Остеопороз, гиперпаратиреоз и дефицит витамина D

Остеокласты - гигантские многоядерные клетки, удаляющие костную ткань посредством растворения минеральной составляющей и разрушения коллагена. Диаметр остеокласта составляет около 40 мкм, и он содержит 15-20 близкорасположенных ядер.

Остеокласт образуется из гемопоэтической стволовой клетки. Процесс дифференцирования, активности и выживания остеокласта регулируется лигандом рецептора активатора ядерного фактора каппа β (RANKL - от англ. Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B Ligand, или TNFSF11 - от англ. Tumor Necrosis Factor ligand SuperFamily member 11). RANKL - мембранный белок, цитокин семейства факторов некроза опухоли, продукт гена человека TNFSF11, который вырабатывается остеобластами и другими клетками. Воздействие RANKL на преостеокласты и зрелые остеокласты осуществляется через поверхностный мембранный рецептор этих клеток (RANK - от англ. Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B) - связывание RANKL c RANK стимулирует образование остеокластов, их активность и выживание.

Остеопротогерин - растворимый рецептор, который вырабатывается, так же как и RANKL, остеобластами и служит своеобразной «ловушкой» для RANKL. В частности, остеопротогерин, связываясь с RANKL, снижает его доступность для рецепторов RANK на остеокластах, вследствие чего снижается активность остеокластов (рис. 2-1). Баланс между RANKL и остеопротогерином - ключевой фактор, определяющий скорость костной резорбции.

Остеокласты резорбируют минерализованную кость. При активизации этих клеток появляется функциональная зона «гофрированного края», или «щёточной каёмки». Гофрированный край представляет собой спирально скрученную мембрану клетки с множественными цитоплазматическими складками. Этот край обращён в сторону развивающегося процесса резорбции и является местом активного окисления тканей. Разрушение кости начинается с прикрепления остеокласта к минерализованной костной поверхности гофрированным краем, через который выделяются гидролитические ферменты и протоны, а также различные интегрины, участвующие в растворении кости. Прикрепление остеокласта к костной ткани - очень важная часть процесса резорбции, она опосредуется адгезионными молекулами на цитоплазматических мембранах, которые связаны с молекулами костного матрикса специфическими аминокислотными последовательностями. К этим связывающим белкам относятся остеопонтин, фибронектин, коллаген и костный сиалопротеин.

В зоне резорбции такие энзимы, как катепсин К, разрушают белковый матрикс, а локально создающаяся кислая среда растворяет костные минералы. Концевые пептидные фрагменты коллагена I типа, такие как N-телопептид и С-телопептид и другие, являются маркёрами костной резорбции. Они поступают в кровоток, поэтому можно исследовать их содержание в крови и моче как показатели скорости костной резорбции.

Остеокластическая резорбция кости занимает 2-5 нед и заканчивается апоптозом, или запрограммированной смертью остеокластов. Во время переходной фазы к восстановлению резорбированной кости, которая наступает сразу же после завершения фазы резорбции, остатки коллагена удаляются, и поверхность кости готовится к формированию новой кости. Клетки, участвующие в фазе восстановления, пока плохо изучены, но предполагают, что это мононуклеарные клетки, включая моноциты, образованные остеоциты и преостеобласты.

Остеобласты - формирующие кость клетки (диаметр 15-20 мкм), которые образуются из мезенхимальных стволовых клеток. Они синтезируют белок костного матрикса (остеоид), главным образом коллаген I типа, который отчасти или полностью заполняет полости, образуемые в кости остеокластами. Остеоид затем минерализуется.

Активный остеобласт секретирует следующие компоненты:

Молекулы проколлагена распадаются на допептидные фрагменты - проколлаген I типа N-пропептид и проколлаген I типа C-пропептид, которые поступают в кровь, поэтому их можно исследовать в сыворотке крови как маркёры скорости костеобразования. Вспомогательная функция остеобластов - участие в процессе отложения солей кальция в межклеточном веществе (кальцификация, минерализация матрикса). Первичная минерализация образовавшегося остеоида (моделирование) происходит очень быстро - на 70% за несколько дней, но вторичная минерализация (ремоделирование) может занимать от месяцев до нескольких лет. После завершения процесса формирования кости остеобласты могут подвергаться апоптозу или трансформироваться в покрывающие клетки, а также по мере накопления межклеточного вещества остеобласты замуровываются в нём и становятся остеоцитами (рис. 2-2).

Остеоциты - наиболее многочисленные и долго живущие клетки кости, расположены в лакунах на всём протяжении матрикса (рис. 2-3). Они образуются из остеобластов в процессе формирования костной ткани и фактически представляют собой «замурованные» в матриксе остеобласты. Тела остеоцитов располагаются в полостях основного вещества кости, которые называют костными лакунами, а их длинные отростки - в канальцах, отходящих от полостей. Примерный размер остеоцита 10 мкм по короткой оси и 20 мкм - по длинной. Остеоциты связаны друг с другом и покрывающими клетками длинными отростками. Они играют важную роль в реакции кости на механическую нагрузку, реагируя апоптозом на изменение механического напряжения в костной ткани, запускают процессы моделирования и ремоделирования кости, т.е. остеоциты являются механосенсорами кости. Остеоциты продуцируют склеростин, который подавляет процессы образования костной ткани.

Клинические проявления

Остеопороз не проявляется какими-либо жалобами до тех пор, пока у больного не возникнет перелом, который обычно оказывается серьёзной медицинской проблемой, требующей немедленной медицинской помощи. Вместе с тем переломы позвонков часто не вызывают каких-либо неприятных ощущений у больного, но при этом могут постепенно проявляться такие симптомы, как снижение роста, кифоз, и усиливаются боли в спине. Снижение роста более чем на 2 см за 3 года ассоциируется с повышенным риском переломов позвонков.

Костная денситометрия

ВОЗ предложила критерии диагностики остеопороза, основанные на данных DXA, в частности на показателях Т-критерия, которые в настоящее время считают общепринятыми (рис. 4-1).

Что касается бедренной кости, то для диагностики остеопороза используют значения, полученные для дистальной части бедра или шейки бедренной кости (трохантер, зона Варда). Если получены денситометрические данные по обоим костным участкам бедренной кости, то для диагностики выбирают наименьшее значение, а не среднее.

Для T-расчёта также используют результаты денситометрии поясничных позвонков. При этом из расчёта исключают показатели позвонков с компрессионными переломами (увеличивают значение T-расчёта) и артефактами исследования. Вместе с тем Т-критерий не может основываться на денситометрическом значении какого-то одного позвонка: вычисляют среднее значение как минимум из показателей двух поясничных позвонков.

Следует также заметить, что если у больного в одних участках костного скелета выявлена на основании денситометрии остеопения или даже норма, а в других - остеопороз, то устанавливают единственный диагноз - «остеопороз» (см. текст в рамке), т.е. диагноз основан на худшем из показателей.

У больного может быть только один диагноз остеопороза

Часто у больного выявляют остеопению в области шейки бедра и остеопороз в области поясничных позвонков. В этом случае окончательный диагноз должен быть «остеопороз», но не «остеопороз в области поясничных позвонков и остеопения в области шейки бедренной кости».

У больного с подозрением на остеопороз шейки бедренной кости или поясничных позвонков только в случае невозможности денситометрического исследования можно для диагностики остеопороза использовать результаты денситометрического исследования нижней трети лучевой кости. Никакие другие области костного скелета, кроме указанных выше трёх, ВОЗ не рекомендует использовать для денситометрической диагностики остеопороза.

Компрессионные переломы позвонков

Наличие компрессионных переломов позвонков без указания на значительную травму может быть основанием для установления диагноза «остеопороз». Эти изменения позвонков обычно выявляют при рентгенологическом их исследовании.

Другие техники

Несмотря на то обстоятельство, что в настоящее время предложен ряд новых техник оценки плотности костной ткани (например, ультразвуковая или объёмная денситометрия), они пока не включены в рекомендации ВОЗ для диагностики остеопороза. Это связано с тем, что не получено каких-либо надёжных научных данных, которые бы показали степень корреляции между T-критерием и результатами исследования плотности костной ткани в новых методах.

Основная цель лечения остеопороза - снижение риска переломов. Хотя диагностическая классификация, основанная на методе DXA, и была предложена ВОЗ для выявления пациентов с остеопорозом (см. рис. 4-1), её нельзя использовать для массового обследования населения ввиду дороговизны метода DXA, а также недостаточно высокой его чувствительности (у ~50% больных с низкотравматичными переломами нет характерного для остеопороза снижения МПК).

Низкая чувствительность DXA связана с тем, что у больного, кроме результатов денситометрии, не учитывают другие существенные факторы, которые влияют на риск переломов, в частности качество костной ткани (см. выше).

В связи с этим в 2008 г. ВОЗ рекомендовала использовать в клинической практике компьютерную программу FRAX, с помощью которой можно рассчитать 10-летний риск основных низкотравматических переломов (бедра, тел позвонков, плеча и лучевой кости) и отдельно бедра. Следует заметить, что параметры расчёта риска переломов учитывают особенности проявления остеопороза в отдельных странах. В частности, для российской популяции следует использовать программу, которая находится в Интернете по адресу www.shef.ac.uk/FRAX/tool. aspx?country=13. С её помощью врач может рассчитать риск перелома у больного. Кстати, программу FRAX также можно закачать и на смартфон, тогда для её использования не нужно подключаться к Интернету. Факторы риска перелома, включённые в программу FRAX, представлены в табл. 4-2.

Следует заметить, что риск перелома с помощью этой программы можно рассчитать даже без МПК, что особенно важно в случаях, когда исследование МПК невозможно в принципе. С другой стороны, в программу FRAX можно ввести МПК шейки бедренной кости [причём можно вводить не только плоскостную (г/см²), но и объёмную (г/см³) костную плотность] или данные Т-критерия шейки бедра.

Несмотря на очевидные преимущества программы FRAX для диагностики остеопороза, она имеет и недостатки. В частности, самая проблемная часть метода FRAX - выбор числового значения процента риска перелома для начала специфического антиостеопоротического лечения. Эта задача окончательно не решена для многих стран, в том числе и для России, поэтому в российских клинических рекомендациях советуют использовать европейский опыт (табл. 4-3). Применение табл. 4-3 в клинической практике не является банальной задачей, так как в одной и той же возрастной группе в зависимости от рассчитанного программой FRAX значения возможны четыре варианта решения.

Рассмотрим пример. Допустим, у больной, 42 лет, программа FRAX показала, что риск перелома у неё в ближайшие 10 лет составляет 5,7%. Тогда его значение превышает значение точки терапевтического вмешательства (5,2%), а следовательно, ей целесообразно назначить специфическое лечение остеопороза и денситометрию в динамике. Однако если бы этой больной было бы, допустим, 76 лет, то пороговая точка для назначения лечения у неё была бы значительно выше - 23,0%, вследствие чего при её значении FRAX 5,2% диагноз «остеопороз» у неё исключён и дальнейшее обследование не показано.

Следует обратить внимание на общую идеологию составления табл. 4-3. Заметное на глаз в таблице увеличение порога риска перелома с возрастом отражает известное повышение риска переломов у людей более старшего возраста, с одной стороны, потому что происходит возрастная потеря костной массы, а с другой - у пожилых накапливаются факторы риска перелома из-за сопутствующих болезней и их лечения. Однако возникает вопрос, почему при этом возрастает и точка терапевтического вмешательства, а не остаётся постоянной, например, чтобы включить побольше больных остеопорозом с увеличением возраста. Проблема исключительно экономическая - выбирают такой порог риска, при котором в определённой возрастной группе окажется «разумное» число больных остеопорозом, которым целесообразно проводить специфическое лечение. Поскольку экономики стран могут сильно различаться, указанные пороги для разных стран с этих позиций могут оказаться различными.

В этом отношении очень показателен пример, который рассмотрен в статье Kanis и соавт. [28]. Допустим, выбран фиксированный порог риска переломов 20%, тогда лечение остеопороза получат около 17% женщин в постменопаузе, но проблема в том, что очень мало женщин в возрасте менее 60 лет смогут достичь этого порога и потому окажутся без необходимого лечения остеопороза. С другой стороны, если взять более низкий порог риска, например 10%, тогда 10% женщин до возраста 50 лет достигнут этого порога, но в этом случае огромному большинству женщин старше 65 лет должно быть назначено лечение остеопороза, а в целом лечение должны получить около 50% женщин постменопаузального возраста. Оба сценария контрпродуктивны, если основываться на реальной клинической практике.

Базирующийся в значительной степени на результатах программы FRAX метод диагностики и начала лечения остеопороза описан в «Клинических рекомендациях по остеопорозу», разработанных в 2016 г. эндокринологами Российского эндокринологического центра. Резюме этого подхода отражено в рекомендациях в четырёх пунктах.

Следует заметить, что кроме несколько усложнённого подхода к диагностике и выбору начала лечения остеопороза по результатам FRAX (см. табл. 4-3) можно указать и упрощённые альтернативы. Упрощение в значительной степени основано на том, что исключена меняющаяся с возрастом точка терапевтического вмешательства. В частности, очень удобен в этом смысле алгоритм диагностики и лечения остеопороза у женщин, используемый в США и рекомендованный Национальным обществом остеопороза.

Таким образом, есть настоятельная необходимость разработки надёжных собственных, т.е. российских, стандартов для точек терапевтического вмешательства.

Резюме по преимуществам и недостаткам программы FRAХ указано в табл. 4-5.

В тексте в рамке суммированы диагностические критерии остеопороза.

Диагноз остеопороза может быть установлен на основании одного из перечисленных ниже показателей.

Не существует лабораторных тестов для диагностики остеопороза или остеопении. Основная задача лабораторного исследования - выявление или верификация болезней, которые могли привести у обследуемого к развитию остеопороза, в частности вторичного. Таким образом, лабораторные тесты используют для диагностики вторичного остеопороза, если в результате опроса и осмотра больного возникла такая диагностическая гипотеза. С другой стороны, вероятно, у любого больного с остеопорозом, диагностированным инструментальными методами, необходимо провести некоторый ограниченный набор стандартных лабораторных исследований, который мог бы рутинно исключить наиболее вероятные причины вторичного остеопороза. В этом разделе описан набор необходимых лабораторных тестов при диагностике остеопороза, которому обязательно предшествует физикальное обследование, в процессе которого обычно и рождаются диагностические гипотезы вторичного остеопороза.

Особенности физикального обследования

Общий анализ крови

С помощью общего анализа крови можно выявить, например, анемию, макроцитоз и микроцитоз, которые косвенно указывают на недостаточное питание, поражение костного мозга или другие причины, вызвавшие остеопороз.

Биохимический анализ крови

Определяют следующие показатели.

Другие лабораторные тесты

Проводят и другие лабораторные тесты.

Денситометрия и другие инструментальные методы

Хотя больным остеопорозом, диагноз у которых установлен в связи с низкотравматичными переломами, не рекомендуют для диагностики проводить денситометрию, но для оценки результатов лечения в динамике она всё-таки полезна и у таких больных.

За исключением ККТ, другие, кроме DXA, технологии не применяют в клинической практике для оценки изменения МПК.

Лабораторные маркёры костной резорбции

Лабораторные маркёры костной резорбции рекомендуют исследовать для оценки эффекта прописанного лечения на костный метаболизм у больного.

Маркёры костеобразования

Маркёры костной резорбции

Это в основном различные фрагменты коллагена I типа, а также неколлагеновые белки (сиалопротеин и костная кислая фосфатаза), попадающие в кровоток из зоны резорбции костного матрикса. Эти маркёры определяют в моче или сыворотке крови. Обычно используют следующие.

Достаточно оценивать один маркёр, причём в первые 3 мес лечения, сравнивая результаты с исходным значением, - до назначения лечения (эффективным считают лечение, при котором уровень маркёра изменяется не менее чем на 30%). Если показатель не меняется, это косвенно свидетельствует о недостаточной эффективности назначенного препарата, причём ещё до результатов денситометрического динамического исследования, которое проводят обычно не чаще 1 раза в год. Таким образом, у врача появляется возможность выбора эффективного лечения задолго до результатов денситометрии, что делает лечение более динамичным.

Чем ниже МПК, тем выше риск перелома. Вместе с тем нельзя указать некоторое пороговое значение, за пределами которого обязательно произойдёт перелом, так как зависимость между МПК и риском переломов нелинейная, точнее экспоненциальная. Кроме того, МПК - не единственный фактор, влияющий на прочность костной ткани: у многих больных с инструментально диагностированным остеопорозом (Т-критерий ниже -2,5) не возникают переломы, в то время как у ряда больных остеопенией и даже с нормальной МПК они происходят при минимальной травме.

Повышенный метаболизм костной ткани - независимый фактор риска переломов (см. подраздел 2.7 «Потеря костной ткани»).

Женский пол

У женщин масса скелета в среднем меньше, чем у мужчин, и по этой причине вероятность развития остеопороза у них выше. Кроме того, женщины живут дольше мужчин, поэтому у них может в большей степени подключаться возрастной фактор риска остеопороза. В дополнение к этому в первые годы менопаузы потеря костной ткани существенно повышается за счёт ускорения ремоделирования кости.

Европеоидная раса

У людей европеоидной расы масса скелета в среднем меньше, чем у негроидной. Кроме того, на различие в частоте переломов у разных рас могут влиять этнически различные геометрические свойства костей, в частности длина бедренной оси, соотношение кортикальной и трабекулярной масс кости и устойчивость к сгибанию кости.

Длина оси шейки бедра

Длину оси шейки бедренной кости определяют от края большого вертела до внутреннего края таза (рис. 5-1). Эта длина служит независимым от МПК фактором риска перелома шейки. Удлинение шейки бедренной кости по сравнению со средним значением на одно стандартное отклонение повышает риск перелома бедра вдвое. Также на риск переломов влияет и величина угла шейки бедренной кости (см. рис. 5-1).

Семейная предрасположенность

В случае заболеваемости остеопорозом в семье, особенно когда возникает перелом шейки бедренной кости у биологического родственника, риск перелома повышается. Однако следует заметить, что семейная предрасположенность к переломам может быть связана не только с генетикой, но и с особенностями стиля жизни семьи.

Старение

С возрастом костная масса и качество кости снижаются (см. подраздел 2.6 «Пик костной массы»), поэтому возраст - независимый фактор риска остеопороза. В частности, при одном и том же показателе МПК риск перелома выше у людей старшего возраста. К существенным факторам, предрасполагающим к остеопорозу у пожилых, относятся снижение физической активности, а также нарушение всасывания кальция и витамина D.

Менопауза и менархе

Эстрогены оказывают протективное действие на прочность скелета: они стимулируют образование костной ткани и снижают её резорбцию. В связи с этим позднее наступление менархе или ранняя менопауза - факторы риска остеопороза, особенно если менопауза вызвана хирургическим удалением яичников, а больной при этом не назначена заместительная гормональная терапия. У женщин с нерегулярным менструальным циклом или периодами аменореи также ускоряется потеря костной массы и, соответственно, повышается риск переломов (остеопороз).

Низкая масса тела

У людей с низкой массой тела и костная масса также снижена, поэтому риск остеопороза у них повышен. У женщин, у которых масса тела ниже, чем она была в 25 лет, повышается риск остеопороза.

Снижение роста

Если у обследуемого снизился рост более чем на 1,5 см, обычно это бывает симптомом компрессионных переломов позвонков. Если эти переломы возникают при отсутствии какой-либо явной травмы, то это признак низкотравматических переломов и становится достаточным основанием для диагностики остеопороза. Более того, выявленные компрессионные переломы позвонков, связанные с остеопорозом, существенно повышают риск развития перелома в ближайшем будущем.

Низкотравматические переломы в прошлом

У больного с низкотравматичными переломами гораздо выше риск новых переломов в будущем, чем у людей без таких переломов.

Питание

Адекватное потребление кальция и витамина D

Адекватное суточное потребление кальция, а также витамина D - обязательные условия сохранения здорового состояния костной ткани и оптимального эффекта назначаемого антиостеопоротического лекарственного лечения. Рекомендации по суточной норме потребления кальция и витамина D представлены в табл. 5-2.

Концептуально в табл. 5-2 отражён принцип «слишком много может быть вредно». Избыточное потребление кальция и витамина D может приводить к гиперкальциемии, гиперкальциурии, кальцификации сосудов и мягких тканей, нефролитиазу, запору и взаимодействию с железом и цинком. Считают, что уровень в сыворотке 25-гидроксивитамина D 20 нг/л (50 ммоль/л) является вполне достаточным. Вместе с тем Американская ассоциация остеопороза даёт несколько отличающиеся от данных табл. 5-2 рекомендации.

Больным гиперлипидемией или ишемической болезнью сердца обычно рекомендуют ограничивать количество молочных продуктов в диете, чтобы снизить потребление жиров. Однако следует заметить, что молочные продукты с пониженным содержанием жира могут содержать больше кальция, чем молочные продукты с обычным содержанием жира. Так что на фоне низкожировой молочной диеты суточное потребление кальция не снижается.

Больным с камнями в почках рекомендуют ограничивать потребление содержащих кальций продуктов. Вместе с тем оптимальное содержание кальция в диете снижает риск образования камней в почках. Красное мясо (с высоким содержанием аминокислот, в состав которых входит сера), пищевая соль и кофеин повышают экскрецию кальция с мочой. Излишний приём кальция может повышать риск образования камней в почках. Детально кальциевый обмен и его регуляция витамином D и ПТГ описаны в следующей главе.

Сбалансированная диета

Сбалансированная диета с оптимальным соотношением белков, жиров, углеводов и содержанием в ней достаточного количества витаминов и минералов очень важна для поддержания здоровья костей. Недостаточное питание и диеты с резко нарушенным балансом пищевых веществ (ограничения в питании по религиозным и другим соображениям) могут оказывать неблагоприятное влияние на костную ткань. Низкобелковая диета коррелирует с повышенным риском переломов, хотя вегетарианская - нет. Молочные продукты, богатые кальцием, белками, фосфором и калием, идеальны для поддержания гомеостаза кальция в организме и здорового состояния костей.

Ограничение поваренной соли

Следует избегать повышенного потребления соли, так как это повышает экскрецию кальция с мочой, может вызвать отрицательный баланс кальция и в конечном счёте деминерализацию костей. Повышенное потребление соли возникает, когда соль добавляют в любую пищу, даже не попробовав её сначала, при избыточном добавлении соли во время приготовления пищи или когда часто потребляют консервированные продукты либо человек регулярно питается так называемыми продуктами быстрого приготовления.

Ограничение кофеина

Повышенное потребление кофеина увеличивает экскрецию кальция с мочой и может приводить к негативному кальциевому балансу. Было показано, что потребление в течение 2 лет более 2,5 чашки кофе или 5 чашек чая в сутки повышает риск перелома бедра.

Ограничение газированных содовых напитков

Некоторые газированные содовые напитки могут оказывать отрицательное действие на костную массу. Натрий и кофеин, содержащиеся в таких напитках, повышают экскрецию кальция с мочой, в то время как фосфорная кислота связывает кальций в желудочно-кишечном тракте, снижая его всасывание. Возможно, один из главных отрицательных эффектов потребления такого рода напитков заключается в том, что они вытесняют из диеты молочные напитки.

Стиль жизни

Курение

Курение сигарет увеличивает риск остеопороза и переломов. Курение в молодом возрасте ведёт к снижению пика костной массы, который не восстанавливается в последующей жизни. Прекращение курения в любом возрасте снижает скорость деминерализации костной ткани.

Алкоголь

В то время как умеренное потребление алкоголя (1 доза ^[2] в день для женщины и 2 дозы для мужчин) оказывает положительное влияние на костную ткань, потребление 4 доз в день и более для мужчин и 2 доз и более для женщин отрицательно действует на скелет и повышает риск переломов. Алкоголь оказывает прямое действие на остеокласты, остеобласты и остеоциты, вмешиваясь в активность этих клеток, а также оказывает непрямое отрицательное действие на кость через снижение калорийности диеты, провоцируя недостаточное питание и вызывая другие метаболические нарушения, сопровождаемые изменением состава тела. Риск падений также повышен при злоупотреблении алкоголем.

Физическая активность

Физическая активность положительно влияет на здоровье кости, повышая массу костной ткани, снижая риск падений и, как следствие, риска переломов. К сожалению, большинство исследований, посвящённых влиянию физической активности на риск остеопороза, не было основано на оценке процента переломов. Недостаточная физическая активность и сидячий образ жизни приводят к снижению костной массы и в результате к повышению риска развития остеопороза. И наоборот, физическая активность ассоциируется с повышенной мышечной и костной массой. Было показано в различных возрастных группах положительное влияние на костную массу и МПК таких видов физической активности, как ходьба, аэробная нагрузка, тайчи и силовых упражнений, а в отношении людей пожилого возраста отмечено положительное влияние физических упражнений на устойчивость, мышечную силу, скорость ходьбы и выполнение физических движений.

Для тех, кто заинтересован в поддержании своей физической активности на достаточно высоком уровне, рекомендуют физические упражнения от 15 до 60 мин 2-3 раза в неделю с комбинированием аэробных упражнений с силовыми на уровне 70-80% максимальной активности. Однако при этом рекомендации относительно физической активности для пожилых, которые не имеют навыка регулярных физических упражнений, следует подбирать очень тщательно, чтобы не навредить здоровью. В частности, начинать с низкого уровня нагрузки, постепенно повышая продолжительность и интенсивность упражнений, а при возникновении неприятных ощущений, боли, потливости и других неблагоприятных проявлений тут же снижать нагрузку (прекращать упражнения, медленнее идти и т.п.). Периоды разогрева и остывания при физических упражнениях должны быть достаточной продолжительности. Для тех, кто ведёт сидячий образ жизни, первые серии упражнений желательно проводить под наблюдением тренера или физиотерапевта. Опытный физиотерапевт или тренер может помочь подобрать оптимальную программу упражнений, которая будет предусматривать индивидуальные особенности больного остеопорозом.

Факторы, повышающие риск падений

Склонность к падениям увеличивается с возрастом. Около 1/3 людей старше 65 лет падают как минимум 3 раза в год, и 5-10% этих падений завершается переломами. Заболеваемость, связанная с переломами, очень высока. Адекватная помощь пожилым, направленная на предотвращение падений, требует сотрудничества профессиональной команды специалистов, которая может оценить состояние здоровья пожилого пациента, его психологическое состояние, получаемую медикаментозную терапию и разработать индивидуальный план профилактики падений.

Внутренние факторы

Скелетно-мышечные нарушения

Скелетно-мышечная система обеспечивает вертикальное положение тела и его перемещение в пространстве. Устойчивость прямохождения человека обеспечивает тонкая координация работы суставов, связок и мышц. Падение - результат дисбаланса в этой системе координации, который может быть вызван дегенеративными и воспалительными изменениями в суставах, переломами, повреждением связок, миопатиями и саркопенией.

Некоторые больные после падения так боятся новых, что начинают ограничивать свою физическую активность и полностью переходят на сидячий образ жизни: синдром перенесённого падения. Этот синдром запускает порочный круг: уменьшение физической активности ведёт к потере мышечной ткани, что, в свою очередь, вызывает деминерализацию костей и снижение прочности скелета. Снижение физической активности также повышает риск падений и, соответственно, риск переломов.

Неврологические нарушения

Центральным органом, обеспечивающим координацию движений, служит нервная система. Любые нарушения функций центральной или периферической нервной системы могут предрасполагать к падению: периферическая нейропатия, поражение спинного мозга, инсульты, болезнь Паркинсона и другие заболевания, сопровождаемые непроизвольными телодвижениями, объёмные образования мозга и гидроцефалия.

Сердечно-сосудистые нарушения

Сердечно-сосудистая система обеспечивает адекватное кровоснабжение мозга, у которого нет каких-либо энергетических запасов, поэтому он полностью зависит от кровоснабжения. В связи с этим неустойчивость и падения могут зависеть от временного нарушения кровоснабжения мозга, в частности ортостатической артериальной гипотензии, нарушения сердечного ритма, вертебробазилярной недостаточности, транзиторной ишемической атаки и постоянного низкого сердечного выброса.

Частое мочеиспускание

Частое мочеиспускание и эректильная дисфункция коррелируют с повышенным риском переломов.

Респираторные нарушения

Хотя нарушения дыхания редко напрямую вызывают падения, одышка и кашель могут привести к падению, снижая внимание больного к поддержанию равновесия.

Недостаточное питание, анемия и другие дефициты

Адекватное питание необходимо для оптимального функционирования организма. Нутритивный дефицит может вызвать миопатии и гипотрофию мышц.

Гомеостаз и метаболические нарушения

Сахарный диабет часто сопровождается периферической и автономной нейропатией, которая предрасполагает к падению. Оба типа сахарного диабета (1-й и 2-й) - факторы риска переломов. Поражения печени и почек также косвенно способствуют падению и могут повышать индивидуальную склонность к падениям. Неожиданно возникающая гипогликемия с потерей сознания на фоне сахароснижающей терапии при сахарном диабете может сопровождаться падением, повышая риск переломов.

Деменция

У больных деменцией повышен риск падений, так как они могут не осознавать степень опасности падения, а также у них снижено внимание.

Лекарственные препараты

Любые препараты, которые вмешиваются в механизмы регуляции равновесия, когнитивные функции и степень сознания, могут снижать чувство равновесия и подавлять постуральные рефлексы, повышая риск падений. Это особенно относится к пожилым больным, у которых элиминация препаратов часто снижена, что способствует усилению их побочных эффектов. Алкоголь повышает чувствительность ко многим психотропным лекарствам и тем самым повышает риск падений.

Внешние и средовые факторы

Внешние опасности

Недостаточное освещение или, наоборот, очень яркое освещение, небольшие незакреплённые коврики, проволочные заграждения, полностью застеклённые закрытые двери без предупреждающих маркировок, выступающие и незаметные препятствия ходьбе (мелкие ступеньки, выступы, неровности) способствуют падению.

Неадекватные обувь и вспомогательные средства устойчивости

Неадекватная обувь (например, скользкая) снижает устойчивость и предрасполагает к падению. Аналогично слишком короткая или длинная трость и другие средства, поддерживающие ходьбу, могут предрасполагать к нарушению равновесия и падению. Все средства, предназначенные для поддержки ходьбы, нельзя использовать без консультации опытного специалиста в этой области.

Опьянение

Хотя кажется очевидным, что опьянение может повышать риск падения, тем не менее надёжных научных данных на этот счёт пока нет.

Дезориентация в пространстве

Если больной не в состоянии адекватно воспринимать окружающую его среду, он своевременно не избегает потенциальных опасностей падения при движении и, соответственно, чаще падает. Катаракта, глаукома, дегенерация макулы и неадекватные очки могут повышать риск падения. Бифокальные очки особенно опасны, так как нижняя часть очков, предназначенная для чтения, может использоваться больным для осмотра зоны перемещения стоп и искажать пространство. Это особенно опасно при ходьбе по лестнице.

Механическая защита шейки бедренной кости Если падение нельзя предотвратить, его последствия, по крайней мере, можно уменьшить, защищая специальными средствами кость, потенциально подвергающуюся удару при падении. Обычно это шейка бедренной кости. Для этой цели используют специальные мягкие протекторы бедра, которые можно приобрести в аптеке. Следует заметить, что исследования по эффективности таких протекторов пока дали противоречивые результаты. Основной недостаток - больные часто забывают их надеть, а они эффективны только в том случае, когда больной их носит регулярно.

Алендроновая кислота (Алендронат^♠) - пероральный препарат, выпускается в дозе 70 мг для приёма 1 раз в неделю и 10 мг для ежедневного приёма 1 раз в день. В меньших дозах (35 мг в неделю и 5 мг в день) препарат назначают женщинам в период пременопаузы или тем, кто получает МГТ.

Алендроновая кислота (Алендронат^♠ ) зарегистрирована для предотвращения и лечения постменопаузального остеопороза, а также глюкокортикоид-индуцированного остеопороза и лечения остеопороза у мужчин.

По сравнению с плацебо (кальций/витамин D) лечение остеопороза (Т-критерий < -2,5) алендроновой кислотой (Алендронатом^♠) в течение 3-4 лет сопровождалось значительным снижением риска переломов во всех участках скелета, причём существенное снижение резорбции костной ткани отмечали уже через 12 нед лечения

Ризедроновая кислота - таблетированный препарат, выпускается для приёма ежедневно (5 мг в день), 1 раз в неделю (35 мг в неделю) или 1 раз месяц (150 мг в месяц). По влиянию на МПК указанные схемы лечения эквивалентны.

Ризедроновая кислота зарегистрирована для лечения постменопаузального остеопороза в целях снижения риска вертебральных переломов и перелома бедра, а также глюкокортикоид-индуцированного остеопороза и лечения остеопороза у мужчин.

У женщин в постменопаузе доказано существенное влияние ризедроновой кислоты на снижение риска вертебральных переломов (до 45%), бедра (до 40%), также она эффективно снижает риск вертебральных переломов и бедра у пожилых женщин, в том числе и старше 80 лет.

При сравнительном исследовании эффективности алендроновой кислоты (Алендроната^♠) и ибандроновой кислоты на риск невертебральных переломов и переломов шейки бедренной кости снижение риска на первом препарате составило 18%, а на втором - 43%.

Ибандроновую кислоту выпускают в двух формах - таблетированной (150 мг, назначают 1 раз в месяц) и для внутривенных инъекций (3 мг, вводятся каждые 3 мес). Препарат зарегистрирован для лечения постменопаузального остеопороза - снижает риск вертебральных переломов на 62%.

Золедроновая кислота - препарат для внутривенного введения, доза 5 мг в 100 мл инфузионного раствора, который вводят 1 раз в год. Время введения должно быть не менее 15 мин. Препарат противопоказан беременным или матерям, кормящим грудью, а также больным, у которых клиренс креатинина менее 35 мл/мин либо выявлена гипокальциемия или аллергическая реакция на бисфосфонаты.

Препарат зарегистрирован для лечения постменопаузального остеопороза, остеопороза у мужчин, в том числе и недавно перенёсших низкотравматичный перелом бедра, а также для терапии глюкокортикоид-индуцированного остеопороза в период менопаузы.

У женщин с постменопаузальным остеопорозом золедроновая кислота существенно снижает риск основных типов остеопоротических переломов (позвонков, бедра и невертебральных).

Лечение золедроновой кислотой, назначенное 2179 женщинам и мужчинам с остеопорозом в возрасте от 50 до 95 лет (средний возраст 74 года), снижало риск вертебральных и невертебральных переломов, особенно новых переломов бедра. Лечение также на 28% снижало смертность в обследованной группе.

Противопоказания

Пероральные бисфосфонаты противопоказаны больным с нарушением моторной функции пищевода или другими патологическими состояниями, которые нарушают прохождение препарата по пищеводу (например, стриктуры или ахалазия).

Поскольку бисфосфонаты потенциально могут оказывать неблагоприятное влияние на развитие скелета у плода, их не назначают беременным или кормящим грудью. Бисфосфонаты избегают назначать женщинам детородного возраста, так как ассимилированные в костях бисфосфонаты очень медленно выводятся из организма и есть опасность, что в случае беременности они могут навредить плоду даже через несколько лет после прекращения лечения бисфосфонатами.

Пероральные бисфосфонаты нужно с осторожностью назначать больным, у которых скорость клубочковой фильтрации находится в пределах 30-45 мл/мин, если скорость менее 30 мл/ мин - они противопоказаны, а лечение золедроновой кислотой не назначают, если скорость клубочковой фильтрации ниже 35 мл/мин.

У больных, получающих бисфосфонаты, должен быть нормальным уровень кальция и витамина D, что снижает риск развития индуцированной бисфосфонатами гипокальциемии. Это особенно важно при лечении бисфосфонатами для внутривенного введения.

Побочные эффекты

Бисфосфонаты обычно переносятся хорошо, но возможны и специфические побочные явления (табл. 6-3).

Приём пероральных препаратов чаще всего сопровождается желудочно-кишечными нарушениями, иногда возникает артралгия, а нарушения со стороны глаз (иридоциклит, увеит, склерит) развиваются очень редко. Введение внутривенных препаратов сопровождается острофазной реакцией (в первые 48-72 ч после введения), которая проявляется так называемым гриппоподобным состоянием и лечится симптоматически (парацетамол, ибупрофен). Эта реакция обычно развивается только после первого введения.

На фоне лечения золедроновой кислотой возможно кратковременное обратимое ухудшение функций почек.

Бисфосфонаты могут подавлять поступление кальция из костей в кровь, поэтому в начале лечения возможно снижение концентрации кальция в крови. У больных с гиповитаминозом D, нарушением функций почек или гипопаратиреозом снижение содержания кальция, индуцируемое бисфосфонатами, может приводить к тяжёлой гипокальциемии.

Остеонекроз нижней челюсти был описан главным образом у больных, получающих противораковую терапию, включая бисфосфонаты. Многие из этих пациентов получали химиотерапию и глюкокортикоиды. У большинства это состояние развивалось на фоне стоматологического вмешательства, например после удаления зуба. У многих локально происходило инфекционное поражение, в частности остеомиелит. Для предотвращения этого осложнения необходим особо тщательный контроль состояния зубов у пациентов группы риска (рак, химиотерапия, глюкокортикоиды, плохая гигиена ротовой полости и др.). На фоне лечения бисфосфонатами этим больным не следует проводить хирургические вмешательства в области ротовой полости без экстренной необходимости. Если остеонекроз нижней челюсти уже развился, то хирургическое стоматологическое вмешательство может ухудшить состояние. В настоящее время нет данных, которые бы доказывали, что отмена бисфосфонатов у пациентов с остеонекрозом нижней челюсти улучшает исход необходимого хирургического вмешательства в ротовой полости.

Атипичный подмыщелковый перелом или перелом диафиза бедренной кости происходит на фоне длительного лечения бисфосфонатами, хотя и редко. Переломы часто двусторонние, в связи с чем при атипичном переломе одного бедра обязательно нужно сделать снимок и другого. Больным, получающим бисфосфонаты длительно, необходимо советовать сразу же обращаться к лечащему врачу в случае возникновения любой боли в бедре или паху. При появлении этих симптомов больному безотлагательно делают рентгеновский снимок бедренной кости.

Продолжительность лечения

Большинство клинических исследований бисфосфонатов продолжалось 3-5 лет. Хотя относительно золедроновой кислоты существует 10-летнее наблюдение, а для ризедроновой кислоты - в течение 7 лет. При лечении более 5 лет отмечено существенное снижение риска переломов только для позвонков, но не невертебральных переломов.

Больным с высоким риском переломов лечение бисфосфонатами можно проводить и 10 лет. Однако в случае низкого риска, а также с учётом данных относительно атипичных переломов бедра при длительном лечении, целесообразно через 5 лет лечения сделать перерыв («лекарственные каникулы») и проконтролировать после этого изменения состояния кости в динамике.

Периодическое непостоянное введение терипаратида оказывает стимулирующее действие на костный обмен, в частности увеличивается частота активации участков ремоделирования кости. При этом в начале лечения активность маркёров синтеза кости существенно превышает активность маркёров резорбции. В дальнейшем этот начальный дисбаланс быстро выравнивается, и к 6-му месяцу лечения различия между этими маркёрами становятся минимальными. В свою очередь, и стимулирующий эффект на кость достигает максимума тоже к 6-му месяцу, после чего он прогрессивно падает и через 36 мес практически не проявляется. Несмотря на это, МПК постоянно увеличивается во всех костях скелета вплоть до 30-го месяца лечения, возможно, потому, что возникшие под влиянием терипаратида зоны ремоделирования продолжают постепенно заполняться костной тканью. Предполагают, что повышение образования костной ткани в конечном счёте связано со стимуляцией активности остеобластов и апоптоза остеокластов.

Кроме того, что терипаратид в указанном режиме введения активирует образование костной ткани, он ещё и улучшает её качество, что тоже повышает прочность кости. Терипаратид стимулирует появление новых очагов ремоделирования, которые образуются в норме только в период роста костей, т.е. в детстве и подростковом возрасте. Это резко ускоряет процесс образования костной ткани, так как в этих новых участках нет предшествующей фазы резорбции, которая сильно замедляет скорость формирования кости. Терипаратид также увеличивает толщину кортикальной части кости, количество и толщину трабекул, что прямо влияет на качество кости.

Ни повышение дозы препарата, ни перерывы в лечении не восстанавливают начальную эффективность терипаратида. Если больному не назначают какой-либо антирезорбтивный препарат, после отмены терипаратида МПК снижается. Одно из самых существенных препятствий в лечении терипаратидом - его очень высокая цена.

Терипаратид (торговое название Форстео^♠) зарегистрирован для лечения остеопороза у мужчин и в постменопаузе у женщин, а также для лечения глюкокортикоидного остеопороза у лиц обоих полов. Назначают в дозе 20 мкг/сут в виде подкожных инъекций, 1 раз в день, не более 18 мес.

Отбор больных

В большинстве стран терипаратид назначают больным с высоким риском переломов шейки бедренной кости. Это показание в большей степени продиктовано в настоящее время высокой ценой препарата, чем его клинической эффективностью. Принятые в наше время показания представлены в табл. 6-4.

Противопоказания

Поскольку ПТГ (терипаратид) играет ключевую роль в гомеостазе кальция в организме, его не рекомендуют назначать при нарушении кальциевого обмена, в частности при гиперкальциемии. Его применяют только для лечения остеопороза, но не других болезней костей.

У крыс в эксперименте лечение терипаратидом вызывало образование саркомы кости. В настоящее время нет данных, которые бы указывали на повышенный риск развития остеосаркомы у человека, получающего терипаратид. Более того, у больных гиперпаратиреозом также не отмечают повышенной частоты развития остеосаркомы. Вместе с тем терипаратид не рекомендован больным, которые предрасположены к образованию остеосаркомы (болезнь Педжета, облучение скелета). Другие противопоказания к лечению терипаратидом указаны в табл. 6-4.

Побочные эффекты

Терипаратид обычно хорошо переносится, но среди побочных эффектов отмечают тошноту, рвоту, головокружение и судороги в ногах. Для устранения желудочно-кишечных побочных эффектов рекомендуют введение препарата перед сном.

Мониторирование

Рекомендуют исследование уровня кальция крови через 20 ч после введения первой дозы, чтобы оценить степень транзиторной гиперкальциемии, наблюдаемой у некоторых больных. Поскольку маркёр костного метаболизма проколлаген I типа N-пропептид повышается до 100% в 1-й месяц лечения терипаратидом, его рекомендуют использовать для мониторирования эффективности лечения.

Взаимодействие с другими препаратами

Поскольку терипаратид обычно назначают больным, уже получавшим какие-либо антиостеопоротические препараты, можно ожидать, что они как-то вмешиваются в его действие. В настоящее время установлено, что синергичного действия с бисфосфонатами нет, так что комбинированная терапия нецелесообразна. Более того, алендроновая кислота (Алендронат^♠) в определённой степени даже снижает действие терипаратида на кость. Поскольку после завершения лечения терипаратидом МПК обычно снижается, рекомендуют переводить больного на другой антиостеопоротический препарат.

Деносумаб - моноклональное антитело человека (иммуноглобулин класса G), направлено против RANKL. Это антитело, с высокой степенью специфичности связываясь с RANKL, обратимо блокирует его взаимодействие с RANK на поверхности преостеокластов и остеокластов, что приводит к подавлению образования, активации функции, активности и выживания остеокластов (см. рис. 2-1), т.е. деносумаб действует аналогично остеопротогерину.

После однократного подкожного введения деносумаб вызывает быстрое, сильное и продолжительное дозозависимое подавляющее действие на резорбцию костной ткани, которое сохраняется около 6 мес. В сравнительных исследованиях деносумаба с бисфосфонатами - алендронатом, ибандронатом, ризедронатом и золедронатом - продемонстрирован достоверно более выраженный прирост МПК на фоне терапии деносумабом. Только деносумаб продемонстрировал постоянное увеличение МПК в течение 10 лет без терапевтического плато, что позволяет эффективно назначать его в течение длительного времени. Назначение деносумаба после терапии алендронатом также дает дополнительный прирост МПК. В отличие от бисфосфонатов, препарат не накапливается в костной ткани. Пик сывороточной концентрации деносумаба в крови отмечают через 1-4 нед после введения, затем она снижается практически до нуля в течение 4-5 мес.

Деносумаб (коммерческое название Пролиа^♠). Зарегистрирован для лечения:

Деносумаб (Пролиа^♠) выпускают в промышленно заполненных шприцах, готовым к введению в дозе 60 мг/мл. Деносумаб в дозе 60 мг вводят подкожно каждые 6 мес. Его назначают в комбинации с препаратом кальция и витамином D. Гипокальциемию и дефицит витамина D нужно устранить до начала лечения Деносумабом. Лечение проводят непрерывно 5-10 лет.

Препарат не элиминируется через почки, поэтому его можно назначать больным ХПН.

Гипокальциемия - противопоказание к назначению Деносумаба, а также его побочный эффект, поэтому перед первым и очередным его введением необходимо исследование содержания кальция в крови.

Препарат также противопоказан при беременности и кормлении грудью.

Острый некроз нижней челюсти (ОНЧ) редко встречается у больных остеопорозом, получающих лечение Деносумабом. Вместе с тем у больных с сопутствующими факторами риска ОНЧ рекомендуется провести необходимое стоматологическое лечение до назначения Деносумаба.

В 10-летнем исследовании эффективности Деносумаба было показано, что в отличие от бисфосфонатов МПК увеличивалась постоянно в течение всего периода наблюдения, а также наблюдалась устойчиво низкая частота переломов шейки бедра, вертебральных и невертебральных.

В 8-летнем исследовании среди женщин с постменопаузальным остеопорозом лечение Деносумабом привело к нормализации МПК позвонков и бедренной кости в 80% случаев.

После курса лечения терипаратидом лечение Деносумабом приводит к достоверно большему приросту МПК, чем бисфосфонатами, так же как и замена лечения бисфосфонатами на Деносумаб. В отличие от бисфосфонатов, после прекращения лечения Деносумабом МПК снижается, и через 2 года без специального лечения остеопороза МПК возвращается к исходному уровню, до начала лечения Деносумабом. Более того, сразу после отмены Деносумаба наблюдается рикошетный эффект - метаболизм костной ткани заметно повышается на некоторое время. В связи этим, если по той или иной причине терапия Деносумабом прекращается, то для поддержания достигнутого эффекта больному необходимо назначить другой антиостеопоротический препарат, обычно из группы бисфосфонатов.

Побочные эффекты возникают редко и обычно выражены слабо. Описаны мышечные боли, боли в конечностях, ишиас, запор, сыпь, экзема, катаракта, боли в горле, склонность к инфекциям (последнее, вероятно, является следствием того, что RANK и RANKL участвуют в регуляции функций В- и Т-лимфоцитов). Так же, как и на фоне других антирезорбтивных препаратов, очень редко, но развивается остеонекроз нижней челюсти и происходят атипичные переломы бедра.

Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) была лечением выбора постменопаузального остеопороза до начала лечения бисфосфонатами в 1990-е годы. Есть научно обоснованные данные, что МГТ оказывает выраженный сопоставимый с бисфосфонатами положительный эффект на скелет у женщин в постменопаузе. Однако выявленные побочные эффекты МГТ и внедрение в клиническую практику бисфосфонатов существенно снизило их использование для лечения остеопороза.

Низкий уровень эстрогенов в крови коррелирует с потерей костной ткани, а МГТ блокирует этот патологический процесс.

В США эстрогены рекомендованы в качестве профилактики остеопороза в постменопаузе, но не для его лечения.

Положительное влияние на кость эстрогенов (в комбинации с гестагенами или без них) доказано в ряде клинических исследований, в которых было показано, что частота переломов бедра снижается до 36%, позвонков - до 36%, других остеопоротических переломов - до 26%.

Эстрогены в комбинации с гестагенами или без них назначают прежде всего для устранения постменопаузальных симптомов. Случаи же их назначения для предотвращения постменопаузального остеопороза ограничиваются высоким риском развития остеопоротических переломов, когда другая лекарственная терапия не может быть проведена. Эстрогены наиболее часто назначают в первые годы после начала менопаузы (до 60 лет) с низким риском развития инсульта и рака груди на срок менее 5 лет. Современный подход к МГТ заключается в назначении эстрогенов с периода перехода к менопаузе и в первые 10 лет в постменопаузе у женщин не старше 60 лет. Однако в отдельных случаях это лечение можно применять более длительно. Положительный эффект эстрогенотерапии на кость быстро исчезает после их отмены.

Селективный модулятор эстрогеновых рецепторов ралоксифен выпускают в таблетках по 60 мг и принимают 1 раз в день. Он зарегистрирован для лечения постменопаузального остеопороза. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов или эстрогеновые агонисты/антагонисты связываются с эстрогеновыми α- и β-рецепторами. В результате может проявляться или подобный эстрогенам, или отличающийся от их действия эффект.

Исследования по лечению остеопороза проводили с ралоксифеном в суточной дозе 60 или 120 мг 1 раз в день. Было показано, что на его фоне повышается МПК позвонков и бедренной кости, но риск переломов снижается только для позвонков, а для невертебральных переломов - нет.

Побочные эффекты заключаются в повышении риска тромбоэмболии, кроме того, следует проявлять особую осторожность при назначении препарата женщинам с риском инсульта. Он снижает риск рака молочной железы.

В процессе костной резорбции остеокласты прикрепляются к поверхности кости посредством замкнутой зоны, формируемой между остеокластами и костью, изолированной от костного мозга. Среда этого пространства кислая, которая создаётся и поддерживается протонной помпой, что обеспечивает вымывание минерального компонента кости и воздействие на коллагеновый матрикс. Цистеиновые протеазы, особенно катепсин К, вызывают разрушение коллагена. В связи с указанным механизмом катепсин К можно рассматривать как мишень лечебного воздействия при болезнях, связанных с повышенной резорбцией костной ткани, в том числе и при постменопаузальном остеопорозе. Вещества, которые подавляют катепсин К, испытывают различные производители: Balicabid (ААЕ581, Новартис), Relacatib (SB-462795, ГлаксоСметКлайн), ONO-5334 (Ono Pharma) и Odanacatib (MK-0822, MK-822, Merck/ Celera). Последний из указанных препаратов считают наиболее перспективным.

Остеоциты играют роль скелетных механосенсоров, где склеростин служит ключевым сигнальным белком. Склеростин - белок, который в остеоцитах кодируется геном SOSТ. Он подавляет дифференцирование остеобластов, их активность и выживание, связываясь с рецепторами к липопротеину низкой плотности 5 и 6 на поверхности остеобласта. Подавление склеростина оказывает на кость анаболический эффект, поэтому у больных остеопорозом может рассматриваться как мишень лечебного воздействия. Следует заметить, что подавление склеростина не повышает резорбцию костной ткани - в отличие от других остеоанаболиков (например, как терипаратида). В связи с этим можно предположить, что склеростин окажется уникальным препаратом, который будет изолированно действовать только на процесс образования кости, не затрагивая при этом процесс её резорбции. Разрабатывается человеческое антитело к склеростину AMG 785 (CDP7851, romosozumab совместно с фирмами Amgen, Thausand Oaks, CA, USA и UCB, Belgium).

Величина изменения МПК зависит от препарата, который получает больной, а также от индивидуальной реакции больного на него. Наибольшее повышение МПК обычно наблюдают в первый год лечения, а в дальнейшем оно замедляется. Чем больше увеличивается МПК, тем больше снижается риск переломов, преимущественно невертебральных. Вместе с тем не только рост МПК оказывает влияние на снижение риска переломов. Показано, что при повышении МПК позвонков поясничного отдела на 8% риск перелома позвонков снижается на 54%, но при этом такое снижение обусловлено повышением МПК только на 41%, а на 59% - связано с влиянием других, содружественно действующих факторов.

Один и тот же денситометр

Динамическое исследование МПК нужно по возможности проводить на одном и том же денситометре. Это ограничение связано с тем, что различия данных МПК, полученных на разных денситометрах, по величине сопоставимы с результатом изменения МПК на фоне лечения антиостеопоротическим препаратом. Отсюда невозможно заключить, являются наблюдаемые изменения МПК результатом лечения или исследования на различных приборах. Сравнение результатов исследования МПК на двух разных денситометрах может быть проведено только в том случае, если они взаимно откалиброваны, что практически не встречается.

Лучшая для сканирования часть скелета

Лучшая для исследования область скелета - та, что быстрее всех отвечает на назначенное лечение и при этом имеет наиболее низкую величину дисперсии исследуемого параметра (чем меньше дисперсия параметра, тем за более короткое время наблюдения получают значимые изменения). В большинстве случаев оценивают в динамике изменение МПК позвонков, но если это невозможно (например, в случае дегенеративного артрита или других артефактов), ориентируются на МПК проксимального отдела бедра.

Результат лечения считают приемлемым, когда МПК стабилизировалась или повысилась, так как в обоих случаях риск перелома снижается. Однако примерно у 10% больных, получающих бисфосфонаты, МПК статистически существенно снижается, вероятно, за счёт вмешательства факторов, которые не были учтены при назначении бисфосфоната.

У больного установлен диагноз (например, остеопороз, остеопения, нормальная МПК), рассчитан риск переломов и выявлены вторичные причины деминерализации кости к данному визиту (или визитам). Если предполагается назначение антиостеопоротической терапии, то больного желательно направить к стоматологу, чтобы проверить состояние его зубов (профилактика остеонекроза нижней челюсти). Возможно, лечение остеопороза придётся отложить, если больному предстоит какое-либо хирургическое стоматологическое вмешательство.

Пациент должен быть осведомлён относительно серьёзности его заболевания, последствий остеопороза, если не будет назначено лечение, а также ожидаемых положительных результатов и возможного риска фармакологического лечения. Необходимо с больным обсудить его образ жизни и питание, а если выявятся какие-то существенные отклонения от здорового образа жизни - указать пути коррекции в сторону более правильного.

Повысить мотивацию к лечению остеопороза могут результаты расчёта риска переломов больного, рассчитанные с помощью компьютерной программы FRAX, которая достаточно наглядно показывает, какие преимущества даёт лечение остеопороза.

Лечение больного также включает приём препаратов кальция и витамина D, ограничение приёма натрия (соль, содовые напитки), потребления кофеина, прекращение курения и там, где это необходимо и возможно, - разработку программы повышения физической активности.

Через 4-6 недель после начала лечения

Через 4-6 нед после внутривенного введения бисфосфоната (действующего 12 мес) или подкожной инъекции деносумаба (действующего 6 мес) целесообразно вызвать больного на консультацию для предварительной оценки результатов назначенного лечения. Цель этого визита - выявление потенциальных побочных эффектов препарата, а также уточнение, соблюдает ли больной рекомендации относительно изменения его стиля жизни. С больным также согласовывают время следующего визита и обсуждают необходимость исследования биохимических параметров. Пациент, который осведомлён о регулярном посещении врача, обычно не консультируется с ним незапланированно и без острой необходимости, что оптимизирует консультативную работу врача.

Через 6-8 недель после начала лечения

Для больного, которому назначен терипаратид, рекомендуют запланировать консультацию через 6-8 нед после начала лечения. Кроме оценки побочных эффектов лечения и соблюдения здорового образа жизни, у больного оценивают биохимические маркёры костного метаболизма, в частности проколлаген I типа N-пропептид, или костно-специфическую фосфатазу. Показатели маркёров костного метаболизма позволяют наглядно продемонстрировать пациенту, что назначенное лечение оказывает нужный эффект и гарантирует повышение МПК в недалёком будущем. Это помогает мотивировать больного на продолжение ежедневных инъекций препарата и повышает комплаентность больного.

Через 8-12 недель после начала лечения

Для больного, которому назначен пероральный бисфосфонат, рекомендуют запланировать консультацию через 8-12 нед после начала лечения. Во время визита выясняют, развились ли у больного какие-либо потенциальные побочные эффекты, а также обращают внимание на его комплаентность. Визит также позволяет повысить качество взаимодействия больного и врача, косвенно показывая пациенту серьёзность назначенного лечения и важность его соблюдения. К этому визиту у больного должны быть исследованы маркёры костного метаболизма (сывороточный С-телопептид или сывороточный N-телопептид), и если они изменяются, то это позволяет объективно показать больному, что лечение эффективно, а также помогает убедиться в этом и врачу. В случае отсутствия изменений, возможно, следует изменить выбранный метод лечения на более эффективный.

Регулярное посещение врача улучшает комплаентность больного и соблюдение рекомендаций по здоровому образу жизни. Альтернативой посещения врача могут быть консультации по телефону или электронной почте. Хотя следует заметить, что в государственных поликлиниках такого рода медицинская услуга пока не предусмотрена. Частоту последующих после первого наблюдательных визитов определяют индивидуально.

Первый год лечения

Регулярное наблюдение за больным в 1-й год лечения позволяет систематически оценивать результат лечения и при необходимости корректировать назначенную терапию, а также давать рекомендации по изменению стиля жизни больного. В течение года целесообразно оценить содержание в сыворотке витамина D и биохимические параметры больного, а также маркёры костного метаболизма и выполнить DXA. Основная цель DXA - исключить снижение МПК в течение года, которое указывает на не диагностированный ранее вторичный остеопороз или неэффективное лечение первичного остеопороза. Такие результаты могут быть поводом для дополнительного обследования больного, и в случае исключения вторичного остеопороза назначенное ранее лечение должно быть пересмотрено как в плане лекарственного препарата, так и в отношении комплаентности больного.

Ко 2-му году лечения пациент должен адаптироваться к назначенному лечению и изменить стиль жизни в сторону более здорового. Достичь указанных результатов позволяет индивидуально определяемая частота визитов больного в течение 1-го года, а также ясно определённая их цель. Иногда бывает достаточно консультаций по телефону или электронной почте. У больного, который получает деносумаб, перед каждой 6-месячной подкожной инъекцией необходимо исследовать уровень кальция в крови, чтобы исключить гипокальциемию. Аналогично и у больных, получающих золедроновую или ибандроновую кислоту, нужно контролировать уровень кальция и скорость клубочковой фильтрации перед каждой инъекцией.

Второй год лечения

Через 2 года лечения оценивают результаты назначенной терапии, в частности по данным динамического исследования МПК. К этому сроку у больного должны быть исследованы в сыворотке витамин D и другие биохимические параметры, маркёры костного метаболизма, а также проведена DXA. Если МПК снижается, следует исключить ранее не диагностированный вторичный остеопороз. В случае подтверждённого первичного остеопороза назначенное ранее лечение следует пересмотреть как в плане лекарственного препарата, так и в отношении комплаентности больного.

У пациента, которому был назначен терипаратид, курс лечения данным препаратом к этому сроку завершается. Больного для поддержания полученных положительных результатов нужно сразу после прекращения лечения терипаратидом перевести на терапию другим антирезорбтивным препаратом.

От второго до четвёртого года лечения

В этот период, вероятно, целесообразно ежегодно исследовать в сыворотке уровень витамина D и другие биохимические параметры, маркёры костного метаболизма, а также 1 раз в 2 года проводить DXA-сканирование для мониторирования МПК. Любое снижение МПК необходимо рассматривать как следствие некомплаентности больного или не диагностированного ранее вторичного остеопороза, и в этом отношении нужно провести дополнительное исследование.

Пятый год лечения

Как правило, чем продолжительнее лечение, тем выше риск развития побочных эффектов. В связи с этим в данный период необходимо взвесить преимущество продолжения лечения в сравнении с потенциальным риском его побочных эффектов. Если лечение антиостеопоротическими препаратами проводят не более 5 лет, отмечают существенное снижение риска переломов, а побочные эффекты развиваются редко. Вместе с тем прекращение лечения бисфосфонатами у больных, у которых Т-критерий -2,5 или ниже, приводит к повышению риска переломов.

Кроме того, что при решении вопроса о продолжении лечения нужно учесть комплаентность больного, изменение его стиля жизни и потенциальные побочные эффекты препарата, необходимо рассмотреть и следующие ниже обстоятельства.

Если развилась резистентность к лечению, необходимо для верификации этого состояния исследовать маркёры костного метаболизма и в случае низкого костного обмена прекратить лечение, а через 1 год снова исследовать состояние кости и её метаболизма. Если ранее больной не получал терипаратид и для его назначения есть показания, можно назначить лечение этим препаратом.

При низком сывороточном уровне витамина D его дефицит должен быть устранён.

Потеря костной ткани может произойти на фоне воспалительных болезней (ревматоидный артрит), эндокринных болезней (тиреотоксикоз) и заболеваний, связанных с нарушением всасывания (целиакия), или под влиянием других факторов (см. табл. 5-1). Хотя влияние на развитие остеопороза перечисленных патологических состояний различно, в целом они приводят к повышению костного метаболизма, но при идиопатическом остеопорозе у молодых женщин костный обмен снижен.

Глюкокортикоидная терапия - ведущая причина индуцируемого лекарственными средствами остеопороза, но не в молодом возрасте. Длительное лечение другими препаратами (гепарином, противосудорожными) также может играть определённую роль.

Задержка менархе коррелирует с пониженным пиком костной массы. Аменорея и олигоменорея, возникшие вследствие нарушения секреции половых гормонов, тоже могут приводить к сниженному пику костной массы или к повышенной её потере, если пик уже достигнут. Аменорея, возникшая вследствие дефицита эстрогенов, сопровождается повышенным костным метаболизмом и, соответственно, потерей костной ткани - точно так же, как во время менопаузы. Аналогично использование контрацептивных препаратов, содержащих медроксипрогестерон, снижает уровень эстрогенов через подавление секреции гонадотропинов и может вызывать снижение МПК, особенно если препараты принимают до завершения созревания скелета. Потерю костной ткани можно частично восстановить, если уровень эстрогенов нормализуется. Ранняя яичниковая недостаточность и на её фоне повышенная потеря костной ткани могут развиваться, когда назначают противоопухолевую химиотерапию или антиэстрогены, включая тамоксифен или ингибиторы ароматазы.

На фоне синдрома поликистозных яичников, при котором нарушение менструального цикла развивается часто, МПК не снижается. Центральный, гипоталамический гипогонадизм, который возникает при неврогенной анорексии или аменорее, вызванной повышенными физическими нагрузками у спортсменок, может сопровождаться повышенной потерей костной ткани, причём дополнительными факторами становятся функционально повышенная секреция кортизола и ограничение питания. Причиной потери костной ткани в этом случае бывает низкий костный метаболизм.

Адекватные физическая активность и поступление в организм кальция (зависимое не только от питания, но и от уровня витамина D) необходимы для достижения оптимального пика костной массы. Роль других, кроме кальция и витамина D, факторов в формировании пика костной массы пока недостаточно ясна. Циклическое снижение массы тела (снижение, а затем прибавка), обычно наблюдаемое у женщин с периодически возникающим желанием похудеть, может приводить к снижению МПК. Курение может вызывать раннюю менопаузу, что предрасполагает к повышенной потере костной ткани.

Синдром «женская атлетическая триада» был впервые описан у спортсменок в 1992 г. Он включает таких три кардинальных симптома, как нарушение питания, аменорея и остеопороз.

Однако женскую атлетическую триаду нередко выявляют и среди непрофессионалов. Следует заметить, что у спортсменки могут не присутствовать все три симптома, а также они могут быть выражены в разной степени. В связи с этим в 2007 г. определение «атлетическая триада» было уточнено:

Причина развития энергетического дисбаланса лежит в несоответствии количества употреблённых калорий количеству израсходованных во время спортивных тренировок. Это может быть обусловлено как плохим питанием, так и расстройствами пищевого поведения.

Патогенез нарушения менструальной функции, с одной стороны, связан с недостаточной компенсацией затраченной энергии, неадекватным потреблением белков, а с другой - с прямым влиянием чрезмерной физической нагрузки на гормональную систему. Это приводит к нарушению секреции гонадотропин-рилизинг гормона гипоталамусом и, как следствие, нарушению секреции гонадотропинов гипофизом. В конечном счёте снижается секреция эстрогенов и прогестерона яичниками, что проявляется нарушением менструального цикла. Также указывают, что нарушение менструального цикла у атлеток может быть потенциально обусловлено изменением секреции лептина, кортизола, инсулина, соматотропного гормона и инсулиноподобного фактора роста-1.

Снижение МПК у спортсменок может быть связано со следующими причинами:

Среди атлеток значение Т-критерия от -1,0 до -2,5 отмечают в 22-50% случаев, а ниже -2,5 - в 13% (эти исследования были проведены до того, как было рекомендовано оценивать МПК у женщин в пременопаузе по Z-критерию). У атлеток с атлетической триадой, у которых снижена МПК, риск перелома костей повышен, причём он зависит не только от выраженности потери костной ткани, но и от травматичности вида спорта. Показано, что риск возникновения стресс-травмы кости у спортсменок превышает таковой у других женщин с указанной триадой. Также отмечено, что риск зависит от количества выраженных симптомов и повышается соответственно:

У спортсменок с энергетическим дисбалансом переносимость (без перелома) спорт-индуцированных травм в 2-4 раза ниже, чем в общей популяции, а у женщин с дисменореей риск травмы кости или сустава повышается в 3 раза.

Американская коллегия спорта рекомендовала для женщин в пременопаузе (или девочек) с нарушением питания в анамнезе, при низком уровне эстрогенов, стрессорных переломах и/или с другими вторичными клиническими факторами риска переломов следующие пороговые оценки Z-критерия:

Лечение атлетической триады у женщин - мультидисциплинарное, с привлечением терапевта, диетолога, специалиста по психическому здоровью, тренера и родителей (для юных пациенток). Лечебные усилия должны быть направлены на повышение потребления энергии (увеличение энергетической ценности питания и снижение физических нагрузок), а также на восстановление менструальной функции и оптимизацию МПК без лекарственной терапии - путём достаточного потребления кальция и витамина D. До сих пор не было доказано, что фармакологическое лечение полностью восстанавливает МПК. Приём пероральных контрацептивов восстанавливает менструальный цикл, но не влияет на другие факторы, которые привели к потере костной ткани. В связи с этим Американская коллегия спорта рекомендует назначать контрацептивы для предотвращения дальнейшей потери МПК у атлеток 16 лет и старше, у которых возникла функциональная гипоталамическая аменорея, только в том случае, если МПК продолжает снижаться, несмотря на адекватное питание и оптимальную массу тела. Бисфосфонаты не используют для лечения остеопороза при атлетической триаде.

Общий подход включает следующие ниже пункты.

Решение о необходимости назначения лечения, которое может снизить риск переломов, принимают индивидуально. В настоящее время не зарегистрирован какой-либо препарат, который можно использовать для лечения пременопаузального остеопороза, за исключением индуцированного глюкокортикоидами. При отсутствии научных данных, подтверждающих эффективность и безопасность длительного приёма антиостеопоротических препаратов в пременопаузе, такое лечение вряд ли можно рекомендовать для клинической практики.

В случае идиопатического остеопороза его причина часто кроется в низком пике костной массы. В этой ситуации МПК часто снижена. Несмотря на осложнение течения болезни повторными низкотравматичными переломами, в этих случаях лекарственную терапию остеопороза не назначают, даже когда МПК очень низкая. Необходимо особое внимание обратить на оптимизацию стиля жизни и регулярный контроль МПК, чтобы оценить степень её стабильности. Целесообразно дождаться наступления менопаузы, чтобы назначить принятую в этот период жизни терапию остеопороза.

В большинстве случаев глюкокортикоид-индуцированного остеопороза у женщин в пременопаузе антиостеопоротическое лечение заключается в соблюдении общих мер, описанных выше, за исключением тех случаев, когда уровень МПК очень низкий или больная получает большие дозы глюкокортикоидов. Как правило, назначение антиостеопоротической терапии откладывают до тех пор, пока не произойдёт перелом или не разовьётся явное падение МПК.

В случае вторичного остеопороза устранение его причины обычно улучшает или стабилизирует МПК, поэтому какого-то специального лечения остеопороза не требуется, за исключением тех методов, которые применяют и при идиопатическом остеопорозе. Однако если первопричину остеопороза устранить по той или иной причине нельзя, то лечение остеопороза может быть очень активным, чтобы предотвратить его прогрессирование.

Гормональная заместительная терапия оптимальна для лечения гипогонадизма у молодых женщин, если у них снижена МПК, а для такой терапии нет противопоказаний. Если гормональная заместительная терапия оказывается неэффективной, следует рассмотреть возможность лечения бисфосфонатами. Исследования на животных показали, что бисфосфонаты, вводимые во время беременности, оказывают тератогенное действие, поэтому в случае их назначения женщинам следует избегать беременности (контрацепция) и кормления грудью.

Кажется целесообразным в случае пременопаузального остеопороза применять препарат, который стимулирует образование костной ткани и повышает МПК. Этими свойствами обладает ПТГ, но испытаний с терипаратидом у данной категории больных ещё не проведено, поэтому его нельзя рекомендовать.

Регулярное наблюдение за больной сначала улучшает комплаентность, а в дальнейшем позволяет оценить и эффективность лечения. Регулярное наблюдение нужно проводить до тех пор, пока не будет достигнута стабильность МПК без лечения или не будет показана эффективность назначенного лечения. Объективным критерием оценки эффективности лечения служит регулярное исследование МПК, а также маркёров костного метаболизма.

Хотя остеопороз чаще развивается у женщин, и у мужчин это тоже нередкое заболевание - риск переломов у мужчин старше 50 лет в последующие годы жизни составляет до 20%. При этом среди переломов вертебральных - около 20%, предплечья - 25%, бедра - 30%.

У мужчин старше 60 лет риск переломов составляет 25%, а если T-критерий ←2,5, то он увеличивается до 42%.

Также следует заметить, что остеопороз у мужчин плохо диагностируют, а также мужчинам часто не назначают необходимое лечение. В США при анализе оказания медицинской помощи 1171 мужчине с низкотравматичными переломами оказалось, что только 7,1% больных были назначены препараты для лечения остеопороза и только у 1,1% была проведена денситометрия (DXA).

Частота низкотравматических переломов возрастает с возрастом у лиц обоих полов, но это повышение возникает раньше у женщин и в результате частота переломов у пожилых женщин в 2 раза выше, чем у мужчин того же возраста.

Смертность после перелома повышается у пациентов обоих полов, причём самой высокой она бывает в 1-й год после перелома. Однако при этом смертность после любого перелома у мужчин выше, чем у женщин. Причём это превалирование сохраняется, даже если сравнивают группы женщин и мужчин с сопоставимыми сопутствующими заболеваниями и лечением.

Выявлено, что у мужчин с переломом дистального отдела предплечья МПК ниже, чем у мужчин без перелома, и у 42% этих мужчин был выявлен остеопороз с помощью DXA. При этом у мужчин с переломом предплечья в 2,7 раза повышен риск перелома бедра и в 10,7 раза - позвонков. Около 20% мужчин с переломом предплечья госпитализируют, а у 30% развиваются отсроченные осложнения - боль и потеря функций.

У мужчин диагностируют только один из четырёх переломов позвонка и обычно через 6-8 нед после появления боли в спине. У этих мужчин развивается кифоз, снижается рост, нарушается сон, возникают эмоциональные проблемы и у них выше заболеваемость, чем у мужчин без таких переломов.

После перелома бедра только 21% мужчин могут обходиться без посторонней помощи через год после перелома, 26% получают помощь на дому и 53% живут в домах инвалидов.

В настоящее время проведён достаточно широкий спектр исследований по эффективности лечения остеопороза у мужчин бисфосфонатами, хотя они существенно менее обширны и менее длительны, чем у женщин. Сравнительная характеристика этих препаратов представлена в табл. 9-1. При этом следует заметить, что не во всех исследованиях изучали частоту переломов (в некоторых оценивали только МПК), поэтому не все ячейки табл. 9-1 заполнены.

Примечание. «Да» означает, что существенно увеличивается МПК и/или снижается риск переломов по сравнению с плацебо.

Для лечения остеопороза у мужчин в настоящий момент применяют бисфосфонаты: алендроновую кислоту (Алендронат^♠), ризедроновую и золедроновую кислоты. Ризедроновую или золедроновую кислоту рекомендуют назначать мужчинам для лечения остеопороза, индуцированного глюкокортикоидами.

К настоящему времени проведён ряд исследований эффективности терипаратида у мужчин. Показано, что он существенно увеличивает МПК не только поясничных позвонков, но и бедренной кости, а также снижает на 51% риск вертебральных переломов. После завершения лечения терипаратидом больному назначают бисфосфонаты, чтобы предотвратить снижение МПК.

Эффективность деносумаба показана у мужчин, получающих антиандрогены в связи с раком предстательной железы, - существенно снижался риск переломов позвонков. Также проведены исследования у мужчин с высоким риском переломов, в которых показано, что на фоне лечения деносумабом повышается МПК.

Тестостерон эффективен в лечении остеопороза у молодых мужчин, страдающих гипогонадизмом. У пожилых, особенно пациентов старше 60 лет, эффективность заместительной терапии тестостероном в плане влияния на МПК менее выражена, чем у молодых. С учётом также побочных действий тестостерона в настоящее время для лечения остеопороза у мужчин считают предпочтительным лечение бисфосфонатами и деносумабом. Лечение тестостероном рекомендуют оставить только для случаев гипогонадизма.

Установлены следующие эффекты ПТГ на органы-мишени.

Стимулирует секрецию ПТГ низкое содержание кальция в крови, которое контролируется кальций-чувствительными рецепторами на поверхности главных клеток. И наоборот, повышенное содержание кальция в крови подавляет секрецию ПТГ так же, как и повышенное содержание магния, который тоже связывается с кальций-чувствительными рецепторами. Заметим, что и низкое содержание магния в крови тоже стимулирует секрецию ПТГ.

Таким образом, основная эндокринная функция ПТГ - поддержание в крови уровня кальция в нормальном диапазоне значений. При этом скорость реакции секреции ПТГ на изменение уровня кальция в крови очень высокая - она развивается в пределах минуты.

Витамин D - важный регулятор баланса кальция и фосфора в организме. Активной формой витамина служит 1,25-дигидроксивитамин D. Его основной механизм действия - повышение доступности кальция и фосфора для формирования новой костной ткани. Усиливая всасывание кальция и фосфора в кишечнике, витамин D повышает их содержание в сыворотке крови. Так же как и ПТГ, витамин D необходим для нормальной резорбции костной ткани. Он усиливает резорбцию кальция и фосфора в почечных канальцах. Взаимодействуя с рецепторами к витамину D в паратироцитах, он подавляет секрецию ПТГ.

До последнего времени полагали, что гомеостаз фосфора поддерживается главным образом ПТГ и витамином D. Недавно был открыт ростовой фактор-23 фибробластов, который обладает фосфатурической активностью. Он секретируется главным образом остеоцитами, и в настоящее время его рассматривают как наиболее важный фактор регуляции гомеостаза фосфора. Этот фактор обладает следующими метаболическими свойствами.

Кальций-чувствительный рецептор, расположенный на главных клетках паращитовидных желёз, играет ключевую роль в регуляции секреции ПТГ - при повышении уровня кальция в крови активация этого рецептора подавляет секрецию ПТГ. Вместе с тем кальций-чувствительные рецепторы выявлены также на С-клетках щитовидной железы, клетках почек, тонкой кишки, костей и в некоторых участках головного мозга. Кальций-чувствительные рецепторы, расположенные на С-клетках, в ответ на повышение содержания кальция в крови стимулируют секрецию кальцитонина. В почечных канальцах активация этих рецепторов повышает экскрецию кальция и магния с мочой, т.е. действует противоположно ПТГ, минимизируя накопление кальция в нефроне.

Описаны генетически детерминированные патологические состояния нарушения функции кальций-чувствительных рецепторов:

Кальцитонин - полипептид, состоящий из 32 аминокислот, вырабатывается парафолликулярными С-клетками щитовидной железы. Его секрецию стимулируют гиперкальциемия и гастрин. Он снижает реабсорбцию костной ткани. Роль кальцитонина в регуляции гомеостаза кальция до сих пор неясна, так как при его дефиците (после тиреоидэктомии) или избытке (медуллярная карцинома щитовидной железы) нарушений кальциевого обмена не выявляют.

Ряд других гормонов может влиять на метаболизм кальция и костной ткани, в частности эстрадиол, тестостерон, глюкокортикоиды, соматотропный гормон и тиреоидные гормоны. Кроме того, некоторые локально действующие факторы также влияют на костный метаболизм и гомеостаз кальция - интерлейкины, фактор некроза опухолей α и ПТГ-подобные пептиды (синтезируются рядом злокачественных опухолей).

Взаимодействие кальциевого и фосфорного обмена наглядно проявляется на фоне снижения концентрации кальция или дефицита витамина D.

При снижении уровня кальция в сыворотке крови происходит следующее.

Повышается содержание ПТГ:

При дефиците витамина D снижается всасывание кальция в кишечнике:

В результате развиваются следующие процессы.

Гиперкальциемия - одна из самых частых находок рутинного биохимического анализа крови обследуемых, у которых нет каких-либо специфических для гиперкальциемии симптомов. Причины гиперкальциемии представлены в табл. 14-1.

Причины гиперкальциемии также подразделяются в зависимости от частоты.

Гиперкальциемия проявляется следующими симптомами:

У больных, у которых гиперкальциемия вызвана злокачественной опухолью, симптомы гиперкальциемии развиваются быстро и обычно также присутствуют симптомы опухоли.

У современных больных первичный гиперпаратиреоз диагностируют при умеренных проявлениях нарушения кальциевого обмена и маловыраженных симптомах гиперпаратиреоза, что требует достаточно тщательного обследования. Паращитовидные железы обычно не пальпируются. При длительной гиперкальциемии возможны боли в костях, переломы костей и образование камней в почках.

Если в семье отмечалась гиперкальциемия, вероятность семейной формы гиперкальциурической гиперкальциемии или синдрома множественных эндокринных новообразований (синдрома МЭН) повышена.

Гиперкальциемию диагностируют по уровню кальция в сыворотке крови (скорректированному на уровень альбумина).

Далее выясняют зависимость гиперкальциемии от ПТГ (см. табл. 14-1) и проводят дифференциальную диагностику заболеваний, которые протекают при соответствующем уровне ПТГ. Если содержание ПТГ повышено на фоне гиперкальциемии, то у больного, скорее всего, первичный гиперпаратиреоз.

Если уровень фосфата и щелочной фосфатазы повышен на фоне ХПН, тогда у больного прежде всего следует подозревать третичный гиперпаратиреоз. Гиперкальциемия сама по себе может вызывать нефрокальциноз и нарушение функции канальцев почек, что приводит к гиперурикемии и гиперхлоремии.

У больных с семейной гиперкальциемией и гипокальциурией разворачивается такая же биохимическая картина, как и при первичном гиперпаратиреозе, но при этом экскреция кальция с мочой снижена (отношение клиренса кальция с мочой к клиренсу креатинина менее 0,01). Диагноз семейной гиперкальциемии и гипокальциурии подтверждается, если у членов семьи выявляют гиперкальциемию и генетические нарушения в гене, кодирующем чувствительные к кальцию рецепторы.

Если уровень ПТГ снижен и нет других очевидных причин для гиперкальциемии, у больного высока вероятность злокачественной опухоли с метастазами или без них. Опухоль секретирует ПТГ-подобный пептид, который обычно не выявляется в лабораторных тестах, но тем не менее повышает уровень кальция в крови. В этом случае проводят обычный диагностический поиск опухоли неизвестной этиологии и локализации.

Рекомендуемое обследование:

Устранение гиперкальциемии связано с воздействием на основную причину, которая привела к этому состоянию (см. ниже).

При выраженной гиперкальциемии рекомендованы:

Принципы лечения гиперкальциемии заключаются в стабилизации уровня кальция в крови и предотвращении дальнейшего снижения функции почек. Это требует внутривенного введения большого количества 0,9% раствора натрия хлорида, часто до 3-6 л в течение первых 24 ч. Если есть опасность задержки соли и воды, можно назначить петлевые диуретики. Следует обратить внимание, что только в указанном случае назначают петлевые диуретики, так как они могут вызывать уменьшение внутрисосудистого объёма и усилить гиперкальциемию. При тяжёлых нарушениях функции почек используют гемодиализ.

После того как восстановлен объём циркулирующей крови, устраняют причину гиперкальциемии. Наиболее эффективным и частым лечением служит внутривенное введение золедроновой кислоты (5 мг).

Гипокальциемия встречается намного реже, чем гиперкальциемия. В табл. 14-2 представлены причины гипокальциемии и дифференциально-диагностические признаки. Наиболее частая причина гипокальциемии - низкий уровень альбумина, на фоне которого уровень ионизированного кальция нормален. С другой стороны, в случае алкалоза, возникающего при гипервентиляции, уровень ионизированного кальция в крови снижен, а уровень общего кальция - нормален.

Хотя гипокальциемия может развиться в результате нарушения любого механизма регуляции уровня кальция в крови, чаще всего она возникает из-за сниженной секреции ПТГ или блокирования поступления кальция из костей. Причины гипокальциемии перечислены в табл. 14-3.

Гипокальциемия может развиться в результате гипомагниемии, например при мальабсорбции либо под действием диуретиков или ингибиторов H+, K+-АТФазы (ингибиторов протонной помпы) и/или при злоупотреблении алкоголем. Дефицит магния блокирует секрецию ПТГ, а также нарушает действие ПТГ на кости и почки, что и вызывает гипокальциемию.

Умеренная гипокальциемия обычно протекает бессимптомно, а при выраженной развивается так называемая классическая тирада: карпопедальный спазм, стридор и судороги. При этом возникает характерный спазм кисти («рука акушера»). Появляются ощущения покалывания в области кистей и стоп, а также вокруг рта. Склонность к судорогам кистей рук можно выявить, искусственно понизив их кровоснабжение: для этого накладывают как обычно манжетку тонометра и пережимают ей артерию на 3 мин. В результате развивается характерный спазм кисти (симптом Труссо). Менее надёжно выявляет скрытую склонность к судорогам симптом Хвостека - при поколачивании пальцем области выхода лицевого нерва возникают спазмы мышц лица на этой же стороне. На ЭКГ может удлиняться интервал Q-T, что предрасполагает к развитию желудочковой аритмии. Длительные гипокальциемия и гиперфосфатемия (например, при гипопаратиреозе) могут вызывать катаракту, кальцификацию базальных ганглиев и эпилепсию. Гипокальциемия и гипофосфатемия на фоне дефицита витамина D у взрослых вызывает остеомаляцию.

В случае тяжёлой гипокальциемии необходимо принять немедленные меры.

Выделяют следующие причины гипофосфатемии.

Для восстановления запасов фосфатов назначают внутрь препарат, содержащий фосфат, - 2-3 г в день между основными приёмами пищи. Все препараты, содержащие фосфаты, неприятны на вкус и действуют как осмотические слабительные, вызывая диарею. В этой связи не всегда возможно проведение указанного лечения.

Длительное введение фосфатов стимулирует секрецию ПТГ, что ведёт к гиперкальциемии и дальнейшему падению уровня фосфатов в крови, а также к прогрессированию поражения костей из-за гиперпаратиреоза. В этом случае первой мерой лечения может быть паратиреоидэктомия.

Для минимизации эффекта фосфатов на паращитовидные железы их назначают вместе с активным метаболитом витамина D: обычно альфакальцидол или кальцитриол по 1-2 мкг/сут.

У больных, получающих указанные супрафизиологические дозы метаболитов витамина D, сохраняется риск гиперкальци-емии, поэтому у них регулярно, каждые 3 мес, исследуют уровень кальция в плазме крови. Адекватность дозы кальцитриола можно оценивать по суточной экскреции кальция, которая не должна превышать 4-6 ммоль/сут.

Первичный гиперпаратиреоз - первично возникшая [на фоне опухоли (85%) или гиперплазии (15%) паращитовидных желёз] нерегулируемая секреция ПТГ, которая приводит к нарушению гомеостаза кальция.

Частота составляет около 20 случаев на 100 тыс. населения в год, и она в последние годы растёт в связи с улучшением диагностики гиперпаратиреоза. Наибольшую частоту регистрируют в возрасте 50-55 лет, у женщин выявляют в 3 раза чаще, чем у мужчин. Соотношение мужчин и женщин в возрастной группе старше 60 лет составляет 1:3. По распространённости первичный гиперпаратиреоз занимает 3-е место после сахарного диабета и заболеваний щитовидной железы.

Примерно в 85% случаев первичный гиперпаратиреоз вызывает единичная аденома паращитовидной железы, и только у 14% больных он возникает при множественных аденомах паращитовидных желёз или множественной их гиперплазии, в 1% случаев - при раке паращитовидной железы. Описаны семейные формы как часть проявлений синдрома МЭН 1-го или 2-го типа и семейный изолированный гиперпаратиреоз. Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия и неонатальный тяжёлый гиперпаратиреоз также относят к этой категории.

В случае первичного гиперпаратиреоза, вызванного аденомой, нормально функционирующая отрицательная обратная связь между уровнем кальция в крови и секрецией ПТГ нарушена. Совсем другой механизм развития первичного гиперпаратиреоза при гиперплазии паращитовидных желёз: повышение числа ПТГ-продуцирующих клеток ведёт к нерегулируемой секреции ПТГ.

Хроническая гиперсекреция ПТГ приводит к изменениям, описанным выше (см. главу 13 «Гиперпаратиреоз»). При далеко зашедшей стадии гиперпаратиреоза, которая чаще всего развивается при первичном гиперпаратиреозе, выявляют следующие изменения со стороны костей.

Другие симптомы гиперпаратиреоза связаны с гиперкальциемией и неспецифичны для этого заболевания:

Клинические проявления гиперпаратиреоза подробно описаны в главе 13 «Гиперпаратиреоз».

С момента внедрения в широкую клиническую практику в 1970-е годы исследования содержания кальция в крови выраженные клинические проявления первичного гиперпаратиреоза стали отмечать редко, так как заболевание диагностируют на стадии раннего биохимического признака - гиперкальциемии. Фактически в большинстве случаев это субклинический (бессимптомный) первичный гиперпаратиреоз.

Диагностика разбивается на этапы.

Случаи, когда возникают одновременно как гиперкальциемия, так и гиперсекреция ПТГ, встречаются очень редко.

В частности, при семейной доброкачественной (гипокальциурической) гиперкальциемии, при гиперкальциемии, индуцированной препаратами лития, и третичном гиперпаратиреозе. У относительно небольшого процента больных гиперпаратиреозом (10-15%) уровень ПТГ находится на верхней границе нормы, но при этом содержание кальция в крови неадекватно высокое. У части больных уровень сывороточного кальция нормальный на фоне повышенного содержания ПТГ (так называемый нормокальциемический гиперпаратиреоз). Причиной нормокальциемического варианта может быть ранняя стадия развития первичного гиперпаратиреоза или состояния, вызывающие вторичный гиперпаратиреоз:

Вторичный или третичный гиперпаратиреоз диагностируют исходя из клинического контекста. Гиперкальциемия, вызванная раком, обычно сочетается с низким уровнем ПТГ, хотя при этом может быть повышен уровень ПТГ-подобных пептидов.

При подозрении на гиперпаратиреоз у больных обязательно исследуют в сыворотке крови уровень общего или ионизированного кальция. При этом гиперкальциемия должна быть подтверждена более чем в одном исследовании, прежде чем больному будет назначено углублённое обследование. Завышенный уровень общего кальция может вызывать гемоконцентрация, например, при гиперальбуминемии (содержание ионизированного кальция при этом нормальное). У многих больных гиперкальциемию диагностируют поздно, на фоне выраженной клинической картины гиперпаратиреоза с тяжёлыми осложнениями, так как определение содержания кальция не входит в рутинное обследование больного.

Повышенный уровень интактного ПТГ в крови (вторая генерация тест-наборов для исследования ПТГ) в сочетании с увеличенным содержанием сывороточного кальция - диагностический признак первичного гиперпаратиреоза. Исследование суточной экскреции кальция с мочой необходимо для исключения семейной гипокальциурической гиперкальциемии.

При лабораторном исследовании можно обнаружить незначительный гиперхлоремический ацидоз, гипофосфатемию и повышенную экскрецию кальция с мочой - от незначительной до умеренной.

При сохранённой функции почек уровень 25(OH)D выше 50 нмоль/л достаточен для подавления секреции ПТГ и предотвращения вторичного гиперпаратиреоза.

Рентгенологическое исследование используют для установления локализации поражённых паращитовидных желёз. Иногда его применяют в тех случаях, когда недостаточно данных для диагностики первичного гиперпаратиреоза. Поскольку во время операции рекомендуют исследовать все паращитовидные железы и удалять те, которые выглядят патологическими, большинство хирургов полагают, что рентгенологическое исследование паращитовидных желёз проводить нет смысла, когда больному по клиническим данным показано оперативное лечение. Вместе с тем если после хирургического лечения признаки гиперпаратиреоза не исчезают или возникает рецидив, рентгенологическое исследование весьма оправдано.

УЗИ области шеи безопасно и широко используется для локализации патологических паращитовидных желёз. Однако точность этого исследования зависит от опыта специалиста и полученные результаты очень вариабельны. В сопоставлении с рентгенологическим исследованием точность УЗИ достигает 75-80%. Для выявления атипично расположенных аденом УЗИ используют также интраоперационно.

Радиоизотопное сканирование проводят с радиометкой «сестамиби». Технеций (99mTс) сестамиби обычно используют для исследования сердца, и оказалось, что этот радиоизотоп накапливается в паращитовидных аденомах.

Чувствительность сканирования составляет 60-90%. Недостаток этого метода проявляется при диагностике множественных аденом - его чувствительность при этом снижается на 50%. В комбинации с однофотонной эмиссионной компьютерной томографией этот метод очень эффективно позволяет локализовать паращитовидные аденомы, особенно при эктопическом их расположении или после неэффективного оперативного лечения.

Компьютерную и магнитно-резонансную томографию используют для локализации патологических паращитовидных желёз, особенно при их эктопическом расположении, например в средостении.

Ангиография и исследование содержания ПТГ в яремных венах позволяют латерализовать патологические аденомы, но эту технику используют лишь в отдельных исследовательских клинических центрах и у специально отобранных больных.

Показания к хирургическому лечению

В настоящее время общепризнано, что во всех случаях симптоматического гиперпаратиреоза или же очевидного поражения органов-мишеней лечением выбора служит паратиреоидэктомия, в частности, операция показана в следующих случаях:

В случае бессимптомного гиперпаратиреоза показания к операции, выработанные хирургами Великобритании и США, следующие:

Оперативное удаление паращитовидных желёз должен осуществлять только опытный хирург (не менее 20 операций на паращитовидных железах в год). В случае гиперплазии удаляют не все железы, а если все, то рекомендована имплантация удалённой железы в легкодоступном для возможного последующего удаления месте.

Послеоперационные осложнения и исходы

Консервативная тактика ведения больного без оперативного вмешательства

Такая тактика рекомендована в случае умеренных проявлений гиперпаратиреоза без поражения органов-мишеней. У большинства таких больных заболевание не прогрессирует многие годы, но за ними необходимо регулярное наблюдение. В случае прогрессирования болезни показано хирургическое лечение.

Медикаментозное лечение

Медикаментозное лечение проводят только в тех случаях, когда хирургическое лечение по той или иной причине невозможно.

Наблюдение за больными гиперпаратиреозом, хирургическое лечение которым не проводят

Консенсус британских и американских специалистов представлен в табл. 15-2.

Вторичный гиперпаратиреоз - гиперпродукция ПТГ вследствие хронической патологической стимуляции его секреции.

Основная причина - гипокальциемия на фоне ХПН или дефицита витамина D (последний часто своевременно не диагностируют).

При ХПН гиперсекреция ПТГ связана с гипокальциемией, гипофосфатемией и нарушением образования 1,25-дигидроксивитамина D в поражённых почках. Гиперфосфатемия - особенно важный фактор, так как она непосредственно стимулирует синтез ПТГ, гиперплазию паращитовидных желёз и опосредованно вызывает вторичный гиперпаратиреоз, снижая уровень кальция в крови.

Изменения со стороны органов и систем на фоне гиперпаратиреоза описаны в главе 13 «Гиперпаратиреоз».

В отличие от первичного гиперпаратиреоза, при вторичном медикаментозное лечение является ведущим.

Хирургическое лечение назначают больным, у которых, несмотря на эффективный медикаментозный контроль биохимических показателей (уровень кальция и ПТГ), прогрессируют осложнения гиперпаратиреоза - как костные, так и с локализацией в других тканей. Также хирургическое лечение показано при резистентности к медикаментозной терапии. Рекомендуют удалять все паращитовидные железы, в противном случае высока вероятность рецидива. В ряде случаев для обеспечения заместительного лечения рекомендуют имплантировать удалённую паращитовидную железу (аутотрансплантация) в доступное для хирургического удаления место (обычно в специально сформированный карман в мышцах предплечья).

Медикаментозное лечение вторичного гиперпаратиреоза эффективно у большинства больных. После операции на паращитовидных железах у 10% возникает рецидив вследствие гиперсекреции ПТГ неудалёнными железами или гиперплазии аутотрансплантата. Иногда после операции развивается хронический гипопаратиреоз, и если удалённые железы сохраняются в криокамере, то их подсаживают. В противном случае назначают постоянно препараты кальция и витамина D.

Третичный гиперпаратиреоз - избыточная нерегулируемая секреция ПТГ, возникшая вследствие длительно некомпенсированного вторичного гиперпаратиреоза и вызывающая гиперкальциемию.

Болезнь характеризуется автономной гиперсекрецией ПТГ, которая сопровождается гиперкальциемией. Этиология неизвестна, но предполагают, что заболевание обусловлено моноклональной экспансией паратиреоидных клеток (образование узла внутри гиперплазированной железы). При этом может повыситься пороговое значение для кальций-чувствительного механизма регуляции, что и приводит к постоянной гиперкальциемии. У большинства больных патологический процесс захватывает все железы.

Чаще всего третичный гиперпаратиреоз возникает у больных после трансплантации почек, когда, несмотря на нормализацию функции почек, гиперсекреция ПТГ сохраняется, и при этом уровень кальция в плазме крови в пределах референсных значений или даже повышен. Иногда при этом наблюдают резистентность к лечению кальциймиметиком, и этот тип третичного гиперпаратиреоза особенно опасен, так как уровень фосфатов часто повышен. Сочетание увеличенного уровня кальция и фосфатов может привести к развитию генерализованного кальциноза тканей.

Клиническая картина сводится к проявлениям синдрома гиперпаратиреоза (см. главу 13 «Гиперпаратиреоз»).

Лечение не отличается от предлагаемого при первичном гиперпаратиреозе (см. выше).

Обусловлена генетически детерминированным нарушением функционирования кальций-чувствительного рецептора. Характерны гиперкальциемия, гипофосфатемия и гипермагниемия. Уровень ПТГ умеренно повышен или находится в пределах референсных значений. Дифференцируют от первичного гиперпаратиреоза по уровню суточной экскреции кальция с мочой, которая снижена. Удаление паращитовидных желёз не показано, так как течение болезни бессимптомное.

Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях обычно вызвана синтезом опухолью пептидов, обладающих биологической активностью ПТГ. Описаны лишь единичные случаи секреции истинного ПТГ злокачественной опухолью. По аналогии с синдромом Кушинга гиперкальциемию при злокачественных новообразованиях можно определить как эктопическую продукцию ПТГ. Секретируемые опухолью пептиды являются фактически естественными биологическими аналогами ПТГ, поэтому при обычных методах исследования уровень ПТГ оказывается или нормальным, или слегка повышенным. Вместе с тем именно они вызывают гиперкальциемию при опухолях. Реже гиперкальциемия связана с локальным остеолизисом, иногда с гиперпродукцией 1,25-дигидроксивитамина D. Этот тип патологии обычно выявляют среди госпитализированных больных и в большинстве случаев легко дифференцируют от первичного гиперпаратиреоза ввиду выраженной клинической картины злокачественного новообразования.

Кальцифилаксия известна также под названием «уремический гангренозный синдром». Очень редкое патологическое состояние, которое выявляют у больных ХПН и вторичным или третичным гиперпаратиреозом. Оно характеризуется ишемическим некрозом кожи вследствие отложения кристаллов фосфата кальция и последующего воспаления в сосудах мелкого и среднего калибра. Точный механизм развития неизвестен, так как уровни кальция и фосфатов в крови чаще всего находятся в пределах референсных значений. Заболевание обычно имеет фатальный исход. Во многих случаях стабилизирует течение болезни тотальная паратиреоидэктомия.

До 99% кальция в организме человека содержится в костях, и его общая масса составляет около 1 кг. В регуляции гомеостаза кальция принимают участие кишечник, почки и костные ткани (рис. 16-1).

Всасывание кальция из поступающей пищи варьирует от 20 до 60% в зависимости от его содержания в принятой пище, возраста и количества витамина D в организме. Часть кальция всасывается из кишечника пассивно, путём простой диффузии, а часть - через 1,25(OH)₂D-зависимые кальциевые каналы кишечного эндотелия.

В норме у взрослых суточная потребность в кальции составляет около 700 мг. У людей старше 50 лет потребность увеличивается и находится в диапазоне 800-1200 мг/сут. Предполагают, что у пациентов с остеопорозом возможно нарушение всасывания кальция, поэтому в рекомендациях, выпускаемых сообществами по остеопорозу, потребность для пациентов с остеопорозом составляет 1200 мг/сут. Её невозможно покрыть только за счёт диеты, так как в среднем люди старше 65 лет потребляют с едой лишь 650-700 мг кальция в сутки, причём 8-15% женщин из этой группы - менее 400 мг/сут. Это обстоятельство и определяет дополнительный ежедневный приём больными остеопорозом таблеток, содержащих кальций.

Синтез витамина D в организме - многошаговый процесс и происходит в коже, почках и печени (рис. 16-2).

В крови витамин D можно исследовать в форме 25-OHD или 1,25(OH)₂D. Период полураспада 25-OHD составляет 2-3 нед, поэтому его рассматривают как наиболее надёжный, клинически значимый показатель обеспеченности организма витамином D. Разработаны следующие методы исследования 25-OHD:

Значения, полученные разными методами, могут различаться, более того, даже полученные одним и тем же методом, они могут быть разными в различных лабораториях. Концентрацию выражают в мкг/л, нг/л или ммоль/л. Чтобы преобразовать ммоль/л в мкг/л, нужно первое значение разделить на 25.

Наблюдаемая обратная зависимость между снижением уровня в крови 25-OHD и повышением ПТГ (вторичный гиперпаратиреоз с точки зрения эндокринолога) привела к формированию концепции дефицита витамина D (или гиповитаминоза D) - патологического состояния, которое приводит преимущественно к развитию остеопороза, а не к остеомаляции (рис. 16-3). При этом состоянии уровни кальция и фосфора в крови часто находятся в пределах нормы, причём у пожилых на фоне почечной недостаточности последний может быть повышен. Увеличение активности щелочной фосфатазы может быть умеренным или неспецифическим, несмотря на постоянно низкий уровень витамина D.

Выделяют три состояния дефицита витамина D в зависимости от уровня в сыворотке 25-OHD:

Указанный минимально допустимый уровень витамина D (30 нг/мл) рекомендован Международной ассоциацией остеопороза (IOF - от англ. International Osteoporosis Foundation), что снижает у пожилых риск падений и переломов. С другой стороны, если уровень 25-OHD в сыворотке крови превышает 50 нг/ мл (125 нмоль/л), риск переломов повышается, более того - потенциально повышается и риск развития рака (например, поджелудочной железы или простаты).

Целевые значения 25-OHD были выбраны на основании трёх критериев.

Как было показано в специальных исследованиях, развитию вторичного гиперпаратиреоза препятствует нормальный уровень в крови 25-ОНD, который зависит от потребления кальция с едой, а также от инсоляции. Содержание в крови 25-OHD в популяции колеблется в пределах 37-90 нмоль/л, но большинство экспертов полагают, что исключает развитие гиповитаминоза D уровень 25-OHD, превышающий 75 нмоль/л. Перечень факторов риска, ассоциированных с гиповитаминозом D, представлен в табл. 16-2.

Целесообразно исследовать уровень 25-OHD у лиц, относящихся к группам высокого риска (см. табл. 16-2), и в случае выявления дефицита витамина D назначать соответствующее лечение. Через 3-4 мес исследуют уровень 25-OHD для контроля его целевых значений в сыворотке крови.

Для беременных оптимальное значение уровня 25-OHD не установлено, но по крайне мере оно должно быть не ниже 20 нг/мл (50 нмоль/л). В настоящее время общепринято, что женщина в репродуктивном возрасте должна получать 600 МЕ/сут витамина D, в том числе во время беременности и в период лактации. Международная ассоциация гинекологов рекомендует во время беременности и лактации принимать поливитаминный и минеральный комплекс для беременных, и эта рекомендация сохраняется до тех пор, пока не будут получены другие данные. Однако следует заметить, что такие комплексные таблетки обычно содержат 400 МЕ витамина D (в виде колекальциферола, эргокальциферола или их смеси), но в ряде случаев в таких таблетках содержится от 200 до 1000-1200 МЕ витамина D.

Если у беременной выявлен дефицит витамина D, рекомендуют назначать 600-800 МЕ/сут витамина D. Для гарантированного поддержания уровня 25-OHD >30 нг/мл беременным можно назначить дозу 1000-2000 МЕ/сут, которую считают безопасной. Поскольку во время беременности экскреция кальция с мочой повышается на фоне назначения витамина D, рекомендуют её мониторировать, особенно у женщин, у которых ранее выявляли камни в почках.

Больным со скоростью клубочковой фильтрации >30 мл/мин, у которых нет биохимических признаков хронической болезни почек, метаболической болезни костей (например, гиперпаратиреоз), можно назначить такую же дозу витамина D, как и больному без нарушения функции почек. При более выраженной почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин) обычная доза кальцитриола (1,25-дигидроксивитамина D) может оказаться недостаточной из-за сниженной клубочковой фильтрации, уменьшения концентрации 1-α-гидроксилазы вследствие поражения ткани почек и подавления ферментной активности почек из-за гиперфосфатемии. Указанный комплекс изменений приводит к гипокальциемии, вторичному гиперпаратиреозу и поражению костей.

У некоторых больных первичный гиперпаратиреоз может остаться недиагностированным до тех пор, пока не будет устранён дефицит витамина D. В частности, при выраженном дефиците витамина D гиперкальциемия может не проявляться, концентрация кальция в сыворотке крови может быть нормальной или на верхней границе нормы, несмотря на повышенный уровень ПТГ. Устранение дефицита витамина D у таких больных нужно проводить осторожно, так как это может привести к гиперкальциемии и гиперкальциурии.

У больных с клинически выраженным дефицитом витамина D и вторичным гиперпаратиреозом концентрация кальция в крови обычно нормальная или на верхней границе нормы (иногда понижена), уровень ПТГ умеренно повышен. После устранения дефицита витамина D уровень ПТГ нормализуется.

Если у больного с дефицитом витамина D неясно, какой у него гиперпаратиреоз - первичный или вторичный, то исследование экскреции кальция с мочой может помочь в дифференциальной диагностике. У больного с дефицитом витамина D и вторичным гиперпаратиреозом экскреция кальция с мочой будет очень низкой и может не нормализоваться в течение недель или месяцев до тех пор, пока не нормализуется костный метаболизм. У пациента с дефицитом витамина D и первичным гиперпаратиреозом экскреция кальция с мочой может быть нормальной или сниженной, но она быстро восстанавливается при устранении дефицита витамина D.

Ведущее осложнение лечения, связанное с токсическим действием витамина D, выявляется лабораторно и проявляется гиперкальциурией и гиперкальциемией и только при уровне 25-OHD выше 88 нг/мл (220 нмоль/л). В 2010 г. Международная ассоциация по остеопорозу определила верхний предел безопасной дозы витамина D - 4000 МЕ/сут.

Для устранения дефицита витамина D можно использовать его метаболиты, особенно в тех случаях, когда предполагают нарушение его метаболизма (болезни почек или печени). Дозы и схемы лечения зависят от определённой клинической ситуации.

Воздействие искусственного средневолнового ультрафиолетового облучения (UVB - от англ. UltraViolet B) в специальных камерах для загара заметно повышает в сыворотке крови уровень 25-OHD. Вместе с тем, поскольку нет надёжных рекомендаций по длительности безопасного UVB-облучения, такой метод лечения дефицита витамина не включён в клиническую практику. Его применение возможно только в исключительных случаях, когда у больного с синдромом мальабсорбции дефицит витамина D не устраняется даже при назначении больших доз витамина (до 50 000 МЕ в день). В этих случаях по уровню 25-OHD в сыворотке крови определяют оптимальную частоту и продолжительность UVB-облучения.

Все больные с дефицитом витамина D должны потреблять достаточное количество кальция в сутки (диета + таблетированные формы), которое составляет от 1000 мг/сут (в возрасте 19-79 лет) до 1200 мг/сут (у женщин в возрасте от 51 до 70 лет и у всех людей старше 70 лет). Верхний предел потребления кальция для взрослых составляет 2000-2500 мг/сут, но у больных с синдромом мальабсорбции доза может быть существенно больше - до 4 г/сут.

Для лучшего усвоения кальция препарат нужно принимать во время еды, суточную дозу разделять на несколько приемов. Вместе с тем комплаентность больных к такому лечению оказалась низкой, что требует более или менее регулярного общения с больным, чтобы убедить его в необходимости продолжения лечения. Появились сообщения о том, что дополнительный приём кальция повышает риск сердечно-сосудистых событий у пожилых, однако научную обоснованность избыточно этих данных в настоящее время не считают доказанной. Вместе с тем с учётом указанных обстоятельств больным, у которых есть риск сердечно-сосудистых болезней, не рекомендуют назначать суточную дозу кальция более 500 мг или колекальциферола более 800 МЕ. Поскольку первичный гиперпаратиреоз у пожилых развивается не так редко, при подозрении на него у больных, которые получают кальций и витамин D, препарат кальция необходимо отменить, а после устранения дефицита витамина D пациента обследуют на первичный гиперпаратиреоз.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исходя из изложенного в заключение можно сказать следующее.