Отравление препаратами, действующими преимущественно на сердечно-сосудистую систему

В эту рубрику входят следующие группы препаратов: антиаритмические препараты I класса (блокаторы натриевых каналов), и III класса.

Антиаритмические препараты I класса вызывают блокаду натриевых каналов мембран кардиомиоцитов, что приводит к угнетению трансмембранного натриевого тока, снижают скорость деполяризации и оказывают мембраностабилизирующее и антиаритмическое действие. Выделяют три группы антиаритмических препаратов I класса. В группу А входят: хинидин (кинидин, дурулес), прокаинамид (новокаинамид), дизопирамид, в группу В – лидокаин (лидокаина гидрохлорид) мексилетин (мекситил), фенитоин (дифенин, дифенилгидантоин и его Nа-соль), токаинида гидрохлорид АТХ C01BB Антиаритмические, Класс Ib и группу С - липпаконитина гидробромид (аллапинин), пропафенон (пропанорм, ритмонорм), энкаинид (энкаид), морицизин (этмозин), флекаинид (флекаинида ацетат, апокрад, фулкард, тамбокор), лоркаинид.

Хинидин. Хинидин, Код АТХ: C01BA01, один из алкалоидов коры хинного дерева. Отравления развиваются после приема препаратов внутрь, он всасывается как в желудке, так и в кишечнике. Биодоступность хинидина составляет 44-87%. Связь с белками – 60–95%. Объем распределения равен 2,7-3,0 л/кг. Метаболизируется в основном в печени (до 60–70%). Период полувыведения 3-17 час. Токсические концентрации 5–20 мкг/мл, смертельная концентрация > 30 мкг/мл.

Механизм токсического действия.

Подавляя транспорт ионов натрия через быстрые натриевые каналы клеточной мембраны кардиомиоцитов, снижает максимальную скорость деполяризации (фаза 0), увеличивает продолжительность потенциала действия и эффективного рефрактерного периода. Снижает возбудимость миокарда, автоматизм и проводимость в предсердиях, AV-узле, пучке Гиса и волокнах Пуркинье. Оказывает ваголитическое действие, уменьшает сократительную активность миокарда, может вызвать снижение АД, оказывает м-холиноблокирующее действие.

Антиаритмическое действие связано с наличием в его молекуле третичной амидной группы. Отрицательный инотропный эффект является результатом угнетения образования энергии в митохондриях. Снижение скорости проведения возбуждения связано с влиянием на процесс деполяризации. Угнетение проводимости под влиянием хинидина проявляется на ЭКГ расширением комплекса QRS, замедление реполяризации выражается в удлинении интервала QT. В токсических дозах повышает автоматизм волокон Пуркинье.

Блокируя м-холинорецепторы, улучшает AV-проводимость.

В терапевтических дозах оказывает гипотензивное действие за счет снижения тонуса периферических сосудов (альфа-адреноблокирующий эффект) и отрицательного инотропного эффекта.

Клиническая картина отравления.

Наряду с кардиоваскулярными, отмечаются также нейросенсорные и гастроинтестинальные расстройства. Через 30 мин – 1,5 часа после приема препрарата появляются головная боль, шум или звон в ушах, головокружение, туман перед глазами, нарушения цветоощущения, реже – диплопия, возможно угнетение сознания, иногда достигающее степени сопора или поверхностной комы. Дыхательные нарушения развиваются на фоне судорожного синдрома, развития некардиогенного отека легких.

По стороны ЖКТ отмечается тошнота, рвота, боли в животе, диарея.

Метаболические нарушения проявляются развитием метаболического ацидоза, нарушением электролитных нарушений (сначала гипер-, а затем гипогликемия), гипогликемия. Возможно развитие гепато- и нефропатии.

Острая сердечно-сосудистая недостаточность является следствием подавления сократимости миокарда. Характерны нарушения сердечного ритма и проводимости, изменения ЭКГ – А/В-блокада, увеличение интервала Q–Т, расширение комплекса QRS, двухфазность, инверсия зубца Т, увеличение волны U, экстрасистолы – преимущественно желудочковые. Возможно развитие желудочковой тахикардии и фибрилляции с синкопальными состояниями.

Прокаинамид, Дизопирамид.

Клиническая картина отравления. При тяжелых отравлениях типичные изменения на ЭКГ: уширение комплекса QRS и удлинении интервалов P–Q и Q–T. Характерна артериальная гипотензия, желудочковая тахикардия. Прием более 2,5 г дизопирамида приводит к желудочковым и наджелудочковым аритмиям (пируэтная тахикардия) Желудочно-кишечные расстройства проявляются тошнотой, рвотой. Нарушения ЦНС проявляются возбуждением, развитием галлюцинации, судорожного синдрома. Отмечаются небольшие антихолинергические эффекты, в том числе атония кишечника и мочевого пузыря, неясность зрения и сухость слизистых оболочек. Появляется головная боль, головокружение (Дизопирамид) Гипогликемия.

Токсическая концентрация прокаинамида 12–16 мкг/мл, смертельная 20-60 мкг/кг.

Лидокаин, Мексилетин. Код ATX: C01BB02 Антиаритмические препараты

Токсикокинетика лидокаина, м ексилетина.

Биодоступность лидокаина составляет 15-30%. Следует отметить, что биодоступность лидокаина увеличивается при его всасывании из полости рта, со слизистых, не относящихся к ЖКТ, с кожи и подкожных тканей и при этом не происходит элиминации при первом прохождении через печень. Препарат на 95% метаболизируется в печени с образованием активного метаболита. Связь с белками – 40-80%. Объем распределения равен 1,0 л/кг. Метаболизируется в основном в печени (до 60-70%). Период полувыведения 1,5-3,0 час. Токсические концентрации 4-8 мкг/мл, смертельная концентрация 10-25 мкг/мл., Мексилетин - терапевтическая концентрация 0,5-2 мкг/мл., токсическая концентрация 1,5-3,0 мкг/мл. Быстро и полностью всасывается при приеме внутрь.

Механизм токсического действия.

Местный анестетик с антиаритмическими свойствами. Блокирует быстрые каналы натрия, снижает автоматизм в волокнах пучка Гиса и Пуркинье, увеличивает латентный период и длительность потенциала покоя миокарда. В отличии от хинидина оказывает минимальное действие на автоматизм миокарда в синоаурикулярной зоне и A-V соединении. В терапевтических дозах не снижает сократимость миокарда и не снижает АД.

Клиническая картина отравления.

Поскольку лидокаин быстро проникает через гематоэнцефалический барьер, первыми признаками отравления являются неврологические расстройства: сонливость, слабость, эйфория, дисфория, диплопия, снижение слуха, парастезии, фасцикуляции и эпилептиформные припадки. Вскоре развиваются кардиологические нарушения, связанные главным образом с подавлением активности атипичных кардиомиоцитов – остановка синусового узла, АВ-блокада и нарушения внутрижелудочковой проводимости, желудочковую тахикардию или фибрилляцию желудочков, остановку сердца. Развивается выраженная гипотензия. Клиническая картина отравления.

Клиническая картина и кардиотоксическое действие мексилетина напоминают отравления лидокаином.

Подгруппа Т46.2 включает следующие препараты

Липпаконитина гидробромид. код АТХ: C01BG Прочие антиаритмические препараты I класса,
Пропафенон. Код ATX: C01BC03 Антиаритмические препараты Ic класса
Энкаинид Код АТХ C01BC08 Антиаритмические препараты, Класс Ic
Флекаинид. Код АТХ C01BC04
Морацизин (этмозин). Код АТХ: C01BG01
Флекаинид. Код АТХ C01BC04)
Лоркаинид Код АТХ C01BC07

Токсикокинетика

Механизм токсического действия.

Основной механизмом действия. Липпаконитин, Пропафенон Энкаинид Морацизин Флекаинид. вызывают блокаду быстрых натриевых каналов мембран кардиомиоцитов. Замедляют АВ- и внутрижелудочковую проводимость, уменьшает эффективный рефрактерный период кардиомиоцитов предсердий, AV-узла, пучка Гиса и волокон Пуркинье. Липпаконити оказывает умеренное холиноблокирующее, коронарорасширяющее, местное анестезирующее, спазмолитическое и седативное действие, замедляют проведение в предсердиях, AV узле и особенно в системе Гиса-Пуркинье. Морацизин вызывает умеренный коронарорасширяюший (расширяющий сердечные сосуды), спазмолитический (снимающий спазмы), М-холинолитический эффект.

Клиническая картина отравления.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, нечеткость зрительного восприятия, диплопия, мидриаз, сонливость, экстрапирамидные расстройства, различные уровни нарушения сознания, делирий, судороги. Со стороны пищеварительной системы: изменение вкуса, сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, снижение аппетита, чувство тяжести в эпигастрии, запоры или диарея, редко - нарушения функции печени. Кардиальные проявления: брадикардия, желудочковые тахиаритмии, SA - блокада, АВ - блокада, нарушения внутрижелудочковой проводимости, наджелудочковые тахиаритмии, при приеме в высоких дозах - ортостатическая гипотензия. На ЭКГ отмечается уширение комплекса QRS или интервала QT.

Принципы лечения.

Госпитализация. Наблюдение пациента в палате (отделении) реанимации и интенсивной терапии при клинической картине отравления антиаритмическими препаратами Iа класса;
ЭКГ мониторинг;
Контроль УО, МОС и ОПСС в динамике;
Обеспечение надежного сосудистого доступа для проведения инфузионной терапии и быстрого введения фармакологических средств.

Детоксикация

Антидотная терапия.

Симптоматическая терапия

Лидокаин. В условиях стабильной гемодинамики, средством выбора для купирования желудочковой тахикардии является лидокаин. Лидокаин вводится в/в болюсно в дозе 1-2 мг/кг (80-100 мг) в течение 3-5 мин с последующей поддерживающей капельной инфузией длительностью до 24-36 ч со скоростью 20-55 мкг/кг/мин (максимально 4 мг/мин). При необходимости на фоне инвазии допустимо дополнительное струйное введение липокаина в дозе 40 мг через 10-30 мин после первого болюса.

Сульфат магния. Препаратом выбора при желудочковой тахикардии типа «пируэт» и дополнительным средством при других видах желудочковой тахикардии (в том числе рефрактерных к терапии лидокаином) является сульфат магния, который вводится в/в в дозе 400-800 мг магния в течение 10-15 мин. При отсутствии эффекта препарат вводится повторно через 30 мин.

По достижении эффекта поддерживающая терапия заключается в капельном введении магния сульфата со скоростью 3-20 мг/мин в течение 2-5 ч.

Лечение гемодинамических расстройств включает введение солевых растворов, растворов глюкозы и плазмозамещающих препаратов. При сохранении артериальной гипотонии возможно назначение допамина или норадреналина.

Общая характеристика противоаритмических препаратов Амиодарон (Кордарон). Код ATX: C01BD01

Антиаритмический препарат III класса, тормозит блокаторы натриевых, калиевых и кальциевых каналов (ингибитор реполяризации). Обладает также антиангинальным, коронародилатирующим, альфа- и бета-адреноблокирующим, тиреотропным и гипотензивным действием.

Токсикокинетика амиодарона.

Абсорбция медленная и вариабельная - 30-50%, биодоступность – 22-86%. Обладает высокой жирорастворимостью, в высоких концентрациях находится в жировой ткани и органах с хорошим кровоснабжением. Проникает через ГЭБ. Объем распределения - 66 л/кг. Период полувыведения – 240-1249 час. Токсические концентрации в плазме 2,5 мкг/л. Метаболизируется в печени. Основной метаболит - дезэтиламиодарон фармакологически активен и может усиливать антиаритмический эффект основного соединения.

Клиническая картина отравления.

При приеме внутрь удлиняет интервалы PQ и QT, но не влияет на ширину QRS. Наиболее опасными осложнениями со стороны сердечно – сосудистой системы являются желудочковые аритмии и синусовая брадикардии.

Лечение.

Опыт лечения антиаритмических препаратов класса III ограничен. Детоксикация

Симптоматическая терапия

Для купирования пируетной тахикардии назначают лидокаин, сульфат магния.

При неэффективности учащающая ЭКС.

Дипиридарол код АТХ B01AC07…​ и синонимы этого препарата (курантил, персантин, ангинал, дилкор, диринол, перидамол и т.д.) наиболее распространенные лекарственные препараты этой группы. Все они являются производными пиримидина (2,6-Бис-[бис-(b-оксиэтил)-амино]-4,8-ди-N-пиперидино-пиримидо(5,4-d) пиримидин). Дипиридамол был первоначально предложен в качестве коронарорасширяющего и антиангинального средства.

Токсикокинетика дипиридамола.

После приема внутрь дипиридамол абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность препарата 25-60%. Cmax в плазме крови достигается через 75 мин. Связывание с белками плазмы высокое и достигает 91-99%. Период полувыведения составляет 0,7-12 час. Препарат метаболизируется в печени и выводится с желчью главным образом в виде глюкуронидов. Выведение может замедляться вследствие энтерогепатической рециркуляции. В небольшом количестве выводится с мочой (1-3%). Терапевтические концентрации – 1-2 мкг/мл, токсические 4 мкг/л.

Клиническая картина отравления.

В начале отравления появляются симптомы поражения ЦНС: слабость, головокружение, головная боль, шум в голове, ощущение закладывания ушей. Характерны симптомы поражения ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастральной области. Со стороны сердечно – сосудистой системы: сердцебиение, при приеме больших доз развивается брадикардия и артериальная гипотония. Возможно неравномерное перераспределение кровотока в коронарных сосудах и развитие синдрома обкрадывания, сопровождающегося усугублением симптомов стенокардии (в т.ч. депрессией сегмента ST на ЭКГ).

Принципы лечения.

Детоксикация
ЗПЖ показано при приеме препарата внутрь;
ГЭ - активированный уголь (1 г/кг).
Ускоренная детокскаиция. Эффективность ФД, ГД, ГС не имеет подтвреждения.
Антидотная терапия. Атропин сернокислый 0,1% раствор 1–2 мг при развитии брадикардии.
Симптоматическое лечение. Инфузионная терапия направлена на устранение гипотонии.

Нитроглицерин - Код АТХ: C01DA02, нитроглицерин продленного действия сустак, Код ATX: C01DA02, (нитронг, нитрогранулонг и др.), препараты изосорбида динитрата (нитросорбид, изокет, кардикет Код ATX: C01DA08, изомак и др.) и препараты изосорбида мононитрата Код ATX: C01DA08 (моночинкве, оликард, эфокс, мономак и др.).

Общая характеристика

Синтетические сосудорасширяющие препараты для применения в кардиологии по сей день нитроглицерин остаются в арсенале лекарственных средств и числятся в ряду наиболее эффективных препаратов для лечения ишемической болезни сердца. Нитроглицерин выпускается в виде: таблеток, капсул с 1% масляным раствором, спиртового 1% раствора, трансдермальная терапевтическая система (ТТС), раствора для внутривенного введения, препаратов продленного действия (Сустак Мите, Сустак Форте). Изосорбид - лекарственные формы: таблетки ретард, капсулы ретард, дозированный аэрозоль, раствор для инфузий, мазь для наружного применения; Изосорбида мононитрат (моночинкве, оликард, эфокс, мономак) - лекарственные формы: таблетки депо, капсулы ретард.

Фармакокинетика

Нитроглицерин быстро и полно абсорбируется с поверхности слизистых оболочек и неповрежденной кожей. При сублингвальном приеме в дозе 0,5 мг время достижения Сmax - 5 мин. Связывание с белками плазмы составляет 60%, имеет большой объем распределения. При сублингвальном применении Т1/2 – 5-20 мин.

При внутривенном введении нитроглицерин сразу попадает в системный кровоток. Начальная скорость введения 0,5-1 мг/час, максимальная скорость составляет 8-10 мг/час. Т1/2 значительно короче — от 1 до 3 мин, а при сердечной недостаточности - от 12 с до 1,9 мин. При скорости инфузии от 15 до 94 мкг/мин у больных с сердечной недостаточностью при клиническом эффекте концентрация в крови составляет 1,2-11,1 нг/мл. При приеме внутрь биодоступность составляет не более 10% по сравнению с нитроглицерином, вводимым сублингвально. После приема внутрь всасывается из ЖКТ, подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. После приема внутрь T1/2 составляет 4 ч.

Через 2 ч после аппликации одного пластыря ТТС, достигается терапевтическая концентрация нитроглицерина в плазме. Концентрация в плазме находится в прямой зависимости от площади контактной поверхности.

Сустак форте обеспечивают медленное, постепенное и равномерное высвобождение нитроглицерина. Два активных метаболита обладают меньшим, чем у нитроглицерина вазодилатирующим эффектом, но более длительным периодом полувыведения, который для нитроглицерина составляет 1 - 3 минуты, а его метаболитов – 3-4 часов.

Изосорбида динитрат - максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1 час после приема внутрь и удерживается, в случае пролонгированных форм препарата, в течение нескольких часов. Аэрозоль изосорбида динитрата обеспечивает большее поступление активного вещества в кровоток, чем другие пероральные формы применения. Абсорбция изосорбида динитрата через слизистую полости рта происходит в большем объеме, чем при сублингвальном приеме таблетированного препарата.

Изосорбида-5-мононитрат - Т1/2 составляет 4,5-6 часов, а изосорбида-2- мононитрата - 1,5-3 часа. Терапевтическая концентрация в плазме крови – 0,003-0,018 мкг/мл, токсическая концентрация 2,99-3,14 мкг/мл.

Фармакодинамика нитроглицерина

Нитроглицерин - периферический вазодилататор с преимущественным влиянием на венозные сосуды. Антиангинальное средство. Механизм действия связан с высвобождением активного вещества оксида азота в гладкой мускулатуре сосудов. Оксид азота вызывает активацию гуанилатциклазы и повышает уровень цГМФ, что, в конечном счете, приводит к расслаблению гладкой мышцы. Под влиянием нитроглицерина артериолы и прекапиллярные сфинктеры расслабляются в меньшей степени, чем крупные артерии и вены. Это частично обусловлено рефлекторными реакциями, а также менее интенсивным образованием оксида азота из молекул активного вещества в стенках артериол.

Изосорбида динитрат периферический вазодилататор с преимущественным влиянием на венозные сосуды. Антиангинальный препарат, способствует перераспределению коронарного кровотока в области со сниженным кровоснабжением.

При передозировке или отравлениях появляется холодный, липкий пот. Сознание спутанное, может развивться коматозное состояние. Появляются симптомы дыхательной недостаточности. Тахикардия сменяется развитием брадикардии, нарушения проводимости. Стойкая артериальная гипотония. В редких случаях в крови появляется метгемоглобин (цианоз губ и ногтей, аноксия), однако, уровень его не бывает высоким.

Повышается температура тела, черепно-мозговая гипертензия, судороги.

Отмечается транзиторное покраснение кожи лица, развитие ортостатической гипотензии. Гипотензия сопровождается рефлекторной тахикардией, заторможенностью, головокружением, бледностью кожных покровов. При выраженной артериальной гипотензии возможно усиление симптомов стенокардии. Тахикардия сменяется развитием брадикардии, нарушения проводимости. Стойкая артериальная гипотония. Появляются симптомы дыхательной недостаточности (иногда развивается дыхание Куссмауля)

Приципы лечения.

Госпитализация В тяжелых случаях госпитализация в отделение реанимации и интенсивной терапии. Необходимо обеспечить надежный сосудистый доступ для проведения инфузионной терапии. Мониторинг ЭКГ и центральной гемодинамики. Мониторинг уровня метгемоглобина в крови.

Детоксикация

Удаление невсосавшегося яда при аппликации жидких аэрозольных лекарственных форм на слизистые оболочки полости рта (орошение, обывание водой). После приема внутрь жидких или таблетированных форм нитропрепаратов быстрого действия (например, нитроглицерина) рассчитывать на эффективное удаление невсосавшегося яда из желудочно-кишечного тракта можно также лишь в течение ограниченного времени (в первый час). После приема препаратов пролонгированного действия сроки эффективного удаления невсосавшегося яда составляют 2-4 часа.

ФД рекомендуется в качестве базисного метода удаления всосавшегося яда.

Симптоматическая терапия. Коррекция гемодинамических нарушений достигается назначением инфузионной терапии. При артериальной гипотонии инфузионная терапия (плазмозамещающие и кристаллоидные растворы). Показано введение допамина в дозе 7-15 мкг/(кг*мин) или норадреналина 0,2-1,3 мкг/(кг*мин).

Токсикокинетика клонидина

Клонидин быстро всасывается из ЖКТ Биодоступность препарата составляет 27-60%. При оральном приеме терапевтической дозировки, пик концентрации клонидина в плазме достигается через 3–5 час. Объем распределения составляет 2,1 л/кг. С белками плазмы связывается на 95%. Клонидин хорошо растворим в жирах, поэтому проходит через гематоэнцефалический барьер и достаточно быстро достигает ЦНС. Примерно половина препарата метаболизируется в печени. Метаболиты не обладают фармакологической активностью. Около 62% принятой дозы препарата экскретируется в виде метаболитов. Почками выделяется 2-5%. Период полувыведения составляет 6-30 часов. Терапевтические концентрации клонидина в крови 0,1 мкг/мл, токсические – 0,6 мкг/л и смертельные 3 мкг/мл.

Механизмы фармакологического и токсического действия.

Клонидин обладает центральным и периферическим действием. Центральные влияния заключаются в стимуляции пресинаптических адренергических α₂- ауторецепторов (понто-медуллярной области, гипоталамуса), торможении ретикулярной формации; периферические обусловлены, главным образом, α ₁-адреномиметическим эффектом. Следствием первого являются центральное гипотензивное действие препарата (путем снижения выделения норадреналина из нервных окончаний сосудодвигательного центра), его седативный и анальгетический эффекты. Периферические влияния определяются преобладанием вагуса (вследствие подавления симпатикуса), а также вазоконстрикцией под влиянием стимуляции α1-адренорецепторов.

Клиническая картина отравления.

Клинические проявления острого отравления зависят от дозы. Синдромы, развивающиеся при отравлении клонидином:

Нарушения сердечной деятельности характеризуются токсикогенной депрессией синусового узла, угнетением проводимости в синоатриальной зоне и атриовентрикулярном соединении и проявляются расстройствами ритма и проводимости (преимущественно синусовой брадикардии, синоаурикулярными и атриовентрикулярными блокадами).

Выделяется три основных варианта нарушений гемодинамики.

Для первого варианта характерны брадикардия, увеличение УО и сохранение показателей САД, МОС и ОПСС.

Для второго варианта характерны брадикардия в сочетании с низким УИ, СИ и повышением ОПСС, снижение сократительной способности миокарда, выраженные нарушения кислородтранспортной функции крови

Третий вариант характеризуется тем, что на фоне выраженной брадикардии, снижается УИ, СИ и ОПСС, развивается синдром гиподинамии миокарда. Отмечаются выраженные нарушения кислородтранспортной функции крови

Психоневрологические расстройства проявляются угнетением сознания от сонливости, сопора до коматозного состояния различной глубины.

Нарушение дыхания преимущественно центрального типа развивается примерно в 4% (по данным клинических наблюдений) на фоне коматозного состояния, экзотоксического шока. Наиболее характерно развитие этого синдрома для детей и пациентов пожилого и старческого возраста.

Принципы лечения

Госпитализация. Наблюдение пациента в палате (отделении) реанимации и интенсивной терапии при отравлении средней и тяжелой степени;
ЭКГ мониторинг;
Контроль УО, МОС и ОПСС в динамике;
Обеспечение надежного сосудистого доступа для проведения инфузионной терапии и быстрого введения фармакологических средств.

Детоксикация

Антидотная терапия

Атропин сернокислый 0,1% раствор. Введение болюсное показано при первом варианте нарушений гемодинамики в дозе 0,02 мг/кг внутривенно.
Добутамин. Показано введение при втором варианте нарушения гемодинамики со скоростью 7-15 мкг/кг*мин.

Симптоматическая терапия При третьем варианте показано введение допами́на 12–15 мкг/кг*мин. Для коррекции нарушений функции синусового узла, синоатриальной зоны и атриовентрикулярной проводимости используются эти же препараты. Внутривенная инфузионная терапия для коррекции ОЦК, КОС, электролитного баланса. При нарушении дыхания – ИВЛ.

Алкалоиды раувольфии обладают различными фармакологическими свойствами: резерпин и в меньшей мере ресцинамин, оказывают седативное и гипотензивное действие, другие (аймалицин, раувольфин, серпагин, йохимбин) − адренолитическое. Аймалин Код АТХ: C01BA05 оказывает антиаритмическое действие.

Резерпин Код ATX: C02LA51, Гуанетидин. Код АТХ: C02CC02

Токсикокинетика

Резерпин быстро всасывается после приема внутрь. Уже через 30 мин концентрация резерпина в плазме достигает величин, которые могут быть измерены. Биодоступность составляет 30-40%. Связывание с белками плазмы составляет более 40-95%. Резерпин метаболизируется в кишечнике и печени. Большая часть яда выделяется через кишечник (до 60%), 8% выделяется почками (2-5% в неизмененном виде). Период полувыведения колеблется от 4,5-33 и 271 часа. Терапевтическая концентрация 0,0001-0,001 мкг/мл. Смертельные дозы резерпина и его аналогов для взрослых и детей окончательно не установлены. Описан случай смерти взрослого человека от 15 мг резерпина, хотя многие выздоравливали после приема больших доз. Тяжелый токсический эффект у детей возникает при приеме 5—6 мг резерпина (20—25 таблеток).

Фармакологические и токсические эффекты

Резерпин оказывает симпатолитическое действие на вегетативную нервную систему и в нейронах головного мозга, способствуя уменьшению содержания в них норадреналина, серотонина, дофамина и прочих нейромедиаторов и вызывая развитие нейролептических эффектов. В больших дозах вызывает депрессию миокарда, способствует задержке Na⁺ и воды.

Клиническая картина отравления.

Обычно первыми симптомами, появляющимися через 30 мин – 1,5 часа после приема яда. Наблюдается тошнота, рвота, боли в животе, возможен понос. Характерна выраженная сухость во рту. Кожа лица, шеи, туловища гиперемирована. Вследствие набухания слизистой носа отмечается затруднение носового дыхания.

Резорбтивное (церебральное и кардиоваскулярное) действие резерпина реализуется обычно позднее – через 2–4 и более часов после приема яда и достигает максимума через 24–72 часа. Развивается вялость, сонливость, заторможенность, однако возможны кратковременные проявления возбуждения или эйфории, сменяющиеся угнетением сознания, сомноленцией. Сужение зрачков сменяется выраженным миозом, реакция на свет чаще сохранена. Появляется тремор пальцев рук, дрожание нижней челюсти, сухожильные рефлексы оживлены. При дальнейшем развитии патологического синдрома прогрессирует угнетение сознания, сопор, чаще развивается поверхностная кома. Начальное повышение температуры может сменяться ее снижением до субнормальных цифр.

Дыхание частое, поверхностное. Возможно появление влажных хрипов в легких, склонность к развитию отека легких.

Следует отметить, что в первые сутки отравления возможно развитие гипертензии и тахикардии. В последующем появляется тенденция к снижению АД и развивается артериальная гипотензия и брадикардии. Появление брадикардии является прогностически неблагоприятным признаком. ЭКГ обычно характеризуется синусовой брадикардией, АВ-блокадой I реже II ст., замещающими ритмами.

Характерно развитие метаболического или смешанного ацидоза, кратковременная гипергликемия, резко сменяется снижением уровня глюкозы крови.

Принципы лечения

Госпитализация. Наблюдение пациента в палате (отделении) реанимации и интенсивной терапии при отравлении средней и тяжелой степени;
ЭКГ мониторинг;

Детоксикация
ЗПЖ должно быть по возможности ранним.
ГЭ - активированный уголь 0,5-1 г/кг.
ФД проводится по стандартной методике и включает солевые растворы, растворы глюкозы при необходимости плазмозамещающие растворы.
ГС - показанием является неэффективность ФД, проводится в первые двое суток после приема яда. Гемодиализ не эффективен.

Антидотная терапия отсутствует

Симптоматическая терапия При коматозном состоянии необходимо перевести пациента на ИВЛ. Мероприятия по коррекции гемодинамики зависят от вариантов нарушений гемодинамики: гипертензия
брадикардия или гипотензии + брадикардии

Гипертензия + брадикардия. Инфузионная терапия кристаллоидными растворами 15-20 мл/кг массы, атропин в дозе 0,02 мкг/кг в/венно, нифедипин скорость введения инфузии должна составлять 0,6-1, 2 мг/ч (5 мг в течение 4-8 ч или 6,3-12,5 мл/ч).

Гипотензия + брадикардия. Инфузионная терапия кристаллоидными растворами 20-25 мл/кг массы при необходимости с введением плазмозамещающих растворов, атропин в дозе 0,02 мкг/кг в/в, при сохраняющейся гипотонии допами́н 10-15 мкг/кг*мин или норадреналин в дозе до 5 мкг/(кг∙мин). При купировании брадикардии, стабилизации гемодинамики продолжается форсированный диурез.

Общая характеристика

Среди всех отравлений медикаментами, обладающими кардиотоксическим действием, они составили - 8,9%.

В классификационной системе АТХ выделяют 3 группы бета-адреноблокаторов.

Общепринятой классификации β-адреноблокаторов не существует.

β-адреноблокаторы представляют собой весьма неоднородную по своим фармакологическим эффектам группу лекарственных препаратов, единственным общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении β₁-адренергических рецепторов. Наряду с блокадой β₁-адренергических рецепторов β-адреноблокаторы могут блокировать или не блокировать β₂ -адренорецепторы. В первом случае говорят о неселективных β-адреноблокаторах, во втором — β₁-селективных препаратах. Помимо β₁-селективности (или кардиоселективности, как называли это свойство раньше), препараты различаются по липофильности, наличию или отсутствию внутренней симпатомиметической активности (ВСА), вазодилатирующего, мембраностабилизирующего, антиагрегантного действия и т.д.

Внутренняя симпатомиметическая активность. Одни БАБ (пропранолол, тимолол, атенолол, метопролол, надолол и др.), взаимодействуя с β-адренорецепторами, только препятствуют действию на них медиатора (норадреналина). Другие, кроме этого, сами незначительно стимулируют рецепторы, т.е. имитируют эффект медиатора. ВСА обладают пиндолол, окспренолол, алпренолол, целипролол, в меньшей степени – ацебутолол и талинолол. БАБ, обладающие симпатомиметической активностью, действуют мягче, в меньшей степени снижают сократимость миокарда, не оказывают выраженного влияния на ЧСС, дают меньше осложнений (бронхоспазм, нарушение микроциркуляции, брадикардия, снижение сократимости сердца) и лучше переносятся больными (особенно в пожилом (возрасте).

Принято делить БАБ на следующие группы в зависимости от наличия или отсутствия вазодилатирующих свойств и β₁-адреноселективности:

Токсикокинетика и токсикодинамика

Важное клиническое значение такого физико-химического свойства β-адреноблокаторов, как растворимость в жирах и воде. На основании растворимости в жирах и воде β-адреноблокаторы разделяют на три группы: 1). липофильные (бетаксолол, карведилол, метопролол, пропранолол, тимолол и др.); 2). гидрофильные (атенолол, надолол, соталол и др.); 3). амфофильные (ацебутолол, бисопролол, пиндолол др.).

Липофильные β-адреноблокаторы (бетаксолол, метопролол, пропранолол, тимолол и др.) быстро и почти полностью (более 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте. Обычно они метаболизируются в печени (80–100%).

Гидрофильные β-адреноблокаторы (атенолол, надолол, соталол и др.) не полностью (30-70%) и неравномерно всасываются в желудочно-кишечном тракте. Они в незначительной степени (0–20%) метаболизируются в печени и, как правило, экскретируются почками с мочой в неизменном виде (40-70%) либо в виде метаболитов. Гидрофильные β-адреноблокаторы проникают через гематоэнцефалический барьер хуже, чем липофильные. Поэтому иногда считают, что они реже вызывают побочные эффекты со стороны центральной нервной системы.

Некоторые β-адреноблокаторы растворяются как в жирах, так и в воде (ацебутолол, бисопролол, пиндолол и др.). Жироводорастворимые (амфофильные) адреноблокаторы имеют два основных пути элиминации из организма – печеночный метаболизм и почечная экскреция. От 40 до 60% всосавшейся в желудочно-кишечном тракте дозы амфофильного препарата метаболизируется в печени, остальная часть выводится почками в неизмененном виде.

Мембраностабилизирующие (хинидиноподобное) действие БАБ.

БАБ, блокирующие быстрые натриевые каналы (пропранолол, ацебутолол, окспренолол, бетаксолол и некоторые другие), обладают так называемым мембраностабилизирующим (хинидимоподобным) действием. При передозировке таких препаратов отмечается удлинение комплекса QRS и гипотония. Другие БАБ, например, атенолол, проявляют незначительную мембраностабилизирующую активность.

Блокада калиевых каналов.

Неизбирательный адренорецептор соталол обладает уникальной способностью блокировать калиевый ток. Соталол увеличивает продолжительность потенциала действия, что на ЭКГ проявляется удлинением интервала QТ. Даже в терапевтической дозе соталол может провоцировать желудочковые аритмии, включая пируэтную тахикардию.

Блокада кальциевых каналов. При отравлениях БАБ ингибируют также и кальциевые каналы, что сопровождается соответствующей клиникой.

Основные показатели токсикокинетики приведены в Таблице 4. В таблице 5 представлены терапевтические,токсические и летальные концентрации некоторых бета блокаторов в сыворотке (плазме) крови, крови*, моче человека.

Клиническая картина отравления.

Отравление БАБ. Клиника отравления развивается от 30 мин до 1-2 часов. Определяющими симптомами отравления БАБ являются брадикардия и гипотензия на фоне гипогликемии и гипергидроза.

Отравление препаратами с хинидиноподобным действием (пропранолол, ацебутолол, окспренолол, бетаксолол). Наибольшей хинидиноподобной активностью обладает пропропанол. Отмечается спутанность сознания, развивается коматозное состояние различной степени тяжести, характерно развитие эпилептических припадков. Развивается артериальная гипотония, брадикардия, нарушения АВ – проведения, расширение комплекса QRS. На фоне коматозного состояния, нарушения дыхания разливается экзотоксический шок.

Отравление жирорастворимыми и водорастворимыми БАБ (атенолол, надолол и др.)

На первый план выходит спутанность сознания, коматозные состояния и развитие эпилептических припадков, даже при отсутствии артериальной гипотонии. Обладающий наименьшей жирорастворимостью атенонол – один из более безопасных препаратов при передозировках и отравлениях.

Отравления БАБ с внутренней симпатической активностью по сравнению с другими препаратами является относительно безопасными. Например, при отравлениях пиндолом преобладает симпатомиметическое действие, отмечается повышение частоты сердечных сокращений и АД.

Отравления препаратами, блокирующими калиевые каналы, протекают достаточно тяжело.

При передозировке и отравлении этими препаратами следует ожидать возникновения желудочковых аритмий, в том числе и полиморфных желудочковых экстрасистол, желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков. Отравления соталолом может приводить также к артериальной гипотонии, брадикардии, причем эти проявления могут возникать в отстроченном периоде.

Отравления БАБ с сосудорасширяющим действием (буциндолол, пиндолол, лабетолол, буциндолол, пиндолол, лабетолол):

Теоретически одновременная блокада α₁- и β-адреноблокаторов, характерных для лабеталола и карведилола, должно усиливать побочные эффекты этих препаратов, однако благодаря слабой выраженности хинидиноподобного эффекта действия этих препаратов относительно безопасны даже при передозировке. Симптомы отравления лабеталолом сходны с другими β-адреноблокаторами: брадикардия, и артериальная гипотония. Данных о передозировке карведилола в литературе практически отсутствуют.

Принципы лечения

Госпитализация

Детоксикация

Специфическая фармакотерапия

Ведущее место в терапии этих отравлений занимают функциональные антагонисты.

Атропин сернокислый 0,1% раствор назначается в дозе 0,02 мг/кг для купирования брадикардии. Однако, атропин не всегда эффективен, но практически всегда при учащении ритма атропином возникает АВ блокада I степени.

При сохраняющейся гипотонии вводится хлорид кальция или глюконат кальция в/в в дозе 13-25 мэкв Са²⁺ (10-20 мл 10% хлорида кальция или 30-60 мл 10% глюконата кальция). Затем трехкратно повторяется доза кальция с 15-20 мин интервалом или назинается постоянная инфузия кальция со скоростью 0,5 мэкв/кг/час (0,2-0,4 мл/кг/час 10% хлорида кальция или 0,6-1,2 мл/кг/ч глюконата кальция.

При сохраняющейся гипотонии в/в микроструйно вводится допамин в дозе 5-15 мкг/кг/мин.

При неэффективности терапии возможно два пути:

При неэффективности проведенной терапии больные переводятся на в/в введение нарадреналина.

Симптоматическая терапия

При отсутствии эффекта (редкий ритм, артериальная гипотония) показано проведение ЭКС.

При отравлении пропранололом в случае шока возможно применение жировой эмульсии (см. раздел «отравления блокаторами кальциевых каналов»).

При явлениях бронхоспазма — сальбутамол, эуфиллин, до получения клинического эффекта. При психомоторном возбуждении, судорожном синдроме, коматозном состоянии с явлениями дыхательной недостаточности - перевод на ИВЛ.

Дротаверин (Но-шпа) — спазмолитическое средство миотропного действия; по активности превосходит папаверин. По МКБ10 включен в группу Т44.3 «Другие парасимпатолитические [антихолинергические и антимускаринные] и спазмолитические средства, не классифицированные в других рубриках».

По фармакологическому указателю дротаверин относится к группам «Вазодилятаторы» и «Спазмолитики миотропные». По АТХ – «подгруппе А03АD. С токсикологической точки зрения наиболее значимым является действие на ССС.

Токсикокинетика дротоверина.

После приема внутрь дротаверин быстро и полностью абсорбируется, в системный крововоток поступает 65% принятой дозы дротаверина. Максимальная концентрация (Cmax) при приеме внутрь в дозе 120 мг достигается через 45-60 мин и составляет 1,43±0,49 мкг/мл.

Дротаверин имеет высокую связь с белками плазмы (95-98%), особенно с альбумином, γ и β-глобуминами, равномерно распределяется по тканям, проникает в гладкомышечные клетки. Дротаверин и/или его метаболиты могут незначительно проникать через плацентарный барьер.

Препрарат почти полностью метаболизируется в печени путем О-дезэтилирования. Его метаболиты быстро конъюгируют с глюкуроновой кислотой. Главным метаболитом является 4'-дезэтилдротаверин, кроме которого были идентифицированы 6-дезэтилдротаверин и 4'-дезэтилдротавералдин.

Элиминация осуществляется медленно, за сутки элиминируется около 25% вещества, что является результатом билиарного пути выведения (до 50%) и наличия энтеропеченочной циркуляции. Дротаверин полностью метаболизируется в печени с образованием многочисленных метаболитов, экскретируется главным образом в виде метаболитов. Неизмененный дротаверин в моче не обнаруживается. Период полувыведения составляет 16 ч.

Фармакодинамика дротаверина.

В результате экспериментальных исследований на крысах по оценке токсического действия дротаверина на сердце и сосуды был сделан вывод, что дротаверин вызывает выраженную синусовую брадикардию, обусловленную прямым угнетающим влиянием препарата на пейсмейкерную активность сердца. Такое влияние может быть обусловлено двумя факторами: снижением активности Г-6-Ф-ДГ и взаимодействием с восстановленными свободными формами пиридиннуклеотидов.

Клиническая картина отравлений дротаверином.

Токсические возможности и эффекты препарата описаны в литературе очень скудно и сведений по этому вопросу и по сей день мало.

При отравлении дротаверином выделяют кардиальные и некардиальные проявления. Некардиальные симптомы отравления часто развиваются раньше во времени, отчетливо воспринимаются больным.

В первую очередь появляются симптомы поражения желудочно-кишечного тракта: тошнотой, повторной рвотой.

Практически все больные находятся в ясном сознании. Развитие коматозного состояния с дыхательными нарушениями, требующие проведения ИВЛ встречаются редко.

Со стороны ССС: выделяют две группы больных без изменения частоты сердечных сокращений (нормокардия) и с брадикардией (46-50%) пациентов.

ЭКГ изменения выявлены с одной стороны нарушением функции автоматизма (синусовая брадикардия, синусовая аритмия), с другой - нарушением процессов проведения импульсов (синоатриальная блокада, АВ блокада, блокады ножек ПГ). Возможны и сочетанные нарушения автоматизма и проводимости сердца. Замедление АВ проводимости также выявлено и при исследовании функционального состояния синусового узла, синоатриальной зоны и атриовентрикулярного соединения. Брадикардия у больных с острыми отравлениями дротаверином обусловлена превалированием парасимпатической регуляции сердечного ритма. При исследовании гемо- и кардиодинамики отмечено незначительное снижение среднего АД. В обеих группах больных отмечается снижение УИ, СИ и повышение УПСС более выраженное, в группе больных с брадикардией, у которых зарегистрировано изменение показателей, свидетельствующее о развитии фазового синдрома гиподинамии миокарда.

У умерших больных на фоне развития экзотоксического шока на ЭКГ регистрировался ритм из атриовентрикулярного соединения (АВ) с частотой 46 в минуту, частая полиморфная желудочковая экстрасистолия с широкими комплексами QRS и эпизодами бигеминии. Развивалось трепетание желудочков с переходом в мелковолновую фибрилляцию желудочков.

По литературным данным максимальная токсическая доза дротаверина, составляет 40 – 60 таблеток по 0,04 г, то есть 1,6–2,4 г. Смерть таких пациентов настигала в течение 3 часов после принятия внутрь дротаверина. Чаще всего смерть пациентов наступает на догоспитальном этапе.

По данным А.Ф. Фартушного (1999) смертельная доза дротаверина составляет 2,1 г, терапевтическая концентрация в крови – 1–2 мкг/мл, токсическая концентрация в крови – 3,5 мг%, смертельная концентрация в крови более 5 мкг/мл.

Лечение отравлений дротаверином.

При приеме токсических доз даже при отсутствии симптомов отравления необходима госпитализация пациента в ОРИТ. Необходимо обеспечить надежный сосудистый доступ для проведения инфузионной терапии.

Детоксикация.

При рецидивах трепетания и фибрилляции желудочков, обусловленных полной АВ блокадой сердца, прибегают к временной эндокардиальной стимуляции желудочков с частотой ритма, превышающей их собственную частоту.

Обследование, мониторинг. Лечение пациента должно проводиться на фоне мониторирования: ЭКГ, АД и показателей центральной гемодинамики (УИ, СИ и УПСС). С целью оценки функции синусового узла и проводящих путей сердца целесообразно проведение чреспищеводной электрокардиостимуляции. Контроль показателей газового состава крови, КОС, уровня лактата и электролитов плазмы крови.