Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения

^♠ - торговое название лекарственного средства

^ρ - лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

^¤ - лекарственное средство в Российской Федерации аннулировано или срок его регистрации истек

АМФ - аденозинмонофосфат

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АС - аналоги соматостатина

БЖТ - бурая жировая ткань

БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина II

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид-1

ГР - гормон роста

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДПП-4 -дипептидилпептидаза-4

иНГЛТ - ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа

ИРФ - инсулиноподобный ростовой фактор

ИРФСБ - ИРФ-связывающие белки

МРТ - магнитно-резонансная томография

ПССП - пероральные сахароснижающие препараты

ПСМ - препараты сульфонилмочевины

ПТГ - паратиреоидный гормон

РАС - ренин-ангиотензиновая система

рГПП-1 - рецептор глюкагоноподобного пептида-1

СД - сахарный диабет

СД1 - сахарный диабет 1-го типа

СД2 - сахарный диабет 2-го типа

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ССР - соматостатиновый рецептор

СЭС - социально-экономический статус

ТГ - триглицериды

ТЗД - тиазолидиндионы

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

ЭКГ - электрокардиография

1,25(ОН)₂D - кальцитриол

25(ОН)D - кальцидиол

EASD - Европейская ассоциация по изучению диабета

FDA (Food and Drug Administration) - Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов

IDF - Международная диабетическая федерация

HbA₁c - гликозилированный гемоглобин VDR - рецептор витамина D

UAER - экскреция альбумина с мочой

К ЧИТАТЕЛЮ

Сахарный диабет - одно из наиболее распространенных заболеваний в промышленно развитых странах, где им больны до 4-5% всего населения, являющееся острейшей медико-социальной проблемой.

В Российской Федерации зарегистрировано более 6 млн человек, больных сахарным диабетом. Однако по результатам эпидемиологических исследований их количество достигает 12 млн человек.

Основной причиной ранней инвалидизации и летальности являются сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета. Среди больных сахарным диабетом смертность от болезней сердца и инсульта наблюдается в 2-3 раза чаще, слепота - в 10 раз.

Данное руководство предназначено для врачей-эндокринологов, диабетологов и терапевтов, занимающихся диагностикой и лечением пациентов, страдающих сахарным диабетом 2-го типа.

Считаю издание руководства актуальным, выполненным в рамках задач, обозначенных Министерством здравоохранения Российской Федерации и соответствующим требованиям отечественного здравоохранения к эффективному, безопасному и долгосрочному управлению сахарным диабетом.

В добрый путь!

Академик РАН,

член Президиума РАН, доктор медицинских наук, профессор, президент Российской ассоциации эндокринологов, главный внештатный специалист-эксперт эндокринолог Минздрава России, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России

И.И. Дедов

Хочу выразить сердечную благодарность и признательность за активное и бескорыстное участие в разработке и создании данной книги профессорам Джанака Караллидди и Джанкарло Виберти (Великобритания). Предоставленные ими очень важные и ценные материалы, несомненно, украсили нашу книгу.

Также хочу высказать слова благодарности профессору Ю.Ш. Халимову за неоценимый вклад в создание данной книги.

Профессор Джанака Караллидди - старший преподаватель Королевского колледжа Лондона. Профессор работает врачом в Больнице Святого Томаса (Лондон) и активно консультирует пациентов с сахарным диабетом и хронической болезнью почек в клиниках Лондона. Он с отличием окончил медицинский факультет Лондонского университета и получил членство в Королевской коллегии врачей в 2001 г. Награжден Британским медицинским исследовательским советом по аспирантуре и докторантуре в Университете Лондона за исследования по патофизиологии и лечению сердечно-сосудистых заболеваний и почечной недостаточности при сахарном диабете.

Джанака Караллидди

Широко известен по публикациям по диабетической нефропатии и сердечно-сосудистым заболеваниям. Был удостоен научно-исследовательских грантов от Совета Великобритании по медицинским исследованиям по сахарному диабету, Европейского фонда по изучению диабета, Национального института исследований в области здравоохранения, промышленности и от Международной федерации диабета. Его лекции по проблеме осложнений при сахарном диабете можно услышать на крупнейших международных конгрессах, куда он был приглашен Американской ассоциацией диабета и Международной федерацией диабета. Он часто выступает в разных странах мира на национальных и международных встречах и является активным клиницистом и педагогом, активно занимается клиническими исследованиями. Его интерес в науке лежит в области изучения заболеваний почек и сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете. Автор более 70 статей, обзоров, тезисов и глав книг.

Профессор Джанкарло Виберти - почетный профессор метаболической медицины и диабета Королевского колледжа Лондона. Профессор Виберти окончил университет в Милане, специализировался в области эндокринологии в Университете Турина в 1971 г. В 1975 г. он работал в отделении метаболических заболеваний больницы Гая Лондонского университета. В 1984 г. назначен старшим преподавателем и почетным консультантом в области медицины, в 1985 г. был удостоен членства в Королевском колледже врачей. Работает руководителем отделения метаболических заболеваний в Королевском колледже Лондона. Преподаватель Европейской ассоциации по изучению диабета, Диабетической ассоциации Великобритании и Европейской диабетической группы по изучению нефропатии. Выступает на национальных и международных конгрессах, активный исследователь, клиницист и преподаватель с интересами в изучении заболеваний почек и сосудистых осложнений при диабете.

Джанкарло Виберти

Профессор Юрий Шавкатович Халимов, д-р мед. наук, начальник кафедры военно-полевой терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, главный эндокринолог Министерства обороны Российской Федерации, главный эндокринолог Комитета по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга.

Юрий Шавкатович Халимов

Уважаемые коллеги, дорогие друзья!

Вы держите в руках переработанное, дополненное и обновленное 3-е издание книги «Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения». Данный проект посвящен моим учителям - профессору Екатерине Алексеевне Васюковой и профессору Юрию Николаевичу Касаткину, а том 9, в том числе, посвящается 85-летию нашей кафедры, старейшей в России, главной миссией которой является последипломная подготовка врачей-специалистов в области эндокринологии.

Главные научные исследования последних лет направлены на непрерывное совершенствование образования врачей эндокринологов и диабетологов, на изучение вопросов патогенеза и лечения сахарного диабета 2-го типа, метаболического синдрома, артериальной гипертензии при сахарном диабете, обоснования патогенетических методов терапии и профилактики, на изучение заболеваний щитовидной железы и других заболеваний эндокринной системы.

Кафедра эндокринологии расположена на базе трех великолепно оснащенных и организованных клинических центров - ГБУЗ «Центральная клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы, «Научный клинический центр» ОАО «РЖД» и ЦКБ гражданской авиации. Главный принцип взаимодействия с этими медицинскими центрами - взаимовыгодные партнерские отношения.

Мы очень гордимся признанием наших успехов не только в нашей стране, но и далеко за ее пределами. Результатом этого признания послужили организация и утверждение в 1992 г. на базе нашей кафедры Центра по обучению и информатике в области диабета, сотрудничающего с Всемирной организацией здравоохранения!

Под эгидой кафедры и при активном участии ее сотрудников в настоящее время издаются 2 журнала: «Эндокринология: новости, мнения, обучение» (относится к рейтинговым журналам) и «Диабет. Образ жизни», предназначенный для пациентов с сахарным диабетом. В 2017 г. совместно с компанией «Глобус-Телеком» была разработана электронная версия журнала «Диабет. Образ жизни» в виде приложения для планшетов и смартфонов. Электронный журнал выходит в свет ежемесячно, в отличие от бумажной версии издания, предусматривающей публикацию 6 номеров в год.

В течение последних 8 лет дважды в год проводятся междисциплинарные конференции на тему «Мультидисциплинарное и многофакторное управление сахарным диабетом 2 типа», а в течение последних 4 лет также проводятся конференции молодых ученых «Актуальные проблемы эндокринологии», в которых принимают участие аспиранты многих кафедр нашей академии и других медицинских учебных заведений.

Большое внимание кафедра уделяет подготовке молодых кадров. В настоящее время на кафедре эндокринологии обучаются 53 ординатора и 8 аспирантов. Организован кружок, в работе которого принимают участие студенты, ординаторы и аспиранты московских вузов и ординаторы-аспиранты ФГБОУ ДПО РМАНПО.

Сотрудники кафедры регулярно выступают с докладами на российских и международных конгрессах, конференциях и съездах.

С момента 2-го издания нашей книги, обобщившей многолетний международный и отечественный опыт в области диабетологии, в печати появилось много новых интересных и важных для науки и практики фактов! В связи с чем мы приняли решение подготовить и опубликовать 3-е, многотомное, издание. Всего запланировано 9 томов, и мы завершаем эту работу в 2018 г.

Принципиально важно, что издание получило высокие оценки рецензентов, что позволило Министерству образования и науки РФ рекомендовать данную книгу в качестве учебного пособия для использования в учебном процессе образовательных учреждений, реализующих основную профессиональную программу (ординатура, интернатура, аспирантура) и дополнительную профессиональную программу повышения квалификации по специальности «эндокринология» (ФГАУ «Федеральный институт развития образования»).

С уважением,

д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, заслуженный деятель науки РФ,

А. С. Аметов

Сахарный диабет является наиболее острым вызовом всему мировому сообществу и приоритетом первого порядка национальных систем здравоохранения всех стран мира.

По определению экспертов Всемирной организации здравоохранения: «Сахарный диабет является проблемой всех возрастов и всех стран». Поэтому решение многих вопросов, связанных с этим заболеванием, во многих странах мира поставлено на федеральный, государственный уровень.

Следует особо подчеркнуть, что в России относительно недавно завершилось исследование NATION, которое на самом деле является первым широкомасштабным эпидемиологическим исследованием распространенности сахарного диабета 2-го типа в России, проведенным в 8 федеральных округах Российской Федерации, 63 регионах, охватившим 26 620 жителей страны в возрасте 20-79 лет.

Целями и задачами исследования являлись изучение распространенности сахарного диабета 2-го типа среди городских и сельских жителей, оценка уровня его компенсации и связи диабета с различными факторами, такими как возраст, пол, индекс массы тела, курение, образ жизни, употребление алкоголя и др.

Несомненно, впечатляют результаты и выводы исследования NATION (Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р.).

Главный вывод исследования NATION, на наш взгляд, - это то, что в России появилась реальная возможность создания динамически функционирующего регистра не как суммы статистических показателей, фактически бесполезных, а как системы эффективного управления процессами.

Известно и признано, что сахарный диабет является тяжелым, хроническим заболеванием и, по мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения, является великолепной моделью, иллюстрирующей отношение государства, общества к проблеме хронических заболеваний.

В этой связи следует особо отметить: несмотря на то что хронические заболевания не излечиваются полностью, важнейшей задачей системы здравоохранения является реализация возможности человека почувствовать себя более или менее здоровым.

Однако следует отметить, что в большинстве стран существующие системы здравоохранения ориентированы на лечение острых состояний, а доступ к ним лиц, страдающих хроническими болезнями, и организация соответствующих служб зачастую затруднены.

В этой связи чрезвычайно актуальной является возможность переориентации существующей системы оказания медицинской помощи, в основу которой должны быть положены следующие принципы.

В этой связи возникает несколько принципиальных вопросов, на которые мы посчитали необходимым дать ответы:

Аметов А.С.

В последнее время мы часто возвращаемся к масштабам проблемы сахарного диабета, называя ее «первой неинфекционной эпидемией нашего времени». Сейчас, по данным Всемирной диабетической федерации, в мире насчитывается около 415 млн пациентов с сахарным диабетом (СД)! В России, по данным РЭНЦа и проекта NATION, - около 6 млн человек, болеющих СД. Мы часто произносим эти цифры со всех трибун, забывая, однако, что цифры должны работать!

Цифра 6 млн пациентов говорит о том, что они должны гарантированно получать адекватную, эффективную и безопасную терапию, не слушая постоянные разговоры об отсутствии или нехватке лекарственных препаратов! Ключевое слово - гарантия общества (страны, государства), а не разговоры о региональных и федеральных льготниках, создание системы, при которой пациенты во всех регионах страны, имея один и тот же диагноз, должны и будут получать одинаковое лечение в соответствии с высокими национальными и международными стандартами!

Мы постоянно ведем разговоры о росте заболеваемости СД. Однако отмечается полное отсутствие программы, направленной на раннее выявление этого заболевания, в борьбе с которым мы опаздываем на 10-15 лет (!), обнаруживая его в тот момент, когда у пациента развились серьезные, тяжелые, поздние осложнения, грозящие ему ранней инвалидизацией и преждевременной смертью! Причем ранняя диагностика нарушений углеводного обмена с максимально ранним вмешательством должны стать действительно национальной федеральной программой.

Принципы управления нарушенным углеводным обменом на стадии предиабета достаточно просты и широко известны: контроль массы тела, адекватная физическая нагрузка (не менее 10 000 шагов в день), рациональное, но полноценное питание с ограничением легкоусвояемых углеводов, насыщенных жиров и увеличением количества растительной пищи наряду с приемом антидиабетических препаратов. Да, именно антидиабетических препаратов, а не сахароснижающих! Глюкоза является для нас важнейшим энергетическим субстратом, и следует максимально бережно именно управлять любыми колебаниями ее уровня (рис. 1-1, см. цв. вклейку). Тут нужно и вполне уместно привести аналогию с безопасным управлением транспортом!

В попытках дать объяснение, почему мы не так успешны в лечении сахарного диабета 2-го типа (СД2), несмотря на огромные усилия в достижении и поддержании оптимального гликемического контроля, ученые предложили концепцию «натурального» течения заболевания - мол, так и должно быть! На мой взгляд, ничего «натурального» в этой истории нет!

На самом деле, мы до сих пор боимся себе признаться, что система оказания помощи больным СД работает в замедленном темпе! В связи с чем лечение инициируется слишком поздно, когда феномен отрицательной метаболической памяти уже сформировался. Таким образом, даже снижая уровень гликемии, ориентируясь на «среднюю температуру по больнице»! - гликозилированный гемоглобин (HbA₁c), мы уже мало что можем изменить в клиническом течении заболевания.

Мы до сих пор не осознали, что феномены «глюкозотоксичность» и «липотоксичность» начинают действовать достаточно рано, как только превышается порог физиологических значений, представляя реальную опасность практически для всех клеток, тканей, органов и систем!

Причем, когда мы с умным видом заявляем, что гликемический контроль может влиять на микрососудистые, но не влияет на макросо-судистые осложнения, на самом деле забываем (или не знаем) главного - что это звенья одной цепи или стадии одного и того же процесса! И время проявления эффектов клинической глюкозотоксичности имеет в этой истории решающее значение, что диктует необходимость реализации принципа «Новое чувство срочности!».

Вышесказанное никоим образом не опровергает необходимость достижения гликемического контроля, который мы вдруг (?) стали отождествлять с определением HbA₁c и который стал главным в определении тактики и стратегии лечения наших пациентов. Мы с легкостью перенесли успех, достигнутый в исследовании DCCT [сахарный диабет 1-го типа (СД1)] на СД2, забывая, что в исследовании DCCT пациенту определяли уровень глюкозы от 3 до 7 раз в сутки, ежедневно, в течение 11 лет, реализуя таким образом главный принцип эффективного и безопасного управления СД1 - тщательный баланс между поступлением пищи, физической активностью и дозой инсулина! Другими словами, наряду с самоконтролем осуществляли самоуправление СД1 в связи с постоянно меняющимися условиями.

Интересно также напомнить, дорогие коллеги, что в исследовании UKPDS, которое мы так часто с вами вспоминаем, HbA₁c вообще не определялся! А все то, что нам так убедительно демонстрируют, является ни чем иным, как расчетным, теоретически возможным уровнем HbA₁ c, и снижение этого показателя на 1% с последующим снижением риска развития фатальных осложнений - это тоже теория!

Говоря о перспективах развития диабетологии, нельзя не упомянуть достижения в области метаболомики [1]. Следует особо подчеркнуть, что это научное направление используется для определения и оценки целого ряда метаболических характеристик, изменений и фенотипов в ответ на влияние таких факторов, как экология, питание, образ жизни и т.д. СД2 характеризуется целым комплексом различных взаимодействий между генетическими факторами и факторами окружающей среды (факторы-пертурбанты), вызывающими целый ряд изменений в организме человека, что дает возможность разработать потенциальные маркеры с целью ранней диагностики заболевания, а следовательно, раннего начала лечения! Совершенно очевидно, что необходимо найти новые пути для диагностики и оценки гликемического статуса с целью уменьшения осложнений диабета и улучшения качества жизни. Многие факторы, в том числе пептиды, белки, метаболиты, нуклеиновые кислоты и полиморфизм генов, уже были предложены в качестве потенциальных биомаркеров.

В связи с тем, что распространение СД2 достигает эпидемических масштабов, в настоящее время существует реальная необходимость понять механизмы, лежащие в основе заболевания. Главный интерес сфокусирован на понимании двух основных компонентов, необходимых для регулирования гомеостаза глюкозы:

Следует вспомнить высказывание профессора Ральфа де Фронзо о том, что патофизиология СД2 является кульминацией двух одномоментно протекающих процессов: с одной стороны, инсулинорезистентность на уровне различных органов и тканей, с другой - относительная недостаточность в пластичности β-клеток при секреции инсулина.

Термин «пластичность» означает способность эндокринного аппарата поджелудочной железы реагировать на изменяющиеся потребности организма в инсулине. Причем речь идет об относительной недостаточности, имея в виду не количество инсулина, а сбой во времени секреции (секреция как бы достаточных количеств, но с опозданием!).

Важно отметить, что инсулинорезистентность и, как ее отражение, повышение концентрации инсулина, необходимого для поддержания гомеостаза глюкозы, уже являются первым этапом нарушенного метаболизма глюкозы.

На самом деле рассуждая на тему: это СД2, СД взрослых, - мы уже делаем стратегическую ошибку. Дело в том, что СД2 начинается очень рано, если сказать точнее - в утробе матери! В настоящее время накоплено много доказательств, свидетельствующих о том, что окружающая среда на ранних этапах жизни и особенно питание играют важную роль в развитии и прогрессировании заболеваний. Влияние различных пертурбаций во время критического периода развития, в самые ранние периоды жизни могут негативно влиять на развитие, организацию и рост ключевых тканей и органов. Плод целиком зависит от материнской поставки нутриентов, кислорода и эндокринных сигналов через адекватно функционирующую плаценту, для того чтобы развиваться и расти оптимальным образом, определяемым геномом. Эти события могут вызвать необратимые изменения структуры и функций органов с тяжелыми последствиями для здоровья в последующих, более поздних периодах жизни. Этот процесс получил название «Развитие или метаболическое программирование» нарушенной секреции инсулина (рис. 1-2, см. цв. вклейку).

В своей великолепной работе «Метаболическое программирование действия и секреции инсулина» (2012) M.S. Martin-Gronert и S.E. Ozamme [2] четко представили комплексные данные, свидетельствующие о влиянии ранней, внутриутробной окружающей среды на метаболизм глюкозы, на молекулярные механизмы, лежащие в основе взаимоотношений между субоптимальной внутриутробной окружающей средой и нарушением действия, а также секреции инсулина, развивающиеся на фоне эпигенетических модификаций генома плода, оксидативного стресса и митохондриальной дисфункции.

Вывод, который напрашивается из этой работы: начинать бороться с СД2, этим невидимым заболеванием, надо на этапе планирования семьи!

В настоящее время установлены многие клеточные биологические механизмы, которые могут играть центральную или поддерживающую роль в развитии дисфункции β-клеток поджелудочной железы. На самом деле любой из этих механизмов может быть специфичным для различных этапов развития. Вполне вероятно, что обратное развитие функционального дефицита секреции инсулина может оказать положительное влияние на клиническое течение заболевания. У нас попросту недостаточно данных, чтобы отличить β-клетки, находящиеся на грани апоптоза, от β-клеток, которые утратили «срок годности» (срок службы), так как достаточно много доказательств свидетельствует о том, что диабетические островки усеяны empty β-клетками («пустыми»). Кроме того, в настоящее время считается доказанным факт дедифференциации β-клеток и приобретения ими свойств α-клеток с возможностью производства и секреции глюкагона. Таким образом, функциональная активность β-клеток поджелудочной железы имеет решающее значение для поддержания гомеостаза глюкозы.

Исторически сложилось так, что среди многих белков, играющих важную роль в секреции инсулина и ее адаптации к изменяющимся условиям, большое внимание привлекают к себе поверхностные белки β-клетки поджелудочной железы. В связи с чем плазматическая мембрана β-клетки является крайне привлекательной для дальнейшего изучения и понимания того, как β-клетка распознает различные сигналы и реагирует на изменения окружающей среды, что важно для создания лекарственных препаратов или β-клеточных маркеров. Кроме того, ранняя пертурбация на поверхности клетки, предположительно, может быть вовлечена в развитие дисфункции β-клеток. Таким образом, качественная и количественная характеристика поверхностного протеома β-клетки может помочь нам понять эти процессы.

В целом следует особо подчеркнуть, что достижения современной диабетологии были бы немыслимы без упоминания об органокинах.

Органокины - это протеины, которые преимущественно продуцируются и секретируются определенной тканью или органом, являясь не только маркерами функциональной активности клетки-источника, но и обладателями эндокринных и паракринных функций. В первую очередь, применительно к СД2, нас интересуют адипокины, миокины, липокины и гепатокины.

Более 50 лет назад ученые предположили, что клетки скелетных мышц производят «гуморальные факторы», которые высвобождаются в ответ на увеличение захвата глюкозы в момент их сокращения. Эти факторы были названы «фактор работы» и «фактор упражнений». Сокращенная скелетная мышца связана с другими органами через миокины, которые секретируются в крови при физической нагрузке и могут непосредственно или опосредованно влиять на функции жировой ткани, печени, сердечно-сосудистой системы, головного мозга и, наконец, эндокринного аппарата поджелудочной железы.

В настоящее время установлено, что мышечные клетки обладают высокой секреторной способностью, дополняя концепцию эндокринной функции миоцитов. Считается, что мышечные клетки способны продуцировать несколько сотен секреторных факторов (рис. 1-3, см. цв. вклейку).

Таким образом, открытие секреторной функции у скелетных мышц создало новую парадигму - мышцы продуцируют и высвобождают миокины, обладающие гормоноподобными свойствами и специфическими эндокринными эффектами на органы и ткани. В то же время другие белки, вырабатываемые скелетными мышцами и не поступающие в кровоток, обладают ауто- и паракринными функциями и способствуют передаче сигналов в самих мышцах. Учитывая, что мышцы являются самым большим органом, в котором обнаружена способность к продукции и секреции биологически активных веществ, в настоящее время очень тщательно изучается то, каким образом осуществляется коммуникация мышц с другими органами и тканями. С другой стороны, принципиально важно понять роль мышечной ткани в возникновении целого ряда хронических заболеваний, таких как СД, остеопороз и сердечно-сосудистые заболевания (Pedersen и др., 2003).

Особый интерес вызывает первый выделенный миокин, который секретируется в кровоток в ответ на сокращение мышц - это интерлейкин-6. Этот миокин был открыт случайно - его уровень увеличивался пропорционально длительности упражнений и объему мышечной массы. Сегодня мышечные клетки известны как основной источник интерлейкина-6 во время физической нагрузки. Известно, что в эксперименте в отсутствие интерлейкина-6 развивается ожирение и нарушается толерантность к глюкозе.

Интересно отметить, что интерлейкин-6 - это миокин с важными биологическими функциями, способствующий продукции глюкозы печенью во время физической нагрузки. Хотя до сих пор механизмы, управляющие продукцией и клиренсом глюкозы печенью во время физической нагрузки, окончательно не выяснены. Таким образом, так или иначе продемонстрировано прямое взаимодействие мышц и печени.

Говоря об успехах в области эндокринологии, нельзя не сказать и о прогрессе, достигнутом в изучении метаболизма жировой ткани.

Так, в своей великолепной лекции имени Фредерика Бантинга (2012) «Транскрипционный контроль адипогенеза. На пути к новой генерации терапии заболеваний обмена веществ» доктор Брюс Шпигельман представил данные, касающиеся открытия нескольких транскрипционных компонентов, контролирующих развитие жировых клеток: PPAR-γ, PGC-1, PRDM16. Он также описал клонирование и дал подробную характеристику бежевых жировых клеток, так называемых «коричневоподобных» термогенных клеток, которые могут развиваться в специализированных депо белой жировой ткани. А Pillipe E. Scheror (Американская диабетическая ассоциация, 2016) назвал адипоцит, с которым мы собираемся бороться, измеряя результаты в килограммах, «профессиональной секреторной клеткой» (рис. 1-4, см. цв. вклейку).

Следует особо отметить, что в настоящее время активно обсуждается вновь открытый регуляторный гормон, который способствует превращению белого жира в более термогенный бежевый жир.

Иризин был назван в честь греческой богини Ирис, передававшей сообщения с Олимпа людям. Исследователи хотели подчеркнуть роль иризина в качестве посланника сигналов, которые исходят от скелетных мышц в другие части тела. Иризин представляет собой выделенный фрагмент (30-143) открытого недавно внутриклеточного белка FNDC5. Таким образом, FNDC5 является поверхностным мышечным белком и протеолизируется с образованием нового миокина - иризина. Этот 112-аминокислотный полипептидный гормон секретируется в кровь и действует на подкожные жировые клетки, вызывая реакцию «коричневения», защищающую организм человека от развития метаболических заболеваний.

Так, впервые была показана возможность трансформации одного типа жировой ткани в другой. Эти данные приводят нас непосредственно к решению вопроса о том, как мы могли бы использовать эти знания для разработки практических методов с целью увеличения объема коричневой или бежевой жировой ткани в организме человека. В настоящее время исследователи обнаружили удивительный факт, что физическая активность может стимулировать процесс «коричневения» белой жировой ткани.

Важно отметить также, что существуют два вида коричневой жировой ткани: классический коричневый жир и коричневые жировые клетки (бежевая жировая ткань), которые появляются в белой жировой ткани. Показано, что эти коричневые жировые клетки имеют различное происхождение. И, наконец, были разработаны две модели, в которых представлена возможная роль иризина в процессе «коричневения» белого жира. Первая модель предполагает, что иризин направляет преадипоциты по так называемому бежевому пути. Вторая модель обсуждает вариант, в котором иризин нужен для того, чтобы активизировать термогенную генетическую программу в жировых клетках, предетерминированных к бежевому фенотипу. Эти предположения подтверждают идею, что иризин работает на уровне бежевых клеток-предшественников, активируя программу термогенеза.

Вышесказанное свидетельствует: даже относительно короткий период физического бездействия ассоциирован с метаболическими изменениями, включающими снижение чувствительности к инсулину, развитие постпрандиальной гипергликемии, уменьшение мышечной массы и накопление висцерального жира. Данные метаболические нарушения, несомненно, подтверждают возможную связь между снижением физической активности и повышением риска прогрессирования хронических заболеваний и преждевременной смерти.

Говоря о роли жировой ткани в развитии СД2, наряду с феноменом липотоксичности, связанным с повышением уровня свободных жирных кислот, установлен также новый игрок - экстрацеллюлярный матрикс (ЭЦМ). Известно, что ЭЦМ окружает клетки всех тканей нашего организма и играет важную роль в развитии метаболического синдрома, инсулинорезистентности и, наконец, СД.

ЭЦМ должен разрешить (позволить) жировой клетке увеличиваться в размерах. Например, жировые клетки должны расширяться и сокращаться в объеме по отношению к приему пищи или голоданию. Этот феномен носит название «метаболическая гибкость». В том случае, когда жировые клетки увеличиваются в размерах больше, чем позволяет гибкость ЭЦМ, могут развиваться гипоксия и нарушения кровотока, что может привести к гибели части клеток. Важно подчеркнуть, что адипонектин является ключевым медиатором обеспечения и поддержания «метаболической гибкости».

Таким образом, ЭЦМ будет разрушен в результате увеличения объема жировых клеток, что будет способствовать развитию хронического системного воспаления с последующим развитием системной инсулинорезистентности и создания всех условий для реализации феномена липотоксичности (рис. 1-5, см. цв. вклейку). Следует подчеркнуть, что реализации феномена липотоксичности также будет способствовать длительно существующий избыток энергии внутри любой клетки! Это как раз и является проявлением нарушения пластичности, или метаболической гибкости (рис. 1-6)!

Обсуждая роль нарушения метаболизма жира в развитии СД2, нельзя не упомянуть данные, касающиеся роли транспортного белка GLUT-4, который осуществляет транспорт глюкозы в первую очередь на уровне жировой ткани. Кроме того, GLUT-4 несет ответственность за захват и перенос глюкозы внутрь клетки. Принципиально важно, что GLUT-4 регулирует внутри- и внеклеточные уровни глюкозы, наряду с другими факторами баланса глюкозы фактически обеспечивая и баланс энергии в организме человека (рис. 1-7, см. цв. вклейку)!

Рассказ был бы неполным, если не упомянуть также роль адипокина - ретинолсвязывающего протеина-4 (рис. 1-8, см. цв. вклейку). Современные исследования свидетельствуют о важной роли ретинол-связывающего протеина-4 в развитии инсулинорезистентности и других компонентов метаболического нездоровья (артериальная гипертензия, дислипидемия, ожирение, нарушение свертывающей системы крови и т.д.) (рис. 1-9, см. цв. вклейку).

Уважаемые читатели, задумайтесь, насколько кардинально изменились вопросы и проблемы, которые мы с вами обсуждаем?! И в настоящее время абсолютно современно звучит высказывание: «Диабет - лишь верхушка айсберга».

Действительно, мы понимаем, что речь идет о сложном, постоянно прогрессирующем, комплексном, многофакторном метаболическом заболевании, в которое вовлечены практически все органы и системы, получившим название «кардиоренальный метаболический синдром» (рис. 1-10, см. цв. вклейку).

В этой связи в настоящее время особое внимание ученых и врачей привлекает новая концепция СД2, разработанная и представленная в 2016 г. и получившая название «Единая патофизиологическая конструкция СД и его осложнений» (Schwartz S.S., Epstein S., Corkey B., 2017) [4]. С учетом крайне важного значения данной публикации для будущего современной диабетологии мы решили буквально процитировать некоторые ее фрагменты.

Итак, важные определения:

Обратите внимание, цит. S.S. Schwartz и соавт. (2017) [4]: «β-Клеточно-ориентированная модель предполагает, что всякая стойкая дисгликемия возникает из конечного общего звена: поврежденных или дисфункциональных β-клеток. По-прежнему иногда полагают, что один из подтипов СД более связан с генетическими влияниями, в то время как другой более связан с образом жизни. В действительности все они возникают под влиянием одних и тех же процессов: генетически предрасположенных β-клеток, на которые влияют факторы, такие как избыток питательных веществ и другие воздействия окружающей среды (включая биом кишечника), инсулинорезистентность, иммунная дисрегуляция и воспаление, сопутствующие заболевания и избыток внутриклеточного топлива, обусловленный недостаточностью инсулина или его эффектами (глюколипотоксичность). Возникает порочный круг, который усугубляет и усиливает дисфункцию и повреждение (рис. 1-11).

Цит.: «Ключи к истинной природе осложнений СД возникли почти два десятилетия назад и объяснили, почему некоторые пациенты с плохим гликемическим контролем имеют множество осложнений, в то время как другие - нет. Было показано, что все осложнения, связанные с диабетом, возникают посредством общего пути. Взаимодействие аномального метаболического состояния, вызванного β-клеточной дисфункцией с наличием (или отсутствием) некоторых других факторов (генетическая предрасположенность к повреждениям, внешние факторы и сопутствующие заболевания), является объединяющим механизмом повреждения клеток, индуцированного гипергликемией, и выдвигает на первый план окислительный стресс и активные формы кислорода в качестве основных арбитров [5]. Выяснения общего механизма повреждения клеток при СД развеяли любые заблуждения о том, что микро- и макрососудистые заболевания являются отдельными заболеваниями [6, 7] (рис. 1-12, см. цв. вклейку).

Активные формы кислорода вызывают разрывы нитей ядерной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и активируют нисходящие пути, которые приводят к повреждению клеток. Этот механизм действует в сосудистых эндотелиальных клетках так же, как и в почечных клубочках и сетчатке, например, а также в нейронах, которые являются бессосудистыми клетками [6] (рис. 1-13, см. цв. вклейку).

Вышеизложенное помогает нам осознать, что на сердечно-сосудистые исходы также оказывают влияние гипогликемии, увеличение массы тела и ятрогенная гиперинсулинемия (вызванная экзогенной инсулинотерапией).

Цит. Schwartz S.S. и соавт., 2017 [4]: «β-Клеточно-ориентированная модель показала, что специфические опосредованные пути гипергликемии при лечении у любого конкретного пациента являются мишенями для фармакотерапии. Большинство вопиющих одиннадцать можно лечить с помощью имеющихся доступных сахароснижающих препаратов. Цель состоит в том, чтобы использовать наименьшее количество препаратов, которые лечат наибольшее количество опосредованных путей гипергликемии.

Фармакотерапия для предупреждения и предотвращения осложнений должна получать такое же внимание, как и снижение уровня глюкозы. Выбор «сердечно-сосудистой благоприятной» терапии должен сильно влиять на решения в лечении и руководства в будущем. Следует избегать «сердечно-сосудистых неблагоприятных» препаратов по отношению к увеличению массы тела, гипогликемии и худшим исходам. Было доказано, что ряд препаратов улучшает исходы с удивительно скромными улучшениями контроля гликемии, в то время как другие методы лечения ухудшают исходы. Механизм действия препарата может прямо и/или косвенно затрагивать основные патофизиологические процессы, которые приводят к осложнениям, связанным с диабетом, или стимулируют их развитие».

Было показано, что традиционные сахароснижающие препараты, включая метформин и пиоглитазон, и новейшие препараты, такие как эмпаглифлозин (ингибитор SGLT2), лираглутид [агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (рГПП-1)] показали улучшение сердечно-сосудистых исходов и смертности в крупномасштабных клинических исследованиях! Впечатляющее преимущество было обнаружено у эмпаглифлозина, который продемонстрировал поразительное 30%-ное снижение сердечно-сосудистых событий и смертности у пациентов с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями в течение 3 лет [9]. Это значительное улучшение было достигнуто в условиях дополнительного снижения уровня глюкозы приблизительно лишь на 0,5%. Механизм действия эмпаглифлозина связан с увеличением экскреции глюкозы с мочой и приводит к потере массы тела и, как было показано, снижает окислительный стресс, артериальную жесткость, артериальное давление и эндотелиальную дисфункцию [9]. Дополнительный эффект лираглутида на уменьшении активных форм кислорода и обеспечение нейропротекции против индуцированного ишемией апоптоза [10] может помочь объяснить снижение частоты инсульта в исследовании лираглутида LEADER, хотя агонисты рГПП-1 влияют на широкий спектр центральных и системных регуляторов метаболизма. Исследование пиоглитазона IRIS показало, что он уменьшает частоту инсульта и инфаркта миокарда. Было обнаружено, что этот препарат улучшает инсулинорезистентность и эндотелиальную дисфункцию, уменьшает воспаление и иммунные факторы и модифицирует экспрессию генов ряда факторов роста, сосудистых и тканевых [11, 12]. В нескольких исследованиях по профилактике метформин продемонстрировал незначительное улучшение сердечно-сосудистых исходов и смертности, хотя механизм его действия остается неясным.

Комбинированные схемы и фармакологические подходы, направленные на устранение множественных дисфункций, могут эффективно контролировать исходы, а также гипергликемию.

Обсуждая перспективы управления СД2 и другими метаболическими нарушениями, следует упомянуть биоактивные липиды, которые имеют хорошую перспективу на будущее (Hotamisligil G.S., Simmons J.S., Американская диабетическая ассоциация, 2016)!

В прежние годы, произнеси слово «липиды» в связи с СД, - и большинство людей подумают о дислипидемии, гиперхолестеринемии или метаболическом синдроме. В последнее время их стали рассматривать в другом свете.

Биоактивные липиды или новые липиды - Novel lipids - активные сигнальные молекулы, которые могут модулировать захват глюкозы, чувствительность к инсулину и другие метаболические пути, играющие важную роль в развитии СД2. Молекулярные липиды осуществляют сигналирование между различными органами и имеют выраженный эффект на действие инсулина, гомеостаз глюкозы, метаболизм липидов и развитие целого ряда метаболических заболеваний. Было установлено, что некоторые из них имеют клинически важное значение в развитии СД2 и, что еще более впечатляюще, имеют очень интересные возможности для лечения СД2.

Важно отметить, что жировые клетки, так же как практически все клетки нашего тела, могут синтезировать молекулярные липиды. Большинство тканей производят молекулярные липиды в минимальных количествах, хотя несколько органов, таких как печень, производят их в больших количествах. Усиленный липогенез жировой ткани ассоциирован с усилением чувствительности к инсулину и другим патологическим эффектам.

Жировая ткань обычно рассматривается как место, где запасается жир. Однако при определенных условиях жировая ткань может создавать собственные липиды. Одним из таких продуктов липогенеза de novo является так называемый липидный гормон липокин - пальметолеат, открытый несколько лет тому назад. Пальметолеат секретируется адипоцитами при определенных, специальных условиях и сигнализирует печени о необходимости усилить чувствительность к инсулину и уменьшить собственные запасы липидов, таким образом предотвращая развитие жировой болезни печени. В результате этот простой липид может улучшить метаболизм глюкозы и защитить от развития неалкогольной жировой болезни печени и СД2. Одномоментно пальметолеат способствует утилизации глюкозы мышечной тканью.

В эксперименте (у мышей) новые липиды улучшают секрецию инсулина, толерантность к глюкозе, блокируют продукцию воспалительных цитокинов и снижают воспаление жировой ткани. У человека новые липиды также имеют положительные эффекты: усиление чувствительности к инсулину на уровне жировой ткани, одномоментно улучшая инсулинстимулированный захват глюкозы.

В отличие от традиционных лекарств или синтетических молекул, молекулярные липиды являются частью нашего тела, поэтому имеют крайне низкий риск развития побочных нежелательных явлений.

Подводя итоги и обсуждая перспективы, следует особо подчеркнуть, что мы находимся в начале очень интересного и увлекательного путешествия - путешествия в науку «диабетология»! Мы много сделали для понимания роли, места и необходимости достижения гликемического контроля. В настоящее время многие события и многие нарушения практически всех видов обмена мы начинаем обсуждать через призму нарушенного гомеостаза энергии. Один из таких примеров - глюкозо- и липотоксичность. Фактически чему и была посвящена эта глава.

В публикации, которую мы цитировали - «Единая патофизиологическая конструкция СД и его осложнений» Schwartz S.S. и соавт., 2017 [4], в заключение приведены вопросы, которые следует решить всем нам («Вместе мы сильнее!»). Мы решили представить их вашему вниманию.

Многое уже сделано, но мы видим, что главные свершения еще впереди. Желаю всем нам больших успехов!

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Аметов А.С., Кочергина И.И.

Охрана здоровья человека - одно из важнейших направлений деятельности любого государства. Особое значение в создании и успешной работе системы здравоохранения имеет подготовка высококвалифицированных врачей различных специальностей и их дальнейшее непрерывное усовершенствование.

1 декабря 1930 г., в соответствии с решением Правительства Российской Федерации, был открыт Центральный институт усовершенствования врачей. Первыми профессорами-преподавателями стали такие известные ученые, основатели будущих кафедр института, как профессор М.И. Авербах (кафедра глазных болезней), профессор М.П. Киреев (кафедра инфекционных болезней), профессор Р.А. Лурия (первая терапевтическая кафедра), профессор М.С. Маргулис (кафедра нервных болезней), профессор В.Н. Розанов (кафедра хирургии), профессор А.Н. Сысин (кафедра коммунальной гигиены), профессор В.Т. Талалаев (кафедра патологической анатомии) и другие. Кафедры института усовершенствования врачей работали на базе ведущих научно-исследовательских и клинических институтов. В течение первого года работы в институте было создано 25 кафедр.

Основатель кафедры эндокринологии - профессор Василий Дмитриевич Шервинский. В 1922 г. по его инициативе был организован Институт органопрепаратов и органотерапии, в котором были получены первые отечественные гормональные препараты и разработана методика производства инсулина. В 1925 г. институт был реорганизован в Государственный институт экспериментальной эндокринологии Наркомздрава РСФСР, и первым директором его стал Василий Дмитриевич. В 1924 г. благодаря его энергии и настойчивости было создано Российское общество эндокринологов, а в 1933 г. - курсы подготовки врачей-терапевтов по эндокринологии, которые стали основой для создания кафедры эндокринологии Центрального института усовершенствования врачей.

Василий Дмитриевич Шервинский

Первый заведующий кафедрой с 1933 г. и на протяжении последующих 20 лет - заслуженный деятель науки РСФСР, профессор Николай Адольфович Шерешевский. Выдающийся ученый Н.А. Шерешевский был автором более 100 научных работ, 3 учебников и 3 монографий, воспитал 40 кандидатов и 20 докторов наук.

Николай Адольфович Шерешевский

Вся жизнь Н.А. Шерешевского была посвящена пациентам: за 42 года работы огромное количество пациентов обязаны ему избавлением от болезней или облегчением страданий, а очень многие даже жизнью. В 1925 г. Н.А. Шерешевский дал первое описание новой болезни - синдрома моносомии по Х-хромосоме. Позднее, в 1938 г., аналогичный синдром описал Г. Тернер. По фамилиям этих ученых данное заболевание называется синдромом Шерешевского-Тернера.

С 1962 по 1981 г. кафедру эндокринологии ЦИУ (ЦОЛИУВ, в настоящее время ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ) возглавляла ученица Н.А. Шерешевского - профессор Екатерина Алексеевна Васюкова.

После окончания Московского государственного университета Е.А. Васюкова с 1932 г. работала в Институте экспериментальной эндокринологии и химии гормонов АМН СССР научным сотрудником, заведующей терапевтическим отделением, заместителем директора по научной работе, а с 1952 по 1962 г. - директором этого института. На базе института была создана проблемная комиссия Союзного значения «Физиология и патология эндокринной системы», первым председателем которой была Е.А. Васюкова.

Екатерина Алексеевна Васюкова

С 1965 по 1981 г. Екатерина Алексеевна Васюкова руководила кафедрой эндокринологии Центрального института усовершенствования врачей Минздрава СССР. Е.А. Васюкова была талантливым организатором эндокринологической службы, много сил и внимания уделявшим подготовке научных и врачебных кадров.

Под руководством профессора Е.А. Васюковой впервые в стране были детально разработаны вопросы взаимоотношений гормонов при гипоталамо-гипофизарных заболеваниях, таких как болезнь Иценко- Кушинга и акромегалия. Ей принадлежит более 200 научных работ, в том числе 13 монографий, сборников и руководств по эндокринологии. Ее лекции и клинические разборы отличались яркостью формы и глубиной содержания. Под ее руководством защищено 16 докторских и 63 кандидатские диссертации.

Научные исследования кафедры были тесно связаны с дальнейшим развитием клинической эндокринологии. Под руководством Е.А. Васюковой проводились широкие международные исследования с различными странами, кафедра являлась не только кузницей отечественных научных кадров, она подготовила много специалистов высшей категории из других стран: Болгарии, Германии, Монголии, Доминиканской Республики, Боливии, Никарагуа, Венгрии, Польши и других стран.

Под руководством Е.А. Васюковой кафедра эндокринологии стала базой Фармкомитета, которой доверяли проведение клинических исследований по изучению и внедрению в клиническую практику новых лекарственных препаратов для лечения эндокринных заболеваний, разработанных ведущими учеными нашей страны и других стран. По результатам научных исследований кафедры регулярно проводились международные симпозиумы, посвященные современным вопросам патогенеза, диагностики и лечения эндокринных заболеваний.

Возглавляя кафедру эндокринологии, профессор Е.А. Васюкова вела большую общественную, научную и лечебную работу. С 1952 по 1970 г. Е.А. Васюкова была главным редактором газеты «Медицинский работник». С 1960 г. она - консультант 4-го Главного управления при Минздраве СССР. За большие заслуги перед страной награждена орденами Ленина, Октябрьской Революции, Дружбы народов, двумя орденами Трудового Красного Знамени, медалями Советского Союза.

Сотрудники кафедры эндокринологии: 1-й ряд слева направо: Н.С. Казей, В.Ф. Шахновская, А.М. Грановская-Цветкова, Е.А. Васюкова, Э.П. Касаткина, И.В. Писарская, А.Н. Матковская; 2-й ряд: вторая слева - Э.А. Войчик, 4-6: О.М. Смирнова, Г.С. Зефирова, Е. Гуляева

После Е.А. Васюковой обязанности заведующего кафедрой в течение нескольких последующих лет исполняли сначала профессор Э.П. Касаткина, а затем - доцент Г.С. Зефирова.

Профессор Эльвира Петровна Касаткина в 1955 г. окончила педиатрический факультет 2-го МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова, в 1965 г. защитила кандидатскую диссертацию на тему «Врожденная дисфункция коры нaдпoчeчникoв у детей: клиникo-пaтoгeнeтическая характеристика, диагностика, лечение», с 1966 г. работала на кафедре эндокринологии ЦОЛИУВ/РМАНПО Минздрава Российской Федерации.

Эльвира Петровна Касаткина

В 1977 г. защитила докторскую диссертацию на тему «Дифференциальная диагностика и терапия гермафродитизма».

Эльвира Петровна Касаткина - ученица Е.А. Васюковой, всю свою жизнь посвятила проблемам детской эндокринологии и в 1990 г. организовала и возглавила в нашем институте кафедру эндокринологии детского и подросткового возраста, на которой успешно работает по настоящее время. Э.П. Касаткина первой предложила и добилась создания новой медицинской специальности - детская эндокринология (приказ Минздрава Российской Федерации № 364).

Профессор Э.П. Касаткина - блестящий клиницист, заслуженный врач Российской Федерации, прекрасный и требовательный педагог, автор первой в нашей стране монографии «Сахарный диабет у детей и подростков», которая многократно переиздавалась и до настоящего времени является настольной книгой как для врачей, так и для пациентов с СД. Профессор Э.П. Касаткина, будучи Главным детским эндокринологом Минздрава Российской Федерации, руководила кафедрой эндокринологии детского и подросткового возраста на протяжении 20 лет.

В 2007 г. за разработку и внедрение в практическое здравоохранение организационно-функциональной модели оказания помощи детям с заболеваниями органов репродуктивной системы Э.П. Касаткиной была присуждена премия г. Москвы в области здравоохранения.

Научные исследования в области нарушения полового развития, СД, патологии щитовидной железы широко известны, внедрены в практику, легли в основу около 300 научных статей, учебных лекций, учебных пособий и методических рекомендаций.

Профессор Э.П. Касаткина - член редколлегии журнала «Сахарный диабет», член Диссертационных советов ЭНЦ РАН и ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава Российской Федерации по специальности «эндокринология».

Галли Сергеевна Зефирова окончила 1-й Московский медицинский институт им. И.М. Сеченова в 1948 г., по распределению была направлена в эндокринологическое отделение Клинической больницы им. С.П. Боткина, где училась у таких корифеев медицинской науки, как проф. Б.Е. Вотчал, проф. Н.А. Шерешевский и другие. С 1956 по 1995 г. Г.С. Зефирова работала на нашей кафедре, где прошла путь от ассистента до доцента и заведующей кафедрой. В 1962 г. защитила кандидатскую диссертацию на тему «Особенности клинического течения Аддисоновой болезни», по материалам которой в 1963 г. была опубликована монография.

Галли Сергеевна Зефирова

Блестящий клиницист, Галли Сергеевна прекрасно владела методами клинической, лабораторной и функциональной диагностики, всегда с любовью и вниманием относилась к своим пациентам. Обладая широчайшим научным кругозором, разрабатывала и внедряла в практику новые методы диагностики и лечения эндокринных заболеваний, ей принадлежат два изобретения: «Способ дифференциальной диагностики гипокортицизма» (1982) и «Способ диагностики диабета» (1983).

Галли Сергеевна занималась также научными исследованиями, она автор более 300 печатных работ, в том числе множества клинических лекций, учебных пособий и 6 монографий. Среди них такие как «Аддисонова болезнь» (1963), «Сахарный диабет» (1964), главы в руководстве для врачей «Клиническая эндокринология» (1991), «Заболевания щитовидной железы» (1999), «Неотложные состояния эндокринно-метаболической природы» (2003).

В 1995-2002 гг. Г.С. Зефирова работала эндокринологом-консультантом в отделении медицинской генетики ЦКБ МПС Российской Федерации - базовой клиники кафедры, была научным редактором журнала «Клиническая медицина». В течение ряда лет Г.С. Зефирова была членом Правления Всесоюзного, Всероссийского и Московского городского обществ эндокринологов, а также редактором Большой медицинской энциклопедии, ряда центральных медицинских журналов, а также первым редактором первого в нашей стране журнала для пациентов с СД - «Диабет. Образ жизни».

За 40 лет работы на кафедре эндокринологии Г.С. Зефирова обучила не одно поколение врачей-эндокринологов. Она была отличным воспитателем молодежи и подготовила целую плеяду кандидатов и докторов наук.

Первые преподаватели кафедры были цветом советской эндокринологии, у них учились врачи всей страны. Они создали традиции отечественной клинической эндокринологии и преподавания эндокринoлoгии в системе последипломного образования.

На кафедре работали такие прекрасные клиницисты, как доцент Лидия Николаевна Аносова, которая защитила в 1933 г. кандидатскую диссертацию на тему: «Основной обмен при эндокринных заболеваниях», опубликовала 10 статей и в 1964 г. монографию «Гипергликемический синдром».

Лидия Николаевна Аносова

Талантливая ученица профессора Е.А. Васюковой Александра Михайловна Грановская-Цветкова работала на кафедре эндокринологии ЦИУ с 1959 г. - сначала ординатор, затем аспирант, в 1965 г. защитила кандидатскую диссертацию на тему: «Функциональное состояние почек при сахарном диабете у детей», с 1965 г. - ассистент, с 1971 г. - доцент.

Прекрасный лектор, преподаватель, клиницист и ученый активно участвовала в разработке Унифицированных программ по эндокринологии и диабетологии, тестовых заданий, ситуационных задач, компьютерной программы для оценки знаний курсантов. По результатам научных исследований было опубликовано более 160 научных работ, в том числе более 20 лекций и учебных пособий, методических рекомендаций и 9 монографий.

Александра Михайловна Грановская-Цветкова

С 1970 г. успешно работала на кафедре эндокринологии Нонна Семеновна Казей - вначале ассистентом, с 1983 г. - доцентом. В 1970 г. Н.С. Казей защитила кандидатскую диссертацию на тему: «Некоторые вопросы распространения и клиники синдрома Клайнфельтера». В лекциях и практических занятиях Н.С. Казей детально рассматривала вопросы диагностики и лечения хромосомной патологии, нарушения половой системы, заболевания щитовидной железы, несахарный и сахарный диабет. По результатам научных исследований Нонна Семеновна опубликовала более 30 научных работ, из них 4 монографии, 14 лекций, учебных пособий и методических рекомендаций.

Нонна Семеновна Казей

Ассистент кафедры Вера Фоковна Шахновская специализировалась на эндокринной гинекологии, выступала с лекциями и проводила практические занятия, а также опубликовала лекции «Предменструальный синдром», «Виральный синдром овариального генеза» и другие, а также 30 научных статей.

Профессор Роза Анастасьевна Манушарова - врач гинеколог-эндокринолог. В 1972 г. защитила кандидатскую диссертацию в НИИ экспериментальной эндокринологии и химии гормонов АМН СССР на тему: «Функциональное состояние инсулярного аппарата поджелудочной железы у больных инсулиномами до операции и в отдаленные сроки после удаления опухоли». В 1988 г. защитила докторскую диссертацию на тему: «Функциональное состояние репродуктивной системы у женщин в различные периоды активности болезни Иценко-Кушинга».

Вера Фоковна Шахновская

Роза Анастасьевна Манушарова

В 2001 г. ей присвоено звание профессора. С 2001 г. работала профессором на кафедре эндокринологии РМАПО. Читала лекции по эндокринной гинекологии. Подготовила 10 аспирантов. С 1997 г. была членом Специализированного Ученого совета РМАПО по защите кандидатских докторских диссертаций. Опубликовала более 260 научных работ, 9 методических рекомендаций и учебно-методических пособий для врачей и студентов медицинских институтов. Участвовала в работе российских и международных конгрессов.

Доцент Ирина Викторовна Писарская занималась на кафедре изучением системы свертывания крови. В 1969 г. защитила кандидатскую диссертацию на тему «Система свертывания крови при болезни Ицен-ко-Кушинга и изменение ее под влиянием терапии». В центре научных интересов И.В. Писарской были заболевания щитовидной железы и гипоталамо-гипофизар-ной системы, ею опубликованы 5 учебных лекций: «Лечение акромегалии», «Применение бромэргокриптина (парлодела) в терапии эндокринных заболеваний», «Пролактин и его клиническое значение», «Синдром персистирующей галактореи-аменореи», «Эндемический зоб».

Ирина Викторовна Писарская

Профессор кафедры Ирина Владимировна Гурьева. После окончания 1-го Московского медицинского института им. И.М. Сеченова И.В. Гурьева обучалась в клинической ординатуре на нашей кафедре, в 1988 г. под руководством доцента Г.С. Зефировой защитила кандидатскую диссертацию, в 2001 г. защитила докторскую диссертацию на тему «Синдром диабетической стопы: клинико-диагностические аспекты, медико-социальная экспертиза, реабилитация и организация междисциплинарной помощи» (научный консультант - профессор А.С. Аметов). В 1992 г. в рамках Международной программы «Диабет» был создан Центр «Диабетическая стопа», директором которого является воспитанница кафедры эндокринологии И.В. Гурьева.

Ирина Владимировна Гурьева

Центр «Диабетическая стопа» работает на базе Федерального бюро медико-социальной экспертизы (ФБ МСЭ) Министерства труда и социальной защиты России. С момента организации центра работа по диагностике и лечению синдрома диабетической стопы ведется на самом высоком уровне. Директор центра профессор И.В. Гурьева прошла стажировку в ряде зарубежных клиник: в университетской клинике г. Женевы и Королевской клинике г. Манчестера по подготовке оказания помощи больным с диабетической стопой; университете штата Вирджиния по реабилитационной диагностике и техническим средствам реабилитации инвалидов.

За прошедшие 25 лет сотрудники Центра участвовали в разработке основ профилактической, лечебной и реабилитационной помощи больным с синдромом диабетической стопы в России.

С 1996 г. И.В. Гурьева работает на кафедре эндокринологии РМАНПО доцентом, с 2003 г. - профессором. Разработала и подготовила новый лекционный цикл по проблемам СД и его поздних осложнений, синдрома диабетической стопы, медико-социальной экспертизы. На кафедре проводит с курсантами и ординаторами практические семинары. Активно выступает с лекциями на российских и международных конференциях и конгрессах.

Педагогическую работу профессор И.В. Гурьева сочетает с научными исследованиями. Автор более 200 печатных работ по проблемам эндокринологии, диабетологии, медико-социальной экспертизе, в том числе учебных пособий, глав в монографиях и учебниках по эндокринологии. Руководитель 1 докторской и 11 кандидатских диссертаций. Член Диссертационного совета РМАНПО.

Профессор И.В. Гурьева - заведующая сектором медико-социальной экспертизы и реабилитации при эндокринных заболеваниях ФГБУ ФБ МСЭ Минтруда России, директор Центра «Диабетическая стопа» Международной программы «Диабет», представитель России в Международной рабочей группе по диабетической стопе (IDFDFP/ IWGDF), член Совета Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD), сопредседатель курсов последипломного образования врачей России от EASD, член Международного общества по изучению вопросов старения мужчин (ISSАM), член редакционной коллегии журнала «Эндокринология: новости, мнения, обучение».

Профессор Татьяна Юльевна Демидова - на кафедре с 1992 г. Окончила ММА им. И.М. Сеченова по специальности «лечебное дело», обучалась в ординатуре, аспирантуре на кафедре эндокринологии. В 1997 г. защитила кандидатскую диссертацию, в 2005 г. - докторскую диссертацию на тему: «Многофакторное управление метаболическими и сосудистыми нарушениями при СД2 в сочетании с ожирением и артериальной гипертензией», в 2007 г. ей присвоено ученое звание профессора.

Татьяна Юльевна Демидова

Основную область профессиональной деятельности профессора Т.Ю. Демидовой составляет изучение особенностей патогенеза и лечения СД2, а также развития сердечно-сосудистых заболеваний и микрососудистых диабетических осложнений. Ключевым направлением научно-практического интереса является оценка патогенетической роли и возможнocтeй управления такими факторами, как ожирение, инсулинорезистентность, гипергликемия и артериальная гипертензия.

Под руководством профессора Т.Ю. Демидовой защищены 4 кандидатские диссертации. Опубликовано более 400 печатных работ, среди них 12 монографий, глав в учебниках по эндокринологии, 7 учебных пособий, в том числе утвержденных в Минздраве Российской Федерации. Член Диссертационного совета РМАПО.

Профессор Т.Ю. Демидова - член Всероссийского общества эндокринологов, председатель секции по ожирению и метаболическому синдрому Российской ассоциации эндокринологов, член Европейской ассоциации по изучению диабета, член Всемирной федерации диабета, член Президиума Российского медицинского научного общества терапевтов (РМНОТ), член редколлегии журналов «Терапия», «Проблемы женского здоровья».

В мае 2017 г. профессор Т.Ю. Демидова возглавила кафедру эндокринологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова.

Доцент Лариса Васильевна Кондратьева в 1973 г. окончила 2-й МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова по специальности «педиатрия». С 1973 г. - клинический ординатор, затем - аспирант кафедры.

Лариса Васильевна Кондратьева

В 1980 г. успешно защитила кандидатскую диссертацию на тему: «Синдром aнopxизмa». С 1986 г. по 1994 г. работала в научной группе ЦНИЛ при кафедре эндокринологии. С 1994 г. по настоящее время - доцент кафедры эндокринологии РМАНПО Минздрава Российской Федерации. Прекрасный лектор и педагог - читает лекции по разным разделам эндокринологии: сахарному диабету, заболеваниям щитовидной железы, гипоталамо-гипофизарной системы, половой патологии - для эндокринологов, терапевтов и врачей других специальностей. Врач высшей категории, постоянный участник клинических исследований, регулярно консультирует пациентов с разными заболеваниями эндокринной системы.

Автор более 200 печатных работ по проблемам клинической эндокринологии и диабетологии, в том числе учебных пособий, глав в монографиях и сборниках лекций. Постоянно участвует в Российских научных конференциях, съездах, международных конгрессах. Член Российской ассоциации эндокринологов, член Европейской диабетической ассоциации. Наставник молодых специалистов.

Доцент Ирина Ивановна Кочергина в 1964 г. окончила 2-й МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова по специальности «лечебное дело». Впервые пришла на кафедру эндокринологии ЦОЛИУВ/РМАПО на цикл усовершенствования по эндокринологии в 1965 г.

В 1967-1969 гг. обучалась в клинической ординатуре, во время которой подготовила и в 1971 г. защитила кандидатскую диссертацию на тему «Тиреокальцитонин и светлые клетки щитовидной железы при эутиреоидном и токсическом зобе».

Работает в ЦОЛИУВ/РМАНПО с 1974 г. по настоящее время. В 1998 г. ей присвоено ученое звание доцента. Врач-эндокринолог высшей категории, участник клинических исследований. Прекрасный педагог, читает лекции по диагностике и лечению коматозных состояний при СД, по несахарному диабету, заболеваниям щитовидной железы. Имеет более 200 публикаций, в том числе 12 зарубежных. Автор/соавтор 4 монографий, 10 способов диагностики и лечения эндокринных заболеваний, из них 1 изобретение «Способ лечения больных сахарным диабетом» (1998 г.) и 9 методов диагностики и лечения эндокринных заболеваний, защищенных рационализаторскими предложениями, из них 2 - отраслевого значения МЗ РСФСР.

Ирина Ивановна Кочергина

Член Всероссийского общества эндокринологов, Европейской ассоциации по изучению диабета, Европейской тиреоидологической ассоциации. Активно участвует в работе научных конгрессов, конференций и симпозиумов в России и за рубежом.

Доцент Елена Валерьевна Доскина - член Комитета по этике научных исследований РМАНПО. Окончила ММА им. И.М. Сеченова по специальности «лечебное дело», обучалась в клинической ординатуре по кардиологии, с 1996 г. обучалась в аспирантуре на кафедре эндокринологии. В 1999 г. защитила кандидатскую диссертацию на тему: «Диагностика и лечение кapдиaльныx осложнений у жeнщин в период климактерия». С 1999 г. - ассистент, с 2007 г. по настоящее время - доцент кафедры эндокринологии РМАНПО Минздрава Российской Федерации. Читает лекции по диагностике и лечению климактерического синдрома, остеопороза и акромегалии. Врач высшей категории, активный участник клинических исследований. Автор более 200 статей и тезисов, соавтор 8 монографий и учебных лекций.

Елена Валерьевна Доскина

Постоянно участвует в работе научных конгрессов, конференций и симпозиумов в России и за рубежом как в качестве слушателя, так и докладчика.

Доцент Людмила Павловна Иванова - заведующая учебной частью кафедры, окончила Витебский государственный медицинский институт в 1983 г. по специальности «лечебное дело».

Людмила Павловна Иванова

Обучалась в клинической ординатуре и аспирантуре на кафедре эндокринологии ЦОЛИУВ. В 1994 г. защитила кандидатскую диссертацию на тему «Роль и место инсулинотерапии в оптимизации лечения инсулиннезависимого сахарного диабета».

Работает на кафедре с 1994 г. Была старшим научным сотрудником научной группы ЦНИЛ при кафедре эндокринологии, затем ассистентом, в настоящее время - доцент кафедры. С 2000 г. выполняет обязанности заведующей учебной частью. В сфере научных и практических интересов - проблемы СД, заболеваний щитовидной железы, общей терапевтической практики. Врач высшей квалификационной категории. Имеет более 80 печатных работ, в том числе учебно-методических разработок, образовательных программ послевузовского и дополнительного профессионального образования по эндокринологии и диабетологии.

Доцент Наталья Альбертовна Черникова - на кафедре с 1995 г., окончила РГМУ по специальности «лечебное дело», обучалась на кафедре эндокринологии в ординатуре, аспирантуре. В 2000 г. защитила кандидатскую диссертацию на тему: «Оценка качества жизни у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с артериальной гипертензией». C 2000 г. - ассистент, с 2010 г. - доцент кафедры эндокринологии.

Наталья Альбертовна Черникова

Работает на базе Центральной клинической больницы гражданской авиации (ЦКБ ГА). Наставник молодежи: ежегодно занимается с 10-15 ординаторами. Врач высшей категории, участвует в клинических исследованиях, консультирует больных с эндокринными заболеваниями в других отделениях ЦКБ ГА. Читает лекции по диагностике и лечению болезни Иценко- Кушинга, лечению СД. Ответственная за разработку новых технологий в диагностике и лечении СД на кафедре. Директор Центра обучения больных СД Международной программы «Диабет». С 2003 г. ведет направление на кафедре по обучению врачей и пациентов новым технологиям в диагностике и лечении СД [методы непрерывного мониторирования гликемии (СGMS), помповой инсулиноте-рапии, глюкокардиомониторированию].

Автор более 100 печатных работ, в том числе 5 монографий по проблемам эндокринологии и диабетологии в российской и зарубежной печати. Автор учебно-методических пособий по новым технологиям в диагностике и лечении СД, учебных материалов для обучения больных СД. Ведущий сотрудник по разработке новых технологий в диагностике и лечении СД на кафедре. Директор Центра обучения больных СД Международной программы «Диабет». Участвует в работе научных конгрессов, конференций и симпозиумов в России и за рубежом, как в качестве слушателя, так и докладчика.

Член Всероссийского общества эндокринологов, член Европейской ассоциации по изучению диабета, член Американской диабетической ассоциации, стипендиат Конкурса молодых ученых им. Дональда Этцвайлера, США.

Доцент Ольга Павловна Пьяных oкoнчила РГМУ по специальности «лечебное дело» в 2001 г., клиническую ординатуру и аспирантуру по эндокринологии в РМАПО, в 2011 г. защитила кандидатскую диссертацию на тему «Клиническое значение синхронного мониторирования гликемии и электрокардиографии у больных с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа». Имеет сертификаты специалиста по эндокринологии и диабетологии. С 2012 г. - ассистент, с 2016 г. - доцент кафедры эндокринологии РМАНПО Минздрава России. Имеет более 50 печатных работ по проблемам СД, диетологии.

Ольга Павловна Пьяных

Профессор Михаил Борисович Анциферов - заслуженный врач РФ, главный врач ГБУЗ «Эндокринологический диспансер ДЗМ», Главный эндокринолог Департамента здравоохранения г. Москвы.

После окончания Первого Московского медицинского института им. И.М. Сеченова в 1979 г. всю свою профессиональную деятельность посвятил эндокринологии. В настоящее время работает главным врачом Эндокринологического диспансера Департамента здравоохранения г. Москвы. На протяжении последних 20 лет руководит эндокринологической службой Москвы в должности Главного эндокринолога Департамента здравоохранения г. Москвы. При активном личном участии М.Б. Анциферова создавалась система специализированной медицинской помощи пациентам с эндокринными заболеваниями в медицинских организациях Департамента здравоохранения г. Москвы: окружные эндокринологические отделения, кабинеты диабетической стопы, школы для больных СД.

Михаил Борисович Анциферов

Михаил Борисович - член Президиумов Российской и Московской ассоциаций эндокринологов, член EASD, член редколлегии журналов «Проблемы эндокринологии», «Сахарный диабет», «Фарматека», «Эндокринология: новости, мнения, обучение» и др., эксперт Российской Федерации по специальности «эндокринология».

Под руководством М.Б. Анциферова защищено 16 кандидатских диссертаций. В течение многих лет, до прихода на нашу кафедру, преподавал на кафедре детской эндокринологии ФППО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Автор более 400 научных работ, из них около 100 издано за рубежом, 5 монографий и ряда клинических руководств.

Профессор Вячеслав Сергеевич Пронин - доктор медицинских наук, заслуженный врач Российской Федерации. В 1976 г. окончил Первый Московский медицинский институт им. И.М. Сеченова по специальности «лечебное дело». Учился в клинической ординатуре и аспирантуре в Институте экспериментальной эндокринологии и химии гормонов (ИЭЭ и ХГ) АМН по специальности «эндокринология». В 1983 г. защитил кандидатскую диссертацию на тему «Клинико-патогенетическая характеристика различных клинических форм акромегалии». С 1981 по 1991 г. работал научным сотрудником в клинических подразделениях Эндокринологического научного центра РАН.

Вячеслав Сергеевич Пронин

С 1991 г. - ассистент, доцент, профессор кафедры эндокринологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

В 2003 г. ему было присвоено ученое звание доцента, в 2008 г. - почетное звание «Заслуженный врач Российской Федерации». С 1995 по 2010 г. - главный врач клиники эндокринологии. В 2012 г. защитил докторскую диссертацию на тему: «Диагностические и прогностические факторы, определяющие особенности клинического течения и тактику лечения акромегалии». С 2016 г. - профессор кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.

Основная сфера научных интересов В.С. Пронина - заболевания гипоталамо-гипофизарной системы. Он принимал активное участие в создании и поддержании московского регистра больных акромегалией, участвовал в разработке алгоритмов медикаментозной и комбинированной терапии акромегалии с учетом клинико-морфологиче-ских особенностей опухолевой ткани. В 2011 г. получил 1-ю премию на международном нейроэндокринологическом конгрессе в Мюнхене за доклад по агрессивным опухолям гипофиза. Автор 210 научных работ, включая монографии, научно-методические пособия, главы в клинических руководствах, патенты на изобретения.

Профессор Татьяна Игоревна Дэпюи работает на кафедре с 2015 г. В 1990 г. окончила Первый Московский медицинский институт им. И.М. Сеченова по специальности «лечебное дело», клиническую ординатуру и аспирантуру по эндокринологии в РМАПО. В 1996 г. защитила кандидатскую диссертацию на тему: «Диагностика и лечение гипотиреоза у больных, оперированных по поводу диффузного токсического зоба», в 2003 г. защитила докторскую диссертацию на тему: «Объемные образования надпочечников: клинико-морфологические варианты, диагностика и лечение». Имеет сертификаты специалиста по эндокринологии, ультразвуковой диагностике, организации здравоохранения. Заслуженный врач Российской Федерации.

Татьяна Игоревна Дэпюи

Автор более 80 научных работ, включая статьи, монографии и руководства в российских и зарубежных изданиях. Автор 2 изобретений по диагностике и лечению эндокринных заболеваний. Т.И. Дэпюи неоднократно принимала участие в международных конференциях и симпозиумах в России, Германии, Японии, Италии, Аргентине, Латвии и выступала с докладами по вопросам эндокринологии, диабетологии, тиреоидологии, репродуктивного здоровья.

Профессор Владимир Олегович Бондаренко. Заслуженный врач Российской Федерации, окончил Львовский государственный медицинский институт по специальности «лечебное дело», клиническую ординатуру и аспирантуру по хирургии. Защитил кандидатскую и докторскую диссертации по специальностям «Хирургия» и «Эндокринология». Имеет сертификаты специалиста по хирургии, онкологии, лучевой диагностике, эндокринологии. Врач-хирург высшей категории. Автор 12 изобретений, более 170 печатных работ, в том числе 9 монографий. Руководитель 2 докторских и 7 кандидатских диссертаций. Лауреат серебряной медали ВДНХ СССР, поощрений Правительства Москвы и Торговой палаты Российской Федерации в области диагностики и лечения заболеваний щитовидной железы.

Владимир Олегович Бондаренко

Член редколлегии журналов «Московский хирургический вестник», «Ультразвуковая диагностика», «Эндокринная хирургия».

Доцент Евгения Юрьевна Пашкова окончила с отличием Первый МГМУ им. И.М. Сеченова в 2001 г., затем клиническую ординатуру и аспирантуру по специальности «эндокринология», ею опубликовано более 40 печатных работ. Кандидат медицинских наук по специальности «эндокринология», гинеколог-эндокринолог.

Евгения Юрьевна Пашкова

После окончания клинической интернатуры по специальности «акушерство и гинекология» в РГМУ им. Н.И. Пирогова работала в Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова, а затем в МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Имеет большой опыт ведения беременных с различными эндокринными заболеваниями, лечения пациентов с нарушениями функции щитовидной железы, а также по ведению пациентов с метаболическим синдромом, ожирением, СД и другими эндокринологическими нарушениями. Является заведующей отделением эндокринологии ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы.

Старший лаборант кафедры Наталья Николаевна Зубович пришла в лабораторию кафедры эндокринологии в 1979 г. сразу после окончания школы. После окончания медучилища № 18 Мосгорисполкома, с 1983 г. по настоящее время - наш неизменный помощник в проведении клинических исследований.

Наталья Николаевна Зубович

Старший лаборант Ирина Владимировна Галенина работает на кафедре с 2003 г. В 1982 г. окончила Московский институт инженеров водного транспорта по специальности «экономист». С 2011 г. является редактором журнала «Диабет. Образ жизни», с 2016 г. - ответственным секретарем журнала «Эндокринология: новости, мнения, обучение». Кроме того, на нее возложены обязанности секретаря кафедры и координатора клинических исследований кафедpы. С 1992 г. по настоящее время пapaллельно работает референтом правления МОО «Международная программа Диабет».

Ирина Владимировна Галенина

В разные годы за эти 85 лет на кафедре работали талантливые, перспективные ученые-врачи - И.И. Дорохова, Е.И. Исаченко, А.Н. Матковская, М.Н. Конарева, Т.И. Волкова, Е.Н. Гуляева, которые внесли существенный вклад в развитие нашей специальности.

С 1988 г. по настоящее время кафедрой руководит заслуженный деятель науки Российской Федерации, профессор Александр Сергеевич Аметов, один из ведущих ученых и специалистов-эндокринологов нашей страны, ученик и последователь Екатерины Алексеевны Васюковой. Профессор А.С. Аметов вырос и сформировался как ученый в ЦОЛИУВ (РМАНПО).

Александр Сергеевич Аметов

После окончания аспирантуры на кафедре эндокринологии успешно защитил кандидатскую диссертацию на тему: «Гормон роста и тиреоидные гормоны при акромегалии». В 1980 г. защитил докторскую диссертацию на тему: «Клиническое значение радиоизотопных методов исследования в диагностике заболеваний системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников». С 1980 г. - доктор медицинских наук по специальностям «эндокринология» и «радиология», а в 1983 г. ему присвоено ученое звание профессора.

Основные научные исследования профессора А.С. Аметова в эти годы были посвящены изучению функциональных взаимоотношений между гормонами при болезни Иценко-Кушинга, акромегалии и диффузном токсическом зобе. На основании установленных физиологических закономерностей им разработаны комплексная программа и алгоритм дифференциальной диагностики заболеваний системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников: первичного и вторичного гиперкорти-цизма, первичного и вторичного гиперальдостеронизма; диффузного токсического зоба, а также первичного и вторичного гиперпаратиреоза.

Профессор А.С. Аметов - автор 14 изобретений и патентов, в том числе 5 международных, лауреат Государственной премии БССР за разработку и внедрение радиоиммунологических наборов для определения ряда гормонов и онкомаркеров.

Главные научные исследования последних лет направлены на изучение вопросов патогенеза, патогенетических методов терапии и профилактики СД2, метаболического синдрома, артериальной гипертензии при СД, современных методов лечения ожирения.

Профессор А.С. Аметов фактически основал в нашей стране новую медицинскую специальность - диабетологию. В 1991 г. профессор А.С. Аметов создал и стал первым и единственным директором Центра Всемирной организации здравоохранения по обучению и информатике в области диабета.

Профессор А.С. Аметов ведет огромную научную, научно-педагогическую и общественную деятельность - он автор около 900 печатных работ, среди которых более 90 зарубежных, ряда монографий, более 50 учебных лекций, учебных пособий и методических рекомендаций, многие из которых утверждены Министерством здравоохранения Российской Федерации.

Под руководством проф. А.С. Аметова защищены 130 диссертаций, из них 118 кандидатских и 12 докторских. Профессор А.С. Аметов ведет большую общественную, научную и лечебную работу: является председателем специализированного Диссертационного совета РМАНПО «Хирургия. Эндокринология. Лучевая диагностика» (Д 208.071.05), членом Совета экспертов Аналитического центра при Правительстве Российской Федерации, президентом «Международной программы Диабет», членом Президиума Всероссийского общества эндокринологов, EASD, Всемирной федерации диабета (MDF), главным редактором трех журналов: «Эндокринология: новости, мнения, обучение», «Диабетография» и «Диабет. Образ жизни», членом редколлегий и ред-советов журналов «Остеопороз и остеопатия», «Consilium Medicum», «Сахарный диабет», «Клиническая тиреоидология», «Русский медицинский журнал», «Ожирение и метаболический синдром».

Светлая память всем, кого уже нет с нами, и долгие годы жизни всем, кто работает в настоящее время!

На протяжении 85 лет главной задачей кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава Российской Федерации является последипломное обучение и повышение квалификации врачей-специалистов в области эндокринологии.

За длительную историю кафедры эндокринологии разработаны цели и задачи непрерывного медицинского образования в области эндокринологии и диабетологии. И, наконец, впервые в нашей стране была создана и утверждена Министерством здравоохранения Российской Федерации Унифицированная программа подготовки врача-специалиста в области эндокринологии.

Ежегодно на кафедре эндокринологии обучаются 20-30 преподавателей медицинских университетов и 350-400 практических врачей на циклах усовершенствования, 20-40 ординаторов и аспирантов.

Подготовка проводится по разработанной сотрудниками кафедры Унифицированной программе и включает следующие разделы:

Продолжение непрерывного медицинского образования включает регулярное (не реже одного раза в 5 лет) повышение квалификации врачей-эндокринологов со сдачей сертификационного экзамена и подтверждением Сертификата специалиста-эндокринолога.

Для получения или подтверждения квалификационной категории врача первой, второй или высшей квалификации по специальности «эндокринология» врач сдает квалификационный экзамен. Непрерывная система образования позволяет врачу-специалисту эндокринологу постоянно получать новые знания и применять в своей работе новые методы диагностики и лечения эндокринных заболеваний.

Традиционно в программе усовершенствования используются такие мероприятия, как лекции, практические занятия, семинары и клинические разборы, а также в процесс обучения включены работа с компьютерными программами и решение ситуационных задач. Внедряются симуляционные практические занятия, позволяющие имитировать ряд клинических ситуаций, особенно неотложных состояний, для отработки практических навыков.

Немаловажным является тот факт, что большинство врачей, прошедших первичную подготовку на кафедре, остаются верными своей Alma mater, ощущают потребность в продолжении обучения и многократно повторно возвращаются на кафедру для дальнейшего совершенствования знаний, умений и навыков на циклы усовершенствования, в клиническую ординатуру по эндокринологии, в очную или заочную аспирантуру.

Немаловажным является обучение врачей на местах, т.е. проведение выездных циклов. Это позволяет охватить больший контингент обучаемых врачей, сэкономить бюджетные средства краевым и/или областным отделам здравоохранения. Ежегодно сотрудники кафедры эндокринологии осуществляют 1-2 выездных цикла в различные регионы Российской Федерации. В ряде случаев проводятся совместные циклы усовершенствования с базовыми медицинскими вузами.

Очень важным является тот факт, что в число курсантов - не только первичных, но и постоянно повышающих свои знания, входят представители ближнего зарубежья из Казахстана, Узбекистана, Белоруссии, Армении, Молдовы и др.

На кафедре эндокринологии осуществляется подготовка научных кадров в клинической ординатуре, аспирантуре и докторантуре. Аспиранты и докторанты кафедры активнейшим образом участвуют в научно-исследовательской и преподавательской деятельности кафедры эндокринологии.

В настоящее время на кафедре эндокринологии ведется активная научно-исследовательская работа. Сотрудники кафедры принимают участие в работе по трем инициативным программам.

Результаты и достижения современной эндокринологии, полученные методами доказательной медицины, находят свое отражение и в преподавательской деятельности. Они включаются в лекционный материал или обсуждаются на семинарских и практических занятиях. Концептуальной основой академической работы кафедры эндокринологии стали разработка и непрерывное и постоянное внедрение в клиническую практику и учебный процесс новейших научных разработок.

По результатам научных исследований сотрудники кафедры регулярно участвуют в международных симпозиумах и конференциях, выступают с докладами, посвященными самым современным вопросам патогенеза, диагностики и лечения эндокринных заболеваний. Ежегодно кафедра эндокринологии принимает активнейшее участие в работе Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Результаты научной работы кафедры публикуются как в отечественных, так и в зарубежных научных медицинских периодических изданиях, монографиях, учебных пособиях, тезисах, учебных лекциях, методических рекомендациях и т.д.

Мы очень гордимся, что кафедра впервые в нашей стране разработала и заложила основы терапевтического обучения - обучения пациентов, страдающих хроническими, неизлечимыми заболеваниями на примере СД. Для этого на базе кафедры был создан Центр Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по подготовке и информатике в области диабета. Главной идеей создания центра был основной тезис о том, что терапевтическое обучение больных дает возможность людям с хроническими заболеваниями управлять своей болезнью и добиваться успеха как с лечебной, так и с финансовой точки зрения.

В этой связи очень своевременным и важным было подписание договора о сотрудничестве между ЦОЛИУв (проректор - проф. Ф.Е. Вартанян) и Международным центром диабета (Миннеаполис, США, профессор Доннелл Этцвайлер). В рамках договора была проведена первая акция - совместный цикл, посвященный эффективному и безопасному управлению СД. В учебной программе цикла ведущее место занимали:

Открытие первого совместного СССР и США цикла усовершенствования врачей по терапевтическому обучению больных сахарным диабетом

В работе международного цикла приняли участие 59 ведущих ученых, заведующих кафедрами и курсами эндокринологии нашей страны и 14 ученых-специалистов в области диабетологии из США. Главным результатом этого мероприятия стало создание в нашей стране принципиально новой структуры - Международной общественной организации «Международная программа Диабет» - первой в России общественной организации, деятельность которой непосредственно связана с координацией и проведением социальных и культурных мероприятий, направленных на улучшение качества профилактики и лечения диабета, улучшение качества жизни, защиту прав и интересов детей и взрослых, страдающих СД.

Под эгидой кафедры эндокринологии и Международной общественной организации «Международная программа Диабет» была создана целая сеть учебно-консультативных центров для больных СД в регионах Российской Федерации: Москве, Калининграде, Архангельске, Новосибирске, Кирове, Иркутске, Красноярске, Владивостоке, Нижнем Новгороде, Самаре, Саратове, Ижевске, Омске, Ростове-на-Дону, Владикавказе, Ставрополе, Уфе и других, а также в ближнем зарубежье:

Центр «Диабетическая стопа» был создан Международной общественной организацией «Международная программа Диабет» в 1992 г., он и по сей день является крупнейшим центром такого профиля в России, в котором проходят обучение врачи и средний медицинский персонал для организации подиатрической службы в регионах России. Служба «Диабетическая стопа» успешно работает в половине регионов Российской Федерации.

Международная общественная организация «Международная программа Диабет» является членом Российской диабетической федерации. Российская диабетическая федерация в 2000 г. принята в члены Международной Диабетической Федерации (IDF) и участвует во всех программах, проводимых этой международной организацией в сфере лечения и профилактики СД, популяризации знаний об управлении СД, правах и льготах для пациентов с СД.

Следует особо отметить, что, начиная с 1991 г. и по настоящее время кафедра, Центр ВОЗ и Международная общественная организация «Международная программа Диабет» в сотрудничестве с учеными из более чем 20 стран издает журнал «Диабет. Образ жизни», в котором полностью реализованы принципы «терапевтического обучения» для больных СД. На протяжении 26 лет журнал занимает первое место в рейтинге изданий для больных СД, пользуется популярностью не только среди пациентов с диабетом, но и среди врачей-эндокринологов (главный редактор - профессор А.С. Аметов, редакторы - в разные годы - Г.С. Зефирова, Е.И. Исаченко, Е.А. Одуд, в настоящее время - И.В. Галенина).

Журнал издается с периодичностью 6 номеров в год. Особое внимание в издании уделяется современным методам и возможностям лечения СД и мерам по профилактике его осложнений, в нем отражаются современные разработки медикаментозных средств. В работе над журналом принимают активное участие и читатели - пациенты с СД или родственники, в чьих семьях есть больные этим недугом.

С 1995 г. на кафедре издается международный журнал для врачей «Диабетография», в котором публикуются передовые статьи отечественных и зарубежных ученых, разборы клинических случаев и ситуационные задачи.

С 2012 г. начат выпуск нового журнала «Эндокринология: новости, мнения, обучение» для непрерывного медицинского образования врачей, который включен в перечень журналов ВАК.

Немаловажным аспектом деятельности преподавателей кафедры эндокринологии является обучение самих пациентов. С этой целью на базе кафедры активно работает Международная программа Диабет, был создан центр ВОЗ по подготовке и информатике в области диабета и издается специализированный журнал для больных СД - «Диабет. Образ жизни».

Помимо этого, в базовых клиниках в эндокринологических отделениях Научного клинического центра, Центральной клинической больницы № 1 НУЗ ОАО «РЖД», эндокринологическом отделении Центральной клинической больницы Гражданской авиации и в эндокринологическом отделении больницы им С.П. Боткина созданы и активно работают Школы для больных сахарным диабетом, занятия в которых проводят сотрудники кафедры, а также ординаторы и аспиранты, обучающиеся на кафедре. Все пациенты с СД, находящиеся на стационарном лечении в базовых отделениях, в обязательном порядке проходят обучение в Школе для больных СД. В связи с тем, что в многочисленных исследованиях было доказано, что для достижения наилучшей компенсации СД недостаточно правильных назначений лечащего врача, а очень важны мотивация и знания самого пациента, так как на 95% успех лечения зависит от его участия в лечении, в программы циклов усовершенствования врачей эндокринологов в обязательном порядке были введены занятия по обучению врачей методологии преподавания в специализированных школах для больных.

Школа для больных ожирением рассчитана на посещение как стационарных, так и амбулаторных больных. Кафедра эндокринологии стала пионером в организации школ для больных, когда пациент мотивируется и активно привлекается к участию в лечении хронического заболевания. В настоящее время организуются Школы для лечения больных гипертонической болезнью, ишемической болезнью сердца и другими хроническими заболеваниями.

Аспиранты и ученики кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава Российской Федерации, понимая всю важность и необходимость просветительской деятельности и обучения пациентов с различной эндокринной патологией, на своих рабочих местах продолжают традиции кафедры.

Созданы Школы для больных с постменопаузальным остеопорозом, тирошкола для больных с заболеваниями щитовидной железы и др.

Практика подтвердила состоятельность и высокую эффективность разработанной на кафедре эндокринологии модели триединства:

Выдающиеся успехи кафедры эндокринологии тесно связаны с плодотворным сотрудничеством и многолетними партнерскими отношениями с клиническими базами. На протяжении многих лет (с 1965 г.) кафедра эндокринологии сотрудничает с железнодорожной медициной, используя в качестве клинических баз Центральные клинические больницы № 3 и № 1, в настоящее время объединенные в Негосударственное учреждение здравоохранения «Научный клинический центр ОАО «Российские железные дороги»» (НУЗ НКЦ ОАО «РЖД», директор - д-р мед. наук С.Ю. Шеховцов, зав. эндокринологическим отделением - Л.А. Рогова).

НУЗ НКЦ ОАО «РЖД» - медицинское учреждение федерального железнодорожного транспорта, имеющее статус научно-практического и образовательного медицинского центра. В стенах медицинского центра постоянно разрабатываются и внедряются в практику новейшие высокотехнологичные методики, позволяющие быстро и наиболее эффективно диагностировать и лечить многие заболевания, включая тяжелую и сочетанную патологию. Здесь обучаются наши клинические ординаторы, слушатели циклов профессиональной переподготовки, ведут лечебную работу сотрудники кафедры.

ГКБ им. С.П. Боткина (10 коек)

После капитального ремонта значительно улучшились условия работы сотрудников кафедры на базе НУЗ НКЦ ОАО «РЖД». Удобные и просторные кабинеты, прекрасные аудитории, оборудованные по последнему слову науки и техники, позволяют вести преподавание, проводить научные и научно-практические конференции на самом высоком современном уровне, используя, в том числе, и широчайшие возможности телемедицины.

НКЦ ОАО «РЖД», ЦКБ № 1 ОАО «РЖД», Волоколамское шоссе, 84 (30 коек)

ЦКБ гражданской авиации, Иваньковское шоссе, 7 (40 коек)

С 1995 г. клинической базой кафедры эндокринологии РМАПО/ РМАНПО является Федеральное бюджетное учреждение «Центральная клиническая больница гражданской авиации» (ЦКБ ГА, главный врач - Н.Б. Забродина). ЦКБ ГА - многопрофильное лечебное учреждение, в котором оказывается в первичном, специализированном и высокотехнологичном объеме медицинская помощь при заболеваниях терапевтического и хирургического профиля. В составе больницы - поликлиника, диагностические отделения, оснащенные самой современной аппаратурой, многопрофильный стационар. Эндокринологическое отделение на 40 коек является базой кафедры. Руководит отделением эндокринологии воспитанница Е.А. Васюковой, заслуженный врач Российской Федерации, врач высшей категории, канд. мед. наук Мария Борисовна Хайкина. Здесь ежегодно обучаются 15-20 клинических ординаторов и аспирантов, ведут лечебную работу сотрудники кафедры, проходят клинические исследования, работает школа обучения здоровому образу жизни.

Мария Борисовна Хайкина

Совместно проводится работа по решению важнейшей проблемы авиационной медицины - медицинское обеспечение безопасности полетов, продление летного долголетия. Профилактика эндокринной патологии - основа здорового образа жизни работников летных профессий. Сотрудники кафедры активно помогают в решении вопросов врачебно-летной экспертизы.

В сентябре 2016 г. в ГКБ им. С.П. Боткина открыто отделение эндокринологии. Научный руководитель отделения - профессор А.С. Аметов, заведует отделением доцент нашей кафедры, канд. мед. наук Е.Ю. Пашкова. В отделении внедрены новейшие методики диагностики и лечения эндокринных заболеваний, позволяющие оказать помощь пациентам с тяжелой декомпенсацией заболеваний и сократить сроки госпитализации. Благодаря междисциплинарному подходу, доступному в многопрофильном стационаре, за год в отделении успешно пролечены более 600 пациентов с различной эндокринной патологией. Помимо этого, с августа 2017 г. появилась возможность установки инсулиновых помп пациентам с осложненным течением СД1 и СД2, за 5 мес помощь оказана 16 пациентам.

Совместно с кафедрой хирургии РМАНПО внедрена методика мало-инвазивного варианта бариатрической хирургии - эмболизации левой желудочной артерии для лечения пациентов с морбидным ожирением.

По инициативе кафедры была разработана специальная программа для подготовки врачей «скорой медицинской помощи» и специалистов-эндокринологов «Неотложные состояния в эндокринологии», рассчитанная на 3 дня обучения. Начиная с октября 2017 г. занятия проводятся в симуляционном центре ГКБ им. С.П. Боткина на регулярной основе.

Первый день посвящен теоретической части в виде лекций по основным острым состояниям, встречающимся в повседневной практике: острые осложнения СД (гипогликемия, диабетический кетоацидоз, гиперосмолярность, лактат-ацидоз), декомпенсация первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности, синдром гипокальциемии, тиреотоксикоз и его осложнения. Второй и третий день посвящены отработке практических навыков при помощи специально обученного актера. Курсанты самостоятельно, на основании клинической картины и данных лабораторных исследований ставят диагноз и назначают лечение.

В соответствии с Постановлением Правительства от 04.08.2017 г. № 513-ПП «О мерах, направленных на реализацию государственной программы города Москвы "Развитие здравоохранения г. Москвы (столичное здравоохранение)"», в 2017 г. был дан старт масштабному проекту Департамента здравоохранения г. Москвы «Московский врач» по выявлению лучших профессионалов среди медицинского сообщества, доказавших, что их опыт и уровень квалификации соответствуют высоким профессиональным стандартам и значительно выше базовых требований.

Статус «Московский врач» - это результат признания со стороны медицинского сообщества профессиональных компетенций специалиста, в том числе с учетом особенностей московского здравоохранения, утвержденный отраслевым органом исполнительной власти города Москвы, осуществляющим функции по реализации государственной политики в сфере здравоохранения, после успешного прохождения специалистами добровольных оценочных процедур по присвоению статуса «Московский врач».

ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России организует проведение добровольных оценочных процедур по присвоению статуса «Московский врач» по специальностям «хирургия», «травматология и ортопедия» и «эндокринология». Для реализации программы по добровольной аттестации специалистов сотрудниками кафедры эндокринологии РМАНПО были подготовлены необходимые методические материалы по объективной оценке профессионального уровня врачей-эндокринологов. Разработано 3000 заданий с компьютерным тестированием знаний, 500 клинических задач, 300 практических навыков, охватывающих все известные эндокринологические нозологии. Второй и третий этапы экзамена по программе «Московский врач» проводятся на базе Симуляционного центра ГКБ им. С.П. Боткина.

Кафедра эндокринологии РМАНПО Минздрава России поистине является кузницей врачебных и научных кадров. В течение последних лет кафедра эндокринологии РМАНПО Минздрава России достигла высоких научных и производственных результатов.

В течение последних 10 лет кафедра 2 раза в год совместно с Некоммерческим партнерством «Сахарный диабет и ожирение» проводит научные конференции «Мультидисциплинарное и многофакторное управление сахарным диабетом 2-го типа». С целью внедрения современных знаний в практическое здравоохранение кафедра ежегодно проводит в различных регионах нашей страны (Белгород, Краснодар, Кисловодск, Барнаул) аналогичные научные форумы, пользующиеся огромной популярностью.

Следует особо отметить, что сотрудники кафедры ежегодно докладывают результаты научных исследований на таких медицинских форумах, как «Человек и лекарство», Всероссийский конгресс эндокринологов, Московский форум врачей-эндокринологов и подобных., а также участвуют в работе международных форумов - European Association for the Study of Diabetes (EASD), American Diabetes Association (ADA) и др. За последние 10 лет сотрудниками кафедры сделано 185 докладов на российских конгрессах и конференциях и 20 - на зарубежных форумах.

В 2016 г. на базе кафедры эндокринологии РМАНПО создана научно-практическая Школа молодых эндокринологов. Работа школы в первую очередь направлена на формирование научно-ориентированного мышления у молодых врачей. В рамках встреч школы участники учатся писать научные работы, готовить и представлять постерные и устные доклады для выступлений на отечественных и зарубежных конференциях. На заседаниях школы обсуждаются наиболее актуальные вопросы современной медицины через призму эндокринологии: персонализированная сахароснижающая терапия, высокие технологии и междисциплинарный подход при ведении эндокринологических пациентов, профилактическая направленность в работе эндокринолога.

Проф. А.С. Аметов, доценты Н.А. Черникова и И.И. Кочергина с врачами-ординаторами кафедры после заседания Школы молодых эндокринологов

Собрания школы активно посещают ординаторы и аспиранты кафедры, а также студенты московских медицинских вузов. За год существования школы проведено 8 заседаний, на которых участниками были представлены доклады, посвященные проблемам диабетологии, тиреоидологии, нарушений фосфорно-кальциевого обмена, нейроэндокринологии, заболеваниям надпочечников и другим проблемам, лежащим на стыке эндокринологии и других дисциплин. В рамках конференции «Актуальные вопросы эндокринологии» выступили 8 участников школы; важно, что тезисы представленных докладов были опубликованы в журнале «Эндокринология: новости, мнения, обучение». Кроме того, в российских изданиях молодыми авторами было опубликовано несколько клинических случаев.

Принципиально важно отметить, что на протяжении ряда лет кафедра эндокринологии РМАНПО является организатором и участником Международных курсов повышения квалификации EASD. Членами оргкомитета со стороны России, благодаря которым курсы состоялись, были профессор А.С. Аметов и директор центра «Диабетическая стопа» профессор И.В. Гурьева. Лучшие представители EASD не только читают лекции, но и проводят семинарские занятия по практическим вопросам ведения больных, а также СД1 и СД2, ожирение, диабетическая стопа, диабетическая нейропатия, современные технологии лечения и профилактики диабета и его осложнений.

Участники международных курсов единодушно отмечают, что их уровень соответствует мировым стандартам доказательной медицины, а эффективность бесспорна, особенно для молодых специалистов, которые стремятся совершенствовать качество медицинской помощи и профилактики.

Предметом нашей гордости являются несколько международных проектов, в которых сотрудники кафедры приняли самое активное участие:

Предметом не меньшей нашей гордости является наша издательская, просветительская активность. За последнее время были изданы следующие книги:

Книги

Коллектив кафедры

Виберти Джанкарло, Караллидди Джанака

Строков И.А., Захаров В.В., Строков К.И.

Кафедра нервных болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, НУ3 «Научный клинический центр» ОАО «РЖД», Москва

К 2005 г. в мире насчитывалось более 24 млн человек, страдающих от деменции, каждые 20 лет их число удваивается и, по прогнозу, к 2040 г. составит 81 млн случаев [1]. СД является одним из главных факторов риска развития всех типов деменции [2]. Тяжесть СД и его прогрессирование являются факторами риска развития деменции [3]. В этой связи представляет интерес рассмотрение вопроса о взаимосвязи СД и поражения мозга, особенно развития деменции. При СД в результате нарушения метаболических процессов, обусловленного гипергликемией, у больных формируются разнообразные поражения большинства органов и систем организма. К классическим поздним осложнениям СД относятся нефропатия, ретинопатия и периферическая невропатия. В последние годы все большее внимание у таких больных уделяется поражению центральной нервной системы - диабетической энцефалопатии, которую рассматривают как типичное осложнение нарушений метаболизма нейронов и проводников центральной нервной системы в результате гипергликемии. Результаты экспериментальных исследований и клинические данные доказывают, что при СД наблюдаются изменения структуры и функции различных отделов головного мозга. Механизмы формирования поражения головного мозга при СД, несмотря на множество посвященных этому исследований, остаются неясными. Клинические проявления и патогенез поражения центральной нервной системы при СД остаются предметом дискуссий и исследований. К диабетической энцефалопатии не относятся острые нарушения функции структур центральной нервной системы, возникающие при инсультах у больных СД, а также отек головного мозга, развивающийся при кетоацидозе или гипогликемии. Эпидемиологические исследования показывают, что у больных СД имеется повышенный риск развития инсульта [4], что может приводить к развитию сосудистых когнитивных нарушений, которые также не относятся к диабетической энцефалопатии. Цереброваскулярные заболевания, обусловленные атеросклеротическим процессом и артериальной гипертензией, у больных СД2 и пожилых больных СД1, видимо, имеют хотя и важное, но второстепенное значение. Диабетическая энцефалопатия развивается медленно, обычно ее клинические признаки замечают врачи и больные уже на достаточно поздних стадиях развития поражения центральной нервной системы. Основными проявлениями диабетической энцефалопатии считаются когнитивное снижение и изменения вещества головного мозга, выявляемые при МРТ. Клинически значимая когнитивная дисфункция приводит к нарушению трудовой и социальной адаптации и ухудшению качества жизни больных СД, особенно если она достигает стадии деменции. Когнитивные нарушения снижают способность больных СД к адекватному контролю гипергликемии и увеличивают риск развития типичных осложнений, приводящих к инвалидизации и угрожающих жизни [5]. Больные забывают вовремя сделать инъекцию инсулина или принять сахароснижающий препарат, не могут рассчитать дозу инсулина, утрачивают контроль за питанием. Именно поэтому у пожилых больных СД2 наличие когнитивной дисфункции увеличивает риск смерти на 20% за 2 года [6].

В настоящее время точное общепринятое определение диабетической энцефалопатии не сформулировано. Более того, в литературе существует еще один термин для обозначения страдания структур головного мозга при СД - центральная диабетическая невропатия, хотя пока не приведено убедительных данных об идентичности механизмов метаболического поражения церебральных и периферических нервных структур. Кроме того, выраженность метаболических нарушений в тканях головного мозга существенно меньше, чем в периферической нервной системе [7].

Результаты исследований, в которых изучали взаимосвязь центральных и периферических нарушений у больных СД, не дали однозначного ответа. У больных СД1 клиническая выраженность периферической полинейропатии не определяет степень когнитивных нарушений (рис. 4-1), однако обнаружено, что уменьшение скорости проведения возбуждения по периферическим нервам прямо коррелирует с выраженностью когнитивного снижения. Существует мнение, что периферическая полинейропатия предшествует замедлению психомоторной активности и является фактором риска развития диабетической энцефалопатии [8]. В исследовании 122 больных СД2 и 56 лиц контрольной группы без СД проведено сопоставление проявлений периферической невропатии, оцененных с помощью шкалы сенсорного и общего невропатического дефицита, порога вибрационной чувствительности, результатов нейропсихологического обследования и данных МРТ. У больных СД обнаружены более выраженные, чем в контрольной группе, снижение когнитивных функций, поражение белого вещества и атрофия мозга. Связи когнитивной дисфункции и изменений MРТ с показателями вовлечения в процесс периферических нервов не выявлено. Высказано предположение, что поражения центральной нервной системы и периферической нервной системы могут иметь различные механизмы [9]. У 68 пациентов с СД2 исследовали когнитивные функции и данные МРТ (объем головного мозга, боковых желудочков и гиперинтенсивность белого вещества) с 4-летним интервалом. Показано, что диабетическая полинейропатия не влияла на когнитивную дисфункцию и состояние структур головного мозга по данным нейровизуализации [10]. В то же время, по данным В.Б. Сосиной и соавт., установлено, что наличие диабетической полинейропатии является предиктором развития когнитивных нарушений лобного характера при СД [11]. Таким образом, вопрос о том, насколько когнитивную дисфункцию и структурные изменения головного мозга у больных СД можно считать аналогом периферической диабетической невропатии, остается открытым. Во всяком случае, известно, что СД1 является фактором риска развития диабетической полинейропатии, но не диабетической энцефалопатии, в то время как СД2, вероятно, способствует развитию когнитивных нарушений.

С точки зрения авторов, диабетическая энцефалопатия - доказуемое поражение головного мозга при СД дисметаболического характера, которое развивается в результате длительной гипергликемии и проявляется преимущественно нарушением когнитивных функций.

Хотя в последние годы проведено большое количество исследований нарушений когнитивных функций и деменции у больных СД, эпидемиологических данных о диабетической энцефалопатии явно недостаточно. Во многом, особенно при СД2, это связано с тем, что у таких больных часто возникают сосудистая деменция, болезнь Альцгеймера, смешанные формы деменции. Существуют многочисленные независимые факторы риска развития когнитивной дисфункции у пациентов с СД2 и пожилых больных СД1: гиперлипидемия, атеросклеротическое поражение сосудов головного мозга, артериальная гипертензия, - и четко выделить в этой ситуации диабетическую энцефалопатию трудно [12]. Если при рандомизации исключаются больные с предполагаемой болезнью Альцгеймера, инсультом в анамнезе, тяжелой или нестабильной соматической патологией, частота выявления когнитивных нарушений и деменции уменьшается.

При обследовании лиц пожилого и старческого возраста с СД2 в «Fremantle Cognition in Diabetes Study» выявлено, что только 36% пациентов не имеют когнитивных и/или эмоциональных нарушений [13]. В США при тестировании больных СД2 в возрасте 60 лет и старше показано наличие умеренных когнитивных расстройств у 20% мужчин и 18% женщин, что превышает распространенность умеренных когнитивных расстройств в популяции [14]. Эпидемиологические исследования выявили ассоциацию между СД и деменцией [15]. Так, при обследовании больных СД пожилого возраста отмечена высокая частота болезни Альцгеймера и сосудистой деменции [16]. Дальнейшее наблюдение за этими больными в течение 2 лет показало, что новые случаи деменции возникали чаще у больных СД2 [17]. Вместе с тем несмотря на то что умеренные когнитивные расстройства при СД2 могут быть выявлены в популяционных исследованиях с помощью скринингового теста MMSE (Mini Mental State Examination), в ряде исследований даже при применении большого числа специальных тестов патологии высших мозговых функций не обнаружено. При использовании 12 нейропсихологических тестов у 1509 больных старше 55 лет с СД2 не выявлено достоверной разницы по сравнению с контрольной группой [18]. В другом когортном исследовании у 188 пациентов старшей возрастной группы (>65 лет) с СД2 также не отмечено изменения когнитивных функций по сравнению с контролем [19].

Возраст обследованных - важный фактор риска развития когнитивных нарушений, так как при большинстве клинических форм деменций, не связанных с нарушением углеводного обмена, именно возраст считается одним из ведущих предикторов развития когнитивных расстройств (рис. 4-2). Не выявлено достоверно значимых когнитивных нарушений у больных СД2, возраст которых составлял в среднем 57 лет [20], а у больных СД2 старше 60 лет когнитивная дисфункция отмечается часто [13, 14]. Относительно небольшое значение возраста у больных СД можно трактовать как преимущественную зависимость когнитивных расстройств от метаболических нарушений, а не от сопутствующих пожилому и старческому возрасту других факторов риска (атеросклероз сосудов головного мозга, артериальная гипертензия, нарушения липидного обмена, атрофия мозга, перенесенные инсульты). В определенной мере это подтверждают исследования, в которые включали больных пожилого возраста без других явных факторов риска, кроме СД2, у которых выявлялись когнитивные нарушения различной степени выраженности, включая деменцию [17]. Показано, что у больных СД без нарушений жирового обмена и артериальной гипертензии на момент обследования могут определяться когнитивные нарушения и изменения вещества головного мозга [18].

Длительность СД, видимо, имеет большое значение для развития когнитивной дисфункции. У больных СД1 важным фактором риска развития когнитивной недостаточности являются не только длительность СД (>6 лет), но и ранний дебют (до 5 лет) [18]. При СД1 важную роль в развитии когнитивных нарушений играет не только гипергликемия, но и возникающие гипогликемии, причем характер когнитивных нарушений в этих случаях может отличаться, что заставляет предполагать различие механизмов формирования поражения мозга при гипергликемии и при гипогликемии [23].

В долговременном исследовании показано, что длительность СД2 более 15 лет на 57-114% увеличивает риск когнитивных нарушений [24]. В исследовании, в котором не выявлено связи СД2 и деменции, рандомизация больных по длительности СД показала наличие деменции у пациентов, которым диагноз СД был установлен более чем за 15 лет до включения в исследование [25]. В сравнительном когортном исследовании больных старческого возраста (старше 70 лет), проведенном в клинике Мейо, использовали другой подход. Изучена распространенность СД2 среди 329 пациентов с умеренными когнитивными расстройствами и 1640 больных без когнитивных нарушений. Обнаружено, что частота СД у пациентов обеих групп достоверно не отличалась. Вместе с тем выявлено, что наличие умеренных когнитивных расстройств достоверно коррелирует с дебютом СД до 65 лет, длительностью болезни более 10 лет, наличием диабетических осложнений и необходимостью использования инсулина [14]. Потребность лечения инсулином свидетельствует о выраженности поражения инсу-лярного аппарата поджелудочной железы, что при СД2 зависит от давности заболевания. Обнаружено, что СД2 длительностью более 17 лет, требующий инсулинотерапии, приводит к значимой когнитивной недостаточности. Если для компенсации СД инсулин не требовался, а длительность болезни не превышала 6 лет, отчетливой когнитивной дисфункции не наблюдалось [26]. Необходимо, однако, учитывать, что когнитивные нарушения могут быть выраженными у пожилых больных с недавно установленным СД, а также у больных с нарушением толерантности к глюкозе и/или гиперинсулинемией [27].

Эпидемиологические исследования большой выборки пациентов позволяют оценить вклад таких типичных для СД дополнительных факторов риска возникновения когнитивных нарушений, как артериальная гипертензия, атеросклеротические изменения сосудов и дислипидемия. На основании результатов таких исследований сформировалась точка зрения, что СД1 и СД2 являются независимыми факторами риска развития когнитивной дисфункции, а сопутствующие сосудистые нарушения ее усугубляют [28].

Согласно результатам длительного исследования, риск развития деменции выше у пациентов с сочетанием СД2 и артериальной гипертензии, чем с изолированными СД или артериальной гипертензией [29]. В исследовании NHANES III оценивали когнитивные функции у 3385 пациентов среднего возраста (30-59 лет) и пришли к выводу, что самостоятельного влияния на когнитивный профиль СД и артериальная гипертензия не имеют, но их сочетание вызывает достоверное снижение когнитивных возможностей [7]. В 7-летнем когортном исследовании, в котором участвовало 1259 пациентов, показано, что сочетание СД с высоким артериальным давлением увеличивает риск развития сосудистой деменции в 6 раз [30].

Наличие депрессии может отрицательно влиять на когнитивные функции. Известно, что распространенность депрессии и тревоги увеличивается при СД1 и СД2 [31, 32]. Проведен метаанализ 42 исследований (21351 пациента), в которых изучали распространенность депрессии у больных СД1 и СД2. Обнаружено, что наличие СД удваивает риск развития депрессии, а симптомы тревоги присутствуют у 40% пациентов [33]. Наличие депрессии и тревоги необходимо учитывать при оценке когнитивной дисфункции у больных СД [34]. Известно, что при депрессии когнитивные расстройства выявляются только при значительной выраженности эмоциональных нарушений.

К высшим психическим (когнитивным) функциям относятся гнозис (способность воспринимать и распознавать информацию от органов чувств и создавать целостные образы), память, интеллект (способность к анализу информации, логическим умозаключениям), речь, прак-сис (способность приобретать и использовать двигательные навыки), внимание (поддержание необходимой для умственной деятельности психической активности) (рис. 4-3). Под когнитивными нарушениями понимают субъективное и/или объективно выявляемое ухудшение когнитивных функций по сравнению с исходным индивидуальным и/или средним возрастным и образовательным уровнем вследствие органической патологии головного мозга и нарушения его функции различной этиологии, влияющее на эффективность обучения, профессиональной, социальной и бытовой деятельности [35].

По тяжести когнитивные нарушения можно разделить на тяжелые, умеренные и легкие [35]. К тяжелым когнитивным расстройствам относятся изменения, которые нарушают бытовую, профессиональную и социальную деятельность. Это деменция, при которой пациент частично или полностью утрачивает самостоятельность, часто нуждается в повседневном уходе. Больные с деменцией часто не предъявляют жалоб, и на прием к врачу их приводят родственники или близкие знакомые.

Умеренные когнитивные расстройства - нарушения в одной или нескольких когнитивных сферах, выходящие за рамки возрастной нормы, но не приводящие к утрате самостоятельности в повседневной жизни, хотя и вызывающие затруднения при осуществлении сложных видов деятельности, приобретении новых навыков и обучении [36]. Больные с умеренными когнитивными расстройствами обычно самостоятельно обращаются за помощью к врачу, жалуясь на нарушения памяти, трудности при обучении, забывчивость, затруднения при ориентации в незнакомой местности, при устном счете и нарушения сосредоточения при выполнении какой-либо конкретной деятельности.

В последнее время выделяют еще более раннюю форму когнитивных нарушений - легкие когнитивные расстройства [35-38]. Синдром легких когнитивных расстройств чаще всего характеризуется нейро-динамическими когнитивными нарушениями: ухудшается скорость реакции, что приводит к замедлению мнестико-интеллектуальной деятельности, концентрации внимания, затрудняется получение новых знаний, возможны легкие нарушения памяти. О легких когнитивных расстройствах можно говорить, если имеется когнитивное снижение по сравнению с исходной индивидуальной нормой, даже не выходящее за возрастную норму, однако сам больной его отмечает [35].

Большинство исследований когнитивных функций показало, что СД1 и СД2 приводит преимущественно к легким или умеренным когнитивным расстройствам с ограниченным влиянием на каждодневную деятельность, в то время как деменция выявляется относительно редко. У взрослых пациентов с СД1 преимущественно наблюдаются легкие и умеренные когнитивные расстройства с замедлением мыслительных и двигательных процессов, изменением памяти, трудностями обучения и принятия решений [39]. При СД2 в большинстве нейро-психологических исследований показано достоверное наличие изменений когнитивных функций. Сообщается о выраженных когнитивных нарушениях, особенно при выполнении заданий на вербальную память или комплексные информационные процессы. Задания, оценивающие основные процессы внимания, время двигательных реакций и оперативную память, выполняются хорошо [40]. В большинстве исследований основными проявлениями когнитивных нарушений при СД2 являются снижение слухоречевой и зрительной памяти, ухудшение интеллектуальных способностей, внимания, замедление мышления и обработки информации [41, 42]. По данным разных авторов, СД2 ассоциируется со снижением скорости психомоторных реакций, нарушением регуляторных (лобных) функций, слухоречевой, оперативной и долговременной памяти, снижением беглости речи, расстройством зрительного гнозиса, внимания. С 1980 по 1995 г. проведено 19 профильных исследований когнитивных функций у больных СД2, включавших от 19 до 140 пациентов в возрасте от 53 до 80 лет. Более 70 различных тестов использовалось для оценки когнитивной сферы. Показано, что когнитивный дефицит при СД в основном представлен легкими когнитивными расстройствами и умеренными когнитивными расстройствами [41, 42]. СД2 характеризуется клинически значимым нарушением слухоречевой памяти. В отношении других когнитивных процессов (психомоторная активность, регуляторные функции) данные исследователей противоречивы и не позволяют сделать однозначные выводы. Спектр когнитивных нарушений при СД2, по мнению большинства исследователей, имеет сходство с начальной стадией болезнью Альцгеймера. В более поздних работах, начиная с 2000 г., показано преобладание нарушений в сфере сложных интегративных процессов, связанных с изменением нейродинамической составляющей когнитивной деятельности у больных СД2. Такой характер когнитивной дисфункции наблюдается также при естественном старении. СД в этом случае выступает в роли акселератора процесса старения в головном мозге. Так, C.M. Ryan и M.O. Gekle [8] полагают, что до 60 лет у больных СД снижается лишь психомоторная активность, тогда как память и способность к обучению остаются сохранными, а после 60-65 лет присоединяются мнестические нарушения и ухудшается способность к обучению.

В США в 2004 г. проведено проспективное исследование когнитивных функций у 882 пожилых пациентов (Rush Memory and Aging Project) [43]. Длительность наблюдения составила 8 лет, средний возраст испытуемых на момент включения - 80,5 ± 6,9 года, деменция была критерием исключения, 116 обследованных (13%) страдали СД2. Когнитивный профиль оценивался с помощью 19 тестов. Обнаружено, что СД соотносится со снижением семантической памяти (р <0,001) и скорости восприятия (р = 0,005), тогда как с нарушениями эпизодической и оперативной памяти, а также зрительно-пространственных способностей такой связи не отмечено. Указанный когнитивный профиль более характерен для сосудистого процесса, чем для болезни Альцгеймера. Однако наличие инсульта и инфаркта в анамнезе у пациентов с СД не связано с выраженностью когнитивных нарушений [38]. По данным популяционного исследования [42], у 163 из 1917 пожилых людей был диагностирован СД2, еще у 55 - диагноз СД не верифицирован на момент включения, средний возраст пациентов составил 76 лет, деменция, как и в предыдущем исследовании, была критерием исключения. Подробный анализ когнитивного профиля пациентов показал, что у больных с установленным диагнозом СД2 преобладали психомоторные нарушения, СД длительностью более 15 лет коррелировал с достоверно более низкими показателями в тестах на регуляторные функции и время реакции. У пациентов с невыявленным СД отмечались также психомоторные нарушения и снижение памяти [44]. Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что именно нарушения памяти напрямую связаны с СД2, а нейродинамическая недостаточность вторична по отношению к цереброваскулярной. В исследовании, проведенном в медицинском центре Колумбийского университета (США), СД2 соотносился с высоким риском умеренных когнитивных расстройств амнестического типа, при этом инсульт и сосудистые факторы риска не влияли на эту связь [45]. Напротив, связь СД и умеренных когнитивных расстройств с преобладающими нарушениями в других сферах, кроме памяти, становилась незначимой после коррекции с учетом сосудистых факторов и перенесенных инсультов. Однако подобные исследования немногочисленны, и их результаты требуют дальнейшего уточнения. В целом указанные нарушения достаточно характерны для когнитивных расстройств «лобно-подкорковой природы», описываемых при подкорковой артериосклеротической энцефалопатии, дегенеративных заболеваниях с преимущественным поражением базальных ганглиев и других патологических состояниях с вовлечением глубинных отделов серого и белого вещества головного мозга [35, 36, 38].

Неврологическая симптоматика, указывающая на очаговое поражение головного мозга, нехарактерна для диабетической энцефалопатии. Вместе с тем в Чикагском центре исследования болезни Альцгеймера (Rush Alzgheimer’s Disease Center) проведено динамическое наблюдение за группой из 694 пожилых пациентов без СД (средний возраст - 75,1 года) и 128 больными СД2 (средний возраст - 74,2 года), причем все обследованные не имели болезни Паркинсона или деменции. Выявлено, что СД приводит к достоверно более частому появлению и быстрому прогрессированию ригидности, изменений походки и брадикинезии (паркинсоноподобные симптомы), не связанных с перенесенным инсультом [43].

В отличие от больных СД1, у пациентов с СД2 эпидемиологические проспективные исследования подтвердили связь между СД и деменцией сосудистого и дегенеративного характера. Наблюдение в течение 2 лет за 6370 пациентами (возраст 55-99 лет) показало, что при СД2 отмечается почти в 2 раза больший риск развития деменции и болезни Альцгеймера, чем в популяции [16].

Неврологические проявления СД затрагивают не только периферические нервы, но и центральную нервную систему, что было известно уже в начале прошлого века. Первоначально основное внимание уделялось ассоциации СД с острыми нарушениями мозгового кровообращения, но еще в 1922 г. появилась первая клиническая работа, в которой было показано наличие у больных нейропсихологических нарушений (когнитивной дисфункции) [46]. Возможность поражения головного мозга в результате метаболических и сосудистых изменений (гипер-, гипогликемия, атеросклероз магистральных сосудов и изменения сосудов микроциркуляторного русла) подробно изучалась в 1990-е гг. В это же время более детально стали исследовать когнитивные функции при СД1 и СД2. Первоначально когнитивный дефицит при СД обоих типов рассматривался как легкие или умеренные когнитивные расстройства, незначительно ограничивающие повседневную жизнь больных. Интерес к проблеме когнитивных нарушений возрос в последние годы, когда стало ясно, что церебральные осложнения СД могут приводить к клинически значимым изменениям, особенно у пожилых пациентов с СД2. В настоящий момент не вызывает сомнений, что гипергликемия и связанная с ней патология эндотелия и стенок микроциркуляторных сосудов могут играть важную роль в формировании заболеваний головного мозга. Впервые термин «диабетическая энцефалопатия» был предложен в 1965 г. в исследовании, посвященном состоянию церебральных структур у больных, длительно страдающих СД1 [47]. С тех пор появилось немало работ, посвященных этой проблеме, однако остается много открытых вопросов, связанных с феноменологией, патогенезом, диагностикой и лечением когнитивных нарушений при СД. К сожалению, большинство исследований проводится у больных СД2, тогда как более четкой моделью диабетической энцефалопатии, безусловно, является СД1, поскольку у таких больных могут отсутствовать многочисленные факторы риска развития когнитивной дисфункции, типичные для СД2.

Одним из наиболее актуальных аспектов нарушения когнитивных функций при СД, изучаемым в последние годы, является взаимосвязь СД с болезнью Альцгеймера, так как показано, что инсулин влияет на образование β-амилоида и фосфорилирование т-протеина, играющих важную роль в формировании процессов нейродегенерации при болезни Альцгеймера. Биохимические и молекулярные механизмы, приводящие к патологии клеток, достаточно хорошо изучены, и имеется стройная теория, объясняющая причину их повреждения при СД в первую очередь оксидативным стрессом [48]. Считается, что оксидативный стресс нарушает структуру митохондриальной ДНК, активируя регенеративные полимеразы, которые блокируют основной механизм утилизации глюкозы в клетках с накоплением промежуточных продуктов обмена. Именно промежуточные продукты обмена запускают основные механизмы клеточной патологии. К ним относятся активизация полиолового пути обмена глюкозы, протеинкиназы С, образование большого количества конечных продуктов избыточного гликирования (AGEs - Advanced Glicated End Products), образующих связи с рецепторными белками (Receptor Agglutinat Glucosulation - RAGEs), нарушающих функции клеток, активизацию ядерного фактора кaппa B (NF-к В), приводящую к изменению реологии крови. Показано, что при СД в периферической нервной ткани снижается активность антиоксидантных ферментов, поражается (утолщается) стенка сосудов микроциркуляторного русла и ухудшаются реологические свойства крови.

Оксидативный стресс присутствует при СД и в клеточных структурах головного мозга. В эксперименте на стрептозотоциновых крысах показано, что гипергликемия вызывает оксидативный стресс и снижение активности антиоксидантных ферментов (глютатиона и Mn-супероксиддисмутазы) в корковых и гиппокампальных митохондриях, а также каталазы [49, 50]. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что метаболические нарушения в головном мозге при СД включают активизацию полиолового пути, проявления оксидативного стресса и усиленное гликирование нейрональных протеинов [51]. Выявлено увеличение экспрессии RAGEs в нейронах и глиальных клетках, а также повреждение миелина белого вещества мозга у мышей с индуцированным СД и значимым снижением когнитивных функций [52]. В клетках гиппокампа также отмечено изменение активности NF-к В и протеина S-100 (маркер нейронального повреждения). Эти данные свидетельствуют о том, что оксидативный стресс может запускать каскад процессов, приводящих к нарушению кровотока и нейрональному повреждению.

В церебральных сосудах системы микроциркуляции отмечено утолщение базальной мембраны капилляров, выявлено региональное изменение церебрального кровотока [53]. Микроскопия биоптатов головного мозга больных СД выявляет диффузную диабетическую ангиопатию (утолщение базальной мембраны капилляров), МРТ - атрофические изменения и очаги ишемического размягчения мозговой ткани [15, 54]. Хроническая гипергликемия сопровождается реологическими нарушениями из-за активизации протеинкиназы С и транскрипции NF-к B.

Существует предположение, что плохой метаболический контроль СД может нарушать функцию нейротрансмиттеров в головном мозге [55]. Результаты некоторых исследований подтверждают такую возможность. В эксперименте показано изменение синаптической пластичности в нейронах, богатых рецепторами к N-метил-D-аспартату (NMDA), что может обусловить нарушение обучения при СД [56]. Также выявлены следующие нейрохимические изменения в ткани мозга экспериментальных животных c СД: снижение уровня ацетилхо-лина, нарушение обмена серотонина, уменьшение активности дофамина, повышение концентрации норадреналина [57].

Дефицит инсулина и инсулинорезистентность могут играть непосредственную роль в развитии поражения тканей головного мозга. Известно, что на мембранах нейронов гипоталамической области и лимбической системы, включая гиппокамп, имеются рецепторы к инсулину. Инсулин может поступать в структуры головного мозга путем активного транспорта через гематоэнцефалический барьер и синтезироваться локально в тканях церебральных структур [58]. Инсулин не только регулирует метаболизм глюкозы в нейронах головного мозга, но и является медиатором нейротрофических эффектов, усиливает обмен моноаминов и снижает холинергическую активность в нейронах стриатума [59]. Возможно, инсулин напрямую влияет на когнитивную функцию. Полагают, что инсулин необходим в процессе консолидации информации, так как в гиппокампе глюкоза проникает в клетку активно (инсулинозависимо), что повышает энергетический потенциал нейронов [60]. В эксперименте показано, что в процессе обучения повышается содержание рибонуклеиновой кислоты инсулиновых рецепторов в головном мозге [61]. Обращает на себя внимание различие в поступлении инсулина в центральную нервную систему при СД1 и СД2. Транспорт инсулина через гематоэнцефалический барьер повышен при СД1 и снижен при СД2. Связь инсулина с инсулиновыми рецепторами не нарушена при СД1 и страдает при СД2 (инсулинорезистентность).

Определенную роль в патогенезе когнитивной дисфункции при СД играют сосудистые изменения, связанные с нарушением метаболизма глюкозы. У больных СД часто возникают лакунарные инфаркты вследствие поражения мелких церебральных артерий, в основном клинически немые, чаще подкорковой локализации [59]. Клинически немые инфаркты при СД по мере увеличения их числа проявляются когнитивными нарушениями дизрегуляторного характера, связанными с разобщением коры лобных долей и подкорковых структур головного мозга. Провести грань между дисметаболическими и сосудистыми нарушениями при диабетической энцефалопатии в этой ситуации бывает крайне сложно.

Рассматривая представленные в литературе результаты экспериментальных и клинических исследований, можно сделать выводы об основных патогенетических механизмах формирования диабетической энцефалопатии. Во-первых, гипергликемия приводит к метаболическим нарушениям, связанным с оксидативным стрессом, в нейронах головного мозга [62]. Во-вторых, при СД играют роль недостаток инсулина и инсулинорезистентность в мозговой ткани. В-третьих, патология мозговой ткани дополнительно возникает в результате поражения сосудов микроциркуляторного русла и нарушения реологии крови [63].

Считается, что структурно-функциональное состояние головного мозга при СД отражает изменения, происходящие в мозге в процессе нормального старения, и диабетическую энцефалопатию следует рассматривать как «ускоренное старение мозга». Действительно церебральная атрофия, диагностируемая на основании расширения борозд и/или увеличения боковых желудочков, типична для больных СД, что позволяет предполагать более быстрое «старение мозга» при СД [19, 64]. Действие СД на головной мозг более выражено в пожилом возрасте, когнитивный дефект, данные нейровизуализации при СД похожи на таковые при старении мозга, это позволяет предположить, что биохимия старения мозга и CД могут быть связаны. Действительно, некоторые патологические механизмы, которые вовлечены в патогенез диабетической энцефалопатии (оксидативный стресс, неферментативное гликирование белков, ишемия), играют определенную роль в старении мозга. Во всяком случае в клетках периферической крови у больных СД2 обнаружены мутации митохондриальной ДНК, которые могут аккумулировать процессы старения [60]. Согласно другому предположению, СД способствует развитию нейродегенеративного процесса, характерного для болезни Альцгеймера, пусковым механизмом которого является нарушение метаболизма инсулина в головном мозге [50].

В 1965 г. E. Reske-Nielsen и соавт. сообщили о нейропатологических находках при посмертном исследовании 16 молодых пациентов, длительно страдавших СД1. Они выявили фиброз оболочек, ангиопатию, псевдокальцинозы и выраженную диффузную дегенерацию белого и серого вещества и сделали заключение, что эти патологические изменения - результат СД и могут быть обозначены как диабетическая энцефалопатия. Необходимо отметить, что из 16 пациентов, отобранных для этого исследования, 14 имели симптомы неврологических заболеваний, а 6 - нарушения памяти, что ставит под сомнение связь выявленных изменений исключительно с нарушением метаболизма или поражением исключительно сосудов микроциркуляторного русла. При исследовании 7579 аутопсий найдено, что СД ассоциирован со значительной распространенностью инфарктов мозга во всех возрастных группах [66].

В исследовании Утрехтской группы по изучению диабетической энцефалопатии проведено сопоставление когнитивных функций и данных МРТ головного мозга у 113 пациентов с СД2 и 51 здорового [54]. Показано, что имеется обратная корреляция между когнитивными функциями и плотностью белого вещества мозга, атрофией мозга и наличием очагов в веществе мозга, строго ассоциированная с уровнем HbA₁c и длительностью СД.

При магнитно-резонансной компьютерной морфометрии у больных СД1 выявлено снижение плотности серого вещества в лобных и теменных долях, что сочеталось с наличием у больных пролиферативной ретинопатии. Таким образом, при СД1 возникает не только поражение проводников головного мозга, но и корковая атрофия [67].

Измерение латенции вызванных потенциалов ранее широко использовалось для тестирования функциональной сохранности центральной нервной системы у больных СД. Увеличение латенции вызванных потенциалов указывает на нарушение проведения возбуждения в центральную нервную систему. Вместе с тем наличие диабетической полинейропатии снижает возможность однозначной трактовки полученных результатов и может объяснить существенную вариабельность результатов различных исследований, так как в большинстве исследований находят значительную задержку проведения в периферическом звене соматосенсорного пути [68]. При изучении слуховых и зрительных вызванных потенциалов головного мозга возникают аналогичные сомнения.

С помощью исследования когнитивных вызванных потенциалов можно получить представление об электрической активности головного мозга при выполнении умственной работы. Во время тестирования больному предлагается опознать слуховой или, реже, зрительный сигнал и нажать на кнопку. Исследуют поздние компоненты возникающих в мозге сигналов (латенция волны Р300), которые, как считается, отражают скорость нейрональной активности, поддерживающей информационные процессы. В наибольшей степени этот потенциал отражает состояние внимания пациента, что является одним из показателей когнитивных функций. Показано увеличение латенции потенциала Р300 у пациентов при СД1 и СД2, что может быть нейрофизиологическим эквивалентом поражения высших мозговых функций [69].

Нарушения метаболизма инсулина в мозге при СД2 и болезни Альцгеймера имеют много общего, в то же время при СД1 такого сходства не наблюдается. Роль инсулина в патогенезе болезни Альцгеймера активно изучается. Так, рецепторы инсулина через систему вторичных мессенджеров связаны с нейронами, регулирующими фосфорилирование т-белка, который ассоциирован с микротрубочками, влияющими на продукцию нейрофибриллярных клубочков. Считается, что в процессе нормального старения количество инсулиновых рецепторов уменьшается, однако их плотность оказывается выше у больных болезнью Альцгеймера, чем у пациентов контрольной группы аналогичного возраста. Вероятно, это свидетельствует о компенсаторной продукции рецепторов к инсулину в ответ на растущую с течением болезни инсулинорезистентность [70]. Концентрация инсулина в цереброспинальной жидкости у пациентов с болезнью Альцгеймера снижена по сравнению с таковой у здоровых, а в крови, наоборот, несколько повышена [71]. Активность инсулинразрушающего фермента в ткани мозга также снижена у больных болезнью Альцгеймера, особенно у носителей патологического гена АРОЕ-4. Этот фермент также участвует в метаболизме внутри- и внеклеточного β-амилоида [72]. Некоторые авторы рассматривают болезнь Альцгеймера как инсулинорезистентное состояние головного мозга [73, 74], другие и вовсе предлагают отнести болезнь Альцгеймера к СД 3-го типа, при котором инсулинорезистентность реализуется на уровне головного мозга и клинически проявляется деменцией. L.S. Honig и R. Mayeux, изучая взаимосвязи сердечно-сосудистых факторов риска с частотой БА, проводили стратификацию по каждому из следующих факторов: артериальная гипертензия, СД2 и заболевания сердца. При этом только CД оказался независимым фактором, влияющим на возникновение болезни Альцгеймера при отсутствии инсульта. Еще одно крупное исследование, проведенное в Швеции E. Rönnemaa и соавт. (2008), подтвердило наличие связи между болезнью Альцгеймера и СД. В исследование было включено 2269 человек. В возрасте 50 лет они прошли скрининг на СД2, при этом наряду с оценкой гликемии оценивали уровень инсулина в крови. Средняя продолжительность наблюдения - 32 года. В результате в 102 случаях диагностирована болезнь Альцгеймера, в 57 - сосудистая деменция и в 235 - когнитивные нарушения различной степени выраженности.

Обнаружено, что у пациентов, у которых определялся низкий уровень секреции инсулина, риск развития болезни Альцгеймера был в полтора раза выше, чем у тех, кто не имел нарушений инсулинового обмена. Более того, корреляция между болезнью Альцгеймера и СД была сильнее, если ген АРОЕ-4 отсутствовал. Продолжительная гипергликемия является этиологическим фактором для сосудистых диабетических осложнений, и это увеличивает генерацию AGEs, которые также вовлечены в патогенез болезни Альцгеймера. Имеются данные о взаимодействии AGEs, возникающих из глицеральдегида (Glycer-AGE), которые являются основными составляющими токсических AGEs, с рецепторами AGEs, возникающими при генерации оксидативного стресса в различных типах клеток, которые определяют патологические изменения при сосудистых диабетических осложнениях и болезни Альцгеймера. Недавно показано, что Glycer-AGE вызывают апоптозную гибель клеток в культуре кортикальных нейронов. Кроме того, нейротоксическое действие диабетической плазмы на нейрональные клетки блокируется нейтрализующими антителами направленных против эпитопов Glycer-AGE. В мозге больного с болезнью Альцгеймера Glycer-AGE находятся в цитозоле нейронов гиппокампа, что позволяет предположить, что Glycer-AGE вовлечены в патогенез болезни Альцгеймера [76]. Депозиты амилоидных агрегатов и гиперфосфорилированного т-протеина, которые являются маркерами болезни Альцгеймера, обнаружены в дегенерирующих β-клетках островков поджелудочной железы у пациентов с СД2, что может играть ключевую роль в патогенезе этих двух заболеваний. Считается, что это может быть связано с так называемым островково-мозговым протеином 1 (islet brain protein 1 - IB1), который преимущественно экспрессируется в головного мозге и островковом аппарате поджелудочной железы и регулирует активность c-Jun NH(2)-terminal киназы (JNK). Активность JNK повышена в сплетениях нейрофибрилл мозговых клеток при болезни Альцгеймера и β-клеток при СД2, что приводит к ускорению апоптоза в этих клеточных структурах, возможно, определяя общие молекулярные механизмы развития болезни Альцгеймера и СД2 [77].

Следует отметить, что некоторые современные исследования не подтвердили связь СД с болезнью Альцгеймера [81, 82], поэтому необходим дальнейший анализ взаимосвязи СД с болезнью Альцгеймера.

Возможно, СД влияет на энзимные системы, обеспечивающие освобождение клеток мозговых структур и эндотелия мозговых сосудов от амилоидного β-протеина (Aβ), снижая их активность и приводя к развитию болезни Альцгеймера и церебральной амилоидной ангиопатии. Высокий уровень Aβ был найден в головном мозге больных СД и животных с индуцированным СД, в то же время активность Aβ-деградирующих энзимов (неприлизина, эндотелин-конвертирующего и инсулин-деградирующего) в головном мозге крыс со стрептозотоциновым СД была снижена [83]. В другом крупном исследовании, проведенном в Канаде (McKnight С. и др.), напротив, обнаружена высокодостоверная связь СД2 с риском развития сосудистой деменции, но не с болезнью Альцгеймера или деменцией смешанного характера. В течение 5 лет проводилось наблюдение за 5574 пожилыми канадцами (Canadian Study of Health and Aging, 1991-1996 гг.), у которых отсутствовали когнитивные нарушения к моменту начала исследования. Была выявлена связь между СД и сосудистой деменцией (относительный риск 2,03; 95% доверительный интервал 1,15-3,57), а также между СД и сосудистыми когнитивными расстройствами, не достигающими степени деменции (относительный риск 1,68; 95% доверительный интервал 1,01-2,78). Сходный результат получила другая группа ученых: СД в 2 раза увеличивает риск сосудистой деменции и не влияет на вероятность развития болезни Альцгеймера. Еще в одном исследовании, в котором участвовали более 1700 человек старше 60 лет, выявлено, что сочетание СД2 и инсульта увеличивает риск сосудистой деменции в 8 раз [84].

Общий уровень церебрального кровотока, измеренный с помощью ксенона, снижен у пациентов с СД. Интересно, что уровень церебрального кровотока у пациентов с СД и болезнью Альцгеймера имеет схожие параметры на стадии клинически выраженной деменции. Пациенты с СД имеют в 4 раза больший риск ишемического инсульта, чем в популяции. Как правило, инсульт у пациентов с СД возникает в более раннем возрасте, имеет более серьезный прогноз и сопряжен с высокой летальностью и большим процентом инвалидизации. Так, в крупном исследовании, проведенном в США, из 3050 пациентов старше 65 лет 690 человек страдали СД и имели большую частоту ишемического инсульта и большую смертность от этого заболевания, чем пациенты без СД. Предикторами инсульта в группе больных СД были высокое артериальное давление, фибрилляция предсердий, каротидный стеноз, низкий уровень метаболического контроля и предшествующие инсульты. В исследовании PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study, 1997) показано, что риск ишемического инсульта на 35% выше у больных СД. Частота инвалидизации через 3 мес после инсульта также была значительно выше у пациентов с СД. Исход инсульта в некоторой степени определяется уровнем гликемии на момент сосудистой катастрофы. Так, даже незначительное повышение уровня глюкозы (>8,6 ммоль/л) влияет на степень восстановления. Одним из потенциальных механизмов, посредством которого гипергликемия может усугублять ишемическое повреждение, является накопление лактата, приводящее к развитию внутриклеточного ацидоза. Другим механизмом является накопление глутамата - возбуждающего нейротрансмиттера, приводящего к нейрональному повреждению. СД ассоциируется с увеличением распространенности артериальной гипертензии и цереброваскулярных заболеваний. Артериальная гипертензия вызывает нарушение когнитивных функций у пациентов старшего возраста как при СД, так и без него. При СД гемодинамические нарушения включают региональные нарушения в церебральном кровотоке и нарушения мозговой вазореактивности. Церебральная вазореактивность и сопутствующие изменения кровотока - важные компенсаторные механизмы во время таких состояний, как гипогликемия, низкое артериальное давление, гипоксия и гиперкапния. Потеря этих компенсаторных механизмов может оказать вредное действие на мозг. Перенесенные инсульты затрудняют диагностику диабетической энцефалопатии, поскольку в этом случае в клинике доминирует очаговое поражение мозга.

Развитие гипогликемических эпизодов более характерно для больных СД1, однако зачастую встречается и у пациентов с СД2, особенно у тех, кто получает инсулин. Легкая гипогликемия характеризуется главным образом вегетативными симптомами, такими как ощущение голода, озноб, тремор, диффузный гипергидроз. При более тяжелой гипогликемии развивается выраженный электролитный дисбаланс, который может вызывать нарушение сознания, эпилептические припадки и др. Выраженная гипогликемия требует неотложной помощи в условиях реанимационного отделения. Можно предположить, что эпизоды продолжительной и выраженной гипогликемии могут негативно влиять на когнитивные функции. Однако данные большинства исследователей не подтверждают этого предположения. Так, известно, что активная инсулинотерапия в 3 раза повышает риск развития гипогликемических состояний. В 1996 г. в исследовании DСCT (Diabetes Control and Complications Trial) проведено когортное долговременное наблюдение (на протяжении 6,5 лет) за 1441 пациентом, страдающим СД1, целью которого было оценить влияние интенсивной гипогликемической терапии на развитие микроваскулярных осложнений. Не обнаружено отчетливой связи между эпизодами гипогликемии и когнитивными нарушениями. Сходные результаты получены в исследовании SDIS (Stockholm Diabetes Intervention Study). Показано, что даже несколько эпизодов тяжелой гипогликемии, требующих активного лечения, не утяжеляют когнитивный дефицит [85]. Считается, что головной мозг защищен от гипогликемии следующим механизмом: как только уровень гликемии становится ниже предельно допустимого, изменяются местный кровоток и метаболизм, в качестве источника энергии используются аминокислоты и кетоновые тела [86].

Таким образом, в настоящее время, несмотря на растущую актуальность проблемы поздних диабетических осложнений, в частности диабетической энцефалопатии, связанной с эпидемическим ростом заболеваемости СД, остается большое число вопросов, требующих уточнения. До сих пор нет однозначного вывода относительно семиотики когнитивных нарушений при СД, недостаточно данных о распространенности и степени тяжести когнитивных расстройств. Знание механизмов формирования когнитивных расстройств при СД, роли клинических и социальных факторов в генезе этих нарушений позволит разработать стратегию их профилактики и патогенетического лечения у больных СД.

Гликемический контроль, возможно, играет двойную роль в предотвращении церебральных осложнений при СД1. Обнаружено, что плохой гликемический контроль, приводящий к увеличению значений HbA₁c, ассоциирован с когнитивной дисфункцией. В то же время интенсивная инсулинотерапия ассоциирована с увеличением частоты гипогликемий и может оказывать нежелательное побочное действие на мозг. Действительно, показано, что частота тяжелых гипогликеми-ческих эпизодов имеет обратную корреляцию с выполнением когнитивных тестов, но такая корреляция не выявляется постоянно. Так как хроническая гипергликемия и острая гипогликемия поражают мозг посредством различных механизмов, комбинация этих двух метаболических нарушений может быть другим источником изменчивости природы и тяжести когнитивных нарушений.

Интенсивная инсулинотерпия при СД1 с достижением нормоглике-мии уменьшает риск развития поздних осложнений (полинейропатии, нефропатии, ретинопатии). Возникает вопрос - как хороший гликемический контроль влияет на когнитивные функции? В долгосрочных международных исследованиях DCCT (10 лет) и EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications, 11 лет) не получено доказательств развития серьезных когнитивных нарушений у больных СД по сравнению с нормой. Важно также то, что не найдено различий в когнитивных функциях между группами больных, получавших интенсивную и традиционную инсулинотерапию. У больных, получавших интенсивную инсулинотерапию, чаще наблюдалась тяжелая гипогликемии (896 случаев у 262 больных в группе интенсивной инсулинотерапии против 459 эпизодов у 191 больного в группе с традиционной инсу-линотерапией), что, однако, не повлияло на когнитивные функции.

Вместе с тем было показано, что более высокие значения HbA₁c связаны со снижением психомоторной продуктивности и двигательной скорости (p <0,001). Результаты исследования подчеркнули значение депрессии для выявления когнитивных нарушений: более выраженная депрессия коррелировала с нарушениями при выполнении тестов на обучение, кратковременную память и психомоторную продуктивность [87].

Гипергликемия, как известно, способствует развитию когнитивной дисфункции. Однако нет однозначного мнения, приводит ли коррекция показателей гликемии к улучшению когнитивных функций. Ряд исследователей выявляют позитивную связь между уровнем метаболического контроля и когнитивным статусом, в других работах такой связи не обнаружено. В исследовании T.J. Gradman и соавт. (1993) показано, что коррекция показателей базальной гликемии и HbA₁c c помощью интенсивной терапии в течение минимум 6 нед приводит к улучшению слухоречевой памяти и способности к обучению, тогда как показатели внимания и скорости восприятия значимо не изменяются. Влияние интенсивной терапии СД2 на слухоречевую память подтверждено и рядом других исследований. Согласно экспериментальным данным, уровень гипергликемии соотносится с гибелью кортикальных нейронов и нейронов гиппокампа, а также уменьшением количества синтезируемого ацетилхолина. Итоги многоцентрового проспективного исследования, проведенного в Великобритании - UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study, 1997), длительностью около 20 лет, в котором участвовали более 5000 больных СД2, свидетельствуют о том, что снижение уровня HbA₁c на 1% позволяет уменьшить на 21% все осложнения СД, на 35% - микрососудистые осложнения, на 18% - инфаркт миокарда, на 15% - инсульт и на 25% - смертность, связанную с СД [88-90].

Первостепенной задачей профилактики когнитивных расстройств у больных СД2 является раннее выявление СД и его осложнений, поскольку в подавляющем большинстве исследований определялась позитивная связь между когнитивными нарушениями и длительностью СД, а также уровнем метаболического контроля. Следует учитывать, что регресс микроваскулярных осложнений при СД2 после достижения адекватного метаболического контроля происходит спустя 8 лет, тогда как при дислипидемии и артериальной гипертензии - спустя 2-3 года. Сосудистая дисфункция, возможно, играет важную роль в развитии диабетической энцефалопатии. В эксперименте показано достоверное уменьшение церебрального кровотока и перфузии в гиппокампе и таламусе при использовании блокатора АПФ эналаприла. Это предполагает определенную роль нарушений циркуляции крови в развитии патологии мозговых структур и позволяет наметить возможные пути их коррекции [91]. Лечение когнитивных расстройств при СД определяется их степенью и проводится в соответствии с основными принципами терапии когнитивных нарушений. Применяют препараты нейрометаболического, сосудистого и антиоксидантного действия, а также нейротрансмиттерные средства, действующие на ацетилхолинергическую и глутаматергическую системы.

В настоящее время исследуется эффективность применения метаболитов инсулина при когнитивной дисфункции. Введение предшественника инсулина С-пептида в эксперименте достоверно уменьшает дефицит памяти и гибель клеток в гиппокампе. Доказано участие С-пептида в клеточной пролиферации и механизмах антиапоптоза. Обсуждается возможность применения С-пептида в качестве потенциально эффективной терапии когнитивных нарушений при СД1 [92]. Еще один гормон в мозге обладает нейропротективным эффектом - это ГПП-1. ГПП-1 продуцируется нейронами, а также попадает с кровью через гематоэнцефалический барьер. Рецепторы к ГПП-1 обнаружены в гипоталамических ядрах, таламусе, стволе, подкорковых ядрах. Не ясно, что является стимулом для активизации ГПП-1, но доказан факт его участия в реализации пищевого поведения, подобно инсулину, в процессах деления, роста и дифференциации клеток. Обнаружено, что антидиабетический препарат - агонист ГПП-1 способен уменьшать риск развития деменции, в том числе болезни Альцгеймера [93, 94].

В эксперименте показано положительное влияние на мнестические функции глитазона, который является агонистом рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ и PPAR-α). Активация ядерных рецепторов PPAR модулирует транскрипцию ряда генов, чувствительных к инсулину и контролирующих уровень глюкозы. При этом препарат способен проникать через гематоэнцефалический барьер и действовать на рецепторы головного мозга. Глитазон - аналог препаратов, применяемых для лечения СД [росиглитазона (Авандии^♠ ) и пиоглитазона (Актоса^♠¤ )], однако они действуют только на PRAR-γ-рецепторы. Наибольший эффект в отношении когнитивных функций ожидается у препарата, стимулирующего PPAR-δ-рецепторы. Таким образом, вероятно, в будущем можно ожидать появления новой патогенетической терапии когнитивных нарушений при СД2.

Экспериментальные данные свидетельствуют о возможности использования ацетилцистеина (N-ацетилцистеина^♠ ) для коррекции патологии митохондриального аппарата в нейронах головного мозга, обусловленной оксидативным стрессом [95]. Необходимо также оценивать эмоциональный статус пациентов. Доказано, что лечение депрессии улучшает функциональный статус пациентов, даже несмотря на устойчивые показатели HbA₁c.

В литературе имеются данные о возможном влиянии на когнитивные функции гормона поджелудочной железы амилина, однако требуются не только экспериментальные, но и клинические исследования для того, чтобы сфокусировать научный поиск в этом направлении [96].

Наиболее перспективным для лечения больных СД с поражением нервной системы является депротеинизированный гемодериват крови телят (Актовегин^♠ ) - препарат с метаболическим (антиоксидантное и антигипоксантное) действиями. Лечение инфузиями Актовегина^♠ и таблетированным Актовегином^♠ оказывало положительное влияние на функциональное состояние периферических нервов и на когнитивные функции у больных СД с легкими и умеренными когнитивными расстройствами (рис. 4-4), улучшало общую психическую активность, концентрацию внимания, интеллектуальную гибкость, устойчивость запоминания, воспроизведение информации и регуляцию психической деятельности [97, 98].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Аметов А.С., Кулиджанян Н.К.

Странно, как много надо узнать, прежде чем узнаешь, как мало знаешь.

Арабская мудрость

Инкретинонаправленная терапия, включающая агонисты ГПП-1 и ингибиторы ДПП-4, активно внедрена в клиническую практику для лечения больных СД2. Несмотря на их длительное и успешное применение в диабетологии, до сих пор повышен интерес к безопасности и потенциальным кардиопротективным возможностям данного класса у больных СД2. В данной главе мы попытаемся обобщить последние литературные данные, в первую очередь в клинической практике, в отношении прямых и непрямых эффектов инкретинов, представим данные о механизмах влияния естественного ГПП-1, аго-нистов рГПП-1 и ингибиторов ДПП-4 на сердце и сосудистую систему, оказывающих разнонаправленное, но зачастую перекрестное воздействие, независимо от колебаний концентрации глюкозы в крови [1, 2]. Обсудим действие инкретинов в контексте результатов долгосрочных исследований по сердечно-сосудистой безопасности, особенно через призму влияния на сердечную недостаточность.

Известны два гормона семейства инкретинов с глюкозозависимым сахароснижающим действием, к которым относится глюкозозависимый инсулинотропный полипептид и ГПП-1. Основное биологическое действие ГПП-1 обусловлено 30 аминокислотным метаболитом ГПП-1 (7-36), который опосредует свои эффекты, воздействуя на классические рГПП-1 [3]. Далее ГПП-1 быстро расщепляется под действием

ДПП-4 до ГПП-1 (9-36) и ГПП-1 (28-36), которые могут обладать собственной биологической активностью, вероятно, напрямую воздействуя на митохондрии или за счет неуточненных механизмов передачи сигнала [4], возможно, тем самым реализуя внепанкреатическое действие.

В отличие от них, агонисты рГПП-1, применяемые в клинической практике, являются резистентными к ДПП-4 и не расщепляются до ГПП-1 (9-36), но осуществляют свое действие через классические рГПП-1. Принимая во внимание этот факт, трудно корректно интерпретировать данные влияния на сердечно-сосудистую систему использования естественного ГПП-1 и агонистов рГПП-1.

Аметов А.С., Черникова Н.А., Сычев Д.А., Гришина Е.А.

ВВЕДЕНИЕ

По данным на конец 2017 г. 425 млн человек в мире больны СД; к 2045 г. ожидается увеличение числа заболевших до 629 млн [1]. Во всех странах возрастает число больных СД2.

С точки зрения патофизиологии, СД2 характеризуется сниженной секрецией инсулина β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы и увеличением резистентности тканей к инсулину (снижается способность тканей адекватно «отвечать» на стимуляцию инсулином). В результате развивается хроническая гипергликемия. Считается, что патогенетическая цепочка, приводящая к хронической гипергликемии, запускается при наличии генетической предрасположенности под воздействием средовых факторов. В настоящее время имеются данные о наличии значимой связи между развитием СД и следующими генами: TCF7L2, PPARG, FTO, KCNJ11, NOTCH2, WFS1, CDKAL1, IGF2BP2, SLC30A8, JAZF1 и HHEX. Внешние факторы, предрасполагающие к развитию СД, также хорошо известны: нерациональное питание (так называемая западная диета), гиподинамия, курение, употребление алкоголя [4, 5].

Хроническая гипергликемия с течением времени приводит к развитию осложнений. Развиваются воспаление и эндотелиальная дисфункция, результатом которых являются микро- и макроангиопатии. Микроангиопатия является причиной ретинопатии, нефро- и нейропатии; макроангиопатии повышают риск развития инфаркта миокарда, инсульта и диабетической стопы.

Современное развитие фармакогенетики позволяет в клинической практике оценить сопряженный с СД2 генетический риск - в зависимости от носительства однонуклеотидных полиморфизмов (SNP - single nucleotide polymorfism) генов, опосредующих развитие разнообразных метаболических нарушений. Аллельный вариант может рассматриваться как однонуклеотидный полиморфизм в том случае, если носительство минорного аллеля в популяции превышает 1%. Разнообразные исследования, направленные на клиническую оценку носительства полиморфизмов генов-кандидатов, позволяют оценить взаимосвязь ассоциированного генотипа с клинико-лабораторными, антропометрическими параметрами, более неблагоприятным течением заболевания, развитием поздних осложнений СД [2]. Вариабельность фармакологического ответа определяется наследованием однонуклеотидных полиморфизмов генов белков, ответственных за фармакокинетику и фармакодинамику лекарственного средства. В исследовании GoDART (Genetics of Diabetes Audit and Research Tayside) в генетических ветвях исследований UCPDS и Diabetes Prevention Program продемонстрировано снижение эффективности ПССП у носителей аллелей.

ПСМ широко назначаются во всем мире и включают в себя несколько поколений. Первое - наиболее старые препараты: толбутамид, хлорпропамид, карбутамид, толазамид, ацетогексамид^ρ ; ко второму поколению относятся глибенкламид, глизоксепид, глиборнурил, гликвидон, гликлазид, глипизид; к третьему поколению принадлежит глимепирид. Все эти препараты имеют одинаковый механизм действия и метаболизируются в печени цитохромом p450 (CYP) изоформы 2C9.

Халимов Ю.Ш., Агафонов П.В.

Аметов А.С., Пронин В.С., Доскина Е.В.

В процессе эволюционного развития многоклеточных животных и естественного отбора происходило постоянное совершенствование механизмов взаимовыгодного межклеточного взаимодействия, направленного на повышение интенсивности метаболических и митотических процессов в различных клеточных системах организма, с постепенным переходом от простого ауто- и паракринного уровней коррекции до более сложной многоуровневой системы нейроэндокринного и гуморального регулирования. В полной мере это относится к формированию многокомпонентной системы соматотропной функции, регулирующей все, без исключения, процессы жизнедеятельности высокоразвитых животных и человека и обеспечивающей гомеостатирование полифункциональной клеточной популяции. К непосредственным гормональным носителям соматотропной функции, прежде всего, следует отнести гормон роста (ГР) (соматотропный гормон, СТГ) и инсулиноподобные ростовые факторы (ИРФ) - ИРФ-I и ИРФ-II, гипоталамические регу-ляторные пептиды, которые вместе с соответствующим рецепторным аппаратом и комплексом связующих белков составляют уникальную морфофункциональную ось, принимающую непосредственное участие в интеграции разнонаправленных метаболических процессов.

К гормонам-посредникам в первую очередь относятся ИРФ (ИРФ-I и ИРФ-II), главная функция которых заключается в стимулирующем воздействии на функциональную и митотическую деятельность клеток, что обеспечивает поддержание необходимого баланса клеточной массы органов и тканей и своевременную возобновляемость распадающихся внутри- и внеклеточных структур в процессе жизнедеятельности организма.

ГР человека принадлежит к семейству цитокиновых пептидов и состоит из 191 аминокислотного остатка с фенилаланином на обоих концах и двумя дисульфидными мостиками между цистеиновыми остатками в положениях 53-165 и 182-189. Молекула гормона имеет устойчивую третичную структуру, сохранение которой является необходимым условием для проявления его биологических и иммунологических свойств. Синтез, хранение и секрецию ГР осуществляют ацидофильные (эозинофильные) клетки передней доли гипофиза - соматотрофы, на долю которых приходится, по различным литературным данным, от 35 до 50% всей клеточной массы гипофиза. Ацидофильные клетки располагаются преимущественно в латеральных отделах аденогипофиза и характеризуются множественными округлыми секреторными гранулами размерами от 300 до 700 нм в диаметре, содержащими ГР в виде высокомолекулярных полимеров. Общее количество ГР в аденогипофизе - 5-15 мг, что примерно составляет 5-10% его сухого веса. В течение суток в гипофизе синтезируется 500-800 мкг ГР.

Наиболее представленной формой гипофизарного ГР, составляющей около 75% общего числа гомологичных полимеров, является биологически активный мономер, имеющий молекулярную массу 22 кДа и состоящий из 191 аминокислотного остатка. Другой альтернативной сплайсинговой формой гипофизарного ГР, составляющего около 10% общего пула, является одноцепочечный полипептид с молекулярной массой 20 кДа, состоящий из 176 аминокислотных остатков (little-ГР). От нативного гормона little-ГР отличается отсутствием участка полипептидной цепи, состоящего из 15 аминокислот в положении 32-46, что отражается в относительном снижении его ростовой и иммунологической активности. Важным показателем функциональной активности соматотрофов является скорость секреции ГР, которая в препубертатном возрасте составляет 29, в раннем пубертате - 20, в позднем пубертате - 60, постпубертатном периоде - 19 и во взрослом состоянии - 17 мкг/кг/ сут. Время полужизни ГР человека в циркуляции колеблется от 15 до 45 мин, а скорость метаболического клиренса (СМК) - от 90 до 160 мл/мин/м² .

Основное биологическое действие ГР осуществляется благодаря посреднической деятельности ИРФ. ИРФ-1 и ИРФ-II представляют собой структурно близкие к инсулину белки, состоящие из 70 и 67 аминокислот и имеющие молекулярную массу 7,6 и 7,5 кДа соответственно. Аминокислотная последовательность обоих соединений приблизительно на 50% гомологична таковой проинсулина. Примерно 75-85% общего количества ИРФ-1 продуцируется клетками печени. Остальная часть тканевой продукции приходится на клетки почек, сердца, гипофиза, головного мозга, желудочно-кишечного тракта, селезенки, надпочечников, кожи, мышц и хрящевой ткани [1, 2].

В целом концентрация ИРФ-I объективно отражает степень секреторной активности ГР и напрямую коррелирует с его содержанием в крови. При значительном повышении уровня ГР в сыворотке крови (более 20 нг/мл) содержание ИРФ-I выходит на плато в диапазоне 600-800 нг/мл. Чувствительность метода определения ИРФ-I при диагностике акромегалии составляет 100%, специфичность - 97% [3].

Преимущество определения ИРФ-I перед ГР заключается не только в большей достоверности диагностики соматотропной функции и воспроизводимости ее измерений. Если по содержанию соматотропина в сыворотке крови можно судить исключительно об интенсивности его гипофизарной секреции, то на основании одновременно полученных данных об уровне ИРФ-I можно сделать дополнительное заключение и о степени чувствительности периферических тканей к ГР. Поэтому для биохимического подтверждения диагноза соматотропной гиперили гипофункции желательно исследовать у пациента оба эти параметра. Кроме того, определение концентрации ИРФ-I является необходимым для оценки эффективности заместительной терапии ГР у больных с задержкой роста и для установления адекватности проведенного ранее оперативного или консервативного лечения больных акромегалией [4].

Как установлено, ГР стимулирует образование не только ИРФ, но и специфических ИРФ-связывающих белков (ИРФСБ), семейство которых к настоящему времени насчитывает 6 разновидностей белковых молекул, обладающих сходной структурой и имеющих молекулярную массу от 24 до 31 кДа. ИРФСБ принимают непосредственное участие в регуляции функциональной активности ИРФ, обеспечивая: а) их внутрисосудистое резервирование; б) пролонгацию периода полувыведения; в) внутри- и внесосудистый транспорт; г) защиту от ИРФ-вызванной гипогликемии; д) ограничение биодоступности свободной фракции ИРФ в тканях; е) модулирующее взаимодействие ИРФ со специфическими рецепторами. В свободной форме находится лишь 1% общего пула ИРФ. Основная часть ИРФ в крови присутствует в «тройственном союзе» с ИРФСБ и кислотно-лабильной субъединицей. Такое объединение способствует защите ИРФ от протеолиза и увеличению периода их полужизни до 15-20 ч, что значительно превышает период полужизни нативного ГР, обеспечивая таким образом более воспроизводимые результаты гормонального анализа [5, 6].

В 1985 г. H. Green и соавт. предложили гипотезу двойного эффекта действия ГР и ИРФ-I на клетки организма. Согласно этой гипотезе, ГР первоначально напрямую инициирует дифференцировку клеток-предшественников, после чего ИРФ-I положительно воздействует на поступательный рост клона этих клеток. Это регуляторное воздействие распространяется и на хондроциты ростовой пластинки. Введение подопытным животным ИРФ-I способствовало ускорению как роста, так и скорости ремоделирования костной ткани, что подтверждает факт прямого стимулирующего воздействия ИРФ-I на пролиферативную деятельность остеобластов и хондроцитов [7] (рис. 8.1, см. цв. вклейку).

Биологическое действие ИРФ заключается в передаче стимулирующего воздействия ГР на различные ткани, проявляющегося активизацией функциональной, митотической и репаративной клеточной деятельности. Результатом является постоянство притока клеточной массы, поддержание видовой специализации тканей и оперативное воспроизводство постоянно распадающихся внутри- и внеклеточных структур.

Среди известных регуляторов соматотропной функции прежде всего выделяют гипоталамические рилизинг-факторы (соматолиберин и соматостатин), модулирующие синтез и секрецию ГР, а также недавно открытый класс нейропептидов-секретагогов, способных стимулировать продукцию ГР путем воздействия на гипоталамические ядра или непосредственно на гипофиз.

Соматолиберин осуществляет первичный контроль соматотропной функции путем повышения генной транскрипции, биосинтеза и секреции ГР, а также скорости пролиферации соматотрофов. Основными внутриклеточными посредниками стимулирующего действия соматолиберина являются аденилатциклаза-сАМФ-протеинкиназа А, Са²⁺ -кальмодулин, инозитол фосфат-диацилглицерол-протеинкиназа С, арахи-доновая кислота, активизация которых происходит после соединения ГР-рилизинг-гормона с рецептором. Отмечено, что соматолиберин необходим для обеспечения эндогенной ритмической секреции ГР и оптимального роста организма. Показано, что высвобождение ГР под влиянием ГР-рилизинг-гормона ассоциируется с дозозависимой стимуляцией аденилатциклазной активности и аккумуляции цАМФ в соматотрофах. Рецептор соматолиберина относится к семейству мембранных рецепторов, ассоциированных с G-белком, поэтому его структура типична для рецепторов подобного типа: одиночная полипептидная цепь, состоящая из 423 аминокислот и формирующая 7 трансмембранных α-спиралей (доменов). Взаимодействие ГР-рилизинг-гормона с Gs-ассоциированным рецептором соматотрофов сопровождается активацией аденилатциклазы, цАМФ и протеинкиназы А, что способствует ускорению транскрипции гена GH1 и повышению внутриклеточной концентрации ионов кальция, благодаря чему происходит стимуляция синтеза и секреции ГР.

Другим гипоталамическим фактором, влияющим на продукцию ГР, является ГР-ингибирующий гормон (соматостатин), который был изолирован в 1973 г. В отличие от соматолиберина, соматостатин ингибирует секрецию ГР, блокируя таким образом реализацию соматотропной функции. В процессе дальнейшего изучения было установлено, что соматостатин является физиологическим ингибитором секреции не только ГР, но и тиреотропного гормона, а также обладает способностью блокировать эндокринную и экзокринную секрецию поджелудочной железы [8].

В настоящее время выделены две основные структурные изоформы соматостатина, отличающиеся между собой по числу аминокислотных остатков, составляя соответственно 14 и 28 аминокислот. Оба пептида образуются путем протеолиза молекулы пропептида, состоящей из 92 аминокислот. Первая форма, состоящая из 14 аминокислот, вырабатывается преимущественно в головном мозге (в том числе в гипоталамусе), тогда как вторая - клетками желудочно-кишечного тракта. В гипоталамусе соматостатин локализуется в нейронах перивентрикулярного сплетения, паравентрикулярного, супрахиазматического, аркуатного и вентромедиального ядер. Доминирующей формой является соматостатин, состоящий из 14 аминокислот, присутствие которого в гипоталамусе составляет 4 : 1.

Биологический эффект соматостатина реализуется через специфические рецепторы, относящиеся к семейству рецепторов, ассоциированных с нуклеотидрегуляторным Gi-белком. Мембранные рецепторы соматостатина выявляются практически во всех тканях организма и отличаются устойчивостью к деградации. К настоящему времени выявлено 5 подтипов соматостатиновых рецепторов (ССР), которые экспрессированы в различных органах и тканях, причем подтип 2 имеет 2 сплайсинговых варианта (2а и 2b), различающихся по длине цитоплазматического окончания СООН. В гипофизе преимущественно представлены 2-й и 5-й подтипы, в меньшей степени - 1-й, 3-й и 4-й подтипы соматостатиновых рецепторов. Изоформа соматоста-тина, состоящая из 28 аминокислотных остатков, преимущественно связывается с рецепторами 5-го подтипа [9].

В результате образования комплекса соматостатина с внеклеточным доменом специфического рецептора его трансмембранные и внутриклеточные домены меняют свою конфигурацию, приобретая таким образом способность взаимодействовать с ингибирующим нуклеотидрегуляторным Gi-белком, тормозящим превращение гуанозин-трифосфата в гуанозиндифосфат. В дальнейшем происходит диссоциация комплекса, приводящая к ингибированию каталитической субъединицы рецептора. Блокирование активности аденилатциклазы приводит к «открытию» калиевых каналов, что способствует повышению концентрации ионов калия в цитоплазме, поляризации клеточной мембраны и блокированию внутриклеточного доступа ионов кальция. Результатом такого взаимодействия является уменьшение внутриклеточного содержания цАМФ и концентрации Ca²⁺ , что в итоге приводит к снижению скорости секреции ГР [10].

При анализе рецепторных особенностей секретирующих и несекретирующих опухолей гипофиза моноклонального происхождения было отмечено, что наиболее часто в опухолевых клетках присутствуют 2-й и 5-й подтипы ССР, тогда как 3-й и 4-й подтипы встречаются крайне редко. Поскольку ССР 1-4-го подтипов выявляются в клетках большинства панкреатических, интестинальных и солидных опухолей, то существует возможность использовать препараты аналогов соматостатина (АС) как для топической диагностики опухолей и их метастазов, так и для ингибирования их секреторной активности. Помимо влияния на продукцию ГР, соматостатин прямо или опосредованно (через снижение гипоталамической продукции тиролиберина) может блокировать продукцию тиреотропного гормона [11]. Общая схема регуляции соматотропной функции представлена на рис. 8-2.

Конечный рост человека является результатом функционального единства воздействия наследственных, гормональных и гуморальных факторов, на степень участия которых непосредственное влияние оказывают факторы внешней среды. Важную роль в этом процессе играют физиологическая секреция различных ростстимулирующих гормонов и сохранность тканевой чувствительности к гормональному воздействию. Среди главных участников ростстимулирующей системы следует выделить ГР и висцеральные ростовые факторы, которые активизируют в клетках утилизацию субстратов, синтез гликогена, нуклеиновых кислот и белковых молекул, обеспечивая таким образом поддержание в тканях синтетических и репаративных процессов. Однако не следует забывать, что различные неблагоприятные факторы, например такие как недостаточное питание, тяжелые хронические заболевания, дефицит инсоляции, авитаминоз, могут существенно замедлять митогенную активность и скорость физиологического роста особи.

С другой стороны, в случае, если клеточная масса организма будет патологически умножаться и после завершения пубертата, то неминуемым следствием такой избыточной клеточной пролиферации явится прогрессирующее снижение гормонального участия в поддержании видовой специализации тканей и накопление пула низкодифференцированных клеток с признаками инволюционных изменений.

На макроуровне это проявится множественными органными морфо-функциональными и обменными нарушениями, полигормональной тканевой резистентностью, а также склонностью к доброкачественным и злокачественным пролиферативным процессам. Все это вместе взятое является предпосылкой для развития полипатий, ранней инвалидизации и преждевременной смерти, что, собственно, и составляет итоговую суть заболеваний, связанных с избыточной продукцией ГР (гигантизма и акромегалии).

Акромегалия - нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической избыточной секрецией ГР у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным периостальным ростом костей, увеличением размеров мягких тканей и внутренних органов, а также сочетанными системными и обменными нарушениями. Первое академическое описание заболевания было сделано французским невропатологом Пьером Мари в 1886 г., который предложил именовать данную патологию акромегалия [akron - конечность, megalos - большой (греч.)]. В России это заболевание впервые было описано в 1889 г. Б.М. Шапошниковым [12, 13] (рис. 8-3).

Доминирующей причиной заболевания является спорадическое или генетически детерминированное развитие СТГ-продуцирующей опухоли гипофиза, вызывающей локальное (масс-эффект) и системное плейотропное негативное действие избытка ГР на все сферы жизнедеятельности организма, вызывая повышенную инвалидизацию и смертность. Как показали последующие исследования, акромегалия не является монозаболеванием с единой патогенетической историей, а представляет собой клинический синдром, объединяющий различные по гистологическому составу и первичной локализации гормональноактивные образования, способствующие нефизиологической активизации соматотропной функции, реализующейся в поступательном умножении клеточной массы органов и развитии множественных системных и обменных нарушений, фатально снижающих качество и продолжительность жизни.

Более чем в 95% случаев причиной акромегалии является доброкачественная моноклональная ГР-секретирующая опухоль аденогипофиза (соматотропинома), вызывающая активизацию ГР/ИРФ-I оси и генерализованное ускорение пролиферативной и секреторной клеточной активности. Это способствует образованию в организме характерного полиорганного симптомокомплекса, фенотипически проявляющегося гипофизарным гигантизмом или акромегалией, в зависимости от того, когда - до или после завершения пубертата болезнь манифестирует. В редких случаях (менее 2%) причиной акромегалии является эктопическая опухоль, состоящая из клеток APUD-системы и имеющая эндокра-ниальное (опухоль глоточного и сфеноидального синуса) или экстракраниальное (опухолевые процессы в легких, средостении, поджелудочной железе, гонадах, кишечнике) расположение. При этом опухолевые клетки продуцируют либо ГР, либо соматолиберин (рис. 8-4, см. цв. вклейку).

К известным генетическим аномалиям, которые встречаются примерно в 3-5% случаев, относятся: синдром Мак-Кьюн-Олбрайта, синдром Вермера (синдром МЭН-1), комплекс Карни, изолированные семейные формы гипофизарного гигантизма и акромегалии, Х-сцепленный акрогигантизм.

В основе синдрома Мак-Кьюн-Олбрайта лежит соматическая мутация гена GNAS1, локализованного на хромосоме 20q13.2, которая способствует активизации α-субъединицы Gs белка. Примерно у 20% больных с этим синдромом наблюдается избыточная продукция ГР, из них у ¹/₃ пациентов обнаруживается опухоль гипофиза.

При синдроме Вермера (МЭН-1) неопластическое перерождение клеток нейроэндокринной системы происходит в результате наследственно обусловленного поражения гена-супрессора опухолевого роста и/или мутации протоонкогена, возникших задолго до миграции эктодермальных клеток в соответствующие ткани. Генетический дефект (отсутствие или повреждение аллеля) расположен в перицентрической области длинного плеча хромосомы 11q13. Полагают, что этот локус кодирует образование ключевого энзима - фосфолипида Cb 3 (PLCb 33), являющегося переносчиком сигнала на медиаторный G-протеин мембраны нейроэндокринной клетки. Этот участок называют MEN-I геном. Снижение экспрессии или исчезновение супрессорного PLCb 33 гена приводит к нарушению контролируемого деления нейроэндокринных клеток, высокому коэффициенту пролиферации и агрессивному росту опухоли.

Описаны случаи наследуемой формы акромегалии, являющиеся составным элементом комплекса Карни - аутосомно-доминантного заболевания с мультицентричным ростом опухолей. Это достаточно редкое состояние в 70% случаев имеет семейную предрасположенность и возникает в результате мутации гена Iа регуляторной субъединицы протеинкиназы А типа I (PRKAR1A), локус которого располагается на хромосомах 17q22-24 и 2p16. Как и при синдроме МЭН-1, мутации гена PRKAR1A не ассоциированы со спорадическим развитием аденом гипофиза. Аденомы гипофиза (как правило, соматотропиномы) при комплексе Карни развиваются примерно в 10-20% случаев и могут проявляться как гигантизмом, так и акромегалией.

Изолированные семейные формы гипофизарного гигантизма и акромегалии регистрируются при выявлении в семье 2 или более случаев акромегалии или гигантизма при отсутствии признаков МЭН-1 или комплекса Карни. Причиной высокого риска развития аденом гипофиза является наличие врожденных мутаций одного из взаимодействующих с рецептором белков -arylhydrocarbonreceptor-interactingprotein (AIP). В отличие от случаев спорадической акромегалии, семейная форма акромегалии отличается молодым возрастом дебюта (у 50% больных заболевание регистрируется в детском и юношеском возрасте), доминирующим проявлением у мужчин и ускоренным ростом аденомы. Практически у всех пациентов при диагностике заболевания регистрировались макроили гигантская аденомы гипофиза с экстраселлярным распространением. В 80% случаев выявляются «чистые» соматотропиномы. Характерными являются экстраселлярный инвазивный рост, наклонность к рецидивированию и резистентность к лечению.

X-LAG синдром (Х-сцепленный акрогигантизм). В дополнение к мутациям и делециям, бесконтрольная дупликация GPR101 локуса может приводить к развитию смешанных ГР, пролактинсекретирующих аденом с развитием Х-сцепленного акрогигантизма (X-LAG синдром) [14-18].

Все вышеперечисленное подтверждает синдромальный характер акромегалии и, следовательно, необходимость проведения дифференциально-диагностического поиска (с подключением генетического обследования) и дифференцированного медицинского пособия. Конкретный сценарий заболевания определяется спецификой генетических нарушений, особенностями патоморфологического строения и пролиферативной активности опухолевой ткани, возрастом дебюта, выраженностью гормональной секреции, длительностью и распространенностью полиорганной патологии.

Согласно современным эпидемиологическим данным, заболеваемость акромегалией составляет 3-4 новых случая на 1 млн жителей в год, тогда как распространенность по обращаемости колеблется от 40 до 125 пациентов на 1 млн жителей. Эти показатели существенно повышаются с возрастом, составляя в старшей возрастной группе 11 новых случаев на 1 млн и 182 случая на 1 млн соответственно. Однако регистрация пациентов по обращаемости не соответствует реальной эпидемиологической ситуации. Согласно результатам направленного массового или селективного скрининга, реальная распространенность акромегалии колеблется от 480 до 1034 больных на 1 млн, свидетельствуя о том, что значительная масса еще недиагностированных пациентов остается лишенной специализированной помощи [19-23].

Как правило, дебют заболевания приходится на 4-5 декады жизни, когда, с одной стороны, в клетках накапливается патогенный пул спонтанных и наведенных мутаций, а с другой - в организме начинают преобладать инволюционные изменения, приводящие к развитию полиорганных дистрофических и неопластических процессов. Дополнительный вклад в этиопатогенез акромегалии привносят плохие экологические условия проживания. В среднем акромегалия диагностируется довольно поздно, спустя 7-10 лет от начала заболевания, когда у пациентов уже присутствуют характерные системные или обменные нарушения. При отсутствии адекватного лечения и развитии осложнений смертность в 2,5-3 раза превышает популяционные значения, что подчеркивает остроту существующей проблемы [24].

Согласно классификации ВОЗ от 2004 г., гипофизарные аденомы подразделяются на типичные, атипичные и гипофизарные карциномы. Атипичные аденомы отличаются высоким пролифератив-ным индексом Ki-67 более 3%, повышенным содержанием белка р53. Гипофизарная карцинома характеризуется быстрым развитием масс-эффекта, интракраниальной компрессией, наличием цереброспинальных и/или системных метастазов [25].

В настоящее время выделены различные клинико-патоморфологические варианты соматотропином, что объясняется особенностями эмбрионального становления соматотрофов, проявляющимися множественностью промежуточных стадий клеточного развития с повышенным риском возникновения генетической или гуморальной аномалии (табл. 8-1).

Соматотропиномы, состоящие из густо гранулированных эозинофильных клеток, обладают дифференцированной цитоархитектоникой, сохранившей свою видовую специализацию. Они составляют примерно 40-50% всех ГР-секретирующих опухолей. Причиной их образования является точечная мутация гена, кодирующего синтез α-субъединицы рецепторного G-белка с образованием gsp-онкогена, под воздействием которого происходит патологическое замещение аминокислотных остатков в 20-м или 227-м положении белковой молекулы. Следствием экспрессии онкогена gsp является стабилизация активной конформации G-белка аденилатциклазы с последующим усилением внутриклеточной продукции цАМФ и соответствующим увеличением гормональной и пролиферативной активности. Итогом активизирующей мутации является формирование моноклональной опухоли, состоящей из густо гранулированных клеток с хорошо развитым секреторным аппаратом. Митозы выявляются очень редко, пролиферативный индекс составляет <3%. Согласно клиническим наблюдениям, gsp -экспрессирующие аденомы, как правило, небольшого размера, отличаются медленным неинзвазивным ростом, обладают чувствительностью к тиролиберину, соматостатину и дофамину. При иммуногистохимическом исследовании в аденоматозных клетках отмечается экспрессия 2-го подтипа ССР.

Соматотропиномы, состоящие из слабо гранулированных хромофобных клеток, также относятся к чистым соматотропиномам. Они обладают скудной цитоплазмой с небольшим количеством электронно-плотных гранул диаметром 80-200 нм и перигранулярной ареолой. Ядра часто плеоморфные и богаты хроматином. В цитоплазме содержатся фиброзные тела - парануклеарные сферические зоны с выраженной экспрессией кератина. Обычно такие опухоли возникают в юном и молодом возрасте, диагностируются уже на стадии макроаденомы, отличаются повышенной суммарной гормональной секрецией, пролиферацией, инвазивным и рецидивирующим течением, а также резистентностью к лечению. Опухоли проявляют низкую чувствительность к октреотиду, что связано с отсутствием экспрессии 2-го подтипа ССР в аденоматозных клетках.

Примерно 25% ГР-секретирующих опухолей обладает способностью параллельно продуцировать и пролактин. К таким смешанным опухолям относятся соматопролактиномы и маммосоматотропиномы.

Соматопролактиномы - биморфные, бигормональные ГР/пролактин-секретирующие аденомы, состоящие из сомато- и пролактотрофов, способных к сочетанной секреции ГР и пролактина.

Маммосоматотропиномы. В отличие от биморфных опухолей, мономорфные ГР/пролактин-секретирующие опухоли состоят из ацидофильных клеток среднего или большого размера, похожих на клетки густо гранулированной аденомы. Опухоль образуется из маммосоматотропных клеток, возникших на более ранней эволюционной стадии и способных одновременно продуцировать оба гормона. Клетки опухоли отличаются выраженной иммунореактивностью ГР и слабой - пролактина. Ультраструктура клеток очень схожа с густо гранулированными клетками, хотя размеры секреторных гранул больше. Клинически ГР/пролактин-секретирующие аденомы проявляются акромегалией или гигантизмом, а также симптомами гиперпролактинемического гипогонадизма. Смешанные аденомы отличаются инвазивным ростом и резистентностью к лечению.

Маркеры агрессивного опухолевого роста подразделяются на клинические, клеточноспецифичные маркеры и стромальные структуры. К клиническим прогностическим факторам наличия агрессивно развивающейся опухоли относятся: большой размер аденомы, наличие инвазии в периселлярные структуры, молодой возраст дебюта заболевания, высокое содержание ГР и ИРФ-I в крови, а также низкая чувствительность к октреотиду. При этом отмечается слабая эффективность всех видов монотерапии и склонность к продолженному росту.

В группу клеточноспецифических маркеров входят такие показатели, как клеточный тип аденомы, склонность к инвазии, представленность маркеров клеточной пролиферации (наличие клеточной атипии, митотическая активность, содержание Ki-67 и топоизомеразы IIa), белки р27 и р53, белок, ингибирующий активность RAF-киназы, выраженность апоптоза, уровень фракции S-фазы, тип представленных в клетках соматостатиновых рецепторов, а также специфика хромосомных аберраций.

Среди стромальных предикторов инвазивного роста опухолевой ткани выделяют: активность тканевого ангиогенеза, содержание фактора роста эндотелия сосудов, металлопротеаз и мукосубстанций. Основным индуктором ангиогенного роста является фактор роста эндотелия сосудов, экспрессия которого положительно коррелирует с выраженностью клеточной пролиферации. У молодых пациентов экспрессия фактора роста эндотелия сосудов в опухолевой ткани намного выше, чем в опухолях больных пожилого возраста [25].

В группе больных с СТГ-секретирующими опухолями аденогипофи-за можно выделить несколько морфоклинических вариантов течения заболевания, зависящих от степени дифференцировки аденоматозных клеток, которые можно условно обозначить как агрессивная и мягкая формы заболевания.

Агрессивная форма заболевания наблюдается при соматотропино-мах, состоящих из редко гранулированных клеток, смешанных и атипичных опухолях. Дебют возникает ранее 35 лет, прослеживается связь с генетическими нарушениями. Отмечаются быстрое развитие клинической картины и выраженные соматические изменения. Опухоль отличается ускоренным ростом с быстрым выходом за пределы турецкого седла и развитием интраселлярной и интракраниальной компрессии. Характерен инвазивный рост и склонность к рецидивированию. Низкая экспрессия 2-го подтипа ССР отражается в слабой чувствительности к синтетическим АС (октреотиду и ланреотиду). Сочетанное повышение уровня пролактина указывает на наличие смешанной (ГР-пролактинсекретирующей) опухоли. Лечение, как правило, оперативное. При нерадикальной аденомэктомии или при отсутствии хирургической перспективы обсуждается возможность использования медикаментозной (пасиреотид, каберголин, пегвисомант^ρ , эверолимус, темозоломид) или лучевой терапии. Стратегия вторичной терапии определяется на основании данных электронно-микроскопического и иммуногистохимического исследований удаленного материала [26-30].

Как показывает клиническая практика, только 35% пациентов с акромегалией имеют характерные изменения лицевого скелета, увеличение размеров мягких тканей, кистей, стоп. Хотя клинические осложнения и проявления акромегалии отличаются многообразием (рис. 8-5), чаще врачам приходится сталкиваться с мягкой формой акромегалии (микромегалией), которая наблюдается при дифференцированных соматотропиномах, состоящих из густо гранулированных клеток. Она отличается поздним возрастом дебюта (>45 лет), меньшей гормональной и пролиферативной активностью и незначительными орофациальными и акральными изменениями. По данным L.B. Butz, у 47% больных акромегалией отмечался близкий к нормальному уровень ГР при достоверном повышении концентрации ИРФ-I и наличии соматотропиномы. Опухоль отличается медленным интраселлярным ростом без признаков инвазии и наклонности к рецидивированию. Характерной особенностью является хорошая чувствительность к АС 1-й генерации. В связи со слабо выраженными внешними проявлениями данная форма характеризуется запоздалой диагностикой, наличием полиорганных и обменных осложнений, множественных доброкачественных и злокачественных неопластических процессов. Результатом являются снижение качества жизни, высокая инвалидизация и низкая выживаемость [31].

В настоящее время повсеместно внедрены современные методы определения концентрации ГР и гормона посредника - ИРФ-1, содержание которого отражает суточный соматотропиновый секреторный статус и является базовым показателем для диагностики акромегалии, а также оценки соматотропной функции после хирургического вмешательства, радиотерапии или на фоне медикаментозного лечения. Согласно рекомендациям международного консенсуса, определение содержания ИРФ-I, а также величины ГР-надира [наименьшего содержания ГР в пробах крови, взятых с 30 мин интервалами в течение 2 ч после приема 75 г декстрозы (Глюкозы^♠ )] является достаточно информативным показателем для подтверждения (или исключения) активной стадии акромегалии, а также оценки эффективности проводимого лечения. Величина ГР-надира более 1 нг/мл [радиоиммунологический метод) и более 0,4 нг/мл (при использовании высокочувствительного (иммунолюминометрического) метода] указывает на секреторную автономность опухоли. Физиологическое увеличение уровня ИРФ-1 (превышающее возрастную норму) наблюдается во время беременности и отсроченном пубертатном развитии. Патологическое снижение отмечается при плохо контролируемом СД, недостаточном питании, заболеваниях печени и почек. С помощью этих показателей определяется степень биохимической активности акромегалии. Выделяют активную стадию и стадию контроля, под которой понимается стойкая нормализация секреции ГР, обусловленная хирургическим, фармакологическим, лучевым или комбинированным лечебным пособием [32] (табл. 8-2).

Аметов А.С., Кондратьева Л.В., Бова Е.В.

СД - по-прежнему чрезвычайно важная и до настоящего времени практически непобедимая проблема современной медицины. Из года в год увеличиваются распространенность и численность вновь заболевших людей, что во многом связано с изменением характера питания, низкой физической активностью, приводящими к увеличению лиц с избыточной массой тела и ожирением. По данным IDF, сегодня в мире насчитывается 425 млн пациентов (20-79 лет) с установленным диагнозом СД [1]. Как ожидается, к 2045 г. численность пациентов с СД возрастет до 629 млн человек (20-79 лет), но это лишь предполагаемые показатели проспективных исследований. На самом деле эта цифра может оказаться значительно выше. Основную численность, как и прежде, составляют пациенты с СД2 - 90-95%.

В Российской Федерации, как и во многих странах мира, также отмечается значительный рост распространенности СД. По данным федерального регистра СД, на окончание 2016 г. на диспансерном учете состояли 4,35 млн человек (3,0% населения), из них 92% (4 млн) - с СД2, 6% (255 тыс.) - с СД1 и 2% (75 тыс.) - с другими типами СД. Между тем результаты первого масштабного исследования NATION подтвердили, что диагностируется лишь 50% случаев СД2 [2]. Таким образом, реальная численность больных СД в нашей стране составляет не менее 8-9 млн человек (около 6% населения), что, бесспорно, представляет большую угрозу для долгосрочной перспективы, поскольку у значительной части пациентов диабет остается недиагностированным, а следовательно, они не получают необходимого лечения и имеют высокий риск развития сосудистых осложнений.

Несмотря на достигнутые успехи в области диабетологии - это касается методов диагностики СД, совершенствования традиционных методов лечения, создания разных классов инновационных гипогликемизирующих средств, персонифицированного подхода к терапии, динамично совершенствующихся алгоритмов специализированной медицинской помощи пациентам с СД, модернизации методов самоконтроля, а также обучения в школах по управлению СД - достижение целевого гликемического контроля, равно как и других обменных процессов у пациентов с СД оставляет желать лучшего. По информации, предоставленной IDF в диабетическом атласе 8-го пересмотра (2018 г.), всего лишь 14% пациентов достигают целевых показателей НbА₁c, артериального давления, уровня липидов и не курят, большая же часть пациентов (33-49%) по-прежнему не достигают этих параметров.

Безусловно, все это в совокупности неизбежно влечет за собой формирование специфических сосудистых осложнений (микроангиопатий), а также быстрое развитие и прогрессирование атеросклероза. Как известно, основной причиной летальных исходов у большинства пациентов с СД2 являются атеросклеротические поражения коронарных, церебральных и периферических сосудов [3-6]. И сегодня мы хорошо знаем о том, что именно гипергликемия в сочетании с повышенным уровнем холестерина и артериальным давлением являются факторами риска кардиоваскулярной летальности, которая в 4-5 раз выше, нежели в общей популяции [7]. Согласно данным IDF, в мире каждые 8 с умирает один пациент с СД. За период 2017 г. летальность пациентов с СД составила 4 млн, что на 1 млн пациентов меньше по сравнению с 2015 г., однако она по-прежнему превышает суммарную летальность от таких заболеваний, как малярия, туберкулез, синдром приобретенного иммунодефицита.

СД2 - гетерогенное заболевание с множеством патогенетических механизмов, которые посредством хронической гипергликемии приводят к необратимым поражениям всех органов и систем. В настоящее время рассматриваются уже 11 патогенетических звеньев СД2, но вместе с этим ведущими и общепризнанными патофизиологическими характеристиками служат различной степени выраженности инсулинорезистентность и дисфункция β-клеток, проявляющиеся на самых ранних стадиях развития СД2 (рис. 9-1). Сочетание этих двух феноменов у каждого конкретного пациента с СД2 индивидуально, поэтому неслучайно мы говорим именно о пациентоориентированном подходе к назначению терапии, при этом учитывая такие факторы, как возраст, ожидаемая продолжительность жизни, сопутствующие заболевания [8-9]. Последние несколько лет в нашей стране, так же как и в других странах мира, активно используется термин «управление хроническим заболеванием», в частности СД, и это вполне обоснованно, поскольку вылечить пациента с СД2 в настоящее время не представляется возможным. Но при этом вполне осуществимо эффективное и безопасное управление хроническим заболеванием с помощью патогенетически обоснованной терапии. Основными целями проводимой терапии являются максимальное приближение к физиологическим параметрам регулирования гомеостаза глюкозы, а также достижение других целевых параметров, в частности уровня липидов, артериального давления (рис. 9-2, см. цв. вклейку) [10-11]. Стратегия управления заболеванием должна быть направлена на как можно более раннюю и активную медикаментозную коррекцию гипергликемии, буквально с первых дней установления диагноза СД2 и, если это возможно, на стадии нарушенной толерантности глюкозы (предиабета). Это требует особого внимания и знания потенциальных факторов риска развития нарушений углеводного обмена не только врачом-эндокринологом, но и врачами других специальностей. Ранние устранения гипергликемии позволяют обеспечить отсроченную пользу органам-мишеням вне зависимости от гликемического контроля за счет так называемого эффекта метаболической памяти.

Фармацевтический рынок из года в год пополняется новыми инновационными классами сахароснижающих препаратов, некоторые их которых с позиции доказательной базы продемонстрировали свои достоинства в отношении сердечно-сосудистой безопасности. В соответствии с этим Американская диабетическая ассоциация (2018) рекомендует на этапе монотерапии (при противопоказаниях к назначению метформина) и двухкомпонентной терапии руководствоваться прежде всего наличием в анамнезе пациента сердечно-сосудистого заболевания с целью подключения сахароснижающего препарата, снижающего большие сердечнососудистые осложнения и сердечно-сосудистую смертность (табл. 9-1). У пациентов с СД2 и установленными АС сердечно-сосудистых заболеваний следует начать антигипергликемическую терапию с изменениями образа жизни и метформином и последующим добавлением препарата с доказанным эффектом снижения основных сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности (в настоящее время эмпа-глифлозин и лираглутид), после учета препарат-специфичных факторов и факторов, связанных с пациентом (А).

У пациентов с СД2 и установленными АС сердечно-сосудистых заболеваний, после изменений образа жизни и назначения метформина, антигипергликемический препарат канаглифлозин можно рассмотреть для снижения риска основных сердечно-сосудистых событий, с учетом препарат-специфичных факторов и факторов, связанных с пациентом (С).

Впервые в рекомендациях учитываются влияние сахароснижающих препаратов на функцию почек - предупреждение о возможном прогрессировании хронической болезни почек при использовании сахароснижающих препаратов из представленных классов, а также необходимость коррекции дозы препарата в зависимости от стадии хронической болезни почек и СКФ.

В 2015 г. класс ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2) вошел в Российские алгоритмы специализированной медицинской помощи больным СД. В 2017 г. в рамках 8 пересмотра данных алгоритмов изменилось положение иНГЛТ-2 в стратификации лечебной тактики в зависимости от уровня HbA₁ c в дебюте, отмечено выделение эмпаглифлозина, как единственного одобренного представителя иНГЛТ-2 с доказанным снижением общей и сердечно-сосудистой смертности, частоты госпитализаций по поводу ХСН у лиц с подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями, отмечается роль персонализации выбора пероральных гипогликемических препаратов в зависимости от доминирующей клинической проблемы. Таким образом целесообразно включать эмпаглифлозин в схему терапии больных с СД2 для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений. При сочетании СД2 с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а, особенно, с недостаточностью кровообращения, назначение эмпаглифлозина относится к первой линии терапии.

Следует также не забывать о том, что практически все сахароснижа-ющие препараты, помимо тех или иных преференций, имеют определенные недостатки, которые необходимо учитывать при их назначении (табл. 9-2).

ПСМ начали применять в клинической практике с середины 1960-х гг., и сегодня они по-прежнему занимают нишу в стандартах медицинской помощи пациентам с СД2. ПСМ широко применяются во всех странах мира, равно как и препарат метформин, однако их позиция несколько изменилась. Мы хорошо помним о том, что еще несколько лет назад ПСМ активно назначали пациентам с впервые установленным диагнозом СД2, что неминуемо приводило к гиперстимуляции секреции инсулина β-клетками, соответственно, к гиперин-сулинемии, и, как результат, к более частому развитию гипогликемических состояний и более быстрому истощению инсулярного аппарата. В настоящее время ПСМ на стадии установления диагноза применяются редко, а вот на этапах интенсификации в составе комбинированной терапии остаются широко используемыми, о чем свидетельствуют современные алгоритмы ведения этих пациентов [12]. Группу ПСМ для лечения пациентов с СД2 традиционно составляют глибенкламид, глипизид, гликлазид (Гликлазид МВ^♠ ), глимепирид и гликвидон. ПСМ подразделяются на препараты первой и второй генерации. Последние несколько лет в клинической практике применяют препараты второй генерации, которые по-своему сахароснижающему эффекту более чем в 50 000 раз превосходят препараты первой генерации, в связи с чем применяются в значительно меньших дозах, и, соответственно, риск побочных эффектов у препаратов второй генерации ниже, чем у первой. Все ПСМ в основном имеют сходную структуру, и их фармакологический эффект опосредуется через единый механизм. Но некоторые различия в химической структуре приводят к тому, что каждый из них имеет свои особенности действия, которые позволяют оптимально использовать их в тех или других ситуациях.

К наиболее широко применяемым среди всех доступных пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП), обладающих высокой эффективностью, хорошей переносимостью, экономической доступностью, а главное, проверенных временем, относятся метформин и глибенкламид, как в варианте моно-, так и комбинированной терапии. Глибенкламид представляет собой препарат второго поколения ПСМ и является одним из самых популярных и изученных сахароснижающих препаратов, который более 60 лет используется во многих странах как надежное и проверенное временем средство терапии СД2. В экспериментальных и клинических исследованиях глибeнклaмид не только является эталоном для оценки эффективности новых сaхaроснижaющих препаратов и терапевтических подходов, но и демонстрирует потенциально полезные дополнительные свойства [13]. Препарат имеет самую высокую степень аффинности к рецепторам β-клеток по сравнению с другими ПСМ, в связи с чем оказывает мощный сахароснижающий эффект. Основной механизм действия глибенкламида, как и других ПСМ, хорошо изучен на молекулярно-рецепторном уровне. ПСМ относятся к классу секретагогов, и механизм их стимулирующего влияния на секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы включает взаимодействие или комплексирование со специфическими рецепторами, локализованными на плазматических мембранах β-клеток, интегрированных в структуру АТФ-зависимых К⁺ -каналов [14]. При поступлении глюкозы в β-клетку повышается внутриклеточная концентрация АТФ, в результате меняется активность К⁺ -АТФазы, что способствует закрытию АТФ-зависимых К⁺ -каналов, приводя к деполяризации мембраны и открытию вольтажзависимых Са²⁺ -каналов с последующим проникновением ионов Са²⁺ в клетку. Вследствие повышения внутриклеточной концентрации ионов Са²⁺ происходят сокращение внутриклеточных миофибрилл и секреция инсулина, ранее синтезированного и накопленного в β-клетке. Последний этап секреции инсулина находится под контролем кальций/кальмодулинзависимой протеинкиназы II. Мишенью действия ПСМ являются АТФ-чувствительные калиевые каналы, являющиеся октамерами и состоящие из 4 SUR (белок с молекулярной массой 140 кDa) и KIR6.2. Рецепторы к ПСМ являются неотъемлемым компонентом АТФ-зависимых калиевых каналов. Каждый канал состоит из 4 белков Kir 6.2, формирующих центральную пору, и 4 регуляторных SUR-рецепторов, имеющих видовые отличия в разных тканях. Так, рецептор SUR-1 расположен в β-клетке, рецептор SUR-2A - в кардиомиоците, рецептор SUR-2B - в гладкомышечных клетках. Селективность действия различных препаратов из группы сульфонилмочевины определяется аффинностью к данным рецепторам. Чем выше сродство препарата к рецептору, тем дольше его ингибирующее влияние на АТФ-зависимый калиевый канал и тем сильнее стимуляция секреции инсулина за счет поступления в β-клетки ионов Са²⁺ . ПСМ связываются с рецепторами АТФ-зависимых калиевых каналов по-разному, это зависит от наличия или отсутствия в химической структуре сульфамидных и бензамидных групп. В частности, глибенкламид в своей структуре содержит не только сульфонилмочевинную, но и бензамидную, проявляя, таким образом, самую выраженную сахароснижающую активность среди всех ПСМ. Взаимодействуя с двумя связывающими местами рецепторов β-клетки поджелудочной железы, препарат наиболее быстро и активно способствует закрытию АТФ-зависимых К+-каналов, стимулируя деполяризацию мембраны, повышение концентрации внутриклеточного Са²⁺ и секреции инсулина. Более того, микронизация частиц глибенкламида позволила увеличить площадь всасывания, степень проникновения препарата в сосудистое русло в десятки раз. По результатам научных исследований, разница в площади всасывания между обычным и микронизиро-ванным веществом может составлять 56 раз [15]. Микронизированная форма глибенкламида обеспечивает полное высвобождение действующего вещества в течение 5 мин после растворения и быстрое всасывание, в связи с чем может быть сокращен интервал между приемом препарата и пищи. Эффект стимуляции секреции инсулина напрямую зависит от принятой дозы глибенкламида и может проявляться как в условиях гипергликемии, так и при нормальном и сниженном уровне глюкозы крови [16].

*Одобрены FDA для сердечно-сосудистой пользы.

Глипизид в настоящее время представлен двумя основными формами: традиционной и ретардной - ГИТС. Главное отличие ретардной формы от традиционной заключается в наличии осмотически активного ядра препарата, который окружен полупроницаемой для воды мембраной. Ядро разделено на два слоя: активный, содержащий препарат, и слой, содержащий инертные компоненты, однако обладающие осмолярной активностью. Вода из кишечного тракта, поступая в таблетку, увеличивает давление в осмотическом слое, которое выдавливает активную часть препарата из центральной зоны. Это ведет к выходу препарата через мельчайшие образованные лазером отверстия в наружной мембране таблетки. Таким образом, поступление препарата из таблетки в желудочно-кишечный тракт осуществляется постоянно и постепенно, до тех пор, пока не изменяется осмотический градиент. После приема препарата пролонгированного действия концентрация его в плазме повышается постепенно, достигая максимума через 6-12 ч. Терапевтическая концентрация в крови поддерживается в течение 24 ч, что позволяет принимать препарат 1 р/сут. Это более удобно и повышает приверженность пациента лечению. ГИТС-форма достаточно безопасна в плане гипогликемических реакций, и это, безусловно, очень ценно для пациентов старше 65 лет, риск развития гипогликемий у которых выше.

Гликлазид (Гликлазид МВ^♠ ) более избирательно взаимодействует с SUR-1-рецепторами (β-клетки). Его сродство с SUR-1-рецепторами превышает сродство с SUR-2-рецепторами в 16 000 раз [17]. Препарат не имеет в своей химической структуре бензамидного фрагмента и связывается только с сульфамидным компонентом клетки. Именно этим объясняется высокая селективность действия гликлазида на β-клетки. Эффективность и безопасность гликлазида продемонстрированы в крупном исследовании ADVANCE (Action in Diabetes and VAscular disease - preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation), посвященном изучению влияния на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД2 интенсивных режимов сахароснижающей терапии, а также гипотензивной терапии (препарат Нолипрел^♠ - фиксированная комбинация периндоприла и индапамида). В исследовании принимали участие 11 140 больных СД2. Продолжительность наблюдения составила 5 лет. В исследовании ADVANCE показано, что длительное применение гликлазида (Гликлазида МВ^♠ ) улучшает отдаленные исходы заболевания. Так, риск развития микро- и макро-сосудистых осложнений снизился на 10% (р <0,013), нефропатии - на 21% (р <0,006), макроальбуминурии - на 30% (р <0,001). Кроме того, уменьшился риск сердечно-сосудистой смерти на 12% (р <0,12) и общей - на 7% (р <0,28) [18]. В химической структуре гликлазида (Гликлазида МВ^♠ ) присутствует азобициклооктановая группа. Это объясняет его антиоксидантный и вазопротективный эффекты, не зависящие от сахароснижающего эффекта [19]. Гликлазид (Гликлазид МВ^♠ ) воздействует на патогенетические механизмы сосудистых осложнений: уменьшает выраженность окислительного стресса и агрегацию тромбоцитов. В терапевтических концентрациях гликлазид (Гликлазид МВ^♠ ) увеличивает время между воздействием прооксидантов на липопро-теины низкой плотности и началом окисления, то есть препятствует окислению липидов. Ангиопротективные механизмы у других препаратов этого класса не наблюдаются. Указанные свойства имеют большое значение для больных СД с сердечно-сосудистыми заболеваниями, перенесших сердечно-сосудистое событие, а также с факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений. В последующем наблюдательное исследование ADVANCE-ON, включающее 8494 пациентов и продолжающееся на протяжении 5 лет после окончания исследования ADVANCE, показало, что гликлазид (Гликлазид МВ^♠ ) обладает высоким профилем сердечно-сосудистой безопасности и нефропро-тективным действием у пациентов, в течение десяти лет получавших такую терапию. Частота достижения терминальной стадии хронической почечной недостаточности (диализ или трансплантация почки) у них оказалась на 46% ниже, чем в группе контроля. Полученные результаты в рамках исследования ADVANCE-ON свидетельствуют о том, что интенсивный контроль гликемии на основе гликлазида (Гликлазида МВ^♠ ) в долгосрочной перспективе не снижает и не увеличивает частоту летальных исходов от любых причин, а также не влияет на мaкpococyдиcтыe осложнения [20].

Исследование STENO-2 со сроком наблюдения более 13 лет показало, что интенсивная терапия на основе гликлазида (Гликлазида МВ^♠ ) не только обеспечивает жесткий контроль гликемии, но и достоверно (на 59%) уменьшает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. При этом риск смерти от всех причин снижается на 46%, от сердечнососудистых событий - на 57% [21].

Гликвидон отчетливо выделяется среди ПСМ второй генерации благодаря ряду фармакологических особенностей и прежде всего таких, как кратковременность действия и минимальное выведение через почки. Согласно результатам клинических исследований, эффективность терапии гликвидоном сравнима с некоторыми другими ПСМ. Гликвидон полностью метаболизируется печенью, при этом его метаболиты не имеют или имеют слабо выраженную фармакологическую активность по сравнению с исходным препаратом. Как известно, примерно у трети больных СД2 может со временем развиться хроническая болезнь почек, риск развития которой в 2,6 раз выше при диабете. Нарушение почечной функции накладывает ограничения на выбор сахароснижающего средства. Отличительная особенность препарата заключается в том, что он на 95% выводится из организма через желудочно-кишечный тракт, практически минуя почки (только около 5% с мочой). Применение глик-видона безопасно при нарушении функции почек, при этом не требуется коррекция его дозы. Клинические наблюдения демонстрируют, что у пациентов с нарушением функции почек препарат не накапливается. Также важно, что у пожилых пациентов и пациентов среднего возраста фармакокинетические показатели гликвидона аналогичны [22]. Есть данные о том, что метаболизм гликвидона не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью. В клинических исследованиях у пациентов с СД и нарушениями функции печени разной степени тяжести (включая острый цирроз печени с портальной гипертензией) гликвидон не вызывал дальнейшего ухудшения функции печени, частота побочных эффектов не увеличивалась, гипогликемические реакции не выявлялись [23]. R. Yanardag и соавт. в эксперименте на крысах со стрептозото-цининдуцированным СД показали, что на фоне введения гликвидона (10 мг/кг) уменьшалось повреждение клеток печени [24].

Глимепирид вошел в клиническую практику в 1995 г. как ПСМ 3-го поколения. Основанием для выделения глимепирида в 3-е поколение послужили особенности его фармакокинетики. Глимепирид обладает уникальной способностью связываться с особой субъединицей SUR-X (молекулярная масса - 65 кДа), тогда как другие ПСМ связываются с субъединицей SUR-1 с молекулярной массой 140 kDa [25]. Принципиальные отличия глимепирида от других представителей класса ПСМ: низкая аффинность к SUR (в 2-3 раза меньшая, чем у глибенкламида) и высокие константы ассоциации и диссоциации (соответственно в 2,5-3 и 8-9 раз большие, чем у глибенкламида) при рецепторном взаимодействии [26]. Указанные особенности обусловливают более быстрый и короткий стимулирующий эффект препарата на секрецию инсулина, менее прочное взаимодействие с SUR и, как следствие, гораздо более низкий риск гипогликемий. Преимуществами глимепирида являются и высокая биодоступность, практически не зависящая от приема пищи [27], а также большой период полувыведения, позволяющий принимать полную дозу препарата 1 р/сут [28]. Печеночный метаболизм глимепирида исходно предполагал возможность его использования у пациентов со снижением функции почек. Глимепирид обладает плейотропными эффектами: антиатерогенными, способностью влиять на дисфункцию эндотелия и коагуляционный статус, отсутствием угнетения процесса ишемического прекондици-онирования. Эти свойства, безусловно, позволяют рассматривать его как препарат выбора среди других ПСМ в управлении СД2, особенно у пациентов с установленной ишемической болезнью сердца.

Все ПСМ в той или иной степени оказывают внепанкреатические эффекты, которые заключаются в повышении чувствительности периферических тканей, в первую очередь жировой и мышечной, к действию инсулина и улучшении усвоения глюкозы клетками [29]. Увеличение чувствительности тканей к инсулину под действием глибенкламида не зависит от уровней гликемии и инсулинемии, а реализуется посредством активации рецепторной тирозинкиназы, которая стимулирует синтез гликогена в мышечной ткани. Установлено, что глибенкламид повышает коэффициент активности гликогенсинтетазы до 45-50% максимального эффекта инсулина, а глицерин-3-фосфат-ацилтрансферазы - до 35-40% [30]. Внепанкреатический механизм действия глибенкламида способствует утилизации дополнительного количества глюкозы и снижению уровня гликемии [31, 32]. Таким образом, восстанавливая адекватную секрецию инсулина и повышая чувствительность к инсулину периферических тканей, глибенкламид влияет на ключевые звенья патогенеза СД2. Научные исследования также позволили уточнить механизм экстрапанкретического действия глимепирида: снижение инсулинорезистентности за счет активации и индукции транслокации глюкозного транспортера GLUT-4. Глимепирид, как было показано, активирует ключевые ферменты - гликогенсинтазу и глицерол-3-фосфат-ацилтрансферазу [33].

Практически все ПСМ имеют определенные недостатки, поэтому в ряде случаев с помощью терапии препаратами этого класса не удается добиться стойкой компенсации СД и достижения целевого гликемического контроля. Нельзя обойти стороной вопрос, касающийся развития гипогликемических реакций на фоне приема ПСМ. В частности, глибенкламид, обладая наибольшей аффинностью к АТФ-зависимым К⁺ -каналам β-клеток поджелудочной железы, оказывает значительный сахароснижающий эффект, что нередко служит причиной развития гипогликемических состояний. Однако нужно помнить и о том, что приверженность пациентов с СД2 к выполнению рекомендаций врача, как известно, не столь высока, и это тоже может стать одной из возможных причин повышенного риска развития гипогликемии (нарушение режима питания, неадекватные физические нагрузки). С другой стороны, возможны также неправильное титрование дозы и отсутствие информированности пациентов о необходимости приема пищи после приема препарата. Когда мы говорим о гипогликемии на фоне приема глибенкламида, то речь идет главным образом о немикронизированных формах. Для традиционных препаратов глибенкламида характерными являются медленно и постепенно нарастающее наступление гипогликемизирующего эффекта, а также низкая биодоступность препарата. Пик действия препарата и постабсорбционное повышение уровня гликемии не совпадают по времени. Это приводит, с одной стороны, к недостаточному снижению уровня глюкозы в крови, с другой - к развитию гипогликемии в следующие после приема пищи часы, вместе с тем еще раз следует заметить, что частота и выраженность гипогликемических состояний во многом определяются приемом конкретного препарата.

Микронизированные формы глибенкламида имеют почти 100% биодоступность и практически совпадающий с постабсорбционной гипергликемией пик сахароснижающего эффекта, что, без сомнения, способствует снижению риска развития гипогликемических реакций между приемами пищи. Микронизация препарата увеличивает степень его растворимости и площади всасывания в желудочно-кишечном тракте. При сравнении частоты развития гипогликемических состояний в группах пациентов, одна из которых принимала микронизированную форму глибенкламида, другая - препарат репаглинид, относительный риск гипогликемий оказался сопоставимым [34]. Мы акцентируем внимание на гипогликемических состояниях еще и потому, что ПСМ принимают в том числе лица пожилого возраста. Такой категории пациентов назначать препараты необходимо с чрезвычайной осторожностью, медленно титруя дозу назначаемого препарата. Результаты одного из проспективных популяционных исследований по оценке частоты возникновения эпизодов тяжелых гипогликемий у пациентов с СД2 пожилого возраста, полученных в период наблюдения на протяжении 4 лет, показали, что тяжелые гипогликемии были зарегистрированы у 145 из 30768 пациентов с СД2. Среди 145 пациентов 45 человек получали препараты ПСМ. Из 45 пациентов 4 получали монотерапию глимепиридом, 28 - монотерапию глибенкламидом, 7 - глибенкламидом и метформином, 2 - глимепиридом и метформином, один пациент получал глимепирид и глибенкламид. Практически все 45 пациентов имели тяжелые сопутствующие заболевания: хроническую почечную недостаточность, сердечную недостаточность, злокачественные новообразования и деменцию. Уровень гликированного гемоглобина в данной группе составил 5,4%, что свидетельствует о хорошей компенсации заболевания у большинства пациентов. Частота тяжелых гипогликемий на фоне терапии глимепиридом составила 0,86/1000 человеко-лет, на терапии глибенкламидом - 5,6/1000 человеко-лет. Эта работа продемонстрировала, как считают авторы, тот факт, что возраст более 60-70 лет в сочетании, в частности, с хронической почечной недостаточностью и когнитивными нарушениями уже сами по себе являются факторами риска развития гипогликемий и не требуют жесткого подхода к достижению целевых показателей гликемического контроля. В то же время на основании полученных результатов авторы сделали вывод о меньшей частоте возникновения тяжелых гипогликемий на фоне монотерапии глимепиридом по сравнению с глибенкламидом [35-37]. Минимизировать риск развития гипогликемических состояний возможно посредством определения индивидуальных целевых значений гликемического контроля, правильного дробного питания, рассчитанного под конкретного пациента, дозированной физической активности, необходимости проведения самоконтроля, а главное - мотивации пациента на выполнение всех этих рекомендаций. Безусловно, необходимо также учитывать сопутствующие заболевания. Для снижения риска возможного развития гипогликемических состояний целесообразно использование микронизированных форм глибенкламида с индивидуальным подбором дозы [38].

Одним из недостатков в терапии ПСМ, особенно при их длительном применении, является, как известно, увеличение массы тела. В этом отношении они, конечно, несколько проигрывают современным инновационным препаратам, многие из которых либо не влияют на массу тела, либо способствуют ее снижению. И это, безусловно, имеет существенное значение в терапии пациентов с СД. К настоящему времени уже накоплено немало доказательств того, что снижение массы тела у пациентов с СД2 улучшает гликемический контроль, метаболические процессы, замедляет в конечном итоге прогрессирование СД2 и уменьшает риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

До настоящего времени вопросы, связанные с кардиоваскулярной безопасностью сахароснижающих средств и возможностями снижения сердечно-сосудистого риска путем оптимизации терапии СД, остаются актуальными и требуют дальнейших научных изысканий. Проведено немало научных исследований, посвященных оценке сердечно-сосудистых исходов на фоне лечения СД2 различными ПСМ, однако кардио-токсичность этого класса препаратов или отдельных его представителей не подтверждается. По проблеме долгосрочных сердечно-сосудистых исходов пероральной сахароснижающей терапии в 2008 г. проанализировано 40 контролируемых исследований, в которых регистрировались кардиоваскулярные события (в основном инфаркт миокарда и инсульты) у пациентов с СД2, получающих ПСМ второй генерации, бигуаниды, тиазолидиндионы или меглитиниды. При этом статистический анализ не выявил какой-либо ассоциации приема сахароснижающих препаратов с повышением частоты фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, а также общей смертности [39]. Уточнение механизмов влияния ПСМ на сердце и сосуды становилось возможным по мере совершенствования методов изучения молекулярно-рецепторных взаимодействий препаратов. В середине 1990-х гг. в экспериментах in vitro было показано, что глибенкламид способен блокировать АТФ-зависимые К+-каналы не только на мембранах β-клеток поджелудочной железы, но и в кардиомиоцитах. Длительная блокада К+-АТФ-каналов кардиомиоцитов большими дозами ПСМ в условиях эксперимента с моделированием ишемии миокарда усугубляла нарушения обмена калия в кардиомиоцитах, что теоретически могло бы оказывать неблагоприятное влияние на исходы инфаркта миокарда у больных СД2 [40, 41]. Однако кардиотропность глибенкламида не подтвердилась in vivo: установлено, что кардиомиоцит имеет существенно более низкую чувствительность к ПСМ, чем β-клетка [42-44]. В другом проспективном исследовании LAMBDA (The LAngendreer Myocardial infarction and Blood glucose in Diabetic patients Assessment - Лангендрерское исследование острого инфаркта миокарда и уровня глюкозы крови у пациентов с СД) на протяжении более 3 лет оценивали выживаемость 562 пациентов, поступивших в реанимацию с диагнозом острого инфаркта миокарда. На момент госпитализации пациенты были распределены на несколько групп: группу А - 324 пациента без СД, группу Б - 86 пациентов с впервые выявленным СД2; группу В - 75 пациентов с СД2, получающих любые ПСМ, кроме глибенкламида, и группу Д - 77 пациентов с СД2, получающих терапию только глибенкламидом до развития острого инфаркта миокарда. Выживание пациентов оценивали по методу Каплана-Мейера. Убедительно показано, что долгосрочная выживаемость значительно короче у больных СД2 по сравнению с пациентами без СД2 (р <0,0001). Однако не выявлено никаких существенных различий между пациентами с СД2, получающими лечение глибенкламидом до развития острого инфаркта миокарда, и теми, кто получал другие ПСМ (р = 0,53). Таким образом, авторами сделано заключение о том, что предшествующий прием глибенкламида, как и других ПСМ, не оказывает отрицательного влияния на уровень выживаемости больных СД2 после перенесенного острого инфаркта миокарда [45]. В другом исследовании ретроспективно оценивали летальность 409 пациентов с СД2, умерших от острого инфаркта миокарда. До развития острого инфаркта миокарда все пациенты принимали ПСМ. После исключения пациентов, которые принимали ПСМ 1-го поколения, или бигуаниды или тиазолидиндионы, далее летальность анализировали ретроспективно у оставшихся 386 пациентов, которые до острого инфаркта миокарда получали монотерапию ПСМ 2-го поколения (n = 120), инсулинотерапию (n = 180) или немедикаментозное лечение диабета (n = 86). В последующем, после статистического исключения таких факторов, как возраст, пол, сердечная недостаточность, длительность СД, почечная дисфункция, проведение реперфузии или реваскуляризации миокарда, оказалось, что на фоне приема монотерапии ПСМ летальность от острого инфаркта миокарда была достоверно меньшей, чем в группе инсулинотерапии (относительный риск 0,41; 95% доверительный интервал 0,21-0,80; р = 0,009) [46].

В рамках исследования UKPDS, ставшего классикой, со средним сроком наблюдения 10 лет интенсивная терапия ПСМ (пациенты принимали хлорпропамид, глибенкламид или глипизид) или инсулином позволила снизить риск развития всех микрососудистых осложнений на 25% (p = 0,0099) в сравнении с группой немедикаментозного ведения больных. За счет выраженного снижения частоты микрососудистых осложнений отмечалось статистически достоверное влияние интенсивной гипогликемизирующей терапии на комбинированную конечную точку исследования (-12%; р = 0,029), которая включала любые осложнения СД (внезапная смерть, смерть от гиперили гипогликемии, фатальный или нефатальный инфаркт миокарда, развитие стенокардии, сердечной недостаточности, инсульта, почечной недостаточности, ампутация конечностей, кровоизлияние в стекловидное тело, ретинопатия, требующая фотокоагуляции, слепота, удаление катаракты). При этом влияние на все конечные точки оказалось сопоставимым для хлорпропамида, глибенкламида и инсулинотерапии.

В группах лечения ПСМ у пациентов реже развивались гипогликемические состояния и отмечался меньший прирост массы тела по сравнению с группой инсулинотерапии [47]. По завершении исследования UKPDS часть пациентов была включена в дальнейшее наблюдение длительностью 10 лет. К моменту окончания периода наблюдения в группе приема ПСМ или инсулинотерапии наблюдалось дальнейшее снижение частоты микрососудистых осложнений диабета на 24%, частота же инфаркта миокарда уменьшилась на 15%, смертность от других причин - на 13% [48].

Отсутствие опасений негативного воздействия ПСМ на сердце продемонстрировано в исследовании DIGAMI-2 (Diabetes mellitus Insulin - Glucose infusion in Acute Myocardial Infarction), в котором не доказана эффективность инсулинотерапии при развитии острого инфаркта миокарда. Более того, полученные результаты достоверно свидетельствуют о снижении госпитальной летальности и осложнений инфаркта миокарда при неиспользовании инсулина по сравнению с его использованием только в остром и подостром периодах.

Если посмотреть с другой стороны на механизм взаимодействия, в частности, глибенкламида с АТФ-зависимыми К⁺ -каналами карди-омиоцитов, то его можно оценивать как вполне позитивный. Это связано с антиаритмическим действием препарата при остром инфаркте миокарда. Антиаритмический эффект препарата ассоциирован с его свойством закрывать АТФ-зависимые К⁺ -каналы (блокируется порядка 10% каналов) и предотвращать чрезмерную потерю ионов К⁺ клетками миокарда при выраженной ишемии. В некоторых клинических исследованиях получены доказательства того, что у пациентов с СД2, принимавших глибенкламид, в условиях развившейся ишемии снижалась вероятность развития желудочковой аритмии и фибрилляции, являющихся одними из наиболее частых причин летальности пациентов в остром периоде инфаркта миокарда [49]. Одним из примеров, подтверждающих антиаритмическое действие глибенкламида, может служить исследование, в котором регистрировали осложнения у пациентов в остром периоде инфаркта миокарда, связанные с нарушением сердечного ритма. Среди 232 пациентов с СД2 106 из них получали глибенкламид, 126 - другие сахароснижающие препараты или не получали медикаментозную терапию. Сравнительный анализ проводился с контрольной группой, составившей 830 пациентов с инфарктом миокарда, но без СД. Следует подчеркнуть, что фибрилляция желудочков достоверно реже возникала у пациентов, получавших глибенкламид (1,9%), по сравнению с пациентами на других сахароснижающих препаратах (7,9%) и контролем (9,9%) [50]. Таким образом, с позиции доказательной базы, накопленной к настоящему времени, можно смело утверждать, что глибенкламид и другие ПСМ не повышают кардиоваскулярный риск. Наличие у пациента ишемической болезни сердца никоим образом не должно отражаться на выборе сахароснижающего препарата из данной группы. Кроме того, результаты ряда клинических исследований указывают на наличие у глибенкламида опосредованного антиаритмического эффекта, который проявляется на фоне критической ишемии миокарда и, по всей видимости, обусловлен блокированием АТФ-зависимых К⁺ -каналов кардиомиоцитов. Сегодня изучение кардиоваскулярной безопасности, согласно FDA, является обязательной дорегистрационной опцией клинического исследования любого вновь созданного сахароснижающего препарата.

Как известно, гестационный сахарный диабет является одним из частых осложнений беременности. Стандартная терапия этого состояния включает применение инсулина, однако в последнее время наблюдается повышенный интерес к ПССП, таким как глибенкламид и метформин. Несмотря на то что эти препараты не одобрены Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) при гестационном сахарном диабете, в некоторых руководствах, тем не менее, они рекомендованы к применению в качестве дополнительной терапии. Например, рекомендации ВОЗ, Австралийского общества акушеров-гинекологов (2014), рекомендации IDF (2009) и Канадские рекомендации (2013) разрешают ограниченное применение метформина только в случаях, когда назначение инсулина сопряжено с некими трудностями или при отказе пациентки от его применения, в качестве второй линии [51]. Национальный институт качества медицинской помощи Великобритании (National Institute for Health and Clinical Excellence) рекомендует для контроля гликемии при гестационном сахарном диабете применять человеческие инсули-ны короткого действия, аналоги инсулина и/или ПССП - метформин и глибенкламид. Подобные рекомендации присутствуют в практическом бюллетене Американского сообщества акушеров и гинекологов (American College of Obstetricians and Gynecologists). Вместе с тем Российские рекомендации, Немецкое диабетологическое сообщество и Немецкое сообщество акушеров-гинекологов запрещают применение всех ПССП во время беременности [52, 53].

Повышенный интерес к использованию ПССП при гестационном сахарном диабете возник не случайно. Вне сомнения, это связано с более удобным применением, меньшей стоимостью и более высоким комплаенсом. Применение ПССП при гестационном сахарном диабете, по крайней мере в США, становится все более распространенным.

Так, по данным масштабного ретроспективного исследования, проведенного в Северной Америке в 2000 г., только 7,4% беременных с гестационным сахарным диабетом принимали глибенкламид, а уже к 2011 г. эта цифра увеличилась до 64,5%. По данным систематического обзора с метаанализом, опубликованного в «British Medical Journal», показано, что глибенкламид несколько уступает метформину и инсулину по ряду исходов. Это заключение основано на анализе результатов 15 рандомизированных контролируемых клинических исследований. При этом оценивались как материнские, так и фетальные исходы. Первые включали уровень HbA₁c (III триместр), тяжелую гипогликемию, преэклампсию, увеличение массы тела в период беременности, кесарево сечение и неуспешность лечения. Изучаемые исходы в отношении плода включали гестационный возраст на момент родов, преждевременные роды, массу тела при рождении, макросомию (≥4000 г), плод с избыточной (или недостаточной) массой тела для данного срока беременности, неонатальную гипогликемию и перинатальную смертность. Также оценивали ряд вторичных конечных точек. Результаты исследования показали, что применение глибенкламида по сравнению с инсулином достоверно ассоциировалось с большей массой тела при рождении, повышением риска макросомии и неонатальной гипогликемией. Метформин в сравнении с инсулином достоверно уменьшал набор массы тела в период беременности, но повышал риск преждевременных родов. При сравнении метформина и глибенкламида обращало внимание достоверно большее снижение массы тела беременных, массы тела при рождении, снижение риска макросомии при приеме метформина. Таким образом, несмотря на большие удобства в применении таблетированных препаратов, они, тем не менее, обладают существенными недостатками. В частности, глибенкламид повышает риск макросомии и неонатальной гипогликемии. Метформин, в свою очередь, обладает преимуществами в отношении материнских исходов, но существенно повышает риск преждевременных родов. Не изучена также безопасность при длительном применении. Для лечения СД2 у беременных ПСМ, как и прежде, противопоказаны [54-58].

Пациенты с СД2 относятся к категории высокой степени риска развития нарушений мозгового кровообращения, что определенно требует проведения профилактических мероприятий, направленных на здоровый образ жизни (отказ от курения, регулярная индивидуальная физическая активность), снижение массы тела, коррекцию артериального давления, достижение индивидуального гликемического контроля, а также целевых параметров липидов, предупреждение развития гиперкоагуляции и тромбоза (табл. 9-3).

В последние годы появились публикации о нейропротективном эффекте глибенкламида у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения. В экспериментальных работах, проведенных в период с 2001 по 2006 г., показано, что ишемия клеток головного мозга стимулирует экспрессию на мембранах нейронов неселективных Са²⁺ -и АТФ-зависимых катионных каналов особого типа (NCCa-ATP). При истощении запасов АТФ повышается проницаемость этих каналов для ионов натрия и молекул воды, что может играть роль в развитии отека мозга и повышении летальности [59, 60]. Оказалось, что проницаемость NCCa-ATP регулируется рецепторами к сульфонилмочевине 1-го типа (SUR-1) подобно калиевым АТФ-зависимым каналам β-клеток поджелудочной железы. Теоретически этот механизм можно заблокировать препаратами класса ПСМ. И действительно, на модели ишемического инсульта у грызунов показано, что инфузии глибенкламида предотвращали расширение зоны инфаркта мозга и снижали смертность в 2 раза [61]. Ретроспективный анализ 33 пациентов с СД2 и ишемическим инсультом, получавших препараты группы ПСМ (глибенкламид, глимепирид или глибурид) до и во время госпитализации, показал достоверно лучшие неврологические исходы инсульта на момент выписки по сравнению с 28 пациентами контрольной группой, которые не принимали ПСМ и которым не была подключена инсулинотерапия, - улучшение по шкале NIHSS более чем на 4 балла или нулевую оценку; р = 0,007. Пациенты были функционально более независимыми (оценка проводилась по модифицированной шкале Ренкина, ≤2 балла; р = 0,035). Динамика гликемии в период стационарного лечения не оказывала влияния на исходы инсульта. Прогноз зависел от подтипа инсульта: наилучшие результаты лечения отмечались у пациентов с атеросклеротической окклюзией крупных мозговых артерий или кардиоэмболическим инсультом, в то время как на течение мелкоочаговых инсультов прием ПСМ после исключения всех остальных факторов практически не влиял. К сожалению, малая выборка не позволяет сделать значимых выводов, но вместе с тем полученный авторами положительный результат по применению ПСМ до и во время острой фазы ишемического инсульта у пациентов с СД2 дает импульс для проведения дальнейших исследований с целью окончательного ответа на вопрос о наличии у ПСМ нейропротективного эффекта. И в настоящее время, как сообщается на ленте медицинских новостей, проходит этап клинических исследований III фазы препарата глибурид для внутривенного введения. Препарат назначается пациентам с более поздней стадией ишемического инсульта с целью улучшения исхода заболевания.

Особо хотелось бы отметить номинацию препарата глибенкламид, в частности его микронизированной формы, на премию Ганса Герхарда Крейцфельда (H.G. Creutzfeldt Drug Prize). Премия присуждается за достижения в области фармакологии, которой и был удостоен препарат в 2010 г.

Основные критерии, необходимые для присуждения премии.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Пьяных О.П.

В настоящее время проблема дефицита витамина D сохраняет свою актуальность, несмотря на огромное количество полученных данных о необходимости обеспечения физиологической концентрации этого важного витамина. По последним данным, во всем мире насчитывается около половины людей, имеющих недостаточность или дефицит витамина D [1]. Хорошо известно, что уровень обеспеченности витамином D зависит от многих факторов, таких как регион проживания, интенсивность инсоляции, особенности питания, расовая принадлежность, наличие заболеваний, влияющих на синтез и метаболизм витамина D, генетические детерминанты, а также прием некоторых препаратов [2].

Данные о распространенности дефицита витамина D в России варьируют от 40 до 90%, что обусловлено использованием различных международных критериев для ее оценки, а также изучением данной проблемы у разнородных групп населения: дети и подростки, взрослые, пожилые люди, беременные и кормящие женщины, женщины в менопаузе [3-6].

Доказано, что значение витамина D для организма человека заключается не только в его влиянии на процессы формирования костной системы, но и во многих внекостных эффектах. Согласно современным представлениям, дефицит витамина D связан с повышенным риском развития многих социально-значимых заболеваний: ожирение, СД1 и СД2, остеопороз, артериальная гипертензия, дислипидемия, сердечно-сосудистые заболевания, инфаркт миокарда, бронхиальная астма, аллергические заболевания (атопический дерматит, крапивница), инфекционные заболевания (туберкулез), аутоиммунные и воспалительные заболевания, нейро-когнитивные расстройства, депрессивные состояния, некоторые злокачественные новообразования (простаты, молочной железы, кишечника и др.), нарушения функций иммунной и репродуктивной систем, а также повышение уровня смертности [7]. Дефицит витамина D у беременных женщин может привести к целому ряду нежелательных последствий как у самой женщины, так и у ребенка, среди которых недоношенность, преждевременные роды, развитие гестационного сахарного диабета, рахит, повышенная восприимчивость к инфекциям, бактериальный вагиноз, повышенный риск родоразрешения путем операции кесарева сечения, синдром задержки роста плода, преэклампсия [8]. Дефицит витамина D у детей приводит к дисбалансу психоэмоционального фона, когнитивным нарушениям, снижению памяти и беглости речи - важнейшим компонентам успешного обучения [9].

Именно поэтому растет интерес к количественной оценке и пониманию механизмов обмена витамина D в организме человека [10].

Завершая наш проект «Сахарный диабет 2-го типа: проблемы и решения», хочу выразить огромную благодарность моим соавторам, чей неоценимый труд внес существенный вклад в успех книги. Наличие грифа ФИРО свидетельствует о признании нашей работы в стране, а отсутствие книги в магазинах - о ее востребованности у наших читателей. И первое, и второе чрезвычайно важно для нас.

Вот имена моих соавторов:

Абдулкадирова Ф.Р. - канд. мед. наук

Авогаро Анжело - проф. эндокринологии и обмена веществ, Паду-анский университет, Падуя, Италия

Агафонов П.В. - канд. мед. наук, преподаватель кафедры военно-полевой терапии ФГБОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России

Акимов А.Γ. - д-р мед. наук, проф. кафедры военно-полевой терапии ФГБОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России

Бергеншталь Ричард - проф., вице-президент Международного центра диабета, Миннеаполис, Миннесота, США

Бова Е.В. - канд. мед. наук, доцент ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, главный внештатный эндокринолог Минздрава Ростовской области

Бутаева С.В. - зав. эндокринологическим отделением ГБУЗ «Краевая больница № 1 им. проф. С.В. Очаповского» Минздрава Краснодарского края

Валитов Б.И. - канд. мед. наук, врач-эндокринолог, ФБУ «Центральная клиническая больница гражданской авиации»

Виберти Джанкарло - почетный проф. метаболической медицины и диабета Королевского колледжа Лондона, Великобритания

Гришина Е.А. - канд. биол. наук, доцент, ведущий научный сотрудник отдела молекулярно-биологических исследований НИЦ ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» (РМАНПО) Минздрава России

Гурьева И.В. - д-р мед. наук, проф. кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России

Гусенбекова Д.Г. - канд. мед. наук

Демидова Т.Ю. - зав. кафедрой эндокринологии ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский универститет им. Н.И. Пи-рогова» Минздрава России

Джусоева М.А. - аспирант кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России

Доскина Е.В. - канд. мед. наук, доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России

Захаров В.В. - д-р мед. наук, проф. кафедры нервных болезней ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Иванова Е.В. - канд. мед. наук, врач

Исаева С.Е. - аспирант кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России

Камынина Л.Л. - канд. мед. наук, семейная медицинская клиника «Трейд-Медикал»

Караллидди Джанака - проф., старший преподаватель Королевского колледжа Лондона, Великобритания

Карпова Е.В. - канд. мед. наук, кафедра эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России

Коклина А.В. - ординатор кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России

Кондратьева Л.В. - канд. мед. наук, доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России

Кочергина И.И. - канд. мед. наук, доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России

Кривошеева А.А. - аспирант кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России

Кулиджанян Н.К. - канд. мед. наук, врач-эндокринолог, ФГБОУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Литвиненко В.М. - врач-эндокринолог высшей категории, санаторий «Заполярье», Сочи

Маззи Роджер - Международный центр диабета, Миннеаполис, Миннесота, США

Нажмутдинова П.К. - аспирант кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России

Насибуллина Γ.М. - врач-эндокринолог, НУЗ «Научный клинический центр» ОАО «РЖД», Москва

Парнес Е.Я. - д-р мед. наук, проф. кафедры внутренних болезней ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Минздрава России, член правления московского отделения Общества специалистов доказательной медицины

Пашкова Е.Ю. - канд. мед. наук, доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России

Плотникова О.А. - канд. мед. наук, терапевт, диетолог, клиника ФГБУН «ФИЦ питания, биотехнологии и безопасности пищи

Пришл Фредерик - проф. нефрологии, клиника Вельс-Грискирхен, Вена, Австрия

Пронин В.С. - д-р мед. наук, проф. кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России

Прудникова М.А. - канд. мед. наук

Пуговкина Я.В. - аспирант кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России

Пьяных О.П. - канд. мед. наук, доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России

Рождественская О.А. - аспирант кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России

Светлова О.В. - канд. мед. наук, старший научный сотрудник сектора медико-социальной экспертизы и реабилитации при эндокринных заболеваниях ФГБУ «Федеральное бюро медико-социальной экспертизы» Минтруда России

Симонсон Грегг - Международный центр диабета, Миннеаполис, Миннесота, США

Славицкая Е.С. - канд. мед. наук, главный врач ГБУЗ СК «Краевой эндокринологический диспансер», главный внештатный эндокринолог Минздрава Ставропольского края

Сокарева Е.В. - канд. мед. наук

Соловьева О.Л. - аспирант кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России

Стельмах М.В. - аспирант кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России

Строков И.А. - кканд. мед. наук, доцент кафедры нервных болезней ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Строков К.И. - врач-эндокринолог, эндокринологическое отделение НУЗ «Научный клинический центр» ОАО «РЖД», Москва Тертычная Е.А. - канд. мед. наук

Трахтенберг Ю.А. - канд. мед. наук

Фирсова Е.П. - главный внештатный эндокринолог Пермского края Халимов Ю.Ш. - д-р мед. наук, проф., начальник кафедры военно-полевой терапии ФГБОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, главный эндокринолог Санкт-Петербурга

Черникова Н.А. - канд. мед. наук, доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России

Шарафетдинов Х.Х. - д-р мед. наук, зав. отделением болезней обмена веществ ФГБУН «ФИЦ питания, биотехнологии и безопасности пищи», проф. кафедры диетологии и нутрициологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, главный внештатный специалист-диетолог Минздрава России в ЦФО

Шернтанер Гюнтрам - проф. эндокринологии, директор госпиталя Рудольфштифтунг, Вена, Австрия

Яшков Ю.И. - д-р мед. наук, проф., Центр эндохирургии и литотрипсии

Хочу также выразить отдельную благодарность М.Б. Анциферову, Ю.Ш. Халимову и С.Б. Шустову за их труд по рецензированию книги и в целом ее положительную оценку. Без их внимательных и дельных замечаний успех нашего проекта был бы невозможен.

Огромная благодарность Ирине Владимировне Галениной - редактору и координатору данного проекта со стороны кафедры - за ее внимательное, дружественное и профессиональное отношение.

С уважением,

д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, заслуженный деятель науки РФ,

А. С. Аметов