Нефрология

Нефрология - один из наиболее динамично развивающихся разделов внутренних болезней, и именно поэтому врач-нефролог в настоящее время особенно остро испытывает необходимость в систематизированных источниках информации. Призванное отвечать запросам современности, предлагаемое вниманию читателя Национальное руководство по нефрологии продолжает традиции пользовавшихся заслуженной популярностью отечественных фундаментальных изданий "Нефриты" (1957), "Основы нефрологии" (1972), "Клиническая нефрология" (1983), выходивших в разные годы под редакцией академика АМН СССР Е.М. Тареева, и "Нефрология" (2000) под редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора И.Е. Тареевой.

При составлении руководства особое внимание было уделено популяционно значимым аспектам нефрологии и описанию инновационных диагностических и лечебных технологий, всё шире применяемых на различных этапах ведения пациентов с острыми и хроническими заболеваниями почек и часто позволяющих добиться существенного снижения риска терминальной почечной недостаточности. Именно поэтому впервые в отечественной практике в руководство включены разделы, в которых обсуждаются различные механизмы прогрессирования почечного поражения, а также ранее не публиковавшиеся, но приобретающие всё большую актуальность главы "Хроническая болезнь почек", "Быстропрогрессирующий гломерулонефрит", "Поражение почек при HBV- и HCV-инфекции", "ВИЧ-ассоциированная нефропатия". Тем не менее незыблемыми остались основополагающие принципы отечественной клинической нефрологической школы: приоритет поиска этиологического фактора, важность клинической оценки динамики болезни, при которой выделяют основной синдром, тщательное обоснование каждого из применяемых терапевтических методов.

Создание Национального руководства по нефрологии стало возможным благодаря кооперации ведущих российских научных коллективов, продолжающих успешно разрабатывать многие теоретические и прикладные аспекты нефрологии. Коллектив авторов надеется, что использование настоящего руководства в клинической практике врачей-специалистов позволит сократить число больных, у которых ухудшение функции почек становится необратимым, и в конечном счёте увеличить продолжительность активной жизни населения нашей страны (приоритетная задача, стоящая перед отечественной системой здравоохранения).

Главный редактор,
заслуженный деятель науки РФ,
лауреат Государственных Премий СССР,
директор клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева
ММА им. И.М. Сеченова,
академик РАМН
Н.А. Мухин

^¤ - обозначение аннулированных лекарственных препаратов

^ρ - обозначение не зарегистрированных в РФ лекарственных средств

^Δ - обозначение торговых наименований лекарственных средств

АД - артериальное давление

АДГ - антидиуретический гормон

АЗС - адинамическое заболевание скелета

АПК - антигенпредставляющие клетки

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АТГ - антитимоцитарный глобулин

АТФ - аденозинтрифосфат

АФЛ - антифосфолипиды

АФС - антифосфолипидный синдром

АХГН - алкогольный хронический гломерулонефрит

ББ - бессимптомная бактериурия

БМИ - болезнь минимальных изменений

БМК - базальная мембрана клубочков

БПВН - быстропрогрессирующий волчаночный нефрит

БПГН - быстропрогрессирующий гломерулонефрит

БЭН - белково-энергетическая недостаточность

ВА - волчаночный антикоагулянт

ВГПТ - вторичный гиперпаратиреоз

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВКМ - внеклеточный матрикс

ВН - волчаночный нефрит

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГБМ - гломерулярная базальная мембрана

ГВ - гранулематоз Вегенера

ГД - гемодиализ

ГК - глюкокортикоиды

ГЛЖ - гипертрофия миокарда левого желудочка

ГЛПС - геморрагическая лихорадка с почечным синдромом

ГНФ - гидронефроз

ГРС - гепаторенальный синдром

ГУС - гемолитико-уремический синдром

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свёртывание

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЗПТ - заместительная почечная терапия

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБП - ишемическая болезнь почек

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ККСК - концентрация креатинина в сыворотке крови

КТ - компьютерная томография

КФК - креатинфосфокиназа

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛП - лечебное питание

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности

МАУ - микроальбуминурия

МБД - малобелковая диета

МДН - масса действующих нефронов

МКБ - мочекаменная болезнь

МКГН - мезангиокапиллярный гломерулонефрит

ММП - матриксные металлопротеиназы

МНС - главный комплекс гистосовместимости

МПГН - мезангиопролиферативный гломерулонефрит

МРТ - магнитно-резонансная томография

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

НПВС - нестероидное противовоспалительное средство

ОКН - острый канальцевый некроз

ОКТ3 - анти-CD3-моноклональные антитела

ОПН - острая почечная недостаточность

ОР -относительный риск

ОЦК - объём циркулирующей крови

ПД - перитонеальный диализ

ПИЭ -подострый инфекционный эдокардит

ПКБП - поликистозная болезнь почек

ПКР - почечно-клеточный рак

ПТГ - паратиреоидный гормон

ПЩЖ - паращитовидные железы

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РАС - ренин-ангиотензиновая система

РКН - рентгеноконтрастная нефропатия

РНК - рибонуклеиновая кислота

РОД - ренальная остеодистрофия

РТА - ренальный тубулярный ацидоз

СЗСТ - системные заболевания соединительной ткани

СКВ - системная красная волчанка

СКГ - смешанная криоглобулинемия

СКТ -спиральная компьютерная томография

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

ССЭ - средства, стимулирующие эритропоэз

ТГ - триглицериды

ТИМ - комплекс "интима-медиа"

ТИН - тубулоинтерстициальный нефрит

ТМА - тромботическая микроангиопатия

ТФР-β - трансформирующий фактор роста β

УЗИ - ультразвуковое исследование

УП - узелковый полиартериит

ФСГС - фокально-сегментарный гломерулосклероз

ХБП - хроническая болезнь почек

ХГН - хронический гломерулонефрит

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХТ - химиотерапия

ХТН - хроническая трансплантационная нефропатия

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦМВ - цитомегалорус

ЦНС - центральная нервная система

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

ANCA - антитела к цитоплазме нейтрофилов

BJ - белок Бенс-Джонса

HAART - Highly Aсtive Antiretroviral Therapy (высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ)

HBV - вирус гепатита B

HCV - вирус гепатита C

HELLP-синдром - Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet сount (синдром гемолиза, повышенных ферментов печени и тромбоцитопении)

HIF - индуцируемый гипоксией фактор

HLA - человеческие лейкоцитарные антигены

K-DOQI - Kidney Disease Outcome Quality Initiative (качество результатов почечной клинической практики)

MCP-1 - моноцитарный хемотаксический протеин типа 1

MDRD - Modification of Diet in Renal Disease (изменение рациона питания при почечных заболеваниях)

PAI-I - ингибитор активатора плазминогена типа 1

PAS -ШИК-реакция

SAA - сывороточный амилоид А

SB -стандартный бикарбонат

ОРГАНИЗАЦИЯ НЕФРОЛОГИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ

Специализированная нефрологическая помощь включает диагностику и лечение острых и хронических заболеваний почек, а также ведение пациентов с терминальной почечной недостаточностью, получающих различные варианты заместительной почечной терапии (ЗПТ) [программный гемодиализ (ГД), постоянный амбулаторный ПД], и реципиентов почечного трасплантата.

В Российской Федерации нефрологическая служба построена преимущественно по территориальному принципу.

Диагностику и лечение хронических заболеваний почек, впервые выявленных и в период обострения, осуществляют нефрологи - амбулаторно и в условиях специализированных нефрологических отделений стационаров. Предпочтительно, чтобы нефрологические отделения непрерывно взаимодействовали с отделениями ГД и трансплантации почки. Следует иметь в виду, что многие пациенты с острыми и хроническими заболеваниями почек нуждаются также в консультации кардиолога, на определённом этапе, возможно, ангиохирурга, эндокринолога, ревматолога, уролога и других специалистов. В связи с этим по-прежнему обоснованной остаётся организация специализированных нефрологических центров на базе многопрофильных клинических стационаров.

В нефрологических отделениях и отделениях ГД должна быть постоянно действующая лабораторная служба, выполняющая общее, биохимическое и коагулологическое исследование крови, а также исследование мочи (желательно в круглосуточном режиме). Обследования больных острыми и хроническими заболеваниями почек нередко требуют визуализирующих методов - ультразвукового исследования (УЗИ), компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной (МРТ) томографии.

Подготовку пациентов к началу программного ГД, постоянного амбулаторного ПД или трансплантации почки осуществляют совместно сотрудники нефрологических отделений и отделений ГД. К моменту начала ЗПТ у пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) должны быть устранены анемия, нарушения фосфорно-кальциевого обмена и другие метаболические расстройства, с помощью комбинированной антигипертензивной терапии достигнуты целевые величины АД.

Длительное наблюдение за пациентами, страдающими хроническими заболеваниями почек, осуществляет нефролог и врач общей практики. Врачам общей практики принадлежит также решающая роль в выявлении хронических болезней почек в общей популяции, в том числе у лиц, страдающих другими заболеваниями, клиническая эволюция которых сопровождается вовлечением почек, в том числе вследствие необоснованного лечения и/или нерационально применённых методов обследования, например, требующих опасного с точки зрения ухудшения почечной функции рентгеноконтрастного препарата. В связи с этим врачи общей практики, а также специалисты-кардиологи, сосудистые хирурги, ревматологи, эндокринологи должны уметь ориентировочно интерпретировать изменения мочи и оценивать с помощью расчётных скрининговых методов фильтрационную функцию почек. Особое значение имеет формирование у клиницистов настороженности в отношении почечных нежелательных эффектов лекарственной терапии.

Для повышения эффективности нефрологической помощи большое значение имеет кооперация врачей-нефрологов в рамках национальных и международных профессиональных обществ, позволяющая разрабатывать наиболее эффективные стандарты ведения больных и публиковать их в виде согласованных рекомендаций. В нашей стране врачи-нефрологи и специалисты в ЗПТ объединены во Всероссийском научном обществе нефрологов России и Российском диализном обществе.

ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ МЕДИЦИНА В НЕФРОЛОГИИ

Доказательная медицина сегодня широко внедрена в практику клинических исследований, проводящихся в различных областях клинической медицины, в том числе и в нефрологии. Вместе с тем именно в нефрологии внедрение принципов доказательной медицины отличается рядом особенностей:

Проведение рандомизированных контролируемых исследований при большинстве хронических заболеваний почек малореально из-за их редкости: невозможно одновременное участие достаточного числа пациентов, подходящих по предполагаемым критериям включения (длительность болезни, отсутствие предшествующего лечения, сохранность почечной функции и др.). Вместе с тем даже при нечасто встречающихся вариантах почечного поражения, например морфологически доказанном волчаночном нефрите (ВН), некоторых формах первичного (Брайтова) гломерулонефрита, удаётся даже при сравнительно небольшом (от 10 до 100) числе пациентов получать достоверные результаты, достигаемые за счёт максимально строгого подбора групп, тщательного соблюдения протокола исследования и длительного наблюдения. В ряде случаев повторные исследования, выполненные в различных клинических центрах на сходных пациентах, демонстрируют сходные результаты. Иногда эта закономерность сохраняется на протяжении нескольких лет, убедительно подтверждая эффективность первоначально предложенной терапевтической схемы [например, схемы лечения первичной мембранозной нефропатии и фокально-сегментарного гломерулосклероза (ФСГС)].

При нечасто встречающихся вариантах хронических болезней почек (ХБП) существенно возрастает роль клинических исследований, построенных по принципу "случай-контроль", исследований с историческим контролем, результатов наблюдений без контрольной группы и описаний отдельных случаев. Значение последних особенно велико при накоплении данных, позволяющих сформулировать рекомендации по лечению казуистически редких хронических нефропатий. Общие для большинства хронических нефропатий механизмы прогрессирования позволяют экстраполировать результаты применения некоторых методов лечения, относящихся к так называемой нефропротективной стратегии, при распространённых формах почечного поражения [диабетическая нефропатия, аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек (ПКБП)] на большинство других нозологических форм.

При оценке результатов лечения в нефрологии широко применяют суррогатные конечные точки, не описывающие непосредственно течение заболевания, но играющие роль с прогностической точки зрения и позволяющие уменьшить продолжительность наблюдения и число включаемых в исследование пациентов. К суррогатным конечным точкам, применяемым в клинической нефрологии, относят:

Нередко используют так называемые комбинированные конечные точки, описывающие суммарную частоту возможных неблагоприятных исходов (например, терминальная почечная недостаточность + рост сывороточного уровня креатинина на 25% и более от исходной величины + смерть).

Широко используемое понятие "почечная выживаемость" подразумевает частоту необратимого ухудшения функции почек за оцениваемый временной интервал. Почечную выживаемость рассчитывают общепринятыми статистическими методами (методом Kaplan-Meier), применение которых в одном клиническом центре нередко затруднено малым числом пациентов и непродолжительностью наблюдения за ними.

Клинические маркёры эффективности лечения, используемые в большинстве клинических исследований, - антипротеинурическое (антимикроальбуминурическое) и/или антигипертензивное действие изучаемого препарата. Следует специально подчеркнуть, что достоверная оценка влияния лекарственного препарата на протеинурию возможна более чем через месяц непрерывного лечения; антигипертензивного эффекта (у пролонгированных форм препаратов) - не менее чем через 14 дней. Особые сложности в подобных ситуациях зачастую вызывает необходимость учёта влияния сопутствующей терапии, в том числе иммунодепрессантов, и сложных лекарственных взаимодействий.

Большое число мультицентровых рандомизированных контролируемых исследований в нефрологии посвящено оценке эффективности и безопасности препаратов, использующихся для лечения нефрогенной анемии или нарушений фосфорно-кальциевого обмена, обусловленных ХПН. Результаты их существенно изменили стратегию ведения больных со стойким ухудшением фильтрационной функции почек (см. "Хроническая почечная недостаточность"). Следует подчеркнуть, что критериями эффективности, используемыми в клинических исследованиях, в которых изучались, например, препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина^Δ и/или железа, были параметры, описывающие состояние сердца (индекс массы миокарда левого желудочка, показатели, характеризующие его сократимость), а в качестве клинических конечных точек также выступали отдельные сердечно-сосудистые осложнения (хроническая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, сердечно-сосудистая смерть).

Внедрение принципов доказательной медицины способствовало существенному повышению эффективности профилактических программ в нефрологии. Установлены общепопуляционные факторы риска стойкого снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), что позволило подробно изучить распространённость ХБП (см. "Хроническая болезнь почек") и её прогностическое значение. Предложенные National Kidney Foundation понятие "хроническая болезнь почек" и рекомендации по её ведению представляют собой один из наиболее убедительных примеров обоснованности унификации подходов к профилактике терминальной почечной недостаточности (см. "Хроническая болезнь почек").

Многие данные, характеризующие эффективность и безопасность тех или иных лекарственных препаратов, были получены на пациентах, исходно не страдающих ХБП. Результаты мультицентровых рандомизированных исследований, проводимых в кардиологии, эндокринологии, постоянно обогащают нефрологическую практику, хотя, очевидно, всегда требуют специального подтверждения при наблюдении за больными хроническими нефропатиями. При этом следует подчеркнуть, что именно в нефрологии преимущества лекарственного препарата определяются особенно чётко в первую очередь его безопасностью, а риск "почечных" нежелательных явлений нередко затрудняет или делает невозможным применение многих лекарственных средств [например, существенный антипротеинурический эффект нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) не позволяет рекомендовать их к применению в связи со значительным риском ухудшения функции почек].

Значительный объём сведений, полученных с помощью методов доказательной медицины, накоплен в области ЗПТ. В связи с этим стратегия ведения больных терминальной почечной недостаточностью регламентирована наиболее чётко по сравнению с другими разделами нефрологии.

Особую актуальность представляет обоснование с позиций доказательной медицины новых селективных стратегий лечения ХБП. Вместе с тем проведение крупных контролируемых клинических исследований в этом направлении затруднено как редкостью большинства хронических нефропатий, при которых они могут быть применены (особые трудности представляет включение в исследование исходно нелеченных больных), так и сложностью мониторинга терапевтических эффектов и безопасности, который требует соответствующего инструментального и лабораторного оснащения.

Интенсивность использования методов доказательной медицины в нефрологии постоянно возрастает. Результаты контролируемых исследований служат источником информации, позволяющей создать более конкретные рекомендации по диагностике, лечению и профилактике хронических заболеваний почек.

Нефрология представляет собой один из наиболее активно развивающихся разделов клиники внутренних болезней. Именно поэтому большинство нефрологов, в том числе и работающих в практическом здравоохранении, оказываются прямо или косвенно вовлечёнными в клинические исследования и должны владеть общими принципами доказательной медицины. В связи с этим врач-нефролог всегда должен целенаправленно искать специальные источники информации (табл. 1-1).

В связи с трудностями проведения крупных контролируемых исследований в нефрологии особое значение приобретают описательные, но особенно - систематизированные обзоры. Один из наиболее насыщенных источников информации в нефрологии сегодня - веб-сайты профессиональных обществ. Ориентирование в Интернете следует рассматривать как один из наиболее надёжных тестов на квалификацию врача-нефролога, поскольку именно на соответствующих веб-сайтах можно наиболее оперативно получить интересующую информацию, в том числе не опубликованную в печатных версиях журналов, ознакомиться с новыми вариантами клинических рекомендаций, обсудить сложную клиническую ситуацию со специалистами из других центров в режиме онлайн. Большое значение имеют специализированные обучающие веб-сайты для пациентов и их родственников, существенно облегчающие, в частности, адаптацию к ЗПТ.

Кооперация нефрологов онлайн существенно упрощает создание и обновление информации в регистрах. Наряду с регистром больных ХПН не вызывает сомнения обоснованность составления регистров пациентов с основными вариантами хронических заболеваний почек (диабетическая нефропатия, аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек, атеросклеротический стеноз почечных артерий, ВН и др.), базой для которых может стать определённый клинический центр, специализирующийся на данной проблеме.

В качестве источников основополагающих сведений в области нефрологии сохраняют значение специализированные учебники и руководства, как правило, отражающие опыт ведущих клинических школ и содержащие общепринятые положения, касающиеся диагностики, лечения и профилактики ХБП. Очевидна необходимость их регулярного (не реже 1 раза в 3-5 лет) переиздания.

В повседневной клинической практике велико значение рекомендаций, издаваемых профессиональными обществами на основании анализа существующих клинических исследований. Уровни достоверности конкретного положения рекомендаций обозначают буквами от A до D в зависимости от уровня её доказанности (табл. 1-2). Создание рекомендаций по многим разделам клинической нефрологии сегодня затруднительно в связи со сложностью проведения контролируемых клинических исследований. Постоянное ознакомление с медицинской информацией в наибольшей степени позволяет соответствовать общепринятым стандартам подготовки врача-нефролога. Многие терапевтические стратегии, используемые в нефрологии, уже сегодня обоснованы с точки зрения доказательной медицины. Решение глобальных задач, стоящих перед нефрологией (в частности, профилактика ХПН на уровне общей популяции), возможно при рациональном внедрении принципов доказательной медицины в исследовательскую и клиническую практику; не меньшее значение вместе с тем имеют сохранение основополагающих принципов ведущих клинических школ и учёт индивидуального опыта врача.

ПОСЛЕДИПЛОМНОЕ ОБУЧЕНИЕ ВРАЧЕЙ

Подготовка врача-нефролога осуществляется на последипломном этапе обучения согласно общепринятому стандарту на соответствующих профильных кафедрах медицинских вузов. Наряду с первичной специализацией и сертификационными циклами, обязательным компонентом непрерывного профессионального образования врача-нефролога служат соответствующие тематические циклы. Сертифицированный врач-нефролог может также получать базовую подготовку по смежным клиническим дисциплинам (эндокринология, ревматология, кардиология), а также по клинической морфологии.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Тареева И.Е., Шилов Е.М., Андросова С.О., Швецов М.Ю. Образовательный стандарт послевузовской профессиональной подготовки специалистов. Специальность № 040122.07 "Нефрология": Руководство. - М., 2003. - 72 с.

Томилина Н.А., Бикбов Б.Т. Эпидемиология хронической почечной недостаточности и новые подходы к классификации и оценке тяжести хронических прогрессирующих заболеваний почек // Тер. арх. - 2005. - № 77(6). - С. 87-92.

Шилов Е.М. Нефрология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 650-652.

Kidney Disease Outcome Quality Initiative. Clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification // Am. J. Kidney Dis. - 2002. - Vol. 39 (suppl. 2). - Р. 1-246.

Особенности образа жизни нередко приобретают решающее значение в формировании и прогрессировании почечного поражения за счёт возможности провоцировать нарастание существующих обменных нарушений (ожирение, гиперурикемия) или реализации специфических механизмов (блокада синтеза почечных простагландинов с последующим формированием анальгетической или индуцированной НПВП-нефропатии). Метаболические нарушения, нередко нарастающие по мере снижения скорости СКФ и усугубляемые особенностями образа жизни, способствуют нарастанию глобального нефросклероза, определяющего в итоге необратимое ухудшение функции почек. К настоящему времени установлено, что устранение некоторых связанных с образом жизни факторов, например, никотиновой зависимости, может давать заметное в условиях длительного наблюдения за пациентами снижение вероятности терминальной почечной недостаточности; очевидны также безопасность и экономическая целесообразность этих мер.

КУРЕНИЕ

Акт курения, сопряжённый с избыточной активацией симпатической нервной системы и, как правило, системной гипертензивной реакцией, сам по себе приводит к расстройствам внутрипочечной гемодинамики. Длительное курение сопровождается нарастанием типичных для большинства хронических заболеваний почек процессов дизадаптивного ремоделирования почечной ткани. Одним из главных в прогностическом плане неблагоприятных последствий курения является дисфункция гломерулярных эндотелиоцитов (табл. 2-1).

Установлено, что у страдающих диабетической нефропатией курильщиков, в том числе бывших, заметно возрастает вероятность терминальной почечной недостаточности. При недиабетических заболеваниях почек с протеинурией (IgA-нефропатия, ВН) и аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек (ПКБП) взрослых курение приводит к дальнейшему увеличению протеинурии, при этом закономерно повышается риск необратимого ухудшения функций почек.

Курение очень чётко ассоциировано с ишемической болезнью почек (ИБП) (атеросклеротическим стенозом почечных артерий). У курильщиков, страдающих этим заболеванием, отмечают достоверно меньшие по сравнению с некурящими величины скорости клубочковой фильтрации.

Примечание. VCAM-1 - сосудистая молекула адгезии типа 1, TФР-β - трансформирующий фактор роста β, PDGF - тромбоцитарный фактор роста, bFGF - основной фактор роста фибробластов.

Курение - основной фактор риска сердечно-сосудистых осложнений на любой стадии ХБП.

Борьба с никотиновой зависимостью, направленная на достижение стойкого отказа от курения, - сложная задача. Эффективность существующих методов лечения недостаточна, тем не менее у пациентов с ХБП необходимо целенаправленно избегать применения нелицензированных средств традиционной медицины и биологически активных добавок, якобы способствующих отказу от курения.

В настоящее время основа лечения никотиновой зависимости - препараты заместительной терапии: длительно действующие никотинсодержащие пластыри, а также жевательные резинки и спреи, эффект которых кратковременен, но необходим с точки зрения купирования острого желания закурить. Средства заместительной терапии сочетают с препаратами центрального действия, в частности бупропионом^ρ; при применении подобной комбинации вероятность отказа от курения существенно возрастает. Необходимы также регулярные беседы с врачом, который должен конкретно указывать на то, что курение способствует значительному увеличению риска необратимого ухудшения почечной функции.

ИЗБЫТОЧНОЕ ПОТРЕБЛЕНИЕ ПОВАРЕННОЙ СОЛИ

Общепризнанно, что количество натрия, употребляемого в пищу жителями развитых стран, не менее чем в 5 раз превосходит допустимую норму. Избыточное поступление натрия в организм, дополняемое активацией гуморальных систем, способствующих задержке этого иона (прежде всего, РААС), и реализация действия генетической предрасположенности (полиморфизмы генов α-аддуцина, ангиотензиногена) приводит к формированию феномена сольчувствительности, играющего важную роль в становлении и нарастании артериальной гипертензии, в том числе нефрогенной.

Наиболее вероятно наличие феномена сольчувствительности:

В клинической практике используют несколько способов оценки выраженности феномена сольчувствительности, один из наиболее доступных - проба, предложенная T. Кавасаки и соавт. Исходно у пациентов оценивают АД (в том числе среднее АД, величину которого рассчитывают как диастолическое АД + ¹/₃ пульсового АД), выполняют биохимическое исследование крови и пробу Реберга с оценкой экскреции натрия. В дальнейшем в течение первых 7 сут рекомендуют низкосолевую диету (9 мэкв натрия в сутки), вторые 7 сут - высокосолевую диету (249 мэкв/сут). В конце второй недели повторно оценивают показатели, характеризующие АД, проводят биохимическое исследование крови и пробу Реберга с определением экскреции натрия. Сольчувствительность констатируют по росту среднего АД на 10% в последний день "высокосолевой" недели по сравнению с последним днём "низкосолевой".

В реальной клинической практике приверженность низко- и бессолевой диете можно констатировать по снижению экскреции натрия с мочой.

Отказ от потребления поваренной соли пациентами с хроническими заболеваниями почек, особенно при наличии почечной недостаточности, способствует улучшению контроля АД и повышению эффективности ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II, тиазидных и петлевых диуретиков.

ОЖИРЕНИЕ

Формирование ожирения, очевидно, всегда обусловлено как особенностями образа жизни (гиподинамия, приверженность пищевым продуктам с повышенным содержанием углеводов), так и генетической предрасположенностью. Результаты многих эпидемиологических исследований подтвердили значение ожирения как независимого популяционного фактора риска ХБП.

Формирование и прогрессирование ассоциированной с ожирением нефропатии определяется, в первую очередь, повреждающим действием на структуры почечной ткани адипокинов - медиаторов, активно продуцируемых и секретируемых адипоцитами, преимущественно бурыми, пул которых преобладает при абдоминальном ожирении. Особое значение в поражении органов-мишеней при ожирении придают лептину - гормону, участвующему в регуляции пищевого поведения и формировании чувства насыщения. Считают, что у больных ожирением развивается резистентность к лептину, сопровождаемая его гиперпродукцией. Избыток лептина, в свою очередь, начинает оказывать повреждающее действие на миокард, сосудистую стенку, а также почечную ткань; неблагоприятные эффекты этого гормона реализуются во многом благодаря механизмам, известным для инсулина, содержание которого существенно возрастает при инсулинорезистентности и сахарном диабете II типа.

У больных ожирением лептин индуцирует почечный фиброгенез, прежде всего, путём активации экспрессии трансформирующего фактора роста β (TФР-β) и рецепторов к нему на мембранах мезангиоцитов и эндотелиоцитов. Приобретение последними способности экспрессировать TФР-β является одной из составляющих индуцируемой лептином эндотелиальной дисфункции, у больных ожирением носящей генерализованный характер, но и имеющей существенное значение в патогенезе почечного поражения. Важным компонентом развивающейся при гиперлептинемии дисфункции эндотелиоцитов считают также нарастание продукции этими клетками эндотелина-1, ангиотензина II, сочетающееся с депрессией эндотелийзависимых каскадов вазодилатации, прежде всего, системы NO. В качестве общепризнанного "локально-почечного" маркёра нарушений эндотелиальной функции рассматривают микроальбуминурию (МАУ), и именно она может претендовать также на роль признака ранней, по-видимому, потенциально обратимой стадии нефропатии, ассоциированной с ожирением.

Наряду с лептином функцию эндотелия при ожирении способен нарушать продуцируемый адипоцитами гормон резистин, также принимающий участие в формировании феномена инсулинорезистентности. Установлено, что стимуляция резистином эндотелиоцитов сопровождается существенным снижением экспрессии ими эндотелиальной NO-синтазы. Блокада синтеза NO, в свою очередь, приводит к снижению продукции клетками жировой ткани адипонектина - медиатора, оказывающего протективное действие на сосудистую стенку и другие органы-мишени за счёт устранения эффектов лептина, инсулина, окисленных липопротеинов высокой плотности (ЛПНП) и триглицеридов.

Клинико-морфологические сопоставления позволили установить некоторые закономерности формирования специфической нефропатии, ассоциированной с ожирением, которая может развиваться и при отсутствии сопутствующих нарушений обмена мочевой кислоты, гиперинсулинемии и гипергликемии (табл. 2-2). Лечение и профилактика ассоциированной с ожирением нефропатии включает:

НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

Нарушения липидного обмена, закономерно усугубляющиеся по мере нарастания активности почечного поражения (нефротический синдром) и/или снижения СКФ, не только обусловливают увеличение риска сердечно-сосудистых осложнений, но и способствуют дальнейшему прогрессированию почечного поражения. Возможные механизмы участия ЛПНП, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов в развитии почечного поражения включают:

Подавляющему большинству пациентов с ХБП необходима активная антигиперлипидемическая терапия; наибольшими эффективностью и безопасностью в настоящее время характеризуются статины, обладающие самостоятельным антипротеинурическим эффектом. При гипертриглицеридемии со снижением сывороточного уровня липопротеины высокой плотности (ЛПВП) (гиперлипидемия IV типа, характерная для ХБП IV-V стадий) обоснован микронизированный фенофибрат. Сочетание его со статинами опасно с точки зрения провокации рабдомиолиза.

НЕКОНТРОЛИРУЕМОЕ УПОТРЕБЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Наряду с седативными и снотворными средствами больные (особенно пожилого и старческого возраста) часто самостоятельно, без должного врачебного контроля употребляют ненаркотические анальгетики и НПВП, особенно опасные с точки зрения формирования ХБП.

Идентифицированы некоторые факторы риска формирования зависимости от ненаркотических анальгетиков, условно объединяемые понятием "анальгетический тип личности":

Наиболее опасны с точки зрения формирования привыкания комбинированные препараты ненаркотических анальгетиков, в состав которых входят кофеин и кодеин, улучшающие самочувствие и предрасполагающие к профилактическому приёму. Риск анальгетической нефропатии возрастает по мере увеличения длительности приёма и суммарной дозы употреблённых препаратов.

Большую опасность с точки зрения развития почечного поражения, в том числе угрожающего жизни, представляют средства традиционной медицины, зачастую не проходящие общепринятых процедур лицензирования и, следовательно, с неизученными эффективностью и безопасностью. Многие пациенты могут отдавать предпочтение именно этим средствам, поскольку считают, что риск, связанный с приёмом "естественных", "природных" лекарств, минимален.

Препараты, состоящие из определённых видов китайских трав, содержащих аристолохиевую кислоту, определяют формирование выраженного тубулоинтерстициального фиброза. Изменения мочи при этом минимальны, артериальная гипертензия умеренна, но функция почек ухудшается значительно быстрее по сравнению с другими тубулоинтерстициальными нефропатиями.

Аристолохиевая кислота наряду с профиброгенным эффектом способствует развитию злокачественных опухолей мочевыводящих путей. Если суммарная доза аристолохиевой кислоты достаточно велика, поражение почечного тубулоинтерстиция может продолжать прогрессировать и тогда, когда приём китайских трав прекращён. Темп ухудшения функции почек, по-видимому, может быть замедлен глюкокортикоидами (ГК).

Всем пациентам с ХБП следует запрещать использование средств традиционной медицины. Надо иметь в виду, что любые лекарственные препараты при их неконтролируемом приёме могут вступать в нежелательное взаимодействие со средствами, использующимися для лечения хронических почечных заболеваний, приводя к снижению их эффективности с одновременным увеличением риска нежелательных явлений.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Мухин Н.А. Профилактическая нефрология и образ жизни современного человека // Тер. арх. - 1993. - № 6. - С. 4-7.

Мухин Н.А., Балкаров И.М., Моисеев С.В. и др. Хронические прогрессирующие нефропатии и образ жизни современного человека // Тер. арх. - 2004. - № 9. - С. 5-10.

Сагинова Е.А., Фомин В.В., Моисеев С.В., Лебедева М.В. Поражение почек при ожирении // Тер. арх. - 2007. - № 6. - С. 88-93.

Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. - М.: Медиа-Медика, 2004. - 168 с.

Cosyns J.P. Aristolochic acid and ‘Chinese herbs nephropathy’: a review of the evidence to date // Drug Saf. - 2003. - Vol. 26 - P. 33-48.

Gelber R.P., Kurth T., Kausz A.T. et al. Association between mass index and CKD in apparently healthy men // Am. J. Kidney Dis. - 2005. - Vol. 46. - P. 871-880.

Hallan S., de Mutsert R., Carlsen S. et al. Obesity, smoking, and physical inactivity as risk factors for CKD: are men more vulnerable? // Am. J. Kidney Dis. - 2006. - Vol. 47(3). - P. 396-405.

Pinter I., Matyus J., Czegany Z. et al. Analgesic nephropathy in Hungary: the HANS study // Nephrol. Dial. Transplant. - 2004. - Vol. 19 - P. 840-843.

Rea D.J., Heimbach J.K., Grande J.P. et al. Glomerular volume and renal histology in obese and non-obese living kidney donors // Kidney Int. - 2006. - Vol. 70. - P. 1636-1641.

Stengel B., Couchod C., Lenee S., Hemon D. Age, blood pressure and smoking effects on chronic renal failure in primary glomerular nephropathies // Kidney Int. - 2000. - Vol. 57. - P. 2519-2526

Морфологическим субстратом прогрессирующей потери почечной функции и развития ХПН являются дистрофия и атрофия эпителия канальцев, гломерулосклероз и склероз интерстиция. Клеточная пролиферация и накопление внеклеточного матрикса - одни из ключевых признаков прогрессирования.

Уменьшение функционирующей почечной массы за счёт гломеруло-тубулостромальных изменений приводит к структурной и функциональной гипертрофии оставшихся нефронов. Увеличение объёма почечного клубочка сочетается с гиперфильтрацией. При длительной гломерулярной гиперфильтрации наблюдаются протеинурия и нарастающая азотемия, что даёт основание предполагать дополнительные изменения в капиллярах почечных клубочков. Уменьшение функционирующей поверхности гломерулярных капилляров приводит к гемодинамической адаптации, увеличивающей капиллярное давление и объём. Эти адаптивные процессы включают функциональные и структурные изменения в эндотелиальных, эпителиальных и мезангиальных клетках, которые способствуют микротромбозу, формированию микроаневризм, пролиферации мезангиальных клеток, накоплению продуцируемого ими внеклеточного матрикса и субэндотелиальному отложению гиалина.

Ранние ультраструктурные изменения, сопровождаемые микротромбозом, включают набухание эндотелиальных клеток, отделение клеток от подлежащей базальной мембраны. Кроме того, цитокины, выделяемые клетками, отвечающими на воспаление, например, моноцитарный интерлейкин-1 (ИЛ-1), способствуют прокоагулянтной активности на поверхности эндотелиальных клеток.

Увеличение гидростатического давления и диаметра капилляра приводит к нарушению контакта базальной мембраны с мезангием, что ведёт к формированию микроаневризм в парамезангиальных областях. Обнаруживаемые в областях микроаневризм агрегированные тромбоциты, фибрин и лейкоциты могут подвергаться организации с течением времени, и на месте микроаневризм происходит коллапс капиллярных петель, где часто обнаруживают массы гиалина, расположенные в субэндотелиальном пространстве артериол. Отложения гиалина возникают на фоне существующих изменений в артериолах с вторичной ишемией или эмболией. Все эти патологические процессы приводят к сегментарному либо глобальному гломерулосклерозу. Кроме того, наблюдают инфильтрацию интерстиция мононуклеарными лейкоцитами, атрофию канальцев и интерстициальный фиброз.

Процесс прогрессирования гломерулонефрита с исходом в ХПН включает следующие процессы: мезангиальные клетки и мононуклеарные лейкоциты продуцируют цитокины и факторы роста, стимулирующие клеточную пролиферацию и накопление компонентов внеклеточного матрикса (ВКМ), таких как коллагены 1-го, 3-го и 4-го типов, ламинин, клеточной и плазменной форм фибронектина. К избыточному отложению компонентов ВКМ также приводит нарушение баланса между синтезом и утилизацией его компонентов.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА

Для изучения тех или иных механизмов повреждения почек применяют биологические модели с использованием лабораторных животных. Эти модели отражают особенности морфологии и патогенеза различных вариантов хронического гломерулонефрита (ХГН).

НЕФРОТОКСИЧЕСКИЙ НЕФРИТ

Нефротоксический нефрит используют в качестве модели иммуновоспалительного поражения почек. также эту модель называют нефритом Масуги, или анти-БМК, нефритом. Для него характерны пролиферация мезангиальных клеток, инфильтрация клубочков почек полиморфно-ядерными лейкоцитами и моноцитами. Сходные изменения находят у пациентов с мезангиопролиферативной формой гломерулонефрита. В этой модели антитела направлены непосредственно против антигенов, структурно расположенных в базальной мембране клубочка (БМК). Провоспалительные цитокины интерлейкин-1β (ИЛ-1β) и фактор некроза опухолей α, синтезируемые инфильтрирующими почечный клубочек мононуклеарными лейкоцитами, стимулируют синтез мезангиальными клетками трансформирующего фактора роста β (ТФР-β), а также пролиферацию мезангиальных клеток. Усиленное накопление коллагена 4-го типа, фибронектина, а также появление отложения не обнаруживаемых в норме в мезангиальном матриксе интерстициальных коллагенов 1-го и 3-го типов обусловлено фиброгенным влиянием ТФР-β, а также плейотропным действием ИЛ-1β и фактора некроза опухолей α, способных стимулировать синтез компонентов ВКМ.

Анти-БМК нефрит приводит к формированию полулуний и гломерулярному и интерстициальному склерозу. Полулуния образованы эпителиальными, воспалительными и мезенхимальными клетками. В формировании полулуний почечных клубочков и областей фиброза принимают участие фибробласты, мигрирующие из периваскулярных адвентициальных областей с помощью хемоаттрактантов. Выявлено, что хемотаксическими свойствами для фибробластов обладает фибронектин. При почечном фиброзе, сопровождающем анти-БМК нефрит, наблюдают увеличение отложения коллагена 1-го типа фибробластами адвентиции сосудов.

В прогрессировании воспалительного поражения почек в фиброз значительную роль отводят цитокинам и факторам роста, особенно ТФР-β, который увеличивает продукцию коллагена, фибронектина и протеогликанов мезангиальными клетками.

АНТИ-THY-1.1 НЕФРИТ

Применяют в качестве модели мезангиопролиферативного гломерулонефрита (МПГН), при котором введение крысам антитимоцитарной сыворотки вызывает повреждение мезангиальных клеток: наблюдают их лизис и последующую пролиферацию. Через 1-2 нед после инъекции возникает усиление продукции мезангиального матрикса, в основном фибронектина, коллагена 4-го типа и протеогликанов. Наблюдают повышенную экспрессию мРНК и ТФР-β.

ПУРОМИЦИН-АМИНОНУКЛЕОЗИДНЫЙ НЕФРОЗ

Пуромицин-аминонуклеозидный нефроз выступает в качестве модели неиммунного повреждения почек. Поражение эпителиальных клеток приводит со временем к гломерулосклерозу. Пуромицин-аминонуклеозидный нефроз, индуцируемый у крыс, - модель нефротического синдрома с минимальными изменениями, который часто используют для получения экспериментальной протеинурии. Основное структурное изменение подоцитов - сглаживание их ножек. Из-за уменьшения отрицательного заряда гломерулярной базальной мембраны (ГБМ) повышена её проницаемость и облегчено прохождение протеинов в мочевое пространство. Сходные изменения наблюдают у пациентов с болезнью минимальных изменений. Характерным признаком модели пуромицин-аминонуклеозидного нефроза также выступает увеличение содержания коллагена 4-го типа.

НЕФРИТ ХАЙМАННА (HEYMANN)

В качестве модели мембранозного гломерулонефрита используют нефрит Хайманна. При электронной микроскопии данный нефрит характеризуется наличием большого количества субэпителиальных электронно-плотных депозитов вдоль базальных мембран. При дополнительных исследованиях установлено, что эти участки имеют уменьшение отрицательного заряда, что приводит к протеинурии. Секреция протеолитического фермента матриксной металлопротеиназы 9 (ММП-9) гломерулярными эпителиальными клетками значительно интенсивнее по сравнению с нормой при нефрите Хайманна и коррелирует по времени с максимальным уровнем протеинурии, играя роль в нарушении фильтрационного барьера.

СУБТОТАЛЬНАЯ НЕФРЭКТОМИЯ

Для изучения прогрессирующей почечной недостаточности используют модель субтотальной (5/6) нефрэктомии, после которой развиваются протеинурия и гломерулосклероз. В ответ на уменьшение функционирующей почечной массы происходит структурная и функциональная гипертрофия оставшихся клубочков. Диаметр почечных клубочков увеличен из-за дилатации гломерулярных капилляров, отложения внеклеточного матрикса и клеточной пролиферации. Гипертрофированные проксимальные канальцы увеличиваются в диаметре и длине. Наблюдают увеличение содержания в оставшейся почечной ткани миофибробластов, отложение интерстициальных коллагенов, развивается тубулоинтерстициальный фиброз. Гломерулярный и тубулоинтерстициальный склероз обусловлены не только усиленным синтезом компонентов внеклеточного матрикса, но и снижением скорости их деградации.

ГЛОМЕРУЛОСКЛЕРОЗ: РОЛЬ В ПРОГРЕССИРОВАНИИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЧЕК

Развитие прогрессирующего гломерулосклероза представляет собой сложную цепь событий.

Биологически активные вещества, синтезируемые как резидентными клетками почечных клубочков, так и инфильтрирующими их клетками крови, вызывают значительные изменения в структуре почечной ткани. Большое значение в патогенезе повреждения клубочков и канальцев почек имеют цитокины, факторы роста и эндотелиальные вазоактивные вещества. Особую роль в прогрессировании ХБП отводят ТФР-β, который синтезируют различные клетки и который выступает одним из основных регуляторов синтеза и деградации внеклеточного матрикса.

При прогрессировании ХБП инициальный фактор, вызвавший повреждение, определяет развитие заболевания на начальных стадиях. Тем не менее после прекращения воздействия данного фактора механизмы, обеспечивающие поддержание функции клубочковой фильтрации, такие как гиперфильтрация и повышенное внутриклубочковое давление, обусловливают прогрессирование повреждения. Усиленный синтез различных цитокинов в клубочках приводит к накоплению внутриклеточного матрикса и снижению уровня почечной фильтрации. Происходит не только увеличение отложения компонентов ВКМ, но и появление отсутствующих в норме матриксных белков. Взаимодействие некоторых компонентов ВКМ со специфическими трансмембранными рецепторами клеток, такими как интегрины и другие, может вызывать активацию внутриклеточных киназ (тирозин киназа и треонин киназа) и приводить к изменению функции клетки. Изменённые резидентные клетки почек, в свою очередь, синтезируют локальные медиаторы, что приводит к дальнейшему прогрессированию почечного фиброза (рис. 3-1).

Пролиферация гломерулярных клеток наряду с усиленным отложением ВКМ - основной признак прогрессирования гломерулонефрита и патогенеза гломерулосклероза. Известно, что источник белков матрикса - собственные клетки клубочков.

Мезангиальные клетки, расположенные между капиллярными петлями клубочка, играют важную роль во многих формах гломерулонефрита. Эти клетки мезенхимального происхождения, способны продуцировать компоненты ВКМ (коллагены 1-го, 3-го, 4-го типов, ламинин, фибронектин, протеогликаны) и утилизировать их. Пролиферация мезангиальных клеток - важное звено развития некоторых форм гломерулонефрита. В склерозированных почечных клубочках возрастает продукция данными клетками атипичных интерстициальных коллагенов 1-го и 3-го типов. При этом контакт мезангиальных клеток с коллагеном 1-го типа вызывает продукцию ими увеличенного количества ТФР-β, который, в свою очередь, стимулирует синтез клетками белков ВКМ, что способствует ещё большему развитию фиброза.

При развитии ХГН мезангиальные клетки продуцируют цитокины и факторы роста, стимулирующие избыточное накопление компонентов ВКМ. ТФР-β стимулирует синтез мезангиальными клетками коллагена 4-го типа, фибронектина и протеогликанов. Концентрации данного фактора роста и его рецептора увеличены при гломерулопатиях, сопровождаемых фиброзом. ТФР-β увеличивает отложение мезангиального матрикса при гломерулопатиях, как усиливая синтез компонентов ВКМ, так и подавляя их деградацию. Известно, что данный фактор роста уменьшает синтез ММП и увеличивает продукцию их ингибиторов, в том числе тканевого ингибитора ММП-1.

При развитии гломерулосклероза изменения затрагивают и подоциты (эпителиальные клетки), синтезирующие в норме белки базальной мембраны, коллаген 4-го типа, ламинин, протеогликаны. При повреждении подоциты частично отделяются от БМК, возможно, из-за изменения клеточной адгезии или механического воздействия. Кроме того, подоциты подвергаются усиленному апоптозу, обусловленному воздействием ТФР-β, что приводит к формированию синехий между БМК и капсулой Боумена.

Прогрессирование болезней почек характеризует также нарастание потери гломерулярных и перитубулярных капилляров. Эндотелий капилляров синтезирует компоненты БМК, а также фибронектин, тромбоспондин, эластин, коллаген и протеогликаны, вазоактивные вещества, изменяющие диаметр и проницаемость сосудов, и цитокины. Потеря гломерулярных капилляров связана с усилением апоптоза эндотелиальных клеток и коррелирует с развитием гломерулосклероза, что было продемонстрировано на модели прогрессирующего анти-БМК нефрита. Апоптоз эндотелиальных клеток сосудов микроциркуляторного русла можно объяснить следующими причинами: проапоптотическим воздействием ТФР-β, снижением экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста, обладающего ангиогенными свойствами и продуцируемого в норме подоцитами и эпителиальными клетками почечных канальцев, количество которых уменьшено при прогрессировании фиброза и, соответственно, уменьшена экспрессия сосудистого эндотелиального фактора роста. Отсутствие воздействия данного фактора роста на эндотелиальные клетки усиливает их способность переходить к апоптозу.

Склерозированию клубочков непосредственно или опосредованно способствуют инфильтрирующие их клетки крови - нейтрофилы, моноциты, лимфоциты, тромбоциты. Мононуклеарные лейкоциты (моноциты и лимфоциты) в зависимости от локализации в почечных клубочках продуцируют различный спектр цитокинов, регулирующих продукцию внеклеточного матрикса. Показано, что при иммуно-воспалительных ХГН наблюдают аккумуляцию моноцитов в почечном клубочке, которые синтезируют ИЛ-1, вызывающий пролиферацию мезангиальных клеток, высвобождение собственного ИЛ-1, синтез ими факторов роста и цитокинов. На модели мезангиопролиферативного нефрита продемонстрировано увеличение экспрессии ИЛ-1β мезангиальными, эндотелиальными клетками и макрофагами. ИЛ-1 стимулирует продукцию мезангиальными клетками некоторых факторов роста и цитокинов, таких как тромбоцитарный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, ИЛ-6.

Одним из источников компонентов ВКМ при фиброзе в почках при прогрессировании ХГН выступают фибробласты. Они могут быть как резидентными клетками почек, так и мигрировать из других источников. Фибробласты как в нормальных, так и в повреждённых тканях синтезируют большинство компонентов внеклеточного матрикса, включая коллагены, эластин, фибронектин, протеогликаны. ИЛ-1 усиливает пролиферацию фибробластов и, следовательно, продукцию компонентов внеклеточного матрикса. ТФР-β также увеличивает продукцию компонентов ВКМ данными клетками.

Кроме фибробластов при почечном фиброзе обнаруживают большое количество миофибробластов, которые обладают качествами, присущими как фибробластам (продуцируют компоненты ВКМ), так и гладкомышечным клеткам, экспрессирующим гладкомышечный актин-α и обладающим способностью к сокращению. Во время повреждения эпителиальные клетки почечных канальцев могут трансформироваться в миофибробласты (эпителиально-мезенхимальная трансдифференцировка). Этот процесс индуцирует ТФР-β₁. В ответ на повреждение увеличивается пролиферация миофибробластов и продукция ими компонентов ВКМ: коллагенов 1-го, 3-го, 4-го, 8-го типов, ламинина, фибронектина, тенасцина, ММП.

РЕГУЛЯЦИЯ ФИБРОГЕНЕЗА

Кроме структурных изменений нарастанию повреждения клубочков почек способствуют также цитокины, регулирующие многие клеточные процессы. Наиболее заметную роль в этом процессе играют цитокины ТФР-β, тромбоцитарный фактор роста и основной фактор роста фибробластов.

ТФР-β - один из основных регуляторов продукции ВКМ. Повышение его активности усиливает отложение компонентов ВКМ, что способствует развитию гломерулосклероза. Эффекты ТФР-β могут быть разделены на несколько групп.

Накопление интерстициального и мезангиального матрикса обусловлено активацией фиброгенного фактора ТФР-β, воздействующего на мезангиальные клетки, фибробласты, миофибробласты. Кроме того, ТФР-β способствует развитию апоптоза эндотелиальных клеток и эпителиально-мезенхимальной трансдифференцировке эпителиальных клеток канальцев, приводящей также к повышенному синтезу ВКМ образованными миофибробластами. Таким образом, сигнальные пути данного фактора роста могут привести к гломерулосклерозу и тубулоинтерстициальному фиброзу с помощью нескольких патологических процессов (рис. 3-2).

Особую роль в регуляции фиброгенеза отводят также тромбоцитарному фактору роста, основному фактору роста фибробластов, а также ангиотензину II, более известному по его гемодинамическим эффектам. Тромбоцитарный фактор роста увеличивает пролиферацию мезангиальных клеток и секрецию ТФР-β. При непролиферативных заболеваниях почек, например, болезни минимальных изменений и мембранозном гломерулонефрите, экспрессия тромбоцитарного фактора роста не изменена по сравнению с нормой. Основной фактор роста фибробластов участвует в повреждении гломерулярных эпителиальных клеток и усиливает гломерулосклероз.

Хотя ангиотензин II более известен как фактор, влияющий на сосудистый тонус, в настоящее время выяснено, что он выступает в качестве важного трофического фактора для пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и близких к ним мезангиальных клеток почечных клубочков. Ангиотензин II индуцирует синтез гладкомышечными клетками сосудов ТФР-β, тромбоцитарный фактор роста, основной фактор роста фибробластов и активирует ТФР-β из его латентной формы. Ангиотензин II оказывает также прямое действие - индуцирует синтез остеопонтина клетками канальцев, способствуя, таким образом, развитию тубулоинтерстициального фиброза, так же как и мезангиальной пролиферации и фиброзированию клубочков. Таким образом, гемодинамические последствия гломерулярной гипертрофии, вызванной потерей почечной массы, тесно переплетены с механизмами продолжающегося в почках воспаления и фиброза через взаимодействие ангиотензина II, ТФР-β и других факторов роста.

РЕЗОРБЦИЯ И УТИЛИЗАЦИЯ КОМПОНЕНТОВ ВНЕКЛЕТОЧНОГО МАТРИКСА

При развитии фиброза изменена не только продукция компонентов ВКМ, но и их разрушение. Нормальные клубочки имеют разрушающие матрикс-ферменты - ММП, сериновые протеиназы. Каждый из этих ферментов имеет естественные ингибиторы. Увеличение секреции фибринолитического фермента или уменьшение активности его ингибитора может привести к резорбции ранее отложившихся белков гломерулярного матрикса. При развитии гломерулосклероза накопление ВКМ происходит как за счёт усиления синтеза его компонентов, так и уменьшения их разрушения.

Изучение ММП и их ингибиторов выявило увеличение концентрации последних при различных морфологических вариантах ХГН, в том числе при анти-БМК-гломерулонефрите. Исследования, проведённые на биоптатах почек больных различными морфологическими вариантами ХГН, свидетельствуют о том, что содержание ММП-9 увеличено при мезангиопролиферативной форме ХГН. Уровень ММП-9, или желатиназы В, синтезируемой гломерулярными эпителиальными клетками, повышен при нефрите Хайманна, являющемся моделью мембранозного гломерулонефрита. Экспрессия мезангиальными клетками ММП-2 и ММП мембранного типа усилена в модели гломерулонефрита с полулуниями. Экспрессия гена ММП мембранного типа мезангиальными клетками усилена и в модели МПГН, индуцированного инъекцией анти-Thy-1.1 антител. В нефротоксической и пуромицин-аминонуклеозидной моделях гломерулонефрита в почечных клубочках происходит одновременное повышение концентрации ТФР-β и усиление экспрессии тканевого ингибитора ММП-1, что препятствует процессу деградации ВКМ.

Система активации и ингибирования плазминогена играет важную роль в различных биологических процессах, включая протеолиз компонентов ВКМ. Ингибитор активатора плазминогена подавляет деградацию компонентов ВКМ плазмином (представитель сериновых протеиназ), увеличивая, таким образом, накопление мезангиального матрикса и прогрессирование гломерулосклероза.

ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЙ СКЛЕРОЗ: РОЛЬ В ПРОГРЕССИРОВАНИИ НЕФРИТА

Прогрессирование болезней почек характеризуется наряду с повреждением почечных клубочков, приводящим к уменьшению количества функционирующих нефронов, наличием тубулоинтерстициального поражения. Для него характерны мононуклеарная инфильтрация интерстиция, развитие дистрофии и атрофии канальцев и образование белковых цилиндров в их просвете, фиброз интерстиция.

Эпителиальные клетки почечных канальцев, активно участвуя в клубочковом и тубулоинтерстициальном повреждении, играют центральную роль в прогрессировании почечных заболеваний. Клетки канальцев вырабатывают большое число гормональных медиаторов и фиброгенных цитокинов, что играет важную роль в прогрессировании почечного повреждения. Эти медиаторы включают в себя ангиотензин II, ТФР-β, тромбоцитарный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, оксид азота, эндотелин и остеопонтин.

Стойкая протеинурия приводит к динамической, а потом и резорбтивной недостаточности эпителиальных клеток канальцев, которые подвергаются гиалиново-капельной или гидропической дистрофии, приводящей к атрофии эпителия канальцев. Реабсорбция больших количеств белка клетками канальцев активирует лизосомальную ферментную переработку и антигенное представление белковых молекул с последующей активацией Т-хелперов. Помимо этого активация тубулярных клеток в ответ на белковую перегрузку приводит к стимуляции генов воспалительных и вазоактивных веществ, таких как провоспалительные цитокины, макрофагальный хемотаксический протеин-1 и эндотелины. Эти вещества, синтезируемые в большом количестве, секретируются через базальные отделы тубулярных клеток и, привлекая другие воспалительные клетки, способствуют воспалительной интерстициальной реакции, которая при гломерулонефрите предшествует развитию нефросклероза.

Различные компоненты мочи, содержащей большое количество белка, такие как трансферрин, альбумин, связанные с альбумином жирные кислоты, факторы роста, компоненты комплемента, могут оказывать непосредственное повреждающее действие на клетки канальцев.

При ряде заболеваний почек, сопровождаемых протеинурией и прогрессирующей потерей почечной функции, обнаруживают отложение С3-компонента комплемента в эпителии канальцев и С5b-9 мембраноатакующего комплекса на апикальной мембране эпителиальных клеток проксимальных канальцев, что обусловливает повреждение эпителия и запускает механизм развития тубулоинтерстициального склероза.

Другой механизм тубулоинтерстициального повреждения, приводящего к потере почечной функции, - хроническая ишемия, которая возникает вследствие нескольких причин:

Механизмы развития тубулоинтерстициального склероза, вызванного гипоксией, включают активацию фибробластов вследствие недостатка кислорода и изменение метаболизма ВКМ. Кроме того, гипоксия наряду с протеинурией вызывает апоптоз и некроз клеток почечных канальцев.

Значительную роль в патогенезе интерстициального фиброза играет активация миофибробластов, которые образуются как из фибробластов, так и из тубулярных эпителиальных клеток путём эпителиально-мезенхимальной трансдифференцировки. Такое превращение возникает под влиянием ТФР-β, количество рецепторов к которому увеличено на поверхности эпителиальных клеток канальцев при повреждении. В превращении эпителиальных клеток в миофибробласты выделяют четыре ключевых момента:

Таким образом, тубулоинтерстициальный фиброз - важное звено прогрессирования ХБП.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Богомазова С.Ю., Иванов А.А., Гладских О.П. и др. Цитокины и внеклеточный матрикс при экспериментальных гломерулопатиях // Арх. пат. - 1997. - № 6. - С. 75-81.

Пальцев М.А., Иванов А.А., Северин С.Е. Межклеточные взаимодействия. - М.: Медицина, 2003. - 288 с.

Тареева И.Е. Нефрология. - М.: Медицина, 2000. - 688 с.

Тареева И.Е. Новые данные о механизмах прогрессирования гломерулонефрита // Materia Medica. - 1995. - № 2(6). - C. 5-19.

Arai T., Morimoto K., Masaoka H. et al. Ultrastructural background of albuminuria in rats with passive Heymann nephritis // Nephrol. Dial. Transplant. - 1997. - Vol. 12. - P. 2542-2548.

Böttinger E.P., Bitzer M. TGF-β signaling in renal disease // J. Am. Soc. Nephrol. - 2002. - Vol. 13. - P. 2600-2610.

Coimbra T., Wiggins R., Noh J.W. et al. Transforming growth factor-β production in anti-glomerular basement membrane disease in the rabbit // Am. J. Pathol. - 1991. - Vol. 138. - P. 223-233.

Gharaee-Kermani M., Wiggins R., Wolber F. et al. Fibronectin is the major fibroblast chemoattractant in rabbit anti-glomerular basement membrane disease // Am. J. Pathol. - 1996. - Vol. 148. - P. 961-967.

Hayashi K., Horikoshi S., Osada S. et al. Macrophage-derived MT1-MMP and increased MMP-2 activity are associated with glomerular damage in crescentic glomerulonephritis // J. Pathol. - 2000. - Vol. 191. - P. 299-305.

Jennette J.C., Olson J.L., Schwartz M.M., Silva F.G. Heptinstall’s pathology of the kidney // Lappincott-Raven, 5^th ed. - 1998. - Vol. 1. - P. 85-168, 187-258.

McMillan J.I., Riordan J.W., Couser W.G. et al. Characterization of a glomerular epithelial cell metalloproteinase as matrix metalloproteinase-9 with enhanced expression in a model of membranous nephropathy // J. Clin. Invest. - 1996. - Vol. 97. - P. 1094-1101.

Nangaku M. Mechanisms of tubulointerstitial injury in the kidney: final common pathways to end-stage renal failure // Int. Med. - 2004. - Vol. 43. - P. 9-17.

Negri A.L. Prevention of progressive fibrosis in chronic renal disease: antifibrotic agents // J. Nephrol. - 2004. - Vol. 17. - P. 496-503.

Ruiz-Torres M.P., López-Ongil S., Griera M. et al. The accumulation of extracellular matrix in the kidney: Consequences on cellular function // J. Nephrol. - 2005. - Vol. 18. - P. 334-340.

Schaefer L., Lorenz T., Daemmrich J. et al. Role of proteinases in renal hypertrophy and matrix accumulation // Nephrol. Dial. Transplant. - 1995. - Vol. 10. - P. 801-807.

Shankland S.J., Johnson R.J. TGF-β in glomerular disease // Mineral and electrolyte metabolism. - 1998. - Vol. 24. - P. 168-173.

Stahl P.J., Felsen D. Transforming growth factor-β, basement membrane, and epithelial-mesenchimal transdifferentiation // Am. J. Pathol. - 2001. - Vol. 159. - P. 1187-1192.

Tang W.W., Feng L., Loskutoff D.J. et al. Glomerular extracellular matrix accumulation in experimental anti-GBM Ab glomerulonephritis // Nephron. - 2000. - Vol. 84. - P. 40-48.

Tesch G.H., Lan H.Y., Atkins R.C. et al. Role of interleukin-1 in mesangial cell proliferation and matrix deposition in experimental mesangioproliferative nephritis // Am. J. Pathol. - 1997. - Vol. 151. - P. 141-150.

Tisher C.C., Brenner B.M. Renal pathology, with clinical and functional correlations. - 2^nd ed. // J.B. Lippincott company. - 1994. - Vol. 1. - P. 116-142.

Urushihara M., Kagami S., Kuhara T. et al. Glomerular distribution and gelatinolytic activity of matrix metalloproteinases in human glomerulonephritis // Nephrol. Dial. Transplant. - 2002. - Vol. 17. - P. 1189-1196.

Yang J., Liu Y. Dissection of key events in tubular epithelial to myofibroblast transition and its implications in renal interstitial fibrosis // Am. J. Pathol. - 2001. - Vol. 159. - P. 1465-1475.

Zeizberg M., Bonner G., Maeshima F. et al. Collagen composition and assembly regulates epithelial-mesenchymal transdifferentiation // Am. J. Pathol. - 2001. - Vol. 159. - P. 1313-1321.

Протеинурия (ПУ) - один из наиболее частых и достоверных признаков повреждения почечной ткани. При этом степень выраженности ПУ нередко свидетельствует об активности/тяжести поражения почек.

В настоящее время установлена роль ПУ не только как маркёра активности ХГН, но и как независимого фактора его прогрессирования. Показан более быстрый темп развития терминальной почечной недостаточности у больных ХГН при сочетании с высокой персистирующей ПУ.

МЕХАНИЗМЫ НЕФРОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ПРОТЕИНУРИИ

При ХГН повреждение почек, вызванное компонентами ПУ, реализуется через интерстициальное воспаление, заканчивающееся формированием тубулоинтерстициального фиброза. Многочисленными исследованиями подтверждена роль тубулоинтерстициального фиброза как патоморфологической основы прогрессирования почечной недостаточности.

Центральную роль в развитии интерстициального воспаления и фиброза в почке играют эпителиальные клетки проксимальных канальцев, активация которых может осуществляться несколькими путями. Один из них - стимулирующее действие на эпителиоциты медиаторов (ангиотензина II, ИЛ-1, трансформирующего фактора роста β₁ и др.), продуцируемых в клубочках при воспалении. Их поступление в гломерулярный ультрафильтрат, а также в перитубулярную микроциркуляцию по v. efferens приводит к активации эпителиальных и эндотелиальных клеток. В некоторых случаях (в частности, при нефрите с полулуниями) провоспалительный гломерулярный ультрафильтрат может попадать в интерстиций непосредственно из клубочка через разрывы боуменовой капсулы и вызывать перигломерулярное интерстициальное воспаление и фиброз. Другой путь активации эпителиальных клеток (возможно, основной) - воздействие на них профильтровавшихся из клубочков белков.

Среди компонентов ПУ с нефротоксическим действием установлена роль альбумина (в первую очередь, в составе липидсодержащих комплексов), трансферрина в ассоциации с железом, белков комплементарного каскада (табл. 4-1).

Под влиянием ПУ эпителиоциты меняют свой фенотип, трансформируясь из реабсорбирующей клетки в воспалительную. Воздействие на канальцевый эпителий альбумина и других компонентов ПУ приводит к активации ядерного фактора транскрипции NF-κB, который транслоцируется в ядро эпителиоцита, где связывается с генами-мишенями и усиливает экспрессию медиаторов (адгезивных молекул, цитокинов, хемокинов, факторов роста, вазоактивных пептидов и др.), что приводит к ремоделированию тубулоинтерстиция. Наиболее важную роль в реализации нефротоксического действия ПУ играют моноцитарный хемотаксический белок, фактор регуляции экспрессии и секреции нормальных Т-лимфоцитов (RANTES), а также трансформирующий фактор роста β₁ (TФР-β₁) (табл. 4-2).

Моноцитарный хемотаксический белок и RANTES, синтезируемые канальцевым эпителием под влиянием ПУ, диффундируют в интерстиций почки и обеспечивают накопление в нём моноцитов/макрофагов и лимфоцитов с формированием воспалительного инфильтрата. Данные хемокины стимулируют продукцию клетками инфильтрата медиаторов, способствующих прогрессированию воспаления и развитию фиброза в интерстициальной ткани почки.

Профиброгенное действие моноцитарного хемотаксического белка объясняют его активирующим влиянием на синтез макрофагами TФР-β₁ - одного из ведущих регуляторов фиброгенеза в почке (см. табл. 4-2). В условиях повышенной продукции TФР-β₁ происходит трансдифференциация резидентных фибробластов в миофибробласты - основные профиброгенные клетки, обладающие способностью продуцировать компоненты экстрацеллюлярного матрикса, такие как фибронектин, ламинин, коллаген I, III, IV типов, гепарансульфат-протеогликаны. Пул миофибробластов в интерстиции пополняют и тубулярные эпителиальные клетки, которые трансдифференцируются в миофибробласты также под действием TФР-β₁. Помимо усиленного синтеза экстрацеллюлярного матрикса его накоплению в интерстиции почки способствует нарушение процессов деградации вследствие активируемой TФР-β₁ продукции ингибиторов протеолиза: PAI-I и ингибиторов матриксных протеиназ (TIMP). Кроме вышеназванных эффектов TФР-β₁ участвует в механизмах фиброгенеза, усиливая апоптоз эпителиальных и эндотелиальных клеток, что ведёт к канальцевой атрофии и потере перитубулярных капилляров.

Ключевая роль в ремоделировании почечного тубулоинтерстиция принадлежит ангиотензину II. Установлено, что эпителиальные клетки канальцев при ПУ вырабатывают большое количество ангиотензина II, который оказывает профиброгенный эффект благодаря своей способности активировать тубулярный NF-κB и стимулировать высвобождение этими клетками и интерстициальными фибробластами медиаторов воспаления/фиброза, усиливать продукцию ТФР-β₁ и PAI-I (см. табл. 4-2).

Интегрирующая функция ангиотензина II на всех этапах формирования фиброза в почке обосновывает признание лекарственных средств, нивелирующих его действие, в качестве основного компонента нефропротективной стратегии. В ряде клинических исследований, в том числе крупных контролируемых (REIN, RENAAL), подтверждён нефропротективный эффект ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II прежде всего благодаря их антипротеинурическому действию.

Расшифровка механизмов протеинурического ремоделирования раскрывает перспективы включения в общую стратегию лечения и нефропротекции средств, целенаправленно воздействующих на медиаторы воспаления/фиброгенеза. Так, разработку препаратов, нейтрализующих эффекты хемокинов, ТФР-β₁ и PAI-I, уже сегодня рассматривают как самостоятельное иммунотерапевтическое направление в борьбе с прогрессированием ХГН. Некоторые из них, в частности антихемокиновые препараты, уже сегодня проходят клиническую апробацию.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Anders H.J., Vielhauer V., Schlondorff D. Chemokines and chemokine receptors are involved in the resolution or progression of renal disease // Kidney Int. - 2003. - Vol. 63. - P. 401-415.

Burton C.J., Combe C., Walls J., Harris K.P.G. Secretion of chemokines and cytocines by tubular epithelial cells in response proteins // Nephrol. Dial. Transplant. - 1999. - Vol. 14. - P. 2628-2633.

D’Amico G. Tubulointerstitium as a predictor of progression of glomerular diseases // Nephron. - 1999. - Vol. 83. - P. 289-295.

Eddy A.A. Proteinuria and interstitial injury // Nephrol. Dial. Transplant. - 2004. - Vol. 19. - P. 277-281.

Fogo A.B. Progression versus regression of chronic kidney disease // Nephrol. Dial. Transplant. - 2006. - Vol. 21. - P. 281-284.

Goumenos D.S., Tsamandas A.C., Oldroyd S. et al. Transforming growth factor β₁ and myofibroblasts: a potential pathway towards renal scarring in human glomerular disease // Nephron. - 2001. - Vol. 87(3). - P. 240-248.

Grandaliano G., Gesualdo L., Ranieri E. et al. Monocyte Chemotactic Peptide 1 (MCP-1) expression in acute and chronic human nephritides: a pathogenic role in interstitial monocyte recruitment // J. Am. Soc. Nephrol. - 1996. - Vol. 7(6). - P. 906-913.

Guijarro C., Egido J. Transcription factor-κB (NF-κB) and renal disеase // Kidney Int. - 2001. - Vol. 59. - P. 415-424.

Remuzzi G., Bertani T. Is glomerulosclerosis a consequence of altered glomerular permeability to macromolecules? // Kidney Int. - 1990. - Vol. 38. - P. 384-394.

Ruiz-Ortega M., Ruperez M., Esteban V. et al. Angiotensin II: a key factor in the inflammatory and fibrotic response in kidney disease // Nephrol. Dial. Transplant. - 2006. - Vol. 21. - P. 16-20.

Wolf G. Angiotensin II as a mediator of tubulointerstitial injury // Nephrol. Dial. Transplant. - 2000. - Vol. 15(6). - P. 61-63.

Формирование представлений об артериальной гипертензии не только как о важном клиническом признаке ХБП, но и как об одном из центральных механизмов прогрессирования почечного поражения определяют ряд факторов:

Следует специально подчеркнуть, что в отличие от многих других механизмов прогрессирования хронических заболеваний почек воздействие на артериальную гипертензию, прежде всего фармакологическое, убедительно обосновано с клинической и прогностической точки зрения: рациональное применение антигипертензивных препаратов позволяет значительно уменьшить темп развития ХПН.

МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ

Идентифицированы составляющие патогенеза нефрогенной артериальной гипертензии, общие для большинства её вариантов. Многие механизмы её развития реализуются за счёт прямого или косвенного влияния на транспорт натрия в нефроне. Наиболее демонстративен остронефритический синдром, при котором существенное уменьшение экскреции натрия дополняется выраженной задержкой воды, обусловливающей последующую гиперволемию. Объём-натрийзависимая составляющая нефрогенной артериальной гипертензии, особенно выраженная именно при остронефритическом синдроме, определяет трудность снижения АД без применения мощных диуретиков, а также создаёт потребность в экстракорпоральных методах лечения, в том числе ультрафильтрации, при угрозе левожелудочковой недостаточности с последующим развитием отёка лёгкого, особенно при быстронарастающем снижении СКФ.

Гуморальные системы, обусловливающие персистирующий спазм приносящей и выносящей артериол почечного клубочка, одновременно нарушают процессы транспорта натрия, приводя в итоге к существенному снижению его экскреции. Среди них особое место занимает ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), компоненты которой, в первую очередь ангиотензин II и альдостерон, а также ренин (действие которого особенно заметно при реноваскулярной гипертензии), играют центральную роль в формировании стойкой внутриклубочковой гипертензии, усугубляющейся распространением повышенного системного АД на внутрипочечные сосуды, прежде всего относящиеся к микроциркуляторному руслу.

Особенность нефрогенной артериальной гипертензии - возможность почечной активации гуморальных систем с вазоконстрикторным действием (РААС) и семейства эндотелинов, значительно превосходящей таковую в системном кровотоке.

Степень подъёма системного АД при хронических заболеваниях почек далеко не всегда отражает выраженность расстройств внутрипочечной гемодинамики. Неблагоприятные последствия внутриклубочковой гипертензии во многом определяются соотношением тонуса приносящей и выносящей артериол клубочка. Достигаемое с помощью некоторых антигипертензивных препаратов (особенно короткодействующих дигидропиридиновых блокаторов медленных кальциевых каналов) преимущественное расширение афферентной гломерулярной артериолы при неизменной величине просвета (или дальнейшем спазме) эфферентной приводит к дальнейшему повышению давления в капиллярах клубочка, что, в свою очередь, сопровождается усугублением расстройства функции эндотелиоцитов и увеличением экскреции белка с мочой (см. также "Протеинурия как фактор прогрессирования хронических заболеваний почек").

Перегрузка эндотелиоцитов растяжением и увеличение так называемого напряжения сдвига (shear stress) - одно из первых звеньев формирования локально-почечной дисфункции эндотелия, по мере прогрессирования которой развиваются нарушения внутрипочечной гемодинамики. Продукция активированными эндотелиоцитами медиаторов вазоконстрикции и тканевой гипоксии (эндотелин-1) дополняется секрецией профиброгенных факторов роста (трансформирующий фактор роста β - TФР-β; основной фактор роста фибробластов - bFGF) и компонентов эндотелий-зависимой системы гемостаза (PAI-I), непосредственно реализующих процесс дезадаптивного ремоделирования почечной ткани, проявляющийся клинически эволюцией хронической нефропатии в ХПН.

Избыточная активация медиаторов вазоконстрикции при нефрогенной артериальной гипертензии всегда сочетается с угнетением гуморальных систем, регулирующих процесс вазодилатации, в первую очередь эндотелиального релаксирующего фактора - оксида азота (NO).

Установлено, что под действием ангиотензина II и эндотелина-1 существенно снижается сродство NO к эндотелиоцитам. Кроме того, при нефрогенной артериальной гипертензии, как правило, удаётся констатировать угнетение NO-синтазы. Активность других почечных вазодилататорных систем, например калликреинкининовой и простагландиновой, также подавляется по мере прогрессирования нефросклероза и почечной недостаточности. Патогенетические особенности нефрогенной артериальной гипертензии предполагают её клиническое значение как маркёра активности и тяжести почечного поражения.

Очевидно, что как системная, так и внутриклубочковая гипертензия при хронических заболеваний почек формируются de novo и эволюция их в дальнейшем совпадает со стадиями течения болезни. При стойком снижении СКФ артериальную гипертензию наблюдают даже при тех хронических нефропатиях, при которых на этапе сохранной функции почек более типичными считают нормальное АД или даже склонность к артериальной гипотензии (например, амилоидоз почек). Повреждающее действие системной и внутриклубочковой гипертензии на ткань почки реализуется в полном объёме и мало зависит от большинства факторов, играющих роль в формировании эссенциальной артериальной гипертензии.

Тем не менее опосредуемая расстройствами внутрипочечной гемодинамики составляющая патогенеза глобального нефросклероза приобретает особое значение при наличии:

Значение артериальной гипертензии как фактора прогрессирования хронических нефропатий убедительно установлено на экспериментальных моделях стеноза одной или обеих магистральных почечных артерий, когда повреждение почечной ткани осуществляется за счёт гипоперфузии/ишемии. Несмотря на существенные различия в патогенезе (при одностороннем стенозе почечной артерии в поражении контралатеральной почки существенное значение имеет гиперфильтрация, исходно имеющая компенсаторный характер и позволяющая поддерживать суммарную СКФ сравнительно сохранной), принципиальным звеном его остаётся индукция продукции ренина структурами юкстагломерулярного аппарата почки. Продемонстрировано, что рост концентрации ренина в вене почки, артерия которой была сужена, может опережать рост системного АД, но всегда свидетельствует в пользу гемодинамической значимости стеноза более достоверно, чем его величина и диаметр оставшегося просвета сосуда. Выполненные при реноваскулярной артериальной гипертензии клинико-морфологические сопоставления показали, что восстановление перфузии почки, достигаемое за счёт вмешательства (реконструкции или баллонной дилатации с последующим стентированием) на соответствующей почечной артерии, оказывается максимально успешным - сопровождается восстановлением фильтрационной функции почек и регрессом артериальной гипертензии - только при максимальной интенсивности продукции ренина и маловыраженном гломерулосклерозе и тубулоинтерстициальном фиброзе, что наблюдают только при относительно непродолжительном существовании стеноза. Следует ещё раз подчеркнуть, что стеноз почечных артерий может быть гемодинамически значимым даже при сравнительно небольшой его величине, и в связи с этим особую актуальность приобретает поиск ранних, возможно, доклинических маркёров критической гипоперфузии ткани почки, на роль которых в настоящее время наряду с повышением концентрации ренина претендует также компенсаторно возрастающая там же концентрация предсердного натрийуретического пептида. Патогенетически обоснованным оказывается раннее (ещё при отсутствии выраженной системной артериальной гипертензии, явного снижения СКФ и уменьшения почки на стороне стеноза) инвазивное лечение реноваскулярной гипертензии.

При реноваскулярной гипертензии локально-почечная гиперактивация РААС носит в определённой степени компенсаторный характер, поскольку индуцируемый её компонентами спазм афферентной и эфферентной артериол клубочка первоначально позволяет стабилизировать СКФ и поддерживать кровоснабжение почечных канальцев. Именно поэтому назначение блокаторов РААС при стенозирующем поражении почечных артерий может сопровождаться усугублением почечной недостаточности, но особенно - дальнейшей ишемизацией структур почечного тубулоинтерстиция, проявляющейся угрожающей жизни гиперкалиемией.

Ассоциированные с нефрогенной артериальной гипертензией глобальные расстройства внутрипочечной гемодинамики, в том числе повышение давления в капиллярах клубочка со спазмом, часто диспропорциональным, афферентной и эфферентной клубочковых артериол обусловливают гипоперфузию почечного тубулоинтерстиция при большинстве хронических нефропатий, в том числе и не связанных со стенозирующим поражением почечных артерий. В связи с этим тубулоинтерстициальный фиброз есть одно из наиболее заметных последствий нефрогенной артериальной гипертензии, с прогностической точки зрения приводящее к увеличению темпа необратимого ухудшения функции почек.

Отмечаемая при нефрогенной артериальной гипертензии склонность гладкомышечных клеток афферентной и эфферентной артериол почечного клубочка к продолжительному и трудноустранимому спазму опосредуется не только за счёт стимуляции связанных с ними эндотелиоцитов соответствующими медиаторами (например, ангиотензином II), но и благодаря увеличению активности мембранных кальциевых каналов с последующим увеличением захвата ионов кальция из межклеточного вещества. Накопление в цитоплазме гладкомышечных клеток артериол почечного клубочка кальциевых ионов, стимулирующих их сокращение, может сочетаться с постепенной утратой этими клетками чувствительности к расслабляющим влияниям, в частности ионам калия. Названные нарушения ионных токов достигают максимума при смене фенотипа гладкомышечных клеток почечного клубочка - приобретении ими способности к пролиферации, регистрируемой, в частности, по увеличению экспрессии некоторых специфических маркёров, например гладкомышечного актина α.

Пролиферация гладкомышечных клеток внутрипочечных артериол всегда усугубляет нарушения внутрипочечной гемодинамики и чётко отражает прогрессирующий характер нефросклероза.

Стойкая артериальная гипертензия достоверно увеличивает вероятность терминальной почечной недостаточности: по прогностическому значению она сопоставима с персистирующей "большой" (>3 г/сут) протеинурией и гиперкреатининемией, выявляемой в момент дебюта нефропатии. В наибольшей степени риск необратимого ухудшения функции почек, по-видимому, отражает повышенное систолическое АД: данная закономерность подтверждена и в общей популяции, в том числе у лиц, не страдающих хроническими почечными заболеваниями. Опыт наблюдения за демонстративными группами пациентов, страдающих ХБП, свидетельствует о том, что выраженность артериальной гипертензии коррелирует с другими маркёрами активности и тяжести почечного поражения (протеинурия, гиперкреатининемия, выраженность гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза, оценённая при первой биопсии почки, размеры почки на стороне стеноза почечной артерии при реноваскулярной гипертензии). Нарастание артериальной гипертензии - один из наиболее чувствительных маркёров активности почечного поражения.

ЛЕЧЕНИЕ

Участие нескольких взаимосвязанных гуморальных систем, обусловливающих стойкую вазоконстрикцию (РААС, семейство эндотелинов), в патогенезе нефрогенной артериальной гипертензии дополняется вкладом гиперактивации симпатической нервной системы, особенно заметным на этапе ХПН. В связи с этим становится особенно очевидной необходимость максимально широкого использования комбинированной антигипертензивной терапии при хронических заболеваниях почек. Основу её должны составлять препараты, максимально оправданные с патогенетической точки зрения, - ингибиторы АПФ (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (исключение составляет реноваскулярная гипертензия, при которой их применение может быть опасным), недигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов при явном преобладании объём-натрийзависимых механизмов формирования нефрогенной артериальной гипертензии, тиазидовые (при сохранной СКФ) и петлевые диуретики. Принципиально новый поход к фармакологической блокаде РААС представляют активно изучаемые в настоящее время в клинических исследованиях прямые ингибиторы ренина. Препараты, действующие преимущественно на системный сосудистый тонус (α-адреноблокаторы) или сердечный выброс (β-адреноблокаторы) могут быть использованы при нефрогенной артериальной гипертензии только в качестве дополнительных, поскольку самостоятельным нефропротективным действием они практически не обладают. Польза от назначения при нефрогенной артериальной гипертензии некоторых классов антигипертензивных препаратов с патогенетически направленным действием (антагонисты эндотелина-1) пока не установлена. Единственная возможность радикально улучшить течение и прогноз реноваскулярной артериальной гипертензии - восстановление перфузии почек, достигаемое только с помощью их своевременной реваскуляризации.

Многокомпонентность патогенеза нефрогенной артериальной гипертензии предопределяет значительно меньшую по сравнению с эссенциальной артериальной гипертензией (гипертонической болезнью) эффективность антигипертензивной терапии.

Вместе с тем истинная резистентность нефрогенной артериальной гипертензии к лечению, подразумевающая недостаточное снижение АД при применении комбинации антигипертензивных препаратов и немедикаментозных методов лечения (ограничение потребления поваренной соли), требует особого внимания. Такое положение может указывать не только на нарастание активности почечного процесса, но и на озлокачествление артериальной гипертензии, одним из наиболее достоверных маркёров которого считают двусторонний отёк диска зрительного нерва.

Озлокачествление нефрогенной артериальной гипертензии может быть обусловлено:

Общий и почечный прогнозы при озлокачествлении нефрогенной артериальной гипертензии часто оказывается крайне неблагоприятным.

У пациентов, получающих ЗПТ, выраженность артериальной гипертензии обычно зависит от степени адекватности применения соответствующего метода. Значение объём-натрийзависимой составляющей в патогенезе артериальной гипертензии при ХПН подтверждает необходимость поддержания целевых величин "сухого" веса. Установлено, что частота одного из наиболее опасных осложнений артериальной гипертензии - мозгового инсульта - у пациентов, получающих лечение постоянным амбулаторным ПД, более чем в 10 раз превосходит таковую у находящихся на программном ГД.

Нефрогенная артериальная гипертензия всегда характеризуется очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (мозговой инсульт, хроническая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, внезапная смерть).

Следовательно, артериальная гипертензия становится одним из ключевых механизмов прогрессирования почечного поражения, характерными чертами которого служат:

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Артериальная гипертензия при хронических заболеваниях почек (ренопаренхиматозные артериальные гипертензии): Руководство по артериальной гипертензии / Под ред. Е.И. Чазова. - М., 2005. - С. 117-134.

Кутырина И.М., Мартынов С.А., Швецов М.Ю. и др. Артериальная гипертензия при хроническом гломерулонефрите: частота выявления и эффективность лечения // Тер. арх. - 2004. - № 9. - С. 10-15.

Почки и артериальная гипертензия // Нефрология: Рук. для врачей / Под ред. И.Е. Тареевой. - М., 2000. - С. 164-187.

Серов В.В., Пальцев М.А. Почки и артериальная гипертензия. - М.: Медицина, 1993. - С. 124-154.

Тареева И.Е., Кутырина И.М. Лечение нефрогенной гипертензии // Клин. мед. - 1985. - № 6. - С. 20-27.

Тареева И.Е., Кутырина И.М., Николаев А.Ю. и др. Пути торможения развития хрониче-ской почечной недостаточности // Тер. арх. - 2000. - № 6. - С. 9-14.

Тареева И.Е., Швецов М.Ю., Краснова Т.Н. Артериальная гипертензия при волчаночном нефрите // Тер. арх. - 1997. - № 6. - С. 13-17.

Fogo A.B. Glomerular hypertension, abnormal glomerular growth, and progression of renal diseases // Kidney Int. - 2000. - Vol. 57 (suppl. 75). - P. 15-21.

Peterson J.S., Adler S., Burkart J.M. et al. Blood pressure control, proteinuria and the progression of renal disease: the Modification of Diet in Renal Disease study // Ann. Intern. Med. - 1995. - Vol. 123. - P. 754-762.

Remuzzi G. Understanding the nature of renal disease progression // Kidney Int. - 1997. - Vol. 51. - P. 2-15.

Ridao N., Luno J., Garsia de Vinuesa S. et al. Prevalence of hypertesion in renal disease // Nephrol. Dial. Transplant. - 2001. - Vol. 16 (suppl. 1). - P. 70-73.

Ritz E., Rambausek M., Hasslacher C., Mann J. Pathogenesis of hypertension in glomerular disease // Am. J. Nephrol. - 1989. - Vol. 9 (suppl. 1). - P. 85-90.

Ruggenenti P., Schieppati A., Remuzzi G. Progression, remission, regression of chronic renal diseases // Lancet. - 2001. - Vol. 357. - P. 1601-1608.

Wolf G. Angiotensin II: a pivotal factor in the progression of renal disease // Nephrol. Dial. Transplant. - 1999. - Vol. 14 (suppl. 1). - P. 42-44.

ПРИЗНАКИ ХПН

Специфичных для хронических заболеваний почек жалоб не существует, более того, очень часто у пациента нет жалоб даже тогда, когда степень ухудшения функции почек близка к терминальной почечной недостаточности ("компенсированная субуремия", по Е.М. Тарееву). Многие симптомы, стереотипно рассматриваемые как характерные проявления почечных болезней, например, умеренные отёки параорбитальных областей, в действительности таковыми не являются.

Отёки - типичный признак "больших" нефрологических синдромов (остронефритического и нефротического). В отличие от наблюдаемых при хронической сердечной недостаточности, они могут нарастать и при отсутствии физических нагрузок и/или пребывания в ортостазе. Традиционно рассматриваемые как основной признак хронических заболеваний почек параорбитальные отёки малоспецифичны и их нередко наблюдают у здоровых людей.

Труднопереносимая головная боль - возможный признак повышения АД, в том числе резкого (гипертонический криз). Истинно злокачественный характер нефрогенной артериальной гипертензии проявляется также внезапным ухудшением зрения (в том числе асимметричным) и так называемой общемозговой симптоматикой (головокружение, тошнота, рвота, заторможенность, спутанность сознания).

При терминальной почечной недостаточности возможно появление мучительного кожного зуда.

Признак ухудшения преимущественно концентрационной функции почек - преобладание количества мочи, отделённой ночью, над дневным (никтурия). От никтурии следует отличать частые ночные позывы на мочеиспускание, не сопровождающиеся увеличением диуреза, характерные для доброкачественной гиперплазии простаты и сочетающиеся с ощущением неполного опорожнения мочевого пузыря. Больной может жаловаться на изменения вида мочи (см. "Клинические маркёры диагностики").

Боль в пояснице возможна при почечной колике, инфаркте почки, а также при IgA-нефропатии.

О ранее не распознанной ХПН могут свидетельствовать потеря мышечной массы и ухудшение аппетита.

Ориентация только на жалобы - одна из ведущих причин позднего распознавания ХБП.

АНАМНЕЗ

Знакомство с анамнезом у нефрологического больного может оказаться недостаточно информативным. Тем не менее следует целенаправленно уточнять некоторые детали, которые могут способствовать расшифровке почечного поражения:

Следует также обращать внимание на факт консультации пациента урологом и выяснять причину обращения.

Более детальному пониманию особенностей течения хронического заболевания почек может способствовать анализ предшествующей медицинской документации, при этом следует иметь в виду, что характерные изменения мочи и признаки нарушения функции почек могут быть не отмечены или ошибочно интерпретированы.

При знакомстве с семейным анамнезом следует обращать внимание:

ФИЗИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ

Отёки могут быть выявлены уже при осмотре. Кроме того, при терминальной почечной недостаточности кожа сухая, бледная, с желтоватым оттенком.

При тяжёлом нефротическом синдроме, когда отёки достигают степени анасарки, появляются кожные трещины, которые быстро инфицируются, возможен парафимоз.

Первичному АФС и другим первичным тромбофилиям, протекающим с поражением почек, свойственны сетчатое ливедо и феномен Рейно.

Трофические язвы могут быть проявлением микроангиопатии, типичной для сахарного диабета, при котором они почти всегда сочетаются с диабетической нефропатией III-IV стадий по классификации C.E. Могенсена.

Пальпация подкожно-жировой клетчатки (типичное место - медиальная поверхность голени) выявляет отёк.

Почки зачастую недоступны пальпации. Асимметричное увеличение одной почки наблюдают при почечно-клеточном раке (ПКР) и гидронефрозе (ГНФ). Значительное увеличение обеих почек возможно при аутосомно-доминантной ПКБП.

Шум, указывающий на стенозирующее поражение почечных артерий (реноваскулярную артериальную гипертензию), можно выявить при их аускультации. Чувствительность и специфичность этого признака невелики.

При тяжёлой нефрогенной артериальной гипертензии удаётся отметить акцент II тона над аортой. Уремический перикардит проявляется шумом трения перикарда, констатация которого служит показанием к скорейшему началу ГД. Внезапное исчезновение шума трения перикарда у пациента с терминальной почечной недостаточностью указывает на накопление в перикардиальной полости жидкости, которое может драматически быстро привести к фатальной тампонаде сердца.

Даже при ранее установленном хроническом заболевании почек врач-нефролог должен регулярно проводить полное физическое обследование пациента.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общий анализ крови

Для ХПН типична гипохромная анемия.

Лейкоцитоз может наблюдаться при инфекциях мочевыводящих путей, часто он сочетается с увеличением скорости оседания эритроцитов (СОЭ).

Увеличение СОЭ и гематокрита - признаки нарастающего сгущения крови при гиповолемическом варианте нефротического синдрома. При увеличении СОЭ, не сочетающемся с нефротическим синдромом, у пациента с клиническими признаками гломерулонефрита необходимо исключить его вторичный (паранеопластический синдром, множественную миелому, паратуберкулёзное поражение почек) генез.

Лейко- и/или тромбоцитопению наблюдают при активном ВН, особенно при развёрнутой картине системной красной волчанки (СКВ). Снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови может быть следствием применения некоторых иммунодепрессантов. При первичных тромбофилиях, протекающих с поражением почек, возможны как тромбоцитоз, так и тромбоцитопения, при этом также возможна тенденция к повышению уровня гемоглобина и эритроцитозу.

Общий анализ мочи

Мутная моча типична для активной инфекции мочевыводящих путей. Некоторые лекарственные препараты могут провоцировать специфические изменения цвета мочи, но при этом она, как правило, остаётся прозрачной.

Бурая моча (цвет "толчёного кирпича") свидетельствует о массивной экскреции уратов, образующих осадок при стоянии.

Характерный вид "мясных помоев" моча приобретает при остронефритическом синдроме.

Алая кровь в моче чаще всего имеет внепочечное происхождение и появляется при кровотечениях из мочевыводящих путей, обусловленных в том числе распадом опухоли. У пациентов, получающих высокие дозы циклофосфамида, возможно развитие трудноустранимого геморрагического цистита.

Изменения рН мочи малоспецифичны. Сдвиг его в кислую сторону наблюдают при употреблении большого количества мяса, приёме некоторых лекарственных препаратов (кальция хлорид, аскорбиновая кислота), ацидозе (за исключением почечного канальцевого ацидоза), лихорадке, гиперурикозурии. Кислая реакция мочи предрасполагает к уратному нефролитиазу.

Щелочную реакцию мочи констатируют при инфекциях мочевыводящих путей, преобладании в пищевом рационе фруктов и овощей, почечном канальцевом ацидозе. В щелочной моче чаще образуются оксалатные и фосфатные камни.

Снижение относительной плотности мочи менее 1018, обнаруживаемое при исследовании утренней порции, часто указывает на ухудшение концентрационной функции почек, связанное с поражением почечного тубулоинтерстиция, - это основание для выполнения пробы Зимницкого (см. ниже).

Протеинурия - выделение белка с мочой более 0,3 г/сут. Сульфосалициловый метод обнаружения белка в моче менее информативен в описании динамики протеинурии, не превышающей 1 г/сут, чем пирогаллоловый. Протеинурия, превышающая 3 г/сут, обычно сопровождается снижением сывороточной концентрации альбумина с последующим формированием развёрнутого нефротического синдрома (см. "Основные нефрологические синдромы"). Существуют несколько различающихся по происхождению вариантов протеинурии:

С точки зрения раннего распознавания ХБП (см. "Хроническая болезнь почек") на уровне общей популяции особое значение приобретает феномен МАУ - увеличения мочевой экскреции альбумина в пределах, не регистрируемых рутинными методами, используемыми для обнаружения белка в моче (табл. 6-1).

Для исследования на МАУ используют как образец, взятый из суточной порции мочи, так и её утреннюю порцию. В целях повышения точности выявления МАУ на этапе скринингового обследования необходимо собрать порции свежей мочи.

Обследование на МАУ включает два этапа:

Показания к определению МАУ в настоящее время существенно расширились:

Тест на МАУ - обязательный этап скринингового обследования, направленного на выявление признаков ХБП почек в общей популяции.

Поскольку МАУ отражает генерализованную, а не только локально-почечную дисфункцию эндотелиоцитов, её можно рассматривать как интегральный маркёр неблагоприятного прогноза, свидетельствующий о высоком риске прогрессирования почечного поражения и сердечно-сосудистых осложнений.

За исключением соответствующих фаз менструального цикла, гематурию всегда надо рассматривать как патологический феномен. Дифференциация клубочковой и внепочечной гематурии становится более достоверной при применении фазовоконтрастной микроскопии.

Лейкоцитурия может сочетаться с бактериурией или быть изолированной (асептической). Асептическая лейкоцитурия - возможный признак тубулоинтерстициальных нефропатий, в том числе анальгетической. Определение преобладающего пула экскретируемых с мочой лейкоцитов методами, используемыми в большинстве лабораторий, невозможно, однако в ряде случаев оно может оказаться полезным [активные, интенсивно фагоцитирующие полиморфно-ядерные лейкоциты, экспрессирующие ферменты перекисного окисления, - признак нарастания активности почечного поражения при ХГН; содержание эозинофилов >5% общего количества лейкоцитов в моче свидетельствует об остром "аллергическом" тубулоинтерстициальном нефрите (ТИН) вследствие холестериновой эмболии внутрипочечных артерий и артериол].

Бактериурия может сочетаться с лейкоцитурией и/или соответствующими клиническими признаками инфекции мочевыводящих путей или оставаться бессимптомной (см. "Инфекции мочевыводящих путей").

При микроскопии мочи возможно также обнаружение состоящих из белка Тамма-Хорсфолла гиалиновых и других цилиндров, указывающих на поражение почечных клубочков, и атипичных клеток, появляющихся при карциноме мочеточников, мочевого пузыря и мочеиспускательного канала.

Неорганический осадок мочи может быть представлен:

Правильная интерпретация изменений мочи позволяет высказать более определённое суждение о варианте хронического заболевания почек и обосновать дальнейшую тактику обследования. Ориентируясь на изменения мочи, выделяют "большие" нефрологические синдромы (остронефритический, нефротический). Кроме того, мониторинг мочевых признаков почечного поражения - один из наиболее надёжных способов оценки динамики его течения.

Биохимический анализ крови

У пациента с хроническим заболеванием почек необходимо обращать внимание в первую очередь на признаки, характеризующие фильтрационную функцию почек (сывороточная концентрация креатинина), и уровень калия в сыворотке крови, рост которого может стать показанием к выполнению экстренного ГД.

Гиперхолестеринемия, увеличение сывороточной концентрации ЛПНП и ЛПОНП, а также гипертриглицеридемия типичны для нефротического синдрома. По мере снижения скорости клубочковой фильтрации, как правило, формируется гиперлипидемия IV типа (гипертриглицеридемия со снижением сывороточного уровня ЛПВП).

Наряду с гиперкалиемией, нередко имеющей ятрогенный характер, у нефрологических больных возможна и гипокалиемия, часто также провоцируемая передозировкой лекарств, например, петлевых и/или тиазидных диуретиков. Длительное снижение сывороточного содержания калия само по себе может приводить к поражению почечного тубулоинтерстиция, одним из характерных признаков которого считают формирующиеся кисты почек.

Гипернатриемия возможна при выраженной ХПН и/или несоблюдении предписанной бессолевой диеты. Гипонатриемия всегда сопряжена со значительным увеличением риска смерти, в том числе в период госпитализации. Среди причин гипонатриемии называют передозировку тиазидных и петлевых диуретиков, синдром malnutrition (особенно часто возникает при сосудистой деменции у пожилых), синдром неадекватной продукции антидиуретического гормона (АДГ), а также задержку осмотически свободной воды (гипонатриемия разведения).

Гипальбуминемия - типичный признак нефротического синдрома. Увеличение содержания общего белка в крови, особенно одной из его фракций (М-градиента) - вероятное указание на множественную миелому и близкие к ней заболевания.

Гиперурикемия может быть причиной уратного ТИН и/или уратного нефролитиаза. Вторичное повышение сывороточной концентрации мочевой кислоты почти всегда регистрируют при стойком снижении скорости клубочковой фильтрации.

Резкий рост активности суммарного пула креатинфосфокиназы (КФК), указывающий на рабдомиолиз, может объяснить природу острой почечной недостаточности (ОПН).

Биохимическое исследование крови используют также для выявления типичных для ХПН нарушений фосфорно-кальциевого обмена. Для этого используют как собственно величины сывороточной концентрации кальция и фосфатионов, так и специальные расчётные показатели, например, фосфорно-кальциевое произведение (см. "Хроническая почечная недостаточность").

Методы оценки функций почек

Фильтрационная функция почек характеризуется сывороточной концентрацией креатинина, в дальнейшем, исходя из её величины, в пробе Реберга оценивают клиренс эндогенного креатинина, описывающий скорость клубочковой фильтрации (СКФ). При проведении пробы Реберга суточный диурез должен составлять от 1500 до 2000 мл; необходима отмена тиазидных и петлевых диуретиков. На амбулаторном этапе соблюдение правил выполнения пробы Реберга малореально, хотя её результаты сохраняют своё значение на стационарном этапе обследования нефрологического больного, а также у беременных и лиц со снижением скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин. В связи с этим большее значение приобретают расчётные методы оценки скорости клубочковой фильтрации [формулы Кокрофта-Гаулта, MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), у детей - формула Шварца], которые могут быть использованы и при обследовании представителей общей популяции.

Снижение скорости клубочковой фильтрации, зарегистрированное с помощью расчётных методов, представляет собой общепопуляционную детерминанту неблагоприятного прогноза.

Хорошо известно, что информативность креатининемии как маркёра фильтрационной функции почек может снижаться, что бывает особенно заметным:

Более точный по сравнению с креатининемией маркёр фильтрационной функции почек - сывороточная концентрация цистатина С - белка, продуцируемого в постоянном количестве всеми клетками организма человека. Внедрению определения цистатина С для оценки скорости клубочковой фильтрации в широкую клиническую практику препятствует значительная стоимость данного метода.

Иммунологическое исследование крови

Определение иммуноглобулинов класса A, M и G необходимо всем пациентам с впервые выявленным заболеванием почек. Увеличение сывороточной концентрации IgA у пациента с мочевым, остронефритическим или нефротическим синдромами позволяет предполагать IgA-нефропатию - одну из самых частых в настоящее время форм МПГН.

Снижение сывороточной концентрации комплемента вплоть до его полного исчезновения типично для активного ВН и HCV-ассоциированного криоглобулинемического васкулита, протекающего с поражением почек. Гипокомплементемию у этих больных зачастую удаётся выявить значительно раньше, чем появляются клинические маркёры активности почечного процесса.

Исследование сывороточного уровня С-реактивного белка высокочувствительным методом позволяет предсказать вероятность сердечно-сосудистых осложнений, особенно чётко - при гипертонической и диабетической нефропатии, а также при атеросклеротическом стенозе почечных артерий (ИБП). По-видимому, рост оценённой высокочувствительным методом концентрации С-реактивного белка может наблюдаться и при нарастании активности других хронических заболеваний почек, однако необходимо дальнейшее уточнение данной связи. Стойкое выраженное повышение сывороточного уровня С-реактивного белка, не объяснимое очевидными причинами, может указывать на вовлекающий почки AA-амилоидоз; в этой ситуации перспективным считают также исследование других маркёров острофазового ответа (сывороточного амилоида А - SAA, сывороточного предшественника амилоида - SAP).

Оценка содержания в крови ревматоидного фактора обоснована при поражении почек в рамках некоторых системных заболеваний [ревматоидный артрит, амилоидоз, HCV-ассоциированная смешанная криоглобулинемия (СКГ)].

Сывороточный титр антистрептолизина О может быть повышен при остром постстрептококковом гломерулонефрите, а также при гломерулонефрите как внесердечном проявлении инфекционного эндокардита.

Исследование количества свободных циркулирующих в крови иммунных комплексов нецелесообразно в связи с его крайне низкой информативностью.

У больных с предполагаемыми системными заболеваниями обоснован поиск соответствующих серологических маркёров [антител к дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) при системной СКВ, анти-scl-антител при системной склеродермии, c-ANCA и p-ANCA при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиангиите, анти-Jo-антител при дерматомиозите].

Оценка содержания в крови антител к кардиолипину позволяет выявить АФС - первичный и вторичный, в частности, ассоциированный с СКВ. Более точным диагностическим маркёром АФС может быть не суммарный сывороточный пул антикардиолипиновых антител, а антитела к β₂-гликопротеиду.

Определение в сыворотке крови криоглобулинов (криоглобулинемия II типа) подтверждает соответствующий вариант поражения почек [васкулит, мезангиокапиллярный гломерулонефрит (МКГН)] у больных HCV-инфекцией.

Всех пациентов с хроническими заболеваниями почек необходимо проверить на инфицированность HBV (при необходимости - HDV) и HCV.

Проба Зимницкого

Результаты пробы Зимницкого, свидетельствующие о преобладании ночного диуреза над дневным и/или снижении относительной плотности мочи менее 1018, указывают на нарушение концентрационной функции почек, как правило, связанное с поражением структур тубулоинтерстиция. Ориентировочные показания к проведению пробы Зимницкого:

Сбор мочи во время пробы Зимницкого проводят в 8 порций, наполнение каждой из которых занимает 3 ч. При выполнении пробы Зимницкого необходимо соблюдение определённого питьевого режима, позволяющего поддерживать суточный диурез в пределах 800-1500 мл; несоблюдение этого правила может привести к искажению результатов исследования.

Проба Зимницкого - один из наиболее доступных методов выявления нарушения концентрационной функции почек и поражения почечного тубулоинтерстиция.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Визуализирующие методы обследования

Обзорная рентгенография почек и мочевыводящих путей выявляет нефролитиаз, иногда - признаки тяжёлого пиелонефрита, а также костные метастазы на соответствующих уровнях.

Экскреторная урография, инфузионная урография и ретроградная пиелоуретерография описывают способность почек экскретировать рентгеноконтрастное вещество и пассаж его по мочевыводящим путям. В настоящее время, тем не менее, ведущую роль приобретают КТ (в том числе мультиспиральная) и МРТ, при необходимости выполняющиеся с контрастным усилением.

КТ и МРТ:

КТ и МРТ более безопасны с точки зрения риска ухудшения функции почек по сравнению с другими контрастными методами обследования, применяющимися в нефрологии и урологии. При снижении скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин следует, тем не менее, тщательно оценить показания и противопоказания к применению контрастного агента (наиболее опасного при сахарном диабете II типа, хронической сердечной недостаточности и одновременном приёме НПВП). Применение практически неионизирующихся гадолинийсодержащих контрастных агентов, используемых при МРТ, сопряжено со значительно меньшим риском дальнейшего ухудшения функции почек.

УЗИ почек и мочевыводящих путей - универсальный первый этап обследования пациентов с хроническими почечными заболеваниями. При УЗИ почек и мочевыводящих путей возможно описание формы, размера почек, соотношения коркового и мозгового вещества, выявление кист, камней и дополнительных образований в почечной ткани.

Ультразвуковая допплерография демонстрирует ток крови в магистральных почечных артериях и позволяет охарактеризовать внутрипочечный кровоток, однако по чувствительности и специфичности метод значительно уступает мультиспиральной компьютерной и магнитно-резонансной ангиографии. Тем не менее ультразвуковая допплерография должна быть выполнена в первую очередь при подозрении на заболевание из группы сосудистых нефропатий.

Ренография, динамическая нефросцинтиграфия и радиоизотопная ангионефросцинтиграфия характеризуют выделительную функцию каждой из почек. Динамика клиренса радиофармпрепарата может быть оценена в функциональных пробах (например, после приёма каптоприла) в целях обнаружения изменений почечного функционального резерва, констатации нарушений внутрипочечной гемодинамики, косвенно указывающих на стеноз почечных артерий.

Инвазивные методы обследования

Значение биопсии почки непрерывно возрастает по мере увеличения возможностей исследования почечной ткани тонкими иммуногистохимическими и молекулярно-биологическими (селективным изучением тканевой экспрессии генов, медиаторов фиброгенеза и воспаления, вазоактивных молекул) методами, а также с помощью электронной микроскопии.

Ориентировочные показания к биопсии почки:

Обучение медицинского персонала и совершенствование метода ультразвукового контроля позволяют повысить безопасность биопсии почки. В национальных регистрах пациентов с хроническими почечными заболеваниями неуклонно увеличивается доля лиц, которым биопсия почки была выполнена в пожилом возрасте и/или при сопутствующих заболеваниях.

Абсолютные противопоказания к биопсии почки:

Выполнение биопсии почки опасно также при неконтролируемой и/или очень высокой артериальной гипертензии и нефролитиазе.

Селективная контрастная ангиография почечных артерий - наиболее точный метод диагностики различных вариантов стенозирующего поражения почечных артерий. Однако её широкое применение ограничивает риск провоцируемого контрастным агентом ухудшения функции почек и холестериновой эмболии внутрипочечных артерий и артериол, возникающей при травматизации катетером фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки, локализующейся в брюшной аорте.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ

У пациентов, страдающих хроническими заболеваниями почек с артериальной гипертензией, может быть обоснованным выполнение автоматического суточного мониторирования АД. Более достоверные результаты могут быть получены при амбулаторном применении этого метода.

Цели проведения автоматического суточного мониторирования АД:

При хронических заболеваниях почек, как правило, обосновано выполнение трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ), одной из основных задач которой становится оценка наличия и степени выраженности гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ), а также нарушений его диастолической и систолической функции. Необходимо иметь в виду также возможность быстрого формирования (атеросклероз + кальциноз) пороков сердца у молодых больных ХПН, особенно терминальной.

В целях раннего выявления нарушений сократительной функции левого желудочка при хронических заболеваниях почек может быть обоснованным исследование плазменной концентрации мозгового (brain) натрийуретического пептида или его N-аминотерминального предшественника (NT-proBNP). Диагностическое значение этого показателя при отдельных нефрологических синдромах требует уточнения: при ХПН оно, очевидно, сохраняется, но при остронефритическом и при нефротическом синдроме его увеличение, спровоцированное нарастающей задержкой натрия, может наблюдаться и при сохранной систолической функции левого желудочка.

Пациентам с ХПН показано определение сывороточного уровня ферритина [исходно и в дальнейшем - в процессе лечения препаратами эпоэтина бета (рекомбинантного человеческого эритропоэтина^Δ) и железа]. При ХБП почек III-V стадии необходимо также исследование сывороточного уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) и мониторинг этого показателя при медикаментозной коррекции нарушений фосфорно-кальциевого обмена.

Всем пациентам с ХБП III-V стадии желательно определение плазменной концентрации гомоцистеина, при повышении которой соответствующее медикаментозное воздействие может оказаться полезным с точки зрения дальнейшего снижения риска сердечно-сосудистых осложнений.

Мониторинг общепринятых коагулологических показателей необходим у больных ВН, нефропатией, ассоциированной с АФС, а также при нефротическом синдроме. Пациентам, получающим варфарин, следует регулярно оценивать величину международного нормализованного отношения; у тех, кому назначен нефракционированный гепарин, оправдано частое исследование активированного частичного тромбопластинового времени, мониторинг которого у больных, получающих низкомолекулярные гепарины, не обязателен.

Оценка плазменной активности ренина и сывороточной концентрации альдостерона необходима при предположении о первичном гиперальдостеронизме, при котором стойкое снижение калиемии может обусловить поражения почечного тубулоинтерстиция, и реноваскулярной артериальной гипертензии. Следует подчеркнуть сравнительно низкую информативность определения плазменной активности ренина в венозной крови при использовании данного теста для диагностики стенозирующего поражения почечных сосудов. Более достоверный маркёр почечной гипоперфузии при реноваскулярной артериальной гипертонии - рост концентрации ренина, оценённой в образце крови, взятом непосредственно в почечной вене, однако необходимость её катетеризации делает этот тест практически неприменимым в реальной клинической практике.

Оценка экскреции некоторых медиаторов фиброгенеза (моноцитарного хемотаксического протеина типа 1, трансформирующего фактора роста β) с мочой - перспективный путь мониторирования активности хронических нефропатий. Чётко показана динамика концентрации отдельных хемокинов в зависимости от этапа формирования нефросклероза, которая, очевидно, в ближайшем будущем позволит с большей точностью описать динамику течения почечного поражения, в том числе и под действием проводимого лечения.

Пациентам, получающим циклоспорин, особенно реципиентам почечного трансплантата, следует регулярно проводить определение концентрации этого препарата в крови согласно стандартным протоколам.

Нефрология - одна из областей внутренних болезней, в которой стали особенно заметными достижения молекулярно-генетических методов исследования. Экспрессия генов, кодирующих определённые медиаторы прогрессирования почечного поражения, может быть оценена в том числе и непосредственно в структурах ткани почки. Это открывает перспективы для мониторирования активности хронического заболевания почек и оптимизации патогенетической терапии с возможным применением суперселективных (таргетных) препаратов. Выявление особых вариантов определённых генов может способствовать выяснению происхождения хронического заболевания почек:

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Нефрология: Руководство для врачей / Под общ. ред. И.Е. Тареевой.- М.: Медицина, 2000. - 688 с.

Нефрология: Учебное пособие для послевузовского образования / Под общ. ред.

Е.М. Шилова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 683 с.

Развитие возможностей лекарственного лечения позволило радикально изменить судьбу пациентов, страдающих хроническими заболеваниями почек, в частности, с помощью методов, приводящих к торможению необратимого ухудшения функций почек. В ряде случаев эти методы позволяют полностью предупредить терминальную почечную недостаточность. Это связано не только с совершенствованием препаратов патогенетического (чаще иммунодепрессивного) действия, но и с внедрением в клиническую практику нефропротективной стратегии - совокупности методов лечения, действующих на общие для большинства ХБП, преимущественно неиммунные, механизмы прогрессирования почечного поражения. Значительно увеличились и возможности заместительного лечения, направленного по крайней мере на частичную компенсацию некоторых функций почек. Например, препараты эпоэтина бета (рекомбинантного человеческого эритропоэтина^Δ) приводят к полному восстановлению показателей красной крови у пациентов с ХПН, всегда сопровождающейся дефицитом продукции эритропоэтина и анемией.

Методы фармакотерапии в нефрологии продолжают непрерывно совершенствоваться. В настоящее время можно выделить несколько общих принципов лекарственного лечения хронических заболеваний почек, которые будут сохранять значение, несмотря на постоянное повышение эффективности конкретных терапевтических подходов при каждом из них:

Ниже охарактеризованы нефрологические аспекты применения различных классов лекарственных препаратов.

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

Многочисленные составляющие противовоспалительного эффекта ГК предопределяют их продолжающееся широкое применение в нефрологии, несмотря на возможность трудноуправляемых нежелательных явлений, в том числе развитие медикаментозного синдрома Кушинга. ГК используют для подавления активности заболеваний, в развитии которых преобладающее значение имеют иммунопатологические механизмы (первичный гломерулонефрит, гломерулонефрит при системных заболеваниях). Нередко ГК комбинируют с цитостатиками. В нефрологической практике чаще всего применяют преднизолон и метилпреднизолон.

Ориентировочные показания к применению ГК для лечения заболеваний почек:

Наряду с приёмом ГК внутрь при активном или БПГН проводят ускоренную (в течение 30-60 мин) инфузию ГК в сверхвысоких дозах (так называемую пульс-терапию). Данный метод лечения применяют в целях быстрого купирования активности почечного поражения и минимизации нежелательных явлений. Нередко проводят сочетанную инфузию ГК и цитостатиков.

Альтернирующая схема лечения ГК подразумевает их утренний приём каждые 48 ч, при этом также нередко удаётся добиться уменьшения числа нежелательных явлений, в том числе у детей и пожилых.

Особую осторожность при применении ГК следует соблюдать у детей и пожилых, а также:

Перспективно с точки зрения уменьшения вероятности нежелательных явлений, связанных с приёмом ГК, назначение кортикотропина (синтетического адренокортикотропного гормона^Δ), эффективность которого продемонстрирована в небольших клинических исследованиях, включающих больных первичной мембранозной нефропатией.

ЦИТОСТАТИКИ

Обладающие иммунодепрессивным действием цитостатики широко используются для лечения различных форм первичного ХГН и гломерулонефрита при системных заболеваниях (СКВ, ANCA-ассоциированные системные некротизирующие васкулиты, ревматоидный артрит, HCV-ассоциированная СКГ). Цитостатики позволяют контролировать активность иммуновоспалительного почечного поражения, особенно при быстро прогрессирующем гломерулонефрите и его формах, резистентных к ГК.

Алкилирующие агенты, применяющиеся при хронических заболеваниях почек, представлены циклофосфамидом и хлорамбуцилом, используемыми как внутрь (длительное лечение), так и в парентеральных (инфузия в сверхвысоких дозах) формах. Длительный приём низких доз циклофосфамида сопряжён с подавлением в большей степени клеточного иммунитета, в то время как инфузии высоких доз - гуморального.

Из группы антиметаболитов чаще всего используют метотрексат и азатиоприн. Азатиоприн в большей степени, чем метотрексат, может провоцировать лейкопению. Назначение метотрексата, механизм действия которого связан с блокадой дигидрофолатредуктазы и формирующимся впоследствии дефицитом фолатов, необходимо сочетать с применением препаратов фолиевой кислоты. Азатиоприн используют при различных вариантах ХГН (первичного и при системных заболеваниях), а также у реципиентов почечного трансплантата; в настоящее время его назначают реже в связи с появлением иммунодепрессантов с более управляемым эффектом. Метотрексат при первичном (брайтовом) гломерулонефрите применяют реже, основная цель его назначения - контроль активности заболеваний из группы системных, например, ревматоидного артрита.

Более селективные лекарственные препараты из группы цитостатиков (циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил), продемонстрировавшие значительную эффективность с точки зрения сохранения функции почечного трансплантата и других трансплантированных органов, находят всё большее применение в консервативной нефрологии.

Циклоспорин и такролимус блокируют G0- и G1-фазы клеточного цикла Т-лимфоцитов (преимущественно Т-хелперов), препятствуют клеточной продукции ИЛ-2 и связи его со специфическими рецепторами. Циклоспорин с наибольшим успехом применяют при резистентных к стандартным сочетаниям ГК и цитостатиков формах ХГН, а также при ВН. Мониторирование плазменной концентрации циклоспорина обосновано у всех больных, получающих циклоспорин, но особенно - у реципиентов почечного трансплантата. Циклоспорининдуцированное (несколько менее характерное для такролимуса) поражение почечного тубулоинтерстиция, как правило, развивающееся при применении неадекватно высокой его дозы, может обусловливать нарастающую гиперкреатининемию.

Микофенолата мофетил - селективный ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы и синтеза гуанозиновых нуклеотидов. Микофенолата мофетил блокирует пролиферацию лимфоцитов и продукцию антител В-лимфоцитами, а также уменьшает миграцию этих клеток в очаги воспаления. Существуют лекарственные формы с контролируемым высвобождением (микофеноловая кислота - майфортик^Δ). Микофенолата мофетил применяют в целях сохранения функции почечного трансплантата; накапливается опыт его использования в консервативной нефрологии (например, при ВН и первичном гломерулонефрите, резистентном к ГК и циклофосфамиду).

Поиск селективных иммуносупрессивных стратегий, эффективных при хронических заболеваниях почек, успешно продолжается. По результатам отдельных клинических исследований при первичной мембранозной нефропатии, характеризующейся повышением экспрессии CD20 отдельными структурами почечной ткани, моноклональное антитело к CD20 - ритуксимаб обусловливает снижение протеинурии. Ритуксимаб, по-видимому, также способствует достижению ремиссии поражения почек при HCV-ассоциированной СКГ.

Моноклональные антитела к фактору некроза опухолей α или клеточным рецепторам к нему (этанерсепт^ρ, инфликсимаб, лефлуномид) эффективны при ревматоидном, псориатическом артрите и болезни Крона. Исходя из описаний отдельных наблюдений, эти препараты могут купировать активность отдельных вариантов ТИН, например, саркоидного. Необходимо дальнейшее уточнение показаний к применению этих препаратов при хронических заболеваниях почек.

ДИУРЕТИКИ

Ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид) действуют в области проксимальных канальцев и обусловливают задержку ионов водорода. Диуретический эффект ацетазоламида очень слабый, при снижении СКФ назначать его не следует в связи с опасностью метаболического ацидоза. В настоящее время при хронических заболеваниях почек ацетазоламид практически не применяют.

Петлевые диуретики (фуросемид, торасемид) - основные лекарственные средства, применяемые для лечения отёчного синдрома при хронических заболеваниях почек. Действующие в области толстого (восходящего) сегмента петли Генле, эти препараты обусловливают увеличение экскреции натрия, калия, кальция и воды. Существуют парентеральные формы фуросемида и торасемида и для приёма внутрь. Транспорт фуросемида осуществляется в тесной связи с альбумином, что обусловливает существенное снижение его диуретической активности при гипоальбуминемии, а также при протеинурии, при которых значительная часть препарата экскретируется с мочой, не вступив во взаимодействие с апикальным полюсом эпителиоцита толстого (восходящего) сегмента петли Генле. Фильтрация фуросемида в первичную мочу определяется уменьшением его диуретического эффекта при снижении СКФ. Диуретический эффект торасемида, напротив, в меньшей степени зависит от величин альбуминемии и СКФ. Использование петлевых диуретиков может сопровождаться гиперурикемией и снижением сывороточной концентрации калия и натрия.

В области дистальных канальцев действуют тиазидные и тиазидоподобные диуретики, оказывающие натрийуретическое действие, но способствующие задержке кальция. Тиазидные диуретики обладают также релаксирующим действием на сосудистые гладкомышечные клетки, что даёт вазодилатирующий эффект, позволяющий использовать их для лечения артериальной гипертонии. С этой целью синтезированы специальные тиазидоподобные диуретики (индапамид), обладающие выраженным антигипертензивным действием, но не приводящие к увеличению диуреза. Все тиазидные диуретики приводят к росту сывороточной концентрации мочевой кислоты и могут провоцировать гипонатриемию. При снижении скорости клубочковой фильтрации тиазидные и тиазидоподобные диуретики утрачивают своё диуретическое действие.

Калийсберегающие диуретики (триамтерен, амилорид) при хронических заболеваниях почек практически не используют в связи с риском провокации гиперкалиемии. Обладающие способностью снижать экскрецию калия антагонисты альдостерона (спиронолактон, эплеренон^ρ) могут назначаться в целях устранения типичного для большинства вариантов отёчного синдрома (в том числе нефротического) вторичного (гиперренимемического) гиперальдостеронизма в сочетании с петлевыми и/или тиазидными диуретиками. В больших, реально оказывающих диуретическое действие дозах антагонисты альдостерона в настоящее время назначаются редко, основное показание к их применению - хроническая сердечная недостаточность III-IV функциональных классов, при которой эти препараты обусловливают снижение риска смерти. Уточнение роли альдостерона в процессах фиброгенеза в почечной ткани определяет возобновление в последние годы клинических исследований, направленных на уточнение показаний к назначению антагонистов альдостерона при хронических заболеваниях почек.

Комбинированных препаратов с диуретическим действием (в частности, триампура^Δ - фиксированного сочетания триамтерена и гидрохлортиазида) в нефрологической практике следует избегать в связи с малой предсказуемостью их действия и труднопрогнозируемым риском нежелательных явлений.

Перспективным подходом к лечению отёчного синдрома при хронических заболеваниях почек считают увеличение клиренса осмотически свободной воды, достигаемой с помощью блокады почечных V₂-рецепторов к вазопрессину акваретиками (толваптан^ρ, конваптан^ρ). Вместе с тем в нефрологии показания к применению этих препаратов, очевидно, в ближайшие годы будут исчерпываться только так называемой гипонатриемией разведения, возникающей при избыточной задержке преимущественно воды. При ХБП лечение отёчного синдрома по-прежнему будет осуществляться за счёт действия на натриевый гомеостаз.

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

С точки зрения способности уменьшать вероятность прогрессирования ХПН при хронических заболеваниях почек с МАУ/протеинурией приоритетное значение имеют иАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II. Назначение этих препаратов следует сопровождать строгим контролем величин креатининемии, калиемии и СКФ. При креатининемии, стойко превышающей 2 мг/дл, целесообразно присоединение петлевых диуретиков в малых дозах. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II противопоказаны при двустороннем стенозе почечных артерий, склонности к гиперкалиемии любого происхождения, а также при беременности. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II сохраняют способность снижать экскрецию альбумина с мочой и при нормальном АД. Некоторые иАПФ, экскретирующиеся как с мочой, так и с жёлчью (фозиноприл), характеризуются меньшим риском кумуляции и в связи с этим - меньшей вероятностью возникновения нежелательных явлений при снижении СКФ.

Новый подход к блокаде РААС - прямые ингибиторы ренина. Алискирен^ρ - первый представитель данного класса препаратов, эффективность которого установлена при эссенциальной артериальной гипертензии и сахарном диабете II типа. Планируются клинические исследования, посвящённые изучению эффектов данного препарата у пациентов с хроническими заболеваниями почек, в том числе в комбинации с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II.

В отличие от эссенциальной артериальной гипертензии, при хронических заболеваниях почек существенно возрастает роль недигидропиридиновых блокаторов медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем), обладающих самостоятельным антипротеинурическим действием, усиливающимся при комбинации с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II. Недигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов - единственная альтернатива блокаторам РААС при склонности к гиперкалиемии.

Длительнодействующие дигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов сохраняют способность снижать повышенное АД при хронических заболеваниях почек, однако исходя из особенностей их влияния на гломерулярную гемодинамику в режиме монотерапии эти препараты могут способствовать нарастанию протеинурии. Короткодействующие дигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов для длительного применения при хронических заболеваниях почек противопоказаны.

Кардиоселективные β-, α-адреноблокаторы и агонисты I1-имидазолиновых рецепторов назначают при хронических заболеваниях почек в качестве препаратов второго ряда с целью дальнейшего снижения АД, ориентируясь на показания, принятые для общей популяции больных с артериальной гипертензией. Самостоятельным нефропротективным действием эти препараты, очевидно, не обладают.

АНТИГИПЕРЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Статины - ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) обратимо блокируют биосинтез холестерина, таким образом способствуя снижению сывороточной концентрации общего холестерина, ЛПНП и ЛПОНП. Наряду с предупреждением последствий взаимодействия окисленных ЛПНП и ЛПОНП с эндотелиоцитами и отложения их в сосудистой стенке статины также препятствуют активации ядерного фактора транскрипции (NF-kB) и экспрессии зависимых от него провоспалительных хемокинов [моноцитарный хемотаксический протеин типа 1 (MCP-1), RANTES], оказывая противовоспалительное и антифиброгенное действие (так называемые плейотропные эффекты статинов). Эти плейотропные эффекты статинов играют решающую роль в реализации нефропротективного действия статинов. Хотя способность статинов предупреждать необратимую почечную недостаточность не была объектом специальных контролируемых исследований, тем не менее можно с уверенностью утверждать наличие у этих препаратов антипротеинурического действия, особенно заметного при сочетании их с другими компонентами нефропротективной терапии (иАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, недигидропиридиновые антагонисты кальция). Анализ результатов контролируемых исследований, в которых статины применяли для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений (например, исследование CARE), свидетельствуют о том, что статины замедляют темп снижения СКФ, а также могут способствовать увеличению выживаемости почечного трансплантата.

Ориентировочные показания к назначению статинов при хронических заболеваниях почек:

Контроль нежелательных явлений, связанных с применением статинов, требует мониторинга сывороточной активности АСТ, аланиламинотрансферазы и КФК (увеличение активности последней, как правило, предшествует возникновению клинических признаков миопатии, в начале заболевания чаще вовлекающей проксимальные группы мышц рук).

Риск миопатии, провоцируемой статинами, возрастает при употреблении алкоголя в больших дозах, грейпфрутового сока, фибратов, эритромицина, цефалоспоринов I-II поколений, НПВП, противогрибковых препаратов (кетоконазол) и циклоспорина.

Преимуществ с точки зрения безопасности при снижении СКФ у какого-либо конкретного представителя класса статинов пока не установлено. Наибольшее число результатов клинических исследований, свидетельствующих по крайней мере об отсутствии нарастания частоты нежелательных явлений, накоплено в отношении флувастатина, правастатина и розувастатина. Можно предполагать, что для антипротеинурического эффекта статинов характерна дозозависимость, однако для её подтверждения необходимо проведение специальных контролируемых исследований.

Фибраты эффективно уменьшают сывороточную концентрацию триглицеридов, в меньшей степени - ЛПНП и ЛПОНП, способствуют росту сывороточного уровня ЛПВП. Эффективны при гиперлидемии IV типа, особенно типичной для стойкого снижения скорости клубочковой фильтрации (ХБП III-V стадии), при котором в небольших клинических исследованиях, в том числе и у пациентов на программном ГД, с успехом применяли микронизированный фенофибрат. Сочетание фибратов со статинами крайне нежелательно в связи со значительным увеличением риска миопатии. Нефропротективное и антипротеинурическое действие фибратов не установлено.

Никотиновая кислота усиливает антигиперлипидемическое действие статинов, но её применение сопряжено с большим числом нежелательных явлений, которые (например, гиперурикемия) могут способствовать ухудшению функции почек. Опыт использования в нефрологической практике отсутствует.

ПРЕПАРАТЫ, СНИЖАЮЩИЕ КОНЦЕНТРАЦИЮ МОЧЕВОЙ КИСЛОТЫ В КРОВИ

Препараты, снижающие концентрацию мочевой кислоты в крови, представлены единственным доступным в клинической практике ингибитором ксантиноксидазы аллопуринолом. Аллопуринол способствует уменьшению сывороточной концентрации мочевой кислоты и, таким образом, может тормозить прогрессирование различных форм уратной нефропатии. Дозу и кратность приёма аллопуринола уменьшают исходя из степени снижения СКФ (см. "Уратная нефропатия").

Препараты, увеличивающие урикозурию, в настоящее время не используют в связи с тем, что они увеличивают риск нефролитиаза.

ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА СВЁРТЫВАЕМОСТЬ КРОВИ

Антитромбоцитарные препараты включают ингибитор циклооксигеназы ацетилсалициловую кислоту и блокаторы аденозиндифосфатных (АДФ) рецепторов тромбоцитов (клопидогрел). Показания к их применению при хронических заболеваниях почек - профилактика сердечно-сосудистых осложнений при наличии сахарного диабета II типа, ИБС, признаков распространённого атеросклероза и любых сердечно-сосудистых осложнений в анамнезе. Кроме того, назначение антитромбоцитарных препаратов может быть обосновано при нефротическом синдроме, но особенно - при нефропатии, ассоциированной с АФС. Антитромбоцитарные препараты показаны также при атеросклеротическом стенозе почечных артерий (ИБП).

Антагонисты витамина К - непрямые антикоагулянты - назначают при нефропатии, ассоциированной с АФС, и других тромбофилиях, протекающих с почечным поражением, после завершения курсового лечения низкомолекулярными гепаринами. Целевое значение международного нормализованного отношения не определено, но можно считать обоснованным достижение его величин в пределах 2,5-3,0. Недостаток витамина К, одновременный приём грейпфрутового сока, цефалоспоринов, эритромицина, циклоспорина, амиодарона и верапамила в больших дозах потенцируют риск кровотечений, провоцируемых варфарином.

Низкомолекулярные гепарины показаны при большинстве вариантов нефротического синдрома, при которых они могут способствовать увеличению диуреза и натрийуреза, а также улучшению почечной гемодинамики на уровне микроциркуляции. Кроме того, назначение низкомолекулярных гепаринов при нефротическом синдроме способствует снижению риска венозных тромбозов и тромбоэмболий, угрожающих этим больным. Подбор дозы низкомолекулярных гепаринов, в отличие от нефракционированного гепарина натрия, осуществляют исходя из величины массы тела, при этом не требуется частого контроля динамики активированного частичного тромбопластинового времени. Риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении и остеопороза при применении низкомолекулярных гепаринов невелик, что позволяет применять их длительнее, чем нефракционированный гепарин. В связи со сродством преимущественно к фактору Ха низкомолекулярные гепарины реже провоцируют кровотечения.

В настоящее время разработаны и успешно изучены в клинических исследованиях (в основном у пациентов с острым коронарным синдромом) селективные антагонисты фактора Ха (фондапаринукс натрия). Перспективы применения фондапаринукса натрия в нефрологии определяются возможностями использования его в качестве компонента длительной антикоагулянтной терапии.

АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ И ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Антибактериальные и противогрибковые препараты назначают при хронических заболеваниях почек исходя из общепринятых показаний. Тем не менее следует помнить, что они сами по себе могут способствовать ухудшению функций почек.

Общие принципы назначения антибактериальных и противогрибковых препаратов при ХБП:

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Интерферон альфа (в том числе пегилированные интерфероны альфа-2b и альфа-2а) применяют при HCV-ассоциированном криоглобулинемическом гломерулонефрите, как правило, в сочетании с преднизолоном, цитостатиками и плазмаферезом. В этой ситуации интерферон альфа обычно сочетают с рибавирином.

Аналоги нуклеозидов (рибавирин) используют при HBV-ассоциированном узелковом полиартериите (УП), кроме того, они позволяют добиться ремиссии ВИЧ-ассоциированной нефропатии даже при ухудшении функции почек.

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

НПВП обладают антипротеинурическим действием, но их применение всегда опасно с точки зрения провокации поражения почечного тубулоинтерстиция. Применение этих препаратов при хронических заболеваниях почек следует по возможности максимально ограничивать. НПВП способствуют нарастанию артериальной гипертензии и почечной недостаточности, особенно при сочетании с рентгеноконтрастными препаратами, ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II и антибиотиками.

Подавляющему большинству пациентов с хроническими заболеваниями почек НПВП не показаны.

ЭНТЕРОСОРБЕНТЫ

Энтеросорбенты - препараты, связывающие различные вещества в ЖКТ и препятствующие их обратному всасыванию. В нефрологической практике применяют при предиализной ХПН в целях уменьшения выраженности признаков уремической интоксикации.

ПРЕПАРАТЫ ВИТАМИНА D₃

Активные метаболиты витамина D₃ назначают пациентам с ХБП IV-V стадий и вторичным гиперпаратиреозом. Применяют кальцитриол и альфакальцидол, которые можно сочетать с препаратами, связывающими избыток фосфатов в сыворотке крови (фосфат-байндеры), и препаратами кальция.

ПРЕПАРАТЫ ЭПОЭТИНА БЕТА

Препараты эпоэтина бета (рекомбинантного человеческого эритропоэтина^Δ) вводят внутривенно или подкожно в целях коррекции анемии при ХПН. В адекватно подобранной дозе эти препараты способствуют увеличению выживаемости больных ХПН за счёт снижения риска сердечно-сосудистых осложнений.

ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА

Препараты железа применяют в комбинации с препаратами эпоэтина бета для коррекции анемии у пациентов с ХПН. Наибольшей биодоступностью обладает железа [III] гидроксид сахарозный комплекс, применяемый внутрь и парентерально.

ПРЕПАРАТЫ НЕЗАМЕНИМЫХ КЕТО(АМИНО)КИСЛОТ

Применяют при белково-энергетической недостаточности, для профилактики и лечения нарушений, вызванных изменённым белковым метаболизмом при хронической почечной недостаточности, и при ограничении белка в рационе у больных ХБП. Представлены единственным доступным в клинической практике комплексом всех незаменимых аминокислот и их кетоаналогов - кетостеролом. Оюеспечивает полное снабжение незаменимыми аминокислотами при минимальном введении азота. Кетоновые аналоги аминокислот в организме ферментативно трансаминируются в соответствующие L-аминокислоты, расщепляя при этом мочевину. Способствуют утилизации азотсодержащих продуктов обмена, анаболизму белков при одновременном снижении концентрации мочевины в сыворотке. Улучшают азотистый обмен.

Стратегическая роль лечебного питания (ЛП), или диетотерапии, при хронической болезни почек (ХБП) определена тем, что состояние питания выступает в качестве важной детерминанты заболеваемости и смертности у больных c почечной патологией, особенно в терминальной стадии. Белково-энергетическая недостаточность (БЭН) среди многих факторов, оказывающих неблагоприятное воздействие на исходы у таких пациентов, занимает особое место.

Хорошо известно, что высокое потребление белка вызывает увеличение почечного кровотока и СКФ, уменьшение коэффициента гломеpуляpной ультрафильтрации, которое считают компенсаторной реакцией, призванной ограничить неконтролируемое повышение СКФ. Относительно высокобелковую диету, свойственную большинству жителей развитых стран, рассматривают в качестве одного из факторов риска развития и прогрессирования ХБП. Если учесть, что при патологии почек базальная величина коэффициента гломерулярной ультрафильтрации зачастую оказывается сниженной, то можно предположить, что дальнейшее снижение исходно невысокого коэффициента на фоне поступления значительных количеств белка будет создавать и большую степень противодействия нарастанию гломерулярного кровотока или капиллярного гидростатического давления. Для преодоления этого противодействия почки вынуждены и далее увеличивать объём кровотока. Таким образом, замыкается патологический круг усугубления внутриклубочковой гипертензии (рис. 8-1).

Отсюда, в частности, следует, что при одинаковых уровнях значительного поступления протеина степень интрагломерулярной гипертензии у больных с почечной патологией может быть больше, чем у здоровых людей.

Всё это служит теоретическим обоснованием целесообразности включения малобелковой диеты (МБД) в программы консервативной терапии ранних стадий ХБП.

Результаты наших исследований с проведением внутрь белковой нагрузки здоровым людям и пациентам с ХБП показали, что у здоровых добровольцев и некоторых пациентов с нефропатиями высокое потребление протеина ведёт не только к росту СКФ, но и увеличивает абсолютную экскрецию осмотически активных веществ с мочой при неизменных величинах их экскретируемой фракции. Отсюда нетрудно подсчитать, что в такой ситуации транспортная нагрузка на одну канальцевую клетку (или единицу площади поверхности канальца) в условиях послебелковой гиперфильтрации окажется выше, чем при умеренном потреблении белка (рис. 8-2). Логично ожидать, что рационы со значительным содержанием протеинов способны содействовать и перегрузке канальцевого аппарата почек с последующим развитием тубулоинтерстициальных повреждений.

Назначение МБД прежде всего направлено на уменьшение нефросклероза и отдаление срока начала заместительной терапии. Конкретные механизмы замедления процессов склерозирования в почечной ткани под влиянием малобелкового рациона раскрыты не полностью. Однако известно, что при использовании МБД снижено образование оксида азота, различных токсических продуктов (гуанидина, индоксил-сульфата и др.), индуцирующих выработку трансформирующего фактора роста, тканевого ингибитора металлопротеиназ, про-α-1-коллагена - известных стимуляторов образования соединительной ткани. МБД с добавлением к рациону соевого белка также уменьшает степень склерозирования тканей почек главным образом за счёт угнетения тирозин протеинкиназы - мощного стимулирующего склероз агента. В последние годы получены данные о роли индоксил-сульфата в развитии нефросклероза.

В конечном итоге в отношении патологии почек можно выделить следующие адаптивные механизмы питания с ограничением протеинов:

-подавление выработки ангиотензина II, TФР-β и других цитокинов;

ЦЕЛЬ

На относительно ранних стадиях ХБП цель применения ЛП - снижение скорости прогрессирования дисфункции почек и, таким образом, отдаление начала ЗПТ. У больных, уже получающих ЗПТ, ЛП ставит перед собой следующие цели:

ПОКАЗАНИЯ

ЛП приобретает особенно серьёзное значение при III стадии ХБП, хотя определённые изменения рациона могут иметь существенное позитивное влияние и на более ранних стадиях ХБП. На III стадии ХБП больным должна быть рекомендована МБД БП на фоне диабетической нефропатии назначать МБД следует с момента обнаружения МАУ вне зависимости от имеющейся стадии ХБП. Пациентам, уже находящимся на ЗПТ, следует назначать диету с высоким содержанием белка, в том числе дополненную биологическими добавками, содержащими белки высокой биологической ценности или лекарственные препараты, представляющие смесь незаменимых аминокислот и их кетоаналогов (кетостерил^Δ).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Противопоказания к назначению ЛП при ХБП в основном касаются применения МБД на додиализных стадиях.

МБД не следует назначать пациентам, имеющим:

Противопоказаний к применению высокобелковой диеты пациентам с ХБП, получающим ЗПТ, в принципе не существует, хотя следует иметь в виду, что рацион со значительным содержанием белка обычно насыщен и фосфором. Последнее обстоятельство может способствовать усугублению проявлений вторичного гиперпаратиреоза.

При назначении ЛП на разных стадиях ХБП могут возникать проблемы с использованием белковых или аминокислотных препаратов, связанные с плохой переносимостью или аллергическими реакциям на эти компоненты диеты.

ПОДГОТОВКА

Подготовка к назначению ЛП при ХБП заключается в выявлении противопоказаний при использовании МБД в додиализных стадиях. Необходима психологическая подготовка больного с тщательным разъяснением необходимости и перспектив ЛП. Очень полезна на данном этапе работа с пациентом профессионального психолога, знакомого с проблемами современной клинической нефрологии.

МЕТОДИКА

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕБНОГО ПИТАНИЯ И НУТРИТИВНОЙ ПОДДЕРЖКИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТАДИИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК

I стадия ХБП. Проводят мероприятия по диагностике и лечению основного заболевания для замедления темпов прогрессирования и снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений. В зависимости от основного заболевания пациентам необходимо рекомендовать и соответствующую диету. В этой стадии обычно отсутствует необходимость в ограничении белка (в России за норму можно принять 1,0 г на килограмм массы тела в сутки), калорийность рациона не должна превышать 35 ккал/кг в сутки, количество потребляемой жидкости - не более 2 л/сут. Ограничивают потребление поваренной соли до 8 г/сут. Предпочтение следует отдавать растительным жирам и сложным углеводам.

II стадия ХБП. Осуществляют меры, направленные на уменьшение скорости прогрессирования ХБП. Обычно несколько ограничивают потребление белка (не ниже 0,8 г/кг в сутки), а рацион строят на основе обычных продуктов питания. Около 60% должны составлять белки с высокой биологической ценностью (яичный протеин, белок мяса, рыбы, сои). Энергетическая ценность рациона - 35 ккал/кг в сутки. Около 55% энергоёмкости пищи следует обеспечивать углеводами и 35% - жирами. Преимущество имеют полиненасыщенные жирные кислоты, ограничивают продукты с высоким содержанием холестерина, предпочтение отдают сложным углеводам. Ограничения поступления калия, фосфора не требуется. Употребление алкоголя допустимо только по усмотрению врача.

III стадия ХБП. Все усилия направлены на выявление и лечение осложнений, главным образом артериальной гипертензии. Наряду с обязательной лекарственной антигипертензивной терапией ограничивают потребление поваренной соли до 6-8 г/сут и воды - до 2 л/сут. Также осуществляют мероприятия, в том числе МБД, направленные на уменьшение скорости прогрессирования ХБП.

В настоящее время в точности не определено, какую диету следует считать малобелковой. Полагают, что рацион, обеспечивающий поступление 0,6-1,0 г протеина на килограмм массы тела в сутки, можно рассматривать в качестве МБД. Например, Национальным почечным фондом США предложены следующие (табл. 8-1) рекомендации по составу диеты у пациентов на преддиализных стадиях ХБП с наличием артериальной гипертензии.

Уровень потребления белка 1,4 г на килограмм массы тела в сутки практически недостижим не только для большинства россиян, но и, по-видимому, для жителей многих развитых стран.

В реальной практике лечения больных с ХБП используют довольно много вариантов диетических предписаний, связанных с ограничением поступления белка с пищей. Принципиально их можно разделить на мало- и низкобелковые.

Низкобелковые диеты включают 0,3-0,4 г белка на килограмм массы тела, малобелковые - 0,6-1,0 г. Однако чёткой границы между этими типами рационов не существует. Например, диета с содержанием белка на основе обычных продуктов питания 0,3-0,4 г/кг, но дополненная соевым протеином (0,3-0,2 г/кг), из низкобелковой переходит в разряд МБД. В конечном итоге можно выделить несколько вариантов рационов с ограничением белка, поступающего с пищей, которые наиболее часто используют в ЛП пациентов с преддиализными стадиями ХБП.

Другие варианты диет с ограничением белка также находят своё место в ЛП пациентов на преддиализных стадиях ХБП. Например, МБД, состоящая из 0,3 г белка на килограмм массы тела в сутки растительного происхождения, дополненная кетоаналогами аминокислот (1 таблетка кетостерила^Δ на 5 кг массы тела в сутки). Другой тип вегетарианской МБД заключается в назначение протеинов на основе обычных продуктов растительного происхождения из расчёта 0,7 г белка на килограмм массы тела в сутки. Чешские специалисты указывают на высокую эффективность МБД с включением кетоаналогов аминокислот и эпоэтина бета (эритропоэтина^Δ). Известны также рационы ЛП с ограничением потребления белка, с назначением кетоаналогов, приёмом эссенциальных аминокислот, но в практике российской нефрологии распространения они пока не получили.

Наконец, типы ЛП у пациентов на преддиализных стадиях ХБП можно классифицировать и по преимущественному включению в рационы тех или иных продуктов питания: картофельно-яичная, рисовая и др.

Расчётная величина поступления белка с пищей для большинства больных с ХБП III-IV стадии на МБД должна составлять 0,6 г белка на килограмм массы тела в сутки. При этом следует ожидать, что реальное потребление протеина у пациента, даже наиболее добросовестно выполняющего рекомендации, составит 0,65-0,72 г белка на килограмм массы тела в сутки. Понятно, что при необходимости увеличить величину потребления протеина довольно просто. Намного сложнее разработать конкретные рекомендации (и убедить больного в целесообразности их соблюдения) в тех ситуациях, когда поступление белка с пищей следует ещё более ограничить.

В связи с этим в ЛП крайне важное значение приобретает контроль за соблюдением назначенного диетического режима.

В реальной практике существуют только два подхода, позволяющих в определённой мере проверить соблюдение пациентом соответствующих рекомендаций. Первый состоит в анализе результатов заполнения "пищевых" дневников, которые больной должен вести в течение 3-7 дней (семисуточное заполнение "пищевых" дневников предпочтительнее). Понятно, что данный подход характеризует большая доля субъективизма, требует много времени и определённых навыков для подведения итогов. Большую помощь в этой ситуации медицинскому персоналу может оказать компьютерное программное обеспечение.

Другой способ, позволяющий оценить потребление белка (и некоторых других нутриентов), - суточный сбор мочи.

В отношении белка чаще всего ориентируются на формулу Марони:

ПБ=6,25χЭММ+(0,031χИМТ)+СП,

где ПБ - потребление белка, г/сут; ЭММ - экскреция мочевины, г/сут; ИМТ - идеальная масса тела; СП - суточная протеинурия, г/сут (этот показатель вводят в уравнение, если СП превышает 5,0 г/сут).

При этом суточная экскреция мочевины может быть вычислена исходя из объёма суточной мочи и концентрации мочевины в моче, которую в практике российской клинической лабораторной диагностики обычно определяют в ммоль/л:

ЭММ=UurχD /2,14,

где Uur - концентрация мочевины в суточной моче, ммоль/л; D - суточный диурез, л.

Оценка потребления белка по экскреции мочевины почками у пациентов с ХБП имеет определённые ограничения. Адаптация почек к выведению низкомолекулярных метаболитов азотистого обмена (мочевина, креатинин) протекает в несколько этапов. На первых небольшое снижение СКФ приводит к росту концентрации соответствующего ингредиента в плазме крови. Это, в свою очередь, увеличивает фильтрационный заряд данного вещества, что в конечном итоге восстанавливает объём его суточной экскреции. Данный механизм, по-видимому, действует на I-III стадиях ХБП, и, возможно, у многих пациентов с IV стадией.

Однако когда СКФ значительно снижена (V стадия ХБП), она действительно становится неадекватной. Тем более невозможна оценка потребления белка с помощью данного способа у пациентов, получающих ЗПТ, у которых вообще часто отсутствует остаточная функция почек.

Но и в этих случаях существуют приёмы, основанные на клинико-биохимических методах, которые могут дать информацию о потреблении белка. Например, можно вычислить скорость катаболизма протеина и, соответственно, дневное потребление белка исходя из кинетики мочевины.

Как уже указывалось выше, в качестве дополнений в МБД наиболее широко применяют соевый белок (соевый изолят) и кетостерил^Δ.

Соевый изолят SUPRO 760 более чем на 90% состоит из очищенного растительного белка, содержание углеводов составляет 0,3%, жиров - 1%. В составе продукта отсутствуют фосфор, холестерин, в следовых количествах представлены натрий, калий, кальций и хлор.

SUPRO 760 выпускают в виде порошка кремового цвета с нейтральным вкусом, высокой растворимостью и хорошими эмульгирующими свойствами. Можно применять для приготовления напитков, соевого молока, а также в виде добавки к первым и вторым блюдам, выпечке (табл. 8-2).

Химический состав SUPRO 760:

Несмотря на то что соевый белок - растительный продукт, он содержит все незаменимые аминокислоты в наиболее приемлемых физиологических соотношениях. По качеству соевые белки сравнимы с белками яиц. Однако соевые протеины в меньшей степени, чем белки животного происхождения, способны вызывать гломерулярную гиперфильтрацию. Кроме того, продукты из соевых бобов хорошо поддаются кулинарной обработке, имеют более низкую аллергенность по сравнению с животными белками, значительно дешевле смесей эссенциальных аминокислот и кетоаналогов. Известно о способности соевых продуктов уменьшать риск онкологических заболеваний, снижать выраженность проявлений климактерического синдрома, замедлять развитие остеопороза, снижать концентрацию холестерина в сыворотке и повышать уровень гемоглобина в крови.

В качестве второго популярного компонента МБД выступает препарат кетостерил^Δ. Он имеет следующий состав (формула Циммермана):

Применение кетостерила^Δ вызывает уменьшение протеинурии, симптомов уремии, признаков метаболического ацидоза, способствует снижению гиперфильтрации в клубочках, оказывает положительное влияние на синтез и деградацию белка, на фосфорно-кальциевый обмен, улучшает метаболизм глюкозы и инсулиночувствительность. Препарат обладает антиоксидантными свойствами.

Как показали наши наблюдения, и соевый изолят, и кетостерил^Δ вызывают меньшую выраженность нарастания СКФ у здоровых добровольцев при приёме внутрь по сравнению с белками животного происхождения.

В целом можно полагать, что МБД с применением кетостерила^Δ или соевого белкового изолята замедляет прогрессирование экспериментальной ХПН у крыс и оказывает кардиопротективное влияние. При этом рационы с использованием кетостерила^Δ, по-видимому, имеют определённые преимущества перед диетами, дополненными соевым изолятом.

Есть свидетельства и того, что и у людей с ХБП включение в МБД кетостерила^Δ приводит к замедлению нарастания дисфункции почек, хотя в ряде исследований абсолютного подтверждения позитивного влияния дополнения МБД кетоаналогами аминокислот не получено. В то же время выводы в отношении значимости МБД в плане эффективности замедления прогрессирования ХБП, основанные на результатах хорошо известного, многоцентрового исследования MDRD, не раз подвергались критике. В частности, пересмотр критериев исключения данного исследования показал, что МБД, дополненная эссенциальными аминокислотами в комбинации с кетоаналогами, намного эффективней в плане уменьшения снижения СКФ, чем МБД с включением только аминокислот.

IV стадия ХБП. В этой стадии СКФ снижена до уровня 15-29 мл/мин, в связи с чем проводят мероприятия по подготовке к почечной заместительной терапии. По-прежнему актуально применение МБД (0,6 г на килограмм массы тела в сутки) в различных вариантах. Противопоказаны диеты с содержанием белка менее чем 0,6 г на килограмм массы тела в сутки из-за возможного развития БЭН. Питание с более резким ограничением потребления белка (менее 0,6 г на килограмм массы тела в сутки) может быть рекомендовано короткими курсами (около месяца) только у больных, у которых нет возможности проводить ГД или перитонеальный диализ (ПД), а также в целях облегчения страдания (уменьшение тошноты, рвоты, кожного зуда и т.д.). Чтобы не уменьшать энергонасыщенность рациона (≥ 30 ккал/кг), в его составе рекомендуют увеличивать удельный вес растительных жиров, а также углеводов, как сложных, так и рафинированных.

В этой стадии необходимо контролировать поступление калия и фосфора. Важно научить больного подсчитывать величину фосфорно-белкового коэффициента (отношение количества фосфора, в миллиграммах, на 100 г продукта к содержанию белка, в граммах, в том же весовом эквиваленте). В питании больных с ХБП в додиализном периоде желательно использовать продукты с фосфорно-белковым коэффициентом ниже 20. К ним относят баранину (коэффициент 9), свинину (9), телятину (10), треску (10), рис (17), яйца (17), сою (17). Значения фосфорно-белкового коэффициента для других продуктов легко получить из таблиц, имеющихся во всех руководствах по питанию. Продукты с большими значениями фосфорно-белкового коэффициента в додиализном периоде ХБП желательно употреблять не чаще 1-2 раз в нед. Лучше использовать кисломолочные продукты: сметану, простоквашу, ацидофилин и т.д. В этой стадии широко используют кетостерил^Δ в дозе 1 таблетка на 5 кг массы тела в сутки.

Алкоголь обладает высокой энергетической ценностью, но решение о его назначении должен принимать только врач исходя из особенностей конкретной ситуации и не более 20 г в сутки для женщин и 60 г для мужчин. Предпочтение отдают красным или белым винам.

Помимо контроля за количеством белка и фосфора в диете, больные с ХБП в преддиализной стадии должны строго следить за содержанием в ней калия. Следует помнить, что наиболее богаты калием, прежде всего, сухофрукты (особенно изюм и курага), цитрусовые, овощи (особенно картофель), зелень, соки, орехи, какао, овсяные хлопья, отруби.

Суточное поступление калия с пищей не должно превышать 2 г.

К важным мероприятиям лечения больных с ХБП относится и поддержание в организме баланса натрия. Задержка натрия в организме при ХБП приводит к задержке воды, что может способствовать нарастанию артериальной гипертензии. Именно поэтому больным с ХБП в додиализном периоде обычно назначают диету с низким содержанием натрия (количество этого элемента в большинстве продуктов питания достаточно велико и потребности организма в нём даже здорового человека вполне можно покрыть без употребления поваренной соли). Тем не менее нередко разрешают приём небольшого количества поваренной соли (обычно 5-7 г в сутки). Строгий бессолевой режим следует соблюдать при выраженных отёках и гипертонии.

Пациенту с ХБП очень важно контролировать количество потребляемой воды. Обычное правило - потребление воды в количестве, равном выделенному за сутки с мочой плюс 300-500 мл. При выраженных отёках, наличии сердечной недостаточности, выраженной артериальной гипертензии количество потребляемой жидкости приходится ещё более уменьшать. Больному в поздних стадиях ХБП необходимо ежедневно измерять суточный диурез.

Общее количество энергии, необходимое в сутки больному ХБП, составляет 30-35 ккал на килограмм массы тела. Поскольку потребление белка у больных с ХБП в додиализном периоде ограничивают, основными источниками энергии должны стать жиры и углеводы. Увеличение потребления липидов должно происходить, прежде всего, за счёт растительных жиров, содержащих ненасыщенные жирные кислоты, источниками которых служат, в основном, растительные масла (подсолнечное, оливковое, кукурузное, соевое и др.), орехи, овсяная и гречневая крупы.

Около 45% энергии человек получает за счёт углеводов. Необходимо помнить, что многие питательные углеводсодержащие вещества имеют избыточное количество калия, что вынуждает употреблять их с осторожностью. Углеводы содержатся в сахаре, фруктах, овощах, картофеле, зерновых и мучных изделиях. Больным с ХБП в качестве заменителя сахара можно использовать мёд.

Во многих случаях в организме больных с ХБП наблюдают недостаток витаминов (чаще всего B₆, С, А, D, фолиевой кислоты). Потребность в дополнительном приёме витаминов следует обеспечивать за счёт продуктов питания. Особенно осторожно следует отнестись к приёму высоких доз витамина C (может способствовать отложению солей кальция в тканях). Ещё более опасно бесконтрольное использование современных лекарственных форм витамина D (кальцитриол, 1-α-кальцидиол).

Облегчить тяготы длительных ограничений в пище могут следующие мероприятия: консультативные беседы с больным один раз в 3 мес, использование в диетах большого количества продуктов, применение различных вариантов диет (стандартной МБД, картофельно-яичной, "шведской", рисовой, дней однообразного питания и т.д.).

В конечном итоге возникает вопрос о рекомендации конкретного вида питания тому или иному пациенту на преддиализных стадиях ХБП. Для его решения предложен ряд алгоритмов, принципиально похожих, но различающихся в некоторых деталях. Собственный опыт и анализ данных литературы позволяют нам предложить следующий путь решения данной проблемы по крайней мере в отношении выбора количества потребляемого белка (табл. 8-3).

Значительная потеря белка с мочой (>3,0 г/сут), характерная для нефротического синдрома, требует определённой корректировки рекомендаций по ЛП, представленных в табл. 8-3. К количеству белка, которое соответствует конкретной стадии ХБП, дополнительно назначают столько белка, сколько его теряется с мочой за сутки, умноженное на коэффициент 1,5. При очень высокой протеинурии (>5,0 г/сут) включение дополнительных мер внутренней нутритивной поддержки (приёма соевого изолята или кетостерила^Δ) целесообразно начинать на более ранних стадиях ХБП. Например, пациенту с высокой протеинурией и ХБП II стадии рекомендуют 0,8 г белка на килограмм идеальной массы тела на основе обычных продуктов питания, а все потери с мочой покрывают соевым изолятом исходя из приведённого выше расчёта (суточная потеря белка χ 1,5).

С помощью определённых диетических мероприятий удаётся значительно уменьшить отрицательное воздействие на функции почек некоторых из приведённых выше факторов: например, при ожирении важны переход на гипокалорийные диеты (≤1700 ккал/сут), полное запрещение употребление алкоголя, использование адекватных физических нагрузок (например, ежедневной ходьбы от 3 до 5 км), исключение "сверхмодных" диет для похудания и пищевых добавок.

При артериальной гипертензии требуется поддержание целевого уровня АД антигипертензивными препаратами, а также диетической коррекцией гипертензивного синдрома ограничением поваренной соли (до 8 г/сут), консервированных продуктов, пряностей, копчёностей, острых блюд, жидкости (≤2 л/сут). Предпочтение следует отдавать растительной пище с калорийностью рациона 30-35 ккал/сут, целесообразен один разгрузочный день в неделю.

Принципы ЛП у пациентов с доказанной диабетической нефропатией (III-V стадии по классификации Могенсена) сходны. При выявлении таких больных пользуются подходами к ЛП, характерными для додиализного периода ХБП. Доза протеина обычно составляет 0,6 г на килограмм массы тела в сутки. При этом общая энергообеспеченность рациона должна достигать примерно 35 ккал на килограмм массы тела в сутки. Для энерговозмещения предпочтительнее углеводы. Повышение количества углеводов содействует улучшению эффекта инсулина и снижению инсулинорезистентности. Напротив, увеличение в рационе насыщенных жиров способствует угнетению действия инсулина, в рационе полиненасыщенных жиров ингибирующим влиянием на эффект этого гормона не обладает.

Таким образом, больным сахарным диабетом с наличием диабетической нефропатии следует рекомендовать диету с ограничением белка. Дефицит энергии необходимо компенсировать за счёт углеводов, а не жиров. Уровень гликемии следует регулировать адекватными дозами инсулина или увеличением приёма сахаропонижающих препаратов.

В ЛП больных с инсулинозависимым сахарным диабетом количество потребляемых углеводов принято оценивать по хлебным единицам (ХЕ).

Назначение МБД пациентам с сахарным диабетом, особенно II типа, представляет большую сложность, поскольку требует очень тесного сотрудничества между врачом и больным.

V стадия ХБП. У большинства больных, в том числе находящихся в V стадии ХБП, получающих лечение ГД или ПД, выявляют разнообразные нарушения гомеостаза, которые в определённой мере связаны с развитием БЭН (рис. 8-3).

Одними из важнейших факторов, обусловливающих увеличение потребности гемодиализных больных в количестве белка, выступают неизбежные потери олигопептидов, аминокислот и других веществ в диализат.

Ниже представлены методы оценки состояния питания у пациентов на ЗПТ.

Для оценки ежедневного потребления белков, жиров, углеводов, витаминов, общей калорийности рациона пациентам рекомендуют заполнение "пищевых" дневников, где указывается качественный и количественный состав пищи. Достоверность результатов часто используемых трёхдневных дневников ниже, чем недельных.

На основе элементарных биохимических и антропометрических исследований можно вычислить ряд показателей, полезных для выявления БЭН.

Широкое распространение получил индекс массы тела (индекс Кетле - ИК), рассчитываемый по формуле:

ИК=M/L²,

где M - масса тела, кг; L - рост человека, м². Нормальные показатели составляют от 20 до 25, ниже 18 рассматривают как показатель недостаточного питания, выше 27 - как ожирение.

Существует большое количество других антропометрических показателей (процентное содержание жира в организме и т.п.), но среди всех параметров наиболее доступный и информативный показатель недостаточности питания - концентрация сывороточного альбумина. Низкие его концентрации почти всегда сопровождаются наличием других маркёров БЭН.

Поэтому принято считать, что не соответствующий норме уровень этого белка в сыворотке крови сам по себе достаточен для диагностики недостаточности питания в терминальной стадии ХБП.

Однако снижение уровня сывороточного альбумина - относительно поздний маркёр БЭН, поскольку период его полураспада составляет приблизительно 21 сут, а его концентрация в сыворотке крови зависит от объёма внутри- и внесосудистой жидкости, а также от изменений в синтезе и катаболизме белка, растянутыми по времени также примерно на 3 нед. Кроме того, уменьшение концентрации альбумина в сыворотке крови может быть обусловлено другими причинами, помимо недостаточности питания, например инфекциями, травмами, хирургическими вмешательствами. Низкий уровень сывороточного альбумина может отражать степень и наличие ряда патологических состояний, в частности воспаления. Следует помнить также, что концентрация альбумина в сыворотке крови снижается при увеличении объёма внеклеточной жидкости и заболеваниях печени.

Важным показателем, потенциально свидетельствующим о развитии БЭН, можно считать и необоснованно низкую концентрацию креатинина до диализа (рис. 8-4). Концентрация креатинина в сыворотке крови (ККСК) у пациентов на ЗПТ зависит от многих факторов: эффективности внепочечного очищения, исходной мышечной массы, концентрации креатинина, при которой начата ЗПТ, основного заболевания, возраста, пола, остаточной функции почек и др. Низкая ККСК связана с большим риском смертельного исхода у диализных больных.

Предложен алгоритм, позволяющий оценить состояние питания и намечать пути коррекции БЭН у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (см. рис. 8-4).

При обнаружении недостаточного поступления питательных веществ (по "пищевым" дневникам) больному дают рекомендации по коррекции рациона по возможности без назначения дополнительных препаратов: увеличить потребления белка (≥1,2 г на килограмм массы тела в сутки) и поддерживать энергетическую ценность рациона (≥30-35 ккал на килограмм массы тела в сутки).

К сожалению, приемлемое потребление белка и энергии с обычным рационом не всегда защищает диализного пациента от развития проявлений БЭН.

Если должный эффект не достигнут в течение 1,5-2 мес, необходим переход к следующему этапу коррекции БЭН, который заключается в назначении альтернирующей схемы внутренней нутритивной поддержки: пациент получает соответствующие дополнения (кетостерил и др.) к рациону в день сеанса ГД. При отсутствии эффекта в ближайшие 1,5-2 мес начинают использовать ежедневный приём внутрь белковых препаратов или препаратов кето(амино)кислот и их кетоаналогов. Естественно, продолжают контроль за общим потреблением питательных веществ и достижением необходимой энергообеспеченности рациона.

В конечном итоге в рационе больных в диализном периоде ХБП должно быть меньше жидкости, натрия (соли), калия, фосфора, достаточно белка и много энергии.

В связи с резким снижением поваренной соли или её полной отменой для улучшения вкусовых качеств можно использовать в небольших количествах специи, пряности, травы, разбавленную горчицу, чеснок, лук, слабый раствор уксуса.

Необходимо фактически полностью исключить продукты, богатые калием: сухофрукты, цитрусовые, некоторые овощи (картофель), зелень, соки, орехи, какао, овсяные хлопья, отруби. Для уменьшения содержания калия (и натрия) в картофеле и других овощах можно очищенные, мелко нарезанные продукты вымачивать в воде в течение 6-10 ч, несколько раз меняя воду, что снижает количество калия в овощах на две трети.

Одним из путей предотвращения гиперфосфатемии является исключение продуктов с фосфорно-белковым коэффициентом более 20 (например, сыров от 27 до 40).

Важнейшая проблема диеты больных с ХБП на ГД - её белковосоставляющая часть. Несоблюдение этого правила может привести к снижению мышечной массы, истощению, ухудшению качества жизни и, по-видимому, привести к увеличению смертности у диализных больных. Оптимальным показателем, как уже указывалось выше, следует считать 1,0-1,2 г белка на килограмм массы тела в сутки. Результаты одной из работ, недавно выполненной в США и основанной на анализе двухлетнего наблюдения за 53 933 пациентами, показали, что суточное потребление белка менее 0,8 г/кг массы тела и более 1,4 г/кг массы тела в сутки обычно связано с высокой летальностью у диализных больных.

Очень важно, чтобы в пищу употреблялись полноценные белки, содержащие незаменимые аминокислоты. Из животных белков - это белки куриных яиц и мяса птицы. Однако некоторые полноценные белковые продукты питания содержат много калия и фосфора. Поэтому пациентов при лечении ГД желательно несколько ограничивать в потреблении пищевых белков, нередко добавляя кетостерил^Δ по 1 таблетке на 5 кг массы тела в сутки или соевый белковый изолят по 0,3 г/кг в сутки.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что нутриционная поддержка при приёме внутрь кетокислотами или аминокислотами (в том числе кетостерилом^Δ) даёт отчётливый позитивный эффект у пациентов на ЗПТ, в частности предотвращая развитие или уменьшая выраженность БЭН.

По-видимому, не менее важна способность кетостерила^Δ уменьшать выраженность гиперфосфатемии и уровень ПТГ у пациентов на ГД.

Другие препараты также могут давать положительный эффект в плане коррекции проявлений БЭН у пациентов, получающих лечение регулярным ГД. В частности, наш опыт назначения ежедневного приёма в течение года соевого изолята SUPRO 760 больным на ГД свидетельствует о позитивном воздействии его как на клинико-биохимические, так и на некоторые антропометрические характеристики нутритивного статуса.

Потребность в энергии у пациентов, получающих лечение ГД, высока. Обычно она составляет 35-40 ккал на килограмм массы тела в сутки и зависит от массы тела больного и его физической активности. При лёгкой физической нагрузке потребность в энергии составляет 35 ккал на килограмм идеальной массы тела в сутки, при обычной - 40 ккал/кг в сутки.

Несмотря на то что пациенты с ХБП на программном ГД обычно получают много белка, значительную часть их энергетической потребности покрывают за счёт жиров и углеводов. Как и в додиализном периоде, предпочтение следует отдавать растительным жирам. Целесообразно употребление рыбьего жира, однако необходимость его применения надо рассматривать индивидуально. В ряде случаев часть энергетической потребности можно покрывать за счёт алкоголя. Обычно его назначают в тех же количествах, что и в додиализном периоде. Потребление углеводов у больных с ХБП на диализе подчиняется тем же правилам, что и у пациентов в додиализном периоде. Продукты, богатые углеводами, с большим содержанием калия, противопоказаны. Потребность в витаминах у больных при лечении ГД возрастает, однако, как указывалось выше, бесконтрольный приём современных препаратов витаминов опасен и может вызвать серьёзные осложнения.

Требования в отношении питания при лечении ПД менее строги, чем при ГД; при ПД организм непрерывно подвергают дезинтоксикации. При ПД теряется больше белка, чем при ГД, поэтому следует ежедневно принимать около 1,5 г белка на килограмм массы тела больного в сутки. Около 60% белка при этом должны быть биологически полноценными для того, чтобы обеспечить достаточное снабжение незаменимыми аминокислотами. Целесообразно ограничивать потребление жиров и углеводов, так как организм ежедневно через диализный раствор получает 400-800 ккал энергии в виде глюкозы. Больным показан более активный двигательный режим, чтобы предотвратить отложение жира в подкожной клетчатке, а также увеличение концентрации липидов в сыворотке крови. Преимущественно следует использовать жиры с большей долей ненасыщенных жирных кислот (растительные масла). В противоположность этому доля углеводов в диетическом энергообеспечении не должна превышать 35%. Предпочтение отдают сложным углеводам и ограничивают рафинированные. Водорастворимые витамины, особенно пипридоксин (витамин В₆^Δ) и аскорбиновую кислоту (витамин C^Δ), следует назначать внутрь в качестве заместительной терапии.

Чтобы уменьшить ощущение переполнения в животе, обусловленные диализатом в брюшной полости, пациенты должны принимать пищу дробно, малыми порциями. Алкоголь пациентам, получающим ПД, противопоказан. В табл. 8-4 приведены некоторые рекомендации по использованию ряда пищевых продуктов для больных на ГД и ПД.

МБД позволяет уменьшить скорость прогрессирования ХБП и отсрочить начало заместительной терапии, в частности, снизив частоту почечной смерти. Соблюдение режима питания и характера диетических воздействий у ряда пациентов может отсрочить перевод на диализ на 16-24 мес. Тем не менее данный эффект в реальной практике достигают не более чем у 25-30% больных из тех, которым показана соответствующая диетотерапия, а эффективность ЛП на преддиализных стадиях ХБП зависит от ряда обстоятельств.

Конкретно оценить эффективность ЛП в V стадии ХБП весьма трудно. Однако если в ходе его проведения удаётся добиться улучшения характеристик нутритивного статуса (например, повысить концентрацию сывороточного альбумина), то, скорее всего, можно ожидать уменьшения уровня летальности и увеличения продолжительности жизни таких больных. В частности, есть сведения о том, что у пациентов с ХБП на диализе при повышении уровня альбумина на 5 г/л риск летального исхода уменьшается в 2 раза.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ МБД

Эффективность МБД в плане замедления прогрессирования ХБП зависит от ряда обстоятельств:

В ряде публикаций указывают, что ограничение белка в рационе в плане замедления нарастания почечной дисфункции более эффективно у больных с гломерулярными заболеваниями (первичными и вторичными) и менее - у пациентов с тубулоинтерстициальными повреждениями или поликистозом почек.

На практике чаще всего не удаётся заметить сколько-нибудь заметного влияния МБД на течение любых заболеваний почек, сопровождающихся быстропрогрессирующим нефритическим синдромом.

Способность и желание пациента выполнять соответствующие диетические предписания - важнейшие условия эффективности МБД, однако, по доступным нам данным мировой литературы, в среднем доля больных с ХБП, реально соблюдающих рекомендации по ЛП, из тех, которым показано ограничение белка в рационе, составляет около 50%.

Очень сложно добиться исполнения рекомендаций по ЛП в додиализных стадиях ХБП у подростков или молодых пациентов, которые долгое время не понимают тяжести своего состояния и возможных последствий.

Рассматривая проблемы ЛП при ХБП, нельзя обойти вниманием один спорный момент касательно целесообразности применения МБД. Некоторые нефрологи, обычно узкие специалисты в области ЗПТ, возражают против назначения малобелковых рационов пациентам в додиализной стадии ХБП. При этом они обычно опираются на результаты некоторых исследований, показавших, что наличие гипоальбуминемии увеличивает риск смерти больных, находящихся на ГД. Не оспаривая самого факта негативного влияния низкого уровня сывороточного альбумина на течение терминальной почечной недостаточности, заметим, что ни в одном из доступных нам литературных источников не приводилось данных о том, что гипоальбуминемия развилась в результате использования МБД в додиализном периоде. Низкая концентрация альбумина в сыворотке крови больных с ХБП не обязательно определяется малым потреблением белка с пищей. Гипоальбуминемия, как известно, может быть связана со многими другими причинами [заболевания печени, системные заболевания соединительной ткани (СЗСТ), нефротический синдром и т.д.]. Мы, ссылаясь на собственный опыт и данные зарубежных авторов, можем сказать о положительном влиянии МБД на течение ХБП. Эту точку зрения подтверждают результаты ряда исследований. Например, в одном источнике показано, что диета с содержанием белка в количестве 0,6 г на килограмм массы тела в сутки замедляла скорость прогрессирования почечной недостаточности и не вызывала других побочных эффектов, в том числе и гипоальбуминемии.

Наряду с количеством и качеством белка необходимо очень строго контролировать уровень энергонасыщенности рациона, ибо при дефиците калорий белок будет использован как энергетический, а не как пластический материал. Кроме того, диета должна быть сбалансированной по основным ингредиентам (белкам, жирам, углеводам).

Эффективность ЛП в V стадии ХБП также зависит от ряда условий. Как следует из данных, приведённых в предыдущем абзаце и на рис. 8-3, общепринятое определение БЭН как состояния, "при котором потребности организма в белке и энергии не обеспечены питанием", не вполне справедливо для больных, получающих ЗПТ.

Именно поэтому только одними диетическими мерами у таких пациентов практически никогда не удаётся ликвидировать проявления БЭН, хотя назначение соответствующего рациона и контроль за его соблюдением обычно позволяет стабилизировать недостаточность питания на более ранней стадии. Тем не менее все диетические воздействия будут практически неэффективны при неадекватном режиме диализа, плохом его качестве и недостаточности мер по своевременной коррекции анемии или вторичного гиперпаратиреоза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В заключение следует обратить внимание на некоторые организационные моменты, которые необходимо учитывать при планировании и проведении ЛП в тесном сотрудничестве с врачом-диетологом, контролирующим клинические проявления БЭН, состав пищевого рациона и пересмотр его как минимум 1 раз в 3-4 мес. Необходимо обращать внимание на выраженность физических нагрузок, их переносимость, руководствуясь общим состоянием пациента, изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы (пульс, АД), анализом состояния мышечной массы. Следует практиковать обучение больных правилам рационального питания, выбора продуктов, контролировать дисциплинированность пациентов, правильность заполнения "пищевых" дневников и подсчёта главных ингредиентов (белков, жиров, углеводов).

Нужно помнить о важной реальной социальной защищённости больных, включающей организацию транспорта, помощь в трудоустройстве, предоставлении льгот на приобретение кетостерила^Δ, соевых изолятов, разных пищевых добавок.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Григорьева Н.Д., Кучер А.Г. Влияние длительного приёма соевого изолята "Supro 760" на антропометрические показатели больных, получающих лечение хроническим гемодиализом // Нефрология. - 2004. - № 8(1). - С. 42-50.

Кучер А.Г. Проблемы лечебного питания у больных с хронической почечной недостаточностью // Нефрология. - 1997. - № 1(1). - С. 39-46.

Кучер А.Г., Григорян Е.В., Григорьева Н.Д., Васильев А.Н. Опыт использования препарата "Нутрикомп АДН Браун Ренал" в нутриционной поддержке пациентов, получающих лечение регулярным гемодиализом // Нефрология. - 2006. - № 10(2). - С. 42-45.

Кучер А.Г., Каюков И.Г., Есаян А.М., Ермаков Ю.А. Настольная книга по питанию больных с хронической почечной недостаточностью. - СПб.: Знание, 2004. - 189 с.

Кучер А.Г., Каюков И.Г., Есаян А.М., Ермаков Ю.А. Влияние количества и качества белка в рационе на деятельность почек // Нефрология. - 2004. - № 8(2). - С. 14-34.

Мартиросов Э.Г. Методы определения и оценки физического развития. - М.: Медицина, 1993. - 138 с.

Fouque D., Laville M., Boissel J.P. Low protein diets for chronic kidney disease in non diabetic adults // Cochrane Database Syst. Rev. - 2006. - Vol. 2. CD 001892.

Heidland A., Sebekova K., Ling H. Effect of low-protein diet on renal disease: are non-haemodynamic factors involved // Nephrol. Dial. Transplant. - 1995. - Vol. 10. - P. 1512-1514.

Ikizler T.A., Hakim R.M. Nutrition in end-stage renal disease // Kidney Int. - 1996. - Vol. 50. - P. 343-357.

K/DOQI Clinical Practice Guidelines on Hypertension and Antihypertensive Agents in Chronic Kidney Disease; Guideline 6. Dietary and Other Therapeutic Lifestyle Changes in Adults; Clinical Practice Guidelines on Hypertension and Antihypertensive Agents in Chronic Kidney Disease // Am. J. Kidney Dis. - 2004. -Vol. 1. - 190 p.

Kaufmann P., Smolle K., Winkler H. et al. Spezielle probleme der ernährungstherapie bei patientenmit terminaler niereninsuffizienz unter chronisch ambulanter hämodialyse // Wiener mediinische wochenschrift. - 1991. - Vol. 141. - P. 86-89.

Levey A.S., Adler S., Caggiula A.W., England B.K. et al. Effects of dietary protein restriction on the progression of advanced renal disease in the Modification of Diet in Renal Disease Study // Am. J. Kidney Dis. - 1996. - Vol. 27. - P. 652-663.

Maroni B.J., Staffeld C., Young V.R. et al. Mechanisms permitting nephrotic patients to achieve nitrogen equilibrium with a protein-restricted diet // J. Clin. Invest. - 1997. - Vol. 99. - P. 2479-2487.

Mitch W.E., Remuzzi G. Diets for patients with chronic kidney disease, still worth prescribing // J. Am. Soc. Nephrol. - 2004. - Vol. 15. - P. 234-237.

Mitch W.E. Dietary therapy in CKD patients - the current status // Am. J. Nephrol. - 2005. - Vol. 25. - P. 7-8.

National Kidney Foundation. K/DOKI Clinical Practice Guidenlines for Chronic Kidney disease: Evaluation, Classification and Stratification // Am. J. Kidney Dis. - 2002. - Vol. 39. - P. 266.

Teplan V. Pharmacological features of a keto amino acid therapy // Am. J. Kidney Dis. - 2005. - Vol. 25. - P. 13-15.

Zakar G. Clinical studies on keto/amino acid supplementation of dialysis patients // Am. J. Kidney Dis. - 2005. - Vol. 25. - P. 27-28.

Заместительная терапия терминальной ХПН, также называемая ЗПТ, - совокупность методов, направленных на устранение или коррекцию гомеостатических сдвигов и метаболических нарушений, обусловленных ХПН. Она включает ГД, ПД и трансплантацию почки.

Алгоритм использования заместительной почечной терапии, интегрированный подход

В настоящее время общепризнанно, что сроки начала ЗПТ определяются степенью снижения функции почек, оцениваемой по СКФ. Его рассматривают как единый комплекс лечебных методов, долгосрочное применение которого даёт наилучшие результаты при последовательном применении оптимальных для каждого периода заболевания подходов с учётом объективного состояния пациента, его информированного предпочтения и доступности методов.

ГД или ПД обычно используют как первый этап ЗПТ, вслед за которым (при отсутствии противопоказаний) выполняют трансплантацию почки. Иногда трансплантацию почки можно выполнять без предварительного диализа, так называемую превентивную трансплантацию (см. "Трансплантация почки").

Однако возможности превентивной трансплантации почки ограничены (часто по объективным причинам, связанным с обстоятельствами операции). Поэтому на практике при решении вопроса о начальном методе ЗПТ выбирают между ПД и ГД.

Многочисленные исследования тактики начала ЗПТ с ПД при СКФ около 8-10 мл/мин в центрах, где равнодоступны оба метода, полностью подтверждают формулу, высказанную N. Lameire: "Начинать лечение с ПД, где это возможно, переводить на ГД, когда это необходимо, и выполнять трансплантацию почек насколько возможно рано". Такой подход, называемый интегрированным, делает ненужным сравнение эффективности двух методов диализа. Каждый из них имеет свои преимущества и ограничения (см. "Перитонеальный диализ при хронической почечной недостаточности").

В нашей стране, однако, такой подход пока не нашёл широкого распространения. Хотя в настоящее время ПД занял прочное место в структуре ЗПТ благодаря экономическим и медицинским достоинствам, он всё ещё малопопулярен в отечественном здравоохранении. В то же время в России его развитие особенно значимо. Во-первых, организация ПД способствует быстрому и эффективному решению проблемы дефицита диализных мест, не требуя при этом (в отличие от ГД) значительных капиталовложений. Во-вторых, в нашей стране с обширными территориями и низкой плотностью населения рентабельность организации отделений ГД сомнительна.

Вторая причина (после экономических факторов), ограничивающая распространение ПД, - недостаток знаний о нём у врача и пациента. Именно отсутствие чётких представлений о возможностях ПД связано с его психологическим неприятием, преодолимым только с расширением представлений об этом методе.

Информировать пациента, страдающего ХПН, о разных видах диализа нужно настолько рано, насколько это возможно. Особое значение приобретает своевременность обращения больного к специалисту, что определяется организацией работы нефрологической службы и преемственности в работе отделений нефрологии и диализа.

Достоинства ПД:

Это единственный метод диализа при невозможности наложения сосудистого анастомоза. Кроме того, у пациентов на ПД снижен риск отсроченной функции почечного трансплантата и ранних кризов отторжения. Именно эти достоинства ПД и стали предпосылками для создания концепции интегрированного подхода к ЗПТ при ХПН, когда оптимальная комбинация разных видов ЗПТ с использованием достоинств каждого метода обеспечивает максимальное продление жизни больного.

ПОКАЗАНИЯ

Как было рассмотрено в главе "Хроническая почечная недостаточность", ХПН характеризуется комплексом различных гомеостатических и метаболических сдвигов, выраженность которых нарастает постепенно. Так что, в терминальной стадии тяжесть состояния пациента может определяться не только этими сдвигами и уремической интоксикацией, но и сопутствующей патологией (особенно кардиоваскулярной), а также возрастом пациента и характером основного заболевания. Сочетание этих факторов в значительной мере влияет на клиническую картину болезни и затрудняет оценку состояния больного и диагностику терминальной стадии ХПН, что может сказаться на выборе оптимального времени начала ЗПТ.

Подготовку к ЗПТ (включая разъяснение пациенту возможностей предстоящей процедуры, её вариантов, предположительных сроков начала) необходимо начинать на IV стадии ХБП (СКФ - 15-29 мл/мин). При осознанном выборе ГД как первого метода ЗПТ, если такой выбор возможен, при уровне СКФ 15 мл/мин следует сформировать сосудистый доступ для ГД, причём для абсолютного большинства пациентов им должна стать артерио-венозная фистула. "Созревание" фистулы длится не менее месяца. Более раннее использование фистулы неблагоприятно скажется на сроках её эффективного функционирования. Перитонеальный доступ формируют за 2-3 нед до начала ПД.

Соответственно всем рекомендациям, при установлении сроков начала диализа необходимо оценивать функцию почек по СКФ, а не только по концентрациям креатинина и мочевины в плазме крови (см. "Хроническая болезнь почек"). Диализ следует начинать при снижении СКФ до 8-10 мл/мин. У пациентов групп высокого риска (с сахарным диабетом, системными заболеваниями или тяжёлой кардиоваскулярной патологией, быстропрогрессирующей ХПН, пожилого и старческого возраста или с тяжёлой БЭН) предпочтительно более раннее начало диализа - при СКФ 12-15 мл/мин. При снижении СКФ до 6 мл/мин и ниже диализ необходимо начать всем больным.

В качестве другого критерия оценки функций почек и, соответственно, решения вопроса о времени начала диализа можно применять показатель недельного почечного клиренса мочевины, стандартизованный по объёму её распределения - так называемый индекс Krt/Vurea, где Kr - клиренс мочевины, мл/мин или л/ч; t - время сбора мочи, мин или ч; Vurea - объём воды, т.е. распределения мочевины в организме. Кr рассчитывают по формуле:

Кr=UurχD/Pur,

где Uur - концентрация мочевины в моче; Pur - концентрация мочевины в плазме крови; D - диурез, мл/мин или л/ч.

Объём распределения мочевины в организме может быть рассчитан как 60% массы тела у мужчин и 55% массы тела у женщин, но предпочтительнее с этой целью использовать специальные номограммы или формулу Watson, согласно которой этот показатель у мужчин рассчитывается по формуле:

V=2,447+0,3362 χ вес + 0,1074 χ рост - 0,09516 χ возраст, годы.

У женщин:

V=-2,097+0,2466 χ вес, кг + 0,1069 χ рост, см,

где V - объём распределения мочевины в организме.

Показатель индекса Krt/Vurea необходимо оценить за неделю (т.е. результат измерения суточного клиренса должен быть умножен на 7). Считается, что за исключением некоторых случаев диализ следует начинать, если величина KT/Vurea ниже 2,0 в нед, что соответствует примерно СКФ в диапазоне от 9 до 14 мл/мин/1,73 м². Иногда даже при величине недельного Krt/Vurea ниже 2,0 допускают отсрочку с началом диализа (соответственно рекомендациям K/DOQI). Это возможно, если обеспечиваются:

Считается, что уменьшение Krt/Vurea ниже 2,0 в нед ассоциируется с постепенным увеличением риска развития БЭН и осложнений уремии. Начало диализа считается строго необходимым, если при Krt/Vurea ниже 2,0 в нед обнаруживают:

Признаками этого служат:

Возможные основания для отказа от ЗПТ:

Рассмотренные выше критерии позволяют определить время планового начала диализа, однако при определённых условиях диализное лечение больным с ХПН необходимо начать экстренно (см. "Хроническая почечная недостаточность").

Состояния, при которых необходимо экстренное начало диализа пациентам с ХПН (СКФ <20-25 мл/мин/1,73 м²):

Диализ следует начинать в стационарных условиях. В течение первой недели, а при тяжёлом состоянии пациента и дольше, сеансы ГД желательно выполнять ежедневно, постепенно увеличивая их продолжительность от 2 ч, используя небольшие диализаторы. Это правило необходимо соблюдать тем более строго, чем выше исходный уровень мочевины - для предотвращения выраженного дизэквилибриум-синдрома, связанного с неравномерностью удаления мочевины из различных водных секторов тела, когда замедленное её выведение из ткани может привести к его тяжёлому отёку.

СИНОНИМЫ

Минимальные изменения клубочков, идиопатический нефротический синдром, липоидный нефроз.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Болезнь минимальных изменений (БМИ) - форма гломерулонефрита, при которой гистологические изменения в клубочках почек не видны при световой микроскопии, и только при электронной обнаруживаются структурные нарушения висцеральных эпителиальных клеток (подоцитов) - сглаживание или потеря цитоподий и/или отслойка их от БКМ.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

БМИ наблюдают чаще у детей. Она составляет 35-80% всех случаев "детского" нефротического синдрома (70% среди детей с нефротическим синдромом младше 5 лет, 20-30% - среди подростков). У детей первого года жизни основная причина нефротического синдрома - генетические заболевания и врождённые инфекции. Эту морфологическую форму гломерулонефрита чаще регистрируют в Испании, Азии, среди арабов и афроамериканцев. Заболеваемость в различных этнических группах варьирует от 2 до 16 на 100 000 детей в возрасте младше 16 лет. Мальчики страдают в 2 раза чаще девочек. У взрослых людей БМИ как причина нефротического синдрома занимает третье место после мембранозного нефрита и ФСГС, составляя 15-25% всех случаев нефротического синдрома взрослых, в том числе лиц пожилого возраста.

ПРОФИЛАКТИКА

Первичная профилактика идиопатической формы болезни минимальных изменений не разработана. Предупреждение поражения почек у лиц с атопией и аллергическими реакциями возможно при установлении конкретной причины этих реакций (ингаляционные, пищевые аллергены, укусы насекомых, вакцины и др.), при устранении контактов с аллергенами, применении мер по десенсибилизации, соблюдении гипоаллергенной диеты, активной терапии ассоциированных с T-хелперами 2 заболеваний (бронхиальная астма, атопический дерматит). Большое значение имеет установление этиологической связи минимальных изменений клубочков с лимфопролиферативными заболеваниями (лимфомы) и злокачественными солидными опухолями (рак лёгких, почек, кишечника), своевременное их выявление и лечение (хирургическое удаление, химиотерапия).

СКРИНИНГ

Скрининг болезни минимальных изменений следует проводить у всех лиц, подверженных действию причинных факторов. Скрининг проводят среди детей младшего возраста и подростков до 16 лет с жалобами на отёки, олигурию, одышку, а также среди пациентов всех возрастов с заболеваниями, которые могут быть ассоциированы с минимальными изменениями клубочков (лимфомы, бронхиальная астма, экзема, различного рода непереносимости, поллинозы), и среди лиц с указанием на случаи этой формы заболевания почек в семье.

Рекомендуемые методы скрининга: расспрос, знакомство с семейным анамнезом, выявление возможных этиологических факторов, а также общий анализ мочи. Диагностическое значение имеет протеинурия более 1000 мг/м² в сутки.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Выделяют идиопатическую (большинство случаев нефротического синдрома у детей), наследственную (семейную, передаваемую рецессивным путём, - мутация на хромосомном участке 2р12р13.2) и вторичную (при атопии, аллергических и лимфопролиферативных заболеваниях, опухолях) формы болезни минимальных изменений. Идиопатическую БМИ подразделяют на стероидочувствительную, стероидзависимую и стероидрезистентную, поскольку именно ответ на терапию ГК определяет долгосрочный прогноз.

ЭТИОЛОГИЯ

Часто заболевание развивается после инфекции верхних дыхательных путей, аллергических реакций (пищевая аллергия, укусы насекомых, применение лекарств, вакцинации) и нередко сочетается с заболеваниями атопической природы (астма, экзема, непереносимость молока, поллинозы). Иногда болезни предшествуют и другие инфекции. Роль стрептококка не доказана, титры антистрептококковых антител иногда ниже, чем у здоровых лиц. Описаны отдельные случаи развития минимальных изменений клубочков при неопластических заболеваниях (лимфомы, рак кишечника, лёгких и др.). Известны семейные случаи, чаще у близких родственников, что свидетельствует о возможной генетической предрасположенности.

ПАТОГЕНЕЗ

Патогенез болезни минимальных изменений до конца неясен. Однако есть достаточно веские основания для признания роли в развитии болезни T-клеточной иммунной дисрегуляции и циркулирующих факторов проницаемости, которые могут нарушать функцию гломерулярного фильтрационного барьера и вести к протеинурии.

У пациентов с болезнью минимальных изменений с рецидивом нефротического синдрома обнаруживают более высокий по сравнению с больными в ремиссии уровень ядерного фактора транскрипции (NF к В) в T-лимфоцитах и активацию продукции T-хелперами 2 (линия T-лимфоцитов-хелперов, регулирующих гуморальный иммунитет) цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, ИЛ-18), предположительно участвующих в образовании циркулирующих гломерулярных факторов проницаемости. Гипотеза о патогенетическом значении циркулирующих факторов проницаемости при БМИ основана на экспериментальных данных (появление альбуминурии у крыс после введения им супернатанта культуры T-лимфоцитов больных БМИ или фактора, продуцируемого человеческой T-клеточной гибридомой от больных БМИ), а также на возможности ассоциации БМИ с лимфопролиферативными заболеваниями (лимфогранулематоз, T-клеточная неходжкинская лимфома, тимома), с ремиссией НС после удаления опухоли.

Среди возможных кандидатов в факторы проницаемости лучше охарактеризованы гемопексин (гемсодержащий острофазовый реактант, способный редуцировать плотность анионного заряда ГБМ), сосудистый эндотелиальный фактор роста (рецепторы к нему локализованы на эндотелиальных и мезангиальных клетках клубочка), гепараназа (фермент, деградирующий анионные гепаран-сульфаты ГБМ). Однако точная природа факторов, повышающих проницаемость гломерулярного фильтра для белков при БМИ, и локализация мишеней их действия в структуре фильтрационного барьера требуют дальнейшего изучения. В накоплении факторов проницаемости играет роль также потеря с мочой их ингибиторов, в том числе липопротеидов высокой плотности (E₂, E₄, I, L, фрагмент A-IV). В последние годы большое внимание при БМИ уделяют первичным нарушениям на уровне гломерулярного фильтрационного барьера, в частности, внутреннему дефекту подоцитов, в том числе наследственно обусловленному. На основании изучения сиблингов с семейной формой БМИ полагают, что ген, кодирующий факторы патогенеза БМИ, может располагаться на хромосоме 2р12р13.2.

ДИАГНОСТИКА

АНАМНЕЗ

Анамнез, в том числе семейный, способствует выяснению возможных этиологических факторов БМИ: связь с атопией, аллергическими реакциями, случаи заболевания у родственников, особенно у сиблингов, наличие ассоциированных с T-хелперами 2 болезней (бронхиальная астма, атопический дерматит), лимфатических опухолей (лимфогранулематоз, T-клеточные неходжкинские лимфомы, тимомы), карцином.

ЖАЛОБЫ

Большинство больных БМИ предъявляют жалобы, характерные для нефротического синдрома: снижение диуреза (олигурия), отёки, нередко распространённые (отёки конечностей, лица, поясничной области, передней брюшной стенки, грудной клетки), одышка (при наличии гидроторакса, гидроперикарда), увеличение живота (при асците), снижение зрения (отёк сетчатки), общая слабость.

ФИЗИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ

При физическом обследовании обнаруживают отёки разной степени вплоть до анасарки, водянки полостей (гидроторакс, обычно двусторонний, гидроперикард, асцит). При массивных отёках возможно образование стрий на коже с истечением жидкости из мест разрывов, инфицированием и воспалением вокруг. При наличии гидроторакса определяют притупление перкуторного звука, двустороннее ослабление дыхание, при гидроперикарде - расширение относительной тупости сердца, глухость сердечных тонов, тахипноэ, тахикардию; при асците выявляют увеличение объёма живота (измерение объёма живота и общего веса в динамике необходимо для контроля отёчного синдрома, особенно на фоне лечения). АД чаще нормальное или пониженное (вследствие гиповолемии), лишь у 30-35% взрослых больных с минимальными изменениями клубочков обнаруживают артериальную гипертензию.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ

Общий анализ крови. Изредка выявляют анемию (в основном при вторичной форме), количество лейкоцитов и лейкоцитарная формула без особенностей, за исключением случаев развития болезни при лимфомах, злокачественных опухолях и инфекционных процессах. СОЭ обычно значительно увеличена.

Общий анализ мочи. Характерна протеинурия нефротического уровня - более 3 г/сут или более 40 мг/м² в час. При изолированном ("чистом") нефротическом синдроме лишь у 20-25% больных выявляют умеренную преходящую гематурию.

Проба Зимницкого. Суточный диурез у больных с нефротическим синдромом уменьшен (при схождении отёков на фоне глюкокортикоидной и иммуносупрессивной терапии может увеличиться достаточно быстро - за несколько дней - до 3-4 л/сут в зависимости от степени отёков). Относительная плотность мочи высокая, в редких случаях развития почечной недостаточности при стероидорезистентном нефротическом синдроме снижена.

Биохимический анализ крови. Снижение уровня общего белка, альбуминов (иногда до 8-10 г/л), гиперлипидемия (гиперхолестеринемия, у 96% взрослых больных гипертриглицеридемия, в острую фазу нефротического синдрома повышение аполипопротеинов), гиперурикемия (у 41% взрослых). В редких случаях наблюдают задержку азотистых шлаков в крови (гиперкреатинемия) и даже ОПН (в основе её развития лежит выраженная гиповолемия, закупорка белковыми преципитатами канальцев, тяжёлое повреждение подоцитов с закрытием пор в ГБМ, отёк интерстиция, локальная почечная внутрисосудистая коагуляция).

Иммунологическое исследование. Во время обострения уровень IgG обычно снижен, уровень IgE и/или IgM может быть повышен, уровень C3-компонента комплемента в норме, иногда повышен.

Коагулограмма. В острую фазу нефротического синдрома сдвиги в сторону гиперкоагуляции - гиперфибриногенемия; повышен уровень факторов V и VIII, снижен уровень антитромбина III (но уровень протеина C и протеина S повышен), плазминогена; характерен тромбоцитоз; повышена реакция освобождения тромбоцитов на тромбин, коллаген, арахидоновую кислоту.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

УЗИ. В острую фазу нефротического синдрома обнаруживают отёчность паренхимы, в том числе коркового слоя, увеличение размеров почек. Другие инструментальные исследования проводят в зависимости от диагностических задач (исключение вторичной БМИ, в том числе паранеопластической).

Биопсия почки. При световой микроскопии изменений в клубочках почек не обнаруживают. При электронной микроскопии выявляют сглаживание (исчезновение) ножковых отростков подоцитов. БМИ - наиболее частая причина детского нефротического синдрома, поэтому у детей младшего возраста с НС, у которых отмечается селективная протеинурия, отсутствуют гематурия, артериальная гипертензия, азотемия и снижение уровня комплемента, минимальные изменения настолько вероятны, что необходимости в диагностической биопсии нет. В целом она ограничена случаями стероидорезистентного и стероидзависимого нефротического синдрома, когда важно оценить наличие и степень склерозирования клубочков и тубулоинтерстиция.

ОСЛОЖНЕНИЯ

Среди осложнений нефротического синдрома при БМИ часты инфекции, у детей особенно опасен пневмококковый перитонит (2-6%). Возможны пневмонии, вирусные инфекции верхних дыхательных путей, герпетическая инфекция, гнойничковые поражения кожи. Предрасположенность к инфекциям при нефротическом синдроме обусловлена потерей с мочой иммуноглобулинов, комплемента и пропердина, изменением T-клеточной функции, наличием массивных отёков. Наиболее высок риск инфекций у больных, получающих иммуносупрессивную терапию.

Второе место по частоте занимают тромбоэмболические осложнения. У детей риск венозных и артериальных тромбозов в целом ниже (2-8%), чем у взрослых (20-30%). У больных с нефротическим синдромом артериальные тромбозы наблюдают реже, чем венозные, но у взрослых больных (в зависимости от возраста, пола, степени дислипидемии и прокоагулянтных сдвигов) именно артериальные тромбозы, в частности коронарные (5,5%), наиболее прогностически неблагоприятны.

К общим факторам риска тромбоэмболических осложнений при нефротическом синдроме относят низкий уровень сывороточного альбумина (<20 г/л), "большую" протеинурию (>10 г/сут), высокий уровень фибриногена, низкий уровень антитромбина III (<75% нормы) и гиповолемию. Профилактическая терапия антикоагулянтами необходима только при высоком риске, но как только тромбоэмболические осложнения (например, лёгочные) установлены, антикоагулянтную терапию начинают сразу. Важно, что эффект гепарина натрия может быть недостаточным из-за сниженного уровня у больных с нефротическим синдромом антитромбина III. Усиление гиповолемии у больных с нефротическим синдромом (ОЦК <50-60% нормы), особенно после лечения диуретиками, может быть причиной развития нефротического криза с болями в животе и диареей, мигрирующими рожеподобными эритемами на коже, ортостатической гипотензией, тахикардией, периферической вазоконстрикцией, олигурией и даже ОПН, иногда необратимой, особенно у пожилых людей. У детей гиповолемия развивается спонтанно в начальной фазе нефротического синдрома, когда потеря альбумина с мочой превышает степень компенсаторной мобилизации альбумина из внесосудистого пространства и синтез его в печени. Введение альбумина способствует обратному развитию клинических признаков гиповолемии, но в нормо- и гиперволемическую фазу может вызвать резкое повышение объёма крови с угрозой развития артериальной гипертензии и отёка лёгких.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Дифференциальную диагностику у детей первого года жизни проводят с врождёнными инфекциями и генетическими заболеваниями, которые в этом возрасте наблюдаются значительно чаще, чем БМИ. У детей более старшего возраста и взрослых больных, особенно при стероидорезистентном нефротическом синдроме, исключают ФСГС, в том числе генетические его формы. При наличии экстраренальных признаков предполагают вторичную БМИ.

ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИЯМ СПЕЦИАЛИСТОВ

Тактику обследования и ведения больных с вторичной формой БМИ целесообразно обсудить со специалистами того профиля, к которому относится ассоциированное заболевание или заболевание, с которым проводят дифференциальную диагностику: гематологом (гематологические лимфатические опухоли), онкологом (злокачественные опухоли), инфекционистом (ВИЧ, гепатит B, C-ассоциированные формы), эндокринологом (диабетическая нефропатия). В редких случаях развития ОПН или ХПН тактику ведения лучше согласовать с врачом отделения острого и хронического ГД.

ЛЕЧЕНИЕ

Больные с впервые выявленными признаками нефротического синдрома подлежат госпитализации в специализированное нефрологическое отделение. Всем больным ограничивают содержание натрия в диете, особенно в начальной фазе формирования отёков, когда экскреция натрия с мочой может снижаться до 10 ммоль/сут. Потребление натрия уменьшают до 50 ммоль/сут (приблизительно 3 г хлорида натрия), более низкого уровня приёма достичь невозможно. Отрицательный баланс натрия, без которого ликвидация отёков невозможна, достигают одновременным ограничением хлорида натрия и назначением петлевых диуретиков (фуросемид) в комбинации с тиазидами и калийсберегающими, действующими на уровне дистального канальца. Часто необходимы высокие дозы, так как диуретики связываются с альбумином в просвете почечного канальца и становятся менее доступными для транспортёров натрия. Схождение отёков должно быть медленным, резкое усиление натрийуреза может вызвать гиповолемию (потенциально даже ОПН), гемоконцентрацию, повышение риска тромбоэмболических осложнений. Введение гиперонкотического альбумина показано больным с выраженной гиповолемией. В нормо- и гиперволемическую фазу его применение не оправдано, так как может спровоцировать повышение АД и даже отёк лёгких. При массивном рефрактерном отёчном синдроме можно прибегнуть к ультрафильтрации.

Поскольку тяжёлая протеинурия - независимый фактор прогрессирования заболевания почек, то редукция её - важное условие терапии больных с НС. Применяют иАПФ и блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА), в том числе и у нормотензивных пациентов, так как антипротеинурический эффект ингибиторов АПФ и БРА напрямую не связан с их гемодинамическим механизмом. Относительно МБД мнения неоднозначны, но в последние годы вновь склоняются к признанию пользы диеты с ограничением белка до 0,6-0,8 г/кг в сутки, которая при достаточной энергетической ценности и добавлении незаменимых кетоаминокислот безопасна и способствует снижению внутриклубочковой гиперфильтрации - одного из факторов прогрессирования.

Среди средств патогенетической терапии основное место занимают ГК. Около 95% детей, больных БМИ с первым эпизодом нефротического синдрома, достигают ремиссии после 8-недельного курса преднизолона (60 мг/м² в день в течение 4 нед, затем 40 мг/м² через день ещё 4 нед), т.е. эти пациенты стероидочувствительны. Ответ на преднизолон быстрый, более чем у 70% нефротический синдром исчезает за 2 нед. У 60% больных, ответивших на лечение преднизолоном, болезнь принимает рецидивирующее течение, почти у половины возникают частые рецидивы или стероидзависимость.

Для снижения частоты рецидивов в последние годы применяют более длительные курсы терапии преднизолоном (60 мг/м² в сутки в течение 6 нед, затем по 40 мг/м² через день ещё 6 нед). Такой 12-недельный курс, по сравнению со стандартным 8-недельным, в 2 раза снижает риск обострений в течение 12-24 последующих месяцев без повышения риска осложнений.

При частых рецидивах, особенно в первые 6 мес после первоначального ответа, длительной ремиссии достигают применением алкилирующих агентов: циклофосфамид по 2,5 мг/кг в сутки или хлорамбуцил по 0,2 мг/кг в сутки в течение 8-12 нед. Повторный курс возможен, однако без превышения пороговой дозы в 200 мг/кг из-за риска токсичности для гонад. В лечении пациентов с частыми рецидивами или стероидзависимых применяют ингибиторы кальцинейрина - циклоспорин A и такролимус. Использованием циклоспорина A в дозе 5-6 мг/кг в сутки ремиссии (при концентрации его в крови 50-125 мг/мл) достигают у 85% больных, у 40% для поддержания ремиссии необходимы длительное лечение (1-3 г) и добавление низких доз преднизолона. Учитывая нефротоксичность препарата, при пролонгированном его применении проводят мониторинг почечной функции и выполняют биопсию почки для выявления CsA-индуцированной васкулопатии. В неконтролируемых исследованиях применение микофенолата мофетила, ингибитора синтеза de novo пуринов в пролиферирующих B- и T-лимфоцитах, в дозе 25-30 мг/кг в сутки значительно снижает количество рецидивов при меньшей частоте нежелательных эффектов. Необходимы длительные курсы, так как прекращение лечения ведёт к возобновлению обострений.

При часто рецидивирующем нефротическом синдроме у детей используют левамизол, обладающий иммуномодулирующими свойствами, по 2,5 мг/кг через день. Однако применение его ограничено из-за нежелательных токсических эффектов (лейкопения, гепатотоксичность, агранулоцитоз, энцефалопатия).

Лечение пациентов, преимущественно взрослых, со стероидорезистентным нефротическим синдромом - трудная задача. Именно эти пациенты составляют группу риска неконтролируемого нефротического синдрома и развития ХПН.

В лечении стероидорезистентного нефротического синдрома применяют внутривенное введение метилпреднизолона и циклофосфамида в виде пульс-терапии, ингибиторы кальцинейрина, микофенолат мофетила, иАПФ и БРА. В целом результаты неудовлетворительные; они лучше у больных БМИ, чем ФСГС, и у детей, чем у взрослых.

ДАЛЬНЕЙШЕЕ ВЕДЕНИЕ

У 15-25% больных БМИ рецидивы возможны в течение 10-15 лет от начала болезни. Факторы риска обострений у взрослых: раннее начало заболевания (до 4 лет), частые рецидивы в детстве. Эта группа пациентов нуждается в динамическом контроле мочи и биохимии крови. Больным со стероидорезистентным нефротическим синдромом необходимо стационарное и поликлиническое наблюдение нефролога. При развитии ХПН начинают мероприятия согласно рекомендациям К-DOKI. Больных с терминальной стадией ХПН переводят в центры ЗПТ.

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ

Больным с диагнозом БМИ необходимо избегать контактов с факторами, способными спровоцировать обострение. При подозрении на начинающийся рецидив болезни необходимо измерять суточный диурез, контролировать вес, исследовать мочу, а при появлении отёков и протеинурии - незамедлительно обратиться к врачу.

ПРОГНОЗ

Несмотря на высокую долю больных БМИ с часто рецидивирующим нефротическим синдромом, а также стероидозависимых пациентов (около 50%), прогрессирование в ХПН наблюдают редко. Прогноз в целом благоприятный.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Нефрология: Руководство для врачей / Под общ. ред. И.Е. Тареевой. - М.: Медицина, 2000. - С. 239-246.

Bagga A., Mantan M. Nephroic sindrome in children // Indian J. Med. Res. - 2005 juli. - Vol. 122. - P. 13-28.

Eddi A.A., Symons J.M. Nephrotic sindrome in childhood // Lancet. - 2003 august, 23 - Vol. 362.

Glassock## R.J. Circulating Permeability Factors in the Nephrotic Sindrome: A fresh Look at an old problem // J. Am. Nephrol. - 2003. - Vol. 14. - P. 541-543.

Habashy D., Hodson E.M. Interventions for steroid-resistand nephrotic sindrome: a systematic review // Pediatr. Nephrol. - 2003. - Vol. 18. - Р. 906-912.

Orth S.R., Ritz E. The nephrotic sindrome // N. Eng. J. Med. - 1998. - Vol. 338. - N 17. - P. 1202-1211.

Van den Bery J.G., Weening J.J. Role of the immune system in the pathogenesis of idiopathic nephrotic sindrome // Clinical Science. - 2004. - P. 125-136.

Термин "хроническая болезнь почек" (chronic kidney disease) предложен группой экспертов Национального почечного фонда США в 2002 г. как наднозологическое понятие, обозначающее любое поражение почек, независимо от его характера и природы.

Это понятие принято мировым нефрологическим сообществом, так как оно отражает современные представления об общих закономерностях развития и течения всякого хронического заболевания почек.

Необходимость внедрения концепции ХБП в широкую клиническую практику можно обосновать следующими соображениями.

Таким образом, введение в клиническую практику термина "ХБП" с унификацией подходов к диагностике патологии почек и нефропротекции открывает важные перспективы ограничения притока "новых" больных на ЗПТ и снижения кардиоваскулярной летальности населения.

VI Съезд научного общества нефрологов России, состоявшийся 14-17 ноября 2005 г. в Москве, поддержал необходимость широко внедрения концепции ХБП в практику отечественного здравоохранения.

В русскоязычной специальной литературе практически укоренился термин "хроническая болезнь почек" как дословный перевод с английского языка, хотя на первом этапе знакомства российских специалистов с концепцией ХБП были предложены термины "хроническое заболевание почек", "хроническое почечное заболевание", "хроническая прогрессирующая болезнь почек".

ХБП - повреждение почек (независимо от этиологии), сопровождающееся нарушениями их структуры и (или) функции (К/DOQI, 2002) и продолжающееся в течение 3 мес и более.

КОД ПО МКБ-10

Термин "ХБП" был введён в клиническую нефрологию после утверждения Международной классификации болезней десятого пересмотра, поэтому в МКБ-10 он не отражён, хотя для обозначения ХБП начиная с её III стадии можно использовать код N18.9, соответствующий диагнозу "ХПН неуточнённая".

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

В ежегодном докладе Всемирной организации здравоохранения (2000) отмечено, что патология почек и мочевых путей ежегодно приводит к смерти примерно 1 млн человек из 30-35 млн лиц, умирающих от всех хронических заболеваний. Её считают причиной 15 010 167 случаев утраты трудоспособности. В развивающихся странах болезни почек занимают 14-е место среди причин смерти и 17-е - среди причин утраты трудоспособности. Однако эти статистические данные отнюдь не отражают истинную распространённость ХБП, так как современный уровень развития ЗПТ резко снижает летальность и степень утраты трудоспособности вследствие почечной патологии.

По данным специальных статистических, эпидемиологических и популяционных исследований, выполненных в течение двух последних десятилетий, доля ХБП в общей структуре заболеваемости и смертности населения постоянно увеличивается. В последние годы всё чаще высказывают мнение о пандемии ХБП. Неуклонный рост распространённости заболевания обусловлен, с одной стороны, фактическим расширением спектра патологии почек, а с другой - увеличением продолжительности жизни больных, страдающих ХПН, что связано со значительным прогрессом ЗПТ. Увеличение нефрологической заболеваемости, в свою очередь, связано с действием ряда факторов, важнейший из которых - вовлечение почек в патологический процесс при широком спектре заболеваний внутренних органов и систем. Успехи медицинской науки и практики привели к снижению летальности от этих заболеваний и увеличению продолжительности жизни больных, что, однако, неизбежно сопряжено с повышением риска развития у них нефрологической патологии. Это относят, прежде всего, к успехам в лечении сахарного диабета, рост заболеваемости которым (особенно диабетом 2-го типа) констатируют в течение последних полутора десятилетий в большинстве регионов мира. В мире сахарным диабетом страдают около 170 млн человек. К 2030 г. прогнозируют увеличение числа больных сахарным диабетом до 366 млн; примерно у 30-40% из них можно ожидать развития диабетической нефропатии. То же относят и к ряду других болезней, и прежде всего к артериальной гипертензии и атеросклерозу. Общее старение населения Земли, изменяющиеся условия и стиль жизни неминуемо привели к росту сердечно-сосудистой заболеваемости, одним из компонентов которой считают поражение сосудистой системы почек. В связи с этим в структуре нефрологической заболеваемости констатируют неуклонное увеличение удельного веса ренальных васкулопатий. Предполагают, что именно этот тип патологии почек определяет рост заболеваемости ХБП, обусловленный старением: по данным 1999 г., в Великобритании число новых случаев ХБП среди лиц моложе 50 лет составило 58, а в пожилой группе населения (65 лет и старше) - 288 человек на 1 млн человек в год.

Одно из наиболее убедительных свидетельств роста распространённости ХБП - повсеместное непрерывное увеличение числа больных с ХПН. Так, по данным почечной базы данных США (United States Renal Data System - USRDS), ежегодное количество случаев впервые диагностированной терминальной ХПН в этой стране возросло с 79 тыс. в 1997 г. до 109 тыс. человек в 2005 г., что соответствует среднему приросту более чем на 4% в год. Неуклонную тенденцию к увеличению количества больных, вновь вступающих в программы ЗПТ, прослеживают в течение последних двух десятилетий во всех регионах мира. Например, в Гонконге в 1996 г. число новых больных, нуждающихся в диализе, составило 100 человек на 1 млн населения, в 2000 г. - 122, в 2003 г. - 140 человек. В Италии только за период с 1998 по 2000 гг. этот показатель вырос на 14 человек.

Во всём мире за период с 2000 по 2006 гг. ежегодный прирост больных, получающих ЗПТ, составил примерно 6%, и к концу 2006 г. её получало около 2 млн человек, из которых 69% (1 млн 380 тыс. человек) лечились ГД, 8,5% (170 тыс. человек) - ПД, а жизнь 470 тыс. человек (23,5%) обеспечивал функционирующий почечный трансплантат. При этом в США общее количество больных, получающих ЗПТ, в пересчёте на 1 млн населения достигло в 2006 г. 1650 человек, что уступает только Японии, где величина этого показателя приближается к 2230. В странах Европейского союза он составляет в среднем около 930 больных на 1 млн населения, а в Восточной Европе - почти в 2-3 раза ниже, что отражает не более низкую распространённость терминальной ХПН, а меньшую доступность ЗПТ в этом регионе (Fresenius Medical Care, 2007). В нашей стране за прошедшие восемь лет количество больных, получающих ЗПТ, выросло примерно в два раза: с 8228 человек в 1998 г. до 16 493 человек в 2005 г. Соответственно, показатель обеспеченности ЗПТ, рассчитанный на 1 млн населения, возрос за эти годы с 55,9 до 114,9 человек, а среднегодовой темп прироста больных, обеспеченных ЗПТ, даже превысил среднемировой, достигнув 12,5%, что можно объяснить не столько фактическим увеличением числа случаев впервые диагностированной терминальной ХПН, сколько интенсивным развитием в России ЗПТ и ростом её доступности.

Постоянно растущая потребность в ЗПТ, её высокая стоимость, а также связь ХБП и сердечно-сосудистых заболеваний определяют необходимость специальных эпидемиологических исследований, первое из которых было проведено в США в рамках обследования состояния здоровья и питания населения (NHANES III, 1988-1994 гг.). Оказалось, что распространённость хронических заболеваний почек (табл. 12-1) среди взрослого населения США составляла около 11% (20 млн человек). При этом около 2% населения старше 12 лет страдали ХПН, и хотя лишь небольшая часть из них (320 тыс. человек) в тот период получали ЗПТ, тем не менее полученные данные позволили предположить более чем двукратный рост этой категории больных к 2010 г.

Учитывая, что большое число больных с артериальной гипертензей, сахарным диабетом и гиперлипидемией имеет высокий риск формирования почечной патологии, данные этого исследования позволили предположить повышенную вероятность развития ХБП примерно у 40% взрослого населения США.

Данные NHANES III (1988-1994 гг.) позднее были подтверждены результатами специальных эпидемиологических исследований, проведённых в Европе (табл. 12-2). Они показали, что число лиц с таким бесспорным признаком ХБП, как СКФ ниже 60 мл/мин, в Европе и США одинаково и составляет 4,7% от численности взрослого населения.