МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО РАННЕЙ ДИАГНОСТИКЕ МУКОПОЛИСАХАРИДОЗОВ

Новорожденные с МПС имеют, как правило, обычный фенотип и ничем не отличаются от здоровых детей. Иногда эти дети крупные к сроку гестации (имеют бόльшую массу, чем новорожденные того же срока), но уже с первых месяцев может проявиться задержка физического развития.

Специфические симптомы МПС появляются после периода новорожденности, на 2-3 месяце жизни, наиболее выражены клинические проявления МПС на первых годах жизни.

Установлено, что для всех болезней из группы МПС характерно прогредиентное течение с постепенным нарастанием тяжести клинической симптоматики и максимальной интенсивностью в препубертатном и пубертатном периодах развития ребенка. В первые месяцы жизни ребенка патологические симптомы МПС могут быть едва заметными и не носят специфического характера, поэтому остаются без внимания родителей, неонатологов, педиатров и врачей других специальностей, или нередко объясняются другими менее значимыми и не патогномоничными причинами.

В (таб. 2) суммированы ранние клинико-диагностические признаки мукополисахаридозов I, II и VI типов (синдромы Гурлер, Хантера и Марото-Лами).

Данные, приведенные в (таб. 2) демонстрируют, что первые признаки МПС проявляются уже в первые месяцы жизни ребенка; по мере роста и развития больного МПС количество симптомов и их тяжесть постепенно нарастают, вовлекая в патологический про- цесс практически все жизненно важные органы и системы организ- ма. Самыми ранними симптомами заболевания являются трудности грудного вскармливания (в частности обусловленные особенностями строения носоглотки – запавшее переносье, узкие носовые ходы, затрудняющие дыхание ребенка во время акта сосания), которые вынуждают родителей обращаться к врачам различных специальностей. Перечисленные в (таб. 2) ранние симптомы болезни относятся, в основном, к наиболее тяжелым типам МПС: синдромам Гурлер и Хан- тера. Более легкие формы заболевания (клинические варианты I типа МПС – синдромы Гурлер-Шейе и Шейе, легкая форма синдрома Хантера и синдром Марото-Лами) могут формировать клиническую симптоматику существенно позже, имея широкий диапазон дебюта от второго полугодия жизни ребенка до 2-3 летнего и даже 5-6 летнего возрастов.

Выявление у ребенка сочетания (комбинации) даже 1-2 симптомов, суммированных в (таб. 2), позволяет врачу-специалисту отнести пациента к группе риска по МПС и является основанием для:

МПС характеризуются вариабельным возрастом манифестации и скоростью прогрессирования заболевания. При мягких формах болезнь прогрессирует достаточно медленно и симптомы заболевания могут оставаться незамеченными длительное время вплоть до взрослого возраста. Например, карпальный тоннельный синдром может быть диагностирован уже на поздних стадиях развития, на этапе необратимой контрактуры дистальных межфаланговых суставов с нарушением или потерей чувствительности пальцев и парезом мышц тенара. Поздняя диагностика обусловлена тем, что дети могут не предъявлять жалобы на болевые ощущения в кисти. Стеноз позвоночного канала, помутнение роговицы, гидроцефалия и другие проявления МПС также могут быть длительно не диагностированными, поэтому требуют проведения специализированных функциональных исследований и мониторинга эффективности лечения.

Мукополисахаридозы – мультисистемные заболевания, и врачи любой специальности могут столкнуться с необходимостью исключения этих болезней.

Распространённость и тяжесть кардиоваскулярной патологии среди пациентов с МПС составляет 60-90%. Особенно часто она встречается при МПС, протекающих с нарушением катаболизма дерматансульфата (МПС I, II и VI). Патология дыхательной системы и пороки развития скелета, ограничивающие объем возможной физической активности, часто маскируют сердечно-сосудистую недостаточность и затрудняют раннюю диагностику кардиологической патологии у больных МПС.

Развитие кардиоваскулярных нарушений является следствием прогрессирующей инфильтрации ГАГ миокарда, клапанов сердца, стенок коронарных сосудов и проводящей сосудистой системы.

Кардиоваскулярные проявления при МПС:

Наиболее часто у пациентов с МПС диагностируется патология клапанного аппарата сердца, протекающая с регургитацией и/или стенозом клапанов. В большинстве случаев выявляется поражение митрального и аортального клапанов, реже трикуспидального и легочного. Изменения могут стать гемодинамически значимыми на более поздних стадиях болезни. Поражение клапанов левой половины сердца (митрального и аортального) протекает тяжелее. Часто створки митрального клапана значительно утолщены, подклапанный аппарат представлен укороченными сухожильными хордами и толстыми сосочковыми мышцами, что приводит к дисфункции и малоподвижности створок. Отложения кальцификатов обычно возникают в области кольца митрального клапана. Аортальный клапан имеет сходную картину прогрессирующего утолщения и дисфункции. Эти патологические изменения выражаются в регургитации (недостаточности) и/или стенозе, что можно легко идентифицировать при помощи эхокардиографии с допплеровским исследованием. Утолщение клапанов сердца в сочетании с их дисфункцией отмечается более чем у 80% пациентов с МПС I, II, VI типа (включая медленно прогрессирующие формы), реже при МПС III и IV типов.

У детей с МПС артериальная гипертензия отмечается реже (у 20% больных), чем патология клапанного аппарата сердца. Примерно с такой же частотой выявляется кардиомиопатия. У 10-20 % пациентов диагностируется легочная гипертензия, редко – дилатация восходящей аорты.

Важно отметить, что накопление ГАГ в стенках коронарных сосудов сопровождается диффузным сужением просвета коронарных артерий. Процесс может начаться в течение первого года жизни, а к 5 годам возможно развитие полной обструкции. Внезапная смерть от обструкции коронарной артерии может произойти как во время эпизода острой респираторной инфекции, так и во время колебаний артериального давления.

По данным отдельных исследователей, сердечная недостаточность наблюдается в течение первых недель жизни у пациентов с синдромом Гурлер, хотя у большинства детей не отмечается никакой кардиальной симптоматики. При физикальном обследовании выявляются сердечные шумы, однако их отсутствие не исключает поражения сердца.

Инфильтрация ГАГ проводящей системы сердца может стать причиной развития потенциально летальной аритмии (полной блокады сердца) и потребовать установки постоянного пейсмейкера.

Своевременная диагностика патологии сердечно-сосудистой системы пациентов с МПС может быть затруднена по разным причинам. Следует отметить, что физикальный осмотр часто затруднен из-за выраженных дыхательных нарушений, снижения интеллекта, множественных дизостозов и контрактур конечностей, затрудняющих измерение артериального давления и частоты пульса, короткая шея препятствует оценке шума над сосудами шеи.

При обследовании из неинвазивных методов приоритетными являются электрокардиограмма (ЭКГ) и эхокардиография (ЭхоКГ). Эти универсальные, достаточно простые в использовании и экономически эффективные инструментальные методы дают возможность оценить анатомические и функциональные особенности сердца больных МПС и выявить нарушения со стороны проводящей системы. Использование допплеровского сканирования при ЭхоКГ позволяет оценить параметры гемодинамики. Проводить исследования необходимо не реже 1 раза в год.

Методы магнитно-резонансной (МРТ) и компьютерной томографии (КТ) применяются ограничено из-за необходимости седации и с осторожностью при наличии имплантированных устройств. Данные методы не используются в плановом порядке у детей.

Мониторинг показателей гемостаза является необходимым лабораторным исследованием у пациентов с МПС.

Полиморфная клиническая картина обусловливает необходимость комплексного подхода к лечению и широкое использование симптоматической терапии у пациентов с МПС, в том числе применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, β-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков и антикоагулянтов. Коррекция сердечно-сосудистой недостаточности, артериальной гипертензии проводится с использованием рекомендованных методов лечения детской кардиологии. По показаниям решается вопрос о необходимости хирургической коррекции порока сердца или постановка кардиостимулятора.

Ранняя диагностика МПС и своевременное начало патогенетической терапии позволяют избежать формирования пороков сердца и сердечно-сосудистой недостаточности.

Детским кардиологам рекомендовано направить пациента на консультацию к врачу-генетику и/или на лабораторную диагностику МПС при наличии следующих показаний:

Задачей ортопеда при первичном обследовании ребенка первых месяцев жизни и подозрении на МПС является сопоставление ортопедических и неортопедических признаков болезни.

При всех типах МПС имеет место прогрессирующая патология суставов, специфика и скорость ее прогрессирования различаются при различных типах болезни. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата (ОДА) обусловлены как первичными нарушениями со стороны суставного хряща и соединительно-тканных структур суставов, так и патологией костной ткани. Ведущими звеньями патогенеза суставных изменений у больных МПС I, II, III, VI и VII ти- пов является прогрессирующий апоптоз хондроцитов, гиперплазия синовиальной оболочки и воспалительная деструкция сустава, как следствие активации воспалительных каскадов с выбросом провоспалительных цитокинов и дерматансульфата – прямого медиатора апоптоза хондроцитов.

Артропатия при МПС I, II, VI и VII типов носит прогрессирующий характер с ограничением подвижности во всех суставах с формированием типичного спектра контрактур при отсутствии выраженных признаков локального и системного воспаления. При МПС III типа артропатия менее выраженная, имеет схожие изменения. При МПС IV типа прогрессирующая артропатия сопровождается гипермобильностью мелких суставов с картиной скелетной дисплазии: гипермобильность суставов кисти с ульнарной ее девиацией, значительная разница в амплитуде активных и пассивных движений, снижение силы схвата.

Клиническое обследование опорно-двигательного аппарата при МПС включает: основную диагностику; планирование дальнейшего, в том числе динамического, обследования и наблюдения; лечение и оценка его эффективности. Ортопедические симптомы, которые могут быть выявлены у ребенка с МПС на первом году жизни, суммированы в (таб. 3.)

Ограничение разгибания в локтевых суставах и ограничение отведения в тазобедренных суставах. Особенность контрактур при МПС в том, что они не жесткие, а пружинящие, но не дающие возможности ни полного разгибания в локтевых суставах, ни полного отведения бедра в положение Лоренц 1 до ровной поверхности стола. У здорового младенца при мышечной дистонии (младенческий сколиоз) как правило, разгибание в локтевом суставе ограничено с одной стороны и отведение бедра также ограничено с этой же стороны. При пальпации мышц у ребенка с МПС мышцы мягкие (при дистонии более плотные).

В процессе лечения «дисплазии» тазобедренных суставов у больных МПС нет положительной динамики при УЗИ обследовании, нет полного отведения бедер.

Тотальный кифоз грудного и поясничного отделов. При осмотре здорового ребенка первого года жизни в положении «присаживания» определяется тотальный кифоз грудного и поясничного отделов позвоночника, который исправляется в положении лежа на животе и при поднимании ног младенца вверх. У ребенка с МПС при выполнении аналогичных манипуляций наблюдается стойкое кифозирование позвоночника на уровне Th11-Th12,L1- L2. В области вершины кифоза пальпируются остистые отростки позвонков, формирующих кифоз. При повышенном мышечном тонусе у ребенка кифоз всегда исправляется в положении на животе при поднимании ног, а в положении на боку кифоз может определяться.

Сгибательные контрактуры мелких суставов конечностей. При многих типах МПС у детей первого года жизни развиваются сгибательные контрактуры в пястнофаланговых и межфаланговых суставах симметрично в обеих кистях, обусловленные сдавлением срединного нерва, формируется так называемая «когтистая» кисть. В литературе описаны случаи рассечения карпальной связки у детей до года.

Рентгенологическое исследование больным МПС проводится с целью постановки синдромального диагноза, оценки динамики патологии ОДА, планирования оперативных вмешательств, оценки эффективности лечения и оценка рисков (таб. 4).

ХАРАКТЕРНЫЕ РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ ПРИ МПС:

Множественный дизостоз: череп

Множественный дизостоз: грудная клетка

Множетвенный дизостоз: таз

Множественный дизостоз: кисти

Множественный дизостоз: особенности МПС IV

«СВЕТОФОР»

Ортопедических проявлений при МПС:

Выявление у ребенка ранних клинических (рентгенологических) признаков МПС, сочетания 1-2 «подозрительных» симптомов (поражение скелета по типу множественного дизостоза, х-образная деформация нижних конечностей, деформацию грудной клетки, задержку роста), позволяет врачу-специалисту отнести пациента к группе риска по МПС, и является основанием для:

Одним из самых частых ранних клинических проявлений поражения нервной системы при МПС является нарушение динамики психоречевого развития. Данный симптом характерен для тяжелого течения МПС I, II типов, МПС III и VII типов. При МПС IV и VI типов интеллект больных всегда сохранен. Динамика психоречевого развития вариабельна, зависит от типа МПС и скорости прогрессирования болезни. При тяжелом течении МПС I, II типов, а также при МПС III типа, задержка психоречевого развития может наблюдаться с конца первого, начала второго года жизни. При более мягком течении МПС I и II типов психоречевое развитие может соответствовать возрасту до 2-4 лет, а затем остановиться и перейти в стадию регресса. В некоторых случаях развитие ребенка идет замедленными темпами, а затем имеющиеся навыки регрессируют. При МПС II, III типов интеллектуальные нарушения могут сопровождаться нарушением поведения: гиперактивностью, моторной расторможенностью.

Прогрессирующая сообщающаяся гидроцефалия в раннем возрасте является наиболее частым симптомом при тяжелом течении МПС I типа (синдром Гурлер) и крайне редко встречается при мягких формах МПС I типа и других формах МПС. Клиническими проявлениями данного состояния являются рвота, беспокойство, острая потеря зрения и нистагмоидные движения глазных яблок. На МРТ головного мозга верифицируется картина активной гидроцефалии, по данным офтальмоскопии – отек дисков зрительных нервов. При отсутствии лечения хроническая внутричерепная гипертензия у больных с синдромом Гурлер приводит к снижению остроты зрения вплоть до полной слепоты и к усугублению задержки психоречевого развития.

Туннельный синдром карпальной области имеет место у пациентов с синдромами МПС I, II и VI типов. У большинства больных дебют клинических проявлений в виде гипотрофии мышц, деформа- ции кисти, онемения и парастезии в кистях рук, как правило, возникает в возрасте старше 3-4 лет. Однако, при тяжёлом течении болезни и грубом дизостозе, снижение скорости проведения по срединному нерву при проведении стимуляционной электронейромиографии может регистрироваться и в раннем возрасте.

У пациентов с МПС IV и VI типов не выявляется неврологической симптоматики в раннем возрасте. Основной неврологический симптом – шейная миелопатия в результате нестабильности позвонков или компрессии спинного мозга твердой мозговой оболочкой на уровне шейного отдела позвоночника, которая является типичной для МПС I, IV, VI типов (гораздо реже МПС II типа в более позднем возрасте). Пациентам с данными типами МПC показано проведение МРТ головного и шейного отдела спинного мозга ежегодно с момента постановки диагноза. Это связано с рядом особенностей анестезиологического пособия при проведении поднаркозных манипуляций и оперативных вмешательств у пациентов с МПС, например, таких как значительные затруднения или невозможность проведения классической интубации. Незнание анатомических особенностей атланто-окципиального сочленения и шейного отдела позвоночника при проведении общей анестезии с переразгибанием шейного отдела позвоночника может привести к компрессии спинного мозга и последующим осложнениям вплоть до летального исхода. «Золотым стандартом» у больных с МПС I, II, IV и VI типов является проведение интубации под эндоскопическим контролем.

Детским неврологам рекомендовано направить пациента на консультацию к врачу-генетику и/или на лабораторную диагностику МПС при наличии:

Данные симптомы должны сопровождать один или несколько признаков поражения других систем (грыжи, шумное носовое дыхание, частые риниты, отиты, скелетная патология, тугоподвижность суставов, пороки клапанной системы сердца, помутнение роговицы).

Офтальмологические патологические изменения, такие как амблиопия, косоглазие и аномалии рефракции диагностируются у больных МПС всех типов, особенно часто у больных МПС I, VI и VII типов. При офтальмологическом обследовании выявляются изменения в склере, роговице, трабекулярной сети угла передней камеры глаз, сетчатке и зрительном нерве, требующие проведения своевременной коррекции для повышения зрительных функций.

Диагностика офтальмологической патологии у пациентов с МПС может быть существенно затруднена и требует дифференцированного подхода с учетом индивидуальных особенностей больного – возраста, наличия выраженной светобоязни, помутнения роговицы, наличия задержки психоречевого развития и/или умственной отсталости, поведенческих расстройств, что может потребовать проведения обследования в условиях медикаментозного сна.

При исследовании зрительных функций у больных МПС выявляется патология рефракции: миопия, гиперметропия, астигматизм. Накопление ГАГ в роговице приводит к изменениям роговичной кривизны и, как следствие, к развитию астигматизма. Накопление ГАГ в склере является причиной уменьшения осевой длины глаза и развития гиперметропии у пациентов с МПС. Инфильтрация ГАГ внутриглазных мышц способствует развитию первичного расходящегося косоглазия вследствие повышенного внутричерепного давления у детей с МПС. Оценка бинокулярной функции и подвижности глаз у детей с МПС включает оценку баланса мышечного аппарата органа зрения с помощью теста на покрытие и/или теста с призмой.

Острота зрения, если это возможно, проверяется вдаль и вблизь, с использованием проектора знаков, а также таблиц Сивцева–Головина, Орловой, колец Ландольта и т.д. Во всех случаях рекомендуется контрольное исследование рефракции в условиях циклоплегии (циклопенталат и/или тропикамид) с мониторингом динамики внутриглазного давления.

Объективная автоматическая рефрактометрия проводится у детей больных МПС, способных выполнить команду офтальмолога и неподвижно фиксировать взгляд на мишени в аппарате в течение нескольких секунд. У детей дошкольного возраста традиционная ретиноскопия является золотым стандартом, однако, проведение этого исследования сильно затруднено при помутнении роговицы.

Исследование щелевой лампой у больных МПС позволяет обследовать оптические среды глаз и оценить прозрачность роговицы, глубину передней камеры, прозрачность хрусталика и стекловидное тело. Фотографирование рекомендовано для оценки прогрессирования помутнения роговицы.

Изменения в роговице. Помутнение роговицы при МПС обусловлено накоплением гранул желто-серого цвета, состоящих из гликозаминогликанов, которые накапливаются во всех слоях роговицы со смещением коллагеновых фибрилл в строме. Чрезмерное накопление ГАГ в роговице влияет на размер кератоцитов и нарушает сеть коллагеновых фибрилл в строме, вызывая помутнение роговицы. Помутнение роговицы у больных МПС прогрессирует диффузно и медленно с последующим нарушением зрительных функций. Помутнение роговицы может быть первоначально бессимптомным или проявляться светобоязнью. Помутнение роговицы затрудняет обследование хрусталика и заднего сегмента глаза (стекловидное тело и сетчатка). Согласно данным литературы, помутнение роговицы встречается у больных с МПС I, IV, VI и VII типа и не встречается при III типе заболевания.

Рекомендуется оценивать степень помутнения роговицы в баллах:

Степень помутнения может быть вариабельной в рамках даже одной формы МПС. Оценку данного критерия должен проводить офтальмолог.

Изменения в передней камере глаза. Накопление ГАГ во влаге передней камеры глаза сопровождается повышением внутриглазного давления и развитием открытоугольной глаукомы или узкоугольной глаукомы (накопление ГАГ по периферии роговицы, радужной оболочке и цилиарном теле). Глаукома наблюдается у больных МПС I, II и VI типов.

Измерение внутриглазного давления. У больных МПС внутриглазное давление может быть ложно высоким. Повышенные цифровые показатели внутриглазного давления могут быть обусловлены утолщением и жесткостью роговицы из-за модифицированной стромальной архитектуры и скоплений ГАГ в лизосомах. Толщина роговицы может быть измерена с помощью пахиметрии или оптической когерентной томографии (ОКТ).

Офтальмоскопия у больных МПС проводится под медикаментозным мидриазом, позволяет обследовать диск зрительного нерва (отек, атрофию), изменения сетчатки и калибра сосудов сетчатки. Помутнение роговицы может препятствовать визуализации заднего сегмента глаза и затруднять их обследование. При офтальмоскопии в начальных стадиях болезни видны изменения, затрагивающие только сосудистое русло сетчатки, в дальнейшем патологические изменения затрагивают пигментный эпителий сетчатки и хороидею (вплоть до хориоретинальной атрофии).

Дегенерация сетчатки. Отложение ГАГ в эпителиальных клетках сетчатки и в слое фоторецепторов приводит к потере прогрессирующих фоторецепторов. Дебют дегенерации сетчатки клинически проявляется в виде гемеролопии (нарушении темновой адаптации). Патология сетчатки наиболее часто диагностируется при МПС I, II и III типа и иногда при IV типе, но не характерна для VI типа.

Отек диска и атрофия зрительного нерва. Накопление ГАГ приводит к утолщению склеры и сдавлению зрительного нерва, отеку диска и развитию атрофии зрительного нерва. Атрофия также может быть обусловлена прямым накоплением ГАГ в клетках ганглия. Другая причина атрофии зрительного нерва – глаукоматозное поражение.

Периметрия (исследование полей зрения) у больных МПС также позволяет выявить патологические изменения в сетчатке. Эти изменения находятся в прямой зависимости от структурных изменений сетчатки и характеризуются постепенным сужением полей зрения вплоть до трубчатых. Выбор методики обследования зависит от возраста и интеллектуальных способностей пациентов. Изменения полей зрения связаны с ангиопатией, атрофией зрительного нерва, дегенерацией сетчатки и глаукомой. Оценку значительных дефектов можно получить с помощью простых методов сравнения, это обследование легко сможет провести окулист, невролог и педиатр. Врач-специалист обращается к ребенку и привлекает его внимание, а затем рукой с предметом водит медленно с дальней периферии. Ребенок с нормальным полем зрения совершит очень быстрое движение головы или саккадическое (скачкообразные) движение глаз в направлении руки с предметом врача-специалиста.

Электрофизиологические исследования выполняется больных МПС с целью изучения функционального состояния органа зрения. Наиболее информативными являются исследование зрительно выз- ванных потенциалов и электроретинография. Первое исследование используется для функциональной оценки зрительного нерва, вто- рое – при патологических изменениях сетчатки

Ультразвуковое исследование глаз (офтальмоэхография) проводится у больных МПС во всех случаях, когда помутнение роговицы препятствует обследованию глазного яблока. Офтальмоэхография дает возможность структурной оценки и определения передне-заднего (осевого) размера глаза с помощью ультразвукового A/В-scanа. С помощью ультразвуковой биомикроскопия (UBM) и оптической когерентной томографии проводится корректное обследование трабекулярной сети угла передней камеры и других структур переднего отрезка глаза.

Врачам-офтальмологам рекомендовано направить пациента на консультацию к врачу-генетику и/или на лабораторную диагностику МПС пациентов при наличии признаков/изменений, представленных в (таб. 5).

Одной из частых сопутствующих патологий у больных МПС является поражение ЛОР-органов, однако в настоящее время корреляции между специфическими симптомами и типом МПС не выявлено.

Дебют частых воспалительных заболеваний уха, горла и носа у пациентов с МПС приходится на ранний детский возраст (средний возраст 2 года), в отличие от здоровых детей, страдающих заболеваниями ЛОР-органов с началом посещения дошкольного учреждения.

На первый взгляд, жалобы, с которыми родители ребенка с МПС обращаются к оториноларингологу (ЛОР-врачу), выглядят «обыкновенными». Следует обратить особое внимание на то, что у ребенка с МПС довольно часто отмечается сочетанное поражение ЛОР-органов – снижение слуха, рецидивирующие острые средние отиты, остановка дыхания во сне, многократные эпизоды острых респираторных инфекций (ОРИ), постоянное затруднение носового дыхания, риниты, задержка психоречевого развития с патологией других органов и систем.

Поражение органа слуха у больных МПС обусловлены нарушением вентиляции среднего уха, в результате чего развиваются рецидивирующие острые средние отиты и обострения экссудативных средних отитов.

Тугоухость у больных МПС в период ранних клинических проявлений болезни обусловлена поражением звукопроводящей системы. К прогрессирующему снижению и потере слуха у больных МПС приводят частые инфекции верхних дыхательных путей, экссудативный средний отит, рецидивирующие эпизоды острого среднего отита, аденотонзиллярная гипертрофия, дисфункция евстахиевой трубы. По мере роста ребенка появляется сенсоневральный компонент. Большинство пациентов с МПС на момент окончательной диагностики заболевания имеют смешанную тугоухость.

Носовое дыхание у больных МПС часто затруднено. Ринит носит хронический характер с частыми обострениями. Местная симптоматическая терапия малоэффективна, с кратковременным положительным результатом.

Носоглотка больных МПС имеет значительно меньший поперечный размер по сравнению со здоровыми детьми вследствие накопления ГАГ. Аденоиды, как правило, гипертрофированы, следствием чего у детей с МПС отмечаются частые аденоидиты, осложняющиеся отитами и синуситами. Также часто имеет место синдром обструктивного апноэ сна (СОАС).

Гортань. Патологические изменения гортани у больных МПС, основным симптомом которых является огрубление голоса, обусловлены утолщением голосовых складок, увеличением и отечностью черпаловидных хрящей, что приводит к несмыканию голосовых складок при фонации.

Врач-оториноларинголог должен насторожиться при наличии ЛОР-патологии, трудно поддающейся стандартному лечению в сочетании с патологией других органов и систем. Например, рецидивирующий острый средний отит, экссудативный отит, гипертрофия аденоидов при наличии пупочной или паховой грыжи, деформации кистей, гаргоилизма.

Врачам-оториноларингологам рекомендовано направить пациента на медико-генетическую консультацию к врачу-генетику и/или лабораторную диагностику МПС в следующих случаях:

Диагностика МПС, как и большинства наследственных болезней обмена веществ, базируется прежде всего на биохимических тестах, а молекулярно-генетические исследования дополняют биохимическую диагностику, выявляя первичный генетический дефект. Во многих случаях это важно для анализа генотип-фенотипических корреляций, проведения пренатальной диагностики и определения тактики лечения.

При всех МПС происходит накопление ГАГ. В тканях человека идентифицировано 9 типов ГАГ, различающихся по своей первичной структуре, по типу связывания с белком и распределением по тканям.

Количественный и качественный анализ ГАГ применяется для первого этапа диагностики МПС.

Для количественного анализа ГАГ наиболее чувствительным и специфичным является спекторофотометрический анализ с диметиленовым синим (DMB). Необходимо отметить, что количество ГАГ – возраст-зависимый показатель. У детей экскреция ГАГ более высокая, с возрастом она снижается. Этот тест может давать ложноотрицательные результаты при некоторых МПС ( МПС IV и при легких формах МПС I, VI). Поэтому сочетание количественного и качественного анализа строго рекомендуется при проведении анализа ГАГ.

Качественный анализ ГАГ проводят с применением тонкослойной хроматографии или электрофореза. Для этих тестов необходимо предварительное выделение ГАГ. Для разных форм МПС характерен свой профиль ГАГ. Одно из основных ограничений метода – трудности в детекции кератансульфата при МПС IV типа, что приводит к ложноотрицательным результатам. Следует обратить внимание, что у детей раннего возраста и при мягких форах МПС экскреция патологичных ГАГ не выражена, и результаты трудны для однозначной интерпретации даже специалистами с большим опытом. Второе ограничение метода – невозможность применить его для широкомасштабных скрининговых исследований, так как сбор и последующая транспортировка образцов мочи в лабораторию затруднительна.

Недавно был описан подход к одновременному и качественному, и количественному определению разных ГАГ с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (LC-MS/MS). Положительным преимуществом метода является высокая чувствительность, что позволяет определять ГАГ в моче, плазме, цереброспинальной жидкости и даже в пятнах высушенной крови. Одно из ограничений – трудности точного определения кератансульфата в биологических жидкостях (кроме мочи). Это новый метод в ближайшее время может заменить другие подходы к определению ГАГ и возможно будет применен не только для мониторинга лечения, но и для проведения скрининговых обследований на МПС.

Золотым стандартом диагностики ЛБН, и в том числе МПС, является определение активности ферментов.

Активность ферментов определяют в лейкоцитах, плазме крови и культуре кожных фибробластов. В настоящее время радиоактивные субстраты не применяются, так как были синтезированы искусственные флюориметрические субстраты. Для МПС I, II, IIIB, IVA, VI, VII типов возможно определение активности ферментов в пятнах высушенной крови.

ДНК-диагностика крайне необходима для верификации диагноза, идентификации женщин-носительниц в семье, проведения пренатальной диагностики и, конечно, изучения генотип-фенотипических корреляций.

Крайне редко, даже после проведения всех молекулярно-генетических исследований, выявить мутацию не удается, в таких ситуациях диагноз должен базироваться на клинических и биохимических данных.

ФЗТ эффективно корригирует недостаточность фермента, однако препараты не проникают через гематоэнцефалический барьер и не способны остановить прогрессирование неврологических нарушений и развитие необратимых нейрокогнитивных изменений центральной нервной системы (ЦНС) у больных МПС. Препараты, применяемые для лечения больных МПС, приведены в (таб.6).

Эффективность терапии во многом зависит от того, насколько своевременно она была назначена и начата.

Патогенетическая основа применения ТГСК при МПС сходная – донорские стволовые клетки проникают через ГЭБ и дают начало клеткам глии, способным вырабатывать недостающий фермент, с последующим захватом его окружающими клетками.

Однако, кинетика клеточной миграции, дифференцировки, секреции и распределения фермента может различаться между разными типами МПС.

В настоящее время аллогенная ТГСК в сочетании с пре-, интра– и посттрансплантационным введением ларонидазы (ФЗТ) является «золотым стандартом» лечения больных МПС IН (синдромом Гурлер). Также данный подход к лечению применяется с разной эффективностью и при других формах МПС.

Целью ТГСК при МПС IН (синдром Гурлер) является улучшение нейрокогнитивного статуса пациента посредством коррекции недостаточности фермента α-L– идуронидазы в ЦНС.

Впервые в мире успешная ТГСК пациенту с синдромом Гурлер была проведена в 1980 г. В настоящее время выполнено более 600 ТГСК, за период с 2000 по 2017 годы – 470 ТГСК. Впервые в России ТГСК пациенту с диагнозом МПС I типа была выполнена в 2004 году в отделении трансплантации костного мозга Российской детской клинической больницы (РДКБ ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ).

Существует прямая корреляция между возрастом пациента на момент ТГСК и возможностью дальнейшего нормального развития его центральной нервной системы (нейрокогнитивное и интеллектуальное развитие). Возраст проведения ТГСК до 9 месяцев жизни ассоциирован с наилучшими результатами (больные МПС показывают нормальное когнитивное развитие). Проведение ТГСК в возрасте до 2-х лет позволяет ожидать улучшения когнитивной функции, рецептивной и экспрессивной речи, а также адаптивного поведения больных с МПС.

В последние годы общая выживаемость пациентов с МПС IН после проведенной ТГСК значительно увеличилась с 60,8% до 85,2%. Проведение ТГСК от родственного HLA 10/10 совместимого донора показывает лучшие результаты. Применение миелоаблативных бусульфан-содержащих режимов кондиционирования снижает риск отторжения трансплантата и персистенции смешанного химеризма, а также обеспечивает так называемый ЦНС-«engraftment» – дифференциацию гемопоэтических клеток в клетки глии с последующим синтезом недостающего фермента в ЦНС и скорую коррекцию неврологического статуса у пациентов с синдромом Гурлер.

Клиническая эффективность ТГСК также зависит и от других факторов. Наличие прогрессирующих органных нарушений, прежде всего со стороны сердечно-сосудистой системы, может серьезно повысить риски развития тяжелых осложнений при ТГСК. С целью достижения максимального терапевтического эффекта ТГСК в терапии пациентов с синдромом Гурлер (МПС IH) крайне важна ранняя междисциплинарная реабилитация больных с учетом возможных посттрансплантационных осложнений, а также имеющихся сопутствующих патологических изменений органов и систем, прежде всего коррекция клапанных изменений сердца, ортопедических и нейрокогнитивных нарушений.

На сегодняшний день общепринятым является продолжение ФЗТ в течение 3 месяцев после ТГСК до момента полного восстановления нормального уровня собственного фермента – α-L-идуронидазы. Рекомендуемые сроки контроля уровня α– L– идуронидазы – 3 мес, 6 мес, 9 мес, 12 мес, 18 мес, 24 мес после ТГСК. При смешанном химеризме сроки могут меняться в меньшую сторону для определения показаний к проведению ФЗТ.

Спустя несколько месяцев после эффективной ТГСК и восстановления нормального уровня α– L-идуронидазы у больных МПС отмечается улучшение нейрокогнитивного статуса и регресс симптомов поражения органов и систем. Нормальный уровень α-L-идуронидазы у больных МПС с удовлетворительным химеризмом позволяет контролировать течение болезни и поддерживать нормальное качество и продолжительность жизни.

Таким образом, лечащим врачам пациентов с МПС IН рекомендовано:

Несколько больших клинических исследований, посвященных ТГСК при МПС II проведены японскими учеными. Их позиция довольно однозначна, что ТГСК показана пациентам с МПС II типа. Она позволяет стабилизировать неврологические симптомы и для тяжелых форм болезни предотвратить развитие выраженных неврологических нарушений. В работе A.Tanakaetal., период наблюдения за 21 пациентом с МПС II типа составил 9,6 ± 3,5 лет. Авторы подчеркивают, что положительный эффект ТГСК был наиболее выраженным в случаях выполнения больным операции на ранних стадиях развития болезни, до формирования атрофических процессов головного мозга и с незначительным повреждением клапанов сердца. На этом основании исследователи делают вывод, что ТГСК для пациентов с МПС II должна быть широко показана на ранних стадиях болезни.

Высокий риск данного оперативного вмешательства, отсутствие четких положительных доказательств влияния ТГСК на нервную систему и генотип-фенотипические корреляции, не позволяют рекомендовать ТГСК у больных с МПС II в качестве первой линии терапии, как, например, при синдроме Гурлер. Однако, вполне вероятно, что для пациентов раннего возраста с тяжелой мутацией, например, с полной делецией гена, вопрос о ТГСК может быть обсужден с родителям больного и решен положительно.

Опыт применения ТГСК при МПС IV также довольно ограничен, однако в ряде работ показана эффективность данного подхода для лечения данной формы МПС. При тяжелых формах заболевания, выявленных в раннем детстве, следует обсудить с родителями данный терапевтический подход

ТГСК при МПС VI, в связи с редкостью заболевания, применяли лишь в отдельных случаях, однако, при тяжелых формах болезни данный подход к лечению может быть рассмотрен как дополнение или альтернатива ФЗТ. При тяжелых формах заболевания, выявленных в раннем детстве, следует обсудить с родителями данный терапевтический подход.