Диагностика и лечение гломерулонефрита, обусловленного антителами к базальной мембране клубочка

Болезнь, обусловленная антителами к базальной мембране клубочка (анти-БМК болезнь) – системный васкулит, характеризующийся поражением капилляров клубочка и/или альвеол с развитием быстропрогрессирующего гломерулонефрита и/или диффузного альвеолярного кровотечения, обусловленный выработкой антител к базальной мембране клубочка в циркуляции.[1]

Гломерулонефрит, ассоциированный с антителами к базальной мембране клубочка (анти-БМК-ГН) – фокальный некротизирующий гломерулонефрит с полулуниями и линейными депозитами иммуноглобулина G и С3 компонента комплемента вдоль базальных мембран, обусловленный выработкой анти-БМК АТ, который может сочетаться с поражением капилляров альвеол или развиваться изолированно.

В отечественной и зарубежной литературе имеются различия в терминологии, применяемой к обозначению состояний, характеризующихся развитием почечно- легочного синдрома. По сложившейся традиции в зарубежной литературе термином «болезнь Гудпасчера» обозначают поражение почек и легочное кровотечение, ассоциированное с обнаружением анти-БМК АТ, тогда как под «синдромом Гудпасчера» понимают почечно-легочный синдром любой этиологии. В то же время в отечественной литературе для обозначения поражения почек и легких, ассоциированных с анти-БМК-АТ, все еще применяется термин «синдром Гудпасчера». Во избежание терминологических ошибок было принято решение отказаться от использования эпонимов в представленных клинических рекомендациях.

Этиология анти-БМК болезни неизвестна. По всей видимости, заболевание развивается у лиц с генетической предрасположенностью, поскольку 80% пациентов являются носителями гаплотипа HLA-DR2 главного комплекса гистосовместимости.[2] При этом аллель HLA-DRB1*1501 ассоциирован с повышенным риском развития анти- БМК болезни, в то время как аллель DRB1*01 является протективным. Кроме того, в небольших исследованиях были выявлены ассоциации между развитием анти-БМК и носительством определенных полиморфизмов генов, кодирующих Fcγ-рецепторы и коллаген IV типа (COL4A3).[3–5]

Помимо генетической предрасположенности роль в развитии заболевания играют триггерные факторы. Выявленные в некоторых сериях наблюдений хронологические закономерности и «вспышки» заболевания позволяют предположить вклад факторов внешней среды, в частности инфекции, вызванной вирусом гриппа А.[6–10] Описана ассоциация между курением и развитием альвеолярного кровотечения у пациентов с анти - БМК болезнью.[11] Кроме того, пусковым фактором может служить ингаляция органических растворителей, бензина.[12] По всей видимости эти факторы приводят к повышению проницаемости капилляров и локальному повреждению базальной мембраны альвеол и, как следствие, обнажению скрытых антигенов, что индуцирует выработку аутоантител. Аналогичную роль в «обнажении» скрытых антигенов БМК могут играть ударно-волновая литотрипсия, а также другие формы гломерулонефрита (АНЦА-ассоциированный, IgA-нефропатия, мембранозная нефропатия), ассоциация которых с развитием анти-БМК болезни описана в литературе.[13–16]

Другим триггером развития анти-БМК болезни является терапия алемтузумабом, моноклональным антителом, направленным против CD52 Т-лимфоцитов, который применяют в лечении рассеянного склероза.[17] По всей видимости, развитие патологических аутоиммунных реакций при применении препарата обусловлено дисфункцией регуляторных Т-лимфоцитов и неадекватным восполнением популяции клеток после глубокой деплеции.

Анти-БМК болезнь является классическим примером аутоиммунного заболевания. Основным антигеном, против которого направлены анти-БМК АТ (преимущественно классов IgG1 и IgG3), является терминальный фрагмент α3-цепи молекулы коллагена IV типа (α3(IV)NC1).[18,19] При этом у части пациентов были обнаружены антитела, аффинные к α4 и α5 цепям коллагена IV типа.[20] Связывание АТ с антигеном индуцирует развитие локальной воспалительной реакции, активацию Fc-рецепторов и системы комплемента, что приводит к формированию массивной клеточной пролиферации и повреждению капилляров и окружающих тканей. Однако у части пациентов появление анти-БМК АТ может на несколько месяцев опережать дебют заболевания, что свидетельствует о вкладе в патогенез заболевания дополнительных механизмов, одним из которых является активация клеточного иммунитета.[21] CD4-позитивные Т-лимфоциты активно пролиферируют под воздействием анти-БМК АТ, а число аутореактивных Т- лимфоцитов в циркуляции коррелирует с активностью болезни.[22,23] Результаты экспериментов на животных моделях позволяют предположить, что опосредованное Т- лимфоцитами повреждение структур клубочка может способствовать иммунизации против антигенов БМК.[24,25] Таким образом, патогенез анти-БМК обусловлен дисфункцией механизмов врожденного и адаптивного иммунитета, развивающейся в ответ на пусковые факторы у пациентов с генетической предрасположенностью.

Анти-БМК болезнь является одной из наиболее редких форм системных васкулитов, заболеваемость которой в странах Европы по традиционным представлениям не превышает 1-2 случая на 1 миллион населения в год. Многоцентровое общепопуляционные исследование, проведенное в Ирландии, показало, что заболеваемость составляет 1,64 случая на 1 миллион населения в год.[26] При этом анти-БМК ГН занимает значимое место в структуре причин БПГН – от 6,6 до 15% всех случаев.[27,28]

Анти-БМК болезнь характеризуется бимодальным распределением по возрасту. Первый пик заболеваемости приходится на возраст 20-30 лет, при этом среди заболевших несколько преобладают мужчины, а заболевание характеризуется развитием почечно-легочного синдрома. Второй пик заболеваемости наблюдают в возрасте 60-70 лет, когда среди заболевших несколько преобладают женщины, а в клинической картине преобладает поражение почек.[6]

N 00.7 – Острый нефритический синдром. Диффузный серповидный гломерулонефрит

N 01.7 – Диффузный серповидный гломерулонефрит (экстракапиллярный гломерулонефрит)

N 02.7 – Рецидивирующая и устойчивая гематурия. Диффузный серповидный гломерулонефрит

N 03.7 – Хронический нефритический синдром. Диффузный серповидный гломерулонефрит

N 05.7 – Нефритический синдром неуточненный. Диффузный серповидный гломерулонефрит

N 08.5 – Гломерулярные поражения при системных болезнях соединительной ткани

M31.0 – Гиперчувствительный ангиит (синдром Гудпасчера)

В соответствии с определением, принятым на согласительный конференции в Чапел-Хилле в 2012 г, анти-БМК болезнь относят к группе васкулитов мелких сосудов.[1] Хотя особенности клинической картины и серологического профиля позволяют выделить несколько вариантов течения анти-БМК болезни (см. Раздел 1.6), их общепринятая классификация не разработана.

Анти-БМК ГН с развитием быстропрогрессирующей почечной недостаточности является наиболее частым проявлением анти-БМК болезни, которое развивается у 80-90% пациентов. Отличительной чертой БПГН при анти-БМК болезни является крайне агрессивное течение со стремительной утратой функции почек за дни и недели, в связи с чем к моменту установления диагноза до 50% пациентов нуждаются в проведении заместительной почечной терапии. Мочевой синдром обычно представлен гематурией (иногда макрогематурией), цилиндрурией (эритроцитарные цилиндры), протеинурией, редко достигающей нефротического уровня ввиду выраженного снижения СКФ.[29,30] Таким образом, наиболее характерными клиническими проявлениями анти-БМК ГН являются:

В литературе описаны атипичные варианты течения морфологически верифицированного анти-БМК ГН с медленно прогрессирующей почечной дисфункцией, что, по всей видимости, может обусловлено выработкой АТ с атипичными свойствами (в частности иммуноглобулинов класса G4), направленных против неклассических антигенов.[31]

Поражение почек при анти-БМК-ГН морфологически представлено картиной фокального сегментарного некротизирующего гломерулонефрита с полулуниями. В клубочках уже на ранней стадии болезни выявляют сегментарный некроз сосудистых петель, массивную инфильтрацию лейкоцитами, разрывы БМК. Вслед за этим происходит интенсивное образование полулуний, состоящих из эпителиальных клеток капсулы и макрофагов.

У 40-60% пациентов поражение почек сочетается с вовлечением в патологический процесс легких, которое проявляется диффузным альвеолярным кровотечением (ДАК) с быстрым формированием дыхательной недостаточности.[29] Наиболее характерными проявлениями ДАК являются одышка, кашель, кровохарканье и быстрое снижение уровня гемоглобина на 20-30 г/л и более. Выраженность кровохарканья при анти-БМК болезни не коррелирует с интенсивностью легочного кровотечения, которое может развиться внезапно и привести к смерти больного в течение нескольких часов. Однако у части пациентов клинические проявления ДАК могут быть стертыми, а о его развитии свидетельствуют лишь данные лабораторных и инструментальных исследований: микроцитарная анемия, рентгенологическая картина или результаты бронхоальвеолярного лаважа.[32]

При аускультации легких выслушивают крепитацию в базальных отделах, иногда бронхиальное дыхание. При рентгенологическом исследовании выявляют очаговые или диффузные инфильтраты в базальных и центральных отделах обоих лёгких, расположенные, как правило, симметрично. Часто поражение лёгких осложняется развитием отёка легких или вторичной инфекции. После купирования острого эпизода интерстициальный фиброз лёгких обычно не развивается. Изолированное поражение легких при анти-БМК болезни описано в отечественной и зарубежной литературе, но его наблюдают лишь у незначительного числа пациентов (<10%).[33–35]

В отличие от других системных васкулитов с поражением мелких сосудов, для анти-БМК болезни не характерны внепочечные и внелегочные клинические проявления, а их развитие требует проведения дифференциального диагноза с другими системными заболеваниями соединительной ткани, в т.ч. перекреста анти-БМК болезни с АНЦА- ассоциированным васкулитом. Однако развитию заболевания нередко предшествуют неспецифические симптомы:

При осмотре пациентов с подозрением на анти-БМК болезнь обратить внимание на жалобы, которые могут указывать на одновременное вовлечение в патологический процесс почек и легких [30,36,37], такие как:

При осмотре пациентов с подозрением на анти-БМК болезнь целесообразно выполнять следующие манипуляции для выявления неспецифических проявлений и поражения органов-мишеней:

Особого внимания заслуживают жалобы пациентов, указывающие на вовлечение почек и легких (см. раздел 1.6).

Основной целью осмотра пациентов является выявление симптомов, указывающих на одновременное вовлечение почек и легких (см. раздел 1.6).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Целью лабораторного обследования является выявление признаков поражения почек (изменения мочевого осадка, протеинурия), оценка состояния функции почек (креатинин, СКФ, калий), а также проявлений системной воспалительной реакции (повышение СОЭ, СРБ).[30,36,37] Выраженная железодефицитная анемия может свидетельствовать о развитии альвеолярного кровотечения, в то время как умеренное снижение гемоглобина иногда наблюдают вместе с другими неспецифическими симптомами до развития развернутой клинической картины.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Определение анти-БМК АТ является одним из ключевых моментов диагностики заболевания, а результаты их типирования у пациентов с развернутой клинической картиной (БПГН и/или ДАК) должны быть по возможности доступны в течение 24 ч с момента забора образцов крови. Серологическое исследование имеет критическое значение, поскольку его положительный результат у пациентов с классическими проявлениями заболевания может рассматриваться как основание для экстренной инициации иммуносупрессивной терапии еще до получения результатов нефробиопсии, а также в ситуациях, когда нефробиопсия не может быть срочно выполнена ввиду тяжести состояния пациента.

Современные коммерческие наборы ИФА для определения анти-БМК АТ класса IgG обладают высокой чувствительностью (94,7-100%) и специфичностью (90,9-100%).[39] Однако следует помнить, что стандартные методы не позволяют выявить анти-БМК АТ у 5-10% пациентов, ввиду [40]:

Однако отрицательный результат определения анти-БМК АТ не является достаточным основанием для исключения диагноза анти-БМК ГН до получения результатов морфологического исследования нефробиоптата.

В литературе описаны ситуации, когда при отрицательном результате ИФА анти-БМК АТ удавалось выявить методом вестерн-блоттинга.[41] Однако скудный опыт использования вестерн-блоттинга для определения анти-БМК АТ и его ограниченная доступность в клинической практике не позволяют рекомендовать его рутинное применение.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Определение АНЦА к протеиназе-3 и миелопероксидазе показано даже пациентам с уже установленным диагнозом анти-БМК ГН, поскольку двойная серопозитивность (АНЦА и анти-БМК АТ) может быть ассоциирована с развитием перекрестного синдрома, который характеризуется большей частотой системных проявлений и рецидивов.[42,43]

Уровень убедительности рекомендаций 5 (уровень достоверности доказательств – С)

Комментарии: Поражение легких является прогностически наиболее неблагоприятным проявлением анти-БМК болезни и развивается в среднем у 40-60% пациентов с анти-БМК ГН.[36,44,45] Рентгенография грудной клетки обладает меньшей информативностью, чем КТ.[46]

КТ следует выполнять в том числе у пациентов без значимого кровохарканья, поскольку его выраженность не отражает тяжесть поражения легких.

Уровень убедительности рекомендаций 3 (уровень достоверности доказательств – B)

Комментарии: Морфологическая картина анти-БМК ГН соответствует экстракапиллярному (с полулуниями) нефриту I типа (с линейным отложением иммунных депозитов). В крупных сериях наблюдениях было показано, что в 80% случаев доля клубочков с полулуниями превышает 50% и, в среднем, составляет 75%.[27] При этом выраженность морфологических изменений коррелирует со степенью нарушения функции почек и прогнозом заболевания.[32,47]

Важной отличительной особенностью анти-БМК ГН является то, что все полулуния в биоптате обычно находятся на одной стадии эволюции, в отличие от других вариантов ЭКГН (например, АНЦА-ассоциированного), при которых клеточные полулуния в биоптатах сочетаются с фиброзно-клеточными и фиброзными. По мере прогрессирования болезни могут поражаться все клубочки с тотальным некрозом капиллярных петель, что быстро приводит к распространённому нефросклерозу и терминальной почечной недостаточности. Интерстициальные изменения могут сочетаться с гломерулярными и обычно представлены воспалительной инфильтрацией интерстиция. В острый период обычно не выявляют признаков канальцевой атрофии и интерстициального фиброза. При иммунофлюоресцентной микроскопии выявляется линейный тип свечения поликлонального IgG на БМК (в редких случаях IgA или IgM) в сочетании с линейным свечением С3 компонента комплемента у 60 – 70% больных.

Электронная микроскопия не имеет большого значения для диагностики анти-БМК ГН, поскольку для заболевания нехарактерно отложение электронно-плотных депозитов в ткани почки. Однако этот метод может быть востребован при проведении дифференциального диагноза с другими гломерулопатиями, характеризующимися линейным отложением иммунных депозитов при иммуногистохимическом исследовании, например фибриллярном ГН.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Анти-БМК ГН не является наиболее частой причиной БПГН у взрослых.[27] Сходное течение почечного процесса можно наблюдать при других системных заболеваниях соединительной ткани, в том числе в сочетании с поражением легких – в первую очередь, при АНЦА-ассоциированных васкулитах. В связи с этим в спектр дифференциально-диагностического поиска следует включить следующие нозологии: АНЦА-ассоциированные васкулиты, криоглобулинемический васкулит, волчаночный нефрит, узелковый полиартериит, первичные и вторичные формы тромботической микроангиопатии (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, атипичный гемолитико-уремический синдром, STEC-гемолитико-уремический синдром, АФС-нефропатия), поражение почек, ассоциированное с гемобластозами, паранеопластическим синдромом, системными инфекциями (инфекционный эндокардит).[48]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Проведение ПО позволяет удалить из циркуляции не только аутоантитела, но и цитокины, клеточный детрит и иммунные комплексы. В первом исследовании подобного рода Lockwood et al. показали, что проведение ПО способствует разрешению ДАК и восстановлению функции почек у пациентов, которые не нуждались в заместительной почечной терапии в дебюте заболевания.[49] Единственное рандомизированное исследование показало, что добавление ПО к терапии ГКС и ЦФ ассоциировано с тенденцией к улучшению почечной выживаемости.[50]

Внедрение ПО в клиническую практику радикально улучшило прогноз заболевания у пациентов с ДАК и анти-БМК ГН при раннем начале лечения.[51,52] В когортных исследованиях группы пациентов, получавшие лечение ПО в сочетании с ГКС и ЦФ, характеризовались лучшими показателями выживаемости по сравнению с пациентами, получавшими только медикаментозную иммуносупрессию.[32,44,53] Сопоставление результатов обсервационных исследований с историческим контролем также свидетельствует об улучшении общей и почечной выживаемости при применении ПО.[54] В связи с этим, применение ПО при анти-БМК болезни регламентировано в рекомендациях Американского общества афереза (ASFA) и KDIGO.[55,56]

ПО обычно проводят ежедневно в течение 10-14 дней или до нормализации уровня анти-БМК АТ.[57] Объем эксфузии четко не регламентирован, однако в большинстве серий наблюдений составлял не менее 4 л за сеанс. Возмещение СЗП показано пациентам с высоким риском развития кровотечений (ДАК, нефробиопсия). При этом у всех пациентов следует контролировать в динамике число тромбоцитов (целевые значения >70×10⁹/л), фибриногена (целевые значения >1 г/л), гемоглобина (целевые значения >90 г/л) и кальция сыворотки (целевые значения в пределах референса лаборатории).[32]

Альтернативным методом экстракорпоральной гемокоррекции, направленным на удаление анти-БМК АТ из циркуляции может быть иммуноадсорбция, результаты применения которой в небольших сериях наблюдений были сходны с эффективностью ПО.[58] Однако недостаточный опыт применения этого метода при анти-БМК болезни и его ограниченная доступность не позволяют в настоящее время рекомендовать его как альтернативу ПО.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Применение медикаментозной иммуносупрессии в сочетании с ПО позволяет снизить выработку анти-БМК АТ и предотвратить необратимое повреждение почек. В клинических исследованиях и в экспериментах на животных было показано, что применение циклофосфамида** сокращает период активной выработки анти-БМК АТ и позволяет добиться ранней нормализации их уровня в циркуляции.[52,59]

Пероральный прием циклофосфамида** в дозе 2-3 мг/кг остается стандартом лечения анти-БМК ГН. Представляется оправданным не превышать дозу 200 мг/сут у пациентов без снижения функции почек. У пациентов старше 60 лет или при выраженном снижении СКФ представляется целесообразным не использовать дозы, превышающие 1,5-2 мг/кг/сут. Доза ГКС** per os обычно составляет 1 мг/кг (но не более 60-80 мг/сут). Продолжительность лечения четко не определена и для циклофосфамида** обычно составляет 2-3 мес. Снижение дозы ГКС** начинают через 2-4 нед. после начала лечения с целью достичь дозы 20 мг/сут к 6 нед. лечения и полностью отменить препарат к 6 мес. лечения (табл. 1).[45,55] Необходимость проведения ЗПТ не является противопоказанием к проведению ИСТ у пациентов с активным анти-БМК ГН, хотя вероятность восстановления функции почек не столь велика.

Всем пациентам, получающим лечение циклофосфамидом** показан регулярный контроль уровня лейкоцитов периферической крови.

Хотя у пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами пульс-терапия циклофосфамидом** по сравнению с пероральным приемом обладает сопоставимой эффективностью и более высокой безопасностью, сопоставление двух схем лечения никогда не проводилось у пациентов с анти-БМК ГН.[60] Кроме того, недавнее французское исследование показало, что применение ЦФ в режиме пульс-терапии было ассоциировано с более низкой обшей выживаемостью пациентов по сравнению с приемом per os, хотя различия не достигали статистически значимого уровня.[61] В связи с этим применение циклофосфамида** в режиме пульс-терапии представляется менее обоснованным. Принимая во внимание незначительную продолжительность лечения, прием циклофосфамида** per os обычно не сопряжен с достижением высокой кумулятивной дозы.

Внутримышечное введение циклофосфамида** при анти-БМК болезни не изучено, а его применение в клинической практике сопряжено с большей частотой нежелательных явлений терапии – агранулоцитозом, инфекциями мягких тканей, а потому не должно использоваться ни при каких обстоятельствах.

Применение пульс-терапии ГКС** у пациентов с анти-БМК ГН не имеет под собой четких научных оснований. При своевременном начале лечения ПО, ГКС* per os и циклофосфамидом** per os назначение ГКС** в режиме пульс-терапии представляется неоправданным.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Хотя применение #ритуксимаба эффективно при других формах ГН, в частности АНЦА-ассоциированном, препарат систематически не изучался у пациентов с анти-БМК ГН. К настоящему времени опубликовано 22 клинических наблюдения применения #ритуксимаба у пациентов с анти-БМК болезнью без сопутствующих аутоиммунных заболеваний, среди них – у 15 пациентов в связи с рефрактерным течением заболевания.[62] Почти у всех пациентов с рефрактерным течением заболевания была достигнута нормализация уровня аутоантител, однако у всех сохранялась диализ-зависимая почечная недостаточность. Среди семи пациентов, получавших #ритуксимаб в составе многокомпонентной терапии первого ряда, у шести была достигнута нормализация титра анти-БМК АТ, однако диализ-зависимая почечная недостаточность развилась у четырех. При этом у всех 22 пациентов удалось добиться купирования ДАК. Дозы #ритуксимаба варьировали от наблюдения к наблюдению и составляли 375 мг/м² 1 раз в неделю (от 2 до 6 инфузий) или 1000 мг в/в в виде одной или двух инфузий с интервалом 2 нед.

Таким образом, данных об эффективности #ритуксимаба при анти-БМК болезни недостаточно для того, чтобы рекомендовать его применение в качестве препарата первого ряда, особенно у пациентов с поражением почек. Однако его назначение в дополнение к ПО, ГКС** и ЦФ** может рассматриваться в качестве терапии спасения у пациентов с рефрактерным течением заболевания и поражением легких, а также при абсолютной непереносимости ЦФ**.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: По данным опубликованных когортных исследований восстановления функции почек в результате лечения не удалось добиться ни у одного пациента с полулуниями в 100% клубочков или с более чем 50% фиброзных полулуний по данным нефробиопсии.[32,63] В отсутствие поражения легких проведение ИСТ этой группе пациентов не показано. Однако подобные решения должны приниматься индивидуально в каждом конкретном случае.

Потребность в лечении диализом на момент установления диагноза также является неблагоприятным фактором почечного прогноза, однако примерно у 10% пациентов удается добиться восстановления функции почек. В связи с этим диализ-зависимая почечная недостаточность, особенно если она развилась незадолго до установления диагноза, не является абсолютным противопоказанием к лечению.

Следует помнить, что развитие ДАК является абсолютным показанием к проведению терапии ГКС**, ЦФ** и ПО в полном объеме, независимо от состояния функции почек и морфологической картины в нефробиоптате!

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Для анти-БМК болезни, в отличие от других аутоиммунных заболеваний, не характерно развитие обострений. По данным отдельных серий наблюдений их частота не превышает 3-14%.[32] Развитие как ранних, так и поздних обострений заболевания обычно ассоциировано с сохранением или появлением анти-БМК АТ в циркуляции.[64–67] Кроме того, вклад в их развитие, по всей видимости, вносит повторный контакт с неблагоприятными факторами внешней среды, в связи с чем существенное значение в профилактике обострений может играть отказ от курения и предотвращение контакта с растворителями и другими аэрополлютантами.

Частота обострений у пациентов, серопозитивных не только по анти-БМК АТ, но и по АНЦА существенно выше и сопоставима с показателями в группе пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами.[42] В связи с этим представляется оправданным рассмотрение вопроса о назначении поддерживающего лечения у пациентов с двойной серопозитивностью (анти-БМК АТ и АНЦА) по схемам, предложенным в рекомендациях по лечению АНЦА-ассоциированных васкулитов.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Выполнение трансплантации почки пациентам с анти-БМК болезнью, у которых сохраняются анти-БМК АТ в циркуляции, сопряжено с высокой (до 50%) частотой рецидива анти-БМК ГН в трансплантате.[68] В связи с этим существующие рекомендации предлагают выполнять операцию не менее чем через 6 мес. после полного исчезновения анти-БМК АТ из циркуляции.[55] Соблюдение этого принципа и применение современных иммуносупрессивных препаратов для профилактики отторжения существенно снижают риск обострения. По данным регистра Австралии и Новой Зеландии среди 449 пациентов с морфологически верифицированной анти -БМК болезнью частота рецидива после трансплантации составила 2,7%.[69] При этом показатели выживаемости реципиентов и трансплантатов в группе пациентов с анти-БМК болезнью в целом были сопоставимы с общей популяцией трансплантированных пациентов. В более старом европейском исследовании рецидивы заболевания после трансплантации были зарегистрированы у 14% пациентов, однако титр анти-БМК АТ у этих пациентов неизвестен, а применявшиеся в то время схемы иммуносупрессивной терапии отличались от современных.[70]

Несмотря на то, что продолжительность ИСТ при анти-БМК болезни сравнительно невелика, ее интенсивность повышает риск развития нежелательных явлений, в первую очередь инфекционных.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: У пациентов с СКФ 15-30 мл/мин дозу сульфаметоксазола/триметоприма** следует уменьшить до 400/80 мг 3 р/нед. Режим дозирования у пациентов с терминальной ХПН не изучен. Частота инфекций, вызванных P. jirovecii, у пациентов с анти-БМК болезнью неизвестна. Однако хорошо известно, что применение сходных схем цитостатической терапии для индукции ремиссии у пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами в отсутствие профилактического лечения ассоциировано с высокой частотой (до 39%) развития инфекций, среди которых на долю P.jirovecii приходится около трети всех случаев.[72,73] Дополнительными факторами риска развития инфекции являются возраст старше 55 лет, число лимфоцитов <0,3х10⁹/л, длительное лечение ГКС** в дозе, превышающей 15-20 мг/сут по преднизолону**.[72,74] Систематический обзор данных литературы показал, что применение сульфаметоксазола/триметоприма** у иммунокомпрометированных пациентов без ВИЧ-инфекции снижает риск развития инфекций, вызванных P.jirovecii на 85% (ОР 0,15; 95% ДИ: 0,004-0,62).[71] В связи с этим применение подобного подхода к пациентам с анти-БМК болезнью представляется оправданным.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Месна связывает токсичные метаболиты циклофосфамида** (в частности, акролеин), что в сочетании с потреблением достаточного количества жидкости снижает риск повреждения слизистой мочевых путей.[75] Препарат может применяться как внутрь, так и внутривенно. Доза рассчитывается в соответствии с инструкцией в зависимости от вводимой дозы и пути введения циклофосфамида**.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Эффективность препаратов кальция и витамина D, а также бисфосфонатов для профилактики снижения минеральной плотности костной ткани у пациентов, получающих лечение ГКС, была доказана в мета-анализах.[76]

Длительность лечения ГКС** при анти-БМК болезни обычно меньше, чем при других системных аутоиммунных заболеваниях, а частота развития остеопороза в этой группе пациентов достоверно неизвестна. Кроме того, вклад в его развитие может вносить хроническая почечная недостаточность. В связи с этим, всем пациентам, которым планируется длительная терапия ГКС** следует назначить в отсутствие противопоказаний прием препаратов кальция и холекальциферола.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Распространенность ХБП у пациентов с анти-БМК болезнью достоверно неизвестна. Однолетняя почечная выживаемость по данным крупных серий наблюдений составляет от 13 до 46%.[32,44,53,63] При этом частота развития различных стадий ХБП у пациентов без тХПН неизвестна.

Хорошо известно, что развитие ХБП, особенно терминальной стадии, само по себе оказывает значимое негативное влияние на частоту развития метаболических и сердечно-сосудистых осложнений, а также общую выживаемость пациентов. В связи с этим у всех пациентов с анти-БМК ГН после достижения ремиссии и стабилизации азотвыделительной функции почек следует проводить диагностику, стратификацию риска ХБП и соответствующие мероприятия по нефропротекции и коррекции обменных нарушений в соответствии с рекомендациями АНР.[38]