарушениях функций печени;

■ глаукоме;

■ вирусных инфекциях;

■ гиперлипидемии;

■ гипоальбуминемии.

При возникновении перфорации ЖКТ на фоне применения ГК в высоких дозах симптомы перитонита могут быть выражены незначительно или отсутствовать.

Пациентам с гипопротромбинемией следует с осторожностью назначать ГК и ацетилсалициловую кислоту.

У больных гипотиреозом или циррозом печени действие ГК усиливается. На фоне применения ГК может усугубляться существовавшая ранее эмоциональная неустойчивость или психотический склад личности пациента.

Назначение ГК пациентам с активной формой туберкулеза возможно лишь в случаях диссеминированного или молниеносного туберкулеза и только в сочетании с противотуберкулезной химиотерапией. При необходимости назначения ГК пациентам с латентным туберкулезом или с положительной туберкулиновой пробой следует тщательно контролировать состояние пациента из-за высокого риска активации туберкулезного процесса. При длительном применении ГК таким пациентам необходима противотуберкулезная химиопрофилактика. ГК могут маскировать симптомы инфекционных заболеваний и снижать резистентность организма к инфекции.

На фоне применения препарата возможно проявление латентного амебиаза. У пациентов с дизентерией неясной этиологии или прибывших из тропических стран следует исключить дизентерийный аме-биаз, длительное применение ГК повышает риск развития вторичной грибковой или вирусной инфекции. При применении ГК не следует проводить вакцинацию живыми вирусными вакцинами из-за возможности репликации вирусов и развития вирусных заболеваний, а также снижения выработки антител. Введение инактиви-рованных вирусных или бактериальных вакцин может не вызвать ожидаемого увеличения титра антител. Можно проводить вакцинацию пациентов, получающих ГК в качестве заместительной терапии, при этом необходимо учитывать повышенный риск развития неврологических осложнений.

На фоне применения ГК возрастает потребность в фолиевой кислоте. У некоторых пациентов на фоне применения ГК

нарушается подвижность сперматозоидов или снижается их количество.

При лечении ГК в высоких дозах необходимо контролировать АД и следить за массой тела пациента.

Контроль лабораторных показателей

На фоне применения ГК в высоких дозах необходимо периодически определять концентрацию электролитов в плазме крови. В некоторых случаях необходим перевод пациента на диету с ограничением потребления натрия и увеличением содержания калия.

Использование в педиатрии

При длительном применении ГК в педиатрической практике необходим тщательный контроль роста и развития детей.

Передозировка

Симптомы передозировки: повышение АД, периферические отеки; возможно усиление описанных выше побочных явлений. Лечение: отмена препарата или снижение дозы; при необходимости проводят симптоматическую терапию.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении ГК и сердечных гликозидов повышается риск развития нарушений сердечного ритма и других токсических эффектов гликозидов.

При одновременном применении с ГК барбитураты, противосудорожные средства (фенитоин, карбамазепин), рифам-пицин, глутетимид^{♠ ♠} ускоряют биотрансформацию триамцинолона (вследствие индукции микросомальных ферментов) и ослабляют его действие.

При одновременном применении бло-каторы Н₁ -рецепторов ослабляют действие ГК.

При совместном применении ГК с ам-фотерицином В и ингибиторами карбо-ангидразы возрастает риск развития гипокалиемии, гипертрофии миокарда левого желудочка и недостаточности кровообращения.

При одновременном применении ГК с парацетамолом повышается вероятность гипернатриемии, периферических отеков, увеличения выведения кальция, риск ги-покальциемии, остеопороза, гепатоток-сичности парацетамола. При совместном применении ГК с анаболическими стероидами и андрогенами повышается риск развития периферических отеков и угрей (такая комбинация требует осторожности, особенно в случае заболеваний печени и сердца). При сочетанном применении гормональные контрацептивы усиливают действие ГК. При одновременном применении ГК с холиноблокаторами (атропином) возможно повышение внутриглазного давления.

При совместном применении с ГК возможно нарушение эффективности непрямых антикоагулянтов, гепарина натрия, стрептокиназы и урокиназы, повышается риск эрозивно-язвенных поражений и кровотечений из ЖКТ. Дозу следует устанавливать на основании показателей гемостаза (прежде всего протромби-нового времени). Возможно назначение антацидов.

Совместное применение трицикличе-ских антидепрессантов может усиливать психические нарушения, связанные с приемом ГК (такая комбинация не рекомендована). При одновременном применении ГК ослабляют гипогликемическое действие гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина (может потребоваться коррекция дозы в зависимости от концентрации глюкозы в сыворотке крови). При совместном применении ГК, антитиреоидных препаратов и гормонов щитовидной железы возможно изменение функции щитовидной железы (может потребоваться коррекция дозы либо отмена антитиреоидного препарата или гормонов щитовидной железы).

При одновременном применении ГК ослабляют действие калийсберегающих диуретиков и слабительных средств, возможно развитие гипокалиемии.

При одновременном применении эфедрин ускоряет биотрансформацию ГК, что может вызвать необходимость коррекции дозы.

При совместном применении ГК и им-мунодепрессантов повышается риск развития инфекций, лимфом и других лимфопролиферативных заболеваний. При одновременном применении ГК и изониазида возможно снижение концентрации противотуберкулезного препарата в плазме крови, преимущественно у лиц с быстрым ацетилирова-нием (может потребоваться коррекция дозы).

При совместном применении с ГК возможно ускорение биотрансформации мексилетина^{♠ ♠} и снижение концентрации этого ЛС в плазме крови.

Гипокальциемия, связанная с применением ГК, может привести к увеличению продолжительности нервно-мышечной блокады, вызванной применением деполяризующих миорелаксантов.

При одновременном применении ГК и НПВС (в том числе ацетилсалициловой кислоты) увеличивается риск развития кровотечений.

ГК могут ослабить действие антихолин-эстеразных средств при миастении.

Классификация иммунодепрессивных препаратов

В настоящее время выделяют следующие группы иммунодепрессантов:

■ алкирующие агенты (циклофосфамид);

■ тиопурины (6-меркаптопурин);

■ антиметаболиты (азатиоприн, метотрексат);

■ продукты грибков (циклоспорин);

■ ГК;

■ антибиотики (например, доксорубицин, блеомицин).

Алкирующие агенты: циклофосфамид, блокирующий синтез ДНК в премитотической фазе клеточного цикла. Он превращается в активное вещество только в печени.

Тиопурины включают 6-меркаптопурин, практически не применяемый в неврологии.

Иммунодепрессивные препараты

Сначала в качестве иммунодепрессантов (особенно при пересадке органов) использовали средства, которые применяли как цитотоксические агенты при лечении злокачественных опухолей. Первым препаратом такого рода, использовавшимся в иммунологии, был 6-меркаптопурин. Позже его токсичность была снижена с помощью введения в молекулу имидазольной группы (азатиоприн).

Другим широко применяемым препаратом этой группы остается циклофосфамид. Эти два препарата объединяет общий принцип действия: вмешиваясь в синтез предшественников нуклеиновых кислот, они в итоге нарушают процесс репликации дезоксирибонуклеи-новой кислоты (ДНК), что приводит клетку в процессе деления к гибели. Таким образом, иммунодепрессанты I поколения избирательно повреждали все делящиеся клетки. Этим объясняется большое количество побочных эффектов, а также неспецифичность их действия: эти препараты нарушают процессы гемопоэза, обновления тканей, вызывают опустошение лимфоидной ткани, подавляют все формы иммунного ответа, в том числе защиту от инфекций.

Существенным достижением на пути совершенствования иммунодепрессантов стало создание циклоспорина А. Это циклический дипептид, содержащий метилированные остатки и необычный нинеоненовый аминокислотный остаток. Исходно циклоспорин выделен из гриба Tolypocladium infantum, в настоящий момент его синтезируют химически.

Антиметаболиты. Азатиоприн неактивен, но в печени больного превращается в активное соединение - 6-меркаптопу-рин. Последний ингибирует биосинтез de novo пуриновых азотистых оснований, что приводит к остановке биосинтеза ДНК и РНК. Азатиоприн тормозит функционирование и деление Т-лимфоцитов и гра-нулоцитов, мало влияя на В-лимфоциты. Его используют главным образом в трансплантологии.

Метотрексат блокирует превращение фолиевой кислоты в тетрафолат, необходимый для синтеза тимидиловой кислоты, поэтому он подавляет биосинтез только ДНК (но не РНК) и, следовательно, пролиферацию клеток, в том числе лимфоцитов.

Глюкокортикоиды (см. предыдущую главу).

Антибиотики, нарушающие синтез нуклеиновых кислот, применяют при новообразованиях в онкологии.

Иммунодепрессанты из грибов. Циклоспорин (cyclosporin) представляет собой высокогибридный циклический пептид из 11 аминокислот. Для понимания природы циклоспорина необходимо вспомнить три этапа развития клинической иммунодепрессии.

Первый этап связан с применением неспецифических иммунодепрессантов, обладающих цитотоксичностью в отношении всех делящихся клеток (например, циклофосфамид, метотрексат, азатио-прин). На следующем этапе разработаны препараты II поколения, при применении которых происходит элиминация имму-нокомпетентных клеток (например, лим-фотоксическая сыворотка). Циклоспорин является представителем третьего этапа, III поколения, он характеризуется избирательной иммунорегуляцией со специфической модуляцией определенных субпопуляций иммунокомпетентных клеток.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Действие алкилирующих агентов заключается в замещении химических групп в биологически активных молекулах,

особенно в нуклеиновых кислотах и ферментах. При замещении алкильными группами в молекуле ДНК нарушается порядок оснований, образуются мостики вдоль различных участков ее спирали. Таким образом, разрушается матрица для репликации ДНК и формирования информационной РНК, что приводит к ан-тимитотическому действию. Циклофос-фамид - наиболее активное соединение этой серии, подавляющее продукцию антител и нарушающее функцию Т-клеток при введении в пролиферативную фазу иммунного ответа. В экспериментах на мышах изучено модифицированное влияние циклофосфамида на противоопухолевые ответы. В некоторых моделях циклофос-фамид, введенный перед трансплантацией опухоли, приводил к цитотоксическому эффекту и повышению противоопухолевого иммунитета. Мыши-опухоленоси-тели способны отторгать трансплантат с 300 минимальными летальными дозами опухолевых клеток.

К аналогам пурина относятся тиопури-ны, из которых наиболее распространен 6-меркаптопкрин. Они влияют на синтез нуклеиновых кислот через анаболические ферменты пурина.

Среди антифолатов наиболее широко используют антиметаболит метотрексат. Он связывается с ферментом редуктазой фолиевой кислоты, нарушая обмен пурина и пиримидина. У морских свинок in vivo не нарушает дифференциации Т-клеток в бласты, подобно циклофосфамиду или 6-меркаптопурину, но избирательно блокирует развитие популяции небольших лимфоцитов.

Продукт грибкового происхождения циклоспорин подавляет гуморальный антигенный запуск лимфоцитов. В основном угнетается образование антител В-лимфоцитами. С помощью оценки бляшкообразующих клеток у мышей, иммунизированных эритроцитами барана, можно выявить угнетение как IgM-, так и IgG-бляшек. Помимо этого, угнетается клеточный иммунитет, играющий основную роль в гиперчувствительности замедленного типа и процессе отторжения трансплантата.

В отличие от других супрессивных препаратов, циклоспорин угнетает преимущественно Т-клетки, хотя в более высоких концентрациях он может подавлять функции В-клеток. Более того, он отменяет выделение лимфокинов, большей частью у-интерферона, фактора активации макрофагов и ростового фактора Т-клеток - интерлейкина. Отмечен до-зозависмый эффект ингибирующего влияния циклоспорина на пролиферативный ответ лимфоцитов человека.

Уже в ранних исследованиях in vitro отмечали слабое влияние препарата на гемо-поэтические ткани и функции лейкоцитов, кроме лимфоцитов. Обратимость иммуно-депрессивной активности говорит об отсутствии связи влияния циклоспорина на лимфоциты с подавлением их митоза. Подавляется в основном хелперная функция, что связано со способностью Т-клеток синтезировать и выделять ИЛ-2.

Это связано с тем, что в клетках млекопитающих для циклоспорина есть рецептор - внутриклеточная молекула (белок с молекулярной массой 17 000), названная циклофилином (cyclophilin). Циклофилин присутствует во многих клетках организма, но эффект циклоспорина наиболее выражен именно в Т-лимфоцитах, где комплекс «циклоспорин-циклофилин» вступает во взаимодействие с кальмо-дулином, в свою очередь связывающим кальцийневрин.

Эти взаимодействия внутри Т-лимфо-цитов приводят к нарушению процессов конформации (фолдинга) факторов транскрипции, и в результате в Т-лимфоците становится невозможным биосинтез цитокинов: ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, у-интерферона и др. В итоге подавляется иммунное воспаление. Таким образом, циклоспорин блокирует активацию Т-лимфоцитов и выработку ИЛ-2, не убивая клетки.

Это преимущество важно и при лечении аутоиммунных заболеваний. Циклоспорин эффективен при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите или рассеянном склерозе у человека.

Антибиотики обладают антибактериальным и иммунодепрессивным эффектом,

нередко связанным с угнетением синтеза нуклеиновых кислот и белка бактерий. Такие антибиотики способны подавлять неопластическую пролиферацию. К ним относятся доксорубицин, блеомицин, спи-рамицин, неотрамицин^♠ и др. Эти ЛС применяют в онкологии, для лечения новообразований, в том числе опухолей центральной и периферической нервной системы.

Фармакокинетика

Фармакокинетика иммунодепрессив-ных препаратов представлена в табл. 7.6. Эти препараты применяют длительно, годами, как внутрь в виде таблеток и капсул, так и внутримышечно, и внутривенно. Они практически все (кроме метотрексата) имеют высокую биодоступность и хорошо всасываются из ЖКТ и тканей в месте введения. При этом биодоступность препаратов нового поколения циклоспорина на 29% выше, чем обычного циклоспорина. Связь циклоспоринов с белками выше, чем азатио-прина или циклофосфамида. В основном все эти препараты в плазме крови связаны с альбумином. Иммунодепрессивные препараты накапливаются в клетках крови: главным образом в эритроцитах (41-58%), а также в лимфоцитах (4-9%) и гранулоци-тах (5-12%). Максимальные концентрации (С _mах

)

достигаются в течение 1-5 ч. Препараты метаболизируются в печени и выводятся в основном желчью в виде активных метаболитов. Период полувыведения (T_1/2 ) у детей в 1,5-2 раза короче. Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нужно учесть, что период полувыведения становится короче, если больным проводят гемодиализ, и длиннее (до 20 ч), если у больных имеется патология печени. Абсорбция иммунодепрессантов понижается при диарее и повышается при повышенной скорости опорожнения желудка. Значительно влияет на их абсорбцию длина тонкой кишки, болезнь Крона, энтерит, а также функциональное состояние кишечника в результате химиотерапии и облучения. Установлено также,

<table border="1" cellspacing="1" cellpadding="5"> <tr><td align="center"> <p>*Препарат* </p> </td><td align="center"> <p>*Форма выпуска* </p> </td><td align="center"> <p>*Режим дозирования* </p> </td><td align="center"> <p>*Биодоступность* </p> </td><td align="center"> <p>*С* _mах * </p> </td><td align="center"> <p>*T₁ * *_/2 * </p> </td><td align="center"> <p>*Связь с </p> <p>*белками* </p> </td><td align="center"> <p>*Основной путь* </p> <p>*экскреции* </p> </td><td align="center"> <p>*Процент* </p> <p>*экскреции* </p> <p>*почками в* </p> <p>*неизмененном* </p> <p>*виде* </p> </td></tr><tr><td> <p>Азатиоприн</p> <p>(Azatthioprine)</p> </td><td> <p>Таблетки по 0,05</p> </td><td> <p>1 мл/кг до 5 мл/кг в сутки.</p> <p>Длительно, годами.</p> <p>Контроль крови (1-2 раза</p> <p>в месяц)</p> </td><td> <p>Быстро</p> <p>всасывается</p> <p>из ЖКТ</p> </td><td> <p>1*-24* </p> <p>в плазме</p> <p>конц.</p> <p>1 мг/мл</p> </td><td> <p>Удаляется</p> <p>при</p> <p>гемодиализе,</p> <p>быстро</p> </td><td> <p>Низкая.</p> <p>Метаболизируется</p> <p>в печени</p> <p>и эритроцитах</p> </td><td> <p>Расщепляется</p> <p>с образованием</p> <p>6-меркаптопурина и</p> <p>метилнитроимидазола.</p> <p>Выводится почками</p> <p>в виде</p> <p>тиомочевой к-ты</p> </td><td> <p>0</p> </td></tr><tr><td> <p>Циклофосфамид</p> <p>(Cyclophosphamid)</p> </td><td> <p>Таблетки по 0,05.</p> <p>Ампулы,</p> <p>лиофизированное</p> <p>сухое в-во для</p> <p>инъекций</p> <p>по 0,1, 0,2, 0,5,</p> <p>1 и2г</p> </td><td> <p>Внутрь, в/в, в/м. Курсовая</p> <p>доза составляет 8-14 г,</p> <p>далее переходят на</p> <p>поддерживающее лечение -</p> <p>0,1-0,2 г 2 раза в неделю.</p> <p>В качестве</p> <p>иммунодепрессивного</p> <p>средства назначают из</p> <p>расчета 0,05-0,1 г/сут</p> <p>( 1-1,5 мг/кг/сут), при хорошей</p> <p>переносимости - 3-4 мг/кг.</p> </td><td> <p>Всасывается</p> <p>из ЖКТ</p> <p>при приеме</p> <p>внутрь</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>7 ч у</p> <p>взрослых,</p> <p>4 ч -</p> <p>у детей</p> </td><td> <p>Низкая</p> </td><td> <p>Выводится</p> <p>с мочой и желчью,</p> <p>чаще</p> <p>в виде активных</p> <p>метаболитов</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr><tr><td> <p>Сандиммун.</p> <p>Неорал</p> <p>(Sandimmun</p> <p>neoral).</p> <p>Циклоспорин</p> <p>(Cyclosporin)</p> </td><td> <p>Капсулы по 10, 25,</p> <p>100 мг.</p> <p>Р-р для приема</p> <p>внутрь во флаконе</p> <p>по 50 мл (1 мл -</p> <p>100 мг)</p> </td><td> <p>Внутрь по 3-5 мг/</p> <p>кг в сутки в 2 приема</p> <p>от 12 нед до года</p> </td><td> <p>Биодоступность ></p> <p>чем обычный</p> <p>сандиммун</p> <p>(циклоспорин)</p> <p>на 29%</p> </td><td> <p>1-5ч</p> <p>С max >чем</p> <p>циклоспорина</p> <p>на 59%</p> </td><td> <p>6,3 чу</p> <p>здоровых</p> <p>20,4 ч- у</p> <p>печеночных</p> <p>больных</p> </td><td> <p>В плазме крови</p> <p>47%. Лимф.</p> <p>4-9%, гранул.</p> <p>10% эрит. 50%.</p> <p>Связь с белками</p> <p>90%</p> </td><td> <p>(15 метаболитов) желчью</p> <p>90-94% почками</p> <p>6%</p> </td><td> <p>0,1</p> </td></tr><tr><td> <p>Панимун биорал</p> <p>(Panimun</p> <p>bioral).</p> <p>Циклоспорин</p> <p>(Cyclosporin)</p> </td><td> <p>Капсулы по 25, 50,</p> <p>100 мг.</p> <p>Р-р для приема</p> <p>внутрь: флакон</p> <p>по 50 мл (1 мл -</p> <p>100 мг)</p> </td><td> <p>Только внутрь по 3-5 мг/</p> <p>кг в сутки в 2 приема в течение 12 нед.</p> <p>Постепенно снижать.</p> <p>Поддерживающая доза</p> <p>индивидуальна</p> </td><td> <p>20-50%</p> </td><td> <p>1-Зч</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>В плазме крови:</p> <p>33-47%;</p> <p>лимфоциты:</p> <p>4-9%; гранулоциты:</p> <p>5-12%; эритроциты:</p> <p>41-58%</p> </td><td> <p>Желчью 94%.</p> <p>Почками 6%</p> </td><td> <p>0,1</p> </td></tr><tr><td> <p>Метотрексат</p> <p>(Methotrexat)</p> </td><td> <p>Таблетки по 2,5, 5,</p> <p>10 мг.</p> <p>Ампулы по 5 мг.</p> <p>Флакон по 50 мг,</p> <p>100 мг, 500 мг</p> </td><td> <p>Внутрь, в/м</p> <p>в/в по 7,5-25 мг</p> <p>(раз в неделю)</p> </td><td> <p>Биодоступность</p> <p>невысокая.</p> <p>Плохо проникает через ГЭБ</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>Индивидуально</p> </td><td> <p>Связь с</p> <p>альбумином 50%.</p> <p>Биотрансформируется</p> <p>в печени</p> </td><td> <p>Почками 90%.</p> <p>Желчью 10%</p> </td><td> <p>Все</p> </td></tr> </table>что количество абсорбированного циклоспорина ниже у пациентов негроидной расы (приблизительно 30%) по сравнению с пациентами белой расы (примерно 39%).

Место в терапии

Показания к применению циклоспорина в неврологии:

■ аллергический энцефаломиелит;

■ постинфекционный энцефаломиелит;

■ рассеянный склероз;

■ острый рассеянный энцефаломиелит, синдром Гийена-Барре;

■ мультифокальная двигательная невропатия с блоками проведения, парапротеи-немическая полиневропатия;

■ новообразования в центральной и периферической нервной системе;

■ неврологические осложнения при системных заболеваниях (например, при ревматоидном артрите);

■ полимиозит;

■ миастении.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от патологии. Например, в соматоневрологии при ревматоидном артрите, системной красной волчанке или полимиозите начальная доза циклоспорина составляет 2,5 мг/кг в сутки, разделенные на 2 приема с интервалом 12 ч. При недостаточной клинической эффективности возможно постепенное увеличение дозы максимально до 5 мг/кг в сутки. Дозу для поддерживающей терапии подбирают индивидуально, в зависимости от клинического состояния, течения заболевания и переносимости терапии.

Препараты можно назначать в сочетании с ГК и/или НПВС в низких дозах при неврологических осложнениях системных заболеваний; в составе комплексной терапии с внутривенным введением IgG при синдроме Гийена-Бар-ре, с ГК при миастениях или рассеянном склерозе. Для достижения полного клинического эффекта длительность лечения иммуносупрессорами варьирует от 12 нед до года.

Что же касается отдельных групп пациентов, то детям в возрасте старше года можно назначать циклоспорин в форме раствора для приема внутрь в тех же дозах, что и взрослым пациентам. Возможно также применение препарата в более высоких дозах, чем у взрослых.

Пациентам пожилого возраста циклоспорин следует назначать с осторожностью; необходимо чаще контролировать уровень креатинина в сыворотке крови и содержание циклоспорина в крови, учитывая возможное снижение функции почек. Пациентам, находящимся на гемодиализе, не требуется коррекции дозы циклоспорина нового поколения. Препараты следует принимать регулярно с интервалом между приемами 12 ч, соблюдая одинаковую зависимость от приема пищи (перед едой, во время или после еды). За час до приема циклоспорина не рекомендуют пить грейпфрутовый сок.

Другие показания:

■ эндогенные увеиты, после исключения инфекционной этиологии (панувеит, задний увеит, тяжелые формы медиального увеита, увеиты при системных заболеваниях, например, при болезни Бехчета, ювенильном ревматоидном артрите, синдроме Фогта-Коянаги, симптоматической офтальмии) при неэффективности терапии ГК;

■ нефротический синдром (гормонозави-симый и резистентный к ГК), обусловленный патологией сосудистого клубочка (нефропатия с минимальными изменениями, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гло-мерулонефрит);

■ активные формы системной красной волчанки, полимиозита с поражением висцеральных органов в случае резистентности к терапии ГК и другими ци-тостатиками или при развитии нежелательных побочных эффектов последних;

■ псориаз (как правило, в случаях резистентности к предшествующему лечению).

Переносимость и побочные эффекты

В клинической практике известны плохая переносимость препаратов этой группы и их различные побочные эффекты неодинаковой интенсивности. Однако для всех препаратов этой группы характерна дозозависимая нефротоксичность, проявляющаяся снижением клубочковой фильтрации и повышением уровня кре-атинина в крови, что, очевидно, связано с преклубочковой вазоконстрикцией. При контроле дозы и продолжительности приема препарата этого осложнения удается избежать. Особенно это касается системных заболеваний, следовательно, именно в таких случаях необходимы дополнительные меры.

Дополнительные меры предосторожности при ревматоидном артрите

Перед лечением необходимо установить достоверный исходный уровень креатини-на сыворотки крови как минимум в двух измерениях. На протяжении первых 3 мес терапии уровень креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами, в дальнейшем - ежемесячно. После 6 мес лечения содержание креатинина в сыворотке крови следует определять каждые 4-8 нед, в зависимости от стабильности основного заболевания, дополнительной терапии и сопутствующих заболеваний. Более частый контроль необходим при повышении дозы иммуноде-прессивных препаратов, присоединении терапии НПВС или повышении их дозы.

Если концентрация креатинина в сыворотке крови остается повышенной более чем на 30% исходных значений и более чем в одном измерении, то необходимо снизить дозу. Если уровень кре-атинина в сыворотке крови возрастает более чем на 50%, то необходимо снизить дозу на 50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если концентрация креа-тинина остается в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению уровня креатинина в течение месяца, то лечение надо прекратить.

В целом частота побочных эффектов всех иммунодепрессивных препаратов достаточно высока; ее оценивают так:

■ очень часто - не менее 10%;

■ часто: 1-10%;

■ иногда: 0,1-1%;

■ редко: 0,01-0,1%;

■ очень редко - менее 0,01%.

Побочные эффекты иммунодепрессивных препаратов

■ Очень часто: нарушение функции почек.

■ Нарушение функций сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия. При назначении циклофосфамида возможно развитие даже сердечной недостаточности.

■ Нарушение функций ЦНС и периферической нервной системы:

<p> — очень часто тремор, головная боль;

<p> — часто парестезии;

<p> — иногда признаки энцефалопатии, например:

✧ судороги;

✧ заторможенность;

✧ дезориентация;

✧ замедленность реакций;

✧ возбуждение;

✧ нарушение сна;

✧ зрительные расстройства;

✧ корковая слепота;

✧ кома;

✧ парезы;

✧ мозжечковая атаксия;

<p> — редко моторная полиневропатия;

<p> — очень редко отек дисков зрительных нервов.

При назначении циклофосфамида описан геморрагический менингит.

■ Расстройства пищеварительной системы:

<p> — часто:

✧ анорексия;

✧ тошнота, рвота;

✧ боли в животе;

✧ диарея;

✧ гиперплазия десен;

✧ нарушение функции печени;

<p> — редко панкреатит.

■ Нарушение обмена веществ:

<p> — очень часто гиперлипидемия;

<p> — часто:

✧ гиперурикемия;

✧ гиперкалиемия;

✧ гипомагниемия;

<p> — редко гипергликемия.

■ Нарушение функций костно-мышечной системы:

<p> — часто кратковременные мышечные спазмы, миалгии;

<p> — редко мышечная слабость, мио-патия.

■ Расстройства системы кроветворения:

<p> — иногда:

✧ анемия;

✧ тромбоцитопения;

<p> — редко:

✧ микроангиопатическая гемолитическая анемия;

✧ гемолитический уремический синдром.

■ Дерматологические реакции:

<p> — часто гипертрихоз;

<p> — иногда аллергическая сыпь.

■ Реакции организма в целом:

<p> — часто утомляемость;

<p> — иногда отеки, увеличение массы тела.

■ Расстройства эндокринной системы

(редко):

<p> — нарушение менструального цикла;

<p> — гинекомастия.

Многие побочные эффекты, связанные с применением иммунодепрессантов, до-зозависимы и обратимы. В целом при различных показаниях спектр побочных эффектов одинаков, хотя их частота и тяжесть варьирует. Например, у больных, перенесших трансплантацию, из-за более высокой дозы и большей продолжительности лечения побочные эффекты встречаются чаще и более выражены, чем у больных с другими показаниями.

Меньшее значение имеет гепатотоксич-ность, гирсутизм, гингивиты, желудочно-кишечные расстройства при назначении циклоспоринов. Длительные токсикологические исследования не обнаруживают канцерогенности циклоспорина. Описаны эпизодические случаи лимфомы (0,4%), но это, возможно, связано с назначением других иммунодепрессантов.

Основной побочный эффект иммуноде-прессивной терапии - снижение иммунитета и подавление сопротивляемости пациентов к инфекциям. Соответственно к иммунодепрессивным препаратам предъявляют пять основных требований:

■ существенное отличие дозы для достижения терапевтического эффекта от дозы, вызывающей токсическое действие;

■ избирательное действие на лимфоциты при отсутствии повреждающего влияния на другие клетки;

■ влияние именно на клетки, принимающие специфическое участие в данном процессе;

■ возможность введения препарата в течение ограниченного времени при его обязательном последействии;

■ действие иммуносупрессии и против уже развившихся иммунных процессов.

Противопоказания

Общие противопоказания: повышенная чувствительность к иммунодепрессантам и другим компонентам препаратов.

При всех вышеуказанных показаниях, кроме трансплантации органов:

■ нарушения функции почек;

■ нарушения функции печени;

■ неконтролируемая артериальная гипер-тензия;

■ сердечная недостаточность;

■ кахексия;

■ острые инфекционные заболевания (особенно вызванные вирусом Varicella zoster) из-за риска генерализации инфекции;

■ злокачественные новообразования.

Предостережения

Беременность и лактация

В экспериментальных исследованиях в настоящее время не выявлено эмбрио-токсического и тератогенного действия только циклоспорина. Применение ци-клоспоринов при беременности возможно лишь в случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Поскольку они проникают через плацентарный барьер и выделяются с грудным молоком, то при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить. Метотрексат и циклофосфамид, обладающие тератогенным и эмбриотокси-ческим свойствами, противопоказаны.

При нарушении функции печени следует применять более низкие дозы иммуно-депрессантов.

При аутоиммунных заболеваниях верхнюю границу дозы можно регулировать в зависимости от уровня креатинина в сыворотке крови. При повышении уровня креатинина в сыворотке более 30% по сравнению с исходными величинами дозу препарата следует снизить. Если после снижения дозы уровень креатинина в сыворотке крови не уменьшился, то лечение иммуно-депрессивным препаратом следует прекратить. Поскольку у пациентов с гормоноза-висимой нефропатией с минимальными изменениями наблюдают изменения структуры почек даже при нормальном уровне креатинина в сыворотке крови, то у пациентов, которые получали иммунодепрессив-ные средства на протяжении года и более, целесообразно проведение биопсии почки.

При появлении слабости и боли в мышцах на фоне их терапии следует измерить активность креатинфосфоки-назы во избежание возможного риска развития рабдомиолиза и острой почечной недостаточности.

При повышении АД на фоне лечения рекомендуется немедленно начать антиги-пертензивную терапию, причем предпочтение в выборе следует отдавать ЛС, которые не вступают в клинически значимое лекарственное взаимодействие. Если адекватная антигипертензивная терапия не приводит к снижению АД, то следует уменьшить дозу иммуносупрессивного препарата.

При возникновении лимфопролифера-тивных заболеваний лечение иммуноде-прессивным препаратом следует немедленно прекратить.

Пациентам, получающим иммуноде-прессанты, не рекомендованы вакцинации живыми ослабленными вакцинами из-за риска повышения репликации вируса. Пациентам, у которых на фоне терапии возникли заболевания десен, не следует одновременно назначать нифедипин, поскольку при его применении также возможно повреждение десен.

На протяжении всего курса терапии пациенты должны избегать пребывания на солнце и ультрафиолетового облучения из-за возможного риска появления злокачественных изменений кожи.

Пища с высоким содержанием жира может вызвать индукцию липазы печени, что приводит к повышению концентрации препаратов в крови. Во избежание изменений биологической доступности препарата на протяжении всего курса терапии рекомендовано употребление пищи с приблизительно одинаковым содержанием жира. Поскольку флавоновые вещества, содержащиеся в соке грейпфрута, влияют на цитохром Р450 3А, то не рекомендуют пить грейпфрутовый сок в течение часа до приема препарата.

В период применения препарата необходимо соблюдать строгий диетический режим с низким содержанием калия в пище и не принимать одновременно некоторые лекарственные препараты: калийсбере-гающие диуретики, Р

-адреноблокаторы, сердечные гликозиды, гепарин натрия, а также препараты, содержащие калий (пенициллины, соли калия).

Контроль лабораторных показателей

При длительном лечении иммуноде-прессивным препаратом следует постоянно контролировать показатели функций почек (уровни креатинина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови) и печени, АД.

Необходим контроль периферической крови: во время основного курса - 2 раза в неделю и при поддерживающей терапии - раз в неделю. Например, при количестве лейкоцитов менее 2500/мкл и тромбоцитов менее 100000/мкл нужно думать о прекращении лечения.

В процессе лечения возможно появление или усугубление гиперкалиемии, поэтому необходим систематический контроль концентрации калия в сыворотке крови больных с выраженными нарушениями функции почек.

Возможно небольшое обратимое повышение уровня липидов в крови. В связи с этим рекомендовано измерение уровня липидов перед началом терапии и по истечении месяца лечения. При появлении гиперлипи-демии (гипертриглицеридемии, гиперхо-лестеринемии) возможно снижение дозы или коррекция содержания жира в пище.

Сведения о передозировке ограниченны.

Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию. Следует отметить, что можно удалить лекарство из организма, применяя неспецифические методы (промывание желудка). Применение гемодиализа или гемоперфузии неэффективно.

Лекарственное взаимодействие

Нефротоксичность иммунодепрессан-тов повышается при одновременном применении с ингибиторами АПФ, противовирусными препаратами, антибиотиками группы аминогликозидов, цефалоспори-нов, амфотерицином B, триметопримом, ко-тримоксазолом [сульфаметоксазол + триметоприм], ципрофлоксацином, мел-

фаном^♠ и НПВС.

При одновременном применении имму-нодепрессант повышает эффект хиниди-на и его производных, теофиллина и его производных, вальпроевой кислоты и ее производных. Вследствие ингибирования ферментов, участвующих в метаболизме и экскреции циклоспорина (цитохрома Р450 3А), концентрацию иммунодепрес-санта в крови способны повышать:

■ контрацептивы для приема внутрь;

■ противогрибковые препараты (флуко-назол, итраконазол, кетоконазол);

■ метронидазол;

■ ГК;

■ макролиды (эритромицин, кларитроми-

цин);

■ пристинамицин^♠ ;

■ блокаторы медленных кальциевых каналов (дилтиазем, нифедипин, нимоди-пин, никардипин^{♠ ♠} , верапамил);

■ фторхинолоны;

■ блокаторы Н₂ -рецепторов (ранитидин, циметидин^{♠ ♠} );

■ доксициклин;

■ пропафенон.

Вследствие индукции ферментов, участвующих в метаболизме и экскреции циклоспорина (цитохрома Р450 3А), при одновременном применении концентрацию иммунодепрессанта в крови способны понижать:

■ противоэпилептические препараты (фе-нитоин, карбамазепин);

■ барбитураты;

■ бензодиазепины;

■ бутирофенон^♠ и его производные;

■ аминоглютетимид^♠ ;

■ эстрогены и комбинированные эстроген-гестагенные лекарственные препараты;

■ фенотиазин^♠ и его производные;

■ рифампицин;

■ изониазид;

■ метамизол натрия;

■ сульфамидин^♠ или триметоприм.

При одновременном применении им-мунодепрессантов с ловастатином и колхицином повышается риск развития миопатии.

При сочетанной терапии с комбинацией (имипенем + циластатин) необходимо учитывать возможность повышения концентрации иммунодепрессанта, что может вызвать появление симптомов нейротоксичности (дрожь, повышенную возбудимость).

При одновременном применении нескольких препаратов этой группы повышается риск возникновения инфекций и лимфопролиферативных заболеваний.

Цитокины

Среди цитокинов ранее всего в медицинскую практику вошли препараты интерферонов, с которыми связаны наиболее очевидные успехи цитокинотера-пии. Первоначально интерфероны применяли в виде очищенных экстрактов из лейкоцитов или продуктов клеток, инфицированных вирусами натуральные ин-терфероны. Главной областью их применения было лечение вирусных заболеваний.

В настоящее время практически все препараты получают на основе рекомбинантных интерферонов, хотя достаточно широко используют и комплексный препарат лейкинферон (интерферон α),

содержащий наряду с интерферонами ИЛ-1 и ИЛ-6 фактор некроза опухоли (ФНО-α)

и другие цитокины. Среди рекомбинантных ин-терферонов чаще других применяют интерферон α

(особенно интерферон α-2). К наиболее распространенным препаратам интерферонов относятся реаферон, виферон, роферон (все на основе рекомбинантного интерферона α-2а), интераль (интерферон α-2b), бетаферон, ребиф (интерферон β),

гаммаферон (интерферон γ).

К этим препаратам «примыкают» индукторы интерферона (неовир). Многие препараты на основе цитокинов разработаны для лечения злокачественных опухолей. Особое внимание при этом уделяли препаратам ИЛ-2. Эффективность ИЛ-2 доказана при меланоме и первичном раке почки. На разных стадиях испытания и применения цитокинотерапии опухолей находятся препараты на основе ИЛ-1, ИЛ-4 и других цитокинов. Особые надежды возлагают на ИЛ-12, поскольку он направляет в нужное русло (Тh1-зависимый цитотоксический ответ) иммунную реакцию опухоленосителя. В качестве противовоспалительных агентов, пригодных для лечения аутоиммунных процессов, прежде всего ревматоидного артрита, апробируют рекомбинантные формы рецепторного анатагониста ИЛ-1 (ИЛ-1βа) и растворимые формы ФНО-рецепторов р55 и р75.

Классификация цитокинов, применяемых в неврологической клинике, представлена в табл. 7.7.

Таблица 7.7. Классификация цитокинов, применяемых в неврологии

<table border="1" cellspacing="1" cellpadding="5"> <tr><td align="center"> <p>*Цитокины* </p> </td><td align="center"> <p>*Типы* </p> </td><td align="center"> <p>*Препараты* </p> </td></tr><tr><td> <p>Рекомбинантный интерферон α</p> </td><td> <p>1а, 2а, 2b</p> </td><td> <p>Виферон, интераль</p> </td></tr><tr><td> <p>Рекомбинантный интерферон β</p> </td><td> <p>1а, 1b</p> </td><td> <p>Ребиф, бетаферон</p> </td></tr><tr><td> <p>Рекомбинантный интерферон γ</p> </td><td> <p>1а, 2а</p> </td><td> <p>Гаммаферон</p> </td></tr><tr><td> <p>Индукторы интерферона</p> </td><td> </td><td> <p>Неовир</p> </td></tr><tr><td> <p>Интерлейкин-2 (ИЛ-2)</p> </td><td> </td><td> <p>Пролейкин,</p> <p>ронколейкин</p> </td></tr> </table>*Интерфероны*

Интерфероны (ИФН) - семейство индуцируемых секреторных белков, вырабатываемых клетками эу-кариотов в ответ на вирусы и другие стимулы. Термин «интерферон» введен в 1957 г. А. Айзеком (A. Isaacs) и Дж. Линдеманом (J. Lindenman), которые показали, что среда культур аллантоисной мембраны цыплят, зараженных вирусом гриппа, инактивированного прогреванием, может изменять способность к репликации другого вируса. С тех пор механизм действия интерфе-ронов активно изучают. Доказано, что они не обладают прямым антивирусным действием, а действуют профилактически, индуцируя выработку противовирусных белков, которые защищают клетки от вирусных инфекций, подавляя трансляцию и транскрипцию, вызываемую вирусом.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Вскоре после открытия интерферона как противовирусного агента было обнаружено, что интерферон обладает множеством эффектов в отношении других клеток (табл. 7.8). Например, они являются мощными ингибиторами клеточной пролиферации и сильными иммуномодуляторами, активность которых включает влияние на антителообразование, естественную цитотоксичность и экспрессию антигенов клеточной поверхности. По официальному определению, интерферон - белок, «проявляющий неспецифическую противовирусную активность в отношении гомологичных клеток посредством клеточных обменных процессов, вовлекающих синтез РНК и белка» (Номенклатура интерферонов, 1980). Однако его эффекты, описанные выше, позволяют отнести это семейство молекул, особенно иммунный интерферон, к цитокинам.

Биологические эффекты интерферонов. Интерфе-роны подавляют вирусную активность, рост бактерий (Shigella flexneri), хламидий (С. psittacosis), простейших (Plasmodium), риккетсий (R. akaii); пролиферацию клеток (нормальных, неопластических, феталь-ных); дифференциацию клеток; подвижность клеток в культуре; синтез ДНК и белка (индуцированного и неиндуцированного); обладают противоопухолевой активностью; вызывают снижение чувствительности мишеней к действию естественных киллеров (при образовании антител, реакциях гиперчувствительности замедленного типа и «трансплантат против хозяина»).

Таблица 7.8. Фармакокинетика интерферонов и их индукторов

■ язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;

■ болезнь Иценко-Кушинга;

■ остеопороз;

■ почечная недостаточность;

■ склонность к тромбоэмболии;

■ тяжелая артериальная гипертензия;

■ системные микозы;

■ вирусные инфекции;

■ активная форма туберкулеза;

■ сифилис;

■ период вакцинации;

■ глаукома;

<table border="1" cellspacing="1" cellpadding="5"> <tr><td align="center"> <p>*Препарат* </p> </td><td align="center"> <p>*Форма* </p> <p>*выпуска* </p> </td><td align="center"> <p>*Режим дозирования* </p> </td><td align="center"> <p>*Биодоступность* </p> </td><td align="center"> <p>*Время достижения* </p> <p>*максимальной* </p> <p>*концентрации* </p> </td><td align="center"> <p>*Период* </p> <p>*полувыведения* </p> <p>*(_Т1/2 )* </p> </td><td align="center"> <p>*Основной путь* </p> <p>*экскреции* </p> <p>** </p> </td><td align="center"> <p>*Процент* </p> <p>*экскреции* </p> <p>*почками в* </p> <p>*неизмененном* </p> <p>*виде* </p> </td></tr><tr><td> <p>Интерферон α-2а</p> <p>(Interferon alfa-2a)</p> </td><td> <p>Ампулы</p> </td><td> <p>П/к, в/м. Схема дозирования:</p> <p>1 -3-й день - 3 млн ME в день;</p> <p>4-6-й день - 9 млн ME в день;</p> <p>7-9-й день - 18 млн ME в день;</p> <p>10-70-й день - 36 млн ME</p> <p>в день. Минимальная</p> <p>продолжительность терапии 6 мес.</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>При в/м введении:</p> <p>3,8ч;</p> <p>при п/к введении:</p> <p>7,3ч;</p> <p>объем распределения</p> <p>при в/в введении:</p> <p>0,4 л/кг</p> </td><td> <p>5,1 ч</p> </td><td> <p>Метаболизируется</p> <p>в печени и почках.</p> <p>Выводится</p> <p>в основном</p> <p>почками.</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr><tr><td> <p>Интерферон α-2b (Interferon</p> <p>alfa-2b). Интераль</p> </td><td> <p>Ампулы</p> <p>по 0,5 млн ME,</p> <p>1 млн ME,</p> <p>3,5 млн ME</p> </td><td> <p>В/м по1 млн ME 1 -3 раза в сутки</p> <p>в течение 10 дней, потом - раз</p> <p>в неделю в течение 5-6 мес</p> </td><td> <p>При в/м</p> <p>введении</p> <p>70%</p> <p>поступает в</p> <p>кровоток</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>Биотрансформируется</p> <p>в печени и почках.</p> <p>Выводится</p> <p>в основном</p> <p>почками</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr><tr><td> <p>Человеческий</p> <p>рекомбинантный</p> <p>интерферон α-2b</p> <p>Виферон (Viferon)</p> </td><td> <p>Свечи</p> <p>по 150тыс. ME,</p> <p>500 тыс. МЕ</p> <p>1 млн ME,</p> <p>3 млн ME</p> </td><td> <p>По свече 2-3 раза в сутки</p> <p>5-14дней 1-2 курса с перерывом</p> <p>5 дней</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>2ч</p> </td><td> <p>Выводится</p> <p>в основном</p> <p>почками</p> </td><td> <p>Частично</p> </td></tr><tr><td> <p>Интерферон β-1 а (Interferon</p> <p>beta-1а). Ребиф</p> <p>22(Rebif 22)</p> </td><td> <p>Шприц</p> <p>по 0,5 мл -</p> <p>6 млн ME</p> <p>(22 мкг)</p> </td><td> <p>П/к по 0,1 мл 3 раза в неделю</p> <p>1 -я, 2-я нед - по 0,1 мл;</p> <p>3-я, 4-я нед - по 0,25 мл;</p> <p>с 5-й нед - по 0,5 мл.</p> <p>Продолжительность курса лечения</p> <p>определяется врачом</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>Данных нет</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr><tr><td> <p>Интерферон β-1 b.</p> <p>Бетаферон (Betaferon)</p> </td><td> <p>Флакон</p> <p>по 0,3 мг</p> <p>b-интерф.</p> <p>(9,6 ME)</p> <p>1 мл - 0,25 мг</p> <p>(8 ME)</p> </td><td> <p>П/к по 0,25 мг через день</p> </td><td> <p>50%</p> </td><td> <p>При в/в введении</p> <p>в дозе 0,5 мг здоровым:</p> <p>Зч (40 МЕ/мл) объем</p> <p>распределения:</p> <p>30 мл/м/кг</p> </td><td> <p>5ч</p> <p>*Т_max * </p> <p>168ч</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>-</p> </td></tr><tr><td> <p>Криданимод.</p> <p>Оксодигидроакридинилацетат</p> <p>натрия. Неовир (Neovir)</p> </td><td> <p>Ампулы</p> <p>по 2 мл</p> <p>(1 мл -</p> <p>250 мг)</p> </td><td> <p>В/м по 26-500 мг через день</p> <p>№ 5-7. Профилактически раз</p> <p>в 3-7 дней, годами</p> </td><td> <p>-</p> </td><td> <p>Несколько часов</p> </td><td> <p>Час</p> <p>*Т_max * </p> <p>16-20 ч</p> </td><td> </td><td> <p>100</p> </td></tr> </table>Под воздействием интерферонов усиливается фагоцитарная активность макрофагов; цитотоксичность естественных клеток-киллеров; сенсибилизированных лимфоцитов; праймирование (ускорение и увеличение продукции интерферона); экспрессия антигенов клеточной поверхности (включая антигены гистосовме-стимости); адгезивные свойства клеток; повышается уровень простагландина Е; возбудимость нейронов в культуре.

Предположительно антивирусный эффект иммунного интерферона является побочным и в то же время полезным действием в отношении других функций, контролирующих клеточную активность.

Как описано выше, выделяют три основных семейства интерферонов: α, β, γ.

Эта классификация, основанная на их атиген-ных различиях, подтверждена изучением аминокислотной последовательности. ИФН-α

и ИФН-β

являются доминирующими формами интерферона, образуемыми лейкоцитами и фибробластами, соответственно после индукции вирусами и другими агентами. Вирусы и ds РНК являются наиболее мощными индукторами in vivo и in vitro. Индукторы интерферонов

■ ИФН- α

/β

<p> — Сильные индукторы:

✧ ДНК- и РНК-вирусы;

✧ растительные и животные вирусы;

✧ бактериофаги;

✧ синтетические ds РНК;

✧ полинуклеотиды.

<p> — Слабые индукторы:

✧ бактерии;

✧ риккетсии;

✧ микоплазмы;

✧ хламидии;

✧ простейшие;

✧ микробные продукты;

✧ химические полимеры (поликарбоновые кислоты, полисульфаты, полифосфаты).

■ ИФН-γ

<p> — Митогены:

✧ фитогемагглютинин;

✧ конканавалин А;

✧ митоген лаконоса;

✧ стафилококковый энтеротоксин А.

<p> — Антигены:

✧ анатоксин столбнячный; ✧ анатоксин дифтерийный.

<p> — Вакцины.

<p> — Простой герпес.

<p> — Реакция смешанной культуры лимфоцитов.

■ Corynebacterium parvum

Иммунный интерферон (ИФН -γ) -

доминирующая форма, образуемая Т-лимфоцитами, стимулированными специфическими антигенами и митоге-нами (например, фитогемагглютинином, стафилококковым энтеротоксином). Наиболее вероятно, интерферон у

образуют Т-клетки-хелперы, макрофаги, естественные киллеры, особенно при их стимуляции ИЛ-2. Интерферон, индуцированный вирусом или другим агентом, выделяется во внеклеточную жидкость, где он может влиять на окружающие клетки, связываясь с ИФН-рецепторами. Чувствительность клеток к интерферону зависит от плотности и аффинитета их связывания с рецепторами. Чувствительность вируса к интерферону постоянна в данной вирусной группе. Интерферон подавляет в большей степени ранние события репли-кационного цикла вирусов: прикрепление, пенетрацию, «раздевание». В последнее время внимание к иммуномодуляторным способностям интерферонов сосредоточено на интерфероне γ

Как правило, в жидкости пузырьков при Herpes zoster высокие титры интерферона, и тогда заживает все быстро. У больных со сниженным иммунитетом такие пузырьки практически не содержат интерферона. Пузырьки персистируют, имеют тенденцию к слиянию, заживление идет медленно.

Интерфероны обладают скорее цито-статическим, чем цитотоксическим действием; они нарушают рост многих опухолей у животных как in vitro, так и in vivo. Они влияют не только на рост клеток, но и на их дифференцировку. Вряд ли интерфероны станут панацеей при злокачественных новообразованиях, но дальнейшее изучение многочисленных биохимических изменений, вызываемых ими в клетках, может привести к идентификации пептидов, критических для регуляции клеточного роста и функций, а также к определению молекул-мишеней для терапии другими противоопухолевыми средствами. С этих позиций интерфероны можно рассматривать как перспективные средства для лечения новообразований в центральной и периферической нервной системе.

Фармакокинетика

Биодоступность препаратов интерфе-ронов, вводимых в основном подкожно и внутримышечно, достаточна - около 50%. Интерфероны хорошо всасываются из тканей в месте введения. Время достижения максимальной концентрации не превышает 3-7 ч. Сведения о фарма-кокинетике многих препаратов пока отсутствуют (см. табл. 7.8). Хорошо изучена фамакокинетика интерферона Р

-1Ь, назначаемого при рассеянном склерозе.

После подкожного введения интерферона Р

-1Ь в дозе 0,25 мг его концентрация в сыворотке крови низка или не определяется. В связи с этим сведения о фарма-кокинетике препарата у больных рассеянным склерозом, получающих препарат в рекомендуемой дозе, отсутствуют. После подкожного введения 0,5 мг препарата здоровым участникам эксперимента через 1-8 ч после инъекции его максимальная концентрация составила около 40 МЕ/мл. При внутривенном введении интерферона β

-1b клиренс и период полувыведения составили в среднем 30 мл/кг в минуту и 5 ч соответственно. Введение бетаферона через день не приводило к повышению концентрации интерферона β

-1b в сыворотке крови, а его фармакокинетические процессы в течение курса терапии, по-видимому, не меняются. При подкожном введении в дозе 0,25 мг через день у здоровых участников эксперимента уровни маркеров биологического ответа (неоптерин, β₂ -

микроглобулин и иммуносупрессивный цитокин ИЛ-10) значительно повышались по сравнению с исходными показателями через 6-12 ч после введения первой же дозы препарата. Они достигали пика через 40-124 ч и оставались повышенными на протяжении 7-дневного (168 ч) периода исследования. Связь между концентрациями в плазме крови интерферона β

-1b или уровнями индуцированных им маркеров и механизмом действия при рассеянном склерозе не установлена. Место в терапии

Показания к применению интерферонов в неврологии:

■ рассеянный склероз;

■ бактериальный или асептический менингит;

■ вирусные (гриппозный, аденовирусный, герпесный) менингоэнцефалиты, энцефалиты;

■ невриты и плекситы вирусной этиологии;

■ клещевой энцефалит;

■ Herpes zoster;

■ парапротеинемическая энцефалопатия;

■ неврологические осложнения при ревматоидном артрите;

■ глиомы и некоторые другие новообразования нервной системы.

Вид препарата подбирают индивидуально, в зависимости от характера патологии. Так, человеческий рекомбинант-ный интерферон α

-2b назначают чаще при менингитах, клещевом энцефалите и цитомегаловирусной инфекции. Человеческий рекомбинантный интерферон р

-1а, β

-1b - чаще при рассеянном склерозе, человеческий фибробластный интерферон β

В неврологии чаще всего применяют препараты интерферона Р.

Интерферон β-1b назначают для уменьшения частоты и тяжести обострений рассеянного склероза у амбулаторных больных (т.е. пациентов, способных передвигаться без посторонней помощи) с ремитирующим течением заболевания, при наличии не менее двух обострений заболевания за последние 2 года и последующим полным или неполным восстановлением неврологической симптоматики; а также у больных с вторично-прогрессирующим течением заболевания (для замедления темпов прогрессирования болезни).

Для амбулаторного лечения больных рассеянным склерозом ремитирующего течения, характеризующимся как минимум двумя обострениями в течение последних 2 лет, препаратом выбора служит и рекомбинантный человеческий интерферон, полученный методом генной инженерии с использованием культуры клеток яичника китайского хомячка, - интерферон β-1а. Последовательность аминокислот в молекуле интерферона β-1а идентична таковой эндогенного человеческого интерферона β.

Механизм действия данного препарата у больных рассеянным склерозом до конца не изучен; однако показано, что препарат способствует ограничению повреждений ЦНС, лежащих в основе заболевания. Согласно 4-летним наблюдениям, он снижает частоту и тяжесть обострений, замедляет прогрессирова-ние инвалидизации.

В клинических исследованиях у 41% больных ремитирующим рассеянным склерозом отмечалось появление сывороточных антител, нейтрализующих интерферон β-1b. В исследовании больных вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом появление нейтрализующих антител выявлено в 28% случаев. Влияние образования антител на клиническую эффективность интерферонов изучают в настоящее время. Тем не менее полученные результаты противоречивы и не позволяют сделать однозначного вывода.

Признаков отрицательного влияния нейтрализующих антител на замедление прогрессирования болезни при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе не обнаружено.

При энцефаломиелитах вирусной этиологии эффективность интерферонов α

и β

окончательно в клинике не доказана. Препараты интерферонов применяют как в острых случаях (внутривенно и внутримышечно) для оказания неотложной помощи (например, при менингитах), так и при хронических заболеваниях длительно, годами (при рассеянном склерозе, новообразованиях в нервной системе).

Другие показания:

■ вирусные заболевания:

<p> — различные проявления герпеса;

<p> — вирусные гепатиты;

<p> — кондиломы и бородавки вирусного происхождения;

<p> — острые респираторные вирусные заболевания;

■ злокачественные новообразования (такие как меланома, рак почки, молочной железы);

■ лимфо- и миелопролиферативные процессы (например, лимфомы, миеломы);

■ аутоиммунные и аллергические процессы.

Переносимость и побочные эффекты

Переносимость интерферонов индивидуальна. Помимо прочего, она зависит от патологии и дозы препарата. С определенной осторожностью интерфероны начинают использовать при лечении некоторых аллергических и аутоиммунных процессов. Доза интерферонов при терапии злокачественных опухолей примерно на порядок превышает таковую при лечении вирусных заболеваний (разовые дозы - 10 млн МЕ), а длительность лечебных курсов составляет несколько месяцев, в связи с чем могут развиться токсические эффекты препаратов, которые проявляются в виде гриппоподобного синдрома и даже более тяжелых общетоксических процессов.

Побочные действия

■ Расстройства системы кроветворения:

<p> — редко лейкопения (лимфопения, ней-тропения), анемия, тромбоцитопения;

<p> — в единичных случаях резкое снижение числа тромбоцитов.

■ Нарушение функций сердечно-сосудистой системы: в единичных случаях кардиомиопатия.

■ Расстройства эндокринной системы:

<p> — в единичных случаях нарушения функции щитовидной железы (ги-пертиреоз, а также гипотиреоз);

<p> — нарушения менструального цикла.

■ Нарушение функций пищеварительной системы:

<p> — возможны тошнота, рвота, повышение активности аспартатамино-трансферазы (АСТ), аланинамино-трансферазы (АЛТ) и у

-глутамил-трансферазы (ГГТ);

<p> — описаны случаи гепатита.

■ Нарушение функций ЦНС:

<p> — депрессия;

<p> — чувство тревоги;

<p> — эмоциональная лабильность;

<p> — деперсонализация;

<p> — судороги;

<p> — суицидальные попытки;

<p> — спутанность сознания;

<p> — в отдельных случаях повышение мышечного тонуса.

■ Нарушение функций дыхательной системы: в единичных случаях одышка (после инъекции интерферона β-1b - бетаферона).

■ Аллергические реакции (в единичных случаях):

<p> — бронхоспазм;

<p> — анафилаксия;

<p> — крапивница.

■ Местные реакции:

<p> — покраснение;

<p> — отечность;

<p> — изменение цвета кожи;

<p> — воспаление, боль;

<p> — гиперчувствительность;

<p> — некроз;

<p> — в единичных случаях лимфаденопа-тия (со временем при продолжении лечения частота реакций в месте введения препарата обычно снижается).

■ Прочие:

<p> — гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, миалгия, недомогание, повышенная потливость), частота этих симптомов со временем снижается;

<p> — редко алопеция;

<p> — в единичных случаях гипокальцие-мия и гиперурикемия.

Противопоказания

■ Тяжелые депрессивные заболевания и/или суицидальные мысли в анамнезе;

■ заболевания печени в стадии декомпенсации;

■ эпилепсия (адекватно не контролируемая);

■ беременность, лактация (кроме интерферона α

-1а в виде свечей);

■ повышенная чувствительность к природному или рекомбинантному интерферону или человеческому альбумину в анамнезе;

■ тяжелые аллергические заболевания.

Предостережения

Беременность и лактация

Интерфероны (кроме интерферона α

-2b в виде свечей - виферон) противопоказаны к применению при беременности. Кроме того, неизвестно, выделяются ли интерфероны с грудным молоком. Учитывая потенциальную возможность развития серьезных побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, при необходимости применения в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Женщинам детородного возраста в период терапии интерферонами следует пользоваться адекватными методами контрацепции. В случае наступления беременности во время лечения или при планировании беременности женщину следует информировать о потенциальном риске и рекомендовать прекращение лечения.

В контролируемых клинических исследованиях у больных рассеянным склерозом отмечали случаи самопроизвольного аборта. В экспериментальных исследованиях на макаках-резус человеческий интерферон β-1b оказывал эмбриотоксическое действие и в более высоких дозах вызывал увеличение частоты абортов.

Особые указания

Пациентов необходимо проинформировать о том, что побочным эффектом применения интерферона могут быть депрессия и суицидальные мысли, при появлении которых следует немедленно обратиться к врачу. В редких случаях эти состояния приводят к попыткам самоубийства. При депрессии и суицидальных мыслях следует вести тщательное наблюдение за больным и обсудить вопрос о прекращении терапии. Пациентам, в анамнезе которых присутствует указание на депрессию или судороги, а также получающим про-тивосудорожные средства, интерферон назначают с осторожностью.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA (New York Heart Association - Hbю-Йоркская кардиологическая ассоциация) и у больных кардиомиопатией. Изредка сообщают о развитии кардиомиопатии на фоне терапии; если предполагается эта связь кардиомиопатии с ИФН, лечение следует прекратить.

В случае повышения активности печеночных трансаминаз в плазме крови следует проводить тщательное наблюдение и обследование больного. Препарат необходимо отменить при значительном повышении активности ферментов или появлении симптомов гепатита. При отсутствии клинических признаков повреждения печени после нормализации активности печеночных ферментов можно обсудить вопрос о возобновлении терапии под тщательным контролем функции печени. Сведений о применении интерферона у больных с нарушениями функции почек или печени нет; препараты нужно назначать очень осторожно.

Как показано in vitro, нейтрализующие антитела против рекомбинантного интерферона β-1b взаимодействуют и с природным интерфероном β,

хотя и в меньшей степени. In vivo этот эффект не изучали, его клиническое значение неизвестно.

У больных, получавших интерферон β-1b, описаны случаи некроза в месте инъекции. Область некроза может быть обширной и глубокой. При появлении множественных очагов некроза лечение интерфероном β-1b следует прекратить до их полного заживления (до 6 мес). При существовании одного очага и отсутствии обширного некроза лечение интерфероном β-1b можно продолжить. Для снижения риска развития некроза в месте инъекции следует соблюдать правила асептики при выполнении инъекций и постоянно менять места инъекции. Если больной самостоятельно выполняет инъекции, следует периодически контролировать правильность их выполнения, особенно при появлении местных реакций.

Необходимо соблюдать осторожность при лечении интерферонами пациентов с нарушениями функции костного мозга, анемией или тромбоцитопенией. Применение цитокинов у больных моноклональ-ной гаммапатией иногда сопровождается системным повышением проницаемости капилляров.

Контроль лабораторных показателей

До назначения интерферонов и на фоне лечения следует регулярно проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы, а также определять активность АСТ, АЛТ и ГГТ.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность интерферона β-1b у детей и подростков младше 18 лет не изучали. В связи с этим его не следует назначать пациентам данной возрастной группы. Препаратом выбора может быть интерферон β-1а.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами досконально не изучали. Нарушение функций ЦНС, связанное с применением интерферонов, у восприимчивых людей могут повлиять на способность заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания.

Передозировка

Случаи передозировки интерферонов не описаны. Установлено, что внутривенное введение интерферона β-1b даже в высоких дозах - до 5,5 мг (176 млн ME) 3 раза в неделю у взрослых больных злокачественными опухолями не вызывало серьезных нежелательных явлений, угрожающих жизни.

Лекарственное взаимодействие

Интерфероны снижают активность микросомальных печеночных ферментов системы Р450 у человека и животных. Необходимо соблюдать осторожность при их назначении в комбинации с препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс, клиренс которых в значительной степени зависит от активности этих ферментов (в том числе с противо-эпилептическими средствами).

Необходимо также соблюдать осторожность при одновременном применении любых препаратов, влияющих на систему кроветворения.

Лекарственное взаимодействие интерферона α-2b не изучали. Сообщений о несовместимости нет.

Неизвестно влияние интерферона β-1b на метаболизм лекарственных веществ у больных рассеянным склерозом при применении препарата в дозе 0,25 мг (8 млн ME) через день. При лечении обострений болезни у больных, получавших интерферон β-1b, переносимость ГК или адренокортикотропного гормона, которые применяли до 28 дней, была хорошей. Применение интерферона β-1b одновременно с другими иммунодепрес-сантами (кроме ГК) не изучено.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Оксодигидроакридинилацетат натрия - иммуностимулирующий препарат, 2- (9-оксо-9,10-дигидроакридин-10-ил) ацетат натрия, оказывает противовирусное и противохламидийное действие. Механизм действия препарата заключается в его способности индуцировать образование в организме высоких титров эндогенных интерферонов, особенно интерферона α. Внутримышечное ведение 250 мг оксодигидроакридинилацетата натрия (неовира) по выявленным сывороточным титрам интерферона эквивалентно введению 6-9 млн МЕ рекомбинантного интерферона α. Оксодигидроакридинилацетат натрия (неовир) активирует стволовые клетки костного мозга, Т-лимфоциты и макрофаги; нормализует баланс между субпопуляциями Т-хелперных и Т-супрессорных клеток. При некоторых заболеваниях (ВИЧ-инфекции, герпесе) оксодигидроакридинилацетат натрия (неовир) способен снижать продукцию в организме фактора некроза опухолей и активировать естественные киллерные клетки (при опухолевых заболеваниях). Он обладает выраженным стимулирующим действием на активность полиморфноядерных лейкоцитов. При ВИЧ-инфекции оксодигидроакри-динилацетат натрия (неовир) увеличивает поглотительную активность сыворотки крови, повышает способность лейкоцитов синтезировать интерферон а, стимулирует образование активных форм кислорода фагоцитами.

Препараты, индуцирующие образование интерферонов

Оксодигидроакридинилацетат натрия (Неовир)

Помимо натуральных интерферонов (видоспецифич-ных гликопротеинов), выделенных из лейкоцитов макрофагов и Т-лимфоцитов человека, и рекомбинантных форм различных интерферонов, полученных методами генной инженерии, к цитокинам относят индукторы интерферона. В неврологической клинике из индукторов цитокинов используют оксодигидроакридинилацетат натрия (неовир, см. табл. 7.8).

Фармакокинетика

Пик активности интерферонов в сыворотке крови и тканях наблюдается через несколько часов после введения или приема оксодигидроакридинилацетата натрия (неовира) и сохраняется в течение 16-20 ч. Период полувыведения составляет 1 ч. Препарат выводится с мочой в неизмененном виде (см. табл. 7.8).

■ инфекции, вызываемые вирусами Herpes simplex I и II типа, Varicella zoster (в том числе у пациентов с нарушениями иммунной системы);

■ радиационный иммунодефицит;

■ острые и хронические гепатиты В и С;

■ уретриты, эпидидимиты, простатиты, цервициты и сальпингиты хламидийной этиологии;

■ венерическая лимфогранулема;

■ кандидоз кожи и слизистых оболочек.

Место в терапии

В неврологии оксодигидроакридинила-цетат натрия (неовир) применяют при:

■ цитомегаловирусной инфекции у лиц с иммунодефицитом;

■ рассеянном склерозе;

■ инфекциях иммунной системы, включая ВИЧ-инфекцию;

■ энцефалитах и энцефаломиелитах вирусной этиологии;

■ онкологических заболеваниях нервной системы (в составе комбинированной терапии).

Препарат назначают и в острых случаях (при острых энцефаломиелитах), и при хронических заболеваниях, длительно, как поддерживающую терапию. Раствор для инъекций вводят внутримышечно в разовой дозе 250 мг (ампула) или 4-6 мг/кг. При необходимости разовую дозу оксодигидроакридинилацетата натрия (неовира) увеличивают до 500 мг.

Курс лечения состоит из 5-7 внутримышечных инъекций с интервалом 48 ч. Продолжительность курса лечения составляет 8-12 дней.

Есть сведения об использовании препарата с профилактической целью у пациентов со сниженным иммунитетом. При длительном и профилактическом применении интервал между введениями составляет 3-7 сут. Лечение может длиться месяцами и даже годами.

Другие показания:

■ профилактика и лечение гриппа и других острых респираторных заболеваний (в том числе при иммунодефицитных состояниях);

Переносимость, побочные эффекты

■ Общие реакции: субфебрильная температура тела;

■ местные реакции: локальная быстро проходящая болезненность в месте введения препарата.

Противопоказания

■ Выраженная недостаточность функции почек (хроническая почечная недостаточность II-III стадии);

■ беременность;

■ лактация;

■ детский возраст;

■ повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Предостережения

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

С осторожностью следует применять ок-содигидроакридинилацетат натрия (нео-вир) у больных пожилого возраста.

При плохой переносимости или болезненности в месте внутримышечного введения оксодигидроакридинилацетат натрия (неовир) рекомендуют вводить совместно с 2 мл 0,25-0,50% раствора прокаина.

Данные о случаях передозировки оксо-дигидроакридинилацетата натрия (неовира) не предоставлены.

Лекарственное взаимодействие

За время клинических исследований и применения препарата в клинической практике не зарегистрировано случаев несовместимости или потенцирования действия препарата при взаимодействии с другими ЛС. Информация о физико-химической несовместимости оксодигидро-акридинилацетата натрия (неовира) с другими ЛС отсутствует.

Интерлейкин-2

ИЛ-2 был открыт при попытках длительного культивирования Т-лимфоцитов, что необходимо для клонального анализа клеток, участвующих в клеточно-опо-средованном иммунитете, а также клеток, ответственных за регуляцию иммунных реакций в целом.

Помимо распознавания роли ИЛ-2 в иммунных реакциях, в настоящее время значительный интерес представляет его возможная ценность как терапевтического средства. Например, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) сопровождается крайне низким уровнем ИЛ-2. Продемонстрировано влияние ИЛ-2 по крайней мере на две популяции клеток, способных in vitro осуществлять лизис опухолевых клеток. Таким образом, ИЛ-2 можно использовать для усиления иммунных ответов у иммунодефицитных больных или для стимуляции иммунного ответа на опухоль.

Механизм действия и фармакологические эффекты

По крайней мере два различных типа лимфоцитов образуют ИЛ-2: Т-клетка-помощник/индуктор и естественные клетки-киллеры, которые секретируют в ответ на распознанный антиген. ИЛ-2 является ростовым фактором, способным облегчить пролиферацию и дифференцировку любой клетки, имеющей рецептор к нему. Такие рецепторы присутствуют на поверхности других Т-клеток и, возможно, В-клеток,

стимулированных антигеном, включая Т-клетки, которые превращаются в ци-тотоксические или супрессорные. Таким образом, специфичность ответа связана с антигеном, который стимулирует только лимфоциты, несущие специфические антигенные рецепторы. ИЛ-2 стимулирует Т-хелперы к секреции факторов, отвечающих за пролиферацию и дифференциацию В-лимфоцитов в антителосекретирующие плазматические клетки. Возрастает также популяция естественных киллеров, и повышается ее цитолитическая активность, увеличивается продукция у

-интерферона этими клетками.

Фармакокинетика

Фармакокинетика не изучена.

Место в терапии

Клинические испытания ИЛ-2 в онкологии находятся на начальном этапе. Поскольку иммунитет представляет сложную, тонко регулируемую систему, со многими регуляторными системами, то не исключено, что эффект его введения непредсказуем и что ИЛ-2, введенный, например, больным СПИДом, может облегчить пролиферацию Т-клеток-хелперов, содержащих этиологический агент, способствуя усилению репликации вирусов. По этим причинам возможность применения ИЛ-2 при СПИДе и раке тщательно изучают in vitro и in vivo на животных в эксперименте. При лечении единичных пациентов с иммунодефицитом пока не установлено четкой связи между введением ИЛ-2 и клеточным иммунитетом, нет регрессии саркомы Капоши.

В Национальном институте рака в США получены обнадеживающие результаты испытаний I ряда I и II фазы. В настоящее время ИЛ-2 применяют только у онкологических больных, у которых хирургическое лечение, облучение и/или химиотерапия оказались безуспешными. Данный иммунотерапевтический подход также разработан в эксперименте на мышах,

у которых лечение ИЛ-2 резко уменьшает метастазы, возникающие вследствие местного введения небольшого количества опухолевых клеток.

Показания:

■ поражение нервной системы у больных СПИДом в терминальной стадии или безуспешности других методов;

■ злокачественные новообразования в центральной и периферической нервной системе, рефрактерные к другим методам лечения.

Другие показания:

■ онкологические болезни, при которых хирургическое лечение, облучение и/или химиотерапия оказались безуспешными;

■ СПИД в терминальной стадии.

Переносимость, побочные эффекты

Переносимость хорошая. При внутривенных инъекциях и постоянном инфузи-онном введении в течение дня токсичность минимальна. Сведения единичны, побочные эффекты до конца не изучены. Опубликованы данные о токсической капил-ляропатии и развитии цитотоксического отека легкого при длительном применении.

Противопоказания

Противопоказания пока не установлены.

Предостережения

Для лечения новообразований необходимы очень высокие дозы препаратов ИЛ-2 (100000 МЕ/кг), которые вызывают побочные токсические эффекты вплоть до синдрома протекания капилляров с исходом в отек легкого. В настоящее время в связи с токсическими эффектами при лечении новообразований цитокина-ми их введение обычно сочетают с адоптивной цитокинотерапией, основанной на повышении активности естественных киллеров или Т-киллеров больного in vitro

с помощью ИЛ-2 и последующего возвращения клеток больному.

Лекарственное взаимодействие

Лекарственное взаимодействие не изучено.

Есть сведения о положительном синер-гистском взаимодействии ИЛ с адоптивной цитокинотерапией (CIS-терапией).

D-пеницилламин

Впервые β,

β-диметилцистеин был выделен из продуктов кислотного гидролиза пенициллина и назван D-пеницилламином. Он представляет типичный продукт деградации антибиотиков пенициллинового ряда. D-пеницилламин способен образовывать хелатные комплексы с ионами меди, и после его введения животным комплекс «медь-пеницилламин» выделяется с мочой. Этот медь-уремический эффект D-пеницилламина используют при лечении болезни Вильсона.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Основное свойство пеницилламина - его высокая комплексная активность в отношении ионов металлов. Он связывает ионы меди, свинца и железа.

Кроме того, препарат, разрывая дисуль-фидные связи между глобулиновыми цепями, разрушает циркулирующие иммунные комплексы, уменьшает аутоантигенность, снижает уровень IgG, в связи с чем тормозится выработка ревматоидного фактора.

Фармакокинетика

Фармакокинетика не изучена.

Место в терапии

Клиническое применение в неврологии в основном при лечении болезни Вильсона.

Болезнь Вильсона-редкое наследственное аутосомное заболевание, характеризующееся дегенеративными изменениями головного мозга и циррозом печени вследствие отложения меди. При этом заболевании выявляется снижение концентрации сывороточного церулоплазмина и общей меди, не входящей в состав церулоплазмина.

D-пеницилламин:

■ уменьшает абсорбцию меди;

■ увеличивает экскрецию меди;

■ подавляет пролиферацию клеток печени, индуцированную митогенами в присутствии меди.

Начальная доза 1 г может быть увеличена до 2 г (в зависимости от уровня меди в моче). Лечение признают неэффективным только после 6-12 мес безуспешной терапии.

Другие показания:

■ ревматоидный артрит;

■ нефролитиаз;

■ гемосидероз.

Переносимость и побочные эффекты

Переносимость невысокая. Довольно часто наблюдают следующие токсические реакции, в связи с чем в 35-50% случаев препарат приходится отменять:

■ тромбоцитопения, лейкопения, апласти-ческая анемия (препарат отменяют);

■ кожные реакции (дозы уменьшают);

■ нарушение вкуса (проходит самостоятельно через 3 мес);

■ аутоиммунные синдромы: в частности, красная волчанка, миастения гравис (препарат отменяют);

■ гематурия, протеинурия, аллергические реакции.

Противопоказания

■ Непереносимость препарата;

■ аллергические заболевания;

■ тяжелые поражения печени и почек;

■ беременность.

Предостережения

При лактации и кормлении большие дозы могут вызвать повышенную элиминацию меди в кровь, что может вызвать гемолитический криз. Дозы должны быть низкими.

Для предотвращения возможных лейкопений, тромбоцитопений и агранулоцито-за необходим гематологический контроль: в начале лечения - раз в 3 дня, через месяц - еженедельно.

Необходим регулярный еженедельный общий анализ мочи с целью профилактики нефротоксического эффекта.

Лекарственное взаимодействие

Антациды, препараты железа и цинка снижают абсорбцию D-пеницилламина.

Иммуномодуляторы преимущественно стимулирующего действия

В последние годы ученые стали уделять больше внимания разработке и изучению специфических средств, стимулирующих или подавляющих (модулирующих) определенные иммунологические реакции организма. Однако применение препаратов, положительное действие которых можно объяснить их способностью повышать общую сопротивляемость организма, действуя на его неспецифический иммунитет, остается актуальным. Интересно, что эту способность стали проявлять некоторые препараты совершенно иного клинического предназначения: например, антигельминтное средство левамизол или гипотензивный препарат бендазол. Уже давно известна способность бендазола (гипотензивный препарат), левамизола (антигельминтное средство) стимулировать иммунные процессы.

К числу средств, способных стимулировать имму-нокомпетентные клетки (Т- и В-лимфоциты, а также макрофаги и другие клетки), относятся некоторые препараты микробного и дрожжевого происхождения: пиро-генал, продигиозан и др. Способность таких препаратов повышать общую сопротивляемость организма и ускорять процессы регенерации дала основание для их широкого применения в комплексной терапии инфекционных и инфекционно-воспалительных заболеваний, а также при вялотекущих регенерационных процессах.

Способностью стимулировать иммунитет организма, а также положительно воздействовать на лейкопоэз обладают производные нуклеиновой кислоты. В основном их действие обусловлено влиянием на рост и диффе-ренцировку клеток в костном мозге.

Повышение общей сопротивляемости организма наблюдается, например, под влиянием различных общетонизирующих препаратов (алоэ древовидного листья), адаптогенов (таких как женьшень, элеутерококка колючего корневища и корни), витаминов, минеральных комплексов, антиоксидантов, коэнзима Q и других биологически активных добавок (тыквы обыкновенной семян масла - тыквеола, эхинацеи пурпурной травы, кошачьего когтя травы экстракта).

Модификаторы биологического ответа

Национальный раковый институт США в 1978 г. ввел в употребление термин «модификаторы биологического ответа». Эти агенты определяют как вещества, способные изменять биологические реакции на опухолевые клетки, что обусловливает терапевтически благоприятный исход. Разработана программа развития модификаторов биологического ответа. К биологическим ответам, подлежащим модификации, относят защитные реакции организма, которые могут быть изменены посредством усиления эффекторных механизмов или медиаторов. В программу включены следующие препараты:

■ препараты, повышающие иммунитет, модулирующие компоненты иммунного ответа;

■ интерфероны и цитокины;

■ тимические гормоны и факторы;

■ опухолеспецифические вакцины;

■ иммунные эффекторы в виде клеток или антител.

Среди иммуномодуляторов стимулирующего действия различают препараты микробного и дрожжевого, тимусного и синтетического происхождения (табл. 7.9).

Иммуномодуляторы бактериальной природы. Первыми природными субстанциями с установленным иммуно-модулирующим действием были компоненты клеток микроорганизмов, в первую очередь эндотоксины. Однако их практическое применение ограничено и затруднено не только токсичностью, но и способностью вызывать нежелательные поликлональные эффекты. Тем не менее на основе микробных препаратов созданы иммуномодулирующие ЛС, в частности продигиозан и пирогенал.

Пептидные иммуномодуляторы ти-мусного происхождения. После в целом неудачных попыток восполнить дефицит функции тимуса подсадкой этого органа стали широко разрабатывать подходы к замещению функции тимуса с помощью экстрагированных из него гуморальных факторов. Первым препаратом такого рода стала 5-я фракция тимозина теленка. В настоящее время существует много препаратов гуморальных факторов тимуса, комплексных и мономолекулярных, естественных и синтетических. В России

Таблица 7.9. Классификация препаратов преимущественно стимулирующего действия

<table border="1" cellspacing="1" cellpadding="5"> <tr><td align="center"> <p>*Происхождение* </p> </td><td align="center"> <p>*Препарат* </p> </td><td align="center"> <p>*Клиническое применение* </p> </td></tr><tr><td rowspan="3"> <p>Микробное</p> </td><td> <p>Пирогенал - липополисахарид Ps. aeruginosa </p> </td><td> <p>Хронические инфекции, некоторые</p> <p>аллергические процессы, псориаз,</p> <p>дерматозы</p> </td></tr><tr><td> <p>Продигиозан -липополисахарид</p> <p>Ps. prodigiosum </p> </td><td> <p>Хронические инфекции, длительно</p> <p>незаживающие раны</p> </td></tr><tr><td> <p>Нуклеинат натрия - натриевая соль нуклеиновой</p> <p>кислоты, получаемая из дрожжей</p> </td><td> <p>Хронические вирусные и бактериальные</p> <p>инфекции, лейкопении</p> </td></tr><tr><td rowspan="3"> <p>Тимусное</p> </td><td> <p>Тимуса экстракт (тималин) - пептиды из</p> <p>экстрактов тимуса крупного рогатого скота</p> </td><td rowspan="3"> <p>Заболевания с поражением</p> <p>Т-системы иммунитета, аутоиммунные</p> <p>процессы, лимфопролиферативные</p> <p>заболевания</p> </td></tr><tr><td> <p>Тимоптин - пептиды из экстрактов тимуса</p> <p>крупного рогатого скота</p> </td></tr><tr><td> <p>Тимуса экстракт (тактивин) - пептиды из</p> <p>экстрактов тимуса крупного рогатого скота</p> </td></tr><tr><td rowspan="5"> <p>Синтетическое</p> </td><td> <p>Левамизол (декарис) -</p> <p>2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо [2,1-b] -тиазол</p> <p>гидрохлорид</p> </td><td> <p>Первичные и вторичные</p> <p>иммунодефициты, аутоиммунные</p> <p>процессы, опухоли</p> </td></tr><tr><td> <p>Бендазол - бензилбензимидазол</p> <p>гидрохлорид</p> </td><td> <p>Профилактика гриппа у детей</p> <p>и взрослых</p> </td></tr><tr><td> <p>Глюкозаминил мурамилдипептид.</p> <p>Глюкозаминилмурамил</p> </td><td> <p>Острые и хронические</p> <p>гнойно-воспалительные процессы,</p> <p>хронические заболевания легких, псориаз</p> </td></tr><tr><td> <p>Азоксимера бромид - N-оксидированное</p> <p>производное полиэтиленпиперазина</p> </td><td> <p>Иммунодефицитные состояния</p> <p>(после операций, ожогов, травм,</p> <p>облучения)</p> </td></tr><tr><td> <p>Глатирамера ацетат</p> </td><td> <p>Рассеянный склероз</p> </td></tr> </table>созданы и применяют три комплексных препарата тимуса: тимуса экстракт (тима-лин), в основу получения которого положена уксуснокислая экстракция пептидов, тимуса экстракт (тактивин) и тимоптин. Два последних препарата получены в результате модификации технологии получения 5-й фракции тимозина.

Синтетические иммуномодуляторы. Первые синтетические иммуномо-дуляторы первоначально разработаны для других целей. Так, левамизол (де-карис), представляющий 1.2- (ацетили-мино) -3.2-гидрокси-2- (2-тио-) этилти-азолидин, создан как противоглистный препарат. Однако оказалось, что он обладает иммунотропным действием, причем его мишенью служат в основном Т-лимфоциты. Этот препарат называли даже тимомиметиком, что справедливо лишь отчасти: левамизол не воспроизводит дифференцировочные эффекты тимуса, но его действие во многом сходно с эффектами тимусных пептидов. Оно состоит в повышении функциональной активности Т-лимфоцитов, усилении экспрессии некоторых мембранных структур, пролиферативного ответа на митогенные стимулы, по-видимому, и выработки цитокинов. Иммуномодули-рующим действием обладают и другие ЛС, например бендазол, относящиеся к другим группам фармакологических препаратов. Это свойство является скорее их побочным эффектом, и данные препараты вряд ли можно рассматривать как истинные иммуномодуляторы.

Иммуномодуляторы на основе полиэлектролитов созданы в Институте иммунологии Минздрава России в процессе исследований в области синтетических вакцин. Микробные эпитопы в комплексе с полиэлектролитными носителями являются сильными вакцинирующими препаратами. В связи с этим изучены собственные адъювантные свойства полиэлектролитов, и они использованы в качестве самостоятельных иммуномодулиру-ющих препаратов. Так был синтезирован азоксимера бромид - синтетический полимер. Синтезирован также глюкоза-минил мурамилдипептид - производное мурамилпептидов. Первоначально препарат выделили из клеточной стенки бактерии L. bulgaricus, затем его воспроизвели с помощью химического синтеза.

32; склонность к тромбоэмболии; ■ тяжелая артериальная гипертензия;

■ системные микозы;

■ вирусные инфекции;

■ активная форма туберкулеза;

■ сифилис;

■ период вакцинации;

■ глаукома;

Глатирамера ацетат представляет уксуснокислую соль синтетических полипептидов, образованных четырьмя природными аминокислотами: L-глутаминовой кислотой, L-аланином, L-тирозином и L-лизином. Глатираме-ра ацетат синтезирован сотрудниками Вейцмановского института науки в Израиле. Группа этих ученых исследовала получение синтетических антигенов, способных вызывать у лабораторных животных экспериментальный аллергический энцефалит (ЭАЭ) за счет индукции специфических иммунных реакций к основному белку миелина (ОБМ), на основе полипептидных соединений, близких к нему по строению. Действительно, введение животным глатирамера ацетата вызывало образование антител и стимуляцию лейкоцитов, действующих против ОБМ. Тем не менее вопреки первоначальным ожиданиям ни глатирамера ацетат, ни другие синтетические антигены из группы синтезированных соединений не вызывали ЭАЭ. В то же время глатирамера ацетат активно предупреждал и устранял клинические и морфологические проявления ЭАЭ. Указанное действие глатирамера ацетат оказывал у различных видов лабораторных животных: мышей, крыс, морских свинок, кроликов и приматов (макак-резус и бабуинов). Кроме того, препарат эффективно подавлял и предупреждал развитие хронически прогрессивной формы ЭАЭ у ювенильной линии 13 морских свинок и мышей. Эти данные, а также благоприятный токсикологический профиль гла-тирамера ацетата послужили основанием для его дальнейшего изучения и разработки как лекарственного препарата.