Наследственные нейрометаболические болезни юношеского и взрослого возраста

Митохондриальные болезни (МБ) - обширный класс НБО, обусловленных генетическими и структурно-биохимическими дефектами митохондрий и сопровождающихся нарушением тканевого дыхания. К МБ в относительно узком, «классическом» смысле относят болезни, вызванные мутациями митохондриальной ДНК (мтДНК) и соответственно имеющие митохондриальное наследование - по материнской линии. МБ в широком значении включают также многочисленные нозологические формы, которые связаны с мутациями ядерных генов, регулирующих функции митохондрий, и имеют «обычное» менделевское наследование.

Митохондриальная патология активно изучается в последние десятилетия, ее теоретические и клинические аспекты отражены в российской литературе (Вельтищев и др., 1998; Горбунова и др., 2000; Иллариощкин и др., 2002; Краснопольская, 2005; Сухоруков, 2011; Николаева и др., 2012, 2014; Захарова и др., 2017; Михайлова и др., 2017). В МГНЦ на протяжении ряда лет ведутся исследования и клинико-лабораторная диагностика МБ (Захарова, 2001, 2006, 2012; Повалко и др., 2006; Руденская и др., 2006; Цыганкова, 2012; Курбатов и др., 2015; Иткис и др., 2016).

Особенность многих МБ - поражение в разных сочетаниях ряда органов и систем с высокой энергетической потребностью («органов-мишеней»): ЦНС, зрительного, слухового и периферических нервов, поперечнополосатых мышц (включая миокард), сетчатки, эндокринных желез. Это обусловливает вовлеченность в диагностику МБ и ведение больных широкого круга врачей: генетиков, неврологов, педиатров, кардиологов, эндокринологов, офтальмологов, сурдологов, психиатров и др. «Популярность» МБ нередко бывает причиной гипердиагностики на клиническом этапе, особенно в неврологии, что мы видим по предварительным диагнозам больных, направляемых в наш центр. С другой стороны, часть случаев недоучитывается. Действительно, многообразие и «пересечение» отдельных форм, наличие промежуточных и атипичных фенотипов, сходство с другими наследственными и ненаследственными болезнями затрудняют клиническую диагностику. Выраженное клинико-молекулярно-генетическое многообразие обусловливает сложность разветвленной и меняющейся номенклатуры и классификаций, не всегда совпадающих в разных источниках. Многие связанные с МБ англоязычные акронимы - RRF, MELAS, MERRF, NARP, MNGIE и др. - закрепились в российской литературе.

Спектр общих для ряда МБ симптомов включает эпилепсию разного характера, цефалгию (особенно мигренеподобную), миопатию, атаксию, полинейропатию, нейросенсорную глухоту, атрофию зрительных нервов (АЗН) и другую патологию зрения, различные психические нарушения, поражение сердца, сахарный диабет и прочие эндокринные расстройства (Finsterer, 2009, 2011; Grunland et al., 2010; Limongelli et al., 2010; Anglin et al., 2012; Mancuso et al., 2013, 2016; Schaefer et al., 2013; Сhinnery, 2014). МБ с сочетанным поражением ЦНС и мышц обозначают как митохондриальные энцефаломиопатии.

Относительно специфичный признак многих МБ - прогрессирующая наружная офтальмоплегия (ПНО; синоним: хроническая ПНО; в международной литературе: PEO, Progressive External Opthalmoplegia, или CPEO, Chronic PEO). Этим термином обозначают и глазодвигательные симптомы, включая птоз век, обычно сопутствующий офтальмоплегии/офтальмопарезу, и ряд клинико-генетических форм. Движения глазных яблок могут быть ограничены не только кнаружи, но и в других или во всех направлениях. Птоз и офтальмопарез могут появиться в разной последовательности, их степень варьирует индивидуально и в зависимости от давности болезни. Частое вовлечение глазодвигательных мышц обусловлено их особо высокой энергетической потребностью. Это важный диагностический признак, но обычно не столь значимый для состояния больных, особенно если нет значительного птоза; иногда даже выраженный офтальмопарез долго не замечается больным и окружающими и выявляется лишь при обследовании. ПНО может быть изолированным признаком МБ, но чаще входит в состав сложных фенотипов («ПНО+»). Она не связана с поражением ствола мозга или черепных нервов и имеет чисто миопатическую природу (Yu-Wai-Man et al., 2013).

Частый симптом - физическая утомляемость (непереносимость нагрузок), не всегда соответствующая объективной выраженности скелетной миопатии.

Универсальной нейровизуализационной картины при МБ нет: наряду с различной патологией (некротические изменения базальных ганглиев, поражение белого вещества, атрофия, кальцификация, очаги ишемии) возможна нормальная МРТ.

Лабораторная диагностика является комплексной.

Вторичный биохимический маркер многих МБ - повышенный уровень лактата в крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) с измененным соотношением лактата и пирувата, особенно при энергетической нагрузке (в практике используют пищевую углеводную нагрузку). При несомненной диагностической роли лактат-ацидоза надо иметь в виду, что это непостоянный и неспецифичный признак. Даже при МБ, для которых лактат-ацидоз характерен, он имеется не у всех больных, индивидуальные показатели могут быть нестойкими (поэтому целесообразны повторные исследования). С другой стороны, есть многочисленные причины лактат-ацидоза, помимо МБ: ряд других НБО и соматических болезней, инфекции, тяжелая физическая нагрузка. Неврологическими причинами бывают эпилептический припадок, инсульт, выраженные миоклонии и другие генерализованные гиперкинезы; так, у одного из наших больных с миоклонус-эпилепсией Унферрихта-Лундборга и тяжелым миоклоническим синдромом уровень лактата в крови троекратно превышал норму.

Сравнительно недавно выявлены два биохимических маркера, FGF-21 (фактор роста фибробластов 21) и GDF-15 (ростовой фактор дифференцировки 15), определение которых позволяет более эффективно отбирать больных с подозрением на МБ для молекулярной диагностики. Уровень в крови FGF-21 - цитокина, участвующего в метаболизме углеводов и жиров, - повышен при МБ с преобладающим поражением мышц (Suomalainen et al., 2011), содержание GDF-15 увеличивается вследствие активации транскрипционного фактора 4 (ATF4), относящегося к стресс-чувствительным белкам, и повышено при различных МБ (Montero et al., 2016).

Современным методом биохимической диагностики является респирометрия, измеряющая в реальном времени скорость потребления и концентрацию кислорода клетками и тканями в изолированной системе (камере) при добавлении различных субстратов и ингибиторов. Исследование позволяет установить дефект определенного комплекса дыхательной цепи митохондрий и оценить функции дыхательной цепи в целом.

Биохимические маркеры используют не только в диагностике, но и в контроле лечения.

Важное место в диагностике занимает патоморфологическое и гистохимическое исследование поперечнополосатых мышц. Характерный признак многих МБ (не только с клиническими признаками миопатии) - «рваные» красные волокна (RRF, Ragged Red Fibers). В этом термине, введенном Olson и соавт. (1972), «красные» означает цвет при модифицированной окраске по Гомори (а не красные, «медленные» мышечные волокна), «рваные» - не нарушение целостности волокон, а неровность краев (ragged: «обтрепанные», «разлохмаченные») из-за скопления митохондрий увеличенного размера и аномальной формы вследствие митохондриальной дисфункции. При окраске на сукцинатдегидрогеназу можно видеть «рваные» синие волокна (RBF, Ragged Blue Fibers). Информативным гистохимическим маркером является недостаточность цитохром соксидазы (COX, Сytochrome С oxidase) в мышечных волокнах. В мышечном биоптате также определяют активность других митохондриальных ферментов.

Ведущая роль принадлежит ДНК-диагностике, начавшейся c конца 1980-х годов, когда были найдены первые мутации при АЗН Лебера (Wallace et al., 1988) и крупные делеции мтДНК (Zeviani et al., 1988), и получившей стремительное развитие - до методов NGS и других современных молекулярно-генетических исследований. В нашей лаборатории НБО, кроме поиска частых мутаций мтДНК и анализа отдельных генов МБ, проводится полное секвенирование мтДНК, а также используется NGS-панель ядерных генов МБ (62 гена). Если ДНК-диагностика МБ с митохондриальным наследованием (см. раздел 1.2) требует особых подходов, то при МБ с ядерным наследованием (см. раздел 1.3) она не имеет общих отличий и проводится как при других менделиру-ющих болезнях. То же относится к МГК семей. Алгоритм клинико-лабораторной диагностики МБ представлен в приложении 1.

Эффективных методов лечения МБ нет, существующие подходы направлены лишь на облегчение состояния больных и замедление прогрессирования. Широко назначаются препараты, уменьшающие энергетический дефицит: коэнзим Q10, L-карнитин (левокарнитин), витамины и некоторые другие. Предложены ориентировочные схемы лечения с широким диапазоном доз, которые подбирают индивидуально при общем принципе высоких дозировок. Такие рекомендации размещены, например, на сайте Фонда митохондриальных болезней United Mitochondrial Disease Foundation, www.umdf.org (приложение 2), и в ряде публикаций (Rodriguez et al., 2007; Bindoff et al., 2012; Pfeffer et al., 2013; Mancuso et al., 2013; DiMauro & Hirano, 2015). Однако отношение к «митохондриальным» препаратам неоднозначно. Эти средства, большинство которых являются биологически активными добавками, назначают в основном традиционно, эмпирически: доказательных свидетельств их положительного влияния, а также отсутствия побочных эффектов высоких доз мало, что отчасти связано с трудностью подбора групп для контролируемых испытаний (Kerr, 2013; Parikh et al., 2014; Thorburn & Rahman, 2014; Camp et al., 2016). Недаром препараты, приведенные в приложении 2, осторожно обозначены как «потенциально полезные». По согласованному мнению Североамериканского общества МБ, коэнзим Q10 показан большинству больных с МБ (не только при его первичном дефиците), а L-карнитин - лишь при подтвержденной недостаточности карни-тина под контролем в процессе лечения; достаточно широко могут назначаться α-липоевая кислота и рибофлавин, тогда как применение препаратов фолиевой кислоты можно рассматривать только в случаях с подтвержденной недостаточностью фолатов в ЦНС, а также при МБ с доказанной ролью этой недостаточности в патогенезе (Bindoff et al., 2012). Рекомендации других профессиональных ассоциаций имеют некоторые отличия (Camp et al., 2016).

Ряд препаратов, влияющих на дыхательную цепь митохондрий, противопоказан при МБ или, по крайней мере, должен назначаться с осторожностью. Это вальпроаты, некоторые антибиотики (амино-гликозиды, эритромицин), статины. Больным с МБ особенно важно исключить курение и употребление алкоголя. В зависимости от конкретных симптомов проводится симптоматическое лечение, включая хирургическую коррекцию птоза, удаление катаракты, кохлеарную имплантацию при глухоте и т.д.

Схему комплексного наблюдения, предложенную Mancuso и соавт. (2013) для больных с синдромом MERRF (см. раздел 1.2.1.3), можно распространить и на ряд других МБ.

Активно ведутся разносторонние разработки новых методов терапии (Viscomi et al., 2015).

Эти МБ, в свою очередь, подразделяют на две группы по типу мутаций: а) с точечными мутациями; б) с крупными [1100-10 000 пар нуклеотидов (п.н.)] делециями и дупликациями мтДНК.

В первую группу входят АЗН Лебера, «классические» митохондри-альные энцефаломиопатии - синдромы MELAS, MERRF и NARP, часть случаев синдрома Ли (эта гетерогенная болезнь имеет и моногенные формы), а также разнообразные смешанные и атипичные фенотипы, которые трудно отнести к определенной форме. Для каждой из нозологически очерченных митохондриальных энцефаломиопатий есть частые, наиболее характерные мутации, но те же мутации могут вызывать другие фенотипы.

Вторая группа включает синдром Кирнса-Сейра, часть случаев ПНО и синдром Пирсона (раннее тяжелое поражение костного мозга с панцитопенией); есть редкие случаи синдрома Ли с мутациями этого типа.

Все перечисленные болезни, кроме синдрома Пирсона, в той или иной мере связаны с юношеским и взрослым возрастом.

Эпидемиологические данные о митохондриально наследуемых МБ у взрослых немногочисленны. На северо-востоке Англии минимальная распространенность МБ c мутациями мтДНК и клиническими проявлениями составила у лиц работоспособного возраста (женщин от 16 до 60 и мужчин до 65 лет) 9,18/100 тыс. (Schafer et al., 2008), у взрослых в северной Финляндии - не более 1,5/100 тыс. (Remes et al., 2005).

Мутации мтДНК очень многочисленны: на 2016 г. зарегистрировано около 250 точечных мутаций и примерно столько же крупных перестроек (http://mitomap.org/MITOMAP). Наряду с частыми, мажорными есть многочисленные редкие мутации. Поиск точечных мутаций проводят стандартными методами полимеразной цепной реакции (ПЦР) - полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ). Для поиска крупных делеций применяют блоттинг по Саузерну и ПЦР протяженных участков мтДНК (Long PCR); оба метода имеют преимущества и недостатки. Все более широкое распространение, в том числе в лаборатории НБО МГНЦ, получает высокоинформативное секвени-рование мтДНК. Надо отметить, что при обнаружении ранее не описанных изменений мтДНК доказательство их патогенности бывает особенно сложным, требующим ряда дополнительных исследований, тем более что наряду с мутациями описаны многочисленные полиморфные варианты мтДНК.

Одна из важнейших молекулярно-генетических особенностей МБ с митохондриальным наследованием - феномен гетероплазмии. Мутации мтДНК могут обнаруживаться в состоянии гомоплазмии (наличие только мутантной мтДНК) или гетероплазмии (сочетание мутантной и нормальной мтДНК). Соотношение двух популяций мтДНК, в значительной мере определяющее фенотип, варьирует индивидуально (в том числе внутрисемейно) и в разных тканях одного больного. Так, мутация, отсутствующая в клетках крови, может обнаруживаться в кожных фибробластах, слюне, волосяных фолликулах, эпителиальных клетках мочевого осадка и особенно в скелетных мышцах, поэтому поиск мутаций в крови бывает недостаточным. Эпителиальные клетки мочевого пузыря, прилежашие к его мышечной стенке, косвенно отражают состояние мышечной ткани и часто служат наиболее информативным биологическим материалом, доступным без биопсии.

МГК при болезнях с митохондриальным наследованием имеет принципиальные особенности. Если генетический прогноз для потомства мужчин - больных и членов семей - однозначно благоприятен, то оценка генетического риска для потомства больных женщин и здоровых родственниц, в частности матерей больных, затруднена из-за гетероплазмии и варьирующей пенетрантности мутаций, дородовая/ доимплантационная ДНК-диагностика ненадежна и однозначно не рекомендуется. В МГНЦ ее не проводят.

В последние годы предлагаются альтернативные репродуктивные технологии с использованием женской донорской мтДНК. Это «зачатие от троих родителей», широко обсуждаемое в медицинской литературе (Amato et al., 2014; Mitalipov & Wolf, 2014; Hyslop et al., 2016) и недавно прозвучавшее в российских СМИ, предполагает экстракопоральное оплодотворение с предварительным изъятием ядра из донорской яйцеклетки и имплантацией в нее ядра яйцеклетки будущей матери. Такой подход, однако, сопряжен с рядом методических сложностей.

Неопределенность генетического риска касается МБ с точечными мутациями мтДНК (см. раздел 1.2.1), но не форм с крупными перестройками митохондриальных генов (см. раздел 1.2.2), имеющих низкий риск повтора в семьях.

В каталоге наследственных болезней OMIM (On-Line Mendelian Inheritance in Man) индексы МБ с митохондриальным наследованием начинаются с цифры 5.

С обеспечением функций митохондрий так или иначе связаны гены многих болезней нервной системы. Среди них болезни Фридрейха, Гентингтона, гепатолентикулярная дегенерация, часть наследственных спастических параплегий, нейродегенераций с накоплением железа в мозге (ННЖМ) и др. Список таких МБ в широком значении термина растет по мере выяснения механизмов действия известных генов и обнаружения новых.

Мы рассмотрим формы, при которых происходят качественные изменения мтДНК (накопление множественных делеций мтДНК в тканях) и/или количественные изменения (истощение мтДНК). Истощение мтДНК было впервые показано при синдроме Альперса, связанном с мутациями гена POLG (Naviaux & Nguen, 2004), и оказалось основой молекулярного патогенеза всей группы. Болезни, входящие в эту генетически гетерогенную группу, имеют общие симптомы, самым частым и типичным из них является ПНО, вынесенная в названия ряда форм. Такие аутосомно-доминантные формы обозначают как ПНО-A (международное обозначение: PEOA), аутосомно-рецессивные - ПНО-В (PEOB), с нумерацией по хронологии идентификации генов (табл. 3).

Примечание. АД - аутосомно-доминантное, АР - аутосомно-рецессивное, АЗН1 - АЗН 1-го типа, MNGIE - Mitochondrial NeuroGastroIntestinal Encephalomyopathy (митохондриальная нейрожелудочнокишечная энцефаломиопатия).

Большинство МБ с множественными делециями мтДНК характерны для юношеского и взрослого, даже пожилого возраста. С ядерными генами в общей сложности связано около половины случаев МБ у взрослых. Это относится и к группе ПНО. Например, из 20 случаев МБ с офтальмопарезом оказалось 9 cучаев с митохондриальным наследованием (крупные делеции мтДНК) и11 с множественными делециями (Yu-Wai-Man et al., 2013). Первое место по частоте и клиническому многообразию занимают формы, связанные с геном POLG, в структуре семейной ПНО с множественными делециями мтДНК у взрослых они составляют 30-45% (Lamantea et al., 2002; Virgilio et al., 2008; Pitceathly et al., 2011). Формы, связанные с другими генами, гораздо более редки, некоторые описаны в единичных семьях. Второе место в структуре занимает ПНО-А3 (ген C10orf2): 15-30% случаев. Третьей до недавнего времени была ПНО-А2 (ген ANT1): 4-15% (Lamantea et al., 2002; Longley et al., 2006; Virgilio et al., 2008; Milone et al., 2009), но более частой оказалась ПНО-А5, связанная с геном RRM2B (Pitceathly et al., 2012).

Метахроматическая лейкодистрофия (МЛД; OMIM 250100) - аутосомно-рецессивная лизосомная болезнь из группы нейролипидозов. Первичный биохимический дефект - недостаточность арилсульфатазы A (ARSA), обусловленная мутациями одноименного гена. Арисульфатаза А участвует в катаболизме сульфатидов, при ее дефиците сульфатиды накапливаются в тканях, в том числе в олигодендроцитах и шванновских клетках, что ведет к демиелинизации ЦНС и периферических нервов.

Ген ARSA идентифицирован в 1991 г., описано более 200 мутаций (HGMD).

Частота МЛД около 1:100 тыс. человек. Болезнь широко варьирует по возрасту начала. «Классическими» формами являются поздняя младенческая (начало до года) и детская (от 1 года до 3-4 лет); к ним примыкает более редкая ранняя ювенильная (начало в 4-6 лет).

Мы рассмотрим позднюю МЛД, которая составляет около 20% случаев (Sedel et al., 2008) и подразделяется на позднюю ювенильную, манифестирующую, по градации разных авторов, до 16 или до 20 лет, и взрослую. Что касается верхней возрастной границы взрослой МЛД, известны случаи с началом даже на 6-7-м десятилетиях. В целом тяжесть и темпы течения обратно пропорциональны возрасту начала, но качественные клинические различия между поздней ювенильной и взрослой формами, как и возрастная граница между ними, достаточно условны. При обеих формах начальными и преобладающими чаще являются психические расстройства: изменения поведения, снижение успеваемости, памяти, обеднение речи. Типичны психотические явления, постепенно развивается деменция. Многие больные длительно наблюдаются с диагнозом шизофрении или маниакально-депрессивного психоза. Особенно это относится к МЛД взрослых. Так, у всех 9 больных, обследованных Shapiro и соавт. (1994), вначале диагностировали психическое заболевание, несмотря на отсутствие некоторых важных симптомов шизофрении и других эндогенных психозов; авторы отмечают особенности деменции при поздней МЛД, обусловленные сочетанным поражением белого вещества и лобных долей. Порой лишь данные нейровизуализации заставляют пересмотреть диагноз. Деменция может не сопровождаться психотическими явлениями, как, например, у 48-летнего больного с прогрессирующими личностными и мнестическими расстройствами в течение 2 лет (Stoeck et al., 2016). Из неврологических симптомов типичны медленно прогрессирующий спастический тетрапарез, расстройства тазовых функций (недержание мочи, реже - кала); возможны атаксия, АЗН, бульбарные симптомы, экстрапирамидные расстройства - хорея, прогрессирующая торсионная дистония. Поскольку демиелинизация затрагивает и периферические нервы, характерна демиелинизирующая полинейропатия. В отличие от ранней МЛД, при поздних формах клинических признаков полинейропатии может не быть, а в некоторых случаях она не выявляется и при ЭНМГ (Cengiz et al., 2002; Gallo et al., 2004; Marcao et al., 2005). Вместе с тем описан фенотип изолированной полинейропатии (Felice et al., 2000; Comabella et al., 2001; Coulter-Mackie et al., 2002), в том числе нейропатии с множественными блокадами проведения (Cameron et al., 2004). Неврологические расстройства могут длительно отсутствовать (особенно у взрослых больных) либо быть мало выраженными (Brault et al., 1997; Cengiz et al., 2002; Gallo et al., 2004). В части случаев, напротив, очаговые неврологические симптомы появляются первыми (Baumann et al., 2002; Rauschka et al., 2006; Koehler, 2010). Так, в наблюдении Kazibutowska и соавт. (2002) МЛД началась в 20 лет с легкого спастического парапареза и атаксии, имитируя рассеянный склероз. Эпилепсия нехарактерна, особенно в начале болезни, но возможна (Bostanjopoulou et al., 2000; Johannsen et al., 2001).

Изменения МРТ те же, что при ранних формах (Михайлова и др., 2017), но прогрессируют медленнее и при взрослой форме могут значительно опережать клинические симптомы. Типичная МРТ-картина - симметричная перивентрикулярная демиелинизация, особенностью которой является сохранность U-волокон (по крайней мере, на ранней стадии); позже демиелинизация становится диффузной; возможна атрофия лобных долей и мозолистого тела.

Выделяют два частично пересекающихся фенотипа поздней МЛД: 1) с преобладанием двигательных расстройств - центральных (спастический парез, атаксия, редко - дистония) и/или периферических (полинейропатия) и 2) с психическими нарушениями и деменцией без выраженных неврологических симптомов в течение ряда лет; МРТ-картина при обоих фенотипах не различается (Baumann et al., 2002; Rauschka et al., 2006). Что касается соматических симптомов, часто нарушена функция желчного пузыря (как и при ранних формах), иногда острый холецистит или вторичный панкреатит являются первыми проявлениями болезни. Длительность поздней МЛД - от нескольких лет до нескольких десятилетий с глубокой инвалидизацией в финале. В пределах поздних форм возможны внутрисемейные различия, но ранние и поздние формы в одной семье не сочетаются.

Многие исследования посвящены выяснению причин столь выраженного клинического разнообразия. Установлена связь с активностью арилсульфатазы А: в целом при наличии остаточной активности формируется более мягкий фенотип, при полной инактивации - более тяжелый. Однако эта зависимость прослеживается далеко не во всех случаях. Например, в семье, где поздняя МЛД проявлялась только психическими расстройствами, больные имели нулевую активность фермента (Cengiz et al., 2002); в другом случае с «психиатрическим» фенотипом остаточная активность была менее 1% (Marcão et al., 2005). У одной из двух сестер с поздней МЛД имелась шизофреноподобная картина, а у второй единственным проявлением была послеродовая депрессия в течение месяца, при этом остаточная активность арилсульфатазы А была выше у первой (Kumperscak et al., 2005). Имеются генофенотипические корреляции. Еще первооткрыватели гена ARSA описали миссенс-мутацию p.Ile179Ser, оказавшуюся характерной для поздней ювенильной и взрослой форм в разных популяциях (Fluharty et al., 1993). Эта мутация, теперь имеющая уточненное обозначение c542T>G (p.Ile181Ser), значительно снижает, но полностью не выключает активность фермента. Она чаще ответственна за «психиатрический» фенотип и обычно обнаруживается в компаунд-гетерозиготном состоянии с какой-либо другой (Tylki-Szymanska et al., 1996; Brault et al., 1997; Lugowska et al., 2002; Stoeck et al., 2016), хотя далеко не все подобные случаи связаны с этой мутацией (Berna et al., 2004; Gallo et al., 2004; Kumperscak et al., 2005; Marcao et al. 2005; Schneider et al., 2009). «Неврологический» фенотип чаще обусловлен гомозиготностью по мутации p.Pro426Leu (Baumann et al., 2002), ее современное обозначение: c.1283C>T (p.Pro428Leu). Rauschka и соавт. (2006) проанализировали группу больных с поздней МЛД, исходя из генотипов: 22 больных были гомозиготами по мутации p.Pro426Leu, 20 - компаунд-гетерозиготами по мутации p.Ile179Ser и какой-либо аллельной. Между группами найдены четкие клинические различия: в первой преобладали случаи с неврологическими расстройствами, а психические нарушения вначале отсутствовали или были легкими (хотя развивались по мере течения болезни); во второй группе преобладали больные с шизофреноподобными расстройствами поведения, асоциальным поведением, деменцией, тогда как двигательные симптомы отсутствовали либо были негрубыми; различия отмечены также по ЭНМГ-признакам и активности фермента (в первой группе - признаки демиелинизирующей нейропатии и более низкая остаточная активность). Редкий фенотип «чистой» полинейропатии не связан с определенной мутацией; в наблюдении Coulter-Mackie и соавт. (2002) найдена гомозиготность по мутации p.Thr286Pro; Comabella и соавт. (2001) описали необычную МЛД взрослых с псевдодоминантным наследованием в испанской семье: мать 50 лет и дочь 32 лет, имевшие фенотип тяжелой полинейропатии, были компаунд-гетерозиготами по типичной для ранней МЛД мутации сайта сплайсинга IVS2+1G-A и миссенс-мутации p.Thr408Ile.

Приводим наши наблюдения поздней МЛД у четырех больных из неинбредных семей: трех русских и татарской (семья М.). Первый случай описан ранее (Руденская и др., 2006).

Исключив ряд аутоиммунных болезней и нейроинфекций, больного направили в лабораторию НБО МГНЦ. Проведена диагностика МЛД: активность арилсульфатазы А 28 нМ/мг в час (N 126,5-293,9); при поиске частых мутаций в гене ARSA найдена мутация p.Ile181Ser в гетерозиготном состоянии; полное секвенирование гена не проводили.

Диагноз у С. установлен через 3 года после начала МЛД, развившейся на фоне независимой резидуальной симптоматики перинатального происхождения. У больного преобладают неврологические расстройства, хотя мутация p.Ile181Ser характерна для «психиатрического» фенотипа. Остаточная активность фермента у всех больных (4-22% нижней границы нормы) согласуется с поздней МЛД. Родители К-ва, М. и К-на не планировали деторождение (хотя больные были их единственными детьми, а матери находились в детородном возрасте) и воздержались от анализа ДНК у сыновей. Действительно, ДНК-диагностика практически важна для последующей дородовой диагностики у матерей (в ряде семей это неактуально просто из-за возраста родителей), для подтверждения диагноза обычно достаточно определения активности фермента. Однако следует отметить «псевдонедостаточность» арилсульфатазы А: низкую активность без клинических проявлений и накопления сульфатидов. Этот феномен, имеющийся у 10-15% европеоидов и обусловленный некоторыми непатогенными вариантами гена ARSA, надо учитывать в диагностике (Von Figura et al., 2001). В биохимически сомнительных случаях анализ ДНК приобретает диагностическое значение; дополнительным тестом является определение сульфатидов в моче.

Дифференциальный диагноз при «психиатрическом» фенотипе проводят с эндогенными психическими болезнями, в случаях с более поздним началом - с различными формами деменции; например, у больного 48 лет с двухлетним стажем психических расстройств предполагали энцефалопатию Хашимото - психоневрологическое осложнение аутоиммунного тиреоидита Хашимото (Stoeck et al., 2016). МЛД с преобладающими неврологическими расстройствами часто принимают за рассеянный склероз (как у нашего больного С.). Оба фенотипа дифференцируют с другими поздними лейкодистрофиями и лейкоэнцефалопатиями.

Лечение поздней МЛД остается симптоматическим. Ожидания, связанные с ТГСК, пока не оправдались. Многолетнее наблюдение за больным с «психиатрическим» фенотипом поздней МЛД не подтвердило ее эффекта (Smith et al., 2010), хотя авторы считают, что можно надеяться на результат при очень раннем начале лечения, особенно на выявленной лабораторно доклинической стадии, и применении усовершенствованных методов, например трансплантации генномодифицированных аутологичных стволовых клеток. De Hosson и соавт. (2011) провели аллогенную ТГСК пяти больным 18-29 лет с поздней МЛД: в двух случаях она не оказала влияния; у одного больного нормализовался уровень арилсульфатазы, но болезнь прогрессировала; у одного приостановилось прогрессирование (без улучшения); один умер через месяц от реакции «трансплантат против хозяина». В целом авторы расценили ТГСК как нерезультативную.

МГК проводится, как при других поздних аутосомно-рецессивных болезнях; для диагностики гетерозиготного носительства у родственников биохимические методы ненадежны, требуется анализ ДНК.

Болезнь Краббе (OMIM 245200) имеет аутосомно-рецессивное наследование и связана с геном GALC, кодирующим лизосомный фермент цереброзид-β галактоцереброзидазу. Первичный биохимический дефект - недостаточность фермента вследствие мутаций GALC, на определении его активности основана биохимическая диагностика. При недостаточности фермента, обеспечивающего распад галактоцереброзидов, происходит их накопление, что ведет к гибели олигодендроцитов, распаду белого вещества. По клинико-патоморфологическим признакам болезнь Краббе принадлежит к лейкодистрофиям.

Ген GALC (локус 14q31.3), идентифицированный в 1994 г. Sakai и соавт., содержит 16 экзонов; известно более 200 мутаций (HGMD).

Частота болезни Краббе около 1/100 000 человек. Подавляющее большинство случаев составляет «классическая» ранняя младенческая форма с началом на 1-м полугодии. Все прочие формы относят к поздним и подразделяют на позднюю младенческую (начало в 7 мес- 4 года), ювенильную (5-19 лет) и взрослую (от 20 вплоть до 60 лет). Считается, что ранняя младенческая форма составляет 95% случаев, однако в материале международного регистра на ее долю пришлось лишь 62%, другие формы составили 38%, в том числе 5% - случаи с началом в подростковом (позже 11 лет) и взрослом возрасте (Duffner et al., 2012). Поздняя форма преобладает в Японии: 59% в группе, включавшей 51 больного (Hossain et al., 2014). Высокая доля поздней болезни Краббе отмечена в сицилийской провинции Катания: из 26 больных, внесенных в 1978-2009 гг. в региональный регистр НБО, ранняя младенческая форма была у 9 (34%), а у 17 (66%) - поздние, в том числе у двух больных взрослая: с началом в 23 года (Fiumara et al., 2011).

В целом болезнь Краббе у взрослых - редкость. Комплексная диагностика ряда лейкодистрофий у 76 больных с начавшимся во взрослом возрасте спастическим парапарезом неясной этиологии выявила лишь два случая поздней болезни Краббе, при том что спастический парапарез - ее главный признак (Müller Vom Hagen et al., 2014).

Среди наших наблюдений болезни Краббе нет случаев с началом в юношеском и взрослом возрасте, хотя биохимическая и ДНК-диагностика болезни Краббе проводится в лаборатории НБО МГНЦ в течение многих лет. Наряду с традиционным методом энзимодиагностики сейчас определяют активность фермента в сухом пятне крови методом тандемной масс-спектрометрии, что повысило доступность исследований. Если задачей является только уточнение диагноза, биохимической диагностики обычно достаточно. При анализе ДНК вначале проводят поиск частых мутаций, при их отсутствии - частичный анализ гена. На смену полному секвенированию гена GALC пришло использование созданной в лаборатории NGS-панели «лейкодистрофии/ лейкоэнцефалопатии».

Гено-фенотипические корреляции при болезни Краббе имеются, но мутаций, патогномоничных для разных форм, нет. Самая частая мутация GALU - делеция 30 т.п.н. Для раннемладенческой формы характерна гомозиготность по этой мутации, при поздних формах она встречается в состоянии компаунд-гетерозиготности с другими. Относительно частой при поздних формах является миссенс-мутация c.809G>A (p.Gly270Asp), но описан достаточно широкий спектр других мутаций. Так, у четырех японских больных с взрослой болезнью Краббе были найдены четыре новые мутации (Furuya et al., 1997).

В провинции Катания выявлено накопление не описанной в других популяциях мутации p.Gly41Ser, связанное с эффектом основателя. У всех 8 больных - уроженцев Катании, которым провели анализ ДНК, была найдена эта мутация в состоянии гомозиготности (у 4 больных) или компаунд-гетерозиготности с различными другими (у 4). Возраст начала в этой группе широко варьировал (14 мес-23 года) в том числе у гомозигот (3, 4 и 23 года). У гомозигот отмечена общая тенденция более длительного течения: двое заболевших в детстве были живы в 27 и 47 лет, заболевшие в 23 года - в 41 год и 47 лет, хотя у всех была глубокая двигательная инвалидизация; остаточная активность фермента варьировала от 1 до 6% (Fiumara et al., 2011).

Сравнение 28 случаев взрослой формы и 13 более ранних не обнаружило генофенотипических корреляций (Debs et al., 2013).

Таким образом, четко предсказать течение поздней болезни Краббе по молекулярно-генетическим и биохимическим данным невозможно.

Клиническая картина болезни Краббе у взрослых существенно отличается от детских форм, особенно по течению: в части случаев болезнь почти не прогрессирует годами и десятилетиями. Первым признаком почти всегда является изменение походки из-за спастического парапареза, который и в дальнейшем остается ведущим, а иногда единственным симптомом (Baja et al., 2002; Sehgal et al., 2011). Возможен гемипарез (Duffner et al., 2012). Описано даже острое развитие гемипареза, прогрессирующая демиелинизация в этом случае выявлена при диффузионно-взвешенной МРТ (Mamada et al., 2016). Может присоединиться поражение периферических мотонейронов (Henderson et al., 2003). Часто развивается полинейропатия, иногда асимметричная (Sabatelli et al., 2002; Sedel, 2008); в наблюдении Agachi и соавт. (2016) полинейропатия была единственным симптомом. У многих больных деформируются стопы по типу фридрейховых. Из трех неродственных больных у двух преобладал спастический парапарез, у одного гемипарез, у всех была полинейропатия без цитоплазматических включений, типичных для ранней болезни Краббе: у одного демиелинизирующая, у двух аксональная (Malandrini et al., 2013). В семье с пятью больными спастичность была легкой, а доминировала атаксия - при типичной для поздней формы картине МРТ без вовлечения мозжечка (Shao et al., 2016). Возможны бульбарные расстройства (Sedel, 2008). Нередко повышено содержание белка в ЦСЖ, но в меньшей степени, чем при ранней форме.

Debs и соавт. (2013) суммировали 28 собственных и литературных наблюдений болезни Краббе с началом после 16 лет. В 96% случаев первыми были пирамидные нарушения, в последующем у всех больных развился выраженный спастический пара-/тетрапарез; полинейропа-тия имелась у 59% (из них у 80% демиелинизирующая); также отмечены дизартрия (31%), мозжечковая атаксия (27%), деформация стоп (27%), расстройства глубокой чувствительности (23%), атрофия языка (15%), АЗН (12%), когнитивные нарушения (12%); умеренно повышенное содержание белка в ЦСЖ выявлено у 54%. Как правило, болезнь текла медленно - более 10 лет, лишь в двух случаях наблюдалось быстрое течение.

Данные международного регистра сходны, за исключением редкости полинейропатии: лишь у одного больного из группы с началом в юношеском и взрослом возрасте (Duffner et al., 2012).

Основная роль в инструментальной диагностике принадлежит МРТ. Уже на ранней стадии болезни страдают кортикоспинальные пути, затем вовлекаются зрительная лучистость (89%), валик мозолистого тела. По данным Debs и соавт. (2013), при взрослой болезни Краббе гиперинтенсивность сигнала от пирамидных путей имелась у 94% больных, зрительной лучистости - у 89%, мозолистого тела - у 60%. Поражение белого вещества мозжечка, типичное для ранней формы, у взрослых больных отсутствует, других отличий МРТ при ранних и поздних формах нет (Farina et al., 2000; Fontaine et al., 2003; Wang et al., 2007; Sehgal et al., 2011; Debs et al., 2013). Wang и соавт. (2007) проанализировали данные МРТ и МР-спектроскопии у больной 28 лет с началом в 23 года и картиной спастического парапареза: при МРТ найдены изменения пирамидных путей, валика мозолистого тела и минимально - прилежащих отделов боковых желудочков, а также не описанное в других случаях истончение спинного мозга. МР-спектроскопия выявила сниженное содержание креатина, холина, N-ацетиласпартата и глутамата в верхней части пирамидного тракта, но не в лобных долях. Описаны единичные случаи поздней болезни Краббе с нормальной МРТ (Satoh et al., 1997; Bajaj et al., 2002). Примером служит семейный случай с фенотипом «чистой» наследственной спастической параплегии без изменений МРТ, другие особенности наблюдения - значительные различия по возрасту начала у двух больных братьев (после 10 лет и после 30 лет) и преходящие симптомы гетерозиготного носительства у отца (Bajaj et al., 2002).

Таким образом, при характерных клиническом ядре и картине МРТ фенотипы поздней болезни Краббе достаточно разнообразны. Неоднократно описаны внутрисемейные различия (Kolodny et al., 1991; Turazzuni et al., 1997; Farina et al., 2000; Bajaj et al., 2002; Fiumara et al., 2011; Duffner et al., 2013), даже сочетание в семье позднемладенческой и взрослой форм (Vendru et al., 1991).

В зависимости от клинической картины дифференциальный диагноз болезни Краббе в юношеском и взрослом возрасте проводят с другими поздними наследственными лейкодистрофиями и лейко-энцефалопатиями, наследственными спастическими параплегиями и моторно-сенсорными нейропатиями, рассеянным склерозом, боковым амиотрофическим склерозом, дефицитом витамина В₁₂ .

Известна так называемая атипичная болезнь Краббе, связанная с геном просапозина PSAP (OMIM 611722), но она только ранняя.

Единственный метод лечения - ТГСК при раннемладенческой форме. Считают, что относительные шансы на успех есть лишь при начале лечения на доклинической стадии (хотя и в этом случае высок риск осложнений, в том числе летальных). В связи с возможностью раннего лечения в штате Нью-Йорк в 2006 г. проводился биохимический скрининг новорожденных на болезнь Краббе, однако он оказался неэффективным и не был продолжен. При поздней форме успешность ТГСК не доказана, хотя есть единичные примеры. Так, мужчине с 16-летним стажем болезни ТГСК провели в 41 год; двухлетнее наблюдение показало стойкое повышение активности фермента, клинически - не только отсутствие прогрессирования, но и улучшение походки (Sharp et al., 2013). Однако отдельные наблюдения малодоказательны, так как и без этой терапии течение у взрослых может быть очень медленным, даже стационарным (Duffner et al., 2012). Как при ряде других лизосомных болезней, рассматривается генная терапия с использованием фармакологических шаперонов (Graziano et al., 2016; Spratley et al., 2016), причем направленная именно на «поздние» мутации (Hossain et al., 2015).

МГК проводится, как при других аутосомно-рецессивных болезнях. Риск для потомства больных низкий, для сибсов - 25% c возможностью дородовой или доимплантационной ДНК-диагностики при молекулярно подтвержденных диагнозе больного и гетерозиготности родителей.

Болезнь Нимана-Пика, тип С (НП-С; в международной литературе NPC) - аутосомно-рецессивное заболевание из подгруппы сфинго-липидозов, характеризующееся преимущественным поражением ЦНС и тяжелым прогрессирующим течением. Болезнь известна с начала 1960-х годов, но считалась очень редкой: очевидно, из-за клинического многообразия, неспецифичности нейровизуализационной картины и трудностей биохимической диагностики многие случаи не выявлялись. Первый и, как оказалось, основной ген идентифицирован Carstea et al. в 1997 г.; в 2002 г. Naureckiene и соавт. идентифицировали второй ген. Оба гена регулируют внутриклеточный обмен липидов, прежде всего холестерина, обеспечивая его выведение из лизосом. Две генетические формы, сходные клинически, обозначены как НП-С-1 (NPC1, OMIM 257220) и НП-С-2 (NPC2, OMIM 607625), соответствующие гены - NPC1 и NPC2 (или HE1). С развитием ДНК-диагностики появились многочисленные наблюдения в разных странах, и представления о распространенности НП-С изменились. Сейчас ее считают относительно частой: минимальная частота 1:120 000 новорожденных (Vanier, 2010). Около 95% приходится на долю НП-С-1. Из 29 случаев НП-С, подтвержденных в нашей лаборатории (найдены обе аллельные мутации), 28 - НП-С-1 и лишь один - НП-С-2.

Клинически НП-С очень разнообразна, прежде всего по возрасту начала. Основную долю составляет «классическая» ювенильная форма (начало в 6-15 лет, чаще до 10 лет), гораздо более редки ранние (неонатальная, младенческая, детская) и взрослая (начало с 15 лет вплоть до 6-7-го десятилетий). В классификации НП-С есть разночтения: некоторые авторы выделяют юношескую или подростковую (adolescent) НП-С с началом в 15-17 лет, а взрослую (adult) отсчитывают с 18 лет (Josephs et al., 2003; Patterson et al., 2013), но большинство относят к взрослой форме все случаи с началом после 15 лет. Мы придерживаемся этого и во избежание путаницы с ювенильной НП-С: термины «juvenile» и «adolescent» в русском переводе четко не различаются. Началом считают возникновение психоневрологических симптомов, так как возраст появления висцеромегалии (если она есть) часто нельзя выяснить. Вопрос классификации не формальный: универсальные критерии важны и для исследовательских целей (анализ клинико-генетических корреляций и др.), и в практической диагностике.

Взрослая форма составляет значимую долю в структуре НП-С. Из 52 случаев, прошедших в 1976-2000 гг. через клинику Мэйо (США), было 5 (10%) с началом после 18 лет (Josephs et al., 2003). Во Франции в 1985-2005 гг. НП-С диагностирована у 133 членов 99 семей, взрослая форма (начало после 15 лет) была у 13 (10%) неродственных больных (Sévin et al., 2007). В представительном международном регистре НП-С, объединившем регистры США, Канады, Бразилии, 14 европейских стран, Австралии и включившем сведения о 163 живых в 2012 г. больных, вклад НП-С с началом после 15 лет оказался гораздо выше: 27% (Patterson et al., 2013); возможно, сдвиг в сторону поздних форм связан с тем, что ранние случаи с небольшой продолжительностью жизни имели меньше шансов попасть в регистр живых больных. В нашей выборке преобладает ювенильная форма у детей (Руденская и др., 2006; Михайлова и др., 2010; Захарова и др., 2012; Прошлякова и др., 2015). К взрослой форме относится лишь одно наблюдение (Руденская и др., 2011); к нему примыкают случаи ювенильной формы с длительным течением у взрослых, например у 27-летней женщины, болевшей с 6 лет (Клюшников и др., 2013, 2014).

Средний возраст начала взрослой НП-С у больных международного регистра - 21 год (15-48 лет), в другой международной группе, включившей 68 случаев (13 французских и 55 из других стран), - 25 лет (Sévin et al., 2007). Более половины случаев манифестирует психическими и когнитивными расстройствами, часто психозом (Hulette et al., 1992; Shulman et al., 1995; Campo et al., 1998; Battisti et al., 2003; Walterfang et al. 2006; Sevin et al., 2007; Sandu et al., 2009). Из 68 больных, проанализированных Sevin и соавт., у 38% первым проявлением были психические расстройства, у 23% - когнитивные (исключая психические), у 39% - неврологические симптомы (атаксия, дистония, дизартрия). В процессе болезни когнитивные расстройства разной степени имелись у всех больных, расстройства психики - у 40%, в том числе у 25% - картина «больших психозов» (Patterson et al., 2010, 2013). Из пяти больных клиники Мэйо психоз был у двух (Josephs et al., 2003). Психозы при взрослой НП-С многообразны: шизофреноподобный биполярный, обсессивно-компульсивный, параноидный синдром, слуховые и зрительные галлюцинации, навязчивые идеи и страхи; начало острое или постепенное; возможно рецидивирующее течение (Sullivan et al., 2005; Tyvaert et al., 2005; Walterfang et al., 2006; Patterson et al., 2010, 2013; Maubert et al., 2015). Другие психические расстройства - депрессия, нарушения поведения с агрессией, самоизоляция (Sevin et al., 2007). Психоз бывает и при ювенильной НП-С, но не на 1-м десятилетии, а в юношеском возрасте. В наблюдении Walterfang и соавт. (2010) у ребенка в 4 года появилась атаксия, в 12 лет диагностирована НП-С, а в 15 лет развилась эпилепсия с постиктальным психозом; отмечая атипично ранний постиктальный психоз, авторы подчеркивают особую предрасположенность к психозам у больных с НП-С юношеского возраста. Возможно, «психозогенность» НП-С в этом возрасте объясняется ранней аксональной дегенерацией, нарушающей процессы кортико-кортикальной (лобно-височной и др.) миелинизации, происходящие в середине 2-го середине 3-го десятилетий жизни. Другое наблюдение касается НП-С у разнополых сибсов: у брата в 16 лет развился шизофреноподобный психоз, в 25 лет отмечены двигательные и когнитивные расстройства; у старшей сестры все симптомы появились в 31 год в более мягкой форме; отмечая внутрисемейные различия, авторы обсуждают известный половой диморфизм шизофрении и предполагают определенную общность нейробиологических механизмов двух болезней (Walterfang et al., 2009). Психические расстройства могут долго доминировать в клинической картине, маскируя другие симптомы, особенно при нормальной МРТ. Нередко ошибочно диагностируют эндогенное психическое заболевание: один больной наблюдался с диагнозом шизофрении 8 лет (Shulman et al., 1995), другой - 15 лет (Josephs et al., 2003). Такие случаи подчеркивают необходимость регулярного тщательного неврологического обследования психиатрических больных, особенно молодых - даже при нормальных КТ и МРТ. Дополнительная трудность состоит в том, что некоторые симптомы НП-С (хореоатетоидные и дистонические гиперкинезы, паркинсонизм, дизартрия) сходны с побочными эффектами нейролептиков, и их появлению на фоне лечения нейролептиками не придают диагностического значения. Насторожить в отношении взрослой НП-С и ряда других нейрометаболических болезней могут атипичные особенности самих психических расстройств, в частности резистентность к нейролептикам (Turpin & Baumann, 2003).

Из неврологических симптомов, возникающих на разных стадиях взрослой НП-С, характерны мозжечковая атаксия (более 70%), дизартрия (60-65%), экстрапирамидные расстройства: дистония, паркинсонизм, хорея (55-60%) (Sevin et al., 2007; Patterson et al., 2013).

Типичен вертикальный надъядерный офтальмопарез (70-75%); считается, что он особенно характерен для ювенильной НП-С, но, по данным международного регистра, частота этого специфичного (хотя не патогномоничного) признака при ювенильной и взрослой формах одинакова. Этот и другие глазодвигательные симптомы, а также методику их оценки при неврологическом обследовании описывает и наглядно демонстрирует «Информационный центр по глазодвигательным нарушениям», разработанный фармацевтической компанией Actelion Pharmaceuticals Ltd (русскоязычный сайт: www.neurocular.ru).

Другой специфичный симптом НП-С - катаплексия (как правило, геластическая, то есть провоцируемая смехом), но при взрослой форме она встречается редко: менее чем в 10% случаев; также редки эпилепсия, пирамидные и бульбарные расстройства (Imrie et al., 2002; Sevin et al., 2007; Patterson et al., 2013).

МРТ при взрослой НП-С нередко не изменена, особенно на ранних стадиях болезни; со временем часто нарастает атрофия: в случаях с преобладанием психических расстройств - корковая, особенно лобная, возможна атрофия мозолистого тела, причем параметры состояния мозолистого тела отражают течение болезни (Walterfang et al., 2011). Однако даже на поздних стадиях картина МРТ может оставаться нормальной (Sevin et al., 2007).

Висцеральным симптомам при взрослой НП-С придают меньшее значение, чем при ранних формах. Действительно, гепатомегалию находят всего в 10-15% случаев, спленомегалия имеется у 50-55% больных, но умеренная, часто не выявляется физикальными методами, колеблется по выраженности в ходе болезни и со временем может убывать (Tyvaert et al., 2005). Однако данные международного регистра неожиданно показали, что соматические симптомы, типичные для ранней НП-С, нередки и при поздней форме: в анамнезе у 21% больных была желтуха в периоде новорожденности, у 30% - гепатоспленомегалия в раннем детстве (Patterson et al., 2013). При поздней НП-С эти давние симптомы недоучитываются: забываются по прошествии лет или не ассоциируются с новыми жалобами. Целенаправленное выяснение раннего анамнеза в отношении патологии печени, как и УЗИ брюшной полости помогают в диагностике.

НП-С-2 клинически не отличается от НП-С-1, но при ней больше доля ранних тяжелых случаев. Встречается, однако, и взрослая НП-С-2. Так, описаны две сестры, у которых НП-С-2 началась в конце 3-го десятилетия с психических расстройств и деменции, а затем появились неврологические симптомы (Klunemann et al., 2002).

Разработана система балльной оценки трех групп симптомов НП-С (соматические, неврологические, психиатрические) и их комбинаций, определяющая по сумме баллов и с учетом семейного анамнеза вероятность диагноза: высокая, средняя, низкая (Wijbyrg et al., 2012). Этот очень полезный «Индекс вероятности НП-С» помогает не пропустить важные симптомы при обследовании, оценить их роль и показания к лабораторной диагностике; он опубликован в информационных материалах фармацевтической компании Actelion Pharmaceuticals Ltd (http://npc-info.ru/, http://npc-SI.ru/), Федеральных методических рекомендациях по диагностике и лечению НП-С (2013, 2015), статьях (Клюшников и др., 2013).

Темпы прогрессирования и продолжительность жизни при взрослой НП-С широко варьируют. Средний возраст 20 умерших больных составил 38±10 лет, а некоторые дожили до 70 лет (Sévin et al., 2007). В целом (но не в каждом отдельном случае) чем раньше начало, тем тяжелее течение.

Специфичная биохимическая диагностика НП-С, основанная на обнаружении неэтерифицированного холестерина в лизосомах и требующая исследования культуры кожных фибробластов с проведением нагрузочных тестов, сложна. Вспомогательный метод - определение активности хитотриозидазы; этот показатель имеет ограниченную информативность: с одной стороны, активность фермента повышена лишь у части больных с НП-С, с другой - повышается и при ряде прочих лизосомных болезней, однако этот относительно несложный тест полезен в качестве предварительного. В последние годы показано повышенное содержание в плазме больных двух оксистеролов: холестан-3-β,5-α,6-β-триола и 7-кетохолестерина, а также лизосфинго-миелина 509; их определение предложено в качестве чувствительного и специфичного метода биохимической диагностики НП-С (Jiang et al., 2011; Bauer et al., 2013; Boenzi et al., 2014). В лаборатории НБО методы определения биохимических маркеров используются как скриниру-ющие перед ДНК-диагностикой (Прошлякова и др., 2015).

Основной является ДНК-диагностика, хотя она тоже имеет ряд сложностей. Это, в частности, большой размер гена NPC1 (25 экзонов, 47 т.п.н.) и многообразие мутаций. Зарегистрировано более 420 мутаций NPC1, из них почти 300 - миссенс- и нонсенс-мутации (HGMD). Большинство мутаций обнаружены в единичных семьях, но многие выявлены неоднократно. Относительно частыми в европейских популяциях считаются мутации p.Pro1007Ala и p.Ile1061Thr, с их поиска начинали ДНК-диагностику НП-С в лаборатории НБО МГНЦ. Однако в наших наблюдениях мутация p.Ile1061Thr не встретилась, мутация p.Pro1007Ala выявлена в 9 из 56 аллелей, а второй по частоте оказалась мутация p.Ser954Leu, обнаруженная в 6 аллелях. Эта мутация в экзоне 19 гена NPC1, значительно нарушающая функции белка, ранее описана у больных из Германии и Канады (HGMD). С учетом неоднократного обнаружения она включена в первоочередной поиск при ДНК-диагностике НП-С в нашей лаборатории.

Анализ верифицированных случаев НП-С (90 больных из регистра США, 40 больных в испанской выборке и др.) выявил генофенотипические корреляции: связь типа мутаций NPC1 и NPC2 с клинической картиной и липидным профилем (Millat et al., 2001; Park et al, 2003; Fernandez-Valero et al., 2005; Verot et al., 2007; Garver et al., 2010; Macias-Vidal et al., 2010). О взаимосвязи «генотип - фенотип» свидетельствует и то, что разные формы НП-С у сибсов не описаны. Вместе с тем эти корреляции неабсолютны, и тип мутации имеет ограниченное прогностическое значение. Некоторые мутации описаны при разных фенотипах, в частности мутация p.Ser954Leu найдена и при ювенильной, и при взрослой НП-С. Возможно, клинические различия связаны с разными аллельными мутациями.

Почти все исследовательские группы сталкивались со случаями выявления лишь одной мутации в гетерозиготном состоянии, а у некоторых больных с клинически несомненной НП-С вообще не находили мутаций NPC1 и NPC2, что заставляло предполагать наличие третьего гена (Vanier, 2010). Однако скорее это связано с атипичными мутациями (крупные перестройки, внутриинтронные мутации), не выявляемыми рутинными методами ДНК-анализа. Еще одна проблема - интерпретация ранее не описанных мутаций, требующая особой осторожности, так как ген NPC1 содержит множество непатогенных полиморфных вариантов. Трактовка некоторых генных изменений по мере накопления данных меняется, например замена c.441+1G>A в гене NPC2, считавшаяся мутацией, теперь расценивается как непатогенный вариант.

О сложности диагностики взрослой НП-С на долабораторном этапе свидетельствует значительный срок между началом болезни и установлением диагноза: в среднем 6-8 лет (Sevin et al., 2007; Patterson et al., 2013) - больше, чем при ранних формах.

При скрининге на мутации NPC1 и NPC2 250 больных старше 18 лет в 30 психиатрических и неврологических учреждениях европейских стран и США у 3 больных (1,2%) был впервые диагностирован НП-С: найдены обе аллельные мутации NPC1 (Bauer et al., 2013). Частота 1,2% достаточно высока и указывает на недоучет НП-С у взрослых психиатрических и неврологических больных, однако этот показатель является минимальным: еще у 11 больных группы найдены мутации в гетерозиготном состоянии (8 - NPC1, 3 - NPC2), у одного - гетерозиготность по варианту NPC1 с недоказанной патогенностью. Авторы осторожно расценили эти 12 наблюдений (клинически в них преобладали психозы) как сомнительные и не включили в расчет частоты болезни, но среди них, несомненно, есть случаи НП-С; таким образом, вклад нераспознанной НП-С в структуру психоневрологической патологии взрослых еще больше.

Приводим наблюдение взрослой формы НП-С (Руденская и др., 2011).

Больная С., единственный ребенок в белорусской семье, наблюдалась нами в возрасте 18-20 лет. Наследственность не отягощена, родители - уроженцы разных областей Белоруссии, не состоят в кровном родстве. Жалобы (родителей) на утомляемость, заторможенность, резкое сужение круга интересов и общения, снижение памяти и концентрации внимания, иногда нечеткость речи, поперхивание, слюнотечение, замедленную неуверенную походку с эпизодическим подворачиванием правой стопы. В детстве развивалась нормально, была подвижной, общительной, училась средне; соматически была здорова. В 15 лет переехала с родителями из Белоруссии в Москву. Вскоре родители заметили изменение поведения: пассивность, эмоциональную лабильность, плаксивость. В новой школе не общалась с одноклассниками, свободное время проводила исключительно дома, хуже училась, что вначале связали с трудностями адаптации. Позже стали явными инфантильное поведение, ограничение и несоответствие возрасту интересов, снижение памяти, непостоянные нарушения речи и походки. Окончила школу, но фактически с программой не справлялась, поступила на платное отделение ветеринарной академии, училась слабо (безосновательно боялась наказания за плохие оценки), после 1-го курса оформили академический отпуск, находилась дома. Поведение было спокойным, иногда высказывала «странные идеи» (например, немотивированный страх, что отец заставит ее ходить в церковь). В 17-18 лет обследована в ряде стационаров; исключена гепатолентикулярная дегенерация; не выявлено патологии при МРТ головного мозга; состояние психики расценивали как «церебрастенический синдром», «психический инфантилизм». При обращении в МГНЦ диагноз не был установлен. Осмотр: больная выглядит моложе паспортного возраста; S-образный сколиоз; соматической патологии не найдено. Неврологический статус: черепномозговая иннервация (в частности глазодвигательные функции), мышечная сила, рефлексы, чувствительность, координация - в норме; негрубая экстрапирамидная симптоматика: гипомимия, брадикинезия, ходьба без содружественных движений рук; указанных в выписке дистонии стопы и дизартрии при осмотре не было. Психический статус: поведение спокойное, дружелюбное, жалоб нет, критика отсутствует, контакт формальный, на простые вопросы отвечает односложно, суждения инфантильные, интеллект и память умеренно снижены, продуктивной симптоматики не выявлено. После исключения ювенильной болезни Гентингтона (в лаборатории ДНК-диагностики МГНЦ) и повторного биохимического исключения гепатолентикулярной дегенерации была начата ДНК-диагностика НП-С: не найдены частые мутации NPC1 р.Рго1007Аlа и p.Ile106Thr. Психиатром не подтверждено эндогенное психическое заболевание. В период обследования через 2 мес после обращения в МГНЦ у больной развился острый психоз: внезапно стала беспокойной, возбужденной, собиралась куда-то идти без объяснений, на попытки удержать реагировала агрессивно. Ночью не спала, стояла возле зеркала («будто с кем-то говорила»), открыла окно, стала кричать; заявила, что видит «подозрительного мотоциклиста», пыталась звонить в МЧС. На следующий день «узнавала» бабушку в посторонних людях, говорила, что не доверяет родителям, заворачивалась в одеяло («показывала Фантомаса»). Была экстренно госпитализирована в психиатрический стационар с диагнозом: острое полиморфное психотическое расстройство. Психический статус (по выписке): жалоб не предъявляет, частично дезориентирована: путает местонахождение палаты, не знает число и месяц; заговаривает с незнакомыми людьми, делает им замечания, без разрешения заходит в мужские палаты; спокойно сообщает, что ее отец умер, о чем она узнала, так как ее «попросили дернуть за полог» ; поведение частично корригируется вербально. В неврологическом статусе: дизартрия, неуверенная походка, тремор рук, короткие эпизоды генерализованного тремора. МРТ, как и прежде, без патологии. При УЗИ брюшной полости обнаружили спленомегалию: размеры селезенки 176×80 мм (норма до 120×70 мм); изменений гемограммы не было. Больную перевели в психосоматический стационар, где исключили болезни крови. На фоне лечения острые психотические явления постепенно регрессировали, девочка была крайне вялой, апатичной, не вставала с постели, не говорила, сохранялись элементарные бытовые навыки. После 3-месячного пребывания в стационарах лечилась амбулаторно (клопиксол, неулептил, глиатилин); со временем стала несколько активнее, начала общаться с родителями. Параллельно мы продолжили лабораторную диагностику НП-С. Выявлена повышенная активность хитотриозидазы в плазме крови: 400 нмоль/мл в час при норме до 198 нмоль/мл в час. При полном анализе гена NPC1 методом прямого секвенирования найдены две мутации в компаунд-гетерозиготном состоянии: новая c.326dupT (p.Cys109fs*1) и ранее описанная (в том числе нами) с.2861С>Т (p.Ser954Leu), что подтвердило диагноз. Родители были информированы о возможностях терапии и генетических аспектах болезни.

Через год после первого обращения: находится дома, иногда выходит в сопровождении родителей. Избыточно прибавила в весе (без усиления аппетита). Размеры селезенки уменьшились (145x54 мм). Сохраняются слюнотечение, легкая дизартрия, дистоническая установка стопы, эпизодически дисфагия. При осмотре мимолетный эпизод тремора, остальные очаговые симптомы прежние, негрубые. Деменция значительно наросла: знает свой возраст, но не может назвать день рождения; смотрит телевизионные сериалы, но не помнит ни одного названия (хотя понимает вопрос и пытается ответить: «Какие сериалы? Разные»), не вспоминает событий прошлого, родственников, подруг; не помнит, что делала несколько часов назад. Не может помочь по хозяйству, перестала вышивать, что раньше любила, основные навыки самообслуживания не утрачены, но неаккуратна в соблюдении гигиены. Пассивна, бездеятельна. Контакт с родителями сохраняется. Поведение спокойное, продуктивной симптоматики нет.

Спустя еще 2 года сведения от отца: состояние без существенных изменений; на специфичное лечение дочери родители не настроены; от деторождения воздержались.

В данном случае взрослой форме НП-C соответствуют возраст начала (по достижении 15 лет) и особенно клиническая картина с преобладанием психических расстройств при негрубых, почти не нарастающих за 5 лет неврологических симптомах. Между началом болезни и установлением диагноза прошло 3 года, от обращения в МГНЦ до диагноза - 8 мес. Дифференциальный диагноз проводился с несколькими наследственными болезнями, характеризующимися экстрапирамидным синдромом и деменцией. Лабораторно были исключены ювенильная болезнь Гентингтона, гепатолентикулярная дегенерация, клинически - поздние лейкодистрофии, поздняя болезнь Ли, болезнь Фара, атипичная ННЖМ 1-го типа, паллидострионигральная дегенерация, редкая ранняя деменция с тельцами Леви. Нормальная МРТ и легкая степень двигательных расстройств позволяли предполагать эндогенное психическое заболевание, тем более что дистонию при осмотре мы не видели, а гипомимия, брадикинезия и скованность походки могли быть психогенными, но после обнаружения спленомегалии (ранее не выявлявшейся физикально) и высокой активности хитотриозидазы мы продолжили ДНК-диагностику НП-С, подтвердившую диагноз.

Наблюдение иллюстрирует широкий дифференциально-диагностический круг поздней НП-С. Об этом же свидетельствует разнообразие предшествующих диагнозов у больных, проанализированных Sevin и соавт. (2007): шизофрения, паркинсонизм, рассеянный склероз, гепатолентикулярная дегенерация, болезни Крейтцфельдта-Якоба, Альцгеймера, энцефалопатия Вернике. В зависимости от возраста и симптоматики дифференциальный диагноз проводят также с торсионной дистонией, спиноцеребеллярными атаксиями, вертикальным надъядерным офтальмопарезом, катаплексией и рядом других болезней.

До недавнего времени эффективного лечения НП-С не было, попытки медикаментозного и диетического воздействия на липидный обмен, а также ТГСК и трансплантации печени не привели к успеху (Patterson et al., 2001; Imrie et al., 2007).

В последние годы появились многочисленные данные об эффекте препарата миглустат (Zaveska^® ), разработанного швейцарской фармацевтической компанией Actelion Pharmaceuticals Ltd. Препарат, первоначально созданный для лечения болезни Гоше, ингибирует гликозилцерамидсинтазу - фермент, катализирующий первую стадию синтеза гликосфинголипидов, и тем самым препятствует их накоплению, то есть механизм терапии - субстрат-редуцирующий. Важное достоинство миглустата - способность проникать через гематоэнцефалический барьер. Терапия миглустатом показана только при наличии психоневрологических расстройств. Препарат дает эффект при всех формах НП-С, но особенно при ювенильной и взрослой: уменьшаются или стабилизируются двигательные и когнитивные нарушения, увеличивается продолжительность жизни больных (Клюшников и др., 2013, 2014; Galanaud et al., 2009; Pineda et al., 2009; Wraith et al., 2010; Szakszon et al., 2014; Bowman et al., 2015; Fecarotta et al., 2015; Santos-Lozano et al., 2015; Coutinho et al., 2016; Papandreou & Gissen, 2016; Sedel et al., 2016). В России миглустат зарегистрирован в 2009 г. По опубликованным данным, лечение получали 9 российских больных: 8 детей и женщина 27 лет, болеющая с 6 лет (Клюшников и др., 2013; Новиков, 2013; Михайлова и др., 2012, 2014; Голенко и др., 2016). Терапия проводится пожизненно. Форма выпуска - капсулы по 100 мг для приема внутрь, рекомендуемая доза для больных старше 12 лет 200 мг 3 раза/сут. Препарат обычно хорошо переносится, побочные эффекты (потеря массы тела, диспептические расстройства) носят нетяжелый временный характер и корригируются. Разрабатываются и другие подходы к лечению НП-С, некоторые препараты - в стадии клинических испытаний (Papandreou & Gissen, 2016). Не утратила значения симптоматическая терапия.

МГК семей с молекулярно подтвержденным диагнозом НП-С проводится, как при других рецессивных болезнях. Однако есть исключительные случаи. Так, в двух неродственных семьях, где у пробандов были найдены обе аллельные мутации NPC1, у здоровых ранее отцов появились симптомы взрослой НП-С. Вначале предположили нехарактерное для НП-С проявление гетерозиготного носительства, но при полном секвенировании гена NPC1 у отцов, кроме мутаций, унаследованных пробандами, обнаружили другие мутации во вторых аллелях, то есть оба отца имели две мутации NPC1 в компаунд-гетерозиготном состоянии, одну из которых передали больным детям (Vanier, 2010). Такие редчайшие ситуации, если они не распознаны, могут привести к ошибкам при МГК.

Ганглиозидозы GM1 (см. раздел 2.4) и GM2 (см. раздел 2.5) - «классические» лизосомные болезни с аутосомно-рецессивным наследованием, преимущественно ранние. Их редкие поздние фенотипы, существенно отличающиеся от ранних и между собой, давно описаны, но, как при многих нейрометаболических болезнях, менее известны и хуже выявляются клинически.

В МГНЦ в течение многих лет проводится клиническая, биохимическая и ДНК-диагностика ганглиозидозов GM1 и GM2, составивших значимую долю в структуре верифицированных случаев лизосомных болезней и НБО в целом (Захарова, 2012).

Ганглиозидоз GM1 (Г-GM1) выделен как самостоятельная форма в 1960-х годах. Первичный биохимический дефект - дефицит β-D-галактозидазы, обусловленный мутациями гена β-галактозидазы GLB1.

Определение активности фермента в лейкоцитах или фибробластах остается первым и надежным методом диагностики.

Ген идентифицирован одновременно двумя японскими исследовательскими группами (Yoshida et al., 1991; Nishimoto et al., 1991). Мутации GLB1 вызывают также мукополисахаридоз IVB (болезнь Моркио, OMIM 253010), характеризующийся костной патологией без поражения нервной системы. Суммарно при двух болезнях описано около 200 мутаций, большинство при Г-GM1 (HGMD).

По возрасту начала выделяют три типа T-GM1: тип 1 - младенческий, начало до 6 мес (Г-GM1-1, OMIM 230500), тип 2 - ювенильный, начало в 6 мес-3 года (Г-GM1-2, OMIM 230600), и тип 3 - поздний или взрослый, возраст манифестации которого варьирует в широком диапазоне - от 3 до 40 лет (Г-GM1-3, OMIM 230650). Это деление не является абсолютным: к Г-GM1-3 относят и случаи с началом до 3 лет, но с атипично медленным и длительным течением (Guazzi et al., 1988; Yamashita et al., 1993; Roze et al., 2005; Kannebley et al., 2015). Описания Г-GM1-3 появились с середины 1970-х годов (Wenger et al., 1974, 1980; Suzuki et al., 1977, 1979; Stevenson, 1978). В мировой литературе накоплено немало наблюдений (Nardocci et al., 1993; Genty et al., 1998; Campdelacreu et al., 2002; Muthane et al., 2004; Roze et al., 2005); особенно в Японии, где почти все больные - гомозиготы по мутации p.Ile15Thr (Yoshida et al., 1991; Yamashita et al., 1993; Tanaka et al., 1995; Hirayama et al., 1997). Регионом накопления Г-GM1 всех типов является Бразилия, в основном за счет южных областей (Severin et al., 1999; Baiotto et al., 2011; Sperb et al., 2013, Kannebley et al., 2015), средняя частота в стране 1:13 317 - одна из самых высоких в мире, а в южных областях выше; Г-GM1 составил 15% случаев НБО, диагностированных в специализированных региональных центрах (Severin et al., 1999). В отличие от Японии, в Бразилии с ее чрезвычайным этническим многообразием нет общего «источника» болезни. Наряду с частыми мутациями гена GLB1 c1622-1627insC и p.Arg59His выявлены многочисленные другие: у 65 больных - 17 разных мутаций (Sperb et al., 2013). Частота кровного родства в семьях больных несколько выше, чем в среднем по стране, но ниже, чем в семьях с Г-GM1 из других популяций. В клинической структуре бразильской группы значительную долю составляет Г-GM1-3: 26% (9 из 35 проанализированных случаев). Частично это можно объяснить худшим выявлением раннелетального Г-GM1-1, но при других болезнях с ранними летальными формами такого сдвига в сторону поздних фенотипов не было (Sperb et al., 2013).

Отдельных больных обнаруживают при селективном скрининге на наследственные болезни. Так, случай Г-GM1-3 диагностирован в числе других нейрометаболических болезней при биохимическом скрининге в бельгийском интернате для взрослых умственно отсталых больных (Van Buggenhout et al., 2001). В наши дни методом такого скрининга стали различные варианты NGS, например при использовании NGS-панели 118 генов у 13 из 139 обследованных выявлены различные редкие формы, включая случай Г-GM1-3 (Bickmann et al., 2015).

Клиническая картина Г-GM1-3, помимо возраста начала и гораздо более длительного течения (до нескольких десятилетий), отличается от ранних форм характером нарушений. На первый план выходит очаговая неврологическая симптоматика. Наиболее типичны экстрапирамидные расстройства, особенно дистония, чаще генерализованная, ДОФА-резистентная (Guazzi et al., 1988; Uyama et al., 1990; Tanaka et al., 1995; Campdelacreu et al., 2002), иногда локальная, например дистония жевательных мышц (Hirayama et al., 1997); характерны лицевые дискинезии, имеющие вид «гримасничанья», - яркий признак, помогающий в диагностике (Roze et al., 2005; Maciel et al., 2011). Нередко развивается акинетико-ригидный синдром, имитирующий ювенильный паркинсонизм (Yamashita et al., 1993), возможны умеренные миоклонии. Поражение пирамидных путей, преобладающее при ранних формах, имеет место, но обычно отходит на второй план, хотя описан фенотип, сходный с рассеянным склерозом (Genty et al., 1998). Интеллект может быть сниженным или сохранным, что не всегда зависит от давности болезни. В отличие от ранних форм, нехарактерны «вишневое пятно» на сетчатке, гепатоспленомегалия, внешние черты дисморфогенеза, грыжи, поражение клапанов сердца, но нередки низкорослость (еще одна диагностическая «подсказка») и дисплазия позвоночника, выявляемая рентгенографически. Типичный, но далеко не обязательный МРТ-признак - поражение скорлупы (симметричная гиперинтенсивность сигнала в режиме Т2), возможна умеренная атрофия, нередко МРТ не изменена.

Остаточная активность β-галактозидазы при Г-GM1-3 в среднем немного выше, чем при ранних формах, но однозначной взаимосвязи нет: показатели при ранних и позднем типах частично перекрываются и в то же время варьируют в пределах одного типа. Считают, что фенотипические различия во многом определяются тканеспецифичностью накопления субстратов блокированной реакции: ганглиозид GM1 и его производные при ранних формах откладываются диффузно в ЦНС и внутренних органах, а при Г-GM1-3 - преимущественно в подкорковых образованиях: хвостатом ядре, скорлупе, полосатом теле. Однако причины тканеспецифичности при отсутствии четкой связи с характером мутаций, в свою очередь, неясны.

Roze и соавт. (2005) обобщили данные о 48 больных - членах 31 семьи из разных частей света: Японии (16 семей), Европы (7), Северной Америки (5), Индии (2), Южной Америки (1), включая собственные наблюдения 4 больных из 3 семей разной этнической принадлежности (табл. 4).

Примечание: (n) - число случаев с указанием наличия/отсутствия признака.

В графе «возраст начала» видно, что включены единичные случаи с началом до 3 лет, но по течению относящиеся к Г-GM1-3. У 83% болезнь началась до 20 лет. Дистония с нарушениями ходьбы и речи обычно была первым симптомом и преобладала в дальнейшем; частым оказалось сочетание с акинетико-ригидным паркинсонизмом. Двигательные и речевые расстройства демонстрировали значительные различия по тяжести и темпам прогрессирования - от инвалидизации в подростковом возрасте до нетяжелой картины с обычным образом жизни в течение многих лет и регрессом после 40 лет. Самым старшим был 68-летний больной.

Низкорослость и патология скелета оказались более частыми, чем считалось. Костные дисплазии включали уплощение и/или заострение передней части тел позвонков, уплощение головки бедра и вертлужной впадины. В связи с частотой этих важных диагностических признаков больным с ранней симптоматической дистонией рекомендуется рентгенография позвоночника и тазобедренных суставов. Однако частый сколиоз/кифосколиоз, не характерный даже для тяжелого поражения скелета при болезни Моркио, очевидно, является следствием дистонии. У части больных имелось легкое помутнение роговицы.

Средняя активность β-галактозидазы в лейкоцитах составила 5% нормы (2,0-11,3%). Патоморфологическое исследование двух умерших больных выявило накопление ганглиозида GM1, избирательный распад нейронов и глиоз полосатого тела. Эти данные согласуются с результатами МР-спектроскопии, проведенной в одном из наблюдений Roze и соавт.: накопление миоинозитола только в полосатом теле, указывающее на его избирательный глиоз. Вероятно, остаточная активность фермента способна «защитить» от глиоза мозг, кроме полосатого тела, где обмен ганглиозида GM1 интенсивнее.

Из 27 больных японцев 26 были гомозиготами по мутации p.Ile52Thr, тогда как у больных других национальностей обнаруживались различные мутации, чаще в состоянии компаунд-гетерозиготности; в 3 семьях, описанных Roze и соавт., 4 из 5 найденных мутаций были новыми. По симптоматике японская и неяпонская группы преимущественно совпадали, за исключением более позднего среднего возраста начала у японцев и более частого снижения интеллекта у неяпонцев. В обеих группах установление диагноза было значительно отсрочено от начала болезни.

Клиническими примерами могут служить собственные наблюдения Roze и соавт.

У 24-летней француженки в 16 лет возникла дистония кисти (писчий спазм), затем прогрессирующая генерализованная дистония, орофациальная дискинезия («гримасничанье»), дизартрия, акинетикоригидный паркинсонизм, умеренные парциальные когнитивные нарушения; отмечены также низкорослость (146 см), кифосколиоз, рентгенографические признаки дисплазии позвоночника, при МРТ - поражение скорлупы, при МР-спектроскопии - указанные выше признаки глиоза полосатого тела. Активность β-галактозидазы 5% нормы; компаунд-гетеророзиготность по мутациям p.Arg148Cys и p.Leu73Glu гена GLB1.

У 17-летней уроженки Гондураса с 2 лет появились неустойчивость ходьбы, неловкость движений рук, ухудшение речи. На момент обследования были выражены генерализованная дистония, хореические гиперкинезы конечностей и лица, не ходила, речь была неразборчива; рост 140 см, кифосколиоз, дисплазия позвоночника; активность β-галактозидазы 3,7% нормы, компаунд-гетерозиготность по миссенс-мутации p. Arg49His и вставке со сдвигом рамки считывания 1606-1611 ins G.

В румынской семье 19-летняя сестра и 15-летний брат были гомозиготами по мутации p.Gly438Glu. Сестра начала ходить в 2,5 года, в остальном нормально развивалась до 7-8 лет, когда появились прогрессирующие двигательные нарушения; при обследовании могла пройти без поддержки 10-20 м. Симптомы: низкий рост (140 см), генерализованная дистония, хореоатетоз конечностей с единичными миоклониями, «гримасничанье», дизартрия, дисфагия, слюнотечение, негрубое снижение интеллекта, диспластические изменения позвоночника; активность β-галактозидазы 2,7% нормы. У брата с 3 лет появились нарушения ходьбы и речи, в 13 лет картина была такой же, как у сестры, с 14 лет не ходил. МРТ без изменений, активность β-галактозидазы 8,7% нормы.

В последнем наблюдении при некоторых различиях (в частности, по остаточной активности фермента) преобладает внутрисемейное сходство, как и в большинстве других семейных случаев (Guazzi et al., 1988; Uyama et al., 1990; Kannebley et al., 2015), но возможны значительные внутрисемейные различия. Так, в японской семье у 33-летней сестры с 30 лет появились неврологические симптомы и развился паркинсонизм, а у 28-летнего брата с младенчества отмечались задержка психомоторного развития и деформация скелета, нарастала дистония и уже в детстве утратилась ходьба; у обоих была значительно снижена активность β-галактозидазы (Yamashita et al., 1993).

Четких генофенотипических корреляций при Г-GM1-3 не найдено, но гомозиготность по самой частой мутации c.1622-1627insG чаще ассоциировалась с когнитивными нарушениями, а гетерозиготность - с офтальмологическими симптомами.

Интересно описание 12 больных 18-37 лет - членов 10 не связанных между собой неинбредных семей из двух южных областей Бразилии (Kannebley et al., 2015). У 4 больных был Г-GM1-2 (начало в 12-14 мес), у 8 - Г-GM1-3. Средний возраст манифестации составил 4,8 года с «разбросом» от года до 12 лет. Особенностью выборки явилось то, что неврологические симптомы были первыми лишь в шести случаях, а в шести других - поражение скелета (начальными диагнозами у этих больных были болезнь Моркио или спондилоэпифизарная дисплазия). В дальнейшем неврологические и костные симптомы сочетались. Во всех случаях страдала ходьба за счет экстрапирамидных и/или пирамидных симптомов, но паркинсонизма ни у кого не было. У 5 больных отмечены когнитивные и поведенческие расстройства, особенно выраженные у двух сибсов. У всех имелись низкорослость и признаки множественного дизостоза. Клиническая картина у 4 больных 18-32 лет с Г-GM1-2 была не тяжелее, чем при Г-GM1-3; 23-летний больной, заболевший в первый год жизни, самостоятельно ходил. Это подтверждает отсутствие четких границ между возрастными типами, скорее представляющими собой непрерывный клинический континуум. Во всех случаях обнаружена компаунд-гетерозиготность по мутациям гена GLB1, самой частой из которых была p.Thr500Ala, ранее описанная в основном при болезни Моркио. В целом мутации GLB1 при Г-GM1 и болезни Моркио не совпадают, но в этой группе частичное «перекрывание» мутационного спектра обусловило необычный фенотип Г-GM1; вероятно, мутация p.Thr500Ala связана именно с костной патологией.

Примером гено-фенотипической взаимосвязи является то, что «японская» мутация p.Ile15Thr характерна именно для Г-GM1-3, а Г-GM1-1 и Г-GM1-2 в Японии связаны с другими мутациями. Однако часто такая взаимосвязь не прослеживается, ряд мутаций описан при разных типах болезни и разном течении в пределах одного типа. То же относится к остаточной активности фермента, которая может различаться даже при идентичных генотипах.

Дифференциальный диагноз Г-GM1-3 проводят с наследственными и ненаследственными дистониями и другой экстрапирамидной патологией: гепатолентикулярной дегенерацией, НП-С, некоторыми МБ, ювенильным паркинсонизмом, ювенильной болезнью Гентингтона, ННЖМ и др.

Лечение симптоматическое, препараты L-ДОФА малоэффективны. В перспективе рассматривается терапия с использованием фармакологических шаперонов (Suzuki et al., 2014; Front et al., 2016).

Ганглиозидоз GM2 (Г-GM2) имеет три варианта, связанных с разными генами: болезнь Тея-Сакса или вариант B, OMIM 272800 (ген HEXA α-субъединицы гексозаминидазы А); болезнь Зандхофа или вариант 0, OMIM 268800 (ген HEXВ β-субъединицы гексозаминидаз А и В); вариант AB, OMIM 272750 (ген GM2A, кодирующий белок-активатор GM2A). Болезнь Тея-Сакса - самая частая и известная из трех форм: еще в 1881 г. британский офтальмолог Taу обнаружил у больных раннего возраста характерное пятно вишневого цвета на сетчатке, в 1887 г. американский невролог Sachs описал патоморфологическую картину и отметил накопление у евреев-ашкенази (основной по численности группы евреев восточноевропейского происхождения), что в дальнейшем подтвердилось: частота в этой этнической группе 1:3000, частота гетерозиготного носительства 1:27 (Hoffmann et al., 2013).

В гене HEXA описано более 180 мутаций. Почти все случаи у аш-кенази связаны с тремя из них, самой частой является мутация TATCins1278, но при поздних формах преобладает мутация c.805G>A (p.Gly269Ser) в состоянии компаунд-гетерозиготности с другими мутациями (чаще) или гомозиготности (Navon et al., 2004; Neudorfer et al., 2005). Мутации, типичные для ашкенази, обнаруживаются и в семьях других национальностей. Вместе с тем поздняя болезнь Тея-Сакса у ашкенази не всегда связана с мутацией p.Gly269Ser: так, в семейном случае была найдена компаунд-гетерозиготность по частой «младенческой» мутации TATCins1278 и описанной впервые p.Tyr180Hys (De Gasperi et al., 1996). Поскольку разнообразие мутаций наблюдается не только в нееврейских, но и в еврейских семьях, даже для этнического скрининга сейчас предлагают не ограничиваться поиском частых мутаций, а использовать методы NGS (Hoffman et al., 2013). Частота болезни Тея-Сакса повышена также в Квебеке - франкоязычной провинции Канады, до появления ДНК-диагностики предполагалась ее «завезенность» (гипотеза о «еврее - торговце мехами»), но оказалось, что она связана с другими мутациями HEXA, самая частая - делеция размером 7,6 т.п.н (Myerowitz et al., 1987). Накопление младенческой болезни Тея-Сакса вследствие эффекта основателя имеет место у кад-жунов (франкоязычная популяция в штате Луизиана, США), причем преобладает частая мутация ашкенази TATCins1278, хотя родители первого больного не были потомками французских евреев (McDowell et al., 1992). В гене HEXB зарегистрировано более 200 мутаций, мажорных мутаций нет, но некоторые описаны неоднократно; при поздней форме относительно частыми являются мутации p.Arg505Gln и p.Pro417Leu (Bolhuis et al., 1993; Gomez-Lira et al., 1995; Redonnet-Vernhet et al., 1996; Hara et al., 1998; Delnooz et al., 2010; Grunseich et al., 2015). Ранняя болезнь Зандхофа имеет очаги накопления в религиозном изоляте маронитов на Кипре (Drousiotou et al., 2000) и в англоязычной канадской провинции Саскачеван (Fitterer et al., 2014).

ДНК-диагностика не вытеснила остающуюся первоочередной биохимическую диагностику Г-GM2 (кроме варианта АВ, не выявляемого методами энзимодиагностики). При болезни Зандхофа в лейкоцитах и фибробластах снижена активность общей гексозаминидазы, включающей фракции А и В, - особенно за счет гексозаминидазы В, при болезни Тея-Сакса - только гексозаминидазы А. Степень снижения активности фермента и фенотип взаимозависимы, при поздних формах чаще сохраняется остаточная активность 2-4%. Активность ферментов снижена у гетерозиготных носителей, до внедрения ДНК-диагностики на этом основывались индивидуальная диагностика носительства и скрининг носительства, ведущийся в ряде популяций ашкенази с 1970-х годов и ставший первым наиболее ярким примером успешного селективного скрининга. C 1990-х годов с этой целью используют ДНК-диагностику.

Фенотипически три генетических варианта не различаются, в описаниях клинической картины Г-GM2 их объединяют. Это относится и к «классической» младенческой форме, и к редким поздним болезням Тея-Сакса и Зандхофа (вариант АВ - только ранний).

В отличие от младенческого Г-GM2, поздние формы, имеющие другие фенотипы, гораздо меньше известны клиницистам и хуже выявляются на долабораторном этапе.

Выделяют ювенильный (подострый) и взрослый (хронический) Г-GM2.

Ювенильный Г-GM2 начинается в 2-10 лет: развиваются дистония и другие гиперкинезы, атаксия, деменция с утратой речи и навыков, позже - эпилепсия и нарушения зрения; смерть наступает на 2-м десятилетии. Ювенильная болезнь Зандхофа, подтвержденная энзимодиагностикой, диагностирована нами у 9-летней девочки из русско-латышской семьи (Руденская и др., 2006). И ювенильная, и взрослая формы относятся к поздним, но чаще поздним Г-GM2 называют именно форму взрослых, на которой мы остановимся.

Поздняя болезнь Тея-Сакса (LOTS: Late-Onset Tay-Sachs) многократно описана у ашкенази, случаи в семьях других национальностей редки (Navon et al., 1990; Rosebush et al., 1995; Neudorfer et al., 2005).

Поздняя болезнь Зандхофа наблюдалась в разных странах (McInnes et al., 1992; Bolhuis et al., 1993; Modigliani et al., 1994; Gomez-Lira et al., 1995; Redonnet-Vernhet et al., 1996; Schnorf et al., 1996; Hendriksz et al., 2004; Delnooz et al., 2010; Kang et al., 2013; Grunseich et al., 2015), в частности в Японии (Hara et al., 1998; Kohno et al., 2001; Yoshizawa et al., 2002; Takado et al., 2007; Yokoyama et al., 2014), но случаи с ДНК-диагностикой относительно немногочисленны.

Диапазон возраста начала поздней формы - от детского до пожилого, чаще 3-4-е десятилетия. Иногда она манифестирует на 1-м десятилетии, по возрасту начала частично перекрываясь с ювенильной, но симптоматика и последующее многолетнее течение кардинально различаются. Типичные симптомы - поражение мотонейронов спинного мозга (преимущественно периферических, с синдромом спинальной амиотрофии) и спиноцеребеллярная атаксия с атрофией мозжечка. Чаще оба синдрома сочетаются в разном соотношении по тяжести и с разной последовательностью появления, но могут быть изолированными на протяжении всей болезни. Поражение периферических мотонейронов, подтверждаемое ЭНМГ, проявляется проксимальной слабостью и амиотрофией конечностей (больше ног), фасцикуляциями, которые могут носить характер болезненных крампи; изменения рефлексов бывают разнонаправленными в зависимости от степени вовлечения центральных мотонейронов (Mitsumoto et al., 1985; Kohno et al., 2001; Drory et al., 2003; Takado et al., 2007; Godeiro-Junior et al., 2009; Jamrozik et al., 2013; Pierson et al., 2013; Praline et al., 2013; Yokoyama et al., 2014). Реже наблюдается преимущественное поражение центральных мотонейронов с развитием спастического пара-/тетрапареза (Godeiro-Junio et al., 2009). Признаки атаксии обычны: неустойчивость походки, нарушение координации в руках, дизартрия, нередко нистагм, расстройство глубокой чувствительности (Oonk et al., 1979; Wilner et al., 1981; Barbeau et al., 1984; Delnooz et al., 2010). При МРТ обычно обнаруживается атрофия мозжечка разной степени, часто выраженная. Она может отсутствовать на ранних стадиях болезни, но, как правило, присоединяется со временем, причем не обязательно проявляется атаксией (Streifler et al., 1993; Takado et al., 2007; Delnooz et al., 2010).

В отдельных случаях отмечены глазодвигательные нарушения. Типичны вегетативные симптомы: расстройства тазовых функций, диарея и др. (Modigliani et al., 1994; Delnooz et al., 2010; Grunseich et al., 2015), иногда они отходят на второй план в клинической картине, но могут быть изолированным проявлением болезни. Аксональная полинейропатия не относится к типичным симптомам, но неоднократно описана; чаще она бывает легкой или субклинической (Mitsumoto et al., 1985; Mclnnes et al., 1992; Shapiro et al., 2008; Delnooz et al., 2010), в некоторых случаях атипично выражена (Schnorf et al., 1996; Chow et al., 2010; Grunseich et al., 2015).

Слух и зрение не страдают, нет типичного для младенческой формы «вишневого пятна» на сетчатке; также нет костной патологии, поражения внутренних органов.

Характерны психозы, которые наблюдаются у 30-50% больных и могут быть первым проявлением болезни, имитируя тяжелую шизофрению, параноидный или маниакально-депрессивный психоз (Rosebush et al., 1995; McQueen et al., 1998; Turpin & Baumann, 1998; Rosenberg et al., 2006; Demily & Sedel, 2014). Особенностью психозов является резистентность к классическим нейролептикам и возможность ранних осложнений на их фоне, что надо учитывать в выборе лечения. Более чем у четверти больных имеются аффективные расстройства. Повышена частота суицидов (McQueen et al., 1998; Rosenberg et al., 2006). Когнитивные нарушения имеются в большинстве случаев, но чаще парциальные, негрубые, обнаруживающиеся лишь при нейропсихологическом обследовании (Zaroff et al., 2004; Frey et al., 2005; Elstein et al., 2008); тяжелая деменция редка, а у части больных когнитивные функции полностью сохранны даже при большом стаже болезни. Примером может служить известная в США 43-летняя Вера Песочинская (Pesotchinsky) из российской еврейской семьи, в детстве эмигрировавшая с родителями в США. Симптомы появились в 14 лет, диагноз установлен в 27 лет; сейчас передвигается на коляске. Женщина окончила престижный колледж, получила ученую степень, работала, создала фонд поддержки исследований и семей с поздней болезнью Тея-Сакса.

В семейных случаях поздних форм описаны как сходство (Rapin et al., 1976; Delnooz et al., 2010), в том числе по редким симптомам (Schnorf et al., 1996; Chow et al., 2001), так и внутрисемейные различия (Navon et al., 1981; Rozenberg et al., 2006; Delnooz et al., 2010). Например, у одного из больных сибсов к 20 годам была выраженная деменция, у двух других - негрубая даже после 50-60 лет (Navon et al., 1981).

Возраст начала и тяжесть болезни в целом обратно зависимы, но не в каждом случае: при относительно раннем начале возможно длительное, мягкое течение.

В группе, включавшей 21 больного 20-57 лет с поздней болезнью Тея-Сакса, возраст начала варьировал от 8 до 36 лет (в среднем 18 лет), первыми симптомами у большинства были неустойчивость, трудность подъема по лестнице, у 5 в юношеском возрасте возникали психотические состояния. Средний срок от начала до установления диагноза составил 9 лет. МРТ, проведенная 18 больным, у всех выявила атрофию мозжечка вне зависимости от стажа болезни. У больного неашкенази - гомозиготы по мутации p.Gly269Ser начало было самым поздним, а течение особенно медленным. У сибсов неашкенази - компаунд-гетерозигот по мутациям TATC1278 и p.Trp474Cys преобладали нарушения психики (Neudorfer et al., 2005).

Приводим наблюдение поздней болезни Тея-Сакса (Руденская и др., 2015). Это первый верифицированный российский случай Г-GM2 у взрослых и одно из немногих наблюдений поздней болезни Тея-Сакса в нееврейской семье. Диагноз предположен заочно, по медицинским документам, направленным в консультативный отдел МГНЦ, и подтвержден в лаборатории НБО; клинические данные приведены по выпискам и дополнительным сведениям от матери.

Больная Х. 27 лет происходит из этнически смешанной семьи (отец - татарин, мать - русская, уроженцы Приуралья), сестра 31 года здорова. Развивалась обычно до 13-14 лет, когда появилась слабость ног: утомляемость, трудность подъема по лестнице; постепенно присоединились легкий тремор рук, негрубая дизартрия, эпизодическая дисфагия. В 17 лет впервые проведены МРТ головного мозга, выявившая атрофические изменения мозжечка, и ЭНМГ, обнаружившая генерализованное поражение мотонейронов в сочетании с аксональной полинейропатией. Болезнь медленно прогрессировала, больная не испытывала существенных ограничений в быту, продолжала учебу. В 22 года обследована в отделении нейрогенетики НЦ неврологии, куда была направлена с подозрением на спиноцеребеллярную атаксию. В неврологическом статусе в тот период: легкий наружный офтальмопарез, легкое левостороннее сходящееся косоглазие, нистагма нет; умеренные дисфония, дизартрия, эпизодическое поперхивание твердой пищей; диффузная (больше дистальная) мышечная гипотрофия, деформация стоп по типу фридрейховых, умеренное снижение силы в руках (диффузно) и проксимальных отделах ног, рефлексы с рук оживлены, в ногах арефлексия, брюшные рефлексы снижены, чувствительность не нарушена; негрубое промахивание при пальце-носовой пробе, пяточно-коленную пробу не выполняет из-за слабости, в позе Ромберга устойчива с небольшими осцилляциями туловища; походка миопатическая, не ходит на носках и пятках; высшие психические функции не нарушены. Офтальмолог: миопия. Данные ЭНМГ и МРТ головного мозга те же, что ранее. МРТ шейного и грудного отделов спинного мозга без патологии. Эхо-КГ: пролапс митрального клапана. Мышечная биопсия (в НИКИ педиатрии): изменения соответствуют диагнозу спинальной амиотрофии. Анализ ДНК (в лаборатории ДНК-диагностики МГНЦ): не найдена делеция (частая мутация) в гене SMN, вызывающем спинальную амиотрофию I-IV типов. Была диагностирована спинальная амиотрофия в сочетании с гипоплазией мозжечка и соединительнотканной дисплазией. Больная наблюдалась по месту жительства, получала поддерживающее лечение. Состояние медленно ухудшается: в последнее время из-за слабости и неустойчивости не выходит без сопровождения, дома ходит без опоры; усилились дизартрия, дисфагия, трудности письма. В статусе в 27 лет отмечены наросшая слабость рук и ног, кроме прежних симптомов, - адиадохокинез, интенция при пальце-носовой пробе; МРТ не повторяли. С 25 лет инвалид II группы. Однако девушка окончила университет и аспирантуру, защитила диссертацию, работает на дому с неполной занятостью; не замужем, живет с родителями.

Сочетанное поражение периферических мотонейронов и мозжечка позволили предположить поздний Г-GM2 (с учетом этнической принадлежности - скорее болезнь Зандхофа). По нашей рекомендации были присланы образцы крови в лабораторию НБО. При энзимодиагностике обнаружены изменения, характерные для болезни Тея-Сакса: нормальный уровень общей гексозаминидазы в плазме (704,6 нм/мл в час, N 523,0-1865) c резким снижением процентного содержания фракции А (4,1%, N 30,9-72,0%); остаточная активность фермента 4% соответствует поздней форме. При поиске частых мутаций гена HEXA найдена типичная для поздней формы мутация c.805G>A (p.Gly269Ser) в гомозиготном состоянии, что дополнительно подтвердило диагноз; у отца выявлена мутация в гетерозиготном состоянии. Срок между первыми симптомами и диагнозом составил 13-14 лет. Семья информирована о неспецифичном характере лечения и низком генетическом риске для возможного потомства больной.

Клиническая картина у Х. (включая необлигатные симптомы - субклиническую полинейропатию и легкие глазодвигательные расстройства) типична для позднего Г-GM2. С генетической точки зрения поздняя болезнь Тея-Сакса с гомозиготностью по частой у ашкенази мутации p.Gly269Ser в нееврейской, этнически смешанной семье является редкостью. Почти все описанные нееврейские семьи с этой мутацией происходили из регионов исторического расселения ашке-нази в Европе (Navon et al., 1990; Neudorfer et al., 2005). У тюрков (отец Х.) мутация не описана, проследить ее происхождение не представилось возможным, но, очевидно, мутация распространена шире, чем считалось.

Другие клинико-генетические описания дают представления о спектре симптомов, вариантах течения и других аспектах болезней Тея-Сакса и Зандхофа у взрослых.

Delnooz и соавт. (2010) диагностировали болезнь Зандхофа у шести больных - членов трех семей разной этнической принадлежности. У трех сибсов из инбредной марокканской семьи болезнь началась в 22-28 лет и проявлялась прогрессирующей проксимальной слабостью, амиотрофией и крампи; атаксии и расстройств чувствительности не было; при ЭНМГ, кроме поражения мотонейронов, выявлена аксональная полинейропатия; МРТ при первом обследовании была нормальной, через 4 года отмечена легкая атрофия мозжечка. Братья 37 и 35 лет из неинбредной голландской семьи значительно различались по возрасту начала болезни (18 и 30 лет), наряду с общими симптомами (атаксия, дизартрия, крампи без других признаков поражения мотонейронов) были различия: расстройства чувствительности и тазовых функций у старшего брата, глазодвигательные нарушения и дизартрия у младшего; у обоих МРТ выявила выраженную атрофию мозжечка, ЭНМГ - преимущественно сенсорную аксональную полинейропатию. У 64-летней турчанки из инбредной семьи в 47 лет появились трудности ходьбы, расстройства чувствительности, недержание мочи, при обследовании отмечены спастико-атактическая походка, снижение болевой и вибрационной чувствительности в ногах, при МРТ - атрофия мозжечка и неспецифичные очаговые изменения белого вещества, при ЭНМГ - аксональная полинейропатия. У всех найдено значительное снижение активности общей гексозаминидазы в лейкоцитах, причем показатели у больных и обследованных родственников - гетерозиготных носителей частично перекрывались. Секвенирование 2-14 экзонов и фланкирующих интронных областей гена HEXB выявило у больных-голландцев гомозиготность по мутации p.Arg505Gln, у марокканцев и турчанки - гомозиготность по мутации сайта сплайсинга c.1509-26G>A, ранее описанной у японских больных с ювенильной формой. Эти наблюдения иллюстрируют оба основных фенотипа: ведущее поражение мотонейронов в марокканской семье, атаксия в двух других. При этом атрофия мозжечка имелась и у больных без мозжечковых симптомов, а фасцикуляции у братьев с атаксией указывали на субклиническое поражение мотонейронов. ЭНМГ-признаки нейропатии были во всех случаях, но клинические симптомы лишь в двух.

У нескольких неродственных японцев с поздней болезнью Зандхофа преобладало поражение мотонейронов. В двух случаях с началом в 42 года и 15 лет ранее диагностировали боковой амиотрофический склероз, болезнь Зандхофа была подтверждена энзимодиагностикой (Kohno et al., 2001; Takado et al., 2007). Больной, ощущавший слабость ног после 50 лет, не ходил с 65 лет; кроме выраженной слабости и амиотрофии рук и ног, имелись легкие когнитивные нарушения; умер в 68 лет. При патоморфологическом исследовании отмечены гибель нейронов, резко выраженная в передних рогах спинного мозга и умеренно - в других отделах нервной системы, отложение липидов; наличие липофусцина, мембранных цитоплазматических включений и накопление ганглиозида GM2 в тканях соответствовали позднему Г-GM2. Это одно из немногих патоморфологических описаний болезни (Yokoyama et al., 2014).

У кореянки 55 лет c поздней болезнью Зандхофа имело место атипичное поражение мотонейронов - брахиальная амиотрофическая диплегия (избирательное вовлечение проксимальных отделов рук) (Kang et al., 2013).

Описаны семейные случаи с необычно выраженной сенсорной нейропатией. У братьев с болезнью Зандхофа наблюдалась тяжелая болезненная дизестезия с хорошим эффектом амитриптилина и габапентина (Chow et al., 2001). У сибсов 69, 66, 65 и 59 лет из неинбредной швейцарской семьи болезнь Зандхофа началась на 3-м десятилетии. Кроме поражения мотонейрона и атаксии, имелись ранние выраженные расстройства всех видов чувствительности: болевой, температурной, вибрационной, мышечно-суставного чувства; у троих наблюдалась механоаллодиния (особый вид дизестезии: болевое ощущение при неболевом механическом раздражении), причем она была первым симптомом; болезнь Зандхофа верифицировали энзимодиагностикой (Schnorf et al., 2006).

У 46-летнего пробанда и 52-летней сестры болезнь началась в 16 и 20 лет соответственно с гипестезии кистей и стоп, гипогидроза стоп. При обследовании пробанда выявлены выраженный дистальный тетрапарез с амиотрофией, гиперрефлексия в руках и гипорефлексия в ногах, дистальная гипестезия, вегетативные расстройства; при ЭНМГ преобладала сенсорная полинейропатия. Предположили наследственную моторно-сенсорную нейропатию, ряд форм исключили анализом ДНК. После этого было проведено полноэкзомное секвенирование, обнаружившее мутации двух генов в гетерозиготном состоянии: частую мутацию p.Pro417Leu в гене HEXB и ранее описанную мутацию p.Arg954* в гене SH3TC2, вызывающем аутосомно-рецессивную моторно-сенсорную нейропатию, тип 4С; находки подтвердили секвенированием по Сэнгеру. Затем методом MLPA была найдена вторая мутация HEXB: крупная делеция, захватывающая экзоны 1-5. Больная сестра имела такой же генотип, у двух здоровых сестер найдена только мутация SH3TC2. Диагноз болезни Зандхофа был дополнительно подтвержден сниженной активностью общей гексозаминидазы. В биоптате икроножного нерва у пробанда найдены признаки нейропатии смешанного характера и снижение иммунореактивности белка SH3TC2. Не исключено модифирующее влияние мутации гена SH3TC2 на фенотип поздней болезни Зандхофа (Grunseich et al., 2015). Это пример неожиданного диагноза, который трудно было предвидеть, и возможностей современных методов ДНК-анализа.

«Психиатрический» фенотип позднего ганглиозидоза GM2 (в данном случае болезни Тея-Сакса) иллюстрирует 17-летний больной, имевший картину кататонической шизофрении с резистентностью к нейролептикам и быстрым развитием злокачественного нейролептического синдрома. При отмене нейролептиков и назначении препаратов бензодиазепинового ряда кататония быстро исчезла, обнаружились неврологические симптомы и когнитивный регресс, маскировавшиеся состоянием психики; выявили резкий дефицит гексозаминидазы А. На фоне дальнейшего лечения бензодиазепинами уменьшились не только психические расстройства, но неожиданно и неврологические проявления (Rosebush et al., 1995).

Описано начало поздней болезни Тея-Сакса с заикания (Shapiro et al., 2009).

Болезнь Тея-Сакса у 53-летней больной из неинбредной семьи ашкенази демонстрирует многолетнее течение и менявшиеся диагностические подходы. С детства были эпизодические мышечные подергивания в ногах, затруднения при беге; после 20 лет с усилием вставала со стула, в 28 лет с трудом поднималась по лестнице, появилась миопатическая походка. Были выявлены проксимальная слабость рук и ног, поражение мотонейронов при ЭНМГ, отсутствие признаков миопатии в мышечном биоптате, нормальная МРТ мозга. Слабость нарастала, больная начала падать. В 35 лет диагностировали болезнь мотонейрона, предположительно спинальную амиотрофию III-IV типов (без анализа ДНК). После 40 лет появились тремор рук, неловкость тонких движений, нечеткость речи. В 52 года при МРТ выявлена выраженная атрофия мозжечка, при ЭНМГ - генерализованное поражение мотонейронов и аксонопатия. Диагностировали спиноцеребеллярную атаксию; ряд наследственных атаксий исключили анализом ДНК. Картина в 53 года: проксимальный миопатический синдром, атаксия в руках и ногах, атактическая походка, умеренный тремор рук, немодулированная речь (без дизартрии), сохранность интеллекта. Впервые предположенная болезнь Тея-Сакса была подтверждена биохимически и анализом ДНК: компаунд-гетерозиготность по мутациям гена HEXA TATCins1278 и p.Gly269Ser (Deik et al., 2014). Авторы отмечают, что показания к диагностике болезни Тея-Сакса были уже в 35 лет и особенно - после появления атаксии.

Интересна история поздней болезни Тея-Сакса в неинбредной семье ашкенази из Бразилии. У брата 37 лет и сестер 35 и 32 лет, заболевших в 6-10 лет, имелись значительные различия. Брат не ходил с 27 лет из-за мышечной слабости, беспокоили фасцикуляции, были выражены дизартрия и тремор. У старшей сестры с менее выраженной слабостью преобладала медленно прогрессирующая атаксия, наблюдались психотические эпизоды. У младшей сестры единственным симптомом в 32 года была легкая проксимальная слабость ног. Вначале с учетом фенотипа брата диагностировали спинальную амиотрофию, затем спиноцеребеллярную атаксию, позже предположили болезнь Тея-Сакса. Были выявлены снижение активности гексозаминидазы А и компаунд-гетерозиготность по частым мутациям HEXA p.Gly269Ser (отцовского происхождения) и TATCins1278 (материнская). Двоюродный брат со сходной болезнью и неустановленным диагнозом покончил с собой в 24 года; ретроспективно у его родителей (отец - дядя больных сибсов, мать из другой семьи ашкенази) было обнаружено гетерозиготное носительство разных мутаций HEXA. Как выяснилось, еще у одного члена семьи ранее при скрининге выявили носительство мутации TATCins1278, но информация не была доведена до родственников (Rosenberg et al., 2006).

Дифференциальный диагноз Г-GM2 взрослых проводят с широким кругом болезней, как видно из приведенных описаний. При картине поражения мотонейрона это атипичный боковой амиотрофический склероз, первичный боковой склероз, спинальная амиотрофия типов III-IV, бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди и др. (подчеркнем, что МРТ головного мозга может быть полезной даже при, казалось бы, «чистой» поздней нервно-мышечной болезни). В случаях с преобладанием атаксии дифференциальная диагностика включает многочисленные атаксии. Сочетание атаксии и нейронопатии, не будучи частым, не патогномонично для позднего Г-GM2. Оно характерно для аутосомно-рецессивной понтоцеребеллярной гипоплазии типов 1А и 1В (гены VRK1 и EXOSC3 соответственно) - редкой тяжелой болезни с врожденным или очень ранним началом. Сопутствующее поражение периферических мотонейронов описано при ряде поздних доминантных и рецессивных атаксий (Ohta et al., 2007; Bettencourt et al., 2011; Nishikawa et al., 2011; Izumi et al., 2013), поздней спорадической оливопонтоцеребеллярной дегенерации (Luo et al., 2008). Есть наблюдение поздней атаксии-телеангиэктазии с фенотипом дистальной спинальной амиотрофии без атаксии (Hiel et al., 2006). Поражение спинальных или бульбоспинальных мотонейронов, атаксия и полинейропатия входят в число поздних неврологических проявлений синдрома Олгроува (синдрома «трех А») (Руденская и др., 2013). При выраженных психических расстройствах в дифференциальной диагностике с эндогенным психозом подсказку могут дать сопутствующие неврологические симптомы и когнитивные нарушения (их надо искать целенаправленно), данные МРТ, атипичные особенности самого психоза. Это относится и к другим поздним нейрометаболическим болезням с «психиатрическими» фенотипами (Turpin & Baumann, 2003; Demily & Sedel, 2014). Даже атипичные симптомы и начало после 50 лет не исключают Г-GM2. Надо учитывать родословную, согласующуюся с аутосомно-рецессивным наследованием, и этническую принадлежность больных.

Лечение остается симптоматическим. Пробная терапия 20 больных 18-56 лет миглустатом (препарат, разработанный для лечения болезни Гоше и успешно применяемый также при НП-С; см. раздел 2.3) не дала результата (Shapiro et al., 2009). Есть данные о применении антипротозойного препарата пириметамина в качестве фармакологического шаперона: отмечен эффект на биохимическом уровне (нестойкое повышение активности фермента), но клинической динамики у больных с поздним Г-GM2 не было (Clarke et al., 2011; Chiricozzi et al., 2014; Osher et al., 2015), кроме того, препарат имеет побочные эффекты. При психозе не рекомендуются «классические» нейролептики.

МГК проводится, как при других поздних аутосомно-рецессивных болезнях. В зависимости от задач в каждом конкретном случае (доклиническая диагностика у сибсов, диагностика носительства, дородовая диагностика у родителей детородного возраста) используются биохимическая и/или ДНК-диагностика. При оценке риска для потомства больных в моноэтничных семьях ашкенази следует проводить ДНК-диагностику носительства у супругов, в прочих случаях риск для потомства низкий.

Нейрональные цероид-липофусцинозы (НЦЛ) - клинически и генетически гетерогенная группа лизосомных болезней с общей патоморфологической основой: выраженным внутриклеточным накоплением липофусцинов в ЦНС и других тканях; определение липофусцинов в биопсийном или посмертном материале прежде было единственным методом лабораторной диагностики. Клинически НЦЛ обычно относят к миоклонус-эпилепсиям: прогрессирующая миоклонус-эпилепсия - ведущий, но не единственный симптом большинства форм.

Клиническая классификация НЦЛ основана на возрасте начала. До недавнего времени выделяли четыре формы: младенческий НЦЛ1 (болезнь Сантавуори), раннедетский НЦЛ2 (болезнь Янского- Бильшовского), ювенильный НЦЛ3 (болезнь Шпильмейера-Фогта или болезнь Баттена) и «взрослый» НЦЛ4 (болезнь Куфса). Возраст начала в значительной мере отражает генетическую неоднородность НЦЛ, однако с появлением биохимической и особенно ДНК-диагностики ряда форм оказалось, что примерно в 20% случаев клиническая и лабораторная (биохимическая и/или молекулярно-генетическая) принадлежность к той или иной форме не совпадают, а сходные фенотипы - и детские, и поздние - генетически неоднородны (Ramadan et al., 2007; Kousi et al., 2012; Mancini et al., 2015). Классификация НЦЛ усложнилась и из клинической превратилась в клинико-молекулярно-генетическую (Williams & Mole, 2012). В настоящее время выделяют 14 клинико-генетических форм, идентифицированы 10 генов, некоторые ответственны более чем за одну форму. Частыми являются НЦЛ2 (начало в 2-4 года) и НЦЛ3 (начало в 4-10 лет); раннемладенческая НЦЛ1 особенно распространена в Финляндии. В лаборатории НБО МГНЦ проводится ДНК-диагностика этих и ряда других ранних НЦЛ (при НЦЛ1 - также биохимическая диагностика) (Михайлова и др., 2017; Lavrov et al., 2002).

Болезнь Куфса не относится к частым, но встречается повсеместно и должна учитываться в диагностике и МГК, особенно при появившихся возможностях ДНК-верификации. Первый клинико-патоморфологический случай с началом в 26 лет и смертью в 38 лет опубликован немецким исследователем Kufs еще в 1925 г., затем последовали другие описания. Клиническая картина более разнообразна, чем при ранних НЦЛ. Обобщив данные литературы и собственные наблюдения, Bercovic и соавт. (1988) выделили два клинических варианта. При более частом типе А преобладает миоклонус-эпилепсия, характерный, но не облигатный симптом - атаксия. При типе В ведущими являются различные двигательные нарушения: атаксия, экстрапирамидные симптомы, особенно лицевая дискинезия, и др.; эпилепсия возможна, но не выходит на первый план. При обоих вариантах, особенно типе B, развиваются когнитивные нарушения разной степени - до выраженной деменции; нередки психические расстройства. Типично начало на 3- 4-м десятилетиях, но диапазон шире - от конца 2-го до 7-го десятилетий. Течение и продолжительность очень широко варьируют. В целом болезнь Куфса течет «мягче» и дольше ранних форм, но описаны случаи с очень быстрым течением и летальным исходом через 1,5-2 года после начала (Martin, 1993). Патологию зрения считают нехарактерной (в отличие от ранних типов), но описан ряд случаев с АЗН и пигментной дегенерацией сетчатки (Van Diggelen et al., 2001; Ramadan et al., 2007; Smith et al., 2012). Жалобы на нарушения зрения могут опережать объективные симптомы, их надо учитывать даже при нормальной офтальмоскопической картине и проводить углубленное офтальмологическое обследование. Внутренние органы не страдают. Данные КТ/ МРТ, как и при других НЦЛ, сходны, но неспецифичны: атрофия коры полушарий и мозжечка, иногда изменения белого вещества.

Роль патоморфологической диагностики НЦЛ, включающей электронную микроскопию, уменьшилась, но не утратилась. Это особенно относится к болезни Куфса, ДНК-диагностика которой только появляется. Проводят биопсию кожи (чаще), конъюнктивы, слизистой прямой кишки. Есть несколько патоморфологических маркеров НЦЛ (включения криволинейных очертаний, вида пальцевых отпечатков, гранулярные осмофильные включения), в разной степени типичных для отдельных форм. При поздних формах наблюдаются все варианты (Mole & Williams, 2013), однако эти изменения, в частности включения вида пальцевых отпечатков в слизистой прямой кишки, не являются ни облигатными, ни специфичными (Ferlazzo et al., 2012). При патоморфологических исследованиях, особенно у пожилых больных, надо учитывать физиологическое возрастное накопление липофусцина в тканях.

В сложной диагностике болезни Куфса наблюдаются не только «пропуски», но и гипердиагностика. Международный консорциум клиницистов и патоморфологов рассмотрел 47 случаев из разных стран с предварительным диагнозом позднего НЦЛ. При анализе в соответствии с диагностическим критериями консорциума они распределились следующим образом: 5 случаев - несомненный НЦЛ, 2 - вероятный, 9 - возможный; из остальных случаев в 10 установлены другие диагнозы, в 6 они предположены, в 15 данные для установления диагноза были недостаточны. Основной причиной ошибочного диагноза болезни Куфса была неверная трактовка патоморфологических признаков: нормальный липофусцин расценивали как патологическое накопление (Berkovic et al., 2016).

Дифференциальную диагностику болезни Куфса проводят с миоклонус-эпилепсией Лафоры, МБ (особенно MERRF), ранними деменциями, дентаторубропаллидольюисовой дегенерацией, прионными болезнями и рядом других форм (Краснопольская, 2005; Mole & Williams, 2013).

Генетическая неоднородность болезни Куфса видна уже на генеалогическом уровне: если другие НЦЛ имеют только рецессивное наследование, то при болезни Куфса есть и доминантные формы. Молекулярно-генетические исследования выявили еще большую гетерогенность (табл. 5).

Примечания. АР - аутосомно-рецессивное, АД - аутосомно-доминантное.

* Клинические типы А и В частично перекрываются.

Обозначения НЦЛ1 и НЦЛ5 относятся к ранним фенотипам, поздние случаи с мутациями этих генов не имеют отдельных обозначений.

Описаны два случая рецессивной болезни Куфса c мутациями ответственного за НЦЛ1 гена PPT1, клинически соответствующие типу В. В голландской семье французского происхождения сестры 56 и 54 лет заболели в 31 год и 38 лет соответственно. У старшей сестры долго отмечались только нарушения поведения, с 45 лет присоединились прогрессирующие когнитивные расстройства, экстрапирамидные симптомы, атаксия, снизилось зрение (глазное дно вначале было нормальным, затем развилась АЗН); эпилепсии не было, при ЭЭГ выявлялась непостоянная эпилептическая активность, при МРТ - генерализованная атрофия, особенно мозжечка и затылочных отделов. У младшей сестры болезнь протекала сходно, дополнительным симптомом были редкие миоклонии. В биоптате кожи сестер выявили гранулярные осмофильные включения, при биохимическом обследовании - резкую недостаточность пальмитоил-протеинтиоэстеразы: первичный биохимический дефект НЦЛ1, при поиске мутаций в гене PPT1 - компаунд-гетерозиготность по частой мутации p.Arg151* и новой p.Gly108Pro (Van Diggelen et al., 2001). Во второй семье у 24-летней девушки в течение 1-2 лет отмечались нарастающие психические расстройства (эмоциональная лабильность, раздражительность, сужение круга интересов, изменение поведения), деменция, снижение зрения (тоже вначале без объективных изменений, затем с признаками пигментной дегенерации сетчатки); при МРТ выявлена выраженная генерализованная атрофия больших полушарий и мозжечка. В биоптатах кожи и слизистой прямой кишки найдены типичные включения, при биохимическом обследовании - недостаточость пальмитоил-протеинтиоэстеразы, при анализе ДНК - компаунд-гетерозиготность по мутациям PPT1: той же p.Ar151* и ранее не описанной p.Cys45Tyr (Ramadan et al., 2007).

Новых описаний болезни Куфса с мутациями гена PPT1 не появилось, но в 2011-2015 гг. установлена роль ряда других генов: CLN6, GRN, CTSF, DNAJC5, CLB5; биохимическая диагностика связанных с ними форм отсутствует.

В 2011 г. доказана связь части случаев аутосомно-рецессивной болезни Куфса с геном CLN6, ранее идентифицированным как ген редкого позднемладенческого НЦЛ6. В трех семьях с поздним НЦЛ было проведено полногеномное картирование с последующим секвенированием гена-кандидата, которым оказался CLN6 (Arsov et al., 2011). Разные мутации CLN6 обнаружены в этих трех, а затем еще в четырех семьях разного этнического происхождения со сходным фенотипом. Возраст начала варьировал от 16 лет до 51 года, клиническая картина соответствовала типу А (форма обозначена как НЦЛ4А): болезнь начиналась с развернутых припадков или миоклоний, в дальнейшем сочетавшихся; у всех больных были нарастающие когнитивные расстройства, у части атаксия. В группе 143 итальянских больных разного возраста с дифференцированными генетическими формами миоклонус-эпилепсии было 4 случая болезни Куфса с началом в 33±19 лет: у всех имелись морфологические признаки НЦЛ и у всех были найдены мутации CLN6 (Franceschetti et al., 2014). Диагностическое значение имеет фото-сенситивность эпилепсии.

Примером НЦЛ4А является семья афганского происхождения с несколькими родственными браками и тремя больными: 24-летним пробандом и его двоюродными сибсами, умершими в конце 3-го десятилетия. У пробанда в 15 лет появились миоклонии - спонтанные и провоцируемые, быстро ставшие выраженными и генерализованными, с вовлечением речевых и глотательных мышц. Затем присоединились генерализованные эпилептические припадки, контролировавшиеся вальпроатами. Имелись пирамидные нарушения, атаксия, деменция. Двоюродные брат и сестра со сходной картиной в последние годы жизни были обездвижены. После исключения MERRF, миоклонус-эпилепсии Лафоры и Унферрихта-Лундборга у пробанда было проведено полноэкзомное секвенирование, обнаружившее гомозиготность по мутации p.Asp256Glu в гене CLN6 (Andrade et al., 2012).

Недавно обнаружен случай с мутацией CLN6, но клиническим типом В (Inazu et al., 2014). Клинико-патоморфологическое описание этой японской инбредной семьи опубликовано более 20 лет назад (Sakajiri et al., 1995). Болезнь у двух братьев и племянника началась в 35-40 лет, проявлялась тяжелой деменцией, ДОФА-резистентным паркинсонизмом, дизартрией, спастичностью и быстро прогрессировала до летального исхода в 44-49 лет; эпилепсии не было. НЦЛ диагностировали по данным биопсии и аутопсии двух больных; клинико-патоморфологической особенностью было поражение сердца. Для поиска мутаций в известных генах рецессивной болезни Куфса использовали сохраненные образцы тканей и, вопреки ожиданиям, не нашли мутаций в известных генах, связанных с фенотипом В, а в гене CLN6 обнаружили гомозиготность по мутации p.Asn77Lys, ранее описанной при другом фенотипе. Это согласуется с данными об отсутствии генофенотипических корреляций при НЦЛ, вызываемом мутациями CLN6.

Генетический вариант рецессивной болезни Куфса НЦЛ11 , связанный с геном програнулина GRN пока представлен единственной семьей (Smith et al., 2012; Canafoglia et al., 2014). В этой итальянской семье больны брат 28 лет и сестра 26 лет, дети здоровых родителей - уроженцев соседних деревень. У брата с 22 лет отмечены быстрое снижение зрения и негрубые когнитивные расстройства, с 25 лет генерализованные припадки, с 26 лет миоклонии; при обследовании выявлены атаксия, пигментная дегенерация сетчатки, избирательная атрофия мозжечка при МРТ; в кожном биоптате найдены признаки НЦЛ. Течение болезни у сестры отличалось тем, что начавшиеся в 23 года припадки предшествовали расстройствам зрения. У обоих наблюдались длительные эпизоды палинопсии (нарушение зрительного восприятия в виде сохранения или повторного возникновения зрительного образа после его исчезновения из поля зрения: симптом поражения затылочных долей). При анализе ДНК в гене GRN найдена гомозиготность по делеции 4 нуклеотидов у больных и гетерозиготность у родителей. При иммуно-гистохимическом исследовании белок GRN у больных не обнаружен, у родителей определен в половинном от нормы количестве. Ген GRN известен как ответственный за одну из форм доминантной или спорадической поздней лобно-височной деменции (OMIM 607485), при этой болезни, начинающейся в среднем в 62 года, описан ряд мутаций GRN в гетерозиготном состоянии, в том числе та же делеция 4 нуклеотидов. В данной семье по обеим линиям есть трое больных поздней деменцией, недоступных для анализа ДНК; возраст родителей не исключает развитие у них лобно-височной деменции в будущем.

В 2013 г. идентифицирован ген CTSF, кодирующий катепсин F и вызывающий аутосомно-рецессивный НЦЛ13 клинического типа В. Мутации CTSF найдены в двух семьях с клинико-морфологическими и генеалогическими данными, соответствующими болезни Куфса, а также в одном из 22 случаев с клиническим подозрением.

В итальянской неинбредной семье были больны 2 из 4 сестер. У младшей больной в 20 лет появился тремор, затем выраженная атаксия и дизартрия, с 28 лет - редкие тонико-клонические припадки без миоклоний; с 30 лет отмечены прогрессирующие когнитивные расстройства, при МРТ - атрофия коры и мозжечка; смерть наступила в 42 года, патоморфологическая картина соответствовала НЦЛ. У старшей сестры болезнь началась в 32 года с депрессии и когнитивных расстройств, с 41 года - редкие генерализованные припадки (без миоклоний и эпилептической активности при ЭЭГ), с 42 лет - атаксия и дизартрия, затем пирамидные и экстрапирамидные симптомы, с 51 года была лежачей, с 54 лет находилась на зондовом питании; картина МРТ была такой же, как у сестры.

В инбредной франкоканадской семье с 6 детьми была одна больная 53 лет. С 24 лет у женщины были редкие фокальные припадки, не влиявшие на работоспособность и образ жизни (вела бизнес, занималась танцами и т.п.). В 35 лет начались прогрессирующая деменция, расстройства поведения, тремор, атаксия, ригидность. С 40 лет из-за деменции находилась в специализированном стационаре, с 47 лет не ходила. Припадки контролировались терапией, миоклоний не было, зрение не страдало, при МРТ выявлена диффузная атрофия, при биопсии мозга в 38 лет - признаки НЦЛ.

У больной 41 года из австралийской семьи английского происхождения с 35 лет появились умеренные когнитивные расстройства и легкая дизартрия, в 39 лет - генерализованный эпилептический припадок, с 40 лет легкая атаксия при ходьбе, интенционный тремор, негрубые изменения поведения.

При молекулярно-генетическом исследовании в этих трех семьях найдены 5 разных мутаций CTSF: в итальянской - компаунд-гетерозиготность по миссенс-мутациям p.Gly458Ala и p.Ser480Leu, в канадской - гомозиготность по миссенс-мутации p.Gln321Arg, в австралийской - компаунд-гетерозиготность по миссенс-мутации p.Tyr231Cys и однонуклеотидной делеции p.Ser319Leufs*27 (Smith et al., 2013).

В другой итальянской семье наблюдалось псевдодоминантное наследование. У женщины 43 лет в 23 года начались генерализованные припадки, с 30 лет - прогрессирующий когнитивный регресс, миоклонии, лицевая дискинезия, аксиальная гипотония, тремор, пирамидные симптомы; в 40 лет передвигалась в кресле, себя не обслуживала. При МРТ выявлены грубая атрофия коры и мозжечка, поражение перивентрикулярного белого вещества, истончение мозолистого тела. Двоюродная сестра 45 лет и умершая мать имели такую же картину с началом припадков в начале 3-го-4-го десятилетий. У тетки сходные симптомы появились гораздо позже: в середине 7-го десятилетия. Предположительно были больны еще двое умерших родственников. В кожных фибробластах двух больных нашли осмофильные включения, соответствующие НЦЛ. Складывалось впечатление доминантного наследования, но происхождение семьи из популяции с высоким уровнем инбридинга (область Фонди в центральной Италии) и детальные генеалогические данные согласовывались с рецессивным наследованием, что подтвердил анализ ДНК: в гене CTSF у 3 больных найдена ранее не описанная мутация c.213+1G>C в гомозиготном состоянии (Di Fabio et al., 2014). Описанная выше картина МРТ была выявлена у двух больных уже в начальной стадии когнитивных расстройств. Такое сочетание должно насторожить в отношении НЦЛ13. Хотя вклад НЦЛ13 в генетическую структуру рецессивной болезни Куфса, очевидно, значительно меньше, чем НЦЛ4А, в случаях с ранней деменцией поиск мутаций CTSF целесообразен даже без предшествующей биопсии (Smith et al., 2013). Ген CTSF кодирует катепсин F - лизосом-ную протеазу цистеина. У мышей его аналог вызывает НЦЛ и позднюю нейродегенерацию (Tang et al., 2006), но связи мутаций CTSF с какой-либо патологией человека ранее не находили. Другой ген катепсинов CTSD, кодирующий катепсин D, ответствен за НЦЛ10 - тяжелую врожденную форму.

Представляет интерес неоднократно описанная бельгийская семья (Carlier & Dubru, 1979; Tome et al., 1985; De Volder et al., 1990; Bras et al., 2012), болезнь в которой предварительно обозначили как НЦЛ12. У четырех сибсов в 7-8 лет проявлялось негрубое снижение интеллекта, в 13-16 лет начинался паркинсонизм (акинетико-ригидная ДОФА-чувствительная форма) с последующими множественными симптомами: дизартрия, спастичность, гиперкинезы, глазодвигательные нарушения, атаксия, полинейропатия, когнитивные расстройства, у старшего также эпилепсия, миоклонии, деменция. МРТ демонстрировала кортикальную и субкортикальную атрофию. При биопсии у больных и аутопсии умершей в 36 лет старшей сестры выявлена типичная картина НЦЛ. Спустя годы в семье провели экзомное секвенирование, обнаружившее гомозиготность по ранее не описанной мутации в гене ATP13A2 (Bras et al., 2012). Ген связан с болезнью Куфор-Ракеб из группы ННЖМ (см. раздел 6), но отложений железа в мозге у этих больных не было. Связь мутаций ATP13A2 с поздним НЦЛ показана на модели у собак (Farias et al., 2011), обсуждаются общие патогенетические звенья в формировании паркинсонизма и НЦЛ при мутациях ATP13A2 (Yang & Xu, 2014).

Ген CLN5 вызывает НЦЛ5 - позднемладенческую форму (финский тип). Однако описан очень поздний случай с нехарактерным для НЦЛ5 преобладанием атаксии. У двух сибсов из инбредной итальянской семьи в середине 6-го десятилетия появились неустойчивость ходьбы, нечеткость речи, снижение интеллекта. За несколько лет снизилось зрение, что связывали с глаукомой. При обследовании выявлены нистагм, выраженная атаксия, дизартрия, тремор, гиперрефлексия, когнитивные нарушения; МРТ, проведенная у одного больного, выявила грубую атрофию мозжечка (особенно червя) и коры полушарий. При полноэкзомном секвенировании найдена ранее не описанная мутация p.Ser312Asn в гомозиготном состоянии (Mancini et al., 2015)

Аутосомно-доминантная болезнь Куфса встречается реже, чем рецессивная. Первое наблюдение касается американской семьи из Нью-Джерси (Boehme et al., 1971), по ее фамилии поздний доминантный НЦЛ называют также типом Parry. На момент описания в четырех поколениях семьи было 11 больных с почти идентичной картиной: в 31 год появлялась мозжечковая атаксия, затем генерализованные припадки, миоклонии, прогрессирующая деменция; диагноз установили на основании патоморфологических данных. Последующие описания болезни в разных странах в целом соответствовали первому, расширив представления о клинической картине - возрасте начала (до конца 5-го десятилетия), последовательности появления симптомов (иногда начало с припадков), наличия экстрапирамидных расстройств (паркинсонизма и др.) - и патоморфологических признаках. В 2011 г. идентифицирован первый ген доминантной болезни Куфса (вероятно, не единственный): Noskova и соавт., используя комплекс молекулярно-генетических методов (картирование по сцеплению, полноэкзомное секвенирование с последующим секвенированием гена-кандидата), исследовали 20 случаев с подозрением на доминантную болезнь Куфса и в пяти из них, в том числе больших чешской и американской семьях, обнаружили ту или иную из двух мутаций гена DNAJC5 - p.Leu116del и p.Leu115Arg. Вскоре последовали другие описания (Benitez et al., 2011; Velinov et al., 2012). Cadieux-Dion и соавт. (2013) уточнили эти данные (выяснив, в частности, общее происхождение некоторых считавшихся неродственными больных) и дополнили собственными наблюдениями. Используя полногеномный анализ ассоциаций и полноэкзомное секвенирование, они обследовали семью Parry, насчитывавшую уже более 20 больных в 7 поколениях, большую семью из Алабамы, описанную Burneo и соавт. (2003), и 5 больных без семейной отягощенности. В трех случаях были найдены те же мутации DNAJC5: p.Leu116del в обеих больших семьях и p.Leu115Arg в одном из несемейных случаев; 20 больных с мутациями заболели в возрасте 27-43 лет, 13 из них умерли в 39-58 лет. По обобщенным данным исследовательских групп, мутации DNAJC5 найдены в 8 семьях: p.Leu116del - в 3 семьях, p.Leu115Arg - в 5 (Cadieux-Dion et al., 2013). Форму обозначили как НЦЛ4В, хотя клиническая картина в части случаев промежуточная между типами А и В. Другие фенотипы, связанные с геном DNAJC5, не описаны.

Идентификация новых генов и выделение новых вариантов болезни Куфса и других НЦЛ, несомненно, продолжатся. Клинико-генетическое разнообразие, «перекрывание» ряда форм, отсутствие четкой «привязки» фенотипа к определенному гену затрудняют диагностику и выбор лабораторных исследований, не все из которых доступны. С другой стороны, те же особенности облегчают построение диагностического алгоритма: при подозрении на болезнь Куфса целесообразно проводить последовательно все возможные генетические исследования или сразу NGS.

Лечение симптоматическое. При миоклонус-эпилепсии очень важен адекватный выбор противосудорожной терапии. Используют ламотриджин, леветирацетам, топирамат и другие современные препараты (Mole & Williams, 2013). Данные о сравнительной эффективности антиконвульсантов в основном касаются частых детских форм. С ранними формами связана и разработка специфичных методов лечения: ферментозаместительной терапии (при НЦЛ1, НЦЛ2, НЦЛ10), ТГСК (при НЦЛ1 и НЦЛ2), генной терапии (НЦЛ2) (Kohan et al., 2011; Geraets et al., 2015). В практику эти методы еще не вошли, сведений об их применении при болезни Куфса нет.

МГК связано с вопросами риска для детей (чаще уже родившихся) и младших сибсов больных. При ДНК-верифицированном диагнозе у больного возможно проведение доклинической или доимплантационной ДНК-диагностики в семье.

Болезнь Фабри (синонимы: болезнь Андерсона-Фабри, диффузная ангиокератома; OMIM 301500) - прогрессирующее многосистемное заболевание, обусловленное мутациями гена α-галактозидазы GLA в локусе Xq22.1.

Еще в 1898 г. немецкий дерматолог Иоханнес Фабри и английский дерматолог Уильям Андерсон независимо друг от друга описали двух больных: Фабри - мальчика, Андерсон - мужчину 39 лет. Фабри продолжал изучение болезни и представил патоморфологическую картину своего пациента, умершего в 1930 г. Андерсону принадлежат термин «ангиокератома» и предположение о генерализованном поражении сосудов. «Диффузная ангиокератома» как название болезни неточно: это не облигатный и не патогномоничный симптом; общепринятым стал эпоним «болезнь Фабри». Биохимическая природа установлена в конце 1960-х - начале 1970-х годов (Brady et al., 1967; Kint, 1970; Romeo & Migeon, 1970). Возможность определения активности фермента в сухом пятне крови методом тандемной масс-спектрометрии значительно расширила доступность биохимической диагностики и повысила выявление болезни.

Bernstein и соавт. (1989) первыми обнаружили мутации в гене GLA.

Болезнь Фабри до сих пор относят к очень редким, однако обследование групп риска и проспективное наблюдение лиц, выявленных при скрининге новорожденных, показывают, что частота значительно выше, чем считалось (Hoffmann & Mayatepec, 2009). Средний показатель частоты 1:55 000 новорожденных мальчиков, очевидно, существенно занижен даже для мужчин, особенно за счет легких случаев (Clarke et al., 2007), и не учитывает женщин с клиническими проявлениями. По данным массового скрининга новорожденных в Италии и на Тайване, частота составила 1:3100-4600 мальчиков (Spada et al., 2007; Hwu et al., 2009). Наряду со скринингом новорожденных в ряде стран выборочно проводят вторичный селективный скрининг в контингентах больных с характерной для болезни Фабри патологией: почечной, сердечнососудистой, ранней цереброваскулярной. Частота в России не установлена, по расчетам, в стране более 5000 больных (Постнов, 2014). Наличие ферментозаместительной терапии, применяемой с начала 2000-х годов, обусловливает особую важность раннего выявления. В клинической же практике диагноз часто значительно отсрочен: по данным Mehta и соавт. (2004), cредний срок от начала до установления диагноза составил 13 лет у мужчин и 17 лет у женщин. Многие случаи, очевидно, остаются невыявленными. Недаром одна из публикаций называется «Болезнь Фабри: часто видим, редко узнаем» (Hoffmann & Mayatepek, 2009).

Клинические проявления гетерозиготности у женщин наблюдаются гораздо чаще и более выражены, чем при большинстве Х-сцепленных рецессивных болезней, поэтому наследование болезни Фабри сейчас называют «просто» Х-сцепленным, а женщин с мутациями GLA - не носительницами, а гетерозиготами, чтобы не затенять внимание клиницистов к ним (Wang et al., 2007; Wilcox et al., 2008; Rosenfeld, 2009; Germain et al., 2010; Politei et al., 2014; Kolodny et al., 2015).

Ген GLA содержит 7 экзонов, описано около 850 мутаций (HGMD), преобладают миссенс- и нонсенс-мутации, большая часть сконцентрирована в экзонах 6-7. Частых мутаций нет, многие индивидуальны, поэтому ДНК-диагностика проводится методом полного секвенирования гена. Многообразие мутаций затрудняет анализ генофенотипической взаимосвязи. Четких корреляций не найдено, напротив, одна и та же миссенс-мутация может вызывать и классическую, и атипичную легкую формы (Knol et al., 1999; Ashton-Proila et al., 2000). Описано внутрисемейное разнообразие у однополых больных (Копишинская, 2002). Вместе с тем анализ с использованием трехмерных моделей показал, что мутации, затрагивающие функционально активный центр фермента, ассоциированы с тяжелой формой, а более мягкие фенотипы наблюдаются при мутациях, удаленных от активного центра (Gar-man & Garboczi, 2004; Gal, 2010). Мутации области сайтов N-гликозилирования влияют на биологическую активность фермента, приводя к ее снижению, но не полному отсутствию, что и приводит к развитию более мягких форм. Именно значительная частота таких мутаций обусловила неожиданно высокую частоту болезни Фабри, полученную при молекулярно-генетическом скрининге новорожденных (Spada et al., 2006; Hwu et al., 2009).

Дефицит α-галактозидазы А ведет к накоплению гликосфинголипидов, особенно церамидтригексозида, в разных типах клеток: кардиомиоцитах, фиброцитах сердечных клапанов, эндотелии кровеносных сосудов, нейронах ганглиев, эпителии почечных канальцев, гладко-мышечных клетках мускулатуры, что обусловливает множественность симптоматики: возможно поражение практически всех органов и систем.

Клиническая картина отличается выраженным многообразием. Частота симптомов различна в разном возрасте и в зависимости от пола. Типичная болезнь Фабри начинается в детстве, но полная картина формируется в течение ряда лет. Больные могут попасть в поле зрения многих специалистов, часто неврологи первыми предполагают диагноз.

Неврологические проявления часты и разнообразны. Из 1453 больных (699 мужчин и 754 женщин) из 19 стран, включенных в международное исследование, различные неврологические жалобы и симптомы имелись у 75% мужчин и 61% женщин (Mehta et al., 2009). Страдают и периферическая, и вегетативная нервная система, и ЦНС.

Особенно характерны периферические нейропатические боли - акропарестезии. У мужчин они появляются чаще в середине 2-го десятилетия (иногда значительно раньше), у женщин - с конца 2-го десятилетия и в целом наблюдаются более чем в 70% случаев (Hoffmann et al., 2007; Burlina et al., 2011). В группе 70 относительно молодых больных частота акропарестезий достигала 90% (Politei et al., 2014). Это хроническая жгучая или ноющая боль в кистях и стопах с пароксизмальным резким усилением - «кризами Фабри». Кризы могут провоцироваться перегреванием, лихорадкой, физической нагрузкой, психологическим стрессом, даже употреблением мяса, кофе, алкоголя, длятся от нескольких минут до нескольких дней; сильная боль иррадиирует в проксимальные отделы рук и ног, иногда в живот. Периферическая нейропатия часто проявляется также снижением температурной (раньше холодовой, позже тепловой) и вибрационной чувствительности. В основе болей и расстройств чувствительности лежит накопление сфинголипидов в миелиновых и аксональных волокнах периферических нервов, а также в нейронах спинномозговых ганглиев. С годами боли могут ослабевать в связи с гибелью нервных волокон, но иногда, напротив, усиливаются (Alessandro et al., 2011). Акропарестезии значительно снижают качество жизни. Кроме акропарестезий, возможны боли другой локализации; 15-30% больных жалуются на шейные и головные боли, в том числе мигренеподобные (Mehta et al., 2013).

Желудочно-кишечные расстройства, имеющиеся более чем у половины больных, тоже имеют нейрогенную природу. Самый частый симптом - боли в животе, они появляются в среднем в 14-15 лет, часто одновременно с акропарестезиями. Нередки неустойчивый стул (чередование запоров и поносов), метеоризм, чувство преждевременного насыщения, задержка эвакуации кишечного содержимого. Воспалительных и других органических изменений желудочно-кишечного тракта нет, причина расстройств - нейропатия кишечника с накоплением гликосфинголипидов в гладкомышечных, эндотелиальных клетках и клетках нервных ганглиев.

Характерны нарушения потоотделения, чаще гипогидроз (более чем у половины мужчин и четверти женщин), иногда ангидроз, редко гипергидроз. Гипо-/ангидроз может осложниться непереносимостью перегревания. Причина расстройств потоотделения - нарушение симпатической иннервации кожи и дисфункция потовых желез вследствие отложений гликосфинголипидов. Возможны такие признаки вегетативной дисфункции, как гиполакримия, гипосаливация, ортостатическая гипотензия.

Основное и тяжелое осложнение со стороны ЦНС - острые НМК: транзиторные ишемические атаки и инсульты. Около четверти больных переносят хотя бы один эпизод, средний возраст возникновения у мужчин - середина 4-го десятилетия, у женщин - середина 6-го (Buechner et al., 2008). Иногда НМК бывает первым симптомом (Sims et al., 2009). Инсульты возникают как в каротидном, так и в вертебробазилярном бассейнах, в подавляющем большинстве случаев носят ишемический характер (в основном это лакунарные инсульты), но 10-15% составляют геморрагические инсульты (Grewal et al., 1994; Feldt-Rasmussen, 2011; Kolodny et al., 2015). Цереброваскулярные нарушения традиционно считали следствием накопления гликосфинголипидов в эндотелии кровеносных сосудов мозга, однако их патогенез более сложен (Rombach et al., 2010). Играют роль общие факторы риска инсультов, а также поражение почек: почечная недостаточность - значимый дополнительный фактор риска инсультов (Mogi & Horiuchi, 2011).

Данные о частоте НМК при болезни Фабри (и, с другой стороны, о частоте болезни Фабри у больных с ранними НМК) варьируют.

В международном исследовании, включившем 1453 больных, транзиторные ишемические атаки и инсульты суммарно отмечены с практически равной частотой у мужчин и женщин (23 и 21%), но именно инсульты наблюдались чаще у мужчин (9%), чем у женщин (5%), и возникали в среднем раньше: в 39 и 50 лет соответственно (Mehta et al., 2009).

Politei и соавт. (2014) обследовали группу 70 относительно молодых больных (средний возраст 32 года): 27 мужчин (25 лет) и 43 женщины (37 лет), в том числе 6 мальчиков и 3 девочки 7-16 лет; ферменто-заместительную терапию получали 96% мужчин и 49% женщин. Инсультов, транзиторных ишемических атак и симптомов поражения ЦНС ни у кого не было, однако у 26% мужчин и 30% женщин при МРТ мозга обнаружили очаговые ишемические изменения («немые инсульты»), а у 56% мужчин и 35% женщин диагностировали вертебробазилярную долихоэктазию - состояние с риском серьезных церебро-васкулярных осложнений. Эти находки указывают на раннюю субклиническую патологию мозгового кровообращения у части больных.

В ряде исследований проводили скринирующую биохимическую и/или ДНК-диагностику болезни Фабри у больных с острыми церебро-васкулярными состояниями. Ее частота в этом контингенте у мужчин 18-55 лет в Бельгии составила 0,4% (Brouns et al., 2010), в Португалии - 2,3% (Baptista et al., 2010), в международной выборке 5023 больных - 0,4% у мужчин и 0,8% у женщин (Rolfs et al., 2013). Скрининг на мутации GLA у 994 больных моложе 70 лет (средний возраст 57 лет) с лакунарными инфарктами, выявленными при МРТ, лишь у одного обнаружил мутацию p.Arg118Cys, связанную с атипичной поздней болезнью Фабри (Kilarski et al., 2015). Таким образом, хотя НМК при болезни Фабри часты, их вклад в структуру ранней цереброваскулярной патологии невелик. Однако при ишемических НМК неясной этиологии у лиц до 55 лет надо учитывать болезнь Фабри.

На фоне множественных расстройств, в первую очередь - хронического болевого синдрома, до половины больных страдают депрессией, которая может быть очень тяжелой, приводя к суицидальным попыткам (Cole et al., 2007; Segal et al., 2010; Sigmundsdottir et al., 2014). У ряда давно болеющих мужчин имеются когнитивные расстройства, которые могут быть как следствием повторных НМК, так и прямым результатом отложения гликосфинголипидов в нейронах гиппокампа и лобных долей (Segal et al., 2010; Sigmundsdottir et al., 2014).

Эпилепсия не относится к типичным признакам, но описана; ее частота у мужчин с болезнью Фабри в 6,5 раза превышает среднепопуляционнную (Ginsberg, 2006).

При МРТ головного мозга, кроме признаков перенесенных НМК, часто выявляются неспецифичные изменения белого вещества, связанные с патологией сосудов и нарушением метаболизма глюкозы (Moore et al., 2003). В выборке Crutchfield и соавт. (1998) они найдены у 50% больных 33-47 лет, а после 55 лет та или иная степень поражения белого вещества имелась у всех обследованных. По другим данным, частота этого признака меньше, но достаточно высока: 58% (Mehta et al., 2005); 31% у мужчин и 36% у женщин (Fellgiebel et al., 2005); 34% у мужчин и 27% у женщин (Ginsberg et al., 2006); 28% у мужчин и 55% у женщин (Reisin et al., 2011; в этом исследовании группа женщин была в среднем на 10 лет старше, а частота вовлечения белого вещества увеличивается с возрастом).

МР-ангиография может обнаружить расширение базилярной артерии - диагностически и прогностически важный признак (Fellgiebel et al., 2009; Kolodny et al., 2015).

К неврологическим проявлениям можно отнести один из важнейших симптомов - нейросенсорную глухоту, которой страдают до половины больных (мужчины в два раза чаще женщин). Возраст начала - конец 2-го десятилетия у мужчин и 4-е десятилетие у женщин. Иногда глухота возникает остро - в течение нескольких часов или дней и поначалу может быть обратимой (Hegemann et al., 2006; Ries et al., 2007). Чаще развивается медленно прогрессирующая двусторонняя глухота на весь звуковой диапазон (на высокие частоты быстрее, чем на низкие). Интересно, что более трети больных с аудиометрическими признаками тугоухости не жалуются на снижение слуха. Острая глухота имеет сосудистую природу, хроническая обусловлена накоплением гликосфинголипидов в ганглиях вестибулокохлеарного нерва и сосудах улитки. Частота глухоты выше у больных с цереброваскулярными осложнениями и почечной недостаточностью. Еще один нередкий признак - шум и звон в ушах; в отличие от глухоты, эти явления чаще встречаются у женщин (почти у 2/3), чем у мужчин (у 40%). Возможны острые вестибулярные расстройства: головокружение и др.

Наиболее типичное и диагностически важное поражение кожи - ангиокератома: темно-красные или бурые точечные высыпания диаметром до 2 мм, единичные либо сгруппированные, покрытые утолщенным эпидермисом (рис. 14). Типичная локализация - бедра, ягодицы, нижняя и средняя часть живота, другие участки туловища, гениталии, кончики пальцев. Нередко поражены слизистые оболочки губ, конъюнктивы, желудочно-кишечного тракта. У больных до 16 лет частота ангиокератомы менее 1/3, у взрослых мужчин - более 2/3, у женщин - более 1/3. Несмотря на характерный вид, ангиокератома далеко не всегда распознается дерматологами (Orteu et al., 2007). Другие возможные кожные симптомы - телеангиэктазы, лимфедема (Amman-Vesti et al., 2003). У одного из наших больных диффузная ангиокератома была единственным симптомом в возрасте 21 года; сопутствующая низкорослость, очевидно, являлась независимой.

Почти всегда имеется глазная патология. У 90% мужчин и 75-80% женщин обнаруживается помутнение роговицы (Nguen et al., 2005; Sodi et al., 2007; Politei et al., 2014). Это особое помутнение в виде пучка листьев или цветов на конце стебля («мутовчатая роговица») типично именно для болезни Фабри. Начальные изменения роговицы можно увидеть со щелевой лампой уже в очень раннем возрасте. «Мутовчатая роговица» не снижает зрение, но является важным диагностическим признаком. Другой характерный симптом - помутнение хрусталика: двусторонняя передняя капсулярная или подкапсулярная катаракта, а также специфичная для болезни Фабри и чаще встречающаяся у мужчин радиальная задняя субкапсулярная катаракта: «катаракта Фабри». Почти у 75% мужчин и 25% женщин можно видеть извитость сосудов сетчатки. Реже встречаются аневризма конъюнктивальных сосудов и увеит (Elstein et al., 2007).

В среднем более половины больных к середине 4-го десятилетия имеют сердечно-сосудистые нарушения (Linhart et al., 2007). Без лечения более чем у половины мужчин и трети женщин - а с возрастом чаще - развивается гипертрофия левого желудочка с прогрессирующими нарушениями проводимости, функции митрального и аортального клапанов (Cecchi et al., 2003; Terryn et al., 2013). Аритмия обнаруживается примерно у 20% больных - и мужчин, и женщин, патология клапанов - у 15%. По данным международного исследования, включившего 1453 больных, патология сердца имелась у 60% мужчин и почти 50% женщин, в том числе гипертрофия левого желудочка - у 40 и 23% соответственно (Mehta et al., 2009). Даже в «молодой» группе с преобладанием женщин сердце было поражено у 30% (Politei et al., 2014). Иногда начальная стадия гипертрофии левого желудочка и аритмия обнаруживаются уже в детском возрасте. Патогенетической основой сердечно-сосудистых расстройств является накопление гликосфинго-липидов: в кардиомиоцитах, клетках соединительной ткани, стенках мелких коронарных артерий (Elliott et al., 2006). В контингенте больных с сердечно-сосудистыми болезнями проводят вторичный скрининг на болезнь Фабри. Так, из 508 больных, страдающих кардиомиопати-ей с гипертрофией левого желудочка, болезнь Фабри была выявлена у 15 (3%) (Monserrat et al., 2007).

Самый ранний признак поражения почек - протеинурия: описано ее появление уже в 2 года (Tondel et al., 2008). К 18 годам протеинурия имеется у 10% больных мужского пола, к 35 годам - у половины, а к 45-47 годам половина нелеченых мужчин страдают тяжелой почечной недостаточностью. Мужчины, которым проводят гемодиализ или трансплантацию почек, - еще один контингент для вторичного скрининга на болезнь Фабри. Поражение почек развивается и у многих женщин, иногда оно бывает ранним: например, описана почечная недостаточность у 15-летней девочки. Даже в группе, где преобладали женщины (43 из 70), а средний возраст был всего 32 года, причем почти все мужчины и половина женщин получали ферментозаместительную терапию, частота поражения почек составила 68% (Politei et al., 2014).

Однако тяжелая почечная недостаточность у женщин развивается реже, чем у мужчин. Механизм почечной патологии - нарушение функции клубочков. При УЗИ и МРТ в почках обнаруживают кисты, причина образования которых не вполне ясна (Glass et al., 2004).

Другие возможные симптомы у мужчин и женщин - акромегалоидные черты лица (рис. 15), обструкция дыхательных путей, скелетные аномалии, остеопения, задержка полового развития, гипотиреоз (Голивец и др., 2016; Cox-Brinkman et al., 2007).

Многообразные симптомы комбинируются в разных сочетаниях и варьируют по тяжести. «Классическим» считают яркий «мужской» фенотип: начало в детском или юношеском возрасте с акропарестезий или ангиокератомы; гипогидроз; характерное помутнение роговицы или хрусталика; протеинурия; в среднем возрасте - прогрессирование патологии почек до тяжелой хронической почечной недостаточности, развитие сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений, несмотря на лечение; сокращенная продолжительность жизни. Активность α-галактозидазы при таком фенотипе у мужчин обычно ниже 1%.

Наряду с типичными вариантами существуют практически моносимптомные поздние фенотипы: «сердечный», проявляющийся гипертрофией левого желудочка, митральной недостаточностью и/или кардиомиопатией, иногда с протеинурией без почечной недостаточности, и чисто «почечный». При этих формам сохраняется остаточная активность фермента: от 5 до 30% нормы. Такие случаи, особенно несемейные, имеют мало шансов быть выявленными индивидуально, но могут обнаружиться при вторичном селективном скрининге или обследовании семей.

У женщин-гетерозигот болезнь начинается в среднем позже и течет легче, чем у мужчин, но клиническая картина более разнообразна: в ряде случаев тяжесть такая же, как у мужчин с «классической» формой, а часть гетерозигот остаются почти бессимптомными и имеют обычную продолжительность жизни. Однако, как уже отмечено, женщины с мутациями GLA - не просто «носительницы», а важная группа больных, требующая многостороннего клинического наблюдения и лечения. Bouwman и соавт. (2012) провели письменное анкетирование 63 гетерозигот старше 12 лет из голландской ассоциации семей с болезнью Фабри и соответствующей по возрасту контрольной группы на предмет ряда жалоб - как типичных, так и неспецифичных. Многие жалобы оказались частыми и в контрольной группе, но акропарестезии, утомляемость, сердцебиение, головокружение, протеинурия во время беременности, суставные боли, снижение либидо оказались значимо более частыми у гетерозигот.

Качество жизни больных снижают многие симптомы, но продолжительность жизни определяют три фактора: почечная недостаточность; кардиомиопатия/инфаркты; инсульты. Средняя продолжительность жизни без лечения у мужчин составляла 55 лет, у женщин - 70 лет (McDermod et al., 2001). Данные регистра США, включающего 2848 больных (1422 мужчин и 1426 женщин), проанализированы на предмет продолжительности жизни и причин смерти. На момент исследования умерли 87 больных: 75 мужчин и 12 женщин. Средний возраст установления диагноза в группе умерших был больше, чем у живых: 40 лет и 24 года у мужчин, 55 лет и 33 года у женщин. Ожидаемая продолжительность жизни больных мужчин составила 58 лет при 74 годах в мужском населении США, женщин - 75 и 80 лет соответственно. Главной причиной смерти у мужчин и женщин была сердечно-сосудистая патология. Из умерших от сердечно-сосудистых осложнений более чем у половины ранее проводился гемодиализ или трансплантация почек. Таким образом, большинство смертей связано с тяжелой сочетанной сердечной и почечной патологией, а отсроченный диагноз вносит вклад в летальность (Waldek et al., 2009). По данным международного исследования, средний возраст смерти умерших в 2001-2007 гг. составил 52 года у мужчин и 64 года у женщин, преобладающей причиной смерти была патология сердца: у 34% мужчин и 57% женщин. Основные же причины смерти их больных родственников, большинство которых умерли до 2001 г., отличались: у мужчин это была почечная недостаточность (42%), у женщин - цереброваскулярная патология (25%). Таким образом, летальность от почечной недостаточности убывает за счет лучшего лечения поражения почек, а от сердечных осложнений относительно возрастает (Mehta et al., 2009).

В клинической диагностике используется широкий спектр инструментальных методов: неврологических, кардиологических, нефрологических и др.

Диагностические гистологические и электронно-микроскопические исследования сейчас вытеснены биохимическими и молекулярно-генетическими методами.

Основной метод лабораторной диагностики - биохимический: определение активности α-глюкозидазы в крови. Традиционным является флуорометрический метод. Сейчас широко применяется тандемная масс-спектрометрия, позволяющая определять активность фермента в высушенных пятнах крови. Для подтверждения диагноза у мужчин биохимическая диагностика достаточна и при «классических», и при «мягких» фенотипах. Однако для диагностики гетеро-зиготности у женщин, как бессимптомных, так и с клиническими проявлениями, биохимические методы ненадежны: возможны ложно-положительные и ложноотрицательные результаты. При обследовании женщин нужна ДНК-диагностика. Вспомогательный биохимический маркер - лизоглоботриаозилсфингозин (lysoGb3), определение его уровня в крови помогает, в частности, в оценке клинического статуса женщин-гетерозигот (Smid et al., 2015) и оценке эффекта терапии (Van Breemen et al., 2011).

В нашей лаборатории НБО в течение ряда лет проводится биохимическая и молекулярно-генетическая диагностика болезни Фабри. Обобщены наблюдения, верифицированные биохимическими методами и анализом ДНК (Голивец, 2015; Голивец и др., 2016). Выборка включила 26 неродственных семей, в которых найдены 24 различные мутации GLA, включая 8 ранее не описанных. Обследованы 28 больных мужчин, 19 женщин (15 оказались гетерозиготами) и проанализированы данные о 12 умерших больных. У мужчин преобладал классический фенотип со следующей частотой проявлений: сердечно-сосудистая патология - 92%, акропарестезии - 85%, ангиокератома - 80%, патология почек - 72%, глазная патология - 40%, нейросенсорная тугоухость - 32%, патология опорно-двигательного аппарата - 24%, гипо-/ангидроз - 20%, лицевой дисморфизм - 20%; у 2 больных имелась гипоандрогения; случаев инсультов и транзиторных ишемических атак не было. Клинические проявления имелись у 5 из 15 гетерозигот, в основном акропарестезия. Трое неродственных больных были выявлены при селективном скрининге, проведенном в центрах гемодиализа, кардиологических и неврологических отделениях: двое мужчин, находившихся на гемодиализе, и женщина, обследовавшаяся в неврологическом стационаре по поводу нейропатических болей. Эта больная Ж., 24 лет, имевшая также ангиокератому, стала первой выявленной в семье, после установления ее диагноза были обнаружены больные родственники-мужчины, а у сына 3 лет диагностирована доклиническая стадия болезни (родословная - рис. 16). Такие наблюдения подтверждают обоснованность вторичного селективного скрининга на болезнь Фабри.

Дифференциальный диагноз в зависимости от симптомов проводят с очень широким кругом болезней. Это касается не только многочисленных причин частой патологии (почечная недостаточность; кардиомиопатия, аритмия, поражение клапанов сердца; желудочно-кишечные расстройства; прогрессирующая тугоухость и шум в ушах), но и относительно специфичных признаков болезни Фабри. Ангио-кератома встречается при других наследственных болезнях обмена веществ (фукозидоз, сиалидоз, недостаточность N-ацетилгалактозамина), типична для отдельных генодерматозов (ангиокератома Мибелли, Фордайса). Мутовчатая роговица возможна при фукозидозе, приеме некоторых препаратов (антиаритмическое средство амиодарон). Гипо-/ангидроз наблюдается при эктодермальных дисплазиях, синдроме Горнера, приеме топирамата (противосудорожный и нейролептический препарат), отравлении ацетилхолином. При акропарестезии исключают коллагенозы, фибромиалгию, диабетическую и уремическую нейропатию, порфирию, при НМК - ранний атеросклероз, в частности связанный с наследственными нарушениями липидного обмена, некоторые МБ, гомоцистинурию, церебральную аутосомно-доминантную артериопатию с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ) и церебральную аутосомно-рецессивную артериопатию с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАРАСИЛ), в связи с поражением белого вещества мозга при МРТ - рассеянный склероз, наследственные лейкодистрофии/ лейкоэнцефалопатии юношеского и взрослого возраста (Hoffmann & Mayatepek, 2009).

Основой лечения является ферментозаместительная терапия, появившаяся в начале 2000-х годов. За прошедшее время накоплены обширные данные о ее разностороннем действии на клиническом и лабораторном уровне. Отмечены уменьшение нейропатических и абдоминальных болей, улучшение функции периферических нервов и регионарного мозгового кровотока, нормализация потоотделения, прекращение прогрессирования кардиомиопатии, стабилизация, а при нетяжелой степени даже регресс тугоухости, уменьшение вестибулярных нарушений, рассасывание отложений глоботриаозилцерамида в почечных клубочках и клетках эндотелия капилляров кожи, улучшение клиренса креатинина и т.д., наконец, улучшение качества жизни (Фирсов, Котов, 2016; Moore et al., 2002; Lee et al., 2003; Hiz et al., 2004; Ferriozi et al., 2005; Hoffmann et al., 2005; Schwating et al., 2006; Banikazemi et al., 2007; Lidove et al., 2007; Koskenvuo et al., 2008; Kovacevic-Precatovic et al., 2008; Waldek et al., 2008; Mehta et al., 2009; Warnack et al., 2012; Germain et al., 2015). Mehta и соавт. (2009), оценивавшие эффект 5-летнего лечения 181 больного, показали значимый и стойкий эффект по всем учитывавшимся параметрам: ряд показателей Эхо-КГ и сердечной деятельности, клубочковая фильтрация, болевой синдром (по оценочной шкале), качество жизни (также по шкале). Germain и соавт. (2015) в течение 10 лет наблюдали 52 больных, получавших ферменто-заместительную терапию. На момент ее начала средний возраст составлял 30 лет, 11 больных были старше 40 лет, 20 имели выраженное поражение почек, у 32 оно отсутствовало. За 10 лет у большинства больных (81%) не было тяжелых осложнений, к концу наблюдения 94% были живы. Несмотря на лечение, патология почек прогрессировала почти у всех больных, но у начавших лечиться раньше и имевших к началу лечения менее тяжелое поражение прогрессирование было медленным. Средняя толщина задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки (показатель степени гипертрофической кардиомиопатии) не увеличилась. Таким образом, ферментозаместительная терапия, особенно своевременно начатая, эффективна. Несмотря на большой опыт лечения, в том числе долгосрочного, некоторые вопросы остаются открытыми, в том числе не установлено однозначно, предотвращает ли эта терапия поражение тех или иных органов и снижает ли летальность (Hoffmann & Mayatepek, 2009).

В странах Евросоюза и в России зарегистрированы два препарата, различающиеся технологией приготовления и действием на гликозилирование: агалсидаза α и агалсидаза β. Их вводят внутривенно инфузионно один раз в две недели, агалсидазу α - в дозе 0,2 мг/кг массы в течение 40 мин, агалсидазу β - 1,0 мг/кг со скоростью 15 мг/ч. Возможны побочные эффекты, в основном аллергические реакции, особенно в первые 3 мес терапии, после их купирования лечение продолжают. Вопросы диагностики и лечения болезни Фабри отражены в российских федеральных клинических рекомендациях (2013). Лечение является пожизненным и, например, в Германии при стоимости около 250 тыс. евро в год на больного полностью покрывается медицинской страховкой (Hoffmann & Mayatepek, 2009), во Франции тоже оплачивается системой здравоохранения. В Российской Федерации болезнь Фабри включена в перечень орфанных заболеваний, утвержденных Постановлением Правительства РФ от 26 апреля 2012 г. № 403 «О порядке ведения Федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, и его регионального сегмента», и лечение проводится за счет средств регионального бюджета.

Разрабатывается терапия с использованием фармакологических шаперонов.

Симптоматическое лечение многообразно: при нейропатических болях - карбамазепин (Копишинская, 2002), габапентин (Ries et al., 2003); ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в качестве кардио- и нефропротекторов, антиагреганты, антиаритмические препараты, имплантация кардиостимулятора или дефибриллятора (Соболева, 2013); гемодиализ и трансплантация почек при терминальной почечной недостаточности, лечение НМК (Голодец и др., 2016; Salviati et al., 2010; Mehta & Hughes, 2013; Kolodny et al., 2015).

При МГК надо учитывать отличие от большинства Х-сцепленных болезней: гетерозиготы по мутациям GLA, помимо риска для потомства, сами имеют высокую вероятность болезни. Дородовая диагностика проводится молекулярно-генетическими методами (Desnick, 2007; Mehta & Hughes, 2013).

Адренолейкодистрофия (АЛД; OMIM 300100) - болезнь с Х-сцепленным рецессивным наследованием, связанная с мутациями гена ABCD1. Первые описания АЛД, называвшейся до 1970 г. болезнью Аддисона-Шильдера или псевдосклерозом Шильдера, относятся к началу ХХ в., она встречается повсеместно и по распространенности не только превосходит другие пероксисомные болезни, вместе взятые, но считается самой частой среди лейкодистрофий. В ряде исследований обобщены данные о сотнях больных (Sereni et al., 1993; Moser et al., 2001; Suzuki et al., 2005). В странах Запада частота составляет не менее 1:100 тыс. новорожденных мальчиков (Bezman et al., 2001; Moser et al., 2015; Steinberg et al., 2015), ниже - в Норвегии: 0,8 (Horn et al., 2013), в Австралии и юго-восточной Азии - 1,6 (Kirk et al., 1998), Японии - 2,0-3,3 (Takemoto et al., 2002). Диапазон показателей больше отражает полноту выявления, чем межпопуляционные различия: убедительных данных о территориальном или этническом накоплении АЛД нет.

Наш материал косвенно подтверждает распространенность АЛД: за период 1995-2014 гг. она диагностирована в 119 неродственных семьях (Куркина и др., 2015).

Биохимическая диагностика основана на исследовании метаболизма ОДЦЖК. В плазме крови или культуре кожных фибробластов определяют содержание докозановой (С₂₂ ), тетракозановой (С₂₄ ) и гексакоза-новой (С₂₆ ) кислот, а также соотношение С₂₄ /С₂₂ и C₂₆ /С₂₂ ; три последних показателя (повышение) диагностически наиболее значимы.

ДНК-диагностика появилась после идентификации гена ABCD1 в 1993 г., в лаборатории НБО МГНЦ она проводится с 1999 г. Ген кодирует пероксисомный трансмембранный белок-переносчик из суперсемейства АТФ-связывающей кассеты. Мутации ABCD1 многообразны, в большинстве семей индивидуальны и выявляются у всех больных с биохимически верифицированным диагнозом (Ломоносова, 2006; Куркина и др., 2015; Moser et al., 2015). Зарегистрировано около 650 мутаций (HGMD). Анализ ОДЦЖК, как правило, надежен для подтверждения диагноза у больных, в том числе на доклинической стадии. ДНК-анализ с диагностической целью нужен в редких случаях с сомнительными биохимическими данными или при невозможности биохимической диагностики, но необходим для последующего МГК в семье. Если речь идет о клиническом диагнозе АЛД, тем более уже подтвержденном биохимически (чаще это так), секвенируют ген ABCD1, и методы NGS не требуются. Однако при их использовании возможна неожиданная находка: АЛД, не предполагавшаяся клинически. В нашей лаборатории с помощью NGS-панели «лейкодистрофии/лейкоэнцефалопатии», в которую входит ген ABCD1, выявлена поздняя АЛД с атипичной МРТ-картиной (неопубликованные данные).

На клиническом этапе диагностики важнейшая роль принадлежит инструментальным методам, особенно МРТ мозга, и эндокринологическому обследованию.

АЛД не является редкой или «новой» болезнью, но ее поздние формы недоучитываются в практике. Болезнь отличается выраженным разнообразием. Существует несколько фенотипов, различающихся по возрасту начала (появления неврологических симптомов), тяжести и удельному весу поражения тканей-мишеней - белого вещества головного и спинного мозга, миелиновых оболочек периферических нервов, коры надпочечников. Частыми являются детская церебральная АЛД, начинающаяся до 10 лет (чаще в 5-8 лет) и быстро приводящая к глубокой психоневрологической инвалидизации и летальному исходу, а также относительно «мягкая» взрослая форма - адреномиелонейропатия. Реже встречаются тяжелые юношеская и взрослая церебральные формы (начало в 10-20 и после 20 лет соответственно). Очень редкий поздний вариант имитирует спиноцеребеллярную атаксию. Преимущественно поздний фенотип - проявления гетерозиготности у женщин.

Хроническая надпочечниковая недостаточность характерна для всех форм, кроме «женской», а также может быть единственным проявлением болезни: фенотип изолированной эндокринной патологии составляет менее 10%. У молодых больных «изолированная» надпочечниковая недостаточность бывает начальной стадией другой формы. Так, у нашего 17-летнего больного с надпочечниковой недостаточностью не было неврологических жалоб и симптомов, но при ЭНМГ выявлена полинейропатия, то есть доклиническая стадия адреномиелонейропатии. Развитие лабораторной диагностики привело к выделению «бессимптомной» АЛД, выявляемой при обследовании семей, чаще это доклиническая стадия, со временем трансформирующаяся в ту или иную клиническую форму, но манифестация может быть очень поздней, даже после 65 лет (Moser et al., 2015); известны бессимптомные случаи у взрослых с изменениями МРТ (Van Geel et al., 1994). Попытки объяснить фенотипическое многообразие АЛД типом мутаций ABCD1 продолжаются, однако многократно показано отсутствие связи генотипа с клиническим и биохимическим фенотипом АЛД. О том, что характер мутации не является определяющим в формировании фенотипа, свидетельствует характерное для АЛД внутрисемейное сочетание разных форм (Ломоносова и др., 2006; Van Geel et al., 1994; Moser et al., 2001, 2015; Dumic et al., 2002; Coll et al., 2005). Moser и соавт. (2001) наблюдали сочетание детской церебральной АЛД и адреномиелонейропатии в 50% семейных случаев, а в пределах ядерных семей - в 26%; по данным Van Geel и соавт. (1994), разные формы встретились в 40% родословных, в том числе у сибсов. В семье с четырьмя больными братьями двое страдали детской церебральной АЛД, один - юношеской церебральной, у одного была изолированная надпочечниковая недостаточность, у матери - клинические проявления носительства (Shaw-Smith et al., 2004). Даже у монозиготных близнецов описана дискордантность по наличию АЛД (Korenke et al., 1996) или ее форме (Sobue et al., 1994). Внутрисемейное сочетание разных фенотипов неоднократно встречалось в наших наблюдениях. На практике эту особенность надо учитывать при сборе генеалогических данных. Природа дополнительных факторов, определяющих фенотип АЛД, не выяснена, наличие аутосомного генамодификатора не нашло подтверждения (Holzinger et al., 2003).

Адреномиелонейропатию ставят на второе место в структуре болезни после детской церебральной формы (около 25%), однако ряд авторов считает ее не менее и даже более частой (40-45%), но хуже выявляемой (Van Geel et al., 2001; Moser et al., 2004, 2015; Steinberg et al., 2015). Неврологические симптомы - нижний спастический парапарез, периферическая полинейропатия (преимущественно аксональная), расстройства мочеиспускания, импотенция, вегетативные расстройства - чаще появляются на 3-4-м десятилетиях, иногда позже. Типична ранняя алопеция. МРТ не изменена или выявляет поражение пирамидных путей (Sedel et al., 2006). Однако по мере прогрессирования болезни примерно у половины больных в процесс вовлекается головной мозг. Чаще это выявляется только при МРТ и других исследованиях без клинических симптомов, но у 10-20% больных развиваются поведенческие, когнитивные, мнестические расстройства. Такие случаи, названные «церебральной адреномиелонейропатией» (в отличие от церебральной АЛД взрослых), имеют худший прогноз, чем «чистая» адреномиелонейропатия, их риск выше при начале в 20-35 лет и снижается после 45 лет (Kemp et al., 2012; De Beer et al., 2014). Надпочечниковая недостаточность выявляется у большинства больных и обычно намного опережает неврологические симптомы: интервал может достигать 29 (Ronghe et al., 2002) и даже 38 лет (Suryawanshi et al., 2015). Описан больной, у которого с подросткового возраста, кроме надпочечниковой недостаточности, были другие эндокринные расстройства (гипотиреоз, дефицит гормона роста), а парапарез появился на 3-м десятилетии, после чего диагностировали адреномиелонейропатию (Triantafyllou et al., 2014).

Структура наших наблюдений АЛД сдвинута в сторону детской церебральной формы (отчасти потому, что семьи с больными детьми чаше обращаются в МГК). Из 143 обследованных больных - членов 119 семей на долю адреномиелонейропатии пришлось лишь 16% (Куркина и др., 2015). Однако с учетом генеалогических данных эта доля больше: в ряде родословных выявлены нераспознанные случаи адреномиелонейропатии у родственников: неврологические симптомы расценивались как рассеянный склероз, наследственная спастическая параплегия, посттравматические или вертеброгенные нарушения, а надпочечниковая недостаточность была пропущена либо считалась независимой.

В табл. 6 суммированы наши данные о 10 пробандах с адреномиелонейропатией; 8 клинически обследованы нами (наблюдения 1-7, 9); о двоих (наблюдения 8, 10) имелись медицинские сведения, один из них (наблюдение 8) описан ранее (Мозолевский, Солоха, 2000). В наблюдених 1-9 диагноз подтвержден анализом ОДЦЖК, в 5 из них также анализом ДНК; в наблюдении 10 проведена посмертная ДНК-диагностика. Табл. 6 демонстрирует типичную в целом клиническую картину адреномиелонейропатии и значительную отсроченность диагноза в большинстве случаев, даже семейных, четко указывающих на Х-сцепленное наследование (наблюдения 1, 4). В наблюдениях 2 (рис. 17) и 4 старшие больные родственники имели ошибочный диагноз рассеянного склероза, вначале предполагавшийся и у пробандов. До обращения в МГНЦ у 4 больных предполагались другие диагнозы, явных симптомов надпочечниковой недостаточности у них не было, эндокринологическое обследование не проводилось. Из 6 больных, направленных с подозрением на адреномиелонейропатию, у троих диагноз был предположен неврологом, у двоих - эндокринологом, в наблюдении 10 диагноз установлен посмертно. Срок от начала неврологических расстройств до диагноза составил 4-12 лет. В случаях с надпочечниковой недостаточностью ее признаки значительно опережали неврологические симптомы, но выявление тоже было отсроченным.

Примечание. АМН - адреномиелонейропатия; СП - спастический парапарез; НМСН - плегия; СЦА - спиноцеребеллярная атаксия; НН - надпочечниковая недостаточность; наследственная моторно-сенсорная нейропатия; НСП - наследственная спастическая пара; Н/о - эндокринологически не обследован; ?- смерть.

Примером служит наблюдение 8: у больного (врача-терапевта) с 13-14 лет появились явные симптомы надпочечниковой недостаточности, с 15 лет алопеция, с 30 - недержание мочи и импотенция, с 32 - умеренно выраженные спастичность и полинейропатия, в 36 лет заподозрили адреномиелонейропатию и только тогда выявили тяжелую надпочечниковую недостаточность. Заместительная гормональная терапия улучшила общее состояние, больной возобновил работу, но неврологические симптомы медленно прогрессировали.

Неоднократная МРТ в наблюдениях 1-8 была нормальной, в наблюдениях 9 и 10 диагностирована церебральная адреномиелонейропатия. У 27-летнего больного с негрубыми когнитивными расстройствами (наблюдение 9) изменения МРТ ограничивались поражением пирамидных у 10 неродственных больных путей, небольшой стаж болезни не позволяет исключить утяжеление в дальнейшем. У второго больного (наблюдение 10) в 30 лет появились когнитивно-мнестические расстройства; при МРТ найдены два очага демиелинизации; в 35 лет перестал ходить, через год умер. Адреномиело-нейропатия была подтверждена ДНК-анализом образцов тканей.

Важный диагностический признак - ранняя алопеция. У больного без надпочечниковой недостаточности и с умеренной атаксией (наблюдение 6) именно алопеция позволила нам предположить адреномиелонейропатию.

В литературе описаны атипичные случаи.

У больного-китайца диагноз установили лишь в 57 лет. В 4 года выявили надпочечниковую недостаточность, но заместительную терапию не получал; с 42 лет появились умеренный спастический пара-парез, атаксия, расстройства чувствительности и мочеиспускания, в 56 лет (!) - гинекомастия и другие признаки гипогонадизма, алопеции не было; на фоне начатой гормональной терпии уменьшилась общая слабость. Необычны позднее появление неврологических симптомов, очень поздний гипогонадизм и большая продолжительность жизни при нелеченой надпочечниковой недостаточности (Suryawanshi et al., 2015).

Еще более поздним был диагноз атипичной адреномиелонейропатии у больного из норвежской семьи. Отец страдал ДОФА-чувствительным паркинсонизмом; другой семейной отягощенности не было. В 51 год отмечены признаки спастического парапареза, но ходил в пешие походы, бегал. В 57 лет появились симптомы акинетикоригидного паркинсонизма, практически исчезнувшие на фоне препаратов L-ДОФА; работал с полной нагрузкой, занимался спортом. В61 год в связи с негрубым спастическим парапарезом заподозрили адреномиелонейропатию. При обследовании выявлена субклиническая полинейропатия, исключена надпочечниковая недостаточность; частичная алопеция не была ранней и имелась также у отца. У больного и здоровой дочери найдены типичное изменение ОДЦЖК в крови и кожных фибробластах и ранее не описанная мутация ABCD1. Диагностирована атипично «мягкая» адреномиелонейропатия без надпочечниковой недостаточности; паркинсонизм расценен как независимый (Horn et al., 2016).

Несмотря на расстройства половой функции, фертильность больных мало страдает, как показало, например, обследование 17 поляков 24-48 лет (16 с адреномиелонейропатией, один бессимптомный носитель мутации). Уровень тестостерона сыворотки был на нижней границе нормы, уровень лютеинстимулирующего гормона повышен у 57%, фолликулостимулирующего - у 43%. Из 11 женатых больных 9 имели потомство (в общей сложности 13 детей); снижение фертильности не отличалось от показателя в польской популяции: 18 и 15% (Stradomska et al., 2012). Из 8 наших больных старше 25 лет пятеро были женаты: трое имели детей, две семьи (наблюдения 3 и 6) планировали деторождение.

Юношеская церебральная форма, составляющая 5-10% в структуре АЛД, качественно сходна с детской церебральной, возрастная граница между ними (10 лет) достаточно условна; верхней возрастной границей считается конец 2-го десятилетия, но чаще болезнь начинается до 13-14 лет, течет быстро и тяжело (как и у большинства наших больных с этой формой). Вместе с тем некоторые случаи имеют более легкое и медленное течение, сближающее их с поздними фенотипами.

Примером является 21-летний пробанд в семье С. (рис. 18). Четверо умерших больных, включая дизиготного близнеца пробанда, по описанию имели картину детской церебральной АЛД с началом в 6-8 лет и смертью через 2-4 года; диагноз не был установлен. Пробанд был здоров до 10-11 лет, когда снизились память и успеваемость, сузился круг интересов, поведение стало расторможенным, что вначале считали невротической реакцией на смерть брата-близнеца. С 13-14 лет стали явными неспособность концентрировать внимание, поведенческий инфантилизм, дурашливость. Окончил 8 классов и техникум, учился очень слабо, позже не работал и не пытался трудоустроиться. На бытовом уровне был адаптирован, общителен, привязан к близким. Психические отклонения медленно нарастали. С учетом семейного анамнеза была проведена МРТ головного мозга, выявившая зоны измененного МР-сигнала (повышенного в режиме Т2, пониженного в режиме Т1) в белом веществе обеих лобных долей, выраженное расширение боковых желудочков и умеренное - субарахноидальных пространств лобных долей. Направлен в МГНЦ без конкретного диагноза. Соматически здоров, внешних признаков надпочечниковой недостаточности нет; в неврологическом статусе отмечены только оживление сухожильных рефлексов, вялость брюшных и кремастерных рефлексов. Психический статус: ориентирован в окружающей обстановке, правильно отвечает на простые вопросы, несколько эйфоричен, некритичен: считает себя здоровым, не обеспокоен предположением о серьезной болезни, не может объяснить, почему не работает; иногда вмешивается в беседу врача с матерью, сообщая фактически верные, но незначащие сведения; продуктивной симптоматики и других психотических явлений нет. Впервые была предположена АЛД, подтвержденная исследованием ОДЦЖК: С₂₆ 5,20 мк/М (N 1,09±0,55), С₂₄ /С₂₂ 1,47 (N 0,79±0,09), С₂₆ /С₂₂ 0,07 (N 0,023±0,014).

В течение 11 лет (на момент обследования) болезнь у С. протекала атипично мягко, выраженные изменения МРТ диссоциировали с относительно негрубыми психическими расстройствами и практическим отсутствием неврологических симптомов. Однако в дальнейшем течение ускорилось, неврологические расстройства наросли; по полученным через 5 лет заочным сведениям, больной не ходил. Еще одна особенность - лобная локализация демиелинизации, в отличие от типичной для детской и юношеской церебральной форм затылочно-теменной (лобную демиелинизацию при АЛД иллюстрирует МРТ нашего другого больного - рис. 19). Преимущественно лобное поражение более характерно для взрослой церебральной АЛД, часто текущей под маской психической болезни. В семье С. также наглядно внутрисемейное разнообразие фенотипов.

Еще один пример пролонгированного течения юношеской церебральной АЛД - несемейный случай у больного Л. Неврологические симптомы (спастический парапарез, атаксия, расстройства глубокой чувствительности, мочеиспускания) появились уже в 11-12 лет, МРТ выявила типичную для детской/юношеской церебральной АЛД картину, но в 17 лет (установление диагноза в МГНЦ) юноша ходил без опоры, имел сохранную психику; отмечена смуглость кожи; эндокринологически еще не был обследован.

Взрослая церебральная форма является редкой: в большинстве групп больных составляет 1-5% и лишь в испанской и японской выборках оказалась значительно выше - 16 и 21% соответственно (Ruiz et al., 1998; Takemodo et al., 2002); из 12 корейцев с поздней АЛД она была у двух (Park et al., 2014). Эта форма, имитирующая негенетическую патологию, трудна для диагностики, особенно в несемейных случаях (Carra-Dalliere et al., 2013). Основные симптомы - деменция (чаще лобного типа), поведенческие расстройства. Inoue и соавт. (2012) описали 48-летнего больного с подостро развившейся лобной деменцией, абулией, некритичностью, при МРТ выявлена демиелинизация лобных долей, выраженное снижение перфузии в лобных долях. В другом наблюдении деменция лобного типа с расстройствами поведения началась в 36 лет и уже через год была выраженной; также имелся спастический парапарез (Sutovsky et al., 2007). Возможно начало с галлюцинаций и бреда (Furuhashi & Ishikawa, 2011).

У больного с прогрессирующими нарушениями походки и снижением интеллекта церебральную АЛД диагностировали по данным МРТ (распространенная симметричная гомогенная демиелинизация теменно-затылочных областей, валика мозолистого тела, таламусов, ножек мозга, ствола, ножек мозжечка) и анализу ОДЦЖК. После травмы головы состояние резко ухудшилось: развились мутизм, дисфагия, тяжелый тетрапарез, в 50 лет появились эпилептические припадки (с эффектом вальпроатов). Подчеркивая возможность поздней эпилепсии при взрослой церебральной АЛД, авторы рассматривают профилактическое назначение антиконвульсантов не только при детской, но и при взрослой церебральной форме, поскольку присоединение приступов сопровождается прогрессированием других расстройств (Brownstone et al., 2013). Провоцирующая роль травмы головы в манифестации или обострении АЛД отмечена и в других случаях (Raymond et al., 2010; Bouquet et al., 2015).

АЛД с фенотипом спиноцеребеллярной атаксии наблюдалась в разных странах в виде очень редких случаев (Dunne et al., 1999; Vianelli et al., 2005; Mishra et al., 2006; Elenein et al., 2013; Ogaki et al., 2016) и демонстрирует накопление в Японии (Takada et al., 1987; Nakazato et al., 1989; Miyai et al., 1990; Kurihara et al., 1991; Kusaka & Imai, 1992; Suzuki et al., 2005; Waragai et al., 1996), где ее доля в структуре АЛД составила 8% (Takemoto et al., 2002). Очевидно, у корейцев и китайцев эта форма встречается чаще, чем на Западе, но реже, чем у японцев (Tan et al., 1999; Li et al., 2010; Park et al., 2014). Из 12 корейцев с поздней АЛД трое имели этот фенотип (Park et al., 2014). Болезнь начинается в подростковом или взрослом возрасте и неврологически течет как спиноцеребеллярная атаксия. Изменения МРТ варьируют и могут ограничиваться мозжечком. У 37-летнего корейца было поражено только белое вещество зубчатого ядра мозжечка (Kang et al., 2014). Как при других «мужских» фенотипах, характерна надпочечниковая недостаточность. Даже эта редкая форма с этническим накоплением не связана с определенной одной или несколькими мутациями ABCD1 и может сочетаться с другими фенотипами в той же семье (Kang et al., 2014). Больной-европеец 69 лет, заболевший на 4-м десятилетии и имевший картину атаксии с другими неврологическими симптомами без надпочечниковой недостаточности, наблюдался с диагнозом «мультисистемная атрофия», АЛД диагностировали посмертно (Ogaki et al., 2016). Умеренная атаксия была у нашего больного c адреномиелонейропатией (наблюдение 6), но не изолированная и без патологии мозжечка при МРТ.

АЛД у женщин - гетерозиготных носительниц, очевидно, третий по частоте фенотип, до недавнего времени недоучитывавшийся. Носительницами являются подавляющее большинство матерей больных, мутации de novo редки: 4-5% (Wang et al., 2011), 9% (Ломоносова, 2006); более высокий показатель - 19% получен лишь в норвежском популяционном исследовании (Horn et al., 2013). Клинические проявления имеют около 20% взрослых молодых носительниц, а после 40 лет - около 50% (Fatemi et al., 2003; Lesca et al., 2005; Steinberg et al., 2015). Как правило, это симптомы спастического парапареза, сходные с адреномиелонейропатией; церебральные расстройства редки (около 2% носительниц среднего и пожилого возраста), МРТ не изменена либо есть легкие и неспецифичные изменения (Dumic et al., 2002; Fatemi et al., 2003; Dionne et al., 2005), надпочечниковая недостаточность нехарактерна (частота <1% вне зависимости от возраста). Родословные с больными женщинами маскируют Х-сцепленное наследование, что ведет к ошибочным диагнозам, например доминантной спастической параплегии (Shaw-Smith et al., 2005). АЛД у женщин без семейной отягощенности имеет немного шансов на выявление, но такие случаи описаны (Lesca et al., 2005; Chen et al., 2014). Нередко АЛД у женщин молодого и среднего возраста ошибочно расценивают как рассеянный склероз (Руденская и др., 2013; Dooley et al., 1985; Lorenco et al., 2012). Engelen и соавт. (2014) провели безвыборочное проспективное обследование 46 носительниц. У большинства найдены признаки миелопатии (63%) и/или полинейропатии (57%); неожиданно частым симптомом оказалось недержание кала (28%); установлена четкая зависимость от возраста: в подгруппе моложе 40 лет клинические проявления были у 18%, старше 60 лет - у 88%; у всех имелись изменения ОДЦЖК.

Предлагается учитывать АЛД в дифференциальной диагностике у женщин с хронической миелопатией (особенно при раннем недержании кала) и/или периферической нейропатией и включить тестирование на АЛД в стандарты диагностического обследования при хронической некомпрессионной миелопатии. Habekost и соавт. (2014) обследовали группу 33 носительниц старше 18 лет из 16 бразильских семей, используя две шкалы количественной оценки миелопатии: Японской ортопедической ассоциации и SSPROM (Severity Score system for PROgressive Myelopathy). Расстройства найдены у 87% женщин, которые были существенно старше бессимптомных носительниц (средний возраст 44±10 и 24±5 лет соответственно). Возраст появления симптомов варьировал от 21 до 59 лет (в среднем 39±10 лет); 14 из 29 больных были в той или иной степени инвалидизированы. Если зависимость от возраста согласуется со всеми исследованиями, то частота 87% превышает другие данные. Авторы считают, что полноту выявления обеспечили информативные оценочные шкалы, и рекомендуют их использовать. Высокая частота проявлений носительства отмечена в норвежском эпидемиологическом исследовании АЛД: неврологические симптомы были у 29 носительниц из 22 семей, в том числе у всех старше 50 лет (Horn et al., 2013).

В нашей группе нет женщин-пробандов, но в ряде семей выявлена нераспознанная АЛД у родственниц. Поздний спастический парапарез был у матери больного с адреномиелонейропатией (наблюдение 1). В семье с детской церебральной АЛД у ребенка 52-летняя бабушка, «плохо ходивщая» с 35-40 лет, и 26-летний дядя наблюдались с диагнозом доминантной спастической параплегии; надпочечниковая недостаточность у дяди не была выявлена, несмотря на внешние признаки (смуглость) (рис. 20, а). В другой семье 32-летняя мать 3-летнего больного и ее сестра - монозиготный близнец с 27 лет страдали прогрессирующим спастическим парапарезом с нарушением тазовых функций и имели диагноз рассеянного склероза (рис. 20, б). В третьем случае мать больного ребенка была здорова, но симптомы носительства имела ее сестра. Своевременная диагностика АЛД в этих семьях могла бы предупредить рождение тяжелобольных детей.

Женщин с подозрением на наследственную спастическую параплегию или семейный рассеянный склероз при родословной, не противоречащей Х-сцепленному наследованию, целесообразно тестировать на АЛД.

Представляют интерес случаи атипичной АЛД у женщин.

В бразильской группе 9 носительниц с клиническими проявлениями было 3 случая с началом уже в 7-12 лет. Кроме неврологических симптомов (спастичность, атаксия), у девочек наблюдалась деменция (у двух - до неврологических расстройств), у одной также психоз и эпилепсия. У всех имелись изменения белого вещества при МРТ (у одной - такие как при церебральной АЛД у мальчиков, у двух менее выраженные), одна ранее имела диагноз детского рассеянного склероза. Надпочечниковой недостаточности не было, как и у взрослых носительниц (Lourenço et al., 2012).

У 38-летней китаянки с неотягощенной родословной и быстро прогрессирующей в течение полугода деменцией выявлены легкие пирамидные симптомы, диффузное поражение белого вещества (особенно лобных долей) при МРТ и надпочечниковая недостаточность с гиперплазией надпочечников. АЛД предположили не сразу (по внешним признакам надпочечниковой недостаточности и данным МРТ) и подтвердили биохимическими и молекулярно-генетическими методами. Дочери не обследовались. Больная умерла через год после начала деменции, к тому времени утратила речь, контакт, самообслуживание, но не ходьбу. В этом случае атипичны течение, сходное с церебральной формой у мужчин, выраженные изменения МРТ и надпочечниковая недостаточность, причем с нехарактерной для АЛД гиперплазией надпочечников (Chen et al., 2014).

В семейном случае АЛД у больной с соматической патологией и нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря гетерозиготное носительство было выявлено ранее при обследовании семьи. В 77 лет появились прогрессирующие когнитивные нарушения, в 79 лет имели место тяжелая деменция, спастический парапарез с деформацией стоп и контрактурами; больная не ходила, не стояла, была беспомощна, беспокойна. При КТ обнаружили диффузную атрофию, перивентри-кулярную демиелинизацию, небольшие лакуны, мелкие кальцификаты базальных ганглиев и правой височной доли; при детальном обследовании исключили другие поздние деменции (Finsterer et al., 2013).

Таким образом, АЛД у женщин надо учитывать при достаточно широком спектре симптомов. Анализ ОДЦЖК выявляет большинство носительниц, но возможен ложноотрицательный результат; надежна ДНК-диагностика.

Обычно фенотипические проявления гетерозиготности при Х-сцепленных рецессивных болезнях связывают с неравномерной инактивацией Х-хромосом: преобладающей экспрессией хромосом с мутантным аллелем. При АЛД некоторые данные согласуются с этим объяснением (Watkiss et al., 1993; Wang et al., 2013); так, в семье, где 2 из 5 носительниц имели клинические проявления, у одной из них обнаружена выраженная неравномерность инактивации, у второй и двух бессимптомных носительниц - умеренная (Wang et al., 2013). Однако в большинстве исследований взаимосвязи инактивации Х-хромосом с клиническим статусом носительниц не найдено (Maier et al., 2002; Salsano et al., 2012; Engelen et al., 2014; Habekost et al., 2014). Другие механизмы тоже не установлены. Редкая причина - аномалия половых хромосом (Hershkovitz et al., 2002).

При адреномиелонейропатии и «женской» АЛД дифференциальную диагностику проводят с рассеянным склерозом, наследственными спастическими параплегиями и другими ненаследственными и наследственными болезнями, сопровождающимися спастическим парапарезом (Мозолевский, Солоха, 2000; Бойко и др., 2010; Steinberg et al., 2015). Müller Vom Hagen и соавт. (2014) провели комплексную диагностику ряда лейкодистрофий у 76 больных с начавшимся во взрослом возрасте прогрессирующим спастическим парапарезом неясной этиологии и у 4 (5,3%) диагностировали адреномиелонейропатию. Сочетание надпочечниковой недостаточности и прогрессирующего спастического парапареза в юношеском и взрослом возрасте характерно для редкого аутосомно-рецессивного синдрома Олгроува (синдром 3А) (Руденская и др., 2012, 2013). Позднюю церебральную форму дифференцируют с другими поздними лейкодистрофиями/лейкоэнцефалопатиями, характеризующимися деменцией и быстрым течением, АЛД с фенотипом атаксии - с наследственными атаксиями юношеского и взрослого возраста. АЛД вносит значимый вклад в этиологию аддисонизма, поэтому рекомендуют обследовать на предмет АЛД всех больных мужского пола с надпочечниковой недостаточностью - не только детей и подростков, у которых идиопатическая болезнь Аддисона редка, но и взрослых (Ronghe et al., 2002; Horn et al., 2013; Moser, 2015).

Возможности лечения поздней АЛД, помимо очень важной заместительной терапии надпочечниковой недостаточности, невелики. При детской церебральной форме проводят ТГСК, которая в части случаев дает эффект, но лишь в начале болезни, особенно на доклинической стадии. В 1960-х годах был создан препарат «масло Лоренцо» - по имени больного ребенка из США Лоренцо Одоне, чьи родители инициировали разработку терапии. Препарат, представляющий собой смесь масел глицеролтриолеата и глицеролтриэруката, использовался в сочетании с низкожировой диетой в комплексной поддерживающей терапии у детей и в профилактике на доклинической стадии, но возлагавшихся на него больших надежд не оправдал; данные о его профилактическом эффекте на доклинической стадии разноречивы. При адреномиелонейропатии часто назначают статины, однако их действие - даже на биохимическом уровне - не подтвердилось (Engelen et al., 2010). Лечение остается симптоматическим. Тем важнее своевременное выявление больных и носительниц, позволяющее проводить генетическую профилактику в отягощенных семьях.

МГК при поздних формах АЛД связана с прогнозом потомства больных, диагностикой носительства у родственниц, уточнением диагноза у больных родственников с другим диагнозом и доклинической диагностикой у мальчиков и молодых мужчин из группы риска. Дочери больных мужчин являются облигатными носительницами и имеют высокий (50%) риск рождения сыновей с любыми формами АЛД. Риск носительства имеют сестры больных и другие родственницы по женской линии. После подтверждения диагноза исследованием ОДЦЖК больному важно разъяснить необходимость анализа ДНК для последующей генетической профилактики в семье. Большинство наших больных адреномиелонейропатией провели ДНК-диагностику, но даже в их семьях обследовались не все родственники группы риска.

Примером разных подходов к обследованию служит семья М. (см. рис. 16). Мутация, найденная у пробанда, была исключена у двух его племянников, сестра не проводила диагностику носительства, так как не планирует деторождение. В ветви семьи двоюродного брата с «рассеянным склерозом» отнеслись к новому диагнозу АЛД с недоверием (поддержанным лечащими врачами) и отложили обследование. Лишь спустя 3 года была проведена ДНК-диагностика, обнаружившая мутацию у этого больного (он был в тяжелом состоянии и вскоре умер), у его сестры и ее сыновей 13 и 5 лет. Мальчиков срочно направили на обследование в профильное учреждение: у обоих была диагностирована надпочечниковая недостаточность, назначена заместительная терапия; МРТ мозга не выявила изменений; очевидно, в перспективе можно ожидать развития адреномиелонейропатии.

Двое больных с адреномиелонейропатией (наблюдения 3 и 6) обратились с вопросом прогноза потомства, их прежние диагнозы «спастическая параплегия» и «спиноцеребеллярная атаксия» с вероятным доминантным наследованием указывали на высокий риск без возможности дородовой диагностики (у больного с подозрением на атаксию ранее исключили шесть основных типов). Новый диагноз принципиально изменил генетический прогноз.

Болезнь Рефсума (OMIM 266500) - редкое аутосомно-рецессивное нарушение обмена фитановой кислоты. Эту форму иногда обозначают как «классическую» или «взрослую» (в отличие от младенческой болезни Рефсума из группы нарушений биогенеза пероксисом, которую называют также адренолейкодистрофией новорожденных).

Болезнь описана в 1946 г. норвежским неврологом Сигвальдом Рефсумом как heredopathia atactica polyneuritiformis, в качестве типичных признаков он отметил хроническую полинейропатию и атаксию, что видно из названия, а также пигментную дегенерацию сетчатки и белково-клеточную диссоциацию в ЦСЖ (повышенное содержание белка без цитоза). Позже были выделены другие симптомы.

В начале 1960-х годов установили связь болезни Рефсума с обменом фитановой кислоты, появилась биохимическая диагностика, вскоре начали применять диетотерапию, с конца 1970-х годов - плазмаферез.

В 1995 г. идентифицирован ген фитаноил-КоА-гидроксилазы PHYH, ответственный более чем за 90% случаев. В 2003 г. выделена вторая генетическая форма, cвязанная с геном PEX7 (белок пероксин-7) и составляющая менее 10% случаев. Ген PHYH связан только с болезнью Рефсума. Описано 35 мутаций PHYH, более половины - миссенс-мутации; крупные перестройки единичны (HGMD), частые мутации отсутствуют. Ген PEX7 ответствен также за ризомелическую точечную хондродисплазию 1-го типа из группы нарушений биогенеза пероксисом, большинство мутаций PEX7 описаны именно при этом фенотипе и лишь единичные - при болезни Рефсума. Четких генофенотипических корреляций при обеих генетических формах болезни Рефсума не найдено.

Фитаноил-КоА-гидроксилаза катализирует превращение фитаноил-КоА в 2-гидроксифитаноидил-КоА - ключевой этап распада фитановой кислоты путем α-окисления в пероксисомах. Дефицит фермента вследствие мутаций PHYH ведет к накоплению фитановой кислоты в жиросодержащих тканях (включая миелиновые оболочки нервов), внутренних органах, плазме. При форме, связанной с геном PEX7, тоже накапливается фитановая кислота, но биохимический механизм накопления иной.

В неврологических руководствах болезнь Рефсума нередко рассматривают в разделах наследственных нейропатий (и даже прежде обозначали как наследственную моторно-сенсорную нейропатию IV типа; в современной номенклатуре нейропатий это название утратилось) или наследственных атаксий. Данных о частоте нет, вероятно, не все случаи диагностируются; преобладание в литературе описаний из Норвегии и Великобритании можно объяснить лучшей осведомленностью врачей этих стран о болезни и более полным выявлением (Wanders et al., 2015).

Клиническая картина включает ряд неврологических и экстраневральных симптомов, постепенно появляющихся в разном возрасте. Кроме моторно-сенсорной полинейропатии, атаксии и пигментной дегенерации сетчатки это нейросенсорная глухота, аносмия, катаракта, ихтиоз, аритмия и кардиомиопатия, костная патология. Типично начало в конце 2-го - на 3-м десятилетии, но возраст манифестации широко варьирует: от раннего детства до 6-го десятилетия, причем раннее начало не обязательно сочетается с худшим прогнозом. Из-за постепенного начала больные не всегда могут определить время появления того или иного симптома.

Ранним и облигатным признаком считается пигментная дегенерация сетчатки, при целенаправленном расспросе многие больные указывают на снижение сумеречного зрения с детства; другие симптомы обычно присоединяются в последующие 10-15 лет. В группе 23 больных срок между появлением пигментной дегенерации сетчатки и следующего симптома колебался от года до 28 (!) лет, в среднем составив 11 лет (Claridge et al., 1992). Менее частые офтальмологические симптомы - катаракта, атрофия радужки. Аносмия/гипосмия частью больных не замечается, но при исследовании обоняния выявляется практически у всех (Gibbert et al., 2004).

Прогрессирующая полинейропатия носит демиелинизирующий характер с резким снижением скорости распространения возбуждения по периферическим нервам, может быть асимметричной, стопы деформируются по типу фридрейховых, типичны расстройства чувствительности, особенно вибрационной и глубокой в ногах, при длительном течении дистальная слабость конечностей может стать генерализованной, инвалидизирующей. Verny и соавт. (2006) описали атипичное острое развитие полинейропатии по типу синдрома Гийена-Барре у двух сестер. Атаксия появляется позже нейропатии, но часто более значима в нарушениях ходьбы.

Двусторонняя нейросенсорная тугоухость развивается довольно поздно (но до 40 лет) и варьирует по степени от легкой до глубокой (Bamiou et al., 2003). Ихтиоз, возникающий в юношеском возрасте, встречается реже и выражен умеренно. Кардиомиопатия с аритмией не всегда распознается, но именно она нередко становится причиной смерти больных. Возможна нетяжелая костная патология: множественная эпифизарная дисплазия, укорочение IV метатарзальных костей. Полный «набор» симптомов наблюдается редко. Из 15 больных, страдающих болезнью Рефсума несколько десятилетий, пигментная дегенерация сетчатки была у всех, аносмия - у 14, полинейропатия - у 11, глухота - у 10, атаксия - у 8, ихтиоз - у 4 (Wierzbicki et al., 2002). Высшие психические функции обычно не страдают. Изменений КТ/ МРТ, как правило, нет. Нередки внутрисемейные клинические различия. На фоне медленно прогрессирующего течения или стабильного состояния (при лечении) возможны обострения, спровоцированные беременностью, гипертермией, стрессом, неадекватной диетой. Клиническая картина форм, связанных с генами PHYH и PEX7, качественно не различается, но PEX7 -связанная в среднем течет легче.

Первый и основной метод биохимической диагностики - определение уровня фитановой кислоты в плазме: у большинства больных он превышает 200 мкмоль/л при норме до 10 мкмоль/л. Исследование активности ферментов в фибробластах позволяет дифференцировать две генетические формы болезни Рефсума между собой и с AMACRD - недостаточностью α-метилацил-КоА-рацемазы (см. раздел 3.3). Определение содержания белка в ЦСЖ как диагностический тест практически утратило значение. ДНК-диагностика чаще важна для МГК. Секвенирование генов PHYH и PEX7 позволяет верифицировать более 95% случаев.

Приводим наше наблюдение.

Больная П 46 лет, инвалид I группы, происходит из еврейской инбредной семьи (родители - двоюродные сибсы), старшая сестра и сын 20 лет здоровы. В 19 лет выявлена двусторонняя катаракта, в 20 лет - пигментная дегенерация сетчатки. С 26 лет после родов появились физическая утомляемость, «скованность» в ногах при нагрузке, парестезия стоп. Диагностировали рассеянный склероз. После курса лечения состояние было стабильным в течение 2 лет, в дальнейшем на фоне медленного прогрессирования наблюдались ежегодные обострения без явных причин: нарастание слабости ног, неустойчивости и парестезий; отмечался эффект глюкокортикоидов. После 40 лет присоединились расстройства мочеиспускания (императивные позывы), непостоянный тремор рук. Практически утратилось обоняние. КТ в 37 лет и МРТ в 45 лет - без изменений. В последние годы развилась двусторонняя тугоухость (аудиометрию не проводили). Есть жалобы со стороны сердца, но кардиологически не обследована. Осмотр: аносмия, тугоухость, нистагм, резкое сужение полей зрения; деформация стоп по типу фридрейховых, выраженная амиотрофия кистей, голеней и стоп, дистальный тетрапарез, особенно перонеальный (не стоит на пятках), рефлексы с рук вызываются, в ногах арефлексия, дистальная гипестезия, в руках атаксии нет, походка паретико-атактическая, брюшные рефлексы отсутствуют, гипотермия и выраженная сухость кожи ног, интеллект не снижен (общение затруднено из-за тугоухости); офтальмолог: острота зрения 0,2-0,3D, двусторонняя катаракта и пигментная дегенерация сетчатки. Клиническая картина однозначно указывала на болезнь Рефсума. Резкое повышение уровня фитановой кислоты в плазме - 1170,0 мкмоль/л (в норме <10) подтвердило диагноз.

Случай, с одной стороны, иллюстрирует типичную болезнь Рефсума с почти полным набором симптомов, с другой - дефекты клинической диагностики: больная из медицинской семьи (сестра - врач), москвичка, в течение 20 лет наблюдалась с диагнозом рассеянного склероза, хотя уже в 26 лет были основания предположить болезнь Рефсума, а ряд симптомов рассеянного склероза отсутствовал. Вероятно, периодические обострения и эффект глюкокортикоидов «поддерживали» ошибочный диагноз. Действительно, если обострения достаточно характерны для болезни Рефсума (хотя, в отличие от нашего случая, обычно прослеживаются провоцирующие факторы), то эффект глюкортикоидов нетипичен: мы нашли лишь одно описание эффекта преднизолона при связанной с болезнью Рефсума нейропатии, причем подчеркнута неясная причина эффекта (Murphy & Devan, 1989).

Необычно наблюдение Bompaire и соавт. (2015). Больная 72 лет из неинбредной семьи, страдавшая сахарным диабетом, обследована по поводу прогрессирующей деменции и неустойчивой ходьбы в течение 3 лет; отмечены выраженная апраксия, включая апраксию ходьбы (не атаксию), недержание мочи, деменция лобного типа (не помнила количество и имена детей и т.п.); полинейропатии и других симптомов болезни Рефсума не было. При МРТ выявлены выраженная лейкоэнцефалопатия, захватывающая перивентрикулярные, субкортикальные отделы и ствол, кортикальная и субкортикальная атрофия, расширение желудочков. Обнаружены повыщение фитановой кислоты в плазме (450-740 мкмоль/л) и гомозиготность по ранее не описанной мутации PHYH c.42-60dup со сдвигом рамки считывания, ведущей к образованию преждевременного стоп-кодона. Авторы не исключают сочетание поздней лейкоэнцефалопатии неуточненного характера и бессимптомной (несмотря на «тяжесть» мутации) болезни Рефсума, предполагая, что многолетнее употребление больной продуктов с низким содержанием фитановой кислоты могло препятствовать манифестации.

В зависимости от клинической картины дифференциальный диагноз проводят с МБ (синдромы NARP, Кирнса-Сейра), наследственными моторно-сенсорными и другими нейропатиями, атаксиями (особенно с сопутствующей глухотой), синдромами Ашера (общие симптомы - нейросенсорная глухота, пигментная дегенерация сетчатки), Альстрема (пигментная дегенерация сетчатки, глухота, кардиомиопатия), Шегрена-Ларсона (ихтиоз, нередко атаксия). Уровень фитановой кислоты повышен при ряде нарушений биогенеза пероксисом («спектр синдрома Цельвегера»), но клиническая картина настолько отличается, что дифференцировать болезнь Рефсума с ними не приходится; возможно небольшое повышение при AMACRD (гораздо меньшее, чем при болезни Рефсума).

Болезнь Рефсума имеет патогенетическое лечение. Поскольку фитановая кислота поступает в организм только с едой, основа лечения - диетотерапия: ограничение продуктов, содержащих фитановую кислоту. Потребление фитановой кислоты у здоровых людей, составляющее в среднем 50-100 мг/сут, у больных должно быть снижено до 10-20 мг/сут. Диеты с меньшим содержанием плохо переносятся. Противопоказаны продукты с высоким содержанием фитановой кислоты, связанной с липопротеинами: рыба и морепродукты, мясо жвачных животных (говядина и баранина), молочные продукты (молоко, сливки, сметана, сыр, творог), соевое и кукурузное масла, другие продукты из кукурузы. В настоящее время диеты стали более свободными и не исключают мясо птицы, свинину, подсолнечное масло, фрукты и овощи (овощи содержат фитановую кислоту, но слабо связанную). Диета должна быть достаточно калорийной, не допускающей потери массы тела: быстрая потеря массы может спровоцировать обострение. Диетотерапию проводят под контролем уровня фитановой кислоты в плазме, причем надо учесть, что снижение начинается не сразу. Неврологические и кардиологические симптомы лучше поддаются диетотерапии, пигментная дегенерация сетчатки и глухота - хуже, хотя при раннем начале лечения возможна не только стабилизация дегенерации сетчатки, но и некоторая положительная динамика (Ruethner et al., 2010).

Baldwin и соавт. (2010) проанализировали течение болезни у 13 больных на фоне диеты сроком не менее 10 лет. Исходный средний уровень фитановой кислоты плазмы 1631 мкмоль/л (370-2911 мкмоль/л) снизился на 89±11%: до 85 (10-1325) мкмоль/л, срок от начала диеты до двукратного снижения составил 44±16 мес, никому не потребовались госпитализация и плазмаферез, но были эпизоды повышения фитановой кислоты на фоне интеркуррентных инфекций, оперативных вмешательств, быстрой потери массы тела или психологического стресса. У нашей больной П. через год после начала диеты уровень фитановой кислоты немного снизился, но оставался очень высоким, а состояние практически не изменилось; позже больная в МГНЦ не обращалась.

Другой метод лечения - плазмаферез (аферез липидов), поскольку основная часть фитановой кислоты связана с липопротеинами низкой и очень низкой плотности. Он особенно показан при отсутствии эффекта диеты и во время обострений, а также при тяжелой полинейропатии. Zolotov и соавт. (2012) представили результаты многолетнего (5-13 лет) афереза липидов у 4 больных с тяжелой болезнью Рефсума: уровень фитановой кислоты в плазме снизился в среднем на 50%, значимых осложнений не было, уменьшилась тяжесть полинейропатии, дегенерация сетчатки стабилизировалась, новые симптомы появились лишь у одного больного.

Катаракту лечат оперативно. Больным рекомендуют ежегодное офтальмологическое и кардиологическое обследование, определение фитановой кислоты в плазме каждые 3-6 мес, а также при интеркуррентных болезнях и других состояниях, способных вызвать обострение. Противопоказаны нестероидные противовоспалительные средства.

МГК проводится, как при всех поздних аутосомно-рецесссивных болезнях. Рекомендуется определение фитановой кислоты в плазме у сибсов больных для диагностики на доклинической стадии, поскольку рано начатое лечение наиболее эффективно. Возможна ДНК-диагностика гетерозиготного носительства у родственников на основе предварительной ДНК-диагностики у больных. Наблюдений пренатальной диагностики мы не встретили: вероятно, ко времени развития болезни и тем более установления диагноза большинство родителей больных не планируют деторождение из-за возраста.

Недостаточность α-метилацил-КоА-рацемазы AMACRD (Alpha-Methylacyl-CoA Racemase Deficiency; OMIM 614307) выделена Ferdi-nandusse и соавт. (2000), описавшими двух взрослых больных из европейских семей и идентифицировавшими ген AMACR.

Болезнь имеет аутосомно-рецессивное наследование и очень разнообразную многосимптомную картину. Известно всего около 10 наблюдений из разных стран (Ferdinandusse et al., 2000; Clarke et al., 2004; Thompson et al., 2008; Kapina et al., 2010; Smith et al., 2010; Dick et al., 2011; Stewart et al., 2011; Haugarvoll et al., 2013).

Ген AMACR (локус 5p13.2) содержит 6 экзонов. Из 8 не связанных между собой случаев с известными молекулярно-генетическими данными в 6 найдена гомозиготность по мутации c154T>C (p.Ser52Pro), в одном - по мутации c.559G>A (p.Gly187Arg) (Kapina et al., 2010), у сибсов из инбредной семьи - по мутации c.367G>A (p.Asp123Asn) (Haugarvoll et al., 2013), наблюдений компаунд-гетерозиготности нет.

Фермент AMACR катализирует превращение 2R-стереоизомеров фитановой и пристановой кислот в S-стереоизомеры, необходимое для β-окисления разветвленных жирных кислот и промежуточных продуктов желчных кислот в пероксисомах. В плазме крови больных с AMACRD выявляется значительное повышение уровня пристановой кислоты; уровень фитановой кислоты нормален или умеренно повышен (в отличие от болезни Рефсума, при которой содержание фитановой кислоты без лечения превышает 200 мкмоль/л, а пристановой - слегка уменьшено). AMACR в фибробластах отсутствует или резко снижена.

Большинство больных к моменту установления диагноза имели длительный стаж болезни, что позволило проанализировать клиническую картину и долгосрочное течение. Haugarvoll и соавт. (2013) описали двоих сибсов и обобщили данные литературы. Возраст начала у 10 больных колебался в интервале 13-50 лет (2-е и 5-е десятилетия - по двое больных, 3-е и 4-е десятилетия - по трое). Частые симптомы - эпилепсия (9 больных, причем у 4 она была начальным признаком), эпизоды острой энцефалопатии (8), нейропатия (8, в том числе 5 - моторно-сенсорная, 2 - сенсорная, 1 - мононейропатия), пигментная дегенерация сетчатки разной степени (7 из 8 с офтальмологическими данными). Также наблюдались: атаксия (2), тремор головы и рук (2), дизартрия (2), мигрень (3), катаракта (3), первичный гипогонадизм (2 мужчин), спастический парапарез (1), снижение когнитивных функций (1), памяти (1), депрессия (2), шизофреноподобный синдром (1; у этого больного развился злокачественный нейролептический синдром с рабдомиолизом); двое сибсов страдали сахарным диабетом 2-го типа. Последовательность появления симптомов варьировала. МРТ выявляла очаговое поражение белого вещества разной локализации.

Уже первые описанные больные с общей мутацией значительно различались по клинической картине, у заболевшего в 18 лет мужчины ранее подозревали болезнь Рефсума, у женщины, с 48 лет страдавшей спастическим парапарезом и полинейропатией, - проявления гетерозиготного носительства АЛД (Ferdinandusse et al., 2000).

Иллюстрацией многолетнего течения, клинического разнообразия (даже внутрисемейного), трудностей диагностики и возможностей современных молекулярно-генетических методов служит описание AMACRD у сибсов из инбредной семьи (Haugarvoll et al., 2013). У брата в 30 лет появилась слабость рук, в 32 года - непостоянная слабость ног, непереносимость нагрузок, эпизодическое повышение КФК, в 37 лет - начальные признаки катаракты. В 39 лет диагностированы демиелинизирующая нейропатия и диабет 2-го типа. В 48 лет развилась острая энцефалопатия с головной болью и потерей зрения (тогда впервые обнаружили пигментную дегенерацию сетчатки), через 2 недели после этого эпизода появились сложные парциальные припадки с помрачением сознания. За год зрение восстановилось до остроты 0,3D, катаракта не прогрессировала. В 51 год выявили саркому печени, через несколько месяцев больной умер, аутопсии не было. У сестры болезнь проявилась в 33 года во время беременности повторными эпизодами дизартрии в сочетании с онемением и неловкостью левой руки в течение нескольких минут. Состояния повторялись на 5-м десятилетии, в 49 лет их квалифицировали как эпилептические и начали противосудорожную терапию. В 53 года был эпизод острой энцефалопатии (афазия, парез руки и лицевого нерва), длившийся несколько дней с периодическим ухудшением. С 48 лет диабет 2-го типа. Тогда же начался тремор правой руки, затем головы. В 51 год оперирована по поводу двусторонней катаракты, в 59 лет диагностировали нетяжелую пигментную дегенерацию сетчатки. Возраст начала полинейройпатии не уточнен. Больным неоднократно проводили МРТ, выявлявшую прогрессирующее двустороннее поражение проводящих путей мозжечка, таламусов, а также атрофию коры (последствия эпизодов энцефалопатии). Предполагавшаяся митохондриальная патология не подтвердилась. В результате многоэтапной ДНК-диагностики в гене AMACR была найдена новая мутация c.367G>A (p.Asp123Asn) в гомозиготном состоянии. Диагноз у сестры дополнительно подтвержден значительным снижением уровня пристановой кислоты в плазме: 169 мкмоль/л при норме менее 1,5; ей назначили диету с ограничением фитановой и пристановой кислот, малый срок диетотерапии не позволил оценить эффективность. Если часть симптомов у сибсов типична для AMACRD, то катаракта ранее наблюдалась однократно (Clarke et al., 2004), а диабет описан впервые (не исключена его независимая природа).

Примером неожиданной находки при экзомном секвенировании является наблюдение Verhagen и соавт. (2012): ребенка обследовали в связи с глазо-кожным альбинизмом и помимо мутаций в гене OCA (альбинизм 4-го типа) обнаружили гомозиготность по патогенной мутации AMACR, то есть выявили болезнь на доклинической стадии.

Ген AMACR ответствен также за врожденный дефект синтеза желчных кислот 4-го типа (OMIM 214950) - очень редкую аутосомно-рецессивную соматическую болезнь раннего возраста. Верифицированные наблюдения единичны. Первый больной из азиатской инбред-ной семьи был гомозиготой по мутации p.Leu107Pro (Ferdinandusse et al., 2000), один из европейских больных - гомозиготой по мутации p.Ser52Pro, частой при AMACRD (Setchell et al., 2003).

Болезни, связанные с геном SCP2 (Sterol Carrier Protein-2), представлены всего двумя наблюдениями. Ген кодирует пероксисомный фермент SCPx - белок с тиолазной активностью, участвующий в метаболизме неразветвленных жирных кислот.

Лейкоэнцефалопатия с дистонией и моторной нейропатией (OMIM 613724) описана Ferdinandusse и соавт. (2006). У 45-летнего больного из европейской семьи в 17 лет появилась спастическая кривошея; в 29 лет обследован в связи с бесплодием: выявлены гипергонадотропный гипогонадизм и азооспермия. После 35 лет кривошея усилилась. При обследовании отмечены также гипосмия, нарушение саккадирующих движений глаз, легкая тугоухость, гиперрефлексия в руках и гипорефлексия в ногах, снижение вибрационной чувствительности, негрубая атаксия (односторонний интенционный тремор, неустойчивая походка). ЭНМГ выявила полинейропатию, преимущественно моторную, при МРТ обнаружены лейкоэнцефалопатия с вовлечением затылочных долей, поражение таламусов и варолиева моста. У необследованного 41-летнего брата, со слов, были те же неврологические жалобы и бесплодие; брат 44 лет здоров, имеет детей. Вначале предположили AMAСRD, чему соответствовало выраженное повышение уровня пристановой кислоты и небольшое - фитановой кислоты в плазме, но активность AMACR в фибробластах оказалась нормальной. Исследование других пероксисомных ферментов выявило отсутствие SCPх в фибробластах. В гене SCP2 была найдена однонуклеотидная вставка 545_546insA в гомозиготном состоянии (у матери - в гетерозиготном, отец не обследован). Мутация ведет к сдвигу рамки считывания с образованием стоп-кодона. Cвязь гена SCP2 с патологией человека обнаружили впервые. Больному назначили диету с ограничением фитановой кислоты. При обследовании через 14 мес уровень пристановой кислоты значительно снизился, состояние было прежним, изменения МРТ не наросли.

Второй случай болезни, связанной с геном SCP2, был описан почти через 10 лет (Hovarth et al., 2015). В отличие от первого наблюдения, начальной была молекулярно-генетическая находка, а после нее провели биохимическую диагностику. У больного с неотягощенной наследственностью после 30 лет появились атаксия и тугоухость. При обследовании в 51 год, кроме нетяжелой атаксии (ходил без опоры), выявлены негрубая пирамидная симптоматика, расстройство глубокой чувствительности, умеренное повышение активности КФК, при МРТ - поражение базальных ганглиев, характерное для ННЖМ (см. раздел 6.2). Лейкоэнцефалопатии не было, но, как в первом наблюдении, поражены таламус и мост (гипоинтенсивность сигнала в режиме T2). После исключения ряда ННЖМ и наследственных атаксий провели полноэкзомное секвенирование, выявившее компаунд-гетерозиготность по двум мутациям SCP2: ранее не описанной и описанной в гетерозиготном состоянии в популяции. Оценка фунциональ-ной значимости мутаций и секвенирование по Сэнгеру с привлечением семейного анализа подтверждали связь болезни с этими находками. Как в первом случае, фермент SCPx в фибробластах отсутствовал, уровень пристановой кислоты в плазме был значительно повышен. После двухмесячной диеты с ограничением фитановой кислоты биохимические сдвиги уменьшились, больной отмечал улучшение состояния, но объективно симптоматика не изменилась.

Болезнь Помпе, OMIM 232300, обусловлена мутациями гена GAA (Glucosidase, Alpha, Acid), кодирующего одну из лизосомных гидролаз - кислую α-глюкозидазу (синоним: кислая мальтаза). Недостаточность α-глюкозидазы, являющаяся первичным биохимическим дефектом, ведет к накоплению гликогена в лизосомах и их разрушению. Таким образом, в отличие от других гликогенозов, болезнь Помпе принадлежит и к лизосомным болезням. Существуют две ее формы: младенческая с началом до года и поздняя с очень широким диапазоном возраста манифестации - от 2-го года жизни до середины 8-го десятилетия. «Классическая» младенческая форма, описанная в 1932 г. голландским патологоанатомом И. Помпе, характеризуется полиорганным поражением и очень тяжелым течением: большинство больных умирают до 2 лет. Позднюю болезнь

Помпе, в свою очередь, подразделяют на ювенильную (начало на 1-м десятилетии) и форму взрослых (начало с 10 лет и позже). Первые описания формы взрослых, основным проявлением которой является скелетная миопатия, появились в 1960-х годах, с тех пор накоплено много наблюдений: Winkel и соавт. (2005) обобщили 225 случаев, проспективные международные исследования включили 268 больных, затем 283 (Güngör et al., 2011, 2013), голландская группа - 94 (Van der Beek et al., 2012), французская - 21 (Laforet et al., 2000), итальянская - 30 (Montagnese et al., 2015).

Болезнь Помпе распространена повсеместно, частота широко варьирует: 1:35 000-1:300 000 человек. Разброс показателей связан не столько с межпопуляционными различиями, сколько с полнотой выявления. Ранняя диагностика болезни Помпе приобрела особую важность после создания в середине 2000-х годов рекомбинантной человеческой α-глюкозидазы и разработки ферментозаместительной терапии. Возможность определения активности α-глюкозидазы в сухом пятне крови методом тандемной масс-спектрометрии существенно повысила доступность диагностики и выявление болезни. В ряде стран, где болезнь Помпе включена в пробную программу скрининга новорожденных, частота оказалась выше, чем предполагалось: в южном Китае и на Тайване (частота младенческой формы 1: 35 000), в Австрии (частота 1:8684 при неонатальном скрининге по сухому пятну крови), Голландии (частота младенческой формы 1:138 000, поздней - 1:57 000) (Gelb et al., 2006; Chen et al., 2008; Liao et al., 2014; Nakamura et al., 2014; Matern et al., 2015).

Биохимическая диагностика дополняется анализом ДНК. В гене GAA, содержащем 20 экзонов, описано более 300 мутаций, большинство найдены в единичных семьях, но есть накопление определенных мутаций у больных разной расовой и этнической принадлежности. Так, у китайцев Тайваня распространена мутация c.1935C>A (p.Asp645Glu), в Голландии - c.525delT (p.Glu176ArgfsArgfs*45) и де-леция экзона 18 c.2482_2646del (p.Gly828_Asn882del): 63% больных голландцев имеют хотя бы одну из них. Существуют гено-фенотипические корреляции: связь мутаций с остаточной активностью фермента и соответственно с клинической картиной. Мутация c.-32-13T>C (трансверсия в интроне 1), снижающая активность α-глюкозидазы на 60-80%, но не подавляющая ее полностью, ассоциирована с поздней формой и не встречается при младенческой. В европейских популяциях эта мутация обнаруживается у большинства больных с поздней болезнью Помпе, чаще в состоянии компаунд-гетерозиготности с другими мутациями (Laforet et al., 2000; Hermans et al., 2004; Montalvo et al., 2006; Herzog et al., 2012; Montagnese et al., 2015). В итальянской группе 30 взрослых больных с молекулярно подтвержденным диагнозом она найдена у 29 (97%), у 2 из них в состоянии гомозиготности (Montagnese et al., 2015), во французской - у 18 из 21 (86%), из которых гомозиготой был один (Laforet et al., 2000). Анализ ДНК при поздней болезни Помпе начинают с поиска этой мутации. Примером взаимосвязи «генотип- фенотип» служит неинбредная голландская семья, где у деда была поздняя болезнь Помпе, начавшаяся на 6-м десятилетии, а у внука - тяжелая младенческая форма. Генотипы соответствовали фенотипам: у деда - компаунд-гетерозиготность по мутации c.-32-13T>G и одно-нуклеотидной делеции c.525delT, у внука - гомозиготность по мутации c.525delT, полностью подавляющей синтез фермента (Kroos et al., 1997). В рамках поздней формы связи «генотип-фенотип» нет.

Основные симптомы поздней болезни Помпе - проксимальная миопатия (у 95% больных) и дыхательная недостаточность вследствие слабости диафрагмы и межреберных мышц (у 30-50%). Миопатия может начаться исподволь и на протяжении лет быть легкой, часть больных долго не обращаются к врачам, многие ретроспективно в качестве первого симптома отмечают ограничения при занятиях спортом. Затем присоединяются утомляемость, трудность подъема по лестнице, вставания из положения сидя, быстрой ходьбе. Слабость прогрессирует, но многие больные долго сохраняют двигательную активность. По характеру миопатии болезнь Помпе у взрослых сходна с проксимальными мышечными дистрофиями, особенно поясноконечностными: слабость и атрофия мышц тазового и плечевого пояса, гипо-/арефлексия, миопатические приемы и походка. Сходство затрудняет клиническую диагностику (Никитин и др., 2014, 2016; Курбатов и др., 2015; Kishnani et al., 2006; Van der Beek et al., 2012). Однако ряд особенностей позволяет заподозрить болезнь Помпе: раннее вовлечение диафрагмы; слабость параспинальных мышц и мышц брюшной стенки (иногда уже в начале болезни); сохранная сила четырехглавой мышцы бедра; слабость сгибателей шеи, языка и мимических мышц, особенно односторонняя, в частности птоз (Никитин и др., 2014).

Птоз был первым симптомом у троих из 12 взрослых больных, при обследовании слабость мышцы, поднимающей верхнее веко, отмечена у шести (Groen et al., 2006). Из 94 больных птоз, в том числе односторонний, имелся у 23%, у 28% - слабость бульбарных мышц, у 33% - выраженные крыловидные лопатки; сочетание этих признаков имитировало лице-лопаточно-плечевую мышечную дистрофию (Van der Beek et al., 2012). Слабость мимических, жевательных мышц и мышц языка вызывает такие нередкие симптомы, как затруднение жевания и глотания, нечеткость речи. Описана болезнь Помпе с «ригидным позвоночником»: у 50-летнего больного этот симптом отмечен в 15 лет, позже появились трудности ходьбы, дыхательных расстройств не было (Laforet et al., 2010); у больного 15 лет ригидность позвоночника сочеталась с дыхательной недостаточностью (Kostera-Pruszczyk et al., 2006). Редкой атипичной особенностью является выраженная дистальная слабость (Montagnese et al., 2015).

Дыхательная недостаточность - важный диагностический и ведущий прогностический признак. Ее симптомы - одышка даже при небольшой нагрузке и в положении лежа, апноэ во сне, подверженность респираторным инфекциям; ранними неспецифичными признаками бывают утренняя головная боль, дневная сонливость, общая утомляемость. Иногда дыхательные расстройства - первый симптом (Laforet et al., 2000; Montagnese et al., 2015). Факторами риска тяжелой дыхательной недостаточности являются мужской пол, тяжесть скелетной миопатии, длительность болезни (Van der Beek et al., 2011). Дыхательная недостаточность и связанные с ней респираторные инфекции - основные причины смерти при поздней болезни Помпе.

У 50-80% больных наблюдаются расстройства мочеиспускания и/или дефекации: недержание, затруднение. Эти недоучитывавшиеся до недавнего времени симптомы связывают с лизосомальными нарушениями в соответствующих нервах и иннервируемых ими мышечных волокнах. Кроме нарушений дефекации, нередки другие желудочно-кишечные расстройства (Bernstein et al., 2010).

В отличие от младенческой формы, поражение сердца нехарактерно, но есть наблюдения сосудистой патологии: расширение основной и внутренней сонной артерий, вызывающие преходящие НМК (Sacconi et al., 2010); повторные инсультоподобные состояния у 30-летней больной (Anneser et al., 2005); расширение восходящей грудной аорты (El-Gharbawy et al., 2011).

Первичной костной патологии нет, но нередко наблюдается остео-пороз, отчасти обусловленный малоподвижностью (Case et al., 2011).

В единичных случаях описаны ранняя глухота, изменения МРТ (лейкоэнцефалопатия, мезиальный височный склероз) (Montagnese et al., 2015).

Тяжесть и продолжительность жизни варьируют. Возраст начала и течение взаимосвязаны: при более раннем начале скелетная миопатия и легочная недостаточность прогрессируют быстрее (Van der Beek et al., 2012). Gungor и соавт. (2011) проанализировали продолжительность жизни и влияющие на нее факторы при поздней болезни Помпе без лечения. В проспективное международное исследование были включены 268 больных 19-79 лет (средний возраст 48 лет), средний возраст установления диагноза - 38 лет, средняя продолжительность жизни после установления диагноза - 27 лет; 23 больных умерли в возрасте 23-77 лет (средний возраст смерти 55 лет). Пятилетнее выживание у самостоятельно ходивших и дышавших больных составило 95%, у передвигавшихся в кресле и/или нуждавшихся в дыхательной поддержке - 74%.

В диагностике используют ряд инструментальных и лабораторных исследований. ЭНМГ выявляет мышечный тип поражения. КТ и МРТ мышц помогают уточнить локализацию миопатии и степень поражения отдельных мышц, но не являются основными диагностическими методами. Инструментальная диагностика включает спирографию, другие исследования дыхательных функций, полисомнографию. Диагностическая мышечная биопсия в настоящее время отошла на второй план. Активность КФК повышена умеренно - меньше, чем в среднем при поясноконечностных мышечных дистрофиях. У части больных она не изменена, в голландской выборке доля таких случаев составила 11% (Van der Beek et al., 2012), но в начале болезни нормальная КФК - редкость. На доклинической стадии стойкое повышение КФК может быть единственным настораживающим симптомом (Никитин и др., 2014; Montagnese et al., 2015). Современные методы верификации диагноза - исследование активности α-глюкозидазы с использованием сухого пятна крови и анализ ДНК, для которого тоже можно использовать пятно крови; возможность заочной биохимической и ДНК-диагностики существенно расширила ее доступность.

Дифференциальный диагноз проводят с различными мышечными дистрофиями (поясноконечностными, Беккера и лице-лопаточно-плечевой, миотонической дистрофией 2-го типа и др.), метаболическими миопатиями (митохондриальными, болезнью Мак-Ардля), проксимальной спинальной амиотрофией III-IV типов, бульбоспинальной амиотрофией Кеннеди, полимиозитом. Определение активности α-глюкозидазы рекомендуют всем больным с неверифицированной миопатией и/или повышенной активностью КФК (Никитин и др., 2016; Gutierez-Rivas et al., 2015).

В лаборатории НБО МГНЦ поздняя болезнь Помпе подтверждена биохимическими и молекулярно-генетическими методами у 6 взрослых больных, включая двух братьев. Описаны два случая, являющиеся первыми российскими наблюдениями (Никитин и др., 2014; Курбатов и др., 2015).

Больной А. 65 лет, инвалид I группы, предъявлял жалобы на измененную походку (медленную, вразвалку), утомляемость, неустойчивость, одышку при разговоре и ходьбе на небольшие расстояния, нечеткость речи, снижение слуха, поллакиурию, трудности дефекации. Со школьного возраста не справлялся со спортивными нагрузками (бег, отжимание, игра в футбол), не мог сидеть на корточках, свистеть, что считал индивидуальными особенностями. Нарушения походки стали явными на 6-м десятилетии, обратился к врачу по этому поводу в 55 лет, но, вероятно, легкая слабость ног была раньше (точный возраст не выяснен). Болезнь прогрессирует. Из-за ночной гиповентиляции проводится аппаратная неинвазивная вспомогательная вентиляция. При осмотре: слабость круговой мышцы глаза, круговой мышцы рта, мышц языка («шепелявит», не произносит скороговорки), снижен слух; умеренная атрофия мышц туловища, плечевого и тазового пояса, слабость мышц шеи, туловища, конечностей, выступающий живот, миопатическая походка, рефлексы сохранны; одышка, возникающая после нескольких шагов, при непродолжительной беседе и т.п. Активность КФК 406 Ед/л. ЭНМГ: снижение средней длительности и увеличение средней амплитуды потенциалов двигательных единиц. Выявлено значительное снижение легочной вентиляции (ранее была на нижней границе нормы), при полисомнографии - обструктивные апноэ сна. Исключены урологические болезни. Вначале анализом ДНК была исключена миотоническая дистрофия 2-го типа. Затем провели диагностику болезни Помпе, подтвердившую диагноз: активность α-глюкозидаза в сухом пятне крови 5,8 нМ/мг в час (N 13,0-53,6); при анализе ДНК в гене GAA найдены две мутации в гетерозиготном состоянии: известная с.743Т>С (p.Leu248Pro) и новая c2799+4A>G, c высокой вероятностью нарушающая сайт сплайсинга. Было начато лечение препаратом майозайм (Myozyme); на момент описания срок лечения был небольшим, но больной отмечал облегчение глубокого вдоха, урежение позывов к мочеиспусканию, облегчение дефекации (Никитин и др., 2014).

Больная Т. 35 лет, в детстве и подростковом возрасте была двигательно активной, занималась художественной гимнастикой, но в 15 лет прекратила занятия из-за затруднений. После родов в 20 лет было трудно носить ребенка, присесть. С 22 лет появились боли в спине, ограничение наклона корпуса (диагностировали остеохондроз), c 26 лет - трудность подъема по лестнице, миопатические приемы, миопатическая походка. В 35 лет в связи с прогрессированием мышечных симптомов и появлением одышки даже при небольшой нагрузке была впервые направлена в Воронежскую генетическую консультацию. При осмотре отмечены умеренная атрофия и слабость мышц плечевого и тазового пояса, выраженная слабость больших грудных мышц, снижение карпорадиальных и коленных рефлексов. КФК 222-324 Ед/л. ЭНМГ: мышечный уровень поражения. Вначале предположили поясноконечностную мышечную дистрофию, затем болезнь Помпе, подтвержденную лабораторно. Активность α-глюкозидаза 2,4 нМ/мг в час (N 13,0-53,6). В гене GAA выявлена компаунд-гетерозиготность по частой мутации c-32-13T>G и описанной ранее c.307T>G (p.Cys103Gly). При мышечной биопсии найдены изменения, характерные для гликогенозов. Ферментозаместительная терапия на момент описания больной не проводилась (Курбатов и др., 2015).

Оба случая можно назвать типичными, от появления явных признаков миопатии до установления диагноза прошло около 10 лет (от первых легких симптомов - больше). Отсроченность диагноза болезни Помпе у взрослых отмечают и зарубежные авторы: средний срок от первого обращения до диагноза - 7-10 лет (Muller-Ferber et al., 2007; Van der Beek, 2012; Montagnese et al., 2015).

Комплексное лечение требует участия специалистов разного профиля: неврологов, пульмонологов, ортопедов, гастроэнтерологов, специалистов по ЛФК. Экспертными группами разработаны согласованные международные рекомендации по лечению поздней формы, включающие, кроме медикаментозной терапии, респираторную помощь, ЛФК, ортопедические и другие вспомогательные мероприятия (Cupler et al., 2012). В 2015 г. появились российские клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи пациентам с болезнью Помпе (http://www.med-gen.ru/docs/recomend-pompe.pdf).

Основой лечения является ферментозаместительная терапия. Вначале ее эффект был показан при младенческой форме, затем и при поздней (Merk et al., 2009; Ravaglia et al., 2009; Strothotte et al., 2010; Van der Ploeg et al., 2010; Gungor et al., 2013; Toscano & Schoser, 2013; Montagnese et al., 2015; Park et al., 2015). В России препарат Майозайм (алглюкозидаза α: рекомбинатная человеческая α-глюкозидаза) зарегистрирован в 2013 г., но еще с 2010 г. применялся в рамках благотворительной программы. Терапию следует начинать сразу после установления диагноза; при выявлении болезни на доклинической стадии ведется наблюдение без терапии. Через год после начала лечения проводят обследование для решения вопроса о его продолжении (Cupler et al., 2012). Препарат вводят внутривенно капельно в дозе 20 мг/кг массы тела один раз в 2 нед, противопоказанием является лишь индивидуальная непереносимость. Лечение является пожизненным, под систематическим контролем состояния больных. Продолжение лечения во время беременности и в период лактации безопасно для матери и ребенка (De Vries et al., 2011). Доказано, что применение ферментозаместительной терапии при младенческой форме болезни уменьшает риск смерти на 99%, а риск смерти или необходимости инвазивной вентиляции легких - на 92% (Kishnani et al., 2007). При поздней форме болезни эффект не такой яркий, как при младенческой, но несомненный.

Toscano & Schoser (2013) суммировали данные об эффекте ферменто-заместительной терапии при поздней болезни Помпе по работам, опубликованным к началу 2012 г. Около 90% составили взрослые больные, большинство лечились не менее года. Поскольку исследования проводились не по единой схеме, в сравнение по отдельным признакам вошло разное количество больных (n), динамика признаков оценивалась как улучшение, стабильность (неизменность) или ухудшение. Уровень КФК снизился от исходного у 70%, не изменился у 11%, повысился у 19% (n = 138). Переносимость физической нагрузки по тесту 6-минутной ходьбы улучшилась у 78%, не изменилась у 8%, ухудшилась у 14% (n = 122). Форсированная жизненная емкость легких повысилась у 51%, стабилизировалась у 14%, снизилась у 35% (n = 124); потребность в поддержке дыхания уменьшилась у 59%, осталась прежней у 36%, возросла у 5% (n = 66). Из 156 больных, оценивавших по общей анкете динамику качества жизни, 8% отметили улучшение по всем критериям, 23% - по физическому и психоэмоциональному состоянию, 7% - только по физическому, 15% - по психоэмоциональному, у 23% уменьшились болевые ощущения. Побочные эффекты наблюдались у 38 больных, у 34 - легкие или умеренные, у 4 - тяжелые или серьезные (трахеальное кровотечение, тяжелая эмфизема, пневмоторакс, резкий отек языка). Таким образом, ферментозаместительная терапия в большинстве случаев поздней болезни Помпе хорошо переносится, позволяя улучшить или стабилизировать двигательные и дыхательные функции, повысить качество жизни, замедлить прогрессирование болезни. Анализ группы 283 больных 19-81 лет (средний возраст 48 лет), из которых 72% получали терапию, а 28% не лечились, показал ее влияние на продолжительность жизни (Gungor et al., 2013). У нескольких больных в течение 6 мес терапии исчезли выраженные желудочно-кишечные расстройства (Bernstein et al., 2010). Положительные сдвиги отмечены у больного А. даже при небольшом сроке лечения. Эффект лучше при раннем начале лечения у ходячих больных, что подчеркивает важность своевременной диагностики.

Больным рекомендуют диету с низким содержанием углеводов и высоким содержанием белков (Ravaglia et al., 2006; Slonim et al., 2007; Schoser et al., 2008), но при тяжелой дыхательной недостаточности обоснованность белковой диеты сомнительна. Важную роль играет ЛФК: разработаны схемы дозированных упражнений с учетом локализации и степени миопатии, тяжести дыхательных расстройств, показано влияние ЛФК на двигательные функции и болевой синдром (Terzis et al., 2011; Cupler et al., 2012; Favejee et al., 2015; Van den Berg et al., 2015).

Попытки ТГСК не были успешны (Hirschhorn & Reuser, 2001). Ведутся разработки генной терапии (Raben et al., 2002; DeRuisseau et al., 2009; Mah et al., 2010; Byrne et al., 2011).

МГК проводят, как при других аутосомно-рецессивных болезнях.

Болезнь Мак-Ардля (гликогеноз V), OMIM 232600, связана с геном PYGM (Phosphorylase, Glycogen, Muscle), кодирующим миофосфорилазу - мышечный изомер фосфорилазы гликогена. При отсутствии или недостаточности миофосфорилазы блокируется высвобождение гликогена из мышечных запасов, он накапливается в мышцах, возникает энергетический дефицит, вызывающий непереносимость физических нагрузок и другие мышечные симптомы. Клинически болезнь Мак-Ардля относят к метаболическим миопатиям, среди которых она является самой частой.

В 1951 г. B. McArdle описал 30-летнего мужчину с миалгией, слабостью и болезненным напряжением мышц (конечностей, аксиальных, жевательных) при физической активности; при отдыхе симптомы быстро проходили. Уже в первом наблюдении была предположена связь болезни с нарушением обмена гликогена. Отсутствие миофосфорилазы в мышечной ткани больных подтвердило и уточнило это предположение (Mommaerts et al., 1959; Schmidt & Mahler, 1959). Недостаточность фермента не обнаруживается в крови и может быть выявлена только при гистохимическом исследовании мышечного биоптата - единственном методе лабораторной верификации до появления ДНК-диагностики.

Ген PYGM, локализованный в области 11q13, идентифицирован в начале 1990-х годов: у 40 больных, включая троих сибсов, были найдены мутации PYGM, у 30 из них мутация с.148С>Т (p.Arg50*): у 18 в гомозиготном состоянии, у 12 в компаунд-гетерозиготном с другими мутациями; относительно частой оказалась также мутация c.613G>A (p.Gly205Ser) (Tsujino et al., 1993). В настоящее время известно около 150 мутаций, половина - миссенс-мутации. Из 20 экзонов гена накопление мутаций имеется в двух «горячих» экзонах: 1 и 17 (Nogales-Gadea et al., 2015). Мутация p.Arg50* в экзоне 1, приводящая к обрыву синтеза белка, является самой частой, в разных выборках она найдена у 32- 85% больных; мутация p.Gly205Ser занимает второе место. В группе 123 больных-европейцев, в основном испанцев и французов, частота мутации p.Arg50* составила 62%, в том числе у французов - 69%, у испанцев - 54%, p.Gly205Ser - 3% у французов и 10% у испанцев (Vieitez et al., 2011). В восьми бразильских семьях выявлены пять разных мутаций в гомоили компаунд-гетерозиготном состоянии: p.Arg50* в шести семьях, три мутации, ранее найденные в семьях европейского происхождения, и одна, описанная впервые; такой спектр мутаций согласуется с европейскими корнями бразильской популяции (Gurgel-Giannetti et al., 2013). В группе 68 больных-итальянцев мутация p.Arg50* имелась в 43% аллелей, всего обнаружено 30 разных мутаций, включая 19 ранее не описанных; этнических особенностей спектра не отмечено (Bruno et al., 2006). Наряду с повсеместно частыми и многочисленными индивидуальными мутациями есть популяционно «приуроченные»: p.Trp797Arg в Испании, p.Phe710del в Японии, p.Tyr85* в Центральной Европе (Martin et al., 2001, 2014; OMIM). Частота крупных делеций и дупликаций PYGM составляет менее 1%. Гено-фенотипические корреляции не прослеживаются (Martin et al., 2001; Bruno et al., 2006; Vieitez et al., 2011; Nogales-Gadea et al., 2015).

Предполагают модифицирующую роль определенных аллелей других генов, в частности гена ангиотензин-превращающего фермента ACE1 (Martinuzzi et al., 2003; Gómez-Gallego et al., 2008).

Есть единичные наблюдения псевдодоминантного наследования. Такая семья встретилась в первой группе молекулярно верифицированных случаев: больная мать была компаунд-гетерозиготой по двум мутациям, отец - носителем другой мутации PYGM, больной сын - компаунд-гетерозиготой по одной из отцовских и материнской мутациям (Tsujino et al., 1993). Сходная ситуация имела место в семье с больными отцом и сыном: у отца - компаунд-гетерозиготность по частой мутации p.Arg50* и другой, ведущей к обрыву синтеза белка, у матери - носительство ранее не описанной мутации p.Asp50Gly, сын унаследовал материнскую мутацию и частую отцовскую (Wu et al., 2011).

Болезнь встречается повсеместно. Распространенность в Испании, по материалам национального регистра, составила 1/167 000 человек (Lucia et al., 2012), в Техасе - около 1/100 000 человек (Haller et al., 2000). По некоторым данным, мужчины болеют чаще женщин, но фенотипических межполовых различий нет.

Клиническая картина (возраст начала, течение) вариабельна. Преобладает начало в детстве или ранней молодости, из 239 больных испанского регистра (средний возраст 44±18 лет) у 58% симптомы появились на 1-м десятилетии (Lucia et al., 2012). Однако болезнь редко распознается до взрослого возраста, диагноз бывает значительно отсрочен. Неоднократно описано и позднее начало - вплоть до 6-8-го десятилетий (Engel et al., 1963; Hewlett et al., 1978; Kost et al., 1980; Rumpf et al., 1981; Meinck et al., 1982; Pourmand et al., 1983; Felice et al., 1992; Lorenzoni et al., 2007; Ferreira et al., 2014). Большинство наблюдений касается взрослых или пожилых людей.

Течение также широко варьирует от субклинического до тяжелого, но редко бывает инвалидизирующим. При позднем начале картина более разнообразна, чем при раннем.

Основной признак - острая непереносимость физических нагрузок: быстрая утомляемость, миалгия и крампи (болезненное судорожное сведение), «набухание» работающих мышц (чаще проксимальных мышц ног), сопровождающиеся одышкой и тахикардией. Мышечные «приступы» особенно выражены при интенсивных непродолжительных усилиях, длительные нагрузки переносятся лучше.

Провоцирующим фактором является физическая нагрузка, особенно изометрическая, анаэробная (например, подъем тяжестей) и усиленная аэробная (быстрые бег и ходьба, езда на велосипеде, плавание и т.п.). Если роль физической нагрузки хорошо известна, то изометрическое мышечное сокращение, вызванное эмоциональным напряжением, недооценивается. Между тем описаны случаи рабдомиолиза, вызванного сильными эмоциями: у двух больных при просмотре футбольных матчей (неоднократно), у третьего во время спора (Brady et al., 2014). Иногда поздняя болезнь Мак-Ардля провоцируется медикаментозно. Описано начало на 7-8-м десятилетиях после назначения статинов (Lorenzoni et al., 2007), на фоне лечения тяжелого диабета с одновременным приемом статинов у 60-летнего больного (Ferreira et al., 2014).

Мышечные симптомы проходят при отдыхе или продолжении нагрузки до появления «второго дыхания» ; название принадлежит Pernow и соавт., описавшим феномен в 1967 г. «Второе дыхание» - патогномоничный признак болезни Мак-Ардля: после 10-15 мин физической активности наступает внезапное выраженное улучшение, нагрузка, только что вызывавшая усталость, мышечный дискомфорт, тахикардию и одышку, становится посильной и хорошо переносится. Это явление обусловлено выбросом необходимого для физической активности гликогена из печени: за время до «второго дыхания» успевает произойти его мобилизация. Субъективное восстановление подтверждается показателями мышечной активности при ЭНМГ, увеличением сердечного выброса, изменением биохимических показателей (Braakhekke et al., 1986). При длительной нагрузке «второе дыхание» может возникать повторно, с небольшими перерывами (Porcelli et al., 2014). Оно бывает спонтанным либо индуцированным приемом углеводов или жиров. «Второе дыхание» знакомо практически всем больным (Wu et al., 2011; Park et al., 2014), 86% пациентов испанского регистра испытывали его неоднократно (Lucia et al., 2012). Это важный диагностический признак и подспорье для больных, сознательно использующих его в повседневной жизни.

Несмотря на «второе дыхание», миалгия и крампи могут продолжаться до нескольких часов. Мышечные «приступы» нередко сопровождаются рабдомиолизом с преходящей миоглобинурией (ее ориентировочный признак - темная моча). Миоглобинурия наблюдалась у 50% больных испанского регистра. Обычно этот симптом не является ранним, но примерно в 10% случаев бывает первым проявлением.

При резкой миоглобинурии может развиться острая почечная недостаточность. Это тяжелое осложнение возникает примерно у 10% больных, чаще у мужчин. В ряде случаев болезнь Мак-Ардля диагностировали только на фоне почечной недостаточности (Pillarisetti & Ahmed, 2007; Cosentini et al., 2013; Costa et al., 2013). У 38-летнего больного с нераспознанными ранними симптомами развился рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью, потребовавшей гемодиализа; при биопсии почек обнаружили картину острого тубулярного некроза; на фоне терапии функция почек нормализовалась, но мышечные маркеры оставались измененными, что позволило заподозрить метаболическую мио-патию; при обследовании диагностировали болезнь Мак-Ардля (Costa et al., 2013). В другом случае диагноз был установлен на фоне острой почечной недостаточности в 68 лет (Cosentini et al., 2013).

Очень редкое осложнение - острый туннельный синдром (McCor-mick et al., 2013; Findlay et al., 2014).

За исключением риска осложнений, болезнь является относительно доброкачественной, хотя с годами прогрессирует, и качество жизни больных снижено (Munguia-Izquierdo et al., 2015).

Иллюстрацией ранней болезни Мак-Ардля с яркой картиной служит больной, у которого уже с 4 лет имелись выраженные симптомы, ограничивавшие повседневную активность, особенно крампи, из-за которых ребенок дважды чуть не утонул. При этом он всегда старался быть активным, в школьном возрасте работал разносчиком газет, ходил в долгие прогулки, в конце которых чувствовал себя лучше, чем в начале. В 16 лет после гребли впервые наблюдалась миоглобинурия, позже неоднократно повторявшаяся. Активность КФК превышала 1000 Ед/л. Лишь в 30 лет был установлен диагноз, подтвержденный анализом ДНК (гомозиготность по мутации p.Arg50*). При обследовании в 50 лет больной узнал о феномене «второго дыхания», но эмпирически использовал его с детства. При тестовой ходьбе облегчение наступило на 7-8-й минутах (Scalco et al., 2014).

Примером позднего нетяжелого варианта служит больной, у которого лишь в 60 лет появились легкие крампи в руках без других симптомов, хотя он занимался тяжелым физическим трудом и активным спортом, то есть имел потенциально провоцирующие нагрузки. В 70 лет после длительного вождения наблюдалось резкое усиление крампи в кистях и предплечьях, сопровождавшееся повышением КФК до 8750 Ед/л; второй эпизод возник при вбивании гвоздей. После этого предположили болезнь Мак-Ардля, подтвержденную отсутствием мио-фосфорилазы в мышечном биоптате (Felice et al., 1992).

У 25-30% больных после 40 лет развивается постоянная слабость - преимущественно проксимальная, иногда асимметричная. Обычно слабость бывает нетяжелой, не ограничивает самообслуживание, чаще не сопровождается атрофией мышц (Nadaj-Pakleza et al., 2009; Martin et al., 2014). Однако есть атипичные исключения. Так, у 61-летнего больного, с юности испытывавшего миалгию при нагрузке, была очень грубая атрофия, причем не только мышц плечевого пояса, но и аксиальных (Witting et al., 2014). У больного 73 лет отмечалась только асимметричная проксимальная слабость рук с повышением КФК без типичных симптомов; диагноз был подтвержден отсутствием миофос-форилазы в биоптате (Wolfe et al., 2000). Мышечная гипертрофия имеется в 10-20% случаев (Quinlivan et al., 2010; Martin et al., 2014).

В диагностике важную роль играют функциональные нагрузочные тесты: дозированная ходьба, тесты с ишемической и неишемической нагрузками на предплечье, тестирование на велоэргометре. В отличие от нормы при тесте с неишемической нагрузкой уровень лактата не увеличивается (или увеличивается незначимо), но аномально возрастает уровень аммиака; при аэробной нагрузке образование лактата тоже снижено при нормальном образовании аммиака. Тестирование на велоэргометре объективизирует динамику работы сердца при наступлении «второго дыхания». Активность КФК повышена почти у всех больных. В покое степень повышения колеблется от легкой (200-300 Ед/л) до 1000 Ед/л и более, но резко возрастает после нагрузки до 12 000-15 000 Ед/л; в диагностике исследуют динамику КФК при нагрузочных тестах.

Патоморфологическое исследование мышечного биоптата выявляет вакуоли, «пузыри», наполненные гликогеном, иногда атрофию мышечных волокон 1-го типа. Специфичный признак - отсутствие (чаще) или резкая недостаточность миофосфорилазы, выявляемые гистохимическими методами. В отдельных случаях остаточная активность фермента сочеталась с очень легким течением (Vissing et al., 2009; Petrou et al., 2015), но в целом степень ферментной недостаточности и клиническая картина не взаимосвязаны. В настоящее время диагностическая роль мышечной биопсии уменьшилась.

Ведущей является ДНК-диагностика. Примером ее высокой информативности вновь может служить испанский регистр: у 238 больных найдены оба мутантных аллеля и лишь у одного не обнаружен второй аллель. Есть несколько алгоритмов ДНК-диагностики болезни Мак-Ардля: поиск частых мутаций, затем секвенирование «горячих» экзонов, при отрицательном или неполном результате секвенирование гена; секвенирование гена, при отрицательном/неполном результате поиск крупных перестроек методом MLPA; иссследование панели генов, включающей PYGM. В лаборатории НБО используется первый подход; подтвержден диагноз у подростка.

Несмотря на характерную картину, болезнь Мак-Ардля нередко диагностируют ошибочно или отсроченно: от первых симптомов до мо-лекулярно верифицированного диагноза проходит в среднем около 20 лет (Nogales-Gadea et al., 2015).

Дифференциальный диагноз проводят с митохондриальными и другими редкими метаболическими миопатиями, в частности гликогенозами типов VII, X, XI, недостаточностью миоаденилат-деаминазы и карнитин-пальмитоилтрансферазы II, с идиопатическим повышением КФК, болезнью «пульсирующих» мышц, связанной с геном CAV3, из более частых наследственных болезней - с миотониями, из ненаследственных - с полимиозитом, синдромом хронической усталости.

Специфичного лечения нет, но очень важную роль играет рациональный образ жизни. С этой точки зрения своевременная диагностика важна. Больным рекомендуется умеренная физическая активность, адаптирующая к нагрузкам, поддерживающая кровоснабжение мышц, обеспечивая доставку к ним глюкозы и свободных жирных кислот. Преимущества активного образа жизни перед малоподвижным показаны при сравнении групп больных испанского регистра в течение 4 лет: «активная» группа имела лучшие функциональные возможности, состояние сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также прогноз (Lucia et al., 2012). Разработаны методики тренировок, дозированных аэробных нагрузок: ходьба, медленное плавание, бег трусцой, езда на велосипеде (Haller, 2000; Quinlivan et al., 2011). Есть также программы дозированных анаэробных нагрузок (поднятие тяжестей): у 7 взрослых больных, занимавшихся по 4-месячной программе, в следующие 2 мес оценивались мышечная масса, сила, активность КФК и субъективное самочувствие: все больные перешли в лучшую оценочную градацию по трем объективным признакам, шестеро - и по субъективному (Santala et al., 2014). Вместе с тем в повседневной жизни следует избегать интенсивных изометрических усилий и чрезмерных аэробных нагрузок.

Важна диета с высоким содержанием белка и простых углеводов (глюкоза, фруктоза, сахароза). Рекомендуют прием простых углеводов в виде напитков для спортсменов непосредственно перед нагрузками (Andersen & Vissing, 2008). Двойное слепое исследование с плацебо у 12 больных показало, что прием сахарозы перед нагрузкой не только улучшает самочувствие, но снижает риск рабдомиолиза (Vissing & Haller, 2003). Назначают пиридоксин внутрь в дозе 60-90 мг/сут, креатин-моногидрат, ингибитор АМФ рамиприл, но эффект этих и других препаратов не доказан. Особенности и ограничения, связанные с болезнью Мак-Ардля, важно учитывать в подборе лечения сопутствующих болезней: сердечно-сосудистых, диабета и др. (Ferreira et al., 2014). Требуется осторожность при анестезии из-за риска злокачественной гипертермии (Bollig, 2013), хотя при болезни Мак-Ардля это осложнение не описано. Беременность и роды обычно протекают благополучно (Samuels & Coleman, 1988; Quinlivan et al., 2010; Lucia et al., 2012; Findlay et al., 2014). Из 14 ретроспективно опрошенных женщин единицы отметили ухудшение во время беременности, но большинство чувствовали улучшение, что может быть связано с усилением кровотока и упорядочением физической активности (Quinlivan et al., 2010). В родах, даже оперативных, резко повышается КФК, что само по себе не приводит к осложнениям. У части женщин в родах и послеродовом периоде отмечались умеренно выраженные симптомы: крампи, миоглобинурия. У одной больной развился острый туннельный синдром, что могли спровоцировать компрессионные чулки (Findlay et al., 2014). В родовом и послеродовом периодах рекомендуют внутривенное введение декстрозы. Даже при оперативном родоразрешении не следует использовать компрессионные чулки, постоянно держать на предплечье манжетку тонометра; важна поза роженицы, минимали-зирующая нарушения кровоснабжения; для обезболивания используют эпидуральную анестезию.

Ведущиеся разработки генной терапии (Howell et al., 2008) и экспериментальные исследования на модели у мышей, воспроизводящей основные клинические и молекулярно-генетические характеристики болезни (Nogales-Gadea et al., 2012, 2015), должны привести к созданию новых специфичных методов лечения.

Генетический риск для потомства больных низкий. В семьях ребенка или подростка с молекулярно верифицированным диагнозом возможна дородовая/доимплантационная ДНК-диагностика, но такие случаи в литературе не описаны, вероятно, с одной стороны, из-за относительной доброкачественности болезни, с другой, из-за редкости верификации диагноза в детстве, когда родители находятся в детородном возрасте.

L-2-гидроксиглутаровая ацидурия, OMIM 236792, обусловлена мутациями гена L2HGDH (локус 14q22.1); другие обозначения гена - дюранин (по имени автора первого описания) и C14ORF1600. В связи с характерным поражением белого вещества болезнь входит и в группу наследственных лейкоэнцефалопатий. В 1980 г. Duran и соавт. описали 5-летнего мальчика-бербера с неспецифичной задержкой психомоторного и физического развития и единственной отличительной особенностью: стойким повышением L-2-гидроксиглутарата в моче. Barth и соавт. (1992), наблюдавшие 8 больных из 5 неродственных семей со сходными биохимическими и МРТ-признаками, выделили отдельную нозологическую форму. В мире насчитывается около 300 наблюдений, но, вероятно, болезнь выявляется не полностью.

Topču и соавт. (2004) картировали и идентифицировали ген: у 21 больного из 15 турецких семей (14 инбредных) нашли 9 разных мутаций L2HGDH. Ген кодирует митохондриальный фермент L-2-гидроксиглутарат-дегидрогеназу, катализирующий превращение L-2-глутарата в α-кетоглутарат. Недостаточность фермента блокирует превращение и ведет к накоплению в организме L-2-гидроксиглутарата - метаболита, токсичного для ЦНС. Очевидно, белое вещество мозга особенно подвержено этому токсичному влиянию, хотя патогенез лейкоэнцефалопатии при данном заболевании недостаточно изучен. В гене, содержащем 10 экзонов, зарегистрировано около 75 мутаций, из них 45 - миссенс- и нонсенс-мутации, остальные - мутации сайта сплайсинга, крупные и небольшие делеции (HGMD). Частых мутаций нет. Генофенотипические корреляции не доказаны (Steenweg et al., 2010; Kranendijk et al., 2012).

Возраст начала варьирует от первых месяцев до 6-го десятилетия, но обычно болезнь начинается в детстве, то есть не относится к поздним. Однако ранние проявления бывают «мягкими», медленно прогрессирующими, симптомы присоединяются спустя годы и десятилетия после начала, большинство больных доживают до взрослого, даже преклонного возраста. L-2-гидроксиглутаровая ацидурия считается одной из причин лейкоэнцефалопатии взрослых (Weimar et al., 2013).

Типичные признаки - задержка психомоторного развития, мозжечковая атаксия, макроцефалия, эпилепсия, реже экстрапирамидные и пирамидные симптомы. При раннем начале чаще наблюдаются отставание в двигательном развитии, эпилепсия и макроцефалия, при более позднем преобладают снижение интеллекта, неустойчивость походки из-за атаксии. Эпилепсия может быть как ранней, так и отсроченной, припадки разнообразны (фебрильные, парциальные, генерализованные, эпилептический статус), часто плохо поддаются лечению (Zafeirou et al., 2001; Topču et al., 2005; Mete et al., 2012; Isiklay, 2013). Умственная отсталость обычно негрубая, состояние интеллекта может быть пограничным. Двигательные нарушения разнообразны, но долго остаются нетяжелыми, порой субклиническими. Макроцефалия - относительно специфичный, но непостоянный признак, имеющийся лишь в половине случаев. Течение медленное, без типичных для ряда других органических ацидурий метаболических кризов. В группе 106 больных первые симптомы почти у всех появились до 8 лет, постепенно; на момент установления диагноза у 52% была задержка развития, у 42% - эпилепсия, у 20% - атаксия; в ходе болезни частота симптомов была следующей: снижение интеллекта - 93%, атаксия - 82%, эпилепсия - 72%, макроцефалия - 48%, экстрапирамидные расстройства - 38% (Steenweg et al., 2009, 2010). В выборке 29 турецких больных начало было более поздним (67% - до 10 лет, 24% - в 11-18 лет, 7% - в 19-30 лет), частота эпилепсии меньше (41%), макроцефалии - 52% (Topcu et al., 2005). В обеих группах наблюдалось медленное прогрессирование или стационарное течение, у всех больных, которым провели МРТ, найдены типичные изменения.

МРТ высокоинформативна в долабораторной диагностике. Специфичные изменения - субкортикальная лейкоэнцефалопатия (вначале преимущественно лобно-теменная, затем приобретающая диффузный характер и постепенно распространяющаяся от наружных отделов вглубь) в сочетании с поражением зубчатых ядер мозжечка, часто также бледных шаров, скорлупы и хвостатого ядра; перивентрикулярное белое вещество, зрительные бугры, ствол и спинной мозг не страдают (Barth et al., 1992, 1993; Barbot et al., 1997; Topcu et al., 2005; Steenweg et al., 2009, 2010; Suhs et al., 2012; Termsarasab & Frucht, 2014). Такая МРТ-картина является показанием к биохимической диагностике L-2-гидроксиглутаровой ацидурии.

Биохимический признак - резко повышенный уровень 2-гидроксиглутаровой кислоты в моче, плазме крови и ЦСЖ. Повышено также содержание лизина в плазме и ЦСЖ (но не в моче). В практике при соответствующей МРТ достаточным для подтверждения диагноза является исследование мочи. Надо отметить, что 2-гидроксиглутаровая кислота, кроме изомера L, имеет изомер D, с которым связаны еще более редкие 2-глутаровые ацидурии: D-2-гидроксиглутаровые 1-го типа (ген D2HGDH) и 2-го типа (ген IDH2), а также комбинированная D,L-2-гидроксиглутаровая (ген LC25A1). Анализ органических кислот мочи методом, не дифференцирующим L- и D-изомеры, не позволяет различить отдельные 2-глутаровые ацидурии, но формы, связанные с D-изомером, кардинально отличаются от L-2-гидроксиглутаровой клинически: очень раннее начало, тяжесть и ранняя летальность, другая МРТ-картина.

Анализ ДНК дополняет биохимическую диагностику и практически важен для МГК.

Особенностью, способной изменить относительно благоприятное течение болезни, является повышенный риск опухолей, особенно ЦНС (Moroni et al., 2004; Vilarinho et al., 2005; Haliloglu et al., 2008; Aghili et al., 2009; Steengway et al., 2009; Patay et al., 2012, 2015). Количественно этот риск оценивают по-разному: если в группе португальских больных частота астроцитом составила 14% (3/21) (Vilarinho et al., 2005), то в выборке 56 больных лишь у одного (2%) развилась опухоль коры (Steengway et al., 2009). Aghili и соавт. (2009) наблюдали 17-летнего подростка с анапластической эпендимомой и обобщили 7 случаев из литературы.

Patay и соавт. (2012) описали три новых случая. Тем же авторам принадлежит первое наблюдение повторного развития опухоли мозга. В семье, где двое братьев страдали L-2-гидроксиглутаровой ацидурией, у 22-летнего пробанда при МРТ по поводу головных болей было выявлено небольшое новообразование правой височной области. Удаленная опухоль оказалась анапластической астроцитомой III степени, проводилась лучевая терапия. Через 40 мес при МРТ был обнаружен новый очаг в левой лобной доле, для его дифференциров-ки на фоне поражения белого вещества потребовалась позитронно-эмиссионная томография. Новообразование тоже оказалось ана-пластической астроцитомой III степени, никак не связанной с первой. Таким образом, риск опухолей мозга при L-2-гидроксиглутаровой аци-дурии является кумулятивным. У старшего брата была эмбриональная рабдомиосаркома мочевого пузыря (Patay et al., 2015).

Есть наблюдения опухоли костной ткани (Larnaout et al., 2007), нефробластомы (Rogers et al., 2010). L-2-гидроксиглутарат считают онко-метаболитом, но механизм опухолеобразования при L-2-гидроксиглутаровой ацидурии требует уточнения. С учетом риска опухолей больным требуется периодический МРТ-контроль.

Отдельные описания иллюстрируют варианты течения болезни у взрослых и подростков. Больная 24 лет обратилась по поводу недавно появившегося, но выраженного и прогрессирующего тремора рук. С детства отставала в психоречевом развитии, слабо училась, выполняла неквалифицированную работу. При осмотре отмечены медленные саккады, интенционный тремор, миоклонии, олигокинезия, при МРТ - субкортикальная лейкоэнцефалопатия, особенно лобно-теменной локализации, при лабораторном обследовании - высокий уровень L-2-гидроксиглутарата в моче, повышенное содержание лизина и ряда других аминокислот в плазме, мутации в гене L2HGDH. Диета с низким содержанием лизина дала положительную клиническую и биохимическую динамику, МРТ не изменилась (Suhs et al., 2012).

Брат 13 лет и сестра 16 лет из индийской инбредной семьи считались здоровыми до 10 лет, когда появилась прогрессирующая дистония: у брата больше аксиальная, у сестры - конечностей; макрокрании не было. Оба имели типичные МРТ- и биохимические признаки. Лечение препаратами L-ДОФА и рибофлавином дало эффект (Balaji et al., 2014).

У 15-летней больной арабско-турецкого происхождения первым симптомом в 8 лет был писчий спазм, через несколько лет присоединилась дистония второй руки. У старшей сестры 16 лет, развивавшейся с задержкой и обследованной в связи с болезнью младшей, выявлена негрубая атаксия. Диагноз, предположенный по МРТ-картине, был подтвержден анализом ДНК (Termsarasab & Frucht, 2014).

Больной 54 лет обследован по поводу тяжелого паркинсонизма. В детстве наблюдались задержка психомоторного развития, «легкий детский церебральный паралич» ; слабо учился. В 26 лет появились негрубый тремор правой руки и головы, неловкость походки. После 30 лет диагностировали ДОФА-резистентный паркинсонизм. Болезнь прогрессировала, с 35 лет не мог работать, присоединились дисфагия, нарушения координации, агрессивное поведение. При осмотре отмечена также умеренная дистония рук, при МРТ - типичные признаки L-2-гидроксиглутаровой ацидурии; диагноз верифицирован биохимическими методами (Owens &, Okun, 2004).

В неинбредной турецкой семье, где L-2-гидроксиглутаровой ацидурией страдал старший ребенок, у считавшейся здоровой 11-летней сестры развился эпилептический статус без провоцирующих факторов. При обследовании выявлены легкие степени умственной отсталости, атаксии и макроцефалии, резко повышенный уровень L-2-гидроксиглутарата в моче, умеренно выраженная, но типичная МРТ-картина. Кроме противосудорожной терапии были назначены рибофлавин 200 мг/сут внутрь и малобелковая диета. В течение 6 мес состояние было прежним, припадки не повторялись. Очевидно, нераспознанные снижение интеллекта и мозжечковая недостаточность имелись и ранее (Isiklay, 2013).

В японской неинбредной семье были больны двое из 8 сибсов: сестры 57 и 47 лет. У старшей сестры в детстве был генерализованный эпилептический припадок, негрубо отставала в психомоторном развитии, нарушения медленно прогрессировали, особенно после 25 лет, с 46 лет не ходила. Младшая сестра нормально развивалась до 3 лет, когда развился единственный эпилептический припадок, затем отмечено легкое снижение интеллекта, окончила начальную школу, выполняла вспомогательную работу. В 41 год при обследовании по другому поводу (порок сердца), помимо легкой умственной отсталости, отмечены негрубые неврологические симптомы: нистагм, саккадирующие движения глаз, дизартрия, гиперрефлексия, дистония одной руки, легкая атаксия, ночной миоклонус; в дальнейшем болезнь медленно прогрессировала. При МРТ у обеих сестер выявлена типичная субкортикальная лейко-энцефалопатия, у старшей также атрофия ствола; в моче, плазме и ЦСЖ был повышен уровень L-2-гидроксиглутарата (Fujitake et al., 1999).

Приводим наблюдение.

Больной Ф. 29 лет был направлен в консультативный отдел МГНЦ с подозрением на лейкодистрофию/лейкоэнцефалопатию. Наследственность не отягощена, родители разных национальностей (отец - русский, мать - грузинка), брат 31 года здоров. Мальчик развивался обычно до 2-3 лет, когда стала заметна умеренная задержка психоречевого развития без отрицательной динамики. В детстве были мигренозные головные боли, с возрастом ставшие редкими и нетяжелыми. До 5-го класса учился в массовой школе, с программой не справлялся, после попытки обучения на дому по решению родителей прекратил учебу. В дальнейшем находился дома, не работал. Родители диссимулировали состояние сына, обращались к врачам эпизодически; инвалидность не оформлена, освобожден от воинской службы из-за плоскостопия. В 23 года впервые проведена МРТ головного мозга. Адаптирован в быту, помогает по дому, поведение спокойное. В 27 лет возник первый эпилептический припадок: резкая головная боль, кратковременная потеря сознания, клонические подергивания, самостоятельное купирование; повторно проведена МРТ. В течение полутора лет припадки не повторялись, состояние было прежним. В 29 лет внезапно развился эпилептический статус, длившийся 4 ч и купировавшийся в стационаре, где больной обследован: отклонений в неврологическом статусе и офтальмологической патологии не найдено. ЭЭГ: выраженные диффузные изменения без очаговой медленной активности и типичных эпилептиформных знаков. МРТ с контрастированием: белое вещество обеих гемисфер имеет диффузно повышенный сигнал в режимах Т2 и FLAIR, сниженный - в Т1; изменения преимущественно затрагивают субкортикальные отделы; область базальных ядер и перивентрикулярные отделы интактны; наружное субарахноидальное пространство умеренно расширено конвекситально, боковые желудочки незначительно расширены; заключение: картина диффузных изменений белого вещества, соответствующая лейкоэнцефалопатии или хроническому лейкоэнцефалиту; умеренно выраженная смешанная гидроцефалия заместительного генеза (рис. 21). Те же изменения имелись при МРТ в 23 и 27 лет, но им не придали значения (?); динамики при трех исследованиях нет. Больной начал получать финлепсин, со слов близких, стал несколько заторможенным, в остальном состояние прежнее. Осмотр: выглядит значительно моложе своего возраста; умеренная макрокрания: окружность головы 60 см при росте 169 см; плоскостопие, вальгусная установка стоп; в неврологическом статусе: умеренная дизартрия, гиперрефлексия, особенно в ногах, клонус стоп, рефлекс Россолимо, вялость брюшных рефлексов, умеренный экстрапирамидный гипертонус в конечностях, интенция при пальце-носовой и пяточно-коленной пробах; нарушено мышечно-суставное чувство; походка неатактическая. Вступает в контакт, отвечает на доступные вопросы. Интеллект значительно снижен: читает детские книги, смотрит только развлекательные ТВ-программы, играет в простые компьютерные игры; не знает свой рост (но назвал размер обуви), не проявил интереса к обсуждению болезни с родственниками. Характерная МРТ-картина и макрокрания указывали на L-2-гидроксиглутаровую ацидурию. При обследовании выявлено резкое повышение 2-гидроксиглутаровой кислоты в моче: 409 мМЕ/л (N 0-16), что подтвердило диагноз. В гене L2HGDH найдены описанная ранее миссенс-мутация c164G>A (p.Gly55Asp) и неописанная делеция c.518_520delAAG в компаунд-гетерозиготном состоянии. В период лабораторного обследования у больного был еще один нетяжелый припадок.

Наблюдение является примером типичной L-2-гидроксиглутаровой ацидурии у взрослого молодого больного: негрубая умственная отсталость и макроцефалия без других проявлений до присоединения эпилепсии в 27 лет; множественная, но субклиническая, не звучащая в жалобах очаговая симптоматика (возраст ее появления по медицинским документам не удалось уточнить).

В нашей лаборатории диагностирован еще один случай L-2-гидроксиглутаровой ацидурии у девочки 13 лет (Сайфуллина и др., 2017).

Дифференциальный диагноз проводят с нетяжелыми недифференцированными и некоторыми синдромальными олигофрениями (синдром Мартина-Белл и др.), в зависимости от симптомов - с болезнями, характеризующимися макроцефалией (глутаровая ацидурия 1-го типа, болезни Александера и Канавана), а также с дистонией и другой экстрапирамидной патологией, атаксиями, различными формами эпилепсии, по биохимическим признакам - с D-2-гидроксиглутаровой ацидурией.

Специфичное лечение отсутствует, но у части больных отмечен эффект высоких доз рибофлавина (100-200 мг/сут внутрь), механизм действия которого неясен (Halioglu et al., 2008; Samuraki et al., 2008; Yilmaz, 2009; Balaji et al., 2014). Рекомендуют диету с ограничением белка. Назначают флавинадениндинуклеотид - коэнзим L-2-гидроксиглутарат-дегидрогеназы, способствующий восстановлению ее активности (Samuraki et al., 2008), эффект отмечен при более «мягких» миссенс-мутациях, но не при мутациях с обрывом синтеза белка (Kranendijk et al., 2012). Данные об эффекте препаратов L-ДОФА при экстрапирамидных расстройствах противоречивы. При эпилепсии часто требуется политерапия.

МГК проводится, как при других аутосомно-рецессивных болезнях.

Множественная недостаточность ацил-коэнзим А-дегидрогеназ (МНАД; MADD: Multiple Acyl-CoA-Dehydrogenase Deficiency; OMIM 231680) или глутаровая ацидурия 2-го типа - аутосомно-рецессивное нарушение окисления жирных кислот и катаболизма разветвленных аминокислот лизина и триптофана. Еще одно название - рибофлавин-чувствительная МНАД (RR-MADD: Riboflavin-Responsive) - связано с наличием патогенетического лечения: в большинстве случаев, особенно при начале в юношеском и взрослом возрасте, эффективен рибофлавин (витамин В₂ ). Чаще используют название МНАД. Болезнь обусловлена недостаточностью флавопротеина - переносчика электронов ETF (Electron-Transfer Flavoprotein; гены ETFA и ETFB) либо дегидрогеназы ETF (ген ETFDH). Мутации этих трех генов ведут к нарушению биосинтеза АТФ, аномальному накоплению липидов в различных органах и подавлению глюконеогенеза. Клинически МНАД описана в конце 1970-х годов, гены идентифированы в первой половине 1990-х годов. Подавляющее большинство случаев связано с геном ETFDH, на долю мутаций ETFA и ETFB суммарно приходится лишь 7-8%, поэтому ДНК-диагностику начинают с поиска мутаций ETFDH.

Выделяют три клинических типа болезни: тип 1 - начало в периоде новорожденности, наличие врожденных пороков развития; тип 2 - тот же возраст начала, пороков развития нет; тип 3 - более позднее начало с очень широким диапазоном (1 мес-7-е десятилетие), обычно меньшая тяжесть.

Биохимическая диагностика включает исследование органических кислот мочи, а также ацилкарнитинов в сухих пятнах крови или плазмы, хотя при поздних формах она не всегда надежна: отклонения могут быть слабовыраженными, атипичными либо непостоянными, возникая только во время характерных для болезни обострений - метаболических кризов. В отдельных странах, в частности в США, проводится скрининг новорожденных на МНАД методом тандемной масс-спектрометрии. Полных данных о выявлении поздних форм при скрининге нет, но, очевидно, большинство случаев выявляется (McHugh et al., 2011). Ранняя диагностика и лечение, начиная с новорожденности, могут менять течение и даже предупреждать проявление поздней формы. Болезнь встречается повсеместно, но наиболее распространена в Китае, где является самым частым нарушением окисления жирных кислот и одной из самых частых НБО, особенно у взрослых (Han et al., 2015). За 2009-2014 гг. в Китае зарегистрированы 148 больных (Zhu et al., 2014; Fu et al., 2016); описан ряд случаев на Тайване (Liang et al., 2009; Lan et al., 2010).

Клиническая картина МНАД 3-го типа отличается выраженным разнообразием не только по возрасту начала, но и по течению - от отсутствия симптомов до острых жизнеугрожающих состояний. В подростковом и взрослом возрасте болезнь обычно начинается с мышечных симптомов, иногда с повторных рвот (Freeman & Goodman, 2001; Marecka et al., 2003; Ishii et al., 2010; Wasant et al., 2010; Izumi et al., 2011; Suai et al., 2012). Симптомы хронической миопатии - непереносимость нагрузок, слабость и амиотрофия (преимущественно проксимальные), нередко миалгия - у большинства больных с поздней формой остаются ведущими и единственными. В ряде случаев, помимо слабости конечностей, отмечалась слабость шейных мышц. У 46-летнего больного с мутациями гена ETFDH были поражены шейные и аксиальные мышцы (синдром «согнутой спины и свисающей головы») при сохранной силе рук и ног; атипичной была также нейропатия, больше сенсорная (Peng et al., 2015). Тяжелая сенсорная нейропатия наблюдалась еще у нескольких больных (Wang et al., 2016). Описаны дисфа-гия, дыхательная недостаточность (Russell et al., 2003; Lan et al., 2010; Xi et al., 2013), патология печени (Schreicht et al., 2013).

В значительной части случаев на фоне хронического течения возникают острые состояния метаболической декомпенсации с гипогликемией, ацидозом, повышением активности трансаминаз и КФК, гипераммониемией, рабдомиолизом. Они более характерны для детей, но тяжелые метаболические кризы описаны и у взрослых, причем могут неожиданно возникнуть после многих «спокойных» лет (Grice & Pack, 2001; Fitzgerlad et al., 2013; Béhin et al., 2016).

Третий вариант течения - преходящие мышечные и/или метаболические симптомы (не всегда тяжелые) без миопатии в межприступном периоде; такие случаи с поздним началом особенно часто не выявляются (Koppel et al., 2006; Henriques et al., 2009).

Поражение ЦНС при хроническом течении нехарактерно, но обострения нередко протекают с симптомами острой энцефалопатии: головной болью, судорогами, расстройствами поведения и сознания. Факторами, провоцирующими обострения, являются состояния с усиленным катаболизмом: инфекционные и другие болезни с фебрилитетом, хирургические вмешательства, малокалорийное питание и другие причины потери массы тела, значительная физическая нагрузка, беременность, употребление алкоголя, прием вальпроатов (Papadimitrou et al., 1991; Tiggs et al., 1992; Vergani et al., 1999; Marecka et al., 2003). Прогноз при типе 3 в целом относительно благоприятный, однако около 5% описанных больных умерли, в основном на фоне метаболической декомпенсации. Whitaker и соавт. (2015) наблюдали злокачественное молниеносное течение поздней МНАД: у 33-летней ранее здоровой женщины в течение 4 мес развились проксимальная и аксиальная миопатия с миалгией, дисфагия и дыхательная недостаточность с летальным исходом; диагноз был подтвержден морфологически, биохимически и анализом ДНК (мутации ETFDH).

Grünert (2014) обобщила 350 описаний МНАД 3-го типа в литературе 1979-2014 гг. Болезнь начиналась в среднем в 19 лет (1 мес-68 лет), у большинства - до 20 лет, в 12 случаях была выявлена на доклинической стадии (7 - при скрининге новорожденных, 5 - при обследовании в связи с болезнью сибсов), в двух - посмертно. У больных с клиническими проявлениями средний возраст установления диагноза составил 18 лет, средняя давность болезни до диагноза - 4 года. У 85% больных имелись симптомы хронической миопатии. В трети случаев наблюдались острые состояния метаболической декомпенсации - либо на фоне хронических симптомов (у 20% больных), либо без них. В ряде случаев отмечены внутрисемейные различия (Schiff et al., 2006; Law et al., 2009; Liang et al., 2009). Диагноз часто был отсроченным: до 29 лет (!), причем в случаях с острыми состояниями, позволяющими, казалось бы, скорее заподозрить МНАД, срок между началом и установлением диагноза был не меньше, чем при хроническом течении без обострений. Между тем именно при обострениях наличие диагноза жизненно важно для адекватного лечения. Средний возраст 18 умерших больных составил 6 лет (2 мес-20 лет), у нескольких летальный исход наступил при первом же обострении. Среди умерших преобладали дети, но имелись больные подросткового и юношеского возраста (Lee et al., 2010; Fitzgerald et al., 2013). Исследование органических кислот мочи было диагностически информативным в 92% случаев, у остальных больных изменения оказались незначимыми, неспецифичными или непостоянными (возникали только при обострениях либо исчезали на фоне лечения рибофлавином); характерные изменения ацилкарнитинов (иногда нестойкие) выявлены в 94% случаев, в 6% показатели были нормальными. Таким образом, в большинстве случаев биохимическая диагностика надежна, однако возможны ложноотрицательные результаты - даже при энергетической нагрузке; в ряде случаев находят изменения отдельных метаболитов, но не полную биохимическую картину МНАД (Marecka et al., 2003; Russell et al., 2003; Takken et al., 2005; Gianazza et al., 2006; Mumtaz et al., 2010; Pollard et al., 2010; Wasant et al., 2010; Wien et al., 2010; Kaminsky et al., 2011; Van Hove et al., 2013). В то же время биохимические сдвиги у здоровых людей при лечении вальпроатами и некоторыми антибиотиками могут частично совпадать с изменениями, характерными для МНАД, то есть возможны и ложноположи-тельные результаты (Abdenur et al., 1998; Boemer et al., 2014). Поэтому какого-либо одного биохимического теста недостаточно для подтверждения или исключения МНАД. Если у больных с мышечными симптомами и гистологической картиной миопатии с накоплением липидов полная биохимическая диагностика не дала однозначного результата, проводят ДНК-диагностику.

Из 245 больных поздней МНАД, которым был проведен анализ ДНК, у 93% найдены мутации ETFDH, у 5% - ETFA, у 2% - ETFB (Grünert, 2014); лишь у 2 больных этой объединенной группы мутаций не обнаружили (Wien et al., 2010; Cotell et al., 2012). Большинство мутаций трех генов индивидуальны. В Китае, где все описанные случаи связаны с геном ETFDH, имеются частые мутации: p.Ala84Thr, p.Tyr257Cys и p.Leu409Phe (Lan, 2010; Wang et al., 2011; Xi et al., 2013). Мутация p.Ala84Thr распространена преимущественно в южном Китае и на Тайване, две другие - во всех регионах Китая; для мутаций p.Ala84Thr и p.Tyr257Cys показан эффект родоначальника (Xi et al., 2014). При этом спектр мутаций широк: у 90 неродственных больных-китайцев найдена 61 мутация ETFDH, из них 31 - впервые (Xi et al., 2014), в группе 148 больных - 68 мутаций (Zhu et al., 2014); обнаружение новых мутаций продолжается (Zhuo et al., 2015). Некоторые клинические особенности МНАД у китайцев по сравнению с европейцами касаются имеющихся в части случаев немышечных симптомов: относительно чаще встречаются жировой гепатоз и рвоты, реже - энцефалопатия, но мышечные симптомы те же (Zhu et al., 2014). При МНАД в целом есть генофенотипические корреляции: гомозиготность по «тяжелым» мутациям вызывает тип 1, тогда как даже минимальная остаточная активность ETF/ETFDH предупреждает появление пороков развития и ведет к формированию типа 2. Все генотипированные больные с типом 3, при котором остаточная активность относительно высока, имели хотя бы одну миссенс-мутацию; вероятно, миссенс-мутации обеспечивают необходимую остаточную активность (Grünert, 2014). При идентичном генотипе у больных МНАД 3-го типа нередки фенотипические различия (Fu et al., 2016). Кроме генотипа, важную роль играют экзогенные факторы, модифицирующие фенотип: инфекции, питание и др.

Примерами разнообразного течения поздней МНАД могут служить случаи у китайцев - жителей Тайваня. Liang и соавт. (2009) описали 4 больных из 3 неродственных семей с разными сочетаниями «китайских» мутаций ETFDH. Значительные различия имелись у двух сестер. У пробанда 27 лет с детства была непереносимость физических нагрузок, в подростковом возрасте повторно острый панкреатит, с 19 лет дисфагия, слабость проксимальных и шейных мышц, позже эпизод резкой слабости и острой дыхательной недостаточности без метаболического ацидоза и гипогликемии; выявлены повышение КФК, при биопсии - миопатия с накоплением липидов. Старшая сестра имела более легкую картину: два эпизода мышечной слабости без симптомов метаболических кризов, вне этого только легкая проксимальная слабость: трудность подъема по лестнице, причесывания. Биохимическая картина у сестер была типичной, у обеих наблюдался эффект рибофлавина и карнитина. У третьего больного с 14 лет появились непереносимость нагрузок, дисфагия, слабость мышц шеи, проксимальная слабость конечностей с амиотрофией, уже с 16 лет передвигался в кресле; не было метаболического ацидоза, гипокетотической гипогликемии; при исследовании функций внешнего дыхания выявлены выраженные рестриктивные нарушения, при мышечной биопсии - миопатия с накоплением липидов; отмечен эффект рибофлавина и карнитина. У четвертой больной с раннего детства был затруднен бег; в 10 лет после острой респираторной инфекции подостро появилась прогрессирующая проксимальная слабость, через несколько дней после выписки из стационара остро развилась тяжелая сердечно-легочная недостаточность с выраженным метаболическим ацидозом, гипераммониемией, гипогликемией и летальным исходом.

Lan и соавт. (2010) наблюдали 7 больных 22-44 лет с МНАД, диагностированной в возрасте 7-43 лет: у всех была преходящая миалгия и приступообразная слабость рук и ног, преимущественно проксимальная, с повышением КФК, у 4 - дисфагия, у 2 - дыхательная недостаточность, у4 - немышечные симптомы в разных сочетаниях: энцефалопатия, эпилепсия, гипогликемия, сердечная недостаточность, рвота, аритмия, нарушение печеночных функций, лактат-ацидоз. Трое больных перенесли обострения однократно, четверо - повторно. В отдельных случаях отмечены провоцирующие факторы; длительное голодание и физическая нагрузка. У 6 из 7 больных мышечная сила вне обострений была нормальной. В 6 случаях обнаружена гомозиготность по мутации p.Ala84Thr, в одном - компаунд-гетерозиготность: p.Ala84Thr/p.Arg175His.

Дифференциальную диагностику поздней МНАД проводят в основном с проксимальными мышечными дистрофиями и ненаследственными болезнями мышц (полимиозит и др.).

Сложность дифференциального диагноза с близкими к МНАД 3-го типа поздними формами первичной недостаточности карнитина (OMIM 603377) и первичной недостаточности конэнзима Q (OMIM 607426) иллюстрируется рядом наблюдений. У трех неродственных больных, двух взрослых и ребенка, вначале по клинико-биохимической картине диагностировали первичный дефицит коэнзима Q10 (связанный с ним ген COQ2 еще не был идентифицирован). Во всех случаях имелись изолированная проксимальная миопатия (у одной больной развилась во время беременности), снижение уровня коэнзима Q в крови более чем на 50% и явное улучшение после нескольких месяцев приема препаратов Q10 (Horvath et al., 2006). Однако вскоре у двух из этих больных и пятерых других больных с миопатией из трех инбредных семей диагностировали позднюю МНАД, выявив гомозиготность или компаунд-гетерозиготность по мутациям ETFDH. У всех наблюдался эффект рибофлавина и/или коэнзима Q10, дефицит которого был вторичным (Gempel et al., 2007).

Мальчик-китаец ранее имел клинический диагноз первичной недостаточности карнитина и стабильное состояние в течение 7 лет лечения L-карнитином. По данным мышечной биопсии предположили МНАД, подтвержденную анализом ДНК: найдена компаунд- гетерозиготность по частой в Китае мутации ETFDH p.Ala84Thr и ранее описанной, но редкой p.Leu127Pro; мутации в ответственном за первичную недостаточность карнитина гене SLC22A5 отсутствовали. Включение в терапию рибофлавина (без отмены карнитина) значительно улучшило состояние (Lu & Ji, 2014).

У больного с мышечной слабостью, миалгией и рвотами было обнаружено снижение свободных и общих ацилкарнитинов в сыворотке, характерное для первичной недостаточности карнитина, в отличие от повышения при типичной МНАД. Однако отсутствие мутаций в гене SLC22A5 и неэффективность лечения L-карнитином заставили продолжить диагностический поиск, в результате чего обнаружили МНАД: компаунд-гетерозиготность по мутациям ETFDH. Изменилась и биохимическая картина в сторону повышения карнитинов. Лечение рибофлавином дало значительный клинический и биохимический эффект (Wen et al., 2015). Таким образом, при позднем дефиците карнитина в дифференциальной диагностике надо учитывать MНАД.

В последние годы открыты несколько генов - переносчиков рибофлавина (Yonezawa et al., 2008; Yamamoto et al., 2009; Yao et al., 2010). Эти гены SLC52A1, SLC52A2 и SLC52A3 кодируют соответственно трансмембранные белки RFT1, RFT2 и RFT3 (RiboFlavin-Transport). Мутации в них могут вызывать клинические и биохимические нарушения, частично сходные с МНАД (Ho et al., 2011), в частности синдром Брауна-Виалетто и его аллельный вариант - синдром Фацио-Лонде, связанные с генами SLC52A2 и SLC52A3 (Bosch et al., 2011, 2012; Dipt et al., 2005). В нашей лаборатории НБО такая болезнь диагностирована ретроспективно у двух умерших сибсов: в биологическом материале обнаружили компаунд-гетерозиготность по мутациям SLC52A3, что позволит проводить дородовую/доимплантацион-ную ДНК-диагностику в семье. Хотя клиническая картина этих форм и МНАД различается, при подозрении на МНАД и исключенных мутациях в вызывающих ее генах рекомендуют поиск мутаций в генах - переносчиках рибофлавина (Grünert et al., 2014).

Основа патогенетического лечения - рибофлавин: длительный пероральный прием в средней дозе 100 мг/сут (Marecka et al., 2003; Henriques et al., 2009; Liang et al., 2009; Ishii et al., 2010; Cornelius et al., 2012; Rosa et al., 2012; Lu & Ji, 2014; Wen et al., 2015; Zhuo et al. 2015). Лечению рибофлавином поддается большинство случаев поздней формы. В материале, обобщенном Grünert (2014), из 260 наблюдений поздней МНАД со сведениями о лечении рибофлавином четкий эффект отмечен в 256 (98,4%), в двух случаях - небольшое улучшение; в одном случае лечение, начатое во время тяжелого обострения, не предотвратило летальный исход, в одном не дало эффекта. Так как дефект EFTDH часто сопровождается вторичным дефицитом коэнзима Q10, целесообразно включать препараты Q10 в терапию (Gempel et al., 2007; Cornelius et al., 2012), но лечение только ими малоэффективно (Xi et al., 2013). Обосновано и включение в терапию L-карнитина (Mareсka et al., 2003; Izumi et al., 2011; Zhuo et al., 2015). Есть экспериментальные и единичные клинические наблюдения эффекта гиполипидемического препарата безафибрата (Yamaguchi et al., 2012). Важную роль играет диета с умеренным ограничением жиров и белков, но достаточной калорийностью и регулярным приемом пищи, недопущением длительного голодания. Больные и родственники должны быть осведомлены о факторах, провоцирующих обострения, и насторожены в их отношении.

МГК проводится, как при всех аутосомно-рецессивных болезнях; важную роль играет доклиническая диагностика у младших сибсов больных, позволяющая своевременно начать терапию.

Гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона- Коновалова; OMIM 277900) - аутосомно-рецессивное нарушение обмена меди, обусловленное мутациями гена медьтранспортирующей АТФазы Р ATP7B. Эта достаточно частая и хорошо известная НБО - яркий пример эффективной специфичной терапии (медьвыводящие препараты). В МГНЦ проводится ДНК-диагностика гепатолентикулярной дегенерации (в лабораториях НБО и ДНК-диагностики) и определение церулоплазмина (в лаборатории НБО). Болезнь, в диагностику и лечение которой вовлечены многие специалисты (неврологи, генетики, педиатры, гастроэнтерологи, гепатологи, офтальмологи, трансплантологи и др.), широко освещена в российской литературе, особенно в публикациях НЦ неврологии, начиная с монографии Н.В. Коновалова «Гепатоцеребральная дистрофия» (1960) до работ последних лет. Мы отметим лишь аспект особо поздних случаев.

При широком диапазоне по возрасту начала гепатолентикулярная дегенерация, как правило, проявляется до 40 лет, но возможна манифестация и в более старшем возрасте (Лекарь, Макарова, 1984; Полещук и др., 2012; Fitzgerald et al., 1975; Czlonkowska et al., 1981, 2008; Ross et al., 1985; Danks et al., 1990; Hefter et al., 1995; Piloni et al., 2000; Ala et al., 2005; Dib et al., 2006; Weitzman et al., 2014).

Поздние случаи не имеют общих качественных отличий, среди них представлены разные клинические формы.

В международной группе 1223 больных с молекулярно подтвержденным диагнозом (1053 пробанда и 170 сибсов) симптомы появились позже 40 лет у 46 (3,8%); в 31 случае преобладали неврологические расстройства (средний возраст начала 45 лет; диапазон 40-52 года), в 15 - патология печени (47 и 40-58 лет соответственно; у одного больного была фульминантная форма); еще два человека старше 40 лет из числа сибсов имели бессимптомное течение; преобладающей, как во всех возрастных группах, была частая мутация p.His1069Gln (Ferenci et al., 2007).

У 49-летнего больного экстрапирамидные симптомы появились в 47 лет и быстро прогрессировали: на момент обследования нуждался в посторонней помощи, лечение предполагавшегося паркинсонизма было неэффективным; комплексная терапия диагностированной гепатоленти-кулярной дегенерации дала значительный эффект (Полещук и др., 2012).

У больной с компаунд-гетерозиготностью по редким мутациям c1707+3insT и p.Gly1099Ser фульминантная форма развилась в 58 лет и закончилась летально через несколько дней: трансплантацию печени не смогли провести из-за отсутствия донора; преморбидно отмечались только умеренная утомляемость и снижение аппетита в течение года, отсутствовало кольцо Кайзера-Флейшера (Weitzman et al., 2014).

Очень позднее начало и внутрисемейные различия описаны у сибсов с генотипом p.His1069Gln/p.Glu1064Ala: у сестры 72 лет с прогрессирующими неврологическими нарушениями развилась субфульминантная печеночная недостаточность, у 70-летнего брата с очень мягкими неврологическими симптомами и легкой депрессией при биопсии печени выявлены лишь стеатоз и минимальные признаки фиброза (Ala et al., 2005).

Таким образом, диагноз гепатолентикулярной дегенерации надо учитывать даже у пожилых больных.

Нейродегенерации с накоплением железа в мозге (ННЖМ; NBIA: Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation) - клинически и генетически гетерогенная группа редких болезней с выраженным накоплением железа в базальных ганглиях, дающим характерную картину при нейровизуализации. По биохимической классификации ННЖМ принадлежат к нарушениям обмена металлов, клинически их чаще относят к болезням с преобладающим поражением экстрапирамидной системы, хотя экстрапирамидные расстройства не всегда являются ведущими; в большей или меньшей степени типичны также пирамидные симптомы, дизартрия, атаксия, АЗН и пигментная дегенерация сетчатки, когнитивные и психические нарушения.

В настоящее время известно 10 форм с идентифицированными генами, 6 из них обозначают порядовыми номерами (ННЖМ-1 - ННЖМ-6), 4 имеют «индивидуальные» названия (табл. 7). Значительная часть случаев с картиной ННЖМ генетически еще не расшифрована.

Примечание. АР - аутосомно-рецессивное; АД - аутосомно-доминантное; ХД - Х-сцепленное доминантное; * - с учетом молекулярно не расшифрованных случаев.

Все формы, кроме связанных с генами FAH2 и COASY, так или иначе относятся к юношескому и взрослому возрасту: ННЖМ-1 и ННЖМ-2 обычно начинаются в детстве, но имеют редкие поздние фенотипы; ННЖМ-4 чаще манифестирует в подростковом возрасте; ННЖМ-3 и ацерулоплазминемия - «взрослые» формы, болезнь Куфор-Ракеб - юношеская; при ННЖМ-5 и болезни Вудхауса-Сакати имеется ранняя умственная отсталость, но специфичные неврологические симптомы присоединяются гораздо позже. Номенклатура ННЖМ не устоялась, все чаще их обозначают не по условным номерам, а по названиям генов или белков, но так как эти акронимы трудно русифицировать, мы используем номерные названия, остающиеся основными в OMIM. Суммарная частота ННЖМ около 1:100 000 (Hogarth, 2015). Почти все формы наследуются аутосомно-рецессивно. На долабораторном этапе главная диагностическая и дифференциально-диагностическая роль принадлежит МРТ. Хотя изменения МРТ при разных ННЖМ (особенно ННЖМ-1) имеют отличия, надежно дифференцировать их только по МРТ-картине невозможно (Amaral et al., 2015). Биохимическими методами ННЖМ не диагностируются, кроме ацерулоплазминемии и - ограниченно - ННЖМ-3. Анализ ДНК - единственный метод уточнения диагноза и генетической профилактики в семьях.

Лейкоэнцефалопатия с вовлечением ствола, спинного мозга и повышенным содержанием лактата в ЦНС (ЛЭ-ССЛ; LBSL: Leukoence-phalopathy with Brain stem and Spinal involvement and Lactate elevation; OMIM 611105) - аутосомно-рецессивная болезнь, описанная Van der Knaap и соавт. (2003). В основу выделения легли характерные изменения при МРТ и МР-спектроскопии. При молекулярно-генетическом обследовании семей, собранных по общности этих признаков у больных, был картирован и затем идентифицирован ген митохондриальной аспартил-тРНК синтетазы DARS2 (Scheper et al., 2007). Таким образом, болезнь принадлежит и к лейкоэнцефалопатиям, и к МБ, обусловленным мутациями ядерных генов. ЛЭ-ССЛ оказалась повсеместно относительно частой, анализ гаплотипов указывает на общность ее происхождения в европейских популяциях. Первые российские случаи описаны еще до появления ДНК-диагностики (Серков и др., 2006). С 2007 г. в нашей лаборатории диагностировано около 100 не связанных между собой случаев.

Описано более 50 мутаций DARS2 (HGMD), среди которых три частые: c228-20_21delTTinsc (наиболее распространенная), c455G>T (p.Cys152Phe) и c492+2T>C. Наличие частых мутаций облегчает ДНК-диагностику: информативность поиска этих мутаций в российской группе больных составила 85% (Захарова, 2012).

Молекулярно-генетическая особенность болезни - повсеместное отсутствие случаев гомозиготности: все больные были компаунд-гетерозиготами (или гетерозиготами, если аллельную мутацию не обнаружили или ее поиск не проводили). Предполагалось, что гомозиготность по мутациям DARS2 является раннелетальной (Scheper et al., 2007; Isohanni et al., 2010). Однако появились наблюдения гомозиготности, причем если в инбредной японской семье у 3 сибсов-гомозигот по мутации c228-22T>A болезнь была очень ранней и тяжелой (Yamashita et al., 2013), то у больного из неинбредной немецкой семьи, гомозиготного по впервые найденной мутации p.Arg609Trp, она началась в 22 года и имела своеобразную, относительно нетяжелую картину (Synofzik et al., 2011).

Типичные симптомы ЛЭ-ССЛ - спастичность, спиноцеребеллярная атаксия, нарушение проприоцептивной чувствительности (поражение задних столбов); при обследовании часто выявляют аксональную полинейропатию; нередко наблюдается деформация стоп по типу «полых» или «фридрейховых» ; интеллект чаще не страдает, реже не грубо снижен; течение довольно медленное, особенно в поздних случаях. Примечательна диссоциация многолетних выраженных изменений МРТ с большой продолжительностью жизни и не столь тяжелой клинической картиной у многих больных. Описано даже бессимптомное течение при выраженных изменениях МРТ (Labauge et al., 2011; Tzoulis et al., 2012).

Выявляемое при МРТ поражение белого вещества затрагивает головной мозг, ствол и спинной мозг, что отражено в названии болезни. В большинстве случаев визуализируется диффузное поражение белого вещества, реже изменения имеют ограниченный характер и негомогенный «пятнистый» вид. При легких формах возможны только отдельные локальные повреждения с разной степенью распространения и интенсивности МР-сигнала. Задние и боковые столбы спинного мозга страдают почти всегда. Чувствительные тракты поражаются на всем протяжении, вовлекая в процесс не только задние столбы спинного мозга, но и медиальную петлю ствола мозга, вплоть до таламуса и лучистого венца. Поражение мозжечка происходит постепенно: вначале вовлекаются верхние и нижние ножки, средние - гораздо позже. Часто страдают передние спиноцеребеллярные тракты на уровне ствола. Поперечные волокна моста поражены только при далеко зашедшей болезни. Характерным МРТ-признаком является вовлечение среднемозгового пути тройничного нерва при сохранных U-образных волокнах. Часто изменено мозолистое тело (Серков и др., 2006, 2013; Михайлова и др., 2009, 20012). МРТ-картина ЛЭ-ССЛ представлена на рис. 26.

Отличительным (но не облигатным) признаком является повышенное содержание лактата в белом веществе мозга при МР-спектроскопии, иногда в ЦСЖ. Уровень лактата в крови не повышен (или незначительно превышает норму) и не служит биохимическим маркером ЛЭ-ССЛ: «повышенный лактат» в названии не должен вводить в заблуждение. Другие МР-спектроскопические признаки - снижение уровня N-ацетил-аспартата и повышение уровня холина.

Болезнь чаще начинается в детстве, но описаны отдельные случаи и группы больных с началом в юношеском и взрослом возрасте (Petzold et al., 2006; Labauge et al., 2007, 2011; Isohanni et al., 2010; Mierzewska et al., 2011; Synofzik et al., 2011; Moore et al., 2012; Cheng et al., 2013; Van Berge et al., 2014). Cheng и соавт. (2013) суммировали описания 38 ранних и 8 поздних (начало после 18 лет) случаев: частота основных неврологических симптомов в двух группах была сходной, но у части больных с ранним началом имелись дизартрия, эпилепсия, когнитивная дисфункция и трудности учебы, отсутствовавшие при позднем начале; повышение лактата при МР-спектроскопии оказалось более частым в ранних случаях, чем в поздних: 74 и 15%. МРТ-картина ранних и поздних форм не имеет значимых различий. Van Berge и соавт. (2014) проанализировали 78 молекулярно верифицированных случаев из голландского и финского регистров, о 66 из них имелись клинические данные. По возрасту начала больные распределились следующим образом: до 6 лет - 53%, 6-11 лет - 23%, 12-17 лет - 12%, 18 лет и старше (в 40 лет у одной больной) - 12%. На момент обследования все больные последней группы (шесть женщин и двое мужчин) ходили самостоятельно.

Относительно поздние случаи есть в нашей группе больных. В табл. 8 суммированы характеристики ЛЭ-ССЛ у 6 неродственных больных с началом в молодом (5) и подростковом (1) возрасте; все случаи несемейные, МРТ типична. Обращает на себя внимание многообразие диагнозов больных при обращении (указаны последние по времени диагнозы, ранее рассматривались и другие). Видны клинические различия, в том числе при идентичном генотипе. В наблюдениях 1-4 преобладала атаксия, пирамидные симптомы отсутствовали или были минимальными; в наблюдениях 5 и 6, напротив, ведущим был выраженный спастический парапарез (оба больных ходили с трудом, но без опоры). Несомненная нейропатия имелась лишь в наблюдении 1, но не всем была проведена ЭНМГ. В 3 случаях отмечены расстройства мочеиспускания. Что касается высших психических функций, одна больная жаловалась на снижение памяти и рассеянность, но при осмотре без специального тестирования изменений не найдено (наблюдение 3); у другой больной с аналогичными жалобами отмечены эмоциональная лабильность, снижение критики к своему состоянию, эйфория, функциональный компонент неврологических симптомов (наблюдение 2). В наблюдении 4 первым симптомом явился преходящий парез ноги, в последующем повторялась преходящая парестезия; был эпизод резкой сонливости и помраченного сознания. Преходящие монопарезы имели место и в наблюдении 3. Необычной особенностью наблюдений 2 и 3 было волнообразное течение основных симптомов, характерное спинного мозга и высоким уровнем лактата в ЦНС у 6 неродственных больных для ряда форм рассеянного склероза. Сходство ЛЭ-ССЛ в юношеском и взрослом возрасте с рассеянным склерозом описано (Isohanni et al., 2010; Mierzewska et al., 2011; Tzoulis et al., 2012; Cheng, 2013). Так, у китайца 39 лет, имевшего с 20 лет диагноз рассеянного склероза, кроме типичных симптомов ЛЭ-ССЛ были тазовые расстройства, уменьшившиеся при лечении глюкокортикоидами, а также диплопия и нистагм (Cheng et al., 2013).

Примечание. В графе «генотип»: /? - поиск аллельной мутации не проводился. РС - рассеянный склероз; ЛД - лейкодистрофия; НСП - наследственная спастическая параплегия; N - норма.

В четырех других наших наблюдениях ЛЭ-ССЛ началась в детстве (5-10 лет), но была диагностирована в 18-30 лет; лишь один из этих больных в 29 лет не ходил самостоятельно. Длительная сохранность ходьбы (в 40-50 лет) возможна не только при юношеских и взрослых формах (Labauge et al., 2007; Moore et al., 2012), но и при начале в детстве (Martikainen et al., 2013; Tzoulis et al., 2012). Сестры-норвежки заболели в 10 и 7 лет и перестали самостоятельно ходить в 50 и 40 лет соответственно (Tzoulis et al., 2012). Вместе с тем детские формы могут быть очень тяжелыми (Steenweg et al., 2012; Yamashita et al., 2013).

При клинико-молекулярных сопоставлениях четких корреляций не найдено (малый размер подгрупп с редкими мутациями затрудняет анализ). Мутационный спектр ранних и поздних форм не различается; описаны клинические различия у больных с общим генотипом, в частности в Финляндии, где все выявленные больные имеют идентичный генотип (Martikainen et al., 2013). В семейных случаях возможны различия возраста начала у сибсов - 15 и 20 лет (Labauge et al., 2007), 20 и 23 года (Petzold et al., 2006), но внутрисемейное сочетание детских и взрослых форм не описано. Однако необычная ситуация имела место во французской семье: пробанд 23 лет, заболевшая в 4 года, имела типичную картину болезни, а 28-летняя сестра с тем же генотипом (ком-паунд-гетерозиготность по ранее не описанным мутациям c745C>A и 228-16C>G) и характерными изменениями МРТ не имела клинических проявлений (Labauge et al., 2011).

Описаны атипичные симптомы. Так, у юноши, заболевшего в 14 лет и обследованного в 22 года, кроме спастичности и атаксии, отмечалась дистония (Mierzewska et al., 2011).

Больной из немецкой семьи имел необычный для ЛЭ-ССЛ фенотип эпизодической атаксии. С 22 лет появились кратковременные приступы атаксии, провоцируемые даже умеренной физической нагрузкой (бег, подъем по лестнице). В зависимости от нагрузок длительность приступов варьировала от нескольких секунд до 5 мин, частота - до 5 в день. Во время приступов отмечены выраженная неустойчивость походки и арефлексия в руках и ногах, вне их - только гиперрефлексия в ногах и легкое дистальное снижение глубокой и вибрационной чувствительности. Через 2 года новых симптомов не появилось, но приступы значительно участились: в среднем 13 в день, максимально - 23. Выявлен умеренный лактат-ацидоз (3,7 мкмоль/л, N до 2,2). По картине МРТ заподозрили ЛЭ-ССЛ. В гене DARS2 обнаружили не описанную ранее аминокислотную замену p.Arg609Trp в гомозиготном состоянии, отсутствовавшую в контрольной группе, что наряду с характером замены указывало на ее патогенность. Анализом ДНК была исключена эпизодическая атаксия типов 1-3. Лечение диакарбом (250 мг 2 раза в сутки) снизило среднюю частоту приступов до 1 в 2 дня, при снижении дозы из-за побочных явлений эффект терапии сохранялся (в среднем 3 приступа в день), случайные короткие перерывы в лечении сопровождались учащением приступов до 10 в сутки. При обследовании через год приступы на фоне лечения продолжались с частотой 2-3 в день (Synofzik et al., 2011). Наблюдение демонстрирует атипичный фенотип с довольно поздней манифестацией и пароксизмальным течением без типичных симптомов в 28 лет, а также опровергает обязательную летальность гомо-зиготности по мутациям DARS2.

В связи с этим наблюдением представляет интерес пароксизмальная кинезигенная дискинезия у нашей больной 12 лет с ранней ЛЭ-ССЛ (Mikhailova et al., 2009). Приступы дискинезии появились в 1 год 8 мес на фоне ОРВИ с фебрилитетом и стали стойкими. Вначале они выглядели как непроизвольный поворот туловища вправо с отведением ноги и сопровождались плачем, затем видоизменились и участились; в последние годы возникали многократно в течение дня, чаще в начале движения после покоя, и выглядели как резкое непроизвольное сгибание ног: при возникновении приступа в положении стоя девочка на несколько мгновений быстро садилась на пол или стул, при приступе в сидячем положении поджимала ноги. Другие симптомы - умеренные спастичность и атаксия - появились через несколько лет после начала приступов; ходила самостоятельно, имела сохранный интеллект. В 8 лет при КТ и МРТ выявлены очаги демиелинизации, природа которых была неясной до 12 лет, когда их распознали как типичные для ЛЭ-ССЛ. При анализе ДНК в гене DARS2 найдены частые мутации c.228-20_21delTTinsC и c455G>T (p.Cys152Phe) в компаунд-гетерозиготном состоянии. Возможна связь дискинезий с поражением ствола, что описано при стволовом инсульте и рассеянном склерозе, подобных описаний при ЛЭ-ССЛ мы не встретили.

Таким образом, симптоматика болезни разнообразна и не всегда типична.

Дифференциальный диагноз ЛЭ-ССЛ с началом в юношеском и взрослом возрасте проводят с другими поздними лейкодистрофиями и лейкоэнцефалопатиями, рассеянным склерозом, наследственными спастическими параплегиями и атаксиями. На долабораторном этапе особенно важна МРТ. Анализ ДНК - единственный метод лабораторной верификации.

Лечение неспецифичное: антиспастические препараты при выраженном пирамидном синдроме и т.п. Указаний в литературе на применение препаратов, используемых при МБ, мы не встретили. Van Berge и соавт. (2014) рассматривают возможность разработки препаратов, влияющих на мутации сайта сплайсинга в экзоне 2, имеющиеся почти у всех больных, но практических достижений в этом направлении нет.

При МГК взрослых больных часто возникает вопрос о риске для потомства. Из наших больных с поздней ЛЭ-ССЛ три женщины имели детей (одна обратилась во время беременности четвертым ребенком по акушерским проблемам, диагностика ЛЭ-ССЛ проводилась параллельно), другие семьи планировали деторождение. Диагноз ЛЭ-ССЛ позволил дать благоприятный прогноз для потомства: например, мужчине с прежним диагнозом «наследственная спастическая параплегия» и информацией о высоком риске для детей. Одна из больных (наблюдение 2), которой врачи настоятельно не рекомендовали повторную беременность из-за риска обострения «рассеянного склероза», вскоре после установления нового диагноза забеременела и родила второго ребенка.

Церебросухожильный ксантоматоз (OMIM 213700) - аутосомно-рецессивное нарушение обмена холестерина и желчных кислот, обусловленное мутациями гена CYP27A1 (CYtochome P450, subfamily 27A, polypeptide 1) в локусе 2q35. Болезнь характеризуется комплексом неврологических и экстраневральных симптомов, прогрессирующим течением и поражением белого вещества при МРТ, позволяющим отнести ее к лейкоэнцефалопатиям. Существующее специфичное лечение повышает важность своевременного выявления.

Со времени первого описания van Bogaert и соавт. (1937) накоплены сотни наблюдений. Средняя распространенность - всего около 0,1:100 тыс. человек (Federico et al., 2016), но в разных странах и этнических группах варьирует: так, частота только случаев с мутацией p.Arg362Cys в Испании составила 1:800 тыс. (Pilo-de-la-Fuente et al., 2011), а гомозигот по мутации p.Arg395Cys в североевропейских популяциях - 1:50 тыс. (Lorincz et al., 2005). Обнаружено локальное накопление в Израиле: у сефардов (евреев североафриканского происхождения), а также в арабской религиозной общине друзов. Если в инбредных семьях друзов все больные были гомозиготами по общей мутации (Leitersdorf et al., 1994), то у сефардов найдены три разные мутации: две в четырех семьях марокканского происхождения и третья в семье из Алжира, то есть накопление у сефардов нельзя объяснить только эффектом родоначальника (Reshef et al., 1994).

Связь болезни с обменом холестерина и желчных кислот известна с 1960-х годов, тогда же появилась биохимическая диагностика, с 1990-х годов проводится ДНК-диагностика.

Ген CYP27A1, идентифицированный Gali и соавт. в 1991 г., кодирует стерол-27-гидроксилазу - митохондриальный фермент, участвующий в катаболизме холестерина и синтезе желчных кислот. Дефицит стерол-27-гидроксилазы вследствие мутаций CYP27A1 ведет к подавлению синтеза желчных кислот, усиленному образованию холестанола (5-2-дигидро-производного холестерина) и накоплению его в сыворотке и различных тканях. Именно накопление холестанола - основное патогенетическое звено болезни.

Зарегистрировано около 80 мутаций CYP27A1, миссенс- и нонсенс-мутации составляют 45 и 20% соответственно, мутации сайта сплайсинга - 18%, небольшие делеции/вставки - 10%. Таким образом, более 90% мутаций выявляются секвенированием гена; на долю делеций/дупликаций экзонов или всего гена приходится лишь около 7%. Мутации обнаружены во всех 9 экзонах гена и в нескольких интронах, но распределены неравномерно: 50% в экзонах 6-8; 16% в экзоне 2; 14% в экзоне 4 (Gallus et al., 2006; Schneider et al., 2010; Lorbek et al., 2012; Federico et al., 2016). Гено-фенотипические корреляции не обнаружены (Gallus et al., 2006; Pilo-de-la-Fuente et al., 2011).

Ген CYP27A1 не связан с другими моногенными болезнями, но, вероятно, является одним из генов предрасположенности к спорадическому боковому амиотрофическому склерозу (Diekstra et al., 2012); общий признак двух болезней - поражение мотонейронов (при церебро-сухожильном ксантоматозе - только центральных).

Патогенетические механизмы церебросухожильного ксантоматоза не полностью изучены. Механизм накопления холестанола в мозге и сухожилиях недавно установлен, показана роль 27-гидроксихолестерина в поддержании гомеостаза холестерина мозга, но не выяснено, почему это накопление сопровождается накоплением холестерина и образованием ксантом. Не выяснена также природа очагового поражения белого вещества мозга (Björkhem, 2013). Проводят исследования на экспериментальных моделях, но между ними и болезнью человека есть различия, не нашедшие полного объяснения. У мышей с нокаутным геном cyp27a1 нет ксантом мозга и сухожилий (возможно, потому что у мышей выявлен альтернативный путь синтеза желчных кислот), а у трансгенных мышей с гиперэкспрессией гена синтез желчных кислот не усилен (Lorbek et al., 2012; Björkhem, 2013).

Клиническая картина характеризуется значительным разнообразием и многосистемным поражением с широким спектром неврологических и экстраневральных признаков (табл. 9). Возраст начала варьирует, симптомы присоединяются постепенно, в разной последовательности. Нередко уже в младенчестве наблюдаются упорная диарея и задержка психомоторного развития, но эти неспецифичные признаки связывают с церебросухожильным ксантоматозом лишь ретроспективно.

Очерченная картина формируется позже: чаще на 3-м десятилетии. В связи с этим истинный возраст начала не всегда можно определить. В группе 15 французских больных у 73% болезнь началась в детстве, у 27% - во взрослом возрасте, но диагноз у всех был установлен во взрослом возрасте: в среднем в 39 лет с разбросом 27-65 лет (Lionnet et al., 2014). В испанской выборке средний возраст начала составил 19 лет, а возраст установления диагноза - 35 лет (23-44 года): с «отсрочкой» от 2 до 34 (!) лет (Pilo-de-la-Fuente et al., 2011).

*Наиболее частые и характерные признаки.

Комплекс основных симптомов присутствовал уже в первом наблюдении: у двоюродных сибсов из инбредной семьи болезнь началась в 12-13 лет, при обследовании на 4-м десятилетии имелись мозжечковый и пирамидный синдромы, нёбный миоклонус, снижение интеллекта, катаракта, ксантомы сухожилий и ксантелазмы (Van Bogaert, 1937).

Первым характерным симптомом часто является катаракта, которая может развиться уже на первом десятилетии, чаще - после 20 лет, а примерно у 25% больных выявляется лишь позже 40 лет. Степень катаракты варьирует от выраженной до легкого помутнения хрусталика, но большинство больных до 50 лет переносят удаление катаракты, хотя бы одностороннее. Частичная АЗН выявляется при обследовании у ряда взрослых больных и сама по себе обычно не снижает зрение. Из 13 больных 32-54 лет у всех была катаракта, у половины - частичная АЗН (бледность дисков), у трети - симптомы преждевременного старения сетчатки со склерозом сосудов (Dotti et al., 2001).

Ранняя упорная диарея, обычно без органического поражения желудочно-кишечного тракта - типичный симптом, имеющийся, по ретроспективным данным, в 50-90% случаев (Verrips еt al., 2000; Berginer et al., 2009; Pilo-de-la-Fuente et al., 2011). Описаны холеста-тическая желтуха новорожденных, желчнокаменная болезнь, полипы желчного пузыря (Federico et al., 2003).

Ранний атеросклероз и связанная с ним сердечно-сосудистая патология развиваются нечасто, но требуют особого внимания: больных церебросухожильным ксантоматозом относят к группе высокого риска атеросклероза и его осложнений. Тяжелый атеросклероз может возникнуть при нормальном содержании холестерина в сыворотке, анализ спектра липидов обнаруживает очень высокий уровень 27-гидроксихолестерина и низкий уровень липопротеидов высокой плотности (Weingartner et al., 2010).

Костная патология, сопровождающаяся уменьшением костной массы, создает риск переломов, усугубляющийся падениями из-за нарушений ходьбы. Уровень кальция, фосфатов и метаболитов витамина D в сыворотке не изменен, но снижены костная плотность и всасывание кальция в кишечнике (Federico et al., 2003). Степень остеопороза не коррелирует с другими симптомами (Martini et al., 2013). Возможна ранняя потеря зубов.

Один из самых частых и ярких признаков - сухожильные и кожные ксантомы, появляющиеся в подростковом или молодом возрасте. Это плотные безболезненные подкожные образования, чаще связанные с сухожилиями или связками, вначале имеющие вид небольших узелков и медленно увеличивающиеся. Характерны ксантомы ахилловых сухожилий, сухожилий разгибателей предплечья (в области локтевых суставов), кисти (тыльной поверхности), надколенника, шеи. Они могут быть крупными, множественными, но бывают и субклиническими, требуя целенаправленного выявления, а в части случаев отсутствуют (Gilad et al., 1999; Verrips et al., 2000). Ксантомы головного мозга редки. Описаны ксантомы легких, костей. Патоморфологическая картина ксантом при церебросухожильном ксантоматозе неспецифична.

Наиболее значимы разнообразные неврологические симптомы.

Pilo-de-la-Fuente и соавт. (2011) выделили две формы по ведущим признакам поражения ЦНС: с преобладающими мозжечковыми и супратенториальными симптомами и с преобладанием спастичности (хроническая миелопатия), однако формы перекрываются, в частности спастический парарапез и атаксия очень часто сочетаются. Пирамидный и мозжечковый синдромы, появляющиеся обычно на 3-м десятилетии, варьируют по тяжести, но в итоге именно они, особенно пирамидный, обусловливают двигательную инвалидизацию у большинства больных. Частым симптомом является моторно-сенсорная полинейропатия, которая носит смешанный аксонально-демиелинизирующий характер, может быть субклинической (выявляется при ЭНМГ); расстройства чувствительности редки (Pilo et al., 2011; Ginnaneschi et al., 2013; Martini et al., 2013; Lionnet et al., 2014).

Эпилепсия не относится к самым частым признакам, но может быть первым и ведущим симптомом поражения ЦНС, носить фармакорезистентный характер (Kauffman et al., 2012; Pedroso et al., 2012).

Паркинсонизм встречается относительно редко, но неоднократно описан (Ohno et al., 2001; Grandas et al., 2002; Mignarri et al., 2012; Rubio-Agusti et al., 2012; Schotmans et al., 2012; Su et al., 2012). Rubio-Agusti и соавт. (2012) наблюдали семейный случай церебросухожильного ксантоматоза с паркинсонизмом и обобщили 13 литературных описаний. У пробанда развился кортикобазальный синдром, у брата паркинсонизм сочетался с атаксией и когнитивными нарушениями. Внутрисемейное сходство по паркинсонизму, имевшее место также в наблюдении Ohno и соавт. (2001), указывает на роль генетических механизмов в его развитии при церебросухожильном ксантоматозе. Во всех случаях паркинсонизм начался до 50 лет (в среднем в 40 лет) и сочетался с другими симптомами: пирамидными (93%), мозжечковыми (53%), когнитивными расстройствами (93%), катарактой (93%), ксантомами сухожилий (87%). На фоне сочетанных двигательных расстройств были выражены трудности ходьбы с падениями; почти у всех лечившихся препаратами L-ДОФА отмечен эффект, но весьма ограниченный.

Другие экстрапирамидные расстройства еще более редки. У шести больных наблюдалась легкая дистония рук и дистальные миоклонии; по нейрофизиологическим данным миоклонус имел субкортикальный характер и отличался от оромандибулярного миоклонуса (Lagarde et al., 2012). Однократно описан блефароспазм (Lagarde et al. 2013). Нёбный миоклонус имелся в наблюдении Van Bogaert и соавт. и закрепился в перечне характерных симптомов, но оказался редким признаком.

Несмотря на частую задержку развития в раннем детстве, большинство больных до юношеского возраста имеют нормальное или субнормальное умственное развитие, но с начала 3-го десятилетия более чем в половине случаев интеллект медленно снижается, не достигая, однако, тяжелой деменции. Психические расстройства относительно редки, неспецифичны, имеют широкий спектр (нарушения поведения, депрессия, возбуждение, суицидальные попытки), иногда бывают выраженными и могут затруднять клиническую диагностику (Sugama et al., 2001; Grandas et al., 2002; Lee et al., 2002; Guyant-Marechal et al., 2005; Szlago et al., 2008; Filppi et al., 2009; Bonnot et al., 2010; Chang et al., 2010; Chen et al., 2012; Fraidakis, 2013; Lionnet et al., 2014). Fraidakis (2013) проанализировал 13 верифицированных случаев из клиники Сальпетриер: в 6 из них были те или иные расстройства психики - агрессивность, раздражительность, гиперактивность, депрессия, трое больных слабо учились, у трех других была деменция; психоз наблюдался лишь у одного больного. Действительно, наблюдения психоза единичны. Необычен случай с картиной лобно-височной деменции: у больного в подростковом возрасте появились ксантомы, в 44 года - симптомы лобно-височной деменции, при обследовании в 53 года катаракты и атаксии не было (Gyant-Marechal et al., 2005). У больной с ксанто-мами ахилловых сухожилий без других предшествующих симптомов в 55 лет появились нарушения поведения, с 59 лет когнитивный регресс и спастический парапарез; с 65 лет была лежачей, умерла от аспирационной пневмонии (Wallon et al., 2010).

В семейных случаях болезни наряду со сходством (Ohno et al., 2001; Suh et al., 2012) наблюдается разнообразие у сибсов (Dotti et al., 1996; Verrips et al., 2000; Federico & Dotti, 2003; Moghadasian et al., 2002; Kottachchi et al., 2012).

Описаны единичные больные - гетерозиготы по мутациям CYP27A1. У 44-летней женщины с прогрессирующей лобной деменцией, спастическим парапарезом и биохимическими признаками церебросухожильного ксантоматоза найдена мутация в одном аллеле (Sugama et al., 2001). У взрослой больной с ксантомами сухожилий выявили помимо типичных биохимических признаков резкое снижение стерол-27-гидроксилазы в культуре фибробластов, а в гене CYP27A1 - гетерозиготность по двум ранее не описанным нуклеотидным заменам в цисположении (то есть на одной хромосоме); предположено наличие второго, неизвестного гена, определяющего активность стерол-27-гидроксилазы (Hansson et al., 2007).

Нейровизуализация играет важную роль в диагностике и изучении патогенеза церебросухожильного ксантоматоза. Характерные МРТ-при-знаки - поражение зубчатых ядер мозжечка (симметричная гиперинтенсивность в режиме T2) и перивентрикулярная лейкоэнцефалопатия; в значительной части случаев обнаруживается атрофия мозжечка, реже - коры полушарий, гиперинтенсивность кортикоспинальных путей (Vanrietvelde et al., 2000; De Stefano et al., 2001; Berginer et al., 2009; Gallus et al., 2010; Guerrera et al., 2010; Pilo-de-la-Fuente et al., 2011; Androdias et al., 2012; Mignarri et al., 2012; Lionnet et al., 2014; Yoshinaga et al., 2014; Federico et al., 2016). Частота отдельных МРТ-признаков в разных выборках варьирует. В группе 15 взрослых больных у всех имелись изменения МРТ: гиперинтенсивность зубчатых ядер в режиме Т2 (47%), перивентрикулярная лейкоэнцефалопатия (73%), лейкоэнцефалопатия сосудистого характера (7%), гиперинтенсивность кортикоспинальных путей (53%), атрофия бледных шаров, мозолистого тела, коры (33%) (Lionnet et al., 2014). Как уже отмечено, ксантомы мозга - редкость. В случаях с паркинсонизмом атрофия мозжечка наблюдалась у всех больных, атрофия полушарий - у 80%, измененный сигнал с зубчатых ядер - у 80%, очаги в черной субстанции - лишь у 20% (Rubio-Agusti et al., 2012). В таких случаях обычная МРТ чаще не выявляет поражение базальных ганглиев, но дополнительную информацию дают другие методы. Позитронно-эмиссионная томография у двух больных выявила пресинаптическую дисфункцию стрионигральной системы (Ohno et al., 2001). У 44-летнего больного с асимметричным паркинсонизмом МР-спектроскопия обнаружила снижение дофаминергических функций в скорлупе и хвостатом ядре, соответствующее сторонности акинетикоригидного синдрома; в этом случае очаги в черной субстанции выявила и обычная МРТ (Schotsmans et al., 2012). Su и соавт. (2010) провели однофотонную эмиссионную КТ у 5 больных: в двух случаях с паркинсонизмом обнаружены изменения стриарной области, отсутствовавшие у трех больных без паркинсонизма, что свидетельствует о вовлечении пресинаптических дофаминовых нейронов при церебросухожильном ксантоматозе с паркинсонизмом. МР-спектроспопия обнаруживает повышение лактата и пиков липидов в FLAIR-гипоинтенсивных очагах и диффузное снижение пиков N-ацетиласпартата (De Stefano et al., 2001; Embirucu et al., 2010; Seidel et al., 2011; Mignarri et al., 2012). Диффузионно-тензорная МРТ и воксельная морфометрия демонстрируют тотальное уменьшение объема серого и белого вещества (Chang et al., 2010; Guerrera et al., 2010). У больного с фенотипом лобно-височной деменции МРТ выявила диффузное поражение супратенториального белого вещества без изменений мозжечка, но однофотонная эмиссионная КТ продемонстрировала выраженную гипоперфузию мозжечка (Gyant-Marechal et al., 2005). Динамику региональной перфузии мозга по данным однофотонной эмиссионной КТ используют в оценке эффекта терапии (Chang et al., 2010; Selva-O’Callaghan et al., 2011; Caroppo et al., 2013). Brienza и соавт. (2015) описали динамику МРТ у 56-летнего больного, лечившегося в течение 25 лет: две ксантомы мозга значительно увеличились, наросла атрофия коры.

В выявлении и оценке динамики неврологических симптомов также используют ЭНМГ, транскраниальную магнитную стимуляцию, исследование вызванных потенциалов, экстраневральных признаков - рентгенографию костей и легких, костную денситометрию, УЗИ и МРТ сухожилий и другие методы.

В лабораторной диагностике сочетают биохимические и молекулярно-генетические методы. Основной биохимический признак - повышенный уровень холестанола в плазме и сыворотке. Показатель, в норме составляющий 330±30 мкг/дл, увеличен в 5-10 раз и больше: до 100-кратного повышения (Lionnet et al., 2014; Nie et al., 2014; Federico et al., 2016). Определение холестанола высокоинформативно: он повышен практически в 100% случаев. Однако этот тест, который обычно проводят методом газовой хроматографии-масс-спектрометрии, выполняется лишь в немногих специализированных лабораториях. Предлагаются модификации, упрощающие исследование и делающие его доступным для широкого круга лабораторий (DeBarber et al., 2014). Уровень холестерина не изменен или снижен, снижено содержание хенодезоксихолевой кислоты. Резко повышено содержание желчных спиртов в моче и плазме: в моче их уровень достигает 14 000±3500 нмоль/л (в норме отсутствуют), в плазме превышает норму 8,48±3,67 нмоль/л в 500-1000 раз (Nie et al., 2014; Federico et al., 2016). В ЦСЖ повышено содержание холестанола и аполипопро-теина В, но в практической диагностике исследование ЦСЖ не используется. Повышение лактата в сыворотке и в мозге (по данным МР-спектрокоспии) не имеет диагностического значения. Определение холестанола используют для оценки биохимического эффекта терапии, но его уровень не коррелирует с тяжестью болезни в целом и с выраженностью отдельных симптомов (Mignarri et al., 2011; Lionnet et al., 2014). На смену целенаправленной ДНК-диагностике церебро-сухожильного ксантоматоза (секвенирование «горячих» экзонов, всего гена) приходит NGS. Ген CYP27A1 входит в NGS-панель «лейкодистрофии/лейкоэнцефалопатии», созданную в нашей лаборатории.

Дифференциальную диагностику проводят с различными наследственными и ненаследственными прогрессирующими болезнями ЦНС: рассеянным склерозом, наследственными спастическими параплегиями, атаксиями и др. (Bartholdi et al., 2004; Nicholls et al., 2015; Weisfeld-Adams et al., 2015), а также с нарушениями липидного обмена, особенно характеризующимися появлением ксантом (Евтушенко и др., 2007; Nie et al., 2014; Federico et al., 2016). Среди последних - очень редкая аутосомно-рецессивная болезнь ситостеролемия (OMIM 210250), проявляющаяся ксантомами разной локализации, ранним атеросклерозом, поражением суставов, гематологическими симптомами, повышением фитостерола в крови (Escola-Gil et al., 2014). Церебросухожильный ксантоматоз надо учитывать в дифференциальной диагностике паркинсонизма, особенно раннего и сочетающегося с другими симптомами.

Mignarri и соавт. (2014) разработали несложный количественный показатель «подозрения на церебросухожильный ксантоматоз», способствующий раннему выявлению болезни. На основе данных литературы и собственных наблюдений рассчитаны взвешенные значения отдельных признаков, разделенных на высокозначимые (100 баллов), значимые (50 баллов) и умеренно значимые (25 баллов). Как значимые расценены ранние симптомы системного поражения - катаракта, диарея, холестатическая желтуха, а также психоневрологические: снижение интеллекта, расстройства психики, спастический парапарез, атаксия, поражение зубчатых ядер при МРТ, как высокозначимые - ксантомы сухожилий и болезнь сибсов. При сумме 100 баллов и более рекомендуется исследование холестанола. Повышенный холестанол или суммарный показатель 200 и более баллов, включающий один высокозначимый или 4 значимых признака, - показание к ДНК-диагностике. Преимущества индекса показаны авторами на собственной выборке: при его использовании средний возраст установления диагноза 35,5±11,6 лет снизился бы до 10,6±9,8 лет!

Основой лечения является долгосрочная пероральная терапия желчными кислотами. Препарат выбора - хенодезоксихолевая кислота, в отличие от других желчных кислот (холевой, урсодезоксихолевой, таурохолевой), действующая не только на экстраневральные, но и на неврологические симптомы болезни (Setchell et al., 2006; Pierre et al., 2008; Mignarri et al., 2011; Pilo-de-la-Fuente et al., 2011; Chen et al., 2012; Ginnaneschi et al., 2013; Yahalom et al., 2013; Lionnet et al., 2014). Длительное лечение корригирует обмен желчных кислот, снижает содержание холестанола в тканях, улучшает метаболизм мозга (Selva-O’Callaghan et al., 2011; Caroppo et al., 2013) и в целом замедляет прогрессирование. Однако биохимический эффект не всегда сопровождается клиническим.

На фоне лечения быстро прекращается диарея. Что касается других симптомов, эффект является частичным и наблюдается не у всех больных (Berginer et al., 1984; Federico, 2003; Pierre et al., 2008; Bonnot et al., 2010; Pilo-de-la-Fuente et al., 2011; Martini et al., 2013; Yahalom et al., 2013). У двух сибсов лечение хенодезоксихолевой кислотой значительно повлияло на выраженные расстройства поведения и в меньшей степени на когнитивные нарушения (Bonnot et al., 2010). В случае с фармакорезистентной эпилепсией на фоне приема хенодезоксихолевой кислоты отмечено значительное снижение частоты припадков (Kauffman et al., 2012). Из 15 больных французской выборки у 8 отмечено улучшение в начале лечения, у 5 из них в дальнейшем состояние стабилизировалось, у остальных болезнь прогрессировала, четверо умерли (Lionnet et al., 2014). В испанской группе 25 длительно лечившихся больных у 60% продолжалось ухудшение, 20% пациентов умерли; выживаемость коррелировала со сроком между началом болезни и началом лечения (Pilo-de-la-Fuente et al., 2011). У больного с фенотипом лобно-височной деменции на фоне 3-летнего лечения когнитивные нарушения прогрессировали, но новых неврологических симптомов не появилось (Guyant-Marechal et al., 2005). Почти у всех больных с паркинсонизмом расстройства нарастали, несмотря на лечение (Rubio-Agusti et al., 2012).

Yahalom и соавт. (2013) проанализировали эффект долгосрочного действия хенодезоксихолевой кислоты на неврологические симптомы церебросухожильного ксантоматоза у 16 израильских больных; возраст установления диагноза составил 22,6±10,8 лет, возраст последнего обследования - 35,0±9,2 года (16-45 лет). У больных, начавших лечение позже 25 лет, неврологические симптомы и когнитивные расстройства были выражены больше, чем у начавших лечиться раньше, в части случаев с поздно начатым лечением продолжалось прогрессирование. Таким образом, чем раньше начата терапия, тем больше шансов предупредить неврологические расстройства и прогрессирование, тогда как лечение, начатое на фоне уже имеющихся неврологических расстройств, дает ограниченный эффект. Для оценки биохимического эффекта терапии повторно определяют холестанол сыворотки. В объективизации клинической динамики используют различные инструментальные методы. Так, в 35 случаях с полинейропатией отмечено увеличение скорости проведения по нервам и усиление синтеза миелина в волокнах с частично сохранными аксонами на фоне лечения; помимо возраста начала, эффект зависел от степени необратимых структурных изменений (Pilo et al., 2011).

Для усиления эффекта хенодезоксихолевой кислоты рекомендуют комбинировать ее с ингибиторами гидроксиметилглутарилкофермент А-редуктазы (статинами), но самостоятельное влияние статинов не доказано. В качестве вспомогательных средств назначают витамин Е, коэнзим Q10; отмечен эффект включения в терапию больших доз пирацетама: уменьшение атаксии (Uygunoglu et al., 2014). В отдельных случаях применяли аферез липопротеинов низкой плотности (Federico et al., 2016). По показаниям назначают антидепрессанты, антиконвульсанты. В случаях с паркинсонизмом препараты L-ДОФА обычно малоэффективны, но описан неожиданный долгосрочный эффект антигистаминного препарата дифенилпиралин-гидрохлорида у трех больных из двух семей (Ohno et al., 2001). Лечение катаракт - хирургическое. Резекцию ксантом ахилловых сухожилий считают нецелесообразной, при двигательных расстройствах это может усилить неустойчивость (Moghadasian et al., 2002).

МГК проводится, как при всех аутосомно-рецессивных болезнях: риск для потомства больных низкий, для сибсов - 25%; лабораторное обследование клинически здоровых сибсов позволяет выявить болезнь на ранней стадии и своевременно начать лечение.

Болезнь Александера (OMIM 203450) - аутосомно-доминантная лейкоэнцефалопатия, обусловленная мутациями гена глиального фибриллярного кислого белка GFAP (Glial Fibrillar Acidic Protein) в локусе 17q21.31. Болезнь носит имя новозеландского патологоанатома Уильяма Александера (W. Alexander), описавшего в 1949 г. прогрессирующую дегенерацию фибриллярных астроцитов у умершего в младенчестве ребенка с гидроцефалией, задержкой психомоторного и физического развития, эпилепсией и другими неврологическими симптомами. В начале 1960-х годов в биопсийном и аутопсийном материале мозга больных обнаружили волокна Розенталя - фибриноидные тельца в цитоплазме фибриллярных астроцитов, описанные еще в конце XIX в. и встречающиеся при астроцитомах, глиомах зрительного нерва, хроническом реактивном глиозе мозга разной этиологии и некоторых других болезнях - не только неврологических. Хотя волокна Розенталя, состоящие из глиального фибриллярного кислого белка, виментина, α-/β-кристаллинов и белка теплового шока HSP27, не патогномоничны для болезни Александера, именно при ней они постоянны, множественны (количество и размеры увеличиваются с течением болезни) и до появления ДНК-диагностики служили единственным надежным диагностическим признаком. С 1960-х годов появились описания поздней прогрессирующей болезни с другими симптомами, преобладающим поражением ствола и шейного отдела спинного мозга, но тем же патоморфологическим маркером - волокнами Розенталя. В 1976 г. Russo и соавт. выделили три формы болезни Александера: младенческую, ювенильную и позднюю (взрослую), позже ДНК-диагностика подтвердила их генетическую общность.

Ген GFAP был идентифицирован после того как установили, что у мышей с гиперэкспрессией человеческого белка GFAP, являющегося главным промежуточным филаментом дифференцированных астроцитов, образуются волокна Розенталя. Вначале мутации GFAP обнаружили при младенческой форме (Brenner et al., 2001), затем при ювенильной (Sawaishi et al., 2002) и поздней (Namekawa et al., 2002). Развитие ДНК-тестирования существенно повысило выявляемость всех форм, особенно поздней, расширило представления о фенотипах. Если классификация Russo и соавт. основывалась на 23 морфологически подтвержденных случаях, то сейчас насчитывается более 550 наблюдений, почти 300 подтверждены анализом ДНК (Srivastava & Naidu, 2015). С появлением ДНК-анализа необходимость в диагностическом им-муногистохимическом исследовании практически отпала, за редкими исключениями (Huttner et al., 2007). При секвенировании гена GFAP мутации обнаруживаются почти во всех случаях. Зарегистрировано более 100 мутаций, подавляющее большинство - миссенс- и нонсенс мутации, около 70% описаны однократно (HGMD). «Индивидуальный» характер большинства мутаций прослеживается и в моноэтнических выборках: 8 японских семей с поздней формой имели разные мутации (Yoshida et al., 2011); в 10 верифицированных итальянских поздних случаях найдены 9 разных мутаций (Pareyson et al., 2008). Среди повторно описанных мутаций нет частых, но большинство из них представляют собой замену аргинина в положениях 79, 239, 88 и 416. Среди 215 случаев мутации с заменой аргинина в положениях 79 и 239 оказались самыми частыми (17 и 20% соответственно) вне зависимости от возраста начала, причем мутации с заменой аргинина в положении 239, очевидно, ассоциированы с более тяжелым течением (Prust et al., 2011). Четкие гено-фенотипические корреляции не установлены, возможно, из-за недостаточного числа наблюдений. Некоторые мутации встретились только при младенческой форме, некоторые - при поздней (есть указания на несколько «горячих точек», специфичных для поздней болезни Александера), однако описаны общие мутации при младенческой и ювенильной, ювенильной и поздней формах, а мутация p.Arg416Trp - при всех трех и у больных разной этнической принадлежности. Вместе с тем разные формы не сочетаются внутри-семейно; исключение - большая японская семья c поздней формой у нескольких больных и ювенильной у одного (Yoshida et al., 2011).

Большинство случаев младенческой и ювенильной болезни Александера - спорадические, вызванные мутациями de novo; пенетрантность при этих формах практически 100%. Поздняя болезнь Александера часто является семейной, причем пенетрантность мутаций неполная. Неоднократно описаны бессимптомные или очень «мягкие» случаи с мутациями GFAP в семьях больных с поздней формой (Namekawa et al., 2002; Okamoto et al., 2002; Brockmann et al., 2003; Messing et al., 2003; Stumpf et al., 2003; Shiihara et al., 2004; Thyagarajan et al., 2004; Van der Knaap et al., 2006; Balbi et al., 2008, 2010; Pareyson et al., 2008), а также у пациентов со случайно выявленной картиной болезни Александера при МРТ, проведенной по другим поводам (Gorospe et al., 2002; Schmidt et al., 2013). Известны случаи неожиданного диагноза при аутопсии умерших от других причин. Часть бессимптомных случаев может быть доклинической стадией поздней формы, но они описаны и у больных преклонного возраста. Таким образом, болезнь Александера демонстрирует широкий спектр - от тяжелой младенческой формы до бессимптомной с минимальными изменениями МРТ.

Отмечая большее разнообразие по возрасту начала и тяжести при поздней болезни Александера по сравнению с младенческой, Yoshida и соавт. (2013) предположили наличие генных модификаторов при поздней форме: по их данным, может играть роль генотип по одному из полиморфных вариантов в промоторной области GFAP.

Болезнь встречается во всех этнических группах. В мировой литературе выделяется большое число работ японских авторов. В Японии проведено и единственное популяционное исследование: распространенность составила около 1:2,7 млн человек (Yoshida et al., 2011).

В лаборатории НБО МГНЦ при поиске мутаций GFAP подтвержден ряд случаев младенческой и ювенильной болезни Александера; ген также входит в NGS-панель «лейкодистрофии/лейкоэнцефалопатии».

Соотношение форм в разных выборках различается. Из 23 случаев, положивших основу клинической классификации, было 11 с младенческой формой, 5 с ювенильной, 7 с поздней (Russo et al., 1976). Уже в «молекулярную эру» структура группы 189 ДНК-верифицирован-ных случаев оказалась почти такой же: 51% - младенческая, 23% - ювенильная, 24% - поздняя, 2% - бессимптомная (Gorospe et al., 2010). В выборке 44 больных 58% пришлось на младенческую форму, 34% - на ювенильную и только 8% на позднюю (Li et al., 2005). Вместе с тем в японском популяционном материале, включившем 35 больных из 33 семей, поздняя форма (49%) преобладала над младенческой (27%) и ювенильной (24%) (Yoshida et al., 2011). Из 112 описанных к 2010 г. случаев ювенильной и поздней болезни Александера, подтвержденных морфологически или анализом ДНК, ювенильная составила 41%, поздняя - 50%, бессимптомная - 9% (Balbi et al., 2010). В 1996-2010 гг. в клинике Мэйо (США) обследовались 13 больных с поздней формой (Graff-Radford et al., 2014). Pareyson и соавт. (2008), представив 11 итальянских случаев с поздней болезнью Александера, выявленных за 4 года, не исключают, что это самая частая из трех форм.

Тяжесть и продолжительность жизни обратно пропорциональны возрасту начала.

Младенческая болезнь Александера, начинающаяся до 2 лет (чаще уже на 1-м полугодии), характеризуется тяжелым течением с выраженным отставанием в физическом и психомоторном развитии, множественными неврологическими расстройствами (бульбарные, пирамидные, экстрапирамидные, мозжечковые симптомы, эпилепсия) и ранней летальностью; частый признак - макроцефалия (мегалэнцефалия) (Михайлова и др., 2017; Prust et al., 2011; Srivastava & Naidu, 2015).

Ювенильная форма, занимающая по клиническим и МРТ-призна-кам промежуточное место между младенческой и поздней, начинается в 4-11 лет, в среднем в 9 лет. В тех или иных сочетаниях наблюдаются различные симптомы, перечисленные по убывающей частоте: бульбарные/псевдобульбарные расстройства (дизартрия, дисфагия, упорные рвоты), нижний спастический парапарез, атаксия, деменция, эпилепсия, мегалэнцефалия (гораздо реже, чем при младенческой форме), расстройства дыхания; смерть наступает в середине 2-го - на 3-4-м десятилетиях.

Поздняя болезнь Александера наиболее вариабельна: возраст манифестации - от 12 лет до начала 8-го десятилетия; характерны постепенное начало и медленное течение, но есть описания острого развития болезни; возможно флюктуирующее течение; продолжительность жизни - от нескольких лет до десятилетий. Клиническая картина может быть сходной с ювенильной формой, отличаясь лишь более поздним началом и более медленным течением (Namekawa et al., 2002; Brockmann et el., 2003; Kinoshita et al., 2003; Stumpf et al., 2003), но может существенно отличаться. При значительном клиническом разнообразии поздняя форма имеет характерное «ядро», отражающее преимущественное поражение ствола и шейного отдела спинного мозга.

В суммированных 56 верифицированных случаях поздней болезни Александера средний возраст начала составил 36±15 лет (13-63), давность болезни на момент описания 11±9 лет (0-34); 33 из 56 случаев были семейными (из 46 случаев ювенильной формы - только 5). Клинические признаки (%, по убывающей частоте): бульбарные симптомы - 88, атаксия - 82, спастический парапарез - 75, глазодвигательные нарушения (диплопия, нистагм, нарушение саккад и др.) - 59, вегетативная патология (недержание мочи, поллакиурия, запоры, импотенция, нарушенное потоотделение, гипотермия, ортостатическая гипотензия, запоры) - 45, нёбный миоклонус - 34 (при ювенильной форме - 2), эпилепсия - 16 (при ювенильной - 39), снижение интеллекта - 9 (при ювенильной - 53!), макроцефалия - 2 (при ювениль-ной - 20); в отдельных случаях наблюдались апноэ сна, гемипарез, головные боли, из экстраневральных признаков - скелетная патология (сколиоз, кифоз, гиперлордоз; контрактура крупных суставов) и черты дисморфогенеза (Balbi et al., 2010).

У 13 больных из клиники Мэйо возраст начала варьировал от 13 до 68 лет (в среднем 38 лет), отличием от данных других авторов была редкость нёбного миоклонуса (Graff-Radford et al., 2014).

В итальянской выборке 11 семей (в 10 найдена мутация GFAP, в одной - только полиморфный вариант) максимальный возраст начала у пробандов составил 62 года, у одного из родственников - 71 год; наряду с типичным медленным прогрессированием наблюдалось волнообразное течение; преобладали спорадические случаи, но подчеркивается, что семейный анамнез при поздней форме может быть неполным и недостаточно достоверным (Pareyson et al., 2008).

В японской группе, включившей 12 больных из 8 семей, болезнь начиналась в 18-64 года (чаще после 40-50 лет); в 3 случаях, кроме бульбарных и пирамидных симптомов, отмечались когнитивные и/или поведенческие расстройства, в двух из них - паркинсонизм, прежде у этих больных диагностировали лобно-височную деменцию или прогрессирующий надъядерный паралич, несмотря на МРТ-картину поздней болезни Александера (Yoshida et al., 2011).

С накоплением наблюдений делаются попытки модифицировать классификацию. Yoshida и соавт. (2011) предложили выделять три типа по топографии поражения: 1 - церебральный, 2 - бульбоспиналь-ный, 3 - промежуточный; эта классификация, по сути согласующаяся с классификацией по возрасту начала, пока не нашла распространения. Действительно, возраст начала, симптоматика и изменения МРТ тесно взаимосвязаны. Prust и соавт. (2011), проведя статистический анализ методом скрытых переменных 215 случаев (30 собственных и 185 описанных ранее), выделили только два класса, четко различающихся по возрасту начала, тяжести, продолжительности жизни: класс I (начало до 4 лет) и класс II (начало в любом возрасте после 4 лет); по этим данным, ювенильная и поздняя формы не разделяются. Однако классификация Russo и соавт. (1976) остается наиболее используемой.

Основой клинического диагноза является МРТ. МРТ-картина поздней болезни Александера имеет характерные особенности, отличающие ее от ранней формы и других нейродегенераций. Если при младенческой форме преобладает демиелинизация мозжечка и ствола мозга, то для поздней формы наиболее типичны измененный сигнал и/или атрофия продолговатого мозга и шейного отдела спинного мозга (Gorospe et al., 2002; Huttner et al., 2007; Balbi et al., 2008; Farina et al., 2008; Sueda et al., 2009; Namekawa et al., 2010; Prust et al., 2011; Schmidt et al., 2011; Yoshida et al., 2011; Suzuki et al., 2012; Schmidt et al., 2013; Wada et al., 2013; Graff-Radford et al., 2014; Yu & Beom, 2014). Характерную МРТ-картину атрофии продолговатого мозга и шейного отдела спинного мозга при интактном основании моста, являющуюся маркером поздней болезни Александера, сравнивают с головастиком (tadpole). Из 46 больных с детально описанной МРТ этот признак был у 91%; реже наблюдались и были менее выраженными изменение сигнала/атрофия структур мозжечка (58%), поражение супратенториального белого вещества (36%, у 20% - обширное), изменение сигнала с базальных ганглиев или таламуса (16%), расширение желудочков (9%) (Balbi et al., 2010). Graff-Radford и соавт. (2014), обследовавшие 13 больных, отметили ранее не описанное вовлечение средних ножек мозжечка и пиальных сосудов в режиме FLAIR.

Что касается других параклинических методов, ЭЭГ диагностически неинформативна, в ЦСЖ повышено содержание GFAP и других белков, образующих волокна Розенталя, но практического значения это исследование не имеет.

Отдельные описания иллюстрируют варианты течения и симптоматики поздней болезни Александера.

Интересно семейное наблюдение Stumpf и соавт. (2003): у 6 больных в детстве появлялись нарушения сна и вегетативные симптомы (в основном запоры), а на 3-6-м десятилетиях - неврологические расстройства: бульбарный синдром (у всех), нёбный миоклонус (у одного), атаксия (у 4), спастичность (у 3); двое страдали эпилепсией, у всех имелись черты дисморфогенеза (прогрессирующий кифоз, короткая шея, высокое нёбо); двое больных, умерших через 10-12 лет после появления неврологических расстройств, имели типичную патоморфологическую картину; четверо заболевших в разном возрасте были живы; у больных и клинически здорового родственника найдена мутация p.Asp78Glu.

Отличием нескольких наблюдений является преобладание атаксии. Schmidt и соавт. (2011) описали женщину 65 лет с неустойчивостью походки и нечеткостью речи, медленно прогрессировавшими с 55 лет. При осмотре отмечены нарушение саккадирующих движений глаз, умеренная мозжечковая дизартрия, атаксия при ходьбе и координаторных пробах, гиперрефлексия без других пирамидных симптомов. У отца наблюдались тремор и нарушение вкусовых ощущений после 70 лет, четверо детей здоровы. МРТ, кроме выраженной атрофии ствола, особенно продолговатого мозга, и верхних отделов спинного мозга, выявила довольно редкий при поздней болезни Александера признак - измененный сигнал в области бледного шара. При анализе ДНК найдена новая мутация p.Thr3831Ile.

Wada и соавт. (2013) наблюдали японскую семью с больными сестрами 64 и 62 лет и доклинической стадией у 32-летнего сына одной из них. У старшей сестры в 56 лет появились дизартрия и атаксия, у младшей - в 55 лет атаксия и псевдобульбарный синдром, при МРТ у обеих выявлены выраженная атрофия продолговатого и спинного мозга и вовлечение бледного шара: симметричное повышение интенсивности сигнала в режиме T2. У сына отмечена только легкая атрофия шейного отдела спинного мозга. В гене GFAP обнаружена новая мутация p.Asp78Asn. Вероятно, болезнь была унаследована от умершей в 84 года матери сестер.

Вовлечение бледных шаров имело место также в спорадическом случае у 60-летнего японца с уже известной мутацией p.Arg276Leu (Namekawa et al., 2010).

У 61-летнего больного с 50 лет медленно прогрессировала атаксия при ходьбе; с 10 лет формировались кифосколиоз, контрактура коленных и тазобедренных суставов, патологическая осанка с наклоном корпуса вперед. Найдена новая мутация GFAP p.Leu231His. Умершая в 64 года сестра с 30 лет страдала прогрессирующей атаксией, однократно наблюдался нёбный миоклонус, отсутствовавший у брата (Delnooz et al., 2008). Еще один случай имитировал спастическую атаксию (Kaneko et al., 2009).

Таким образом, при поздней атаксии и МРТ-картине, соответствующей поздней болезни Александера, надо иметь в виду этот диагноз и проводить поиск мутаций GFAP.

Больная 31 года имела ряд атипичных особенностей: с младенчества до 12 лет наблюдались эпилептические припадки, с 15 лет - регресс умственного развития; в 25 лет появились нарушения походки (с 30 лет - падения). При МРТ кроме атрофии продолговатого мозга и легкой атрофии шейного отдела спинного мозга выявлено вовлечение глубинных отделов белого вещества, а через 1,5 года при КТ (в связи с травмой головы) - также кальцификаты коры и субкортикальных отделов (Suzuki et al., 2012). Ранее кальцификаты мозга (другой локализации) были описаны лишь в одном младенческом и двух поздних случаях, причем у одной из взрослых больных с кальцификатами базальных ганглиев были когнитивные расстройства и припадки.

Необычная клиническая картина описана у 58-летней женщины: с 54 лет появилось онемение ног, с 57 лет - прогрессирующий спастический парез только левой ноги, затем - слабость левой руки, дисфагия, дизартрия. Сходную картину имели мать и старший брат. Изменения МРТ были типичными. В гене GFAP найдена новая мутация p.Ser398Phe (Sueda et al., 2009).

В наблюдении Sreedharan и соавт. (2007) у 38-летней больной в 36 лет появились нарастающие трудности чтения с осциллопсией, дизартрия, перебои дыхания. Преморбидно имели место первичная гонадная недостаточность, гипотиреоз, депрессия и приступы гипотермии, атаксии, миоклоний лица и сонливости. При обследовании отмечены миоз, ротаторный нистагм, нёбный миоклонус, атаксия, гипорефлексия в ногах, типичная МРТ-картина поздней болезни Александера; найдена мутация GFAP p.Arg70Trp.

Необычным симптомом позднего случая с мутацией p.Arg66Gln явился тяжелый паралич голосовых связок, развившийся во сне (Hida et al., 2012).

Известна и острая манифестация. У 32-летнего преморбидно здорового мужчины после избыточного употребления алкоголя развилось инсультоподобное состояние: потеря сознания, смешанный мышечный гипертонус, бульбарный синдром. При МРТ в режиме Т2 выявлены билатерная гиперинтенсивность сигнала в области белого вещества лобных долей и базальных ганглиев, а также типичная картина «головастика». В гене GFAP найдена микродупликация, возникшая de novo (Schmidt et al., 2013). Таким образом, поздняя болезнь Александера может иметь инсультоподобное начало, но МРТ выявляет латентно текущую хроническую нейродегенерацию. Ayaki и соавт. (2010) описали спорадический случай не только с острым началом, но с ремиссией и рецидивом.

Наблюдение Huttner и соавт. (2007) характеризовалось острым развитием вегетативных симптомов, быстрым прогрессированием и смертью через 2 мес, типичными МРТ и патоморфологической картиной, но секвенирование GFAP не обнаружило мутацию.

Pfeffer и соавт. (2011), описавшие 51-летнего больного с отягощенным семейным анамнезом и типичной МРТ, подчеркивают наличие нистагма, нарушение следящих и саккадических движений глаз, выпадение вестибулоокулярного рефлекса: эти и другие глазные симптомы, описанные при поздней форме (глазо-нёбный миоклонус, птоз, миоз), отражают поражение ствола; мутацию в гене GFAP у этого больного не нашли.

Случаи поздней болезни Александера, в которых не удалось найти мутацию GFAP, немногочисленны. Современные методы ДНК-анализа позволили расшифровать некоторые из них. В семье, описанной Melchionda и соавт. (2013), больны два полусибса по линии матери. У 68-летней сестры с 55 лет отмечались психические и когнитивные расстройства, умеренные атаксия и дизартрия, нёбный миоклонус, гиперрефлексия, легкая дискинезия и легкая дистальная дистония, позже недержание мочи; болезнь медленно прогрессировала. У 60-летнего брата с 52 лет развивался спастический парапарез, сходный с болезнью мотонейрона (ранее диагностировали первичный боковой склероз). МРТ у обоих типична для поздней болезни Александера. Мутацию в α-изоформе GFAP-α, с которой связаны все описанные случаи, не обнаружили, затем провели полноэкзомное секвенирование и выявили мутацию в альтернативном транскрипте -ε, который разрывает GFAP-связанную нейрофиламентную сеть цитоскелета клеток астроцитом и которому раньше не придавали значения в молекулярной генетике болезни Александера. Отсутствие мутации у здоровой матери позволило предположить у нее гонадный мозаицизм. Для объяснения причин внутрисемейных различий искали также мутации других генов. У брата обнаружили мутацию в локализованном на Х-хромосоме гене HDAC6 - одном из генов-кандидатов предрасположенности к болезни мотонейронов, мать является гетерозиготной носительницей этой мутации, сестра ее не унаследовала. Таким образом, полноэкзомный анализ не только обнаруживает новые гены, но может пролить свет на разнообразие фенотипической экспрессии конкретных мутаций.

К поздней болезни Александера примыкают некоторые атипичные случаи ювенильной формы. У 25-летней женщины с 9 лет появились рвоты, вследствие этого анорексия, отставание в физическом развитии; в 11 лет при МРТ выявили небольшой опухолевидный очаг на границе продолговатого и спинного мозга; с 13 лет рвоты прекратились, новых симптомов не было, то есть в течение по меньшей мере 12 лет наблюдалась полная клиническая ремиссия, но при МРТ выявляли прогрессирующую цервикомедуллярную атрофию; в гене GFAP найдена мутация p.Arg276Leu (Namekawa et al., 2012). У 40-летней больной в возрасте 1 года был эпилептический припадок, слабо училась, окончила начальную школу, недолго работала; с 38 лет родители заметили заторможенность, шаткость походки; госпитализирована в 40 лет из-за падения; МРТ выявила выраженную демиелинизацию, особенно лобную, и легкую атрофию шейного отдела спинного мозга; в гене GFAP найдена мутация p.Arg79His. С учетом анамнеза и МРТ эту форму расценили как ювенильную (Nagaishi et al., 2013). Такие наблюдения действительно указывают на частичное перекрывание ювенильной и поздней форм заболевания.

Дифференциальную диагностику поздней болезни Александера проводят с разными наследственными и ненаследственными болезнями: спиноцеребеллярными атаксиями (особенно типами 2 и 3), спастическими параплегиями, рассеянным склерозом (особенно при ремиттирующем течении), цереброваскулярной патологией (НМК, артериитами), опухолями ЦНС, травмами и др. (Srivastava & Naidu, 2015). В дифференциальной диагностике поздней болезни Александера и других поздних лейкоэнцефалопатий интересен глазо-зубо-пальцевой синдром (OMIM 164200, ген GJA1). Признаки дисморфогенеза при этом аутосомно-доминантном синдроме не всегда замечают либо не связывают с возникающими у части больных в подростковом или взрослом возрасте неврологическими симптомами (чаще спастический парапарез) и МРТ-картиной лейкоэнцефалопатии. Так, в нашем наблюдении глазо-зубо-пальцевого синдрома, подтвержденном в лаборатории ДНК-диагностики МГНЦ, синдактилию кистей/стоп и позднюю лейкоэнцефалопатию со спастическим парапарезом у матери 57 лет и дочери 35 лет раньше считали независимыми (Руденская и др., 2017).

Лечение поздней формы болезни Александера, как и более ранних, - симптоматическое.

МГК чаще связано с доклинической диагностикой у членов семьи из группы риска.

Лейкоэнцефалопатия с исчезающим белым веществом (ЛЭ-ИБВ; VWM: Vanishing White Matter, OMIM 603896) - аутосомно-рецессивная болезнь, выделенная в 1997 г. группой авторов во главе с голландским исследователем M. Van der Knaap по клиническим и особенно, как видно из названия, по характерным МРТ-признакам. В 2001-2002 гг. методом позиционного клонирования установлены вызывающие болезнь гены: EIF2B1, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B4 и EIF2B5, кодирующие соответственно субъединицы α, β, γ, δ и ε фактора инициации трансляции 2B EIF2B (Eucaryotic Initiation Factor 2B) (Leegwater et al., 2001; Van der Knaap et al., 2001, 2002). Повсеместно экспрессирующийся белок EIF2B является одним из ключевых факторов инициации транскрипции - начальной стадии белкового синтеза. Роль EIF2B особенно велика при клеточных стрессах, в частности вирусных инфекциях. Мутации генов 5 субъединиц снижают активность EIF2B на 20-70%, тем самым подавляя синтез белка. Особенно страдают глиальные клетки - астро-циты, олигодендроциты; причины избирательной уязвимости глии при мутациях EIF2B полностью не выяснены. Вклад пяти генов в структуру болезни неодинаков, основная доля приходится на мутации EIF2B5: 60-80% (Fogli et al., 2004; Scali et al., 2006; Van der Knaap et al., 2006; Van der Lei et al., 2010; Carra-Dalliere et al., 2011; Turon-Vinas et al., 2014).

Самая частая мутация гена EIF2B5 p.Arg113His, выявляемая в гомо-или гетерозиготном состоянии у 60-70% больных с этой генетической формой, получила распространение в европейских популяциях в связи с эффектом родоначальника, берущим начало из Голландии на рубеже XVIII-XIX вв. (Leegwater et al., 2001; Van der Knaap et al., 2002).

Наличие преобладающей генетической формы, а при ней - частой мутации облегчает практическую ДНК-диагностику. Доля остальных генов в разных выборках колеблется: EIF2B1 - 2-12%, EIF2B2 - 15- 18%, EIF2B3 - 4-7%, EIF2B4 - 4-17% (Fogli et al., 2004; Ohlenbusch et al., 2005; Scali et al., 2006; Van der Knaap et al., 2006; Maletkovic et al., 2008; Carra-Daliere et al., 2011; Turon-Vinas et al., 2014). Лишь в группе 15 немецких семей мутации EIF2B5 найдены всего у 27%, а преобладали мутации EIF2B4 (33%); возможно, отличие связано с размером выборки, в которой, однако, оказались представлены все 5 генетических форм (Ohlenbusch et al., 2005). Некоторые отличия имеет генетическая структура ЛЭ-ИБВ в азиатских популяциях: нет столь явного преобладания EIF2B5 -связанной формы (Matsukawa et al., 2001; Wu et al., 2009; Shimada et al., 2015). В китайской выборке больных детского возраста форма, связанная с EIF2B3, составила 20% (Wu et al., 2009). В пяти японских семьях найдены мутации четырех генов: EIF2B1, EIF2B2, EIF2B4 и EIF2B5, в общей сложности семь разных мутаций, одна из которых, p.Val83Glu в гене EIF2B2, расценена как самая частая при ЛЭ-ИБВ в Японии.

Поиск мутаций генов EIF2B у отобранных по клиническим и МРТ-признакам больных с молекулярно нерасшифрованными лейко энцефалопатиями показал, что ЛЭ-ИБВ является одной из самых частых наследственных лейкоэнцефалопатий и имеет широкий клинический спектр - от врожденных раннелетальных форм до поздних, медленно прогрессирующих. Выяснилось, что к ЛЭ-ИБВ принадлежат болезнь, ранее названная детской атаксией с гипомиелинизацией ЦНС (CACH: Childhood Ataxia with Central nervous system Hypomyelinization) (Schiffmann et al., 1994), лейкоэнцефалопатия кри (по названию индейской популяции Cree, где описали эту младенческую форму) (Black et al., 1988), а также овариолейкодистрофия, описанная у взрослых женщин (Schiffmann et al., 1997). При лейкоэнцефалопатии кри обнаружили гомозиготность по мутации p.Arg195His в гене EIF2B5. Овариолейкодистрофия оказалась характерной для всех генетических вариантов. В связи с выраженным фенотипическим разнообразием ряд авторов предпочитает названию «ЛЭ-ИБВ» более широкое обозначение « EIF2В -связанные болезни» или « EIF2В -связанная патология» (Bianchri et al., 2003; Boespglug-Tanguy et al., 2008; Fogli et al., 2004; Labauge et al., 2009; Carra-Dalliere et al., 2011).

Клинически выделяют младенческую, детскую и позднюю (взрослую) формы. Как при многих других болезнях, тяжесть обратно пропорциональна возрасту начала.

Младенческая форма проявляется до 1 года, чаще в первые месяцы, иногда бывает врожденной, характеризуется множественными неспецифичными неврологическими симптомами, в части случаев с сопутствующей патологией внутренних органов и зрения, тяжелым течением с быстрым летальным исходом. «Классической» считается самая частая детская форма, именно она была описана первой. У детей с преморбидно нормальным развитием в 2-6 лет появляются неврологические расстройства: атаксия, нетяжелая спастичность, умеренное снижение интеллекта; нередки эпилепсия, атрофия зрительных нервов. Продолжительность жизни после начала - 2-5 лет. Отличительной особенностью ЛЭ-ИБВ является влияние различных стрессов, особенно инфекций с фебрилитетом, травм головы - даже легких. Эти и другие внешние факторы (сильный испуг, перегревание) могут провоцировать как начало болезни, так и «обострения»: быстро развивающуюся энцефалопатию с резкой гипотензией, утратой навыков, общемозговыми симптомами, вплоть до комы. Обычно такие состояния частично обратимы, но иногда завершаются летально (Михайлова и др., 2017). Острое начало и/или волнообразное течение, нехарактерные для большинства нейрометаболических и нейродегенеративных болезней, могут затруднить клиническую диагностику. Причина роли стресса при ЛЭ-ИБВ до конца не выяснена. Вероятно, клеточный стресс дополнительно ингибирует EIF2B, активируя специфичные ки-назы, что вызывает фосфорилирование субъединиц EIF2B и снижает их активность (Labauge et al., 2009).

К поздней ЛЭ-ИБВ относят случаи с началом после 16 лет. В отдельных группах на ее долю приходится 13-15% в общей структуре болезни (Ohlenbusch et al., 2005; Labauge et al., 2009). Klingelhoefer и соавт. (2014), обобщив описания 283 молекулярно подтвержденных случаев, приводят более высокие показатели: начало во взрослом возрасте - 26%, в подростковом (до 16 лет) - 8%. Однако и эти значения могут быть занижены, так как поздняя форма недоучитывается в практике и хуже выявляется. Среди больных преобладают женщины. Поздняя ЛЭ-ИБВ течет легче и длительнее, чем детская, ее симптомы более разнообразны (Van der Knaap et al., 2004; Labauge et al., 2009; Pato et al., 2009; Agorastos et al., 2012). Эпизоды острой энцефалопатии, вызванные стрессом, не столь типичны, как при детской форме, но нередки (Ohtake et al., 2004; Carra-Dalliere et al., 2011; Matsukawa et al., 2011; Koga et al., 2012); к перечню стрессовых факторов добавляются беременность и роды (Peter et al., 2008; La Piana et al., 2012). Относительно больше выражены внутрисемейные различия (Denier et al., 2007; Damon-Perriere et al., 2008). В отличие от детской формы, обычно дебютирующей мозжечково-пирамидными симптомами, спектр начальных проявлений поздней ЛЭ-ИБВ включает деменцию и эпилепсию (Van der Knaap et al., 1998, 2004; Prass et al., 2001; Ohtake et al., 2004), психические расстройства - депрессию, психоз (Gallo et al., 2004; Denier et al., 2007). Описана гемиплегическая мигрень (Ramaswamy et al., 2006; Van der Knaap et al., 2010), в том числе как начальное проявление (La Piana et al., 2012). Возможно бессимптомное течение (Van der Knaap et al., 2004; Carra-Dalliere et al., 2011). К поздней форме примыкают редкие случаи с ранним началом, но атипично длительным течением (Klingelhoefer et al., 2014).

МРТ-картина специфична. Основной признак - симметричное диффузное поражение белого вещества полушарий мозга (усиление МР-сигнала и режимах T2 и FLAIR и снижение в режиме Т1), чаще негомогенное (исчерченность), без вовлечения U-волокон, с «обрамлением» мозолистого тела, передней спайки и внутренней капсулы. По мере течения болезни развивается тяжелая кистозная дегенерация белого вещества, оно действительно постепенно «исчезает»: интенсивность сигнала в режиме FLAIR такая же, как от ЦСЖ. Часто атрофируются мозолистое тело и мозжечок. Белое вещество мозжечка и ствола сохранно либо поражено, но без кистозной дегенерации (Михайлова и др., 2011; Van der Knaap et al., 1997, 1998; Carra-Dalliere et al., 2011; Ayrignac et al., 2015). Таламус и базальные ганглии не страдают. Атрофия коры полушарий нехарактерна для детских форм, но описана при поздней (Labauge et al., 2009; Carra-Dalliere et al., 2011).

МРТ-картина позволяет с высокой вероятностью диагностировать ЛЭ-ИБВ, в том числе позднюю, на долабораторном этапе. Это подтвердило проведенное во Франции общенациональное исследование, в котором изучался вклад наследственных форм в структуру поздних лейкоэнцефалопатий и оценивалась диагностическая классификация по МРТ-признакам. Критериями включения в анализ были симметричное поражение белого вещества при МРТ и начало болезни позже 16 лет, исключались диагностированные случаи негенетических болезней. Выборка 154 больных (60 мужчин, 94 женщины, средний возраст начала 39 лет) была разделена на три группы: лейкоэнцефалопатия с сосудистыми изменениями, с кистозными изменениями и «чистая» ; у всех провели молекулярную и/или биохимическую диагностику. В группе лейкоэнцефалопатий с кистозными изменениями у 76% (13/17) диагностировали ЛЭ-ИБВ: 3 мужчин, 10 женщин, средний возраст начала 39 лет (диапазон 16-57 лет); 7 - гомозиготы по мутации p.Arg113His гена EIF2B5 (Ayrignac et al., 2015).

Изменения при МР-спектроскопии неспецифичны (Tedeschi et al., 1995; Dreha-Kulaczewski et al., 2008; La Piana et al., 2012). В ЦСЖ части больных повышен уровень глицина (Koga et al., 2012; Turón-Viñas et al., 2014; Kanbayashi et al., 2015), но диагностического значения это не имеет.

Частый и специфичный признак поздней ЛЭ-ИБВ - сопутствующая яичниковая недостаточность, ставшая причиной термина «овариолейкодистрофия». Его ввели Schiffmann и соавт. (1997), описавшие четырех больных с необычным сочетанием яичниковой недостаточности и поражения белого вещества при МРТ, затем использовали другие авторы (Fogli et al., 2003; Mathis et al., 2008). Яичниковая недостаточность может проявляться первичной или вторичной аменореей (критерий вторичной аменореи - длительность не менее полугода в возрасте до 40 лет и повышенный гонадотропин), дисменореей, беc плодием, ранней менопаузой.

Fogli и соавт. (2003) описали овариолейкодистрофию у 8 больных из 7 семей. Диагноз яичниковой недостаточности был подтвержден гормональным исследованием: повышенный уровень гонадотропина и сниженное содержание эстрогена и прогестерона. У трех больных с первичной аменореей отмечались трудности учебы и нарушения тонкой моторики, с подросткового возраста медленно прогрессировали неврологические расстройства, в одном случае имел место быстрый когнитивный регресс по типу лобной деменции; у пяти женщин с нормальным менархе развилась вторичная аменорея, у одной - до неврологических симптомов, у четверых - на их фоне; возраст начала неврологического регресса коррелировал с тяжестью дисфункции яичников; изменения на МРТ у всех были типичны.

Biancheri и соавт. (2003) наблюдали 27-летнюю больную, гомозиготную по мутации p.Arg113His EIF2B5: в 25 лет при обследовании по поводу яичниковой недостаточности с высоким уровнем пролактина была проведена МРТ, неожиданно выявившая диффузную лейкоэнцефалопатию; спустя 2 года появились неврологические симптомы (спастический парапарез, дизартрия). МРТ-изменения наросли и приобрели кистозный характер.

Поскольку эндокринные симптомы могут быть первым и на протяжении ряда лет единственным клиническим проявлением, при яичниковой недостаточности неясной природы рекомендуют МРТ головного мозга (Bianchetti et al., 2003; Fogli et al., 2003; Van der Knaap et al., 2004). Существенное преобладание женщин среди больных с поздней ЛЭ-ИБВ отчасти может быть связано с лучшим клиническим выявлением из-за сопутствующих эндокринных расстройств, но, очевидно, имеет и биологическую основу. Межполовые различия плотности миелина, обмена в олигодендроцитах и распаде миелина могут играть роль в разной подверженности полов (Labauge et al., 2009).

Детальное представление о поздней ЛЭ-ИБВ (или EIF2B-связан-ной патологии, по терминологии авторов) дает французская выборка, включившая вначале 16 больных (Labauge et al., 2009), затем 24 из 22 семей (Сarra-Dalliere et al., 2011). Критериями отбора служили наличие мутаций в генах EIF2B и начало после 16 лет; один случай был бессимптомным. У 20 больных (18 семей) найдены мутации гена EIF2B5, в том числе у 14 (58%) - мутация p.Arg113His; мутации EIF2B3 - у двух больных, EIF2B2 и EIF2B5 - у одного каждая. Одна семья была инбредной, два случая - семейными (по двое больных сибсов). Существенно преобладали женщины: 19 из 24. Средний возраст начала составил 30 лет, наибольший - 52 года у женщин и 62 года у мужчин, в четверти случаев болезнь началась после 40 лет. У части больных началу предшествовали нетяжелые травмы головы, роды. Первыми обычно были неврологические симптомы (атаксия и/или негрубая спастичность, реже когнитивные расстройства), но в 3 случаях на протяжении 2-5 лет имелись изолированные психические нарушения: депрессия, шизофреноподобный синдром. В ходе болезни у большинства присоединилась эпилепсия, что чаще сочеталось с быстрым когнитивным регрессом и расстройствами поведения; в связи с этим авторы подчеркивают важность регулярной ЭЭГ. Две женщины страдали первичной аменореей, одна - бесплодием, у нескольких наступила ранняя (до 35 лет) менопауза; корреляции эндокринных нарушений с тяжестью и длительностью неврологических расстройств не выявлено. Из 22 живых на момент обследования больных у 80% была тяжелая двигательная инвалидизация, у 67% - снижение когнитивных функций. У трети больных отмечались ухудшения при стрессе, причем наличие фактора стресса ассоциировалось с тяжестью инвалидизации и когнитивных расстройств. За период наблюдения (2-35 лет, в среднем 11 лет) умерли две женщины. У больной с легким тетрапарезом и менопаузой с 27 лет в 33 года развился короткий эпилептический припадок, затем - тяжелый эпилептический статус с летальным исходом. Вторая больная страдала бесплодием, с 20 лет появились легкие изменения походки, с 33 лет - депрессия, в 35 лет вскоре после легкой травмы головы без потери сознания развилась глубокая кома с некупирующимся отеком мозга и летальным исходом через 8 мес. Последний случай, ранее описанный отдельно (Damon-Perriere et al., 2008), интересен и в аспекте внутрисемейных различий: у старшей сестры с дисменореей, бесплодием и ранней (в 43 года) менопаузой с 42 лет появилась атаксия, при обследовании в 46 лет имелись когнитивные и выраженные двигательные расстройства; найдена гомозиготность по частой мутации EIF2B5 p.Arg113His, диагноз умершей сестры установлен ретроспективно с учетом имевшейся МРТ. Второй семейный случай демонстрирует различия в возрасте начала (52 года у 55-летнего брата и 46 лет у 57-летней сестры) при сходном течении: двигательная инвалидизация без когнитивных расстройств. При МРТ в этой группе отмечены церебральная атрофия (92%), распространенная кистозная лейкоэнцефалопатия (83%), вовлечение мозолистого тела (92%) и мозжечка (37%). Таким образом, церебральная атрофия оказалась постоянным изменением, а признак «исчезающего» белого вещества не был облигатным и отсутствовал даже у 55-летней больной. Случай с изолированными изменениями МРТ за период наблюдения остался бессимптомным.

По сравнению с другими исследованиями эта работа показала более явные отличия МРТ-картины при позднем начале, ранее относительная сохранность белого вещества была описана лишь у больных 16 и 18 лет (Fogli et al., 2003; Van der Knaap et al., 2004).

Отдельные наблюдения, каждое из которых имеет те или иные особенности, иллюстрируют клинико-молекулярно-генетическое разнообразие поздней ЛЭ-ИБВ.

Matsukawa и соавт. (2011) описали трех японских больных из инбредных семей - гомозигот по ранее не описанным мутациям трех генов. У 53-летней женщины в начале 3-го десятилетия развились вторичная аменорея и катаракта, в начале 5-го десятилетия появились расстройства координации с эпизодом регресса после легкой травмы, с 50 лет - снижение памяти; найдена мутация p.Val85Glu в гене EIF2B2 (второй случай поздней формы, связанной с этим геном). У 53-летнего мужчины в 50 лет появились неустойчивость при ходьбе, усиливавшаяся после легких травм, а также акалькулия; обнаружена мутация p.Asp270His в гене EIF2B5. У женщины 30 лет с вторичной аменореей с 28 лет, геминоанопсией с 29 лет и парезом ноги после падения выявлена мутация p.Leu27Gln в гене EIF2B3 (первый случай поздней формы, связанной с этим геном).

Второе наблюдение поздней формы с мутациями EIF2B3 принадлежит La Piana и соавт. (2012): у женщины 29 лет из франкоканадской семьи на фоне 10-недельной беременности возник приступ мигрени с лихорадкой и острой энцефалопатией. С начала беременности отмечались эпизоды гемипарестезии, афазии, тошноты и рвоты. С 20 лет страдала гемиплегической мигренью и яичниковой недостаточностью (вторичная аменорея); проведенная в 21 год МРТ выявила диффузную лейкоэнцефалопатию, но тогда диагноз не установили. На момент обращения была выражена энцефалопатия, затруднявшая неврологический осмотр. Когда общемозговые симптомы уменьшились, выявили негрубую атаксию. МРТ демонстрировала диффузное поражение белого вещества полушарий мозга и мозжечка и небольшие зоны кистозных изменений в области передних рогов (только в режиме FLAIR). При поиске мутаций пяти генов выявлена компаунд-гетерозиготность по мутациям EIF2B3: р.Ala87Val, ранее описанной при детской форме, и новой p.Arg91His. Несмотря на яичниковую недостаточность, беременность неожиданно наступила естественным путем, без гормонального лечения, то есть сохранялась остаточная активность яичников. В наблюдении Peter и соавт. (2008) беременность (с ЭКО) тоже спровоцировала неврологическое ухудшение, и лишь тогда диагностировали ЛЭ-ИБВ, хотя характерные изменения МРТ и яичниковая недостаточность были выявлены ранее.

У больной 66 лет с вторичной аменореей с 24 лет в 61 год появились прогрессирующие нарушения ходьбы, поведенческие и когнитивные расстройства; за несколько дней до обращения неврологическое состояние быстро ухудшилось; в неврологическом статусе отмечены спастический парапарез, атаксия, апраксия, парциальные нейропси-хологические расстройства, при МРТ - симметричное поражение белого вещества полушарий, не затрагивающее U-волокна, кортикальная и субкортикальная атрофия, при анализе ДНК - гомозиготность по той же мутации p.Ala87Val в гене EIF2B3 (Ghezzi et al., 2012).

У 42-летней женщины нетяжелая картина медленно прогрессирующего мозжечкового синдрома диссоциировала с выраженными изменениями МРТ: диффузной лейкоэнцефалопатией с кистозной дегенерацией. Диагностировали первично прогрессирующий рассеянный склероз, но диффузионно-взвешенная МРТ выявила отличия. При ДНК-диагностике найдена гомозиготность по мутации гена EIF2B3. Случай показывает необходимость учета ЛЭ-ИБВ в дифференциальной диагностике рассеянного склероза с относительно нетяжелой симптоматикой и распространенным поражением белого вещества, а также информативность диффузионно-взвешенной МРТ на долабораторном этапе (Herweth et al., 2015).

Из пяти наблюдений Shimada и соавт. (2015) три были детскими, одно - поздним, одно семейное - подростковым. Больная из инбредной семьи, гомозигота по мутации p.Phe239Val в гене EIF2B1, заболела в 29 лет, в 61 год была глубоко инвалидизирована, с практически полным отсутствием белого вещества при МРТ, но на протяжении десятилетий болезнь текла медленно. У братьев 22 и 19 лет, компаунд-гетерозигот по мутациям EIF2B4, болезнь началась в 13 лет с эпилепсии, у старшего на момент обследования имелась только легкая атаксия, у младшего в 16 лет после травмы развились гемипарез и длительный делирий.

У больной из инбредной японской семьи, гомозиготы по мутации p.Thr182Met гена EIF2B5, после автомобильной аварии в 40 лет появились медленно прогрессирующие интеллектуально-мнестические и психические расстройства, к 52 годам имелись явная деменция, спастический парапарез и характерная МРТ-картина диффузной лейкоэнцефалопатии с кистозной дегенерацией, особенно лобных долей; таким образом, ведущими симптомами поздней формы могут быть пресенильная деменция и психические расстройства (Ohtake et al., 2004).

В другой японской семье у 59-летней больной без яичниковой недостаточности с 56 лет медленно прогрессировали спастический парапарез и негрубые когнитивные расстройства, МРТ-картина была типичной; при анализе ДНК найдена компаунд-гетерозиготность по мутациям EIF2B4: p.Met206Thr/p.Ile318Val (Kanbayashi et al., 2015). Это второй после французского случай поздней формы, связанной с геном EIF2B4, причем с еще более поздним началом.

Интересно наблюдение Klingelhoefer и соавт. (2014) - раннее по возрасту начала, но примыкающее к поздней форме по длительному и относительно нетяжелому течению. У больной с 2 лет отмечались повторные периоды опсоклонуса-миоклонуса, провоцируемые фебрилитетом, в 17 лет после кишечной инфекции развились шизоаффективные расстройства и депрессия с почти полным регрессом через несколько месяцев; при МРТ выявили лейкоэнцефалопатию, но диагноз не был установлен. На третьем десятилетии появилась прогрессирующая атаксия с падениями, в 32 года - дистония. В 34 года диагностировали ЛЭ-ИБВ: гомозиготность по частой мутации p.Arg113His гена EIF2B5. При обследовании в 38 лет женщина передвигалась на кресле, нуждалась в уходе, но когнитивные расстройства были минимальны. Помимо атипично длительного течения, необычным является разнообразие симптомов, в частности двигательных расстройств.

Приведенные описания подтверждают, что клиническая картина ЛЭ-ИБВ варьирует индивидуально, но различий между формами, связанными с разными генами, нет. Что касается связи определенных мутаций и фенотипов, она ограниченна, но прослеживается. Так, частая мутация гена EIF2B5 p.Arg113His особенно характерна для поздних форм (Biancheri et al., 2003; Fogli et al., 2003; Van der Knaap et al., 2004; Carra-Dalliere et al., 2011). Fogli и соавт. (2003) обнаружили эту мутацию в гомоили компаунд-гетерозиготном состоянии в трех наименее тяжелых из шести случаев. Van der Knaap и соавт. (2004) выявили гомозиготность по мутации p.Arg113His в шести случаях, из которых только один был детским, четыре - с началом в старшем подростковом или взрослом возрасте, один - бессимптомным в 30 лет. Отмечено, что мутация p.Arg113His в гомозиготном состоянии клинически проявляется в среднем легче, чем в компаунд-гетерозиготном с другими мутациями, то есть является относительно «нетяжелой» (Van der Lei et al., 2010). Такой же считают мутацию p.Glu213Gly гена EIF2B2 (Fogli et al., 2004), но оценить генофенотипические корреляции при нечастых мутациях сложно. Вместе с тем описаны разные фенотипы при одних и тех же мутациях, хотя младенческая, детская и поздняя формы не сочетаются в одной семье: внутрисемейные различия возраста начала укладываются в рамки одной формы.

Labauge и соавт. (2005) описали позднюю болезнь у матери и сына с МРТ-картиной ЛЭ-ИБВ без мутаций генов EIF2B и с нормальной активностью фактора EIF2B, назвав ее «доминантной ЛЭ-ИБВ». Однако первооткрыватели болезни возразили против этого названия и предложили обозначение «кистозная лейкоэнцефалопатия невыясненной природы», сохранив термин ЛЭ-ИБВ только для ЕIF2В-связанных форм (Van der Knaap et al., 2006). Действительно, МРТ-картина распространенной лейкоэнцефалопатии с кистозной дегенерацией встречается не только при ЛЭ-ИБВ: при ДНК-диагностике у больных с такими изменениями МРТ мутации генов EIF2B обнаруживаются далеко не вcегда (Ayrignac et al., 2015; Shimada et al., 2015). Очевидно, есть не идентифицированные пока гены, вызывающие лейкоэнцефалопатии с подобной МРТ-картиной, в том числе у взрослых. Методы NGS, несомненно, помогут их обнаружению.

Дифференциальную диагностику поздней ЛЭ-ИБВ проводят с другими поздними лейкоэнцефалопатиями (Sedel et al., 2008; Ahmed et al., 2014; Di Donato et al., 2014; Ayrignac et al., 2015), а также с рассеянным склерозом и прочими ненаследственными демиелинизирующими болезнями. ЛЭ-ИБВ надо учитывать при яичниковой недостаточности неясной причины. Специфичного лечения нет. Для профилактики обострений рекомендуют избегать перегреваний, травм головы, при фебрилитете назначают жаропонижающие средства. Генетический риск для потомства больных с поздней формой не повышен, но яичниковая недостаточность может стать главной проблемой при МГК больных женщин по вопросу прогноза потомства.

Поздняя болезнь полиглюкозановых телец (adult polygucosan body disease; синоним: поздняя нейропатия с полиглюкозановыми тельцами; OMIM 263570), - очень редкая аутосомно-рецессивная форма, вызываемая мутациями гена GBE1. Первое клиническое описание принадлежит Robitaille и соавт. (1980): у четверых взрослых больных (двое - разнополые сибсы) наблюдались прогрессирующий спастический парапарез, расстройства мочеиспускания и чувствительности, у двух - деменция; при патоморфологическом исследовании двух умерших больных были найдены включения полиглюкозана (полиглюкозановые тельца) в отростках нейронов и астроцитов, у двух других - в биоптате икроножного нерва. Последующие наблюдения подтвердили типичность полиглюкозановых телец для болезни, до идентификации гена GBE1 их обнаружение было основным методом лабораторной диагностики наряду с определением активности фермента GBE, резко сниженной у больных. С появлением ДНК-диагностики выявление улучшилось, но на клиническом этапе остается неполным (Mochel et al., 2012). Болезнь демонстрирует выраженное накопление у евреев-ашкенази, но, как и другие «болезни ашкенази», встречается в разных популяциях.

Ген GBE1, кодирующий гликоген-ветвящий фермент GBE (Glycogen Brancher Enzyme), ответствен также за гликогеноз IV (OMIM 232500) - нейровисцеральную болезнь с рецессивным наследованием, имеющую несколько клинических подтипов с различиями по возрасту начала (врожденный, младенческий, детский), пораженным органам (печень, скелетные мышцы, миокард) и течению. Связь гликогеноза IV с GBE1 была установлена в 1996 г. В 1998 г. Lossos и соавт. обнаружили у семи больных с болезнью полиглюкозановых телец из пяти неродственных семей ашкенази гомозиготность по мутации c.986A>C (p.Tyr329Ser) гена GBE1, установив тем самым аллельность двух заболеваний. Мутация p.Tyr329Ser обнаруживается в состоянии гомозиготности (чаще) или гетерозиготности у всех больных-ашкенази, ее накопление обусловлено эффектом родоначальника, частота мутации у ашкенази 1:34,5 (Hussain et al., 2012). ДНК-диагностику у ашкенази начинают с поиска этой мутации. Ziemssen и соавт. (2000) описали первый ДНК-верифицированный случай у неашкенази (немки) с генотипом p.Arg515His/p.Arg524Gln и типичной клинической картиной. Зарегистрировано более 60 мутаций GEB1, в основном при гликогенозе IV (HGMD). Спектры мутаций при двух аллельных формах частично перекрываются: мутация ашкенази p.Tyr329Ser еще до ее обнаружения при болезни полиглюкозановых телец была описана при ранней непрогрессирующей форме гликогеноза IV; мутации p.Arg515His и p.Arg524Gln также находили при гликогенозе IV.

У части больных-ашкенази - гетерозигот по мутации p.Tyr329Ser секвенирование гена не обнаруживало вторую мутацию. Первое такое наблюдение расценили как манифестацию гетерозиготности (Ubolu et al., 2005). Однако в выборке 37 больных-ашкенази доля случаев с единственной мутацией составила около трети, причем клиническая картина в этих случаях была не легче, чем у больных с двумя мутациями. Это позволило предположить наличие атипичных мутаций, не выявляемых секвенированием (Mochel et al., 2012). Действительно, Akman и соавт. (2015) установили причину частой «манифестации гетерозиготности» у больных с мутацией p.Tyr329Ser. Были обследованы 35 больных с типичной болезнью полиглюкозановых телец, у 16 из которых вторая мутация при секвенировании гена не была найдена. Активность GBE у больных «гетерозигот» была такой же, как у больных с двумя мутациями, и ниже, чем у здоровых гетерозигот, что указывало на инактивацию обоих аллелей. При секвенировании обратного транкрипта мРНК у всех 16 больных во втором аллеле GBE1 была найдена глубинная интронная мутация iVS15+5289_5297del9ins19. Распространение этой мутации, второй по частоте у ашкенази, тоже связано с эффектом основателя. Возможно, это не единственная атипичная мутация GBE1: есть случаи с одной найденной мутацией у неашкенази (Massa et al., 2008; Billot et al., 2013). Другие «этнические» мутации не описаны, например в трех итальянских семьях нет повторяющихся мутаций, четыре из пяти найденных мутаций - новые (Sagnelli et al., 2014; Colombo et al., 2015; Sampaolo et al., 2015). В целом ДНК-диагностика высокоинформативна: секвенирование гена выявляет мутации более чем в 90% случаев.

Полиглюкозановые тельца - практически постоянный патоморфологический признак болезни. Полиглюкозан - аномальный гликоген, который, в отличие от нормального гликогена, нерастворим и откладывается в клетках в виде полиглюкозановых телец: ШИК-положительных гомогенных включений, обнаруживаемых при световой и электронной микроскопии в ЦНС, периферических нервах (с диагностической целью проводят биопсию икроножного нерва), мышцах и других тканях. Полиглюкозановые тельца - типичный, но не патогномоничный признак: они характерны для миоклонус-эпилепсии Лафоры («тельца Лафоры»), гены которой вовлечены в обмен гликогена, для некоторых редких миопатий (OMIM 615895, 616199), описаны в ряде случаев бокового амиотрофического склероза (Schiffer et al., 1994), иногда появляются в процессе физиологического старения (в меньшем количестве). При гликогенозе IV и других гли-когенозах их не находили, но недавно описан атипичный гликогеноз IV с немногочисленными полиглюкозановыми тельцами в мышцах у ребенка 3 лет (Malfatti et al., 2016).

Более специфичным является снижение активности фермента GBE, которую определяют в кожных фибробластах или мышцах, реже - в лейкоцитах. Этот признак отчасти связан с генотипом: если у всех больных-ашкенази активность GBE значительно снижена (до 10-25% нормы), то у больных другой этнической принадлежности может быть даже нормальной (Klein, 2013). Гораздо менее выраженное снижение активности (50-80% нормы) выявляют у здоровых гетерозиготных носителей. Для гликогеноза IV характерна нулевая или минимальная остаточная активность GBE.

Механизм развития неврологических нарушений при болезни поли-глюкозановых телец не установлен. Согласно одной из гипотез, полиглюкозановые тельца механически нарушают клеточные функции, прежде всего внутриклеточный транспорт (Akman et al., 2011). Другая гипотеза исходит из того, что синтез гликогена в мозге и его потребление преимущественно осуществляют астроциты (Allaman et al., 2011), и предполагает, что подавление распада гликогена и его накопление ведут к энергетическому дефициту в глиальных клетках и вследствие этого - в нейронах (Mochel et al., 2012).

Верификацию клинического диагноза рекомендуют начинать с анализа ДНК, при сомнительном результате - определять активность GBE и лишь если после этого нет уверенности в диагнозе, проводить мышечную биопсию (Klein, 2013).

Клиническая картина в большинстве случаев типична. Болезнь начинается на 5-6-м десятилетии. Основные неврологические симптомы обусловлены сочетанием миелопатии и периферической нейропатии: прогрессирующие расстройства тазовых функций (нейрогенный мочевой пузырь), спастический парапарез, расстройства чувствительности, в основном в ногах; также нередки когнитивные нарушения. Расстройства мочеиспускания - обычно первый признак; парапарез присоединяется позже, иногда через значительный срок. В среднем после 10 лет медленного течения больные ходят с опорой или передвигаются в кресле, появляются признаки вовлечения рук. Нарушения чувствительности чаще негрубые, но могут быть выраженными и осложняться трофическими язвами. Когнитивные нарушения имеются в части случаев, причем обычно нетяжелые. Средняя продолжительность жизни сокращена, но при надлежащем поддерживающем лечении (профилактика травм, урологических осложнений) больные долго могут вести полноценную жизнь. Несмотря на возможности лабораторной диагностики, диагноз часто бывает отсрочен, нередко больные длительно наблюдаются с ошибочными диагнозами рассеянного склероза или урологической патологии. Наряду с типичными описаны атипичные симптомы и течение (подострое начало, волнообразность).

МРТ-картина обычно однотипна: характерно поражение белого вещества (гиперинтенсивность в режимах T2 и FLAIR) преимущественно перивентрикулярных субкортикальных и глубоких отделов мозга: возможно вовлечение верхней части моста, верхних мозжечковых ножек, зубчатых ядер, передней части продолговатого мозга, включая оливы, часто до границы продолговатого и шейного отдела спинного мозга; также типична атрофия полушарий мозга, мозжечка, продолговатого и спинного мозга; в отличие от рассеянного склероза, очаги поражения обычно не накапливают контрастное вещество (Berkhoff et al., 2001; Klein et al., 2004; Klein, 2013). Изменения МРТ выражены, но не являются специфичными. ЭНМГ-картина нейропатии тоже неспецифична.

Развернутое представление о болезни дает масштабное международное исследование, включившее 47 семей с 50 больными (27 женщин, 23 мужчины) из Израиля, США, Франции и Голландии с биохимически и/или молекулярно-генетически подтвержденным диагнозом (Mochel et al., 2012). В группе преобладали ашкенази (73%), 12% составили евреи-неашкенази, 15% - больные другого происхождения: западноевропейского, латиноамериканского, азиатского. В 47 случаях болезнь началась после 40 лет и лишь у 3 неашкенази - раньше. Средний возраст появления тазовых расстройств составил 51 год, трудностей ходьбы - 53 года, нарушений чувствительности - 54 года. Расстройства мочеиспускания имелись у 100% больных, спастическая параплегия с расстройством вибрационной чувствительности - у 90%, аксональная полинейропатия - у 90%. Почти у половины со временем развились легкие когнитивные расстройства: снижение концентрации внимания и памяти. Примерно у трети имелась ортостатическая гипотензия; многие мужчины страдали импотенцией. В нескольких случаях по мере длительного течения спастическая походка приобретала черты паркинсонической. К 62 годам 50% больных ходили с опорой, в среднем с 64 лет пользовались инвалидным креслом. Вовлечение рук ограничивалось гиперрефлексией у части больных. В единичных случаях выявлены нарушение саккадирующих движений глаз, ограничение конвергенции. Средний возраст дожития составил 70 лет: на 8 лет меньше среднепопуляционного. Межполовых различий не отмечено, в трех семейных случаях преобладало внутрисемейное сходство. ЭНМГ выявила сенсомоторную нейропатию с умеренным снижением скоростей проведения по нервам у 42 из 47 обследованных (89%). При биопсии икроножных нервов у всех 13 обследованных обнаружены внутри-аксональные полиглюкозановые тельца, в мышечном биоптате - лишь у 2 из 12.

МРТ, проведенная 44 больным, была проанализирована экспертами по единому протоколу. Отмеченные изменения - поражение белого вещества в режимах T2 и FLAIR, гомогенного, очагового либо сочетанного характера, преимущественно перивентрикулярных отделов (больше затылочных), субкортикальных (больше затылочных и височных), задней ножки внутренней капсулы, наружной капсулы, пирамидных трактов и медиальной петли моста и продолговатого мозга. У всех больных имелась атрофия продолговатого и спинного мозга (у одной больной это был единственный МРТ-признак на момент установления диагноза), у большинства - атрофия червя мозжечка разной степени, реже - атрофия больших полушарий; частым оказалось умеренное истончение мозолистого тела.

Определение активности GBE было проведено 43 больным, анализ ДНК - 46, оба вида диагностики - 39. У всех обследованных отмечено снижение активности GBE до 10-25% нормы. При анализе ДНК у 48% найдена гомозиготность по частой мутации p.Tyr329Ser, у 28% - гетерозиготность; атипичная аллельная мутация ашкенази еще не была известна. Относительно частой оказалась мутация p.Tyr329Cys, найденная у четверых ашкенази в гетерозиготном состоянии, а также у европейца в сочетании с мутацией p.Asn556Tyr. Трое больных из латиноамериканской семьи были гомозиготами по мутации p.Glu242Gln. Эта и еще четыре найденные мутации ранее не описаны.

В группе имелись немногочисленные атипичные случаи, все у неашкенази. У больного с ранней легкой печеночной формой гликогеноза IV после 30 лет развилась типичная болезнь полиглюкозановых телец; «перекрывание» аллельных фенотипов прежде не описывали. В трех случаях диагноз заподозрили лишь по характерной картине МРТ: у больного с генотипом p.Tyr329Cys/p.Asn556Tyr имелись деменция альцгеймеровского типа и нетяжелая аксональная нейропатия без нарушений ходьбы; у 35-летней женщины болезнь дебютировала инсультоподобным состоянием; у этнической камбоджийки, с 43 лет страдавшей недержанием мочи, в 45 лет подостро развился тяжелый паралич диафрагмы с летальным исходом от дыхательной недостаточности. Этот единственный случай диафрагмальной недостаточности при болезни полиглюкозановых телец, подтвержденной биохимически и анализом ДНК, описан патоморфологически: полиглюкозановые тельца обнаружены в периферических нервах, ЦНС (церебральном белом веществе, базальных ганглиях, гиппокампе, стволе, мозжечке - причем исключительно в астроцитах) и других тканях, включая диафрагму (Daniese et al., 2013).

Атипичные случаи, расширяющие представления о болезни, описаны и другими авторами.

У итальянки 45 лет и франкоканадки 53 лет в молодости появились острые/подострые преходящие неврологические расстройства; диагностировали рассеянный склероз; при обследовании симптоматика была нетяжелой; МРТ выявила непрогрессирующую лейкоэнцефалопатию и спиноцеребеллярную атрофию; у обеих больных найдена мутация p.Arg515His: у одной - в гомозиготном состоянии, у другой - в компаунд-гетерозиготном с мутацией Ala654Glyfs*13. Особенности этих случаев - начало до 40 лет, течение, имитирующее рассеянный склероз, а также ранняя болезнь печени у одной больной (Paradas et al., 2014).

Ремиттирующее течение в начале болезни отмечено у одного из трех больных сибсов-итальянцев с компаунд-гетерозиготностью по ранее описанной мутации p.Tyr535Cys и новой p.Arg355His, полинейропатия также имелась лишь у одного (Colombo et al., 2015).

У 35-летней француженки на фоне отмечавшейся в течение полугода легкой дисфагии появилась головная боль затылочной локализации, через 2 дня остро нарушилась ходьба, наросла дисфагия, появилась задержка мочеиспускания; при обследовании выявили атаксию, дизартрию, дисфагию, гиперрефлексию в ногах, нейропсихологические расстройства; при МРТ были обнаружены лейкоэнцефалопатия, атрофия продолговатого и шейного отдела спинного мозга, легкая атрофия мозжечка; предполагали сосудистую патологию, анализом ДНК исключили ЦАДАСИЛ. За два месяца симптоматика спонтанно регрессировала, за исключением расстройств мочеиспускания; через год эти расстройства были единственной жалобой, при осмотре отмечена только гиперрефлексия в ногах, МРТ-картина была прежней и наряду с тазовыми расстройствами позволила предположить болезнь полиглюкозановых телец. В мышечном биоптате обнаружили полиглюкозановые тельца, активность GBE составила 20% нормы, при секвенировании гена GBE1 была найдена ранее описанная мутация p.Arg515His в гетерозиготном состоянии, вторую мутацию не выявили (Billot et al., 2013). Таким образом, не только остро возникшие, но и обратимые расстройства не исключают данное заболевание.

Представляет интерес наблюдение Sagnelli и соавт. (2014): у итальянца 44 лет с инсультоподобными состояниями, гипогидрозом и легкой протеинурией предположили болезнь Фабри и в гене α-галактозидозы GLA обнаружили мутацию p.Ala143Thr в гемизиготном состоянии. Развившиеся позже прогрессирующий спастический парапарез и деменция вызвали сомнения в диагнозе. Дополнительное обследование указывало на болезнь полиглюкозановых телец, подтвержденную анализом ДНК: компаунд-гетерозиготность по новым мутациям GBE1 p.Asp413His и p.Gly534Val. Тем временем патогенность мутации p.Ala143Thr гена GLA была поставлена в литературе под сомнение.

Этот случай показывает, что даже при установленном диагнозе, но явно атипичных симптомах нужно продолжать диагностическое обследование.

Клиническая вариабельность болезни полиглюкозановых телец бывает связана с варьирующей остаточной активностью GBE в разных тканях и/или участием других ферментов, играющих роль в синтезе и распаде гликогена (Mochel et al., 2012).

В нескольких описаниях болезни полиглюкозановых телец «домолекулярного» периода - с картиной атипичного бокового амиотрофического склероза (McDonald et al., 1993), экстрапирамидными симптомами (Robertson et al., 1998), лобно-височной деменцией (Bigio et al., 1997; Boulan-Preidsel et al., 1995), сочетанием деменции и синдрома бокового амиотрофического склероза (Segers et al., 2012; Farmer et al., 2013) - диагноз установили на основании обнаружения множественных полиглюкозановых телец, что недостаточно надежно.

Единичные случаи выявляют в группах больных, отобранных по различным признакам. Из 82 французов, заболевших после 16 лет и имевших МРТ-картину лейкоэнцефалопатии без изменений сосудистого и кистозного характера, наследственные формы выявлены у 23 (28%), в том числе у одного - болезнь полиглюкозановых телец (Ayrignac et al., 2015). Использование NGS-панели позволило обнаружить у 13 из 139 больных различные редкие формы, включая случай болезни полиглюкозановых телец (Bickmann et al., 2015).

Дифференциальный диагноз проводят с рассеянным склерозом (чаще всего), наследственными спастическими параплегиями, поздней АЛД, в более старшем возрасте - с лейкоэнцефалопатией при тяжелой артериальной гипертензии, синдромом ЦАДАСИЛ. Типичная для болезни полиглюкозановых телец атрофия продолговатого и спинного мозга характерна также для болезни Александера и ЛЭ-ССЛ. Дифференциально-диагностический круг у мужчин может включать болезни предстательной железы.

Лечение - симптоматическое, важную роль играет нейроурологическая помощь. Roe и соавт. (2010) отметили стабилизацию и даже некоторое улучшение состояния при пероральном лечении тригепта-ноином - жидким препаратом триглицеридов жирных кислот, других сведений об эффективности этой терапии мы не встретили.

МГК проводится, как при всех поздних аутосомно-рецессивных болезнях. Риск для потомства больных низкий, но в парах ашкенази надо учитывать вероятность носительства у здорового супруга.

Лейкоэнцефалопатия со сфероидами (Hereditary Diffuse Leukoen-cephalopathy with Spheroids: HDLS; OMIM 221820) - аутосомно-доминантная нейродегенерация, обусловленная мутациями гена рецептора колониестимулирующего фактора макрофагов 1 CSF1R (локус 5q). В пределах ЦНС ген экспрессируется преимущественно в клетках микроглии, но механизм действия мутаций CSF1R на нейроны и глию мало изучен. Другие фенотипы, связанные с мутациями CSF1R, не описаны, его соматические мутации обнаруживаются в ряде случаев хронического миелобластного лейкоза (Ridge et al., 1990), роль в развитии онкогематологической патологии показана in vitro (Lamprecht et al., 2010) и на экспериментальных моделях (Aikawa et al., 2010).

Ген содержит 22 экзона. Описано около 60 мутаций разных типов, большинство - миссенс-мутации (HGMD). Все мутации локализованы в домене тирозинкиназы (экзоны 12-22), 79% - в дистальной части домена (Konno et al., 2016; Stabile et al., 2016). Частых мутаций нет, например в 7 японских семьях найдены 6 разных мутаций (Konno et al., 2014), но некоторые обнаружены неоднократно: так, мутация p.Arg782His выявлена в двух американских, японской и корейской семьях (Robinson et al., 2015). Описаны мутации de novo, в частности у монозиготных близнецов (Rademakers et al., 2011). Четких генофенотипических корреляций не находят (Konno et al., 2016), хотя на материале 9 европейских семей отмечено более быстрое течение в случаях с делециями (Sundal et al., 2012). Ряд родословных указывает на неполную пенетрантность (Karle et al., 2013; Sundal et al., 2015).

Болезнь имеет сравнительно недавнюю историю. Первым семейным наблюдением считают публикацию Khoubesserian и соавт. (1985), описавших 70-летнего больного с деменцией, двое братьев которого тоже страдали деменцией и умерли в 59 лет. При исследовании ЦСЖ и биоптата мозга у пробанда были исключены болезни Пика и Альцгеймера, отмечено сходство морфологической картины с формой, описанной Neumann еще в 1949 г. и позже обозначенной как субкортикальный глиоз (Neumann & Cohn, 1967). Затем появились наблюдения с доминантным наследованием. У отца и дочери с поздней лобной деменцией, спастичностью, атаксией и нетяжелым паркинсонизмом при МРТ были обнаружены атрофия коры и «пятнистые» изменения белого вещества, при аутопсии - лейкоэнцефалопатия с множественными аксональными сфероидами преимущественно лобной и лобно-теменной локализации (Van der Knaap et al., 2000). В семье с шестью больными симптоматика, появлявшаяся в среднем в 54 года, включала прогрессирующую лобную деменцию и депрессию в разных сочетаниях с паркинсонизмом, апраксией и эпилепсией; при аутопсии отмечены распад миелина с глиозом белого вещества, аксональные сфероиды и аномальные астроциты; были исключены мутации в ряде генов, вызывающих поздние лейкоэнцефалопатии и деменцию (Baba et al., 2006). Сходная клинико-морфологическая картина имелась в семье с больными в нескольких поколениях и началом на 5-7-м десятилетии (Swerdlow et al., 2009). Болезнь называли по-разному: доминантный субкортикальный некроз, семейная пигментная ортохроматическая лейкодистрофия, наследственная диффузная лейкоэнцефалопатия со сфероидами, поздняя лейкоэнцефалопатия с аксональными сфероидами и пигментацией глии. С появлением ДНК-диагностики была доказана генетическая общность обозначавшихся по-разному форм. В семье, описанной Swerdlow и соавт., провели анализ сцепления с последующим полно-экзомным секвенированием и обнаружили мутацию гена CSF1R в гетерозиготном состоянии (Rademakers et al., 2011, 2012). При секвенировании гена у 13 пробандов из других семей были найдены разные мутации CSF1R, в семейных случаях сегрегация мутаций совпала с болезнью (Rademakers et al., 2012; Nicholson et al., 2013).

Распространенность болезни не установлена, но она встречается повсеместно и оказалась не столь редкой, как поначалу считали: с развитием ДНК-диагностики, особенно методов NGS, появились многочисленные наблюдения. Konno и соавт. (2016) обобщили собственные и литературные данные о 122 больных из 90 семей с молекулярно верифицированным диагнозом. Вклад в структуру недифференцированных поздних лейкодистрофий/лейкоэнцефалопатий составляет 11-13% (Guerreiro et al., 2013; Sundal & Wszolek, 2014).

Типичные клинические признаки - манифестация на 4-5-м десятилетии (диапазон от конца 2-го до конца 8-го десятилетия), когнитивные и личностные расстройства, двигательные нарушения, быстрое прогрессирование с тяжелой психоневрологической инвалидизацией и летальным исходом в течение нескольких лет. В обобщенной группе 122 больных средний возраст начала составил 43 года (18-78 лет), смерти - 53 года (23-84), средняя длительность болезни - 7 лет (1-29 лет). Женщины заболевали значимо раньше мужчин: в среднем в 40 и 47 лет соответственно. Как правило, первыми симптомами являются личностные, когнитивные расстройства, снижение памяти; двигательные нарушения обычно присоединяются позже, но могут быть и начальными признаками, особенно у рано заболевших женщин (Foulds et al., 2015; Konno et al., 2016); в редких случаях болезнь начинается с эпилепсии (Sundal & Wszolek, 2014).

В соответствии с преимущественно пораженными отделами мозга деменция носит лобный характер, проявляясь некритичностью, расторможенностью, неадекватным поведением, неспособностью концентрации внимания, снижением памяти, нарушением оценок и суждений, утратой навыков и т.д. Развиваются расстройства высших корковых функций: моторная афазия, аграфия, акалькулия. Характерны депрессия, нарушения сна.

Наиболее частые неврологические проявления - пирамидный синдром и паркинсонизм (акинетикоригидный, обычно ДОФА-резистентный) и связанные с этим трудности ходьбы. Не столь часты, но возможны другие экстрапирамидные расстройства (дистония, дискинезия), мозжечковая атаксия, бульбарные и псевдобульбарные симптомы (дисфагия, дизартрия, нёбный миоклонус), изменение полей зрения (гемианопсия); нередки нарушения чувствительности - тактильной, болевой, вибрационной, проприоцептивной, дискриминационной, стереогноза. В части случаев развивается эпилепсия, иногда это единичный припадок в начале болезни.

С течением болезни утрачиваются ходьба и другие целенаправленные движения, речь, ориентация в окружающем, контакт. Терминальная стадия - хроническое вегетативное состояние, основные причины смерти - пневмония или другие инфекции.

При общих основных признаках наблюдается значительное межи внутрисемейное разнообразие по возрасту начала, темпам течения, комбинации симптомов, наличию атипичных симптомов. Течение может быть очень быстрым. Так, в английской семье с ранее не описанной мутацией мать и сын, заболевшие соответственно в 40 и 57 лет, умерли в течение года, а болезнь у дочери началась в 38 лет с двигательных расстройств и длилась 3 года (Foulds et al., 2015). В семейном наблюдении Hoffmann и соавт. (2014) наблюдалось относительно раннее начало и быстрое течение на фоне злоупотребления алкоголем. У больного с быстро прогрессирующей деменцией ведущим неврологическим симптомом была полинейропатия (Di Donato et al., 2015). Описаны атипичные случаи с инсультоподобным течением (Battisti et al., 2014; Kitani-Moorii et al., 2014). Особенностью у 53-летнего больного было вовлечение шейного отдела спинного мозга; исключали рассеянный склероз, позднюю МЛД, оптикомиелит (болезнь Девика); при биопсии мозга обнаружили характерные признаки лейкоэнцефалопатии со сфероидами, при секвенировании гена CSF1R - новую мутацию; у отца, страдавшего паркинсонизмом с 40 лет и умершего в 60 лет, вероятно, была та же болезнь с пролонгированным течением (Körtvelyessy et al., 2015). В семье из США трое сибсов, заболевшие в конце 5-го-начале 6-го десятилетия, умерли в 55-57 лет, диагноз верифицирован анализом ДНК; мать с поздней деменцией умерла в 89 лет, не имевший психоневрологических расстройств отец - в 62 года от другой причины (Robinson et al., 2015). У трех больных в японской семье одновременно с когнитивно-мнестическими нарушениями появились расстройства тазовых функций, затем паркинсонизм и эпилепсия (Kawakami et al., 2016). Несколько относительно ранних случаев имели сходство с первично прогрессирующим рассеянным склерозом (Saitoh et al., 2013; Sundal et al., 2015; Prieto-Morin et al., 2016), включая сходное поражение зрительного нерва, как у 30-летней китаянки (Shu et al., 2016).

Ведущую роль в долабораторной диагностике играет МРТ головного мозга (Van der Knaap et al., 2000; Van Gerpetn et al., 2008; Sundai et al., 2012; Bender et al., 2014; Konno et al., 2014, 2016; Granberg et al., 2016). Основной признак - очаговое поражение белого вещества (гиперинтенсивность в режимах T2 и FLAIR, гипоинтенсивность в Т1). Типичны двусторонние, часто асимметричные лобные или лобно-теменные очаги в глубоких субкортикальных отделах и прилегающих перивентрикулярных областях, вначале они бывают неравномерными, «пятнистыми», со временем приобретают гомогенный, сливной характер. Характерны истончение мозолистого тела, измененный сигнал от пирамидных путей (Konno et al., 2016). В зонах пораженного белого вещества развиваются атрофические изменения, атрофия проявляется также расширением желудочковой системы. В пораженном белом веществе могут появляться очаги кальцификации; в наблюдениях Konno и соавт. (2016) кальцификация была гораздо более частой (54%), чем по данным литературы (3%), а у 33-летней женщины, болевшей с 31 года, - чрезвычайно выраженной (Gore et al., 2016). Нетипичны значительное поражение серого вещества, атрофия ствола, накопление контрастного вещества в паренхиме; мозжечок не поражен или вовлечен минимально. Поражение белого вещества спинного мозга не характерно, но возможно (Körtvelyessy et al., 2015).

На основе анализа 20 МРТ-исследований 15 больных с верифицированным диагнозом разработана балльная шкала изменений МРТ, полезная для диагностики и прогноза темпов прогрессирования. Прогностически неблагоприятными оказались оценка по шкале более 15 баллов, поражение белого вещества за пределами лобных долей, из других признаков - начало до 45 лет, женский пол и вид мутаций (делеции). Все больные имели прогрессирующее течение, кроме одного с негрубыми изменениями при первой МРТ; напротив, у единственного больного с диффузным поражением белого вещества была и самая тяжелая клиническая картина (Sundal et al., 2012).

Рутинные показатели ЦСЖ не изменены; иногда обнаруживаются олигоклональные иммуноглобулины (Karle et al., 2013; Levin et al., 2014; Schuberth et al., 2014; Sundal et al., 2015); повышено содержание белка легкой цепи нейрофиламента NF-L - маркера гибели нейронов и повреждения аксонов.

Патоморфологическая картина характеризуется распадом и вакуолизацией белого вещества («субкортикальный глиоз») с аксональными сфероидными включениями, иммунореактивными к нейрофиламенту, белку-предшественнику амилоида и убиквитину; отмечено наличие кальцификатов в зонах поражения белого вещества (Konno et al., 2014). Обнаруживаются аномальные астроциты, накопление липидов и миелина в макрофагах, пигментация макрофагов и других глиальных клеток; атрофические изменения выражены меньше; базальные ганглии, таламус, гипоталамус, гиппокамп, черная субстанция, ядра шва, ретикулярная формация, серое вещество мозжечка сохранны или незначительно поражены; отсутствует амилоидная ангиопатия. Морфологические изменения возникают рано, о чем свидетельствует, например, японская семья с впервые описанной мутацией CSF1R: сестра умершей в 63 года больной скончалась в 44 года от туберкулеза, не имея психоневрологических симптомов, но при аутопсии у нее были найдены характерные изменения мозга: поражение субкортикального белого вещества, диффузная пигментация микроглии (Riku et al., 2014). Раньше патоморфологическое исследование мозга (биопсия или аутопсия) было единственным методом подтверждения диагноза.

Сейчас методом верификации является анализ ДНК. Большой размер гена (даже части, где сосредоточены мутации), отсутствие частых мутаций и, с другой стороны, ряд генокопий делают наиболее информативными методы NGS. Использование NGS-панели позволило установить диагноз в нашем наблюдении - первом в России (Руденская и др., 2016).

Больная Е. 41 года в сопровождении родственников обратилась по поводу снижения памяти, «рассеянности», трудностей выполнения привычной работы (дизайнер). Наследственность не отягощена, отец 68 лет, мать 69 лет, брат 33 лет, дети 22 и 14 лет здоровы. В 32 года оперирована по поводу туберкулемы легких, получала противотуберкулезную терапию; другой преморбидной патологии нет. Жалобы появились около 10 мес. назад. Сразу была проведена МРТ мозга, выявившая множественные очаги демиелинизации в гиппокампе и перивентрикулярных областях без накопления контраста (рис. 27). На фоне нарастающих расстройств обследована в клинике нервных болезней МГМУ им. Сеченова. Из выписки: очаговых неврологических симптомов нет; умеренные когнитивные нарушения в виде снижения скорости реакции, невнимательности; эмоционально-личностные нарушения депрессивного характера; МРТ-картина без динамики; общее и иммунологическое исследование ЦСЖ, вызванные потенциалы всех модальностей в норме; диагноз: рассеянный склероз, обострение, клинически изолированный синдром. Позже консультирована в НЦ неврологии: рассеянный склероз исключен, направлена в МГНЦ с подозрением на лейкодистрофию или МБ.

Осмотр: больная пониженного питания, очаговых симптомов по-прежнему нет. Поведение спокойное, пассивное; считает, что трудности связаны только с работой, но, со слов близких, выражены в быту: не справляется с домашним хозяйством, стала обидчивой, эмоционально лабильной. В беседе выявлены значительные когнитивно-мнестические расстройства: не может назвать пальцы руки (большой - «толстый»), возраст отца, говорит, что матери 50 лет (но верно указывает даты рождения детей и мужа), и т.п. Не проявила интереса к обсуждению диагноза и обследования, позже - к результатам. Обращало на себя внимание быстрое прогрессирование: лишь 5 мес назад когнитивные расстройства были расценены как негрубые. Проводился дифференциальный диагноз среди поздних лейкодистрофий/ лейкоэнцефалопатий с деменцией. ДНК-диагностика с использованием разработанной в нашей лаборатории NGS-панели «лейкодистрофии/лейкоэнцефалопатии» обнаружила в гене CSF1R ранее описанную мутацию p.Glu633Lys в гетерозиготном состоянии, что при соответствующем фенотипе позволило диагностировать лейко-энцефалопатию со сфероидами.

Анализ ДНК родителей выявил мутацию у отца, о чем сообщено брату больной (у него при желании возможна ДНК-диагностика), но не родителям - по этическим соображениям; по той же причине мы не обследовали отца клинически. Наличие мутации у отца отражает неполную пенетрантность либо доклиническую стадию болезни.

Параллельно с ДНК-диагностикой больной проведено психологическое обследование в Лечебно-реабилитационном центре.

Протокол обследования: больная контактна, недостаточно ориентирована в текущем времени. Историю заболевания излагает скудно, жалобы четко не формулирует, отрицает эпизоды растерянности в месте нахождения (со слов близких, имевшие место). Фон настроения снижен, инструкции понимает с затруднением, ошибки замечает, но к результату индифферентна, в обследовании не заинтересована. 1. Программирование, регуляция и контроль собственной деятельности: способность самостоятельно построить и выполнять программу действий значительно нарушена, но при дополнительной стимуляции больная может следовать программе действий, построенной совместно с психологом; контроль деятельности снижен; серийная деятельность («100-7») недоступна; отдельные счетные операции тоже выполняет с ошибками. 2. Оптикоконструктивная деятельность нарушена, есть трудности в сенсибилизированных пробах зрительного восприятия вторичного характера (псевдоагнозии), выполнение пробы «часы» грубо нарушено. 3. Мышление: уровень обобщения снижен, опирается на частные признаки, самостоятельное достижение категориального уровня обобщений недоступно. 4. Внимание: снижена концентрация внимания. 5. Память: рабочая память снижена умеренно; слухоречевая память снижена (из 10 слов непосредственно, с 1-й попытки воспроизводит 4, далее - 6, 7, 7, 6, отсроченно - недоступно). После гетерогенной интерференции самостоятельное воспроизведение недоступно, запоминание в условиях интерференции значительно нарушено. Оценка по монреальской шкале когнитивных функций - 15 баллов (N >26). Заключение: выраженные когнитивные нарушения. На первый план в структуре дефекта выступает нарушение целенаправленного планирования и организации, сочетающееся с оптико-пространственными нарушениями, элементами предметной агнозии. Вероятный топический диагноз: снижение функционирования базальных лобных зон мозга, заднелобных, теменно-затылочных, с заинтересованностью как левого, так и частично правого полушарий.

Данные тестирования соответствуют диагнозу. При консультации психиатра выявлена депрессия, характерная для болезни. Рекомендованы оформление инвалидности, поддерживающее лечение, когнитивная тренировка.

Поскольку симптомы болезни, особенно ранние, неспецифичны, дифференциальную диагностику проводят с широким кругом поздних лейкоэнцефалопатий и другими наследственными и ненаследственными болезнями с когнитивно-мнестическими, личностными, а также экстрапирамидными расстройствами. Это идиопатический паркинсонизм, лобно-височная деменция и болезнь Альцгеймера (включая их доминантные формы), поздняя болезнь Александера, лейкодистрофия с вегетативными расстройствами, ЦАДАСИЛ, болезнь Крейтцфельдта-Якоба. При болезни Альцгеймера и лобно-височной деменции атрофия мозга преобладает над поражением белого вещества, но нейровизуализационные и морфологические различия не всегда диагностически надежны. Так, сходная болезнь в двух больших семьях с данными аутопсии у 7 больных была расценена как лейкоэнцефалопатия со сфероидами (Lanska et al., 1994), но позже в одной из семей нашли мутацию в гене MAPT, вызывающем доминантную лобно-височную деменцию (Goedert et al., 1999). В случаях без явного доминантного наследования (как в нашем наблюдении) следует учитывать также аутосомно-рецессивные поздние формы (ЛЭ-ИБВ, болезнь Краббе, МЛД), позднюю церебральную АЛД, некоторые МБ, атипичный рассеянный склероз, оптикомиелит (при вовлечении спинного мозга) и другие болезни. Разнообразие предшествующих диагнозов в 14 семьях иллюстрирует трудности клинической диагностики лейкоэнцефалопатии со сфероидами (Rademakers et al., 2012).

Специфичное лечение отсутствует. Хотя паркинсонизм является ДОФА-резистентным, учитывая возможные индивидуальные особенности, целесообразно пробное назначение препаратов L-ДОФА. При наличии депрессии антидепрессанты не дают стойкого эффекта.

Назначая нейролептики, следует избегать препаратов первого поколения («классических» нейролептиков), способных вызвать припадки и усугубить паркинсонизм (Sundal & Wszolek, 2014).

При МГК семей соблюдают те же принципы, что и, например, при болезни Гентингтона, в частности доклиническую ДНК-диагностику проводят только совершеннолетним членам семей.

Лейкоэнцефалопатия с остеодисплазией (поликистозная липомембранозная остеодисплазия со склерозирующей лейкоэнцефалопатией; Polycystic Lipomembranous Osteodysplasia with Sclerosing Leukoence-phalopathy: PLOSL; синоним: болезнь Насу-Хаколы; OMIM 221770) - аутосомно-рецессивное заболевание взрослого возраста, характеризующееся, как видно из названия, сочетанным поражением костной системы (основной признак - переломы из-за поликистозной остео-дисплазии) и ЦНС (ведущий симптом - ранняя деменция лобно-височного характера). В 1972-1973 гг. Nasu и Hakola независимо друг от друга описали болезнь в Японии и Финляндии, в обеих странах обнаружилось ее накопление. Эта форма входит в число «финских болезней», распространенность в Финляндии 1-2:10⁶ (Pekkarinen et al., 1998). В Японии выявлено более 100 случаев. Ряд семей обнаружен в Швеции и Норвегии. Описаны также семьи разного этнического происхождения (англоамериканская, словацкая, итальянские, португальская, турецкие, ливанская, иранская, боливийская, шриланкийская и др.), среди которых значительную долю составляют инбредные (Paloneva et al., 2002; Baeta et al., 2002; Salmaggi et al., 2003; Soragna et al., 2003; Klünemann et al., 2005; Madry et al., 2007; Chouery et al., 2008; Kilic et al., 2012; Bock et al., 2013; Guerreiro et al., 2013; Maner et al., 2013; Arikan et al., 2014; Le Ber et al., 2014; Sahebari et al., 2014).

Известны два гена, вызывающие болезнь: ген TYROBP кодирует белок DAP12 (DNAX-Activating Protein 12), связывающий тирозинкиназу; ген TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2) кодирует трансмембранный белок, активирующий рецепторы иммуноглобулинов G, и экспрессируется в миелоидных клетках и ЦНС (в основном в микроглии). Ген TYROBP идентифицирован при обследовании финских семей (Paloneva et al., 2000), TREM2 - в шведской и норвежской семьях, где не были найдены мутации TYROBP, а также в семьях словацкого и боливийского происхождения (Paloneva et al., 2002). Все финские больные, большинство шведских и норвежских - гомозиготы по крупной делеции 5265 п.н., захватывающей экзоны 1-4 и 5'-UTR гена TYROBP (Paloneva et al., 2001; Klunemann et al., 2005). Эта мутация описана и в других этнических группах. В Японии тоже преобладает TYROBP-связанная форма, но с другими мутациями (Paloneva et al., 2000; Kondo et al., 2002; Aoki et al., 2011), есть японские семьи с мутациями TREM2 (Numasawa et al., 2011; Sasaki et al., 2015). В других популяциях встречаются обе генетические формы,TREM2 -связанная, вероятно, даже чаще (Klünemann et al., 2005). Почти у всех больных мутации TYROBP или TREM2 обнаруживаются в гомозиготном состоянии. Клинически две генетические формы не различаются.

Болезнь имеет несколько клинических стадий: стадия костной патологии (обычно 3-е десятилетие), ранняя и поздняя неврологические (4-е и 5-е десятилетия соответственно). Первая стадия начинается с костных болей, отечности лодыжек и запястий даже при умеренных нагрузках и микротравмах; вскоре появляются переломы после легких травм, тоже чаще лодыжек и запястий; средний возраст их возникновения 27 лет (18-33 года) (Paloneva et al., 2001). Переломы хорошо срастаются. В части случаев костные симптомы выявляются ретроспективно, после развития психоневрологических расстройств (Matsuo et al., 1982; Paloneva et al., 2001; Bock et al., 2013).

Ранняя неврологическая стадия характеризуется постепенно развивающимися личностными изменениями лобного характера: расстройство оценок и суждений, эйфория, некритичность, расторможенное поведение, рассеянность, психическая и двигательная инерционность, трудности адаптации. Комплекс этих нарушений часто ведет к серьезным жизненным проблемам: разводу, потере работы, финансовому разорению (Hakola, 1998; Paloneva et al., 2001; Ilonen et al., 2012). Бывают суицидальные попытки. Нарушения памяти появляются почти одновременно с личностными изменениями, но выражены меньше и на этой стадии могут выявляться лишь при тестировании (Hakola, 1998; Vanhanen et al., 2013).

Из двигательных расстройств характерен пирамидный синдром, который может маскироваться пассивностью, малоподвижностью больных. Возможна постуральная диспраксия: больные ходят и сидят в необычных, неудобных позах. Нередки гиперкинезы; атетоидные, хореиформные, миоклонические. Относительно ранними бывают потеря либидо, недержание мочи. Со второй половины 4-го десятилетия нередко присоединяется эпилепсия.

Болезнь прогрессирует и переходит в стадию поздних неврологических расстройств с выраженной деменцией и тяжелыми двигательными нарушениями: утрачиваются ходьба, бытовые навыки, речь, контакт, развивается вегетативное состояние. Смерть обычно наступает до 50 лет, но возраст смерти, как и возраст начала, варьирует, в том числе внутрисемейно. Так, трое сибсов из японской семьи, заболевшие в 20, 23 и 29 лет, умерли в 49, 42 и 37 лет соответственно (Aoki et al., 2011).

Инструментальные методы диагностики - рентгенография костей (запястий, кистей, лодыжек, стоп) и МРТ головного мозга.

Характерные кистозные изменения костей и отсутствие трабекул особенно хорошо видны на рентгенограммах предплюсны, запястья и пальцев кисти (Maner et al., 2013; Nwawka et al., 2014). Костная биопсия не требуется. Патоморфологически костные кисты представляют собой полости, заполненные жировой тканью, при микроскопии в них обнаруживаются характерные липидные мембраны толщиной 1-2 мк и аморфная липидная субстанция; липомембранозные изменения находят и в других участках жировой ткани.

МРТ мозга обнаруживает атрофические изменения и признаки лейкоэнцефалопатии (Araki et al., 1991; Hakola & Puranen, 1993; Paloneva et al., 2001; Klunemann et al., 2005; Maner et al., 2013; Solje et al., 2014). Типичны расширение борозд, особенно лобных долей, атрофическая гидроцефалия, истончение мозолистого тела, атрофия базальных ганглиев и таламуса, в части случаев - мозжечка. Наряду с атрофией базальных ганглиев характерна их двусторонняя кальцификация, лучше выявляемая при КТ. Белое вещество поражено симметрично, диффузно, особенно в лобных отделах. Лейкопроцесс начинается центрально, захватывая перивентрикулярные отделы, полуовальный центр, внутреннюю капсулу, и постепенно распространяется к периферии, иногда доходя до коры. Изменения МРТ опережают клиническую симптоматику и могут быть обнаружены до появления нервно-психических расстройств, но в единичных случаях белое вещество не страдает даже при наличии симптомов (Paloneva et al., 2001).

Данные других инструментальных исследований (снижение перфузии в коре, базальных ганглиях и таламусах, изменения ЭЭГ) диагностически малоинформативны.

Единственный метод верификации - ДНК-диагностика, в алгоритме которой учитывают этническую принадлежность. В семьях без заведомо предполагаемой мутации проводят последовательное секвенирование обоих генов, затем анализ методом MLPA (поиск крупных делеций и дупликаций). Сейчас все чаще сразу используют разные виды NGS.

При мутациях TREM2 описана и «чистая» лобно-височная деменция без поражения костей: у трех сибсов в инбредной ливанской семье (Chouery et al., 2008), двух сибсов из инбредной итальянской семьи (Le Ber et al., 2014), турецкого больного с компаунд-гетерозиготостью по двум мутациям (Guerreiro et al., 2013). Эти случаи трактуют как вариант лейкоэнцефалопатии с остеодисплазией либо как самостоятельную аутосомно-рецессивную лобно-височную деменцию. При TYROBP -связанной форме таких наблюдений нет: в отдельных случаях отсутствовали переломы, но имелись рентгенологические признаки кистозной остеодисплазии (Bock et al., 2013; Yamazaki et al., 2015). Ген TREM2 привлекает особое внимание, поскольку появляется все больше данных о том, что гетерозиготность по некоторым его мутациям повышает риск болезни Альцгеймера и лобно-височной деменции (Guerreiro et al., 2013; Johnson et al., 2013; Borron et al., 2014; Cuyvers et al., 2014; Jin et al., 2014; Ruiz et al., 2014; Thelen et al., 2014; Rosenthal et al., 2015); рассматривается возможная роль гена в патогенезе этих и других нейродегенераций (Takahashi еt al., 2013; Hikman & Khoury, 2014; Painter et al., 2015; Xing et al., 2015).

Дифференциальный диагноз на доневрологической стадии проводят с рядом костных болезней. Даже по рентгенограмме болезнь можно принять за кистозный ангиоматоз, гистиоцитоз клеток Лангерганса, фокальную метастазирующую гемангиоэндотелиому (Madry et al., 2007). На более поздних стадиях дифференциальная диагностика включает различные наследственные и ненаследственные формы ранней деменции. Несмотря на нехарактерную для других болезней сочетанную костную и неврологическую патологию, диагностика может быть сложной, особенно при атипичной или неполной картине. Так, у 39-летнего японца, не имевшего переломов, исключали другие формы ранней деменции, и диагноз установили лишь после полноэкзомного секвенирования, хотя в Японии болезнь известна врачам лучше, чем в других странах.

Лечение костных проявлений симптоматическое. Препараты кальция неэффективны. Используют ортопедические приспособления. К хирургическому лечению прибегают редко, но есть наблюдения успешной костной трансплантации (Arikan et al., 2014).

Психоневрологические расстройства также не имеют специфичного лечения. Есть единичное наблюдение положительной динамики лобных симптомов на фоне вальпроатов (Yamazaki et al., 2015). Изучение тонких механизмов действия обоих генов, особенно TREM2, направлено на последующую разработку новых подходов к лечению.

МГК проводят, как при других редких поздних аутосомно-рецессивных болезнях, учитывая этническую принадлежность семей.

Поздняя лейкодистрофия, имеющая доминантное наследование и связанная с геном LMNB1, обозначена в OMIM как доминантная лейкодистрофия взрослых (ADLD: Adult-onset Dominant Leukodystrophy; OMIM 169500). Поскольку это не единственная поздняя доминантная лейкодистрофия, мы вслед за Nahhas и соавт. (2016) используем более дифференцированное название: доминантная лейкодистрофия с вегетативными расстройствами. Ген LMNB1 (локус 5q23.2) играет важную роль в регуляции миелинизации и развитии олигодендроглии, что показано in vitro, а также in vivo на экспериментальной модели у мышей (Lin et al., 2014). Он кодирует ламину В₁ - один из белков ядерной ламины (слоя ядерной мембраны), к которым принадлежат также ламины А/С и В₂ . Эти белки участвуют в разных процессах, но если ламины А/С ответственны за большую группу болезней - ламинопатий, то ламина В₁ связана только с данным заболеванием, а ламина B₂ - с предрасположенностью к парциальной липодистрофии.

Первое достоверное клиническое наблюдение принадлежит Elbridge и соавт. (1984): в четырех поколениях американской семьи ирландского происхождения более 20 человек страдали болезнью, начинавшейся на 4-5-м десятилетии и у большинства до появления КТ расценивавшейся как рассеянный склероз; позже была описана патоморфологическая картина умершей больной из этой семьи (Schwankhaus et al., 1994). Laxova и соавт. (1985) описали сходную шотландско-ирландскую семью, где тоже вначале диагностировали рассеянный склероз. Затем появились клинико-нейровизуализационные наблюдения из разных стран (Abe et al., 1993; Asahara et al., 1996; Bergui et al., 1997; Quattrocolo et al., 1997 Maklund et al., 2006; Melberg et al., 2006); вначале болезнь назвали «взрослой Пелицеус-Мерцбахер-подобной лейкодистрофией». Картирование гена провели в описанной Elbridge и соавт. семье, пополнившейся новыми случаями (Coffeen et al., 2000). Позже в этой и трех других семьях обнаружили дупликацию гена LMNB1 (Padiath et al., 2006). Дупликация LMNB1 найдена у многих больных из разных стран (Mejer et al., 2008; Brussino et al., 2009; Sundblom et al., 2009; Schuster et al., 2011; Dos Santos et al., 2012; Molloy et al., 2012; Giorgio et al., 2013; Potic A et al., 2013; Jain et al., 2014; Lin et al., 2014; Terlizzi et al., 2016). Размер дупликаций LMNB1 в 20 семьях варьировал от 128 до 475 т.п.н., самые крупные вовлекали соседние гены (Giorgio et al., 2013); наименьшая дупликация размером 71 т.п.н. затрагивала только локус LMN1B (Lin et al., 2014). Считали, что дупликации - единственный вид мутаций, то есть в ЦНС всех больных усилена экспрессия ламины B₁ . Однако в семье с типичной клинической картиной и отсутствием дупликации была найдена крупная делеция размером 660 т.п.н., захватывающая локус LMNB1 и три соседних гена (Giorgio et al., 2015); авторы подчеркивают, что делеция не исключает гиперэкспрессию белка.

Клиническая картина развивается с 4-6-го десятилетий, средний возраст начала - 40 лет. Первыми, как правило, бывают различные симптомы вегетативной дисфункции: ортостатическая гипотензия, желудочно-кишечные расстройства (особенно запоры), недержание мочи, импотенция, нарушения терморегуляции, гипогидроз, которые нередко недооценивают в диагностике. Спустя месяцы или годы присоединяются симптомы поражения ЦНС: атаксия, спастичность. Иногда двигательные нарушения возникают одновременно с вегетативными (Finnsson et al., 2015). В сербской семье вегетативные расстройства появились позже других симптомов (Potic et al., 2013). Когнитивные и психические функции бывают сохранны или негрубо нарушены; у части больных спустя годы после начала развиваются деменция и психические расстройства (Dos Santos et al., 2012; Finnsson et al., 2015). Атипично течение у индийского больного: в течение 4 лет единственным проявлением была картина циклотимии с быстрой сменой фаз, лишь позже присоединились характерные неврологические симптомы (Jain et al., 2014). Болезнь прогрессирует медленно (в первой семье, описанной Elbridge и соавт., и двух семьях, длительно наблюдавшихся Finnsson и соавт., почти все больные пережили 20-летний срок), но заканчивается летально. Описания больших семей демонстрируют как внутрисемейное сходство, так и определенные различия. Например, в шведской семье, насчитывавшей по меньшей мере 31 больного в четырех поколениях, имелись различия по наличию/отсутствию когнитивных расстройств (Sundblom et al., 2009). То же отмечено в немецкой семье с больными в трех поколениях; в этой же семье пробанд, заболевший в 45 лет, к 47 годам имел развернутую картину, а 44-летняя сестра - только изменения МРТ без клинических симптомов (Dos Santos et al., 2012). В итальянской семье было трое больных и одна бессимптомная носительница мутации (Terlizzi et al., 2016). Два последних случая могли отражать доклиническую стадию болезни либо неполную пенетрантность.

МРТ выявляет характерную патологию: гиперинтенсивные в режиме Т2 очаги церебральных участков кортикоспинальных путей и ножек мозжечка с последующим распространением выраженной демиелинизации на лобно-теменные области при относительной сохранности перивентрикулярного белого вещества Часто демиелинизация распространяется на спинной мозг (Sundblom et al., 2009; Finnsson et al., 2015). Изменения МРТ могут опережать клинические проявления.

МР-спектроскопия у 13 больных из двух семей с клинической картиной, варьирующей от субклинической до выраженной двигательной инвалидизации, выявила равномерное снижение концентрации основных определяемых церебральных метаболитов; это обусловлено повышенным содержанием жидкости в мозге и соответствует данным МРТ и патоморфологической картине вакуолизированного миелина (Finnsson et al., 2013). Отмечено повышенное содержание лактата в ЦСЖ (Zanigni et al., 2015). Исследование кожного биоптата подтверждает вегетативную нейропатию: избирательная потеря адренергических волокон при сохранности холинергических (Guaraldi et al., 2011).

Эти и некоторые другие исследования имеют в большей степени исследовательский характер: изучение болезни вносит вклад в расшифровку тонких механизмов демиелинизации, а также функций ядерной ламины. Диагностическое значение имеют клиническая картина, данные МРТ и анализ ДНК. Напомним, что крупные дупликации и делеции генов не выявляются секвенированием, то есть ДНК-диагностика не может быть проведена методами NGS, а требует использования MLPA или других специальных методов.

Дифференциальный диагноз проводят с другими поздними лейкодистрофиями и лейкоэнцефалопатиями, некоторыми поздними спиноцеребеллярными атаксиями (типы 2, 3), рассеянным склерозом, дефицитом витамина B₁₂ , прионными болезнями, характеризующимися вегетативными расстройствами (летальная семейная бессонница, недавно описанная сенсорно-вегетативная нейропатия). На стадии только вегетативных расстройств исключают соматическую, функциональную патологию, но своевременная МРТ позволяет направить диагностику в нужное русло.

Лечение - симптоматическое. МГК в верифицированных анализом ДНК случаях может касаться доклинической диагностики у родственников.

Четыре формы (см. разделы 8.9-8.12) составляют подгруппу лейкоэнцефалопатий с сосудистыми изменениями.

Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ; CADASIL: Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy; OMIM 125310) - аутосомно-доминантная болезнь, связанная с мутациями гена NOTCH3. Как видно из названия, ЦАДАСИЛ принадлежит и к цереброваскулярным болезням, и к наследственным лейкоэнцефалопатиям. Типичные клинические признаки - начало во взрослом возрасте, повторные острые ишемические НМК вследствие поражения мелких мозговых артерий и артериол, мигрень с аурой, когнитивные расстройства, прогрессирующие до выраженной деменции, и характерные изменения МРТ: диффузное поражение белого вещества и субкортикальные инфаркты.

ЦАДАСИЛ выделили клинически как самостоятельную форму в начале 1990-х годов (Tournier-Lasserve et al., 1991; Mas et al., 1992; Baudrimont et al., 1993), но и до этого были сходные наблюдения, обозначавшиеся как наследственная мультиинфарктная деменция, хроническая семейная сосудистая энцефалопатия и т.п. (Sourander & Walinder, 1977; Stevens et al., 1977; Sonninen & Savontaus, 1987). Идентификация гена NOTCH3 (Joutel et al., 1996) позволила уточнить нозологические границы и повысить выявление болезни, оказавшейся достаточно частой, хотя по-прежнему недоучитываемой в практике (Иллариошкин и др., 2013; Bianchi et al., 2015; Rutten & Lesnik Oberstein, 2016).

Ген NOTCH3 кодирует трансмембранный рецептор, связанный с клеточным циклом развития, и экспрессируется в основном в гладко-мышечных клетках стенок мелких артерий, преимущественно церебральных. При мутациях нарушается цереброваскулярная реактивность, повышается резистентность сосудов головного мозга. Ген содержит 33 экзона, все мутации найдены в экзонах 2-24, преимущественно в эк-зонах 2-6, и особенно сконцентрированы в экзоне 4. Распределение мутаций в гене имеет некоторые популяционные особенности, например в итальянской выборке, кроме экзона 4 (20,5% найденных мутаций), «горячим» оказался экзон 19 (17,6% мутаций). Зарегистрировано около 300 мутаций, 95% - миссенс-мутации, среди мутаций других типов есть и крупные перестройки гена (HGMD). В ряде популяций мутационный спектр имеет отличия. Повсеместно частых мутаций нет. Подавляющее большинство мутаций меняют число копий остатков цистеина в EGF (Epidermal Growth Factor)-повторах экстрацеллюлярного домена белка NOTCH3, тем самым меняя третичную структуру белка. Этот механизм действия имеют и миссенс-мутации, и мутации других типов (Rutten et al., 2014). Описаны также мутации, не связанные с цистеином (Kim et al., 2006; Fouillade et al., 2008; Scheid et al., 2008; Lee et al., 2011; Abramycheva et al., 2015), «нецистеиновая» мутация p.Arg75Pro - одна из частых в Японии (Ueda et al., 2015). В большинстве случаев мутации унаследованы; мутации de novo редки (Joutel et al., 2000). Четких генофенотипических корреляций нет, характер мутации не позволяет прогнозировать течение болезни (Adib-Samii et al., 2010; Bianchi et al., 2015).

Cчиталось, что ген NOTCH3 связан только с ЦАДАСИЛ, однако обнаружены аллельные фенотипы: миссенс-мутация найдена в семье с доминантным младенческим миофиброматозом 2-го типа (OMIM 615293) (Martignetti et al., 2013); у шести больных с редким доминантным синдромом латеральной спинномозговой грыжи (OMIM 130720) при экзомном секвенировании выявлены пять разных мутаций de novo, отличных от мутаций при ЦАДАСИЛ (Gripp et al., 2015). Некоторые полиморфные варианты NOTCH3 повышают риск возрастного поражения белого вещества у пациентов с артериальной гипертензией (Schmidt et al., 2011).

Накоплены многочисленные наблюдения ЦАДАСИЛ, большинство из стран Запада, но болезнь распространена повсеместно. Например, только на Тайване зарегистрированы 112 больных из 95 семей (Liao et al., 2015). Английская выборка включила 200 больных из 124 семей (Adib-Samii et al., 2010). В центральной Италии за 2000-2012 гг. зарегистрировано 229 случаев (Bianchi et al., 2015). ЦАДАСИЛ - самая частая моногенная форма инсульта и сосудистой деменции у взрослых. По данным регистров западной Шотландии (Razvi et al., 2005), северной Англии (Narayan et al., 2012), трех областей центральной Италии (Bianchi et al., 2015), минимальная распространенность составляет 2-4/100 000 взрослого населения, но истинные цифры, очевидно, выше: выявляются не все случаи. Показан эффект основателя в Финляндии (Mykkanen et al., 2004) и одной из областей Италии (Bianchi et al., 2015). Российские данные представлены описаниями отдельных больных (Мозолевский и др., 2005; Кушнир и др., 2012), в том числе с ДНК-диагностикой (Иллариошкин и др., 2008; Дьяченко и др., 2015), а также сериями ДНК-верифицированных наблюдений НЦ неврологии: 11 больных из 10 семей (Иллариошкин и др., 2013), позже - 18 неродственных больных (Abramycheva et al., 2015). В нашей лаборатории НБО, где ДНК-диагностика ЦАДАСИЛ проводится с 2010 г., подтверждены 13 не связанных между собой случаев, один из них - методом NGS c панелью «лейкодистрофии/лейкоэнцефалопатии».

Частоту ЦАДАСИЛ косвенно отражает его доля в общей структуре НМК. Среди больных моложе 65 лет с лакунарным инсультом без артериальной гипертензии, диабета и других причин церебральной ишемии мутации NOTCH3 найдены у 6,6% (Cocho et al., 2011). В группе 994 больных моложе 70 лет (средний возраст 57 лет) с лакунарными инсультами и исключенными другими моногенными болезнями доля ЦАДАСИЛ составила лишь 0,5% (5 случаев), в подгруппе с диффузным лейкоареозом при МРТ - 1,5% (Kilarski et al., 2015). Более значителен вклад в структуру поздних лейкоэнцефалопатий. В выборке 154 больных с МРТ-картиной лейкоэнцефалопатии и началом болезни после 16 лет случаи ЦАДАСИЛ составили 20%, а в подгруппе лейкоэнцефалопатий с сосудистыми изменениями - 58% (32 из 55 случаев) (Ayrignac et al., 2015). Мужчины и женщины болеют одинаково часто. Семейная отягощенность не всегда прослеживается, в частности из-за ошибочных диагнозов у родственников (Razvi et al., 2005). Пенетрантность к 35-40 годам достигает 100%.

При характерной клинической картине ЦАДАСИЛ отличается значительным разнообразием - меж- и внутрисемейным (Иллариошкин и др., 2013; Adib-Samii et al., 2010; Choi et al., 2010; Bianchi et al., 2015). Это касается возраста начала, «набора» и выраженности симптомов, темпов прогрессирования и длительности болезни. Средний возраст начала в разных группах колеблется в интервале 33-48 лет, а индивидуальный - от 18 до 65 лет (Abramycheva et al., 2015; Adib-Samii et al., 2010; Ayrignac et al., 2015; Bianchi et al., 2015). Между началом и установлением диагноза проходит в среднем около 10 лет (Abramycheva et al., 2015; Bianchi et al., 2015), но развитие ДНК-диагностики и повышение информированности врачей о ЦАДАСИЛ сокращает этот срок.

НМК, связанные с поражением мелких сосудов (транзиторные ишемические атаки и особенно ишемические инсульты, как правило, лакунарные) - основной отличительный и частый признак ЦАДАСИЛ, имеющийся у 55-60% больных (Adib-Samii et al., 2010; Bianchi et al., 2015). В группе больных из НЦ неврологии НМК были у всех, однако отбор для ДНК-диагностики ЦАДАСИЛ проводился именно среди больных с НМК и картиной лейкоэнцефалопатии при МРТ (Иллариошкин и др., 2013). Типичный возраст появления НМК - 45-50 лет с «разбросом» от 3-го до 8-го десятилетия (Adib-Samii et al., 2010). У 28-летней больной повторные лакунарные инсульты начались уже в 22 года (Кушнир и др., 2012). НМК могут быть первым симптомом либо присоединяются к более ранним расстройствам. Чаще наблюдаются «классические» лакунарные синдромы («чисто» моторный; синдром атактического гемипареза/дизартрии - неловкости кисти; «чисто» сенсорный; сенсомоторный), иногда стволовые и полушарные лакунарные синдромы (Adib-Samii et al., 2010). В начале болезни возможна полная ремиссия между эпизодами, со временем повторные НМК приводят к хронической ишемии мозга с выраженной инвалидизацией - нарушениями ходьбы, расстройством тазовых функций, сосудистым паркинсонизмом. Инсульты, вызванные поражением крупных артерий мозга, тоже описаны (Choi et al., 2013; Yin et al., 2014; Kang & Kim, 2015). Так, из 49 больных-корейцев с молекулярно подтвержденным ЦАДАСИЛ инфаркт мозга был у 23, в том числе у 7 - вызванный поражением крупных артерий, причем по факторам риска инсульта эти 7 больных не отличались от остальных (Kang & Kim, 2015).

Вместе с тем нельзя исключить независимое сочетание ЦАДАСИЛ и «обычных» инсультов (Rutten & Lesnik Oberstein, 2016). Есть единичные наблюдения геморрагических инсультов (Lian et al., 2013; Mehta et al., 2013). Частота общих факторов риска цереброваскулярной патологии (артериальной гипертензии, сахарного диабета, атеросклероза магистральных сосудов, курения) при ЦАДАСИЛ с инсультами гораздо ниже, чем при «обычных» лакунарных инсультах; отсутствие таких факторов у больного наряду с семейным анамнезом может насторожить в отношении ЦАДАСИЛ. Наличие же таких факторов, как гипертензия и курение, дополнительно повышает риск инсультов при ЦАДАСИЛ (Adib-Samii et al., 2010; Chabriat et al., 2016).

Второй по частоте признак - когнитивные расстройства, которые могут начаться уже в середине 4-го десятилетия в виде затруднения привычных действий и беглости речи, снижения памяти (Peters et al., 2005). Будучи вначале легкими, когнитивные расстройства нарастают и сами по себе, и в связи с повторными НМК. Деменция подкоркового типа развивается примерно у 75% больных, часто усугубляясь депрессией, апатией (Opherk et al., 2004; Dichgans et al., 2009; Reyes et al., 2009). В отдельных случаях деменция - единственное клиническое проявление. Психометрические тесты играют важную роль в диагностике, особенно на ранней стадии.

Один из ведущих симптомов - мигрень, причем 90% случаев составляет мигрень с аурой. Частоту мигрени при ЦАДАСИЛ оценивают в 35-40% (Rutten & Lesnik Oberstein, 2016), но в разных группах больных показатели варьируют от 5% (Wang et al., 2011) до 75-85% (Singhal et al., 2004; Adib-Samii et al., 2010; Guey et al., 2015). Часто она бывает первым признаком, начинаясь в среднем в 30 лет, а порой гораздо раньше и намного опережая другие симптомы (Adib-Samii et al., 2010; Abramycheva et al., 2015). Например, у 33-летней больной мигрень с аурой и без ауры началась с 18 лет, а НМК присоединились в 30 лет (Мозолевский и др., 2005). Анкетирование 378 больных выявило следующие характеристики мигрени при ЦАДАСИЛ: мигренью, в основном с аурой, страдали 84% больных, среди них преобладали женщины (62%), мигрень у женщин начиналась раньше, чем у мужчин; она была первым признаком у 40% больных с развернутой картиной болезни, а у 12% с ранней стадией - единственным симптомом; у 60% из страдавших мигренью с аурой были атипичные симптомы ауры, у 20% - аура без головной боли; не отмечено связи наличия/отсутствия мигрени с тяжестью болезни в целом (Guey et al., 2015). Описана мигрень с длительной базилярной или гемиплегической аурой, спутанностью сознания, лихорадкой, менингеальными синдромом (Rutten & Lesnik Oberstein, 2016).

Нередки психические нарушения: депрессия, биполярные расстройства. Данные об их частоте тоже разнородны - от 7% в китайской выборке (Wang et al., 2011) до 75% в итальянской (Valenti et al., 2011). В среднем примерно у трети больных наблюдаются неустойчивое настроение, депрессия, у некоторых апатия (абулия), не всегда связанная с депрессией (Reyes et al., 2009). Иногда ЦАДАСИЛ начинается с поведенческих расстройств (Nakamura et al., 2005; Park et al., 2014). Психозы очень редки, но описаны: например, выраженный щизофреноподобный психоз у больной-китаянки, после купирования которого проявились когнитивные расстройства (Ho & Mondry, 2015).

Относительно поздний симптом у части больных - ДОФА-резистентный паркинсонизм, иногда выходящий на первый план в клинической картине. Обычно паркинсонизм при ЦАДАСИЛ расценивают как сосудистый (Wegner et al., 2007; Ragno et al., 2013; Abramycheva et al., 2015), но обследование пары монозиготных близнецов выявило его отличия как от болезни Паркинсона, так и от сосудистого паркинсонизма и позволило предположить «ЦАДАСИЛ-специфичный» паркинсонизм (Ragno et al., 2016).

Эпилепсия развивается лишь у 6-10% больных и не в начале болезни, а после начала инсультов (Haan et al., 2007), эпилептический статус - большая редкость. Описана больная 80 лет, у которой в течение двух лет трижды возникал статус фокальных припадков; характерных симптомов ЦАДАСИЛ и семейной отягощенности не было, но имелись типичные изменения при МРТ и в кожном биоптате; других причин эпилепсии не обнаружили (Haddad et al., 2015).

Очень редкое проявление - острая энцефалопатия (спутанность сознания, припадки, гипертермия, кома); обычно это состояние обратимо, но может быть и летальным (Schon et al., 2002; Adib-Samil, 2010; Ragno et al., 2013).

В некоторых исследованиях отмечен повышенный риск аритмии, но в целом сердце и другие внутренние органы не страдают. Нехарактерна патология зрения: описана только субклиническая ангиопатия сетчатки (Pretegiani et al., 2013).

Течение ЦАДАСИЛ тоже отличается значительным разнообразием, длительность - от 2-3 лет до десятилетий. Peters и соавт. (2004) выделили три стадии: острое течение (повторные лакунарные инсульты), хроническое прогрессирование (хроническая ишемия мозга) и стационарная стадия. Анализ течения у 411 больных показал, что они утрачивали ходьбу в среднем в 60 лет, становились лежачими в 64 года; средняя продолжительность жизни составила 68 лет - больше, чем по некоторым другим данным; основной причиной смерти являлась пневмония; к моменту смерти 78% не обслуживали себя, 63% были лежачими; у мужчин прогрессирование было более быстрым, причины этого различия не выяснены (Opherk et al., 2004). Влияние отдельных симптомов на течение взаимосвязано: инсульты усугубляют деменцию и двигательную инвалидизацию, деменция сама по себе также способствует инвалидизации (Chabriat et al., 2016). Сопутствующая артериальная гипертензия ускоряет прогрессирование (Peters et al., 2004, 2006), но контролируемые исследования влияния гипотензивной терапии на течение не проводились.

По некоторым данным, при беременности и в раннем послеродовом периоде повышается риск мигрени с аурой (Roine et al., 2005), но в целом беременность и роды у больных обычно протекают благополучно (Rutten & Lesnik Oberstein, 2016).

Описаны случаи гомозиготности и компаунд-гетерозиготности по мутациям NOTCH3. В выборке НЦ неврологии двое из 18 больных оказались компаунд-гетерозиготами по аллельным мутациям (Abramycheva et al., 2015). Больные-гомозиготы с разными мутациями NOTCH3 обнаружены в нескольких семьях: финской (Tuоminen et al., 2001), голландской (Liem et al., 2008), двух итальянских (Ragno et al., 2013; Vincigierra et al., 2014), китайской (Soong et al., 2013). Почти у всех болезнь протекала не тяжелее, чем у их родственников-гетерозигот, либо немного тяжелее, но в рамках обычной внутрисемейной вариабельности. Это характерно для «классического» доминантного наследования, при котором фенотипы гетеро- и гомозигот не различаются; то же имеет место, например, при болезни Гентингтона. Исключением явилась итальянская инбредная семья с мутацией p.Cys183Ser, где у 44-летнего пробанда-гомозиготы болезнь началась уже в 23 года, были повторные инсульты и тяжелый когнитивный дефицит, тогда как у родителей-гетерозигот инсульты возникли в пожилом возрасте, а трое других родственников-гетерозигот не имели клинических проявлений (Vincigierra et al., 2014).

МРТ - основной и надежный метод долабораторной диагностики. Типичная картина, имеющаяся уже на ранних стадиях болезни, - сочетание небольших лакунарных инфарктов (в белом веществе полушарий, базальных ганглиях, таламусе, варолиевом мосту) и лейкоареоза - распространенного очаговодиффузного поражения белого вещества (Иллариошкин и др., 2013; Viswanathan et al., 2007; Lien et al., 2008; Di Donato et al., 2014). Очаговое поражение мозга при МРТ на годы опережает НМК и другие симптомы - кроме мигрени, которая может появиться одновременно с изменениями МРТ. Поражение белого вещества, иногда очень легкое, наблюдается уже после 20 лет, а после 35 лет четкие изменения МРТ есть у всех больных (Chabriat et al., 2009). Частые и диагностически важные ранние признаки - усиление сигнала от белого вещества передних отделов височных долей и наружных капсул. Затем вовлекается перивентрикулярное и глубинное белое вещество, поражение распространяется до такой степени, что у некоторых очень пожилых больных нормальное белое вещество отсутствует. У 70-80% расширены периваскулярные пространства - признак субкортикального лакунарного поражения (Van der Boom et al., 2002; Yao et al., 2014). В значительной части случаев обнаруживаются микрокровоизлияния в белом веществе, особенно у пожилых больных с выраженным лейкоареозом. По мере прогрессирования болезни нарастают атрофические изменения мозга: темп их прогрессирования в 2-3 раза выше, чем у здоровых того же возраста (Peters et al., 2006; Jouvert et al., 2007) (рис. 28).

ЦАДАСИЛ имеет патоморфологический маркер. Хотя артериопатия особенно затрагивает сосуды мозга, она является системной и может быть обнаружена в других тканях, что используется в диагностике. Патогномоничный морфологический признак - осмофильные гранулярные включения разной плотности в базальной мембране гладкомышечных клеток мелких артерий, выявляемые при электронной микроскопии. Обнаружение их в кожном биоптате подтверждает диагноз. Будучи специфичным, этот признак обнаруживается далеко не у всех больных. Чувствительность метода, по разным данным, варьирует (Markus et al., 2002; Malandrini et al., 2007; Tikka et al., 2007; Morrroni et al., 2013), но доля ложноотрицательных случаев высока: до 50%. Для повышения информативности рекомендуют повторные биопсии с разных участков тела (Мозолевский и др., 2005), однако в настоящее время метод отошел на второй план, как и иммуногистохи-мическое исследование биоптата: поиск белка NOTCH3 в сосудистой стенке. Эти исследования рекомендуют при высоковероятном клиническом диагнозе и отрицательных либо сомнительных результатах анализа ДНК.

Современный метод верификации диагноза - молекулярно-генетический. Информативность секвенирования экзонов 2-24 и интронэкзонных соединений NOTCH3 составляет 90-95%; если мутация не обнаружена, проводят поиск крупных перестроек гена методом MLPA. Предложен несложный диагностический алгоритм отбора больных для ДНК-диагностики (Pescini et al., 2012).

Приводим одно из наших наблюдений.

Больная Ф. 54 лет обследована в МГНЦ лабораторно, клинические данные получены из медицинских документов и от родственников. Жалобы на прогрессирующее снижение интеллекта и памяти, неустойчивость походки, недержание мочи. В семейном анамнезе: отец страдал сходной болезнью примерно с 40 лет, умер в 51 год на фоне выраженной деменции; сибсов нет. До болезни женщина вела активный образ жизни, успешно работала, имеет семью. С 47-48 лет изменилось поведение: стала «капризной», «истеричной», с трудом концентрировала внимание, отказалась от вождения машины из-за возникавшей «растерянности», появились трудности подбора слов в устной и письменной речи. В 50 лет впервые проведена МРТ, выявившая множественные очаги демиелинизации в обоих полушариях мозга. В том же возрасте началось недержание мочи. Была выявлена транзиторная артериальная гипертензия. Неоднократно обследована в неврологическом стационаре, состояние расценено как дисциркуляторная энцефалопатия. В 51 год перенесла ишемическое НМК с остаточными явлениями в виде элементов афазии. Болезнь прогрессировала, наросли когнитивно-мнестические, тазовые расстройства, неуверенность походки. При нейропсихологическом обследовании в 53 года выявлена низкая оценка по всем использовавшимся шкалам: монреальская шкала когнитивных функций - 17 баллов (N >26); MMSE (Mini-Mental State Examination) - 16 баллов, что соответствует умеренной деменции (N >28); шкала лобной дисфункции FAB (Frontal Assessment Battery) - 9 баллов (N >16). При осмотре в 54 года кроме когнитивных расстройств отмечены сенсомоторная афазия, дизартрия, гиперрефлексия в ногах и патологические стопные знаки, неустойчивость в позе Ромберга, постуральная неустойчивость (лобная атаксия), нарушения функции тазовых органов. Были два эпизода кратковременной потери сознания, расцененные как ортостатические обмороки. Соматическая патология: гипертоническая болезнь, эутиреоидный зоб, сахарный диабет 2-го типа. МРТ в 54 года: в белом веществе больших полушарий, в варолиевом мосту, правой гемисфере мозжечка множественные очаги глиоза с нечеткими контурами и тенденцией к слиянию, в области базальных ядер с обеих сторон и варолиевом мосту множественные лакунарные кисты прежних размеров, в перивентрикулярном белом веществе обширные зоны лейкоареоза; боковые и III желудочки умеренно расширены, субарахноидальное конвекситальное пространство диффузно расширено, преимущественно в области лобных и теменных долей. МРТ-картина множественных очаговых изменений постишемического и дистрофического характера, лейкоареоз, смешанная заместительная гидроцефалия; через 6 мес - без динамики.

Был предположен ЦАДАСИЛ. В экзоне 4 гена NOTCH3 найдена ранее описанная мутация c.548G>T (p.Cys183Phe). Сын больной мутацию не унаследовал.

Особенности случая - очень быстрое прогрессирование (возможно, сыграла роль сопутствующая гипертензия), ранние расстройства мочеиспускания, преобладание когнитивных нарушений при единственном НМК. Отметим, что в подробных выписках не было сведений о семейной отягощенности, хотя об этом сообщалось врачам.

Дифференциальный диагноз ЦАДАСИЛ проводят с болезнью Бинсвангера (относительно нередким спорадическим поражением мелких артерий мозга при артериальной гипертензии), рассеянным склерозом, первичными церебральными васкулитами, болезнью Фабри, синдромами MELAS, ЦАРАСИЛ, ретинальной васкулопатией с церебральной лейкодистрофией, другими поздними наследственными лейкодистрофиями и лейкоэнцефалопатиями (Di Donato et al., 2014; Ayrignac et al., 2015; Weisfeld-Adams et al., 2015; Rutten & Lesnik Oberstein, 2016). Причиной ранних инсультов могут быть также гомоцистинурия, наследственные дислипидемии с атеросклерозом.

Лечение - симптоматическое. Часто назначают антиагреганты, но их эффект при ЦАДАСИЛ не доказан. Следует учитывать риск цереброваскулярных осложнений при ангиографии и назначении антикоагулянтов. Из-за риска кровоизлияний противопоказано внутривенное введение тромболитиков. Мигрень лечат по общепринятым принципам: в зависимости от частоты приступов - только их купирование либо медикаментозная профилактика. Важную роль играют лечение сопутствующих болезней, отказ от курения.

При МГК может быть проведена доклиническая ДНК-диагностика у сибсов и совершеннолетних детей больных по их желанию (как в нашем наблюдении). Дородовая ДНК-диагностика возможна, но наблюдений в литературе мы не встретили.

Церебральная аутосомно-рецессивная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАРАСИЛ; CARASIL: Cerebral Autosomal Recessive Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy; OMIM 600142) - редкая болезнь, связанная с мутациями гена HTRA1. Акроним почти совпадает с ЦАДАСИЛ, отличаясь лишь указанием на рецессивное наследование, хотя это не единственное различие. Другое название - синдром Маеды, по имени автора первого наблюдения.

Maeda и соавт. (1976) описали двух братьев из японской инбред-ной семьи: на 3-м десятилетии начиналась прогрессирующая энцефалопатия, включавшая деменцию, акинетикоригидный, пирамидный и псевдобульбарный синдромы; кроме того, у обоих с подросткового возраста была алопеция, у одного - тяжелый поясничный остеохондроз. Болезнь быстро прогрессировала и в течение 10 лет от появления неврологических расстройств закончилась летально. Было отмечено клинико-патоморфологическое сходство с энцефалопатией Бинсвангера (кроме экстраневральных симптомов) в отсутствие артериальной гипертензии. Fukutake и Hirayama (1995) обобщили 17 наблюдений, включая собственные, и предложили диагностические критерии ЦАРАСИЛ; отмеченное преобладание мужчин среди больных в дальнейшем не подтвердилось.

До идентификации гена HTRA1 (Hara et al., 2009) все описания касались японских семей, в основном инбредных (Arisato et al., 1993; Shizuma et al., 1993; Fukutake & Hirayama, 1995; Iwasaki et al., 1997; Yanagawa et al., 2002; Shirata & Yamane, 2004). В последние годы наряду с ДНК-верифицированными японскими случаями (Hara et al., 2009; Nishimoto et al., 2011) появились наблюдения ЦАРАСИЛ в других популяциях: в китайских семьях (Wang et al., 2012; Chen et al., 2013; Cai et al., 2015), турецкой (Bayrakli et al., 2014), пакистанской (Khaleeli et al., 2015), испанской (Mendioroz et al., 2010), итальянской (Bianchi et al., 2014), цыганской из Португалии (Menezes Cordeiro et al., 2015). Клинических различий японских и неяпонских случаев нет. Накопление ЦАРАСИЛ в Японии пока не нашло объяснения: как показывает разнообразие мутаций у больных-японцев и анализ гаплотипов, оно не связано с эффектом основателя.

Ген HTRA1 (локус 10q26.13) принадлежит к семейству HTRA (High Temperature Requirement), соответствующие белки выполняют функции сериновых протеаз и белков-шаперонов. Ген регулирует фактор трансформации роста TGF-β1 - цитокин, участвующий в клеточной дифференцировке и пролиферации фиброзной ткани при повреждениях и играющий важную роль в обеспечении целостности сосудов. При мутациях HTRA1 активность TGF-β1 снижается, ведя к поражению артерий, прежде всего мелких церебральных. Молекулярный механизм ЦАРАСИЛ включает несколько звеньев, патогенез экстраневральных симптомов неясен (Nozaki et al., 2014). В содержащем девять экзонов гене зарегистрировано около 30 мутаций, почти все - миссенс- и нонсенс-мутации (HGMD) Частых мутаций нет, большинство семей имеет «индивидуальные» мутации. Практически все больные c молекулярно верифицированным диагнозом - гомозиготы по мутациям HTRA1; исключением является больная из итальянской семьи - компаунд-гетерозигота по двум мутациям. Ген HTRA1 связан также с ЦАДАСИЛ 2-го типа (см. раздел 8.11) и предрасположенностью к поздней макулярной дегенерации (OMIM 610149).

Типичная клиническая картина включает деменцию, двигательные расстройства с нарушением ходьбы, а также экстраневральные симптомы: раннюю алопецию и поясничный остеохондроз с выраженным болевым синдромом. Неврологические симптомы обычно возникают раньше, чем при ЦАДАСИЛ: изменение походки вследствие спастического парапареза появляется в среднем в 30 лет (20-40 лет), средний возраст начала деменции - 35 лет (25-50 лет). Часто присоединяются недержание мочи, псевдобульбарные симптомы, в единичных случаях - эпилепсия, акинетико-ригидный синдром; у некоторых больных отмечен нистагм. Ишемические НМК (лакунарные инсульты) наблюдаются реже, чем при ЦАДАСИЛ: примерно в четверти случаев; у больных нет артериальной гипертензии и других факторов риска цереброваскулярной патологии. Мигрень нехарактерна. Нередки депрессия, апатия, раздражительность.

Экстраневральные симптомы опережают неврологические расстройства. Алопеция, имеющаяся примерно у 75% больных (чаще у мужчин), обычно появляется уже в 15-18 лет, а в одном случае была врожденной, она затрагивает всю волосистую часть головы, но не лицо и тело. Выраженные поясничные, нередко также шейные боли вследствие раннего остеохондроза с грыжами дисков наблюдаются в большинстве случаев и начинаются в среднем в 25 лет (14-40 лет), причем МРТ-/рентгенографические признаки остеохондроза могут появиться позже жалоб: примерно в 30 лет; часто обнаруживается также остеопороз позвоночника (Nozaki et al., 2015). Как и при ЦАДАСИЛ, сетчатка и внутренние органы не страдают. Болезнь довольно быстро прогрессирует, на 4-5-м десятилетии, обычно утрачивается ходьба, развивается глубокая психоневрологическая инвалидизация, в терминальной стадии - вегетативное состояние; от начала неврологических расстройств до летального исхода проходит 5-20 лет.

ЦАРАСИЛ демонстрирует клиническое разнообразие, в том числе внутрисемейное. Так, в японской инбредной семье у старшей из двух сестер с 34 лет появилась неустойчивость ходьбы, в 40 лет отмечены гемипарез (без явных инсультов), дизартрия, недержание мочи, эмоциональная лабильность, умерла в 51 год; младшая сестра с подросткового возраста страдала поясничными болями, в 38 лет остро развились диплопия и гемипарез, с 48 лет передвигалась на кресле, при МРТ выявлено диффузное поражение белого вещества, при рентгенографии позвоночника - тяжелый деформирующий спондилез и остеопороз; алопеции у сестер не было (Yanagawa et al., 2002). В цыганской неинбредной семье из Португалии болели брат 45 лет и сестра 32 лет: у брата была лобно-теменная алопеция с подросткового возраста, шейные и поясничные боли с 32 лет, психоневрологические симптомы включали спастический парапарез, тяжелые когнитивные расстройства, острый психоз; сестра в 28 лет перенесла эклампсию, в 29 лет - кровоизлияние в мозжечок, в психоневрологическом статусе имелись спастико-атактический синдром и депрессия при сохранных когнитивных функциях; оба имели типичную картину МРТ головного мозга, при МРТ позвоночника - признаки спондилеза, у брата также сужение спинномозгового канала (Menezes Cordeiro et al., 2015).

МРТ головного мозга - высокоинформативный метод диагностики ЦАРАСИЛ. Основной признак - симметричное диффузное поражение белого вещества: от перивентрикулярного до субкортикального. Картина сходна с классической энцефалопатией Бинсвангера и с ЦАДАСИЛ при некоторых отличиях. В начальной стадии гиперинтенсивные очаги выявляются преимущественно в лобном белом веществе, а не в передних отделах височных долей, как при ЦАДАСИЛ; раннее вовлечение наружных капсул характерно для обеих болезней. На более поздней стадии визуализируется характерный дугообразный гиперинтенсивный очаг между мостом и средними ножками мозжечка, названный «симптомом дуги» и считающийся отличительным, но не ранним признаком ЦАРАСИЛ (Nozaki et al., 2015). Лакунарные инфаркты обнаруживаются в таламусах, базальных ганглиях и глубинном белом веществе. Со временем развиваются атрофические изменения с относительной сохранностью U-волокон. Вспомогательную, но важную диагностическую роль играют МРТ и рентгенография позвоночника.

Электронно-микроскопических маркеров ЦАРАСИЛ нет. Иммуно-гистохимическими методами можно определять белки HTRA1 и TGF- β1 в биоптате (Cai et al., 2015).

Дифференциальный диагноз проводят с ЦАДАСИЛ и тем же кругом болезней, что при ЦАДАСИЛ.

Лечение является симптоматическим. Возможные подходы к специфичной терапии рассматриваются теоретически (Nozaki et al., 2014).

Обсуждался вопрос о проявлениях гетерозиготности по мутациям HTRA1. Болезнь у гетерозигот - родственников больных не описана, но в нескольких семьях у родителей больных обнаружена бессимптомная лейкоэнцефалопатия, не связанная с артериальной гипертензией (Mendioroz et al., 2010; Chen et al., 2013; Bianchi et al., 2014). Например, в итальянской семье лейкоэнцефалопатия найдена у обоих родителей - носителей разных мутаций HTRA1: у отца - легкая супратенториальная, у матери - диффузная инфра- и супратенториальная (Bianchi et al., 2014). Связь этих изменений с носительством мутаций считали возможной, но не исключали независимые возрастные изменения белого вещества (Nozaki et al., 2014). Однако появились данные о самостоятельной клинической роли мутаций HTRA1 в гетерозиготном состоянии (см. раздел 8.11).

Поскольку далеко не у всех больных с клинической картиной ЦАДАСИЛ, даже в семейных случаях, обнаруживают мутации NOTCH3, предполагают генетическую гетерогенность (Abramycheva et al., 2015). Это нашло подтверждение. В семье с доминантной ЦАДАСИЛ-подобной болезнью и предварительно исключенными мутациями NOTCH3 и других известных генов, вызывающих доминантные болезни с поражением мелких церебральных артерий, провели полноэкзомное секвенирование. В числе ряда находок у всех больных членов семьи в гене HTRA1 была обнаружена предположительно патогенная замена p.Arg166Leu в гетерозиготном состоянии. Затем выявленные в семье гены-кандидаты протестировали у 200 неродственных больных с неуточненным поражением мелких мозговых артерий семейного характера. У 10 из них обнаружили гетерозиготность по различным не описанным ранее мутациям HTRA1. Неврологические симптомы и МРТ-картина у этих больных соответствовали ЦАДАСИЛ, но болезнь начиналась позже, чем ЦАДАСИЛ и ЦАРАСИЛ; ни у кого не было ранней алопеции; грыжа дисков поясничного отдела позвоночника у трех больных (не ранняя, как при ЦАРАСИЛ) могла быть независимой (Verdura et al., 2015). Новая форма получила обозначение «ЦАДАСИЛ 2-го типа» (OMIM 616779).

Эта очень редкая аутосомно-доминантная болезнь (OMIM 192315) обуcловлена мутациями в гене TREX1 (локус 13p21.1-21.3) и характеризуется началом во взрослом возрасте, системным микрососудистым поражением с варьирующей патологией зрения, ЦНС и внутренних органов и тяжелым течением с летальным исходом через 5-10 лет после начала. Опубликовано менее 20 верифицированных наблюдений, в основном семейных, в разных этнических группах.

В первой описанной семье из США с 10 несомненными и 8 вероятными случаями в четырех поколениях клиническая картина включала псевдотуморозный лобно-теменной синдром, ретинальную васкулопатию, у части больных инсульты, поражение почек; гистологическое исследование мозговой ткани выявило необычную васкулопатию с некрозом белого вещества без васкулита и вовлечения коры (Grand et al., 1988). Авторы, наблюдавшие еще два сходных несемейных случая, предположили новую доминантную цереброретинальную дегенерацию.

В еврейской семье из США с четырьмя больными в двух поколениях женщина-пробанд в 52 года стала терять зрение на один глаз, до этого в течение ряда лет беспокоили слабость и боли в ногах; обследование выявило сосудистую ретинопатию, спастический парапарез, при КТ и МРТ - прогрессирующее двустороннее поражение белого вещества. У дочери с начала 4-го десятилетия отмечалась преходящая потеря зрения, снизилась память, при обследовании обнаружены гиперрефлексия, ретинопатия, в кожном биоптате - васкулит. У брата с конца 5-го десятилетия наблюдались прогрессирующая потеря зрения, когнитивные расстройства, затрудненная речь, припадки, легкий гемипарез; предполагали опухоль мозга; умер в 51 год. Его сын с конца 4-го десятилетия терял зрение и память, отмечалась миалгия в ногах; выявлены гиперрефлексия, сосудистая ретинопатия и перивентрикулярное поражение белого вещества при МРТ (Guttmann et al., 1989).

Болезнь обозначали по-разному: наследственная эндотелиопатия с ретинопатией, нефропатией и инсультами; наследственная сосудистая ретинопатия; наследственная системная ангиопатия; наследственная цереброретинальная васкулопатия. Разнообразие названий отражает фенотипическое разнообразие, в том числе внутрисемейное. Действительно, клиническая картина варьирует от изолированной ретинопатии до системной патологии с поражением ЦНС, периферических сосудов (синдром Рейно), почек (нарушение функции клубочков), печени (микронодулярный цирроз) (Cohn et al., 2005; Kolar et al., 2014; Di Francesco et al., 2015; Rice et al., 2015; Vodopivec et al., 2016).

В неоднократно описанной большой голландской семье болезнь включала сосудистую ретинопатию, мигрень и синдром Рейно (Stori-mans et al., 1991; Terwindt et al., 1998; Ophoff et al., 2001). Были получены сведения о 289 членах этой семьи, о 198 - лично; ретинопатия имелась у 20 (6,9%), мигрень у 65 (22,5%), синдром Рейно у 50 (17,3%), сочетание трех признаков у 11 (3,7%); позже у нескольких более молодых родственников выявили субклиническую патологию сетчатки. В этой семье Ophoff и соавт. (2001) картировали ген и доказали сцепление с тем же локусом в двух других семьях. Следующим этапом стала идентификация гена. В 9 семьях, включая пять описанных ранее другими авторами, Richards и соавт. (2007) обнаружили пять разных мутаций TREX1 в гетерозиготном состоянии. Все мутации, как и в семьях, обследованных позже, являются мутациями со сдвигом рамки считывания в C-концевом участке гена.

Ген TREX1 (3-prime Repair EXonuclease 1), относящийся к генам репарации экзонуклеазы ДНК, содержит всего один экзон. Ген ответствен также за такие разные нозологические формы, как синдром Экарди-Гутьерес 1-го типа (ранняя тяжелая болезнь ЦНС, наследующаяся доминантно или рецессивно) и доминантная кожная волчанка, а также является геном предрасположенности к системной красной волчанке. Единственный метод верификации диагноза - анализ ДНК: секвенирование гена TREX1 (малый размер гена облегчает исследование) или использование NGS-панелей, включающих TREX1.

В долабораторной диагностике важную роль играют офтальмологическое обследование и нейровизуализация. Кроме ишемического поражения и некроза белого вещества, часто имеются выраженные внутримозговые кальцификаты. Характерны псевдотуморозные очаги в мозге, причем они не всегда проявляются клинически и способны к обратному развитию (Weil et al., 1999; Mateen et al., 2010; Dhamija et al., 2015; Di Francesco et al., 2015). Такая динамика имела место у женщины из первой описанной семьи, где со временем появился ряд новых случаев. Эта 44-летняя больная страдала частыми головными болями напряжения и хроническим синуситом, ретинопатия почти не прогрессировала и не вызывала снижения зрения; при МРТ выявили опухолеподобный очаг у переднего рога правого бокового желудочка, через полгода он увеличился, но через год регрессировал, а развившийся вокруг него отек мозга почти исчез без лечения (Mateen et al., 2010).

У 35-летнего больного при МРТ мозга обнаружили лобный очаг, имитировавший опухоль, но при биопсии мозга была выявлена только церебральная микроваскулопатия; мать больного умерла «от опухоли мозга», не найденной при аутопсии (Weil et al., 1999). Эта особенность затрудняет диагностику. МРТ-картина может имитировать рассеянный склероз, как в несемейном случае у 39-летнего больного; сходство усугублялось временным клиническим улучшением на фоне лечения большими дозами глюкокортикоидов, однако выявленные микрососудистая ретинопатия, нефропатия и детальный анализ МРТ позволили заподозрить ретинальную васкулопатию с лейкодистрофией, подтвержденную анализом ДНК (Schuh et al., 2015).

Другую аутоиммунную патологию - болезнь Бехчета - предполагали у 44-летнего больного с сочетанной симптоматикой. В 38 лет у него диагностировали субклиническую сосудистую ретинопатию и хроническую почечную патологию, через год появилась артериальная гипертензия, затем кардиомиопатия, спустя еще два года ухудшилось зрение. Больной получал иммуномодуляторы. В 44 года остро развились неврологические расстройства: преходящая спутанность сознания, апраксия, негрубый гемипарез, изменение полей зрения. При МРТ выявили поражение белого вещества, при КТ - кальцификаты (отсутствовавшие при обследовании двумя годами ранее в связи с головной болью). На фоне высоких доз дексаметазона МРТ-картина улучшилась, что, казалось бы, подтверждало аутоиммунную природу болезни, однако комплексный диагностический подход позволил установить правильный диагноз (Vodopivec et al., 2016).

В несемейном наблюдении Di Francesco и соавт. (2015) отражена многосистемность поражения: ретинопатия, характерная патология ЦНС с псевдотуморозными очагами и кальцификатами при МРТ, почечная и печеночная недостаточность, остеонекроз; у больного были найдены две мутации TREX1, новая и описанная ранее, что может быть причиной фенотипических особенностей.

Приведенные наблюдения свидетельствуют о широком дифференциально-диагностическом спектре и трудностях клинической диагностики ретинальной васкулопатии с лейкодистрофией, особенно в несемейных случаях.

Лечение симптоматическое, при системном поражении - комплексное. Возможный аспект МГК - доклиническая диагностика у членов семей с верифицированным диагнозом.

Ряд поздних лейкодистрофий/лейкоэнцефалопатий генетически еще не расшифрован. Например, даже полноэкзомное секвенирование не позволило идентифицировать ген поздней доминантной лейкодистрофии в семье с больными в трех поколениях и идентичной МРТ-картиной у четверых обследованных (Corlobé et al., 2015).

Наследственная этиология некоторых редких лейкоэнцефалопатий не доказана. Это, в частности, лейкоэнцефалопатия с церебральными кальцификатами и кистами, описанная Labrune и соавт. (1996). Она включена в OMIM как болезнь с неидентифицированным геном (614561), но генетическая природа не подтверждена, хотя есть семейное наблюдение: две больные сестры (Ogles et al., 2014). Наряду с преобладающим началом в детском или подростковом возрасте описано около 20 случаев с началом у взрослых, вплоть до 70 лет (Stephani et al., 2016). Симптоматика и течение этой формы вариабельны, общей является характерная МРТ- и патоморфологическая картина; у ряда больных найдены волокна Розенталя. Мутации в известных генах лейкоэнцефалопатий не найдены.