Фармакология. Ultra light

Существует всего четыре способа проникновения веществ через биологические мембраны (перечислены в порядке частоты использования в фармакологии):

Пассивная диффузия - самый частый путь проникновения веществ через мембраны по градиенту концентрации. Если с одной стороны мембраны концентрация вещества выше, чем с другой, вещество проникает через мембрану в сторону меньшей концентрации. Однако мембраны состоят в основном из липидов, поэтому путем пассивной диффузии через мембрану легко проникают липофильные неполярные вещества, т.е. вещества, хорошо растворимые в липидах и не несущие электрических зарядов.

При отсутствии других факторов лекарственный препарат будет проникать в клетку до тех пор, пока его концентрации по обе стороны мембраны не станут равны.

Скорость диффузии зависит от градиента концентрации препарата вдоль мембраны, ее толщины, площади и проницаемости.

Закон диффузии Фика гласит, что поток лекарственного вещества, который проходит через мембрану, равен:

где С₁ и С₂ - внутриклеточная и внеклеточная концентрация препарата соответственно; S - площадь мембраны.

Эта формула применима к идеальным растворам, в которых нет побочных (усложняющих) факторов, таких, как ионный фактор, pH и изменение градиента концентрации в поперечнике мембраны.

Наоборот, гидрофильные, полярные вещества, т.е. вещества, хорошо растворимые в воде и имеющие электрические заряды, путем пассивной диффузии через мембрану практически не проникают (рис. 1.1).

Рис. 1.1. Диффузия лекарственных веществ через мембрану. Липофильные соединения (кружки) легко проникают через би-слой мембраны, растворяясь в образующих мембрану липидах. Гидрофильные вещества (треугольники) не могут диффундировать сквозь мембрану. Направление движения лекарственного препарата (стрелка)

Стрельный яд кураре индейцы Амазонки использовали для охоты на птиц. Они смазывали кончик маленькой стрелки кураре - млечным соком лианы - и через трубку этой стрелкой обездвиживали птицу (причину обездвиживания рассмотрим позже). Мясо убитых птиц ели. Почему же сами индейцы при этом не умирали? Потому что тубо-курарин - основной компонент кураре - высокополярное гидрофильное соединение и не всасывается через слизистую оболочку ЖКТ.

Известно, что многие ЛВ являются электролитами - слабыми кислотами или основаниями. В растворе часть таких веществ находится в неионизированной (неполярной) форме, а часть - в виде ионов, несущих электрические заряды. В кислой среде увеличивается ионизация оснований, а в щелочной среде - ионизация кислых соединений. Путем пассивной диффузии через мембраны проникает неионизированная (неполярная) часть слабого электролита.

Алкалоид морфин в кислой среде желудка полярен и не всасывается в кровь, однако, попав в щелочную среду кишечника, становится нейтральным и хорошо проникает через слизистую оболочку кишечника, что следует учитывать при отравлении этим веществом.

Таким образом, пассивная диффузия слабых электролитов обратно пропорциональна степени их ионизации.

Следовательно, среда, содержащая лекарственный препарат, будет влиять на пассивную диффузию препарата через мембрану. В кислой среде через биологические мембраны легче проходят слабые кислоты, а в щелочной - слабые основания.

Облегченная диффузия - это процесс пассивного транспорта веществ по градиенту концентрации, облегченного транспортными белками, которые могут быть ионными каналами или переносчиками. Этот вид всасывания избирателен, насыщаем и не требует дополнительных затрат энергии.

Парацеллюлярный транспорт ЛВ происходит в основном в эндотелии капилляров, через межклеточные промежутки которого проникает плазма с растворенными в ней веществами. Путем фильтрации через межклеточные промежутки проходят гидрофильные полярные вещества. Степень их фильтрации зависит от размера межклеточных промежутков. Так, в ЖКТ парацеллюлярный транспорт ограничен, поскольку между клетками кишечного эпителия существуют дополнительные плотные соединения.

В эндотелии сосудов периферических тканей (мышц, подкожной клетчатки, внутренних органов) межклеточные промежутки достаточно велики и большинство гидрофильных полярных ЛВ легко проходит через них путем парацеллюлярного транспорта. При этом вещества проникают из тканей в кровь и из крови в ткани по градиенту концентрации. Лекарственные средства, не всасывающиеся в ЖКТ, вводят парентерально (рис. 1.2).

Рис. 1.2. За счет парацеллюлярного транспорта (а) лекарственные вещества попадают в кровоток и выходят (б) из кровеносных сосудов. В сосудах головного мозга парацеллюлярный транспорт отсутствует из-за наличия «плотных контактов» между клетками эндотелия сосудов (в)

Магния сульфат - гидрофильное ионизированное в растворе соединение не может всасываться из просвета кишечника через слизистую оболочку ЖКТ. Особенностями слизистой оболочки кишечника являются наличие очень мелких пор (аквапоринов) для молекул воды и близких по размеру веществ и плотное расположение клеток эпителия, что практически исключает парацеллюлярный транспорт как способ всасывания веществ из ЖКТ. Поэтому магния сульфат практически не всасывается и повышает осмотическое давление в просвете кишечника, за счет чего оказывает слабительное действие. Однако при парентеральном введении путем фильтрации сквозь фенестры капилляров магния сульфат поступает из места введения сначала в просвет сосуда, а затем из сосудов - в ткани.

Исключением являются капилляры головного мозга, в эндотелии которых межклеточные промежутки отсутствуют, а эндотелиальные клетки дополнительно соединены между собой белковыми замками - «плотными контактами» (tight junctions), поэтому парацеллюлярная фильтрация ЛВ невозможна (см. рис. 1.2).

Эндотелий сосудов мозга образует барьер, препятствующий проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в вещество мозга - гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Липофильные неполярные вещества проходят через ГЭБ путем пассивной диффузии значительно легче. Однако часть липофильных соединений (например, лоперамид, паклитаксел и др.) не проникает в мозг, поскольку на уровне эндотелия сосудов головного мозга «выкачивается» обратно специальной транспортной системой (например, Р-гликопротеином).

Активный транспорт - транспорт ЛВ через мембраны с помощью специальных транспортных систем (обычно белковых молекул). Количество таких транспортных систем в мембране ограничено, и каждый транспортер специфичен для переносимого вещества. Именно поэтому активный транспорт:

Путем активного транспорта переносятся, например, аминокислоты в ЖКТ и головном мозге.

Примером активного транспорта ЛВ является всасывание из ЖКТ противопаркинсонического средства леводопы (левовращающий диоксифенилаланин). Переносчиком препарата через мембрану является транспортная система ароматических аминокислот, поэтому при приеме леводопы совместно с богатой белками пищей начинается конкуренция препарата с аминокислотами за транспортную систему и всасывание препарата уменьшается (рис. 1.3, 1.4).

Рис. 1.3. Активный транспорт обеспечивается специфическими транспортерами, расположенными в апикальной (обращенной в просвет) мембране клеток. Лекарственные вещества, структурно сходные с эндогенными, могут использовать эти транспортные системы (L-ДОФА; а) однако прием пищи (аминокислоты, использующие ту же транспортную систему; б) снижает эффективность всасывания L-ДОФА

Рис. 1.4. Транспортные системы, обеспечивающие доставку веществ через мембрану: а - транспортер одного соединения (унипорт); б - транспортер двух соединений (симпорт); в - транспортер, обеспечивающий доставку веществ в противоположных направлениях (антипорт)

Пиноцитоз (pinocytosis, от греч. pino - пить, поглощать + cytus - клетка + оз) - активное поглощение клеткой жидкости из окружающей среды с формированием в цитоплазме содержащих жидкость пузырьков, размером 0,1 мкм. Значение пиноцитоза для транспорта ЛВ незначительно.

Эндоцитоз - процесс поглощения вещества клеткой после связывания со специфическим рецептором (например, липопротеины).

При использовании большинства путей введения ЛВ, прежде чем попасть в кровь, проходит процесс всасывания.

Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт) пути введения ЛВ.

К энтеральным путям относят введение веществ:

При этих путях введения хорошо всасываются липофильные неполярные и плохо - гидрофильные полярные соединения.

При введении веществ под язык (сублингвально) всасывание через слизистую оболочку ротовой полости происходит быстро, и вещества попадают в кровь, минуя печень, что позволяет избежать так называемого эффекта первого прохождения через печень, когда значительная часть ЛВ метаболизируется. Однако всасывающая поверхность ротовой полости невелика (вспомните закон Фика), поэтому таким путем можно вводить только высокоактивные вещества, назначаемые в малых дозах. Для некоторых веществ данный путь введения неприменим из-за крайне неприятного вкуса.

Сублингвально применяют, например, таблетки нитроглицерина в дозе 0,0005 г, действие которых наступает уже через 1-2 мин.

При назначении веществ внутрь (per os) лекарственные средства (таблетки, драже, микстуры и др.) проглатывают, а всасывание веществ происходит, главным образом, в тонкой кишке. Это самый простой и удобный для пациента путь введения лекарственного препарата: пероральные препараты легко и удобно применять самостоятельно, а вероятность попадания инфекции в кровь ниже, чем при других методах.

Соединения между клетками эпителия ЖКТ осложняют парацеллюлярный транспорт через неповрежденный эпителий. Принятые внутрь ЛВ, прежде чем попасть в кровь, должны преодолеть апикальную и базальную мембраны клетки. Эффективность этого процесса зависит от размера и гидрофобности лекарственного препарата, а иногда и от наличия транспортеров, с помощью которых лекарственные препараты могут входить в клетку и/или выходить из нее (вспомните леводопу). В целом, гидрофобные и нейтральные препараты проходят через клеточные мембраны более эффективно, чем гидрофильные или заряженные, за исключением случаев, когда мембрана содержит молекулы переносчиков (транспортеров), которые облегчают прохождение гидрофильных веществ (таких, например, как аминокислоты и глюкоза).

Преодолев эпителиальный барьер ЖКТ, лекарственные препараты через систему воротной вены попадают в печень и только затем в общий кровоток. Система воротной вены служит для защиты организма от интоксикации поступивших с пищей нежелательных веществ.

Все перорально принимаемые препараты подвергаются первичному (пресистемному) метаболизму (биотрансформации) в печени. На этом этапе печеночные ферменты могут инактивировать принятую внутрь фракцию препарата, поэтому в кровь попадает лишь часть вводимого вещества. Именно поэтому препараты, подвергающиеся значительному первичному метаболизму в печени, должны вводиться в количестве, достаточном для обеспечения эффективной концентрации активного действующего вещества в органе-мишени.

Очевидно, что весь принятый внутрь препарат не может достигнуть кровотока в неизмененном виде. Количество неизмененного лекарственного препарата, попавшего в общий кровоток, в процентном отношении к введенному количеству обозначают термином «биодоступность».

Например, биодоступность β-адреноблокатора пропранолола составляет 30%. Это означает, что при введении внутрь в дозе 10 мг только 3 мг неизмененного препарата попадает в кровь.

ЛВ, введенные парентерально, первичному метаболизму в печени не подвергаются.

Некоторые лекарственные средства вводят ректально (в прямую кишку) в виде суппозиториев (свечей) или микроклизм. При этом значительная часть вещества попадает в кровь, минуя систему воротной вены.

Парентеральное введение лекарственных средств - введение веществ, минуя пищеварительный тракт.

Наиболее часто используемые парентеральные пути введения:

При парентеральном пути введения лекарственных препаратов медикаменты вводятся непосредственно в сосуды большого круга кровообращения или в другие тканевые пространства, что позволяет миновать защитные барьеры организма (кислую среду желудка, печень и т.д.), способные снизить эффективность препаратов, применяемых внутрь. При введении препарата в кровь концентрация его зависит от степени кровоснабжения органа. Подкожное введение лекарственного препарата в плохо кровоснабжаемую жировую клетчатку ведет к замедлению начала действия активного вещества, по сравнению с инъекцией в обильно кровоснабжаемое внутримышечное пространство.

Введение препарата непосредственно в вену позволяет достигнуть 100% биодоступности. В отличие от подкожного и внутримышечного методов введения лекарства, при внутривенной инъекции объем вводимого вещества обычно не ограничен. Преимуществом непрерывного внутривенного вливания является также возможность контролировать подачу и в любой момент времени корректировать дозу ЛВ.

В вену нельзя вводить масляные растворы и взвеси (суспензии) в связи с опасностью эмболизации сосудов.

В то же время в вену иногда вводят небольшие количества гипертонических растворов (например 10-20 мл 40% раствора глюкозы), которые быстро разводятся кровью.

При внутримышечном введении липофильные вещества могут всасываться путем пассивной диффузии, а гидрофильные - путем фильтрации через межклеточные промежутки в эндотелии кровеносных сосудов. Таким образом, внутримышечно можно вводить и липофильные неполярные, и гидрофильные полярные соединения.

В мышцы нельзя вводить гипертонические растворы и раздражающие вещества.

В то же время в мышцы вводят масляные растворы и взвеси (суспензии). При введении взвеси в мышце создается депо препарата, из которого ЛВ может медленно и длительно всасываться в кровь.

При подкожном введении (в подкожную жировую клетчатку) вещества всасываются посредством тех же механизмов, что и при внутримышечном введении, но более медленно, так как кровоснабжение подкожной клетчатки хуже, чем кровоснабжение скелетных мышц. Под кожу иногда с осторожностью вводят масляные растворы и взвеси. Однако в данном случае масляные растворы и взвеси медленнее всасываются и могут образовывать инфильтраты.

В клинической практике применяют также такие пути введения лекарственных средств, как:

Ограниченная группа лекарственных препаратов обладает достаточно высокой липофильностью, что позволяет эффективно применять чрескожный способ введения, при котором препараты абсорбируются с поверхности кожи и из подкожной клетчатки непосредственно в кровь. Чрескожный путь легок, удобен и не связан с риском инфицирования. Способ наиболее подходит для препаратов, которые должны вводиться медленно в течение длительного периода времени.

Несмотря на то что абсорбция лекарственного препарата является необходимым условием для достижения его соответствующего уровня в плазме крови, он еще должен попасть в орган-мишень (или в несколько органов) в терапевтической концентрации, чтобы оказать необходимое воздействие на патологический процесс. Распространение препарата происходит преимущественно с кровью, в меньшей степени - за счет лимфатической системы. Попав в кровеносную систему, препарат может достичь любого органа-мишени за исключением, возможно, лишь отделов, окруженных гистогематическими барьерами (головного мозга, глазных яблок; в меньшей степени - плода и яичек). При этом происходит непрерывный обмен лекарственного препарата между кровью и межклеточной жидкостью, а липофильных веществ - еще и между внутриклеточным пространством.

Поскольку трудно измерить количество препарата, фактически достигающего органа-мишени, для косвенного определения и мониторинга терапевтического уровня препарата применяют определение концентрации ЛВ в плазме крови. Однако в ряде случаев количество лекарственного препарата в плазме крови недостаточно адекватно отражает его фактическую концентрацию в ткани.

В организме лекарственные средства распределяются неравномерно.

Органы и ткани в значительной степени отличаются по своей способности поглощать лекарственные препараты пропорционально степени их кровоснабжения.

Распределение препарата в органах и тканях зависит от нескольких факторов:

Однако при оценке распределения в жидких средах можно выделить (в значительной степени условно) три основных среды (так называемого компартмента), в которых (в зависимости от размера, физико-химических свойств, способности связываться с белками плазмы) может распределяться лекарственный препарат (рис. 1.5):

Рис. 1.5. Объем распределения позволяет определить, в каких средах организма (компартментах) распределилось лекарственное соединение

Объем распределения (кажущийся объем распределения) - это условный объем жидкости, в котором равномерно распределено все количество препарата в концентрации, равной его концентрации в плазме крови. Объем распределения

V_d = D/Ср,

где D - доза введенного препарата; Ср - концентрация препарата в плазме крови.

О чем говорит этот показатель? С его помощью можно оценить те среды, в которых будет находиться препарат. Например:

V_d гепарина - 5 л. Это означает, что препарат находится в кровяном русле и не может выйти в межклеточное пространство вследствие своих физико-химических особенностей.

V_d этилового спирта - 50 л. Это означает, что препарат распределяется в крови, выходит из сосудистого русла в межклеточную жидкость, проникает через клеточную мембрану и попадает в цитоплазму.

На объем распределения оказывает влияние депонирование препаратов, например в жировой или костной ткани. Для препаратов, которые широко распределяются в организме, объем распределения часто значительно выше, чем общий объем всей жидкости организма, что отражает низкую концентрацию препарата в сосудистом русле.

Ряд ЛВ характеризуется очень высоким объемом распределения. Примерами могут служить имипрамин - 1610 л для человека весом 70 кг, амитриптилин - 1050 л.

Большинство лекарственных препаратов взаимодействует с тканями организма. Молекулы препарата могут связываться с белками плазмы, обычно с альбумином. Альбумин - самый распространенный белок плазмы крови (его концентрация составляет приблизительно 4 г/дл) и несет основную нагрузку по связыванию препаратов со слабокислыми свойствами. Степень связывания препаратов с альбуминами может быть достаточно высокой и достигать 80-95%. ЛВ связываются с альбумином за счет гидрофобных и электростатических сил.

Вместе с тем другие препараты, например пропранолол, связываются с гликопротеинами плазмы.

В целом, только в свободной или несвязанной форме препараты могут проникать через мембраны и оказывать фармакологическое действие.

Связывание с белками плазмы приводит к снижению способности ЛВ распределяться или транспортироваться в органы-мишени, задерживает выведение препарата. Вещества, образующие более прочную связь с альбуминами, вытесняют менее прочно связанные препараты. Действие вытесненного вещества при этом усиливается, так как увеличивается его концентрация в плазме крови в свободной (активной) форме. Например, сульфаниламиды или салицилаты могут таким образом усиливать действие назначаемых одновременно непрямых антикоагулянтов, что приводит к значительному снижению свертываемости крови и как следствие - к кровотечениям.

Таким образом, конкуренция двух или нескольких препаратов за места неспецифического связывания с альбуминами приводит к увеличению концентрации свободного препарата в плазме.

Поскольку связанные с белками крови лекарственные препараты остаются в сосудистом русле, для них характерен относительно низкий объем распределения (как правило, 7-8 л для человека весом 70 кг).

При распределении ЛВ в организме часть вещества может накапливаться или задерживаться (депонироваться) в различных тканях. Из депо вещество высвобождается в кровь и оказывает фармакологическое действие.

Липофильные вещества депонируются в жировой ткани. Наркоз, вызываемый тиопенталом натрия (препарат применяется для внутривенного наркоза), продолжается в среднем 15 мин. Кратковременность действия обусловлена в том числе тем, что 90% препарата депонируется в жировой ткани. Высвобождение тиопентала натрия из жирового депо вызывает посленаркозный сон, продолжающийся 2-3 ч.

Антибиотики из группы тетрациклинов длительное время задерживаются в костной ткани и могут нарушать развитие скелета, прокрашивать в серый цвет зародыши постоянных зубов. Именно поэтому их не рекомендуют назначать маленьким детям.

Большинство ЛВ в организме подвергается превращениям (биотрансформации) в ферментативных реакциях. В метаболизме препаратов принимают участие почки, ЖКТ, легкие, кожа и другие органы.

Однако наибольшее количество различных ферментов находится в печени, поэтому именно печень играет ключевую роль в биотрансформации ЛВ. Большинство ЛВ метаболизируется под влиянием микросомальных ферментов, локализованных в эндоплазматической сети гепатоцитов. Таким образом, способность печени трансформировать лекарственные препараты зависит от способности препарата проникать в гепатоциты. Именно поэтому печенью активно метаболизируются липофильные (гидрофобные) ЛВ. В результате метаболических превращений лекарственные препараты становятся более гидрофильными, что облегчает и ускоряет их выведение с мочой.

Активность ферментных систем зависит от пола, возраста, состояния печени, действия некоторых лекарственных средств. Например, мужчины более устойчивы к действию многих химических веществ, поскольку активность микросомальных ферментов у них несколько выше, чем у женщин (синтез ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами).

У новорожденных система микросомальных ферментов несовершенна, поэтому ряд ЛВ в первые недели жизни назначать не следует в связи с их выраженным токсическим действием. Например, прием хлорамфеникола приводит к развитию так называемого серого синдрома, при котором в результате прямого токсического действия препарата на миокард появляются сердечно-сосудистая недостаточность, голубовато-серый цвет кожи и др.

При снижении активности микросомальных ферментов (в пожилом возрасте, при заболеваниях печени) замедляется биотрансформация лекарственных средств, усиливается и удлиняется их действие. Именно поэтому многие лекарственные препараты лицам старше 60 лет назначают в меньших дозах по сравнению с лицами среднего возраста.

К снижению активности микросомальных ферментов печени и усилению действия других препаратов приводят и некоторые ЛВ (циметидин®, хлорамфеникол и др.).

Известны ЛВ, повышающие активность микросомальных ферментов печени (например, фенобарбитал, гризеофульвин и рифампицин). При одновременном назначении с ними, например, глюкокортикоидов (ГК) или противозачаточных средств действие последних может ослабляться.

Различают два типа метаболических реакций биотрансформации:

В реакции окисления вовлекаются мембраносвязанные ферменты, экспрессированные в эндоплазматической сети гепатоцитов и в меньшей степени клеток других тканей. Ферменты, которые катализируют реакции фазы I - типичные оксидазы. Большинство этих ферментов - гемопротеинмонооксидазы цитохрома P450. Ферменты P450 (иногда сокращают CYP) также известны как микросомальные оксидазы смешанной функции, они участвуют в метаболизме приблизительно 75% всех используемых сегодня лекарственных препаратов (термин P450 относится к пику поглощения 450 нм этих гемопротеинов, когда они связываются с монооксидом углерода).

Названия ферментов цитохрома P450 иногда обозначаются как «P450», за которым следует:

У многих ферментов P450 есть частичное совпадение направлений, которые вместе позволяют печени распознавать и метаболизировать огромное множество ксенобиотиков.

Реакции конъюгации составляют второй комплект механизмов модификации структур перед их выведением из организма. Хотя гидролиз эфир- и амидсодержащих лекарственных препаратов иногда включен в реакции фазы I, биохимия гидролиза более тесно связана с конъюгацией, чем с окислительно-восстановительными реакциями. Субстратами для этих реакций служат как метаболиты реакций окисления (например, эпоксиды), так и структуры, содержащие химические группы, предназначенные для конъюгации, такие как гидроксильная (-ОН), амино- (-NH₂) или карбоксильная (-COOH) группы. Эти субстраты при участии транспортных ферментов присоединяются к эндогенным метаболитам (например, глюкуроновая кислота и ее производные, серная кислота, уксусная кислота, аминокислоты и трипептидглутатион); в эти реакции часто вовлекаются высокоэнергетические посредники. Ферменты конъюгации и гидролиза располагаются как в цитоплазме, так и в эндоплазматической сети клеток печени и других тканей. В большинстве случаев процесс конъюгации делает препарат более полярным.

Соответственно, продукты превращений называют метаболитами и конъюгатами.

Как правило, метаболиты и конъюгаты менее активны, чем исходные соединения. Однако иногда метаболиты оказываются активнее исходных веществ или приобретают специфическую активность по сравнению с исходным соединением. В таком случае исходный препарат именуется пролекарством (например, эналаприл, клопидогрел).

Под экскрецией (от лат. excretum - выделение) понимают различные пути выделения ЛВ и их метаболитов из организма (с мочой, выдыхаемым воздухом, калом, потом, слюной, слезной жидкостью).

Основным путем выведения ЛВ и их метаболитов является моче-выделительная система. Для оценки скорости выведения ЛВ с мочой используют показатель почечного клиренса, который отражает скорость очищения плазмы крови от ЛВ в единицу времени (мл/мин).

ЛВ фильтруется в клубочках из крови в почечные канальцы, при прохождении через которые липофильные ЛВ реабсорбируются (обратно всасываются), а полярные гидрофильные метаболиты выводятся с мочой.

Общий клиренс (С_общий) лекарственного препарата представляет собой сумму показателей клиренса в почках, печени, легких и других органах.

С_общий = С_{почечный} +С_{печеночный} + С_{легочный} + С_{других органов*}

В клинической практике для определения режима дозирования используют показатель периода полуэлиминации (Т_1/2), который показывает время (в часах или минутах) снижения концентрации ЛВ в крови в 2 раза (на 50%).

Например: T_1/2 дигоксина - 165 ч, сульфалена - 65 ч, ампициллина - 1 ч, ацетилхолина, адреналина - 2-3 мин.

На выделение ЛВ оказывают влияние многие факторы:

В почечных клубочках фильтруются только те вещества, интегральная молекулярная масса которых ниже 10 000. Если ЛВ связано с белком, его интегральная молекулярная масса превышает 70 000, и оно не подвергается фильтрации.

При повышении рН мочи (моча приобретает большую щелочность) вещества кислого характера ионизируются и лучше выводятся из организма, а препараты со свойствами оснований подвергаются меньшей ионизации, легче становятся липофильными и активно реабсорбируются.

Растворимые в воде (гидрофильные) вещества и их метаболиты выделяются (элиминируются) (от лат. eliminare - изгонять) в основном почками. При отравлениях, для ускорения удаления токсического вещества из организма, необходимо усилить диурез введением мочегонных препаратов.

Через легкие выделяются газообразные и летучие вещества (эфир, хлороформ, этанол).

Молочные железы выделяют с молоком различные водораствормые и жирорастворимые вещества (снотворные препараты, этанол, морфин, сульфаниламиды, многие антибиотики), что следует учитывать при назначении лекарственных средств женщинам в период лактации.

Многие ЛВ (антибиотики группы пенициллинов, тетрациклинов, сердечные гликозиды) выделяются с желчью.

Это необходимо учитывать при назначении лекарственных средств, обладающих токсическим действием на печень, пациентам с заболеваниями этого органа.

ЛВ, плохо всасывающиеся из ЖКТ [фталилсульфатиазол (фталазол*), сульфагин°, натрия сульфат], выделяются с каловыми массами.

Через потовые и сальные железы выделяются в небольших количествах йод, препараты брома, салицилаты.

Фармакодинамика - раздел общей фармакологии, включающий фармакологические эффекты, механизмы действия, локализацию действия и виды действия ЛВ. Изучение фармакодинамики основано на общих представлениях о связывании молекул ЛВ с рецепторами. Когда ЛВ или эндогенный лиганд (например, гормон или нейромедиатор) связывается со своим рецептором, возникающие эффекты являются результатом этого взаимодействия. Если в развитие эффекта вовлечены многие клетки, он может проявиться на органном и даже системном уровне.

Основная цель этой главы - дать понятие о возможных механизмах действия препарата, а также о том, как взаимодействие вещества с рецептором приводит к молекулярным, клеточным, органным и системным эффектам.

Фармакологические эффекты ЛВ - это изменения в деятельности органов и систем организма, которые вызывает данное вещество.

Например: усиление сокращений сердца, снижение АД, угнетение моторики ЖКТ, устранение страха и напряженности и т.п.

Как правило, каждое вещество вызывает ряд характерных для него фармакологических эффектов. В каждом конкретном случае используют лишь определенные необходимые эффекты лекарственного средства.

Таким образом, основной эффект (главное действие) - такое действие лекарственного препарата, ради которого его используют в клинической практике. Например, главное действие клонидина (клофелина*) - гипотензивное, морфина - обезболивающее, дротаверина (но-шпы*) - спазмолитическое.

Наряду с главным действием у многих лекарственных препаратов проявляется побочное действие. Побочные эффекты - эффекты, возникающие одновременно с основным действием при использовании препарата в терапевтических дозах, но являющиеся нежелательными.

Механизмы действия ЛВ - это способы, с помощью которых вещества вызывают фармакологические эффекты. К основным молекулярным мишеням лекарственных средств относят действие на следующие структуры:

Унипорт - транспортная система, осуществляющая транспорт одного вещества в одном направлении.

Симпорт - транспортная система, переносящая одновременно два или несколько ионов в одну сторону (система, обеспечивающая односторонний перенос нескольких ионов через мембрану). Например, фуросемид воздействует на симпорт Na⁺/K⁺/2Cl^- в нефроне.

Антипорт - система, обеспечивающая транспорт ионов через мембрану в разных направлениях. Например, сердечные гликозиды блокируют антипорт, называемый «К⁺-, Na⁺-АТФаза» в миокарде.

Большинство ЛВ действует на специфические рецепторы.

Рецепторы - это белковые молекулы, расположенные внутри или на поверхности клеток, основной функцией которых является взаимодействие с эндогенными мессенджерами (гормонами, медиаторами и т.д.), которое дает начало биохимическим реакциям, ведущим к возникновению фармакологических эффектов. Для взаимодействия с рецептором вещество должно обладать сродством (аффинитетом) к нему.

Выделяют четыре типа рецепторов (рис. 2.1):

Рис. 2.1. Рецепторы могут быть связаны с ионными каналами (а); системой вторичных мессенджеров (б); мембранным ферментом [тирозинкиназа (в)] или располагаться внутриклеточно (г)

На первом этапе вещество или лиганд связывается с рецептором (термины «лекарственное вещество» или «лиганд» используются как взаимозаменяемые). Поэтому модель, точно описывающая связывание ЛВ с рецептором, вероятно, позволила бы предсказать действие ЛВ на молекулярном, клеточном, тканевом (органном) и системном (организм больного) уровнях.

Вещества, связывающиеся с рецепторами, называются лигандами.

При этом лиганды, стимулирующие специфические рецепторы, называют агонистами.

Агонисты - это вещества, обладающие сродством к рецептору (аффинитетом) и внутренней активностью (т.е. способностью возбуждать рецептор). Агонисты, вызывающие максимальный эффект, называются полными агонистами. Если возникающий эффект меньше максимального, такие агонисты называются частичными агонистами (рис. 2.2).

Рис. 2.2. Активность и эффективность лекарственных препаратов. Эффективность веществ А и Б одинакова, но вещество А активнее. Вещество В обладает более низкой активностью и эффективностью

Агонисты-антагонисты стимулируют одни подтипы рецепторов и блокируют другие.

Примерами подобного действия служат наркотические анальгетики, среди которых полными агонистами являются морфин, тримеперидин (промедол*), агонистами-антагонистами - буторфанол и пентазоцин¤ (агонисты δ- и κ-рецепторов и антагонисты μ-опиоидных рецепторов), частичным агонистом - бупренорфин. Свойствами агонистов-антагонистов по отношению к эстрогеновым рецепторам обладают селективные модуляторы этих рецепторов (тамоксифен, ралоксифен¤).

ЛВ, связывающиеся с рецептором и не вызывающие его стимуляцию, называются антагонистами (от греч. antagonisma - соперничество). Антагонисты - это вещества, обладающие аффинитетом к рецептору, но внутренней активностью, равной 0. Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным.

В первом случае возникает конкуренция между ЛВ и эндогенным медиатором за активный центр рецепторов. Если ЛВ имеет большее сродство к рецептору, т.е. обладает более высоким аффинитетом (от лат. affinis - родственный), оно будет препятствовать развитию действия эндогенного агониста (например, медиатора). Подобным образом действуют, например, холиноблокаторы. Однако в высокой концентрации ЛВ с низким аффинитетом способно вытеснить из связи с рецептором вещество с более высоким аффинитетом, концентрация которого значительно ниже.

Рецепторы, связанные с G-белками, расположены в плазматической мембране клеток и реализуют свой ответ не быстро - в течение секунд - через систему вторичных мессенджеров. После связывания агониста с рецептором дальнейшая передача возбуждения осуществляется через G-белок, который регулирует активность ряда ферментов в клетке или функцию связанного с ним ионного канала. В отсутствие агониста рецептор связан с G-белком, что поддерживает рецептор в неактивной конформации. G-белок представляет собой комплекс из трех субъединиц (α, β и γ). При незанятом рецепторе все три субъединицы соединены вместе и молекула гуанозиндифосфата (ГДФ) плотно соединена с субъединицей βγ. Комплекс βγ выполняет функцию якоря G-белка. Однако, когда рецептор активируется, происходят его конформационные изменения, активирующие G-белок, меняется сродство рецептора к G-белку, а также между компонентами G-белка. Комплекс βγ (якорь) отсоединяется от субъединицы α, давая ей возможность к свободному «плаванию». При этом ГДФ на α-субъединице замещается на гуанозинтрифосфат (ГТФ), что дает ей источник энергии. Комплекс α-субъединица-ГТФ в процессе «плавания» находится во взаимодействии с органеллой-мишенью (например, аденилатциклаза или ионный канал), расходуя при этом энергию ГТФ. ГТФ отдает энергию и превращается в ГДФ, при этом устраняя сродство α-субъединицы к органелле-партнеру и восстанавливая сродство к βγ-субъединице. Это позволяет α-субъединице полноценно «встать на якорь». К тому моменту агонист уже освобождает рецептор, и весь комплекс принимает исходный вид.

Выделяют несколько типов G-белков.

При связывании с рецептором в течение миллисекунд происходит увеличение трансмембранной проводимости отдельных ионов, что вызывает изменение электрического потенциала клеточной мембраны. Особую роль в жизнедеятельности клетки играют ионы Na⁺, К+, Са²⁺, Cl^-, H⁺. На проведение ионов по каналам действуют многие антиаритмические препараты (прокаинамид (новокаинамид*), амиодарон и др.), местноанестезирующие средства [прокаин (новокаин*), лидокаин], противосудорожные препараты [фенитоин (дифенин*), карбамазепин, ламотриджин]. Этим механизмом действия обладают лекарственные средства, блокирующие кальциевые каналы [верапамил, нифедипин (фенигидин^*), дилтиазем], активаторы калиевых каналов (миноксидил).

Рецепторы, регулирующие транскрипцию генов, называются ядерными рецепторами.

Некоторые из них расположены в цитоплазме и мигрируют в ядро только после связывания с лигандом. В частности, липофильные глюкокортикоиды легко проникают через мембрану клетки и связываются со своими рецепторами в цитоплазме. При этом комплекс рецептор-глюкокортикоид проникает в ядро и стимулирует или блокирует факторы транскрипции.

Рецепторы, связанные с ферментами, как правило, имеют значительную внешнюю часть, позволяющую связываться с лигандами (ростовыми факторами, цитокинами), и внутреннюю часть, представляющую собой фермент (чаще всего, тирозинкиназу).

Задача фермента - быстро разрушить или синтезировать вещество в организме. Любой из ферментов организма может послужить потенциальной молекулярной мишенью для лекарственных препаратов.

Принцип взаимодействия ЛВ с ферментом аналогичен таковому при взаимодействии с рецептором. Лекарственное средство имеет сродство к активному центру или другим структурам фермента и связывается с ними. Если при этом образуются ковалентные связи, то такое взаимодействие называется необратимым и фермент теряет активность безвозвратно. Однако в большинстве случаев ЛВ не является полным аналогом эндогенного субстрата и активный центр фермента ингибируется обратимо.

Примером воздействия ЛВ на ферменты может быть действие антихолинэстеразных средств. Эти препараты блокируют ацетилхолинэстеразу (фермент, разрушающий ацетилхолин) и таким образом усиливают и удлиняют действие ацетилхолина.

В последние годы значительное количество противовирусных, антибактериальных и противоопухолевых веществ действуют на ферменты.

Транспортные системы играют ключевую роль в синаптической передаче с участием норадреналина, серотонина и дофамина, поскольку эти медиаторы, в отличие от ацетилхолина, не разрушаются в синаптической щели, а подвергаются обратному нейрональному захвату. При блокировании транспортера, возвращающего медиаторы в пресинаптические окончания, вещества дольше будут находиться в синаптической щели.

Однако наиболее часто ЛВ воздействуют на транспортеры ионов через мембраны.

Как уже указывалось выше, каналы, проводящие ионы через мембрану, неоднородны. Выделяют:

Ранее нами был рассмотрен механизм прекращения проведения ионов по рецепторзависимым каналам за счет блокады соответствующих рецепторов.

Механизмы блокады потенциалзависимых каналов несколько иные: в частности, потенциалзависимые натриевые каналы блокируются изнутри местными анестетиками, проникающими внутрь нервного волокна.

При назначении лекарств, в зависимости от их свойств, происхождения и локализации действия, могут проявляться различные фармакологические эффекты.

По степени выраженности фармакологического эффекта и клинического его проявления различают основное и побочное действия ЛВ.

Основное (главное) действие - такое действие лекарственного препарата, ради которого его используют в клинической практике. Например, главное действие клонидина - гипотензивное, морфина - обезболивающее.

Наряду с главным действием у многих лекарственных препаратов проявляется побочное, которое чаще всего бывает нежелательным. Так, расширение сосудов для облегчения работы сердца - основное клиническое действие нитроглицерина, а возникающее при этом головокружение - проявление побочного действия.

Различают побочные эффекты аллергической и неаллергической природы.

Аллергические реакции:

Особыми видами побочного действия являются нарушения внутриутробного развития при назначении лекарственных средств беременным.

Некоторые лекарственные средства, при назначении их в I триместре беременности, оказывают тератогенное или эмбриотоксическое действие. Тератогенным называется воздействие на плод, которое приводит к врожденным уродствам. Не приводящее к развитию уродств нежелательное действие на эмбрион обозначают как эмбрио-токсическое.

Фетотоксическим называется неблагоприятное воздействие лекарственных препаратов на плод во второй половине беременности.

Воздействие ЛВ в дозах, превышающих терапевтические, оказывает на организм токсическое действие, которое может проявляться тяжелыми нарушениями функции почек, печени, системы крови, центральной нервной системы (ЦНС), ЖКТ и др.

В зависимости от пути введения и локализации фармакологических эффектов различают следующие виды фармакологического действия ЛВ.

В зависимости от механизма связывания ЛВ с рецепторами или «мишенями» оказываемое воздействие может быть:

Прямое действие развивается при непосредственном влиянии ЛВ на орган или систему органов. Например, сердечные гликозиды стимулируют работу сердца, прямо воздействуя на К+-, Na+-АТФазу кардиомиоцитов.

Косвенное действие возникает вторично, как следствие влияния ЛВ и формирования конкретного фармакологического эффекта. Так, диуретический эффект сердечных гликозидов (кардиотонических средств) обусловлен усилением работы сердца.

Избирательное действие ЛВ обусловлено их сродством к рецепторам, характерным для различных органов. Например, сердечные гликозиды избирательно влияют на сердечную мышцу; сальбутамол, возбуждающий α₂-адренорецепторы, - на гладкую мускулатуру бронхов, матки.

Фармакодинамика и фармакокинетика веществ зависят, прежде всего, от их химического строения. Вещества сходной химической структуры (например, барбитураты или бензодиазепины) оказывают, как правило, сходное фармакологическое действие. Несомненное значение имеют физико-химические свойства веществ (липофильность, полярность, степень ионизации).

Действие каждого ЛВ зависит от его дозы или концентрации.

Фармакодинамика ЛВ имеет количественное выражение, которое может быть представлено в виде зависимости между дозой (концентрацией) вещества и степенью его воздействия на организм пациента. При увеличении дозы (концентрации) действие вещества усиливается.

При арифметической шкале доз зависимость доза-эффект чаще всего носит гиперболический характер. При использовании логарифмической шкалы доз характерна S-образная зависимость доза-эффект.

Два наиболее важных параметра - активность и эффективность - могут быть определены на основе кривых градуальной зависимости эффекта от дозы.

Активность ЛВ - концентрация (ЕС₅₀), в которой это вещество вызывает 50% (полумаксимальный) эффект.

Эффективность (Е_max) - это максимальный эффект, вызываемый ЛВ.

ЛВ, которое при связывании с рецептором помогает его переходу в активное конформационное состояние, называется агонистом; ЛВ, которое предупреждает активацию рецептора под действием агониста, называется антагонистом.

Антагонист - это вещество, которое препятствует действию агониста, но не обладает эффектом в его отсутствие. Различают рецепторные и нерецепторные антагонисты.

Характерное различие между конкурентным и неконкурентным антагонизмом заключается в том, что конкурентные антагонисты снижают активность агониста, а неконкурентные антагонисты уменьшают его эффективность. Частичные агонисты связываются с рецепторами в их активном центре, но вызывают эффект меньше максимального (частичный эффект), даже если все рецепторы в данной системе заняты агонистом (связаны с агонистом).

На рис. 2.2 представлены кривые доза-эффект веществ А, Б и В. Полученные в опыте на изолированном органе эти кривые позволяют оценить такие параметры, как активность и эффективность. Поскольку все кривые выходят на «плато», значит, при определенной концентрации вещества в растворе все рецепторы заняты исследуемым веществом. Вещество А является эталоном активности и эффективности. Вещество Б способно вызвать аналогичный эффект, но в большей концентрации, следовательно, вещество А активнее, но эффективность их одинакова. Вещество В выходит на плато с меньшим эффектом и при более высокой концентрации. Следовательно, его активность и эффективность ниже, чем у веществ А и Б.

Различают дозы лекарственных препаратов:

Диапазон терапевтических доз от минимальной до высшей определяют термином «широта терапевтического действия» (терапевтическая широта).

Терапевтическая широта - это интервал между дозами (концентрациями) ЛВ, в пределах которого оно оказывает терапевтическое действие, не вызывая неприемлемых, вредных для здоровья (токсических) эффектов у пациентов. Плазменные концентрации ЛВ, имеющих малую терапевтическую широту, должны тщательно контролироваться для поддержания эффективного дозирования этих веществ и не должны превышать уровня, за пределами которого могут возникать (появиться) токсические эффекты.

Для количественного определения терапевтической широты используется терапевтический индекс (терапевтическое отношение):

где TD₅₀ - это доза, которая вызывает токсический эффект у 50% членов популяции, а ED₅₀ - терапевтически эффективная доза у 50% членов популяции. ТИ является количественным выражением относительной безопасности ЛВ среди членов одной популяции. Большое значение ТИ означает большую терапевтическую широту (например, когда терапевтическая и токсическая дозы различаются в 1000 раз), а низкие значения ТИ отражают небольшую терапевтическую широту (к примеру, если терапевтическая и токсическая дозы различаются всего в 2 раза).

Фармакодинамика и фармакокинетика веществ зависят от пола, возраста, массы тела, индивидуальной чувствительности, функциональных и патологических состояний человека, которому эти вещества назначают.

Мужчины по сравнению с женщинами более устойчивы к действию большинства веществ, так как мужские половые гормоны стимулируют синтез микросомальных ферментов печени.

Детям ЛВ назначают в меньших дозах по сравнению со взрослыми. Это обусловлено, во-первых, тем, что у детей масса тела меньше и, во-вторых, тем, что ко многим веществам (например, к морфину, неостигмина метилсульфату) дети более чувствительны. С возрастом чувствительность организма к ЛВ изменяется по-разному. Поэтому нельзя пересчитывать дозу ЛВ для ребенка, исходя из дозы для взрослого. Каждый лекарственный препарат следует использовать в дозах, рекомендуемых для конкретных возрастных групп.

У пожилых людей (старше 60 лет) снижается активность микросомальных ферментов печени и замедляется выведение многих веществ почками. Поэтому при назначении препаратов, угнетающих ЦНС (снотворные, нейролептики, препараты группы морфина и др.), сердечных гликозидов, мочегонных средств пожилым людям дозы рекомендуют уменьшать в 2 раза от доз для лиц среднего возраста. Дозы других ядовитых и сильнодействующих веществ следует уменьшать до ²/₃ от доз для лиц среднего возраста.

Дозы антибактериальных препаратов, сульфаниламидов, витаминов при назначении взрослым не зависят от возраста.

Фармакокинетика и фармакодинамика веществ в определенной степени зависят от массы тела. Как правило, чем больше масса тела, тем больше должна быть доза лекарственного препарата. В отдельных случаях для более точного дозирования количество препарата рассчитывают на 1 кг массы тела больного.

Возможны индивидуальные различия в чувствительности к лекарственным средствам. Так, действие миорелаксанта суксаметония йодида (дитилина*) продолжается обычно 5-10 мин, но у некоторых больных удлиняется до 5-6 ч; противомалярийное средство примахин в ряде случаев может вызывать разрушение эритроцитов (гемолиз) и т.д. Такого рода необычные реакции, как правило, связаны с генетической недостаточностью тех или иных ферментов и обозначаются термином «идиосинкразия». Идиосинкразия в отличие от аллергических реакций возникает после первого введения вещества.

На действие ЛВ может влиять также функциональное состояние организма или какой-либо его системы. Как правило, вещества стимулирующего типа действия сильнее действуют на фоне угнетения соответствующей функции, угнетающие вещества сильнее действуют на фоне ее повышенной активности.

Некоторые лекарственные препараты действуют только при патологических состояниях. Например, ацетилсалициловая кислота (аспирин*) снижает только повышенную температуру тела, а сердечные гликозиды стимулируют работу сердца в основном при сердечной недостаточности. Однако патологические состояния могут изменять действие веществ. Так, при заболеваниях печени удлиняется действие препаратов, инактивирующихся в печени, а действие местноанестезирующих средств резко ослабляется в очаге воспаления.

Выраженность действия ряда ЛВ может зависеть от времени суток, что связано с циклическими изменениями продукции ферментов или других эндогенных веществ. Выявлены циркадианные (околосуточные) ритмы действия многих веществ, продолжительность которых - 22-26 ч. В частности, глюкокортикоиды наиболее активны в 8 ч утра, наркотические анальгетики - в 16 ч и т.п.

Изучением ритмических процессов в живой природе и роли фактора времени в биологических процессах занимается хронобиология (от греч. chronos - время) - направление в биологии, сформировавшееся в 60-е годы прошлого столетия. Один из разделов хронобиологии - хронофармакология занимается изучением периодических изменений активности ЛВ в зависимости от времени введения, а также влияния ЛВ на биологические ритмы организма.

Повторные введения одного и того же ЛВ могут приводить к количественному (увеличение или уменьшение) и качественному изменению фармакологических эффектов.

Среди явлений, возникающих при повторных введениях лекарственных препаратов, различают кумуляцию, сенсибилизацию, привыкание (толерантность) и лекарственную зависимость.

Кумуляция (от лат. cumulatio - увеличение, скопление) - накопление в организме ЛВ или вызываемых им эффектов.

Материальная кумуляция - увеличение в крови и/или тканях концентрации ЛВ после каждого нового введения по сравнению с предыдущей концентрацией. Накапливаться при повторных введениях могут ЛВ, медленно инактивируемые и медленно выводимые из организма, а также ЛВ, прочно связывающиеся с белками плазмы крови или депонирующиеся в тканях (например, некоторые снотворные средства из группы барбитуратов, препараты наперстянки). Материальная кумуляция может привести к развитию токсических эффектов, что следует учитывать при дозировании подобных препаратов.

Функциональная кумуляция - усиление эффекта ЛВ при повторных введениях без повышения его концентрации в крови и/или тканях.

Многие ЛВ образуют комплексы с белками плазмы крови, приобретающие при определенных условиях антигенные свойства. Это сопровождается образованием антител и сенсибилизацией организма. Повторное введение тех же ЛВ вызывает аллергические реакции. Часто такие реакции возникают при повторном введении прокаина, водорастворимых витаминов, сульфаниламидов, антибиотиков группы пенициллина и др.

Привыкание (толерантность, от лат. tolerantia - терпение) - уменьшение фармакологического эффекта ЛВ при его повторных введениях в той же дозе. При развитии привыкания для достижения прежнего эффекта необходимо увеличивать дозу ЛВ. Толерантность развивается как к терапевтическим, так и к токсическим эффектам ЛВ.

Если вещества взаимодействуют с одними и теми же рецепторами или ферментами, развитие толерантности к одному такому веществу приводит к формированию устойчивости к другому. Это называется перекрестным привыканием.

Частным случаем толерантности является тахифилаксия (от греч. tachys - быстрый, phylaxis - защита) - быстрое развитие привыкания при повторных введениях препарата через короткие промежутки времени (10-15 мин).

Другой частный случай привыкания - митридатизм - постепенное развитие нечувствительности к действию лекарственных средств и ядов, возникающее при длительном их применении с постепенным увеличением дозы. Согласно легенде, древнегреческий царь Митридат приобрел таким образом устойчивость ко многим ядам.

При повторном приеме некоторых веществ, вызывающих чрезвычайно приятные ощущения (эйфорию), у предрасположенных лиц развивается лекарственная зависимость.

Лекарственная зависимость - настоятельная потребность (непреодолимое стремление) в постоянном или периодически возобновляемом приеме определенного ЛВ или группы веществ.

Различают психическую и физическую лекарственную зависимость.

Психическая лекарственная зависимость характеризуется резким ухудшением настроения и эмоциональным дискомфортом, ощущением усталости при лишении препарата.

Она возникает при применении:

Физическая лекарственная зависимость характеризуется не только эмоциональным дискомфортом, но и возникновением синдрома абстиненции - симптомокомплекса, возникающего при отмене препарата.

Физическая лекарственная зависимость развивается к:

Токсикомания - использование веществ с целью получения одурманивающего действия.

Наркомания - частный случай токсикомании, когда в качестве одурманивающего средства используют вещество, отнесенное к перечню препаратов, вызывающих лекарственную зависимость (наркотических веществ) и подлежащих контролю.

Взаимодействие лекарственных веществ можно разделить на две группы: фармацевтическое взаимодействие и фармакологическое взаимодействие.

Фармацевтическое взаимодействие возникает до введения лекарственного средства в организм, т.е. на этапах изготовления, хранения, при смешивании препаратов в одном шприце.

Фармацевтическое взаимодействие, приводящее к невозможности дальнейшего использования препаратов, получило название фармацевтической несовместимости.

Фармакологическое взаимодействие ЛВ происходит после введения их в организм больного. В результате такого взаимодействия могут изменяться фармакологические эффекты препаратов, введенных одновременно.

Различают два вида фармакологического взаимодействия - фармакокинетический и фармакодинамический.

При комбинированном применении ЛВ их действие может усиливаться (синергизм) или ослабляться (антагонизм).

Синергизм (от греч. syn - вместе, erg - работа) - однонаправленное действие двух или нескольких ЛВ, при котором развивается фармакологический эффект, превышающий эффекты каждого вещества в отдельности. Различают две формы синергизма: суммирование и потенцирование эффектов.

Если эффект комбинированного применения ЛВ равен сумме эффектов отдельных веществ, входящих в комбинацию, действие определяют как суммирование (аддитивное действие).

Взаимодействие, при котором общий эффект комбинации двух ЛВ превышает сумму их эффектов (т.е. одно вещество значительно усиливает фармакологический эффект другого), называют потенцированием.

Антагонизм (от греч. anti - против, agon - борьба) - уменьшение или полное устранение фармакологического эффекта одного ЛВ другим при их совместном применении. Явление антагонизма используют при лечении отравлений и для устранения нежелательных реакций, возникших в результате применения лекарственных средств.

Различают следующие виды антагонизма:

Местные анестетики - вещества, способные временно обратимо блокировать чувствительные рецепторы и/или проведение возбуждения по нервным волокнам. В первую очередь блокируются болевые рецепторы, затем - обонятельные, вкусовые, температурные и тактильные. При воздействии на нервные волокна прежде всего нарушается проведение по чувствительным нервам (они тоньше и лишены миелиновой оболочки), однако местные анестетики способны блокировать и двигательные нервы. Поэтому при местной анестезии вначале теряется чувствительность, а лишь затем - способность к движению.

Информация от рецепторов (в том числе и болевая) передается по нервному афферентному волокну как последовательное продвижение деполяризации участков нервных волокон. Деполяризация вызывается входом ионов натрия через натриевые каналы.

Механизм действия местных анестетиков связан с локальной блокадой натриевых каналов клеточных мембран нервных волокон и нарушением проведения возбуждения по нерву. Местные анестетики проникают внутрь через бислойную мембрану нервного волокна и блокируют натриевые каналы изнутри.

Наиболее эффективны местные анестетики, обладающие умеренной липофильностью, поскольку они проникают через мембрану, выходят в цитоплазму волокна и изнутри блокируют натриевый канал. Слишком липофильные препараты задерживаются в липидном бислое мембраны, а гидрофильные соединения не проникают через мембрану вовсе (рис. 4.1).

Местные анестетики вызывают локальное нарушение проведения возбуждения по нервным волокнам в тех областях, где создана достаточная концентрация местного анестетика.

Способность блокировать болевые рецепторы и чувствительные нервные волокна используют для местного обезболивания (местной анестезии), в частности, при хирургических операциях.

Рис. 4.1. Местные анестетики (1) через мембрану проникают внутрь нервного волокна (2) и изнутри блокируют натриевые каналы, что приводит к локальному нарушению проведения возбуждения по чувствительному (а при увеличении концентрации и двигательному) нерву (3)

Поверхностная (терминальная) анестезия. При нанесении на поверхность кожи, слизистых оболочек анестетик блокирует чувствительные нервные окончания, в результате чего теряется чувствительность. Аналогичное действие местные анестетики могут оказывать при нанесении на раневую, язвенную поверхности. Для терминальной анестезии используют вещества, которые легко проникают через эпителий слизистых оболочек и, следовательно, достигают чувствительных нервных окончаний. При терминальной анестезии сначала утрачивается болевая чувствительность, затем ощущение холода, тепла и, наконец, тактильная чувствительность.

Терминальную анестезию применяют в глазной практике для обезболивания конъюнктивы и роговицы глаза при диагностических или оперативных вмешательствах, в отоларингологии - при операциях в полости носа, зеве, гортани, а также при интубации трахеи, бронхоскопии, цистоскопии и т.д. К этому методу анестезии прибегают также для устранения болевых ощущений при ожогах, язвенной болезни желудка.

Местные анестетики могут частично всасываться со слизистых оболочек и оказывать резорбтивное токсическое действие. Для уменьшения всасывания анестетиков в кровь, продления местноанестезирующего действия и уменьшения опасности возникновения резорбтивных эффектов в растворы местных анестетиков добавляют сосудосуживающие вещества (например, эпинефрин).

Проводниковая анестезия. При введении местного анестетика в окружающие нерв ткани блокируется проведение возбуждения по чувствительным нервным волокнам. В результате происходит потеря чувствительности (в первую очередь болевой) в иннервируемой этими волокнами области. При воздействии на смешанный нерв блокируется проведение импульсов сначала по чувствительным, а затем и по двигательным волокнам.

Чем проксимальнее (т.е. ближе к месту выхода нерва из ЦНС) блокируется нерв, тем обширнее область анестезии. Максимальная площадь анестезии достигается при воздействии местноанестезирующего вещества на корешки спинного мозга. Разновидности проводниковой анестезии, при которой анестетик воздействует на передние и задние корешки спинного мозга:

При эпидуральной анестезии местный анестетик вводят в пространство над твердой оболочкой спинного мозга. При спинномозговой анестезии раствор местноанестезирующего вещества вводят в спинномозговую жидкость на уровне поясничного отдела. При этом происходит блокада проведения импульсов по чувствительным волокнам, поступающим в пояснично-крестцовый отдел спинного мозга, что приводит к развитию анестезии нижележащей части туловища (в том числе внутренних органов) и нижних конечностей. Спинномозговую анестезию применяют при хирургических операциях на органах малого таза и нижних конечностях.

Инфильтрационная анестезия - широко распространенный метод местной анестезии, при котором ткани в области операции послойно пропитывают раствором местноанестезирующего вещества. При этом анестетик действует как на чувствительные нервные окончания, так и на чувствительные нервные волокна.

Для инфильтрационной анестезии используют растворы местных анестетиков низкой концентрации (0,25-0,5%) в больших количествах (200-500 мл), которые вводят в ткани (кожу, подкожную клетчатку, мышцы, ткани внутренних органов) под давлением.

Для проводниковой, спинномозговой и инфильтрационной анестезии используют только стерильные растворы местных анестетиков. Поэтому для этих видов обезболивания пригодны только хорошо растворимые в воде и не разрушающиеся при стерилизации местноанестезирующие вещества. Для повышения растворимости и стабильности местные анестетики выпускают в виде солей (гидрохлоридов).

В настоящее время в медицинской практике используют множество местноанестезирующих веществ с различной степенью активности и разной продолжительностью действия.

По применению в клинической практике местные анестетики подразделяют на:

По химическому строению местноанестезирующие вещества можно разделить на две группы:

Амиды не гидролизуются под влиянием эстераз плазмы крови и тканей и поэтому оказывают более продолжительное местноанестезирующее действие, чем сложные эфиры.

Только для поверхностной анестезии применяют вещества, плохо растворимые в воде (бензокаин) или обладающие довольно высокой токсичностью, вследствие чего их нельзя применять при других видах анестезии (кокаин, тетракаин).

Кокаин - алкалоид южноамериканского кустарника Erythroxylon coca. По химической структуре это сложный эфир бензойной кислоты и метилэкгонина. Препарат получают из растительного сырья, а также полусинтетическим путем из экгонина, применяют в форме гидрохлорида.

Кокаин обладает высокой местноанестезирующей активностью, однако быстро всасывается со слизистых оболочек и оказывает резорбтивное действие. Развивающиеся побочные и токсические эффекты ограничивают применение препарата. Растворы кокаина иногда применяют для поверхностной анестезии в офтальмологической практике (закапывают в полость конъюнктивы). Продолжительность анестезии - около 1 ч.

После всасывания в кровь кокаин оказывает стимулирующее действие на ЦНС:

В достаточно высоких дозах кокаин, наоборот, вызывает угнетение ЦНС, вплоть до остановки дыхания, вследствие паралича дыхательного центра.

Вызываемая приемом кокаина эйфория (повышение настроения, усиление положительных и устранение неприятных эмоций) повышает работоспособность, снимает ощущение усталости.

При длительном применении препарата (в основном вдыхание через нос порошка кокаина, жевание листьев коки, иногда - внутривенное введение) развивается лекарственная зависимость - кокаинизм.

Но те, кто злоупотребляют кокаином ради удовольствия, которое он доставляет, скоро познают на себе месть природы, хотя и пытаются изо всех сил не замечать ее ударов. Нервы изнашиваются от постоянного возбуждения, отсутствия должного отдыха и питания. Ведь даже загнанная лошадь рано или поздно перестает откликаться на понукания шпорами и хлыстом: она просто спотыкается, валится на землю без сил и хрипло дышит, пытаясь вернуться к жизни.

Раба кокаина ждет та же судьба. Каждый нерв его кричит о пощаде, но на крики эти он отвечает только увеличением дозы излюбленного яда. Однако лечебное воздействие более не наступает, в то время как признаки отравления становятся все заметнее. Нервы более не выдерживают. Жертва начинает испытывать галлюцинации. «Смотри! Там, на кресле, серый кот лежит! Я тебе раньше не говорил, но он здесь уже давно вертится. Ах, да - и еще крысы. Я обожаю смотреть, как они бегают по шторам.

Разумеется, разумеется - я знаю, что они не настоящие. А вот та, которая на полу - та настоящая. Я тут ее как-то раз чуть не убил. Эта та самая, я ее узнаю. Она как-то ночью еще на подоконнике сидела».

Такова эта мания еще в своем зародыше. Как только проходит наслаждение, оно тотчас сменяется своей противоположностью, точно так же, как Эрос сменяется Антиэросом. «О нет, ко мне они подходить боятся». Но проходит несколько дней, и вот они уже бегают по коже бедняги, вгрызаясь в нее непрестанно и мучительно, не ведая ни пощады, ни сострадания.

Тетракаин (дикаин*) - эффективное местноанестезирующее средство, превосходящее кокаин примерно в 10 раз по активности и в 2-5 раз по токсичности, а потому имеющее ограниченное применение. Препарат используют для поверхностной анестезии. Относят к списку А.

Так же как и кокаин, тетракаин легко всасывается через слизистые оболочки и может вызывать резорбтивные токсические эффекты в виде возбуждения ЦНС, сменяющегося ее угнетением. При тяжелых отравлениях наступает смерть от паралича дыхательного центра. Для уменьшения всасывания тетракаина к его растворам добавляют эпинефрин, что, кроме того, приводит к удлинению и усилению местно-анестезирующего эффекта.

Бумекаин (пиромекаин*) близок по химической структуре к тримекаину. Препарат применяют в стоматологической практике в виде 0,5-2% растворов и 5% мази для поверхностной анестезии.

Бензокаин (анестезин*). В связи с низкой растворимостью в воде препарат применяют для поверхностной анестезии в составе мазей, паст, присыпок при крапивнице, заболеваниях кожи, сопровождающихся зудом, а также для обезболивания раневой и язвенной поверхности.

Прамокаин¤ - средство для поверхностной анестезии, не относящееся к эфирам аминобензойной кислоты. Обладает достаточно высокой активностью в отношении слизистых оболочек и кожи, однако его раздражающее действие слишком выражено для анестезии слизистой оболочки носа и глаз. Применяют при аллергии на производные аминобензойной кислоты. Из Реестра зарегистрированных лекарственных средств РФ препарат исключен.

Прокаин (новокаин*). Для инфильтрационной анестезии применяют 0,25-0,5% растворы.

Для анестезии по методу А.В. Вишневского (тугая ползучая инфильтрация) - 0,125-0,25% растворы.

Для проводниковой анестезии - 1-2% растворы.

Иногда прокаин используют для спинно-мозговой анестезии (5% раствор).

Для поверхностной анестезии прокаин можно применять только в достаточно высоких концентрациях (в виде 10% раствора), поскольку он плохо проникает через слизистые оболочки.

Тримекаин по химической структуре относится к замещенным амидам и близок к лидокаину. Препарат используют в виде гидрохлорида. Тримекаин в 2-3 раза активнее прокаина и действует более продолжительно (2-4 ч). По токсичности он также превосходит прокаин.

Применяют в основном для инфильтрационной (0,125-0,5% растворы) и проводниковой (1-2% растворы) анестезии.

Для спинно-мозговой анестезии используют более высокие концентрации (5% раствор).

Для поверхностной анестезии эффективен только в виде 2-5% растворов и уступает многим местным анестетикам.

При резорбтивном действии тримекаин оказывает угнетающее влияние на ЦНС: вызывает седативный и снотворный эффекты. При интоксикации возможны клонические судороги. Для удлинения местноанестезирующего и уменьшения резорбтивного токсического действия в растворы тримекаина добавляют эпинефрин.

Бупивакаин - один из наиболее активных и длительно действующих местных анестетиков. Препарат обеспечивает выраженную и длительную (3-10 ч и более) анестезию.

По химической структуре близок к лидокаину, относится к замещенным амидам. Бупивакаин используют в виде гидрохлорида.

Растворы препарата применяют для инфильтрационной (0,25%), проводниковой (0,25-0,5%), эпидуральной (0,75%), спинно-мозговой (0,25-0,5%) анестезии, ретробульбарной блокады (0,75%). В акушерской и гинекологической практике используют только 0,25-0,5% растворы.

При интоксикации возможны судороги, угнетение сердечной деятельности (вплоть до остановки сердца).

Более безопасными являются новые, химически сходные препараты ропивакаин и левобупивакаин°. Последний в настоящий момент в РЗЛС РФ отсутствует.

Мепивакаин представляет собой метильный аналог бупивакаина. Препарат применяют в виде 1-3% растворов. Действие развивается быстро и сохраняется достаточно длительное время (около 3 ч).

Артикаин (ультракаин Д*) оказывает быстрое и относительно длительное (1-3 ч) местноанестезирующее действие при инфильтрационной, проводниковой и спинно-мозговой анестезии.

Применяемый в акушерской практике 2% раствор артикаина считается препаратом выбора, поскольку он в значительно меньшей степени, чем другие местноанестезирующие средства, проникает через плацентарный барьер и, следовательно, не оказывает вредного воздействия на плод.

Применяют артикаин и в стоматологической практике, поскольку препарат вызывает анестезию даже при воспалительных заболеваниях полости рта.

Лидокаин (ксикаин*) - эффективное местноанестезирующее средство, применимое для всех видов местной анестезии - поверхностной, инфильтрационной и проводниковой.

По сравнению с прокаином лидокаин обладает примерно в 2,5 раза большей местноанестезирующей активностью, действует быстрее и в 2 раза продолжительнее.

Относительная токсичность лидокаина зависит от концентрации раствора. В малых концентрациях (0,5%) он существенно не отличается по токсичности от прокаина; с увеличением концентрации (1-2%) токсичность повышается.

При интоксикации лидокаином возможны головная боль, головокружение, сонливость, беспокойство, шум в ушах, онемение языка и слизистой оболочки рта, нарушение зрения, судорожные подергивания, тремор, брадикардия. В тяжелых случаях возможно угнетение дыхания.

Для уменьшения резорбтивных токсических эффектов и удлинения местноанестезирующего действия в раствор лидокаина добавляют 0,1% раствор эпинефрина.

Наряду с местноанестезирующей активностью лидокаин обладает выраженными антиаритмическими свойствами (см. гл. 17 «Антиаритмические средства»).

Вяжущие, обволакивающие и адсорбирующие средства предохраняют окончания чувствительных нервов от воздействия на них различных раздражающих факторов, в том числе химических веществ.

Вяжущие средства вызывают частичную денатурацию белков слизи или раневого экссудата, образующаяся белковая пленка защищает чувствительные нервные окончания от действия раздражающих факторов. В результате уменьшается интенсивность болевых ощущений, происходит местное сужение сосудов, снижается их проницаемость и выделение экссудата, что способствует уменьшению воспалительной реакции. Кроме вяжущего действия, эти препараты оказывают некоторое противомикробное (антисептическое) действие, поскольку вызывают коагуляцию белков микробных клеток.

Такое действие оказывают многие вещества растительного происхождения (органические вяжущие средства), а также слабые растворы солей некоторых металлов (неорганические вяжущие средства).

К органическим вяжущим средствам относятся:

Вяжущие средства применяют внутрь и местно. Показания к применению вяжущих средств:

Кроме того, вяжущие средства применяют в виде глазных капель при конъюнктивитах, в виде промываний при уретритах, вагинитах, (например, цинка сульфат), в виде промываний и примочек - свинца ацетат, квасцы алюминиево-калиевые (квасцы)^*.

Танин^* (галлодубильная кислота). Танин^* получают из чернильных орешков (Gallae turcicae), наростов на молодых побегах малоазиатского дуба, или из некоторых растений семейства сумаховых.

Танин^* используют при отравлении алкалоидами и солями тяжелых металлов, с которыми он образует малорастворимые соединения (вводят 0,5% водный раствор танина* для промывания желудка, с последующим удалением промывных вод). Соединения танина^* с некоторыми алкалоидами (морфин, кокаин, атропин, никотин) нестойкие, поэтому следует быстро удалять их из желудка.

Танин^* применяют для полоскания рта и горла в виде 1-2% раствора, при ожогах и язвах - наружно в виде 3-10% растворов и мазей. Внутрь при расстройстве стула применяют соединения танина* с белком (танальбин*, теальбин^¤), чтобы избежать нежелательного осаждения препарата на слизистой оболочке желудка.

Настои и отвары растений, содержащих танин^* (травы зверобоя продырявленного, листьев шалфея, цветков ромашки; корневища змеевика, корневища с корнями кровохлебки, корневища лапчатки^*, плодов черники обыкновенной и плодов черемухи, коры дуба), при гастритах, энтеритах применяют внутрь, при колитах - внутрь и в виде клизм.

При воспалительных заболеваниях кожи и слизистых оболочек (дерматиты, язвы, экземы) в виде присыпок и мазей применяют препараты, оказывающие вяжущее и антисептическое действие:

Эффект вяжущих средств непродолжителен и обратим, поэтому их применяют повторно.

Обволакивающие средства образуют с водой коллоидные растворы, которые покрывают слизистую оболочку (в том числе на воспаленных участках, язвах) и препятствуют действию на нее раздражающих веществ, защищая чувствительные нервные окончания. Именно поэтому обволакивающие средства оказывают местное противовоспалительное и болеутоляющее действие. Они используются при воспалительных и язвенных поражениях слизистой оболочки желудка (гастрит, язвенная болезнь) и кишечника (энтероколит).

К обволакивающим средствам относят крахмальную слизь, слизь из семян льна и др.

Крахмальную и льняную слизи назначают совместно или непосредственно перед приемом ЛВ, обладающих раздражающими свойствами. Продолжительное время (2-3 нед) обволакивающие средства применяют при отравлениях кислотами и щелочами с целью защиты воспаленной и изъязвленной поверхности.

Адсорбирующие средства - тонко измельченные порошкообразные вещества, имеющие большую адсорбционную поверхность. Покрывая кожу или слизистые оболочки, эти вещества адсорбируют на своей поверхности различные химические соединения и защищают чувствительные нервные окончания от их раздражающего действия. Такие препараты не должны растворяться в воде, оказывать раздражающее действие и вступать во взаимодействие с другими веществами.

В качестве адсорбирующего средства можно применять тальк (4SiO₂ x 3MgOxH₂O), который при нанесении на кожу адсорбирует выделения потовых желез и предохраняет кожу от механического раздражения. Тальк входит в состав паст, обладающих подсушивающим действием.

Одно из основных адсорбирующих средств в медицинской практике - уголь активированный. Это тонко измельченный и поэтому имеющий большую адсорбирующую поверхность уголь растительного или животного происхождения. Применяют в виде взвеси в воде.

Препарат назначают внутрь при пищевых интоксикациях, отравлении алкалоидами, солями тяжелых металлов, поскольку он адсорбирует токсичные вещества и препятствует их всасыванию в ЖКТ. Кроме того, таблетки активированного угля применяют при метеоризме (избыточном скоплении газов в кишечнике).

Раздражающие средства стимулируют окончания чувствительных нервов кожи и слизистых оболочек.

В качестве раздражающих средств используют:

Раздражающие вещества используют при воспалительных заболеваниях дыхательных путей, мышечных и суставных болях (миозитах, невритах, артритах и т.д.).

В этом случае при воздействии на здоровые участки кожи, имеющие сопряженную иннервацию с пораженными органами или тканями, раздражающие вещества оказывают отвлекающее действие, в результате чего уменьшаются болевые ощущения. Отвлекающий эффект объясняют взаимодействием возбуждения, поступающего в ЦНС от пораженных органов, и возбуждения, поступающего с чувствительных рецепторов кожи, расположенных над этими органами (это связано с сегментарным строением нервной системы), при действии на них раздражающих веществ. При этом снижается восприятие афферентной импульсации из патологически измененных органов и тканей.

Применение раздражающих препаратов также улучшает трофику органов и тканей, вовлеченных в патологический процесс. Трофическое действие раздражающих веществ объясняют тем, что при возбуждении чувствительных рецепторов кожи активируется симпатическая иннервация пораженных органов и тканей. Полагают, что возбуждение распространяется от рецепторов кожи к пораженным органам через разветвления постганглионарных симпатических волокон по типу аксон-рефлекса (минуя ЦНС). Трофическое действие может осуществляться и путем обычного кожно-висцерального рефлекса (через ЦНС). При раздражении кожи положительное влияние может оказывать также высвобождение биологически активных веществ (гистамина, брадикинина и др.).

Горчичники - бумага, покрытая тонким слоем порошка из семян горчицы, содержащих гликозид синигрин и фермент мирозин. Перед употреблением горчичники помещают на короткое время в теплую воду (примерно 38 °С). Эта температура является оптимальной для ферментативной реакции, в результате которой под влиянием мирозина синигрин расщепляется и образуется действующее раздражающее вещество горчицы - эфирное горчичное масло (аллилизотиоцианат).

Применяют горчичники при заболеваниях органов дыхания, стенокардии, невралгиях, миалгиях. В результате уменьшаются болевые ощущения, улучшается трофика соответствующих органов и тканей.

Для получения отвлекающего эффекта используют и другие раздражающие средства.

Спиртовые компрессы. Для компрессов применяют спирт этиловый* 40% (этанол), поскольку именно в этой концентрации он оказывает выраженное раздражающее действие. В детской практике используют спирт этиловый^* 20%.

Плоды перца стручкового, содержащие основной раздражающий гликозид капсаицин, используют для приготовления таких препаратов, как настойка плодов перца стручкового, пластырь перцовый^*, кремы и мази (никофлекс*, эфкамон*).

Скипидар живичный (масло терпентинное очищенное*) - продукт перегонки живицы сосны обыкновенной. Содержит липофильное вещество терпеновой структуры - α-пинен, - проникающее через эпидермис и раздражающее чувствительные нервные окончания. Оказывает отвлекающее и антисептическое действие. Входит в состав мази скипидарной^*.

Отвлекающим действием обладает мазь финалгон^*.

Применяют эти препараты в основном как отвлекающие средства при радикулитах, миозитах, артритах.

Раздражающие вещества, возбуждая чувствительные рецепторы слизистых оболочек, оказывают рефлекторное действие (возбуждение с чувствительных рецепторов передается по афферентным волокнам в ЦНС, в результате чего изменяется состояние соответствующих нервных центров и иннервируемых ими органов). Рефлекторное действие раздражающих веществ используют при применении раствора аммиака^* (аммиака), ментола^* (рацементола).

Раствор аммиака* (нашатырный спирт, NH₄OH) используют для рефлекторной стимуляции дыхательного центра при обморочных состояниях. Для этого вату, смоченную раствором аммиака^*, подносят к носу пациента. Вдыхание паров аммиака стимулирует окончания чувствительных нервов в верхних дыхательных путях, рефлекторно возбуждается дыхательный центр, и больной приходит в сознание. Однако в больших количествах препарат может вызвать резкое снижение частоты сердечных сокращений, остановку дыхания.

Ментол^* (рацементол) - спирт терпенового ряда, основной компонент эфирного масла мяты перечной. Оказывает избирательное возбуждающее влияние на холодовые рецепторы, вызывает ощущение холода, сменяемое местной анестезией. Раздражение ментолом^* холодовых рецепторов полости рта сопровождается рефлекторным расширением спазмированных коронарных сосудов. На основе ментола^* выпускают препарат валидол^* (25% раствор ментола^* в ментиловом эфире изовалериановой кислоты). Применяют при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей в виде капель, ингаляций и т.д. Ментол* (рацементол) как отвлекающее средство входит в состав многих комбинированных препаратов для наружного применения (меновазин^*, бороментол^*, эфкамон^* и др.).

Эфферентная иннервация органов и тканей осуществляется из ЦНС и включает:

Нервная соматическая система состоит из:

Вегетативную (автономную) нервную систему подразделяют на:

Внутренние органы и железы иннервируются как симпатическими, так и нервными парасимпатическими волокнами. Представительство симпатической и парасимпатической системы в отдельном органе или системе неодинаково, поэтому в большинстве органов при одновременном возбуждении обеих систем одна система будет преобладать над другой. Часто эти системы выступают антагонистами. Например, в бронхах возбуждение нервной симпатической системы вызывает расслабление гладких мышц, а возбуждение парасимпатической - их сокращение.

Основные эффекты возбуждения симпатической иннервации - это адаптивные приспособления организма к стрессовым реакциям типа «борьба или бегство».

Пилоэрекция, типичная для возбуждения симпатической системы, - это рудимент подъема шерсти дыбом, чтобы перед врагом казаться большего размера.

Основные эффекты возбуждения парасимпатической иннервации - реакции типа «отдых и расслабление».

Вегетативная нервная система по строению отличается от соматической и состоит из двух последовательно расположенных нейронов. Тела первых нейронов находятся в ЦНС. Их аксоны (именуемые также преганглионарными волокнами) заканчиваются в вегетативных ганглиях, где образуют синаптические контакты со вторыми, ганглионарными, нейронами. Аксоны ганглионарных нейронов, называемые постганглионарными волокнами, формируют синаптические контакты с клетками иннервируемых (эффекторных) органов.

Исключение составляет вегетативная иннервация хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, эмбриогенетически родственных нейронам симпатических ганглиев. Эти клетки иннервируются только преганглионарными нервными волокнами (рис. 5.1).

Центры симпатической иннервации расположены в боковых рогах грудного и поясничного отделов спинного мозга. Ганглии нервной симпатической системы локализованы вне иннервируемых органов - в симпатических стволах, расположенных по обе стороны позвоночника (вертебральные ганглии) и в симпатических узлах (верхний и средний шейные узлы, чревное сплетение, верхний и нижний брыжеечные узлы). Вследствие анатомических особенностей строения в симпатической системе преганглионарные волокна короче постганглионарных.

Рис. 5.1. Схема эфферентной иннервации: АЦХ - ацетилхолин; Адр - адреналин; НА - норадреналин; М-XP - М-холинорецепторы; H-XP - Н-холинорецепторы; А, Б, В, Г, Д - холинергические синапсы; Г - нервно-мышечный синапс; Е - адренергический синапс: 1 - ганглий парасимпатической системы; 2 - ганглий симпатической системы (Майский В.В., Аляутдин Р.Н. Фармакология с общей рецептурой. - 2010)

Центры парасимпатической системы расположены в среднем, продолговатом мозге и крестцовом отделе спинного мозга.

Парасимпатические ганглии в основном локализованы в непосредственной близости или внутри эффекторных органов (интрамуральные ганглии), поэтому преганглионарные волокна длиннее постганглионарных.

Передача возбуждения с преганглионарных волокон на постганглионарные нейроны, как в симпатических, так и в парасимпатических ганглиях, осуществляется с помощью медиатора ацетилхолина.

Кроме того, ацетилхолин является медиатором, передающим возбуждение с постганглионарных нервных парасимпатических волокон на эффекторные органы.

Передача возбуждения, осуществляемая посредством ацетилхолина, называется холинергической. Холинергическими называют также и нервные волокна, выделяющие ацетилхолин.

Передача возбуждения с постганглионарных нервных симпатических волокон на эффекторные органы осуществляется другим медиатором - норадреналином и называется адренергической. Нервные волокна, выделяющие норадреналин, также называются адренергическими.

Исключение составляют постганглионарные симпатические волокна, иннервирующие большинство потовых желез и пилоэректоры (мышцы, поднимающие волосы), которые относятся к холинергическим.

ЛВ, влияющие на эфферентную иннервацию, действуют в области синапсов - контактов между окончаниями нервных волокон и ганглионарными нейронами или клетками эффекторных органов.

Синапс (от греч. sinapsis - соединение, связь) состоит из трех основных элементов:

В нервных окончаниях происходит синтез медиатора и его депонирование в синаптических пузырьках (везикулах). Нервные импульсы вызывают деполяризацию пресинаптической мембраны, экзоцитоз содержимого везикул и высвобождение медиатора в синаптическую щель. Медиатор диффундирует через синаптическую щель и возбуждает специфические рецепторы постсинаптической мембраны. Возбуждение рецепторов на постсинаптической мембране клеток эффекторных органов приводит к усилению или угнетению их функции.

Синапсы, в которых передача возбуждения осуществляется медиатором ацетилхолином, называют холинергическими, а синапсы, медиатором которых является норадреналин, - адренергическими.

Выделяют две основные группы веществ, действующих на эфферентную иннервацию:

В этой группе ЛВ различают:

Холинорецепторы разных холинергических синапсов одинаково чувствительны к ацетилхолину, но проявляют неодинаковую чувствительность к другим веществам.

К мускарину (алкалоиду, выделенному из некоторых видов мухоморов) чувствительны рецепторы постсинаптической мембраны клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных парасимпатических волокон. Такие рецепторы называют мускариночувствительными, или м-холинорецепторами.

К никотину наиболее чувствительны холинорецепторы, расположенные на постсинаптической мембране:

Такие рецепторы называются никотиночувствительными или н-холинорецепторами. Различают н-холинорецепторы нейронального типа (н_н) и н-холинорецепторы мышечного типа (н_м), отличающиеся локализацией (табл. 6.1) и чувствительностью к фармакологическим веществам.

Избирательно блокирующие н_н -холинорецепторы ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков вещества называются ганглиоблокаторами.

Вещества, преимущественно блокирующие н_м -холинорецепторы скелетных мышц, называют курареподобными средствами.

Среди холиномиметиков выделяют вещества, которые преимущественно стимулируют м-холинорецепторы (м-холиномиметики), н-холинорецепторы (н-холиномиметики) или оба подтипа холиноре-цепторов одновременно (м-, н-холиномиметики).

Классификация холиномиметиков:

Таблица 6.1. Подтипы холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией

М-холиномиметики стимулируют м-холинорецепторы, расположенные в мембране клеток эффекторных органов и тканей, получающих парасимпатическую иннервацию. Рецепторы подразделяют на 5 подтипов (м₁, м₂, м₃, м₄, м₅), различающихся по чувствительности к разным фармакологическим веществам (см. табл. 6.1). Все м-холинорецепторы - это мембранные рецепторы, взаимодействующие с G-белками, а через них - с определенными ферментами или ионными каналами.

G-белки при активации агонистами мускариновых рецепторов оказывают несколько эффектов на клетку. Ингибируют аденилатциклазу (через Gi белки) и активируют фосфолипазу С. Оба этих процесса опосредованы через α-субъединицу G-белка.

Активация мускариновых рецепторов через молекулы вторичных мессенджеров приводит к открытию специфических калиевых каналов, связанных с G-белком (GIRKs), и гиперполяризации клетки. Этот эффект опосредован βγ-субъединицей G-протеина (Go), которая связывается с каналом и способствует его открытию.

Выделено и обнаружено в клетках пять различных ДНК для мускариновых рецепторов человека, обозначаемых м₁-м₅. Эти типы рецепторов образуют две функционально разные группы:

Поскольку стимуляция м₁-, м₃- и м₅-рецепторов вызывает возбуждение клетки, а стимуляция м₂- и м₄-рецепторов подавляет возбуждение клетки, то существует предсказуемая взаимосвязь между подтипом рецептора и действием ацетилхолина на клетку. Разные подтипы мускариновых рецепторов обеспечивают огромное разнообразие ответов клетки на агонисты мускариновых рецепторов.

К практически значимым подтипам м-холинорецепторов относят м₁-, м₂- и м₃-холинорецепторы:

Мускарин стимулирует все подтипы м-холинорецепторов.

Через ГЭБ мускарин не проникает и поэтому на ЦНС существенного влияния не оказывает.

Стимуляция м₁-холинорецепторов приводит к увеличению секреции соляной кислоты. В ответ на активацию м₁-холинорецепторов энтеро-хромаффиноподобные клетки желудка выделяют гистамин, который является сильнейшим стимулятором секреции хлористо-водородной кислоты париетальными клетками желудка. Поэтому антигистаминные средства (блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов) являются эффективными ингибиторами секреции соляной кислоты.

В связи со стимуляцией м₂-холинорецепторов мускарин урежает сокращения сердца (вызывает брадикардию) и затрудняет атриовентрикулярную проводимость. Это действие обусловлено стимуляцией угнетающего действия блуждающего нерва. Кроме того, при стимуляции м₂-холинорецепторов активируются калиевые каналы и усиливается выход калия из клетки, что приводит к гиперполяризации мембраны и развитию тормозных эффектов в клетках миокарда.

М₂-холинорецепторы локализованы также на пресинаптической мембране окончаний постганглионарных парасимпатических волокон. При их возбуждении уменьшается выделение ацетилхолина в синаптическую щель.

М₃ -холинорецепторы гладкомышечных клеток и клеток экзокринных желез взаимодействуют с Gq-белками, которые активируют фосфолипазу С. При участии этого фермента из ФЛ клеточных мембран образуется инозитол-1,4,5-трифосфат, который способствует высвобождению ионов Са²⁺ из саркоплазматической сети (внутриклеточного депо кальция). В результате при стимуляции м₃-холинорецепторов концентрация Са²⁺ в цитоплазме клеток увеличивается, что вызывает повышение тонуса гладких мышц внутренних органов и увеличение секреции экзокринных желез.

Кроме того, в мембране эндотелиальных клеток сосудов располагаются неиннервируемые (внесинаптические) м₃-холинорецепторы. Их стимуляция приводит к увеличению высвобождения эндотелиального релаксирующего фактора (NO), способствующего расслаблению гладкой мускулатуры сосудов, а в конечном итоге - к снижению тонуса сосудов и уменьшению артериального давления (АД).

Таким образом, в связи со стимуляцией м₃-холинорецепторов мускарин:

В медицинской практике мускарин не применяется. Фармакологическое (а точнее, токсическое) действие мускарина может проявляться при отравлении мухоморами, а также грибами рода Волоконница и Говорушка. При этом отмечаются сужение зрачков, сильное слюнотечение и потоотделение, брадикардия, снижение артериального давления, спастические боли в животе, рвота, диарея (понос), удушье (за счет усиленной секреции бронхиальных желез и повышения тонуса бронхов).

При отравлении мухоморами действием мускарина обусловлены только периферические эффекты, а расстройства со стороны ЦНС (в том числе галлюцинации) вызваны другими токсинами - иботеновой кислотой и мусцимолом.

Из м-холиномиметиков в практической медицине используют пилокарпин, ацеклидин, бетанехол° и цивемилин°.

Пилокарпин - алкалоид растения, произрастающего в Южной Америке. Препарат довольно токсичен, поэтому применяется только местно в глазной практике.

Пилокарпин суживает зрачки и вызывает спазм аккомодации (увеличивает кривизну хрусталика).

Сужение зрачков обусловлено сокращением под действием пилокарпина круговой мышцы радужной оболочки, которая иннервируется парасимпатическими волокнами. При сужении зрачка раскрывается угол передней камеры глаза (между радужкой и роговицей), где расположена гребешковая связка. Через фонтановы пространства (щели между трабекулами гребешковой связки) происходит отток внутриглазной жидкости в венозный синус склеры (шлеммов канал). Кроме того, повышение тонуса ресничной мышцы способствует увеличению оттока внутриглазной жидкости через трабекулярную сеть. При этом снижается внутриглазное давление (рис. 6.2). Способность пилокарпина снижать внутриглазное давление используют при лечении глаукомы - заболевания, при котором повышается внутриглазное давление, что может повлечь за собой потерю зрения. При глаукоме препарат применяют в виде глазных капель, глазной мази или глазных пленок.

Рис. 6.2. Действие на глаз веществ, влияющих на холинергическую иннервацию (толщиной стрелки показана интенсивность оттока внутриглазной жидкости)

Пилокарпин увеличивает кривизну хрусталика (хрусталик становится более выпуклым, увеличивается его преломляющая способность). Эффект обусловлен сокращением ресничной мышцы, к которой прикреплен ресничный поясок (циннова связка), растягивающий хрусталик. При сокращении ресничной мышцы ресничный поясок расслабляется, и хрусталик принимает более выпуклую форму. При увеличении кривизны хрусталика глаз устанавливается на ближнюю точку видения (человек хорошо видит ближние предметы и плохо - дальние). Такое явление называют спазмом аккомодации.

Ацеклидин - синтетическое соединение, отличающееся от пилокарпина меньшей токсичностью, поэтому ацеклидин применяют не только местно в глазной практике (при глаукоме), но и парентерально (при атонии кишечника и мочевого пузыря).

Бетанехол ° - синтетический м-холиномиметик. Является препаратом выбора для стимуляции моторики ЖКТ и мочевыводящих путей, в случае гипотоничного нейрогенного мочевого пузыря, а особенно - при послеоперационной, послеродовой и вызванной лекарствами задержке мочи.

Цевимелин ° - агонист м₁- и м₃-холинорецепторов, применяется при лечении сухости во рту (ксеростомии) в качестве сиалагога (стимулятора выделения слюны), например при синдроме Шегрена.

Оба препарата в РФ не зарегистрированы.

Н-холиномиметиками называют вещества, стимулирующие н-холинорецепторы (никотиночувствительные рецепторы).

К этой группе относят алкалоиды никотин, лобелин, цитизин, которые действуют преимущественно на н-холинорецепторы нейронального типа, локализованные на нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках и в ЦНС. На н-холинорецепторы скелетных мышц эти вещества действуют в значительно более высоких дозах.

В связи с разной чувствительностью к фармакологическим веществам различают 2 типа периферических н-холинорецепторов:

Холинергическая передача через никотиновые рецепторы происходит при связывании с ними ацетилхолина (рис. 6.3). Этот феномен называют прямым лигандзависимым проведением.

Рис. 6.3. Структура н-холинорецептора. Пояснения в тексте

Никотиновый холинорецептор состоит из пяти субъединиц, масса каждой из которых приблизительно 40 кДа. Различают несколько типов таких субъединиц, которые обозначают α, β, γ, δ и ε. Все они на 35-50% гомологичны друг с другом. Каждый рецептор обязательно включает две α-субъединицы, одну β-субъединицу. Остальные 2 субъединицы (δ, γ, ε) различаются у разных типов рецепторов.

Тип α₂ βεδ преобладает в синапсах скелетных мышц взрослого человека, а тип α₂ βγδ - в мышцах эмбриона. α-Субъединицы являются структурной основой для связывания двух молекул ацетилхолина с рецептором. Присоединение ацетилхолина изменяет конформацию α-субъединиц и создает канал для тока ионов натрия в клетку и калия из клетки. Натриевый ток вызывает локальную деполяризацию мембраны, что приводит к открытию потенциалзависимых натриевых каналов и возникновению потенциала действия.

Никотин и подобные ему вещества действуют преимущественно на н-холинорецепторы ганглионарного типа.

Классический агонист этого типа холинорецепторов никотин - алкалоид из листьев табака. В сигарете содержится примерно 6-8 мг никотина. Смертельная доза никотина для человека - 60 мг.

При курении сигареты в организм курильщика попадает около 3 мг никотина. Никотин быстро элиминируется за счет биотрансформации в печени и частичного выведения почками (T_1/2 - 1,5-2 ч).

Сигаретный дым имеет кислую реакцию, в связи с чем обладающий основными свойствами (алкалоид) никотин находится в поляризованном состоянии и плохо проникает через мембраны дыхательных путей. Поэтому, чтобы абсорбировать достаточное количество никотина, необходима значительная площадь поверхности легких.

Дым сигар имеет щелочную реакцию, и никотин, соответственно, находится в незаряженном состоянии, что облегчает его проникновение через слизистые оболочки. Поэтому сигарным дымом нет необходимости «затягиваться» - площади ротовой полости вполне достаточно для всасывания необходимой дозы никотина.

При курении никотин быстро всасывается через слизистую оболочку дыхательных путей и легко проникает через ГЭБ в ЦНС, где стимулирует процессы возбуждения и торможения.

В зависимости от типа высшей нервной деятельности человека никотин вызывает приятное ощущение успокоения или, наоборот, повышение активности.

Действуя на периферические н-холинорецепторы, никотин:

Характерные эффекты никотина - сужение кровеносных сосудов (в том числе коронарных) и повышение артериального давления - обусловлены активацией симпатической нервной системы и выделением адреналина и норадреналина хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников. Именно поэтому курение совершенно противопоказано больным стенокардией, гипертонической болезнью и лицам с предрасположенностью к спазмам периферических сосудов.

Еще больший вред при курении приносят другие вещества, которые содержатся в табачном дыме и обладают раздражающими и канцерогенными свойствами. Большинство курильщиков страдают воспалительными заболеваниями органов дыхания. Рак легких у курильщиков развивается значительно чаще, чем у некурящих.

К никотину развивается психическая зависимость, причем очень быстро, быстрее, чем к героину. При прекращении курения курильщики испытывают тягостные ощущения. Поэтому многие из них, осознавая вред курения, тем не менее не могут избавиться от вредной привычки. Лишь 20% курильщиков, решивших избавиться от никотиновой зависимости, добиваются успеха.

Для того чтобы уменьшить неприятные ощущения при прекращении курения, рекомендуют жевательную резинку, содержащую никотин (2 или 4 мг), или специальный пластырь, наклеивающийся на здоровые участки кожи и равномерно выделяющий небольшие количества никотина в течение 24 ч.

К никотину развивается привыкание (толерантность; не путать с зависимостью). Поэтому увеличение потребления количества сигарет курильщиком - всего лишь вопрос времени.

Цитизин (алкалоид термопсиса) и лобелин (алкалоид лобелии) сходны по действию с никотином, но отличаются меньшей активностью и токсичностью.

Цитизин в составе таблеток табекс* и лобелин в составе таблеток лобесил* применяют для облегчения отвыкания от курения.

Цититон* (0,15% раствор цитизина) и раствор лобелина иногда вводят внутривенно в качестве рефлекторных стимуляторов дыхания.

К м-, н-холиномиметикам, прежде всего, следует отнести ацетилхолин - медиатор, с помощью которого передается возбуждение во всех холинергических синапсах.

Ацетилхолин одновременно возбуждает м- и н-холинорецепторы, но действие ацетилхолина на м-холинорецепторы более выражено. Поэтому обычно проявляется мускариноподобное действие ацетилхолина: брадикардия, снижение артериального давления, повышение тонуса гладких мышц внутренних органов, увеличение секреции желез.

Никотиноподобное действие ацетилхолина на н-холинорецепторы симпатических ганглиев, хромаффинных клеток надпочечников, каротидных клубочков проявляется, если блокировать парасимпатическую иннервацию на уровне м-холинорецепторов. Например, на фоне действия м-холиноблокаторов (атропина) ацетилхолин в больших дозах вызывает не брадикардию и снижение артериального давления, а тахикардию и повышение артериального давления.

Ацетилхолин в практической медицине почти не используют. Это связано с кратковременностью его действия (несколько минут). Как и естественный ацетилхолин, препарат ацетилхолина быстро разрушается ацетилхолинэстеразой. В то же время препарат широко применяют в экспериментальной работе.

Путем некоторого изменения структуры ацетилхолина был получен карбахол (карбахолин*), который не разрушается ацетилхолинэстеразой и действует более продолжительно. Растворы карбахола иногда используют в виде глазных капель при глаукоме.

Таким образом, можно заключить, что холиномиметики применяют:

Ацетилхолин, выделившийся в синаптическую щель, разрушается ферментом ацетилхолинэстеразой. Антихолинэстеразные средства связываются с ферментом, ингибируют его и, следовательно, увеличивают концентрацию эндогенного ацетилхолина в синаптической щели. Таким образом, действие антихолинэстеразных средств заключается в пролонгировании эффектов, вызываемых эндогенным ацетилхолином.

Вещества этого класса также называют непрямыми агонистами ацетилхолиновых рецепторов, поскольку большинство препаратов непосредственного действия на рецепторы не оказывает. Следует упомянуть, однако, что несколько ингибиторов ацетилхолинэстеразы способны прямо воздействовать на холинорецепторы.

При введении в организм антихолинэстеразных препаратов отмечаются следующие эффекты, обусловленные действием эндогенного ацетилхолина:

Ацетилхолинэстераза разрушает молекулу ацетилхолина после связывания последнего с двумя центрами фермента - эстеразным и анионным. В нервно-мышечных синапсах и ганглиях молекула ацетилхолина разрушается за 1 мс.

В зависимости от типа взаимодействия с ацетилхолинэстеразой различают антихолинэстеразные вещества обратимого и необратимого действия.

Препараты обратимого действия связываются подобно ацетилхолину с одним или обоими центрами фермента. Ацетилхолинэстераза начинает разрушать вещество, но значительно (на несколько порядков) медленнее, чем ацетилхолин. Время полуэлиминации ферментингибирующего комплекса составляет приблизительно 15-30 мин, следовательно, эффективное ингибирование длится 3-8 ч.

Вещества необратимого действия образуют ковалентные связи с молекулой ацетилхолинэстеразы и инактивируют фермент.

К антихолинэстеразным средствам обратимого действия относят:

Многие антихолинэстеразные вещества (физостигмин, неостигмина метилсульфат, пиридостигмина бромид, ривастигмин и некоторые другие) подобно ацетилхолину связываются с двумя активными центрами ацетилхолинэстеразы и подвергаются гидролизу. При этом ацетилхолинэстераза оказывается ковалентно связанной с карбамоильной группой.

Гидролиз этой более прочной связи происходит медленнее - от 30 мин до нескольких часов. Другие обратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы (эдрофоний°, галантамин, донепезил) связываются посредством нековалентных связей только с одним центром фермента и препятствуют его взаимодействию с ацетилхолином.

Эдрофоний ° оказывает кратковременное и в основном периферическое антихолинэстеразное действие. Препарат образует непрочные электростатические и водородные связи с анионным центром ацетилхолинэстеразы. Комплекс существует 5-10 мин, именно поэтому эффект воздействия эдрофония° непродолжителен (5-15 мин). Кроме того, эдрофоний°, являясь полярным гидрофильным соединением (четвертичным амином), быстро выводится из организма. Препарат применяют для диагностики миастении, вводят внутривенно (эффект наступает через 30-60 с). Повышение тонуса скелетных мышц после введения препарата является признаком заболевания. Эдрофоний° также используют и в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего типа действия. В РЗЛС РФ отсутствует.

Донепезил и галантамин обладают большим сродством к ацетилхолинэстеразе и действуют намного продолжительнее. Эти вещества, в отличие от эдрофония°, являются третичными аминами и проникают через ГЭБ в ткани мозга.

Неостигмина метилсульфат - синтетическое соединение, содержащее четвертичный атом азота. Плохо проникает через ГЭБ. Препарат обладает выраженной антихолинэстеразной активностью, усиливая и удлиняя действие ацетилхолина преимущественно в периферических холинергических синапсах.

При применении неостигмина преобладают эффекты, связанные с возбуждением парасимпатической иннервации.

В клинической практике в основном используют стимулирующее действие неостигмина на тонус скелетных мышц и тонус гладких мышц ЖКТ и мочевого пузыря.

Неостигмин, будучи полярным гидрофильным соединением, после приема внутрь плохо всасывается из ЖКТ (дозы для приема внутрь в 30 раз превышают дозы для парентерального введения). Действие препарата непродолжительно (2-3 ч).

Побочные эффекты неостигмина в основном связаны со стимуляцией м-холинорецепторов: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, брадикардия, снижение АД, повышение тонуса бронхов. Стимуляция н-холинорецепторов вызывает подергивание скелетных мышц.

Пиридостигмина бромид - четвертичное аммониевое соединение, действующее подобно неостигмину, но более продолжительно (около 6 ч). По сравнению с неостигмином обладает менее выраженным мускариноподобным действием. Через ГЭБ не проникает. Препарат применяют в основном при лечении миастении, а также при атонии кишечника и мочевого пузыря. Назначают как внутрь, так и парентерально. Побочные эффекты и противопоказания аналогичны таковым для неостигмина. При передозировке пиридостигмина возможен холинергический криз.

Другой длительно действующий препарат, применяемый при миастении, - амбенония хлорид (оксазил^*) является четвертичным аммониевым соединением, не проникает через ГЭБ. Продолжительность действия - до 10 ч. Принимают внутрь.

Физостигмин - алкалоид калабарских бобов, произрастающих в Западной Африке, был первым антихолинэстеразным веществом, внедренным в медицинскую практику. Поскольку физостигмин по структуре является третичным амином и поэтому хорошо проникает через ГЭБ, его можно использовать как антидот при отравлении холиноблокаторами, проникающими в ЦНС (например, атропином). Растворы физостигмина иногда используют в глазной практике при глаукоме как миотическое средство, облегчающее отток внутриглазной жидкости.

Кроме того, физостигмин послужил прототипом для создания средств, используемых при лечении болезни Альцгеймера. Это заболевание характеризуется прогрессирующей потерей памяти и развитием слабоумия, что связывают с атрофией нейронов коры и подкорковых структур мозга (в том числе и подкорковых холинергических нейронов). При этом отмечается снижение концентрации ацетилхолина в тканях мозга, что является основанием для применения антихолинэстеразных средств.

Сам физостигмин в настоящее время при болезни Альцгеймера не применяют по причине непродолжительного действия и выраженных побочных эффектов, связанных со стимуляцией периферических холинорецепторов. Препарат такрин ° (когнекс°), ранее рекомендованный к применению при болезни Альцгеймера, в настоящее время также имеет ограниченное применение (в нашей стране - не используется), из-за множества побочных эффектов, наиболее серьезный из которых - нарушение функции печени.

Галантамин (реминил*), ривастигмин, донепезил и другие антихолинэстеразные препараты, применяемые при болезни Альцгеймера, имеют определенные преимущества. Эти вещества (в особенности ривастигмин) оказывают преимущественное ингибирующее воздействие на ацетилхолинэстеразу ЦНС, поэтому у них менее выражены побочные эффекты, обусловленные ингибированием ацетилхолинэстеразы периферических тканей (скелетных мышц, внутренних органов) и стимуляцией периферических холинорецепторов. Кроме того, перечисленные вещества не обладают характерной для такрина^* гепатотоксичностью.

Антихолинэстеразное действие достаточно продолжительное - донепезил назначают 1 раз, а галантамин и ривастигмин - 2 раза в сутки. Курсовое применение этих препаратов способствует улучшению памяти (когнитивных функций) и частично уменьшает выраженность других проявлений болезни Альцгеймера. Среди побочных эффектов отмечают тошноту, рвоту, диарею, бессонницу.

Галантамин (нивалин*) назначают подкожно при:

Внутривенно препарат применяют как антагонист курареподобных средств антидеполяризующего конкурентного типа действия.

При передозировке антихолинэстеразных средств обратимого действия применяют м-холиноблокаторы (например, атропин).

К этой группе относятся фосфорорганические соединения (ФОС), которые ингибируют ацетилхолинэстеразу за счет образования ковалентных связей с эстеразным центром фермента. Эти связи очень прочные и гидролизуются медленно (в течение сотен часов). Поэтому ФОС ингибируют ацетилхолинэстеразу практически необратимо.

В медицинской практике ФОС применяют только местно, что связано с их высокой токсичностью. Препараты армин* и экотиопат^° могут быть использованы в качестве миотических средств для снижения внутриглазного давления при глаукоме.

Экотиопат ° - гидрофильное полярное соединение, устойчивое в водном растворе (в отличие от других ФОС). Препарат плохо проникает через конъюнктиву, поэтому при его применении меньше опасность возникновения системных побочных эффектов. Продолжительность действия - около 4 сут.

ФОС применяют, главным образом, с немедицинскими целями: в сельском хозяйстве в качестве фунгицидов, гербицидов, дефолиантов, а также в качестве инсектицидов для уничтожения насекомых (карбофос, тиофос). Некоторые ФОС используются как боевые отравляющие вещества (зоман).

Поскольку ФОС обладают высокой липофильностью, они легко всасываются через неповрежденную кожу и слизистые оболочки (в том числе - с поверхности легких) и поэтому нередко становятся причиной отравлений.

При острых отравлениях ФОС наблюдаются:

В более тяжелых случаях отравления отмечаются подергивания мышц и судороги, резкое падение АД, коматозное состояние. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.

При попадании ФОС на кожу и слизистые оболочки следует быстро вытереть кожу сухим ватным тампоном и затем промыть 5-6% раствором натрия гидрокарбоната и теплой водой с мылом.

При введении ФОС внутрь необходимо промыть желудок, дать адсорбирующие и слабительные средства.

Если вещество всосалось в кровь, для ускорения его выведения применяют форсированный диурез. Используют также гемодиализ, гемосорбцию, перитонеальный диализ.

Поскольку основные симптомы острого отравления ФОС вызваны стимуляцией м-холинорецепторов, для их устранения применяют м-холиноблокаторы, чаще всего атропин, который вводят внутривенно в больших дозах (2-4 мл 0,1% раствора).

Используют также реактиваторы холинэстеразы - вещества, восстанавливающие активность фермента.

Реактиваторы ацетилхолинэстеразы содержат в молекуле оксимную группу (-NOH), обладающую высоким сродством к атому фосфора. Они взаимодействуют с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, дефосфорилируют фермент и таким образом восстанавливают его активность. Реактиваторы холинэстеразы эффективны только в течение нескольких часов после отравления. Это объясняется изменением химических связей между ацетилхолинэстеразой и остатками ФОС («старением» комплекса), в результате чего этот комплекс становится более устойчивым к действию реактиваторов.

В качестве реактиваторов холинэстеразы применяют тримедоксима бромид (дипироксим^*), аллоксим^*, изонитрозин^*.

Дипироксим^* и аллоксим^* относятся к четвертичным аммониевым соединениям, которые плохо проникают через ГЭБ. Изонитрозин* - третичный амин, хорошо проникает в ЦНС и устраняет не только периферические, но и центральные эффекты ФОС. Препараты используют при оказании неотложной помощи в условиях стационара, вводят парентерально. Реактиваторы холинэстеразы не применяют при отравлениях антихолинэстеразными средствами обратимого действия.

Когда я спал в саду,
Как то обычно делал пополудни,
Мой мирный час твой дядя подстерег
С проклятым соком белены^[1] в сосуде.
И тихо мне в преддверия ушей
Влил прокажающий настой, чье свойство
Так глубоко враждебно нашей крови,
Что быстрый, словно ртуть, он проникает
В природные врата и ходы тела
И свертывает круто и внезапно,
Как если кислым капнуть в молоко,
Живую кровь; так было и с моею;
И мерзостные струпья облепили
Как Лазарю, мгновенною коростой
Все тело мне.
В. Шекспир «Гамлет»

К препаратам этой группы относят:

М-холиноблокаторы блокируют м-холинорецепторы, локализованные на мембране клеток эффекторных органов, и таким образом препятствуют их взаимодействию с ацетилхолином.

Поскольку м-холинорецепторы располагаются главным образом в органах и тканях, получающих парасимпатическую иннервацию, м-холиноблокаторы, устраняя ее влияние, вызывают эффекты, противоположные эффектам возбуждения нервной парасимпатической системы:

Различают синтетические м-холиноблокаторы и препараты растительного происхождения.

К веществам растительного происхождения относятся алкалоиды тропанового ряда, полученные из растений семейства пасленовых (Solanaceae):

Главный алкалоид этих растений - L-гиосциамин, который при выделении превращается в рацемическую смесь L- и D-гиосциамина - атропин. Атропин по химической структуре - сложный эфир тропи-на и D-, L-троповой кислоты, относится к третичным аминам (липофильным неполярным соединениям), получен синтетическим путем.

В тех же растениях содержится другой алкалоид с м-холиноблокирующей активностью - скополамин (l-гиосцин) - сложный эфир скопина и троповой кислоты.

Из крестовника широколистного (Senecio platyphyllus) выделен алкалоид платифиллин (производное метилпирролизидина).

Атропин - наиболее известный м-холиноблокатор, поэтому другие препараты этой группы часто называют атропиноподобными средствами.

Атропин - природный алкалоид растения Atropa belladonna (белладонна) - типичный антагонист мускариновых рецепторов. Белладонна в переводе с итальянского - «красивая женщина». Такое название растение получило в эпоху Ренессанса, когда для того чтобы вызвать расширение зрачков (что считалось признаком красоты) женщины в Италии закапывали в глаза или пили экстракт и сок ягод этого растения.

Фармакологические эффекты атропина

Побочные эффекты атропина, связанные с блокадой м-холинорецепторов в различных органах и тканях:

Приведенные выше эффекты объединяют термином «атропиноподобное действие», однако аналогичные эффекты возникают при использовании любых ЛВ, проявляющих м-холиноблокирующую активность.

Частой причиной отравления, в особенности у детей, бывает употребление в пищу растений, содержащих атропин (красавка, дурман, белена).

Для отравления атропином характерны:

В больших дозах атропин также вызывает эффекты, связанные со стимулирующим действием на ЦНС: двигательное и психическое возбуждение, сильное беспокойство, нарушение памяти, координации, бред, галлюцинации.

Для устранения эффектов атропина парентерально вводят антихолинэстеразные средства, проникающие в ЦНС (физостигмин). При сильном возбуждении применяют диазепам или барбитураты короткого действия.

Другие меры при отравлении атропином состоят в промывании желудка и назначении солевых слабительных, энтеросорбентов (активированный уголь), танина^* (в том числе крепкого чая). При необходимости - искусственное дыхание.

Для удаления вещества из крови используют гемосорбцию, форсированный диурез.

Скополамин (l-гиосцин) - алкалоид, сложный эфир скопина и троповой кислоты. Близок по химической структуре к атропину и содержится в тех же растениях.

Скополамин вызывает эффекты, связанные с блокадой м-холинорецепторов как в периферических органах и тканях, так и в ЦНС, поскольку проникает через ГЭБ. Периферические эффекты скополамина сходны с эффектами атропина, однако центральные эффекты существенно различаются.

Скополамин в отличие от атропина в терапевтических дозах оказывает выраженное угнетающее действие на ЦНС. Обычно это проявляется в виде общего успокоения, сонливости, возможна амнезия (ухудшение памяти). В токсических дозах скополамин подобно атропину может вызвать возбуждение ЦНС и коматозное состояние.

Применение скополамина в клинической практике во многом связано с особенностями его действия на ЦНС. Используют его способность угнетать вестибулярные центры при вестибулярных расстройствах, проявляющихся в виде головокружений, тошноты, рвоты, нарушения равновесия, а также для профилактики морской и воздушной болезни. Скополамин входит в состав таблеток аэрон ^*, которые принимают перед полетом или морским путешествием, действие их продолжается 6 ч. Для обеспечения более длительного действия скополамина используют специальные трансдермальные (чрескожные) терапевтические системы доставки - накожные пластыри, выделяющие препарат в течение 48-72 ч, которые приклеивают на здоровую кожу за ухом.

Платифиллин - алкалоид крестовника широколистного (Senecio platyphyllus), третичный амин, хорошо всасывается в кишечнике и проникает через ГЭБ. М-холиноблокирующее действие у платифиллина выражено слабее, чем у атропина. Препарат обладает прямым миотропным спазмолитическим действием (оказывает расслабляющее действие непосредственно на гладкие мышцы внутренних органов и кровеносных сосудов), вследствие чего расширяет сосуды и несколько снижает АД. Применяют платифиллин в виде платифиллина гидротартрата^* при спазмах периферических сосудов (в том числе сосудов головного мозга) и гладкомышечных органов (в частности, при почечной колике), при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Пирензепин (гастроцепин*) блокирует преимущественно м₁-холинорецепторы и поэтому угнетает выделение гистамина энтерохро-маффиноподобными клетками желудка. При этом снижается стимулируемая гистамином секреция хлористо-водородной кислоты париетальными клетками.

Пирензепин применяют в качестве антисекреторного средства при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (см. гл. 27 «Средства, влияющие на функции органов пищеварения»). Поскольку в средних терапевтических дозах пирензепин не блокирует м₂- и м₃-холинорецепторы, он практически не оказывает влияния на частоту сердечных сокращений, величину зрачка и аккомодацию, тонус гладких мышц и перистальтику кишечника. При применении пирензепина несколько снижается секреция слюнных желез и возникает ощущение сухости во рту.

Ипратропия бромид (атровент*) неизбирательно блокирует разные подтипы м-холинорецепторов (м₁, м₂, м₃). Блокируя м₃-холинорецепторы гладких мышц бронхов и бронхиальных желез, препарат оказывает выраженное бронхорасширяющее действие и снижает секрецию желез. Последний эффект нежелателен, так как приводит к уменьшению объема и повышению вязкости мокроты, что затрудняет ее отделение. Блокада м₂-холинорецепторов, расположенных на пресинаптической мембране нервных холинергических окончаний, усиливает выделение ацетилхолина, который конкурентно вытесняет ипратропий из связи с м₃-холинорецептором бронхов. Это уменьшает как продолжительность действия препарата, так и выраженность его эффекта.

Применяют ипратропия бромид ингаляционно при обструктивных заболеваниях дыхательных путей (в том числе при бронхиальной астме). Максимальный эффект развивается через 30 мин после ингаляционного введения препарата и сохраняется в течение 5-6 ч. Ипратропий относится к четвертичным аммониевым соединениям и, будучи гидрофильным веществом, при ингаляционном введении плохо всасывается в кровь со слизистой оболочки дыхательных путей (а также из кишечника в случае проглатывания препарата), поэтому практически не оказывает системных побочных (атропиноподобных) эффектов. Уменьшение секреции слюнных и бронхиальных желез приводит к появлению сухости во рту и повышению вязкости мокроты.

Тиотропия бромид (спирива*) преимущественно блокирует м₃-холинорецепторы дыхательных путей, а также м₁-холинорецепторы. Поскольку препарат не воздействует на м₂-холинорецепторы, локализованные на пресинаптической мембране нервных окончаний, он не повышает выделение ацетилхолина в синаптическую щель. Это благоприятно сказывается на активности препарата и продолжительности его действия (действует около 12 ч). Тиотропия бромид назначают ингаляционно 1 раз в сутки при хронической обструктивной болезни легких для предупреждения обострения заболевания. Эффект развивается медленнее, чем при применении ипратропия бромида.

Тиотропия бромид - полярное гидрофильное соединение, плохо проникающее через мембраны клеток, поэтому при его применении системные побочные (атропиноподобные) эффекты выражены незначительно.

В офтальмологической практике применяют гоматропина метил-бромид, циклопентолат и тропикамид, оказывающие менее продолжительное действие на глаз, чем атропин.

Тропикамид (мидриацил^*), блокируя м-холинорецепторы круговой мышцы радужки и цилиарной мышцы, вызывает мидриаз и паралич аккомодации (циклоплегию).

Расширение зрачков наступает быстро (через 5-10 мин) и продолжается до 6 ч.

Паралич аккомодации отмечается через 20-40 мин и длится 1-2 ч. Непродолжительная циклоплегия является преимуществом препарата, поэтому тропикамид применяют для исследования глазного дна.

Тропикамид хорошо всасывается со слизистой оболочки слезного канала в кровь и может вызывать системные побочные эффекты: головную боль, тахикардию, фотофобию, сухость во рту, гипертермию (в особенности у детей).

Циклопентолат (цикломед^*) вызывает мидриаз и паралич аккомодации продолжительностью 20-24 ч. Его применяют для исследования рефракции у маленьких детей и непродолжительных диагностических исследований.

Гоматропина метилбромид - синтетическое атропиноподобное вещество, сложный эфир тропина и миндальной кислоты, третичный амин. По фармакологическим свойствам близок к атропину, но отличается меньшей активностью и меньшей продолжительностью действия (15-20 ч). В виде гоматропина метилбромида гоматропин применяют в офтальмологической практике для расширения зрачков.

Толтеродин (детрузитол^*) блокирует м₃-холинорецепторы и оказывает преимущественное спазмолитическое действие на гладкие мышцы мочевого пузыря, расслабляет детрузор и уменьшает его спонтанные сокращения. Преимущественное действие на мочевой пузырь (м-холиноблокирующее и прямое миотропное) оказывает также оксибутинин (дриптан*). Оба препарата применяют при учащенном мочеиспускании, связанном с гиперреактивностью мочевого пузыря.

К м-холиноблокаторам, недавно разрешенным для использования при лечении гиперактивного мочевого пузыря, относят пропантелина бромид¤, теродилин°, троспия хлорид, дарифенацин и солифенацин (не все препараты зарегистрированы в нашей стране). Пропантелина бромид¤ и троспия хлорид - неспецифические антагонисты мускариновых рецепторов, а дарифенасин и солифенацин - селективные антагонисты м₃-холинорецепторов.

По данным клинических исследований, по сравнению с оксибутинином толтеродин реже вызывает сухость во рту, а побочные эффекты (сухость во рту и запор) реже возникают при использовании селективных м₃-холиноблокаторов солифенацина и дарифенацина, чем при назначении неселективных препаратов.

Все м-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме.

Ганглиоблокаторы блокируют н-холинорецепторы нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев и таким образом нарушают передачу возбуждения с преганглионарных на постганглионарные волокна. В результате уменьшается или устраняется влияние как симпатической, так и парасимпатической иннервации на эффекторные органы и ткани.

Кроме того, ганглиоблокаторы блокируют н-холинорецепторы хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников и снижают выделение адреналина и норадреналина, а также н-холинорецепторы каротидных клубочков, что препятствует рефлекторному возбуждению дыхательного и сосудодвигательного центров.

В связи с блокадой симпатических ганглиев ганглиоблокаторы уменьшают стимулирующее влияние симпатической иннервации на сердце и кровеносные сосуды. В результате снижается ударный объем, расширяются артерии и вены - снижается артериальное и венозное давление. Снижению артериального давления способствует и уменьшение секреции адреналина и норадреналина надпочечниками.

Блокада ганглиоблокаторами парасимпатических ганглиев, как правило, вызывает тахикардию, а также снижает тонус гладких мышц ЖКТ, мочевого пузыря (тонус бронхов, однако, существенно не меняется) и уменьшает секрецию слюнных, бронхиальных желез, желез желудка и кишечника.

В медицинской практике используют в основном гипотензивное действие ганглиоблокаторов. При гипертензивных кризах (значительном повышении артериального давления) под кожу или внутримышечно вводят гексаметония бензосульфонат (бензогексоний*) или азаметония бромид (пентамин^* ). Действие этих препаратов проявляется через несколько минут и продолжается 2-3 ч.

Наиболее распространенные препараты - мекамиламин ° и триметафана камзилат¤ используют для ганглионарной блокады при лечении гипертензии у пациентов с острым расслоением аорты, поскольку они не только снижают АД, но и подавляют симпатические рефлексы, которые обычно служат причиной опасного подъема давления в месте разрыва.

Ганглиоблокатор ультракороткого действия триметафана камзилат¤ вводят внутривенно капельно для достижения эффекта управляемой гипотензии^[2].

Побочные эффекты ганглиоблокаторов:

В связи с возможностью развития ортостатической гипотензии больным после введения ганглиоблокатора рекомендуют оставаться в горизонтальном положении не менее 1,5-2 ч.

Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы, вызывают расслабление скелетных мышц (миорелаксацию) вследствие блокады передачи нервных импульсов с двигательных нервов на мышцы. Препараты этой группы называют также миорелаксантами периферического действия, в отличие от веществ, которые расслабляют скелетные мышцы, действуя на ЦНС (миорелаксанты центрального действия; см. «Бензодиазепины»).

В зависимости от механизма нервно-мышечного блока выделяют миорелаксанты антидеполяризующего (недеполяризующего) и миорелаксанты деполяризующего действия.

Вещества этой группы блокируют н-холинорецепторы, локализованные на концевой пластинке скелетных мышц, и препятствуют их взаимодействию с ацетилхолином. В результате мышцы не сокращаются, поскольку не происходит деполяризации мембраны мышечных волокон и последующего открытия потенциалозависимых натриевых каналов. Такое состояние называется нервно-мышечным блоком. Однако при повышении концентрации ацетилхолина в синаптической щели (например, при применении антихолинэстеразных средств) ацетилхолин конкурентно вытесняет миорелаксант из связи с н-холинорецептором и вызывает деполяризацию постсинаптической мембраны - нервно-мышечная передача восстанавливается. Вещества, действующие подобным образом, называются миорелаксантами антидеполяризующего конкурентного действия.

Первым препаратом этой группы был алкалоид тубокурарин - основное действующее вещество стрельного яда кураре. В состав этого яда входят экстракты южноамериканских растений вида Strychnos и Chondodendron. Индейцы Южной Америки использовали кураре во время охоты, смазывая им наконечники стрел. Попав в организм животного, яд вызывал паралич скелетных мышц, и животное теряло способность двигаться. Однако его мясо было пригодно к употреблению в пищу. Как было установлено впоследствии, это объясняется тем, что по химической структуре тубокурарин - четвертичное аммониевое соединение и не всасывается в ЖКТ.

Вещества, близкие тубокурарину по действию, стали называть курареподобными средствами. Большинство курареподобных средств, так же как тубокурарин, относят к четвертичным аммониевым соединениям.

Антидеполяризующие миорелаксанты в основном относят к двум химическим группам:

В зависимости от продолжительности вызываемого нервно-мышечного блока различают:

Антидеполяризующие миорелаксанты действуют медленнее, чем деполяризующие. Исключение составляет рокуроний^*, который вызывает наиболее быстрый миопаралитический эффект (через 60-90 с).

Курареподобные средства используются для расслабления скелетных мышц при хирургических операциях.

Под действием курареподобных средств мышцы расслабляются в определенной последовательности: сначала мышцы лица, гортани, шеи, затем - мышцы конечностей и туловища, а в последнюю очередь - дыхательные мышцы (наступает остановка дыхания). При выключении дыхания больного переводят на искусственную вентиляцию легких.

Кроме того, курареподобные средства применяют для устранения тонических судорог при столбняке и при отравлении стрихнином. При этом расслабление скелетных мышц способствует устранению судорог.

Большинство курареподобных средств из группы бензилизохинолинов (тубокурарин¤, атракурий°, мивакурия хлорид¤) способствуют высвобождению гистамина. Наиболее выражена эта способность у тубокурарина^¤.

Высвобождение гистамина при применении приводит к развитию побочных эффектов курареподобных средств: покраснению кожи, гипотензии, бронхоспазму и других анафилактоидных реакций.

Способность высвобождать гистамин практически отсутствует у цисатракурия° и препаратов из группы аминостероидов.

Однако некоторые из аминостероидных препаратов (панкуроний°, рокуроний°) оказывают умеренное м-холиноблокирующее действие и поэтому могут вызывать тахикардию.

Антагонистами миорелаксантов антидеполяризующего действия являются антихолинэстеразные средства. Угнетая активность ацетилхолин-эстеразы, они предотвращают гидролиз ацетилхолина и таким образом увеличивают его концентрацию в синаптической щели. Ацетилхолин вытесняет курареподобные средства из связи с н-холинорецепторами, что приводит к восстановлению нервно-мышечной передачи.

Антихолинэстеразные средства (в частности, неостигмин) применяют для устранения нервно-мышечного блока или остаточных явлений после введения антидеполяризующих миорелаксантов. Для предотвращения эффектов неостигмина, вызываемых стимуляцией м-холинорецепторов, за 10 мин до неостигмина вводят атропин.

По химической структуре суксаметоний представляет собой удвоенную молекулу ацетилхолина. Суксаметоний взаимодействует с н-холинорецепторами, локализованными на концевой пластинке скелетных мышц и подобно ацетилхолину вызывает деполяризацию постсинаптической мембраны. При этом мышечные волокна сокращаются, что проявляется в виде фасцикуляций - отдельных подергиваний скелетных мышц. Однако в отличие от ацетилхолина суксаметоний обладает устойчивостью к ацетилхолинэстеразе (он гидролизуется только холинэстеразой плазмы крови) и практически не разрушается в синаптической щели. Именно поэтому суксаметоний вызывает стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны концевой пластинки скелетных мышц (деполяризационный блок), что приводит к нарушению нервно-мышечной передачи и расслаблению мышц. При этом выделяющийся в синаптическую щель ацетилхолин лишь усиливает деполяризацию мембраны и углубляет нервно-мышечный блок.

Таким образом, антихолинэстеразные средства не только не устраняют действие суксаметония, но, подавляя активность ацетилхолин-эстеразы, повышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели, что поддерживает стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны. Кроме того, ингибируя холинэстеразу плазмы крови, антихолинэстеразные средства препятствуют разрушению суксаметония и таким образом усиливают и удлиняют его действие.

Применяют суксаметония хлорид (листенон^*), суксаметония йодид (дитилин^*), суксаметония бромид.

Препараты суксаметония используют при:

После внутривенного введения суксаметония его миопаралитическое действие начинается через 30-60 с и продолжается до 10 мин. Кратковременность действия препарата обусловлена его быстрым разрушением псевдохолинэстеразой (бутирилхолинэстеразой) плазмы крови до холина и янтарной кислоты. При генетической недостаточности этого фермента действие суксаметония может продолжаться до 2-6 ч. Миорелаксирующее действие препарата в этом случае можно прекратить переливанием свежей цитратной крови, которая содержит активную псевдохолинэстеразу.

Побочные эффекты суксаметония:

Применение суксаметония может также приводить к таким тяжелым осложнениям, как рабдомиолиз, миоглобинемия, злокачественная гипертермия. Злокачественная гипертермия проявляется быстрым повышением температуры тела (до 41-42 °С) и тоническим сокращением скелетных мышц, что связывают с повышенным выбросом ионов кальция из саркоплазматического ретикулума. Для устранения этого эффекта вводят дантролен^¤. Развитию злокачественной гипертермии при введении суксаметония способствует одновременное применение таких средств для наркоза, как галотан или изофлуран.

Суксаметоний противопоказан:

Сравнительные характеристики миорелаксантов антидеполяризующего и деполяризующего действия приведены в табл. 6.2.

Таблица 6.2. Сравнительные характеристики миорелаксантов антидеполяри-зующего и деполяризующего действия

Ботулинический нейротоксин типа А препятствует выделению ацетилхолина из окончаний холинергических нервных волокон.

Токсин состоит из двух пептидных цепей - тяжелой и легкой (различающихся молекулярной массой), объединенных дисульфидным мостиком.

Тяжелая цепь ботулинического токсина обладает способностью связываться со специфическими рецепторами мембран нервных клеток. После связывания с пресинаптической мембраной нервного окончания ботулинический токсин путем эндоцитоза проникает внутрь нейрона.

В норме при взаимодействии белков пресинаптической мембраны (SNAP-25, синтаксина) и белка мембраны везикул (синаптобревина) мембраны сливаются, и высвобождается ацетилхолин. По некоторым данным, легкая цепь ботулинического токсина обладает протеазной активностью, в результате энзиматического расщепления (протеолиза) белков слияние мембраны везикул с пресинаптической мембраной нарушается, и высвобождения ацетилхолина в синаптическую щель не происходит (см. рис. 6.1).

Вследствие уменьшения выделения ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах развивается паралич скелетных мышц. Кроме того, нарушается передача нервных импульсов в других холинергических синапсах (в том числе - с симпатических холинергических волокон, иннервирующих потовые железы).

Ботулинический токсин типа А выпускается в комплексе с гемагглютинином в форме лиофилизированного порошка для инъекций (препараты ботокс^*, диспорт^*).

Ботулинический токсин применяют в офтальмологии при блефаро-спазме, для лечения косоглазия, а также для лечения других спастических состояний, включая локальный мышечный спазм у взрослых и детей старше 2 лет. Препараты вводят внутримышечно, действие их продолжается 4-6 мес. Длительность действия объясняется тем, что мышечные сокращения восстанавливаются только вследствие процесса реиннервации (появления боковых отростков нервных окончаний).

Вследствие того, что ботулинический токсин препятствует выделению ацетилхолина окончаниями симпатических холинергических волокон, иннервирующих потовые железы, препараты применяют при гипергидрозе для уменьшения секреции апокринных потовых желез (расположенных в подмышечных впадинах, на ладонях, стопах). Препараты вводят внутрикожно, эффект сохраняется 6-8 мес.

Ботулинический токсин концентрируется в месте инъекции в течение некоторого времени, затем попадает в системный кровоток, и быстро метаболизируется. Через ГЭБ не проникает.

Различают:

Действие α₁ -адреномиметиков опосредуется через связанную с G-белком фосфолипазу С. Образующиеся вторичные мессенджеры инозитол трифосфат (IP3) и диацилглицерол (DAG) увеличивают концентрацию внутриклеточного кальция, что активирует сократительные элементы гладких клеток.

К α₁-адреномиметикам относят фенилэфрин (мезатон*). При резорбтивном действии фенилэфрин суживает кровеносные сосуды и поэтому повышает АД.

Вводят фенилэфрин парентерально (подкожно, внутримышечно и внутривенно) или внутрь.

Продолжительность действия - 1,5-2 ч.

Применяют препарат при снижении артериального давления, а иногда - при рините (насморке) в форме капель в нос.

Противопоказаниями к назначению фенилэфрина являются гипертоническая болезнь, атеросклероз, склонность к спазмам сосудов.

Для α₂-адренорецепторов характерно угнетение аденилатциклазы, что ведет к снижению содержания цАМФ в клетке. В результате угнетается открытие кальциевых и облегчается открытие калиевых каналов, что приводит к уменьшению входа кальция (и, как следствие, к уменьшению активности сократительных элементов), а также к снижению деполяризации за счет входа ионов калия.

К α₂-адреномиметикам относятся:

По химической структуре нафазолин, оксиметазолин, тетризолин и ксилометазолин являются производными имидазолина. Стимулируя α₂-адренорецепторы, они оказывают более длительное по сравнению с фенилэфрином сосудосуживающее действие на периферические сосуды. Препараты применяют местно при ринитах в виде капель и спрея, а нафазолин еще и в виде эмульсии (санорин^*). При интраназальном введении препаратов сосуды слизистой оболочки носовой полости суживаются, что уменьшает ее отечность и улучшает отток из околоносовых пазух. Снижается приток крови к венозным синусам и облегчается носовое дыхание.

Клонидин (клофелин^*) и гуанфацин (эстулик^*) - эффективные средства для снижения артериального давления. Гипотензивное действие клонидина и гуанфацина связано со стимуляцией α₂-адренорецепторов центра барорецепторного депрессорного рефлекса, расположенного в продолговатом мозге (подробнее см. п. 19.1 «Антигипертензивные средства нейротропного действия»).

При возбуждении β₁-адренорецепторов (которые находятся в основном в сердце) усиливаются и учащаются сокращения сердца, облегчается проведение импульсов от предсердий к желудочкам.

К β₁-адреномиметикам относят добутамин. Препарат увеличивает силу и в меньшей степени частоту сокращений сердца. Добутамин применяют как кардиотоническое средство при острой сердечной недостаточности.

При возбуждении β₂-адренорецепторов расслабляются гладкие мышцы бронхов, снижаются тонус и сократительная активность миометрия. Возбуждение β₂-адренорецепторов сосудов ведет к их расширению.

Эти препараты снижают тонус гладкой мускулатуры бронхов, тонус и сократительную активность миометрия. Действуют около 6 ч. Применяют для купирования приступов бронхиальной астмы (в основном - ингаляционно) и для снижения тонуса матки. В качестве побочного эффекта возможна тахикардия.

Для предупреждения приступов бронхиальной астмы рекомендуют β₂-адреномиметики более длительного действия - кленбутерол, салметерол, формотерол (действуют около 12 ч).

К α-, β-адреномиметикам относят:

Стимулируя β₁-адренорецепторы, изопреналин облегчает атриовентрикулярную проводимость, поэтому его применяют при атриовентрикулярном блоке. Препарат назначают в виде таблеток под язык.

Стимулируя β₂-адренорецепторы, изопреналин устраняет бронхоспазм и может применяться ингаляционно при бронхиальной астме.

Норадреналин (норэпинефрин) по химической структуре соответствует естественному медиатору норадреналину. Стимулирует α₁-, α₂-, β₁-адренорецепторы и практически не воздействует на β₂-адренорецепторы.

Норэпинефрин суживает кровеносные сосуды и повышает АД. Одновременно рефлекторно уменьшается частота сердечных сокращений.

Норэпинефрин вводят только внутривенно, поскольку при назначении внутрь препарат разрушается, а при подкожном или внутримышечном введении вследствие резкого сужения сосудов в месте инъекции возможно развитие некроза ткани. Однако при однократном введении действие препарата продолжается несколько минут, поскольку он быстро захватывается нервными адренергическими окончаниями. Поэтому обычно растворы норадреналина вводят внутривенно капельно.

Основное показание к применению норэпинефрина - острое снижение артериального давления. Применение препарата в больших дозах может вызывать затруднение дыхания, головную боль, сердечные аритмии.

Норэпинефрин противопоказан при сердечной недостаточности, выраженном атеросклерозе, атриовентрикулярном блоке, галотановом наркозе (возможны сердечные аритмии).

Адреналин* (эпинефрин) по химическому строению и действию соответствует естественному адреналину. Возбуждает все типы адрено-рецепторов. Вводят парентерально (подкожно и внутривенно), поскольку препарат неэффективен при назначении внутрь.

β₂-Адренорецепторы сосудов более чувствительны к эпинефрину и эффект их стимуляции сохраняется дольше по сравнению с α-адренорецепторами. При использовании обычных доз эпинефрина вначале преобладает его влияние на α-адренорецепторы и сосуды суживаются. Однако после прекращения стимуляции α-адренорецепторов, действие эпинефрина на β₂-адренорецепторы еще сохраняется, поэтому после сужения сосудов происходит их расширение.

В условиях организма эпинефрин вызывает сужение одних кровеносных сосудов (сосуды кожи, слизистых оболочек, а при больших дозах - сосуды внутренних органов) и расширение других сосудов (сосуды сердца, скелетных мышц).

В связи со стимулирующим влиянием на сердце и сосудосуживающим действием эпинефрин повышает АД. Прессорный эффект особенно выражен при внутривенном введении препарата. В этом случае вначале возможна кратковременная рефлекторная брадикардия, сопровождающаяся некоторым снижением артериального давления, которое затем вновь повышается. Прессорное действие эпинефрина при однократном внутривенном введении продолжается несколько минут, а затем АД быстро снижается (как правило, ниже исходного уровня). Эта последняя фаза действия эпинефрина обусловлена его влиянием на β₂-адренорецепторы сосудов (сосудорасширяющее действие), которое продолжается некоторое время после того, как действие на α-адренорецепторы уже прекратилось. Затем АД возвращается к исходному уровню (рис. 7.2).

Применение эпинефрина. Способность препарата суживать сосуды, повышать АД и расслаблять мышцы бронхов используют при аллергических реакциях, в частности - при анафилактическом шоке, проявлением которого являются резкое падение артериального давления и спазм бронхов.

Сосудосуживающий эффект эпинефрина используют при добавлении его раствора к растворам местных анестетиков для уменьшения их всасывания и удлинения действия (см. п. 4.1 «Местные анестетики»).

Эпинефрин применяют при остановке сердца. В этом случае разведенный в 10 раз ампульный раствор (0,1%) препарата вводят шприцем с длинной иглой через грудную стенку в полость левого желудочка.

Рис. 7.2. Влияние адреналина на артериальное давление: АД - артериальное давление; Адр - адреналин; α₁, α₂, β₁, β₂ - обозначения адренорецепторов, с возбуждением которых связаны фазы влияния адреналина на АД (Майский В.В., Аляутдин Р.Н. Фармакология с общей рецептурой, 2010)

Эпинефрин значительно повышает эффективность непрямого массажа сердца.

Для купирования приступов бронхиальной астмы эпинефрин вводят подкожно.

Способность эпинефрина повышать содержание глюкозы в крови позволяет использовать его при гипогликемии.

Основные эффекты, вызываемые стимуляцией адренорецепторов, представлены в табл. 7.1.

Таблица 7.1. Подтипы адренорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией

Активация гликогенолиза в печени

Эфедрин - алкалоид, который содержится в различных видах эфедры (Ephedra L.).

Эфедрин способствует высвобождению норадреналина из варикозных утолщений симпатических нервных волокон и непосредственно стимулирует адренорецепторы. Однако, поскольку действие препарата на рецепторы выражено незначительно, эфедрин относят к адреномиметикам непрямого действия. Эффективность эфедрина зависит от запасов медиатора в окончаниях симпатических нервов.

Эфедрин воздействует на те же подтипы α- и β-адренорецепторов, что и адреналин, поэтому его фармакологические эффекты аналогичны эффектам адреналина, но выражены в меньшей степени.

Эфедрин:

Эфедрин увеличивает силу и частоту сокращений сердца и суживает сосуды, вследствие чего повышает АД. Сосудосуживающее действие эфедрина проявляется и при его местном применении, при нанесении на слизистые оболочки.

Эфедрин оказывает стимулирующее действие на ЦНС - повышает активность дыхательного и сосудодвигательного центров, а также оказывает умеренное психостимулирующее действие (уменьшает ощущение усталости, снижает потребность во сне, повышает работоспособность). По психостимулирующему действию эфедрин уступает амфетамину, который высвобождает из нервных окончаний норадреналин и дофамин.

Применяют эфедрин в качестве бронхорасширяющего средства. Для купирования приступов бронхиальной астмы препарат вводят подкожно, а для предупреждения - внутрь (он входит в состав комбинированных препаратов теофедрин-Н^*, солутан^*, бронхолитин^¤).

Иногда эфедрин применяют для повышения артериального давления. Эфедрин уступает адреналину^* по активности - для достижения одинакового прессорного эффекта доза эфедрина должна быть в 50 раз выше дозы адреналина^*. У эфедрина прессорный эффект менее выражен, чем у адреналина^*, но продолжается значительно дольше (1-1,5 ч). При повторных введениях препарата через небольшие промежутки времени (10-30 мин) его прессорное действие снижается, развивается привыкание. Такое быстрое развитие привыкания называется тахифилаксией. Этот эффект обусловлен быстрым истощением запасов норадреналина в окончаниях адренергических волокон.

Благодаря стимулирующему действию на ЦНС эфедрин может применяться при нарколепсии (патологической сонливости). Кроме того, эфедрин эффективен при:

Средства, блокирующие адренергические синапсы, нарушают передачу возбуждения с окончаний постганглионарных симпатических (адренергических) волокон на эффекторные органы и ткани.

Передача возбуждения в адренергических синапсах нарушается при:

Адреноблокаторы блокируют адренорецепторы и препятствуют действию на них медиатора норадреналина и циркулирующего в крови адреналина.

В зависимости от преобладающего влияния на α- или β-адренорецепторы различают:

Препараты этой группы подразделяются на:

Среди препаратов этой группы различают:

К основным синтетическим препаратам, блокирующим α₁- и α₂-адренорецепторы, относится производное имидазолина фентоламин. Фентоламин действует на:

Поскольку фентоламин блокирует α₁- и α₂-адренорецепторы сосудов, он оказывает выраженное сосудорасширяющее действие, а в результате снижает артериальное и венозное давление. Вследствие снижения артериального давления может возникнуть рефлекторная тахикардия.

Блокада пресинаптических α₂-адренорецепторов приводит к повышению выделения норадреналина окончаниями постганглионарных симпатических волокон. При этом усиливается стимулирующее действие норадреналина на β₁-адренорецепторы сердца, что является еще одной причиной тахикардии, вызываемой фентоламином. Кроме того, выделяющийся в больших количествах норадреналин препятствует блоку α₁-адренорецепторов сосудов, что уменьшает сосудорасширяющий эффект фентоламина.

Поскольку фентоламин блокирует как α₁-, так и α₂-адренорецепторы сосудов, он оказывает выраженное гипотензивное действие при феохромоцитоме (опухоли мозгового вещества надпочечников). Опухоль выделяет в кровь большое количество адреналина и норадреналина, что приводит к повышению артериального давления, тахикардии и аритмиям. Фентоламин уменьшает прессорное действие норадреналина, а также уменьшает или извращает прессорное действие адреналина - на фоне α₁-, α₂-адреноблокаторов адреналин не повышает, а снижает АД. Этот пародоксальный эффект связан с тем, что при блокаде α-адренорецепторов проявляется стимулирующее действие адреналина на β₂-адренорецепторы сосудов (сосуды расширяются и снижается АД). Вследствие повышения концентрации адреналина в крови гипотензивное действие фентоламина при феохромоцитоме значительно усиливается, что может быть использовано для диагностики феохромоцитомы.

При нарушении периферического кровообращения (болезни Рейно, облитерирующем эндартериите и других заболеваниях) используется способность фентоламина расширять периферические сосуды (особенно артериолы и прекапилляры) и таким образом улучшать кровоснабжение мышц, кожи, слизистых оболочек.

Побочные эффекты фентоламина в основном связаны с влиянием на сердце и сосуды:

Противопоказан фентоламин при артериальной гипотензии, стенокардии, после перенесенного инфаркта миокарда.

Для длительного применения при неоперабельной феохромоцитоме перед операциями для предупреждения гипертензивных кризов рекомендуют использовать α₁-, α₂-адреноблокатор длительного действия феноксибензамин°.

Феноксибензамин ° необратимо блокирует α-адренорецепторы, образуя с ними прочные ковалентные связи. Поэтому гипотензивный эффект препарата может продолжаться более 48 ч. Кроме блокады α-адренорецепторов феноксибензамин° угнетает обратный нейрональный захват норадреналина. В России препарат не зарегистрирован.

α₁-, α₂-Адреноблокирующими свойствами обладает группа дигидрированных производных алкалоидов спорыньи (дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин, дигидроэргокриптин), основой химической структуры которых является тетрациклическое соединение: D-лизергиновая кислота (6-метилэрголин). Эти вещества были выделены из маточных рожков дикорастущей спорыньи, которые являются покоящейся стадией гриба Claviceps purpurea, паразитирующего на ржи. Алкалоиды спорыньи наряду с адреноблокирующей активностью оказывают прямое сосудосуживающее действие и способны повышать тонус миометрия.

Дигидрированные алкалоиды спорыньи отличаются от природных алкалоидов отсутствием стимулирующего влияния на матку, менее выраженным сосудосуживающим действием и более выраженной α-адреноблокирующей активностью.

Дигидроэрготамин, блокируя α-адренорецепторы, вызывает расширение периферических сосудов и снижает АД. Кроме того, дигидроэрготамин, будучи агонистом серотониновых 5-НТ₁-рецепторов, оказывает регулирующее влияние на тонус сосудов мозга. Поэтому его применяют для купирования острых приступов мигрени (интраназально, в виде аэрозоля). Препарат выпускается в виде метансульфоната (мезилата) под названием дигидергот¤. В Реестре зарегистрированных лекарственных средств Российской Федерации (РЗЛС РФ) дигидергот¤ аннулирован.

Вазобрал* - комбинированный препарат, содержащий α-дигидроэргокриптина мезилат и триметилксантин (кофеин), по фармакологическим свойствам близок к дигидроэрготамину. Препарат применяют при заболеваниях сосудов мозга, в восстановительный период после инсульта, при лечении кохлеовестибулярных расстройств, при нарушениях периферического кровообращения.

Ницерголин - аналог алкалоидов спорыньи, в структуре которого имеется эрголиновое ядро и бромзамещенный остаток никотиновой кислоты. Кроме α-адреноблокирующих свойств препарат обладает миотропной спазмолитической активностью, особенно выраженной в отношении сосудов мозга и периферических сосудов, что связывают с наличием в молекуле ницерголина остатка никотиновой кислоты. Препарат мало влияет на АД.

Ницерголин показан при хронических нарушениях мозгового кровообращения, мигрени, расстройствах периферического кровообращения.

Препарат (таблетки) принимают внутрь до еды. Действие развивается постепенно, поэтому препарат применяют длительно, иногда в течение нескольких месяцев.

К блокаторам α₁-адренорецепторов относят:

Празозин, доксазозин, теразозин, блокируя α₁-адренорецепторы гладкомышечных клеток сосудов, устраняют сосудосуживающее влияние медиатора норадреналина и циркулирующего в крови адреналина. В результате происходит расширение артериальных и венозных сосудов - уменьшается общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) и венозный возврат крови к сердцу, снижается артериальное и венозное давление. Вследствие снижения АД развивается умеренная рефлекторная тахикардия. Вследствие расширения венозных сосудов возможна ортостатическая гипотензия.

Поскольку эти препараты не блокируют пресинаптические α₂-адренорецепторы, они не увеличивают высвобождение норадреналина из окончаний адренергических волокон. Именно поэтому не происходит чрезмерной стимуляции β₁-адренорецепторов сердца и не нарушается блок α₁-адренорецепторов сосудов.

Способность празозина, теразозина и доксазозина снижать АД позволяет применять их при артериальной гипертензии. Назначают внутрь.

Препараты различаются продолжительностью действия: эффект празозина сохраняется 6-8 ч, теразозина - 24 ч, доксазозина - до 36 ч.

Кроме того, они эффективны при задержке мочеиспускания, связанной с доброкачественной гиперплазией (аденомой) предстательной железы.

В этом случае более целесообразно применять тамсулозин (омник^*). Препарат блокирует α_1А-адренорецепторы и поэтому избирательно расслабляет гладкие мышцы шейки мочевого пузыря и простатической части мочеиспускательного канала, существенно не изменяя АД.

В этом случае более целесообразно применять тамсулозин (омник^*). Препарат блокирует α_1А-адренорецепторы и поэтому избирательно расслабляет гладкие мышцы шейки мочевого пузыря и простатической части мочеиспускательного канала, существенно не изменяя АД.

Мочевыводящий тракт иннервируется парасимпатической, соматической и симпатической нервными системами. Иннервация гладких мышц детрузора - преимущественно холинергическая. Выделяющийся из пресинаптических окончаний ацетилхолин, стимулируя м₃-холинорецепторы, вызывает сокращение гладкой мускулатуры стенок, и мочевой пузырь опорожняется.

Адренергическая иннервация детрузора не очень развита, однако под действием медиатора норадреналина (главным образом на β₂-адренорецепторы) детрузор расслабляется. Это означает, что симпатическая активность расслабляет мочевой пузырь и способствует его наполнению, увеличивая функциональный объем за счет расслабления детрузора. Впрочем, у человека это свойство имеет очень ограниченное значение.

В норме удержание мочи поддерживается балансом влияний в урогенитальном синусе. Внешний сфинктер мочеиспускательного канала (уретры) содержит поперечно-полосатые мышцы, которые вместе с мышцами тазового дна способствуют удержанию мочи. Область треугольника мочевого пузыря и мочеиспускательный канал имеют обильную адренергическую иннервацию. При наполнении пузыря симпатическая система за счет влияния на α₁-адренорецепторы обеспечивает закрытое состояние мочеиспускательного канала.

У мужчин уретра проходит через предстательную железу (простату). Сопротивление мочеиспускательного канала может значительно изменяться за счет увеличения размера простаты или ее тонуса. Гладкие мышцы предстательной железы сокращаются под действием норадреналина на α_1А-адренорецепторы, что уменьшает сопротивление уретры и облегчает мочеиспускание.

При доброкачественной гиперплазии предстательной железы применяют также алфузозин.

Препараты этой группы подразделяют на:

Побочные эффекты β-адреноблокаторов:

Блокада β₁-адренорецепторов сердца приводит к:

При уменьшении силы и частоты сердечных сокращений снижается сердечный выброс (минутный объем) и как следствие уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Блокада β₁-адренорецепторов юкстагломерулярных клеток почек снижает секрецию ренина, что нарушает образование ангиотензина II.

Эффекты блокады β₂-адренорецепторов:

Блокируя β₁-адренорецепторы, β-адреноблокаторы оказывают антигипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Кроме того, они снижают внутриглазное давление при открытоугольной форме глаукомы, что обусловлено блокадой β-адренорецепторов ресничного эпителия и уменьшением продукции внутриглазной жидкости.

В табл. 7.2 приведены механизмы развития терапевтических эффектов β-адреноблокаторов и основные показания к их применению.

Таблица 7.2. Основные терапевтические эффекты β-адреноблокаторов

Неселективные блокаторы β₁- и β₂-адренорецепторов:

Пропранолол вызывает эффекты, связанные с блокадой β₁-адренорецепторов (уменьшение силы и частоты сердечных сокращений, угнетение атриовентрикулярной проводимости, снижение автоматизма атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье) и β₂-адренорецепторов (сужение кровеносных сосудов, повышение тонуса бронхов, повышение сократительной активности миометрия, снижение уровня глюкозы в крови). Пропранолол оказывает гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие.

Снижение тонуса сосудов при систематическом назначении пропранолола объясняют несколькими причинами:

Побочные эффекты пропранолола, вызванные блокадой β₁-адренорецепторов:

Побочные эффекты пропранолола, вызванные блокадой β₂-адренорецепторов:

Пропранолол может вызвать побочные эффекты, связанные с угнетением ЦНС:

Возможны также тошнота, рвота, диарея. Пропранолол продлевает и усиливает гипогликемию, вызванную лекарственными средствами.

При резкой отмене препарата после его длительного применения могут возникнуть приступы стенокардии, обострение артериальной гипертензии (синдром отмены). Для уменьшения проявлений синдрома отмены дозу препарата следует снижать постепенно.

Противопоказан пропранолол при:

При назначении пропранолола больным сахарным диабетом, которые принимают гипогликемические средства, может развиться выраженная гипогликемия, симптомы которой маскируются при блокаде β-адренорецепторов.

Надолол относится к неселективным β-адреноблокаторам длительного действия. Именно поэтому препарат назначают внутрь 1 раз в сутки (независимо от приема пищи). Применяют при артериальной гипертензии, стенокардии напряжения, аритмиях, тиреотоксикозе. В отличие от пропранолола обладает низкой липофильностью и практически не действует на ЦНС.

Тимолол применяют главным образом в офтальмологии при лечении открытоугольной глаукомы. Снижение внутриглазного давления связывают в основном с уменьшением секреции внутриглазной жидкости. На величину зрачка препарат не влияет. Тимолол выпускается в виде глазных капель (арутимол^*, офтан тимолол^*). При их инстилляции в глаз эффект наступает через 20 мин, достигает максимума через 1-2 ч и сохраняется до 24 ч.

Местные побочные эффекты: уменьшение секреции слезной жидкости, конъюнктивит, аллергические реакции. Тимолол может всасываться через слизистые оболочки глаза и оказывать резорбтивное действие. Возможны брадикардия, артериальная гипотензия, слабость и быстрая утомляемость, у больных бронхиальной астмой - опасность развития бронхоспазма. Тимолол применяют также внутрь для лечения стенокардии и артериальной гипертензии.

К β₁-, β₂-адреноблокаторам с внутренней симпатомиметической активностью относят пиндолол, бопиндолол¤.

β-Адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью оказывают слабое стимулирующее действие на β₁- и β₂-адренорецепторы, поскольку они фактически являются не блокаторами, а частичными агонистами этих рецепторов (т.е. стимулируют их, но в меньшей степени, чем адреналин и норадреналин). В качестве частичных агонистов эти вещества устраняют действие полных агонистов - адреналина и норадреналина. Именно поэтому на фоне повышенного влияния симпатической иннервации они действуют подобно истинным β-адреноблокаторам: снижают силу и частоту сердечных сокращений (но в сравнительно меньшей степени, т.е. и сердечный выброс снижается меньше). На фоне пониженного симпатического тонуса эти препараты не оказывают такого действия.

β-Адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью применяют при гипертензии, стенокардии.

Эти препараты не вызывают выраженной брадикардии. В сравнении с неселективными β-адреноблокаторами они в меньшей степени влияют на тонус бронхов, периферических сосудов и действие гипогликемических средств.

Бопиндолол^¤ отличается от пиндолола большей продолжительностью действия (24 ч).

К кардиоселективным блокаторам β₁-адренорецепторов относят:

Селективные β₁-адреноблокаторы блокируют преимущественно β₁-адренорецепторы (в частности, β₁-адренорецепторы сердца), не оказывая значительного влияния на β₂-адренорецепторы. Именно поэтому их называют кардиоселективными β-адреноблокаторами.

В сравнении с неселективными β-адреноблокаторами они в меньшей степени повышают тонус бронхов и периферических сосудов и мало влияют на действие гипогликемических средств. Однако, поскольку эти препараты все-таки способны повышать тонус бронхов, при бронхиальной астме они противопоказаны. Метопролол, атенолол и бетаксолол проявляют относительную кардиоселективность, которая существенно снижается при использовании препаратов в высоких дозах.

Эсмолол - препарат ультракороткого действия (из-за наличия эфирных связей он быстро метаболизируется в крови эстеразами эритроцитов с образованием неактивных метаболитов). T_1/2 составляет около 10 мин.

Препарат вводят внутривенно для:

Бисопролол обладает высокой кардиоселективностью. Показан при умеренной хронической сердечной недостаточности (в комплексной терапии), при артериальной гипертензии, стенокардии напряжения. Назначают 1 раз в сутки.

Небиволол отличается высокой кардиоселективностью, кроме β-адреноблокирующей активности обладает сосудорасширяющими свойствами, поскольку стимулирует синтез оксида азота (NO) в эндотелиальных клетках сосудов. Препарат показан при умеренной и легкой формах хронической сердечной недостаточности (в старческом возрасте), артериальной гипертензии, стенокардии напряжения. Применяют внутрь 1 раз в сутки.

К α-, β-адреноблокаторам относятся:

Карведилол блокирует β₁-, β₂- и α₁-адренорецепторы. При этом блокада β₁- и β₂-адренорецепторов более чем в 10 раз сильнее, чем блокада α₁-адренорецепторов.

В результате блокады α₁-адренорецепторов происходят расширение периферических сосудов и снижение общего периферического сопротивления. В результате блокады β₁-адренорецепторов сердца снижаются частота и сила сердечных сокращений. Таким образом, карведилол, в отличие от α-адреноблокаторов, снижает АД, не вызывая тахикардии.

Препарат оказывает длительный антигипертензивный эффект и обладает антиоксидантными свойствами.

Применяют карведилол при гипертонической болезни, стенокардии, в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности умеренной степени тяжести. Назначают внутрь 1-2 раза в сутки.

Побочные эффекты:

Проксодолол*, блокируя β-адренорецепторы, угнетает продукцию внутриглазной жидкости. В виде глазных капель препарат применяют для снижения внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме. После однократной инстилляции действие препарата сохраняется 8-12 ч.

Возможны системные побочные эффекты: брадикардия, гипотензия. Проксодолол^* противопоказан при бронхиальной астме (может вызвать бронхоспазм).

Симпатолитиками называют вещества, которые блокируют симпатическую иннервацию на уровне окончаний постганглионарных адренергических волокон. Механизмы блокады окончаний адренергических волокон у разных симпатолитиков различны, однако конечный результат их действия одинаков - симпатолитики уменьшают выделение медиатора норадреналина нервными адренергическими окончаниями.

В отличие от адреноблокаторов симпатолитики не влияют на адренорецепторы и не ослабляют действия адреномиметиков. Напротив, на фоне применения симпатолитиков действие адреномиметиков усиливается, поскольку при уменьшении выделения медиатора увеличивается количество адренорецепторов.

Блокируя нервные адренергические окончания, симпатолитики устраняют стимулирующее влияние симпатической иннервации на сердце и кровеносные сосуды. В результате происходят ослабление и урежение сокращений сердца, расширение кровеносных сосудов - АД снижается.

При блокаде симпатолитиками симпатической иннервации преобладают эффекты нервной парасимпатической системы, что проявляется выраженной брадикардией, стимуляцией моторики ЖКТ, увеличением секреции желез желудка.

К симпатолитическим препаратам относят:

Гуанетидин (октадин*) - эффективное гипотензивное средство длительного действия. Вытесняя норадреналин из систем обратного нейронального захвата, гуанетидин вместо норадреналина захватывается окончаниями симпатических волокон.

Препарат назначают внутрь 1 раз в сутки. При этом гипотензивное действие развивается постепенно, достигает максимума через 7-8 сут и сохраняется до 2 нед после отмены препарата.

Резерпин - алкалоид раувольфии (растения, произрастающего в Индии). Препарат обладает способностью накапливаться в мембранах везикул окончаний адренергических волокон. При этом нарушается поступление в везикулы дофамина и, следовательно, снижается синтез и затрудняется обратный захват норадреналина. В результате содержание норадреналина в окончаниях адренергических волокон снижается, нарушается передача возбуждения в адренергических синапсах, и влияние симпатической иннервации уменьшается (рис. 7.3).

Рис. 7.3. Механизм действия резерпина. Резерпин депонируется в мембранах везикул и препятствует входу дофамина и обратному захвату норадреналина везикулами: НА - норадреналин; ДА - дофамин

В отличие от гуанетидина резерпин легко проникает через ГЭБ и уменьшает содержание норадреналина, дофамина и серотонина в ЦНС. Препарат оказывает слабое антипсихотическое действие.

Резерпин назначают в сочетании с тиазидными диуретиками и другими антигипертензивными веществами. Он входит в состав комплексных препаратов, выпускаемых под названиями: адельфан-эзидрекс^*, бринердин^* [см. гл. 19 «Средства, применяемые при артериальной гипертензии (антигипертензивные средства)»].

Побочные эффекты резерпина, связанные с повышением влияния парасимпатической иннервации:

При применении резерпина (чаще в высоких дозах) могут возникать побочные эффекты, связанные с его угнетающим действием на ЦНС:

При появлении признаков депрессии препарат необходимо отменить.

ЛВ, действующие на ЦНС, были известны с древних времен. Препаратам опия, мандрагоры, белладонны в Древнем Египте и средневековой Европе приписывали магические свойства; алкоголь использовали для снижения болевой чувствительности. Вместе с тем арсенал средств, влияющих на функции ЦНС, в течение столетий оставался весьма незначительным. Большинство заболеваний головного и спинного мозга считались неизлечимыми. ХХ век ознаменовался значительными успехами в этой области. Во многом развитию фармакологии ЦНС способствовали достижения физиологии и биохимии.

В ЦНС нейроны связаны между собой посредством синапсов - специальных контактов между отростками одних нейронов и телами или отростками других. Передачу возбуждения в синапсах от одного нейрона к другому осуществляют медиаторы (нейромедиаторы), которые выделяются из пресинаптических окончаний под воздействием нервного импульса. Нейромедиаторы действуют на специфические рецепторы, расположенные на постсинаптической мембране и связанные с ионными каналами, ферментами. При этом изменяется функциональная активность нейронов. Нейромедиаторы могут действовать также на рецепторы, расположенные на пресинаптической мембране, регулируя таким образом выделение нейромедиатора в синаптическую щель.

К числу нейромедиаторов, участвующих в синаптической передаче в ЦНС, относят моноамины, ацетилхолин, аминокислоты, пептиды.

К моноаминам относят:

Основные дофаминергические структуры головного мозга расположены в:

Патологические изменения дофаминергических структур мозга играют роль в возникновении таких заболеваний, как паркинсонизм, шизофрения. Нарушения дофаминергической передачи возникают при лекарственной зависимости.

В настоящее время выделено несколько подтипов дофаминовых рецепторов (D-рецепторов), которые объединены в два класса:

Между этими классами рецепторов существуют определенные функциональные различия, обусловленные тем, что рецепторы класса D₁ связаны с Gs-белками (которые активируют аденилатциклазу и в клетках повышается содержание цАМФ), а рецепторы класса D₂- с Gi-белками (которые ингибируют аденилатциклазу и снижают количество цАМФ, а также активируют калиевые каналы).

Значительная часть норадренергических нейронов расположена в голубоватом месте (locus caeruleus) серого вещества моста, откуда аксоны нейронов проецируются в кору головного мозга, гиппокамп, гипоталамус, мозжечок, продолговатый и спинной мозг. В норадренергических синапсах ЦНС есть как α-, так и β-адренорецепторы.

Серотонинергические пути начинаются из ядер шва, моста и ствола головного мозга. Волокна, входящие в эти пути, распределяются в головном мозге, контролируют многие функции ЦНС и участвуют в регуляции:

Выделяют значительное число подтипов рецепторов, сгруппированных в подразделения 5-НТ_1А-F, 5-НТ_1А-C и т.д. При стимуляции различных подтипов рецепторов возникают как тормозные эффекты (5-НТ_1А, 5-НТ_1D), так и эффекты возбуждения (5-НТ_1С, 5-НТ₂, 5-НТ₃ и 5-НТ₄). Среди этих рецепторов только 5-НТ₃-рецепторы ионотропны (т.е. непосредственно связаны с ионными каналами). Остальные подтипы 5-НТ-рецепторов взаимодействуют с ионными каналами и ферментами через G-белки.

Холинергические нейроны локализованы в большинстве областей ЦНС. Холинергическая передача имеет большое функциональное значение в неостриатуме и коре головного мозга.

Посредством холинергической передачи осуществляется регуляция как психических, так и моторных функций; установлена ее роль в процессах обучения и памяти. Н-холинорецепторы, сходные с н-холинорецепторами вегетативных ганглиев, расположены на тормозных клетках Реншоу в спинном мозге, а м-холинорецепторы представлены широко и находятся в синапсах различных отделов головного мозга (в коре головного мозга, неостриатуме).

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) относится к монокарбоновым аминокислотам. ГАМК - основной тормозной медиатор в ЦНС. Среди ГАМК-рецепторов выделяют два основных подтипа: ГАМК_А- и ГАМК_В-рецепторы.

ГАМК_А-рецептор состоит из пяти субъединиц (различают α, β, γ, δ, ε, π, ρ типы субъединиц) и образует мембранный канал для ионов Cl^-. Канал открывается при возбуждении рецептора двумя молекулами ГАМК, и отрицательно заряженные ионы хлора поступают внутрь клетки, что вызывает гиперполяризацию мембраны, т.е. тормозной эффект. В настоящее время существуют данные о гетерогенности субъединиц ГАМК_А-рецепторов в различных отделах головного мозга, что объясняет различия в эффектах веществ угнетающего типа. ГАМК_А-рецептор имеет несколько модулирующих мест связывания для бензодиазепинов, барбитуратов, нейростероидов, этанола и средств для наркоза (таких, как изофлуран, пропофол).

В отличие от ГАМК_А-рецепторов, ГАМК_В-рецепторы оказывают длительное тормозное воздействие. Их действие связано с Gi/o-белками, регулирующими активность аденилатциклазы. При стимуляции ГАМК_В-рецепторов активируются калиевые и одновременно инги-бируются кальциевые каналы нейронов, уменьшается поступление в синапсы ионов Са²⁺, что препятствует выделению медиаторов и способствует развитию тормозных эффектов.

ГАМК_С-рецепторы, находящиеся в спинном и головном мозге, а также в сетчатке глаза, в настоящее время изучены недостаточно.

Глицин, как и ГАМК, относится к монокарбоновым аминокислотам и, воздействуя на глициновые рецепторы, оказывает аналогичное тормозное влияние на нейроны (повышается проницаемость хлорных каналов, ионы Cl^- поступают в клетку, возникает гиперполяризация мембраны). Наибольшая концентрация этого медиатора отмечена в сером веществе спинного мозга.

L-Глутамат - возбуждающий медиатор в ЦНС, обладает выраженным активирующим действием на нейроны; относится к дикарбоновым аминокислотам, присутствует во всех отделах головного и спинного мозга.

Глутаматные рецепторы подразделяют на:

Ионотропные глутаматные рецепторы связаны с натриевыми каналами, которые открываются при стимуляции рецепторов. В результате ионы Na+ поступают в клетку, что вызывает деполяризацию мембраны, стимулируя возбуждающий эффект.

Связанные с каналами рецепторы по чувствительности к химическим анализаторам подразделяют на:

NMDA-рецепторы также вовлечены в синаптическую передачу, однако они в большей степени определяют ее пластичность, что имеет существенное значение для процессов обучения и памяти. Экспериментально было установлено, что блокада этих рецепторов предупреждает дегенерацию нейронов головного мозга при ишемии.

Другая эндогенная возбуждающая аминокислота, L-аспартат, действует аналогично L-глутамату.

Роль пептидов в регуляции активности ЦНС установлена сравнительно недавно, поэтому уверенно говорить о пептидергической передаче можно лишь в отношении некоторых соединений.

Так, энкефалины и эндорфины - агонисты опиоидных рецепторов мозга.

Субстанция Р участвует в передаче болевых (ноцицептивных) импульсов в спинном мозге.

Многие физиологически активные пептиды (холецистокинин, пептид дельтасна, вазоинтестинальный пептид, нейропептид Y) имеют места связывания в ЦНС, но полностью их роль как нейромедиаторов пока не доказана. Предполагают, что эти вещества могут оказывать на синаптическую передачу регулирующее (нейромодуляторное) действие.

Известны и другие вещества, которые, наряду с нейромедиаторной функцией (передачей возбуждения в синапсах), оказывают на синаптическую передачу в ЦНС регулирующее действие, т.е. играют роль нейромодуляторов. К таким веществам могут быть отнесены аденозин, АТФ, оксид азота, гистамин. В регуляции некоторых функций ЦНС принимают участие простагландины.

Анализ нейромедиаторных систем головного мозга позволил найти возможные «мишени» действия для ЛВ. Большинство препаратов, влияющих на ЦНС, воздействуют на синаптическую передачу в головном или спинном мозге.

Вещества могут действовать на различных этапах синаптической передачи как на пресинаптическом, так и на постсинаптическом уровне.

Различают следующие группы ЛВ, действующих на ЦНС:

Средства для наркоза, снотворные наркотического типа действия оказывают неизбирательное (общее угнетающее) действие на ЦНС.

Противоэпилептические средства, противопаркинсонические, анальгетики, нейролептики, анксиолитики оказывают относительно избирательное угнетающее влияние на определенные структуры и функции ЦНС.

Аналептики стимулируют жизненно важные центры - дыхательный и сосудодвигательный.

Психостимуляторы активируют высшую нервную деятельность.

Механизм действия средств для ингаляционного наркоза полностью не ясен. Известно, что препараты этой группы понижают спонтанную и вызванную активность нейронов различных областей головного мозга.

Чувствительность различных отделов мозга к средствам для наркоза неодинакова. Вначале угнетается синаптическая передача в ретикулярной формации и коре головного мозга, а в последнюю очередь - в дыхательном и сосудодвигательном центрах. Это объясняет наличие определенных стадий в действии средств для наркоза.

Так, в действии эталонного средства для наркоза - диэтилового эфира - выделяют четыре стадии.

В стадии хирургического наркоза выделяют четыре уровня:

При использовании других ингаляционных средств для наркоза стадия возбуждения выражена в меньшей степени, выраженность стадии аналгезии также может быть различной.

Основным параметром, определяющим скорость развития наркоза и выхода из него, служит коэффициент распределения кровь/газ. Для препаратов, легко переходящих из воздуха альвеол в кровь (галотан, изофлуран, эфир диэтиловый), характерны относительно медленное развитие наркоза и длительное пробуждение. Напротив, общие анестетики, хуже растворяющиеся в крови (азота закись*, ксенон и севофлуран) вызывают быстрое вхождение в наркоз и быстрое восстановление.

К средствам для ингаляционного наркоза относят жидкие летучие вещества галотан, изофлуран. Активность этих препаратов очень высока, поэтому их вводят в организм, используя специальные наркозные аппараты, позволяющие точно дозировать ингалируемые вещества. Пары летучих жидкостей поступают в дыхательные пути через интубационную трубку, введенную в трахею.

Преимущество ингаляционного наркоза - высокая управляемость, так как препараты этой группы легко всасываются и быстро выводятся из организма через легкие.

Галотан принадлежит к фторсодержащим алифатическим соединениям. Это бесцветная прозрачная, подвижная, легко летучая жидкость со специфическим запахом. Поскольку галотан разлагается под действием света, препарат выпускают во флаконах из темного стекла. При смешивании с воздухом не горит и не взрывается.

Галотан обладает высокой наркотической активностью: в смеси с кислородом или воздухом вызывает стадию хирургического наркоза. Наркоз наступает быстро (через 3-5 мин), без выраженной стадии возбуждения, легко управляем. После прекращения ингаляции препарата пациенты начинают приходить в сознание через 3-5 мин. Пары галотана не раздражают дыхательные пути. Препарат обладает хорошей наркотической широтой, во время стадии хирургического наркоза вызывает достаточное расслабление скелетных мышц. Однако аналгезия и миорелаксация выражены меньше, чем при эфирном наркозе, поэтому галотан комбинируют с азота закисью* и курареподобными средствами.

Галотан используют для наркоза при оперативных вмешательствах, в том числе при полостных операциях.

При применении галотана возникают некоторые побочные эффекты:

Галотан сенсибилизирует миокард к катехоламинам - адреналину и норадреналину. Введение эпинефрина и норэпинефрина на фоне галотанового наркоза вызывает нарушения сердечного ритма. При необходимости повышения АД применяют фенилэфрин.

Галотан потенцирует гипотензивное действие ганглиоблокаторов, β-адреноблокаторов и диуретиков.

При сочетании галотана с суксаметония йодидом (дитилином^*) существует опасность возникновения злокачественной гипертермии (повышение температуры тела до 42-43 °С в результате спазма скелетных мышц). Развитие эффекта связано с выходом ионов кальция из саркоплазматического ретикулума в цитоплазму миоцитов. В этом случае применяют дантролен^¤, снижающий выделение кальция из саркоплазматической сети.

Изофлуран - изомер энфлурана^¤, менее токсичен: не провоцирует развитие аритмий, не обладает гепатотоксическими и нефротоксическими свойствами.

Относительно новый препарат из группы фторсодержащих соединений - севофлуран. Препарат действует быстро, характеризуется легкой управляемостью и быстрым выходом больного из наркоза, практически не оказывает отрицательного действия на функцию внутренних органов, мало влияет на сердечно-сосудистую систему и дыхание. Используют севофлуран как в стационарах, так и в амбулаторной практике.

Эфир диэтиловый (эфир для наркоза*) обладает высокой активностью и большой наркотической широтой.

Препарат вызывает выраженную аналгезию и миорелаксацию, однако имеет ряд недостатков, и при его применении возникает ряд нежелательных эффектов.

В настоящее время эфир диэтиловый (эфир для наркоза^*) применяют крайне редко.

К газообразным средствам для наркоза относят динитроген оксид (азота закись^*, N₂O) - бесцветный газ без запаха. Препарат не горит и не взрывается, однако поддерживает горение и образует взрывоопасные смеси с парами эфира.

Динитроген оксид обладает низкой наркотической активностью и может вызывать стадию хирургического наркоза только в гипербарических условиях.

20% концентрация азота закиси^* во вдыхаемой смеси оказывает анальгетическое действие. При увеличении концентрации до 80% препарат вызывает поверхностный наркоз. Для предупреждения гипоксии в медицинской практике применяют газовые смеси, содержащие не более 80% азота закиси^* и 20% кислорода (что соответствует его содержанию в воздухе). При использовании такой смеси быстро возникает поверхностный наркоз без стадии возбуждения, который характеризуется хорошей управляемостью, но отсутствием миорелаксации. Пробуждение наступает практически в первые минуты после прекращения ингаляции.

Динитроген оксид используют:

В связи с низкой наркотической активностью препарат применяют в комбинации с более активными средствами для наркоза.

При комбинировании динитрогена оксида со средствами, используемыми в анестезиологической практике (наркотические анальгетики, нейролептики), возможны снижение АД и сердечного выброса.

Ксенон - инертный газ с очень низким коэффициентом распределения кровь/газ, обеспечивающий быстрое развитие наркоза с высокой степенью аналгезии. Не оказывает токсического действия и не влияет на сократимость миокарда. По некоторым данным, обладает нейропротекторным действием.

Механизм наркотического действия ксенона - неконкурентная блокада NMDA-рецепторов, влияние на ГАМК_А-рецепторы и отличные от NMDA глутаматные рецепторы.

К недостаткам препарата можно отнести высокую стоимость и необходимость использования специальной аппаратуры.

Идея использования средств для неингаляционного наркоза впервые была высказана Н.И. Пироговым еще в 1847 г., когда он предложил и испытал в клинике наркоз при ректальном введении эфира. Идеи Н.И. Пирогова нашли практическое применение после получения активных нелетучих средств для наркоза. Первым таким средством стал гедонал - вещество, предложенное в 1909 г. Н.П. Кравковым для внутривенного наркоза и испытанное в хирургической клинике С.П. Федорова.

К средствам для неингаляционного наркоза относят вещества разного химического строения, различной продолжительности действия. Наиболее часто эти лекарственные средства вводят внутривенно, реже - ректально.

Современные средства для неингаляционного наркоза имеют более короткий латентный период, чем ингаляционные общие анестетики.

Для использования неингаляционных средств не нужна сложная и дорогостоящая аппаратура и нет необходимости в очистке воздуха от выдыхаемого ингаляционного анестетика.

В отличие от ингаляционного, внутривенный наркоз протекает практически без стадии возбуждения.

Высокая липофильность позволяет препаратам этой группы легко проникать в мозг.

Однако необходимо учитывать, что при использовании средств для внутривенного наркоза управляемость глубиной наркоза низкая.

Современные средства для внутривенного наркоза по продолжительности действия могут быть разделены на следующие группы:

Пропофол - 2,6-диизопропилфенол, вещество, не растворимое в воде. Вводят препарат внутривенно в виде эмульсии. Пропофол вызывает быстрое развитие наркоза (через 30-40 с) с минимальной стадией возбуждения. Возможно кратковременное угнетение дыхания. Пробуждение быстрое (сознание восстанавливается через 4 мин). Продолжительность наркоза после однократного введения пропофола - 3-10 мин. Препарат вводят дробно или капельно для введения в наркоз или его поддержания в комбинации со средствами для ингаляционного наркоза. Пропофол лишен анальгетических свойств, поэтому его часто комбинируют с наркотическими анальгетиками.

Препарат также применяют как седативное средство (в дозах, ниже наркотических в 2-5 раз) при кратковременных хирургических манипуляциях, искусственной вентиляции легких. Седативное действие связывают с потенцированием эффектов, которое обусловлено связыванием пропофола с β₂- или β₃-субъединицами ГАМК_А-рецепторов.

Этомидат^¤ относят к группе карбоксилированных имидазолов, используют для вводного или сбалансированного наркоза. Этомидат^¤ - весьма активное средство для наркоза ультракороткого действия (продолжительность 3-5 мин). Препарат не обладает анальгетической активностью, поэтому применяется в комбинации с наркотическими анальгетиками. При внутривенном введении этомидат^¤ вызывает потерю сознания на 5 мин, сопровождающуюся понижением АД. Во время наркоза возможны спонтанные мышечные сокращения.

Действие этомидата^¤, как и пропофола, связывают с потенцированием эффектов ГАМК.

В послеоперационном периоде часто возникает рвота, особенно при комбинированном применении с наркотическими анальгетиками. Этомидат^¤ угнетает стероидогенез в коре надпочечников, что приводит к снижению содержания гидрокортизона и альдостерона в плазме крови даже после однократного введения препарата. Длительное введение этомидата^¤ может привести к недостаточности коры надпочечников (гипотензии, нарушению электролитного баланса, олигурии). В РЗЛС РФ препарат аннулирован.

Кетамин - арилциклогексиламин, производное фенциклидина. Это уникальный препарат, который вызывает так называемую диссоциативную анестезию, поскольку угнетает одни структуры мозга и не влияет на другие. При введении кетамина возникают выраженная аналгезия, легкий снотворный эффект, амнезия (потеря памяти) с сохранением самостоятельного дыхания, мышечного тонуса, гортанного, глоточного и кашлевого рефлексов. Сознание утрачивается лишь частично. Стадию хирургического наркоза кетамин не вызывает.

Механизм действия кетамина связан с блокадой NMDA-рецепторов нейронов головного мозга, вследствие чего устраняется возбуждающее действие глутамата на определенные структуры ЦНС.

Применяют кетамин как для вводного наркоза, так и самостоятельно для обезболивания при кратковременных болезненных процедурах (в частности, при обработке ожоговой поверхности).

В послеоперационном периоде после применения кетамина возникают яркие, нередко кошмарные, сновидения, психомоторное возбуждение, галлюцинации, которые устраняются диазепамом. Именно возможность возникновения послеоперационных психозов ограничивает широкое применение препарата.

Тиопентал натрия - производное барбитуровой кислоты. Механизм действия обусловлен взаимодействием тиопентала натрия с комплексом ГАМК_А-рецептор-хлорный канал и усилением действия эндогенной ГАМК - основного тормозного медиатора в ЦНС.

Тиопентал натрия взаимодействует со специфическими местами связывания (барбитуратными рецепторами) на ГАМК_А-рецепторном комплексе, изменяет конформацию рецептора и повышает его чувствительность к ГАМК. Это приводит к более длительной активации хлорных каналов (ионы хлора входят в клетку и вызывают гиперполяризацию мембраны нейрона). Препарат обладает и некоторым прямым ГАМК-миметическим действием.

Тиопентал натрия отличается высокой наркотической активностью и быстрым развитием наркотического действия. Препарат обладает высокой липофильностью, поэтому быстро проникает в ткани мозга и уже через 1 мин после внутривенного введения вызывает наркоз. Стадия возбуждения отсутствует. Длительность наркоза после однократного введения тиопентала натрия составляет 15-25 мин.

После выхода из наркоза развивается продолжительный посленаркозный сон. Этот феномен обусловлен особенностью фармакокинетики препарата - тиопентал натрия накапливается в жировой ткани, при этом его концентрация в тканях мозга снижается. Это объясняет небольшую продолжительность наркоза. Последующее медленное выделение вещества из жировой ткани в кровь приводит к развитию посленаркозного сна.

Натрия оксибутират (натрия оксибат*) по химическому строению и свойствам близок к ГАМК. В малых дозах препарат оказывает седативное и миорелаксирующее действие, в больших - вызывает сон и наркоз.

Наркотическая активность натрия оксибутирата ниже, чем у тиопентала натрия. Препарат медленно проникает в мозг, поэтому наркотическое действие развивается медленно - после внутривенного введения хирургическая стадия наркоза наступает только через 30-40 мин. Подобно всем неингаляционным средствам для наркоза натрия оксибутират не вызывает стадию возбуждения. Длительность наркотического эффекта после однократного применения препарата оставляет 2-4 ч. Для наркотического действия натрия оксибутирата характерна выраженная миорелаксация. Препарат также повышает устойчивость организма к гипоксии.

Применяют натрия оксибутират внутривенно, ректально и внутрь для вводного и базисного наркоза, купирования психического возбуждения, профилактики и лечения гипоксического отека мозга и эклампсии.

Фармакологические эффекты бензодиазепинов:

Производные бензодиазепина обладают анксиолитической активностью - устраняют чувство тревоги, беспокойства, напряженности (см. п. 14.4 «Анксиолитические средства»). Препараты оказывают также снотворное, а в небольших дозах и успокаивающее (седативное) действие. Устранение психического напряжения способствует успокоению и развитию сна.

Кроме того, бензодиазепины снижают тонус скелетных мышц (эффект связан с подавлением полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга), проявляют противосудорожную активность, потенцируют действие веществ, угнетающих ЦНС (в том числе алкоголя и средств для наркоза) и оказывают амнестическое действие (вызывают антероградную амнезию).

Анксиолитическое и снотворное действие бензодиазепинов обусловлено их угнетающим действием на лимбическую систему и активирующую ретикулярную формацию ствола мозга. Механизм этих эффектов связывают со стимуляцией бензодиазепиновых (ω) рецепторов, агонистами которых они являются. Выделяют три подтипа ω-рецепторов (ω₁, ω₂, ω₃). Полагают, что снотворное действие бензодиазепинов обусловлено преимущественным связыванием с ω₁-рецепторами.

Бензодиазепиновые рецепторы образуют комплекс с ГАМК_А-рецептором. ГАМК_А-рецептор - гликопротеин, состоящий из 5 субъединиц (2α, 2β и γ), непосредственно образующих хлорный канал.

Связывание ГАМК с α- и β-субъединицами рецептора открывает хлорный канал (рис. 10.1).

Рис. 10.1. Механизм действия бензодиазепинов. Пояснения в тексте

Стимуляция бензодиазепиновых рецепторов, расположенных на γ

-субъединице ГАМК_А -рецептора, сопровождается повышением чувствительности ГАМК_А-рецепторов к ГАМК и увеличению эффективности этого медиатора. При этом активность ГАМК не возрастает, поэтому наркотического действия бензодиазепины не оказывают.

Повышение чувствительности ГАМК_А-рецепторов к ГАМК под воздействием бензодиазепинов увеличивает частоту открытия хлорных каналов. В результате большее число отрицательно заряженных ионов хлора поступает внутрь нейрона, что приводит к гиперполяризации нейрональной мембраны и развитию тормозных процессов.

Бензодиазепины используют при бессоннице, вызванной тревогой, стрессовой ситуацией, резкой сменой часовых поясов и характеризующейся трудностью засыпания, частыми ночными и/или ранними утренними пробуждениями.

Также их применяют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями.

По продолжительности действия различают бензодиазепины:

Препараты длительного действия и препараты средней продолжительности действия вызывают сон, который длится 6-8 ч. Продолжительное действие некоторых препаратов (флуразепам¤, диазепам) обусловлено образованием активных метаболитов. При использовании бензодиазепинов (в особенности препаратов длительного действия) возможно последействие в течение дня, выражающееся в виде сонливости, вялости, замедления реакций. Именно поэтому бензодиазепины не следует назначать пациентам, профессиональная деятельность которых требует быстроты реакции и повышенного внимания.

При повторных применениях бензодиазепинов происходит кумуляция вещества.

Явления последействия менее характерны для препаратов короткого действия, однако при их резкой отмене чаще возникает феномен «отдачи». Для уменьшения этого эффекта бензодиазепины следует отменять постепенно.

При повторном применении бензодиазепинов развивается привыкание, и для получения такого же снотворного эффекта необходимо увеличить дозу препарата. Возможно развитие лекарственной зависимости (как психической, так и физической). В случае развития физической зависимости синдром отмены протекает менее тягостно, чем при развитии зависимости от барбитуратов.

По выраженности снотворного эффекта бензодиазепины уступают барбитуратам, однако обладают рядом преимуществ:

Нитразепам наиболее широко применяют при бессоннице. Выпускают в виде таблеток. Назначают на ночь за 30-40 мин до сна. Действие после введения внутрь наступает через 30-60 мин и продолжается 6-8 ч (T_1/2 - 24-36 ч). Нитразепам также применяют для премедикации перед хирургическими операциями и, в связи с его противосудорожным действием, при некоторых формах судорожных припадков (особенно у детей).

Как препарат длительного действия нитразепам вызывает явления последействия: слабость, сонливость, нарушение концентрации внимания, замедление психических и двигательных реакций. Возможно угнетение дыхания. Препарат вызывает снижение АД, потенцирует действие алкоголя и других средств, угнетающих ЦНС. Возможны парадоксальные реакции (особенно на фоне приема алкоголя) - расстройства засыпания и сна, повышенная агрессивность, острое состояние возбуждения, страх. Нитразепам обладает способностью к кумуляции, при длительном применении к нему развивается привыкание.

Противопоказания:

Флунитразепам - препарат длительного действия. Снотворный эффект развивается через 20-45 мин после приема препарата и продолжается 6-8 ч (при этом увеличивается глубина сна). Флунитразепам метаболизируется в печени, выводится почками (T_1/2 - 24-36 ч). Побочные эффекты такие же, как у нитразепама.

Триазолам¤ - препарат короткого действия (T_1/2 составляет 1-5 ч). При повторном применении кумулирует незначительно, последействие менее выражено, чем у бензодиазепинов длительного действия. В РЗЛС РФ аннулирован.

Мидазолам - препарат короткого действия (T_1/2 составляет 1-5 ч). Препарат не кумулирует при повторных введениях, явления последействия выражены незначительно. В качестве снотворного средства назначают внутрь для облегчения засыпания. Мидазолам в основном используют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями (вводят внутрь и внутримышечно) и введения в наркоз (вводят внутривенно). При внутривенном введении препарата возможно угнетение дыхания вплоть до его остановки (в особенности при быстром введении).

Антагонист бензодиазепинов - флумазенил. По химической структуре это имидазобензодиазепин. Препарат конкурентно блокирует бензодиазепиновые рецепторы и устраняет эффекты бензодиазепинов, в том числе снотворное и седативное действие (например, при выведении из наркоза). Восстанавливает дыхание и сознание при передозировке бензодиазепинов. Вводят внутривенно.

В последние годы появились отличающиеся от бензодиазепинов по химической структуре препараты, снотворный эффект которых также обусловлен стимуляцией бензодиазепиновых рецепторов.

К препаратам этой группы относят залеплон, зопиклон и золпидем. Отличительная особенность этих препаратов - они в меньшей степени, чем бензодиазепины, нарушают структуру сна.

Золпидем - снотворное средство небензодиазепиновой структуры средней продолжительности действия (Т_1/2 - 2-3 ч). Действие обусловлено стимуляцией бензодиазепиновых ω₁(BZ₁)-рецепторов. Золпидем незначительно влияет на структуру сна, для него не характерны такие эффекты бензодиазепинов, как противосудорожное и миорелаксирующее действие. Синдром отмены после прекращения приема препарата (в частности, бессонница) проявляется минимально.

Залеплон по спектру снотворного действия близок золпидему. Действует на ГАМК_А-рецепторы. Т_1/2 составляет 1 ч, поэтому после приема залеплона менее выражено нарушение психомоторных и когнитивных функций.

Эсзопиклон ° похож на золпидем, действует на те же рецепторы. Эффективен в течение 6 мес непрерывного применения. Т_1/2 составляет 6 ч. Побочные эффекты - сухость во рту, тревога, головная боль, отеки. В РЗЛС РФ препарат не зарегистрирован.

Антагонист золпидема, залеплона и зопиклона - флумазенил.

Рамелтеон - селективный агонист МТ₁ и МТ₂ подтипов мелатониновых рецепторов. Свет стимулирует рецепторы сетчатки, нервный импульс поступает в супрахиазматическое ядро гипоталамуса и в эпифиз, выделение мелатонина прекращается. В темноте сигналы от сетчатки не поступают и выделение мелатонина не блокируется. Стимуляция мелатонином МТ₁- и МТ₂-рецепторов супрахиазматического ядра регулирует цикл сна. Рамелтеон показан при бессоннице с длительным латентным периодом.

Снотворными свойствами обладают блокаторы Н₁-рецепторов (гистаминовых рецепторов), проникающие в ЦНС. Выраженное снотворное действие оказывает, например, дифенгидрамин (димедрол*), который, однако, чаще применяют как противоаллергическое средство. Из блокаторов Н₁-рецепторов в качестве снотворного средства используют доксиламин (донормил*) - малотоксичный препарат, практически не влияющий на структуру сна.

Эти средства оказывают неизбирательное угнетающее действие на ЦНС.

Снотворные средства наркотического типа действия в основном представлены производными барбитуровой кислоты.

Барбитураты обладают седативным, снотворным и противосудорожным действием. В больших дозах они вызывают состояние наркоза, поэтому некоторые барбитураты короткого действия (тиопентал натрий) применяют для неингаляционного наркоза. В меньших дозах барбитураты оказывают выраженное снотворное действие (способствуют засыпанию и увеличивают общую продолжительность сна). Седативный эффект (без снотворного) барбитураты оказывают в меньших дозах.

Угнетающее действие барбитуратов обусловлено их взаимодействием со специфическими участками связывания (барбитуратными рецепторами), располагающимися на комплексе ГАМК_А-рецептор-хлорный канал. Участки связывания барбитуратов этого комплекса отличаются от мест связывания бензодиазепинов. При связывании барбитуратов с рецепторным комплексом повышается чувствительность ГАМК_А-рецептора к ГАМК, увеличивается время открытия хлорных каналов, больше ионов хлора поступает в клетку, развивается гиперполяризация нейрональной мембраны и усиливается тормозной эффект ГАМК. Полагают, что действие барбитуратов не ограничивается их потенцирующим воздействием на ГАМК_А-рецепторы. Они способны непосредственно стимулировать ГАМК_А-рецепторы. Выраженное ГАМК-миметическое действие наиболее характерно для средств для наркоза (например, тиопентал натрий). Кроме того, барбитураты проявляют антагонизм в отношении глутамата и, возможно, других возбуждающих медиаторов.

Барбитураты в значительной степени изменяют структуру сна - уменьшают продолжительность быстрого (парадоксального) сна. Резкая отмена препаратов приводит к удлинению фазы быстрого сна, однако сновидения при этом носят характер ночных кошмаров (феномен «отдачи»).

Барбитураты обладают небольшой терапевтической широтой действия, поэтому при их применении высока опасность развития токсических эффектов (возможно угнетение дыхательного центра). Для барбитуратов характерно последействие, которое проявляется сонливостью в течение дня, вялостью, нарушением внимания, психических и двигательных реакций. Эти явления можно наблюдать даже после однократного приема препарата. При повторных применениях барбитураты кумулируют, а явления последействия усиливаются. Длительное применение барбитуратов может привести к нарушению высшей нервной деятельности.

Барбитураты (в особенности фенобарбитал) индуцируют микросомальные ферменты печени и поэтому ускоряют метаболизм многих ЛВ. При этом повышается и скорость метаболизма самих барбитуратов, с чем связывают развитие толерантности при их длительном применении (может возникнуть через 2 нед после начала приема).

Длительное применение барбитуратов может также привести к развитию лекарственной зависимости. При приеме барбитуратов в достаточно высоких дозах лекарственная зависимость может развиться в течение 1-3 мес. Зависимость возникает как психическая, так и физическая. Отмена препарата сопровождается такими тяжелыми нарушениями, как беспокойство, страх, судороги, нарушения зрения, ортостатическая гипотензия, рвота. В тяжелых случаях возможен смертельный исход.

В связи с неблагоприятными эффектами барбитураты в настоящее время имеют ограниченное применение. Производные барбитуровой кислоты, ранее широко применявшиеся в качестве снотворных препаратов, в настоящее время в основном исключены из РЗЛС РФ. Иногда в качестве снотворного средства используют препарат длительного действия - фенобарбитал.

Фенобарбитал - барбитурат длительного действия, оказывающий снотворное, седативное и противоэпилептическое действие. Наиболее часто фенобарбитал применяют при эпилепсии (см. гл. 11 «Противоэпилептические средства»). В качестве снотворного средства фенобарбитал имеет ограниченное применение. В небольших количествах фенобарбитал входит в состав комбинированного препарата валокордин^* и оказывает седативное действие. Фенобарбитал выводится из организма медленно (способен к кумуляции). Продолжительность действия - 8 ч.

Побочные эффекты препарата:

При повторных применениях фенобарбитала развиваются толерантность и лекарственная зависимость.

Пентобарбитал¤ - барбитурат средней продолжительности действия. До появления бензодиазепинов препарат широко использовали как снотворное средство. Продолжительность действия - 6-8 ч, T_1/2 - 30-40 ч. Последействие по сравнению с фенобарбиталом выражено незначительно. В РЗЛС РФ аннулирован.

Поскольку у барбитуратов малая широта терапевтического действия, при передозировке возникают явления острого отравления, связанные с общим угнетением ЦНС. Барбитураты обладают угнетающим действием на ганглии и прямым миотропным - на сосуды. В тяжелых случаях развивается коматозное состояние, подавляется рефлекторная активность, выключается сознание. В связи с угнетением центров продолговатого мозга (дыхательного и сосудодвигательного) снижаются объем дыхания и АД. Смерть наступает от остановки дыхания.

Лечение острых отравлений заключается в ускорении выведения препарата из организма и поддержании адекватного дыхания и кровообращения.

Снотворное действие хлоралгидрата обусловлено метаболическими превращениями препарата и образованием трихлорэтанола, оказывающего снотворный эффект.

Как снотворное средство назначают редко. Препарат мало влияет на структуру сна.

В настоящее время хлоралгидрат используют преимущественно в геронтологии. Иногда назначают для купирования психомоторного возбуждения.

Поскольку хлоралгидрат обладает выраженным раздражающим действием, его применяют в основном в форме лекарственных клизм вместе со слизями.

К этим средствам относят:

Из группы барбитуратов в качестве противоэпилептических средств используют фенобарбитал, бензобарбитал.

Рис. 11.1. Противоэпилептические средства. Основной целью противоэпилептической терапии является предотвращение распространения возбуждения из эпилептогенной области. Для этого используют лекарственные средства, стимулирующие тормозные системы мозга (ГАМК-ергическая передача) - черная стрелка или угнетающие процессы возбуждения (блокаторы натриевых каналов, антагонисты возбуждающих аминокислот) - белая стрелка

Фенобарбитал (люминал^*) в качестве противоэпилептического средства применяют достаточно давно (его противосудорожные свойства были обнаружены в 1910 г.). Кроме противоэпилептической активности фенобарбитал обладает седативными и снотворными свойствами (см. гл. 10 «Снотворные средства»).

Механизм действия фенобарбитала обусловлен усилением тормозного действия ГАМК в ЦНС. Фенобарбитал взаимодействует со специфическими местами связывания (барбитуратными рецепторами), находящимися на ГАМК_А-рецепторном комплексе и, вызывая аллостерические изменения ГАМК_А-рецептора, повышает его чувствительность к нейромедиатору. При этом увеличивается поступление ионов хлора через мембрану нейрона в клетку, что приводит к гиперполяризации мембраны и снижению возбудимости нейронов эпилептогенного очага. Кроме того, предполагают, что фенобарбитал вызывает изменения проницаемости мембраны нейрона и для других ионов (натрия, калия, кальция), а также проявляет антагонизм в отношении глутамата.

Фенобарбитал применяют для предупреждения больших судорожных припадков (тонико-клонических судорог) и парциальных судорог. Назначают внутрь в таблетках и растворах (для детей). Для купирования эпилептического статуса фенобарбитал в виде натриевой соли вводят внутривенно. Как противоэпилептическое средство фенобарбитал назначают в дозах, не вызывающих снотворный эффект, однако возможно развитие седативного эффекта.

Побочные эффекты применения:

Фенобарбитал вызывает выраженную индукцию микросомальных ферментов печени и поэтому ускоряет метаболизм ЛВ (в том числе самого фенобарбитала). При повторном применении препарата развиваются толерантность и лекарственная зависимость.

Противопоказания к применению фенобарбитала:

Бензобарбитал (бензонал^*) применяют для предупреждения больших судорожных припадков. Побочные эффекты:

Примидон (гексамидин^*) - производное пиримидина, сходен с фенобарбиталом по химической структуре. В меньшей степени, чем фенобарбитал, вызывает сонливость, менее токсичен. Применяют для предупреждения больших судорожных припадков.

Бензодиазепины обладают выраженной противосудорожной активностью, анксиолитическими, седативными, снотворными и мышечнорасслабляющими свойствами [см. п. 14.4 «Анксиолитические средства (транквилизаторы)», гл. 10 «Снотворные средства»]. Мышечнорасслабляющий эффект обусловлен угнетением полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга.

Противосудорожное действие бензодиазепинов объясняют повышением тормозных эффектов ГАМК. Стимуляция бензодиазепиновых рецепторов ГАМК_А-рецепторного комплекса приводит к повышению чувствительности ГАМК_А-рецепторов к ГАМК, увеличению частоты открытия хлорных каналов, в результате чего большое количество отрицательно заряженных ионов хлора поступает внутрь нейрона. Это приводит к гиперполяризации нейрональной мембраны и усилению тормозных эффектов (см. рис. 11.1).

В качестве противоэпилептического средства, эффективного практически при всех формах эпилепсии, используют клоназепам.

Выделяют несколько форм эпилептического статуса, из которых наибольшую опасность представляет генерализованный тонико-клонический эпилептический статус. Наиболее эффективными препаратами для купирования эпилептического статуса считают диазепам, фенитоин и лоразепам (вводят внутривенно).

Клоназепам - производное бензодиазепина. Противосудорожное действие у клоназепама выражено сильнее, чем у других бензодиазепинов. Препарат применяют для предупреждения малых припадков эпилепсии, а также при парциальных судорогах, миоклонус-эпилепсии. Вводят внутрь и парентерально. Внутривенно вводят для купирования эпилептического статуса.

Побочные эффекты клоназепама:

Диазепам - препарат выбора при эпилептическом статусе. Препарат вводят внутривенно, иногда ректально. К недостаткам относят непродолжительность эффекта, высокий риск угнетения дыхания, возникновение артериальной гипотензии.

Лоразепам по эффективности купирования эпилептического статуса превосходит диазепам. Препарат также применяют в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами для лечения парциальной эпилепсии. При парентеральном введении может вызвать гипотензию, угнетение дыхания, апноэ, остановку сердца.

Вигабатрин^¤ - структурный аналог ГАМК. Препарат необратимо ингибирует ГАМК-трансаминазу, участвующую в метаболизме ГАМК, и увеличивает содержание ГАМК в головном мозге. Вигабатрин^¤ обладает широким спектром противосудорожного действия, его используют для профилактики больших судорожных припадков. Эффективен при парциальных судорогах. В РЗЛС РФ вигабатрин^¤ аннулирован.

Габапентин (нейронтин^*) - липофильный структурный аналог ГАМК, разработанный для стимуляции ГАМК_А -рецепторов в головном мозге. Однако его противосудорожный эффект не связан с ГАМК-миметической активностью. Механизм действия препарата неясен. Предполагают, что габапентин способствует высвобождению ГАМК. Не исключено также, что препарат блокирует транспортные системы возбуждающих аминокислот. Согласно некоторым данным, габапентин взаимодействует с α₂δ-субъединицей стенки потенциало-зависимого кальциевого канала.

Габапентин применяют в качестве дополнительного средства при лечении парциальных судорог. Препарат эффективен также при нейропатических болях.

Побочные эффекты габапентина:

Недостатком препарата является сложность его дозирования, обусловленная особенностями индивидуальной фармакокинетики.

Прегабалин - новый аналог габапентина, обладает аналогичным механизмом действия и противоэпилептической активностью, но в отличие от габапентина имеет более стабильную фармакокинетику.

Карбамазепин (тегретол^*, финлепсин^*) - производное иминостильбена. Наряду с выраженным противоэпилептическим эффектом оказывает нормотимическое (улучшающее настроение) и антидепрессивное действие. Карбамазепин также обладает выраженной анальгетической активностью.

Противосудорожное действие препарата связано с блокадой натриевых каналов мембран нервных клеток. Карбамазепин уменьшает способность нейронов поддерживать высокочастотную импульсацию, типичную для эпилептогенной активности.

Не исключено, что препарат действует на уровне пресинапса и, блокируя пресинаптические натриевые каналы, нарушает высвобождение медиатора.

Карбамазепин - препарат выбора для предупреждения парциальных судорог и больших судорожных припадков. Его применяют для ослабления нейропатической боли, в частности при невралгии тройничного нерва (препарат выбора), а также для профилактики маниакально-депрессивных состояний.

Побочные эффекты карбамазепина многочисленны:

Отмечают риск тератогенного воздействия. Применение препарата при беременности возможно только по жизненным показаниям.

Поскольку карбамазепин угнетает психомоторные реакции, его не следует назначать лицам, деятельность которых требует повышенного внимания (например, водителям автотранспорта). Карбамазепин повышает скорость метаболизма и поэтому снижает в крови концентрацию некоторых ЛВ, в том числе противоэпилептических препаратов (клоназепама, ламотриджина, этосуксимида и др.).

Фенитоин (дифенин*) - производное гидантоина:

Механизм противосудорожного действия фенитоина связывают с блокадой натриевых каналов и уменьшением поступления в нейроны ионов натрия. Это препятствует возникновению и распространению высокочастотных импульсов, снижает возбудимость нейронов и препятствует их активации при поступлении импульсов из эпилептогенного очага.

Фенитоин применяют для лечения различных форм эпилепсии (за исключением малых судорожных припадков), в частности для профилактики парциальных судорог и больших судорожных припадков. Для предупреждения судорожных припадков фенитоин назначают внутрь в виде таблеток, для купирования эпилептического статуса вводят внутривенно.

Фенитоин вызывает многочисленные побочные эффекты:

Ламотриджин (ламиктал^*) блокирует натриевые каналы мембран нейронов и уменьшает выделение глутамата из пресинаптических окончаний (это объясняют блокадой натриевых каналов пресинаптических мембран).

Ламотриджин применяют практически при всех формах эпилепсии: для предупреждения парциальных судорог, больших судорожных припадков, малых приступов эпилепсии. Назначают для лечения эпилепсии, устойчивой к другим противоэпилептическим средствам, или как дополнение к терапии другими препаратами. Побочные эффекты ламотриджина:

Этосуксимид (суксилеп^*) - сукцинимид (производное янтарной кислоты) блокирует кальциевые каналы Т-типа в нейронах таламокортикальной области, участвующих в развитии эпилептической активности. Препарат выбора при лечении малых припадков эпилепсии.

Побочные эффекты:

Механизм действия некоторых противоэпилептических препаратов включает несколько компонентов (не установлено, какой из них преобладает). Поэтому эти препараты трудно отнести к одной из вышеприведенных групп. К таким веществам относят вальпроевую кислоту, топирамат.

Вальпроевую кислоту (ацедипрол^*, апилепсин^*, депакин^*) применяют также в виде вальпроата натрия.

Вальпроевую кислоту применяют практически при всех формах эпилепсии: при генерализованных судорогах (малых и больших судорожных припадках, миоклонус-эпилепсии), а также при парциальных судорогах.

Среди побочных эффектов вальпроевой кислоты:

Топирамат (топамакс^*) обладает сложным, до конца не выясненным механизмом действия.

Препарат используют как дополнительный при терапии парциальных и генерализованных тонико-клонических судорог в сочетании с другими противоэпилептическими средствами.

Характерные побочные эффекты применения топирамата:

Противоэпилептические средства можно квалифицировать в соответствии с показаниями к их применению при различных формах эпилепсии и типах эпилептических припадков.

Основной целью при использовании препаратов этой группы является создание и сохранение эндогенного дофамина в ЦНС, а также возмещение дефицита дофамина экзогенными дофамономиметиками.

Леводопа - левовращающий изомер ДОФА (L-ДОФА), непосредственный предшественник дофамина. Дофамин не проникает через ГЭБ. Леводопа проникает через ГЭБ путем активного транспорта - с помощью транспортной системы, переносящей через эндотелий капилляров мозга ароматические аминокислоты. В неповрежденных дофаминергических нейронах леводопа под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин, который выделяется из окончаний дофаминергических волокон и стимулирует D2-рецепторы на холинергических нейронах неостриатума (см. рис. 12.2). Снижение активности этих нейронов купирует симптомы паркинсонизма. Леводопа - наиболее эффективное противопаркинсоническое средство, уменьшающее брадикинезию, мышечную ригидность и в меньшей степени тремор.

В кишечнике леводопа также всасывается с помощью системы трансмембранного транспорта ароматических аминокислот. Поэтому пища, богатая белками, снижает всасывание леводопы. В стенке кишечника и в печени леводопа подвергается интенсивному метаболизму под действием ДОФА-декарбоксилазы - более 90% введенного препарата превращается в дофамин. Образовавшийся в периферических тканях дофамин не проникает в мозг и вызывает ряд побочных эффектов. Часть леводопы метаболизируется с участием МАО и КОМТ. В результате только 1-3% леводопы поступает в ЦНС.

Для предотвращения декарбоксилирования леводопы в периферических тканях используют ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы, не проникающие через ГЭБ, - карбидопу и бенсеразид. При этом большее количество леводопы (около 10%) поступает в ткани головного мозга для реализации своего действия, что позволяет снизить назначаемую дозу препарата. Кроме того, снижение образования дофамина в периферических тканях уменьшает периферические побочные эффекты леводопы.

В настоящее время леводопа выпускается в комбинации с блокаторами периферической ДОФА-декарбоксилазы и входит в состав комбинированных препаратов:

Показания к назначению препаратов с содержанием леводопы - болезнь Паркинсона и паркинсонизм (за исключением лекарственного паркинсонизма). Принимают препараты внутрь только после еды. Леводопа хорошо всасывается из ЖКТ. Действие развивается медленно (через 1 нед) и достигает максимума через 1 мес. Лечение леводопой длительное.

Побочные эффекты. При использовании леводопы возможно возникновение ортостатической гипотензии, тахикардии, сердечной аритмии, связанной с образованием дофамина в периферических тканях и действием его на сосуды и сердце.

Частые побочные эффекты - тошнота и рвота обусловлены стимуляцией дофамином D₂-рецепторов рвотного центра. Эти эффекты уменьшаются при одновременном применении с леводопой ингибиторов периферической ДОФА-декарбоксилазы. Для профилактики тошноты и рвоты назначают блокатор D-рецепторов домперидон. Этот препарат не проникает через ГЭБ, но воздействует на пусковую зону рвотного центра, которая не защищена ГЭБ. При этом домперидон не блокирует D-рецепторы в неостриатуме и поэтому не снижает эффективность леводопы.

Такие побочные эффекты, как психозы, галлюцинации, бессонница, тревожность, депрессия, нарушение координации движений, связаны с действием дофамина на ЦНС. Для устранения психозов применяют блокатор D-рецепторов центрального действия клозапин (атипичный нейролептик, в большей степени блокирующий D₄-, чем D₂-рецепторы в ЦНС, и поэтому в меньшей степени, чем типичные нейролептики, влияет на эффективность леводопы).

У некоторых больных при длительном применении леводопы наблюдают дискинезии (непроизвольные хореиформные движения лица, шеи, конечностей).

При длительном применении леводопы наблюдают синдром «включения/выключения»: внезапное резкое усиление симптомов болезни, а при снижении дозы препарата - резкое уменьшение эффективности. Последующее незначительное увеличение дозы приводит опять к появлению симптомов передозировки. Для уменьшения выраженности этого синдрома используют комбинированные препараты леводопы (леводопа + бенсеразид; леводопа + карбидопа) с замедленным высвобождением действующих веществ (мадопар, синдопа).

Противопоказания к применению леводопы:

При длительном (более 5 лет) приеме леводопы эффективность препарата снижается, что обусловлено прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нейронов. Учитывая, что нейротоксическое действие на дофаминергические нейроны могут оказывать метаболиты дофамина, весьма актуальной задачей остается повышение эффективности имеющегося в мозге дофамина.

Для повышения эффективности леводопы, кроме ингибиторов ДОФА-декарбоксилазы, одновременно с леводопой назначают ингибиторы КОМТ - например энтакапон. Это ЛВ не проникает через ГЭБ и снижает скорость метаболизма леводопы в периферических тканях, особенно в условиях компенсаторного повышения активности периферической КОМТ. В итоге поступление леводопы в ЦНС увеличивается. Кроме того, метаболиты леводопы, образующиеся при разрушении вещества, конкурируют с ней за транспортные системы ГЭБ. Блокада КОМТ позволяет снизить дозу леводопы. Полагают, что применение ингибиторов КОМТ уменьшает выраженность синдрома «включения/выключения».

Толкапон¤, подобно энтакапону, блокирует КОМТ, однако проникает в мозг, снижая метаболизм дофамина в ЦНС.

Для повышения эффективности проводимого лечения леводопу обычно сочетают с другими противопаркинсоническими средствами, улучшающими дофаминергическую передачу и способствующими сохранению эндогенного дофамина. К ним относят селегилин (ингибитор МАО-В), амантадин (препарат, высвобождающий дофамин из пресинаптических окончаний) и агонисты D-рецепторов.

Селегилин - селективный ингибитор МАО-В (фермента, преимущественно инактивирующего дофамин). Селегилин назначают в сочетании с леводопой. Угнетая МАО-В, препарат уменьшает разрушение дофамина в нейронах черной субстанции и потенцирует действие леводопы. Это позволяет уменьшить дозу леводопы в среднем на 30%.

В качестве монотерапии препарат используют только на ранних стадиях болезни. Полагают, что селегилин обладает нейропротекторным действием, задерживая разрушение дофаминергических нейронов мозга. Этот эффект объясняют тем, что, угнетая окислительный метаболизм дофамина, селегилин уменьшает образование свободных кислородных радикалов, вызывающих гибель дофаминергических нейронов.

Побочные эффекты применения селегилина:

Недостатком селегилина является образование в процессе метаболизма метамфетамина и амфетамина.

Расагилин ° - необратимый ингибитор МАО-В, в 5 раз превосходящий по активности селегилин. При метаболизме расагилина метамфетамин и амфетамин не образуются. В России препарат не зарегистрирован.

Амантадин усиливает высвобождение дофамина из неповрежденных нейронов в синаптическую щель и нарушает обратный нейрональный захват дофамина (см. рис. 12.2). Повышение концентрации дофамина в ЦНС приводит к уменьшению выраженности симптомов болезни Паркинсона.

Не исключено взаимодействие амантадина с NMDA-рецепторами холинергических нейронов базальных ядер. Полагают, что амантадин, блокируя эти рецепторы, препятствует стимулирующему действию глутамата на холинергические нейроны. Это приводит к угнетению холинергической передачи в неостриатуме.

По некоторым данным, амантадин обладает также некоторой антихолинергической активностью.

Возможен и нейропротекторный эффект амантадина в отношении дофаминергических нейронов черной субстанции. Блокируя NMDA-рецепторы, амантадин снижает поступление ионов кальция в клетку и таким образом препятствует разрушению нейронов.

Амантадин оказывает умеренный противопаркинсонический эффект. Его применяют при болезни Паркинсона и паркинсонизме (за исключением лекарственного паркинсонизма), особенно при наличии противопоказаний к леводопе. Амантадин назначают и в сочетании с леводопой. К препарату быстро развивается привыкание. К побочным эффектам амантадина относят:

В отличие от леводопы агонисты D-рецепторов непосредственно возбуждают рецепторы в неостриатуме (см. рис. 12.2). Неселективные агонисты D₁- и D₂-рецепторов:

Препараты этой группы проявляют большую активность в отношении D₂-рецепторов (прамипексол стимулирует D₂- и D₃-рецепторы). Перголид^¤ и бромокриптин относят к производным алкалоидов спорыньи.

Бромокриптин - полусинтетическое производное алкалоида спорыньи эргокриптина. Противопаркинсоническая активность бромокриптина связана со стимуляцией D₂-рецепторов неостриатума. Кроме того, бромокриптин, стимулируя D₂-рецепторы, уменьшает высвобождение пролактина из передней доли гипофиза (см. п. 28.1, подраздел «Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза»).

Прамипексол по эффективности превосходит бромокриптин. Его назначают как в виде монотерапии, так и в сочетании с леводопой.

Бромокриптин и перголид^¤ в основном применяют в сочетании с леводопой, когда не удается получить удовлетворительных результатов монотерапии, а также в случае возникновения синдрома «включения/выключения».

По продолжительности действия агонисты D-рецепторов превосходят леводопу.

В начале применения агонистов D-рецепторов возможны побочные эффекты:

Эти проявления можно предупредить, назначив периферический блокатор D-рецепторов домперидон.

При длительном использовании агонистов D-рецепторов возможно развитие галлюцинаций, психозов, дискинезии. Для применения прамипексола характерны повышенная сонливость и внезапное засыпание.

Тригексифенидил - центральный холиноблокатор. Он блокирует м₁-холинорецепторы неостриатума, уменьшая симптомы паркинсонизма. Препарат оказывает умеренное противопаркинсоническое действие - преимущественно уменьшает тремор и мышечную ригидность, мало влияя на брадикинезию.

Бипериден - центральный холиноблокатор, близкий по свойствам тригексифенидилу.

Показания к назначению центральных холиноблокаторов - начальные стадии болезни Паркинсона и паркинсонизм. Их применяют при лекарственном паркинсонизме (в частности, назначают с целью профилактики и купирования экстрапирамидных расстройств, вызванных антипсихотическими средствами).

Среди побочных эффектов, связанных с блокадой периферических м-холинорецепторов, отмечают нарушение аккомодации, сухость во рту, сердцебиение, запор, задержку мочеиспускания. Побочные эффекты, обусловленные блокадой центральных м-холинорецепторов, - нарушение памяти и концентрации внимания (особенно у пожилых пациентов). При передозировке биперидена возможны возбуждение, галлюцинации.

Противопоказания к применению биперидена: глаукома, гипертрофия предстательной железы, гиперчувствительность к препарату, кормление грудью.

Первым наркотическим анальгетиком был морфин - алкалоид, выделенный из опия Фридрихом-Вильгельмом Сертюрнером в 1806 г. Изначальное название препарата «морфий» было взято из греческой мифологии и подчеркивало снотворный эффект выделенного из опия вещества. Позже Гей-Люссак переименовал соединение в морфин.

Опий - высохший на воздухе млечный сок из надрезов на незрелых коробочках снотворного мака (Papaver somniferum).

В состав опия входит приблизительно 20 алкалоидов.

Некоторые из них, в частности морфин и кодеин (производные фенантрена), обладают анальгетическими свойствами.

Другие алкалоиды, в частности папаверин (производные изохинолина), не обладают аналгезирующими свойствами и оказывают миотропное спазмолитическое действие, т.е. расслабляют гладкие мышцы внутренних органов и кровеносных сосудов.

Агонисты опиоидных рецепторов антиноцицептивной системы оказывают обезболивающее действие без утраты сознания и угнетения других видов чувствительности.

Основные механизмы анальгетического действия опиоидных анальгетиков:

Действие наркотических анальгетиков опосредуется через опиоидные рецепторы.

Стимуляция пресинаптических опиоидных рецепторов, находящихся на окончаниях первичных афферентов, уменьшает выделение глутамата и субстанции P. При этом нарушается передача болевых импульсов на вставочные нейроны задних рогов спинного мозга. Стимуляция постсинаптических опиоидных рецепторов нарушает процесс деполяризации постсинаптической мембраны и угнетает активацию вставочных нейронов под действием медиатора. Все это приводит к нарушению передачи болевых импульсов на уровне спинного мозга (спинальное действие) (рис. 13.1).

Стимуляция опиоидных рецепторов серого околоводопроводного вещества и некоторых других отделов ствола мозга угнетает ингибирующие ГАМК-ергические нейроны и активирует нисходящую антиноцицептивную систему. Это тормозит передачу болевых импульсов по афферентным путям спинного мозга (супраспинальное действие).

Рис. 13.1. Механизм действия наркотических анальгетиков: НА - норадреналин; ЭНК - энкефалин; 5-НТ - серотонин; * - опиоидный рецептор

Нисходящие тормозные влияния на уровне спинного мозга осуществляются при участии энкефалинов, ГАМК, серотонина и норадреналина (см. рис. 13.1).

В результате действия наркотических анальгетиков на высшие отделы ЦНС изменяется эмоциональная оценка боли, снижается ее восприятие (даже если чувство боли сохраняется, оно меньше беспокоит больного).

Вещества, стимулирующие опиоидные рецепторы, подразделяют на ряд подгрупп.

К частичным агонистам и агонистам-антагонистам относят препараты: пентазоцин^¤, буторфанол (стадол^*), налбуфин, бупренорфин.

Источник получения морфина и других природных наркотических анальгетиков - опий (от греч. opos - млечный сок растения). Опий - высохший на воздухе млечный сок, который получают из надрезов на незрелых коробочках мака снотворного (Papaver somniferum). Опий уже использовали в качестве болеутоляющего средства более 6000 лет назад в Древнем Египте, Греции и Риме. Его способность вызывать физическую и психическую зависимость (пристрастие) считается негативным эффектом с XVIII в.

Опий содержит более 20 алкалоидов.