Клиническая фармакология

К настоящему времени известно, что в процессах всасывания, распределения и выведения ключевую роль играют транспортные белки (транспортеры), система которых сформировалась в процессе эволюции для осуществления транспорта нутриентов, эндогенных соединений и ксенобиотиков. Поскольку субстратами данных транспортеров также выступает большое количество ЛС, их еще называют транспортерами ЛС. За последние два десятилетия достигнут большой прогресс в понимании роли мембранных транспортеров в фармакокинетике лекарственных препаратов.

В настоящее время известно более 400 мембранных транспортеров, которые разделяются на два больших семейства: SLC (solute carrier) и АВС (ATP-binding cassette). SLC-транспортеры функционируют, не полагаясь непосредственно на энергию АТФ, и в основном являются поглощающими транспортерами для малых молекул. АВС-транспортеры же, напротив, используют энергию АТФ и являются выделяющими транспортерами. В фармакокинетике ЛС транспортеры выполняют следующие функции.

Таблица 1.1. Классификация транспортеров лекарственных средств

Различные факторы, модифицируя активность транспортеров ЛС, способны изменять фармакокинетику, а следовательно, и фармакодинамику ЛС, что может иметь клинические последствия в виде нежелательных лекарственных реакций (НЛР) или случаев недостаточной эффективности ЛС. Рассмотрим наиболее важные транспортеры, участвующие в процессе фармакокинетики ЛС.

Гликопротеин-P Гликопротеин-P, продукт гена MDR1, представляет собой АТФ-зависимый насос, локализованный на цитоплазматических мембранах различных клеток, который осуществляет выброс различных липофильных ксенобиотиков, в том числе и ЛС, во внеклеточное пространство (рис. 1.1).

Рис. 1.1. Механизм функционирования гликопротеина-P (продукт гена MDR1) (по Marzolini et al., 2004): АТФ - аденозинтрифосфат, АДФ - аденозиндифосфат

Активность гликопротеина-P изначально изучали в опухолевых клетках с целью выяснения механизма резистентности опухолей к цитостатикам, однако позже было обнаружено, что гликопротеин-Р содержится и в нормальных тканях организма человека. Гликопротеин-P находится в энтероцитах, гепатоцитах, клетках проксимальных почечных канальцев, в эндотелиоцитах гистогематических барьеров (ГЭБ, гематоовариального, гематотестикулярного и гематоплацентарного). В кишечнике гликопротеин-P играет роль своеобразного насоса, «выкачивающего» ЛС из клетки в просвет кишечника, в гепатоцитах он способствует выведению ксенобиотиков в желчь, в эпителии почечных канальцев участвует в активной секреции ксенобиотиков в мочу, в эндотелиоцитах гистогематических барьеров препятствует проникновению ксенобиотиков в ЦНС, яичники, яички, через плаценту. Таким образом, гликопротеин-P входит в адаптационный механизм, возникший в процессе эволюции для защиты организма от ксенобиотиков: препятствует их всасыванию и способствует скорейшему выведению. Следует отметить, что содержание гликопротеина-P у мужчин и женщин существенно различается: у мужчин количество гликопротеина-P в 2,4 раза больше, чем у женщин. Именно этот феномен лежит в основе половых различий фармакокинетики ряда ЛС. Например, Css дигоксина при одинаковой принятой дозе у женщин выше, чем у мужчин, поэтому гликозидная интоксикация встречается в основном у женщин. Субстратами гликопротеина-P являются многие широко применяемые ЛС: сердечные гликозиды, блокаторы медленных кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов, макролиды, некоторые цитостатики, противоретровирусные препараты и др. (см. приложение 1.1). Следует отметить, что многие ЛС, относящиеся к субстратам гликопротеина-P, одновременно служат субстратами изофермента цитохрома P450 (CYP3A4). На активность гликопротеина-P могут влиять следующие факторы:

Таблица 1.2. Субстраты, ингибиторы и индукторы гликопротеина-P

Окончание табл. 1.2

Транспортеры органических анионов и катионов - это трансмембранные белки, ответственные за перенос через мембрану гидрофильных эндогенных веществ и ксенобиотиков различной химической структуры, в том числе ЛС и их метаболитов. Транспортеры органических анионов формируют суперсемейство натрийнезависимых транспортных систем, осуществляющих перенос через мембрану ряда ЛС и их метаболитов. Они подразделяются на два семейства: OAT (organic anion transporters) и OATP (SLCO1B1) (organic anion-transporting polypeptides). Суперсемейство транспортеров органических катионов представлено одним семейством - OCT (organic cation transporters). OAT, OATР, OCT обнаруживаются в печени, почках, головном мозге и кишечнике, где они играют важную роль во всасывании, распределении и, самое главное, в выведении ЛС.

ОАТ экспрессируются в печени, тонкой кишке, проксимальных почечных канальцах, ГЭБ. OAT осуществляют захват органических анионов внутрь клеток из крови через базальную мембрану в обмен на анионы карбоновых кислот (главным образом, α-КГ). Высокая концентрация карбоновых кислот поддерживается за счет специфического Na⁺/КСОО^- -переносчика, который, в свою очередь, запускается при определенном градиенте ионов натрия, создаваемым Na/K-АТФазой. Субстратами ОАТ являются антибиотики тетрациклинового и цефалоспоринового рядов, а также β-лактамы.

ОАТР - это надсемейство мембранных транспортных белков, осуществляющих независимый от концентрации Na⁺ транспорт широкого спектра амфифильных органических соединений. ОАТР были обнаружены в клетках легких, тонкой кишки, печени, проксимальных канальцах почек, плаценте, а также в ГЭБ. Изоформы ОАТР транспортирует широкий спектр соединений, таких как желчные кислоты, конъюгаты с сульфатом и глюкуроновой кислотой, тиреоидные гормоны, пептиды, а также ЛС - метотрексат, иматиниб, паклитаксел, доксорубицин, доцетаксел, статины, сердечные гликозиды, рифампицин. Большое значение имеет генетический полиморфизм ОАТP. Наиболее распространенными клинически значимыми гаплотипами являются c.388G-c.521T (*1B), c.388A-c.521C (*5), c.388G-c.521C (*15). Показано, что наличие этих полиморфизмов считаются причиной токсического действия статинов.

ОСТ переносят относительно гидрофильные, низкомолекулярные органические катионы путем пассивной диффузии, также существуют субстраты, обладающие высокой липофильностью. Среди ЛС, субстратами этих транспортеров являются некоторые противоопухолевые препараты - иманитиб, метотрексат и др. Последние исследования показали, что полиморфизм изоформы ОСТ1, для которого обнаружено 6 значимых полиморфизмов, может быть ключевым фактором, определяющим эффект катионных лекарств, в частности метформина.

Как и в случае с гликопротеином-P, на активность транспортеров органических анионов и катионов могут влиять следующие факторы:

Всасывание (абсорбция) - процесс поступления ЛС из места введения в кровеносную и (или) лимфатическую систему. Всасывание зависит от пути введения, растворимости ЛС в тканях в месте его введения, кровотока в этих тканях, лекарственной формы и физико-химических свойств ЛС. Путь введения влияет на скорость развития эффекта, его выраженность и продолжительность, а в отдельных случаях - и на характер действия ЛС. Всасывание при приеме внутрь и при парентеральном пути введения ЛС различно. Естественно, что при внутривенном и внутриартериальном введении о всасывании говорить не приходится - ЛС сразу и полностью попадает в кровоток.

Самый распространенный путь введения ЛС, считающийся наиболее доступным, удобным и простым, - через рот (per os).

Различают несколько механизмов абсорбции (рис. 1.2): пассивная диффузия, облегченная диффузия, активный транспорт, фильтрация через поры, пиноцитоз и фагоцитоз.

Рис. 1.2. Механизмы всасывания лекарственных средств при приеме внутрь

При всасывании ЛС обычно преобладает один из перечисленных механизмов, в зависимости от пути введения и физико-химических свойств ЛС. Так, в ротовой полости, желудке, ободочной и прямой кишке, а также с поверхности кожи всасывание ЛС происходит в основном путем пассивной диффузии и в меньшей степени - фильтрации.

Пассивная диффузия Среди процессов всасывания роль пассивной диффузии наиболее существенна. Для нее не требуется затрат энергии, и объем всосавшегося вещества прямо пропорционален градиенту концентрации и коэффициенту распределения ЛС в средах «липиды-вода». Жирорастворимые ЛС всасываются быстрее, чем водорастворимые, и между двумя ЛС сходного химического состава конкуренции за всасывание не будет. Вначале ЛС должно поступить в водный раствор на поверхности клеточной мембраны, затем раствориться в липидном слое мембраны и, наконец, перейти в водную фазу по другую сторону мембраны. Всасывание ЛС зависит от физико-химических свойств вещества, в особенности от степени его ионизации в просвете желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Диффузии подвергаются электролиты, находящиеся в недиссоциированном состоянии. Растворимость и степень ионизации ЛС определяются pH желудка и двенадцатиперстной кишки. Показано, что при снижении рН лучше всасываются слабые кислоты, так как в кислой среде они находятся в менее ионизированной форме. Напротив, повышение рН (как, например, при ахлоргидрии) облегчает всасывание слабых оснований и задерживает всасывание слабых кислот.

Ионизированные формы ЛС обладают несущественной растворимостью в липидах, поэтому теоретически кислоты должны лучше всасываться в желудке, при низком значении рН (тогда они находятся в менее ионизированном состоянии), чем в кишечнике, при более высоком значении рН. Однако короткий срок пребывания ЛС в желудке и ограниченная, по сравнению с кишечником, площадь поверхности сводят на нет значение фактора кислотности.

Стоит заметить, что ЛС, абсорбирующиеся путем пассивной диффузии, хорошо всасываются не только в тонкой, но также и в толстой и прямой кишке. Этот факт служит основой для разработки многих ЛС с замедленным выделением действующего вещества и ЛС для ректального применения.

Облегченная диффузия Облегченная диффузия осуществляется за счет специфического переносчика, способного соединяться с молекулой лекарственного вещества на одной поверхности мембраны с образованием нестойкого комплекса.

Далее происходит простая диффузия этого комплекса через мембрану, после чего он распадается, и лекарственное вещество оказывается перенесенным в клетку. Один из видов облегченной диффузии - обменная диффузия, при которой переносчик после распада комплекса с лекарственным средством присоединяет другое вещество, находящееся в клетке, и транспортирует его наружу. С помощью облегченной диффузии могут абсорбироваться вещества, плохо проникающие через мембраны с помощью пассивной диффузии вследствие высокой степени ионизации или высокой гидрофильности. Для облегченной диффузии характерно:

Активный транспорт Термин «активный транспорт» подразумевает энергетические затраты для перемещения ЛС через клеточную мембрану, часто против градиента концентрации. Этот механизм высокоспецифичен, он обусловливает перенос таких природных веществ, как аминокислоты, сахара и некоторые витамины. Активный транспорт включается в процесс всасывания ЛС, структурно сходных с природными веществами. Он обеспечивает всасывание гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, пиримидинов. Так, например, метилдопа, леводопа всасываются путем активного транспорта с участием переносчиков аминокислот. В настоящее время хорошо изучено всасывание в кишечнике по механизму активного транспорта ЛС, в химической структуре которых имеются аминокислотные остатки. Всасывание данных ЛС [ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), валацикловир] происходит за счет работы транспортеров олигопептидов PEPT1 и PEPT2 (табл. 1.3), что обеспечивает высокую биодоступность ЛС. Некоторые препараты были специально разработаны так, чтобы они служили субстратами PEPT1, в частности валацикловир, который получен путем присоединения к молекуле ацикловира молекулы валина, что увеличило биодоступность с 20 до 54%. Степень всасывания активно транспортированных ЛС зависит от введенной дозы, потому что в процесс вовлекаются механизмы, связанные с феноменом насыщения переносчиков.

Таблица 1.3. Локализация, функция и субстраты транспортеров олигопептидов

В течение долгого времени считалось, что поры между клетками так малы, что путем фильтрации через поры могут быть абсорбированы только ЛС с молекулярной массой менее 100 Да, однако результаты последних исследований позволяют предположить, что данный путь всасывания достаточно распространен. Пользующиеся этим путем ЛС часто характеризуются так называемым «окном всасывания» в тонкой кишке. В этот период скорость всасывания ЛС резко падает, что ведет к его неполному всасыванию. Примерами таких ЛС являются фуросемид и атенолол; их нельзя выпускать в виде форм с замедленным высвобождением.

Пиноцитоз и фагоцитоз - это протекающие с потреблением энергии процессы, обеспечивающие попадание в клетку более крупных частиц, чем способные проходить через поры мембран благодаря фильтрации. При пиноцитозе мембрана сначала подвергается инвагинации (образуется изгиб, впячивание), которое затем преобразуется в пузырьки. Таким образом через мембрану проникают молекулы, размер которых слишком велик, чтобы они могли диффундировать обычным путем (белки, гормоны, ферменты, витамин B₁₂ и др.). За счет фагоцитоза, обладающего известным сходством с пиноцитозом, происходит перемещение еще более крупных нерастворимых в воде частиц.

Формы выпуска ЛС могут решающим образом влиять на его растворимость и на дальнейшее всасывание. Присутствие эксципиентов, считавшихся инертными, также может изменить всасывание ЛС. Бентонит, компонент некоторых гранулированных форм аминосалициловой кислоты (ПАСК*), способствует значительному снижению всасывания рифампицина при одновременном приеме. Причиной этого считают адсорбцию рифампицина на бентоните.

Скорость попадания ЛС в тонкую кишку, где происходит всасывание большинства ЛС, определяется скоростью опорожнения желудка и перистальтикой. Обычно факторы, замедляющие опорожнение желудка, способствуют снижению скорости всасывания большинства ЛС, и наоборот. Однако для некоторых ЛС, например плохо растворимых, неравномерно всасывающихся или усваиваемых в ЖКТ, степень всасывания может увеличиться при замедлении опорожнения желудка или перистальтики тонкой кишки.

Нарушение всасывания некоторых ЛС может быть результатом синдрома недостаточности всасывания, обусловленного расстройством транспортных механизмов, включая обменные процессы. При этом в слизистой оболочке тонкой кишки ухудшается всасывание одного или нескольких питательных веществ. Выделяют первичный (наследственно обусловленный) и вторичный (приобретенный) синдром нарушенного всасывания.

Влияние патологии ЖКТ на всасывание ЛС приведено в табл. 1.4.

Таблица 1.4. Влияние патологии желудочно-кишечного тракта на всасывание лекарственных средств

На всасывание ЛС могут влиять другие ЛС, а также пищевые продукты (см. гл. 5).

Многие ЛС могут изменять всасывание нутриентов (белков, жиров, углеводов, витаминов, микроэлементов и др.). Длительное применение подобных ЛС способно приводить к дефициту тех или иных нутриентов (табл. 1.5).

Таблица 1.5. Влияние лекарственных средств на нутритивный статус

Существуют ЛС, уменьшающие всасывание углеводов, к ним относятся бигуаниды и акарбоза. Бигуаниды также усиливают утилизацию глюкозы в периферических тканях, уменьшают глюконеогенез, снижают повышенное содержание инсулина у больных сахарным диабетом 2-го типа и страдающих ожирением. Акарбоза - это группа ингибиторов α-глюкозидаз, она снижает абсорбцию большинства углеводов, таких, как крахмал (60% всех углеводов, поступающих с пищей), декстрины, мальтоза и сахароза. Структурно акарбоза представляет собой аналог олигосахаридов (псевдотетросахарид), обладающий высокой афинностью (более чем в 1000 раз) к моно- и дисахаридам кишечника. Конкурентное угнетение α-глюкозидаз снижает постпрандиальное повышение глюкозы в крови, замедляются процессы ферментирования и всасывания углеводов по всему кишечнику, в то время как само ЛС не всасывается. Абсорбцию глюкозы снижают также сердечные гликозиды, поскольку они транспортируются тем же путем, что и активно резорбируемые сахара.

Существует ЛС, уменьшающее всасывание жиров путем ингибирования желудочно-кишечных липаз, - орлистат. Механизм его действия заключается в образовании ковалентной связи с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз в просвете желудка и тонкой кишки. Фермент теряет способность расщеплять жиры, поступающие с пищей в виде триглицеридов, вследствие чего уменьшается всасывание свободных жирных кислот и моноглицеридов. Данное ЛС практически не попадает в системный кровоток.

Хотя назначение per os относится к наиболее распространенному способу приема ЛС, в ряде случаев стандартные формы выпуска могут вызывать определенные проблемы. ЛС могут иметь очень короткий T_1/2, и тогда для поддержания устойчивой концентрации его необходимо принимать очень часто (например, прокаинамид). В другом случае высокая C ЛС в плазме крови, вызванная быстрым высвобождением активного вещества из препарата, принятого внутрь, может вызвать побочные эффекты (например, индометацин, карбамазепин). Основной подход к решению этих проблем заключается в разработке разнообразных лекарственных форм с замедленным высвобождением для снижения скорости всасывания.

Действие некоторых из имеющихся систем контролируемого высвобождения ЛС зависит от осмоса (рис. 1.3).

Рис. 1.3. Схематическое изображение типичной осмотической системы доставки лекарственного средства (в разрезе)

Основа действия этой системы - полупроницаемая мембрана, окружающая осмотически активную сердцевину ЛС. В каждой капсуле с помощью лазерных технологий очень точно просверлено по одному отверстию. После проглатывания капсулы/устройства вода из тонкой кишки поступает в ядро капсулы через полупроницаемую мембрану, растворяя ЛС на поверхности ядра. Таким образом, внутри устройства поддерживается стабильное осмотическое давление, выталкивающее через отверстие раствор ЛС наружу. Скорость доставки ЛС регулируется главным образом размером отверстия в устройстве. Скорость высвобождения будет оставаться постоянной до тех пор, пока содержимое капсулы/устройства полностью не растворится, а затем все увеличивающееся разбавление вызовет постепенное снижение скорости доставки ЛС. Такая система впервые получила широкое распространение для индометацина, а впоследствии с ее помощью стали применять β-адреноблокаторы. Разработан целый ряд различных систем контролируемого высвобождения ЛС. У этих систем две основные цели:

Разработаны системы контролируемого высвобождения гормональных контрацептивов, которые, будучи имплантированы под кожу с помощью обычной иглы, способны доставлять ЛС на необходимой скорости в течение нескольких лет.

В настоящее время увеличивается частота использования доставки ЛС с терапевтическими целями в область полости рта или носа. Хотя этот способ назначения имеет большое количество потенциальных преимуществ, есть и некоторые неудобства. Буккальное и сублингвальное введение способствуют быстрому всасыванию ЛС и позволяют избежать эффекта первого прохождения, который наступает при всасывании из тонкой кишки. Недостатки такого способа введения включают неприятный вкус ЛС и необходимость держать его во рту, не разжевывая и не проглатывая. Этим способом традиционно применяют нитраты, однако в последнее время его все чаще используют для приема и других ЛС (каптоприл, пентазоцин и др.). Сублингвальный прием бупренорфина и морфина способствует более быстрому облегчению боли, чем применение в соответствующих дозах внутрь.

Интраназальный путь доставки ЛС условно используют для введения некоторых пептидов, таких, как десмопрессин, гонадотропин-рилизинг-фактор и его аналоги. Хотя всасывается менее 1% дозы, такой метод доставки до сих пор считается эффективным. Кроме того, он позволяет избежать проблем с приверженностью к лечению, встречающихся при инъекционном способе введения. Интраназально применяют и другие пептиды, например кальцитонин и соматорелин (соматотропин-рилизинг-фактор), а в настоящее время проводятся испытания интраназальных форм пропранолола и контрацептивных гормонов. Многие пептиды всасываются лучше из полости носа, если в состав ЛС включены «промоторы». Эти вещества могут изменять свойства мукозного слоя слизистой оболочки полости носа или ослаблять тесные межклеточные связи эпителия.

Ректальный способ введения ЛС может быть выбран для того, чтобы избежать раздражения слизистой оболочки желудка. Всасывание из прямой кишки происходит теми же способами, что и в других отделах ЖКТ. Площадь поверхности слизистой оболочки меньше, и поэтому обычно всасывание не столь быстрое и полное, как при приеме внутрь. Назначение per rectum представляет собой хорошую альтернативу парентеральному введению ЛС при наличии тошноты или рвоты.

Применяя ЛС per rectum, можно частично избежать эффекта первого прохождения через печень, обеспечив более высокую биодоступность (по сравнению с приемом внутрь) таких ЛС, как метопролол, метоклопрамид и морфин. Нижние и средние ректальные вены непосредственно впадают в нижнюю полую вену, поэтому кровь попадает в системный кровоток, минуя печень. На ректальное всасывание ЛС влияют те же факторы, что и при приеме их внутрь. Липофильные ЛС (барбитураты, бензодиазепины) идеальны для ректального применения, так как находятся в основном в неионизированной форме и легко проникают через клеточную мембрану. Ректальное введение тиопентала натрия или диазепама может применяться для быстрой анестезии при невозможности внутривенных инфузий или при наличии судорожного приступа.

Многие ЛС хорошо всасываются из легких путем пассивной диффузии. В особенности это относится к вдыханию газообразных средств для общего наркоза, но также и к ЛС в виде аэрозолей или ингаляций.

Большинство ЛС, выпускаемые в виде аэрозолей для прямого проникновения в легкие (β₂-адреномиметики, ингаляционные глюкокортикостероиды и др.), всасываются именно путем пассивной диффузии. Чем меньше размер частицы, тем вероятнее, что ЛС хорошо абсорбируется. Частицы размером более 20 мкм могут откладываться в эпителии бронхиол, и впоследствии дыхательные реснички могут проталкивать частицы вещества обратно в гортань, после чего они проглатываются. Частицы размером 2 мкм способны достичь самых мелких бронхиол.

ЛС можно вводить парентеральным путем по следующим причинам:*

К парентеральным путям введения относятся подкожный, внутримышечный, внутривенный и некоторые другие. При внутримышечном введении препарата обеспечивается относительно быстрое наступление эффекта (10-30 мин).

Хотя растворимость в липидах способствует всасыванию ЛС при их внутримышечном введении, главным фактором, определяющим скорость и полноту всасывания ЛС, служит растворимость в воде. ЛС должны быть достаточно водорастворимыми при физиологическом значении рН организма, чтобы находиться в растворенном виде в интерстициальной жидкости мышечной ткани до того как произойдет его всасывание. Липофильность ЛС способствует его диффузии в капилляры. Водорастворимость ЛС может снижаться при физиологических значениях рН за счет преципитации в месте инъекции. Плохо растворимые в воде ЛС (диазепам) или растворимые в воде только при нефизиологических значениях рН (фенитоин, хлордиазепоксид) скорее всего после внутримышечного введения будут обладать низкой биодоступностью. Такие ЛС оседают в месте введения, в то время как безводный растворитель либо постепенно уходит из места введения, либо происходит его промежуточное преобразование (буферизация). Всасывание фенитоина и дигоксина может быть очень медленным и непостоянным, поэтому внутримышечные инъекции не представляются надежным средством введения этих ЛС, и такой путь следует избегать. Хлордиазепоксид и диазепам после внутримышечного введения всасываются медленно, а диазепам может абсорбироваться не полностью. Более быстрый и надежный эффект от этих ЛС может быть достигнут при их назначении внутрь или внутривенном введении. В то же время фенобарбитал и бензилпенициллин хорошо всасываются при внутримышечном введении. Оба ЛС представляют собой слабые кислоты, и они не образуют преципитатов в месте инъекции.

Внутримышечно можно вводить ЛС, оказывающие умеренное раздражающее действие, а также депо-препараты. Объем вводимого вещества не должен превышать 10 мл. Внутримышечный путь введения ЛС в малорастворимой форме (в масле или других основах) применяют для пролонгирования фармакотерапевтического эффекта.

На всасывание ЛС после внутримышечной инъекции также сказывается влияние локального кровотока. Например, кровоснабжение скелетных мышц может быть снижено из-за уменьшения сердечного выброса при сердечной недостаточности или вследствие респираторного дистресс-синдрома. Например, морфин может всасываться медленнее при внутримышечном введении во время острого инфаркта миокарда. Различная скорость всасывания также может быть объяснена разницей в кровоснабжении отдельных мышечных групп. Так, всасывание лидокаина при его введении в дельтовидную мышцу происходит быстрее, чем при его введении в латеральную широкую мышцу спины или большую ягодичную мышцу.

Внутримышечный путь введения ЛС может стать причиной таких осложнений, как местная болезненность и постинъекционные абсцессы. Следует избегать инъекций вблизи нервных стволов, так как раздражающие вещества могут повреждать нервные волокна, в результате чего появляются сильные боли, а иногда парез мышц. Фармакокинетика ЛС может измениться при случайном попадании иглы в сосуд, а в некоторых случаях (масляные растворы) такая оплошность может быть крайне опасной.

Большинство ЛС всасываются через кожу лишь до некоторой степени, и этот процесс увеличивается, если поверхность кожи закрыть полиэтиленом. У человека на всасывание ЛС через кожу влияет множество факторов. Например, очень сказываются толщина кожи и ее регулярный контакт с атмосферным воздухом. Чрескожное всасывание обратно пропорционально толщине зернистого слоя и прямо пропорционально гидрофильности кожи. Вообще всасывание ЛС происходит лучше либо через тонкую кожу (например, за ушной раковиной), либо через ее участки, которые находятся в контакте с окружающей средой не постоянно. Существуют также немаловажные расовые отличия состава кожи и реакции разных типов кожи на различные химические стимулы. ЛС несколько лучше всасываются через кожу европеоидов, чем негроидов, хотя этот факт имеет сомнительное клиническое значение. Считается, что ЛС лучше всасываются через поврежденный кожный покров, однако это не всегда так.

ЛС могут использоваться в виде трансдермальных форм как для однократного применения, так и для длительного лечения.

Преимущества трансдермальной доставки ЛС по сравнению с их привычным приемом внутрь:

Примером трансдермальной лекарственной формы для однократного применения служит скополамин, который был первым среди подобных лекарственных форм и успешно применялся в лечении как морской болезни, так и послеоперационной тошноты. Другими примерами ЛС для однократного применения являются азатидин^ρ и фентанил.

В настоящее время существует большое количество ЛС, использующихся для длительного трансдермального воздействия, среди них клонидин, эстрадиол, нитроглицерин, тимолол, никотин и тестостерон. Развитие системы контроля скорости высвобождения способствовало прогрессу этого способа применения. Типичный пример строения трансдермальной системы показан на рис. 1.4.

Рис. 1.4. Схематическое изображение типичной трансдермальной системы доставки лекарственного вещества (в разрезе)

Используемые в настоящее время системы в большинстве своем достаточно эффективны, однако не решают всех проблем, связанных с лечением. Так, при применении трансдермальной формы нитроглицерина существует вероятность развития толерантности, с которой можно справиться лишь путем ежедневного снятия системы с кожи на определенный период времени.

Конъюнктива функционирует в качестве специализированной покровной ткани, поэтому через нее, как и через кожу, могут проникать ЛС, предназначенные для локального и системного действия. Уже достигнуты определенные успехи при использовании применяемой местно формы пилокарпина с замедленным высвобождением с коммерческим названием «Ocusert».

В настоящее время активно изучаются другие способы доставки ЛС к месту их действия. В течение последних 10 лет исследуется применение моноклональных антител и липосом, однако прогресс в данном случае идет не так быстро, как можно было бы того желать.

Липосомы способны переносить широкий спектр ЛС к месту их действия, и в ходе такой доставки риск возникновения НЛР снижен. В настоящее время проходят исследования липосомные формы таких ЛС, как амфотерицин В, доксорубицин и гентамицин. В последнем десятилетии технологии обеспечения захвата ЛС и поддержания стабильности липосом были значительно усовершенствованы, и скорее всего липосомные системы приобретут большое клиническое значение уже в ближайшем будущем.

Преобладающее большинство ЛС распределяется в организме неравномерно. Одни проходят через эндотелий капилляров и не способны проникать через другие мембраны, поэтому распределяются только в межклеточной жидкости. Другие свободно проходят через мембраны и распределяются по всему организму. С точки зрения клинической фармакологии основной результат процессов распределения - попадание ЛС в место своего действия (в биофазу), где оно связывается со специфическими активными центрами, определяя эффект ЛС. Чтобы достичь биофазы, небольшим молекулам ЛС достаточно обладать способностью взаимодействовать с водой окружающей среды. Для более крупных молекул основное условие абсорбции и распределения в тканях - растворимость в липидах.

Нерастворимые в воде и липидах молекулы могут быть усвоены лишь тогда, когда они способны проходить внутрь клетки через поры клеточных мембран либо посредством транспортных систем. Содержание ЛС в той или иной ткани в произвольный момент времени определяется алгебраической суммой потоков вещества из крови в ткань и из ткани в кровь. Поток ЛС из крови в ткань может составлять любую часть от общего его количества в приносящей артериальной крови, в зависимости от соотношения скоростей поступления вещества с кровью и его диффузии в тканевые клетки. Если ЛС не проникают в ткани, то соответствующая доля общего потока вещества, поступающего в клетки, равна нулю. Если же потенциально возможная скорость поступления ЛС в клетку выше скорости потока крови через данную ткань, то реальный поток ЛС в ткань равен скорости потока крови через нее. Таким образом, распределение зависит от того, что служит лимитирующим фактором - клеточный транспорт или приток ЛС с кровью, - и определяется величиной фракции несвязанного ЛС с белками крови.

В месте действия молекулы ЛС могут включаться в различные кинетические процессы:

Что касается движения ЛС из клеток во внешнюю среду, то и в данном случае любые факторы, увеличивающие градиент концентрации между внутри- и внеклеточной средой, ускоряют снижение внутриклеточного уровня вещества, а факторы, снижающие этот градиент, приводят к накоплению ЛС в клетках. Следовательно, если процесс распределения детерминирован по мембранному транспорту, то связывание с белками крови снижает интенсивность распределения, а связывание с внутриклеточными компонентами увеличивает ее. Если же распределение лимитировано током крови, то концентрация ЛС в тканях и крови становится близкой. В любом случае уменьшение концентрации свободной формы ЛС в плазме крови ниже уровня ЛС в ткани приводит к изменению направления процесса распределения ЛС, т.е. из ткани в кровь.

Определяющим фактором в распределении ЛС выступает состояние гемодинамики. Нарушения гемодинамики могут существенно изменять кинетику распределения. Так, при геморрагическом шоке или застойной сердечной недостаточности кровоснабжение большинства органов уменьшается, а кровоснабжение головного мозга и миокарда снижается в меньшей степени. Кроме того, нарушения скорости гломерулярной фильтрации и печеночного кровотока ведут к снижению соответственно почечного и печеночного клиренса. В результате концентрация ЛС в плазме крови, особенно после внутривенного введения, возрастает (например, при шоке увеличивается продолжительность действия тиопентала натрия).

ЛС, попадая в кровеносное русло или лимфатические протоки, как и большинство инородных соединений (ксенобиотиков), в той или иной степени связываются с белками крови, что существенно влияет на фармакокинетику и фармакологический эффект ЛС, поскольку связанное с белками крови ЛС не взаимодействует с рецепторами и ферментами, а также теряет способность проникать через мембраны.

Белки крови обладают специфической структурой и за счет своих активных центров могут связывать различные вещества (табл. 1.6). Скорость и прочность связывания зависят от конформации и степени комплементарности (соответствия) этих центров и молекул веществ, а также от характера возникающих при взаимодействии физико-химических связей. По убыванию «прочности» их можно расположить в следующем порядке: ковалентные, ионные, водородные, ван-дер-ваальсовы.

Таблица 1.6. Основные белки крови, связывающиеся с лекарственными средствами

Связывание ЛС с биологическими макромолекулами происходит, как правило, в результате одновременной реализации нескольких механизмов. Так, ван-дер-ваальсовы силы стабилизируют ионную связь и делают ее более прочной. Катионы первичных, вторичных и третичных аминов образуют с анионами карбоновых кислот как ионные, так и водородные связи. При связывании белков с ЛС гидрофобное взаимодействие ароматических групп белка дополняется комплексообразованием с переносом заряда и т.д.

Прочность комплекса, образованного взаимодействием нескольких комплементарно расположенных центров белка и лекарственного соединения, по-видимому, выше, чем просто сумма участвующих в комплексообразовании отдельных связей, что обусловлено их взаимовлиянием. Полная комплементарность всех потенциальных центров, связывание ЛС с биомакромолекулой определяются максимальной их специфичностью. Пример этого - взаимодействие антител с антигенами или с гаптенами. Установлено, например, что антитело несет электрический заряд, противоположный по знаку и близкий по величине заряду гаптеновой группы. Высокая специфичность антител обусловлена наличием у них участка, структура которого строго комплементарна, соответствует структуре антигена и размеру всего гаптена с точностью до 0,1 нм, что меньше диаметра атома. Связывающий участок антитела имеет жесткую конформацию, которая не соответствует структуре гаптена.

Взаимодействие между ЛС и белками крови - процесс обратимый, подчиняющийся закону действующих масс. Реакция связывания протекает очень быстро, T_1/2 составляет около 20 мс и не лимитирует удаление вещества из плазмы крови. Только несвязанные вещества могут диффундировать в ткани, поскольку комплекс «белок-ЛС» не способен пройти через мембрану клетки. Равновесие между фазами лекарственного средства наступает при его распределении, когда вводимое количество лекарственного средства эквивалентно его выведению. Проходя через печень, легкие, почки, мозг, ЛС могут связываться с белками. Степень диссоциации в этом случае не всегда бывает равной комплексу «альбумин-ЛС», поэтому в тканях происходит накопление ряда ЛС или, наоборот, снижение их содержания. Необходимо учитывать, что ЛС могут взаимодействовать с различными белками крови, имеющими несколько участков связывания. Например, у альбумина есть 10 сайтов для связи с основаниями с малым сродством к ним, поэтому образующаяся связь непрочна. В молекуле альбумина есть только два участка, образующие прочную связь с кислыми ЛС. Липопротеины и кислый α₁-гликопротеин достаточно прочно связываются с ЛС, обладающими свойствами оснований (хинидин^¤, хлорпромазин, имипрамин).

В качестве связывающих веществ могут выступать практически все белки, а также форменные элементы крови. Набор связывающих компонентов в тканях еще более велик, ЛС могут связываться с одним или несколькими белками: альбуминами, глобулинами, липопротеинами, с кислым α₁-гликопротеином. Так, например, тетрациклин на 14% связывается с альбуминами, на 38% - с различными липопротеинами, на 8% - с другими белками крови. Морфин и кодеин в значительной степени связываются с глобулинами; хлорпромазин, имипрамин - с липопротеинами; пропранолол и верапамил - с кислыми α₁-гликопротеинами. Когда говорят о связывании ЛС с белками крови, имеют в виду суммарное связывание с белками и другими фракциями крови данного ЛС.

Поскольку между свободными ЛС и связанными с белками поддерживается равновесие, то при выведении свободных ЛС из организма происходит диссоциация комплекса «белок-ЛС»: ЛС отделяется от комплекса и переходит в свободное активное состояние. Обратимость процессов образования и разрушения комплекса «ЛС-белок» для различных классов фармакологических средств неодинакова.

В большинстве случаев белок служит в качестве депо, регулирующего баланс между связанным ЛС и его биологической активной формой. Обратимость взаимодействия ЛС с белками крови приводит к тому, что по мере удаления из циркуляции молекул активных ЛС они возмещаются за счет диссоциации комплексов. Это правомерно только для ЛС, имеющих одинаковое сродство к белкам крови и тканей, если же сродство ЛС к белкам и жирам тканей выше, то их концентрация в плазме крови низкая, а в тканях - высокая. Так, например, тиопентал натрия связан с белками крови на 75%, но, попадая в головной мозг или жировую ткань, он активнее связывается с жировой тканью, и его активная форма восполняется за счет диссоциации с белками крови, поэтому может наступить момент, когда в плазме крови ЛС нет, а все его количество находится в головном мозге и жировой ткани.

Определенные химические вещества активно связываются определенными тканями. Например, ткань щитовидной железы накапливает соединения йода и меди, костная ткань - тетрациклины и т.д.

Необходимо учитывать, что насыщение белков крови в большинстве случаев происходит при концентрации ЛС, которая достигается при использовании в дозах, существенно превышающих разрешенные в клинической практике. Исключение - малотоксичные ЛС, которые можно применять в больших дозах. Например, бензилпенициллин при тяжелых септических состояниях вводят до 50-100 млн ЕД/сут, и его содержание превышает предел насыщения белков крови.

Обнаружены генетические индивидуальные особенности взаимодействия отдельных ЛС с белками крови. Определенные нарушения связи ЛС с белками крови отмечаются у новорожденных, к трехмесячному возрасту эти различия становятся незначительными. Уменьшение способности связывания ЛС с белками крови выражено у пожилых лиц, что может объясняться снижением у них уровня альбумина в сыворотке.

В ряде случаев меняется связывающая способность белков крови при приеме пищи с высоким содержанием жиров. Например, при алиментарной гиперлипидемии, вызванной приемом 50 г масла, через 4 ч возрастает способность сывороточного альбумина связываться с сульфаниламидами, и только через 6-7 ч она приходит к нормальному уровню.

Связь белков крови с ЛС сильно меняется при хронических заболеваниях почек и печени, что в первую очередь связано с качественными нарушениями альбумина и в ряде случаев глобулина (табл. 1.7). Повышение уровня кислых α₁-гликопротеинов в сыворотке крови при болезнях почек, ревматоидном полиартрите вызывает усиление связывания многих ЛС со свойствами оснований, что обусловливает понижение их эффективности (хлорпромазин, пропранолол). Концентрация α₁-гликопротеина возрастает при физических стрессах, инфаркте миокарда, болезни Крона и других воспалительных заболеваниях, поэтому у таких больных свободная фракция ЛС снижается (табл. 1.8).

Таблица 1.7. Изменение связи с белками крови при заболеваниях почек или печени

Таблица 1.8. Некоторые патологические состояния, при которых изменяется содержание белков крови

Например, связывание хинидина^¤ при декомпенсации хронической сердечной недостаточности (ХСН) снижается с 86 до 82% и повышается при хронической легочной недостаточности с 84 до 93% или в послеоперационном периоде с 78,5 до 87,5%. Последнее обусловлено, по-видимому, конформационными изменениями белков крови, при которых для хинидина® становятся доступными большее количество участков связывания. У больных со снижением функций почек процент связывания с альбумином «кислых» ЛС (фенитоин, фенилбутазон, барбитураты, салицилаты, сульфаниламиды) меньше, чем у здоровых людей.

При старении количество связывающих ЛС белков крови уменьшается на 10-15%. Характерно, что эти изменения, наряду со снижением кровотока через элиминирующие органы и с ухудшением функций последних, обусловливают замедление выведения веществ. Особое значение это имеет для ЛС, у которых лимитирующий фактор - величина органного кровотока. Это вызывает увеличение концентрации ЛС в плазме крови у пожилых лиц при назначении в стандартных дозах и приводит к развитию НЛР.

Изменение уровня связывания ЛС с белками крови наблюдается также при конкуренции за связь с белками крови, когда более активные ЛС вытесняют ЛС с меньшим сродством к белкам. Более подробно эти вопросы рассмотрены в главе 5.

Клинический эффект в наибольшей степени коррелирует с концентрацией свободной фракции ЛС. В результате снижения связи ЛС с белками крови при заболеваниях печени и почек концентрация несвязанной формы ЛС может увеличиваться, в связи с чем иногда приходится уменьшать дозировку или кратность введения. Конкурентное действие на степень связывания оказывают эндогенные субстраты, накапливающиеся при различных заболеваниях (жирные кислоты, билирубин).

Поскольку с рецепторами взаимодействуют только несвязанные ЛС, фармакологический эффект зависит не от общей концентрации ЛС в биофазе, а от содержания их свободных форм. Это имеет практическое значение, если ЛС связываются с белками крови более чем на 85%. Например, снижение связанной с белками крови части лекарственного средства с 98 до 96% означает увеличение концентрации свободной его фракции в крови в 2 раза, что, естественно, сопровождается изменением фармакологического эффекта. При большем сродстве ЛС к тканевым белкам их концентрация в крови ниже, чем в тканях. Например, многие противовоспалительные ЛС (диклофенак, фенилбутазон) обладают высоким сродством к белкам синовиальной жидкости, поэтому уже через 12 ч их в плазме крови практически нет, в то время как в воспаленном суставе содержание остается высоким.

Гентамицин, тобрамицин, ампициллин незначительно связываются с белками крови и хорошо проникают в интерстициальную жидкость, в то время как клоксациллин и диклоксациллин, имеющие высокое сродство к белкам крови, плохо проходят через гистогематические барьеры. Причина того, что в асцитической жидкости содержится много цефалоспоринов, заключается в высоком уровне их связи с экстраваскулярными белками.

Гидрофильные ЛС и метаболиты не проникают через гистогематические барьеры. Липофильные ЛС способны легко проходить через них, но благодаря функционированию гликопротеина-P, локализованному на цитоплазматической мембране эндотелиоцитов гистогематических барьеров, некоторые ЛС «выбрасываются» данным транспортером в просвет сосуда. Этот процесс наиболее важен в ГЭБ и гематоплацентарном барьере (см. гл. 6). Однако ряд ЛС, способных ингибировать гликопротеин-P, могут снижать активность гликопротеина-P и повышать проницаемость гистогематических барьеров для ЛС - субстратов гликопротеина-P (см. гл. 5). Кроме того, носительство определенных полиморфизмов гена MDR1, кодирующего гликопротеин-P, также может обусловливать проницаемость гистогематических барьеров для ЛС - субстратов гликопротеина-P (см. гл. 7).

Метаболизм, или биотрансформация, - это общее понятие, отражающее химические изменения, которым подвергаются ЛС в организме. Чаще всего результатом метаболизма ЛС становится, с одной стороны, снижение растворимости в жирах (липофильности) и повышение растворимости в воде (гидрофильности), а с другой стороны - изменение фармакологической активности ЛС.

Немногие ЛС способны выводиться почками в неизмененном виде. Чаще всего это либо ЛС с небольшими размерами молекул, либо ЛС, способные находиться в ионизированном состоянии при физиологических значениях рН. Большинство ЛС не обладает такими физико-химическими свойствами. Фармакологически активные органические молекулы чаще липофильны и остаются неионизированными при физиологических значениях рН. Эти ЛС обычно связываются с белками крови, плохо фильтруются в почечных клубочках и в то же время легко реабсорбируются в почечных канальцах. Система метаболизма (биотрансформации) направлена на повышение растворимости ЛС (увеличение гидрофильности), что способствует выведению их из организма с мочой. Иными словами, липофильные ЛС превращаются в гидрофильные, легко выводимые соединения.

Изменение фармакологической активности ЛС в результате метаболизма может проходить по следующим направлениям:

Таблица 1.9. Лекарственные средства, метаболиты которых сохраняют фармакологическую активность

* Фенацетин^¤ снят с производства из-за выраженных нежелательных лекарственных реакций, в частности нефротоксичности («фенацетиновый нефрит»).

Таблица 1.10. Лекарственные средства, относящиеся к пролекарствам

Продукты метаболизма чаще менее активны, чем «родительские» соединения, однако существует ряд метаболитов с повышенной активностью или токсическими свойствами, в том числе мутагенными, тератогенными и канцерогенными.

Рис. 1.5. Схема метаболизма

Интересным является тот факт, что в синтезе некоторых эндогенных субстратов (стероидных гормонов, холестерина, желчных кислот) участвуют многие ферменты, связанные с метаболизмом ксенобиотиков. Они также играют важную роль в метаболизме и экскреции конечного метаболита гема-билирубина.

Различают медленный метаболизм лекарственного средства при метаболическом индексе <30% и быстрый метаболизм ЛС с метаболическим индексом >30%. Метаболическим индексом называется отношение концентрации метаболита ЛС в плазме к концентрации ЛС в плазме [3].

В случаях когда активность изоферментов цитохрома Р450 высокая (концентрация лекарственного средства в плазме крови падает), для обеспечения активности фармакотерапии необходимо повышение дозы лекарственного препарата. В том же случае, когда активность изоферментов цитохрома Р450 низкая, наступает кумуляция лекарственного средства, следственно, нужно снизить дозу препарата во избежание появления неблагоприятных лекарственных реакций.

Одна из целей создания пролекарств заключается в улучшении фармакокинетических свойств ЛС, что ускоряет и увеличивает их всасывание. Так, были разработаны сложные эфиры ампициллина - пивампицин^ρ, талампицин^ρ и бикампицин^ρ, которые, в отличие от ампициллина, практически полностью всасываются при приеме внутрь (98-99%). В печени эти ЛС гидролизуются ферментами, в том числе карбоксиэстеразами, до ампициллина, который и обладает антибактериальной активностью. Еще одним примером служат ингибиторы АПФ, содержащие карбоксильную группу (эналаприл, периндоприл, рамиприл, трандолаприл, квинаприл и др.). Так, эналаприл всасывается при приеме внутрь на 60%, а в печени под влиянием карбоксиэстераз гидролизуется до активного эналаприлата. Необходимо отметить, что эналаприлат при введении внутрь всасывается лишь на 10%.

Еще одна цель создания пролекарств - усиление избирательности действия ЛС, что повышает их эффективность и безопасность. Допамин используют для усиления почечного кровотока при острой почечной недостаточности (ОПН), однако он вызывает ряд нежелательных лекарственных реакций (НЛР): тахикардию, аритмии, повышение артериального давления (АД). Присоединение к допамину остатка глутаминовой кислоты привело к созданию ЛС глутамил-дофа^ρ. Глутамил-дофа^ρ гидролизуется до допамина только в почках под влиянием глутамилтранспептидазы и декарбоксилазы L-ароматических аминокислот, поэтому практически не оказывает действие на центральную гемодинамику.

Метаболизирующиеся в печени ЛС (а таких большинство) подразделяются на две группы.

Таблица 1.11. Лекарственные средства с высоким печеночным клиренсом

При одинаковой емкости ферментных систем ЛС, в значительной степени связанные с белками (фенитоин, хинидин^¤, толбутамид), имеют низкий клиренс, по сравнению с ЛС, слабо связанными с белками (теофиллин, парацетамол). Емкость ферментных систем - величина не постоянная. Например, она может уменьшаться при увеличении дозы ЛС (вследствие насыщения ферментов), что может приводить к увеличению биодоступности.

При приеме внутрь ЛС с высоким печеночным клиренсом всасываются в тонкой кишке и через систему воротной вены поступают в печень, где подвергаются активному метаболизму на 50-80% еще до поступления в системное кровообращение. Это явление называется пресистемной элиминацией, или эффектом «первого прохождения» («first-pass effect»). В результате эти ЛС имеют низкую биодоступность при приеме внутрь, в то время как абсорбция их может составлять почти 100%. Эффект «первого прохождения» характерен для таких ЛС, как хлорпромазин, ацетилсалициловая кислота, верапамил, гидралазин, изопреналин, имипрамин, кортизон, лабетолол, лидокаин, морфин, метопролол, метилтестостерон, метоклопрамид, нортриптилин, окспренолол, органические нитраты, пропранолол, резерпин, салициламид, морацизин и др. Следует отметить, что незначительный метаболизм ЛС может проходить и в других органах (в просвете и стенке кишечника, в легких, плазме крови, почках и др.).

В целом, все реакции метаболизма ЛС могут быть отнесены к одной из двух категорий, называемых фазами метаболизма I и II (рис. 1.6).

Рис. 1.6. Фазы метаболизма лекарственных средств (Katzung В., 1998)

Таблица 1.12. Реакции I фазы (Katzung В., 1998, с дополнениями)

Окончание табл. 1.12

Таблица 1.13. Реакции II фазы (Katzung В., 1998, с дополнениями)

Окончание табл. 1.13

Следует отметить, что помимо последовательного участия реакций I и II фазы в метаболизме ЛС возможны их превращения за счет реакций исключительно I или II фазы. Иногда часть одного лекарственного средства метаболизируется путем реакций I фазы, а часть - путем реакций II фазы.

Многие метаболизирующие ЛС ферменты располагаются на мембранах эндоплазматического ретикулума (ЭПР) печени и других тканей. При изоляции мембран ЭПР путем гомогенизации клеток с последующим фракционированием гомогената они образуют везикулы, называемые микросомами. Микросомы сохраняют большинство морфологических и функциональных характеристик интактных мембран ЭПР, включая свойство шероховатости или гладкости поверхности соответственно у шероховатого (рибосомального) и гладкого (нерибосомального) ЭПР. В то время как шероховатый ЭПР в основном связан с синтезом белка, гладкий ЭПР содержит ферменты, ответственные за окислительный метаболизм ЛС. В частности, он содержит ферменты, называемые оксидазами со смешанной функцией, или монооксигеназами. Для активности этих ферментов необходимо присутствие как восстанавливающего агента (НАДФН), так и молекулярного кислорода.

В типичной реакции на молекулу субстрата расходуется (восстанавливается) одна молекула кислорода, при этом один из атомов кислорода включается в продукт реакции, а другой образует молекулу воды. В таком окислительно-восстановительном процессе ключевую роль играют два микросомальных фермента.

Процесс микросомального окисления ЛС требует участия цитохрома P450, цитохрома Р450-редуктазы, НАДФН и молекулярного кислорода. Упрощенная схема окислительного цикла представлена на рис. 1.7. Окисленный цитохром Р450 (Fe³⁺) соединяется с ЛС с образованием бинарного комплекса. НАДФН служит донором электрона для флавопротеинредуктазы, которая, в свою очередь, восстанавливает окисленный комплекс «цитохром Р450-лекарство». Второй электрон переходит от НАДФН через ту же флавопротеинредуктазу, которая восстанавливает молекулярный кислород и формирует комплекс «"активированный кислород"-цитохром Р450-субстрат». Этот комплекс переносит «активированный кислород» на лекарственный субстрат с образованием окисленного продукта.

Цитохром Р450, в литературе часто обозначаемый CYP, представляет собой группу ферментов, осуществляющих не только метаболизм ЛС и других ксенобиотиков, но и участвующих в синтезе стероидных гормонов, холестерина, желчных кислот, простаноидов (тромбоксана А₂, простациклина). Филогенетические исследования показали, что цитохромы Р450 появились у живых организмов около 3,5 млрд лет назад. Цитохром P450 является гемопротеином, т.е. содержит гем. Название цитохрома Р450 связано с особыми свойствами этого гемопротеина. В восстановленной форме он связывает монооксид углерода с образованием комплекса, максимально поглощающего свет при длине волны 450 нм. Это свойство объясняется тем, что в геме цитохрома Р450 железо не только связано с атомами азота четырех лигандов, образуя порфириновое кольцо, но и имеет пятый и шестой лиганды сверху и снизу кольца гема, представляющие собой атом азота гистидина и атом серы цистеина, входящих в состав полипептидной цепи белковой части цитохрома Р450.

Рис. 1.7. Схема функционирования системы оксидаз со смешанной функцией (по Katzung 1998)

Наибольшее количество цитохрома Р450 находится в гепатоцитах, однако цитохром Р450 обнаруживается и в других органах: кишечнике, почках, легких, надпочечниках, головном мозге, коже, плаценте, миокарде. Важнейшее свойство цитохрома Р450 - способность метаболизировать практически все известные ксенобиотики. Наиболее важной реакцией при этом является гидроксилирование. Как уже указывалось, цитохромы Р450 еще называют монооксигеназами, поскольку они включают один атом кислорода в субстрат, окисляя его, а один - в воду.

Цитохром P450 имеет множество изоформ - изоферментов, которых на данный момент выделено более 1000. Изоферменты цитохрома Р450, по классификации Nebert (1987), принято разделять по близости аминокислотного состава на семейства, а последние, в свою очередь, на подсемейства. Изоферменты цитохрома Р450 с идентичностью аминокислотного состава более 40% объединены в семейства, которых выделено 17. Изоферменты цитохрома Р450 с идентичностью аминокислотного состава более 55% объединены в подсемейства, которых выделено 39. Семейства цитохромов Р450 принято обозначать римскими цифрами, подсемейства - латинской буквой. Отдельные изоферменты маркируются следующим образом: сначала следует арабская цифра, обозначающая семейство, далее латинская буква, обозначающая подсемейство, а в конце указывается арабская цифра, соответствующая изоферменту. Изоферменты цитохрома Р450, относящиеся к различным семействам и подсемействам, отличаются субстратной специфичностью и регуляторами активности (ингибиторы и индукторы). В метаболизме ЛС принимают участия изоферменты семейств I, II и III. Наиболее важны для метаболизма ЛС хорошо изученные изоферменты цитохрома Р450: 1A1, 1А2, 2А6, 2B6, 2D6, 2C9, 2С19, 2E1, 3A4. Содержание различных изоферментов цитохрома Р450 в печени человека, а также их вклад в окисление ЛС не одинаковы (табл. 1.14).

Таблица 1.14. Содержание изоферментов цитохрома Р450 в печени человека и их вклад в окисление лекарственных средств (Lewis et al., 1999)

Субстратная специфичность определенных изоферментов цитохрома Р450 позволила разработать методы фенотипирования, позволяющие определять активность того или иного фермента метаболизма по фармакокинетике «маркерного» субстрата. Для этого производятся измерения концентраций неизмененного вещества и его метаболита в сыворотке или плазме крови (табл. 1.15).

Таблица 1.15. Лекарственные средства, использующиеся в качестве «маркерных» субстратов для фенотипирования некоторых изоферментов цитохрома Р450

Каждый изофермент цитохрома Р450 кодируется определенным геном, который находится в разных хромосомах и различных их участках. Локализация генов изоферментов цитохрома Р450, участвующих в метаболизме ЛС, представлена в табл. 1.16. К настоящему моменту установлено 53 гена изоферментов цитохрома Р450.

Таблица 1.16. Локализация генов изоферментов цитохрома Р450, участвующих в метаболизме лекарственных средств

Активность ферментов I и II фаз метаболизма ЛС варьирует в зависимости от генетического полиморфизма (см. гл. 7), а также от способности к индукции и меняется вследствие ингибирования под действием некоторых ЛС (см. гл. 5).

С развитием методик, основанных на полимеразной цепной реакции (ПЦР), появилась возможность определения активности изоферментов цитохрома Р450 путем идентификации полиморфизмов генов соответствующих изоферментов; такой подход называется генотипированием изоферментов цитохрома Р450 (см. гл. 7).

Ниже описаны наиболее важные ферменты I и II фаз метаболизма ЛС.

Изоферменты семейства CYPI метаболизируют ксенобиотики; эндогенные субстраты для них до сих пор не известны. К субстратам CYPI относятся некоторые ЛС и полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) - основные компоненты табачного дыма и продукты сжигания органического топлива. Отличительная особенность изоферментов семейства CYPI - их способность индуцироваться под действием ПАУ, в том числе диоксина и 2,3,7,8-тетрахлордибензо-β-диоксина (TCDD), поэтому семейство CYPI в литературе называют цитохромом, индуцибельным ПАУ, диоксининдуцибельным цитохромом, TCDD-индуцибельным цитохромом. В организме человека семейство CYPI представлено двумя подсемействами: IA и IB. В состав подсемейства IA входят изоферменты 1А1 и 1А2, а в состав подсемейства IB - изофермент 1В1.

Изофермент цитохрома Р450 1А1 (CYP1A1) обнаружен в основном в легких, в меньшей степени - в лимфоцитах и плаценте. CYP1A1 не участвует в метаболизме ЛС, однако в легких он активно метаболизирует ПАУ. При этом некоторые ПАУ, например бензопирен, а также нитрозамины, превращаются в канцерогенные соединения, способные вызвать злокачественные новообразования, в первую очередь - рак легких. Такой процесс получил названия биоактивации канцерогенов. Как и другие цитохромы семейства CYPI, CYP1A1 индуцируется ПАУ, механизм этого изучен. ПАУ, проникнув в клетку, соединяются с Ah-рецептором (aromatic hydrocarbonhydroxilase receptor), представляющим собой белок из класса регуляторов транскрипции. Образующийся комплекс «ПАУ-Ah-рецептор» проникает в ядро посредством другого белка, ARNT, где стимулирует экспрессию гена CYP1A1, связываясь со специфическим «диоксинчувствительным» участком (сайтом) гена. Таким образом, у курящих людей индукция CYP1A1 осуществляется наиболее интенсивно, что приводит к биоактивации канцерогенов. Именно этим объясняется высокий риск возникновения рака легких у курильщиков.

Изофермент цитохрома Р450 1А2 (CYP1А2) обнаруживается в основном в печени. В отличие от цитохрома CYP1A1, CYP1А2 метаболизирует не только ПАУ, но и ряд ЛС (см. приложение 1.3). В качестве «маркерных субстратов» для фенотипирования CYP1А2 применяют фенацетин^¤, кофеин и феназон (Антипирин^*). При этом фенацетин^x подвергается О-деметилированию, кофеин - 3-деметилированию, а антипирин - 4-гидроксилированию.

Оценка клиренса кофеина представляет собой важный диагностический тест для определения функционального состояния печени, и, так как главный метаболизирующий фермент кофеина - это CYP1А2, по сути, в тесте определяется активность данного изофермента. Пациент получает внутрь кофеин, меченный радиоактивным изотопом углерода [¹³C], т.е. [¹³C]-кофеин, после этого выдыхаемый пациентом воздух собирается в течение 1 ч и анализируется. По соотношению в выдыхаемом воздухе ¹³СО₂ к ¹²СО₂ (измеряют с помощью масс-спектроскопии) определяют клиренс кофеина. Существует и другая модификация этого теста, при которой методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) определяют концентрацию кофеина и его метаболитов натощак в плазме крови, моче и слюне. В этом случае определенный вклад в метаболизм кофеина вносят цитохромы CYP3А4 и CYP2D6. Оценка клиренса кофеина - надежный тест для определения функционального состояния печени при ее выраженном поражении (цирроз печени), однако он недостаточно чувствителен при умеренном поражении. На результат теста влияют курение (индукция CYP1А2), возраст, совместное применение ЛС, изменяющих активность изоферментов цитохрома Р450 (ингибиторов или индукторов).

Следует отметить, что CYP1А2 - это главный фермент, метаболизирующий теофиллин (рис. 1.8).

Рис. 1.8. Метаболизм теофиллина

Из изоферментов подсемейства CYPIIA наиболее важную роль в метаболизме ЛС играет изофермент цитохрома Р450 2А6 (CYP2A6). Общее свойство изоферментов подсемейства CYPIIA - их способность к индукции под действием фенобарбитала, поэтому второе название подсемейства CYPIIA - фенобарбитал-индуцибельный цитохром.

Изофермент цитохрома Р450 2А6 (CYP2A6) выявляется в основном в печени. Он участвует в метаболизме небольшого количества ЛС: осуществляет превращение никотина в кетинин, 7-гидроксилирование кумарина, 7-гидроксилирование циклофосфамида, вносит определенный вклад в метаболизм ритонавира (см. электронное приложение 1.3). CYP2A6 также принимает участие в биоактивации компонентов табачного дыма нитрозоаминов - канцерогенов, вызывающих рак легких. CYP2A6 способствует биоактивации мощных мутагенов: 6-амино(х) ризена и 2-амино-3-метилмидазо[4,5-f]кванолина.

Подсемейство цитохрома Р450 CYPIIC Из всех изоферментов подсемейства цитохрома CYPIIC наиболее важную роль в метаболизме ЛС играют изоферменты цитохрома Р450 2С9 и 2С19. Общее свойство цитохромов подсемейства CYPIIC - 4-гидроксилазная активность по отношению к противосудорожному препарату мефенитоину, который может служить маркерным субстратом изоферментов подсемейства CYPIIC. Именно поэтому второе название изоферментов подсемейства CYPIIC - мефенитоин-4-гидроксилаза.

Изофермент цитохрома Р450 2С9 (CYP2C9) находится в основном в печени. CYP2C9 метаболизирует ряд ЛС, в том числе многие НПВС, фенитоин, S-варфарин.

Изофермент цитохрома Р450 2С19 (CYP2C19) также участвует в метаболизме ЛС (см. электронное приложение 1.3). Активность CYP2С9 и CYP2C19 варьирует в зависимости от генетического полиморфизма (см. гл. 7).

Подсемейство цитохрома Р450 CYPIID включает 1 изофермент - 2D6.

Изофермент цитохрома Р450 2D6 (CYP2D6) локализован в основном в печени. CYP2D6 метаболизирует около 20% всех известных ЛС, в том числе нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы, β-адреноблокаторы (см. электронное приложение 1.3). Маркерными субстратами, используемыми для фенотипирования цитохрома 2D6, являются дебризохин^ρ, декстрометорфан и спартеин. CYP2D6, в отличие от других изоферментов цитохрома Р450, не имеет индукторов. Активность CYP2D6 варьирует в зависимости от генетического полиморфизма в широких пределах, при этом ген CYP2D6 чрезвычайно полиморфен (см. гл. 7).

Из изоферментов подсемейства цитохрома IIE наиболее важную роль в метаболизме ЛС играет изофермент цитохрома Р450 2Е1. Общее свойство изоферментов подсемейства CYPIIE заключается в способности к индукции под влиянием этанола, поэтому второе название подсемейства CYPIIE - этанол-индуцибельный цитохром.

Изофермент цитохрома Р450 2Е1 (CYP2E1) локализован в печени взрослых, он составляет около 7% всех изоферментов цитохрома Р450. К субстратам CYP2E1 относится небольшое количество ЛС (см. электронное приложение 1.3), а также некоторые другие ксенобиотики: этанол, нитрозоамины, «небольшие» ароматические углеводороды типа бензола и анилина, алифатические хлоруглеводороды. CYP2E1 катализирует превращение дапсона в гидроксиламиндапсон, N₁- и N₇- деметилирование кофеина, дегалогенизацию хлорфторуглеводородов и средств для ингаляционного наркоза (галотан), а также ряд других реакций. CYP2E1 вместе с CYP1A2 катализируют важную реакцию превращения парацетамола в N-ацетилбензохинонимин, обладающий мощным гепатотоксическим действием. Есть данные об участии цитохрома CYP2E1 в атерогенезе. Так, известно, что CYP2E1 является наиболее важным изоферментом цитохрома Р450, окисляющим холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). В процессе окисления ЛПНП также принимают участие как цитохромы и другие изоферменты цитохрома Р450, так и 15-липооксигеназа, НАДФН-оксидазы, при этом продуктами окисления оказываются 7α-гидроксихолестерол, 7β-гидроксихолестерол, 5β-6β-эпоксихолестерол, 5α-6β-эпоксихолестерол, 7-кетохолестерол, 26-гидроксихолестерол. Процесс окисления ЛПНП происходит в эндотелиоцитах, гладкой мускулатуре кровеносных сосудов, макрофагах. Окисленные ЛПНП стимулируют формирование пенистых клеток, что способствует образованию атеросклеротических бляшек.

Подсемейство цитохрома Р450 CYPIIIA включает 4 изофермента: 3А3, 3А4, 3А5 и 3А7. Цитохромы подсемейства IIIA составляют 30% всех изоферментов цитохрома Р450 в печени и 70% всех изоферментов стенки ЖКТ. При этом в печени преимущественно локализован изофермент 3А4 (CYP3A4), а в стенке желудка и кишечника - изоферменты 3А3 (CYP3A3) и 3А5 (CYP3A5). Изофермент 3А7 (CYP3A7) определяется только в плодной печени. Из изоферментов подсемейства IIIA наиболее важную роль в метаболизме ЛС играет CYP3A4.

Изофермент цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) метаболизирует около 60% всех известных ЛС (см. электронное приложение 1.3), в том числе блокаторы медленных кальциевых каналов, макролидные антибиотики, некоторые антиаритмики и т.д. CYP3A4 катализирует реакцию β-гидроксилирования эндогенных стероидов, в том числе тестостерона, прогестерона, кортизола. Маркерными субстратами для определения активности CYP3A4 служат дапсон, эритромицин, нифедипин, лидокаин, тестостерон, кортизон.

Метаболизм лидокаина протекает в гепатоцитах, где через окислительное N-деэтилирование CYP3A4 образуется моноэтилглицинксилидид (MEGX). Определение активности CYP3A4 по метаболиту лидокаина MEGX представляет собой наиболее чувствительный и специфичный тест, который характеризует функциональное состояние печени при острых и хронических ее заболеваниях, а также при синдроме системного воспалительного ответа (сепсис). При циррозе печени концентрация MEGX коррелирует с прогнозом заболевания.

Имеются данные о внутривидовой вариабельности метаболизма ЛС посредством CYP3А4, однако причина этого феномена кроется, скорее всего, не в генетическом полиморфизме CYP3А4, а в нарушении экспрессии факторов транскрипции гена CYP3A4.

Ферменты, ответственные за восстановление ксенобиотиков, нуждаются в НАДФ-Н, как кофакторе. Субстраты для восстановительных реакций включают: азо- и нитросоединения, эпоксиды, гетероциклические соединения, галогенизированные гидрокарбонаты. Азоили нитровосстановление протекают с участием цитохрома Р450, карбонилы (альдегиды или кетоны) восстанавливаются с помощью альдегидредуктаз, альдозоредуктаз, карбонилредуктаз.

Реакции восстановления намного реже катализируются цитохромом Р450. Хотя многие из этих реакций чувствительны к кислороду, давление кислорода в тканях ниже, чем в окружающей жидкости (печень 30-40 μM, сердце 16 μМ), и, таким образом, реакции восстановления будут благоприятнее in vivo, чем in vitro, в присутствии окружающей кислородной концентрации, равной примерно 240 |M.S = Х+НАДФ+Н⁺ → SH-XH+НАД⁺.

Было также установлено, что ароматический альдегид, 9-антрацен альдегид, восстанавливается ограниченным количеством цитохромов P450, CYP3A4, CYP2B1 и CYP1A2. α, β-Ненасыщенная связь альдегидов позволяет восстановление альдегидов до спиртов, это похоже на кислородно-нечувствительные азовосстанавливающие реакции. Этот прецедент наводит на мысли, что могут быть другие реакции восстановления для олефиновых соединений, катализируемые цитохромами.

Альдокеторедуктазы (AKRs) - растворимые, НАДФ-зависимые оксидоредуктазы, которые способны восстанавливать альдегиды и кетоны до спиртов. Известны человеческие AKR-ферменты, способные метаболизировать широкий спектр субстратов, который ведет или к их биоактивации, или детоксикации. Номенклатура AKR включает цифру для идентификации семейства (AKR1), букву для описания подсемейства (AKR1A) и вторую цифру для обозначения уникального протеина (AKR1A1). Альдокеторедуктазы млекопитающих были найдены в семействах AKR1, AKR6 и AKR7 (всего более 15 семейств). Большинство человеческих альдокеторедуктаз принадлежит семейству AKR1, включая человеческих гомологов альдегидредуктазы (AKR1A1), альдозоредуктаз (AKR1B1 и AKR1B10), гидроксистероиддегидрогеназы. Кофактор (НАДФ) и субстрат связываются с разными сайтами фермента и сходятся в активном центре фермента. Перенос гидрид-иона от НАДФ к субстрату стереоспецифичен. Человеческие альдоредуктазы вовлечены в метаболизм синтетических гормонов, химиотерапевтических средств и препаратов, влияющих на ЦНС. Альдокеторедуктазы также участвуют в детоксикации карциногенных производных никотина.

Азоредуктазы и нитроредуктазы восстанавливают азосвязь (N=N) в азокрасителях с получением соответствующих аминов, как продуктов реакции. Большинство изоферментов азоредуктаз могут восстанавливать метиловый красный, но не могут восстанавливать сульфоазокрасители. Было установлено, что при восстановлении азокрасителей в качестве доноров электронов используются и НАД, и НФДФ.

Семейство нитроредуктаз представляют группу флавинмононуклеотидов (ФМН) или ФАД- и НФДФ-зависимых ферментов, которые метаболизируют широкий спектр нитрозамещенных соединений с последующим их превращением в гидроксиламины.

Азоредуктазы и нитроредуктазы являются характерными для бактерий и отсутствуют у большинства эукариотов, за исключением трипаносом. В основном азо- и нитроредуктазы, продуцирующие бактерии, принадлежат к семейству Clostridium и Eubacterium. Активность обоих ферментов возрастает в присутствии ФАД. Бактерии с нитроредуктазной активностью снижают мутагенность нитроароматических соединений (по тесту Эймса), в то время как азоредуктазы превращают некоторые азокрасители в генотоксичные соединения.

Хотя роль нитроредуктаз in vivo не ясна, их участие считается важным в метаболизме пролекарств и противораковых ЛС.

Хинонредуктазы (QRs) - ферменты, которые катализируют восстановление хинонов до гидрохинонов с использованием НАДФ, как донора электронов. Хинонредуктазы функционируют с помощью механизма «пинг-понг», где НАДФ связывается с хинонредуктазой, восстанавливает кофактор ФАД, а затем освобождается, позволяя субстрату хинона связаться с ферментом для восстановления. QR1 катализирует восстановление широкого спектра субстратов, включая хиноны, хинонимины и азосоединения, а также защищает клетку от оксидативного стресса и неоплазии. Функция хинонредуктаз, как антиоксидантов клетки, заключается в сохранении витамина Е и убихинонов (коэнзима Q) в их восстановленной и активной форме.

Эпоксидгидролазы (EHs). Эпоксидгидролазы принадлежат к субкатегории широкой группы гидролитических ферментов, которые включают эстеразы, протеазы, дегалогеназы и липазы. Эпоксидгидролазы - это класс белков, которые катализируют гидратацию химически активных эпоксидов до им соответствующих 1,2-диолов. У млекопитающих различают как минимум пять форм эпоксидгидролаз: микросомальная холестерол 5,6-оксидгидролаза, гепоксиллин А-гидролаза, лейкотриен А-гидролаза, растворимая эпоксидгидролаза и микросомальная эпоксидгидролаза. Каждый из этих ферментов различается химически и иммунологически. Наиболее изученными за последние 30 лет стали растворимая эпоксидгидролаза и микросомальная эпоксидгидролаза. Микросомальная эпоксидгидролаза у млекопитающих наиболее выражена в печени и обладает высокой субстратной селективностью. Она способна гидратировать большое количество разных по структуре, высокоактивных эпоксидов, как, например, эпоксидбензопирена и андростана.

Эпоксидгидролазы играют основную роль в детоксикации генотоксичных эпоксидов, а также их важной функцией является регуляция физиологических процессов посредством контроля сигнальных молекул с эпоксидной структурой. Растворимые эпоксидгидролазы участвуют в метаболизме арахидоновой кислоты, которая важна для регуляции сосудистой, ренальной и сердечной функций.

Эстеразы и амидазы катализируют присоединение молекулы воды к эфиру, тиоэфиру или амиду с последующим формированием соответствующего спирта, амина или кислоты. Как и эпоксидгидролазы, эстеразы являются членами семейства α- или β-гидролаз. У них общая структура и каталитический механизм, включающий формирование и гидролиз ковалентных промежуточных соединений. Оба фермента присоединяют воду к субстрату, не требуя присутствия дополнительных кофакторов. В то время как реакции с участием эпоксидгидролаз необратимы, действие эстераз и амидаз обратимо и при определенных условиях эти ферменты могут быть использованы для синтеза эфиров и амидов. Более того, эстеразы и амидазы используют два субстрата (эфир и воду) для формирования двух продуктов реакции (кислоты и спирта или амина). Эстеразы и амидазы играют важную роль в сохранении нормальной физиологии и метаболизма, детоксицируя различные ЛС и ксенобиотики.

Карбоксилэстеразы (CEs) и их изоферменты классифицируются на четыре главные CE-группы (CE1-CE4) и несколько подгрупп в соответствии с гомологичностью аминокислотной последовательности. Два основных человеческих изофермента hCE-1 и hCE-2 принадлежат классам CE1 и CE2. Человеческий hCE-1 очень распространен в печени и гораздо меньше в ЖКТ. С другой стороны, человеческий hCE-22 присутствует в тонкой кишке, почках, печени, сердце, мозге и яичках. hCE-1 преимущественно катализирует реакции гидролиза эфиров и спиртов с короткой цепью, а hCE-2 катализирует реакции гидролиза соединений с короткой ацильной цепью и спиртов с длинной цепью.

Реакции II фазы метаболизма, или синтетические реакции, представляют собой соединение (конъюгацию) ЛС или его метаболитов с эндогенными веществами, в результате чего образуются полярные хорошо растворимые в воде конъюгаты, легко выводимые почками или с желчью. Для вступления в реакцию II фазы молекула должна обладать химически активным радикалом (группировкой), к которому способна присоединиться конъюгирующая молекула. Активные радикалы могут присутствовать в молекуле ЛС изначально, и тогда реакция конъюгации осуществляется минуя реакции I фазы, а могут приобретаться молекулой ЛС в реакциях I фазы. Наиболее распространенные реакции II фазы метаболизма - это реакции глюкуронирования, ацетилирования, метилирования, сульфатирования, водной конъюгации. Тип реакции конъюгации зависит прежде всего от химической структуры субстрата. Например, глюкуронированию подвергаются соединения, содержащие гидроксильные группы, а также карбоксильные, карбомоильные, тиоловые, карбонильные и нитрогруппы. Субстратами ацетилирования являются ЛС и метаболиты, содержащие нитрогруппу. Сульфатирование характерно для соединений с фенольной структурой. В большинстве случаев ксенобиотики в результате реакций II фазы полностью утрачивают биологическую активность, однако ниже приведены примеры образования в реакциях конъюгации активных метаболитов и канцерогенов. Таким образом, реакции I и II фазы представляют собой отдельные этапы единого процесса метаболизма (биотрансформации) ксенобиотиков. Связь и взаимодействие реакций I и II фаз биотрансформации можно показать на примерах метаболизма парацетамола и изониазида.

Парацетамол служит одним из широко используемых ЛС. 80-90% парацетамола подвергается конъюгации с глюкуроновой (глюкуронирование) и серной (сульфатирование) кислотами, в результате чего образуются конъюгированные метаболиты, нетоксичные и легковыводимые почками. 10-17% парацетамола подвергается окислению CYP2E1 и CYP1А2 с образованием N-ацетилбензохинонимина (рис. 1.9).

Рис. 1.9. Метаболизм парацетамола (Ацетаминофена*)

N-ацетилбензохинонимин, в свою очередь, соединяясь с глутатионом, превращается в неактивное соединение, которое выводится почками. При увеличении дозы парацетамола возрастает количество N-ацетилбензохинонимина, при этом возникает дефицит глутатиона, и N-ацетилбензохинонимин начинает оказывать гепатотоксическое действие: он соединяется с нуклеофильными группами белков гепатоцитов, что приводит к некрозу ткани печени. Выяснение механизма гепатотоксического действия парацетамола привело к созданию и внедрению эффективного метода лечения интоксикации парацетамолом - применению N-ацетилцистеина, восполняющего запасы глутатиона в печени, в первые 10-12 ч в большинстве случаев дает положительный результат. Гепатотоксическое действие парацетамола усиливается на фоне хронического злоупотребления алкоголем, что объясняется двумя механизмами: с одной стороны, этанол истощает запасы глутатиона в печени, а с другой стороны, вызывает индукцию цитохрома СYP2Е1. Другой пример - метаболизм изониазида, широко используемого противотуберкулезного лекарственного средства, входящего в состав большинства современных схем комбинированной химиотерапии туберкулеза. 60-70% изониазида подвергается окислению (реакция I фазы) CYP2E1, в результате чего образуется нетоксичный и неактивный метаболит - изоникотиновая кислота, легко выводимая почками. 30-40% изониазида ацетилируется (реакция II фазы) с образованием ацетилизониазида, часть которого выводится почками, а часть подвергается амидному гидролизу (реакция I фазы), при этом образуется ацетилгидразин. Ацетилгидразин оказывает мощное гепатотоксическое действие, приводя к нарушению функций печени.

Глюкуронирование - наиболее важная реакция II фазы метаболизма ЛС. Оно представляет собой присоединение (конъюгацию) к субстрату УДФ-глюкуроновой кислоты. Эта реакция катализируется надсемейством ферментов, называемых УДФ-глюкуронилтрансферазами, обозначаемых UGT. Надсемейство УДФ-глюкуронилтрансфераз включает 2 семейства и более 20 изоферментов, локализованных в эндоплазматической системе клеток. Они катализируют глюкуронирование большого количества ксенобиотиков, включая ЛС, их метаболиты, пестициды и канцерогены. К соединениям, подвергающимся глюкуронированию, относятся простые и сложные эфиры, соединения, содержащие карбоксильные, карбомоильные, тиольные, карбонильные и нитрогруппы. Глюкуронирование приводит к увеличению полярности химических соединений, что облегчает их растворимость в воде и элиминацию. УДФ-глюкуронилтрансферазы обнаружены у всех позвоночных животных, от рыб до человека. В организме новорожденных активность УДФ-глюкуронилтрансфераз низкая, однако к 1-3-му месяцу жизни их активность становится сравнимой с таковой у взрослых. УДФ-глюкуронилтрансферазы находятся в печени, кишечнике, легких, головном мозге, обонятельном эпителии, почках, но главным органом, в котором идет глюкуронирование, является печень. Различные изоферменты УДФ-глюкуронилтрансферазы неодинаково экспрессируются в различных органах. Так, изофермент УДФ-глюкуронилтрансферазы, который катализирует реакцию глюкуронирования билирубина (UGT1A1), экспрессируется главным образом в печени, но не в почках. Изоферменты УДФ-глюкуронилтрансферазы, которые ответственны за глюкуронирование фенола (UGT1A6 и UGT1A9), экспрессируются в одинаковой степени как в печени, так и в почках.

Как было указано выше, надсемейство УДФ-глюкуронилтрансфераз по идентичности аминокислотного состава подразделяется на 2 семейства: UGT1 и UGT2. Изоферменты семейства UGT1 сходны по аминокислотному составу на 62-80%, а изоферменты семейства UGT2 - на 57-93%. Изоферменты, входящие в состав семейств УДФ-глюкуронилтрансферазы человека, а также локализация генов и маркерные субстраты изоферментов для фенотипирования представлены в табл. 1.17.

Таблица 1.17. Состав семейств УДФ-глюкуронилтрансферазы человека, локализация генов и маркерные субстраты изоферментов

* Андростанолон^¤ снят с производства.

Физиологическая функция УДФ-глюкуронилтрансферазы заключается в глюкуронировании эндогенных соединений. Наиболее хорошо изученным эндогенным субстратом УДФ-глюкуронилтрансферазы является билирубин, продукт катаболизма гема. Глюкуронирование билирубина предотвращает накопление токсичного свободного билирубина, при этом билирубин выделяется с желчью в виде моно- и диглюкуронидов. Другой физиологической функцией УДФ-глюкуронилтрансферазы стало участие в метаболизме гормонов. Так, тироксин и трийодтиронин подвергаются глюкуронированию в печени и выводятся в виде глюкуронидов с желчью. УДФ-глюкуронилтрансферазы также метаболизируют стероидные гормоны, желчные кислоты, ретиноиды, однако эти реакции в настоящее время изучены недостаточно.

Глюкуронированию подвергаются ЛС разных классов, многие из которых характеризуются узкой терапевтической широтой (морфин, хлорамфеникол) (табл. 1.18).

Глюкуронированию подвергаются ЛС - представители следующих химических групп:

Таким образом, глюкуронированию подвергаются соединения, содержащие разные функциональные группы, служащие акцепторами для УДФ-глюкуроновой кислоты. Как указывалось выше, в результате глюкуронирования образуются полярные неактивные метаболиты, легко выводящиеся из организма. Однако есть пример, когда в результате глюкуронирования образуется активный метаболит: глюкуронирование морфина приводит к образованию морфин-6-глюкуронида, который обладает значительным анальгетическим эффектом и реже, чем морфин, вызывает тошноту и рвоту. Также глюкуронирование может приводить к биоактивации канцерогенов. К канцерогенным глюкуронидам относятся: N-глюкуронид 4-аминобифенила, N-глюкуронид N-ацетилбензидина, О-глюкуронид 4-[(гидрокисметил) нитрозоамино]-1-(3-пиридил)-1-бутанона.

Эволюционно ацетилирование представляет собой один из ранних механизмов адаптации, так как эта реакция необходима для синтеза жирных кислот, стероидов, а также для функционирования цикла Кребса. Важная функция ацетилирования заключается в метаболизме (биотрансформации) ксенобиотиков: ЛС, бытовых и промышленных ядов. Ацетилирование ксенобиотиков, в том числе ЛС, происходит преимущественно в печени и осуществляется ферментом N-ацетилтрансферазой с участием кофермента А. Интенсивность ацетилирования в организме человека контролируется β₂-адренорецепторами, метаболическими резервами (пантотеновая кислота, пиридоксин, тиамин, липоевая кислота), а также зависит от генотипа. Кроме того, уровень ацетилирования зависит от функционального состояния печени и других органов, в которых находится N-ацетилтрансфераза.

Таблица 1.18. Лекарственные средства и ксенобиотики, подвергающиеся глюкуронированию различными изоферментами УДФ-глюкуронилтрансферазы другие реакции II фазы, мало изменяются при заболеваниях печени. Выделено 2 изофермента N-ацетилтрансферазы: N-ацетилтрансфераза 1 (NAT1) и N-ацетилтрансфераза 2 (NAT2). NAT1 ацетилирует лишь небольшое количество ариламинов, и основным ферментом ацетилирования является NAT2. Ген NАТ2 расположен в хромосоме 8, локусе 8р23.1-р21.3. NAT2 ацетилирует ряд ЛС, в том числе изониазид и сульфаниламиды (табл. 1.19).

Таблица 1.19. Лекарственные средства, подвергающиеся ацетилированию

Наиболее важное свойство NAT2 - значительная зависимость активности фермента от генетического полиморфизма (см. гл. 7).

Реакции сульфатирования подразумевают присоединение к субстрату остатка серной кислоты с образованием сложных эфиров серной кислоты. Сульфатирование катализируется сульфотрансферазами (SULTs), расположенными главным образом в печени, почках, кишечнике, легких и мозге. Существуют два основных класса сульфотрансфераз:1) связанные с мембранами сульфотрансферазы в аппарате Гольджи важны для таких биологических процессов, как клеточная адгезия, Т-клеточный ответ, пролиферация клетки;2) растворимые сульфотрансферазы цитоплазмы, которые участвуют в сульфатировании различных ЛС.

Сульфатирование происходит при участии кофактора 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфата (PAPS), который включает перенос сульфоната (SO₃^-), а не сульфата (SO₄^-) от PAPS к ксенобиотикам. Эту реакцию катализируют сульфотрансферазы.

К настоящему времени было идентифицировано 11 изоформ сульфотрансфераз, которые были разделены на два подсемейства: фенольные сульфотрансферазы (SULT1) и гидроксистероидные сульфотрансферазы (SULT2). SULT1 состоят как минимум из 8 изоформ и ответственны за конъюгацию «простых» фенольных соединений, эстрогенов, катехоламинов и многих других ЛС. SULT1A1 (термостабильная сульфотрансфераза) катализирует сульфатирование таких ЛС, как морфин, миноксидил, изопреналин, ацетаминофен. SULT1A3 (термолабильная сульфотрансфераза) катализирует реакции сульфатирования фенольных моноаминов: серотонина, норадреналина, дофамина.

Метилтрансферазы катализируют перенос метильных групп от S-аденозилметионина к ксенобиотикам или эндогенным субстратам, содержащим -C, -O, -N или -S-функциональные группы. Их основным отличием от других реакций конъюгаций является тот факт, что метилирование ксенобиотиков приводит к образованию более гидрофобных метаболитов, за исключением N-метилирования пиридинсодержащих ксенобиотиков (таких, как никотин) и S-метилирования тиоэфиров. Метильная группа, связанная с ионом сульфония в S-аденозилметионине, переносится к ксенобиотикам или эндогенному субстрату посредством нуклеофильной атаки от богатого электронами гетероатома. B организме существуют различные формы метилтрансфераз. Большинство из них вовлечены в метилирование ксенобиотиков: никотинамид N-метилтрансферазы (NNMT), тиопуринметилтрансферазы (TPMT), тиолметилтрансферазы (TMT), катехол-О-метилтрансферазы (COMT) и гистамин-N-метилтрансферазы (HNMT). NNMT метилирует соединения, содержащие пиридиновое кольцо (никотинамид) или индольное кольцо (триптофан и серотонин). S-метилирование катализируется двумя ферментами TPMT и TMT. TРMT находится в цитозоле и в основном метилирует ароматические и гетероциклические соединения, как, например, тиопуриновые ЛС. TMT, с другой стороны, является микросомальным ферментом, который метилирует алифатические сульфгидрильные соединения. Генетический полиморфизм TРMT (тиопуринметилтрансферазы) ответствен за токсичность и терапевтическую эффективность тиопуриновых ЛС. К тому же существуют данные, что генотип TPMT может влиять на риск развития вторичных злокачественных опухолей, включая опухоль мозга и острый миелоидный лейкоз. Тиопурины - пролекарства, которые требуют экстенсивного метаболизма для проявления цитотоксичной активности. Азатиоприн неферментативным путем восстанавливается до меркаптопурина. Меркаптопурин и тиогуанин активируются гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазой, и на последующих этапах формируются цитотоксичные тиогуаниновые нуклеотиды, которые встраиваются в ДНК и РНК, что приводит к поперечному сшиванию ДНК, однонитевым разрывам. TРMT в основном инактивирует эти ЛС, а его недостаток ведет к увеличению конверсии в цитотоксичные тиогуаниновые нуклеотиды. К тому же меркаптопурин - единственное соединение, которое может быть превращено с помощью TPMT в метил-тиоинозин-5-монофосфат-метаболит, который подавляет denovo синтез пуринов и увеличивает цитотоксический эффект меркаптопурина. Катехол-О-метилтрансферазы (COMT) ответственны за метилирование таких нейромедиаторов, как дофамин, норэпинефрин, эпинефрин и метилдопа.

Глутатионтрансфераза (GST) принадлежит к семейству ферментов, которые катализируют конъюгацию восстановленной формы трипептидов (γ-glu-cys-gly). Глутатионтрансферазы играют важную роль не только в детоксикации электрофильных ксенобиотиков, но также и в инактивации эндогенных вторичных метаболитов, образующихся во время оксидативного стресса (α-, β-ненасыщенные альдегиды, хиноны, эпоксиды, гидропероксиды). Конъюгации с глутатионом подвергаются ксенобиотики с различной химической структурой: эпоксиды, ареноксиды, гидроксиламины. Существует три GST-семейства: цитозольные, митохондриальные и микросомальные. Было идентифицировано 13 различных субъединиц (от GSTA1 до GSTA4, GSTM1 до GSTM5, GSTP1, GSTT1 и GSTT2, и GSTZ1), принадлежащих к 7 различным классам: альфа (α), мю (μ), омега (ω), пи (π), сигма (σ), тета (θ) и зета (ζ). Примеры лекарств, которые образуют глутатион-конъюгаты: ацетаминофен, сульфаниламиды, карбамазепины, клозапин, ротонавир, прокаинамид, циклоспорин А, диклофенак, эстрогены. Несмотря на свою детоксикационную активность, есть множество примеров, когда глутатионтрансферазы участвуют в формировании цитотоксичных, мутагенных или карциногенных метаболитов.

Аминокислотная конъюгация встречается в субстратах, содержащих карбоксильные кислоты или ароматические гидроксиламины. Аминокислотная конъюгация с карбоксильной кислотой включает три этапа:1) активацию карбоксильной кислоты с помощью АТФ, чтобы образовать ациладенилатипирофосфат;2) реакцию ациладенилата с коферментом А, производя реактивный ацилкофермент А;3) связывание активированной ацильной группы с аминогруппой аминокислоты.

Ароматические гидроксиламины конъюгируются с карбоксильной кислотой аминокислоты, как серин и пролин. Аминокислота активирует аминоацил т-РНК, которая реагирует с ароматическим гидроксиалмином, чтобы образовать реактивный N-эфир. Аминокислотная конъюгация ксенобиотиков зависит от других групп, присоединенных к ароматическому кольцу. B то время как конъюгация аминокислоты с карбоксильной группой всегда ведет к детоксикации, глюкуронконъюгация может вести к возрастанию токсичности. Примеры соединений, которые подвержены аминокислотной конъюгации: бензойная кислота (глицин), вальпроевая кислота (глутамин, глутамат и глицин) и ибупрофен (таурин).

Bторой по значимости орган метаболизма ЛС после печени - кишечник. B стенке кишечника осуществляются как реакции I фазы, так и реакции II фазы биотрансформации. Метаболизм ЛС в стенке кишечника может играть важную роль в эффекте первого прохождения (пресистемного метаболизма). Уже доказано значительное влияние метаболизма в стенке кишечника при первом прохождении таких ЛС, как циклоспорин, нифедипин, мидазолам, верапамил. Из ферментов I фазы метаболизма в стенке кишечника находятся в основном изоферменты цитохрома Р450, среднее содержание которых здесь составляет 20 пмоль/мг микросомального белка (для сравнения: в печени - 300 пмоль/мг микросомального белка). Установлена четкая закономерность: содержание изоферментов цитохрома Р450 уменьшается от проксимальных отделов кишечника к дистальным. Кроме того, содержание изоферментов цитохрома Р450 максимально на вершине ворсинок кишечника и минимально в криптах. B кишечнике преобладает CYP3A4, где его содержание составляет 70% от суммарного количества изоферментов цитохрома Р450.

Из ферментов II фазы метаболизма в стенке кишечника наиболее хорошо изучены УДФ-глюкуронилтрансфераза и сульфотрансфераза. Распределение этих ферментов здесь аналогично изоферментам цитохрома Р450. Имеются ЛС, сульфатирование которых происходит в основном в стенке кишечника (β₂-адреномиметики: тербуталин и изопреналин).

Тем не менее, несмотря на определенный вклад в метаболизм ЛС, по своей метаболической способности стенка кишечника значительно уступает печени.

Продолжительность действия и скорость элиминации лекарственного вещества определяются процессами экскреции, наряду с метаболизмом и распределением в тканях. Основными органами, участвующими в процессе выделения, служат почки, гепатобилиарная система, легкие и кишечник. Пути выведения ЛС приведены в табл. 1.20.

Таблица 1.20. Основные пути выведения лекарственных средств из организма

Почечная экскреция определяется тремя основными процессами: клубочковой фильтрацией, канальцевой секрецией и реабсорбцией (в основном путем пассивной диффузии).

Процесс клубочковой фильтрации носит избирательный характер, что предотвращает фильтрацию протеинов плазмы (в том числе альбумина) и способствует поддержанию осмотического градиента плазмы. Форма и размер молекул, их электрический заряд относятся к факторам, ограничивающим клубочковую фильтрацию. Ежеминутно клубочковой фильтрации подвергается приблизительно 130 мл плазмы (190 л/сут), что и определяет основополагающую роль почек в процессе выведения ЛС. С помощью этого процесса выводятся любые лекарственные вещества, не связанные с белками плазмы крови или форменными элементами. Молекулы с радиусом более 20 Å в процессе ультрафильтрации могут иметь ограничения, а крупные молекулы с радиусом более 42 А клубочковой фильтрации не подвергаются. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) заряженных молекул обычно ниже, чем нейтральных, даже при сопоставимой молекулярной массе. Наибольшие ограничения в процессе фильтрации имеют отрицательно заряженные молекулы (анионы), что, возможно, обусловлено электростатическим взаимодействием между молекулами фильтрата и отрицательно заряженными стенками клубочковых капилляров. Преимущественно за счет клубочковой фильтрации из организма удаляются такие ЛС, как дигоксин, гентамицин, прокаинамид, метотрексат.

СКФ оценивается по величине клиренса креатинина. Клиренс препаратов (Cl), которые элиминируются из организма только благодаря клубочковой фильтрации, равен произведению СКФ на долю препарата, которая находится в плазме в несвязанном виде (f): Cl = f × СКФ.

Факторы, определяющие СКФ, могут изменять клиренс лекарственных веществ. К примеру, воспаление клубочковых капилляров способно ускорять процесс ультрафильтрации и таким образом увеличивать клиренс лекарств. Поскольку большинство лекарственных препаратов хотя бы частично связаны с белками плазмы, скорость их ультрафильтрации ниже теоретической СКФ. Чем прочнее связь лекарственного вещества с белками плазмы, тем значительнее удлинение T_1/2.

Важное звено почечной экскреции лекарств (особенно слабых электролитов) - процесс обратной диффузии через канальцевые мембраны в циркуляторное русло. В целом движение ЛС обратно в кровь определяется градиентом их концентрации. рН мочи может существенно влиять на скорость пассивной обратной диффузии. Процесс обратной диффузии осуществляется в основном в дистальных канальцах и собирательных трубочках, где происходит подкисление мочи. Так как неионизированные молекулы лекарственных веществ диффундируют из просвета канальцев обратно в кровь, то процесс подкисления повышает реабсорбцию (снижает элиминацию) слабых кислот, таких как салицилаты, и снижает реабсорбцию (повышает элиминацию) слабых оснований, таких как амфетамины (табл. 1.21). Однако изменение рН мочи практически не влияет на элиминацию неионизированных форм лекарств, не растворимых в жирах.

Таблица 1.21. Лекарственные средства, выведение которых почками зависит от рН мочи

Bозможность изменения рН мочи, влияющего на скорость элиминации лекарственных средств, используется в медицинской практике при лечении отравлений. К примеру, ускорения выведения барбитуратов (слабых кислот) можно добиться назначением пациенту бикарбонатов. Экскрецию оснований можно повысить путем подкисления мочи при использовании кислых солей (аммония хлорид).

Большинство лекарств могут служить субстратами для двух активных систем секреции в клетках проксимальных канальцев. Эти системы, обеспечивающие транспорт лекарств из крови в просвет канальцев, независимы друг от друга: одна секретирует органические анионы (OAT - organic anion-transporters), другая - органические катионы (OCT - organic cation transporters). Одно лекарственное вещество может конкурировать с другим одноименно заряженным соединением, что, в свою очередь, может снижать общую скорость элиминации каждого субстрата. Секреторная способность обеих систем может увеличиваться при высоких концентрациях лекарственных средств в плазме крови. Каждый лекарственный препарат имеет свой собственный максимальный уровень секреции (транспортный максимум, Tm).

Скорость работы транспортеров определяет общую скорость почечной или печеночной элиминации и тем самым общий клиренс лекарственного вещества. Транспортеры также регулируют фармакологические и токсические эффекты лекарств, поскольку способны лимитировать их распределение в тканях и как следствие развитие фармакологических и побочных эффектов того или иного лекарственного вещества. Транспортеры в основном вовлечены в процессы канальцевой секреции и реабсорбции. В проксимальных канальцах описано несколько активных транспортных систем, вовлеченных в процесс секреции. Реабсорбция в ряде случаев осуществляется с помощью белков-транспортеров, однако большинство лекарственных веществ реабсорбируется путем пассивной диффузии на основании градиента концентрации между плазмой крови и содержимым нефрона. Субстраты почечных транспортеров представлены в табл. 1.22, в которой приведены лекарственные вещества, подвергающиеся транспортер-опосредованной почечной экскреции в неизмененном виде.

Таблица 1.22. Лекарственные средства - субстраты почечных транспортеров

* - фракция препарата, выделяющаяся с мочой в неизмененном виде.

** - лекарственный препарат служит субстратом данного белка-транспортера.

*** - лекарственный препарат служит ингибитором данного белка-транспортера.

Детальные механизмы транспорта для большинства ЛС до сих пор остаются неизученными. Такие транспортеры, как гликопротеин-P и протеин 2, ассоциированные со множественной лекарственной устойчивостью (MRP2), расположенные на апикальной поверхности канальцевого эпителия, отвечают за секрецию части конъюгированных метаболитов лекарственных веществ (глюкорониды, сульфаты, конъюгаты глутатиона). Поскольку конъюгаты, как правило, не обладают фармакологической активностью, увеличение скорости их элиминации путем активной секреции не оказывает выраженного эффекта на общую продолжительность их действия. Данные системы активной секреции играют особенно важную роль в экскреции анионов и катионов, образующих сильную связь с белками плазмы крови, так как данные комплексы не подвергаются процессу клубочковой ультрафильтрации. Однако, так как связь с белком обычно бывает обратимой, системы активной секреции могут быстро и эффективно удалять лекарственные вещества с протеинами из плазмы крови и транспортировать их в канальцевый секрет. При снижении секреторной активности уровень процесса экскреции определяется СКФ.

В таблице 1.23 перечислены некоторые ЛС, выделяемые путем активного канальцевого транспорта.

Таблица 1.23. Лекарственные средства, выделяемые путем активного транспорта в канальцах

Часть молекул, прошедших процесс клубочковой фильтрации, подвергается реабсорбции в проксимальных канальцах. Активная реабсорбция особенно важна для эндогенных веществ, таких как глюкоза и аминокислоты, и ей подвергается лишь небольшое количество ЛС. Большинство лекарственных препаратов замедляют процессы активного транспорта. Так, ЛС, способствующие снижению концентрации мочевой кислоты (пробенецид и подобные ему), ингибируют активную реабсорбцию уратов, в то время как пиразинамид, снижающий экскрецию уратов, может блокировать активную секрецию мочевой кислоты. Некоторые ЛС обладают способностью в одних дозах ингибировать процесс активной реабсорбции, а в других дозах, часто меньших, - активную секрецию. К примеру, салицилаты в малых количествах могут снижать выведение уратов, а в больших дозах, напротив, обладают урикозурическим эффектом. Данный пример объясняет парадоксальное влияние различных доз ЛС на общую скорость элиминации компонентов, выделяющихся путем активного транспорта.

Скорость ренальной экскреции ЛС зависит от объема распределения лекарственного вещества, степени связывания с белками плазмы крови и определяется следующими факторами:

Нарушения одного из этих процессов могут привести к существенным изменениям клинических эффектов того или иного ЛС. B конечном счете количество лекарственного вещества, содержащегося в моче, представляет собой баланс между ультрафильтрацией, реабсорбцией (пассивной или активной) и секрецией. Продолжительность действия и выраженность фармакологического эффекта большинства ЛС определяются функциональным статусом почек, так как именно они играют ключевую роль в процессе выведения лекарственных веществ. Нарушение функционирования почек влечет за собой корректировку режима дозирования ЛС с учетом степени почечной дисфункции.

Большое влияние на скорость почечной экскреции оказывает возраст больного. Так, количество ЛС, активно выделяемых в канальцевом аппарате почек, у пожилых заметно ниже, чем у молодых. Уменьшается также СКФ ряда ЛС (прокаинамид, клофибрат, пенициллины, метилдопа, сердечные гликозиды). У детей, особенно на первом году жизни, выведение ЛС почками также снижено, по сравнению с взрослыми людьми. Эти особенности необходимо учитывать при выборе ЛС и режима его дозирования.

Большое значение придается применению ЛС при снижении функций почек. У больных с почечной недостаточностью дозы многих ЛС необходимо уменьшать по следующим причинам:

Прохождение большинства чужеродных молекул из крови в печень не имеет серьезных ограничений, так как эндотелий печеночного синуса представляет собой пористую мембрану. Следовательно, лекарственные вещества с молекулярной массой меньше, чем у белков плазмы крови, быстро выделяются в печеночные протоки. Все молекулы, выделяющиеся в желчь, можно подразделить на три группы:

Лекарственные вещества могут относиться к любой из этих категорий. Экскреция с желчью играет важную роль (5-95% от полученной дозы) в выведении ряда анионов, катионов и неионизированных молекул, таких как сердечные гликозиды. Печеночный путь играет ключевую роль в выведении солей тяжелых металлов. Сердечные гликозиды, анионы и катионы транспортируются из печени в желчь тремя независимыми системами активного транспорта, сходными с системами канальцевой секреции в почках. ЛС, связанные с белками плазмы, полностью доступны для активного транспорта в печени. Большинство лекарств секретируются печенью в желчь и затем попадают в тонкую кишку, откуда большая их часть подвергнется обратному всасыванию через кишечную стенку в кровь (энтерогепатическая рециркуляция). Этот процесс может продолжаться до тех пор, пока ЛС, претерпев метаболические изменения в печени, не будет выведено из организма с мочой или желчью (табл. 1.24).

Таблица 1.24. Лекарственные средства, подвергающиеся энтерогепатической рециркуляции

Назначение энтеросорбентов может прервать цикл энтерогепатической циркуляции и удержать ЛС в просвете кишечника. Большая часть чужеродных веществ (в том числе ЛС) полностью или частично метаболизируется печенью. Конъюгация способствует увеличению билиарной секреции молекул путем образования полярного (анионного) центра и увеличения молекулярной массы. Конъюгированные лекарства не могут быть реабсорбированы из гастроинтестинального тракта, пока не будут гидролизованы кишечными ферментами (3-глюкоронидаза). Хлорамфеникол, к примеру, секретируется в желчь, затем гидролизуется кишечной микрофлорой и снова практически полностью реабсорбируется. Данный путь рециркуляции ЛС служит причиной его токсичности. Нарушение функций печени может привести к изменению секреции желчи и, как следствие, к аккумулированию ряда ЛС в плазме (пробенецид, дигоксин, диэтилстилбэстрол). Усиление печеночной экскреции также возможно, к примеру, при длительном назначении фенобарбитала или спиронолактона. В этом случае наблюдается снижение концентрации ЛС в крови за счет ускорения процесса печеночной элиминации.

В целом почки и печень способны активно транспортировать одни и те же органические анионы, однако данные органы имеют определенные количественные различия, касающиеся аффинитета определенных ЛС к системам транспортеров. В настоящее время известно несколько систем транспортеров, связанных с переносом молекул ЛС.

Суммарный клиренс (Cl_tot) представляет сумму печеночного (Cl_h) и почечного (Cl_r) клиренсов.

Cl_tot = Cl_h + Cl_r

Данное уравнение демонстрирует баланс между почечным и печеночным путем выведения. Кроме того, почечный и печеночный клиренсы регулируются степенью аффинитета лекарственного вещества к тому или иному белку-транспортеру, локализованному в печени или почках. К примеру, 41-47% от общей дозы правастатина выводится с мочой в неизмененном виде. Это подтверждает тот факт, что правастатин является субстратом почечных транспортеров, в частности OAT3, который находится на базолатеральной мембране проксимальных канальцев.

Выведение ЛС с выдыхаемым воздухом через легкие определяется физико-химическими свойствами ЛС, их растворимостью в крови и тканях, а также легочной вентиляцией и легочным кровотоком. Этот путь выведения является основным только для некоторых ЛС (табл. 1.25). Около 90% этанола окисляется в печени, но часть его выводится легкими. Содержание этанола в выдыхаемом воздухе легко определяется, хорошо коррелирует с его концентрацией в крови, что имеет большое практическое значение.

Таблица 1.25. Лекарственные средства, выделяющиеся через легкие, и влияющие на их выделение факторы

Выведение лекарственных средств с молоком матери Этот путь экскреции не имеет существенного значения с точки зрения фармакокинетики ЛС, однако его необходимо всегда иметь в виду при лечении кормящих матерей. Концентрация ЛС в молоке может быть равной или даже большей, чем уровень ЛС в крови матери (табл. 1.26).

Таблица 1.26. Параметры выведения с грудным молоком некоторых лекарственных средств

Концентрация ЛС в грудном молоке, а следовательно, общее количество этого ЛС и его метаболитов, попадающих в организм новорожденного, зависят от физико-химических свойств ЛС, связывания его с белками крови, режима применения (доза, частота и путь введения), режима кормления и др. ЛС, хорошо связывающиеся с белком, остаются в плазме крови матери, а хорошо связывающиеся с жиром концентрируются в молоке (например, барбитураты). Теофиллин определяется в молоке на уровне 70% концентрации ЛС в плазме крови, хлорамфеникол - 50%, пенициллины и цефалоспорины - до 20%. Хорошо проникают в молоко эритромицин, тетрациклин, изониазид, сульфаниламиды, препараты лития, мепробамат, ацетилсалициловая кислота, тербуталин. Следует также учитывать, что даже малые концентрации ЛС в молоке могут вызывать разнообразные аллергические реакции у грудных детей.

Большинство ЛС при их поступлении в организм новорожденного с молоком матери относительно безопасны (исключая аллергизирующее действие). Однако существуют ЛС, при назначении которых необходимо прекращение грудного вскармливания. К ним относятся соли лития, противоопухолевые ЛС, изониазид, хлорамфеникол, цитостатики, радиоактивные диагностические средства. Следует также избегать контакта с инсектицидами (ДДТ, гексахлоран), обладающими высокой жирорастворимостью и поступающими в значительных количествах в организм новорожденного с молоком матери.

Выведение ЛС со слюной имеет значение в связи с возможностью определения фармакокинетических параметров, если концентрация ЛС в слюне коррелирует с его концентрацией в крови (табл. 1.27).

Таблица 1.27. Выведение лекарственных средств со слюной

Основной транспортный механизм экскреции ЛС со слюной - пассивная диффузия. Скорость выведения зависит от липофильности и рКа ЛС, его связывания с белками плазмы крови, а также от рН слюны. Значительная вариабельность этого показателя резко ограничивает возможности использования слюны для оценки индивидуальных фармакокинетических параметров. Практически ее удается осуществить лишь для ЛС с рКа около 7 (т.е. неионизированных при физиологическом рН), так как для них зависимость скорости экскреции от рН слюны минимальна. К числу таких ЛС относится феназон, параметры фармакокинетики которого используются для оценки общей активности смешанных оксидаз печени.

Пути экскреции ЛС с потом, слезной жидкостью, вагинальным секретом и другие не имеют существенного практического значения. Усиление выведения ЛС с потом отмечается при выраженном потоотделении, при гипертензии, повышении тонуса симпатической нервной системы, внезапном падении АД, но даже в этих случаях количество выводимых ЛС незначительно и не имеет практического значения в оценке фармакокинетических параметров.

Один из основных показателей, определяющих фармакологический эффект, - концентрация ЛС на уровне рецептора, однако в условиях целостного организма установить ее невозможно. Экспериментально было доказано, что в большинстве случаев существует корреляция между концентрацией препарата в крови и его содержанием в области рецептора.

Поэтому для определения фармакокинетических параметров изучают содержание ЛС в крови. Для того чтобы получить соответствующие представления о поступлении ЛС в кровь и выведении его из организма, определяют содержание препарата в плазме крови на протяжении длительного времени. Концентрации ЛС в плазме крови определяют методами жидкостной или газожидкостной хроматографии, а также с помощью радиоиммунного или иммуноферментного анализа и др. На основании полученных данных строят график, по оси абсцисс которого отмечают время исследования, а по оси ординат - концентрацию ЛС в плазме крови (в соответствующих единицах). Такой график носит название фармакокинетической кривой (рис. 1.10).

Рис. 1.10. Фармакокинетическая кривая

Рассмотреть все детали процесса распределения препарата в организме, во всех органах и тканях крайне сложно. Математическое описание фармакокинетики позволяет представить организм в виде одной или нескольких частей (камер), изолированных проницаемой мембраной, в которых ЛС распределяется и переходит из одной камеры в другую. Понятие «камер» условно, так как за ним не стоит какое-либо анатомически ограниченное пространство. Такое моделирование называют камерным. За центральную камеру обычно принимают плазму крови, составляющие ее элементы и хорошо кровоснабжаемые органы (сердце, легкие, печень, почки, эндокринные железы); за периферическую - плохо кровоснабжаемые органы и ткани (мышцы, кожа, жировая ткань). В этих камерах ЛС распределяются с разной скоростью: быстрее - в центральной, медленнее - в периферической. Самая простая модель - однокамерная. В этом случае предполагается, что после введения препарата его концентрация убывает по моноэкспоненциальной закономерности. В соответствии с законами линейной кинетики, скорость изменения количества препарата в камере пропорциональна его количеству в этой камере.

Основные фармакокинетические параметры:

Общий клиренс (Cl) (мл/мин или л/ч) - это объем плазмы или крови, который полностью очищается от препарата за единицу времени. В рамках линейной модели: Cl = Vd × k_el = Доза / AUC.

В связи с тем что к основным путям выведения относятся почки и печень, общий клиренс представляет собой главным образом сумму почечного и печеночного клиренсов. Под печеночным клиренсом подразумевается метаболический клиренс в печени и выведение препарата с желчью. Например, почечный клиренс циметидина составляет около 600 мл/мин, метаболический - 200 мл/мин и желчный - 10 мл/мин, следовательно, общий клиренс равен 810 мл/мин. Другие пути выведения или внепеченочный метаболизм не имеют существенного практического значения и при расчете общего клиренса во внимание обычно не принимаются.

Основные физиологические факторы, определяющие клиренс, - это:

Для печени клиренс определяется скоростью печеночного кровотока или функциональной способностью метаболизирующих ферментов. Например, клиренс лидокаина, интенсивно метаболизирующегося ферментами печени, зависит, прежде всего, от скорости его доставки к печени, т.е. от величины объема притекающей крови, скорости кровотока. Именно поэтому при снижении печеночного кровотока в результате застойной сердечной недостаточности клиренс лидокаина снижается.

В то же время клиренс фенотиазинов зависит в основном от функционального состояния метаболизирующих ферментов, поэтому при поражении гепатоцитов клиренс фенотиазинов резко снижается, а концентрация их в крови, естественно, значительно возрастает.

Объем распределения (Vd) (л или л/кг) - это гипотетический объем жидкости организма, необходимой для равномерного распределения всего количества ЛС (введенной дозы) в концентрации, аналогичной концентрации в плазме крови. При внутривенном введенииVd = Доза / Со, где Со - начальная концентрация в крови.

Высокие значения объема распределения свидетельствуют о том, что препарат активно проникает в биологические жидкости и ткани. При этом если препарат активно связывается, например, жировой тканью, его концентрация в крови может практически мгновенно стать очень низкой, а объем распределения достигнет нескольких сотен литров, превысив реальный объем жидкостей организма. Именно поэтому его еще называют «кажущийся объем распределения». Объем распределения зависит от различных факторов. Физико-химические свойства препарата (молекулярная масса, уровень ионизации и полярности, растворимость в воде и липидах) влияют на его прохождение через мембраны, а следовательно, и на объем распределения. На объем распределения влияют также и физиологические факторы: возраст, пол, общее количество жира в организме. Например, у пожилых и новорожденных объем распределения снижен. Кроме того, объем распределения изменяется при некоторых патологических состояниях, особенно при заболеваниях печени, почек, сердечно-сосудистой системы (ССС) и т.д.

Объем распределения используется при подборе режима дозирования для расчета нагрузочной дозы, требуемой для достижения необходимой концентрации препарата в крови: Доза_нагр = Vd × C, где С - эффективная концентрация ЛС в крови.

Константа скорости элиминации (k_el) (л/ч) характеризует скорость элиминации (исчезновения) препарата из организма путем экскреции и биотрансформации.

Общий клиренс (Cl), объем распределения и k_el связаны между собой уравнением: Cl = Vd × k_el.

Период полуэлиминации (T_1/2) (ч) - время, необходимое для снижения концентрации в плазме крови на 50%: T_1/2 = 0,693 × k_el.

Практически за один T_1/2 из организма выводится 50% ЛС, за два периода - 75%, за 3 периода - чуть меньше 90% и т.д.

Зависимость между T_1/2 и константой скорости элиминации важна для выбора интервала между дозами, а также определения промежутка времени, необходимого для достижения стационарной концентрации (Css) (обычно 5-7 T_1/2) при многократном введении ЛС.

Если препарат вводится в постоянной дозе через фиксированные интервалы времени, меньшие, чем время элиминации препарата, то его концентрация в крови возрастает, а затем наступает период, когда в каждом интервале между приемом очередных доз количество всасывающегося препарата равно количеству элиминируемого. Такое состояние называется стационарным, или Steady state, а достигнутая при этом концентрация - стационарной (реже равновесной) - Css. В результате концентрация ЛС колеблется в пределах средней величины с определенными максимальными (Css_max) и минимальными (Css_min) значениями концентрации препарата.

Именно при установлении стационарной концентрации в полном объеме проявляется клинический эффект препарата. Чем короче T_1/2 соединения, тем скорее достигается Css и тем выраженнее ее колебания. Например, прокаинамид имеет T_1/2 около 2-3 ч, и при назначении через каждые 6 ч его Css характеризуется большим разбросом значений, поэтому для предупреждения и уменьшения указанных колебаний Css в крови в последнее время все шире используются препараты с замедленным высвобождением.

На практике Css ЛС можно вычислить по концентрации данного препарата после однократного введения:

где т - интервал времени между дозированиями.

Дозу, необходимую для поддержания нужной концентрации препарата в крови, т.е. поддерживающую дозу, рассчитывают по формуле^[1]:

Доза_под = V× t/F,где V - скорость введения лекарства; t - интервал времени между приемами; F - степень биодоступности лекарственного средства.

По естественным причинам при внесосудистом введении препарата не все его количество достигает системного кровотока.

Биодоступность (F) (%) - часть дозы препарата, достигшая системного кровотока, после его внесосудистого введения.

Биодоступность бывает абсолютной и относительной, и она определяется как соотношение значений «площади под кривой» (AUC).

Когда данные о внесосудистом (вн/с) введении препарата сравниваются с данными того же препарата при его внутривенном (в/в) введении, это абсолютная биодоступность: F = AUC (внесосудистый) / AUC (в/в) при одинаковых дозах, F = AUC (вн/с) × D (в/в) / AUC (в/в) × D (вн/с) при разных дозах. В случае если сравниваются два внесосудистых пути введения, говорят об относительной биодоступности:

Два лекарственных препарата биоэквивалентны, если их фармако-кинетические параметры не имеют статистически достоверных различий и обеспечивается одинаковая биодоступность ЛС.

Клиническое значение основных фармакокинетических параметров представлено в табл. 1.28.

Таблица 1.28. Клиническое значение основных фармакокинетических параметров

К фармакотерапии предъявляются следующие требования:

Со времен Парацельса известно: «все есть яд и все лекарство, разница лишь в дозе». При увеличении дозы нарастает выраженность дозозависимых фармакологических эффектов, как терапевтических (до определенного предела), так и НЛР. Величина фармакологического эффекта многих ЛС зависит от концентрации лекарственных веществ и (или) их активных метаболитов на уровне мишени, что обеспечивается их концентрациями в плазме крови^[2]. Последние, в свою очередь, определяются дозой. Однако связь между дозой лекарственного средства и полученным эффектом не всегда прямая и однозначная, поскольку на чувствительные к лекарственному средству мишени воздействует только та часть лекарственного вещества, которая их достигает. Эта часть определяется режимом дозирования (кратностью, путем введения и т.д.), лекарственной формой и, что крайне важно, функциональным состоянием механизмов организма пациента, обеспечивающих доставку активного вещества к мишени и поддержание на ее уровне необходимой концентрации. Развитие соответствующих фармакодинамических эффектов зависит от фармакокинетики лекарственного средства.

Знание фармакокинетики используемого лекарственного средства позволяет подбирать лечение на основе принципов персонализированной медицины, учитывая состояние пораженных патологическим процессом или интактных органов и систем организма пациента.

Рассмотрим простейшую транспортную цепочку лекарственного средства в организме. Величина первичного фармакодинамического ответа определяется концентрацией лекарственного средства в области чувствительных к нему рецепторов. При внутривенном введении фаза всасывания отсутствует, и если орган (органы), в котором локализованы эти рецепторы, обильно васкуляризирован и интенсивно кровоснабжается, то поступление лекарственного средства к месту его действия происходит достаточно быстро, и локальное содержание лекарственного средства пропорционально его концентрации в крови. Однако многие ЛС достигают места своего действия медленно, поэтому их содержание на уровне рецепторов в начале и середине фазы распределения не соответствует его концентрации в плазме крови. Постепенно это несоответствие нивелируется, и равновесие между концентрацией лекарственного средства в плазме крови и его локальной концентрацией достигается только к концу фазы распределения. Считается, что в этот период содержание лекарственного средства в плазме крови действительно отражает его фармакологический эффект.

Приведенный пример крайне упрощен, здесь, кроме тканевого кровоснабжения, не рассматриваются никакие другие факторы: лекарственная форма, липо- и гидрофильность лекарственного вещества, режим дозирования (различные дозы, кратность и пути введения). Также не учитывается, что концентрации лекарственного средства зависят не только от свойств лекарственного препарата, его дозирования и так далее, но и определяются протеканием всех процессов фармакокинетического цикла: абсорбцией и эффектом первого прохождения через печень (биодоступность), связыванием с циркулирующими белками и распределением, биотрансформацией и элиминацией. В фазе биотрансформации решающую роль играют печеночные ферменты, в частности изоферменты цитохрома P450, а в фазах абсорбции, распределения и выведения - транспортеры. Для ряда ЛС важен уровень сывороточного белка - альбумина. При этом ферментативная активность и количество транспортеров могут колебаться в широких пределах, в зависимости от генотипа (см. гл. 7), приема других ЛС (см. гл. 5) и наличия интеркуррентных заболеваний, в первую очередь печени и почек (см. ниже). Кроме того, для упрощения не рассматриваются концентрации, вызывающие токсические эффекты ЛС. Все эти факторы в реальных, а не модельных условиях влияют на концентрации лекарственных веществ в плазме крови, по уровню которых обычно можно предсказывать развитие тех или иных эффектов.

Поскольку задачи клинической фармакокинетики можно свести к анализу процессов, в результате которых изменяется концентрация ЛС в разных средах организма человека, и к поддержанию оптимальной концентрации лекарственного вещества в месте его действия, важен уровень его содержания в плазме крови.

Выделяют несколько уровней содержания ЛС в плазме крови:

То же можно сказать о ЛС, действующих на другие мишени (каналы, ферменты и т.д.). Например, НПВС ацетилсалициловая кислота в дозе 70-100 мг/сут селективно ингибирует циклооксигеназу ЦОГ1, обеспечивая антиагрегантный эффект, в более высоких дозах теряет селективность, ингибируя все типы циклооксигеназы (ЦОГ) и приобретая анальгетический эффект, а при наибольших дозах - противовоспалительный.

Приведенные примеры наглядно показывают, что селективность - понятие условное, зависящее от дозы (концентрации).

Развитие тяжелых НЛР вследствие потери селективности некоторыми ЛС из-за повышения концентрации представлены в табл. 3.1.

Таблица 3.1. Примеры лекарственных средств^[6] с развитием фармакодинамических нежелательных лекарственных реакций при возрастании концентрации в плазме крови

В некоторых случаях угроза развития НЛР обусловлена индивидуальными различиями в чувствительности мишеней к ЛС. Эти различия могут быть столь велики, что средние значения границ терапевтического диапазона теряют свое значение для персонализации фармакотерапии. Среди таких ЛС можно назвать, например, многие β-адреноблокаторы.

Еще один фактор, нередко затрудняющий выбор дозы, которая позволила бы создать соответствующую терапевтическому диапазону концентрацию, - это участие в лечебном процессе активных метаболитов исходного лекарственного вещества. В этом случае в плазме крови необходимо определять не только концентрацию исходного лекарственного средства, но также и концентрации метаболитов. Выраженность эффектов, вызванных метаболитами, нередко отличается от эффектов, вызванных исходным лекарственным веществом, что усложняет определение границ терапевтического диапазона.

После однократного приема препарата концентрация лекарственного вещества в крови вначале нарастает, достигает максимума, а затем снижается. Терапевтический эффект обнаруживается, только когда концентрация ЛС в плазме крови достигает терапевтического диапазона, и он сохраняется до тех пор, пока кривая, отражающая зависимость концентрации ЛС от времени, не опустится ниже минимального терапевтического значения. Следовательно, чем дольше концентрация лекарственного вещества поддерживается в пределах терапевтического диапазона, тем больше продолжительность фармакологического эффекта. Простейший способ продления эффекта - это увеличение дозы лекарственного средства (в пределах, регламентируемых инструкцией). Например, при увеличении однократной дозы каптоприла до 75 мг АД будет сниженным в течение 12 ч, хотя T_1/2 каптоприла составляет лишь 2 ч. Однако возможности этого пути ограничены - превышение концентрации верхней границы терапевтического диапазона чревато развитием НЛР. При многократном применении препарата можно увеличить кратность его приема, однако и это также может грозить опасностью передозировки.

Другая возможность регулировать длительность действия ЛС заключается в изменении фармакокинетических параметров препарата. Лекарственные формы с модифицированным (замедленным) высвобождением^[7] лекарственного вещества обеспечивают постепенное поступление лекарства в кровь и длительное удержание концентрации в плазме крови в пределах терапевтического диапазона. Этой же цели служит увеличение сродства лекарственного вещества к белкам сыворотки крови, что создает депо ЛС в системном кровотоке.

Каждое ЛС характеризуется собственными значениями фармакокинетических параметров, однако их фармакокинетика зависит также от целого ряда экзогенных и эндогенных факторов, влияющих в том числе на концентрационные показатели. К экзогенным факторам относят:

Эндогенные факторы сводятся либо к полиморфизму генов, кодирующих ферменты и транспортеры, либо к заболеваниям, изменяющим функцию органов и систем, определяющих течение соответствующих фаз фармакокинетического цикла, а также к половым и возрастным различиям. Наиболее часто особенности генотипа проявляются нарушением процессов окисления, S-метилирования и ацетилирования, что приводит:

Изменение скорости и (или) направленности метаболизма влияет на образование активных метаболитов, клиренс лекарственного вещества и (или) их метаболитов, повышение и (или) снижение их концентраций в плазме крови, увеличение или укорочение T_1/2. При этом либо возрастает риск развития токсических осложнений, либо утрачивается эффект лекарственного воздействия.

В качестве типичного примера влияния генетического полиморфизма на метаболизм ЛС можно привести замедление метаболизма варфарина или глибенкламида, наблюдаемое у носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3; недостаточная активность у «медленных метаболизаторов» CYP2C9 приводит к возрастанию концентраций в плазме крови всех веществ, в биотрансформации которых участвует этот изофермент цитохрома P450, и к угрозе развития НЛР из-за превышения минимальной токсической концентрации. С другой стороны, при аллельных вариантах CYP2C19*2 и CYP2C19*3, в общей сложности встречаемых у 25% больных ишемической болезнью сердца (ИБС), теряется эффект клопидогрела, поскольку в этих случаях не достигаются терапевтические концентрации активного метаболита клопидогрела - его тиольного производного, в норме образующегося под влиянием изофермента CYP2C19 (с дополнительным участием CYP1A2 и CYP2B6).

У новорожденных и грудных детей активность изоферментов цитохрома P450 (участвующих в первой фазе метаболизма) и ферментов второй фазы ниже, чем у взрослых, и им необходима уменьшенная доза ЛС во избежание достижения токсических концентраций. В детском возрасте ферментативная активность увеличивается и достигает максимума на втором десятилетии жизни, а затем постепенно снижается.

Однако возрастные изменения активности ферментов обычно менее значимы, чем индивидуальные колебания скорости метаболизма ЛС. Так, если препарат интенсивно метаболизируется в кишечнике или при первом прохождении через печень, даже небольшое замедление метаболизма может приводить к значительному возрастанию биодоступности и к увеличению концентрации ЛС в плазме крови. При некоторых заболеваниях такое состояние может наблюдаться в любом возрасте, но особенно характерно для пожилых, которым необходимо снижать дозы ЛС. К тому же пожилые часто не только страдают сразу несколькими заболеваниями, но и принимают много ЛС, что увеличивает вероятность их взаимодействия. Скорость метаболизма ЛС может иметь и половые различия, которые, по сравнению с индивидуальными колебаниями, незначительны и не играют клинической роли. Концентрация ЛС (хлорпромазина, варфарина, гидрокортизона, дигитоксина, пероральных контрацептивов, рифампицина, фенитоина, фенобарбитала и многих других) тесно связана с функционированием печени, меняющемся при ее заболеваниях. При поражении печени:

Участие каждого из путей биотрансформации ЛС может существенно варьировать. Нарушения метаболизирующей способности в наибольшей степени связаны с окислением микросомальными ферментами, в меньшей степени - с реакциями конъюгации, активность ферментов которых сильно колеблется. Именно поэтому точных маркеров (лабораторных тестов) характера и выраженности метаболизма ЛС нет.

На концентрацию лекарственных веществ в плазме, имеющих высокую степень связывания с белками крови (особенно обладающих кислыми и нейтральными свойствами), влияет уровень протеинемии. При ее снижении вследствие падения белково-синтетической функции печени, нефротическом синдроме, ожогах, сепсисе, голодании, пожилом и старческом возрасте концентрация свободной фракции лекарственного вещества может возрастать, вызывая передозировку.

Заболевания почек способны увеличивать концентрацию лекарственного вещества за счет снижения почечного клиренса. В качестве классического примера можно привести развитие дигиталисной интоксикации при назначении дигоксина у пациентов с почечной недостаточностью.

Особо необходимо упомянуть тяжелые ургентные (реанимационные) состояния, при которых нарушения водно-электролитного баланса, кислотно-основного состояния могут повлиять на механизмы, определяющие концентрации лекарственных веществ в плазме крови.

При остром и хроническом нарушении кровообращения происходит снижение кровоснабжения тканей, уменьшение кровотока в печени и почках, что приводит к падению клиренса ЛС и накоплению их в организме. В то же время из-за изменения соотношения венозного и артериального кровенаполнения в сторону первого концентрация ЛС в артериальной крови в первые дни их приема остается невысокой, но постепенно увеличивается и может достичь токсического уровня, вызвав токсические НЛР. Напротив, в случае применения ЛС, представляющих собой пролекарства, в этих условиях происходит подавление образования активных метаболитов. Для получения терапевтических концентраций пациенты нуждаются в существенном увеличении дозы (например, это касается применяемого при ХСН спиронолактона).

Нарушение тканевого кровоснабжения сильно влияет на фармакотерапию пациентов с болевыми синдромами. Поскольку при боли объем венозной крови в органах брюшной полости увеличен, а микроциркуляция в тканях нарушена, абсорбция ЛС, принятых внутрь на фоне боли, снижена, и их поступление в системный кровоток уменьшено. В таком случае можно не достичь нужной концентрации ЛС, а следовательно, и не получить должного фармакологического ответа.

Таким образом, знание границ терапевтического диапазона лекарственного вещества и индивидуальных значений фармакокинетических параметров конкретного пациента дает возможность, используя стандартные формулы (см. гл. 1), рассчитать дозу ЛС и режим его дозирования для обеспечения поддержания средней терапевтической концентрации. Например, если у больного клиренс ЛС по каким-то причинам существенно ниже, чем в среднем по популяции, ему во избежание развития НЛР необходимо снизить поддерживающую дозу. В то же время при укорочении T_1/2 лекарственного средства следует обеспечить более частый его прием, в противном случае можно не достичь концентрации терапевтического диапазона, и лечение окажется неэффективным.

В клинических условиях для предупреждения таких неблагоприятных ситуаций повторно определяют концентрации лекарственного вещества и (или) его активных метаболитов в биологических жидкостях, в первую очередь в плазме крови, т.е. осуществляют терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ).

ТЛМ представляет собой измерение равновесных концентраций в плазме крови^[8] лекарственного вещества и (или) его активных метаболитов с целью подбора оптимальной концентрации, эффективной для пациента при минимальных проявлениях токсических НЛР^[9].

Идея ТЛМ первоначально возникла из наблюдений, что при применении ЛС с узким терапевтическим диапазоном концентрации часто либо превышают верхнюю границу диапазона (токсичность препарата), либо не достигают нижнего ее предела (неэффективность препарата). При этом не у всех пациентов ответ на аналогичные дозы одинаков. В клинической практике широко распространилось измерение концентраций ЛС в плазме крови при определении границ терапевтического диапазона и факторов, способных повлиять на популяционные и индивидуальные значения показателей.

Однако не все специалисты приняли ТЛМ. Некоторые считали, что в практических условиях врач может достичь тех же результатов, назначая препарат на основании знаний биохимии препарата и клинического профиля пациента, регулируя дозу по клиническому ответу. Отчасти это утверждение верно, но только в случаях, когда реакция на препарат легко и быстро определяется клинически (например, изменения АД или частоты сердечных сокращений - ЧСС), а главное, оперативная коррекция лечения позволяет надежно управлять ситуацией, и дозу можно подбирать эмпирически. Однако при высоком риске развития НЛР (см. ниже) дозы ЛС можно менять лишь в узких пределах (обычно не более чем на 50%) и не чаще чем через время, равное 2-3 Т_1/2.

Таким образом, лекарственное лечение в ряде случаев требует точного персонализированного подбора дозы лекарственного средства: недостаточная доза приводит к неэффективности лечения, чрезмерная - к развитию НЛР^[10].

Между тем эффективность применения ЛС оказывается недостаточной у 20-40% пациентов с депрессиями, 20-70% - с язвенной болезнью, до 75% - с сахарным диабетом, бронхиальной астмой и артериальной гипертензией и до 100% у онкологических больных. Явно недостаточна и безопасность лечения: согласно данным Рабочей группы по качеству медицинской помощи «Больницы Европы», каждый десятый стационарный больной в Европе пострадал от НЛР.

Среди проблем, связанных с безопасностью и эффективностью дозирования ЛС, помимо уже рассмотренных случаев нарушения зависимости концентрации в плазме крови от дозы, можно также указать на то, что:

Таким образом, при применении ЛС с четкой зависимостью эффекта от концентрации лекарственного вещества и (или) его метаболита в крови, фармакотерапию можно оптимизировать с помощью ТЛМ. Это позволяет увеличить долю пациентов с должным эффектом, обеспечив по возможности наивысшую степень безопасности. С помощью ТЛМ наблюдают за фармакологическим воздействием, чтобы концентрация лекарственного вещества в плазме крови не превысила минимальную токсическую концентрацию и не была ниже минимального терапевтического уровня.

При значительных отклонениях концентрации от терапевтического уровня необходима индивидуализированная коррекция дозирования лекарственного средства. Как было указано выше, ТЛМ показан при назначении ЛС с узким терапевтическим диапазоном (низкой терапевтической широтой), особенно у пациентов с поражением органов, обеспечивающих элиминацию ЛС (печень, почки). Примеры ЛС с узким терапевтическим диапазоном приведены в табл. 3.2.

Таблица 3.2. Терапевтический диапазон некоторых лекарственных средств

Для некоторых ЛС индивидуальные границы сравнительно мало отличаются от средних, что позволяет реально использовать последние для индивидуализации воздействия.

Определение границ терапевтических диапазонов ЛС и оценка средних значений фармакокинетических параметров дают возможность рассчитать режим дозирования, способный поддерживать среднюю концентрацию ЛС в пределах терапевтического диапазона. Проблема индивидуализации лечения сведется при этом к расчету режима дозирования в соответствии со значениями фармакокинетических параметров лекарственного средства у конкретных больных.

Будучи составной частью фармакокинетической оптимизации фармакотерапии, ТЛМ представляет собой одну из технологий персонализированной медицины, когда выбор лекарственного средства, его дозы и режима дозирования проводят с учетом влияния на фармакологический ответ возраста и пола пациента, его генетических особенностей, сопутствующих заболеваний и т.д.

ТЛМ применяют не только для подбора оптимальных индивидуальных доз и режима дозирования при неэффективности фармакотерапии, но также, чтобы:

В соответствии с положениями об организации деятельности врача - клинического фармаколога, об организации деятельности лаборатории клинической фармакологии и об оптимизации фармакотерапии в целях профилактики НЛР, подбирать дозы и режимы дозирования надлежит на основе фармакокинетических исследований для ряда ЛС:

Кроме уже упоминавшегося узкого терапевтического диапазона, абсолютными показаниями к проведению ТЛМ служат и некоторые другие ситуации, приведенные в табл. 3.3.

Таблица 3.3. Показания к проведению терапевтического лекарственного мониторинга

Продолжение табл. 3.3

Окончание табл. 3.3

* Карбамазепин, ускоряя свой собственный метаболизм, делает необходимым увеличение дозы для поддержания терапевтической концентрации лекарственного вещества в крови. Интенсивность метаболизма карбамазепина быстро возвращается к исходной, если прием препарата приостановить. После перерыва аутоиндукция ослабевает, и при возобновлении лечения доза должна быть меньше, чем до отмены ЛС, с последующим повторным повышением по мере развития аутоиндукции. Отмена применявшегося совместно с карбамазепином какого-либо индуктора CYP3A4 может привести к снижению скорости биотрансформации препарата и повышению его концентрации.

Корректный ТЛМ нуждается в своевременном взятии проб крови, в зависимости от фармакокинетических характеристик препарата, способа и режима введения (табл. 3.4). Например, для ТЛМ дигоксина кровь забирают через 6 ч после его приема внутрь, для циклоспорина и лития - перед следующим введением, для гентамицина - перед очередным введением и через 1,5 ч после, а для амикацина и хлорамфеникола - перед следующей дозой и через 1,5 ч, и через 1 ч 15-20 мин после инфузии соответственно.

Таблица 3.4. Примеры рекомендаций по проведению терапевтического лекарственного мониторинга

На стадии разработки препарата определение границ терапевтического диапазона лекарственного средства и оценка средних значений фармакокинетических параметров позволяют рассчитать режим дозирования, способный обеспечить среднепопуляционное поддержание концентрации лекарственного средства в пределах терапевтического диапазона. При этом проблема индивидуализации лечения сводится к расчету на основе ТЛМ режима дозирования в соответствии со значениями фармакокинетических параметров ЛС у конкретного больного.

Если у больного нарушена работа почек, и ему необходимо назначить лекарственное средство, которое выводится полностью или большей частью с мочой в неизмененном виде, применение данного лекарственного средства в терапевтической дозе может привести к его накоплению в организме и развитию токсических реакций. Именно поэтому при снижении креатининового клиренса дозу лекарственного средства необходимо уменьшить до такого уровня, чтобы Css применяемого лекарственного средства в крови больного, страдающего почечной недостаточностью, была такой же, как у пациента с нормальной работой почек. Режим дозирования ЛС при снижении клиренса креатинина разработан практически для всех ЛС и указан в соответствующих справочниках, а также в инструкциях к применению ЛС.

При заболеваниях печени подлежит коррекции дозирование ЛС, биотрансформация которых осуществляется в этом органе. У таких больных клиренс ЛС может быть как уменьшенным, так и увеличенным, поэтому необходимо провести ТЛМ для достоверной оценки изменений концентраций ЛС в плазме крови.

В результате ТЛМ клиницист должен получать не только значения концентрационных показателей, но и интерпретации и рекомендации клинического фармаколога. Отсутствие интерпретаций и рекомендаций может привести к неверным решениям и напрасным затратам.

Таким образом, задача ТЛМ заключается в разработке обоснованных рекомендаций по режимам назначения ЛС, определении значений поддерживающих доз и периодичности приема, которые обеспечивают по возможности наиболее быстрое достижение и длительное поддержание концентрации лекарственного средства в пределах терапевтического диапазона.

Побочные эффекты (side effect), согласно ВОЗ, - это любой непреднамеренный эффект фармацевтического продукта (лекарственного средства), развивающийся при использовании его в обычных дозах человеком и обусловленный его фармакологическими свойствами.

Нежелательные лекарственные реакции (adverse drug reactions), по определению ВОЗ, представляют собой опасные для организма реакции, развивающиеся непреднамеренно при приеме лекарственного средства в дозах, использующихся у человека с целью профилактики, диагностики и (или) лечения заболеваний, а также коррекции и модификации физиологических функций.

Таким образом, различие понятий заключается в том, что возникновение побочного эффекта связано с фармакологическими свойствами препарата (например, выраженное снижение АД после приема гипотензивного средства) и может быть как благоприятным, так и неблагоприятным, тогда как неблагоприятная реакция не зависит от его фармакологических свойств (например, развитие агранулоцитоза после приема метамизола натрия).

Дополненное определение ВОЗ, использующееся уже на протяжении 30 лет, с учетом степени тяжести нежелательных реакций на ЛС, а также реакций на контаминанты (например, в фитопрепаратах) и предполагаемо неактивные эксципиенты (например, консерванты), согласно Ralph Edwards и Jeffrey K. Aronson (2000), следующее: НЛР - это вредные реакции, возникающие в результате вмешательства, связанного с использованием лекарственного продукта, которое делает продолжение приема опасным и требует профилактики или специфического лечения, или изменения режима дозирования, или отмены лекарственного средства.

НЛР следует отличать от токсических эффектов, которые развиваются в результате превышения дозы лекарственного средства и не встречаются при обычно использующихся терапевтических дозах, причем наблюдается дозозависимость степени выраженности токсических эффектов. Например, головная боль, возникающая при использовании блокаторов медленных кальциевых каналов, представляет собой токсический эффект.

При использовании различных ЛС наблюдается широкая вариабельность риска развития НЛР. Так, при применении нистатина или гидроксикобаламина^ρ риск развития побочных эффектов практически равен нулю, а при использовании иммунодепрессантов или цитостатических ЛС он достигает высоких значений.

Ежегодно увеличивается количество людей, не переносящих от одного до нескольких ЛС. Частота развития НЛР и степень их выраженности зависят от индивидуальных особенностей больного, его пола, возраста, тяжести основного и сопутствующего заболеваний, фармакодинамических и фармакокинетических характеристик лекарственного средства, его дозы, длительности применения, путей введения, а также лекарственного взаимодействия. В последнее время еще одной из причин увеличения количества побочных эффектов стало частое нерациональное и необоснованное применение ЛС. Показано, что только в 13-14% случаев применение ЛС является оправданным. Кроме того, росту встречаемости медикаментозных осложнений способствует все большее распространение самолечения.

Считается, что побочные эффекты возникают у 4-29% больных, получающих различные ЛС, но только 4-6% пациентов обращаются по этому поводу к врачу; 0,3-2,4% из них требуют госпитализации в связи с развившимися НЛР, причем 3% нуждаются в неотложных мероприятиях в отделениях интенсивной терапии. В США НЛР стали единственной причиной 0,4% всех посещений поликлиник. Практически 85% этих обращений за медицинской помощью заканчивается оформлением временной нетрудоспособности, остальные требуют госпитализации. В результате осложнений лекарственного воздействия выписывается около 80 млн дополнительных рецептов для коррекции лечения.

Среди ЛС, при использовании которых в амбулаторной практике чаще других развиваются НЛР, можно выделить сердечные гликозиды, гормоны, гипотензивные средства, прямые и непрямые антикоагулянты, некоторые диуретики, антибиотики, НПВС, пероральные контрацептивы. Наибольший процент среди НЛР в амбулаторных условиях составляют аллергические реакции, развивающиеся при применении многих ЛС. Глюкокортикоиды способны вызвать около сорока побочных эффектов, а прием НПВС, в том числе ацетилсалициловой кислоты, в дозах, рекомендуемых для профилактики коронарного тромбоза и инфаркта миокарда, у 1-2% пациентов приводит к нарушению кроветворения, появлению тяжелых кожных поражений, а у 8% пациентов - язвенных осложнений и кровотечений в верхних отделах ЖКТ. В США по поводу таких кровотечений ежегодно госпитализируется 50-150 пациентов на 100 тыс. человек, причем у 10% эти НЛР становятся смертельными. По данным американских ученых, длительный прием пероральных контрацептивов курящими женщинами старше 40 лет существенно повышает риск развития инфаркта миокарда, по сравнению с женщинами более молодого возраста (с 7 до 185 случаев на 100 тыс. человек в год); кроме того, в этой группе пациентов также возрастает частота развития инсультов и тромбоэмболий.

По отечественным данным, у 17-30% стационарных больных развиваются НЛР на ЛС (в США этот показатель несколько ниже и составляет 10-20%); у 3-14% из них вследствие НЛР удлиняется срок пребывания в стационаре (по зарубежным источникам, их количество приближается к 50%).

В большинстве случаев НЛР у стационарных больных обусловлены применением антибиотиков (до 25-30% всех побочных эффектов), химиотерапевтических средств, анальгетиков, психотропных средств, сердечных гликозидов, мочегонных и антидиабетических ЛС, сульфаниламидов и препаратов калия.

Чаще всего из НЛР в стационаре наблюдаются аллергические реакции, заключающиеся в поражении кожных покровов (до 20-25%). Однако 75-80% всех НЛР относятся к неаллергическим реакциям, о которых врачи информированы значительно хуже. Это поражение печени, тромбозы и тромбоэмболии, нарушение гемопоэза и свертываемости крови, поражение ЖКТ, нарушение психики, изменение концентраций ионов калия и натрия в плазме крови, анафилактические реакции.

Наиболее часто медикаментозные осложнения встречаются в так называемых группах риска. Среди них пациенты, страдающие патологией печени и почек, пациенты, одновременно принимающие несколькоЛС, что увеличивает их взаимодействие, а также больные, которым назначены ЛС с «узкой» терапевтической широтой. Еще к группам риска относятся дети и пожилые пациенты.

По данным фармакоэпидемиологических исследований, проведенных в Шотландии и Великобритании, уровень НЛР среди геронтологических больных приближается к 16%. В этом возрасте широко распространено самолечение, применение, иногда необоснованно, в течение длительного времени большого количества ЛС на фоне возрастных изменений функций органов и их систем, уменьшения объема распределения ЛС. В ходе исследований было показано, что одновременный прием 2-5 ЛС в 4% случаев приводит к лекарственному взаимодействию, а при приеме 20 ЛС - уже в 40-54% случаев.

Еще одно объяснение частого развития НЛР у пожилых людей заключается в особенности фармакодинамики ЛС в разных возрастных периодах, обусловленной различной чувствительностью рецепторов. Известно, что у пожилых пациентов чувствительность к действию β-адреноблокаторов и β₂-адреномиметиков с возрастом снижается вследствие доказанного уменьшения количества β-рецепторов и их аффинности, тогда как количество и аффинность α-адренергических и холинергических рецепторов практически не изменяются. Поскольку около половины всех пожилых людей сочетают психотропные средства с антикоагулянтами или антиагрегантами, основными НЛР становятся геморрагические осложнения и нарушения со стороны ЖКТ (ослабление моторики, язвенные поражения). Именно поэтому для предотвращения развития НЛР у больных пожилого и старческого возраста необходимо снижать дозу принимаемых ЛС, иногда в 1,5-2 раза от дозы, используемой при лечении лиц более молодого возраста.

Среди педиатрических пациентов в США НЛР развиваются гораздо чаще, чем у взрослых, и составляют примерно 13%, а в возрасте до 3 лет - почти в 30% случаев. Около 21% от общего количества госпитализированных в стационар детей страдают от лекарственных осложнений.

Лекарственное лечение (в случае необходимости) беременных необходимо подбирать с особой осторожностью и тщательностью, особенно если это касается ЛС с тератогенным действием.

Приблизительно в 0,1-0,24% случаев НЛР становятся причиной летальных исходов, причем 1/4 всех смертей в стационаре связана с медикаментозными осложнениями, различными по механизму возникновения, патологическим изменениям и клиническим проявлениям. По данным эпидемиологических исследований, лекарственные осложнения занимают 4-е место в США по частоте летальных исходов в общей структуре смертности (после смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, злокачественных опухолей и инсультов) и уносят более 100 тыс. жизней. Данные метаанализа, проведенного в США, указывают на то, что НЛР выходят на 5-6-е место по летальности среди госпитализированных пациентов.

Летальные исходы в результате приема ЛС у больных, находящихся на лечении в стационаре, чаще всего возникают вследствие:

НЛР представляют собой не только серьезную медицинскую и социальную, но и экономическую проблему. Стоимость осложнений лекарственного лечения в США оценивается в 4,2 млрд долларов ежегодно, в Швейцарии - 70-100 млн швейцарских франков. По некоторым данным, связанные с НЛР затраты составляют 5,5-17% от общих затрат на здравоохранение. По данным американских исследователей, средняя длительность пребывания пациента с побочным эффектом в стационаре составляет 10,6 сут, тогда как без него - 6,8 сут.

Третью часть всех НЛР составляют потенциально предотвратимые осложнения, т.е. которых можно избежать при рациональном использовании препаратов.

Можно выделить четыре основных механизма развития НЛР.

Стоит отметить важную роль фармакогенетических механизмов в формировании НЛР. Различные наследуемые изменения в генах (аллельные варианты), кодирующих эти белки, могут приводить к нарушениям фармакокинетики и (или) фармакодинамики ЛС, в результате чего возможно изменение фармакологического ответа в виде развития НЛР.

В настоящее время существует несколько классификаций НЛР.

Прежде всего, побочные эффекты можно подразделить:

Прогнозируемые НЛР характеризуются определенной клинической картиной. Например, гипотензивный эффект при приеме β-адреноблокаторов, возникновение паркинсонизма при курсовом приеме хлорпромазина, резерпина, артериальной гипертензии при приеме глюкокортикоидов. При непрогнозируемых НЛР клиническая картина не имеет определенного характера, и у разных пациентов на одно и то же лекарственное средство могут развиваться различные реакции, что, вероятно, связано с генетическими особенностями индивидуумов.

По характеру возникновения НЛР могут быть прямыми и опосредованными, по локализации - местными и системными. В клинической практике по течению выделяют:

По тяжести клинического течения различают НЛР:

По определению ВОЗ, к серьезным осложнениям лекарственного лечения относят случаи, результатом которых являются смерть, либо угроза жизни, либо госпитализация (в результате побочной реакции), либо ее удлинение и (или) стойкое снижение, либо потеря трудоспособности, и (или) врожденная аномалия.

Согласно данным FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США, от «Food and Drug Administrations), к серьезным осложнениям лекарственного лечения относят также случаи, связанные с необходимостью хирургического вмешательства для предотвращения постоянного снижения или потери трудоспособности. По данным метаанализа на основании 39 проведенных в США исследований, серьезные НЛР составляют около 7% от количества всех лекарственных осложнений, и ежегодно в США регистрируются более 20 млн больных.

Согласно клинической классификации, существуют:

Одна из наиболее распространенных классификаций НЛР с учетом механизма развития, времени возникновения и клинических особенностей следующая.

Тип А - прогнозируемые (предсказуемые) эффекты:

Тип B - непрогнозируемые (непредсказуемые) эффекты:

Тип C - «химические» эффекты при длительном воздействии (бензодиазепиновая зависимость или нефропатия при приеме метамизола натрия, вторичная надпочечниковая недостаточность при применении системных глюкокортикоидов, проявления хронической токсичности при приеме хлорохина: ретино- и кератопатии).

Тип D - отсроченные (отдаленные) эффекты (нарушения репродуктивной функции, тератогенные и канцерогенные реакции, например аденокарцинома влагалища у дочерей женщин, применявших диэтилстилбэстрол во время беременности, лимфома у пациентов с длительной иммуносупрессией после трансплантации, а также синдром отмены, например, на клонидин, опиаты, β-адреноблокаторы).

Тип E - непредсказуемая неэффективность лечения (снижение эффективности пероральных контрацептивов при одновременном назначении индукторов микросомальных ферментов печени).

Около 75% всех НЛР представлены реакциями типа А (дозозависимые реакции), более 20% - лекарственными осложнениями типа В (дозонезависимые реакции), для которых также характерна и наибольшая летальность, менее 5% составляют осложнения остальных типов.

Нами предложена этиопатогенетическая классификация НЛР (Кукес В.Г., 2004).

Иногда на одно лекарственное средство может возникнуть несколько НЛР, различающихся по механизму развития. Например, на сульфаниламиды могут развиться как токсические реакции, так и реакции, обусловленные их фармакологическими свойствами, - цитотоксичность и аллергия (полиморфная эритема, крапивница, эрозивный эктодермоз - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз - синдром Лайелла).

Не стоит забывать, что некоторые характерные для НЛР проявления, например синдром Лайелла, в 50% случаев оказывается клиническим симптомом других соматических заболеваний (неоплазии, аутоиммунных болезней).

Токсические проявления лекарственного воздействия в клинической практике встречаются довольно часто. Абсолютная передозировка ЛС вызвана тем, что рекомендуемые дозы ЛС ориентированы на среднего человека (60 кг), а при их назначении не учитываются индивидуальные колебания в условиях 3-4-кратного приема. Проявления интоксикации в этом случае напрямую зависят от фармакологических свойств ЛС.

В других случаях передозировка представляет собой следствие осознанного назначения ЛС в больших дозах. Например, необходимость парентерального назначения в высоких дозах бензилпенициллина (более 200 млн ЕД/сут) у септических больных приводит к развитию спутанности сознания, эпилептиформным приступам за счет введения с препаратом большого количества калия, а также развития гипонатриемии.

Риск развития токсических эффектов особенно высок у ЛС с низким терапевтическим индексом, когда разница между дозами, оказывающими терапевтическое и токсическое действие, невелика. Среди антибиотиков низкий терапевтический индекс имеют стрептомицин, канамицин, неомицин; среди других ЛС следует указать на варфарин, инсулины, дигоксин, теофиллин, фенитоин, карбамазепин, препараты лития, противоаритмические средства.

Токсические эффекты, возникающие при применении ЛС в терапевтических дозах, могут быть связаны с генетически обусловленными особенностями фармакокинетических процессов. Известно, что группу риска по развитию псевдоволчаночного нефрита составляют пациенты с низкой скоростью ацетилирования («медленные ацетиляторы»), принимающие прокаинамид или гидралазин. Генетические полиморфизмы, связанные с повышенной концентрацией ЛС в плазме крови, можно выявить и на уровне окислительного метаболизма по сниженной активности изоферментов микросомальной окислительной системы цитохромов Р450 печени, кишечника, легких.

Токсичности ЛС могут способствовать сопутствующие заболевания. Так, при заболеваниях печени снижается интенсивность метаболизма (например, противоаритмических препаратов), нарушается ее детоксикационная функция, возрастает количество свободных радикалов, запускающих реакции перекисного окисления липидов с образованием перекисей и гидроперекисей; кроме того, снижается синтез альбуминов и, соответственно, возрастает токсичность ЛС, в норме обладающих высоким процентом связывания с белками плазмы крови. Замедлению выведения ЛС из организма и, соответственно, их кумуляции способствуют не только заболевания печени, но и почек. Заметно снижается экскреция при тяжелой сердечной недостаточности - за счет нарушения кровотока в печени и почках, например, происходит накопление дигоксина у больных, страдающих данной патологией. К изменению скорости метаболизма с развитием НЛР может привести гипофункция щитовидной железы.

Увеличение абсорбции также может вызвать НЛР. Например, прием нифедипина натощак приводит к быстрому всасыванию препарата и появлению пиковой концентрации (ПК) в плазме крови: возникают головная боль и покраснение кожных покровов.

Токсичность ЛС очень часто обусловлена их взаимодействием (см. гл. 5), может быть связана с полипрагмазией без учета возможного взаимовлияния.

Изменение чувствительности рецепторов тканей к ЛС также служит причиной развития НЛР. Например, повышение чувствительности миокарда к адреналину во время циклопропанового или фторотанового (галотан) наркоза служит причиной серьезных нарушений ритма сердца. Истощение запасов калия при лечении диуретиками повышает чувствительность миокарда к сердечным гликозидам.

Существуют ЛС, обладающие специфической токсичностью в отношении того или иного органа, однако большинство ЛС оказывает токсическое влияние одновременно на несколько органов и систем. К таким ЛС относятся аминогликозидные антибиотики, обладающие нефро-, ото-, нейротоксичностью. Их нефротоксическое действие возникает вследствие накопления препарата в проксимальных канальцах с поражением эпителия в этих отделах, оно проявляется замедлением клубочковой фильтрации с дальнейшим формированием почечной недостаточности. Причиной развития индуцированной почечной недостаточности примерно в 45-50% случаев оказывается применение аминогликозидов. Доказано, что нефротоксичность аминогликозидов дозозависима, а риск ее развития снижается при их однократном применении в течение суток. Ототоксичность проявляется снижением слуха вплоть до полной глухоты за счет кумуляции препарата в жидкостях внутреннего уха. Кроме того, одновременно может быть вестибулотоксичность (головокружение, тошнота, рвота, нистагм, нарушение равновесия).

Для фторхинолонов наиболее характерны НЛР со стороны ЖКТ, возникающие в 2-3% случаев (тошнота, диарея, рвота, повышение уровня печеночных трансаминаз), реже - поражение ЦНС (головная боль, оглушенность, головокружение), нефротоксичность (развитие интерстициального нефрита) и кардиотоксичность (нарушения ритма, удлинение интервала QT на ЭКГ).

Тератогенный и онкогенный эффекты чаще всего вызывают ЛС с цитотоксическим действием.

Лекарственный тератогенез может быть результатом угнетения репродуктивной функции, нарушения эмбриогенеза на разных этапах, медикаментозной фетопатии, а кроме того, результатом применения определенных ЛС в неонатальном периоде.

Классифицируют следующие типы тератогенной патологии: хромосомные, моногенные наследственные, полигенные мультифакторные и экзогенные нарушения. ЛС связаны с двумя последними формами, составляющими около 80% всей тератогенной патологии.

По механизму развития тератогенного эффекта ЛС подразделяются на вещества с прямым токсическим действием на плод, а также ЛС, нарушающие метаболизм фолиевой кислоты и гормонов. К медикаментозным ЛС, обладающим тератогенным действием, можно отнести следующие группы:

По данным ВОЗ, до 25% аномалий развития обусловлено генетическими изменениями. Под воздействием указанных выше ЛС возникают мутации, подразделяющиеся на генные (изменение количества или порядка оснований в гене), хромосомные (изменение положения, вставка или делеция участка хромосомы) и геномные (увеличение или уменьшение общего количества хромосом).

Воздействие тератогенных веществ на этапах органогенеза приводит к развитию эмбриопатии, а воздействие на поздних стадиях развития - к ранней (гистологическая и функциональная незрелость органов, не совместимые с жизнью плода) или поздней (поражение нормально заложенных и развившихся органов) фетопатии. Таким образом, применение тератогенных веществ в первые 2 нед беременности приводит к выкидышу, а применение в последующие сроки - к недоразвитию внутренних органов.

Нарушение обмена фолиевой кислоты способно вызвать аномалии в формировании черепа (например, метотрексат), гормональные средства могут обусловить маскулинизацию детей женского пола. Барбитураты могут привести к патологии сердца, ЖКТ и мочеполового тракта, к косоглазию, формированию «волчьей пасти».

Из-за угрозы возможного развития функционального тератогенного действия кормящие матери должны применять ЛС с особой осторожностью. Среди данной группы ЛС наиболее опасными считаются антиметаболиты, антикоагулянты, препараты спорыньи, тиреостатические препараты, препараты йода и брома, антибиотики.

Данные, касающиеся вопросов канцерогенеза, до сих пор остаются спорными. Доказано, что длительный прием эстрогенов женщинами в период менопаузы приводит к 4-8-кратному увеличению риска развития у них рака эндометрия, а прием иммунодепрессантов повышает в несколько раз риск развития лимфомы, саркомы, рака кожи губ.

К основным ЛС, способствующим развитию неоплазий, относятся радиоизотопные средства (фосфор, торотраст), цитостатики (хлорнафтазин^ρ, циклофосфамид), гормональные препараты, а также препараты мышьяка, фенацетин^¤, хлорамфеникол и некоторые другие ЛС. Так, циклофосфамид увеличивает вероятность развития рака мочевого пузыря. Пероральные контрацептивы оказывают бластомогенный эффект на печень с развитием либо аденомы, либо узелковой гиперплазии.

Все ЛС тестируют на проявление тератогенных и онкогенных свойств, однако результаты экспериментов на животных не позволяют точно оценить риск появления тератогенных и канцерогенных свойств этих ЛС у человека.

Чрезвычайно распространены НЛР, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС, применяемых в терапевтических дозах. Например, головная боль, тошнота, сухость во рту и двоение в глазах возникают при применении трициклических антидепрессантов. Лечение цитостатиками приводит к гибели не только опухолевых, но и других интенсивно делящихся клеток, особенно в костном мозге, что закономерно приводит к лейко-, тромбоцитопении и анемии. Сердечные гликозиды, блокируя Na⁺, К⁺ -АТФазу в мембране кардиомиоцитов, оказывают положительное инотропное действие, а их взаимодействие с этим ферментом в периферических сосудах может привести к нежелательному увеличению ОПСС, что можно рассматривать как НЛР. Использование атропина при брадикардии может вызывать сухость во рту, расширение зрачков, повышение внутриглазного давления, замедление моторики кишечника.

К другой группе ЛС, широко использующихся в медицине и оказывающих большое число неблагоприятных фармакодинамических эффектов, относятся β-адреноблокаторы. Эти ЛС (особенно пропранолол) обладают анксиолитическим действием, поэтому не должны применяться пациентами, страдающими депрессией. Это свойство менее выражено у надолола и атенолола. Кроме того, β-адреноблокаторы способны вызывать быструю утомляемость, сексуальную дисфункцию, бронхоспазм.

Использующиеся для лечения гипертонической болезни гуанетидин, празозин, метилдопа приводят к ортостатической гипотензии и выраженному головокружению, что может стать причиной падений и переломов. Применение блокаторов медленных кальциевых каналов, особенно короткого действия, при ИБС способно вызвать «синдром обкрадывания» за счет оттока крови из склерозированных сосудов сердца, не реагирующих на вазодилатацию, и развитие инфаркта миокарда, а кроме того, при длительном применении у пожилых людей они увеличивают риск развития желудочно-кишечных кровотечений и запора.

Благодаря основным фармакологическим эффектам ЛС могут развиваться опосредованные ими биологические реакции, такие как дисбактериоз, суперинфекция, возникновение лекарственно-устойчивых штаммов возбудителей, бактериолиз, угнетение иммунных процессов.

Дисбактериоз подразумевает количественное и качественное изменение микрофлоры ЖКТ под воздействием антимикробных ЛС. Чаще всего он развивается после длительного применения внутрь антибиотиков, сульфаниламидов. Восстановление микрофлоры кишечника в некоторых случаях происходит после прекращения лечения данными ЛС, однако в редких случаях наблюдается стойкое нарушение функции ЖКТ, белкового и витаминного обмена (особенно снижается синтез витаминов группы В), обмена кальция, железа и ряда других веществ.

Еще одно лекарственное осложнение, появляющееся в результате подавления жизнедеятельности нормальной микрофлоры ЖКТ, - суперинфекция. Угнетение нормальной микрофлоры происходит под воздействием антибиотиков и различных иммунодепрессантов (глюкокортикоиды и цитостатики, химиотерапевтические средства). Она подразумевает возникновение и интенсивное развитие условно-патогенных микроорганизмов, устойчивых к действию данного лекарственного средства, которые могут стать причиной нового заболевания.

Суперинфекции могут быть эндогенными и экзогенными. Эндогенные инфекции чаще всего вызываются стафилококками, синегнойной и кишечной палочками, протеем, анаэробами. Экзогенные суперинфекции обусловлены вторичным инфицированием новым возбудителем или устойчивым штаммом микроорганизмов того же вида, что и возбудитель первоначальной болезни (например, развитие кандидамикоза или аспергиллеза). При суперинфекции чаще всего происходит поражение слизистой оболочки кишечника, в некоторых случаях заканчивающееся перитонитом и гибелью больного в результате некротизирующего действия грибов и перфорации слизистой оболочки.

Реже встречаются висцеральные формы, протекающие с атипичной клинической картиной. Например, кандидамикозное поражение легких чаще всего протекает по типу интерстициальной пневмонии с затяжным течением, трудно диагностируемой рентгенологически. Нередко встречается кандидамикозный сепсис, который практически всегда заканчивается летальным исходом. Другой пример суперинфекции - развитие аспергиллеза у ослабленных пациентов на фоне хронических заболеваний крови, ЖКТ и легких, а также при длительном приеме антибиотиков, особенно тетрациклина. При этом поражаются кожные покровы, многие внутренние органы характеризуются определенной клинической картиной. Одно из тяжелых осложнений применения клиндамицина, линкомицина, тетрациклина, в патогенезе которого большую роль играют аутоиммунные процессы и токсическое поражение, это развитие псевдомембранозного колита, в 50% случаев заканчивающегося летальным исходом.

При применении бактерицидных антимикробных ЛС в больших дозах возможно развитие реакции бактериолиза Герксгеймера-Яриша-Лукашевича, характеризующейся быстрым ухудшением состояния пациента или кратковременным нарастанием симптомов соответствующей патологии. Патогенез этого состояния обусловлен быстрым распадом микробных клеток и высвобождением значительного количества эндотоксинов. К микроорганизмам, способным продуцировать активные токсины, можно отнести сальмонеллы, спирохеты, некоторые штаммы кишечной и синегнойной палочки, протея. Профилактическое мероприятие реакций бактериолиза заключается в правильном применении ЛС, включая средства интенсивной патогенетической терапии.

Антибактериальные ЛС оказывают неблагоприятное воздействие и на иммунную систему. Их влияние на иммуногенез зависит от дозы, способа введения и длительности использования. ЛС, применяемые внутрь в терапевтических дозах, в незначительной степени влияют на иммунитет, в то же время применение этих ЛС (например, хлорамфеникола) в высоких дозах в течение длительного времени приводит к угнетению гуморального иммунитета (снижение количества лимфоцитов, угнетение пролиферативной активности лимфоцитов за счет сниженного антигенного раздражения возбудителя), уменьшению активности фагоцитоза. Таким образом, это еще раз доказывает необходимость правильного использования ЛС.

Синдром отмены, как правило, возникает при внезапном прекращении приема ЛС. Например, отмена хинидина^¤ может привести к тяжелым аритмиям, антиангинальных ЛС - к приступу стенокардии, антикоагулянтов - к тромбоэмболическим осложнениям.

Аллергические реакции составляют, по данным разных авторов, от 20 до 70% всех НЛР. Аллергия - это измененный иммунный ответ, проявляющийся в развитии специфической гиперчувствительности организма к чужеродным веществам (аллергенам) в результате их предшествовавшего контакта. Она, как правило, не развивается при первом приеме ЛС, за исключением случаев развития аллергии на ЛС с перекрестными аллергическими реакциями с другими средствами, ранее использовавшимися пациентами.

Аллергены подразделяются на экзогенные и эндогенные (см. ниже). Эндогенные образуются в организме под воздействием различных повреждающих факторов, в результате чего возникает комплекс из собственных клеток и чужеродных веществ неантигенной природы.

Аллергические реакции имеют фазовое течение и включают периоды сенсибилизации, разрешения и десенсибилизации.

Сенсибилизация развивается в течение нескольких дней от момента первичного попадания аллергена до формирования иммунной реакции и сохраняется значительное время, длительность которого определяется природой аллергена, его дозой, способом проникновения в организм, длительностью воздействия, а также состоянием иммунной реактивности организма.

Стадия разрешения развивается либо на повторное попадание аллергена, либо на тот аллерген, который сохраняется в организме более 2 нед и бывает немедленного типа (развитие от нескольких секунд до 6 ч) и замедленного типа (развитие в течение 24-48 ч).

При десенсибилизации реактивность организма возвращается к нормальной спонтанно, в результате устранения воздействия аллергена, либо искусственно, после курсов введения аллергена в микродозах.

Риск развития лекарственной аллергии повышают полипрагмазия, длительное применения ЛС, наследственная предрасположенность, а также некоторые заболевания, среди которых бронхиальная астма, поллиноз, грибковые заболевания, пищевая аллергия.

Аллергические реакции могут быть вызваны любыми ЛС, включая глюкокортикоидные гормоны. Такие иммуногены, как вакцины, сыворотки, декстраны, инсулин, представляют собой полноценные антигены, способные запустить механизм образования антител, другие же ЛС - низкомолекулярные соединения (гаптены) - приобретают антигенные свойства только после соединения с белками. ЛС могут приобретать антигенные свойства вследствие трансформации при хранении, а также в процессе метаболизма (например, ЛС с пиримидиновым ядром: витамины группы В, фенотиазин). Высокой антигенной активностью обладают ЛС, содержащие группы NH^2- и Cl^-, связанные с бензольным кольцом (например, прокаин, хлорамфеникол, аминосалициловая кислота). Риск развития лекарственной аллергии при приеме ЛС внутрь ниже, по сравнению с другими способами применения, и максимален при внутривенном введении ЛС.

В основе гиперчувствительности немедленного типа лежит гуморальный иммунный ответ. ГНТ подразделяют на 3 типа.

I тип - медиаторный (анафилактический), развивается на экзогенные Т-зависимые антигены (лекарственные, пыльцевые, пищевые, бактериальные антигены при парентеральном, ингаляционном и алиментарном пути проникновения в организм). В этом случае на антиген вырабатываются антитела класса IgE, затем они транспортируются в шоковый орган, в который попал аллерген, и там происходит активация тучных клеток и базофилов с развитием гиперреактивности. При повторном попадании аллергена в организм наступает стадия разрешения, протекающая в 3 фазы:

Этот тип ГНТ чаще всего вызывают пенициллины, стрептомицин, прокаин, витамин B₁ сыворотки и вакцины. Клинически он проявляется в виде анафилаксии или атопии. Анафилаксия характеризируется развитием беспокойства, головокружения, быстрым падением АД, удушьем, резкими болями в животе, тошнотой и рвотой, непроизвольными мочеиспусканием и дефекацией, а также судорогами, потерей сознания при развитии анафилактического шока.

Атопия развивается при наследственной предрасположенности и проявляется бронхиальной астмой, крапивницей (возникновение волдырей розового цвета и эритемы, сопровождающихся кожным зудом), сенной лихорадкой (аллергический ринит, чаще развивающийся на пыльцевые аллергены, называемый в этом случае поллинозом), ангионевротическим отеком Квинке (отек дермы и подкожной клетчатки, иногда распространяющийся на мышцы) или детской экземой (развивается на пищевые аллергены). ЛС с высоким риском развития анафилактической или анафилактоидной реакции и механизмы их развития представлены в табл. 4.1.

Таблица 4.1. Лекарственные средства с высоким риском развития анафилактической или анафилактоидной реакции и механизмы их развития

II тип - цитотоксический. ГНТ развивается в ответ на химические вещества, клеточные мембраны, некоторые неклеточные структуры. После присоединения к шоковым клеткам (клетки крови, эндотелий, гепатоциты, эпителий почек) их поверхность распознается как антигенно чужеродная, запускающая образование IgG, разрушающих эти клетки. Цитотоксический тип аллергии лежит в основе развития лейко-, тромбоцитопении, аутоиммунной гемолитической анемии (например, при использовании метилдопы), постгемотрансфузионных осложнений. Другие ЛС, вызывающие данный тип ГНТ, - это хинидин^¤, фенацетин^¤, салицилаты, сульфаниламиды, цефалоспорины, пенициллины. Также цитотоксический тип лежит в основе патогенеза лекарственной волчанки, развивающейся при использовании прокаинамида, гидралазина, хлорпромазина, изониазида, метилдопы, пеницилламина. При этом возникают лихорадка, снижение массы тела, поражение опорно-двигательного аппарата, вовлечение в процесс легких и плевры (более чем в 50% случаев), иногда почек с развитием гломерулонефрита, печени, сосудов с развитием васкулитов, практически всегда наблюдаются гемолитическая анемия, лейко- и тромбоцитопения, а также лимфаденопатия. К основным серологическим критериям лекарственной волчанки относятся обнаружение антинуклеарных антител против гистона (в 99% случаев) и отсутствие антител к ДНК, что отличает ее от системной красной волчанки. Симптомы лекарственной волчанки и серологические проявления развиваются в среднем через 1 год от начала применения указанных выше ЛС и проходят самопроизвольно в течение 4-6 нед после их отмены с сохранением антинуклеарных антител еще в течение 6-12 мес.

III тип - иммунокомплексный. ГНТ этого типа развивается при недостаточной фагоцитарной активности и при высоких дозах вводимого аллергена. В этом случае после первого попадания аллергена в организм на него вырабатываются IgG и IgA, которые соединяются с ним при повторном попадании аллергена в организм с образованием циркулирующих иммунных комплексов. Циркулирующие иммунные комплексы адсорбируются эндотелием сосудов, активируют систему комплемента, особенно его фрагменты С3а, С4а и С5а, которые повышают проницаемость сосудов и хемотаксис нейтрофилов, что одновременно с активацией кининовой системы, высвобождением активных аминов и повышением агрегации тромбоцитов вызывает развитие системного васкулита с микротромбозами, дерматита, нефрита, альвеолита. Кроме того, иммунные комплексы повреждают многие другие ткани с развитием болезней иммунных комплексов:

К ЛС, вызывающим этот тип реакции, относятся НПВС (особенно парацетамол), ретинол, изониазид, метотрексат, хинидин^¤, пенициллины.

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) представляет собой клеточный иммунный ответ, развивающийся на вещества гаптеновой природы, микробные и лекарственные аллергены, измененные собственные клетки.

ГЗТ протекает в несколько фаз: вначале происходит сенсибилизация организма с образованием большого количества Т-лимфоцитов (эффекторов и киллеров). Затем через 24-48 ч наступает фаза разрешения, когда сенсибилизированные Т-лимфоциты распознают антигены и начинают синтезировать лимфокины (хемотаксический фактор, фактор торможения миграции, фактор активации макрофагов и др.), которые совместно с лизосомальными ферментами и кининами приводят к развитию воспалительной реакции. Клеточно-опосредованные реакции лежат в основе кореподобной сыпи и контактного аллергического дерматита.

Лекарственные аллергические НЛР проявляются самыми разнообразными формами дерматопатологии: от эритемы на месте введения препарата и фиксированной лекарственной сыпи до генерализованной папулезной, везикулезной сыпи. Особенно тяжело протекает эксфолиативный дерматит с отторжением поверхностных слоев эпидермиса, нарушением водно-солевого баланса и гипопротеинемией, а также мышечной гипотрофией. Кроме того, выделяют особые формы аллергических кожных реакций: синдром Лайелла, когда эритематозные высыпания прогрессируют до образования булл, а также синдром Стивенса-Джонсона, представляющего собой тяжелую форму экссудативной полиморфной эритемы.

Наиболее часто развитие синдромов Лайелла и Стивенса-Джонсона вызывают антибактериальные ЛС (сульфаниламиды), противосудорожные ЛС, НПВС (пироксикам), аллопуринол, вакцины и сыворотки. При токсическом эпидермальном некролизе внезапно повышается температура тела до фебрильных значений, на коже появляются уртикарные и эритематозные пятна, быстро превращающиеся в пузыри с серозным содержимым, которые легко вскрываются, а эпидермальный слой отслаивается (положительный симптом Никольского), одновременно появляются энантемы на слизистых оболочках ротовой полости и гортани, которые затем эрозируются, а также поражения слизистых оболочек глаз, дыхательных путей, глотки, пищевода, ЖКТ, мочеполового тракта. В крови отмечается клиническая картина лейкоза или злокачественного ретикулеза. При эрозивном эктодермозе также внезапно повышается до высоких значений температура тела, возникают кашель, головная боль, гиперемия и эрозии слизистой оболочки полости рта, переходящие в сливающиеся язвы, покрытые грязно-серым налетом. На коже появляются эритематозные пятна, переходящие в буллезную сливную форму и локализующиеся преимущественно вокруг рта и на наружных половых органах. Диагностируются ангина, боли в мышцах и суставах, гепато- и спленомегалия, поражение глаз и внутренних органов; в крови отмечаются признаки лейкоцитоза и эозинофилии. Эти два состояния относятся к жизнеугрожающим и требуют неотложных мероприятий для их устранения.

Примером ЛС, на которые возможно развитие всех типов аллергических реакций, могут служить пенициллины. Они способны вызвать анафилактический шок или крапивницу, гемолитическую анемию, сывороточную болезнь и контактный дерматит на месте введения.

Для каждого лекарственного средства существует свой индекс сенсибилизации, варьирующий от 1-3% у пенициллинов до 90% у фенитоина. В значительной степени частоту сенсибилизации организма к ЛС повышают их высокие дозы, частая кратность применения, различного рода добавки (эмульгаторы, растворители), применение ЛС пролонгированного действия.

Факторы, предрасполагающие к развитию аллергических реакций:

У 78-80% пациентов лекарственная аллергия заканчивается выздоровлением, и только в 10-12% случаев она принимает хроническое течение в виде атопической бронхиальной астмы, рецидивирующего агранулоцитоза, лекарственного гепатита и интерстициального нефрита. В 0,005% случаев возможен летальный исход, наиболее частой причиной которого оказываются анафилактический шок, агранулоцитоз, геморрагический энцефалит, миокардит, апластические анемии.

От истинно аллергических реакций стоит отличать псевдоаллергии, которые клинически могут их напоминать. В патогенезе псевдоаллергий иммунная система не участвует, а основную роль в механизме их развития играют гистамин тучных клеток, либерин и другие медиаторы аллергических реакций на фоне дефицита компонента комплемента Cl. Среди ЛС, способных вызывать реакции подобного типа, йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества, блокаторы нервно-мышечной передачи (миорелаксант тубокурарина хлорид^¤), опиоиды, коллоидные растворы для восстановления объема циркулирующей крови, некоторые антибактериальные средства (ванкомицин, полимиксин В), комплексообразующие соединения (дефероксамин).

Степень выраженности псевдоаллергических реакций зависит от дозы введенных ЛС. Клинически при этих состояниях можно наблюдать появление крапивницы, гиперемии и кожного зуда, головной боли, снижение АД; при внутримышечном введении ЛС локально могут возникнуть отек и гиперемия с кожным зудом. Иногда у пациентов с аллергической предрасположенностью развиваются приступ удушья, заложенность носа.

Воздействие на холинергические рецепторы таких ЛС, как метилдопа, фентоламин, раувольфии алкалоиды, может вызвать отек и гиперемию слизистой оболочки носа, а прием НПВС у пациентов с астматической триадой может вызвать бронхоспазм за счет нарушения метаболизма арахидоновой кислоты.

Еще одной причиной развития НЛР служит идиосинкразия - генетически обусловленная патологическая реакция на определенные ЛС. Патологическая реакция проявляется повышенной чувствительностью к определенному лекарственному средству и сильным и (или) продолжительным эффектом. Основой идиосинкратических реакций служат генетически детерминированные дефекты ферментативных систем.

Примером таких реакций могут служить развитие гемолитической анемии у больных с дефицитом Г-6-ФД, принимающих сульфаниламиды, фуразолидон, хлорамфеникол, ацетилсалициловую кислоту (Аспирин*), противомалярийные препараты, а также возникновение метгемоглобинемии у больных с дефицитом метгемоглобинредуктазы при приеме нитратов.

К такому же типу реакций можно отнести появление почечной экскреции пуринов при лечении подагры у пациентов с дефицитом гипоксантин-гуанин-фосфорибоксилтрансферазы, а также развитие приступа печеночной порфирии за счет индукции синтетазы аминолевулиновой кислоты барбитуратами. Наследственная недостаточность холинэстеразы сыворотки крови объясняет тот факт, что эффект миорелаксанта суксаметония йодида увеличивается с 5 мин (в норме) до 2-3 ч. У детей в связи с возможностью развития синдрома Грея (метеоризм, диарея, рвота, цианоз, нарушение кровообращения) при дефиците глюкоронилтрансферазы нежелательно использование хлорамфеникола.

Лекарственная зависимость характеризуется психическим и физическим состоянием, определенными реакциями, включающими всегда настоятельную потребность в постоянном или периодически возобновляемом приеме определенных ЛС с целью испытания его действия на психику, а иногда во избежание неприятных симптомов, обусловленных прекращением приема этого средства.

Развитие синдрома зависимости психотропных ЛС, очевидно, происходит путем формирования определенных условно-рефлекторных связей и влияния на некоторые нейромедиаторные и биохимические процессы, протекающие в ЦНС. Не исключено также, что в развитии зависимости от анальгетиков группы морфина определенную роль играет влияние этих веществ на систему так называемых опиатных рецепторов и их эндогенных лигандов (эндорфинов и энкефалинов).

Синдром психической зависимости - состояние организма, характеризующееся патологической потребностью в приеме какого-либо психотропного вещества с тем, чтобы избежать нарушений психики или дискомфорта, возникающих после прекращения приема. Этот синдром протекает без явлений абстиненции.

Синдром физической зависимости - состояние организма, характеризующееся развитием абстиненции при прекращении приема лекарственного средства или после введения его антагонистов. Это в первую очередь относится к ЛС, обладающим наркотическим эффектом.

Согласно заключению Комитета экспертов ВОЗ, лекарственная зависимость - это «психическое, а иногда и физическое состояние, представляющее собой результат взаимодействия между живым организмом и лекарственным средством, характеризующееся поведенческими и другими реакциями, которые всегда включают желание принимать лекарственное средство на постоянной или периодической основе во избежание дискомфорта, возникающего без его приема».

Человек может испытывать зависимость больше чем от одного лекарственного средства. Необходимость в повышении дозы может быть обусловлена изменениями в метаболизме лекарственного средства, клеточной, физиологической или поведенческой адаптацией к его действию.

Для диагностики НЛР предлагается следующее.

Тем не менее не существует тестов, способных однозначно подтвердить или опровергнуть наличие НЛР.

Предупреждение НЛР основано на знаниях фармакокинетики, фармакодинамики и взаимодействия ЛС. Особая роль в обеспечении безопасности фармакотерапии отводится фармакогенетике, так как фармакогенетические исследования позволяют дифференцированно подходить к выбору ЛС, что способствует повышению безопасности.

В основу стратегии борьбы с НЛР положены следующие направления:

В случае развития НЛР лечебная тактика включает прежде всего отмену ЛС, а при отсутствии такой возможности - снижение дозы, десенсибилизацию и симптоматическое лечение.

Для уменьшения риска развития НЛР надо учитывать следующее.

История создания службы фармаконадзора в России начинается с организации в 1969 г. Минздравом СССР отдела учета, систематизации и экспресс-информации о побочном действии ЛС. В 1973 г. отдел был переименован во Всесоюзный организационно-методический центр по изучению побочных действий ЛС. В конце 1991 г., вместе с упразднением Минздрава, действие организации было прекращено, что приостановило решение проблем, связанных с безопасностью применения лекарственных препаратов.

Политика «открытых дверей» и свободного фармацевтического рынка привела к регистрации в России большого количества лекарств без достаточного объема клинических испытаний и без надлежащего контроля.

В последующие 5 лет Международный фонд по эффективным и безопасным лекарствам (МФЭБЛ) выступал с инициативой о воссоздании такого центра. Под эгидой этого фонда стал выходить информационный бюллетень «Безопасность лекарств».

Согласно приказу МЗ РФ № 114 от 14.04.1997 г., с 01.05.1997 г. был создан Федеральный центр по изучению побочных действий лекарств Министерства здравоохранения РФ, а также организован ряд региональных центров по регистрации побочных действий лекарств, которых в настоящее время насчитывается около 30.

От региональных центров поступили первые спонтанные сообщения, которые Федеральный центр направил в Сотрудничающий центр ВОЗ по мониторингу лекарств (г. Упсала, Швеция). Благодаря рекомендациям последнего, Россия 02.12.1997 г. была принята 48-м членом Международной программы ВОЗ по мониторингу лекарств. В июле 1998 г. Федеральный центр был преобразован в Научно-практический центр по контролю побочных действий лекарственных средств (НПЦ КПДЛ). В июле 1999 г. в России был создан Научный центр экспертизы и государственного контроля лекарственных средств (НЦ ЭГКЛС). НПЦ КПДЛ был преобразован в подразделение НЦ ЭГКЛС, а работу по безопасности координировала Лаборатория № 2 отдела токсикологии и изучения побочных действий лекарств Института доклинической и клинической экспертизы лекарств НЦ ЭГКЛС, которая стала играть роль Федерального центра РФ по изучению побочного действия лекарств. Она взяла на себя функции информирования Центра ВОЗ, а также по поддержанию сотрудничества с национальными центрами в 52 странах мира. Юридические основы контроля безопасности лекарств в нашей стране были заложены в принятом Федеральном законе от 05.06.1998 г. № 86-ФЗ «О лекарственных средствах».

После ряда преобразований ответственность за работу, связанную с мониторингом лекарств, возложена на Научный центр экспертизы средств медицинского применения (НЦ ЭСМП) Минздрава.

Мониторинг лекарственных осложнений проводят различными методами, предпочтение конкретному из них отдают в зависимости от специфики каждого региона. Наиболее универсальными считаются постмаркетинговые исследования, активные мониторирования стационаров, а также метод спонтанных сообщений. В России принята официальная форма извещения о развитии побочных эффектов (рис. 4.1). Менее популярными, но не менее результативными считаются рецептурный мониторинг, литературные метаанализы, анализ единичных описанных в литературе случаев, сравнительные исследования и др.

Основной метод Федерального центра страны - метод спонтанных сообщений. Он заключается в добровольном информировании практическими врачами о предполагаемом побочном действии лекарств. Сообщения предоставляются на единой форме бланка извещения о побочных эффектах, в котором излагается вся необходимая информация для верификации спонтанных сообщений. Однако у данного метода есть ряд недостатков: низкий показатель регистрации побочных эффектов (не более 2% от общего числа НЛР), а также личное предубеждение сообщающего. Этот метод наиболее широко распространен в России.

Постмаркетинговые клинические исследования, как правило, проводятся по инициативе фирм-производителей. При этом изучение безопасности редко ставится основной задачей, но, как правило, оценивается в соответствии с требованиями Качественной клинической практики (GCP). Этот метод дает возможность оценить частоту побочных реакций, но лишь эпизодически способствует обнаружению редких НЛР.

Активный мониторинг стационара применяют в виде ретроспективного или перспективного анализа. Он предполагает сбор демографических, социальных и медицинских данных, включая описание всех побочных реакций. Однако такой подход требует больших затрат, привлечения специалистов - клинических фармакологов, занимает достаточно много времени, необходимого на работу с архивом или с врачами. Этот метод позволяет оценить частоту развития НЛР, а также зависимость от длительности проведения мониторинга, но полученные в ходе такого анализа данные применимы только для конкретного лечебно-профилактического учреждения (ЛПУ).

Возможности рецептурного мониторинга более ограничены. Этот метод заключается в сопоставлении количественной и качественной характеристики развившейся побочной реакции с количеством назначений ЛС по выписанным рецептам. Этот метод незаменим в случае, когда в сжатые сроки необходимо установить НЛР конкретного препарата, а также для выявления осложнений на новые ЛС.

Рис. 4.1. Бланк извещения о нежелательной реакции (НР) лекарственного средства или отсутствии ожидаемого терапевтического эффекта

Рис. 4.1. Окончание

Метаанализ - это статистический метод, позволяющий объединить результаты независимых исследований, используемый для оценки фармакоэпидемиологических данных безопасности лекарств. Это самый простой и дешевый метод, широко распространенный за рубежом.

Анализ единичных клинических случаев, описанных в медицинской печати, не предоставляет полной информации, а служит лишь дополнением к проведенным исследованиям при выяснении причин развития побочной реакции.

Так, согласно полученным в ходе анализа спонтанных сообщений (около 2,5 тыс.) данным, поступившим в большинстве случаев от медицинских работников, максимальное количество ошибок (около 75%) было допущено врачами при комбинированном лечении в результате полипрагмазии. В 20% случаев больные получали двенадцать ЛС одномоментно, примерно 41% - восемь ЛС. Другими причинами развития НЛР были недооценка сопутствующих заболеваний и неправильная дозировка ЛС. Более 70% случаев НЛР могли быть предупреждены.

В 79% спонтанных сообщений с информацией о развитии НЛР вследствие врачебных ошибок речь шла о серьезных лекарственных осложнениях, из которых примерно 4% закончились летальным исходом. Наибольшее количество серьезных НЛР было представлено аллергическими реакциями (более 22%), в том числе случаи анафилактического шока, синдромов Стивенса-Джонсона и Лайелла, отека Квинке, развития бронхоспазма и появления различных высыпаний.

По механизму возникновения взаимодействие ЛС бывает фармакокинетическим и фармакодинамическим.

Фармакокинетическое взаимодействие - это влияние одного лекарственного средства на фармакокинетические процессы (всасывание, распределение, метаболизм, выведение) другого. Результат фармакокинетического взаимодействия - изменение концентрации лекарственного средства в плазме крови, а следовательно, и на специфических молекулах-мишенях ЛС (рецепторах, ферментах, ионных каналах и т.д.).

Фармакодинамическое взаимодействие - это влияние одного лекарственного средства на процесс образования и реализации фармакологического эффекта другого, при этом концентрация лекарственного средства в плазме крови может не изменяться. Чаще всего при фармакодинамическом взаимодействии одно лекарственное средство вмешивается в механизм действия другого.

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС может происходить на уровне всасывания, распределения, метаболизма и выведения.

Механизмы изменения всасывания в ЖКТ одних ЛС под влиянием других могут быть различными. В их числе:

Эти изменения могут ослаблять либо усиливать всасывание через ЖКТ. Как правило, взаимодействие на уровне всасывания развивается при одновременном приеме ЛС или если интервал между приемами составляет менее 2 ч. Если же этот интервал более 4 ч, то взаимодействие ЛС на уровне всасывания практически исключается.

Взаимодействие при всасывании особенно важно для ЛС с коротким T_1/2 (менее 12 ч) и для ЛС, фармакологический эффект которых зависит от быстроты достижения максимальной терапевтической концентрации. В этом случае даже незначительное ухудшение всасывания подобных ЛС приводит к достижению лишь субтерапевтических концентраций, а следовательно, к снижению эффективности фармакотерапии. К таким ЛС относятся ненаркотические анальгетики и снотворные. В то же время изменение всасывания практически не влияет на биодоступность ЛС с длинным T_1/2 (не менее 12 ч). Ниже приведены наиболее типичные механизмы взаимодействия ЛС при всасывании.

Образование комплексов и хелатных соединений Механизм образования комплексов и хелатных соединений основан на том, что при взаимодействии ЛС в ЖКТ могут образовываться невсасывающиеся комплексы и хелатные соединения. Например, активированный уголь и антациды в значительной степени угнетают всасывание практически всех ЛС, поэтому активированный уголь активно применяют при лекарственных отравлениях (барбитуратами, бензодиазепинами и др.). Хорошо известно, что совместное применение фторхинолонов (ципрофлоксацина, левофлоксацина и др.) с антацидами и гастропротектором сукральфатом приводит к неэффективности антибактериального воздействия вследствие образования в ЖКТ невсасывающихся хелатных соединений фторхинолонов с магнием, алюминием, кальцием, сукральфатом. Тетрациклин образует в ЖКТ невсасывающиеся хелатные соединения с алюминием, кальцием, цинком или магнием, солями висмута, железа, т.е. с любыми двух- и трехвалентными катионами. Именно поэтому всасывание тетрациклина снижается при совместном применении с антацидами, препаратами висмута, а также с продуктами питания, содержащими значительное количество кальция (молоко и молочные продукты), и эффективность антибиотика падает. Образование невсасывающихся хелатных соединений тетрациклина с железом снижает эффективность действия не только антибиотика, но и железа. Ионообменные смолы, применяющиеся для лечения гиперлипидемий (колестирамин^¤, колестипол^¤ и др.), могут образовывать невсасывающиеся комплексы, т.е. уменьшать процесс всасывания, самых разнообразных ЛС: антикоагулянтов, дигоксина, тиазидных диуретиков, гормонов щитовидной железы и жирорастворимых витаминов, в результате чего концентрация в крови последних заметно снижается. Взаимодействия этого типа при всасывании можно избежать, принимая ЛС раздельно, с промежутком не менее 4 ч.

Известно, что липофильность неионизированных молекул ЛС выше, поэтому они в таком состоянии лучше всасываются в ЖКТ, чем в ионизированной форме. Большинство ЛС относятся к слабым кислотам или слабым основаниям, а повышение рН желудочного содержимого увеличивает ионизацию слабых кислот и понижает ионизацию слабых оснований. Следовательно, в этих условиях всасывание ЛС со слабокислыми свойствами будет угнетаться, а ЛС со слабощелочными свойствами, напротив, усиливаться. Таким образом, ЛС (антациды, блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонового насоса), изменяя рН желудочного содержимого, могут влиять на всасывание других совместно применяемых ЛС.

Например, кетоконазол и другие противогрибковые ЛС, производные азола (слабые кислоты), практически не всасываются, а следовательно, и неэффективны, если принимаются вместе с блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов или ингибиторами протонового насоса. По этому же механизму снижается эффективность и других ЛС со слабокислыми свойствами (непрямых антикоагулянтов, ацетилсалициловой кислоты, дигоксина, сульфаниламидов, нитрофуранов) при совместном назначении с антацидами. Так, совместное применение антацидов с барбитуратами (слабые кислоты) приводит к практически полному устранению снотворного эффекта последних.

В противоположность этому увеличение рН желудочного содержимого при приеме антацидов повышает всасывание гипогликемического лекарственного средства буформина^¤ для приема внутрь (слабое основание) примерно на 25%, что увеличивает вероятность развития гипогликемии. ЛС в форме кишечнорастворимых таблеток при повышении рН желудочного содержимого могут всасываться быстрее, так как растворение оболочки в такой среде наступает до того, как лекарственное средство окажется в тонкой кишке. Эти взаимодействия ЛС при всасывании можно избежать, назначив прием комбинируемых ЛС с интервалом не менее 4 ч.

Нормальная микрофлора ЖКТ принимает активное участие во всасывании некоторых ЛС (дигоксин, эстрогены и др.). Именно поэтому на всасывание данных ЛС могут влиять антибактериальные препараты, особенно широкого спектра действия, подавляющие нормальную микрофлору ЖКТ. Так, известно, что примерно 10% принятого внутрь дигоксина метаболизируется до неактивных метаболитов представителем нормальной микрофлоры кишечника Eubacterium lentum. Совместное применении дигоксина с эритромицином, подавляющим жизнедеятельность этого микроорганизма, приводит к повышению концентрации дигоксина в крови, что может сопровождаться возникновением гликозидной интоксикации.

Еще один пример - снижение эффективности пероральных контрацептивов при совместном применении с антибиотиками широкого спектра действия. Хорошо известно, что этинилэстрадиол, содержащийся в пероральных контрацептивах, вовлекается в энтерогепатическую рециркуляцию: этинилэстрадиол после всасывания подвергается конъюгации в печени, затем конъюгаты с желчью попадают в кишечник, где под действием ферментов нормальной микрофлоры гидролизуются до этинилэстрадиола, который вновь всасывается. При применении антибиотиков широкого спектра действия происходят подавление нормальной микрофлоры и, как следствие, нарушение энтерогепатической рециркуляции этинилэстрадиола. Таким образом, эффективность содержащих этинилэстрадиол контрацептивов снижается.

Применяющиеся при химиотерапии злокачественных опухолей цитостатики могут повреждать слизистую оболочку кишечника, замедляя всасывание некоторых ЛС. Например, циклофосфамид, винкристин и прокарбазин способны угнетать всасывание дигоксина, снижая его эффективность. Данное явление можно минимизировать, назначив дигоксин в виде капсул. Известно, что повреждения слизистой оболочки кишечника служат причиной нарушения всасывания железа, цианокобаламина и фолиевой кислоты при их совместном применении с некоторыми антибактериальными ЛС (полимиксины, тетрациклины, неомицин).

Изменение моторики ЖКТ может либо ускорять, либо замедлять всасывание ЛС. Увеличение скорости опорожнения желудка под действием прокинетиков (метоклопрамид, домперидон) в большинстве случаев увеличивает скорость всасывания быстро всасывающихся ЛС (этанол, парацетамол, тетрациклин, диазепам, циклоспорин, пропранолол, соли лития и др.), поскольку ЛС быстрее достигает большой поверхности всасывания в тонкой кишке. Концентрация циклоспорина в плазме крови возрастает примерно на 30%, когда его принимают вместе с прокинетиком метоклопрамидом, ускоряющим опорожнение желудка. Применение циклоспорина в подобной комбинации может привести к быстрому развитию НЛР (нефротоксичность, гепатотоксичность и гематотоксичность).

Примером рациональной комбинации ЛС, учитывающей описанный механизм взаимодействия, служит совместное применение метоклопрамида с ненаркотическими анальгетиками. Метоклопрамид, быстро опорожняя желудок, способствует скорейшему попаданию ненаркотических анальгетиков в тонкую кишку, где они интенсивно всасываются. Вследствие этого происходит быстрое достижение C лекарственного средства в плазме крови, ускоряя и усиливая анальгетический эффект.

Другой эффект дает одновременное применение прокинетиков и медленно всасывающихся ЛС (дигоксин, циметидин и др.). При ускорении моторики ЖКТ ЛС проходят по нему так быстро, что это может резко снизить их всасывание и биодоступность. Например, биодоступность медленно растворяющегося дигоксина при сочетании с метоклопрамидом снижается на 20%. Моторику ЖКТ могут усиливать эритромицин, слабительные ЛС.

Противоположное действие - удлинение времени прохождения лекарственного средства по ЖКТ под действием таких ЛС, как антихолинергические ЛС, наркотические анальгетики, блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов, фенотиазиновые антипсихотические ЛС. В этом случае замедление моторики ЖКТ может привести к тому, что всасывание и биодоступность ЛС (сердечные гликозиды, препараты железа) увеличатся, а следовательно, повысится риск развития НЛР. Кроме того, ЛС, замедляющие моторику ЖКТ, способствуя более длительному контакту ацетилсалициловой кислоты со слизистой оболочкой желудка, повышают риск развития изъязвлений (ульцерогенное действие).

В кишечнике гликопротеин-P осуществляет «выброс» всасывающихся ЛС из энтероцитов в просвет кишечника. Существует целый ряд ЛС, ингибирующих работу гликопротеина-Р, а также повышающих его активность. Совместное применение ингибиторов гликопротеина-Р с его субстратами способствует более полному всасыванию и увеличению в крови концентрации последних, поэтому риск развития НЛР повышается. Например, хорошо известно, что ингибиторы гликопротеина-Р спиронолактон и верапамил способствуют повышению концентрации его субстрата дигоксина и увеличению риска развития вызванных дигоксином НЛР, вплоть до развития дигиталисной интоксикации при совместном применении со спиронолактоном (в дозах выше 25 мг/сут) или верапамилом. Однако применение сочетаний ЛС, служащих субстратами гликопротеина-Р, с ЛС, выступающими в качестве его индукторов, может стать причиной снижения биодоступности и концентрации в плазме крови ЛС - субстратов, обусловливая низкую эффективность. Так, концентрация дигоксина в плазме крови снижается при его сочетании с препаратами зверобоя.

ЛС после всасывания доставляются током крови к фармакологическим мишеням, находящимся в различных органах и тканях организма. Следовательно, распределение ЛС зависит от состояния гемодинамики органов и тканей. Например, у больных ХСН снижение сердечного выброса обусловливает уменьшение почечного кровотока, поэтому петлевые диуретики не достигают точки своего приложения (восходящего колена петли Генли) и оказывают недостаточный мочегонный эффект. Если повысить сердечный выброс и нормализовать почечную гемодинамику с помощью ЛС с положительным инотропным эффектом (сердечные гликозиды, добутамин и др.), то мочегонный эффект петлевых диуретиков возрастает.

Из всех взаимодействий ЛС при распределении наибольшее клиническое значение имеет взаимодействие на уровне связи с белками крови. Целый ряд ЛС характеризуется высоким сродством к белкам плазмы крови. При этом ЛС со слабокислыми свойствами связываются с альбумином, а ЛС со слабощелочными свойствами - с альфа-1-кислым гликопротеином. Связь с белками нарушается в том случае, если в крови оказывается лекарственное средство, обладающее большим сродством к белкам. Такое ЛС вытесняет своего конкурента, обладающего меньшим сродством к белкам, из связанного с белком состояния. Этот часто встречающийся механизм взаимодействия ЛС обусловливает увеличение свободной (активной) фракции лекарственного средства, который хуже связывается с белками, тем самым усиливая его фармакологическое действие, а также увеличивая частоту вызванных им НЛР.

Данный механизм взаимодействия клинически значимый, если лекарственное средство характеризуется небольшим объемом распределения (менее 35 л) и связывается с белками крови более чем на 90%. Если лекарственное средство связывается с белками крови менее чем на 90%, то его вытеснение из связи с белками не приводит к существенному изменению концентрации свободной фракции лекарственного средства в крови. Если же лекарственное средство характеризуется большим объемом распределения (более 35 л), то повышение концентрации его активной фракции в результате вытеснения из связи с белками плазмы крови нивелируется «уходом» лекарственного средства в ткани.

Следует отметить, что это взаимодействие обычно кратковременно, поскольку ЛС быстро метаболизируются и выводятся. Примерами ЛС с очень высоким сродством к белкам плазмы крови и небольшим объемом распределения могут служить фенитоин (связь с белком 90%, объем распределения 35 л), толбутамид (связь с белком 96%, объем распределения 10 л) и варфарин (связь с белком 99%, объем распределения 9 л). Данные ЛС вытесняются из связи с белками крови сульфаниламидами, ацетилсалициловой кислотой и фенилбутазоном. При этом увеличение концентрации вытесненных ЛС в крови может привести к развитию НЛР. Так, салицилаты, фенилбутазон, клофибрат увеличивают частоту внутренних кровотечений, вытесняя из связи с белком непрямые антикоагулянты (варфарин, аценокумарол, фениндион).

Ряд ЛС, ингибируя гликопротеин-Р, повышают проникновение ЛС, относящихся к его субстратам, через гистогематические барьеры и, в частности, через ГЭБ. Например, хинидин^¤, ингибитор гликопротеина-Р, способствует проникновению антидиарейного лекарственного средства лоперамид через ГЭБ, при этом лоперамид может вызывать «морфиноподобные» НЛР (сухость во рту, миоз, угнетение дыхания). Прокинетик домперидон при совместном применении с циклоспорином, еще одним ингибитором гликопротеина-Р, также начинает проникать через ГЭБ, вызывая экстрапирамидные расстройства.

В настоящее время известно более 300 ЛС, влияющих на метаболизм других лекарственных препаратов. При этом они способны как повышать активность ферментов метаболизма ЛС (индукция), так и подавлять ее (ингибирование) (см. приложение 1.3).

Индукция ферментов биотрансформации - это абсолютное увеличение их количества и (или) активности вследствие воздействия на них определенного химического соединения, в частности лекарственного средства. Индукция сопровождается гипертрофией ЭПР, в котором локализовано большинство ферментов метаболизма. Индукции могут подвергаться как ферменты I фазы метаболизма (изоферменты цитохрома Р450), так и ферменты II фазы (УДФ-глюкуронилтрансфераза и др.). Способность ЛС индуцировать ферменты не придает им очевидного структурного сходства, но все же они обладают некоторыми общими признаками:

Различные субстраты способны индуцировать изоферменты цитохрома Р450 с неодинаковыми молекулярной массой, субстратной специфичностью, иммунохимическими и спектральными характеристиками. Кроме того, интенсивность индукции ферментов метаболизма характеризуется широкой межиндивидуальной вариабельностью. Один и тот же индуктор может повышать активность фермента у различных индивидуумов в диапазоне от 15 до 100 раз.

Существуют следующие основные механизмы индукции.

Индукция ускоряет метаболизм ЛС, относящихся к субстратам соответствующих ферментов и, как правило, снижает их фармакологическую активность. Среди индукторов ферментов биотрансформации наиболее широко применяются в клинической практике рифампицин (индуктор изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 3A4, 3А5-7) и барбитураты (индукторы изоферментов цитохрома Р450 1A2, 2В6, 2C8, 2С9, 2С19, 3A4, 3А5-7). В отличие от барбитуратов, индуцирующий эффект которых развивается в течение нескольких недель, рифампицин индуцирует быстро, его действие можно обнаружить уже через 2-4 сут, и оно достигает максимума через 6-10 дней. Индукция ферментов рифампицином и барбитуратами может снижать фармакологическую эффективность непрямых антикоагулянтов (варфарина, аценокумарола, фениндиона), циклоспорина, глюкокортикоидов, кетоконазола, теофиллина, хинидина^¤, дигитоксина и верапамила, поэтому необходимо корректировать режим дозирования этих ЛС в сторону увеличения дозы. Очень важно, что при отмене индуктора ферментов биотрансформации следует снизить дозу сочетаемого ЛС, во избежание повышения его концентрации в крови. Примером такого взаимодействия служит комбинирование антикоагулянтов непрямого действия и препаратов, содержащих фенобарбитал (Валокордин^*, Корвалол^* и др.). Было показано, что одна из причин кровотечений при лечении непрямыми антикоагулянтами - отмена ЛС, индуцирующих ферменты метаболизма.

Ингибирование ферментов биотрансформации - это угнетение активности ферментов метаболизма под действием ЛС и ксенобиотиков.

Существуют следующие основные механизмы ингибирования.

Снижение активности ферментов биотрансформации ЛС под действием соответствующих ингибиторов ведет к повышению концентрации в крови ЛС, служащих субстратами данных ферментов, и к удлинению их T_1/2, способствуя развитию НЛР.

Некоторые ингибиторы влияют сразу на несколько изоформ ферментов биотрансформации, для этого могут потребоваться большие концентрации ингибитора. Так, противогрибковый препарат флуконазол угнетает активность изофермента цитохрома Р450 2С9 в дозе 100 мг/сут, а при повышении дозы до 400 мг угнетает также активность изофермента 3А4. Кроме того, чем выше доза ингибитора, тем быстрее наступает его действие и тем больше степень его проявления. Ингибирование вообще развивается быстрее индукции, обычно его можно обнаружить уже через 24 ч с момента приема ингибитора. На скорость ингибирования активности фермента влияет также путь введения лекарственного средства - ингибитора: при внутривенном введении взаимодействие развивается быстрее.

Рассмотрим несколько клинически значимых примеров данного механизма взаимодействия.

К ингибиторам изофермента цитохрома Р450 1А2 относят фторхинолоны: ципрофлоксацин, эноксацин^¤ и в меньшей степени норфлоксацин. Совместное применение препаратов теофиллина с перечисленными фторхинолонами (изофермент цитохрома Р450 1А2 занимает ключевое место в метаболизме теофиллина) приводит к 4-5-кратному увеличению концентрации теофиллина в крови и к резкому усилению кардиотоксичности. Именно поэтому следует избегать комбинации теофиллина с ципрофлоксацином, эноксацином^¤ или норфлоксацином.

Отсутствие ингибирующего действия других фторхинолонов на изофермент цитохрома Р450 1А2 объясняется наличием в их молекулах радикалов в положениях N1 и С7, которые не позволяют связываться с цитохромом Р450 1А2. Так, ломефлоксацин в положении С7 имеет 3-окси-4-метилпиперазиновую группу, поэтому не ингибирует изофермент цитохрома Р450 1А2, и его можно безопасно сочетать с препаратами теофиллина. Совместное применение непрямого антикоагулянта варфарина (субстрат изофермента цитохрома Р450 2С9) с сульфаниламидными препаратами, ингибиторами изофермента цитохрома Р450 2С9, усиливает антикоагулянтное действие варфарина и повышает риск развития геморрагических осложнений. Именно поэтому при сочетании варфарина с сульфаниламидами рекомендуется строгий контроль международного нормализованного отношения (МНО): по крайней мере, 1-2 раза в неделю.

Антибиотики из группы макролидов ингибируют изофермент цитохрома Р450 3A4, однако их ингибиторная способность сильно варьирует. По классификации P. Periti (1992) макролиды делятся по этому показателю на 3 группы:

Таким образом, совместное применение с субстратами изофермента цитохрома Р450 3А4 макролидов 1-й и 2-й группы может приводить к возникновению НЛР. Например, совместное применение макролидов 1-й и 2-й группы с блокаторами Н₁-гистаминовых рецепторов (астемизол^ρ, терфенадин^¤ и др.) в 10% случаев вызывает кардиотоксичность, проявляющуюся удлинением интервала QT на электрокардиограмме, повышая тем самым риск возникновения опасной для жизни желудочковой тахикардии по типу «пируэт» (двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии). Именно поэтому астемизол^ρ и терфенадин^¤ были сняты с регистрации во всех странах, в том числе и в России.

Примером взаимодействия при биотрансформации по типу метаболической конкуренции может служить взаимодействие антиагреганта клопидогрела с ингибиторами протонной помпы, особенно с омепразолом. Клопидогрел и ингибиторы протонной помпы метаболизируются в печени с помощью CYP2C19, при этом из неактивного клопидогрела образуется активный метаболит, а из активных ингибиторов протонной помпы - неактивные метаболиты. В результате при совместном применении клопидогрела с ингибиторами протонной помпы снижается образование активного метаболита клопидогрела, а значит, и его антиагрегантное действие, что повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений тромботического генеза.

Многие лекарственные препараты могут влиять на интенсивность печеночного кровотока - «лимитирующего» фактора биотрансформации ЛС с высоким печеночным клиренсом, для которых характерен эффект «первого прохождения». Именно поэтому ЛС, снижающие величину печеночного кровотока, угнетают метаболизм ЛС с высоким печеночным клиренсом, увеличивая тем самым их биодоступность. Известно, что β-адреноблокаторы (пропранолол и др.), снижая печеночный кровоток, способствуют угнетению своего собственного метаболизма и метаболизма лидокаина, хлорпромазина, верапамила и др. При этом повышается концентрация этих ЛС в плазме крови и возрастает вероятность развития НЛР. Для реализации данного механизма взаимодействия с начала приема β-адреноблокаторов должно пройти несколько дней. Среди β-адреноблокаторов наибольшее влияние на печеночный кровоток оказывает пропранолол.

Взаимодействие ЛС при выведении может реализовываться по различным механизмам:

ЛС, снижающие СКФ, обычно понижают фильтрационное давление либо уменьшая внутрисосудистый объем, либо снижая АД или сосудистый тонус почечных артерий. Концентрация препаратов, выводящихся из организма преимущественно путем пассивной фильтрации, увеличивается при их совместном применении с ЛС, снижающими СКФ, при этом увеличивается частота развития НЛР. Например, снижение СКФ фуросемидом угнетает фильтрацию аминогликозидных антибиотиков, что приводит к повышению их концентрации в крови и к увеличению риска развития нефротоксичности. В то же время сами нефротоксичные ЛС (например, аминогликозиды) могут уменьшать количество функционирующих клубочков и снижать СКФ, приводя к накоплению в организме совместно применяющихся с ними ЛС, например дигоксина.

Многие ЛС активно секретируются в проксимальной части канальца нефрона: липофильные ЛС - с помощью гликопротеина-Р, а гидрофильные ЛС и метаболиты ЛС - с помощью транспортеров органических анионов (OAT, (ЗАТР-С или SLCO1B1) и катионов (OCT) (см. гл. 1). ЛС, ингибируя эти специфические системы, могут способствовать повышению в крови концентраций других ЛС, основным путем выведения которых служит канальцевая секреция (табл. 5.2). Конкуренция эндогенных веществ (например, мочевая кислота) и ЛС (пенициллины, пробенецид, НПВС, метотрексат, сульфаниламиды и цефалоспорины) может привести к развитию клинически значимых лекарственных взаимодействий. Так, НПВС, ингибируя OAT2, OAT3, OAT4 проксимальных почечных канальцев, угнетают активную секрецию метотрексата, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови и к увеличению риска развития НЛР (миелотоксичность и др.). Способность пробенецида ингибировать OAT1 проксимальных почечных канальцев и угнетать тем самым канальцевую секрецию пенициллинов ранее широко использовалась для повышения эффективности данных антибиотиков.

Таблица 5.2. Ингибиторы канальцевой секреции лекарственных средств

Изменение канальцевой реабсорбции Реабсорбция отфильтрованных и секретированных ЛС происходит в дистальной части канальца и в собирательных трубочках, причем реабсорбируются только неионизированные молекулы ЛС. Поскольку степень ионизации ЛС сильно зависит от рН, на реабсорбцию одних ЛС может влиять изменение рН под действием других ЛС. Так, закисление мочи (например, аскорбиновой кислотой) угнетает реабсорбцию ЛС со слабощелочными свойствами, а при ощелачивании - ЛС со слабокислотными свойствами (табл. 5.3).

Таблица 5.3. Лекарственные средства, канальцевая реабсорбция которых угнетается при изменениях pH мочи

Клинически значимый практический пример таких взаимодействий - использование натрия гидрокарбоната для ощелачивания мочи и ускорения выведения ацетилсалициловой кислоты или салицилатов (слабые кислоты) при отравлении этими ЛС. Кроме того, при лечении сульфаниламидами (слабые кислоты) для предупреждения развития НЛР (кристаллурии и др.) применяют щелочное питье (щелочные минеральные воды).

Фармакодинамическое взаимодействие связано с изменением фармакологических эффектов одного лекарственного средства под действием другого без изменения его концентраций в крови и на молекулах-мишенях ЛС (рецепторах, ферментах, ионных каналах и т.д.). К клиническим проявлениям фармакодинамического взаимодействия ЛС относятся антагонизм и синергизм. Антагонизм - это взаимодействие ЛС, приводящее к угнетению либо устранению части или всех фармакологических эффектов одного или нескольких ЛС. Синергизм - это взаимодействие ЛС с однонаправленным действием, обеспечивающее более сильный фармакологический эффект, чем каждое лекарственное средство в отдельности. Различают следующие виды синергизма.

Синергичное взаимодействие подразумевает однонаправленное действие совместно применяемых ЛС. Приведем несколько примеров синергичного фармакодинамического взаимодействия.

β-Адреноблокатор пропранолол и блокатор медленных кальциевых каналов верапамил снижают сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект), уменьшают ЧСС (отрицательный хронотропный эффект), угнетают атриовентрикулярную проводимость и т.д. Совместное применение этих ЛС усиливает указанные эффекты, и поэтому комбинация пропранолола с верапамилом потенциально опасна.

Пероральные гипогликемические средства группы сульфонилмочевины способны существенно усиливать гипогликемическое действие инсулина. Хотя иногда взаимодействия такого рода применяют в терапевтических целях, они могут вызывать серьезные НЛР (гипогликемию), и при таком лечении необходим жесткий контроль безопасности.

Комбинация теофиллина с агонистами β₂-адренорецепторов, например сальбутамолом, оказывает более сильное бронхолитическое действие, чем эти ЛС по отдельности, но в то же самое время существенно увеличивается риск развития нарушений ритма сердца.

Большинство антибиотиков подавляет активность нормальной микрофлоры кишечника, синтезирующей витамин K, поэтому в значительной мере возрастает риск развития геморрагических осложнений при применении непрямых антикоагулянтов (антагонистов витамина K) совместно с антибиотиками.

Примером клинически значимого взаимодействия подобного рода может служить влияние НПВС на эффективность антигипертензивных ЛС. НПВС (в том числе ацетилсалициловая кислота в «противовоспалительной» дозе) угнетают гипотензивный эффект большинства антигипертензивных ЛС (ингибиторов АПФ, диуретиков, β-адреноблокаторов). Кроме того, у больных ХСН применение НПВС увеличивает частоту декомпенсаций, что, по-видимому, связано со снижением у пациентов с ХСН эффективности диуретиков и ингибиторов АПФ. Предполагают, что механизм этого связан с тем, что НПВС угнетают синтез вазодилатирующих простагландинов в почках.

Синергичное или антагонистичное фармакодинамическое взаимодействие (ФД), в зависимости от механизма, бывает прямым и косвенным (непрямым).

При прямом фармакодинамическом взаимодействии оба ЛС влияют на один и тот же биосубстрат: специфические молекулы-мишени (рецепторы, ферменты, ионные каналы и др.), системы вторичных посредников, транспортные медиаторные системы. Ниже приведены примеры прямого фармакодинамического взаимодействия.

При передозировке β-адреноблокаторов (гипотензия, брадикардия, нарушение АВ-проводимости и т.д.) применяют агонист β₁-адренорецепторов добутамин, который вытесняет с β₁-адренорецепторов β-адреноблокатор, устраняя его фармакологические эффекты.

В эффекторных клетках вторичными посредниками (мессенджерами) передачи сигнала от рецептора служат цАМФ, цГМФ, инозитотрифосфат и др. На уровне цАМФ взаимодействуют теофиллин и агонисты β₂-адренорецепторов (β₂-адреномиметики). Такую комбинацию применяют для усиления бронхолитического эффекта при недостаточной эффективности β₂-адреномиметиков при монотерапии. β₂-Адреномиметики, стимулируя β₂-адренорецепторы гладкой мускулатуры бронхов, через Gs-белки повышают активность аденилатциклазы, превращающей АТФ в цАМФ, который служит вторичным посредником. Внутриклеточный цАМФ активирует цАМФ-зависимые протеинкиназы, которые фосфорилируют киназу легких цепей миозина, тем самым снижая ее активность. Нефосфорилированные легкие цепи миозина не могут соединиться с актином, поэтому гладкомышечные клетки бронхов остаются в расслабленном состоянии, обусловливая бронхолитический эффект. Теофиллин, ингибируя фосфодиэстеразу (фермент, разрушающий цАМФ), также способствует повышению уровня внутриклеточного цАМФ. Совместное применение β₂-агонистов и теофиллина ведет к еще более интенсивному повышению уровня цАМФ в гладкой мускулатуре бронхов, усиливая бронхолитический эффект.

Совместное применение ингибиторов МАО (антидепрессанты) с симпатомиметиками (амфетамин, эфедрин) приводит к выраженному гипертоническому кризу, который может сопровождаться делирием и нарушениями ритма сердца. Механизм данного взаимодействия обусловлен тем, что симпатомиметики способствуют выбросу из симпатических окончаний избыточных количеств норадреналина, накапливающегося в них при угнетении МАО.

Еще один пример - возникновение «серотонинового синдрома» при применении следующих комбинаций ЛС:

Данные взаимодействия ведут к избыточному накоплению в ЦНС серотонина, что вызывает «серотониновый синдром», проявляющийся лихорадкой, атаксией, судорогами и т.д.

Косвенное (непрямое) ФД реализуется с включением разных биосубстратов и может осуществляться на уровне эффекторных клеток, органов и функциональных систем. Ниже приведены примеры косвенного фармакодинамического взаимодействия на различных уровнях.

β₂-Адреномиметики, особенно в высоких дозах, теряют свою селективность в отношении β₂-адренорецепторов и начинают стимулировать β₁-адренорецепторы синусового узла проводящей системы сердца. Далее посредством Gs-белков активируется аденилатциклаза, синтезирующая цАМФ. Повышение уровня внутриклеточного цАМФ активирует цАМФ-зависимые протеинкиназы, которые фосфорилируют мембранные кальциевые каналы, способствуя их открытию. Создающийся при этом ток ионов кальция из внеклеточного пространства играет роль «кальциевой искры» для массивного высвобождения ионов кальция из депо (саркоплазматического ретикулума). Повышение уровня внутриклеточного кальция в клетках синусового узла приводит к увеличению ЧСС (тахикардии). Верапамил, блокируя медленные кальциевые каналы в клетках синусового узла, устраняет этот эффект β₂-адреномиметиков, поэтому его используют для ослабления тахикардии, вызванной применением β₂-агонистов.

Другой пример косвенного фармакодинамического взаимодействия на уровне эффекторных клеток - ослабление антибактериальной активности бактерицидных антибиотиков (β-лактамные антибиотики, аминогликозиды и др.) при совместном применении с бактериостатическими антибиотиками (тетрациклины, макролиды, линкозамиды и др.). Бактерицидные антибиотики действуют на делящиеся бактериальные клетки. При подавлении деления бактериальных клеток под действием бактериостатических антибиотиков количество делящихся бактерий - мишеней для бактерицидных антибиотиков, снижается, следовательно, ослабевает и их антибактериальная активность.

Многие ЛС обладают органотоксичностью, т.е. способны поражать определенные органы. Потенциально опасно совместно применять ЛС, оказывающие токсическое воздействие на один и тот же орган. Следует избегать подобных комбинаций ЛС, а в случае крайней необходимости их применения тщательно контролировать функциональное состояние соответствующего органа. Некоторые ЛС, обладающие органотоксичностью, приведены в табл. 5.4.

Таблица 5.4. Лекарственные средства, обладающие органотоксичностью

Взаимодействие на уровне эффекторных функциональных систем При фармакотерапии артериальной гипертензии для повышения эффективности антигипертензивного воздействия прибегают к комбинации ЛС с различным механизмом действия. Например, эффективной и безопасной считается комбинация тиазидных диуретиков (гидрохлоротиазид и др.) и ингибиторов АПФ (каптоприл, эналаприл и др.). При этом происходит потенцирование гипотензивного эффекта, способствуя нормализации АД.

Пища может изменять как фармакокинетику, так и фармакодинамику ЛС.

Фармакокинетическое взаимодействие принимаемых внутрь ЛС с пищей происходит в основном на уровне всасывания. Совместный прием с пищей может замедлять и снижать всасывание одних ЛС, но в то же время ускорять всасывание других ЛС (табл. 5.5).

Таблица 5.5. Влияние фруктовых соков на активность некоторых изоферментов цитохрома Р450 и транспортеров

Примечание. ↓ - ингибирует; ↑ - индуцирует; ? - нет данных о влиянии на фермент или транспортер; * - нет точных данных о том, какое именно вещество (фуранокумарины или нарингин) оказывает действие.

Например, совместный прием ненаркотических анальгетиков (ацетилсалициловая кислота, парацетамол и др.) с пищей замедляет развитие обезболивающего действия.

Аналогичным образом, если блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов принимать во время еды, то для развития противоаллергического эффекта необходимо более длительное время. Рекомендации по применению ЛС в зависимости от приема пищи приведены в табл. 5.6.

Таблица 5.6. Возможное влияние пищи на всасывание некоторых лекарственных средств из желудочно-кишечного тракта

Определенный качественный состав пищи способствует снижению всасывания некоторых ЛС. Это можно объяснить влиянием некоторых продуктов на рН содержимого желудка. Например, продукты, повышающие секрецию соляной кислоты в желудке (помидоры, фруктовые соки, кофеинсодержащие напитки), уменьшают всасывание эритромицина и полусинтетических пенициллинов (ампициллин, оксациллин, амоксициллин). Продукты, способствующие защелачиванию содержимого желудка (молоко и молочные продукты), ионизируют противогрибковые ЛС - производные имидазола (клотримазол, кетоконазол и др.), и, таким образом, снижают их всасывание.

Кроме того, в состав пищи могут входить компоненты, образующие с ЛС невсасывающиеся хелатные соединения и комплексы. Например, продукты, богатые кальцием (молоко, сыры, мороженое, йогурты и другие молочные продукты), угнетают всасывание тетрациклинов и ципрофлоксацина. Преобладание в пище животных жиров может повышать всасывание липофильных ЛС. Пища с повышенным содержанием животных жиров способствует более полному всасыванию теофиллина, в то время как богатые углеводами продукты его, напротив, снижают. Это надо учитывать при назначении внутрь пролонгированных лекарственных форм теофиллина. В некоторых случаях ЛС рекомендуется принимать целенаправленно во время еды, понижая риск развития НЛР. Например, для уменьшения ульцерогенного действия НПВС и глюкокортикоидов при длительном применении следует принимать их во время еды или запивать молоком, хотя в данном случае речь идет о непрямом фармакодинамическом взаимодействии. На всасывание некоторых ЛС пища не влияет (см. табл. 5.5).

Компоненты некоторых продуктов питания могут влиять на биотрансформацию ЛС. Так, флавоноиды сока грейпфрута ингибируют изофермент цитохрома Р450 3А4, при этом стакан сока грейпфрута замедляет клиренс нифедипина (субстрат изофермента цитохрома Р450 3А4), принятого внутрь, в 2 раза, способствуя развитию выраженной артериальной гипотензии и тахикардии. Фруктовые соки, влияя на активность как изоферментов цитохрома Р450, так и транспортеров, способны модифицировать фармакокинетику ЛС (см. табл. 5.5). Например, апельсиновый сок, по-видимому, индуцируя транспортер ОАТР-С, почти в 2 раза повышает максимальную концентрацию атенолола, что сопровождается менее выраженным снижением ЧСС. Клюквенный сок, предположительно за счет ингибирования изофермента цитохрома Р450 2C9 проантоцианидином, усиливает действие кумариновых антикоагулянтов (варфарина, аценокумарола), увеличивая тем самым риск возникновения кровотечений. Именно поэтому больных следует предупреждать о недопустимости запивания ЛС фруктовыми соками.

Индукторами изофермента цитохрома Р450 1А2 служат некоторые продукты питания, например брокколи, брюссельская капуста, хорошо прожаренное мясо (в том числе приготовленное на гриле). Эффективность теофиллина (субстрат цитохрома Р450 1А2) у больных, регулярно употребляющих эти продукты, снижается за счет интенсивного метаболизма. Также показано, что CYP3A4 способен индуцироваться медом некоторых сортов, что теоретически может снизить эффективность метаболизирующихся данным изоферментом ЛС.

Фармакодинамическое взаимодействие ЛС с пищей может быть прямым и непрямым. Прямое взаимодействие на уровне специфических молекул-мишеней встречается при совместном использовании непрямых антикоагулянтов (варфарин, аценокумарол, фениндион) и овощей, содержащих значительное количество витамина K (шпинат, салат, капуста, редька, репа, брюссельская капуста, брокколи, спаржа). Известно, что механизм действия непрямых антикоагулянтов связан с угнетением образования восстановленного витамина K, необходимого для синтеза факторов свертывания крови (II, V, IX, X). Перечисленные продукты, пополняя запасы витамина K, угнетают антикоагулянтное действие этих ЛС, снижая их эффективность. Именно поэтому при назначении непрямых антикоагулянтов пациентов надо предупредить о необходимости ограничить потребление пищи, содержащей перечисленные растения.

Прямое фармакодинамическое взаимодействие на уровне транспортных медиаторных систем встречается при применении антидепрессантов из группы ингибиторов МАО совместно с продуктами, содержащими значительное количество симпатомиметика тирамина. Механизм данного взаимодействия обусловлен тем, что тирамин способствует выбросу избыточных количеств норадреналина из симпатических окончаний, где он накапливается в результате угнетения МАО. При этом развивается выраженный гипертонический криз, который может сопровождаться делирием и нарушениями ритма сердца. Тирамин в большом количестве находится в некоторых сортах сыра (камамбер, чеддер, моцарелла, пармезан), соевом соусе, колбасе салями, куриной печени, квашеной капусте, бананах, авокадо, изюме, пиве, винах херес и рислинг. Больных, принимающих ингибиторы МАО, необходимо предупредить о строгом соблюдении соответствующих диетических рекомендаций.

Ряд продуктов питания может вступать с ЛС в непрямое фармакодинамическое взаимодействие. Например, потребление продуктов с большим содержанием хлорида натрия (колбаса, ветчина, мясные и рыбные консервы, сало-шпик, соленая и копченая рыба и т.д.) может уменьшить гипотензивный эффект, вызываемый антигипертензивными ЛС (диуретики, β-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, ингибиторы АПФ и др.). Богатые калием продукты (сухофрукты, абрикосы, картофель в мундире, бананы, фиги, апельсиновый сок и др.) могут спровоцировать гиперкалиемию при применении спиронолактона, ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензиновых рецепторов.

Таким образом, пища по-разному воздействует на фармакокинетику и фармакодинамику ЛС, и это следует учитывать при лечении.

Рекомендации по применению некоторых лекарственных средств в зависимости от приема пищи

По распространенности курения Россия занимает одно из самых высоких мест в мире. Табачный дым содержит более сотни различных химических соединений, оказывающих разнообразное воздействие на организм человека. Табак влияет на фармакокинетику и фармакодинамику некоторых ЛС, что необходимо учитывать при назначении их курящим пациентам. Наиболее сильно на фармакокинетику ЛС влияют ПАУ табачного дыма. Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с ПАУ осуществляется на уровне метаболизма, так как ПАУ индуцируют изофермент цитохрома Р450 1А1 (локализован в легких) и 1А2 (локализован в печени). Клинически значима индукция изофермента цитохрома Р450 1А2 в печени, так как при этом ускоряется метаболизм других субстратов этого изофермента: теофиллина, мексилетина^¤, кофеина, пентазоцина, пропранолола, флекаинида^ρ, эстрадиола и ряда психотропных препаратов, что ведет к снижению их концентрации в крови и уменьшению фармакологической эффективности, поэтому курильщикам эти ЛС надо назначать в больших дозах.

Из всех компонентов табака на фармакодинамику ЛС наиболее сильно влияет никотин. Известно непрямое фармакодинамическое взаимодействие β-адреноблокаторов с никотином. Никотин, стимулируя н-холинорецепторы клеток мозгового слоя надпочечников и симпатических ганглиев, высвобождает адреналин и норадреналин соответственно. При этом действие β-адреноблокаторов может нивелироваться, что обусловливает недостаточность гипотензивного и антиангинального эффекта и требует повышения дозы β-адреноблокаторов. С непрямым фармакодинамическим взаимодействием наркотических анальгетиков с никотином иногда связывают недостаточный обезболивающий эффект этих ЛС среди курильщиков.

Под действием ПАУ табачного дыма индуцируется метаболизм следующих психотропных ЛС.

По данным разных авторов, от 20 до 30% больных, длительно принимающих те или иные ЛС, дополнительно самостоятельно употребляют различные безрецептурные ЛС и пищевые добавки, содержащие растительное сырье (фитопрепараты). Из них лишь 20-25% сообщают об этом своему лечащему врачу. Взаимодействие ЛС с лекарственными растениями изучено недостаточно, есть лишь отдельные сообщения о клинически значимых взаимодействиях подобного рода. По некоторым данным, НЛР при совместном применении ЛС и фитопрепаратов встречаются в 16% случаев, однако точной информации о частоте и характере взаимодействий ЛС с фитопрепаратами нет.

Врач, во избежание развития НЛР, обусловленных взаимодействием ЛС и фитопрепаратов, должен при фармакотерапии учитывать возможные последствия и обязательно задавать больному вопросы о применяемых им фитопрепаратах. Взаимодействие ЛС с фитопрепаратами может быть как фармакокинетическим, так и фармакодинамическим и осуществляться на различных уровнях. В настоящее время наиболее изучено взаимодействие между ЛС и фитопрепаратами на уровне биотрансформации. В исследованиях, проведенных in vitro и in vivo, было показано влияние различных лекарственных растений на активность изоферментов цитохрома Р450 (ингибирование и индукция). Следовательно, изготовленные из многих видов растений фитопрепараты могут влиять на фармакокинетику ЛС, метаболизирующихся данными изоферментами. Некоторые известные клинически значимые взаимодействия ЛС с лекарственными растениями приведены в табл. 5.7.

Таблица 5.7. Лекарственные растения, влияющие на активность изофермента цитохрома P450

Продолжение табл. 5.7

Продолжение табл. 5.7

Окончание табл. 5.7

В половине случаев НЛР возникают при совместном применении ЛС с фитопрепаратами, содержащими зверобой. Препараты, содержащие зверобой, снижают эффективность дигоксина, непрямых антикоагулянтов, циклоспорина, амитриптилина, индинавира, а также повышают концентрацию теофиллина в крови и способствуют кардиотоксическим эффектам. Больные, принимающие антидепрессанты из группы ингибиторов обратного захвата серотонина, должны избегать приема препаратов зверобоя. При назначении непрямых антикоагулянтов и антиагрегантов совместно с препаратами Гинкго двулопастного, чеснока или дягиля надо соблюдать особую осторожность и тщательно контролировать показатели свертывания крови, так как подобные комбинации могут привести к геморрагическим осложнениям. Многие фитопрепараты, особенно так называемые «таблетки для похудения», содержат слабительные лекарственные растения (сенна, сабур, крушина, жостер, алоэ), при этом увеличение скорости пассажа кишечного содержимого может способствовать угнетению всасывания многих ЛС, а значит - снижению эффективности фармакотерапии.

Некоторые известные клинически значимые взаимодействия ЛС с лекарственными растениями приведены в табл. 5.8.

Таблица 5.8. Клинически значимые взаимодействия лекарственных средств с лекарственными растениями

Продолжение табл. 5.8

Окончание табл. 5.8

Примечение. ФК - фармакокинетическое взаимодействие; ФД - фармакодинамическое взаимодействие; ? - данных нет; ФАТ - фактор активации тромбоцитов.

В России сохраняется высокий уровень потребления этанола (алкоголь, этиловый спирт), более 20% населения России страдает бытовым пьянством, а около 1,5% - алкоголизмом. Известно, что взаимодействие ЛС с этанолом может привести к серьезным осложнениям, вплоть до летального исхода. Этанол может вступать как в ФК, так и в ФД с лекарственными средствами.

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с этанолом осуществляется в основном на уровне метаболизма. При этом как ЛС могут вмешиваться в метаболизм этанола, так и сам этанол влияет на биотрансформацию ЛС.

Этанол метаболизируется по трем направлениям, преимущественно в печени. Основной путь биотрансформации этанола - окисление в цитозоле гепатоцитов алкогольдегидрогеназой до ацетальдегида, который затем под влиянием ацетальдегиддегидрогеназы превращается в ацетат, быстро утилизирующийся в цикле Кребса. Этим путем метаболизируется 70-80% этанола, и лишь 5-10% этанола окисляется в ЭПР гепатоцитов с участием изофермента цитохрома Р450 2Е1. Некоторые ЛС ингибируют ацетальдегиддегидрогеназу и вызывают «синдром ацетальдегида», проявляющийся бурными вегетативными реакциями (покраснение, ощущение жара, озноб, ощущение стеснения в груди, затруднение дыхания, шум в голове, сердцебиение и т.д.), сопровождающимися появлением страха. К таким ЛС относятся: метронидазол, хлорамфеникол, фуразолидон, цефалоспорины (цефамандол, цефоперазон), противогрибковые ЛС - производные имидазола (клотримазол, кетоконазол и др.). При фармакотерапии перечисленными ЛС больных необходимо предупреждать о недопустимости приема алкогольных напитков, а также лекарственных форм, содержащих этанол (настойки, капли и т.д.), в течение всего периода лечения и последующих трех дней после его окончания. «Синдром ацетальдегида» развивается и при применении дисульфирама (Тетурама*, Антабуса*) на фоне приема алкоголя. На этом действии дисульфирама основан один из методов лечения алкоголизма (метод сенсибилизирующего воздействия).

Влияние этанола на метаболизм ЛС неоднозначно. При однократном его приеме в больших дозах отмечается неспецифическое ингибирование изоферментов цитохрома Р450. В результате однократного приема большой дозы этанола на фоне применения непрямого антикоагулянта варфарина происходит ингибирование изофермента цитохрома Р450 2С9, и метаболизм варфарина угнетается. Это приводит к повышению концентрации варфарина в плазме крови и усилению антикоагулянтного эффекта. В результате увеличивается риск развития геморрагических осложнений.

Длительное применение этанола вызывает индукцию изоферментов цитохрома Р450. При этом могут индуцироваться все изоферменты цитохрома Р450, но наиболее сильно - изофермент цитохрома Р450 2Е1. Так, за счет индукции изофермента цитохрома Р450 2С9 на фоне длительного применения этанола Css варфарина снижается, что приводит к недостаточному антикоагулянтному эффекту, и дозу этого лекарственного средства необходимо скорректировать.

Аналогичные изменения на фоне длительного применение этанола претерпевает и фармакокинетика других ЛС (андрогенные ЛС, анаболические стероиды, фенитоин и др.). Известно, что на фоне хронического употребления этанола усиливается гепатотоксическое действие парацетамола, поскольку этанол, индуцируя изофермент цитохрома Р450 2Е1, увеличивает долю окислительного пути метаболизма парацетамола до метаболита N-ацетилбензохинонимина, обладающего гепатотоксичными свойствами. Следует отметить, что необходимая для ингибирования биотрансформации ЛС доза этанола при его однократном приеме сугубо индивидуальна и варьирует в широких пределах. Это же можно сказать и о дозах этанола, необходимых для индукции биотрансформации ЛС при его длительном употреблении.

Наибольшее клиническое значение имеет непрямое ФД этанола на уровнях ЦНС, системы регуляции АД, а также системы гемостаза. Результат взаимодействия этанола с ЛС на уровне ЦНС (наркотические анальгетики, трициклические антидепрессанты, барбитураты, бензодиазепины, блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов с седативным эффектом, гризеофульвин, кетотифен, метоклопрамид, антипсихотические и противосудорожные ЛС) - потенцирование угнетающего эффекта, вплоть до подавления дыхания. При этом пациентам, применяющим указанные ЛС, следует полностью исключить потребление этанола на весь период лечения.

Взаимодействие этанола с ЛС на уровне функциональной системы регуляции АД (клонидин, нифедипин, β-адреноблокаторы, нитраты) проявляется в потенцировании гипотензивного эффекта, вплоть до коллапса. Особенно опасно взаимодействие этанола с клонидином из-за возможности развития коллапса, способного привести к летальному исходу, поэтому пациентов следует предупреждать о недопустимости употребления алкогольных напитков в период приема клонидина.

Взаимодействие этанола с ЛС на уровне системы гемостаза (ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, клопидогрел) способствует потенцированию антиагрегантного эффекта и приводит к геморрагическим осложнениям. При взаимодействии этанола с дизопирамидом^¤ возможно развитие гипогликемии.

Риск возникновения опасных взаимодействий ЛС зависит от многих факторов, среди которых: возраст больного, сопутствующие заболевания, наличие полипрагмазии, терапевтическая широта применяемых ЛС.

Взаимодействия ЛС чаще возникают в «крайних» возрастных группах: у пожилых и новорожденных, что объясняется особенностями фармакокинетики. Процессы всасывания, метаболизма, распределения и выведения ЛС у новорожденных еще несовершенны, а у пожилых эти процессы замедлены из-за возрастных изменений функций ЖКТ, печени, почек. ЦНС у пожилых в большей степени чувствительна к наркотическим анальгетикам и бензодиазепинам, а кишечник и мочевой пузырь - к блокаторам холинергических рецепторов. Кроме того, у пациентов этой группы, как правило, много сопутствующих заболеваний, для лечения которых они принимают большее количество ЛС (полипрагмазия, см. ниже). В связи с этим, чтобы не пропустить развитие опасных взаимодействий, пожилым и новорожденным необходимо подбирать ЛС особенно тщательно.

Риск развития опасных взаимодействий ЛС резко увеличивается при некоторых сопутствующих заболеваниях и состояниях. Это обусловлено несколькими причинами.

Полипрагмазия - это вид фармакотерапии, при которой необоснованно используется большое количество ЛС. Риск развития опасных взаимодействий при назначении сразу нескольких ЛС сильно возрастает, и прямо пропорционально увеличивается частота развития НЛР: при назначении двух ЛС вероятность развития НЛР составляет 3-5%, пяти ЛС - 5%, шести ЛС и более - до 25%. Например, если больному на фоне приема непрямого антикоагулянта варфарина (метаболизируется изоферментами цитохрома Р450 1А2 и 2С9) назначить ципрофлоксацин (ингибитор изофермента цитохрома Р450 1А2) или циметидин (ингибитор изофермента цитохрома Р450 2С9), то это вряд ли приведет к появлению клинически значимого взаимодействия. Однако при комбинации всех трех перечисленных выше ЛС действие варфарина резко усиливается, а это чревато серьезными геморрагическими осложнениями.

Риск развития опасного фармакокинетического взаимодействия выше у ЛС с небольшой терапевтической широтой (узкий терапевтический диапазон). К таким ЛС относятся аминогликозиды, непрямые антикоагулянты, сердечные гликозиды, противоэпилептические ЛС, трициклические антидепрессанты, соли лития, некоторые антиаритмические ЛС, теофиллин (табл. 5.9). Для этих ЛС даже небольшое повышение концентрации в крови под действием другого препарата может вызвать серьезные НЛР, вплоть до интоксикации. Особенно часто опасные взаимодействия возникают при применении высоких терапевтических доз ЛС с узким терапевтическим диапазоном. Повысить безопасность применения ЛС с узким терапевтическим диапазоном можно, постоянно контролируя их Css, т.е. осуществлять ТЛМ.

Таблица 5.9. Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном

Общеизвестно существование межиндивидуальных различий фармакологического ответа на некоторые ЛС, связанные с генетически обусловленными изменениями фармакокинетики и фармакодинамики (см. гл. 7). В основе этих изменений лежат спонтанно возникающие мутации генов, кодирующих белки, участвующие в процессах фармакокинетики и фармакодинамики ЛС. Мутации, в случае приобретения способности передаваться по наследству от поколения к поколению, накапливаются в популяции, и такое явление называется «генетический полиморфизм», а конкретные распространяющиеся генетические изменения - «полиморфизм».

Наибольшее клиническое значение имеет генетический полиморфизм ферментов биотрансформации ЛС. Носители аллелей изоферментов цитохрома Р450 2D6, 2C9, 2C19, кодирующие белок со сниженной активностью, называются «медленные метаболизаторы» ЛС, - субстратов соответствующих изоферментов. Очевидно, что именно у этой категории больных риск возникновения НЛР вследствие взаимодействия ЛС наиболее высокий. В настоящее время разрабатываются методы генотипирования для предупреждения таких потенциально опасных взаимодействий ЛС путем анализа индивидуального генотипа пациентов.

Знание основных механизмов взаимодействия ЛС, учет факторов риска опасных взаимодействий ЛС при проведении фармакотерапии, а также отлаженная система информирования о клинически значимых взаимодействиях ЛС позволяют повысить эффективность и безопасность осуществляемой фармакотерапии.

Применение ЛС при лечении беременных получило широкое распространение в связи с наблюдающимися тенденциями постепенного снижения уровня здоровья женщин детородного возраста и увеличения среднего возраста первородящих. Сложность фармакотерапии во время беременности обусловлена отсутствием или противоречивостью имеющейся информации по фармакокинетике, фармакодинамике и режиму дозирования для большинства лекарственных препаратов на различных сроках гестации, а также особенностями клинической фармакологии ЛС в материнско-плацентарно-плодном комплексе. К настоящему моменту известно, что практически любое лекарственное средство, назначенное беременной, в той или иной степени проникает через плаценту, и многие из ЛС могут оказывать неблагоприятное воздействие на развивающийся плод и новорожденного. Проблема безопасности применения ЛС для лечения беременных во многом определяется тем, что ЛС могут воздействовать как на процессы формирования и функционирования половых клеток, так и на сам многоступенчатый процесс беременности (оплодотворение, имплантация, эмбриогенез, фетогенез).

Несмотря на то что все ЛС до внедрения в клиническую практику проверяются на тератогенность, с их приемом связывают не менее 3% врожденных пороков развития. Дело в том, что тератогенные эффекты ЛС у человека трудно предсказать на основании экспериментальных данных, полученных на животных. Например, в экспериментах не было выявлено тератогенных свойств у типичного тератогена талидомида^ρ.

В настоящее время около 60-80% беременных принимают ЛС (противорвотные, анальгетики, снотворные, седативные средства, диуретики, антибиотики, антациды, антигистаминные препараты, отхаркивающие ЛС и др.). В ряде случаев из-за полипрагмазии (в среднем беременная принимает четыре ЛС, не считая поливитаминов и препаратов железа) определить причину пороков развития не представляется возможным. Кроме того, учет этих серьезных осложнений ЛС затруднен наличием других возможных причин аномалий развития плода (например, вирусные инфекции, вредные условия труда и др.).

На основании клинических и экспериментальных исследований ЛС по степени риска для плода подразделяют на категории от А (нет доказательств риска) до D (риск доказан). Выделяют также категорию Х (абсолютно противопоказаны беременным) (табл. 6.1). ЛС категории Х и возможные последствия для плода при их применении представлены в табл. 6.2.

Таблица 6.1. Категории риска для плода при назначении лекарственных средств беременным (классификация FDA)

Таблица 6.2. Лекарственные средства, противопоказанные в период беременности (категория X)

ЛС, относимые к категории D, оказывают необходимое терапевтическое воздействие, но в определенных ситуациях следует предпочесть другие ЛС со сходными фармакологическими свойствами (но не входящими в категорию D), и лишь по жизненным показаниям их можно назначать беременным (табл. 6.3).

Таблица 6.3. Лекарственные средства с доказанным риском для плода (категория D)

Продолжение табл. 6.3

Окончание табл. 6.3

Критические периоды беременности Во внутриутробном развитии выделяют критические периоды, в которые наблюдается повышенная чувствительность к тератогенным воздействиям, в том числе и к ЛС.

Особенности всасывания Во время беременности снижаются сократительная и секреторная функции желудка, что замедляет всасывание плохорастворимых ЛС. В то же время всасываемость других ЛС может быть повышенной в результате увеличения времени прохождения через кишечник вследствие снижения его моторики. Индивидуальные различия абсорбции ЛС у беременных зависят от срока беременности, состояния ССС, ЖКТ, а также от физико-химических свойств ЛС.

Во время беременности на скорость и эффективность распределения ЛС влияют изменение объема циркулирующей крови, количество воды и жира, СКФ, содержание белков в плазме крови.

Во время беременности активность многих печеночных ферментов, участвующих в биотрансформации ЛС, меняется в ту или иную сторону, что сказывается на фармакокинетике ЛС. При этом активность ряда ферментов варьирует в зависимости от сроков беременности. Например, активность изофермента цитохрома Р450 3А4 повышена, а изофермента цитохрома Р450 1А2 понижена в течение всего срока беременности. Низкий уровень активности последнего обусловливает замедление метаболизма субстратов этого изофермента (кофеин, теофиллин). Наблюдается прогрессивное увеличению T_1/2 кофеина (в I триместре беременности он равен 5,3 ч, во II - 12 ч, в III - 18 ч).

На интенсивность печеночного метаболизма влияет изменение гормональной регуляции, соотношения величины сердечного выброса и печеночного кровотока. Так, прогестерон и прегнандиол, концентрация которых возрастает во время беременности, блокируют изоферменты УДФ-глюкуронилтрансферазы, замедляя глюкуронированиеII фазы метаболизма ряда ЛС (например, ламотриджина). Разнонаправленность изменения активности изоферментов цитохрома P450 во время беременности предполагает необходимость изменения режима дозирования ЛС в ту или иную сторону, с целью либо снижения токсичности, либо, наоборот, повышения эффективности.

У беременных вследствие увеличения СКФ (70%) и снижения степени связывания с белками возрастает скорость элиминации ЛС. В поздние сроки беременности скорость почечной элиминации существенно зависит от положения тела. Патологически протекающая беременность вносит дополнительные изменения в фармакокинетику ЛС (например, при токсикозе беременных снижается почечный клиренс ЛС).

Обмен ксенобиотиками между матерью и плодом осуществляется главным образом через плаценту. Развитие плаценты начинается в первую неделю беременности путем дифференцировки трофобласта, происходящего от поверхностного клеточного слоя оплодотворенной яйцеклетки.

В течение беременности плацента претерпевает функциональные изменения, обеспечивая обмен веществ между плодом и матерью. Было показано, что плацента играет роль органа, ответственного за транспорт, метаболизм и экскрецию ЛС (в связи с незрелостью этих систем у плода во время внутриутробного развития). Предположение о том, что «плацентарный барьер» обеспечивает естественную защиту плода от воздействия экзогенных веществ, справедливо лишь в ограниченной степени. В физиологических и патологических условиях плацентарный обмен веществ - это активная функция плацентарной мембраны, избирательно контролирующей прохождение через нее ксенобиотиков.

Плацента выполняет множество функций, включая газообмен, перенос питательных веществ и продуктов распада, продуцирование гормонов (функционирует в качестве активного, необходимого для успешной беременности эндокринного органа). Питательные вещества, включая глюкозу, аминокислоты и витамины, проходят через плаценту посредством особых транспортных механизмов, локализованных в материнской части апикальной мембраны и плодной части базальной мембраны синцитиотрофобласта. Удаление продуктов метаболизма из системы кровообращения плода через плаценту в систему кровообращения матери происходит также за счет особых транспортных механизмов. Плацента для одних соединений оказывается протективным барьером, препятствуя попаданию различных ксенобиотиков от матери к развивающемуся плоду, в то же время она облегчает прохождение других соединений (как к плоду, так и от плода), служа в целом в качестве системы детоксикации ксенобиотиков.

Известно пять механизмов трансплацентарного обмена:

Для прохождение большинства ЛС через плаценту наиболее характерен активный транспорт.

Пассивная диффузия - это форма обмена веществ, перемещающихся по градиенту концентрации. Перемещение ЛС через плаценту путем пассивной диффузии зависит от концентрации их в плазме крови матери, физико-химических свойств ЛС и от свойств плаценты.

Пассивная диффузия подходит для ЛС, характеризующихся небольшой молекулярной массой, гидрофобностью и преимущественно находящихся в неионизированной форме. Однако скорость пассивной диффузии настолько мала, что равновесия концентрации ЛС между кровью матери и плода не устанавливается.

Только фракция не связанных с белком плазмы крови ЛС может свободно диффундировать через плаценту, связывание же их с белками изменяет общую концентрацию в крови как плода, так и матери. При ряде заболеваний матери (например, при преэклампсии) уменьшается количество связывающих белков, и транспорт ЛС к плоду усиливается.

Скорость переноса через плаценту зависит главным образом от размера молекулы, липофильности и концентрации неионизированной формы того или иного лекарственного средства при данном значении рН крови. Липофильные вещества в неионизированной форме легко диффундируют через плаценту в кровь плода (феназон, тиопентал натрия). Некоторые ЛС (например, сальбутамол, ритодрин), несмотря на низкую молекулярную массу (170-290 Да), плохо проходят через плаценту, однако в достаточном количестве, чтобы вызывать тахикардию у плода. ЛС с молекулярной массой более 500 Да часто проходят через плаценту не полностью (например, различные гепарины). Различие между рН плода и матери влияет на соотношение концентрации свободной фракции ЛС в крови плода и матери. В обычных условиях значение рН плода практически не отличается от материнских, но во время родов рН плода может существенно понизиться, в результате чего уменьшается элиминация ЛС с основными свойствами от плода к матери (например, концентрация лидокаина у плода выше, что может способствовать развитию НЛР у плода или новорожденного).

Активный транспорт через плацентарную мембрану характерен для ЛС, структурно сходных с эндогенными веществами, и зависит от того, насколько это сходство ближе к тому или иному транспортеру. Активные транспортеры расположены либо на материнской части апикальной мембраны, либо на плодной части базальной мембраны, где они участвуют в транспорте ЛС в синцитиотрофобласт или из него.

Плацента содержит различные транспортеры, которые элиминируют ЛС из плаценты в систему кровообращения матери или плода, а также транспортеры, перемещающие субстраты и в плаценту, и из нее. Существуют транспортеры, которые регулируют перемещение ЛС только в плаценту. Полагают, что тип транспортеров в плаценте и изменение их активности и экспрессии во время беременности может иметь значение для модуляции эффективности и токсичности воздействия ЛС на плод.

Транспортеры, элиминирующие ЛС из плаценты, представлены гликопротеином-Р (ген MDR1), семейством протеинов, ассоциированных с множественной лекарственной устойчивостью, и протеином резистентности рака груди (BCRP). Субстратами этих транспортеров служит целый ряд ЛС: некоторые цитостатики, противовирусные препараты, препараты, влияющие на ЦНС, кардиоваскулярные средства.

Активность гликопротеина-Р имеет индивидуальные различия, связанные с полиморфизмом гена MDR1, поэтому у отдельных лиц - носителей определенных аллелей гена - степень воздействия ЛС на плод выше, чем в среднем по популяции.

Цитохром P450 (CYP) представляет собой группу ферментов, участвующих в синтезе и катаболизме стероидных гормонов, в метаболизме большого количества ЛС и токсичных веществ. Плацентарные изоферменты цитохрома Р450 содержатся в ЭПР трофобластных клеток. Во время беременности отмечаются различные изменения активности ферментов как I фазы (CYP1A1, 2E1, 3А4, 3А5, 3А7 и 4В1), так и II фазы (УДФ-глюкуронилтрансфераза и др.) биотрансформации ЛС в плаценте в ту или иную сторону. Тип, количество и активность изоферментов CYP варьирует в зависимости от периода гестации и здоровья матери. Большинство же изоферментов CYP экспрессируются в I триместре беременности, когда вероятность воздействия тератогенов наибольшая. На активность ферментов, метаболизирующих ЛС в плаценте, влияют разнообразные внешние и внутренние факторы (например, матери могут принимать наркотики, алкоголь, курить, тем самым снижая метаболизм ЛС).

Обмен ксенобиотиками между матерью и плодом происходит главным образом через плаценту. Кроме того, ЛС абсорбируются через кожу плода или через пищеварительный тракт из проглоченной амниотической жидкости. Количество всосавшегося лекарственного средства зависит от объема поглощаемой амниотической жидкости (в конце беременности он равен 5-7 мл/ч). В связи с ранним появлением активности глюкуронилтрансфераз в слизистой оболочке тонкой кишки экскретируемые почками плода конъюгаты могут реабсорбироваться, приводя к рециркуляции некоторых ЛС, что удлиняет период их действия на плод.

Обычно на ранней стадии беременности наблюдается более равномерное распределение ЛС.

Гидрофильные ЛС характеризуются большим объемом распределения, а липофильные ЛС накапливаются в основном в последнем триместре беременности.

В плазме крови плода содержание белков меньше, чем в крови беременной и новорожденного, поэтому ЛС в меньшей степени связываются с белками. Кроме того, снижение белковосвязывающей способности плазмы крови беременной (конкурентные отношения с эндогенными субстратами - гормонами и свободными жирными кислотами) может сильно модифицировать распределение ЛС в системе «беременная-плацента-плод». Вследствие этого увеличивается содержание свободной фракции ЛС и повышается риск их воздействия на плод, усугубляемый особенностями его кровообращения. После прохождения через плаценту ЛС попадают в пупочную вену, 60-80% крови из которой через воротную вену проходит в печень, а около 20-40% попадает через шунт (венозный проток) в нижнюю полую вену и достигает сердца и мозга, минуя печень. У плода ГЭБ развит не полностью, поэтому концентрация ЛС в цереброспинальной жидкости и в головном мозгу может достигать таких же значений, как и концентрация этого лекарственного средства в плазме крови.

Метаболизм ЛС у плода медленнее, чем у взрослых. Активность ферментов, участвующих в микросомальном окислении, обнаруживается уже в конце I триместра, однако они активны в основном по отношению эндогенных веществ. Биотрансформация ксенобиотиков у плода осуществляется следующими органами (в порядке убывания значимости): надпочечники, печень, поджелудочная железа и половые железы.

В процессе метаболизма некоторые ЛС окисляются до эпоксидов, ответственных за тератогенное действие ЛС. Концентрация цитохрома Р450 в надпочечниках выше, чем в печени. Изофермент цитохрома Р450 3A7 экспрессируется преимущественно у плода и доминирует в его печени. В то же время активность CYP3A4 у плода слабая, возрастает к моменту рождения, и после первого месяца жизни достигает 30-40% от уровня активности взрослого человека.

Разные изоферменты цитохрома Р450 приобретают функциональную активность в различные сроки внутриутробного развития плода, что обусловливает вариабельность окислительной способности по отношению к различным ЛС, относящимся иногда к одной химической группе. Например, теофиллин подвергается метаболическим превращениям раньше и быстрее кофеина.

Обнаружена уникальная способность тканей печени плода метилировать теофиллин, превращая его в кофеин. Другие ферменты и ферментативные процессы у плода отстают в функциональной активности. Превалирование в пренатальном периоде сульфатной конъюгации может быть следствием гормональных влияний при беременности. Биотрансформация ЛС путем связывания с глюкуроновой кислотой ограничена, ее дефицит частично компенсирует сульфатирование (изоферменты сульфотрансферазы катализируют реакции сульфатирования фенольных моноаминов: дофамина, норадреналина, серотонина, а SULT2A1 участвует в биоактивации канцерогенов).

Низкая степень функциональной зрелости почек в фетальном периоде приводит к их отличиям от функционирования почек взрослых людей в отношении экскреции большинства ЛС. Вследствие значительно сниженного кровотока у плода скорость фильтрации и активная канальцевая секреция невелики.

Попадающие в амниотическую жидкость ЛС могут попасть в ЖКТ плода и реабсорбироваться в кишечнике. Главный экскреторный орган для большинства продуктов обмена плода и ЛС - плацента.

Вопрос о чувствительности рецепторов организма плода к ЛС изучен недостаточно. Есть предположение, что уже на самых ранних стадиях развития плода появляются рецепторы, чувствительные к действию ЛС. Выраженность действия ЛС на плод определяется скоростью их трансплацентарного перемещения, сроком беременности, особенностями метаболизма в организме матери, плода и в плаценте. Созревание рецепторов в органах плода происходит на разных сроках внутриутробного развития. Например, на сроке гестации 12-24 нед функционируют β-адренорецепторы, а α-адренорецепторы еще неактивны.

По данным фармакоэпидемиологических исследований, средняя частота назначения антимикробных препаратов (АМП) у беременных составляет 12,3%. Необходимость назначения АМП может возникнуть даже при отсутствии инфекционных заболеваний у матери - в случае развития инфекционных заболеваний у плода или высокого риска их возникновения. Например, профилактика и лечение токсоплазмоза у плода спирамицином, профилактика ВИЧ-инфицирования антиретровирусными препаратами.

Большинство АМП характеризуются низкой молекулярной массой и легко проникают через плаценту, создавая терапевтические концентрации в крови плода, сопоставимые с концентрациями препарата у матери. Классификация АМП по степени безопасности для плода представлена в табл. 6.4.

Таблица 6.4. Классификация антимикробных препаратов по категориям безопасности при применении у беременных

Пенициллины (особенно полусинтетические) и цефалоспорины проникают через плаценту, создавая в тканях плода терапевтическую концентрацию (токсическое действие на плод при этом обычно не оказывается). Способность пенициллинов проникать через плацентарный барьер обратно пропорциональна степени связывания с белками плазмы крови. Цефалоспорины, как и пенициллины, считаются антибиотиками выбора во время беременности. Необходимо применять цефалоспорины, которые уже давно используют в клинической практике (например, цефалексин и цефуроксим).

Макролиды (эритромицин, рокситромицин, азитромицин) плохо проникают через плаценту и создают низкие концентрации в системе кровообращения плода. Среди изученных макролидов при их использовании у беременных повышения частоты аномалий развития плода установлено не было. Макролиды можно использовать во время беременности с учетом спектра действия на микроорганизмы или при аллергии к пенициллинам. Однако эритромицин во II и III триместрах беременности применять не следует из-за гепатотоксичности.

Аминогликозиды быстро проходят через плаценту (концентрация их в крови у плода около 50% от содержания в крови беременной) и могут вызывать различные поражения нервной системы (в том числе ототоксическое действие), а также нарушения строения скелетных костей. К парентеральному введению аминогликозидов следует прибегать лишь в случае жизнеугрожающих инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, и при отсутствии действия основных рекомендуемых при беременности антибиотиков. Во время лечения необходимо регулярно контролировать концентрацию антибиотика в сыворотке крови.

В последнем триместре беременности не следует назначать сульфаниламиды (особенно длительного действия), так как они, интенсивно связываясь с белками плазмы крови, вытесняют билирубин и могут вызвать желтуху новорожденных. Кроме того, сульфаниламиды (а также нитрофураны) могут вызвать гемолитическую анемию у детей с дефицитом Г-6-ФД. Ко-тримоксазол способен нарушить обмен фолиевой кислоты как у матери, так и у ребенка.

Метронидазол и триметоприм из-за высокого риска эмбриотоксического действия в I триместре беременности не применяют.

Антиретровирусные препараты можно назначать во время беременности (с учетом специфического риска) для предотвращения передачи вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) ребенку и для лечения матери. Среди антиретровирусных препаратов есть и такие, которые не следует принимать во время беременности. Для решения вопроса о начале, продолжении или прекращении лечения в период эмбриогенеза необходим индивидуальный подход с учетом показаний со стороны матери. Кратковременное применение по схеме невирапина относительно безопасно, в случае использования в I триместре беременности необходимо контролировать уровень активности трансаминаз, учитывать клинические симптомы, проводить ультразвуковое исследование (УЗИ) плода.

Противовоспалительные средства при необходимости рекомендуют применять в малых дозах и кратковременно. НПВС, например ибупрофен и диклофенак, можно использовать в качестве анальгетиков или противовоспалительных средств в первые 2/3 беременности. Относительно безопасными считают парацетамол и низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (40-150 мг/сут). Использование НПВС на поздних сроках беременности вследствие угнетения синтеза простагландинов и, соответственно, ослабления родовой деятельности может сопровождаться НЛР в виде переношенной беременности, кровотечений у плода и беременной, преждевременного закрытия боталлова протока с формированием легочной гипертензии. Последнее чаще вызывают сильные НПВС, например индометацин и диклофенак (табл. 6.5).

Таблица 6.5. Нежелательные лекарственные реакции, вызываемые противовоспалительными препаратами при беременности

Симптомы раннего гестоза встречаются у 80% беременных в виде тошноты и рвоты в утренние часы. Они появляются на 4-й неделе беременности и исчезают (чаще всего самопроизвольно) на 12-14-й неделе. Около 20% беременных продолжают испытывать тошноту и рвоту на всем протяжении беременности. Обычно необходимость лекарственного воздействия на это состояние не возникает. Если же рвота приводит к выраженной дегидратации, снижению массы тела, развитию метаболического ацидоза, для беременной и плода безопаснее применение фармакотерапии. После исключения органических заболеваний ЦНС и ЖКТ назначают пиридоксин (50-100 мг/сут), часто в сочетании с прометазином (10-25 мг/сут), метоклопрамидом (10 мг внутримышечно или 5 мг внутривенно каждые 6 ч). Метоклопрамид применяют преимущественно при неукротимой рвоте и, как правило, лишь на поздних сроках беременности.

Для лечения психотических расстройств при беременности, а также при неукротимой рвоте беременных можно использовать классические нейролептики (например, левомепромазин, тиоридазин, алимемазин). При назначении высоких доз препаратов вплоть до родов необходимо исключить у новорожденных наличие симптомов экстрапирамидных расстройств или отмены. При нарушениях сна для устранения состояния беспокойства и страха у беременных можно применять низкодозируемые антидепрессанты с седативными свойствами (например, амитриптилин), а для кратковременного лечения также бензодиазепины (диазепам в умеренных дозах), однако на последних неделях беременности его не применяют (может угнетать дыхание у новорожденного).

Антигипертензивные ЛС назначают при повышении диастолического АД выше 90 мм рт.ст. Основные препараты для лечения артериальной гипертензии беременных, отвечающие требованиям к фармакотерапии в период беременности, это метилдопа, β-адреноблокаторы, β-адреноблокатор c α₁-адреноблокирующим действием лабеталол, блокаторы медленных кальциевых каналов и некоторые вазодилататоры миотропного действия.

При лечении артериальной гипертензии беременных метилдопа относится к препаратам первой линии. Выбор основан на результатах длительного опыта применения препарата в период гестации, продемонстрировавшего безопасность для матери, плода и новорожденного. Среди β-адреноблокаторов следует назначать апробированные, селективные препараты, такие как метопролол, бисопролол. Все β-адреноблокаторы могут приводить к уменьшению массы плаценты, задержке внутриутробного развития и небольшому снижению массы ребенка при рождении. Если лечение проводится вплоть до родов, все β-адреноблокаторы способны оказывать перинатальный эффект, проявляющийся в виде брадикардии, гипоксии, гипогликемии, гипербилирубинемии, снижении компенсаторной тахикардии плода в ответ на гипоксию. Накоплен достаточный клинический опыт, позволяющий отнести нифедипин к числу относительно безопасных для плода ЛС и рекомендовать его в качестве антигипертензивного средства первой линии у беременных.

Введение магния сульфата беременным перед родами (в том числе и внутримышечное) может привести к появлению у новорожденных нервно-мышечных блокад и летаргических состояний. Ингибиторы АПФ противопоказаны на протяжении всей беременности или используются лишь для лечения тяжелых заболеваний, когда другие средства не дают эффекта. При высоком АД и отеках во время беременности диуретики обычно не применяют, их использование допустимо только при специальных показаниях. В таких случаях средством выбора служит гидрохлоротиазид. Тиазидные диуретики способны вызывать тромбоцитопению, нарушения электролитного баланса.

Нельзя применять эстрогены и прогестины в первые 4 мес беременности из-за риска нарушения развития сердца и конечностей и возможности возникновения псевдогермафродитизма у плодов мужского пола. Тератогенное действие гормональных противозачаточных средств описывается синдромом VACTERL (вертебральные, анальные, кардиальные, трахеальные, эзофагальные, ренальные аномалии и аномальное строение конечностей). Тератогенное действие глюкокортикоидов проявляется развитием катаракты, гипоплазией надпочечников, однако при их приеме в случае тяжелых системных заболеваний соединительной ткани или бронхиальной астмы риск развития НЛР со стороны плода несравнимо меньше пользы для беременной.

Эфир диэтиловый, хлороформ, динитрогена оксид (Азота закись^*), проникая через плаценту, могут вызвать угнетение дыхательного центра у плода, в связи с чем их не рекомендуют использовать для обезболивания родов, при кесаревом сечении. Морфин, барбитураты, бензодиазепины также быстро проходят через плацентарный барьер и угнетают дыхательный центр плода (их концентрация в ЦНС плода выше, чем у беременных). В случае злоупотребления беременной этими препаратами у новорожденного может развиться синдром отмены.

Гепарин натрия не проникает через плаценту и рекомендован для применения по показаниям у беременных. Непрямые антикоагулянты проникают через плаценту в неизмененном виде и могут вызвать кровоизлияние у плода даже при отсутствии проявлений геморрагического синдрома у беременной. В I триместре беременности непрямые антикоагулянты могут вызвать эмбриотоксическое и тератогенное действие (гипоплазия носа, укорочение рук, короткопалость, атрофия глаз, катаракта, аномалии развития костей).

Гипо- и гипервитаминозы могут привести к нарушениям развития плода. Дефицит витамина B₂ вызывает аномалии развития конечностей, расщепление твердого нёба; витамина А - расщепление твердого нёба и анэнцефалию; фолиевой кислоты - пороки развития ССС, органов зрения (микро- и анофтальмию, катаракту); витамина С (так же как и его избыток) - прерывание беременности (дефицит витамина С также приводит к повышению проницаемости капилляров, нарушению тканевого дыхания); дефицит витамина Е - нарушение развития эмбриона и его гибель (у новорожденных обнаруживаются аномалии мозга, глаз и костей скелета).

К лекарственным растениям, препараты которых не рекомендуется применять беременным в связи с содержанием в них пирролизидиновых алкалоидов, обладающих тератогенным действием, относят барбарис, цимицифугу обыкновенную, дымянку аптечную, можжевельник обыкновенный, ламинарию морскую, полынь обыкновенную, мяту болотную. Препараты имбиря часто назначают при лечении тошноты и рвоты беременных, преимущественно в I триместре.

Применение противоэпилептических ЛС во время беременности увеличивает частоту развития врожденных аномалий у плода в 2-3 раза по сравнению с популяцией в целом. Среди них аномалии ЦНС, сердца и половых органов, задержка внутриутробного развития, различные нарушения строения лицевого черепа: короткий, седловидный нос. Во время беременности противоэпилептическое воздействие следует проводить по возможности только одним препаратом, применяемым в минимально эффективных дозах, контролируя концентрацию препарата в сыворотке крови и проводя пренатальные диагностические тесты (УЗИ, амниоцентез, измерение уровня альфа-фетопротеина и др.). Рекомендуется прием фолиевой кислоты с целью профилактики дефектов нервной трубки у плода, а также Витамина K^* в течение месяца перед родами - с целью профилактики у новорожденного геморрагического синдрома.

Средством первого выбора служит Инсулин человеческий^*, поскольку он не проходит через плаценту. Беременным с сахарным диабетом 2-го типа или гестационным диабетом, не поддающимся контролю соблюдением диеты, рекомендовано также назначать лечение короткодействующими инсулинами.

При назначении ЛС беременным следует учитывать следующие факторы.

При фармакотерапии у беременных следует соблюдать следующие принципы.

Большинство принимаемых кормящей матерью ЛС экскретируются с молоком. Концентрация ЛС в молоке бывает равной его уровню в крови матери. При применении кормящей матерью ЛС с узким терапевтическим диапазоном, особенно длительно, у детей могут развиться НЛР (табл. 6.6). Ряд ЛС (например, воздействующих на секрецию пролактина, интенсивность кровоснабжения молочной железы) могут уменьшить или даже прекратить лактацию, что, естественно, в большинстве случаев также неблагоприятно. Концентрация лекарственного средства в грудном молоке, а также и общее количество попадающих в организм новорожденного ЛС и его метаболитов зависят от физико-химических свойств ЛС, связывания его с белками крови, режима применения (доза, частота и путь введения), режима кормления и др. ЛС, хорошо связывающиеся с белком, остаются в плазме крови матери, а хорошо связывающиеся с жиром - концентрируются в молоке (например, барбитураты).

Таблица 6.6. Нежелательные лекарственные реакции у детей при приеме кормящей матерью ЛС

Окончание табл. 6.6

Теофиллин в молоке может составлять 70% от уровня его в плазме крови, пенициллины и цефалоспорины - до 20%. Для уменьшения поступления ЛС с молоком матери в организм ребенка рекомендовано делать большой перерыв между приемом ЛС и кормлением грудью. Поступающее в организм новорожденного вместе с молоком количество лекарственного средства составляет обычно 1-2% дозы, принятой матерью, поэтому большинство из них относительно безопасны для ребенка (исключая аллергизирующее действие). Однако существуют ЛС, которые противопоказаны для назначения кормящим матерям, а при необходимости их применения кормление грудью следует прекратить (табл. 6.7).

Таблица 6.7. Лекарственная терапия у кормящих матерей

* В малых дозах.

** В больших дозах.

Необходимо учитывать индивидуальную чувствительность новорожденного к тому или иному лекарственному средству. Например, некоторые сульфаниламидные препараты выделяются с молоком в незначительном количестве, но могут вызвать гемолитическую анемию у новорожденных с дефицитом Г-6-ФД. ЛС, поступающие в молоко в количестве, в котором они относительно безопасны для новорожденного, при нарушении функций печени или почек накапливаются в организме матери, и концентрация их в грудном молоке повышается. Например, при хронической почечной недостаточности (ХПН) у матери концентрация в грудном молоке основного метаболита стрептомицина - дигидрострептомицина - возрастает в 25 раз.

В фетальном периоде системы метаболизма и выведения ЛС недостаточно совершенны, достигая уровня функционирования, сопоставимого с взрослым, лишь через месяцы после рождения (табл. 6.8).

Таблица 6.8. Степень зрелости различных систем организма новорожденного в зависимости от возраста

У новорожденных, особенно недоношенных, сильно снижена секреция соляной кислоты, а скорость опорожнения желудка обычно замедлена и достигает зрелости только к 6-8 мес. Интенсивность перистальтики и, следовательно, скорость прохождения пищи по кишечнику в большинстве случаев непредсказуема и только у незначительной части новорожденных зависит от характера вскармливания. Именно поэтому у детей разных возрастных периодов степень и скорость всасывания ЛС существенно различаются. Например, у новорожденных до 15 дней наблюдается задержка всасывания фенитоина, рифампицина, ампициллина, цефалексина. Всасывание же дигоксина и диазепама существенно не зависит от возраста. Биодоступность ЛС с высоким печеночным клиренсом (например, пропранолола) у новорожденных может быть меньше, чем у более взрослых детей, при этом наблюдается значительная индивидуальная вариабельность.

Помимо физиологических факторов, всасывание ЛС зависит от различных патологических состояний. При диарее нарушено всасывание ампициллина, при стеаторее - жирорастворимых витаминов. Всасывание ЛС после внутримышечного введения зависит главным образом от кровоснабжения мышц и наличия некоторых патологических состояний (например, отеков), поэтому варьирует в широких пределах. При трансдермальном применении ЛС новорожденным следует учитывать, что у них всасывание более интенсивное, чем у взрослых. Поэтому, например, при необходимости местного назначения глюкокортикоидов выбирают наименее токсичный препарат. Борная кислота, входящая в состав многих присыпок, может всасываться через кожу и вызывать диарею, усугублять течение потницы и некоторых других кожных заболеваний. Даже через неповрежденные кожные покровы новорожденных могут всасываться производные анилина, входящие в состав красок на белье, и вызывать метгемоглобинемию.

Различия в распределении ЛС у детей разных возрастных групп зависят:

Так, в головном мозге новорожденных концентрация морфина выше, чем у детей более старшего возраста. Более быстрому проникновению этих ЛС в ЦНС также способствуют ацидоз, гипоксия и гипотермия, в связи с чем их почти не используют в анестезиологической практике у новорожденных, а у детей в возрасте от 6 мес до года их применяют в меньших дозах.

При ацидозе (характерном для больных детей) вообще существенно меняется распределение ЛС: усвоение тканями препаратов, характеризующихся кислыми свойствами, увеличено, а щелочными - снижено (влияние рН на степень ионизации слабых электролитов). Токсические эффекты ацетилсалициловой кислоты у детей развиваются чаще, чем у взрослых, так как при снижении рН крови степень ионизации салицилатов уменьшается, что повышает их проникновение через тканевые барьеры. Почечный клиренс салицилатов возрастает при повышении рН мочи.

У новорожденных объем внеклеточной жидкости составляет примерно 45% от массы тела (у недоношенных - до 50%), в то время как у детей в возрасте 4-6 мес - 30%, 1 года - 25%. Также наблюдается ее интенсивный суточный обмен (у грудного ребенка обменивается 56% внеклеточной жидкости, у взрослого - лишь 14%). Это способствует быстрому проникновению во внеклеточную жидкость гидрофильных ЛС и столь же быстрому выведению их. В то же время у новорожденных снижено количество жира: оно составляет примерно 3% общей массы тела у недоношенных, 12% - у доношенных детей (по сравнению с 30% у детей в возрасте 1 года и 18% у молодых здоровых людей). Поскольку распределение ЛС между внеклеточной жидкостью и жировым депо происходит в соответствии с их липо- и гидрофильностью, эти свойства ЛС оказываются определяющими в их распределении. Хорошо растворимые в воде и незначительно связывающиеся с белками препараты интенсивно проникают во внеклеточную жидкость, и их концентрация в крови снижается. Поэтому иногда целесообразно дозировать ЛС (например, сульфаниламиды, бензилпенициллин, амоксициллин) из расчета на внеклеточную жидкость, а не на общую массу тела. При дегидратации или шоке объем внеклеточной жидкости снижается, а концентрация гидрофильных ЛС в плазме крови возрастает, в связи с чем повышается вероятность развития НЛР.

Объем распределения многих ЛС (дигоксина, противосудорожных, транквилизаторов) у детей выше, чем у взрослых. Величина объема распределения (в отличие от T_1/2) не имеет такой же четкой зависимости от возраста, причем этот показатель достигает значений взрослого быстрее T_1/2.

У новорожденных, по сравнению со взрослыми, связывание ЛС с белками плазмы крови меньше, поэтому выше концентрация свободной фракции ЛС. Содержание альбуминов, их связывающая способность, а также общее количество белков достигают уровня взрослых только к концу 1-го года жизни. Нарушение связывания ЛС с белками часто встречаются у новорожденных и детей с ацидозом, уремией, нефротическим синдромом, при недостаточном поступлении белков с пищей, а также при отравлении некоторыми ЛС.

Сами ЛС также могут нарушать связывание эндогенных веществ с белками. Например, салицилаты и большинство сульфаниламидов, активно связывающихся с альбуминами плазмы крови, вытесняют билирубин. При повышении концентрации неконъюгированного билирубина в плазме крови возникает желтуха, билирубин легко проникает через ГЭБ (особенно на фоне ацидоза, гипотермии, гипогликемии). Это взаимодействие увеличивает риск развития билирубиновой энцефалопатии у новорожденного. Аналогично на связь билирубина с белками плазмы крови влияют водорастворимые производные витамина K.

Основной орган, ответственный за метаболизм ЛС как у взрослых, так и у новорожденных, это печень. Поскольку система цитохрома Р450 полноценно развивается лишь к моменту рождения, она функционирует медленнее, чем у взрослых. Реакции I фазы, а также метилирования при рождении снижены. Это приводит к различиям метаболизма новорожденных и взрослых. Например, у новорожденных только 30% теофиллина метаболизируется в кофеин (по сравнению с взрослыми). Большинство ферментов реакции I фазы достигают взрослого уровня к 6 мес, а активность алкогольдегидрогеназы появляется к 2 мес, достигая взрослого уровня к 5 годам (см. табл. 6.8).

Синтетические реакции II фазы отвечают за выведение эндогенных веществ и многих экзогенных. Незрелость путей глюкуронирования может привести к развитию синдрома Грея у новорожденных, получающих хлорамфеникол. Недоношенные и доношенные новорожденные погибают от этого синдрома из-за развития анемии и сосудистого коллапса вследствие высокой концентрации неконъюгированного хлорамфеникола, T_1/2 которого составляет у этих пациентов 26ч,по сравнению с 4 ч у детей старшего возраста.

У новорожденных реакции конъюгации протекают интенсивнее, чем у взрослых. Например, у детей парацетамол выводится преимущественно в виде сульфатированного конъюгата, а у взрослых - в виде глюкуронида. Ферменты реакции II фазы достигают взрослого уровня между 3-м и 6-м месяцем жизни. Окислительное гидроксилирование у новорожденных (особенно у недоношенных) замедлено, поэтому экскреция фенобарбитала, лидокаина, фенитоина и диазепама резко снижена. Так, T_1/2 диазепама уменьшается с возрастом (38-120 ч у недоношенных, 22-46 ч - у доношенных новорожденных и 15-21 ч - у детей в возрасте 1-2 лет).

В связи с этими особенностями фармакокинетики при назначении диазепама беременным незадолго до родов у новорожденных обнаруживается значительное накопление препарата и его метаболитов. У новорожденных также снижена интенсивность эфирного гидролиза, поскольку активность эстераз тоже зависит от возраста. Именно этим объясняют угнетение дыхания и брадикардию у новорожденных при использовании местных анестетиков для обезболивания родов.

Помимо обусловленных возрастом физиологических особенностей метаболизма существуют другие факторы, влияющие на скорость биотрансформации ЛС у новорожденных.

Скорость метаболизма ЛС зависит также от их связывания с белками плазмы крови: например, слабое связывание фенитоина приводит к повышению скорости его метаболизма.

Ряд заболеваний и патологических состояний дополнительно воздействуют на биотрансформацию ЛС и, соответственно, влияют на силу фармакодинамических эффектов или даже видоизменяют их, затрудняя рациональную фармакотерапию новорожденных. T_1/2 большинства ЛС в раннем детском возрасте удлинен, поэтому необходимо снижение дозы ЛС или увеличение интервала между введениями. Максимальное увеличение T_1/2 ЛС отмечают у недоношенных новорожденных, затем он постепенно уменьшается, составляя через 1-2 мес 50% показателя у взрослых.

У доношенных и недоношенных детей снижены скорость почечного кровотока, клубочковая фильтрация и канальцевая секреция, что обусловливает необходимость уменьшения кратности режима дозирования, особенно у новорожденных менее 3-4 нед. Например, аминогликозиды назначают детям старшего возраста каждые 8 ч, доношенным новорожденным - каждые 12 ч, недоношенным новорожденным - каждые 24 ч.

СКФ доношенных детей составляет около 50% взрослого уровня, достигая его к 1-му году жизни. Скорость почечного кровотока достигает взрослого уровня в период от 5 до 12 мес. Зрелость функционирования канальцевой секреции приходит позже клубочковой фильтрации. У новорожденных снижено выведение органических анионов, таких как бензилпенициллин, фуросемид, индометацин. Канальцевая секреция и реабсорбция достигают взрослого уровня к 7 годам жизни. Экскреция электролитов связана с постнатальным развитием гормональной регуляции этого процесса. Причина низкой концентрации мочи у новорожденных заключается не в недостатке антидиуретического гормона, а в низкой чувствительности рецепторов к нему. Высокое содержание альдостерона и ренина в крови новорожденных - это компенсаторная реакция на снижение чувствительности рецепторов к этим гормонам.

В неонатальном периоде при инфузионном лечении и введении диуретиков необходимо учитывать особенности выведения воды и электролитов. Применение электролитов, особенно натрия гидрокарбоната, должно быть ограничено, так как у новорожденных снижена экскреция натрия. Рекомендуют избегать введения натрия в первые 3 дня жизни, а введение калия допустимо лишь при нормальном функционировании почек.

Введение диуретиков, учитывая тенденцию к задержке воды и электролитов, показано новорожденным, особенно при инфузионном лечении. Однако, учитывая незрелость транспортных систем почек и недостаточное поступление ЛС в почечные канальцы, для достижения диуретического эффекта дозу тиазидов приходится повышать, по сравнению с дозами у взрослых. Эффект же фуросемида или других петлевых диуретиков не связан с накоплением препарата в клетках канальцев. Тем не менее следует учитывать, что у новорожденного из-за сниженной фильтрации и канальцевой секреции T_1/2 фуросемида в 8 раз больше, чем у взрослых, и составляет 4-9 ч (у взрослых - 30-70 мин).

Гериатрическая фармакология - это раздел клинической фармакологии, изучающий принципы дозирования и особенности взаимодействия ЛС у пациентов пожилого и старческого возраста, а также пути повышения устойчивости их организма к нежелательному воздействию ЛС. Фармакотерапия пациентов этой возрастной группы осложнена наличием нескольких заболеваний, а следовательно, применением разнообразных ЛС, повышением риска возникновения НЛР (у пациентов старше 60 лет их отмечают в 1,5 раза чаще, чем у молодых), изменениями фармакокинетики и фармакодинамики ЛС пожилых людей. Возникновение НЛР может быть также связано с тем, что больной перепутал ЛС, принял лишнюю дозу и т.д. У пожилых гораздо чаще, чем в других возрастных группах, используется полипрагмазия. Обычно больной пожилого возраста получает от 1,5 до 7,1 ЛС, большая часть которых выписывается не по жизненным показаниям (обычно это седативные средства, гипнотики, анальгетики и слабительные ЛС).

Для пожилых людей характерна прогрессирующая гипокинезия желудка и кишечника. Снижение эвакуаторной функции желудка приводит к более медленному поступлению ЛС в тонкую кишку. Это особенно важно при использовании ЛС с коротким T_1/2 и кислотоустойчивых ЛС. Снижение скорости всасывания может быть обусловлено также атрофическими изменениями слизистой оболочки желудка и кишечника, а также снижением кровотока в ЖКТ. У пожилых часто возникает ахлоргидрия, что уменьшает растворимость некоторых ЛС, например тетрациклинов, и опосредованно снижает их биодоступность. Абсорбция большинства препаратов, всасывающихся посредством диффузии, остается практически неизмененной, тогда как уровень абсорбции препаратов, всасывание которых осуществляется путем активного транспорта (например, кальция, железа, витаминов и др.), может быть снижен.

Уменьшение всасывания ЛС наблюдается и при внутримышечном введении, что может привести к снижению скорости наступления терапевтического эффекта. Причинами этого могут быть уменьшение кровотока в скелетных мышцах и снижение физической активности пожилых пациентов.

Гипоальбуминемия, уменьшение количества связывающих ЛС белков, снижение мышечной и увеличение жировой массы, уменьшение воды в тканях - все это изменяет распределение ЛС у пожилых и влияет на фармакокинетику ЛС (табл. 6.9). Известно, что с возрастом происходит уменьшение концентрации альбуминов (около 20%) вследствие снижения скорости их печеночного синтеза. Это влияет на концентрацию свободной фракции ЛС для ряда препаратов, обладающих большой связывающей способностью (фенитоин, варфарин, тримеперидин), что может приводить к развитию НЛР при назначении стандартных доз.

Таблица 6.9. Некоторые возрастные изменения, влияющие на фармакокинетику лекарственных средств

Снижение скорости распределения большинства ЛС происходит вследствие ухудшения скорости кровотока, снижения кровоснабжения различных органов и тканей из-за склерозирования сосудов и уменьшения величины сердечного выброса.

Снижение кровоснабжения печени, ее белково-синтетической и дезинтоксикационной функций обусловливает меньшую интенсивность метаболизма ЛС у пожилых. Интенсивность реакций I фазы метаболизма снижается с возрастом, реакции конъюгации II фазы не изменяются. В тщательно контролируемом исследовании была установлена зависимость T_1/2 диазепама от возраста. T_1/2 со временем увеличивается линейно, с 20 ч в возрасте 20 лет и до 90 ч у 80-летних пациентов (табл. 6.10). Эта закономерность увеличения T_1/2 с возрастом сохраняется для ряда ЛС, что обусловлено снижением метаболизма, клиренса ЛС или того и другого вместе.

Таблица 6.10. Период полувыведения некоторых лекарственных средств у молодых и пожилых людей

Выделительная функция почек с возрастом ухудшается, что обусловлено снижением почечного кровотока, клубочковой фильтрации, канальцевой секреции, а также уменьшением количества нефронов. Было установлено, что у людей начиная с 20 лет функции почек снижаются на 10% в течение каждых последующих 10 лет жизни, что необходимо учитывать при выборе режима дозирования ЛС, выводящихся преимущественно почками (например, пенициллины, дигоксин). У пожилых даже нормальная концентрация креатинина не всегда свидетельствует о нормальной выделительной функции почек. Учитывая неполноценность печеночного метаболизма и снижение выделительной функции почек, начальные дозы ЛС у пожилых следует снижать на 30-50%.

У пациентов пожилого возраста возможно развитие труднопрогнозируемых, нетипичных, неадекватных количеству вводимого лекарственного средства и даже парадоксальных реакций при применении, например, сердечных гликозидов, глюкокортикоидов, нитратов, адреномиметиков и адреноблокаторов, некоторых антигипертензивных препаратов, анальгетиков, барбитуратов, бензодиазепиновых транквилизаторов, противопаркинсонических и противоэпилептических ЛС. Этому способствуют изменение плотности или чувствительности рецепторов, снижение физической активности, нарушения функционирования ЖКТ, гиповитаминозы, ухудшение кровоснабжения тканей и т.д. В результате этого, например, барбитураты часто вызывают нарушение сознания или парадоксальное возбуждение; нитраты и прокаинамид - более сильное, чем у пациентов среднего возраста, снижение АД и возможное ухудшение мозгового кровообращения; наркотические анальгетики - более быстрое угнетение дыхательного и возбуждение рвотного центров.

Делирий и когнитивные расстройства часто встречаются у пожилых при назначении психотропных препаратов. Риск развития НЛР возрастает при применении пациентом нескольких ЛС, а при назначении более шести ЛС - повышается в 14 раз.

Вопрос о назначении того или иного лекарственного средства следует решать лишь после всестороннего анализа его воздействия на организм пожилого пациента, руководствуясь при этом следующими принципами.

Необходимо учитывать повышенную чувствительность пожилых людей к ЛС (особенно к сердечным гликозидам, антигипертензивным препаратам, транквилизаторам, антидепрессантам), а также состояние психики больного и социальные факторы.

Режим дозирования ЛС должен быть строго индивидуальным. В начале лечения ЛС назначают в дозах, приблизительно в 2 раза ниже, чем для больных среднего возраста. Затем, постепенно повышая дозу, устанавливают индивидуальную переносимость ЛС. По достижении терапевтического эффекта дозу уменьшают до поддерживающей (как правило, она ниже дозы, назначаемой пациентам среднего возраста).

Необходимо упростить режим применения ЛС, обеспечивать приверженность лечению: избегать сложных режимов дозирования, наиболее приемлем прием лекарственного средства 1-2 раза в сутки.

По возможности следует избегать назначения внутрь жидких лекарственных форм, так как из-за снижения остроты зрения и тремора рук пожилые больные испытывают затруднения при их дозировании.

В стационарных условиях медицинскому персоналу следует особо контролировать своевременность приема назначенных ЛС, поскольку больные могут забыть принять очередную дозу препарата либо принять ее повторно.

При назначении нескольких ЛС следует учитывать, что пожилой возраст служит фактором риска опасных взаимодействий ЛС. Режим дозирования должен базироваться на опыте, знаниях изменений фармакокинетики, природы заболевания и физиологического статуса органов и тканей, вовлеченных в абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение ЛС.

Клиническая фармакогенетика - это раздел клинической фармакологии и клинической генетики, изучающий генетические особенности пациента, влияющие на индивидуальный фармакологический ответ (эффективность и безопасность применения ЛС у пациентов). От фармакогенетики необходимо отличать понятие «фармакогеномика», под которой понимается влияние всего генома на развитие индивидуального фармакологического ответа. Переход от фармакогенетики к фармакогеномике станет возможен в будущем, когда будет доступным для клиники полногеномный анализ, а также, что важнее, клиническая интерпретация подобных исследований.

Генетические особенности пациента, влияющие на фармакологический ответ, представляют собой однонуклеотидные полиморфизмы в генах, кодирующих белки, участвующие в фармакокинетике и/или фармакодинамике лекарственных средств (ЛС). Именно существование однонуклеотидных полиморфизмов в том или ином гене может определять генетически обусловленный вклад в индивидуальный фармакологический ответ:

Однонуклеотидные полиморфизмы, определяющие генетически обусловленный индивидуальный фармакологический ответ, могут быть в генах, кодирующих белки, которые принимают участие в следующих процессах:

Однонуклеотидные полиморфизмы характерны как для генов, кодирующих ферменты I фазы биотрансформации (изоферменты цитохрома Р450, бутирилхолинэстераза, параоксоназа), так и II фазы биотрансформации (N-ацетилтрансфераза, тиопуриметилтрансферазаэпоксид гидролаза). При этом в зависимости от того, к каким последствиям для скорости и интенсивности биотрансформации ЛС приводит носительство (гетерозиготное/гомозиготное) или отсутствие носительства («дикий» генотип) однонуклеотидного полиморфизма, пациенты могут быть разделены на следующие группы.

Причиной фенотипа «быстрого метаболизатора» также может быть дупликация (удвоение) или даже мультипликация (умножение) функционально «нормальных» аллелей (в которых нет никаких однонуклеотидных полиморфизмов), что характерно для CYP2D6. У этой категории пациентов также регистрируют низкие значения концентраций ЛС-субстратов соответствующих изоферментов цитохрома Р450. Методики детекции мультипликации функционально «нормальных» аллелей, пригодных для клинической практики, находятся в России в стадии разработки.

Однонуклеотидные полиморфизмы в генах, кодирующих транспортеры ЛС, также приводят к изменениям фармакокинетики, так как транспортеры участвуют в процессах всасывания, распределения и выведения ЛС. Например, транспортер органических анионов SLCO1B1 осуществляет «захват» (так называемый инфлюкс) ряда гиполипидемических ЛС из группы статинов из крови. Гетерозиготное, а особенно гомозиготное носительство однонуклеотидного полиморфизма SLCO1B1*5 приводит к синтезу транспортера со сниженной активностью, при этом статины «хуже» захватываются в гепатоцитах, «задерживаются» в системном кровотоке (нами продемонстрировано увеличение периода полувыведения, максимальной концентрации и площади под фармакокинетической кривой аторвастатина у пациентов с гиперлипидемией), вызывая неблагоприятные побочные реакции и прежде всего миопатию вплоть до рабдомиолиза (разрушение поперечнополосатой мускулатуры). У пациентов с сердечной недостаточностью и постоянной формой фибрилляции предсердий обнаружено влияние полиморфизма С3435Т гена ABCB1, кодирующего транспортер Р-гликопротеин, на уровень равновесной концентрации сердечного гликозида дигоксина в плазме крови и частоту развития симптомов гликозидной интоксикации. Однако при изучении фармакокинетики нового орального антикоагулянта апиксабана у больных с острым кардиоэмболическим инсультом статистически значимых различий между группами с разными генотипами по полиморфному маркеру С3435Т гена ABCB1 обнаружено не было.

Однонуклеотидные полиморфизмы в генах, кодирующих молекулы-мишени для ЛС или белки, сопряженные с ними, могут изменять фармакодинамику ЛС без влияния на фармакокинетические процессы. Например, молекулой-мишенью для антикоагулянтов из группы антагонистов витамина К (варфарин, аценокумарол, фенилин) является 1 субъединица фермента витамин К эпоксидредуктазы (VKORC1). У носителей генотипа АА по однонуклеотидному полиморфизму G1639A гена VKORC1 отмечается высокая чувствительность к антагонистам витамина К, поэтому, по нашим данным, для пациентов с фибрилляцией предсердий с генотипами АА и GA необходима для поддержания терапевтического уровня гипокоагуляции (диапазон международного нормализованного отношения 2-3) более низкая поддерживающая доза всех трех применяемых в России препаратов из этой группы: варфарина, аценокумарола и фенилина. У пациентов, принимающих данные препараты, изучены полиморфизмы и других генов, влияющих на фармакодинамику антагонистов витамина K, - CYP4F2, GGCX. Еще один пример ассоциации генетического полиморфизма, не связанного с изменением фармакодинамики, - нами обнаружено, что полиморфизмы генов IL4 и IL4-Ralfa могут быть ассоциированы с развитием аллергических реакций при применении бета-лактамных антибиотиков у пациентов с внебольничной пневмонией.

Следует отметить, что частота генотипов по полиморфизмам генов, для которых нами была выявлена ассоциация с «нарушением» фармакологического ответа (развитие неблагоприятных побочных реакций или неэффективность лечения), значительно варьировала у представителей различных этнических групп, проживающих в многонациональных регионах Российской Федерации. Нами проведены исследования частот аллелей и генотипов по полиморфным маркерам генов CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ABCB1 среди русских, чукчей, эвенов, даргинцев, лакцев, аварцев, черкесов, карачаевцев, чеченцев, калмыков, лезгин, курдов, казахов, азербайджанцев. Эти исследования являются основой для понимания этнической чувствительности к ряду лекарственных средств, а также могут использоваться для определения приоритетности внедрения фармакогенетических исследований в клиническую практику того или иного региона Российской Федерации.

Выявление подобного рода генетических особенностей будет способствовать прогнозированию индивидуального фармакологического ответа (развитие неблагоприятной побочной реакции и/или резистентность к лечению), что возможно путем проведения у пациента фармакогенетического тестирования. Фармакогенетический тест - это выявление конкретных генотипов по однонуклеотидным полиморфизмам (генотипирование пациентов), ассоциированных с изменением фармакологического ответа. В основе таких тестов лежит полимеразная цепная реакция (ПЦР) в разных вариантах (наши первые исследования - ПЦР ПДРФ, затем ПЦР в режиме реального времени). При этом в качестве источника ДНК для ПЦР нами используется или кровь больного, или соскоб буккального эпителия. Результаты фармакогенетического теста представляют собой идентифицированные генотипы больного по тому или иному однонуклеотидному полиморфизму. Как правило, врач клинический фармаколог интерпретирует результаты фармакогенетического теста, формулирует рекомендации по выбору ЛС и его режима дозирования для конкретного пациента. При этом особую важность для клинической интерпретации результатов фармакогенетического тестирования приобретает разработка алгоритмов персонализации выбора ЛС и их режимов дозирования на основе результатов фармакогенетического тестирования, а также доказательство эффективности их использования в проспективных сравнительных исследованиях. Показано, что применение комплексного алгоритма выбора индивидуальной дозы антикоагулянта варфарина на основе фармакогенетического тестирования по CYP2C9 и VKORC1 по сравнению со стандартным дозированием способствует снижению частоты кровотечений, эпизодов чрезмерной гипокоагуляции, уменьшению периода подбора дозы препарата. В условиях стационара подобный фармакогенетический подход приводил к уменьшению длительности госпитализации (за счет ускорения подбора дозы), увеличению доли пациентов, выписанных с терапевтическим уровнем гипокоагуляции (МНО 2-3), а в амбулаторных условиях - к уменьшению частоты тромботических осложнений. Нами также проведен клинико-экономический анализ применения фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования варфарина. Оказалось, что затраты на оказание медицинской помощи были меньше почти в 2 раза у пациентов, у которых проводилось фармакогенетическое тестирование. Все это создает основу для повышения доступности фармакогенетического тестирования для пациентов, что подтверждается выполненными нами анализами рынка фармакогенетических тестов в Российской Федерации. Внедрение фармакогенетического тестирования требует формирования у врачей и прежде всего у врачей клинических фармакологов компетенций в области клинической фармакогенетики.

Также перспективным методом эффективной имплементации фармакогенетического тестирования являются разработка и внедрение компьютеризированных систем поддержки принятия решений.

Таким образом, на основании проведенных нами исследований можно сделать заключение о том, что для внедрения фармакогенетического теста в клиническую практику необходимо:

В то же время результаты наших исследований привели нас к выводу о том, что фармакогенетическое тестирование в настоящее время может принести максимальную пользу для пациентов в следующих случаях:

Таблица 7.1. «Инструменты» персонализированной медицины в виде фармакогенетического тестирования и фармакотранскриптомных тестов, используемых в клинической практике

Продолжение табл. 7.1

Окончание табл. 7.1

* В качестве биологического материала для фармакогенетического тестирования используется опухолевая ткань.

В последние годы в большинстве развитых стран расходы на оказание медицинской помощи постоянно увеличиваются, причем немалая их часть приходится на оплату ЛС. Если ежегодные затраты на приобретение медикаментов в 1913 г. составляли всего 0,06 $ на каждого жителя Европы, то к 2000 г. они возросли до 187-445 $ (Венгрия и Франция соответственно). В 2000 г. мировой объем продаж ЛС оценивался на уровне 207 млрд долларов при тенденции к 10% ежегодному росту. Однако, по мнению ВОЗ (1998), ни одно из существующих государств не в состоянии обеспечить оптимальный уровень расходов на здравоохранение. Даже для наиболее обеспеченных развитых стран актуальны вопросы стоимости ЛС и лечебно-диагностических процедур, а также проблема выбора при использовании средств, отличающихся по своей стоимости и эффективности.

Именно поэтому эффективность системы здравоохранения нуждается в учете экономических показателей и в привлечении к решению вопросов клиницистов, поскольку понятия экономики могут расходиться с понятиями медицинской этики.

Участие практических врачей и ученых в решении стоящих перед системой здравоохранения экономических проблем успешней всего реализуется в рамках фармакоэкономики. Последнюю можно рассматривать и как часть экономики здравоохранения, и как дисциплину в рамках *клинической фармакологии*^[11].

Фармакоэкономика - это область исследования, оценивающая особенности людей, компаний и рынка касательно применения фармацевтической продукции, медицинских услуг, программ, анализирующая стоимость (затраты) и последствия (результаты) этого применения^[12].

Фармакоэкономика имеет самостоятельные задачи, оригинальные научные методы и способы формулировки получаемых данных. Методы и процедуры, лежащие в основе фармакоэкономического анализа, были разработаны в течение последних 50 лет и легитимизированы в ряде авторитетных руководств Международного общества фармакоэкономики (ISPOR). Статус фармакоэкономики в нашей стране определяется документами МЗ РФ. Существуют Российское общество фармакоэкономических исследований (с 1999 г.) и Российское руководство по фармакоэкономическим исследованиям^[13].

Область интересов фармакоэкономики - оценка экономической эффективности ЛС, однако большинство методов фармакоэкономики носят универсальный характер и могут применяться как для оценки ЛС, так и для оценки любого лечебного метода (хирургическое вмешательство, немедикаментозное лечение и др.), мер по профилактике заболеваний или диагностических процедур.

Результаты фармакоэкономического анализа нужны для планирования инвестиционной политики, разработки стандартов лечения и формуляров ЛС, в рутинной практике страховых компаний и медицинских учреждений.

Конечная цель фармакоэкономики - повышение экономической эффективности системы здравоохранения в интересах всех участников рынка медицинских услуг.

Выделяют два основных критерия, которым необходимо соответствовать каждое фармакоэкономическое исследование.

В обычном (клиническом) исследовании результат (или результаты) вмешательства - единственная анализируемая переменная, а в фармакоэкономическом анализе стоимость лечения - не единственная цель.

Описывая различия между клиническими и фармакоэкономическими исследованиями, важно отметить, что клинические исследования не позволяют получить данные для фармакоэкономических исследований. Для клинических исследований, как правило, отбирают больных со строго определенными симптомами и тяжестью заболевания, при этом не включают детей, беременных, военнослужащих, лиц с тяжелой сопутствующей патологией, алкоголиков, душевнобольных, не способных четко выполнять назначения врача, и т.д. Это обеспечивает большую валидность (правомерность) полученных в ходе исследования показателей, но не отражает всю популяцию больных. Именно поэтому наиболее точные результаты для фармакоэкономического анализа можно получить только в «скомпрометированных» группах.__

Медицинские затраты - это расходы, непосредственно связанные с оказанием медицинской помощи (стоимость ЛС, стоимость пребывания пациента в стационаре и т.д.).

При оценке стоимости лечения в фармакоэкономическом анализе применяют следующую классификацию затрат:

В ряде случаев при оценке затрат (особенно немедицинских) возникают известные трудности. Стоимость лечения любых услуг и усилий лиц, оказывавших помощь больному, а также бремя, возложенное на общество, государство или работодателя вследствие болезни, должны быть выражены в денежном эквиваленте. Однако не всегда можно корректно определить стоимость ухода родных за больным родственником или отдельную стоимость некоторых процедур. Для решения этой проблемы применяют приближенные формулы или экономические модели затрат. Тем не менее предмет интереса большинства исследований - только медицинские затраты, учет которых не так сложен. Для выделения круга затрат, которых необходимо оценить в конкретном исследовании, применяют термин «перспектива исследования». Из оценки затрат вытекает еще одна важная особенность фармакоэкономического анализа: выводы, полученные в ходе исследования в одной стране, нельзя экстраполировать на другие страны. Например, доля затрат госпиталя на приобретение ЛС в США составляет в среднем 8% (2000), в то время как в Российской Федерации стационар может тратить на приобретение медикаментов 40% и более от своего бюджета.

Существуют четыре вида перспективы фармакоэкономического анализа.

Приведем пример, иллюстрирующий значение перспективы фармакоэкономического исследования.

В США в 1994 г. в ходе фармакоэкономического исследования оценивали преимущества профилактической вакцинации здоровых детей от распространенных детских инфекций. С точки зрения плательщика, эта мера профилактики оказалась невыгодной - каждый вложенный в программу вакцинации доллар давал всего 0,9 $ прибыли. Это объясняется тем, что лечение детских инфекций (корь, ветряная оспа и т.д.) обычно происходит в домашних условиях, медицинские расходы по лечению невелики (как правило, ограничены приобретением НПВС), а необходимость в госпитализации или возникновение осложнений, требующих лечения, бывают редко.

Вместе с тем, если посмотреть на ситуацию в социальной перспективе и учитывать немедицинские затраты (уход родственников, оплату больничных листов и т.д.), оказывается, что преимущества, получаемые обществом в целом, можно оценить в 5,4 $ на каждый вложенный в вакцинацию доллар.

Наряду с затратами, фармакоэкономический анализ учитывает различные клинические параметры, от которых зависят эффективность и безопасность лечения. Это количественные данные (например, непосредственная степень снижения АД при применении гипотензивных средств), частота НЛР, количество дополнительных лет жизни, которые пациент получает благодаря лечебному или профилактическому вмешательству. Для заболеваний, связанных с развитием инвалидности, важно сравнить ее частоту в лечебной и контрольной группах.

Для оценки лечения хронических заболеваний (при которых оказывается только симптоматическое действие или контролирующее отдельные проявления болезни) принято использовать показатель качества жизни.

Если лечение влияет как на продолжительность жизни, так и на ее качество (тяжелые НЛР могут снизить качество жизни, например, при использовании цитостатиков в онкологии), применяют специальный показатель - приобретенные годы качественной жизни (Quality-adjusted life years - QALY).

Выделяют четыре вида фармакоэкономического анализа.

Предпочтение отдают лекарственному средству, обладающему минимальным коэффициентом стоимость / эффективность^[15].

Результаты вмешательства при этом виде фармакоэкономического анализа лечения выражают в качестве жизни или в количестве лет сохраненной качественной жизни (Quality-adjusted life years - QALY). Например, затраты на проведение аортокоронарного шунтирования, обеспечивающие больному 1 год качественной жизни, в США оцениваются в 7896 $. Расходы, обеспечивающие недоношенным детям 1 год качественной жизни (1 QALY), составляют от 9400 $ (новорожденные с массой тела более 1 кг) до 59 784 $ (масса тела при рождении от 0,5 кг до 1 кг). С помощью показателя QALY можно сравнивать эффективность отдельных вмешательств или сделать заключение о том, что данный метод лечения в целом неприемлемо дорог для общества (налогоплательщиков) или системы здравоохранения.

По сравнению с другими методами фармакоэкономического анализа, анализ «стоимость-польза» наиболее сложный и дорогостоящий.

Наиболее часто фармакоэкономический анализ выполняют в тех случаях, когда два ЛС или метода лечения обладают высокой пользой и высокой эффективностью. Также подобные исследования необходимы, если существует несколько ЛС с похожим эффектом и различной стоимостью, или лекарственное средство используется в различных дозах и (или) имеет различные способы доставки.

Фармакоэпидемиология - это раздел эпидемиологии, анализирующий интенсивность использования ЛС в популяции и (или) выявляющий последствия (как выгодные, так и неблагоприятные) их применения.

В последнее время значение фармакоэпидемиологических исследований было пересмотрено. Так, в традиционных клинических исследованиях, предшествующих регистрации ЛС, участвуют несколько тысяч больных. Такой объем выборки для выявления редких НЛР недостаточен. Кроме того, традиционные клинические исследования выполняются в группе больных, состав которой органичен определенными критериями (возраст, тяжесть заболевания, наличие сопутствующих заболеваний и прием альтернативных ЛС). Все эти факторы, влияющие на эффективность исследуемого препарата строго ограничиваются критериями включения в исследование. Поэтому заключение, опирающееся на данные традиционных клинических исследований, касается далеко не всех пациентов, которым данный препарат будет назначен в реальной практике. Фармакоэпидемиологические исследования существенно расширяют наше представление об эффективности и безопасности ЛС в условиях реальной практики, и они существенно дешевле рандомизированных клинических исследований. Фармакоэпидемиология, изучая последствия применения ЛС на примере больших групп больных, предоставляет возможности экспертной оценки качества фармакотерапии.

Фармакоэпидемиологические исследования становятся инструментом национальной политики в отношении ЛС, а полученные с их помощью результаты активно используются как для создания формулярной системы, так и для обеспечения рационального и рентабельного использования безопасных и эффективных ЛС. В настоящий момент фармакоэпидемиология претендует на роль основного механизма постмаркетинговой оценки ЛС и качества медикаментозного лечения в целом. Такую перспективу применения методов поддерживает как ВОЗ, так и Европейский союз.

Цели фармакоэпидемиологических исследований:

Основной базовый метод фармакоэпидемиологии - обзор применения ЛС (DUR - Drug Utilization Review Study). Термин «потребление ЛС» («drug utilization») в данном контексте включает в себя маркетинг, распределение, назначение и использование ЛС в обществе с акцентом на медицинских, социальных и экономических последствиях.

Обзор применения ЛС может быть проспективным и ретроспективным.

Дополнительно выделяют программу использования ЛС (Drug Utilization Review Program) - совокупность организационных, административных и обучающих методов, применяемых для улучшения качества фармакотерапии и решения проблем, обнаруженных с помощью обзора применения ЛС. Выполнение обзора потребления ЛС - обязательная часть такой программы.

Объем обзора потребления ЛС может существенно варьировать в зависимости от целей исследования. Так, в ходе ретроспективного обзора потребления ЛС может быть получена информация:

Данные обзора позволяют определить:

Количественное измерение использования ЛС требует наличия единой системы классификации ЛС и единиц измерения их потребления. В основе этой системы лежит универсальная единица измерения потребления ЛС - DDD (Defined Daily Dose). DDD - основная международная единица использования ЛС, представляет собой среднюю поддерживающую дозу лекарственного средства при его использовании по основному показанию у взрослых. Величину DDD определяют только для тех препаратов, которые имеют код ATC.

DDD - это формализованная единица измерения, и поэтому она не всегда отражает рекомендуемую или назначенную ежедневную дозу препарата. Реальные лечебные дозы у отдельных больных или групп пациентов часто отличаются от DDD, так как основаны на индивидуальных характеристиках (возраст, масса тела, особенности фармакокинетики и т.д.). Для ряда ЛС (сыворотки, вакцины, противоопухолевые препараты, аллергены и т.д.) величина DDD не устанавливается.

Таким образом, значение DDD компромиссное по отношению к различным показаниям, методам лечения и источникам информации о лекарственном средстве.

ВОЗ (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology) предусматривает процедуру периодического пересмотра величины DDD, как правило, спустя 3 года после начала использования нового ЛС, когда накоплен опыт его применения.

На уровне лечебного учреждения для представления результатов фармакоэпидемиологических исследований чаще всего применяют производные значения DDD, например отношение величины DDDs на 100 койко-дней:

Для лечебного учреждения величина DDDs / 100 койко-дней приближенно соответствует доле больных (в процентах), одновременно получающих это лекарственное средство.

Другой метод представления результатов (для амбулаторного лечения) - значение DDDs на каждого жителя в год или DDDs на 10 тыс. жителей в день и т.д. Если величина DDD не установлена, применяют среднюю суточную дозу или нестандартную суточную дозу (принятое обозначение: PDD или ADD).

ABC-VEN-анализ представляет собой составную часть многих исследований потребления ЛС. На основании предложенного ВОЗ списка обязательных препаратов для взрослых («Model List of Essential Medicines») можно составить перечень ЛС в соответствии с их терапевтическим значением. В этом перечне все ЛС подразделяются на категории V, E и N.

Преобладание в структуре потребления ЛС препаратов категории V и E свидетельствует о более рациональном использовании ресурсов лечебного учреждения.

ABC-анализ позволяет рассмотреть потребление ЛС в экономической перспективе. Он опирается на принцип, предложенный итальянским экономистом Вильфредо Парето (1848-1923), получивший название «правило 80/20». Применительно к медицине он гласит: 80% расходов должно идти на 20% наиболее эффективных (жизненно важных) назначений.

Выделяют несколько этапов ABC-анализа:

Данные АВС-анализа предоставляют важные сведения о выборе ЛС и его рациональности. Его можно выполнять в комплексе с VEN-анализом или самостоятельно.

Помимо приведенных выше методик, существует целый ряд индикаторов, позволяющих оценить адекватность фармакотерапии:

Круг индикаторов может существенно отличаться в зависимости от специфики и целей исследования.

Доклинические исследования начинаются вскоре после синтеза новой потенциально эффективной молекулы лекарственного средства. Новое лекарственное средство, прежде чем назначать его людям, следует соответствующим образом испытать in vitro и на животных.

Цель доклинических исследований - получение информации о фармакологических особенностях тестируемого лекарственного средства: его фармакокинетике, фармакодинамике, потенциальной токсичности и безопасности.

При фармакологическом исследовании потенциальных препаратов подробно изучают фармакодинамику веществ: их специфическую активность, длительность эффекта, механизм и локализацию действия. Для определения активности и селективности действия ЛС используют различные скрининговые тесты, проводимые в сравнении с эталонным препаратом. Выбор и количество тестов зависят от задач исследования. Так, для изучения потенциальных антигипертензивных ЛС, действующих предположительно в качестве антагонистов α-адренорецепторов сосудов, связывание с этими рецепторами исследуют in vitro. В дальнейшем изучают антигипертензивную активность соединения, а также возможные НЛР на моделях экспериментальной артериальной гипертензии у животных. Важный аспект исследования - изучение фармакокинетики веществ (всасывание, распределение, метаболизм, экскреция). Особое внимание уделяют изучению путей метаболизма самого вещества и его основных метаболитов. Сегодня существует альтернатива экспериментам на животных - исследования, проводимые на культурах клеток in vitro (микросомы, гепатоциты или образцы тканей), которые позволяют оценить важные фармакокинетические параметры. В результате этих работ может возникнуть необходимость химической модификации молекулы вещества для достижения более желательных фармакокинетических или фармакодинамических свойств.

О безопасности нового соединения судят по результатам изучения его токсичности в экспериментах на моделях животных. Это исследования общетоксического действия: определение острой, субхронической и хронической токсичности. Одновременно препараты тестируют на специфическую токсичность: мутагенность, репродуктивную токсичность (включая тератогенность и эмбриотоксичность), иммунотоксичность, аллергенность и канцерогенность с применением различных режимов дозирования.

Физиологические, фармакологические, биохимические, гематологические и другие методы исследования на животных позволяют оценить токсические свойства препарата и спрогнозировать степень безопасности его применения у человека. Однако полученные сведения нельзя в полной мере экстраполировать на человека, а редкие НЛР обычно выявляют лишь на этапе клинических исследований.

Общая продолжительность доклинических исследований оригинального препарата превышает 5-6 лет. В результате такой работы из 5-10 тыс. новых соединений отбирают около 250 потенциальных препаратов.

Заключительная задача доклинических исследований - выбор способа производства исследуемого препарата (например, химический синтез, генная инженерия). Обязательный компонент доклинической разработки ЛС - оценка его стабильности в лекарственной форме и разработка аналитических методов контроля ЛС.

При проведении клинических исследований отчетливо просматривается влияние клинической фармакологии на процесс создания новых ЛС. Многие результаты фармакологических исследований на животных раньше автоматически переносили на человека. Когда была осознана необходимость исследований на человеке, клинические испытания обычно проводили на пациентах без их согласия. Известны случаи осуществления заведомо опасных исследований на социально незащищенных людях (заключенные, душевнобольные и т.д.). Потребовалось длительное время, чтобы сравнительный дизайн исследования (наличие «опытной» группы и группы сравнения) стал общепринятым.

Вероятно, именно ошибки планирования исследований и анализа их результатов, а порой фальсификация последних стали причиной ряда гуманитарных катастроф, связанных с выпуском токсичных препаратов, например раствора сульфаниламида в этиленгликоле (1937), а также талидомида (1961), который назначали в качестве седативного средства на ранних сроках беременности. В это время врачи не знали о способности талидомида тормозить ангиогенез, что привело к рождению более 10 тыс. детей с фокомелией (врожденной аномалией нижних конечностей). В 1962 г. талидомид был запрещен для медицинского применения. В 1998 г. талидомид получил одобрение FDA для использования при лечении лепры, а в настоящее время проводятся клинические испытания его применения для лечения множественной рефрактерной миеломы и глиомы.

Первой государственной организацией, регулирующей вопросы клинических исследований, стало FDA, предложившее в 1977 г. концепцию Качественной клинической практики (Good Clinical Practice, GCP). Важнейший документ, определяющий права и обязанности участников клинических исследований, - «Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации» (1964). После многочисленных доработок появился итоговый документ - «Руководство по надлежащей клинической практике» (Consolidated Guideline for Good Clinical Practice) Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH). Положения ICH GCP согласуются с требованиями к проведению клинических испытаний ЛС в Российской Федерации и отражены в Федеральном законе «Об обращении лекарственных средств» [№ 61-ФЗ от 12.04.2010 с последующими изменениями. Основной официальный документ, регламентирующий проведение клинических исследований в РФ, - Национальный стандарт Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» (утвержден приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27 сентября 2005 г. № 232-ст), который идентичен ICH GCP].

Согласно этому документу, Надлежащая клиническая практика (GCP) - это международный этический и научный «стандарт планирования, выполнения, мониторинга^[16], аудита^[17] и документального оформления клинических испытаний, а также обработки и представления их результатов; стандарт, который служит для общества гарантией достоверности и точности полученных данных и представленных результатов, а также защищенности прав, здоровья и анонимности субъектов исследования».

Выполнение принципов Надлежащей клинической практики обеспечивается соблюдением следующих основных условий:

Выполнение клинических исследований на всех его этапах подвергается многостороннему контролю со стороны спонсора исследования^[18], органов государственного контроля и совета по этике, а вся деятельность в целом осуществляется в соответствии с принципами Хельсинской декларации.

Цели клинического исследования - подтверждение фармакологического действия препарата на человека, установление терапевтической (лечебной) эффективности или подтверждение терапевтической эффективности в сравнении с другими ЛС, изучение безопасности и переносимости, а также определение терапевтического применения, т.е. той «ниши», которую может занимать данный препарат в современной фармакотерапии.

Исследование может служить этапом подготовки препарата к регистрации или способствовать продвижению на рынок уже зарегистрированного препарата, а также может решать исключительно научные проблемы.

Гарантии прав субъектов исследования и соблюдение этических норм - сложная проблема клинических исследований. Они регламентированы перечисленными выше документами. Гарантом соблюдения прав пациентов выступает Совет по этике (независимый орган, созданный Министерством здравоохранения Российской Федерации).

Совет по этике проводит экспертизу этических аспектов планируемого исследования и дает заключение об этической обоснованности возможности (или невозможности) проведения клинического исследования лекарственного препарата. Основная задача совета по этике - защита прав и здоровья субъектов исследования, а также гарантия их безопасности.

Субъект может участвовать в клинических исследованиях только при полном и сознательном добровольном согласии. Каждый участник исследования должен быть заранее информирован о целях, методах, ожидаемом риске и пользе, обеспечении его необходимой медицинской помощью в случае обнаружения НЛР в ходе испытания, страховании на случай причинения ущерба здоровью, связанного с участием в данном исследовании. Исследователь должен получить от субъекта подписанное и датированное информированное согласие на участие в исследовании. Каждый участник должен знать, что его участие в исследовании добровольное, и что он может в любое время выйти из исследования. Принцип информированного согласия служит краеугольным камнем этичности клинических исследований. Важная сторона защиты прав субъектов исследования - соблюдение конфиденциальности.

Первое звено клинических испытаний - спонсор (обычно фармацевтическая компания), второе - медицинское учреждение, на базе которого проводят клиническое испытание, третье - субъект исследования. Связующим звеном между спонсором и медицинским учреждением могут выступать контрактно-исследовательские организации, которые берут на себя задачи и обязанности спонсора и осуществляют контроль над данным исследованием.

Последовательность проведения исследования Постановка исследовательского вопроса (например: действительно ли препарат Х достоверно снижает уровень АД? или действительно ли препарат Х способен снижать уровень АД более эффективно, чем препарат Y?). Одно исследование может позволить ответить сразу на несколько вопросов.

В первом примере более уместно сравнительное плацебо-контролируемое исследование (препарат Х и плацебо), а во втором примере необходимо сравнивать препараты X и Y между собой.

В протоколе необходимо определить, какое именно количество испытуемых потребуется для доказательства исходной гипотезы (величину объема выборки рассчитывают математически на основании законов статистики).

Следует предусмотреть продолжительность исследования [например, антигипертензивный эффект клонидина (Клофелин^*) будет зарегистрирован уже после однократного приема, а для современных ингибиторов АПФ может потребоваться более продолжительный срок].

В данном примере исследование не даст достоверных результатов, если в качестве пациентов окажутся лица с нормальным уровнем АД. С другой стороны, включая в исследования больных с артериальной гипертензией, исследователи должны позаботиться о том, чтобы пациенты имели примерно одинаковый уровень АД. Не следует включать в исследование лиц со злокачественной (неподдающейся никакому лечению) гипертензией, лиц с резко измененным метаболизмом (печеночная недостаточность) и экскрецией (почечная недостаточность).

Таким образом, протокол исследования должен включать точные критерии, по которым будут отбирать больных, вместе с тем выбранная для исследования популяция должна соответствовать популяции больных, на которую рассчитан гипотетический препарат Х.

Исследователь должен выбрать индикаторы эффективности препарата (критерии исхода заболевания - «конечные точки»). В данном примере ему следует уточнить, как именно будет оценен гипотензивный эффект: путем однократного измерения АД, путем вычисления среднесуточной величины АД либо эффективность лечения будет оцениваться по влиянию на качество жизни больного или по способности ЛС предотвращать появление осложнений артериальной гипертензии^[19].

В протоколе необходимо предусмотреть клинические и лабораторные методы диагностики НЛР и методы их коррекции.

Этот раздел протокола разрабатывают совместно со специалистами по медицинской статистике.

Надежность результатов клинических исследований полностью зависит от тщательности их планирования, проведения и анализа. Любое клиническое исследование следует осуществлять по строго определенному плану (протоколу исследования), идентичному для всех медицинских центров, принимающих в нем участие.

Протокол исследования - основной документ исследования, который описывает задачи, методологию, статистические аспекты и организацию исследования.

На основании рассмотрения протокола выдается разрешение на проведение исследования. Внутренний (мониторинг) и внешний (аудит) контроль над проведением исследования оценивают прежде всего соответствие действий исследователей процедуре, описанной в протоколе.

Включение пациентов в исследование осуществляется сугубо добровольно. Обязательное условие включения - ознакомление пациента с возможными риском и пользой, а также подписание им информационного листка пациента с формой информированного согласия. Правила ICH GCP не допускают привлечения больных к участию в исследовании с помощью материальных стимулов (исключение делают для здоровых добровольцев, привлекаемых для исследования фармакокинетики или биоэквивалентности ЛС).

Больной должен соответствовать критериям включения / невключения. Критерии включения должны четко идентифицировать популяцию, которую предстоит исследовать. Критерии невключения должны определять тех пациентов, которые входят в группу повышенного риска развития НЛР (например, больных бронхиальной астмой при испытании новых β-адреноблокаторов, больных язвенной болезнью при испытании новых НПВС).

Обычно не допускается участия в исследованиях беременных, кормящих женщин, пациентов с измененной фармакокинетикой исследуемого препарата, больных алкоголизмом или наркоманией. Недопустимо включение в исследование недееспособных пациентов без согласия попечителей, военнослужащих, заключенных, лиц с аллергией на исследуемый препарат или больных, одновременно участвующих в другом исследовании. Больной вправе выйти из исследования в любой момент без объяснения причин.

Клинические исследования на несовершеннолетних пациентах проводят лишь в случаях, когда исследуемый препарат предназначен исключительно для лечения детских болезней, или если цель исследования заключается в получении информации об оптимальной дозировке препарата у детей. Основой для планирования исследований у детей служат результаты изучения данного лекарственного средства у взрослых. При определении фармакокинетических параметров лекарственного средства следует помнить о том, что по мере роста функциональные показатели детского организма быстро меняются.

С определенными проблемами сопряжено изучение действия ЛС у пациентов пожилого возраста в связи с наличием у них сопутствующих заболеваний, нуждающихся в фармакотерапии, и при этом может наблюдаться взаимодействие ЛС. Следует учитывать, что НЛР у пожилых могут возникнуть раньше и при применении меньших доз, чем у больных среднего возраста (например, лишь после широкого применения НПВС беноксапрофена было обнаружено, что он токсичен для больных пожилого возраста в дозах, относительно безопасных для лиц среднего возраста).

Клиническое исследование может иметь различный дизайн.

Исследования, в котором все пациенты получают одинаковое лечение, в настоящее время практически не применяют из-за низкой доказательности получаемых результатов.

Наиболее распространено сравнительное исследование в параллельных группах (группа «вмешательство» и группа «контроль»). В качестве контроля может выступать плацебо (плацебо-контролируемое исследование) или другой активный препарат. Использование плацебо позволяет разграничить собственно фармакодинамические и суггестивные эффекты препарата, отличить эффект лекарственного средства от спонтанных ремиссий в течение заболевания и влияния внешних факторов, избежать получения ложноотрицательных заключений (например, равная эффективность исследуемого препарата и плацебо может быть связана с применением недостаточно чувствительного метода оценки эффекта или низкой дозой препарата).

Исследования со сравнительным дизайном требуют рандомизации - распределения испытуемых на опытную и контрольную группы случайным образом, что позволяет создать схожие исходные условия, а также свести к минимуму систематическую ошибку и предвзятость отбора больных.

Процесс рандомизации, длительность лечения, последовательности периодов лечения и критерии прекращения испытания отражают в дизайне исследования. С проблемой рандомизации тесно связана проблема «слепоты» исследования. Слепой метод - процедура проведения исследования реакции людей на какое-либо воздействие, заключающаяся в том, что испытуемые не посвящаются в важные детали проводимого исследования. Метод применяется для исключения субъективных факторов, которые могут повлиять на результат эксперимента. Идеально испытание с использованием двойного слепого метода, когда ни пациент, ни врач не знают, какое лечение получает пациент.

Исследователь может получить доступ к информации о том, какое именно лекарственное средство получает пациент (это может потребоваться при возникновении серьезных НЛР), но в этом случае пациент должен быть исключен из исследования.

Под индивидуальной регистрационной картой понимают печатный, оптический или электронный документ, созданный для регистрации всей требуемой в протоколе информации о каждом субъекте исследования.

Индивидуальная регистрационная карта служит связующим информационным звеном между исследователем и спонсором исследования. На основании индивидуальной регистрационной карты создается база данных исследования для проведения статистической обработки результатов.

Регистрацию НЛР проводят на всех этапах исследования. В протоколах с I по III фазу должны быть описаны методы мониторинга НЛР. При этом регистрируется любое изменение самочувствия или объективных показателей пациента, возникшее в период приема препарата и после окончания лечения, даже в том случае, когда связь этого явления с приемом препарата представляется более чем сомнительной.

Производитель и общество заинтересованы в том, чтобы в ходе исследований, предшествующих регистрации нового ЛС, была получена как можно более точная и полная информация о клинической фармакологии, терапевтической эффективности и безопасности нового ЛС. Без ответа на эти вопросы подготовка регистрационного досье невозможна. Общий цикл исследований нового оригинального ЛС обычно превышает 10 лет (рис. 9.1). В связи с этим неудивительно, что разработка новых ЛС остается уделом только крупных фармацевтических компаний, а общая стоимость исследовательского проекта превышает 500 млн долларов США.

Рис. 9.1. Время, необходимое для разработки и внедрения нового оригинального лекарственного средства

Клинические исследования нового ЛС представляют собой завершающую стадию длительного и трудоемкого процесса их разработки. ЛС перед официальным разрешением к медицинскому применению проходят 4 этапа клинических исследований, традиционно называемых «фазами клинических исследований» (табл. 9.1).

Таблица 9.1. Фазы клинических исследований лекарственных средств

Фаза I - начальный этап клинических исследований, поисковый и особенно тщательно контролируемый.

Обычно клинические исследования I фазы проводят на здоровых добровольцах мужского пола (18-45 лет), однако при изучении препаратов с высокой потенциальной токсичностью (например, противоопухолевые, противоретровирусные) может быть получено разрешение на исследование у пациентов.

Цель I фазы - сбор информации о начальной переносимости и безопасности. Исследуемое соединение назначают в низких дозах с постепенным их повышением до появления признаков токсического действия, параллельно определяют концентрацию препарата или его активных метаболитов в плазме крови, тщательно контролируют клинические и лабораторные данные испытуемых для выявления НЛР. Максимальную рекомендованную начальную дозу без наблюдаемого отрицательного эффекта определяют в доклинических исследованиях на различных видах животных, пересчитывают в эквивалентную дозу для человека, используя коэффициент безопасности. Клинические исследования I фазы проводят в специализированных клиниках, оснащенных оборудованием для оказания экстренной медицинской помощи.

Фаза II - ключевая, так как полученные сведения определяют целесообразность продолжения исследования нового ЛС. Цель - доказательство клинической эффективности и безопасности лекарственного средства при исследовании на четко очерченных контингентах больных, установление оптимального режима дозирования. Обязательное условие проведения фазы II - сравнительный дизайн исследования и наличие контрольной группы. Продолжительность этой фазы обычно около 2 лет.

Фаза III - проводят в том случае, если препарат оказался эффективен и безопасен во II фазе. Клинические исследования III фазы представляют собой контролируемые, многоцентровые исследования (проводятся по единому протоколу более чем в одном исследовательском центре), спланированные для определения безопасности и эффективности лекарственного средства в условиях, приближенных к тем, в которых оно будет использовано в случае его разрешения к медицинскому применению.

Полученные сведения позволяют уточнить эффективность лекарственного препарата у больных с учетом сопутствующих заболеваний, различных демографических характеристик и режима дозирования. Обычно используют сравнительный дизайн по отношению к существующему стандартному лечению. После завершения этой фазы и регистрации (процесса последовательных экспертных и административно-правовых действий) фармакологическое средство приобретает статус лекарственного средства с занесением в Государственный реестр РФ и присвоением ему регистрационного номера.

Воспроизведенные ЛС допускают в обращение после истечения срока патентной защиты оригинального препарата на основании оценки регистрационного досье сокращенного объема и данных по биоэквивалентности.

Конкуренция с новыми препаратами заставляет продолжать исследования и после регистрации, для того чтобы подтвердить эффективность препарата и его место в фармакотерапии.

Фаза IV (постмаркетинговые исследования) - клинические испытания IV фазы проводят после того, как препарат разрешен для клинического применения по определенному показанию.

Цель IV фазы - уточнение особенностей действия ЛС, дополнительная оценка его эффективности и безопасности у большого количества пациентов. Расширенные пострегистрационные клинические исследования характеризуются широким применением нового лекарственного препарата в медицинской практике. Их назначение - выявить ранее неизвестные, особенно редкие НЛР, а также случаи лекарственного взаимодействия на большой и разнородной популяции пациентов, влияние отдаленных эффектов препарата на выживаемость (снижение или повышение уровня смертности).

Полученные данные могут послужить основанием для внесения соответствующих изменений в инструкцию по медицинскому применению препарата. Несмотря на существенные затраты и строгую оценку эффективности, лишь 1 из каждых 10 новых зарегистрированных препаратов занимает лидирующее положение на рынке ЛС, принося производителю значительную прибыль. Другие 8 новых зарегистрированных ЛС примерно окупают расходы на свое создание, и еще 1 препарат из 10 причиняет убытки своему производителю и (или) снимается с производства (грепафлоксацин, церивастатин^ρ).

Предложенная в начале 1990-х годов концепция доказательной медицины, или медицины, основанной на доказательствах (evidence-based medicine), подразумевает добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для выбора лечения конкретного больного. Подобный подход позволяет уменьшить количество врачебных ошибок, облегчить процесс принятия решения для практикующих врачей, администрации лечебных учреждений и юристов, а также снизить расходы на здравоохранение.

Концепция доказательной медицины предлагает методы корректной экстраполяции данных рандомизированных клинических исследований для решения практических вопросов, связанных с лечением конкретного больного. При этом доказательная медицина - концепция или метод принятия решений, она не претендует, чтобы ее выводы полностью определяли выбор ЛС и другие аспекты лечебной работы.

Доказательная медицина призвана решать следующие важные вопросы.

Удобным механизмом, позволяющим специалисту оценить качество любого клинического исследования и достоверность полученных данных, служит предложенная в начале 1990-х годов рейтинговая система оценки клинических исследований. Обычно выделяют от 3 до 7 уровней доказательности, при этом с возрастанием порядкового номера уровня качество клинического исследования снижается, а результаты представляются менее достоверными или имеющими лишь ориентировочное значение. Рекомендации из исследований различного уровня принято обозначать латинскими буквами A, B, C, D.

Для оценки эффективности нового лекарственного средства по результатам клинических исследований могут быть использованы первичные, вторичные и третичные «конечные точки». Эти основные показатели оценивают в контролируемых сравнительных исследованиях по результатам лечения по крайней мере в двух группах: основной (больные получают новый способ лечения или новый препарат) и группе сравнения (больные не получают изучаемый препарат или принимают известный препарат сравнения). Например, при исследовании эффективности лечения и профилактики ИБС выделяют следующие «конечные точки».

Метаанализ - это метод поиска, оценки и объединения результатов нескольких контролируемых исследований. В результате метаанализа можно установить положительные или нежелательные эффекты лечения, которые не могут быть обнаружены в отдельных клинических исследованиях.

Необходимо, чтобы включенные в метаанализ исследования были тщательно рандомизированы, их результаты опубликованы с подробным протоколом исследования, указанием критериев отбора и оценки, выбора конечных точек. Например, в двух метаанализах установлено благоприятное действие лидокаина при аритмии у больных с инфарктом миокарда, а в одном - увеличение количества смертельных случаев, что служит наиболее важным показателем для оценки действия этого препарата.

Целесообразность назначения низких доз ацетилсалициловой кислоты для снижения смертности и развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов высокого риска была установлена на основании метаанализа 65 рандомизированных клинических исследований, в которые были включены около 60 тыс. пациентов.

В настоящее время концепцию доказательной медицины широко применяют при выборе ЛС в конкретных клинических ситуациях. Современные руководства по клинической практике, предлагая те или иные рекомендации, снабжают их рейтингом доказательности. Существует также международная Кокрановская инициатива (Библиотека Кокрана), объединяющая и систематизирующая все накопленные в этой области сведения. При выборе ЛС, наряду с рекомендациями лекарственного формуляра, используют международные или национальные руководства по клинической практике, т.е. систематически разработанные документы, предназначенные для облегчения принятия решений в определенных клинических ситуациях практикующему врачу, юристу и пациенту. Однако исследования, проведенные в Великобритании, показали, что врачи общей практики далеко не всегда склонны применять в своей работе национальные рекомендации. Кроме того, создание четких систем рекомендаций вызывает критику со стороны специалистов, полагающих, что это ограничивает свободу клинического мышления. С другой стороны, использование подобных руководств стимулировало отказ от рутинных и недостаточно эффективных методов диагностики и лечения и в конечном счете повысило уровень медицинской помощи больным.

В заключение следует отметить, что результаты современных клинических исследований нельзя признать окончательными и абсолютно надежными. Очевидно, что эволюционные скачки в изучении новых ЛС происходили и будут происходить, что приводит и будет приводить к принципиально новым клинико-фармакологическим представлениям, а следовательно, и к новым методическим подходам в изучении препаратов в ходе клинических исследований.

По характеру проведения выделяют несколько видов фармакотерапии.

При остром развитии болезни чаще всего проводят этиологическую или патогенетическую фармакотерапию. При обострении хронических заболеваний выбор фармакотерапии зависит от характера, тяжести и локализации процесса, возраста и пола, состояния компенсаторных систем, и в большинстве случаев лечебный процесс включает все виды фармакотерапии. В лечении любого вида можно по-разному использовать лекарственные технологии, предоставляемые клинической фармакологией.

Успехи фармакотерапии последнего десятилетия тесно связаны с развитием принципов и технологий доказательной медицины, на базе которых регламентируется обоснованная фармакотерапия. Результаты проведенных исследований (уровень доказательности А) способствуют внедрению в клиническую практику новых технологий, направленных на замедление развития болезни и отсрочку тяжелых и летальных осложнений (применение β-адреноблокаторов и спиронолактона при лечении ХСН; ингаляционных глюкокортикоидов при бронхиальной астме; ингибиторов АПФ при сахарном диабете и т.д.). Доказательная медицина обосновывает и расширяет показания к длительному и даже пожизненному применению ЛС.

Связь между клинической фармакологией и фармакотерапией настолько тесная, что порой трудно провести между ними грань, поскольку они базируются на общих принципах, ставят перед собой общие цели и задачи: проведение эффективного, грамотного, безопасного, рационального, индивидуализированного и экономного лечения.

Фармакотерапия определяет стратегию и цель лечения, а клиническая фармакология обеспечивает тактику и технологию достижения этой цели.

Основные элементы тактики и технологии рациональной фармакотерапии у конкретного больного включают решение следующих задач:

Первоочередной вопрос, возникающий при назначении лечения, о необходимости применения ЛС у конкретного больного. При наличии такой необходимости ЛС можно использовать, если вероятность терапевтического эффекта превосходит вероятность связанных с ними нежелательных последствий.

Принцип рациональности лежит в основе построения тактики фармакотерапии в конкретной клинической ситуации, анализ которой позволяет обосновать выбор наиболее подходящих к конкретной ситуации ЛС, лекарственных форм, доз и путей введения препаратов, а также предполагаемую длительность фармакотерапии. Последняя определяется с учетом как предполагаемой динамики болезни, так и ожидаемой динамики фармакологического эффекта, а также возможности формирования различных видов лекарственной зависимости.

Фармакотерапия не показана, если болезнь не тягостна для больного и прогнозируемый ею исход не зависит от применения ЛС, а также в тех случаях, когда нелекарственные способы болезни не менее успешны, будучи безопасными, либо имеют преимущества или неизбежны (например, необходимость экстренной хирургической операции).

Цели и задачи фармакотерапии во многом определяются видом фармакотерапии и могут различаться при этиологическом и патогенетическом виде лечения.

Например, цель и задача фармакотерапии при симптоматическом виде лечения в острой ситуации: снятие тягостных симптомов, ощущений душевного дискомфорта, купирование боли, снижение лихорадки и т.д. При патогенетическом лечении, в зависимости от характера течения болезни (острое, подострое или хроническое), задачи фармакотерапии могут существенно различаться и определять различные технологии применения ЛС.

Например, при гипертоническом кризе должна быть решена задача быстрого устранения симптомов гипертонического криза, снижение риска последствий и осложнений снижения АД до необходимого этому больному уровня. В такой ситуации лекарственное средство или комбинацию ЛС применяют в технологии фармакологического теста. При длительной высокой и стойкой артериальной гипертензии можно проводить «ступенчатое» снижение АД, и патогенетическое лечение решает как ближайшие цели (устранение симптомов болезни), так и стратегическую цель - продление жизни, обеспечение качества жизни, уменьшение риска развития осложнений артериальной гипертензии (инсульта и инфаркта миокарда). В ходе патогенетического лечения могут быть использованы различные технологии обеспечения индивидуализированной фармакотерапии.

Задачи фармакотерапии решаются поэтапно.

Начиная лечение, врач должен прогнозировать стратегический результат, определять необходимый уровень восстановления функциональных нарушений на различных этапах лечения: выведение из острого состояния, стабилизация состояния и др. Иначе говоря, врач должен конкретизировать величину желаемого эффекта.

Например, при гипертоническом кризе у больного с впервые случившимся повышением АД желательный эффект - нормализация АД в течение 30-60 мин. При гипертоническом кризе у больного со стабильной артериальной гипертензией величина желаемого эффекта - уменьшение АД до значений, к которым адаптирован больной, так как резкое снижение АД у такого пациента может привести к осложнениям (ишемический инсульт). Для выведения больного из острого отека легких необходимо с помощью диуретиков получить диурез около 1 л мочи в течение одного часа. При лечении болезней подострого и хронического течения желаемый результат может быть различным на разных этапах лечения.

Сложнее конкретизировать и выбирать параметры контроля при применении ЛС «метаболического» типа. В этих случаях оценка действия ЛС может проходить опосредованно, с привлечением методик доказательной медицины или метаанализа. Например, для подтверждения эффективности применения триметазидина при лечении ИБС было необходимо провести многоцентровое проспективное исследование и оценить целесообразность его применения (снижение частоты осложнений ИБС в группе исследования по сравнению с контрольной группой).

Формируемые на 1-м, 2-м и 3-м этапе фармакотерапии цели и задачи лечения во многом зависят от психологических особенностей больного, степени его доверия врачу, его приверженности лечению. Исходя из особенностей течения заболевания (синдрома), степени нарушения функций у больного, определяют также основные патофизиологические звенья развития болезни, предполагаемые мишени и механизмы действия ЛС. Иначе говоря, устанавливают спектр необходимых для больного фармакодинамических эффектов ЛС. Определяют желательные (или необходимые) фармакокинетические характеристики лекарственного средства и необходимую лекарственную форму. Таким образом, получают модель оптимального лекарственного препарата для конкретного больного. На 4-м этапе фармакотерапии врач выбирает фармакологическую группу или группы ЛС, обладающих необходимым набором (спектром) фармакодинамических эффектов.

На 5-м этапе фармакотерапии выбирают лекарственное средство внутри группы, учитывая фармакокинетические и фармакодинамические данные, а также определяют дозу, кратность введения, методы контроля эффективности и безопасности выбранного ЛС применительно к конкретному больному. Выбираемое ЛС должно быть оптимальным (или приближаться к оптимальному).

На 2-м и 3-м этапе фармакотерапии существенное значение для принятия решений имеет тщательно и целенаправленно собранный фармакологический анамнез. Его значение при выборе ЛС можно сравнить со значением анамнеза заболевания для установления диагноза. Эти сведения позволяют избежать ошибок при непереносимости ЛС (аллергические, токсические реакции), получить представление об эффективности или отсутствии эффекта от ранее применяемых ЛС. В ряде случаев можно выявить причину низкой эффективности или развития НЛР (низкая доза ЛС, нарушение правил приема и др.).

Например, в одном клиническом наблюдении НЛР при применении пациенткой пролонгированного препарата теофиллина (Теопэка^*) в дозе 300 мг: тошнота, рвота, головокружение, тревога - были вызваны тем, что больная, не умея проглатывать таблетки, тщательно их разжевывала и запивала водой. Это изменило кинетику пролонгированной формы препарата, привело к высокой ПК лекарственного средства в сыворотке крови и к развитию свойственных теофиллину НЛР. В этом случае нет необходимости отказываться от данного ЛС, его лишь следует применить в меньшей дозе и в другой лекарственной форме.

Сведения, полученные при сборе фармакологического анамнеза, могут существенно повлиять на выбор первичного ЛС или на его начальную дозу, изменить тактику лекарственного лечения.

Например, указание в анамнезе на отсутствие эффекта при применении эналаприла в дозе 5 мг при артериальной гипертензии у больного сахарным диабетом 2-го типа может позволить связать отсутствие эффекта с низкой дозой препарата. Указание в анамнезе на ускользание диуретического эффекта у больного ХСН при длительном применении фуросемида поможет изменить тактику лечения и послужит показанием к назначению комбинированной терапии: присоединение спиронолактона или других калийсберегающих диуретиков или препаратов калия (в зависимости от причин возникновения толерантности к фуросемиду). Отсутствие эффекта от лечения ингаляционными глюкокортикоидами у больного бронхиальной астмой на самом деле может быть следствием нарушения техники проведения ингаляций.

В последние годы лечение часто начинают с регламентированных ЛС. Регламентированные препараты первого выбора при многих распространенных заболеваниях хорошо известны и, как правило, часто применяются при данной патологии. Препараты первого выбора включены в государственный перечень жизненно важных ЛС, указаны в формуляре лечебного учреждения и предложены в утвержденных стандартных схемах лечения для рассматриваемой категории больных.

Если определенный вами оптимальный препарат приближается по своим фармакодинамическим эффектам и фармакокинетическим параметрам к регламентированному препарату, то последний может стать препаратом первого выбора.

3-й этап фармакотерапии достаточно сложен, и возможны разные варианты решения его задач. Так, при указании в анамнезе на непереносимость или достоверное отсутствие эффекта при применении регламентированного препарата, выбирают другой препарат, соответствующий оптимальному лекарственному средству. Он тоже может оказаться регламентированным препаратом, а может в конкретной клинической ситуации возникнуть необходимость принятия нестандартного решения в отношении назначения ЛС.

Выбрав препарат, необходимо уточнить информацию о начале, периоде максимального действия, фармакодинамических эффектах, как основных, так и нежелательных, обязательно соотнести риск развития НЛР с сопутствующими заболеваниями и синдромами у конкретного больного и иногда, признав свою ошибку, уже на этом этапе отказаться от применения такого лекарственного средства. Например, при наличии всех показаний к применению у больного нитратов, необходимо отказаться от их применения у пациента с глаукомой или при наличии у него внутричерепной гипертензии.

С учетом предназначения и в зависимости от длительности действия вводимого ЛС определяют разовую суточную (а иногда и курсовую) дозу.

При определении разовой дозы критерий ее адекватности - требуемый терапевтический эффект в ожидаемые сроки действия ЛС после его однократного применения.

Лечение обычно начинают с регламентированной средней дозы, обеспечивающей терапевтическую концентрацию ЛС в организме при избранном пути введения, и рекомендованного режима его дозирования. Индивидуальная доза - это отклонение от средней дозы, требующееся для конкретного случая.

Необходимость уменьшения дозы возникает:

Дозы выше среднего необходимы при снижении биодоступности ЛС, низкой чувствительности к нему больного, а также при применении препаратов с конкурентными свойствами или ЛС, ускоряющих метаболизм либо выведение данного препарата.

Индивидуальная доза лекарственного средства может существенно отличаться от средней дозы, указанной в справочниках и руководствах. В процессе применения ЛС дозу корректируют по наблюдаемому эффекту и могут ее изменять в зависимости от состояния больного и общего объема фармакотерапии.

Дозы ЛС, обладающих способностью к материальной и функциональной кумуляции, могут быть различными в начале лечения (начальная доза, насыщающая доза) и на его протяжении (поддерживающая доза). Для таких ЛС разрабатываются различные схемы начального дозирования, предусматривающие разную скорость наступления эффекта в зависимости от темпов насыщения (сердечные гликозиды, амиодарон и др.).

При необходимости индивидуальная доза лекарственного средства может быть изменена с учетом особенностей течения основного или сопутствующих заболеваний, фармакологического анамнеза, степени нарушения функции, прогнозируемых индивидуальных особенностей фармакокинетики.

Индивидуальный режим дозирования ЛС может быть разработан в соответствии с хронофармакологией, что повышает эффективность и безопасность фармакотерапии.

Хронофармакологическая технология - это превентивная хронотерапия, учитывающая время наступления максимального отклонения той или иной функции от нормы и фармакокинетику соответствующих ЛС. Например, назначение эналаприла больному артериальной гипертензией за 3-4 ч до максимального повышения АД (акрофазы АД) способствует повышению эффективности гипотензивного воздействия.

На хронофармакологическом подходе, учитывающем биологические ритмы, основано назначение всей суточной дозы системных глюкокортикоидов в первой половине дня для снижения риска вторичной надпочечниковой недостаточности.

Оценку индивидуальной реакции больного на первое применение лекарственного средства называют лекарственной пробой, или фармакологическим тестом.

Острый фармакологический тест (проба) - это важный технологический прием, используемый в фармакотерапии для индивидуализации лечения. Он позволяет установить степень и обратимость функциональных нарушений, переносимость выбранного лекарственного препарата. Фармакологическая проба помогает прогнозировать клиническую эффективность многих ЛС и определять индивидуальный режим их дозирования, особенно если первый эффект данного препарата коррелирует с последующим его действием.

Проведение пробы включает динамическое наблюдение за группой показателей, отражающих функциональное состояние той системы, на которую влияет выбранный лекарственный препарат. В классическом варианте исследование проводят в покое до еды, возможно при физической или иной нагрузке, с последующим ее повторением после приема лекарственного препарата. Длительность исследования определяется фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами препарата, а также состоянием пациента.

С помощью диагностических лекарственных проб в клинической медицине уже давно уточняют механизм и степень нарушения функций исследуемых органов или систем. Например, пробу с нитроглицерином широко использовали при реовазографических исследованиях, нагрузочную пробу с калием - для оценки метаболических нарушений в миокарде.

В современной функциональной диагностике часто применяют фармакологические тесты:

Фармакологический тест проводят с ЛС, имеющими эффект «первой дозы» или четкую зависимость между концентрацией и фармакологическим эффектом. Эта технология нецелесообразна, и ее не проводят при применении химиотерапевтических ЛС (препаратов) с длительным латентным периодом фармакологического действия.

Структура фармакологического теста предполагает целенаправленный временной контроль прогнозируемых фармакодинамических эффектов ЛС, как прямых, так и НЛР, с использованием доступных методов (уровней) контроля.

Применение ЛС в острой клинической ситуации, по сути, тоже является фармакологической пробой: врач оценивает его эффективность и безопасность. Например, введение фуросемида внутривенно наряду с контролем диуреза требует динамического наблюдения АД из-за риска его чрезмерного снижения, особенно в случае выделения большого объема мочи за короткое время. Кратность измерения АД врач определяет в зависимости от исходного АД, фармакологического анамнеза, а также в соответствии со своим опытом.

Фармакологическая проба с β₂-адреномиметиком у больного бронхиальной астмой помогает решить диагностические задачи: обнаруженные гиперреактивность или необратимость обструкции повлияют на тактику дальнейшей фармакотерапии - потребуется присоединение противовоспалительных ЛС или увеличение их дозы и т.д.

Результаты фармакологической пробы способствуют определению эффективной и безопасной начальной дозы препарата. Выбор методов контроля при проведении фармакологического пробы должен соответствовать задачам исследования, а выбранные методы должны иметь необходимую разрешающую способность.

Сравнительная ценность методов объективного контроля фармакотерапии зависит от специфичности выявляемых с их помощью изменений для воздействия данного препарата. Преимущества имеют методы, позволяющие количественно характеризовать контролируемые изменения, но лишь при условии не меньшей их специфичности.

Выбор режима дозирования лекарственного средства может быть стандартным, рекомендованным создателями лекарственного препарата.

На режим дозирования препарата могут влиять особенности течения заболевания. Режим дозирования можно корректировать по результатам фармакологического теста с учетом индивидуального ответа на лекарственный препарат.

В процессе лечения дозу препарата можно изменять в зависимости от динамики патологического процесса под влиянием фармакотерапии. В последние годы применяют технологию титрации, или титрования дозы, предполагающую медленное, ступенчатое повышение индивидуальной переносимой дозы препарата при строгом объективном контроле прогнозируемых НЛР и прямых фармакодинамических эффектов (например, подбор дозы β-адреноблокатора при ХСН).

При проведении длительной или постоянной фармакотерапии контроль лечения осуществляют по индивидуальной программе, призванной обеспечить эффективную и безопасную индивидуализированную фармакотерапию.

Для решения задач курсовой фармакотерапии нужно знать:

По ответам на поставленные вопросы составляется программа контроля фармакотерапии больного. Она должна включать обязательные и факультативные методы исследования, определять их периодичность, последовательность и алгоритм применения. В некоторых случаях противопоказанием к применению ЛС становится отсутствие необходимого метода контроля (например, применение антиаритмических ЛС при отсутствии методов ЭКГ-мониторирования при сложных нарушениях ритма).

Если прием ЛС связан с высоким риском развития тяжелых НЛР у больных, нарушающих режим их приема, то приходится отказываться от применения таких препаратов, если врач не может быть уверен в выполнении больным рекомендаций по применению ЛС. Например, это касается пациентов со снижением памяти (при невозможности обеспечить контроль над приемом ЛС).

При лекарственном лечении больных хроническими заболеваниями, даже если больной получает только профилактическую терапию и находится в стадии ремиссии, осмотр надо проводить не реже 1 раза в 3 мес.

Особое внимание необходимо уделять режиму дозирования при длительном применении ЛС с малой терапевтической широтой. В таких случаях избежать развития тяжелых НЛР позволяет только лекарственный мониторинг.

При большой значимости параклинических методов обследования в контроле проводимой фармакотерапии и необходимости их использования врачебное наблюдение должно быть первичным.

В качестве клинических критериев могут быть избраны динамика субъективных ощущений больного (например, боль, зуд, жажда, качество сна, ощущение одышки или удушья и так далее, повышение переносимости физической нагрузки, улучшение качества жизни) и динамика объективных признаков болезни. Объективные критерии при этом очень важны, и их поиск желателен во всех случаях, в том числе и при применении ЛС, эффект которых оценивают преимущественно субъективно (например, анальгетиков, антидепрессантов). Следует отметить, что исчезновение какого-нибудь симптома болезни может сопровождаться расширением диапазона функциональных возможностей больного. Это можно установить с помощью определенных объективных тестов (например, увеличение объема движений пораженного сустава после приема анальгетика, изменение поведения и интеллектуальной трудоспособности после применения антидепрессантов и т.д.).

Критериями эффективности ЛС или развития НЛР служат лишь те изменения в состоянии больного, которые обусловлены применением этого лекарственного средства. Например, убедительный показатель антикоагулянтного действия гепаринов - удлинение времени свертывания крови. Нельзя игнорировать и мнение больного о действии ЛС. При некоторых синдромах оно может быть ведущим в оценке эффективности действия препарата (например, синдром боли и ее купирование).

Приверженность больного лечению, или комплаентность (от англ. compliance - согласие), предполагает сознательное участие больного в подборе ЛС и самоконтроль фармакотерапии.

К основным факторам, неблагоприятно влияющим на приверженность больного лечению, относятся:

Неудовлетворительная приверженность больного к назначению ЛС (например, самовольная их отмена) может привести к возникновению НЛР, вплоть до тяжелых, опасных для жизни осложнений. Опасно и самовольное изменение режима дозирования ЛС, а также самостоятельное включение в схему лечения других препаратов.

Можно повысить приверженность больного лечению, если разъяснить следующие моменты:

Пожилым людям и больным со сниженной памятью необходимо дать письменную инструкцию по всей схеме фармакотерапии. Этой же категории больных можно рекомендовать заблаговременно помещать ЛС в контейнеры (баночки, коробочки, бумажные или полиэтиленовые пакеты и т.д.) с указанным временем приема.

Перспективное направление повышения приверженности пациентов лечению заключается в разработке систем образовательных программ для больных: создание школ для лиц с бронхиальной астмой, сахарным диабетом, язвенной болезнью и другими заболеваниями. Необходимо обучение больных в рамках образовательных программ методам самоконтроля, в том числе с использованием индивидуальных средств контроля (пикфлоуметры, глюкометры, аппараты контроля АД, ЧСС и др.), самокоррекции лечения и своевременному обращению к врачу. Повышению качества индивидуализированного воздействия способствует анализ представляемых больным дневников контроля лечения.

Большие сложности испытывает врач, осуществляя фармакотерапию в ургентных ситуациях, когда у больного наступает истощение функциональных систем и могут возникать парадоксальные реакции на вводимые ЛС, что увеличивает риск развития НЛР. В этой ситуации проведение фармакотерапии требует от врача глубоких медицинских знаний, оперативности в выборе и применении адекватных доз как при монотерапии, так и при назначении комбинаций ЛС.

Прогнозировать индивидуальный выбор и характер дозирования ЛС чрезвычайно трудно, поскольку они зависят от конкретных клинических ситуаций и динамики основных функциональных показаний. Поэтому к фармакокинетическим свойствам и к формам выпуска ЛС предъявляются определенные требования. Выбранный препарат должен иметь фармакокинетические свойства и лекарственную форму, позволяющие хорошо управлять фармакологическими эффектами. Это должен быть водорастворимый препарат с коротким T_1/2 в ампульной форме.

Например, цель фармакотерапии острого отека легких состоит в срочной ликвидации перегрузки левого желудочка. При этом с учетом тяжести состояния больного, патофизиологии развития болезни, состояния центральной и периферической гемодинамики могут быть выбраны ЛС с разными фармакодинамическими эффектами: ЛС с положительным инотропным эффектом или вазодилататоры, снимающие преднагрузку (нитраты, эналаприл); антиаритмические ЛС или диуретики, уменьшающие объем циркулирующей крови; комбинации этих ЛС.

При длительной фармакотерапии необходимо постоянное внимание врача, поскольку изменение состояния больного может быть связано как с характером течения заболевания, так и с проводимой фармакотерапией. Рассмотрим несколько возникших при длительной фармакотерапии ситуаций.

Дифференцировать причину ускользания эффекта в большинстве случаев можно только по определению Css лекарственного средства в плазме крови. Если его концентрация снижена, это может быть обусловлено изменением кинетических параметров у больного, и тогда дозу ЛС увеличивают. Если концентрация лекарственного препарата в плазме крови остается на терапевтическом уровне, то его необходимо заменить на другой, с иным механизмом действия.

При некоторых заболеваниях, а также при врожденных и приобретенных патологических состояниях возникает необходимость в длительной поддерживающей фармакотерапии, иногда пожизненной. Это имеет место в следующих случаях:

На следующем этапе корректируют фармакотерапию при ее недостаточной эффективности или при новых проявлениях и осложнениях заболевания.

В этом случае необходимо изменить подход к выбору ЛС по механизму действия или решить вопрос о целесообразности применения комбинации ЛС. Для ряда ЛС надо по мере их применения уметь прогнозировать и выявлять снижение эффекта в результате: тахифилаксии, ускорения метаболизма вследствие индукции ферментов печени, образования антител к лекарству, а также по другим причинам. В этих случаях возможно принятие различных решений:

Необходимость коррекции фармакотерапии может возникнуть при стабилизации клинического состояния. В таком случае надо отменить ЛС или перейти на поддерживающую терапию. Следует учитывать, что некоторые ЛС требуют постепенного снижения дозы, к ним относятся: амфетамин, антидепрессанты, противосудорожные ЛС, многие ЛС, применяемые при заболеваниях ССС (клонидин, метилдопа, β-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов), Н₂-гистаминоблокаторы, системные глюкокортикоиды при длительном применении, опиаты и др.

Ошибки при оценке действия препарата наиболее часто связаны с недостаточным учетом того обстоятельства, что выявление изменений, ожидаемых от его действия, само по себе не доказывает причинную связь изменений с фармакологическим эффектом данного препарата. Динамика наблюдаемого признака может быть обусловлена следующими причинами:

Правильная оценка связи признаков улучшений в состоянии больного с действием ЛС позволяет своевременно отменить ненужные ЛС при достаточной смежности эффекта или заменить их на более эффективные.

Обоснование отмены ЛС и отмена ЛС - завершающий этап фармакотерапии. Продолжение фармакотерапии после излечения болезни противопоказано. В процессе комплексного лечения необходимость отмены определенного лекарственного средства или их комбинации обоснованы достижением цели фармакотерапии, что обычно связано либо с завершением патологического процесса (для средств этиотропного и патогенетического лечения), либо с восстановлением или компенсацией какой-либо функции, нарушение которой служило причиной назначения данного препарата.

Кроме того, обоснованием отмены ЛС в процессе лечения могут быть:

Отмена лекарственного средства противопоказана, если оно является единственным средством поддержания жизненно важных функций: дыхания, кровообращения, обмена веществ. Противопоказанием к отмене препарата может быть и предполагаемая в связи с его отменой декомпенсация функций, обеспечивающих адаптацию больного к окружающей среде.

При показаниях к отмене и отсутствии к ней противопоказаний врач определяет необходимый темп отмены с учетом изменений в организме, вызванных препаратом. В наибольшей степени это относится к ЛС, действующим на уровне системы регуляции со структурами обратной связи, прежде всего к гормонам и средствам медиаторного действия. Например, при отмене длительно применяемых глюкокортикоидов возможно развитие надпочечниковой недостаточности (из-за недостатка АКТГ); внезапная отмена клонидина у больных артериальной гипертензией может стать причиной тяжелых гипертонических кризов.

Существуют следующие варианты отмены ЛС:

Вариант отмены избирают в зависимости от прогноза синдрома отмены на основе конкретных данных о фармакодинамике препарата и функциональном состоянии систем, участвующих в проявлениях фармакологического эффекта.

Объемы необходимой фармакотерапии определяют показания к комплексной фармакотерапии, т.е. к применению ЛС разного целевого назначения.

Показанием к комплексной фармакотерапии могут быть наличие у больного двух разных патологических процессов и более в связи с осложнениями или сопутствующими болезнями, каждый из которых требует лекарственного лечения, либо особенности течения болезни, требующие одновременного проведения как этиотропной, так и патогенетической или симптоматической фармакотерапии.

Возможные цели комбинаций ЛС: усиление терапевтического эффекта (при недостаточной эффективности одного препарата), снижение дозы токсического или обладающего нежелательными действиями препарата, а также нейтрализация НЛР основного препарата.

Выбор комбинации ЛС - один из наиболее трудных элементов фармакотерапии. Комбинированное применение ЛС также проводят в соответствии с общими принципами фармакотерапии, с использованием тех же рассмотренных выше технологий применения ЛС. В настоящее время грамотная комбинированная фармакотерапия невозможна без учета достижений клинической фармакологии в изучении механизмов взаимодействия ЛС.

Индивидуализированное комбинированное лечение нуждается в учете особенностей патогенеза болезни и ее проявлений у данного больного, в оценке степени функциональных нарушений, сопутствующих заболеваний, характера течения болезни, ургентности ситуации, особенностей личности больного, совместимости ЛС при необходимости их сочетания, а также другой информации как о ЛС, так и о больном.

Через адренорецепторы опосредуется широкий спектр физиологических эффектов, многие из которых противоположны при возбуждении α- и β-рецепторов. Их локализация и функции представлены в табл. 11.1.

Таблица 11.1. Локализация α- и β-адренорецепторов и фармакодинамические эффекты, развивающиеся при их стимуляции

Эпинефрин (адреналин^ª) - прямой адреномиметик, действующий на α- и β-адренорецепторы (см. табл. 11.1). В физиологических концентрациях он расширяет артерии скелетной мускулатуры, головного мозга, незначительно - сердца, что способствует адаптации к усиленной физической и умственной деятельности. В более высоких концентрациях эпинефрин суживает артериолы и венулы кожи, а также органов брюшной полости, что обусловливает резкое, хотя и кратковременное, повышение систолического и диастолического АД и увеличение венозного возврата. При длительном и частом приеме эпинефрина возможно развитие толерантности к препарату, которая исчезает при его отмене.

В отличие от эпинефрина, эфедрин и псе доэфедрин (дэфедрин^ª) выступают в основном непрямыми стимуляторами α- и β-адренорецепторов (симпатомиметиками). Действие препаратов связано с вытеснением норэпинефрина из пресинаптических окончаний симпатических нервов, торможением его обратного захвата, повышением чувствительности адренорецепторов к норэпинефрину и эпинефрину, высвобождением последнего из коры надпочечников (см. табл. 11.1).

Эфедрин слабее, но более длительно, чем эпинефрин, повышает систолическое АД. Псевдоэфедрин менее активен, чем эпинефрин, но при этом и реже вызывает НЛР. Повторное введение эфедрина в больших дозах (40-60 мг/сут в течение 3-4 дней) приводит к истощению запасов норадреналина и к развитию тахифилаксии. В то же время даже при длительном применении эфедрина в дозе 10-20 мг резистентность не развивается, так как запасы катехоламинов в синапсах успевают восстановиться.

Наряду с влиянием на α-адренорецепторы, препараты этой группы обладают β-стимулирующим действием, за счет чего оказывают выраженное бронхорасширяющее, положительное ино-, хроно-, дромо- и батмотропное действие, понижают тонус и ослабляют перистальтику ЖКТ, увеличивают гликогенолиз в печени и других тканях, ингибируют высвобождение инсулина из β-клеток поджелудочной железы, повышают обмен веществ, вызывают мидриаз, расслабляют мускулатуру матки, повышают тонус сфинктера мочевого пузыря и т.д. (см. табл. 11.1). Установлено, что внутривенное введение эпинефрина нормотоникам может вызывать рефлекторное замедление ЧСС в связи с увеличением сердечного выброса. Эпинефрин и эфедрин оказывают слабое стимулирующее воздействие на проведение импульсов в нервно-мышечном синапсе. Вследствие их влияния на ретикулярную формацию появляются беспокойство, тревога, тремор, а у больных паркинсонизмом - ригидность мышц. Кроме того, эпинефрин и эфедрин за счет преобладающего влияния на β-адренорецепторы тучных клеток способны тормозить высвобождение гистамина и МРС-А, наблюдаемое при аллергической реакции.

Эпинефрин при приеме внутрь полностью разрушается в ЖКТ, при парентеральном введении метаболизируется в окончаниях симпатических нервов, в печени и других тканях, переходя под влиянием МАО в неактивные субстанции (конъюгаты с серной кислотой и в меньшей степени с глюкуроновой).

Эфедрин и псевдоэфедрин хорошо всасываются после приема внутрь. Их абсорбция увеличивается при назначении после приема пищи. Препараты сравнительно устойчивы к действию МАО, медленно метаболизируются в печени и поэтому преимущественно выделяются почками в неизменном виде. Выведение эфедрина зависит от рН мочи (при кислой рН мочи до 90%, а при щелочной - до 30% за 24 ч); частично эфедрин выводится с грудным молоком. T_1/2 эфедрина составляет 3-6 ч и зависит от дозы и рН мочи. Так, при рН мочи, равной 5, он составляет 3 ч, а при рН мочи, равной 6, T_1/2 составляет 6 ч. При курсовом назначении эфедрина изменений в фармакокинетических параметрах не наблюдается.

После подкожного или внутримышечного введения эпинефрина бронходилатация наступает через 3-10 мин с максимумом действия через 20 мин. При сублингвальном приеме действие наступает через 5-10 мин и продолжается до 2 ч. Мидриаз при введении эпинефрина в конъюнктивальный мешок начинается через несколько минут и продолжается несколько часов. При открытоугольной глаукоме внутриглазное давление снижается в течение часа.

Время начала действия, развития максимального эффекта и длительность действия эфедрина зависят от дозировки и путей введения. Бронхолитическое действие после внутримышечного введения эфедрина наступает через 10-15 мин и продолжается до 3 ч. При приеме внутрь эффект начинается через 45-60 мин и продолжается до 5-6 ч. Длительность кардиальных и сосудистых эффектов также не превышает 4 ч. При внутривенном введении длительность кардиальных и прессорных эффектов составляет 1 ч.

Эпинефрин показан при анафилактическом шоке, аллергическом отеке гортани и других аллергических реакциях, в том числе медикаментозных, в случае недостаточного эффекта от применения глюкозы^ª при гипогликемической коме, для удлинения действия местноанестезирующих веществ и уменьшения кровотечений (путем добавления в растворы местноанестезирующих веществ или применения тампонов, смоченных в растворе адреналина^ª), при открытоугольной глаукоме.

Эпинефрин, эфедрин и псевдоэфедрин могут быть использованы для купирования и профилактики бронхообструкции преимущественно аллергического генеза, причем наибольшей эффективностью обладает эпинефрин.

Наиболее часто применяемый режим дозирования стимуляторов α- и β-адренорецепторов представлен в табл. 11.2.

Таблица 11.2. Режим дозирования стимуляторов α- и β-адренорецепторов

Эпинефрин, эфедрин и псевдоэфедрин противопоказаны при артериальной гипертензии, выраженном атеросклерозе сосудов мозга, сердца, ИБС, гипертиреозе, сахарном диабете, бессоннице, гипертрофии предстательной железы. Однако при этих заболеваниях возможно назначение эпинефрина по жизненным показаниям и под строгим врачебным контролем. Больные пожилого возраста имеют повышенную чувствительность к эфедрину. Эфедрин с осторожностью назначается кормящим матерям.

Сочетание с α-адреноблокаторами устраняет прессорное действие препаратов этой группы. Прессорный эффект эпинефрина при сочетании с нитратами снижается. Общие анестетики, особенно галотан и циклопропан, усиливают чувствительность миокарда к эпинефрину и при их сочетанном назначении могут вызвать значительную тахикардию и развитие нарушений ритма. При сочетанном назначении эпинефрина (в меньшей степени эфедрина и псевдоэфедрина) с гипогликемическими средствами действие последних ослабевает, вследствие чего необходимо корректировать их дозировку. Комбинированное назначение с трициклическими антидепрессантами усиливает прессорное действие препаратов.

Эфедрин образует нерастворимые соединения с сульфаниламидами, аминофеназоном^Ä, препаратами йода, препаратами корней солодки. Эфедрин в сочетании с эпинефрином увеличивает длительность бронхолитического действия. При совместном назначении препаратов этой группы с ингибиторами МАО и резерпином возможно резкое увеличение АД, а с β-адреноблокаторами - уменьшение или полное устранение бронхолитического действия. Эфедрин проявляет антагонизм к наркотическим, анальгезирующим и другим средствам, угнетающим ЦНС.

На фоне приема препаратов этой группы возможны головокружения, покраснения лица, сильные сердцебиения, тремор, нарушения сна, затруднения дыхания, увеличение потливости, слабости, различные аритмии, повышение АД, появление болей в области сердца. На фоне приема эфедрина и псевдоэфедрина все эти НЛР выражены слабее, чем при назначении эпинефрина. В то же время эфедрин, обладая существенно большим влиянием на ЦНС, чаще вызывает тревогу, беспокойство, бессонницу, возбуждение, тошноту и рвоту, а у некоторых детей - парадоксальную сонливость. Эпинефрин, эфедрин и псевдоэфедрин у мужчин, страдающих аденомой предстательной железы, могут вызывать задержку мочи, а у больных сахарным диабетом - повышение концентрации глюкозы в крови. Вводить эпинефрин внутриартериально не рекомендуют, так как это может привести к гангрене из-за развивающейся выраженной вазоконстрикторной реакции. Описаны также некрозы тканей при введении эпинефрина подкожно в одно и то же место.

Норэпинефрин - агонист α-адренорецепторов и слабый агонист β₁-адренорецепторов сердца. Основное фармакологическое действие проявляется повышением тонуса артериол с увеличением общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) и АД, снижением почечного и печеночного кровотока. В обычно используемых дозах норэпинефрин слабо воздействует на β₁-адренорецепторы сердца, так как увеличение его доз (когда он бы оказывал большее влияние на β₁-адренорецепторы) ограничено появлением ишемических изменений в коже, мышцах, почках и других органах. Поэтому в тех дозах, в которых препарат вводят в качестве гипертензивного средства, он не изменяет или умеренно повышает сократимость миокарда, не изменяет или даже снижает ЧСС (рефлекторная реакция в ответ на повышение АД). Норэпинефрин однонаправленно с эпинефрином действует на ЦНС, обмен веществ, гладкомышечные клетки, но степень его эффекта превосходит действие последнего.

Фенилэфрин, этилэфрин, мидодрин оказывают преимущественно прямое стимулирующее действие только на α-адренорецепторы, а на β₁-рецепторы сердца практически не влияют. Фенилэфрин и этилэфрин также умеренно повышают выброс норадреналина из пресинаптических окончаний. Вызывая повышение АД, препараты этой группы могут приводить к умеренной кратковременной рефлекторной брадикардии. По силе эффекта фенилэфрин уступает эпинефрину и норэпинефрину, но превосходит их по длительности действия. Этилэфрин менее эффективен, чем фенилэфрин.

Учитывая плохую абсорбцию при приеме внутрь, норэпинефрин и фенилэфрин вводят в организм только парентерально: норэпинефрин только внутривенно, фенилэфрин - внутривенно и подкожно. Наименьшую продолжительность действия имеет норэпинефрин. Действие препарата проявляется в первую минуту введения и прекращается при окончании его введения. В отличие от эпинефрина и норэпинефрина, фенилэфрин не относится к катехоламинам (он содержит лишь одну гидроксильную группу в ароматическом ядре) и мало подвержен действию катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), участвующей в биотрансформации катехоламинов. Поэтому фенилэфрин более стабилен и оказывает длительный эффект (при внутривенном введении - 20 мин, при подкожном - до 1 ч). Этилэфрин действует продолжительнее фенилэфрина. Мидодрин в организме гидролизуется с образованием более активного метаболита деглимидодрина и уксусной кислоты. Гидролиз протекает постепенно, и сосудосуживающее действие развивается медленнее и равномернее, чем при применении норэпинефрина, фенилэфрина и этилэфрина. Его T_1/2 составляет 3-4 ч. Мидодрин и его метаболиты выводятся в основном почками.

Норэпинефрин, фенилэфрин и в меньшей степени этилэфрин применяют при посттравматическом шоке, острой гипотензии при хирургических вмешательствах, токсическом шоке, инфекционном шоке, анафилактическом шоке, гипотензии, возникающей при передозировке ганглиоблокаторов и других гипотензивных средств, гипотензии во время симпатэктомии, удалении феохромоцитомы, гипотензии при полиомиелите, спинальной анестезии, кардиогенном шоке. Однако в тяжелых случаях, сопровождающихся вазоконстрикторной реакцией периферических сосудов, введение α-стимуляторов может отягощать работу сердца, а также увеличить потребность миокарда в кислороде, что крайне нежелательно, особенно при кардиогенном шоке.

Мидодрин показан при идиопатической или медикаментозной ортостатической гипотонии, ортостатических коллапсах, демпинг-синдроме, вторичной гипотензии, связанной с инфекционными заболеваниями, и т.д.

Наиболее часто употребляемый режим дозирования стимуляторов α-адренорецепторов представлен в табл. 11.3.

Таблица 11.3. Режим дозирования стимуляторов преимущественно α-адренорецепторов

Абсолютные противопоказания для применения норэпинефрина: полная предсердно-желудочковая блокада, наркоз галотаном, хлороформом и циклопропаном (ввиду возможности возникновения фибрилляции желудочков), гиперчувствительность к сульфитам (так как в состав препарата входит натрия метабисульфит в качестве антиоксиданта).

Относительные противопоказания для применения всех α-адреномиметиков: выраженный атеросклероз, гипертоническая болезнь, тиреотоксикоз, пожилой возраст, аденома предстательной железы с задержкой мочеиспускания, закрытоугольная глаукома (при этих заболеваниях α-адреномиметики назначают только по жизненным показаниям).

При гиповолемии α-адреномиметики назначают только в экстренных случаях для временного поддержания коронарного и мозгового кровотока, до того момента, когда объем циркулирующей плазмы будет восстановлен, а длительное применение их в условиях гиповолемии приводит к значительной периферической и висцеральной вазоконстрикции, уменьшению почечного кровотока, мочеотделения, обеднению системного кровотока, увеличению гипоксии тканей, накоплению лактата, несмотря на нормализацию АД. За исключением жизненных показаний, норэпинефрин и фенилэфрин не показаны при мезентериальном или периферическом тромбозе, так как их применение может увеличить зону ишемии и некроза. С осторожностью следует применять норэпинефрин у больных с глубокой гипоксией или гиперкапнией из-за возможного появления аритмий. Противопоказание для применения мидодрина - тяжелая почечная недостаточность.

Норэпинефрин, фенилэфрин и этилэфрин могут вызывать некроз тканей, аритмии, реже - головную боль и нарушение дыхания. Эти НЛР чаще встречаются при применении норэпинефрина, а при назначении фенилэфрина, этилэфрина и мидодрина эти эффекты развиваются значительно реже. Однако на фоне применения этих препаратов в больших дозах возможно развитие гипертензивной реакции, брадикардии, усиления потоотделения, пиломоторной реакции ("гусиная кожа"), нарушение мочеиспускания.

Допамин стимулирует α-, β- и дофаминовые рецепторы. Выраженность эффекта зависит от дозы: в малых дозах (0,5-2 мкг/кг в 1 мин) препарат влияет преимущественно на дофаминовые рецепторы, что приводит к расширению сосудов почек и кишечника; в более высоких дозах (2-10 мкг/кг в 1 мин) препарат вызывает дополнительно стимуляцию β₁-адренорецепторов сердца и оказывает непрямое действие за счет ускоренного высвобождения норадреналина. Оба фактора приводят к повышению сократимости миокарда, увеличению работы сердца, возрастанию систолического и пульсового АД при малом изменении диастолического давления. Коронарный кровоток и потребность миокарда в кислороде увеличиваются. В высоких дозах (выше 10 мкг/кг в 1 мин) допамин стимулирует α-адренорецепторы, что приводит к увеличению ОПСС, сужению почечных сосудов, уменьшению фракции выброса у больных с хронической недостаточностью кровообращения. У людей с нормальной сократимостью миокарда повышаются систолическое и диастолическое АД, сократимость, сердечный и ударный выброс крови. Распределение доз условно и зависит от чувствительности рецепторов, но при этом ступенчатость влияния допамина на различные рецепторные зоны сохраняется.

Метаболизм допамина происходит в печени, почках, плазме крови и связан с его превращением в неактивные соединения под влиянием МАО и КОМТ. Около 24% от введенной дозы метаболизируется в норэпинефрин в нервных окончаниях. В неизмененном виде допамин выводится с почками лишь в незначительном количестве. Действие препарата прекращается через 10-15 мин после окончания введения.

Показания к применению допамина: шок, развившийся на фоне инфаркта миокарда; гиповолемии; анафилаксии; гипотония при травмах; септикопиемии; операциях на открытом сердце; печеночная и застойная сердечная недостаточность; тяжелая артериальная гипотензия.

Препарат вводят только внутривенно. Перед началом инфузии необходимо скорректировать гиповолемию. Скорость введения и общая доза определяются гемодинамическим ответом. После начала введения контролируют основные показатели гемодинамики. Начинают введение с небольшой дозы (0,5-1 мкг/кг в 1 мин); через 2-5 мин определяют ее адекватность. Если при введении препарата в дозе свыше 10 мкг/кг в 1 мин эффект отсутствует, необходимо вводить более активное вазопрессорное вещество. Введение допамина прекращают постепенно во избежание реакции отмены.

Тиреотоксикоз и феохромоцитома. С осторожностью назначают при окклюзионных заболеваниях сосудов, болезни Бюргера, Рейно и некорректированных тяжелых нарушениях ритма, узкоугольной форме глаукомы, аденоме предстательной железы, а также пациентам с гиперчувствительностью к дисульфитам.

При сочетанном применении с α-адреноблокаторами уменьшается или предотвращается повышение ОПСС. При сочетании с общими анестетиками возможно развитие желудочковых аритмий. Алкалоиды спорыньи усиливают вазоконстрикцию под влиянием допамина. Гуанетидин и трициклические антидепрессанты также могут усиливать вазоконстрикторный эффект допамина.

Боль в грудной клетке, сердцебиение, затруднения дыхания, беспокойство, тремор, головная боль, тошнота, рвота. У пациентов с повышенной чувствительностью к симпатическим аминам возможны некрозы кожи.

Ангиотензинамид представляет собой амид естественного прессорного вещества ангиотензина II. Обладая прямым миотропным действием, он вызывает сужение сосудов внутренних органов, кожи (особенно на уровне прекапилляров). У больных, перенесших нефрэктомию, вазопрессорное действие выражено сильнее. Ангиотензинамид усиливает сокращение гладкой мускулатуры матки, кишечника, желчного и мочевого пузыря. На коронарный кровоток, кровообращение в поперечнополосатых мышцах и на тонус вен существенно не влияет. Ангиотензинамид не обладает прямым действием на миокард. Брадикардия, возникающая при введении препарата, представляет собой рефлекторную реакцию на повышение АД. Препарат усиливает высвобождение адреналина в мозговом слое и альдостерона из клубочковой зоны надпочечников. По выраженности прессорного эффекта препарат во много раз превосходит норэпинефрин.

В организме ангиотензинамид подвергается быстрой ферментативной инактивации ангиотензиназами крови, и поэтому при однократном введении вызывает кратковременный прессорный эффект (2-3 мин), в связи с чем для поддержания физиологического уровня АД необходима постоянная инфузия препарата. Гипертензивный эффект наступает через несколько минут после начала введения.

Изоволемический шок и связанный с ним вазомоторный коллапс; посттравматический или послеоперационный шок; шок при интоксикациях, комах и инфекционных заболеваниях, а также при инфаркте миокарда; шок при тромбоэмболии легочной артерии.

При кардиогенном шоке применяют осторожно, так как препарат может резко повышать ОПСС.

Ангиотензинамид вводят длительно, внутривенно капельно. Начинают с дозы 5 мкг/мин и при необходимости увеличивают ее до 60 мкг/мин. В зависимости от состояния пациента после достижения систолического давления 90-100 мм рт.ст. скорость инфузии уменьшают до 1-3 мкг/мин.

Продолжительность введения варьирует от нескольких часов до нескольких суток. После отмены препарата длительность гипертензивного действия не превышает 5-10 мин. Поскольку при длительной инфузии отмечается сужение сосудов почек, необходимо следить за их функциональным состоянием.

Гиповолемический шок, повышенная чувствительность к препарату.

Папаверин и α-адреноблокаторы нивелируют действие препарата.

При одновременном назначении с ганглиоблокаторами наблюдается усиление вазопрессорного действия ангиотензинамида.

Брадикардия (для коррекции применяют атропин).

Препараты данной группы применяют при шоковых состояниях различного генеза, коллапсах, артериальной гипотензии, аллергических реакциях, особенно сопровождающихся понижением АД, при бронхиальной астме. Выбор препаратов определяют в первую очередь в зависимости от: нозологической формы, состояния основных функций миокарда (сократимости, возбудимости, автоматизма), выраженности НЛР, наличия сопутствующих заболеваний и функционального состояния органов выведения.

Например, препараты выбора для лечения шоковых состояний - стимуляторы α-адренорецепторов (норэпинефрин, фенилэфрин, этилэфрин), допамин, ангиотензинамид. Применение эпинефрина с этой целью возможно, но менее целесообразно, так как из-за стимуляции β-адренорецепторов препарат обладает менее выраженным гипертензивным действием и более выраженным кардиостимулирующим эффектом, вызывая тахикардию, усиление сократимости и повышение потребности миокарда в кислороде, что особенно опасно у больных ИБС. Кроме того, эпинефрин способен вызывать различные нарушения ритма, особенно в случаях повышенной возбудимости миокарда.

При необходимости усиления возбудимости и автоматизма миокарда (например, при остановке сердца) препаратом выбора служит эпинефрин (внутрисердечно), однако его использование в этом случае также может быть ограничено из-за способности вызывать различные нарушения ритма. Гипергликемическое действие эпинефрина ограничивает его применение у больных, страдающих сахарным диабетом.

С особой осторожностью следует использовать препараты, повышающие сосудистый тонус, у пациентов с кардиогенным шоком, так как они способны значительно повышать ОПСС, что может еще больше снижать сердечный выброс и поднимать потребность миокарда в кислороде за счет увеличения постнагрузки.

Препараты выбора для длительного лечения артериальных гипотензий различного вида - мидодрин и этилэфрин, отличающиеся значительно большей продолжительностью и большей мягкостью гипертензивного действия, по сравнению с другими стимуляторами α- и β-адренорецепторов.

Для купирования аллергического отека гортани, приступов бронхиальной астмы, особенно сопутствующих с отеком слизистой оболочки бронхов, наиболее целесообразно применение эпинефрина, эфедрина и псевдоэфедрина, которые, наряду с бронходилатирующим действием, уменьшают отечность слизистой оболочки бронхов за счет влияния на α-адренорецепторы бронхиальных сосудов. Необходимо помнить, что наибольшей эффективностью, но и наименьшей продолжительностью бронхолитического действия обладает эпинефрин.

Для оценки эффективности и безопасности препаратов данной группы, наряду с данными клинического осмотра (характер пульса и дыхания, состояние кожных покровов, проявление расстройств микроциркуляции и т.д.), необходимы:

Гиперреактивность симпатической нервной системы - один из основных механизмов повышения АД, а также прогностически неблагоприятный признак у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно при артериальной гипертензии. Гиперреактивность симпатической нервной системы проявляется повышением АД, тахикардией, увеличением сердечного выброса, почечной вазоконстрикцией, задержкой жидкости, а также инсулинорезистентностью.

На протяжении длительного времени предпринимались попытки ослабить влияние гиперреактивности симпатической системы на сердечно-сосудистую путем применения седативных препаратов - симпа-толитиков (например, раувольфии алкалоиды). В начале 1960-х годов появились первые ЛС (метилдопа и клонидин), оказывающие гипотензивное действие путем избирательного влияния на вазомоторные центры продолговатого мозга. Позднее, в 1970-е годы, был создан гуан-фацин, а в 1980-е годы - моксонидин и рилменидин.

По механизму действия препараты этой группы можно разделить на следующие подгруппы.

Регуляция тонуса симпатической нервной системы в вазомоторных центрах продолговатого мозга опосредована двумя типами рецепторов, расположенных на пресинаптических мембранах нейронов: α₂-адренергическими и 1₁ -имидазолиновыми. Установлено, что α₂-адренорецепторы располагаются преимущественно на мембранах нейронов в ядрах одиночного пути (nucleus tractus solitarii), которые по афферентным волокнам получают импульсы от баро- и хеморецепторов крупных артерий. Стимуляция этих рецепторов клонидином и гу-анфацином приводит к снижению АД и уменьшению ЧСС.

Ядра одиночного пути соединены вставочными нейронами с вентролатеральными ядрами продолговатого мозга, которые своими волокнами связаны с преганглионарными симпатическими нейронами грудного отдела спинного мозга и расположенными в продолговатоммозге ядрами блуждающего нерва. От спинномозговых симпатических нейронов отходят холинергические волокна к симпатическим ганглиям и мозговому слою надпочечников, а от центров блуждающего нерва в продолговатом мозге - блуждающие нервы. Помимо ядер одиночного пути, нейроны вентролатеральных ядер соединены с гипоталамусом. Следовательно, вентролатеральные ядра служат общим путем для нескольких нисходящих влияний на активность симпатической нервной системы и тонус блуждающего нерва. В отличие от мембран нейронов ядер одиночного пути, на мембранах нейронов вентролатеральных ядер продолговатого мозга находятся I₁-имидазолиновые рецепторы, стимуляция которых моксонидином и рилменидином вызывает уменьшение АД и ЧСС.

Таким образом, действуя на различные участки продолговатого мозга, агонисты α₂-адренорецепторов и I₁-имидазолиновых рецепторов вызывают сходные эффекты, связанные с ослаблением гиперреактивности симпатической нервной системы и повышением тонуса блуждающего нерва.

Помимо вазомоторных центров продолговатого мозга, α₂-адренорецепторы и I₁-имидазолиновые рецепторы располагаются также на мембранах клеток других тканей и органов. Частое возникновение НЛР (например, сухость во рту), связанных с применением метилдопы, клонидина, гуанфацина, обусловлено стимуляцией α₂-адренорецепторов, расположенных на клетках других тканей. Напротив, дополнительные эффекты, связанные со стимуляцией I₁-имидазолиновых рецепторов на клетках почек (уменьшение реабсорбции натрия), надпочечников (торможение высвобождения катехоламинов), поджелудочной железы (увеличение секреции инсулина в ответ на нагрузку глюкозой), жировой ткани (усиление липолиза) и каротидных клубочков (по-видимому, повышение их чувствительности к снижению АД, гипоксии и гипер-капнии) полезны, особенно пациентам с артериальной гипертензией.

Таким образом, сравнение основных и дополнительных эффектов агонистов α₂-адренорецепторов и агонистов I₁-имидазолиновых рецепторов свидетельствует о преимуществах агонистов I₁-имидазолиновых рецепторов (моксонидина и рилменидина), особенно при долгосрочном лечении пациентов с артериальной гипертензией.

Клонидин и гуанфацин представляют собой активные вещества, непосредственно стимулирующие α₂-адренорецепторы, а метилдопа неактивное вещество и превращается в активный метаболит, α-метил-норадреналин, только в ЦНС. Гуанфацин - наиболее избирательный агонист α₂-адренорецепторов, его селективность в 3-10 раз выше, чем у клонидина, однако клонидин оказывает более выраженное гипотензивное действие за счет одновременной стимуляции I₁-имидазолиновых рецепторов. Иначе говоря, в отличие от селективных агонистов а₂-адренорецепторов, клонидин представляет собой смешанный агонист α₂-адренорецепторов и I₁-имидазолиновых рецепторов.

Фармакологические эффекты препаратов этой группы хорошо изучены. Среди них:

Следует отметить, что при внутривенном введении клонидина и гуанфацина снижению АД может предшествовать кратковременное (в первые 5-10 мин) его повышение (под действием клонидина - в среднем на 10-15%), обусловленное непосредственной стимуляцией а-адренорецепторов сосудов до проникновения препаратов в ЦНС и проявления их центрального гипотензивного действия. Поэтому наиболее безопасный парентеральный путь введения клонидина и гуанфацина, при котором этот феномен не наблюдается, - внутривенно капельно.

Клонидин при введении в конъюнктивальный мешок способен снижать внутриглазное давление за счет местного адреномиметического и частично резорбтивного действия, в результате чего снижается секреция и улучшается отток внутриглазной жидкости. Клонидин не вызывает миоз.

Согласно современным представлениям антигипертензивное действие моксонидина и рилменидина основано на агонизме по отношению к I₁-имидазолиновым рецепторам нейронов вентролатеральных ядер продолговатого мозга. Ослабляя гиперактивность симпатической нервной системы, агонисты I₁-имидазолиновых рецепторов снижают АД и уменьшают ЧСС.

Центральный механизм антигипертензивного действия моксонидина и рилменидина подтверждены результатами экспериментальных исследований. В частности, было показано, что моксонидин в значительной степени снижает АД при непосредственном введении в вентролатеральные ядра продолговатого мозга крыс, но не оказывает антигипертензивного действия у кошек после пересечения спинного мозга. У крыс антагонист I₁-имидазолиновых рецепторов эфароксан при введении в вентролатеральные ядра тормозит антигипертензивное действие моксонидина, вводимого внутривенно. Не исключено, что антигипертензивное действие моксонидина и рилменидина отчасти связано также со стимуляцией α₂-адренорецепторов на мембранах нейронов в ядрах одиночного пути. До конца не выяснено значение агонизма моксонидина и рилменидина в отношении периферических I₁-имидазолиновых рецепторов, расположенных на мембранах эпителиальных клеток почечных канальцев и хромаффинных клеток надпочечников (уменьшение реабсорбции натрия и воды и торможение высвобождения катехоламинов).

Моксонидин и рилменидин обладают высокой антигипертензивной эффективностью, и при этом намного лучше переносятся, чем агонисты α₂-адренорецепторов (клонидин, гуанфацин, метилдопа). Они также проявляют полезные дополнительные фармакодинамические эффекты, связанные со стимуляцией I₁-имидазолиновых рецепторов на мембранах клеток почек, надпочечников, поджелудочной железы, жировой ткани и каротидных клубочков. Поэтому они полезны при лечении артериальной гипертензии у пациентов с ожирением и (или) сахарным диабетом II типа.

Несмотря на схожесть механизмов действия агонистов α₂-адренорецепторов и агонистов I₁-имидазолиновых рецепторов, наблюдаются существенные различия степени выраженности вызываемых ими фармакодинамических эффектов и преимущество на стороне препаратов из подгруппы агонистов I₁-имидазолиновых рецепторов (табл. 12.1).

Таблица 12.1. Сравнительная характеристика антигипертензивных препаратов центрального действия (агонистов α₂-адренорецепторов и агонистов I₁-имидазолиновых рецепторов) (по Ernsberger P., 1998, c изменениями и дополнениями)

Примечание. 0 - отсутствие существенного эффекта; +, ++, +++ - наличие эффектов различной степени выраженности; -,- - -противоположные эффекты различной степени выраженности.

Основные показатели фармакокинетики препаратов этой группы представлены в табл. 12.2.

Таблица 12.2. Основные показатели фармакокинетики стимуляторов центральных α₂-адренорецепторов и I₁ -имидозолиновых рецепторов моксонидина и гуанфацина после приема внутрь наступает через 2,54,5; 0,5-3 и 1-4 ч соответственно. У метилдопа связь между концентрацией в крови и гипотензивным эффектом не наблюдается, так как активен только ее метаболит, образующийся в ЦНС.

Клонидин, моксонидин и гуанфацин обладают высокой биодоступностью (75, 78 и 80-100% соответственно). Биодоступность метилдопы колеблется у различных людей от 8 до 62%, в зависимости от индивидуальных особенностей абсорбции препарата. Начало гипотензивного действия клонидина, моксонидина и гуанфацина коррелирует с достижением C_max препаратов в крови. Пик концентрации клонидина,

Клонидин, метилдопа и моксонидин незначительно связываются с белками крови, а у гуанфацина - 64-70% (40% препарата связывается с эритроцитами). Все препараты активно метаболизируются: в печени клонидин (гидроксилирование), моксонидин и гуанфацин (ароматическое окисление и гидроксилирование в I фазе, затем конъюгация с глюкуроновой кислотой и сульфатом), в стенке кишечника и ЦНС - метилдопа (конъюгация с сульфатом, метилирование). Клонидин и гуанфацин не имеют активных метаболитов. У метилдопы часть метаболитов (α-метилнорадреналин, α-метилдофамин) фармакологически активны и обладают гипотензивным эффектом.

Препараты этой группы выводятся преимущественно почками, в неизмененном виде и в виде метаболитов. Наибольший T_1/2 наблюдается у гуанфацина (у лиц молодого возраста составляет 13-14 ч, у пожилых он увеличивается до 30 ч), что позволяет достигать достаточного гипотензивного действия препарата при одноразовом назначении. T_1/2 клонидина и метилдопы менее продолжительны, что требует большей кратности их приема. Моксонидин и рилменидин, несмотря на небольшой T_1/2, активны в течение длительного времени, и стабильный гипотензивный эффект наблюдается при их однократном назначении в течение суток (табл. 12.3).

Таблица 12.3. Основные временные характеристики наступления эффекта агонистов центральных α₂-адренорецепторов и 1₁-имидазолиновых рецепторов

Окончание табл. 12.3

У больных ХПН наблюдается увеличение T_1/2 клонидина, моксо-нидина и метилдопы, что обусловливает необходимость уменьшения кратности их приема или снижения разовых доз. Снижение почечного клиренса гуанфацина у больных с различной степенью ХПН не сопровождается увеличением его концентрации в крови, так как при этом повышается внепочечное выведение препарата, поэтому корректировать режим дозирования не нужно. Для внутривенного введения применяют водорастворимый метилдопат гидрохлорид^p (в России не зарегистрирован), этиловый эфир метилдопа, незначительно отличающийся от него по своим фармакокинетическим свойствам и метаболизму.

Агонисты центральных α₂-адренорецепторов часто вызывают сухость слизистой оболочки полости рта, седативный эффект (сонливость), депрессию, заложенность носа, ортостатическую гипотензию, задержку жидкости и нарушение половой функции.

Сухость слизистой оболочки полости рта наиболее выражена в первые недели применения. Седативное действие агонистов α₂-адренорецепторов может проявляться не только сонливостью, но и общей слабостью, забывчивостью и снижением умственной активности. Крайнее проявление влияния на ЦНС, особенно присущее клонидину и гуанфацину, - депрессия, чаще встречающаяся у пожилых больных.

Наряду с НЛР, характерными для всех агонистов α₂-адренорецепторов, обусловленными стимуляцией α₂-адренорецепторов, метилдопа может нарушать дофаминергические механизмы подавления секреции пролактина, в связи с чем при его применении в отдельных случаях у мужчин развивается гинекомастия, а у женщин - лактация. Редкие НЛР метилдопы, включающие поражение печени, лихорадку и миокардит, а также положительный результат прямой реакции Кумбса, объясняют реакциями гиперчувствительности. В единичных случаях метилдопа может вызывать гемолитическую анемию, лейкопению и тромбоцитопению. В отличие от метилдопы, клонидин и гуанфацин не обладают гепатотоксичностью и не вызывают гематологических расстройств. С другой стороны, для короткодействующего агониста α₂-адренорецепторов клонидина характерен синдром отмены, наиболее хорошо изученное проявление которого - рикошетная гипертензия; а также возможны развитие тахикардии, потливость, тремор, возбуждение, головная боль. Синдром отмены связан с выбросом катехоламинов (после снятия центрального торможения) и возникающей на фоне приема препаратов этой группы повышенной чувствительности рецепторов к катехоламинам. При этом наблюдается повышенное содержание катехоламинов в крови и моче. Другое проявление синдрома отмены - рвота без повышения АД. Иногда для возникновения синдрома отмены достаточно лишь пропустить прием очередной дозы клонидина. При длительном применении клонидина (более 2-3 нед) развитие синдрома отмены возможно даже при отсутствии достаточного гипотензивного эффекта.

Для профилактики синдрома отмены дозу клонидина, гуанфацина и метилдопы следует снижать постепенно, в течение 7-10 дней. При отмене клонидина можно одновременно назначить резерпин или гуа-нетидин, чтобы уменьшить запасы катехоламинов. Для купирования остро развившегося синдрома отмены используют α-адреноблокаторы (фентоламин) и α-, β-адреноблокатор лабеталол, Наиболее тяжелая картина синдрома отмены может возникнуть при сочетанном назначении клонидина с β-адреноблокаторами. Повышенное содержание ренина плазмы крови служит фактором риска возникновения данного осложнения.

Моксонидин и рилменидин, в отличие от клонидина и других агонистов α₂-адренорецепторов, имеют хорошую переносимость. В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с артериальной гипертензией, принимавших моксонидин, достоверно чаще, по сравнению с контрольной группой, встречалась только сухость слизистых оболочек полости рта (10,5% против 0,6%). В клинических исследованиях наиболее частыми НЛР моксонидина были сухость слизистых оболочек полости рта, головная боль и слабость, которые были обнаружены более чем у 2% больных. Частота других НЛР не превышала 1%.

Сухость слизистых оболочек полости рта, сонливость и другие НЛР при лечении рилменидином в дозе 1 мг/сут встречаются с такой же частотой, как и при назначении плацебо. При лечении рилменидином наиболее распространенные НЛР: сухость слизистых оболочек полости рта (4,9% в дозе 1 мг/сут и 7,7% в дозе 2 мг/сут), астения (2,7 и 4,1%), сонливость (2 и 4,5%) и головокружение (2,2 и 2,4%). В дозе 1-2 мг/сут препарат не оказывает седативного действия и не вызывает сухости слизистых оболочек полости рта.

В отличие от клонидина, внезапная отмена моксонидина и рилменидина не сопровождается развитием синдрома отмены и рикошетной артериальной гипертензией.

Ни моксонидин, ни рилменидин не влияют на психические функции и не нарушают внимание при вождении автомашины и управлении механизмами. По сравнению с агонистами α₂-адренорецепторов, они значительно реже вызывают импотенцию у мужчин.

Общие противопоказания к назначению агонистов а₂-адренорецепторов: депрессия, АВ-блокада II-III степени и гиперчувствительность к препарату.

Активные заболевания печени служат противопоказанием для применения метилдопы и гуанфацина. Гуанфацин противопоказан также больным с тяжелой почечной недостаточностью и во время беременности.

Противопоказания к назначению моксонидина и рилменидина: выраженная депрессия, синусовая брадикардия (ЧСС менее 50 в минуту), синдром слабости синусового узла, АВ-блокада II-III степени, тяжелые заболевания печени, тяжелая почечная недостаточность. В связи с отсутствием клинического опыта не рекомендуют назначать моксонидин и рилменидин женщинам во время беременности и грудного вскармливания.

Препараты этой группы (клонидин, метилдопа, гуанфацин, моксонидин и рилменидин) ранее широко применялись для лечения артериальной гипертензии. Однако клонидин в связи с развитием большого количества НЛР, непродолжительным периодом действия и наличием синдрома отмены в настоящее время применяют только для купирования гипертонических кризов, а его использование для долгосрочного лечения больных с артериальной гипертензией признано нецелесообразным.

Применять с гипотензивной целью лучше препараты, оказывающие более продолжительное действие, такие как моксонидин и рилменидин, гипотензивная эффективность которых была подтверждена в ходе многочисленных исследований. Эти ЛС вызывают наименьшее количество НЛР при высокой эффективности, а также они благоприятно влияют на обмен глюкозы и увеличивают липолиз, в связи с чем их относят к препаратам первого ряда при длительном лечении артериальной гипертензии у пациентов с сахарным диабетом и ожирением.

Клонидин можно использовать при мигрени (особенно провоцирующейся употреблением шоколада, сыра, плодов цитрусовых растений), в психиатрической практике для лечения абстиненции при отмене опиатов, этанола (алкоголя), никотина, а также при шизофрении. Иногда клонидин применяют для обезболивания в послеоперационном периоде и у онкологических больных. В виде глазных капель его применяют для снижения внутриглазного давления при первичной открытоугольной глаукоме. Наиболее распространенный режим дозирования препаратов этой группы представлен в табл. 12.4.

Таблица 12.4. Режим дозирования агонистов центральных α₂ -адренорецепторов и I₁-имидазолиновых рецепторов

Окончание табл. 12.4

Взаимодействие препаратов этой группы с другими ЛС представлено в приложении 3.

Общее свойство препаратов этой группы - их способность уменьшать количество медиатора, поступающего к симпатическим нервным окончаниям, в результате чего резко ослабляется или прекращается передача нервного возбуждения.

Резерпин уменьшает выход норадреналина в синаптическую щель за счет его ускоренного высвобождения из гранул депо пресинаптических нервных окончаний, что способствует его быстрому разрушению МАО.

Гуанетидин обладает способностью накапливаться в гранулах симпатических нервных окончаний, высвобождая оттуда норадреналин, который, достигая постсинаптических α-адренорецепторов, вызывает кратковременное (до нескольких часов) повышение АД, и только потом вытесненный норадреналин разрушается аксональной МАО. Гуанетидин оказывает кратковременное ганглиоблокирующее и небольшое стимулирующее действие на β-адренорецепторы сосудов. Накапливаясь в нервных окончаниях, он вызывает местноанестезирующее действие.

В отличие от гуанетидина, плохо проникающего через ГЭБ, резерпин, помимо периферического симпатолитического действия, способен уменьшать содержание нейромедиаторов (норадреналина, дофамина, серотонина) в тканях головного мозга за счет нарушения их транспорта из клеточной мембраны в гранулы депонирования, что объясняет его центральное симпатолитическое действие. В плазме медиаторы подвергаются действию МАО и превращаются в неактивные метаболиты.

Благодаря периферическому симпатолитическому действию, резерпин и гуанетидин снижают систолическое и диастолическое АД, причем по силе гипотензивного действия гуанетидин превосходит резерпин. Снижение АД обусловлено как снижением ОПСС, так и уменьшением сердечного выброса. Под влиянием гуанетидина в начале лечения возможно развитие прессорной сосудистой реакции (иногда до нескольких часов), которая затем сменяется стойкой гипотонией. При длительном приеме гуанетидина возможно уменьшение гипотензивного действия за счет постепенного восстановления сердечного выброса.

Гуанетидин может выраженно снижать коронарный, мозговой и почечный кровоток, уменьшать клубочковую фильтрацию, тогда как у резерпина эти эффекты выражены намного слабее, а в ряде случаев он может улучшить показатели почечной гемодинамики.

Помимо сосудорасширяющего действия, симпатолитики могут оказывать кардиодепрессивное действие, снижая сократимость и проводимость миокарда, а также уменьшая ЧСС.

Резерпин в дозе более 1,5 мг, благодаря влиянию на нейрохимические процессы в ЦНС, способен оказывать нейролептическое действие и вызывать депрессию, а также увеличивать секрецию пролактина.

Угнетение резерпином адренергической импульсации приводит к преобладанию холинергических эффектов, проявлением чего служит повышение секреторной и двигательной активности ЖКТ, развитие миоза, снижение внутриглазного давления. У больных, имеющих склонность к бронхоспазму, возможно его развитие.

Основные показатели фармакокинетики симпатолитиков представлены в табл. 12.5.

Оба препарата характеризуются умеренной биодоступностью (40% у резерпина и 3-50% у гуанетидина), что позволяет принимать их внутрь. Биодоступность гуанетидина резко варьирует за счет различной выраженности эффекта первого прохождения. Оба препарата практически не связываются с белками, однако длительно фиксируются в окончаниях симпатических нервов, и поэтому имеют достаточно большой T_1/2 (44-168 ч для резерпина и 96-190 ч у гуанетидина), который при ХПН в терминальной стадии может еще и увеличиваться почти в 2 раза. В связи с большим T_1/2 возможно достижение гипотензивного эффекта при однократном назначении препаратов.

Таблица 12.5. Основные показатели фармакокинетики симпатолитиков

Примерно 50% обоих препаратов метаболизируется в печени. Резерпин в основном выводится через ЖКТ в неизмененном виде (40%) и в виде метаболитов, выведение через почки незначительное (8%), причем в неизмененном виде только 1%. Гуанетидин экскретируется преимущественно почками: половина в неизмененном виде и половина в виде метаболитов. Метаболиты резерпина малоактивны, гуанетидина - практически неактивны.

Некоторые отличия скорости наступления гипотензивного эффекта и его продолжительности определяются в основном способом введения препаратов (табл. 12.6).

Таблица 12.6. Основные временные характеристики наступления эффекта симпатолитиков

После отмены резерпина эффект сохраняется в течение 2-4 нед, а гуанфацина - 7-14 дней.

Часть НЛР симпатолитиков связана с чрезмерно выраженным гипотензивным эффектом. Резкая гипотензия особенно часто наблюдается в первые недели лечения гуанетидином и очень редко - при лечении резерпином, обычно при его использовании в больших дозах. На фоне гуанетидина возможно развитие ортостатической гипотензии (хотя и значительно реже, чем при приеме ганглиоблокаторов), иногда даже до степени коллапса, поэтому принимающим гуанетидин пациентам не рекомендуется резко переходить из горизонтального положения в вертикальное. Симпатолитики способны вызывать набухание слизистой оболочки полости носа, задержку натрия и воды в организме.

Другие НЛР симпатолитиков связаны с преобладанием на фоне их приема тонуса парасимпатической нервной системы. Среди них: гиперсаливация, боль в околоушной железе, тошнота, рвота, диарея, гиперсекреция желудочного сока, боль в желудке, ульцерозный гастрит, желудочное кровотечение, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ухудшение бронхиальной проходимости у предрасположенных к этому больных, развитие брадикардии, замедление АВ-проводимости (при применении больших доз препаратов или их использовании у больных со склонностью к брадикардии либо нарушению АВ-проводимости).

Кроме того, за счет центрального действия резерпин может вызывать затяжную депрессию, экстрапирамидные расстройства, обусловленные истощением содержания дофамина в ЦНС, повышение аппетита, снижение либидо и потенции у мужчин, нарушения менструального цикла у женщин (за счет гиперпролактинемии).

Прием симпатолитиков противопоказан при наличии тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний, особенно в стадии декомпенсации, резко выраженном атеросклерозе, острых нарушениях мозгового кровообращения, инфаркте миокарда, гипотензии, брадикардии, выраженном нефросклерозе с нарушениями функций почек, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (в большей степени для резерпина), феохромоцитоме (особенно для гуанетидина). Гуанетидин не рекомендуют назначать пожилым больным с доброкачественно протекающей артериальной гипертензией. Он также противопоказан во время беременности.

Таким образом, непредсказуемость первоначального гипотензивного эффекта (возможно как кратковременное повышение АД в начале лечения, так и развитие ортостатической гипотензии и коллапса), большое количество НЛР, а для резерпина еще и слабая выраженность гипотензивного действия при использовании в средних терапевтических дозах, наряду с появлением современных более эффективных и безопасных препаратов для долгосрочного лечения артериальной гипер-тензии, привели к тому, что в настоящее время препараты этой группы, а также комбинированные препараты, в состав которых входит резерпин (Адельфан-эзидрекс*, трирезид К^x кристепин^x), не рекомендуют применять для долгосрочного лечения артериальной гипертензии.

К ганглиоблокаторам относят ЛС короткой (Триметофана Камси-лат*, трепирия йодид, имехин^x) и средней (гексаметония бензосульфо-нат, азаметония бромид) продолжительности действия.

Ганглиоблокаторы тормозят передачу нервного импульса с преганглионарных на постганглионарные волокна вегетативных ганглиев. Современные ганглиоблокаторы блокируют одновременно симпатические и парасимпатические ганглии, обладая неодинаковой активностью по отношению к разным их группам.

Кроме влияния на вегетативные ганглии, ганглиоблокаторы угнетающе действуют на каротидные клубочки и хромаффинную ткань надпочечников. В больших дозах они способны угнетать н-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов и ЦНС.

Прерывая проведение нервных импульсов на уровне вегетативных ганглиев, ганглиоблокаторы изменяют функции органов, иннервируемых вегетативной нервной системой. Так, прекращая поток сосудосуживающих импульсов в симпатических ганглиях, они способствуют значительному расширению мелких артерий, артериовенозных анастомозов и капилляров, замедляют кровоток до появления престатических изменений микроциркуляции, что следует учитывать при назначении ганглиоблокаторов лицам со склонностью к тромбообразованию. При применении ганглиоблокаторов АД и центральное венозное давление снижаются. В связи с угнетением рефлекторных механизмов, поддерживающих постоянный уровень АД при изменениях положения тела, возможно развитие ортостатического коллапса. Уменьшается сердечный выброс и ударный объем сердца, что в основном обусловлено снижением венозного возврата крови к сердцу вследствие дилатации емкостных сосудов. В результате депонирования крови в расширенных брыжеечных сосудах и сосудах нижних конечностей понижается давление в малом круге кровообращения и в правом желудочке, уменьшается объем циркулирующей крови. Снижение ОПСС обусловлено дилатацией резистивных сосудов. В связи с уменьшением венозного возврата, минутного объема крови и ОПСС уменьшается нагрузка на левый желудочек. Однако при значительном снижении АД возможно компенсаторное повышение тонуса резистивных сосудов и возрастание ОПСС. При умеренном снижении АД число сердечных сокращений не изменяется или наблюдается тенденция к брадикардии, но при значительном снижении АД может развиваться компенсаторная тахикардия, появляются общая слабость, головокружение, сухость слизистых оболочек полости рта, расширение зрачков, инъекция сосудов склер.

Угнетение хромаффинных клеток надпочечников и зоны каротидных клубочков приводит к уменьшению выделения катехоламинов и ослаблению прессорных сосудистых реакций. Вызывая фармакологическую денервацию, ганглиоблокаторы усиливают реактивность периферических адрено- и холинорецепторов и повышают реакцию последних на катехоламины и ацетилхолин.

Блокада парасимпатических ганглиев с помощью ЛС этой группы вызывает снижение секреции экзокринных желез, уменьшение тонуса и перистальтики органов ЖКТ, мочевого пузыря, а также другие эффекты.

По химическому строению ганглиоблокаторы короткой и средней продолжительности действия представляют собой четвертичные аммониевые соединения, которые плохо всасываются в ЖКТ, плохо проникают через ГЭБ, но при парентеральном применении оказываются достаточно эффективными. Временные характеристики наступления эффекта ганглиоблокаторов представлены в табл. 12.7.

Таблица 12.7. Основные временные характеристики наступления эффекта ганглиоблокаторов

При применении ганглиоблокаторов короткого действия и парентеральных форм препаратов средней продолжительности действия возможно развитие резко выраженной гипотензии, вплоть до коллапса. Типичное осложнение, связанное с угнетением симпатических ганглиев и нарушением компенсаторных реакций, - ортостатическая гипотензия.

Поскольку ганглиоблокаторы одновременно блокируют не только симпатические, но и парасимпатические ганглии, при их применении возможно снижение тонуса гладких мышц кишечника и развитие запора, вздутия живота, а в тяжелых случаях - кишечной непроходимости. Кроме того, возможны сухость слизистых оболочек полости рта, нарушение аккомодации, понижение тонуса мочевого пузыря с затруднениями мочеиспускания, особенно у больных с нарушениями уроди-намики.

Абсолютное противопоказание к применению ганглиоблокаторов - феохромоцитома, так как денервация вегетативных ганглиев повышает чувствительность периферических адренергических структур, прежде всего α₁-адренорецепторов, в связи с чем возможно усиление вазопрессорного эффекта циркулирующих катехоламинов.

Ганглиоблокаторы противопоказаны при глаукоме, гипотензии, шоке, выраженном церебральном и коронарном атеросклерозе, тромбозах, перенесенном в недавнем прошлом инфаркте миокарда, ишемическом инсульте (менее двухмесячной давности), тяжелой почечной недостаточности, выраженной печеночной недостаточности, субарахноидальном кровоизлиянии.

Ганглиоблокаторы нежелательно назначать лицам старше 60 лет из-за возрастания опасности тромбообразования на фоне замедления кровотока под влиянием этих ЛС.

Препараты короткого действия (триметофана камсилат^x, трепирия йодид и Имехин*) оказывают кратковременное ганглиоблокирующее действие и поэтому используются главным образом в анестезиологической практике для проведения управляемой гипотензии и предотвращения связанных с операцией вегетативных рефлексов (например, при нейрохирургических вмешательствах). Иногда их применяют для купирования очень тяжелых гипертонических кризов, а также в акушерской практике для лечения нефропатии беременных, эклампсии.

Препараты средней продолжительности действия в настоящее время для длительного лечения артериальной гипертензии не применяют в связи с высоким риском развития НЛР. Парентеральное введение их показано только для купирования гипертонических кризов, особенно в сочетании с признаками развивающейся левожелудочковой недостаточности. Для лечения гипертонических кризов, отека легких на фоне гипертонического криза, а также эклампсии азаметония бромид или гексаметония бензосульфонат вводят внуривенно капельно, что наиболее безопасно, поскольку позволяет титровать необходимую дозу. Это связано с характерным для ганглиоблокаторов варьированием эффективной дозы у различных пациентов, при котором одна и та же доза у одного пациента может не оказать достаточного гипотензивного эффекта, а у другого способна вызвать развитие коллапса.

Режим дозирования ганглиоблокаторов представлен в табл. 12.8 и12.9.

Таблица 12.8. Режим дозирования ганглиоблокатора короткого действия трепирия йодида

Таблица 12.9. Режим дозирования ганглиоблокаторов средней продолжительности действия

Взаимодействие ганглиоблокаторов с другими препаратами см. в приложении 3.

α-Адреноблокаторы - довольно большая и неоднородная группа ЛС, применяемых с начала 1960-х годов для лечения различных форм артериальной гипертензии. Интерес к ним заметно ослабел в 1970-е годы, когда с этой целью стали широко использоваться тиазидные диуретики, β-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов и ингибиторы АПФ. В начале 1990-х годов интерес к а-адреноблокаторам вновь повысился, поскольку было установлено, что селективные блокаторы α₁-адренорецепторов длительного действия (в первую очередь доксазозин) вполне сопоставимы по антигипертензивной эффективности, переносимости и безопасности с другими антигипертензивными препаратами. Более того, оказалось, что α₁-адреноблокаторы обладают рядом ценных дополнительных свойств, благодаря которым они могут быть особенно полезны при лечении артериальной гипертензии у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, атерогенной дислипидемией, сахарным диабетом, облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей, нарушениями половой функции у мужчин.

а-Адреноблокаторы разделяют на две основные группы:

Неселективные а-адреноблокаторы (фентоламин, феноксибензамин) ослабляют эффекты катехоламинов как на α₁-, так и на α₂-адренорецепторы, тогда как селективные α-адреноблокаторы (празозин, доксазозин, теразозин, тримазозин, буназозин и препараты, преимущественно блокирующие α_1А-адренорецепторы, расположенные в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры, - алфузозин, тамсулозин, силодозин) избирательно тормозят эффекты катехоламинов на α₁-адренорецепторы сосудов и других органов.

Кроме того, α-адреноблокирующими свойствами обладают некоторые антигипертензивные препараты, формально не относящиеся к группе α-адреноблокаторов. Так, α₁-адреноблокирующее действие обнаружено у трех β-адреноблокаторов (карведилола, лабеталола и Проксодолола*), селективного блокатора 5-НТ₂-серотониновых рецепторов кетансерина и агониста центральных 5-НТ_IA-серотониновых рецепторов урапидила.

а-Адренорецепторы по локализации разделяют:

При лечении артериальной гипертензии клиническое значение имеет блокада постсинаптических α₁-адренорецепторов, которые опосредуют вазоконстрикторное действие норадреналина, высвобождаемого из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон. Пресинаптические α₂-адренорецепторы участвуют в регуляции высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон по механизму отрицательной обратной связи, поэтому при блокаде α₂-адренорецепторов увеличивается высвобождение норадреналина, что нежелательно при артериальной гипертензии. В условиях α₂-адреноблокады высвобождаемый норадреналин может стимулировать β-адренорецепторы сердца, которые опосредуют положительные хроно- и инотропный эффекты катехоламинов. Таким образом, у пациентов с артериальной гипертензией блокада α₂-адренорецепторов приносит вред.

Антигипертензивное действие селективных блокаторов α₁-адренорецепторов основано на их способности тормозить стимулирующие эффекты норадреналина на артерии и вены. α₁-Адреноблокаторы снижают АД, ослабляя артериальную и венозную вазоконстрикцию, характерную для больных с артериальной гипертензией. У празозина венорасширяющее действие преобладает над расширением артериол. Так, под его влиянием периферический венозный тонус снижается обычно на 60-70%, а регионарное сосудистое сопротивление - на 35-45%. Снижение венозного тонуса приводит к возрастанию венозной сосудистой емкости, уменьшению венозного возврата к сердцу и кровенаполнения легких. Уменьшение диастолического наполнения левого желудочка вызывает снижение преднагрузки и давления в малом круге кровообращения. Одновременно со снижением венозного тонуса уменьшается тонус артериол, что приводит к снижению АД (в среднем на 20%) и ОПСС (в среднем на 30-45%).

Большое клиническое значение имеют внесосудистые эффекты α₁-адреноблокаторов, включая благотворное влияние на обмен липидов и углеводов, агрегацию тромбоцитов, уродинамику и половую функцию у мужчин.

В ходе клинических исследований было также показано, что при длительном приеме α₁-адреноблокатора доксазозина наблюдается обратное развитие гипертрофии левого желудочка у пациентов с артериальной гипертензией, причем по способности уменьшать массу миокарда левого желудочка это лекарственное средство практически не отличается от тиазидных диуретиков, β-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ и блокаторов медленных кальциевых каналов. Однако недавно было продемонстрировано, что длительное применение α-адреноблокатора доксазозина у больных артериальной гипертензией сопряжено с увеличением риска развития ХСН.

Урапидил обладает двойным механизмом действия: периферическим - за счет блокады α₁-адренорецепторов, которая способствует вазодилатации, и центральным - за счет предотвращения рефлекторной тахикардии благодаря стимуляции тормозных 5-НТ_IA-серотониновых рецепторов продолговатого мозга и ретикулярного ядра. Центральная гипотензивная активность в сочетании с периферической блокадой α₁-адренорецепторов обусловливает комплексную антигипертензивную эффективность урапидила, при которой, несмотря на вазодилатирующее действие препарата, обычно не наблюдается рефлекторной тахикардии и снижения сердечного выброса. Урапидил снижает как преднагрузку, так и постнагрузку на сердце, способствуя тем самым повышению эффективности сердечных сокращений. Препарат также расслабляет тонус легочной артерии и поэтому его можно применять у пациентов с артериальной гипертензией и гипертоническими кризами на фоне хронической легочной патологии. Урапидил не влияет на углеводный обмен и не вызывает задержки жидкости в организме.

Основные показатели фармакокинетики α-адреноблокаторов представлены табл. 12.10.

Таблица 12.10. Основные показатели фармакокинетики α-адреноблокаторов

Вследствие низкой биодоступности, фентоламин применяют только в парентеральной форме, а обладающие высокой биодоступностью празозин, доксазозин, теразозин, тримазозин, алфузозин, тамсулозин применяют внутрь.

Препараты этой группы в основном в значительной степени связываются с белками крови, что необходимо учитывать при их назначении больным с гипопротеинемией, циррозом печени и т.п. α-Адреноблокаторы в основном метаболизируются в печени, а выводятся почками и ЖКТ, как правило, в виде неактивных метаболитов, что позволяет использовать большинство α-адреноблокаторов при заболеваниях почек без коррекции доз. Фентоламин и празозин характеризуются непродолжительным T_1/2 и коротким временем действия, а доксазозин и алфузозин, имеющие более продолжительный T_1/2, назначают 1-2 раза в сутки.

Урапидил применяют внутривенно. После введения первоначальной дозы 25 мг происходит двухэтапное снижение концентрации препарата: сначала быстрое снижение (α-фаза), затем медленное (β-фаза). Период распределения препарата в среднем составляет 35 мин. T_1/2 после внутривенного болюсного введения составляет около 3 ч (1,8-3,9 ч). Связь с белками плазмы крови - 80%. Урапидил на 50-70% выводится почками, а также через кишечник в виде неактивных метаболитов. Препарат проникает через ГЭБ. У пациентов с тяжелой почечной и (или) печеночной патологией, а также у пожилых больных клиренс урапидила снижен, а T_1/2 - замедлен.

Время наступления эффекта, его максимальная выраженность и продолжительность действия отдельных а-адреноблокаторов определяются в основном их фармакокинетическими особенностями (табл. 12.11).

Таблица 12.11. Основные временные характеристики наступления эффекта при приеме α-адреноблокаторов

При применении α-адреноблокаторов (особенно фентоламина и празозина) возможно развитие ортостатической гипотензии и реже коллапса. Для α₁-адреноблокаторов характерен эффект первой дозы - резкое снижение АД после первого применения препарата, которое проявляется головокружением и в ряде случаев обмороком. Обморок после первой дозы чаще бывает у больных с гипокалиемией, принимающих диуретики, β-адреноблокаторы и блокаторы медленных кальциевых каналов, а также у лиц пожилого возраста. Поэтому лечение следует начинать с первой пробной дозы: 0,5 мг для празозина и 0,1 мг для теразозина, при этом больной должен находиться в постели. Применение диуретиков следует прекращать за 2-3 дня до назначения α₁-адреноблокатора и возобновлять, если это необходимо для контроля АД, не ранее чем через 2-3 дня. Развившуюся гипотензию можно устранить введением норэпинефрина или фенилэфрина (Мезатон*). У доксазозина эффект первой дозы практически не наблюдается. Ретардная форма доксазозина даже в дозе 8 мг не дает эффекта первой дозы.

К важной особенности а-адреноблокаторов, особенно неселективных и празозина, относится возникновение тахифилаксии - уменьшение эффекта при курсовом назначении препарата. Тахифилаксия не наблюдается при применении доксазозина. В случае развития привыкания к препаратам для получения прежнего эффекта требуется увеличение дозы или присоединение диуретиков.

Часть НЛР обусловлена чрезмерной вазодилатацией, особенно при применении препаратов в высоких дозах. Среди НЛР встречаются задержка жидкости в организме, появление отеков (так называемые «наперсточные отеки»), головная боль, заложенность носа, рефлекторная активация симпатической нервной системы (возникновение тахикардии, сердцебиений, нарушений ритма, учащение приступов стенокардии).

За счет блокады а-адренорецепторов мочеполовых путей у мужчин при применении а-адреноблокаторов может развиваться ретроградная эякуляция, чаще всего наблюдаемая при применении празозина, реже - доксазозина, теразозина, тамсулозина.

Прием препаратов этой группы может вызывать появление слабости, утомляемости, сонливости, головокружения и артралгии. Празозин и теразозин могут вызвать учащение мочеиспускания. Теразозин при курсовом назначении способен снизить уровень гематокрита, гемоглобина, общего белка, альбуминов, а также вызвать лейкопению.

В ходе длительных клинических исследований была наиболее хорошо изучена переносимость α₁-адреноблокатора короткого действия празозина и длительного действия - доксазозина. В результате многоцентровых плацебо-контролируемых исследований было установлено, что частота развития НЛР при лечении доксазозином достоверно ниже, чем при лечении празозином. Кроме того, для доксазозина менее характерен эффект первой дозы.

α₁-Адреноблокаторы противопоказаны при выраженном атеросклерозе коронарных и мозговых артерий, при значительных тахикардиях (особенно неселективных), аортальном стенозе, открытом боталловом протоке, пороках сердца со снижением заполнения левого желудочка (особенно празозина), выраженной гипотензии (систолическое АД ниже 80 мм рт.ст.). При тяжелом поражении почек противопоказан фентоламин, при тяжелом поражении печени - доксазозин. Беременность и период лактации также выступают относительным противопоказанием для назначения празозина и доксазозина.

Не следует применять α₁-адреноблокаторы для лечения больных с систолической дисфункцией левого желудочка, поскольку, по данным рандомизированных исследований, они увеличивают смертность больных ХСН.

Наклонность к ортостатическим реакциям, распространенная среди лиц пожилого возраста и больных диабетической нейропатией, также служит противопоказанием для применения α₁-адреноблокаторов. При ИБС со стенокардией напряжения α-адреноблокаторы не следует применять без одновременного назначения β-адреноблокаторов, предупреждающих возникновение рефлекторной тахикардии.

Вызванные урапидилом НЛР, среди которых наиболее распространены головокружение и головная боль, обычно обусловлены его гипотензивным эффектом. Как правило, эти симптомы кратковременны и не требуют отмены препарата. Среди нечастых НЛР (менее 1%) - сердцебиение, тошнота и рвота, а также повышенное потоотделение. К редким НЛР (менее 0,1%) относятся аллергические реакции (кожный зуд, экзантема) и тромбоцитопения (при длительном применении).

В связи с тем что у пациентов с артериальной гипертензией блокада α₂-адренорецепторов нежелательна (поскольку приводит к накоплению норадреналина в синаптической щели, что может уменьшить гипотензивное действие неселективных α-адреноблокаторов и способствовать развитию тахикардии, а также увеличению сердечного выброса), для длительного лечения артериальной гипертензии в настоящее время применяют лишь селективные α₁-адреноблокаторы. Неселективные α-адреноблокаторы (фентоламин) используют только по специальным показаниям (для купирования и профилактики гипертонических кризов при феохромоцитоме, в том числе во время операций, при гипертонических кризах при отмене клонидина или при приеме содержащих тирамин продуктов на фоне приема ингибиторов МАО).

В ходе многоцентрового контролируемого исследования ALLHAT было показано, что длительное применение α₁-адреноблокатора доксазозина у больных артериальной гипертензией достоверно повышает риск развития ХСН (в 2 раза) и общее количество сердечно-сосудистых осложнений (на 25%), поэтому α₁-адреноблокаторы следует назначать только определенным категориям пациентов с артериальной гипертензией, когда они имеют явные преимущества перед другими антигипертензивными ЛС.

Поскольку селективные α₁-адреноблокаторы обладают рядом полезных дополнительных свойств (благотворное влияние на метаболизм липидов и углеводов, агрегацию тромбоцитов, мочеотделение и половую функцию у мужчин), они в ряде случаев более предпочтительны для длительного лечения артериальной гипертензии, чем другие антигипертензивные ЛС, а именно: у больных с сопутствующей доброкачественной гиперплазией предстательной железы, нарушениями эрекции, сахарным диабетом, атерогенной дислипидемией, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей, а также у злостных курильщиков.

В России для длительного лечения артериальной гипертензии применяют всего три селективных α₁-адреноблокатора: празозин, доксазозин и теразозин. У теразозина отмечено более короткое антигипертензивное действие, чем у доксазозина, поэтому его необходимо принимать несколько раз в день. Для сведения к минимуму риска развития ортостатической гипотензии, лечение доксазозином начинают с дозы 1 мг/сут. В дальнейшем дозу обычной формы доксазозина удваивают с интервалом в 1-2 нед и под контролем АД доводят до 8-16 мг/сут. Разработана ретардная форма доксазозина - доксазозин GITS^p[20], который можно сразу назначать в дозе 4 мг/сут. При необходимости через несколько дней или недель его дозу повышают до 8 мг/сут. Клинические наблюдения показали, что эффект первой дозы не развивается даже при назначении доксазозина GITS^p в таблетках по 8 мг.

Другое показание к назначению α₁-адреноблокаторов - доброкачественная гиперплазия предстательной железы вне зависимости от уровня АД. α₁-Адреноблокаторы можно использовать для лечения этого заболевания у больных как с повышенным, так и с нормальным АД. С этой целью применяют празозин, теразозин, алфузозин и тамсулозин. α₁-Адреноблокаторы алфузозин и тамсулозин предназначены только для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, поскольку оказывают селективное действие предпочтительно на α_1А-адренорецепторы, расположенные в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейке мочевого пузыря и простатической части уретры. Так, тамсулозин в 20 раз сильнее блокирует α_1А-адренорецепторы, чем α_1В-адренорецепторы, расположенные в гладкой мускулатуре сосудов.

Сравнительная характеристика α₁-адреноблокаторов и режимы их дозирования приведены в табл. 12.12.

Таблица 12.12. Сравнительная характеристика по продолжительности эффекта и режимы дозирования α-адреноблокаторов

Урапидил применяют для лечения пациентов с тяжелой артериальной гипертензией и гипертоническими кризами, а также у больных с осложненными гипертоническими кризами, в частности при жизне-угрожающих ситуациях, таких как гипертензивная энцефалопатия, острый коронарный синдром, острая левожелудочковая недостаточность, мозговой инсульт, расслаивающая аневризма аорты.

Применение урапидила, оказывающего управляемое антигипертензивное действие, расширяет возможности успешного лечения неотложных состояний, обусловленных повышением АД. Это лекарственное средство вводят внутривенно медленно, начиная с дозы 10-25 мг в течение 20 с, и повышают до 50-100 мг под контролем АД. Снижение АД наблюдается в течение 5 мин после введения. Эффективность препарата при купировании гипертонического криза оценивают по степени снижения исходного систолического АД на 20% и (или) диастолического АД ниже 100 мм рт.ст. В зависимости от терапевтического эффекта и задач лечения возможно повторное введение препарата или капельная инфузия.

Урапидил успешно применяют для снижения АД при ишемическом и геморрагическом инсульте. Согласно рекомендациям Исполнительного комитета Европейской организации по инсульту, урапидил, благодаря управляемому снижению АД и хорошей переносимости, может считаться препаратом выбора у пациентов с мозговым инсультом. Первоначальная доза урапидила для таких пациентов составляет 10-50 мг препарата, вводимого медленно, под контролем АД. При недостаточном терапевтическом эффекте возможно повторное введение препарата до максимально допустимой дозы в 100 мг. Пациентам, у которых антигипертензивный эффект урапидила оказывается недостаточно стойким, целесообразно вводить препарат капельно, со скоростью от 5 до 40 мг/ч (в среднем - 15 мг/ч). Инфузионный способ введения урапидила обеспечивает более плавное и безопасное снижение АД. Длительность инфузии зависит от тяжести заболевания, получаемого эффекта и переносимости и может продолжаться до 24-48 ч.

Взаимодействие α-адреноблокаторов с препаратами других групп представлено в приложении 3.

β-Адреноблокаторы избирательно и обратимо ингибируют связывание катехоламинов с β-адренорецепторами. За более чем 40-летний период β-адреноблокаторы заняли прочные позиции в фармакотерапии, в первую очередь в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

В настоящее время доказана их высокая эффективность при всех формах ИБС (стабильная и нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда), артериальной гипертензии, ХСН.

Фармакологические эффекты β-адреноблокаторов можно подразделить:

Кардиальные фармакологические эффекты β-адреноблокаторов связаны с блокадой преимущественно β₁-адренорецепторов сердца. β-Адреноблокаторы, связываясь с β₁-адренорецепторами, препятствуют взаимодействию с ними эндогенных катехоламинов (норадреналина, адреналина), что ведет к снижению стимулирующего действия Gs-белка на аденилатциклазу, обусловливая замедление синтеза цАМФ. Снижение содержания внутриклеточного цАМФ служит причиной того, что цАМФ-зависимые протеинкиназы остаются неактивными, не могут фосфорилировать мембранные кальциевые каналы, которые остаются закрытыми. Таким образом, снижается ток ионов кальция из внеклеточного пространства, способный играть роль «кальциевой искры», необходимой для массивного высвобождения ионов кальция из депо (саркоплазматического ретикулума). В сократительных кардиомиоцитах отсутствие ионов кальция приводит к тому, что не образуется комплекс «кальций-тропонин С», способный освободить места связывания сократительных белков актина и миозина, следствием этого оказывается невозможность образования актино-миозинового комплекса, и наблюдается снижение силы сердечных сокращений (отрицательный инотропный эффект). Уменьшение концентрации ионизированного кальция в клетках проводящей системы сердца приводит:

Снижение силы сердечных сокращений и ЧСС способствуют уменьшению потребности миокарда в кислороде, что обосновывает возможность применения р-адреноблокаторов в качестве антиангинальных ЛС у больных ИБС. Наличие у этой группы ЛС способности угнетать проводимость и автоматизм обусловливает антиаритмическое действие β-адреноблокаторов. Понижение содержания внутриклеточного кальция за счет блокады β₁-адренорецепторов в клетках юкстагломерулярного аппарата почек сопровождается угнетением выброса ренина в кровь, уменьшением образования ангиотензина II, что наряду со снижением сердечного выброса (за счет уменьшения силы сердечных сокращений и ЧСС) понижает АД и определяет антигипертензивную эффективность р-адреноблокаторов.

Блокада β₂-адренорецепторов гладкой мускулатуры бронхов также снижает активность аденилатциклазы и замедляет синтез цАМФ, приводя к тому, что цАМФ-зависимые протеинкиназы остаются неактивными и не способны фосфорилировать и подавлять активность киназы легких цепей миозина. Эта киназа активно фосфорилирует легкие цепи сократительного белка миозина, который соединяется с актином. Происходит сокращение гладкомышечной клетки, сопровождающееся повышением тонуса бронхов и развитием бронхоспазма.

Аналогичным образом повышается тонус матки (стимуляция родовой деятельности), активируется моторика ЖКТ (боли в животе, понос, тошнота, рвота), отмечается некоторое повышение ОПСС за счет сужения артериол и венул (вплоть до развития синдрома Рейно).

Метаболические эффекты β-адреноблокаторов также опосредованы блокадой β-адренорецепторов. Блокада β₂-адренорецепторов жировой ткани обусловливает уменьшение активности аденилатциклазы и замедление синтеза цАМФ, в результате чего цАМФ-зависимые протеинкиназы остаются неактивными и не способны фосфорилировать, тем самым активируя триацилглицеролипазу. В результате происходит угнетение липолиза триглицеридов в жировой ткани, что препятствует повышению содержания свободных жирных кислот. При этом возрастает содержание триглицеридов в плазме крови, концентрация общего холестерина не изменяется, содержание холестерина ЛПВП снижается, а уровень холестерина ЛПНП увеличивается. Подобные изменения приводят к повышению коэффициента атерогенности, и это объясняет наличие атерогенного эффекта у некоторых β-адреноблокаторов (табл. 12.13).

Таблица 12.13. Влияние различных β-адреноблокаторов на липидный обмен

Примечание. ЛПВП - липопротеиды высокой плотности; ЛПНП - липопротеиды низкой плотности; ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности; (↓) - снижение (уменьшение); (↑) - увеличение (повышение); (0) - отсутствие существенного эффекта; (↓/0/↑) - данные литературы противоречивы.

Блокада β₁-адренорецепторов в печени также сопровождается взаимосвязанным снижением активности аденилатциклазы, замедлением синтеза цАМФ и уменьшением работы цАМФ-зависимых протеинкиназ, которые перестают влиять на функцию гликогенсинтетазы. В результате в печени активируется синтез гликогена из глюкозы, что может привести к развитию гипогликемии. Следует отметить, что β-адреноблокаторы могут вызвать гипергликемию и за счет блокады β₂-адренорецепторов клеток островкового аппарата поджелудочной железы (при этом угнетается выброс инсулина).

У людей без нарушения углеводного обмена описанные изменения не имеют клинически значимых последствий. У больных сахарным диабетом при неадекватном противодиабетическом лечении β-адреноблокаторы могут привести к развитию серьезных осложнений (гипогликемическая и кетоацидотическая кома и др.), также они могут маскировать симптомы гипогликемии (дрожь, сердцебиение, потливость), полностью нивелируя их, лишая тем самым больных сигналов тревоги и приводя к тому, что больные не принимают соответствующих мер.

По фармакологическому эффекту р-адреноблокаторы подразделяют:

Таблица 12.14. Классификация р-адреноблокаторов

* ВСМА - внутренняя симпатомиметическая активность. ** ВДС - вазодилатирующие свойства.

Следует отметить, что ряд β-адреноблокаторов обладает частичной агонистической собственной, или внутренней, симпатомиметической активностью (ВСМА), проявляемой ими при низкой базальной (в покое) эндогенной симпатической активности. При повышении уровня эндогенной симпатической активности (например, при физической нагрузке) проявляется их β-адреноблокирующее действие. К таким препаратам (см. табл. 12.14) относят пиндолол, окспренолол, ацебутолол, талинолол. Эти ЛС в меньшей степени снижают ЧСС и сократимость миокарда в покое, не оказывают негативного воздействия на липидный обмен, у них слабее выражен синдром отмены.

Выделяют β-адреноблокаторы с дополнительными вазодилатирующими свойствами (ВДС) (см. табл. 12.14). Гипотензивная и антиангинальная эффективность данных препаратов обычно выше, чем у препаратов без ВДС. ВДС β-адреноблокаторов могут быть обусловлены четырьмя основными механизмами:

При сравнении неселективных и кардиоселективных р-адреноблокаторов можно отметить, что последние в низких дозах мало влияют на физиологические реакции, опосредуемые периферическими р₂-адренорецепторами (на тонус бронхов и артерий, секрецию инсулина, мобилизацию глюкозы из печени, сократительную активность матки во время беременности), что делает возможным их осторожное назначение для лечения больных ХОБЛ, сахарным диабетом, выраженными нарушениями периферического кровообращения (перемежающаяся хромота, синдром Рейно), а также во время беременности (табл. 12.15). Кроме того, кардиоселективные β-адреноблокаторы в минимальной степени ограничивают физическую активность, поскольку они, в отличие от неселективных препаратов, не вызывают сужение сосудов скелетной мускулатуры, поэтому при их применении реже наблюдаются повышенная утомляемость и мышечная слабость. На фоне назначения кардиоселективных β-адреноблокаторов у некоторых больных, например с гиперкинетическим типом кровообращения, физическая работоспособность может даже увеличиться.

Особенности фармакокинетики различных β-адреноблокаторов в значительной мере определяются степенью их растворимости в липидах и воде (табл. 12.16). По этому признаку различают три группы β-адреноблокаторов:

Липофильные β-адреноблокаторы (бетаксолол, карведилол, метопролол, окспренолол, пропранолол, небиволол, тимолол и др.) быстро и полностью (около 90%) всасываются в ЖКТ, легко проникают через ГЭБ (что связано с повышением частоты НЛР со стороны ЦНС: бессонницей, общей слабостью, сонливостью, депрессией, кошмарными сновидениями, галлюцинациями и т.д.).

Таблица 12.15. Сравнительная характеристика основных фармакодинамических эффектов β-адреноблокаторов

Примечание. ↓ - снижает; ↑ - повышает; ↔ - не влияет.

Таблица 12.16. Фармакокинетические параметры β-адреноблокаторов

Некоторые липофильные β-адреноблокаторы (карведилол, талинолол) служат субстратами для гликопротеина-Р, который влияет на процессы их всасывания (выводит данные ЛС из энтероцита в просвет кишечника), распределения (предотвращает проникновение через ГЭБ в ЦНС) и выведения (осуществляет активную секрецию в мочу и желчь).

Все липофильные β-адреноблокаторы подвергаются биотрансформации путем окисления изоферментом 2D6 цитохрома Р450 (CYP2D6), причем пресистемный метаболизм β-адреноблокаторов при первом прохождении через печень составляет до 80%. Ген, кодирующий CYP2D6, чрезвычайно полиморфен, поэтому у «медленных метаболизаторов» (гомозиготы по аллелям, кодирующим неактивный или малоактивный фермент) наблюдается более высокая C_max липофильных β-адреноблокаторов в плазме крови. Поэтому, чтобы снизить риск развития НЛР, применение β-адреноблокаторов у этой категории больных следует начинать с минимальной дозы.

Стоит отметить, что биотрансформация липофильных β-адреноблокаторов под действием CYP2D6 носит стереоселективный характер: этот фермент в большей степени метаболизирует R-энантиомеры р-адреноблокаторов, чем S-энантиомеры.

Необходимо учитывать, что метаболизм β-адреноблокаторов с эффектом первого прохождения через печень может меняться даже при нормальной функциональной активности гепатоцитов: липофильные β-адреноблокаторы, уменьшая печеночный кровоток (например, пропранолол - на 30%), могут замедлять свой собственный метаболизм в печени и тем самым удлинять T_1/2 при продолжительном применении. Так, при длительном назначении T_1/2 пропранолола может увеличиться в 2-3 раза по сравнению с однократным приемом. Пропранолол, как и другие липофильные β-адреноблокаторы, может замедлять выведение из крови других ЛС, метаболизирующихся в печени (например, лидокаина, гидралазина, теофиллина). Снижение биотрансформации β-адреноблокаторов с выраженным пресистемным метаболизмом особенно заметно у больных циррозом печени, застойной недостаточностью кровообращения и в пожилом возрасте (у таких больных дозу β-адреноблокаторов необходимо снизить). Липофильные β-адреноблокаторы интенсивно связываются с белками плазмы крови(пропранолол - на 80-93%) и характеризуются большим объемом распределения.

Гидрофильные β-адреноблокаторы (атенолол, надолол, соталол и др.) не полностью (30-70%) и неравномерно всасываются в ЖКТ, обычно в незначительной степени (0-20%) метаболизируются в печени и выводятся почками в неизмененном виде (40-70%) либо в форме метаболитов. Гидрофильные р-адреноблокаторы характеризуются более продолжительным T_1/2 (от 6 до 24 ч), чем липофильные. T_1/2 гидрофильных β-адреноблокаторов увеличивается у больных со сниженной СКФ, т.е. при почечной недостаточности, а также у пожилых лиц; в таких случаях следует уменьшить суточную дозу препаратов за счет кратности приема. При выраженной почечной недостаточности наиболее безопасны не гидрофильные, а липофильные β-адреноблокаторы (бисопролол и др.), которые метаболизируются в печени. Поскольку выведение гидрофильных β-адреноблокаторов мало зависит от функционирования печени, они не взаимодействуют с метаболизирующимися в печени ЛС и предпочтительны для назначения больным с тяжелыми заболеваниями печени.

К третьей группе относятся β-адреноблокаторы, растворимые как в жирах, так и в воде (ацебутолол, бисопролол, пиндолол, целипролол и др.). Эти ЛС частично биотрансформируются в печени (40-60%) под действием CYP2D6, а остальная часть выводится почками в неизмененном виде.

β-Адреноблокаторы со сбалансированным клиренсом обычно характеризуются небольшим T_1/2 (3-12 ч). Например, сбалансированный клиренс бисопролола объясняет низкую вероятность взаимодействия этого препарата с другими ЛС и большую безопасность их применения у больных с умеренной печеночной или почечной недостаточностью. В то же время при тяжелой печеночной и (или) почечной недостаточности суточные дозы β-адреноблокаторов со сбалансированным клиренсом рекомендуют уменьшить в 1,5-2 раза.

Существуют β-адреноблокаторы (например, эсмолол) с очень коротким T_1/2, так как они разрушаются эстеразами крови. Соответственно, эти ЛС оказывают сверхкороткое действие, которое полностью исчезает через 30 мин после прекращения внутривенного введения. Кратковременность действия делает их применение более безопасным у больных сердечной недостаточностью, а кардиоселективность - у больных ХОБЛ. Такие препараты можно использовать при гипертонических кризах, они особенно эффективны при так называемом симпатоадреналовом кризе.

Основные НЛР, вызываемые β-адреноблокаторами, а также метаболические нарушения при их применении приведены в приложении 4. Следует отметить, что при использовании кардиоселективных β-адреноблокаторов частота и выраженность НЛР со стороны дыхательной системы, ЖКТ, ЦНС, мочеполовой системы, а также липидного и углеводного обменов гораздо ниже, чем при применении неселективных β-адреноблокаторов.

β-Адреноблокаторы могут влиять на развитие плода и новорожденного, отдельные представители данной группы ЛС различаются между собой по этой способности.

В последние годы некоторые β-адреноблокаторы широко применяются у беременных для лечения артериальной гипертензии, аритмий, обструктивной формы гипертрофической кардиомиопатии и других патологических процессов без серьезных осложнений. Например, атенолол в I триместре беременности, проникая через плацентарный барьер, негативно влияет на плод, а в III триместре при длительном применении вызывает задержку его внутриутробного развития. Поэтому при назначении препарата во время беременности обязательно определение соотношения польза/риск.

β-Адреноблокаторы характеризуются синдромом отмены, который тем не менее встречается крайне редко. Резкое прекращение приема β-адреноблокаторов опасно в первую очередь для больных ИБС, поэтому отменять их следует постепенно. При использовании препаратов с ВСМА риск обострения заболевания меньше. Организм реагирует на любое вмешательство в адаптационные механизмы, поэтому при блокаде β-адренорецепторов может компенсаторно повышаться чувствительность либо увеличиваться количество β-адренорецепторов. Другими вероятными причинами синдрома отмены могут быть увеличение агрегации тромбоцитов и активности гормонов щитовидной железы. Внезапное прекращение применения β-адреноблокаторов проявляется симптомокомплексом (тахикардия, повышение АД, ухудшение течения стенокардии, иногда - развитие острого инфаркта миокарда вплоть до летального исхода). Этот симптомокомплекс обусловлен повышенной активностью симпатической нервной системы, и его развитие неблагоприятно сказывается на течении заболеванийССС.

Кроме того, защитное действие β-адреноблокаторов позволяет больным ИБС переносить более высокие нагрузки, связанные с работой. При резкой отмене препарата больные не успевают перестроиться (не ограничивают в должной мере физическую нагрузку), и поэтому состояние их может существенно ухудшаться.

Основные показания к применению β-адреноблокаторов следующие:

β-Адреноблокаторы применяют также по следующим показаниям:

Антиангинальный эффект β-адреноблокаторов объясняют следующими возможными механизмами:

Антиангинальное действие β-адреноблокаторов широко используют при стабильной и нестабильной стенокардии, а также при остром инфаркте миокарда. И хотя антиангинальное действие относится к группоспецифическому свойству всех β-адреноблокаторов, результаты многочисленных мультицентровых исследований показали, что только липофильные β-адреноблокаторы без ВСМА способны снижать риск развития острого инфаркта миокарда у больных ИБС, обеспечивая как первичную, так и вторичную профилактику развития данного осложнения. Гидрофильные β-адреноблокаторы и β-адреноблокаторы с ВСМА не влияют на прогноз больных ИБС. Поэтому эксперты Американского колледжа кардиологов и Американской ассоциации сердца относят β-адреноблокаторы к препаратам первого ряда при лечении стабильной стенокардии.

Механизм антигипертензивного действия различных β-адреноблокаторов обусловлен:

Механизмы антигипертензивного действия β-адреноблокаторов неодинаковы и зависят от наличия или отсутствия у них таких дополнительных свойств, как липофильность, кардиоселективность, ВСМА и ВДС. Например, лишь неселективные β-адреноблокаторы могут существенно тормозить активность пресинаптических β₂-адренорецепторов. ОПСС снижается только при использовании р-адреноблокаторов с ВДС. На сосудодвигательные центры продолговатого мозга влияют главным образом липофильные β-адреноблокаторы, которые лучше гидрофильных проникают через ГЭБ.7-14 дней.

При лечении артериальной гипертензии большое значение имеет не только снижение АД, но и защита органов-мишеней: сердца, почек, головного мозга, периферических сосудов. β-Адреноблокаторы, наравне с ингибиторами АПФ, снижают выраженность гипертрофии миокарда левого желудочка.

Эксперты ВОЗ и Международного общества по изучению артериальной гипертензии в Международных рекомендациях по профилактике и лечению артериальной гипертензии определили место β-адреноблокаторов в лечении артериальной гипертензии: эти ЛС особенно показаны при сочетании артериальной гипертензии со стенокардией напряжения, тахиаритмиями и после перенесенного острого инфаркта миокарда.

В последнее время β-адреноблокаторы стали применять у больных ХСН. Активация САС - один из основных ранних компенсаторных механизмов при снижении сердечного выброса и развитии сердечной недостаточности. При ХСН наблюдается длительная хроническая гиперактивация САС, которая из компенсаторной реакции превращается в патогенный фактор, способствующий усугублению ХСН. Так, наблюдается прямая зависимость между повышенным уровнем нор-адреналина плазмы крови и смертностью больных ХСН. Исследования последних лет позволили суммировать негативное воздействие гиперактивации САС при ХСН:

Исходя из изложенного становится понятным, что при ХСН теоретически существует множество точек приложения действия β-адре-ноблокаторов.

Обсуждая эффективность β-адреноблокаторов при ХСН, надо различать работы по оценке влияния препаратов на выживаемость больных и по изучению изменения гемодинамических параметров, толерантности к нагрузке и т.д. Результаты многоцентровых контролируемых исследований показали, что только карведилол, метопролол и бисопролол уменьшают смертность у больных ХСН. В первом исследовании CIBIS-I отмечено снижение общей смертности на 20% при применении бисопролола, которое, однако, не было достоверным. Причиной этому послужила невысокая доза препарата - 5 мг. В дальнейшем были проведены более длительные исследования: US Carvedilol Trial, CIBIS-II, MERIT-HF, BEST.

В исследовании US Carvedilol Trial (1094 пациента) было показано, что карведилол снижает общую смертность у больных с сердечной недостаточностью на 48%. Эти данные были дополнены результатами австралийско-новозеландского исследования (всего 415 пациентов), в котором было обнаружено снижение общей смертности и количества госпитализаций, уменьшение количества используемых препаратов на 26%.

В исследовании COPERNICUS было показано снижение смертности на 35% при применении карведилола, причем в этом исследовании участвовали больные ХСН IV функционального класса.

В исследовании BEST буциндолол продемонстрировал снижение сердечно-сосудистой смертности на 12%, однако при этом показатели общей смертности и количества госпитализаций существенно не изменились.

Результаты двух других исследований (CIBIS-II с бисопрололом и MERIT-HF с метопрололом) оказались достаточно сходными. Оба препарата достоверно снизили общую смертность (на 34%), сердечнососудистую (на 29 и 38%) и внезапную смертность (на 44 и 41%), а также смертность, связанную с прогрессированием ХСН (на 36%).

Четвертый препарат, продемонстрировавший эффективность при ХСН, - небиволол, который в исследовании SENIORS позволил добиться снижения смертности больных ХСН старше 65 лет на 38%.

Как начинать применение β-адреноблокаторов у больных ХСН? Известно, что эти ЛС при острой сердечной недостаточности противопоказаны. Перед началом применения β-адреноблокаторов больной должен находиться в стабильном состоянии. Как долго? Опыт большинства исследований предусматривает время от 1 до 3 нед. Стабильность течения ХСН подразумевает:

Начало лечения обычно должно соответствовать максимальному клиническому эффекту от проводимого стандартного лечения. Считается, что при этом риск развития НЛР β-адреноблокаторов уменьшится. В тяжелых случаях для оценки стабильности состояния можно некоторый период амбулаторно наблюдать пациента, после чего его можно повторно госпитализировать для начала лечения β-адреноблокаторами. Вряд ли это необходимо больным, у которых функциональный класс ХСН в результате проведенного лечения снизился до I-II. НЛР в этих случаях возникают не чаще, чем в начале лечения артериальной гипертензии β-адреноблокаторами.

Обычно применяют следующие схемы назначения: в первый день доза составляет 5 мг для метопролола и 3,125 мг для карведилола. Во второй день больные получали удвоенную дозу. Каждые 1-2 нед дозу увеличивают в 2 раза. Для достижения положительных гемодинамических и клинических эффектов β-адреноблокаторов, которые рассчитывает получить клиницист, суточная доза должна составлять 100-200 мг для метопролола и 50 мг для карведилола. Конечно, после первичной оценки толерантности к препаратам период титрования продолжают в амбулаторных условиях. Срок титрования строго не определен, он может растягиваться на месяцы (в исследовании CIBIS-II постепенное повышение дозы бисопролола с 1,25 до 10 мг производили в течение 6 мес).

Сочетание β-адреноблокаторов с ЛС, обладающими собственным отрицательным инотропным и хронотропным действием, может привести к тяжелым НЛР. Так, комбинированное назначение β-адреноблокаторов с резерпином и гуанетидином возможно только при ежедневном врачебном контроле. При сочетанном применении β-адреноблокаторов с клонидином отмечается выраженное снижение АД и брадикардия, особенно при нахождении больных в горизонтальном положении. Отмена клонидина в этом случае может вызвать значительное повышение АД, связанное с усилением выделения норадреналина из пресинаптических окончаний и выраженным сужением сосудов за счет стимуляции β-адренорецепторов, усугубляющегося сопутствующей блокадой β-адренорецепторов.

Сочетанное назначение β-адреноблокаторов с верапамилом, амиодароном или сердечными гликозидами может привести к резкой брадикардии и нарушениям АВ-проводимости, поэтому при применении подобных комбинаций необходим тщательный контроль с помощью ЭКГ (ЧСС, интервал P-Q). Назначение β-адреноблокаторов совместно с нитратами или дигидропиридиновыми блокаторами медленных кальциевых каналов обосновано, поскольку первые уменьшают потребность миокарда в кислороде, а нитраты и блокаторы медленных кальциевых каналов, снижая тонус периферических и коронарных сосудов, обеспечивают гемодинамическую разгрузку миокарда и увеличение коронарного кровотока (см. приложение 3).

Нитраты - одни из старейших медикаментозных средств. Их используют в клинической практике начиная со второй половины XIX в., что косвенно свидетельствует об их достаточной эффективности и безопасности.

Установлено, что сосудорасширяющие эффекты органических нитратов и молсидомина реализуется через эндотелийзависимый фактор релаксации сосудов, активная группа которого - оксид азота (NO). Эндогенный NO образуется в ходе превращения L-аргинина в цитруллин под действием NO-синтетазы.

Полагают, что спазм коронарных и других сосудов может быть в определенной мере обусловлен недостаточным синтезом эндогенного оксида азота вследствие снижения экспрессии эндотелиальной NO-синтетазы или ускоренным разрушением NO. Установлено, что органические нитраты в организме превращаются в нитриты, из которых, возможно, под влиянием альдегиддегидрогеназы высвобождается NO, взаимодействующий с тиольными SH-группами специфических рецепторов, образуя нитрозотиолы, стимулирующие синтез цГМФ внутри клетки. Эффект цГМФ обусловливает снижение концентрации внутриклеточного кальция и расслабление гладкомышечных клеток. Молсидомин в результате серии превращений также выделяет NO.

Таким образом, органические нитраты и молсидомин восполняют резервы NO в стенке сосудов. Известно, что эндотелийзависимый фактор релаксации сосудов активирует гуанилатциклазу и тем самым стимулирует образование медиатора вазодилатации цГМФ, что приводит к расширению сосудов.

Кроме того, NO ингибирует агрегацию тромбоцитов, их адгезию к сосудистой стенке, вызывает дезагрегацию агрегированных тромбоцитов. Усиливая образование в стенках сосудов простациклина, венозные вазодилататоры улучшают процессы микроциркуляции.

Обнаружена различная чувствительность к нитратам емкостных и резистивных сосудов. Если максимально возможное расширение вен и начальное расширение проводных артерий происходит уже при минимальных концентрациях нитратов (например, после приема 0,1-0,2 мг нитроглицерина сублингвально), то артериолодилатирующее их действие проявляется после приема значительно больших доз (0,4-0,6 мг). Выраженность влияния нитратов на тонус артерий зависит не только от величины используемых доз, но и от исходного сосудистого тонуса.

Преимущественно расширяя венозные сосуды и незначительно артериальные, венозные вазодилататоры уменьшают преднагрузку и постнагрузку на сердце, снижая наполнение левого желудочка в диастолу и (по закону гетерометрической регуляции Франка-Старлинга) снижая ударный объем крови и работы сердца, что закономерно уменьшает потребность миокарда в кислороде. У пациентов со стенокардией это способствует восстановлению баланса между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. С другой стороны, уменьшение преднагрузки разгружает малый круг кровообращения и уменьшает в нем венозный застой. Это свойство венозных вазодилататоров используется при лечении острой левожелудочковой недостаточности. Вены более чувствительны к нитратам, чем артерии, возможно, из-за того, что гладкомышечные клетки вен содержат больше фермента, превращающего нитроглицерин в NO.

Дилатация артериол может вызвать системную гипотензию и рефлекторную тахикардию. Однако у больных сердечной недостаточностью не происходит рефлекторной активации симпатической нервной системы, поскольку снижение постнагрузки у них в действительности улучшает сердечный выброс и снижает активность симпатической нервной системы.

Помимо снижения преднагрузки, антиангинальное действие венозных вазодилататоров связано с их влиянием на тонус коронарных сосудов. Так, уменьшение (вследствие снижения наполнения камер сердца) интрамиокардиального напряжения стенок миокарда косвенно способствует улучшению коронарного кровообращения, особенно суб-эндокардиальных отделов миокарда, испытывающих наибольшую потребность в кислороде и получающих его в недостаточном количестве, так как в систолу они сдавливаются сильнее других и поэтому особенно уязвимы. Немаловажную роль в увеличении коронарного кровотока на фоне приема нитратов и молсидомина играет их способность снижать давление в системе коронарных вен. Непосредственное коронародилатирующее действие этих препаратов в дозах, используемых в клинической практике, выражено незначительно и, по-видимому, не имеет существенного значения в формировании антиангинального действия. В то же время у больных с резко увеличенным тонусом коронарных артерий нитроглицерин может способствовать его снижению. Следует отметить, что при приеме этих препаратов коронарные артерии малого диаметра расширяются в большей степени, чем крупные. Этим объясняется крайне редкое возникновение синдрома обкрадывания на фоне их приема. Под влиянием венозных вазодилататоров увеличивается коллатеральный кровоток.

Помимо снижения преднагрузки и влияния на коронарный кровоток, антиангинальное действие венозных вазодилататоров связано также с тем, что они увеличивают функциональную активность нейронов головного мозга, тормозящих симпатическую импульсацию (сосудистый компонент первичной боли).

Однако снижение ударного выброса и в меньшей степени снижение тонуса артерий на фоне приема венозных вазодилататоров обусловливают развитие рефлекторной активации симпатического отдела вегетативной нервной системы, вызывая рефлекторную тахикардию и усиление сократимости, что, в свою очередь, увеличивает потребность миокарда в кислороде и, в связи с уменьшением диастолы, ухудшает его доставку. Это все отрицательно сказывается на антиангинальной активности препаратов.

Таким образом, механизм действия нитратов при стенокардии достаточно сложный и может отличаться у каждого больного в зависимости от патофизиологических факторов. Высокая терапевтическая концентрация препарата в плазме крови не всегда обеспечивает изменение гемодинамических показателей. По-видимому, из-за этого некоторые больные не реагируют на нитраты. В то же время гемодинамический эффект после приема нитратов не всегда сочетается с развитием антиангинального действия. Это обстоятельство ряд авторов объясняют тем, что при достижении вызываемого нитратами гемодинамического эффекта у этих больных не изменялся баланс между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой.

При изучении зависимости «доза-эффект» у одних и тех же больных со стенокардией было установлено, что с увеличением дозы нитрата нарастает не только выраженность гемодинамических изменений, но и количество НЛР, что ограничивает достижение необходимого анти-ангинального эффекта.

Существуют и другие фармакодинамические эффекты венозных вазодилататоров.

Основные показатели фармакокинетики венозных вазодилататоров представлены в табл. 12.17.

Таблица 12.17. Основные показатели фармакокинетики венозных вазодилататоров

Нитроглицерин и изосорбида динитрат при сублингвальном приеме всасываются быстро и полно. Этот процесс в значительной степени зависит от секреции слюны. C_max в крови после приема под язык 0,3 мг нитроглицерина и 5 мг изосорбида динитрата наступает через 2-3 и 15- 30 мин соответственно и составляет около 1-1,5 и 10-20 нг/мл. Хотя оба препарата практически полностью (на 90%) всасываются в тонкой кишке, их биодоступность относительно невелика за счет интенсивного метаболизма в стенке кишечника и в печени при первом прохождении. Это служит причиной создания различных форм нитроглицерина и изосорбида динитрата, при использовании которых препараты попадают в организм, минуя ЖКТ. В отличие от них изосорбида мононитрат не имеет эффекта первого прохождения через печень, так как сам представляет собой метаболит изосорбида динитрата. Молсидомин хорошо всасывается в ЖКТ, имеет значительно меньший эффект первого прохождения через печень и вследствие этого большую биодоступность при приеме внутрь (60-70%).

В последние годы большое распространение получили трансдермальные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата. Это обусловлено тем, что при трансдермальном применении нитратов малые количества их молекул быстро и стабильно поступают в кровь, что предотвращает их разрушение в стенке кишечника и в печени. При возникновении НЛР возможно быстрое удаление препарата.

Вместе с тем оказалось, что трансдермальные формы препарата трудно дозировать, так как на абсорбцию влияют толщина слоя мази, кожи, подкожной жировой клетчатки, площадь поверхности кожи и локализация места аппликации, величина кровотока в коже, ее гидратация, функциональная активность сальных и потовых желез, температура тела и окружающей среды. По длительности гемодинамического и антиангинального действия нитроглицериновая мазь не уступает депо-форме нитроглицерина (Сустак форте*) и изосорбида динитрата (4-8 ч). Содержащие нитроглицерин пластыри имеют большую стабильность всасывания и длительность действия (до 24 ч), что делает их удобной формой для длительной профилактики приступов стенокардии. Необходимо учитывать, что биодоступность трансдермальных форм может существенно возрастать при нарушении целостности кожных покровов в месте аппликации, приводя к развитию выраженных НЛР, связанных с чрезмерным фармакологическим действием.

Основные метаболиты нитроглицерина (динитраты и мононитраты) фармакологически малоактивны, выводятся главным образом с мочой в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой, 20% выводится через легкие. T_1/2 нитроглицерина 1-1,4 мин, а его метаболитов - от 3,5 до 4,5 ч. T_1/2 изосорбида динитрата после однократного приема составляет 2 ч, а на фоне курсового лечения - около 8 ч; у изосорбида мононитрата - 4,1 ч, у молсидомина - 2 ч. Изосорбида динитрат образует активные метаболиты с большим T_1/2, чем у основного препарата. Метаболизм нитроглицерина активируется с помощью барбитуратов. Возможна также аутоиндукция, которая наиболее выражена при использовании препаратов пролонгированного действия. Изосорбида мононитрат не имеет активных метаболитов. Молсидомин в печени превращается в фармакологически активное соединение, которое неферментативным путем превращается в нестойкое вещество, выделяющее NO и разлагающееся в крови и тканях до фармакологически неактивного состояния. Метаболиты выводятся в основном через почки.

Очень высокий клиренс нитроглицерина и изосорбида динитрата указывает на наличие внепеченочного метаболизма. Нитроглицерин, помимо печени, метаболизируется в эритроцитах при участии сульф-гидрильных радикалов, а также при взаимодействии с восстановленным гемоглобином. Количество восстановленного гемоглобина играет большую роль в метаболической активности, поэтому возможно замедление метаболизма нитроглицерина у больных с анемиями, выраженной гипоксией, что имеет особое значение при капельном применении и использовании трансдермальных систем нитроглицерина.

При применении венозных вазодилататоров время наступления эффекта и его продолжительность зависят от химической природы препаратов и способов их введения (табл. 12.18).

Таблица 12.18. Основные временные характеристики наступления эффекта венозных вазодилататоров

В зависимости от лекарственной формы, определяющей фармакокинетику, выделяют следующие формы нитратов.

Нитраты также классифицируют по продолжительности действия.

Нитроглицерин в форме сублингвальных таблеток или аэрозоля применяется для купирования или предупреждения приступов стенокардии. Принятый под язык препарат в течение нескольких секунд проникает через слизистую оболочку и в течение 2-3 мин начинает давать фармакодинамический эффект. При таком способе применения лишь небольшая часть нитроглицерина подвергается метаболизму в печени. T_1/2 принятого под язык нитроглицерина составляет 2-3 мин (в среднем 5 мин). Метаболиты нитроглицерина неактивны и выводятся медленно - их T_1/2 составляет 4 ч. Нитроглицерин в таблетках при неправильном хранении (под воздействием ультрафиолетового излучения света) теряет свою активность. После приема нитроглицерина под язык продолжительность его действия колеблется от нескольких минут до получаса (в среднем 10-15 мин). Нитроглицерин в таблетках можно использовать не только для купирования приступа стенокардии, но также его следует рекомендовать больным для предупреждения приступов перед выполнением непродолжительной физической нагрузки, которая регулярно провоцирует их возникновение (выход на улицу, вскоре после еды, публичное выступление, половой акт и т.д.).

В настоящее время известны две лекарственные депо-формы нитроглицерина, обеспечивающие его пролонгированное действие:

Эти препараты назначают только с целью профилактики приступов стенокардии.

Микрокапсулированные формы нитроглицерина обладают низкой биодоступностью, поэтому малоэффективны, но, к сожалению, эти формы нитроглицерина до сих пор широко применяются в нашей стране. Различия между препаратами этой группы невелики и касаются лишь количества содержащегося в них нитроглицерина (2,5; 2,6; 5,4; 6,4; 6,5 мг) и разности его высвобождения из микрокапсул. После поступления в ЖКТ микрокапсулы растворяются, и нитроглицерин постепенно абсорбируется. Антиангинальный эффект при приеме препарата натощак начинает проявляться через 10-15 мин, максимальное действие наблюдается в среднем через 1 ч. Продолжительность действия малых доз (2,5 и 2,6 мг) очень невелика (около 0,5-2 ч). Большие дозы препарата (5,4 и 6,5 мг) оказывают более четкое и продолжительное фармакодинамическое действие - в среднем около 4 ч, с индивидуальными колебаниями от 2 до 6 ч. Однако из-за низкой биодоступности и трудности подбора индивидуальной дозы применение этих препаратов в развитых странах прекращено.

Аппликационные формы нитроглицерина (нитроглицериновая мазь, трансдермальные терапевтические системы, диски) сравнительно редки, но все же применяются в клинической практике, чаще всего у больных со стенокардией напряжения IV функционального класса. Эти лекарственные формы нитроглицерина имеют как преимущества, так и недостатки.

К общему преимуществу относится более быстрое начало действия, в особенности Тринитролонга*, и возможность удаления препарата при необходимости. Вместе с тем аппликации на кожу исключают водные процедуры и создают для больного ряд неудобств. Также на скорость поступления нитроглицерина в кровоток из аппликационных форм влияет ряд сопутствующих факторов: температура кожи в месте аппликации, температура окружающей среды, физическая активность, прием алкоголя. Участок кожи должен быть неповрежденным и высушенным. Место аппликации постоянно меняют, так как возможно раздражение кожи.

Нитроглицериновую мазь (2%) обычно наносят на кожу груди. Антиангинальный эффект развивается спустя 15 мин и продолжается 4-6 ч. Эта лекарственная форма более приемлема для пациентов, страдающих спонтанной стенокардией, которая возникает в ночное время. Содержащие нитроглицерин трансдермальные системы, кожные диски имеют специальную силиконовую основу, увеличивающую продолжительность действия до 24 ч, при этом обеспечивается поддержание постоянной концентрации нитроглицерина в кровотоке.

Препараты нитроглицерина, представляющие собой полимерную пластинку, содержащую нитроглицерин в дозах 1,2 и 3 мг, созданы для наклеивания на слизистую оболочку десны над клыками или малыми коренными зубами. Препарат начинает действовать очень быстро. Применение этой аппликационной формы нитроглицерина противопоказано при воспалительных заболеваниях десен, полости рта (гингивит, стоматит).

Раствор нитроглицерина для внутривенных инъекций вводят, начиная с дозы 10-20 мкг/мин. Его применяют при застойной сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии, остром инфаркте миокарда.

Изосорбид динитрат применяют внутрь в дозе 10-20 мг для профилактики приступов стенокардии.

При приеме под язык антиангинальное действие наступает спустя 3-5 мин.

Фармакодинамическое действие принятого внутрь изосорбида динитрата сохраняется в среднем 4 ч. Биодоступность препарата составляет 50%, T_1/2 - около 30-60 мин.

Изосорбида динитрат в форме аэрозоля представляет собой спиртовой раствор, в 15 мл которого содержится 375 мг препарата. Аэрозоль распыляют в полости рта. Купирование приступа происходит в течение 3 мин.

Раствор изосорбида динитрата, подобно раствору нитроглицерина, используют для инфузионного введения по таким же показаниям (острый коронарный синдром, острая сердечная недостаточность). В 1 мл 0,1% раствора содержится 1 мг изосорбида динитрата.

Изосорбида мононитрат представляет собой метаболит изосорбида динитрата, применяемого в качестве ЛС. При приеме внутрь C_max наступает через 1 ч, T_1/2 составляет 5 ч. Биодоступность 100%, т.е. препарат не метаболизируется при первом прохождение через печень.

В связи с тем что обычные лекарственные формы изосорбида динитрата, включая Изосорбид-5-мононитрат*, обеспечивают анти-ангинальное, антиишемическое действие от 2 до 6 ч, были созданы специальные лекарственные формы (ретардированные) с медленным высвобождением препарата и увеличением продолжительности действия препарата до 10-16 ч. Они содержат существенно увеличенную дозу нитрата. Начало их действия после приема внутрь возникает на 1-1,5 ч позже по сравнению с обычной лекарственной формой. Исключение составляет препарат Изосорбида мононитрата эфокс лонг*, который обеспечивает быстрое поступление препарата в кровоток после приема внутрь.

Венозные вазодилататоры - наиболее безопасные из используемых в настоящее время антиангинальных препаратов. Наиболее частые НЛР - головные боли.

Артериальная дилатация затрагивает сосуды лица и артериолы мозговых оболочек, вызывая НЛР в виде приливов и головной боли. Выраженность головной боли прямо пропорциональна величине используемой дозы нитратов. Обычно она исчезает через 3-5 дней постоянного приема нитратов. Если при применении нитроглицерина для купирования приступов стенокардии у больного развивается нестерпимая головная боль, заставляющая отказаться от его применения, можно порекомендовать прием во время приступа стенокардии капель Вотчала^p, в состав которых помимо нитроглицерина (в 8 каплях доза в 2 раза меньше, чем в сублингвальных таблетках нитроглицерина) входит ментол, способный повышать тонус мозговых вен. Сочетание меньшей дозы нитроглицерина с добавлением ментола уменьшают выраженность головной боли при приеме нитроглицерина.

Второе наиболее часто встречаемое нежелательное проявление действия нитратов - снижение АД, особенно в ортостазе.

Следствием снижения венозного возврата, ударного выброса и АД оказывается рефлекторная активация симпатической нервной системы, приводящая к увеличению ЧСС и сократимости миокарда, что в ряде случаев повышает потребность миокарда в кислороде. В то же время снижение диастолического давления в аорте и укорочение диастолы могут приводить к уменьшению доставки кислорода в миокард. Результатом снижения коронарного кровотока и увеличения потребности миокарда в кислороде у ряда больных может быть развитие ангинальных приступов.

Метгемоглобинемия и повышение внутриглазного давления, отмеченные при применении нитратов в экспериментальных исследованиях, по-видимому, не имеют клинического значения, так как используемые дозы меньше тех, которые способны вызвать у больных указанные фармакологические эффекты.

Изредка назначение нитратов у больных с тяжелыми заболеваниями легких ведет к развитию гипоксемии вследствие расширения спазми-рованных сосудов малого круга кровообращения и кровоснабжения невентилируемых участков легких.

Большое значение при лечении нитратами имеет синдром отмены. Есть данные о внезапном появлении приступов стенокардии и даже смерти через 1-2 дня после прекращения приема нитратов. Описано ухудшение клинического течения стенокардии после внезапной отмены пролонгированных нитратов.

При применении нитроглицериновой мази или пластыря возможны раздражение кожи, аллергические реакции. У некоторых больных применение венозных вазодилататоров может вызывать тошноту.

Ко всем лекарственным формам нитратов, особенно к пластырям, возможно развитие полностью обратимой перекрестной толерантности. В ее основе, как предполагают, лежит истощение сульфгидрильных групп эндогенных соединений (рецепторов) гладкой мускулатуры кровеносных сосудов. Так, уже после первой недели регулярного приема изосорбида динитрата в дозе 15 мг 4 раза в сутки существенно снижается антиангинальный эффект препарата. Скорость развития толерантности варьирует от нескольких дней до 2-4 мес и более.

Длительное применение нитратов приводит не только к существенному снижению максимальной выраженности антиангинально-го действия, но и к укорочению его продолжительности. Поскольку механизм действия нитратов одинаков, становится вполне понятным существование перекрестной толерантности между нитратами. В наименьшей степени она проявляется при использовании сублингвального нитроглицерина, который сохраняет свою антиангинальную активность даже при практически полном исчезновении действия пероральных и трансдермальных форм нитратов. Наиболее быстро толерантность развивается у больных, получающих нитраты в виде пластырей, которые обеспечивают постоянную высокую концентрацию на протяжении суток.

Частое регулярное применение нитратов ускоряет развитие толерантности, однако после их отмены чувствительность рецепторов сосудистой стенки и антиангинальная эффективность быстро восстанавливаются. Скорость восстановления чувствительности к нитратам у разных людей существенно различается. Для полного устранения толерантности к нитратам требуется от 24 ч до нескольких дней.

Развитие толерантности к нитратам делает целесообразным их прерывистое назначение с сохранением в сутках 8-12-часового промежутка, свободного от их действия. Так, больным стенокардией напряжения, у которых приступы возникают лишь в ранние утренние часы или при первом выходе на улицу, следует назначать ретардированные препараты перед сном или непролонгированные нитраты сразу после утреннего просыпания. В обоих случаях до следующего приема образуется длительный промежуток, свободный от действия препарата, и предупреждается возникновение толерантности.

Если такого рода схемы приема невозможны (IV класс стенокардии напряжения с ночными приступами стенокардии покоя), при возникновении толерантности к нитратам их прием следует на несколько дней отменить (обычно на 2-3 дня), ограничиваясь на это время таблетками нитроглицерина для купирования приступов (их эффективность при этом сохраняется). При плохой переносимости нитратов можно применять молсидомин - препарат с иной химической формулой, но сходным механизмом действия (образование N0); однако он может способствовать развитию тех же НЛР, что и нитраты.

Органические нитраты, особенно в максимальных дозах, могут повышать внутриглазное давление, поэтому при повышении дозы препаратов у больных с глаукомой его следует контролировать, однако глаукома служит относительным противопоказанием для применения этих ЛС.

К показаниям к применению относят: купирование и профилактику приступов стенокардии, лечение нестабильной стенокардии, устранение коронароспазма, гемодинамическую разгрузку сердца при острой и хронической сердечной недостаточности, управляемую гипотензию при хирургических вмешательствах. Нитраты также можно применять при гипертензии малого круга кровообращения, при желчных и почечных коликах, при проведении функциональных тестов по оценке состояния ССС и легких.

Сублингвальные формы нитратов, аэрозоль изосорбида динитрата для применения внутрь используют прежде всего для купирования приступов стенокардии. Их рекомендуется принимать в положении сидя, так как прием в вертикальном положении, особенно после прекращения быстрой ходьбы, может привести к выраженному снижению АД, а в горизонтальном положении эффект слабее. Если прием трех таблеток нитроглицерина или трех доз аэрозоля изосорбида динитрата для применения внутрь в течение 15-20 мин не купировал приступ стенокардии, дозу не увеличивают, а для снятия болей применяют наркотические анальгетики или нейролептаналгезию. При температуре окружающей среды выше 24-26 °C происходит усиление всех фармакодинамических эффектов нитратов. Нитроглицерин, принятый сублингвально за 5-10 мин до предполагаемой физической нагрузки, может вызывать хороший антиангинальный эффект.

Пролонгированные формы нитроглицерина или изосорбида динитрата для приема внутрь и в виде препаратов для чрескожного применения, а также изосорбида мононитрат и молсидомин применяют для предупреждения приступов стенокардии. Наименее эффективны из них депо-формы нитроглицерина.

Нитраты и молсидомин снижают преднагрузку и давление в малом круге кровообращения, и поэтому они с успехом применяются при комплексной терапии сердечной недостаточности либо в ситуации, когда ингибиторы АПФ противопоказаны или не переносятся.

Парадоксально, что, несмотря на несомненное предупреждающее и купирующее действие при стенокардии до настоящего времени не удалось показать благоприятного действия нитратов на прогноз (развитие инфаркта миокарда, внезапную смерть, продолжительность жизни), поэтому необходим критический подход к почти поголовному назначению нитратов больным стенокардией напряжения даже в тех случаях, когда хороший клинический эффект может быть достигнут с помощью β-адреноблокаторов. В то же время обычно оправдано общепринятое сочетание нитратов и β-адреноблокаторов, так как помимо аддитивного эффекта в отношении стенокардии, β-адреноблокаторы устраняют свойственную иногда нитратам рефлекторную тахикардию.

При стенокардии напряжения I функционального класса нитраты назначают только прерывисто, перед предполагаемой нагрузкой или провоцирующей приступ ситуацией (спорадический прием). Наиболее целесообразно назначать лекарственные формы короткого действия, обеспечивающие короткий и выраженный эффект. Это буккальные таблетки, пластинки, аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата. ЛС в таких формах следует принимать за 5-10 мин до предполагаемой нагрузки, вызывающей приступ стенокардии. Использовать при стенокардии напряжения I функционального класса препараты значительного пролонгированного действия нецелесообразно.

При стенокардии напряжения II функционального класса нитраты также назначают прерывисто. Наряду с формами короткого действия можно использовать формы умеренно пролонгированного действия.

При стенокардии III функционального класса показан постоянный в течение дня прием нитратов с соблюдением безнитратного периода продолжительностью 5-6 ч. Для этого используют современные нитраты пролонгированного действия.

При стенокардии IV функционального класса приступы стенокардии могут возникать в ночное время, поэтому при назначении нитратов необходимо обеспечить их круглосуточный эффект. Для этого можно принимать обычные таблетки изосорбида динитрата и изосорбида мононитрата 3-4 раза в сутки. Однако значительно удобнее использовать препараты более пролонгированного действия 1 раз в сутки. При стенокардии IV функционального класса иногда необходим прием таких препаратов до 2-3 раз в сутки.

Основные дозы венозных вазодилататоров представлены в табл. 12.19.

Таблица 12.19. Режим дозирования венозных вазодилататоров

Окончание табл. 12.19

Одновременное применение препаратов, содержащих барбитураты, ускоряет метаболизм и может понизить эффективность нитроглицеринсодержащих ЛС.

Атропин, снижающий образование слюны, существенно уменьшает всасывание нитроглицерина при его сублингвальном или буккальном применении.

При взаимодействии с алкоголем, другими вазодилататорами, трициклическими антидепрессантами выраженность гипотензивного действия нитратов усиливается. Сочетанное назначение нитратов с ги-стамином, ацетилхолином, норэпинефрином ослабляет их эффективность.

При ИБС нитраты и молсидомин с успехом применяются в комплексной антиангинальной терапии совместно с β-адреноблокаторами, а при наличии противопоказаний к применению β-адреноблокаторов - с блокаторами медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем), так как при этом устраняется или уменьшается рефлекторная тахикардия, вызываемая венозными вазодилататорами, а также при применении этих комбинаций наблюдается не только суммация, но и потенцирование их антиангинальных эффектов. Однако применение таких комбинаций часто ограничено из-за возможности значительного снижения АД, что осложняет антиангинальную эффективность и становится причиной их плохой переносимости больными.

Нецелесообразно совместное назначение нифедипина короткого действия и венозных вазодилататоров, поскольку на этом фоне могут наблюдаться чрезмерное снижение АД и суммация способности вызывать развитие рефлекторной тахикардии, значительно уменьшающие антиангинальную эффективность этой комбинации.

Опасно для жизни применение комбинации препаратов из группы органических нитратов с ЛС, использующимися для лечения эректильной дисфункции, из группы ингибиторов фосфодиэстеразы V типа (силденафил, тадалафил, варденафил), поскольку вследствие фармако-динамического взаимодействия возможны развитие гипотензии, коллапс, провокация ишемии миокарда.

Блокаторы медленных кальциевых каналов - это ЛС, избирательно блокирующие деятельность потенциал-зависимых кальциевых каналов, в результате чего ограничивается поступление Са²⁺ в клетку. Для формирования представлений о свойствах этих ЛС необходимо познакомиться с механизмом их действия.

Ионы кальция занимают особое место в поддержании клеточных процессов. Благодаря своим уникальным физико-химическим свойствам (способность селективно связываться со сложными биоорганическими молекулами и изменять их конформацию), они выступают в качестве наиболее универсальных посредников между процессами на поверхности мембраны клетки и внутриклеточными механизмами.

Каждая живая клетка тратит значительную часть энергии своего метаболизма на выведение (посредством систем специальных кальциевых насосов) ионов кальция, поддерживая в цитоплазме очень низкий уровень этих ионов в состоянии покоя (порядка 10^-8 М). Возникающий благодаря этому трансмембранный градиент способствует вхождению с высокой скоростью ионов кальция в нужный момент внутрь клетки, создавая в ней кратковременное повышение их концентрации (кальциевый сигнал), что способно запускать или модулировать практически все функции клетки. Одна из важнейших - физиологическая функция ионов кальция: обеспечение сопряжения процессов возбуждения и сокращения в гладкомышечных клетках, клетках миокарда и в скелетной мускулатуре. Генерацию импульсов с помощью ионов кальция запускают специализированные белковые молекулы, встроенные в клеточные мембраны и ионные каналы, под влиянием внешнего воздействия проводящие ионы по электрохимическому градиенту.

Сокращение кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток зависят от ионов кальция, поступающих в цитозоль главным образом из сарко-плазматического ретикулума и в меньшей степени - через медленные каналы мембраны. Кальциевые каналы относятся к группе потенциалзависимых. Перенос электрических зарядов по ним осуществляется с меньшей скоростью, чем по натриевым каналам, поэтому их называют медленными. Таким образом, каналы для ионов кальция делятся на трансмембранные потенциал-зависимые (поступление ионов кальция внутрь клетки) и внутриклеточные, по которым ионы кальция высвобождаются из саркоплазматического ретикулума. По структуре и электрофизиологическим свойствам выделяют следующие типы потенциал-зависимых кальциевых каналов:

Наиболее хорошо изучены потенциал-зависимые каналы L- и Т-типа. Каналы Р-, N- и R-типа расположены в нейронах; их физиология и биохимия изучены недостаточно.

Потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа локализованы на поверхности цитоплазматической мембраны сократительных кардио-миоцитов миокарда, клеток синусового и атриовентрикулярного узлов проводящей системы сердца, клеток гладкой и скелетной мускулатуры. Эти каналы открываются в ответ на деполяризацию цитоплазматической мембраны. К электрофизиологическим особенностям кальциевых каналов L-типа относятся высокий порог (поэтому данный тип кальциевых каналов называют еще высокопороговыми кальциевыми каналами) и медленная инактивация. Основная функция потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа в миокарде, гладкой и скелетной мускулатуре - сопряжение процессов возбуждения и сокращения, в синусовом узле - обеспечение пейсмекерной активности, в клетках атриовентрику-лярного узла - атриовентрикулярное проведение (табл. 12.20). Потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа служат фармакологическими мишенями для блокаторов медленных кальциевых каналов - производных фенилалкиламина, дигидропиридина и бензотиазепина.

Потенциал-зависимые кальциевые каналы Т-типа локализованы на поверхности цитоплазматической мембраны клеток фетального (плодного) миокарда, клеток синусового узла, волокон Пуркинье, клеток гладкой мускулатуры. Плотность каналов Т-типа в миокарде взрослого человека очень мала, поэтому считается, что они не играют существенной роли в сопряжении возбуждения и сокращения. Кальциевые каналы Т-типа вносят также определенный вклад в пейсмекерную активность синусового узла и атриовентрикулярное проведение.

Таблица 12.20. Характеристика цитоплазматических потенциал-зависимых кальциевых каналов в сердечно-сосудистой системе

Т-тип кальциевых каналов по их электрофизиологическим свойствам называют еще низкопорговыми кальциевыми каналами, так как они активируются уже при уровне мембранного потенциала, близком к потенциалу покоя (около 60 мВ), инактивация этого типа кальциевых каналов происходит быстро (см. табл. 12.21). Кальциевые каналы Т-типа служат фармакологической мишенью для мибефрадила^x, блокирующего кальциевые каналы этого типа.

Мибефрадил^x - первый и пока единственный блокатор медленных кальциевых каналов Т-типа. Чувствительность к нему L-каналов в 20-30 раз меньше, чем Т-каналов. В терапевтических дозах он действует преимущественно на кальциевые каналы Т-типа, расположенные в мембранах гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а также специализированных клеток синусового и атриовентрикулярного узлов. Только в более высоких дозах он в одинаковой мере инактивирует потенциал-зависимые кальциевые каналы L- и Т-типа. Мибефрадил^x разрешен FDA для лечения пациентов с артериальной гипертензией и стенокардией напряжения. Однако выяснилось, что мибефрадил^x ин-гибирует изоференты цитохрома Р450 3А4 и 2D6, участвующие в метаболизме многих ЛС, что может приводить к повышению концентраций этих препаратов до опасного уровня. В настоящее время известно по меньшей мере 26 ЛС разных групп (амиодарон, циклоспорин, эритромицин, ловастатин, симвастатин, мексилетин, пропафенон, хинидин^x, дигоксин и др.), потенциально опасные для организма при одновременном назначении с мибефрадилом^x, поэтому практическое использование препарата было приостановлено.

Для обеспечения сокращения мускулатуры (миокарда, гладкой и скелетной мускулатуры) в клетке существует двойная система регуляции входа ионов кальция, которая включает два взаимосвязанных цикла:

Механизм действия блокаторов медленных кальциевых каналов на молекулярном уровне заключается в торможении входа ионов кальция внутрь клеток через цитоплазматические потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа. Блокада каналов L-типа миокарда производными фенилалкиламина приводит к нарушению входа ионов кальция через них в ответ на деполяризацию. Таким образом, под цитоплаз-матической мембраной не создается высоких концентраций кальция, в связи с чем не происходит высвобождения кальция из саркоплазма-тического ретикулума, а значит, содержание кальция в цитозоле недостаточно для соединения с тропонином С и активации сокращения. Следовательно, производные фенилалкиламина угнетают сократимость миокарда, вызывая отрицательный инотропный эффект. Блокада цитоплазматических кальциевых каналов L-типа синусового узла производными фенилалкиламина приводит к угнетению пейсмекерной активности синусового узла - вызывает отрицательный батмотропный эффект. Блокада производными фенилалкиламина цитоплазматических кальциевых каналов L-типа атриовентрикулярного узла приводит к угнетению проводимости в нем - вызывает отрицательный дромотропный эффект. Молекулярный механизм отрицательного инотропного, батмотропного и дромотропного эффектов производных бензотиазепина аналогичны.

Производные дигидропиридина практически не влияют на цито-плазматические потенциал-зависимые кальциевые каналы миокарда и проводящей системы сердца. Они, так же как и производные фенилал-киламина и бензотиазепина, блокируют цитоплазматические кальциевые каналы L-типа гладкой мускулатуры сосудов, нарушая вход через эти каналы ионов кальция в ответ на деполяризацию. Таким образом, под цитоплазматической мембраной не создается высоких концентраций кальция, поэтому кальций не высвобождается из саркоплазматического ретикулума, а значит, в цитозоле недостаточно кальция для соединения с кальмодулином, не образуется комплекс «кальций-кальмодулин», не активируется киназа легких цепей миозина, легкие цепи миозина не фосфорилируются, не происходит сокращение - сосуды, в том числе и коронарные, расширяются.

Кардиотропные эффекты производных фенилалкиламина и бензо-тиазепина во многом сходны и в то же время значительно отличаются от осуществляемых производными дигидропиридина. Производные фенилалкиламина (группа верапамила) и бензотиазепина (группа дилтиазема) могут снижать сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект), уменьшать ЧСС (отрицательный хронотропный эффект) и замедлять предсердно-желудочковое (атриовентрикулярное) проведение (отрицательный дромотропный эффект). Поэтому производные фенилалкиламина и бензотиазепина иногда объединяют и описывают как группу кардиоселективных, или брадикардических, блокаторов медленных кальциевых каналов (табл. 12.21).

Антиаритмическим действием из блокаторов медленных кальциевых каналов обладают только производные фенилалкиламина (верапамил) и бензотиазепина (дилтиазем), т.е. кардиоселективные блокаторы медленных кальциевых каналов, относящиеся к IV классу антиаритмических средств по классификации E. Vaughan-Williams.

Таблица 12.21. Сравнительная характеристика кардиотропных эффектов блокаторов медленных кальциевых каналов

Примечание. «↑», «↑↑» - увеличение (усиление); «↓», «↓↓» - уменьшение (ослабление); «+» - наличие эффекта; «+/-» - непостоянный эффект; «0» - отсутствие эффекта.

Производные дигидропиридина отличаются от производных фенилалкиламина и бензотиазепина большим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов (вазоселективность) и отсутствием клинически значимого действия на функцию синусового узла и предсердно-желудочковое (атриовентрикулярное) проведение (см. табл. 12.21). Поэтому группу блокаторов медленных кальциевых каналов - производных дигидропиридина - называют вазоселективными блокаторами медленных кальциевых каналов. Производные дигидропиридина обычно не урежают ЧСС, но она может увеличиваться в результате рефлекторной активации САС в ответ на резкое расширение системных артерий, что особенно характерно для производных дигидропиридина I поколения.

Вазоселективные блокаторы медленных кальциевых каналов, в отличие от кардиоселективных, оказывают более выраженное положительное воздействие на коронарный кровоток (табл. 12.22).

Таблица 12.22. Сердечно-сосудистая селективность некоторых блокаторов медленных кальциевых каналов

Блокаторы медленных кальциевых каналов обладают рядом экстра-кардиальных фармакологических эффектов. Есть экспериментальные подтверждения их положительного влияния на факторы, участвующие в развитии атеросклероза. Механизм антиатеросклеротического эффекта, по-видимому, заключается в способности блокаторов медленных кальциевых каналов замедлять пролиферацию гладкомышечных клеток путем торможения высвобождения соответствующего фактора роста, ингибировать гиперплазию интимы сосудов, уменьшать адгезию моноцитов, уменьшать способность макрофагов к захвату эфиров холестерина, оказывать антиоксидантное действие. Также в основе антиатеросклеротического действия блокаторов медленных кальциевых каналов могут лежать: ингибирование экспрессии гена ГМГ-КоА-редуктазы и гена ЛПНП; благоприятное влияние на соотношение ЛПВП/ЛПНП; стабилизация плазматической мембраны, препятствующая проникновению свободного холестерина в стенку сосуда.

Все это позволяет предполагать, что блокаторы медленных кальциевых каналов способны замедлять рост начальных минимальных атерогенных поражений в сосудах. Так, показано, что лацидипин, по сравнению с атенололом, достоверно замедляет утолщение интимы сонных артерий. Этот эффект лацидипина не зависит от степени снижения АД.

Некоторые блокаторы медленных кальциевых каналов обладают нефропротекторным действием. Например, для блокаторов медленных кальциевых каналов - производных фенилалкиламина (группа верапамила) - доказана способность увеличивать почечный кровоток, не изменяя при этом СКФ или даже увеличивая ее у больных со сниженной СКФ. Так, у больных диабетической и гипертонической нефропатией производные фенилалкиламина существенно уменьшают выраженность протеинурии. Нефропротекторное действие у больных артериальной гипертензией продемонстрировано и для амлодипина.

Блокаторы медленных кальциевых каналов влияют на углеводный обмен у больных сахарным диабетом. Известно, что блокаторы медленных кальциевых каналов - производные дигидропиридина - могут вызывать гипергликемию, возможно, за счет угнетения кальцийзависимого процесса высвобождения инсулина из β-клеток островкового аппарата поджелудочной железы. В то же время известно благотворное действие блокаторов медленных кальциевых каналов - производных фенилалкиламина - на углеводный обмен, заключающееся в улучшении толерантности к глюкозе. Этот эффект связывают со способностью производных фенилалкиламина усиливать захват глюкозы гепатоцитами и подавлять секрецию глюкагона α-клетками островкового аппарата поджелудочной железы.

Есть данные о благоприятном влиянии блокаторов медленных кальциевых каналов - производных фенилалкиламина - на липидный спектр. Например, препараты этой группы достоверно снижают уровни ЛПНП (в среднем на 8%) и ЛПОНП (в среднем на 11%), повышают уровень ЛПВП (на 6-15%) и, таким образом, уменьшают атерогенность плазмы крови, т.е. обладают гиполипидемическим эффектом. Блокаторы медленных кальциевых каналов обладают антиагрегант-ной активностью, особенно этот эффект характерен для дигидропиридинов. Полагают, что механизм антиагрегантного действия блокаторов медленных кальциевых каналов заключается в угнетении синтеза про-агрегантного соединения тромбоксана А₂, а также стимуляции синтеза эндотелием простациклина и эндотелиального релаксирующего фактора (оксида азота), которые обладают выраженными антиагрегантными свойствами и вызывают вазодилатацию.

Для некоторых блокаторов медленных кальциевых каналов характерна клинически значимая стереоизомерия. Например, амлодипин представляет собой рацемическую смесь S-амлодипина и R-амлодипина. S-амлодипин, блокируя кальциевые каналы L-типа, оказывает вазо-дилатирующее действие. В отличие от S-амлодипина, R-амлодипин не обладает вазодилатирующим эффектом. Поэтому перспективно создание препаратов, содержащих только S-амлодипин.

Среди производных дигидропиридина II поколения существует препарат, избирательно расширяющий артерии головного мозга, - нимодипин (Нимотоп*), применяющийся в неврологической практике при ишемическом и геморрагическом инсульте. Дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин^x) также оказывают избирательное вазодилатирующее действие на церебральные сосуды и широко применяются для профилактики приступов мигрени, а также для лечения и профилактики заболеваний, связанных с нарушением мозгового кровообращения. Другие экстракардиальные фармакологические эффекты блокаторов медленных кальциевых каналов представлены в табл. 12.23.

Таблица 12.23. Некоторые экстракардиальные эффекты блокаторов медленных кальциевых каналов

Примечание. «↑», «↑↑» - увеличение (усиление); «↓», «↓↓» - уменьшение (ослабление); «+» - наличие эффекта; «+/-» - непостоянный эффект; «0» - отсутствие эффекта.

В соответствии с современной классификацией блокаторы медленных кальциевых каналов L-типа по своей химической структуре подразделяются на следующие группы:

Каждая из этих групп, в свою очередь, в зависимости от особенностей фармакокинетики, представлена препаратами трех поколений - I, II и III (табл. 12.24).

Таблица 12.24. Классификация блокаторов медленных кальциевых каналов L-типа

* SR и ER - замедленного высвобождения.

** GITS - гастроинтестинальная терапевтическая система.

Эта классификация блокаторов медленных кальциевых каналов основана на следующих принципах.

Предложенная классификация блокаторов медленных кальциевых каналов имеет большое клиническое значение, поскольку позволяет врачу по принадлежности ЛС к тому или иному поколению с достаточной определенностью судить о его потенциальных преимуществах и возможных недостатках. Кроме того, нетрудно определить место новых блокаторов медленных кальциевых каналов среди других препаратов со сходной химической структурой. Так, не упомянутый анипамил^p, несомненно, следует отнести к блокаторам медленных кальциевых каналов II поколения, а лацидипин - III поколения.

В приведенной классификации не учитываются блокаторы медленных кальциевых каналов, которые по химической структуре не относятся к производным фенилалкиламина, бензотиазепина или дигидропиридина.

Фармакокинетические свойства большинства блокаторов медленных кальциевых каналов сходны (табл. 12.25).

Блокаторы медленных кальциевых каналов как липофильные соединения хорошо всасываются из ЖКТ (табл. 12.26).

Абсорбция блокаторов медленных кальциевых каналов зависит от лекарственной формы препарата. Так, абсорбция нифедипина происходит быстрее после приема внутрь желатиновых капсул, содержащих нифедипин в виде раствора, чем таблеток, покрытых оболочкой. Пик концентрации нифедипина в плазме крови после приема таблетки внутрь из-за задержки ее растворения в ЖКТ достигается лишь через 30-120 мин, а после приема внутрь капсулы - через 20-60 мин. При исследовании зависимости абсорбции нифедипина от рН желудочной секреции было установлено, что пониженная кислотность увеличивает всасывание препарата.

Блокаторы медленных кальциевых каналов обладают невысокой степенью абсолютной биодоступности (см. табл. 12.25) из-за выраженного эффекта первого прохождения через печень. Поэтому необходима особая осторожность при применении данных препаратов у больных с нарушениями функционирования печени, в связи с опасностью резкого усиления их действия.

Эффект первого прохождения через печень наиболее характерен для верапамила, никардипина, исрадипина, фелодипина и менее выражен для нифедипина, амлодипина, нитрендипина, обладающих большей биодоступностью. Биодоступность блокаторов медленных кальциевых каналов варьирует в широких пределах; наибольшей биодоступностью характеризуется амлодипин (60-80%), наименьшей - нисолдипин® учитывать при их назначении пациентам с гипопротеинемией, поскольку в этом случае возможно значительное увеличение содержания свободной фракции препаратов в крови, а значит, возрастает опасность появления НЛР. Также необходима осторожность при назначении блокаторов медленных кальциевых каналов с препаратами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (лидокаин, диазепам, дизопирамид^x, дигоксин, дигитоксин, непрямые антикоагулянты и др.), так как эти ЛС способны конкурентно вытеснять блокаторы медленных кальциевых каналов из связи с белками плазмы крови, увеличивая содержание их свободной фракции, что повышает опасность развития НЛР.(4-8%).

Блокаторы медленных кальциевых каналов в значительной степени связываются с белками плазмы крови (см. табл. 12.25), что необходимо

Таблица 12.25. Основные фармакокинетические параметры блокаторов медленных кальциевых каналов

Окончание табл. 12.25

Таблица 12.26. Абсорбция и время наступления максимальной концентрации блокаторов медленных кальциевых каналов в плазме крови после приема внутрь

Большое клиническое значение имеет такой фармакокинетический параметр, как время достижения C_max в плазме крови (Т_max), по которому можно предсказать начало терапевтического действия ЛС (см. табл. 12.25). Наименьшее время достижения C_max в плазме крови после приема внутрь у нифедипина (20-40 мин) и никардипина (60 мин), а наибольшее - у амлодипина (6-12 ч). Быстрое начало терапевтического действия у нифедипина и никардипина позволяет им считаться препаратами выбора в тех случаях, когда требуется быстро снизить АД, не прибегая к парентеральному введению ЛС. Напротив, нельзя ожидать быстрого антигипертензивного и антиангинального эффекта амлодипина, концентрация которого в плазме крови достигает максимума через несколько часов после введения. Css амлодипина в плазме крови достигается через 6-7 дней, а максимальный антигипертензивный эффект - только через 4-8 нед от начала применения этого препарата. Максимальный антигипертензивный эффект ретардных форм верапамила, дилтиазема и нифедипина также наступает после нескольких недель, поэтому необходимость увеличения дозы этих препаратов больным артериальной гипертензией определяется не ранее чем через 2-4 нед непрерывного применения.

Блокаторы медленных кальциевых каналов I поколения характеризуются коротким T_1/2 (4-6 ч) и небольшой продолжительностью действия (6-8 ч), поэтому их назначают 3-4 раза в сутки. В то же время блокаторы медленных кальциевых каналов II поколения характеризуются гораздо большим T_1/2 и значительной продолжительностью действия (12-24 ч), поэтому их назначают 1-2 раза в сутки (см. табл. 12.25).

В метаболизме блокаторов медленных кальциевых каналов участвует изофермент цитохрома Р450 3A4, а в метаболизм верапамила определенный вклад вносит также и изофермент 1А2 (табл. 12.27).

Таблица 12.27. Метаболизм блокаторов медленных кальциевых каналов

Большинство блокаторов медленных кальциевых каналов не имеет активных метаболитов, за исключением верапамила и дилтиазема. Активные метаболиты верапамила - это норверапамил (метаболит, образующийся в результате N -деалкилирования) и деметилированный метаболит. Активный метаболит дилтиазема - деацетилдилтиазем.

Есть сведения о том, что окисление блокаторов медленных кальциевых каналов изоферментом цитохрома Р450 3А4 проходит не только в гепатоцитах, но и в энтероцитах.

НЛР со стороны ССС, вызванные кардиоселективными (фенилалкиламины и бензотиазепины) и вазоселективными (дигидропиридины) блокаторами медленных кальциевых каналов, существенно отличаются, поэтому в дальнейшем специально оговаривается, какой эффект характерен для каждой из групп препаратов.

Для производных фенилалкиламина и бензотиазепина НЛР со стороны ССС связаны с рефлекторной активацией САС в ответ на системную вазодилатацию. Эти эффекты особенно выражены у дигидропиридинов I поколения.

Для дигидропиридиновых блокаторов медленных кальциевых каналов НЛР со стороны ССС связаны с их отрицательным хронотропным, дромотропным и инотропным эффектами.

При применении любых блокаторов медленных кальциевых каналов может отмечаться чрезмерное снижение АД с соответствующими клиническими проявлениями: головная боль, шум в ушах, обмороки (иногда в ортостазе). К факторам риска возникновения артериальной гипотензии относятся: пожилой возраст, большая доза препарата, сублингвальный способ его приема, высокая температура в помещении, применение препарата после физической нагрузки, комбинация его с другими гипотензивными препаратами, сопутствующая сердечная недостаточность.

При применении всех блокаторов медленных кальциевых каналов встречаются следующие НЛР, хотя и с низкой частотой.

При длительном применении блокаторов медленных кальциевых каналов возможно развитие толерантности (привыкания). Установлено, что резкое прекращение приема нифедипина может вызвать синдром отмены: значительное ухудшение состояния больных ИБС (снижение толерантности к физической нагрузке, появление приступов стенокардии в покое). Полагают, что синдром отмены нифедипина возникает вследствие активации контррегулирующих систем и гиперчувствительности гладкомышечных клеток коронарных сосудов к кальцию. Поэтому при необходимости отмены нифедипина его дозу уменьшают постепенно, в течение 3-5 дней. Данных о наличии синдрома отмены у блокаторов медленных кальциевых каналов длительного действия нет.

Противопоказания к назначению блокаторов медленных кальциевых каналов приведены в табл. 12.28.

Таблица 12.28. Противопоказания к назначению блокаторов медленных кальциевых каналов

Блокаторы медленных кальциевых каналов относятся к антиангинальным препаратам, одновременно уменьшающим потребность миокарда в кислороде и увеличивающим доставку кислорода к миокарду. Уменьшение потребности миокарда в кислороде происходит благодаря следующим механизмам.

Блокаторы медленных кальциевых каналов увеличивают доставку кислорода к миокарду благодаря следующим механизмам.

При ИБС также благоприятны антиатеросклеротический, гиполипидемический и антиагрегантный эффекты блокаторов медленных кальциевых каналов.

На протяжении двух последних десятилетий появились многочисленные сообщения о НЛР, вызванных производными дигидропиридина I поколения (короткодействующие нифедипины) при длительном применении у больных ИБС. Например, короткодействующий нифедипин вызывает ухудшение течения нестабильной стенокардии, сердечной недостаточности. Прием нифедипина сопровождался увеличением смертности больных в первые 2 нед после возникновения инфаркта миокарда. Результаты метаанализа 16 контролируемых клинических исследований подтвердили увеличение смертности у больных ИБС при приеме нифедипина в высоких дозах (более 60 мг/сут). Коэффициент риска для дозы 20 мг/сут составил 1,01, а для дозы 80 мг/сут - 2,83.

В Рекомендациях по ведению больных со стабильной стенокардией (1999) Американского колледжа кардиологов и Американской ассоциации сердца сказано: «В настоящее время у больных ИБС рекомендуют избегать назначений короткодействующих дигидропиридинов (в частности, нифедипина), так как они потенциально способны повысить риск сердечно-сосудистых осложнений». Полагают, что основная причина ухудшения прогноза у больных, длительно принимающих короткодействующие нифедипины, заключается в их способности рефлекторно активировать САС. Однако уже имеются данные нескольких больших многоцентровых плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых применялись пролонгированные лекарственные формы нифедипина и дигидропиридины II и III поколения у больных ИБС, в результатах которых не было отмечено увеличения смертности.

Международные рекомендации по ведению больных со стабильной стенокардией (1999) Американского колледжа кардиологов и Американской ассоциации сердца четко определяют место блокаторов медленных кальциевых каналов в лечении больных со стабильной стенокардией.

При вазоспастической стенокардии (вариантная стенокардия, стенокардия Принцметала) для профилактики приступов стенокардии используют производные дигидропиридина I, II, III поколений.

Дигидропиридины в большей степени, чем другие блокаторы медленных кальциевых каналов, устраняют спазм коронарных артерий и поэтому считаются препаратами выбора при вазоспастической стенокардии. Данных о неблагоприятном действии короткодействующих нифедипинов на прогноз больных вазоспастической стенокардией нет, но в этой ситуации предпочтительнее применение дигидропиридинов II и III поколения.

При нестабильной стенокардии дигидропиридины не используют, так как они в этой ситуации ухудшают прогноз (увеличивается общая смертность, риск возникновения инфаркта миокарда). В то же время кардиоселективные блокаторы медленных кальциевых каналов при нестабильной стенокардии, верапамил и дилтиазем, обладают выраженным антиангинальным эффектом при нестабильной стенокардии. В этом случае прогноз больных не ухудшается, а следовательно, их можно рекомендовать при нестабильной стенокардии, если есть противопоказания к назначению β-адреноблокаторов.

При остром инфаркте миокарда назначение короткодействующих нифедипинов в остром периоде приводит к значительному ухудшению прогноза. Данных по эффективности и безопасности дигидропиридинов II и III поколения при остром инфаркте миокарда нет. В отличие от дигидропиридинов, применение верапамила и дилтиазема при инфаркте миокарда улучшает прогноз больных, поэтому их можно рекомендовать при наличии противопоказаний к назначению β-адреноблокаторов.

Способность блокаторов медленных кальциевых каналов расслаблять гладкую мускулатуру артерий мышечного типа и артериол и тем самым уменьшать ОПСС послужила основанием для широкого использования этих препаратов при артериальной гипертензии. Кроме того, блокаторы медленных кальциевых каналов обладают рядом эффектов, которые весьма полезны при артериальной гипертензии.

По гипотензивной активности блокаторы медленных кальциевых каналов не отличаются от представителей других основных групп анти-гипертензивных препаратов (диуретики, β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов). Отличительная особенность гипотензивного эффекта блокаторов медленных кальциевых каналов - дозозависимость (чем выше доза, тем сильнее гипотензивный эффект).

Благодаря своей высокой эффективности и хорошей переносимости блокаторы медленных кальциевых каналов широко использовались при лечении артериальной гипертензии в течение двух десятилетий, но в середине 1990-х годов появились сомнения в безопасности их длительного применения. Так, в ходе нескольких проспективных исследований было обнаружено, что при применении блокаторов медленных кальциевых каналов у больных артериальной гипертензией сердечнососудистые осложнения развиваются чаще, чем при лечении тиазидными диуретиками или ингибиторами АПФ. В дальнейшем, впрочем, было показано, что повышенный риск смерти или развития сердечно-сосудистых осложнений связан лишь с короткодействующими нифедипинами, а риск развития инфаркта миокарда при применении блокаторов медленных кальциевых каналов длительного действия не выше, чем при использовании β-адреноблокаторов.

Таким образом, в настоящее время убедительно доказаны как высокая антигипертензивная эффективность, так и безопасность применения блокаторов медленных кальциевых каналов II и III поколения.

Согласно Международным рекомендациям по лечению артериальной гипертензии ВОЗ, блокаторы медленных кальциевых каналов II и III поколения особенно показаны в качестве базисной антигипертензивной терапии в следующих ситуациях:*

Блокаторы медленных кальциевых каналов длительного действия (II и III поколения) можно применять как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Если монотерапия не обеспечивает уменьшения АД ниже 140/90 мм рт.ст., то блокаторы медленных кальциевых каналов рекомендуется комбинировать с ингибиторами АПФ или β-адреноблокаторами. При этом следует помнить, что β-адреноблокаторы можно сочетать лишь с дигидропиридиновыми блокаторами медленных кальциевых каналов, а комбинации их с верапамилом или дилтиаземом считаются небезопасными.

В настоящее время блокаторы медленных кальциевых каналов широко используются при лечении гипертонической болезни, однако лишь блокаторы медленных кальциевых каналов II и III поколения можно считать вполне безопасными. Короткодействующие блокаторы медленных кальциевых каналов, и в особенности производные диги-дропиридина (нифедипин), не рекомендуется применять длительно.

См. главу 13.

Основное расстройство функции сердца при гипертрофической кардиомиопатии: нарушение наполнения левого желудочка в диастолу вследствие резкой гипертрофии его стенок и межжелудочковой перегородки - диастолическая дисфункция левого желудочка. Диастолическая дисфункция характерна для обеих форм гипертрофической кардиомиопатии: обструктивной и необструктивной. При обструктивной форме гипертрофической кардиомиопатии наблюдается обструкция пути оттока крови из левого желудочка в аорту. При гипертрофической кардиомиопатии для улучшения диастолической функции левого желудочка и уменьшения обструкции выходного тракта левого желудочка применяют ЛС с отрицательным инотропным эффектом: β-адреноблокаторы и кардиоселективные блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил и дилтиазем). Наблюдаются следующие благоприятные эффекты кардиоселективных блокаторов медленных кальциевых каналов при лечении гипертрофической кардиомиопатии.

Исследования на животных показали, что мибефрадил⁸ не влияет на сократимость нормального миокарда и миокарда при сердечной недостаточности.

При сравнении влияния мибефрадила^x и ингибитора АПФ цилазаприла на выживаемость, гемодинамику и ремоделинг сердца у крыс с ХСН было показано, что выживаемость в течение 9 мес схожа при использовании мибефрадила^x в дозе 15 мг/кг в сутки и цилазаприла в дозе 10 мг/кг в сутки. По сравнению с плацебо, мибефрадил^x увеличивал выживаемость на 71%, а цилазаприл - на 75%. Это выгодно отличает мибефрадил^x от других блокаторов медленных кальциевых каналов, которые либо не влияют на выживаемость, либо ухудшают ее.

Также было отмечено, что мибефрадил^x (как и цилазаприл) не влияет на симпатическую активность и не вызывает рефлекторной тахикардии. Масса миокарда левого желудочка под влиянием мибефрадила^x уменьшалась, хотя этот эффект был более выражен у цилазаприла. Такое действие мибефрадила^x может быть связано как с уменьшением постнагрузки на сердце, так и с ролью Т-кальциевых каналов в развитии гипертрофии миоцитов.

В настоящее время проводится многоцентровое рандомизированное плацебоконтролируемое параллельно-групповое исследование по застойной сердечной недостаточности (MACH-1), которое должно ответить на вопрос, действительно ли мибефрадил^x может оказывать положительное воздействие при застойной сердечной недостаточности.

Производные дигидропиридина (нифедипин) оказались эффективными в качестве вазодилататоров при первичной и вторичной легочной гипертензии. Нифедипин и амлодипин с успехом применяют для профилактики вазоспастических приступов при синдроме Рейно. Верапамил эффективен для профилактики приступов головных болей при мигрени. Нимодипин, избирательно расширяющий артерии головного мозга, применяют в неврологической практике при лечении ишемического и геморрагического инсульта.

Блокаторы медленных кальциевых каналов также используют при функциональных заболеваниях ЖКТ: нифедипин и дилтиазем - при ахалазии кардии и диффузном спазме пищевода; верапамил - при синдроме раздраженной толстой кишки, включая клинический вариант, протекающий преимущественно с диареей.

Режим дозирования блокаторов медленных кальциевых каналов приведен в табл. 12.29.

Таблица 12.29. Режим дозирования блокаторов медленных кальциевых каналов

Существуют сложные взаимодействия между блокаторами медленных кальциевых каналов и другими ЛС: они могут вступать как в ФК, так и в ФД (см. приложение 3).

Наибольшее клиническое значение имеют следующие взаимодействия.