Ожирение. Современный взгляд на патогенез и терапию. Т. I

Следует особо подчеркнуть, что за последние 20 лет наши представления о жировой ткани существенно изменились (рис. 1-6, см. цв. вклейку).

Так, до 1980 г. жировая ткань представлялась как ткань, отвечающая за хранение энергии, теплоизоляцию и, наконец, защиту органов (жировая подушка). В 1994 г. были сделаны важные открытия - лептин, адипонектин, адипсин. Причем лептин был назван молекулой десятилетия. Ученые в то время посчитали, что ничего более интересного, чем лептин, не было открыто.

И наконец в 2015 г. мы узнали, что адипоциты производят и секретируют более 600 (!) адипокинов, метаболитов, сфинголипидов и т.д. В связи с этим адипоцит был назван профессиональной секреторной клеткой (рис. 1-7, см. цв. вклейку).

В настоящее время выделяют 3 (!) типа жировой ткани: белую, бурую (коричневую) и бежевую (рис. 1-8, см. цв. вклейку).

Важно отметить, что все 3 типа жировой ткани имеют разные линии происхождения и выполняют различные метаболические функции. Вышесказанное означает очень важный, принципиальный для нас факт: каждый тип жировой ткани имеет свое предназначение, свою специализацию, и она не измеряется килограммами!

Белая жировая ткань (БЖТ) в человеческом организме является основным местом запаса избыточной энергии. Она состоит из адипоцитов, внеклеточного матрикса, сосудов, нервов и других типов клеток: преадипоцитов, фибробластов, стволовых клеток и иммунных клеток, таких как макрофаги и Т-лимфоциты. Жировая ткань секретирует большое количество биологически активных пептидов, известных под общим названием адипокины.

БЖТ - это белые адипоциты, высокоспециализированные клетки, являющиеся основной составляющей жировой ткани у человека. В первую очередь БЖТ предназначена для создания запасов энергии; она в основном состоит из триглицеридов (ТГ), которые, в свою очередь, являются наиболее эффективной формой сохранения энергии. Белые адипоциты имеют форму круглой печати и могут быть легко выделены вследствие их способности держаться на поверхности, отличающей их от других типов клеток.

БЖТ осуществляет долгосрочное резервирование энергетического топлива, аккумулируя его в подкожном депо в периоды непринятия пищи. Действие БЖТ сравнимо с действием термоса.

БЖТ играет большую роль в метаболической регуляции энергетического равновесия и сосудистого гомеостаза. Однако это не пассивный проводник для сохранения и расходования энергии, отвечающий за сдвиги в энергетическом балансе. Если необходима энергия, она берется не из циркулирующего топлива или запасов углеводов, а мобилизуется из БЖТ через процессы липолиза и расщепления ТГ в глицерин и неэстерифицированные жирные кислоты (ЖК). Эти процессы происходят при участии симпатической нервной системы, регулирующей липолиз. Хотя следует отметить, что убедительных данных, свидетельствующих о симпатической иннервации БЖТ, нет.

Белые адипоциты имеют определенные размеры: у худых людей их диаметр в среднем составляет около 70 миллимикрон и доходит приблизительно до 120 миллимикрон в диаметре у лиц с тяжелой формой ожирения.

Обсуждая функции взрослых жировых клеток, следует помнить, что адипоциты - это высокодифференцированные клетки, несущие ответственность за целый ряд важнейших для организма человека функций:

Интересно отметить, что адипоцит может изменяться более чем в 20 раз в диаметре и более чем в 1000 раз в объеме! Установлено, что каждый адипоцит может хранить (содержать!) до 1,2 мкг ТГ. Эта функция обеспечивается двумя ферментами - липопротеинлипазой и белком, стимулирующим ацилирование под воздействием инсулина и хиломикронов. Известно, что концентрация ТГ, находящихся внутри адипоцитов, обычно не превышает 0,6 мкг в одной клетке, тогда как среднее количество адипоцитов в теле человека в среднем составляет 30-60×10⁹, и каждый из них содержит 0,5 мкг ТГ. В этом случае можно предположить, что общий объем жировой ткани в организме человека составляет 15 кг, или 135 000 ккал.

Следует отметить, что в настоящее время нет большого прогресса в понимании и идентификации сигналов, поступающих из увеличенных в размерах жировых клеток, как, впрочем, недостаточно сведений о регуляции процесса формирования адипоцитов у человека.

Несмотря на наше беспокойство, вызванное ожирением и нежелательным наличием жира, БЖТ выполняет много иногда критических, очень важных физиологических функций.

Когда речь заходит о продуктах секреции адипоцитов, чаще всего в этом списке упоминают эстрогены, ангиотензиноген, простагландины, фактор некроза опухоли (ФНО) α, цитокины, лептин, инсулино-подобный фактор роста, ингибитор активатора плазминогена-1 и другие. Однако если рассматривать продукты секреции адипоцитов через призму их принадлежности к тому или иному классу биологически активных веществ, можно составить более полное представление о многогранных функциях жировой ткани (табл. 1-1).

Наряду с адипоцитокинами БЖТ содержит целый ряд рецепторов, обеспечивающих реализацию гормональных сигналов для большинства известных гормонов. Например, адипоцит имеет более 200 000 рецепторов к инсулину на одну клетку. Фактически это означает, что жировая ткань участвует в реализации функции практически всех эндокринных желез (табл. 1-2).

Список продуктов, производимых и выделяемых БЖТ, был бы неполон, если не вспомнить про энзимы и транспортеры, продуцирующиеся БЖТ (табл. 1-3).

Рассматривая наиболее изученные адипоцитокины, следует отметить, что открытие лептина и генов, регулирующих его производство в адипоцитах, вызвало революцию в понимании регулирования поступления/расхода энергии и в изучении метаболизма жира. Ген лептина (Ob) локализуется на 7q 31.3 хромосоме и состоит из трех экзонов, разделенных на два интрона. Экзоны 2 и 3 содержат области, кодирующие синтез лептина. Через этот гормон гипоталамус контролирует энергетический гомеостаз в теле. Лептин индуцирует активацию катаболической эффекторной системы. Эта система снижает аппетит (анорексигенное действие), стимулируя расход энергии, и отключает анаболическую эффекторную систему, цель которой - увеличение массы тела (через повышение аппетита), что способствует липолизу жировой ткани. Лептин оказывает свое анорексигенное действие через рецептор, расположенный в нейронах воронкообразного ядра гипоталамуса. Активация рецептора лептина вызывает комплекс определенных механизмов, включающих снижение секреции нейропептида Y, самого мощного эндогенного стимулятора аппетита. Параллельно происходит снижение секреции агути-ассоциированного белка, являющегося антагонистом рецепторов меланокортина 1 и 4, которые, в свою очередь, регулируют аппетит. К тому же лептин через гипоталамус влияет на симпатическую нервную систему, стимулируя высвобождение тиреотропного гормона. Кроме того, норадренергические рецепторы также модулируют массу тела через лептин, стимулируя α1-, β3-рецепторы, уменьшая потребление и увеличивая расход энергии.

Таким образом, лептин - гормон, секретируемый адипоцитами и действующий на гипоталамус, - влияет на поступление пищи и целый ряд эндокринных функций, являясь частью афферентного пути регуляции гомеостаза энергии. Уровни лептина в циркуляции пропорциональны общей жировой массе тела. Введение лептина приводит к драматическому снижению поступления пищи и снижению веса.

Важно подчеркнуть, что в исследовании Zhang (1994) впервые было показано, что лептин - гормон, который осуществляет информационную связь между адипоцитами и головным мозгом (рис. 1-9).

Кроме того, в настоящее время известно, что лептин:

Различные аспекты активности лептина, включая регуляцию поступления пищи, стимуляцию функции симпатической нервной системы и периферические эффекты, представлены на рис. 1-10.

Начиная с 1994 г. в мировой литературе опубликовано более 10 000 научных работ, в которых представлено участие лептина в реализации самых различных функций органов и систем, происходящих в организме человека. Мы также посчитали важным привести несколько примеров, с одной стороны, подтверждающих огромный интерес ученых самых различных специальностей к лептину (табл. 1-4), с другой - свидетельствующих о важной роли лептина в реализации многих функций в организме человека. В качестве примера приводим некоторые публикации, подтверждающие огромный интерес к лептину ученых самых различных специальностей.

Определенный интерес также представляют данные, касающиеся функциональных взаимоотношений между лептином и нейро-пептидом Y на уровне гипоталамуса. Обращают на себя внимание различные конечные результаты применительно к созданию запасов жира (энергии) или, наоборот, расходования энергии в случае стимуляции симпатической или парасимпатической, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (рис. 1-11).

Первоначально существовала точка зрения, согласно которой ожирение наступает на фоне дефицита лептина. Однако в настоящее время выделены формы ожирения с нормальным и даже с повышенным уровнем лептина. В связи с этим необходимо отметить, что роль лептина в патогенезе ожирения нуждается в дальнейшем изучении (рис. 1-12).

По мнению ученых, лептин наряду с инсулином является гормоном ожирения, так как он соответствует следующим критериям.

Первоначально лептин рассматривался как сигнал насыщения, и классическая схема «доза-ответ» предполагала зависимость между уровнем лептина и подавлением желания приема пищи. Интересно отметить, что спустя много лет после создания липостатической теории регуляции энергетического баланса впервые был поставлен вопрос о возможности обратного развития ожирения путем действия или бездействия всего лишь одной молекулы - лептина.

Роль лептина в отрицательной обратной регуляции массы тела хорошо изучена у грызунов, однако до настоящего момента остаются некоторые вопросы о его роли в организме человека. Примечательно, что большинство пациентов, страдающих ожирением, имеют высокий уровень лептина, однако это не приводит к ожидаемому снижению массы тела. Более того, несмотря на первоначальный интерес к терапевтическим свойствам рекомбинантного лептина, прием гормона пациентами с ожирением, вопреки ожиданиям, не вызывает снижения веса, подтверждая тот факт, что у больных с избыточной массой тела может развиваться резистентность к воздействию лептина.

Благодаря специфическим рецепторам циркулирующий лептин способен проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать свое действие на головной мозг. Рецепторы к лептину активно экспрессируются в гипоталамической области, что согласуется с важной ролью данного гормона в регуляции массы тела. Более того, введение небольшого количества лептина в желудочек мозга, расположенный вблизи гипоталамуса, индуцирует сильную анорексию, подтверждая, что гипоталамус является основной мишенью для данного гормона.

В гипоталамусе лептин преимущественно воздействует на два типа нейронов, расположенных в дугообразном ядре: одни вырабатывают орексигенные пептиды, нейропептид Y и агутиподобный пептид, а другие синтезируют проопиомеланокортин, предшественник анорексигенного α-меланоцитстимулирующего гормона. Связывание лептина с рецепторами на втором типе нейронов стимулирует синтез проопиомеланокортина и его преобразование в α-меланоцитстимулирующий гормон. И напротив, лептин снижает активность первых нейронов, подавляя продукцию нейропептида Y и агутиподобного пептида. Благодаря этому активация лептином сигнальных путей в гипоталамусе приводит к эффективному увеличению активности центральных меланокортиновых рецепторов. Таким образом, центральное метаболическое действие лептина осуществляется за счет гипоталамической меланокортиновой системы. В противном случае подавление меланокортиновых рецепторов нивелирует индуцированное лептином снижение массы тела, симпатическую активацию и повышение энергетического метаболизма.

Помимо своей роли в качестве сигнала ожирения, проявляя анорексигенный эффект в регуляции пищевого поведения, лептин способен стимулировать потребление энергии. Когда поступление энергии превышает потребности организма, уровень лептина повышается, что препятствует дальнейшему потреблению пищи и повышает расход энергии, приводя к отрицательному энергетическому балансу и его восстановлению. И наоборот, мыши с дефектным геном, кодирующим лептин, имеют морбидное ожирение не только из-за выраженной гиперфагии, но и вследствие снижения уровня метаболизма, физической активности и температуры тела. Все эти симптомы исчезают после того, как животным проводят заместительную терапию лептином. Также возможно, что снижение концентрации циркулирующего лептина способствует сохранению энергии вследствие снижения ее затрат. Так, у мышей голодание приводило к значимому снижению уровня лептина; похожие изменения наблюдались и у пациентов, теряющих вес. Данный факт можно объяснить тем, что концентрация циркулирующего лептина пропорциональная степени ожирения. Снижение веса стимулирует снижение уровня данного гормона, а следовательно, ведет к снижению потребления энергии.

Лептин, уровень которого перманентно ниже нормальных значений и концентрация которого не восстанавливается до первоначальных значений на протяжении нескольких лет, препятствует устойчивому снижению веса посредством соблюдения диеты. Вероятно, организм воспринимает относительную гиполептинемию как состояние голода и дефицита энергии, вследствие чего пытается сохранить имеющуюся массу тела. Замещение относительной недостаточности лептина нивелирует данные изменения, делая возможным дальнейшее стойкое снижение веса у таких пациентов. Описанные процессы происходят с участием головного мозга. Так, исследования с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ) показали, что лечение лептином и снижение массы тела вызывают изменения в различных областях головного мозга, ответственных за регуляцию пищевого поведения и насыщение. Интересен тот факт, что заместительная терапия лептином во время снижения веса восстанавливает активность мозга до первоначальных показателей. Замещение лептина, который помогает поддерживать стойкое уменьшение массы тела, в совокупности с его способностью восстанавливать активность нейронов, подтверждает тот факт, что лептин играет центральную роль в регуляции насыщения и в когнитивном контроле пищевого поведения в головном мозге.

Перечень разнообразных и важных функций был бы неполон без указания влияния лептина на углеводный обмен. Несомненно, влияние, которое оказывает лептин (анорексигенный и потребление энергии), в конце концов приводит к снижению выраженности ожирения и, как следствие, к улучшению углеводного обмена. Исследования показали, что лептин играет ключевую роль в регуляции углеводного обмена, оказывая свое влияние за счет центральных и периферических механизмов. Так, у моделей животных с дефектом гена, кодирующего лептин или его рецепторы, развиваются инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и ухудшается гомеостаз глюкозы. И напротив, хроническая гиперлептинемия сама по себе оказывает глюкозоснижающий эффект у нормальных крыс.

Следует отметить, что данный гормон регулирует углеводный обмен не только за счет взаимодействия с рецепторами в гипоталамусе, но и благодаря периферическому действию. Лептин способен непосредственно влиять на метаболизм глюкозы или регулировать действие инсулина на скелетную мускулатуру, печень и жировую ткань. Более того, помимо периферических тканей, мишенью лептина выступают β-клетки поджелудочной железы. Многочисленные исследования in vivo и in vitro показали, что данный гормон активирует разнообразные физиологические механизмы в β-клетках, включая подавление секреции инсулина. Кроме того, эксперименты на мышах с отсутствием специфического рецептора лептина на клетках поджелудочной железы или β-клетках и гипоталамусе показали изменение не только гомеостаза глюкозы, но и функции и массы β-клеток. Недостаточный эффект лептина в клетках с дефицитом рецепторов к данному гормону приводит к гиперинсулинемии, которая развивается задолго до появления инсулинорезистентности. Более того, прием антагонистов лептина у нормальных мышей повышал уровень плазменного инсулина и приводил к инсулинорезистентности. Таким образом, влияние лептина на функцию β-клеток поджелудочной железы является важным компонентом его способности регулировать метаболизм глюкозы.

Системный прием лептина также влияет на углеводный обмен в печени независимо от изменений массы тела. Так, инъекции данного гормона, проводимые грызунам в состоянии гиперинсулинемии, стимулировали повышение эффекта инсулина и выраженное снижение синтеза глюкозы в печени. Несмотря на то что участие глюконеогенеза в печеночной продукции глюкозы повышалось, выраженность гликогенолиза значительно снижалась. Описанный эффект практически полностью воспроизводился при введении лептина грызунам в желудочки мозга в значительно меньших дозах, подтверждая тот факт, что именно мозговой лептин играет ключевую роль в развитии данного феномена.

Таким образом, лептин оказывает не только центральное, но и периферическое действие. Однако большинство фактов описано лишь на модели животных, что требует дальнейших исследований с целью получения дополнительной информации о роли лептина в функционировании β-клеток у человека и регуляции гомеостаза глюкозы, а также о взаимодействии между эндокринной частью поджелудочной железы и жировой тканью.

Лептинорезистентность - это термин, который используется для описания очевидного парадокса между действием лептина как анорексигенного агента и повышением его уровня у большинства пациентов с ожирением. Исследования с участием больных с избыточной массой тела продемонстрировали наличие у них высокого уровня лептина в периферическом русле и относительно низкой концентрации гормона в цереброспинальной жидкости.

На сегодняшний день описано несколько механизмов, которые используются для описания феномена лептинорезистентности. Они включают ряд молекулярных и функциональных нарушений, которые характеризуются нарушением транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер и ухудшением функции и сигнала рецепторов к лептину. По данным различных исследований, такие механизмы, как гипоталамическое воспаление, стресс эндоплазматического ретикулума, нарушение аутофагии, также вовлечены в процесс развития лептинорезистентности, ассоциированной с ожирением.

В заключение раздела, описывающего функции и роль лептина, следует указать на факт разработки и создания на основе рекомбинантной технологии генно-инженерного лептина; в литературе уже есть публикации, подтверждающие возможность применения этого препарата в клинической практике. И абсолютно неслучайно лептин был назван молекулой десятилетия.

Как мы уже говорили выше, наряду с созданием запасов энергии в форме ТГ жировая ткань активно секретирует целый ряд биологически активных веществ. Наиболее известные из них - адипонектин и резистин.

Адипонектин. Интересно отметить, что одновременно, но независимо друг от друга 4 исследовательские группы идентифицировали адипонектин как белок, в первую очередь экспрессированный на жировой ткани. Адипонектин является наиболее обильным генетическим продуктом жировой ткани, насчитывая 0,01% от общего количества всех протеинов, с концентрацией в плазме от 5,0 до 30 мг/мл.

Адипонектин существует в широком диапазоне мультимерных комплексов, которые объединяются с помощью коллагена для создания трех основных олигомерных форм:

Следует отметить, что адипонектин с высокой молекулярной массой наиболее мощно активирует аденозинмонофосфаткиназу.

Важно подчеркнуть, что адипонектин обладает целым рядом плейотропных эффектов (рис. 1-14).

В связи с этим в литературе представлены данные, описывающие удивительные свойства адипонектина (рис. 1-15, см. цв. вклейку).

На сегодняшний день активно обсуждаются следующие результаты исследований, свидетельствующие о том, что уровень адипонектина снижен при ожирении, артериальной гипертензии, нарушенной толерантности к глюкозе и СД 2-го типа. Известно также, что введение адипонектина снижает массу тела, подавляет уровень свободных жирных кислот (СЖК), стимулирует окисление ЖК в мышцах, подавляет продукцию глюкозы печенью и, наконец, потенцирует действие инсулина.

Адипонектин участвует в регуляции липидного и углеводного обмена, повышает чувствительность к инсулину, участвует в регуляции потребления пищи и массы тела и защищает от хронического воспаления. Снижение веса приводит к повышению уровней адипонектина, при ожирении и инсулинорезистентности наблюдается снижение его уровня. Исследования показывают, что снижение уровня адипонектина ассоциировано с инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией и высоким риском развития СД 2-го типа независимо от объема жировой массы. Например, сывороточные уровни адипонектина положительно коррелируют с чувствительностью к инсулину. Более того, люди с высоким уровнем адипонектина имеют более низкий риск развития СД 2-го типа.

Резистин является новым 12,5 кДа, богатым цистеином протеином, секретируемым адипоцитами.

Было отмечено повышение уровня резистина при ожирении и при инсулинорезистентности. Особый интерес представляют данные о том, что введение резистина в эксперименте вызывало развитие нарушений толерантности к глюкозе, тогда как экспрессия гена резистина активно подавлялась препаратами из группы тиазолидиндионов.

ФНО-α. Это провоспалительный цитокин, который обладает множеством эффектов на жировую ткань, в том числе он влияет на метаболизм липидов и работу инсулина. Уровень ФНО-α возрастает при ожирении и снижается с потерей веса. Увеличение ФНО-α стимулирует секрецию других провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, и снижает уровень противовоспалительных цитокинов, таких как адипонектин. Опытным путем было доказано, что ФНО-α индуцирует апоптоз адипоцитов и способствует инсулинорезистентности, ингибируя сигнальный путь субстрата инсулинового рецептора-1. Кроме того, ФНО-α обладает способностью ингибировать адипогенез.

ИЛ-6. Основным источником циркулирующего ИЛ-6 являются макрофаги, инфильтрирующие жировую ткань. ИЛ-6 играет важную роль в регуляции гомеостаза энергии во всем организме и при развитии воспаления. Рецептор ИЛ-6 также присутствует в нескольких областях мозга, таких как гипоталамус, в котором он контролирует аппетит и потребление энергии.

Жировая ткань является также основным источником ИЛ-6, причем в литературе есть данные, указывающие на то, что ожирение связано с повышением ИЛ-6. В равной степени это относится и к СД 2-го типа, при котором также обнаружен повышенный уровень ИЛ-6. В настоящее время известно, что ИЛ-6 подавляет уровень липопротеинлипазы и усиливает синтез ТГ печенью. Несомненный интерес представляют данные, свидетельствующие о том, что преадипоциты содержат большее количество ИЛ-6, чем адипоциты. В практическом смысле определенное внимание привлекают к себе факты, демонстрирующие, что глюкокортикоиды подавляют, а β-агонисты стимулируют секрецию ИЛ-6.

Система ренин-ангиотензин. Известно, что система ренин-ангиотензин вовлечена в регуляцию кровотока и АД на местном и системном уровнях.

Результаты исследований последних лет установили, что ангиотензиноген синтезируется и секретируется адипоцитами, а также конвертируется в ангиотензин II с помощью ангиотензин-превращающего фермента. Роль системы ренин-ангиотензин применительно к влиянию на жировую ткань окончательно не установлена. Ангиотензин II может быть вовлечен в систему контроля роста жировой ткани. Ангиотензин II стимулирует дифференциацию предшественника жировой клетки во взрослый адипоцит. Существуют данные о том, что ангиотензин II значительно увеличивает содержание ТГ, а также повышает скорость образования лептина в адипоцитах. Особый смысл приобретают результаты исследований, где было показано, что назначение антагониста рецептора ангиотензина II лозартана приводило к уменьшению массы жира и размеров адипоцита.

В настоящее время проводятся исследования, посвященные изучению вопроса, каким образом связаны продукция ангиотензина II адипоцитами и частота развития гипертонии при ожирении. В то же время было бы трудно доказать, что гиперпродукция ангиотензина II адипоцитами может существенно влиять на развитие системной гипертензии. Исследования продолжаются.

Возвращаясь к тому, что адипоцит является профессиональной секреторной клеткой (см. рис. 1-7), производя и выделяя факторы, вовлеченные в регулирование гомеостаза энергии (!), и факторы, вовлеченные в развитие воспаления, считаю необходимым обратить внимание читателей на ретинолсвязывающий протеин 4 (РСП-4).

В настоящее время известно, что РСП-4 индуцирует продукцию цитокинов в жировой ткани, нарушая сигналирование инсулина, что существенно увеличивает риск развития СД 2-го типа (рис. 1-16, см. цв. вклейку).

Существует предположение, что РСП-4 может вызвать инсулино-резистентность посредством хронического вялотекущего воспаления в БЖТ. Причем, согласно результатам клинических наблюдений, повышение уровня РСП-4 сильно коррелирует с повышенным уровнем медиаторов воспаления как в сыворотке крови, так и в жировой ткани.

В этой связи в настоящее время рассматриваются механизмы развития инсулинорезистентности, индуцированной именно повышением уровня РСП-4 (рис. 1-17, см. цв. вклейку).

И наконец, несомненный интерес представляют данные, свидетельствующие о корреляции уровня РСП-4 с большинством компонентов метаболического синдрома (рис. 1-18, см. цв. вклейку).

На перспективу принципиально важно знать, что блокирование антигена уменьшает воспаление, индуцированное РСП-4, и восстанавливает чувствительность тканей к инсулину (рис. 1-19, см. цв. вклейку).

Бурая, или коричневая, жировая ткань (КЖТ) состоит из многоступенчатых жировых капелек и большого количества митохондрий. Симпатические нервы иннервируют КЖТ очень хорошо, и это обеспечивает прямую невральную стимуляцию производства тепла через адренорецепторы. Процесс производства тепла защищает нас от холода и обеспечивает регуляцию баланса энергии.

Бурая, или коричневая, жировая ткань впервые была обнаружена у мелких млекопитающих и младенцев, и ее значение расценивалось как необходимость адаптации для защиты от холода и поддержания постоянной температуры тела. Однако исследования, длившиеся более 30 лет, выполненные во время аутопсии взрослых, указали на наличие коричневых адипоцитов вокруг артерий шеи. Роль этих бурых адипоцитов у взрослых оставалась невыясненной до тех пор, пока не применили функциональные методы визуализации, в том числе позитронно-эмиссионную томографию с аналогом глюкозы (фтордезокси-глюкозой). Первоначально эти фтордезоксиглюкозо-горячие точки были серьезной проблемой для физиков-ядерщиков и врачей-онкологов, так как они расценивались как симптомы распространения (метастазы) онкозаболевания. Затем, когда данные позитронно-эмиссионной томографии сопоставили с биопсией, установили, что КЖТ существует и у взрослых, она представляет собой физиологически активную ткань.

Обратите внимание, что индуцированное холодом воздействие многократно увеличивает поглощение глюкозы в надключичной складке, предполагая, если КЖТ полностью активирована, она обладает потенциалом потреблять и/или сжигать энергию, эквивалентную нескольким килограммам жира в течение года.

Важно отметить, что за последние несколько лет состоялось повторное открытие КЖТ, и это стимулировало стремление ученых установить пути и пусковые механизмы, вызывающие развитие КЖТ и ее метаболическую активацию.

В частности, в исследованиях B.M. Spigelman (2013) был представлен иризин - ключевой регуляторный гормон метаболизма глюкозы и третий тип (!) жировой ткани - бежевые жировые клетки. В своих публикациях автор отметил, что у взрослых людей существуют значительные депо КЖТ, которая нами до сих пор явно недооценивалась. В настоящее время важно понять роль и место КЖТ в регулировании гомеостаза энергии и найти пути к увеличению ее объемов.

За последние годы было открыто множество регуляторов функционирования жировой ткани, включая UPC-1, PPAR и PRDm16. В частности, было показано, что PRDm16 контролирует процесс конверсии коричневого жира в мышечную ткань и, наоборот, мышечной ткани в коричневый жир.

Открытие третьего типа жировой ткани помогло понять взаимодействия коричневого и белого жира. Так, принципиально важно, что повышение уровня PRDm16 способствует превращению белого жира в бежевый, этот процесс получил название «коричневения». Как результат, у экспериментальных животных улучшалась толерантность к глюкозе. Таким образом, было показано, что бежевый жир улучшает состояние метаболического здоровья и, самое важное, что процесс «коричневения» можно стимулировать физическими упражнениями. На самом деле в течение длительного времени была известна положительная роль физической активности, включая улучшение толерантности к глюкозе, однако механизмы реализации этих изменений были не очень понятны (рис. 1-20, см. цв. вклейку).

Современные исследования показали, что экспрессия гена коактиватора PGC-1a служила регулятором митохондриального биогенеза и играла ведущую роль в метаболических улучшениях в ответ на физическую активность, причем экспрессия PGC-1a усиливалась в ответ на различную физическую нагрузку и у экспериментальных животных, и у человека. Более того, PGC-1a наряду с ключевой ролью в конверсии белого жира в коричневый стимулировал захват глюкозы и ангиогенез, реализуя антидистрофическую и антиатрофическую активность.

В настоящее время установлена молекула Fndc 5 - коммерчески доступный внутриклеточный протеин. Исследователи назвали его иризином в честь греческой богини Ирис. B.M. Spigelman (2013) показал, что уровень иризина у лиц с ожирением повышается на 40-60% в ответ на физические упражнения. Таким образом, было сделано заключение, что иризин вызывает реакцию «коричневения», защищая организм человека от развития метаболических заболеваний.

И, пожалуй, самое главное - существует реальная возможность конверсии одного типа жировой ткани в другой. Более того, в настоящее время установлены факторы, которые принимают участие в этих процессах. Другими словами, перед нами открывается великолепная возможность управлять метаболизмом жира (см. рис. 1-8, цв. вклейка)!

Говоря о революционных открытиях последнего времени, нельзя не упомянуть об установленном в настоящее время факте того, что жировая ткань в сотрудничестве с печенью принимает участие в производстве и секреции нового гормона - бетатрофина. Ученые считают, что бетатрофин в перспективе может сыграть важную роль в реализации процессов регенерации β-клеток (рис. 1-21, см. цв. вклейку).

Ожирение определяется как чрезмерное накопление энергии в виде жира, оказывающего негативное влияние на здоровье человека. Для людей с ожирением характерна повышенная смертность от СД, сердечнососудистых, гастроэнтерологических и злокачественных заболеваний. Социальные и экономические последствия ожирения еще до конца не оценены. В то же время более полное знание биологических факторов, лежащих в основе развития ожирения, не только приведет к улучшению результатов терапии, но и поможет изменить общий подход в объяснении природы данного заболевания.

Ожирение приводит к ускоренному прогрессированию заболеваний суставов, а также целого ряда заболеваний, сопровождающихся гипоксией (апноэ во время сна), дыхательной недостаточностью, в результате чего у пациентов развивается синдром гипервентиляции.

Итак, у лиц с избыточной массой тела и ожирением значительно чаще диагностируются СД (5-20%), гипертензия (34-64%), заболевания желчного пузыря (35-45%) и остеоартрит (4,5-17%). Причем установлено, что эпидемиологические связи между избыточной массой тела и СД 2-го типа очень прочные. Очевидно, неслучайно в международной литературе в настоящее время укоренился термин «Diabesity». Так, более чем ²/₃ пациентов с СД 2-го типа имеют ИМТ >27 кг/м², а более 50% - ИМТ >30 кг/м².

Среди других опасных состояний, развивающихся на фоне ожирения, выделяют бесплодие, камни в желчном пузыре, боли в спине и ряд злокачественных процессов.

В литературе есть указания на существенную зависимость между ожирением и новообразованиями, особенно в гормонально-зависимых тканях. Так, среди опухолей, наиболее распространенных у лиц с ожирением, преобладают следующие локализации: молочные железы, матка, предстательная железа, кишечник, пищевод, почки и легкие.

Эксперты ВОЗ использовали ИМТ, чтобы установить взаимосвязь между ожирением и онкологическими заболеваниями. Так, исследование по предотвращению раковых заболеваний II стадии The Cancer Prevention Study II изучало риск смертности от рака в США у мужчин и женщин с ожирением. По результатам этого исследования было доложено, что ожирение связано со значительным повышением показателя смертности от различных видов рака, включавших рак пищевода, колоректальный рак, рак печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, груди, эндометрия, шейки матки, яичников, почек, мозга, предстательной железы, неходжкинской лимфомы и различных видов миелом.

Последующий метаанализ 221 базы данных обнаружил повышенную частоту развития множества подобных опухолей из-за увеличения ИМТ, например рака щитовидной железы (как у мужчин, так и у женщин) и злокачественной меланомы у мужчин. Было выявлено, что избыточная масса тела и ожирение в целом дают прирост заболеваемости раком примерно на 20%. Наиболее сильную взаимосвязь отметили между наличием ожирения и раком эндометрия: Международное агентство по изучению рака (International Agency for Research on Cancer) установило, что ожирение стало причиной около 39% случаев рака эндометрия.

В то время как ожирение влияет на рост онкологической заболеваемости, есть и исключения, и самое заметное из них - рак легких. Несколько исследований достоверно доказали, что существует обратное взаимоотношение между ожирением и развитием рака легких и выживаемостью при наличии рака легких; видимо, эта обратная взаимозависимость возможна при очень сильной взаимосвязи между курением и раком легких.

Достаточно сложным считается и влияние ожирения на возникновение рака предстательной железы: в исследовании медицинских работников США The U.S. Health Professionals study было обнаружено, что у мужчин с ожирением в возрасте до 60 лет при наличии семейной истории заболевания был более низкий риск развития рака предстательной железы. Обратная корреляция между риском развития рака предстательной железы и ожирением у мужчин, возможно, связана с более низким уровнем андрогенов у мужчин с ожирением. Однако на более поздних стадиях рак предстательной железы уже не зависит от уровня андрогенов, и более высокие показатели смертности от рака предстательной железы могут быть обусловлены какими-то другими факторами, также зависящими от ожирения.

Следует вспомнить, что длительное время считалось, что ожирение развивается в основном в тех случаях, когда процессы поступления энергии с пищей превышают возможности организма к ее расходованию. В настоящее время полагают, что гомеостаз энергии представлен тремя основными составляющими: поступлением энергии, расходом энергии и запасами энергии:

В этой связи важно обратить внимание на то, что поступление и расходование энергии - это процессы интеграции множества самых различных факторов. Так, в плане поступления пищи обсуждаются роль общества, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), жировая ткань, нервная и эндокринная система, продукты обмена. В то же время в плане расходования энергии важную роль играют привычка, мотивация, жизненные обстоятельства, основной обмен, климатические факторы.

Рассматривая схему баланса энергии в организме (рис. 1-22), следует отметить, что в процентном отношении большая часть энергии расходуется на поддержание параметров основного обмена, тогда как на обеспечение процессов термогенеза и физической активности (если речь не идет о профессиональных спортсменах) расходование энергии происходит фактически одинаково.

В связи с вышеизложенным необходимо подчеркнуть, что теория устойчивого роста потребления и, наоборот, дефицита энергии является чрезвычайно упрощенной, поскольку ожирение имеет гетерогенное происхождение, включающее тесное взаимодействие различных генетических факторов и факторов окружающей среды.

По данным литературы, главными причинами, способствующими развитию ожирения, считают «плохие» гены и «слишком хорошие» факторы окружающей среды. Отсюда генетическая предрасположенность к развитию ожирения служит предметом самых интенсивных исследований, показавших, что генетическая основа составляет 40-70% риска развития ожирения. Также было установлено, что более чем 250 хромосомных локусов, обнаруженных на Y-хромосомах, могут оказывать влияние на развитие фенотипа ожирения. Известно, что гены участвуют в регуляции аппетита, выборе пищи, гомеостазе энергии, толерантности к физической активности и т.д. Придавая большое значение генетической основе в развитии ожирения, достаточно сложно объяснить прогрессирующее увеличение распространенности данного заболевания только генетическими дефектами.

В настоящее время не вызывает сомнения, что факторы окружающей среды играют важную роль в драматическом увеличении количества лиц с ожирением на планете. К таким факторам относят неправильное и нерациональное питание, малоподвижный образ жизни, стресс и т.д.

Ожирение принято разделять на центральное и периферическое. При центральном типе ожирения, которое также называют мужским типом, жир откладывается в верхней части тела (грудь и живот). Центральное ожирение более стойко ассоциировано с нарушением липидного и углеводного обмена, а также такими заболеваниями, как СД, подагра, атеросклероз, остеоартроз, сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно гипертониями, и некоторыми видами рака. Периферический, или женский, тип ожирения характеризуется отложением жира в области бедер и чаще встречается у женщин.

Следует особо отметить, что в настоящее время выделяют 6 специализированных жировых депо: подкожное, глубокое абдоминальное, ретроорбитальное, мезотериальное, парааортальное и сальниковое. Слово «специализированные» подчеркивает разные предназначения и функции жировой ткани в зависимости от места расположения и цвета (белый, бурый, бежевый)!

В зависимости от этиологии ожирение подразделяют на моногенное, синдромное и полигенное (общее). Моногенное ожирение - аутосомная форма, характеризующаяся крайне тяжелым ожирением в отсутствие задержек в развитии. Существует около 20 отдельных генов, изолированное нарушение которых приводит к аутосомной форме ожирения. Интересно, что все эти мутации влияют на лептин/меланокортиновые пути в центральной нервной системе. Таким образом, именно повышение аппетита и снижение чувства насыщения имеют решающее значение при регуляции гомеостаза энергии и развитии ожирения в этих случаях.

Синдромное ожирение возникает вследствие дискретных генетических дефектов или хромосомных аномалий в нескольких генах и может иметь аутосомный характер наследования или быть сцеплено с Х-хромосомой. Такие пациенты страдают ожирением в сочетании с умственной отсталостью, дисморфизмом и пороками развития. Одной из известных форм синдромного ожирения является синдром Прадера-Вилли. Однако наиболее распространена полигенная форма ожирения, которая развивается в результате длительного положительного энергетического баланса и запасания избытка энергии в жировой ткани. Баланс между потреблением и расходом энергии зависит от сложного взаимодействия генетических, экологических и социальных факторов.

Положительный энергетический баланс также может быть вторичным по отношению к системным нарушениям: при гипотиреозе уменьшается потребность в энергии, инсулинома приводит к ожирению путем повышения потребности в энергии при повторяющихся гипогликемиях. Другими этиологическими факторами ожирения являются компульсивное обжорство, диеты с высоким гликемическим индексом, малоподвижный образ жизни и применение некоторых лекарственных препаратов, в том числе психотропных.

ИМТ - классический индекс, широко используемый в рутинной клинической практике и оценивающий общее количество жировой ткани. Данный индекс пропорционален плотности тела человека, т.е. отношению массы тела и его объема. Значение ИМТ позволяет стратифицировать классы ожирения (табл. 1-5). Чем выше значение ИМТ, тем большими, как правило, становятся и объем депо висцеральной жировой ткани, и интенсивность оказываемого ею негативного воздействия. ИМТ - наиболее часто используемый индекс для оценки ожирения в рандомизированном клиническом исследовании (РКИ).

Между тем однозначно четкая корреляция между ИМТ и степенью метаболических нарушений не прослеживается. Даже отмечаются «парадоксальное» уменьшение сердечно-сосудистой смертности и менее тяжелое течение сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с избыточной массой тела и первым классом ожирения в сравнении с пациентами, имеющими нормальную массу тела. Тем не менее в исследовании M. Guasch-Ferre ИМТ расценивался как наиболее точный предиктор развития артериальной гипертензии у пожилых. Имеются расовые и этнические различия в определении нормальных значений ИМТ. Так, у пациентов азиатского происхождения границы классов ожирения закономерно смещаются в сторону снижения, так как процент висцерального жира оказывается избыточным при более низком ИМТ. Таким образом, ИМТ оценивает лишь тучность (общее ожирение), не делая различий между жировой и мышечной тканью.

Окружность талии (ОТ). При рассмотрении заболеваемости и частоты встречаемости СД 2-го типа внимание исследователей было обращено на группу пациентов с ИМТ, соответствующим «нормальным значениям» при клинически выраженных метаболических нарушениях. В результате эксперты выявили, что пациенты этой группы имели избыточное количество висцеральной жировой ткани и более высокое значение ОТ. Предположение об увеличении объема депо висцерального жира при повышении ОТ легло в основу разработки критериев метаболического синдрома, опубликованных в американском доказательном клиническом руководстве «Adult Treatment Panel III» (АТР-III - краткое название 3-го руководства, 2001), согласно которым ОТ не должна превышать 80 см у женщин и 94 см у мужчин.

При ретроспективной оценке данных РКИ было выявлено, что ОТ относится к более надежному предиктору развития кардиоваскулярных осложнений и смертности, чем ИМТ. ОТ оказалась также лучшим предиктором утолщения intima media общей сонной артерии, маркера развития атеросклероза. Показано, что ОТ - также наиболее точный предиктор развития СД 2-го типа в сравнении с ИМТ, при этом риск развития СД 2-го типа достоверно повышался при ОТ >93 см у мужчин и ОТ >82 см у женщин. Важно отметить, что даже при нормальном ИМТ риск развития СД 2-го типа у женщин с ОТ >88 см в 4 раза выше в сравнении с ОТ <80 см.

Отношение ОТ к окружности бедер (ОБ) традиционно рассматривается как маркер гиноидного (менее 0,85) и андроидного (более 1,0) распределения жировой ткани. Избыточное количество висцеральной жировой ткани и повышенный кардио- и цереброваскулярный риск ассоциируется именно с андроидным ожирением. Клиническая значимость данного показателя в настоящее время постепенно снижается в связи с внедрением и валидацией других антропометрических индексов.

На рис. 1-24 представлено распределение относительного риска смертности в зависимости от ИМТ в группе лиц среднего и пожилого возраста, в соответствии с которым более выраженное негативное влияние высокого ИМТ на показатели смертности отмечалось у лиц возрастной группы 30-64 лет. У пожилых людей более высокий ИМТ увеличивал риск смерти незначительно. Во всех возрастных группах ИМТ и ОТ/ОБ оказывали независимое влияние на показатели смертности.

Отношение ОТ и роста. Использование метода регрессионного анализа показало, что данный индекс может служить лучшей скрининговой моделью оценки кардиоваскулярного риска, превосходя значимость ИМТ и ОТ. Статистический анализ, включивший более 300 тысяч взрослых пациентов, представителей разных этнических групп, продемонстрировал значительно более сильную корреляцию в отношении индекса ОТ/рост в сравнении с ОТ и ИМТ при СД 2-го типа, артериальной гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваниях и их осложнениях. В профильном исследовании, включившем 7447 испанских пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, убедительно показано, что в группе пожилых пациентов индекс ОТ/рост (данные РКИ Р11ЕВ1МЕО) является наиболее точно оценивающим риск развития СД 2-го типа, обнаружения гипергликемии, атерогенной дислипидемии и метаболического синдрома. У 2952 корейских граждан, имеющих нормальные значения ИМТ и ОТ, выявлена сильная корреляция между ОТ/рост и сердечно-сосудистым риском. Важно отметить, что индекс ОТ/рост не предполагает взвешивание пациента и имеет очень простую интерпретацию: «ОТ не должна превышать половины роста пациента».

BAI (The Body Adiposity Index) (ОБ/(рост)^-15-18) был предложен R.N. Bergman в 2011 г. для оценки процента жировой ткани без необходимости коррекции на пол и возраст. При расчете The Body Adiposity Index не предусматривается определение массы тела пациента и использование каких-либо инструментальных приборов. Для разработки индекса использованы данные РКИ BetaGene, в которое были включены пациентки мексиканского происхождения с гестационным СД в предшествующий исследованию 5-летний период, а также их сибсы. Впервые индекс был применен в исследовании TARA (Triglyceride and Cardiovascular Risk in African-Americans) и продемонстрировал высокую конкордантность с процентным содержанием жировой ткани. Ограничением для использования индекса явилась его разработка и проверка соответствия лишь среди афроамериканцев и мексиканцев.

ABSI (A Body Shape Index) (ОТ×ИМТ^-2/3×рост) предложен для оценки риска смертности и имеет невысокую корреляцию с ростом, массой тела и ИМТ. Антропометрический индекс позволяет предсказать степень риска преждевременной смерти. Индекс разработан в ходе оценки данных Национального исследования состояния здоровья и питания (NHANES) (1999-2004 гг.), включившего 14 105 человек, 828 из которых умерли в течение 5 лет. При создании A Body Shape Index была принята во внимание прямо пропорциональная зависимость между смертностью и ОТ. Более высокое значение A Body Shape Index свидетельствует о повышенном риске смерти. В исследовании NHANES принимали участие представители белой расы, афроамериканцы и мексиканцы. При анализе этнических подгрупп была выявлена корреляция смертности и индекса A Body Shape Index у представителей белой расы и афроамериканцев, в то время как у мексиканцев подобная зависимость не прослеживалась.

Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия - Dual-Energy X-ray Absorptiometry - рассматривается в качестве «золотого стандарта» оценки распределения жировой ткани и позволяет определить процент общей жировой ткани, процент висцеральной жировой ткани. Высокая стоимость исследования, лучевая нагрузка и длительность процедуры ограничивают использование этого метода в рутинной клинической практике.

В некоторых РКИ метод двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии был использован для оценки эффективности тестируемого препарата в отношении снижения массы тела. При оценке горизонтальных послойных изображений в некоторых исследованиях выявлено, что процент содержания жировой ткани соответствует ее процентному содержанию в срезе L_IV-L_V. Другие исследователи предлагают отдавать предпочтение срезу, проходящему через L_I-L_II. При автоматическом подсчете процента общего депо жировой ткани и его компартментов учитывается площадь сечения среза с плотностью от -50 до -250 ЕдН.

Биоимпедансометрия позволяет мониторировать состав тела человека при прохождении тока заданной частоты, скорость проведения которого различна в жировой и мышечной ткани. Важно, что метод позволяет оценить процентный состав мышечной, общей жировой и висцеральной жировой ткани. Ограничениями метода являются искажение результатов при наличии отеков и патологии кожи (например, гипергидроз, гиперкератоз), а также невозможность применения биоимпедансометрии у лиц с имплантированными кардиостимуляторами и эндопротезами, а также у пациентов с нарушениями сердечного ритма и у беременных.

Исследования, выполненные в течение нескольких последних лет, показали, что тяжесть осложнений ожирения, таких как нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемия, совсем не обязательно коррелируют со степенью выраженности накопления общего жира. В то же время они связаны с распределением жира в теле пациента. Высокое отношение талия/бедро является выражением наличия ожирения верхней части тела или абдоминального ожирения. Однако необходимо отметить, что «талия» указывает как на абдоминальное, подкожное, так и на абдоминально-висцеральное ожирение. С помощью МРТ можно решить этот вопрос, и величина более 0,4 будет свидетельствовать о висцеральном ожирении. Висцеральное ожирение, синдром висцерального жира, определенное с помощью МРТ, тесно связано с наличием болезни коронарных артерий сердца. Так, по данным литературы, основанным на анализе МРТ у больных с болезнью коронарных сосудов сердца, отмечено значительное увеличение объема именно висцерального жира, наряду с дислипидемией, нарушением углеводного обмена и повышением АД.

Подводя итоги нашим классическим представлениям об ожирении, следует отметить, что это комплексное и многофакторное заболевание (рис. 1-25).

Казалось бы, на данном рисунке представлены практически все факторы, так или иначе участвующие в развитии ожирения. Однако следует упомянуть и так называемые нетрадиционные факторы, которые могут приводить к развитию ожирения (рис. 1-26).

Обратите особое внимание на социальные факторы. В ряде исследований было показано, что риск развития ожирения намного выше в случае наличия ожирения у ваших друзей, нежели наличие ожирения у ваших родственников!

Современная трактовка ожирения звучит как чрезмерное накопление энергии в виде жира, оказывающего негативное влияние на здоровье человека!

И основной причиной ожирения является длительно сохраняющийся положительный энергетический баланс (рис. 1-27).

Важную роль в регулировании баланса энергии в организме человека играет метаболическая гибкость - способность переключать источники энергии во время голодания и, наоборот, приема пищи (рис. 1-28).

Принципиально важно, что жировая ткань - и это не измеряется килограммами! - находится в динамическом, постоянно меняющемся состоянии, в зависимости от разных условий она способна менять свои объемы.

Несомненный интерес представляют данные, касающиеся экспансии жировой ткани, играющей ключевую роль в метаболической гибкости (пластичность), необходимой для приспособления к изменениям режима питания, температуры, физической активности и другим наружным изменениям!

И наоборот, недостаточная экспансия жировой ткани может приводить:

В этой связи следует отметить, что одним из наиболее важных метаболических посредников, обеспечивающих пластичность жировой ткани, является уридин (рис. 1-29).

Известно, что уридин играет важную роль в обеспечении:

Отмечено, что уровень уридина зависит от приема пищи или, наоборот, от состояния голодания (рис. 1-30, 1-31). В состоянии голодания уровни уридина в жировой ткани высокие и, напротив, низкие в печени.

Следует знать, что биосинтез уридина тщательно сбалансирован против глюконеогенеза в печени. Когда биосинтез уридина снижен при голодании, процессы глюконеогенеза существенно усилены. Таким образом, уридин является одним из важных регуляторов гомеостаза энергии в организме человека!

Важно отметить, что наряду с жировой тканью уридин производится в печени, причем гепатоцит является основным местом биосинтеза уридина.

Также следует отметить, что высшим регулятором этих процессов является фактор Хbp1s (рис. 1-32).

Несомненно, важное значение представляет ответ на вопросы, до каких пределов могут увеличиваться размеры жировой клетки и какие факторы регулируют эти процессы?

Обратите внимание: в настоящее время установлен новый игрок, регулирующий размер адипоцита, - экстрацеллюлярный матрикс. Важно знать, что экстрацеллюлярный матрикс окружает клетки всех тканей и органов нашего организма. Экстрацеллюлярный матрикс состоит из коллагена, протеинов, липидов, сахаров и других биологически активных субстанций.

Известно, что экстрацеллюлярный матрикс играет важную роль в развитии метаболического синдрома, инсулинорезистентности и фиброза при целом ряде заболеваний. Например, жировые клетки должны расширяться и сокращаться по отношению к приему пищи (метаболическая гибкость). Следовательно, если корсет - экстрацеллюлярный матрикс - будет разрушен в результате увеличения размера жировых клеток, это может способствовать развитию воспаления с последующим развитием системной инсулинорезистентности. Таким образом, ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса жировой ткани необходимо для большинства физиологических, адаптивных ответов жировой ткани (рис. 1-33, см. цв. вклейку).

В связи с вышеизложенным в настоящее время все чаще возникает вопрос: адипоциты - это наши друзья или наши враги? И всегда ли увеличение объема жировой ткани приводит к серьезным метаболическим нарушениям?

В рамках Всемирного конгресса «От противоречий до согласия в области диабета, артериальной гипертензии и ожирения» - CODHY, 2013, состоялась крайне интересная дискуссия «Парадоксы ожирения». В 2014 г. в журнале «Diabetes Care» была опубликован материал «Парадоксы ожирения действительно существуют» (V. Hainer, I. Aldhoon-Hainerova).

В частности, авторы сообщили, что более 10 лет назад Gruberg с соавт. выявили лучшие исходы после чрескожного коронарного вмешательства у пациентов с избыточной массой тела и ожирением, страдающих сердечной коронарной недостаточностью, по сравнению с группой пациентов с нормальным весом. Этот неожиданный феномен был описан ими как парадокс ожирения. Кроме того, пациенты с нормальным весом имели более высокую частоту тяжелых госпитальных осложнений, в том числе кардиальную смерть. В течение года наблюдения после хирургического лечения у пациентов со сниженным и нормальным весом регистрировалась более высокая частота смертности по сравнению с пациентами с избыточным весом и ожирением. Систематизированное изучение 40 когортных исследований, включающих 250 152 пациентов, выявило статистически значимое снижение общей смертности [относительный риск (RR) 0,87] и кардиоваскулярной смертности (RR 0,88) у пациентов с избыточной массой тела. Эти риски смертности не увеличивались у пациентов с ожирением (ИМТ 30-35 кг/м²) по сравнению с пациентами с нормальным весом. Однако пациенты с тяжелым ожирением (ИМТ ≥35 кг/м²) демонстрировали максимальный риск смертности (от англ. - relative risk - RR 1,88) от кардиоваскулярной патологии. Парадокс ожирения также был подтвержден у пациентов с гипертонической болезнью и коронарной сердечной недостаточностью. У пациентов с гипертонической болезнью частота смертности, миокардиальных инфарктов и нарушения мозгового кровообращения была ниже у пациентов с избыточной массой тела (RR 0,77), пациентов с ожирением I степени (RR 0,68), II и III степени (RR 0,76) по сравнению с группой пациентов с нормальным весом. В этой большой выборке пациентов с гипертонической болезнью (n =22 576) парадокс ожирения в основном проявлялся за счет снижения общей смертности.

Недавнее исследование взаимосвязи ИМТ со смертностью у пациентов с миокардиальным инфарктом требует отдельного внимания. Была обнаружена статистически достоверная обратная взаимосвязь между ИМТ и показателем общей смертности в течение 1 года: у пациентов с нормальным весом смертность в течение 1 года составляла 9,2%, при избыточной массе тела - 6,1%, у пациентов с ожирением - 4,7%, при тяжелой степени ожирения 4,6% (p <0,001). Этот защитный эффект избыточного веса и ожирения не сравнивали с возрастом, полом, наличием СД у пациентов. Однако риск смертности у пациентов с миокардиальным инфарктом увеличивался при ИМТ >40 кг/м².

Исследования, проведенные у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, также показали парадоксальное снижение смертности у пациентов с более высоким ИМТ. Эти наблюдения относились к так называемой обратной эпидемиологии. Взаимосвязь между ИМТ и внутрибольничной смертностью была проанализирована на 108 927 пациентах, зарегистрированных в регистре Acute Decompensated Heart Failure National Registry (Национальный регистр острой декомпенсированной сердечной недостаточности) за 3-летний период. Частота внутрибольничной смертности снижается в линейной форме при последовательно повышающемся ИМТ. Для каждого шага увеличения ИМТ на 5 кг/м² риск смертности снижался на 10%.

Эти данные заставляют задуматься, относится ли парадокс ожирения ко всем пациентам с сердечной недостаточностью. В частности, Zamora и соавт. подтвердили парадокс ожирения у пациентов с сердечной недостаточностью в основном неишемической природы.

Дальнейшие исследования в течение последних 10 лет зарегистрировали, что парадокс ожирения, или обратная эпидемиология, не специфичны для коронарных заболеваний, гипертонической болезни и сердечной недостаточности. Защитный эффект избыточного веса и ожирения также исследовался при других хронических заболеваниях и был продемонстрирован при следующих заболеваниях и состояниях.

Анализируя данные, приведенные в обзоре «Парадоксы ожирения действительно существуют», V. Hainer делает попытку объяснить данный парадокс с позиции возраста и менее рискованного ожирения. По мнению автора, большинство исследований, которые подтверждали парадокс ожирения, были когортными, выборка в основном состояла из пациентов более старшего возраста. В исследовании Lainscak и соавт. проведена оценка 9 крупных исследований о парадоксе ожирения при хронических заболеваниях. Восемь из них включали субъектов со средним возрастом >62 лет. И только исследование Copenhagen City Heart Study проводило оценку более молодых пациентов (средний возраст 56±11 лет).

Распределение по возрасту ассоциируется с достоверным снижением потребления энергии и окисления жиров при увеличении возраста, потерей мышечной массы, нарастанием жировой инфильтрации мышечной ткани и накоплением висцерального жира. Аккумуляция висцерального жира при абдоминальном ожирении связана с вялотекущим воспалением, нарушениями липидного обмена, холестеринемией, повышенным риском развития СД 2-го типа и кардиоваскулярных заболеваний. Абдоминальное ожирение чаще ассоциировано с повышенной смертностью; наивысший RR смерти среди мужчин и женщин определен при ОТ >2,05 в когорте из 359 387 участников исследования, принимавших участие в исследовании European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition Study, за которыми наблюдали в течение 9,7 лет. В то же время по результатам данного исследования был сделан вывод, что объем бедер не влиял на риск смертности. Эти результаты могут подтвердить следующую гипотезу, объясняющую парадокс ожирения: пациенты с абдоминальным ожирением умирают в более раннем возрасте, особенно в группе возрастных пациентов с ожирением, а пациенты с другими формами ожирения (скопление жировой ткани в нижней части тела), с меньшим относительным риском смертности, имеют большую продолжительность жизни. Также необходимо принимать во внимание тот факт, что у возрастных пациентов с поздним началом ожирения из-за более кратковременного его наличия риски заболеваемости и смертности не успевают реализоваться.

Необходимо упомянуть, что парадокс ожирения изучался и через призму старения тела. Существует несколько объяснений, почему более высокий ИМТ парадоксально улучшает прогноз у пациентов с сердечной недостаточностью. Так, Oreopoulos и соавт. оценивали строение тела, используя двойную рентген-абсорбциометрию у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, и обнаружили, что ИМТ не соответствовал количеству жировой ткани тела в 41% случаев. В когортах пациентов с нормальным весом, избыточной массой тела и пациентов с ожирением в возрасте 62-66 лет ИМТ был более чувствительным индикатором безжировой (мышечной) массы тела, а не ожирения. Безжировая (мышечная) масса тела, но не жировая ткань, была связана с благоприятными изменениями прогностических факторов: сила рукопожатия, более низкий уровень натрийуретического пептида NH₂ -pro-B-типа, показатель смертности среди пациентов с острой и хронической сердечной коронарной недостаточностью. Другие исследователи предположили, что снижение ИМТ могло быть следствием комплексного синдрома «недоедание-воспаление» (malnutrition-inflammation complex syndrome), что могло стать причиной худшего прогноза у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, как и у пациентов, находящихся на поддерживающем диализе.

Следует подчеркнуть, что V. Hainer с соавт. анализировали парадокс ожирения и под углом кардиореспираторной тренированности, а также повышенной мышечной силы. В частности, за последние десятилетия во множестве исследований продемонстрировано, что пациенты с ожирением и повышенной кардиореспираторной тренированностью имели более низкий уровень общей смертности, сердечно-сосудистой, метаболической и онкологической заболеваемости. К тому же парадокс ожирения частично можно объяснить уровнем кардиореспираторной тренированности. Результатом кардиореспираторной натренированности может стать «здоровое» ожирение, которое сдерживает метаболические нарушения, вызванные возрастными изменениями, что в итоге связано с более высокой продолжительностью жизни. Недавно было показано, что у мужчин с известной или предполагаемой коронарной недостаточностью кардиореспираторные тренировки значительно изменяют взаимосвязь между ожирением, сердечно-сосудистой и общей смертностью.

Мышечная масса не всегда влияет на мышечную функцию, последняя сильно отличается и зависит от размера, количества и сократительной способности мышечных волокон, жировой инфильтрации, содержания коллагена и т.д. Исследования последних лет подчеркивают, что наиважнейшим фактором, влияющим на риск смертности, является не мышечная масса, а мышечная сила как показатель качества мышечной ткани. Независимо от кардиореспираторной тренированности мышечная сила находится в обратной взаимосвязи с метаболическими рисками. Силу рукопожатия легко измерить при помощи изометрической динамометрии. Сила рукопожатия обеспечивает оценку рисков, как и сила квадрицепса, которую оценивают с помощью изокинетической динамометрии. В Японии сила рукопожатия была рекомендована в качестве фактора прогноза у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Надо отметить, что более высокая сила рукопожатия, связанная с лучшим питанием и физической тренированностью у некоторых пациентов с ожирением, может быть простым маркером лучшего исхода застойной сердечной недостаточности.

Интересно отметить, что парадокс ожирения анализировался и в зависимости от эндотелиальных стволовых клеток, выработки тромбоксана, чувствительности к грелину, а также от наличия растворимых рецепторов к ФНО.

На наш взгляд, наиболее интересные данные представлены в отношении эндотелиальных стволовых клеток. Менее выраженный атеросклероз коронарных артерий, обнаруженный при аутопсии пациентов с высокой степенью ожирения, является еще одним парадоксом ожирения. Biasucci и соавт. доложили о парадоксальной сохранности функционирования сосудов у людей с высокой степенью ожирения. У этих пациентов были обнаружены наилучшие показатели функционирования сосудистого русла: наибольшее расширение сосуда при кровотоке и наименьшая толщина интимы сосуда по сравнению с пациентами с легкой степенью ожирения и нормальным весом.

Таким образом, несмотря на то что ожирение признано значимым фактором риска в развитии сердечно-сосудистой патологии и диабета, более высокий ИМТ может быть связан с более низкой заболеваемостью, смертностью и лучшим исходом при некоторых хронических заболеваниях и состояниях. Этот защитный эффект ожирения был описан как парадокс ожирения, или обратная эпидемиология. Однако необходимо обратить внимание на то, что ИМТ - это грубый и далеко не идеальный антропометрический показатель, который не принимает во внимание соотношение массы жировой ткани к общей массе тела, нутритивный статус (сбалансированность питания), кардиореспираторную тренированность, распределение жировой ткани в организме и другие факторы, влияющие на риски для здоровья и смертность пациентов.

Важно обратить внимание, что, приводя доказательства существования парадокса ожирения, авторы заканчивают свой обзор следующим заключением: «…​Тем не менее обсуждение существования парадокса ожирения не должно привести к недооценке пагубного воздействия ожирения на развитие сердечно-сосудистых и обменных заболеваний, которые требуют профилактики и постоянного наблюдения».

Несомненный интерес в рамках дискуссии вызвала публикация E. Standi, M. Erbach, O. Schnell «Парадокса ожирения не существует», опубликованная в журнале «Diabetes Care».

Гипотеза «отсутствия хищников»

В свою очередь J. Speakman считал, что нет достаточных доказательств того, чтобы наши предки переносили такой тяжелый голод, который мог бы стать основой для распространения «бережливого генотипа».

В частности, авторы указали, что замечательный обзор докторов Hainer и Aldhoon-Hainerov «Парадокс ожирения существует» справедливо обратил наше внимание на так называемую обратную эпидемиологию, которая говорит о том, что лучшие исходы некоторых заболеваний связаны с ожирением у пациентов с подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая сердечную недостаточность. Однако на уровне первичной обработки данных при изучении больших когорт пациентов, например, 359 387 участников, набранных в исследование European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition Study с наблюдением за пациентами в течение 9,7 лет, увеличение ОТ как признак ожирения четко ассоциировалось с увеличением смертности в данной группе пациентов. Существует множество подобных исследований, подтверждающих важную первичную роль ожирения в связи с более высокой общей смертностью и сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью.

Более того, надо учитывать, что эпидемиология никогда не подтверждает причинность, даже при результатах, полностью противоположных ожидаемым. В действительности может существовать множество причин, почему такая обратная эпидемиология наблюдается у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая ошибки выборки, влияние лечения, определенный фенотип пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями с различным весом и прогнозом, а также множественную сопутствующую заболеваемость.

РКИ на данный момент являются топовыми в доказательной медицине и дают наиболее достоверную информацию как по заболеваниям, так и по результатам терапии. Однако надо отметить, что большинство РКИ по изучению влияния потери веса на работу сердечно-сосудистой системы еще в процессе проведения, и пока представлены немногие публикации с первичными данными, основанными на этих исследованиях.

Таким образом, дискуссии о парадоксе ожирения не должны влиять на врачей и пациентов и мешать им задуматься о правильном образе жизни (включающем регулярную физическую нагрузку, положительное влияние которой мы не обсуждали в этой статье), особенно у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Ожирение - один из ведущих факторов, приводящих к развитию сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений; основываясь на парадоксе ожирения, пациенты могут упустить жизненно важный шанс преуспеть в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями путем нормализации массы тела. Нелогичная обратная эпидемиология влияния массы тела, наблюдаемая при проведении некоторых исследований на пациентах с существующей сердечно-сосудистой патологией, не обязательно означает, что парадокс ожирения существует. Есть множество причин, почему пациенты с более низкой массой тела чаще имеют негативные исходы, включающие сопутствующую патологию, кахексию сердца, анаболическую недостаточность, вызванную заболеваниями сердца и несоответствующей терапией. К тому же надо отметить влияние отбора пациентов и их выживаемость в долговременных исследованиях как важнейший фактор, подчеркивающий необходимость доказательной медицины и ведения всех пациентов в соответствии с современными методическими рекомендациями.

Следует особо отметить, что в настоящее время активно разрабатывается концепция так называемого метаболически здорового и метаболически нездорового ожирения.

Несмотря на то что ожирение приняло масштабы мировой эпидемии, часть лиц, страдающих ожирением, могут не иметь повышенного риска развития метаболических осложнений. Таким образом, их фенотип может быть отнесен к метаболически здоровому ожирению. Эта новая концепция метаболически здорового ожирения может приобрести огромное значение для стратификации лиц, нуждающихся в медикаментозном лечении.

Люди с метаболически здоровым ожирением представляют собой подгруппу, которая соответствует классификации ожирения по ИМТ (≥30 кг/м²), но не имеет других главных сердечно-сосудистых факторов риска (рис. 1-34).

Данная подгруппа, как полагают, имеет гораздо более низкий риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности по сравнению с тучными людьми, напротив, имеющими основные сердечно-сосудистые факторы риска и метаболически нездоровое ожирение.

Термин «метаболически здоровое ожирение» подразумевает, что лица с этим фенотипом не имеют более высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний, чем люди, не страдающие ожирением. В то же время классификация метаболически здорового ожирения и метаболически нездорового ожирения в обоих случаях требует определения ИМТ и сердечно-сосудистых факторов риска.

Это свидетельствует о том, что необходимы проспективные исследования, для того чтобы продемонстрировать, что люди, классифицированные как имеющие метаболически здоровое ожирение, защищены от сердечно-сосудистых осложнений ожирения.

Согласуясь с данными, полученными на животных, у лиц с ожирением установлены различные метаболические фенотипы, связанные с разными вариантами распределения жира (рис. 1-35). Причем наибольшие различия можно наблюдать при распределении жира в скелетных мышцах, и особенно в печени. Содержание жира в печени в значительной степени ассоциировано с чувствительностью к инсулину, причем намного больше, чем масса висцерального жира в целом. Более того, накопление жира в печени и невисцеральный жир являются независимыми атеросклеротическими факторами риска, связанными с кальцификацией коронарных артерий или абдоминальной аорты.

Из-за отсутствия в настоящее время общепринятого определения метаболически здорового ожирения непонятно, каким образом концепция метаболически здорового ожирения может быть внедрена в клиническую практику.

У людей с метаболически здоровым ожирением больше подкожного жира, меньше масса висцерального жира и более низкие эктопические отложения жира в печени и в скелетных мышцах, чем у лиц с ожирением, метаболически подверженных риску.

Обратите внимание на представленные на рис. 1-36 (см. цв. вклейку) данные, характеризующие структурное распределение жира, определяемое с помощью МРТ и магнитно-резонансной спектрографии.

В случае метаболически здорового ожирения чувствительность к инсулину сохранена, а при метаболически нездоровом ожирении отмечается системная инсулинорезистентность.

Обсуждая метаболически нездоровое ожирение, следует упомянуть несколько современных гипотез.

Адипокиновая гипотеза. Ожирение сопровождается существенным изменением профиля гормонов, секретируемых жировой тканью (адипокинов). В этом случае жировая ткань секретирует пропорционально больше адипокинов, которые вызывают инсулинорезистентность, и, напротив, намного меньше адипокинов, которые обеспечивают сохранную чувствительность к инсулину.

Воспалительная гипотеза. Ожирение ассоциировано с повышением секреции адипокинами хемокинов, которые вызывают инфильтрацию макрофагами, к тому же ожирение связано с усилением активации макрофагов. В свою очередь активированные макрофаги продуцируют цитокины, отрицательно влияющие на чувствительность тканей и органов к инсулину.

Гипотеза способности жировой ткани к расширению (метаболическая гибкость). Жировая ткань имеет ограниченную способность к расширению. Эта возможность определяется экстрацеллюлярным матриксом и индивидуально предопределена генетическими факторами и факторами окружающей среды.

В тех случаях, когда достигается предел расширения жировой ткани и жир более не может откладываться в жировой ткани, создается возможность для эктопии жира в нежировых органах и тканях, таких как печень и мышцы. Гипотеза предполагает, что в результате этих процессов инсулинорезистентность развивается опосредованно, через липотоксический механизм.

Вышесказанное можно проиллюстрировать рисунком, на котором представлена эктопия жира с развитием нарушенной секреции инсулина. Причем эти изменения обнаружены на ранних этапах развития патологического процесса у пациентов с предиабетом! (рис. 1-37, см. цв. вклейку).

Обратите внимание, жировая ткань, являясь важным эндокринным органом, фактически регулирует метаболизм всего организма (рис. 1-38, см. цв. вклейку). Причем упомянутый на рис. 1-37 транспортер глюкозы GluT-4 захватывает и переносит глюкозу внутрь клетки, регулируя внутри- и внеклеточные уровни глюкозы. Усиление транспорта глюкозы в жировой ткани улучшает системную чувствительность к инсулину посредством вовлечения глюкозы в синтез ЖК.

Чрезвычайно важно отметить, что в настоящее время огромная роль в установлении метаболического здоровья или нездоровья принадлежит aдипонектину! Считается, что адипонектин является ключевым медиатором обеспечения и поддержания метаболической гибкости (рис. 1-39, см. цв. вклейку).

Нарушения действия адипонектина являются отличительной чертой заболеваний, связанных с ожирением (рис. 1-40, см. цв. вклейку).

Снижение эффектов адипонектина при ожирении играет причинную роль в развитии заболеваний, связанных с ожирением, таких как СД 2-го типа, ожирение печени, атеросклероз, рак и другие, в которых задействованы два механизма нарушенных эффектов адипонектина: абсолютное снижение адипонектина и уменьшение рецепторов адипонектина AdipoR1/R2. Они оба, как предполагается, вызваны, по крайней мере частично, усилением окислительного стресса, воспаления и гиперинсулинемии при ожирении.

Известно, что адипонектин повышает уровень сфингозин-1-фосфата и защищает клетки от апоптоза, индуцированного повышенным уровнем СЖК, в первую очередь пальмитиновых кислот. Причем речь идет о гибели кардиоцитов и β-клеток поджелудочной железы. В настоящее время считается, что адипонектин-индуцированная генерация сфингозин-1-фосфата защищает кардиоциты и β-клетки от гибели.

Важно подчеркнуть, что так называемый керамидный путь активируется адипонектином и полностью зависит от рецепторов адипонектина - AdipoR1/AdipoR2. Как было показано в ряде исследований, избыточная экспрессия адипонектина, AdipoR1, AdipoR2 снижает уровень керамидов в печени и улучшает чувствительность к инсулину. Таким образом, соотношение между керамидами и сфингозин-1-фосфатом играет роль реостата (рис. 1-41, см. цв. вклейку).

Вне всякого сомнения, дальнейшая работа в отношении AdipoR1-2 должна способствовать улучшению нашего понимания молекулярных механизмов действия адипонектина и заболеваний, связанных с ожирением, таких как СД, и уменьшением продолжительности жизни.

В этом плане внимание следует сосредоточить на разработке противодиабетических препаратов и препаратов, способных увеличить продолжительность жизни с использованием агониста AdipoR в качестве мишени.

В этой связи считаю необходимым обратить внимание читателей на рис. 1-42 (см. цв. вклейку), на котором представлены современные стратегии, направленные на усиление эффектов адипоцитов и патофизиологическая роль адипонектина/AdipoR1-2 в развитии ожирения.

В настоящее время известно несколько стратегий усиления эффектов адипонектина.

Считаю также, что крайне важно обратить ваше внимание на трансляционные исследования, направленные на изучение возможных вариантов использования адипонектина и AdipoR1-2 (рис. 1-43, см. цв. вклейку).

Мы с вами стоим на пороге новой эры понимания проблемы ожирения, мы уходим от разговоров об эффективности борьбы с ожирением, измеряемой в килограммах (!), - появляются реальные возможности управлять метаболизмом жира!

Интересно отметить, что в настоящее время в зависимости от ИМТ выделено 6 метаболических фенотипов (рис. 1-44, см. цв. вклейку). Обратите внимание: метаболически нездоровыми могут быть лица с абсолютно нормальным ИМТ!

Обсуждая новую концепцию метаболически здорового ожирения, следует сделать несколько важных выводов.

Важно, что уже существуют предложения по классификации метаболически здорового ожирения:

В то же время существует настоятельная необходимость в специализации метаболически здорового ожирения (рис. 1-45).

В связи с вышеизложенным возникает естественный вопрос: существует ли 100% метаболическое здоровье? Большинство ученых в настоящее время сходятся во мнении, что метаболически здоровое ожирение, по всей видимости, является транзиторным состоянием, которое спустя какое-то время прогрессирует в метаболическое нездоровье с последующими неблагоприятными исходами.

Так, в исследовании R. Eshtiaghi и соавт. (2015) показано, что из 916 пациентов в группе метаболического здорового ожирения за 10-летний период наблюдения 50% (!) пациентов перешли в категорию метаболически нездоровых.

Практически аналогичные результаты были получены M. Hamez и соавт. (2015) на клиническом материале: из 2422 пациентов с метаболически здоровым ожирением за 8-летний период наблюдения 44% перешли в категорию метаболически нездоровых.

Обсуждая вопросы, связанные с метаболическим здоровьем, и возможные варианты развития событий при формировании как минимум двух фенотипов: метаболически здорового ожирения и метаболически нездорового ожирения, считаю необходимым обратить ваше внимание на факторы, лежащие в основе этих процессов. Другими словами, посмотреть, что идет не так (рис. 1-46, см. цв. вклейку)?

Как видно из данных, представленных на рис. 1-45, важная роль в начале развития процесса принадлежит факторам окружающей среды, так называемым факторам-пертурбантам в сочетании с генетическими факторами. Обратите внимание на роль такого фактора, как способность жировой ткани к расширению и динамическому изменению объема. Речь идет о метаболической гибкости жировой клетки в зависимости от избыточного потребления энергии или, наоборот, недостатка физической активности.

В случае сохраненной метаболической гибкости увеличиваются размеры адипоцитов, их количество при сохранении экстрацеллюлярного матрикса, что обеспечивает нам нормальную чувствительность к инсулину и в целом нормальное функционирование жировой ткани на фоне ожирения!

В случае нарушения метаболической гибкости развивается гипертрофия адипоцитов с отложением жира в нетипичных местах - эктопия жира с последующей гипоксией, неадекватной васкуляризацией, стрессом жировой ткани. Далее развивается хроническое вялотекущее воспаление с фиброзом и дисфункцией жировой ткани.

Продолжая разговор о метаболическом здоровье или нездоровье, считаю необходимым обратить ваше внимание на метаанализ C.K. Kramer и соавт. (2013), в котором были обследованы 61 386 лиц с нормальным и избыточным весом, а также с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²) по 12 важнейшим кардиометаболическим параметрам.

Анализируя результаты данного исследования, C.K. Kramer и соавт. пришли к следующим выводам:

В настоящее время определение метаболического здоровья выглядит следующим образом: метаболическое здоровье ≤ кардиометаболическим отклонениям. А в качестве кардиометаболических отклонений чаще всего обсуждаются:

И наконец, абсолютно универсальным маркером метаболического здоровья является адипонектин (Аметов А.С. и др., 2018). Сегодня адипонектин - это один из наилучших биомаркеров существования метаболического заболевания и один из наилучших проспективных маркеров кардиоваскулярного риска!

Было бы несправедливым и очень далеким от истины рассматривать метаболическое здоровье или нездоровье только в зависимости от патологии жировой ткани - нарушения метаболической гибкости или эктопии жира. Глобально, несомненно, речь идет о гомеостазе энергии в организме человека. В этой связи принципиально важно понимать, какие органы и ткани, тесно взаимодействуя с различными типами жировых тканей, обеспечивают баланс энергии, а в конечном счете - метаболическое здоровье!

Мы посчитали, что несомненный интерес представляют исследования, в первую очередь касающиеся баланса между миокинами и адипокинами. Следует отметить, что скелетные мышцы также были определены как эндокринный орган, производящий и секретирующий цитокины, названные миокинами, действующие локально и на уровне отдельных тканей (рис. 1-47, см. цв. вклейку).

Ряд исследований доказали, что скелетные мышцы секретируют определенные виды миокинов, которые могут работать как гормоны, оказывая конкретные эндокринные эффекты на висцеральный жир, или как посредники, вызывая прямое противовоспалительное действие.

Скелетные мышцы являются крупнейшим инсулиночувствительным органом в организме человека и играют важную роль в постпрандиальном гомеостазе. Нарушения действия инсулина в скелетных мышцах могут привести к патологическому состоянию инсулинорезистентности, в результате чего нормальные концентрации инсулина вызывают субнормальные неполные биологические реакции.

Следует также отметить, что главным цитокином, участвующим в «разговоре» между жировой тканью и мышцами, является ФНО-α.

Также следует обратить внимание на важнейшую роль, выполняемую инсулином и лептином в качестве сигналов о запасах энергии, регулярно поступающих в кору головного мозга.

Подводя некоторые предварительные итоги, необходимо сделать следующее заключение.

Тема «коричневения» белой жировой ткани, а на самом деле возможность управления метаболизмом жира, - одна из самых интересных и многообещающих в современной эндокринологии. Другими словами, речь идет о возможности обеспечения метаболического здоровья (рис. 1-48, см. цв. вклейку).

Как видно из данных, представленных на рис. 1-48, в настоящее время известен целый ряд экстрацеллюлярных факторов - эффекторов, способных модулировать «коричневение» белой жировой ткани, включая как стимулирующие, так и подавляющие эффекторы. Обратите внимание, что процесс «коричневения» связан с появлением белка UCP1+ адипоцитов.

Недавно выяснилось, что факторы, возникающие во время физических упражнений в скелетных мышцах, жировой ткани и потенциально в печени, действуют, вызывая «коричневение» БЖТ эндокринным и/или паракринным образом. Существование множества факторов, которые способствуют процессу «коричневения», также изменяющихся во время физических упражнений: ИЛ-β, β-аминоизомасляная кислота, метеориноподобный фактор роста фибробластов-21, натрий-уретические пептиды и т.д., привело к выводу о том, что длительные метаболические эффекты физических упражнений могут быть связаны с «коричневением» БЖТ.

В заключение мы посчитали крайне важным обратить ваше внимание на роль и место циркадных часов в регулировании метаболического гомеостаза.

Следует подчеркнуть, что регулирование циркадных часов является прекрасным примером важности центрального контроля ключевых метаболических функций.

Вращение Земли вокруг своей оси накладывает дневные циклы на всех живых существ, это привело к эволюции ритмических физиологических процессов.

Такие циклические процессы включают чередование периодов сна и бодрствования, а также метаболические пути, контролирующие хранение и окисление липидов, или гликолиз и глюконеогенез, которые лежат в основе гомеостаза глюкозы и энергии. Для управления этими процессами эволюционировала иерархическая система часов, в которой главные часы расположены в супрахиазматическом ядре гипоталамуса, а периферические часы присутствуют почти в каждой клетке организма. Основные часы супрахиазматического ядра имеют период около 24 ч, но при дневном освещении они непрерывно сбрасываются и возвращаются к 24-часовому циклу. Их роль заключается в синхронизации периферических часов, которые также реагируют на другие сигналы, в частности на циклы питания.

Важный вопрос в контексте патофизиологии метаболических заболеваний заключается в том, может ли дисрегуляция основных часов или рассогласованность основных и периферических часов привести к метаболическим заболеваниям? Ожирение, диабет и сердечно-сосудистые заболевания могут быть вызваны дисрегуляцией циркадной часовой системы, вызванной, в частности, меняющейся окружающей средой, характеризующейся воздействием искусственного света ночью, сменой работы, недостаточным сном или почти неограниченным доступом к пище, которая может потребляться в любое время.

В последнее время ученые пришли к выводу, что формирование и метаболические функции КЖТ находятся под организованной регуляцией циркадных часов (ритмов). Было показано, что внутриклеточный механизм часов обеспечивает согласованный контроль коричневого адипогенеза с последующим воздействием на адаптивный термогенез, что добавляет ранее недооцененный временной аспект к механизму регуляции развития и функционирования КЖТ.

Учитывая важную роль КЖТ в гомеостазе всего организма, физическая активность и фармакокинетические воздействия, направленные на КЖТ-модуляторную деятельность, могут предложить новые возможности профилактики и лечения метаболических нарушений, особенно связанных с циркадной дисрегуляцией.

Мы рассмотрели лишь некоторые аспекты, связанные с эпидемией нашего времени - ожирением. Необходимо отметить, что, с одной стороны, жировая ткань играет важнейшую физиологическую роль в организме человека. С другой - ожирение действительно крайне опасно для здоровья человека.

Вне всякого сомнения, только объединение усилий и интенсификация исследований позволят разработать адекватные меры лечения и профилактики.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Угрожающие темпы распространения СД 2-го типа и ожирения привлекают внимание ученых, врачей, политиков и экономистов всего мира. Наибольшая опасность данной пандемии обусловлена взаимосвязью с высоким риском сердечно-сосудистой смертности. Среди больных СД 2-го типа распространенность ишемической болезни сердца выше в 2-4 раза, риск развития острого инфаркта миокарда - в 6-10 раз, инсультов - в 4-7 раз по сравнению с лицами, не имеющими диабета (Adeghate, 2006). В течение последних двух десятилетий было создано множество алгоритмов, рекомендаций и подходов, объединенных общей целью - максимально эффективное снижение гипергликемии. Данная тенденция обусловлена результатами исследования UKPDS: снижение гликированного гемоглобина (HbA_1c) на 1% привело к уменьшению риска развития любого осложнения СД 2-го типа - на 12%, микроангиопатий - на 25%, инфаркта миокарда - на 16% (UKPDS Group, 1999). Однако в исследованиях ACCORD, ADVANCE и VADT строгий гликемический контроль сопровождался увеличением риска смертности. Кроме того, согласно результатам NHANES III (1988-1994), 44,5% пациентов с СД 2-го типа имели HbA_1c <7% и только 35,8% в период наблюдения 1999-2000 гг. (Koro C.E., 2004). Таким образом, возможность эффективного управления СД 2-го типа только с помощью гликемического контроля вызывает сомнения. В последние годы происходит смена парадигмы, ориентация на предотвращение сердечно-сосудистой смертности, что связано с разочарованием в глюкозоцентрической модели и стало возможно благодаря появлению новых препаратов ингибиторов SGLT-2, доказавших возможность снижения частоты развития сердечно-сосудистой смертности у пациентов с СД 2-го типа. Точный механизм данного эффекта в настоящее время изучается, однако очевидно, что влияние данного класса препаратов на массу тела является немаловажным фактором.

Ожирение является основным предиктором развития СД 2-го типа. Тревожное увеличение заболеваемости СД 2-го типа во всем мире параллельно с нарастанием распространенности ожирения, а также значимые эпидемиологические и патофизиологические доказательства подтверждают причинно-следственную связь. Поиск способов коррекции данных патологических механизмов позволит приостановить нарастание эпидемии diabetes mellipidus.

Жировая ткань представляет собой не только хранилище для избытка калорий, как считалось раньше. Это метаболически активная ткань, которая секретирует большое количество биологически активных веществ, вовлеченных в углеводный (адипонектин, резистин, висфатин, оментин) и жировой обмен (белок - переносчик холестериновых эстераз, перилипин, РСП), процессы воспаления (ФНО-α, ИЛ-6, C-реактивный белок, адипсин) и свертывания крови (ингибитор активатора плазминогена-1), регуляцию АД (ангиотензин II, ангиотезиноген, апелин) и пищевого поведения (лептин) (Hajer G.R., 2008). Выделяют абдоминальный и висцеральный тип жировых отложений, и между ними существуют значительные функциональные различия. Висцеральный жир, расположенный около внутренних органов, в брыжейке и сальнике, отличается от подкожного по типу адипоцитов, их эндокринной функции, липолитической активности, чувствительности к инсулину и другим гормонам. В то же время лептин в основном продуцируется подкожным жиром, а ФНО-α - в обеих тканях (Fontana L., 2007). В отличие от подкожного жира абдоминальная жировая ткань секретирует свои продукты непосредственно в систему портальной вены.

Более того, согласно последним данным, помимо известной белой и бурой жировой ткани, существует третий вид - бежевая. Данный тип ткани образуется в результате перехода белой в бурую. Процесс «коричневения» регулируется новым гормоном - иризином, который получил свое название в честь греческой богини Ирис, приносившей вести людям с Олимпа (рис. 2-1, см. цв. вклейку). Появление бежевой жировой ткани ассоциировано с улучшением толерантности к глюкозе и метаболического статуса. Дальнейшее изучение свойств иризина откроет новые терапевтические перспективы (Аметов А.С., 2014).

Исследования последнего десятилетия показали, что не только адипокины, но и продукты липолиза ТГ (СЖК) обладают регуляторной функцией. ЖК входят в состав большей части липидов. В течение нескольких часов после приема пищи (абсорбтивный период) экзогенные насыщенные и мононенасыщенные ЖК поступают с помощью хиломикронов из кишечника в ткани, которые имеют липопротеинлипазу на эндотелии капилляров. Параллельно в печени ЖК синтезируются, из избытка экзогенной глюкозы, и полученные эндогенные ЖК эстерифицируются с глицеролом в реакциях липогенеза с образованием ТГ. Далее они транспортируются из печени в ткани, имеющие липопротеинлипазу, в составе липопротеидов очень низкой плотности. В клетках жировой ткани после приема пищи насыщенная ЖК либо синтезируется из глюкозы, либо поступает из хиломикронов и липопротеидов очень низкой плотности. Далее она участвует в липогенезе и запасается в составе ТГ. Если липопротеинлипазы нет в ткани, ЖК доставляются в комплексе с альбумином (как в случае со скелетной мышцей). Полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) обычно поступают в клетки в виде эфиров холестерола и фосфолипидов в составе ЛПВП и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Эти ЖК необходимы для синтеза эйкозаноидов в некоторых видах клеток либо они участвуют в синтезе фосфолипидов для мембран клетки (Северин Е.С., 2003).

У здорового человека выработка СЖК происходит в фоновом режиме для обеспечения 50% энергетических потребностей миокарда и мышц, а также в ночное время или в периоды длительного голодания. Липолиз активируется под воздействием адреналина, норадреналина, глюкагона и адренокортикотропина и подавляется инсулином. В результате липолиза в адипоцитах образуются глицерин и ЖК. Глицерин с кровью доставляется в печень и почки и здесь фосфорилируется и окисляется в метаболит гликолиза диоксиацетонфосфат. В зависимости от условий диоксиацетонфосфат может включаться в реакции глюконеогенеза (при голодании, мышечной нагрузке) или окисляться в гликолизе до пировиноградной кислоты. ЖК транспортируются в комплексе с альбуминами плазмы: при физической нагрузке - в мышцы, в обычных условиях и при голодании - в мышцы и большинство тканей, однако при этом около 30% ЖК захватывается печенью. После проникновения в клетки ЖК вступают на путь β-окисления, в результате чего образуется ацетилкофермент А (ацетил-КоА), который в свою очередь сгорает в цикле трикарбоновых кислот или расходуется на синтез кетоновых тел (только в печени) (рис. 2-2) (Северин Е.С., 2003).

По своему химическому строению ЖК разделяются на насыщенные (не содержат двойных связей) и ненасыщенные (от 1 до 6 двойных связей). По длине цепи классифицируются на короткоцепочечные (С4- С10), среднецепочечные (С12-С14), длинноцепочечные (С16-С22) и очень длинноцепочечные (С24 и более). Основной ЖК в тканях и средах организма является пальмитиновая (С16), она синтезируется de novo из глюкозы. Под действием инсулина она превращается в олеиновую кислоту (С18:1). Две эти кислоты являются основными энергетическими субстратами, окисление которых проходит в митохондриях с образованием аденозинтрифосфата (АТФ), а избыток депонируется в адипоцитах и других клетках. Однако скорость окисления данных ЖК различна: олеиновая ЖК содержит двойную связь, что обеспечивает ее более быстрый распад, в то время как пальмитиновая кислота распадается в сотни раз медленнее. Пальмитиновая кислота является наиболее распространенной насыщенной ЖК, содержащейся в организме человека, составляет 20-30% общего количества ЖК в мембранных фосфолипидах и триацилглицеридах жировой ткани, а в среднем человек весом 70 кг состоит из 3,5 кг пальмитиновой кислоты (Carta G., 2015), с потреблением приблизительно 20-30 г в сутки. Пальмитат можно получить из пищи или синтезировать эндогенно из ЖК, углеводов и аминокислот. Он является основным компонентом пальмового масла (44% от общего количества жиров), а также может быть найден в мясных и молочных продуктах (50-60% общего количества жиров), а также какао-масла (26%) и оливкового масла (8-20%) (Acosta-Montaño P., 2018).

Синтез ЖК с двумя двойными связями и более в животных клетках невозможен, они незаменимые, или эссенциальные. Эссенциальные ЖК классифицируются в зависимости от количества атомов углерода между метильной группой и двойной связью, в организме человека основную роль играют ω-3 и ω-6 семейства. К первому относятся α-линоленовая (С18:3), эйкозапентаеновая (ЭПК; С20:5) и докозагексаеновая (ДГК; С22:6). Источником данных ЖК являются морепродукты. К ω-6 семейству принадлежат линолевая (С18:2), γ-линоленовая (С18:3), арахидоновая кислота (С20:4), эйкозатриеновая (С22:4) и докозатетраеновая (С22:4), которые содержатся преимущественно в растительных маслах. Они выполняют структурную и регуляторную функции. ПНЖК являются структурным элементом фосфолипидов и формируют мембраны клеток. Их содержание в мембране определяет активность рецепторов, транспортных и сигнальных систем (Титов В.Н., 2008). Арахидоновая, ЭПК и ДГК являются субстратами для синтеза эйкозаноидов (простациклинов, тромбоксанов и лейкотриенов). Физиологически более предпочтителен синтез биологически активных веществ из ЭПК и ДГК. ЖК семейства ω-3 улучшают эндотелиальную функцию (Yli-Jama P., 2002), обладают противовоспалительным эффектом, регулируют активность протеинкиназы С, образование свободных радикалов и перекисное окисление липидов, секрецию лимфокинов и клеточную пролиферацию (Das U.N.,1999), а также обладают антикоагулянтными, антиаритмическими, липидокорригирующими (Sniderman A.D., 2000) и антигипертензивными свойствами (Egan B.M., 1999).

Влияние отдельных ЖК на секрецию инсулина и выживаемость β-клеток связано со степенью насыщения и длиной углеродной цепи ЖК. Насыщенные молекулы с длиной цепи углерода © 16 или выше [пальмитат (C16:0) или стеарат (C18:0)] вызывают цитотоксичность, тогда как уменьшение длины углеродной цепи до C14 © (миристат) или C12:0 (лаурат) менее токсично для β-клеток (Newsholme P., 2007). Ненасыщенные ЖК (как мононенасыщенные ЖК, так и ПНЖК) не индуцируют β-клеточный апоптоз, и эти эффекты не зависят от длины цепи. При введении в культуру β-клеток ненасыщенной ЖК, такой как арахидоновая кислота (C20:4), увеличиваются глюкозостимулированная секреция инсулина и пролиферация β-клеток (Keane D.C., 2011). ДГК (C22:6) и ЭПК (C20:5) также предотвращают гибель клеток, вызванных цитокинами, в островках поджелудочной железы и усиливают секрецию инсулина (Baynes H.W., 2018). Таким образом, показано, что контролируемое добавление ПНЖК снижает уровень ТГ и холестерина и усиливает секрецию инсулина (Acosta-Montaño P., 2018).

Впервые термин «липотоксичность» был предложен R. Unger в 2003 г. для описания патологического воздействия накопления СЖК в тканях на метаболизм глюкозы. Избыточное накопление жира запускает органоспецифические реакции, которые могут привести к клеточной дисрегуляции и ухудшению функционального потенциала ткани. Однако термин «липотоксичность» охватывает также эффекты, которые индуцируются синтезом эндогенных липидов в процессе липогенеза de novo (Kusminski C.M. др., 2009). Висцеральный жир обладает большой липолитической активностью и вырабатывает большое количество СЖК, которые значительно ограничивают действие инсулина и распределение глюкозы в тканях. В исследованиях in vitro хроническое повышение СЖК (преимущественно пальмитиновой, линоленовой и стеариновой кислот) приводило к подавлению глюкозостимулированной секреции инсулина, потере чувствительности β-клеток и последующему их апоптозу, а также к развитию инсулинорезистентности в печени и мышцах (Unger R.H., 2002) (рис. 2-3, см. цв. вклейку). Можно определенно утверждать, что именно с развитием липотоксичности начинаются реальные метаболические последствия инсулинорезистентности.

Высвобождение СЖК из жировой ткани происходит как после всасывания питательных веществ, так и сразу после приема пищи, однако некоторые авторы полагают, что отличительной чертой висцерального ожирения является нарушение процесса подавления высвобождения СЖК в ответ на инсулин и прием пищи в сравнении с пациентами с/без невыраженным ожирением (Guo Z. et al., 1999; Ebbert J.O. et al., 2013). У больных с висцеральным типом ожирения и СД 2-го типа в подавляющем большинстве случаев избыточное высвобождение СЖК в состоянии гиперинсулинемии происходит из подкожного, а не из висцерального жира (Guo Z. et al., 1999). Концентрация СЖК в постпрандиальной фазе у пациентов с висцеральным ожирением в 3 раза выше, что подчеркивает тот факт, что у данных пациентов адипоциты имеют повышенную резистентность к антилиполитическому эффекту инсулина (Roust L.R. et al., 1993; Guo Z. et al., 1999).

Следует отметить, что колебание уровня СЖК возникает не только на фоне приема пищи, они имеют собственные циркадные ритмы. Так, наименьшая концентрация СЖК в организме определяется приблизительно с 24:00 до 8:00. По данным G.M. Reaven и соавт. (1988), именно в 8:00 наблюдалась ощутимая разница между концентрацией СЖК у пациентов без СД и с тяжелым СД: в последней группе уровень СЖК превышал в 2 раза соответствующие значения в группе больных без СД (Reaven G.M. et al., 1988).

Следует подчеркнуть, что настоящий маркер взаимосвязи ожирения и СД 2-го типа должен удовлетворять следующим условиям:

Из всех биологически активных веществ, вырабатываемых жировой тканью, только СЖК удовлетворяют всем трем условиям (Boden G., 2011).

Также в литературе широко обсуждается вопрос о концентрации СЖК, достаточной для развития инсулинорезистентности. Несмотря на то что нормальными значениями концентрации СЖК в плазме считается 0,1-0,9 мг/экв/л, исследования показали, что пациенты, имеющие сходные возраст, расовую принадлежность, уровни глюкозы и инсулина натощак, имеют почти в 2 раза более высокую вероятность развития СД при уровне СЖК 0,3-0,67 мгэкв/л, чем в группе с концентрацией СЖК 0,04-0,15 мгэкв/л (группа контроля). Больные с указанными показателями, имеющие концентрацию СЖК 0,16-0,20 или 0,21-0,29 мгэкв/л, также имеют в 1,5 раза больший риск развития СД, чем группа контроля (Pankow J.S. et al., 2004).

Кроме того, опыт последних лет позволяет заключить, что у больных СД 2-го типа и ожирением происходит физиологическое повышение концентрации СЖК до уровня 0,5-0,8 мгэкв/л. Проведенные исследования показали, что 4-дневная экспозиция указанных концентраций СЖК на организм пациентов, предрасположенных к развитию СД, приводит к снижению секреции инсулина, что демонстрирует эффект воздействия липотоксичности на β-клетки поджелудочной железы (Kashyap S. et al., 2003). Таким образом, можно сделать вывод о том, что даже незначительное повышение базального уровня СЖК является значительным фактором риска развития инсулинорезистентности и СД 2-го типа.

Физиологическое повышение СЖК в организме человека вызывает инсулинорезистентность посредством следующих метаболических эффектов: подавление инсулин-стимулированного транспорта, фосфорилирования и окисления глюкозы, а также торможение синтеза гликогена (Boden G. et al., 2002). Еще одним интересным фактом является то, что повышение уровня СЖК уже само по себе, независимо от наличия у пациента ожирения может вызывать развитие инсулинорезистентности. Однако данный феномен был показан только на пациентах, имеющих испано-американские корни (Miller M.R. et al., 2012). Тем не менее описанный факт представляет значительный интерес и требует проведения дальнейших исследований.

В исследовании Bogardus и соавт. была показана прямая линейная зависимость между уровнем гликемии натощак и плазменным уровнем СЖК у пациентов с диабетом и здоровых людей. В то же время более высокие уровни СЖК сопровождались снижением окисления глюкозы и увеличением перекисного окисления липидов (Bogardus C., 1984).

Клиническими исследованиями подтверждается взаимосвязь липотоксичности и СД 2-го типа. В исследовании Korani и соавт. общий уровень насыщенных и мононенасыщенных ЖК у пациентов с диабетом был значительно выше по сравнению с контрольной группой (р =0,006, р =0,02 соответственно). Уровень линолевой ЖК и ПНЖК в сыворотке у пациентов с СД 2-го типа был значительно ниже, чем у здоровых людей (р =0,02), тогда как заболеваемость СД 2-го типа была значимо положительно взаимосвязана с уровнями пальмитиновой, насыщенных и мононенасыщенных ЖК в плазме крови (Korani M., 2012).

В исследовании Hawkins и соавт. изучалась роль СЖК в эффективности гликемического контроля. Уровень СЖК был выше у пациентов с декомпенсированным СД, в периоды нормогликемии и гипергликемии. В то же время у пациентов с адекватным контролем глюкозы наблюдалось снижение уровня СЖК после периода гипергликемии, а у пациентов с декомпенсацией СД концентрация СЖК оставалась повышенной в течение 6 ч. Кроме того, при повышении гликемии в 2 раза у пациентов с адекватным гликемическим контролем сохранялась способность к эффективному распределению глюкозы на периферии и подавлению ее эндогенной продукции. Достижение оптимального уровня гликемии в течение 72 ч у пациентов с плохо контролируемым СД 2-го типа сопровождалось нормализацией ответа СЖК на гипергликемию и восстановлением эффективного гликемического контроля (Hawkins M., 2003). Таким образом, у людей с неудовлетворительными показателями гликемии наблюдаются более высокие уровни СЖК, что играет важную роль в недостаточно эффективном гликемическом контроле.

Тот факт, что хроническое повышение концентрации СЖК, наблюдающееся у большинства пациентов с ожирением, является причиной развития инсулинорезистентности, был доказан на примере нормализации уровня СЖК у пациентов с ожирением, СД и без него. В результате проведенного исследования наблюдалось восстановление чувствительности к инсулину до уровня 25-50% нормы у больных с ожирением и СД 2-го типа (Santomauro ATMG et al., 1999). Похожие результаты были продемонстрированы на пациентах, имеющих генетическую предрасположенность к развитию СД (Cusi K. et al., 2007).

Таким образом, учитывая описанные выше данные, изучение взаимосвязи маркеров липотоксичности с процессами, регулирующими обмен глюкозы, представляет огромный практический интерес и позволит в дальнейшем осуществлять более эффективный контроль над инсулинорезистентностью и СД, а также влиять на процессы, их вызывающие.

Жировая ткань является наиболее эффективным местом для хранения избыточных калорий. Адипоциты являются единственными клетками в организме, предназначенными для безопасного хранения большого количества жира. Вот почему жировая ткань чрезвычайно богата стволовыми клетками, которые могут быть преобразованы в новые адипоциты, чтобы аккумулировать большое количество избыточной энергии в виде ТГ (Perrini S., 2013). Новые адипоциты образуются из стволовых клеток при активации фактора транскрипции гена PPAR-γ. Активность этого фактора ингибируется воспалительными цитокинами, такими как трансформирующий фактор роста-α. В то же время активность PPAR-γ увеличивается в присутствии противовоспалительных питательных веществ, таких как ω-3 ЖК и полифенолы (Scazzocchio B., 2011). Кроме того, рыбий жир, богатый ненасыщенными ЖК, увеличивает активность и уровень матричной рибонуклеиновой кислоты (РНК) ферментов окисления ЖК в пероксисомах и митохондриях и ассоциирован с повышением уровня адипонектина у мышей (Flachs P., 2006).

Однако жировые клетки не имеют неограниченной возможности для расширения. Несмотря на то что жировая ткань сильно васкуляризирована, избыточное увеличение существующих адипоцитов может создать гипоксию, которая активирует ген HIF-1 (Lionetti L., 2009). При развитии воспаления в жировых клетках также происходит миграция большего количества макрофагов M1 в жировую ткань с сопутствующим высвобождением воспалительных цитокинов, таких как трансформирующий фактор роста-α, что дополнительно повышает резистентность к инсулину и липолиз. У худых людей около 10% массы жировой ткани состоит из макрофагов, и они в основном находятся в противовоспалительном состоянии М2. У человека с избыточной массой тела до 50% массы жировой ткани может содержать макрофаги, но уже в активированном провоспалительном состоянии М1 (Weisberg S.P. et al., 2003). В результате блокирования дифференцировки стволовых клеток в адипоциты и развития локального воспаления, а также в результате гипоксии происходят гибель клеток и, как следствие, усиление воспаления в жировой ткани, индуцированное нейтрофилами и макрофагами, транспортированными для очистки от некротизированных жировых клеток.

Стоит отметить, что инсулинорезистентность может ингибировать действие высокожировой диеты из-за повышенной гиперинсулинемии. По иронии судьбы, повышенная гиперинсулинемия активирует липопротеиновую липазу на поверхности жировой клетки, которая гидролизует липопротеиновые ТГ для высвобождения СЖК. Это также увеличивает синтез СЖК-связывающих белков, которые приносят недавно высвобожденные из липопротеинов СЖК. Увеличение потока ЖК в жировые клетки также требует большего синтеза СЖК в ТГ, но это может привести к стрессу эндоплазматического ретикулума, активирующему путь Jun N terminal kinase, еще больше повышая инсулино-резистентность в адипоцитах (Sears В., Perry М., 2015).

Увеличение притока липидов вызывает чрезмерную нагрузку на синтетическую способность продуцировать ТГ, и в результате этого уровни диацилглицерола и церамида начинают повышаться, что еще больше повышает резистентность к инсулину в жировых клетках.

Кроме того, крупные адипоциты секретируют меньше адипонектина, который ингибирует путь NfκB, таким образом, данный фактор усугубляет имеющийся патофизиологический круг (рис. 2-4, см. цв. вклейку).

Таким образом, с развитием клеточного воспаления и резистентности к инсулину в адипоцитах активируются процессы липолиза, избыточные уровни СЖК могут покидать жировую ткань и транспортироваться в кровоток, а затем поглощаться другими органами, такими как печень, скелетные мышцы и сердце, которые не могут безопасно хранить большое количество жира. Это приводит к развитию липотоксичности в данных органах.

Проспективные исследования, включающие пациентов из группы риска по СД 2-го типа, показывают, что развитие абдоминального ожирения коррелирует с потерей функции β-клеток (Cnop M., 2005). По данным когортного исследования PROMISE, длившегося 6 лет, общая концентрация СЖК была сильным предиктором дисфункции β-клеток (Johnston L.W. et al., 2018). Длительное воздействие высоких уровней ЖК на изолированные островки или клетки, секретирующие инсулин, вызывает ингибирование глюкозостимулированной секреции инсулина, снижение экспрессии гена инсулина и индукцию апоптоза. Островки Лангерганса крысы, культивируемые в течение 7 дней в присутствии высоких уровней ЖК, демонстрируют признаки апоптоза, такие как фрагментация дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), повышенная активность каспазы, образование церамида и экспрессия апоптотических генов (Shimabukuro M., 1998). В многочисленных исследованиях показано негативное влияния пальмитиновой кислоты, которое выражается в образовании церамидов и липопротеинов, индукции стресса эндоплазматического ретикулума, дисфункции митохондрий и аутофагии; эти реакции приводят к повреждению β-клеток и нарушению секреции инсулина.

Четыре десятилетия назад Рэндл П. предположил, что увеличение окисления СЖК сдерживает окисление глюкозы в мышцах, изменяя окислительно-восстановительный потенциал клетки путем ингибирования ключевых ферментов гликолиза. Чрезмерное окисление ЖК приводит к накоплению внутриклеточного ацетил-КоА, который является мощным ингибитором пируватдегидрогеназы, увеличению отношения NADH/NAD, что приводит к замедлению цикла Кребса, образованию цитрата (мощный ингибитор фосфофруктокиназы). Ингибирование фосфофруктокиназы приводит к накоплению глюкозо-6-фосфата, которое в свою очередь тормозит гексокиназу II. Блокирование фосфорилирования глюкозы приводит к внутриклеточному накоплению глюкозы, которое сдерживает транспорт в клетку через глюкозный транспортер-4. Снижение транспорта глюкозы приводит к нарушению синтеза гликогена, хотя также было продемонстрировано прямое тормозящее влияние ацил-КоА на гликогенсинтазу. Данную последовательность событий, через которые СЖК ингибирует окисление глюкозы и синтез гликогена в мышцах, называют циклом Рэндла (Randle P.J., 1963). Следует отметить, что такой же сценарий может возникнуть, если СЖК были получены из ТГ мышц. Фельбер Ж.П. и соавт. первыми продемонстрировали, что у больных ожирением без диабета и пациентов с СД 2-го типа базальные уровни СЖК плазмы и окисление липидов (измеряется непрямой калориметрией) увеличиваются и не подавляются после приема пищи (Felber J.P., 1990). Повышенная базальная скорость окисления липидов тесно коррелировала со снижением базальной скорости окисления глюкозы, а также с неокислительной утилизацией глюкозы (синтез гликогена) после приема пищи. С использованием МРТ было показано, что СЖК-индуцированное подавление неокислительной утилизации глюкозы отражает нарушение синтеза гликогена.

Тормозящее влияние острого повышения в плазме концентрации СЖК на метаболизм глюкозы в мышцах зависит от времени. Таким образом, в раннем периоде (в течение 2 ч) наблюдаются дефект окисления глюкозы, как можно было бы ожидать при запуске цикла Рэндла. Далее следуют (между 2-3 ч) нарушение транспорта глюкозы и фосфорилирования и в конечном итоге (через 3-4 ч) торможение синтеза гликогена.

Оригинальное описание цикла Рэндла была сформулировано на основании экспериментов в диафрагме крысы и сердечной мышце. Более поздние исследования, проведенные в скелетных мышцах человека, показывают, что существуют дополнительные механизмы, участвующие в СЖК-индуцированной инсулинорезистентности. Исследования на людях и животных показали сильную обратную корреляцию между инсулин-стимулированным метаболизмом глюкозы и увеличением внутримышечного накопления липидов, в том числе ТГ, диацилглицерола и длинноцепочечных жирных ацил-КоА (Roden M., 2004). Острое повышение концентрации СЖК в плазме приводит к увеличению концентрации ацил-КоА и диацилглицерола в мышцах. Они активируют протеинкиназу С, что увеличивает фосфорилирование серина с последующим торможением фосфорилирования субстрата инсулинового рецептора-1. Прямой эффект длинноцепочечных жирных ацил-КоА на транспорт и фосфорилирование глюкозы также был продемонстрирован в мышцах: повышение их концентрации сопровождается ингибированием субстрата инсулинового рецептора-1 фосфоинозитол-3-киназы и ослаблением трансмембранного транспорта глюкозы (Itani S.I., 2002).

Наконец, повышение церамида в мышцах (вторично к увеличению длинноцепочечных жирных ацил-КоА) нарушает транспорт глюкозы и подавляет гликогенсинтазу - активацию протеинкиназы В. Таким образом, повышенные концентрации СЖК могут вызвать резистентность к инсулину в мышцах с помощью нескольких механизмов, связанных с изменениями в различных внутриклеточных сигнальных молекулах, которые оказывают ингибирующее действие на систему сигнализации инсулина, транспорт и фосфорилирование глюкозы, гликогенсинтазы и пируватдегидрогеназы.

Продукция глюкозы в печени является одним из важнейших механизмов регуляции метаболизма углеводов. Синтез глюкозы в печени осуществляется преимущественно в ночное время и регулируется целым рядом факторов, из них инсулин (ингибирует продукцию глюкозы в печени), глюкагон и СЖК (стимулирует продукцию глюкозы в печени) являются наиболее важными. Исследования in vitro показали, что СЖК являются мощными стимуляторами продукции глюкозы в печени, они делают это, увеличивая активность пируват- и фосфоенолпируваткарбоксикиназы, ограничивающих скорость ферментов глюконеогенеза. В норме увеличение плазменных уровней СЖК стимулирует глюконеогенез. Документально подтверждено, что значительная часть подавляющего эффекта инсулина на продукцию глюкозы печенью опосредуется через ингибирование липолиза и уменьшение концентрации циркулирующих СЖК в плазме (Weber G., 1968). При СД 2-го типа концентрация СЖК натощак и скорость окисления липидов увеличиваются, эти факторы тесно связаны как с повышением концентрации глюкозы, так и с базальной скоростью печеночной продукции глюкозы. Отношения между повышенной концентрацией в плазме СЖК, их окислением и продукцией глюкозы печенью при ожирении и СД 2-го типа объясняются следующим образом. Увеличение уровня СЖК в плазме приводит к повышенному их поглощению гепатоцитами, где в свою очередь происходят ускоренное окисление липидов и накопление ацетил-КоА. Повышенная концентрация ацетил-КоА стимулирует активность пируваткарбоксилазы, которая тормозит скорость ферментов глюконеогенеза, а также глюкозо-6-фосфатазы, контролирующей скорость высвобождения глюкозы из гепатоцитов. Увеличение скорости окисления ЖК обеспечивает постоянный источник энергии (в виде АТФ) и снижает уровень нуклеотидов (NADH) для управления глюконеогенезом (González-Manchón C., 1992).

Повышение в плазме СЖК вызывает резистентность к инсулину в печени путем ингибирования трансдукции сигнала инсулина. Кроме того, в исследовании Boden и соавт. показана способность СЖК подавлять ингибирующий эффект инсулина на гликогенолиз. У пациентов с СД 2-го типа увеличение концентрации в плазме СЖК сопровождается повышением плазменного уровня глюкагона и чувствительности печени к активации гликогенолиза (Boden G., 2002).

Дополнительным негативным эффектом СЖК в печени является активация апоптоза гепатоцитов, что способствует развитию стеатогепатоза. Предполагается несколько возможных механизмов индукции апоптоза: активация TLR4 (регулирует продукцию ФНО-α и ИЛ-6), Jun N terminal kinase, Bax (инициируют апоптоз гепатоцитов), увеличение проницаемости лизосом и стресс эндоплазматического ретикулума (Malhi H., 2008). В основе развития инсулинорезистентности лежат гибель гепатоцитов и насыщение печени липидами. Лучшее понимание молекулярных механизмов повреждения печени, β-клеток поджелудочной железы, жировой и мышечной тканей на фоне гиперконцентраций СЖК должно способствовать развитию диагностических и лечебных мероприятий, направленных на снижение заболеваемости и смертности, связанных с СД 2-го типа (рис. 2-6, см. цв. вклейку).

В настоящее время хорошо известно, что у больных СД 2-го типа стенокардия, инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность и другие проявления коронарного атеросклероза встречаются значительно чаще, чем у лиц без нарушений углеводного обмена (Bell D.S., 2003; Lewis E.F., 2008; Tocci, 2008). Таким образом, сердечно-сосудистая безопасность становится основополагающей проблемой в управлении СД 2-го типа.

Избыточное накопление ЖК в органах и тканях характеризуется повышенным уровнем циркулирующих провоспалительных цитокинов, многие из них производятся адипоцитами и макрофагами внутри висцеральной жировой ткани. Цитокины не только являются маркерами нарушения метаболизма, они непосредственно тормозят пути сигнализации инсулина и аденозинмонофосфат-активированной протеинкиназы, метаболизм глюкозы и ЖК, потенцируют развитие фиброза в миокарде (Schram K., 2008). Воспалительные маркеры также могут обеспечивать прогностическую информацию о риске сердечной недостаточности при ожирении. В многоэтническом исследовании атеросклероза экспрессия ИЛ-6 была усилена у пациентов с ожирением и сильно коррелировала с частотой сердечной недостаточности (Bahrami H., 2008).

Нарушение вазодилатации и увеличение толщины интима-медиа - ключевые показатели сосудистой дисфункции, а также субклинический атеросклероз являются характерными спутниками ожирения и СД 2-го типа. Хроническое воспаление и повышенная циркуляция СЖК вносят синергетический эффект к эндотелиальной дисфункции с помощью многочисленных механизмов, включая генерацию АФК и подавление инсулиновой сигнализации в эндотелиальных клетках, активации иммунных клеток (Ghosh A., 2017). В отсутствие обструктивной ишемической болезни сердца микрососудистая дисфункция является потенциальным механизмом нарушения сократительной функции миокарда.

Повреждение миокарда, вызванное повышенным уровнем СЖК, подтверждается клиническими исследованиями. В проспективном 5-летнем исследовании наблюдали 2103 мужчин без ишемической болезни сердца. За данный период времени у 1444 из них развились различные формы ишемической болезни сердца. Повышение уровня СЖК сопровождалось увеличением риска развития ишемической болезни сердца в 2 раза (Pirro M., 2002). В другом исследовании измеряли уровень СЖК до и после коронарной ангиопластики у пациентов с острым коронарным синдромом. Послеоперационные уровни СЖК были в 14 раз выше, чем в норме. Кроме того, у 11 пациентов развился синдром депрессии сегмента ST, что было ассоциировано с наиболее высоким уровнем СЖК (Kleinfeld A.M., 1996). В крупном проспективном исследовании в течение 6,85 года наблюдали 3315 пациентов, перенесших коронарную ангиографию. Сердечно-сосудистые заболевания диагностированы у 2231 пациента. За данный период времени внезапная сердечная смерть произошла у 165 больных, что было ассоциировано с высокими уровнями СЖК. Кроме того, после исключения данной группы пациентов высокие уровни СЖК были предикторами сердечно-сосудистой смертности, а также смерти по другим причинам (Pilz S., 2007).

Резюмируя, необходимо подчеркнуть, что СЖК играют основополагающую роль в нарушении работы миокарда, оказывая воздействия на метаболическом, структурном и функциональном уровне; вероятно, они являются важнейшим предиктором развития сердечно-сосудистой смертности (рис. 2-7). Таким образом, снижение массы тела, особенно висцеральных отложений как основного источника СЖК, является первостепенной задачей у пациентов с СД 2-го типа и ожирением. Современные классы сахароснижающих препаратов, обладающих выраженным положительным эффектом на массу тела и, возможно, вследствие этого на частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний, открывают эру новых возможностей в управлении СД 2-го типа.

В настоящее время накоплены экспериментальные и клинические доказательства взаимосвязи СД 2-го типа и ожирения через механизм липотоксичности. Успешный контроль заболевания наиболее важен в раннем периоде, когда еще можно замедлить или предотвратить неуклонную прогрессию нарушения углеводного и жирового обмена. Так как основным источником токсичных ЖК является жировая ткань, преимущественно висцеральная, в связи с большей склонностью данных адипоцитов к липолизу ключом к метаболическому контролю может стать коррекция избыточной массы тела и ожирения.

Не вызывает сомнений тесная взаимосвязь нарушений углеводного и липидного обмена, более того, избыток ЖК может являться пусковым фактором патогенетического каскада. Таким образом, ограничение поступления данного энергетического субстрата с пищей и физическая нагрузка способны улучшить состояние метаболизма и ограничить повреждение органов и тканей избытком ЖК. Уменьшение количества жировой ткани, особенно висцерального жира, позволит снизить уровень маркеров липотоксичности, предотвращая дисфункцию β-клеток и развитие инсулинорезистентности. В исследовании A.M. Rosenfalck и соавт. изучалась взаимосвязь изменения состава тела, вызванная снижением веса, с чувствительностью к инсулину, инсулинонезависимым распределением глюкозы и функцией β-клеток.

Было выявлено, что коррекция массы тела и объема жира приводит к статистически достоверному снижению уровня глюкозы натощак и нормализации показателей постпрандиальной гликемии, улучшению чувствительности к инсулину. Важно отметить, что снижение инсулинорезистентности значимо коррелировало с уменьшением массы жировой ткани (r= -0,83, p= 0,0026) (Rosenfalck A., 2002). Kelley D. и со-авт. продемонстрировали снижение уровня HbA_1c на 1,5%, СЖК - на 174 ммоль/л при потере 12% исходной массы тела (Kelley D., 2002). Кроме того, коррекция массы тела приводит к снижению заболеваемости СД 2-го типа. В исследовании 1067 пациентов снижение массы тела на 5-7% уменьшало риск развития СД 2-го типа на 90% (Hamman R.F., 2006). Таким образом, коррекция массы тела обладает патогенетическим действием, воздействуя на липотоксичность, инсулинорезистентность, глюкозотоксичность и предотвращая прогрессирование СД 2-го типа (см. рис. 2-7). Однако в большинстве случаев привычное пищевое поведение не позволяет пациентам длительно и успешно поддерживать массу тела. Примерно 90% пациентов снова набирают вес (Аметов А.С., 2012).

Учитывая важность снижения массы тела при достижении метаболического контроля и ограниченную эффективность диетотерапии, возрастает интерес к другим методам лечения ожирения - медикаментозному и хирургическому. Последний способ в настоящее время на территории РФ не получил широкого распространения. Кроме того, в первую очередь он показан пациентам с морбидным ожирением, тогда как риск развития нарушений углеводного обмена возрастает начиная с появления избыточной массы тела. Таким образом, возможности фармакологических препаратов представляют большой интерес у пациентов с СД 2-го типа.

У большинства пациентов с СД 2-го типа и ожирением механизм липотоксичности включается уже с ранних этапов развития заболевания и играет важную роль в патогенезе, что подтверждает возможность использования термина Diabetes mellipidus. Кроме того, высокий уровень СЖК сопровождается нарушением метаболизма миокарда, что проявляется увеличением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с СД 2-го типа. Многофакторный патогенез СД 2-го типа требует дальнейшего изучения, что позволит модифицировать подходы к терапии и, вероятно, предотвратить эпидемиологические прогнозы.

С июня 2012 г. по декабрь 2013 г. на кафедре эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава РФ проводилось исследование, посвященное изучению роли липо- и глюкозотоксичности у пациентов с впервые выявленным СД 2-го типа. Цель данного исследования - определение роли механизмов глюкозо- и липотоксичности и возможности их коррекции на ранних стадиях заболевания, когда вероятность приостановить и, возможно, повернуть вспять неуклонно нарастающий каскад патогенетических событий СД 2-го типа наиболее велика.

Второе исследование, на которое мы хотим обратить внимание, проводилось с 2011 г. по 2013 г. на кафедре эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава РФ и было посвящено изучению роли липо- и глюкозотоксичности у пациентов с более длительным течением СД 2-го типа. Цель данного исследования - повышение эффективности управления гликемическим контролем у больных СД 2-го типа и ожирением (Аметов А.С.).

Полученные нами данные, касающиеся углеводного и липидного обмена, несомненно, патогенетически связаны между собой. На сегодняшний день уже доказано, что персистирующее повышение концентрации СЖК является фактором риска развития инсулинорезистентности и СД 2-го типа. В исследованиях, основанных на экспериментальном увеличении концентрации СЖК до уровня, характерного для больных СД 2-го типа, выявляли тяжелую инсулинорезистентность в мышечной ткани и печени, подавление секреции инсулина (Roden M. et al., 1996). Повышение уровня СЖК также нарушает окисление глюкозы, синтез гликогена, снижает транспорт и фосфорилирование глюкозы. Инфузия липидов, повышающая уровень СЖК, у здоровых добровольцев вызывала дозозависимое торможение фосфорилирования инсулинового рецептора и субстрата инсулинового рецептора-1 по остаткам тирозина, снижение активности РI-киназы (Belrort R. et al., 2005). Предполагается, что СЖК могут оказывать такое действие за счет индукции митохондриальной β-оксидации, которая приводит к образованию большого количества АТФ. Подтверждает данное предположение тот факт, что активация митохондриальной β-оксидации приводит к появлению инсулинорезистентности, а подавление β-оксидации при помощи фармакологических препаратов предотвращает инсулинорезистентность (Pagel-Langenickel I. et al., 2010; Muoio D.M., 2010).

Кроме того, наше исследование продемонстрировало наличие дислипидемии у пациентов с СД независимо от степени ожирения. Последние работы в данной области показали, что повышение уровня СЖК часто ассоциировано с гиперлипидемией, которая также является фактором риска инсулинорезистентности. Гиперлипидемия включает повышение концентраций холестерина и ТГ в плазме крови. Помимо всего прочего, перечисленные показатели липидного обмена в норме регулируются инсулином. При возникновении инсулинорезистентности повышается уровень указанных параметров в крови, так как инсулин стимулирует захват СЖК печенью и ТГ адипоцитами. При потере жировой тканью чувствительности к инсулину, уровни ТГ и СЖК в крови повышаются. Таким образом формируется порочный круг, в котором ожирение и инсулинорезистентность являются взаимосвязанными факторами, определяющими прогрессирование друг друга.

В обоих исследованиях комплекс терапевтических мероприятий, включавший диетотерапию, метформин и сибутрамин, позволил добиться ряда метаболических преимуществ. Достигнут гликемический контроль, устранены токсичные эффекты гипергликемии. Кроме того, улучшение HbA_1c было взаимосвязано со снижением уровня СЖК, а не с маркерами инсулинорезистентности и висцерального ожирения, что подчеркивает важность липотоксичности в нарушении углеводного обмена. Выявлена принципиальная важность состава ЖК. В то время как их общий уровень может оставаться нормальным, в спектре наблюдается дисбаланс с избытком токсичной пальмитиновой кислоты. Снижение количества насыщенных ЖК, преимущественно пальмитиновой, на фоне уменьшения массы висцеральной жировой ткани является основой коррекции механизма липотоксичности. Кроме того, на фоне проводимой терапии улучшились параметры сердечно-сосудистой деятельности и липидного профиля. Достигнутые метаболические преимущества сопровождались повышением качества жизни за счет физического компонента здоровья.

Таким образом, одномоментное воздействие на липо- и глюкозотоксичность, дислипидемию и висцеральное ожирение, характерные для пациентов как в дебюте, так и с длительным течением СД 2-го типа, позволяет корректировать метаболические нарушения и достигать долгосрочных результатов в управлении неинфекционной эпидемией Diabetes mellipidus.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Пациент К., 38 лет, чиновник, имеет отягощенный семейный анамнез по СД 2-го типа по материнской линии. Рожден в срок. У матери был диагностирован гестационный СД, трансформировавшийся впоследствии в СД 2-го типа. Масса тела при рождении - 6,950 кг. Быстрый набор массы тела отмечает с рождения. В 6 мес масса тела достигла 19 кг. В возрасте с 12-33 лет занимался профессиональным спортом (армреслинг, сумо), что предопределило дальнейший набор массы тела на фоне гиперкалорийного питания и умеренных доз алкогольных напитков (саке, пиво).

В возрасте 33 лет был диагностирован СД 2-го типа, рекомендована двойная сахароснижающая терапия «метформин + препарат сульфонилмочевины», в виде стартовой комбинации гликлазида и метформина, сменившаяся через 5 лет фиксированной комбинацией Глибомет 0,5/0,025 мг 2 таблетки 2 раза в день. На фоне приема последней фиксированной комбинации произошел быстрый набор массы тела. По окончании спортивной карьеры в возрасте 33 лет отметил дальнейший набор массы тела (+100 кг в течение 5 лет). Сопутствующая терапия - периндоприл 5 мг 1 раз в сутки ежедневно по поводу артериальной гипертензии I степени.

Данные объективного обследования. Рост - 197 см, масса тела - 310 кг, ИМТ - 81,5 кг/м². ОТ - 177 см. ОТ/ОБ - 2,1. Отношение окружности шеи к окружности голени - 1,05. Объем висцерального жира - 52%. Аускультативно дыхание в легких везикулярное, хрипы не выслушиваются. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. АД - 135/85 мм рт.ст., частота сердечных сокращений - 85/мин, частота дыхания - 16/мин.

Результаты лабораторного исследования: HbA_1c - 8,1%, гликемия натощак - 8,8 ммоль/л, постпрандиальная гликемия - 12,7 ммоль/л. Иммунореактивный инсулин натощак - 28,8 мкЕд/мл, HOMA-IR - 11,2%, HOMA-β - 109%. Креатинин - 96 мкмоль/л, CKD-EPI - 120, MDRD - 134 мл/мин/1,73 м². Диагностировались нецелевые параметры липидограммы (индекс атерогенности - 11,0), лептин - 102,3 нг/мл, адипонектин - 0,7 мкг/мл.

Диагноз: СД 2-го типа (целевой уровень HbA_1c <7%). Ожирение III степени (ИМТ - 81,5 кг/м²). Дислипидемия IIb. Артериальная гипертензия I степени, риск 3. Хроническая болезнь почек С1A1.

Назначена интенсифицированная сахароснижающая терапия: инкретиномиметик лираглутид 1,8 мг/сут подкожно [с титрацией по схеме 0,6 (10 дней), 1,2 (20 дней), далее - 1,8] перед завтраком на фоне приема пролонгированной формы метформина (Глюкофаж Лонг^♠) 2000 мг однократно на ночь. Рекомендована диета с устранением легкоусвояемых углеводов и животных жиров и адекватная физическая нагрузка (плавание, ходьба 5 км в день в продолжительном неинтенсивном регулярном режиме). Старт инкретиновой терапии в первые 10-12 дней сопровождался транзиторными нежелательными явлениями со стороны ЖКТ (слабость, отсутствие аппетита, незначительно выраженная тошнота). Через 3 мес терапии у пациента были отмечены близкие к целевым значениям гликемические и внегликемические параметры (p <0,05). Положительная динамика продолжилась и в последующем (табл. 3-1).

Пациент выразил большую удовлетворенность схемой терапии «метформин + инкретиномиметик» в сравнении с исходным использованием терапии «метформин + препарат сульфонилмочевины», несмотря на необходимость подкожного введения инкретиномиметика. К основным преимуществам инкретиновой терапии инкретиномиметиком лираглутидом у данного пациента следует отнести снижение массы тела, отсутствие эпизодов гипогликемий, возможность вести активный образ жизни и адекватно выполнять профессиональные обязанности, что свидетельствует об улучшении качества жизни пациента.

Поводом для обращения на эндокринологический прием пациента М., 48 лет, госслужащего, явилось желание снизить массу тела под наблюдением профессионального специалиста по коррекции массы тела. Активные жалобы инсипидарного характера отсутствовали. Наследственность по сахарному диабету - отягощена (СД 2-го типа у бабушки по материнской линии). Вес при рождении 2,8 кг, получал грудное вскармливание в течение года. Плавный набор массы тела отмечает с возраста 30 лет. Статус табакокурения: продолжительность - 29 лет, 10 сигарет в день. Употребление алкоголя отрицает. При проведении эндокринологического обследования диагностирован впервые выявленный СД 2-го типа (HbA_1c - 7,9%) и нарушение липидного обмена.

Данные объективного обследования. Рост - 178 см, масса тела - 110 кг, ИМТ 34,8 кг/м². Aускультативно: дыхание в легких везикулярное с жестким оттенком, хрипы не выслушиваются. Тоны сердца - приглушены, ритм - правильный. AД - 130/80 мм рт.ст. ЧСС - 76 в мин. ЧД - 14 в мин.

Диагноз: Сахарный диабет 2-го типа, впервые выявленный (целевой уровень HbA_1c <6,5%). Ожирение I степени (ИМТ - 34,8 кг/м²). Дислипидемия IIb. ХБП С1A1.

Назначена двойная стартовая сахароснижающая терапия «метформин пролонгированного действия (Глюкофаж Лонг^♠ 1500 мг/сут) + ингибитор SGLT2 эмпаглифлозин (Джардинс^♠ 25 мг/сут)». Пациенту рекомендовано рациональное питание с исключением легкоусвояемых углеводов и животных жиров, употребление 2 л воды в сутки, а также адекватная кардиореспираторная нагрузка (3-4 раза в неделю в условиях фитнес-центра и бассейна). Динамика метаболических и соматометрических показателей представлена в табл. 3-2.

На фоне сахароснижающей терапии «эмпаглифлозин, 25 мг + Глюкофаж Лонг^♠ 1500 мг/сут» пациент отметил улучшение самочувствия. Отказался от табакокурения. Сахароснижающая терапия пролонгирована.

Особенностью данного наблюдения является назначение стартовой терапии пациенту с «классическим портретом» впервые диагностированного СД 2-го типа, сочетающегося с висцеральным ожирением. Пациент был хорошо комплаентен. Изменение образа жизни в сочетании с использованием стартовой сахароснижающей терапии позволило в течение первых 3 мес терапии достичь целевых показателей углеводного и липидного обмена, устранить гипоадипонектинемию и лептинорезистентность, а также снизить выраженность инсулинорезистентности. Выбор препаратов является рациональным с позиции профилактического подхода к микро- и макроваскулярным осложнениям СД 2-го типа. Стартовая сахароснижающая терапия пролонгирована.

Пациент С., 47 лет, предприниматель, обратился после 3-летнего перерыва на повторный визит к эндокринологу в связи с появлением жалоб инсипидарного характера (сухость во рту, никтурию), избыток массы тела. Отягощенная наследственность по СД 2-го типа (у матери - СД 2-го типа, в анамнезе - гестационный СД). Масса тела при рождении - 4,8 кг. СД 2-го типа диагностирован 5 лет назад. Получает двойную сахароснижащую терапию: гликлазид (Диабетон МВ^♠) 120 мг и метформин (Сиофор 1000^♠). В связи с защитным перееданием во избежание гипогликемий на фоне терапии секретагогом следует гиперкалорийному питанию (суточный калораж - 2800 ккал/сут). Гиподинамия. АГ II степени, риск 4 (гипотензивная терапия: эналаприл 5 мг × 2 р/сут). Год назад диагностирована гиперурикемия, корректируемая приемом аллопуринола в суточной дозе 300 мг/сут. Употребление алкоголя, табакокурение - отрицает. Плавный набор массы тела отмечает, начиная с подросткового возраста. Ожирение диагностировано 12 лет назад. На фоне приема секретагога произошло дальнейшее плавное прогрессирующее увеличение массы тела (набор составил +7 кг/5 лет), в настоящее время диагностировано ожирение II степени (ИМТ - 37,5 кг/м²). Употребление алкоголя, табакокурение - отрицает. Для коррекции дислипидемии проводится терапия статинами (розувастатин 10 мг/сут на ночь). Травмы и оперативные вмешательства - отрицает. Данные объективного обследования. Рост - 176 см, масса тела - 116 кг, ИМТ 37,5 кг/м². Аускультативно дыхание в легких везикулярное, хрипы не выслушиваются. Тоны сердца - приглушены, ритм - правильный. Границы сердца расширены влево на 0,5 см от среднеключичной линии. АД -140/90 мм рт.ст. ЧСС - 82 в мин. ЧД - 14 в мин. Центральные и периферические отеки - отсутствуют.

Диагноз: СД 2-го типа (целевой уровень HbA_1c <7%). Ожирение II степени (ИМТ - 37,5 кг/м²). Дислипидемия IIb. АГ II степени, риск 4. ХБП С1A1.

На эндокринологическом приеме была полностью отменена ранее назначенная гипотензивная, гиполипидемическая терапия, в том числе препараты, снижающие уровень мочевой кислоты. После получения информированного согласия было проведено переключение на тройную сахароснижащую терапию: «метформин длительного действия (Глюкофаж Лонг^♠ 1500 мг/сут) + эмпаглифлозин 10 мг/сут + лираглутид 1,8 мг/сут». Рекомендована гиполипидемическая диета, исключение легкоусвояемых углеводов, а также употребление 2 л талой воды в день. Предписаны занятия кардиореспираторным фитнесом 3-4 раза в неделю в условиях фитнес-центра под контролем гемодинамических параметров. Динамика метаболических и соматометрических показателей представлена в табл 3-3.

В течение 4 мес терапии отмечает значительное улучшение самочувствия, в том числе - качества мужского здоровья. Целевые значения АД и параметров липидограммы отмечены на фоне отмены гипотензивной и гиполипидемической терапии. На фоне отмены аллопуринола повышения уровня мочевой кислоты отмечено не было. Проведен кардиолого-эндокринологический консилиум. Использование тройной сахароснижающей терапии пролонгировано.

В данном клиническом случае обращает внимание эффективное переключение с двойной сахароснижающей терапии (метформин + препарат сульфонилмочевины), способствующей набору массы тела, развитию глюкозолипотоксичности, пока редко используемое в клинической практике сочетание ингибитора SGLT2, инкретиномиметика и метформина - трех препаратов с различными механизмами сахароснижающего действия, каждый из которых может наряду с прямым сахароснижающим действием способствовать снижению массы тела и сочетанному устранению глюкозотоксичности и липотоксичности. Использование комбинации инкретиномиметика и ингибитора SGLT2 у пациентов с СД 2-го типа, висцеральным ожирением рассматривается в контексте снижения сердечно-сосудистого риска (DeFronzo R.A., Ishihara H.) и фактически было рекомендовано в Консенсусе ADA-EASD (2018) (Davies M.J.).

Представленные клинические случаи подтверждают возможность улучшения качества гликемического контроля при использовании инновационной сахароснижающей терапии как при стартовом назначении, так и при интенсификации гликемического контроля. Характерно, что во всех случаях уже через 3 мес терапии отмечено достижение целевых параметров гликемии. При этом выявлено снижение как уровня гликемии натощак, так и постпрандиальной гликемии, что свидетельствует о снижении вариабельности гликемии, основной причины развития окислительного стресса и присоединения осложнений СД 2-го типа.

Показано, что назначение как инкретиномиметика, так и ингибитора SGLT2 способствует быстрому улучшению качества гликемического контроля без набора массы тела. Так, было установлено, что назначение стартовой комбинированной терапии метформином и препаратами сульфонилмочевины способствовало набору массы тела, в то время как переключение с препаратов сульфонилмочевины на инкретиномиметик лираглутид привело к ее снижению. Характерно, что лираглутид в дозе 3 мг/сут утвержден Управлением по контролю за качеством продуктов и лекарств США в качестве препарата для терапии ожирения у лиц, не имеющих нарушений углеводного обмена, что также подтверждено результатами исследования SCALE. Так, использование лираглутида в качестве сахароснижающего препарата в данном наблюдении способствовало снижению массы тела и стало примером эффективного терапевтического ведения морбидного ожирения, как правило, резистентного к терапевтическому воздействию у большинства пациентов.

В представленных наблюдениях использование инновационных сахароснижающих препаратов способствовало коррекции висцерального ожирения, основного фактора развития СД 2-го типа и других ассоциированных заболеваний. Отмечено снижение ИМТ, ОТ как маркеров диабетической дислипидемии, а также антропометрических индексов ОТ/ОБ, отношения окружности шеи к окружности голени, свидетельствующее об уменьшении степени выраженности абдоминального распределения жира. Следует отметить, что у обоих пациентов с СД 2-го типа и висцеральным ожирением на фоне проводимой терапии выявлена тенденция к снижению уровня лептина, выраженности лептинорезистентности и повышению уровня адипонектина, свидетельствующая о восстановлении адипокинового ответа висцеральной жировой ткани.

У всех пациентов на фоне инновационной сахароснижающей терапии осуществлена коррекция дислипидемии, отмечено снижение индекса атерогенности и минимизация риска развития макрососудистых осложнений СД 2-го типа. Необходимо отметить, что использование инновационных сахароснижающих препаратов, в отличие от препаратов сульфонилмочевины, не сопровождалось снижением функциональной активности β-клеток и приводило к устранению имевшейся у пациентов высокой инсулинорезистентности. Кроме того, использование препаратов, характеризующихся антигипергликемическим эффектом, способствовало улучшению качества жизни пациента с СД 2-го типа и висцеральным ожирением.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Микробиота кишечника (МК) представляет собой смесь микроорганизмов (бактерий, грибов, археев и вирусов), которые обитают в тканях человека (в коже, матке, легких, ЖКТ), не вызывая патологических реакций у хозяина. МК образует симбиотические отношения с хозяином, обеспечивает потребности организма в таких веществах, как витамин K, тиамин, биотин, фолиевая кислота и витамин B₁₂, а также участвует в переваривании полисахаридов, повышает иммунитет в борьбе с патогенами и конкурирует с последними для выживания. Приоритет в формировании классических представлений о роли микробиоценозов, характере взаимоотношений между ними и макроорганизмом принадлежит отечественным исследователям (Мечников И.И., 1908; Уголев А.М., 1972, 1985). МК имеет несколько основных функций в организме человека. Например, представляет собой кишечный барьер, стимулирует регенерацию эпителиальных клеток кишечника и продуцирует слизь, питает слизистую оболочку, продуцируя КЦЖК, а также участвует в созревании иммунной системы, стимулируя врожденный иммунитет на ранних этапах жизни, индуцирует зрелость кишечной лимфоидной ткани, усиливает приобретенный иммунитет, стимулируя местные и системные иммунные реакции, участвует в метаболизме определенных питательных веществ, гормонов и витаминов и играет важную роль в утилизации лекарственных препаратов и токсинов. Помимо основных функций, исследования последних лет на людях и животных представили обширные свидетельства важной роли МК в развитии и функционировании мозга. Кроме того, МК участвует в метаболизме желчных кислот, посредством активации рецептора фарнезоид Х и рецептора, связанного с белком G5. В последние годы все больше исследований свидетельствуют о роли желчных кислот в метаболизме глюкозы и регуляции энергетического баланса (рис. 4-1). Еще некоторое время назад МК не рассматривалась в качестве этиологического фактора заболеваний и не являлась целью фармакологического воздействия. Внимание ученых преимущественно было сосредоточено на идентификации патогенных микроорганизмов, вызывающих заболевание, и производстве лекарственных препаратов, воздействующих на них. С появлением новых некультуральных (молекулярногенетических, микроскопических, биохимических и др.) методов определения качественного и количественного состава микробиоты научный интерес к МК в последние годы существенно возрос. Наиболее значимыми являются методы метагеномного анализа, основанные на высокопроизводительном секвенировании библиотек тотальной геномной ДНК, выделенной из исследуемых образцов (shotgun metagenomics) или библиотек фрагментов генов рибосомальных РНК, амплифицированных на матрице тотальной геномной ДНК с использованием полимеразной цепной реакции (rDNA metagenomics).

Основное внимание ученых уделяется составу микробиоты человека, факторам, изменяющим этот состав, а также изучается роль микробиоты в патогенезе таких заболеваний, как СД, ожирение, аутизм и др. Каждый человек имеет уникальный состав микроорганизмов, зависящий от этнической принадлежности, возраста, питания, окружающей среды. В организме взрослого человека насчитывается около 100 триллионов бактерий, 80% из них обитают в кишечнике. Это примерно в 10 раз больше, чем клеток в организме человека. Микробиом кишечника вмещает более 100 бактериальных видов, которые кодируют в 150 раз больше генов, чем человеческий геном. Хорошо известно, что человеческий микробиом состоит более чем из 5000 штаммов микробов и более чем из 1000 видов микрофлоры. В этой среде главным образом доминируют анаэробные бактерии и другие виды, включая вирусы, простейшие, археи и грибы. Основные бактерии, обитающие в кишечнике человека, представлены 450 видами Firmicutes и 214 видов Proteobacteria, в меньшей степени состав микрофлоры представлен 169 видами Actinobacteria, 99 - Bacteroides и Fusobacteria. Появление современных методов исследования, таких как метагеномное секвенирование гена 16S-рибосомной ДНК, позволило идентифицировать новые виды микроорганизмов Clostridium и Akkermansia muciniphila у здорового человека. A. muciniphila - это грамотрицательная бактерия, которая обитает в слизистой оболочке, составляя 3-5% МК, и является важной в деградации слизи у здорового человека.

Во время беременности кишечный тракт плода не содержит микробов. Микрофлора появляется под влиянием материнской вагинальной флоры при родах через естественные родовые пути. Младенцы, появившиеся вследствие абдоминального родоразрешения (кесарева сечения), подвергаются воздействию бактерий материнской кожи, изменяющих бактериальный состав кишечника. Кормление - это еще один источник микроорганизмов, и у детей, находящихся на естественном вскармливании, состав МК отличается от состава МК младенцев, находящихся на искусственном питании. Введение твердой пищи также способствует сдвигу в составе МК младенцев. Таким образом, к концу первого года жизни у ребенка образуется сложный микробиом кишечника, аналогичный взрослому. После этого МК остается относительно неизменной до старости, когда состав ее снова меняется.

Таким образом, в литературе представлены неопровержимые доказательства влияния кишечной микробиоты и ее модуляции нутриентами, а также избыточного потребления энергии на развитие метаболических нарушений, в частности на ожирение и СД. Исследования, проводимые в этой области, направлены на попытки увеличить чувствительность к инсулину путем блокирования индукторов резистентности к инсулину, которые являются посредниками взаимодействия между бактериями и кишечной средой хозяина. Самое приоритетное направление в этой области - определить оптимальную композицию бактерий в кишечнике для млекопитающих с учетом метаболической оценки, избегания чрезмерного поглощения энергии из пищи, сохранения барьерной функции кишечника и уменьшения транслокации их воспалительных продуктов, что требует дальнейших исследований.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Инкретины - это гормоны ЖКТ, которые вырабатываются в ответ на прием пищи и способствуют глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. Разницу в секреции инсулина в ответ на пероральную и внутривенную нагрузку декстрозой (Глюкозой^♠) называют «инкретиновым эффектом».

Основными инкретинами в организме человека являются ГИП и ГПП-1. Местом синтеза ГИП являются К-клетки слизистой кишечника, преимущественно двенадцатиперстной и тощей кишок. ГПП-1 синтезируется в L-клетках слизистой подвздошной кишки. В процессе транскрипции гена проглюкагона, в поджелудочной железе под воздействием фермента прогормонконвертазы 2 секретируется глюкагон, а в L-клетках тонкого кишечника с помощью прогормонконвертазы 1/3 образуются ГПП-1, ГПП-2, оксинтомодулин и глицентин (рис. 5-1, см. цв. вклейку).

ГПП-1 синтезируется в виде неактивного полипептида ГПП-1(1-36), из которого в результате посттрансляционной обработки образуются биологически активные пептиды ГПП-1(7-36) и ГПП-1(7-37). ГПП-1 инактивируется ферментом ДПП-4 с образованием усеченных форм ГПП-1(9-36) и/или ГПП-1(9-37). В ряде исследований продемонстрирована кардиопротективная роль ГПП-1(9-36) и/или ГПП-1(9-37). ГИП также подвергается быстрой деградации ДПП-4 с формированием ГИП(3-42) из первоначальной формы ГИП(1-42). Для секреции ГИП необходим физический контакт между питательными веществами и К-клетками проксимального отдела кишечника, в то время как секреция ГПП-1 происходит под влиянием нейронных и эндокринных стимулов, таких как вазоактивный кишечный пептид и гипофизарный аденилатциклазактивирующий пептид.

Известно, что инкретиновый эффект отвечает за 70% глюкозозависимой секреции инсулина. У лиц, не страдающих СД, инкретиновый эффект способствует поддержанию физиологической концентрации глюкозы в крови после приема углеводов, независимо от количества пищи, благодаря способности усиливать секрецию инсулина в соответствии с потребностями организма. Концентрация инкретинов в крови значительно увеличивается после приема пищи через 10-15 мин. Секреция инкретинов стимулируется всасыванием углеводов, жиров, а для ГПП-1 - еще и белков. Следует отметить, что ГПП-1 стимулирует секрецию инсулина только в условиях гипергликемии и, следовательно, не вызывает гипогликемии. Кроме того, ГПП-1 подавляет секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, вероятно, за счет стимуляции секреции инсулина и соматостатина из островковых клеток поджелудочной железы. Помимо секреции инсулина, ГПП-1 участвует также и в его биосинтезе путем транскрипции гена проинсулина, за счет стимуляции гена Pdx-1. Снижение экспрессии гена Pdx-1 приводит к нарушению функции β-клеток поджелудочной железы и связано с недостаточным ответом на лечение агонистами ГПП-1. Pdx-1 ответственен также и за антиапоптотические свойства аналогов ГПП-1 в отношении β-клеток. ГПП-1 индуцированная дифференцировка островковых клеток-предшественников в функциональные β-клетки происходит путем воздействия на синтез генов Pdx-1, глюкокиназы и глюкозного транспортера-2.

ГИП, аналогично ГПП-1, также обладает пролиферативными и антиапототическими эффектами в отношении β-клеток поджелудочной железы.

Снижение гликемии натощак у больных СД 2-го типа обусловлено инсулинотропными и глюкагонотропными эффектами ГПП-1 в равной степени, в то время как постпрандиальный уровень гликемии регулируется преимущественно за счет замедления опорожнения желудка, индуцированного ГПП-1. В дополнение к гликемическим, ГПП-1 имеет ряд привлекательных негликемических эффектов, благодаря наличию рецепторов во многих тканях: в островках поджелудочной железы, желудке, почках, сердце, легких, в центральной и периферической нервной системе.

У больных СД 2-го типа, а также у лиц, страдающих ожирением и инсулинорезистентностью, отмечается значительное снижение инкретинового эффекта. До недавнего времени было непонятно, чем является недостаточный инкретиновый эффект - звеном в патогенезе СД 2-го типа или его следствием СД, а также, что именно нарушается: секреция инкретинов или их действие. В ряде исследований было показано, что снижение инкретинового эффекта у больных СД 2-го типа связано с уменьшением секреции ГПП-1, а также с дефектным ответом на ГИП и ГПП-1, скорее всего, снижение инкретинового эффекта является следствием СД 2-го типа, а не причиной его развития. Снижение секреции ГИП и/или ГПП-1, а также нарушение активности соответствующих сигнальных путей приводит к снижению инкретинового ответа. Дефект инкретинового эффекта приводит к снижению инсулинового ответа на прием углеводов, а следовательно, к увеличению уровня глюкозы в крови.

Потеря ГИП-опосредованного инкретинового эффекта связана со снижением экспрессии ГИП-рецепторов в β-клетках поджелудочной железы или с их десенсибилизацией, что было показано на экспериментальных моделях. Исследования демонстрируют возможность восстановления инкретинового эффекта путем частичной ГИП-индуцированной коррекции поздней фазы секреции инсулина у пациентов с СД 2-го типа. Однако терапевтические стратегии, связанные с использованием ГИП, представляют некоторые сложности у больных СД 2-го типа. Так, у мышей, получавших питание с высоким содержанием жиров, отмечались избыточная экспрессия ГИП и повышение резистентности к инсулину, связанное с отложением подкожного и висцерального жира. И наоборот, инактивация рецепторов ГИП способствовала улучшению чувствительности к инсулину и повышению резистентности к развитию индуцированного диетой ожирения. ГИП не влияет на моторику желудка и пищевое поведение, но парентеральное введение ГИП приводит к периферическому отложению жиров. Избыточная экспрессия ГИП, характерная для ожирения, может рассматриваться как потенциальная мишень для медикаментозного лечения ожирения. Кроме того, лечение с использованием ГИП неэффективно у пациентов с СД 2-го типа в связи с отсутствием рецепторов к ГИП в панкреатических β-клетках. Однако нормализация гликемии восстанавливает экспрессию рецептора ГИП и способствует секреции инсулина у пациентов с СД 2-го типа, но в то же время ГИП индуцирует секрецию глюкагона, ухудшая гликемический контроль. Вследствие вышеописанных эффектов ГИП не нашел широкого применения в лечении больных СД 2-го типа. В отличие от ГИП ГПП-1 сохраняет инсулинотропный эффект у больных СД 2-го типа, т.е. играет потенциальную роль в фармакотерапии данного заболевания.

Недостатком обоих инкретинов является быстрое расщепление под воздействием фермента ДПП-4. ГПП-1 расщепляется в течение 2 мин, а ГИП - в течение 6 мин. Поскольку ДПП-4 присутствует на поверхности эндотелиальных клеток капилляров слизистой кишечника, ГПП-1 расщепляется, даже не покинув кишечник. Обнаружение сниженного инкретинового эффекта у больных СД 2-го типа привело к созданию двух фармакологических стратегий в создании препаратов, поддерживающих действие ГПП-1, учитывая более благоприятный спектр его действия в отношении гликемического контроля. Так были созданы препараты, пролонгирующие действие эндогенного ГПП-1 за счет предотвращения его протеолитической деградации - ингибиторы ДПП-4, и разработан класс агонистов рецепторов ГПП-1, структурно сходных с нативным ГПП-1 и активирующих ГПП-1-рецепторы.

Ожирение - это серьезная проблема здравоохранения многих стран и экономическое бремя, часто ассоциирующееся с развитием хронических заболеваний, в том числе СД 2-го типа. Взаимосвязь между эпидемиями ожирения и СД 2-го типа инициировала проведение исследований, изучающих жировую ткань как эндокринный орган, играющий ключевую роль в развитии метаболических нарушений у больных, страдающих ожирением. Изучение секреторной активности адипоцитов привело к открытию нового адипокина - ДПП-4, который можно отнести к антиинкретинам.

В одном из таких исследований Henrike Sell и соавт. сообщают об идентификации ДПП-4 в качестве нового адипокина, который может стать связующим звеном между увеличением массы жировой ткани и количеством ассоциированных с ожирением заболеваний. Полученные в исследовании данные свидетельствуют о том, что ДПП-4 может способствовать развитию инсулинорезистентности адипоцитов и клеток скелетной мускулатуры в концентрациях, обнаруженных у людей с избыточной массой тела и ожирением. Для лучшего понимания роли ДПП-4 в организме человека с различной степенью ожирения и чувствительности к инсулину в этом исследовании определили содержание ДПП-4 в жировой ткани, а также оценили ее корреляцию с клиническими параметрами и количеством жировой ткани. В исследовании выявлено более высокое содержание ДПП-4 в висцеральной жировой ткани, а не в подкожной. Кроме того, независимо от массы тела пациентов уровень ДПП-4, особенно в висцеральной жировой ткани, отрицательно коррелировал с чувствительностью к инсулину. Избыточное содержание ДПП-4 в висцеральной жировой ткани может быть маркером воспаления жировой ткани, которое, как известно, связано с развитием инсулинорезистентности и метаболического синдрома. Вероятно, этим можно объяснить, что секреция ДПП-4 выше у пациентов с СД 2-го типа, ожирением и метаболическим синдромом. Механизмы, с помощью которых экскреция ДПП-4 осуществляется из клеточной мембраны, неизвестны и включают еще не идентифицированные ферменты.

Предположительно, нарушение регуляции металлопротеиназ и ADAM 17, участвующих в секреции ФНО, в сочетании с фиброзом увеличенных адипоцитов жировой ткани при ожирении может способствовать увеличению секреции ДПП-4.

Исследования на животных показали, что инактивация ДПП-4 предотвращает в жировой ткани развитие воспаления и нарушения толерантности к глюкозе, вызванных ожирением. ДПП-4 также была обнаружена в клетках сосудов, в печени и в иммунных клетках. Исследования на людях показали, что в дополнение к жировой ткани печень может быть основным источником ДПП-4, так как больные НАЖБП имели более высокие концентрации ДПП-4 по сравнению с группой контроля. Следует отметить, что больные НАЖБП имели более высокое значение ИМТ. Необходимы дальнейшие исследования для получения ответа на вопрос: может ли концентрация ДПП-4 быть предиктором развития НАЖБП независимо от ИМТ. Также в рамках данного исследования показано снижение уровня ДПП-4 с возрастом.

В другом исследовании D. Lamers и соавт. показали пара- и аутокринные эффекты ДПП-4-адипокина, приводящие к развитию инсулинорезистентности не только в адипоцитах, но и в клетках скелетной и гладкой мускулатуры, за счет нарушения передачи сигналов инсулина, воздействуя на фосфорилирование внутриклеточного фермента Akt. Влияние ДПП-4 на фосфорилирование фермента Akt может быть полностью заблокировано препаратами группы ингибиторов ДПП-4. Концентрация ДПП-4 была наиболее выражена в висцеральной жировой ткани у тучных пациентов, она положительно коррелировала с размером адипоцитов, ИМТ, количеством жира, ОТ, ТГ, инсулином, индексом инсулинорезистентности (HOMA-IR), лептином, отрицательно коррелировала с ЛПВП, адипонектином. Снижение массы тела после бариатрических операций приводило к уменьшению уровня ДПП-4. В данной работе проанализирована секреция ДПП-4 под влиянием известных регуляторов секреторной активности адипоцитов, таких как троглитазон, ФНО, инсулин, адипонектин, и было показано, что секреция ДПП-4 значительно активируется ФНО и инсулином. Таким образом, факторы, влияющие на развитие инсулинорезистентности и воспаление жировой ткани, увеличивают высвобождение ДПП-4-адипокина из плазматической мембраны. Кроме того, ДПП-4 является сильным ингибитором противолиполитической активности нейропептида Y, к тому же он повышает липолитическую активность увеличенных адипоцитов.

Наряду со снижением чувствительности к инсулину ДПП-4 индуцирует пролиферативные процессы в сосудистой стенке у человека, что свидетельствует о потенциальной роли в развитии сосудистых осложнений при ожирении. По мнению авторов, существует несколько предположений о том, что ДПП-4 способствует развитию метаболического синдрома у лиц с ожирением. Во-первых, ДПП-4 ухудшает функцию инкретиновой системы, которая имеет ключевое значение в поддержании гомеостаза глюкозы. Как известно, терапия на основе инкретинов способствует сохранению функции β-клеток поджелудочной железы, благотворно влияет на АД и липидный профиль. Во-вторых, ингибиторы ДПП-4 повышают толерантность к глюкозе у животных моделей ожирения. Наконец, данные доклинических исследований позволяют предположить наличие кардиопротективного эффекта у ГПП-1.

Таким образом, полученные данные поддерживают позицию о том, что адипоциты играют важную роль в патогенезе метаболического синдрома. Ожирение и уровень ДПП-4 могут влиять на эффективность терапии ингибиторами ДПП-4. В одном исследовании было показано, что более высокий уровень ДПП-4 в крови был связан с худшим ответом на лечение ситаглиптином у больных СД 2-го типа, неадекватно контролируемых на метформине и/или препаратах сульфонилмочевины. Кроме того, на фоне терапии ситаглиптином более высокий ИМТ может быть предиктором худшего снижения уровня HbA_1c.

Одним из адипокинов, представляющих особый интерес, является адипонектин, который чаще всего снижен у больных СД 2-го типа и ожирением. Его антиатеросклеротический эффект связывают с его ингибирующим влиянием на пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, образование «пенистых» клеток, адгезию моноцитов к эндотелию. Также адипонектин стимулирует NO продукцию в эндотелиальных клетках, оказывая протективное действие в отношении стенки сосудов. В одном из исследований впервые на людях было продемонстрировано, что снижение уровня адипонектина у пациентов с СД 2-го типа стимулирует активность сосудистой НАДФ-оксидазы, главной причины атеросклероза, а периваскулярная жировая ткань реагирует на повышенную активность НАДФ-оксидазы положительной регуляцией экспрессии гена адипонектина. Это взаимодействие периваскулярной жировой ткани и сосуда может использоваться в качестве новой терапевтической мишени для профилактики сосудистых осложнений у больных СД 2-го типа. В японском исследовании при назначении ситаглиптина через 6 мес было получено повышение уровня адипонектина, а также снижение уровня в плазме E- и P-селектина, sVCAM-1 (soluble vascular cellular adhesion molecules 1 - молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа), продемонстрирован адипонектинзависимый противоатеросклеротический эффект. Также существуют исследования, где показано, что ГПП-1 способствует повышению секреции адипонектина. В другом японском пилотном исследовании назначение монотерапии ситаглиптином 26 больным через 3 мес привело к достоверному повышению уровня адипонектина у больных СД 2-го типа без изменения ИМТ.

Использование вилдаглиптина 50 мг 2 раза в день в сочетании с пиоглитазоном (30 мг/сут) способствовало понижению уровня ФНО-α и повышению уровня адипонектина через 1 год лечения по сравнению с группой вилдаглиптина в сочетании с глимепиридом.

Необходимы дальнейшие исследования для изучения роли ДПП-4 в жировой ткани и определения способности ингибиторов ДПП-4 повышать эффективность терапии у больных с висцеральным ожирением, для которых свойственен дисбаланс адипокинов.

В дополнение к гликемическим, ГПП-1 имеет целый ряд негликемических эффектов: в центральной нервной системе способствует быстрому наступлению насыщения, уменьшению количества потребляемой пищи, вызывает снижение АД и постпрандиальных уровней ТГ и СЖК.

P.A. Read и соавт. в своей работе продемонстрировали, что назначение препарата из группы ингибиторов ДПП-4 ситаглиптина пациентам с ишемической болезнью сердца и сохранной функцией левого желудочка предотвращало снижение его функции в ответ на стресс, вызванный инфузией добутамина. В исследовании BEGAMI ситаглиптин улучшал функцию β-клеток и уменьшал нарушение усвоения глюкозы у пациентов с острым коронарным синдромом и впервые диагностированными нарушениями усвоения глюкозы.

Хемокин SDF-1 α является ключевым компонентом предшественников эндотелиальных клеток, участвующих в неоангиогенезе. У пациентов с СД снижение уровня эндотелиальных клеток и их дисфункция могут способствовать повреждению сосудов. ДПП-4 расщепляет SDF-1α-пептид (лиганд для СХСR-4-рецептора на поверхности стволовых клеток костного мозга), следовательно, подавление ДПП-4 будет способствовать проявлению ангиопротективного эффекта SDF-1α в отношении эндотелиальных клеток. SDF-1α, индуцируя миграцию стволовых клеток, участвует в восстановлении поврежденного миокарда. Fadini и соавт. продемонстрировали увеличение на 50% в плазме SDF-1α и приблизительно 2-кратное увеличение циркулирующих предшественников эндотелиальных клеток на терапии ситаглиптином. В плацебо-контролируемом РКИ III фазы SITAGRAMI-Trial (Safety and efficacy of sitagliptin plus granulocyte-colony-stimulating factor in patients suffering from Acute Myocardial Infarction) показано увеличение кардиального хоуминга клеток-предшественников у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда. Также показано улучшение сердечной деятельности и показателей выживаемости на фоне приема комбинации ситаглиптина и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 6 нед после инфаркта миокарда.

PYY секретируется L-клетками подвздошной и толстой кишки. E.K. Jackson и соавт. показали, что стимуляция PYY ингибиторами ДПП-4 приводит к дополнительной вазоконстрикции, индуцированной ангиотензином II в гипертонической почке крысы. Эти данные указывают на потенциально негативный эффект ингибитора ДПП-4 на сердечно-сосудистую систему.

Вещество Р и брадикинин - два сосудорасширяющих вещества, которые расщепляются под влиянием ДПП-4. Однако увеличивают ли ингибиторы ДПП-4 содержание этих веществ, пока неизвестно.

Нейропептид Y является важным орексигенным нейропептидом, как ГПП-1; нейропептид Y(1-36) расщепляется под воздействием ДПП-4 до нейропептида Y(3-36), а нейропептид Y(3-36) в свою очередь способствует пролиферации и дифференциации адипоцитов, а также макрофагальной инфильтрации, развитию абдоминального ожирения в доклинических исследованиях. Соответственно, подавление расщепления нейропептида Y(1-36) через использование ингибиторов ДПП-4 может рассматриваться как протективный эффект при атеросклерозе и нарушении жирового обмена.

Нецелевым субстратом ДПП-4 также является мозговой натрийуретический пептид - биомаркер острой сердечной недостаточности, который играет важную роль в регуляции гомеостаза жидкости организма и тонуса сосудов. Повышение мозгового натрийуретического пептида является чувствительным маркером сердечной недостаточности и играет роль в ремоделировании сердца. Под действием ДПП-4 происходит расщепление биологически активного мозгового натрийуретического пептида(1-32) до неактивной формы мозгового натрийуретического пептида(3-32), снижается уровень в плазме циклического гуанозинмонофосфата, уменьшаются диурез и натрийурез, подавляется расширение сосудов. На животной модели в течение 4 нед исследовали эффективность ситаглиптина при индуцированной сердечной недостаточности. Исследование показало снижение частоты сердечных сокращений, улучшение гемодинамики и сократимости сердца на фоне ситаглиптина по сравнению с плацебо.

Эндотелиальная дисфункция и атеросклероз. Инсулинорезистентность и СД ассоциируются с эндотелиальной дисфункцией. Гипергликемия и ожирение способствуют секреции воспалительных цитокинов и воспалению эндотелия. L. Ding и J. Zhang показали, что ингибитор ДПП-4 ситаглиптин усиливает эндотелиальный синтез NO и индуцирует вазодилатацию. О модуляции эндотелиальной функции через ингибирование ДПП-4 сообщали Takasawa и соавт., изучавшие потенциальную роль ДПП-4 в воспалительной реакции эндотелия. По мнению авторов, ингибиторы ДПП-4 могут восстановить эндотелиальную пролиферацию и восстанавливают локальную циркуляцию при сосудистых осложнениях диабета. Исследования на тучных крысах Zucker и мышей аполипопротеина Е (животной модели атеросклероза) показали, что лечение ингибиторами ДПП-4 улучшает функцию эндотелия сосудов, о чем свидетельствует улучшение релаксации в ответ на ацетилхолин, снижает продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α) и подавляет образование атеросклеротического поражения.

ГПП-2 является также мишенью ДПП-4. Было показано, что ГПП-2 увеличивает кровоток в брыжеечной артерии у человека. Этот эффект может способствовать увеличению частоты сердечных сокращений. Тем не менее пока нет доказательств, что ДПП-4 ингибиторы имеют подобное влияние на сердце. ГПП-2 стимулирует пролиферацию клеток кишечника и нейронов головного мозга, подавляет их апоптоз, уменьшает костную резорбцию, а также снижает секрецию соляной кислоты в желудке и замедляет его моторику, повышает утилизацию глюкозы в кишечнике, усиливает чувство насыщения. В исследовании Е.А. Шестаковой было продемонстрировано парадоксальное повышение секреции глюкагона при нагрузке глюкозой у больных СД 2-го типа. По мнению Е.А. Шестаковой, причиной феномена гиперглюкагонемии может быть выраженное глюкагонотропное действие гормона ГПП-2.

Липидный состав крови рассматривается как фактор, значительно влияющий на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Нарушение показателей липидного спектра сопровождается развитием липотоксичности, которая ассоциируется со снижением инкретинового эффекта даже при хорошем гликемическом контроле. Отложение липидов, воспаление, эндотелиальная дисфункция - вот основные причины атерогенеза. Назначение ингибиторов ДПП-4 способствует постпрандиальному снижению аполипопротеина B-48. Терапия такими ингибиторами ДПП-4, как ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин, в течение 4-6 нед снижала постпрандиальный уровень ТГ. Исследования на мышах продемонстрировали уменьшение провоспалительных ИЛ-1β и ИЛ-6 на фоне применения алоглиптина. В клиническом исследовании с участием больных СД 2-го типа терапия ситаглиптином через 6 мес привела к снижению уровня С-реактивного белка. В исследовании итальянских ученых в течение 2 лет изучали влияние ситаглиптина на гликемический контроль, инсулинорезистентность, липидный профиль. Было показано снижение HbA_1c на 17,5%, гликемии натощак на 12,7%, постпрандиальной гликемии на 20,5%. Что касается инсулинорезистентности, на фоне терапии ситаглиптином снизился уровень инсулина натощак на 8,3% и HOMA-IR на 20,0%. Также снижалась масса тела на 4,3%, отмечен положительный эффект ситаглиптина на липидный профиль, в частности, общий холестерин снизился на 13,3%, ЛПНП - на 20,4%, ТГ - на 32,3%, а также уровень ЛПВП увеличился на 13,6%.

Снижение АД на фоне применения ингибиторов ДПП-4 было показано во многих исследованиях. Исследования на грызунах показали, что пероральный прием ситаглиптина в течение 6 нед привел к снижению систолического АД на 25 мм рт.ст. и диастолического АД на 18 мм рт.ст. Аналогичные результаты получены и в других исследованиях на экспериментальных моделях. Тем не менее механизм, с помощью которого ситаглиптин снижает АД, не ясен. В одном исследовании у пациентов с легкой и умеренной гипертензией без СД 2-го типа прием ситаглиптина сопровождался снижением массы тела, которое могло привести к снижению АД. Некоторые доклинические исследования показывают, что терапия ингибиторами ДПП-4 увеличивает диурез и натрийурез - два фактора, ответственные за снижение АД. Таким образом, ингибиторы ДПП-4 обладают потенциалом для снижения АД, скорее всего, за счет снижения массы тела, повышения диуреза и натрийуреза. В ретроспективном обсервационном исследовании японских ученых, включавшем 940 больных СД 2-го типа, через 12 нед терапии ситаглиптином отмечалось снижение систолического (на 1,4 мм рт.ст) и диастолического (на 0,78 мм рт.ст.) АД, а также снижение общего холестерина и постпрандиального уровня ТГ. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы очертить антигипертензивные эффекты ингибиторов ДПП-4 и агонистов ГПП-1 у пациентов с артериальной гипертензией без диабета.

Масса тела. Важным негликемическим эффектом инкретинов является нейтральное влияние на массу тела. Однако в клинических исследованиях, где оценивали массу тела на фоне приема ситаглиптина, получено как снижение массы тела на 1,5 кг, так и повышение до 1,8 кг. Ингибиторы ДПП-4 способны умеренно повышать уровень активного ГПП-1, за счет чего может достигаться снижение массы тела. В нашем исследовании, проведенном на кафедре эндокринологии в РМАНПО, через 6 мес после добавления ситаглиптина к терапии метформином было получено достоверное снижение массы тела на 4,9±3,2 кг (р <0,001), а также уменьшение площади висцерального жира по данным МРТ на 20,6 см² (р <0,001). В многоцентровой наблюдательной программе «Диа-Да», которая проводилась в 10 крупнейших городах России, за 6 мес лечения больных СД 2-го типа комбинацией ситаглиптина и метформина имелась отчетливая тенденция к снижению массы тела (недостоверная).

Изучение инкретинов в качестве терапевтических средств для лечения СД 2-го типа выявило значимые гликемические и негликемические эффекты. Если сравнивать группы препаратов с инкретиновой активностью между собой, положительными свойствами агонистов рецепторов ГПП-1 и ингибиторов ДПП-4 являются отсутствие гипогликемий при их применении и потенциальная способность положительно влиять на функцию β-клеток. Аналоги ГПП-1 по сравнению с ингибиторами ДПП-4 обладают большей сахароснижающей активностью, а также способствуют снижению массы тела. Вместе с тем очевидными недостатками этой группы препаратов являются необходимость инъекций, частые побочные эффекты со стороны ЖКТ и высокая стоимость лечения, что существенно ограничивает их клиническое применение 175. Многие результаты были получены в экспериментальных работах, поэтому требуются дальнейшие исследования для поиска оптимального способа достижения гликемического контроля, доказательств кардиопротективного эффекта у больных СД, а также для оценки отдаленного прогноза терапии инкретиномиметиками (рис. 5-3, см. цв. вклейку).

Вследствие нарушенного инсулинотропного и глюкагонотропного эффектов ГИП у пациентов с СД 2-го типа моноагонисты ГИП-рецепторов в качестве терапевтического потенциала для лечения СД 2-го типа не использовались. Однако были разработаны агонисты рецепторов ГПП-1, которые приводят к улучшению гликемического контроля и снижению массы тела у пациентов с диабетом. Относительно недавно Управление по контролю за качеством продуктов и лекарств США и Европейское агентство по лекарственным средствам одобрило агонист рецепторов ГПП-1 лираглутид для лечения избыточной массы тела и ожирения. В многолетнем исследовании показано улучшение функции β-клеток, но профилактика прогрессирования СД 2-го типа недостижима с агонистами рецепторов ГПП-1, в большинстве случаев необходима интенсификация лечения для достижения терапевтических целей. Снижение массы тела, достигнутое на фоне терапии агонистом рецепторов ГПП-1, у пациентов с ожирением значительно - 3-7 кг через 3-6 мес, но для многих пациентов оно недостаточно для достижения индивидуальных целей. Увеличение дозы агониста рецепторов ГПП-1 для повышения эффективности связано с побочными эффектами со стороны ЖКТ, такими как тошнота, рвота и диарея. Диабетогенные эффекты ГИП недавно были пересмотрены. Эти соображения активизировали новые исследования по изучению агонистов рецепторов ГИП для лечения диабета и ожирения. Некоторое метаболическое преимущество агониста рецепторов ГИП может быть связано с его глюкагонотропным эффектом, поскольку глюкагон, как было показано, оказывает антилипогенетическое и насыщающее действие и стимулирует энергетические затраты у людей. Одновременное влияние на рецепторы ГИП и на рецепторы ГПП-1 позволило потенцировать антидиабетические эффекты двух инкретинов аналогично физиологичному инкретиновому ответу. Снижение массы тела под влиянием ГПП-1 в сочетании с более выраженным улучшением функции β-клеток потенциально может быть достигнуто с помощью меньших доз отдельных инкретинов, возможно, с меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с большими дозами агониста рецепторов ГПП-1, необходимыми для достижения соответствующих эффектов. Недавно Finan и соавт. исследовали мономолекулярный двойной агонист рецепторов ГИП и ГПП-1.

Соагонист, упомянутый как twincretin, был спроектирован с использованием ГПП-1Р и глюкагонового рецептора и продемонстрировал высокое сродство к ГПП-1Р и ГИП-Р, балансируя активность обоих рецепторов и незначительно - активность глюкагонового рецептора. После 1 нед лечения у мышей соагонист дозозависимо снижал уровни глюкозы в крови, массу тела, потребление пищи и жировую массу по сравнению с плацебо или эквимолярными дозами эксендина-4. Изменение соагониста путем ацилирования с помощью 16-углеродной ацильной цепи или присоединением полиэтиленгликоля продлевало период полувыведения и позволяло менее часто менять дозы. И ацилированная, и пегилированная версии соагониста улучшали чувствительность к инсулину, уровень глюкозы и снижали массу тела у мышей. У здоровых людей twincretin продемонстрировал повышение уровня инсулина в плазме и улучшение толерантности к глюкозе во время орального глюкозотолерантного теста по сравнению с плацебо (не сопоставлено с агонистом ГПП-1Р). Примечательно, что в отличие от эксендина-4 соагонист не влиял на опорожнение желудка. Для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики пегилированный соагонист назначали 44 пациентам с СД 2-го типа в дозе от 4 до 30 мг/нед. Исходный уровень HbA_1c варьировал от 6,5 до 10%, а ИМТ - от 25 до 42 кг/м².

После 6 нед использования соагонист дозозависимо уменьшал HbA_1c по сравнению с плацебо. О влиянии на функцию β-клеток, массу тела или на липидный уровень у пациентов с СД 2-го типа не сообщается, как и о сравнении соагониста с агонистами рецепторов ГПП-1 у людей с диабетом. Что касается неблагоприятных эффектов сообщалось, что лечение соагонистом хорошо переносится, большинство неблагоприятных событий были описаны как мягкие или умеренные побочные эффекты со стороны ЖКТ. Не было сообщений о гипогликемических эпизодах.

Мономолекулярные соагонисты со сбалансированной аффинностью рецепторов могут занять свое место в лечении пациентов, страдающих ожирением и/или диабетом, с одной инъекцией двойного агониста вместо инъекций с разными моноагонистами. Ключевая фармакологическая перспектива мономолекулярных соагонистов заключается в том, что один пептид не может одновременно занимать более одного рецептора, но способен стимулировать каждый рецептор, сохраняя родной или эквивалентный размер и особенность природных гормонов. Важно отметить, что снижение HbA_1c в результате использования совместного агониста ГИП/ГПП-1 у людей с СД 2-го типа было достигнуто без сообщений о стойкой тошноте. В настоящее время необходимы долгосрочные клинические исследования для решения вопроса о возможности переноса эффекта по снижению массы тела на фоне лечения совместными агонистами рецепторов ГИП/ГПП-1 в исследованиях с животными на человека. Возможные ограничения терапии мономолекулярными агонистами могут включать риск иммунологических реакций на лечение, возможные перекрестные реакции с другими рецепторами и непредвиденные нецелевые эффекты.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Подтвержденная в настоящее время неразрывная патогенетическая связь между мужским гипогонадизмом и висцеральным ожирением позволяет рассматривать мужской гипогонадизм в качестве одного из компонентов метаболического синдрома. У пациентов с СД 2-го типа мужской гипогонадизм и висцеральное ожирение рассматриваются как модифицируемые факторы ухудшения гликемического и негликемического контроля. Показано, что распространенность мужского гипогонадизма у пациентов с диабетом и висцеральным ожирением составляет 51%. При этом при отсутствии коррекции гипогонадизма отмечается прогрессивное ухудшение качества гликемического контроля, развитие сердечно-сосудистых заболеваний, мужского остеопороза и повышение смертности.

Висцеральное ожирение, ассоциированное с развитием СД 2-го типа, затрудняет достижение терапевтического эффекта вследствие развития глюкозолипотоксичности. Увеличение депо висцерального жира изменяет также нормальную секрецию адипокинов и сопровождается развитием состояний лептинорезистентности и гипоадипонектинемии. Кроме того, акцентируется внимание на диабетической дислипидемии, компонентами которой являются гипертриглицеридемия, повышение уровня ЛПНП и снижение уровня ЛПВП.

Метаболический эффект тестостерона характеризуется влиянием на инсулинорезистентность, гомеостаз глюкозы и липидный обмен (рис. 6-1). Действие тестостерона ассоциируется с повышением экспрессии инсулинового рецептора, мембранного транспортера глюкозы-4, субстрата инсулинового рецептора и интенсивности процесса фосфорилирования. Рассматривая влияние тестостерона на липидный обмен, следует отметить, что обнаружена статистически достоверно значимая корреляция между уровнем тестостерона и составом тела. При этом мужской гипогонадизм ассоциируется с увеличением депо абдоминального жира и развитием висцерального ожирения. Кроме того, установлено взаимодействие между гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной осью, гипоталамическими центрами аппетита-насыщения и жировой тканью.

Показано, что в условиях инсулинорезистентности инсулин, периферический гипоталамический регулятор, вызывает супрессию грелин-индуцированного сигнального пути кальция в нейронах аркуатных ядер гипоталамуса, вырабатывающих нейропептид Y, и, соответственно, усиление синтеза нейропептида Y, способствующего набору массы тела. При этом инсулинорезистентность на уровне гипоталамуса способствует снижению уровня лютеинизирующего гормона, что также вносит вклад в снижение уровня тестостерона. Между тем продемонстрировано, что периферический эффект инсулина в клетках Лейдига опосредует нарушение процесса стероидогенеза и снижение синтеза тестостерона (рис. 6-2).

Между тем в стероидпродуцирующих клетках, к которым относятся и клетки Лейдига, митохондрии являются ключевым регулятором стероидогенеза. При этом в условиях стресса как адаптивной реакции организма происходят активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и супрессия гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной. Установлено, что митохондриальный стероидогенез - это многоступенчатый процесс, характеризующийся сложным взаимодействием с другими клеточными и молекулярными структурами, особенно в период повышенной энергетической потребности организма. Так, ядерноми-тохондриальное взаимодействие опосредовано вовлечением в процесс транскрипционных факторов - ядерных респираторных факторов NRF1 и NRF2, транскрипционного фактора γ-рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом PRARγ, α-изоформы рецепторов эстрогенов ERRα, фактора, связывающего cAMP-респонсивный элемент CRE, и многими другими. Между тем еще предстоит установить вклад семейства рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, γ-коактиватора 1 PGC1, регулирующего коактиваторы PGC1α, PGC1β, polycomb-репрессивного комплекса PRC и оказывающего влияние на различные сигнальные пути в зависимости от типа питания, воздействия различных факторов роста, температуры и других параметров. При этом в клетках Лейдига, вырабатывающих тестостерон, идентифицирована определяющая роль ключевого регулятора стероидогенеза PGC1, стимулирующего cAMP-PRKA, cGMP и β-адренергические рецепторы. Следует отметить, что стрессовая адаптация (стресс по Селье) и стероидогенез в клетках Лейдига регулируются одними и теми же регуляторами, а синтез тестостерона коррелирует с уровнем стресса.

Показано, что даже у лиц без нарушения углеводного обмена имеется коррелятивная связь между снижением уровня общего тестостерона и развитием метаболического синдрома. При этом выявлена статистически достоверно значимая корреляция между уровнем общего тестостерона и ОТ (β=-0,395, p= 0,03), характеризующая степень выраженности абдоминального ожирения, а также между уровнями общего тестостерона и ЛПНП (β=0,195, p= 0,04). Установлено, что у мужчин с висцеральным ожирением и артериальной гипертензией уровень общего тестостерона обратно пропорционален массе гипертрофированного левого желудочка, уровню пульсового давления и усилению отраженной пульсовой волны.

В настоящее время продолжаются дебаты о значимости коррекции уровня тестостерона при использовании тестостерон-заместительной терапии для снижения частоты развития сердечно-сосудистых событий. В ходе полемики в качестве аргументов приводятся результаты исследований, метаанализов и обобщенных обзоров, которые, как правило, характеризуются высокой гетерогенностью. При этом сторонники использования тестостеронзаместительной терапии задаются вопросом: «Не следует ли использовать тестостерон в качестве кардиологического препарата, в том числе для лечения хронического сердечной недостаточности?».

Согласно исследованию European Male Aging Study Group, в котором приняли участие 2599 мужчин в возрасте 40-79 лет, проживающих в 8 европейских странах, мужской гипогонадизм ассоциируется с высокими показателями общей и сердечно-сосудистой смертности. Характерно, что данные показатели при этом в 2 раза превышают общепопуляционную смертность при уровне общего тестостерона <8 нмоль/л (отношение рисков ОР=2,3) и возрастают еще больше при сочетании с клиническими проявлениями мужского гипогонадизма (снижение либидо, эректильная дисфункция, снижение количества утренних эрекций) [HR=3,2 (1,8-5,8)]. Характерно, что в данном исследовании более низкий уровень тестостерона ассоциировался с развитием метаболического синдрома согласно критериям ATP-III (отношение шансов - ОШ 1,72, p <0,001). При этом выявленная ассоциация сохранялась и после проведения коррекции на уровень глобулина, связывающего половые гормоны, ИМТ и HOMA-IR (ОШ 1,43, 1,44 и 1,64 соответственно, p <0,001).

У пациентов с СД 2-го типа установлена тенденция к ассоциации между уровнем глобулина, связывающего половые гормоны, и уровнем половых гормонов. Так, риск развития СД 2-го типа снижается при повышении уровня глобулина, связывающего половые гормоны [ОШ 0,30 (0,10-1,02)], и тестостерона [ОШ 0,79 (0,41-1,72)]. При этом увеличение уровня эстрадиола, напротив, повышает риск развития СД 2-го типа [ОШ=1,33 (0,72-2,83)].

Классическим исследованием метаболических свойств тестостеронзаместительной терапии у пациентов с висцеральным ожирением и мужским гипогонадизмом стало двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ Moscow Study, результаты которого свидетельствуют о достоверно статистически значимом улучшении качества гликемического контроля, липидного обмена, снижении уровня провоспалительных цитокинов у пациентов, использовавших тестостеронзаместительную терапию.

Важный аспект плейотропного эффекта тестостерона - его антиоксидантное действие, ставшее предметом пристального внимания исследователей в последнее десятилетие. При этом необходимо отметить превалирование исследований с использованием экспериментальных животных моделей, так как прямая оценка антиоксидантного эффекта тестостерона сопряжена с забором биопсийного материала таргетных органов. Между тем трендом рассмотрения данной проблемы у человека прежде всего является лабораторная оценка антиоксидантного статуса, как общего, так и изучение уровня отдельных ферментов, нейтрализующих свободные радикалы кислорода, - АФК. Следует отметить, что процесс образования и обезвреживания (нейтрализации) АФК является универсальным и протекает во многих клетках, в том числе в β-клетках поджелудочной железы и клетках Лейдига. Между тем в настоящее время оценивается также влияние таргетных гормонов с точки зрения их антиоксидантной активности.

Следует более подробно охарактеризовать патофизиологию процесса окислительного стресса в целом и в мужской репродуктивной системе в частности.

Окислительный стресс усиливается в условиях высокой вариабельности гликемии. АФК вырабатываются в дыхательной цепи митохондрий, являющихся энергетической фабрикой клетки. АФК представляют собой группу короткоживущих низкомолекулярных соединений кислорода, основные из них - супероксиданион?O₂^-, перекись водорода H₂O₂, гидроксил-радикал OH^- и пероксинитрит ONOO^-. В физиологических количествах АФК осуществляют функцию сигнальных молекул трансдукции, они необходимы для обеспечения защиты клетки. Между тем в условиях окислительного стресса увеличивается количество высокореактивных АФК. При этом защитный процесс в митохондриях становится самостоятельным, а патологический избыток свободных радикалов кислорода оказывает повреждающие действие на биологически важные макромолекулы (ДНК, липиды, протеины), изменяя функционирование клетки.

Необходимо отметить, что количество АФК в норме и в условиях окислительного стресса регулируется при участии клеточных ферментов антиоксидантной защиты [супероксиддисмутазы (СОД), глутатион-пероксидазы (ГПО), каталазы] или под действием экзогенно вводимых соединений с антиоксидантной активностью. В клетках имеется система антиоксидантной защиты, опосредованная антиоксидантными ферментами, локализованными в дыхательной цепи митохондрий (рис. 6-3, см. цв. вклейку), клеточном цитозоле и внеклеточно.

Нормальный процесс нейтрализации О₂ ^- протекает под действием трех основных ферментов: СОД, ГПО и каталазы, улавливающих АФК из токсичных реакций Фентона и Хабера-Вейсса (рис. 6-4, см. цв. вклейку). Так, на первой линии защиты из супероксиданиона в реакции дисмутации под действием СОД образуется менее реакционноспособная перекись водорода Н₂О₂. В дальнейшем перекись водорода в реакции, катализируемой каталазой, распадается на инертные молекулы кислорода и воды. Другой альтернативной физиологической реакцией распада перекиси водорода является образование воды под действием системы ГПО, сопряженной с системой НАДФ⁺/НАДФН2⁺ с участием фермента глутатионредуктазы.

Таким образом, в нормально функционирующей клетке существует система антиоксидантной и прооксидантной защиты (табл. 6-1). В норме она работает как буфер. В условиях окислительного стресса преобладают повреждающие процессы дистресса и апоптоза. Ферментом, нейтрализующим свободнорадикальные частицы активного кислорода, является СОД, ключевой антиоксидантный фермент класса оксидоредуктаз. СОД защищает клетки от повреждающего воздействия активного кислорода и находится на первой линии взаимодействия с частицами активного кислорода. СОД снижает их токсичность посредством катализа (ускорения) дисмутазной реакции распада супероксидных радикалов на перекись водорода и молекулярный кислород. Впоследствии перекись водорода, образовавшаяся в реакциях окисления с участием СОД, разлагается под воздействием фермента каталазы. Селенсодержащий фермент ГПО при участии GSH катализирует восстановление гидроперекисей липидов до спиртов, а также перекиси водорода до воды (H₂O₂, ROOH). Восстановленный мономерный глутатион GSH переходит в дисульфид глутатиона GSSG с образованием соответствующего спирта и воды. При этом активность ГПО характеризует интенсивность функционирования глутатионового звена антиоксидантной системы и опосредует целостность мембран клеток и митохондрий.

У пациентов с СД 2-го типа в условиях гипергликемического стресса усиливается митохондриальное образование АФК в митохондриях, изменяется профиль антиоксидантных ферментов (рис. 6-5), что предопределяет развитие каскада патологических процессов и прогрессирование диабетических осложнений.

Кроме того, тестостерон влияет на интенсивность процесса гликолиза посредством воздействия на его ключевые ферменты - гексокиназу-2, фосфофруктокиназу и глюкозо-6-фосфатазу, влияя на утилизацию глюкозы в пентозофосфатном шунте и цикле Кребса. Тестостерон также способствует повышению активности гликогенсинтетазы и снижению активности гликогенфосфорилазы, усиливая гликогеногенез и снижая гликогенолиз. Установлено, что интенсивность процесса окислительного фосфорилирования в митохондриях зависит от уровня тестостерона. При воздействии тестостерона активируется убиквинолцитохром С-редуктаза и усиливается образование АТФ.

Актуальным является рассмотрение вопроса об отрезных точках (cut-off) уровня тестостерона для проведения тестостеронзаместительной терапии, регламентированных ныне действующими руководствами и гайдлайнами. Так, согласно Рекомендациям Международного общества по изучению вопросов старения мужчин ISSAM и Европейской урологической ассоциации EAU, нижней границей нормы следует считать уровень общего тестостерона 12,1 нмоль/л и свободного тестостерона 243 пмоль/л. Эндокринологическое общество США в качестве отрезных точек мужского гипогонадизма рассматривает значения 10,4 нмоль/л и 310 пмоль/л для общего и свободного тестостерона соответственно. При этом, согласно Рекомендациям Международного общества сексуальной медицины ISSM, тестостеронзаместительная терапия показана всем пациентам с уровнем общего тестостерона <8 нмоль/л (тяжелая степень андрогенодефицита), а также пациентам с уровнем тестостерона 8-12,1 нмоль/л (легкая степень андрогено-дефицита) при наличии симптомов дефицита андрогенов. В проекте Российских рекомендаций по диагностике и лечению гипогонадизма у мужчин в качестве порогового значения предложен уровень тестостерона 12,1 нмоль/л.

В настоящее время актуальное значение приобретает не только достижение целевых гликемических и негликемических метаболических показателей у пациентов с СД 2-го типа, но и сохранение высокого качества жизни. У страдающих диабетом мужчин высокое качество жизни неотъемлемо ассоциируется с высоким качеством мужского здоровья. Качество мужского здоровья может быть оценено не только субъективно, но и на основе количественных критериев - данных лабораторно-инструментального обследования и балльной оценки по опроснику симптомов старения мужчины шкалы старения мужчины (Aging Males' Symptoms) и шкале Международного индекса эректильной дисфункции-5.

СД 2-го типа многогранно влияет на ухудшение качества мужского здоровья. Установлены сосудистый (венозный, артериальный, смешанный), нейрогенный генез эректильной дисфункции (усугубляемый воздействием гипергликемии и дислипидемии), а также роль психогенного компонента. Необходимо отметить, что по сравнению с общей популяцией у пациентов с СД 2-го типа не только чаще отмечаются метаболически обусловленный компонент эректильной дисфункции, но также имеет место прогрессирующее превалирование психогенного компонента. Так, у пожилых пациентов на течении СД 2-го типа негативно отражается не только длительность заболевания с момента установления диагноза, но и присоединение метаболического возрастного андрогенодефицита.

Между тем у пациентов с СД 2-го типа дислипидемия и артериальная гипертензия, сопутствующие глюкозотоксичности, отрицательно влияют на прогрессирование эндотелиальной дисфункции и выраженность клинических проявлений эректильной дисфункции. Следует также отметить отрицательный вклад ассоциированных с возрастом и СД 2-го типа тревожности, депрессии, когнитивных расстройств. Кроме того, у таких пациентов отмечается сужение диапазона интересов - активный отдых становится более редким и менее продолжительным, присоединяется негативное влияние чувства утраты близких людей, что может стать причиной длительной депривации и усиления воздействия психогенного компонента.

О многофакторном генезе нарушений мужской половой функции при СД 2-го типа и висцеральном ожирении свидетельствует также присоединение урологических возраст-ассоциированных состояний, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы и синдром нижних половых путей. Между тем в последней (7-й) редакции Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным СД отсутствуют рекомендации по коррекции эректильной дисфункции и возрастного андрогенного дефицита у пожилых пациентов с СД 2-го типа и не сделан акцент на возможностях заместительной гормональной терапии препаратами тестостерона у пожилых пациентов.

На кафедре диабетологии РМАПО под руководством профессора А.С. Аметова было выполнена серия оригинальных клинических исследований. Основные цели данных исследований - оценка метаболического, антиоксидантного и антидепрессантного эффекта тестостеронзаместительной терапии и выявление связи антиоксидантного статуса и метаболических параметров при использовании данной терапии у пациентов с СД 2-го типа, висцеральным ожирением и мужским гипогонадизмом.

В клиническом наблюдательном исследовании приняли участие 124 пациента, страдающих СД 2-го типа с диагностированным мужским гипогонадизмом. Средний возраст пациентов составил 55,8±8,9 лет, длительность заболевания с момента установления диагноза СД 2-го типа - 5,8±4,1 лет, медиана ИМТ - 31,9±3,9 кг/м². Предшествующие включению в исследование схемы сахароснижающей, гиполипидемической и антиагрегантной терапии в ходе проведения исследования оставались неизменными. В исследуемой выборке не все пациенты имели целевые значения параметров гликемического контроля и липидного профиля (однако отклонения не были значительными). Пациенты методом генерирования случайных чисел были рандомизированы (1:1) на 2 группы в зависимости от использования терапии препаратами тестостерона. Пациенты основной группы получали в течение 18 мес препараты тестостерона накожно - гель тестостерона (Андрогель^♠) 1 пакет в сутки (5 г геля = 50 мг тестостерона). Пациенты контрольной подгруппы тестостеронзаместительную терапию не использовали. Антропометрические параметры и метаболические параметры пациентов основной и контрольной групп были сопоставимы. Дизайн исследования представлен на рис. 6-6.

Результаты данного исследования подтвердили тесную взаимосвязь между метаболическим, тестостероновым и антиоксидантным статусом при сочетании СД 2-го типа и мужского гипогонадизма. Установлено, что висцеральное ожирение, ассоциированное с развитием СД 2-го типа, отягощает достижение терапевтического эффекта вследствие развития глюкозолипотоксичности. Характерно, что глюкозолипотоксичность у пациентов с СД 2-го типа, висцеральным ожирением и гипогонадизмом сопровождается усилением интенсивности окислительного стресса и формированием плохой метаболической памяти вследствие эпигенетических изменений, опосредованных данными процессами. Безусловно, тестостерон не следует рассматривать как препарат с целенаправленным сахароснижающим или гиполипидемическим эффектом. Между тем тестостеронзаместительная терапия ассоциируется с выраженным снижением глюкозолипотоксичности и окислительного стресса. Так, использование тестостеронзаместительной терапии ассоциируется со снижением уровня HbA_1c. Отмечено статистически достоверно значимое улучшение классических параметров углеводного обмена: гликемии натощак, постпрандиальной гликемии и HbA_1c. При этом установлено более выраженное снижение постпрандиальной гликемии в сравнении с гликемией натощак. Улучшение качества гликемического контроля отмечалось через 6 мес от начала использования тестостеронзаместительной терапии и сохранялось на протяжении всего периода наблюдения (рис. 6-7). Динамика гликемических показателей рассматривалась как статистически достоверно значимая не только в сравнении с исходными показателями, но и с результатами динамики углеводного обмена в контрольных точках 6 и 18 мес.

У пациентов с СД 2-го типа, развившимся на фоне висцерального ожирения, диагностировано нарушение липидного обмена, рассматриваемого в рамках описания классической диабетической дислипидемической триады (повышение уровней ТГ и общего холестерина в сочетании со снижением уровня ЛПВП). Показано, что набор массы тела лишь усугубляет степень выраженности дислипидемии. Между тем отмеченное в основной группе пациентов снижение массы тела ассоциировалось с улучшением динамики липидного обмена (рис. 6-8).

Таким образом, при использовании тестостеронзаместительной терапии отмечается ее положительное воздействие на метаболические характеристики углеводного и липидного обмена, о чем свидетельствовало снижение глюкозолипотоксичности у пациентов основной группы. Между тем в представленном исследовании продемонстрировано, что положительный метаболический эффект тестостеронзаместительной терапии неразрывно ассоциируется с антиоксидантными свойствами тестостерона. Так, на фоне использования препаратов тестостерона у пациентов с СД 2-го типа и висцеральным ожирением основной группы обнаружено статистически достоверно значимое повышение уровня основных маркеров окислительного стресса в сравнении с контрольной группой (рис. 6-9).

В данном исследовании предложен показатель динамики интенсивности окислительного стресса, рассматриваемый в качестве оценочного показателя динамики (снижения) повреждающего действия свободнорадикального окисления, ассоциированного с развитием глюкозолипотоксичности. Для расчета показателя динамики интенсивности окислительного стресса могут быть использованы данные о достижении целевых значений основных гликемических и внегликемических показателей, оцениваемых в рутинной эндокринологической практике. Показатель динамики интенсивности окислительного стресса является полуколичественным и отражает динамику выраженности окислительного стресса в условиях глюкозолипотоксичности. Показатель динамики интенсивности окислительного стресса является интегральным, так как отражает динамику интенсивности окислительного стресса, обусловленную изменением нескольких составляющих: показатель динамики интенсивности окислительного стресса = (отношение снижения индекса атерогенности) × (отношение снижения HbA_1c) × (отношение снижения СОД) × (отношение снижения ГПО), доли (рис. 6-10). При улучшении метаболических показателей глюкозолипотоксичности и антиоксидантного статуса показатель не превышает единицу. При этом значение показателя динамики интенсивности окислительного стресса, превышающее единицу, свидетельствует об усилении окислительного стресса у рассматриваемого пациента. Показатель динамики интенсивности окислительного стресса предусматривает динамическую оценку четырех основных нарушений метаболических параметров, ассоциированных с окислительным стрессом: гипергликемии, дислипидемии, снижения антиоксидантной активности ферментов СОД и ГПО.

На фоне проведения тестостеронзаместительной терапии показатель OxS снижается, что свидетельствует о положительных метаболических и антиоксидантных свойствах тестостерона, Таким образом, на фоне тестостеронзаместительной терапии эффект тестостерона у пациентов с СД 2-го типа заключается в устранении: 1) гипергликемии, запускающей каскад избыточного образования свободных радикалов кислорода; 2) гиперлипидемии, определяющей количество метаболического субстрата, вступающего в реакцию перекисного окисления липидов, а также 3) снижении антиоксидантной активности СОД (первичного сквеллера свободных радикалов) и 4) активности ΓПО, антиоксидантного фермента глутатионового цикла (сквеллера свободных радикалов на второй линии антиоксидантной защиты).

При назначении тестостеронзаместительной терапии отмечено повышение индекса OxS, что свидетельствует об уменьшении выраженности окислительного стресса (рис. 6-11).

Назначение тестостеронзаместительной терапии пациентам с СД 2-го типа и мужским гипогонадизмом уменьшает последствия окислительного стресса, что сопровождается снижением образования АФК в митохондриях и нормализацией профиля антиоксидантных ферментов (рис. 6-12). Таким образом, коррекция уровня тестостерона и его плейо-тропное антиоксидантное действие минимизируют риск развития диабетических осложнений (рис. 6-13).

Нами проведено дополнительное профильное исследование с целью оценки качества мужского здоровья у пожилых пациентов с СД 2-го типа и рассмотрения возможности его улучшения и влияния тестостеронзаместительной терапии на нормализацию метаболических показателей. В данное исследование включено 87 мужчин с СД 2-го типа (длительность установления диагноза 0-17, медиана - 5,5 года). Обследовано 53 пациента с СД 2-го типа в возрасте 60+ (средний возраст - 65,7±4,3 года). Основную группу составили 27 пациентов с СД 2-го типа старше 60 лет, получавшие тестостеронзаместительную терапию. В контрольную группу включено их 26 ровесников с СД 2-го типа, не получавших тестостеронзаместительную терапию. Группу сравнения составили 34 пациента с СД 2-го типа и висцеральным ожирением более молодого возраста (средний возраст - 51,5±7,3 года), также получавшие тестостеронзаместительную терапию. Использованы два варианта тестостеронзаместительной терапии. Применяли накожную гелевую форму тестостерона (Андрогель^♠) 50 мг 1 раз в сутки или внутримышечные инъекции тестостерона (Небидо^♠ 1 г/амп., 2-я инъекция - через 6 нед, в последующем - через 10-14 нед в зависимости от уровня тестостерона).

В ходе исследования оценивали динамику различных метаболических и психических показателей среди пожилых лиц с СД 2-го типа, висцеральным ожирением (ИМТ - 31,8±4,4 кг/м², ОТ - 105,0±10,0 см, ОТ/ОБ =1,05±0,48) и мужским гипогонадизмом, получавших тестостеронзаместительную терапию и не получавших ее. Показано, что развитие и прогрессирование СД 2-го типа у мужчин ассоциируется с развитием мужского гипогонадизма как в пожилом, так и в более молодом возрасте. При этом установлено, что в старшей возрастной группе дополнительный вклад в развитие андрогенного дефицита вносит возрастной андрогенодефицит. Так, уровень глобулина, связывающего половые гормоны, оказался достоверно значимо выше в группе пожилых пациентов по сравнению с более молодыми (38,4±6,2 и 20,1±4,6 нмоль/л соответственно, p <0,05). Коррекция мужского гипогонадизма с использованием тестостеронзаместительной терапии (инъекционные и пластырные формы) способствовала повышению уровня общего тестостерона как в основной группе, так и в группе сравнения (до 17,4±4,2 и 24,1±4,9 нмоль/л соответственно, p <0,05). При этом в контрольной группе ровесников, у которых имелись метаболические или социальные противопоказания к использованию препаратов тестостерона, уровень общего тестостерона составил 12,2±2,0 нмоль/л по сравнению с основной интервенционной группой (p< 0,05).

Показано, что проведение тестостеронзаместительной терапии у пожилых пациентов в течение 6 мес способствовало улучшению метаболических параметров по сравнению с пожилыми пациентами, не получавшими препараты тестостерона. Так, межгрупповое различие основных метаболических параметров у пожилых пациентов основной и контрольной групп составило: для гликемии натощак -0,56 ммоль/л (р <0,05), HbA_1c - -0,62% (p <0,05), общий холестерин - -0,59 ммоль/л (p< 0,05), ЛПВП (повышение) - +0,36 ммоль/л (p< 0,05), ЛПНП -1,08 ммоль/л (p< 0,05), ТГ - -0,42 ммоль/л (p <0,05), индекс атерогенности - -2,1 (p <0,05) в пользу получавших препараты тестостерона. Также на фоне тестостеронзаместительной терапии отмечено улучшение андрогенного статуса у пожилых пациентов с СД 2-го типа. Обращает внимание достоверно значимое снижение массы тела (на 1,8 кг, p< 0,05), ОТ (на 2,1 см, p <0,05), ОТ/ОБ (на 0,05, p <0,05) и уровня висцерального жира (на 0,6 Ед, p <0,05).

С целью оценки влияния тестостеронзаместительной терапии на качество жизни пожилых пациентов с СД 2-го типа изучена динамика балльной оценки - на основе использования балльных опросников Международного индекса эректильной дисфункции-5, шкалы старения мужчины и шкалы депрессии Бека.

Установлена положительная динамика балльной оценки Международного индекса эректильной дисфункции-5 во всех возрастных группах. При выходе из исследования средняя балльная оценка Международного индекса эректильной дисфункции-5 превышала 20 баллов. Между тем исходная балльная оценка Международного индекса эректильной дисфункции-5 в среднем оказалась ниже у пациентов группы 60+ (15,4±2,4 в сравнении с 16,4±2,1, p <0,05) (рис. 6-14, а, см. цв. вклейку). Использование тестостеронзаместительной терапии у пожилых пациентов с СД 2-го типа позволило скорректировать возраст-ассоциированный компонент эректильной дисфункции. Коррекция возрастного андрогенного дефицита способствовала улучшению метаболических и психологических характеристик, оценивающих вклад возрастного андрогенного дефицита. Так, через 6 мес с момента старта тестостерон-заместительной терапии установлена отрицательная коррелятивная связь средней силы между возрастом пациентов и балльной оценкой по шкале старения мужчины (r= -0,304) (рис. 6-14, б, см. цв. вклейку). Оценена динамика выраженности депрессии на фоне проведения тестостерон-заместительной терапии. Выявлено, что применение препаратов тестостерона способствовало снижению балльной оценки по шкале Бека, однако было более выражено у более молодых пациентов.

В представленном нами исследовании изучены эффективность и безопасность использования тестостерон-заместительной терапии у пожилых пациентов с СД 2-го типа. Подтверждены не только улучшение тестостеронового статуса per se, но и положительная динамика показателей метаболического и психического статуса (выраженности депрессии) как у молодых, так и у пожилых пациентов, получавших препараты тестостерона (рис. 6-15). Выявлено положительное межгрупповое различие в пользу пациентов основной интервенционной группы пожилых пациентов, получавших тестостеронзаместительную терапию, в сравнении с контрольной группой.

На фоне проведения тестостеронзаместительной терапии препаратами тестостерона отмечено повышение качества, количества и твердости эрекций в обеих возрастных группах пациентов с СД 2-го типа. При этом характерно, что перед включением в исследование у пожилых пациентов отмечалось более выраженное нарушение эректильной дисфункции (межгрупповое различие основной и контрольной групп - 2 балла по шкале Международного индекса эректильной дисфункции-5 в пользу более молодых пациентов). Улучшение показателей метаболического здоровья и качества мужского здоровья нашло отражение в положительной динамике баллов по шкале старения мужчины. У пациентов с СД 2-го типа не только в пожилом, но и в молодом возрасте выявлено снижение уровня возрастного андрогенного дефицита, превышающего оптимальные значения при наличии мужского гипогонадизма, отмеченного до старта тестостеронзаместительной терапии препаратами тестостерона. Важно отметить, что улучшение качества мужского здоровья в сочетании с улучшением метаболических показателей и снижением массы тела способствовало снижению уровня депрессии, однако у пожилых пациентов степень снижения выраженности симптомов депрессии, оцениваемой по шкале депрессии Бека, оказалась менее значительной. Следует отметить, что и исходные показатели в обеих группах до начала тестостеронзаместительной терапии соответствовали среднему интервалу субдепрессии. При этом назначение препаратов тестостерона способствовало смещению уровня депрессии к границе субдепрессии и нормальным показателям через 6 мес после стартового назначения тестостеронзаместительной терапии. Между тем проведение у пожилых пациентов тестостеронзаместительной терапии в меньшей степени вызывало снижение уровня депрессии. С целью уточнения данной тенденции осуществлена стратификация общей балльной оценки по когнитивно-аффективной субшкале и субшкале соматических проявлений депрессии (пункты 1-13 и 14-21 опросника Бека соответственно). Установлено, что при сопоставимом улучшении соматических аспектов депрессии в основной группе и группе сравнения проведение тестостеронзаместительной терапии обнаружило меньшую положительную динамику по когнитивно-аффективной шкале, что объяснимо с точки зрения меньшего вклада качества мужского здоровья в структуру психического здоровья у пожилых пациентов. Таким образом, можно полагать, что у пожилых пациентов с СД 2-го типа коррекция мужского гипогонадизма, несомненно, способствует улучшению психического здоровья, ассоциированного с метаболическим статусом. При этом эмоциональное и когнитивное восприятие факта улучшения качества мужского здоровья у пожилых оказывается менее значимым по сравнению с более молодыми пациентами. Следовательно, определяющий вклад в развитие депрессии прежде всего вносят социальные факторы, которые не связаны с проблемой коррекции эректильной дисфункции.

Менее выраженную степень снижения проявлений депрессии по шкале Бека при проведении тестостеронзаместительной терапии у пожилых пациентов следует рассматривать с точки зрения многокомпонентного генеза депрессии в данной возрастной группе и меньшего вклада проблем, связанных с эректильной дисфункцией, в структуру психосоматического статуса (см. рис. 6-15). Обращает внимание большая длительность СД 2-го типа с момента установления диагноза в группе пожилых пациентов и исходя из этого более продолжительное отрицательное воздействие гипергликемии на сосудистую стенку. Кроме того, более высокая коморбидность, ассоциируемая с пожилым возрастом, также способствует более значительному вкладу сосудистого и нейрогенного компонента в генез эректильной дисфункции, что у некоторых пациентов не позволяет устранить ее клинические проявления даже при нормализации уровня свободного тестостерона. Однако в целом проведение тестостеронзаместительной терапии у пожилых пациентов способствует улучшению соматического и психического здоровья.

Между тем установлено, что нормализация уровня свободного тестостерона, независимо от его влияния на качество мужского здоровья, достоверно значимо способствует улучшению метаболических показателей углеводного и липидного обмена. Оценивая в представленном исследовании динамику метаболического статуса при проведении тестостеронзаместительной терапии, необходимо отметить, что снижение уровня общего и свободного тестостерона у пожилых пациентов с СД 2-го типа в русской популяции ассоциируется с большей выраженностью клинических проявлений эректильной дисфункции и депрессии. Аналогичная зависимость выявлена и у пожилых пациентов (65+), проживающих в США и в развивающихся странах.

В ряде зарубежных исследований продемонстрирована сильная отрицательная коррелятивная связь между уровнем тестостерона и выраженностью депрессии. В представленном исследовании данная связь была расценена как положительная слабой силы, что, безусловно, может быть объяснимо большим влиянием социально-экономических проблем на степень выраженности депрессии у пожилых мужчин российской популяции. Установлено положительное влияние успешной коррекции эректильных нарушений на психическое состояние пациента. Результаты проведенного исследования подтверждают положение о том, что у пожилых пациентов возраст и депрессия вносят независимый друг от друга негативный вклад в развитие эректильной дисфункции.

Это согласуется с данными, представленными в работе B.O. Ma и соавт., обследовавших когорту пациентов с хроническими вирусными гепатитами, сочетавшимися с СД. Показано также, что своевременное выявление и коррекция эректильной дисфункции позволяют предотвратить физический и эмоциональный дискомфорт пациента с соматическими заболеваниями.

Объем предстательной железы (Vпр.ж.) оценивался в рамках изучения безопасности тестостеронзаместительной терапии. Подтвержден возраст-ассоциированный характер усиления выраженности проявлений эректильной дисфункции, снижения уровня тестостерона, увеличения Vпр.ж., а также выраженности клинических симптомов, свидетельствующих о развитии депрессивных состояний. Больший объем предстательной железы отмечен у пациентов с более низким уровнем тестостерона (r= -0,143) и большей выраженностью депрессии, оцененной по шкале Бека (r= -0,165). На фоне тестостеронзаместительной терапии у изученных пациентов достоверно значимого увеличения Vпр.ж. не было обнаружено. Наши данные также согласуются с результатами исследования В. Pietrzyk и соавт., в котором была установлена ассоциация между наличием у пациента доброкачественной гиперплазии предстательной железы и выраженностью депрессии.

В проведенном исследовании показано, что улучшение тестостеронового статуса у пожилых пациентов с СД 2-го типа и устранение проявлений эректильной дисфункции ассоциируется с улучшением метаболических параметров углеводного и липидного обмена, а также со снижением степени выраженности депрессии, что согласуется с концепцией СД 2-го типа как психосоматического заболевания.

Реалиями нашего времени является все более широкое использование метаболической хирургии, применение которой может сопровождаться ремиссией СД 2-го типа. При этом ответ на инкретиновую и/или тестостеронзаместительную терапию у пациентов с СД 2-го типа следует рассматривать в качестве критерия терапевтического отбора для бариатрических вмешательств.

Между тем следует учитывать, что хирургическое вмешательство у пациентов с СД 2-го типа и ожирением сопряжено с операционным и анестезиологическим риском и предусматривает наблюдение эндокринологом не только в послеоперационном периоде, но и пожизненно. Следует учитывать, что у некомплаентных пациентов, перенесших бариатрическое вмешательство, может отмечаться набор массы тела, сопровождаемый рецидивом СД 2-го типа. Наиболее сложно найти ответ на этот вопрос среди пациентов, страдающих мужским гипогонадизмом.

Необходимо отметить, что на эндокринологический прием все чаще приходят пациенты с просьбой сравнительной оценки потенциального успеха традиционной терапевтической практики снижения массы тела и бариатрического вмешательства.

Представленное нами оригинальное исследование выполнено в профильной когорте коморбидных пациентов с СД 2-го типа, висцеральным ожирением и мужским гипогонадизмом. В ходе исследования ретроспективно изучены 94 случая амбулаторного эндокринологического приема пациентов профильной когорты, страдающих СД 2-го типа в сочетании с висцеральным ожирением и мужским гипогонадизмом. В каждом случае обсуждался вопрос о возможности планового проведения бариатрических операций. Средний возраст пациентов составил 52±9,4 лет, длительность диабета с момента установления диагноза - 5,6±3,4 лет, средний уровень HbA_1c - 7,9±1,4%, ИМТ - 37,8±4,3 кг/м². Все пациенты страдали мужским гипогонадизмом, подтвержденным лабораторно 2-кратным снижением уровня тестостерона <12 нмоль/л.

Для улучшения качества гликемического контроля были использованы инкретиномиметик лираглитуд 1,8 мг/сут, для коррекции мужского гипогонадизма применялись пластырные формы препаратов тестостерона (Андрогель^♠ 50 мг накожно ежедневно). У 72 из 94 пациентов использовано сочетание двух терапевтических опций. Динамика метаболического и тестостеронового статуса оценивалась в течение 6 мес проведения тестостеронзаместительной и инкретиновой терапии. Было показано, что неэффективный ответ, связанный с использованием инкретиновой и/или тестостеронзаместительной терапии, через 6 мес обнаружен лишь у 18 из 94 пациентов с СД 2-го типа, висцеральным ожирением в сочетании с мужским гипогонадизмом и оказался наименьшим в группе двойной терапии (рис. 6-16). При этом предикторами неэффективного ответа явились более высокий ИМТ, плохое исходное качество гликемического контроля и отсутствие коррекции мужского гипогонадизма (табл. 6-2).

Таким образом, результаты представленного исследования свидетельствуют о том, что улучшение качества гликемического контроля, основанное на включении инкретиномиметиков в схему сахароснижающей терапии и модулировании инкретинового эффекта, сопровождается снижением массы тела. Кроме того, коррекция мужского гипогонадизма также способствует снижению массы тела. Эффект усиливается при сочетании двух терапевтических опций.

Результаты исследования свидетельствуют о том, что отсутствие ответа на инкретиновую и/или тестостеронзаместительную терапию следует использовать в качестве абсолютного критерия отбора пациентов с СД 2-го типа и висцеральным ожирением для выполнения бариатрических вмешательств. В то же время неэффективный ответ был отмечен только у 10,1% пациентов. При этом в других 89,9% случаев эффективного ответа следует персонализированно рассмотреть вопрос о выборе наиболее приемлемой метаболической стратегии и тактики - терапевтической или бариатрической. Общим в развитии прямого сахароснижающего действия при использовании терапевтических (инкретиномиметик лираглутид) и бариатрических опций является восстановление нарушенного при СД 2-го типа инкретинового ответа.

Вторым ключевым патогенетическим звеном, ассоциированным со снижением массы тела у пациентов с СД 2-го типа, является коррекция мужского гипогонадизма смешанного генеза, развивающегося на фоне висцерального ожирения и возрастного андрогенного дефицита. Установлено, что пациенты с СД 2-го типа имеют более низкий уровень тестостерона. Кроме того, в проспективных исследованиях показано, что у лиц с низким уровнем тестостерона риск развития СД 2-го типа возрастает. При этом фармакологическая коррекция уровня тестостерона способствует улучшению метаболических показателей.

Установлено, что фармакологическая коррекция уровня тестостерона способствует улучшению метаболических показателей. Долгосрочное проведение тестостеронзаместительной терапии обусловливает устранение большинства компонентов метаболического синдрома, прежде всего висцерального ожирения. При этом у пациентов с более высокой степенью ожирения отмечается более выраженное снижение массы тела. Метаболические хирурги предлагают рассматривать низкий уровень тестостерона в качестве показания для выполнения бариатрических операций. Показано, что после выполнения хирургического вмешательства (Рубайпас) повышается уровень общего тестостерона и глобулина, связывающего половые гормоны. В метаанализе A. Singh было продемонстрировано, что улучшение течения СД 2-го типа и в наблюдательных, и в РКИ отмечается более часто при проведении бариатрических операций. Между тем в нашем профильном наблюдательном исследовании при проведении терапевтической метаболической терапии были получены сопоставимые цифры вследствие обследования пациентов с СД 2-го типа и висцеральным ожирением при их сочетании с мужским гипогонадизмом. Безусловно, это связано с тем, что выборка пациентов, принимавших участие в российском исследовании, была смещена, так как набор пациентов с СД 2-го типа осуществлялся в рамках амбулаторного приема эндокринологов-андрологов, специализирующихся на коррекции мужского гипогонадизма (рис. 6-17).

Таким образом, у пациентов с СД 2-го типа, включенных в представленное нами исследование, коррекция мужского гипогонадизма при использовании тестостеронзаместительной терапии потенцировала сахароснижающий инкретиновый эффект инкретиномиметиков и предоставляла большинству пациентов возможность персонифицированного выбора между проведением бариатрического вмешательства и использования фармакологической терапии. Результаты данного наблюдательного исследования свидетельствуют о необходимости определения тестостеронового статуса у пациентов с СД 2-го типа и висцеральным ожирением, планирующих бариатрические вмешательства, и включения оценки тестостеронового статуса (общий тестостерон, глобулин, связывающий половые гормоны, простатспецифический антиген, ультразвуковое исследование простаты) в стандартный алгоритм обследования пациентов, планирующих проведение бариатрического вмешательства (рис. 6-18).

Проблема индивидуального выбора наиболее приемлемого метода коррекции ожирения у пациента с СД 2-го типа приобретает все большее значение, учитывая расширение границ для проведения бариатрических вмешательств до 30 кг/м² в случае неадекватного гликемического контроля, согласно положениям гайдлайна DSS-II. Между тем у лиц азиатского происхождения в качестве отрезной точки рассматривается значение 27,5 кг/м². Это позволяет прогнозировать значительное увеличение числа пациентов с СД 2-го типа, планирующих бариатрические операции. При этом эффективность ответа на проведение метаболической терапии инкретиномиметиками в сочетании с коррекцией мужского гипогонадизма приобретает ключевое значение при обосновании персонифицированного выбора метода коррекции массы тела.

Необходимо отметить, что во всех представленных исследованиях использование тестостеронзаместительной терапии характеризуется высокой безопасностью, подтвержденной отсутствием статистически достоверно значимых увеличений уровня простат-специфического антигена и объема предстательной железы. Назначение тестостерон-заместительной терапии ассоциируется с повышением качества жизни пациента, так как связано с уменьшением выраженности эректильной дисфункции (балльная оценка по опроснику Международного индекса эректильной дисфункции-5) и симптомов, тестированных по опроснику AМS (Шкала старения мужчины).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Ожирение является серьезной медико-социальной и экономической проблемой в большинстве экономически развитых стран, в том числе в России. Темпы распространенности ожирения приобрели угрожающий характер не только в экономически развитых, но и развивающихся странах, для которых традиционно было характерно недостаточное питание, что послужило для ВОЗ основанием признать ожирение как неинфекционную эпидемию, представляющую серьезный риск для здоровья. За последние три с половиной десятилетия распространенность ожирения во всем мире практически удвоилась. По данным экспертов ВОЗ, в 2014 г. более 1,9 млрд взрослых в возрасте 18 лет и старше (39%) имели избыточную массу тела (ИМТ от 25 до 29,9 кг/м²), из них 600 млн (11% мужчин и 15% женщин) страдали ожирением (ИМТ ≥30 кг/м² ). Лидирующее положение по распространенности ожирения занимают США, где, по оценкам C.L. Ogden и соавт., у 36,5% взрослых в возрасте 20 лет и старше (у 34,3% мужчин и 38,3% женщин) выявляется ожирение. В странах Европы, в том числе в России, распространенность избыточной массы тела превышает 50% взрослого населения, ожирения - более 20%. Так, по данным исследования С.В. Мустафиной и соавт., проведенного в 2003-2005 гг. в рамках международного проекта HAPIEE, распространенность ожирения в популяции жителей Новосибирска в возрасте 45-69 лет составила 35%.

Ожирение является ведущим фактором риска развития широкого спектра неинфекционных заболеваний (ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии, СД 2-го типа, заболеваний опорно-двигательного аппарата, желчнокаменной болезни, нарушений репродуктивной функции, некоторых форм рака и др.), ухудшает их течение, повышает риск возникновения связанных с ним осложнений, приводит к ухудшению качества жизни пациентов, требует значительных экономических затрат. Средняя продолжительность жизни больных с ожирением на 8-10 лет короче, чем у людей с нормальной массой тела. От осложнений и заболеваний, ассоциированных с избыточной массой тела и ожирением, в мире ежегодно умирают примерно 2,8 млн человек, в том числе в европейском регионе - 320 тыс., в США - 280 тыс. человек.

Годовые затраты на лечение ожирения в экономически развитых странах составляют 8-10% всех расходов на здравоохранение, при этом средняя годовая стоимость лечения больных с ожирением почти вдвое больше (44%), чем лиц с нормальной массой тела. Повышение ИМТ на одну единицу сопровождается увеличением затрат, связанных с медицинским обслуживанием, на 7% у женщин и на 16% у мужчин. Дополнительные расходы прежде всего обусловлены необходимостью лечения у таких пациентов сердечно-сосудистых заболеваний и СД 2-го типа.

По данным литературы, в основе развития ожирения лежит взаимодействие предрасполагающих эндогенных факторов и факторов окружающей среды.

Как известно, гены участвуют в регуляции аппетита, выборе пищи, гомеостазе энергии, толерантности к физической нагрузке и др. Генетическая основа составляет от 40 до 70% риска развития ожирения. В настоящее время открыто более 250 генов-кандидатов, определяющих развитие фенотипа ожирения: ген FTO, ассоциированный с жировой массой (fat mass and obesity associated), ген рецептора к лептину, гены PPAR (рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом, peroxisome proliferator-activated receptors), гены, кодирующие образование b3- и b2-адренорецепторов, ген липопротеинлипазы, ген карбоксипептидазы Е, гены tub, aguti, beacon -ген, ген рецептора типа 4 меланоцит-стимулирующего гормона и т.д. В настоящее время проводятcя многочисленные исследования по выявлению генетических предикторов избыточной массы тела и ожирения, анализ ассоциации генетических полиморфизмов с развитием ожирения, оценка влияния пищевых и биологически активных веществ на экспрессию генов, участвующих в регуляции энергетического, углеводного и липидного обмена.

Не вызывает сомнения, что в основе глобального роста показателей ожирения лежат, с одной стороны, резкое изменение характера питания в сторону повышенного потребления энергоемких продуктов с высоким содержанием жира, сахаров и низким содержанием пищевых волокон, витаминов, минеральных веществ и микроэлементов; с другой - снижение физической активности в связи с сидячим характером многих форм деятельности, изменением способов передвижения и возрастающей урбанизацией.

Основной причиной ожирения является энергетический дисбаланс между поступлением энергии с пищей (избыточная калорийность питания) и ее расходом (низкий уровень физической активности). Анализ результатов четырех NHANES: NHANES I (1971-1974), NHANES II (1976-1980), NHANES III (1988-1994) и NHANES (1999-2000) показывает увеличение потребления энергии у мужчин в среднем с 2450 до 2618 ккал, у женщин - с 1542 до 1877 ккал на фоне повышения распространенности ожирения в США с 14,5% до 30,9%. Положительная взаимосвязь между потреблением высококалорийной пищи и риском развития ожирения отмечена в других эпидемиологических исследованиях.

Известно, что масса тела регулируется комплексом биологических процессов, определяющих гомеостаз энергии в организме, которые тесно связаны:

При всем разнообразии причин, приводящих к развитию ожирения, создание отрицательного энергетического баланса остается основой терапии любой его формы. Как любое хроническое заболевание, ожирение требует медицинского вмешательства, длительного комплексного лечения, постоянного контроля факторов риска и/или сопутствующих заболеваний. Основными принципами лечения ожирения являются:

Основными целями лечения ожирения являются:

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что наиболее эффективным является умеренное поэтапное снижение массы тела с учетом показателей ИМТ и сопутствующих факторов риска. В настоящее время принята методика медленного и постепенного снижения массы тела (0,45-1,0 кг в неделю) в течение 3-6 мес и удержание результата в течение длительного времени. Согласно клиническим рекомендациям по лечению морбидного ожирения у взрослых, снижение калорийности питания на 500-1000 ккал в сутки от расчетного приводит к уменьшению массы тела на 0,5-1,0 кг в неделю, при этом темпы снижения массы тела сохраняются в течение 3-6 мес.

У пациентов с избыточной массой тела и ожирением, имеющих сердечно-сосудистые факторы риска (высокий уровень АД, гиперлипидемия и гипергликемия), умеренное и устойчивое снижение массы тела на 3-5% приводит к клинически значимому улучшению показателей состояния здоровья, проявляющемуся в уменьшении уровня ТГ и глюкозы в крови, снижении риска развития СД 2-го типа. Более выраженное снижение массы тела сопровождается уменьшением содержания в крови холестерина ЛПНП, уровня АД, потребности в лекарственных препаратах для больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и СД 2-го типа. Ряд ведущих медицинских организаций - Американская академия питания и диететики (Academy of Nutrition and Dietetics), Американская кардиологическая ассоциация (American Heart Association), Американский Национальный институт заболеваний сердца, легких и крови (The National Heart, Lung and Blood Institute), Европейская ассоциация по изучению ожирения (European Association for the Study of Obesity) и др. - разработали рекомендации с позиций доказательной медицины, согласно которым, основной целью лечения ожирения у взрослых является снижение массы тела на 5-10% в течение 6 мес, при этом большее снижение массы тела может быть рекомендовано пациентам с высокой степенью ожирения (ИМТ ≥35 кг/м²). Предотвращение увеличения массы тела, поддержание достигнутой массы тела, профилактика и улучшение течения сопутствующих заболеваний являются основными критериями эффективности лечения ожирения.

В многоцентровом РКИ Look AHEAD (Action for Health in Diabetes), проведенном в 16 центрах США, оценены долгосрочные эффекты интенсивного вмешательства в образ жизни на сердечнососудистые факторы риска у 5145 пациентов СД 2-го типа с избыточной массой тела или ожирением. Критериями включения в исследование были возраст пациентов 45-74 лет, ИМТ >25 кг/м² (для пациентов, получающих инсулин, >27 кг/м²), уровень HbA_1c <11%, АД <160/100 мм рт.ст., ТГ <6,8 ммоль/л. Интенсивное вмешательство в образ жизни (группа интенсивного вмешательства в образ жизни, n =2570) включало групповые (еженедельные) и индивидуальные (ежемесячные) занятия для достижения и поддержания потери массы тела за счет снижения потребления калорий и увеличения физической активности. В группу сравнения (n =2575) были включены пациенты, которые прошли обучение по контролю за питанием и физической активностью с обеспечением трех групповых занятий в течение года. Длительность наблюдения составила 52 нед. Результаты исследования Look AHEAD показали, что у пациентов группы интенсивного вмешательства в образ жизни масса тела снизилась в среднем на 8,6% исходного уровня за 52 нед наблюдения по сравнению с 0,7% в группе сравнения (p<0,001). У 37,8% пациентов группы интенсивного вмешательства в образ жизни снижение массы тела составило ≥10% исходной и у 55,2% - ≥7% по сравнению с 3,2 и 7,0% в группе сравнения. Одновременно в группе интенсивного вмешательства в образ жизни отмечено снижение уровня HbA_1c в среднем с 7,25 до 6,61% на фоне уменьшения приема сахароснижающих препаратов с 86,5 до 78,6%. Кроме этого, в группе интенсивного вмешательства в образ жизни отмечено более выраженное снижение уровня систолического и диастолического АД, а также имела место положительная динамика показателей липидного обмена (снижение уровня ТГ и повышение содержания холестерина ЛПВП) по сравнению с группой сравнения. Интенсивное изменение образа жизни у больных с избыточной массой тела, ожирением и СД 2-го типа в течение 52 нед сопровождалось клинически значимым снижением массы тела в сочетании с улучшением контроля факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Обращает внимание, что 8-летнее наблюдение за пациентами, включенными в исследование Look AHEAD, показало клинически значимое снижение (≥5%) массы тела у 50% пациентов на фоне интенсивного изменения образа жизни.

Диетотерапия является базовым методом лечения в программах по снижению массы тела и направлена на долгосрочное поддержание в организме пациента отрицательного энергетического баланса за счет ограничения калорийности рациона питания. Калорийность диетического рациона рассчитывается индивидуально с учетом массы тела, возраста, пола, уровня физической активности и ряда других факторов. Степень ограничения калорийности определяется также условиями, в которых проводится терапия: стационар, санаторий, амбулаторное лечение. Уровень снижения энергетической ценности (ЭЦ) рациона в большей степени зависит и от интенсивности трудовой деятельности пациента: для работников преимущественно умственного труда допускается более выраженная редукция калорийности; для людей, занятых тяжелым физическим трудом, - значительно меньшая.

При назначении низкокалорийного рациона следует руководствоваться правилом не начинать лечение с самых строгих диет. Показателем правильного применения лечебного режима должно служить не только снижение массы тела, но и уменьшение риска развития сопутствующих ожирению заболеваний. При ошибочно заниженной калорийности рациона общее самочувствие больных быстро ухудшается, что выражается появлением резкой слабости, повышенной раздражительности, ухудшением сна. Калорийность рациона уменьшается за счет изменения набора используемых пищевых продуктов, веса или объема порций, что позволяет пациентам полностью не отказываться от тех пищевых продуктов, которые традиционно включаются в рацион питания.

Для того чтобы низкокалорийный рацион обеспечивал снижение массы тела, его ЭЦ уменьшают на 30-50% той калорийности, которая рекомендована при нормальных весовых показателях. Так, назначение рациона с ЭЦ 1200-1500 ккал/сут для женщин и 1500-1800 ккал/сут для мужчин или уменьшение калорийности питания на 500-1000 ккал/ сут от расчетного рекомендуется для обеспечения снижения массы тела у пациентов с ожирением. Установлено, что даже при минимальной физической активности диета, содержащая 1400-1500 ккал/сут независимо от ее химического состава, обеспечивает снижение массы тела. Важным принципом диетотерапии при ожирении является индивидуализация питания с постепенным, длительным изменением характера питания и пищевых привычек.

При лечении пациентов с ожирением используются диетические рационы, модифицированные по калорийности и содержанию макронутриентов (табл. 7-1).

Традиционные диетологические подходы по коррекции избыточной массы тела требуют ограничения ЭЦ диеты и соблюдения принципа сбалансированности рациона по содержанию макро- и микронутриентов, а также особого отношения к выбору и объему порций пищевых продуктов, входящих в диетический рацион.

Однако питание - это не только обеспечение организма энергией, которая освобождается в результате непрерывно протекающих в организме процессов биологического окисления углеводов, жиров и в меньшей степени белков, но и снабжение организма необходимыми для нормальной жизнедеятельности витаминами, минеральными веществами, микроэлементами и другими незаменимыми пищевыми веществами. Правильно организованное и своевременное снабжение пациентов с ожирением хорошо приготовленной, питательной и вкусной пищей, содержащей оптимальные количества различных пищевых веществ, вызывает удовольствие, устраняет стрессы, способствует социализации, позволяет преодолеть плохое настроение, депрессию. Несмотря на то что диетотерапия является основным методом снижения массы тела, долгосрочное соблюдение низкокалорийных рационов сопряжено со многими трудностями и, в первую очередь, связано с неудовлетворительной переносимостью низкокалорийных диет значительной частью пациентов с ожирением. В течение первых 2-3 мес диетотерапии отмечается наиболее выраженное снижение массы тела, но в более поздние сроки большая часть пациентов восстанавливает достигнутое снижение массы тела или даже превышает исходную величину массы тела. Ощущение голода на фоне низкокалорийных рационов может сопровождаться тревогой и отрицательными эмоциями, что в свою очередь ухудшает качество жизни и снижает их приверженность к данному виду лечения. Разработать низкокалорийные диеты и обеспечить при этом адекватное содержание в них макро- и микронутриентов - достаточно сложная задача. Применяемые в настоящее время редуцированные по калорийности диеты являются несбалансированными по содержанию незаменимых аминокислот, пищевых волокон, витаминов, макро- и микроэлементов.

В ряде руководств по питанию, посвященных вопросам лечения ожирения, констатировано, что диеты с ЭЦ в 1500-1800 ккал или с дефицитом в 500-1000 ккал/сут от рекомендуемого уровня потребления энергии обеспечивают снижение массы тела в среднем до 0,5 кг у женщин и 0,5-1,0 кг у мужчин в неделю. В этих диетах контролируется общее количество жира, углеводов и белков (<30%, ≥55% и 10-15% ЭЦ рациона соответственно) при обеспечении содержания в рационе насыщенных, мононенасыщенных ЖК и ПНЖК, составляющего 8-10%, ≤15% и ≤10% ЭЦ рациона соответственно, холестерина - <300 мг/сут, пищевых волокон - 20-30 г/сут, хлорида натрия - 6 г/сут (2,4 г натрия). У пациентов с высоким уровнем холестерина в крови количество насыщенных ЖК уменьшается до 7% ЭЦ рациона, холестерина - до 200 мг/сут при обогащении рациона растворимыми пищевыми волокнами (овощи, бобовые, фрукты, ягоды, овсяные отруби, пектин, β-глюкан). В рацион широко включаются разнообразные овощи, фрукты и зернобобовые, являющиеся хорошими источниками витаминов, минеральных веществ и пищевых волокон. Обеспечение адекватного уровня потребления кальция, составляющего 1000-1500 мг/сут, показано пациентам с риском развития остеопороза.

При составлении любого варианта редуцированных диет в первую очередь необходимо соблюдать принцип сохранения сбалансированности питания, касающийся в равной степени содержания макро- и микронутриентов.

Основными принципами диетотерапии при ожирении являются следующие:

Примерное однодневное меню диеты, модифицированной по калорийности, представлено в табл. 7-2.

Рекомендации по использованию продуктов и блюд в низкокалорийной диете для больных с ожирением представлены в табл. 7-3.

У больных с ожирением на фоне редуцированных по калорийности диет традиционно применяются контрастные или разгрузочные дни, которые имеет более низкую ЭЦ по сравнению с диетами со сниженной ЭЦ. Назначение разгрузочных дней должно быть индивидуальным и определяться наличием или отсутствием сопутствующей патологии, переносимостью предлагаемых продуктов и пищевыми пристрастиями пациента. В амбулаторных условиях разгрузочный день следует назначать один раз в неделю, лучше в нерабочий день; в условиях стационара - 2-3 раза в неделю. Разгрузочные дни показаны при прекращении потери массы тела в целях повышения энергетического дисбаланса. Система зигзагов в питании способствует благоприятной перестройке обмена веществ и мобилизации жира из депо. Повышенный диурез и улучшение опорожнения кишечника в эти дни приводят к более значимому снижению массы тела.

Существуют более сытные контрастные дни, как правило, белковые (мясные, рыбные, творожные, молочные), а также овощные, фруктово-ягодные, жировые (сметанные). Могут использоваться различные, но преимущественно однотипные продукты в разнообразных сочетаниях (мясо и рыба, овощи и фрукты и др.). Например, мясные разгрузочные дни - 300 г отварного мяса, приготовленного без соли, с овощным (кроме картофеля) гарниром (по 100 г), равномерно распределяемые в течение дня; рыбные - вместо мяса используется рыба в том же количестве; творожные - 500 г свежеприготовленного, лучше обезжиренного творога, который делится на 5 равных порций.

Характеристика, химический состав и калорийность мясного, творожно-кефирного и калиевого разгрузочных (контрастных) дней приведены в табл. 7-4.

Во время проведения разгрузочных (контрастных) дней разрешается легкая или средняя по тяжести физическая нагрузка. Нельзя допускать чувства голода, слабости или головокружения, являющихся симптомами гипогликемии.